MX2014003729A

MX2014003729A - Uso de aceite de silicona tratado con plasma como revestimiento en un dispositivo de inyeccion medico.

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Publication number: MX2014003729A
Application number: MX2014003729A
Authority: MX
Inventors: Sébastien Janvier; Paolo Mangiagalli; Sébastien Jouffray; Cédric Foucher; Yves Enfoux
Original assignee: Becton Dickinson France
Priority date: 2011-09-27
Filing date: 2012-09-27
Publication date: 2015-07-06
Also published as: RU2621843C2; KR20200003228A; JP6144264B2; RU2014116080A; EP2760509B1; CN103957966B; KR20210005316A; WO2013045571A3; EP2760509A2; MX356788B; EP4218862A1; WO2013045571A2; ES2944088T3; CN103957966A; KR20140082723A; JP2014530059A; US20140221934A1

Abstract

La invención se refiere al uso de un aceite de silicona tratado con plasma como un revestimiento en un dispositivo de inyección médico que comprende un barril y un obturador en acoplamiento de deslizamiento con el barril, para limitar el número de partículas presentes en la superficie del revestimiento y para limitar el número de partículas liberadas en una composición farmacéutica contenida en el dispositivo de inyección. La invención también se refiere a un dispositivo de inyección médico que tiene: un barril que tiene una superficie interna; un obturador en acoplamiento de deslizamiento con el barril; y una composición farmacéutica dentro del dispositivo de inyección médica y en contacto con la superficie interna del barril, la superficie interna del barril comprende un revestimiento de aceite de silicona tratado con plasma en contacto con la composición, en donde el tratamiento de plasma de aceite de silicona reduce el número de partículas presentes en la superficie del revestimiento y el número de partículas liberadas en la composición farmacéutica contenida en el dispositivo de inyección médica comparado con el aceite de silicona que no es tratado con plasma. La invención además se refiere a un método para tratar un dispositivo de inyección médica, el dispositivo comprende un barril que tiene una superficie interna revestida, un obturador en acoplamiento de deslizamiento con el barril, y a un método para reducir el número de partículas presentes en una superficie de un revestimiento o un número de partículas liberadas en una composición farmacéutica contenida en dicho dispositivo de inyección médico.

Description

0 « USO DE ACEITE DE SILICONA TRATADO CON PLASMA COMO REVESTIMIENTO EN UN DISPOSITIVO DE INYECCIÓN MÉDICO CAMPO DE LA INVENCIÓN 5 La invención se refiere al uso de una capa de aceite de silicona tratada con plasma como recubrimiento para un dispositivo de inyección médico que comprende un barril y un obturador en un acoplamiento por deslizamiento dentro del barril, para limitar el número de partículas liberadas en una composición farmacéutica contenida en el dispositivo de 10 inyección.

ANTECEDENTES TÉCNICOS 15 Los dispositivos de inyección médica que comprenden un obturador sellador en un acoplamiento por deslizamiento dentro de un contenedor son ampliamente utilizados para entregar un fármaco mediante inyección a un paciente.

Dichos dispositivos de inyección incluyen jeringas, cartuchos pero también auto- 20 inyectores.

Muchos tipos diferentes de dispositivos de inyección han sido designados para administrar medicinas. Los dispositivos de inyección generalmente comprenden un contenedor que intenta recibir el producto para ser inyectado y un vástago del émbolo 25 intenta mover el obturador dentro del contenedor para sacar el producto de ahí al tiempo de la inyección. Los dispositivos de inyección desechables de vaciado y de pre-llenado existen pero los dispositivos de pre-llenado ahora son preferentes debido a que estos son más convenientes, seguros y eficientes y pueden ser utilizados directamente en casos de emergencia.

Dichos dispositivos de inyección podrían ser apropiados para contener nuevos fármacos de alto valor que son comúnmente nombrados fármacos “bioteenológicos”, y que son desarrollados actualmente y lanzados al mercado farmacéutico.

Estos fármacos biotecnológicos están hechos de cultivos de células vivientes, en vez de las moléculas simples utilizadas para crear productos farmacéuticos tradicionales, y pueden comprender por ejemplo elementos biológicos tales como proteínas, péptidos, ADN, ARN y similares, así como fármaco sensibles.

Una de las principales limitaciones con dichos fármacos es su sensibilidad hacia su ambiente y por lo tanto existe una necesidad de encontrar un contenedor apropiado capaz de mantener la integridad de los fármacos cuando son almacenados por un largo tiempo en los dispositivos de inyección.

Los dispositivos de inyección tradicionales comprenden un contenedor hecho de cristal o plástico y un obturador hecho de goma.

Opcionalmente, los recubrimientos pueden ser aplicados en la superficie del contenedor y/o en la superficie del obturador con el fin de mejorar la lubricación del dispositivo de inyección.

Pero en algunos casos, se ha mostrado que dichos dispositivos de inyección no son apropiados para un almacenamiento largo de fármacos de alto valor debido a la interacción de admisión con sus contenedores.

De hecho, se ha mostrado que algunas degradaciones del fármaco (agregación, desnaturalización, etc...) ocurren con el tiempo, guiando al rechazo del dispositivo pre llenado y por lo tanto lleva a una alta pérdida para las compañías farmacéuticas.

Por lo tanto, existe la necesidad de tener un dispositivo de inyección pre-llenado que tenga un contenedor médico compatible con los fármacos bioteenológicos, lo que significa un contenedor que evite cualquier desnaturalización y/o agregación del fármaco.

Además, dichos dispositivos de inyección pre-llenados deberán también tener buenas propiedades de deslizamiento es decir, una baja fuerza de deslizamiento para mover el obturador dentro del contenedor.

Además, si un recubrimiento es aplicado en la superficie del dispositivo de inyección pre-llenado, la integridad de la capa de recubrimiento tiene que ser mantenida desde la sedimentación de la capa en la(s) superficie(s) del dispositivo médico hasta la inyección del fármaco al paciente.

Esto significa que cualquier delimitación o fenómenos de rompimiento de la capa tienen que evitarse.

Este es particularmente el caso para las capas de lubricación que deberán ser requeridas para mejorar las propiedades de deslizamiento de los dispositivos de inyección.

Finalmente, la integridad del fármaco, la integridad del recubrimiento y las propiedades de deslizamiento del dispositivo pre-llenado necesitan ser mantenidas en el tiempo, es decir ser estables por al menos la vida útil del dispositivo de inyección prellenado.

Algunos documentos tales como el US 5,338, 312 y EP 0 201 915 describen un dispositivo de inyección que tiene propiedades de deslizamiento mejoradas al utilizar una capa de lubricante que está reticulada con el fin de inmovilizar la capa en la superficie del contenedor del dispositivo de inyección.

Sin embargo, dichos dispositivos de inyección anteriores no eran necesariamente compatibles con los fármacos sensibles tales como los fármacos bioteenológicos y/o vacunas.

Además, estos documentos no se dirigen al tema de proporcionar un recubrimiento que pudiera mantener su integridad dentro del tiempo y que no pudieran tener alguno, o al menos cualquier interacción importante o adversa con el fármaco contenido dentro del dispositivo de inyección.

El documento EP 1 060031 describe un contenedor médico lubricado que muestra buenas propiedades de deslizamiento así como una adsorción baja en proteínas en la superficie interna del contenedor.

Sin embargo, este documento no divulga cualquier recubrimiento compatible con los fármacos sensibles tales como vacunas y/o fármacos bioteenológicos.

De hecho, a medida que el recubrimiento descrito no está dirigido para ser usado con los fármacos de alto-valor, aún si la adsorción puede ser evitada, puede ocurrir alguna desnaturalización de los fármacos.

Esto podría ser el caso por ejemplo, con algunos polímeros descritos en este documento tales como los fosforilcolina, 2-hidroximetacrilato.

Adicionalmente, este documento no está dirigido a la integridad del recubrimiento con el tiempo, después de un largo periodo de almacenamiento.

Sin embargo, el tema del almacenamiento es esencial para el pre-llenado de las jeringas, a medida que el recubrimiento necesita ser estable con el tiempo no sólo antes del llenado del fármaco en el dispositivo de inyección sino también después de que el fármaco ha sido colocado en el dispositivo de inyección.

El documento US 6,461,334 también dirige el problema de la adsorción del fármaco en el recubrimiento y proporciona ya sea un recubrimiento de silicona retlculado por irradiación o un copolímero de silicona revestido presentado como hidrófilo por un tratamiento de plasma.

De manera alternativa, el documento JP 2005-160888 proporciona un recubrimiento de pollparaxilileno en el obturador para evitar la adsorción del fármaco en el obturador.

El documento WO 2011/092536 divulga un dispositivo de inyección médico que comprende un barril y un obturador en acoplamiento por deslizamiento dentro del barril, en donde el volumen interno del barril está compuesto de una porción distal que contiene un fármaco y una porción proximal que contiene un fluido de propulsión, dichas porciones distales y proximales tienen diferentes condiciones de superficie y el fármaco es aislado desde el pistón y la región proximal donde éste se desliza.

Las condiciones de la superficie de dichas porciones distales y proximales son aquellas capaces de dirigirse a diferentes objetivos, los cuales pueden ser incompatibles.

Por otro lado, la porción distal puede ser revestida con un recubrimiento adecuado para la estabilidad del fármaco.

En particular, dicho recubrimiento puede ser un recubrimiento hidrófilo, por ejemplo, un polímero hidrófilo, que posiblemente cubre un pre-recubrimiento hidrofóbico, por ejemplo, PDMS, para obtener un efecto de barrera.

Por otro lado, la porción proximal puede ser revestida con un recubrimiento adecuado para un deslizamiento suave del obturador.

En particular, dicho recubrimiento puede estar hecho de silicona tratada con plasma.

Debido al aislamiento entre las porciones distales y proximales del barril, el recubrimiento de la porción proximal no puede estar en contacto con el fármaco contenido en la porción distal; dicho recubrimiento puede así ser elegido entre los recubrimientos que pudieran ser semejantes para interactuar con el fármaco.

Recientemente, un nuevo problema surgió por los especialistas de los fármacos bioteenológicos, que es la presencia de partículas en la composición farmacéutica que pudiera aparecer después del llenado del contenedor, debido a la interacción del fármaco con el recubrimiento presente en las paredes internas.

De hecho, estos especialistas han observado que cantidades importantes de partículas subdivisibles (es decir, partículas que tienen un tamaño comprendido entre 0.1 pm y 100 pm), en particular agregados de proteína, en la solución farmacéutica pueden ser dañinos para los pacientes y ellos recomiendan que el nivel de partículas en este rango de tamaño debe ser cuidadosamente controlado.

Uno se puede referir en este aspecto a “Una mirada a las Partículas Subdivisibles en los Productos de Proteína Terapéuticos: Espacios Que Pueden comprometer la Calidad del Producto”, por John F. Carpenter y colaboradores, Revista de Ciencias Farmacéuticas, Vol. 98, No. 4, Abril 2009.

Estas recomendaciones resultan en normas más severas con respecto al nivel máximo de partículas autorizado definido por la Farmacopea de los Estados Unidos (USP 31 <788>) y la Farmacopea Europea (EP 6<2.9. 19>).

Estas normas no solo colocan una carga pesada en las compañías farmacéuticas por si mismas sino también en los fabricantes de dispositivos de inyección, ya que la liberación de partículas a partir de los contenedores en la composición farmacéutica tiene que evitarse.

El documento WO 2010/092536 divulga una téenica de pirolización para formar un recubrimiento en un dispositivo de inyección médico con el fin de mejorar el deslizamiento del obturador.

Sin embargo, este documento no dirige el problema antes mencionado de partículas.

Así es necesario proporcionar un dispositivo de inyección médico que muestra una buena compatibilidad con fármacos sensibles almacenados dentro por un largo período de tiempo con el fin de satisfacer las normas de la farmacopea con respecto al deslizamiento del obturador dentro del barril, y donde la capa de lubricación mantenga su integridad con el tiempo.

Una meta de la invención es la de proporcionar dichos dispositivos de inyección.

BREVE DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN Un objeto de la invención es el uso de aceite de silicona tratado con plasma como un recubrimiento en un dispositivo de inyección médica que comprende un barril y un obturador en acoplamiento por deslizamiento dentro del barril, para limitar el número de partículas presentes en la superficie del recubrimiento y para limitar el número de partículas liberadas en una composición farmacéutica contenida en el dispositivo de inyección.

Por lo menos parte de la composición farmacéutica contenida en dicho dispositivo de inyección médica está en contacto con dicho recubrimiento.

De conformidad con una modalidad ventajosa de la invención, el recubrimiento consiste en silicona reticulada .

De acuerdo con una modalidad ventajosa de la invención, dicho uso es para incrementar la fuerza de deslizamiento del obturador dentro del barril comparada con un dispositivo de inyección médico que tiene un recubrimiento de silicona tratado con plasma.

El grosor del recubrimiento es ventajosamente comprendido entre el 90 y 400 nm.

La fuerza de deslizamiento del obturador está comprendida entre 1 y 8 N, preferentemente entre 1.5 y 6 N.

De acuerdo con una modalidad de la invención, el barril está hecho de cristal.

De acuerdo con una modalidad de la invención, el aceite de silicona consta de 900 a 1200- centistokes polidimetilsiloxano (PDMS), preferentemente 1000-centistokes polidimetilsiloxano.

De acuerdo con una modalidad de la invención, el dispositivo de inyección es una jeringa que tiene un volumen interno de 1 mi y un diámetro de 6.35 mm.

De acuerdo con una modalidad de la invención, el peso del recubrimiento es de entre 0.1 y 0.4 mg.

De acuerdo con una modalidad de la invención, el dispositivo de inyección, el dispositivo de inyección es una jeringa pre-llenada.

De acuerdo con una modalidad de la invención, la composición farmacéutica contenida en el dispositivo de inyección es un fármaco bioteenológico.

Otro objeto de la invención es un dispositivo de inyección médico que tiene: un barril que tiene una superficie interna; un obturador en acoplamiento por deslizamiento con el barril; y una composición farmacéutica dentro del dispositivo de inyección médico y en contacto con la superficie interna del barril, la superficie interna del barril comprende un recubrimiento de plasma tratada con aceite de silicona en contacto con la composición, en donde el tratamiento de plasma de aceite de silicona reduce el número de partículas presentes en la superficie de recubrimiento y el número de partículas liberadas en la composición farmacéutica contenidos en el dispositivo de inyección médico comparado con el aceite de silicona que no está tratado con plasma.

De acuerdo con las modalidades ventajosas de dicho dispositivo, que puede ser considerado independiente o en combinación: - el nivel de partícula liberada en una solución contenida dentro del dispositivo de inyección médica es menor a 2.11 partículas por mm2 de la superficie del barril en contacto con la solución cuando es medida por el método de prueba de oscurecimiento luminoso; - el nivel de partícula liberado en una solución contenida dentro del dispositivo de inyección médico es menor a 10.56 partículas por mm2 de la superficie del barril en contacto con la solución cuando sea medida por el método de visualización de micro-flujo; - dicha solución contenida dentro del dispositivo de inyección médico es una mezcla de una Solución Salina Tamponada con Fosfato y Tween 80 Filtrado. - el obturador está revestido con aceite de silicona; - el recubrimiento de aceite de silicona tratado con plasma comprende un grosor entre 90 y 400nm; - el recubrimiento de aceite de silicona tratado con plasma incrementa la fuerza de desplazamiento para mover el obturador dentro del barril; una fuerza de desplazamiento para mover el obturador dentro del barril es de entre 1 y 8 N, más preferentemente dicha fuerza de desplazamiento es de entre 1.5 y 6 N; el barril está hecho de cristal; el aceite de silicona comprende polidimetilsiloxano (PDMS); - el aceite de silicona comprende una viscosidad entre 900 y 12000 centistokes. el dispositivo de inyección médico es una jeringa que tiene un volumen interno de 1 mL y un diámetro de 6.35 mm; el recubrimiento de aceite de silicona tratado con plasma comprende un peso entre 0.1 y 0.4 mg; el dispositivo es llenado con dicha composición farmacéutica para permitir un almacenaje a largo plazo de la composición farmacéutica que cumple con las normas de la farmacopea con respecto al nivel de partículas en la composición farmacéutica; el dispositivo comprende un fármaco bioteenológico dentro del barril; el dispositivo comprende una o más de una proteína, un péptido, una vacuna, ADN, o ARN dentro del barril; las partículas presentes en la superficie de recubrimiento y/o las partículas liberadas en la composición farmacéutica contenida en el dispositivo de inyección médica tiene un tamaño que varía entre aproximadamente 0.1 mm y 100 pm. - otro objeto de la invención es un método para tratar un dispositivo de inyección médico, el dispositivo comprende un barril que tiene una superficie interna recubierta, un obturador en acoplamiento deslizante con el barril, y, que comprende: (1) recubrir la superficie interna del barril con una capa de un aceite de silicona; y (2) exponer la capa de aceite de silicona a un tratamiento de plasma, reduciendo así el número de partículas presentes en una superficie del recubrimiento o el número de partículas liberadas en una composición farmacéutica contenida en el dispositivo de inyección médica cuando la composición farmacéutica está en contacto con la superficie interna del barril, como se comparó con un dispositivo que tiene un barril recubierto con aceite de silicona que no está tratado con plasma.

Otro objeto de la invención es un método para reducir el número de partículas presentes en una superficie de un recubrimiento o un número de partículas liberadas en una composición farmacéutica contenida en un dispositivo de inyección médica, el dispositivo comprende un barril que tiene una superficie interna recubierta, un obturador en acoplamiento por deslizamiento con el barril, la composición farmacéutica está en contacto con la superficie interna del barril, dicho método comprende, antes de la colocación de la composición farmacéutica dentro del dispositivo, preparando el recubrimiento mediante: (1) un recubrimiento de la superficie interna del barril con una capa de aceite de silicona; y (2) una exposición de la capa de aceite de silicona a un tratamiento de plasma, reduciendo así el número de partículas presentes en la superficie interna del recubrimiento o reduciendo el número de partículas liberadas en la composición farmacéutica contenida en el dispositivo de inyección médico comparado con un dispositivo que comprende un barril recubierto con aceite de silicona que no está tratado con plasma.

De acuerdo con las modalidades de cualquiera de esos métodos, eso puede ser considerado solo o en combinación: el obturador está recubierto con aceite de silicona y el obturador recubierto con aceite de silicona está expuesto a un tratamiento de plasma; el recubrimiento de aceite de silicona tratado con plasma comprende un grosor de entre 90 y 400 nm; - el recubrimiento de aceite de silicona tratado con plasma incrementa una fuerza de desplazamiento para mover el obturador dentro del barril; la fuerza de desplazamiento para mover el obturador dentro del barril es de entre 1 y 8 N, preferentemente, dicha fuerza de desplazamiento es de entre 1.5 y 6 N; - el barril está hecho de cristal; - el aceite de silicona comprende polidimetilsiloxano (PDMS); el aceite de silicona comprende una viscosidad entre 900 y 1200 centistrokes; el dispositivo de inyección médico pre-llenado es una jeringa que tiene un volumen interno de 1 mL y un diámetro de 6.35 mm; el recubrimiento de aceite de silicona tratado con plasma comprende un peso entre 0.1 y 0.4 mg; el dispositivo es llenado con dicha composición farmacéutica para permitir un almacenaje a largo plazo de la composición farmacéutica cumpliendo con las normas de la farmacopea con respecto al nivel de partículas en la composición farmacéutica; - la composición dentro del dispositivo es un fármaco bioteenológico; - la composición dentro del dispositivo es una o más de una proteína, un péptido, una vacuna, ADN o ARN; - el recubrimiento de aceite de silicona tratado con plasma comprende una silicona reticulada; - por lo menos el 90% de una superficie de la superficie interna del barril es recubierta con aceite de silicona; - el plasma es producido mediante radio frecuencias; - el tratamiento de plasma comprende un tratamiento de plasma oxidativo llevado a cabo bajo una mezcla de oxígeno y argón; - el nivel de partícula liberado en una solución contenida dentro del dispositivo de inyección médico es menor a 2.11 partículas por mm2 de la superficie del barril en contacto con la solución cuando es medida por el método de prueba de oscurecimiento luminoso; - el nivel de partícula liberado en una solución contenida dentro del dispositivo de inyección médico es menor a 10.56 partículas por mm2 de la superficie del barril en contacto con la solución cuando es medida mediante el método de visualización de micro-flujo. preferentemente, dicha solución contenida dentro del dispositivo de inyección médico es una mezcla de una Solución Salina Tamponada con Fosfato y Tween 80 Filtrado; las partículas presentes en la superficie del recubrimiento y/o las partículas liberadas en la composición farmacéutica contenida en el dispositivo de inyección médico tiene un rango dimensionado entre aproximadamente 0.1 mm y 100 pm.

BREVE DESCRIPCIÓN DE LOS DIBUJOS Otras características y ventajas de la invención se volverán aparentes a partir de la descripción detallada que sigue, con referencia a los dibujos anexos, en donde: La Fig. 1 es una vista seccionada esquemática de un dispositivo de inyección médico de conformidad con la invención; Las Figuras 2A y 2B son dibujos esquemáticos de la medición de prueba de oscurecimiento luminoso (también se refiere aquí como a la medición “HIAC”, nombrada después de la marca del equipo manufacturado por Hach Lange); Las Figuras 3A y 3B son dibujos esquemáticos de la medición de visualización de micro-flujo “MFI”; La Figura 4 muestra la reducción de las partículas en el recubrimiento en función de la duración del tratamiento de plasma, medido mediante HIAC; La Figura 5 muestra la reducción de las partículas en el recubrimiento en función de la duración del tratamiento de plasma, medido mediante MFI.

La Figura 6 muestra la evolución de la fuerza de deslizamiento del obturador después de un mes de almacenamiento.

DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN Refiriéndonos a la Figura 1 , el dispositivo de inyección comprende un contenedor, tal como un barril 2, y un obturador 3 en acoplamiento por deslizamiento dentro del barril 2.

El contenedor 2 del dispositivo de inyección puede estar hecho de cualquier clase de cristal o plástico adecuado para las aplicaciones médicas.

El obturador 3 puede estar hecho de cualquier material elastomérico, por ejemplo, caucho, caucho butílico, caucho de silicona.

El contenedor 2 y/o el obturador 3 pueden ser laminados con cualquier recubrimiento adecuado por ejemplo, un recubrimiento hidrófilo o hidrofóbico así como un recubrimiento fluorado.

El obturador 3 puede ser adaptado para ser conectado a un vástago del émbolo de una jeringa o de una bomba de inyección, por ejemplo.

Para ese fin, este incluye cualquier medio de conexión adecuado, por ejemplo una porción roscada 31 , etc.

El extremo 20 del barril 2 opuesto al obturador 3 puede ser adaptado para ser conectado a una aguja 4, una tapa o a un catéter, o puede comprender una aguja con protector.

La pared interna 21 del barril 2 está cubierta con una capa 5 de lubricante, la cual es una capa de silicona tratada con plasma.

La formación del recubrimiento 5 de acuerdo con una modalidad de la invención preferentemente comprende, en un primer paso, el recubrimiento de las paredes internas del barril con aceite de silicona.

De conformidad con una modalidad preferente de la invención, la capa lubricante es rociada en la pared interior del barril 2.

Para ese fin, un dispositivo comprende una o varias boquillas que pueden ser introducidas en el barril 2 y movidas a lo largo del barril para que deposite uniformemente una capa de silicona en la pared interna del barril.

En un segundo paso, el método comprende la exposición de la capa de aceite de silicona a un tratamiento de plasma.

Para ese fin, el contenedor lubricado es colocado en un reactor de plasma y el plasma es generado en el reactor.

Numerosos procesos de plasma son posibles para lograr el tratamiento de plasma.

Sin embargo, en una modalidad preferente, el tratamiento de plasma podría ser un plasma oxidativo realizado por ejemplo, bajo una mezcla de oxígeno y argón, tal como de un 15% a un 30% de oxígeno y 30% a 70% de argón, preferentemente 25% de oxígeno y 75% de argón.

El plasma puede ser producido mediante radio frecuencia (es decir, con una frecuencia de 10 a 20 MHz, preferentemente de 11 a 14 MHz), con un rango de energía de 50 W a 300 W, preferentemente de 150 a 220 W y a través de un vacío de 10-100 mTorr de valor absoluto.

El tiempo de exposición del recubrimiento es típicamente elegido de entre 1 segundo y 60 segundos, preferentemente de 10 a 40 segundos.

Debe ser claro para la persona experta que dichos parámetros podrían ser seleccionados dependiendo de la geometría del reactor de plasma, el volumen del dispositivo de inyección, la disposición de los dispositivos de inyección dentro del reactor de plasma, el grosor de la capa lubricante, etc. con el fin de tener el tratamiento apropiado de conformidad con el equipo utilizado pero también para los objetos a ser tratados.

Como resultado del tratamiento de plasma, la silicona del recubrimiento es reticulada.

De acuerdo con una modalidad preferente, la capa lubricante 5 es una capa de silicona tal como un polidimetilsiloxano (PDMS).

La viscosidad de la capa de silicona puede ser preferentemente comprendida entre 900 y 1200 centistokes.

Más preferentemente, la capa lubricante es de 1000-centistoke PDMS.

La capa lubricante es aplicada para que cubra la mayor parte de la pared interior 21 del barril.

Preferentemente, el recubrimiento lubricante 5 cubre por lo menos el 90% de la superficie interior del barril 2.

Preferentemente, el recubrimiento lubricante 5 tiene un grosor comprendido entre 90nm y 400 nm, preferentemente aproximadamente 150 nm.

De acuerdo con una modalidad ventajosa de la invención, el obturador es también lubricado con el fin de reducir además la fuerza de deslizamiento.

En el ejemplo preferente, el obturador es un obturador de caucho cubierto por una barrera Furotec® vendida por West Pharmaceutical Services y además siliconado por PDMS DC-360.

Ya que las partículas son inducidas por la interacción de la composición farmacéutica 6 y el recubrimiento lubricante 5, existe un enlace directo entre el número de partículas y el área de la superficie del recubrimiento; cuanto más larga sea la superficie de recubrimiento, más alta será la cantidad de partículas.

Se ha mostrado que con el recubrimiento de conformidad con una modalidad de la invención, el nivel de partículas presentes en la solución 6 está por debajo de 2.11 partículas por mm2 de superficie de recubrimiento con lubricante cuando es medido por HIAC y por debajo de 10.56 partículas por mm2 del área de recubrimiento de lubricante cuando es medida por MFI.

Como se mostró en la vista alargada de la Figura 1, durante la vida de un dispositivo de inyección médico pre-llenado, la presencia de partículas subdivisibles ligadas al recubrimiento puede dar surgimiento a tres asuntos que son resueltos por la Invención.

El primer asunto consiste en las partículas de silicona A (por ejemplo, gotas) liberadas en la composición farmacéutica 6 y así están presentes en la solución.

Un segundo asunto consta de agregados o fármacos desnaturalizados 8referidos como B) que están presentes en la solución farmacéutica 6 y que han sido formadas por la interacción de la composición farmacéutica 6 y las partículas de silicona A.

Un tercer asunto consta de partículas de silicona (a las que se les refiere como C9 a partir del recubrimiento 5 que son liberadas en la solución farmacéutica 6 debido a la fricción mecánica del obturador junto con las paredes del barril.

Con la capa de silicona tratada con plasma de conformidad con una modalidad de la invención, el nivel de partículas presentes en la superficie del recubrimiento es significativamente reducido, lo cual implica que el nivel de partículas subdivisibles que pueden ser liberadas en la composición farmacéutica o estar en contacto con la composición farmacéutica durante la vida del dispositivo de inyección es reducido.

Como consecuencia, el riesgo de agregación de proteínas en la solución misma, debido a la adsorción generada en las gotas de silicona, así como el riesgo de adsorción de proteínas en la superficie del barril, son significativamente reducidas.

Por lo tanto, el recubrimiento del dispositivo de inyección pre-llenado permanece estable en el tiempo lo cual significa que no hay agregación o más agregación ni desnaturalización de fármacos que ocurra debido a la interacción potencial con el recubrimiento presente en la superficie del contenedor.

Además, desde que las partículas de silicona son igualmente liberadas en una muy pequeña cantidad en la composición farmacéutica, estas no generan ningún ruido de fondo que pudiera ser perjudicial al monitoreo de la agregación de proteína.

El recubrimiento en el contenedor médico de conformidad con una modalidad de la presente invención también muestra propiedades mecánicas favorables. Por ejemplo, no ocurre una deslaminación o rompimiento del recubrimiento durante un movimiento fuerte (por ejemplo, transportación), ni tampoco bajo cambios dramáticos de temperatura. El recubrimiento permanece fijo al barril y ningún elemento es removido de este.

Otro efecto de conformidad con una modalidad de la presente invención es que los efectos téenicos arriba mencionados es decir, las buenas propiedades de deslizamiento y propiedades mecánicas favorables, permanecen estables durante un largo período de tiempo, por ejemplo de 12 a 24 meses.

Esto es particularmente importante cuando el contenedor médico pre-llenado es almacenado en diferentes condiciones y posiciones, transportado durante largas distancias y luego finalmente utilizado para inyectar una composición farmacéutica a un paciente después de un largo período de almacenaje después de ser llenado.

Otra ventaja de una modalidad de la invención es que ninguna de las especies químicas es introducida en el contenedor médico, ya que solo la sustancia química está compuesta de un aceite de silicona clásico, ya utilizado y autorizado para dicho uso.

Esto disminuye el riesgo de efectos secundarios imprevisibles.

Con un nivel de partícula por debajo de 2.11 partículas/mm2 de superficie del barril en contacto con el fármaco si es medido por HIAC y por debajo de 10.56 partículas/mm2 de superficie del barril en contacto con el fármaco si es medido mediante MFI, el dispositivo de inyección médico obtenido cumple con los requerimientos mencionados anteriormente, es decir, una alta compatibilidad con las vacunas y los fármacos bioteenológicos, un buen rendimiento de deslizamiento, propiedades mecánicas favorables y mantienen estas propiedades sobre un largo período de tiempo (por ejemplo 12 a 24 meses).

Cuando comparan la cantidad de partículas presentes en un contenedor que tiene silicona tratada con plasma contra un contenedor similar que comprende un recubrimiento de aceite de silicona que no está tratado con plasma, los valores anteriores corresponden respectivamente a una reducción de partículas de por lo menos 70% (cuando se miden mediante HIAC) y por o menos 90% (cuando se mide mediante el MFI).

Los protocolos experimentales para estas mediciones son descritos en detalle más adelante.

En una modalidad preferente, la fuerza de deslizamiento, es decir, la fuerza requerida para mover el obturador 3 en el barril 2 es incrementada de 0.75 a 1.0 N comparado con un contenedor similar que comprende un lubricante de aceite de silicona tratado con plasma.

Aún si se incrementa la fuerza de deslizamiento, por lo general es fuertemente evitada mediante la persona experta, el solicitante fue capaz de correlacionar este incremento, junto con la disminución dramática en término del nivel de partícula, con las propiedades esperadas del dispositivo de inyección médico.

Como consecuencia, el dispositivo de inyección medico de conformidad con una modalidad de la invención puede ventajosamente ser utilizada como un dispositivo de inyección pre-llenado, es decir un dispositivo de inyección que es llenado con una composición farmacéutica antes de ser vendido o entregado a los usuarios finales.

Como composición farmacéutica significa cualquier fluido manufacturado en la industria farmacéutica y entregado a los pacientes con un propósito terapéutico o diagnóstico.

En particular, la composición farmacéutica que llena el dispositivo de inyección médico de conformidad con la invención puede ser un fármaco que contenga proteínas, es decir, una vacuna, inmunoglobulina o cualquier otro fármaco bioteenológico.

Por ejemplo, el dispositivo de inyección médico es una jeringa pre-llenada.

Métodos de medición de nivel de partículas Para medir el nivel de las partículas presentes en la superficie del barril, el dispositivo de inyección es llenado con una solución y el nivel de partículas liberadas en dicha solución que es medida.

La solución que es utilizada es una mezcla de 10 g/L de Solución Salina Tamponada con Fosfato y 2.13 mg/L de Tween 80 filtrado con 0.22 micrones del filtro Stericup™.

Entonces, la solución es almacenar por 2 horas antes de ser introducida en una jeringa. Una vez que las jeringas son llenadas, son agitadas durante 48 horas y la medición de las partículas es llevada a cabo.

Dependiendo del tamaño de las partículas a ser detectadas y cuantificadas, pueden utilizarse métodos diferentes y equipos.

De acuerdo con una modalidad de la presente invención, las partículas que son cuantificadas en el dispositivo de inyección médico lubricado tiene un tamaño de entre 1 mm y 100 mm, preferentemente entre 1 pm y 10 pm.

Con un tamaño que varía de 1 a 100 pm, las partículas son llamadas “partículas subdivisibles”, mientras que por encima de 100 pm, las partículas son llamadas “partículas visibles”.

Para dicho tamaño de partícula, los métodos contables más adecuados se basan en las teenologías ópticas: un primer método es la Prueba de Oscurecimiento Luminoso (LO por sus siglas en inglés), un segundo método es La Visualización de Micro-Flujo (MFI), ambos de los cuales son descritos con detalle más adelante.

Prueba de Oscurecimiento Luminoso La prueba de oscurecimiento luminoso es rutinariamente utilizada para detectar y medir partículas subdivisibles presentes en las soluciones parenterales.

Como se ¡lustró en la Figura 2B, cuando una partícula P transita la zona de medición MZ en la dirección de la flecha, ésta se oscurece (sombra S) un rayo óptico (por ejemplo, generado por una fuente de luz L de modo tal que un diodo láser con una longitud de onda de 680 nm), lo cual da como resultado un cambio en la intensidad de la señal en un detector D.

El cambio de señal es entonces equiparado con el diámetro esférico equivalente a de una partícula basada en una curva de calibración creada utilizando esferas de poliestireno de un tamaño conocido.

Los dispositivos basados en esta téenica son vendidos conforme a la marca HIAC por Hach Lange, por ejemplo.

Las ventajas de dicho dispositivo de la prueba de oscurecimiento luminoso son aquellos que son fáciles de utilizar, automáticos y rápidos.

El rango del tamaño de las partículas medidas con dicho dispositivo es típicamente comprendido entre 2 y 400 pm.

Para proporcionar una buena precisión, el dispositivo tiene que ser utilizado con un gran volumen de solución (más de 3 mi, lo cual es mayor al volumen de una sola jeringa de 1 mi), lo que implica que esto no permite analizar los contenedores uno por uno.

Por lo tanto, como se ilustró en la Figura 2A, varios dispositivos 1 (solo uno se muestra aquí) tienen que ser purgados en un contenedor más grande 10 (por ejemplo un vaso de precipitado) y el contenido de dicho contenedor intermedio 10 es entonces analizado por el dispositivo de prueba de oscurecimiento luminoso.

El fluido utilizado para llevar a cabo la medición del nivel de partículas es WFI (agua por inyección).

El protocolo es el siguiente.

El equipo HIAC es limpiado primero con una mezcla de WFI y alcohol de isopropanol (50/50 porción), entonces solo con WFI.

Toda la cristalería (contenedores intermedios para purgar el contenido de los contenedores que tienen que ser probados) es también limpiada con WFI, de modo tal que el número de partículas que tenga un tamaño de 10 mm es menor a 1 partícula/ml.

Entre cada secuencia, un blanco con WFI es lanzado para verificar la sonda de la celda y la limpieza de la cristalería.

Entonces las normas de la farmacopea son llevadas a cabo en el purgado de WFI a partir de los contenedores. Esto significa que el obturador es movido hacia la dirección distal con el fin de sacar el WFI a través de la boquilla del contenedor hacia el contenedor intermedio 10.

Generalmente, el programa consiste de cuatro secuencias de 3 mi con la primera secuencia descartada, con 3 mi más con el fin de evitar las burbujas de aire.

En el caso de un dispositivo de inyección de 1 mi, 15 dispositivos son purgados en un recipiente común 10 con el fin de obtener el volumen del análisis requerido.

Visualización de Micro Fluio MFI es una teenología microscópica de flujo la cual opera capturando imágenes de partículas suspendidas en una corriente que fluye.

Diferentes puntos de ajuste de ampliación están disponibles para ajustar el rango de tamaño deseado y la calidad de la imagen.

Las imágenes son utilizadas para construir una base de datos de partículas que incluyen los parámetros de conteo, tamaño, transparencia y forma.

Dicha base de datos puede ser interrogada para producir las distribuciones del tamaño de partícula y aislar las sub-poblaciones utilizando cualquier parámetro medido.

Los equipos adecuados son por ejemplo los vendidos por Brightwell Technologies (por ejemplo, MFI DPA4200).

La solución es bombeada a partir de la punta de inyección del contenedor y pasa a través de una celda de flujo.

Como se ilustró en la Figura 3B, una cámara C adquiere varias imágenes de una pequeña zona MZ de la celda de flujo FC con una velocidad de imagen conocida.

En cada imagen, las diferencias en el contraste de pixeles con el fondo calibrado significan que hay una partícula P.

La partícula es entonces digitalmente fotografiada.

Las características suplementarias son dadas así (tamaño, forma, etc.) Debido a la fotografía de las partículas, la ventaja de este dispositivo es que permite marcar la diferencia entre una burbuja de aire y una gota de aceite de silicona.

El rango del tamaño de partículas medidas es típicamente de entre 1 y 100 pm.

El protocolo es el siguiente.

Primero, la integridad de la celda de flujo es verificada para asegurar que las medidas sean precisas.

Entonces la limpieza de la celda de flujo y la tubería es controlada mediante un blanco con WFI (el número de partícula tiene que ser por debajo de las 100 partículas/mL).

Una secuencia con gránulos certificados (por ejemplo, con un tamaño de 5 o 10 mm y con una concentración de 3000 partículas/ml) puede llevarse a cabo.

El programa de medición generalmente consta de 0.5 mi y corre separadamente por 0.2 mi de purga.

En este caso, a diferencia del protocolo de análisis utilizado para la prueba de oscurecimiento luminoso, varias jeringas no son purgadas en un recipiente común.

En vez de esto, como se mostró en la Figura 3A, el obturador 3 de cada jeringa par analizar es removido y 0.5 mi de solución es pipeteada a partir de la jeringa 2 al equipo.

Un paso de enjuague se lleva a cabo entre el análisis de cada jeringa.

Dependiendo del método seleccionado para contar las partículas, el nivel de partícula medido puede variar significativamente.

De acuerdo con una modalidad de la presente invención, el nivel de partícula cuando se mide por HIAC como se describió anteriormente es menor a 2.11 partícula/mm2 de superficie de contacto entre el barril y la solución, mientras una medición por MFI como se describió anteriormente indica un nivel de partícula de menos de 10.56 partícula /mm2 de superficie de contacto entre el barril y la solución.

Medición de propiedades de deslizamiento Con el fin de evaluar las fuerzas de deslizamiento, a una jeringa de cristal de 1 mi de largo terminada por un obturador de la marca Daikyo Flurotec® es llenada con WFI antes de ser conectada a un banco de tracción de compresión (Lloyd LRX Plus) para inducir el deslizamiento del obturador dentro del contenedor.

Entonces, con el fin de calcular el comportamiento del recubrimiento durante el tiempo, la medición de las fuerzas de deslizamiento se lleva a cabo en las jeringas recubiertas con 0.25 mg de silicona presentada al tratamiento de plasma a “T0” significando inmediatamente después de la formación del recubrimiento en la superficie de la jeringa, y a “T1 " significando después 1 mes bajo 40°C y 75% de humedad relativa.

En paralelo, una verificación visual es llevada a cabo para asegurar que no ha ocurrido una deslaminación o ruptura ocurrida durante un periodo de un mes.

Los resultados de dichos experimentos pueden observarse en la Figura 6, donde las fuerzas de deslizamiento inmediatamente después del tratamiento de plasma son comprendidas entre 3.9 N y 6.6 N mientras a T1 después de un mes, las fuerzas de deslizamiento están entre 3.4 y 6.6 N.

Por lo tanto, se puede concluir que el revestimiento tratado con plasma no se deteriora con el tiempo a la vez que las medidas de deslizamiento permanecen en los rangos aceptables, simbolizando entre 1 N y 8 N.

Datos Experimentales Lo siguiente ilustra los datos experimentales obtenidos de un contenedor médico que consta de una jeringa de cristal larga de 1 mi.

Para dicha jeringa, el barril tiene un diámetro interno de 6.35 mm.

El obturador fue un obturador de caucho con una barrera Flurotec® y además siliconizado con PDMS DC-360.

Para obtener una capa de silicona que tiene un grosor de entre 90 y 400 nm, con un grosor promedio de 150 nm, entre 0.1 y 0.4 mg de aceite de silicona ha sido rociado dentro del barril con un dispositivo pulverizador.

El aceite de silicona utilizado fue de 1000-ctsk DC-360 PDMS.

Entonces, un tratamiento de plasma con una mezcla de oxígeno y argón fue producido por radio-frecuencia, con un rango de energía de entre 50 a 300 W y con un vacío de 10-100 mTorr de valor absoluto.

El nivel de partículas ha sido medido tanto por la prueba de oscurecimiento luminoso HIAC y por el método MFI de acuerdo con los protocolos experimentales descritos anteriormente.

Con el primer método, el nivel de partícula fue de por debajo de 1500 partículas/mL.

La Figura 4 muestra la reducción del nivel de partícula en el recubrimiento en función de la duración del tratamiento con plasma, medido por HIAC.

La curva (a) corresponde a un peso de silicona de 0.25 mg, donde la curva (b) corresponde a un peso de silicona de 0.40 mg.

Cuando mayor sea el peso de la silicona, mayor será el tratamiento de plasma que se tiene que aplicar para alcanzar el mismo nivel de partícula.

Con el segundo método, el nivel de partícula fue de por debajo de 7500 partículas/ml y aún por debajo de 4800 partículas/mL La Figura 5 muestra la reducción de las partículas en el recubrimiento en función de la duración del tratamiento con plasma, medido por MFI.

Los diagramas de caja (a) corresponden a un dispositivo de inyección con un recubrimiento de silicona de 0.15 mg, mientras que los diagramas de caja (b) corresponden a un dispositivo de inyección con un recubrimiento de silicona de 0.40 mg.

Ya que la superficie del barril en contacto con la composición farmacéutica es de aproximadamente 710 mm2, los niveles de partícula corresponden a menos de 2,11 partículas por mm2 de recubrimiento y menos de 10.56 partículas por mm2 de revestimiento, respectivamente.

Mientras las modalidades específicas de la invención se describieron con referencia a las figuras, aquellos expertos en la téenica pueden hacer modificaciones y alteraciones a dichas modalidades sin apartarse del alcance y el espíritu de la invención. En consecuencia, la descripción anterior detallada tiene la intención de ser ilustrativa más que restrictiva. La invención es definida mediante las reivindicaciones anexas, y todos los cambios de la invención que caen dentro del significado y rango de la equivalencia de las reivindicaciones son para ser abarcados dentro de su alcance.

Claims

REIVINDICACIONES

1. El uso del aceite de slllcona tratado con plasma como recubrimiento (5) en un dispositivo de inyección médico (1) comprende un barril (2) y un obturador (3) en acoplamiento por desplazamiento dentro del barril (2), para limitar el número de partículas presentes en la superficie del recubrimiento (5) y para limitar el número de partículas liberado en una composición farmacéutica (6) contenida en el dispositivo de inyección (1).

2. El uso de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado además porque para incrementar la fuerza de deslizamiento del obturador (3) dentro del barril (2) comparado con un dispositivo de inyección médico tiene un recubrimiento de silicona tratado con plasma.

3. El uso de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 o 2, en donde el grosor del recubrimiento (5) es comparado entre 90 y 400 nm.

4. El uso de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, caracterizado además porque la fuerza de deslizamiento del obturador (3) está comprendida entre 1 y 8N, preferentemente entre 1.5 y 6 N.

5. El uso de conformidad con una de las reivindicaciones 1 a 4, caracterizado además porque el barril (2) está hecho de cristal.

6. El uso de conformidad con una de las reivindicaciones 1 a 5, caracterizado además porque el aceite de silicona consta de 900 a 1200-centistokes de polidimetilsiloxano (PDMS), preferentemente 1000-centistokes de polidimetilsiloxano.

7. El uso de conformidad con una de las reivindicaciones 1 a 6, caracterizado además porque el dispositivo de inyección es una jeringa que tiene un volumen interno de 1 mi y un diámetro de 6.35 mm.

8. El uso de conformidad con una de las reivindicaciones 7, caracterizado además porque el peso del recubrimiento (5) es de entre 0.1 y 0.4 mg.

9. El uso de conformidad con una de las reivindicaciones 1 a 8, caracterizado además porque el dispositivo de inyección es una jeringa pre-llenada.

10. El uso de conformidad con una de las reivindicaciones 1 a 9, caracterizado además porque la composición farmacéutica contenida en el dispositivo de inyección es un fármaco bioteenológico.

11. El uso de conformidad con una de las reivindicaciones 1 a 10, caracterizado además porque el recubrimiento consta de un Silicon reticulado.

12. Un dispositivo de inyección médico que tiene: un barril que tiene una superficie interna; un obturador en acoplamiento por desplazamiento con el barril; y una composición farmacéutica dentro del dispositivo de inyección médico y que está en contacto con la superficie interna del barril, la superficie interna del barril comprende un recubrimiento de aceite de silicona tratado con plasma en contacto con la composición, en donde el tratamiento de plasma de aceite de silicona reduce el número de partículas presentes en la superficie del recubrimiento y el número de partículas liberadas en la composición farmacéutica contenida en el dispositivo de inyección médico comparado con el aceite de silicona que no está tratado con plasma.

13. El dispositivo de inyección médico de conformidad con la reivindicación 12, caracterizado además porque el nivel de partícula liberado en una solución contenida con el dispositivo de inyección médico es menor a 2.11 partículas por mm2 de la superficie del barril en contacto con la solución cuando se midió mediante el método de prueba de oscurecimiento luminoso.

14. El dispositivo de inyección médico de conformidad con la reivindicación 12, caracterizado además porque el nivel de partícula liberado en una solución contenida dentro del dispositivo de inyección médico es menor a 10.56 partículas por mm2 de la superficie del barril en contacto con la solución cuando se midió mediante el método de visualización de micro-flujo.

15. El dispositivo de inyección médico de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 13 o 14, caracterizado además porque la solución contenida dentro del dispositivo de inyección médico es una mezcla de Solución Salina Tamponada con Fosfato y Tween 80 Filtrado.

16. El dispositivo de inyección médico de conformidad con la reivindicación 12, caracterizado además porque el obturador es recubierto con aceite de silicona.

17. El dispositivo de inyección médico de conformidad con la reivindicación 12, caracterizado además porque el recubrimiento de aceite de silicona tratado con plasma comprende un grosor entre 90 y 400 nm.

18. El dispositivo de inyección médico de conformidad con la reivindicación 12, caracterizado además porque el recubrimiento de aceite de silicona tratado con plasma incrementa una fuerza de deslizamiento para mover el obturador dentro del barril.

19. El dispositivo de inyección médico de conformidad con la reivindicación 12, caracterizado además porque una fuerza de deslizamiento para mover el obturador dentro del barril es de entre 1 y 8 N.

20. El dispositivo de inyección médico de conformidad con la reivindicación 19, caracterizado además porque la fuerza de deslizamiento para mover el obturador dentro del barril es de entre 1.5 y 6 N.

21. El dispositivo de inyección médico de conformidad con la reivindicación 12, caracterizado además porque el barril está hecho de cristal.

22. El dispositivo de inyección médico de conformidad con la reivindicación 12, caracterizado además porque el aceite de silicona comprende polidimetilsiloxano (PDMS).

23. El dispositivo de inyección médico de conformidad con la reivindicación 12, caracterizado además porque el aceite de silicona comprende una viscosidad de entre 900 y 12000 centistokes.

24. El dispositivo de inyección médico de conformidad con la reivindicación 12, caracterizado además porque el dispositivo de inyección médico es una jeringa que tiene un volumen interno de 1 ml_ y un diámetro de 6.35 mm.

25. El dispositivo de inyección médico de conformidad con la reivindicación 25, caracterizado además porque el recubrimiento de aceite de silicona tratado con plasma comprende un peso entre 0.1 y 0.4 mg.

26. El dispositivo de inyección médico de conformidad con la reivindicación 12, caracterizado además porque el dispositivo es llenado con dicha composición farmacéutica que permite un almacenaje a largo plazo de la composición farmacéutica cumple con las normas de la farmacopea con respecto al nivel de partículas en la composición farmacéutica.

27. El dispositivo de inyección médico de conformidad con la reivindicación 12, caracterizado porque además comprende un fármaco bioteenológico dentro del barril.

28. El dispositivo de inyección médico de conformidad con la reivindicación 12, caracterizado porque además comprende una o más proteínas, un péptido, una vacuna, ADN, o ARN dentro del barril.

29. El dispositivo de inyección médico de conformidad con la reivindicación 12, caracterizado además porque las partículas presentes en la superficie del recubrimiento y/o las partículas liberadas en la composición farmacéutica contenida en el dispositivo de inyección médico tiene un tamaño que varía entre aproximadamente 0.1 mm y 100 pm.

30. Un método para tratar un dispositivo de inyección médico, el dispositivo comprende un barril que tiene una superficie interna recubierta, un obturador en acoplamiento de deslizamiento con el barril, y, comprende: (1) un recubrimiento en la superficie interna del barril con una capa de aceite de silicona; y (2) exponer la capa de aceite de silicona a un tratamiento de plasma, reduciendo de este modo el número de partículas presentes en una superficie del recubrimiento o el número de partículas liberadas en una composición farmacéutica contenida en el dispositivo de inyección médico cuando la composición farmacéutica esté en contacto con la superficie interna del barril, comparado con un dispositivo que tiene un barril recubierto con aceite de silicona que no está tratado con plasma.

31. Un método para reducir un número de partículas presentes en una superficie de un recubrimiento o un número de partículas liberado en una composición farmacéutica contenido en un dispositivo de inyección médico, el dispositivo comprende un barril que tiene una superficie interna recubierto, un obturador en acoplamiento por deslizamiento con el barril, la composición farmacéutica está en contacto con la superficie interna del barril, dicho método comprende, antes de disponer de la composición farmacéutica dentro del dispositivo, preparando el recubrimiento mediante: (1 ) un recubrimiento de la superficie interna del barril con una capa de aceite de silicona; y (2) un exposición de la capa de aceite de silicona a un tratamiento de plasma, reduciendo así el número de partículas presentes en la superficie interna del recubrimiento o reduciendo el número de partículas liberadas en la composición farmacéutica contenida en el dispositivo de inyección médico comparado con un dispositivo que comprende un barril recubierto con aceite de silicona que no está tratado con plasma.

32. El método de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 30 o 31 , en donde el obturador está recubierto con aceite de silicona y el obturador recubierto con aceite de silicona está expuesto a un tratamiento de plasma.

33. El método de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 30 o 31 , caracterizado además porque el recubrimiento de aceite de silicona tratado con plasma comprende un grosor entre 90 y 400 nm.

34. El método de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 30 o 31 , caracterizado además porque el recubrimiento de aceite de silicona tratado con plasma incrementa una fuerza de deslizamiento para mover el obturador dentro del barril.

35. El método de conformidad con la reivindicación 34, caracterizado además porque la fuerza de deslizamiento para mover el obturador dentro del barril es de entre 1 y 8 N.

36. El método de conformidad con la reivindicación 35, caracterizado además porque la fuerza de deslizamiento para mover el obturador dentro del barril es de entre 1.5 y 6 N.

37. El método de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 30 o 31 , caracterizado además porque el barril está hecho de cristal

38. El método de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 30 o 31 , caracterizado además porque el aceite de silicona comprende polidimetilsiloxano (PDMS)

39. El método de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 30 o 31, caracterizado además porque el aceite de silicona comprende una viscosidad entre 900 y 1200 centistokes.

40. El método de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 30 o 31 , caracterizado además porque el dispositivo de inyección médico pre-llenado es una jeringa que tiene un volumen interno de 1 mLy un diámetro de 6.35 mm.

41. El método de conformidad con la reivindicación 40, caracterizado además porque el recubrimiento de aceite de silicona tratado con plasma comprende un peso de entre 0.1 y 0.4 mg.

42. El método de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 30 o 31 , caracterizado además porque el dispositivo es llenado con dicha composición farmacéutica para permitir un almacenaje a largo plazo de la composición farmacéutica que cumple con las normas de la farmacopea con respecto al nivel de partículas en la composición farmacéutica.

43. El método de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 30 o 31 , caracterizado además porque la composición dentro del dispositivo es un fármaco bioteenológico.

44. El método de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 30 o 31 , caracterizado además porque la composición dentro del dispositivo es una o más de una proteína, un péptido, una vacuna, ADN o ARN.

45. El método de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 30 o 31 , caracterizado además porque el recubrimiento de aceite de silicona tratado con plasma comprende una silicona reticulada.

46. El método de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 30 o 31 , caracterizado además porque por lo menos el 90% de la superficie de la superficie interna del barril es recubierta con aceite de silicona.

47. El método de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 30 o 31 , caracterizado además porque el plasma es producido por radio-frecuencias.

48. El método de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 30 o 31 , caracterizado además porque el tratamiento con plasma comprende un tratamiento con plasma oxidativo llevado a cabo conforme a una mezcla de oxígeno y argón.

49. El método de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 30 o 31 , caracterizado además porque el nivel de partícula liberado en una solución contenida dentro del dispositivo de inyección médico es menor a 2.11 partículas por mm2 de la superficie del barril en contacto con la solución cuando se midió por el método de prueba de oscurecimiento luminoso.

50. El método de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 30 o 31 , caracterizado además porque el nivel de partícula liberado en una solución contenida dentro del dispositivo de inyección médico es menor a 10.56 partículas por mm2 de la superficie del barril en contacto con la solución cuando se midió por el método de visualización de micro-flujo.

51. El método de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 49 o 50, caracterizado además porque la solución contenida dentro del dispositivo de inyección médico es una mezcla de una Solución Salina Tamponada con Fosfato y Tween 80 Filtrado.

52. El método de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 30 o 31 , caracterizado además porque las partículas presentes en la superficie del recubrimiento y/o las partículas liberadas en la composición farmacéutica contenidas en el dispositivo de inyección médico tienen un tamaño que varía entre aproximadamente 0.1 mm y 100 pm.