CN1533808A - 治疗冠状病毒感染和sars的组合物与方法 - Google Patents

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Abstract

本发明提供治疗冠状病毒感染的方法，和在冠状病毒感染患者中减少病毒负荷、或减少病毒清除的时间、或降低临床发病率或死亡率的方法。本发明还提供了降低个体发生具有临床后遗症的致病性冠状病毒感染的风险的方法。本发明还提供了降低个体发生SARS的风险的方法。本发明还提供了治疗SARS的方法。这些方法通常包括给予治疗有效量的I型或III型干扰素受体激动剂和/或II型干扰素受体激动剂来治疗冠状病毒感染。

Description

治疗冠状病毒感染和SARS的组合物与方法
技术领域
本发明涉及冠状病毒感染和严重急性呼吸道综合征领域。
背景技术
冠状病毒是一病毒科，其特征为：1)直径60-220纳米形状不规则的颗粒，外包膜有独特的棒状包膜突起，此外包膜赋予了病毒冠状外观而获得此科名。冠状病毒科包括冠状病毒属和Toro病毒属。冠状病毒属包括禽传染性支气管炎病毒、牛冠状病毒、犬冠状病毒、人冠状病毒299E、人冠状病毒OC43、小鼠肝炎病毒、大鼠冠状病毒、猪血凝性脑脊髓炎病毒等；而Toro病毒属包括Berne病毒和雅司病毒。冠状病毒科的病毒能感染广泛多种的哺乳动物和鸟类，引起呼吸道感染和肠道感染等疾病。
最近，世界卫生组织和美国疾病控制和预防中心警告发生了一种新的呼吸道疾病称为严重急性呼吸道综合征(“SARS”)，一种非典型病毒性肺炎。此病发病时有38℃以上的发热，有时伴有寒战或其它症状，包括头痛、不适或身体疼痛。最终，被感染者可发生非生产性干咳，感染者可有呼吸困难，10-20％的病例需要机械换气辅助，1600个病例中约60人死亡。此病目前尚无治疗药物。
因此该领域需要治疗冠状病毒感染的方法，该领域需要治疗SARS的方法。本发明致力满足了这些需要。
发明内容
本发明提供治疗冠状病毒感染的方法，在冠状病毒感染患者中减少病毒负荷、减少病毒清除时间、降低临床发病率或死亡率的方法。本发明还提供降低个体发生具有临床后遗症的致病性冠状病毒感染的风险的方法。本发明还提供降低个体发生SARS的风险的方法。本发明还提供治疗SARS的方法。这些方法通常包括给予治疗有效量的I型或III型干扰素受体激动剂和/或II型干扰素受体激动剂来治疗冠状病毒感染。
本发明的特征是治疗冠状病毒感染的方法，此方法通常包括给予个体：a)II型干扰素受体激动剂；b)I型或III型干扰素受体激动剂，或c)同时给予II型干扰素受体激动剂和I型或III型干扰素受体激动剂，其剂量能有效缓解此病的临床病程。本发明另一个特征是给予个体协同性有效剂量的II型干扰素受体激动剂和I型或III型干扰素受体激动剂，以缓解此病的临床病程。
本发明的特征是治疗冠状病毒感染的方法，所述方法通常包括给予个体I型或III型干扰素受体激动剂、II型干扰素受体激动剂，或同时给予II型干扰素受体激动剂和I型或III干扰素受体激动剂，其剂量能有效减少病毒清除时间，或降低临床发病率或死亡率。本发明另一特征是给予个体协同性有效剂量的II型干扰素受体激动剂和I型或III型干扰素受体激动剂，以减少病毒清除时间或降低临床发病率或死亡率从而治疗冠状病毒感染。
本发明的特征是治疗SARS的方法，所述方法通常包括给予个体I型或III型干扰素受体激动剂、II型干扰素受体激动剂，或同时给予II型干扰素受体激动剂和I型或III干扰素受体激动剂，其剂量能有效减少病毒清除时间，或降低临床发病率或死亡率。本发明另一特征是给予个体协同性有效剂量的II型干扰素受体激动剂和I型或III型干扰素受体激动剂，以减少病毒清除时间或降低临床发病率或死亡率从而治疗SARS。
如上所述，实施联合治疗个体冠状病毒感染的方法时，给予个体I型或III型干扰素受体激动剂和II型干扰素受体激动剂。在一些实施方案中，在同一制剂中给予I型或III型干扰素受体激动剂和II型干扰素受体激动剂。在其它实施方案中，在分开的制剂中给予I型或III型干扰素受体激动剂和II型干扰素受体激动剂。当以分开的制剂给予时，可依次，同时给予I型或III型干扰素受体激动剂和II型干扰素受体激动剂，或可在24小时内顺次给予。在许多实施方案中，皮下多剂给予I型或III型干扰素受体激动剂和II型干扰素受体激动剂。任选的，以可控药物输送装置给予I型或III型干扰素受体激动剂和II型干扰素受体激动剂。任选的，基本上连续地或经可控药物输送装置连续地给予个体I型或III型干扰素受体激动剂和II型干扰素受体激动剂。任选的，此可控制药物输送装置是一种可植入的灌注泵，此灌注泵可通过皮下灌注向个体输送I型或III型干扰素受体激动剂和/或II型干扰素受体激动剂。
在一些实施方案中，采用联合疗法在I型或III型干扰素受体激动剂治疗的整个期间给予II型干扰素受体激动剂。在其它实施方案中，给予II型干扰素受体激动剂的时间与I型或III型干扰素受体激动剂治疗期相重叠。例如，II型干扰素受体激动剂治疗可在I型或III型干扰素受体激动剂治疗开始前进行，并在I型或III型干扰素受体激动剂治疗结束前结束；II型干扰素受体激动剂治疗可在I型或III型干扰素受体激动剂治疗开始后进行，并在I型或III型干扰素受体激动剂治疗结束后结束；II型干扰素受体激动剂治疗可在I型或III型干扰素受体激动剂开始后进行，并在I型或III型干扰素受体激动剂结束前结束；或II型干扰素受体激动剂治疗可在I型或III型干扰素受体激动剂治疗开始前进行，并在I型或III型干扰素受体激动剂治疗结束后结束。
在某些实施方案中，I型或III型干扰素受体激动剂治疗，II型干扰素受体激动剂治疗，或用I型或III型干扰素受体激动剂和II型干扰素受体激动剂联合治疗，可与给予能有效抵御冠状病毒感染的其它特定抗病毒药剂共同进行。在这些实施例中，用其它抗病毒药剂治疗的时间可与用I型或III型干扰素受体激动剂和/或II型干扰素受体激动剂治疗的时间相重合。在其它实施方案中，其它抗病毒药剂的治疗进程可与I型或III型干扰素受体激动剂和/或II型干扰素受体激动剂治疗进程相重叠。例如，其它抗病毒药治疗可在I型或III型干扰素受体激动剂和/或II型干扰素受体激动剂治疗开始前进行，并在I型或III型干扰素受体激动剂和/或II型干扰素受体激动剂治疗结束前结束；其它抗病毒药治疗可在I型或III型干扰素受体激动剂和/或II型干扰素受体激动剂治疗开始后进行，并在I型或III型干扰素受体激动剂和/或II型干扰素受体激动剂结束前结束；或其它抗病毒药治疗可在I型或III型干扰素受体激动剂和/或II型干扰素受体激动剂治疗开始前进行，并在I型或III型干扰素受体激动剂和/或II型干扰素受体激动剂治疗结束后结束。
在许多实施方案中，上述方法之一包括给予IFN-γ。在其中一些实施例中，单用IFN-γ治疗或IFN-γ联合治疗，是同时给予能有效治疗冠状病毒感染的一种或多种其它抗病毒药。
在许多实施方案中，上述方法之一包括给予IFN-α。在其中一些实施例中，单用IFN-α治疗或IFN-α联合治疗，是同时给予能有效治疗冠状病毒感染的一种或多种其它抗病毒药。
在许多实施方案中，上述方法之一包括给予共有序列干扰素(CIFN)。在其中一些实施例中，CIFN治疗与能有效治疗冠状病毒感染的一种或多种其它抗病毒药同时给予。
在许多实施方案中，上述方法之一包括给予IFN-γ和IFN-α，在其中一些实施例中，所述方法包括同时给予IFN-α、IFN-γ和其它能有效治疗冠状病毒感染的抗病毒药。
在许多实施方案中，上述方法之一包括给予CIFN和IFN-γ。在其中一些实施例中，所述方法包括同时给予CIFN、IFN-γ和其它能有效治疗冠状病毒感染的抗病毒药。
在许多实施方案中，上述方法之一包括给予聚乙二醇化的(PEG化的)IFN-α偶联物，在一些实施方案中，PEG化IFN-α偶联物是单PEG化(monoPEGylated)IFN-α。在其它实施方案中，该单PEG化IFN-α偶联物是IFN-α多肽通过其赖氨酸残基或N-末端氨基酸残基共价连接于一个PEG分子。在其它实施方案中该单PEG化IFN-α偶联物是IFN-α多肽，通过其赖氨酸残基的ε-氨基或α-氨基与PEG分子的活化羧基之间的酰胺键共价连接于一个PEG分子。在其它实施方案中，该单PEG化IFN-α偶联物是IFN-α多肽共价连接于一个线性PEG分子。在其它实施方案中，该单PEG化IFN-α偶联物是IFN-α多肽共价连接于一个线性30 kD PEG分子。在其它实施方案中，该单PEG化IFN-α偶联物是IFN-α多肽通过其赖氨酸残基的ε-氨基或α-氨基与PEG分子的活化羧基之间的酰胺键共价连接于一个线性30kD PEG分子。在其它实施方案中，该单PEG化IFN-α偶联物是IFN-α多肽通过其赖氨酸残基的ε-氨基或α-氨基与PEG分子的活化丙酰基之间的酰胺键共价连接于一个线性30kDPEG。其它实施方案中，该单PEG化IFN-α偶联物是IFN-α多肽共价连接于一个线性单甲氨基-PEG(mPEG)。在其它实施方案中，单PEG化IFN-α偶联物是IFN-α多肽和线性琥珀酰亚胺丙酸酯活化的30kD mPEG之间缩合反应的产物。在采用PEG化IFN-α偶联物的上述方法之一中，该IFN-α多肽可以是共有序列干扰素(CIFN)多肽，在采用PEG化IFN-α偶联物的上述方法之一中，该IFN-α多肽可以是干扰素α-1的CIFN多肽。
术语“个体”、“宿主”、“对象”和“患者”本文可互换使用，指哺乳动物，包括但不限于灵长动物，包括猿猴和人。
本文所用术语“冠状病毒”包括冠状病毒科的任何成员，包括但不限于冠状病毒属任何成员和Toro病毒属任何成员。
术语“冠状病毒”还包括天然产生的(如野生型)冠状病毒、天然产生的冠状病毒变种和实验室中产生的冠状病毒变种，包括通过选择产生的变种，化学修饰产生的变种和基因修饰的变种(如实验室中用重组DNA方法修饰的冠状病毒)。
本文所用术语“治疗”等，指获得理想的药理和/或生理效果，此效果可以是预防性的，可完全或部分预防疾病或其症状，和/或可以是治疗性的，可部分或完全治愈疾病和/或疾病所致的附作用。本文所用的“治疗”，包括治疗哺乳动物特别是人，包括：a)预防可能易感染此病或处于发生此病的风险中，但尚未作出患此病诊断的对象发生此病；b)抑制此病，即制止此病发展；和c)缓解此病，即导致此病消退。
本文所用术语“I型干扰素受体激动剂”，指人的I型干扰素受体的任何天然产生的或非天然产生的，能通过该受体而结合引起信号转导的配体。I型干扰素受体激动剂包括的干扰素有：天然产生的干扰素、修饰的干扰素、合成的干扰素、PEG化干扰素、含有干扰素和异源蛋白的融合蛋白、改组的干扰素、干扰素受体的特异性抗体、非肽化学激动剂等。
本文所用术语“III型干扰素受体激动剂”，指人IL-28受体α(“IL-28R”)的任何天然产生的或非天然产生的配体，其氨基酸序列见Sheppark等人描述，能通过该受体而结合引起信号转导。
文本所用术语“II型干扰素受体激动剂”，指人II型干扰素受体的任何天然产生的或非天然产生的能通过该受体而结合引起信号转导的配体。II型干扰素受体激动剂包括的干扰素有：天然产生的干扰素、修饰的干扰素、合成的干扰素、PEG化干扰素、含有干扰素和异源蛋白质的融合蛋白、改组的干扰素、干扰素受体的特异性抗体、非肽化学激动剂等。
本文所用术语“剂量”，指给予需要治疗的病人的抗病毒药量，此剂量包括抗病毒药从药物分配装置中一次或多次释放的量。
本文所用术语“持续输送”(如“向某组织持续输送”)，意思指将药物运送至要输送的部位，如组织中；其方式是，在所选时间期间向该组织不断输送所需量的药物，在所选时间内病人每分钟接受大约相同量的药物。
本文所用“可控性释放”(如“可控性药物释放”)，意为基本上不受使用环境影响以选择的速度或可控制的速度、间隔、和/或剂量释放药物(如I型或III型干扰素受体激动剂，如IFN-α；II型干扰素受体激动剂如IFN-γ)。因此“可控性释放”包括但不一定限于基本上持续地递送和模式递送(如一段时间的间歇性输送，定期或不定期间隔)。
本文所用“模式的”或“暂时的”药物输送，指通常以基本上有规律的模式在预先选择的时间内输送药物(如非药物注射所需的时间)。“模式的”或“暂时的”药物输送，包括以递增、递减，基本恒定或脉冲性速度输送药物(如每单位时间的给药量、每单位时间给药的体积)，还包括持续或基本上持续或长期输送药物。
术语“可控药物输送装置”，指包括其中含有的药物或其它所需物质受该装置本身的控制或决定而释放(如释放速度、时间)，并且基本上不受用药环境影响，或在用药环境中以可重复性速度释放药物的任何装置。
本文所用“基本上持续性”，例如“基本上持续性输注”或“基本上持续性输送”，指输送药物的方式是在预定的药物输送期间基本上不停顿地输送药物，病人在该预定期间任何8小时间隔内所接受的药量从不下降至零。另外“基本上持续性”药物输送还可包括以基本恒定的、预先选择的速度或速度范围(如每单位时间的输药量，单位时间输药的体积)输送药物，在所选的药物输送期间基本上不停顿地输药。
进一步叙述本发明前应理解本发明不限于具体实施例所述而当然可有所变化，还应理解本文所用的专业术语目的只是说明具体实施例而非限制，因为本发明范围只受附属权利要求书的限定。
在提供数值范围时，应理解插入下限第10单位的各个数值除非文中另有明确说明，在该范围的上下限之间，在所述范围中的任何其它说明的或插入的数值都包括在本发明中。这些较小范围数值的上下限独立地包括在较小范围内，也包括在本发明中，而在所述范围的限度之外。所述范围包括一或二个界限，不包括这些包括的一或二个限度的范围也包括在本发明之内。
除非另有说明，本文所用的所有科技术语与本发明所属领域普通技术人员所共同理解的含义相同，虽然也可采用与本文所述相似的或相等的方法和材料来实施或检验本发明，但这里所述的是优选的方法和材料。以上提及的所有出版物都纳入本文参考文献以公开描述这些出版物所引用的有关方法和材料。
必须注意，如本文和附属权利要求书中所用，除非另有明确说明，所用单数形式包括复数。例如，提及“一种”剂量时亦包括多个此剂量，提及“所述”方法时亦包括一种或多种方法及该领域技术人员所知道的等价方法等等。
本文所述的出版物只提供了本申请递交前它们所公开的内容，不应认为本发明已承认无权先于以前发明所公开的内容，而且所提供的公开日期可以不同于实际公开日期，这可能需要独立地证实。
具体实施方式
本发明提供治疗冠状病毒感染的方法，在冠状病毒感染患者中减少病毒负荷、减少病毒清除时间、降低临床发病率或死亡率的方法。本发明还提供降低个体发生具有临床后遗症的致病性冠状病毒感染的风险的方法。本发明还提供降低个体发生SARS的风险的方法。本发明还提供治疗SARS的方法。这些方法通常包括给予治疗有效量的I型或III型干扰素受体激动剂和/或II型干扰素受体激动剂来治疗冠状病毒感染。
本发明的方法通常包括给予：a)II型干扰素受体激动剂；b)I型或III型干扰素受体激动剂，或c)同时给予II型干扰素受体激动剂和I型或III型干扰素受体激动剂。为方便起见，本文中的治疗a)，b)和c)称为“干扰素疗法”或“干扰素治疗”。
本文的描述中以SARS的病原因子为例。然而，用于治疗的本方法包括预防任何冠状病毒感染。
SARS是一种非典型病毒性肺炎。其特征是38℃以上的发热，可伴有头痛、寒战或身体疼痛。SARS的其它特征是干咳、呼吸短促、呼吸困难、吸氧不足、或急性呼吸窘迫综合征的放射照片或其它发现。某些情况下此病导致死亡。
本发明提供治疗SARS的方法，所述方法通常包括给予有效量的I型或III型干扰素受体激动剂，给予有效量的II型干扰素受体激动剂，或联合治疗给予有效量的I型或III型干扰素受体激动剂，与有效量的II型干扰素受体激动剂。
一些实施例中，预防性给予个体干扰素治疗，如在出现症状前进行干扰素治疗。当个体无症状或可能或尚不可能受感染，但已密切接触过诊断为SARS的患者时，当个体无症状或尚未受感染，但预计会接触诊断为SARS的患者(如工作为照料料已诊断为SARS的患者的保健工作者)时，当个体无症状或尚未受感染但要到已知的SARS高发区旅游时等，给予这种预防性治疗。
其它实施方案中，当出现SARS临床症状后，如出现发热超过38℃时进行干扰素治疗。本方法的优点是可减轻SARS症状的严重程度，如减少病毒负荷和/或病毒清除时间，和/或减少其发病率或死亡率。
本发明还提供治疗在已知或怀疑接触冠状病毒后具有冠状病毒感染症状的个体的冠状病毒感染。i)曾经密切接触过已诊断为冠状病毒感染和ii)存在38℃以上发热的个体认为符合用本发明方法治疗。本方法的优点是可减轻冠状病毒感染的严重程度，如减少病毒负荷和/或病毒清除时间，和/或减少其发病率或死亡率。
本发明提供预防性治疗尚未受冠状病毒感染和/或未表现出冠状病毒感染典型症状个体的完状病毒感染。这类个体包括曾接触过SARS患者的个体，如保健工作者；在SARS患者限制区工作的人(如民航人员，航空服务员和飞机领航员；旅游者；会议出席者等等)；和SARS患者生活在同一家庭的人。本发明的优点是可降低个体发生致病性冠状病毒感染的风险。
当本方法是预防性时，此法可降低个体发生致病性冠状病毒感染的风险。I型或III型干扰素受体激动剂或II型干扰素受体激动剂的有效剂量是单独或联合治疗时，能降低个体发生致病性冠状病毒感染可能性的风险的剂量。例如，与缺乏干扰素治疗而发生该病毒致病性感染相比，有效剂量能至少约10％、至少约20％、至少约25％、至少约30％、至少约35％、至少约40％、至少约50％、至少约60％、至少约70％、至少约80％、至少约90％、或更多地降低个体发生致病性感染的风险。
一些实施例中，I型或III型干扰素受体激动剂或II型干扰素受体激动剂的有效剂量是单独或联合治疗时，与缺乏治疗时的病毒负荷相比，能至少约10％、至少约20％、至少约25％、至少约30％、至少约35％、至少约40％、至少约50％、至少约60％、至少约70％、至少约80％、至少约90％、或更多地减少冠状病毒的负荷。
一些实施例中，I型或III型干扰素受体激动剂或II型干扰素受体激动剂的有效剂量是单独或联合治疗时，与缺乏治疗时的病毒清除时间相比，能至少约10％、至少约20％、至少约25％、至少约30％、至少约35％、至少约40％、至少约50％、至少约60％、至少约70％、至少约80％、至少约90％、或更多地减少病毒的清除时间。
一些实施例中，I型或III型干扰素受体激动剂或II型干扰素受体激动剂的有效剂量是单独或联合治疗时，与缺乏治疗时的发病率或死亡率相比，能至少约10％、至少约20％、至少约25％、至少约30％、至少约35％、至少约40％、至少约50％、至少约60％、至少约70％、至少约80％、至少约90％、或更多地减少冠状病毒感染的发病率或死亡率。
一些实施例中，I型或III型干扰素受体激动剂或II型干扰素受体激动剂的有效剂量是单独或联合治疗时，与缺乏治疗时的发病率或死亡率相比，能至少约10％、至少约20％、至少约25％、至少约30％、至少约35％、至少约40％、至少约50％、至少约60％、至少约70％、至少约80％、至少约90％、或更多地降低SARS的发病率或死亡率。
本领域技术人员不难确定，本方法在降低致病性冠状病毒感染的风险、降低病毒负荷、减少病毒清除时间、或降低冠状病毒感染的发病率或死亡率上是否有效。通过测定血清病毒滴度或水平不难测定病毒负荷。血清中病毒的量(病毒颗粒的数目或病毒基因组的数量)可用已知方法测定，如采用被测冠状病毒的特异性寡核苷酸引物做定量聚合酶链反应试验。通过测定与冠状病毒有关的症状如发热、呼吸道症状(如咳嗽、呼吸的难易等等)可确定发病率是否降低。
通常，I型或III型干扰素受体激动剂的单位剂量范围约1-300μg。通常，II型干扰素受体激动剂的单位剂量范围是25-500μg。许多实施方案中，将给予多剂的I型或III型干扰素受体激动剂和/或II型干扰素受体激动剂。例如，可每天二次、每天一次、一周三次、一周二次、每周一次、或每月二次给予I型或III型干扰素受体激动剂和/或II型干扰素受体激动剂一周至约16周。
一些实施例中，本发明提供在曾接触冠状病毒的个体(曾接触过冠状病毒感染者)中，减少病毒负荷、和/或减少病毒清除时间、和/或降低发病率或死亡率的方法，所述方法包括给予有效剂量的I型或III型干扰素受体激动剂，II型干扰素受体激动剂，或含有I型或III型干扰素受体激动剂和II型干扰素受体激动剂的联合治疗。这些实施例中，干扰素治疗开始于接触后约1小时至14天，如接触冠状病毒后约1-24小时、约24-48小时、约48小时至3天、约3-4天、约4-7天、约7-10天或约10-14天。
一些实施例中，本发明提供降低曾接触冠状病毒个体(曾接触冠状病毒感染患者)发生具有临床后遗症的致病性冠状病毒感染(如SARS)的风险的方法，此方法包括给予有效剂量的I型或III型干扰素受体激动剂，II型干扰素受体激动剂，或含有I型或III型干扰素受体激动剂和II型干扰素受体激动剂的联合治疗。这些实施例中，干扰素治疗开始于接触后约1小时至35天，如接触冠状病毒后约1-24小时、约24-48小时、约48小时至3天、约3-4天、约4-7天、约7-10天、约10-14天、约14-21天或约21-35天。
一些实施例中，本发明提供在可能或不可能感染冠状病毒或曾接触过冠状病毒的个体中，减少病毒负荷、和/或减少病毒清除时间、和/或降低发病率或死亡率的方法。这些实施例的一些中，所述方法包括在接触器冠状病毒24小时内给予有效量的I型或III型干扰素受体激动剂。其它实施方案中，所述方法包括在接触器冠状病毒24小时内给予有效量的II型干扰素受体激动剂。其它实施方案中，所述方法包括在接触器冠状病毒24小时内给予有效量的有效剂量的I型或III型干扰素受体激动剂，与有效剂量的II型干扰素受体激动剂联合治疗。
一些实施例中，本发明提供在未感染冠状病毒但曾接触冠状病毒的个体中，减少病毒负荷、和/或减少病毒清除时间、和/或降低发病率或死亡率的方法。这些实施例的一些中，所述方法包括在接触器冠状病毒48小时内给予有效量的I型或III型干扰素受体激动剂。其它实施方案中，所述方法包括在接触器冠状病毒48小时内给予有效量的II型干扰素受体激动剂。其它实施方案中，所述方法包括在接触器冠状病毒48小时内给予有效量的有效剂量的I型或III型干扰素受体激动剂，与有效剂量的II型干扰素受体激动剂联合治疗
一些实施例中，本发明提供在未感染冠状病毒但曾接触冠状病毒的个体中，减少病毒负荷、和/或减少病毒清除时间、和/或降低发病率或死亡率的方法。所述方法包括在接触冠状病毒72小时至35天后，例如接触冠状病毒48小时以上，如72小时、4天、5天、6天、或7天后，或接触冠状病毒7-10天、10-14天、14-17天、17-21天、21-25天、25-30天、或30-35天后给予干扰素治疗。这些实施例的一些中，所述方法包括在接触冠状病毒48小时以上后给予有效量的I型或III型干扰素受体激动剂。其它实施方案中，所述方法包括在接触冠状病毒48小时以上后给予有效量的II型干扰素受体激动剂。其它实施方案中，所述方法包括在接触冠状病毒48小时以上后给予有效量的I型或III型干扰素受体激动剂与有效量的II型干扰素受体激动剂联合治疗。
一些实施例中，本发明提供降低曾接触冠状病毒的个体(曾与感染冠状病毒者接触过的个体)发生具有临床后遗症的致病性冠状病毒感染(如SARS)的风险的方法。这些实施例的一些中，所述方法包括在接触冠状病毒24小时内给予有效量的I型或III型干扰素受体激动剂。其它实施方案中，所述方法包括在接触冠状病毒24小时内给予有效量的II型干扰素受体激动剂。其它实施方案中，所述方法包括在接触冠状病毒24小时内给予有效量的I型或III型干扰素受体激动剂与有效量的II型干扰素受体激动剂联合治疗。
一些实施例中，本发明提供降低曾接触冠状病毒的个体(曾与感染冠状病毒者接触过的个体)发生具有临床后遗症的致病性冠状病毒感染(如SARS)的风险的方法。这些实施例的一些中，所述方法包括在接触冠状病毒48小时内给予有效量的I型或III型干扰素受体激动剂。其它实施方案中，所述方法包括在接触冠状病毒48小时内给予有效量的II型干扰素受体激动剂。其它实施方案中，所述方法包括在接触冠状病毒48小时内给予有效量的I型或III型干扰素受体激动剂与有效量的II型干扰素受体激动剂联合治疗。
一些实施例中，本发明提供降低具有发生SARS的风险的个体(曾与诊断为SARS的患者接触过的个体；曾到SARS高发区旅游的个体)发生SARS的风险的方法。这些实施例的一些中，所述方法包括在个体接触SARS患者24小时内给予有效量的I型或III型干扰素受体激动剂。其它实施方案中，所述方法包括在个体接触SARS患者24小时内给予有效量的II型干扰素受体激动剂。其它实施方案中，所述方法包括在接触SARS患者24小时内给予有效量的I型或III型干扰素受体激动剂与有效量的II型干扰素受体激动剂联合治疗。
一些实施例中，本发明提供降低具有发生SARS的风险的个体(曾与诊断为SARS的患者接触过的个体；曾到SARS高发区旅游的个体)发生SARS的风险的方法。这些实施例的一些中，所述方法包括在个体接触SARS患者48小时内给予有效量的I型或III型干扰素受体激动剂。其它实施方案中，所述方法包括在个体接触SARS患者48小时内给予有效量的II型干扰素受体激动剂。其它实施方案中，所述方法包括在接触SARS患者48小时内给予有效量的I型或III型干扰素受体激动剂与有效量的II型干扰素受体激动剂联合治疗。
一些实施例中，本发明提供降低具有发生SARS的风险的个体(曾与诊断为SARS的患者接触过的个体；曾到SARS高发区旅游的个体)发生SARS的风险的方法。这些实施例的一些中，所述方法包括在个体接触SARS患者后3-7天内给予有效量的I型或III型干扰素受体激动剂。其它实施方案中，所述方法包括在个体接触SARS患者后3-7天内给予有效量的II型干扰素受体激动剂。其它实施方案中，所述方法包括在接触SARS患者后3-7天内给予有效量的I型或III型干扰素受体激动剂与有效量的II型干扰素受体激动剂联合治疗。
一些实施例中，本发明提供在诊断为SARS、或怀疑患有SARS、或有发生SARS(曾与诊断为SARS的患者接触过的个体；曾到SARS高发区旅游的个体)的风险和具有至少一种SARS症状如38℃以上发热的个体中，治疗SARS的方法，如减少病毒负荷、和/或减少病毒清除时间、和/或降低发病率或死亡率的方法。这些实施例的一些中，所述方法包括在出现SARS症状24小时内给予有效量的I型或III型干扰素受体激动剂。其它实施方案中，所述方法包括在出现SARS症状24小时内给予有效量的II型干扰素受体激动剂。其它实施方案中，所述方法包括在出现SARS症状24小时内给予有效量的I型或III型干扰素受体激动剂与有效量的II型干扰素受体激动剂联合治疗。
一些实施例中，本发明提供在诊断为SARS、或怀疑患有SARS、或有发生SARS(曾与诊断为SARS的患者接触过的个体；曾到SARS高发区旅游的个体)的风险和具有至少一种SARS症状如38℃以上发热的个体中，治疗SARS的方法，如减少病毒负荷、和/或减少病毒清除时间、和/或降低发病率或死亡率的方法。这些实施例的一些中，所述方法包括在出现SARS症状48小时内给予有效量的I型或III型干扰素受体激动剂。其它实施方案中，所述方法包括在出现SARS症状48小时内给予有效量的II型干扰素受体激动剂。其它实施方案中，所述方法包括在出现SARS症状48小时内给予有效量的I型或III型干扰素受体激动剂与有效量的II型干扰素受体激动剂联合治疗。
一些实施例中，本发明提供在诊断为SARS、或怀疑患有SARS、或有发生SARS(曾与诊断为SARS的患者接触过的个体；曾到SARS高发区旅游的个体)的风险和具有至少一种SARS症状如38℃以上发热的个体中，治疗SARS的方法，如减少病毒负荷、和/或减少病毒清除时间、和/或降低发病率或死亡率的方法。这些实施例的一些中，所述方法包括在出现SARS症状48小时以上，如72小时至35天，如72小时、4天、5天、6天、或7天后，或接触冠状病毒7-10天、10-14天、14-17天、17-21天、21-25天、25-30天、或30-35天后给予干扰素治疗。这些实施例的一些中，所述方法包括在出现SARS症状后48小时以上给予有效量的I型或III型干扰素受体激动剂。其它实施方案中，所述方法包括在出现SARS症状后48小时以上给予有效量的II型干扰素受体激动剂。其它实施方案中，所述方法包括在出现SARS症状后48小时以上给予有效量的I型或III型干扰素受体激动剂与有效量的II型干扰素受体激动剂联合治疗。
一些实施例中，本发明提供的上述任一方法中采用I型干扰素受体激动剂治疗，此I型干扰素激动剂是IFN-α或PEG化IFN-α偶联物(PEG-IFN-α)。这些实施例的一些中，此IFN-α是共有序列干扰素(CIFN)或PEG化共有序列干扰素偶联物(PEG-CIFN)。
一些实施例中，本发明提供的上述任一方法中采用II型干扰素受体激动剂治疗，此II型干扰素激动剂是IFN-γ。
I型干扰素受体激动剂
上述方法之一中，某些实施方案给予I型干扰素受体激动剂，I型干扰素受体激动剂包括IFN-α、IFN-β、IFN-τ、IFN-ω、I型干扰素受体的特异性抗体激动剂；和包括非多肽激动剂的其它I型干扰素受体激动剂。
干扰素-α
任何已知的IFN-α可用于本发明。本文所用术语“干扰素-α”，指能抑制病毒复制和细胞增殖及调节免疫应答的相关多肽家族。术语“IFN-α”，包括天然产生的IFN-α、合成的IFN-α、衍生的IFN-α(如PEG化IFN-α、糖基化IFN-α等)和天然产生或合成的IFN-α类似物；基本上具有天然产生的IFN-α所述抗病毒性能的任何IFN-α。
合适的α干扰素包括但不限于天然产生的IFN-α(包括但不限于天然产生的IFN-α2a、IFN-α2b)、重组IFN-α2b，如ScheringIntronA公司的Intron-A干扰素(Kenilworth，NJ)、Hoffmanta Roche，Nulley NJ的重组IFN-α2a，如Roferon干扰素；Boehringer Ingelheim制药公司，Ridgefield Conn的重组IFN-α2c，如Berofor α2干扰素；Sumitomo日本的纯化混合天然α干扰素IFNα-n1如Sumiferon、或Glaxo-Wellcome公司，London，Great Britian的Wellferon IFNα-n1(INS)和Interferon Sciences制备的可从Purdue Frederick公司，Norwalk Conn购得的天然IFN-α的IFNα-n3混合物，其商标名为Alferon。
术语“IFN-α”，还包括共有序列IFN-α。共有序列IFN-α(也称为“CIFN”和“IFN-con”和“共有序列干扰素”)包括但不限于美国专利4,695,623和4,897,471中所公开的命名为IFN-con1、IFN-con2和IFN-con3的氨基酸，和通过测定天然产生的IFN-α的共有序列而确定的共有序列干扰素(如Infergen，InterMune，Inc.Brisbane，Calif)。IFN-con1是Infergenα-con1产品中的共有序列干扰素制剂。Infergen共有序列干扰素产品本文以其品牌名(Infergen)或以其属名(IFN-αcon1)称呼。可如上述专利所述或其它标准方法合成编码IFN-con的DNA序列。特别感兴趣采用CIFN。
也适用于本发明的是含IFN-α和异源多肽的融合多肽。合适的IFN-α融合多肽包括但不限于Albuferon-αTM(一种人白蛋白和IFN-α的融合产品；Human GencmeSciences；见例如Osborn等，J Pharmacol Exp.Therap 303：540-548.2002)。也适合用于本发明的是IFN-α的基因改组形式，见例如Masci等，Curr.Oncol Rep，5：108-113，2003。
PEG化IFN-α
术语“IFN-α”，还包括IFN-α的衍生物，它们经过衍生(如化学修饰)而改变了某些性能如血清半衰期。因此，术语“IFN-α”，包括糖基化IFN-α、聚乙二醇衍生的IFN-α(PEG化IFN-α)等。PEG化IFN-α及其制备方法见例如美国专利5,382,657；5,981,709和5,951,974。PEG化IFN-α包括PEG和上述IFN-α分子之一的偶联物，包括但不限于PEG与IFN-α-2a的偶联物(Referon Hoffman La-Roche，Nutley，新泽西)与IFN-α-2b的偶联物(Intro.Schering-Plough，Madison，新泽西)与IFN-α2c的偶联物(Berofor-α，Boehriager，Ingelheim.Ingelbeim，德国)和与通过测定天然产生的IFN-α的共同序列所确定的共有序列干扰素的偶联物(Infergen，InterMune Inc，Brisbane，Calif)。
上述任何IFN-α多肽可用一个或多个聚乙二醇分子修饰，即PEG化。PEG化IFN-α多肽中的PEG分子偶联于该IFN-α多肽的一个或多个氨基酸侧链。某些实施方案中，PEG化IFN-α只在一个氨基酸上含有PEG分子。其它实施方案中，PEG化IFN-α在二个或多个氨基酸上含有PEG分子，如该IFN-α含有结合于2个、3个、4个、5个、6个、7个、8个、9个或者10个不同氨基酸残基的PEG分子。
IFN-α可通过氨基、巯基、羟基或羧基直接与PEG偶联(即无接头基团)。
在某些实施方案中，PEG化IFN-α是在IFN-α多肽的氨基端(N-端)或附近PEG化。例如，PEG分子偶联于IFN-α多肽的氨基酸1-4或氨基酸5-10的1个或多个氨基酸残基。
其它实施方案中，PEG化IFN-α是10-28位的一个或多个氨基酸残基的PEG化。
在其它实施方案中，PEG化IFN-α是IFN-α多肽的羧基端(C-端)或附近的PEG化，例如，氨基酸156-166或150-155位的一个或多个残基处的PEG化。
其它实施方案中PEG化IFN-α是氨基酸100-114位的一个或多个氨基酸残基的PEG化。
IFN-α蛋白质的受体结合域和/或活性位点域中或附近的氨基酸残基的聚乙二醇化衍生，可能破坏这些结构域的功能。本发明的某些实施方案中，要避免被PEG化的氨基酸，包括氨基酸30-40位的氨基酸残基和氨基酸113-149位的氨基酸残基。
某些实施方案中，PEG通过接头基团结合于IFN-α。此种接头基团是任何生物相容的接头基团。其中“生物相容性”表示此化合物或基团无毒性，可用于体外或体内但不引起损伤、恶心、疾病或死亡，例如，PEG可通过醚键、脂键、硫醇键或胺键与该接头基团结合。合适的生物相容性接头基团包括但不限于：酯基、酰胺基、氨甲酰基、羧基、羟基、糖基、琥珀酰亚胺基(例如包括琥珀酰亚胺琥珀酸(SS)、琥珀酰亚胺丙酸(SPA)、琥珀酰亚胺丁酸(SBA)、琥珀酰亚胺羧甲基盐(SCM)、琥珀酰亚胺琥珀酰胺(SSA)或N-羟基琥珀酰亚胺(NHSO))、环氧基、氧羰咪唑基(例如，包括羰基咪唑(CDI))、硝苯基(例如包括硝苯羧酸盐(NPC)或三氯苯羧酸盐(TPC))、色氨酰基、醛基、异氰酸基、乙酰砜基、酪氨酸基、半胱氨酸基、组氨酸基或伯氨基。
制备丙酸琥珀酰亚胺(SPA)和丁酸琥珀酰亚胺(SBA)酯活化的PEG的方法见美国专利5,672,662(Harris等)和WO 97/03106所述。
使PEG结合于IFN-α多肽的方法是该领域已知的，可采用任何已知的方法，参见例如Park等，Anticancer Res.，1：373-76，1981；Zaplipsky和Lee，PolyethyleneGlycol Chemistry；Biotechnical and Biomedical Applications，J.M.Harris编；Plenum Press NY.第21章，1992；美国专利5,985,265；5,672,662(Harris等，)和WO 97/03106。
PEG化IFN-α及其制备方法见美国专利5,382,657；5,981,709；5,985,265和5,951,974中所述。PEG化IFN-α包括PEG与上述IFN-α分子之一的偶联物，包括但不限于PEG与IFN-α-2a的偶联物(Referon.Hoffman.Laroche.Nutley，N.J.)此PEG化的Roferon称为Pegasys(Hoffman LaRoche)；与IFN-α-2b的偶联物(Intron，Schering-plough，Madison，N.J)此PEG化Intron称为PEG-Intro(Schering-Plough)；与IFN-α的偶联物(Berofor α.Boehringer Ingelheim，Ingelheim，Germany)和与通过测定天然产生的IFN-α的共有序列所确定的共有序列干扰素CIFN的偶联物(Infergen，Inter Mune，Inc，Brisbane Calif)此PEG化Infergen称为PEG-Infergen。
许多实施方案中，此PEG是能与IFN-α多肽的伯氨基反应的单甲氧PEG分子。用单甲氧PEG通过还原性烷化修饰多肽的方法是该领域已知的，可参见如Chamow等，Bioconj Chem，5：133-140，1994。
在一非限制性实施例中，PEG通过SPA接头基与IFN-α连接。PEG的SPA酯及其制备方法见美国专利5,672,662中所述。SPA连接键提供了与IFN-α多肽的游离氨基连接。
例如，PEG分子通过其丙基和IFN-α多肽表面暴露的赖氨酸残基的ε氨基之间的酰胺键接头而共价连接。这类键可通过例如PEG的α甲氧基，ω丙酸活化酯的缩合而形成(mPEGspa)。
如一非限制性实施例，优选用于本文的一种单PEG化CIFN偶联物具有约30kD的线性PEG分子，通过共价键结合于CIFN多肽，其中的共价键是PEG分子的丙基和CIFN多肽中暴露在表面的赖氨酸残基的ε氨基之间的酰胺键，其中暴露在表面的赖氨酸残基选自lys31、lys50、lys71、lys84、lys121、lys122、lys134、lys135和lys165，通过PEG的α甲氧基，ω丙酸活化酯的缩合而形成此酰胺键。
聚乙二醇
适合与IFN-α多肽偶联的聚乙二醇是室温时水溶性的，具有通式R(O-CH2-CH2)nO-γ，其中R是氢或烷基或链烷醇基等保护基因，n是1-1000之间的整数。其中R是通常1-8个碳的保护基团。
许多实施方案中，PEG至少具有一个羟基如末端羟基，可修饰此羟基以产生能与氨基如多肽的赖氨酸残基的ε氨基，N端游离氨基或其它任何氨基如天冬酰胺、谷氨酰胺，精氨酸或组氨酸的氨基反应的功能基团。
其它实施方案中，衍生处理PEG，使其能与IFN-α多肽的游离羧基，如IFN-α多肽羧基端的游离羧基反应。能与IFN-α羧基端游离羧基反应的合适的PEG衍生物包括但不限于：PEG的PEG氨和肼衍生物(如PEG-NH-NH2)。
其它实施方案中，衍生处理PEG，使其含有末端硫代羧酸基-COSH，它能选择性与氨基反应产生酰胺衍生物。由于硫羰酸的反应特性，可实现对某些氨基的选择性超过对其它氨基的选择。例如-SH在适合的PH条件下显示与N端氨基反应中成为充分的遗留基团能力，这样质子化了赖氨酸中的ε氨基并保留了非亲核性。另一方面，在适合于的PH条件下反应可选择性使某些易接近的赖氨酸残基反应。
其它实施方案中，PEG含有反应性酯，如PEG链末端处的N-羟基琥珀亚酸酯。这类含N-羟基琥珀酰亚酸酯的PEG分子能在特定PH，如中性6.5-7.5条件下，与选择的氨基反应。例如，可在中性PH条件下选择性修饰N端氨基。然而，如果该试剂的反应性极强，也可与赖氨酸的游离-NH2基反应。
可将PEG直接或通过一接头偶联于IFN-α多肽。某些实施方案中，在IFN-α多肽上加一接头，形成接头修饰的IFN-α多肽。这类接头提供了多种形式功能基因，如硫氢基或羧基以将PEG试剂与接头修饰的IFN-α多肽相偶联。
某些实施方案中，偶联于IFN-α多肽的PEG是线性的。其它实施方案中，偶联于IFN-α多肽的PEG是分枝的。分枝PEG衍生物见美国专利5,643,575中所述。“星形PEG(star-PEG)”和多臂PEG(multi-armed PEG)见Shearwater Polymers有限公司的目录“聚乙二醇衍生物1997-1998”中所述。该领域包括美国专利6,046,305中描述的星形PEG。
通常所用的PEG分子量范围为约5kDa-100kDa。PEG术语“约”，指聚乙二醇化制剂中某些分子的分子量高于或略低于标明的分子量，例如适合于与IFN-α交联的PEG分子的分子量约2kDa-5kDa，约5kDa-10kDa，约10kDa-15kDa，约15kDa-20kDa，约20kDa-25kDa，约25kDa-30kDa，约30kDa-40kDa，约40kDa-50kDa，约50kDa-60kDa，约60kDa-70kDa，约70kDa-80kDa，约80kDa-90kDa，约90kDa-100kDa。
制备PEG-IFN-α偶联物
如上所述，PEG分子可直接或通过一接头与IFN-α多肽N端或附近，内部或C端或附近的氨基酸残基连接，可在溶液中或固相中进行此种偶联。
N-末端连接键
使PEG分子连接于IFN-α多肽N端或附近的氨基酸残基的方法是该领域已知的，例如见美国专利5,985,265。
一些实施例中，采用了已知的选择性获得N端化学修饰的IFN-α的方法。例如，可采用还原性烷化修饰蛋白质的方法，使具体蛋白质中可用于衍生的不同类型伯氨基(赖氨酸的非N端)发生差异反应性。在适当的反应条件下可实现该蛋白质N端与含羧基聚合物的基本上选择性衍生。此反应在有利于赖氨酸残基的ε氨基和蛋白质N端残基的α氨基之间存在pKa差异的PH条件下进行。通过此选择性衍生可控制PEG分子与IFN-α的结合点，与PEG聚合物的偶联优先发生在IFN-α的N端，而其它反应基团如赖氨酸侧链氨基不发生明显修饰。
C-末端连接键
美国专利5,985,265描述的N端特异性偶联方法提供了占优势的单PEG化产物。然而，此方法的目的是去除过量的试剂和少量的多种PEG化产物，去除N端受封闭的多肽。就治疗而言，此法使制造成本明显增加。例如，对特异性已明确的InfergenAlfacon-1 CIFN多肽氨基酸序列结构的检测，揭示其羧基端的回文约为5％，因而只有一条主要的C端序列。因此一些实施例中未采用N端PEG化的IFN-α，代替的是C端PEG化的IFN-α多肽。
因此预想获得单PEG化Infergen产品的有效合成和治疗方法如下：
可选择性制备C端带或不带空间臂的PEG试剂。如一端为甲酯另一端具有氨基的修饰的聚乙二醇可用作起始材料。
可制备或获得水溶性碳二亚胺作为缩合剂，通常在含适当缓冲系统最优PH值的水溶液中进行，能有效形成酰胺键。用水溶性碳二亚胺作为缩合剂偶联IFN-α(如InfergenAlfacon-1 CIFN或共有序列干扰素)，可将高分子量PEG共价加到此蛋白质上提高其分子量。
试剂选择取决于优化研究的方法。适合试剂的非限制性实施例中，采用EDAC或1-乙基-(3-二甲氨丙基)碳二亚胺。EDAC的水溶性使其可直接加入反应物中无须先溶于有机溶剂。过量试剂和形成的交联反应副产品异脲都是水溶性的，可通过透析或凝胶渗滤不难去除。制备浓缩的EADC水溶液有利于在反应物中加入小量EDAC。鉴于该试剂的水不稳定性，制备贮备液并立即使用。文献中大多数合成方案提出最佳反应液的PH在4.7-6.0之间，然而此缩合反应在高达PH7.5时进行，产量不会明显损失。可用水作为溶剂。鉴于考虑采用Infergen，优选溶液为预先滴定PH4.7-6.0之间的2-(N-吗啉)乙烷磺酸缓冲液。然而由于产品也溶于同一缓冲液中，也可采用PH7-7.5的0.1M磷酸缓冲溶液。优化PEG胺与IFN-α分子的比例，使C端羧基残基被选择性PEG化以产生单PEG化衍生物。
即使采用上述名称或结构的PEG胺，这类衍生物只是示范性的，其它基团如肼基衍生物PEG-NH-NH2也可与IFN-α蛋白质的羧基缩合。除水相外，此反应也可在固相上进行。选择分子量300-40000范围的聚乙二醇化合物。也可根据交联效率、纯化衍生物的体内外生物性能，即血循环时间、抗病毒活性等来选择不同的聚乙二醇。
此外，可将适当的空间臂加入该蛋白的C端。此臂可含有反应基团如SH、NH2或COOH，能与适当的PEG交联提供高分子IFN-α衍生物。可设想采用联合的固/液相方法来制备C端PEG化干扰素。例如用Gly-Gly-Cys-NH2臂在固相上延伸IFN-α的C端，然后用分子量适当的活化二巯基吡啶PEG试剂，在溶液中单PEG化。由于C端交联不依赖于N端封闭，此设想的方法和产品在成本上(不象N端PEG化方法要浪费1/3蛋白质)有利，并对治疗冠状病毒感染的经济治疗法有贡献。
除IFN-α的C端-COOH基因外，在与PEG试剂反应导致单PEG化或导致多种PEG化的分子中，某位点的氨基酸残基可能有更具反应性的羧基。预想这些反应最好是由于分子C端的空间自由度和碳二亚胺及支链分子PEG试剂产生的空间位阻，而降至最小。因此Infergen及其类似的天然或宿主系统中表达的蛋白质的优选PEG修饰模式，是其N端可能不同程序被封闭，以提高效率和保持较高的体内生物活性。
获得C端PEG化的另一方法如下；可采用能排斥与埋藏在IFN-α螺旋中或内部的羧基反应的空间位阻试剂，来选择性PEG化C末端。例如，一种这样的试剂是分子量40KD的支链PEG，此试剂可按以下方法合成：
用适当试剂，如二环己基碳二亚胺或水溶性EDC，缩合OH3C-(CH2CH2O)n-CH2CH2NH2+谷氨酸(即HOCO-CH2CH2CH(NH2)-COOH)以得到支链PEG试剂OH3C-(CH2CH2O)n-CH2CH2NHCOCH(NH2)CH2OCH33-(CH2CH2O)n-CH2CH2NHCOCH2。
此试剂可过量使用，将氨基与IFN-α的游离可弯曲羧基偶联形成肽键。
如需要可用已知方法使已PEG化的IFN-α与末PEG化的IFN-α相分离。这些方法包括但不限于：离子交换层析、分子筛层析、或二者联合。例如，当PEG-IFN-α偶联物是单PEG化IFN-α时，先用离子交换层析分离产物得到具有单PEG化物质电荷特征的PEG-IFN-α(可能存在具有相同表观电荷的其它多种PEG化物质)，然后用分子筛层析分离得到单PEG化IFN-α。
IFN-β
术语干扰素-β(“IFN-β”)包括天然产生的，非天然产生的IFN-β多肽及保留了亲代天然产生的或非天然产生的IFN-β抗病毒活性的类似物。
可通过本发明持续输送方法输送各种IFN-β之任何一种。合适的β干扰素包括但不限于：天然产生的IFN-β；IFN-β1a，如Avonex(Biogen Inc.)和Rebif(Serono.SA)；IFN-β1b(Betaseron，Berles)等。
IFN-β制剂可含有N-端封闭的制剂，其中N-端氨基酸被一酰基如甲酰基、乙酰基、丙二酰基等酰化。也适合采用共有序列IFN-β。
可用任何已知方法生产IFN-β多肽，可用标准方法合成编码IFN-β的DNA序列。许多实施方案中，IFN-β多肽是制备的DNA序列转化或转染细菌宿主如大肠杆菌或真核宿主细胞(如酵母菌、哺乳动物细胞如CHO细胞等)后表达的产物。这些实施例中，IFN-β是“重组IFN-β”，宿主细胞是细菌宿主细胞，IFN-β被修饰而含有N-端甲硫氨酸。
已知如本文所述IFN-β可含有一个或多个修饰的氨基酸如糖基化、化学修饰等。
IFN-τ
IFN-τ包括天然产生的、非天然产生的IFN-τ多肽、及保留了亲代天然产生的或非天然产生的IFN-τ的抗病毒活性的类似物。
合适的τ干扰素包括但不限于天然产生的IFN-τ；Tanferon (Pepgen Corp)等。
IFN-τ可含有GenBank登录号P15696，P56828，P56832，P56829，56831，Q29429，Q28595，Q28594，S08072，Q08071，Q08070，Q08053，P56830，P28169，P28172和P28171中任何一项所示的氨基酸序列。可用该领域已知的各种方法改变任何已知的IFN-τ多肽的序列，以产生序列中的寻靶变化。变体多肽通常基本上类似于本文提供的序列，即至少有一个氨基酸不同，可能至少有二个但不超过10个氨基酸不同。序列变化可以是取代、插入或缺失。保守性氨基酸取代通常包括以下组内的取代：(甘氨酸、丙氨酸)；(缬氨酸、异亮氨酸、亮氨酸)；(天冬氨酸、谷氨酸)；(天冬酰胺、谷氨酰胺)；(丝氨酸、苏氨酸)；(赖氨酸、精氨酸)或(苯丙氨酸、酪氨酸)。
可能或不可能改变一级氨基酸序列的感兴趣修饰，包括多肽的化学衍生，如乙酰化或羧化；导入或去除糖基化位点的氨基酸序列变化；使蛋白质易于PEG化的氨基酸序列变化等。还包括糖基化修饰，如合成和加工时改变多肽的糖基化模式，或在进一步加工步骤如使多肽接触能影响糖基化的酶(如哺乳动物糖基化或去糖基化酶)中，改变多肽的糖基化模式。还包括含磷酸化氨基酸残基如磷酸酪氨酸，磷酸丝氨酸或磷酸苏氨酸的序列。
IFN-τ制剂可含有N-封闭的制剂，其中N-端氨基酸被一酰基，如甲酰基、乙酰基、丙二酰基等酰化，也适合采用共有序列IFN-τ。
可用任何已知方法生产IFN-τ多肽。可用标准方法合成编码IFN-τ的DNA序列。许多实施方案中，IFN-τ多肽是制备的DNA序列转化或转染细菌宿主如大肠杆菌或真核宿主细胞(如酵母菌、哺乳动物细胞如CHO细胞等)后表达的产物。这些实施例中，IFN-τ是“重组IFN-τ”，宿主细胞是细菌宿主细胞IFN-τ被修饰而含有N-端甲硫氨酸。
已知如本文所述IFN-τ可含有一个或多个修饰的氨基酸残基如糖基化、化学修饰等。
IFN-ω
干扰素ω(“IFN-ω”)包括天然产生的、非天然产生的IFN-ω多肽、及保留了亲代天然产生的或非天然产生的IFN-ω的抗病毒活性的类似物。任何已知的ω干扰素可通过本发明的持续输送方法输送。合适的IFN-ω包括但不限于：天然产生的IFN-ω、重组的IFN-ω，如Biomed510(BioMedicines)等。
IFN-ω可含有GenBank登录号NP_002168或AAA70091所示的氨基酸序列。可以本领域域已知的各种方法改变任何已知IFN-ω多肽的序列。变体多肽通常具有与上述序列基本上相似的序列，即至少有一个氨基酸不同，可能至少有二个但不超过10个氨基酸不同。序列变化可以是取代、插入或缺失。保守性氨基酸取代通常包括以下组内的取代：(甘氨酸、丙氨酸)；(缬氨酸、异亮氨酸、亮氨酸)；(天冬氨酸、谷氨酸)；(天冬酰胺、谷氨酰胺)；(丝氨酸、苏氨酸)；(赖氨酸、精氨酸)或(苯丙氨酸、酪氨酸)。
可能或不可能改变一级氨基酸序列的感兴趣修饰，包括多肽的化学衍生，如乙酰化或羧化；导入或去除糖基化位点的氨基酸序列变化；使蛋白质易于PEG化的氨基酸序列变化等。还包括糖基化修饰，如合成和加工时改变多肽的糖基化模式，或在进一步加工步骤如使多肽接触能影响糖基化的酶(如哺乳动物糖基化或去糖基化酶)中，改变多肽的糖基化模式。还包括含磷酸化氨基酸残基如磷酸酪氨酸，磷酸丝氨酸或磷酸苏氨酸的序列。
IFN-ω制剂可含有N-封闭的制剂，其中N-端氨基酸被一酰基，如甲酰基、乙酰基、丙二酰基等酰化，也适合采用共有序列IFN-ω。可用任何已知方法生产IFN-ω多肽。
可用标准方法合成编码IFN-ω的DNA序列。许多实施方案中，IFN-ω多肽是制备的DNA序列转化或转染细菌宿主如大肠杆菌或真核宿主细胞(如酵母菌、哺乳动物细胞如CHO细胞等)后表达的产物。这些实施例中，IFN-ω是“重组IFN-ω”，宿主细胞是细菌宿主细胞IFN-ω被修饰而含有N-端甲硫氨酸。
已知如本文所述IFN-ω可含有一个或多个修饰的氨基酸残基如糖基化、化学修饰等。
III型干扰素受体激动剂
上述方法之一中，干扰素受体激动剂在一些实施方案中是III型干扰素受体激动剂(如III型干扰素激动剂)、包括IL-286多肽、IL-28a多肽、IL-29多肽、III型干扰素受体的特异性抗体、和任何其它III型干扰素受体激动剂包括非肽激动剂。
IL-28A、IL-28B和L-29(本文统称为“III型干扰素”或“III型IFN”)见Sheppard等，Nature 4：63-68.2003所述。各多肽能结合由IL-10受体β链和IL-28受体α链组成的异二聚体受体。(Sheppard等，Nature 4：63-68.2003)。可分别在GenBank登录号NP_742150、NP_742151和NP_151中找到IL-28A、IL-28B和IL-29的氨基酸序列。
可用该领域已知的各种方法改变III型IFN多肽的氨基酸序列。变体多肽通常具有与上述序列基本上相似的序列，即至少有一个氨基酸不同，可能至少有二个但不超过10个氨基酸不同。序列变化可以是取代、插入或缺失。保守性氨基酸取代通常包括以下组内的取代：(甘氨酸、丙氨酸)；(缬氨酸、异亮氨酸、亮氨酸)；(天冬氨酸、谷氨酸)；(天冬酰胺、谷氨酰胺)；(丝氨酸、苏氨酸)；(赖氨酸、精氨酸)或(苯丙氨酸、酪氨酸)。
可能或不可能改变一级氨基酸序列的感兴趣修饰，包括多肽的化学衍生，如乙酰化或羧化；导入或去除糖基化位点的氨基酸序列变化；使蛋白质易于PEG化的氨基酸序列变化等。还包括糖基化修饰，如合成和加工时改变多肽的糖基化模式，或在进一步加工步骤如使多肽接触能影响糖基化的酶(如哺乳动物糖基化或去糖基化酶)中，改变多肽的糖基化模式。还包括含磷酸化氨基酸残基如磷酸酪氨酸，磷酸丝氨酸或磷酸苏氨酸的序列。
本发明包括用常规化学技术修饰多肽，以改进其对蛋白酶降解的抗性、优化溶解性能或使它们更适合用作治疗药物。例如，可环化肽的骨架以提高其稳定性(见Friedler等，J Boil Chem，275：23783-9.2000)。可采用的类似物含有天然产生的L氨基酸以外的残基，如D-氨基酸或非天然产生的合成氨基酸。可PEG化此蛋白以提高稳定性，可将此多肽与白蛋白融合。
可用该领域已知的常规方法如重组方法，体外合成制备此多肽；或可从导入的细胞或天然产生此蛋白的细胞分离此多肽。具体序列和制备方式，可根据方便性、经济性、纯度要求等确定，如需要可在合成或表达时在该多肽中导入各种基团，使其能与其它分子或表面连接。可利用半胱氨酸制备硫脂，利用组氨酸与金属离子复合物连接，利用羧基形成酰胺或酯键，利用氨基形成酰胺键等。
II型干扰素受体激动剂
II型干扰素受体激动剂包括天然或非天然产生的，能结合此受体和通过此受体引起信号转导的人II型干扰素受体的配体。II型干扰素受体激动剂包括天然产生的干扰素、修饰的干扰素、合成的干扰素、PEG化干扰素、含有干扰素和异源蛋白的融合蛋白质、改组干扰素、干扰素受体的特异性抗体、非肽化学激动剂等。
II型干扰素受体激动剂的具体例子是IFN-γ及其变体。虽然本发明举例采用IFN-γ多肽，但不难明白任何II型干扰素受体激动剂都可用于此方法。
干扰素γ
编码IFN-γ多肽的核酸序列可从公共数据库如GenBank、发表的杂志中获得。虽然治疗人疾病感兴趣的有各种哺乳动物IFN-γ多肽，但通常采用人的此蛋白质。人IFN-γ的编码序列可在GenBank登录号X13274，V00543和NM_000619中找到。相应的基因组序列可在GenBank登录号J00219，M37265和V00536中找到。参见例如Gray等，Nature 295：501，1982(GenBank X 13274)和Rinderknecht等，J.B.C.259：6790，1984。
IFN-γ1b(Actimmune，人干扰素)是140个氨基酸的单链多肽，在大肠杆菌中重组产生和无糖基化。Ninderknecht等，J.Biol.Chem，259：6790-6797，1984。重组IFN-γ见美国专利6,497,871所述，也适合用于本方法。
本文方法中所用的IFN-γ可以是天然IFN-γ、重组IFN-γ或它们的衍生物，只要它们具有IFN-γ的活性，特别是人IFN-γ活性。人IFN-γ显示具有干扰素特征性的抗病毒和抗增殖性能，以及许多其它免疫调节活性，为本领域所知晓。虽然根据以上提供的序列，但IFN-γ的生产和蛋白水解加工可能导致产生其变体。Gray等(同上)提供的未加工序列由166个氨基酸组成。虽然最初大肠杆菌产生的重组IFN-γ为146个氨基酸(从氨基酸20开始)，后来发现天然的人IFN-γ在残基23被切割后产生一143个氨基酸的蛋白质，如存在末端甲硫氨酸，为144个氨基酸，其为在细菌中表达所必须。纯化时，该成熟蛋白质可在残基162后的C端再被切割(参见Gray等，的序列)产生-139个氨基酸的肽，或如果原先的甲硫氨酸存在(细菌表达所必须)，为140个氨基酸的蛋白质。N-端甲硫氨酸是mRNA翻译“起始”信号AUG所编码的，在大肠杆菌表达时不被加工去除；而在其它微生物系统或真核表达系统中，此甲硫氨酸被去除。
为用于本方法，可采用任何天然的IFN-γ肽，其修饰物和变体、或一种或多种肽的组合。感兴趣的IFN-γ肽包括其片段，可相对其全长序列在羧基端作各种截短。这类片段仍显示了人IFN-γ的特性，只要存在24位至约149位的氨基酸(未加工多肽残基编号)。氨基酸155以后的序列也可用外源序列替代而不损失活性。例如见美国专利5,690,925。天然IFN-γ分子包括氨基酸残基24-150、24-151、24-152、24-153、24-155和24-157等各种延伸分子。本领域知道任何这种变体和其它变体，只要具有IFN-γ活性都可用于本方法。
可用该领域已知的各种方法改变IFN-γ多肽的氨基酸序列以产生序列的靶向变化。变体多肽通常具有与上述序列基本上相似的序列，即至少有一个氨基酸不同，可能至少有二个但不超过10个氨基酸不同。序列变化可以是取代、插入或缺失。保守性氨基酸取代通常包括以下组内的取代：(甘氨酸、丙氨酸)；(缬氨酸、异亮氨酸、亮氨酸)；(天冬氨酸、谷氨酸)；(天冬酰胺、谷氨酰胺)；(丝氨酸、苏氨酸)；(赖氨酸、精氨酸)或(苯丙氨酸、酪氨酸)。
可能或不可能改变一级氨基酸序列的感兴趣修饰，包括多肽的化学衍生，如乙酰化或羧化；导入或去除糖基化位点的氨基酸序列变化；使蛋白质易于PEG化的氨基酸序列变化等。一实施例中，本发明考虑采用具有一处或多处非天然产生的糖基化和/或PEG化位点的IFN-γ变体，对其进行工程改造产生具有血清清除减慢的糖基化和/或PEG化多肽，国际专利出版物WO 01/36001中描述了这种IFN-γ多肽变体。还包括糖基化修饰，如合成和加工时改变多肽的糖基化模式，或在进一步加工步骤如使多肽接触能影响糖基化的酶(如哺乳动物糖基化或去糖基化酶)中，改变多肽的糖基化模式。还包括含磷酸化氨基酸残基如磷酸酪氨酸，磷酸丝氨酸或磷酸苏氨酸的序列。
本发明包括用常规化学技术修饰多肽，以改进其对蛋白酶降解的抗性、优化溶解性能或使它们更适合用作治疗药物。例如，可环化肽的骨架以提高其稳定性(见Friedler等，J Boil Chem，275：23783-23789)。可采用的类似物含有天然产生的L氨基酸以外的残基，如D-氨基酸或非天然产生的合成氨基酸。可PEG化此蛋白以提高稳定性，可将此多肽与白蛋白融合。
可用该领域已知的常规方法如重组方法，体外合成制备此多肽；或可从导入的细胞或天然产生此蛋白的细胞分离此多肽。具体序列和制备方式，可根据方便性、经济性、纯度要求等确定，如需要可在合成或表达时在该多肽中导入各种基团，使其能与其它分子或表面连接。可利用半胱氨酸制备硫脂，利用组氨酸与金属离子复合物连接，利用羧基形成酰胺或酯键，利用氨基形成酰胺键等。
此多肽也可按常规重组合成方法分离和纯化。可制备表达宿主的裂解液，用HPLC、排阻层折、凝胶电泳亲和层析或其它纯化技术纯化裂解液。大多数情况，所用的组合物含有至少20％重量，更常含至少约75％重量，优选含至少约95％重量的所需产物。对于治疗目的通常含至少99.5％重量的干扰素。污染物的多少涉及产品制备和纯化的方法。通常所述百分比是根据总蛋白质量计算的。
剂量、配方和给药途径
I型或III型干扰素受体激动剂、II型干扰素受体激动剂、或II或III型干扰素受体激动剂加II型干扰素受体激动剂可与药学上可接受的赋形剂一起配制给予病人。各种药学上可接受的赋形剂是本领域已知的，无须在本文中详述。药学上可接受的赋形剂可参见各种出版物，例如包括Gennaro(2000)“Remington：TheScience and Practice of Pharmacy”第20版，Lippincott Williams和Wilkins；Pharmacentical Dosage Forms and Drug Delivery Systems(1999).H.C.Ansel等编，第7版Lippineott Williams & Wilkins；和Handbook of PharmacenticalExcipients(2000).A.H.Kibbe等，编第3版Amer Pharmacentical Assoc。
药学上可接受的赋形剂如运载体、辅佐剂、载体或稀释剂公众不难获得。此外药学上可接受的辅助物质，如PH调节和缓冲剂、强化调节剂、稳定剂、湿润剂等公众也不难获得。
本文中，可采用能产生所需治疗效果的任何方便方法给予宿主此活性药物，可将这些药物加入到治疗用的各种配方中。更具体说，本发明的制剂可与适当的药学上可接受的载体或稀释剂组合配制成药物组合物，可配制成固体、半固体、液体或气体形式的制品，如药片、胶囊、药粉、颗粒、药膏、溶液、检剂、注射剂、吸入剂和气溶胶。
可以各种途径实现该制剂的给药，包括口服、口颊部、直肠、非肠胃道、腹膜内、皮内、皮下，肌肉内、透皮、鼻内、肺内、鞘内等给药。一些实施例中，可采用两种不同途径给药。一些实施例中，皮下给予IFN-α；其它实施方案中，皮下给予IFN-γ。其它实施方案中，皮下给予IFN-γ和IFN-α二种。
可采用标准方法和装置；如针头和注射器、皮下注射罐输送系统等进行I型、III型或II型干扰素受体激动剂的皮下给药。参见美国专利3,547,119；4,755,173；4,531,937；4,311,137和6,017,328。将干扰素受体激动剂通过贮罐给予病人的皮下注射罐和装置组合，本文称为“皮下注射罐输送系统”。一些实施例中，可通过针头和注射器输送药物，然后用持续输送系统组合进行皮下给药。
一些实施例中，通过持续输送系统输送I型或III型或II型干扰素受体激动剂。本文中术语“持续输送系统”可与“可控输送系统”互换使用。包括持续(可控的)输送装置(如泵)与导管注射装置和该领域已知的各种各样装置的组合。
机械泵或电子机械灌注泵也可能适合用于本发明。这类装置的例子包括例如美国专利4,692,147；4,360,019；4,487,603；4,725,852；5,820,589；5,643,207；6,198,966等中所述的装置。总之，可用各种可再填装泵系统进行本发明的药物输送方法。泵可按时间提供均匀一致的可控性药物释放。通常，此制剂(如II型或III型干扰素受体激动剂，如IFN-α或II型干扰素受体激动剂如IFN-γ)以液体剂型装在药物不能渗透的贮罐中持续输送给个体。
一实施例中，此药物输送系统至少是一种可部分植入的装置，可用该领域熟知的方法和设备将此可植入装置植入在适合植入的部位。植入部位是患者体内导入和安置药物输送装置的部位。可植入部位包括但不一定限于：真皮下，皮下、肌肉内或患者体内其它适合的部位。通常优选皮下植入部位，因为植入和取出该药物输送装置很方便。
适合用于本发明的药物释放装置可依据各种操作模式之任何一种。例如，此药物释放装置可依据一种扩散系统、传送系统或易腐蚀系统(如基于腐蚀的系统)。例如，此药物释放装置可以是电子化学泵、渗透泵、电子渗透泵、蒸气压力泵或渗透崩裂基质。如当将药物加入一聚合物中，随着充满药物的聚合物材料(如生物可降解性充满药物的多聚体材料)降解的同时，此聚合物释放出药物制剂。其它实施方案中，此药物释放装置依据电子扩散系统，一种电解泵、发泡泵、压电泵、水解系统等。
以机械或电子机械灌注泵为基础的药物释放装置也适合用于本发明。此装置的例子包括例如美国专利4,692,147；4,360,0196；4,487,603；4,725,852等中所述的装置。总之，可采用各种可再填充的、非互换泵系统进行本发明的药物输送方法。通常优选泵和其它传递系统，因为它们可按时间提供均匀一致的可控性释放。特别优选渗透泵，因为它们联合了更一致的可控释放和较小体积二种优点(例如见PCT出版物WO97/27840和美国专利5,985,305和5,728,396)。适合用于本发明的示范性渗透压驱动装置包括但不一定限于美国专利3,760,984；3,845,770；3,916,899；3,923,426；3,987,790；3,995,631；4,016,880；4,036,288；4,111,202；4,222,203；4,203,440；4,203,442；4,210,139；4,327,725；4,627,850；4,865,845；5,507,318；5,059,423；5,112,614；5,137,727；5,234,692；5,234,693；5,728,396等中所述装置。
一些实施例中，此药物输送装置是一种可植入装置。可用该领域熟知的方法和设备将此可植入装置植入在适合植入的部位。植入部位是患者体内导入和安置药物输送装置的部位。可植入部位包括但不一定限于：真皮下，皮下、肌肉内或患者体内其它适合的部位。通常优选皮下植入部位，因为植入和取出该药物输送装置很方便。
一些实施例中，用可植入药物输送系统，如可编程的给予干扰素受体激动剂的系统，输送I型或II型干扰素受体激动剂或II型干扰素受体激动剂。示范性的可编程系统包括可植入入灌注泵。用于与此类泵连接的示范性可植入泵或装置见例如美国专利4,350,155；5,443,459；5,814,019；5,976,109；6,017,328；6,171,276；6,241,704；6,464,687；6,475,180和6,512,954中所述。其它可能适用于本发明的示范性装置是同步灌注泵(Medtronic)。
药物剂量形式中，此制剂可以其药学上可接受的盐形式给药，它们可单独使用或与其它药物学活性化合物组合使用。以下方法和赋形剂只是示范性而非任何方式限于这些方法。
对于口服制品，此制剂可单独服用或与适当的添加剂制成药片、药粉、颗粒或胶囊组合服用。例如常规添加剂有乳糖、甘露糖醇、玉米淀粉、土豆淀粉；粘合剂有结晶纤维素、纤维素衍生物、阿拉伯树胶、玉米淀粉或明胶；崩解剂如玉米淀粉、土豆淀粉或羧甲基纤维素钠；润滑剂如滑石粉或硬脂酸镁。如需要可加入稀释剂、缓冲剂、防腐剂和调味剂。
此制剂可配制成注射用制品，通过溶于悬浮于或乳化于水或非水溶液中，如植物油或其它类似的油，合成的脂肪酸甘油脂，高级脂肪酸或丙乙醇脂中。如需要可加入常规的添加剂，如助溶剂、等渗剂、悬浮剂、乳化剂、稳定剂和防腐剂。
另外，此制剂通过与各种碱如乳化碱或水溶性碱混合可制成栓剂，可通过栓剂直肠给予本发明的化合物。栓剂可含有运载体如可可脂、聚乙二醇，它们在体温时融化，在室温中仍为固体。
可提供口服或直肠给药的单位剂型如糖浆剂、酏剂和悬液。例如，每剂量单位为一茶匙，一大汤匙，片剂或栓剂，含有预先定量的此组合物和一种或多种抑制剂。与此相似，注射或静脉给药的单位剂型在组合物中含有抑制剂，为无菌水、生理盐水或其它药学上可接受载体的溶液。
本文中术语“单位剂型”，指适合人与动物患者一次剂量的物理上分开的单位，各单位含有经计算预先定量的本发明化合物。当与药学上可接受的稀释液、载体或运载体合用时，此含量能充分产生所需的效应。本发明的新的单位剂型的确定，取决于所用的具体化合物和要达到的效果及各化合物在宿主中的相关药物的动力学。
一些实施例中，给予至少一个剂量的II型干扰素受体激动剂，同时，给予至少一个剂量的I型或III型干扰素受体激动剂。本文所用术语“同时”，表示II型干扰素受体激动剂和I型或III型干扰素受体激动剂分别给予，和相互间隔约5-15秒、约15-30秒、约30-60秒、约1-5分钟、约5-15分钟、约15-30分钟、约30-60分钟、约1-2小时、约2-6小时、约6-12小时、约12-24小时、约24-48小时内给予。
一些实施例中，在I型或III型干扰素受体激动剂治疗整个期间，给予II型干扰素受体激动剂。其它实施方案中，给予II型干扰素受体激动剂的时间与I型或III型干扰素受体激动剂治疗相重叠。例如，II型干扰素受体激动剂治疗可在I型或III型干扰素受体激动剂治疗开始前进行，并在I型或III型干扰素受体激动剂治疗结束前结束；II型干扰素受体激动剂治疗可在I型或III型干扰素受体激动剂治疗开始后进行，并在I型或III型干扰素受体激动剂治疗结束后结束；II型干扰素受体激动剂治疗可在I型或III型干扰素受体激动剂开始后进行，并在I型或III型干扰素受体激动剂结束前结束；或II型干扰素受体激动剂治疗可在I型或III型干扰素受体激动剂治疗开始前进行，并在I型或III型干扰素受体激动剂治疗结束后结束。
与本文所述每一种方法有关，本发明提供的实施例中，以可控药物输送装置给予病人I型或III型干扰素受体激动剂和/或II型干扰素受体激动剂。一些实施例中，通过可控药物输送装置基本上持续地或持续地向病人输送I型或III型干扰素受体激动剂和/或II型干扰素受体激动剂。任选地，采用可植入性灌注泵向病人基本上持续地或持续地皮下灌注输送I型或III型干扰素受体激动剂和/或II型干扰素受体激动剂。
其它实施方案中，给予病人I型或III型干扰素受体激动剂和/或II型干扰素受体激动剂，以达到和维持I型或III型干扰素受体激动剂和/或II型干扰素受体激动剂的理想每日平均血清浓度，使其在I型或III型干扰素受体激动剂和/或II型干扰素受体激动剂治疗期间，处于基本上稳定的状态。任选地，采用可植入性灌注泵向病人皮下灌注输送I型或III型干扰素受体激动剂和/或II型干扰素受体激动剂。以达到和维持I型或III型干扰素受体激动剂和/或II型干扰素受体激动剂的理想每日平均血清浓度，使其在I型或III型干扰素受体激动剂和/或II型干扰素受体激动剂治疗期间，处于基本上稳定的状态。
II型干扰素受体激动剂可每日一次、每日二次、隔天一次、一周二次、一周三次或基本上持续地或持续地给药。II型干扰素受体激动剂的有效剂量范围是约1-1000微克。
一些实施例中，II型干扰素受体激动剂是IFN-γ。其有效量范围约0.5-500μg/m2，通常为1.5-200μg/m2，取决于病人的块头大小；其活性为每50微克蛋白质106国际单位(U)。可每日一次、隔天一次、一周三次或基本上持续地或持续地给予IFN-γ。
感兴趣的特别实施例中，给予病人的IFN-γ单位剂型为约25-500μg，约50-400μg，约100-300μg，在具体感兴趣实施例中，此剂量约为200μg IFN-γ。许多感兴趣实施例中，给予IFN-γ1b。
当每剂的剂量为200μg IFN-γ时，每单位体重的IFN-γ给药量(估计体重为约45-135kg)范围约4.4-1.48μg/kg体重。
患者的体表面积范围通常是约1.33-2.50m2。因此，许多实施方案中，IFN-γ的剂量范围是约150-20μg/m2。例如IFN-γ的剂量范围约20-30μg/m2、30-40μg/m2、40-50μg/m2、50-60μg/m2、60-70μg/m2、70-80μg/m2、80-90μg/m2、90-100μg/m2、100-110μg/m2、110-120μg/m2、120-130μg/m2、130-140μg/m2、140-150μg/m2。一些实施例中，此剂量范围约50-100μg/m2。其它实施方案中，此剂量范围约25-50μg/m2。
每日二次、每日一次、隔天一次、一周一次、一周二次、一周三次、隔周一次、每月三次、每月一次、基本上持续地或持续地给予I型或III型干扰素受体激动剂。
一些实施例中，I型干扰素受体激动剂是IFN-α，其有效剂量范围是约3-27μg、约3-10MU、约90-180μg或约18-90μg。
Infergen共有序列IFN-γ的有效剂量，包括每剂药物约3、6、9、12、15、18、21、24、27或约30μg。IFN-α2a和IFN-α2b的有效剂量范围每剂3百万单位(MU)到10MU。PEGASYSPEG化IFN-α2α的有效剂量含有每剂约90-270μg或180μg的量。PEG-1NTRONPEG化IFN-α2b的有效剂量每剂约0.5-3.0μg/kg体重的药量。PEG化共有序列干扰素(PEG-CIFN)的有效剂量含有每剂约18-90μg、或约27-60μg、或约45μg的CIFN氨基酸量。MonoPEG(30KD、线性)化CIFN的有效剂量含有每剂约45-270μg、或约60-180μg、或约90-120μg的药量。可每日一次、隔天一次、一周一次、一周三次、隔周一次、每月三次、每月一次、基本上持续地或持续地给予IFN-γ。
一些实施例中，以第一剂量方案，然后以第二剂量方案给予I型或III型干扰素受体激动剂。I型或III型干扰素受体激动剂的第一剂量方案(也称为“诱导方案”)通常涉及给予较高剂量的I型或III型干扰素受体激动剂。例如，Infergen共有序列IFN-γ(CIFN)，其第一剂量方案包括给予约9、15、18或约27μg的CIFN。此第一剂量方案可包括单剂或至少二剂或更多剂。I型或III型干扰素受体激动剂的第一剂量方案可每日一次、隔天一次、一周三次、隔周一次、每月三次、每月一次、基本上持续地或持续地给予。
给予I型或III型干扰素受体激动剂的第一剂量方案一段时间，此时间至少约4周、至少约8周、或至少约12周。
I型或III型干扰素受体激动剂的第二剂量方案(“维持剂量”)通常涉及给予较低剂量的I型或III型干扰素受体激动剂。例如。CIFN，其第二剂量方案包括给予3μg、给予9μg、给予至少约18μg剂量的CIFN，此第二剂量可包括单剂或至少二剂或更多剂。
I型或III型干扰素受体激动剂的第二剂量方案可每日一次、隔天一次、一周三次、隔周一次、每月三次、每月一次、基本上持续地或持续地给予。
一些实施例中，给予I型或III型干扰素受体激动剂的“诱导/维持”剂量方案时，包括给予“初始”剂量的II型干扰素受体激动剂(如IFN-γ)。这些实施例中，给予IFN-γ的时间在开始用I型或III型干扰素受体激动剂和/或II型干扰素受体激动剂前约1-14天、约2-10天或约3-7天给予。此段时间称为“初始”期。这些实施例中的一些，在用I型或III型干扰素受体激动剂治疗的整个期间，持续给予II型干扰素受体激动剂治疗。其它实施方案中，在用I型或III型干扰素受体激动剂治疗结束前停止II型干扰素受体激动剂治疗。这些实施例中，用II型干扰素受体激动剂治疗的总时间(包括“初始“期)约2-30天、约4-25天、约8-20天、约10-18天、约12-16天。其它实施方案中，一旦开始I型或III型干扰素受体激动剂治疗即停止II型干扰素受体激动剂治疗。
其它实施方案中，以单剂方案给予I型或III型干扰素受体激动剂。例如CIFN，其剂量范围一般约3-15μg、或约9-15μg。通常每日一次、隔天一次、一周三次、隔周一次、每月三次、每月一次、基本上持续地或持续地给予一剂I型或III型干扰素受体激动剂。给予I型或III型干扰素受体激动剂的时间，例如可以至少约24-48周或更长。
一些实施例中，给予I型或III型干扰素受体激动剂的单剂方案包括给予“初始”剂量的II型干扰素受体激动剂(如IFN-γ)。这些实施例中，在开始用I型或III型干扰素受体激动剂治疗前给予IFN-γ约1-14天、约2-10天、约3-7天，此段时间称为“初始”期。这些实施例中的某些中，在用I型或III型干扰素受体激动剂治疗的整个期间持续给予II型干扰素受体激动剂治疗。其它实施方案中，在用I型或III型干扰素受体激动剂治疗的总时间(包括“初始”期)约2-30天、约4-25天、约8-20天、约10-18天、约12-16天。其它实施方案中，一旦开始I型或III型干扰素受体激动剂治疗即停止II型干扰素受体激动剂治疗。
本领域技术人员不难理解，此剂量水平可以改变，视具体化合物、患者症状的严重程序和对副作用的易感性而变化。本领域技术人员可通过各种方法不难确定某给定化合物的优选剂量。
本领域技术人员不难理解，此剂量水平可以改变，视具体化合物、患者症状的严重程序和对副作用的易感性而变化。本领域技术人员可通过各种方法不难确定某给定化合物的优选剂量。优选方法是测定某给定化合物的生理性潜能。
一些实施例中，在同一制剂中同时给予I型或III型干扰素受体激动剂和/或II型干扰素受体激动剂。其它实施方案中，分别例如在分开的制剂中给予I型或III型干扰素受体激动剂和/或II型干扰素受体激动剂。这些实施例中的某些，分别或同时给予I型或III型干扰素受体激动剂和/或II型干扰素受体激动剂。其它实施方案中，II型干扰素受体激动剂和I型或III型干扰素受体激动剂分别给予，和相互间隔约5-15秒、约15-30秒、约30-60秒、约1-5分钟、约5-15分钟、约15-30分钟、约30-60分钟、约1-2小时、约2-6小时、约6-12小时、约12-24小时、约24-48小时内给予。
可给予多剂I型或III型干扰素受体激动剂和/或II型干扰素受体激动剂。例如，I型或III型干扰素受体激动剂和II型干扰素受体激动剂可每月一次、每月二次、每月三次、每周一次、每周二次、每周三次、每周四次、每周五次、每周6次，或每天、一天至一周、二周至四周、一月至二月、二月至四月、四月至6月、6至8月、8月至1年、1年至2年、2年至4年或更多给药。
某些实施方案中，给予IFN-α和IFN-γ联合治疗。这些实施例中某些，将IFN-α和IFN-γ共同配制在一液体制剂中，其含有药物输送装置所用的一贮存器。因此，本发明提供的一种药物制剂含有足量的一剂IFN-α和一剂IFN-γ。可用本文所述任一方法将IFN-α和IFN-γ共同给予治疗病人。某些方面，本发明提供的药物贮存器或其它容器，它们装有共同配制在液体中的IFN-α和IFN-γ，该制剂中存在的IFN-α和IFN-γ量适合于每次一剂。此剂量如本文所述。可以任何形式提供贮存器，包括但不限于药盒、针筒、持续输送装置的贮存器等。本发明还提供贮存器中含有预先装有一剂IFN-α和一剂IFN-γ的液体制剂的药物输送装置。示范性非限制药物输送装置包括注射装置如笔式注射器、针头/针筒装置、持续输送装置等。剂量包括本文所述用于该药物制剂、贮存器或药物输送装置中的协同性有效量。
其它实施方案中，给予IFN-α和IFN-γ联合治疗，IFN-α和IFN-γ是装在同一药物输送装置中不同贮存器的分开的药物制剂。本发明还提供预先装载有分开的贮存器的药物输送装置，一贮存器装有含一个剂量的IFN-α的液体制剂，另一贮存器装有含一个剂量的IFN-γ的液体制剂。在该药物制剂、贮存器、或药物输送装置中可采用任何剂量，包括本文所述的协同有效量。
本文所述治疗方法的一些实施例中，本方法给予病人有效量的I型干扰素是IFN-α，本方法在IFN-α治疗期间还同时给予病人有效量的IFN-γ。一实施例中，给予病人IFN-α药液注射。另一实施例中，通过药物输送装置给予IFN-α和IFN-γ。任选地，用这种装置向病人基本上连续地或连续地给药输送IFN-α，并通过tiw、biw、qod、或qd作药液主处心积向病人输送IFN-γ。任选地，用此装置，以相同给药方式，如基本上连续地或持续地向病人输送IFN-α和IFN-γ。任选地，IFN-α和IFN-γ含在此药物输送装置的不同贮存器中。任选地，将IFN-α和IFN-γ共同配制在一液体制剂中，装在该药物输送装置的一贮存器中。
其中，该药物是多肽、多核苷酸(如编码I型或III型干扰素受体激动剂、或II型干扰素受体激动剂的多核苷酸)，可通过许多方法，包括病毒感染、显微注射、或载体融合将其导入组织或宿主细胞。也可用喷气注射进行肌肉内给药，见Furth等，Anal.Biochem.205：365-368.1992.。可将DNA包裹金微粒并用文献中所述的颗粒轰击装置或“基因枪”肌肉内输送(见例如Tang等，Nature.356：152-154.1992)，其中，包有治疗性DNA的金微粒轰入皮肤细胞。
其它治疗药物
上述干扰素治疗可与其它抗病毒药物联合给药，其它抗病毒药物如可有效治疗致病性冠状病毒感染的特定抗病毒药。适合联合治疗的其它抗病毒药包括但不限于核苷酸和核苷酸类似物。其非限制性例子包括AZT(叠氮胸苷)、DDI(2‘3’一双脱氧肌苷)、DDC(2‘3’一双脱氧胞苷)、D4T(双脱氧胸苷)、combivir、abacavir、阿德福韦、dipoxil、西多福韦、病毒唑及类似物等。
一些实施例中，此方法还包括给予病毒唑，即1-D-核糖呋喃糖苷-1H-1.2.4-三唑-3-酰胺，可从ICM药物(Costa，Mesa Calif)公司购得。见Merck索引，化合物NO.8199.11版中所述。其制造和配方见美国专利4,211,711中所述。本发明还考虑采用病毒唑的类似物(见美国专利6,277,830)。以胶囊或片剂形式，或以与干扰素受体激动剂相同或不同的剂型和相同或不同的途径口服给予病毒唑。当然，此三种药物的其它给药方式如果可行，如鼻喷雾、透皮静脉内、栓剂给药、缓释剂型等也可考虑，只要能输送适当剂量而不破坏活性成分。
病毒唑通常给药量范围是：每kg体重每日约30-60mg、约60-125mg、约125-200mg、约200-300mg、约300-400mg、约400-1200mg、约600-1000mg、约700-900mg、或每日约10mg/kg。
一些实施例中，在干扰素治疗期间给予其它抗病毒药物。其它实施方案中，给予其它抗病毒药物的时间与干扰素治疗相重叠，如其它抗病毒药物治疗可在干扰素治疗开始前开始并在干扰素治疗结束前结束；其它抗病毒药物治疗可在干扰素治疗开始后开始并在干扰素治疗结束后结束；其它抗病毒药物治疗可在干扰素治疗结束后开始并在干扰素治疗结束前结束；或其它抗病毒药物治疗可在干扰素治疗开始前开始并在干扰素治疗结束后结束。
治疗方法
1.冠状病毒感染的治疗
本发明提供治疗冠状病毒感染的方法，所述方法通常包括给予需要此治疗的个体治疗有效量的I型或III型干扰素受体激动剂，给予治疗有效量的II型干扰素受体激动剂，或给予治疗有效量的同时给予I型或III型干扰素受体激动剂和II干扰素受体激动剂。
本发明方法治疗的个体包括临床诊断为冠状病毒感染个体，以及已出现临床感染的一种或多种体症和症状，但尚未诊断为冠状病毒感染的个体。本发明方法治疗的个体还包括临床末诊断为冠状病毒感染和末出现冠状病毒感染症状，但曾密切接触过冠状病毒感染者或预计会接触冠状病毒感染者或计划到冠状病毒感染高发地区旅游或曾到冠状病毒感染高发区旅游的个体。“治疗”包括预防性治疗无症状个体和未感染个体。“治疗”还包括治疗感染的个体。
在上述个体中实行冠状病毒感染的干扰素治疗方法，给予这些个体治疗有效量的II型干扰素受体激动剂，或给予治疗有效量的同时给予I型或III型干扰素受体激动剂和II干扰素受体激动剂。一些实施例中，在同一制剂中给予I型或III型干扰素受体激动剂和II干扰素受体激动剂。其它实施方案中，在分开的制剂中给予I型或III型干扰素受体激动剂和II干扰素受体激动剂。当在分开的制剂中化验时，I型或III型干扰素受体激动剂和II干扰素受体激动剂可基本上同时给予，或可彼此在约2 4小时内给予。许多实施方案中，可同时多剂给予I型或III型干扰素受体激动剂和II干扰素受体激动剂。
II型干扰素受体激动剂可每天、一天二次、隔天一次、一周二次、一周三次、或基本上持续地或持续地给予。II型干扰素受体激动剂的有效剂量范围约1-1000μg。II型干扰素受体激动剂可每天、隔天一次、一周二次、一周三次、隔周、每月三次、每月一次基本上持续地或持续地给予。
一些实施例中，II型干扰素受体激动剂是IFN-γ。IFN-γ的有效剂量范围每剂约25-30μg、约有10-100μg、或约100-1000μg。
I型或III型干扰素受体激动剂可每天、一天二次、隔天一次、一周二次、一周三次、隔周、每月三次、每月一次基本上持续地或持续地给予。
一些实施例中，I型干扰素受体激动剂是IFN-α。IFN-α的有效剂量范围约1-30μg、约3-27μg、约1MU-20MU、约3MU-10MU、约90-1800μg、约18-90μg。
Infergen共有序列IFN-α的有效剂量每剂含有约3、6、9、12、15、18、21、24、27、或30μg的药量。有效剂量的IFN-α2a和IFN-α2b可含有每剂约3百万单位(MU)-10百万单位(MU)的药量。有效剂量的PEGASYSPEG化IFN-α2a可含有每剂约90-270μg或约180μg的药量。有效剂量的PEG-INTRONPEG化IFN-α2b可含有每剂约0.5-3.0μg/kg体重的药量。有效剂量的PEG化共有序列干扰素(PEG-CIFN)可含有每剂约18-90μg或约27-60μg或约45μg的CIFN氨基酸量的PEG-CIFN药量。有效剂量的单一PEG(30kD，线性)化CIFN可含有每剂约45-270μg或约60-180μg或约90-120μg的药量。
许多实施方案中，给予I型或III型干扰素受体激动剂和I型和/或II干扰素受体激动剂的时间约1-7天，约1-2周，或2-3周，或3-4周，或1-2月，或3-4月，或4-6月，或6-8月，或8-12月，或至少一年；可给予更长时间。剂量方案可包括：tid、bid、qd、qod、biw、tiw、qw、qow、每月三次、或每月给予。一些实施例本发明提供的上述任一方法中，在所需的治疗期内，给病人qd、tiw、biw、qw、qow、每月三次、或每月皮下注射，或皮下每天基本上持续地或持续输送给予病人所需剂量的IFN-α药液。其它实施方案中，本发明提供的上述方法之一中，在所需的治疗期内，qw、qow、每月三次或每月皮下给予病人输送所需剂量的PEG化IFN-α(PEG-IFN-α)。
一些实施例中，本发明提供的方法采用协同有效量的I型或III型干扰素受体激动剂和II型干扰素受体激动剂治疗病人的冠状病毒感染。一些实施例中，本发明提供的方法采用协同有效量的IFN-α和IFN-γ治疗病人的冠状病毒感染。一实施例中，本发明提供的方法采用协同有效量的共有序列IFN-α和IFN-γ治疗病人的冠状病毒感染。
一般，适用于本发明方法的协同有效量的共有序列干扰素(CIFN)和IFN-γ，以剂量比：1μg CIFN：10μg IFN-γ提供，其中有CIFN和IFN-γ均为非PEG化和非糖基化的。
一实施例中，本发明提供的方法采用协同有效量的INFERGEN共有序列IFN-α和IFN-γ治疗病人的冠状病毒感染，包括皮下给予病人每剂含有约有1-30μg剂量的INFERGEN药物，每日一次(qd)、qod、tiw、biw、qw、qow、每月三次、每月一次或每日基本上持续地或持续地给予，与之联用的IFN-γ剂量为每剂含有约200-300μg的IFN-γ药量，在所需的治疗期间，皮下qd、qod、tiw、biw、qw、qow、每月三次、每月一次或每日基本上持续地或持续地给予。
另一实施例中，本发明提供的方法采用协同有效量的INFERGEN共有序列IFN-α和IFN-γ治疗病人的冠状病毒感染，包括皮下给予病人每剂含有约有1-9μg剂量的INFERGEN药物，qd、qod、tiw、biw、qw、qow、每月三次、每月一次或每日基本上持续地或持续地给予，与之联用的IFN-γ剂量为每剂含有约10-100μg的IFN-γ药量，在所需的治疗期间，皮下qd、qod、tiw、biw、qw、qow、每月三次、每月一次或每日基本上持续地或持续地给予。
另一实施例中，本发明提供的方法采用协同有效量的INFERGEN共有序列IFN-α和IFN-γ治疗病人的冠状病毒感染，包括皮下给予病人每剂含有约有1μg剂量的INFERGEN药物，qd、qod、tiw、biw、qw、qow、每月三次、每月一次或每日基本上持续地或持续地给予，与之联用的IFN-γ剂量为每剂含有约10-50μg的IFN-γ药量，在所需的治疗期间，皮下qd、qod、tiw、biw、qw、qow、每月三次、每月一次或每日基本上持续地或持续地给予。
另一实施例中，本发明提供的方法采用协同有效量的INFERGEN共有序列IFN-α和IFN-γ治疗病人的冠状病毒感染，包括皮下给予病人每剂含有约有9μg剂量的INFERGEN药物，qd、qod、tiw、biw、qw、qow、每月三次、每月一次或每日基本上持续地或持续地给予，与之联用的IFN-γ剂量为每剂含有约90-100μg的IFN-γ药量，在所需的治疗期间，皮下qd、qod、tiw、biw、qw、qow、每月三次、每月一次或每日基本上持续地或持续地给予。
另一实施例中，本发明提供的方法采用协同有效量的INFERGEN共有序列IFN-α和IFN-γ治疗病人的冠状病毒感染，包括皮下给予病人每剂含有约30μg剂量的INFERGEN药物，qd、qod、tiw、biw、qw、qow、每月三次、每月一次或每日基本上持续地或持续地给予，与之联用的IFN-γ剂量为每剂含有约200-300μg的IFN-γ药量，在所需的治疗期间，皮下qd、qod、tiw、biw、qw、qow、每月三次、每月一次或每日基本上持续地或持续地给予。
另一实施例中，本发明提供的方法，采用协同有效量的PEG化共有序列IFN-α和IFN-γ治疗病人的冠状病毒感染，包括皮下给予病人每剂含有约4-60μgCIFN氨基酸量的PEG-CIF NPEG化共有序列IFN-α(PEG-CIFN)，qw、qow、每月三次、每月一次；与之联用的IFN-γ每周总剂量为分剂每周含有约30-1000μg的IFN-γ药量，在所需的治疗期间，皮下qd、qod、tiw、biw、或基本上持续地或持续地给予。
另一实施例中，本发明提供的方法，采用协同有效量的PEG化共有序列IFN-α和IFN-γ治疗病人的冠状病毒感染，包括皮下给予病人每剂含有约18-24μgCIFN氨基酸量的PEG-CIFN PEG化共有序列IFN-α(PEG-CIFN)，qw、qow、每月三次、每月一次；与之联用的IFN-γ每周总剂量为分剂每周含有约100-300μg的IFN-γ药量，在所需的治疗期间，皮下qd、qod、tiw、biw、或基本上持续地或持续地给予。
通常，适用于本发明方法的协同有效剂量的IFN-α2a或2b或2c和IFN-γ的剂量比为1百万单位(MU)IFN-α2a或2b或2c：30μgIFN-γ，其中IFN-α2a或2b或2c和IFN-γ都是非PEG化和非糖基化的。
另一实施例中，本发明提供的方法采用协同有效量的IFN-α2a或2b或2c和IFN-γ治疗冠状病毒感染的病人，此方法包括皮下qd、qod、tiw、biw、或每天基本上持续地或持续地皮下给予病人每剂含IFN-α2a或2b或2c约1MU-20MU的IFN-α2a或2b或2c；联用的IFN-γ剂量含每剂约30-600μg的IFN-γ药量，在所需治疗期内皮下qd、qod、tiw、biw或每天基本上持续地或持续地分剂给予。
另一实施例中，本发明提供的方法采用协同有效量的IFN-α2a或2b或2c和IFN-γ治疗冠状病毒感染的病人，此方法包括皮下qd、qod、tiw、biw或每天基本上持续地或持续地皮下给予病人每剂含IFN-α2a或2b或2c约3MU的IFN-α2a；联用的每周IFN-γ剂量含每剂约100μg的IFN-γ药量，在所需治疗期内皮下qd、qod、tiw、biw或每天基本上持续地或持续地分剂给予。
另一实施例中，本发明提供的方法采用协同有效量的IFN-α2a或2b或2c和IFN-γ治疗SARS病人，此方法包括皮下qd、qod、tiw、biw或每天基本上持续地或持续地皮下给予病人每剂含IFN-α2a或2b或2c约10MU的IFN-α2a；联用的IFN-γ剂量含每剂约300μg的IFN-γ药量，在所需治疗期内皮下qd、qod、tiw、biw或每天基本上持续地或持续地分剂给予。
另一实施例中，本发明提供的方法采用协同有效量的PEGASYSPEG化IFN-α2a和IFN-γ治疗冠状病毒感染的病人，此方法包括皮下qd、qod、每月三次或每月给予病人每剂含约90-360μg的PEGASYS药量；联用的IFN-γ每周总剂量含每周约30-1000μg的IFN-γ药量，在所需治疗期内皮下qd、qod、tiw或biw或基本上持续地或持续地分剂给予。
另一实施例中，本发明提供的方法采用协同有效量的PEGASYSPEG化IFN-α2a和IFN-γ治疗冠状病毒感染的病人，此方法包括皮下qd、qod、每月三次或每月给予病人每剂含约180μg的PEGASYS药量；联用的IFN-γ每周总剂量含每周约100-300μg的IFN-γ药量，在所需治疗期内皮下qd、qod、tiw或biw或基本上持续地或持续地分剂给予。
另一实施例中，本发明提供的方法采用协同有效量的PEG-INTRONPEG化IFN-α2b和IFN-γ治疗冠状病毒感染的病人，此方法包括皮下qd、qod、每月三次或每月给予病人每剂含约。0.75-3.0μg/kg体重的PEG-INTRON药量；联用的IFN-γ每周总剂量含每周约30-1000μg的IFN-γ药量，在所需治疗期内皮下qd、qod、tiw或biw或基本上持续地或持续地分剂给予。
另一实施例中，本发明提供的方法采用协同有效量的PEG-INTRONPEG化IFN-α2b和IFN-γ治疗冠状病毒感染的病人，此方法包括皮下qd、qod、每月三次或每月给予病人每剂含约1.5μg/kg体重的PEG-INTRON药量；联用的IFN-γ每周总剂量含每周约100-300μg的IFN-γ药量，在所需治疗期内皮下qd、qod、tiw或biw或基本上持续地或持续地分剂给予。
本发明还提供了治疗冠状病毒感染的方法，其中，治疗采用在任何I型或III型干扰素受体激动剂中加入其它抗病毒剂以及IFN-γ单独治疗或上述疗法的联合。
2.SARS的治疗
本发明通过给予需要治疗的个体治疗有效量的I型或III型干扰素受体激动剂和/或II型干扰素受体激动剂治疗SARS的方法。待采用本发明方法治疗的个体包括临床诊断为SARS的个体，以及出现一种或多种SARS症状和体症但尚未诊断为SARS的个体。待用本发明方法治疗的个体还包括预计会接触诊断为SARS患者(如保健职业者；到SARS高发区旅游者)的个体；怀疑曾接触过诊断为SARS患者的个体；已知接触过SARS患者的个体。“接触”包括密切接触从而将病原因子从感染者传播给接触者。
在实施上述SARS单一治疗的方法中，给予需要此治疗的个体I型或III型干扰素受体激动剂或II型干扰素受体激动剂。
II型干扰素受体激动剂可每天一次、每天二次、隔天一次、一周二次、一周三次，或基本上持续地或持续地给予。II型干扰素受体激动剂的有效剂量范围约1-1000μg。II型干扰素受体激动剂可每天一次、隔天一次、一周一次、一周三次、隔周一次、每月三次、每月一次基本上持续地或持续地给予。
一些实施例中，II型干扰素受体激动剂是IFN-γ。IFN-γ的有效剂量范围约25-300μg/每剂，约10-100μg/每剂，约100-1000μg/每剂。
I型或III型干扰素受体激动剂可每天一次、隔天一次、一周一次、一周三次、隔周一次、每月三次、每月一次基本上持续地或持续地给予。
一些实施例中，I型干扰素受体激动剂是IFN-α。IFN-α的有效剂量范围约1-30μg，约3-27μg，约1MU(百万)-20MU，约3MU-10MU，约90-180μg，或约18-90μg。
Infergen共有序列IFN-α的有效剂量每剂含有约3、6、9、12、15、18、21、24、27或30μg的药量。有效剂量的IFN-α2a和IFN-α2b可含有每剂约3MU-10MU的药量。有效剂量的PEGASYSPEG化IFN-α2a可含有每剂约90-270μg或约180μg的药量。有效剂量的PEG-INTRONPEG化IFN-α2b可含有每剂约0.5-3.0μg/kg体重的药量。有效剂量的PEG化共有序列干扰素(PEG-CIFN)可含有每剂约18-90μg或约27-60μg或约45μg的CIFN氨基酸量的PEG-CIFN药量。有效剂量的单一PEG(30kD，线性)化CIFN可含有每剂约45-270μg或约60-180μg或约90-120μg的药量。许多实施方案中，给予IFN-α或IFN-γ的时间约1-7天，约1-2周，或2-3周，或3-4周，或1-2月，或3-4月，或4-6月，或6-8月，或8-12月，或至少一年；可给予更长时间。剂量方案可包括：tid、bid、qd、qod、biw、tiw、qw、qow、每月三次或每月给予。一些实施例中，皮下给予此剂量。
在上述个体中实施SARS联合治疗方法时，可每天一次、每天二次、隔天一次、一周二次、一周三次或基本上持续地或持续地给予I型或III型干扰素受体激动剂和II型干扰素受体激动剂。II型干扰素受体激动剂的有效剂量范围约1-1000μg。可每天一次、隔天一次、一周一次、一周三次、隔周一次、每月三次、每月一次基本上持续地或持续地给予II型干扰素受体激动剂。
一些实施例中，II型干扰素受体激动剂是IFN-γ。IFN-γ的有效剂量范围约25-300μg/每剂，约10-100μg/每剂，约100-1000μg/每剂。
I型或III型干扰素受体激动剂可每天一次、隔天一次、一周一次、一周三次、隔周一次、每月三次、每月一次基本上持续地或持续地给予。
一些实施例中，I型干扰素受体激动剂是IFN-α。IFN-α的有效剂量范围约1-200μg、1-30μg，约3-27μg，约1MU-20MU，约3MU-10MU，约90-180μg，或约18-90μg。
Infergen共有序列IFN-α的有效剂量每剂含有约3、6、9、12、15、18、21、24、27或30μg的药量。有效剂量的IFN-α2a和IFN-α2b可含有每剂约3MU-10MU的药量。有效剂量的PEGASYSPEG化IFN-α2a可含有每剂约90-270μg或约180μg的药量。有效剂量的PEG-INTRONPEG化IFN-α2b可含有每剂约0.5-3.0μg/kg体重的药量。有效剂量的PEG化共有序列干扰素(PEG-CIFN)可含有每剂约18-90μg或约27-60μg或约45μg的CIFN氨基酸量的PEG-CIFN药量。
有效剂量的单一PEG(30kD，线性)化CIFN可含有每剂约45-270μg或约60-180μg或约90-120μg的药量。许多实施方案中，给予IFN-α或IFN-γ的时间约1-7天，约1-2周，或2-3周，或3-4周，或1-2月，或3-4月，或4-6月，或6-8月，或8-12月，或至少一年；可给予更长时间。
剂量方案可包括：tid、bid、qd、qod、biw、tiw、qw、qow、每月三次或每月给予。一些实施例本发明提供的上述任一方法中，在所需的治疗期内，给病人qd、tiw、biw、qw、qow、每月三次或每月皮下注射，或皮下每天基本上持续地或持续输送给予病人所需剂量的IFN-α药液。其它实施方案中，本发明提供的上述方法之一中，在所需的治疗期内，qw、qow、每月三次或每月皮下给予病人输送所需剂量的PEG化IFN-α(PEG-IFN-α)。
一些实施例中，本发明提供的方法采用协同有效量的I型或III型干扰素受体激动剂和II型干扰素受体激动剂治疗病人的SARS。一些实施例中，本发明提供的方法采用协同有效量的IFN-α和IFN-γ治疗SARS病人。一实施例中，本发明提供的方法采用协同有效量的共有序列IFN-α和IFN-γ治疗SARS病人。
通常，本发明的方法中所适用的协同有效量的共有序列干扰素(CIFN)和IFN-γ的剂量比为1μgCIFN：10μgIFN-γ，其中CIFN和IFN-γ都是非PEG化和非糖基化的。
一实施例中，本发明提供的方法用协同有效量的INFERGEN共有序列IFN-α和IFN-γ治疗SARS病人，此方法包括皮下qd、qod、tiw、biw、qw、qow、每月三次、每月一次或每天基本上持续地或持续地给予病人每剂含约1-30μg的INFERGEN；联用的IFN-γ剂量含每剂约10-300μg的IFN-γ药量，在所需治疗期内皮下qd、qod、tiw、biw、qw、qow、每月三次、每月一次或每天基本上持续地或持续地给予。
另一实施例中，本发明提供的方法采用协同有效量的INFERGEN共有序列IFN-α和IFN-γ治疗SARS病人，此方法包括皮下qd、qod、tiw、biw、qw、qow、每月三次、每月一次或每天基本上持续地或持续地给予病人每剂含约1-9μg药量的INFERGEN；联用的IFN-γ剂量含每剂约10-300μg的IFN-γ药量，在所需治疗期内皮下qd、qod、tiw、biw、qw、qow、每月三次、每月一次或每天基本上持续地或持续地给予。
另一实施例中，本发明提供的方法采用协同有效量的INFERGEN共有序列IFN-α和IFN-γ治疗SARS病人，此方法包括皮下qd、qod、tiw、biw、qw、qow、每月三次、每月一次或每天基本上持续地或持续地给予病人每剂含约1μg药量的INFERGEN；联用的IFN-γ剂量含每剂约10-50μg的IFN-γ药量，在所需治疗期内皮下qd、qod、tiw、biw、qw、qow、每月三次、每月一次或每天基本上持续地或持续地给予。
另一实施例中，本发明提供的方法采用协同有效量的INFERGEN共有序列IFN-α和IFN-γ治疗SARS病人，此方法包括皮下qd、qod、tiw、biw、qw、qow、每月三次、每月一次或每天基本上持续地或持续地给予病人每剂含约9μg药量的INFERGEN；联用的IFN-γ剂量含每剂约90-100μg的IFN-γ药量，在所需治疗期内皮下qd、qod、tiw、biw、qw、qow、每月三次、每月一次或每天基本上持续地或持续地给予。
另一实施例中，本发明提供的方法采用协同有效量的INFERGEN共有序列IFN-α和IFN-γ治疗SARS病人，此方法包括皮下qd、qod、tiw、biw、qw、qow、每月三次、每月一次或每天基本上持续地或持续地给予病人每剂含约30μg药量的INFERGEN；联用的IFN-γ剂量含每剂约200-300μg的IFN-γ药量，在所需治疗期内皮下qd、qod、tiw、biw、qw、qow、每月三次、每月一次或每天基本上持续地或持续地给予。
另一实施例中，本发明提供的方法采用协同有效量的PEG化共有序列IFN-α和IFN-γ治疗SARS病人，此方法包括皮下qw、qow、每月三次、每月一次给予病人每剂含CIFN氨基酸量约4-60μg的PEG化共有序列IFN-α(PEG-CIFN)；联用的IFN-γ总剂量含每周约30-1000μg的IFN-γ药量，在所需治疗期内皮下qd、qod、tiw或biw或基本上持续地或持续地分剂给予。
另一实施例中，本发明提供的方法采用协同有效量的PEG化共有序列IFN-α和IFN-γ治疗SARS病人，此方法包括皮下qw、qow、每月三次、每月一次给予病人每剂含CIFN氨基酸量约18-24μg的PEG化共有序列IFN-α(PEG-CIFN)；联用的IFN-γ总剂量含每周约100-300μg的IFN-γ药量，在所需治疗期内皮下qd、qod、tiw、biw或基本上持续地或持续地分剂给予。
通常，适用于本发明方法的协同有效剂量的IFN-α2a或2b或2c和IFN-γ的剂量比为1百万单位(MU)IFN-α2a或2b或2c：30μgIFN-γ，其中IFN-α2a或2b或2c和IFN-γ都是非PEG化和非糖基化的。
另一实施例中，本发明提供的方法采用协同有效量的IFN-α2a或2b或2c和IFN-γ治疗SARS病人，此方法包括皮下qd、qod、tiw、biw或每天基本上持续地或持续地皮下给予病人每剂含IFN-α2a或2b或2c约1MU-20MU的IFN-α2a或2b或2c；联用的每周IFN-γ剂量含每剂约30-600μg的IFN-γ药量，在所需治疗期内皮下qd、qod、tiw、biw或每天基本上持续地或持续地分剂给予。
另一实施例中，本发明提供的方法采用协同有效量的IFN-α2a或2b或2c和IFN-γ治疗SARS病人，此方法包括皮下qd、qod、tiw、biw或每天基本上持续地或持续地皮下给予病人每剂含IFN-α2a或2b或2c约3MU的IFN-α2a；联用的每周IFN-γ剂量含每剂约100μg的IFN-γ药量，在所需治疗期内皮下qd、qod、tiw、biw或每天基本上持续地或持续地分剂给予。
另一实施例中，本发明提供的方法采用协同有效量的IFN-α2a或2b或2c和IFN-γ治疗SARS病人，此方法包括皮下qd、qod、tiw、biw或每天基本上持续地或持续地皮下给予病人每剂含IFN-α2a或2b或2c约10MU的IFN-α2a；联用的每周IFN-γ剂量含每剂约300μg的IFN-γ药量，在所需治疗期内皮下qd、qod、tiw、biw或每天基本上持续地或持续地分剂给予。
另一实施例中，本发明提供的方法采用协同有效量的PEGASYSPEG化IFN-α2a和IFN-γ治疗SARS病人，此方法包括皮下qd、qod、每月三次或每月给予病人每剂含约90-360μg的PEGASYS药量；联用的IFN-γ剂量含每周约30-1000μg的IFN-γ药量，在所需治疗期内皮下qd、qod、tiw或biw或基本上持续地或持续地分剂给予。
另一实施例中，本发明提供的方法采用协同有效量的PEGASYSPEG化IFN-α2a和IFN-γ治疗SARS病人，此方法包括皮下qd、qod、每月三次或每月给予病人每剂含约180μg的PEGASYS药量；联用的IFN-γ剂量含每周约100-300μg的IFN-γ药量，在所需治疗期内皮下qd、qod、tiw或biw或基本上持续地或持续地分剂给予。
另一实施例中，本发明提供的方法采用协同有效量的PEG-INTRONPEG化IFN-α2b和IFN-γ治疗SARS病人，此方法包括皮下qd、qod、每月三次或每月给予病人每剂含约。0.75-3.0μg/kg体重的PEG-INTRON药量；联用的IFN-γ剂量含每周约30-1000μg的IFN-γ药量，在所需治疗期内皮下qd、qod、tiw或biw或基本上持续地或持续地分剂给予。
另一实施例中，本发明提供的方法采用协同有效量的PEG-INTRONPEG化IFN-α2b和IFN-γ治疗SARS病人，此方法包括皮下qd、qod、每月三次或每月给予病人每剂含约1.5μg/kg体重的PEG-INTRON药量；联用的IFN-γ剂量含每周约100-300μg的IFN-γ药量，在所需治疗期内皮下qd、qod、tiw或biw或基本上持续地或持续地分剂给予。
本发明还提供治疗SARS的方法，在I型或III型干扰素受体激动剂和II型干扰素受体激动剂单一疗法中加入其它抗病毒药物或如上所述的联合疗法。
虽然本发明参考具体实施例进行了说明，但本领域技术人员知晓，可对所述实施例作各种修改和采用等价方法代替而不背离本发明的真正思路和范围。另外可对本发明的对象、思路和范围进行许多修改以适应具体情况、材料、组合物、工艺、工艺步骤。所有这些修改都属于本文权利要求书的范围内。

Claims (28)

1.一种治疗冠状病毒感染的方法，其特征在于，所述方法包括给予个体有效量的IFN-α。
2.如权利要求1所述的方法，其特征在于，所述个体已接触过冠状病毒，并在接触冠状病毒24小时之内给予IFN-α。
3.如权利要求1所述的方法，其特征在于，所述个体已接触过冠状病毒，并在接触冠状病毒48小时之内给予IFN-α。
4.如权利要求1所述的方法，其特征在于，所述个体已接触过冠状病毒，并在接触冠状病毒后72小时至35天之内给予IFN-α。
5.一种治疗冠状病毒感染的方法，其特征在于，所述方法包括给予个体有效量的IFN-γ。
6.如权利要求5所述的方法，其特征在于，所述个体已接触过冠状病毒，并在接触冠状病毒24小时之内给予IFN-γ。
7.如权利要求5所述的方法，其特征在于，所述个体已接触过冠状病毒，并在接触冠状病毒48小时之内给予IFN-γ。
8.如权利要求5所述的方法，其特征在于，所述个体已接触过冠状病毒，并在接触冠状病毒后72小时至35天之内给予IFN-γ。
9.一种治疗冠状病毒感染的方法，其特征在于，所述方法包括给予个体有效量的IFN-γ和有效量的IFN-α。
10.如权利要求9所述的方法，其特征在于，所述个体已接触过冠状病毒，并在接触冠状病毒24小时之内给予IFN-γ和IFN-α。
11.如权利要求9所述的方法，其特征在于，所述个体已接触过冠状病毒，并在接触冠状病毒48小时之内给予IFN-γ和IFN-α。
12.如权利要求9所述的方法，其特征在于，所述个体已接触过冠状病毒，并在接触冠状病毒后72小时至35天之内给予IFN-γ和IFN-α。
13.如权利要求9所述的方法，其特征在于，IFN-γ和IFN-α是皮下给予的。
14.一种治疗个体严重急性呼吸道综合征(SARS)的方法，其特征在于，所述方法包括给予个体有效量的IFN-α。
15.如权利要求14所述的方法，其特征在于，在个体出现SARS症状24小时之内给予IFN-α。
16.如权利要求14所述的方法，其特征在于，在个体出现SARS症状48小时之内给予IFN-α。
17.一种治疗个体严重急性呼吸道综合征(SARS)的方法，其特征在于，所述方法包括给予个体有效量的IFN-γ。
18.如权利要求17所述的方法，其特征在于，在个体出现SARS症状24小时之内给予IFN-γ。
19.如权利要求17所述的方法，其特征在于，在个体出现SARS症状48小时之内给予IFN-γ。
20.一种治疗个体严重急性呼吸道综合征(SARS)的方法，其特征在于，所述方法包括给予个体有效量的IFN-α和有效量的IFN-γ。
21.如权利要求20所述的方法，其特征在于，在个体出现SARS症状24小时之内给予IFN-α和IFN-γ。
22.如权利要求20所述的方法，其特征在于，在个体出现SARS症状48小时之内给予IFN-α和IFN-γ。
23.一种降低个体发生严重急性呼吸道综合征(SARS)的风险的方法，其特征在于，所述方法包括给予个体有效量的IFN-α。
24.一种降低个体发生严重急性呼吸道综合征(SARS)的风险的方法，其特征在于，所述方法包括给予个体有效量的IFN-γ。
25.一种降低个体发生严重急性呼吸道综合征(SARS)的风险的方法，其特征在于，所述方法包括给予个体有效量的IFN-α和有效量的IFN-γ。
26.如上述权利要求1、5、9、14、17、20和23-25中任一项所述的方法，所述方法还包括给予有效量的核苷酸类似物或核苷类似物。
27.如上述权利要求1、5、9、14、17、20和23-25中任一项所述的方法，所述方法还包括给予有效量的病毒唑。
28.如上述权利要求1-4、9-13、14-16、20-23和25中任一项所述的方法，其特征在于，IFN-α是一种共有序列干扰素。
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