PL195244B1 - Postać niskocząsteczkowego peptydowego inhibitoratrombiny, zastosowanie gumowego korka lub tłoka isposób wytwarzania tej postaci - Google Patents

Postać niskocząsteczkowego peptydowego inhibitoratrombiny, zastosowanie gumowego korka lub tłoka isposób wytwarzania tej postaci

Info

Publication number
PL195244B1
PL195244B1 PL99346471A PL34647199A PL195244B1 PL 195244 B1 PL195244 B1 PL 195244B1 PL 99346471 A PL99346471 A PL 99346471A PL 34647199 A PL34647199 A PL 34647199A PL 195244 B1 PL195244 B1 PL 195244B1
Authority
PL
Poland
Prior art keywords
solution
form according
melagatran
rubber
bromobutyl rubber
Prior art date
Application number
PL99346471A
Other languages
English (en)
Other versions
PL346471A1 (en
Inventor
Anna Ludgren
Mats Sundgren
Original Assignee
Astrazeneca Ab
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Astrazeneca Ab filed Critical Astrazeneca Ab
Publication of PL346471A1 publication Critical patent/PL346471A1/xx
Publication of PL195244B1 publication Critical patent/PL195244B1/pl

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61J—CONTAINERS SPECIALLY ADAPTED FOR MEDICAL OR PHARMACEUTICAL PURPOSES; DEVICES OR METHODS SPECIALLY ADAPTED FOR BRINGING PHARMACEUTICAL PRODUCTS INTO PARTICULAR PHYSICAL OR ADMINISTERING FORMS; DEVICES FOR ADMINISTERING FOOD OR MEDICINES ORALLY; BABY COMFORTERS; DEVICES FOR RECEIVING SPITTLE
    • A61J1/00—Containers specially adapted for medical or pharmaceutical purposes
    • A61J1/05—Containers specially adapted for medical or pharmaceutical purposes for collecting, storing or administering blood, plasma or medical fluids ; Infusion or perfusion containers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
    • A61K31/715—Polysaccharides, i.e. having more than five saccharide radicals attached to each other by glycosidic linkages; Derivatives thereof, e.g. ethers, esters
    • A61K31/716—Glucans
    • A61K31/724—Cyclodextrins
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/30—Macromolecular organic or inorganic compounds, e.g. inorganic polyphosphates
    • A61K47/36—Polysaccharides; Derivatives thereof, e.g. gums, starch, alginate, dextrin, hyaluronic acid, chitosan, inulin, agar or pectin
    • A61K47/40—Cyclodextrins; Derivatives thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0019—Injectable compositions; Intramuscular, intravenous, arterial, subcutaneous administration; Compositions to be administered through the skin in an invasive manner
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61M—DEVICES FOR INTRODUCING MEDIA INTO, OR ONTO, THE BODY; DEVICES FOR TRANSDUCING BODY MEDIA OR FOR TAKING MEDIA FROM THE BODY; DEVICES FOR PRODUCING OR ENDING SLEEP OR STUPOR
    • A61M5/00—Devices for bringing media into the body in a subcutaneous, intra-vascular or intramuscular way; Accessories therefor, e.g. filling or cleaning devices, arm-rests
    • A61M5/178—Syringes
    • A61M5/31—Details
    • A61M5/3129—Syringe barrels
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61J—CONTAINERS SPECIALLY ADAPTED FOR MEDICAL OR PHARMACEUTICAL PURPOSES; DEVICES OR METHODS SPECIALLY ADAPTED FOR BRINGING PHARMACEUTICAL PRODUCTS INTO PARTICULAR PHYSICAL OR ADMINISTERING FORMS; DEVICES FOR ADMINISTERING FOOD OR MEDICINES ORALLY; BABY COMFORTERS; DEVICES FOR RECEIVING SPITTLE
    • A61J1/00—Containers specially adapted for medical or pharmaceutical purposes
    • A61J1/05—Containers specially adapted for medical or pharmaceutical purposes for collecting, storing or administering blood, plasma or medical fluids ; Infusion or perfusion containers
    • A61J1/06—Ampoules or carpules
    • A61J1/062—Carpules
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61J—CONTAINERS SPECIALLY ADAPTED FOR MEDICAL OR PHARMACEUTICAL PURPOSES; DEVICES OR METHODS SPECIALLY ADAPTED FOR BRINGING PHARMACEUTICAL PRODUCTS INTO PARTICULAR PHYSICAL OR ADMINISTERING FORMS; DEVICES FOR ADMINISTERING FOOD OR MEDICINES ORALLY; BABY COMFORTERS; DEVICES FOR RECEIVING SPITTLE
    • A61J1/00—Containers specially adapted for medical or pharmaceutical purposes
    • A61J1/14—Details; Accessories therefor
    • A61J1/1468—Containers characterised by specific material properties

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Anesthesiology (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Inorganic Chemistry (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Medical Preparation Storing Or Oral Administration Devices (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Infusion, Injection, And Reservoir Apparatuses (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Agricultural Chemicals And Associated Chemicals (AREA)
  • Detergent Compositions (AREA)

Abstract

1. Postac niskoczasteczkowego peptydowego inhibitora trombiny lub jego soli, stanowiaca wodny roztwór do podawania pozajelitowego w opakowaniu pierwotnym, znamienna tym, ze wodny roztwór tego peptydowego inhibitora trombiny lub jego soli, o pH 3 - 8, ewentualnie zawierajacy cyklodekstry- ne, znajduje sie w opakowaniu pierwotnym zamknietym gumowym korkiem lub tlokiem zawierajacym kauczuk bromobutylowy. PL PL PL PL

Description

Opis wynalazku
Przedmiotem wynalazku jest postać niskocząsteczkowego peptydowego inhibitora trombiny, zastosowanie gumowego korka lub tłoka i sposób wytwarzania tej postaci.
Roztwory do pozajelitowego stosowania substancji farmaceutycznie czynnych zwykle są przechowywane w opakowaniach pierwotnych, takich jak fiolki, butelki, wkłady i wstępnie napełnione strzykawki. Takie opakowania pierwotne są zamknięte gumowym korkiem lub tłokiem. Zwykle stosowany materiał gumowy zawiera kauczuk chlorobutylowy. Roztwory niskocząsteczkowych inhibitorów trombiny przechowywane w fiolkach, butelkach, wkładach i wstępnie napełnionych strzykawkach, zamkniętych korkiem lub tłokiem zawierającym kauczuk chlorobutylowy, ulegają w znacznym stopniu rozkładowi, co prowadzi do skrócenia czasu przechowywania.
Nieoczekiwanie stwierdzono, iż dzięki zastosowaniu materiału gumowego zawierającego kauczuk bromobutylowy zamiast kauczuku chlorobutylowego można znacznie poprawić trwałość niskocząsteczkowych inhibitorów trombiny w roztworze.
Wynalazek dotyczy postaci niskocząsteczkowego peptydowego inhibitora trombiny lub jego soli, stanowiącej wodny roztwór do podawania pozajelitowego w opakowaniu pierwotnym, charakteryzującej się tym, że wodny roztwór tego peptydowego inhibitora trombiny lub jego soli, o pH 3 - 8, ewentualnie zawierający cyklodekstrynę, znajduje się w opakowaniu pierwotnym zamkniętym gumowym korkiem lub tłokiem zawierającym kauczuk bromobutylowy.
Korzystnie opakowanie pierwotne stanowi fiolka.
Korzystnie opakowanie pierwotne stanowi butelka.
Korzystnie opakowanie pierwotne stanowi wkład.
Korzystnie opakowanie pierwotne stanowi wstępnie napełniona strzykawka.
Korzystnie postać zawiera roztwór inhibitora w wodnym roztworze NaCl.
Korzystnie roztwór zawiera również hydroksypropylo-p-cyklodekstrynę.
Roztwórzawierainhibitortrombinykorzystniewstężeniu 0,001-100mg/mL azwłaszcza2,5-20 mg/ml.
Korzystnie roztwór ma odczyn o pH 3 - 8.
Korzystniej roztwór ma odczyn o pH około 5.
Korzystnie inhibitor trombiny stanowi melagatran.
Korzystnie inhibitor trombiny w roztworze stanowi inogatran.
Korzystnie inhibitor trombiny w roztworze stanowi związek A.
Korzystnie materiał zawierający kauczukbromobutylowy stanowi materiał gatunku PH 4023/50.
Korzystnie materiałzawierający kauczukbromobutylowy stanowi materiał gatunku W 4416/50.
Korzystnie materiałzawierający kauczukbromobutylowy stanowi materiał gatunku FM 257.
Wynalazek dotyczy również zastosowania gumowego korka lub tłoka zawierającego kauczuk bromobutylowy do zamykania opakowań pierwotnych, takich jak fiolka, butelka, wkład lub wstępnie napełniona strzykawka, zawierających niskocząsteczkowy peptydowy inhibitor trombiny w roztworze wodnym.
Wynalazek dotyczy również sposobu wytwarzania postaci zdefiniowanej powyżej, w którym przygotowuje się wodny roztwór i napełnia nim opakowanie pierwotne, który to sposób charakteryzuje się tym, że rozpuszcza się niskocząsteczkowy peptydowy inhibitor trombiny lub jego sól w roztworze wodnym, doprowadza się odczyn roztworu do pH 3 - 8, ewentualnie dodaje się cyklodekstryny, sterylnie przesącza się roztwór i napełnia nim opakowanie pierwotne, które następnie zamyka się korkiem lub tłokiem zawierającym kauczuk bromobutylowy.
Określenie „niskocząsteczkowe peptydowe inhibitory trombiny” oznacza inhibitory trombiny zawierające 1-4 wiązań peptydowych i/lub o masie cząsteczkowej poniżej 1000 i są to inhibitory opisane ogólnie i konkretnie w artykule przeglądowym przez Claessona w Blood Coagul. Fibrin. (1994) 5, 411, jak również ujawnione w opisie patentowym US nr 4346078; publikacjach WO 97/23499, WO 97/02284, WO97/46577, WO 98/01422, WO 93/05069, WO 93/11152, WO 95/23609, WO 95/35309, WO 96/25426, WO 94/29336, WO 93/18060 i WO 95/01168; oraz europejskich zgłoszeniach patentowych 623596, 648780, 468231,559046, 641779, 185390, 526877, 542525, 195212, 362002, 364344, 530167, 293881, 686642, 669317 i 601459.
PL 195 244 B1
Do korzystnych niskocząsteczkowych peptydowych inhibitorów trombiny należą związki znane ogólnie jako „gatrany”. Konkretne gatrany, które można wymienić, to HOOC-CH2(R)Cha-Pic-Nag-H (znany jako inogatran; patrz publikacja WO 93/11152 i podany w niej wykaz skrótów) oraz HOOC-CH2-(R)Cgl-Aze-Pab-H (znany jako melagatran; patrz publikacja WO 94/29336 i podany w niej wykaz skrótów).
Korzystny niskocząsteczkowy peptydowy inhibitor trombiny do przechowywania w szklanych fiolkach lub strzykawkach jest wybrany z grupy obejmującej inogatran ([2R-[2S]]-N-[2-[2-[[[3-[(aminoiminometylo)amino]propylo]amino]karbonylo]-1 -piperydynylo]-1-(cykloheksyl-metylo)-2-oksoetylo]g Ilcy nę), melagatran ([2R-[2S]]-N-[2-[2-[[[[4-(aminoiminometylo)fenylo]metylo]amino]karbonylo]-1-azetydynylo]-1-cykloheksylo-2-okso-etylo]glicynę) oraz związek A (ester etylowy [S-(R*,S*)]-N-[1-cykloheksylo-2-[2-[[[[4-[(hydroksyimino)aminometylo]fenylo]metylo]amino]karbonylo]---aaztyddnylo]-2-okkoetylo]gllcyny).
Wynalazek ilustrują poniższe przykłady.
Metoda analityczna
Chromatografia cieczowa (LC), dla wszystkich analiz
Do analizy melagatranu w roztworze zastosowano następującą aparaturę oraz parametry.
Szybkość przepływu Długość fali Objętość wstrzykiwana Kolumna analityczna Kolumna kontrolna Faza ruchoma
1,0 ml/min 237 nm 20 μΙ
Waters Symmetry C8, 150 x 3,9 mm Waters Symmetry C8, 22 x 3,9 mm
0% (obj.) acetonitryl w buforze fosforanowym, pH 2,0, z 4,6 mM kwasu oktanosulfonowego
Ocena
Wyniki przedstawione w tabelach odnoszą się do całkowitego rozkładu melagatranu. Oznacza to, że wartość określona jako powierzchnia melagatranu w % obejmuje również wszystkie produkty uboczne.
P r z y k ł a d 1
Przykład ten przedstawia porównanie melagatranu w roztworze HPpCD we wstępnie napełnionych strzykawkach (1,0 ml) z gumowymi tłokami zawierającymi odpowiednio kauczuk bromobutylowy i kauczuk chlorobutylowy. Strzykawki przechowywano w 4, 25 i 50°C przez okres do 6 miesięcy.
Roztwór melagatranu pozostawał w bezpośrednim kontakcie z różnymi materiałami gumowymi.
Przygotowanie próbek
Melagatran, 2,5 mg/ml, w roztworze wodnym HPpCD (40% wag.), pH około 5
Partia HF 839-2601 Melagatran HPpCD 1M HCl 1M NaOH woda do iniekcji
442,1 mg
80,0 g tyle ile potrzeba tyle ile potrzeba do 200 g masy końcowej (gęstość 1,145 g/ml)
Melagatran rozpuszczono w wodzie w oddzielnej zlewce i odczyn roztworu doprowadzono do pH 5,06. Z tym roztworem i z wodą zmieszano HPpCD w postaci proszku. Końcowy roztwór mieszano za pomocą mieszadła magnetycznego aż do całkowitego rozpuszczenia substancji i w końcu odczyn roztworu doprowadzono do pH 5,02, po czym roztwór przesączono z użyciem sterylnego 0,22 μίτι filtra. Melagatran, 10 mg/ml, w roztworze wodnym HPpCD (40% wag.), pH około 5
Partia HF 839-2602
1,77 mg
80,0 g tyle ile potrzeba tyle ile potrzeba do 200 g masy końcowej (gęstość 1,145 g/ml)
Melagatran rozpuszczono w wodzie w oddzielnej zlewce i odczyn roztworu doprowadzono do pH 4,88. Z tym roztworem i z wodą zmieszano HPpCD w postaci proszku. Końcowy roztwór mieszano za pomocą mieszadła magnetycznego aż do całkowitego rozpuszczenia substancji i w końcu odczyn roztworu doprowadzono do pH 5,0, po czym roztwór przesączono z użyciem sterylnego 0,22 μηι filtra.
Melagatran HPpCD 1M HCl 1M NaOH woda do iniekcji
PL 195 244 B1
Napełnianie strzykawek (1,0 ml)
Próbka A1 (HF 839-2613) 10 mg/ml ml strzykawki HYPAK® z Becton Dickinson, z czarnym tłokiem z materiału (PH 701/50 z The West Company) zawierającego kauczuk chlorobutylowy napełniono 0,5 ml HF 839-2602.
Próbka B1 (HF 839-2614) 10 mg/ml ml strzykawki HYPAK® z Becton Dickinson, z szarym tłokiem z materiału (PH 4416/50 z The West Company) zawierającego kauczuk bromobutylowy napełniono 0,5 ml HF 839-2602.
Próbka C1 (HF 839-2615) 2,5 mg/ml ml strzykawki HYPAK® z Becton Dickinson, z szarym tłokiem z materiału (PH 4416/50 z The West Company) zawierającego kauczuk bromobutylowy napełniono 0,5 ml HF 839-2601.
Próbka D1 (HF 839-2616) 10 mg/ml ml strzykawki HYPAK® z Becton Dickinson, z czarnym tłokiem z materiału (PH 701/50 z The West Company) zawierającego kauczuk chlorobutylowy napełniono 0,5 ml HF 839-2602.
Wyniki badania trwałości
Próbka A1 (HF 839-2613) 10 mg/ml - kauczuk chlorobutylowy
Czas przechowywania (miesiące) pH Temperatura (°C) Całkowity rozkład (powierzchnia melagatranu w %)
0 5,2 - 1,2
1 5,2 4 1,0
1 5,3 50 7,4
3 5,1 4 1,2
3 5,1 25 4,5
3 5,2 50 14,9
6 5,1 4 1,2
6 5,1 25 3,7
Próbka B1 (HF 839-2614) 10 mg/ml - kauczuk bromobutylowy
Czas przechowywania (miesiące) pH Temperatura (°C) Całkowity rozkład (powierzchnia melagatranu w %)
0 5,2 - 1,1
1 5,2 4 1,0
1 5,2 50 6,4
3 5,1 4 1,2
3 5,1 25 2,4
3 5,2 50 12,8
6 5,1 4 1,1
6 5,1 25 3,1
PL 195 244 B1
Próbka C1 (HF 839-2615) 2,5 mg/ml - kauczuk bromobutylowy
Czas przechowywania (miesiące) pH Temperatura (°C) Całkowity rozkład (powierzchnia melagatranu w %)
0 5,3 - 1,2
1 5,4 4 1,1
1 5,3 50 7,2
3 5,3 4 1,3
3 5,3 25 3,9
3 5,2 50 14,2
6 5,2 4 1,2
6 5,2 25 5,7
Próbka D1 (HF 839-2616) 10 mg/ml - kauczuk chlorobutylowy
Czas przechowywania (miesiące) pH Temperatura (°C) Całkowity rozkład (powierzchnia melagatranu w %)
0 5,3 - 1,2
1 5,4 4 1,2
1 5,3 50 8,6
3 5,3 4 1,2
3 5,3 25 3,1
3 5,2 50 17,4
6 5,2 4 1,4
6 5,2 25 9,9
Wniosek
Użycie gumowych tłoków zawierających kauczuk chlorobutylowy wiązało się z bardziej wyraźnym rozkładem melagatranu w porównaniu z użyciem gumowych tłoków zawierających kauczuk bromobutylowy. Powyższy wniosek jest prawdziwy dla wysokich stężeń, jak również dla niskich stężeń melagatranu w roztworach wodnych.
Najbardziej wyraźną różnicę zaobserwowano pomiędzy wynikami dla tłoków z materiału zawierającego kauczuk chlorobutylowy i z materiału zawierającego kauczuk bromobutylowy przy dawce melagatranu w roztworze wodnym tak niskiej jak 2,5 mg/ml.
P r zykła d 2
Przykład ten przedstawia porównanie melagatranu w roztworze wodnym HPpCD i melagatranu w roztworze wodnym NaCl. Oba roztwory bezpośrednio kontaktowały się z gumowymi tłokami zawierającymi kauczuk bromobutylowy.
Umieszczono 3 tłoki z materiału FM 257 (z Helvoet Pharma N.V.) każdy w 3 ml fiolce szklanej z 1 ml roztworu melagatranu (odpowiednio w roztworze wodnym NaCl i roztworze wodnym HPpCD). Sporządzono próbki kontrolne, to jest melagatran w roztworze wodnym NaCl i roztworze wodnym HPpCD tak, że nie następował kontakt roztworu z materiałem tłoka. Na próbki kontrolne działano w taki sam sposób jak na inne próbki. Fiolki przechowywano w 50°C przez okres do 3 miesięcy.
W porównaniu z wynikami badania przedstawionymi w przykładzie 1, stosunek powierzchni tłoka eksponowanej na roztwór do ilości roztworu melagatranu był 16 razy wyższy.
PL 195 244 B1
Melagatran HPpCD 1M HCl 1M NaOH woda do iniekcji
Melagatran NaCl 1M HCl 1M NaOH woda do iniekcji
Przygotowanie próbek
Melagatran, 7,5 mg/ml, w roztworze wodnym HPpCD (40% wag.), pH około 5.
Partia HF 839-2679
928,8 mg 55,0 g tyle ile potrzeba tyle ile potrzeba 137,4 g (gęstość 1,145 g/ml)
Melagatran i HPpCD rozpuszczono w wodzie i odczyn roztworu doprowadzono do pH 4,96. Roztwór końcowy rozcieńczono wodą do masy końcowej i przesączono sterylnie z użyciem 0,45 pm filtra. Melagatran, 7,5 mg/ml, w roztworze wodnym NaCl, pH około 5.
Partia HF 839-2680
1315,5 g 1,441 g tyle ile potrzeba tyle ile potrzeba do 170 (gęstość 1,0 g/ml)
Melagatran i NaCl rozpuszczono w wodzie i odczyn roztworu doprowadzono do pH 5,03. Roztwór końcowy rozcieńczono wodą do masy końcowej i przesączono sterylnie z użyciem 0,22 pm filtra. Napełnianie fiołek
Próbka A2 (HF 839-2682) 7,5 mg/ml w NaCl ml fiolki z 3 czarnymi niesiilkonowanymi tłokami (FM 257 z Helvoet Pharma N.V.) zawierającymi kauczuk bromobutylowy napełniono 1,0 ml HF 839-2680.
Próbka B2 (HF 839-2683) 7,5 mg/ml w NaCl ml fiolki z 3 czarnymi silikonowanymi tłokami (FM 257 z Helvoet Pharma N.V.) zawierającymi kauczuk bromobutylowy napełniono 1,0 ml HF 839-2680.
Próbka C2 (HF 839-2684) 7,5 mg/ml w NaCl ml fiolki z 3 szarymi silikonowanymi tłokami (FM 257 z Helvoet Pharma N.V.) zawierającymi kauczuk bromobutylowy napełniono 1,0 ml HF 839-2680.
Próbka D2 (HF 839-2688) 7,5 mg/ml w NaCl 3 ml fiolki (próbki kontrolne) napełniono 1,0 ml HF 839-2680 Próbka E2 (HF 839-2689) 7,5 mg/ml w HPpCD ml fiolki z 3 czarnymi niesilikonowanymi tłokami (FM 257 z Helvoet Pharma N.V.) zawierającymi kauczuk bromobutylowy napełniono 1,0 ml HF 839-2679.
Próbka F2 (HF 839-2690) 7,5 mg/ml w HPpCD ml fiolki z 3 czarnymi silikonowanymi tłokami (FM 257 z Helvoet Pharma N.V.) zawierającymi kauczuk bromobutylowy napełniono 1,0 ml HF 839-2679.
Próbka G2 (HF 839-2691) 7,5 mg/ml w HPpCD ml fiolki z 3 szarymi silikonowanymi tłokami (FM 257 z Helvoet Pharma N.V.) zawierającymi kauczuk bromobutylowy napełniono 1,0 ml HF 839-2679.
Próbka H2 (HF 839-2695) 7,5 mg/ml w HPpCD 3 ml fiolki (próbki kontrolne) napełniono 1,0 ml HF 839-2679.
Wyniki badania trwałości
Próbka A2 (HF 839-2682) 7,5 mg/ml w NaCl - kauczuk bromobutylowy
Czas przechowywania (miesiące) pH Temperatura (°C) Całkowity rozkład (powierzchnia melagatranu w %)
1 5,9 50 4,2
3 6,0 50 9,3
PL 195 244 B1
Próbka B2 (HF 839-2683) 7,5 mg/ml w NaCl - kauczuk bromobutylowy
Czas przechowywania (miesiące) pH Temperatura (°C) Całkowity rozkład (powierzchnia melagatranu w %)
1 5,8 50 4,0
3 6,0 50 8,7
Próbka C2 (HF 839-2684) 7,5 mg/ml w NaCl - kauczuk bromobutylowy
Czas przechowywania (miesiące) pH Temperatura (°C) Całkowity rozkład (powierzchnia melagatranu w %)
1 5,8 50 3,7
3 5,8 50 7,9
Próbka D2 (HF 839-2688) 7,5 mg/ml w NaCl - próbka kontrolna
Czas przechowywania (miesiące) pH Temperatura (°C) Całkowity rozkład (powierzchnia melagatranu w %)
1 5,2 4 1,4
3 5,3 4 1,4
1 5,4 50 3,4
3 5,6 50 6,8
Próbka E2 (HF 839-2689) 7,5 mg/ml w HPpCD - kauczuk bromobutylowy
Czas przechowywania (miesiące) pH Temperatura (°C) Całkowity rozkład (powierzchnia melagatranu w %)
1 5,5 50 5,5
3 5,6 50 11,3
Próbka F2 (HF 839-2690) 7,5 mg/ml w HPpCD - kauczuk bromobutylowy
Czas przechowywania (miesiące) pH Temperatura (°C) Całkowity rozkład (powierzchnia melagatranu w %)
1 5,4 50 5,4
3 5,5 50 11,3
Próbka G2 (HF 839-2691) 7,5 mg/ml w HPpCD - kauczuk bromobutylowy
Czas przechowywania (miesiące) pH Temperatura (°C) Całkowity rozkład (powierzchnia melagatranu w %)
1 5,4 50 5,4
3 5,5 50 10,3
PL 195 244 B1
Próbka H2 (HF 839-2695) 7,5 mg/ml w HPpCD - próbka kontrolna
Czas przechowywania (miesiące) pH Temperatura (°C) Całkowity rozkład (powierzchnia melagatranu w %)
1 5,2 4 1,5
3 5,3 4 1,7
1 5,3 50 5,7
3 5,4 50 10,7
Wniosek
Melagatran w roztworze wodnym NaCl ulega w nieco mniejszym stopniu rozkładowi w porównaniu z melagatran w roztworze wodnym HPpCD. Powyższy wniosek jest prawdziwy zarówno dla roztworów pozostających w kontakcie z materiałem tłoka (FM 257 bromobutyl) 8%* w porównaniu z 11 %* i roztworów nie kontaktujących się z materiałem tłoka (próbka kontrolna) 7%* w porównaniu z 11 %*.
* oznacza całkowity rozkład wyrażony jako powierzchnia melagatranu w %
P rz y k ł a d 3
Przykład ten przedstawia porównanie różnych rodzajów materiałów na korki i tłoki, zawierających kauczuk bromobutylowy lub kauczuk chlorobutylowy, w kontakcie z roztworem melagatranu (NaCl, pH 5). Napełniono roztworem melagatranu szklane fiolki (3 ml) z korkami i tłokami różnego rodzaju. W tym badaniu zastosowano 5 różnych materiałów gumowych. Zastosowano 3 różne kauczuki bromobutylowe i 2 różne kauczuki chlorobutylowe. Jako próbkę kontrolną stosowano melagatran w roztworze wodnym NaCl, którą przechowywano bez kontaktu z materiałem korka lub tłoka.
Stosunek pomiędzy eksponowaną powierzchnią tłoka lub powierzchnią korka i melagatranem w roztworze wodnym był wyższy niż w przykładzie 1. Obliczeń dokonywano w oparciu o eksponowaną powierzchnię materiału każdego poddanego badaniu tłoka lub korka. W tym badaniu stosunek powierzchni był 10 - 15 razy większy w porównaniu z powierzchnią z przykładu 1. Fiolki poddano badaniu w okresie do 19 dni w temperaturze 50°C.
Przygotowanie próbek
Melagatran, 5 mg/ml, w izotonicznym roztworze NaCl, pH około 5.
Partia HF 839-2719
Melagatran 10,0 mg
NaCl 17,6 g
1M HCl tyle ile potrze ba
1M NaOH tyle ile potrze ba woda do iniekcji do 2000 g masy końcowej (gęstość 1,0 g/ml)
Melagatran i NaCl rozpuszczono w wodzie i odczyn roztworu doprowadzono do pH 4,95. Roztwór rozcieńczono wodą do masy końcowej.
Napełnianie fiolek
Całkowitą powierzchnię kontaktu pomiędzy materiałem gumowym i roztworem zwiększano różnymi sposobami i w różnym stopniu. Jeden ze sposobów polegał na umieszczaniu kawałków materiału korka fiolki w każdej fiolce. Dla próbki A3 materiał korka podzielono na osiem równych części, po dwie części w każdej fiolce (całość 2/8). Inny sposób zwiększania powierzchni kontaktu polegał na umieszczeniu 2-3 tłoków w każdej fiolce. W przypadku próbki E3, w każdej fiolce umieszczono trzy tłoki. W próbkach A3 - F3 powierzchnię kontaktu zwiększono 10 - 15 razy w porównaniu z normalną powierzchnią kontaktu pomiędzy tłokiem a roztworem w 1 ml strzykawce (w przykładzie 1).
Próbka A3 (HF 839-2727) 5 mg/ml w NaCl
Napełniono 1,5 ml HF 839-2719 3 ml fiolkę z dwiema częściami korka 10 ml fiolki stanowiącymi 1/8 całości korka (FM 50 z Helvoet Pharma N.V.) zawierającego kauczuk chlorobutylowy.
Próbka B3 (HF 839-2728) 5 mg/ml w NaCl ml fiolkę z dwoma szarymi tłokami (PH 4023/50 z The West Company) zawierającymi kauczuk bromobutylowy napełniono 1,5 ml HF 839-2719.
Próbka C3 (HF 839-2729) 5 mg/ml w NaCl ml fiolkę z dwoma czarnymi tłokami (PH 701/50 z The West Company) zawierającymi kauczuk chlorobutylowy napełniono 1,5 ml HF 839-2719.
PL 195 244 B1
Próbka D3 (HF 839-2730) 5 mg/ml w NaCl ml fiolkę z dwoma szarymi tłokami (W 4416/50 z The West Company) zawierającymi kauczuk bromobutylowy napełniono 1,5 ml HF 839-2719.
Próbka E3 (HF 839-2731) 5 mg/ml w NaCl ml fiolkę z trzema czarnymi tłokami (FM 257 z Helvoet Pharma N.V.) zawierającymi kauczuk bromobutylowy napełniono 1,5 ml HF 839-2719.
Próbka F3 (HF 839-2732) 5 mg/ml w NaCl 3 ml fiolkę (próbka kontrolna) napełniono 1,5 ml HF 839-2719.
Wyniki badania trwałości
Próbka A3 (HF 839-2727) 5 mg/ml w NaCl - kauczuk chlorobutylowy
Czas przechowywania (miesiące) pH Temperatura (°C) Całkowity rozkład (powierzchnia melagatranu w %)
11 ~5,0 50 8,0
19 ~5,0 50 11,8
Próbka B3 (HF 839-2728) 5 mg/ml w NaCl - kauczuk bromobutylowy
Czas przechowywania (miesiące) pH Temperatura (°C) Całkowity rozkład (powierzchnia melagatranu w %)
11 ~5,0 50 0,9
19 ~5,0 50 1,4
Próbka C3 (HF 839-2729) 5 mg/ml w NaCl - kauczuk chlorobutylowy
Czas przechowywania (miesiące) pH Temperatura (°C) Całkowity rozkład (powierzchnia melagatranu w %)
11 ~5,0 50 1,5
19 ~5,0 50 2,4
Próbka D3 (HF 839-2730) 5 mg/ml w NaCl - kauczuk bromobutylowy
Czas przechowywania (miesiące) pH Temperatura (°C) Całkowity rozkład (powierzchnia melagatranu w %)
11 ~5,0 50 1,3
19 ~5,0 50 1,6
Próbka E3 (HF 839-2731) 5 mg/ml w NaCl - kauczuk bromobutylowy
Czas przechowywania (miesiące) pH Temperatura (°C) Całkowity rozkład (powierzchnia melagatranu w %)
11 ~5,0 50 1,2
19 ~5,0 50 1,4
Próbka F3 (HF 839-2732) 5 mg/ml w NaCl - próbka kontrolna
Czas przechowywania (miesiące) pH Temperatura (°C) Całkowity rozkład (powierzchnia melagatranu w %)
11 ~5,0 50 0,6
19 ~5,0 50 1,0
PL 195 244 B1
Wniosek
Wszystkie trzy materiały zawierające kauczuk bromobutylowy wykazywały mniejszy wpływ na rozkład melagatranu w porównaniu z dwoma materiałami zawierającymi kauczuk chlorobutylowy.
Wniosek końcowy
Jak wykazano w przykładzie 1, w przypadku przechowywania wodnych roztworów zawierających melagatran w strzykawkach HYPAK© (z Becton Dickinson) poprawiono trwałość tych roztworów dzięki użyciu tłoków zawierających kauczuk bromobutylowy w porównaniu z odpowiednimi tłokami zawierającymi kauczuk chlorobutylowy.
Jak wykazano w przykładzie 2, w przypadku przechowywania wodnych roztworów melagatranu w szklanych fiolkach poprawiono trwałość tych roztworów dzięki użyciu wodnego roztworu NaCl w porównaniu z wodnym roztworem HPpCD. Powyższy wniosek jest prawdziwy dla melagatranu w roztworze kontaktującym się i nie kontaktującym się z tłokami zawierającymi kauczuk bromobutylowy.
Jak wykazano w przykładzie 3, w przypadku melagatranu w roztworze wodnym NaCl poprawiono trwałość tych roztworów dzięki użyciu materiałów zawierających kauczuk bromobutylowy w porównaniu z materiałami zawierającymi kauczuk chlorobutylowy.

Claims (18)

  1. Zastrzeżenia patentowe
    1. Postać niskocząsteczkowego peptydowego inhibitora trombiny lub jego soli, stanowiąca wodny roztwór do podawania pozajelitowego w opakowaniu pierwotnym, znamienna tym, że wodny roztwór tego peptydowego inhibitora trombiny lub jego soli, o pH 3 - 8, ewentualnie zawierający cyklodekstrynę, znajduje się w opakowaniu pierwotnym zamkniętym gumowym korkiem lub tłokiem zawierającym kauczuk bromobutylowy.
  2. 2. Postać według zastrz. 1, zznmieenntym. ze opakowanie pierwotne stanowi fiolka.
  3. 3. Postać według zastrz. 1, zznn^^^ennayy^. że opakowanie pierwobie stanowi butelka.
  4. 4. Postać według zastrz. 1, znnmieenntym. że opakowanie pierwobie stanowi wkład.
  5. 5. Postać według zastrz. 1, znamienna tym, że opakowanie pierwotne stanowi wstępnie napełniona strzykawka.
  6. 6. Postać według zastrz. 1, znamienna tym, że zawiera roztwór inhibitora w wodnym roztworze NaCl.
  7. 7. Postać według zastrz. 1, znamienna tym, że roztwór zawiera również hydroksypropylo-β-cyklodekstrynę.
  8. 8. Postać według zastrz. 1, znamienna tym, że roztwór zawiera inhibitor trombiny w stężeniu 0,001 - 100 mg/ml, a zwłaszcza 2,5 - 20 mg/ml.
  9. 9. Postać według zastrz. 1, znamienna tym, że roztwór ma odczyn o pH 3 - 8.
  10. 10. Postać według zastrz. 9, znamienna tym, że roztwór ma odczyn o pH około 5.
  11. 11. Postać według zastrz. 1, znamienna tym, że inhibitor trombiny stanowi melagatran.
  12. 12. Postaćwedług zastrz. 1, znamienna tym, że inhibitor trombinyw roztworze stanowi inogatran.
  13. 13. Postaćwedług zastrz. 1, znamienna tym, że inhibitortrombinyw roztworze stanowi związek A.
  14. 14. Postać według zastrz. 1, znamienna tym, że materiał zawierający kauczuk bromobutylowy stanowi materiał gatunku PH 4023/50.
  15. 15. Postać według zastrz. 1, znamienna tym, że materiał zawierający kauczuk bromobutylowy stanowi materiał gatunku W 4416/50.
  16. 16. Postać według zastrz. 1, znamienna tym, że materiał zawierający kauczuk bromobutylowy stanowi materiał gatunku FM 257.
  17. 17. Zastosowanie gumowego korka lub tłoka zawierającego kauczuk bromobutylowy do zamykania opakowań pierwotnych, takich jak fiolka, butelka, wkład lub wstępnie napełniona strzykawka, zawierających niskocząsteczkowy peptydowy inhibitor trombiny w roztworze wodnym.
  18. 18. Sposób wytwarzania postaci zdefiniowanej w zastrz. 1, w którym przygotowuje się wodny roztwór i napełnia nim opakowanie pierwotne, znamienny tym, że rozpuszcza się niskocząsteczkowy peptydowy inhibitor trombiny lub jego sól w roztworze wodnym, doprowadza się odczyn roztworu do pH 3 - 8, ewentualnie dodaje się cyklodekstryny, sterylnie przesącza się roztwór i napełnia nim opakowanie pierwone, które następnie zamyka się korkiem lub tłokiem zawierającym kauczuk bromobutylowy.
PL99346471A 1998-09-01 1999-08-24 Postać niskocząsteczkowego peptydowego inhibitoratrombiny, zastosowanie gumowego korka lub tłoka isposób wytwarzania tej postaci PL195244B1 (pl)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
SE9802938A SE9802938D0 (sv) 1998-09-01 1998-09-01 Improved stability for injection solutions
PCT/SE1999/001440 WO2000012043A1 (en) 1998-09-01 1999-08-24 Improved stability for injection solutions

Publications (2)

Publication Number Publication Date
PL346471A1 PL346471A1 (en) 2002-02-11
PL195244B1 true PL195244B1 (pl) 2007-08-31

Family

ID=20412436

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PL99346471A PL195244B1 (pl) 1998-09-01 1999-08-24 Postać niskocząsteczkowego peptydowego inhibitoratrombiny, zastosowanie gumowego korka lub tłoka isposób wytwarzania tej postaci

Country Status (33)

Country Link
US (4) US6576245B1 (pl)
EP (1) EP1109526B1 (pl)
JP (1) JP2002523184A (pl)
KR (1) KR100614162B1 (pl)
CN (1) CN1230141C (pl)
AR (1) AR033788A1 (pl)
AT (1) ATE262882T1 (pl)
AU (1) AU754447C (pl)
BR (1) BR9913261A (pl)
CA (1) CA2340238C (pl)
CZ (1) CZ2001743A3 (pl)
DE (1) DE69916082T2 (pl)
DK (1) DK1109526T3 (pl)
EE (1) EE04768B1 (pl)
ES (1) ES2217808T3 (pl)
HU (1) HUP0104161A3 (pl)
ID (1) ID28015A (pl)
IL (2) IL141333A0 (pl)
IS (1) IS2230B (pl)
MY (1) MY120822A (pl)
NO (1) NO322292B1 (pl)
NZ (1) NZ509985A (pl)
PL (1) PL195244B1 (pl)
PT (1) PT1109526E (pl)
RU (1) RU2224499C2 (pl)
SA (1) SA99200573B1 (pl)
SE (1) SE9802938D0 (pl)
SK (1) SK285474B6 (pl)
TR (1) TR200100679T2 (pl)
TW (1) TWI228987B (pl)
UA (1) UA73282C2 (pl)
WO (1) WO2000012043A1 (pl)
ZA (1) ZA200101590B (pl)

Families Citing this family (21)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
SE9802938D0 (sv) * 1998-09-01 1998-09-01 Astra Ab Improved stability for injection solutions
US6462021B1 (en) 2000-11-06 2002-10-08 Astrazeneca Ab Use of low molecular weight thrombin inhibitor
AR035216A1 (es) * 2000-12-01 2004-05-05 Astrazeneca Ab Derivados de acido mandelico ,derivados farmaceuticamente aceptables, uso de estos derivados para la fabricacion de medicamentos, metodos de tratamiento ,procesos para la preparacion de estos derivados, y compuestos intermediarios
US7129233B2 (en) 2000-12-01 2006-10-31 Astrazeneca Ab Mandelic acid derivatives and their use as thrombin inhibitors
AR034517A1 (es) * 2001-06-21 2004-02-25 Astrazeneca Ab Formulacion farmaceutica
US6802828B2 (en) * 2001-11-23 2004-10-12 Duoject Medical Systems, Inc. System for filling and assembling pharmaceutical delivery devices
EP1569912B1 (en) 2002-12-03 2015-04-29 Pharmacyclics, Inc. 2-(2-hydroxybiphenyl-3-yl)-1h-benzoimidazole-5-carboxamidine derivatives as factor viia inhibitors
SE0201659D0 (sv) * 2002-05-31 2002-05-31 Astrazeneca Ab Modified release pharmaceutical formulation
SE0201661D0 (sv) 2002-05-31 2002-05-31 Astrazeneca Ab New salts
US20050008634A1 (en) * 2003-01-14 2005-01-13 Sharon Cohen-Vered Parenteral formulations of peptides for the treatment of systemic lupus erythematosus
KR100505557B1 (ko) * 2003-02-10 2005-08-03 조을룡 약병마개 제조용 고무 조성물
US7781424B2 (en) * 2003-05-27 2010-08-24 Astrazeneca Ab Modified release pharmaceutical formulation
US8476010B2 (en) 2003-07-10 2013-07-02 App Pharmaceuticals Llc Propofol formulations with non-reactive container closures
US7524354B2 (en) * 2005-07-07 2009-04-28 Research Foundation Of State University Of New York Controlled synthesis of highly monodispersed gold nanoparticles
US20070166187A1 (en) * 2006-01-18 2007-07-19 Song Jing F Stabilization of paricalcitol using chlorobutyl or chlorinated butyl stoppers
TW200827336A (en) * 2006-12-06 2008-07-01 Astrazeneca Ab New crystalline forms
US20090061000A1 (en) * 2007-08-31 2009-03-05 Astrazeneca Ab Pharmaceutical formulation use 030
US8939943B2 (en) 2011-01-26 2015-01-27 Kaleo, Inc. Medicament delivery device for administration of opioid antagonists including formulations for naloxone
US8627816B2 (en) 2011-02-28 2014-01-14 Intelliject, Inc. Medicament delivery device for administration of opioid antagonists including formulations for naloxone
MX356788B (es) * 2011-09-27 2018-06-13 Becton Dickinson France Uso de aceite de silicona tratado con plasma como revestimiento en un dispositivo de inyección médico.
US9517307B2 (en) 2014-07-18 2016-12-13 Kaleo, Inc. Devices and methods for delivering opioid antagonists including formulations for naloxone

Family Cites Families (11)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4381779A (en) 1981-07-16 1983-05-03 Sterling Drug Inc. Deformable slidable piston to provide self-aspiration in hypodermic cartridge ampoules
EP0390244B1 (en) 1989-03-28 1993-01-07 Duphar International Research B.V Pre-filled injection device comprising a barrel wherein a liquid diazepam formulation is accomodated
US5219328A (en) * 1990-01-03 1993-06-15 Cryolife, Inc. Fibrin sealant delivery method
SE9103612D0 (sv) 1991-12-04 1991-12-04 Astra Ab New peptide derivatives
SE9301916D0 (sv) 1993-06-03 1993-06-03 Ab Astra New peptides derivatives
SE9402332D0 (sv) * 1994-07-01 1994-07-01 Pharmacia Ab Igf-1
SE9501472D0 (sv) * 1995-04-21 1995-04-21 Pharmacia Ab Truncated IGF-I
SA96170106A (ar) 1995-07-06 2005-12-03 أسترا أكتيبولاج مشتقات حامض أميني جديدة
TWI238827B (en) 1995-12-21 2005-09-01 Astrazeneca Ab Prodrugs of thrombin inhibitors
SE9601556D0 (sv) * 1996-04-24 1996-04-24 Astra Ab New pharmaceutical formulation of a thrombin inhibitor for parenteral use
SE9802938D0 (sv) * 1998-09-01 1998-09-01 Astra Ab Improved stability for injection solutions

Also Published As

Publication number Publication date
NO20011032L (no) 2001-04-30
KR100614162B1 (ko) 2006-08-25
US6576245B1 (en) 2003-06-10
PT1109526E (pt) 2004-07-30
SK2822001A3 (en) 2001-08-06
IS5845A (is) 2001-02-15
US20030190310A1 (en) 2003-10-09
SA99200573A (ar) 2005-12-03
CA2340238C (en) 2009-01-06
EP1109526A1 (en) 2001-06-27
HUP0104161A2 (hu) 2002-04-29
AU754447B2 (en) 2002-11-14
ATE262882T1 (de) 2004-04-15
CN1314804A (zh) 2001-09-26
SE9802938D0 (sv) 1998-09-01
RU2224499C2 (ru) 2004-02-27
DE69916082D1 (de) 2004-05-06
KR20010073070A (ko) 2001-07-31
US20060233778A1 (en) 2006-10-19
IS2230B (is) 2007-04-15
AU5890399A (en) 2000-03-21
PL346471A1 (en) 2002-02-11
NZ509985A (en) 2002-12-20
HUP0104161A3 (en) 2002-08-28
TR200100679T2 (tr) 2001-07-23
MY120822A (en) 2005-11-30
SK285474B6 (sk) 2007-02-01
NO20011032D0 (no) 2001-02-28
DK1109526T3 (da) 2004-07-05
BR9913261A (pt) 2001-05-22
ID28015A (id) 2001-05-03
AU754447C (en) 2006-10-19
EP1109526B1 (en) 2004-03-31
UA73282C2 (en) 2005-07-15
SA99200573B1 (ar) 2006-09-20
EE04768B1 (et) 2007-02-15
HK1035482A1 (en) 2001-11-30
US20040235731A1 (en) 2004-11-25
AR033788A1 (es) 2004-01-07
EE200100131A (et) 2002-06-17
WO2000012043A1 (en) 2000-03-09
IL141333A (en) 2006-07-05
IL141333A0 (en) 2002-03-10
DE69916082T2 (de) 2004-10-21
NO322292B1 (no) 2006-09-11
TWI228987B (en) 2005-03-11
CA2340238A1 (en) 2000-03-09
ZA200101590B (en) 2002-05-27
US6660279B2 (en) 2003-12-09
JP2002523184A (ja) 2002-07-30
CN1230141C (zh) 2005-12-07
ES2217808T3 (es) 2004-11-01
CZ2001743A3 (cs) 2002-01-16
US6998136B2 (en) 2006-02-14

Similar Documents

Publication Publication Date Title
PL195244B1 (pl) Postać niskocząsteczkowego peptydowego inhibitoratrombiny, zastosowanie gumowego korka lub tłoka isposób wytwarzania tej postaci
US11083796B2 (en) Peroxide removal from drug delivery vehicle
US20050276856A1 (en) Non-aqueous single phase vehicles and formulations utilizing such vehicles
CA2841588A1 (en) Stabilized formulations containing anti-pcsk9 antibodies
RU2001104425A (ru) Повышение стабильности растворов для инъекций
CA1269205A (en) Adsorption-resistant peptide composition
CZ287256B6 (en) Concentrated aqueous solution for infusion being stable when stored and process for preparing thereof
AU2003200467B2 (en) Improved stability for injection solutions
HK1035482B (en) Improved stability for injection solutions
MXPA01001930A (en) Improved stability for injection solutions
CA3045794C (en) LIQUID LEVOTHYROXINE FORMULAS
HK1221633B (en) Peroxide removal from drug delivery vehicle

Legal Events

Date Code Title Description
LAPS Decisions on the lapse of the protection rights

Effective date: 20100824