KR20170008296A - 윤활식 의료 주입 장치 내에 유제보조 백신을 보관하기 위한 방법 - Google Patents
윤활식 의료 주입 장치 내에 유제보조 백신을 보관하기 위한 방법 Download PDFInfo
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Abstract
본 발명은 윤활제 코팅을 포함하는 의료 주입 장치에 유제-보조 백신을 보관하기 위한 방법에 관련하며, 상기 방법은 (a) 내부 표면(21)을 갖는 배럴(2)을 포함하는 의료 주입 장치(1)를 제공하는 단계, (b) 백신과 접촉하도록 의도된 배럴의 내부 표면(21)의 적어도 일부 상에 실리콘 오일 층을 형성하는 단계, (c) 실리콘 오일 층의 적어도 일부를 가교결합하고 윤활제 코팅(5)을 형성하도록 상기 층의 산화 플라즈마 처리를 수행하는 단계, (d) 유제-보조 백신(6)으로 배럴을 충전하는 단계를 포함한다. 본 발명은 또한 이 방법으로부터 직접적으로 얻어진 의료 주입 장치, 및 배럴(2)을 포함하는 의료 주입 장치(1)에 윤활제 코팅(5)으로서의 플라즈마 처리된 실리콘 오일의 용도로서, 상기 의료 주입 장치 내에서의 유제-보조 백신(6)의 보관 동안 상기 윤활제 코팅(5)으로부터 상기 백신으로의 실리콘의 이주를 방지하기 위한, 플라즈마 처리된 실리콘 오일의 용도에 또한 관련한다.
Description
본 발명은 윤활식 의료 주입 장치 내에 유제-보조 백신을 보관하기 위한 방법에 관한 것이다.
백신은 오늘날 결핵, 천연두 또는 천연두 같은 다수의 질환을 방지하기 위해 널리 사용되고 있으며, 다수의 지역에서 극심한 질환을 근절하기 위해 정기 백신 캠페인이 성공적으로 수행되어 왔다. 이들은 일반적으로 면역 반응을 증폭시키도록 의도된 보조제와 함께 면역 체계를 자극하도록 의도된 항원 물질을 포함한다. 이런 백신은 일반적으로 주입 장치에 의해 액체 형태로 주입된다.
주사기, 펜 또는 자동-주입기 같은 이런 주입 장치는 일반적으로 주입될 백신을 수용하도록 의도된 용기와 주입 시기에 그로부터 백신을 축출하도록 용기 내에서 스토퍼를 이동시키도록 의도된 플런저 로드를 포함한다.
백신은 바이알(vial) 내에 보관되고 주입 시기에 주입 장치 내로 전달되거나 바람직하게는 사용 준비 상태로 주입 장치 내에 보관될 수 있다.
소위 사전충전식 주입 장치가 이제 널리 사용되고 있으며, 그 이유는 이들이 바이알로부터의 전달 동안 백신의 오염을 방지하고 환자에게로의 주입을 위해 백신의 유형 또는 체적에 대한 인적 오류를 감소시키는 것 같은 다수의 장점을 제공하기 때문이다. 또한, 사전충전 주입 장치는 또한 단일 패키지를 제공함으로써 공급 체인을 단순화하는 데 유용하며, 이는 원격 예방접종 캠페인 동안 특히 가치가 있다.
그러나, 백신은 생물학적 재료로 형성되며, 그 환경에 대해 민감하다. 이들은 보관 조건, 특히, 온도에 의해 변성될 수 있을 뿐만 아니라, 그 성분과의 상호작용을 통해 용기 자체에 의해서도 변성될 수 있다. 따라서, 이들이 사전충전 주입 장치 내에서 장기간 보관될 때 백신의 무결성을 유지할 수 있는 적절한 용기를 찾을 필요가 있다. 또한, 특히, 실리콘으로 이루어진 윤활제 코팅이 종종 용기의 내부 표면 상에 및/또는 스토퍼의 표면 상에 적용되어 주입 장치의 윤활을 제공하고, 그에 의해, 주입 시기에 용기 내에서 스토퍼를 이동시키기 위한 활주력을 감소시킨다.
또한, 본 명세서에서 "민감성 백신 제제"라 지칭되는 일부 백신 제제는 사전충전 주입 장치의 실리콘과의 일부 상호작용을 제공할 수 있다. 특히, 이런 상호작용은 주입으로부터 초래되는 면역 반응을 증폭시켜 백신 자체의 효능을 향상시키기 위해 제약 조성물에 존재하는 보조제에 의해 발생할 수 있다.
이러한 목적을 위한 보조제로서 알루미늄이 널리 사용되어왔지만, 백신 내에서의 허용 농도는 이제 미국 연방 규제 규정 [610.15(a)]의 21장에 의해 강하게 제한되고 있다. 농도가 감소하면, 일부 알루미늄 기반 보조제는 새로운 세대의 백신의 개발을 가능하게 하기에 충분히 효능이 있거나 적합하지 않을 수 있다.
따라서, 대안으로서, 유제에 기초한 새로운 부류의 보조제가 더욱 효과적인 면역 반응을 자극하기 위해 개발되어 왔다[1].
이런 유제 보조제는 유중수적 유제 또는 수중유적 유제 중 어느 하나로 분류될 수 있다. 새로운 세대의 백신을 위해 현재 사용되는 몇몇 유제 보조제는 유제를 안정화하기 위해 유화제로서 비이온성 계면활성제와 함께 수중유적 유제 내의 오일 페이즈로서 스쿠알렌을 함유한다[1].
그럼에도 불구하고, 본 출원인은 이런 유제가 사전충전 주입 장치의 실리콘 코팅과 강한 상호작용을 초래할 수 있다는 것을 발견하였다. 특히, 실리콘이 유제의 오일 페이즈 내로 이주하여 페이즈의 조성물 및 유제 입자 크기의 변형을 초래할 수 있다. 또한 백신 항원 자체는 변성될 수 있거나 그 생물학적 기능이 약해질 수 있다. 또한, 이런 변형된 조성물을 대중에게 주입하는 것은 수용될 수 없으며, 그 이유는 중요한 부작용, 부적절한 면역 반응 및 무효한 예방접종을 초래할 수 있기 때문이다.
반대로, 유제와 실리콘 코팅 사이의 상호작용은 윤활제 코팅의 기능성, 특히, 그 활주 특성을 악화시킬 수 있다. 사실, 윤활제 코팅으로부터 실리콘이 제거되면 주입 이동을 곤란하게 하는 주입 장치의 내부 표면 상의 비윤활 영역 및 주입 시간 동안의 허용불가한 부상 위험을 초래할 수 있다.
결과적으로, 안전하고 용이한 주입 이동을 위한 매우 양호한 활주 성능을 유지하면서, 유제 기반 백신 보조제와 어떠한 상호작용도 나타내지 않거나 무시가능한 상호작용을 나타내는 윤활제 코팅을 갖는 주입 장치를 가져야할 강한 필요성이 존재한다.
또한, 백신의 무결성, 코팅의 무결성 및 의료 주입 장치의 활주 특성이 시간에 걸쳐 유지될 필요, 즉, 주입 장치의 적어도 보관 수명 동안 안정적일 필요가 있다.
따라서, 본 발명의 목적은 상기 윤활제 코팅을 포함하는 의료 용기에 보관된 유제-보조 백신과 윤활제 코팅 사이의 공존성을 개선시키는 것이다.
특히, 윤활제 코팅에 의해 제공되는 무결성 및 활주 성능은 유제-보조 백신과 접촉한 상태에서의 긴 보관 이후에도 유지되어야 한다. 백신 조성물을 갖는 의료 용기의 긴 보관 시간 이후에도 안전하고 편안한 주입을 제공하기 위해 작동력 및 활주력은 가능한 낮게 유지되어야 한다. 인체에 그 가장 효율적인 형태로 인체에 주입되도록 긴 보관 동안 화학적 특성 및 유제 추진 프로파일도 보전되어야 한다.
"유제-보조 백신"은 본 설명에서 유제-기반 보조제를 포함하는 백신을 의미한다. 추가적으로, 구성요소 또는 장치와 함께 사용되도록 의도된 주입 장치를 기준으로, 구성요소 또는 장치의 원위 단부는 사용자의 손으로부터 가장 먼 단부를 의미하는 것으로 이해되어야 하며, 근위 단부는 사용자의 손에 가장 근접한 단부를 의미하는 것으로 이해되어야 한다. 이 때문에, 본 출원에서, 원위 방향은 주입 장치를 기준으로 주입 방향으로서 이해되어야 하며, 근위 방향은 반대 방향, 즉, 바이알로부터 주입 장치로의 제품의 전달 방향이다.
일 실시예에 따라서, 본 발명은 윤활제 코팅을 포함하는 의료 용기 내에 유제-보조 백신을 보관하기 위한 방법을 제공하며, 상기 방법은
(a) 내부 표면을 갖는 배럴(barrel)을 포함하는 의료 주입 장치를 제공하는 단계,
(b) 백신과 접촉하도록 의도된 배럴의 내부 표면의 적어도 일부 상에 실리콘 오일 층을 형성하는 단계,
(c) 실리콘 오일 층의 적어도 일부를 가교결합하고 윤활제 코팅을 형성하도록 상기 층의 산화 플라즈마 처리를 수행하는 단계,
(d) 유제-보조 백신으로 배럴을 충전하는 단계를 포함한다.
이 방법은 보관 및 수송 동안 윤활제 코팅의 무결성을 보전하면서 시간에 걸쳐 유제-보조 백신의 안정성을 유지할 수 있게 한다. 주입 시간에, 따라서, 효능 백신은 의료진에 대한 높은 수준의 안정성 및 쾌적성과 함께 사람에게 투약될 수 있다.
유제-기반 보조제의 유제는 유리하게는 수중유적 유제이고, 오일 페이즈는 유리하게는 스쿠알렌을 포함할 수 있다.
본 발명의 유리한 실시예에 따라서, 의료 주입 장치의 배럴은 유리로 형성된다.
본 발명의 유리한 실시예에 따라서, 실리콘 오일층은 플라즈마 처리 이전에 25℃에서 900 내지 1200 센티스토크(centiStoke)의 점도를 갖는다.
유리하게는, 윤활제 코팅은 반사측정에 의해 측정시 90 내지 400 nm의 두께를 갖는다.
유리하게는 의료 주입 장치는 1 ml의 내부 체적을 갖는 주사기를 포함한다.
본 발명의 유리한 실시예에 따라서, 실리콘 오일 층은 0.1 내지 0.4 mg의 중량을 갖는다.
다른 유리한 실시예에서, 본 발명의 보관 방법은 배럴의 내부 표면과 활주 맞물림되는 스토퍼를 제공하는 단계, 및 백신과 접촉하도록 의도된 상기 스토퍼의 적어도 일부 상에 실리콘 오일 층을 형성하고 상기 실리콘 오일 층을 산화 플라즈마 처리에 노출시켜 스토퍼의 상기 부분 상에 윤활제 코팅을 형성하는 단계를 포함한다. 본 실시예에 따라 윤활된 스토퍼는 또한 유제-기반 보조제의 안정성과 매우 양호한 활주 성능을 보전하는 데 기여한다.
독립적으로 또는 조합으로 고려될 수 있는 다른 유리한 실시예는 다음과 같다:
- 배럴의 내부 표면의 적어도 90%가 상기 윤활제 코팅으로 코팅된다;
- 산화 플라즈마 처리는 산소와 아르곤을 포함하는 분위기에서 수행된다;
- 상기 산화 플라즈마의 분위기는 산소 및 아르곤을 함유하고, 각각이 분압은 산소에 대해 15 내지 30%, 그리고 아르곤에 대해 85 내지 70% 포함한다.
- 플라즈마에 대한 실리콘 오일 층의 노출은 10 내지 40 초 동안 수행된다;
- 산화 플라즈마는 절대값으로 1.33-13.3 Pa(10-100 mTorr)의 범위의 진공 하에, 그리고, 50 내지 300W 범위의 파워로 고주파(radio-frequency)에 의해 생성된다.
본 발명의 다른 양태는 의료 주입 장치이며, 이 의료 주입 장치는 윤활제 코팅을 포함하고, 상기 윤활제 코팅과 접촉하는 유제-보조 백신을 함유하며, 상기 의료 주입 장치는 전술한 보관 방법에 의해 직접적으로 얻어진다. 이 주입 장치는 윤활제 코팅과 유제-보조 백신 사이의 그 낮은 상호작용 수준 때문에 특히 가치가 있다. 결론적으로, 유제 프로파일 및 조성물은 변성되지 않으며, 백신의 효능은 주입 시간까지 유지된다. 윤활제 코팅 무결성 및 활주 성능이 또한 보전되며, 긴 보관 및 수송 이후에 안전하고 매끄러운 주입을 가능하게 한다.
본 발명의 다른 특징 및 장점은 첨부 도면을 참조로 후속되는 상세한 설명으로부터 명백히 알 수 있을 것이다.
- 도 1은 본 발명으로부터 초래되는 의료 주입 장치의 개략 단면도이다.
- 도 2는 종래의(종래 기술) 보관 방법을 위한 그리고 본 발명에 따른 방법(PTSi)을 위한 주사기 배럴로부터 침출되는 윤활제의 비율을 원자 흡수 분광법에 의해 측정하여 나타내는 그래프이다. 두 유제-기반 보조제(조성물 1 및 조성물 2)가 연구되었다;
- 도 3은 조성물 2가 본 발명(PTSi)에 따라, 그리고, 종래의 방법(종래 기술)에 따라 보관될 때 실리콘 층 익스플로러에 의해 측정된 윤활제 코팅의 두께의 변동을 나타내는 그래프이다.
- 도 4a 및 도 4b는 각각 조성물 1 및 조성물 2 중 어느 하나로 주사기 배럴이 충전될 때 보관 방법 각각에 대한 스토퍼의 작동력을 나타내며, 측정은 충전 직후(T0), 보관 7일후(T+7) 및 보관 30일후(T+30) 수행되었다;
- 도 5a 및 도 5b는 각각 조성물 1 및 조성물 2 종래 기술 방법 및 본 발명의 방법에 따라 보관될 때 스토퍼의 최대 활주력을 각각 도시한다. 측정은 충전 직후(T0), 보관 7일후(T+7) 및 보관 30일후(T+30) 수행되었다.
- 도 1은 본 발명으로부터 초래되는 의료 주입 장치의 개략 단면도이다.
- 도 2는 종래의(종래 기술) 보관 방법을 위한 그리고 본 발명에 따른 방법(PTSi)을 위한 주사기 배럴로부터 침출되는 윤활제의 비율을 원자 흡수 분광법에 의해 측정하여 나타내는 그래프이다. 두 유제-기반 보조제(조성물 1 및 조성물 2)가 연구되었다;
- 도 3은 조성물 2가 본 발명(PTSi)에 따라, 그리고, 종래의 방법(종래 기술)에 따라 보관될 때 실리콘 층 익스플로러에 의해 측정된 윤활제 코팅의 두께의 변동을 나타내는 그래프이다.
- 도 4a 및 도 4b는 각각 조성물 1 및 조성물 2 중 어느 하나로 주사기 배럴이 충전될 때 보관 방법 각각에 대한 스토퍼의 작동력을 나타내며, 측정은 충전 직후(T0), 보관 7일후(T+7) 및 보관 30일후(T+30) 수행되었다;
- 도 5a 및 도 5b는 각각 조성물 1 및 조성물 2 종래 기술 방법 및 본 발명의 방법에 따라 보관될 때 스토퍼의 최대 활주력을 각각 도시한다. 측정은 충전 직후(T0), 보관 7일후(T+7) 및 보관 30일후(T+30) 수행되었다.
의료 주입 장치
도 1을 참조하면, 주입 장치(1)는 배럴(2) 같은 용기 및 배럴(2) 내에 활주 결합하는 스토퍼(3)를 포함한다.
주입 장치의 배럴(2)은 의료 용례에 적합한 임의의 종류의 유리 또는 플라스틱으로 이루어질 수 있다.
스토퍼(3)는 불활성 필름으로 코팅되거나 그렇지 않은, 임의의 탄성중합체 재료, 예를 들어, 고무, 부틸 고무, 실리콘 고무로 이루어질 수 있다.
스토퍼(3)는 예로서, 주사기 또는 주입 펌프(미도시)의 플런저 로드에 연결되도록 구성될 수 있다.
이 때문에, 이는 임의의 적절한 연결 수단, 예를 들어, 나사형 부분(31) 등을 포함한다.
스토퍼(3)에 대향 배치된 배럴(2)의 단부(20)는 바늘, 캡 또는 카테터에 연결되도록 구성될 수 있거나 스테이크형 바늘(staked needle)을 수용할 수 있다.
배럴은 상술한 바와 같이 유제-보조 백신(6)을 수용하도록 의도된다. 다른 실시예(미도시)에서, 배럴은 유제를 포함하는 임의의 제약 또는 진단 조성물을 수용할 수 있다.
본 발명의 보관 방법에 따라, 백신과 접촉하는 배럴(2)의 내부 벽(21)의 적어도 일부가 윤활제 코팅(5)으로 코팅되고, 이 윤활제 코팅은 실리콘 오일 층의 산화 플라즈마 처리로부터 초래된다.
더 상세히 후술될 바와 같이, 본 발명의 보관 방법은 의료 용기와 유제-기반 백신 보조제 사이의 낮은 수준의 상호작용을 가능하게 한다.
본 발명의 일 실시예에 따라서, 코팅(5)의 형성은 바람직하게는 제1 단계에서 배럴의 내부 벽 상에서의 실리콘 오일 층의 형성을 포함한다.
상기 층의 형성은 의료 주입 장치의 표면뿐만 아니라 또한 재료의 특성에 따라서 90 내지 400 nm에 포함되는, 바람직하게는 약 150 nm인 층 두께를 획득하기 위해 임의의 적절한 기술, 예컨대, 분사, 침지, 스핀 코팅 등에 의해 달성될 수 있다.
더 상세히 후술될 바와 같이, 층 두께는 반사측정법, 예컨대, rap.ID Layer Explorer에 의해 측정될 수 있다.
일 실시예에 따라서, 실리콘 오일은 본질적으로 폴리(알킬실록산) 또는 폴리(디알킬실록산)으로 구성되고, 바람직하게는 알킬 측쇄는 하나 내지 네 개의 탄소 원자를 포함한다.
다른 실시예에 따라서, 알킬 측쇄는 시드록실, 포르밀, 케토, 카르보닐 같은 반응기를 포함할 수 있거나, 에테르 또는 에틸렌글리콜을 포함할 수 있다.
양호한 실시예에서, 실리콘 오일은 본질적으로 폴리(디메틸실록산)(PDMS)으로 구성되고, 본 양호한 해결책에서, PDMS의 점도는 25℃에서 900 내지 1200 센티스토크(cSt)에 포함된다.
더 바람직하게, 실리콘 오일은 1000-센티스토크(25℃에서) PDMS, 예컨대, Dow Corning®으로부터의 PDMS DC-360이다.
실리콘 오일은 배럴의 내부 벽(21)의 대부분을 덮도록 적용된다.
바람직하게, 실리콘 오일은 배럴(2)의 내부 표면의 적어도 90%를 덮는다. 예로서, 실리콘 오일의 0.1 내지 0.4 mg, 바람직하게는 0.4 내지 0.5 mg의 양이 1 ml 표준 유리 주사기를 위해 사용될 수 있다.
제2 단계에서, 플라즈마 처리가 윤활제 코팅으로의 실리콘 오일의 가교결합을 위해 적용된다. 플라즈마 처리는 바람직하게는 산화 분위기에서 적용된다.
양호한 실시예에 따라서, 분위기는 분압에 관하여 15 내지 30%의 산소 및 85 내지 70%의 아르곤의 혼합물이다. 더욱 바람직하게, 분위기는 25%의 산소와 75%의 아르곤을 포함한다.
일반적으로 말하면, 플라즈마는 코로나 방전, 마이크로웨이브, 고주파 또는 임의의 다른 편리한 방법 같은 다양한 기술에 의해 생성될 수 있다.
바람직하게, 10 내지 20 MHz, 더욱 바람직하게는 11 내지 14 MHz의 범위의 주파수를 갖는 고주파 플라즈마 처리가 사용된다.
플라즈마를 생성하기 위해 적용되는 파워는 50와 300 W 사이, 바람직하게 100과 250 W 사이에 포함될 수 있으며, 플라즈마 처리는 실온(즉, 25℃)에서, 그리고, 절대값으로 1.33 내지 13.3 Pa(10 내지 100 mTorr)의 범위의 진공 하에서 수행될 수 있다.
플라즈마에 대한 실리콘 오일 층의 노출 시간은 통상적으로 10 내지 40 초에 포함된다.
상기 파라미터는 플라즈마 반응기 형태, 윤활제 코팅을 포함하는 의료 장치의 표면 및 체적, 플라즈마 반응기 내측의 장치의 배열, 윤활제 층의 두께 등에 의존한다.
결과적으로, 파라미터의 미소한 변화가 상이한 코팅을 초래할 수 있고, 통상의 숙련자는 처리 대상 장치 및 사용되는 장비에 따라 처리를 최적화하기 위해 플라즈마 처리의 파라미터를 선택할 수 있다.
플라즈마 처리의 결과로서, 실리콘 오일이 산화되고, 윤활제 코팅에 가교결합된다.
유리 배럴을 갖는 1 ml 표준 주사기에 대하여, 플라즈마 처리의 양호한 조건은 다음과 같다:
- 플라즈마 유형: 13.56 MHz에서 고주파 파워 서플라이에 의해 구동되는 용량성 결합 플라즈마;
- 처리 시간: 30 s;
- 파워: 200 W;
- 압력: 8 Pa(0.06 Torr);
- 분위기: O2 및 Ar 각각의 15/75 분압.
이러한 처리는 90 내지 400 nm의 두께에 대응하는, 내부 배럴 표면 상의 층으로서 0.4 내지 0.5 mg의 실리콘 오일을 함유하는 주사기에 적용된다.
본 발명의 유리한 실시예에 따라서, 스토퍼는 또한 활주력을 추가로 감소시키기 위해 윤활된다.
양호한 예에서, 스토퍼는 West Pharmaceutical Services에 의해 판매되는 Flurotec® 스토퍼 같은 플루오로폴리머 적층 필름에 의해 덮여지고, PDMS DC-360에 의해 추가로 실리콘화되는 고무 스토퍼이다.
스토퍼에 적용되는 플라즈마 처리는(존재하는 경우) 배럴에 대해 상술한 처리와 같다.
일 실시예에 따라서, 의료 주입 장치는 유리하게는 최종 사용자에게 판매 또는 전달되기 이전에 제약 조성물로 충전되는, 사전충전 주입 장치, 즉, 주입 장치로서 사용될 수 있다. 예로서, 주입 장치는 백신 같은 제약 조성물로 충전된 주사기일 수 있다. 특히, 유제 보조제와 혼합된 백신은 본 발명에 따른 의료 주입 장치에 보관될 수 있는 제약 조성물이다. 더 정확하게, 유제-보조 백신은 또한 사용 이전에 충전 및 보관되도록 의도된 주사기 내에 배치될 수도 있다.
본 발명의 보관 방법은 특히, 유제-보조 백신과의 낮은 상호작용으로 인해 윤활제 코팅의 기능성 및 백신의 무결성에 영향을 주지 않고 장거리에 걸친 그 수송 및 장기간 동안에도 다양한 조건 및 위치에서 의료 주입 장치의 보관을 가능하게 한다.
백신 제제
유제-보조 백신은 활성화제, 예를 들어, 활성화제의 보조제로서 작용하는 유제 및 항원을 포함한다.
양호한 실시예에 따라서, 상기 유제는 수중유적 유제이고, 바람직하게는 오일 페이즈는 스쿠알렌을 포함할 수 있다. 다른 오일 페이즈는 본 발명의 범주로부터 벗어나지 않고 선택될 수 있고, 예로서, 이런 오일은 테르펜, 테르페노이드 또는 그 유도체로부터 선택될 수 있다. 게다가, 본 발명은 활성화제의 특정 유형에 제한되지 않으며, 유제를 필요로 하는 모든 약물이 본 발명에 따라 보관될 수 있다. 백신의 활성화제가 유제의 물 페이즈 내에 함유되는 반면, 유제를 안정화하기 위해 오일 페이즈에 유화제, 예컨대, 계면활성제가 추가된다. 계면활성제는 의료 용도로 인증된 모든 계면활성제, 예컨대, 소르비탄, 지방산, 토코페롤, 폴리소르베이트, 지방 알콜 및 그 조합과 유도체 중에서 선택될 수 있다.
본 발명에서, 두 개의 상이한 유제-기반 보조제가 연구되었다. 이런 유제-기반 보조제의 조성물과 대응 유화 프로세스는 다음과 같다:
조성물 1: 포스페이트 버퍼 함염물 pH 6.8 중의 4.3% w/v 스쿠알렌, 4.75% w/v α-토코페롤, 1.94% w/v 폴리소르베이트 80; 마이크로-유동화;
조성물 2: 포스페이트 버퍼 함염물 pH 7.4 중의 3.3% w/v 스쿠알렌, 0.57% w/v 소르비탄 모노올레이트, 0.72% w/v 세테아레스(Ceteareth)-12; 페이즈-반전 온도 프로세스;
여기서, 폴리소르베이트 80은 Tween® 80이고, 소르비탄 모노올레이트는 Montane® 80이고, 세테아레스-12는 Emulgin®B1 PH이다. 포스페이트 버퍼 함염물은 요구 pH로 설정된 NaCl, KCl, Na2KHPO4 및 KH2PO4의 혼합물이다.
이들 조성물 각각은 이들 조성물이 백신 항원과 혼합될 때 사용되는 것과 동일한 희석율로 포스페이트 버퍼 함염물로 희석되었다. 이 희석율은 조성물 1에 대하여 2배(2x)이고, 조성물 2에 대하여 1.5배(1.5x)이다.
실험 데이터
본 발명의 보관 방법은 상술한 바와 같이 두 개의 서로 다른 유제 제제, 즉, 조성물 1 및 2를 사용하여 종래 기술 보관 방법에 비교되었다.
이런 실험에 대하여, 본 발명의 방법에 따라 얻어진 의료 주입 장치(이하에서, "PTSi"라 지칭됨)가 테스트되었고, 이하에서 "종래 기술"이라 지칭되는 유리 배럴을 포함하고 순수 DC-360 PDMS(1000 cSt)로 윤활되는 종래 기술 의료 주입 장치와 비교되었다. PTSi 주사기는 0.4 mg의 PDMS DC-360으로 실리콘화되고 본 발명의 방법에 따라 플라즈마 프로세스로 처리된 1 ml 표준 유리 주사기였다. 이들 주사기의 절반은 조성물 1로 충전되었고, 다른 절반은 조성물 2로 충전되었다. 모든 바늘은 표준 강성 바늘 차폐부(RNS)로 폐쇄되었고, 주사기는 실리콘화된 3-리브 고무 스토퍼로 스토핑되어 25℃ 및 60% 습도에서 6주간 보관되었다.
종래 기술 참조물은 동일한 방법을 사용하여 준비되었지만, 본 발명에 포함된 플라즈마 처리는 이루어지지 않았다.
윤활제 코팅으로부터 유제-기반 보조제로의 실리콘 이주를 측정하고, 주사기 내부 표면 상에 잔류하는 윤활제 코팅의 두께를 평가하고, 주사기 배럴 내로의 스토퍼의 작동력 및 활주력을 측정하기 위해 실험이 수행되었다.
실리콘 이주
종래 기술의 방법에 따라서 실리콘화된 주사기 내에 보관된 경우의 양자 모두의 유제 보조제에 대하여 실리콘 이주가 측정되었고, 본 발명에 따라 실현된 보관과 비교되었다.
6주 보관 시간 이후, 주사기가 개방되고 액체가 제거되었다. 주사기 배럴의 내부 표면 상에 잔류하는 윤활제는 주사기 배럴 내로 메틸이소부틸케톤(MIBK)을 추가함으로써 용해되었다.
모든 윤활제가 용해되었는지를 확인하기 위해, MIBK로 가득찬 주사기가 160W 및 45 kHz에서 15분 동안 초음파 욕조 VWR® USC1200D 내에 배치되었고, 욕조 온도는 40℃ 였다.
MIBK 내에 용해된 실리콘 양(μg 단위)이 그후 플레임 모드에서 Perkin Elmer®로부터의 Atomic Analyst 800을 사용하여 원자 흡수 분광분석(AAS)에 의해 측정되었다. 분광계에는 0.2H 대역폭으로 251.6 nm의 작동 파장에서 사용되는 중공 캐소드 실리콘 램프가 추가로 제공되었다. 램프에는 35 mA 파워 서플라이가 제공되었다.
분석 이전에, 공기, 물 및 에탄올이 순차적으로 분석 회로에 펌핑되면서 분광계의 버너에 공기와 아세틸렌(각각 18.0 및 2.5 l/min)의 혼합물이 적절한 워밍 업을 위해 약 5분 동안 공급되었다.
그후 에탄올이 분석 회로에 펌핑되면서 버너에 5분 동안 혼합물 또는 질소성 산화물과 아세틸렌(각각 16.0 및 5.8 l/min)이 공급되었다.
장비의 이러한 준비 이후, 순수 MIBK로 초기화(blank)가 실현되었고, MIBK 중의 500 ppm PDMS의 원액(200 ml MIBK에서 50 mg PDMS DC-360, 1000 cSt)의 연속적 희석에 의해 교정 곡선이 형성되었다.
이러한 실험에 의해 측정된 실리콘의 양은 보관 시간 이후 윤활제 코팅 내에 잔류하는 실리콘의 양이다. 그후 주사기 배럴 내에 도입된 초기 실리콘 양과의 차이에 의거하여 유제 내에 이주된 실리콘의 양이 얻어졌다. 유제 내로 침출된 실리콘의 상대적 양은 초기 실리콘 양으로 이주된 실리콘의 양을 나누는 것에 의해 최종적으로 얻어졌고, 결과가 도 2에 도시되어 있다.
조성물 1 및 조성물 2 양자 모두에 대하여, 6주 보관 이후 배럴로부터 침출된 윤활제의 상대적 양은 유제 조성물이 본 발명에 따라 보관되는 경우 현저히 감소되었다.
사실, 보조제 조성물의 용해 작용으로 인해 30%를 초과한 윤활제 양이 비가교결합 PDMS로 코팅된 주사기 배럴로부터 제거된 반면, 조성물 1로 보관될 때 본 발명의 방법에 따른 코팅의 단지 10%만이 제거되었고, 조성물 2로 보관되었을 때에는 단지 17%만이 제거되었다.
결과적으로 조성물 1 및 2 양자 모두에 대하여 80%를 초과한 윤활제가 여전히 배럴 표면 상에 존재하고, 이는 주입 시간에 주사기 스토퍼의 최적의 활주를 보증한다. 따라서, 이들 유제-기반 보조제를 포함하는 제약 조성물은 긴 보관 기간 동안 보전될 수 있고, 사람에게 안전하게 주입될 수 있다.
실리콘 층
두께
rap.ID Particle Systems로부터의 Layer Explorer를 사용한 반사측정에 의해 배럴 길이를 따른 실리콘 코팅의 두께 변동도 측정되었다.
이러한 실험에서, 6개 주사기가 조성물 2로 충전되었다. 6주 보관 시간 이후, 조성물 2의 액체가 주사기로부터 제거되고, 윤활제 층 두께가 Layer Explorer 장치를 사용하여 측정되었다. 굴절 지수는 1로 설정되었고, 층 두께는 배럴 길이를 따른 8개 서로 다른 라인에서 측정되었으며, 각 라인은 다른 라인에 관하여 45° 이격되었다. 각 라인 상에서, 층 두께가 배럴 길이 각 mm마다 측정되었다. 그후, 각 테스트된 주사기의 8개 라인에 대하여 측정된 값에 기초하여 층 두께의 산술 평균이 계산되었다.
도 3은 조성물 2가 본 발명에 따라서(실선, 삼각형 기호), 그리고, 종래 기술 방법에 따라서(점선, 사각형 기호) 보관되는 경우의 윤활제의 평균 두께(nm 단위)를 도시한다.
0 mm로 표시되어 있는 그래프의 우측 부분은 배럴의 원위 부분에 대응하고, 29 mm로 표시되어 있는 그래프의 좌측 위치는 배럴의 근위 부분에 대응한다.
회색 영역은 주사기 배럴 내로의 스토퍼의 위치에 대응한다.
이 그래프는 조성물이 본 발명에 따라 보관될 때 조성물 2, 즉, 스쿠알렌-기반 보조제 조성물을 사용한 장기 보관 이후 충분한 코팅 두께, 즉, 200 nm을 초과한 코팅 두께가 보전된다는 것을 보여준다.
결과적으로, 본 발명의 방법은 따라서 장기 보관 기간 이후에도 주사기 배럴과 스토퍼 사이에 최적의 윤활을 유지할 것이다.
대조적으로, 종래 기술 주사기를 위한 윤활제로서 사용되는 실리콘 층은 보조제 조성물에 의해 부분적으로 가용화되었고, 배럴의 내부 표면 상에 불충분한 층 두께만이 남는다. 주사기 배럴 내로의 스토퍼의 윤활은 따라서 크게 감소되고, 환자 또는 의료진은 점착/미끄럼 현상을 겪게 된다. 일부 경우, 스토퍼는 심지어 주사기 배럴 내에 봉쇄되어 주사기 기능부전을 초래할 수도 있다. 궁극적으로, 이런 결과는 인간 예방접종 동안 부상을 유발할 수 있고, 예방접종 캠페인 효율을 감소시킨다.
작동력
종래 기술 방법과의 비교에 의거하여 본 발명에 따라 유제-보조 백신이 보관될 때의 주입 장치의 기능성을 평가하기 위해 작동력이 측정되었다.
사실, 작동력은 배럴 내에서의 스토퍼의 미끄럼 이동을 개시시키기 위해 스토퍼에 인가되는 힘이다.
스토퍼는 일반적으로 고무로 구성되고, 그 일반적 거동은 시간에 걸쳐 배럴 표면 상에 점착하여 작동력의 증가를 초래하는 경향이 있다. 이러한 현상은 계면의 외부로 윤활제를 밀어내는 경향이 있는 윤활된 주사기 배럴 상으로의 스토퍼에 의해 인가되는 압력에 의해 설명될 수 있다. 따라서, 작동력은 스토퍼와 주사기 배럴 사이의 계면에 남아있게 되는 윤활제의 기능과 직접적으로 관련된다.
큰 작동력은 불편한 의료 주입 장치를 초래할 수 있으며, 그 이유는 사용자가 스토퍼 이동을 위해 더 큰 노력을 작용해야할 필요가 있기 때문이다. 또한, 이는 환자의 신체 내로의 주사기 바늘의 제어되지 않은 이동이나 의료진의 우발적 찔림으로 인해 주입 시간에 부상을 초래할 수도 있다.
이러한 작동력의 측정을 위해, 주사기가 전술한 프로토콜(PTSi) 및 종래 기술 방법(종래 기술)에 따라 조성물 1 및 조성물 2로 충전되었다. 충전된 주사기가 견인-압축 벤치(Llyod LRX Plus)에 연결되어 용기 내에서의 스토퍼의 활주를 유도하였다. 이러한 테스트는 스토퍼링 직후(T0) 및 25℃, 60% 습도에서의 보관 7일후(T+7), 그리고, 30일후(T+30) 수행되었다. 15개 주사기가 각 작동력 측정을 위해 사용되었다.
도 4a 및 도 4b는 본 발명의 방법에 따라(실선, 삼각형 기호), 그리고, 종래의 방법에 따라(점선 및 사각형 기호) 조성물 1 및 조성물 2가 각각 보관되는 경우 주사기에서 얻어진 작동력을 보여준다. 양 경우 모두에 대하여, PTSi 주사기에서 얻어진 작동력은 대략 9와 12 N 사이에 포함되고, 종래 기술 주사기에서 얻어진 작동력은 4와 6N 사이에 머무른다.
일반적 경향은 어떤 코팅 및 유제 제제든 시간에 따라 작동력이 증가한다는 것이다. 그러나, 종래 기술 주사기에 비해 작동력은 적절한 수준으로 유지된다.
추가적으로, 가장 낮은 작동력을 제공하지는 않지만 PTSi 코팅은 시간에 걸쳐 실질적으로 안정적이고 예측가능한 작동력을 유지하며, 이는 일반적으로 주입 이전에 긴 시간 기간 동안 보관되는 사전충전 주사기의 경우에 특히 가치가 있다. 따라서, 본 발명에 따라 준비된 주사기는 사전충전 주사기를 위한 정확한 작동력, 즉, 12 N 미만을 나타낸다.
활주력
또한, 활주력은 의료 주입 장치의 기능성을 규정하는 파라미터이다.
사실, 활주력은 스토퍼가 배럴 내에서의 그 미끄럼을 유지하기 위해 스토퍼에 인가되는, 즉, 작동력에 의해 스토퍼가 운동상태가 된 이후 인가되는 힘이다. 이 활주력은 윤활제 층 상태에 크게 의존하며, 최대 활주력은 스토퍼 활주 이동을 유지하기 위해 사용자에 의해 인가되는 최대 힘이다.
작동력과 유사하게, 높은 활주력은 불편한 의료 주입 장치를 초래할 수 있으며, 그 이유는 배럴 내에서 스토퍼를 이동시키기 위해 사용자로부터 더 큰 노력을 요구하기 때문이다. 또한, 높은 활주력으로부터 신체 내로의 바늘의 제어되지 않은 이동이 초래될 수도 있다.
도 5a 및 도 5b는 각각 조성물 1 및 조성물 2에 대하여 충전 직후(T0), 보관 7일후(T+7) 및 보관 30일후(T+30) 테스트된 주사기 각각에 대해 얻어진 스토퍼의 최대 활주력(N 단위)을 보여준다. 주사기의 보관은 25℃에서 60% 습도로 실현되었다.
본 발명(PTSi)에 따라 보관될 때, 조성물 1 및 조성물 2 양자 모두(실선, 삼각형 기호)는 시간에 걸친 최대 활주력의 미소한 감소를 나타내었다. 사실, 보관 30일후의 최대 활주력은 충전 직후 최대 활주력보다 낮다. 이 현상은 코팅의 시간에 걸친 안정화에 의해 설명될 수 있다.
대조적으로, 동일한 조성물을 사용한 종래 기술 방법에 따라 충전된 주사기는 최대 활주력의 시간에 걸친 미소한 증가를 나타내었고, 이 힘은 충전 직후보다 30일 보관 이후에 더 높다. 이는 윤활제 층으로부터 유제 보조제 조성물로의 실리콘 오일의 추출에 의해 설명될 수 있다. 이 현상은 특히 사용 이전에 긴 시간 기간에 걸쳐 보관되는 사전충전 주사기의 경우에 특히 유해하며, 그 이유는 최대 활주력이 높고 예측불가한 값에 도달할 수 있기 때문이다.
결과적으로, 본 발명의 방법에 따라 충전된 주사기는 특히 장기 보관 이후 주사 시간에 주사기 배럴 내로의 스토퍼의 매끄러운 활주를 유지하는 데 가치가 있다. 의료진을 위한 편안한 주입을 가능하게 하면서, 이러한 매끄러운 이동은 또한 주입 수행에 높은 양의 힘이 요구되는 경우에 발생할 수 있는 부상을 피할 수 있게 한다.
결과 및 분석
본 발명자는 전술한 보관 방법에 의해 회피되는 유제-보조 백신의 불안정화 현상을 인식하였다.
이론에 얽매이지 않고, 본 발명자는 스쿠알렌이 윤활제로서 사용되는 실리콘과 상호작용하고, 따라서, 유제-보조 백신 조성물 내로의 실리콘의 이주를 발생시키는 것으로 믿는다.
가용화된 실리콘은 스쿠알렌과의 그 높은 친화도와 유제 안정화를 위해 사용되는 계면활성제로 인해 스쿠알렌을 유제 조성물 내로 추출하고 대체한다.
결과적으로, 가용화된 실리콘에 의해 오염된 보조제-기반 유제는 표면 장력을 감소시키도록 두 개의 분리된 페이즈로 변화하는 경향이 있다. 이때, 유제는 그 안정성을 소실하고, 이는 백신의 효능에 영향을 줄 수 있다.
다른 한편, 백신 내로의 실리콘의 이주는 윤활제 코팅의 활주 특성을 감소시키며, 그에 의해, 주사기 배럴 내로의 스토퍼의 이동을 유지하기 위해 높은 힘을 필요로 하게 된다. 사전충전 주사기의 경우, 이러한 현상이 전체 보관 시간 동안 발생하며, 기능부전 또는 위험한 주사기를 초래할 수 있다.
본 발명자는 실리콘 오일의 산화 플라즈마 처리에 기초한 본 발명에 따른 보관 방법이 공지된 실리콘 코팅보다 스쿠알렌 유제-기반 보조제에 의해 발생되는 실리콘 이주를 덜 겪게 된다는 것을 발견하였다.
결과적으로, 유제-기반 보조제는 본 발명에 따라 보관될 때 시간에 걸쳐 높은 안정성을 나타내고, 실리콘 윤활제와의 불안정화 상호작용을 받지 않게 된다. 이는 시간에 걸쳐 백신 효능을 유지하고 백신을 맞는 사람 사이의 예측불가한 부작용의 위험을 감소시키는 데 특히 가치가 있다.
게다가, 윤활제 코팅으로부터의 실리콘 추출이 회피되거나 적어도 제한되기 때문에, 코팅은 긴 시간 기간, 예컨대 12 내지 24 개월 동안 그 무결성을 유지한다.
이는 사전충전 의료 용기가 다양한 조건 및 위치에서 장기간 보관되고, 긴 거리에 걸쳐 수송되고, 그후, 최종적으로 제약 조성물을 사람에게 주입하기 위해 사용되는 경우 특히 중요하다. 주입은 매끄럽고 편안한 방식으로 실현될 수 있고, 동시에, 높은 활주력 또는 점착-미끄럼 효과로부터 초래되는 부상 위험을 감소시킨다.
본 발명에 따른 방법의 다른 장점은 의료 용기에 어떠한 추가적 화학 종도 도입되지 않는다는 것이며, 그 이유는 이미 사용되고 이러한 사용에 대해 인증되어 있는 고전적 실리콘 오일이 포함되는 유일한 화학제이기 때문이다. 특히, 이는 예측불가한 부작용의 위험을 감소시킨다.
본 발명의 특정 실시예를 도면을 참조로 설명하였지만, 본 기술 분야의 숙련자는 본 발명의 개념 및 범주로부터 벗어나지 않고 이런 실시예에 대한 변형 및 변경을 수행할 수 있다. 따라서, 상술한 상세한 설명은 제한이 아닌 예시를 의도하는 것이다. 본 발명은 첨부 청구범위에 의해 규정되며, 청구범위의 의미 및 균등 범주 내에 드는 본 발명에 대한 모든 변경은 그 범주에 포함된다.
참조문헌
[1] J Haensler, “Oil emulsions as vaccine adjuvants”(Novel Immunologic Adjuvants, Rino Rappuoli & Ennio De Gregorio, Future Medicine Ltd., 2011년 10월)
Claims (16)
- 윤활제 코팅을 포함하는 의료 주입 장치에 유제-보조 백신을 보관하기 위한 방법이며,
(a) 내부 표면(21)을 갖는 배럴(2)을 포함하는 의료 주입 장치(1)를 제공하는 단계,
(b) 백신과 접촉하도록 의도된 배럴의 내부 표면(21)의 적어도 일부 상에 실리콘 오일 층을 형성하는 단계,
(c) 실리콘 오일 층의 적어도 일부를 가교결합하고 윤활제 코팅(5)을 형성하도록 상기 층의 산화 플라즈마 처리를 수행하는 단계, 및
(d) 유제-보조 백신(6)으로 배럴을 충전하는 단계를 포함하는, 방법. - 제1항에 있어서, 상기 유제는 수중유적 유제인, 방법.
- 제2항에 있어서, 상기 보조제의 오일 페이즈는 스쿠알렌을 포함하는, 방법.
- 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 배럴(2)은 유리로 형성되는, 방법.
- 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 실리콘 오일 층은 플라즈마 처리 이전에 25℃에서 900 내지 1200 센티스토크의 점도를 갖는, 방법.
- 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 코팅(5)은 반사측정에 의해 측정되는 90 내지 400 nm의 두께를 갖는, 방법.
- 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 의료 주입 장치(1)는 1 ml의 내부 체적을 갖는 주사기를 포함하는, 방법.
- 제7항에 있어서, 상기 실리콘 오일 층은 0.1 내지 0.4 mg 사이의 중량을 갖는, 방법.
- 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서, 배럴(2)의 내부 표면과 활주 맞물림되는 스토퍼(3)를 제공하는 단계, 및 백신(6)과 접촉하도록 의도된 상기 스토퍼(3)의 적어도 일부 상에 실리콘 오일 층을 형성하고 상기 실리콘 오일 층을 산화 플라즈마 처리에 노출시켜 스토퍼의 상기 부분 상에 윤활제 코팅을 형성하는 단계를 더 포함하는, 방법.
- 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 배럴(2)의 내부 표면의 적어도 90%가 상기 윤활제 코팅(5)으로 코팅되는, 방법.
- 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 산화 플라즈마 처리는 산소 및 아르곤을 포함하는 분위기에서 수행되는, 방법.
- 제11항에 있어서, 상기 산화 플라즈마의 분위기는 산소 및 아르곤을 함유하고, 각각의 분압은 산호에 대해 15 내지 30%, 그리고 아르곤에 대해 85 내지 70%에 포함되는, 방법.
- 제1항 내지 제12항 중 어느 한 항에 있어서, 플라즈마에 대한 실리콘 오일 층의 노출은 10 내지 40 초 동안 수행되는, 방법.
- 제1항 내지 제13항 중 어느 한 항에 있어서, 산화 플라즈마는 절대값으로 1.33-13.3 Pa(10-100 mTorr)의 범위의 진공 하에서, 그리고, 50 내지 300W 범위의 파워로 고주파에 의해 생성되는, 방법.
- 의료 주입 장치(1)이며,
윤활제 코팅(5)을 포함하고, 제1항 내지 제14항 중 어느 한 항에 따른 방법에 의해 직접적으로 얻어진 상기 윤활제 코팅(5)과 접촉하는 유제-보조 백신(6)을 수용하는, 의료 주입 장치(1). - 배럴(2)을 포함하는 의료 주입 장치(1) 내에 윤활제 코팅(5)으로서의 플라즈마 처리된 실리콘 오일의 용도로서, 상기 의료 주입 장치 내의 유제-보조 백신(6)의 보관 동안 상기 윤활제 코팅(5)으로부터 상기 백신으로의 실리콘의 이주를 방지하기 위한, 플라즈마 처리된 실리콘 오일의 용도.
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