ES2605022T3 - Una formulación líquida estable de la hormona del crecimiento humana - Google Patents

Una formulación líquida estable de la hormona del crecimiento humana Download PDF

Info

Publication number
ES2605022T3
ES2605022T3 ES06769186.5T ES06769186T ES2605022T3 ES 2605022 T3 ES2605022 T3 ES 2605022T3 ES 06769186 T ES06769186 T ES 06769186T ES 2605022 T3 ES2605022 T3 ES 2605022T3
Authority
ES
Spain
Prior art keywords
growth hormone
human growth
liquid formulation
poly
dwf
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Active
Application number
ES06769186.5T
Other languages
English (en)
Inventor
Sun Hee Kim
Yo Kyung Chung
Jae Young Chang
Sang Kil Lee
Min Suk Lee
Seung Kook Park
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Daewoong Co Ltd
Original Assignee
Daewoong Co Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Daewoong Co Ltd filed Critical Daewoong Co Ltd
Application granted granted Critical
Publication of ES2605022T3 publication Critical patent/ES2605022T3/es
Active legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
    • A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
    • A61K38/17—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
    • A61K38/22—Hormones
    • A61K38/27—Growth hormone [GH], i.e. somatotropin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/08—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
    • A61K47/10—Alcohols; Phenols; Salts thereof, e.g. glycerol; Polyethylene glycols [PEG]; Poloxamers; PEG/POE alkyl ethers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/16—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing nitrogen, e.g. nitro-, nitroso-, azo-compounds, nitriles, cyanates
    • A61K47/18—Amines; Amides; Ureas; Quaternary ammonium compounds; Amino acids; Oligopeptides having up to five amino acids
    • A61K47/183—Amino acids, e.g. glycine, EDTA or aspartame
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/26—Carbohydrates, e.g. sugar alcohols, amino sugars, nucleic acids, mono-, di- or oligo-saccharides; Derivatives thereof, e.g. polysorbates, sorbitan fatty acid esters or glycyrrhizin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/30—Macromolecular organic or inorganic compounds, e.g. inorganic polyphosphates
    • A61K47/34—Macromolecular compounds obtained otherwise than by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyesters, polyamino acids, polysiloxanes, polyphosphazines, copolymers of polyalkylene glycol or poloxamers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0019—Injectable compositions; Intramuscular, intravenous, arterial, subcutaneous administration; Compositions to be administered through the skin in an invasive manner
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/19—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles lyophilised, i.e. freeze-dried, solutions or dispersions
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/06—Drugs for disorders of the endocrine system of the anterior pituitary hormones, e.g. TSH, ACTH, FSH, LH, PRL, GH
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/10—Drugs for disorders of the endocrine system of the posterior pituitary hormones, e.g. oxytocin, ADH

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Zoology (AREA)
  • Gastroenterology & Hepatology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Inorganic Chemistry (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)

Abstract

Una formulación líquida que comprende: la hormona del crecimiento humana; L-lisina o L-arginina; y un copolímero de poli(oxietileno) y poli(oxipropileno) o polioxiestearato de polietilenglicol-15.

Description

DESCRIPCION
Una formulacion llquida estable de la hormona del crecimiento humana.
5 Campo tecnico
[0001] La presente invencion se refiere a una formulacion llquida estable que comprende la hormona del crecimiento humana, L-lisina o L-arginina y un copollmero de poli(oxietileno) y poli(oxipropileno) o polioxiestearato de polietilenglicol-15.
10
Antecedentes de la tecnica
[0002] La hormona del crecimiento humana, que se produce en la hipofisis humana, es un polipeptido de cadena unica de 191 aminoacidos con un peso molecular de aproximadamente 22.000 Da. La hormona del
15 crecimiento humana se usa fundamentalmente para tratar el enanismo hipofisario en los ninos (Endocrinol. Rev. 4, 155, 1983).
[0003] La hormona del crecimiento humana tiende a ser inestable en las preparaciones farmaceuticas. Los productos de degradacion de la hormona del crecimiento, que incluyen productos desamidados o sulfoxidados y
20 formas dimericas o polimericas, pueden generarse en disolucion. Una reaccion de degradacion qulmica predominante de la hormona del crecimiento humana es la desamidacion, que tiene lugar especialmente en el resto de asparagina en la posicion 149, por hidrolisis directa o a traves de una succinimida clclica intermedia para formar L-asp-hGH, L-iso-asp-hGH, D-asp-hGH y D-iso-asp-hGH. En la actualidad, no se cree que estos productos desamidados de la hormona del crecimiento humana sean toxicos o tengan una actividad biologica o propiedades de 25 union a receptores alteradas, pero la estabilidad conformacional de los sulfoxidos esta reducida en comparacion con la hormona del crecimiento humana nativa.
[0004] La hormona del crecimiento humana desamidada no es deseable para su uso como medicamento porque supone un deterioro de la calidad, a pesar de tener una actividad biologica inalterada y, por lo tanto, el
30 contenido permitido de la misma se indica en la especificacion publica de pureza. Ademas, la formacion de agregados de la hormona del crecimiento, como dlmeros o pollmeros, causa una inmunogenicidad no deseada, que conlleva problemas de seguridad in vivo, y solidos en suspension, que dan lugar a un problema de aspecto, lo que resulta desagradable para el paciente.
35 [0005] La estabilidad de la protelna guarda una estrecha relacion con el agua. Generalmente, la hormona del
crecimiento esta disponible comercialmente en una formulacion liofilizada para aumentar su estabilidad, que debe reconstituirse antes de su uso. Sin embargo, se han llevado a cabo numerosos estudios sobre formulaciones llquidas de la hormona del crecimiento humana con el fin de mejorar la conveniencia para los medicos y los pacientes. Por ejemplo, la patente de EE.UU. n.° 6.448.225, que se refiere a Nutropin AQ de Genentech, desvela 40 una formulacion acuosa de la hormona del crecimiento humana que comprende la hormona del crecimiento, manitol, un tampon y un tensioactivo no ionico, en que el tampon de citrato se considera un ejemplo preferido. La solicitud de patente coreana n.° 10-1999-0001217 proporciona una formulacion acuosa estable en la que la hormona del crecimiento humana se disuelve en una disolucion tampon que se preparara con un tampon de acidez ligera a moderada, preferentemente un tampon de maleato, que contiene cloruro de benzalconio. La solicitud de patente 45 coreana n.° 10-1998-0052483 describe una formulacion llquida farmaceuticamente estable de la hormona del crecimiento humana, en la que se prefiere una disolucion tampon que consta de acetato de sodio y glutamato de sodio. Ademas, en la solicitud de patente coreana n.° 10-1994-0702139, Novo Nordisk A/S describe una formulacion farmaceutica que comprende una hormona del crecimiento y un aminoacido seleccionado del grupo que consta de Asp, He, Val, Leu e His o un derivado de histidina o un peptido que comprende al menos un aminoacido basico y al 50 menos un aminoacido acido y un detergente no ionico, como polisorbato o poloxamero. Actualmente, Novo Nordisk A/S comercializa Norditropin SimpleXx que contiene la hormona del crecimiento humana, un tampon de histidina, un tensioactivo no ionico, cloruro de sodio y un conservante.
[0006] El documento WO 97/39768 describe una formulacion farmaceutica que contiene la hormona del 55 crecimiento, un aminoacido y un detergente no ionico.
[0007] Sin embargo, aunque se han llevado a cabo diversos intentos para proporcionar una formulacion llquida de la hormona del crecimiento, segun se describe anteriormente, existe la necesidad de una formulacion llquida de la hormona del crecimiento de mayor estabilidad.
Descripcion
Problema tecnico
5
[0008] Un objetivo de la presente descripcion es proporcionar una formulacion llquida estable de la hormona del crecimiento humana mediante la combinacion de un aminoacido especlfico, como L-lisina o L-arginina, con un tensioactivo especlfico con el fin de minimizar la formacion de productos desamidados y la agregacion y, de este modo, mejorar la estabilidad de almacenamiento a largo plazo y la conveniencia en relacion con las formulaciones
10 llquidas conocidas.
Breve descripcion de los dibujos
[0009]
15
La figura 1 es un grafico que muestra la tasa residual (%) de la hormona del crecimiento humana con respecto a la deasaminacion y la agregacion cuando una formulacion llquida de acuerdo con la presente invencion se almacena a 25 °C durante tres meses.
20 La figura 2 es un grafico que muestra la tasa residual (%) de la hormona del crecimiento humana con respecto a la deasaminacion y la agregacion cuando una formulacion llquida de acuerdo con la presente invencion se almacena a una temperatura de 2 °C a 8 °C durante un ano.
Mejor manera de llevar a cabo la invencion
25
[0010] La presente invencion se refiere a una formacion llquida estable segun se define en las reivindicaciones que comprende la hormona del crecimiento humana, L-lisina o L-arginina y un copollmero de poli(oxietileno) y poli(oxipropileno) o polioxiestearato de polietilenglicol-15.
30 [0011] La hormona del crecimiento humana que se desea estabilizar en la formulacion llquida de la presente
invencion puede ser de origen natural o puede obtenerse de un procariota o un eucariota transformado con ADN codificante de la hormona del crecimiento humana mediante una tecnica de ADN recombinante. Un procedimiento para la produccion de la hormona del crecimiento humana con el uso de E. coli o una levadura como hospedador genico recombinante se describe en la bibliografla, por ejemplo, en la patente coreana n.° 25013, la patente coreana 35 n.° 316347 o la publicacion de patente coreana n.° 10-1997-0006498. La hormona del crecimiento humana puede ser la natural o un derivado de la misma.
[0012] La formulacion llquida de la presente invencion comprende L-lisina o L-arginina como estabilizante. Se prefiere el estabilizante en forma de sal, por ejemplo, clorhidrato de L-lisina o clorhidrato de L-arginina. Estos
40 estabilizantes mostraron un buen efecto, sin causar agregacion despues del almacenamiento durante un periodo de tiempo predeterminado en la formulacion llquida de la hormona del crecimiento humana en comparacion con otros estabilizantes aminoacldicos convencionales. Segun se muestra en la tabla 8, los estabilizantes mencionados anteriormente no experimentaron agregacion despues de 14 dlas y, por tanto, mostraron una buena estabilidad en comparacion con histidina, que se emplea en la publicacion de patente internacional n.° WO 1997/39768. Con 45 respecto a la provision de una formulacion llquida estable de la hormona del crecimiento humana, estos resultados muestran un buen efecto no descrito en la patente citada anteriormente, que describe solo el uso de un aminoacido como estabilizante, ni en otra bibliografla conocida.
[0013] El copollmero de poli(oxietileno y poli(oxipropileno) (poloxamero) y el polioxiestearato de macrogol-15 50 (polioxiestearato de polietilenglicol-15) usados en la formulacion llquida de la presente invencion son tensioactivos
no ionicos. Cuando los presentes inventores emplearon los tensioactivos mencionados anteriormente, entre diversos tensioactivos no ionicos, para combinarlos con un estabilizante especlfico, la formulacion llquida resulto tener mayor estabilidad. Estos tensioactivos mostraron buenos efectos con respecto a la desamidacion y la agregacion de la hormona del crecimiento humana en comparacion con los polisorbatos convencionales, como Tween 20 o Tween 80 55 (tabla 5). El poloxamero es preferentemente poloxamero 188 (copollmero de poli(oxietileno) y poli(oxipropileno) 188) o poloxamero 407 (copollmero de poli(oxietileno) y poli(oxipropileno) 407) y con mayor preferencia poloxamero 188 (copollmero de poli(oxietileno) y poli(oxipropileno) 188).
[0014] La formulacion llquida de la presente invencion puede incluir ademas un aditivo conocido en la
tecnica, por ejemplo, un tampon, un agente isotonico, un conservante o un analgesico.
[0015] El tampon puede usarse para ajustar el pH de la formulacion llquida, sin que tenga ningun efecto sobre la hormona del crecimiento humana y como ejemplos se consideran acetato, glutamato, lactato, malato, citrato
5 y fosfato. Se prefieren citrato de sodio y acetato de sodio. Como es evidente a partir de los resultados del ejemplo 4, el tampon no afecta a la estabilidad de la formulacion llquida de la presente invention. Estos resultados se deben a que la buena estabilidad de la formulacion llquida de la presente invencion resulta de la combination de un estabilizante especlfico y un tensioactivo especlfico. El tampon esta presente en una concentration de 5 a 100 mM y preferentemente de 5 a 50 mM en la formulacion llquida de la presente invencion.
10
[0016] El agente isotonico util en la presente invencion puede incluir cloruro de sodio, manitol, sacarosa, dextrosa, sorbitol o mezclas de estos. Se prefiere D-manitol. Preferentemente, el agente isotonico esta presente en una concentracion de 20 a 50 mg/ml en la formulacion llquida de la presente invencion.
15 [0017] El conservante util en la presente invencion puede incluir alcohol bencllico, fenol y mefa-cresol. Se
prefiere el alcohol bencllico. El alcohol bencllico sirve como analgesico ademas de como conservante. Preferentemente, el conservante esta presente en una cantidad en el intervalo de 1 a 9 mg/ml en la presente formulacion llquida.
20 [0018] En un aspecto detallado, la formulacion llquida de la presente invencion comprende de 2,5 a 7,5
mg/ml de la hormona del crecimiento humana, del 0,01 al 1,0 % (p/v) de L-lisina o L-arginina por mg de hormona del crecimiento humana y del 0,01 al 1,0 % (p/v) del copollmero de poli(oxietileno) y poli(oxipropileno) o de polioxiestearato de polietilenglicol-15. En un aspecto mas detallado, la formulacion llquida comprende de 2,5 a 5,5 mg/ml de la hormona del crecimiento humana, del 0,02 al 0,5 % (p/v) de L-lisina o L-arginina por mg de hormona del 25 crecimiento humana y del 0,1 al 0,5 % (p/v) del copollmero de poli(oxietileno) y poli(oxipropileno) o de polioxiestearato de polietilenglicol-15.
[0019] En un aspecto preferido, la formulacion llquida de la hormona del crecimiento humana de acuerdo con la presente invencion comprende de 2,5 a 5,5 mg/ml de la hormona del crecimiento humana, del 0,02 al 0,5 % (p/v)
30 de L-lisina o L-arginina por mg de hormona del crecimiento humana, del 0,1 al 0,5 % (p/v) del copollmero de poli(oxietileno) y poli(oxipropileno) o de polioxiestearato de polietilenglicol-15, citrato de sodio o acetato de sodio de 5 a 20 mM, de 20 a 50 mg/ml de D-manitol y de 1 a 9 mg/ml de alcohol bencllico. La formulacion llquida es moderadamente acida o neutra y preferentemente tiene un pH entre 5,8 y 7,0, con mayor preferencia un pH entre 6,0 y 6,2.
35
Modo de la invencion
[0020] Es posible obtener una mejor comprension de la presente invencion por medio de los ejemplos siguientes que se exponen para ilustrar, pero no deben interpretarse como una limitation de la presente invencion.
40
EJEMPLO 1: preparacion y analisis de una formulacion llquida de la hormona del crecimiento humana
[0021] Se preparo una formulacion llquida de acuerdo con la presente invencion de la manera siguiente. Se mezclaron 4,0 mg/ml de la hormona del crecimiento humana nativa (Daewoong, Corea), suministrada en una
45 disolucion a granel antes de ser liofilizada, con una disolucion acuosa de acetato de sodio (Sigma), citrato de sodio (Sigma) o fosfato monobasico de sodio (Sigma) 10 mM como tampon para ajustar el pH en el intervalo de 6,0 a 6,2. Despues de ajustar la disolucion a la concentracion final, se mezclo con un excipiente (D-manitol, Sigma), un tensioactivo (polioxiestearato de macrogol-15 (Solutol HS 15, BASF), poloxamero 188 (Lutrol F 68, BASF), poloxamero 407 (Lutrol F 127, BASF), Cremophor ELP (BASF), Tween 20 (CRILLET 1 HP, Croda) o Tween 80 50 (CRILLET 4 HP, Croda)), un estabilizante (polietilenglicol 300 (PEG 300, BASF), polietilenglicol 400 (PEG 400, BASF), PVP K-12 (Kollidon 12 PF, BASF), PVP K-15 (Kollidon 15 PF, BASF), L-lisina (L-lisina-HCl, Sigma) o L- arginina (L-argininaHCl, Sigma)) y alcohol bencllico (Daejung, Corea) como conservante.
[0022] La formulacion llquida resultante se almaceno en condiciones rigurosas a 40 °C y el 75 % de humedad 55 relativa durante dos semanas. La formulacion se analizo en cuanto a la estabilidad de la hormona del crecimiento
humana con respecto a la desamidacion y la polimerizacion con el tiempo. La desamidacion se determino mediante HPLC de fase inversa (RP-HPLC) y la formation de dlmeros y pollmeros mediante HPLC de exclusion molecular (SEC-HPLC) de acuerdo con el procedimiento de la Farmacopea Europea (Procedimiento FE).
EJEMPLO 2: evaluacion de crecimiento humana.
los efectos de
los tensioactivos
sobre
la estabilidad
de la hormona del
[0023] Con el fin de investigar los efectos de tensioactivos farmaceuticamente aceptables sobre la estabilidad
5 de la hormona del crecimiento humana, se prepararon formulaciones llquidas de la hormona del crecimiento humana con los componentes listados en la tabla 1 y despues se analizaron de acuerdo con el mismo procedimiento que en el ejemplo 1.
10
[0024] Tabla 1
[Tabla 11
Componente principal Tampon Agente isotonico Tensioactivo Conservante Disolucion
Control
Somatropina 3,3 mg Acetato de sodio 10 mM D-manitol 50 mg -- Alcohol bencllico 2,5 mg Disolucion inyectable 1 ml
DWF 1
Somatropina 3,3 mg Acetato de sodio 10 mM D-manitol 50 mg Tween 20 2 mg Alcohol bencllico 2,5 mg Disolucion inyectable 1 ml
DWF 2
Somatropina 3,3 mg Acetato de sodio 10 mM D-manitol 50 mg Polioxiestearato de macrogol-15 2 mg Alcohol bencllico 2,5 mg Disolucion inyectable 1 ml
DWF 3
Somatropina 3,3 mg Acetato de sodio 10 mM D-manitol 50 mg Cremophor ELP 2 mg Alcohol bencllico 2,5 mg Disolucion inyectable 1 ml
DWF 4
Somatropina 3,3 mg Acetato de sodio 10 mM D-manitol 50 mg Tween 80 2 mg Alcohol bencllico 2,5 mg Disolucion inyectable 1 ml
DWF 5
Somatropina 3,3 mg Acetato de sodio 10 mM D-manitol 50 mg Poloxamero 188 2 mg Alcohol bencllico 2,5 mg Disolucion inyectable 1 ml
[0025] Las formulaciones llquidas preparadas de esta manera se evaluaron con respecto a la desamidacion y la agregacion de la hormona del crecimiento humana en relacion con el tipo de tensioactivo y los resultados se
15 presentan en la tabla 2 a continuation.
[0026] En la tabla 2, la desamidacion (%) indica la tasa residual calibrada (%) de hormona del crecimiento humana activa no desamidada y la agregacion indica la tasa residual calibrada (%) de hormona del crecimiento humana activa que no forma dlmeros ni pollmeros en funcion del tiempo a 40 °C.
20
[0027] Tabla 2
[Tabla 2]
Control (-) DWF 1 (Tween 20) DWF 2 (polioxiestearato de macrogol-15) DWF 3 (Cremophor ELP) DWF 4 (Tween 80) DWF 5 (poloxamero 188)
Desamidacion (somatropina en %)
Dia 8 65,2 ± 0,5 81,9 ± 0,3 83,1 ± 0,3 83,4 ± 0,2 82,7 ± 0,2 83,1 ± 0,3
Dia 14
45,5 ± 0,4 69,1 ± 0,2 68,5 ± 0,4 69,1 ± 0,2 68,9 ± 0,2 69,6 ± 0,2
Agregacion (somatropina en %)
Dia 8 98,0 ± 0,2 100,0 ± 0,0 100,0 ± 0,0 100,0 ± 0,0 99,9 ± 0,1 100,0 ± 0,0
Dia 14
80,2 ± 0,3 99,4 ± 0,1 99,1 ± 0,1 99,6 ± 0,1 99,7 ± 0,1 99,5 ± 0,1
[0028] En comparacion con el control, se encontro que las formulaciones preparadas con tensioactivos
suprimlan la desamidacion y la agregacion. Estos resultados indican que el uso de un tensioactivo mejora la estabilidad de una formulacion llquida de la hormona del crecimiento humana.
EJEMPLO 3: evaluacion de los efectos de los estabilizantes sobre la estabilidad de la hormona del crecimiento humana
[0029] Con el fin de investigar la estabilidad de una formulacion llquida de la hormona del crecimiento
10 humana en relacion con los estabilizantes, se prepararon formulaciones llquidas de la hormona del crecimiento humana con los componentes listados en la tabla 3 y despues se analizaron de acuerdo con el mismo procedimiento que en el ejemplo 1.
[0030] Tabla 3
15
[Tabla 31
Componente principal Tampon Agente isotonico Tensioactivo Estabilizante Conservante Disolucion
Control
Somatropina 3,3 mg Acetato de sodio 10 mM D-manitol 50 mg Tween 20 2 mg -- Alcohol bencllico 2,5 mg Disolucion inyectable 1 ml
DWF 6
Somatropina 3,3 mg Acetato de sodio 10 mM D-manitol 50 mg Tween 20 2 mg PEG 300 1 % v/v Alcohol bencllico 2,5 mg Disolucion inyectable 1 ml
DWF 7
Somatropina 3,3 mg Acetato de sodio 10 mM D-manitol 50 mg Tween 20 2 mg PEG 400 1 % v/v Alcohol bencllico 2,5 mg Disolucion inyectable 1 ml
DWF 8
Somatropina 3,3 mg Acetato de sodio 10 mM D-manitol 50 mg Tween 20 2 mg PVP K-12 5 mg Alcohol bencllico 2,5 mg Disolucion inyectable 1 ml
DWF 9
Somatropina 3,3 mg Acetato de sodio 10 mM D-manitol 50 mg Tween 20 2 mg PVP K-17 5 mg Alcohol bencllico 2,5 mg Disolucion inyectable 1 ml
DWF 10
Somatropina 3,3 mg Acetato de sodio 10 mM D-manitol 50 mg Tween 20 2 mg L-LysHCl 1 mg Alcohol bencllico 2,5 mg Disolucion inyectable 1 ml
DWF 11
Somatropina 3,3 mg Acetato de sodio 10 mM D-manitol 50 mg Tween 20 2 mg L- LysHCl 1 mg Alcohol bencllico 2,5 mg Disolucion inyectable 1 ml
[0031] Las formulaciones llquidas as! preparadas se evaluaron con respecto a la desamidacion y la agregacion en relacion con el tipo de estabilizante y los resultados se presentan en la tabla 4 a continuacion.
20
[0032] Tabla 4
[Tabla 41
Desamidacion (somatropina en %) Agregacion (somatropina en %)
Dla 7
Dla 14 Dla 7 Dla 14
Control (-)
70,8 ± 0,2 52,0 ± 0,3 100,0 ± 0,0 97,0 ± 0,2
DWF 6 (PEG 300)
83,7 ± 0,1 70,6 ± 0,2 100,0 ± 0,0 99,6 ± 0,1
DWF 7 (PEG 400)
79,7 ± 0,1 66,9 ± 0,1 100,0 ± 0,0 99,3 ± 0,1
DWF 8 (PVP K-12)
80,8 ± 0,2 69,0 ± 0,2 100,0 ± 0,0 99,5 ± 0,1
DWF 9 (PVP K-17)
80,7 ± 0,2 69,0 ± 0,2 100,0 ± 0,0 99,4 ± 0,1
DWF 10 (L-LysHCl)
83,3 ± 0,1 70,4 ± 0,1 100,0 ± 0,0 100,0 ± 0,0
DWF 10 (L-AgnHCl)
83,5 ± 0,1 70,2 ± 0,1 100,0 ± 0,0 100,0 ± 0,0
25 [0033] Segun se muestra en la tabla 4, entre los estabilizantes usados, PEG 300 (polietilenglicol 300) y dos
aminoacidos, L-LysHCl y L-ArgHCl, resultaron estabilizar la hormona del crecimiento humana. En particular, al usar
L-lisina y L-arginina, la agregacion se suprimio en gran medida en la formulacion.
EJEMPLO 4: evaluacion del efecto de los tampones sobre la estabilidad de la hormona del crecimiento humana
5
[0034] La formulacion llquida que contenla PEG 300, para el que se demostro que estabilizaba la hormona
del crecimiento humana en una formulacion llquida en el ejemplo 3, se examino adicionalmente en cuanto a la estabilidad de la hormona del crecimiento humana en relacion con el tipo de tampon.
10 [0035] Se prepararon formulaciones llquidas de la hormona del crecimiento a partir de los componentes
listados en la tabla 5 de acuerdo con el mismo procedimiento que en el ejemplo 1.
[0036] Tabla 5
15_____________________________________________[Tabla 51
Componente principal Tampon Agente isotonico Tensioactivo Estabilizante Conservante Disolucion
DWF 12
Somatropina 3,3 mg Acetato de sodio 10 mM D-manitol 50 mg Tween 20 2 mg PEG 300 1 % v/v Alcohol bencllico 2,5 mg Disolucion inyectable 1 ml
DWF 13
Somatropina 3,3 mg Citrato de sodio 10 mM D-manitol 50 mg Tween 20 2 mg PEG 300 1 % v/v Alcohol bencllico 2,5 mg Disolucion inyectable 1 ml
DWF 14
Somatropina 3,3 mg Fosfato de sodio 10 mM D-manitol 50 mg Tween 20 2 mg PEG 300 1 % v/v Alcohol bencllico 2,5 mg Disolucion inyectable 1 ml
[0037] La estabilidad de las formulaciones llquidas as! preparadas en relacion con el tipo de tampon se determino analizando la formacion de formas desamidadas y dlmeros/pollmeros de la hormona del crecimiento humana con el tiempo a 40 °C. Las tasas residuales de hormona del crecimiento humana activa se describen en la
20 tabla 6 a continuacion.
[0038] Tabla 6
[Tabla 61
Desamidacion (somatropina en %) Agregacion (somatropina en %)
Dla 7
Dla 14 Dla 7 Dla 14
DWF 12 (acetato de sodio)
83,7 ± 0,1 70,6 ± 0,2 100,0 ± 0,0 99,27 ± 0,3
DWF 13 (citrato de sodio)
82,7 ± 0,5 70,9 ± 0,1 100,0 ± 0,0 99,62 ± 0,1
DWF 14 (fosfato de sodio)
80,8 ± 0,4 69,0 ± 0,3 100,0 ± 0,0 99,12 ± 0,4
25
[0039] Los tampones se describieron convencionalmente como importantes en una formulacion llquida de la hormona del crecimiento humana en la patente y solicitudes de patente mencionadas anteriormente (patente de los EE. UU. n.° 6.448.225, solicitud de patente coreana n.° 10-1999-0001217 y solicitud de patente coreana n.° 10-19980052483). Sin embargo, segun se muestra en la tabla 6, la formulacion llquida de la presente invencion no mostro
30 ninguna diferencia notable de estabilidad en funcion del tipo de tampon usado convencionalmente.
EJEMPLO 5: comparacion de la estabilidad de formulaciones llquidas
[0040] Con el fin de comparar la estabilidad de las formulaciones llquidas de acuerdo con la presente 35 invencion, se prepararon dos formulaciones llquidas de control (control 1 y control 2) con los componentes listados
en la tabla 7, a continuacion, y se compararon con formulaciones llquidas de la hormona del crecimiento humana (hGH) preparadas de acuerdo con el mismo procedimiento que en el ejemplo 1.
[0041] Tabla 7 40
Tabla 7]
Componente principal Tampon Agente isotonico Tensioactivo Estabilizante Conservante Disolucion
Control 1
Somatropina 2,7 mg Acetato de sodio D-manitol Tween 20 -- Alcohol bencllico Disolucion inyectable 1 ml
Control 2
Somatropina 3,3 mg -- D-manitol Poloxamero 188 Histidina Fenol Disolucion inyectable 1 ml
DWF 15
Somatropina 2,5 mg Acetato de sodio 10 mM D-manitol 35 mg Polioxiestearato de macrogol-15 2 mg PEG 300 1 % v/v Alcohol bencllico 2,5 mg Disolucion inyectable 1 ml
DWF 16
Somatropina 5,0 mg Acetato de sodio 10 mM D-manitol 30 mg Polioxiestearato de macrogol-15 2 mg PEG 400 1 % v/v Alcohol bencllico 2,5 mg Disolucion inyectable 1 ml
DWF 17
Somatropina 2,5 mg Acetato de sodio 10 mM D-manitol 38 mg Poloxamero 188 2 mg L-LysHCl 1 mg Alcohol bencllico 2,5 mg Disolucion inyectable 1 ml
DWF 18
Somatropina 5,0 mg Acetato de sodio 10 mM D-manitol 38 mg Poloxamero 188 2 mg L-LysHCl 2 mg Alcohol bencllico 2,5 mg Disolucion inyectable 1 ml
DWF 19
Somatropina 2,5 mg Acetato de sodio 10 mM D-manitol 38 mg Poloxamero 188 2 mg L-ArgHCl 1 mg Alcohol bencllico 2,5 mg Disolucion inyectable 1 ml
DWF 20
Somatropina 5,0 mg Acetato de sodio 10 mM D-manitol 38 mg Poloxamero 188 2 mg L-ArgHCl 2 mg Alcohol bencllico 2,5 mg Disolucion inyectable 1 ml
[0042] Las formulaciones llquidas as! preparadas se almacenaron durante 14 dlas a una temperatura de 40
°C y con el 75 % de humedad relativa (HR). Entonces, se determinaron las tasas residuales de somatropina 5 mediante SEC-HPLC. Ademas, las formulaciones se incubaron a una temperatura de 2 °C a 8 °C durante 24 horas con agitacion horizontal (22 mm de amplitud, 220 oscilaciones por minuto) y despues se examinaron con respecto a la agregacion y el aspecto. Los resultados se presentan en la tabla 8 a continuacion.
10
[0043] Tabla 8
[Tabla 8]
40 °C, 75 % HR Agitacion durante 24 horas
Agregacion
Agregacion
Aspecto
Dla 14 (somatropina en %)
Dla 14 (somatropina en %)
Claro y transparente (X) Ligera produccion de agregados (A) Turbio (O) Gran produccion de agregados (OO)
Control 1
97,00 ± 0,15 94,57 ± 0,05 OO
Control 2
99,11 ± 0,05 96,26 ± 0,07 O
DWF 15
99,99 ± 0,01 99,99 ± 0,01 X
DWF 16
98,22 ± 0,06 97,01 ± 0,15 O
DWF 17
100,00 ± 0,00 100,00 ± 0,00 X
DWF 18
99,98 ± 0,01 99,97 ± 0,02 X
DWF 19
100,00 ± 0,00 100,00 ± 0,00 X
DWF 20
100,00 ± 0,00 99,98 ± 0,01 X
[0044] Segun se muestra en la tabla 8, los agregados se produjeron en mayor medida en el control 1, que no
contenla ningun estabilizante y en el segundo mayor grado en el control 2, que se preparo con histidina como 15 estabilizante. En contraste, las formulaciones llquidas de la presente invencion, con excepcion de DWF 16, nunca produjeron agregados. Estos resultados indican que puede preparase una formulacion llquida estable de la hormona
del crecimiento humana mediante la combinacion de un aminoacido especlfico, L-lisina o L-arginina, o PEG 300 que sirve de estabilizante, con un tensioactivo especlfico.
[0045] Ademas, se examinaron las tasas residuales de somatropina en las formulaciones llquidas despues de 5 su almacenamiento a 25 °C durante tres meses y a una temperatura de 2 °C a 8 °C durante un periodo de hasta un
ano. Los resultados se presentan en la tabla 9 a continuacion y en las figuras 1 y 2.
[0046] Tabla 9
10 i______________________________________________[Tabla 91
25 °C (3 meses) 2 °C a 8 °C (1 ano)
Desamidacion (somatropina en %)
Agregacion (somatropina en %) Desamidacion (somatropina en %) Agregacion (somatropina en %)
DWF 15
92,34 ± 0,20 98,24 ± 0,08 94,56 ± 0,12 99,78 ± 0,02
DWF 16
93,15 ± 0,15 98,45 ± 0,06 95,64 ± 0,05 99,43 ± 0,03
DWF 17
95,26 ± 0,19 100,00 ± 0,00 98,06 ± 0,05 100,00 ± 0,00
DWF 18
94,56 ± 0,18 99,93 ± 0,03 99,17 ± 0,09 100,00 ± 0,00
[0047] Segun se muestra en la tabla 9 y en las figuras 1 y 2, las formulaciones llquidas fueron estables en almacenamiento durante un periodo de al menos un ano.
15 Aplicabilidad industrial
[0048] Segun se describe anteriormente en este documento, la presente invencion emplea un estabilizante especlfico en combinacion con un tensioactivo especlfico con el fin de superar el problema de la baja estabilidad de las formulaciones llquidas de la hormona del crecimiento humana, con lo que se suprime la formacion de productos
20 desamidados de dicha hormona del crecimiento humana y, en particular, se evita su agregacion en dlmeros y pollmeros y se consigue un notable aumento de la estabilidad. Por lo tanto, la formulacion llquida de acuerdo con la presente invencion es muy resistente a influencias externas durante el transporte y el almacenamiento.

Claims (6)

  1. REIVINDICACIONES
    1. Una formulacion llquida que comprende:
    5 la hormona del crecimiento humana;
    L-lisina o L-arginina; y
    un copollmero de poli(oxietileno) y poli(oxipropileno) o polioxiestearato de polietilenglicol-15.
    10
  2. 2. La formulacion llquida de acuerdo con la reivindicacion 1, en que la L-lisina o L-arginina es una sal clorhidrato.
  3. 3. La formulacion llquida de acuerdo con la reivindicacion 1, en que el copollmero de poli(oxietileno) y 15 poli(oxipropileno) es el poloxamero (copollmero de poli(oxietileno) y poli(oxipropileno)) 188.
  4. 4. La formulacion llquida de acuerdo con la reivindicacion 1, en que la hormona del crecimiento humana esta presente en una cantidad que oscila entre 2,5 y 5,5 mg/ml; la L-lisina o L-arginina estan en una cantidad que oscila entre el 0,02 y el 0,5 % (p/v) por mg de hormona del crecimiento humana; y el copollmero de poli(oxietileno) y
    20 poli(oxipropileno) o el polioxiestearato de polietilenglicol-15 estan en una cantidad que oscila entre el 0,1 y el 0,5 %
    (p/v).
  5. 5. La formulacion llquida de acuerdo con la reivindicacion 1, que ademas comprende al menos un componente seleccionado entre un tampon, un agente isotonico, un conservante y un analgesico.
    25
  6. 6. La formulacion llquida de acuerdo con la reivindicacion 5, en que la hormona del crecimiento humana esta presente en una cantidad que oscila entre 2,5 y 5,5 mg/ml; la L-lisina o L-arginina estan en una cantidad que oscila entre el 0,02 y el 0,5 % (p/v) por mg de hormona del crecimiento humana; el copollmero de poli(oxietileno) y poli(oxipropileno) o el polioxiestearato de polietilenglicol-15 estan en una cantidad que oscila entre el 0,1 y el 0,5 %
    30 (p/v); el citrato de sodio o acetato de sodio estan en una cantidad que oscila entre 5 y 20 mM; el D-manitol esta en una cantidad que oscila entre 20 y 50 mg/ml; y el alcohol bencllico esta en una cantidad que oscila entre 1 y 9 mg/ml.
ES06769186.5T 2006-07-06 2006-07-06 Una formulación líquida estable de la hormona del crecimiento humana Active ES2605022T3 (es)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
PCT/KR2006/002640 WO2008004717A1 (en) 2006-07-06 2006-07-06 A stable liquid formulation of human growth hormone

Publications (1)

Publication Number Publication Date
ES2605022T3 true ES2605022T3 (es) 2017-03-10

Family

ID=38894670

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
ES06769186.5T Active ES2605022T3 (es) 2006-07-06 2006-07-06 Una formulación líquida estable de la hormona del crecimiento humana

Country Status (11)

Country Link
US (1) US8409586B2 (es)
EP (1) EP2049148B1 (es)
JP (1) JP5180202B2 (es)
CN (1) CN101505789A (es)
BR (1) BRPI0621841B8 (es)
ES (1) ES2605022T3 (es)
HK (1) HK1216992A1 (es)
HU (1) HUE031329T2 (es)
LT (1) LT2049148T (es)
PT (1) PT2049148T (es)
WO (1) WO2008004717A1 (es)

Families Citing this family (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2011001273A (ja) * 2009-06-16 2011-01-06 Eci Inc ｅＭＩＰを有効成分とする水溶性製剤
IN2012DN02861A (es) * 2009-11-17 2015-07-24 Ipsen Pharma Sas
WO2013096835A1 (en) * 2011-12-23 2013-06-27 Abbvie Inc. Stable protein formulations
IN2013MU03559A (es) * 2013-11-12 2015-07-24 Cadila Healthcare Ltd
US9908976B2 (en) 2015-03-18 2018-03-06 Psmg, Llc Stable polyethylene glycol particle dispersions and methods for forming the stable dispersions
CN110151988A (zh) * 2018-02-11 2019-08-23 百奥泰生物制药股份有限公司 一种靶向治疗TNF-α相关疾病的人抗体制剂

Family Cites Families (23)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS61296598A (ja) 1985-06-21 1986-12-27 Mitsubishi Electric Corp Ｍｏｓダイナミツクｒａｍのダミ−ワ−ド線駆動回路
DE3782737T3 (de) * 1987-08-21 1999-05-20 Imcera Group Inc., Northbrook, Ill. Stabilisierung von Wachstumshormonen.
US5981485A (en) 1997-07-14 1999-11-09 Genentech, Inc. Human growth hormone aqueous formulation
CA2489978A1 (en) * 1992-07-31 1994-02-17 Genentech, Inc. Human growth hormone aqueous formulation
ZA965368B (en) * 1995-07-14 1997-01-14 Novo Nordisk As A pharmaceutical formulation
KR970006498A (ko) 1995-07-31 1997-02-21 유충식 활성형 인성장호르몬의 정제 방법
AUPN801296A0 (en) * 1996-02-12 1996-03-07 Csl Limited Stabilised growth hormone formulation and method of preparation thereof
US20020077461A1 (en) * 1996-04-24 2002-06-20 Soren Bjorn Pharmaceutical formulation
KR100210840B1 (ko) 1996-12-24 1999-07-15 구본준 기계 화학적 연마 방법 및 그 장치
KR19990001217A (ko) 1997-06-13 1999-01-15 윤종용 스탠바이 모드에서의 시스템 구동방법 및 장치
JP3723857B2 (ja) 1998-02-04 2005-12-07 日本ケミカルリサーチ株式会社 ヒト成長ホルモン含有水性医薬組成物
KR100316347B1 (ko) 1998-09-15 2002-08-27 한미약품(주) 대장균엔테로톡신ⅱ신호펩티드의변형체와인체성장호르몬의융합단백질을발현하는재조합미생물및그를이용한인체성장호르몬의제조방법
KR100573704B1 (ko) 1998-12-02 2006-07-21 동아제약주식회사 인성장 호르몬의 안정화된 액상제제_
BRPI0017437B8 (pt) * 1999-10-04 2021-05-25 Chiron Corp composição farmacêutica estabilizada contendo polipeptídeo il-2, método para aumentar estabilidade de interleucina-2 em uma composição farmacêutica, e uma forma seca da composição
BR9917517A (pt) 1999-10-08 2002-07-30 Shearwater Corp Derivados poliméricos heterobifuncionais e processo para a preparação dos mesmos
KR20030023878A (ko) * 2000-06-26 2003-03-20 몬산토 테크놀로지 엘엘씨 소마토트로핀의 지속적인 방출을 위한 계면활성제 함유비수성 제제들
CN1668332A (zh) * 2002-07-09 2005-09-14 桑多斯股份公司 包含苯酚的含高浓度人生长激素的液体制剂
EP1603588A2 (en) * 2003-03-18 2005-12-14 Ares Trading S.A. Stabilisation of growth hormones in solution
KR100537260B1 (ko) 2003-09-03 2005-12-19 한미약품 주식회사 인간 성장 호르몬의 안정화된 액상 제제용 조성물
EP1667724A2 (en) 2003-09-19 2006-06-14 Novo Nordisk A/S Albumin-binding derivatives of therapeutic peptides
EP1663296A4 (en) * 2003-09-25 2009-11-25 Cangene Corp LIQUID FORMULATION OF HUMAN GROWTH HORMONE CONTAINING POLYETHYLENE GLYCOL
DE10355189B4 (de) * 2003-11-26 2015-04-30 Johnson & Johnson Medical Gmbh Verfahren zum Herstellen eines chirurgischen Implantats sowie chirurgisches Implantat
ES2383691T3 (es) * 2003-12-23 2012-06-25 Pharmacia Corporation Formulación líquida estable de hormonas de crecimiento

Also Published As

Publication number Publication date
WO2008004717A1 (en) 2008-01-10
CN101505789A (zh) 2009-08-12
EP2049148A4 (en) 2013-12-11
PT2049148T (pt) 2016-12-30
US20090298768A1 (en) 2009-12-03
WO2008004717A9 (en) 2013-08-29
JP2009542629A (ja) 2009-12-03
HK1216992A1 (zh) 2016-12-16
LT2049148T (lt) 2016-11-25
JP5180202B2 (ja) 2013-04-10
BRPI0621841B1 (pt) 2020-12-29
EP2049148A1 (en) 2009-04-22
US8409586B2 (en) 2013-04-02
EP2049148B1 (en) 2016-09-28
HUE031329T2 (hu) 2017-07-28
BRPI0621841B8 (pt) 2021-05-25
BRPI0621841A2 (pt) 2011-12-20

Similar Documents

Publication Publication Date Title
ES2645969T3 (es) Formulación líquida estable de etanercept
AU733592B2 (en) A pharmaceutical formulation containing growth hormone, an amino acid and a non-ionic detergent
ES2409032T3 (es) Formulaciones liofilizadas de vwf recombinante
KR100767473B1 (ko) 간실질세포 증식인자 동결건조 제제
ES2383994T3 (es) Formulación líquida de hormona del crecimiento
JP5020929B2 (ja) 可溶性トロンボモジュリン含有製剤
KR100589878B1 (ko) 사람 성장 호르몬을 함유한 수성 의약 조성물
KR20110086583A (ko) 제8 인자 제형
ES2605022T3 (es) Una formulación líquida estable de la hormona del crecimiento humana
US8841252B2 (en) Pharmaceutical formulation
ES2383691T3 (es) Formulación líquida estable de hormonas de crecimiento
AU2006222233B2 (en) Formulation for aviptadil
ES2385888T3 (es) Solución acuosa estable de eritropoyetina humana que no contiene albúmina sérica
KR100537260B1 (ko) 인간 성장 호르몬의 안정화된 액상 제제용 조성물
KR100769709B1 (ko) 인성장호르몬을 함유하는 안정한 액상 제제
US20030162711A1 (en) Pharmaceutical formulation
JP5487276B2 (ja) ヒト成長ホルモンを含有する安定した液状製剤
CN105412910A (zh) 稳定的人生长激素液体制剂