CN1173739C - 含人生长激素的水性药物组合物 - Google Patents

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Abstract

本发明提供了一种含人生长激素的注射用水性药物组合物，其中所述人生长激素被溶于含有苯扎氯铵的极弱或较弱酸性缓冲溶液中，较好的缓冲溶液是马来酸盐缓冲液。该组合物是一种稳定性良好的液体制剂，而且注射时引起的疼痛感较弱。

Description

含人生长激素的水性药物组合物
本发明涉及一种含人生长激素的可注射药物制剂，特别涉及一种溶液形式的含人生长激素的药物制剂。
人生长激素(略称为″hGH″)是一种单链多肽激素，是包含191个氨基酸残基的天然存在型激素，hGH通常以生物活性单体形式存在，但已知在热力或机械力作用下，如对药物制剂加以振荡，可凝集成二聚物，然后是多聚物，使其失去生物活性(Berker，G.W.等，(1987)Biotechnol.Appl.Biochem.，9，p.478)。
另一方面，众所周知，长时间保存的hGH水溶液会逐渐产生脱酰氨基产物，而较少形成hGH的聚合产物。这些脱酰氨基hGH的生物活性虽然没有什么改变(Becker，G.W.等(1998)Biotechnol.Appl.Biochem.，10，p.326)，但由于它的存在被认为是质量的下降，所以不是一种理想的药物，其被允许的含量通常在说明书中加以规定。
另外，一般认为因凝聚而引起的hGH变性大多数是由于物理力的作用，而因脱酰氨基引起的变性主要是在化学力作用下产生的。
鉴于上述原因，至今还没有获得一种令人满意的hGH水性制剂，常用的是在注射前溶解的冻干制剂。
由于用hGH来缓解侏儒症需要很长一段时间，所以，允许患者自己进行注射，一般从治疗开始就可在家用药。使用hGH的冻干制剂时，先将制剂溶于适当的溶剂中，然后由患者自己(通常是孩子)或其家人进行皮下或肌内注射。这样，溶解冻干制剂是由患者或其家人来做的。所以，需要医生正确指导患者如何进行溶解，以避免产生会减弱hGH生物活性的凝聚物。产品广告还包括使用须知和hGH应采用温和的圆周运动加以溶解的指导。
由于在形成冻干制剂时已注意到凝聚物的形成，所以，人们已经尝试用各种方法抑制凝聚物的形成，但是，仍迫压希望有一种更容易处理、更稳定的制剂来代替通常所用的需要在使用前溶解的制剂。最近，一种带有注射器的药盒型制剂已经投入使用，由于它具备较复杂的结构，所以溶解冻干hGH的操作可在注射器中进行，这样就必须对患者或其家人进行仔细而详尽的使用说明，因此，不能够排除各种不可预见的错误操作出现的危险性。
由于患者或其家人一般是在家里注射hGH，所以，供应一种省去溶解步骤的水性hGH制剂将会更方便。这种合适的水性制剂将会减少给患者及其家人带来的不便，因为它不需要分为两个部分、并在使用前进行溶解这样复杂的结构，例如，有一种笔型产品，它包括用隔膜隔开的冻干hGH和溶剂。
以下是各种较好的关于hGH水性制剂的专利申请。
CABI在待审专利公报No.508156/1994(以下称为“CABI公报”)中揭示了hGH的注射用组合物，或pH为5～7.5、含有2～50mM柠檬酸缓冲剂的活性类似物。该公报还揭示了用柠檬酸盐能够获得比磷酸盐更好的稳定性，pH值以约6.0～7.0为好。
上述CABI公报还揭示了该制剂能够至少稳定保存12个月。该公报中的单体稳定性是指其含量不少于最初的85％，考虑到一般认为单体含量应不少于90％，所以，上述CABI揭示的制剂几乎不具备充分的稳定性。
另外，本发明者们独立于上述CABI揭示内容对质量和稳定性的改进进行研究后还发现，pH值是制备溶液形式的hGH制剂的关键因素，使用能够将pH值维持在5～7的范围内，更理想地在5.5～6.5pH范围内的缓冲剂。例如柠檬酸盐，作为这样的缓冲剂是有效的(待审专利公报No.92125/1996)。
此外，Genentech Inc.在待审专利公报No.509719/1995(以下称为“Genentech公报”)中揭示了包含hGH、甘露糖醇、缓冲液和非离子型表面活性剂的液体hGH制剂。该公报揭示了较理想的柠檬酸盐缓冲液。
Novo Nordisk Pharma在待审专利公报No.507497/1993中揭示了一种制剂，它的制备过程如下：首先，在二价阳离子(如Zn2+)存在下，添加丙酮或乙醇使hGH结晶，然后使结晶冷冻干燥，再将经过干燥的结晶放置在pH为6.1～6.2的含有磷酸盐、乙酸锌、甘油和苄醇的混悬液中。该公报还揭示，在22～24的温度下，对上述hGH结晶的混悬液进行为时6个月的稳定性测试，分别用离子交换HPLC测定脱酰氨基反应和分解反应的情况，用GPC测定二聚物和聚合物的含量。其结果是，6个月后，该制剂中的脱酰氨基产物为5.0％，二次脱酰氨基产物为1.8％，二聚物为1.2％，聚合物为0.3％，都低于对一般的冻干制剂重新获得的溶液进行稳定性测试后获得的数据。上述公报还揭示在结晶时要获得较大结晶的关键是Zn2+。而且，虽然在hGH的结晶过程中使用了可溶于水的溶剂，如丙酮或乙醇，但并没有提到混悬液中的hGH结晶的次级或更高级结构有进一步的变化，这就留下了疑问。
丙酮和乙醇常用于纯化蛋白质，以得到沉淀形式。该方法是利用了蛋白质对有机溶剂的溶解度较低这一特性。虽然上述公报中的有机溶剂浓度低于使蛋白质沉淀的浓度，但将它们用于人服用的药物制剂却是不合适的。
鉴于上述情况，本发明者们进行了进一步研究以求获得更好的水性hGH制剂。在研究过程中，按照本发明者们的待审专利公报和CABI公报所述的方法，使用柠檬酸盐缓冲液制备了各种液状水性hGH制剂，并测定了它们在各时间段的稳定性。结果发现，任何一种制剂都产生了肉眼可见的微粒，在聚集后尤为明显，用孔径为0.22μm的滤膜过滤可除去微粒，但在长期保存后或振荡产生的应力下仍会出现。由于这些微粒的形成会影响药物制剂的质量，所以，希望有一种能够抑制微粒产生的水性制剂。
另一方面，有报道认为，柠檬酸盐作为酸性极弱至较弱的缓冲液被广泛地用于注射用制剂，在用于hGH时，该制剂皮下或肌内注射会引起疼痛感(待审专利公报No.51003/94)。本发明者们自己也用按照上述CABI公报和上述本发明者们的待审专利公报中描述的方法制得的制剂作了试验，同样发现在注射这些含有柠檬酸盐的hGH注射剂时产生较强烈的疼痛感。
不象制剂的稳定性问题那样，注射时的疼痛感对于制剂的质量不是很重要的问题。但是，考虑到hGH制剂需要在很长一段时间内经常注射，而且患者通常为孩子，所以，为了减轻患者的疼痛感，从而确保患者的配合，人们希望有一种本身不会引起疼痛感的注射液。目前，实际上还没有一种在注射时病人不会觉得疼的制剂被用于治疗，因此，对于上述CABI公报和Genentech公报(后者认为柠檬酸盐缓冲液是一种较理想的缓冲液)所描述的制剂，以及本发明者们的上述专利申请所述制剂来讲，还可以在减轻注射时的疼痛感这一方面作些改进，消除或减轻疼痛感将有益于患者。
本发明的第一个目的是解决注射用hGH水性制剂的稳定性问题，即提供一种脱酰氨基、聚合和聚集等现象实质上都被抑制、且不会产生上述微粒的稳定的hGH水性制剂。
本发明的另一目的是提供一种在皮下或肌肉注射时能够消除或减轻因其组分而引起疼痛感的hGH水性制剂。
本发明者们以冷冻干燥前不经意地保存过一段时间的各种hGH制剂进行试验，发现将hGH溶于用马来酸盐缓冲液或琥珀酸盐缓冲液使pH值维持在6左右的水溶液而获得的制剂，其稳定性接近于用柠檬酸盐缓冲液将pH值维持在同样水平的溶液(如待审专利公报No.92125/1996所述)，而且，它们不会产生二聚物或聚合物，也不会产生脱酰氨基产物。进行以下试验，能够发现人生长激素的质量发生了哪些重大变化，即用体积排除高效液相色谱法(SE-HPLC)测定单体含量，用反相高效液相色谱法测定脱酰氨基产物的含量，观察一般外观，测定pH值。在制备过程中对水性制剂进行进一步认真研究的结果是，在热力作用下、并在凉爽的地方放置6个月后，从丙酮酸盐缓冲液、乙酸盐缓冲液、磷酸盐缓冲液、柠檬酸盐缓冲液、琥珀酸盐缓冲液和马来酸盐缓冲液中选出的具备较好缓冲能力的缓冲液是马来酸盐缓冲液、琥珀酸盐缓冲液和柠檬酸盐缓冲液。
这样就能够再次确定，通过使用上述缓冲液，能够在极弱或较弱酸性的pH范围内获得hGH的稳定性。但是，进一步观察后发现，在极弱或较弱的酸性条件下完成制剂的制备后，制剂中出现了极少量肉眼可见的微粒，它们能散射光并区别于凝聚物，所以，本发明者为了寻求抑制微粒形成的方法而试验了很多化合物的作用，结果发现低浓度的苯扎氯铵能够有效地抑制微粒的产生。在此基础上又进行进一步研究的结果是，采用某些水性制剂配方，按此配方将hGH溶于含有苯扎氯铵的极弱或较弱酸性溶液中能够形成稳定的hGH水性制剂，该hGH水性制剂中的脱酰氨基反应、聚合反应和聚集现象、以及形成微粒现象都受到抑制，从而完成了本发明。
同时，对上述极弱或较弱酸性水性制剂进行深入研究时发现，当选用柠檬酸盐作为缓冲液将pH值维持在一定范围内时，在皮下或肌内注射时会产生较强烈的疼痛感，而选用马来酸盐或琥珀酸盐这些类似的多元羧酸盐时，却几乎不产生疼痛感。所以，在上述研究的基础上，成功制备了稳定性良好、注射时不会产生疼痛感的含有hGH的水性药物组合物。
本发明提供一种用于注射的含有人生长激素的水性药物组合物，其中所述人生长激素被溶于含有苯扎氯铵的极弱或较弱酸性缓冲溶液中。
上述极弱或较弱酸性缓冲溶液的pH值以5～7为宜，较好为5.5～6.5，更好的是5.75～6.25，特别好的是6。
从稳定性的观点来看，本发明组合物中所含的苯扎氯铵的量可确定在一个较宽的范围内，只要在制备过程中和长期保存过程中均可抑制微粒的产生。然而，以0.002～0.03mg/ml的量为宜，该量是皮下或肌内注射用药物制剂所允许的量，更好的是0.005～0.02mg/ml。
至于缓冲剂，较合适的是将pH值调节在7以下，较佳为不超过6.5，且具有将pH值保持在下限以上、不引起hGH沉淀的缓冲能力。具备将pH值维持在5～7的范围内，更好是在5.5～6.5的范围内的缓冲液作用的缓冲剂将被优先选择，具体例子包括马来酸盐、琥珀酸盐和柠檬酸盐。
只要能够保证缓冲能力，对缓冲剂的浓度就没有特别的限定，其浓度一般为1～100mM，较好为1～50mM，更好为2～20mM。本说明书中，术语“浓度”在指缓冲剂时，是指包括构成缓冲液的游离有机酸及其一级解离或进一步解离形成的所有共轭碱在内的化学物的总浓度。
上述缓冲剂中，较好的是马来酸盐和琥珀酸盐缓冲剂，因为在皮下或肌内注射本发明组合物时不会因组分的缘故引起疼痛感。尤其好的是马来酸盐，作为皮下或肌内注射剂的缓冲剂已有丰富经验。
本发明进一步提供一种注射用含人生长激素的水性药物组合物，其中所述的人生长激素被溶解于含苯扎氯铵的极弱或较弱酸性缓冲溶液中，所用的缓冲剂为马来酸盐缓冲剂或琥珀酸盐缓冲剂，特别好的是马来酸盐缓冲剂，这样在注射时，上述组合物就不会引起疼痛感。这种组合物不仅能保持较高的hGH稳定性，而且，大大减轻了患者在每次注射时的疼痛感，因而有更多益处。
本发明中，术语“人生长激素”或其简称“hGH”包括191个氨基酸组成的天然hGH。对其起源没有特别限定，可以通过任何途径获得，如利用遗传重组技术或从垂体提取。此外，该术语还包括利用遗传重组技术获得的具有N-末端甲硫氨酸、由192个氨基酸组成的生理活性hGH，以及部分氨基酸缺失、被取代或被插入，但与天然人生长激素的活性接近的其他变异物。
对包含在本发明组合物中的人生长激素的量没有特别的限定。其上限为能溶于所用缓冲液的最大量，下限为在一般制剂中的含量。人生长激素的含量较好为≤10mg/ml左右，该量被这些制剂经常采用。
制备本发明的组合物时，所用的苯扎氯铵可以是液体也可以是固体，只要它是作为药品的添加剂所允许的级别即可。
注射剂的渗透压对皮下或肌内注射尤为重要，必须引起重视。注射剂低渗或高渗都会在注射时引发疼痛感。一般推荐注射溶液与生理盐水的相对克分子渗透压为0.9～1.6，较好为1.0～1.4。
一般通过单独或混合添加D-甘露糖醇和中性盐将本发明组合物的相对克分子渗透压浓度调整到上述范围内。D-甘露糖醇可将相对克分子渗透压浓度调整到0.9～1.6，较好为1.0～1.4，其量是每1ml本发明组合物中含30～100mg。中性盐如氯化钠等，也可将渗透压调整到0.9～1.6，较好为1.0～1.4，其量是每1ml本发明组合物中含5～20mg。
目前，作为药品使用的hGH剂量被控制在每周每公斤体重0.5[IU]，因此其冻干制剂往往要分数次注射，所以，需要在保存期间常添加防腐剂以防止细菌等的感染。
添加到本发明组合物中的防腐剂的量以不影响hGH的质量，并能够发挥其防腐作用为佳。一般来说，最适合本发明组合物的防腐剂首推苯甲酸钠，另外也可使用苯甲酸、苯酚等。一般被应用于需在使用前溶解的冷冻hGH制剂中的苄醇、间甲酚和对羟基苯甲酸甲酯不被推荐用于本发明组合物，因为它们与苯甲酸钠、苯甲酸或苯酚相比，对脱酰氨基产物的形成会起促进作用。上述防腐剂的用量可参考通常用于注射剂的防腐剂用量方便地进行调整。例如，苯甲酸钠的用量一般是每1ml本发明组合物0.1～5mg，较好为0.5～3mg。
本发明组合物中还可包含非离子型表面活性剂，例如吐温20或吐温80，当每1ml本发明组合物中的添加量为0.5～5mg时，更好为1～2mg时，虽然作用不是很大，但能够进一步提高稳定性。
制备本发明组合物的方法可参考常用的制备水性注射剂的方法。本发明组合物最好保存在凉爽的地方，温度最好为2～8℃。
由于本发明组合物为水溶液，所以能够以比以往使用前需要溶解的制剂更为方便的形式供患者使用。采用传统的制备单一溶液型注射剂的方法将组合物装入容器时，较好的是在装瓶后排除气泡，以减少保存时振荡的影响，从而更加确保稳定性。
(稳定性试验)
hGH中常会形成二聚物、聚合物和脱酰氨基产物，前两者可以用体积排除的HPLC(SE-HPLC)测定，后者可以通过反相HPLC(RP-HPLC)测定。另外，以已知生物活性为参照标准，用物理化学方法测定hGH已被接受为hGH生物检定的合适的测定方法，因为观察到hGH体积排除HPLC测定检出的单体峰面积与其生物活性有相关性(Yuki等，Iyakuhin Kenkyu，25：383(1994))。因此，用这两种HPLC对hGH进行评估不仅能够测定单体和脱酰氨基产物，还能够测定hGH的生物活性。
本发明者们用上述测试方法对本发明的hGH水性制剂的稳定性进行测定的结果是，在30℃和40℃的温度下保存后检出了脱酰氨基产物的逐渐生成，由测定结果计算出的值表明，在温度为4℃、pH值为5.5～6.5的条件下，脱酰氨基产物的量被控制在12％以下。而且，在4℃的温度下保存1年后，单体含量维持在98％左右，甚至更多。这些结果说明本发明的hGH水性药物组合物可以作为一种产品被保存在凉爽的地方，而不用象以往产品那样进行冷冻干燥。以下，将对稳定性研究的具体情况进行说明。
(测定方法)
按照Yuki等的方法(Iyakuhin Kenkyu，25：383(1994))，进行体积排除HPLC和反相HPLC测试。
1.体积排除HPLC(SE-HPLC)采用的柱子、洗脱液和流速等情况如下所示。
(1)柱子：TSK凝胶G3000SWXL(7.8mm×30cm)
(2)洗脱液：0.2M磷酸钠缓冲液(pH6.5)，0.2M氯化钠
(3)流速：0.6ml/min，柱温：室温，测试时的波长：280nm。
2.反相HPLC(RP-HPLC)采用的柱子、洗脱液和流速等情况如下所示。
(1)柱子：Vydac 214TP54(4.6mm×25cm)
(2)洗脱液：50mM Tris-盐酸缓冲液(pH7.5)∶正丙醇＝71∶29
(3)流速：0.5ml/min，柱温：45℃，测试时的波长：280nm。
(试验例1)
[缓冲溶液1]
每1ml 20mM柠檬酸盐缓冲溶液包含0.02mg苯扎氯铵和100mg D-甘露糖醇(pH6.0)。
[缓冲溶液2]
每1ml 20mM柠檬酸盐缓冲溶液包含100mg D-甘露糖醇(pH6.0)。
[缓冲溶液3]
每1ml 20mM马来酸盐缓冲溶液包含0.02mg苯扎氯铵和100mg D-甘露糖醇(pH6.0)。
[缓冲溶液4]
每1ml 20mM马来酸盐缓冲溶液包含100mg D-甘露糖醇(pH6.0)。
[缓冲溶液5]
每1ml 20mM琥珀酸盐缓冲溶液包含0.02mg苯扎氯铵和100mg D-甘露糖醇(pH6.0)。
[缓冲溶液6]
每1ml 20mM琥珀酸盐缓冲溶液包含100mg D-甘露糖醇(pH6.0)。
在上述6种缓冲溶液中分别加入等体积的6.8mg/ml天然hGH水溶液，轻轻混合后，分别获得水性组合物1～6(最终pH为6)。然后，用孔径为0.22μm的滤膜过滤每种溶液，再吸入注射针筒中，各为1ml，排出气泡后密封，获得试样。
最后，使上述每种水性制剂的一部分在2～8℃温度下水平振荡(振幅为20mm，每分钟来回振荡220次)24小时。其结果如表1所示。
上述水性制剂中，制剂2、4、6都不含苯扎氯铵，当它们被分到注射器中并密封时，注意到痕量微粒的形成，微粒量随着振荡而增加。与此相反，水性制剂1、3和5都含有苯扎氯铵，在被分到注射器中并密封时，没有发现形成了微粒，而且，即使剧烈振荡，也不会形成微粒。至于由SE-HPLC测得的单体含量或由RP-HPLC测得的脱酰氨基产物量，则在振荡前和振荡后没有明显差别，而且添加了苯扎氯铵也不引起任何差异。上述结果暗示在包含hGH的水性制剂中，苯扎氯铵是一种能够有效抑制微粒形成的稳定剂。
              表1 稳定性和缓冲溶液中苯扎氯铵的存在之间的关系
水性制剂             在分装和密封过程中                 振荡24小时后
单体含量(％) 脱酰氨基产物的量     一般外观 单体含量(％) 脱酰氨基产物的量(％)     一般外观
    1     99.1     2.9   无色，清澈，无微粒产生    99.1     3.0 无色，清澈，无微粒产生
    2     99.2     2.9   无色，清澈，产生微粒很少    99.2     3.1 无色，清澈，微粒增加
    3     99.2     2.8   无色，清澈，无微粒产生    99.2     2.9 无色，清澈，无微粒产生
    4     99.2     2.8   无色，清澈，产生微粒很少    99.2     2.9 无色，清澈，微粒增加
    5     99.1     2.5   无色，清澈，无微粒产生    99.1     2.7 无色，清澈，无微粒产生
    6     99.2     2.4   无色，清澈，产生微粒很少    99.1     2.6 无色，清澈，微粒增加
(试验例2)
在每1ml含0.002～0.1mg苯扎氯铵和100mg D-甘露糖醇的20mM柠檬酸盐缓冲液(pH6.0)和马来酸盐缓冲液(pH6.0)中分别加入等体积的6.8mg/ml天然hGH水溶液，轻轻混合(最终pH为6)。然后，用孔径为0.22μm的滤膜过滤每种溶液，再吸入注射针筒中，各1ml，排出气泡后密封。以它们的一般外观为基础进行评估，测定能有效抑制微粒形成的苯扎氯铵量。结果如表2所示。当每ml制剂中的苯扎氯铵含量达到0.002～0.3mg时，就能够观察到抑制效果。
              表2 苯扎氯铵浓度和抑制微粒产生效果的关系
    苯扎氯铵的浓度(mg/ml)     柠檬酸盐缓冲液     马来酸盐缓冲液
    一般外观     一般外观
    0.05     略显混浊 无色，清澈，无微粒产生
    0.03 无色，清澈，无微粒产生 无色，清澈，无微粒产生
    0.02 无色，清澈，无微粒产生 无色，清澈，无微粒产生
    0.01 无色，清澈，无微粒产生 无色，清澈，无微粒产生
    0.005 无色，清澈，无微粒产生 无色，清澈，无微粒产生
    0.002 无色，清澈，无微粒产生 无色，清澈，无微粒产生
    0.001 无色，清澈，有微粒产生 无色，清澈，有微粒产生
    0 无色，清澈，有微粒产生 无色，清澈，有微粒产生
(试验例3)
分别将试验例1的水性制剂1、3和5放置在40℃和50℃恒温箱中，时间为0、3、7、10、14和21天，然后启封，用RP-HPLC和SE-HPLC进行分析。其结果如表3所示。RP-HPLC分析的结果与稳定性评估方程式相符合，这就表明虽然会出现脱酰氨基产物的逐渐形成，但当规定脱酰氨基产物上限为12％时，这些制剂至少可以稳定保存1年。另一方面，从SE-HPLC的分析结果可看出，即使在2～8℃的温度下保存1年，单体含量也可维持在98％左右，或者超过98％。比较保存期间各时间点所取试样，从这些HPLC测定所得结果，未见各缓冲液之间的差异。
表3  在40℃和50℃的温度下放置后的水性制剂1、3和5的稳定性
水性制剂                                 在40℃的温度下放置
      单体含量(％)(SE-HPLC)     脱酰氨基产物的量(％)(RP-HPLC)
  最初   7天   14天   21天   最初    7天    14天     21天
    1   99.1   99.1   99.1   99.0   2.9   13.4    22.7     28.9
    3   99.2   99.3   99.2   99.0   2.8   13.5    22.6     28.9
    5   99.1   99.0   98.8   98.8   2.5   13.3    23.0     28.7
水性制剂                                在50℃的温度下放置
    单体含量(％)(SE-HPLC)     脱酰氨基产物的量(％)(RP-HPLC)
  最初   7天   14天   21天   最初   7天    14天     21天
    1   99.1   98.8   98.5   98.3   2.9   29.7    36.3     38.9
    3   99.2   99.0   98.9   98.6   2.8   29.9    36.5     39.1
    5   99.1   98.8   98.3   97.5   2.5   30.0    36.5     39.0
(试验例4)
[缓冲溶液7]
每1ml 20mM柠檬酸盐缓冲液中包含0.02mg苯扎氯铵和100mg D-甘露糖醇(pH6.0)。
[缓冲溶液8]
每1ml 20mM马来酸盐缓冲液中包含0.02mg苯扎氯铵和100mg D-甘露糖醇(pH6.0)。
[缓冲溶液9]
每1ml 20mM琥珀酸盐缓冲液中包含0.02mg苯扎氯铵和100mg D-甘露糖醇(pH6.0)。
在上述三种缓冲溶液中各加入等体积的6.8mg/ml天然hGH水溶液，轻轻混合，分别获得水性制剂7～9(最终pH为6)。然后，用孔径为0.22μm的滤膜过滤每种溶液，再吸入注射针筒中，各1ml，排出气泡后密封，获得试样。然后将每种水溶液放置在2～8℃的温度下，时间为6个月，分别在保存0、1、3、6个月后测定试样中单体含量、脱酰氨基产物量和一般外观的变化，结果如表4所示。在这些制剂中均未观察到微粒的形成。
     表4  水性制剂7～9在2～8℃的温度下保存6个月的结果
水性制剂       单体含量(％)(SE-HPLC)      脱酰氨基产物的量(％)(RP-HPLC)
  最初   1个月   3个月  6个月   最初    1个月   3个月    6个月
    7   99.0    99.0   99.0   99.1   2.4     2.4     3.7     4.2
    8   99.2    99.3   99.1   99.0   2.3     2.3     3.6     4.0
    9   99.1    99.0   98.9   98.9   2.4     2.5     3.7     4.3
(试验例5)注射时的疼痛试验
为了测试组合物引起的皮下注射的疼痛感，分别在柠檬酸盐、马来酸盐或琥珀酸盐缓冲液(最初pH6.0)中添加适量的D-甘露糖醇制得注射用制剂，它们与生理盐水的克分子渗透压浓度比为1.1。由于测试的目的是检测上述各缓冲液所造成的疼痛感，所以其中没有添加hGH。充分解释了测试目的后，进行测试，即给十个健康男性志愿者注射以下三种制剂，测定疼痛程度。这三种制剂的测试采用的是盲法。疼痛程度用以下四种方式表示：(++)表示很疼，(+)表示较疼，(±)表示有点疼，(-)表示不疼。
配方1：10mM柠檬酸盐缓冲液+D-甘露糖醇(pH6.0)
配方2：10mM马来酸盐缓冲液+D-甘露糖醇(pH6.0)
配方3：10mM琥珀酸盐缓冲液+D-甘露糖醇(pH6.0)
               表5
      注射时的疼痛感和缓冲液
    的类型的关系(每组十个试样)
  配方  (++)   (+)   (±)   (-)
配方1     10     0     0     0
配方2     0     0     0     10
配方3     0     0     1     9
测试结果如表5所示。表中的数据表示给出相应判断的受试者的人数。全部十名受试者都认为注射了以柠檬酸盐为基础组分制得的制剂后“很疼”，而注射了以马来酸盐为基础组分制得的制剂后“不疼”。另外，九名受试者认为注射了以琥珀酸盐为基础组分制得的制剂后“不疼”，仅有一名受试者认为“有点疼”。上述结果表明注射了以马来酸盐或琥珀酸盐为基础组分制得的制剂后，没有疼痛感，或只有一点点疼，与此相反，注射了以柠檬酸盐为基础组分制得的制剂后会引起很强的疼痛感。
(试验例6)
[缓冲溶液10]
每1ml 20mM柠檬酸盐缓冲液中包含0.02mg苯扎氯铵、50mg D-甘露糖醇、5mg氯化钠和2mg苯甲酸钠(pH6.0)。
[缓冲溶液11]
每1ml 20mM马来酸盐缓冲液中包含0.02mg苯扎氯铵、50mg D-甘露糖醇、5mg氯化钠和2mg苯甲酸钠(pH6.0)。
[缓冲溶液12]
每1ml 20mM琥珀酸盐缓冲液中包含0.02mg苯扎氯铵、50mg D-甘露糖醇、5mg氯化钠和2mg苯甲酸钠(pH6.0)。
在上述三种缓冲溶液中加入等体积的6.8mg/ml天然hGH水溶液，轻轻混合，分别获得水性制剂10～12(最终pH为6)。然后，用孔径为0.22μm的滤膜过滤每种溶液，再吸入注射针筒中，各1ml，排出气泡后密封，获得试样。然后将每种水溶液放置在40℃和50℃的温度下，21天后打开，用RP-HPLC和SE-HPLC进行分析，其结果如表6所示。
                 表6  水性制剂10～12的分析结果
水性制剂       单体含量(％)(SE-HPLC)        脱酰氨基产物量(％)(RP-HPLC)
      40℃        50℃     40℃     50℃
  最初   21天后   最初   21天后   最初  21天后   最初  21天后
    10   99.2    99.1   99.2   98.5    2.3   28.0    2.3   38.1
    11   99.4    99.2   99.4   98.5    2.3   27.9    2.3   37.9
    12   99.2    98.9   99.2   98.0    2.4   28.0    2.4   38.3
在40℃和50℃的温度下保存21天后，任何一种水性制剂中的单体含量都没有什么变化，而脱酰氨基产物的形成在上述试验例3所述预期的长期稳定性限度内，即足以预期1年的稳定性。
(试验例7)
[缓冲溶液13]
每1ml 20mM马来酸盐缓冲液中包含0.02mg苯扎氯铵和100mg D-甘露糖醇钠(pH6.0)。
在上述缓冲溶液13中加入等体积的20.4mg/ml天然hGH水溶液，轻轻混合，获得水性制剂13(最终pH为6)。然后，用孔径为0.22μm的滤膜过滤该溶液，再吸入注射针筒中，各1ml，排出气泡后密封，获得试样。然后将该水性制剂13保温于40℃和50℃的温度下，21天后打开，用RP-HPLC和SE-HPLC进行分析，其结果如表7所示。
                        表7  水性制剂13的分析结果
水性制剂            单体含量(％)(SE-HPLC)            脱酰氨基产物量(％)(RP-HPLC)
       40℃       50℃       40℃       50℃
最初 21天后 最初  21天后  最初  21天后  最初 21天后
    13  99.2   98.8  99.2   97.1   2.2   28.5   2.2   39.6
在40℃和50℃放置21天后，该水性制剂的单体含量没有什么变化，而脱酰氨基产物的形成在上述试验例1所述预期的长期稳定性限度内，即足以预期1年的稳定性。
以下，参照实施例对本发明进行更为详细的说明，但应当注意，本发明并不仅限于这些实施例，可以增加或减少以下实施例中所述每种组分的量或浓度，也可用其他组分代替一种或多种实施例中的组分，或者添加其他组分。
(实施例1)
按照如下配方将各组分进行混合，制得缓冲溶液，然后添加以下所述hGH溶液，再通过过滤灭菌，获得注射用制剂(最终pH为6.0)。
[缓冲溶液]
苯扎氯铵                               0.02mg
D-甘露糖醇                             100mg
20mM柠檬酸盐缓冲液                     适量
总量                                   1ml(pH6.0)
[hGH溶液]
6.8mg/ml天然hGH水溶液…1ml
(实施例2)
与实施例1同样操作，按照如下配方制得注射用制剂(最终pH为6.0)。
[缓冲溶液]
苯扎氯铵                       0.02mg
D-甘露糖醇                     100mg
20mM马来酸盐缓冲液             适量
总量                           1ml(pH6.0)
[hGH溶液]
6.8mg/ml天然hGH水溶液…1ml
(实施例3)
与实施例1同样操作，按照如下配方制得注射用制剂(最终pH为6.0)。
[缓冲溶液]
苯扎氯铵                            0.02mg
D-甘露糖醇                          100mg
20mM琥珀酸盐缓冲液                  适量
总量                                1ml(pH6.0)
[hGH溶液]
6.8mg/ml天然hGH水溶液…1ml
(实施例4)
与实施例1同样操作，按照如下配方制得注射用制剂(最终pH为6.0)。
[缓冲溶液]
苯扎氯铵                           0.02mg
D-甘露糖醇                         50mg
氯化钠                             5mg
苯甲酸钠                           2mg
20mM柠檬酸盐缓冲液                 适量
总量                               1ml(pH6.0)
[hGH溶液]
6.8mg/ml天然hGH水溶液…1ml
(实施例5)
与实施例1同样操作，按照如下配方制得注射用制剂(最终pH为6.0)。
[缓冲溶液]
苯扎氯铵                          0.02mg
D-甘露糖醇                        50mg
氯化钠                            5mg
苯甲酸钠                          2mg
20mM马来酸盐缓冲液                适量
总量                              1ml(pH6.0)
[hGH溶液]
6.8mg/ml天然hGH水溶液…1ml
(实施例6)
与实施例1同样操作，按照如下配方制得注射用制剂(最终pH为6.0)。
[缓冲溶液]
苯扎氯铵                         0.02mg
D-甘露糖醇                       50mg
氯化钠                           5mg
苯甲酸钠                         2mg
20mM琥珀酸盐缓冲液               适量
总量                             1ml(pH6.0)
[hGH溶液]
6.8mg/ml天然hGH水溶液…1ml
(实施例7)
与实施例1同样操作，按照如下配方制得注射用制剂(最终pH为6.0)。
[缓冲溶液]
苯扎氯铵                        0.002mg
D-甘露糖醇                      100mg
20mM马来酸盐缓冲液              适量
总量                            1ml(pH6.0)
[hGH溶液]
6.8mg/ml天然hGH水溶液…1ml
(实施例8)
与实施例1同样操作，按照如下配方制得注射用制剂(最终pH为6.0)。
[缓冲溶液]
苯扎氯铵                             0.01mg
D-甘露糖醇                           100mg
20mM马来酸盐缓冲液                   适量
总量                                 1ml(pH6.0)
[hGH溶液]
6.8mg/ml天然hGH水溶液…1ml

Claims (12)

1.一种含人生长激素的注射用水性药物组合物，其中所述人生长激素被溶于含有0.002-0.03mg/ml苯扎氯铵的缓冲溶液中，其中溶液的pH值等于或大于5，并小于7，其中2-20mM马来酸盐用作溶液的缓冲剂，从而减轻组合物注射时引起的疼痛感。
2.如权利要求1所述的组合物，所述组合物中还含有D-甘露糖醇和/或中性盐。
3.如权利要求2所述的组合物，1ml所述组合物中D-甘露糖醇的含量为30～100mg。
4.如权利要求2所述的组合物，其中所述的中性盐为氯化钠。
5.如权利要求4所述的组合物，1ml所述组合物中氯化钠的含量为5-20mg。
6.如权利要求1或2所述的组合物，所述组合物中还包含防腐剂。
7.如权利要求6所述的组合物，其中所述的防腐剂选自苯甲酸钠、苯甲酸和苯酚。
8.如权利要求7所述的组合物，其中所述的防腐剂为苯甲酸钠。
9.如权利要求8所述的组合物，1ml所述组合物中苯甲酸钠的含量为0.1～5mg。
10.如权利要求1或2所述的组合物，所述组合物中还包含非离子型表面活性剂。
11.如权利要求10所述的组合物，其中所述的非离子型表面活性剂选自由吐温20和吐温80组成的组。
12.如权利要求10所述的组合物，1ml所述组合物中非离子型表面活性剂的含量为0.5～5mg。
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Families Citing this family (21)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN1360506A (zh) * 1999-07-12 2002-07-24 格兰迪斯生物技术有限公司 生长激素配方
JP5490972B2 (ja) * 2000-08-04 2014-05-14 中外製薬株式会社 タンパク質注射製剤
GB2371227A (en) * 2001-01-10 2002-07-24 Grandis Biotech Gmbh Crystallisation - resistant aqueous growth hormone formulations
SE0202719D0 (sv) * 2002-09-13 2002-09-13 Pharmacia Ab Process for mfg crystals of growth hormone
ZA200505305B (en) * 2002-12-31 2007-07-25 Altus Pharmaceuticals Inc Human growth hormone crystals and methods for preparing them
CA2540172A1 (en) * 2003-09-25 2005-03-31 Cangene Corporation Liquid human growth hormone formulation containing polyethylene glycol
JP4800720B2 (ja) * 2005-09-21 2011-10-26 興和株式会社 点眼用組成物
US20090136538A1 (en) * 2006-05-22 2009-05-28 Jan Jezek Stable vaccine formulation
ES2605022T3 (es) 2006-07-06 2017-03-10 Daewoong Co., Ltd. Una formulación líquida estable de la hormona del crecimiento humana
CN105363022A (zh) * 2006-07-06 2016-03-02 株式会社大熊 稳定的人生长激素液体制剂
GB0700523D0 (en) * 2007-01-11 2007-02-21 Insense Ltd The Stabilisation Of Proteins
ES2519475T5 (es) 2008-05-01 2018-07-02 Arecor Limited Formulación de una proteína
EP2341940A1 (en) * 2008-07-16 2011-07-13 Arecor Limited The stabilisation of proteins
EP2328607A1 (en) * 2008-07-16 2011-06-08 Arecor Limited Stable formulation of a therapeutic protein
WO2011103325A1 (en) * 2010-02-17 2011-08-25 Elona Biotechnologies Methods for preparing human growth hormone
KR101337797B1 (ko) * 2010-07-14 2013-12-06 한미사이언스 주식회사 지속형 인간 성장 호르몬 결합체 액상 제제
EP2545905A1 (en) * 2011-07-11 2013-01-16 Britannia Pharmaceuticals Limited A new therapeutical composition containing apomorphine as active ingredient
BR112014001921B1 (pt) * 2011-07-25 2022-05-10 Sandoz Ag Formulação aquosa farmaceuticamente aceitável, método para aumentar a estabilidade de uma formulação aquosa farmaceuticamente aceitável e embalagem principal
US20160015789A1 (en) * 2014-07-17 2016-01-21 Teva Pharmaceutical Industries, Ltd. FORMULATIONS OF AN ALBUMIN hGH FUSION PROTEIN
WO2018080196A2 (ko) 2016-10-28 2018-05-03 (주)셀트리온 안정한 약제학적 제제
TWI705820B (zh) * 2018-06-22 2020-10-01 美商美國禮來大藥廠 Gip/glp1促效劑組合物

Family Cites Families (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5763394A (en) * 1988-04-15 1998-06-09 Genentech, Inc. Human growth hormone aqueous formulation
DK168790D0 (zh) * 1990-07-13 1990-07-13 Novo Nordisk As
JP3105578B2 (ja) * 1991-06-28 2000-11-06 昭和シェル石油株式会社 新規なモノクローナル抗体、それを産生する新規なハイブリドーマ株およびその製法
DE4126983A1 (de) * 1991-08-15 1993-02-18 Boehringer Mannheim Gmbh Verfahren zur herstellung von humanprotein-enthaltenden, konservierten arzneimitteln fuer infusions- oder injektionszwecke
SE9201073D0 (sv) * 1992-04-03 1992-04-03 Kabi Pharmacia Ab Protein formulation
EP0652766B2 (en) * 1992-07-31 2008-03-19 Genentech, Inc. Human growth hormone aqueous formulation
JPH0892125A (ja) * 1994-09-21 1996-04-09 Nippon Chem Res Kk 水性医薬組成物

Also Published As

Publication number Publication date
AU9723198A (en) 1999-08-26
DE69827357T2 (de) 2005-11-24
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KR100589878B1 (ko) 2006-06-15
CN1229676A (zh) 1999-09-29
US6150331A (en) 2000-11-21
CA2256942A1 (en) 1999-08-04
JP3723857B2 (ja) 2005-12-07
KR19990072277A (ko) 1999-09-27
DE69827357D1 (de) 2004-12-09
TW522016B (en) 2003-03-01
EP0938902B1 (en) 2004-11-03
AU738413B2 (en) 2001-09-20
JPH11222441A (ja) 1999-08-17

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