ES2944088T3 - Uso de aceite de silicona tratado con plasma como recubrimiento en un dispositivo médico de inyección - Google Patents

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Abstract

La invención se refiere al uso de aceite de silicona tratado con plasma como recubrimiento en un dispositivo médico de inyección que comprende un cilindro y un tapón en acoplamiento deslizante dentro del cilindro, para limitar el número de partículas presentes en la superficie del revestimiento y para limitar el número. de partículas liberadas en una composición farmacéutica contenida en el dispositivo de inyección. La invención también se refiere a un dispositivo médico de inyección que tiene: un cilindro que tiene una superficie interior; un tope en acoplamiento deslizante con el cañón; y una composición farmacéutica dentro del dispositivo médico de inyección y en contacto con la superficie interna del cilindro, comprendiendo la superficie interna del cilindro un recubrimiento de aceite de silicona tratado con plasma en contacto con la composición, en el que el tratamiento con plasma del aceite de silicona reduce el número de partículas presentes en la superficie del recubrimiento y el número de partículas liberadas en la composición farmacéutica contenida en el dispositivo médico de inyección en comparación con el aceite de silicona que no se trata con plasma. La invención se refiere además a un método para tratar un dispositivo médico de inyección, el dispositivo que comprende un cilindro que tiene una superficie interior revestida, un tapón en acoplamiento deslizante con el cilindro, y a un método para reducir una cantidad de partículas presentes en la superficie de un revestimiento o una serie de partículas liberadas en una composición farmacéutica contenida en dicho dispositivo médico de inyección. (Traducción automática con Google Translate, sin valor legal)

Description

DESCRIPCIÓN
Uso de aceite de silicona tratado con plasma como recubrimiento en un dispositivo médico de inyección Campo de la invención
La invención se refiere al uso de una capa de aceite de silicona tratada con plasma como recubrimiento para un dispositivo médico de inyección que comprende un cilindro y un tapón en un acoplamiento deslizante dentro del cilindro, para limitar el número de partículas liberadas en una composición farmacéutica contenida en el dispositivo de inyección.
Antecedentes técnicos
Los dispositivos médicos de inyección que comprenden un tapón sellador en un acoplamiento deslizante dentro de un recipiente son ampliamente utilizados para suministrar un fármaco mediante inyección a un paciente.
Dichos dispositivos de inyección incluyen jeringas, cartuchos, pero también autoinyectores.
Se han diseñado muchos tipos diferentes de dispositivos de inyección para administrar medicinas. Los dispositivos de inyección generalmente comprenden un recipiente destinado a recibir el producto que se va a inyectar y un vástago de émbolo destinado a mover el tapón dentro del recipiente para expulsar el producto del interior mientras se inyecta. Existen dispositivos de inyección desechables de vaciado y de precargado, pero, en la actualidad, se prefieren los dispositivos de precargado debido a que estos son más cómodos de usar, seguros y eficaces, y a que se pueden utilizar directamente en casos de emergencia.
Dichos dispositivos de inyección podrían ser apropiados para contener nuevos fármacos de alto valor comúnmente conocidos como fármacos "biotecnológicos", y que se desarrollan y comercializan actualmente en el mercado farmacéutico.
Estos fármacos biotecnológicos están hechos de cultivos de células vivas, en vez de las moléculas simples utilizadas para crear productos farmacéuticos tradicionales, y pueden comprender, por ejemplo, elementos biológicos tales como proteínas, péptidos, ADN, ARN y similares, así como fármacos sensibles.
Una de las principales limitaciones con dichos fármacos es su sensibilidad hacia su ambiente y, por lo tanto, existe la necesidad de encontrar un recipiente apropiado capaz de mantener la integridad de los fármacos cuando son almacenados por un largo período de tiempo en los dispositivos de inyección.
Los dispositivos de inyección tradicionales comprenden un recipiente de vidrio o plástico y un tapón de goma.
Opcionalmente, se pueden aplicar recubrimientos sobre la superficie del recipiente y/o sobre la superficie del tapón con el fin de mejorar la lubricación del dispositivo de inyección.
Sin embargo, en algunos casos, se ha mostrado que dichos dispositivos de inyección no son apropiados para un almacenamiento largo de fármacos de alto valor debido a la interacción de alta y prolongada con sus recipientes. De hecho, se ha mostrado que, con el tiempo, se producen algunas degradaciones del fármaco (agregación, desnaturalización, etc.), lo que conduce al rechazo del dispositivo precargado y, por lo tanto, a una alta pérdida para las compañías farmacéuticas.
Por lo tanto, existe la necesidad de tener un dispositivo de inyección precargado que tenga un recipiente médico compatible con los fármacos biotecnológicos, lo que implica un recipiente que evite cualquier desnaturalización y/o agregación del fármaco.
Además, dichos dispositivos de inyección precargados también deberán tener buenas propiedades de deslizamiento, es decir, una baja fuerza de deslizamiento para mover el tapón dentro del recipiente.
Además, si se aplica un recubrimiento sobre la superficie del dispositivo de inyección precargado, se ha de mantener la integridad de la capa de recubrimiento desde la deposición de la capa en la(s) superficie(s) del dispositivo médico hasta la inyección del fármaco al paciente.
Esto significa que hay que evitar cualquier fenómeno de delaminación o rotura de la capa.
Este es particularmente el caso para las capas de lubricación que se deberán requerir para mejorar las propiedades de deslizamiento de los dispositivos de inyección.
Finalmente, la integridad del fármaco, la integridad del recubrimiento y las propiedades de deslizamiento del dispositivo precargado necesitan ser mantenidas en el tiempo, es decir, ser estables al menos durante el período de validez del dispositivo de inyección precargado.
Algunos documentos tales como los documentos US 5.338.312 y EP 0 201 915 describen un dispositivo de inyección que tiene propiedades de deslizamiento mejoradas al utilizar una capa de lubricante que está reticulada con el fin de inmovilizar la capa sobre la superficie del recipiente del dispositivo de inyección.
Sin embargo, dichos dispositivos de inyección anteriores no eran necesariamente compatibles con los fármacos sensibles tales como fármacos biotecnológicos y/o vacunas.
Además, estos documentos no se dirigen a la cuestión de proporcionar un recubrimiento que mantenga su integridad en el tiempo y que no tenga ninguna interacción, o al menos ninguna interacción significativa o adversa con el fármaco contenido dentro del dispositivo de inyección.
El documento EP 1 060031 describe un recipiente médico lubricado que muestra buenas propiedades de deslizamiento, así como una adsorción baja en proteínas sobre la superficie interior del recipiente.
Sin embargo, dicho documento no desvela ningún recubrimiento compatible con los fármacos sensibles tales como vacunas y/o fármacos biotecnológicos.
De hecho, como el recubrimiento descrito no está dirigido a su uso con fármacos de alto valor, aunque la adsorción pueda evitarse, podría producirse cierta desnaturalización de los fármacos.
Este podría ser el caso, por ejemplo, con algunos polímeros descritos en dicho documento tales como los fosforilcolina, 2-hidroximetacrilato.
Adicionalmente, dicho documento no se dirige a la integridad del recubrimiento con el tiempo, después de un largo período de almacenamiento.
Sin embargo, el tema del almacenamiento es esencial para las jeringas precargadas, a medida que el recubrimiento necesite ser estable con el tiempo no solo antes del llenado del fármaco en el dispositivo de inyección, sino también después de que el fármaco ha sido colocado en el dispositivo de inyección.
El documento US 6.461.334 también se dirige al problema de la adsorción del fármaco en el recubrimiento y proporciona ya sea un recubrimiento de silicona reticulado por irradiación o un recubrimiento de copolímero de silicona convertido en hidrófilo mediante un tratamiento de plasma.
Como alternativa, el documento JP 2005-160888 proporciona un recubrimiento de poliparaxilileno en el tapón para evitar la adsorción del fármaco en el tapón.
El documento WO 2011/092536 desvela un dispositivo médico de inyección que comprende un cilindro y un tapón en acoplamiento deslizante dentro del cilindro, en el que el volumen interior del cilindro comprende una parte distal que contiene un fármaco y una parte proximal que contiene un fluido de propulsión, teniendo dichas partes distal y proximal diferentes condiciones de superficie, y estando el fármaco aislado desde el pistón y la región proximal en la que éste se desliza.
Las condiciones de la superficie de dichas partes distal y proximal son aquellas capaces de dirigirse a diferentes objetivos, los cuales pueden ser incompatibles.
Por otro lado, la parte distal puede estar recubierta con un recubrimiento adecuado para la estabilidad del fármaco. En particular, dicho recubrimiento puede ser un recubrimiento hidrófilo, por ejemplo, un polímero hidrófilo, que posiblemente cubre un recubrimiento hidrófobo previo, por ejemplo, PDMS, para obtener un efecto de barrera. Por otro lado, la parte proximal se puede recubrir con un recubrimiento adecuado para un deslizamiento suave del tapón.
En particular, dicho recubrimiento puede ser de silicona tratada con plasma.
Debido al aislamiento entre las partes distal y proximal del cilindro, el recubrimiento de la parte proximal no puede estar en contacto con el fármaco contenido en la parte distal; dicho recubrimiento se puede seleccionar, por tanto, entre los recubrimientos que puedan ser semejantes para interactuar con el fármaco.
Recientemente, un nuevo problema surgió para los especialistas de los fármacos biotecnológicos, que es la presencia de partículas en la composición farmacéutica que pudieran aparecer después del llenado del recipiente, debido a la interacción del fármaco con el recubrimiento presente en las paredes interiores.
De hecho, estos especialistas han observado que cantidades importantes de partículas subvisibles (es decir, partículas que tienen un tamaño comprendido entre 0,1 pm y 100 pm), en particular agregados de proteína, en la solución farmacéutica pueden ser dañinas para los pacientes y ellos recomiendan que la cantidad de partículas en este intervalo de tamaño debe ser cuidadosamente controlado.
En este sentido, cabe hacer referencia a "Overlooking Subvisible Particles in Therapeutic Protein Products: Gaps That May Compromise Product Quality", de John F. Carpenter y col., Journal of Pharmaceutical Sciences, Vol. 98, n.° 4, abril de 2009.
Estas normas no solo suponen una alta exigencia para las propias compañías farmacéuticas, sino también para los fabricantes de dispositivos de inyección, ya que la liberación de partículas a partir de los recipientes en la composición farmacéutica tiene que evitarse.
El documento WO 2010/092536 desvela una técnica de pirolización para formar un recubrimiento en un dispositivo médico de inyección con el fin de mejorar el deslizamiento del tapón.
Sin embargo, dicho documento no aborda el problema de las partículas mencionado anteriormente.
El documento US 2008/071228 A1 desvela un procedimiento similar definido en el preámbulo de la reivindicación 1. Así pues, es necesario proporcionar un dispositivo médico de inyección que muestre una buena compatibilidad con fármacos sensibles almacenados en el interior durante un largo período de tiempo con el fin de satisfacer las normas de la farmacopea relativas al deslizamiento del tapón dentro del cilindro, y en el que la capa de lubricación mantenga su integridad con el tiempo.
Un objetivo de la invención es proporcionar dichos dispositivos de inyección.
Breve descripción de la invención
Un objeto de la invención es el uso de aceite de silicona tratado con plasma como un recubrimiento en un dispositivo médico de inyección que comprende un cilindro y un tapón en acoplamiento deslizante dentro del cilindro, para limitar el número de partículas presentes sobre la superficie del recubrimiento y para limitar el número de partículas liberadas en una composición farmacéutica contenida en el dispositivo de inyección.
La presente invención se refiere a un procedimiento para reducir el número de partículas presentes sobre la superficie de un recubrimiento o el número de partículas liberadas en una composición farmacéutica contenida en un dispositivo médico de inyección, de acuerdo con las reivindicaciones adjuntas.
Al menos parte de la composición farmacéutica contenida en dicho dispositivo médico de inyección está en contacto con dicho recubrimiento.
De acuerdo con una realización ventajosa, el recubrimiento consiste en silicona reticulada.
De acuerdo con una realización ventajosa, dicho uso es para aumentar la fuerza de deslizamiento del tapón dentro del cilindro en comparación con un dispositivo médico de inyección que tiene un recubrimiento de silicona no tratado con plasma.
El espesor del recubrimiento está comprendido ventajosamente entre 90 y 400 nm.
La fuerza de deslizamiento del tapón está comprendida entre 1 y 8 N, preferentemente entre 1,5 y 6 N.
De acuerdo con una realización, el cilindro es de vidrio.
De acuerdo con una realización, el aceite de silicona consiste en polidimetilsiloxano (PDMS) de 900 a 1200 centistokes, preferentemente polidimetilsiloxano de 1000 centistokes.
De acuerdo con una realización, el dispositivo de inyección es una jeringa que tiene un volumen interior de 1 ml y un diámetro de 6,35 mm.
De acuerdo con una realización, el peso del recubrimiento es de entre 0,1 y 0,4 mg.
De acuerdo con una realización, el dispositivo de inyección es una jeringa precargada.
De acuerdo con una realización, la composición farmacéutica contenida en el dispositivo de inyección es un fármaco biotecnológico.
Un objeto adicional de la divulgación es un dispositivo médico de inyección que tiene:
un cilindro que tiene una superficie interior;
un tapón en acoplamiento deslizante con el cilindro; y
una composición farmacéutica dentro del dispositivo médico de inyección y en contacto con la superficie interior del cilindro, comprendiendo la superficie interior del cilindro un recubrimiento de plasma tratado con aceite de silicona en contacto con la composición,
en el que el tratamiento de plasma de aceite de silicona reduce el número de partículas presentes sobre la superficie de recubrimiento y el número de partículas liberadas en la composición farmacéutica contenida en el dispositivo médico de inyección en comparación con el aceite de silicona no tratado con plasma.
De acuerdo con las realizaciones ventajosas de dicho dispositivo, que se pueden considerar independiente o conjuntamente:
- la cantidad de partículas liberadas en una solución contenida dentro del dispositivo médico de inyección es inferior a 2,11 partículas por mm2 de la superficie del cilindro en contacto con la solución medido mediante el procedimiento de prueba de oscurecimiento de luz;
- la cantidad de partículas liberadas en una solución contenida dentro del dispositivo médico de inyección es inferior a 10,56 partículas por mm2 de la superficie del cilindro en contacto con la solución medido mediante el procedimiento de obtención de imágenes de microflujo;
- dicha solución contenida dentro del dispositivo médico de inyección es una mezcla de una solución salina tamponada con fosfato y Tween 80 filtrado;
- el tapón está recubierto con aceite de silicona;
- el recubrimiento de aceite de silicona tratado con plasma comprende un espesor de entre 90 y 400 nm;
- el recubrimiento de aceite de silicona tratado con plasma aumenta la fuerza de deslizamiento para mover el tapón dentro del cilindro;
- una fuerza de deslizamiento para mover el tapón dentro del cilindro es de entre 1 y 8 N, más preferentemente dicha fuerza de deslizamiento es de entre 1,5 y 6 N;
- el cilindro es de vidrio;
- el aceite de silicona comprende polidimetilsiloxano (PDMS);
- el aceite de silicona comprende una viscosidad de entre 900 y 12000 centistokes.
- el dispositivo médico de inyección es una jeringa que tiene un volumen interior de 1 ml y un diámetro de 6,35 mm;
- el recubrimiento de aceite de silicona tratado con plasma comprende un peso de entre 0,1 y 0,4 mg;
- el dispositivo se llena con dicha composición farmacéutica para permitir un almacenamiento a largo plazo de la composición farmacéutica que cumple con las normas de la farmacopea relativas a la cantidad de partículas en la composición farmacéutica;
- el dispositivo comprende un fármaco biotecnológico dentro del cilindro;
- el dispositivo comprende una o más de una proteína, un péptido, una vacuna, ADN o ARN dentro del cilindro; - las partículas presentes sobre la superficie de recubrimiento y/o las partículas liberadas en la composición farmacéutica contenida en el dispositivo médico de inyección tienen un tamaño que varía entre aproximadamente 0,1 |jm y 100 |jm.
Un objeto adicional de la divulgación es un procedimiento para tratar un dispositivo médico de inyección, comprendiendo el dispositivo un cilindro que tiene una superficie interior recubierta, un tapón en acoplamiento deslizante con el cilindro y que comprende:
(1) recubrir la superficie interior del cilindro con una capa de un aceite de silicona; y
(2) exponer la capa de aceite de silicona a un tratamiento de plasma, reduciendo así el número de partículas presentes sobre una superficie del recubrimiento o el número de partículas liberadas en una composición farmacéutica contenida en el dispositivo médico de inyección cuando la composición farmacéutica está en contacto con la superficie interior del cilindro, en comparación con un dispositivo que tiene un cilindro recubierto con aceite de silicona que no está tratado con plasma.
De acuerdo con las realizaciones de cualquiera de esos procedimientos, que se pueden considerar solas o combinadas:
- el tapón está recubierto con aceite de silicona y el tapón recubierto con aceite de silicona está expuesto a un tratamiento de plasma;
- el recubrimiento de aceite de silicona tratado con plasma comprende un espesor de entre 90 y 400 nm;
- el recubrimiento de aceite de silicona tratado con plasma aumenta una fuerza de deslizamiento para mover el tapón dentro del cilindro;
- la fuerza de deslizamiento para mover el tapón dentro del cilindro es de entre 1 y 8 N, preferentemente, dicha fuerza de deslizamiento es de entre 1,5 y 6 N;
- el cilindro es de vidrio;
- el aceite de silicona comprende polidimetilsiloxano (PDMS);
- el aceite de silicona comprende una viscosidad de entre 900 y 1200 centistokes;
- el dispositivo médico de inyección precargado es una jeringa que tiene un volumen interior de 1 ml y un diámetro de 6,35 mm;
- el recubrimiento de aceite de silicona tratado con plasma comprende un peso de entre 0,1 y 0,4 mg;
- el dispositivo se llena con dicha composición farmacéutica para permitir un almacenamiento a largo plazo de la composición farmacéutica que cumple con las normas de la farmacopea relativas a la cantidad de partículas en la composición farmacéutica;
- la composición dentro del dispositivo es un fármaco biotecnológico;
- la composición dentro del dispositivo es una o más de una proteína, un péptido, una vacuna, ADN o ARN;
- el recubrimiento de aceite de silicona tratado con plasma comprende una silicona reticulada;
- al menos el 90 % de una superficie de la superficie interior del cilindro es recubierta con aceite de silicona;
- el plasma es producido mediante radiofrecuencias;
- el tratamiento con plasma comprende un tratamiento con plasma oxidativo llevado a cabo bajo una mezcla de oxígeno y argón;
- la cantidad de partículas liberadas en una solución contenida dentro del dispositivo médico de inyección es inferior a 2,11 partículas por mm2 de la superficie del cilindro en contacto con la solución cuando se mide mediante el procedimiento de prueba de oscurecimiento de luz;
- la cantidad de partículas liberadas en una solución contenida dentro del dispositivo médico de inyección es inferior a 10,56 partículas por mm2 de la superficie del cilindro en contacto con la solución cuando se mide mediante el procedimiento de obtención de imágenes de microflujo.
- preferentemente, dicha solución contenida dentro del dispositivo médico de inyección es una mezcla de una solución salina tamponada con fosfato y Tween 80 filtrado;
- las partículas presentes sobre la superficie del recubrimiento y/o las partículas liberadas en la composición farmacéutica contenida en el dispositivo médico de inyección tiene un intervalo que varía entre aproximadamente 0,1 |jm y 100 |jm.
Breve descripción de los dibujos
Otras características y ventajas de la invención se volverán evidentes a partir de la siguiente descripción detallada, con referencia a los dibujos anexos, en los que:
- la Figura 1 es una vista seccionada esquemática de un dispositivo médico de inyección de acuerdo con la invención;
- las Figuras 2A y 2B son dibujos esquemáticos de la medición de prueba de oscurecimiento de luz (también denominada en el presente documento medición de "HIAC", que recibe el nombre de la marca del equipo fabricado por Hach Lange);
- las Figuras 3A y 3B son dibujos esquemáticos de la medición de microscopía de flujo de partículas (MFP);
- la Figura 4 muestra la reducción de las partículas en el recubrimiento en función de la duración del tratamiento de plasma, medida mediante HIAC;
- la Figura 5 muestra la reducción de las partículas en el recubrimiento en función de la duración del tratamiento de plasma, medida mediante MFP;
- la Figura 6 muestra la evolución de la fuerza de deslizamiento del tapón después de un mes de almacenamiento.
Descripción detallada de la invención
Refiriéndonos a la Figura 1, el dispositivo de inyección comprende un recipiente, tal como un cilindro 2, y un tapón 3 en acoplamiento deslizante dentro del cilindro 2.
El recipiente 2 del dispositivo de inyección puede estar hecho de cualquier clase de vidrio o plástico adecuado para las aplicaciones médicas.
El tapón 3 puede estar hecho de cualquier material elastomérico, por ejemplo, caucho, caucho butílico, caucho de silicona.
El recipiente 2 y/o el tapón 3 pueden ser laminados con cualquier recubrimiento adecuado, por ejemplo, un recubrimiento hidrófilo o hidrófobo, así como un recubrimiento fluorado.
El tapón 3 puede adaptarse para ser conectado a un vástago del émbolo de una jeringa o de una bomba de inyección, por ejemplo.
Para ese fin, este incluye cualquier medio de conexión adecuado, por ejemplo, una parte a rosca 31, etc.
El extremo 20 del cilindro 2 opuesto al tapón 3 se puede adaptar para ser conectado a una aguja 4, una tapa o a un catéter, o puede comprender una aguja fija.
La pared interior 21 del cilindro 2 está recubierta con una capa de lubricante 5, que es una capa de silicona tratada con plasma.
La formación del recubrimiento 5 de acuerdo con una realización de la invención preferentemente comprende, en una primera etapa, el recubrimiento de las paredes interiores del cilindro con aceite de silicona.
De acuerdo con una realización preferida de la invención, la capa de lubricante es pulverizada en la pared interior del cilindro 2.
Para ese fin, un dispositivo que comprende una o varias boquillas se puede introducir en el cilindro 2 y moverse a lo largo del cilindro para que deposite uniformemente una capa de silicona en la pared interior del cilindro.
En una segunda etapa, el procedimiento comprende la exposición de la capa de aceite de silicona a un tratamiento de plasma.
Para ese fin, el recipiente lubricado es colocado en un reactor de plasma y el plasma es generado en el reactor.
Numerosos procedimientos de plasma son posibles para lograr el tratamiento de plasma.
Sin embargo, en una realización preferida, el tratamiento de plasma podría ser un plasma oxidativo realizado, por ejemplo, bajo una mezcla de oxígeno y argón, tal como del 15 % al 30 % de oxígeno y del 30 % al 70 % de argón, preferentemente del 25 % de oxígeno y 75 % de argón.
El plasma se puede producir mediante radiofrecuencias (es decir, con una frecuencia de 10 a 20 MHz, preferentemente de 11 a 14 MHz), con un intervalo de energía de 50 W a 300 W, preferentemente de 150 a 220 W y a través de un vacío de (1,33-13,33 Pa) de valor absoluto.
El tiempo de exposición del recubrimiento normalmente se selecciona de entre 1 segundo y 60 segundos, preferentemente de 10 a 40 segundos.
Debe ser claro para el experto que dichos parámetros se podrían seleccionar dependiendo de la geometría del reactor de plasma, el volumen del dispositivo de inyección, la disposición de los dispositivos de inyección dentro del reactor de plasma, el espesor de la capa de lubricante, etc. con el fin de tener el tratamiento apropiado de acuerdo con el equipo utilizado, pero también para los objetos que se van a tratar.
Como resultado del tratamiento con plasma, la silicona del recubrimiento se reticula.
De acuerdo con una realización preferida, la capa de lubricante 5 es una capa de silicona tal como un polidimetilsiloxano (PDMS).
La viscosidad de la capa de silicona puede estar preferentemente comprendida entre 900 y 1200 centistokes.
Más preferentemente, la capa de lubricante es de PDMS de 1000 centistokes.
La capa de lubricante se aplica para que cubra la mayor parte de la pared interior 21 del cilindro.
Preferentemente, el recubrimiento de lubricante 5 cubre al menos el 90 % de la superficie interior del cilindro 2. Preferentemente, el recubrimiento de lubricante 5 tiene un espesor comprendido entre 90 nm y 400 nm, preferentemente aproximadamente 150 nm.
De acuerdo con una realización ventajosa de la invención, el tapón también se lubrica con el fin de reducir además la fuerza de deslizamiento.
En el ejemplo preferente, el tapón es un tapón de caucho cubierto por una barrera Furotec® comercializada por West Pharmaceutical Services y además siliconado con PDMS DC-360.
Ya que las partículas son inducidas por la interacción de la composición farmacéutica 6 y el recubrimiento de lubricante 5, existe un enlace directo entre el número de partículas y el área de la superficie del recubrimiento: cuanto más larga sea la superficie de recubrimiento, más alta será la cantidad de partículas.
Se ha mostrado que, con el recubrimiento de acuerdo con una realización de la invención, la cantidad de partículas presentes en la solución 6 es inferior a 2,11 partículas por mm2 de superficie de recubrimiento de lubricante, medida mediante HIAC, e inferior a 10,56 partículas por mm2 del área de recubrimiento de lubricante medida mediante MFP. Como se mostró en la vista alargada de la Figura 1, durante la vida de un dispositivo médico de inyección precargado, la presencia de partículas subvisibles ligadas al recubrimiento puede dar lugar a tres asuntos que son resueltos por la invención.
El primer asunto consiste en las partículas de silicona A (por ejemplo, gotículas) liberadas en la composición farmacéutica 6 y que, por tanto, están presentes en la solución.
Un segundo asunto consiste en los agregados o fármacos desnaturalizados (denominados B) que están presentes en la solución farmacéutica 6 y que se han formado por la interacción de la composición farmacéutica 6 y las partículas de silicona A.
Un tercer asunto consiste en partículas de silicona (denominadas C) a partir del recubrimiento 5 que son liberadas en la solución farmacéutica 6 debido a la fricción mecánica del tapón junto con las paredes del cilindro.
Con la capa de silicona tratada con plasma de acuerdo con una realización de la invención, la cantidad de partículas presentes sobre la superficie del recubrimiento es significativamente reducida, lo cual implica que la cantidad de partículas subvisibles que pueden ser liberadas en la composición farmacéutica o estar en contacto con la composición farmacéutica durante la vida del dispositivo de inyección es reducida.
Como consecuencia, el riesgo de agregación de proteínas en la solución misma, debido a la adsorción generada en las gotículas de silicona, así como el riesgo de adsorción de proteínas sobre la superficie del cilindro, se reducen significativamente.
Por lo tanto, el recubrimiento del dispositivo de inyección precargado permanece estable en el tiempo, lo que significa que no se produce agregación o más agregación ni desnaturalización de fármacos debida a la posible interacción con el recubrimiento presente sobre la superficie del recipiente.
Además, dado que las partículas de silicona son igualmente liberadas en una muy pequeña cantidad en la composición farmacéutica, estas no generan ningún ruido de fondo que pudiera ser perjudicial para el control de la agregación de proteína.
El recubrimiento en el recipiente médico de acuerdo con una realización de la presente invención también muestra propiedades mecánicas favorables. Por ejemplo, no se produce deslaminación o rompimiento del recubrimiento durante un movimiento fuerte (por ejemplo, transporte), ni tampoco bajo cambios drásticos de temperatura. El recubrimiento permanece fijo al cilindro y no se extrae ningún elemento del mismo.
Otro efecto de acuerdo con una realización de la presente invención es que los efectos técnicos mencionados anteriormente, es decir, las buenas propiedades de deslizamiento y propiedades mecánicas favorables, permanecen estables durante un largo período de tiempo, por ejemplo, de 12 a 24 meses.
Esto es particularmente importante cuando el recipiente médico precargado es almacenado en diferentes condiciones y posiciones, transportado durante largas distancias y luego finalmente utilizado para inyectar una composición farmacéutica a un paciente después de un largo período de almacenamiento después de ser llenado. Otra ventaja de una realización de la invención es que no se introducen especies químicas adicionales en el recipiente médico, ya que la sustancia química solo consiste en un aceite de silicona clásico, ya utilizado y autorizado para dicho uso.
Esto disminuye el riesgo de efectos secundarios imprevisibles.
Con una cantidad de partículas inferior a 2,11 partículas/mm2 de superficie del cilindro en contacto con el fármaco, medida mediante HIAC, e inferior a 10,56 partículas/mm2 de superficie del cilindro en contacto con el fármaco, medida mediante MFP, el dispositivo médico de inyección obtenido cumple con los requerimientos mencionados anteriormente, es decir, una alta compatibilidad con las vacunas y los fármacos biotecnológicos, un buen rendimiento de deslizamiento, propiedades mecánicas favorables y mantenimiento de estas propiedades durante un largo período de tiempo (por ejemplo, de 12 a 24 meses).
Si se compara la cantidad de partículas presentes en un recipiente que tiene silicona tratada con plasma con la de un recipiente similar que comprende un recubrimiento de aceite de silicona que no está tratado con plasma, los valores anteriores corresponden respectivamente a una reducción de partículas de al menos el 70 % (medidos mediante HIAC) y de al menos el 90 % (medidos mediante MFP).
Los protocolos experimentales para estas mediciones se describen en detalle más adelante.
En una realización preferente, la fuerza de deslizamiento, es decir, la fuerza requerida para mover el tapón 3 en el cilindro 2 es aumenta de 0,75 a 1,0 N en comparación con un recipiente similar que comprende un lubricante de aceite de silicona no tratado con plasma.
Aunque el aumento de la fuerza de deslizamiento suele ser evitado por los expertos, el solicitante fue capaz de correlacionar este aumento, junto con la drástica disminución de la cantidad de partículas, con las propiedades esperadas del dispositivo médico de inyección.
Como consecuencia, el dispositivo médico de inyección de acuerdo con una realización de la invención se puede utilizar ventajosamente como un dispositivo de inyección precargado, es decir, un dispositivo de inyección que se llena con una composición farmacéutica antes de ser vendido o entregado a los usuarios finales.
Se entiende por composición farmacéutica cualquier líquido fabricado en la industria farmacéutica y entregado a los pacientes con un fin terapéutico o diagnóstico.
En particular, la composición farmacéutica que llena el dispositivo médico de inyección de acuerdo con la invención puede ser un fármaco que contenga proteínas, es decir, una vacuna, inmunoglobulina o cualquier otro fármaco biotecnológico.
Por ejemplo, el dispositivo médico de inyección es una jeringa precargada.
Procedimientos de medición de la cantidad de partículas
Para medir la cantidad de las partículas presentes sobre la superficie del cilindro, el dispositivo de inyección se llena con una solución y se mide la cantidad de partículas liberadas en dicha solución.
La solución que se utiliza es una mezcla de 10 g/l de solución salina tamponada con fosfato y 2,13 mg/l de Tween 80 filtrado con un filtro Stericup™ de 0,22 micrómetros.
A continuación, se almacena la solución durante 2 horas antes de ser introducida en una jeringa. Una vez que las jeringas se llenan, se agitan durante 48 h y se lleva a cabo la medición de las partículas.
Dependiendo del tamaño de las partículas que se han de detectar y cuantificar, pueden utilizarse procedimientos y equipos diferentes.
De acuerdo con una realización de la presente invención, las partículas que se cuantifican en el dispositivo médico de inyección lubricado tienen un tamaño de entre 1 jm y 100 |jm, preferentemente entre 1 jm y 10 jm.
Con un tamaño que varía de 1 a 100 jm, las partículas se denominan "partículas subvisibles", mientras que por encima de 100 jm, las partículas se denominan "partículas visibles".
Para dicho tamaño de partícula, los procedimientos de recuento más adecuados se basan en las tecnologías ópticas: un primer procedimiento es la prueba de Oscurecimiento de Luz (OL), un segundo procedimiento es la Microscopía de Flujo de Partículas (MFP), ambos de los cuales se describen con detalle más adelante.
Prueba de oscurecimiento de luz
La prueba de oscurecimiento de luz se utiliza de manera habitual para detectar y medir partículas subvisibles presentes en las soluciones parenterales.
Como se ilustra en la Figura 2B, cuando una partícula P transita la zona de medición MZ en la dirección de la flecha, ésta oscurece (sombra S) un rayo óptico (por ejemplo, generado por una fuente de luz L tal como un diodo láser con una longitud de onda de 680 nm), lo que produce un cambio en la intensidad de la señal en un detector D.
El cambio de señal también se equipara al diámetro esférico equivalente de una partícula según una curva de calibración creada utilizando esferas de poliestireno de un tamaño conocido.
Los dispositivos basados en esta técnica se comercializan con la marca HIAC por Hach Lange, por ejemplo.
Las ventajas de dicho dispositivo de la prueba de oscurecimiento de luz son aquellos que son fáciles de utilizar, automáticos y rápidos.
El intervalo del tamaño de las partículas medidas con dicho dispositivo normalmente está comprendido entre 2 y 400 jm.
Para proporcionar una buena precisión, el dispositivo se tiene que utilizar con un gran volumen de solución (mayor de 3 ml, que es superior al volumen de una sola jeringa de 1 ml), lo que implica que no sea posible analizar los recipientes uno por uno.
Por lo tanto, como se ilustra en la Figura 2A, hay que purgar varios dispositivos 1 (en este caso, solo se muestra uno) en un recipiente 10 de mayor tamaño (por ejemplo, un vaso de precipitado) y, a continuación, se analiza el contenido de dicho recipiente intermedio 10 mediante el dispositivo de oscurecimiento de luz.
El fluido utilizado para llevar a cabo la medición de la cantidad de partículas es API (Agua Para Inyectables).
El protocolo es el siguiente.
Primero se limpia el equipo HIAC con una mezcla de API y alcohol de isopropanol (proporción de 50/50), y después solo con API.
También se limpia todo el material de vidrio (recipientes intermedios para purgar el contenido de los recipientes que se tienen que probar) con API, de modo que el número de partículas que tengan un tamaño de 10 jm sea inferior a 1 partícula/ml.
Entre cada secuencia, se lanza un blanco con API para verificar la sonda de la celda y la limpieza del material de vidrio.
Entonces, se llevan a cabo las normas de la farmacopea en el API purgada de los recipientes. Esto significa que el tapón se mueve hacia la dirección distal con el fin de sacar el API a través de la boquilla del recipiente hacia el recipiente intermedio 10.
Generalmente, el programa consiste en cuatro secuencias de 3 ml con la primera secuencia desechada, con 3 ml más a fin de evitar las burbujas de aire.
En el caso de un dispositivo de inyección de 1 ml, se purgan 15 dispositivos en un recipiente 10 común con el fin de obtener el volumen del análisis requerido.
Microscopía de flujo de partículas
La MFP es una tecnología microscópica de flujo que funciona capturando imágenes de partículas suspendidas en una corriente que fluye.
Se dispone de diferentes puntos de ajuste de ampliación para ajustar el intervalo de tamaños deseado y la calidad de la imagen.
Las imágenes se utilizan para construir una base de datos de partículas que incluyen los parámetros de recuento, tamaño, transparencia y forma.
Se pueden realizar búsquedas en dicha base de datos para producir las distribuciones del tamaño de partícula y aislar las subpoblaciones utilizando cualquier parámetro medido.
Los equipos adecuados son, por ejemplo, los comercializados por Brightwell Technologies (por ejemplo, MFP DPA4200).
La solución se bombea desde de la punta de inyección del recipiente y pasa a través de una celda de flujo.
Como se ilustra en la Figura 3B, una cámara C adquiere varias imágenes de una pequeña zona MZ de la celda de flujo CF con una frecuencia de imagen conocida.
En cada imagen, las diferencias en el contraste de los pixeles con el fondo calibrado significan que hay una partícula P.
Entonces, se fotografía digitalmente la partícula.
De este modo, se proporcionan características suplementarias (tamaño, forma, etc.).
Debido a la obtención de imágenes de las partículas, la ventaja de este dispositivo es que permite marcar la diferencia entre una burbuja de aire y una gotícula de aceite de silicona.
El intervalo del tamaño de partícula medido normalmente es de entre 1 y 100 pm.
El protocolo es el siguiente.
En primer lugar, se verifica la integridad de la celda de flujo para garantizar que las medidas sean exactas.
A continuación, se controla la limpieza de la celda de flujo y la tubería mediante un blanco con API (el número de partícula tiene que ser inferior a l0o partículas/ml).
Se puede llevar a cabo una secuencia con microgránulos certificados (por ejemplo, con un tamaño de 5 o 10 pm y con una concentración de 3000 partículas/ml).
En general, el programa de medición consiste en secuencias de 0,5 ml separadas por una purga de 0,2 ml.
En este caso, a diferencia del protocolo de análisis utilizado para la prueba de oscurecimiento de luz, no se purgan varias jeringas en un recipiente común.
En vez de esto, como se muestra en la Figura 3A, se retira el tapón 3 de cada jeringa que se va a analizar y se pipetean 0,5 ml de solución desde de la jeringa 2 al equipo.
Se realiza una etapa de enjuague entre el análisis de cada jeringa.
Dependiendo del procedimiento seleccionado para realizar el recuento de las partículas, la cantidad de partículas medida puede variar significativamente.
De acuerdo con una realización de la presente invención, la cantidad de partículas medida mediante HIAC como se ha descrito anteriormente es inferior a 2,11 partícula/mm2 de superficie de contacto entre el cilindro y la solución, mientras que una medición mediante MFP como se ha descrito anteriormente indica una cantidad de partículas inferior a 10,56 partículas /mm2 de superficie de contacto entre el cilindro y la solución.
Medición de propiedades de deslizamiento
Con el fin de evaluar las fuerzas de deslizamiento, se llena con API una jeringa de vidrio larga de 1 ml cerrada con un tapón de la marca Daikyo Flurotec® antes de conectarla a un banco de compresión por tracción (Lloyd LRX Plus) para inducir el deslizamiento del tapón dentro del recipiente.
Entonces, para calcular el comportamiento del recubrimiento a lo largo del tiempo, se realiza la medición de las fuerzas de deslizamiento en las jeringas recubiertas con 0,25 mg de silicona sometida al tratamiento con plasma en "T0" que significa inmediatamente después de la formación del recubrimiento sobre la superficie de la jeringa, y en "T1" que significa tras 1 mes a 40 °C y 75 % de humedad relativa.
En paralelo, se realiza una verificación visual para garantizar que no se haya producido deslaminación o rotura durante un período de un mes.
Los resultados de dichos experimentos pueden observarse en la Figura 6, en la que las fuerzas de deslizamiento inmediatamente después del tratamiento con plasma están comprendidas entre 3,9 N y 6,6 N mientras que, en T1, después de un mes, las fuerzas de deslizamiento están entre 3,4 y 6,6 N.
Por lo tanto, se puede concluir que el recubrimiento tratado con plasma no se deteriora con el tiempo a la vez que las medidas de deslizamiento permanecen en los intervalos aceptables, es decir, entre 1 N y 8 N.
Datos Experimentales
A continuación, se ilustran los datos experimentales obtenidos de un recipiente médico que consiste en una jeringa de vidrio larga de 1 ml.
Para dicha jeringa, el cilindro tiene un diámetro interior de 6,35 mm.
El tapón era un tapón de caucho con una barrera Flurotec® y además siliconizado con PDMS DC-360.
Para obtener una capa de silicona que tiene un espesor de entre 90 y 400 nm, con un espesor promedio de 150 nm, se han pulverizado entre 0,1 y 0,4 mg de aceite de silicona dentro del cilindro con un dispositivo pulverizador.
El aceite de silicona utilizado fue de DC-360 PDMS de 1000 cSt.
Entonces, se produjo un tratamiento con plasma con una mezcla de oxígeno y argón por radiofrecuencias, con un intervalo de energía de entre 50 a 300 W y con un vacío de 1,33-13,33 Pa de valor absoluto.
La cantidad de partículas ha sido medida tanto mediante la prueba de oscurecimiento de luz HIAC como mediante el procedimiento de MFP de acuerdo con los protocolos experimentales descritos anteriormente.
Con el primer procedimiento, la cantidad de partículas fue inferior a 1500 partículas/ml.
La Figura 4 muestra la reducción de la cantidad de partículas en el recubrimiento en función de la duración del tratamiento con plasma, medida mediante HIAC.
La curva (a) corresponde a un peso de silicona de 0,25 mg, y la curva (b) corresponde a un peso de silicona de 0,40 mg.
Cuando mayor sea el peso de la silicona, mayor será el tratamiento con plasma que se tiene que aplicar para alcanzar la misma cantidad de partículas.
Con el segundo procedimiento, la cantidad de partículas resultó ser inferior a 7500 partículas/ml e incluso inferior a 4800 partículas/ml.
La Figura 5 muestra la reducción de las partículas en el recubrimiento en función de la duración del tratamiento con plasma, medido mediante MFP.
Los diagramas de caja (a) corresponden a un dispositivo de inyección con un recubrimiento de silicona de 0,15 mg, mientras que los diagramas de caja (b) corresponden a un dispositivo de inyección con un recubrimiento de silicona de 0,40 mg.
Dado que la superficie del cilindro en contacto con la composición farmacéutica es de aproximadamente 710 mm2, las cantidades de partículas corresponden a menos de 2,11 partículas por mm2 de recubrimiento y menos de 10,56 partículas por mm2 de recubrimiento, respectivamente.
Si bien las realizaciones específicas de la invención se describen con referencia a las figuras, los expertos en la materia pueden realizar modificaciones y alteraciones en dichas realizaciones sin apartarse del ámbito de la invención. En consecuencia, la descripción detallada anterior pretende ser ilustrativa y no restrictiva. La invención está definida por las reivindicaciones adjuntas, y todos los cambios en la invención englobados por el significado y alcance de las reivindicaciones deben incluirse dentro de su ámbito.

Claims (18)

REIVINDICACIONES
1. Un procedimiento para reducir un número de partículas presentes sobre una superficie de un recubrimiento o un número de partículas liberado en una composición farmacéutica contenida en un dispositivo médico de inyección, comprendiendo el dispositivo un cilindro que tiene una superficie interior recubierta y un tapón en acoplamiento deslizante con el cilindro, estando la composición farmacéutica en contacto con la superficie interior del cilindro, estando dicho procedimiento caracterizado porque comprende además, antes de disponer la composición farmacéutica dentro del dispositivo, preparar el recubrimiento mediante:
(1) el recubrimiento de la superficie interior del cilindro con una capa de polidimetilsiloxano (PDMS) con una viscosidad de entre 900 y 1200 centistokes, teniendo dicha capa un espesor de entre 90 y 400 nm; y
(2) exponer la capa de polidimetilsiloxano a un tratamiento con plasma, reduciendo así el número de partículas presentes sobre la superficie interior del recubrimiento o reduciendo el número de partículas liberadas en la composición farmacéutica contenida en el dispositivo médico de inyección, en comparación con un dispositivo que comprende un cilindro recubierto con PDMS que no se haya tratado con plasma.
2. El procedimiento de acuerdo con la reivindicación 1, en el que el tapón se recubre con aceite de silicona y el tapón recubierto de aceite de silicona se expone a un tratamiento con plasma.
3. El procedimiento de acuerdo con la reivindicación 1, en el que el recubrimiento de polidimetilsiloxano tratado con plasma aumenta una fuerza de deslizamiento para mover el tapón dentro del cilindro.
4. El procedimiento de la reivindicación 3, en el que la fuerza de deslizamiento para mover el tapón dentro del cilindro está comprendida entre 1 y 8 N.
5. El procedimiento de la reivindicación 4, en el que la fuerza de deslizamiento para mover el tapón dentro del cilindro está comprendida entre 1,5 y 6 N.
6. El procedimiento de acuerdo con la reivindicación 1, en el que el cilindro es de vidrio.
7. El procedimiento de acuerdo con la reivindicación 1, en el que el dispositivo médico de inyección precargado es una jeringa que tiene un volumen interior de 1 ml y un diámetro de 6,35 mm.
8. El procedimiento de la reivindicación 7, en el que el recubrimiento de PDMS tratado con plasma comprende un peso de entre 0,1 y 0,4 mg.
9. El procedimiento de acuerdo con la reivindicación 1, en el que el dispositivo se llena con dicha composición farmacéutica para permitir el almacenamiento a largo plazo de la composición farmacéutica cumpliendo con las normas de la farmacopea relativas a la cantidad de partículas en la composición farmacéutica.
10. El procedimiento de acuerdo con la reivindicación 1, en el que la composición dentro del dispositivo es un fármaco biotecnológico.
11. El procedimiento de acuerdo con la reivindicación 1, en el que la composición dentro del dispositivo es una o más de una proteína, un péptido, una vacuna, ADN o ARN.
12. El procedimiento de acuerdo con la reivindicación 1, en el que al menos el 90 % de una superficie interior del cilindro está recubierta con polidimetilsiloxano.
13. El procedimiento de acuerdo con la reivindicación 1, en el que el plasma se produce por radiofrecuencias.
14. El procedimiento de acuerdo con la reivindicación 1, en el que el tratamiento con plasma comprende un tratamiento con plasma oxidativo realizado bajo una mezcla de oxígeno y argón.
15. El procedimiento de acuerdo con la reivindicación 1, en el que la cantidad de partículas liberadas en una solución contenida en el dispositivo médico de inyección es inferior a 2,11 partículas por mm2 de la superficie del cilindro en contacto con la solución medida mediante el procedimiento de oscurecimiento de luz.
16. El procedimiento de acuerdo con la reivindicación 1, en el que la cantidad de partículas liberadas en una solución contenida dentro del dispositivo médico de inyección es inferior a 10,56 partículas por mm2 de la superficie del cilindro en contacto con la solución medida mediante el procedimiento de microscopía de flujo de partículas.
17. El procedimiento de acuerdo con la reivindicación 1, en el que la solución contenida dentro del dispositivo médico de inyección es una mezcla de solución salina tamponada con fosfato y Tween 80 filtrado.
18. El procedimiento de acuerdo con la reivindicación 1, en el que las partículas presentes sobre la superficie del recubrimiento y/o las partículas liberadas en la composición farmacéutica contenida en el dispositivo médico de inyección tienen un tamaño que varía entre aproximadamente 0,1 mm y 100 mm.
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