CN111246903B - 注射器中的硅酮排出的加速测试方法 - Google Patents

注射器中的硅酮排出的加速测试方法 Download PDF

Info

Publication number
CN111246903B
CN111246903B CN201880067949.XA CN201880067949A CN111246903B CN 111246903 B CN111246903 B CN 111246903B CN 201880067949 A CN201880067949 A CN 201880067949A CN 111246903 B CN111246903 B CN 111246903B
Authority
CN
China
Prior art keywords
syringe
time
silicone
centrifuge
test method
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Active
Application number
CN201880067949.XA
Other languages
English (en)
Other versions
CN111246903A (zh
Inventor
B·F·刘易斯
B·M·麦加维
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Eli Lilly and Co
Original Assignee
Eli Lilly and Co
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Eli Lilly and Co filed Critical Eli Lilly and Co
Publication of CN111246903A publication Critical patent/CN111246903A/zh
Application granted granted Critical
Publication of CN111246903B publication Critical patent/CN111246903B/zh
Active legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Images

Classifications

    • G—PHYSICS
    • G01—MEASURING; TESTING
    • G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
    • G01N33/00—Investigating or analysing materials by specific methods not covered by groups G01N1/00 - G01N31/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61M—DEVICES FOR INTRODUCING MEDIA INTO, OR ONTO, THE BODY; DEVICES FOR TRANSDUCING BODY MEDIA OR FOR TAKING MEDIA FROM THE BODY; DEVICES FOR PRODUCING OR ENDING SLEEP OR STUPOR
    • A61M5/00—Devices for bringing media into the body in a subcutaneous, intra-vascular or intramuscular way; Accessories therefor, e.g. filling or cleaning devices, arm-rests
    • A61M5/178—Syringes
    • A61M5/31—Details
    • A61M5/3129—Syringe barrels
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61M—DEVICES FOR INTRODUCING MEDIA INTO, OR ONTO, THE BODY; DEVICES FOR TRANSDUCING BODY MEDIA OR FOR TAKING MEDIA FROM THE BODY; DEVICES FOR PRODUCING OR ENDING SLEEP OR STUPOR
    • A61M5/00—Devices for bringing media into the body in a subcutaneous, intra-vascular or intramuscular way; Accessories therefor, e.g. filling or cleaning devices, arm-rests
    • A61M5/008—Racks for supporting syringes or needles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61M—DEVICES FOR INTRODUCING MEDIA INTO, OR ONTO, THE BODY; DEVICES FOR TRANSDUCING BODY MEDIA OR FOR TAKING MEDIA FROM THE BODY; DEVICES FOR PRODUCING OR ENDING SLEEP OR STUPOR
    • A61M5/00—Devices for bringing media into the body in a subcutaneous, intra-vascular or intramuscular way; Accessories therefor, e.g. filling or cleaning devices, arm-rests
    • A61M5/178—Syringes
    • A61M5/31—Details
    • A61M5/3129—Syringe barrels
    • A61M2005/3131—Syringe barrels specially adapted for improving sealing or sliding
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61M—DEVICES FOR INTRODUCING MEDIA INTO, OR ONTO, THE BODY; DEVICES FOR TRANSDUCING BODY MEDIA OR FOR TAKING MEDIA FROM THE BODY; DEVICES FOR PRODUCING OR ENDING SLEEP OR STUPOR
    • A61M2209/00—Ancillary equipment
    • A61M2209/02—Equipment for testing the apparatus
    • G—PHYSICS
    • G01—MEASURING; TESTING
    • G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
    • G01N11/00—Investigating flow properties of materials, e.g. viscosity, plasticity; Analysing materials by determining flow properties
    • G—PHYSICS
    • G01—MEASURING; TESTING
    • G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
    • G01N33/00—Investigating or analysing materials by specific methods not covered by groups G01N1/00 - G01N31/00
    • G01N2033/0078—Investigating or analysing materials by specific methods not covered by groups G01N1/00 - G01N31/00 testing material properties on manufactured objects

Abstract

公开了一种用于加速当前用于研究注射器中的硅酮排出的经验方法的离心作用方法。将硅化注射器以预定取向放入离心机的支架中。以预定的G速率启动注射器的离心作用并持续一段预期的模拟时间，并在该时间过去后结束。该时间可以是预期的模拟时间、重力作用引起的加速度、离心机转速的平方以及从转子毂中心到注射器药筒上的匹配点的距离的函数。经过该段时间后，评估注射器的一个或多个注射功能参数。还公开了一种用于将一个或多个注射器保持在预定取向上的桶固定装置。

Description

注射器中的硅酮排出的加速测试方法
相关申请的交叉引用
本申请要求于2017年10月18日提交的美国临时申请No.62/573,843的权益，该临时申请的全部内容通过引用结合于此。
技术领域
本公开涉及医疗装置、并且特别是在药物输送装置中使用的注射器中的硅酮排出的加速测试方法和系统。
背景技术
注射器用于输送药物。注射器包括在凸缘与通向针座的肩部之间延伸的药筒。药物可被容纳在药筒内并通过可沿着药筒的内壁滑动的活塞的移动来分配。存放时，注射器的针端朝上，凸缘端朝下。硅酮或其它物质沿注射器的内壁放置，以进行润滑和长时间密封。注射器硅化后，注射器可以储存很长时间。在此储存时间内，硅酮的初始分布可能会随着硅酮在重力作用下从顶部至底部(即，从针端向凸缘端)排出而改变。必须理解这些由于硅酮排出而引起的变化，以了解储存过程中空注射器的硅酮分布的变化对注射功能的影响以及一旦充填药物后预充填注射器中的硅酮颗粒料位的变化。当前，只有经验方法可用于这些类型的评估，并且这些方法要求进行长时间的研究以记录空部件储存和充填的注射器储存随时间的影响。这些研究可能需要大量时间。例如，如果需要在充填之前将空的注射器药筒储存长达四年，并且在最大空置储存时间已经过之后需要将充填的注射器储存长达两年，则可能需要花费6年以上的时间来研究注射器的最大允许空置和充填时间的综合影响。因此，需要从第一原理的角度理解硅酮排出，并利用这种理解来确定一种加速研究的方法，使得可以在比6年短得多的时间内创建有用的信息和/或克服一个或多个现有技术的这些和其它缺点。
发明内容
在一个实施例中，公开了一种用于加速硅化注射器的硅酮排出速率的测试方法。该方法包括以下步骤中的一个或多个：将包括硅酮膜的注射器以预定取向放置到离心机系统的离心机支架中。注射器包括针端和相对的凸缘端。注射器的预定取向包括凸缘端设置成比针端更远离离心机系统的中心轴线或针端设置成比凸缘端更远离离心机系统的所述中心轴线。以预定的G速率启动带有注射器的离心机系统的离心支架的离心作用并持续预定的一段时间。经过该段时间后，结束带有注射器的离心支架的离心作用。经过该段时间后，评估注射器的一个或多个注射功能参数。
在另一实施例中，提供了一种用于加速硅化注射器的硅酮排出速率的测试方法。该方法包括以下步骤中的一个或多个：将包括硅酮膜的注射器以预定取向放置到离心机系统的离心机支架中。注射器包括针端和相对的凸缘端。注射器的预定取向包括凸缘端设置成比针端更远离离心机系统的中心轴线或针端设置成比凸缘端更远离离心机系统的中心轴线。
以预定的G速率启动带有注射器的离心机系统的离心支架的离心作用并持续预定的一段时间(tfc)，其中将所述一段时间(tfc)表示为：
Figure BDA0002455461610000021
其中tfg是要模拟的重力排出时间，tfc是在具有转子臂长度rc、匹配点z、注射器长度LF的离心机系统中以转速ω的离心机运行时间，并且g是重力作用引起的加速度。在所述一段时间过去之后，结束带有注射器的离心支架的离心作用。
在又一实施例中，公开了一种用于离心机系统的注射器测试设备。该注射器包括具有药筒直径的药筒和直径大于药筒直径的凸缘端。该设备包括主体，该主体限定在主体的上端和下端之间延伸的多个单元。每个单元包括直径，该直径的尺寸设计/确定成接纳注射器的药筒，但不接纳注射器的凸缘。底板包括多个凹部。每个凹部与主体的相应单元同轴对准地布置。每个凹部包括尺寸设计成大于该单元的直径的直径和尺寸设计成捕获注射器的凸缘的厚度的深度。底板包括用于牢固地附接到主体的下端上的附接特征结构。
附图说明
通过参考本文结合附图的描述，本公开的其它实施例及其特征和优点将变得更加显而易见。附图中的部件未必按比例绘制。此外，在附图中，同样的附图标记在全部不同的视图中表示对应的零部件。
图1是充填并组装好的手动预充填注射器的一个实施例的侧视截面图。
图2是图1中的注射器的壁部的截面局部细节，描绘了带有硅酮膜的注射器壁。
图3A描绘了用于注射器中的硅酮排出的加速测试的示例性离心机系统。
图3B是图3A中的离心机系统的顶视图。
图4描绘了注射器相对于图3中的离心机系统的转子臂的取向和长度。
图5是用于在测试期间将多个注射器保持在图3中的离心机系统内的固定桶的上端的透视图，图示了处于竖立位置的固定桶的主体，其中底座从固定器主体的下端被取下。
图6是取下了底座的图5中的固定桶的下端的透视图。
图7是固定桶的另一实施例的底板的上部轴向视图，描绘了多个保持单元的位置。
图8是沿着其中有注射器并且固定桶的图7的底座附接到其主体上的一组线性对准的保持单元截取的图7中的固定桶的截面图。
图9是注射器设置在其中并且底座附接到固定桶上的保持单元之一的底部的详细截面图。
图10描绘了沿着离心前后(相当于2年的离心)的注射器样本/试样的药筒长度(z)的以纳米为单位的膜层轮廓的标绘曲线图。
图11描绘了沿着注射器样本11-20的药筒长度(z)的以纳米为单位的初始膜层轮廓的标绘曲线图。
图12描绘了沿着注射器样本1-10的药筒长度(z)的以纳米为单位的初始膜层轮廓的标绘曲线图。
图13描绘了沿着离心前(t＝0)的注射器样本的药筒长度(从0.0到1.0的无量纲形式的z)的初始膜层轮廓(硅酮膜层的无量纲厚度Ψ值)的标绘曲线图。
图14描绘了沿着在离心期间(t＝0与t＝1s之间的等间隔时间(将时间按比例缩放，使得t＝1s相当于2年))的注射器样本的药筒长度(从0.0到1.0的无量纲形式的z)的膜层轮廓(硅酮膜层的无量纲厚度Ψ值)的模型结果的标绘曲线图。注意，Ψ的基准尺寸是注射器的内半径，因此Ψ是特定位置的层厚z除以注射器药筒的内半径。
图15描绘了沿着注射器样本的药筒长度(从0.0到1.0的无量纲形式的z)的膜层轮廓(硅酮膜层的无量纲厚度Ψ值)的预测值的标绘曲线图，比较了重力排出和离心排出(使用低(T_Fct＝0.0)，中(T_Fct＝0.5)和高(T_Fct＝1.0))。
图16描绘了沿着注射器样本的药筒长度(从0.0到1.0的无量纲形式的z)的膜层轮廓(硅酮膜层的无量纲厚度Ψ值)的标绘曲线图，比较了初始轮廓(t-0)、离心排出的模型结果(使用低(T_Fct＝0.0)，中(T_Fct＝0.5)和高(T_Fct＝1.0))和测试结果。
图17描绘了所有样本在三个相当的时间低(T_Fct＝0.0)、中(T_Fct＝0.5)和高(T_Fct＝1.0)的重力作用和离心作用的模型结果之间的平均平方误差的标绘曲线图。
图18描绘了所有样本在三个相当的时间低(T_Fct＝0.0)、中(T_Fct＝0.5)和高(T_Fct＝1.0)的模型结果和离心作用测试结果之间的平均平方误差的标绘曲线图。
图19是指示示例性测试方法的流程图。
具体实施方式
出于促进对本公开原理的理解的目的，现在将讨论附图中示出的实施例，并且将使用特定语言来描述它们。然而，将理解的是，并非由此意图限制本发明的范围。
在注射器已经硅化之后，可以将注射器储存相当长的时间(其中，通常以针端朝上且凸缘端朝下的方式储存注射器，但是本公开的方面适用于以凸缘端朝上且针端朝下的方式、或介于两者之间的任何取向储存的注射器)。在此储存时间内，硅酮的初始分布可能会随着硅酮在重力作用下从顶部排至底部而改变。如果要控制注射器的长期性能，则可以理解这种变化。本公开内容描述了一种离心方法，该离心方法用于加速用于研究注射器中的硅酮排出的当前经验方法，当前经验方法目前需要数年才能完成。在一种形式中，描述了一种使用离心机加速硅化注射器的老化的方法。实际老化和离心模拟老化的基本预测关系是相关的。应用离心方法对于在空置状态下长期储存后快速模拟注射器功能变化很有用。
举例而言，注射器可以单独用作药物输送装置，或者可以与用于设定和输送一定剂量药物的另一装置结合使用，例如笔式注射器、输注泵和自动注射器。药物可以是可以由这种药物输送装置输送的任何类型的药物。注射器可以以空置或带有药物的方式提供。术语“药物”是指一种或多种治疗剂，包括但不限于胰岛素、胰岛素类似物例如赖脯胰岛素或甘精胰岛素、胰岛素衍生物、GLP-1受体激动剂如杜拉鲁肽或利拉鲁肽、胰高血糖素、胰高血糖素类似物、胰高血糖素衍生物、胃抑制性多肽(GIP)、GIP类似物、GIP衍生物、胃泌素调节素类似物、胃泌素调节素衍生物、治疗性抗体以及能够通过上述装置输送的任何治疗剂。装置中使用的药物可以与一种或多种赋形剂一起配制。该装置通常由患者、护理人员或保健专业人员以如上所述的方式操作，以将药物输送给人。
图1中示出了示例性注射器10。注射器10包括注射器主体11，该注射器主体11在开口的近侧凸缘端12与远侧针端14之间绕纵向轴线LA延伸。柱塞杆和活塞组件15可以通过开口的凸缘端12安装在主体11的圆筒形药筒16上。凸缘端12被显示为径向向外突出超过注射器药筒16的外径。活塞20沿着药筒16的内表面22可密封地且可滑动地布置。柱塞杆轴25是联接到活塞20的长形构件。柱塞杆轴25在近侧突出超过凸缘端12，并且适于从伸出位置(在图1中示出)被向远侧推动，以使活塞20在药筒16内向远侧移动，以从在活塞20与针端14之间在注射器药筒内限定的腔室28分配药物。圆筒形药筒16从凸缘端12延伸到通向小于圆筒形药筒16的横截面积减小的注射器针座32的过渡部或肩部30。凸缘端12可以比圆筒形药筒部分16径向向外突出得更多。注射器主体11可以由玻璃制成，至少部分地由玻璃制成，例如在其近端具有塑料凸缘的玻璃药筒，或由适合注射器操作的聚合物制成。
注射器针座32可以包括从其向远侧延伸的针，或者可以适于接纳可附接的针组件(未示出)。注射器药筒16沿着肩部32的远端包括与腔室28流体连通的通道38。长形的针套管35(用虚线示出)包括在其近端40和远端42之间延伸穿过其中的内腔。针套管35的近端40通过通道38联接到注射器药筒16的远侧针端14，以使针内腔与腔室28流体连通。在图示的示例中，针套管35通过使用粘合剂或其它附接方式牢固地附接到注射器主体11上。在其它示例中，针可以例如通过针附接毂可移除地附接到注射器主体11上，该针附接毂永久地附接到针套管上并且摩擦地附接在注射器的针座32周围。为了本公开的目的，注射器的测试可以仅涉及注射器10的注射器主体，其中省略了柱塞和活塞组件15以及针35，这就是为什么这些元件以虚线示出的原因。
一种加速注射器中的硅酮排出测试的示例性方法是使用离心作用作为用比重力高的离心力代替重力的方式。离心力引起的硅酮排出可能与重力引起的排出密切相关，并且离心测试可以用于代替长期的重力研究，从而可能将研究从数年变为数小时。为此，创建允许在重力和离心力作用下均能排出的数学模型，并将其用于分析离心作用注射器硅酮排出测试的一组测试数据。该模型得到可以用数值方法求解的准线性一阶偏微分方程(PDE)。
开发了用于注射器药筒中的下落式薄膜流排出的数学模型。建立该模型时涉及到的主要假设是：(1)膜足够厚，使得可以采用连续流体动力学方法。例如，为使连续流假设有效，可以为液体系统的典型长度尺度的下限值给定1μm(微米)，参见Hunter，S.C.，1976，“Mechanics of Continuous Media(连续介质力学)”，Ellis Horwood LimitedPublisher，ISBN 85312-042-0，尽管测试显示不足1微米。相反，注射器中的硅酮膜可以比1μm小得多，因此，当例如如图12所示将模型结果与实验结果进行比较时，确定了将连续介质法扩展到这种小膜的有效性。(2)膜厚度小。这意味着速度小，从而导致雷诺数低，并且意味着向下方向上的速度梯度会小。(3)不论注射器是空的还是充填有液体，硅酮层的外表面上的摩擦均为零。在前一种情况下，硅酮外表面与空气接触，而在后一种情况下，硅酮层与液体产品材料接触。(4)表面张力的影响可以忽略。本公开使用了表1中的以下术语：
表1
Figure BDA0002455461610000071
Figure BDA0002455461610000081
所开发的模型涵盖了从圆筒形注射器(例如注射器10)的重力诱发的排出和离心力诱发的排出两种情况，如图2所示，初始尺寸为δo(z)的膜50沿着注射器药筒16的壁16A设置(参见Holland，F.A.，1973，“Fluid Flow for Chemical Engineers(化学工程的流体流动)”，Edward Arnold Ltd，ISBN 0-7131-3301-5)。
一般而言，膜50的初始厚度将沿着注射器药筒16的长度变化，但在图2中将它示出为恒定的初始厚度。注意，将z方向看作在与重力和离心力相同的方向上的向下方向。如图2所示，假设围绕腔室28的注射器药筒16是理想的圆筒体，即具有恒定的内径D，这允许使用圆柱坐标(z,r,θ)。然而，可以使用任何坐标约定，例如笛卡尔坐标。假设模型中没有因变量是角度(θ)的函数。在时间0(零)处，膜50将在重力/离心力的作用下开始向下排出。速度将在轴向(z)和径向(r)两个方向上发展。如果假定膜50最初是薄膜，则产生的速度将很小，因此膜的雷诺数将很小。在这些条件下，流动会很快“发展”，因此假设r方向上的速度为0(零)。此外，在z速度的方程中，假设惯性项以及在z方向上的任何压力梯度都可以被忽略。于是，z方向上的速度只是r的函数并且保持稳定。由于只有一个速度分量uz，因此将速度称为u，因为不会混淆它所指的速度分量。使用这些假设，可以将z方向上的动量平衡(来自Navier-Stokes方程)简化为：
Figure BDA0002455461610000091
其中μ是液体的动力粘度，ρ是液体的密度，g是重力/离心力。对于重力作用流动，g(z)为常数g，但是对于离心作用流动，将g(z)表达如下：
g(z)＝(rC+z)ω2 (A.2)
其中rC是离心机臂的半径，ω是以弧度/秒为单位的离心机的角速度，并且z表示距离心机臂的端部沿着注射器的距离。
假定速度u只是r的函数，方程(A.1)可以用普通导数而不是偏导数来表示。这给出
Figure BDA0002455461610000092
其中
Figure BDA0002455461610000093
α(z)的方程可表示为：
Figure BDA0002455461610000094
其中β代表离心力的影响，其中β＝0表示在重力作用下的流动，而β＝1表示在离心力作用下的流动。合并方程(A.3)和(A.4)并将合并的方程积分，并且应用方程(A.6)和(A.7)中所示的边界条件。在下文中，将假定加速度α与方向z的明确相关性，因此α(z)将被简单地表示为加速度α。
方程(A.3)可以进行两次积分，以一旦应用适当的边界条件即可产生作为密度、加速度、粘度和层厚的函数的速度表达式。这里，边界条件是：
Figure BDA0002455461610000095
其中C1是积分常数。从速度u的边界条件之一可以找到C1，即，在膜50的边界处的剪应力为零。从数学上讲，这可以表达为：
当
Figure BDA0002455461610000101
(相当于r＝γR)并且γ＝(D-2δ)/D时，
Figure BDA0002455461610000102
(A.6)
其中D是围绕腔室28的注射器药筒16的内径，并且δ是膜50的厚度。
第二边界条件是在玻璃注射器药筒的内表面处没有液体滑落。这给出当
Figure BDA0002455461610000103
(相当于r＝R)时，u＝0 (A.7)
积分方程(A.3)并在方程(A.6)和(A.7)中应用边界条件得出：
Figure BDA0002455461610000104
现在，作为r的函数的速度曲线是已知的，当厚度为δ时，可以计算膜50的流量。z方向上的流量Q由下式给出：
Figure BDA0002455461610000105
将方程(A.8)代入方程(A.9)得到：
Figure BDA0002455461610000106
可以对方程(A.10)中的积分求值，得出：
Figure BDA0002455461610000107
其中s(γ)＝1-4γ2+3γ4-4γ4ln(γ) (A.11)
其中，根据无量纲变量γ的定义，参见方程(A.7)，γ<1。
现在提供了流量Q的方程，作为膜厚度δ的函数，可以评估作为z的函数的膜厚度δ的非稳态演变。z与z+Δz之间的切片(slice)上的非稳态质量平衡可以表示为
Figure BDA0002455461610000111
累计速率＝流入速率-流出速率 (A.12)
切片中的体积ΔV由下式给出
Figure BDA0002455461610000112
方程(A.13)可以简化为
ΔV＝π(Dδ-δ2)Δz (A.14)
将方程(A.14)代入方程(A.12)得出以下结果。
Figure BDA0002455461610000113
将方程(A.26)的两侧除以Δz，并将极限取为Δz→0，得出
Figure BDA0002455461610000114
其可以简化为
Figure BDA0002455461610000115
由于膜厚度δ<<注射器药筒的内径D，因此可以进一步简化方程(A.17)：
Figure BDA0002455461610000116
其中Q由方程(A.11)给出。现在可以方便地引入另一无量纲ψ，其中：
Figure BDA0002455461610000117
使得
Figure BDA0002455461610000118
方程(A.18)现在变为：
Figure BDA0002455461610000121
将方程(A.11)中的Q代入方程(A.20)中得到：
Figure BDA0002455461610000122
其中s(ψ)＝1-4(1-ψ)2+3(1-ψ)4-4(1-ψ)4ln(1-ψ)
(A.21)
方程(A.21)可简化为：
Figure BDA0002455461610000123
在方程(A.22)中，ψ是z的函数且s(ψ)是z的函数。可以从方程(A.4)和(A.21)中找到方程(A.22)中的普通导数
Figure BDA0002455461610000124
Figure BDA0002455461610000125
s(ψ)及其导数的方程可以简化，因为膜厚度δ<<内径D，所以ψ<<1。函数ln(1-x)可以展开为
Figure BDA0002455461610000126
展开s(ψ)及其导数的方程中的所有项，得到：
Figure BDA0002455461610000127
Figure BDA0002455461610000128
通过使用方程中的前导项，可以将这些方程简化为以下方程。
Figure BDA0002455461610000129
Figure BDA00024554616100001210
代入方程(A.22)并简化得到
Figure BDA0002455461610000131
该模型中的最后一步是通过用Lf(从最靠近膜厚度测量开始的离心机中心的末端到注射器另一端的注射器的长度，如图4所示)和模型的总时间范围tf对z进行归一化，使其在z方向和时间t上无量纲。这产生了模型方程的最终形式：
Figure BDA0002455461610000132
现在z和t是无量纲的z和t变量，并且模型从0<＝z<＝1和0<＝t<＝1开始运行。无量纲z形式的α(z)方程变为：
Figure BDA0002455461610000133
而对于导数，它变为：
Figure BDA0002455461610000134
在方程A.1至A.33中给出了模型方程(1.0)的推导过程中涉及的细节。
Figure BDA0002455461610000135
该模型中的最后一步是通过用Lf(从最靠近膜厚度测量开始的离心机中心的末端到注射器另一端的注射器的长度)和tf(模型的总时间范围)对z进行归一化，使其在z方向和时间t上无量纲。无量纲的z和t产生了数学模型方程的最终形式：
Figure BDA0002455461610000136
该模型从0<＝z<＝1和0<＝t<＝1开始运行。无量纲z形式的α(z)的方程变为：
Figure BDA0002455461610000141
而对于导数，它变成：
Figure BDA0002455461610000142
注意，在方程(2.3)中，导数是相对于原始z的，而不是z的无量纲形式。因此，Lf没有出现在方程(2.3)中。方程(2.1)中的模型形式为波动方程，其中波速VW由下式给出：
Figure BDA0002455461610000143
因此，硅酮沿着注射器药筒移动的速度与tf、硅酮密度ρ、在重力作用下的加速度g、和在离心力作用下的rC成正比。波速与内径D和ω的平方成正比。波速与Lf成反比。对于给定的配置，所有这些变量都是恒定的，因此对于为模拟老化而受到离心作用的注射器，这些变量不会改变波速。将会改变的变量是z和
Figure BDA0002455461610000145
随着z增大，波速增大，这反映了离心力的较长半径。无论是重力还是离心力驱动，波速都随着
Figure BDA0002455461610000146
的平方减小而减小。为此，随着硅酮的移动进行，
Figure BDA0002455461610000147
值趋于下降。
Figure BDA0002455461610000148
下降的速率取决于
Figure BDA0002455461610000149
本身，因此
Figure BDA00024554616100001410
的最大变化发生在移动开始的较早时间。
该模型还指示了如何缩放时间，以便在重力作用和离心作用流动之间看到相同的效果。将tf的值表示为重力作用流动的tfg和离心作用流动的tfc，tfc与tfg之比由下式给出：
Figure BDA0002455461610000144
在方程(2.5)中，必须选择z的值，记住0<＝z<＝1。如果将z设置为0进行方程(2.5)中的缩放，则整个硅酮层上的离心力将被低估，因此，与重力作用时间相当的离心作用时间将被高估。如果将z设置为1，则发生相反的情况。如果离心力的相关性在z上是线性的，则要使用的z的最佳值很可能接近0.5。如果波速以线性方式取决于
Figure BDA0002455461610000152
的值，则使用的最佳值将恰好是0.5。在下面的示例中，将检验z＝0.5优于z＝0或z＝1的论断。可以定义参数T_Fct并将其用于将方程(2.5)重写为：
Figure BDA0002455461610000151
T_Fct＝0.0将被指定为低(Low)状态，T_Fct＝0.5将被指定为中(Mid)状态，T_Fct＝1.0将被指定为高(High)状态。在末端(T_Fct＝1.0)、中间(0.5)和凸缘(0.0)点处承受这些条件，以使老化时间与沿着注射器的相应点匹配。
使用这里在方程(2.1)和方程(2.2)中所示模型进行的模拟再现了在离心力作用下注射器中的实验排出。
该模型还表明，基于重力和离心力作用下流体流动的第一原理，可以使用方程(2.6)缩放给定量的硅酮排出所需的时间。模拟表明，在上述低、中和高三个条件中，通过T_Fct＝0.5的值生成最准确的硅酮流量缩放。该匹配点可以在选择使用该方程的运算器时进行更改。如果需要理解注射器行为的不同方面，则匹配不同的点可能是优选的。一个例子可以是使用弹簧驱动的自动注射器，其中末端处更薄的硅酮层可能由于它可能产生更高的滑动力或使用自注射装置可以观察的增加的注射时间而引起更多的关注。在这种情况下，最好将T_Fct选择为0以更好地匹配此点。
由于离心力是距离心机中心的距离的线性函数，但是由于重力作用而产生的加速度实际上是恒定的，所以较小的离心机臂长与注射器药筒长度的比率将导致精确的缩放。此处描述的系统是指该比率至少为4：1的系统。
注意，本领域技术人员可以应用其它方法来开发基于上述关键假设的模型以实现相似的建模结果，而原理基于关键假设和在模型开发之后的步骤中概述的方法。例如，可以使用笛卡尔坐标来开发模型，并假设由于膜非常薄，所以流动是平面的而不是柱状的。在这种情况下，方程(A.3)变为：
Figure BDA0002455461610000161
如果我们假设玻璃表面对应于y＝0，则与(A.6)和(A.7)相当的两个边界条件变为：
在y＝δ处，
Figure BDA0002455461610000162
并且在y＝0处，u＝0(B.3)
此处，方程(B.2)和(B.3)相当于圆柱坐标模型中的(A.6)和(A.7)。
积分两次并应用边界条件得出等效于方程(A.8)的方程：
Figure BDA0002455461610000163
等效于方程(A.10)的方程变为：
Figure BDA0002455461610000164
计算积分将得出与(A.11)等效的结果：
Figure BDA0002455461610000165
(A.14)中描述的体积切片变为：
ΔV＝πDδΔz (B.7)
这意味着方程(A.18)在此处完全相同：
Figure BDA0002455461610000166
因为假定为平面几何形状，所以无量纲项Ψ的意义较小。因此，方程(2.4)的等效方程在下面以δ项而不是Ψ项显示：
Figure BDA0002455461610000167
给定最初已知的硅酮分布δ(z,t0)，可以对方程(3.0)在时间上进行数值积分以获得δ(z,t)的关系。
示例
在初步测试中，将一组20个注射器(具有如本文所述的构型)分为两组。将第一组指定为样本1至10，将第二组指定为样本11至20。将样本1至10离心作用相当于2年重力作用流动的时间，并将样本11至20离心作用相当于1年重力作用流动的时间。使用各种测试方法在离心作用前后测量包括硅酮的层膜，例如使用仪器来表征空预充填注射器中喷涂的硅油层厚度分布的分析方法，也称为RapID。测量装置报告在0到49毫米的z距离处的厚度，以1毫米为增量。在每个z点，该装置测量沿着圆周的9个点。将这9个点平均以得到每个z点处的平均硅酮层厚度。
可以使用任何离心机系统进行测试。在一个示例中，离心机系统100包括JouanKR4-22(S/N 403100041)离心机，如图3A所示。离心机系统100包括一个或多个构造成保持注射器的固定桶。另外参考图3B，系统100包括转子120，该转子可相对于系统壳体122绕着围绕旋转轴线RA延伸的轴123旋转。轴123从诸如电动机的马达驱动器(未示出)延伸并联接至该马达驱动器。在一个示例中，转子120具有星形构造，该星形构造具有通过间隙126彼此径向间隔开地设置的多个转子臂121，注射器固定桶(例如图5-6所示的注射器固定桶)被接纳在所述间隙126中。在一个示例中，隔室128分别在间隙126中形成在壳体中，其中，这种隔室128的尺寸和形状设计成接纳固定桶。在图4中，转子臂121相对于样本测试注射器10’的长度Lf的从旋转轴线RA起的长臂长LR为4:1(离心机转子臂长度/注射器药筒长度)。使用至少4:1的比率可以提高远离匹配点的硅酮轮廓的保真度。在一个示例中，离心机系统100的离心机转子120可以具有足够数量的隔室以接纳六个桶125，但是可以包括任何数量的桶。每个隔室128的尺寸和形状可设计成接纳例如在图5-6中示出的固定桶，以将注射器10’保持在正确的取向和位置。
离心机系统100的转子120的操作特性——即速度(无论是恒定的还是可变的)或其它特征——由系统控制器130控制，系统控制器130用虚线示出以表明其被收纳在系统壳体122内。系统控制器130包括至少一个与内部存储器134(例如，内部闪存、板上电可擦除可编程只读存储器(EEPROM)等)电通信的处理器132和电源，例如电压源。系统控制器130可以耦合到与离心机集成在一起的各种操作传感器136，并且包括控制逻辑，该控制逻辑可操作以执行本文所述的操作以控制离心机的运转，例如转速和运转时间。处理器132包括控制逻辑，该控制逻辑可操作以执行本文所述的操作，包括启动和停止离心机。注意，可以选择其它控制机构，只要它们充分控制加速度和时间以实现前述仿真即可。
在一个示例中，一种离心机系统包括：主体；可由马达相对于主体绕中心轴线旋转的转子；与转子相关联的隔室；以预定取向布置在隔室中的、具有硅酮膜的一个或多个注射器，其中注射器的凸缘端设置成比注射器的针端更远离中心轴线；和控制器，其可操作地联接到马达，该控制器配置为：以预定的G速率激活注射器的离心作用并持续一段离心机运行时间(tfc)，其中将模拟时间表示为：tfg/tfc＝((r_C+zL_F)ω^2)/g)，其中tfg是要模拟的重力排出时间，tfc是离心机系统中转速为ω的离心机运行时间，该离心机系统的转子臂长度为rc，匹配点为z，注射器的长度为Lf，并且g是由于重力作用引起的加速度。在一个示例中，转子臂长度与注射器长度的比率大于或等于4:1。预定的G速率是恒定的或可变的。可以将乘积zLf乘以T_fct因子，其中T_fct因子为0到1之间的值。在一个示例中，T_fct因子为0.5。该系统可以包括构造成将注射器保持在预定取向上的桶固定装置，其中隔室构造成接纳桶固定装置。桶固定装置可以包括：主体，该主体限定多个保持单元，所述保持单元的直径尺寸设计成接纳注射器的药筒，并且尺寸设计成不接纳注射器的凸缘端；和底板，其限定多个凹部，所述凹部与主体的相应保持单元同轴对准地布置，每个凹部的直径尺寸设计成大于保持单元的直径并且尺寸设计成接纳注射器的凸缘端，并且具有尺寸设计成捕获注射器的凸缘端的厚度的厚度，该底板包括用于牢固地附接到主体下端上的附接特征结构。
在图5-6中示出了固定桶组件200的一个示例性实施例。固定组件200包括呈长方体形状的主体210，该主体具有分别限定主体长度L、主体宽度W和主体高度H的大致主体侧面212a-d。固定装置主体210可以是实心的，或者其侧面可以限定腔体220。图5示出了处于其竖立位置的桶主体210的上端225的上端透视图，其中从下端227移除了可移除的底座230。图6以下端透视图示出了桶主体210的相对的下端227，其中移除了底座230。桶主体210可包括多个保持单元235，其至少部分地在主体210的上端225和下端227之间延伸。保持单元235可以处于任何布置，包括所示的5×8图案。可以通过在上端和下端之间加工内孔或通过铸造工艺来形成保持单元235。保持单元的形状可以类似于普通的注射器形状，如图4和图8所示。即，如图所示，注射器形状包括与注射器的针端相关联的端部或减小的截面区域(或减缩的截面区域)、与注射器药筒相关联的恒定截面的中间线性区域、以及与注射器的凸缘端相关联的扩大的截面区域。保持单元235的下端239与桶主体210的下端227相关联，并且可以限定圆锥形的锥形表面，该锥形表面的尺寸设计成接纳注射器的凸缘端12的截面区域。如图所示，每个单元235的尺寸可设计成接纳注射器药筒而不接纳凸缘端，因为凸缘端被示出为以直径12b径向向外突出超过注射器药筒。该锥形表面以适应凸缘端的厚度的方式成角度(在图1中显示为厚度12a)，使得凸缘不会突出超过由主体210的下端227限定的平面。底座230的尺寸设计成覆盖所有保持单元235。如图所示，底座230可通过与底座和桶主体中的相应螺纹开口231A、231B对准的机械紧固件(未示出)联接到桶主体。如图所示，桶主体210包括安装在上端225上的手柄237。在一个示例中，手柄237具有U形本体，该U形本体具有联接到上端225的两个附接端以及在两个附接端之间延伸、与由主体210的上端225限定的平面平行并且成间隔开的关系的部分，如图所示。
以凸缘端远离转子的中心的方式将注射器放置在保持单元235内。在图4中示出了注射器在固定桶中的放置。图7-9示出了固定桶组件的另一实施例(现在称为200’)。在图7中，底座的另一示例(现在称为底座230’)的在附接时面向桶主体(现在称为桶主体210’)的下端227’的上表面251限定多个凹部252，其与形成在固定桶组件200’的桶主体中的相应保持单元对准布置。为了清楚起见，已经从底座230’中省略了附接特征结构。在图8中，示出了凹部252与接纳注射器的保持单元235的端部的界面的截面图。凹部的截面积或直径(DR)可以大于单元的截面积或直径(DH)。凹部的深度(DT)和凹部的直径(DR)的组合的尺寸设计成允许注射器10’的凸缘12’适贴地配合在其中。为此，在移除了底板230’的情况下，将注射器10’以预定取向从下端227’插入单元235内，以使注射器10’的针端14与至桶的下端227’的距离相比更靠近桶主体210’的上端225’，如图9所示。注射器凸缘的截面积或直径(图1中的直径12b)大于单元的截面积或直径(DH)，使得凸缘从桶主体210’的下端227’向外突出。为此，注射器凸缘12’的下表面260可与拐角边缘262接合，该拐角边缘262限定保持单元235与主体210’的下端227’的相交部。在插入所有注射器之后(可以将一部分单元留空)，可以将底板230’牢固地附接到桶的下端上。例如，可以在桶的下端与底板之间使用机械紧固件。底板230’可以构造成在注射器凸缘12’与边缘262之间施加升高的压力，以在离心机运转期间将注射器牢固地保持在固定桶内的固定位置。
如图4所示，固定桶200或200’被固定到离心机系统100的转子120的转子臂121上，使得注射器的注射器凸缘端12或12’距离心机的旋转轴线RA最远以允许朝向凸缘端排出。可以将多个桶固定到系统的相应臂上。离心机系统100以预定的G速率(或径向加速度)启动并持续针对预期模拟选择的时间段。经过预期的模拟时间段后结束离心作用。在离心作用之后，评估注射器的一个或多个注射功能参数。
在图19中示出了用于加速空的预充填硅化注射器的硅酮排出速率的测试方法(称为1900)的一个示例。该方法可以包括以下步骤中的一个或多个：(a)将包括硅酮膜的注射器以预定取向放置在离心机系统的离心机支架中(步骤1910)。一种优选的取向对应于预期的储存取向。对于典型的“针向上”储存，该取向对应于针端远离加速度设置的取向(或换句话说，注射器凸缘端比针端距离心机的中心轴线更远)。如本文所述，可以采用其它注射器取向。(b)以预定的G速率启动带有注射器的离心机系统的离心支架的离心作用并持续一段预期的模拟时间(步骤1920)。(c)在经过了所述一段预期的模拟时间之后，结束带有注射器的离心支架的离心作用(步骤1930)。(d)在经过所述一段时间之后，评估注射器的一个或多个注射功能参数，例如与硅酮层有关的特性(步骤1940)。在另一示例中，硅化注射器是非交联的硅化注射器。在另一示例中，将经过的时间表示为
Figure BDA0002455461610000211
其中tfg是要模拟的重力作用排出时间，tfc是具有臂长rc、匹配点z和注射器长度LF的离心机中速度为ω的离心机运行时间，并且g为重力作用引起的加速度。在其它示例中，所述参数包括松脱力、滑移力、总硅酮含量、硅酮层轮廓、自注射装置注射时间或其任意组合中的任何一者。
步骤1940中的评估可以通过充填(任选地可以是用于评估注射器松脱力和柱塞滑移力的空气)并插入注射器，然后用合适的固定装置和力位移测试台进行测试以确定松脱力和滑移力来完成。可以在ISO 11040中找到合适的描述。硅酮含量可以通过任何相关的分析方法来完成，包括在溶剂萃取前和溶剂萃取以除去硅酮并干燥以除去溶剂后重量分析地称重空注射器。或者，也可以收集并分析溶剂以确定萃取的硅酮的量。为了确定硅酮层的轮廓，可以使用分析方法来表征空的预充填注射器中的喷涂硅油层，例如参考PDA J PharmSci Technol.2018年5月-6月；72(3):278-297.doi:10.5731/pdajpst.2017.007997.Epub2018年1月17日。
该方法的好处之一是为临床试验提供了加速数据。另一个好处是可以为药品归档提供更好、更快的数据集。结果可能会导致容器封装系统或润滑曲线发生变化。该测试方法提供了使用离心作用来模拟重力引力的长期影响。
用离心机系统100执行示例性测试方法，例如方法1900。在图10中示出了由应用该方法得到的数据的示例，图10显示了样本4在2年等效期的硅酮前后轮廓，以纳米为单位的硅酮层厚度相对于以毫米为单位的z方向上的距离。第一曲线1000为初始(离心作用前)硅酮轮廓，而第二曲线1010是在2年等效期的离心作用之后的(离心作用后)硅酮轮廓。在测试配置中，位置z＝0是在注射器的开口端，在这种情况下利用RapID在该处开始测量。使用RapID，测量范围是从凸缘内部大约1mm(在图10中的曲线图上为“零”)到凸缘内部50mm(曲线图上的49mm点)。在此针端朝向50mm，而凸缘端朝向零。符号Ψ代表所选点处的硅酮层厚度除以注射器的半径，使用此约定作为简化上述方程以使模型一般化的简便方法。注射器药筒长54.5mm，但测量装置(RapID)只能到达z＝49mm的位置(在针端)。测试结果中z的指定与模型中使用的相反，其中模型中z＝0表示测试结果中z＝49mm的端部。在图10中，硅酮沿负z方向流动。由于注射器以针侧朝上的方式储存(在本例中)，所以这意味着离心力的方向与重力的方向相同。
在图11中针对样本11-20并且在图12中针对样本1-10示出了初始预硅酮层，以纳米为单位的硅酮层厚度相对于以毫米为单位的z方向上的距离。这两个图表表明，对于较大的z值(靠近针端)，分别在图11中的曲线图区域1100和在图12中的曲线图区域1200处，样本之间的变化小，而在z＝0(凸缘端)，分别在图11中的曲线图区域1110和图12中的曲线图区域1210处，样本之间的变化较大。初始硅酮分布数据用作预测离心后和在正常重力作用下的等效储存时间后的最终分布的模型的输入。
模型的参数规范
使用以上几何信息，可以基于离心加速度与由于重力引起的加速度的比率来求出相当于1年和2年的重力作用下降时间的离心作用时间。离心时间的计算结果如表2所示。
表2
T_Fct＝0.0 T_Fct＝0.5 T_Fct＝1.0
注射器的长度(rc) 204.5 mm 204.5 mm 204.5 mm
药筒的长度 49 mm 49 mm 49 mm
药筒的内径 8.65 mm 8.65 mm 8.65 mm
RPM 3500 rev/min 3500 rev/min 3500 rev/min
模拟时间1 2 年 2 年 2 年
模拟时间2 4 年 4 年 4 年
注射器的长度(rc1) 0.2045 m 0.2045 m 0.2045 m
药筒的长度 0.049 m 0.049 m 0.049 m
RPM 58.33 rev/s 58.33 rev/s 58.33 rev/s
Omega 366.52 rad/s 366.52 rad/s 366.52 rad/s
典型长度 0.2045 m 0.229 m 0.2535 m
模拟时间1年 63072000 s 63072000 s 63072000 s
模拟时间2年 126144000 s 126144000 s 126144000 s
加速度 27471.77 m/s<sup>2</sup> 30763.01 m/s<sup>2</sup> 34054.25 m/s<sup>2</sup>
G 9.81 m/s<sup>2</sup> 9.81 m/s<sup>2</sup> 9.81 m/s<sup>2</sup>
G当量 2800.38 3135.88 3471.38
所需的离心作用时间1 22523 s 20113 s 18169 s
所需的离心作用时间2 45045 s 40226 s 36338 s
所需的离心作用时间1 6.26 hr 5.59 hr 5.05 hr
所需的离心作用时间2 12.51 hr 11.17 hr 10.09 hr
对离心作用加速度使用的半径为(rC+T_Fct*Lf)。表2中示出了三组计算。第一组假设用于计算的z的代表值为z＝0(T_Fct＝0.0)。结果表明，对于1年应使用6.26小时的离心作用时间，而对于2年应使用12.51小时的离心作用时间。如果将T_Fct＝0.5的值用作离心加速度计算的代表点，则这些时间分别为5.59小时和11.17小时。最后，如果将T_Fct＝1.0的值用作离心加速度计算的代表点，则这些时间分别为5.07小时和10.09小时。
结果
可以使用本文所述的方法证明一般离心的结果。可以使用以下类别来确定结果并进行表征，如表3所示。
表3
Figure BDA0002455461610000241
图13用线1300示出了沿着注射器样本4的硅酮层的初始轮廓(Psi，Ψ)，其中针端在0处向上，凸缘端在1。图14示出了在t＝0之间的等间隔时间的该初始轮廓(Psi)(在线1400处)和在t＝1秒的硅酮层的最终轮廓(Psi)(在线1410处)之间的模型结果(时间按比例缩放，使得t＝1s相当于2年)。
图14中的结果示出了该模型的几个特征：(a)该模型倾向于使硅酮层轮廓平滑。2年后，原始轮廓中的所有纽结/弯折都消失了。(b)在轮廓大于较晚时的较早时间对轮廓的影响较大。这可以通过以下事实看到：图14中连续轮廓之间的间隙在较晚的时间小于较早的时间。这被更早地预测，因为波速取决于硅酮层尺寸的平方。图14中的虚线椭圆1420、1430表示这种差异。
对于每个样本，可以查看以下图表。在图15中，示出了针对重力作用排出(在线1510处)和使用低(Low)(T_Fct＝0.0)(在线1520处)、中(Mid)(T_Fct＝0.5)(在线1540处)和高(High)(T_Fct＝1.0)(在线1530处)计算等效离心作用时间的离心作用排出的硅酮层的无量纲厚度ψ(Psi)的预测值。这些图表表明在重力作用排出情况下的一般趋势通过离心作用排出情况再现。因此，模型预测支持在短时间内使用离心作用来模拟长时间内重力作用排出的影响。
图16将离心作用结束时(在线1600处)沿着注射器中心线的硅酮层的无量纲厚度ψ的测试结果与使用低(Low)(T_Fct＝0.0)(在线1610处)、中(Mid)(T_Fct＝0.5)(在线1620处)和高(High)(T_Fct＝1.0)(在线1630处)计算等效离心作用时间来进行硅酮层的无量纲厚度ψ的模型预测进行比较。该图表表明，模型和测试结果之间的比较是好的，最初的区域存在不准确性/误差除外，因为测量系统无法延伸到端部，并且该区域中可能有硅酮，硅酮将流入在z＝0处测量的区域，因此在此预计测试结果将高于模型预测的结果。
以下各节着眼于归纳所有样本的结果。图17示出了在低(Low)(T_Fct＝0.0)(在线1700处)、中(Mid)(T_Fct＝0.5)(在线1710处)和高(High)(T_Fct＝1.0)(在线1720处)三个等效时间的重力作用和离心作用的模型结果之间的平均平方误差。该曲线图表明，在三个选择之中，使用注射器的中点来计算代表性离心力(以计算等效离心时间)是与硅酮含量随时间减少相匹配的首选选择之一。对于其它装置或特性，可能更希望使用0到1之间的其它匹配点来评估其它特性，并且所选匹配点也可能取决于应用。
图18示出了所有20个样本的模型预测和测试结果之间的平均平方误差。从图18中的该曲线图可以得出以下观察结果。模型误差在1-10样本集(两年模拟)与11-20样本集(一年模拟)之间是一致的。亦即，所有1年样本均具有大致相同的平均平方误差，并且所有2年样本均具有大致相同的平均平方误差。模型预测对于2年的样本1-10的测试结果匹配情况明显好于1年的样本11-20。这表明，随着排出时间的延长，模型预测会变得更好。这可能是由于以下事实：在较长的时间里，更多的硅酮被排出，并且层厚随时间变化较小。不同T_Fct值(低(Low)，中(Mid)，高(High))的平均平方误差之间的差异小于样本之间的变异性，因此无法从该数据得出哪个T_Fct值是用于计算等效离心时间的最佳值。图18中的数据对此给出了更好的指示，如本文所述。模型预测与2年后的测试结果之间的一致性非常好。如已经讨论的，接近z＝0的区域不太吻合，因为该区域由测量装置无法测量的z<0的硅酮层供给。
可以使用离心机加速排出来对注射器中的硅酮层的排出进行建模，并获得与实验相当吻合的结果，尤其是对于较长的时间。另外，该模型表明使用具有足够大的半径以使沿着注射器的加速度变化的影响最小化的离心机的预测结果类似于使用等效离心作用时间在重力作用下排出所获得的结果，可以推断使用运行等效排出时间的离心机排出硅酮的加速测试将再现在重力作用下的排出。进一步地，结果表明，用于估算随时间推移从注射器中排出硅酮的最佳点与位于注射器一半长度处的离心力匹配，而其它匹配点可能更适合所关注的注射器特性(硅酮层的厚度、滑动力等)和特定的应用(例如，手动预充填注射器、自动注射器、或大剂量注射器)的特定组合。
为了澄清其使用并特此通知公众，用语“<A>，<B>，...<N>中的至少一个”或“<A>，<B>，...<N>中的至少一个，或其组合”或“<A>，<B>，...和/或<N>”是由申请人在最广泛的意义上定义的，除非申请人有相反的明确主张，取代上文或下文的任何其它隐含定义，表示一个或多个选自包括A，B，...和N的群组的要素。换句话说，所述用语表示要素A，B，...或N中的一个或多个的任意组合，包括单独的任何一个要素或该要素与一个或多个其它要素组合，所述一个或多个其它要素也可以组合包括未列出的其它要素。
尽管已经描述了各种实施例，但是对于本领域的普通技术人员显而易见的是，更多的实施例和实施方案是可能的。因此，本文描述的实施例是示例，而不是仅有的可能的实施例和实施方案。此外，上述优点并不一定是唯一的优点，并且不必期望每个实施例都将实现所有描述的优点。
在本公开中描述了各个方面，其包括但不限于以下方面：
1.一种用于加速硅化注射器的硅酮排出速率的测试方法，包括：将包括硅酮膜的注射器以预定取向放入离心机系统的离心机支架中，所述注射器包括针端和相对的凸缘端，所述注射器的预定取向包括所述凸缘端设置成比所述针端距所述离心机系统的中心轴线更远或所述针端设置成比所述凸缘端距所述离心机系统的中心轴线更远；以预定的G速率启动带有所述注射器的所述离心机系统的离心支架的离心作用并持续预定时间段；在经过所述时间段之后，结束带有所述注射器的离心支架的离心作用；以及在经过所述时间段后评估所述注射器的一个或多个注射功能参数。
2.根据方面1所述的测试方法，其中，所述注射器的所述膜包括非交联的硅酮。
3.根据前述方面中任一项所述的测试方法，其中，将经过的时间表示为：(t)＝[(预期模拟时间)(重力作用引起的加速度)]÷[(离心作用转速的平方)(从转子毂的中心到注射器药筒上的匹配点的距离)]。
4.根据前述方面中任一项所述的测试方法，其中，所述离心机系统的转子臂的长度与所述注射器的药筒的长度的比率大于或等于4:1。
5.根据前述方面中任一项所述的测试方法，其中，所述参数之一包括松脱力。
6.根据前述方面中任一项所述的测试方法，其中，所述参数之一包括滑移力。
7.根据前述方面中任一项所述的测试方法，其中，所述参数之一包括硅酮含量。
8.根据前述方面中任一项所述的测试方法，其中，所述参数之一包括硅酮层轮廓。
9.根据前述方面中任一项所述的测试方法，其中，所述参数之一包括所述注射器的注射时间。
10.根据前述方面中任一项所述的测试方法，其中，所述预定G速率是恒定的。
11.根据前述方面中任一项所述的测试方法，其中，所述预定G速率是可变的。
12.一种用于加速硅化注射器的硅酮排出速率的测试方法，包括：将包括硅酮膜的注射器以预定取向放入离心机系统的离心机支架中，所述注射器包括针端和相对的凸缘端，所述注射器的预定取向包括所述凸缘端设置成比所述针端距所述离心机系统的中心轴线更远或所述针端设置成比所述凸缘端距所述离心机系统的中心轴线更远；以预定的G速率启动带有所述注射器的所述离心机系统的离心支架的离心作用并持续预定时间段(tfc)，其中将所述时间段(tfc)表示为：
Figure BDA0002455461610000281
其中tfg是要模拟的重力排出时间，tfc是在具有转子臂长度rc、匹配点z、注射器长度LF的离心机系统中以转速ω的离心机运行时间，并且g是重力作用引起的加速度；以及在经过所述时间段后结束带有所述注射器的所述离心支架的离心作用。
13.根据方面12所述的测试方法，其中，所述离心机系统的转子臂的长度与所述注射器的药筒的长度的比率大于或等于4:1。
14.根据方面12-13中任一项所述的测试方法，其中，所述预定G速率是恒定的。
15.根据方面12-13中任一项所述的测试方法，其中，所述预定G速率是可变的。
16.根据方面12-15中任一项所述的测试方法，进一步包括经过所述时间段后评估所述注射器的一个或多个注射功能参数。
17.根据方面16所述的测试方法，其中，所述参数之一包括松脱力、滑移力、硅酮含量和硅酮层轮廓中的至少一者。
18.根据方面16所述的测试方法，其中，所述参数之一包括所述注射器的注射时间，所述注射器可以是自注射式注射器装置，也称为自动注射器。
19.一种用于离心机系统的注射器测试设备，所述注射器具有药筒，所述药筒具有药筒直径和大于所述药筒直径的凸缘端直径，该设备包括：主体，所述主体限定在所述主体的上端和下端之间延伸的多个单元，每个所述单元具有尺寸确定成接纳所述注射器的药筒但不能接纳所述注射器的凸缘的直径；和底板，所述底板限定多个凹部，每个所述凹部与所述主体的相应单元同轴对准地布置，每个所述凹部具有尺寸确定成比所述单元的直径大的直径和尺寸确定成捕获所述注射器的凸缘的厚度的深度，所述底板包括用于牢固地附接到主体的下端上的附接特征结构。
20.根据方面19所述的注射器测试设备，其中，每个保持单元具有注射器形状的构造。

Claims (20)

1.一种用于加速硅化注射器的硅酮排出速率的测试方法，包括：
(a)将包括硅酮膜的注射器以预定取向放入离心机系统的离心支架中，所述注射器包括针端和相对的凸缘端，所述注射器的预定取向包括所述凸缘端设置成比所述针端距所述离心机系统的中心轴线更远或者所述针端设置成比所述凸缘端距所述离心机系统的中心轴线更远；
(b)以预定的G速率启动带有所述注射器的所述离心机系统的离心支架的离心作用并持续预定时间段tfc；
(c)在经过所述预定时间段之后，结束带有所述注射器的离心支架的离心作用；以及
(d)在经过所述预定时间段之后评估所述注射器的一个或多个注射功能参数。
2.根据权利要求1所述的测试方法，其中，所述注射器的所述膜包括非交联的硅酮。
3.根据前述权利要求中任一项所述的测试方法，其中，将所述预定时间段tfc表示为：
Figure FDA0003631734370000011
其中tfg是要模拟的重力排出时间，tfc是在具有从所述中心轴线到所述注射器的硅酮膜的起始点的转子臂长度rc、匹配点z、由硅酮层测量装置覆盖的注射器长度LF的离心机系统中以转速ω的离心机运行时间，并且g是重力作用引起的加速度。
4.根据权利要求1或2所述的测试方法，其中，所述离心机系统的转子臂的长臂长(LR)与所述注射器的药筒的长度的比率大于或等于4:1。
5.根据权利要求1或2所述的测试方法，其中，所述参数包括松脱力。
6.根据权利要求1或2所述的测试方法，其中，所述参数包括滑移力。
7.根据权利要求1或2所述的测试方法，其中，所述参数包括硅酮含量。
8.根据权利要求1或2所述的测试方法，其中，所述参数包括硅酮层轮廓。
9.根据权利要求1或2所述的测试方法，其中，所述参数包括所述注射器的注射时间。
10.根据权利要求1或2所述的测试方法，其中，所述预定的G速率是恒定的。
11.根据权利要求1或2所述的测试方法，其中，所述预定的G速率是可变的。
12.根据权利要求1所述的测试方法，其中，所述注射器被放入注射器测试设备中，所述注射器包括具有药筒直径的药筒和直径大于所述药筒直径的凸缘端，其中该设备包括：
主体，所述主体限定在所述主体的上端和下端之间延伸的多个保持单元，每个所述保持单元具有尺寸确定成接纳所述注射器的药筒但不接纳所述注射器的凸缘的直径；和
底板，所述底板限定多个凹部，每个所述凹部与所述主体的相应保持单元同轴对准地布置，每个所述凹部具有尺寸确定成比所述保持单元的直径大的直径和尺寸确定成捕获所述注射器的凸缘的厚度的深度，所述底板包括用于牢固地附接到所述主体的下端上的附接特征结构。
13.根据权利要求12所述的测试方法，其中，每个保持单元具有注射器形状的构造。
14.一种用于加速硅化注射器的硅酮排出速率的测试方法，包括：
(a)将包括硅酮膜的注射器以预定取向放入离心机系统的离心支架中，所述注射器包括针端和相对的凸缘端，所述注射器的预定取向包括所述凸缘端设置成比所述针端距所述离心机系统的中心轴线更远或者所述针端设置成比所述凸缘端距所述离心机系统的中心轴线更远；
(b)以预定的G速率启动带有所述注射器的所述离心机系统的离心支架的离心作用并持续预定时间段tfc，其中将所述预定时间段tfc表示为：
Figure FDA0003631734370000031
其中tfg是要模拟的重力排出时间，tfc是在具有从所述中心轴线到所述注射器的硅酮膜的起始点的转子臂长度rc、匹配点z、由硅酮层测量装置覆盖的注射器长度LF的离心机系统中以转速ω的离心机运行时间，并且g是重力作用引起的加速度；以及
(c)在经过所述预定时间段之后结束带有所述注射器的所述离心支架的离心作用。
15.根据权利要求14所述的测试方法，其中，所述离心机系统的转子臂的长度与所述注射器的药筒的长度的比率大于或等于4:1。
16.根据权利要求14或15所述的测试方法，其中，所述预定的G速率是恒定的。
17.根据权利要求14或15所述的测试方法，其中，所述预定的G速率是可变的。
18.根据权利要求14或15所述的测试方法，进一步包括经过所述预定时间段之后评估所述注射器的一个或多个注射功能参数。
19.根据权利要求18所述的测试方法，其中，所述参数包括松脱力、滑移力、硅酮含量和硅酮层轮廓中的至少一者。
20.根据权利要求18所述的测试方法，其中，所述参数包括注射时间。
CN201880067949.XA 2017-10-18 2018-10-11 注射器中的硅酮排出的加速测试方法 Active CN111246903B (zh)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US201762573843P 2017-10-18 2017-10-18
US62/573,843 2017-10-18
PCT/US2018/055331 WO2019079088A2 (en) 2017-10-18 2018-10-11 METHOD FOR ACCELERATED TESTING OF SILICONE DRAINAGE IN SYRINGES

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CN111246903A CN111246903A (zh) 2020-06-05
CN111246903B true CN111246903B (zh) 2022-08-16

Family

ID=64051760

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN201880067949.XA Active CN111246903B (zh) 2017-10-18 2018-10-11 注射器中的硅酮排出的加速测试方法

Country Status (9)

Country Link
US (2) US10627377B2 (zh)
EP (1) EP3697476B1 (zh)
JP (1) JP6703648B2 (zh)
CN (1) CN111246903B (zh)
AU (1) AU2018352100B2 (zh)
CA (1) CA3079380A1 (zh)
ES (1) ES2965706T3 (zh)
MX (1) MX2020003627A (zh)
WO (1) WO2019079088A2 (zh)

Families Citing this family (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
KR102150716B1 (ko) * 2019-12-18 2020-09-01 (주)웰포트 주사기 일체형 혈소판 추출기구

Citations (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2001073363A1 (en) * 2000-03-27 2001-10-04 Atrix Laboratories, Inc. Cover plate for use in lyophilization
JP2007244606A (ja) * 2006-03-15 2007-09-27 Hisamitsu Pharmaceut Co Inc シリンジ、及びシリンジの製造方法
CN102231994A (zh) * 2008-12-03 2011-11-02 电气化学工业株式会社 注射器
JP2015523422A (ja) * 2012-05-07 2015-08-13 ベクトン ディキンソン フランス 医療容器用潤滑性コーティング
WO2017086366A1 (ja) * 2015-11-19 2017-05-26 テルモ株式会社 シリンジ用バレル、プレフィルドシリンジ及びそれらの製造方法
CN106955833A (zh) * 2016-01-12 2017-07-18 肖特股份有限公司 用于空心体内表面硅酮化的方法和设备
JP2017519553A (ja) * 2014-05-26 2017-07-20 ベクトン ディキンソン フランス 潤滑医療注射デバイス内でエマルジョンアジュバントワクチンを貯蔵するための方法

Family Cites Families (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2009030975A1 (en) * 2007-09-03 2009-03-12 Becton Dickinson France Medical device comprising a siliconized chamber and a coated closure means
US7985188B2 (en) * 2009-05-13 2011-07-26 Cv Holdings Llc Vessel, coating, inspection and processing apparatus
JP5905462B2 (ja) * 2010-08-27 2016-04-20 ノボ・ノルデイスク・エー／エス 医療用注射器具
EP2925903B1 (en) * 2012-11-30 2022-04-13 Si02 Medical Products, Inc. Controlling the uniformity of pecvd deposition on medical syringes, cartridges, and the like
US9919112B2 (en) * 2014-06-30 2018-03-20 Elwha Llc Active lubrication of penetrating devices
US10247679B2 (en) * 2015-10-16 2019-04-02 ZebraSci, Inc Calibration and detection of silicone oil in syringe barrels
US10269117B1 (en) * 2016-04-04 2019-04-23 Abbvie Inc. Systems and methods for morphology analysis
US20190231986A1 (en) * 2016-09-19 2019-08-01 Lupin Limited In-Line Filter For Protein/Peptide Drug Administration

Patent Citations (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2001073363A1 (en) * 2000-03-27 2001-10-04 Atrix Laboratories, Inc. Cover plate for use in lyophilization
JP2007244606A (ja) * 2006-03-15 2007-09-27 Hisamitsu Pharmaceut Co Inc シリンジ、及びシリンジの製造方法
CN102231994A (zh) * 2008-12-03 2011-11-02 电气化学工业株式会社 注射器
JP2015523422A (ja) * 2012-05-07 2015-08-13 ベクトン ディキンソン フランス 医療容器用潤滑性コーティング
JP2017519553A (ja) * 2014-05-26 2017-07-20 ベクトン ディキンソン フランス 潤滑医療注射デバイス内でエマルジョンアジュバントワクチンを貯蔵するための方法
WO2017086366A1 (ja) * 2015-11-19 2017-05-26 テルモ株式会社 シリンジ用バレル、プレフィルドシリンジ及びそれらの製造方法
CN106955833A (zh) * 2016-01-12 2017-07-18 肖特股份有限公司 用于空心体内表面硅酮化的方法和设备

Also Published As

Publication number Publication date
CN111246903A (zh) 2020-06-05
JP6703648B2 (ja) 2020-06-03
MX2020003627A (es) 2020-07-28
US20200225200A1 (en) 2020-07-16
EP3697476B1 (en) 2023-11-15
US20200016324A1 (en) 2020-01-16
CA3079380A1 (en) 2019-04-25
AU2018352100A1 (en) 2020-06-04
US10627377B2 (en) 2020-04-21
JP2020505589A (ja) 2020-02-20
WO2019079088A3 (en) 2019-05-31
EP3697476A2 (en) 2020-08-26
US11353436B2 (en) 2022-06-07
AU2018352100B2 (en) 2021-10-21
ES2965706T3 (es) 2024-04-16
WO2019079088A2 (en) 2019-04-25

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US20230208045A1 (en) Process for Delivery of Viscous Drug Therapies
CN111246903B (zh) 注射器中的硅酮排出的加速测试方法
MX2014003729A (es) Uso de aceite de silicona tratado con plasma como revestimiento en un dispositivo de inyeccion medico.
CN110809482B (zh) 流体注入器系统体积补偿系统和方法
Martanto et al. Fluid dynamics in conically tapered microneedles
WO2022076938A1 (en) Apparatus and methods of retinal injection
US20230158238A1 (en) Injection spring for aged prefilled syringe and auto injector
US10890595B2 (en) Method and apparatus for pre-positioning a radially symmetric, coaxial sample within a sheath fluid to provide uniform sample delivery rate during flow
US10398844B2 (en) Controlled injection devices, systems, and methods
KR101788580B1 (ko) 탄성력 및 삼투압을 이용한 약물주입기용 충전펌프
Smith et al. Vac-and-fill: A micromoulding technique for fabricating microneedle arrays with vacuum-activated, hands-free mould-filling
JP6493883B2 (ja) 成膜方法およびアダプタの製造方法
Chappel et al. Low-Cost Disposable Wearable Injector Platform for Large Volumes of Viscous Drugs
Kunzer Development and Characterization of a Custom Syringe Pump for Delivery of Picoliter Range Liquid Volumes
Lippmann Low-cost, polymer microsystems for drug delivery and dosing
EP4255528A2 (en) Drug delivery device including reservoir with flexible lining
Stoeber An integrated MEMS syringe for advanced drug delivery: Design, fabrication and fluid mechanics of suspension flow through microneedle arrays
CN109630401A (zh) 一种用于微流控装置的注射器泵
BE1022939A1 (nl) Druppelverdeler en werkwijze voor het vervaardigen van een druppelverdeler

Legal Events

Date Code Title Description
PB01 Publication
PB01 Publication
SE01 Entry into force of request for substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
GR01 Patent grant
GR01 Patent grant