CN103957966A - 等离子体处理过的硅油作为医用注射装置中的涂层的用途 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及等离子体处理过的硅油作为医用注射装置中的涂层的用途，所述医用注射装置包含圆筒(2)和在所述圆筒内滑动衔接的塞子(3)，所述硅油用于限制存在于所述涂层表面上的颗粒的数目和用于限制释放进入所述注射装置中所含的药物组合物内的颗粒的数目。本发明也涉及一种医用注射装置，其具有：圆筒，其具有内表面；塞子，其与所述圆筒滑动衔接；和药物组合物，其在所述医用注射装置内且与所述圆筒的内表面接触，所述圆筒的内表面包含与所述组合物接触的等离子体处理过的硅油的涂层，其中与未经等离子体处理过的硅油相比，所述硅油的等离子体处理减少存在于所述涂层表面上的颗粒的数目和释放进入所述医用注射装置中所含的药物组合物内的颗粒的数目。本发明另外涉及一种处理医用注射装置的方法，所述装置包含具有经涂布的内表面的圆筒、与所述圆筒滑动衔接的塞子，并且涉及减少存在于涂层表面上的颗粒的数目或释放进入这样的医用注射装置所含的药物组合物中的颗粒的数目的方法。

Description

等离子体处理过的硅油作为医用注射装置中的涂层的用途
技术领域
本发明涉及等离子体处理过的(plasma treated)硅油层作为医用注射装置的涂层的用途，所述医用注射装置包含圆筒(barrel)和在所述圆筒内滑动衔接(gliding engagement)的塞子，所述硅油用于限制释放进入所述注射装置中所含的药物组合物内的颗粒的数目。
背景技术
包含在容器内发生滑动衔接的密封塞子的医用注射装置被广泛地用于通过注射将药物递送给患者。
这样的注射装置包括注射器、药筒(cartridge)，但是也包括自动注射器。
已经设计了许多不同类型的注射装置用于施用药物。注射装置通常包含：意图容纳要注射的产品的容器，和意图在注射时在所述容器内移动塞子从而从其中驱赶出产品的柱塞杆。存在空的和预装填的一次性注射装置，但是预装填的装置现在是优选的，因为它们更方便、安全和有效，且可以在紧急情况下直接使用。
这样的注射装置适合用于容纳新的高价值药物，所述药物通常被称作“生物技术”药物并且当前被开发和投放药物市场。
这些生物技术药物由活细胞培养物(而不是用于制备传统药物的简单分子)制成，且可以包含例如生物元件(诸如蛋白、肽、DNA、RNA等)、以及敏感药物。
使用这样的药物的一个重大约束是，它们对其环境的敏感性，因此需要发现这样的适当容器：当将药物在注射装置中长时间储存时，所述容器能够维持所述药物的完整性。
传统注射装置包含由玻璃或塑料制成的容器和由橡胶制成的塞子。
任选地，为了改善注射装置的润滑，可以将涂层施加于容器的表面上和/或塞子的表面上。
但是，在某些情况下，已经证实，由于药物与它们的容器的高和长相互作用，这样的注射装置不适合用于长时间储存高价值药物。
实际上，已经证实，药物的一些降解(聚集、变性等…)随时间而发生，从而导致预装填的装置的排斥，并且因此导致制药公司的高损失。
因此，需要获得具有与生物技术药物相容的医用容器(即避免药物的任何变性和/或聚集的容器)的预装填的注射装置。
此外，这样的预装填的注射装置还应当具有良好的滑动性能(即低滑动力)以使塞子在容器内移动。
此外，如果将涂层施加于预装填的注射装置的表面上，从将涂层沉积在医疗装置的表面直到将药物注射给患者，必须维持涂层的完整性。
这意味着，应当避免涂层的任何分层或破裂现象。
就增强注射装置的滑动性能所需的润滑层而言，尤其如此。
最后，药物的完整性、涂层的完整性和预装填的装置的滑动性能需要随时间维持，即至少在预装填的注射装置的储存期限内是稳定的。
有些文献诸如US5,338,312和EP 0 201 915描述了通过使用润滑层而具有增强的滑动性能的注射装置，所述润滑层是交联的，以便将所述层固定在注射装置的容器表面上。
但是，所述以前的注射装置不一定与敏感药物(诸如生物技术药物和/或疫苗)相容。
此外，这些文献没有解决提供涂层的问题，所述涂层将随时间保持它的完整性，并且不具有与注射装置内所含的药物的任何相互作用、或至少任何显著的或不利的相互作用。
文献EP 1 060 031描述了一种经润滑的医用容器，其表现出良好滑动性能以及在容器的内表面上的低蛋白吸附。
尽管如此，该文献没有公开与敏感药物(诸如疫苗和/或生物技术药物)相容的任何涂层。
实际上，由于描述的涂层没有涉及与高价值药物一起使用，即使可以避免吸附，也会发生药物的一些变性。
例如，对于在该文献中描述的某些聚合物(诸如磷酰胆碱、2-羟基甲基丙烯酸酯)，确实如此。
另外，该文献没有涉及在长储存期以后涂层随时间的完整性。
但是，储存问题是预装填的注射器所固有的，因为不仅在将药物装入注射装置中之前，而且在已经将药物置于注射装置中以后，都需要涂层随时间是稳定的。
文献US6,461,334也解决了药物吸附在涂层上的问题，并提供了通过辐照而交联的有机硅涂层(silicone coating)或通过等离子体处理(plasmatreatment)而赋予亲水性的有机硅共聚物涂层。
可替换地，文献JP2005-160888提供了在塞子上的聚对亚二甲苯涂层以避免药物吸附在塞子上。
文献WO2011/092536公开了一种医用注射装置，其包含圆筒和在所述圆筒内滑动衔接的塞子，其中所述圆筒的内部容积由含有药物的远侧部分和含有推进流体的近侧部分组成，所述远侧部分和近侧部分具有不同的表面条件，且所述药物与活塞和它所滑动的近侧区域分离。
所述远侧部分和近侧部分的表面条件因而能够实现可能不相容的不同目的。
一方面，所述远侧部分可以涂有适合于药物稳定性的涂层。
具体地，所述涂层可以是亲水涂层，例如亲水聚合物，其可能覆盖在疏水的预涂层(例如PDMS)上面，从而得到屏蔽效应。
另一方面，所述近侧部分可以涂有适合于塞子的光滑滑动的涂层。
具体地，所述涂层可以由等离子体处理过的有机硅制成。
由于圆筒的远侧部分和近侧部分之间的分离，所述近侧部分的涂层不会与所述远侧部分中所含的药物接触；所述涂层因而可以选自可能与药物相互作用的涂层。
近年来，生物技术药物的专家提出了一个新问题，即颗粒在药物组合物中的存在，其可能出现在容器填充以后，这归因于药物与存在于内壁上的涂层的相互作用。
实际上，这些专家已经观察到，药物溶液中的大量在显微镜下才能看到的颗粒(即具有在0.1μm至100μm之间的尺寸的颗粒)、尤其是蛋白聚集体可能危害患者，因而他们推荐小心地控制在该尺寸范围内的颗粒的水平。
在这方面可以参考“Overlooking Subvisible Particles in TherapeuticProtein Products:Gaps That May Compromise Product Quality”,John F.Carpenter等人,Journal of Pharmaceutical Sciences，第98卷，第4期，2009年4月。
这些推荐导致美国药典(USP31<788>)和欧洲药典(EP6<2.9.19>)定义的关于最大许可颗粒水平的更严格标准。
这些标准不仅对制药公司本身而且对注射装置的生产商造成沉重的负担，因为必须避免颗粒从容器释放进入药物组合物中。
文献WO2010/092536公开了一种用于形成医用注射装置中的涂层的热解技术，以便改善塞子的滑动。
但是，该文献没有解决上述的颗粒问题。
因而必须提供一种医用注射装置，其表现出与在内部储存长时间段的敏感药物的良好相容性从而满足关于药物中的颗粒水平的药典标准，同时仍然提供关于塞子在圆筒内滑动的良好性能，并且其中润滑层随时间保持它的完整性。
本发明的一个目的是，提供这样的注射装置。
发明内容
本发明的一个主题是，等离子体处理过的硅油作为医用注射装置中的涂层的用途，所述医用注射装置包含圆筒和在所述圆筒内滑动衔接的塞子，所述硅油用于限制存在于所述涂层表面上的颗粒的数目和用于限制释放进入所述注射装置中所含的药物组合物内的颗粒的数目。
所述医用注射装置中所含的药物组合物的至少一部分与所述涂层接触。
根据本发明的一个有利的实施方案，所述涂层由交联的有机硅组成。
根据本发明的一个有利的实施方案，所述用途是用于，与具有未经等离子体处理过的(not plasma-treated)有机硅涂层的医用注射装置相比，增加所述圆筒内的塞子的滑动力。
所述涂层的厚度有利地被包含在90-400nm之间。
所述塞子的滑动力被包含在1-8N之间，优选地在1.5-6N之间。
根据本发明的一个实施方案，所述圆筒由玻璃制成。
根据本发明的一个实施方案，所述硅油由900-1200-厘沱聚二甲基硅氧烷(PDMS)、优选1000-厘沱聚二甲基硅氧烷组成。
根据本发明的一个实施方案，所述注射装置是具有1ml内部容积和6.35mm直径的注射器。
根据本发明的一个实施方案，所述涂层的重量是在0.1-0.4mg之间。
根据本发明的一个实施方案，所述注射装置是预装填的注射器。
根据本发明的一个实施方案，所述注射装置中所含的药物组合物是生物技术药物。
本发明的另一个主题是，一种医用注射装置，其具有：
圆筒，其具有内表面；
塞子，其与所述圆筒滑动衔接；和
药物组合物，其在所述医用注射装置内且与所述圆筒的内表面接触，所述圆筒的内表面包含与所述组合物接触的等离子体处理过的硅油的涂层，
其中与未经等离子体处理过的硅油相比，所述硅油的等离子体处理减少存在于所述涂层表面上的颗粒的数目和释放进入所述医用注射装置中所含的药物组合物内的颗粒的数目。
根据所述装置的有利实施方案，所述实施方案可以独立地或组合地考虑：
-当通过光阻挡方法(light obscuration method)测量时，释放进入所述医用注射装置所含的溶液中的颗粒水平小于2.11个颗粒/mm2与所述溶液接触的圆筒表面；
-当通过微流成像方法(microflow imaging method)测量时，释放进入所述医用注射装置所含的溶液中的颗粒水平小于10.56个颗粒/mm2与所述溶液接触的圆筒表面；
-所述医用注射装置内所含的溶液是磷酸盐缓冲盐水和经过过滤的吐温80的混合物；
-所述塞子涂有硅油；
-所述等离子体处理过的硅油涂层包含90-400nm之间的厚度；
-所述等离子体处理过的硅油涂层增加用于使所述塞子在所述圆筒内移动的滑动力；
-用于使所述塞子在所述圆筒内移动的滑动力是在1-8N之间，更优选地所述滑动力是在1.5-6N之间；
-所述圆筒由玻璃制成；
-所述硅油包含聚二甲基硅氧烷(PDMS)；
-所述硅油包含900-1200厘沱之间的粘度；
-所述医用注射装置是具有1ml内部容积和6.35mm直径的注射器；
-所述等离子体处理过的硅油涂层包含0.1-0.4mg之间的重量；
-所述装置装有所述药物组合物以允许所述药物组合物的长期储存，并满足关于所述药物组合物中的颗粒水平的药典标准；
-所述装置包含在所述圆筒内的生物技术药物；
-所述装置包含在所述圆筒内的蛋白、肽、疫苗、DNA或RNA中的一种或多种；
-存在于所述涂层表面上的颗粒和/或释放进入所述医用注射装置所含的药物组合物中的颗粒具有在大约0.1μm至100μm之间的范围内的尺寸。
本发明的另一个主题是，一种处理医用注射装置的方法，所述装置包含具有经涂布的内表面的圆筒、与所述圆筒滑动衔接的塞子，并且，所述方法包括：
(1)给所述圆筒的内表面涂布硅油层；和
(2)将所述硅油层暴露于等离子体处理，由此当所述药物组合物与所述圆筒的内表面接触时，与具有用未经等离子体处理过的硅油涂布的圆筒的装置相比，减少存在于所述涂层表面上的颗粒的数目或释放进入所述医用注射装置所含的药物组合物中的颗粒的数目。
本发明的另一个主题是，一种减少存在于涂层表面上的颗粒的数目或释放进入医用注射装置所含的药物组合物中的颗粒的数目的方法，所述装置包含具有经涂布的内表面的圆筒、与所述圆筒滑动衔接的塞子，所述药物组合物与所述圆筒的内表面接触，所述方法包括，在将所述药物组合物安置在所述装置内之前，如下制备涂层：
(1)给所述圆筒的内表面涂布硅油层；和
(2)将所述硅油层暴露于等离子体处理，由此与包含用未经等离子体处理过的硅油涂布的圆筒的装置相比，减少存在于所述涂层表面上的颗粒的数目或减少释放进入所述医用注射装置中所含的药物组合物内的颗粒的数目。
根据那些方法中的任一种方法的实施方案，所述实施方案可以单独地或组合地考虑：
-所述塞子涂有硅油，并且将所述硅油涂布的塞子暴露于等离子体处理；
-所述等离子体处理过的硅油涂层包含90-400nm之间的厚度；
-所述等离子体处理过的硅油涂层增加用于使所述塞子在所述圆筒内移动的滑动力；
-用于使所述塞子在所述圆筒内移动的滑动力是在1-8N之间，优选地所述滑动力是在1.5-6N之间；
-所述圆筒由玻璃制成；
-所述硅油包含聚二甲基硅氧烷(PDMS)；
-所述硅油包含900-1200厘沱之间的粘度；
-所述预装填的医用注射装置是具有1ml内部容积和6.35mm直径的注射器；
-所述等离子体处理过的硅油涂层包含0.1-0.4mg之间的重量；
-所述装置装有所述药物组合物以允许所述药物组合物的长期储存，并满足关于所述药物组合物中的颗粒水平的药典标准；
-在所述装置内的组合物是生物技术药物；
-在所述装置内的组合物是蛋白、肽、疫苗、DNA或RNA中的一种或多种；
-所述等离子体处理过的硅油涂层包含交联的有机硅；
-所述圆筒的内表面的至少90％的表面涂有硅油；
-所述等离子体通过射频产生；
-所述等离子体处理包括在氧和氩的混合物下进行的氧化性等离子体处理；
-当通过光阻挡方法(light obscuration method)测量时，释放进入所述医用注射装置所含的溶液中的颗粒水平小于2.11个颗粒/mm2与所述溶液接触的圆筒表面；
-当通过微流成像方法(microflow imaging method)测量时，释放进入所述医用注射装置所含的溶液中的颗粒水平小于10.56个颗粒/mm2与所述溶液接触的圆筒表面；
-优选地，所述医用注射装置内所含的溶液是磷酸盐缓冲盐水和经过过滤的吐温80的混合物；
-存在于所述涂层表面上的颗粒和/或释放进入所述医用注射装置所含的药物组合物中的颗粒具有在大约0.1μm至100μm之间的范围内的尺寸。
附图说明
参考附带的附图，从下面的详细描述中会明白本发明的其它特征和优点，在附图中：
-图1是根据本发明的医用注射装置的示意剖视图；
-图2A和2B是光阻挡测量(在本文中也被称作“HIAC”测量，根据Hach Lange制造的设备的商标命名)的示意图；
-图3A和3B是微流成像“MFI”测量的示意图；
-图4显示了通过HIAC测得的随着等离子体处理的持续时间而变化的涂层上的颗粒的减少；
-图5显示了通过MFI测得的随着等离子体处理的持续时间而变化的涂层上的颗粒的减少。
-图6显示了储存1个月以后塞子的滑动力的演化。
具体实施方式
参考图1，注射装置包含容器(诸如圆筒2)和在圆筒2内滑动衔接的塞子3。
注射装置的容器2可以由适合于医学应用的任意种类的玻璃或塑料制成。
塞子3可以由任意弹性体材料(例如橡胶、丁基橡胶、硅橡胶)制成。
容器2和/或塞子3可以层压(laminated)任意合适的涂层，例如亲水的涂层、疏水的涂层以及氟化的涂层。
例如，塞子3可以适合于连接至注射器或注射泵的柱塞杆。
为此目的，它包括任意合适的连接装置，例如带螺纹的部分31等。
圆筒2的与塞子3相对的末端20可以适合于连接至针头4、帽或导管，或者可以包含桩接式(staked)针头。
圆筒2的内壁21涂有润滑层5，后者是等离子体处理过的有机硅层。
根据本发明的一个实施方案，涂层5的形成优选地包括，在第一步中，用硅油涂布圆筒的内壁。
根据本发明的一个优选实施方案，将润滑层喷涂在圆筒2的内壁上。
为此目的，可以将包含一个或几个喷嘴的装置引入圆筒2中并沿着圆筒移动，从而将有机硅层均匀地沉积在圆筒的内壁上。
在第二步中，所述方法包括，将所述硅油层暴露于等离子体处理。
为此目的，将经润滑的容器放在等离子体反应器中，并在所述反应器中产生等离子体。
众多等离子体方法可能实现等离子体处理。
但是，在一个优选的实施方案中，所述等离子体处理是氧化性等离子体，例如，在氧和氩的混合物(诸如15％至30％的氧和30％至70％的氩，优选25％的氧和75％的氩)下实现。
使用在50W至300W、优选150-220W范围内的功率，并在10-100毫托绝对值真空下，通过射频(即使用10-20MHz、优选11-14MHz的频率)可以产生等离子体。
通常将涂布的暴露时间选择在1秒至60秒、优选10-40秒之间。
技术人员显而易见，根据等离子体反应器的几何形状、注射装置的体积、注射装置在等离子体反应器内的排列、润滑层厚度等来选择这样的参数，以便根据使用的设备以及要处理的物体具有适当的处理。
作为等离子体处理的结果，涂层的有机硅发生交联。
根据一个优选的实施方案，润滑层5是有机硅层诸如聚二甲基硅氧烷(PDMS)。
有机硅层的粘度可以优选地被包含在900-1200厘沱之间。
更优选地，润滑层是1000-厘沱PDMS。
施加润滑层从而涂布圆筒的内壁21的大部分。
优选地，润滑剂涂层5覆盖圆筒2的内表面的至少90％。
优选地，润滑剂涂层5具有在90nm和400nm之间、优选约150nm的厚度。
根据本发明的一个有利的实施方案，还将塞子润滑，以便进一步减小滑动力。
在一个优选的实施例中，所述塞子是由West Pharmaceutical Services销售的被屏障覆盖的橡胶塞，并且被PDMS DC-360进一步硅化。
由于药物组合物6和润滑剂涂层5的相互作用会诱导颗粒，在颗粒的数目和涂层的表面积之间存在直接关联：涂层的表面越大，颗粒的量越多。
已经证实，由于根据本发明的一个实施方案的涂层，存在于溶液6中的颗粒的水平低于2.11个颗粒/mm2润滑剂涂层表面(当通过HIAC测量时)和低于10.56个颗粒/mm2润滑剂涂层面积(当通过MFI测量时)。
如图1的放大视图所示，在预装填的医用注射装置的寿命期间，与涂层有关的在显微镜下才能看到的(subvisible)颗粒的存在可能引起3个被本发明解决的问题。
第一个问题是，释放进入药物组合物6中且因而存在于溶液中的有机硅颗粒A(例如微滴)。
第二个问题是，聚集体或变性的药物(被称作B)，其存在于药物溶液6中，且已经通过药物组合物6和有机硅颗粒A的相互作用而形成。
第三个问题是，来自涂层5的有机硅颗粒(被称作C)，其由于塞子沿着圆筒壁的机械摩擦而释放进入药物溶液6中。
由于根据本发明的一个实施方案的等离子体处理过的有机硅层，存在于涂层表面上的颗粒的水平显著下降，这暗示着，在注射装置的寿命期间可能被释放进入药物组合物中或与药物组合物接触的在显微镜下才能看到的颗粒的水平下降。
结果，由于在有机硅微滴处产生的吸附以及在圆筒表面处吸附蛋白的风险而在溶液本身中发生蛋白聚集的风险显著下降。
因此，预装填的注射装置的涂层随时间保持稳定，这意味着，没有聚集或没有更多的聚集(二者都不会使药物变性)由于与存在于容器表面上的涂层的潜在相互作用而发生。
此外，由于有机硅颗粒可能以非常少的量释放进入药物组合物中，它们不会产生任何对蛋白聚集的监测有害的背景噪音。
根据本发明的一个实施方案的医用容器中的涂层也显示出有利的机械性能。例如，在强烈移动(来自例如运输)下以及在温度的剧烈变化下，不会发生涂层的分层或破碎。涂层保持附着于圆筒，并且不会从它脱离元件。
根据本发明的一个实施方案的另一个效应是，上述技术效果(即良好滑动性能和有利机械性能)在长时间段(例如12-24个月)内保持稳定。
当预装填的医用容器储存在不同的条件和位置、远距离运输、然后最终在长期储存以后在填充以后用于将药物组合物注射进患者中时，这是特别重要的。
本发明的一个实施方案的另一个优点是，不会向医用容器中引入其它化学物质，因为唯一的化学试剂是已经使用并被批准用于这样的用途的经典硅油。
这减少不能预见的副作用的风险。
由于颗粒水平低于2.11个颗粒/mm2与药物接触的圆筒表面(如果通过HIAC测量)和低于10.56个颗粒/mm2与药物接触的圆筒表面(如果通过MFI测量)，得到的医用注射装置满足上述要求，即与疫苗和生物技术药物的高相容性、良好的滑动性能、有利的机械性能和在长时间段(例如12-24个月)内维持这些性能。
当将具有等离子体处理过的有机硅的容器中存在的颗粒的量与包含用等未经离子体处理过的硅油涂层的类似容器进行对比时，上述值分别对应于至少70％(当通过HIAC测量时)和至少90％(当通过MFI测量时)的颗粒减少。
下面详细描述了这些测量的实验方案。
在一个优选的实施方案中，与包含用未经等离子体处理过的硅油润滑剂的类似容器相比，所述滑动力(即使塞子3在圆筒2中移动所需的力)增加了0.75-1.0N。
即使技术人员经常尽力避免增加滑动力，申请人能够将该增加以及就颗粒水平而言的显著下降与医用注射装置的预期性能相关联。
结果，根据本发明的一个实施方案的医用注射装置可以有利地用作预装填的注射装置，即在销售或者递送给最终用户之前填充了药物组合物的注射装置。
药物组合物是指在制药工业中生产的并在治疗或诊断目的下递送给患者的任何流体。
具体地，填充根据本发明的医用注射装置的药物组合物可以是含有蛋白的药物，例如疫苗、免疫球蛋白或任意其它生物技术药物。
例如，所述医用注射装置是预装填的注射器。
颗粒水平测量方法
为了测量存在于圆筒表面上的颗粒的水平，给注射装置装入溶液，并测量释放进所述溶液中的颗粒的水平。
使用的溶液是10g/L的磷酸盐缓冲盐水和2.13mg/L的用0.22微米StericupTM滤器过滤的吐温80的混合物。
然后，将溶液储存2小时，再引入注射器中。填充注射器以后，将它们搅拌48h并测量颗粒。
取决于要检测和定量的颗粒的尺寸，可以使用不同的方法和设备。
根据本发明的一个实施方案，在润滑的医用注射装置中定量的颗粒具有1μm至100μm之间、优选1μm至10μm之间的尺寸。
对于在1-100μm范围内的尺寸，颗粒被称作“在显微镜下才能看到的颗粒”，而超过100μm，则颗粒被称作“肉眼可见的(visible)颗粒”。
对于这样的颗粒尺寸，最合适的计数方法是基于光学技术：第一种方法是光阻挡(LO)，第二种方法是微流成像(MFI)，二者均在下面详细描述。
光阻挡
常规地使用光阻挡来检测和测量存在于胃肠外溶液中的在显微镜下才能看到的颗粒。
如图2B所示，当颗粒P在箭头方向经过测量地带MZ时，它会阻挡(阴影S)光束(例如由光源L诸如具有680nm波长的激光二极管产生)，这导致在检测器D处的信号强度的变化。
然后基于使用已知尺寸的聚苯乙烯球建立的校正曲线，将该信号变化转换为颗粒的等价球体直径。
基于该技术的装置由例如Hach Lange在商标HIAC下销售。
这样的光阻挡装置的优点是，它易于使用，是自动化的和快速的。
用这样的装置测量的颗粒尺寸范围通常被包含在2-400μm之间。
为了提供良好准确度，所述装置必须与大体积的溶液(超过3ml，这大于单个1ml注射器的容积)一起使用，这暗示，它不允许逐个分析容器。
因此，如图2A所示，必须在较大的中间容器10(例如烧杯)中冲洗几个装置1(这里仅显示了一个)，然后通过光阻挡装置分析所述中间容器10的内容物。
用于实现颗粒水平测量的流体是WFI(注射用水)。
方案如下。
首先用WFI和异丙醇(50/50比例)的混合物清洁HIAC设备，然后仅用WFI清洁。
还用WFI清洁所有玻璃器皿(用于冲洗必须试验的容器内容物的中间容器)，使得具有10μm尺寸的颗粒的数目小于1颗粒/ml。
在每次运行之间，加载WFI空白，从而检查池探针和玻璃器皿清洁度。
然后，对从容器冲洗下的WFI进行药典标准。这意味着，使塞子向远侧方向移动，以便将WFI穿过容器的喷嘴射入中间容器10中。
该程序经常由4次3ml运行组成，其中抛弃第一次运行，另外3ml用于避免气泡。
在1ml注射装置的情况下，冲洗15个装置至共同容器10中，以便得到所需的分析体积。
微流成像
MFI是一种流体显微技术，其通过捕获流动流(flowing stream)中的悬浮颗粒的图像来工作。
不同的放大率设定点可用于适应期望的尺寸范围和图像质量。
使用图像来建立颗粒数据库，包括计数、大小、透明性和形状参数。
可以审查所述数据库以产生粒度分布，并使用任意测量的参数分离子群体。
合适的设备由例如Brightwell Technologies(例如MFI DPA4200)销售。
将溶液从容器的注射尖泵出，并穿过流动池。
如图3B所示，照相机C以已知的帧率获取流动池FC的小地带MZ的几幅图像。
在每幅图像上，与经校准的背景的像素对比差异意味着存在颗粒P。
然后将颗粒数字成像。
由此给出补充特征(尺寸、形状等)。
由于颗粒成像，该装置的优点是，它允许产生气泡和硅油微滴之间的差异。
测量的颗粒尺寸范围通常是在1-100μm之间。
方案如下。
首先，检查流动池完整性，以确保测量是精确的。
然后，用WFI空白控制流动池和管道的清洁度(颗粒数目必须低于100个颗粒/mL)。
可以用合格的珠子(例如具有5或10μm的尺寸，且具有3000个颗粒/ml的浓度)进行运行。
测量程序经常由被0.2ml清洗(purge)隔开的0.5ml运行组成。
在该情况下，且不同于光阻挡所用的分析方案，不将几个注射器冲洗至共同容器。
相反，如图3A所示，取出每个要分析的注射器的塞子3，并将0.5ml溶液从注射器2定量取样进设备。
在每个注射器的分析之间，进行冲洗步骤。
取决于选择的用于计数颗粒的方法，测量的颗粒水平可以显著变化。
根据本发明的一个实施方案，当通过如上所述的HIAC测量时，颗粒水平小于2.11颗粒/mm2圆筒和溶液之间的接触表面，而通过如上所述的MFI得到的测量结果指示小于10.56颗粒/mm2圆筒和溶液之间的接触表面的颗粒水平。
滑动性能测量
为了评价滑动力，将WFI装入用Daikyo 塞子封闭的1ml长玻璃注射器中，然后连接至牵引-压缩台(Lloyd LRX Plus)以诱导塞子在容器内的滑动。
然后，为了估测涂层随时间的性能，在“T0”和“T1”对注射器进行滑动力的测量，所述注射器涂有0.25mg经过等离子体处理的有机硅，所述“T0”是指在注射器表面上形成涂层以后立即，所述“T1”是指在40℃和75％的相对湿度下1个月以后。
平行地进行肉眼检查，以确保在1个月时段内没有发生分层或破碎。
这样的实验的结果可以在图6中看到，其中在等离子体处理以后立即的滑动力是在3.9N至6.6N之间，而在1个月以后在T1，滑动力是在3.4-6.6N之间。
因此，可以得出结论，等离子体处理过的涂层没有随时间劣化，因为滑动测量结果保持在可接受的范围内，即在1N至8N之间。
实验数据
以下内容解释了针对由1ml长玻璃注射器组成的医用容器得到的实验数据。
对于这样的注射器，圆筒具有6.35mm的内径。
塞子是带有屏障的橡胶塞，并用PDMS DC-360进一步硅化。
为了得到具有在90-400nm之间的厚度、150nm的平均厚度的有机硅层，用喷雾装置将0.1-0.4mg硅油喷在圆筒内侧。
使用的硅油是1000-厘沱DC-360PDMS。
然后，使用在50-300W范围内的功率，并在10-100毫托绝对值真空下，通过射频进行使用氧和氩的混合物的等离子体处理。
根据上述的实验方案，已经通过HIAC光阻挡和通过MFI方法测量了颗粒水平。
对于第一种方法，颗粒水平低于1500个颗粒/mL。
图4显示了通过HIAC测得的随着等离子体处理的持续时间而变化的涂层上的颗粒水平的减少。
曲线(a)对应于0.25mg的有机硅的重量，其中曲线(b)对应于0.40mg的有机硅的重量。
有机硅的重量越大，必须施加越长的等离子体处理才能达到相同是颗粒水平。
对于第二种方法，颗粒水平低于7500个颗粒/ml，且甚至低于4800个颗粒/mL。
图5显示了通过MFI测得的随着等离子体处理的持续时间而变化的涂层上的颗粒的减少。
框图(a)对应于具有0.15mg有机硅涂层的注射装置，而框图(b)对应于具有0.40mg有机硅涂层的注射装置。
由于与药物组合物接触的圆筒表面是约710mm2，颗粒水平分别对应于小于2.11个颗粒/mm2涂层和小于10.56个颗粒/mm2涂层。
尽管参考附图描述了本发明的具体实施方案，本领域技术人员可以对这样的实施方案做出修改和改变，而不脱离本发明的范围和精神。因此，上面的详细描述意图是示例性的，而不是限制性的。本发明由所附权利要求限定，并且对本发明做出的落入权利要求的等同方案的含义和范围内的所有变化都被包括在所述权利要求的范围内。

Claims (52)

1.等离子体处理过的硅油作为医用注射装置(1)中的涂层(5)的用途，所述医用注射装置(1)包含圆筒(2)和在所述圆筒(2)内滑动衔接的塞子(3)，所述硅油用于限制存在于所述涂层(5)的表面上的颗粒的数目和用于限制释放进入所述注射装置(1)中所含的药物组合物(6)内的颗粒的数目。
2.根据权利要求1所述的用途，所述用途是用于，与具有未经等离子体处理过的有机硅涂层的医用注射装置相比，增加所述圆筒(2)内的塞子(3)的滑动力。
3.根据权利要求1或2中的任一项所述的用途，其中所述涂层(5)的厚度被包含在90-400nm之间。
4.根据权利要求1-3中任一项所述的用途，其中所述塞子(3)的滑动力被包含在1-8N之间，优选地在1.5-6N之间。
5.根据权利要求1-4中任一项所述的用途，其中所述圆筒(2)由玻璃制成。
6.根据权利要求1-5中任一项所述的用途，其中所述硅油由900-1200-厘沱聚二甲基硅氧烷(PDMS)、优选1000-厘沱聚二甲基硅氧烷组成。
7.根据权利要求1-6中任一项所述的用途，其中所述注射装置是具有1ml内部容积和6.35mm直径的注射器。
8.根据权利要求7所述的用途，其中所述涂层(5)的重量是在0.1-0.4mg之间。
9.根据权利要求1-8中任一项所述的用途，其中所述注射装置是预装填的注射器。
10.根据权利要求1-9中任一项所述的用途，其中所述注射装置中所含的药物组合物是生物技术药物。
11.根据权利要求1-10中任一项所述的用途，其中所述涂层由交联的有机硅组成。
12.一种医用注射装置，其具有：
圆筒，其具有内表面；
塞子，其与所述圆筒滑动衔接；和
药物组合物，其在所述医用注射装置内且与所述圆筒的内表面接触，所述圆筒的内表面包含与所述组合物接触的等离子体处理过的硅油的涂层，
其中与未经等离子体处理过的硅油相比，所述硅油的等离子体处理减少存在于所述涂层表面上的颗粒的数目和释放进入所述医用注射装置中所含的药物组合物内的颗粒的数目。
13.根据权利要求12所述的医用注射装置，其中当通过光阻挡方法测量时，释放进入所述医用注射装置所含的溶液中的颗粒水平小于2.11个颗粒/mm2与所述溶液接触的圆筒表面。
14.根据权利要求12所述的医用注射装置，其中当通过微流成像方法测量时，释放进入所述医用注射装置所含的溶液中的颗粒水平小于10.56个颗粒/mm2与所述溶液接触的圆筒表面。
15.根据权利要求13或14中的任一项所述的医用注射装置，其中所述医用注射装置内所含的溶液是磷酸盐缓冲盐水和经过过滤的吐温80的混合物。
16.根据权利要求12所述的医用注射装置，其中所述塞子涂有硅油。
17.根据权利要求12所述的医用注射装置，其中所述等离子体处理过的硅油涂层包含90-400nm之间的厚度。
18.根据权利要求12所述的医用注射装置，其中所述等离子体处理过的硅油涂层增加用于使所述塞子在所述圆筒内移动的滑动力。
19.根据权利要求12所述的医用注射装置，其中用于使所述塞子在所述圆筒内移动的滑动力是在1-8N之间。
20.根据权利要求19所述的医用注射装置，其中用于使所述塞子在所述圆筒内移动的滑动力是在1.5-6N之间。
21.根据权利要求12所述的医用注射装置，其中所述圆筒由玻璃制成。
22.根据权利要求12所述的医用注射装置，其中所述硅油包含聚二甲基硅氧烷(PDMS)。
23.根据权利要求12所述的医用注射装置，其中所述硅油包含900-1200厘沱之间的粘度。
24.根据权利要求12所述的医用注射装置，其中所述医用注射装置是具有1ml内部容积和6.35mm直径的注射器。
25.根据权利要求25所述的医用注射装置，其中所述等离子体处理过的硅油涂层包含0.1-0.4mg之间的重量。
26.根据权利要求12所述的医用注射装置，其中所述装置装有所述药物组合物以允许所述药物组合物的长期储存，并满足关于所述药物组合物中的颗粒水平的药典标准。
27.根据权利要求12所述的医用注射装置，所述医用注射装置进一步包含在所述圆筒内的生物技术药物。
28.根据权利要求12所述的医用注射装置，所述医用注射装置进一步包含在所述圆筒内的蛋白、肽、疫苗、DNA或RNA中的一种或多种。
29.根据权利要求12所述的医用注射装置，其中存在于所述涂层表面上的颗粒和/或释放进所述医用注射装置所含的药物组合物中的颗粒具有在大约0.1μm至100μm之间的范围内的尺寸。
30.一种处理医用注射装置的方法，所述装置包含具有经涂布的内表面的圆筒、与所述圆筒滑动衔接的塞子，并且，所述方法包括：
(1)给所述圆筒的内表面涂布硅油层；和
(2)将所述硅油层暴露于等离子体处理，由此当所述药物组合物与所述圆筒的内表面接触时，与具有用未经等离子体处理过的硅油涂布的圆筒的装置相比，减少存在于所述涂层表面上的颗粒的数目或释放进入所述医用注射装置所含的药物组合物中的颗粒的数目。
31.一种减少存在于涂层表面上的颗粒的数目或释放进医用注射装置所含的药物组合物中的颗粒的数目的方法，所述装置包含具有经涂布的内表面的圆筒、与所述圆筒滑动衔接的塞子，所述药物组合物与所述圆筒的内表面接触，所述方法包括，在将所述药物组合物安置在所述装置内之前，如下制备涂层：
(1)给所述圆筒的内表面涂布硅油层；和
(2)将所述硅油层暴露于等离子体处理，由此与包含用未经等离子体处理过的硅油涂布的圆筒的装置相比，减少存在于所述涂层表面上的颗粒的数目或减少释放进入所述医用注射装置中所含的药物组合物内的颗粒的数目。
32.根据权利要求30或31中的任一项所述的方法，其中所述塞子涂有硅油，并且将所述硅油涂布的塞子暴露于等离子体处理。
33.根据权利要求30或31中的任一项所述的方法，其中所述等离子体处理过的硅油涂层包含90-400nm之间的厚度。
34.根据权利要求30或31中的任一项所述的方法，其中所述等离子体处理过的硅油涂层增加用于使所述塞子在所述圆筒内移动的滑动力。
35.根据权利要求34所述的方法，其中用于使所述塞子在所述圆筒内移动的滑动力是在1-8N之间。
36.根据权利要求35所述的方法，其中用于使所述塞子在所述圆筒内移动的滑动力是在1.5-6N之间。
37.根据权利要求30或31中的任一项所述的方法，其中所述圆筒由玻璃制成。
38.根据权利要求30或31中的任一项所述的方法，其中所述硅油包含聚二甲基硅氧烷(PDMS)。
39.根据权利要求30或31中的任一项所述的方法，其中所述硅油包含900-1200厘沱之间的粘度。
40.根据权利要求30或31中的任一项所述的方法，其中所述预装填的医用注射装置是具有1ml内部容积和6.35mm直径的注射器。
41.根据权利要求40所述的方法，其中所述等离子体处理过的硅油涂层包含0.1-0.4mg之间的重量。
42.根据权利要求30或31中的任一项所述的方法，其中所述装置装有所述药物组合物以允许所述药物组合物的长期储存，并满足关于所述药物组合物中的颗粒水平的药典标准。
43.根据权利要求30或31中的任一项所述的方法，其中在所述装置内的组合物是生物技术药物。
44.根据权利要求30或31中的任一项所述的方法，其中在所述装置内的组合物是蛋白、肽、疫苗、DNA或RNA中的一种或多种。
45.根据权利要求30或31中的任一项所述的方法，其中所述等离子体处理过的硅油涂层包含交联的有机硅。
46.根据权利要求30或31中的任一项所述的方法，其中所述圆筒的内表面的至少90％的表面涂有硅油。
47.根据权利要求30或31中的任一项所述的方法，其中所述等离子体通过射频产生。
48.根据权利要求30或31中的任一项所述的方法，其中所述等离子体处理包括在氧和氩的混合物下进行的氧化性等离子体处理。
49.根据权利要求30或31中的任一项所述的方法，其中当通过光阻挡方法测量时，释放进入所述医用注射装置所含的溶液中的颗粒水平小于2.11个颗粒/mm2与所述溶液接触的圆筒表面。
50.根据权利要求30或31中的任一项所述的方法，其中当通过微流成像方法测量时，释放进入所述医用注射装置所含的溶液中的颗粒水平小于10.56个颗粒/mm2与所述溶液接触的圆筒表面。
51.根据权利要求49或50中的任一项所述的方法，其中所述医用注射装置内所含的溶液是磷酸盐缓冲盐水和经过过滤的吐温80的混合物。
52.根据权利要求30或31中的任一项所述的方法，其中存在于所述涂层表面上的颗粒和/或释放进所述医用注射装置所含的药物组合物中的颗粒具有在大约0.1μm至100μm之间的范围内的尺寸。
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