CN109803639A - 新制剂 - Google Patents
新制剂 Download PDFInfo
- Publication number
- CN109803639A CN109803639A CN201780060339.2A CN201780060339A CN109803639A CN 109803639 A CN109803639 A CN 109803639A CN 201780060339 A CN201780060339 A CN 201780060339A CN 109803639 A CN109803639 A CN 109803639A
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- preparation
- insulin
- zinc
- concentration
- conjugate
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Granted
Links
- 239000000203 mixture Substances 0.000 title claims description 157
- 238000009472 formulation Methods 0.000 title claims description 34
- NOESYZHRGYRDHS-UHFFFAOYSA-N insulin Chemical class N1C(=O)C(NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(NC(=O)CN)C(C)CC)CSSCC(C(NC(CO)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)NC(CCC(N)=O)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(=O)NC(CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)NC(CSSCC(NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=2C=CC(O)=CC=2)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(C)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=2NC=NC=2)NC(=O)C(CO)NC(=O)CNC2=O)C(=O)NCC(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)NC(CCCNC(N)=N)C(=O)NCC(=O)NC(CC=3C=CC=CC=3)C(=O)NC(CC=3C=CC=CC=3)C(=O)NC(CC=3C=CC(O)=CC=3)C(=O)NC(C(C)O)C(=O)N3C(CCC3)C(=O)NC(CCCCN)C(=O)NC(C)C(O)=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(O)=O)=O)NC(=O)C(C(C)CC)NC(=O)C(CO)NC(=O)C(C(C)O)NC(=O)C1CSSCC2NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CC(N)=O)NC(=O)C(NC(=O)C(N)CC=1C=CC=CC=1)C(C)C)CC1=CN=CN1 NOESYZHRGYRDHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 747
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims abstract description 506
- 239000011701 zinc Substances 0.000 claims abstract description 327
- HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N Zinc Chemical compound [Zn] HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 326
- 229910052725 zinc Inorganic materials 0.000 claims abstract description 325
- PTFCDOFLOPIGGS-UHFFFAOYSA-N Zinc dication Chemical compound [Zn+2] PTFCDOFLOPIGGS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 266
- -1 alkyl glycosides Chemical class 0.000 claims abstract description 192
- 229930182470 glycoside Natural products 0.000 claims abstract description 148
- 239000007788 liquid Substances 0.000 claims abstract description 98
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 claims abstract description 95
- 239000002736 nonionic surfactant Substances 0.000 claims abstract description 85
- KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N EDTA Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CC(O)=O KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 83
- 239000000126 substance Substances 0.000 claims abstract description 82
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N glycerol group Chemical group OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 261
- 229940125396 insulin Drugs 0.000 claims description 192
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical group [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 176
- 125000003438 dodecyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 169
- 229960004717 insulin aspart Drugs 0.000 claims description 157
- VOMXSOIBEJBQNF-UTTRGDHVSA-N novorapid Chemical compound C([C@H](NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CS)NC(=O)[C@H]([C@@H](C)CC)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H]([C@@H](C)O)NC(=O)[C@H](CS)NC(=O)[C@H](CS)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@@H](NC(=O)CN)[C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(O)=O)C1=CC=C(O)C=C1.C([C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O)C(C)C)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)CNC(=O)[C@H](CS)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC=1NC=NC=1)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@@H](N)CC=1C=CC=CC=1)C(C)C)C1=CN=CN1 VOMXSOIBEJBQNF-UTTRGDHVSA-N 0.000 claims description 157
- 108010073961 Insulin Aspart Proteins 0.000 claims description 152
- 102000004877 Insulin Human genes 0.000 claims description 146
- 108090001061 Insulin Proteins 0.000 claims description 146
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K Citrate Chemical group [O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K 0.000 claims description 144
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid group Chemical group C(CC(O)(C(=O)O)CC(=O)O)(=O)O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 132
- ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N phenol group Chemical group C1(=CC=CC=C1)O ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 130
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 claims description 88
- 108010065920 Insulin Lispro Proteins 0.000 claims description 82
- 229960002068 insulin lispro Drugs 0.000 claims description 82
- WNRQPCUGRUFHED-DETKDSODSA-N humalog Chemical compound C([C@H](NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CS)NC(=O)[C@H]([C@@H](C)CC)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H]([C@@H](C)O)NC(=O)[C@H](CS)NC(=O)[C@H](CS)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@@H](NC(=O)CN)[C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(O)=O)C1=CC=C(O)C=C1.C([C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O)C(C)C)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)CNC(=O)[C@H](CS)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC=1NC=NC=1)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@@H](N)CC=1C=CC=CC=1)C(C)C)C1=CN=CN1 WNRQPCUGRUFHED-DETKDSODSA-N 0.000 claims description 81
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 claims description 81
- RLSSMJSEOOYNOY-UHFFFAOYSA-N m-cresol Chemical compound CC1=CC=CC(O)=C1 RLSSMJSEOOYNOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 73
- 229940100630 metacresol Drugs 0.000 claims description 73
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 73
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims description 72
- 239000001488 sodium phosphate Substances 0.000 claims description 61
- RYFMWSXOAZQYPI-UHFFFAOYSA-K trisodium phosphate Chemical class [Na+].[Na+].[Na+].[O-]P([O-])([O-])=O RYFMWSXOAZQYPI-UHFFFAOYSA-K 0.000 claims description 61
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 claims description 59
- 238000003860 storage Methods 0.000 claims description 54
- 210000000496 pancreas Anatomy 0.000 claims description 42
- 230000003213 activating effect Effects 0.000 claims description 39
- DQJCDTNMLBYVAY-ZXXIYAEKSA-N (2S,5R,10R,13R)-16-{[(2R,3S,4R,5R)-3-{[(2S,3R,4R,5S,6R)-3-acetamido-4,5-dihydroxy-6-(hydroxymethyl)oxan-2-yl]oxy}-5-(ethylamino)-6-hydroxy-2-(hydroxymethyl)oxan-4-yl]oxy}-5-(4-aminobutyl)-10-carbamoyl-2,13-dimethyl-4,7,12,15-tetraoxo-3,6,11,14-tetraazaheptadecan-1-oic acid Chemical compound NCCCC[C@H](C(=O)N[C@@H](C)C(O)=O)NC(=O)CC[C@H](C(N)=O)NC(=O)[C@@H](C)NC(=O)C(C)O[C@@H]1[C@@H](NCC)C(O)O[C@H](CO)[C@H]1O[C@H]1[C@H](NC(C)=O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 DQJCDTNMLBYVAY-ZXXIYAEKSA-N 0.000 claims description 35
- 108010015899 Glycopeptides Proteins 0.000 claims description 35
- 102000002068 Glycopeptides Human genes 0.000 claims description 35
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 claims description 35
- 108010041872 Islet Amyloid Polypeptide Proteins 0.000 claims description 34
- 102000036770 Islet Amyloid Polypeptide Human genes 0.000 claims description 34
- 108010011459 Exenatide Proteins 0.000 claims description 33
- HTQBXNHDCUEHJF-XWLPCZSASA-N Exenatide Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)NCC(=O)NCC(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](C)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CO)C(N)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CCSC)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC=1C=CC=CC=1)NC(=O)[C@@H](NC(=O)CNC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)CNC(=O)[C@@H](N)CC=1NC=NC=1)[C@@H](C)O)[C@@H](C)O)C(C)C)C1=CC=CC=C1 HTQBXNHDCUEHJF-XWLPCZSASA-N 0.000 claims description 33
- 229960004733 albiglutide Drugs 0.000 claims description 33
- OGWAVGNOAMXIIM-UHFFFAOYSA-N albiglutide Chemical compound O=C(O)C(NC(=O)CNC(=O)C(NC(=O)C(NC(=O)C(NC(=O)C(NC(=O)C(NC(=O)C(NC(=O)C(NC(=O)C(NC(=O)C(NC(=O)C(NC(=O)C(NC(=O)C(NC(=O)CNC(=O)C(NC(=O)C(NC(=O)C(NC(=O)C(NC(=O)C(NC(=O)C(NC(=O)C(NC(=O)C(NC(=O)C(NC(=O)C(NC(=O)C(NC(=O)CNC(=O)C(NC(=O)CNC(=O)C(N)CC=1(N=CNC=1))CCC(=O)O)C(O)C)CC2(=CC=CC=C2))C(O)C)CO)CC(=O)O)C(C)C)CO)CO)CC3(=CC=C(O)C=C3))CC(C)C)CCC(=O)O)CCC(=O)N)C)C)CCCCN)CCC(=O)O)CC4(=CC=CC=C4))C(CC)C)C)CC=6(C5(=C(C=CC=C5)NC=6)))CC(C)C)C(C)C)CCCCN)CCCNC(=N)N OGWAVGNOAMXIIM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 33
- 229960001519 exenatide Drugs 0.000 claims description 33
- 239000003877 glucagon like peptide 1 receptor agonist Substances 0.000 claims description 33
- 108700027806 rGLP-1 Proteins 0.000 claims description 33
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 31
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 29
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 claims description 28
- HNDVDQJCIGZPNO-YFKPBYRVSA-N L-histidine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CN=CN1 HNDVDQJCIGZPNO-YFKPBYRVSA-N 0.000 claims description 25
- 206010012601 diabetes mellitus Diseases 0.000 claims description 22
- 238000002347 injection Methods 0.000 claims description 20
- 239000007924 injection Substances 0.000 claims description 20
- DFPAKSUCGFBDDF-UHFFFAOYSA-N Nicotinamide Chemical compound NC(=O)C1=CC=CN=C1 DFPAKSUCGFBDDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 19
- 229930182478 glucoside Natural products 0.000 claims description 19
- 235000005152 nicotinamide Nutrition 0.000 claims description 19
- 239000011570 nicotinamide Substances 0.000 claims description 19
- 229960003966 nicotinamide Drugs 0.000 claims description 19
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 18
- 150000001450 anions Chemical class 0.000 claims description 16
- VILCJCGEZXAXTO-UHFFFAOYSA-N 2,2,2-tetramine Chemical compound NCCNCCNCCN VILCJCGEZXAXTO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 15
- PVNIIMVLHYAWGP-UHFFFAOYSA-N Niacin Chemical compound OC(=O)C1=CC=CN=C1 PVNIIMVLHYAWGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 15
- 239000004026 insulin derivative Substances 0.000 claims description 14
- 235000001968 nicotinic acid Nutrition 0.000 claims description 14
- 239000011664 nicotinic acid Substances 0.000 claims description 14
- 229960003512 nicotinic acid Drugs 0.000 claims description 14
- PAJMKGZZBBTTOY-ZFORQUDYSA-N treprostinil Chemical compound C1=CC=C(OCC(O)=O)C2=C1C[C@@H]1[C@@H](CC[C@@H](O)CCCCC)[C@H](O)C[C@@H]1C2 PAJMKGZZBBTTOY-ZFORQUDYSA-N 0.000 claims description 14
- 229960005032 treprostinil Drugs 0.000 claims description 14
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 claims description 11
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 claims description 11
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 claims description 11
- XPPKVPWEQAFLFU-UHFFFAOYSA-J diphosphate(4-) Chemical compound [O-]P([O-])(=O)OP([O-])([O-])=O XPPKVPWEQAFLFU-UHFFFAOYSA-J 0.000 claims description 10
- 235000011180 diphosphates Nutrition 0.000 claims description 10
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 claims description 9
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 9
- HNDVDQJCIGZPNO-UHFFFAOYSA-N histidine Natural products OC(=O)C(N)CC1=CN=CN1 HNDVDQJCIGZPNO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 239000011734 sodium Substances 0.000 claims description 9
- 239000007787 solid Substances 0.000 claims description 9
- 150000008131 glucosides Chemical class 0.000 claims description 8
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 8
- CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N L-aspartic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N 0.000 claims description 7
- 239000012736 aqueous medium Substances 0.000 claims description 7
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 claims description 7
- XUJNEKJLAYXESH-REOHCLBHSA-N L-Cysteine Chemical compound SC[C@H](N)C(O)=O XUJNEKJLAYXESH-REOHCLBHSA-N 0.000 claims description 6
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 235000009508 confectionery Nutrition 0.000 claims description 6
- HDTRYLNUVZCQOY-UHFFFAOYSA-N α-D-glucopyranosyl-α-D-glucopyranoside Natural products OC1C(O)C(O)C(CO)OC1OC1C(O)C(O)C(O)C(CO)O1 HDTRYLNUVZCQOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 claims description 5
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 claims description 5
- HDTRYLNUVZCQOY-WSWWMNSNSA-N Trehalose Natural products O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@@H]1O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O1 HDTRYLNUVZCQOY-WSWWMNSNSA-N 0.000 claims description 5
- 229940009098 aspartate Drugs 0.000 claims description 5
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 claims description 5
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 claims description 5
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims description 5
- RPNUMPOLZDHAAY-UHFFFAOYSA-N Diethylenetriamine Chemical compound NCCNCCN RPNUMPOLZDHAAY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N L-glutamic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N 0.000 claims description 4
- OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N Phosphorus Chemical compound [P] OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 claims description 4
- DCAYPVUWAIABOU-UHFFFAOYSA-N hexadecane Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC DCAYPVUWAIABOU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- LXCFILQKKLGQFO-UHFFFAOYSA-N methylparaben Chemical compound COC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 LXCFILQKKLGQFO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 239000011574 phosphorus Substances 0.000 claims description 4
- 229910052698 phosphorus Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 230000002335 preservative effect Effects 0.000 claims description 4
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 3
- 235000008317 Condalia obovata Nutrition 0.000 claims description 3
- 244000147935 Condalia obovata Species 0.000 claims description 3
- PIICEJLVQHRZGT-UHFFFAOYSA-N Ethylenediamine Chemical compound NCCN PIICEJLVQHRZGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 235000018417 cysteine Nutrition 0.000 claims description 3
- XUJNEKJLAYXESH-UHFFFAOYSA-N cysteine Natural products SCC(N)C(O)=O XUJNEKJLAYXESH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 229940079593 drug Drugs 0.000 claims description 3
- 229930195712 glutamate Natural products 0.000 claims description 3
- 229960004063 propylene glycol Drugs 0.000 claims description 3
- 229940124549 vasodilator Drugs 0.000 claims description 3
- 239000003071 vasodilator agent Substances 0.000 claims description 3
- ORUDEUCNYHCHPB-OUUBHVDSSA-N (2r,3s,4s,5r,6r)-2-(hydroxymethyl)-6-tetradecoxyoxane-3,4,5-triol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCO[C@@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H]1O ORUDEUCNYHCHPB-OUUBHVDSSA-N 0.000 claims description 2
- LEVWYRKDKASIDU-IMJSIDKUSA-N L-cystine Chemical compound [O-]C(=O)[C@@H]([NH3+])CSSC[C@H]([NH3+])C([O-])=O LEVWYRKDKASIDU-IMJSIDKUSA-N 0.000 claims description 2
- 108010007568 Protamines Proteins 0.000 claims description 2
- 102000007327 Protamines Human genes 0.000 claims description 2
- CTSXEBOMCAJECV-GJPZWOLYSA-N [(2s,3r,4s,5s,6r)-2-[(2s,3s,4s,5r)-3,4-dihydroxy-2,5-bis(hydroxymethyl)oxolan-2-yl]-3,4,5-trihydroxy-6-(hydroxymethyl)oxan-2-yl] octanoate Chemical compound CCCCCCCC(=O)O[C@@]1([C@]2(CO)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O2)O)O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H]1O CTSXEBOMCAJECV-GJPZWOLYSA-N 0.000 claims description 2
- 239000013543 active substance Substances 0.000 claims description 2
- 229960000686 benzalkonium chloride Drugs 0.000 claims description 2
- UREZNYTWGJKWBI-UHFFFAOYSA-M benzethonium chloride Chemical compound [Cl-].C1=CC(C(C)(C)CC(C)(C)C)=CC=C1OCCOCC[N+](C)(C)CC1=CC=CC=C1 UREZNYTWGJKWBI-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 2
- 229960001950 benzethonium chloride Drugs 0.000 claims description 2
- CADWTSSKOVRVJC-UHFFFAOYSA-N benzyl(dimethyl)azanium;chloride Chemical compound [Cl-].C[NH+](C)CC1=CC=CC=C1 CADWTSSKOVRVJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229960003067 cystine Drugs 0.000 claims description 2
- WOQQAWHSKSSAGF-WXFJLFHKSA-N decyl beta-D-maltopyranoside Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](OCCCCCCCCCC)O[C@H](CO)[C@H]1O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 WOQQAWHSKSSAGF-WXFJLFHKSA-N 0.000 claims description 2
- JDRSMPFHFNXQRB-IBEHDNSVSA-N decyl glucoside Chemical compound CCCCCCCCCCO[C@@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H]1O JDRSMPFHFNXQRB-IBEHDNSVSA-N 0.000 claims description 2
- 239000004292 methyl p-hydroxybenzoate Substances 0.000 claims description 2
- 235000010270 methyl p-hydroxybenzoate Nutrition 0.000 claims description 2
- 229960002216 methylparaben Drugs 0.000 claims description 2
- 229940105132 myristate Drugs 0.000 claims description 2
- HEGSGKPQLMEBJL-RKQHYHRCSA-N octyl beta-D-glucopyranoside Chemical compound CCCCCCCCO[C@@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H]1O HEGSGKPQLMEBJL-RKQHYHRCSA-N 0.000 claims description 2
- 125000002347 octyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 2
- 125000000913 palmityl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 2
- WVDDGKGOMKODPV-ZQBYOMGUSA-N phenyl(114C)methanol Chemical compound O[14CH2]C1=CC=CC=C1 WVDDGKGOMKODPV-ZQBYOMGUSA-N 0.000 claims description 2
- 229940048914 protamine Drugs 0.000 claims description 2
- TUNFSRHWOTWDNC-UHFFFAOYSA-N tetradecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCC(O)=O TUNFSRHWOTWDNC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- SZHOJFHSIKHZHA-UHFFFAOYSA-N tridecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCC(O)=O SZHOJFHSIKHZHA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- QOSMNYMQXIVWKY-UHFFFAOYSA-N Propyl levulinate Chemical compound CCCOC(=O)CCC(C)=O QOSMNYMQXIVWKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 125000002704 decyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims 1
- POULHZVOKOAJMA-UHFFFAOYSA-M dodecanoate Chemical compound CCCCCCCCCCCC([O-])=O POULHZVOKOAJMA-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims 1
- 239000008363 phosphate buffer Substances 0.000 claims 1
- 235000011008 sodium phosphates Nutrition 0.000 claims 1
- 125000000647 trehalose group Chemical group 0.000 claims 1
- 125000002889 tridecyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 claims 1
- 229960001484 edetic acid Drugs 0.000 description 75
- 230000000007 visual effect Effects 0.000 description 68
- 229910000162 sodium phosphate Inorganic materials 0.000 description 60
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 57
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 43
- 230000003285 pharmacodynamic effect Effects 0.000 description 42
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 37
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 37
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 37
- 239000001509 sodium citrate Substances 0.000 description 37
- 229940038773 trisodium citrate Drugs 0.000 description 35
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 34
- HRXKRNGNAMMEHJ-UHFFFAOYSA-K trisodium citrate Chemical compound [Na+].[Na+].[Na+].[O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O HRXKRNGNAMMEHJ-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 34
- 229960003611 pramlintide Drugs 0.000 description 31
- 108010029667 pramlintide Proteins 0.000 description 31
- NRKVKVQDUCJPIZ-MKAGXXMWSA-N pramlintide acetate Chemical compound C([C@@H](C(=O)NCC(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)C(N)=O)NC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC=1NC=NC=1)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC=CC=1)NC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CS)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@H](CS)NC(=O)[C@@H](N)CCCCN)[C@@H](C)O)[C@@H](C)O)[C@@H](C)O)C(C)C)C1=CC=CC=C1 NRKVKVQDUCJPIZ-MKAGXXMWSA-N 0.000 description 31
- 239000000047 product Substances 0.000 description 31
- 241000282898 Sus scrofa Species 0.000 description 25
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 25
- PBGKTOXHQIOBKM-FHFVDXKLSA-N insulin (human) Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@H]1CSSC[C@H]2C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@H](C(N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC=3C=CC(O)=CC=3)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC=3C=CC(O)=CC=3)C(=O)N[C@@H](CSSC[C@H](NC(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC=3C=CC(O)=CC=3)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC=3NC=NC=3)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)CNC1=O)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(O)=O)=O)CSSC[C@@H](C(N2)=O)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@@H](NC(=O)CN)[C@@H](C)CC)[C@@H](C)CC)[C@@H](C)O)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@@H](N)CC=1C=CC=CC=1)C(C)C)C1=CN=CN1 PBGKTOXHQIOBKM-FHFVDXKLSA-N 0.000 description 23
- 230000006641 stabilisation Effects 0.000 description 23
- 206010018473 Glycosuria Diseases 0.000 description 22
- 238000011105 stabilization Methods 0.000 description 22
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 21
- 230000009471 action Effects 0.000 description 20
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 20
- 239000011592 zinc chloride Substances 0.000 description 20
- JIAARYAFYJHUJI-UHFFFAOYSA-L zinc dichloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Zn+2] JIAARYAFYJHUJI-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 20
- 244000131522 Citrus pyriformis Species 0.000 description 19
- SNRUBQQJIBEYMU-UHFFFAOYSA-N Dodecane Natural products CCCCCCCCCCCC SNRUBQQJIBEYMU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 19
- LEMUFSYUPGXXCM-JNEQYSBXSA-N caninsulin Chemical compound [Zn].C([C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@H]1CSSC[C@H]2C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@H](C(N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC=3C=CC(O)=CC=3)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC=3C=CC(O)=CC=3)C(=O)N[C@@H](CSSC[C@H](NC(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC=3C=CC(O)=CC=3)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC3N=CN=C3)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)CNC1=O)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](C(C)O)C(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(O)=O)=O)CSSC[C@@H](C(N2)=O)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@@H](NC(=O)CN)[C@@H](C)CC)[C@@H](C)CC)[C@@H](C)O)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@@H](N)CC=1C=CC=CC=1)C(C)C)C1C=NC=N1 LEMUFSYUPGXXCM-JNEQYSBXSA-N 0.000 description 19
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 18
- 235000005979 Citrus limon Nutrition 0.000 description 17
- 235000015177 dried meat Nutrition 0.000 description 17
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 17
- 229960002885 histidine Drugs 0.000 description 16
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- TWRXJAOTZQYOKJ-UHFFFAOYSA-L Magnesium chloride Chemical compound [Mg+2].[Cl-].[Cl-] TWRXJAOTZQYOKJ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 14
- 238000001542 size-exclusion chromatography Methods 0.000 description 12
- 230000000857 drug effect Effects 0.000 description 11
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 10
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 10
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 10
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 230000014759 maintenance of location Effects 0.000 description 9
- 239000000463 material Substances 0.000 description 9
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 9
- 239000012904 visual particle Substances 0.000 description 9
- 229920001214 Polysorbate 60 Polymers 0.000 description 8
- 239000002585 base Substances 0.000 description 8
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 8
- 235000018102 proteins Nutrition 0.000 description 8
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 8
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 8
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 229910001629 magnesium chloride Inorganic materials 0.000 description 7
- 244000309715 mini pig Species 0.000 description 7
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 150000002338 glycosides Chemical class 0.000 description 6
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 6
- 238000013310 pig model Methods 0.000 description 6
- 229920001983 poloxamer Polymers 0.000 description 6
- 230000001376 precipitating effect Effects 0.000 description 6
- 238000005215 recombination Methods 0.000 description 6
- 230000006798 recombination Effects 0.000 description 6
- 238000011160 research Methods 0.000 description 6
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N Glycine Chemical compound NCC(O)=O DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 101000976075 Homo sapiens Insulin Proteins 0.000 description 5
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 5
- 230000002776 aggregation Effects 0.000 description 5
- 238000004220 aggregation Methods 0.000 description 5
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 5
- 229910001425 magnesium ion Inorganic materials 0.000 description 5
- 239000000178 monomer Substances 0.000 description 5
- 229940048084 pyrophosphate Drugs 0.000 description 5
- 239000004475 Arginine Substances 0.000 description 4
- 101710198884 GATA-type zinc finger protein 1 Proteins 0.000 description 4
- DTHNMHAUYICORS-KTKZVXAJSA-N Glucagon-like peptide 1 Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(N)=O)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)CNC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC=1C=CC=CC=1)NC(=O)[C@@H](NC(=O)CNC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@@H](N)CC=1N=CNC=1)[C@@H](C)O)[C@@H](C)O)C(C)C)C1=CC=CC=C1 DTHNMHAUYICORS-KTKZVXAJSA-N 0.000 description 4
- 102400000322 Glucagon-like peptide 1 Human genes 0.000 description 4
- JLVVSXFLKOJNIY-UHFFFAOYSA-N Magnesium ion Chemical compound [Mg+2] JLVVSXFLKOJNIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 4
- HDTRYLNUVZCQOY-LIZSDCNHSA-N alpha,alpha-trehalose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@H]1O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 HDTRYLNUVZCQOY-LIZSDCNHSA-N 0.000 description 4
- 229940024606 amino acid Drugs 0.000 description 4
- 235000001014 amino acid Nutrition 0.000 description 4
- 150000001413 amino acids Chemical group 0.000 description 4
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 4
- ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N arginine Natural products OC(=O)C(N)CCCNC(N)=N ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 235000009697 arginine Nutrition 0.000 description 4
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 4
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 4
- 230000008859 change Effects 0.000 description 4
- 238000005352 clarification Methods 0.000 description 4
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 4
- 239000000539 dimer Substances 0.000 description 4
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 4
- NLEBIOOXCVAHBD-QKMCSOCLSA-N dodecyl beta-D-maltoside Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](OCCCCCCCCCCCC)O[C@H](CO)[C@H]1O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 NLEBIOOXCVAHBD-QKMCSOCLSA-N 0.000 description 4
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 4
- RWSXRVCMGQZWBV-WDSKDSINSA-N glutathione Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(=O)N[C@@H](CS)C(=O)NCC(O)=O RWSXRVCMGQZWBV-WDSKDSINSA-N 0.000 description 4
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 4
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 4
- 238000004007 reversed phase HPLC Methods 0.000 description 4
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 4
- BHPQYMZQTOCNFJ-UHFFFAOYSA-N Calcium cation Chemical compound [Ca+2] BHPQYMZQTOCNFJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N Ethylene glycol Chemical compound OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000004471 Glycine Substances 0.000 description 3
- 108010092217 Long-Acting Insulin Proteins 0.000 description 3
- 102000016261 Long-Acting Insulin Human genes 0.000 description 3
- 229920001213 Polysorbate 20 Polymers 0.000 description 3
- 206010067584 Type 1 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 3
- 230000001133 acceleration Effects 0.000 description 3
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 3
- 150000001335 aliphatic alkanes Chemical class 0.000 description 3
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 3
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 3
- 230000003139 buffering effect Effects 0.000 description 3
- 229910001424 calcium ion Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000002738 chelating agent Substances 0.000 description 3
- 238000005260 corrosion Methods 0.000 description 3
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 3
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 3
- 230000001771 impaired effect Effects 0.000 description 3
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 3
- 239000003446 ligand Substances 0.000 description 3
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 3
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 3
- 235000010486 polyoxyethylene sorbitan monolaurate Nutrition 0.000 description 3
- 238000004080 punching Methods 0.000 description 3
- 238000009256 replacement therapy Methods 0.000 description 3
- 230000002441 reversible effect Effects 0.000 description 3
- 229910001415 sodium ion Inorganic materials 0.000 description 3
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 3
- 230000003068 static effect Effects 0.000 description 3
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 3
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 235000005074 zinc chloride Nutrition 0.000 description 3
- DWNBOPVKNPVNQG-LURJTMIESA-N (2s)-4-hydroxy-2-(propylamino)butanoic acid Chemical compound CCCN[C@H](C(O)=O)CCO DWNBOPVKNPVNQG-LURJTMIESA-N 0.000 description 2
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 2
- JVHXJTBJCFBINQ-ADAARDCZSA-N Dapagliflozin Chemical compound C1=CC(OCC)=CC=C1CC1=CC([C@H]2[C@@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O2)O)=CC=C1Cl JVHXJTBJCFBINQ-ADAARDCZSA-N 0.000 description 2
- VGGSQFUCUMXWEO-UHFFFAOYSA-N Ethene Chemical compound C=C VGGSQFUCUMXWEO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000005977 Ethylene Substances 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 2
- WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N Glutamic acid Natural products OC(=O)C(N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108010024636 Glutathione Proteins 0.000 description 2
- 206010022489 Insulin Resistance Diseases 0.000 description 2
- DCXYFEDJOCDNAF-REOHCLBHSA-N L-asparagine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC(N)=O DCXYFEDJOCDNAF-REOHCLBHSA-N 0.000 description 2
- 239000007832 Na2SO4 Substances 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960000583 acetic acid Drugs 0.000 description 2
- WNLRTRBMVRJNCN-UHFFFAOYSA-N adipic acid Chemical compound OC(=O)CCCCC(O)=O WNLRTRBMVRJNCN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 2
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 2
- RRTCFFFUTAGOSG-UHFFFAOYSA-N benzene;phenol Chemical compound C1=CC=CC=C1.OC1=CC=CC=C1 RRTCFFFUTAGOSG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000033228 biological regulation Effects 0.000 description 2
- 229960001713 canagliflozin Drugs 0.000 description 2
- VHOFTEAWFCUTOS-TUGBYPPCSA-N canagliflozin hydrate Chemical compound O.CC1=CC=C([C@H]2[C@@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O2)O)C=C1CC(S1)=CC=C1C1=CC=C(F)C=C1.CC1=CC=C([C@H]2[C@@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O2)O)C=C1CC(S1)=CC=C1C1=CC=C(F)C=C1 VHOFTEAWFCUTOS-TUGBYPPCSA-N 0.000 description 2
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 2
- 238000005660 chlorination reaction Methods 0.000 description 2
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 2
- 229960003834 dapagliflozin Drugs 0.000 description 2
- 230000006240 deamidation Effects 0.000 description 2
- 239000008367 deionised water Substances 0.000 description 2
- 229910021641 deionized water Inorganic materials 0.000 description 2
- 108010016290 deoxyribonucleoprotamine Proteins 0.000 description 2
- 238000000151 deposition Methods 0.000 description 2
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 2
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 2
- 238000010494 dissociation reaction Methods 0.000 description 2
- 230000005593 dissociations Effects 0.000 description 2
- OPCRGEVPIBLWAY-QNRZBPGKSA-N ethyl (2E,4Z)-deca-2,4-dienoate Chemical compound CCCCC\C=C/C=C/C(=O)OCC OPCRGEVPIBLWAY-QNRZBPGKSA-N 0.000 description 2
- DEFVIWRASFVYLL-UHFFFAOYSA-N ethylene glycol bis(2-aminoethyl)tetraacetic acid Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CCOCCOCCN(CC(O)=O)CC(O)=O DEFVIWRASFVYLL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000004438 eyesight Effects 0.000 description 2
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 description 2
- 229960003180 glutathione Drugs 0.000 description 2
- 239000013628 high molecular weight specie Substances 0.000 description 2
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 2
- 230000006872 improvement Effects 0.000 description 2
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 2
- 238000007689 inspection Methods 0.000 description 2
- 230000007774 longterm Effects 0.000 description 2
- 159000000003 magnesium salts Chemical class 0.000 description 2
- 235000012054 meals Nutrition 0.000 description 2
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 2
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 2
- 229920001542 oligosaccharide Polymers 0.000 description 2
- 150000002482 oligosaccharides Chemical class 0.000 description 2
- 230000035479 physiological effects, processes and functions Effects 0.000 description 2
- HYAFETHFCAUJAY-UHFFFAOYSA-N pioglitazone Chemical compound N1=CC(CC)=CC=C1CCOC(C=C1)=CC=C1CC1C(=O)NC(=O)S1 HYAFETHFCAUJAY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000256 polyoxyethylene sorbitan monolaurate Substances 0.000 description 2
- 229920001184 polypeptide Polymers 0.000 description 2
- 229940068977 polysorbate 20 Drugs 0.000 description 2
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 description 2
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 2
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 2
- MFFMDFFZMYYVKS-SECBINFHSA-N sitagliptin Chemical compound C([C@H](CC(=O)N1CC=2N(C(=NN=2)C(F)(F)F)CC1)N)C1=CC(F)=C(F)C=C1F MFFMDFFZMYYVKS-SECBINFHSA-N 0.000 description 2
- 229960004034 sitagliptin Drugs 0.000 description 2
- 239000007974 sodium acetate buffer Substances 0.000 description 2
- NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K sodium citrate Chemical compound O.O.[Na+].[Na+].[Na+].[O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 2
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 2
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 2
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 2
- 238000010254 subcutaneous injection Methods 0.000 description 2
- 239000007929 subcutaneous injection Substances 0.000 description 2
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 2
- 150000005846 sugar alcohols Chemical class 0.000 description 2
- 229960001124 trientine Drugs 0.000 description 2
- SOBHUZYZLFQYFK-UHFFFAOYSA-K trisodium;hydroxy-[[phosphonatomethyl(phosphonomethyl)amino]methyl]phosphinate Chemical compound [Na+].[Na+].[Na+].OP(O)(=O)CN(CP(O)([O-])=O)CP([O-])([O-])=O SOBHUZYZLFQYFK-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 2
- 208000001072 type 2 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 2
- SYOKIDBDQMKNDQ-XWTIBIIYSA-N vildagliptin Chemical compound C1C(O)(C2)CC(C3)CC1CC32NCC(=O)N1CCC[C@H]1C#N SYOKIDBDQMKNDQ-XWTIBIIYSA-N 0.000 description 2
- 229960001254 vildagliptin Drugs 0.000 description 2
- 239000003643 water by type Substances 0.000 description 2
- 229940006486 zinc cation Drugs 0.000 description 2
- JDRSMPFHFNXQRB-IWQYDBTJSA-N (3r,4s,5s,6r)-2-decoxy-6-(hydroxymethyl)oxane-3,4,5-triol Chemical compound CCCCCCCCCCOC1O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H]1O JDRSMPFHFNXQRB-IWQYDBTJSA-N 0.000 description 1
- PAEMERHSTIDLSE-VEIQOZLZSA-N (3r,4s,5s,6r)-2-hexadecoxy-6-(hydroxymethyl)oxane-3,4,5-triol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCOC1O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H]1O PAEMERHSTIDLSE-VEIQOZLZSA-N 0.000 description 1
- OWEGMIWEEQEYGQ-UHFFFAOYSA-N 100676-05-9 Natural products OC1C(O)C(O)C(CO)OC1OCC1C(O)C(O)C(O)C(OC2C(OC(O)C(O)C2O)CO)O1 OWEGMIWEEQEYGQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GOJUJUVQIVIZAV-UHFFFAOYSA-N 2-amino-4,6-dichloropyrimidine-5-carbaldehyde Chemical group NC1=NC(Cl)=C(C=O)C(Cl)=N1 GOJUJUVQIVIZAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QUTGXAIWZAMYEM-UHFFFAOYSA-N 2-cyclopentyloxyethanamine Chemical group NCCOC1CCCC1 QUTGXAIWZAMYEM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RZVAJINKPMORJF-UHFFFAOYSA-N Acetaminophen Chemical compound CC(=O)NC1=CC=C(O)C=C1 RZVAJINKPMORJF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- 235000010894 Artemisia argyi Nutrition 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L Carbonate Chemical compound [O-]C([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 241000040710 Chela Species 0.000 description 1
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102100025012 Dipeptidyl peptidase 4 Human genes 0.000 description 1
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101000684208 Homo sapiens Prolyl endopeptidase FAP Proteins 0.000 description 1
- 208000013016 Hypoglycemia Diseases 0.000 description 1
- 108010057186 Insulin Glargine Proteins 0.000 description 1
- FYZPCMFQCNBYCY-WIWKJPBBSA-N Insulin degludec Chemical compound CC[C@H](C)[C@H](NC(=O)CN)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]1CSSC[C@@H]2NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CSSC[C@H](NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](Cc3c[nH]cn3)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@@H](N)Cc3ccccc3)C(C)C)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](Cc3c[nH]cn3)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](Cc3ccc(O)cc3)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CSSC[C@H](NC(=O)[C@H](Cc3ccc(O)cc3)NC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](Cc3ccc(O)cc3)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CO)NC2=O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(O)=O)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](Cc2ccccc2)C(=O)N[C@@H](Cc2ccccc2)C(=O)N[C@@H](Cc2ccc(O)cc2)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N2CCC[C@H]2C(=O)N[C@@H](CCCCNC(=O)CC[C@H](NC(=O)CCCCCCCCCCCCCCC(O)=O)C(O)=O)C(O)=O)NC1=O)[C@@H](C)O)[C@@H](C)CC FYZPCMFQCNBYCY-WIWKJPBBSA-N 0.000 description 1
- COCFEDIXXNGUNL-RFKWWTKHSA-N Insulin glargine Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@H]1CSSC[C@H]2C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@H](C(N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC=3C=CC(O)=CC=3)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC=3C=CC(O)=CC=3)C(=O)N[C@@H](CSSC[C@H](NC(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC=3C=CC(O)=CC=3)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC=3NC=NC=3)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)CNC1=O)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(O)=O)C(=O)NCC(O)=O)=O)CSSC[C@@H](C(N2)=O)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@@H](NC(=O)CN)[C@@H](C)CC)[C@@H](C)CC)[C@@H](C)O)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@@H](N)CC=1C=CC=CC=1)C(C)C)C1=CN=CN1 COCFEDIXXNGUNL-RFKWWTKHSA-N 0.000 description 1
- 229940079288 Insulin receptor agonist Drugs 0.000 description 1
- 229940122199 Insulin secretagogue Drugs 0.000 description 1
- 229940122355 Insulin sensitizer Drugs 0.000 description 1
- ONIBWKKTOPOVIA-BYPYZUCNSA-N L-Proline Chemical compound OC(=O)[C@@H]1CCCN1 ONIBWKKTOPOVIA-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 1
- ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-N L-arginine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCCN=C(N)N ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 1
- 229930064664 L-arginine Natural products 0.000 description 1
- 235000014852 L-arginine Nutrition 0.000 description 1
- ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P L-argininium(2+) Chemical compound NC(=[NH2+])NCCC[C@H]([NH3+])C(O)=O ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P 0.000 description 1
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M Lactate Chemical compound CC(O)C([O-])=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- YSDQQAXHVYUZIW-QCIJIYAXSA-N Liraglutide Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CCCCNC(=O)CC[C@H](NC(=O)CCCCCCCCCCCCCCC)C(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)NCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC=1C=CC=CC=1)NC(=O)[C@@H](NC(=O)CNC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@@H](N)CC=1NC=NC=1)[C@@H](C)O)[C@@H](C)O)C(C)C)C1=CC=C(O)C=C1 YSDQQAXHVYUZIW-QCIJIYAXSA-N 0.000 description 1
- 108010019598 Liraglutide Proteins 0.000 description 1
- XVVOERDUTLJJHN-UHFFFAOYSA-N Lixisenatide Chemical compound C=1NC2=CC=CC=C2C=1CC(C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CCCCN)C(=O)NC(CC(N)=O)C(=O)NCC(=O)NCC(=O)N1C(CCC1)C(=O)NC(CO)C(=O)NC(CO)C(=O)NCC(=O)NC(C)C(=O)N1C(CCC1)C(=O)N1C(CCC1)C(=O)NC(CO)C(=O)NC(CCCCN)C(=O)NC(CCCCN)C(=O)NC(CCCCN)C(=O)NC(CCCCN)C(=O)NC(CCCCN)C(=O)NC(CCCCN)C(N)=O)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)CC)NC(=O)C(NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CCCNC(N)=N)NC(=O)C(NC(=O)C(C)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(CCSC)NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CCCCN)NC(=O)C(CO)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC(O)=O)NC(=O)C(CO)NC(=O)C(NC(=O)C(CC=1C=CC=CC=1)NC(=O)C(NC(=O)CNC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)CNC(=O)C(N)CC=1NC=NC=1)C(C)O)C(C)O)C(C)C)CC1=CC=CC=C1 XVVOERDUTLJJHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-PICCSMPSSA-N Maltose Natural products O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)OC(O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-PICCSMPSSA-N 0.000 description 1
- 240000002853 Nelumbo nucifera Species 0.000 description 1
- 235000006508 Nelumbo nucifera Nutrition 0.000 description 1
- 235000006510 Nelumbo pentapetala Nutrition 0.000 description 1
- 206010029164 Nephrotic syndrome Diseases 0.000 description 1
- NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N Nitrate Chemical compound [O-][N+]([O-])=O NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010067035 Pancrelipase Proteins 0.000 description 1
- 208000005764 Peripheral Arterial Disease Diseases 0.000 description 1
- 208000030831 Peripheral arterial occlusive disease Diseases 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WCUXLLCKKVVCTQ-UHFFFAOYSA-M Potassium chloride Chemical compound [Cl-].[K+] WCUXLLCKKVVCTQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- ONIBWKKTOPOVIA-UHFFFAOYSA-N Proline Natural products OC(=O)C1CCCN1 ONIBWKKTOPOVIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000017442 Retinal disease Diseases 0.000 description 1
- 206010038923 Retinopathy Diseases 0.000 description 1
- 108091006269 SLC5A2 Proteins 0.000 description 1
- FKNQFGJONOIPTF-UHFFFAOYSA-N Sodium cation Chemical compound [Na+] FKNQFGJONOIPTF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000058081 Sodium-Glucose Transporter 2 Human genes 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N Succinic acid Natural products OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000282887 Suidae Species 0.000 description 1
- 229940100389 Sulfonylurea Drugs 0.000 description 1
- 239000007983 Tris buffer Substances 0.000 description 1
- 241000209140 Triticum Species 0.000 description 1
- 235000021307 Triticum Nutrition 0.000 description 1
- 239000013539 acceleration additive Substances 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 230000000996 additive effect Effects 0.000 description 1
- 239000001361 adipic acid Substances 0.000 description 1
- 235000011037 adipic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000003513 alkali Substances 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000000202 analgesic effect Effects 0.000 description 1
- 238000013103 analytical ultracentrifugation Methods 0.000 description 1
- 125000000129 anionic group Chemical group 0.000 description 1
- RCHHVVGSTHAVPF-ZPHPLDECSA-N apidra Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@H]1CSSC[C@H]2C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@H](C(N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC=3C=CC(O)=CC=3)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC=3C=CC(O)=CC=3)C(=O)N[C@@H](CSSC[C@H](NC(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC=3C=CC(O)=CC=3)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC=3N=CNC=3)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)CNC1=O)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(O)=O)=O)CSSC[C@@H](C(N2)=O)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@@H](NC(=O)CN)[C@@H](C)CC)[C@@H](C)CC)[C@@H](C)O)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@@H](N)CC=1C=CC=CC=1)C(C)C)C1=CNC=N1 RCHHVVGSTHAVPF-ZPHPLDECSA-N 0.000 description 1
- 238000000149 argon plasma sintering Methods 0.000 description 1
- 244000030166 artemisia Species 0.000 description 1
- 239000011668 ascorbic acid Substances 0.000 description 1
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229960005070 ascorbic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000008228 bacteriostatic water for injection Substances 0.000 description 1
- 210000000227 basophil cell of anterior lobe of hypophysis Anatomy 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 1
- 239000006172 buffering agent Substances 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N butanedioic acid Chemical compound O[14C](=O)CC[14C](O)=O KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- JHECKPXUCKQCSH-UHFFFAOYSA-J calcium;disodium;2-[2-[bis(carboxylatomethyl)amino]ethyl-(carboxylatomethyl)amino]acetate;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Na+].[Ca+2].[O-]C(=O)CN(CC([O-])=O)CCN(CC([O-])=O)CC([O-])=O JHECKPXUCKQCSH-UHFFFAOYSA-J 0.000 description 1
- 235000013339 cereals Nutrition 0.000 description 1
- 238000007385 chemical modification Methods 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 1
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019504 cigarettes Nutrition 0.000 description 1
- 238000011109 contamination Methods 0.000 description 1
- 230000001276 controlling effect Effects 0.000 description 1
- 238000011443 conventional therapy Methods 0.000 description 1
- 208000029078 coronary artery disease Diseases 0.000 description 1
- 150000001896 cresols Chemical class 0.000 description 1
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 1
- 239000008121 dextrose Substances 0.000 description 1
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 1
- POULHZVOKOAJMA-UHFFFAOYSA-N dodecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCC(O)=O POULHZVOKOAJMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 231100000673 dose–response relationship Toxicity 0.000 description 1
- 229940126534 drug product Drugs 0.000 description 1
- 229960005175 dulaglutide Drugs 0.000 description 1
- 108010005794 dulaglutide Proteins 0.000 description 1
- 238000002296 dynamic light scattering Methods 0.000 description 1
- 235000013399 edible fruits Nutrition 0.000 description 1
- 238000001962 electrophoresis Methods 0.000 description 1
- 238000010828 elution Methods 0.000 description 1
- 229960003345 empagliflozin Drugs 0.000 description 1
- OBWASQILIWPZMG-QZMOQZSNSA-N empagliflozin Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1C1=CC=C(Cl)C(CC=2C=CC(O[C@@H]3COCC3)=CC=2)=C1 OBWASQILIWPZMG-QZMOQZSNSA-N 0.000 description 1
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 1
- 229940012017 ethylenediamine Drugs 0.000 description 1
- 238000011049 filling Methods 0.000 description 1
- 238000004108 freeze drying Methods 0.000 description 1
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 1
- 239000012362 glacial acetic acid Substances 0.000 description 1
- 210000004907 gland Anatomy 0.000 description 1
- 230000004313 glare Effects 0.000 description 1
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 1
- 150000002303 glucose derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000004220 glutamic acid Substances 0.000 description 1
- 235000013922 glutamic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229960002989 glutamic acid Drugs 0.000 description 1
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 description 1
- 125000001072 heteroaryl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000487 histidyl group Chemical group [H]N([H])C(C(=O)O*)C([H])([H])C1=C([H])N([H])C([H])=N1 0.000 description 1
- 201000001421 hyperglycemia Diseases 0.000 description 1
- 201000008980 hyperinsulinism Diseases 0.000 description 1
- 230000002218 hypoglycaemic effect Effects 0.000 description 1
- 238000005286 illumination Methods 0.000 description 1
- 125000002883 imidazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000003018 immunoassay Methods 0.000 description 1
- 230000005847 immunogenicity Effects 0.000 description 1
- 238000001764 infiltration Methods 0.000 description 1
- 230000008595 infiltration Effects 0.000 description 1
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 1
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 1
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 238000009434 installation Methods 0.000 description 1
- 108010050259 insulin degludec Proteins 0.000 description 1
- 229960004225 insulin degludec Drugs 0.000 description 1
- 229960002869 insulin glargine Drugs 0.000 description 1
- 108700039926 insulin glulisine Proteins 0.000 description 1
- 229960000696 insulin glulisine Drugs 0.000 description 1
- 230000003914 insulin secretion Effects 0.000 description 1
- 238000010253 intravenous injection Methods 0.000 description 1
- 230000002427 irreversible effect Effects 0.000 description 1
- 239000007951 isotonicity adjuster Substances 0.000 description 1
- 210000003734 kidney Anatomy 0.000 description 1
- 239000000832 lactitol Substances 0.000 description 1
- VQHSOMBJVWLPSR-JVCRWLNRSA-N lactitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]([C@H](O)CO)O[C@@H]1O[C@H](CO)[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O VQHSOMBJVWLPSR-JVCRWLNRSA-N 0.000 description 1
- 235000010448 lactitol Nutrition 0.000 description 1
- 229960003451 lactitol Drugs 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 229960002701 liraglutide Drugs 0.000 description 1
- 229960001093 lixisenatide Drugs 0.000 description 1
- 108010004367 lixisenatide Proteins 0.000 description 1
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 1
- 208000030159 metabolic disease Diseases 0.000 description 1
- 239000007769 metal material Substances 0.000 description 1
- 208000009928 nephrosis Diseases 0.000 description 1
- 231100001027 nephrosis Toxicity 0.000 description 1
- 201000001119 neuropathy Diseases 0.000 description 1
- 230000007823 neuropathy Effects 0.000 description 1
- 238000006386 neutralization reaction Methods 0.000 description 1
- 238000012856 packing Methods 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 239000013618 particulate matter Substances 0.000 description 1
- 239000000813 peptide hormone Substances 0.000 description 1
- 208000033808 peripheral neuropathy Diseases 0.000 description 1
- 239000003186 pharmaceutical solution Substances 0.000 description 1
- NFIYTPYOYDDLGO-UHFFFAOYSA-N phosphoric acid;sodium Chemical compound [Na].OP(O)(O)=O NFIYTPYOYDDLGO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960005095 pioglitazone Drugs 0.000 description 1
- 239000004033 plastic Substances 0.000 description 1
- 229920003023 plastic Polymers 0.000 description 1
- 238000006116 polymerization reaction Methods 0.000 description 1
- 239000000244 polyoxyethylene sorbitan monooleate Substances 0.000 description 1
- 235000010482 polyoxyethylene sorbitan monooleate Nutrition 0.000 description 1
- 229920000053 polysorbate 80 Polymers 0.000 description 1
- 229940068968 polysorbate 80 Drugs 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 239000001103 potassium chloride Substances 0.000 description 1
- 235000011164 potassium chloride Nutrition 0.000 description 1
- 229910001414 potassium ion Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 1
- 230000008569 process Effects 0.000 description 1
- 238000012797 qualification Methods 0.000 description 1
- MUPFEKGTMRGPLJ-ZQSKZDJDSA-N raffinose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO[C@@H]2[C@@H]([C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O2)O)O1 MUPFEKGTMRGPLJ-ZQSKZDJDSA-N 0.000 description 1
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 1
- 239000011347 resin Substances 0.000 description 1
- 229920005989 resin Polymers 0.000 description 1
- 238000004366 reverse phase liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 241000894007 species Species 0.000 description 1
- 238000001370 static light scattering Methods 0.000 description 1
- 239000008227 sterile water for injection Substances 0.000 description 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 1
- 230000001629 suppression Effects 0.000 description 1
- 210000002700 urine Anatomy 0.000 description 1
- 210000004885 white matter Anatomy 0.000 description 1
- 150000003751 zinc Chemical class 0.000 description 1
- 150000003752 zinc compounds Chemical class 0.000 description 1
- ONDPHDOFVYQSGI-UHFFFAOYSA-N zinc nitrate Inorganic materials [Zn+2].[O-][N+]([O-])=O.[O-][N+]([O-])=O ONDPHDOFVYQSGI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NWONKYPBYAMBJT-UHFFFAOYSA-L zinc sulfate Chemical compound [Zn+2].[O-]S([O-])(=O)=O NWONKYPBYAMBJT-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229910000368 zinc sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011686 zinc sulphate Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
- A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
- A61K38/17—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
- A61K38/22—Hormones
- A61K38/28—Insulins
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
- A61K31/19—Carboxylic acids, e.g. valproic acid
- A61K31/194—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having two or more carboxyl groups, e.g. succinic, maleic or phthalic acid
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K33/00—Medicinal preparations containing inorganic active ingredients
- A61K33/24—Heavy metals; Compounds thereof
- A61K33/30—Zinc; Compounds thereof
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
- A61K38/04—Peptides having up to 20 amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
- A61K38/06—Tripeptides
- A61K38/063—Glutathione
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
- A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/02—Inorganic compounds
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
- A61K47/08—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
- A61K47/10—Alcohols; Phenols; Salts thereof, e.g. glycerol; Polyethylene glycols [PEG]; Poloxamers; PEG/POE alkyl ethers
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
- A61K47/08—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
- A61K47/12—Carboxylic acids; Salts or anhydrides thereof
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
- A61K47/16—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing nitrogen, e.g. nitro-, nitroso-, azo-compounds, nitriles, cyanates
- A61K47/18—Amines; Amides; Ureas; Quaternary ammonium compounds; Amino acids; Oligopeptides having up to five amino acids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
- A61K47/26—Carbohydrates, e.g. sugar alcohols, amino sugars, nucleic acids, mono-, di- or oligo-saccharides; Derivatives thereof, e.g. polysorbates, sorbitan fatty acid esters or glycyrrhizin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/30—Macromolecular organic or inorganic compounds, e.g. inorganic polyphosphates
- A61K47/34—Macromolecular compounds obtained otherwise than by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyesters, polyamino acids, polysiloxanes, polyphosphazines, copolymers of polyalkylene glycol or poloxamers
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
- A61K9/0019—Injectable compositions; Intramuscular, intravenous, arterial, subcutaneous administration; Compositions to be administered through the skin in an invasive manner
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/08—Solutions
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61M—DEVICES FOR INTRODUCING MEDIA INTO, OR ONTO, THE BODY; DEVICES FOR TRANSDUCING BODY MEDIA OR FOR TAKING MEDIA FROM THE BODY; DEVICES FOR PRODUCING OR ENDING SLEEP OR STUPOR
- A61M5/00—Devices for bringing media into the body in a subcutaneous, intra-vascular or intramuscular way; Accessories therefor, e.g. filling or cleaning devices, arm-rests
- A61M5/14—Infusion devices, e.g. infusing by gravity; Blood infusion; Accessories therefor
- A61M5/142—Pressure infusion, e.g. using pumps
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61M—DEVICES FOR INTRODUCING MEDIA INTO, OR ONTO, THE BODY; DEVICES FOR TRANSDUCING BODY MEDIA OR FOR TAKING MEDIA FROM THE BODY; DEVICES FOR PRODUCING OR ENDING SLEEP OR STUPOR
- A61M5/00—Devices for bringing media into the body in a subcutaneous, intra-vascular or intramuscular way; Accessories therefor, e.g. filling or cleaning devices, arm-rests
- A61M5/178—Syringes
- A61M5/31—Details
- A61M5/315—Pistons; Piston-rods; Guiding, blocking or restricting the movement of the rod or piston; Appliances on the rod for facilitating dosing ; Dosing mechanisms
- A61M5/31565—Administration mechanisms, i.e. constructional features, modes of administering a dose
- A61M5/3159—Dose expelling manners
- A61M5/31591—Single dose, i.e. individually set dose administered only once from the same medicament reservoir, e.g. including single stroke limiting means
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61M—DEVICES FOR INTRODUCING MEDIA INTO, OR ONTO, THE BODY; DEVICES FOR TRANSDUCING BODY MEDIA OR FOR TAKING MEDIA FROM THE BODY; DEVICES FOR PRODUCING OR ENDING SLEEP OR STUPOR
- A61M5/00—Devices for bringing media into the body in a subcutaneous, intra-vascular or intramuscular way; Accessories therefor, e.g. filling or cleaning devices, arm-rests
- A61M5/178—Syringes
- A61M5/31—Details
- A61M5/315—Pistons; Piston-rods; Guiding, blocking or restricting the movement of the rod or piston; Appliances on the rod for facilitating dosing ; Dosing mechanisms
- A61M5/31565—Administration mechanisms, i.e. constructional features, modes of administering a dose
- A61M5/3159—Dose expelling manners
- A61M5/31593—Multi-dose, i.e. individually set dose repeatedly administered from the same medicament reservoir
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61M—DEVICES FOR INTRODUCING MEDIA INTO, OR ONTO, THE BODY; DEVICES FOR TRANSDUCING BODY MEDIA OR FOR TAKING MEDIA FROM THE BODY; DEVICES FOR PRODUCING OR ENDING SLEEP OR STUPOR
- A61M5/00—Devices for bringing media into the body in a subcutaneous, intra-vascular or intramuscular way; Accessories therefor, e.g. filling or cleaning devices, arm-rests
- A61M5/178—Syringes
- A61M5/31—Details
- A61M5/32—Needles; Details of needles pertaining to their connection with syringe or hub; Accessories for bringing the needle into, or holding the needle on, the body; Devices for protection of needles
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
- A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
- A61P5/48—Drugs for disorders of the endocrine system of the pancreatic hormones
- A61P5/50—Drugs for disorders of the endocrine system of the pancreatic hormones for increasing or potentiating the activity of insulin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K2300/00—Mixtures or combinations of active ingredients, wherein at least one active ingredient is fully defined in groups A61K31/00 - A61K41/00
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Hematology (AREA)
- Inorganic Chemistry (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Vascular Medicine (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Anesthesiology (AREA)
- Immunology (AREA)
- Gastroenterology & Hepatology (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Zoology (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Obesity (AREA)
- Emergency Medicine (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Peptides Or Proteins (AREA)
- Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)
Abstract
特别提供了含水液体药物制剂，包含：(i)胰岛素化合物，(ii)锌离子，(iii)浓度为1mM或更高的锌结合物质，选自在25℃对锌离子结合而言的logK在4.5‑12.3范围的物质，和(iv)非离子表面活性剂，其为烷基糖苷；并且其中所述制剂基本上不含EDTA和任何其它的在25℃对锌离子结合而言的logK大于12.3的锌结合物质。
Description
发明领域
本发明特别涉及胰岛素和胰岛素类似物的速效含水液体制剂。这类组合物适于治疗患有糖尿病、尤其是I型糖尿病的患者。
发明背景
糖尿病是一种与血糖水平控制较差有关、导致低血糖或高血糖的代谢紊乱。未治疗的糖尿病可导致严重的微血管和大血管并发症，包含冠状动脉疾病、外周动脉疾病、中风、糖尿病性肾病、神经病和视网膜病。两种主要类型的糖尿病为(i)1型糖尿病，其由于胰腺不产生胰岛素导致，常规治疗是胰岛素替代疗法，和(ii)2型糖尿病，其中患者的胰岛素生成不足或具有胰岛素抗性，其治疗包含胰岛素增敏剂(例如二甲双胍或吡格列酮)、传统的胰岛素促分泌素(例如磺酰脲)、减少肾脏中葡萄糖吸收从而促进葡萄糖排泄的SGLT2抑制剂(例如达格列净(dapagliflozin)、卡格列净 (canagliflozin)和恩格列净(empagliflozin))、刺激从胰腺β-细胞释放胰岛素的GLP-1激动剂(例如艾塞那肽(exenatide)和度拉糖肽(dulaglutide))和抑制 GLP-1分解导致胰岛素分泌增加的DPPIV抑制剂(例如西他列汀 (sitagliptin)或维格列汀(vildagliptin))。患有2型糖尿病的患者可能最终需要胰岛素替代疗法。
对于需要胰岛素替代疗法的患者，有一些治疗选择。最近，重组人胰岛素的使用已经被具有改良性质如比正常胰岛素的作用时间更长或作用更快的胰岛素类似物的使用所超越。因此，用于患者的常规方案涉及在进餐时间前后接受补充有速效胰岛素的长效基础胰岛素。
胰岛素是由经由二硫键桥连接的两条链(A链和B链，长度分别为21 和30个氨基酸)形成的肽激素。胰岛素在中性pH下通常以六聚体的形式存在，各个六聚体含有三个通过锌离子结合到一起的二聚体。已知胰岛素上的组氨酸残基参与与锌离子的相互作用。胰岛素以六聚体的形式储存在体内，但是其单体形式是活性形式。传统上，也在存在锌离子的情况下以六聚体形式配制了胰岛素的治疗组合物。典型地，每个胰岛素六聚体存在大约三个锌阳离子。已经认识到六聚体形式在注射部位的吸收比单体和二聚体形式慢得多。因此，如果将六聚体形式去稳定化，使得在注射之后皮下空间中被锌结合的六聚体更快地解离成二聚体和单体，则可以获得胰岛素更快地开始起效。铭记此原则，已经遗传学工程化合成了三种胰岛素类似物。第一种是其中B链的第28和29个残基(分别为Pro和Lys)被颠倒的赖脯胰岛素第二种是其中将B链的第28个残基(通常是Pro) 用Asp替代的门冬胰岛素第三种是其中将B链的第3个残基(通常是Asn)用Lys替代并且B链的第29个残基(通常是Lys) 用Glu替代的赖谷胰岛素
虽然现有的速效胰岛素类似物可以得到更快的开始起效，但是已经认识到通过从胰岛素中完全去除锌阳离子可以获得甚至更快的速效(“超速效”)胰岛素。不幸地是，六聚体解离的后果通常是严重损害胰岛素就物理稳定性(例如对聚集的稳定性)和化学稳定性(例如对脱酰胺的稳定性)两者而言的稳定性。例如，已知快速起效的单体胰岛素或胰岛素类似物聚集并很快变得物理学上不稳定，这是因为经由胰岛素单体形成了不溶性聚集物。本领域已经描述了很多解决这一问题的方法：
US5,866,538(Norup)描述了具有优良化学稳定性的胰岛素制剂，其含有人胰岛素或其类似物或衍生物、甘油和/或甘露醇和5mM至100mM卤化物(例如NaCl)。
US7,205,276(Boderke)解决了与制备胰岛素和胰岛素衍生物及类似物的不含锌制剂有关的稳定性问题，并且记载了含水液体制剂，其含有至少一种胰岛素衍生物、至少一种表面活性剂、任选的至少一种防腐剂和任选的等渗剂、缓冲剂和赋形剂中的至少一种，其中所述制剂是稳定的，不含锌或含有基于制剂的胰岛素含量计小于0.4％(例如小于0.2％)重量的锌。优选的表面活性剂显示是聚山梨酯20(聚氧乙烯(20)山梨坦单月桂酸酯)。
US2008/0194461(Maggio)描述了肽和多肽、包含胰岛素的制剂，其含有烷基糖苷，据说该组分降低聚集和免疫原性。
WO2012/006283(Pohl)描述了含有胰岛素和锌螯合剂如乙二胺四乙酸 (EDTA)的制剂。据说通过调节EDTA的类型和量可以改变胰岛素的吸收特性。EDTA钙是优选的EDTA形式，因为据说其在注射部位的疼痛降低并且不容易从机体除去钙。优选的制剂还含有柠檬酸盐，据说其进一步增强吸收和改善该制剂的化学稳定性。
US2010/0227795(Steiner)描述了含有胰岛素、解离剂如柠檬酸或柠檬酸钠和锌螯合剂如EDTA的组合物，其中所述制剂具有生理学pH并且是澄清的水溶液。据说该制剂具有改善的稳定性并且快速开始起效。
WO2015/120457(Wilson)描述了稳定化的超速效胰岛素制剂，包含胰岛素与锌螯合剂如EDTA、溶出/稳定剂如柠檬酸、镁盐、锌化合物和任选的其它赋形剂的组合。
还已经记载了通过使用特定的加速添加剂来加速胰岛素的吸收和作用的方法：
WO91/09617报道了烟酰胺或烟酸或其盐增加了肠胃外施用的含水制剂的胰岛素吸收速度。
WO2010/149772(Olsen)描述了包含胰岛素、烟酸化合物和精氨酸的制剂。据说精氨酸的存在改善了所述制剂的化学稳定性。
WO2015/171484(Christe)描述了速效胰岛素制剂，其中由于存在曲前列尼(treprostinil)，胰岛素的开始起效和/或吸收更快。
US2013/0231281(Soula)描述了含水溶液组合物，其包含胰岛素或胰岛素类似物和至少一种平均聚合度为3至13并且多分散指数高于1.0的低聚糖，所述低聚糖具有部分取代的羧基官能团，未取代的羧基官能团能成盐。据说该制剂快速起效。
PCT/GB2017/051254(Arecor Limited)描述了一种含水液体药物制剂，其包含胰岛素或胰岛素类似物、锌离子、螯合剂和聚山梨酯80。
WO2016/100042(Eli Lilly and Company)描述了一种人胰岛素或胰岛素类似物的组合物，其包括特定浓度的柠檬酸盐、氯化物、在一些情况下包括加入氯化钠、锌和任选的氯化镁和/或表面活性剂，据说其药物动力学和/或药效作用比现有胰岛素类似物产品的市售制剂更快。
市售可获得的速效胰岛素制剂可作为100U/ml制剂((赖脯胰岛素)、(也称为门冬胰岛素)和(赖谷胰岛素))和200U/ml制剂获得。对于需要更高胰岛素剂量的患者，例如肥胖患者或已经发展为胰岛素抵抗的患者，期望具有更高浓度的胰岛素化合物的制剂。因此，对于这类患者，期望具有更高浓度的胰岛素的制剂，因为可以以较小体积递送所需的高剂量。虽然开发200U/ml制剂对于上述情形中的患者便利性是一个重要的步骤，但是仍然非常需要开发高得多的浓度(例如500U/ml或1000U/ml)同时保持快速起效的速效胰岛素制剂。
但是，与使用含有较高浓度的胰岛素化合物、特别是速效胰岛素化合物的制剂相关的一个已知的问题是，在低浓度(或低强度)制剂如100U/ml 胰岛素化合物中观察到的速效效果降低了。因此，已经观察到增加胰岛素化合物的浓度导致起效减慢，即使是递送相同剂量，参见例如de la等人.“在健康肥胖对象中高剂量人规律U-500胰岛素对比于人规律U-100 胰岛素的药物动力学和药效动力学”(Pharmacokinetics andPharmacodynamics of High-Dose Human Regular U-500 Insulin Versus HumanRegular U-100 Insulin in Healthy Obese Subjects),Diabetes Care, 34,第2496-2501页,2011。
如果能获得超快速起效的胰岛素类似物或制剂，从而更紧密地匹配生理学胰岛素的活性，这将是令人期望的。本领域仍然还需要提供另外的和优选是改善的胰岛素和胰岛素类似物的制剂，它们是速效且稳定的。而且，需要提供更高浓度的胰岛素化合物的制剂，其中胰岛素化合物的起效速度被保持。
发明简述
根据本发明，提供了含水液体药物制剂，其包含：(i)胰岛素化合物， (ii)锌离子，(iii)浓度为1mM或更高的锌结合物质，选自在25℃对锌离子结合而言的logK在4.5-12.3范围的物质，和(iv)非离子表面活性剂，其为烷基糖苷；并且其中所述制剂基本上不含EDTA和任何其它的在25℃对锌离子结合而言的logK大于12.3的锌结合物质(“本发明的制剂”)。在一些实施方案中，所述烷基糖苷是十二烷基麦芽糖苷。在进一步的实施方案中，锌结合物质是柠檬酸根。
本发明的制剂提供了具有良好物理和化学稳定性的速效或超速效形式的胰岛素。如上述背景技术讨论中所述的那样，使用EDTA螯合六聚体胰岛素中的锌离子确实提高了起效速度，但是代价是极大地降低了稳定性。不受理论的限制，本发明人已经认识到：使用锌连同不那么强地结合锌的物质在起效速度方面可以获得类似的效果，并且通过使用作为烷基糖苷的非离子表面活性剂可以减少或消除它们的适度去稳定的效果。
本发明的制剂可以用于治疗患有糖尿病、特别是1型糖尿病的对象，尤其是用于在进餐时间施用。
如可以从所附实施例看到的那样，本发明的制剂比不含非离子表面活性剂的相应制剂显著更稳定。所述制剂获得了快速的胰岛素起效速率，比现有技术中含有EDTA的速效胰岛素制剂更稳定。
序列表的说明
SEQ ID NO:1:人胰岛素的A链
SEQ ID NO:2:人胰岛素的B链
SEQ ID NO:3:赖脯胰岛素的B链
SEQ ID NO:4:门冬胰岛素的B链
SEQ ID NO:5:赖谷胰岛素的B链
附图
图1.实施例4的制剂1-3在验证的糖尿病Yucatan小型猪模型中的药效动力学性质。
图2.实施例13的制剂13A和13B在验证的糖尿病Yucatan小型猪模型中的药效动力学性质。
图3.实施例14的制剂14A-14D在验证的糖尿病Yucatan小型猪模型中的药效动力学性质。
图4.实施例14的制剂14A-14C在验证的糖尿病Yucatan小型猪模型中的药效动力学性质。
图5.实施例15的制剂15A-15D在验证的糖尿病Yucatan小型猪模型中的药效动力学性质。
图6.实施例15的制剂15A、15B和15D在验证的糖尿病Yucatan小型猪模型中的药效动力学性质。
发明详述
如本文所用的“胰岛素化合物”指胰岛素和胰岛素类似物。
如本文所用的“胰岛素”指具有如SEQ ID NOs.1和2中给出的A链和 B链并且如在天然分子中那样含有二硫桥和通过二硫桥连接的天然人胰岛素(Cys A6-Cys A11、Cys B7至Cys A7和Cys-B19-Cys A20)。胰岛素适宜地是重组胰岛素。
“胰岛素类似物”指作为胰岛素受体激动剂并且具有修饰的氨基酸序列、例如在A或B链(尤其是B链)的序列中含有1或2个氨基酸变化的胰岛素类似物。理想地，这类氨基酸修饰意欲降低分子对锌的亲和力，因此提高了起效速率。因此，理想地，胰岛素类似物具有与胰岛素相同的或优选更高的起效速率。胰岛素或胰岛素类似物的起效速率可以在糖尿病猪药物动力学/药效动力学模型中测定(参见实施例，通用方法(c))。示例性的胰岛素类似物包括更快起效的类似物，例如赖脯胰岛素、门冬胰岛素和赖谷胰岛素。胰岛素的这些形式具有人胰岛素A链，但是具有不同的B链——参见SEQ ID NOs.3-5。其它更快起效的类似物描述在EP0214826、 EP0375437和EP0678522中，这些文献的内容整体引入本文作为参考。适宜地，胰岛素化合物不是甘精胰岛素。适宜地，胰岛素化合物不是德谷胰岛素(insulindegludec)。适宜地，胰岛素化合物是速效胰岛素化合物，其中“速效”定义为起效速度比天然人胰岛素快的胰岛素化合物，例如如采用糖尿病猪药物动力学/药效动力学模型测量的那样(参见实施例，通用方法(c))。
在一个实施方案中，胰岛素化合物为重组人胰岛素。在另一个实施方案中，其为赖脯胰岛素。在另一个实施方案中，其为门冬胰岛素。在另一个实施方案中，其为赖谷胰岛素。
如本文所用的术语“含水液体药物制剂”指适用于治疗用途的制剂，其中水性组分为水或包含水，优选蒸馏水、去离子水、注射用水、无菌注射用水或抑菌注射用水。本发明的含水液体药物制剂是其中所有组分都溶解在水中的溶液制剂。
所述制剂中胰岛素化合物的浓度将通常为10-1000U/ml，例如50-500 U/ml，如50-200U/ml。一种示例性的制剂含有浓度为100U/ml(约3.6mg/ml) 的胰岛素化合物。另一个感兴趣的范围是500-1000U/ml、例如800-1000 U/ml，另一种示例性制剂含有浓度为1000U/ml(约36mg/ml)的胰岛素化合物。另一个感兴趣的范围为50-1000U/ml。
在一个实施方案中，所述制剂中胰岛素化合物的浓度为10-500U/ml，例如10-<500U/ml、20-500U/ml、20-<500U/ml、50-500U/ml、50-<500 U/ml、100-500U/ml或100-<500U/ml。在一个实施方案中，所述制剂中胰岛素化合物的浓度为10-400U/ml，例如10至<400U/ml、20-400U/ml、 20-<400U/ml、50-400U/ml、50-<400U/ml、100-400U/ml或100-<400U/ml。在一个实施方案中，所述制剂中胰岛素化合物的浓度为10-300U/ml，例如 10-<300U/ml、20-300U/ml、20-<300U/ml、50-300U/ml、50-<300U/ml、 100-300U/ml或100-<300U/ml。在一个实施方案中，所述制剂中胰岛素化合物的浓度为10-250U/ml，例如10-<250U/ml、20-250U/ml、20-<250 U/ml、50-250U/ml、50-<250U/ml、100-250U/ml或100-<250U/ml。在一个实施方案中，所述制剂中胰岛素化合物的浓度为10-200U/ml，例如 10-<200U/ml、20-200U/ml、20-<200U/ml、50-200U/ml、50-<200U/ml、 100-200U/ml或100-<200U/ml。在一个实施方案中，所述制剂中胰岛素化合物的浓度为10-100U/ml，例如10-<100U/ml、20-100U/ml、20-<100 U/ml、50-100U/ml或50-<100U/ml。
在一个实施方案中，所述制剂中胰岛素化合物的浓度为400-1000 U/ml，例如>400-1000U/ml。在一个实施方案中，所述制剂中胰岛素化合物的浓度为500-1000U/ml，例如>500-1000U/ml。在一个实施方案中，所述制剂中胰岛素化合物的浓度为600-1000U/ml，例如>600-1000U/ml。在一个实施方案中，所述制剂中胰岛素化合物的浓度为700-1000U/ml，例如 >700-1000U/ml。在一个实施方案中，所述制剂中胰岛素化合物的浓度为 750-1000U/ml，例如>750-1000U/ml。在一个实施方案中，所述制剂中胰岛素化合物的浓度为800-1000U/ml，例如>800-1000U/ml。在一个实施方案中，所述制剂中胰岛素化合物的浓度为900-1000U/ml，例如>900-1000 U/ml。
如本文所用的“U/ml”描述按照单位/体积计胰岛素化合物的浓度，其中“U”为胰岛素活性的国际单位(参见例如欧洲药典5.0,Human Insulin,第 1800-1802页)。
本发明的制剂含有锌离子，即Zn2+离子。锌离子的来源通常是水溶性锌盐，例如ZnCl2、ZnO、ZnSO4、Zn(NO3)2或Zn(乙酸盐)2，最适宜地是 ZnCl2或ZnO。
基于制剂中胰岛素化合物的重量，制剂中锌离子的浓度通常将大于 0.05％、例如大于0.1％、例如大于0.2％、大于0.3％或大于0.4％重量的锌。因此，基于制剂中胰岛素化合物的重量，制剂中锌离子的浓度可以大于0.5％重量的锌，例如基于制剂中胰岛素化合物的重量计0.5-1％、例如0.5-0.75％、例如0.5-0.6％重量的锌。为了计算的目的，排除锌的抗衡离子的重量。制剂中锌离子的浓度(例如对于含有100U/ml胰岛素化合物的制剂)通常将大于0.015mM，例如大于0.03mM，例如大于0.06mM，大于 0.09mM或大于0.12mM。因此，制剂中锌离子的浓度可以是大于0.15mM，例如0.15-0.60mM，例如0.20-0.45mM，例如0.25-0.35mM。
在例如含有1000U/ml胰岛素化合物的制剂中，锌离子的浓度通常将大于0.15mM，例如大于0.3mM，例如大于0.6mM、大于0.9mM或大于 1.2mM。因此，制剂中锌离子的浓度可以大于1.5mM，例如1.5-6.0mM，例如2.0-4.5mM，例如2.5-3.5mM。
本发明的制剂含有锌结合物质。锌结合物质应当能够络合锌离子并且将具有对锌离子结合而言如在25℃测定时4.5-12.3的logK金属结合稳定性常数。可以使用NationalInstitute of Standards and Technology参考数据库46(Critically SelectedStability Constants of Metal Complexes)中所列的金属结合稳定性常数。该数据库典型地列出了在25℃测定的logK常数。因此，可以根据如在25℃测定的和该数据库提出的其就锌结合而言的logK 金属结合稳定性常数来确定锌结合物质对于本发明的适宜性。在本发明的制剂中，锌结合物质也可被描述为“加速剂”。示例性的锌结合物质包括多齿有机阴离子。因此，优选的锌结合物质为柠檬酸根(logK＝4.93)，其可以例如作为柠檬酸三钠使用。进一步的实例包括焦磷酸根(logK＝8.71)、天冬氨酸根(logK＝5.87)、谷氨酸根(logK＝4.62)、半胱氨酸(logK＝9.11)、胱氨酸(logK＝6.67)和谷胱甘肽(logK＝7.98)。其它可能的锌结合物质包括可以贡献孤对电子或电子密度用于与锌离子的相互作用的物质，例如多齿胺包括乙二胺(logK＝5.69)、二亚乙基三胺(DETA，logK＝8.88)和三亚乙基四胺(TETA，logK＝11.95)；和可以贡献孤对电子的芳族或杂芳族物质，尤其是包含咪唑部分的那些，例如组氨酸(logK＝6.51)。因此，在一个实施方案中，对锌离子结合而言的logK在4.5-12.3范围的锌结合物质选自柠檬酸根、焦磷酸根、天冬氨酸根、谷氨酸根、半胱氨酸、胱氨酸、谷胱甘肽、乙二胺、组氨酸、DETA和TETA。
在一个实施方案中，锌结合物质将具有在25℃为4.5-10的对锌离子结合而言的logK金属结合稳定常数。
锌结合物质的最适宜的浓度将取决于试剂及其logK值，通常将为 1-100mM范围，例如1-50mM、5-50mM、10-50mM、20-50mM、30-50mM、 40-50mM、15-60mM、30-60mM、20-30mM或10-30mM，特别是15-60mM，例如20-50mM。锌结合物质的浓度可以根据组合物中存在的胰岛素化合物的具体浓度来调节，以便提供期望的加速作用。在一个特定的实施方案中，锌结合物质是柠檬酸根。在进一步的实施方案中，柠檬酸根的浓度为 1-100mM，例如15-60mM、20-50mM、20-30mM或30-60mM。
例如，制剂中锌结合物质的浓度可以典型地为1-50mM范围，更优选 5-50mM，例如10-50mM，例如10-30mM，更优选约20mM(例如22mM)，尤其是当锌结合物质是柠檬酸根或组氨酸和尤其对胰岛素化合物100U/ml 制剂而言时。适宜地，对于胰岛素化合物1000U/ml制剂而言，当锌结合物质为柠檬酸根或组氨酸时，制剂中锌结合物质的浓度为10-50mM，例如30-50mM，例如40-50mM，更优选约44mM。
在一个实施方案中，锌结合物质的浓度为10mM或更高。在另一个实施方案中，锌结合物质是柠檬酸根，并且柠檬酸根的浓度为10mM或更高，例如1-100mM、15-60mM、20-50mM、20-30mM或30-60mM。
阴离子型的锌结合物质可以作为游离酸或盐形式使用，例如与钠或钙离子、尤其是钠离子形成的盐。
尽管单一锌结合物质是优选的，但是可以使用锌结合物质的混合物。
适宜地，制剂中锌离子与锌结合物质的摩尔比范围为1:1至1:1000，例如1:1至1:500，例如1:1至1:250或1:3至1:500，例如1:3至1:175。
例如，锌离子与锌结合物质的适宜摩尔比为1:10-1:500，例如1:20-1:500，例如1:20-1:100或1:40-1:250，例如1:40-1:90或1:60-1:200，例如1:60-1:80，尤其是对于柠檬酸根或组氨酸作为锌结合物质而言。下述范围是特别感兴趣的，尤其是对于柠檬酸根或组氨酸作为锌结合物质而言： 1:10-1:500、例如1:10至1:200、例如1:10至1:100、例如1:10-1:50、例如 1:10至1:30、例如1:10至1:20(尤其对于胰岛素化合物1000U/ml制剂而言)或1:50-1:100、例如1:60-1:80(尤其对于胰岛素化合物100U/ml制剂而言)。
例如，含100U/ml胰岛素化合物的制剂可以含有约0.3mM锌离子(即，约19.7μg/ml的锌离子，即基于制剂中胰岛素化合物的重量计约0.54％重量的锌)和约15-30mM、例如20-30mM锌结合物质(尤其是柠檬酸根)。
例如，含1000U/ml胰岛素化合物的制剂可以含有约3mM锌离子(即，约197μg/ml的锌离子，即基于制剂中胰岛素化合物的重量计约0.54％重量的锌)和约30-60mM、例如40-60mM锌结合物质(尤其是柠檬酸根)。
在一个实施方案中，制剂中胰岛素化合物浓度(U/ml)与锌结合物质 (mM)的比例范围为100:1至2:1，例如50:1至2:1，例如40:1至2:1。
本发明的制剂基本上不含如在25℃测定时对锌结合而言的logK金属结合稳定常数大于12.3的锌结合物质。特别地，本发明的制剂基本上不含EDTA(logK＝14.5)。要避免的对锌结合而言的logK金属结合稳定常数大于12.3的锌结合物质的其它实例包括EGTA(logK＝12.6)。通常，本发明的制剂将基本上不含四齿配体或更高齿合度的配体。在一个实施方案中，本发明的制剂基本上不含如在25℃测定时对锌离子结合而言的logK金属结合稳定常数为10-12.3的锌结合物质。“基本上不含”指具有如所示那些的对锌结合而言的logK金属结合稳定常数的锌结合物质(例如EDTA)的浓度小于0.1mM，例如小于0.05mM，例如小于0.04mM或小于0.01mM。
具有酸形式的锌离子结合物质(例如柠檬酸)可以以酸的盐形式、例如钠盐(例如柠檬酸三钠)引入到本发明的含水制剂中。供选地，它们可以以酸的形式引入，随后调节pH至需要的水平。因此，在一个实施方案中，作为锌离子结合物质的柠檬酸根的来源为柠檬酸。
在一个实施方案中，提供了含水液体药物制剂，包含：(i)浓度为50-500 U/ml的胰岛素化合物，(ii)锌离子，(iii)浓度为1mM或更高的作为锌结合物质的柠檬酸根，和(iv)非离子表面活性剂，其为烷基糖苷；并且其中所述制剂基本上不含EDTA和任何其它的在25℃对锌离子结合而言的logK大于12.3的锌结合物质。适宜地，柠檬酸根在所述制剂中存在的浓度为 10-30mM。
在一个实施方案中，提供了含水液体药物制剂，包含：(i)浓度为 400-1000U/ml、例如500-1000U/ml的胰岛素化合物，(ii)锌离子，(iii)浓度为1mM或更高的作为锌结合物质的柠檬酸根，和(iv)非离子表面活性剂，其为烷基糖苷；并且其中所述制剂基本上不含EDTA和任何其它的在25℃对锌离子结合而言的logK大于12.3的锌结合物质。适宜地，柠檬酸根在所述制剂中存在的浓度为30-50mM。
本发明的制剂含有非离子表面活性剂，其为烷基糖苷，尤其是十二烷基麦芽糖苷。在另一个实施方案中，烷基糖苷为癸基吡喃葡萄糖苷。其它烷基糖苷包括十二烷基葡糖苷、辛基葡糖苷、辛基麦芽糖苷、癸基葡糖苷、癸基麦芽糖苷、十三烷基葡糖苷、十三烷基麦芽糖苷、十四烷基葡糖苷、十四烷基麦芽糖苷、鲸蜡基葡糖苷、鲸蜡基麦芽糖苷、蔗糖单辛酸酯、蔗糖单癸酸酯、蔗糖单十二烷酸酯、蔗糖单十三烷酸酯、蔗糖单十四烷酸酯和蔗糖单十六烷酸酯。所述制剂中非离子表面活性剂的浓度通常将为 1-1000μg/ml，例如5-500μg/ml，例如10-200μg/ml，例如10-100μg/ml，尤其是约50μg/ml。在一个实施方案中，非离子表面活性剂存在的浓度为 10-400μg/ml，例如20-400μg/ml、50-400μg/ml、10-300μg/ml、20-300μg/ml、50-300μg/ml、10-200μg/ml、20-200μg/ml、50-200μg/ml、10-100μg/ml、 20-100μg/ml或50-100μg/ml。
在一个实施方案中，胰岛素化合物的浓度为10-250U/ml，并且非离子表面活性剂存在的浓度为50-100μg/ml。在该实施方案中，适宜地，非离子表面活性剂为十二烷基麦芽糖苷。
在另一个实施方案中，胰岛素化合物的浓度为10-<400U/ml，例如 20-400U/ml、50-400U/ml、10-300U/ml、20-300U/ml、50-300U/ml、10-200 U/ml、20-200U/ml、50-200U/ml、10-100U/ml、20-100U/ml或50-100U/ml，并且非离子表面活性剂存在的浓度为50-200μg/ml。在该实施方案中，适宜地，非离子表面活性剂为十二烷基麦芽糖苷。
在另一个实施方案中，胰岛素化合物的浓度为400-1000U/ml，例如 500-1000U/ml，并且非离子表面活性剂存在的浓度为50-200μg/ml。在该实施方案中，适宜地，非离子表面活性剂为十二烷基麦芽糖苷。
适宜地，本发明的含水制剂的pH范围为5.5-9.0，尤其是6.5-8.0，例如7.0-7.8，例如7.0-7.5。为了使注射疼痛最轻，pH优选接近于生理pH(约 pH7.4)。另一个感兴趣的pH为7.6-8.0，例如约7.8。另外一个感兴趣的 pH为7.2-7.8，例如约7.6。
适宜地，本发明的组合物包含缓冲剂(例如一种或多种缓冲剂)以稳定制剂的pH，也可以对其进行选择以增强蛋白质稳定性。在一个实施方案中，选择pKa接近于组合物pH的缓冲剂；例如，当组合物的pH范围为5.0-7.0 时，适宜地采用组氨酸作为缓冲剂。这类缓冲剂的应用浓度可以为 0.5-20mM，例如2-5mM。如果组氨酸被用作锌结合物质包括在制剂中，则其在该pH下也具有缓冲作用。作为另一个实例，当组合物的pH范围为6.1-8.1时，则适宜地采用磷酸盐如磷酸钠作为缓冲剂。这类缓冲剂的应用浓度可以为0.5-20mM，例如2-5mM，例如2mM。供选地，在另一个实施方案中，本发明的制剂如WO2008/084237(其全部内容引入本文作为参考)中所述那样进行了进一步稳定，WO2008/084237记载了包含蛋白质和一种或多种添加剂的制剂，特征在于所述体系基本上不含常规缓冲剂，即在组合物的预期储存温度范围如25℃下具有pKa处于该制剂的pH的1个单位内的可离子化基团的化合物。在该实施方案中，制剂的pH被设定为这样的值：在该值处，制剂具有就pH而言的最大可测量稳定性；所述一种或多种添加剂(替代的缓冲剂)能够与胰岛素化合物交换质子并且其pKa 值在该制剂的预期储存温度范围下比制剂的pH高或低至少1个单位。这些添加剂可具有在组合物的预期储存温度(例如25℃)下pKa为含水制剂的 pH的1至5个pH单位、优选1至3个pH单位、最优选1.5至2.5个pH 单位的可离子化基团。这类添加剂通常可以以0.5-10mM、例如2-5mM的浓度应用。
本发明的含水制剂涵盖宽范围的摩尔渗透压浓度，包括低渗、等渗和高渗组合物。优选地，本发明的制剂是基本等渗的。适宜地，根据施用途径(例如经注射)对制剂的摩尔渗透压浓度进行选择以使疼痛最轻。优选的制剂具有在约200至约500mOsm/L范围的摩尔渗透压浓度。优选地，摩尔渗透压浓度为约250至约350mOsm/L范围。更优选地，摩尔渗透压浓度为约300mOsm/L。
可以用张力调节剂(例如一种或多种张力调节剂)调节制剂的张力。张力调节剂可以带电荷或不带电荷。带电荷的张力调节剂的实例包含盐，例如钠、钾、镁或钙离子与氯离子、硫酸根、碳酸根、亚硫酸根、硝酸根、乳酸根、琥珀酸根、醋酸根或马来酸根离子的组合(尤其是氯化钠或硫酸钠，特别是氯化钠)。由于在制备胰岛素制剂中使用标准酸化和随后中和步骤，本发明的胰岛素化合物制剂可以含有浓度为2-4mM的残余NaCl。氨基酸如精氨酸、甘氨酸或组氨酸也可用于此目的。带电荷的张力调节剂(例如 NaCl)的使用浓度优选为100-300mM，例如约150mM。在一个实施方案中，本发明的制剂包含>60M的氯化物(例如氯化钠)，例如>65mM、>75mM、 >80mM、>90mM、>100mM、>120mM或>140mM，例如>60-300mM、 >60-200mM、50-175mM、75-300mM、75-200mM或75-175mM。在一个实施方案中，所述制剂中带电荷的张力调节剂是浓度为100-300mM、例如约150mM的氯化钠。
在一个实施方案中，胰岛素化合物是浓度为50-500U/ml、例如50-200 U/ml、例如100U/ml的赖脯胰岛素，并且制剂中带电荷的张力调节剂是浓度为100-300mM、例如约150mM的氯化钠。
在一个实施方案中，胰岛素化合物是浓度为50-500U/ml、例如50-200 U/ml、例如100U/ml的门冬胰岛素，并且制剂中带电荷的张力调节剂是浓度为100-300mM、例如约150mM的氯化钠。
在一个实施方案中，胰岛素化合物是浓度为50-500U/ml、例如50-200 U/ml、例如100U/ml的赖谷胰岛素，并且制剂中带电荷的张力调节剂是浓度为100-300mM、例如约150mM的氯化钠。
不带电荷的张力调节剂的实例包含糖、糖醇和其它多元醇，例如海藻糖、蔗糖、甘露醇、甘油、1,2-丙二醇、棉子糖、乳糖、右旋糖、山梨醇或拉克替醇(尤其是海藻糖、甘露醇、甘油或1,2-丙二醇，特别是甘油)。不带电荷的张力调节剂的使用浓度优选为200-500mM，例如约300mM。另一个感兴趣的范围为100-500mM。在一个实施方案中，不带电荷的张力调节剂的使用浓度为100-300mM，例如150-200mM、170-180mM或约174mM。在一个实施方案中，不带电荷的张力调节剂是浓度为100-300mM、例如 150-200mM、170-180mM或约174mM的甘油。
当胰岛素化合物为赖脯胰岛素时，特别是浓度为>400U/ml、例如 >400-1000U/ml、例如>500U/ml、例如>500-1000U/ml或1000U/ml时，适宜地使用不带电荷的张力调节剂、优选浓度为200-500mM、例如约 300mM的不带电荷的张力调节剂来调节张力。在该实施方案中，不带电荷的张力调节剂适宜地选自海藻糖、甘露醇、甘油和1,2-丙二醇(最适宜为甘油)。在另一个实施方案中，不带电荷的张力调节剂的使用浓度为 100-300mM，例如150-200mM、170-180mM或约174mM。在一个实施方案中，不带电荷的张力调节剂是浓度为100-300mM、例如150-200mM、 170-180mM或约174mM的甘油。
当胰岛素化合物是浓度为>400U/ml、例如>500U/ml(例如1000U/ml) 的门冬胰岛素时，适宜地使用不带电荷的张力调节剂、优选浓度为 200-500mM、例如约300mM的不带电荷的张力调节剂来调节张力。在该实施方案中，不带电荷的张力调节剂适宜地选自海藻糖、甘露醇、甘油和 1,2-丙二醇(最适宜为甘油)。在另一个实施方案中，不带电荷的张力调节剂的使用浓度为100-300mM，例如150-200mM、170-180mM或约174mM。在一个实施方案中，不带电荷的张力调节剂是浓度为100-300mM、例如 150-200mM、170-180mM或约174mM的甘油。
制剂的离子强度可以根据式Ia计算：
其中cx为离子x的摩尔浓度(mol L-1)，zx为离子x的电荷的绝对值，求和覆盖了组合物中存在的所有离子(n)。对于计算目的，应当忽略胰岛素化合物本身的贡献。对于计算目的，应当忽略锌结合物质的贡献。适宜地，对于计算目的，应当忽略锌离子的贡献。对于两性离子，电荷的绝对值是排除了极性的总电荷，例如对于甘氨酸而言，可能的离子具有0、1或2个绝对电荷，对于天冬氨酸根而言，可能的离子具有0、1、2或3个绝对电荷。
通常，制剂的离子强度适宜地为约1mM直至约500mM。
在一个实施方案中，胰岛素化合物存在的浓度为>400U/ml或>500 U/ml、例如>400-1000U/ml、500-1000U/ml、>500-1000U/ml、600-1000 U/ml、>600-1000U/ml、700-1000U/ml、>700-1000U/ml、750-1000U/ml、 >750-1000U/ml、800-1000U/ml、>800-1000U/ml、900-1000U/ml、 >900-1000U/ml或1000U/ml，并且考虑制剂中除锌结合物质和胰岛素化合物之外的离子，离子强度小于40mM，例如小于30mM，例如小于20mM，例如小于10mM，例如1-10mM。在进一步的实施方案中，考虑制剂中除锌结合物质和胰岛素化合物之外的离子，离子强度小于35mM、小于 30mM、小于25mM、小于20mM、小于15mM或小于10mM，或者是 5-<40mM、5-30mM、5-20mM、2-20mM、1-10mM、2-10mM或5-10mM 的范围。
当胰岛素化合物为赖脯胰岛素、特别是下述浓度的赖脯胰岛素时：>400 U/ml或>500U/ml、例如>400-1000U/ml、500-1000U/ml、>500-1000U/ml、600-1000U/ml、>600-1000U/ml、700-1000U/ml、>700-1000U/ml、750-1000 U/ml、>750-1000U/ml、800-1000U/ml、>800-1000U/ml、900-1000U/ml、 >900-1000U/ml或1000U/ml，因为离子强度高的制剂的稳定性比离子强度低的制剂的稳定性差，所以将制剂的离子强度适宜地保持在最小水平，特别是在高浓度的胰岛素下如此。适宜地，考虑制剂中除锌结合物质和胰岛素化合物之外的离子，离子强度小于40mM，例如小于30mM，例如小于 20mM，例如小于10mM，例如1-10mM。特别地，考虑制剂中除锌结合物质和胰岛素化合物之外的离子，离子强度小于35mM、小于30mM、小于25mM、小于20mM、小于15mM或小于10mM，或者是5-<40mM、 5-30mM、5-20mM、2-20mM、1-10mM、2-10mM或5-10mM的范围。可以适宜地使用不带电荷的调节剂来调节张力。
当胰岛素化合物为下述浓度的门冬胰岛素时：>400U/ml或>500U/ml (例如>400-1000U/ml、500-1000U/ml、>500-1000U/ml、600-1000U/ml、 >600-1000U/ml、700-1000U/ml、>700-1000U/ml、750-1000U/ml、 >750-1000U/ml、800-1000U/ml、>800-1000U/ml、900-1000U/ml、 >900-1000U/ml或1000U/ml)，因为离子强度高的制剂的稳定性比离子强度低的制剂的稳定性差，所以将制剂的离子强度适宜地保持在最小水平。适宜地，考虑制剂中除锌结合物质和胰岛素化合物之外的离子，离子强度小于40mM，例如小于30mM，例如小于20mM，例如小于10mM。特别地，考虑制剂中除锌结合物质和胰岛素化合物之外的离子，离子强度为小于35mM、小于30mM、小于25mM、小于20mM、小于15mM或小于 10mM，或者是5-<40mM、5-30mM、5-20mM、2-20mM、1-10mM、2-10mM 或5-10mM的范围。可以适宜地使用不带电荷的调节剂来调节张力。
当胰岛素化合物为下述浓度的赖谷胰岛素时：>400U/ml或>500U/ml (例如，＞400-1000U/ml、500-1000U/ml、>500-1000U/ml、600-1000U/ml、 >600-1000U/ml、700-1000U/ml、>700-1000U/ml、750-1000U/ml、 >750-1000U/ml、800-1000U/ml、>800-1000U/ml、900-1000U/ml、 >900-1000U/ml或1000U/ml)，因为离子强度高的制剂的稳定性比离子强度低的制剂的稳定性差，所以将制剂的离子强度适宜地保持在最小水平。适宜地，考虑制剂中除锌结合物质和胰岛素化合物之外的离子，离子强度小于40mM，例如小于30mM，例如小于20mM，例如小于10mM。特别地，考虑制剂中除锌结合物质和胰岛素化合物之外的离子，离子强度为小于35mM、小于30mM、小于25mM、小于20mM、小于15mM或小于 10mM，或者是5-<40mM、5-30mM、5-20mM、2-20mM、1-10mM、2-10mM 或5-10mM的范围。可以适宜地使用不带电荷的调节剂来调节张力。
在另一个实施方案中，制剂的离子强度可以根据式Ib计算：
其中cx为离子x的摩尔浓度(mol L-1)，zx为离子x的电荷的绝对值，求和覆盖了组合物中存在的所有离子(n)，其中对于计算目的，应当忽略胰岛素化合物、锌结合物质和锌离子的贡献。对于两性离子，电荷的绝对值是排除了极性的总电荷，例如对于甘氨酸而言，可能的离子具有0、1或2个绝对电荷，对于天冬氨酸根而言，可能的离子具有0、1、2或3个绝对电荷。
在该实施方案中，制剂的离子强度适宜地为约1mM直至约500mM范围。
在一个实施方案中，胰岛素化合物存在的浓度为>400U/ml或>500 U/ml、例如>400-1000U/ml、500-1000U/ml、>500-1000U/ml、600-1000 U/ml、>600-1000U/ml、700-1000U/ml、>700-1000U/ml、750-1000U/ml、 >750-1000U/ml、800-1000U/ml、>800-1000U/ml、900-1000U/ml、 >900-1000U/ml或1000U/ml，并且考虑制剂中除锌结合物质、胰岛素化合物和锌离子之外的离子，离子强度小于30mM，例如小于20mM，例如小于10mM，例如1-10mM。在进一步的实施方案中，考虑除锌结合物质、胰岛素化合物和锌离子之外的离子，离子强度小于25mM、小于20mM、小于15mM或小于10mM，或者在5-<30mM、5-30mM、5-20mM、2-20mM、 1-10mM、2-10mM或5-10mM的范围。可以适宜地使用不带电荷的调节剂来调节张力。
当胰岛素化合物为赖脯胰岛素、特别是下述浓度的赖脯胰岛素时：>400 U/ml或>500U/ml、例如>400-1000U/ml、500-1000U/ml、>500-1000U/ml、600-1000U/ml、>600-1000U/ml、700-1000U/ml、>700-1000U/ml、750-1000 U/ml、>750-1000U/ml、800-1000U/ml、>800-1000U/ml、900-1000U/ml、 >900-1000U/ml或1000U/ml，因为离子强度高的制剂的稳定性比离子强度低的制剂的稳定性差，所以将制剂的离子强度适宜地保持在最小水平，特别是在高浓度的胰岛素下如此。适宜地，考虑制剂中除锌结合物质、胰岛素化合物和锌离子之外的离子，离子强度小于30mM，例如小于20mM，例如小于10mM，例如1-10mM。特别地，考虑除锌结合物质、胰岛素化合物和锌离子之外的离子，离子强度小于25mM、小于20mM、小于15mM 或小于10mM，或者是5-<30mM、5-30mM、5-20mM、2-20mM、1-10mM、 2-10mM或5-10mM的范围。可以适宜地使用不带电荷的调节剂来调节张力。
或者，当胰岛素化合物为下述浓度的门冬胰岛素时：>400U/ml或>500 U/ml(例如>400-1000U/ml、500-1000U/ml、>500-1000U/ml、600-1000 U/ml、>600-1000U/ml、700-1000U/ml、>700-1000U/ml、750-1000U/ml、 >750-1000U/ml、800-1000U/ml、>800-1000U/ml、900-1000U/ml、 >900-1000U/ml或1000U/ml)，因为离子强度高的制剂的稳定性比离子强度低的制剂的稳定性差，所以将制剂的离子强度适宜地保持在最小水平。适宜地，考虑制剂中除锌结合物质、胰岛素化合物和锌离子之外的离子，离子强度小于30mM，例如小于20mM，例如小于10mM。特别地，考虑除锌结合物质、胰岛素化合物和锌离子之外的离子，离子强度小于25mM、小于20mM、小于15mM或小于10mM，或者是5-<30mM、5-30mM、 5-20mM、2-20mM、1-10mM、2-10mM或5-10mM的范围。可以适宜地使用不带电荷的调节剂来调节张力。
或者，当胰岛素化合物为下述浓度的赖谷胰岛素时：>400U/ml或>500 U/ml(例如>400-1000U/ml、500-1000U/ml、>500-1000U/ml、600-1000 U/ml、>600-1000U/ml、700-1000U/ml、>700-1000U/ml、750-1000U/ml、 >750-1000U/ml、800-1000U/ml、>800-1000U/ml、900-1000U/ml、 >900-1000U/ml或1000U/ml)，因为离子强度高的制剂的稳定性比离子强度低的制剂的稳定性差，所以将制剂的离子强度适宜地保持在最小水平。适宜地，考虑制剂中除锌结合物质、胰岛素化合物和锌离子之外的离子，离子强度小于30mM，例如小于20mM，例如小于10mM。特别地，考虑除锌结合物质、胰岛素化合物和锌离子之外的离子，离子强度小于25mM、小于20mM、小于15mM或小于10mM，或者是5-<30mM、5-30mM、 5-20mM、2-20mM、1-10mM、2-10mM或5-10mM的范围。可以适宜地使用不带电荷的调节剂来调节张力。
本发明的制剂可以任选地包含防腐剂(例如一种或多种防腐剂)，优选苯酚、间甲酚、氯甲酚、苯甲醇、尼泊金丙酯、尼泊金甲酯、苯扎氯铵或苄索氯铵。在一个实施方案中，所述制剂包含苯酚或间甲酚。在一个实施方案中，使用防腐剂的混合物，例如苯酚和间甲酚。
本发明的制剂可以任选地含有烟酰胺。烟酰胺的存在可以进一步增加配制在本发明的组合物中的胰岛素的起效速度。适宜地，烟酰胺的浓度为 10-150mM范围，优选20-100mM范围，例如约80mM。
本发明的制剂可以任选地包含烟酸或其盐。烟酸或其盐的存在也可以进一步增加配制在本发明的组合物中的胰岛素的起效速度。适宜地，烟酸或其盐的浓度为10-150mM范围，优选20-100mM范围，例如约80mM。盐的实例包括金属盐，例如钠盐、钾盐和镁盐。
通常，制剂可以包含烟酰胺和烟酸(或其盐)中的一者，而不是两者。
本发明的制剂可以任选地包含曲前列尼或其盐。曲前列尼的存在可以进一步增加配制在本发明的组合物中的胰岛素的起效速度。适宜地，制剂中曲前列尼的浓度在0.1-12μg/ml的范围，例如0.1-10μg/ml、0.1-9μg/ml、 0.1-8μg/ml、0.1-7μg/ml、0.1-6μg/ml、0.1-5μg/ml、0.1-4μg/ml、0.1-3μg/ml、 0.1-2μg/ml、0.5-2μg/ml，例如约1μg/ml。
在一个实施方案中，所述制剂不含血管扩张剂。在进一步的实施方案中，所述制剂不含曲前列尼、烟酰胺、烟酸或其盐。
本发明的制剂可以任选包含其它有益组分，包含稳定剂。例如，可以包含氨基酸如精氨酸或脯氨酸，它们可能具有稳定化性质。因此，在一个实施方案中，本发明的制剂包含精氨酸。
在本发明的一个实施方案中，制剂不含选自谷氨酸、抗坏血酸、琥珀酸、天门冬氨酸、马来酸、富马酸、己二酸和醋酸的酸，并且也不含有这些酸的相应离子形式。
在本发明的一个实施方案中，制剂不含精氨酸。
在本发明的一个实施方案中，制剂不含鱼精蛋白和鱼精蛋白盐。
在本发明的一个实施方案中，制剂不含镁离子。
加入镁离子(例如氯化镁的形式)可以提供稳定化作用。因此，在本发明的一个实施方案中，制剂含有镁离子，例如MgCl2。
在本发明的一个实施方案中，制剂不含钙离子。
本发明的制剂可以进一步包含另外的治疗活性剂("活性剂")，特别是用于治疗糖尿病的活性剂(即，除了胰岛素化合物、特别是速效胰岛素化合物之外)，例如胰岛淀粉样多肽(amylin)类似物或GLP-1激动剂。在一个实施方案中，制剂进一步包含胰岛淀粉样多肽类似物如普兰林肽，适宜地浓度为0.1-10mg/ml，例如0.2-6mg/ml。在一个实施方案中，制剂进一步包含 GLP-1激动剂，例如利拉格鲁肽(liraglutide)、度拉糖肽、阿必鲁肽(albiglutide)、艾塞那肽或利西拉肽(lixisenatide)，适宜地浓度为10μg/ml至 50mg/ml，例如200μg/ml至10mg/ml或1-10mg/ml。
适宜地，本发明的制剂是足够稳定的，从而当长期储存时，高分子量物质的浓度保持在低水平。如本文所用的术语“高分子量物质”指如通过适宜的分析方法如尺寸排阻色谱法检测时，其表观分子量是母体胰岛素化合物的分子量的至少两倍的任意不可逆形成的蛋白质物质组分。即，高分子量物质是母体胰岛素的多聚集合物。该多聚集合物可以包含构象发生很大改变的母体蛋白质分子，或者它们可以是天然或近天然构象的母体蛋白质单元的集合。可以使用本领域已知的方法进行高分子量物质的测定，包括尺寸排阻色谱法、电泳、分析超速离心、光散射、动态光散射、静态光散射和场流分级法。
适宜地，本发明的制剂是足够稳定的，从而它们于30℃储存至少1、2 或3个月后保持基本上不含可视颗粒。适宜地，采用2.9.20.European Pharmacepoeia MonograpH(颗粒污染:可视颗粒)检测可视颗粒。例如，如果制剂根据实施例部分给出的定义、根据视觉评价方法B具有1、2或3、其是1或2的视觉评分，则它基本上不含可视颗粒。
适宜地，本发明的制剂是足够稳定的，从而当长期储存时，相关物质的浓度保持在低水平。如本文所用的术语“相关物质”指通过母体胰岛素化合物的化学改性形成的任何蛋白质物质组分，特别是胰岛素的脱酰氨或环二酰亚胺形式。相关物质适宜地通过RP-HPLC检测。
在优选的实施方案中，本发明的制剂于30℃储存1、2或3个月后保留至少95％、例如至少96％、例如至少97％、例如至少98％、例如至少 99％的母体胰岛素化合物(以总蛋白质的重量计)。胰岛素化合物的百分比 (以总蛋白质的重量计)可以通过尺寸排阻色谱法或RP-HPLC测定。
在优选的实施方案中，本发明的制剂于30℃储存1、2或3个月后包含不高于4％(以总蛋白质的重量计)、优选不高于2％的高分子量物质。
在优选的实施方案中，本发明的制剂于30℃储存1、2或3个月后包含不高于4％(以总蛋白质的重量计)，优选不高于2％、优选不高于1％的胰岛素化合物的A-21脱酰氨形式。
在优选的实施方案中，在相同条件(例如30℃)和时间(例如1、2或3 个月)的储存之后，本发明的组合物在储存期间呈现的高分子量物质增加应当比不含非离子表面活性剂、但其它方面相同的组合物低至少10％、优选低至少25％、更优选低至少50％。
在优选的实施方案中，在相同条件(例如30℃)和时间(例如1、2或3 个月)的储存之后，本发明的组合物在储存期间呈现的相关物质增加应当比不含非离子表面活性剂、但其它方面相同的组合物低至少10％、优选低至少25％、更优选低至少50％。
本发明的制剂的作用速度可以在糖尿病猪药物动力学/药效动力学模型(参见实施例，通用方法(c))中进行测定。在优选的实施方案中，采用该模型，与不含在25℃对锌离子结合而言的logK在4.5-12.3范围(例如4.5-10 范围)的锌结合物质、但是其它方面相同的组合物相比，本发明的组合物显示的Tmax(即，胰岛素浓度达峰时间)短至少20％，例如优选短至少30％。在优选的实施方案中，使用该模型，与不含在25℃对锌离子结合而言的logK在4.5-12.3范围(例如4.5-10范围)的锌结合物质、但是其它方面相同的组合物相比，本发明的组合物所呈现的在注射后第一个45分钟内的药效动力学性质的曲线下面积高至少20％，优选高至少30％。
在一个实施方案中，本发明提供了组合物，包含：(i)浓度为400-1000 U/ml或500-1000U/ml的胰岛素化合物，(ii)锌离子，(iii)浓度为1mM或更高的锌结合物质，选自在25℃对锌离子结合而言的logK在4.5-12.3范围的物质，例如柠檬酸根，和(iv)非离子表面活性剂，其为烷基糖苷，例如十二烷基麦芽糖苷；并且其中所述制剂基本上不含EDTA和任何其它的在 25℃对锌离子结合而言的logK大于12.3的锌结合物质；采用糖尿病猪药物动力学/药效动力学模型(参见实施例，通用方法(c))，与缺少锌结合物质和非离子表面活性剂烷基糖苷、但是其它方面相同的制剂相比，其显示的 TMAX(即，胰岛素浓度达峰时间)短至少20％、优选短至少30％。
在一个实施方案中，本发明提供了组合物，包含：(i)胰岛素化合物，例如浓度为400U/ml或<400U/ml、例如10-400U/ml、10-300U/ml、10-200 U/ml、10-100U/ml或100U/ml，(ii)锌离子，(iii)浓度为1mM或更高的锌结合物质，选自在25℃对锌离子结合而言的logK在4.5-12.3范围的物质，例如柠檬酸根，和(iv)非离子表面活性剂，其为烷基糖苷，例如十二烷基麦芽糖苷；并且其中所述制剂基本上不含EDTA和任何其它的在25℃对锌离子结合而言的logK大于12.3的锌结合物质；采用糖尿病猪药物动力学/药效动力学模型(参见实施例，通用方法(c))，与缺少锌结合物质和非离子表面活性剂烷基糖苷、但是其它方面相同的制剂相比，其显示的TMAX(即，胰岛素浓度达峰时间)短至少20％、优选短至少30％。
在一个实施方案中，本发明提供了组合物，包含：(i)赖脯胰岛素，例如浓度为400-1000U/ml或500-1000U/ml，(ii)锌离子，(iii)浓度为1mM或更高的锌结合物质，选自在25℃对锌离子结合而言的logK在4.5-12.3范围的物质，例如柠檬酸根，和(iv)非离子表面活性剂，其为烷基糖苷，例如十二烷基麦芽糖苷；并且其中所述制剂基本上不含EDTA和任何其它的在 25℃对锌离子结合而言的logK大于12.3的锌结合物质；采用糖尿病猪药物动力学/药效动力学模型(参见实施例，通用方法(c))，其显示的TMAX(即，胰岛素浓度达峰时间)与由赖脯胰岛素(100U/ml)、磷酸钠(13.2mM)、甘油(174mM)、间甲酚(29mM)、锌离子(19.7μg/ml，不包括抗衡离子)组成的调节至pH7.3的含水制剂基本上相同(例如，在±20％、例如±10％之内)。
在一个实施方案中，本发明提供了组合物，包含：(i)赖脯胰岛素，例如浓度为400-1000U/ml或500-1000U/ml，(ii)锌离子，(iii)浓度为1mM或更高的锌结合物质，选自在25℃对锌离子结合而言的logK在4.5-12.3范围的物质，例如柠檬酸根，和(iv)非离子表面活性剂，其为烷基糖苷，例如十二烷基麦芽糖苷；并且其中所述制剂基本上不含EDTA和任何其它的在 25℃对锌离子结合而言的logK大于12.3的锌结合物质；采用糖尿病猪药物动力学/药效动力学模型(参见实施例，通用方法(c))，与由赖脯胰岛素(100 U/ml)、磷酸钠(13.2mM)、甘油(174mM)、间甲酚(29mM)、锌离子(19.7μg/ml，不包括抗衡离子)组成的调节至pH7.3的含水制剂相比，其显示的TMAX (即，胰岛素浓度达峰时间)短至少20％、优选短至少30％。
在另一个实施方案中，本发明提供了组合物，包含：(i)胰岛素化合物，例如浓度为400-1000U/ml或500-1000U/ml，(ii)锌离子，(iii)浓度为1mM 或更高的锌结合物质，选自在25℃对锌离子结合而言的logK在4.5-12.3 范围的物质，例如柠檬酸根，和(iv)非离子表面活性剂，其为烷基糖苷，例如十二烷基麦芽糖苷；并且其中所述制剂基本上不含EDTA和任何其它的在25℃对锌离子结合而言的logK大于12.3的锌结合物质；采用糖尿病猪药物动力学/药效动力学模型(参见实施例，通用方法(c))，与缺少锌结合物质和非离子表面活性剂烷基糖苷、但是其它方面相同的制剂相比，其显示的在注射后第一个45分钟内的药效动力学性质的曲线下面积高至少20％，优选高至少30％。
在另一个实施方案中，本发明提供了组合物，包含：(i)胰岛素化合物，例如浓度为400U/ml或<400U/ml、例如10-400U/ml、10-300U/ml、10-200 U/ml、10-100U/ml或100U/ml，(ii)锌离子，(iii)浓度为1mM或更高的锌结合物质，选自在25℃对锌离子结合而言的logK在4.5-12.3范围的物质，例如柠檬酸根，和(iv)非离子表面活性剂，其为烷基糖苷，例如十二烷基麦芽糖苷；并且其中所述制剂基本上不含EDTA和任何其它的在25℃对锌离子结合而言的logK大于12.3的锌结合物质；采用糖尿病猪药物动力学/药效动力学模型(参见实施例，通用方法(c))，与缺少锌结合物质和非离子表面活性剂烷基糖苷、但是其它方面相同的制剂相比，其显示的在注射后第一个45分钟内的药效动力学性质的曲线下面积高至少20％，优选高至少 30％。
在另一个实施方案中，本发明提供了组合物，包含：(i)赖脯胰岛素，例如浓度为400-1000U/ml或500-1000U/ml，(ii)锌离子，(iii)浓度为1mM 或更高的锌结合物质，选自在25℃对锌离子结合而言的logK在4.5-12.3 范围的物质，例如柠檬酸根，和(iv)非离子表面活性剂，其为烷基糖苷，例如十二烷基麦芽糖苷；并且其中所述制剂基本上不含EDTA和任何其它的在25℃对锌离子结合而言的logK大于12.3的锌结合物质；采用糖尿病猪药物动力学/药效动力学模型(参见实施例，通用方法(c))，其显示的在注射后第一个45分钟内的药效动力学性质的曲线下面积与由赖脯胰岛素(100 U/ml)、磷酸钠(13.2mM)、甘油(174mM)、间甲酚(29mM)、锌离子(19.7μg/ml，不包括抗衡离子)组成的调节至pH 7.3的含水制剂基本上相同(例如，在±20％、例如±10％之内)。
在另一个实施方案中，本发明提供了组合物，包含：(i)赖脯胰岛素，例如浓度为400-1000U/ml或500-1000U/ml，(ii)锌离子，(iii)浓度为1mM 或更高的锌结合物质，选自在25℃对锌离子结合而言的logK在4.5-12.3 范围的物质，例如柠檬酸根，和(iv)非离子表面活性剂，其为烷基糖苷，例如十二烷基麦芽糖苷；并且其中所述制剂基本上不含EDTA和任何其它的在25℃对锌离子结合而言的logK大于12.3的锌结合物质；采用糖尿病猪药物动力学/药效动力学模型(参见实施例，通用方法(c))，与由赖脯胰岛素 (100U/ml)、磷酸钠(13.2mM)、甘油(174mM)、间甲酚(29mM)、锌离子 (19.7μg/ml，不包括抗衡离子)组成的调节至pH7.3的含水制剂相比，其显示的在注射后第一个45分钟内的药效动力学性质的曲线下面积高至少 20％、优选高至少30％。
在另一个实施方案中，本发明提供了组合物，包含：(i)门冬胰岛素，例如浓度为400-1000U/ml或500-1000U/ml，(ii)锌离子，(iii)浓度为1mM 或更高的锌结合物质，选自在25℃对锌离子结合而言的logK在4.5-12.3 范围的物质，例如柠檬酸根，和(iv)非离子表面活性剂，其为烷基糖苷，例如十二烷基麦芽糖苷；并且其中所述制剂基本上不含EDTA和任何其它的在25℃对锌离子结合而言的logK大于12.3的锌结合物质；采用糖尿病猪药物动力学/药效动力学模型(参见实施例，通用方法(c))，与由门冬胰岛素 (100U/ml)、磷酸钠(7mM)、甘油(174mM)、氯化钠(10mM)、苯酚(15.9mM)、间甲酚(15.9mM)和锌离子(19.7μg/ml，不包括抗衡阴离子)组成的调节至 pH7.4的含水制剂相比，其显示的Tmax(即，胰岛素浓度达峰时间)短至少 20％、优选短至少30％。
在另一个实施方案中，本发明提供了组合物，包含：(i)门冬胰岛素，例如浓度为400-1000U/ml或500-1000U/ml，(ii)锌离子，(iii)浓度为1mM 或更高的锌结合物质，选自在25℃对锌离子结合而言的logK在4.5-12.3 范围的物质，例如柠檬酸根，和(iv)非离子表面活性剂，其为烷基糖苷，例如十二烷基麦芽糖苷；并且其中所述制剂基本上不含EDTA和任何其它的在25℃对锌离子结合而言的logK大于12.3的锌结合物质；采用糖尿病猪药物动力学/药效动力学模型(参见实施例，通用方法(c))，，其显示的Tmax (即，胰岛素浓度达峰时间)与由门冬胰岛素(100U/ml)、磷酸钠(7mM)、甘油(174mM)、氯化钠(10mM)、苯酚(15.9mM)、间甲酚(15.9mM)和锌离子 (19.7μg/ml，不包括抗衡阴离子)组成的调节至pH7.4的含水制剂基本相同。
在另一个实施方案中，本发明提供了组合物，包含：(i)门冬胰岛素，例如浓度为400-1000U/ml或500-1000U/ml，(ii)锌离子，(iii)浓度为1mM 或更高的锌结合物质，选自在25℃对锌离子结合而言的logK在4.5-12.3 范围的物质，例如柠檬酸根，和(iv)非离子表面活性剂，其为烷基糖苷，例如十二烷基麦芽糖苷；并且其中所述制剂基本上不含EDTA和任何其它的在25℃对锌离子结合而言的logK大于12.3的锌结合物质；采用糖尿病猪药物动力学/药效动力学模型(参见实施例，通用方法(c))，与由门冬胰岛素 (100U/ml)、磷酸钠(7mM)、甘油(174mM)、氯化钠(10mM)、苯酚(15.9mM)、间甲酚(15.9mM)和锌离子(19.7μg/ml，不包括抗衡阴离子)组成的调节至 pH7.4的含水制剂相比，其显示的在注射后第一个45分钟内的药效动力学性质的曲线下面积高至少20％、优选高至少30％。
在另一个实施方案中，本发明提供了组合物，包含：(i)门冬胰岛素，例如浓度为400-1000U/ml或500-1000U/ml，(ii)锌离子，(iii)浓度为1mM 或更高的锌结合物质，选自在25℃对锌离子结合而言的logK在4.5-12.3 范围的物质，例如柠檬酸根，和(iv)非离子表面活性剂，其为烷基糖苷，例如十二烷基麦芽糖苷；并且其中所述制剂基本上不含EDTA和任何其它的在25℃对锌离子结合而言的logK大于12.3的锌结合物质；采用糖尿病猪药物动力学/药效动力学模型(参见实施例，通用方法(c))，其显示的在注射后第一个45分钟内的药效动力学性质的曲线下面积与由门冬胰岛素(100 U/ml)、磷酸钠(7mM)、甘油(174mM)、氯化钠(10mM)、苯酚(15.9mM)、间甲酚(15.9mM)和锌离子(19.7μg/ml，不包括抗衡阴离子)组成的调节至 pH7.4的含水制剂基本上相同(例如，在±20％、例如±10％之内)。
在本发明的另一个方面，提供了含水液体药物制剂，其包含：(i)浓度为400-1000U/ml的胰岛素化合物，和(ii)锌离子；其中所述制剂与包含浓度为100U/ml的胰岛素化合物的相应制剂是生物等效的。
如本文所用的“生物等效”指本发明的制剂与相应制剂具有同等或类似的药物动力学/药效动力学(PK/PD)性质。例如，本发明的制剂显示出与相应制剂基本上相同(例如在±20％内，例如在±10％内)的TMAX或T1/2MAX (根据通用方法的(c)部分中描述的糖尿病猪药物动力学/药效动力学模型测量)。也可以通过将Student’s t-检验应用至如通用方法的(c)部分中描述的糖尿病猪药物动力学/药效动力学模型中所述、采用两种不同组合物得到的药物动力学/药效动力学结果来确定生物等效性。
“相应制剂”指标准制剂，例如，浓度为100U/ml的相同胰岛素化合物的市售可获得的制剂，例如(对于赖脯胰岛素)或(对于门冬胰岛素)或(对于赖谷胰岛素)。
在一个实施方案中，胰岛素化合物存在的浓度为400-1000U/ml、例如 >400-1000U/ml、500-1000U/ml、>500-1000U/ml、例如600-1000U/ml、 >600-1000U/ml、700-1000U/ml、>700-1000U/ml、750-1000U/ml、 >750-1000U/ml、800-1000U/ml、>800-1000U/ml、900-1000U/ml或 >900-1000U/ml。在一个实施方案中，胰岛素化合物存在的浓度为1000U/ml。
在一个实施方案中，提供了含水液体药物制剂，其包含：(i)浓度为 500-1000U/ml的赖脯胰岛素，和(ii)锌离子；其中所述制剂与浓度100U/ml 的赖脯胰岛素的市售制剂是生物等效的，所述市售制剂例如是由赖脯胰岛素(100U/ml)、磷酸钠(13.2mM)、甘油(174mM)、间甲酚(29mM)、锌离子 (19.7μg/ml，不包含抗衡离子)组成的调节至pH7.3的含水制剂(即，制剂)。
在一个实施方案中，提供了含水液体药物制剂，其包含：(i)浓度为 500-1000U/ml的门冬胰岛素，和(ii)锌离子；其中所述制剂与浓度为100 U/ml的门冬胰岛素的市售制剂是生物等效的，所述市售制剂例如是由门冬胰岛素(100U/ml)、磷酸钠(7mM)、甘油(174mM)、氯化钠(10mM)、苯酚 (15.9mM)、间甲酚(15.9mM)和锌离子(197μg/ml，不包含抗衡阴离子)组成的调节至pH7.4的含水制剂(即，制剂)。
在制剂的一个实施方案中，在储存期间(例如于30℃1、2或3个月)相关物质的总增长百分比不高于包含浓度为100U/ml的胰岛素化合物的相应制剂。在另一个实施方案中，制剂包含浓度为1mM或更高的选自在25℃对锌离子结合而言的logK在4.5-12.3范围的物质的锌结合物质，其适宜地为柠檬酸根。在一个实施方案中，锌结合物质的浓度为30mM至50mM。在一个实施方案中，制剂包含非离子表面活性剂，尤其是诸如烷基糖苷如十二烷基麦芽糖苷的非离子表面活性剂。在一个实施方案中，所述制剂基本上不含EDTA和任何其它的在25℃对锌离子结合而言的logK大于12.3 的锌结合物质。在一个实施方案中，对包含浓度为500-1000U/ml的胰岛素化合物的含水液体制剂和包含浓度为100U/ml的相同胰岛素化合物的相应制剂的TMAX应用Student’s t-检验，得到≥0.05的p-值。在一个实施方案中，制剂不含血管扩张剂。在进一步的实施方案中，制剂不包含曲前列尼、烟酰胺、烟酸或其盐。
根据本发明的另一方面，提供了用于治疗患有糖尿病的对象的本发明的制剂。还提供了治疗糖尿病的方法，该方法包括向需要其的对象施用有效量的本发明的制剂。
本发明的组合物的典型胰岛素化合物剂量为2-30U，例如5-15U。应当在进食前(即，开始进餐之前)15分钟和进食后(即，进餐结束之后)15分钟之间的时间窗适宜地进行施用。
在一个实施方案中，本发明的制剂与长效胰岛素如甘精胰岛素或德谷胰岛素共同施用，浓度适宜地为50-1000U/ml、例如100-500U/ml或 100-200U/ml。
在一个实施方案中，本发明的组合物通过静脉内注射或输注或者皮下或肌内注射进行施用。在一个实施方案中，本发明的组合物不用于通过鼻内递送施用。
本发明的一个方面是含有一个剂量或多个剂量的本发明制剂的容器，例如由塑料或玻璃制成的容器。所述容器可以例如是被设计成与注射装置一起使用的可置换形式的药筒。
本发明的制剂可以被适宜地包装用于注射、尤其是皮下或肌内注射。皮下注射是优选的。注射可以通过常规注射器或更优选经由适用于糖尿病对象的笔式装置进行。示例性的笔式装置包括装置和装置。
本发明的一个方面是注射装置，特别是适用于皮下或肌内注射的装置，用于单次或多次应用，其包括含有一个剂量或多个剂量的本发明制剂的容器和注射针。在一个实施方案中，所述容器是含有多个剂量的可置换药筒。在一个实施方案中，针是可置换的，例如在每次使用后置换。
本发明的另一个方面是医疗装置，其包括包含多个剂量的本发明制剂的储库和适于自动或遥控操作、以便在自动或遥控操作时将一个或多个剂量的本发明制剂施用于机体、例如皮下或肌内施用于机体的泵。这类装置可以佩戴在体外或植入到体内。
本发明的制剂可以通过将成分混合来制备。例如，可以将胰岛素化合物溶于包含其它组分的含水制剂中。供选地，可以将胰岛素化合物溶于强酸(通常是HCl)中，在溶解后用包含其它组分的含水制剂稀释，然后通过添加碱(例如NaOH)将其pH调至所需pH。作为该方法的变体，可以在稀释步骤之前进行中和酸溶液的步骤，然后在稀释步骤之后可能不需要调节pH(或者仅需要略微调节)。
根据本发明的另一个方面，提供了适于用水性介质重构的干固体药物组合物，其在重构后包含：(i)胰岛素化合物，(ii)锌离子，例如浓度基于制剂中胰岛素化合物的重量计为0.05％或更高、例如0.5％或更高重量的锌， (iii)浓度为1mM或更高的锌结合物质，选自在25℃对锌离子结合而言的 logK在4.5-12.3范围的物质，和(iv)非离子表面活性剂，其为烷基糖苷；并且其中所述组合物基本上不含EDTA和任何其它的在25℃对锌离子结合而言的logK大于12.3的锌结合物质。因此，本发明的制剂可以通过将这类干固体药物组合物溶于水性介质如水或盐水中来制备。这类干固体药物组合物可以通过将本发明的制剂脱水(例如冷冻干燥)来制备。本发明还提供了含有一个剂量或多个剂量的这类干固体药物组合物的容器。
本发明的进一步方面包括：
·一种改善含水液体药物制剂的贮存稳定性的方法，所述含水液体药物制剂包含：(i)胰岛素化合物，(ii)锌离子，例如浓度基于制剂中胰岛素化合物的重量计为0.05％或更高、例如0.5％或更高重量的锌，和(iii)浓度为 1mM或更高的锌结合物质，选自在25℃对锌离子结合而言的logK在 4.5-12.3范围的物质，例如柠檬酸根；其中所述制剂基本上不含EDTA 和任何其它的在25℃对锌离子结合而言的logK大于12.3的锌结合物质；该方法包括向所述制剂中加入非离子表面活性剂，其为烷基糖苷，特别是十二烷基麦芽糖苷。在一个实施方案中，烷基糖苷是浓度为 1-1000μg/ml、例如5-500μg/ml、例如10-200μg/ml、例如10-100μg/ml、尤其是约50μg/ml的十二烷基麦芽糖苷。在进一步的实施方案中，锌结合物质为柠檬酸根，并且制剂中柠檬酸根的浓度为1-100mM、例如 15-60mM、例如20-50、20-30mM、例如30-60mM。在第一个进一步的实施方案中，胰岛素化合物为赖脯胰岛素。在第二个进一步的实施方案中，胰岛素化合物为门冬胰岛素。在第三个进一步的实施方案中，胰岛素化合物为赖谷胰岛素。在第四个进一步的实施方案中，胰岛素化合物为重组人胰岛素。
·一种改善含水液体药物制剂的贮存稳定性的方法，所述含水液体药物制剂由如下组分组成：(i)胰岛素化合物，(ii)锌离子，例如浓度基于制剂中胰岛素化合物的重量计为0.05％或更高、例如0.5％或更高重量的锌；(iii) 浓度为1mM或更高的锌结合物质，选自在25℃对锌离子结合而言的 logK在4.5-12.3范围的物质，例如柠檬酸根；(iv)任选的一种或多种缓冲剂，例如磷酸盐，如磷酸钠；(v)任选的一种或多种防腐剂，例如苯酚和间甲酚；和(vi)任选的一种或多种张力调节剂，例如甘油或NaCl；其中所述制剂基本上不含EDTA和任何其它的在25℃对锌离子结合而言的 logK大于12.3的锌结合物质；该方法包括向所述制剂中加入非离子表面活性剂，其为烷基糖苷，特别是十二烷基麦芽糖苷。在一个实施方案中，烷基糖苷为十二烷基麦芽糖苷，浓度范围为1-1000μg/ml、例如 5-500μg/ml、例如10-200μg/ml、例如10-100μg/ml，尤其是约50μg/ml。在进一步的实施方案中，锌结合物质为柠檬酸根，并且制剂中柠檬酸根的浓度为1-100mM、例如15-60mM、例如20-50、20-30mM、例如30-60mM。在第一个进一步的实施方案中，胰岛素化合物为赖脯胰岛素。在第二个进一步的实施方案中，胰岛素化合物为门冬胰岛素。在第三个进一步的实施方案中，胰岛素化合物为赖谷胰岛素。在第四个进一步的实施方案中，胰岛素化合物为重组人胰岛素。
·一种改善含水液体药物制剂的贮存稳定性的方法，所述含水液体药物制剂由如下组分组成：(i)胰岛素化合物，(ii)锌离子，例如浓度基于制剂中胰岛素化合物的重量计为0.05％或更高、例如0.5％或更高重量的锌；(iii) 浓度为1mM或更高的锌结合物质，选自在25℃对锌离子结合而言的 logK在4.5-12.3范围的物质，例如柠檬酸根；(iv)任选的一种或多种缓冲剂，例如磷酸盐，如磷酸钠；(v)任选的一种或多种防腐剂，例如苯酚和间甲酚；和(vi)任选的一种或多种张力调节剂，例如甘油或NaCl；该方法包括向所述制剂中加入非离子表面活性剂，其为烷基糖苷，特别是十二烷基麦芽糖苷。在一个实施方案中，烷基糖苷为十二烷基麦芽糖苷，浓度范围为1-1000μg/ml、例如5-500μg/ml、例如10-200μg/ml、例如10-100μg/ml，尤其是约50μg/ml。在进一步的实施方案中，锌结合物质为柠檬酸根，并且制剂中柠檬酸根的浓度为1-100mM、例如15-60mM、例如20-50、20-30mM、例如30-60mM。在第一个进一步的实施方案中，胰岛素化合物为赖脯胰岛素。在第二个进一步的实施方案中，胰岛素化合物为门冬胰岛素。在第三个进一步的实施方案中，胰岛素化合物为赖谷胰岛素。在第四个进一步的实施方案中，胰岛素化合物为重组人胰岛素。
·非离子表面活性剂用于改善含水液体药物制剂的贮存稳定性的用途，其中所述非离子表面活性剂为烷基糖苷、特别是十二烷基麦芽糖苷，所述含水液体药物制剂包含：(i)胰岛素化合物，(ii)锌离子，例如浓度基于制剂中胰岛素化合物的重量计为0.05％或更高、例如0.5％或更高重量的锌，和(iii)浓度为1mM或更高的锌结合物质，选自在25℃对锌离子结合而言的logK在4.5-12.3范围的物质，例如柠檬酸根；其中所述制剂基本上不含EDTA和任何其它的在25℃对锌离子结合而言的logK大于12.3 的锌结合物质。在一个实施方案中，烷基糖苷为十二烷基麦芽糖苷，浓度范围为1-1000μg/ml、例如5-500μg/ml、例如10-200μg/ml、例如 10-100μg/ml，尤其是约50μg/ml。在进一步的实施方案中，锌结合物质为柠檬酸根，并且制剂中柠檬酸根的浓度为1-100mM、例如15-60mM、例如20-50、20-30mM、例如30-60mM。在第一个进一步的实施方案中，胰岛素化合物为赖脯胰岛素。在第二个进一步的实施方案中，胰岛素化合物为门冬胰岛素。在第三个进一步的实施方案中，胰岛素化合物为赖谷胰岛素。在第四个进一步的实施方案中，胰岛素化合物为重组人胰岛素。
·非离子表面活性剂用于改善含水液体药物制剂的贮存稳定性的用途，其中所述非离子表面活性剂为烷基糖苷、特别是十二烷基麦芽糖苷，所述含水液体药物制剂由如下组分组成：(i)胰岛素化合物，(ii)锌离子，例如浓度基于制剂中胰岛素化合物的重量计为0.05％或更高、例如0.5％或更高重量的锌；(iii)浓度为1mM或更高的锌结合物质，选自在25℃对锌离子结合而言的logK在4.5-12.3范围的物质，例如柠檬酸根；(iv)任选的一种或多种缓冲剂，例如磷酸盐，如磷酸钠；(v)任选的一种或多种防腐剂，例如苯酚和间甲酚；和(vi)任选的一种或多种张力调节剂，例如甘油或NaCl，其中所述制剂基本上不含EDTA和任何其它的在25℃对锌离子结合而言的logK大于12.3的锌结合物质。在一个实施方案中，烷基糖苷为十二烷基麦芽糖苷，浓度范围为1-1000μg/ml、例如5-500μg/ml、例如10-200μg/ml、例如10-100μg/ml，尤其是约50μg/ml。在进一步的实施方案中，锌结合物质为柠檬酸根，并且制剂中柠檬酸根的浓度为 1-100mM、例如15-60mM、例如20-50、20-30mM、例如30-60mM。在第一个进一步的实施方案中，胰岛素化合物为赖脯胰岛素。在第二个进一步的实施方案中，胰岛素化合物为门冬胰岛素。在第三个进一步的实施方案中，胰岛素化合物为赖谷胰岛素。在第四个进一步的实施方案中，胰岛素化合物为重组人胰岛素。
·非离子表面活性剂用于改善含水液体药物制剂的贮存稳定性的用途，其中所述非离子表面活性剂为烷基糖苷、特别是十二烷基麦芽糖苷，所述含水液体药物制剂由如下组分组成：(i)胰岛素化合物，(ii)锌离子，例如浓度基于制剂中胰岛素化合物的重量计为0.05％或更高、例如0.5％或更高重量的锌；(iii)浓度为1mM或更高的锌结合物质，选自在25℃对锌离子结合而言的logK在4.5-12.3范围的物质，例如柠檬酸根；(iv)任选的一种或多种缓冲剂，例如磷酸盐，如磷酸钠；(v)任选的一种或多种防腐剂，例如苯酚和间甲酚；和(vi)任选的一种或多种张力调节剂，例如甘油或NaCl。在一个实施方案中，烷基糖苷为十二烷基麦芽糖苷，浓度范围为1-1000μg/ml、例如5-500μg/ml、例如10-200μg/ml、例如10-100μg/ml，尤其是约50μg/ml。在进一步的实施方案中，锌结合物质为柠檬酸根，并且制剂中柠檬酸根的浓度为1-100mM、例如15-60mM、例如20-50、 20-30mM、例如30-60mM。在第一个进一步的实施方案中，胰岛素化合物为赖脯胰岛素。在第二个进一步的实施方案中，胰岛素化合物为门冬胰岛素。在第三个进一步的实施方案中，胰岛素化合物为赖谷胰岛素。在第四个进一步的实施方案中，胰岛素化合物为重组人胰岛素。
·含水液体药物制剂，包含：(i)胰岛素化合物，(ii)锌离子，(iii)浓度为1mM 或更高的锌结合物质，选自在25℃对锌离子结合而言的logK在4.5-10 范围的物质，例如柠檬酸根，和(iv)非离子表面活性剂，其为烷基糖苷，特别是十二烷基麦芽糖苷；并且其中所述制剂基本上不含EDTA和任何其它的在25℃对锌离子结合而言的logK大于10的锌结合物质。在一个实施方案中，烷基糖苷为十二烷基麦芽糖苷，浓度范围为1-1000μg/ml、例如5-500μg/ml、例如10-200μg/ml、例如10-100μg/ml，尤其是约 50μg/ml。在进一步的实施方案中，锌结合物质为柠檬酸根，浓度为 1-100mM、例如15-60mM、例如20-50、20-30mM、例如30-60mM。在第一个进一步的实施方案中，胰岛素化合物为赖脯胰岛素。在第二个进一步的实施方案中，胰岛素化合物为门冬胰岛素。在第三个进一步的实施方案中，胰岛素化合物为赖谷胰岛素。在第四个进一步的实施方案中，胰岛素化合物为重组人胰岛素。
·含水液体药物制剂，由如下组分组成：(i)胰岛素化合物，(ii)锌离子，(iii) 浓度为1mM或更高的锌结合物质，选自在25℃对锌离子结合而言的 logK在4.5-10范围的物质，例如柠檬酸根，(iv)非离子表面活性剂，其为烷基糖苷，特别是十二烷基麦芽糖苷；(v)任选的一种或多种缓冲剂，例如磷酸盐，如磷酸钠；(vi)任选的一种或多种防腐剂，例如苯酚和间甲酚；(vii)任选的一种或多种张力调节剂，例如甘油或NaCl，和(viii)任选的一种或多种另外的活性剂，例如胰岛淀粉样多肽类似物如普兰林肽或者GLP-1激动剂如利拉格鲁肽、度拉糖肽、阿必鲁肽、艾塞那肽或利西拉肽；并且其中所述制剂基本上不含EDTA和任何其它的在25℃对锌离子结合而言的logK大于10的锌结合物质。在一个实施方案中，烷基糖苷为十二烷基麦芽糖苷，浓度范围为1-1000μg/ml、例如5-500μg/ml、例如10-200μg/ml、例如10-100μg/ml，尤其是约50μg/ml。在进一步的实施方案中，锌结合物质为柠檬酸根，浓度为1-100mM、例如15-60mM、例如20-50、20-30mM、例如30-60mM。在第一个进一步的实施方案中，胰岛素化合物为赖脯胰岛素。在第二个进一步的实施方案中，胰岛素化合物为门冬胰岛素。在第三个进一步的实施方案中，胰岛素化合物为赖谷胰岛素。在第四个进一步的实施方案中，胰岛素化合物为重组人胰岛素。
·含水液体药物制剂，由如下组分组成：(i)胰岛素化合物，(ii)锌离子，(iii) 浓度为1mM或更高的锌结合物质，选自在25℃对锌离子结合而言的 logK在4.5-10范围的物质，例如柠檬酸根，(iv)非离子表面活性剂，其为烷基糖苷，特别是十二烷基麦芽糖苷；(v)任选的一种或多种缓冲剂，例如磷酸盐，如磷酸钠；(vi)任选的一种或多种防腐剂，例如苯酚和间甲酚；(vii)任选的一种或多种张力调节剂，例如甘油或NaCl，和(viii)任选的一种或多种另外的活性剂，例如胰岛淀粉样多肽类似物如普兰林肽或者GLP-1激动剂如利拉格鲁肽、度拉糖肽、阿必鲁肽、艾塞那肽或利西拉肽。在一个实施方案中，烷基糖苷为十二烷基麦芽糖苷，浓度范围为 1-1000μg/ml、例如5-500μg/ml、例如10-200μg/ml、例如10-100μg/ml，尤其是约50μg/ml。在进一步的实施方案中，锌结合物质为柠檬酸根，浓度为1-100mM、例如15-60mM、例如20-50、20-30mM、例如30-60mM。在第一个进一步的实施方案中，胰岛素化合物为赖脯胰岛素。在第二个进一步的实施方案中，胰岛素化合物为门冬胰岛素。在第三个进一步的实施方案中，胰岛素化合物为赖谷胰岛素。在第四个进一步的实施方案中，胰岛素化合物为重组人胰岛素。
·含水液体药物制剂，包含：(i)胰岛素化合物，(ii)锌离子，(iii)浓度为1mM 或更高的锌结合物质，选自在25℃对锌离子结合而言的logK在4.5-10 范围的物质，例如柠檬酸根，和(iv)非离子表面活性剂，其为烷基糖苷，特别是十二烷基麦芽糖苷；并且其中所述制剂基本上不含EDTA和任何其它的在25℃对锌离子结合而言的logK大于10的锌结合物质，其中所述胰岛素化合物存在的浓度为10-1000U/ml、例如50-500U/ml、50-200 U/ml、100U/ml、1000U/ml、50-1000U/ml、10-500U/ml、10至<500U/ml、 50-500U/ml、50-<500U/ml、100-500U/ml、100-<500U/ml、10-400U/ml、 10至<400U/ml、50-400U/ml、50-<400U/ml、100-400U/ml、100-<400 U/ml、10-300U/ml、10-<300U/ml、50-300U/ml、50-<300U/ml、100-300U/ml、100-<300U/ml、10-250U/ml、10-<250U/ml、50-250U/ml、50-<250 U/ml、100-250U/ml、100-<250U/ml、10-200U/ml、10-<200U/ml、50-200 U/ml、50-<200U/ml、100-200U/ml、100-<200U/ml、400-1000U/ml、>400-1000U/ml、500-1000U/ml、>500-1000U/ml、600-1000U/ml、 >600-1000U/ml、700-1000U/ml、>700-1000U/ml、750-1000U/ml、 >750-1000U/ml、800-1000U/ml、>800-1000U/ml、900-1000U/ml或 >900-1000U/ml。在一个实施方案中，烷基糖苷为十二烷基麦芽糖苷，浓度范围为1-1000μg/ml、例如5-500μg/ml、例如10-200μg/ml、例如10-100μg/ml，尤其是约50μg/ml。在进一步的实施方案中，锌结合物质为柠檬酸根，浓度为1-100mM、例如15-60mM、例如20-50、20-30mM、例如30-60mM。在第一个进一步的实施方案中，胰岛素化合物为赖脯胰岛素。在第二个进一步的实施方案中，胰岛素化合物为门冬胰岛素。在第三个进一步的实施方案中，胰岛素化合物为赖谷胰岛素。在第四个进一步的实施方案中，胰岛素化合物为重组人胰岛素。
·含水液体药物制剂，由如下组分组成：(i)胰岛素化合物，(ii)锌离子，(iii) 浓度为1mM或更高的锌结合物质，选自在25℃对锌离子结合而言的 logK在4.5-10范围的物质，例如柠檬酸根，和(iv)非离子表面活性剂，其为烷基糖苷，特别是十二烷基麦芽糖苷；(v)任选的一种或多种缓冲剂，例如磷酸盐，如磷酸钠；(vi)任选的一种或多种防腐剂，例如苯酚和间甲酚；(vii)任选的一种或多种张力调节剂，例如甘油或NaCl，和(viii)任选的一种或多种另外的活性剂，例如胰岛淀粉样多肽类似物如普兰林肽或者GLP-1激动剂如利拉格鲁肽、度拉糖肽、阿必鲁肽、艾塞那肽或利西拉肽；并且其中所述制剂基本上不含EDTA和任何其它的在25℃对锌离子结合而言的logK大于10的锌结合物质，其中所述胰岛素化合物存在的浓度为10-1000U/ml、例如50-500U/ml、50-200U/ml、100U/ml、1000 U/ml、50-1000U/ml、10-500U/ml、10至<500U/ml、50-500U/ml、50-<500 U/ml、100-500U/ml、100-<500U/ml、10-400U/ml、10至<400U/ml、 50-400U/ml、50-<400U/ml、100-400U/ml、100-<400U/ml、10-300U/ml、 10-<300U/ml、50-300U/ml、50-<300U/ml、100-300U/ml、100-<300U/ml、 10-250U/ml、10-<250U/ml、50-250U/ml、50-<250U/ml、100-250U/ml、 100-<250U/ml、10-200U/ml、10-<200U/ml、50-200U/ml、50-<200U/ml、 100-200U/ml、100-<200U/ml、400-1000U/ml、>400-1000U/ml、500-1000 U/ml、>500-1000U/ml、600-1000U/ml、>600-1000U/ml、700-1000U/ml、 >700-1000U/ml、750-1000U/ml、>750-1000U/ml、800-1000U/ml、 >800-1000U/ml、900-1000U/ml或>900-1000U/ml。在一个实施方案中，烷基糖苷为十二烷基麦芽糖苷，浓度范围为1-1000μg/ml、例如 5-500μg/ml、例如10-200μg/ml、例如10-100μg/ml，尤其是约50μg/ml。在进一步的实施方案中，锌结合物质为柠檬酸根，浓度为1-100mM、例如15-60mM、例如20-50、20-30mM、例如30-60mM。在第一个进一步的实施方案中，胰岛素化合物为赖脯胰岛素。在第二个进一步的实施方案中，胰岛素化合物为门冬胰岛素。在第三个进一步的实施方案中，胰岛素化合物为赖谷胰岛素。在第四个进一步的实施方案中，胰岛素化合物为重组人胰岛素。
·含水液体药物制剂，由如下组分组成：(i)胰岛素化合物，(ii)锌离子，(iii) 浓度为1mM或更高的锌结合物质，选自在25℃对锌离子结合而言的logK在4.5-10范围的物质，例如柠檬酸根，(iv)非离子表面活性剂，其为烷基糖苷，特别是十二烷基麦芽糖苷；(v)任选的一种或多种缓冲剂，例如磷酸盐，如磷酸钠；(vi)任选的一种或多种防腐剂，例如苯酚和间甲酚；(vii)任选的一种或多种张力调节剂，例如甘油或NaCl，和(viii)任选的一种或多种另外的活性剂，例如胰岛淀粉样多肽类似物如普兰林肽或者GLP-1激动剂如利拉格鲁肽、度拉糖肽、阿必鲁肽、艾塞那肽或利西拉肽；其中所述胰岛素化合物存在的浓度为10-1000U/ml、例如50-500 U/ml、50-200U/ml、100U/ml、1000U/ml、50-1000U/ml、10-500U/ml、10至<500U/ml、50-500U/ml、50-<500U/ml、100-500U/ml、100-<500 U/ml、10-400U/ml、10至<400U/ml、50-400U/ml、50-<400U/ml、100-400 U/ml、100-<400U/ml、10-300U/ml、10-<300U/ml、50-300U/ml、50-<300 U/ml、100-300U/ml、100-<300U/ml、10-250U/ml、10-<250U/ml、50-250 U/ml、50-<250U/ml、100-250U/ml、100-<250U/ml、10-200U/ml、10-<200 U/ml、50-200U/ml、50-<200U/ml、100-200U/ml、100-<200U/ml、 400-1000U/ml、>400-1000U/ml、500-1000U/ml、>500-1000U/ml、 600-1000U/ml、>600-1000U/ml、700-1000U/ml、>700-1000U/ml、750-1000U/ml、>750-1000U/ml、800-1000U/ml、>800-1000U/ml、 900-1000U/ml或>900-1000U/ml。在一个实施方案中，烷基糖苷为十二烷基麦芽糖苷，浓度范围为1-1000μg/ml、例如5-500μg/ml、例如 10-200μg/ml、例如10-100μg/ml，尤其是约50μg/ml。在进一步的实施方案中，锌结合物质为柠檬酸根，浓度为1-100mM、例如15-60mM、例如20-50、20-30mM、例如30-60mM。在第一个进一步的实施方案中，胰岛素化合物为赖脯胰岛素。在第二个进一步的实施方案中，胰岛素化合物为门冬胰岛素。在第三个进一步的实施方案中，胰岛素化合物为赖谷胰岛素。在第四个进一步的实施方案中，胰岛素化合物为重组人胰岛素。
·含水液体药物制剂，包含：(i)胰岛素化合物，(ii)锌离子，(iii)浓度为1mM 的作为锌结合物质的柠檬酸根，和(iv)非离子表面活性剂，其为烷基糖苷，特别是十二烷基麦芽糖苷；并且其中所述制剂基本上不含EDTA和任何其它的在25℃对锌离子结合而言的logK大于10的锌结合物质，其中所述胰岛素化合物存在的浓度为10-1000U/ml、例如50-500U/ml、50-200 U/ml、100U/ml、1000U/ml、50-1000U/ml、10-500U/ml、10至<500U/ml、 50-500U/ml、50-<500U/ml、100-500U/ml、100-<500U/ml、10-400U/ml、 10至<400U/ml、50-400U/ml、50-<400U/ml、100-400U/ml、100-<400 U/ml、10-300U/ml、10-<300U/ml、50-300U/ml、50-<300U/ml、100-300 U/ml、100-<300U/ml、10-250U/ml、10-<250U/ml、50-250U/ml、50-<250U/ml、100-250U/ml、100-<250U/ml、10-200U/ml、10-<200U/ml、50-200 U/ml、50-<200U/ml、100-200U/ml、100-<200U/ml、400-1000U/ml、 >400-1000U/ml、500-1000U/ml、>500-1000U/ml、600-1000U/ml、 >600-1000U/ml、700-1000U/ml、>700-1000U/ml、750-1000U/ml、 >750-1000U/ml、800-1000U/ml、>800-1000U/ml、900-1000U/ml或 >900-1000U/ml。在一个实施方案中，烷基糖苷为十二烷基麦芽糖苷，浓度范围为1-1000μg/ml、例如5-500μg/ml、例如10-200μg/ml、例如 10-100μg/ml，尤其是约50μg/ml。在进一步的实施方案中，柠檬酸根的浓度为1-100mM、例如15-60mM、20-50mM、20-30mM或30-60mM。在第一个进一步的实施方案中，胰岛素化合物为赖脯胰岛素。在第二个进一步的实施方案中，胰岛素化合物为门冬胰岛素。在第三个进一步的实施方案中，胰岛素化合物为赖谷胰岛素。在第四个进一步的实施方案中，胰岛素化合物为重组人胰岛素。
·含水液体药物制剂，由如下组分组成：(i)胰岛素化合物，(ii)锌离子，(iii) 浓度为1mM或更高的作为锌结合物质的柠檬酸根，(iv)非离子表面活性剂，其为烷基糖苷，特别是十二烷基麦芽糖苷；(v)任选的一种或多种缓冲剂，例如磷酸盐，如磷酸钠；(vi)任选的一种或多种防腐剂，例如苯酚和间甲酚；(vii)任选的一种或多种张力调节剂，例如甘油或NaCl，和(viii) 任选的一种或多种另外的活性剂，例如胰岛淀粉样多肽类似物如普兰林肽或者GLP-1激动剂如利拉格鲁肽、度拉糖肽、阿必鲁肽、艾塞那肽或利西拉肽，并且其中所述制剂基本上不含EDTA和任何其它的在25℃对锌离子结合而言的logK大于10的锌结合物质，其中所述胰岛素化合物存在的浓度为10-1000U/ml、例如50-500U/ml、50-200U/ml、100U/ml、 1000U/ml、50-1000U/ml、10-500U/ml、10至<500U/ml、50-500U/ml、 50-<500U/ml、100-500U/ml、100-<500U/ml、10-400U/ml、10至<400 U/ml、50-400U/ml、50-<400U/ml、100-400U/ml、100-<400U/ml、10-300 U/ml、10-<300U/ml、50-300U/ml、50-<300U/ml、100-300U/ml、100-<300 U/ml、10-250U/ml、10-<250U/ml、50-250U/ml、50-<250U/ml、100-250 U/ml、100-<250U/ml、10-200U/ml、10-<200U/ml、50-200U/ml、50-<200 U/ml、100-200U/ml、100-<200U/ml、400-1000U/ml、>400-1000U/ml、 500-1000U/ml、>500-1000U/ml、600-1000U/ml、>600-1000U/ml、 700-1000U/ml、>700-1000U/ml、750-1000U/ml、>750-1000U/ml、 800-1000U/ml、>800-1000U/ml、900-1000U/ml或>900-1000U/ml。在一个实施方案中，烷基糖苷为十二烷基麦芽糖苷，浓度范围为 1-1000μg/ml、例如5-500μg/ml、例如10-200μg/ml、例如10-100μg/ml，尤其是约50μg/ml。在进一步的实施方案中，柠檬酸根的浓度为 1-100mM、例如15-60mM、例如20-50、20-30mM、例如30-60mM。在第一个进一步的实施方案中，胰岛素化合物为赖脯胰岛素。在第二个进一步的实施方案中，胰岛素化合物为门冬胰岛素。在第三个进一步的实施方案中，胰岛素化合物为赖谷胰岛素。在第四个进一步的实施方案中，胰岛素化合物为重组人胰岛素。
·含水液体药物制剂，由如下组分组成：(i)胰岛素化合物，(ii)锌离子，(iii) 浓度为1mM或更高的作为锌结合物质的柠檬酸根，(iv)非离子表面活性剂，其为烷基糖苷，特别是十二烷基麦芽糖苷；(v)任选的一种或多种缓冲剂，例如磷酸盐，如磷酸钠；(vi)任选的一种或多种防腐剂，例如苯酚和间甲酚；(vii)任选的一种或多种张力调节剂，例如甘油或NaCl，和(viii) 任选的一种或多种另外的活性剂，例如胰岛淀粉样多肽类似物如普兰林肽或者GLP-1激动剂如利拉格鲁肽、度拉糖肽、阿必鲁肽、艾塞那肽或利西拉肽，其中所述胰岛素化合物存在的浓度为10-1000U/ml、例如 50-500U/ml、50-200U/ml、100U/ml、1000U/ml、50-1000U/ml、10-500 U/ml、10至<500U/ml、50-500U/ml、50-<500U/ml、100-500U/ml、 100-<500U/ml、10-400U/ml、10至<400U/ml、50-400U/ml、50-<400 U/ml、100-400U/ml、100-<400U/ml、10-300U/ml、10-<300U/ml、50-300 U/ml、50-<300U/ml、100-300U/ml、100-<300U/ml、10-250U/ml、10-<250 U/ml、50-250U/ml、50-<250U/ml、100-250U/ml、100-<250U/ml、10-200 U/ml、10-<200U/ml、50-200U/ml、50-<200U/ml、100-200U/ml、100-<200 U/ml、400-1000U/ml、>400-1000U/ml、500-1000U/ml、>500-1000U/ml、 600-1000U/ml、>600-1000U/ml、700-1000U/ml、>700-1000U/ml、 750-1000U/ml、>750-1000U/ml、800-1000U/ml、>800-1000U/ml、 900-1000U/ml或>900-1000U/ml。在一个实施方案中，烷基糖苷为十二烷基麦芽糖苷，浓度范围为1-1000μg/ml、例如5-500μg/ml、例如 10-200μg/ml、例如10-100μg/ml，尤其是约50μg/ml。在进一步的实施方案中，柠檬酸根的浓度为1-100mM、例如15-60mM、例如20-50、 20-30mM、例如30-60mM。在第一个进一步的实施方案中，胰岛素化合物为赖脯胰岛素。在第二个进一步的实施方案中，胰岛素化合物为门冬胰岛素。在第三个进一步的实施方案中，胰岛素化合物为赖谷胰岛素。在第四个进一步的实施方案中，胰岛素化合物为重组人胰岛素。
·含水液体药物制剂，包含：(i)胰岛素化合物，(ii)锌离子，(iii)浓度为1mM 或更高的锌结合物质，选自在25℃对锌离子结合而言的logK在4.5-10 范围的物质，例如柠檬酸根，(iv)非离子表面活性剂，其为烷基糖苷，特别是十二烷基麦芽糖苷；和(v)曲前列尼或其盐；并且其中所述制剂基本上不含EDTA和任何其它的在25℃对锌离子结合而言的logK大于10 的锌结合物质，其中所述胰岛素化合物存在的浓度为10-1000U/ml、例如50-500U/ml、50-200U/ml、100U/ml、1000U/ml、50-1000U/ml、10-500 U/ml、10至<500U/ml、50-500U/ml、50-<500U/ml、100-500U/ml、 100-<500U/ml、10-400U/ml、10至<400U/ml、50-400U/ml、50-<400 U/ml、100-400U/ml、100-<400U/ml、10-300U/ml、10-<300U/ml、50-300 U/ml、50-<300U/ml、100-300U/ml、100-<300U/ml、10-250U/ml、10-<250 U/ml、50-250U/ml、50-<250U/ml、100-250U/ml、100-<250U/ml、10-200 U/ml、10-<200U/ml、50-200U/ml、50-<200U/ml、100-200U/ml、100-<200 U/ml、400-1000U/ml、>400-1000U/ml、500-1000U/ml、>500-1000U/ml、 600-1000U/ml、>600-1000U/ml、700-1000U/ml、>700-1000U/ml、 750-1000U/ml、>750-1000U/ml、800-1000U/ml、>800-1000U/ml、 900-1000U/ml或>900-1000U/ml。在一个实施方案中，曲前列尼的浓度范围为0.1-12μg/ml、例如0.1-10μg/ml、0.1-9μg/ml、0.1-8μg/ml、0.1-7μg/ml、0.1-6μg/ml、0.1-5μg/ml、0.1-4μg/ml、0.1-3μg/ml、0.1-2μg/ml、 0.5-2μg/ml例如约1μg/ml。在一个实施方案中，烷基糖苷为十二烷基麦芽糖苷，浓度范围为1-1000μg/ml、例如5-500μg/ml、例如10-200μg/ml、例如10-100μg/ml，尤其是约50μg/ml。在进一步的实施方案中，锌结合物质为柠檬酸根，浓度为1-100mM、例如15-60mM、20-50mM、20-30mM 或30-60mM。在第一个进一步的实施方案中，胰岛素化合物为赖脯胰岛素。在第二个进一步的实施方案中，胰岛素化合物为门冬胰岛素。在第三个进一步的实施方案中，胰岛素化合物为赖谷胰岛素。在第四个进一步的实施方案中，胰岛素化合物为重组人胰岛素。
·含水液体药物制剂，由如下组分组成：(i)胰岛素化合物，(ii)锌离子，(iii) 浓度为1mM或更高的锌结合物质，选自在25℃对锌离子结合而言的logK在4.5-10范围的物质，(iv)非离子表面活性剂，其为烷基糖苷，特别是十二烷基麦芽糖苷；(v)曲前列尼或其盐；(vi)任选的一种或多种缓冲剂，例如磷酸盐，如磷酸钠；(vii)任选的一种或多种防腐剂，例如苯酚和间甲酚；(viii)任选的一种或多种张力调节剂，例如甘油或NaCl，和(viii) 任选的一种或多种另外的活性剂，例如胰岛淀粉样多肽类似物如普兰林肽或者GLP-1激动剂如利拉格鲁肽、度拉糖肽、阿必鲁肽、艾塞那肽或利西拉肽，并且其中所述制剂基本上不含EDTA和任何其它的在25℃对锌离子结合而言的logK大于10的锌结合物质，其中所述胰岛素化合物存在的浓度为10-1000U/ml、例如50-500U/ml、50-200U/ml、100U/ml、 1000U/ml、50-1000U/ml、10-500U/ml、10至<500U/ml、50-500U/ml、 50-<500U/ml、100-500U/ml、100-<500U/ml、10-400U/ml、10至<400 U/ml、50-400U/ml、50-<400U/ml、100-400U/ml、100-<400U/ml、10-300 U/ml、10-<300U/ml、50-300U/ml、50-<300U/ml、100-300U/ml、100-<300U/ml、10-250U/ml、10-<250U/ml、50-250U/ml、50-<250U/ml、100-250 U/ml、100-<250U/ml、10-200U/ml、10-<200U/ml、50-200U/ml、50-<200 U/ml、100-200U/ml、100-<200U/ml、400-1000U/ml、>400-1000U/ml、 500-1000U/ml、>500-1000U/ml、600-1000U/ml、>600-1000U/ml、 700-1000U/ml、>700-1000U/ml、750-1000U/ml、>750-1000U/ml、 800-1000U/ml、>800-1000U/ml、900-1000U/ml或>900-1000U/ml。在一个实施方案中，曲前列尼的浓度范围为0.1-12μg/ml、例如0.1-10μg/ml、 0.1-9μg/ml、0.1-8μg/ml、0.1-7μg/ml、0.1-6μg/ml、0.1-5μg/ml、0.1-4μg/ml、 0.1-3μg/ml、0.1-2μg/ml、0.5-2μg/ml、例如约1μg/ml。在一个实施方案中，烷基糖苷为十二烷基麦芽糖苷，浓度范围为1-1000μg/ml、例如 5-500μg/ml、例如10-200μg/ml、例如10-100μg/ml，尤其是约50μg/ml。在进一步的实施方案中，锌结合物质为柠檬酸根，浓度为1-100mM、例如15-60mM、20-50mM、20-30mM或30-60mM。在第一个进一步的实施方案中，胰岛素化合物为赖脯胰岛素。在第二个进一步的实施方案中，胰岛素化合物为门冬胰岛素。在第三个进一步的实施方案中，胰岛素化合物为赖谷胰岛素。在第四个进一步的实施方案中，胰岛素化合物为重组人胰岛素。
·含水液体药物制剂，由如下组分组成：(i)胰岛素化合物，(ii)锌离子，(iii) 浓度为1mM或更高的锌结合物质，选自在25℃对锌离子结合而言的 logK在4.5-10范围的物质，(iv)非离子表面活性剂，其为烷基糖苷，特别是十二烷基麦芽糖苷；(v)曲前列尼或其盐；(vi)任选的一种或多种缓冲剂，例如磷酸盐，如磷酸钠；(vii)任选的一种或多种防腐剂，例如苯酚和间甲酚；(viii)任选的一种或多种张力调节剂，例如甘油或NaCl，和(viii)任选的一种或多种另外的活性剂，例如胰岛淀粉样多肽类似物如普兰林肽或者GLP-1激动剂如利拉格鲁肽、度拉糖肽、阿必鲁肽、艾塞那肽或利西拉肽，其中所述胰岛素化合物存在的浓度为10-1000U/ml、例如 50-500U/ml、50-200U/ml、100U/ml、1000U/ml、50-1000U/ml、10-500 U/ml、10至<500U/ml、50-500U/ml、50-<500U/ml、100-500U/ml、 100-<500U/ml、10-400U/ml、10至<400U/ml、50-400U/ml、50-<400 U/ml、100-400U/ml、100-<400U/ml、10-300U/ml、10-<300U/ml、50-300 U/ml、50-<300U/ml、100-300U/ml、100-<300U/ml、10-250U/ml、10-<250 U/ml、50-250U/ml、50-<250U/ml、100-250U/ml、100-<250U/ml、10-200 U/ml、10-<200U/ml、50-200U/ml、50-<200U/ml、100-200U/ml、100-<200 U/ml、400-1000U/ml、>400-1000U/ml、500-1000U/ml、>500-1000U/ml、 600-1000U/ml、>600-1000U/ml、700-1000U/ml、>700-1000U/ml、 750-1000U/ml、>750-1000U/ml、800-1000U/ml、>800-1000U/ml、 900-1000U/ml或>900-1000U/ml。在一个实施方案中，曲前列尼的浓度范围为0.1-12μg/ml、例如0.1-10μg/ml、0.1-9μg/ml、0.1-8μg/ml、 0.1-7μg/ml、0.1-6μg/ml、0.1-5μg/ml、0.1-4μg/ml、0.1-3μg/ml、0.1-2μg/ml、 0.5-2μg/ml、例如约1μg/ml。在一个实施方案中，烷基糖苷为十二烷基麦芽糖苷，浓度范围为1-1000μg/ml、例如5-500μg/ml、例如10-200μg/ml、例如10-100μg/ml，尤其是约50μg/ml。在进一步的实施方案中，锌结合物质为柠檬酸根，浓度为1-100mM、例如15-60mM、20-50mM、20-30mM 或30-60mM。在第一个进一步的实施方案中，胰岛素化合物为赖脯胰岛素。在第二个进一步的实施方案中，胰岛素化合物为门冬胰岛素。在第三个进一步的实施方案中，胰岛素化合物为赖谷胰岛素。在第四个进一步的实施方案中，胰岛素化合物为重组人胰岛素。
·含水液体药物制剂，包含：(i)胰岛素化合物，(ii)锌离子，(iii)浓度为1mM 或更高的锌结合物质，选自在25℃对锌离子结合而言的logK在4.5-10 范围的物质，例如柠檬酸根，(iv)非离子表面活性剂，其为烷基糖苷，特别是十二烷基麦芽糖苷；和(v)烟酰胺、烟酸或其盐；并且其中所述制剂基本上不含EDTA和任何其它的在25℃对锌离子结合而言的logK大于 10的锌结合物质，其中所述胰岛素化合物存在的浓度为10-1000U/ml、例如50-500U/ml、50-200U/ml、100U/ml、1000U/ml、50-1000U/ml、 10-500U/ml、10至<500U/ml、50-500U/ml、50-<500U/ml、100-500U/ml、 100-<500U/ml、10-400U/ml、10至<400U/ml、50-400U/ml、50-<400 U/ml、100-400U/ml、100-<400U/ml、10-300U/ml、10-<300U/ml、50-300U/ml、50-<300U/ml、100-300U/ml、100-<300U/ml、10-250U/ml、10-<250 U/ml、50-250U/ml、50-<250U/ml、100-250U/ml、100-<250U/ml、10-200 U/ml、10-<200U/ml、50-200U/ml、50-<200U/ml、100-200U/ml、100-<200 U/ml、400-1000U/ml、>400-1000U/ml、500-1000U/ml、>500-1000U/ml、 600-1000U/ml、>600-1000U/ml、700-1000U/ml、>700-1000U/ml、 750-1000U/ml、>750-1000U/ml、800-1000U/ml、>800-1000U/ml、 900-1000U/ml或>900-1000U/ml。在一个实施方案中，烟酰胺、烟酸或其盐的浓度范围为10-150mM、例如20-100mM、例如约80mM。在一个实施方案中，烷基糖苷为十二烷基麦芽糖苷，浓度范围为1-1000μg/ml、例如5-500μg/ml、例如10-200μg/ml、例如10-100μg/ml，尤其是约 50μg/ml。在进一步的实施方案中，锌结合物质为柠檬酸根，浓度为 1-100mM、例如15-60mM、20-50mM、20-30mM或30-60mM。在第一个进一步的实施方案中，胰岛素化合物为赖脯胰岛素。在第二个进一步的实施方案中，胰岛素化合物为门冬胰岛素。在第三个进一步的实施方案中，胰岛素化合物为赖谷胰岛素。在第四个进一步的实施方案中，胰岛素化合物为重组人胰岛素。
·含水液体药物制剂，包含：(i)胰岛素化合物，(ii)锌离子，(iii)浓度为1mM 或更高的锌结合物质，选自在25℃对锌离子结合而言的logK在4.5-10 范围的物质，例如柠檬酸根，(iv)非离子表面活性剂，其为烷基糖苷，特别是十二烷基麦芽糖苷；和(v)胰岛淀粉样多肽类似物、例如普兰林肽；并且其中所述制剂基本上不含EDTA和任何其它的在25℃对锌离子结合而言的logK大于10的锌结合物质，其中所述胰岛素化合物存在的浓度为10-1000U/ml、例如50-500U/ml、50-200U/ml、100U/ml、1000U/ml、 50-1000U/ml、10-500U/ml、10至<500U/ml、50-500U/ml、50-<500U/ml、 100-500U/ml、100-<500U/ml、10-400U/ml、10至<400U/ml、50-400 U/ml、50-<400U/ml、100-400U/ml、100-<400U/ml、10-300U/ml、10-<300U/ml、50-300U/ml、50-<300U/ml、100-300U/ml、100-<300U/ml、10-250 U/ml、10-<250U/ml、50-250U/ml、50-<250U/ml、100-250U/ml、100-<250 U/ml、10-200U/ml、10-<200U/ml、50-200U/ml、50-<200U/ml、100-200 U/ml、100-<200U/ml、400-1000U/ml、>400-1000U/ml、500-1000U/ml、 >500-1000U/ml、600-1000U/ml、>600-1000U/ml、700-1000U/ml、 >700-1000U/ml、750-1000U/ml、>750-1000U/ml、800-1000U/ml、 >800-1000U/ml、900-1000U/ml或>900-1000U/ml。在一个实施方案中，所述胰岛淀粉样多肽类似物如普兰林肽的浓度范围为0.1-10mg/ml、例如 0.2-6mg/ml。在一个实施方案中，烷基糖苷为十二烷基麦芽糖苷，浓度范围为1-1000μg/ml、例如5-500μg/ml、例如10-200μg/ml、例如 10-100μg/ml，尤其是约50μg/ml。在进一步的实施方案中，锌结合物质为柠檬酸根，浓度为1-100mM、例如15-60mM、20-50mM、20-30mM 或30-60mM。在第一个进一步的实施方案中，胰岛素化合物为赖脯胰岛素。在第二个进一步的实施方案中，胰岛素化合物为门冬胰岛素。在第三个进一步的实施方案中，胰岛素化合物为赖谷胰岛素。在第四个进一步的实施方案中，胰岛素化合物为重组人胰岛素。
·含水液体药物制剂，由如下组分组成：(i)胰岛素化合物，(ii)锌离子，(iii) 浓度为1mM或更高的锌结合物质，选自在25℃对锌离子结合而言的 logK在4.5-10范围的物质，例如柠檬酸根，(iv)非离子表面活性剂，其为烷基糖苷，特别是十二烷基麦芽糖苷；(v)胰岛淀粉样多肽类似物、例如普兰林肽；(vi)任选的一种或多种缓冲剂，例如磷酸盐，如磷酸钠；(vii) 任选的一种或多种防腐剂，例如苯酚和间甲酚；和(viii)任选的一种或多种张力调节剂，例如甘油或NaCl，并且其中所述制剂基本上不含EDTA 和任何其它的在25℃对锌离子结合而言的logK大于10的锌结合物质，其中所述胰岛素化合物存在的浓度为10-1000U/ml、例如50-500U/ml、 50-200U/ml、100U/ml、1000U/ml、50-1000U/ml、10-500U/ml、10 至<500U/ml、50-500U/ml、50-<500U/ml、100-500U/ml、100-<500U/ml、 10-400U/ml、10至<400U/ml、50-400U/ml、50-<400U/ml、100-400U/ml、 100-<400U/ml、10-300U/ml、10-<300U/ml、50-300U/ml、50-<300U/ml、 100-300U/ml、100-<300U/ml、10-250U/ml、10-<250U/ml、50-250U/ml、 50-<250U/ml、100-250U/ml、100-<250U/ml、10-200U/ml、10-<200 U/ml、50-200U/ml、50-<200U/ml、100-200U/ml、100-<200U/ml、 400-1000U/ml、>400-1000U/ml、500-1000U/ml、>500-1000U/ml、 600-1000U/ml、>600-1000U/ml、700-1000U/ml、>700-1000U/ml、 750-1000U/ml、>750-1000U/ml、800-1000U/ml、>800-1000U/ml、 900-1000U/ml或>900-1000U/ml。在一个实施方案中，所述胰岛淀粉样多肽类似物如普兰林肽的浓度范围为0.1-10mg/ml、例如0.2-6mg/ml。在一个实施方案中，烷基糖苷为十二烷基麦芽糖苷，浓度范围为 1-1000μg/ml、例如5-500μg/ml、例如10-200μg/ml、例如10-100μg/ml，尤其是约50μg/ml。在进一步的实施方案中，锌结合物质为柠檬酸根，浓度为1-100mM、例如15-60mM、20-50mM、20-30mM或30-60mM。在第一个进一步的实施方案中，胰岛素化合物为赖脯胰岛素。在第二个进一步的实施方案中，胰岛素化合物为门冬胰岛素。在第三个进一步的实施方案中，胰岛素化合物为赖谷胰岛素。在第四个进一步的实施方案中，胰岛素化合物为重组人胰岛素。
·含水液体药物制剂，由如下组分组成：(i)胰岛素化合物，(ii)锌离子，(iii) 浓度为1mM或更高的锌结合物质，选自在25℃对锌离子结合而言的 logK在4.5-10范围的物质，例如柠檬酸根，(iv)非离子表面活性剂，其为烷基糖苷，特别是十二烷基麦芽糖苷；(v)胰岛淀粉样多肽类似物、例如普兰林肽；(vi)任选的一种或多种缓冲剂，例如磷酸盐，如磷酸钠；(vii) 任选的一种或多种防腐剂，例如苯酚和间甲酚；和(viii)任选的一种或多种张力调节剂，例如甘油或NaCl，其中所述胰岛素化合物存在的浓度为 10-1000U/ml、例如50-500U/ml、50-200U/ml、100U/ml、1000U/ml、 50-1000U/ml、10-500U/ml、10至<500U/ml、50-500U/ml、50-<500U/ml、 100-500U/ml、100-<500U/ml、10-400U/ml、10至<400U/ml、50-400U/ml、50-<400U/ml、100-400U/ml、100-<400U/ml、10-300U/ml、10-<300 U/ml、50-300U/ml、50-<300U/ml、100-300U/ml、100-<300U/ml、10-250 U/ml、10-<250U/ml、50-250U/ml、50-<250U/ml、100-250U/ml、100-<250 U/ml、10-200U/ml、10-<200U/ml、50-200U/ml、50-<200U/ml、100-200 U/ml、100-<200U/ml、400-1000U/ml、>400-1000U/ml、500-1000U/ml、 >500-1000U/ml、600-1000U/ml、>600-1000U/ml、700-1000U/ml、 >700-1000U/ml、750-1000U/ml、>750-1000U/ml、800-1000U/ml、 >800-1000U/ml、900-1000U/ml或>900-1000U/ml。在一个实施方案中，所述胰岛淀粉样多肽类似物如普兰林肽的浓度范围为0.1-10mg/ml、例如0.2-6mg/ml。在一个实施方案中，烷基糖苷为十二烷基麦芽糖苷，浓度范围为1-1000μg/ml、例如5-500μg/ml、例如10-200μg/ml、例如 10-100μg/ml，尤其是约50μg/ml。在进一步的实施方案中，锌结合物质为柠檬酸根，浓度为1-100mM、例如15-60mM、20-50mM、20-30mM 或30-60mM。在第一个进一步的实施方案中，胰岛素化合物为赖脯胰岛素。在第二个进一步的实施方案中，胰岛素化合物为门冬胰岛素。在第三个进一步的实施方案中，胰岛素化合物为赖谷胰岛素。在第四个进一步的实施方案中，胰岛素化合物为重组人胰岛素。
·含水液体药物制剂，包含：(i)胰岛素化合物，(ii)锌离子，(iii)浓度为1mM 或更高的锌结合物质，选自在25℃对锌离子结合而言的logK在4.5-10 范围的物质，例如柠檬酸根，(iv)非离子表面活性剂，其为烷基糖苷，特别是十二烷基麦芽糖苷；和(v)GLP-1激动剂、例如利拉格鲁肽、度拉糖肽、阿必鲁肽、艾塞那肽或利西拉肽；并且其中所述制剂基本上不含EDTA和任何其它的在25℃对锌离子结合而言的logK大于10的锌结合物质，其中所述胰岛素化合物存在的浓度为10-1000U/ml、例如50-500 U/ml、50-200U/ml、100U/ml、1000U/ml、50-1000U/ml、10-500U/ml、 10至<500U/ml、50-500U/ml、50-<500U/ml、100-500U/ml、100-<500 U/ml、10-400U/ml、10至<400U/ml、50-400U/ml、50-<400U/ml、100-400 U/ml、100-<400U/ml、10-300U/ml、10-<300U/ml、50-300U/ml、50-<300 U/ml、100-300U/ml、100-<300U/ml、10-250U/ml、10-<250U/ml、50-250 U/ml、50-<250U/ml、100-250U/ml、100-<250U/ml、10-200U/ml、10-<200 U/ml、50-200U/ml、50-<200U/ml、100-200U/ml、100-<200U/ml、400-1000U/ml、>400-1000U/ml、500-1000U/ml、>500-1000U/ml、 600-1000U/ml、>600-1000U/ml、700-1000U/ml、>700-1000U/ml、 750-1000U/ml、>750-1000U/ml、800-1000U/ml、>800-1000U/ml、 900-1000U/ml或>900-1000U/ml。在一个实施方案中，GLP-1激动剂如利拉格鲁肽、度拉糖肽、阿必鲁肽、艾塞那肽或利西拉肽的浓度范围为 10μg/ml至50mg/ml、200μg/ml至10mg/ml或1-10mg/ml。在一个实施方案中，烷基糖苷为十二烷基麦芽糖苷，浓度范围为1-1000μg/ml、例如 5-500μg/ml、例如10-200μg/ml、例如10-100μg/ml，尤其是约50μg/ml。在进一步的实施方案中，锌结合物质为柠檬酸根，浓度为1-100mM、例如15-60mM、20-50mM、20-30mM或30-60mM。在第一个进一步的实施方案中，胰岛素化合物为赖脯胰岛素。在第二个进一步的实施方案中，胰岛素化合物为门冬胰岛素。在第三个进一步的实施方案中，胰岛素化合物为赖谷胰岛素。在第四个进一步的实施方案中，胰岛素化合物为重组人胰岛素。
·含水液体药物制剂，由如下组分组成：(i)胰岛素化合物，(ii)锌离子，(iii) 浓度为1mM或更高的锌结合物质，选自在25℃对锌离子结合而言的 logK在4.5-10范围的物质，(iv)非离子表面活性剂，其为烷基糖苷，特别是十二烷基麦芽糖苷；(v)GLP-1激动剂、例如利拉格鲁肽、度拉糖肽、阿必鲁肽、艾塞那肽或利西拉肽；(vi)任选的一种或多种缓冲剂，例如磷酸盐，如磷酸钠；(vii)任选的一种或多种防腐剂，例如苯酚和间甲酚；和(viii)任选的一种或多种张力调节剂，例如甘油或NaCl，并且其中所述制剂基本上不含EDTA和任何其它的在25℃对锌离子结合而言的logK 大于10的锌结合物质，其中所述胰岛素化合物存在的浓度为10-1000 U/ml、例如50-500U/ml、50-200U/ml、100U/ml、1000U/ml、50-1000 U/ml、10-500U/ml、10至<500U/ml、50-500U/ml、50-<500U/ml、100-500 U/ml、100-<500U/ml、10-400U/ml、10至<400U/ml、50-400U/ml、 50-<400U/ml、100-400U/ml、100-<400U/ml、10-300U/ml、10-<300 U/ml、50-300U/ml、50-<300U/ml、100-300U/ml、100-<300U/ml、10-250U/ml、10-<250U/ml、50-250U/ml、50-<250U/ml、100-250U/ml、100-<250 U/ml、10-200U/ml、10-<200U/ml、50-200U/ml、50-<200U/ml、100-200 U/ml、100-<200U/ml、400-1000U/ml、>400-1000U/ml、500-1000U/ml、 >500-1000U/ml、600-1000U/ml、>600-1000U/ml、700-1000U/ml、 >700-1000U/ml、750-1000U/ml、>750-1000U/ml、800-1000U/ml、 >800-1000U/ml、900-1000U/ml或>900-1000U/ml。在一个实施方案中， GLP-1激动剂如利拉格鲁肽、度拉糖肽、阿必鲁肽、艾塞那肽或利西拉肽的浓度范围为10μg/ml至50mg/ml，200μg/ml至10mg/ml或 1-10mg/ml。在一个实施方案中，烷基糖苷为十二烷基麦芽糖苷，浓度范围为1-1000μg/ml、例如5-500μg/ml、例如10-200μg/ml、例如10-100μg/ml，尤其是约50μg/ml。在进一步的实施方案中，锌结合物质为柠檬酸根，浓度为1-100mM、例如15-60mM、例如20-50mM、20-30mM或 30-60mM。在第一个进一步的实施方案中，胰岛素化合物为赖脯胰岛素。在第二个进一步的实施方案中，胰岛素化合物为门冬胰岛素。在第三个进一步的实施方案中，胰岛素化合物为赖谷胰岛素。在第四个进一步的实施方案中，胰岛素化合物为重组人胰岛素。
·含水液体药物制剂，由如下组分组成：(i)胰岛素化合物，(ii)锌离子，(iii) 浓度为1mM或更高的锌结合物质，选自在25℃对锌离子结合而言的 logK在4.5-10范围的物质，(iv)非离子表面活性剂，其为烷基糖苷，特别是十二烷基麦芽糖苷；(v)GLP-1激动剂、例如利拉格鲁肽、度拉糖肽、阿必鲁肽、艾塞那肽或利西拉肽；(vi)任选的一种或多种缓冲剂，例如磷酸盐，如磷酸钠；(vii)任选的一种或多种防腐剂，例如苯酚和间甲酚；和(viii)任选的一种或多种张力调节剂，例如甘油NaCl，其中所述胰岛素化合物存在的浓度为10-1000U/ml、例如50-500U/ml、50-200U/ml、100 U/ml、1000U/ml、50-1000U/ml、10-500U/ml、10至<500U/ml、50-500 U/ml、50-<500U/ml、100-500U/ml、100-<500U/ml、10-400U/ml、10 至<400U/ml、50-400U/ml、50-<400U/ml、100-400U/ml、100-<400U/ml、 10-300U/ml、10-<300U/ml、50-300U/ml、50-<300U/ml、100-300U/ml、 100-<300U/ml、10-250U/ml、10-<250U/ml、50-250U/ml、50-<250U/ml、 100-250U/ml、100-<250U/ml、10-200U/ml、10-<200U/ml、50-200U/ml、 50-<200U/ml、100-200U/ml、100-<200U/ml、400-1000U/ml、>400-1000 U/ml、500-1000U/ml、>500-1000U/ml、600-1000U/ml、>600-1000U/ml、 700-1000U/ml、>700-1000U/ml、750-1000U/ml、>750-1000U/ml、 800-1000U/ml、>800-1000U/ml、900-1000U/ml或>900-1000U/ml。在一个实施方案中，GLP-1激动剂如利拉格鲁肽、度拉糖肽、阿必鲁肽、艾塞那肽或利西拉肽的浓度范围为10μg/ml至50mg/ml、200μg/ml至 10mg/ml或1-10mg/ml。在一个实施方案中，烷基糖苷为十二烷基麦芽糖苷，浓度范围为1-1000μg/ml、例如5-500μg/ml、例如10-200μg/ml、例如10-100μg/ml，尤其是约50μg/ml。在进一步的实施方案中，锌结合物质为柠檬酸根，浓度为1-100mM、例如15-60mM、例如20-50mM、 20-30mM或30-60mM。第一个进一步的实施方案中，胰岛素化合物为赖脯胰岛素。在第二个进一步的实施方案中，胰岛素化合物为门冬胰岛素。在第三个进一步的实施方案中，胰岛素化合物为赖谷胰岛素。在第四个进一步的实施方案中，胰岛素化合物为重组人胰岛素。
·含水液体药物制剂，由如下组分组成：(i)胰岛素化合物，(ii)锌离子，(iii) 浓度为1mM或更高的锌结合物质，选自在25℃对锌离子结合而言的 logK在4.5-10范围的物质，(iv)非离子表面活性剂，其为烷基糖苷，特别是十二烷基麦芽糖苷；(v)烟酰胺、烟酸或其盐；(vi)任选的一种或多种缓冲剂，例如磷酸盐，如磷酸钠；(vii)任选的一种或多种防腐剂，例如苯酚和间甲酚；和(viii)任选的一种或多种张力调节剂，例如甘油或NaCl，并且其中所述制剂基本上不含EDTA和任何其它的在25℃对锌离子结合而言的logK大于10的锌结合物质，其中所述胰岛素化合物存在的浓度为10-1000U/ml、例如50-500U/ml、50-200U/ml、100U/ml、1000U/ml、 50-1000U/ml、10-500U/ml、10至<500U/ml、50-500U/ml、50-<500U/ml、100-500U/ml、100-<500U/ml、10-400U/ml、10至<400U/ml、50-400 U/ml、50-<400U/ml、100-400U/ml、100-<400U/ml、10-300U/ml、10-<300 U/ml、50-300U/ml、50-<300U/ml、100-300U/ml、100-<300U/ml、10-250 U/ml、10-<250U/ml、50-250U/ml、50-<250U/ml、100-250U/ml、100-<250 U/ml、10-200U/ml、10-<200U/ml、50-200U/ml、50-<200U/ml、100-200 U/ml、100-<200U/ml、400-1000U/ml、>400-1000U/ml、500-1000U/ml、 >500-1000U/ml、600-1000U/ml、>600-1000U/ml、700-1000U/ml、 >700-1000U/ml、750-1000U/ml、>750-1000U/ml、800-1000U/ml、 >800-1000U/ml、900-1000U/ml或>900-1000U/ml。在一个实施方案中，烟酰胺、烟酸或其盐的浓度范围为10-150mM、例如20-100mM、例如约80mM。在一个实施方案中，烷基糖苷为十二烷基麦芽糖苷，浓度范围为1-1000μg/ml、例如5-500μg/ml、例如10-200μg/ml、例如10-100μg/ml，尤其是约50μg/ml。在进一步的实施方案中，锌结合物质为柠檬酸根，浓度为1-100mM、例如15-60mM、20-50mM、20-30mM或30-60mM。在第一个进一步的实施方案中，胰岛素化合物为赖脯胰岛素。在第二个进一步的实施方案中，胰岛素化合物为门冬胰岛素。在第三个进一步的实施方案中，胰岛素化合物为赖谷胰岛素。在第四个进一步的实施方案中，胰岛素化合物为重组人胰岛素。
·含水液体药物制剂，由如下组分组成：(i)胰岛素化合物，(ii)锌离子，(iii) 浓度为1mM或更高的锌结合物质，选自在25℃对锌离子结合而言的 logK在4.5-10范围的物质，(iv)非离子表面活性剂，其为烷基糖苷，特别是十二烷基麦芽糖苷；(v)烟酰胺、烟酸或其盐；(vi)任选的一种或多种缓冲剂，例如磷酸盐，如磷酸钠；(vii)任选的一种或多种防腐剂，例如苯酚和间甲酚；和(viii)任选的一种或多种张力调节剂，例如甘油或NaCl，其中所述胰岛素化合物存在的浓度为10-1000U/ml、例如50-500U/ml、50-200U/ml、100U/ml、1000U/ml、50-1000U/ml、10-500U/ml、10 至<500U/ml、50-500U/ml、50-<500U/ml、100-500U/ml、100-<500U/ml、 10-400U/ml、10至<400U/ml、50-400U/ml、50-<400U/ml、100-400U/ml、 100-<400U/ml、10-300U/ml、10-<300U/ml、50-300U/ml、50-<300U/ml、 100-300U/ml、100-<300U/ml、10-250U/ml、10-<250U/ml、50-250U/ml、 50-<250U/ml、100-250U/ml、100-<250U/ml、10-200U/ml、10-<200 U/ml、50-200U/ml、50-<200U/ml、100-200U/ml、100-<200U/ml、 400-1000U/ml、>400-1000U/ml、500-1000U/ml、>500-1000U/ml、 600-1000U/ml、>600-1000U/ml、700-1000U/ml、>700-1000U/ml、 750-1000U/ml、>750-1000U/ml、800-1000U/ml、>800-1000U/ml、 900-1000U/ml或>900-1000U/ml。在一个实施方案中，烟酰胺、烟酸或其盐的浓度范围为10-150mM、例如20-100mM、例如约80mM。在一个实施方案中，烷基糖苷为十二烷基麦芽糖苷，浓度范围为1-1000μg/ml、例如5-500μg/ml、例如10-200μg/ml、例如10-100μg/ml，尤其是约 50μg/ml。在进一步的实施方案中，锌结合物质为柠檬酸根，浓度为 1-100mM、例如15-60mM、20-50mM、20-30mM或30-60mM。在第一个进一步的实施方案中，胰岛素化合物为赖脯胰岛素。在第二个进一步的实施方案中，胰岛素化合物为门冬胰岛素。在第三个进一步的实施方案中，胰岛素化合物为赖谷胰岛素。在第四个进一步的实施方案中，胰岛素化合物为重组人胰岛素。
·含水液体药物制剂，包含：(i)胰岛素化合物，浓度为50-500U/ml、例如 50-200U/ml、例如约100U/ml，(ii)锌离子，(iii)作为锌结合物质的柠檬酸根，浓度为1mM或更高(适宜地为10-50mM，例如10-30mM、例如约20mM、例如22mM)，和(iv)非离子表面活性剂，其为烷基糖苷、例如十二烷基麦芽糖苷)；并且其中所述制剂基本上不含EDTA和任何其它的在25℃对锌离子结合而言的logK大于12.3的锌结合物质(例如，基本上不含EDTA和任何其它的在25℃对锌离子结合而言的logK大于10 的锌结合物质)。在一个实施方案中，烷基糖苷为十二烷基麦芽糖苷，浓度范围为1-1000μg/ml、例如5-500μg/ml、例如10-200μg/ml、例如10-100μg/ml，尤其是约50μg/ml。在进一步的实施方案中，柠檬酸根的浓度为1-100mM、例如15-60mM、20-50mM、20-30mM或30-60mM。在第一个进一步的实施方案中，胰岛素化合物为赖脯胰岛素。在第二个进一步的实施方案中，胰岛素化合物为门冬胰岛素。在第三个进一步的实施方案中，胰岛素化合物为赖谷胰岛素。在第四个进一步的实施方案中，胰岛素化合物为重组人胰岛素。
·含水液体药物制剂，由如下组分组成：(i)胰岛素化合物，浓度为50-500 U/ml、例如50-200U/ml、例如约100U/ml，(ii)锌离子，(iii)作为锌结合物质的柠檬酸根，浓度为1mM或更高(适宜地为10-50mM、例如 10-30mM、例如约20mM、例如22mM)，(iv)非离子表面活性剂，其为烷基糖苷、例如十二烷基麦芽糖苷；(v)任选的一种或多种缓冲剂，例如磷酸盐，如磷酸钠；(vi)任选的一种或多种防腐剂，例如苯酚和间甲酚； (vii)任选的一种或多种张力调节剂，例如甘油或NaCl，适宜地为NaCl，例如浓度为100-300mM、例如约150mM，和(viii)任选的一种或多种另外的活性剂，例如胰岛淀粉样多肽类似物如普兰林肽或者GLP-1激动剂如利拉格鲁肽、度拉糖肽、阿必鲁肽、艾塞那肽或利西拉肽；并且其中所述制剂基本上不含EDTA和任何其它的在25℃对锌离子结合而言的 logK大于12.3的锌结合物质(例如，基本上不含EDTA和任何其它的在 25℃对锌离子结合而言的logK大于10的锌结合物质)。在一个实施方案中，烷基糖苷为十二烷基麦芽糖苷，浓度范围为1-1000μg/ml、例如 5-500μg/ml、例如10-200μg/ml、例如10-100μg/ml，尤其是约50μg/ml。在进一步的实施方案中，柠檬酸根的浓度为1-100mM、例如15-60mM、 20-50mM、20-30mM或30-60mM。在第一个进一步的实施方案中，胰岛素化合物为赖脯胰岛素。在第二个进一步的实施方案中，胰岛素化合物为门冬胰岛素。在第三个进一步的实施方案中，胰岛素化合物为赖谷胰岛素。在第四个进一步的实施方案中，胰岛素化合物为重组人胰岛素。
·含水液体药物制剂，由如下组分组成：(i)胰岛素化合物，浓度为50-500 U/ml、例如50-200U/ml、例如约100U/ml，(ii)锌离子，(iii)作为锌结合物质的柠檬酸根，浓度为1mM或更高(适宜地为10-50mM、例如10-30mM、例如约20mM、例如22mM)，(iv)非离子表面活性剂，其为烷基糖苷、例如十二烷基麦芽糖苷；(v)任选的一种或多种缓冲剂，例如磷酸盐，如磷酸钠；(vi)任选的一种或多种防腐剂，例如苯酚和间甲酚； (vii)任选的一种或多种张力调节剂，例如甘油或NaCl，适宜地为NaCl，例如浓度为100-300mM、例如约150mM，和(viii)任选的一种或多种另外的活性剂，例如胰岛淀粉样多肽类似物如普兰林肽或者GLP-1激动剂如利拉格鲁肽、度拉糖肽、阿必鲁肽、艾塞那肽或利西拉肽。在一个实施方案中，烷基糖苷为十二烷基麦芽糖苷，浓度范围为1-1000μg/ml、例如5-500μg/ml、例如10-200μg/ml、例如10-100μg/ml，尤其是约50μg/ml。在进一步的实施方案中，柠檬酸根的浓度为1-100mM、例如15-60mM、 20-50mM、20-30mM或30-60mM。在第一个进一步的实施方案中，胰岛素化合物为赖脯胰岛素。在第二个进一步的实施方案中，胰岛素化合物为门冬胰岛素。在第三个进一步的实施方案中，胰岛素化合物为赖谷胰岛素。在第四个进一步的实施方案中，胰岛素化合物为重组人胰岛素。
·含水液体药物制剂，包含：(i)胰岛素化合物，浓度为500-1000U/ml、例如800-1000U/ml、例如约1000U/ml，(ii)锌离子，(iii)作为锌结合物质的柠檬酸根，浓度为1mM或更高(适宜地为30-50mM、例如40-50mM、例如约44mM)，和(iv)非离子表面活性剂，其为烷基糖苷，例如十二烷基麦芽糖苷)；并且其中所述制剂基本上不含EDTA和任何其它的在25℃对锌离子结合而言的logK大于12.3的锌结合物质(例如，基本上不含 EDTA和任何其它的在25℃对锌离子结合而言的logK大于10的锌结合物质)。在一个实施方案中，烷基糖苷为十二烷基麦芽糖苷，浓度范围为 1-1000μg/ml、例如5-500μg/ml、例如10-200μg/ml、例如10-100μg/ml，尤其是约50μg/ml。在进一步的实施方案中，柠檬酸根的浓度为 1-100mM、例如15-60mM、20-50mM、20-30mM或30-60mM。在第一个进一步的实施方案中，胰岛素化合物为赖脯胰岛素。在第二个进一步的实施方案中，胰岛素化合物为门冬胰岛素。在第三个进一步的实施方案中，胰岛素化合物为赖谷胰岛素。在第四个进一步的实施方案中，胰岛素化合物为重组人胰岛素。
·含水液体药物制剂，由如下组分组成：(i)胰岛素化合物，浓度为500-1000 U/ml、例如800-1000U/ml、例如约1000U/ml，(ii)锌离子，(iii)作为锌结合物质的柠檬酸根，浓度为1mM或更高(适宜地为30-50mM、例如 40-50mM、例如约44mM)，(iv)非离子表面活性剂，其为烷基糖苷、例如十二烷基麦芽糖苷；(v)任选的一种或多种缓冲剂，例如磷酸盐，如磷酸钠；(vi)任选的一种或多种防腐剂，例如苯酚和间甲酚；(vii)任选的一种或多种张力调节剂，例如甘油或NaCl，适宜地为甘油，例如浓度为 100-300mM、例如150-200mM，170-180mM或174mM，和(viii)任选的一种或多种另外的活性剂，例如胰岛淀粉样多肽类似物如普兰林肽或者 GLP-1激动剂如利拉格鲁肽、度拉糖肽、阿必鲁肽、艾塞那肽或利西拉肽；并且其中所述制剂基本上不含EDTA和任何其它的在25℃对锌离子结合而言的logK大于12.3的锌结合物质(例如，基本上不含EDTA和任何其它的在25℃对锌离子结合而言的logK大于10的锌结合物质)。在一个实施方案中，烷基糖苷为十二烷基麦芽糖苷，浓度范围为 1-1000μg/ml、例如5-500μg/ml、例如10-200μg/ml、例如10-100μg/ml，尤其是约50μg/ml。在进一步的实施方案中，柠檬酸根的浓度为 1-100mM、例如15-60mM、20-50mM、20-30mM或30-60mM。在第一个进一步的实施方案中，胰岛素化合物为赖脯胰岛素。在第二个进一步的实施方案中，胰岛素化合物为门冬胰岛素。在第三个进一步的实施方案中，胰岛素化合物为赖谷胰岛素。在第四个进一步的实施方案中，胰岛素化合物为重组人胰岛素。
·含水液体药物制剂，由如下组分组成：(i)胰岛素化合物，浓度为500-1000 U/ml、例如800-1000U/ml、例如约1000U/ml，(ii)锌离子，(iii)作为锌结合物质的柠檬酸根，浓度为1mM或更高(适宜地为30-50mM、例如 40-50mM、例如约44mM)，(iv)非离子表面活性剂，其为烷基糖苷、例如十二烷基麦芽糖苷；(v)任选的一种或多种缓冲剂，例如磷酸盐，如磷酸钠；(vi)任选的一种或多种防腐剂，例如苯酚和间甲酚；(vii)任选的一种或多种张力调节剂，例如甘油或NaCl，适宜地为甘油，例如浓度为 100-300mM、例如150-200mM、170-180mM或174mM，和(viii)任选的一种或多种另外的活性剂，例如胰岛淀粉样多肽类似物如普兰林肽或者 GLP-1激动剂如利拉格鲁肽、度拉糖肽、阿必鲁肽、艾塞那肽或利西拉肽。在一个实施方案中，烷基糖苷为十二烷基麦芽糖苷，浓度范围为 1-1000μg/ml、例如5-500μg/ml、例如10-200μg/ml、例如10-100μg/ml，尤其是约50μg/ml。在进一步的实施方案中，柠檬酸根的浓度为 1-100mM、例如15-60mM、20-50mM、20-30mM或30-60mM。在第一个进一步的实施方案中，胰岛素化合物为赖脯胰岛素。在第二个进一步的实施方案中，胰岛素化合物为门冬胰岛素。在第三个进一步的实施方案中，胰岛素化合物为赖谷胰岛素。在第四个进一步的实施方案中，胰岛素化合物为重组人胰岛素。
·适于用水性介质重构的干固体药物组合物，其在重构后包含：(i)胰岛素化合物，(ii)锌离子，(iii)浓度为1mM或更高的锌结合物质，选自在25℃对锌离子结合而言的logK在4.5-10范围的物质，例如柠檬酸根，和(iv) 非离子表面活性剂，其为烷基糖苷，特别是十二烷基麦芽糖苷；并且，其中所述组合物基本上不含EDTA和任何其它的在25℃对锌离子结合而言的logK大于10的锌结合物质。在一个实施方案中，烷基糖苷为十二烷基麦芽糖苷，浓度范围为1-1000μg/ml、例如5-500μg/ml、例如 10-200μg/ml、例如10-100μg/ml，尤其是约50μg/ml。在进一步的实施方案中，锌结合物质为柠檬酸根，浓度为1-100mM、例如15-60mM、 20-50mM、20-30mM或30-60mM。在第一个进一步的实施方案中，胰岛素化合物为赖脯胰岛素。在第二个进一步的实施方案中，胰岛素化合物为门冬胰岛素。在第三个进一步的实施方案中，胰岛素化合物为赖谷胰岛素。在第四个进一步的实施方案中，胰岛素化合物为重组人胰岛素。
·适于用水性介质重构的干固体药物组合物，其在重构后由如下组分组成： (i)胰岛素化合物，(ii)锌离子，(iii)浓度为1mM或更高的锌结合物质，选自在25℃对锌离子结合而言的logK在4.5-10范围的物质，例如柠檬酸根，(iv)非离子表面活性剂，其为烷基糖苷，特别是十二烷基麦芽糖苷； (v)任选的一种或多种缓冲剂，例如磷酸盐，如磷酸钠；(vi)任选的一种或多种防腐剂，例如苯酚和间甲酚；(vii)任选的一种或多种张力调节剂，例如甘油或NaCl，和(viii)任选的一种或多种另外的活性剂，例如胰岛淀粉样多肽类似物如普兰林肽或者GLP-1激动剂如利拉格鲁肽、度拉糖肽、阿必鲁肽、艾塞那肽或利西拉肽；并且，其中所述组合物基本上不含 EDTA和任何其它的在25℃对锌离子结合而言的logK大于10的锌结合物质。在一个实施方案中，烷基糖苷为十二烷基麦芽糖苷，浓度范围为 1-1000μg/ml、例如5-500μg/ml、例如10-200μg/ml、例如10-100μg/ml，尤其是约50μg/ml。在进一步的实施方案中，锌结合物质为柠檬酸根，浓度为1-100mM、例如15-60mM、20-50mM、20-30mM或30-60mM。在第一个进一步的实施方案中，胰岛素化合物为赖脯胰岛素。在第二个进一步的实施方案中，胰岛素化合物为门冬胰岛素。在第三个进一步的实施方案中，胰岛素化合物为赖谷胰岛素。在第四个进一步的实施方案中，胰岛素化合物为重组人胰岛素。
·适于用水性介质重构的干固体药物组合物，其在重构后由如下组分组成： (i)胰岛素化合物，(ii)锌离子，(iii)浓度为1mM或更高的锌结合物质，选自在25℃对锌离子结合而言的logK在4.5-10范围的物质，例如柠檬酸根，(iv)非离子表面活性剂，其为烷基糖苷，特别是十二烷基麦芽糖苷； (v)任选的一种或多种缓冲剂，例如磷酸盐，如磷酸钠；(vi)任选的一种或多种防腐剂，例如苯酚和间甲酚；(vii)任选的一种或多种张力调节剂，例如甘油或NaCl，和(viii)任选的一种或多种另外的活性剂，例如胰岛淀粉样多肽类似物如普兰林肽或者GLP-1激动剂如利拉格鲁肽、度拉糖肽、阿必鲁肽、艾塞那肽或利西拉肽。在一个实施方案中，烷基糖苷为十二烷基麦芽糖苷，浓度范围为1-1000μg/ml、例如5-500μg/ml、例如 10-200μg/ml、例如10-100μg/ml，尤其是约50μg/ml。在进一步的实施方案中，锌结合物质为柠檬酸根，浓度为1-100mM、例如15-60mM、 20-50mM、20-30mM或30-60mM。在第一个进一步的实施方案中，胰岛素化合物为赖脯胰岛素。在第二个进一步的实施方案中，胰岛素化合物为门冬胰岛素。在第三个进一步的实施方案中，胰岛素化合物为赖谷胰岛素。在第四个进一步的实施方案中，胰岛素化合物为重组人胰岛素。
·一种改善含水液体药物制剂的贮存稳定性的方法，所述含水液体药物制剂包含：(i)胰岛素化合物，(ii)锌离子，和(iii)浓度为1mM或更高的锌结合物质，选自在25℃对锌离子结合而言的logK在4.5-10范围的物质，例如柠檬酸根；其中所述制剂基本上不含EDTA和任何其它的在25℃对锌离子结合而言的logK大于10的锌结合物质，所述方法包括加入非离子表面活性剂，其为烷基糖苷，特别是十二烷基麦芽糖苷。在一个实施方案中，烷基糖苷为十二烷基麦芽糖苷，浓度范围为1-1000μg/ml、例如 5-500μg/ml、例如10-200μg/ml、例如10-100μg/ml，尤其是约50μg/ml。在进一步的实施方案中，锌结合物质为柠檬酸根，浓度为1-100mM、例如15-60mM、20-50mM、20-30mM或30-60mM。在第一个进一步的实施方案中，胰岛素化合物为赖脯胰岛素。在第二个进一步的实施方案中，胰岛素化合物为门冬胰岛素。在第三个进一步的实施方案中，胰岛素化合物为赖谷胰岛素。在第四个进一步的实施方案中，胰岛素化合物为重组人胰岛素。
·一种改善含水液体药物制剂的贮存稳定性的方法，所述含水液体药物制剂由如下组分组成：(i)胰岛素化合物，(ii)锌离子，(iii)浓度为1mM或更高的锌结合物质，选自在25℃对锌离子结合而言的logK在4.5-10范围的物质，例如柠檬酸根；(iv)任选的一种或多种缓冲剂，例如磷酸盐，如磷酸钠；(v)任选的一种或多种防腐剂，例如苯酚和间甲酚；(vi)任选的一种或多种张力调节剂，例如甘油或NaCl，和(vii)任选的一种或多种另外的活性剂，例如胰岛淀粉样多肽类似物如普兰林肽或者GLP-1激动剂如利拉格鲁肽、度拉糖肽、阿必鲁肽、艾塞那肽或利西拉肽；其中所述制剂基本上不含EDTA和任何其它的在25℃对锌离子结合而言的logK大于10的锌结合物质；所述方法包括加入非离子表面活性剂，其为烷基糖苷，特别是十二烷基麦芽糖苷。在一个实施方案中，烷基糖苷为十二烷基麦芽糖苷，浓度范围为1-1000μg/ml、例如5-500μg/ml、例如 10-200μg/ml、例如10-100μg/ml，尤其是约50μg/ml。在进一步的实施方案中，锌结合物质为柠檬酸根，浓度为1-100mM、例如15-60mM、 20-50mM、20-30mM或30-60mM。在第一个进一步的实施方案中，胰岛素化合物为赖脯胰岛素。在第二个进一步的实施方案中，胰岛素化合物为门冬胰岛素。在第三个进一步的实施方案中，胰岛素化合物为赖谷胰岛素。在第四个进一步的实施方案中，胰岛素化合物为重组人胰岛素。
·一种改善含水液体药物制剂的贮存稳定性的方法，所述含水液体药物制剂由如下组分组成：(i)胰岛素化合物，(ii)锌离子，(iii)浓度为1mM或更高的锌结合物质，选自在25℃对锌离子结合而言的logK在4.5-10范围的物质，例如柠檬酸根；(iv)任选的一种或多种缓冲剂，例如磷酸盐，如磷酸钠；(v)任选的一种或多种防腐剂，例如苯酚和间甲酚；(vi)任选的一种或多种张力调节剂，例如甘油或NaCl，和(vii)任选的一种或多种另外的活性剂，例如胰岛淀粉样多肽类似物如普兰林肽或者GLP-1激动剂如利拉格鲁肽、度拉糖肽、阿必鲁肽、艾塞那肽或利西拉肽；所述方法包括加入非离子表面活性剂，其为烷基糖苷，特别是十二烷基麦芽糖苷。在一个实施方案中，烷基糖苷为十二烷基麦芽糖苷，浓度范围为 1-1000μg/ml、例如5-500μg/ml、例如10-200μg/ml、例如10-100μg/ml，尤其是约50μg/ml。在进一步的实施方案中，锌结合物质为柠檬酸根，浓度为1-100mM、例如15-60mM、20-50mM、20-30mM或30-60mM。在第一个进一步的实施方案中，胰岛素化合物为赖脯胰岛素。在第二个进一步的实施方案中，胰岛素化合物为门冬胰岛素。在第三个进一步的实施方案中，胰岛素化合物为赖谷胰岛素。在第四个进一步的实施方案中，胰岛素化合物为重组人胰岛素。
·一种改善含水液体药物制剂的贮存稳定性的方法，所述含水液体药物制剂包含：(i)胰岛素化合物，(ii)锌离子，和(iii)浓度为1mM的作为锌结合物质的柠檬酸根；其中所述制剂基本上不含EDTA和任何其它的在25℃对锌离子结合而言的logK大于10的锌结合物质；所述方法包括加入非离子表面活性剂，其为烷基糖苷，特别是十二烷基麦芽糖苷，其中胰岛素化合物存在的浓度为10-250U/ml、10-<250U/ml、50-250U/ml、 50-<250U/ml、100-250U/ml、100-<250U/ml、10-200U/ml、10-<200 U/ml、50-200U/ml、50-<200U/ml、100-200U/ml或100-<200U/ml。在一个实施方案中，烷基糖苷为十二烷基麦芽糖苷，浓度范围为1-1000μg/ml、例如5-500μg/ml、例如10-200μg/ml、例如10-100μg/ml，尤其是约50μg/ml。在进一步的实施方案中，锌结合物质为柠檬酸根，浓度为1-100mM、例如15-60mM、20-50mM、20-30mM或30-60mM。在第一个进一步的实施方案中，胰岛素化合物为赖脯胰岛素。在第二个进一步的实施方案中，胰岛素化合物为门冬胰岛素。在第三个进一步的实施方案中，胰岛素化合物为赖谷胰岛素。在第四个进一步的实施方案中，胰岛素化合物为重组人胰岛素。
·一种改善含水液体药物制剂的贮存稳定性的方法，所述含水液体药物制剂由如下组分组成：(i)胰岛素化合物，(ii)锌离子，(iii)浓度为1mM或更高的作为锌结合物质的柠檬酸根；(iv)任选的一种或多种缓冲剂，例如磷酸盐，如磷酸钠；(v)任选的一种或多种防腐剂，例如苯酚和间甲酚；(vi) 任选的一种或多种张力调节剂，例如甘油或NaCl，适宜地为NaCl，例如浓度为100-300mM、例如约150mM，和(vii)任选的一种或多种另外的活性剂，例如胰岛淀粉样多肽类似物如普兰林肽或者GLP-1激动剂如利拉格鲁肽、度拉糖肽、阿必鲁肽、艾塞那肽或利西拉肽；其中所述制剂基本上不含EDTA和任何其它的在25℃对锌离子结合而言的logK大于 10的锌结合物质；所述方法包括加入非离子表面活性剂，其为烷基糖苷，特别是十二烷基麦芽糖苷，其中胰岛素化合物存在的浓度为10-250 U/ml、10-<250U/ml、50-250U/ml、50-<250U/ml、100-250U/ml、100-<250 U/ml、10-200U/ml、10-<200U/ml、50-200U/ml、50-<200U/ml、100-200 U/ml或100-<200U/ml。在一个实施方案中，烷基糖苷为十二烷基麦芽糖苷，浓度范围为1-1000μg/ml、例如5-500μg/ml、例如10-200μg/ml、例如10-100μg/ml，尤其是约50μg/ml。在进一步的实施方案中，锌结合物质为柠檬酸根，浓度为1-100mM、例如15-60mM、20-50mM、20-30mM 或30-60mM。在第一个进一步的实施方案中，胰岛素化合物为赖脯胰岛素。在第二个进一步的实施方案中，胰岛素化合物为门冬胰岛素。在第三个进一步的实施方案中，胰岛素化合物为赖谷胰岛素。在第四个进一步的实施方案中，胰岛素化合物为重组人胰岛素。
·一种改善含水液体药物制剂的贮存稳定性的方法，所述含水液体药物制剂由如下组分组成：(i)胰岛素化合物，(ii)锌离子，(iii)浓度为1mM或更高的作为锌结合物质的柠檬酸根；(iv)任选的一种或多种缓冲剂，例如磷酸盐，如磷酸钠；(v)任选的一种或多种防腐剂，例如苯酚和间甲酚；(vi) 任选的一种或多种张力调节剂，例如甘油或NaCl，适宜地为NaCl，例如浓度为100-300mM、例如约150mM，和(vii)任选的一种或多种另外的活性剂，例如胰岛淀粉样多肽类似物如普兰林肽或者GLP-1激动剂如利拉格鲁肽、度拉糖肽、阿必鲁肽、艾塞那肽或利西拉肽；所述方法包括加入非离子表面活性剂，其为烷基糖苷，特别是十二烷基麦芽糖苷，其中胰岛素化合物存在的浓度为10-250U/ml、10-<250U/ml、50-250U/ml、 50-<250U/ml、100-250U/ml、100-<250U/ml、10-200U/ml、10-<200 U/ml、50-200U/ml、50-<200U/ml、100-200U/ml或100-<200U/ml。在一个实施方案中，烷基糖苷为十二烷基麦芽糖苷，浓度范围为 1-1000μg/ml、例如5-500μg/ml、例如10-200μg/ml、例如10-100μg/ml，尤其是约50μg/ml。在进一步的实施方案中，锌结合物质为柠檬酸根，浓度为1-100mM、例如15-60mM、20-50mM、20-30mM或30-60mM。在第一个进一步的实施方案中，胰岛素化合物为赖脯胰岛素。在第二个进一步的实施方案中，胰岛素化合物为门冬胰岛素。在第三个进一步的实施方案中，胰岛素化合物为赖谷胰岛素。在第四个进一步的实施方案中，胰岛素化合物为重组人胰岛素。
·一种改善含水液体药物制剂的贮存稳定性的方法，所述含水液体药物制剂包含：(i)胰岛素化合物，(ii)锌离子，和(iii)浓度为1mM或更高的作为锌结合物质的柠檬酸根；其中所述制剂基本上不含EDTA和任何其它的在25℃对锌离子结合而言的logK大于10的锌结合物质；所述方法包括加入非离子表面活性剂，其为烷基糖苷，特别是十二烷基麦芽糖苷，其中胰岛素化合物存在的浓度为400-1000U/ml、>400-1000U/ml、500-1000 U/ml、>500-1000U/ml、600-1000U/ml、>600-1000U/ml、700-1000U/ml、 >700-1000U/ml、750-1000U/ml、>750-1000U/ml、800-1000U/ml、 >800-1000U/ml、900-1000U/ml或>900-1000U/ml。在一个实施方案中，烷基糖苷为十二烷基麦芽糖苷，浓度范围为1-1000μg/ml、例如 5-500μg/ml、例如10-200μg/ml、例如10-100μg/ml，尤其是约50μg/ml。在进一步的实施方案中，锌结合物质为柠檬酸根，浓度为1-100mM、例如15-60mM、20-50mM、20-30mM或30-60mM。在第一个进一步的实施方案中，胰岛素化合物为赖脯胰岛素。在第二个进一步的实施方案中，胰岛素化合物为门冬胰岛素。在第三个进一步的实施方案中，胰岛素化合物为赖谷胰岛素。在第四个进一步的实施方案中，胰岛素化合物为重组人胰岛素。
·一种改善含水液体药物制剂的贮存稳定性的方法，所述含水液体药物制剂由如下组分组成：(i)胰岛素化合物，(ii)锌离子，(iii)浓度为1mM或更高的作为锌结合物质的柠檬酸根；(iv)任选的一种或多种缓冲剂，例如磷酸盐，如磷酸钠；(v)任选的一种或多种防腐剂，例如苯酚和间甲酚；(vi) 任选的一种或多种张力调节剂，例如甘油或NaCl，适宜地为甘油、例如浓度为100-300mM、例如150-200mM、例如170-180mM或174mM，和(vii)任选的一种或多种另外的活性剂，例如胰岛淀粉样多肽类似物如普兰林肽或者GLP-1激动剂如利拉格鲁肽、度拉糖肽、阿必鲁肽、艾塞那肽或利西拉肽；其中所述制剂基本上不含EDTA和任何其它的在25℃对锌离子结合而言的logK大于10的锌结合物质；所述方法包括加入非离子表面活性剂，其为烷基糖苷，特别是十二烷基麦芽糖苷，其中胰岛素化合物存在的浓度为400-1000U/ml、>400-1000U/ml、500-1000U/ml、 >500-1000U/ml、600-1000U/ml、>600-1000U/ml、700-1000U/ml、 >700-1000U/ml、750-1000U/ml、>750-1000U/ml、800-1000U/ml、 >800-1000U/ml、900-1000U/ml或>900-1000U/ml。在一个实施方案中，烷基糖苷为十二烷基麦芽糖苷，浓度范围为1-1000μg/ml、例如 5-500μg/ml、例如10-200μg/ml、例如10-100μg/ml，尤其是约50μg/ml。在进一步的实施方案中，锌结合物质为柠檬酸根，浓度为1-100mM、例如15-60mM、20-50mM、20-30mM或30-60mM。在第一个进一步的实施方案中，胰岛素化合物为赖脯胰岛素。在第二个进一步的实施方案中，胰岛素化合物为门冬胰岛素。在第三个进一步的实施方案中，胰岛素化合物为赖谷胰岛素。在第四个进一步的实施方案中，胰岛素化合物为重组人胰岛素。
·一种改善含水液体药物制剂的贮存稳定性的方法，所述含水液体药物制剂由如下组分组成：(i)胰岛素化合物，(ii)锌离子，(iii)浓度为1mM或更高的作为锌结合物质的柠檬酸根；(iv)任选的一种或多种缓冲剂，例如磷酸盐，如磷酸钠；(v)任选的一种或多种防腐剂，例如苯酚和间甲酚；(vi) 任选的一种或多种张力调节剂，例如甘油或NaCl，适宜地为甘油、例如浓度为100-300mM、例如150-200mM、例如170-180mM或174mM，和(vii)任选的一种或多种另外的活性剂，例如胰岛淀粉样多肽类似物如普兰林肽或者GLP-1激动剂如利拉格鲁肽、度拉糖肽、阿必鲁肽、艾塞那肽或利西拉肽；所述方法包括加入非离子表面活性剂，其为烷基糖苷，特别是十二烷基麦芽糖苷，其中胰岛素化合物存在的浓度为400-1000 U/ml、>400-1000U/ml、500-1000U/ml、>500-1000U/ml、600-1000U/ml、 >600-1000U/ml、700-1000U/ml、>700-1000U/ml、750-1000U/ml、 >750-1000U/ml、800-1000U/ml、>800-1000U/ml、900-1000U/ml或 >900-1000U/ml。在一个实施方案中，烷基糖苷为十二烷基麦芽糖苷，浓度范围为1-1000μg/ml、例如5-500μg/ml、例如10-200μg/ml、例如 10-100μg/ml，尤其是约50μg/ml。在进一步的实施方案中，锌结合物质为柠檬酸根，浓度为1-100mM、例如15-60mM、20-50mM、20-30mM 或30-60mM。在第一个进一步的实施方案中，胰岛素化合物为赖脯胰岛素。在第二个进一步的实施方案中，胰岛素化合物为门冬胰岛素。在第三个进一步的实施方案中，胰岛素化合物为赖谷胰岛素。在第四个进一步的实施方案中，胰岛素化合物为重组人胰岛素。
·非离子表面活性剂用于改善含水液体药物制剂的贮存稳定性的用途，所述非离子表面活性剂为烷基糖苷、特别是十二烷基麦芽糖苷，所述含水液体药物制剂包含：(i)胰岛素化合物，(ii)锌离子，和(iii)浓度为1mM或更高的锌结合物质，选自在25℃对锌离子结合而言的logK在4.5-10范围的物质，例如柠檬酸根；其中所述制剂基本上不含EDTA和任何其它的在25℃对锌离子结合而言的logK大于10的锌结合物质。在一个实施方案中，烷基糖苷为十二烷基麦芽糖苷，浓度范围为1-1000μg/ml、例如 5-500μg/ml、例如10-200μg/ml、例如10-100μg/ml，尤其是约50μg/ml。在进一步的实施方案中，锌结合物质为柠檬酸根，浓度为1-100mM、例如15-60mM、20-50mM、20-30mM或30-60mM。在第一个进一步的实施方案中，胰岛素化合物为赖脯胰岛素。在第二个进一步的实施方案中，胰岛素化合物为门冬胰岛素。在第三个进一步的实施方案中，胰岛素化合物为赖谷胰岛素。在第四个进一步的实施方案中，胰岛素化合物为重组人胰岛素。
·非离子表面活性剂用于改善含水液体药物制剂的贮存稳定性的用途，所述非离子表面活性剂为烷基糖苷、特别是十二烷基麦芽糖苷，所述含水液体药物制剂由如下组分组成：(i)胰岛素化合物，(ii)锌离子，(iii)浓度为1mM或更高的锌结合物质，选自在25℃对锌离子结合而言的logK在 4.5-10范围的物质，例如柠檬酸根；(iv)任选的一种或多种缓冲剂，例如磷酸盐，如磷酸钠；(v)任选的一种或多种防腐剂，例如苯酚和间甲酚； (vi)任选的一种或多种张力调节剂，例如甘油或NaCl，和(vii)任选的一种或多种另外的活性剂，例如胰岛淀粉样多肽类似物如普兰林肽或者 GLP-1激动剂如利拉格鲁肽、度拉糖肽、阿必鲁肽、艾塞那肽或利西拉肽；其中所述制剂基本上不含EDTA和任何其它的在25℃对锌离子结合而言的logK大于10的锌结合物质。在一个实施方案中，烷基糖苷为十二烷基麦芽糖苷，浓度范围为1-1000μg/ml、例如5-500μg/ml、例如 10-200μg/ml、例如10-100μg/ml，尤其是约50μg/ml。在进一步的实施方案中，锌结合物质为柠檬酸根，浓度为1-100mM、例如15-60mM、 20-50mM、20-30mM或30-60mM。在第一个进一步的实施方案中，胰岛素化合物为赖脯胰岛素。在第二个进一步的实施方案中，胰岛素化合物为门冬胰岛素。在第三个进一步的实施方案中，胰岛素化合物为赖谷胰岛素。在第四个进一步的实施方案中，胰岛素化合物为重组人胰岛素。
·非离子表面活性剂用于改善含水液体药物制剂的贮存稳定性的用途，所述非离子表面活性剂为烷基糖苷、特别是十二烷基麦芽糖苷，所述含水液体药物制剂由如下组分组成：(i)胰岛素化合物，(ii)锌离子，(iii)浓度为1mM或更高的锌结合物质，选自在25℃对锌离子结合而言的logK在 4.5-10范围的物质，例如柠檬酸根；(iv)任选的一种或多种缓冲剂，例如磷酸盐，如磷酸钠；(v)任选的一种或多种防腐剂，例如苯酚和间甲酚； (vi)任选的一种或多种张力调节剂，例如甘油或NaCl，和(vii)任选的一种或多种另外的活性剂，例如胰岛淀粉样多肽类似物如普兰林肽或者 GLP-1激动剂如利拉格鲁肽、度拉糖肽、阿必鲁肽、艾塞那肽或利西拉肽。在一个实施方案中，烷基糖苷为十二烷基麦芽糖苷，浓度范围为 1-1000μg/ml、例如5-500μg/ml、例如10-200μg/ml、例如10-100μg/ml，尤其是约50μg/ml。在进一步的实施方案中，锌结合物质为柠檬酸根，浓度为1-100mM、例如15-60mM、20-50mM、20-30mM或30-60mM。在第一个进一步的实施方案中，胰岛素化合物为赖脯胰岛素。在第二个进一步的实施方案中，胰岛素化合物为门冬胰岛素。在第三个进一步的实施方案中，胰岛素化合物为赖谷胰岛素。在第四个进一步的实施方案中，胰岛素化合物为重组人胰岛素。
·非离子表面活性剂用于改善含水液体药物制剂的贮存稳定性的用途，所述非离子表面活性剂为烷基糖苷、特别是十二烷基麦芽糖苷，所述含水液体药物制剂包含：(i)胰岛素化合物，(ii)锌离子，和(iii)浓度为1mM或更高的作为锌结合物质的柠檬酸根；其中所述制剂基本上不含EDTA和任何其它的在25℃对锌离子结合而言的logK大于10的锌结合物质，其中胰岛素化合物存在的浓度为10-250U/ml、10-<250U/ml、50-250U/ml、 50-<250U/ml、100-250U/ml、100-<250U/ml、10-200U/ml、10-<200 U/ml、50-200U/ml、50-<200U/ml、100-200U/ml或100-<200U/ml。在一个实施方案中，烷基糖苷为十二烷基麦芽糖苷，浓度范围为 1-1000μg/ml、例如5-500μg/ml、例如10-200μg/ml、例如10-100μg/ml，尤其是约50μg/ml。在进一步的实施方案中，锌结合物质为柠檬酸根，浓度为1-100mM、例如15-60mM、20-50mM、20-30mM或30-60mM。在第一个进一步的实施方案中，胰岛素化合物为赖脯胰岛素。在第二个进一步的实施方案中，胰岛素化合物为门冬胰岛素。在第三个进一步的实施方案中，胰岛素化合物为赖谷胰岛素。在第四个进一步的实施方案中，胰岛素化合物为重组人胰岛素。
·非离子表面活性剂用于改善含水液体药物制剂的贮存稳定性的用途，所述非离子表面活性剂为烷基糖苷、特别是十二烷基麦芽糖苷，所述含水液体药物制剂由如下组分组成：(i)胰岛素化合物，(ii)锌离子，(iii)浓度为1mM或更高的作为锌结合物质的柠檬酸根；(iv)任选的一种或多种缓冲剂，例如磷酸盐，如磷酸钠；(v)任选的一种或多种防腐剂，例如苯酚和间甲酚；(vi)任选的一种或多种张力调节剂，例如甘油或NaCl，适宜地为NaCl，例如浓度为100-300mM、例如约150mM，和(vii)任选的一种或多种另外的活性剂，例如胰岛淀粉样多肽类似物如普兰林肽或者 GLP-1激动剂如利拉格鲁肽、度拉糖肽、阿必鲁肽、艾塞那肽或利西拉肽；其中所述制剂基本上不含EDTA和任何其它的在25℃对锌离子结合而言的logK大于10的锌结合物质，其中胰岛素化合物存在的浓度为 10-250U/ml、10-<250U/ml、50-250U/ml、50-<250U/ml、100-250U/ml、 100-<250U/ml、10-200U/ml、10-<200U/ml、50-200U/ml、50-<200U/ml、 100-200U/ml或100-<200U/ml。在一个实施方案中，烷基糖苷为十二烷基麦芽糖苷，浓度范围为1-1000μg/ml、例如5-500μg/ml、例如 10-200μg/ml、例如10-100μg/ml，尤其是约50μg/ml。在进一步的实施方案中，锌结合物质为柠檬酸根，浓度为1-100mM、例如15-60mM、 20-50mM、20-30mM或30-60mM。在第一个进一步的实施方案中，胰岛素化合物为赖脯胰岛素。在第二个进一步的实施方案中，胰岛素化合物为门冬胰岛素。在第三个进一步的实施方案中，胰岛素化合物为赖谷胰岛素。在第四个进一步的实施方案中，胰岛素化合物为重组人胰岛素。
·非离子表面活性剂用于改善含水液体药物制剂的贮存稳定性的用途，所述非离子表面活性剂为烷基糖苷、特别是十二烷基麦芽糖苷，所述含水液体药物制剂由如下组分组成：(i)胰岛素化合物，(ii)锌离子，(iii)浓度为1mM或更高的作为锌结合物质的柠檬酸根；(iv)任选的一种或多种缓冲剂，例如磷酸盐，如磷酸钠；(v)任选的一种或多种防腐剂，例如苯酚和间甲酚；(vi)任选的一种或多种张力调节剂，例如甘油或NaCl，适宜地为NaCl，例如浓度为100-300mM、例如约150mM，和(vii)任选的一种或多种另外的活性剂，例如胰岛淀粉样多肽类似物如普兰林肽或者 GLP-1激动剂如利拉格鲁肽、度拉糖肽、阿必鲁肽、艾塞那肽或利西拉肽，其中胰岛素化合物存在的浓度为10-250U/ml、10-<250U/ml、50-250 U/ml、50-<250U/ml、100-250U/ml、100-<250U/ml、10-200U/ml、10-<200 U/ml、50-200U/ml、50-<200U/ml、100-200U/ml或100-<200U/ml。在一个实施方案中，烷基糖苷为十二烷基麦芽糖苷，浓度范围为 1-1000μg/ml、例如5-500μg/ml、例如10-200μg/ml、例如10-100μg/ml，尤其是约50μg/ml。在进一步的实施方案中，锌结合物质为柠檬酸根，浓度为1-100mM、例如15-60mM、20-50mM、20-30mM或30-60mM。在第一个进一步的实施方案中，胰岛素化合物为赖脯胰岛素。在第二个进一步的实施方案中，胰岛素化合物为门冬胰岛素。在第三个进一步的实施方案中，胰岛素化合物为赖谷胰岛素。在第四个进一步的实施方案中，胰岛素化合物为重组人胰岛素。
·非离子表面活性剂用于改善含水液体药物制剂的贮存稳定性的用途，所述非离子表面活性剂为烷基糖苷、特别是十二烷基麦芽糖苷，所述含水液体药物制剂包含：(i)胰岛素化合物，(ii)锌离子，和(iii)浓度为1mM或更高的作为锌结合物质的柠檬酸根；其中所述制剂基本上不含EDTA和任何其它的在25℃对锌离子结合而言的logK大于10的锌结合物质，其中胰岛素化合物存在的浓度为400-1000U/ml、>400-1000U/ml、500-1000 U/ml、>500-1000U/ml、600-1000U/ml、>600-1000U/ml、700-1000U/ml、 >700-1000U/ml、750-1000U/ml、>750-1000U/ml、800-1000U/ml、 >800-1000U/ml、900-1000U/ml或>900-1000U/ml。在一个实施方案中，烷基糖苷为十二烷基麦芽糖苷，浓度范围为1-1000μg/ml、例如 5-500μg/ml、例如10-200μg/ml、例如10-100μg/ml，尤其是约50μg/ml。在进一步的实施方案中，锌结合物质为柠檬酸根，浓度为1-100mM、例如15-60mM、20-50mM、20-30mM或30-60mM。在第一个进一步的实施方案中，胰岛素化合物为赖脯胰岛素。在第二个进一步的实施方案中，胰岛素化合物为门冬胰岛素。在第三个进一步的实施方案中，胰岛素化合物为赖谷胰岛素。在第四个进一步的实施方案中，胰岛素化合物为重组人胰岛素。
·非离子表面活性剂用于改善含水液体药物制剂的贮存稳定性的用途，所述非离子表面活性剂为烷基糖苷、特别是十二烷基麦芽糖苷，所述含水液体药物制剂由如下组分组成：(i)胰岛素化合物，(ii)锌离子，(iii)浓度为1mM或更高的作为锌结合物质的柠檬酸根；(iv)任选的一种或多种缓冲剂，例如磷酸盐，如磷酸钠；(v)任选的一种或多种防腐剂，例如苯酚和间甲酚；(vi)任选的一种或多种张力调节剂，例如甘油或NaCl，适宜地为甘油、例如浓度为100-300mM、例如150-200mM、例如170-180mM 或174mM，和(vii)任选的一种或多种另外的活性剂，例如胰岛淀粉样多肽类似物如普兰林肽或者GLP-1激动剂如利拉格鲁肽、度拉糖肽、阿必鲁肽、艾塞那肽或利西拉肽；其中所述制剂基本上不含EDTA和任何其它的在25℃对锌离子结合而言的logK大于10的锌结合物质，其中胰岛素化合物存在的浓度为400-1000U/ml、>400-1000U/ml、500-1000U/ml、 >500-1000U/ml、600-1000U/ml、>600-1000U/ml、700-1000U/ml、 >700-1000U/ml、750-1000U/ml、>750-1000U/ml、800-1000U/ml、 >800-1000U/ml、900-1000U/ml或>900-1000U/ml。在一个实施方案中，烷基糖苷为十二烷基麦芽糖苷，浓度范围为1-1000μg/ml、例如 5-500μg/ml、例如10-200μg/ml、例如10-100μg/ml，尤其是约50μg/ml。在进一步的实施方案中，锌结合物质为柠檬酸根，浓度为1-100mM、例如15-60mM、20-50mM、20-30mM或30-60mM。在第一个进一步的实施方案中，胰岛素化合物为赖脯胰岛素。在第二个进一步的实施方案中，胰岛素化合物为门冬胰岛素。在第三个进一步的实施方案中，胰岛素化合物为赖谷胰岛素。在第四个进一步的实施方案中，胰岛素化合物为重组人胰岛素。
·非离子表面活性剂用于改善含水液体药物制剂的贮存稳定性的用途，所述非离子表面活性剂为烷基糖苷、特别是十二烷基麦芽糖苷，所述含水液体药物制剂由如下组分组成：(i)胰岛素化合物，(ii)锌离子，(iii)浓度为1mM或更高的作为锌结合物质的柠檬酸根；(iv)任选的一种或多种缓冲剂，例如磷酸盐，如磷酸钠；(v)任选的一种或多种防腐剂，例如苯酚和间甲酚；(vi)任选的一种或多种张力调节剂，例如甘油或NaCl，适宜地为甘油,例如浓度为100-300mM、例如150-200mM、例如170-180mM 或174mM，和(vii)任选的一种或多种另外的活性剂，例如胰岛淀粉样多肽类似物如普兰林肽或者GLP-1激动剂如利拉格鲁肽、度拉糖肽、阿必鲁肽、艾塞那肽或利西拉肽，其中胰岛素化合物存在的浓度为400-1000 U/ml、>400-1000U/ml、500-1000U/ml、>500-1000U/ml、600-1000U/ml、 >600-1000U/ml、700-1000U/ml、>700-1000U/ml、750-1000U/ml、 >750-1000U/ml、800-1000U/ml、>800-1000U/ml、900-1000U/ml或 >900-1000U/ml。在一个实施方案中，烷基糖苷为十二烷基麦芽糖苷，浓度范围为1-1000μg/ml、例如5-500μg/ml、例如10-200μg/ml、例如 10-100μg/ml，尤其是约50μg/ml。在进一步的实施方案中，锌结合物质为柠檬酸根，浓度为1-100mM、例如15-60mM、20-50mM、20-30mM 或30-60mM。在第一个进一步的实施方案中，胰岛素化合物为赖脯胰岛素。在第二个进一步的实施方案中，胰岛素化合物为门冬胰岛素。在第三个进一步的实施方案中，胰岛素化合物为赖谷胰岛素。在第四个进一步的实施方案中，胰岛素化合物为重组人胰岛素。
在至少一些实施方案中的本发明的制剂预期具有一个或多个下述有利的性质：
·当施用于对象时起效速度快，典型地比正常人胰岛素更快；
·当储存时具有良好的物理稳定性，尤其是如通过HMWS的含量或视觉检测颗粒所测定；
·当储存时具有良好的化学稳定性，尤其是如通过相关产物如脱酰胺产物的量所测定。
缩写
DETA 二亚乙基三胺
EDTA 乙二胺四乙酸
EGTA 乙二醇四乙酸
HPLC 高效液相色谱法
HMWS 高分子量物质
RP 反相
SEC 尺寸排阻色谱法
TETA 三亚乙基四胺
PD 药效动力学
PK 药物动力学
实施例
通用方法
(a)尺寸排阻色谱法(SEC)
采用Waters ACQUITY H-class Bio系统(使用1.7μm Ethylene BridgedHybrid孔填充材料，300mm＊4.6mm柱)进行胰岛素制剂的超高效尺寸排阻色谱法。将柱子在0.65mg/ml L-精氨酸、20％v/v 乙腈、15％v/v冰醋酸流动相中进行平衡，以0.4mL/分钟对10μL用0.01M HCl酸化的样品进行分析，使用276nm UV检测。所有分析均在环境温度进行。
(b)反相色谱法(RP-HPLC)
采用Waters ACQUITY H-class Bio系统(使用1.7μm Ethylene BridgedHybrid颗粒，用C18配体三官能团固定的孔树脂， 50mm＊2.1mm柱)进行超高效反相色谱法。将胰岛素样品在82％w/v Na2SO4、18％v/v乙腈，pH2.3的流动相中结合，用50％w/vNa2SO4、50％v/v 乙腈梯度流洗脱。将2μL样品用0.01M HCl酸化，以0.61mL/分钟进行分析，使用214nm UV检测。所有分析均在40℃进行。
(c)糖尿病猪药物动力学/药效动力学模型：测定起效速度的方法：
使用10只雄性糖尿病Yucatan小型猪。给猪皮下注射受试制剂的样品，就注射而言在各时间点(min)取血(1或2ml)直到注射后约240分钟。对于药效动力学性质，对血清的葡萄糖进行分析(使用市售可获得的血糖仪)。对于药物动力学性质，采用免疫测定法测定血清中的胰岛素浓度。
为了评价制剂的生物等效性，对该研究中使用的整组10只猪计算 TMAX(即，达到最大血清胰岛素浓度的时间)的平均值和相应标准偏差。类似地，对该研究中使用的整组10只猪计算T1/2MAX(即，达到半数最大浓度的时间)的平均值和相应标准偏差。接着，使用Studentt-检验(95％置信区间)进行任意两个受试制剂之间的生物等效性评价。如果应用于两个样品的结果群体的t-检验的p-值为≥0.05，则样品被认为是生物等效的，如果结果 <0.05，则样品被认为是非生物等效的。
(d)视觉评价
采用2.9.20.European Pharmacepoeia Monograph(颗粒污染：可视颗粒)适宜地检测可视颗粒。所需装置由包括下述的观察台组成：
·以垂直位置安装的适当尺寸的亚光黑色面板
·挨着所述黑色面板以垂直位置安装的适当尺寸的无眩光白色面板
·可调灯座，装有适宜的、有阴影的白光源和适宜的光散射器(含两个 13W荧光管、每个荧光管长度为525mm的观察照明器是适宜的)。观察点的光照强度维持在2000lux至3750lux之间。
从容器除去任何粘附的标签，对其外部进行洗涤和干燥。将容器轻轻涡旋或倒置，确保不引入气泡，将其在白色面板前观察约5秒。在黑色面板前重复该过程。记录存在的任何颗粒。
视觉评分分级如下：
视觉评价评分方法A
视觉评分1：澄清溶液，不含可视颗粒
视觉评分2：少量颗粒形成
视觉评分3：更显著的沉淀
视觉评价评分方法B
视觉评分1：澄清溶液，实际上不含颗粒
视觉评分2：～5个非常小的颗粒
视觉评分3：～10-20个非常小的颗粒
视觉评分4：20-50个颗粒，包括较大颗粒
视觉评分5：>50个颗粒，包括较大颗粒
虽然视觉评分为4和5的样品中的颗粒在正常灯光下的偶然视觉评价时是明显可检测的，但是视觉评分为1-3的样品在相同评价时通常显示是澄清溶液。视觉评分为1-3的样品被认为“合格”；视觉评分为4-5的样品被认为“不合格”。
实施例1-实施例制剂
可以制备下述实施例制剂：
实施例A：
实施例B：
实施例C：
实施例D:
实施例E：
实施例F：
实施例G：
实施例H：
实施例I：
实施例J：
实施例K：
实施例L：
实施例M：
实施例N：
实施例O：
实施例P：
实施例Q：
实施例R：
实施例S:
实施例T：
实施例U：
实施例V:
实施例W：
实施例X：
实施例Y：
上述制剂的制备方法：
将胰岛素粉末加入水中，并且加入HCl直至粉末完全溶解(pH必须<3 以实现完全溶解)。加入ZnCl2至所需水平。一旦溶解，将pH调节至约7，用水调节体积以使得胰岛素的浓度为2×所需浓度。然后，将组合物与另外赋形剂的混合物(所有都为2×所需浓度)以1:1(v/v)混合。
实施例2-在柠檬酸根的存在下的本发明的门冬胰岛素制剂的稳定性
研究了柠檬酸根对门冬胰岛素稳定性的效应。另外，在该实验中研究了各种表面活性剂如何影响柠檬酸根对门冬胰岛素稳定性的效应。在作为张力调节剂的NaCl的存在下和甘油的存在下研究了所述效应。如下评价了门冬胰岛素的稳定性：
·视觉评价(如采用视觉评价评分方法A的通用方法中所述)
·SEC(可溶性聚集物的形成，如通用方法中所述)
表1:于30℃储存4周和8周后，采用视觉评价评分方法A评价了门冬胰岛素的稳定性。所有制剂均含有门冬胰岛素(100U/ml)、磷酸钠(2mM)、苯酚(15.9mM)、间甲酚(15.9mM)、NaCl(150mM)和19.7μg/ml锌(基于制剂中胰岛素化合物的重量计0.55％(w/w)，作为ZnCl2)，并调节至pH7.4。用量表1-3对可视沉淀的程度进行评级；1＝没有可视颗粒的澄清溶液；2 ＝少量颗粒形成；3＝更显著的沉淀。
表2：于30℃储存4周和8周后，通过SEC评价了门冬胰岛素的稳定性。所有制剂均含有门冬胰岛素(100U/ml)、磷酸钠(2mM)、苯酚(15.9mM)、间甲酚(15.9mM)、NaCl(150mM)和19.7μg/ml锌(基于制剂中胰岛素化合物的重量计0.55％(w/w)，作为ZnCl2)，并调节至pH 7.4。
表3：于30℃储存4周和8周后，采用视觉评价评分方法A评价了门冬胰岛素的稳定性。所有制剂均含有门冬胰岛素(100U/ml)、磷酸钠(2mM)、苯酚(15.9mM)、间甲酚(15.9mM)、甘油(174mM)和19.7μg/ml锌(基于制剂中胰岛素化合物的重量计0.55％(w/w)，作为ZnCl2)，并调节至pH 7.4。用量表1-3对可视沉淀的程度进行了评级；1＝没有可视颗粒的澄清溶液；2 ＝少量颗粒形成；3＝更显著的沉淀。
表4：于30℃储存4周和8周后，通过SEC评价了门冬胰岛素的稳定性。所有制剂均含有门冬胰岛素(100U/ml)、磷酸钠(2mM)、苯酚(15.9mM)、间甲酚(15.9mM)、甘油(174mM)和19.7μg/ml锌(基于制剂中胰岛素化合物的重量计0.55％(w/w)，作为ZnCl2)，并调节至pH7.4。
采用NaCl作为张力调节剂，已经显示(表1和2)，向门冬胰岛素的组合物中加入柠檬酸根(22mM)导致门冬胰岛素的稳定性受损，特别是就可视颗粒形成而言。于30℃培养4周后，观察到明显的颗粒形成，在8周后观察到更显著的沉淀。加入柠檬酸根也对可溶性聚集物的形成(在表2中表示为SEC色谱上主峰保留)具有微小的不利影响。在十二烷基麦芽糖苷的存在下，柠檬酸根的有害作用显示被完全逆转。在吐温20的存在下也观察到一些改善，但是效果不如在十二烷基麦芽糖苷的情形中那么明显。在吐温 20的存在下，于30℃培养8周后仍然观察到明显的颗粒形成。
采用甘油作为张力调节剂(表3和4)，也观察到柠檬酸根和表面活性剂的类似作用。然而，在该情况下，柠檬酸根对门冬胰岛素的去稳定化更显著。虽然也观察到十二烷基麦芽糖苷的稳定作用，特别是就视觉评价而言，但是综合稳定性比在NaCl存在下的相应组合物差。因此，在100U/ml的门冬胰岛素下，低离子强度制剂的稳定性比较高离子强度制剂的稳定性差。吐温20也具有轻度的稳定作用，但是不象十二烷基麦芽糖苷那么显著。
实施例3–在TETA和EDTA的存在下的门冬胰岛素制剂的稳定性
研究了TETA和EDTA对门冬胰岛素稳定性的影响。将稳定性与 WO2010/149772中公开的超速效制剂(WO2010/149772的实施例1中的制剂K)的稳定性进行比较。所有受试制剂均包含门冬胰岛素(100U/ml)、苯酚(16mM)、间甲酚(16mM)和锌(来自ZnCl2，就锌而言19.7μg/ml＝0.3mM)，并调节至pH 7.4。表5列出了每种制剂的另外组分。
表5:受试门冬胰岛素制剂中的另外组分
采用如通用方法中描述的视觉评价评分方法B测试了门冬胰岛素的稳定性。结果显示在表6中。于30℃储存4周后，的组合物保持澄清和不含颗粒。基于烟酰胺的组合物(WO2010/149772的实施例1中的制剂K)于30℃历经4周也显示出良好的稳定性，虽然在4周时间点观察到少量颗粒形成。在基于EDTA的制剂中观察到显著沉淀。虽然十二烷基麦芽糖苷的存在显示延迟了沉淀，但是在4周时间点仍然观察到了显著颗粒形成。在基于TETA的制剂中也观察到缓慢沉淀。然而，在十二烷基麦芽糖苷的存在下，基于TETA的制剂于30℃储存4周后仍然保持澄清和不含颗粒。
表6:于30℃储存后采用视觉评价评分方法B对门冬胰岛素组合物进行的视觉评分。视觉评分1：澄清溶液，实质上不含颗粒；视觉评分2：～5个非常小的颗粒。视觉评分3：～10-20个非常小的颗粒；视觉评分4：20-50 个颗粒，包括较大颗粒；视觉评分5：>50个颗粒，包括较大颗粒。
实施例4–在(a)TETA、(b)EDTA和(c)烟酰胺的存在下，门冬胰岛素制剂的药效动力
学性质的比较
采用糖尿病猪药物动力学/药效动力学模型(参见通用方法(c))测试了下述组合物的药效动力学性质：
制剂1：门冬胰岛素(100U/ml)、NaCl(10mM)、TRIS(7mM)、甘油 (83.6mM)、精氨酸(30mM)、烟酰胺(80mM)、苯酚(16mM)、间甲酚(16mM)、锌(来自ZnCl2，就锌而言19.7μg/ml)，pH 7.4
制剂2：门冬胰岛素(100U/ml)、NaCl(150mM)、磷酸钠(2mM)、EDTA (0.5mM),十二烷基麦芽糖苷(0.05mg/ml)、苯酚(16mM)、间甲酚(16mM)、锌(来自ZnCl2，就锌而言19.7μg/ml)，pH 7.4
制剂3：门冬胰岛素(100U/ml)、NaCl(150mM)、磷酸钠(2mM)、TETA (0.5mM)、十二烷基麦芽糖苷(0.05mg/ml)、苯酚(16mM)、间甲酚(16mM)、锌(来自ZnCl2，就锌而言19.7μg/ml)，pH 7.4
制剂1与WO2010/149772的实施例1中的制剂K相同，其显示与市售可获得的产品(WO2010/149772的实施例1中的制剂A)相比具有显著更快的起效——参见WO2010/149772的图4和5。制剂1、2和3 也分别与本申请的实施例3中称呼的制剂3B、3E和3I相同。
结果显示在图1中。已经显示，包含TETA的制剂(制剂3)产生了与包含烟酰胺的组合物(制剂1)相当的PD性质。在基于TETA的制剂中，葡萄糖浓度的降低在注射后的第一个50分钟中显示稍微更快，但是其显示在超过该时间点后减慢。
与基于TETA的制剂和基于烟酰胺的制剂相比，包含EDTA的制剂(制剂2)产生更快的葡萄糖降低。然而，如实施例3所示，该制剂是不稳定的，因此不适于可行的药物产品。
实施例5–pH和柠檬酸根来源对门冬胰岛素稳定性的影响
于37℃和30℃储存后，将目前市售的速效产品的配方(表 7中的制剂5A)中的门冬胰岛素(100U/ml)的稳定性与包含十二烷基麦芽糖苷和柠檬酸三钠或柠檬酸的多种组合物(表7中的制剂5B-5I)中的门冬胰岛素的稳定性进行了比较。
如下制备制剂：
将胰岛素粉末加入水中，加入HCl直至粉末完全溶解(pH必须<3以实现完全溶解)。加入ZnCl2至所需水平。一旦ZnCl2完全溶解，将pH调至约7，用去离子水调节体积以便胰岛素浓度为200U/ml。分别地，对于每种含有2×所需浓度的所有所需赋形剂的受试制剂制备背景溶液。然后，将每种背景溶液调节至所需水平。例如，制剂5B的背景溶液含有4mM磷酸钠、300mM氯化钠、0.1mg/ml十二烷基麦芽糖苷、44mM柠檬酸三钠，并调节至pH 7.0。类似地，制剂5H的背景溶液含有4mM磷酸钠、300mM 氯化钠、0.1mg/ml十二烷基麦芽糖苷、44mM柠檬酸，并调节至pH 7.8。然后，通过混合1份(v/v)200U/ml胰岛素溶液与1份(v/v)背景溶液制备了制剂5A-5I。随后，检查每种组合物的pH以确保其处于正确水平。
表7：受试门冬胰岛素的制剂(5A-5I)的组成。所有制剂均含有门冬胰岛素 (100U/ml)、锌(0.3mM)、苯酚(16mM)和间甲酚(16mM)，通过氢氧化钠或盐酸调节至所需pH。
表8显示了制剂5A-5I的视觉评价(采用视觉评价评分方法B)和相关物质形成(通过RP-HPLC)的结果。已经显示，在柠檬酸三钠的存在下，在 37℃(加速储存温度)下、在pH7.0和7.4下存在显著的颗粒形成。在较高 pH水平、特别是pH7.8，颗粒形成速率是相当低的。在30℃观察到类似的趋势，其中pH7.8也显示是最佳的。使用柠檬酸代替柠檬酸三钠在整个 pH范围中产生了较低的颗粒形成。使用柠檬酸和使用柠檬酸三钠在pH7.8 的颗粒形成速率实际上都低于目前市售的产品的制剂中的颗粒形成速率。虽然在pH7.8时，在使用柠檬酸三钠和柠檬酸之间存在极小差异，但是使用柠檬酸显示对于确保产品的安全性是优选的，因为监管机构预期了在产品目标pH附近的小变异，因此当配制的产品在生产期间略微低于目标pH时柠檬酸将确保颗粒形成较低。
虽然随着制剂pH的升高观察到相关物质形成速率稍有增加，但是使用柠檬酸产生了比基于柠檬酸三钠的相应制剂更低的相关物质形成速率，进一步突显了使用柠檬酸的益处。重要地，pH7.8的基于柠檬酸的组合物显示出比目前市售的产品制剂在各个方面更好的稳定性。
表8：于37℃和30℃储存4周后，采用视觉评价评分方法B进行门冬胰岛素制剂5A-5I的视觉评分和相关物质形成评价。视觉评分1：澄清溶液，实质上不含颗粒；视觉评分2：～5个非常小的颗粒；视觉评分3：～10-20 个非常小的颗粒；视觉评分4：20-50个颗粒，包括较大颗粒；视觉评分5：>50个颗粒，包括较大颗粒。
＊由于沉淀过多导致未分析样品。
实施例6-在柠檬酸三钠、L-组氨酸和焦磷酸根的存在下，烷基糖苷和其它非离子
表面活性剂对门冬胰岛素稳定性的影响
在存在和不存在烷基糖苷和其它所选的非离子表面活性剂的情况下，在包含柠檬酸三钠(22mM)、L-组氨酸(10mM)或焦磷酸根(5mM)的组合物中研究了门冬胰岛素(100U/ml)的稳定性。所有组合物进一步包含氯化钠 (150mM)、苯酚(15.9mM)、间甲酚(15.9mM)、磷酸钠(2mM)、锌离子 (19.7μg/ml，不包含抗衡阴离子，作为ZnCl2)，并调节至pH 7.4。
采用视觉评价评分方法B已经显示(表9)，柠檬酸三钠、L-组氨酸或焦磷酸根的存在相当大地增加了门冬胰岛素制剂中的颗粒形成速率。烷基糖苷、特别是十二烷基麦芽糖苷的存在显示减缓了颗粒形成速率的增加。聚山梨酯80也显示出稳定作用，虽然不像十二烷基麦芽糖苷那样显著。泊洛沙姆188减缓颗粒形成速率增加的能力显示比测试的其它非离子表面活性剂差。在该实验中，聚山梨酯20完全无效。
表9：于30℃储存后，采用视觉评价评分方法B对门冬胰岛素(100U/ml) 制剂进行的视觉评分
实施例7-在柠檬酸的存在下，十二烷基麦芽糖苷和其它非离子表面活性剂对赖脯
胰岛素稳定性的影响
在存在和不存在十二烷基麦芽糖苷和其它所选的非离子表面活性剂的情况下，在包含柠檬酸(22mM)的制剂中研究了赖脯胰岛素(100U/ml)的稳定性。所有制剂(除了对照，参见下文)含有：苯酚(15.9mM)、间甲酚(15.9mM)、磷酸钠(2mM)、锌离子(19.7μg/ml，不包含抗衡阴离子，作为ZnCl2)，并调节至pH 7.8。制剂含有甘油(174mM)或NaCl(150mM) 作为张力调节剂。
为了比较，该研究还包括市售赖脯胰岛素产品的制剂。使用与该实验中研究的所有其它制剂相同的方法制备该制剂，并且含有市售产品的赋形剂。的组成为：磷酸钠(13.2mM)、甘油 (174mM)、间甲酚(29mM)、锌离子(19.7μg/ml，不包含抗衡离子)，调节至 pH 7.3。
采用视觉评价评分方法B已经显示(表10)：在不存在十二烷基麦芽糖苷或其它非离子表面活性剂的情况下，柠檬酸(22-44mM)的存在导致赖脯胰岛素组合物中颗粒形成增加。较高的柠檬酸浓度导致较快的颗粒形成速率。张力调节剂的性质对颗粒形成速率的影响极小。因此，无论制剂具有较高或较低的离子强度都显示不显著影响100U/ml浓度的赖脯胰岛素的稳定性。十二烷基麦芽糖苷的存在减缓了去稳定化作用。在包含22和 34mM柠檬酸的制剂中，十二烷基麦芽糖苷完全逆转了去稳定化作用。在包含44mM的制剂中，该作用几乎被完全逆转，颗粒形成速率仅非常轻微地略高于不包含柠檬酸的参比制剂。十二烷基麦芽糖苷在50μg/ml或 100μg/ml时的稳定作用显示比在200μg/ml时更强，表明使用较低的十二烷基麦芽糖苷浓度可能是有利的。
聚山梨酯80也显示减缓了去稳定化作用，虽然程度与十二烷基麦芽糖苷不同。聚山梨酯20和泊洛沙姆188的稳定化作用比十二烷基麦芽糖苷和聚山梨酯80的稳定化作用弱得多。
表10：在指定温度下储存后，采用视觉评价评分方法B对赖脯胰岛素(100 U/ml)制剂进行的视觉评分
实施例8–在柠檬酸三钠、L-组氨酸和焦磷酸根的存在下，十二烷基麦芽糖苷和聚
山梨酯80对门冬胰岛素(1000U/ml)稳定性的影响
在存在和不存在十二烷基麦芽糖苷和聚山梨酯80的情况下，在包含柠檬酸(44mM)、L-组氨酸(22mM)或焦磷酸根(22mM)的制剂中研究了门冬胰岛素(1000U/ml)的稳定性。所有制剂(除了基于组合物的对照，参见下文)还包含苯酚(15.9mM)、间甲酚(15.9mM)、磷酸钠(2mM)、甘油 (174mM)、氯化钠(10mM)和锌离子(197μg/ml，不包含抗衡阴离子，作为 ZnCl2)，并调节至pH 7.4。
为了对比，该研究中还包括在100U/ml市售门冬胰岛素产品的组合物中的门冬胰岛素(1000U/ml)的制剂。使用与该实验中研究的所有其它1000U/ml制剂相同的方法制备该制剂，并且含有市售产品的赋形剂。调节锌离子的浓度以确保门冬胰岛素和锌离子之间的比例与100U/ml产品中相同。因此，制剂包含磷酸钠 (7mM)、甘油(174mM)、氯化钠(10mM)、苯酚(15.9mM)、间甲酚(15.9mM) 和锌离子(197μg/ml，不包含抗衡阴离子)，调节至pH 7.4。
采用视觉评价评分方法B已经显示(表11)，柠檬酸三钠、L-组氨酸或焦磷酸根的存在导致门冬胰岛素的颗粒形成速率相当大地增加。十二烷基麦芽糖苷的存在减缓了去稳定作用。聚山梨酯80也显示出稳定作用，虽然程度与十二烷基麦芽糖苷不同。
表11：在指定温度下储存后，采用视觉评价评分方法B对门冬胰岛素(1000 U/ml)制剂进行的视觉评分
＊离子强度计算考虑了制剂中除锌结合物质(柠檬酸三钠、L-组氨酸或焦磷酸根)和胰岛素化合物之外的所有离子，利用式Ia。
实施例9-在存在和不存在柠檬酸三钠/十二烷基麦芽糖苷组合的情况下，NaCl浓
度对门冬胰岛素(1000U/ml)稳定性的影响
在存在和不存在柠檬酸三钠(44mM)/十二烷基麦芽糖苷(50μg/ml)组合的情况下，研究了NaCl浓度对门冬胰岛素(1000U/ml)稳定性的影响。所有制剂进一步包含苯酚(15.9mM)、间甲酚(15.9mM)、磷酸钠(2mM)、锌离子(197μg/ml，不包含抗衡阴离子，作为ZnCl2)，并调节至pH7.4。
制剂包含甘油(174mM)或NaCl(150mM)或者甘油和NaCl的混合物作为张力调节剂(参见表12)。包含甘油和NaCl的混合物的制剂中的甘油浓度小于174mM，以便组合物的总摩尔渗透压浓度保持与仅包含甘油的组合物相同。
已经显示(表12)：在不存在和存在柠檬酸三钠(44mM)/十二烷基麦芽糖苷(50μg/ml)组合的情况下，门冬胰岛素(1000U/ml)的稳定性受到NaCl 的存在的不利影响。在不存在柠檬酸三钠(44mM)/十二烷基麦芽糖苷 (50μg/ml)组合的情况下，采用甘油(174mM)和甘油(154mM)/NaCl(10mM) 混合物作为张力调节剂的稳定性是相当的。然而，当使用150mMNaCl时，观察到稳定性受到相当大的损害。令人感兴趣地，仅在2-8℃时观察到损害，其中在150mM NaCl的存在下观察到颗粒形成速率显著提高。在存在柠檬酸三钠(44mM)/十二烷基麦芽糖苷(50μg/ml)组合的情况下，也观察到增加NaCl浓度对门冬胰岛素(1000U/ml)稳定性的不利影响。虽然在包含甘油(174mM)和甘油(154mM)/NaCl(10mM)混合物作为张力调节剂的组合物之间仅观察到小差异，但是包含甘油(154mM)/NaCl(50mM)混合物的组合物显示稳定性在2-8℃显著受损。
因此，证实了1000U/ml门冬胰岛素组合物的离子强度升高导致颗粒形成速率提高。
表12：在指定温度储存后，采用视觉评价评分方法B对门冬胰岛素(1000 U/ml)制剂进行的视觉评分
＊离子强度计算考虑了制剂中除锌结合物质(柠檬酸三钠)和胰岛素化合物之外的所有离子，利用式Ia。
实施例10：柠檬酸根来源和制剂pH对门冬胰岛素(1000U/ml)稳定性的比较
研究了柠檬酸根阴离子的来源和制剂pH对门冬胰岛素(1000U/ml)稳定性的影响。将柠檬酸和柠檬酸三钠作为柠檬酸根阴离子的来源进行比较。在pH7.8测试包含柠檬酸的制剂，在pH7.4测试包含柠檬酸三钠的制剂。两种制剂还包含苯酚(15.9mM)、间甲酚(15.9mM)、磷酸钠(2mM)、甘油 (174mM)、十二烷基麦芽糖苷(50μg/ml)和锌离子(197μg/ml，不包含抗衡阴离子，作为ZnCl2)。
已经显示(表13)，柠檬酸根来源和pH对门冬胰岛素稳定性的影响极微。包含柠檬酸的制剂(pH7.8)显示在30℃在8-周时间点非常微弱地更稳定。
表13.在指定温度储存后，采用视觉评价评分方法B对门冬胰岛素(1000 U/ml)制剂进行的视觉评分
＊离子强度计算考虑了制剂中除锌结合物质(柠檬酸三钠，柠檬酸)和胰岛素化合物之外的所有离子，利用式Ia。
实施例11：在十二烷基麦芽糖苷的存在下柠檬酸浓度对门冬胰岛素(1000U/ml)稳
定性影响的研究
研究了在十二烷基麦芽糖苷(0.05mg/ml)的存在下柠檬酸浓度对门冬胰岛素(1000U/ml)稳定性的影响。所有受试制剂还包含苯酚(15.9mM)、间甲酚(15.9mM)、磷酸钠(2mM)、甘油(174mM)、十二烷基麦芽糖苷 (0.05mg/ml)和锌离子(197μg/ml，不包含抗衡阴离子，作为ZnCl2)，调节至 pH7.8。
已经显示(表14)：在十二烷基麦芽糖苷(0.05mg/ml)的存在下，柠檬酸浓度从0升高至44mM对门冬胰岛素(1000U/ml)的稳定性仅有非常小的影响。在整个实验期间、在2-8℃和37℃没有观察到影响，并且在30℃与包含0和11mM柠檬酸的组合物相比，包含22、33和44mM柠檬酸的组合物中颗粒形成速率仅非常轻微地略高。
表14：在指定温度下储存后，采用视觉评价评分方法B对门冬胰岛素(1000 U/ml)制剂进行的视觉评分
| 柠檬酸 | 离子强度＊(mM) | T＝0周 | 2-8℃(8周) | 30℃(4周) | 30℃(8周) | 37℃(4周) |
| 0mM | 14.84 | 1 | 1 | 1 | 1 | 3 |
| 11mM | 14.84 | 1 | 1 | 1 | 1 | 3 |
| 22mM | 14.84 | 1 | 1 | 1 | 2 | 3 |
| 33mM | 14.84 | 1 | 1 | 1 | 2 | 3 |
| 44mM | 14.84 | 1 | 1 | 1 | 2 | 3 |
＊离子强度计算考虑了制剂中除锌结合物质(柠檬酸)和胰岛素化合物之外的所有离子，利用式Ia。
实施例12:在不同浓度的柠檬酸的存在下，最佳浓度的十二烷基麦芽糖苷和聚山
梨酯80对门冬胰岛素(1000U/ml)稳定性的研究
研究了在不同浓度的柠檬酸和不同浓度的十二烷基麦芽糖苷或聚山梨酯80的存在下门冬胰岛素(1000U/ml)的稳定性。所有受试制剂都进一步包含苯酚(15.9mM)、间甲酚(15.9mM)、磷酸钠(2mM)、甘油(174mM)和锌离子(197μg/ml，不包含抗衡阴离子，作为ZnCl2)，调节至pH7.8。测试了三个浓度的柠檬酸(44、66和88mM)和四个浓度的每种非离子表面活性剂以及相应的不含表面活性剂的组合物。
发现门冬胰岛素(1000U/ml)制剂中的颗粒形成速率与44至88mM之间的柠檬酸浓度成比例，较低的44mM柠檬酸浓度是最适宜的(表15)。虽然十二烷基麦芽糖苷和聚山梨酯80的存在导致颗粒形成速率降低，但是发现十二烷基麦芽糖苷在抑制颗粒形成方面比聚山梨酯80更有效。较低浓度的十二烷基麦芽糖苷(0.05和0.1mg/ml)显示在抑制颗粒形成方面比较高浓度(0.2和0.3mg/ml)更有效。相反，在聚山梨酯80的情况下，较高浓度(0.3 和0.5mg/ml)显示出比较低浓度(0.05和0.1mg/ml)更强的降低颗粒形成速率的能力。
表15.在指定温度下储存后，采用视觉评价评分方法B对门冬胰岛素(1000 U/ml)制剂进行的视觉评分
＊离子强度计算考虑了制剂中除锌结合物质(柠檬酸)和胰岛素化合物之外的所有离子，利用式Ia。
实施例13-柠檬酸三钠和十二烷基麦芽糖苷对门冬胰岛素(100U/ml)的药效动力
学性质的影响
使用糖尿病猪药物动力学/药效动力学模型比较下述制剂中门冬胰岛素的药效动力学性质(参见通用方法(c)：
·在目前市售(100U/ml)速效产品的配方中的门冬胰岛素(100U/ml)
·在包含22mM柠檬酸三钠和0.05mg/ml十二烷基麦芽糖苷的制剂中的门冬胰岛素(100U/ml)
两种受试制剂均包含苯酚(15.9mM)、间甲酚(15.9mM)和锌离子 (19.7μg/ml，不包含抗衡阴离子，作为ZnCl2)，并调节至pH7.4。表16列出了每种制剂的另外组分。
表16:测试的门冬胰岛素(100U/ml)制剂中的另外组分
图2显示了制剂13A和13B的药效动力学性质。与目前市售的速效产品的组合物相比，包含柠檬酸三钠和十二烷基麦芽糖苷的门冬胰岛素的制剂的起效快得多。
实施例14：赋形剂对门冬胰岛素(100U/ml)的药效动力学和药物动力学性质的影
响
使用糖尿病猪药物动力学/药效动力学模型比较了下述制剂中门冬胰岛素的药效动力学性质(参见通用方法(c)):
·WO2010/149772的实施例1中的制剂K中的门冬胰岛素(100U/ml)，其显示与(100U/ml)速效产品相比具有显著更快的起效。
·目前市售(100U/ml)速效产品的制剂中的门冬胰岛素(100 U/ml)
·包含22mM柠檬酸三钠和0.05mg/ml十二烷基麦芽糖苷的制剂中的门冬胰岛素(100U/ml)
·包含22mM L-组氨酸和0.05mg/ml十二烷基麦芽糖苷的制剂中的门冬胰岛素(100U/ml)
所有受试制剂均包含苯酚(16mM)、间甲酚(16mM)和锌离子 (19.7μg/ml，不包含抗衡阴离子，作为ZnCl2)，并调节至pH 7.4。表17列出了每种制剂的另外组分。
表17：受试门冬胰岛素(100U/ml)制剂中的另外组分
＊WO2010/149772中的制剂K
＊＊的制剂
图3显示了制剂14A-14D的药效动力学性质。WO2010/149772的制剂K被证实产生了比目前销售的门冬胰岛素速效产品的组合物更快的起效(制剂14A vs制剂14B)。包含柠檬酸三钠和十二烷基麦芽糖苷 (14C)或包含组氨酸和十二烷基麦芽糖苷(14D)的制剂也产生了比目前市售的速效产品的制剂(14B)快得多的起效。
制剂14A、14B和14C的药物动力学性质(使用糖尿病猪药物动力学/ 药效动力学模型(参见通用方法(c))，图4)与药效动力学性质一致，表明 WO2010/149772的制剂K和包含柠檬酸三钠和十二烷基麦芽糖苷的制剂与市售产品的制剂相比产生了更快的血清胰岛素水平增加。没有测试制剂14D的药物动力学性质。
实施例15–在存在和不存在柠檬酸根和十二烷基麦芽糖苷的情况下，门冬胰岛素
(100和1000U/ml)制剂的药效动力学和药效动力学性质的比较
使用糖尿病猪药物动力学/药效动力学模型比较下述组合物中门冬胰岛素的药效动力学和药物动力学性质(参见通用方法(c))：
·在目前市售(100U/ml)速效产品的制剂中的门冬胰岛素(100U/ml)
·在目前市售(100U/ml)速效产品的制剂中的门冬胰岛素(1000U/ml)
·在包含22mM柠檬酸三钠和0.1mg/ml十二烷基麦芽糖苷的本发明的制剂中的门冬胰岛素(1000U/ml)
·在包含44mM柠檬酸三钠和0.1mg/ml十二烷基麦芽糖苷的本发明的制剂中的门冬胰岛素(1000U/ml)
所有受试制剂包含苯酚(15.9mM)和间甲酚(15.9mM)，并调节至pH7.4。表18列出了每种制剂的另外组分。
表18:测试的门冬胰岛素制剂中的另外组分
＊不包括抗衡阴离子的贡献
图5显示了制剂15A-15D的药效动力学性质。已经显示，将市售产品制剂中的门冬胰岛素浓度从100U/ml升高至1000U/ml 导致起效更慢。这与以前报道的速效胰岛素的葡萄糖降低作用的剂量依赖性延迟一致(例如，de la 等人.Pharmacokinetics and Pharmacodynamics of high-dose human regular U-500insulin versus human regular U-100insulin in healthy obese subjects,Diabetes Care,24, 第2496-2501页,2011)。还已经显示(图5)，包含44mM柠檬酸三钠和0.1mg/ml十二烷基麦芽糖苷的门冬胰岛素制剂(1000U/ml)产生了与市售产品制剂(100U/ml)相当的药效动力学性质。这种葡萄糖开始降低的加速在包含22mM柠檬酸三钠和0.1mg/ml十二烷基麦芽糖苷的组合物中没有观察到，表明该浓度的柠檬酸根太低，以至于不能获得在该门冬胰岛素浓度下的加速作用。
制剂15A、15B和15D的药物动力学性质(图6)与药效动力学性质一致，显示将市售产品制剂中门冬胰岛素的浓度从100U/ml升高至 1000U/ml导致血清胰岛素水平较慢地升高，而包含44mM柠檬酸三钠和 0.1mg/ml十二烷基麦芽糖苷的制剂产生了与市售产品制剂 (100U/ml)所获得的性质相当的性质。没有测试制剂15C的药物动力学性质。
下表19显示了有关制剂15A、15B和15D的药物动力学性质的TMAX和T1/2MAX平均值和标准偏差(SD)。
表19：有关制剂15A、15B和15D的药物动力学性质的TMAX和T1/2MAX平均值和标准偏差
下表20显示了评价制剂15A、15B和15D之间的生物等效性而进行的Student’s t-检验的结果。制剂15A和15D显示是生物等效的，而制剂 15A和15B以及制剂15B和15D显示是非生物等效的。
表20：制剂15A、15B和15D的药物动力学性质的生物等效性t-检验分析
| T<sub>MAX</sub>p-值 | T<sub>1/2MAX</sub>p-值 | |
| 15A vs 15B | 0.0118 | 0.0115 |
| 15A vs 15D | 0.2507 | 0.3762 |
| 15B vs 15D | 0.0177 | 0.0107 |
实施例16-在存在柠檬酸三钠和非离子表面活性剂的情况下赖脯胰岛素的稳定
性—与WO2016/100042中公开的制剂进行比较
基于第50页(第15-20行)的描述选择了WO2016/100042的下述赖脯胰岛素(100U/ml)组合物：柠檬酸根(25mM-来自柠檬酸钠)、泊洛沙姆188 (0.09％w/v)、甘油(16mg/ml)、间甲酚(3.15mg/ml)、锌(0.3mM，来自氯化锌)、氯化镁(5mM)、氯化钠(13mM)，pH 7.45。该组合物在下文称为“基本制剂”。
通过改变基本制剂中所选择的组分和/或其浓度研究了下述参数对赖脯胰岛素稳定性的影响：
·泊洛沙姆188浓度的影响
·NaCl浓度的影响(即，总氯离子浓度的影响)
·氯化镁的存在的影响
·十二烷基麦芽糖苷(作为泊洛沙姆188的替代物)的影响
为了进一步比较，还采用门冬胰岛素进行了所有上述影响。
按照WO2016/100042中所述的应激，在两个单独应激条件下测试了赖脯胰岛素和门冬胰岛素的稳定性：
·于30℃储存(没有搅拌)
·振摇应激(75冲/分，30℃)
所有受试制剂均包含赖脯胰岛素或门冬胰岛素(100U/ml)、柠檬酸三钠 (25mM)、甘油(16mg/ml)、间甲酚(3.15mg/ml)和锌(0.3mM，来自氯化锌)，并调节至pH 7.45。表21-24给出了另外的组分。
采用赖脯胰岛素，已经显示(表21和22)：
·在十二烷基麦芽糖苷的存在下获得的赖脯胰岛素的稳定性比包含泊洛沙姆188的相应组合物好得多。在两种应激条件下观察了影响。
·较低浓度的十二烷基麦芽糖苷显示提供了比较高浓度的十二烷基麦芽糖苷更好的稳定性。在两种应激条件下观察了影响。
·在两种应激条件下，除去氯化镁(同时通过增加NaCl浓度保持总氯离子浓度)导致赖脯胰岛素的稳定性受损。这表明了镁离子的稳定作用。注意到氯化镁的存在对含有十二烷基麦芽糖苷的制剂具有适度的稳定作用。
·在该浓度的赖脯胰岛素下，总氯离子浓度(通过增加NaCl浓度)对赖脯胰岛素的稳定性具有极微的影响。
采用门冬胰岛素进行了类似的观察(表23和24)。
表21：于30℃无搅拌储存后，采用视觉评价评分方法B对赖脯胰岛素(100 U/ml)制剂进行的视觉评分
表22：在振摇应激(75冲/分，30℃)后，采用视觉评价评分方法B进行赖脯胰岛素(100U/ml)制剂的视觉评分
表23：于30℃无搅拌储存后，采用视觉评价评分方法B对门冬胰岛素(100 U/ml)制剂进行的视觉评分
表24：在振摇应激(75冲/分，30℃)后，采用视觉评价评分方法B进行门冬胰岛素(100U/ml)组合物的视觉评分
实施例17-在US7998927中公开的包含十二烷基麦芽糖苷的制剂中的赖脯胰岛素
和门冬胰岛素的稳定性
根据实施例1(第25栏)中的描述选择US7998927的下述组合物：乙酸钠缓冲剂(5mM)、盐水(0.9％w/v)、十二烷基麦芽糖苷(0.18％w/v)，pH 6.0。在上述制剂中制备门冬胰岛素(100U/ml)和赖脯胰岛素(100U/ml)。
发现两种胰岛素类似物的制剂在制备后都是混浊的，具有大量颗粒(视觉评价评分方法B，评分为5)，即使在不存在任何应激的情况下亦如此。搅拌该样品24小时没有获得任何改善，组合物仍然非常混浊。不能将制剂制备成澄清溶液很可能是因为如下事实：pH非常接近于胰岛素类似物的等电点(pI＝～5.4)。调节组合物的pH至≥7.0立刻得到澄清溶液，但是发现不可能得到pH 6.0的澄清溶液。因此，US7998927的组合物不能用作100U/ml或更高的治疗产品的配方。
实施例18—pH 6.0和7.4的包含十二烷基麦芽糖苷的制剂中的人胰岛素的稳定
性—与US7998927中公开的制剂比较
重组人胰岛素获自Sigma Aldrich,St.Louis,MO(USA)。
根据实施例1(第25栏)的描述选择US7998927的如下组合物：乙酸钠缓冲剂(5mM)、盐水(0.9％w/v)、十二烷基麦芽糖苷(0.18％w/v)、pH 6.0。
US7998927的实施例1描述了5U/ml(即0.5U在100μl中)和25U/ml (即0.5U在20μl中)的人胰岛素在上述制剂中的组合物。在两种情况下，胰岛素浓度均低于用于人类用途的市售胰岛素产品中的浓度(≥100U/ml)。
在上述制剂中制备了5U/ml、25U/ml和100U/ml的人胰岛素制剂。发现在所测试三个胰岛素浓度中的任一个浓度下都不可能将上述人胰岛素制剂制成澄清溶液(表25)。组合物显示出大量颗粒，即使在不存在任何应激的情况下亦如此，通过视觉评价评分方法B的评分为3(5U/ml胰岛素制剂)、4(25U/ml胰岛素制剂)和5(100U/ml胰岛素制剂)。接着，在30 的应激导致进一步快速形成颗粒，所有三种制剂于30℃培养4周后通过视觉评价评分B进行的评分均为5。
表25：于30℃储存后，采用视觉评价评分方法B对人胰岛素制剂进行的视觉评分
＊＝0.9％w/v
还比较了向包含0.18％w/v和0.005％w/v浓度的十二烷基麦芽糖苷的制剂中加入柠檬酸的影响。所有受试制剂均包含人胰岛素(100U/ml)、苯酚 (15.9mM)、间甲酚(15.9mM)、磷酸钠(2mM)、锌离子(19.7μg/ml，不包含抗衡阴离子，作为ZnCl2)，并调节至pH7.4。表26显示了另外的组分。
已经显示(表26)，在柠檬酸根的存在下，制剂可以制备成澄清液体。然而，于30℃储存后，只有包含较低水平的十二烷基麦芽糖苷的制剂保持稳定。包含0.18％十二烷基麦芽糖苷的制剂显示出显著更多的颗粒形成。
表26：于30℃储存后，采用视觉评价评分方法B对人胰岛素制剂进行的视觉评分
在整个说明书和下述权利要求书中，除非上下文另作要求，否则词语‘包含’、‘含有’和‘含’将理解为指包括所指整数、步骤、整数集合或步骤集合，但是不排除任何其它整数、步骤、整数集合或步骤集合。
如本文的短语如“A和/或B”中使用的术语“和/或”意指包括A和B二者；A或B；A(单独)；和B(单独)。同样，在短语如“A、B和/或C”中使用的术语“和/或”意指囊括下述每一种方案：A、B和C；A、B或C；A或 C；A或B；B或C；A和C；A和B；B和C；A(单独)；B(单独)；和C (单独)。
将引用的所有公开物、专利、专利申请、互联网站点和登记号/数据库序列(包括多核苷酸和多肽序列)整体引入本文作为参考用于所有目的，其程度与每份单独的公开物、专利、专利申请、互联网站点或登记号/数据库序列被具体地和独立地指示引入作为参考相同。
序列表
SEQ ID NO:1:GIVEQCCTSICSLYQLENYCN
SEQ ID NO:2:FVNQHLCGSHLVEALYLVCGERGFFYTPKT
SEQ ID NO:3:FVNQHLCGSHLVEALYLVCGERGFFYTKPT
SEQ ID NO:4:FVNQHLCGSHLVEALYLVCGERGFFYTDKT
SEQ ID NO:5:FVKQHLCGSHLVEALYLVCGERGFFYTPET
Claims (73)
1.含水液体药物制剂，包含：(i)胰岛素化合物，(ii)锌离子，(iii)浓度为1mM或更高的锌结合物质，选自在25℃对锌离子结合而言的logK在4.5-12.3范围的物质，和(iv)非离子表面活性剂，其为烷基糖苷；并且其中所述制剂基本上不含EDTA和任何其它的在25℃对锌离子结合而言的logK大于12.3的锌结合物质。
2.根据权利要求1的制剂，其中所述胰岛素化合物不是甘精胰岛素。
3.根据权利要求1的制剂，其中所述胰岛素化合物是赖脯胰岛素。
4.根据权利要求1的制剂，其中所述胰岛素化合物是门冬胰岛素。
5.根据权利要求1的制剂，其中所述胰岛素化合物是赖谷胰岛素。
6.根据权利要求1的制剂，其中所述胰岛素化合物是重组人胰岛素。
7.根据权利要求1至6任一项的制剂，其中所述胰岛素化合物存在的浓度为10-1000U/ml。
8.根据权利要求7的制剂，其中所述胰岛素化合物存在的浓度为50-1000U/ml。
9.根据权利要求7的制剂，其中所述胰岛素化合物存在的浓度为10-250U/ml。
10.根据权利要求7的制剂，其中所述胰岛素化合物存在的浓度为400-1000U/ml。
11.根据权利要求1至10任一项的制剂，其中所述锌离子存在的浓度为基于所述制剂中胰岛素化合物的重量计大于0.05％重量的锌。
12.根据权利要求11的制剂，其中所述锌离子存在的浓度为基于所述制剂中胰岛素化合物的重量计大于0.5％重量的锌。
13.根据权利要求12的制剂，其中所述锌离子存在的浓度为基于所述制剂中胰岛素化合物的重量计0.5-1％重量的锌。
14.根据权利要求1至13任一项的制剂，其中所述对锌离子结合而言的logK在4.5-12.3范围的锌结合物质选自柠檬酸根、焦磷酸根、天冬氨酸根、谷氨酸根、半胱氨酸、胱氨酸、谷胱甘肽、乙二胺、组氨酸、DETA和TETA。
15.根据权利要求14的制剂，其中所述锌结合物质为柠檬酸根。
16.根据权利要求15的制剂，其中所述柠檬酸根的来源为柠檬酸。
17.根据权利要求1至16任一项的制剂，其中所述对锌离子结合而言的logK在4.5-12.3范围的锌结合物质存在的浓度为1-50mM。
18.根据权利要求1至17任一项的制剂，其中锌离子与锌结合物质的摩尔比为1:3至1:175。
19.根据权利要求1至13任一项的制剂，其中所述浓度为1mM或更高的选自在25℃对锌离子结合而言的logK在4.5-12.3范围的物质的锌结合物质是浓度为1mM或更高的选自在25℃对锌离子结合而言的logK在4.5-10范围的物质的锌结合物质。
20.根据权利要求1至13任一项的制剂，其基本上不含在25℃对锌离子结合而言的logK为10-12.3的锌结合物质。
21.根据权利要求1至20任一项的制剂，其中所述烷基糖苷选自十二烷基麦芽糖苷、十二烷基葡糖苷、辛基葡糖苷、辛基麦芽糖苷、癸基葡糖苷、癸基麦芽糖苷、癸基吡喃葡萄糖苷、十三烷基葡糖苷、十三烷基麦芽糖苷、十四烷基葡糖苷、十四烷基麦芽糖苷、鲸蜡基葡糖苷、鲸蜡基麦芽糖苷、蔗糖单辛酸酯、蔗糖单癸酸酯、蔗糖单十二酸酯、蔗糖单十三烷酸酯、蔗糖单十四烷酸酯和蔗糖单十六烷酸酯。
22.根据权利要求21的制剂，其中所述烷基糖苷为十二烷基麦芽糖苷或癸基吡喃葡萄糖苷。
23.根据权利要求22的制剂，其中所述烷基糖苷为十二烷基麦芽糖苷。
24.根据权利要求1至23任一项的制剂，其中所述非离子表面活性剂存在的浓度为1-1000μg/ml、例如5-500μg/ml、10-200μg/ml、10-100μg/ml或约50μg/ml。
25.根据权利要求24的制剂，其中所述非离子表面活性剂存在的浓度为10-400μg/ml、例如20-400μg/ml、50-400μg/ml、10-300μg/ml、20-300μg/ml、50-300μg/ml、10-200μg/ml、20-200μg/ml、50-200μg/ml、10-100μg/ml、20-100μg/ml或50-100μg/ml。
26.根据权利要求1至25任一项的制剂，进一步包含张力调节剂。
27.根据权利要求26的制剂，其中所述张力调节剂为不带电荷的张力调节剂。
28.根据权利要求27的制剂，其中所述不带电荷的张力调节剂选自海藻糖、甘露醇、甘油和1,2-丙二醇。
29.根据权利要求28的制剂，其中所述不带电荷的张力调节剂为甘油。
30.根据权利要求26的制剂，其中所述张力调节剂为带电荷的张力调节剂。
31.根据权利要求30的制剂，其中所述带电荷的张力调节剂为氯化钠。
32.根据权利要求30或权利要求31的制剂，其中所述氯化物存在的浓度为>60mM、例如>65mM、>75mM、>80mM、>90mM、>100mM、>120mM或>140mM。
33.根据权利要求10的制剂，其中排除所述锌结合物质和胰岛素化合物的制剂的离子强度为<40mM、例如<30mM、<20mM或<10mM，其中所述离子强度采用式Ia计算：
其中cx为离子x的摩尔浓度(mol L-1)，zx为离子x的电荷的绝对值，求和覆盖了制剂中存在的所有离子(n)。
34.根据权利要求1至33任一项的制剂，其中所述组合物基本上是等渗的。
35.根据权利要求1至34任一项的制剂，其中pH为5.5至9.0。
36.根据权利要求35的制剂，其中pH为7.0至7.5，例如7.4。
37.根据权利要求35的制剂，其中pH为7.6至8.0，例如7.8。
38.根据权利要求36或权利要求37的制剂，其包含磷酸盐缓冲剂、例如磷酸钠。
39.根据权利要求1至38任一项的制剂，进一步包含防腐剂。
40.根据权利要求39的制剂，其中所述防腐剂选自苯酚、间甲酚、氯甲酚、苯甲醇、尼泊金丙酯、尼泊金甲酯、苯扎氯铵和苄索氯铵。
41.根据权利要求1至40任一项的制剂，进一步包含烟酰胺。
42.根据权利要求1至41任一项的制剂，进一步包含烟酸或其盐。
43.根据权利要求1至42任一项的制剂，进一步包含曲前列尼或其盐。
44.根据权利要求1的含水液体药物制剂，包含：(i)浓度为50-500U/ml的胰岛素化合物，(ii)锌离子，(iii)浓度为1mM或更高的作为锌结合物质的柠檬酸根，和(iv)非离子表面活性剂，其为烷基糖苷；并且其中所述制剂基本上不含EDTA和任何其它的在25℃对锌离子结合而言的logK大于12.3的锌结合物质。
45.根据权利要求44的制剂，其中所述柠檬酸根在制剂中存在的浓度为10-30mM。
46.根据权利要求1的含水液体药物制剂，包含：(i)胰岛素化合物，浓度为400-1000U/ml、例如500-1000U/ml，(ii)锌离子，(iii)浓度为1mM或更高的作为锌结合物质的柠檬酸根，和(iv)非离子表面活性剂，其为烷基糖苷；并且其中所述制剂基本上不含EDTA和任何其它的在25℃对锌离子结合而言的logK大于12.3的锌结合物质。
47.根据权利要求46的制剂，其中所述柠檬酸根在制剂中存在的浓度为30-50mM。
48.根据权利要求1至47任一项的制剂，用于治疗患有糖尿病的对象。
49.治疗糖尿病的方法，该方法包括向需要其的对象施用有效量的权利要求1至47任一项的制剂。
50.容器，含有一个剂量或多个剂量的权利要求1至47任一项的制剂。
51.用于单次或多次使用的注射装置，包含含有一个剂量或多个剂量的权利要求1至47任一项的制剂的容器以及注射针。
52.医疗装置，其包括包含多个剂量的权利要求1至47任一项的制剂的储器和适于自动或遥控操作的泵，以便在自动或遥控操作时将一个或多个剂量的制剂施用于机体。
53.适于用水性介质重构的干固体药物组合物，其在重构后包含：(i)胰岛素化合物，(ii)锌离子，(iii)浓度为1mM或更高的锌结合物质，选自在25℃对锌离子结合而言的logK在4.5-12.3范围的物质，和(iv)非离子表面活性剂，其为烷基糖苷；并且其中所述组合物基本上不含EDTA和任何其它的在25℃对锌离子结合而言的logK大于12.3的锌结合物质。
54.制备权利要求1至47任一项的制剂的方法，该方法包括将权利要求53的干固体药物组合物溶于水性介质中。
55.改善含水液体药物制剂的贮存稳定性的方法，所述含水液体药物制剂包含：(i)胰岛素化合物，(ii)锌离子，和(iii)浓度为1mM或更高的锌结合物质，选自在25℃对锌离子结合而言的logK在4.5-12.3范围的物质；其中所述制剂基本上不含EDTA和任何其它的在25℃对锌离子结合而言的logK大于12.3的锌结合物质；所述方法包括向所述制剂中加入非离子表面活性剂，其为烷基糖苷。
56.非离子表面活性剂烷基糖苷用于改善含水液体药物制剂的贮存稳定性的用途，所述含水液体药物制剂包含：(i)胰岛素化合物，(ii)锌离子，和(iii)浓度为1mM或更高的锌结合物质，选自在25℃对锌离子结合而言的logK在4.5-12.3范围的物质；其中所述制剂基本上不含EDTA和任何其它的在25℃对锌离子结合而言的logK大于12.3的锌结合物质。
57.根据权利要求53-56任一项的组合物、方法或用途，其中所述浓度为1mM或更高的选自在25℃对锌离子结合而言的logK在4.5-12.3范围的物质的锌结合物质是浓度为1mM或更高的选自在25℃对锌离子结合而言的logK在4.5-10范围的物质的锌结合物质。
58.根据权利要求53-57任一项的组合物、方法或用途，其中所述制剂基本上不含在25℃对锌离子结合而言的logK在10-12.3范围的锌结合物质。
59.含水液体药物制剂，包含：(i)胰岛素化合物，浓度为400-1000U/ml，和(ii)锌离子；其中所述制剂与包含浓度为100U/ml的胰岛素化合物的相应制剂是生物等效的。
60.根据权利要求59的制剂，其中所述胰岛素化合物存在的浓度为>400-1000U/ml、例如500-1000U/ml、>500-1000U/ml、600-1000U/ml、>600-1000U/ml、700-1000U/ml、>700-1000U/ml、750-1000U/ml、>750-1000U/ml、800-1000U/ml、>800-1000U/ml、900-1000U/ml、>900-1000U/ml、例如1000U/ml。
61.根据权利要求59的制剂，包含：(i)浓度为500-1000U/ml的赖脯胰岛素，和(ii)锌离子；其中所述制剂与由下述组分组成的含水制剂是生物等效的：赖脯胰岛素(100U/ml)、磷酸钠(13.2mM)、甘油(174mM)、间甲酚(29mM)、锌离子(19.7μg/ml，不包含抗衡离子)，调节至pH7.3。
62.根据权利要求59的制剂，包含：(i)浓度为500-1000U/ml的门冬胰岛素，和(ii)锌离子；其中所述制剂与由下述组分组成的含水制剂是生物等效的：门冬胰岛素(100U/ml)、磷酸钠(7mM)、甘油(174mM)、氯化钠(10mM)、苯酚(15.9mM)、间甲酚(15.9mM)和锌离子(19.7μg/ml，不包含抗衡阴离子)，调节至pH7.4。
63.根据权利要求59至62任一项的制剂，其中在储存(例如于30℃达1、2或3个月)期间相关物质的总增加百分比不高于包含浓度为100U/ml的胰岛素化合物的相应制剂。
64.根据权利要求59至63任一项的制剂，其中所述制剂包含浓度为1mM或更高的选自在25℃对锌离子结合而言的logK在4.5-12.3范围的物质的锌结合物质。
65.根据权利要求64的制剂，其中所述锌结合物质为柠檬酸根。
66.根据权利要求64或权利要求65的制剂，其中所述锌结合物质的浓度为30mM至50mM。
67.根据权利要求59至66任一项的制剂，其中所述制剂包含非离子表面活性剂。
68.根据权利要求59至67任一项的制剂，其中所述制剂基本上不含EDTA和任何其它的在25℃对锌离子结合而言的logK大于12.3的锌结合物质。
69.根据权利要求59至68任一项的制剂，其中对所述含水液体药物制剂和相应制剂的Tmax应用Student’s t-检验，得到p-值≥0.05。
70.根据权利要求1至47和59至69任一项的制剂，其中所述制剂不含血管扩张剂，例如不含曲前列尼、烟酰胺、烟酸或其盐。
71.根据权利要求1至47和59至70任一项的制剂，其中所述制剂进一步包含另外的治疗活性剂，例如用于治疗糖尿病的治疗活性剂。
72.根据权利要求71的制剂，其中所述另外的活性剂选自胰岛淀粉样多肽类似物如普兰林肽或者GLP-1激动剂如利拉格鲁肽、度拉糖肽、阿必鲁肽、艾塞那肽或利西拉肽。
73.根据权利要求1至47和59至72任一项的制剂，其中所述制剂与长效胰岛素如甘精胰岛素或德谷胰岛素共同施用。
Applications Claiming Priority (7)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GB1616509.4 | 2016-09-29 | ||
| GBGB1616509.4A GB201616509D0 (en) | 2016-09-29 | 2016-09-29 | Novel formulations |
| GBGB1617866.7A GB201617866D0 (en) | 2016-10-21 | 2016-10-21 | Novel formulations |
| GB1617866.7 | 2016-10-21 | ||
| GB1707190.3 | 2017-05-05 | ||
| GBGB1707190.3A GB201707190D0 (en) | 2017-05-05 | 2017-05-05 | Novel Formulations |
| PCT/GB2017/052940 WO2018060735A1 (en) | 2016-09-29 | 2017-09-29 | Novel formulations |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CN109803639A true CN109803639A (zh) | 2019-05-24 |
| CN109803639B CN109803639B (zh) | 2024-01-02 |
Family
ID=60037644
Family Applications (2)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CN201780060340.5A Pending CN109789088A (zh) | 2016-09-29 | 2017-09-29 | 新制剂 |
| CN201780060339.2A Active CN109803639B (zh) | 2016-09-29 | 2017-09-29 | 新制剂 |
Family Applications Before (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CN201780060340.5A Pending CN109789088A (zh) | 2016-09-29 | 2017-09-29 | 新制剂 |
Country Status (13)
| Country | Link |
|---|---|
| US (2) | US20190282667A1 (zh) |
| EP (3) | EP3518893A1 (zh) |
| JP (4) | JP2019529506A (zh) |
| KR (1) | KR102482664B1 (zh) |
| CN (2) | CN109789088A (zh) |
| AU (2) | AU2017334289B2 (zh) |
| CA (2) | CA3034971A1 (zh) |
| DK (1) | DK3518892T3 (zh) |
| ES (1) | ES2954180T3 (zh) |
| IL (1) | IL265609B2 (zh) |
| MX (1) | MX2019003611A (zh) |
| PL (1) | PL3518892T3 (zh) |
| WO (2) | WO2018060736A1 (zh) |
Families Citing this family (11)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB201607918D0 (en) | 2016-05-06 | 2016-06-22 | Arecor Ltd | Novel formulations |
| CN109789088A (zh) * | 2016-09-29 | 2019-05-21 | 艾瑞克有限公司 | 新制剂 |
| GB201707188D0 (en) * | 2017-05-05 | 2017-06-21 | Arecor Ltd | Novel formulations |
| CA3094237A1 (en) * | 2018-04-04 | 2019-10-10 | Arecor Limited | Medical infusion pump system for the delivery of an insulin compound |
| WO2019193351A1 (en) * | 2018-04-04 | 2019-10-10 | Arecor Limited | Medical infusion pump system for the delivery of an insulin compound |
| EP3773472A1 (en) * | 2018-04-04 | 2021-02-17 | Arecor Limited | Medical infusion pump system for the delivery of an insulin compound |
| CA3128522C (en) * | 2019-03-15 | 2024-04-02 | Eli Lilly And Company | Preserved formulations |
| EP3996679B1 (en) * | 2019-07-12 | 2023-09-06 | Novo Nordisk A/S | High concentration insulin formulation |
| GB201911461D0 (en) * | 2019-08-09 | 2019-09-25 | Arecor Ltd | Novel composition |
| GB202004814D0 (en) | 2020-04-01 | 2020-05-13 | Arecor Ltd | Novel formulations |
| EP4281039A2 (en) * | 2021-01-25 | 2023-11-29 | Mylan Ireland Limited | Pharmaceutical glp peptide compositions and methods of preparation thereof |
Citations (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US20080194461A1 (en) * | 2006-06-23 | 2008-08-14 | Aegis Therapeutics Llc | Stabilizing Alkylglycoside Compositions and Methods Thereof |
| CN101340893A (zh) * | 2005-10-20 | 2009-01-07 | 纳斯泰克制药公司 | 速效胰岛素的鼻内施用 |
| WO2016100042A1 (en) * | 2014-12-16 | 2016-06-23 | Eli Lilly And Company | Rapid-acting insulin compositions |
Family Cites Families (26)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| FI78616C (fi) * | 1982-02-05 | 1989-09-11 | Novo Industri As | Foerfarande foer framstaellning av en foer infusionsaendamaol avsedd stabiliserad insulinloesning, som har en foerhoejd zinkhalt. |
| PH25772A (en) | 1985-08-30 | 1991-10-18 | Novo Industri As | Insulin analogues, process for their preparation |
| JPH04502465A (ja) | 1988-12-23 | 1992-05-07 | ノボ ノルディスク アクティーゼルスカブ | ヒトインシュリン類似物質 |
| NZ232375A (en) | 1989-02-09 | 1992-04-28 | Lilly Co Eli | Insulin analogues modified at b29 |
| JP3122128B2 (ja) | 1989-12-21 | 2001-01-09 | ノボ ノルディスク アクティーゼルスカブ | ペプチド製剤 |
| US5866538A (en) | 1996-06-20 | 1999-02-02 | Novo Nordisk A/S | Insulin preparations containing NaCl |
| DE10114178A1 (de) | 2001-03-23 | 2002-10-10 | Aventis Pharma Gmbh | Zinkfreie und zinkarme Insulinzubereitungen mit verbesserter Stabilität |
| US7998927B2 (en) * | 2006-06-23 | 2011-08-16 | Aegis Therapeutics, Llc | Stabilizing alkylglycoside compositions and methods thereof |
| EP2158920A1 (en) * | 2006-06-23 | 2010-03-03 | Aegis Therapeutics LLC | Stabilizing alkylglycoside compositions and methods thereof |
| US8173594B2 (en) * | 2006-06-23 | 2012-05-08 | Aegis Therapeutics, Llc | Stabilizing alkylglycoside compositions and methods thereof |
| GB0700523D0 (en) | 2007-01-11 | 2007-02-21 | Insense Ltd | The Stabilisation Of Proteins |
| WO2009114959A1 (zh) * | 2008-03-20 | 2009-09-24 | 中国人民解放军军事医学科学院毒物药物研究所 | 可注射用缓释药物制剂及其制备方法 |
| US9060927B2 (en) | 2009-03-03 | 2015-06-23 | Biodel Inc. | Insulin formulations for rapid uptake |
| EP2340033B1 (en) | 2009-06-26 | 2013-10-09 | Novo Nordisk A/S | PREPARATION COMPRISING INSULIN, NICOTINAMIDE AND Arginine |
| US20120035103A1 (en) * | 2010-01-29 | 2012-02-09 | Pillion Dennis J | Method for administration of insulin and pharmaceutical composition thereof |
| EP2590667A4 (en) | 2010-07-07 | 2013-11-27 | Biodel Inc | COMPOSITIONS AND METHODS FOR THE MODULATION OF PHARMACOKINETICS AND PHARMACODYNAMIC INSULIN |
| EP2773331B1 (en) * | 2011-10-31 | 2016-02-10 | Xeris Pharmaceuticals, Inc. | Formulations for the treatment of diabetes |
| US20130231281A1 (en) | 2011-11-02 | 2013-09-05 | Adocia | Rapid acting insulin formulation comprising an oligosaccharide |
| CA2889165A1 (en) * | 2012-12-19 | 2014-06-26 | Wockhardt Limited | A stable aqueous composition comprising human insulin or an analogue or derivative thereof |
| AU2015205620A1 (en) * | 2014-01-09 | 2016-07-14 | Sanofi | Stabilized pharmaceutical formulations of insulin aspart |
| AU2015205621A1 (en) * | 2014-01-09 | 2016-07-14 | Sanofi | Stabilized glycerol free pharmaceutical formulations of insulin analogues and/or insulin derivatives |
| WO2015120457A1 (en) | 2014-02-10 | 2015-08-13 | Biodel Inc. | Stabilized ultra-rapid-acting insulin formulations |
| JO3624B1 (ar) | 2014-05-08 | 2020-08-27 | Lilly Co Eli | تركيبات إنسولين سريعة المفعول |
| EP3006045B3 (en) | 2014-10-07 | 2021-03-17 | Cyprumed GmbH | Pharmaceutical formulations for the oral delivery of peptide or protein drugs |
| GB201607918D0 (en) * | 2016-05-06 | 2016-06-22 | Arecor Ltd | Novel formulations |
| CN109789088A (zh) * | 2016-09-29 | 2019-05-21 | 艾瑞克有限公司 | 新制剂 |
-
2017
- 2017-09-29 CN CN201780060340.5A patent/CN109789088A/zh active Pending
- 2017-09-29 CN CN201780060339.2A patent/CN109803639B/zh active Active
- 2017-09-29 WO PCT/GB2017/052941 patent/WO2018060736A1/en unknown
- 2017-09-29 AU AU2017334289A patent/AU2017334289B2/en active Active
- 2017-09-29 EP EP17780866.4A patent/EP3518893A1/en active Pending
- 2017-09-29 IL IL265609A patent/IL265609B2/en unknown
- 2017-09-29 US US16/337,730 patent/US20190282667A1/en active Pending
- 2017-09-29 JP JP2019517968A patent/JP2019529506A/ja active Pending
- 2017-09-29 MX MX2019003611A patent/MX2019003611A/es unknown
- 2017-09-29 CA CA3034971A patent/CA3034971A1/en active Pending
- 2017-09-29 DK DK17780865.6T patent/DK3518892T3/da active
- 2017-09-29 PL PL17780865.6T patent/PL3518892T3/pl unknown
- 2017-09-29 WO PCT/GB2017/052940 patent/WO2018060735A1/en unknown
- 2017-09-29 EP EP17780865.6A patent/EP3518892B1/en active Active
- 2017-09-29 ES ES17780865T patent/ES2954180T3/es active Active
- 2017-09-29 US US16/337,706 patent/US20190290737A1/en active Pending
- 2017-09-29 KR KR1020197011076A patent/KR102482664B1/ko active IP Right Grant
- 2017-09-29 JP JP2019517947A patent/JP7145849B2/ja active Active
- 2017-09-29 AU AU2017334290A patent/AU2017334290B2/en active Active
- 2017-09-29 EP EP23173389.0A patent/EP4265296A3/en active Pending
- 2017-09-29 CA CA3034972A patent/CA3034972C/en active Active
-
2022
- 2022-08-23 JP JP2022132329A patent/JP2022176989A/ja active Pending
- 2022-09-20 JP JP2022148894A patent/JP2022180499A/ja active Pending
Patent Citations (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN101340893A (zh) * | 2005-10-20 | 2009-01-07 | 纳斯泰克制药公司 | 速效胰岛素的鼻内施用 |
| US20080194461A1 (en) * | 2006-06-23 | 2008-08-14 | Aegis Therapeutics Llc | Stabilizing Alkylglycoside Compositions and Methods Thereof |
| WO2016100042A1 (en) * | 2014-12-16 | 2016-06-23 | Eli Lilly And Company | Rapid-acting insulin compositions |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| ES2954180T3 (es) | 2023-11-20 |
| CA3034972C (en) | 2024-04-09 |
| WO2018060736A1 (en) | 2018-04-05 |
| AU2017334289A1 (en) | 2019-03-21 |
| EP3518892A1 (en) | 2019-08-07 |
| US20190290737A1 (en) | 2019-09-26 |
| CA3034972A1 (en) | 2018-04-05 |
| EP4265296A2 (en) | 2023-10-25 |
| EP3518893A1 (en) | 2019-08-07 |
| DK3518892T3 (da) | 2023-07-31 |
| EP4265296A3 (en) | 2023-12-20 |
| EP3518892B1 (en) | 2023-06-21 |
| CN109803639B (zh) | 2024-01-02 |
| KR20190060788A (ko) | 2019-06-03 |
| IL265609B2 (en) | 2024-02-01 |
| JP2019529506A (ja) | 2019-10-17 |
| AU2017334290B2 (en) | 2023-04-20 |
| JP2022176989A (ja) | 2022-11-30 |
| IL265609B1 (en) | 2023-10-01 |
| WO2018060735A1 (en) | 2018-04-05 |
| IL265609A (en) | 2019-05-30 |
| JP2022180499A (ja) | 2022-12-06 |
| PL3518892T3 (pl) | 2023-11-27 |
| CN109789088A (zh) | 2019-05-21 |
| US20190282667A1 (en) | 2019-09-19 |
| AU2017334289B2 (en) | 2023-04-20 |
| CA3034971A1 (en) | 2018-04-05 |
| JP7145849B2 (ja) | 2022-10-03 |
| KR102482664B1 (ko) | 2022-12-29 |
| MX2019003611A (es) | 2019-06-17 |
| JP2019533656A (ja) | 2019-11-21 |
| AU2017334290A1 (en) | 2019-03-21 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CN109803639A (zh) | 新制剂 | |
| CN109069590A (zh) | 包含聚山梨酯80的胰岛素制剂 | |
| EP3618840B1 (en) | Stable insulin formulations | |
| JP7465813B2 (ja) | インスリン化合物の送達のための医療用注入ポンプシステム | |
| US20210038506A1 (en) | Medical infusion pump system for the delivery of an insulin compound | |
| CN112040928A (zh) | 用于递送胰岛素化合物的医用输注泵系统 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PB01 | Publication | ||
| PB01 | Publication | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| CB02 | Change of applicant information | ||
| CB02 | Change of applicant information |
Address after: Saffron Walden, England Applicant after: Arecor Ltd. Address before: British county Applicant before: Arecor Ltd. |
|
| GR01 | Patent grant | ||
| GR01 | Patent grant |