ES2965706T3 - Método de prueba acelerada de drenaje de silicona en jeringas - Google Patents

Abstract

Se divulga un enfoque de centrifugación utilizado para acelerar los métodos empíricos actuales utilizados para investigar el drenaje de silicona en jeringas. Se coloca una jeringa siliconada en un soporte de una centrífuga en una orientación predefinida. La centrifugación de la jeringa se activa a una velocidad G predeterminada y durante un período de tiempo de simulación previsto y finaliza a medida que transcurre ese tiempo. El tiempo puede ser una función del tiempo de simulación previsto, la aceleración debida a la gravedad, el cuadrado de la velocidad de revolución de la centrífuga y la distancia desde el centro del cubo del rotor hasta el punto de coincidencia en el cilindro de la jeringa. Uno o más parámetros de funcionalidad de inyección de la jeringa se evalúan después del período de tiempo transcurrido. También se describe un dispositivo de cubo para retener una o más jeringas en la orientación predefinida. (Traducción automática con Google Translate, sin valor legal)

Description

DESCRIPCIÓN

Método de prueba acelerada de drenaje de silicona en jeringas

Antecedentes

La presente divulgación se refiere a métodos y sistemas de prueba acelerada de drenaje de silicona en dispositivos médicos y, en particular, jeringas usadas en un dispositivo de administración de medicamento.

Las jeringas se usan para administrar medicamento. Las jeringas incluyen un cilindro que se extiende entre una brida y un saliente que conduce a un cono de la aguja. El medicamento puede estar contenido dentro del cilindro y dispensarse mediante el movimiento de un pistón deslizable a lo largo de las paredes internas del cilindro. Cuando se almacenan, las jeringas tienen el extremo de la aguja hacia arriba y el extremo de brida hacia abajo. Se dispone silicona u otras sustancias a lo largo de las paredes internas de la jeringa para lubricación y sellado prolongados. Después de que las jeringas se hayan revestido con silicona, las jeringas pueden almacenarse durante períodos de tiempo significativos. Durante este tiempo de almacenamiento, la distribución inicial de silicona puede cambiar a medida que la silicona se drena de arriba a abajo (es decir, desde el extremo de la aguja hacia el extremo de la brida) bajo la gravedad. Es necesario comprender estos cambios debido al drenaje de silicona para apreciar los efectos de los cambios en la distribución de silicona de las jeringas vacías durante el almacenamiento en la funcionalidad de inyección y en los niveles de partículas de silicona en jeringas precargadas una vez cargadas con medicamento. Actualmente, solo hay disponibles métodos empíricos para estos tipos de evaluaciones y los métodos requieren estudios con duraciones extendidas para documentar los efectos del almacenamiento de componentes vacíos y el almacenamiento de jeringas cargadas a lo largo del tiempo. Estos estudios pueden requerir una duración sustancial. Como ejemplo, puede llevar más de 6 años estudiar los efectos combinados de los tiempos de almacenamiento vacíos y llenos máximos permitidos para las jeringas, si se desea hasta cuatro años para el almacenamiento de cilindros de jeringa vacíos antes de la carga y hasta dos años para el almacenamiento de jeringas cargadas después de que haya transcurrido el almacenamiento máximo vacío. En consecuencia, existe la necesidad de comprender el drenaje de silicona desde una primera perspectiva de principios y usar esta comprensión para identificar una forma de acelerar los estudios para que se pueda crear información útil en un tiempo mucho menor a 6 años y/o superar una o más de estas y otras deficiencias de la técnica anterior.

El documento US 2013/209766 A1 divulga un método para recubrir una superficie de sustrato mediante deposición química de vapor mejorada con plasma.

El documento WO 2017/086366 A1 divulga un método de fabricación para un cilindro de jeringa que incluye una etapa de aplicación para aplicar un aceite de silicona no reactivo a la superficie interna del cilindro pulverizando el aceite de silicona en la misma, y una etapa de calentamiento para calentar el aceite de silicona aplicado para reducir la viscosidad del mismo.

El documento WO 01/73363 A1 divulga una placa de cubierta que cubre uno o más recipientes de administración (por ejemplo, jeringa) durante la liofilización.

Sumario de la divulgación

La invención se define en la reivindicación 1. En las reivindicaciones dependientes se definen aspectos adicionales y realizaciones preferidas. Cualquier aspecto, realización y ejemplo de la presente divulgación que no se encuentren dentro del alcance de las reivindicaciones adjuntas no forman parte de la invención, y se proporcionan simplemente con fines ilustrativos.

En lo sucesivo, se divulga un método de prueba para acelerar la tasa de drenaje de silicona para una jeringa revestida con silicona. El método incluye una o más de las siguientes etapas: Colocar una jeringa que incluye una película de silicona en una orientación predefinida en un soporte de centrífuga de un sistema de centrífuga. La jeringa incluye un extremo de aguja y un extremo de brida opuesto. La orientación predefinida de la jeringa incluye que el extremo de brida esté dispuesto más lejos de un eje central del sistema de centrífuga que el extremo de aguja o que el extremo de aguja esté dispuesto más lejos del eje central del sistema de centrífuga que el extremo de brida.

Activar una centrifugación del soporte de centrifugación del sistema de centrífuga con la jeringa a una velocidad G predeterminada y durante un período de tiempo predeterminado (tfc), en donde el período de tiempo (tfc) se expresa:

tfg0<c>zLf) ú)2

tfc 9

donde tfg es un tiempo de drenaje por gravedad a simular y tfc es el tiempo de funcionamiento de la centrífuga a la velocidad w en el sistema de centrífuga con una longitud de brazo de rotor de rc, un punto coincidente de z, una longitud de la jeringa de L<f>, y g es una aceleración debida a la gravedad. Terminar la centrifugación del soporte de centrifugación con la jeringa después de que haya transcurrido el período de tiempo.

También se divulga en lo sucesivo un aparato de prueba de jeringa para un sistema de centrífuga. La jeringa incluye un cilindro con un diámetro de cilindro y un diámetro de extremo embridado mayor que el diámetro del cilindro. El aparato incluye un cuerpo que define una pluralidad de celdas que se extienden entre un extremo superior y un extremo inferior del cuerpo. Cada una de las celdas incluye un diámetro dimensionado para recibir un cilindro de la jeringa, pero no una brida de la jeringa. Una placa base incluye una pluralidad de rebajes. Cada uno de los rebajes está dispuesto en alineación coaxial con una celda correspondiente del cuerpo. Cada uno de los rebajes incluye un diámetro dimensionado mayor que el diámetro de la celda, y una profundidad dimensionada para capturar un espesor de la brida de la jeringa. La placa base incluye características de fijación para una fijación segura al extremo inferior del cuerpo.

Breve descripción de los dibujos

Las realizaciones adicionales de la divulgación, así como las características y ventajas de las mismas, se harán más evidente haciendo referencia a la descripción del presente documento tomada junto con los dibujos adjuntos. Los componentes de las figuras no están necesariamente a escala. Por otra parte, en las figuras, los números de referencia similares designan partes correspondientes en las diferentes vistas.

LaFigura 1es una vista lateral en sección transversal de una realización de una jeringa precargada manual cargada y montada.

LaFigura 2es un detalle parcial en sección transversal de una porción de pared de la jeringa en la Figura 1, que representa la pared de la jeringa con una película de silicona.

LaFigura 3Arepresenta un sistema de centrífuga de ejemplo usado para una prueba acelerada de drenaje de silicona en jeringas.

LaFigura3b es una vista superior del sistema de centrífuga de la Figura 3A.

LaFigura 4representa la orientación y la longitud de una jeringa en relación con la de un brazo de rotor del sistema de centrífuga en la Figura 3.

LaFigura 5es una vista en perspectiva de un extremo superior de un cubo de accesorio para contener una pluralidad de jeringas dentro del sistema de centrífuga en la Figura 3 durante la prueba, que ilustra un cuerpo del cubo de accesorio en su posición vertical con una base retirada de un extremo inferior del cuerpo de accesorio. LaFigura 6es una vista en perspectiva de un extremo inferior del cubo de accesorio en la Figura 5 con la base retirada.

LaFigura 7es una vista axial superior de una placa base de otra realización de un cubo de accesorio, que representa la ubicación de una pluralidad de celdas de sujeción.

LaFigura8 es una vista en sección transversal del cubo de accesorio de la Figura 7, tomada a lo largo de un conjunto de celdas de sujeción alineadas linealmente con jeringas en su interior y con la base de la Figura 7 del cubo de accesorio unida a su cuerpo.

LaFigura 9es una vista en sección transversal detallada de la parte inferior de una de las celdas de sujeción con la jeringa dispuesta en su interior y con la base unida al cubo de accesorio.

LaFigura 10representa un gráfico de trazado de un perfil de capa de película en nanómetros a lo largo de una longitud de cilindro (z) de una muestra de jeringa para pre y post centrifugación (centrifugación durante el equivalente a 2 años).

LaFigura 11representa un gráfico de trazado de un perfil de capa de película inicial en nanómetros a lo largo de una longitud de cilindro (z) de unas muestras de jeringa 11-20.

La Figura 12representa un gráfico de trazado de un perfil de capa de película inicial en nanómetros a lo largo de una longitud de cilindro (z) de unas muestras de jeringa 1-10.

LaFigura 13representa un gráfico de trazado de un perfil de capa de película inicial (espesor adimensional del valor<y>de la capa de película de silicona) a lo largo de una longitud de cilindro(z en forma adimensional de 0,0 a 1,0) de una muestra de jeringa para precentrifugación (t=0).

La Figura 14representa un gráfico de los resultados del modelo del perfil de la capa de película (espesor adimensional del valor y de la capa de película de silicona) a lo largo de una longitud de cilindro(z en forma adimensional de 0,0 a 1,0) de una muestra de jeringa durante la centrifugación (para tiempos equiespaciados entre t = 0 y t = 1 s (el tiempo se escala de modo que t = 1 s es equivalente a 2 años)). Obsérvese que la dimensión de referencia para ^ es el radio interno de la jeringa, de modo que ^ es el espesor de la capa en una ubicación particular, z, dividido entre el radio interno del cilindro de la jeringa.

LaFigura 15representa un gráfico de trazado de los valores previstos del perfil de la capa de película (espesor adimensional del valor y de la capa de película de silicona) a lo largo de una longitud de cilindro(z en forma adimensional de 0,0 a 1,0) de las muestras de jeringa, comparando el drenaje por gravedad y el drenaje por centrifugación (usando Bajo (T_Fct = 0,0), Medio (T_Fct = 0,5) y Alto (T_Fct = 1,0)).

LaFigura 16representa un gráfico de trazado del perfil de la capa de película (espesor adimensional del valor<y>de la capa de película de silicona) a lo largo de una longitud de cilindro(z en forma adimensional de 0,0 a 1,0) de una muestra de jeringa, comparando el perfil inicial (t-0), los resultados del modelo de drenaje por centrifugación (usando Bajo (T_Fct = 0,0), Medio (T_Fct = 0,5) y Alto (T_Fct = 1,0)), y los resultados de la prueba.

LaFigura 17representa un gráfico de trazado del error cuadrático promedio entre los resultados del modelo para la gravedad y para la centrifugación de todas las muestras en los tres tiempos equivalentes Bajo (T_Fct = 0,0), Medio (T_Fct = 0,5) y Alto (T_Fct = 1,0).

La Figura18representa un gráfico de trazado del error cuadrático promedio entre los resultados del modelo y los resultados de la prueba para la gravedad y para la centrifugación de todas las muestras en los tres tiempos equivalentes Bajo (T_Fct = 0,0), Medio (T_Fct = 0,5) y Alto (T_Fct = 1,0).

LaFigura 19es un diagrama de flujo indicativo de un método de prueba de ejemplo.

Descripción detallada

Con el fin de favorecer la comprensión de los principios de la presente divulgación, se hará referencia, a continuación, a las realizaciones ilustradas en los dibujos y se usará un lenguaje específico para describir las mismas. No obstante, se entenderá que no se pretende limitar de ese modo el alcance de la invención.

Después de que las jeringas se hayan revestido con silicona, las jeringas pueden almacenarse durante períodos de tiempo significativos (donde las jeringas se almacenan normalmente con el extremo de la aguja hacia arriba y el extremo de la brida hacia abajo, aunque los aspectos de la presente divulgación son aplicables a jeringas almacenadas con el extremo de brida hacia arriba y el extremo de aguja hacia abajo, o cualquier orientación intermedia). Durante este tiempo de almacenamiento, la distribución inicial de silicona puede cambiar a medida que la silicona se drena de arriba a abajo por gravedad. Dichos cambios pueden entenderse si se va a controlar el rendimiento a largo plazo de las jeringas. Esta divulgación describe un enfoque de centrifugación usado para acelerar los métodos empíricos actuales que se usan para investigar el drenaje de silicona en jeringas, que actualmente tarda años en completarse. En una forma, se describe un método para acelerar el envejecimiento de jeringas revestidas con silicona usando una centrífuga. Se relacionan las relaciones predictivas fundamentales para el envejecimiento real y el envejecimiento simulado por centrifugación. La aplicación del método de centrifugación es útil para simular rápidamente el cambio de funcionalidad de la jeringa después del almacenamiento a largo plazo en el estado vacío.

A modo de ilustración, la jeringa sola puede usarse como un dispositivo de administración de medicamento o puede usarse junto con otro dispositivo que se usa para establecer y administrar una dosis de un medicamento, tal como inyectores de pluma, bombas de infusión y autoinyectores. El medicamento puede ser de cualquier tipo que pueda administrarse mediante dicho dispositivo de administración de medicamento. Las jeringas pueden proporcionarse vacías o con un medicamento. El término "medicación" se refiere a uno o más agentes terapéuticos que incluyen, pero sin limitación, insulinas, análogos de insulina, tal como insulina lispro o insulina glargina, derivados de insulina, agonistas del receptor de GLP-1, tal como dulaglutida o liraglutida, glucagón, análogos de glucagón, derivados del glucagón, polipéptido inhibidor gástrico (GIP), análogos de GIP, derivados del GIP, análogos de oxintomodulina, derivados de la oxintomodulina, anticuerpos terapéuticos y cualquier agente terapéutico que pueda administrarse por el dispositivo anterior. El medicamento tal como se usa en el dispositivo puede formularse con uno o más excipientes. El dispositivo se hace funcionar de la manera generalmente descrita anteriormente por un paciente, cuidador o profesional de la salud para administrar el medicamento a una persona.

Una jeringa de ejemplo 10 se ilustra en laFigura 1.La jeringa 10 incluye un cuerpo de jeringa 11 que se extiende alrededor de un eje longitudinal LA entre un extremo de brida proximal abierto 12 y un extremo de aguja distal 14. Un conjunto de vástago de émbolo y pistón 15 puede montarse en un cilindro cilíndrico 16 del cuerpo 11 a través del extremo de brida abierta 12. El extremo de brida 12 se muestra proyectándose radialmente hacia fuera más allá del diámetro externo del cilindro de jeringa 16. Un pistón 20 está dispuesto de manera sellada y deslizante a lo largo de una superficie interior 22 del cilindro 16. Un árbol del vástago del émbolo 25 es un miembro alargado acoplado al pistón 20. El árbol del vástago del émbolo 25 se proyecta proximalmente más allá del extremo de brida 12 y está adaptado para ser empujado distalmente desde una posición extendida (mostrada en laFigura 1) para mover el pistón 20 distalmente dentro del cilindro 16 para dispensar medicamento desde una cámara 28 definida dentro del cilindro de jeringa entre el pistón 20 y el extremo de aguja 14. El cilindro cilíndrico 16 se extiende desde el extremo de brida 12 hasta una transición o saliente 30 que conduce a un cono de la jeringa de área de sección transversal reducida 32 que es más pequeño que el cilindro cilíndrico 16. El extremo de brida 12 puede proyectarse radialmente hacia fuera más lejos que la porción de cilindro cilíndrica 16. El cuerpo de jeringa 11 puede estar hecho de vidrio, al menos parcialmente de vidrio, tal como un cilindro de vidrio que tiene una brida de plástico en su extremo proximal, o un de polímero adecuado para su funcionamiento con jeringa.

El cono de la jeringa 32 puede incluir una aguja que se extiende distalmente o puede adaptarse para recibir un conjunto de aguja acoplable (no mostrado). Un extremo distal del cilindro de jeringa 16 a lo largo de la porción de saliente 32 incluye un pasaje 38 que está en comunicación fluida con la cámara 28. Una cánula de aguja alargada 35 (mostrada en línea discontinua) incluye un lumen que se extiende a través de la misma entre sus extremos proximal y distal 40, 42. El extremo proximal 40 de la cánula de aguja 35 está acoplado al extremo de aguja distal 14 del cilindro de jeringa 16 a través del pasaje 38 para colocar el lumen de aguja en comunicación fluida con la cámara 28. En el ejemplo ilustrado, la cánula de aguja 35 está unida de forma segura al cuerpo de jeringa 11 mediante el uso de adhesivos u otros medios de unión. En otros ejemplos, la aguja puede estar unida de manera extraíble al cuerpo de jeringa 11, tal como a través del buje de unión de aguja que está unido permanentemente a la cánula de aguja y unido por fricción alrededor del buje de aguja 32 de la jeringa. A los efectos de esta divulgación, la prueba de las jeringas puede implicar solo el cuerpo de jeringa de la jeringa 10, con el conjunto de émbolo y pistón 15 y la aguja 35 omitidos, por lo que estos elementos se muestran discontinuos.

Un método ilustrativo para acelerar la prueba del drenaje de silicona en jeringas es usar la centrifugación como una forma de reemplazar las fuerzas de gravedad con fuerzas centrífugas que son más altas que las fuerzas de gravedad. El drenaje de silicona resultante de las fuerzas centrífugas se puede correlacionar fuertemente con el drenaje resultante de la gravedad, y se puede usar una prueba de centrifugación para reemplazar el largo período de los estudios por gravedad, cambiando potencialmente el estudio de años a horas. Para este fin, se ha creado un modelo matemático que permite tanto el drenaje por gravedad como por fuerzas centrífugas y se ha usado para analizar un conjunto de datos de prueba de una prueba de drenaje de silicona con jeringa de centrifugación. Este modelo conduce a una ecuación diferencial parcial (PDE) de primer orden cuasilineal que se puede resolver numéricamente.

Se desarrolló un modelo matemático para el drenaje de flujo de película fina descendente en los cilindros de jeringa. Las principales suposiciones involucradas en la construcción de este modelo son: (1) La película es lo suficientemente gruesa como para que sea aplicable el enfoque continuo de la dinámica de fluidos. Por ejemplo, se puede dar un valor de 1 |jm (micra) como límite inferior en la escala de longitud convencional para un sistema líquido para que la hipótesis del continuo sea válida, véase Hunter, S.C., 1976, "Mechanics of Continuous Media", Editorial Ellis Horwood Limited, ISBN 85312-042-0, aunque las pruebas han demostrado menos de 1 micra. En cambio, la película de silicona en las jeringas puede ser mucho más pequeña que 1 jm , por lo que la validez de extender el enfoque continuo a películas tan pequeñas se determinó cuando los resultados del modelo se compararon con los resultados experimentales, tal como se muestra, por ejemplo, en la Figura 12. (2) El espesor de película es pequeño. Esto significa que las velocidades son pequeñas, lo que conduce a números de Reynolds bajos, y significa que los gradientes de velocidad en la dirección descendente serán pequeños. (3) La fricción en la superficie exterior de la capa de silicona es cero, si la jeringa está vacía o cargada con líquido. En el primer caso, la superficie exterior de silicona está en contacto con el aire y, en el último caso, la capa de silicona está en contacto con el material del producto líquido. (4) Los efectos de la tensión superficial pueden ignorarse. La divulgación usa la siguiente nomenclatura en la Tabla 1:

El modelo desarrollado cubre tanto el caso de drenaje inducido por gravedad como el drenaje inducido por fuerza centrífuga desde una jeringa de forma cilíndrica, tal como la jeringa 10, con una película 50 inicialmente de tamaño 5o(z), como se muestra en laFigura 2,dispuesta a lo largo de una pared 16A del cilindro de jeringa 16 (véase Holland, F.A., 1973, "Fluid Flow for Chemical Engineers", Edward Arnold Ltd, ISBN 0-7131-3301-5).

En general, el espesor inicial de la película 50 variará a lo largo de la longitud del cilindro de jeringa 16, aunque enla Figura 2se muestra como un espesor inicial constante. Tenga en cuenta que la dirección z se toma como la dirección hacia abajo, en la misma dirección que la gravedad y la fuerza centrífuga. La suposición de que el cilindro de jeringa 16 que rodea la cámara 28 es un cilindro perfecto, es decir, que tiene un diámetro interno constante D, que permite el uso de coordenadas cilindricas (z, r, 0), como se muestra en laFigura 2.Sin embargo, cualquier convención de coordenadas, tal como coordenadas cartesianas, se puede usar. Se supone que ninguna variable dependiente en el modelo es una función del ángulo (0). En el tiempo 0 (cero), la película 50 comenzará a drenarse hacia abajo bajo la acción de las fuerzas de gravedad/centrífugas. Se desarrollará una velocidad tanto en la dirección axial (z) como radial (r). Si se supone que la película 50 es inicialmente una película fina, las velocidades generadas serán pequeñas y, por lo tanto, el número de Reynolds de la película será pequeño. En estas condiciones, el flujo se "desarrolla" muy rápidamente y, por lo tanto, se supone que la velocidad en la dirección r es o (cero). Además, en la ecuación para la velocidad z, se puede suponer que los términos inerciales pueden despreciarse, así como cualquier gradiente de presión en la dirección z. La velocidad en la dirección z es entonces solo una función de r y permanece constante. Puesto que solo hay un componente de velocidad, uz, la velocidad se denominará u, ya que no puede haber confusión en cuanto a qué componente de velocidad se refiere. Usando estas suposiciones, el equilibrio de momento en la dirección z (a partir de las ecuaciones de Navier-Stokes) se puede simplificar a:

donde ^ es la viscosidad dinámica del líquido, p es la densidad del líquido y g es la fuerza de gravedad/centrífuga. Para el flujo por gravedad, g(z) es una constante g, pero para el flujo centrífugo, g(z) se expresa como sigue:

donde rc es el radio del brazo de centrífuga, w es la velocidad angular de la centrífuga en radianes/s y z mide la distancia desde el extremo del brazo de centrífuga a lo largo de la jeringa.

Puesto que la velocidad u es una función de r únicamente, la Ecuación (A.1) se puede escribir con derivadas ordinarias en lugar de derivadas parciales. Con esto se obtiene

La ecuación para a(z) se puede escribir como:

Donde p representa la influencia de la fuerza centrífuga de manera que p = 0 indica que el flujo está bajo la gravedad y p=1 indica que el flujo está bajo fuerzas centrífugas. Combinando las Ecuaciones (A.3) y (A.4) e integrando la ecuación combinada y aplicando las condiciones límites mostradas en las Ecuaciones (A.6) y (A.7). En lo sucesivo, se supondrá la dependencia explícita de la aceleración a en la dirección z y, por lo tanto, a(z) se escribirá simplemente como aceleración a.

La ecuación (A.3) se puede integrar dos veces para producir una expresión para la velocidad en función de la densidad, aceleración, viscosidad y espesor de capa una vez que se aplican las condiciones límites apropiadas. Aquí, las condiciones límites son:

donde Ci es una constante de integración. Ci se puede encontrar a partir de una de las condiciones límites para la velocidad u, que es que la tensión de cizalla en el límite de la película 50 es cero. Matemáticamente esto se traduce a:

donde D es el diámetro interno del cilindro de jeringa 16 que rodea la cámara 28 y 5 es el espesor de la película 50.

La segunda condición límite es que no haya deslizamiento del líquido en la superficie interior del cilindro de jeringa de vidrio. Con esto se obtiene

Integrando la Ecuación (A.3) y aplicando las condiciones límites en las Ecuaciones (A.6) y (A.7) se obtiene:

Ahora se conoce el perfil de velocidad en función de r, el caudal de la película 50 se puede calcular cuando el espesor es 5. El caudal Q en la dirección z viene dado por:

Sustituyendo la Ecuación (A.8) en la Ecuación (A.9) se obtiene:

La integral en la Ecuación (A.10) puede evaluarse para producir:

donde s(y)<= 1 - 4y2>3Y4<- 4Y4 ln(Y)>

donde, por la definición de variable adimensional<y>, véase la Ecuación (A.7),<y><1.

Ahora que se proporciona la ecuación para el caudal Q, en función del espesor de la película, 5, se puede evaluar la evolución del estado no estacionario del espesor de película 5 en función de z. Un equilibrio de masa en estado no estacionario sobre el segmento entre z y z+Az se puede escribir como

El volumen en el segmento, AV, viene dado por

La Ecuación (A.13) se puede simplificar en

Sustituyendo la Ecuación (A.14) en la Ecuación (A.12) se obtiene lo siguiente.

Dividiendo ambos lados de la Ecuación (A.26) entre Az y tomando el límite como Az^-0, se obtiene

lo que se puede simplificar en

Puesto que el espesor de película 5 < < diámetro interno D del cilindro de jeringa, La Ecuación (A.17) se puede simplificar aún más:

donde Q viene dado por la Ecuación (A.11). Ahora es conveniente introducir otro ^ adimensional donde:

La Ecuación (A.18) se convierte ahora en:

Sustituyendo la Ecuación (A.11) por Q en la Ecuación (A.20) se obtiene:

La ecuación (A.21) se puede reducir a:

En la Ecuación (A.22), el hecho de que ^ sea una función de z y s(^) sea también una función de z. Las derivadas ordinarias en la Ecuación (A.22) se pueden encontrar a partir de las Ecuaciones (A.4) y (A.21)

Las ecuaciones para s(^) y su derivada pueden simplificarse ya que el espesor de película 5 < < diámetro interno D y, así, yr < < 1. La función ln(1-x) se puede expandir como

Expandiendo todos los términos en las ecuaciones para s(^) y su derivada se obtiene:

Estas ecuaciones pueden simplificarse a lo siguiente usando el término principal en las ecuaciones.

Sustituyendo en la Ecuación (A.22) y simplificando conduce a

La etapa final en el modelo es hacerlo adimensional en la dirección z y en el tiempo, t, normalizando z por Lf (la longitud de la jeringa desde la punta más cercana al centro de la centrífuga donde comienzan las mediciones de espesor de película hasta el otro extremo de la jeringa, como se muestra en laFigura 4) y tf, el horizonte de tiempo total del modelo. Esto conduce a la forma final de la ecuación del modelo:

donde ahora z y t son las variables adimensionales z y t y el modelo se ejecuta desde 0<=z<=1 y 0<=t<=1. La ecuación para a(z) en la forma adimensional z se convierte en:

y para la derivada se convierte en:

Los detalles implicados en la derivación de la ecuación de modelo (1.0) se dan en las Ecuaciones A.1 a A.33.

La etapa final en el modelo es hacerlo adimensional en z y t normalizando z por Lf (la longitud de la jeringa desde la punta más cercana al centro de centrifugación donde comienzan las mediciones de espesor de película hasta el otro extremo de la jeringa) y tf, el horizonte de tiempo total del modelo. Z y t adimensionales conducen a la forma final de la ecuación del modelo matemático:

El modelo se ejecuta desde 0 <= z <= 1 y 0 <= t <= 1. La ecuación para a(z) en la forma adimensional z se convierte en:

y para la derivada se convierte en:

Obsérvese que en la Ecuación (2.3), la derivada es con respecto a z original, no la forma adimensional de z. Por lo tanto, Lf no aparece en la Ecuación (2.3). La forma del modelo en la Ecuación (2.1) es la de una ecuación de onda donde la velocidad de onda Vw viene dada por:

Por tanto, la velocidad a la que la silicona se mueve a lo largo del cilindro de la jeringa es directamente proporcional a tf, densidad de silicona p, la aceleración g cuando está bajo la gravedad, y rc cuando está bajo fuerzas centrífugas. La velocidad de onda es proporcional al cuadrado del diámetro interno D y w. La velocidad de onda es inversamente proporcional a Lf. Todas estas variables son constantes para una configuración dada y, así, estas variables no cambiarán la velocidad de onda para una jeringa que se centrifuga para un envejecimiento simulado. Las variables que cambiarán son z y $. La velocidad de onda aumenta a medida que aumenta z, lo que refleja el radio más largo para la fuerza centrífuga. La velocidad de onda también disminuye a medida que $ disminuye de forma cuadrática, ya sea por gravedad o por fuerza centrífuga. Para este fin, a medida que avanza el movimiento de la silicona, el valor de $ tiende a disminuir. La velocidad a la que $ cae depende de $ en sí misma, por lo que el mayor cambio en $ se produce en los momentos anteriores una vez que se ha iniciado el movimiento.

El modelo indica también cómo se debe escalar el tiempo para ver el mismo efecto entre la gravedad y el flujo centrífugo. Denotando el valor de tf como tfg para flujo por gravedad y tfc para flujo centrífugo, la relación de tfc a tfg viene dada por:

En la Ecuación (2.5) debe elegirse un valor de z, recordando que 0 <= z <= 1. Si z se establece = 0 para hacer el escalado en la Ecuación (2.5), la fuerza centrífuga en toda la capa de silicona se subestimará y, por lo tanto, se sobreestimará el tiempo de centrifugación equivalente a un tiempo bajo la gravedad. Ocurrirá lo contrario si z se establece en 1. Dado que la dependencia de la fuerza centrífuga es lineal en z, es probable que el mejor valor de z a usar esté más cerca de 0,5. Si la velocidad de onda dependiera del valor de $ de forma lineal, entonces el mejor valor a usar sería 0,5 exactamente. En el ejemplo a continuación, se probará la afirmación de que z = 0,5 es mejor que z = 0 o z = 1. Un parámetro T_Fct puede definirse y usarse para reescribir la Ecuación (2.5) como:

T_Fct = 0,0 se designará como la condición baja, T_Fct = 0,5 se designará como la condición media, y T_Fct = 1,0 se designará como la condición alta. Estas condiciones en las que los puntos de punta (T_Fct=1,0), medio (0,5) y de brida (0,0) están sujetos a, de modo que el tiempo de envejecimiento coincida con el punto correspondiente a lo largo de la jeringa.

Las simulaciones que usan el modelo presentado aquí en las Ecuaciones (2.1) y (2.2) han reproducido el drenaje experimental en jeringas bajo fuerzas centrífugas.

Este modelo muestra también que, basándose en los primeros principios del flujo de fluido bajo la gravedad y las fuerzas centrífugas, es posible escalar el tiempo requerido para una cantidad dada de drenaje de silicona usando la Ecuación (2.6). Las simulaciones han demostrado que, de las tres condiciones Bajo, Medio y Alto descritas anteriormente, la escala más precisa para el flujo de silicona se produce con un valor de T_Fct = 0,5. Este punto de coincidencia se puede variar a la selección del operario que usa esta fórmula. Puede preferirse hacer coincidir varios puntos si es necesario entender diferentes aspectos del comportamiento de la jeringa. Un ejemplo puede ser el uso de un autoinyector accionado por resorte donde una capa de silicona más fina en la punta podría ser más preocupante debido a la mayor fuerza de deslizamiento que puede crear o al aumento de los tiempos de inyección que se pueden observar con los dispositivos de autoinyección. En ese caso, sería mejor seleccionar un T_Fct de 0 para coincidir mejor con este punto.

Debido a que la fuerza centrífuga es una función lineal de la distancia desde el centro de la centrífuga, pero la aceleración debida a la gravedad es efectivamente una constante, una pequeña relación entre la longitud del brazo de la centrífuga y la longitud del cilindro de la jeringa conducirá a un escalado preciso. El sistema descrito en el presente documento se refiere a sistemas donde esta relación es al menos 4:1.

Obsérvese que un experto en la materia puede aplicar otros enfoques para desarrollar el modelo basándose en las suposiciones clave descritas anteriormente para lograr resultados de modelado similares mientras que los principios se basan en las suposiciones clave y el enfoque descrito en las etapas que siguen al desarrollo del modelo. Por ejemplo, se puede desarrollar un modelo usando coordenadas cartesianas y suponiendo que debido a que la película es muy fina, el flujo es plano en lugar de cilíndrico. En este caso, la ecuación (A.3) se convierte en:

é2u

dy2

y si suponemos que la superficie de vidrio corresponde a y=0, las dos condiciones límites equivalentes a (A.6) y (A.7) se convierten en:

En este punto, las Ecuaciones (B.2) y (B.3) son equivalentes a (A.6) y (A.7) en el modelo de coordenadas cilíndricas. Integrando dos veces y aplicando las condiciones límites se obtiene el equivalente a la ecuación (A.8):

El equivalente a la ecuación (A.10) se convierte en:

La evaluación de la integral produce el resultado que es equivalente a (A.11):

El corte de volumen descrito en (A.14) se convierte en:

Esto significa que la Ecuación (A.18) es exactamente la misma aquí:

Debido a que se supone una geometría plana, el término adimensional ^ es menos significativo. Por lo tanto, el equivalente a la ecuación (2.4) se muestra a continuación en términos de 5 y no de ^ :

La ecuación (3.0) puede integrarse numéricamente en el tiempo para obtener una relación para 5(z,t), dada una distribución de silicona inicialmente conocida de 5(z,to).

Ejemplo

En una prueba preliminar, un conjunto de 20 jeringas, de una configuración como las descritas en el presente documento, se dividieron en dos grupos. El primer grupo se designó como muestras 1 a 10 y el segundo como muestras 11 a 20. Las muestras 1 a l0 se centrifugaron durante un tiempo equivalente a 2 años de flujo por gravedad y las muestras 11 a 20 se centrifugaron durante un tiempo equivalente a 1 año de flujo por gravedad. Se midió una película de capa que incluía silicona antes y después de la centrifugación usando diversos métodos de prueba, tales como, por ejemplo, un método analítico para caracterizar la distribución del espesor de la capa de aceite de silicona pulverizado en jeringas precargadas vacías usando instrumentos, también denominado RapID. El dispositivo de medición informó el espesor a distancias z de 0 a 49 mm en incrementos de 1 mm. En cada punto z, el dispositivo mide 9 puntos a lo largo de la circunferencia. Estos 9 puntos se promediaron para dar el espesor de capa de silicona promedio en cada punto z.

Puede usarse cualquier sistema de centrífuga para la prueba. En un ejemplo, el sistema de centrífuga 100 incluye una centrífuga Jouan KR4-22 (S/N 403100041), como se muestra en la Figura 3A. El sistema de centrífuga 100 incluye uno o más cubos de accesorio configurados para contener jeringas. Con referencia adicional a laFigura 3B,el sistema 100 incluye un rotor 120 giratorio con respecto a un alojamiento del sistema 122 alrededor de un árbol 123 que se extiende alrededor de un eje de giro RA. El árbol 123 se extiende desde y está acoplado a un accionamiento de motor (no mostrado), como un motor eléctrico. En un ejemplo, el rotor 120 tiene una configuración de estrella con una pluralidad de brazos de rotor 121 dispuestos radialmente separados entre sí por huecos 126 en los que hay cubos de accesorio para jeringas, como las mostradas en las Figuras 5-6, recibidas. En un ejemplo, los compartimentos 128 se forman en el alojamiento en los huecos 126, respectivamente, donde tales compartimentos 128 están dimensionados y conformados para recibir los cubos de accesorio. En laFigura 4, el brazo de rotor 121 tiene una longitud de brazo larga LR desde el eje de giro RA en relación con la longitud Lf de la jeringa de prueba de muestra 10' de al menos 4:1 (longitud de brazo de rotor de centrífuga/longitud del cilindro de jeringa). El uso de al menos una relación de 4:1 puede mejorar la fidelidad del perfil de silicona lejos del punto de coincidencia. En un ejemplo, el rotor de centrífuga 120 del sistema de centrífuga 100 puede tener un número suficiente de compartimentos para recibir seis cubos 125, aunque puede incluirse cualquier número de cubos. Cada compartimento 128 puede estar dimensionado y conformado para recibir el cubo de accesorio, mostrado, por ejemplo, en las Figuras 5-6, para retener las jeringas 10' en la orientación y posición adecuadas.

Las características operativas del rotor 120 del sistema de centrífuga 100, es decir, la velocidad, ya sea constante o variable, u otras características, son controladas por un controlador de sistema 130, que se muestra con líneas discontinuas para indicar que está alojado dentro del alojamiento del sistema 122. El controlador de sistema 130 incluye al menos un procesador 132 en comunicación eléctrica con una memoria interna 134 (por ejemplo, memoria flash interna, memoria de solo lectura programable y borrable eléctricamente a bordo (EEPROM), etc.) y una fuente de alimentación, como una fuente de tensión. El controlador de sistema 130 puede acoplarse a una variedad de sensores operativos 136 que están integrados con la centrífuga e incluye una lógica de control operativa para realizar las operaciones descritas en el presente documento para controlar las operaciones de la centrífuga, tales como la tasa de revoluciones y el tiempo operativo. El procesador 132 incluye lógica de control operativa para realizar las operaciones descritas en el presente documento, incluyendo iniciar y detener la centrífuga. Obsérvese que pueden seleccionarse otros mecanismos de control, siempre que controlen la aceleración y el tiempo adecuadamente para efectuar la simulación descrita anteriormente.

En un ejemplo, un sistema de centrífuga incluye un cuerpo, un rotor que puede girar con respecto al cuerpo alrededor de un eje central mediante un motor, un compartimento asociado con el rotor, una o más jeringas que tienen una película de silicona dispuesta en el compartimento en una orientación predefinida donde un extremo de brida de la jeringa está dispuesto más lejos del eje central que un extremo de aguja de la jeringa, y un controlador acoplado operativamente al motor, estando el controlador configurado para: activar una centrifugación de la jeringa en una rejilla predeterminada y durante un período de un tiempo de funcionamiento de la centrífuga (tfc), en donde el tiempo de simulación se expresa: tfg/tfc =((r_C+zL_F ) wA2)/g), donde tfg es un tiempo de drenaje por gravedad a simular y tfc es un tiempo de funcionamiento de la centrífuga a la velocidad u> en el sistema de centrífuga con una longitud de brazo de rotor de rc, un punto coincidente de z, una longitud de la jeringa de L<f>, y g es una aceleración debida a la gravedad. En un ejemplo, la relación entre la longitud del brazo del rotor y la longitud de la jeringa es mayor o igual que 4:1. La tasa G predeterminada es constante o es variable. El producto de zLf se puede multiplicar por un factor T_fct, en donde T_fct factor es un valor entre o y 1. En un ejemplo, el factor T_fct es 0,5. El sistema puede incluir un accesorio de cubo configurado para retener la jeringa en la orientación predefinida, en donde el compartimento está configurado para recibir el accesorio de cubo. El accesorio de cubo puede incluir un cuerpo que define una pluralidad de celdas de sujeción que tienen un diámetro dimensionado para recibir un cilindro de la jeringa y dimensionado para no recibir el extremo de brida de la jeringa, y una placa base que define una pluralidad de rebajes dispuestos en alineación coaxial con una celda de sujeción correspondiente del cuerpo, teniendo cada uno de los rebajes un diámetro dimensionado mayor que el diámetro de la celda de sujeción y dimensionado para recibir el extremo de brida de la jeringa, y una profundidad dimensionada para capturar un espesor del extremo de brida de la jeringa, incluyendo la placa base características de fijación para una fijación segura al extremo inferior del cuerpo.

Una realización ilustrativa de un conjunto de cubo de accesorio 200 se muestra en lasFiguras 5-6.El conjunto de accesorio 200 incluye un cuerpo 210 en forma de paralelepípedo que tiene generalmente lados de cuerpo 212a-d que definen una longitud de cuerpo L, una anchura de cuerpo W y una altura de cuerpo H, respectivamente. El cuerpo de accesorio 210 puede ser sólido o sus lados pueden definir una cavidad 220. LaFigura 5ilustra en una vista en perspectiva del extremo superior de un extremo superior 225 del cuerpo de cubo 210 en su posición vertical con una base extraíble 230 retirada de un extremo inferior 227. LaFigura 6ilustra en una vista en perspectiva de extremo inferior el extremo inferior opuesto 227 del cuerpo de cubo 210 con la base 230 retirada. El cuerpo de cubo 210 puede incluir una pluralidad de celdas de sujeción 235 que se extienden al menos parcialmente entre el extremo superior 225 y el extremo inferior 227 del cuerpo 210. Las celdas de sujeción 235 pueden estar en cualquier disposición, incluyendo el patrón de 5 * 8 que se muestra. Las celdas de sujeción 235 pueden formarse mecanizando orificios entre el extremo superior y el extremo inferior o mediante un proceso de fundición. Las celdas de sujeción pueden tener una forma similar a una forma de jeringa común, como se muestra en la Figura 4 y en laFigura 8. Es decir, como se muestra, la forma de jeringa incluye un extremo o un área de sección transversal reducida (o área de sección transversal de reducción) que está asociada con el extremo de aguja de la jeringa, una región lineal intermedia de un área de sección transversal constante que está asociada con el cilindro de la jeringa, y un área de sección transversal ampliada que está asociada con el extremo de brida de la jeringa. El extremo inferior 239 de las celdas de sujeción 235 está asociado con el extremo inferior 227 del cuerpo de cubo 210, y puede definir una superficie cónicamente ahusada dimensionada para recibir el área en sección transversal del extremo de brida 12 de la jeringa. Como se muestra, cada una de las celdas 235 puede dimensionarse para recibir el cilindro de jeringa, pero no el extremo de brida, ya que el extremo de brida se muestra proyectándose radialmente hacia fuera más allá del cilindro de jeringa en un diámetro 12b. La superficie ahusada está inclinada de manera que se adapte al espesor del extremo de brida (mostrado como espesor 12a enla Figura 1,de modo que la brida no sobresalga más allá de la superficie plana definida por el extremo inferior 227 del cuerpo 210. La base 230 está dimensionada para cubrir todas las celdas de sujeción 235. Como se muestra, la base 230 puede acoplarse al cuerpo de cubo mediante sujeciones mecánicas (no mostradas) en alineación con las respectivas aberturas roscadas 231A, 231B en la base y el cuerpo de cubo. Como se muestra, el cuerpo de cubo 210 incluye un mango 237 montado en el extremo superior 225. En un ejemplo, el mango 237 tiene un cuerpo en forma de U con dos extremos de fijación acoplados al extremo superior 225 y una porción que se extiende entre los dos extremos de fijación en una relación paralela y separada con la superficie plana definida por el extremo superior 225 del cuerpo 210, como se muestra. ;;Las jeringas se colocan dentro de las celdas de sujeción 235 con el extremo de brida alejado del centro del rotor. La colocación de la jeringa en el cubo de accesorio se muestra en laFigura 4.LasFiguras 7-9ilustran otra realización de un conjunto de cubo de accesorio, ahora referido con el número de referencia 200'. En laFigura 7, una superficie superior 251 de otro ejemplo de la base, ahora referida con el número de referencia 230', que se orienta hacia el extremo inferior 227' del cuerpo de cubo, referido como el cuerpo de cubo 210', cuando se fija, define una pluralidad de rebajes 252 dispuestos en alineación con celdas de sujeción correspondientes formadas en el cuerpo de cubo del conjunto de cubo de accesorio 200'. Las características de fijación se han omitido de la base 230' para mayor claridad. En laFigura 8, una figura en sección transversal de la interfaz de los rebajes 252 y el extremo de la celda de sujeción 235 que recibe la jeringa. El área de sección transversal o diámetro del rebaje (DR) puede ser mayor que el área de sección transversal o diámetro de la celda (DH). La combinación de la profundidad del rebaje (DT) y el diámetro del rebaje (DR) se dimensiona para permitir que la brida 12' de la jeringa 10' encaje perfectamente en la misma. Para este fin, con la placa base 230' retirada, la jeringa 10' se insertará en una orientación predeterminada dentro de la celda 235 desde el extremo inferior 227' de tal manera que el extremo de aguja 14 de la jeringa 10' esté más cerca del extremo superior 225 del cuerpo de cubo 210' que del extremo inferior 227' del cubo, como se muestra en laFigura 9.El área de sección transversal o diámetro de la brida de jeringa (diámetro 12b en laFigura 1) es mayor que el área de sección transversal o diámetro de la celda (DH) de modo que la brida sobresale hacia fuera desde el extremo inferior 227' del cuerpo de cubo 210'. Para este fin, una superficie inferior 260 de la brida de jeringa 12' se puede acoplar con el borde de esquina 262 que define la intersección de la celda de sujeción 235 con el extremo inferior 227' del cuerpo 210'. Después de la inserción de todas las jeringas (puede dejarse un número parcial de las celdas vacías), la placa base 230' puede estar unida de forma segura al extremo inferior del cubo. Por ejemplo, se pueden usar sujetadores mecánicos entre el extremo inferior del cubo y la placa base. La placa base 230' puede estar configurada para aplicar una presión aumentada entre la brida de jeringa 12' y el borde 262 para la retención segura de la jeringa dentro del cubo de accesorio en una ubicación fija durante el funcionamiento de la centrífuga. ;;Como se muestra en laFigura 4, el cubo de accesorio 200 o 200' está asegurado al brazo de rotor 121 del rotor 120 del sistema con centrífuga 100 de modo que el extremo de brida de jeringa 12 o 12' de la jeringa esté más alejado del eje de giro RA de la centrífuga para permitir el drenaje hacia el extremo de la brida. Se pueden asegurar múltiples cubos a los brazos correspondientes del sistema. El sistema con centrífuga 100 se activa a una tasa G predeterminada (o tasa de aceleración radial) y durante un período de tiempo seleccionado para la simulación prevista. La centrifugación finaliza después de que haya transcurrido el período de tiempo de simulación previsto. Tras la centrifugación, se evalúan uno o más parámetros de funcionalidad de inyección de la jeringa. ;;Un ejemplo de un método de prueba, referido con el número de referencia 1900, para acelerar la tasa de drenaje de silicona para una jeringa revestida con silicona precargada vacía se muestra en laFigura 19.El método puede incluir una o más de las siguientes etapas: (a) Colocar una jeringa que incluye una película de silicona en una orientación predefinida en un soporte de centrífuga de un sistema de centrífuga (etapa 1910). Una orientación preferida corresponde a la orientación de almacenamiento esperada. Para un almacenamiento convencional de "aguja arriba", esta orientación corresponde a una orientación en la que el extremo de la aguja está dispuesto lejos de la aceleración (o, en otras palabras, el extremo de la brida de la jeringa está más alejado del eje central de la centrífuga que el extremo de la aguja). Como se describe en el presente documento, se pueden emplear otras orientaciones de jeringa. (b) Activar una centrifugación del soporte de centrifugación del sistema de centrífuga con la jeringa en una parrilla predeterminada y durante un período de tiempo de simulación previsto (etapa 1920). (c) Terminar la centrifugación del soporte de centrifugación con la jeringa después de que haya transcurrido el período de tiempo de simulación previsto (etapa 1930). (d) Evaluar uno o más parámetros de funcionalidad de inyección de la jeringa, tales como características dependientes de la capa de silicona, después del periodo de tiempo transcurrido (etapa 1940). En otro ejemplo, la jeringa revestida con silicona es una jeringa revestida con silicona no reticulada. En otro ejemplo, el tiempo transcurrido se expresa como ;;tfg = ( rc + zLp)(ú2;;t f c 9;;donde tfg es el tiempo de drenaje por gravedad que se va a simular y tfc es el tiempo de funcionamiento de la centrífuga a la velocidad w en una centrífuga con una longitud de brazo de rc, un punto coincidente de z, una longitud de jeringa de LFy g es la aceleración debida a la gravedad. En otros ejemplos, dichos parámetros incluyen uno cualquiera de fuerza de desprendimiento, fuerza de deslizamiento, contenido total de silicona, perfil de capa de silicona, tiempo de inyección del dispositivo de autoinyección, o cualquier combinación de los mismos. ;;La evaluación en la etapa 1940 puede lograrse llenando (que opcionalmente puede ser aire para evaluar las fuerzas de aflojamiento de la jeringa y de deslizamiento del émbolo) y sumergiendo la jeringa, después se prueba con un accesorio adecuado y un banco de pruebas de fuerza-desplazamiento para determinar la fuerza de desprendimiento y la fuerza de deslizamiento. Se puede encontrar una descripción adecuada en la norma ISO 11040. El contenido de silicona se puede lograr mediante cualquier método analítico relevante, incluyendo el pesaje gravimétrico de la jeringa vacía tanto antes como después de la extracción con disolvente para eliminar la silicona y el secado para eliminar el disolvente. Como alternativa, el disolvente se puede recoger y analizar también para determinar la cantidad de silicona extraída. Para determinar el perfil de capa de silicona, se puede usar un método analítico para caracterizar las capas de aceite de silicona pulverizadas en jeringas precargadas vacías, tal como, con referencia a PDA J Pharm Sci Technol. mayo-junio 2018; 72(3):278-297. doi: 10-5731/pdajpst.2017-007997. Epub 17 de enero de 2018. ;;Uno de los beneficios del método es la provisión de datos acelerados para ensayos clínicos. Otro de los beneficios es permitir un mejor y más rápido conjunto de datos para la presentación de medicamento. Los resultados pueden conducir a cambios en el sistema de cerramiento del recipiente o en el perfil de lubricación. El método de prueba proporciona un uso de centrifugación para modelar el efecto a largo plazo de la atracción por gravedad. ;;Un método de prueba de ejemplo, como el método 1900, se realiza con el sistema con centrífuga 100. Un ejemplo de los datos resultantes de la aplicación del método se muestra en laFigura 10,que muestra los perfiles de capa de prey post-silicona, el espesor de la capa de silicona en nanómetros frente a la distancia en la dirección z en milímetros durante el equivalente de 2 años, para la muestra 4. La primera curva 1000 es el perfil de silicona inicial (pre centrifugación) y la segunda curva 1010 es el perfil de silicona después de la (post) centrifugación durante el equivalente de 2 años. En la configuración de prueba, la posición z = 0 está en el extremo abierto de la jeringa donde comienzan las mediciones, en este caso, con RapID. Con RapID, las mediciones son de aproximadamente 1 mm dentro de la brida (el "cero" en el gráfico en laFigura 10) a 50 mm dentro de la brida (el punto de 49 mm en el gráfico). El extremo de la aguja está hacia los 50 mm aquí y el extremo de la brida hacia el cero aquí. El símbolo ^ representa el espesor de la capa de silicona en el punto elegido dividido por el radio de la jeringa, usando esta convención como una forma conveniente de desdimensionalizar las ecuaciones descritas anteriormente para generalizar el modelo. El cilindro de jeringa tiene una longitud de 54,5 mm, pero el dispositivo de medición (RaplD) solo puede ir a la posición z = 49 mm (en el extremo de la aguja). La designación de z en los resultados de la prueba es opuesta a la usada en el modelo donde z = 0 en el modelo representa el extremo donde z = 49 mm en los resultados de la prueba. En laFigura 10, la silicona fluye en la dirección z negativa. Puesto que las jeringas se almacenan con la aguja hacia arriba (en este ejemplo), esto significa que la dirección de la fuerza centrífuga está en la misma dirección que la fuerza gravitacional. ;La capa inicial presilicona, el espesor de la capa de silicona en nanómetros frente a la distancia en la dirección z en milímetros, para las muestras 11-20 se muestra en laFigura 11y para las muestras 1-10 enla Figura 12.Ambos gráficos muestran que las muestras tienen una variación baja de muestra a muestra para valores z más grandes (cerca del extremo de la aguja), en la región gráfica 1100 en laFigura 11y en la región gráfica 1200 en laFigura 12,respectivamente, y mayor variación de muestra a muestra en el extremo z=0 (brida), en la región gráfica 1110 en laFigura 11y en la región gráfica 1210 en laFigura 12,respectivamente. Los datos de distribución de silicona iniciales se usaron como entrada al modelo que predijo la distribución final después de la centrifugación y después de un tiempo de almacenamiento equivalente en gravedad normal. ;;Especificación de parámetro para el modelo ;;Usando la información geométrica anterior, el tiempo de centrifugación equivalente a un tiempo de caída por gravedad de 1 año y 2 años se puede encontrar basándose en la relación de la aceleración centrifuga con respecto a la aceleración debida a la gravedad. Los resultados de los cálculos de tiempo de centrifugación se muestran en la Tabla 2. ;TABLA 2;;; ;;; El radio usado para la aceleración centrífuga es (rC+T_Fct*Lf). Hay tres conjuntos de cálculos mostrados en la Tabla 2. El primer conjunto supone que el valor representativo de z a usar para los cálculos es z = 0 (T_Fct = 0,0). Los resultados muestran que para 1 año debería usarse un tiempo de centrifugación de 6,26 horas y para 2 años debería ser de 12,51 horas. Si se usa el valor de T_Fct = 0,5 como el punto representativo para los cálculos de aceleración centrífuga, entonces estos tiempos son 5,59 horas y 11,17 horas respectivamente. Finalmente, si se usa el valor de T_Fct = 1,0 como el punto representativo para los cálculos de aceleración centrífuga, entonces estos tiempos son 5,07 horas y 10,09 horas respectivamente.

Resultados

Los resultados de la centrifugación general pueden demostrarse usando los métodos descritos en el presente documento. Los resultados pueden determinarse y caracterizarse usando las siguientes categorías, como se muestra en la Tabla 3.

TABLA 3

LaFigura 13muestra el perfil inicial de la capa de silicona (Psi, V) a lo largo de la muestra de jeringa 4 en la línea 1300, con el extremo de la aguja hacia arriba en 0 y el extremo de la brida en 1. LaFigura 14muestra los resultados del modelo entre este perfil inicial (Psi) para tiempos equiespaciados entre t = 0 (en la línea 1400) y el perfil final de la capa de silicona (Psi) para t = 1 véase (en la línea 1410) (el tiempo se escala de modo que t=1s es equivalente a 2 años).

Los resultados en laFigura 14ilustran varias características del modelo: (a) El modelo tiende a suavizar el perfil de la capa de silicona. Después de 2 años, todas las torceduras en el perfil original han desaparecido. (b) El impacto en el perfil es mayor en momentos anteriores cuando el perfil es mayor que posterior. Esto se puede ver por el hecho de que el espacio entre perfiles sucesivos en laFigura 14es menor para el tiempo posterior que para los tiempos anteriores. Esto se predijo anteriormente ya que la velocidad de onda depende del cuadrado del tamaño de la capa de silicona. Las elipses discontinuas 1420, 1430 en laFigura 14indican esta diferencia.

Para cada muestra se pueden ver los siguientes gráficos. En laFigura 15, los valores previstos para el espesor adimensional de la capa de silicona<y>(Psi) para el drenaje por gravedad (en la línea 1510) y para el drenaje centrífugo usando Bajo (T_Fct = 0,0) (en la línea 1520), Se muestra el cálculo de Medio (T_Fct = 0,5) (en la línea 1540) y Alto (T_Fct = 1,0) (en la línea 1530) para el tiempo de centrifugación equivalente. Estos gráficos indican que las tendencias generales en el caso de drenaje por gravedad se reproducen por el caso de drenaje por centrifugación. Por lo tanto, las predicciones del modelo respaldan el uso de la centrifugación durante períodos de tiempo cortos para imitar el impacto del drenaje por gravedad durante períodos de tiempo largos.

LaFigura 16compara los resultados de la prueba para el espesor adimensional de la capa de silicona<y>a lo largo de la línea central de la jeringa al final de la centrifugación (en la línea 1600) con las predicciones del modelo del espesor adimensional de la capa de silicona y usando el Bajo (T_Fct = 0,0) (en la línea 1610), Cálculo de Medio (T_Fct = 0,5) (en la línea 1620) y Alto (T_Fct = 1,0) (en la línea 1630) para el tiempo de centrifugación equivalente. Este gráfico muestra que la comparación entre el modelo y los resultados de la prueba es buena, excepto para la región inicial donde hay inexactitud, ya que el sistema de medición no puede extenderse hasta el final y es probable que haya silicona en esta región que fluirá hacia la región que se mide en z = 0 y, por lo tanto, se espera que los resultados de la prueba sean más altos aquí de lo que predice el modelo.

Las siguientes secciones analizan el resumen de los resultados en todas las muestras. LaFigura 17muestra el error cuadrático promedio entre los resultados del modelo para la gravedad y para la centrifugación en los tres tiempos equivalentes Bajo (T_Fct = 0,0) (en la línea 1700), Medio (T_Fct = 0,5) (en la línea 1710) y Alto (T_Fct = 1,0) (en la línea 1720). Este gráfico muestra que, de las tres opciones, usar el punto medio de la jeringa para calcular la fuerza centrífuga representativa (para calcular el tiempo de centrifugación equivalente) es una de las opciones preferidas para igualar la reducción del contenido de silicona a lo largo del tiempo. Para otros dispositivos o características, otros puntos coincidentes entre 0 y 1 pueden ser más deseables para evaluar otras características y que el punto coincidente seleccionado también puede depender de la aplicación.

LaFigura 18muestra el error cuadrático promedio entre la predicción del modelo y los resultados de la prueba para las 20 muestras. Las siguientes observaciones se pueden hacer a partir de este gráfico en laFigura 18.El error del modelo es consistente entre el conjunto de muestras 1-10 (simulación de dos años) y el conjunto de muestras 11-20 (simulación de 1 año). Es decir, todas las muestras de 1 año tienen aproximadamente el mismo error cuadrático promedio y todas las muestras de 2 años tienen aproximadamente el mismo error cuadrático promedio. La predicción del modelo coincide con los resultados de la prueba significativamente mejor para las muestras 1-10 en el año 2 que para la muestra 11-20 en el año 1. Esto indica que a medida que el drenaje continúa durante más tiempo, las predicciones del modelo mejoran. Esto probablemente se deba al hecho de que en tiempos más largos se ha drenado más silicona y el espesor de la capa cambia menos con el tiempo. La diferencia entre el error cuadrático promedio para los diferentes valores de T_Fct (Bajo, Medio, Alto) es menor que la variabilidad entre muestras y, por lo tanto, no se puede concluir a partir de estos datos qué valor de T_Fct es el mejor valor a usar para calcular el tiempo de centrifugación equivalente. Los datos en laFigura 18ofrecen una mejor indicación de esto como se analiza en el presente documento. La concordancia entre la predicción del modelo y los resultados de la prueba después de 2 años es muy buena. Como ya se ha analizado, la región cercana a z = 0 no encaja bien porque esta región es alimentada por la capa de silicona para z < 0 que el dispositivo de medición no puede medir.

Es posible modelar el drenaje de la capa de silicona en jeringas usando una centrífuga para acelerar el drenaje y obtener resultados que concuerden razonablemente bien con el experimento, especialmente durante períodos de tiempo más largos. Puesto también que el modelo muestra que los resultados previstos usando una centrífuga, que tiene un radio lo suficientemente grande como para minimizar los efectos de la variación de aceleración a lo largo de la jeringa, son similares a los resultados obtenidos bajo drenaje por gravedad usando un tiempo de centrifugación equivalente, se puede concluir que la prueba acelerada de drenaje de silicona usando una centrífuga que funciona durante un tiempo de drenaje equivalente reproducirá el drenaje por gravedad. Además, los resultados muestran que el mejor punto a usar para estimar el drenaje de silicona de la jeringa a lo largo del tiempo viene haciendo coincidir la fuerza centrífuga en el punto que está a la mitad de la longitud de la jeringa y que otros puntos coincidentes pueden ser más apropiados para una combinación específica de las propiedades de interés de la jeringa (espesor de la capa de silicona, fuerza de deslizamiento, etc.) y una aplicación específica (es decir, una jeringa precargada manual, un autoinyector o un inyector de bolo).

Para aclarar el uso de y para proporcionar un aviso al público, las expresiones "al menos uno/a de <A>, <B>, ... y <N>" o "al menos uno de <A>, <B>, ... <N>, o combinaciones de los mismos' o "<A>, <B>, ... y/o <N>" están definidos por el solicitante en el sentido más amplio, reemplazando cualquier otra definición implícita en el presente documento anterior o en lo sucesivo a menos que el Solicitante afirme expresamente lo contrario, para significar uno o más elementos seleccionados del grupo que comprende A, B, . . . y N. En otras palabras, las expresiones significan cualquier combinación de uno o más de los elementos A, B, ... o N que incluye un elemento cualquiera solo o el elemento en combinación con uno o más de los otros elementos que también pueden incluir, en combinación, elementos adicionales no enumerados.

Si bien se han descrito diversas realizaciones, será evidente para los expertos en la materia que son posibles muchas más realizaciones e implementaciones. En consecuencia, las realizaciones descritas en el presente documento son ejemplos, no las únicas realizaciones e implementaciones posibles. Así mismo, las ventajas descritas anteriormente no son necesariamente las únicas ventajas, y no se espera necesariamente que todas las ventajas descritas se logren con cada realización.

Claims (12)

REIVINDICACIONES

1. Un método de prueba para acelerar la tasa de drenaje de silicona para una jeringa revestida con silicona, que comprende:

(a) colocar una jeringa (10, 10') que incluye una película (50) de silicona en una orientación predefinida en un soporte de centrífuga (128) de un sistema de centrífuga (100), incluyendo la jeringa un extremo de aguja (14) y un extremo de brida opuesto (12), incluyendo la orientación predefinida de la jeringa incluye que dicho extremo de brida esté dispuesto más lejos de un eje de giro central (RA) del sistema de centrífuga que el extremo de aguja o que el extremo de aguja esté dispuesto más lejos de dicho eje de giro central del sistema de centrífuga que el extremo de brida;

(b) activar una centrifugación del soporte de centrifugación del sistema de centrífuga con la jeringa a una velocidad G predeterminada y durante un período de tiempo predeterminado (tfc);

(c) terminar la centrifugación del soporte de centrifugación con la jeringa después de que haya transcurrido el período de tiempo; y

(d) evaluar uno o más parámetros de funcionalidad de inyección de la jeringa después del período de tiempo transcurrido.

2. El método de prueba de la reivindicación 1, en donde la película (50) de la jeringa (10, 10') comprende una silicona no reticulada.

3. El método prueba de una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en donde el tiempo transcurrido se expresa como (t) = (tiempo de simulación previsto) (aceleración debida a la gravedad)

(cuadrado de la tasa de revoluciones de la centrífuga)(Distancia desde el centro del buje del rotor hasta el punto de coincidencia en el cilindro de la jeringa).

4. El método de prueba de la reivindicación 1 o la reivindicación 2, en donde el período de tiempo predeterminado (tfc) se expresa:

tfg _ (Te + ZLF)(Ú2

t f c 9

donde tfg es un tiempo de drenaje por gravedad a simular y tfc es el tiempo de funcionamiento de la centrífuga a la velocidad w en el sistema de centrífuga con una longitud de brazo de rotor de rc, un punto coincidente de z, una longitud de la jeringa de L<f>, y g es una aceleración debida a la gravedad.

5. El método prueba de una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en donde un brazo de rotor (121) del sistema de centrífuga (100) tiene una longitud de brazo larga (LR) y la relación entre la longitud de brazo larga del brazo de rotor y la longitud de un cilindro (16) de la jeringa (10) es mayor o igual a 4:1.

6. El método prueba de una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en donde uno de dichos parámetros incluye una fuerza de desprendimiento de la jeringa.

7. El método prueba de una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en donde uno de dichos parámetros incluye una fuerza de deslizamiento del émbolo de la jeringa.

8. El método prueba de una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en donde uno de dichos parámetros incluye un contenido de silicona de la jeringa.

9. El método prueba de una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en donde uno de dichos parámetros incluye un perfil de capa de silicona de la jeringa.

10. El método prueba de una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en donde uno de dichos parámetros incluye un tiempo de inyección de la jeringa.

11. El método prueba de una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en donde dicha tasa G predeterminada es constante.

12. El método prueba de una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en donde dicha tasa G predeterminada es variable.