PL187733B1 - Zastosowanie inhibitora anhydrazy węglanowej - Google Patents

Abstract

1. Zastosowanie inhibitora anhydrazy weglanowej, którym jest zwiazek o wzorze (I) w którym A, lacznie z dwom a atomami wegla oznaczonymi symbolami a i (5, stanowi grupe. w której: X oznacza -S-, -SO-, -SO 2- lub -CH 2-; Y oznacza -S-, -O- lub -NR3- gdzie R oznacza wodór, Ci_3alkil lub benzyl; n oznacza 1 lub 2; R 1 , R2, R 3, R4 wybiera sie niezaleznie sposród: 1) wodoru, 2) OR5, dzie R 5 oznacza: a) wodór, b) Ci.jalkil albo niepodstawiony albo podstawiony przez -OH lub gdzie R6 i R7 niezaleznie oznaczaja wodór lub Ci-salkil lub polaczone razem tworza, wraz z azotem do którego sa przylaczo- ne, heterocykl taki jak piperydyno, morfolino lub piperazyno, c) Ci-jalkanoil ¿ b o niepodstawiony albo podstawiony przez -OH, -N R6R7, -NH-COR8 lub -COR8 , gdzie R8 oznacza -OH, - NR6R 7 lub C ,.5alkoksyl, d) -COR9, gdzie R9 oznacza -NR6R7 lub 5- lub 6- czlonowy aromatyczny heterocykl, taki jak pirydyl, imidazoiil, pirazynyl. tiazolil, tienyl lub oksazolil, ...................................................................................... PL PL PL

Description

Przermiotem wynalazku jest zastosowanie inhibitora anhyrrazy węglanowej ro wytwarzania leku ro leczenia obrzęku plamki i zwyrornienia plamki związanego z wiekiem z wyjątkiem jaskry.

Obrzęk plamki jest obrzmieniem wewnątrz siatkówki, w szczególnie ważnej centralnej strefie wirzenia, na tylnym biegunie oka. Akumulacja płynu wewnątrz siatkówki prowarzi ro orrywania elementów nerwowych or siebie i or ich lokalnego ropływu krwi, poworując zatrzymanie zrolności wirzenia w tym obszarze. Zazwyczaj, proces ten jest samoograniczający się, ale niekiery prowarzi ro trwałej niezrolności wirzenia. Często, obrzmienie trwa wiele miesięcy ro czasu ustąpienia. Dokłarny mechanizm wyzwalania się obrzmienia nie jest pewny, ale jest prawroporobne, że niektóre naturalne metaboliczne toksyny mogą orgrywać ważną rolę w procesie chorobowym. Obrzmienie może również nastąpić w wyniku wszczepienia soczewek z tworzywa sztucznego po operacji chirurgicznej katarakty, a zwłaszcza jeśli w kapsułce soczewki znajruje się przegrórka, która rozrziela szklisty żel or płynu wypełniającego przernią komorę. Długotrwały obrzęk plamki, występujący po operacji katarakty jest jerną z najbarrziej frustrujących sytuacji w całej oftamologii i występuje niezwykle często.

Po raz pierwszy zostało opisane przez Cox'a i innych w Arch. Ophthalmol. Tom 106, wrzesień 1988, str. 1190-95, że roustny acetazolamir (DIAMOX®) może spoworować ustąpienie chronicznego obrzęku plamki, wywołanego różnymi przyczynami. W baraniu tym, 16 z 41 pacjentów, wykazało ortwarzalną orpowierź na lek, z częściowym lub całkowitym ustąpieniem obrzęku i poprawą ostrości wirzenia. Efekt leczniczy wystąpił u ponar połowy pacjentów z wrorzoną chorobą siatkówki zewnętrznej lub zapaleniem błony naczyniowej oka, ale w żarnym z przyparków u pacjentów z pierwotnymi zaburzeniami naczyń siatkówki. Doratkowe barania potwierrziły orkrycia Cox'a rotyczące acetazolamiru (Fishman i inni, Arch. Ophthalmol., 1989, 107: 1445-1452 i Chen i inni, )rnvesŁ Ophthalmol. Vis. Sei., 1991; 31: 1914-1918) a inni wykorzystywali inhibitor anhyrrazy węglanowej, metazolamir (Fishman

187 733 i inni, Arch. Ophthalmol., 1993/111: 1640-1646). Inne prace z tego zakresu są przedstawione przez M. F. Marmor'a w Arch. Ophthalmol., tom 108, Nr 11, listopad 1990, str. 1524-1524; w GB-A-2223166 oraz przez H.Borhani i innych w Ophthal. Surg., tom 25, Nr 3, marzec 1994, str. 166-169.

Badania pacjentów, którzy reagowali na leczenie acetazolamidem, zazwyczaj wykazywały dysfunkcję barwnikowej komórki nabłonkowej. Komórki te, które stanowią obrzeże najbardziej wewnętrznej warstwy naczyniówki oka, wystają kosmkopodobnie i stykają się z fotoreceptorami siatkówki. Ten elastyczny, ale bardzo bliski związek pomiędzy barwnikowymi komórkami nabłonkowymi a fotoreceptorami, jest skrajnie ważny dla zdrowia siatkówki. Fotoreceptory są bardzo aktywne metabolicznie i wytwarzają produkty odpadowe w dużej ilości. Barwnikowe kosmki nabłonkowe zazwyczaj absorbują katabolity, regenerują fotopigment i dostarczają pożywienie poprzez ich bardzo bliskie powiązanie z siatką naczyniową blaszek naczyń włosowatych błony naczyniowej oka. Angiografia fluoresceinowa nabłonka barwnikowego u osobników z obrzękiem plamki żółtej, którzy reagowali na acetozalamid, wykazuje przeciek barwnika do obszaru fotoreceptora. Przeciek ten jest inhibitowany poprzez leczenie acetazolamidem.

Istnieje kilka teorii dotyczących sposobu działania inhibitorów anhydrazy węglanowej (CAIs) na obrzęk plamki żółtej, jednakże żadna z nich nie została ostatecznie określona. Istnieje co najmniej 14 różnych etiologicznych podtypów obrzęku plamki żółtej i jest prawdopodobne, że niektóre z nich okażą się bardziej reagujące na miejscowe leczenie za pomocą CAIs, niż pozostałe rodzaje. Niektóre z wyżej wymienionych badań stanowią podstawę do takiego stwierdzenia.

Innym, nawet bardziej powszechnym, chronicznym stanem chorobowym, który zazwyczaj był uważany za nieodwracalny, jest degeneracja plamki żółtej. Degeneracja plamki żółtej jest najbardziej powszechną przyczyną powodującą nabytą ślepotę. W miejsce akumulacji płynu w zewnętrznej siatkówce, duże ilości lipofuscyny, metabolicznego produktu odpadowego, mają tendencję do gromadzenia się pomiędzy fotoreceptorami a kosmkami nabłonka barwnikowego siatkówki. Te nagromadzenia stopniowo narastają i we wczesnej patologicznej fazie tworzą niewielkie nagromadzenia, znane jako druzy. Uważa się, że lipofuscyny gromadzą się w wyniku procesu znanego jako apoptoza, prowadzącego do odrywania się elementów fotoreceptora. Odpadanie składników komórkowych fotoreceptorów występuje stale w zdrowej siatkówce. Dobry metabolizm nabłonka barwnikowego siatkówki, na ogół zapewnia szybkie oczyszczenie z takich katabolicznych produktów ubocznych widzenia. Interesujące jest spostrzeżenie, że polepszone lokalne krążenie lub stabilizacja gradientu pH błony, może opóźniać gromadzenie się lub zapobiegać gromadzeniu się lipofuscyny. W miarę jak druzy gromadzą się licznie i zaczynają koagulować, duże obszary fotoreceptorów siatkówki zaczynają stale odłączać się od sąsiadujących kosmków nabłonka barwnikowego siatkówki. Odcinki siatkówki po takim procesie stają się ślepe. Najsilniejszą tendencją u starzejącej się populacji jest gromadzenie się druzów w najbardziej centralnej części widzenia, w plamce. Obecnej terapii, z cynkiem w postaci tabletki, jako jednym z próbnych sposobów leczenia brakuje jakiejkolwiek rzeczywistej, klinicznej naukowej podstawy. A zatem, jakiś sposób leczenia i/lub zapobiegania degeneracji planiki związanej z wiekiem, byłby dobrze przyjęty przez środowisko medyczne.

Znane jest układowe podawanie CAIs do leczenia obrzęku plamki. Jednakże leczenie obrzęku plamki i związanej z wiekiem degeneracji plamki wymaga tego żeby aktywny związek osiągnął cel na tyle oka. Wprowadzając terapeutyczne lub diagnostyczne związki do tylnego segmentu oka, zwłaszcza do siatkówki, plamki, nerwu ocznego itp. stwarza kilka problemów. Wiadomo, że miejscowe wprowadzanie środka do zewnętrznej części oka, takie jak za pomocą kropli ocznych, na ogół zapewnia niskie ilości lub nawet brak środka terapeutycznego na tylnym segmencie oka, z powodu słabej dyfuzji przez różne warstwy, a także z powodu naturalnego procesu oczyszczania oka (łzawienie). Zapewnienie skutecznej ilości środka np. do siatkówki lub plamki przez miejscowe wprowadzenie jest na ogół uniemożliwione biorąc pod uwagę odległość i liczbę warstw między miejscem podawania środka, a miejscem, które ma być leczone.

187 733

W publikacji Harris i wsp. „Regulation of retinal and optic nerve blood flow” (Regulacja przepływu krwi w siatkówce i nerwie wzrokowym) Arch. Ophthalmology tom 106, październik 1988, str. 1190-95 ujawniono, że inhibitory anhydrazy węglanowej podawanej miejscowo mają wpływ na ciśnienie wewnątrz gałki ocznej przez wywieranie wpływu na przednią część oka. W związku z tym w stanie techniki, stosowano CAIs do leczenia jaskry lub do układowego podawania ich do leczenia plamki.

Nie stwierdzono, że inhibitory anhydrazy węglanowej mają jakikolwiek wpływ na tylną ściankę oka, takąjak siatkówka lub głowa nerwu ocznego.

Obecnie stwierdzono, że leki z klasy inhibitorów anhydrazy węglanowej (CAIs), jeśli są podawane miejscowo, są przydatne w leczeniu obrzęku plamki i/lub zapobieganiu obrzękowi plamki oraz związanego z wiekiem zwyrodnienia plamki (ARMD). CAIs obejmują leki, takie jak dorzolamid, acetazolamid, metazolamid oraz inne związki, które są przedstawione w opisach patentowych Stanów Zjednoczonych Ameryki o numerach 5153192, 5300499, 4797413, 4386098, 4416890 i 4426388; oraz będącym w toku zgłoszeniu patentowym 93/16701. Wymienione wyżej opisy i zgłoszenia patentowe są dołączone do niniejszego jako odnośniki literaturowe. Związki ujawnione w tych zgłoszeniach, jeśli nadają się do spreparowania jako środek do stosowania miejscowego, mogłyby być rozważane jako skuteczne w omówionym tutaj leczeniu. Dorzolamid, chlorowodorek 7,7-ditlenku S,S-5,6-dihydro-4-etyloamino-6-metylo4H-tieno-[2,3-b]tiopirano-2-sulfonamidu oraz jego trans enancjomer są przydatne w leczeniu ocznego nadciśnienia związanego z jaskrą. CAIs przejawiają swoją aktywność poprzez inhibitowanie enzymu, anhydrazy węglanowej, i utrudnianie jego udziału w tworzeniu cieczy wodnistej oka, powstającej na drodze anhydrazy węglanowej. CAIs blokują lub utrudniają drogę dopływu poprzez inhibitowanie anhydrazy węglanowej. Dorzolamid, który znany jest również pod nazwą handlową, TRUSOPT®, jest pierwszym CAI_S skutecznym w stosowaniu miejscowym, do stosowania klinicznego.

Wynalazek dotyczy zastosowania inhibitora anhydrazy węglanowej, którym jest związek o wzorze (I)

( l ) w którym A, łącznie z dwoma atomami węgla oznaczonymi symbolami a i β, stanowi grupę:

w której:

X oznacza -S-, -SO-, -SO2- lub -CH₂Y oznacza -S-, -O- lub -NR³ - gdzie R³ oznacza wodór, Ci-3alkil lub benzyl; n oznacza 1 lub 2;

R¹, R², r3, R⁴ wybiera się niezależnie spośród:

1) wodoru,

2) OR⁵, gdzie R⁵ oznacza:

187 733

a) wodór,

b) Ci-₅alkil albo niepodstawiony albo podstawiony przez -OH lub

gdzie R⁶ i R⁷ niezależnie oznaczają wodór lub Ci.₅alkil lub połączone razem tworzą, wraz z azotem do którego są przyłączone, heterocykl taki jak piperydyno, morfolino lub piperazyno,

ć) Cj-salkanoil albo niepodstawiony albo podstawiony przez -OH, -NR⁶R⁷, -NH-COR⁸ lub -CÓR , gdzie R⁸ oznacza -OH, -NR⁶R⁷ lub Ci^alkoksyl,

d) -COR⁹, gdzie R⁹ oznacza -NR^ĆR⁷ lub 5- lub 6- członowy aromatyczny heterocykl, taki jak pirydyl. imidazolil, pirazynyl, tiazolil, tienyl lub oksazolil,

3) -NR⁶R⁷,

4) -NHR¹⁰, gdzie R¹⁰ oznacza:

a) -SO₂NR⁶R⁷,

b) -SO₂Rⁿ, gdzie R¹¹ oznacza Ci^alkil lub

c) -CONRk,

5) Ci-salkil albo niepodstawiony albo podstawiony przez

a) -OR⁵,

b) -CN

c) -NR⁶R⁷ lub

d) -COR⁸

6) -SO₂R ,

7) -SO₂NR⁶R⁷ lub

8) atom chlorowca, taki jak chlor, brom lub fluor;

R¹ i R³ lub R² i R⁴, razem oznaczają podwójne wiązanie;

R³ i R⁴, razem oznaczają

1) = Olub

2) = NOR¹², gdzie R¹² oznacza wodór lub Cijalkil; a jedna spośród grup -CH2w -(CH₂)_n- może być podstawiona przez -COR⁸, -CH2R⁸ lub -CH2COR⁸;

lub jego farmaceutycznie dopuszczalnej soli do wytwarzania leku do podawania miejscowego na oko do leczenia obrzęku plamki lub zwyrodnienia plamki związanego z wiekiem z wyjątkiem jaskry.

Korzystne jest zastosowanie według wynalazku, w którym inhibitorem anhydrazy węglanowej jest związek o wzorze:

lub jego farmaceutycznie dopuszczalna sól, w którym:

Ri oznacza H; Ci^alkil; C2^alkil, ewentualnie podstawiony przez OH, atom chlorowca, Ci-ąalkoksyl lub C(=O)R?;

R2 oznacza H; Ci-salkil; C2-8alkil podstawiony przez OH, NRsR<s, atom chlorowca, Ci^alkoksyl lub C(=O)R7; C3-7alkenyl, niepodstawiony lub podstawiony ewentualnie przez OH, NR5R0 lub Ci^alkoksyl; C3.7alkinyl, niepodstawiony lub podstawiony ewentualnie przez OH, NR5R0 lub Ci^alkoksyl; Cj^alkil podstawiony fenylem lub heteroarylem, które mogą być niepodstawione lub' podstawione ewentualnie przez OH, C(H₂)_nNR5R6, atom chlorowca, Ci^alkoksyl, CMchlorowcoalkoksyl, C(=O)R7, S(=O)_mRs lub SÓ2NR5R6, gdzie m oznacza 0-2 i n oznacza 0-2; C₂^alkoksyl podstawiony ewentualnie przez NR5R0, atom chlorowca,

187 733

Ci-alkoksyl lub C(=O)R.7; fenyl lub heteroaryl, niepodstawione lub podstawione ewentualnie przez OH, C(H2)_nNRsR- atom chlorowca, Ci-alkoksyl, C,-chlorowcoalkoksyl, C(=O)R₇, S(=O)_mR8 lub SO₂NR₅R₆, gdzie m oznacza 0-2 i n oznacza 0-2; pod warunkiem, że Ri i R2 nie mogą być jednocześnie wodorami; lub Ri i R2 mogą łączyć się razem, tworząc nasycony pierścień o 5 lub 6 atomach, które wybiera się spośród O, S, C lub N, który może być niepodstawiony lub podstawiony ewentualnie na węglu przez OH, NR5R-, atom chlorowca, Ci-alkoksyl, Ć(=O)R.7, Ci-alkil, Ci-alkil podstawiony ewentualnie przez OH, NR5R-, atom chlorowca, Ci-alkoksyl, C(=O)R7 lub na azocie przez NR₅R-, Ci-alkoksyl, C(=O)R₇, Ci-alkil lub C2-alkil podstawiony ewentualnie przez OH, NR5R-, atom chlorowca, Ci-alkoksyl, C(=O)R7,

R3 oznacza H; atom chlorowca; Ci-alkil; Cj-alkoksyl; Ci-alkilotiol; C₂.galkoksyl, ewentualnie podstawiony przez OH, NR5R-, atom chlorowca, Ci-alkoksyl lub C(=O)R₇; Ci-alkil, ewentualnie podstawiony przez R4; lub Ri i R3 mogą łączyć się razem z atomami węgla, tworząc nasycony pierścień 5-7 członowy w którym omawiane atomy węgla mogą być niepodstawione lub podstawione ewentualnie przez R4,

R4 oznacza OH; Ci-alkil, niepodstawiony lub ewentualnie podstawiony przez OH, NR5R-, atom chlorowca, Ci-alkoksyl lub C(=O)R7; Ci-alkoksyl; C2-alkoksyl, podstawiony ewentualnie przez OH, NR5R6, atom chlorowca, Ci-alkoksyl lub C(=O)R7, NR5R-, fenyl lub heteroaryl, niepodstawiony lub podstawiony ewentualnie przez OH, (CH2)_nNR₅R-, atom chlorowca, Ci-alkoksyl, Ci-chlorowcoalkoksyl, C(=O)R7, S(=O)_mR₈ lub SO2NR5R-, gdzie m oznacza 0-2 i n oznacza 0-2;

pod warunkiem, że kiedy R3 jest w pozycji 4 i oznacza H lub atom chlorowca, wówczas Ri i R.2 nie oznaczają H, Ci-alkilu ewentualnie podstawionego przez OH, Ci-alkoksyl, C2-alkoksykarbonyl, ani nie są one połączone tworząc 5, 6 lub 7 członowy pierścień, nasycony lub nienasycony, składający się z atomów, które wybiera się ewentualnie spośród C, O, S, N, w którym wymieniony azot, jeśli pierścień jest nasycony, jest ewentualnie podstawiony przez H lub Ci-alkil lub w którym wymieniony węgiel jest ewentualnie podstawiony przez Ci-alkil, Ci-alkoksyl lub OH, a jeśli R3 jest w pozycji 5 i oznacza H, Cl, Br lub Ci-alkil, wówczas, ani Ri ani Ity nie mogą oznaczać H lub Ci-alkilu,

R5 i R- są takie same lub różne i oznaczają H; Ci-alkil; C2-alkil, ewentualnie podstawiony przez OH, atom chlorowca, Ci-alkoksyl lub C(=O)R₇; Ci-alkoksyl, C2-alkoksyl ewentualnie podstawiony przez OH, atom chlorowca; Ci-alkoksyl lub C(=O)R7; C3_7alkenyl niepodstawiony lub ewentualnie podstawiony przez OH; NR₅R- lub Ci-ałkoksyl; C3-7alkinyl niepodstawiony lub ewentualnie podstawiony przez OH, NR5R- lub Ci-alkoksyl; Ci-alkiloCi-cykloalkil lub R5 i R$ mogą być połączone, tworząc pierścień o 5 lub 6 atomach, które wybiera się spośród O, S, C lub N, który może być niepodstawiony lub ewentualnie podstawiony na węglu przez OH, (=0), atom chlorowca, Ci-alkoksyl, C(=O)R7, Cj—alkil, Ci—alkil ewentualnie podstawiony przez OH, atom chlorowca, Ci-alkoksyl, C(=O)R7 lub na atomie azotu przez Ci-alkoksyl, C(=O)R₇, S(=O)_mRg, Ci-alkil lub C₂-alkil ewentualnie podstawiony przez OH, atom chlorowca, Ci-alkoksyl, C(=O)R7 lub na atomie siarki przez (=O)_m, gdzie m oznacza 0-2,

R7 oznacza Ci-alkil; Ci-alkil ewentualnie podstawiony przez OH, NR5R0, atom chlorowca, Ci-alkoksyl lub C(=O)R₉, Cj-alkoksyl; Ć₂-alkoksyl ewentualnie podstawiony przez OH, NR5R-, atom chlorowca lub Ci-alkoksyl; lub NR5R-,

Rg oznacza Ci-alkil; C2-alkil ewentualnie podstawiony przez OH, NR₅R-, atom chlorowca, Ci-alkoksyl lub C(=O)R7,

R₉ oznacza Ci-alkil; Ci-alkoksyamino, Ci-alkiloamino lub di-Ci-alkiloamino; a

G oznacza C(=O) lub SO2-.

Korzystne jest zastosowanie według wynalazku, w którym inhibitor anhydrazy węglanowej wybiera się spośród związków o wzorze:

187 733

SO₂NH

o₂ w którym R wybiera się spośród -CH2CH3 lub -CH2CH2CH3, a R¹ wybiera się spośród CĄO/CH^a lub jego farmaceutycznie dopuszczalnej soli.

Korzystne jest zastosowanie według wynalazku, w którym inhibitor anhydrazy węglanowej obejmuje dorzolamid, acetazolamid i metazolamid.

Korzystne jest zastosowanie według wynalazku, w którym inhibitorem anhydrazy węglanowej jest dorzolamid.

Korzystne jest zastosowanie według wynalazku, w którym wytworzony lek jest przeznaczony do leczenia lub zapobiegania degeneracji plamki związanej z wiekiem.

Korzystne jest zastosowanie według wynalazku, w którym inhibitor anhydrazy węglanowej obejmuje dorzolamid, acetazolamid i metazolamid, a zwłaszcza dorzolamid.

Korzystne jest zastosowanie według wynalazku, w którym inhibitorem anhydrazy węglanowej jest związek o wzorze:

( I ) gdzie A, łącznie z dwoma atomami węgla oznaczonymi symbolami a i β, stanowi grupę:

w której:

X oznacza -S-, -SO-, -SO2- lub -CH2-;

Y oznacza -S-, -O- lub -NR3- gdzie R³ oznacza wodór, Ci^alkil lub benzyl; n oznacza 1 lub 2;

187 733

Rt, R², R3, R⁴ wybiera się niezależnie spośród:

1) wodoru,

2) OR⁵, gdzie R⁵ oznacza:

a) wodór,

b) Ci-salkil albo niepodstawiony albo podstawiony przez -OH lub • 6 * 7 · gdzie R i R niezależnie oznaczają wodór lub Ci-salkil lub połączone razem tworzą, z azotem do którego są przyłączone, heterocykl taki jak piperydyno, morfolino lub piperazyno,

c) Ci_₅alkanoil albo niepodstawiony albo podstawiony przez -OH, -NR⁶Re, -NH-COR⁸ lub -CÓR8, gdzie R8 oznacza -OH, -NR⁶R7 lub CMalkoksyl,

d) -COR9, gdzie R9 oznacza -NR⁶R⁷ lub 5- lub 6- członowy aromatyczny heterocykl, taki jak pirydyl, imidazolil, pirazynyl, tiazolil, tienyl lub oksazolil,

3) -NR'r7,

4) -NHR¹⁰, gdzie R¹⁰ oznacza:

a) -SO₂NR⁶R⁷,

b) -SO2R¹¹, gdzie Rⁿ oznacza Ci_5alkil lub

c) -CONReRe,

5) Ci_5alkil albo niepodstawiony albo podstawiony przez

a) -OR5,

b) -CN ,

c) -NR⁶R7 lub

d) -cor8

6) -SO2R ₇

7) -SO₂NR⁶R7 lub

8) atom chlorowca, taki jak chlor, brom lub fluor; Rt i R3 lub R2 i r4, razem oznaczają podwójne wiązanie;

Rt r2 lub R3 i r4, razem oznaczają

1) =O lub

2) =NOR¹², gdzie Rⁿ oznacza wodór lub Crgalkil; a jedna spośród grup -CH2- w (CH2)_n- może być podstawiona przez -COR8, -CH2R⁸ lub -CH2COR8;

lub jego farmaceutycznie dopuszczalna sól.

Korzystne jest zastosowane według wynalazku, w którym inhibitorem anhydrazy węglanowej jest związek o wzorze:

lub jego farmaceutycznie dopuszczalna sól, w którym:

Ri oznacza H; Cialkil; C2-₄alkil ewentualnie podstawiony przez OH, atom chlorowca, CiMalkoksyl lub C(=0 )R7;

R2 oznacza H; Ci-galkiI; C₂-₈alk.iI podstawiony przez OH, NR5R2, atom chlorowca, Ci_₄aikoksyl lub C(=0)R.7; C3_7alkenyl, niepodstawiony lub podstawiony ewentualnie przez OH, NR5R6 lub CiMalkoksyl; C3-7alkinyl, niepodstawiony lub podstawiony ewentualnie przez OH, NR5R0 lub CiMalkoksyl; Ci^alkil podstawiony fenylem lub heteroarylem, które mogą być niepodstawione lub podstawione ewentualnie przez OH, C(H2)_nNRsR6, atom chlorowca, Ciialkoksyl, Cuchlorowcoalkoksyl, C(=0)R7, S(yO)_mRg lub SO2NR5R6, gdzie m oznacza 0-2 i n oznacza 0-2; C2-₄alkoksyl podstawiony ewentualnie przez NR5R6, atom chlorowca,

187 733

C^alkoksyl lub C(=O)R.7; fenyl lub heteroaryl, niepodstawione lub podstawione ewentualnie przez OH, C(H₂)_nNRsR6 atom chlorowca, Ciałkoksyl, CMchlorowcoalkoksyl, C(=O)R.7, S(=^:O)_mR₈ lub SO2NR5R6, gdzie m oznacza 0-2 i n oznacza 0-2; pod warunkiem, że Ri i R₂ nie mogą być jednocześnie wodorami; lub Ri i R₂ mogą łączyć się razem, tworząc nasycony pierścień o 5 lub 6 atomach, które wybiera się spośród O, S, C lub N, który to pierścień może być niepodstawiony lub podstawiony ewentualnie na węglu przez OH, NR₅R₆, atom chlorowca, CMalkoksyl, C(=O)R7, Ci_₆alkil, Ci^alkil podstawiony ewentualnie przez OH, NR5R6, atom chlorowca, C^alkoksyl, C(=O)R₇ lub na azocie przez NRsRć, C^alkoksyl, C(=O)R₇, Cj^alkil lub C₂.6alkil podstawiony ewentualnie przez OH, NR₅R<s, atom chlorowca, CMalkoksyl, C(=O)R₇;

R₃ oznacza H; atom chlorowca; CMalkil; Ci.₈-alkoksyl; Ci-galkilotiol; C₂.₈alkoksyl, ewentualnie podstawiony przez OH, NR5R6, atom chlorowca, CMalkoksyl lub C(=O)R₇; CMalkil, ewentualnie podstawiony przez R4; lub Ri i R₃ mogą łączyć się razem z atomami węgla, tworząc nasycony pierścień 5-7 członowy w którym omawiane atomy węgla mogą być niepodstawione lub podstawione ewentualnie przez R4;

R4 oznacza OH; CMalkil, niepodstawiony lub podstawiony ewentualnie lub przez OH, NR5R6, atom chlorowca, CMalkoksyl lub C(=O)R₇; CMalkoksyl; C₂^alkoksyl, podstawiony ewentualnie przez OH, NR5R6, atom chlorowca, CMalkoksyl lub C(=O)R7, NR5R6, fenyl lub heteroaryl, niepodstawiony lub podstawiony ewentualnie przez OH, (CH₂)_nNRsR6, atom chlorowca, CMalkoksyl, CMchlorowcoalkoksyl, C(=O)R₇, S(=O)_mR₈ lub SO₂NRsR6, gdzie m oznacza 0-2 i n oznacza 0-2;

pod warunkiem, że kiedy R₃ jest w pozycji 4 i oznacza H lub atom chlorowca, wówczas Ri i R₂ nie oznaczają H, Ci ^alkilu ewentualnie podstawionego przez OH, Ci-6-alkoksyl, C₂.6alkoksykarbonyl, ani nie są one połączone tworząc 5-, 6- lub 7-członowy pierścień, nasycony lub nienasycony, składający się z atomów, które wybiera się ewentualnie spośród C, O, S, N, w którym wymieniony azot, jeśli pierścień jest nasycony, jest ewentualnie podstawiony przez H lub CMalkil lub w którym wymieniony węgiel jest ewentualnie podstawiony przez CMalkil, CMalkoksyl lub OH, a jeśli R₃ jest w pozycji 5 i oznacza H, Cl, Br lub Ci-₃alkil, wówczas, ani Ri ani R₂ nie mogą oznaczać H lub CMalkilu;

R₅ i R<5 są takie same lub różne i oznaczają H; CMalkil; C₂^alkil ewentualnie podstawiony przez OH, atom chlorowca, CMalkoksyl lub C(=Ó)R₇; CMalkoksy C₂^alkoksyl, ewentualnie podstawiony przez OH, atom chlorowca; CMalkoksyl lub C(=O)R7; C₃.7alkenył niepodstawiony lub podstawiony ewentualnie przez OH, NR₅R^ lub CMalkoksyl; C₃-7alkinyl niepodstawiony lub ewentualnie podstawiony przez OH, NR5R6 lub CMalkoksyl; Ci_₂alkiloC].₃cykloalkil lub R5 i R^ mogą być połączone, tworząc pierścień o 5 lub 6 atomach, które wybiera się spośród O, S, C lub N, który może być niepodstawiony lub ewentualnie podstawiony na węglu przez OH, (=0), atom chlorowca, CMalkoksyl, C(=O)R7, CMalkil, CMalkil ewentualnie podstawiony przez OH, atom chlorowca, CM-alkoksyl, C(=O)R7, lub na atomie azotu przez CMalkoksyl, C(=O)R₇, S(=O)_mR₈, CMalkil lub C₂^alkil ewentualnie podstawiony przez OH, atom chlorowca, CMalkoksyl, C(=O)R7 lub na atomie siarki przez (=O)_m, gdzie m oznacza 0-2;

R7 oznacza Ci.₈alkil; C].₈alkil ewentualnie podstawiony przez OH, NR5R6, atom chlorowca, CMalkoksyl lub C(=O)R9, CMalkoksyl; C₂^jalkoksyl ewentualnie podstawiony przez OH, NR5R0, atom chlorowca lub CMalkoksyl; lub NR5R6;

Rg oznacza CMalkil; C₂^alkil ewentualnie podstawiony przez OH, NR5R6, atom chlorowca, CMalkoksyl lub C(=O)R7;

R9 oznacza CMalkil; CMalkoksyamino, Ci-₃alkiloamino lub di-Ci.₃alkiloamino; a

G oznacza C(=O) lub SO₂.

Korzystne jest zastosowanie według wynalazku, w którym inhibitor anhydrazy węglanowej wybiera się spośród związków o wzorze:

187 733

so₂nh

w którym R wybiera się spośród -CH2CH3 lub -CH2CH2CH3, a R wybiera się spośród C^C^C^h- lub jego farmaceutycznie dopuszczalnej soli

w którym R wybiera się spośród -CH2CH3 lub -CH2CH2CH3, a

R1 wybiera się spośród CH3O (CH2)2-4 lub jego farmaceutycznie dopuszczalnej soli.

Korzystne jest zastosowanie według wynalazku, w którym wytwarzanym lekiem jest 0,015% roztwór anhydrazy węglanowej o wzorze (I) w oftalmologicznie dopuszczalnym nośniku.

Korzystne jest zastosowanie według wynalazku, w którym wytwarzanym lekiem jest

0,05-2% roztwór anhydrazy węglanowej o wzorze (I) w oftalmologicznie dopuszczalnym nośniku.

187 733

Związki o wzorze (II) są opisane w opisie patentowym Stanów Zjednoczonych Ameryki nr. 5153192, który jest dołączony jako odnośnik literaturowy i zostały wytworzone przedsta wionymi tam sposobami.

Korzystne związki o wzorze (II) obejmują związki o wzorze:

so₂nh łub

gdzie R wybiera się spośród -CH2CH3 lub -CH2CH2CH3, a R spośród CH3O (CH2)2-4 lub ich farmaceutycznie dopuszczalne sole.

Wynalazek niniejszy opiera się na stwierdzeniu, że CAIs przy podawaniu miejscowym mogą likwidować obrzęki plamki różnego pochodzenia. Stwierdzono, że pacjent szybko był w stanie poprawić ostrość widzenia, co zostało zmierzone w oparciu o wzrost ilości linii, który był w stanie odczytać na tabeli do badania wzroku, po 40 dniach leczenia miejscowego za pomocą CAIs.

Badania zostały przeprowadzone z zastosowaniem TRUSOPT®, szczególnego inhibitora anhydrazy węglanowej. Z opisu patentowego Stanów Zjednoczonych Ameryki nr 4797413, znany jest on jako związek przydatny do zmniejszania nadciśnienia wewnątrzgałkowego.

Stosowany CAIs jest korzystnie podawany w postaci kompozycji farmaceutycznych do oczu, przystosowanych do miejscowego podawania do oka, takich jak roztwory, maści lub wkładki w postaci ciała stałego. Preparaty tego związku mogą zawierać 0,01-5%, a zwłaszcza 0,5-2% leku. Większe ilości, na przykład około 10%o lub mniejsze, mogą być stosowane, pod warunkiem, że dawka jest skuteczna dla zwiększenia szybkości przepływu krwi. Pojedynczą dawkę stosuje się do ludzkiego oka w ilości 0,001-5,0 mg, korzystnie 0,005-2,0 mg, a zwłaszcza 0,005-1,0 mg związku.

Farmaceutyczny preparat, który zawiera związek, może dogodnie być z domieszką nietoksycznego, farmaceutycznego organicznego nośnika lub nietoksycznego, farmaceutycznego nieorganicznego nośnika. Typowymi, farmaceutycznie dopuszczalnymi nośnikami są na przykład woda, mieszaniny wody i mieszających się z wodą rozpuszczalników, takich jak niższe alkanole lub aruloalkanold, oleje roślinne, glikole polialkilenowe, wazelina, etyloceluloza, oleinian etylu, kaaboksumetylocdluloęα, poliwinylopirolidon, izopropylu oraz inne standardowo stosowane dopuszczalne nośniki. Preparat farmaceutyczny może również zawierać nietoksyczne substancje pomocnicze, takie jak środki emulgujące, konserwujące, zwilżające, zagęszczające i im podobne, takie jak na przykład glikole polietylenowe 2OO, 300, 400 i 600, karbowoski 1000,1500, 4000, 6000 i 100ϋ0, składniki bakteryjne, takie jak czwartorzędowe związki amoniowe, sole fenylo^^iom, o których wiadomo, że mają własności sterylizujące na zimno i które są niduroęowe w stosowaniu, timerosal, metylo- i propyloporabdn, alkohol benzylowy, fenyloetanol, środki buforujące, takie jak boran sodu, octan

187 733 sodu, bufory glukonianowe i inne standardowe składniki, takie jak monolaurynian sorbitanu, trietanoloamina, oleinian, polioksyetylen, monooleopalmitynian sorbitanu, dioktylosulfobursztynian sodowy, monotiogliceryna, tiosorbit, kwas etylenodiaminotetraoctowy i im podobne. Ponadto, dla celów niniejszego wynalazku, odpowiednie podłoża dla stosowania do oczu, mogą być stosowane jako środowisko nośnika, w tym standardowe fosforanowe systemy buforujące, izotoniczne podłoża kwasu borowego, izotoniczne podłoża chlorku sodu, izotoniczne podłoża boranu sodu i im podobne. Preparat farmaceutyczny może również występować w formie wkładki, będącej ciałem stałym. Na przykład, możliwe jest stosowanie, jako nośnika do leku, rozpuszczalnego w wodzie stałego polimeru. Stosowanym do wytworzenia wkładki polimerem, może być dowolny, rozpuszczalny w wodzie, nietoksyczny polimer, na przykład pochodne celulozy, takie jak metyloceluloza, karboksymetyloceluloza sodowa [pochodne hydroksyalkilo(niższy alkil)celulozowe], hydroksyetyloceluloza, hydroksypropyloceluloza, hydroksypropylometyloceluloza; akrylany, takie jak sole kwasu poliakrylowego, etyloakrylany, poliakryloamidy; naturalne produkty, takie jak żelatyna, alginiany, pektyny, guma tragakantowa, karaya, chondrus, agar, guma arabska; pochodne skrobiowe, takie jak octan skrobiowy, etery hydroksymetyloskrobi, hydroksypropyloskrobia, jak również takie jak inne syntetyczne pochodne, takie jak alkohol poliwinylowy, poliwinylopirolidon, eter poliwinylowometylowy, tlenek polietylenu, zneutralizowany karbopol i guma ksantanowa oraz mieszaniny wymienionych polimerów.

Korzystnie, wkładkę w postaci ciała stałego wytwarza się z pochodnych celulozy, takich jak metyloceluloza, hydroksyetyloceluloza, hydroksypropyloceluloza lub hydro-ksypropylometyloceluloza lub z innych syntetycznych materiałów, takich jak alkohol poliwinylowy, poliwinylopirolidon, tlenek polietylenu lub eter poliwinylowometylowy. Hydroksypropyloceluloza, jeden z korzystnych polimerów do wytwarzania wkładki, jest dostępna w kilku polimerycznych postaciach, przy czym wszystkie z nich są odpowiednie do wytwarzania, tych wkładek. I tak, produkty sprzedawane przez firmę Hercules Inc. z Wilmington, Delaware, pod nazwą KLUCEL™, takie jak KLUCEL HF, HWF, MF, GF, JF, LF i EF, które są przeznaczone do spożywczych i farmaceutycznych celów, są szczególnie przydatne. Ciężar cząsteczkowy tych przydatnych polimerów, dla opisywanych tutaj celów, może wynosić co najmniej 30000 do około 100(0)00 lub więcej. Podobnie, może być stosowany polimer tlenku etylenu o ciężarze cząsteczkowym do 5000000 lub większym, a korzystnie 100000 - 5000000. Ponadto, może być stosowany, na przykład POLYOX™, polimer dostarczany przez Union Carbide Co., o ciężarze cząsteczkowym około 50000 - 5000000 lub większym, a korzystnie 3000000 4000000. Inne specyficzne polimery, które są przydane, to poliwinylopirolidon o ciężarze cząsteczkowym od około 10000 do około 1000000 lub większym, a korzystnie do około 350000, a zwłaszcza w zakresie około 20000 - 60000; alkohol poliwinylowy o ciężarze cząsteczkowym od około 30000-1000000 lub większym, korzystnie około 400000, ą zwłaszcza od około 100000 do około 200000; hydroksyppopylometyloccluloza o ciężarze cząsteczkowym od około 10000 - 1000000 lub większym, a korzystnie do około 200000, a zwłaszcza w zakresie około 80000 do około 125000; metyloceluloza o ciężarze cząsteczkowym od około 10000 do około 1000000 lub większym, korzystnie do około 200000, a zwłaszcza w zakresie od około 50000 do 100000; oraz cArBOPOL™ (polimer karboksywinylowy) z firmy B. F. Goodrich 1 Co., opatrzony stopniem 934, 940 i 941.

Jest rzeczą oczywistą, że dla celów niniejszego wynalazku, rodzaj i ciężar cząsteczkowy polimeru nie jest krytyczny. Może być zastosowany dowolny, rozpuszczalny w wodzie polimer, o takim średnim ciężarze cząsteczkowym, który pozwoli na rozpuszczenie polimeru i odpowiednio leku w dowolnym pożądanym okresie czasu. A zatem, wkładki mogą być wytwarzane tak, aby pozwalały na retencję i odpowiednią skuteczność w oku, przez dowolny pożądany okres czasu. Wkładka może występować w formie kwadratu, prostokąta, owalu, koła, półkola, pierścienia, 1/4 koła i im podobnych. Korzystnie, wkładka ma formę pręcika, pierścienia, owalu lub 1/4 koła. Wkładka może być łatwo wytworzona, na przykład, poprzez rozpuszczenie leku i polimeru w odpowiednim rozpuszczalniku i odparowanie roztworu, aby uzyskać cienką folię polimeru, która następnie może być podzielona w celu wytworzenia wkładek o odpowiednich rozmiarach. Alternatywnie, wkładka może być wytwarzana poprzez

187 733 ogrzewanie polimeru oraz leku i formowanie otrzymanej mieszaniny dla uzyskania cienkiej folii. Korzystnie, wkładki wytwarza się poprzez prasowanie lub wytłaczanie sposobami dobrze znanymi ze stanu techniki. Prasowany lub wytłaczany produkt może być następnie dzielony, dla uzyskania odpowiednich rozmiarów dla włożenia do oka. Wkładka może mieć dowolny, odpowiedni rozmiar do łatwego umieszczenia w oku. Na przykład, odlewane lub formowane ciśnieniowo folie o grubości około 0,25-15,00 mm mogą być dzielone dla uzyskania odpowiednich wkładek. Prostokątne segmenty odlewanych lub ciśnieniowo formowanych folii o grubości około 0,5-1,5 mm mogą być pocięte, dla uzyskania kształtów, takich jak prostokątne płytki 4x5-20 mm lub owalne kształty o porównywalnym rozmiarze. Podobnie, wytłaczane pręciki o średnicy 0,5-1,5 mm mogą być cięte na odpowiednie odcinki, dla zapewnienia pożądanej ilości polimeru. Stwierdzono, że na przykład, pręciki o średnicy 1,0-1,5 mm i około 20 mm długości, są zadawalające. Wkładki mogą być również bezpośrednio kształtowane poprzez formowanie wtryskowe. Korzystne jest, aby wkładki do oczu, zawierające lek według niniejszego wynalazku, były gładkie i nie miały żadnych ostrych krawędzi lub rogów, które mogłyby uszkodzić oko. Ponieważ określenie gładki i nie mający ostrych krawędzi lub rogów należy, do określeń subiektywnych, w tym zgłoszeniu określenia te są stosowane dla wskazania, że stosowanie wkładki nie będzie wywoływało nadmiernego podrażnienia oka.

Medyczne wkładki oczne mogą również zawierać plastyfikatory, środki buforujące i konserwujące. Odpowiednie dla tego celu plastyfikatory, muszą oczywiście być również całkowicie rozpuszczalne w łzowych płynach oka. Przykładami odpowiednich plastyfikatorów, które mogą być wymienione, jest wodą glikol polietylenowy, glikol propylenowy, gliceryna, trimetylolopropan, glikol di- oraz tripropylenowy, hydroksypropylosacharoza i im podobne. Zazwyczaj, tego rodzaju plastyfikatory mogą występować we wkładce do oczu, w ilości zmieniającej się od 1 do około 30% wagowych. Szczególnie korzystnym plastyfikatorem jest woda, która występuje w ilości, wynoszącej co najmniej od około 5% do około 40%. W obecnej praktyce, korzystna jest zawartość wody od około 10% do około 20%, ponieważ można to z łatwością zrealizować i nadaje to pożądaną miękkość oraz plastyczność wkładce.

Jeśli plastyfikuje się medyczny produkt w postaci ciała stałego za pomocą wody, to produkt kontaktuje się z powietrzem o wilgotności względnej wynoszącej co najmniej 40%, do czasu aż wymieniony produkt pobierze co najmniej 5% wody i stanie się miękki i bardziej elastyczny. W korzystnym wykonaniu, wilgotność względna powietrza wynosi od około 60% do około 99%, a kontaktowanie prowadzi się do czasu, aż zawartość wody w produkcie wyniesie od około 10% do około 20%.

Odpowiednie, rozpuszczalne w wodzie środki konserwujące, które mogą być stosowane we wkładce, to wodorosiarczan sodu, tiosiarczan sodu, askorbinian, chlorek benzalkoniowy, chlorobutanol, timerosal, octan fenylortęciowy, boran fenylortęciowy, paraben, alkohol benzylowy oraz fenyloetanol. Środki te mogą występować w ilości od około 0,001 do około 5% wagowych wkładki w postaci ciała stałego, a korzystnie od około 0,1 do około 2%.

Odpowiednie, rozpuszczalne w wodzie środki buforujące to węglany metali alkalicznych i metali ziem alkalicznych, fosforany, wodorowęglany, cytryniany, borany i im podobne, takie jak fosforan sodu, cytrynian, boran, octan, wodorowęglan oraz węglan. Środki te mogą występować w ilości wystarczającej do uzyskania pH systemu o wartościach pomiędzy około

5,5 a 8,0, a zwłaszcza pomiędzy około 7 a 8; zazwyczaj w ilości do około 2% wagowych polimeru. Wkładka może zawierać od około 1 mg do około 100 mg rozpuszczalnego w wodzie polimeru, korzystnie od około 5 mg do około 50 mg, a zwłaszcza od około 5 mg do około 20 mg. Lek występujący we wkładce stanowi od około 0,1 do około 25% wagowych wkładki.

Zastrzeżone stosowanie miejscowych inhibitorów anhydrazy węglanowej do leczenia obrzęku plamki i zapobiegania obrzękowi plamki, było przedmiotem badań, których celem było określenie skuteczności kropli TRUSOPT® w leczeniu torbielowatego obrzęku plamki żółtej. W badaniach nad torbielowatym obrzękiem plamki żółtej w obu oczach, były podawane monoterapeutycznie krople do oczu TRUSOPT® dwa razy dziennie. Na podstawie badania angiografii fluorosceinowej, przed podjęciem leczenia, stwierdzono u pacjenta we wczesnym przebiegu, rozlany wyciek barwnika z zewnętrznych spojówkowych naczyń kapilarnych, szeroko rozprzestrzeniony na tylnym biegunie, co wywoływało intensywną rozmytą fluorescen20

187 733 cję. W środkowym etapie przebiegu, występowało napełnianie średniej wielkości dołkowatych cyst siatkówki. Po 40 dniach poddawano pacjenta ponownemu badaniu angiografii fluordscdinowej, aby stwierdzić, czy terapia miała jakikolwiek wpływ na obrzęk. Badanie za pomocą angiografii fluorosceinowej po leczeniu, wykazało zmniejszony wyciek i głównie małe i ściśnięte, zagregowane cysty siatkówki, jak również poprawę zdolności czytania czterech linii na tablicy do badania wzroku Snellenh.

Claims (13)

Zastrzeżenia patentowe

1) -O lub

1) wodoru,

1) =0 lub

1) wororu,

1. Zastosowanie inhibitora anhydrazy węgltaiowej, którymjest związek o wzorze (I) ( I ) w którym A, łącznie z rwoma atomami węgla oznaczonymi symbolami a i (3, stanowi grupę:

w której:

X oznacza -S-, -SO-, -SO2- lub -CH2-;

Y oznac/zaS-, -CO iub -NR³- gdzie R³ oznacza wodór,

Ci-3alkil lub benzyl; n oznacza 1 lub 2;

R¹, R², R-, R⁴ wybiera się niezależnie spośród

2) =NOR¹², gdzie R12 oznacza wodór lub CMalkil; a jedna spośród grup -CH2w -(CH2)n- może być podstawiona przez -COR8, -CH₂R⁸ lub -CH2COR8;

lub jego farmaceutycznie dopuszczalna sól.

2) OR⁵, gdzie R⁵ oznacza:

a) wodór,

b) Ci-salkil albo niepodstawiony albo podstawiony przez -OH lub /R⁶

-N.

^XR⁷ gdzie R⁶ i r7 niezależnie oznaczają wodór lub Ci-salkil lub połączone razem tworzą, z azotem do którego są przyłączone, heterocykl taki jak piperydyno, morfolino lub j^ii^irazyno, _g

c) Ci.salkanoil albo niepodstawiony albo podstawiony przez -OH, -NR R , -NH-COR lub -COR⁸, gdzie R⁸ oznacza -OH, -NR6r7 lub Cj-salkoksyl,

d) -COR⁹, gdzie R⁹ oznacza -NR6r7 lub 5- lub 6 - członowy aromatyczny heterocykl, taki jak pirydyl, imidazolil, pirazynyl, tiazolil, tienyl lub oksazolil,

2. Zastosowaniewedlugzastrz. 1, w któtym irdubitorem ardiydrazywęgl anowej jest związek o wzorze:

lub jego farmaceutycznie dopuszczalna sól, w którym:

R1 oznacza H; C^alkU; C^alkil, ewentualnie podstawiony przez OH, atom chlorowca, C^alkoksyl lub C(=0)R7;

R2 oznacza H; Ci-galkil; Ch-salkil podstawiony przez OH, NIRIR,, atom chlorowca, C^alkoksyl lub C(=0)R₂; Cs^-alkeny^ niepodstawiony lub podstawiony ewentualnie przez OH, NR5R6 lub Ci-4alkoksyl; Cs-yalkinyl, aiepodstrwioay lub podstawiony ewentualnie przez OH, NR5R6 lub CMalkoksyl; Ci^alkil podstawiony fenylem lub heteroarylem, które mogą być aiepodstrwione lub podstawione ewentualnie przez OH, C(H2)_nNR5R<, atom chlorowca, CjMalkoksyl, Ci .4chloroncoαlkoksyl, C(=0)R7, S(^(0)mRg lub SO2NR5IR, gdzie m oznacza 0-2 i n oznacza 0-2; C2-4alkoksyl podstawiony ewentualnie przez NR5R3, atom chlorowca, Ci^alkoksyl lub C(=0)R?; fenyl lub heteroaryl, niepodstmione lub podstawione ewentualnie przez OH, C(H2)_nNR5Ró, atom chlorowca, C^alkoksyl, Ci^chlorowcorlkoksyl, C(=0)R7, S(=0)mRg lub SO2NR5R6, gdzie m oznacza 0-2 i n oznacza 0-2; pod warunkiem, że Ri i R2 nie mogą być jednocześnie wodorami; lub Ri i R2 mogą łączyć się razem, tworząc nasycony pierścień o 5 lub 6 atomach, które wybiera się spośród O, S, C lub N, który może być niepodstrnieny lub podstawiony ewentualnie na węglu przez OH, NR5R6, atom chlorowca, CiMalkoksyl, C(=0)R7, Ci^alkil, Ci^alkil podstawiony ewentualnie przez OH, NRsR,, atom chlorowca, C^alkoksyl, C(=0)R7 lub na azocie przez NR5R6, C^alkoksyl, C(=0)R7, Ci_6alkil lub C^alkil podstawiony ewentualnie przez OH, NRslR, atom chlorowca, CiMalkoksyl, C(=O)R7,

R3 oznacza H; atom chlorowca; C^alkil; Cj-gaLkoksyl; C1 -^ΙΚϋοΐίοΙ; C2-8rlkoksyl, eneatuaLaie podstawiony przez OH, NR5R6, atom chlorowca, C^alkoksyl lub C(=0)R7; CMalkil, ewentualnie podstawiony przez R4; lub Ri i R3 mogą łączyć się razem z atomami węgla, tworząc nasycony pierścień 5-7 członowy w którym omawiane atomy węgla mogą być aiepedstrnione lub podstawione ewentualnie przez R4,

R4 oznacza OH; CiMalkil, niepodstawiony lub ewentualnie podstawiony przez OH, NR5R0, atom chlorowca, C^alkoksyl lub C(M0)R7; CiMalkoksyl; C2-4alkoksyl, podstawiony ewentualnie przez OH, NR5R6, atom chlorowca, C^alkoksyl lub C(=0)R7, NR5R6, fenyl lub heteroaryl, niepodstawiony lub podstawiony ewentualnie przez OH, (C^TNRslR, atom chlorowca, C^alkoksyl, C_Mchlorowcoalkoksyl, C(=(0)R?, Sf^O^Rg lub SO2NR5R6, gdzie m oznacza

187 733

0-2 i n oznacza 0-2; pod warunkiem, że kiedy R3 jest w pozycji 4 i oznacza H lub atom chlorowca, wówczas Ri i R2 nie oznaczają H, Ci -alkilu ewentualnie podstawionego przez OH, Ci-alkoksyl, C2-6alkoksykarbonyl, ani nie są one połączone tworząc 5, 6 lub 7 członowy pierścień, nasycony lub nienasycony, składający się z atomów, które wybiera się ewentualnie spośród C, O, S, N, w którym wymieniony azot, jeśli pierścień jest nasycony, jest ewentualnie podstawiony przez H lub Ci-alkil lub w którym wymieniony węgiel jest ewentualnie podstawiony przez Ci -alkil, Ci-alkoksyl lub OH, a jeśli Rjjest w pozycji 5 i oznacza H, Cl, Br lub Ci.3alkil, wówczas, ani Ri ani R2 nie mogą oznaczać H lub Ci -alkilu,

R5 i Re są takie same lub różne i oznaczają H; Ci-alkil; C2-4alkil, ewentualnie podstawiony przez OH, atom chlorowca, Ci_₄alkoksyl lub C(=O)R7; Ci-alkoksyl, C2-alkoksyl ewentualnie podstawiony przez OH, atom chlorowca; Ci-alkoksyl lub C(=O)R.7; C3-7alkenyl niepodstawiony lub ewentualnie podstawiony przez OH; NR5R6 lub Ci-alkoksyl; C3.7alkinyl niepodstawiony lub ewentualnie podstawiony przez OH, NR5R.6 lub Ci-alkoksyl; Ci-2alkiloCi.3cykloalkil lub R5 i R- mogą być połączone, tworząc pierścień o 5 lub 6 atomach, które wybiera się spośród O, S, C lub N, który może być niepodstawiony lub ewentualnie podstawiony na węglu przez OH, (=0), atom chlorowca, Ci-alkoksyl, C(=O)R7, Ci.6alkil, Ci-alkil ewentualnie podstawiony przez OH, atom chlorowca, Ci-alkoksyl, C(=O)R7 lub na atomie azotu przez Ci-alkoksyl, C(=O)R7, S(=O)_mRg, C^alkil lub C2-6alkil ewentualnie podstawiony przez OH, atom chlorowca, Ci-adkoksyl, C(=O)R7 lub na atomie siarki przez (=0)m, gdzie m oznacza O-2,

R7 oznacza Ci-alkil; Ci-alkil ewentualnie podstawiony przez OH, NR5RO, atom chlorowca, Ci-alkoksyl lub C(=O)Rę, Ci-alkoksyl; C2-alkoksyl ewentualnie podstawiony przez OH, NRsRś, atom chlorowca lub C^alkoksyl; lub NRR<>,

Rg oznacza Ci-4alkil; C2-4alkil ewentualnie podstawiony przez OH, NRsRć. atom chlorowca, Ci-alkoksyl lub C(=O)R7,

R9 oznacza C^alkil; CMalkoksyamino, Ci-alkiloamino lub di-Ci-3alkiloamino; a

G oznacza C(=O) lub SO2.

2) =NOR , gdzie R oznacza wodór lub Cj^alkil; a jedna spośród grup -CH₂w -(CH2)n- może być podstawiona przez -COR8, -C^RMub -CH2COR8;

lub jego farmaceutycznie dopuszczalnej soli do wytwarzania leku do podawania miejscowego na oko do leczenia obrzęku plamki lub zwyrodnienia plamki związanego z wiekiem z wyj ątkiem jaskry.

2) OR⁵, rzie Rs oznacza:

a) worór,

b) Cj-salkU albo nieporstawiony albo porstawiony przez -OH lub grzie R⁶ i R⁷ niezależnie oznaczają worór lub Ci^alkil lub połączone razem tworzą, wraz z azotem ro którego są przyłączone, heterocykl taki jak piperyryno, morfolino lub piperazyno,

c) Ci.salkanoil albo nieporstawiony albo porstawiony przez -OH, -NR-R , -NH-COR lub -cOr⁸ , grzie R⁸ oznacza -OH, -NR6R7 lub Cj-salkoksyl,

r) -COR⁹, grzie R⁹ oznacza -NR⁶R7 lub 5- lub 6- członowy aromatyczny heterocykl, taki jak pirydyl, imirazolil, pirazynyl, tiazolil, tienyl lub oksazolil,

3) -NR⁶R7,

3. Zastosowanie według zastrz.2,w któtym inhimiior rnihydrazy waglanowej uwbiera się spośród związków o wzorze:

so₂nh so₂nh w którym R wybiera się spośród -CH2CH3 lub -CH2CH2CH3, a R wybiera się spośród CltyO^ffh- lub jego farmaceutycznie dopuszczalnej soli.

3) -NR6r7,

4) -NHR¹⁰, gdzie R¹⁰ oznacza:

a) -S0 2NR6R⁷,

b) -SO2R ⁿ. gdzie R ¹¹ oznacza Ci_5alkil lub

c) -CONRr ,

4. Zastosowano wedłógzastrz.j, w któwan inyimiierlnihydrorywrzlónowej oggłmeje donzolrmid, acetazolrmid i metazolamid.

187 733

4) -NHR¹⁰, grzie R¹⁰ oznacza:

a) -S^2Nr6r7,

b) -SO2R¹¹, grzie Ri 1 oznacza Ci^alkil lub

c) -CONR-Fc,

5) Ci-alkil albo niepodstawiony albo podstawiony przez

187 733

a) -OR⁵,

b) -CN

c) -NR^ĆR⁷ lub

d) -COR⁸,

5. Zastosowanie według zastrz. 4, w którym inhibitorem anhydrazy węglanowej jest dorzolamid.

5) Ci-salkU albo nieporstawiony albo porstawiony przez

187 733

a) -OR⁵,

b) -CN,

c) -NR^R⁷ lub

d) -COR⁸,

6) -SOiR% _n

6. Zastosowanie według zastrz. 1, w którym wytworzony lek jest przeznaczony do leczenia lub zapobiegania degeneracji planiki związanej z wiekiem.

6) -SO₂R 5»,

7) -SO2NR⁶R7 lub

7. Zastosowanie według zastrz. 6, w którym inhibitor anhydrazy węglanowej obejmuje dorzolamid, acetazolamid i metazolamid.

7) -S^₂NR6r7 lub

8) atom chlorowca, taki jak chlor, brom lub fluor; R¹ i R³ i r2 i R⁴, razem oznaczają podwójne wiązanie·

R¹ i r2 lub R³ i R4, razem oznaczają

8. Zastosowanie według zastrz. 6, w którym inhibitorem anhydrazy węglanowej jest dorzolamid.

8) atom chlorowca, taki jak chlor, brom lub fluor; R¹ i R³ lub R² i R⁴, razem oznaczają podwójne wiązanie; R1 i R2 lub r3 i r4, razem oznaczają

9. Zastosowanie według zastrz. 6, w którym inhibitorem anhydrazy węglanowej jest związek o wzorze:

( I ) gdzie A, łącznie z dwoma atomami węgla oznaczonymi symbolami a i p stanowi grupę:

w której:

X oznacza -S-, -SO-, -SO2- lub -CH2-:

Y oznacza -S-, -O- ll^lb -NR³ - gdzie R³ C^alkU lub benyzL n oznacza 1 lub 2;

R¹, R², R³, R⁴ wybiera się niezależnie spośród:

10. Zastososvosnev^edług;zi^s^trz. 7,w którymiułubinorem anhydrćhy węy lano wen j^esf związek o wzorze:

lub jego farmaceutycznie dopuszczalna sól, w którym:

Ri oznacza H; CMalkil; CMalkil ewentualnie podstawiony przez OH, atom chlorowca, Cj^alkoksyl lub C(=O)R7;

R2 oznacza H; Ci-salkil; C2-8alkil podstawiony przez OH, NRsRg, atom chlorowca, Ci_4alkoksyl lub C(=O)R.7, C3.7alkenyl, niepodstawiony lub podstawiony ewentualnie przez OH, NR5R6 lub CiMalkoksyl; C3-7alkinyl, niepodstawiony lub podstawiony ewentualnie przez OH, NR5R lub Ci^alkoksyl; Ci_3alkil podstawiony fenylem lub heteroarylem, które mogą być niepodstawione lub podstawione ewentualnie przez OH, C(H₂)_nN^TR₅R₆, atom chlorowca, Ci^alkoksyl, CMchlorowcoalkoksyl, C(=O)R7, S(=0)_mRs lub SÓ2NR5R6, gdzie m oznacza 0-2 i n oznacza 0-2; C24alkoksyl podstawiony ewentualnie przez NR5R6, atom chlorowca, CiMalkoksyl lub C(=O)R7; fenyl lub heteroaryl, niepodstawione lub podstawione ewentualnie przez OH, C(H2)nNR5R, atom chlorowca, CMalkoksyl, CiMchlorowcoalkoksyl, C(=O)R7, S(=Ó)mRg lub S02NR5R6, gdzie m oznacza 0-2 i n oznacza 0-2; pod warunkiem, że Ri i R2 nie mogą być jednocześnie wodorami; lub Ri i R2 mogą lączyć się razem, tworząc nasycony pierścień o 5 lub 6 atomach, które wybiera się spośród O, S, C lub N, który to pierścień może być niepodstawiony lub podstawiony ewentualnie na węglu przez OH, NR5R5 atom chlorowca, CMalkoksyl, C(=O)R.7, CMalkil, CMalkil podstawiony ewentualnie przez OH, NR5R0, atom chlorowca, Ci^alkoksyl, C(=0)R7 lub na azocie przez NR5IR,, CMalkoksyl, C(=O)R.7, CMalkil lub C2-salkil podstawiony ewentualnie przez OH, NR5R, atom chlorowca, CMalkoksyl, C(=O)R7;

R3 oznacza H; atom chlorowca; CMalkil; Ci-galkoksyl; Ci.salkilotiol; CMalkoksyl, ewentualnie podstawiony przez OH, NR5R, atom chlorowca, CiMalkoksyl lub C(=O)R-7; CMalkil, ewentualnie podstawiony przez Rt; lub Ri i R3 mogą lączyć się razem z atomami węgla, tworząc nasycony pierścień 5-7 członowy w którym omawiane atomy węgla mogą być niepodstawione lub podstawione ewentualnie przez R4;

R4 oznacza OH; CMalkil, niepodstawiony lub podstawiony ewentualnie lub przez OH, NR5R, atom chlorowca, CiMalkoksyl lub C(=0)R7; CMalkoksyl; CMalkoksyl, podstawiony ewentualnie przez OH, NR5R, atom chlorowca, CMalkoksyl lub C(=O)R7, NR5R, fenyl lub heteroaryl, niepodstawiony lub podstawiony ewentualnie przez OH, (CH₂)_nNRsR, atom chlorowca, CMalkoksyl, CjMchlorowco-alkoksyl, C(=O)R7, Ś(=O)_mRg lub ŚO2NR5RO, gdzie m oznacza 0-2 i n oznacza 0-2;

187 733 pod warunkiem, że kiedy R3 jest w pozycji 4 i oznacza H lub atom chlorowca, wówczas Ri i R2 nie oznaczają H, Ci^alkilu ewentualnie podstawionego przez OH, Ci^alkoksyl. C2-6alkoksykarbonyl, ani nie są one połączone tworząc 5-, 6- lub 7-członowy pierścień. nasycony lub nienasycony, składający się z atomów, które wybiera się ewentualnie' spośród C, O, S, N, w którym wymieniony azot, jeśli pierścień jest nasycony, jest ewentualnie podstawiony przez H lub Ci^alkil lub w którym wymieniony węgiel jest ewentualnie podstawiony przez Ci ^alkil, Ci^alkoksyl lub OH, a jeśli R3 jest w pozycji 5 i oznacza H, Cl, Br lub Ci^alkil, wówczas, ani Ri ani R2 nie mogą oznaczać H lub Ci ^alkilu;

R5 i Rć są takie same lub różne i oznaczają H; Ci^alkil; C₂-4alkil ewentualnie podstawiony przez OH, atom chlorowca, Ci^alkoksyl lub C(=O)R7; C1 -4alkoksyC₂^alkoksyl, ewentualnie podstawiony przez OH, atom chlorowca; C^alkoksyl lub C(=0)R7; C3-7alkenyl niepodstawiony lub podstawiony ewentualnie przez OH, NRsRg lub C_Malkoksyl; C3-7alkinyl niepodstawiony lub ewentualnie podstawiony przez Oh, NR5R6 lub C^alkoksyl; Ci.₂alkiloCi.3cykloalkil lub R5 i R$ mogą być połączone, tworząc pierścień o 5 lub 6 atomach, które wybiera się spośród O, S, C lub N, który może być niepodstawiony lub ewentualnie podstawiony na węglu przez OH, (=0), atom chlorowca, Ci^alkoksyl, C(=0)R7, Ci^alkil, Ci2alkil, ewentualnie podstawiony przez OH, atom chlorowca, Ci^alkoksyl, C(=0)R7, lub na atomie azotu przez Ci^alkoksyl, C(=0)R7, S(=O)_mRg, Ci^alkil lub C22alkil ewentualnie podstawiony przez OH, atom chlorowca, C^alkoksyl, C(=O)R7, lub na atomie siarki przez (“0)m, gdzie m oznacza 0-2;

R7 oznacza Ci.gal.kil; Ci-salkil ewentualnie podstawiony przez OH, NR₅R<, atom chlorowca, Ci^alkoksyl lub C(=O)R.9, C^alkoksyl; C₂2alkoksyl ewentualnie podstawiony przez OH, NR5R6, atom chlorowca lub C^alkoksyl; lub NR5R2;

Rg oznacza C^alkil; C₂2alkil ewentualnie podstawiony przez OH, NR 5R6, atom chlorowca, Cj^alkoksyl lub C(=0)R7;

R9 oznacza CiMalkil; CiMalkoksyamino, Ci^alkiloamino lub di-Ci-3alkiloamino; a

G oznacza C(=0) lub SO2-.

11. Zastosowaniewedługzastrz. 1, w którym inhimitoranhydrazywaglanowejwybiera się spośród związków o wzorze:

so₂nh lub so₂nh w którym R wybiera się spośród -CH₂CH3 lub -CH2CH2CH3, a Ri wybiera się spośród CH30(CH₂)2-4 lub jego farmaceutycznie dopuszczalnej soli

187 733 w którym R wybiera się spośród -CH2CH3 lub -CH2CH2CH3, a R¹ wybiera się spośród CH30(CH2)2-4 lub jego farmaceutycznie dopuszczalnej soli.

12. Zastosowanie werług zastrz. 1, ro wytwarzania leku w postaci 0,01-5% roztworu anhyrrazy węglanowej o wzorze ()) w oftalmologicznie ropuszczalnym nośniku.

13. Zastosowanie werług zastrz. 12, ro wytwarzania leku w postaci 0,05-2% roztworu anhyrrazy węglanowej o wzorze ()) w oftalmologicznie ropuszczalnym nośniku.