JP2022180499A - 新規の製剤 - Google Patents

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Abstract

【課題】インスリン及びインスリン類似体の速効型水性液体製剤を提供する。【解決手段】(i)インスリン化合物、(ii)イオン性亜鉛、(iii)亜鉛イオン結合に関するlogKが25℃で4.5～12.3の範囲である種から選択される1mM以上の濃度の亜鉛結合種、及び(iv)アルキルグリコシドである非イオン性界面活性剤を含む水性液体医薬製剤であって;該製剤がEDTA及び亜鉛イオン結合に関するlogKが25℃で12.3を上回る任意の他の亜鉛結合種を実質的に含まない、前記水性液体医薬製剤が提供される。【選択図】なし

Description

(発明の分野)
本発明は、特に、インスリン及びインスリン類似体の速効型水性液体製剤に関する。そ
のような組成物は、真性糖尿病、特に、I型真性糖尿病に罹患している対象の治療に好適
である。
(発明の背景)
真性糖尿病(「糖尿病」)は、低血糖又は高血糖に至る血糖値の制御不全と関連する代謝
障害である。未治療の糖尿病は、冠動脈疾患、末梢動脈疾患、卒中、糖尿病性腎症、ニュ
ーロパチー、及び網膜症を含む、重篤な微小血管及び大血管合併症に至ることがある。糖
尿病の2つの主要なタイプは、(i)インスリンを産生しない膵臓に起因し、それに対する通
常の治療がインスリン補充療法である、1型糖尿病、及び(ii)患者が不十分なインスリン
を産生するか又はインスリン抵抗性を有するかのいずれかであり、かつそれに対する治療
がインスリン感受性増強剤(例えば、メトホルミン又はピオグリタゾン)、従来のインスリ
ン分泌促進物質(例えば、スルホニルウレア)、腎臓におけるグルコース吸収を低下させ、
それにより、グルコース排泄を促進するSGLT2阻害剤(例えば、ダパグリフロジン、カナグ
リフロジン、及びエンパグリフロジン)、膵臓β細胞からのインスリン放出を刺激するGLP
-1アゴニスト(例えば、エキセナチド及びデュラグルチド)、並びにGLP-1の分解を阻害し
て、インスリン分泌の増加をもたらすDPPIV阻害剤(例えば、シタグリプチン又はビルダグ
リプチン)を含む、2型糖尿病である。2型糖尿病を有する患者は、最終的には、インスリ
ン補充療法を必要とし得る。
インスリン補充療法を必要とする患者のために、種々の治療選択肢があり得る。組換え
ヒトインスリンの使用は、近年、改変された性質を有する、例えば、通常のインスリンよ
りも作用が長いか又は作用が速いインスリン類似体の使用に取って代わられている。した
がって、患者に対する一般的なレジメンは、食事時の頃に、速効型インスリンにより補足
された長時間作用型の基本インスリンの受容を伴う。
インスリンは、ジスルフィド架橋によって連結された2つの鎖(それぞれ、長さが21アミ
ノ酸及び30アミノ酸のA鎖及びB鎖)から形成されるペプチドホルモンである。インスリン
は、通常、中性pHでは、6量体の形態で存在し、各々の6量体は、亜鉛イオンで結び付けら
れた3つの2量体を含む。インスリン上のヒスチジン残基は、亜鉛イオンとの相互作用に関
与することが知られている。インスリンは、体内で6量体形態で貯蔵されるが、単量体形
態が活性形態である。伝統的に、インスリンの治療的組成物も、亜鉛イオンの存在下、6
量体形態で製剤化されている。典型的には、1つのインスリン6量体当たりおよそ3個の亜
鉛カチオンが存在する。6量体形態は、単量体及び2量体形態よりもかなりゆっくりと注射
部位から吸収されると理解されている。それゆえ、6量体形態を不安定化し、注射後の皮
下空間における亜鉛結合6量体から2量体及び単量体へのより迅速な解離を可能にすれば、
より速やかなインスリン作用の開始を達成することができる。この原理を考慮して、3つ
のインスリン類似体が遺伝子改変されている。1つ目は、B鎖の残基28及び29(それぞれ、P
ro及びLys)が逆転しているインスリンリスプロ(Humalog(登録商標))であり、2つ目は、B
鎖の残基28、通常ProがAspに置き換えられているインスリンアスパルト(NovoRapid(登録
商標)/NovoLog(登録商標))であり、3つ目は、B鎖の残基3、通常AsnがLysに置き換えられ
、かつB鎖の残基29、通常LysがGluに置き換えられているインスリングルリジン(Apidra(
登録商標))である。
既存の速効型インスリン類似体は、より迅速な作用開始を達成することができるが、亜
鉛カチオンをインスリンから完全に除去することにより、より一層迅速に作用する(「超
速効型」)インスリンを達成することができると理解されている。残念なことに、6量体解
離の結果は、通常、物理的安定性(例えば、凝集に対する安定性)と化学的安定性(例えば
、脱アミド化に対する安定性)の両方に関して、インスリン安定性の相当な障害となる。
例えば、作用が迅速に開始される単量体インスリン又はインスリン類似体は凝集し、極め
て迅速に物理的に不安定化することが知られているが、それは、不溶性凝集体の形成がイ
ンスリンの単量体を介して進行するからである。この問題に対処するための様々なアプロ
ーチが当技術分野において記載されている:
US5,866,538号(Norup)は、ヒトインスリン又はその類似体もしくは誘導体、グリセロー
ル、並びに/或いはマンニトール及び5mM～100mMのハロゲン化物(例えば、NaCl)を含む化
学的安定性に優れたインスリン調製物を記載している。
US7,205,276号(Boderke)は、インスリン並びにインスリン誘導体及び類似体の亜鉛不含
製剤の調製と関連する安定性の問題に対処し、少なくとも1つのインスリン誘導体、少な
くとも1つの界面活性剤、任意に少なくとも1つの防腐剤、並びに任意に、等張化剤(isoto
nicizing agent)、緩衝剤、及び賦形剤のうちの少なくとも1つを含む水性液体製剤(ここ
で、該製剤は安定であり、亜鉛を含まないか又は製剤のインスリン含有量ベースで0.4重
量％未満(例えば、0.2重量％未満)の亜鉛を含む)が記載されている。好ましい界面活性剤
は、ポリソルベート20(ポリオキシエチレン(20)ソルビタンモノラウレート)であるように
思われる。
US2008/0194461号(Maggio)は、その成分が凝集及び免疫原性を低下させると考えられて
いるアルキルグリコシドを含有する、インスリンを含むペプチド及びポリペプチドの製剤
を記載している。
WO2012/006283号(Pohl)は、インスリンをエチレンジアミン四酢酸(EDTA)などの亜鉛キ
レーターとともに含有する製剤を記載している。EDTAの種類及び量を調節することにより
、インスリン吸収プロファイルが変化すると考えられている。カルシウムEDTAは、注射部
位での疼痛の軽減と関連していると考えられており、かつカルシウムを体内から除去する
可能性が低いので、EDTAの好ましい形態である。好ましい製剤は、吸収をさらに増強させ
、かつ製剤の化学的安定性を改善すると考えられているクエン酸塩も含有する。
US2010/0227795号(Steiner)は、インスリン、解離剤、例えば、クエン酸又はクエン酸
ナトリウム、及び亜鉛キレーター、例えば、EDTAを含む組成物(ここで、該製剤は生理的p
Hを有し、透明な水溶液である)を記載している。該製剤は、安定性が改善され、かつ作用
が迅速に開始されると考えられている。
WO2015/120457号(Wilson)は、亜鉛キレーター、例えば、EDTA、溶解/安定化剤、例えば
、クエン酸、マグネシウム塩、亜鉛化合物、及び任意に追加の賦形剤と組み合わせたイン
スリンを含む安定化された超速効型インスリン製剤を記載している。
特定の加速添加剤の使用によるインスリンの吸収及び効果を加速させるためのさらなる
アプローチが記載されている:
WO91/09617号(Jorgensen)は、ニコチンアミドもしくはニコチン酸又はこれらの塩が非
経口投与された水性調製物からのインスリンの吸収速度を高めることを報告している。
WO2010/149772号(Olsen)は、インスリン、ニコチン化合物、及びアルギニンを含む製剤
を記載している。アルギニンの存在は、製剤の化学的安定性を改善すると考えられている
。
WO2015/171484号(Christe)は、トレプロスチニルの存在のために、インスリンの作用及
び/又は吸収の開始がより速い速効型インスリン製剤を記載している。
US2013/0231281号(Soula)は、インスリン又はインスリン類似体及びその平均重合度が3
～13であり、かつその多分散指数が1.0を上回る少なくとも1つのオリゴ糖を含む水性溶液
組成物であって、該オリゴ糖が部分置換カルボキシル官能基を有し、非置換カルボキシル
官能基が塩形成性である、水性溶液組成物を記載している。そのような製剤は速効性であ
ると考えられている。
PCT/GB2017/051254号(Arecor Limited)は、インスリン又はインスリン類似体、イオン
性亜鉛、キレート剤、及びポリソルベート80を含む水性液体医薬製剤を記載している。
WO2016/100042号(Eli Lilly and Company)は、特定の濃度のクエン酸塩、塩化物を含み
、場合により、塩化ナトリウム、亜鉛、及び任意に、塩化マグネシウム及び/又は界面活
性剤の添加を含み、既存のインスリン類似体産物の市販製剤よりも速い薬物動態及び/又
は薬力学作用を有すると考えられている、ヒトインスリン又はインスリン類似体の組成物
を記載している。
市販の速効型インスリン製剤は、100U/ml製剤(Humalog(登録商標)(インスリンリスプロ
)、NovoRapid(登録商標)(別名、NovoLog(登録商標)、インスリンアスパルト)、及びApidr
a(登録商標)(インスリングルリジン))、並びに200U/ml製剤(Humalog(登録商標))として入
手可能である。より高い濃度のインスリン化合物を有する製剤は、例えば、より高いイン
スリン用量を必要とする患者、例えば、肥満患者又はインスリン抵抗性を発症した患者に
望ましい。必要とされる高い用量をより小さい容量で送達することができるので、より高
い濃度のインスリンを有する製剤は、結果として、これらのカテゴリーの患者に望ましい
。200U/ml Humalog(登録商標)製剤の開発は、上記の状況における患者の利便性に向けて
の重要な一歩であったが、迅速な作用開始を維持しつつ、かなり高い濃度、例えば、500U
/ml又は1000U/mlの速効型インスリンの製剤を開発することが依然として強く必要とされ
ている。
しかしながら、より高い濃度のインスリン化合物、特に、速効型インスリン化合物を含
有する製剤の使用と関連する既知の問題は、低濃度(又は低強度)製剤、例えば、100U/ml
のインスリン化合物で観察される速効作用が低下するということである。したがって、イ
ンスリン化合物の濃度を増加させると、同じ用量が送達された場合でも、より遅い作用開
始をもたらすことが観察されている。例えば、de la Penaらの文献、健康な肥満対象にお
ける高用量ヒト正規U-500インスリンとヒト正規U-100インスリンの薬物動態及び薬力学(P
harmacokinetics and Pharmacodynamics of High-Dose Human Regular U-500 Insulin Ve
rsus Human Regular U-100 Insulin in Healthy Obese Subjects)、Diabetes Care, 34,
pp 2496-2501, 2011を参照されたい。
超速効型であり、したがって、生理的インスリンの活性により厳密に一致するインスリ
ンの類似体又は製剤が利用できるならば、望ましいであろう。速効型でかつ安定であるイ
ンスリン及びインスリン類似体のさらなる、好ましくは、改善された製剤を提供すること
も当技術分野で依然として必要とされている。さらに、インスリン化合物の作用の開始速
度が維持されている高濃度のインスリン化合物の製剤を提供することが必要とされている
。
(発明の概要)
本発明によれば、(i)インスリン化合物、(ii)イオン性亜鉛、(iii)亜鉛イオン結合に関
するlogKが25℃で4.5～12.3の範囲である種から選択される1mM以上の濃度の亜鉛結合種、
及び(iv)アルキルグリコシドである非イオン性界面活性剤を含む水性液体医薬製剤であっ
て;該製剤がEDTA及び亜鉛イオン結合に関するlogKが25℃で12.3を上回る任意の他の亜鉛
結合種を実質的に含まない、水性液体医薬製剤(「本発明の製剤」)が提供される。いくつ
かの実施態様において、アルキルグリコシドはドデシルマルトシドである。さらなる実施
態様において、亜鉛結合種はクエン酸塩である。
本発明の製剤は、良好な物理的及び化学的安定性を有する速効型又は超速効型である形
態のインスリンを提供する。上の背景の考察において述べられているように、6量体イン
スリン中の亜鉛イオンをキレートするためのEDTAの使用は作用の速度を確かに増加させる
が、安定性を大いに低下させるという代償を払う。理論に束縛されるものではないが、本
発明者らは、亜鉛を亜鉛との結合があまり強くない種と併用することにより、作用速度に
関して同様の効果を達成することができ、アルキルグリコシドである非イオン性界面活性
剤を使用することにより、その適度に不安定化する効果を低下又は消失させることができ
ることを理解している。
本発明の製剤は、真性糖尿病、特に、1型真性糖尿病に罹患している対象の治療におい
て、特に、食事時の投与のために使用することができる。
付随する実施例から分かるように、本発明の製剤は、非イオン性界面活性剤を含まない
対応する製剤よりも顕著に安定である。本製剤は、インスリンの迅速な作用速度を達成し
、EDTAを含有する従来技術の速効型インスリン製剤よりも安定である。
(配列表の説明)
配列番号1:ヒトインスリンのA鎖
配列番号2:ヒトインスリンのB鎖
配列番号3:インスリンリスプロのB鎖
配列番号4:インスリンアスパルトのB鎖
配列番号5:インスリングルリジンのB鎖
(図面)
検証済みの糖尿病ユカタンミニブタモデルにおける実施例4の製剤1～3の薬力学プロファイル。 検証済みの糖尿病ユカタンミニブタモデルにおける実施例13の製剤13A及び13Bの薬力学プロファイル。 検証済みの糖尿病ユカタンミニブタモデルにおける実施例14の製剤14A～14Dの薬力学プロファイル。 検証済みの糖尿病ユカタンミニブタモデルにおける実施例14の製剤14A～14Cの薬物動態プロファイル。 検証済みの糖尿病ユカタンミニブタモデルにおける実施例15の製剤15A～15Dの薬力学プロファイル。 検証済みの糖尿病ユカタンミニブタモデルにおける実施例15の製剤15A、15B、及び15Dの薬物動態プロファイル。
(発明の詳細な説明)
本明細書で使用される場合、「インスリン化合物」は、インスリン及びインスリン類似
体を指す。
本明細書で使用される場合、「インスリン」は、配列番号1及び2に示されるA鎖及びB鎖
を有し、ネイティブな分子と同様のジスルフィド架橋を含有し、かつそれによって接続さ
れている(Cys A6-Cys A11、Cys B7～Cys A7、及びCys-B19-Cys A20)、ネイティブなヒト
インスリンを指す。インスリンは、好適には、組換えインスリンである。
「インスリン類似体」は、インスリン受容体アゴニストであり、かつ例えば、A又はB鎖
(特に、B鎖)の配列中に1個又は2個のアミノ酸変化を含有する、修飾されたアミノ酸配列
を有する、インスリンの類似体を指す。望ましくは、そのようなアミノ酸修飾は、該分子
の亜鉛に対する親和性を低下させ、それにより、作用速度を増加させることが意図される
。したがって、望ましくは、インスリン類似体は、インスリンの作用速度と同じか又は好
ましくはそれを上回る作用速度を有する。インスリン又はインスリン類似体の作用速度は
、糖尿病ブタ薬物動態/薬力学モデル(実施例の一般的方法(c)を参照)で決定することがで
きる。例示的なインスリン類似体としては、速効型類似体、例えば、インスリンリスプロ
、インスリンアスパルト、及びインスリングルリジンが挙げられる。これらの形態のイン
スリンは、ヒトインスリンA鎖を有するが、変異体B鎖を有さない－配列番号3～5を参照さ
れたい。さらに速効型類似体は、その内容が引用により完全に本明細書中に組み込まれる
、EP0214826号、EP0375437号、及びEP0678522号に記載されている。好適には、インスリ
ン化合物は、インスリングラルギンではない。好適には、インスリン化合物は、インスリ
ンデグルデクではない。好適には、インスリン化合物は、速効型インスリン化合物であり
、ここで、「速効型」は、例えば、糖尿病ブタ薬物動態/薬力学モデル(実施例の一般的な
方法(c)を参照)を用いて測定したときに、ネイティブなヒトインスリンの作用速度を上回
る作用速度を有する、インスリン化合物と定義される。
一実施態様において、インスリン化合物は、組換えヒトインスリンである。別の実施態
様において、それは、インスリンリスプロである。別の実施態様において、それは、イン
スリンアスパルトである。別の実施態様において、それは、インスリングルリジンである
。
本明細書で使用される「水性液体医薬製剤」という用語は、水性成分が、水、好ましく
は、蒸留水、脱イオン水、注射用水、滅菌注射用水、もしくは静菌注射用水であるか、又
はそれらを含む、治療的使用に好適な製剤を指す。本発明の水性液体医薬製剤は、全成分
が水に溶解している溶液製剤である。
製剤中のインスリン化合物の濃度は、通常、10～1000U/mlの範囲、例えば、50～500U/m
l、例えば、50～200U/mlである。例示的な製剤は、100U/mlの濃度のインスリン化合物(約
3.6mg/ml)を含有する。別の対象となる範囲は、500～1000U/ml、例えば、800～1000U/ml
であり、別の例示的な製剤は、1000U/ml(約36mg/ml)の濃度のインスリン化合物を含有す
る。別の対象となる範囲は、50～1000U/mlである。
一実施態様において、製剤中のインスリン化合物の濃度は、10～500U/ml、例えば、10
～＜500U/ml、20～500U/ml、20～＜500U/ml、50～500U/ml、50～＜500U/ml、100～500U/m
l、又は100～＜500U/mlである。一実施態様において、製剤中のインスリン化合物の濃度
は、10～400U/ml、例えば、10～＜400U/ml、20～400U/ml、20～＜400U/ml、50～400U/ml
、50～＜400U/ml、100～400U/ml、又は100～＜400U/mlである。一実施態様において、製
剤中のインスリン化合物の濃度は、10～300U/ml、例えば、10～＜300U/ml、20～300U/ml
、20～＜300U/ml、50～300U/ml、50～＜300U/ml、100～300U/ml、又は100～＜300U/mlで
ある。一実施態様において、製剤中のインスリン化合物の濃度は、10～250U/ml、例えば
、10～＜250U/ml、20～250U/ml、20～＜250U/ml、50～250U/ml、50～＜250U/ml、100～25
0U/ml、又は100～＜250U/mlである。一実施態様において、製剤中のインスリン化合物の
濃度は、10～200U/ml、例えば、10～＜200U/ml、20～200U/ml、20～＜200U/ml、50～200U
/ml、50～＜200U/ml、100～200U/ml、又は100～＜200U/mlである。一実施態様において、
製剤中のインスリン化合物の濃度は、10～100U/ml、例えば、10～＜100U/ml、20～100U/m
l、20～＜100U/ml、50～100U/ml、又は50～＜100U/mlである。
一実施態様において、製剤中のインスリン化合物の濃度は、400～1000U/ml、例えば、
＞400～1000U/mlである。一実施態様において、製剤中のインスリン化合物の濃度は、500
～1000U/ml、例えば、＞500～1000U/mlである。一実施態様において、製剤中のインスリ
ン化合物の濃度は、600～1000U/ml、例えば、＞600～1000U/mlである。一実施態様におい
て、製剤中のインスリン化合物の濃度は、700～1000U/ml、例えば、＞700～1000U/mlであ
る。一実施態様において、製剤中のインスリン化合物の濃度は、750～1000U/ml、例えば
、＞750～1000U/mlである。一実施態様において、製剤中のインスリン化合物の濃度は、8
00～1000U/ml、例えば、＞800～1000U/mlである。一実施態様において、製剤中のインス
リン化合物の濃度は、900～1000U/ml、例えば、＞900～1000U/mlである。
本明細書で使用される「U/ml」は、容量当たりの単位に換算したインスリン化合物の濃
度を記載したものであり、ここで、「U」は、インスリン活性の国際単位である(例えば、
欧州薬局方5.0、ヒトインスリン(European Pharmacopoeia 5.0, Human Insulin)、pp 180
0-1802を参照)。
本発明の製剤は、イオン性亜鉛、すなわち、Zn2+イオンを含有する。イオン性亜鉛の源
は、通常、水溶性亜鉛塩、例えば、ZnCl2、ZnO、ZnSO4、Zn(NO3)2、又はZn(酢酸)2、最も
好ましくは、ZnCl2又はZnOである。
製剤中のイオン性亜鉛の濃度は、通常、製剤中のインスリン化合物の重量に基づく亜鉛
の重量で0.05％超、例えば、0.1％超、例えば、0.2％超、0.3％超、又は0.4％超である。
したがって、製剤中のイオン性亜鉛の濃度は、製剤中のインスリン化合物の重量に基づく
亜鉛の重量で0.5％超、例えば、製剤中のインスリン化合物の重量に基づく亜鉛の重量で0
.5～1％、例えば、0.5～0.75％、例えば、0.5～0.6％であり得る。計算のために、亜鉛に
対する対イオンの重量は除外される。製剤中のイオン性亜鉛の濃度は(例えば、100U/mlの
インスリン化合物を含有する製剤の場合)、通常、0.015mM超、例えば、0.03mM超、例えば
、0.06mM超、0.09mM超、又は0.12mM超である。したがって、製剤中のイオン性亜鉛の濃度
は、0.15mM超、例えば、0.15～0.60mM、例えば、0.20～0.45mM、例えば、0.25～0.35mMで
あり得る。
例えば、1000U/mlのインスリン化合物を含有する製剤において、イオン性亜鉛の濃度は
、通常、0.15mM超、例えば、0.3mM超、例えば、0.6mM超、0.9mM超、又は1.2mM超である。
したがって、製剤中のイオン性亜鉛の濃度は、1.5mM超、例えば、1.5～6.0mM、例えば、2
.0～4.5mM、例えば、2.5～3.5mMであり得る。
本発明の製剤は、亜鉛結合種を含有する。亜鉛結合種は、イオン性亜鉛を錯体にするこ
とができるべきであり、25℃で決定したとき、4.5～12.3の亜鉛イオン結合に関する金属
結合安定度定数logKを有する。アメリカ国立標準技術研究所(National Institute of Sta
ndards and Technology)の参照データベース46(金属錯体の厳しく選択された安定度定数)
に掲載されている金属結合安定度定数を使用することができる。このデータベースは、通
常、25℃で決定されたlogK定数を掲載している。それゆえ、本発明に対する亜鉛結合種の
好適性は、25℃で測定される及び該データベースに引用されている、亜鉛結合に関するそ
の金属結合安定度定数logKに基づいて決定することができる。亜鉛結合種は、本発明によ
る製剤中の「加速剤」と記載されてもよい。例示的な亜鉛結合種としては、多座配位子有
機アニオンが挙げられる。したがって、好ましい亜鉛結合種は、例えば、クエン酸三ナト
リウムとして利用することができるクエン酸塩(logK＝4.93)である。さらなる例としては
、ピロリン酸塩(logK＝8.71)、アスパラギン酸塩(logK＝5.87)、グルタミン酸塩(logK＝4
.62)、システイン(logK＝9.11)、シスチン(logK＝6.67)、及びグルタチオン(logK＝7.98)
が挙げられる。他の考えられる亜鉛結合種としては、イオン性亜鉛との相互作用のための
孤立電子対又は電子密度に寄与し得る物質、例えば、エチレンジアミン(logK＝5.69)、ジ
エチレントリアミン(DETA、logK＝8.88)、及びトリエチレンテトラミン(TETA、logK＝11.
95)を含む、多座アミン;並びに孤立電子対に寄与し得る芳香族又はヘテロ芳香族物質、特
に、イミダゾール部分を含むもの、例えば、ヒスチジン(logK＝6.51)が挙げられる。した
がって、一実施態様において、亜鉛イオン結合に関するlogKが4.5～12.3の範囲である亜
鉛結合種は、クエン酸塩、ピロリン酸塩、アスパラギン酸塩、グルタミン酸塩、システイ
ン、シスチン、グルタチオン、エチレンジアミン、ヒスチジン、DETA、及びTETAから選択
される。
一実施態様において、亜鉛結合種は、亜鉛イオン結合に関する金属結合安定度定数logK
が25℃で4.5～10である。
亜鉛結合種の最も好適な濃度は、薬剤とそのlogK値によって決まり、通常、1～100mMの
範囲、例えば、1～50mM、5～50mM、10～50mM、20～50mM、30～50mM、40～50mM、15～60mM
、30～60mM、20～30mM、又は10～30mM、特に、15～60mM、例えば、20～50mMである。亜鉛
結合種の濃度は、所望の加速効果をもたらすために、組成物中に存在するインスリン化合
物の特定の濃度に従って調整することができる。特定の実施態様において、亜鉛結合種は
、クエン酸塩である。さらなる実施態様において、クエン酸塩の濃度は、1～100mM、例え
ば、15～60mM、20～50mM、20～30mM、又は30～60mMである。
例えば、製剤中の亜鉛結合種の濃度は、特に、該亜鉛結合種がクエン酸塩又はヒスチジ
ンであり、かつ特に、インスリン化合物100U/ml製剤用のものであるとき、通常、1～50mM
の範囲、より好ましくは、5～50mM、例えば、10～50mM、例えば、10～30mM、より好まし
くは、約20mM(例えば、22mM)であり得る。好適には、製剤中の亜鉛結合種の濃度は、該亜
鉛結合種がインスリン化合物1000U/ml製剤用のクエン酸塩又はヒスチジンであるとき、10
～50mM、例えば、30～50mM、例えば、40～50mM、より好ましくは、約44mMである。
一実施態様において、亜鉛結合種の濃度は、10mM以上である。さらなる実施態様におい
て、亜鉛結合種はクエン酸塩であり、クエン酸塩の濃度は、10mM以上、例えば、1～100mM
、15～60mM、20～50mM、20～30mM、又は30～60mMである。
アニオン性亜鉛結合種は、遊離酸又は塩形態、例えば、ナトリウムもしくはカルシウム
イオン、特に、ナトリウムイオンとの塩形態として利用することができる。
亜鉛結合種の混合物を利用することができるが、単一の亜鉛結合種が好ましい。
好適には、製剤中のイオン性亜鉛と亜鉛結合種のモル比は、1:1～1:1000の範囲、例え
ば、1:1～1:500、例えば、1:1～1:250、又は1:3～1:500、例えば、1:3～1:175である。
例えば、イオン性亜鉛と亜鉛結合種の好適なモル比は、特に、亜鉛結合種としてのクエ
ン酸塩又はヒスチジンについて、1:10～1:500、例えば、1:20～1:500、例えば、1:20～1:
100又は1:40～1:250、例えば、1:40～1:90又は1:60～1:200、例えば、1:60～1:80である
。特に、亜鉛結合種としてのクエン酸塩又はヒスチジンについて、以下の範囲が特に対象
となる: 1:10～1:500、例えば、1:10～1:200、例えば、1:10～1:100、例えば、1:10～1:5
0、例えば、1:10～1:30、例えば、1:10～1:20(特に、インスリン化合物1000U/ml製剤の場
合)又は1:50～1:100、例えば、1:60～1:80(特に、インスリン化合物100U/ml製剤の場合)
。
例えば、100U/mlのインスリン化合物を含有する製剤は、約0.3mMのイオン性亜鉛(すな
わち、約19.7μg/mlのイオン性亜鉛、すなわち、製剤中のインスリン化合物の重量に基づ
く亜鉛の重量で約0.54％)及び約15～30mM、例えば、20～30mMの亜鉛結合種(特に、クエン
酸塩)を含有し得る。
例えば、1000U/mlのインスリン化合物を含有する製剤は、約3mMのイオン性亜鉛(すなわ
ち、約197μg/mlのイオン性亜鉛、すなわち、製剤中のインスリン化合物の重量に基づく
亜鉛の重量で約0.54％)及び約30～60mM、例えば、40～60mMの亜鉛結合種(特に、クエン酸
塩)を含有し得る。
一実施態様において、製剤中のインスリン化合物濃度(U/ml)と亜鉛結合種(mM)の比は、
100:1～2:1の範囲、例えば、50:1～2:1、例えば、40:1～2:1である。
本発明の製剤は、25℃で決定したとき、亜鉛結合に関する金属結合安定度定数logKが12
.3を上回る亜鉛結合種を実質的に含まない。具体的に、本発明の製剤は、EDTA(logK＝14.
5)を実質的に含まない。避けられるべき亜鉛結合に関する金属結合安定度定数logKが12.3
を上回る亜鉛結合種のさらなる例としては、EGTA(logK＝12.6)が挙げられる。一般に、本
発明の製剤は、四座配位子又は配位座数がより大きい配位子を実質的に含まない。ある実
施態様において、本発明の製剤はまた、25℃で決定したとき、亜鉛イオン結合に関する金
属結合安定度定数logKが10～12.3である亜鉛結合種を実質的に含まない。「実質的に含ま
ない」とは、指定されているような亜鉛結合に関する金属結合安定度定数logKを有する亜
鉛結合種(例えば、EDTA)の濃度が、0.1mM未満、例えば、0.05mM未満、例えば、0.04mM未
満、又は0.01mM未満であることを意味する。
酸形態を有する亜鉛イオン結合種(例えば、クエン酸)を、本発明の水性製剤中に、酸の
塩、例えば、ナトリウム塩(例えば、クエン酸三ナトリウム)の形態で導入することができ
る。或いは、それらを酸の形態で導入し、その後、pHを必要とされるレベルに調整するこ
とができる。したがって、ある実施態様において、亜鉛イオン結合種としてのクエン酸塩
の源は、クエン酸である。
一実施態様において、(i)50～500U/mlの濃度のインスリン化合物、(ii)イオン性亜鉛、
(iii)1mM以上の濃度の亜鉛結合種としてのクエン酸塩、及び(iv)アルキルグリコシドであ
る非イオン性界面活性剤を含む水性液体医薬製剤であって;該製剤がEDTA及び亜鉛イオン
結合に関するlogKが25℃で12.3を上回る任意の他の亜鉛結合種を実質的に含まない、水性
液体医薬製剤が提供される。好適には、クエン酸塩は、製剤中に10～30mMの濃度で存在す
る。
別の実施態様において、(i)400～1000U/ml、例えば、500～1000U/mlの濃度のインスリ
ン化合物、(ii)イオン性亜鉛、(iii)1mM以上の濃度の亜鉛結合種としてのクエン酸塩、及
び(iv)アルキルグリコシドである非イオン性界面活性剤を含む水性液体医薬製剤であって
;該製剤がEDTA及び亜鉛イオン結合に関するlogKが25℃で12.3を上回る任意の他の亜鉛結
合種を実質的に含まない、水性液体医薬製剤が提供される。好適には、クエン酸塩は、製
剤中に30～50mMの濃度で存在する。
本発明の製剤は、アルキルグリコシド、特に、ドデシルマルトシドである非イオン性界
面活性剤を含有する。別の実施態様において、アルキルグリコシドは、デシルグルコピラ
ノシドである。他のアルキルグリコシドとしては、ドデシルグルコシド、オクチルグルコ
シド、オクチルマルトシド、デシルグルコシド、デシルマルトシド、トリデシルグルコシ
ド、トリデシルマルトシド、テトラデシルグルコシド、テトラデシルマルトシド、ヘキサ
デシルグルコシド、ヘキサデシルマルトシド、モノオクタン酸スクロース、モノデカン酸
スクロース、モノドデカン酸スクロース、モノトリデカン酸スクロース、モノテトラデカ
ン酸スクロース、及びモノヘキサデカン酸スクロースが挙げられる。製剤中の非イオン性
界面活性剤の濃度は、通常、1～1000μg/mlの範囲、例えば、5～500μg/ml、例えば、10
～200μg/ml、例えば、10～100μg/ml、特に、約50μg/mlである。一実施態様において、
非イオン性界面活性剤は、10～400μg/ml、例えば、20～400μg/ml、50～400μg/ml、10
～300μg/ml、20～300μg/ml、50～300μg/ml、10～200μg/ml、20～200μg/ml、50～200
μg/ml、10～100μg/ml、20～100μg/ml、又は50～100μg/mlの濃度で存在する。
一実施態様において、インスリン化合物の濃度は10～250U/mlであり、非イオン性界面
活性剤は50～100μg/mlの濃度で存在する。この実施態様において、好適には、非イオン
性界面活性剤は、ドデシルマルトシドである。
別の実施態様において、インスリン化合物の濃度は、10～＜400U/ml、例えば、20～400
U/ml、50～400U/ml、10～300U/ml、20～300U/ml、50～300U/ml、10～200U/ml、20～200U/
ml、50～200U/ml、10～100U/ml、20～100U/ml、又は50～100U/mlであり、非イオン性界面
活性剤は50～200μg/mlの濃度で存在する。この実施態様において、好適には、非イオン
性界面活性剤は、ドデシルマルトシドである。
別の実施態様において、インスリン化合物の濃度は、400～1000U/ml、例えば、500～10
00U/mlであり、非イオン性界面活性剤は50～200μg/mlの濃度で存在する。この実施態様
において、好適には、非イオン性界面活性剤は、ドデシルマルトシドである。
好適には、本発明の水性製剤のpHは、5.5～9.0の範囲、特に、6.5～8.0、例えば、7.0
～7.8、例えば、7.0～7.5である。注射痛を最小限に抑えるために、pHは、好ましくは、
生理的pH(約pH 7.4)付近である。別の対象となるpHは、7.6～8.0、例えば、約7.8である
。さらなる対象となるpHは、7.2～7.8、例えば、約7.6である。
好適には、本発明の組成物は、製剤のpHを安定化するために、緩衝剤(例えば、1以上の
緩衝剤)を含み、これは、タンパク質安定性を増強するように選択することもできる。一
実施態様において、緩衝剤は、組成物のpHに近いpKaを有するように選択され;例えば、ヒ
スチジンは、好適には、組成物のpHが5.0～7.0の範囲であるときに緩衝剤として利用され
る。そのような緩衝剤は、0.5～20mM、例えば、2～5mMの濃度で利用され得る。ヒスチジ
ンが製剤中に亜鉛結合種として含まれる場合、それは、このpHで緩衝する役割も有する。
別の例として、リン酸塩、例えば、リン酸ナトリウムは、好適には、組成物のpHが6.1～8
.1の範囲であるときに緩衝剤として利用される。そのような緩衝剤は、0.5～20mM、例え
ば、2～5mM、例えば、2mMの濃度で利用され得る。或いは、別の実施態様において、本発
明の製剤は、タンパク質及び1以上の添加剤を含む製剤であって、系が従来の緩衝剤、す
なわち、組成物の意図される貯蔵温度範囲、例えば、25℃で、製剤のpHの1単位以内のpKa
を有するイオン化可能な基を有する化合物を実質的に含まないことを特徴とする、製剤を
記載しているWO2008/084237号(引用により完全に本明細書中に組み込まれる)に開示され
ているようにさらに安定化にされる。この実施態様において、製剤のpHは、該製剤がpHに
関して最大の測定可能な安定性を有する値に設定され; 1以上の添加剤(置換緩衝剤)は、
プロトンをインスリン化合物と交換することができ、製剤の意図される貯蔵温度範囲で製
剤のpHよりも少なくとも1単位大きい又は小さいpKa値を有する。添加剤は、組成物の意図
される貯蔵温度範囲(例えば、25℃)で、水性製剤のpHの1～5 pH単位、好ましくは、1～3
pH単位、最も好ましくは、1.5～2.5 pH単位のpKaを有するイオン化可能な基を有し得る。
そのような添加剤は、通常、0.5～10mM、例えば、2～5mMの濃度で利用され得る。
本発明の水性製剤は、低張、等張、及び高張組成物を含む、広範囲のオスモル濃度に及
ぶ。好ましくは、本発明の製剤は、実質的に等張である。好適には、製剤のオスモル濃度
は、投与経路による、例えば、注射時の痛みを最小限に抑えるように選択される。好まし
い製剤は、約200～約500mOsm/Lの範囲のオスモル濃度を有する。好ましくは、オスモル濃
度は、約250～約350mOsm/Lの範囲である。より好ましくは、オスモル濃度は、約300mOsm/
Lである。
製剤の浸透圧は、浸透圧調節剤(例えば、1以上の浸透圧調節剤)で調整することができ
る。浸透圧調節剤は、荷電性であっても非荷電性であってもよい。荷電性浸透圧調節剤の
例としては、塩、例えば、ナトリウム、カリウム、マグネシウム、又はカルシウムイオン
と、塩化物、硫酸、炭酸、亜硫酸、硝酸、乳酸、コハク酸、酢酸、又はマレイン酸イオン
との組合せ(特に、塩化ナトリウム又は硫酸ナトリウム、特に、塩化ナトリウム)が挙げら
れる。本発明のインスリン化合物製剤は、インスリン製剤を調製する際に利用される標準
的な酸性化及び後続の中和工程の使用の結果として、2～4mMの残存NaCl濃度を含有し得る
。アルギニン、グリシン、又はヒスチジンなどのアミノ酸も、この目的で使用し得る。荷
電性浸透圧調節剤(例えば、NaCl)は、好ましくは、100～300mM、例えば、約150mMの濃度
で使用される。一実施態様において、本発明の製剤は、＞60mM、例えば、＞65mM、＞75mM
、＞80mM、＞90mM、＞100mM、＞120mM、又は＞140mM、例えば、＞60～300mM、＞60～200m
M、50～175mM、75～300mM、75～200mM、又は75～175mMの塩化物、例えば、塩化ナトリウ
ムを含む。一実施態様において、製剤中の荷電性浸透圧調節剤は、100～300mM、例えば、
約150mMの濃度の塩化ナトリウムである。
一実施態様において、インスリン化合物は、50～500U/ml、例えば、50～200U/ml、例え
ば、100U/mlの濃度のインスリンリスプロであり、製剤中の荷電性浸透圧調節剤は、100～
300mM、例えば、約150mMの濃度の塩化ナトリウムである。
一実施態様において、インスリン化合物は、50～500U/ml、例えば、50～200U/ml、例え
ば、100U/mlの濃度のインスリンアスパルトであり、製剤中の荷電性浸透圧調節剤は、100
～300mM、例えば、約150mMの濃度の塩化ナトリウムである。
一実施態様において、インスリン化合物は、50～500U/ml、例えば、50～200U/ml、例え
ば、100U/mlの濃度のインスリングルリジンであり、製剤中の荷電性浸透圧調節剤は、100
～300mM、例えば、約150mMの濃度の塩化ナトリウムである。
非荷電性浸透圧調節剤の例としては、糖、糖アルコール及び他のポリオール、例えば、
トレハロース、スクロース、マンニトール、グリセロール、1,2-プロパンジオール、ラフ
ィノース、ラクトース、デキストロース、ソルビトール、又はラクチトール(特に、トレ
ハロース、マンニトール、グリセロール、もしくは1,2-プロパンジオール、特に、グリセ
ロール)が挙げられる。非荷電性浸透圧調節剤は、好ましくは、200～500mM、例えば、約3
00mMの濃度で使用される。別の対象となる範囲は、100～500mMである。一実施態様におい
て、非荷電性浸透圧調節剤は、100～300mM、例えば、150～200mM、170～180mM、又は約17
4mMの濃度で使用される。一実施態様において、非荷電性浸透圧調節剤は、100～300mM、
例えば、150～200mM、170～180mM、又は約174mMの濃度のグリセロールである。
インスリン化合物が、特に、＞400U/ml、例えば、＞400～1000U/ml、例えば、＞500U/m
l、例えば、＞500～1000U/ml、又は1000U/mlの濃度のインスリンリスプロである場合、浸
透圧は、好ましくは、200～500mM、例えば、約300mMの濃度の非荷電性浸透圧調節剤を用
いて好適に調整される。この実施態様において、非荷電性浸透圧調節剤は、好適には、ト
レハロース、マンニトール、グリセロール、及び1,2-プロパンジオール(最も好適には、
グリセロール)からなる群から選択される。別の実施態様において、非荷電性浸透圧調節
剤は、100～300mM、例えば、150～200mM、170～180mM、又は約174mMの濃度で使用される
。一実施態様において、非荷電性浸透圧調節剤は、100～300mM、例えば、150～200mM、17
0～180mM、又は約174mMの濃度のグリセロールである。
インスリン化合物が、＞400U/ml;例えば、＞500U/ml(例えば、1000U/ml)の濃度のイン
スリンアスパルトである場合、浸透圧は、好ましくは、200～500mM、例えば、約300mMの
濃度の非荷電性浸透圧調節剤を用いて好適に調整される。この実施態様において、非荷電
性浸透圧調節剤は、好適には、トレハロース、マンニトール、グリセロール、及び1,2-プ
ロパンジオール(最も好適には、グリセロール)からなる群から選択される。別の実施態様
において、非荷電性浸透圧調節剤は、100～300mM、例えば、150～200mM、170～180mM、又
は約174mMの濃度で使用される。一実施態様において、非荷電性浸透圧調節剤は、100～30
0mM、例えば、150～200mM、170～180mM、又は約174mMの濃度のグリセロールである。
製剤のイオン強度は、式Ia:
Figure 2022180499000001
 (式中、cxは、イオンxのモル濃度(mol L-1)であり、zxは、イオンxの電荷の絶対値であり
、総和は、組成物中に存在する全てのイオン(n)を含める)に従って計算することができる
。インスリン化合物自体の寄与は、計算のために無視されるべきである。亜鉛結合種の寄
与は、計算のために無視されるべきである。好適には、イオン性亜鉛の寄与は、計算のた
めに含まれるべきである。双性イオンの場合、電荷の絶対値は、極性を除いた総電荷であ
り、例えば、グリシンの場合、考えられるイオンは、0、1、又は2という絶対電荷を有し
、アスパラギン酸の場合、考えられるイオンは、0、1、2、又は3という絶対電荷を有する
。
一般に、製剤のイオン強度は、好適には、約1mMから約500mMまでの範囲である。
一実施態様において、インスリン化合物は、＞400U/ml、又は＞500U/ml、例えば、＞40
0～1000U/ml、500～1000U/ml、＞500～1000U/ml、600～1000U/ml、＞600～1000U/ml、700
～1000U/ml、＞700～1000U/ml、750～1000U/ml、＞750～1000U/ml、800～1000U/ml、＞80
0～1000U/ml、900～1000U/ml、＞900～1000U/ml、又は1000U/mlの濃度で存在し、亜鉛結
合種及びインスリン化合物を除く製剤中のイオンを考慮したイオン強度は、40mM未満、例
えば、30mM未満、例えば、20mM未満、例えば、10mM未満、例えば、1～10mMである。さら
なる実施態様において、亜鉛結合種及びインスリン化合物を除く製剤中のイオンを考慮し
たイオン強度は、35mM未満、30mM未満、25mM未満、20mM未満、15mM未満、もしくは10mM未
満であるか、又は5～＜40mM、5～30mM、5～20mM、2～20mM、1～10mM、2～10mM、もしくは
5～10mMの範囲である。浸透圧は、好適には、非荷電性浸透圧調節剤を用いて調整され得
る。
インスリン化合物が、インスリンリスプロ、特に、＞400U/ml、又は＞500U/ml、例えば
、＞400～1000U/ml、500～1000U/ml、＞500～1000U/ml、600～1000U/ml、＞600～1000U/m
l、700～1000U/ml、＞700～1000U/ml、750～1000U/ml、＞750～1000U/ml、800～1000U/ml
、＞800～1000U/ml、900～1000U/ml、＞900～1000U/ml、又は1000U/mlの濃度のインスリ
ンリスプロである場合、イオン強度のより高い製剤が、イオン強度のより低い製剤よりも
、特に、高いインスリン濃度で安定性が低いので、製剤のイオン強度は、好適には、最低
レベルに維持される。好適には、亜鉛結合種及びインスリン化合物を除く製剤中のイオン
を考慮したイオン強度は、40mM未満、例えば、30mM未満、例えば、20mM未満、例えば、10
mM未満、例えば、1～10mMである。特に、亜鉛結合種及びインスリン化合物を除く製剤中
のイオンを考慮したイオン強度は、35mM未満、30mM未満、25mM未満、20mM未満、15mM未満
、もしくは10mM未満であるか、又は5～＜40mM、5～30mM、5～20mM、2～20mM、1～10mM、2
～10mM、もしくは5～10mMの範囲である。浸透圧は、好適には、非荷電性浸透圧調節剤を
用いて調整され得る。
インスリン化合物が、＞400U/ml、又は＞500U/ml(例えば、＞400～1000U/ml、500～100
0U/ml、＞500～1000U/ml、600～1000U/ml、＞600～1000U/ml、700～1000U/ml、＞700～10
00U/ml、750～1000U/ml、＞750～1000U/ml、800～1000U/ml、＞800～1000U/ml、900～100
0U/ml、＞900～1000U/ml、又は1000U/ml)の濃度のインスリンアスパルトである場合、イ
オン強度のより高い製剤が、イオン強度のより低い製剤よりも安定性が低いので、製剤の
イオン強度は、好適には、最低レベルに維持される。好適には、亜鉛結合種及びインスリ
ン化合物を除く製剤中のイオンを考慮したイオン強度は、40mM未満、例えば、30mM未満、
例えば、20mM未満、例えば、10mM未満である。特に、亜鉛結合種及びインスリン化合物を
除く製剤中のイオンを考慮したイオン強度は、35mM未満、30mM未満、25mM未満、20mM未満
、15mM未満、もしくは10mM未満であるか、又は5～＜40mM、5～30mM、5～20mM、2～20mM、
1～10mM、2～10mM、もしくは5～10mMの範囲である。浸透圧は、好適には、非荷電性浸透
圧調節剤を用いて調整され得る。
インスリン化合物が、＞400U/ml、又は＞500U/ml(例えば、＞400～1000U/ml、500～100
0U/ml、＞500～1000U/ml、600～1000U/ml、＞600～1000U/ml、700～1000U/ml、＞700～10
00U/ml、750～1000U/ml、＞750～1000U/ml、800～1000U/ml、＞800～1000U/ml、900～100
0U/ml、＞900～1000U/ml、又は1000U/ml)の濃度のインスリングルリジンである場合、イ
オン強度のより高い製剤が、イオン強度のより低い製剤よりも安定性が低い可能性がある
ので、製剤のイオン強度は、好適には、最低レベルに維持される。好適には、亜鉛結合種
及びインスリン化合物を除く製剤中のイオンを考慮したイオン強度は、40mM未満、例えば
、30mM未満、例えば、20mM未満、例えば、10mM未満である。特に、亜鉛結合種及びインス
リン化合物を除く製剤中のイオンを考慮したイオン強度は、35mM未満、30mM未満、25mM未
満、20mM未満、15mM未満、もしくは10mM未満であるか、又は5～＜40mM、5～30mM、5～20m
M、2～20mM、1～10mM、2～10mM、もしくは5～10mMの範囲である。浸透圧は、好適には、
非荷電性浸透圧調節剤を用いて調整され得る。
別の実施態様において、製剤のイオン強度は、式Ib:
Figure 2022180499000002
 (式中、cxは、イオンxのモル濃度(mol L-1)であり、zxは、イオンxの電荷の絶対値であり
、総和は、組成物中に存在する全てのイオン(n)を含める)に従って計算することができ、
ここで、インスリン化合物、亜鉛結合種、及びイオン性亜鉛の寄与は、計算のために無視
されるべきである。双性イオンの場合、電荷の絶対値は、極性を除いた総電荷であり、例
えば、グリシンの場合、考えられるイオンは、0、1、又は2という絶対電荷を有し、アス
パラギン酸の場合、考えられるイオンは、0、1、2、又は3という絶対電荷を有する。
この実施態様において、製剤のイオン強度は、好適には、約1mMから約500mMまでの範囲
である。
一実施態様において、インスリン化合物は、＞400U/ml、又は＞500U/ml、例えば、＞40
0～1000U/ml、500～1000U/ml、＞500～1000U/ml、600～1000U/ml、＞600～1000U/ml、700
～1000U/ml、＞700～1000U/ml、750～1000U/ml、＞750～1000U/ml、800～1000U/ml、＞80
0～1000U/ml、900～1000U/ml、＞900～1000U/ml、又は1000U/mlの濃度で存在し、亜鉛結
合種、インスリン化合物、及びイオン性亜鉛を除く製剤中のイオンを考慮したイオン強度
は、30mM未満、例えば、20mM未満、例えば、10mM未満、例えば、1～10mMである。さらな
る実施態様において、亜鉛結合種、インスリン化合物、及びイオン性亜鉛を除く製剤中の
イオンを考慮したイオン強度は、25mM未満、20mM未満、15mM未満、もしくは10mM未満であ
るか、又は5～＜30mM、5～30mM、5～20mM、2～20mM、1～10mM、2～10mM、もしくは5～10m
Mの範囲である。浸透圧は、好適には、非荷電性浸透圧調節剤を用いて調整され得る。
インスリン化合物が、インスリンリスプロ、特に、＞400U/ml、又は＞500U/ml、例えば
、＞400～1000U/ml、500～1000U/ml、＞500～1000U/ml、600～1000U/ml、＞600～1000U/m
l、700～1000U/ml、＞700～1000U/ml、750～1000U/ml、＞750～1000U/ml、800～1000U/ml
、＞800～1000U/ml、900～1000U/ml、＞900～1000U/ml、又は1000U/mlの濃度のインスリ
ンリスプロである場合、イオン強度のより高い製剤が、イオン強度のより低い製剤よりも
、特に、高いインスリン濃度で安定性が低いので、製剤のイオン強度は、好適には、最低
レベルに維持される。好適には、亜鉛結合種、インスリン化合物、及びイオン性亜鉛を除
く製剤中のイオンを考慮したイオン強度は、30mM未満、例えば、20mM未満、例えば、10mM
未満、例えば、1～10mMである。特に、亜鉛結合種、インスリン化合物、及びイオン性亜
鉛を除く製剤中のイオンを考慮したイオン強度は、25mM未満、20mM未満、15mM未満、もし
くは10mM未満であるか、又は5～＜30mM、5～30mM、5～20mM、2～20mM、1～10mM、2～10mM
、もしくは5～10mMの範囲である。浸透圧は、好適には、非荷電性浸透圧調節剤を用いて
調整され得る。
或いは、インスリン化合物が、＞400U/ml、又は＞500U/ml(例えば、＞400～1000U/ml、
500～1000U/ml、＞500～1000U/ml、600～1000U/ml、＞600～1000U/ml、700～1000U/ml、
＞700～1000U/ml、750～1000U/ml、＞750～1000U/ml、800～1000U/ml、＞800～1000U/ml
、900～1000U/ml、＞900～1000U/ml、又は1000U/ml)の濃度のインスリンアスパルトであ
る場合、イオン強度のより高い製剤が、イオン強度のより低い製剤よりも安定性が低いの
で、製剤のイオン強度は、好適には、最低レベルに維持される。好適には、亜鉛結合種、
インスリン化合物、及びイオン性亜鉛を除く製剤中のイオンを考慮したイオン強度は、30
mM未満、例えば、20mM未満、例えば、10mM未満である。特に、亜鉛結合種、インスリン化
合物、及びイオン性亜鉛を除く製剤中のイオンを考慮したイオン強度は、25mM未満、20mM
未満、15mM未満、もしくは10mM未満であるか、又は5～＜30mM、5～30mM、5～20mM、2～20
mM、1～10mM、2～10mM、もしくは5～10mMの範囲である。浸透圧は、好適には、非荷電性
浸透圧調節剤を用いて調整され得る。
或いは、インスリン化合物が、＞400U/ml、又は＞500U/ml(例えば、＞400～1000U/ml、
500～1000U/ml、＞500～1000U/ml、600～1000U/ml、＞600～1000U/ml、700～1000U/ml、
＞700～1000U/ml、750～1000U/ml、＞750～1000U/ml、800～1000U/ml、＞800～1000U/ml
、900～1000U/ml、＞900～1000U/ml、又は1000U/ml)の濃度のインスリングルリジンであ
る場合、イオン強度のより高い製剤が、イオン強度のより低い製剤よりも安定性が低い可
能性があるので、製剤のイオン強度は、好適には、最低レベルに維持される。好適には、
亜鉛結合種、インスリン化合物、及びイオン性亜鉛を除く製剤中のイオンを考慮したイオ
ン強度は、30mM未満、例えば、20mM未満、例えば、10mM未満である。特に、亜鉛結合種、
インスリン化合物、及びイオン性亜鉛を除く製剤中のイオンを考慮したイオン強度は、25
mM未満、20mM未満、15mM未満、もしくは10mM未満であるか、又は5～＜30mM、5～30mM、5
～20mM、2～20mM、1～10mM、2～10mM、もしくは5～10mMの範囲である。浸透圧は、好適に
は、非荷電性浸透圧調節剤を用いて調整され得る。
本発明の製剤は、任意に、防腐剤(例えば、1以上の防腐剤)、好ましくは、フェノール
、m-クレゾール、クロロクレゾール、ベンジルアルコール、プロピルパラベン、メチルパ
ラベン、塩化ベンザルコニウム、又は塩化ベンゼトニウムを含むことができる。一実施態
様において、製剤は、フェノール又はm-クレゾールを含む。一実施態様において、防腐剤
の混合物、例えば、フェノールとm-クレゾールが利用される。
本発明の製剤は、任意に、ニコチンアミドを含み得る。ニコチンアミドの存在は、本発
明の組成物中に製剤化されたインスリンの作用の開始速度をさらに増加させ得る。好適に
は、ニコチンアミドの濃度は、10～150mMの範囲、好ましくは、20～100mMの範囲、例えば
、約80mMである。
本発明の製剤は、任意に、ニコチン酸又はその塩を含み得る。ニコチン酸又はその塩の
存在も、本発明の組成物中で製剤化されたインスリンの作用の開始速度をさらに増加させ
得る。好適には、ニコチン酸又はその塩の濃度は、10～150mMの範囲、好ましくは、20～1
00mM、例えば、約80mMである。例となる塩としては、金属塩、例えば、ナトリウム、カリ
ウム、及びマグネシウム塩が挙げられる。
典型的には、ニコチンアミド及びニコチン酸(又はその塩としてのもの)のうちの1つを
製剤中に含めることができるが、両方を含めることはできない。
本発明の製剤は、任意に、トレプロスチニル又はその塩を含み得る。トレプロスチニル
の存在は、本発明の組成物中に製剤化されたインスリンの作用の開始速度をさらに増加さ
せ得る。好適には、製剤中のトレプロスチニルの濃度は、0.1～12μg/mlの範囲、例えば
、0.1～10μg/ml、0.1～9μg/ml、0.1～8μg/ml、0.1～7μg/ml、0.1～6μg/ml、0.1～5
μg/ml、0.1～4μg/ml、0.1～3μg/ml、0.1～2μg/ml、0.5～2μg/ml、例えば、約1μg/m
lである。
一実施態様において、製剤は、血管拡張薬を含有しない。さらなる実施態様において、
製剤は、トレプロスチニルも、ニコチンアミドも、ニコチン酸も、これらの塩も含有しな
い。
本発明の製剤は、任意に、安定剤を含む他の有益な成分を含み得る。例えば、安定化す
る性質を有し得るアルギニン又はプロリンなどのアミノ酸を含め得る。したがって、一実
施態様において、本発明の製剤は、アルギニンを含む。
本発明の実施態様において、製剤は、グルタミン酸、アスコルビン酸、コハク酸、アス
パラギン酸、マレイン酸、フマル酸、アジピン酸、及び酢酸から選択される酸を含まず、
これらの酸の対応するイオン形態も含まない。
本発明の実施態様において、製剤は、アルギニンを含まない。
本発明の実施態様において、製剤は、プロタミン及びプロタミン塩を含まない。
本発明の実施態様において、製剤は、マグネシウムイオンを含まない。
例えば、塩化マグネシウムの形態での、マグネシウムイオンの添加は、安定化する効果
をもたらすことができる。したがって、本発明の実施態様において、製剤は、マグネシウ
ムイオン、例えば、MgCl2を含有する。
本発明の実施態様において、製剤は、カルシウムイオンを含まない。
本発明の製剤は、追加の治療活性剤(「活性剤」)、特に、糖尿病の治療において有用な
(すなわち、インスリン化合物、特に、速効型インスリン化合物に加えた)薬剤、例えば、
アミリン類似体又はGLP-1アゴニストをさらに含み得る。一実施態様において、製剤は、
好適には、0.1～10mg/ml、例えば、0.2～6mg/mlの濃度のアミリン類似体、例えば、プラ
ムリンタイドをさらに含む。一実施態様において、製剤は、好適には、10μg/ml～50mg/m
l、例えば、200μg/ml～10mg/ml、又は1～10mg/mlの濃度のGLP-1アゴニスト、例えば、リ
ラグルチド、デュラグルチド、アルビグルチド、エキセナチド、又はリキシセナチドをさ
らに含む。
好適には、本発明の製剤は、長期貯蔵したときに高分子量種の濃度が低い状態であり続
ける程度に十分に安定である。本明細書で使用される「高分子量種」という用語は、サイ
ズ排除クロマトグラフィーなどの好適な分析法によって検出したとき、親インスリン化合
物の分子量の少なくとも約2倍の見掛けの分子量を有するタンパク質含有物の任意の不可
逆的に形成された成分を指す。すなわち、高分子量種は、親インスリン化合物の多量体凝
集物である。多量体凝集物は、かなり変化した立体構造を有する親タンパク質分子を含み
得るか、又はそれらは、ネイティブなもしくはネイティブに近い立体構造の親タンパク質
ユニットの集合体であり得る。高分子量種の決定は、サイズ排除クロマトグラフィー、電
気泳動、分析的超遠心分離、光散乱、動的光散乱、静的光散乱、及びフィールドフローフ
ラクショネーションを含む、当技術分野で公知の方法を用いて行うことができる。
好適には、本発明の製剤は、それらが、30℃で少なくとも、1、2、又は3カ月間貯蔵し
た後に、可視粒子を実質的に含まない状態であり続ける程度に十分に安定である。可視粒
子は、好適には、2.9.20.欧州薬局方各条(European Pharmacopoeia Monograph)(微粒子汚
染:可視粒子(Particulate Contamination: Visible Particles))を用いて検出される。例
えば、製剤が、実施例の項で与えられる定義に従って、視覚的評価方法Bによる1、2、又
は3、特に、1又は2という視覚的スコアを有する場合、それは、可視粒子を実質的に含ま
ない。
好適には、本発明の製剤は、長期貯蔵したときに関連種の濃度が低い状態であり続ける
程度に十分に安定である。本明細書で使用される「関連種」という用語は、親インスリン
化合物、特に、デスアミド又は環状イミド形態のインスリンの化学修飾によって形成され
るタンパク質含有物の任意の成分を指す。関連種は、好適には、RP-HPLCによって検出さ
れる。
好ましい実施態様において、本発明の製剤は、30℃で1、2、又は3カ月間貯蔵した後、(
全タンパク質の重量で)少なくとも95％、例えば、少なくとも96％、例えば、少なくとも9
7％、例えば、少なくとも98％、例えば、少なくとも99％の親インスリン化合物を保持す
る。(全タンパク質の重量による)インスリン化合物のパーセンテージは、サイズ排除クロ
マトグラフィー又はRP-HPLCによって決定することができる。
好ましい実施態様において、本発明の製剤は、30℃で1、2、又は3カ月間貯蔵した後、(
全タンパク質の重量で)4％以下、好ましくは、2％以下の高分子量種を含む。
好ましい実施態様において、本発明の製剤は、30℃で1、2、又は3カ月間貯蔵した後、(
全タンパク質の重量で)4％以下、好ましくは、2％以下、好ましくは、1％以下のA-21デス
アミド形態のインスリン化合物を含む。
好ましい実施態様において、本発明の組成物は、同じ条件(例えば、30℃)及び時間の長
さ(例えば、1、2、又は3カ月)の下で貯蔵した後、非イオン性界面活性剤を欠くが、その
他の点では同一である組成物よりも少なくとも10％低い、好ましくは、少なくとも25％低
い、より好ましくは、少なくとも50％低い貯蔵時の高分子量種の増加を示すべきである。
好ましい実施態様において、本発明の組成物は、同じ条件(例えば、30℃)及び時間の長
さ(例えば、1、2、又は3カ月)の下で貯蔵した後、非イオン性界面活性剤を欠くが、その
他の点では同一である組成物よりも少なくとも10％低い、好ましくは、少なくとも25％低
い、より好ましくは、少なくとも50％低い貯蔵時の関連種の増加を示すべきである。
本発明の製剤の作用速度は、糖尿病ブタ薬物動態/薬力学モデル(実施例の一般的方法(c
)を参照)で決定することができる。好ましい実施態様において、本発明の組成物は、この
モデルを用いると、亜鉛イオン結合に関するlogKが25℃で4.5～12.3の範囲(例えば、4.5
～10の範囲)である亜鉛結合種を欠くが、その他の点では同一である組成物よりも少なく
とも20％短い、例えば、好ましくは、少なくとも30％短いTmax(すなわち、最大インスリ
ン濃度までの時間)を示す。好ましい実施態様において、本発明の組成物は、このモデル
を用いると、亜鉛イオン結合に関するlogKが25℃で4.5～12.3の範囲(例えば、4.5～10の
範囲)である亜鉛結合種を欠くが、その他の点では同一である組成物よりも少なくとも20
％大きい、好ましくは、少なくとも30％大きい注射後の最初の45分以内の薬力学プロファ
イルでの曲線下面積を示す。
一実施態様において、本発明は、(i)例えば、400～1000U/ml又は500～1000U/mlの濃度
のインスリン化合物、(ii)イオン性亜鉛、(iii)亜鉛イオン結合に関するlogKが25℃で4.5
～12.3の範囲である種から選択される1mM以上の濃度の亜鉛結合種、例えば、クエン酸塩
、及び(iv)アルキルグリコシド、例えば、ドデシルマルトシドである非イオン性界面活性
剤を含む組成物であって;製剤が、EDTA及び亜鉛イオン結合に関するlogKが25℃で12.3を
上回る任意の他の亜鉛結合種を実質的に含まず、糖尿病ブタ薬物動態/薬力学モデル(実施
例の一般的方法(c)を参照)を用いると、亜鉛結合種及びアルキルグリコシドである非イオ
ン性界面活性剤を欠くが、その他の点では同一である製剤よりも少なくとも20％短い、好
ましくは、少なくとも30％短いTMAX(すなわち、最大インスリン濃度までの時間)を示す、
組成物を提供する。
一実施態様において、本発明は、(i)例えば、400U/ml又は＜400U/ml、例えば、10～400
U/ml、10～300U/ml、10～200U/ml、10～100U/ml、又は100U/mlの濃度のインスリン化合物
、(ii)イオン性亜鉛、(iii)亜鉛イオン結合に関するlogKが25℃で4.5～12.3の範囲である
種から選択される1mM以上の濃度の亜鉛結合種、例えば、クエン酸塩、及び(iv)アルキル
グリコシド、例えば、ドデシルマルトシドである非イオン性界面活性剤を含む組成物であ
って;製剤がEDTA及び亜鉛イオン結合に関するlogKが25℃で12.3を上回る任意の他の亜鉛
結合種を実質的に含まず、糖尿病ブタ薬物動態/薬力学モデル(実施例の一般的方法(c)を
参照)を用いると、亜鉛結合種及びアルキルグリコシドである非イオン性界面活性剤を欠
くが、その他の点では同一である製剤よりも少なくとも20％短い、好ましくは、少なくと
も30％短いTMAX(すなわち、最大インスリン濃度までの時間)を示す、組成物を提供する。
一実施態様において、本発明は、(i)例えば、400～1000U/ml又は500～1000U/mlの濃度
のインスリンリスプロ、(ii)イオン性亜鉛、(iii)亜鉛イオン結合に関するlogKが25℃で4
.5～12.3の範囲である種から選択される1mM以上の濃度の亜鉛結合種、例えば、クエン酸
塩、及び(iv)アルキルグリコシド、例えば、ドデシルマルトシドである非イオン性界面活
性剤を含む組成物であって;製剤が、EDTA及び亜鉛イオン結合に関するlogKが25℃で12.3
を上回る任意の他の亜鉛結合種を実質的に含まず、糖尿病ブタ薬物動態/薬力学モデル(実
施例の一般的方法(c)を参照)を用いると、pH 7.3に調整された、インスリンリスプロ(100
U/ml)、リン酸ナトリウム(13.2mM)、グリセロール(174mM)、m-クレゾール(29mM)、イオン
性亜鉛(19.7μg/ml、対イオンを除く):からなる水性製剤のものと実質的に同じ(例えば、
±20％以内、例えば、±10％)であるTMAX(すなわち、最大インスリン濃度までの時間)を
示す、組成物を提供する。
一実施態様において、本発明は、(i)例えば、400～1000U/ml又は500～1000U/mlの濃度
のインスリンリスプロ、(ii)イオン性亜鉛、(iii)亜鉛イオン結合に関するlogKが25℃で4
.5～12.3の範囲である種から選択される1mM以上の濃度の亜鉛結合種、例えば、クエン酸
塩、及び(iv)アルキルグリコシド、例えば、ドデシルマルトシドである非イオン性界面活
性剤を含む組成物であって;製剤が、EDTA及び亜鉛イオン結合に関するlogKが25℃で12.3
を上回る任意の他の亜鉛結合種を実質的に含まず、糖尿病ブタ薬物動態/薬力学モデル(実
施例の一般的方法(c)を参照)を用いると、pH 7.3に調整された、インスリンリスプロ(100
U/ml)、リン酸ナトリウム(13.2mM)、グリセロール(174mM)、m-クレゾール(29mM)、イオン
性亜鉛(19.7μg/ml、対イオンを除く):からなる水性製剤よりも少なくとも20％短い、好
ましくは、少なくとも30％短いTMAX(すなわち、最大インスリン濃度までの時間)を示す、
組成物を提供する。
別の実施態様において、本発明は、(i)例えば、400～1000U/ml又は500～1000U/mlの濃
度のインスリン化合物、(ii)イオン性亜鉛、(iii)亜鉛イオン結合に関するlogKが25℃で4
.5～12.3の範囲である種から選択される1mM以上の濃度の亜鉛結合種、例えば、クエン酸
塩、及び(iv)アルキルグリコシド、例えば、ドデシルマルトシドである非イオン性界面活
性剤を含む組成物であって;製剤がEDTA及び亜鉛イオン結合に関するlogKが25℃で12.3を
上回る任意の他の亜鉛結合種を実質的に含まず、糖尿病ブタ薬物動態/薬力学モデル(実施
例の一般的方法(c)を参照)を用いると、亜鉛結合種及びアルキルグリコシドである非イオ
ン性界面活性剤を欠くが、その他の点では同一である製剤のものよりも少なくとも20％大
きい、好ましくは、少なくとも30％大きい注射後の最初の45分以内の薬力学プロファイル
での曲線下面積を示す、組成物を提供する。
別の実施態様において、本発明は、(i)例えば、400U/ml又は＜400U/ml、例えば、10～4
00U/ml、10～300U/ml、10～200U/ml、10～100U/ml、又は100U/mlの濃度のインスリン化合
物、(ii)イオン性亜鉛、(iii)亜鉛イオン結合に関するlogKが25℃で4.5～12.3の範囲であ
る種から選択される1mM以上の濃度の亜鉛結合種、例えば、クエン酸塩、及び(iv)アルキ
ルグリコシド、例えば、ドデシルマルトシドである非イオン性界面活性剤を含む組成物で
あって;製剤がEDTA及び亜鉛イオン結合に関するlogKが25℃で12.3を上回る任意の他の亜
鉛結合種を実質的に含まず、糖尿病ブタ薬物動態/薬力学モデル(実施例の一般的方法(c)
を参照)を用いると、亜鉛結合種及びアルキルグリコシドである非イオン性界面活性剤を
欠くが、その他の点では同一である製剤のものよりも少なくとも20％大きい、好ましくは
、少なくとも30％大きい注射後の最初の45分以内の薬力学プロファイルでの曲線下面積を
示す、組成物を提供する。
別の実施態様において、本発明は、(i)例えば、400～1000U/ml又は500～1000U/mlの濃
度のインスリンリスプロ(ii)イオン性亜鉛、(iii)亜鉛イオン結合に関するlogKが25℃で4
.5～12.3の範囲である種から選択される1mM以上の濃度の亜鉛結合種、例えば、クエン酸
塩、及び(iv)アルキルグリコシド、例えば、ドデシルマルトシドである非イオン性界面活
性剤を含む組成物であって;製剤がEDTA及び亜鉛イオン結合に関するlogKが25℃で12.3を
上回る任意の他の亜鉛結合種を実質的に含まず、糖尿病ブタ薬物動態/薬力学モデル(実施
例の一般的方法(c)を参照)を用いると、pH 7.3に調整された、インスリンリスプロ(100U/
ml)、リン酸ナトリウム(13.2mM)、グリセロール(174mM)、m-クレゾール(29mM)、イオン性
亜鉛(19.7μg/ml、対イオンを除く):からなる水性製剤のものと実質的に同じ(例えば、±
20％以内、例えば、±10％)である注射後の最初の45分以内の薬力学プロファイルでの曲
線下面積を示す、組成物を提供する。
別の実施態様において、本発明は、(i)例えば、400～1000U/ml又は500～1000U/mlの濃
度のインスリンリスプロ(ii)イオン性亜鉛、(iii)亜鉛イオン結合に関するlogKが25℃で4
.5～12.3の範囲である種から選択される1mM以上の濃度の亜鉛結合種、例えば、クエン酸
塩、及び(iv)アルキルグリコシド、例えば、ドデシルマルトシドである非イオン性界面活
性剤を含む組成物であって;製剤がEDTA及び亜鉛イオン結合に関するlogKが25℃で12.3を
上回る任意の他の亜鉛結合種を実質的に含まず、糖尿病ブタ薬物動態/薬力学モデル(実施
例の一般的方法(c)を参照)を用いると、pH 7.3に調整された、インスリンリスプロ(100U/
ml)、リン酸ナトリウム(13.2mM)、グリセロール(174mM)、m-クレゾール(29mM)、イオン性
亜鉛(19.7μg/ml、対イオンを除く):からなる水性製剤のものよりも少なくとも20％大き
い、好ましくは、少なくとも30％大きい注射後の最初の45分以内の薬力学プロファイルで
の曲線下面積を示す、組成物を提供する。
一実施態様において、本発明は、(i)例えば、400～1000U/ml又は500～1000U/mlの濃度
のインスリンアスパルト、(ii)イオン性亜鉛、(iii)亜鉛イオン結合に関するlogKが25℃
で4.5～12.3の範囲である種から選択される1mM以上の濃度の亜鉛結合種、例えば、クエン
酸塩、及び(iv)アルキルグリコシド、例えば、ドデシルマルトシドである非イオン性界面
活性剤を含む組成物であって;製剤がEDTA及び亜鉛イオン結合に関するlogKが25℃で12.3
を上回る任意の他の亜鉛結合種を実質的に含まず、糖尿病ブタ薬物動態/薬力学モデル(実
施例の一般的方法(c)を参照)を用いると、pH 7.4に調整された、インスリンアスパルト(1
00U/ml)、リン酸ナトリウム(7mM)、グリセロール(174mM)、塩化ナトリウム(10mM)、フェ
ノール(15.9mM)、m-クレゾール(15.9mM)、及びイオン性亜鉛(19.7μg/ml、対アニオンを
除く):からなる水性製剤よりも少なくとも20％短い、好ましくは、少なくとも30％短いTm
ax(すなわち、最大インスリン濃度までの時間)を示す、組成物を提供する。
一実施態様において、本発明は、(i)例えば、400～1000U/ml又は500～1000U/mlの濃度
のインスリンアスパルト、(ii)イオン性亜鉛、(iii)亜鉛イオン結合に関するlogKが25℃
で4.5～12.3の範囲である種から選択される1mM以上の濃度の亜鉛結合種、例えば、クエン
酸塩、及び(iv)アルキルグリコシド、例えば、ドデシルマルトシドである非イオン性界面
活性剤を含む組成物であって;製剤がEDTA及び亜鉛イオン結合に関するlogKが25℃で12.3
を上回る任意の他の亜鉛結合種を実質的に含まず、糖尿病ブタ薬物動態/薬力学モデル(実
施例の一般的方法(c)を参照)を用いると、pH 7.4に調整された、インスリンアスパルト(1
00U/ml)、リン酸ナトリウム(7mM)、グリセロール(174mM)、塩化ナトリウム(10mM)、フェ
ノール(15.9mM)、m-クレゾール(15.9mM)、及びイオン性亜鉛(19.7μg/ml、対アニオンを
除く):からなる水性製剤のものと実質的に同じ(例えば、±20％以内、例えば、±10％)で
あるTmax(すなわち、最大インスリン濃度までの時間)を示す、組成物を提供する。
別の実施態様において、本発明は、(i)例えば、400～1000U/ml又は500～1000U/mlの濃
度のインスリンアスパルト、(ii)イオン性亜鉛、(iii)亜鉛イオン結合に関するlogKが25
℃で4.5～12.3の範囲である種から選択される1mM以上の濃度の亜鉛結合種、例えば、クエ
ン酸塩、及び(iv)アルキルグリコシド、例えば、ドデシルマルトシドである非イオン性界
面活性剤を含む組成物であって;製剤がEDTA及び亜鉛イオン結合に関するlogKが25℃で12.
3を上回る任意の他の亜鉛結合種を実質的に含まず、糖尿病ブタ薬物動態/薬力学モデル(
実施例の一般的方法(c)を参照)を用いると、pH 7.4に調整された、インスリンアスパルト
(100U/ml)、リン酸ナトリウム(7mM)、グリセロール(174mM)、塩化ナトリウム(10mM)、フ
ェノール(15.9mM)、m-クレゾール(15.9mM)、及びイオン性亜鉛(19.7μg/ml、対アニオン
を除く):からなる水性製剤よりも少なくとも20％大きい、好ましくは、少なくとも30％大
きい注射後の最初の45分以内の薬力学プロファイルでの曲線下面積を示す、組成物を提供
する。
別の実施態様において、本発明は、(i)例えば、400～1000U/ml又は500～1000U/mlの濃
度のインスリンアスパルト、(ii)イオン性亜鉛、(iii)亜鉛イオン結合に関するlogKが25
℃で4.5～12.3の範囲である種から選択される1mM以上の濃度の亜鉛結合種、例えば、クエ
ン酸塩、及び(iv)アルキルグリコシド、例えば、ドデシルマルトシドである非イオン性界
面活性剤を含む組成物であって;製剤がEDTA及び亜鉛イオン結合に関するlogKが25℃で12.
3を上回る任意の他の亜鉛結合種を実質的に含まず、糖尿病ブタ薬物動態/薬力学モデル(
実施例の一般的方法(c)を参照)を用いると、pH 7.4に調整された、インスリンアスパルト
(100U/ml)、リン酸ナトリウム(7mM)、グリセロール(174mM)、塩化ナトリウム(10mM)、フ
ェノール(15.9mM)、m-クレゾール(15.9mM)、及びイオン性亜鉛(19.7μg/ml、対アニオン
を除く):からなる水性製剤のものと実質的に同じ(例えば、±20％以内、例えば、±10％)
である注射後の最初の45分以内の薬力学プロファイルでの曲線下面積を示す、組成物を提
供する。
本発明の別の態様において、(i)400～1000U/mlの濃度のインスリン化合物及び(ii)イオ
ン性亜鉛を含む水性液体医薬製剤であって;該製剤が100U/mlの濃度のインスリン化合物を
含む対応する製剤と生物学的に等価である、水性液体医薬製剤が提供される。
本明細書で使用される場合、「生物学的に等価」とは、本発明の製剤が対応する製剤と
等価又は同様の薬物動態/薬力学(PK/PD)プロファイルを有することを意味する。例えば、
本発明の製剤は、対応する製剤のものと実質的に同じ(例えば、±20％以内、例えば、±1
0％以内)であるTMAX又はT1/2MAX(一般的方法の項目(c)に記載されている糖尿病ブタ薬物
動態/薬力学モデルに従って測定された)を示す。生物学的等価性は、スチューデントのt-
検定を、一般的方法の項目(c)に記載されている糖尿病ブタ薬物動態/薬力学モデルに記載
されている2つの異なる組成物を用いて達成された薬物動態/薬力学の結果に適用すること
により確定することもできる。
「対応する製剤」とは、標準的製剤、例えば、100U/mlの濃度の同じインスリン化合物
の市販製剤、例えば、Humalog(登録商標)(インスリンリスプロの場合)又はNovoRapid(登
録商標)(インスリンアスパルトの場合)又はApidra(登録商標)(インスリングルリジンの場
合)を意味する。
一実施態様において、インスリン化合物は、400～1000U/ml、例えば、＞400～1000U/ml
、500～1000U/ml、＞500～1000U/ml、例えば、600～1000U/ml、＞600～1000U/ml、700～1
000U/ml、＞700～1000U/ml、750～1000U/ml、＞750～1000U/ml、800～1000U/ml、＞800～
1000U/ml、900～1000U/ml、又は＞900～1000U/mlの濃度で存在する。一実施態様において
、インスリン化合物は、1000U/mlの濃度で存在する。
一実施態様において、(i)500～1000U/mlの濃度のインスリンリスプロ及び(ii)イオン性
亜鉛を含む水性液体医薬製剤であって;該製剤が、100U/mlの濃度のインスリンリスプロの
市販製剤、例えば、pH 7.3に調整された、インスリンリスプロ(100U/ml)、リン酸ナトリ
ウム(13.2mM)、グリセロール(174mM)、m-クレゾール(29mM)、イオン性亜鉛(19.7μg/ml、
対イオンを除く):からなる水性製剤(すなわち、Humalog(登録商標)の製剤)と生物学的に
等価である、水性液体医薬製剤が提供される。
一実施態様において、(i)500～1000U/mlの濃度のインスリンアスパルト及び(ii)イオン
性亜鉛を含む水性液体医薬製剤であって;該製剤が、100U/mlの濃度のインスリンアスパル
トの市販製剤、例えば、pH 7.4に調整された、インスリンアスパルト(100U/ml)、リン酸
ナトリウム(7mM)、グリセロール(174mM)、塩化ナトリウム(10mM)、フェノール(15.9mM)、
m-クレゾール(15.9mM)、及びイオン性亜鉛(19.7μg/ml、対アニオンを除く):からなる水
性製剤(すなわち、NovoRapid(登録商標)の製剤)と生物学的に等価である、水性液体医薬
製剤が提供される。
製剤の一実施態様において、貯蔵中(例えば、30℃で、1、2、又は3カ月間)の関連種の
総増加率は、100U/mlの濃度のインスリン化合物を含む対応する製剤のものと同じくらい
高い。別の実施態様において、製剤は、好適にはクエン酸塩である、亜鉛イオン結合に関
するlogKが25℃で4.5～12.3の範囲である種から選択される1mM以上の濃度の亜鉛結合種を
含む。一実施態様において、亜鉛結合種の濃度は、30mM～50mMである。一実施態様におい
て、製剤は、非イオン性界面活性剤、特に、アルキルグリコシド、例えば、ドデシルマル
トシドなどの非イオン性界面活性剤を含む。一実施態様において、製剤は、EDTA及び亜鉛
イオン結合に関するlogKが25℃で12.3を上回る任意の他の亜鉛結合種を実質的に含まない
。一実施態様において、500～1000U/mlの濃度のインスリン化合物を含む水性液体医薬製
剤及び100U/mlの濃度の同じインスリン化合物を含む対応する製剤のTMAXに適用されるス
チューデントのt-検定は、≧0.05のp-値をもたらす。一実施態様において、製剤は、血管
拡張薬を含有しない。さらなる実施態様において、製剤は、トレプロスチニルも、ニコチ
ンアミドも、ニコチン酸も、これらの塩も含有しない。
本発明のさらなる態様によれば、真性糖尿病に罹患している対象の治療において使用す
るための本発明の製剤が提供される。それを必要としている対象に有効量の本発明の製剤
投与することを含む、真性糖尿病の治療方法も提供される。
本発明の組成物の典型的なインスリン化合物用量は、2～30U、例えば、5～15Uである。
投与は、好適には、食事の15分前(すなわち、食事の開始前)から食事の15分後(すなわち
、食事の終了後)の間の時間帯で行われるべきである。
一実施態様において、本発明の製剤は、好適には、50～1000U/ml、例えば、100～500U/
ml、又は100～200U/mlの濃度の長時間作用型インスリン、例えば、インスリングラルギン
又はインスリンデグルデクと共投与される。
一実施態様において、本発明の組成物は、静脈内注射もしくは注入、又は皮下もしくは
筋肉内注射による投与のためのものである。一実施態様において、本発明の組成物は、鼻
腔内送達による投与のためのものではない。
本発明の一態様は、例えば、1用量又は複数用量の本発明の製剤を含有するプラスチッ
ク又はガラスでできた容器である。容器は、例えば、注射器具とともに使用するための交
換可能アイテムとなるように設計されたカートリッジであることができる。
本発明の製剤は、注射、特に、皮下又は筋肉内注射用に好適にパッケージングすること
ができる。皮下注射が好ましい。注射は、従来のシリンジによるもの、又はより好ましく
は、糖尿病対象による使用に適したペン型装置によるものであり得る。例示的なペン型装
置としては、Kwikpen(登録商標)装置及びFlexpen(登録商標)装置が挙げられる。
本発明の一態様は、注射針とともに1用量又は複数用量の本発明の製剤を含有する容器
を含む単回又は複数回使用のための注射器具、特に、皮下又は筋肉内注射に適した器具で
ある。一実施態様において、容器は、複数用量を含有する交換可能カートリッジである。
一実施態様において、針は、例えば、各々の使用機会の後に、交換可能である。
本発明の別の態様は、複数用量の本発明の製剤を含むリザーバー及び自動又は遠隔操作
したときに、1以上の用量の本発明の製剤が、体内に、例えば、皮下又は筋肉内に投与さ
れるように自動又は遠隔操作に適応しているポンプを含む医療器具である。そのような器
具は、体の外側に着用するか又は体内に移植することができる。
本発明の製剤は、原料を混合することにより調製することができる。例えば、インスリ
ン化合物を、他の成分を含む水性製剤に溶解させることができる。或いは、インスリン化
合物を、強酸(通常、HCl)に溶解させ、溶解後、他の成分を含む水性製剤で希釈し、その
後、アルカリ(例えば、NaOH)を添加して、pHを所望のpHに調整することができる。この方
法のバリエーションとして、酸溶液を中和する工程を希釈工程の前に実施してもよく、そ
の時は、希釈工程の後にpHを調整する必要がない場合がある(又はわずかな調整しか必要
でない場合がある)。
本発明の別の態様によれば、再構成の後、(i)インスリン化合物、(ii)例えば、製剤中
のインスリン化合物の重量に基づく亜鉛の重量で0.05％以上、例えば、0.5％以上の濃度
のイオン性亜鉛、(iii)亜鉛イオン結合に関するlogKが25℃で4.5～12.3の範囲である種か
ら選択される1mM以上の濃度の亜鉛結合種、及び(iv)アルキルグリコシドである非イオン
性界面活性剤を含む、水性媒体による再構成に好適な乾燥固体医薬組成物であって;該組
成物がEDTA及び亜鉛イオン結合に関するlogKが25℃で12.3を上回る任意の他の亜鉛結合種
を実質的に含まない、乾燥固体医薬組成物が提供される。したがって、本発明の製剤は、
そのような乾燥固体医薬組成物を、水性媒体、例えば、水又は食塩水に溶解させることに
より調製することができる。そのような乾燥固体医薬組成物は、本発明の製剤を脱水する
(例えば、フリーズドライする)ことにより調製することができる。本発明はまた、1用量
又は複数用量のそのような乾燥固体医薬組成物を含有する容器を提供することができる。
本発明のさらなる態様は、以下のものを含む。
(i)インスリン化合物、(ii)例えば、製剤中のインスリン化合物の重量に基づく亜鉛の
重量で0.05％以上、例えば、0.5％以上の濃度のイオン性亜鉛、及び(iii)亜鉛イオン結合
に関するlogKが25℃で4.5～12.3の範囲である種から選択される1mM以上の濃度の亜鉛結合
種、例えば、クエン酸塩を含む水性液体医薬製剤であって;該製剤がEDTA及び亜鉛イオン
結合に関するlogKが25℃で12.3を上回る任意の他の亜鉛結合種を実質的に含まない、水性
液体医薬製剤の貯蔵安定性を改善する方法であって;アルキルグリコシド、特に、ドデシ
ルマルトシドである非イオン性界面活性剤を該製剤に添加することを含む、方法。一実施
態様において、アルキルグリコシドは、1～1000μg/mlの範囲、例えば、5～500μg/ml、
例えば、10～200μg/ml、例えば、10～100μg/ml、特に、約50μg/mlの濃度のドデシルマ
ルトシドである。さらなる実施態様において、亜鉛結合種はクエン酸塩であり、製剤中の
クエン酸塩の濃度は、1～100mM、例えば、15～60mM、例えば、20～50、20～30mM、例えば
、30～60mMである。第一のさらなる実施態様において、インスリン化合物は、インスリン
リスプロである。第二のさらなる実施態様において、インスリン化合物は、インスリンア
スパルトである。第三のさらなる実施態様において、インスリン化合物は、インスリング
ルリジンである。第四のさらなる実施態様において、インスリン化合物は、組換えヒトイ
ンスリンである。
(i)インスリン化合物、(ii)例えば、製剤中のインスリン化合物の重量に基づく亜鉛の
重量で0.05％以上、例えば、0.5％以上の濃度のイオン性亜鉛;(iii)亜鉛イオン結合に関
するlogKが25℃で4.5～12.3の範囲である種から選択される1mM以上の濃度の亜鉛結合種、
例えば、クエン酸塩;(iv)任意に、1以上の緩衝剤、例えば、リン酸塩、例えば、リン酸ナ
トリウム;(v)任意に、1以上の防腐剤、例えば、フェノール及びm-クレゾール;並びに(vi)
任意に、1以上の浸透圧調節剤、例えば、グリセロール又はNaClからなる水性液体医薬製
剤であって;該製剤がEDTA及び亜鉛イオン結合に関するlogKが25℃で12.3を上回る任意の
他の亜鉛結合種を実質的に含まない、水性液体医薬製剤の貯蔵安定性を改善する方法であ
って、アルキルグリコシド、特に、ドデシルマルトシドである非イオン性界面活性剤を該
製剤に添加することを含む、方法。一実施態様において、アルキルグリコシドは、1～100
0μg/mlの範囲、例えば、5～500μg/ml、例えば、10～200μg/ml、例えば、10～100μg/m
l、特に、約50μg/mlの濃度のドデシルマルトシドである。さらなる実施態様において、
亜鉛結合種はクエン酸塩であり、製剤中のクエン酸塩の濃度は、1～100mM、例えば、15～
60mM、例えば、20～50、20～30mM、例えば、30～60mMである。第一のさらなる実施態様に
おいて、インスリン化合物は、インスリンリスプロである。第二のさらなる実施態様にお
いて、インスリン化合物は、インスリンアスパルトである。第三のさらなる実施態様にお
いて、インスリン化合物は、インスリングルリジンである。第四のさらなる実施態様にお
いて、インスリン化合物は、組換えヒトインスリンである。
(i)インスリン化合物、(ii)例えば、製剤中のインスリン化合物の重量に基づく亜鉛の
重量で0.05％以上、例えば、0.5％以上の濃度のイオン性亜鉛;(iii)亜鉛イオン結合に関
するlogKが25℃で4.5～12.3の範囲である種から選択される1mM以上の濃度の亜鉛結合種、
例えば、クエン酸塩;(iv)任意に、1以上の緩衝剤、例えば、リン酸塩、例えば、リン酸ナ
トリウム;(v)任意に、1以上の防腐剤、例えば、フェノール及びm-クレゾール;並びに(vi)
任意に、1以上の浸透圧調節剤、例えば、グリセロール又はNaClからなる水性液体医薬製
剤の貯蔵安定性を改善する方法であって;アルキルグリコシド、特に、ドデシルマルトシ
ドである非イオン性界面活性剤を該製剤に添加することを含む、方法。一実施態様におい
て、アルキルグリコシドは、1～1000μg/mlの範囲、例えば、5～500μg/ml、例えば、10
～200μg/ml、例えば、10～100μg/ml、特に、約50μg/mlの濃度のドデシルマルトシドで
ある。さらなる実施態様において、亜鉛結合種はクエン酸塩であり、製剤中のクエン酸塩
の濃度は、1～100mM、例えば、15～60mM、例えば、20～50、20～30mM、例えば、30～60mM
である。第一のさらなる実施態様において、インスリン化合物は、インスリンリスプロで
ある。第二のさらなる実施態様において、インスリン化合物は、インスリンアスパルトで
ある。第三のさらなる実施態様において、インスリン化合物は、インスリングルリジンで
ある。第四のさらなる実施態様において、インスリン化合物は、組換えヒトインスリンで
ある。
(i)インスリン化合物、(ii)例えば、製剤中のインスリン化合物の重量に基づく亜鉛の
重量で0.05％以上、例えば、0.5％以上の濃度のイオン性亜鉛、及び(iii)亜鉛イオン結合
に関するlogKが25℃で4.5～12.3の範囲である種から選択される1mM以上の濃度の亜鉛結合
種、例えば、クエン酸塩を含む水性液体医薬製剤であって;該製剤がEDTA及び亜鉛イオン
結合に関するlogKが25℃で12.3を上回る任意の他の亜鉛結合種を実質的に含まない、水性
液体医薬製剤の貯蔵安定性を改善するための、アルキルグリコシド、特に、ドデシルマル
トシドである非イオン性界面活性剤の使用。一実施態様において、アルキルグリコシドは
、1～1000μg/mlの範囲、例えば、5～500μg/ml、例えば、10～200μg/ml、例えば、10～
100μg/ml、特に、約50μg/mlの濃度のドデシルマルトシドである。さらなる実施態様に
おいて、亜鉛結合種はクエン酸塩であり、製剤中のクエン酸濃度は、1～100mM、例えば、
15～60mM、例えば、20～50、20～30mM、例えば、30～60mMである。第一のさらなる実施態
様において、インスリン化合物は、インスリンリスプロである。第二のさらなる実施態様
において、インスリン化合物は、インスリンアスパルトである。第三のさらなる実施態様
において、インスリン化合物は、インスリングルリジンである。第四のさらなる実施態様
において、インスリン化合物は、組換えヒトインスリンである。
(i)インスリン化合物、(ii)例えば、製剤中のインスリン化合物の重量に基づく亜鉛の
重量で0.05％以上、例えば、0.5％以上の濃度のイオン性亜鉛;(iii)亜鉛イオン結合に関
するlogKが25℃で4.5～12.3の範囲である種から選択される1mM以上の濃度の亜鉛結合種、
例えば、クエン酸塩;(iv)任意に、1以上の緩衝剤、例えば、リン酸塩、例えば、リン酸ナ
トリウム;(v)任意に、1以上の防腐剤、例えば、フェノール及びm-クレゾール;並びに(vi)
任意に、1以上の浸透圧調節剤、例えば、グリセロール又はNaClからなる水性液体医薬製
剤であって、該製剤がEDTA及び亜鉛イオン結合に関するlogKが25℃で12.3を上回る任意の
他の亜鉛結合種を実質的に含まない、水性液体医薬製剤の貯蔵安定性を改善するための、
アルキルグリコシド、特に、ドデシルマルトシドである非イオン性界面活性剤の使用。一
実施態様において、アルキルグリコシドは、1～1000μg/mlの範囲、例えば、5～500μg/m
l、例えば、10～200μg/ml、例えば、10～100μg/ml、特に、約50μg/mlの濃度のドデシ
ルマルトシドである。さらなる実施態様において、亜鉛結合種はクエン酸塩であり、製剤
中のクエン酸塩の濃度は、1～100mM、例えば、15～60mM、例えば、20～50、20～30mM、例
えば、30～60mMである。第一のさらなる実施態様において、インスリン化合物は、インス
リンリスプロである。第二のさらなる実施態様において、インスリン化合物は、インスリ
ンアスパルトである。第三のさらなる実施態様において、インスリン化合物は、インスリ
ングルリジンである。第四のさらなる実施態様において、インスリン化合物は、組換えヒ
トインスリンである。
(i)インスリン化合物、(ii)例えば、製剤中のインスリン化合物の重量に基づく亜鉛の
重量で0.05％以上、例えば、0.5％以上の濃度のイオン性亜鉛;(iii)亜鉛イオン結合に関
するlogKが25℃で4.5～12.3の範囲である種から選択される1mM以上の濃度の亜鉛結合種、
例えば、クエン酸塩;(iv)任意に、1以上の緩衝剤、例えば、リン酸塩、例えば、リン酸ナ
トリウム;(v)任意に、1以上の防腐剤、例えば、フェノール及びm-クレゾール;並びに(vi)
任意に、1以上の浸透圧調節剤、例えば、グリセロール又はNaClからなる水性液体医薬製
剤の貯蔵安定性を改善するための、アルキルグリコシド、特に、ドデシルマルトシドであ
る非イオン性界面活性剤の使用。一実施態様において、アルキルグリコシドは、1～1000
μg/mlの範囲、例えば、5～500μg/ml、例えば、10～200μg/ml、例えば、10～100μg/ml
、特に、約50μg/mlの濃度のドデシルマルトシドである。さらなる実施態様において、亜
鉛結合種はクエン酸塩であり、製剤中のクエン酸塩の濃度は、1～100mM、例えば、15～60
mM、例えば、20～50、20～30mM、例えば、30～60mMである。第一のさらなる実施態様にお
いて、インスリン化合物は、インスリンリスプロである。第二のさらなる実施態様におい
て、インスリン化合物は、インスリンアスパルトである。第三のさらなる実施態様におい
て、インスリン化合物は、インスリングルリジンである。第四のさらなる実施態様におい
て、インスリン化合物は、組換えヒトインスリンである。
(i)インスリン化合物、(ii)イオン性亜鉛、(iii)亜鉛イオン結合に関するlogKが25℃で
4.5～10の範囲である種から選択される1mM以上の濃度の亜鉛結合種、例えば、クエン酸塩
、及び(iv)アルキルグリコシド、特に、ドデシルマルトシドである非イオン性界面活性剤
を含む水性液体医薬製剤であって;該製剤がEDTA及び亜鉛イオン結合に関するlogKが25℃
で10を上回る任意の他の亜鉛結合種を実質的に含まない、水性液体医薬製剤。一実施態様
において、アルキルグリコシドは、1～1000μg/mlの範囲、例えば、5～500μg/ml、例え
ば、10～200μg/ml、例えば、10～100μg/ml、特に、約50μg/mlの濃度のドデシルマルト
シドである。さらなる実施態様において、亜鉛結合種は、1～100mM、例えば、15～60mM、
例えば、20～50、20～30mM、例えば、30～60mMの濃度のクエン酸塩である。第一のさらな
る実施態様において、インスリン化合物は、インスリンリスプロである。第二のさらなる
実施態様において、インスリン化合物は、インスリンアスパルトである。第三のさらなる
実施態様において、インスリン化合物は、インスリングルリジンである。第四のさらなる
実施態様において、インスリン化合物は、組換えヒトインスリンである。
(i)インスリン化合物、(ii)イオン性亜鉛、(iii)亜鉛イオン結合に関するlogKが25℃で
4.5～10の範囲である種から選択される1mM以上の濃度の亜鉛結合種、例えば、クエン酸塩
、(iv)アルキルグリコシド、特に、ドデシルマルトシドである非イオン性界面活性剤;(v)
任意に、1以上の緩衝剤、例えば、リン酸塩、例えば、リン酸ナトリウム;(vi)任意に、1
以上の防腐剤、例えば、フェノール及びm-クレゾール;(vii)任意に、1以上の浸透圧調節
剤、例えば、グリセロール又はNaCl、並びに(viii)任意に、1以上の追加の活性剤、例え
ば、アミリン類似体、例えば、プラムリンタイド、又はGLP-1アゴニスト、例えば、リラ
グルチド、デュラグルチド、アルビグルチド、エキセナチド、もしくはリキシセナチドか
らなる水性液体医薬製剤であって;該製剤がEDTA及び亜鉛イオン結合に関するlogKが25℃
で10を上回る任意の他の亜鉛結合種を実質的に含まない、水性液体医薬製剤。一実施態様
において、アルキルグリコシドは、1～1000μg/mlの範囲、例えば、5～500μg/ml、例え
ば、10～200μg/ml、例えば、10～100μg/ml、特に、約50μg/mlの濃度のドデシルマルト
シドである。さらなる実施態様において、亜鉛結合種は、1～100mM、例えば、15～60mM、
例えば、20～50、20～30mM、例えば、30～60mMの濃度のクエン酸塩である。第一のさらな
る実施態様において、インスリン化合物は、インスリンリスプロである。第二のさらなる
実施態様において、インスリン化合物は、インスリンアスパルトである。第三のさらなる
実施態様において、インスリン化合物は、インスリングルリジンである。第四のさらなる
実施態様において、インスリン化合物は、組換えヒトインスリンである。
(i)インスリン化合物、(ii)イオン性亜鉛、(iii)亜鉛イオン結合に関するlogKが25℃で
4.5～10の範囲である種から選択される1mM以上の濃度の亜鉛結合種、例えば、クエン酸塩
、(iv)アルキルグリコシド、特に、ドデシルマルトシドである非イオン性界面活性剤;(v)
任意に、1以上の緩衝剤、例えば、リン酸塩、例えば、リン酸ナトリウム;(vi)任意に、1
以上の防腐剤、例えば、フェノール及びm-クレゾール;(vii)任意に、1以上の浸透圧調節
剤、例えば、グリセロール又はNaCl、並びに(viii)任意に、1以上の追加の活性剤、例え
ば、アミリン類似体、例えば、プラムリンタイド、又はGLP-1アゴニスト、例えば、リラ
グルチド、デュラグルチド、アルビグルチド、エキセナチド、もしくはリキシセナチドか
らなる水性液体医薬製剤。一実施態様において、アルキルグリコシドは、1～1000μg/ml
の範囲、例えば、5～500μg/ml、例えば、10～200μg/ml、例えば、10～100μg/ml、特に
、約50μg/mlの濃度のドデシルマルトシドである。さらなる実施態様において、亜鉛結合
種は、1～100mM、例えば、15～60mM、例えば、20～50、20～30mM、例えば、30～60mMの濃
度のクエン酸塩である。第一のさらなる実施態様において、インスリン化合物は、インス
リンリスプロである。第二のさらなる実施態様において、インスリン化合物は、インスリ
ンアスパルトである。第三のさらなる実施態様において、インスリン化合物は、インスリ
ングルリジンである。第四のさらなる実施態様において、インスリン化合物は、組換えヒ
トインスリンである。
(i)インスリン化合物、(ii)イオン性亜鉛、(iii)亜鉛イオン結合に関するlogKが25℃で
4.5～10の範囲である種から選択される1mM以上の濃度の亜鉛結合種、例えば、クエン酸塩
、及び(iv)アルキルグリコシド、特に、ドデシルマルトシドである非イオン性界面活性剤
を含む水性液体医薬製剤であって;該製剤がEDTA及び亜鉛イオン結合に関するlogKが25℃
で10を上回る任意の他の亜鉛結合種を実質的に含まず、ここで、該インスリン化合物が、
10～1000U/ml、例えば、50～500U/ml、50～200U/ml、100U/ml、1000U/ml、50～1000U/ml
、10～500U/ml、10～＜500U/ml、50～500U/ml、50～＜500U/ml、100～500U/ml、100～＜5
00U/ml、10～400U/ml、10～＜400U/ml、50～400U/ml、50～＜400U/ml、100～400U/ml、10
0～＜400U/ml、10～300U/ml、10～＜300U/ml、50～300U/ml、50～＜300U/ml、100～300U/
ml、100～＜300U/ml、10～250U/ml、10～＜250U/ml、50～250U/ml、50～＜250U/ml、100
～250U/ml、100～＜250U/ml、10～200U/ml、10～＜200U/ml、50～200U/ml、50～＜200U/m
l、100～200U/ml、100～＜200U/ml、400～1000U/ml、＞400～1000U/ml、500～1000U/ml、
＞500～1000U/ml、600～1000U/ml、＞600～1000U/ml、700～1000U/ml、＞700～1000U/ml
、750～1000U/ml、＞750～1000U/ml、800～1000U/ml、＞800～1000U/ml、900～1000U/ml
、又は＞900～1000U/mlの濃度で存在する、水性液体医薬製剤。一実施態様において、ア
ルキルグリコシドは、1～1000μg/mlの範囲、例えば、5～500μg/ml、例えば、10～200μ
g/ml、例えば、10～100μg/ml、特に、約50μg/mlの濃度のドデシルマルトシドである。
さらなる実施態様において、亜鉛結合種は、1～100mM、例えば、15～60mM、例えば、20～
50、20～30mM、例えば、30～60mMの濃度のクエン酸塩である。第一のさらなる実施態様に
おいて、インスリン化合物は、インスリンリスプロである。第二のさらなる実施態様にお
いて、インスリン化合物は、インスリンアスパルトである。第三のさらなる実施態様にお
いて、インスリン化合物は、インスリングルリジンである。第四のさらなる実施態様にお
いて、インスリン化合物は、組換えヒトインスリンである。
(i)インスリン化合物、(ii)イオン性亜鉛、(iii)亜鉛イオン結合に関するlogKが25℃で
4.5～10の範囲である種から選択される1mM以上の濃度の亜鉛結合種、例えば、クエン酸塩
、及び(iv)アルキルグリコシド、特に、ドデシルマルトシドである非イオン性界面活性剤
;(v)任意に、1以上の緩衝剤、例えば、リン酸塩、例えば、リン酸ナトリウム;(vi)任意に
、1以上の防腐剤、例えば、フェノール及びm-クレゾール;(vii)任意に、1以上の浸透圧調
節剤、例えば、グリセロール又はNaCl、並びに(viii)任意に、1以上の追加の活性剤、例
えば、アミリン類似体、例えば、プラムリンタイド、又はGLP-1アゴニスト、例えば、リ
ラグルチド、デュラグルチド、アルビグルチド、エキセナチド、もしくはリキシセナチド
からなる水性液体医薬製剤であって;該製剤がEDTA及び亜鉛イオン結合に関するlogKが25
℃で10を上回る任意の他の亜鉛結合種を実質的に含まず、ここで、該インスリン化合物が
、10～1000U/ml、例えば、50～500U/ml、50～200U/ml、100U/ml、1000U/ml、50～1000U/m
l、10～500U/ml、10～＜500U/ml、50～500U/ml、50～＜500U/ml、100～500U/ml、100～＜
500U/ml、10～400U/ml、10～＜400U/ml、50～400U/ml、50～＜400U/ml、100～400U/ml、1
00～＜400U/ml、10～300U/ml、10～＜300U/ml、50～300U/ml、50～＜300U/ml、100～300U
/ml、100～＜300U/ml、10～250U/ml、10～＜250U/ml、50～250U/ml、50～＜250U/ml、100
～250U/ml、100～＜250U/ml、10～200U/ml、10～＜200U/ml、50～200U/ml、50～＜200U/m
l、100～200U/ml、100～＜200U/ml、400～1000U/ml、＞400～1000U/ml、500～1000U/ml、
＞500～1000U/ml、600～1000U/ml、＞600～1000U/ml、700～1000U/ml、＞700～1000U/ml
、750～1000U/ml、＞750～1000U/ml、800～1000U/ml、＞800～1000U/ml、900～1000U/ml
、又は＞900～1000U/mlの濃度で存在する、水性液体医薬製剤。一実施態様において、ア
ルキルグリコシドは、1～1000μg/mlの範囲、例えば、5～500μg/ml、例えば、10～200μ
g/ml、例えば、10～100μg/ml、特に、約50μg/mlの濃度のドデシルマルトシドである。
さらなる実施態様において、亜鉛結合種は、1～100mM、例えば、15～60mM、例えば、20～
50、20～30mM、例えば、30～60mMの濃度のクエン酸塩である。第一のさらなる実施態様に
おいて、インスリン化合物は、インスリンリスプロである。第二のさらなる実施態様にお
いて、インスリン化合物は、インスリンアスパルトである。第三のさらなる実施態様にお
いて、インスリン化合物は、インスリングルリジンである。第四のさらなる実施態様にお
いて、インスリン化合物は、組換えヒトインスリンである。
(i)インスリン化合物、(ii)イオン性亜鉛、(iii)亜鉛イオン結合に関するlogKが25℃で
4.5～10の範囲である種から選択される1mM以上の濃度の亜鉛結合種、例えば、クエン酸塩
、(iv)アルキルグリコシド、特に、ドデシルマルトシドである非イオン性界面活性剤;(v)
任意に、1以上の緩衝剤、例えば、リン酸塩、例えば、リン酸ナトリウム;(vi)任意に、1
以上の防腐剤、例えば、フェノール及びm-クレゾール;(vii)任意に、1以上の浸透圧調節
剤、例えば、グリセロール又はNaCl、並びに(viii)任意に、1以上の追加の活性剤、例え
ば、アミリン類似体、例えば、プラムリンタイド、又はGLP-1アゴニスト、例えば、リラ
グルチド、デュラグルチド、アルビグルチド、エキセナチド、もしくはリキシセナチドか
らなる水性液体医薬製剤であって;該インスリン化合物が、10～1000U/ml、例えば、50～5
00U/ml、50～200U/ml、100U/ml、1000U/ml、50～1000U/ml、10～500U/ml、10～＜500U/ml
、50～500U/ml、50～＜500U/ml、100～500U/ml、100～＜500U/ml、10～400U/ml、10～＜4
00U/ml、50～400U/ml、50～＜400U/ml、100～400U/ml、100～＜400U/ml、10～300U/ml、1
0～＜300U/ml、50～300U/ml、50～＜300U/ml、100～300U/ml、100～＜300U/ml、10～250U
/ml、10～＜250U/ml、50～250U/ml、50～＜250U/ml、100～250U/ml、100～＜250U/ml、10
～200U/ml、10～＜200U/ml、50～200U/ml、50～＜200U/ml、100～200U/ml、100～＜200U/
ml、400～1000U/ml、＞400～1000U/ml、500～1000U/ml、＞500～1000U/ml、600～1000U/m
l、＞600～1000U/ml、700～1000U/ml、＞700～1000U/ml、750～1000U/ml、＞750～1000U/
ml、800～1000U/ml、＞800～1000U/ml、900～1000U/ml、又は＞900～1000U/mlの濃度で存
在する、水性液体医薬製剤。一実施態様において、アルキルグリコシドは、1～1000μg/m
lの範囲、例えば、5～500μg/ml、例えば、10～200μg/ml、例えば、10～100μg/ml、特
に、約50μg/mlの濃度のドデシルマルトシドである。さらなる実施態様において、亜鉛結
合種は、1～100mM、例えば、15～60mM、例えば、20～50、20～30mM、例えば、30～60mMの
濃度のクエン酸塩である。第一のさらなる実施態様において、インスリン化合物は、イン
スリンリスプロである。第二のさらなる実施態様において、インスリン化合物は、インス
リンアスパルトである。第三のさらなる実施態様において、インスリン化合物は、インス
リングルリジンである。第四のさらなる実施態様において、インスリン化合物は、組換え
ヒトインスリンである。
(i)インスリン化合物、(ii)イオン性亜鉛、(iii)1mMの濃度の亜鉛結合種としてのクエ
ン酸塩、及び(iv)アルキルグリコシド、特に、ドデシルマルトシドである非イオン性界面
活性剤を含む水性液体医薬製剤であって;該製剤がEDTA及び亜鉛イオン結合に関するlogK
が25℃で10を上回る任意の他の亜鉛結合種を実質的に含まず、ここで、該インスリン化合
物が、10～1000U/ml、例えば、50～500U/ml、50～200U/ml、100U/ml、1000U/ml、50～100
0U/ml、10～500U/ml、10～＜500U/ml、50～500U/ml、50～＜500U/ml、100～500U/ml、100
～＜500U/ml、10～400U/ml、10～＜400U/ml、50～400U/ml、50～＜400U/ml、100～400U/m
l、100～＜400U/ml、10～300U/ml、10～＜300U/ml、50～300U/ml、50～＜300U/ml、100～
300U/ml、100～＜300U/ml、10～250U/ml、10～＜250U/ml、50～250U/ml、50～＜250U/ml
、100～250U/ml、100～＜250U/ml、10～200U/ml、10～＜200U/ml、50～200U/ml、50～＜2
00U/ml、100～200U/ml、100～＜200U/ml、400～1000U/ml、＞400～1000U/ml、500～1000U
/ml、＞500～1000U/ml、600～1000U/ml、＞600～1000U/ml、700～1000U/ml、＞700～1000
U/ml、750～1000U/ml、＞750～1000U/ml、800～1000U/ml、＞800～1000U/ml、900～1000U
/ml、又は＞900～1000U/mlの濃度で存在する、水性液体医薬製剤。一実施態様において、
アルキルグリコシドは、1～1000μg/mlの範囲、例えば、5～500μg/ml、例えば、10～200
μg/ml、例えば、10～100μg/ml、特に、約50μg/mlの濃度のドデシルマルトシドである
。さらなる実施態様において、クエン酸塩の濃度は、1～100mM、例えば、15～60mM、20～
50mM、20～30、又は30～60mMである。第一のさらなる実施態様において、インスリン化合
物は、インスリンリスプロである。第二のさらなる実施態様において、インスリン化合物
は、インスリンアスパルトである。第三のさらなる実施態様において、インスリン化合物
は、インスリングルリジンである。第四のさらなる実施態様において、インスリン化合物
は、組換えヒトインスリンである。
(i)インスリン化合物、(ii)イオン性亜鉛、(iii)1mM以上の濃度の亜鉛結合種としての
クエン酸塩、(iv)アルキルグリコシド、特に、ドデシルマルトシドである非イオン性界面
活性剤;(v)任意に、1以上の緩衝剤、例えば、リン酸塩、例えば、リン酸ナトリウム;(vi)
任意に、1以上の防腐剤、例えば、フェノール及びm-クレゾール;(vii)任意に、1以上の浸
透圧調節剤、例えば、グリセロール又はNaCl、並びに(viii)任意に、1以上の追加の活性
剤、例えば、アミリン類似体、例えば、プラムリンタイド、又はGLP-1アゴニスト、例え
ば、リラグルチド、デュラグルチド、アルビグルチド、エキセナチド、もしくはリキシセ
ナチドからなる水性液体医薬製剤であって、該製剤がEDTA及び亜鉛イオン結合に関するlo
gKが25℃で10を上回る任意の他の亜鉛結合種を実質的に含まず、ここで、該インスリン化
合物が、10～1000U/ml、例えば、50～500U/ml、50～200U/ml、100U/ml、1000U/ml、50～1
000U/ml、10～500U/ml、10～＜500U/ml、50～500U/ml、50～＜500U/ml、100～500U/ml、1
00～＜500U/ml、10～400U/ml、10～＜400U/ml、50～400U/ml、50～＜400U/ml、100～400U
/ml、100～＜400U/ml、10～300U/ml、10～＜300U/ml、50～300U/ml、50～＜300U/ml、100
～300U/ml、100～＜300U/ml、10～250U/ml、10～＜250U/ml、50～250U/ml、50～＜250U/m
l、100～250U/ml、100～＜250U/ml、10～200U/ml、10～＜200U/ml、50～200U/ml、50～＜
200U/ml、100～200U/ml、100～＜200U/ml、400～1000U/ml、＞400～1000U/ml、500～1000
U/ml、＞500～1000U/ml、600～1000U/ml、＞600～1000U/ml、700～1000U/ml、＞700～100
0U/ml、750～1000U/ml、＞750～1000U/ml、800～1000U/ml、＞800～1000U/ml、900～1000
U/ml、又は＞900～1000U/mlの濃度で存在する、水性液体医薬製剤。一実施態様において
、アルキルグリコシドは、1～1000μg/mlの範囲、例えば、5～500μg/ml、例えば、10～2
00μg/ml、例えば、10～100μg/ml、特に、約50μg/mlの濃度のドデシルマルトシドであ
る。さらなる実施態様において、クエン酸塩の濃度は、1～100mM、例えば、15～60mM、例
えば、20～50、20～30mM、例えば、30～60mMである。第一のさらなる実施態様において、
インスリン化合物は、インスリンリスプロである。第二のさらなる実施態様において、イ
ンスリン化合物は、インスリンアスパルトである。第三のさらなる実施態様において、イ
ンスリン化合物は、インスリングルリジンである。第四のさらなる実施態様において、イ
ンスリン化合物は、組換えヒトインスリンである。
(i)インスリン化合物、(ii)イオン性亜鉛、(iii)1mM以上の濃度の亜鉛結合種としての
クエン酸塩、(iv)アルキルグリコシド、特に、ドデシルマルトシドである非イオン性界面
活性剤;(v)任意に、1以上の緩衝剤、例えば、リン酸塩、例えば、リン酸ナトリウム;(vi)
任意に、1以上の防腐剤、例えば、フェノール及びm-クレゾール;(vii)任意に、1以上の浸
透圧調節剤、例えば、グリセロール又はNaCl、並びに(viii)任意に、1以上の追加の活性
剤、例えば、アミリン類似体、例えば、プラムリンタイド、又はGLP-1アゴニスト、例え
ば、リラグルチド、デュラグルチド、アルビグルチド、エキセナチド、もしくはリキシセ
ナチドからなる水性液体医薬製剤であって、該インスリン化合物が、10～1000U/ml、例え
ば、50～500U/ml、50～200U/ml、100U/ml、1000U/ml、50～1000U/ml、10～500U/ml、10～
＜500U/ml、50～500U/ml、50～＜500U/ml、100～500U/ml、100～＜500U/ml、10～400U/ml
、10～＜400U/ml、50～400U/ml、50～＜400U/ml、100～400U/ml、100～＜400U/ml、10～3
00U/ml、10～＜300U/ml、50～300U/ml、50～＜300U/ml、100～300U/ml、100～＜300U/ml
、10～250U/ml、10～＜250U/ml、50～250U/ml、50～＜250U/ml、100～250U/ml、100～＜2
50U/ml、10～200U/ml、10～＜200U/ml、50～200U/ml、50～＜200U/ml、100～200U/ml、10
0～＜200U/ml、400～1000U/ml、＞400～1000U/ml、500～1000U/ml、＞500～1000U/ml、60
0～1000U/ml、＞600～1000U/ml、700～1000U/ml、＞700～1000U/ml、750～1000U/ml、＞7
50～1000U/ml、800～1000U/ml、＞800～1000U/ml、900～1000U/ml、又は＞900～1000U/ml
の濃度で存在する、水性液体医薬製剤。一実施態様において、アルキルグリコシドは、1
～1000μg/mlの範囲、例えば、5～500μg/ml、例えば、10～200μg/ml、例えば、10～100
μg/ml、特に、約50μg/mlの濃度のドデシルマルトシドである。さらなる実施態様におい
て、クエン酸塩の濃度は、1～100mM、例えば、15～60mM、例えば、20～50、20～30mM、例
えば、30～60mMである。第一のさらなる実施態様において、インスリン化合物は、インス
リンリスプロである。第二のさらなる実施態様において、インスリン化合物は、インスリ
ンアスパルトである。第三のさらなる実施態様において、インスリン化合物は、インスリ
ングルリジンである。第四のさらなる実施態様において、インスリン化合物は、組換えヒ
トインスリンである。
(i)インスリン化合物、(ii)イオン性亜鉛、(iii)亜鉛イオン結合に関するlogKが25℃で
4.5～10の範囲である種から選択される1mM以上の濃度の亜鉛結合種、例えば、クエン酸塩
、(iv)アルキルグリコシド、特に、ドデシルマルトシドである非イオン性界面活性剤;及
び(v)トレプロスチニル又はその塩を含む水性液体医薬製剤であって;該製剤がEDTA及び亜
鉛イオン結合に関するlogKが25℃で10を上回る任意の他の亜鉛結合種を実質的に含まず、
ここで、該インスリン化合物が、10～1000U/ml、例えば、50～500U/ml、50～200U/ml、10
0U/ml、1000U/ml、50～1000U/ml、10～500U/ml、10～＜500U/ml、50～500U/ml、50～＜50
0U/ml、100～500U/ml、100～＜500U/ml、10～400U/ml、10～＜400U/ml、50～400U/ml、50
～＜400U/ml、100～400U/ml、100～＜400U/ml、10～300U/ml、10～＜300U/ml、50～300U/
ml、50～＜300U/ml、100～300U/ml、100～＜300U/ml、10～250U/ml、10～＜250U/ml、50
～250U/ml、50～＜250U/ml、100～250U/ml、100～＜250U/ml、10～200U/ml、10～＜200U/
ml、50～200U/ml、50～＜200U/ml、100～200U/ml、100～＜200U/ml、400～1000U/ml、＞4
00～1000U/ml、500～1000U/ml、＞500～1000U/ml、600～1000U/ml、＞600～1000U/ml、70
0～1000U/ml、＞700～1000U/ml、750～1000U/ml、＞750～1000U/ml、800～1000U/ml、＞8
00～1000U/ml、900～1000U/ml、又は＞900～1000U/mlの濃度で存在する、水性液体医薬製
剤。一実施態様において、トレプロスチニルは、0.1～12μg/ml、例えば、0.1～10μg/ml
、0.1～9μg/ml、0.1～8μg/ml、0.1～7μg/ml、0.1～6μg/ml、0.1～5μg/ml、0.1～4μ
g/ml、0.1～3μg/ml、0.1～2μg/ml、0.5～2μg/mlの範囲、例えば、約1μg/mlの濃度で
ある。一実施態様において、アルキルグリコシドは、1～1000μg/mlの範囲、例えば、5～
500μg/ml、例えば、10～200μg/ml、例えば、10～100μg/ml、特に、約50μg/mlの濃度
のドデシルマルトシドである。さらなる実施態様において、亜鉛結合種は、1～100mM、例
えば、15～60mM、20～50mM、20～30mM、又は30～60mMの濃度のクエン酸塩である。第一の
さらなる実施態様において、インスリン化合物は、インスリンリスプロである。第二のさ
らなる実施態様において、インスリン化合物は、インスリンアスパルトである。第三のさ
らなる実施態様において、インスリン化合物は、インスリングルリジンである。第四のさ
らなる実施態様において、インスリン化合物は、組換えヒトインスリンである。
(i)インスリン化合物、(ii)イオン性亜鉛、(iii)亜鉛イオン結合に関するlogKが25℃で
4.5～10の範囲である種から選択される1mM以上の濃度の亜鉛結合種、(iv)アルキルグリコ
シド、特に、ドデシルマルトシドである非イオン性界面活性剤;(v)トレプロスチニル又は
その塩;(vi)任意に、1以上の緩衝剤、例えば、リン酸塩、例えば、リン酸ナトリウム;(vi
i)任意に、1以上の防腐剤、例えば、フェノール及びm-クレゾール;(viii)任意に、1以上
の浸透圧調節剤、例えば、グリセロール又はNaCl、並びに(viii)任意に、1以上の追加の
活性剤、例えば、アミリン類似体、例えば、プラムリンタイド、又はGLP-1アゴニスト、
例えば、リラグルチド、デュラグルチド、アルビグルチド、エキセナチド、もしくはリキ
シセナチドからなる水性液体医薬製剤であって、該製剤がEDTA及び亜鉛イオン結合に関す
るlogKが25℃で10を上回る任意の他の亜鉛結合種を実質的に含まず、ここで、該インスリ
ン化合物が、10～1000U/ml、例えば、50～500U/ml、50～200U/ml、100U/ml、1000U/ml、5
0～1000U/ml、10～500U/ml、10～＜500U/ml、50～500U/ml、50～＜500U/ml、100～500U/m
l、100～＜500U/ml、10～400U/ml、10～＜400U/ml、50～400U/ml、50～＜400U/ml、100～
400U/ml、100～＜400U/ml、10～300U/ml、10～＜300U/ml、50～300U/ml、50～＜300U/ml
、100～300U/ml、100～＜300U/ml、10～250U/ml、10～＜250U/ml、50～250U/ml、50～＜2
50U/ml、100～250U/ml、100～＜250U/ml、10～200U/ml、10～＜200U/ml、50～200U/ml、5
0～＜200U/ml、100～200U/ml、100～＜200U/ml、400～1000U/ml、＞400～1000U/ml、500
～1000U/ml、＞500～1000U/ml、600～1000U/ml、＞600～1000U/ml、700～1000U/ml、＞70
0～1000U/ml、750～1000U/ml、＞750～1000U/ml、800～1000U/ml、＞800～1000U/ml、900
～1000U/ml、又は＞900～1000U/mlの濃度で存在する、水性液体医薬製剤。一実施態様に
おいて、トレプロスチニルは、0.1～12μg/ml、例えば、0.1～10μg/ml、0.1～9μg/ml、
0.1～8μg/ml、0.1～7μg/ml、0.1～6μg/ml、0.1～5μg/ml、0.1～4μg/ml、0.1～3μg/
ml、0.1～2μg/ml、0.5～2μg/mlの範囲、例えば、約1μg/mlの濃度である。一実施態様
において、アルキルグリコシドは、1～1000μg/mlの範囲、例えば、5～500μg/ml、例え
ば、10～200μg/ml、例えば、10～100μg/ml、特に、約50μg/mlの濃度のドデシルマルト
シドである。さらなる実施態様において、亜鉛結合種は、1～100mM、例えば、15～60mM、
20～50mM、20～30mM、又は30～60mMの濃度のクエン酸塩である。第一のさらなる実施態様
において、インスリン化合物は、インスリンリスプロである。第二のさらなる実施態様に
おいて、インスリン化合物は、インスリンアスパルトである。第三のさらなる実施態様に
おいて、インスリン化合物は、インスリングルリジンである。第四のさらなる実施態様に
おいて、インスリン化合物は、組換えヒトインスリンである。
(i)インスリン化合物、(ii)イオン性亜鉛、(iii)亜鉛イオン結合に関するlogKが25℃で
4.5～10の範囲である種から選択される1mM以上の濃度の亜鉛結合種、(iv)アルキルグリコ
シド、特に、ドデシルマルトシドである非イオン性界面活性剤;(v)トレプロスチニル又は
その塩;(vi)任意に、1以上の緩衝剤、例えば、リン酸塩、例えば、リン酸ナトリウム;(vi
i)任意に、1以上の防腐剤、例えば、フェノール及びm-クレゾール;(viii)任意に、1以上
の浸透圧調節剤、例えば、グリセロール又はNaCl、並びに(viii)任意に、1以上の追加の
活性剤、例えば、アミリン類似体、例えば、プラムリンタイド、又はGLP-1アゴニスト、
例えば、リラグルチド、デュラグルチド、アルビグルチド、エキセナチド、もしくはリキ
シセナチドからなる水性液体医薬製剤であって、該インスリン化合物が、10～1000U/ml、
例えば、50～500U/ml、50～200U/ml、100U/ml、1000U/ml、50～1000U/ml、10～500U/ml、
10～＜500U/ml、50～500U/ml、50～＜500U/ml、100～500U/ml、100～＜500U/ml、10～400
U/ml、10～＜400U/ml、50～400U/ml、50～＜400U/ml、100～400U/ml、100～＜400U/ml、1
0～300U/ml、10～＜300U/ml、50～300U/ml、50～＜300U/ml、100～300U/ml、100～＜300U
/ml、10～250U/ml、10～＜250U/ml、50～250U/ml、50～＜250U/ml、100～250U/ml、100～
＜250U/ml、10～200U/ml、10～＜200U/ml、50～200U/ml、50～＜200U/ml、100～200U/ml
、100～＜200U/ml、400～1000U/ml、＞400～1000U/ml、500～1000U/ml、＞500～1000U/ml
、600～1000U/ml、＞600～1000U/ml、700～1000U/ml、＞700～1000U/ml、750～1000U/ml
、＞750～1000U/ml、800～1000U/ml、＞800～1000U/ml、900～1000U/ml、又は＞900～100
0U/mlの濃度で存在する、水性液体医薬製剤。一実施態様において、トレプロスチニルは
、0.1～12μg/ml、例えば、0.1～10μg/ml、0.1～9μg/ml、0.1～8μg/ml、0.1～7μg/ml
、0.1～6μg/ml、0.1～5μg/ml、0.1～4μg/ml、0.1～3μg/ml、0.1～2μg/ml、0.5～2μ
g/mlの範囲、例えば、約1μg/mlの濃度である。一実施態様において、アルキルグリコシ
ドは、1～1000μg/mlの範囲、例えば、5～500μg/ml、例えば、10～200μg/ml、例えば、
10～100μg/ml、特に、約50μg/mlの濃度のドデシルマルトシドである。さらなる実施態
様において、亜鉛結合種は、1～100mM、例えば、15～60mM、20～50mM、20～30mM、又は30
～60mMの濃度のクエン酸塩である。第一のさらなる実施態様において、インスリン化合物
は、インスリンリスプロである。第二のさらなる実施態様において、インスリン化合物は
、インスリンアスパルトである。第三のさらなる実施態様において、インスリン化合物は
、インスリングルリジンである。第四のさらなる実施態様において、インスリン化合物は
、組換えヒトインスリンである。
(i)インスリン化合物、(ii)イオン性亜鉛、(iii)亜鉛イオン結合に関するlogKが25℃で
4.5～10の範囲である種から選択される1mM以上の濃度の亜鉛結合種、例えば、クエン酸塩
、(iv)アルキルグリコシド、特に、ドデシルマルトシドである非イオン性界面活性剤;及
び(v)ニコチンアミド、ニコチン酸、又はこれらの塩を含む水性液体医薬製剤であって;該
製剤がEDTA及び亜鉛イオン結合に関するlogKが25℃で10を上回る任意の他の亜鉛結合種を
実質的に含まず、ここで、該インスリン化合物が、10～1000U/ml、例えば、50～500U/ml
、50～200U/ml、100U/ml、1000U/ml、50～1000U/ml、10～500U/ml、10～＜500U/ml、50～
500U/ml、50～＜500U/ml、100～500U/ml、100～＜500U/ml、10～400U/ml、10～＜400U/ml
、50～400U/ml、50～＜400U/ml、100～400U/ml、100～＜400U/ml、10～300U/ml、10～＜3
00U/ml、50～300U/ml、50～＜300U/ml、100～300U/ml、100～＜300U/ml、10～250U/ml、1
0～＜250U/ml、50～250U/ml、50～＜250U/ml、100～250U/ml、100～＜250U/ml、10～200U
/ml、10～＜200U/ml、50～200U/ml、50～＜200U/ml、100～200U/ml、100～＜200U/ml、40
0～1000U/ml、＞400～1000U/ml、500～1000U/ml、＞500～1000U/ml、600～1000U/ml、＞6
00～1000U/ml、700～1000U/ml、＞700～1000U/ml、750～1000U/ml、＞750～1000U/ml、80
0～1000U/ml、＞800～1000U/ml、900～1000U/ml、又は＞900～1000U/mlの濃度で存在する
、水性液体医薬製剤。一実施態様において、ニコチンアミド、ニコチン酸、又はこれらの
塩は、10～150mMの範囲、例えば、20～100mM、例えば、約80mMの濃度である。一実施態様
において、アルキルグリコシドは、1～1000μg/mlの範囲、例えば、5～500μg/ml、例え
ば、10～200μg/ml、例えば、10～100μg/ml、特に、約50μg/mlの濃度のドデシルマルト
シドである。さらなる実施態様において、亜鉛結合種は、1～100mM、例えば、15～60mM、
20～50mM、20～30mM、又は30～60mMの濃度のクエン酸塩である。第一のさらなる実施態様
において、インスリン化合物は、インスリンリスプロである。第二のさらなる実施態様に
おいて、インスリン化合物は、インスリンアスパルトである。第三のさらなる実施態様に
おいて、インスリン化合物は、インスリングルリジンである。第四のさらなる実施態様に
おいて、インスリン化合物は、組換えヒトインスリンである。
(i)インスリン化合物、(ii)イオン性亜鉛、(iii)亜鉛イオン結合に関するlogKが25℃で
4.5～10の範囲である種から選択される1mM以上の濃度の亜鉛結合種、例えば、クエン酸塩
、(iv)アルキルグリコシド、特に、ドデシルマルトシドである非イオン性界面活性剤;及
び(v)アミリン類似体、例えば、プラムリンタイドを含む水性液体医薬製剤であって;該製
剤がEDTA及び亜鉛イオン結合に関するlogKが25℃で10を上回る任意の他の亜鉛結合種を実
質的に含まず、ここで、該インスリン化合物が、10～1000U/ml、例えば、50～500U/ml、5
0～200U/ml、100U/ml、1000U/ml、50～1000U/ml、10～500U/ml、10～＜500U/ml、50～500
U/ml、50～＜500U/ml、100～500U/ml、100～＜500U/ml、10～400U/ml、10～＜400U/ml、5
0～400U/ml、50～＜400U/ml、100～400U/ml、100～＜400U/ml、10～300U/ml、10～＜300U
/ml、50～300U/ml、50～＜300U/ml、100～300U/ml、100～＜300U/ml、10～250U/ml、10～
＜250U/ml、50～250U/ml、50～＜250U/ml、100～250U/ml、100～＜250U/ml、10～200U/ml
、10～＜200U/ml、50～200U/ml、50～＜200U/ml、100～200U/ml、100～＜200U/ml、400～
1000U/ml、＞400～1000U/ml、500～1000U/ml、＞500～1000U/ml、600～1000U/ml、＞600
～1000U/ml、700～1000U/ml、＞700～1000U/ml、750～1000U/ml、＞750～1000U/ml、800
～1000U/ml、＞800～1000U/ml、900～1000U/ml、又は＞900～1000U/mlの濃度で存在する
、水性液体医薬製剤。一実施態様において、アミリン類似体、例えば、プラムリンタイド
は、0.1～10mg/mlの範囲、例えば、0.2～6mg/mlの濃度である。一実施態様において、ア
ルキルグリコシドは、1～1000μg/mlの範囲、例えば、5～500μg/ml、例えば、10～200μ
g/ml、例えば、10～100μg/ml、特に、約50μg/mlの濃度のドデシルマルトシドである。
さらなる実施態様において、亜鉛結合種は、1～100mM、例えば、15～60mM、20～50mM、20
～30mM、又は30～60mMの濃度のクエン酸塩である。第一のさらなる実施態様において、イ
ンスリン化合物は、インスリンリスプロである。第二のさらなる実施態様において、イン
スリン化合物は、インスリンアスパルトである。第三のさらなる実施態様において、イン
スリン化合物は、インスリングルリジンである。第四のさらなる実施態様において、イン
スリン化合物は、組換えヒトインスリンである。
(i)インスリン化合物、(ii)イオン性亜鉛、(iii)亜鉛イオン結合に関するlogKが25℃で
4.5～10の範囲である種から選択される1mM以上の濃度の亜鉛結合種、例えば、クエン酸塩
、(iv)アルキルグリコシド、特に、ドデシルマルトシドである非イオン性界面活性剤;(v)
アミリン類似体、例えば、プラムリンタイド;(vi)任意に、1以上の緩衝剤、例えば、リン
酸塩、例えば、リン酸ナトリウム;(vii)任意に、1以上の防腐剤、例えば、フェノール及
びm-クレゾール;並びに(viii)任意に、1以上の浸透圧調節剤、例えば、グリセロール又は
NaClからなる水性液体医薬製剤であって、該製剤がEDTA及び亜鉛イオン結合に関するlogK
が25℃で10を上回る任意の他の亜鉛結合種を実質的に含まず、ここで、該インスリン化合
物が、10～1000U/ml、例えば、50～500U/ml、50～200U/ml、100U/ml、1000U/ml、50～100
0U/ml、10～500U/ml、10～＜500U/ml、50～500U/ml、50～＜500U/ml、100～500U/ml、100
～＜500U/ml、10～400U/ml、10～＜400U/ml、50～400U/ml、50～＜400U/ml、100～400U/m
l、100～＜400U/ml、10～300U/ml、10～＜300U/ml、50～300U/ml、50～＜300U/ml、100～
300U/ml、100～＜300U/ml、10～250U/ml、10～＜250U/ml、50～250U/ml、50～＜250U/ml
、100～250U/ml、100～＜250U/ml、10～200U/ml、10～＜200U/ml、50～200U/ml、50～＜2
00U/ml、100～200U/ml、100～＜200U/ml、400～1000U/ml、＞400～1000U/ml、500～1000U
/ml、＞500～1000U/ml、600～1000U/ml、＞600～1000U/ml、700～1000U/ml、＞700～1000
U/ml、750～1000U/ml、＞750～1000U/ml、800～1000U/ml、＞800～1000U/ml、900～1000U
/ml、又は＞900～1000U/mlの濃度で存在する、水性液体医薬製剤。一実施態様において、
アミリン類似体、例えば、プラムリンタイドは、0.1～10mg/mlの範囲、例えば、0.2～6mg
/mlの濃度である。一実施態様において、アルキルグリコシドは、1～1000μg/mlの範囲、
例えば、5～500μg/ml、例えば、10～200μg/ml、例えば、10～100μg/ml、特に、約50μ
g/mlの濃度のドデシルマルトシドである。さらなる実施態様において、亜鉛結合種は、1
～100mM、15～60mM、20～50mM、20～30mM、又は30～60mMの濃度のクエン酸塩である。第
一のさらなる実施態様において、インスリン化合物は、インスリンリスプロである。第二
のさらなる実施態様において、インスリン化合物は、インスリンアスパルトである。第三
のさらなる実施態様において、インスリン化合物は、インスリングルリジンである。第四
のさらなる実施態様において、インスリン化合物は、組換えヒトインスリンである。
(i)インスリン化合物、(ii)イオン性亜鉛、(iii)亜鉛イオン結合に関するlogKが25℃で
4.5～10の範囲である種から選択される1mM以上の濃度の亜鉛結合種、例えば、クエン酸塩
、(iv)アルキルグリコシド、特に、ドデシルマルトシドである非イオン性界面活性剤;(v)
アミリン類似体、例えば、プラムリンタイド;(vi)任意に、1以上の緩衝剤、例えば、リン
酸塩、例えば、リン酸ナトリウム;(vii)任意に、1以上の防腐剤、例えば、フェノール及
びm-クレゾール;並びに(viii)任意に、1以上の浸透圧調節剤、例えば、グリセロール又は
NaClからなる水性液体医薬製剤であって、該インスリン化合物が、10～1000U/ml、例えば
、50～500U/ml、50～200U/ml、100U/ml、1000U/ml、50～1000U/ml、10～500U/ml、10～＜
500U/ml、50～500U/ml、50～＜500U/ml、100～500U/ml、100～＜500U/ml、10～400U/ml、
10～＜400U/ml、50～400U/ml、50～＜400U/ml、100～400U/ml、100～＜400U/ml、10～300
U/ml、10～＜300U/ml、50～300U/ml、50～＜300U/ml、100～300U/ml、100～＜300U/ml、1
0～250U/ml、10～＜250U/ml、50～250U/ml、50～＜250U/ml、100～250U/ml、100～＜250U
/ml、10～200U/ml、10～＜200U/ml、50～200U/ml、50～＜200U/ml、100～200U/ml、100～
＜200U/ml、400～1000U/ml、＞400～1000U/ml、500～1000U/ml、＞500～1000U/ml、600～
1000U/ml、＞600～1000U/ml、700～1000U/ml、＞700～1000U/ml、750～1000U/ml、＞750
～1000U/ml、800～1000U/ml、＞800～1000U/ml、900～1000U/ml、又は＞900～1000U/mlの
濃度で存在する、水性液体医薬製剤。一実施態様において、アミリン類似体、例えば、プ
ラムリンタイドは、0.1～10mg/mlの範囲、例えば、0.2～6mg/mlの濃度である。一実施態
様において、アルキルグリコシドは、1～1000μg/mlの範囲、例えば、5～500μg/ml、例
えば、10～200μg/ml、例えば、10～100μg/ml、特に、約50μg/mlの濃度のドデシルマル
トシドである。さらなる実施態様において、亜鉛結合種は、1～100mM、15～60mM、20～50
mM、20～30mM、又は30～60mMの濃度のクエン酸塩である。第一のさらなる実施態様におい
て、インスリン化合物は、インスリンリスプロである。第二のさらなる実施態様において
、インスリン化合物は、インスリンアスパルトである。第三のさらなる実施態様において
、インスリン化合物は、インスリングルリジンである。第四のさらなる実施態様において
、インスリン化合物は、組換えヒトインスリンである。
(i)インスリン化合物、(ii)イオン性亜鉛、(iii)亜鉛イオン結合に関するlogKが25℃で
4.5～10の範囲である種から選択される1mM以上の濃度の亜鉛結合種、例えば、クエン酸塩
、(iv)アルキルグリコシド、特に、ドデシルマルトシドである非イオン性界面活性剤;及
び(v)GLP-1アゴニスト、例えば、リラグルチド、デュラグルチド、アルビグルチド、エキ
セナチド、又はリキシセナチドを含む水性液体医薬製剤であって;該製剤がEDTA及び亜鉛
イオン結合に関するlogKが25℃で10を上回る任意の他の亜鉛結合種を実質的に含まず、こ
こで、該インスリン化合物が、10～1000U/ml、例えば、50～500U/ml、50～200U/ml、100U
/ml、1000U/ml、50～1000U/ml、10～500U/ml、10～＜500U/ml、50～500U/ml、50～＜500U
/ml、100～500U/ml、100～＜500U/ml、10～400U/ml、10～＜400U/ml、50～400U/ml、50～
＜400U/ml、100～400U/ml、100～＜400U/ml、10～300U/ml、10～＜300U/ml、50～300U/ml
、50～＜300U/ml、100～300U/ml、100～＜300U/ml、10～250U/ml、10～＜250U/ml、50～2
50U/ml、50～＜250U/ml、100～250U/ml、100～＜250U/ml、10～200U/ml、10～＜200U/ml
、50～200U/ml、50～＜200U/ml、100～200U/ml、100～＜200U/ml、400～1000U/ml、＞400
～1000U/ml、500～1000U/ml、＞500～1000U/ml、600～1000U/ml、＞600～1000U/ml、700
～1000U/ml、＞700～1000U/ml、750～1000U/ml、＞750～1000U/ml、800～1000U/ml、＞80
0～1000U/ml、900～1000U/ml、又は＞900～1000U/mlの濃度で存在する、水性液体医薬製
剤。一実施態様において、GLP-1アゴニスト、例えば、リラグルチド、デュラグルチド、
アルビグルチド、エキセナチド、又はリキシセナチドは、10μg/ml～50mg/ml、200ug/ml
～10mg/ml、又は1～10mg/mlの濃度範囲である。一実施態様において、アルキルグリコシ
ドは、1～1000μg/mlの範囲、例えば、5～500μg/ml、例えば、10～200μg/ml、例えば、
10～100μg/ml、特に、約50μg/mlの濃度のドデシルマルトシドである。さらなる実施態
様において、亜鉛結合種は、1～100mM、例えば、15～60mM、20～50mM、20～30mM、又は30
～60mMの濃度のクエン酸塩である。第一のさらなる実施態様において、インスリン化合物
は、インスリンリスプロである。第二のさらなる実施態様において、インスリン化合物は
、インスリンアスパルトである。第三のさらなる実施態様において、インスリン化合物は
、インスリングルリジンである。第四のさらなる実施態様において、インスリン化合物は
、組換えヒトインスリンである。
(i)インスリン化合物、(ii)イオン性亜鉛、(iii)亜鉛イオン結合に関するlogKが25℃で
4.5～10の範囲である種から選択される1mM以上の濃度の亜鉛結合種、(iv)アルキルグリコ
シド、特に、ドデシルマルトシドである非イオン性界面活性剤;(v)GLP-1アゴニスト、例
えば、リラグルチド、デュラグルチド、アルビグルチド、エキセナチド、又はリキシセナ
チド;(vi)任意に、1以上の緩衝剤、例えば、リン酸塩、例えば、リン酸ナトリウム;(vii)
任意に、1以上の防腐剤、例えば、フェノール及びm-クレゾール;並びに(viii)任意に、1
以上の浸透圧調節剤、例えば、グリセロール又はNaClからなる水性液体医薬製剤であって
、該製剤がEDTA及び亜鉛イオン結合に関するlogKが25℃で10を上回る任意の他の亜鉛結合
種を実質的に含まず、ここで、該インスリン化合物が、10～1000U/ml、例えば、50～500U
/ml、50～200U/ml、100U/ml、1000U/ml、50～1000U/ml、10～500U/ml、10～＜500U/ml、5
0～500U/ml、50～＜500U/ml、100～500U/ml、100～＜500U/ml、10～400U/ml、10～＜400U
/ml、50～400U/ml、50～＜400U/ml、100～400U/ml、100～＜400U/ml、10～300U/ml、10～
＜300U/ml、50～300U/ml、50～＜300U/ml、100～300U/ml、100～＜300U/ml、10～250U/ml
、10～＜250U/ml、50～250U/ml、50～＜250U/ml、100～250U/ml、100～＜250U/ml、10～2
00U/ml、10～＜200U/ml、50～200U/ml、50～＜200U/ml、100～200U/ml、100～＜200U/ml
、400～1000U/ml、＞400～1000U/ml、500～1000U/ml、＞500～1000U/ml、600～1000U/ml
、＞600～1000U/ml、700～1000U/ml、＞700～1000U/ml、750～1000U/ml、＞750～1000U/m
l、800～1000U/ml、＞800～1000U/ml、900～1000U/ml、又は＞900～1000U/mlの濃度で存
在する、水性液体医薬製剤。一実施態様において、GLP-1アゴニスト、例えば、リラグル
チド、デュラグルチド、アルビグルチド、エキセナチド、又はリキシセナチドは、10μg/
ml～50mg/ml、200ug/ml～10mg/ml、又は1～10mg/mlの濃度範囲である。一実施態様におい
て、アルキルグリコシドは、1～1000μg/mlの範囲、例えば、5～500μg/ml、例えば、10
～200μg/ml、例えば、10～100μg/ml、特に、約50μg/mlの濃度のドデシルマルトシドで
ある。さらなる実施態様において、亜鉛結合種は、1～100mM、例えば、15～60mM、例えば
、20～50mM、20～30mM、又は30～60mMの濃度のクエン酸塩である。第一のさらなる実施態
様において、インスリン化合物は、インスリンリスプロである。第二のさらなる実施態様
において、インスリン化合物は、インスリンアスパルトである。第三のさらなる実施態様
において、インスリン化合物は、インスリングルリジンである。第四のさらなる実施態様
において、インスリン化合物は、組換えヒトインスリンである。
(i)インスリン化合物、(ii)イオン性亜鉛、(iii)亜鉛イオン結合に関するlogKが25℃で
4.5～10の範囲である種から選択される1mM以上の濃度の亜鉛結合種、(iv)アルキルグリコ
シド、特に、ドデシルマルトシドである非イオン性界面活性剤;(v)GLP-1アゴニスト、例
えば、リラグルチド、デュラグルチド、アルビグルチド、エキセナチド、又はリキシセナ
チド;(vi)任意に、1以上の緩衝剤、例えば、リン酸塩、例えば、リン酸ナトリウム;(vii)
任意に、1以上の防腐剤、例えば、フェノール及びm-クレゾール;並びに(viii)任意に、1
以上の浸透圧調節剤、例えば、グリセロール又はNaClからなる水性液体医薬製剤であって
、該インスリン化合物が、10～1000U/ml、例えば、50～500U/ml、50～200U/ml、100U/ml
、1000U/ml、50～1000U/ml、10～500U/ml、10～＜500U/ml、50～500U/ml、50～＜500U/ml
、100～500U/ml、100～＜500U/ml、10～400U/ml、10～＜400U/ml、50～400U/ml、50～＜4
00U/ml、100～400U/ml、100～＜400U/ml、10～300U/ml、10～＜300U/ml、50～300U/ml、5
0～＜300U/ml、100～300U/ml、100～＜300U/ml、10～250U/ml、10～＜250U/ml、50～250U
/ml、50～＜250U/ml、100～250U/ml、100～＜250U/ml、10～200U/ml、10～＜200U/ml、50
～200U/ml、50～＜200U/ml、100～200U/ml、100～＜200U/ml、400～1000U/ml、＞400～10
00U/ml、500～1000U/ml、＞500～1000U/ml、600～1000U/ml、＞600～1000U/ml、700～100
0U/ml、＞700～1000U/ml、750～1000U/ml、＞750～1000U/ml、800～1000U/ml、＞800～10
00U/ml、900～1000U/ml、又は＞900～1000U/mlの濃度で存在する、水性液体医薬製剤。一
実施態様において、GLP-1アゴニスト、例えば、リラグルチド、デュラグルチド、アルビ
グルチド、エキセナチド、又はリキシセナチドは、10μg/ml～50mg/ml、200ug/ml～10mg/
ml、又は1～10mg/mlの濃度範囲である。一実施態様において、アルキルグリコシドは、1
～1000μg/mlの範囲、例えば、5～500μg/ml、例えば、10～200μg/ml、例えば、10～100
μg/ml、特に、約50μg/mlの濃度のドデシルマルトシドである。さらなる実施態様におい
て、亜鉛結合種は、1～100mM、例えば、15～60mM、例えば、20～50mM、20～30mM、又は30
～60mMの濃度のクエン酸塩である。第一のさらなる実施態様において、インスリン化合物
は、インスリンリスプロである。第二のさらなる実施態様において、インスリン化合物は
、インスリンアスパルトである。第三のさらなる実施態様において、インスリン化合物は
、インスリングルリジンである。第四のさらなる実施態様において、インスリン化合物は
、組換えヒトインスリンである。
(i)インスリン化合物、(ii)イオン性亜鉛、(iii)亜鉛イオン結合に関するlogKが25℃で
4.5～10の範囲である種から選択される1mM以上の濃度の亜鉛結合種、(iv)アルキルグリコ
シド、特に、ドデシルマルトシドである非イオン性界面活性剤;(v)ニコチンアミド、ニコ
チン酸、又はこれらの塩;(vi)任意に、1以上の緩衝剤、例えば、リン酸塩、例えば、リン
酸ナトリウム;(vii)任意に、1以上の防腐剤、例えば、フェノール及びm-クレゾール;並び
に(viii)任意に、1以上の浸透圧調節剤、例えば、グリセロール又はNaClからなる水性液
体医薬製剤であって、該製剤がEDTA及び亜鉛イオン結合に関するlogKが25℃で10を上回る
任意の他の亜鉛結合種を実質的に含まず、ここで、該インスリン化合物が、10～1000U/ml
、例えば、50～500U/ml、50～200U/ml、100U/ml、1000U/ml、50～1000U/ml、10～500U/ml
、10～＜500U/ml、50～500U/ml、50～＜500U/ml、100～500U/ml、100～＜500U/ml、10～4
00U/ml、10～＜400U/ml、50～400U/ml、50～＜400U/ml、100～400U/ml、100～＜400U/ml
、10～300U/ml、10～＜300U/ml、50～300U/ml、50～＜300U/ml、100～300U/ml、100～＜3
00U/ml、10～250U/ml、10～＜250U/ml、50～250U/ml、50～＜250U/ml、100～250U/ml、10
0～＜250U/ml、10～200U/ml、10～＜200U/ml、50～200U/ml、50～＜200U/ml、100～200U/
ml、100～＜200U/ml、400～1000U/ml、＞400～1000U/ml、500～1000U/ml、＞500～1000U/
ml、600～1000U/ml、＞600～1000U/ml、700～1000U/ml、＞700～1000U/ml、750～1000U/m
l、＞750～1000U/ml、800～1000U/ml、＞800～1000U/ml、900～1000U/ml、又は＞900～10
00U/mlの濃度で存在する、水性液体医薬製剤。一実施態様において、ニコチンアミド、ニ
コチン酸、又はこれらの塩は、10～150mMの範囲、例えば、20～100mM、例えば、約80mMの
濃度である。一実施態様において、アルキルグリコシドは、1～1000μg/mlの範囲、例え
ば、5～500μg/ml、例えば、10～200μg/ml、例えば、10～100μg/ml、特に、約50μg/ml
の濃度のドデシルマルトシドである。さらなる実施態様において、亜鉛結合種は、1～100
mM、例えば、15～60mM、20～50mM、20～30mM、又は30～60mMの濃度のクエン酸塩である。
第一のさらなる実施態様において、インスリン化合物は、インスリンリスプロである。第
二のさらなる実施態様において、インスリン化合物は、インスリンアスパルトである。第
三のさらなる実施態様において、インスリン化合物は、インスリングルリジンである。第
四のさらなる実施態様において、インスリン化合物は、組換えヒトインスリンである。
(i)インスリン化合物、(ii)イオン性亜鉛、(iii)亜鉛イオン結合に関するlogKが25℃で
4.5～10の範囲である種から選択される1mM以上の濃度の亜鉛結合種、(iv)アルキルグリコ
シド、特に、ドデシルマルトシドである非イオン性界面活性剤;(v)ニコチンアミド、ニコ
チン酸、又はこれらの塩;(vi)任意に、1以上の緩衝剤、例えば、リン酸塩、例えば、リン
酸ナトリウム;(vii)任意に、1以上の防腐剤、例えば、フェノール及びm-クレゾール;並び
に(viii)任意に、1以上の浸透圧調節剤、例えば、グリセロール又はNaClからなる水性液
体医薬製剤であって、該インスリン化合物が、10～1000U/ml、例えば、50～500U/ml、50
～200U/ml、100U/ml、1000U/ml、50～1000U/ml、10～500U/ml、10～＜500U/ml、50～500U
/ml、50～＜500U/ml、100～500U/ml、100～＜500U/ml、10～400U/ml、10～＜400U/ml、50
～400U/ml、50～＜400U/ml、100～400U/ml、100～＜400U/ml、10～300U/ml、10～＜300U/
ml、50～300U/ml、50～＜300U/ml、100～300U/ml、100～＜300U/ml、10～250U/ml、10～
＜250U/ml、50～250U/ml、50～＜250U/ml、100～250U/ml、100～＜250U/ml、10～200U/ml
、10～＜200U/ml、50～200U/ml、50～＜200U/ml、100～200U/ml、100～＜200U/ml、400～
1000U/ml、＞400～1000U/ml、500～1000U/ml、＞500～1000U/ml、600～1000U/ml、＞600
～1000U/ml、700～1000U/ml、＞700～1000U/ml、750～1000U/ml、＞750～1000U/ml、800
～1000U/ml、＞800～1000U/ml、900～1000U/ml、又は＞900～1000U/mlの濃度で存在する
、水性液体医薬製剤。一実施態様において、ニコチンアミド、ニコチン酸、又はこれらの
塩は、10～150mMの範囲、例えば、20～100mM、例えば、約80mMの濃度である。一実施態様
において、アルキルグリコシドは、1～1000μg/mlの範囲、例えば、5～500μg/ml、例え
ば、10～200μg/ml、例えば、10～100μg/ml、特に、約50μg/mlの濃度のドデシルマルト
シドである。さらなる実施態様において、亜鉛結合種は、1～100mM、例えば、15～60mM、
20～50mM、20～30mM、又は30～60mMの濃度のクエン酸塩である。第一のさらなる実施態様
において、インスリン化合物は、インスリンリスプロである。第二のさらなる実施態様に
おいて、インスリン化合物は、インスリンアスパルトである。第三のさらなる実施態様に
おいて、インスリン化合物は、インスリングルリジンである。第四のさらなる実施態様に
おいて、インスリン化合物は、組換えヒトインスリンである。
(i)50～500U/ml、例えば、50～200U/ml、例えば、約100U/mlの濃度のインスリン化合物
、(ii)イオン性亜鉛、(iii)1mM以上(好ましくは、10～50mM、例えば、10～30mM、例えば
、約20mM、例えば、22mM)の濃度の亜鉛結合種としてのクエン酸塩、及び(iv)アルキルグ
リコシド、例えば、ドデシルマルトシドである非イオン性界面活性剤)を含む水性液体医
薬製剤であって;該製剤がEDTA及び亜鉛イオン結合に関するlogKが25℃で12.3を上回る任
意の他の亜鉛結合種を実質的に含まない(例えば、EDTA及び亜鉛イオン結合に関するlogK
が25℃で10を上回る任意の他の亜鉛結合種を実質的に含まない)、水性液体医薬製剤。一
実施態様において、アルキルグリコシドは、1～1000μg/mlの範囲、例えば、5～500μg/m
l、例えば、10～200μg/ml、例えば、10～100μg/ml、特に、約50μg/mlの濃度のドデシ
ルマルトシドである。さらなる実施態様において、クエン酸塩の濃度は、1～100mM、例え
ば、15～60mM、20～50mM、20～30mM、又は30～60mMである。第一のさらなる実施態様にお
いて、インスリン化合物は、インスリンリスプロである。第二のさらなる実施態様におい
て、インスリン化合物は、インスリンアスパルトである。第三のさらなる実施態様におい
て、インスリン化合物は、インスリングルリジンである。第四のさらなる実施態様におい
て、インスリン化合物は、組換えヒトインスリンである。
(i)50～500U/ml、例えば、50～200U/ml、例えば、約100U/mlの濃度のインスリン化合物
、(ii)イオン性亜鉛、(iii)1mM以上(好ましくは、10～50mM、例えば、10～30mM、例えば
、約20mM、例えば、22mM)の濃度の亜鉛結合種としてのクエン酸塩、(iv)アルキルグリコ
シド、例えば、ドデシルマルトシドである非イオン性界面活性剤;(v)任意に、1以上の緩
衝剤、例えば、リン酸塩、例えば、リン酸ナトリウム;(vi)任意に、1以上の防腐剤、例え
ば、フェノール及びm-クレゾール;(vii)任意に、例えば、100～300mM、例えば、約150mM
の濃度の1以上の浸透圧調節剤、例えば、グリセロール又はNaCl、好適には、NaCl、及び(
viii)任意に、1以上の追加の活性剤、例えば、アミリン類似体、例えば、プラムリンタイ
ド、又はGLP-1アゴニスト、例えば、リラグルチド、デュラグルチド、アルビグルチド、
エキセナチド、もしくはリキシセナチドからなる水性液体医薬製剤であって;該製剤がEDT
A及び亜鉛イオン結合に関するlogKが25℃で12.3を上回る任意の他の亜鉛結合種を実質的
に含まない(例えば、EDTA及び亜鉛イオン結合に関するlogKが25℃で10を上回る任意の他
の亜鉛結合種を実質的に含まない)、水性液体医薬製剤。一実施態様において、アルキル
グリコシドは、1～1000μg/mlの範囲、例えば、5～500μg/ml、例えば、10～200μg/ml、
例えば、10～100μg/ml、特に、約50μg/mlの濃度のドデシルマルトシドである。さらな
る実施態様において、クエン酸塩の濃度は、1～100mM、例えば、15～60mM、20～50mM、20
～30mM、又は30～60mMである。第一のさらなる実施態様において、インスリン化合物は、
インスリンリスプロである。第二のさらなる実施態様において、インスリン化合物は、イ
ンスリンアスパルトである。第三のさらなる実施態様において、インスリン化合物は、イ
ンスリングルリジンである。第四のさらなる実施態様において、インスリン化合物は、組
換えヒトインスリンである。
(i)50～500U/ml、例えば、50～200U/ml、例えば、約100U/mlの濃度のインスリン化合物
、(ii)イオン性亜鉛、(iii)1mM以上(好ましくは、10～50mM、例えば、10～30mM、例えば
、約20mM、例えば、22mM)の濃度の亜鉛結合種としてのクエン酸塩、(iv)アルキルグリコ
シド、例えば、ドデシルマルトシドである非イオン性界面活性剤;(v)任意に、1以上の緩
衝剤、例えば、リン酸塩、例えば、リン酸ナトリウム;(vi)任意に、1以上の防腐剤、例え
ば、フェノール及びm-クレゾール;(vii)任意に、例えば、100～300mM、例えば、約150mM
の濃度の1以上の浸透圧調節剤、例えば、グリセロール又はNaCl、好適には、NaCl、及び(
viii)任意に、1以上の追加の活性剤、例えば、アミリン類似体、例えば、プラムリンタイ
ド、又はGLP-1アゴニスト、例えば、リラグルチド、デュラグルチド、アルビグルチド、
エキセナチド、もしくはリキシセナチドからなる、水性液体医薬製剤。一実施態様におい
て、アルキルグリコシドは、1～1000μg/mlの範囲、例えば、5～500μg/ml、例えば、10
～200μg/ml、例えば、10～100μg/ml、特に、約50μg/mlの濃度のドデシルマルトシドで
ある。さらなる実施態様において、クエン酸塩の濃度は、1～100mM、例えば、15～60mM、
20～50mM、20～30mM、又は30～60mMである。第一のさらなる実施態様において、インスリ
ン化合物は、インスリンリスプロである。第二のさらなる実施態様において、インスリン
化合物は、インスリンアスパルトである。第三のさらなる実施態様において、インスリン
化合物は、インスリングルリジンである。第四のさらなる実施態様において、インスリン
化合物は、組換えヒトインスリンである。
(i)500～1000U/ml、例えば、800～1000U/ml、例えば、約1000U/mlの濃度のインスリン
化合物(ii)イオン性亜鉛、(iii)1mM以上(好ましくは、30～50mM、例えば、40～50mM、例
えば、約44mM)の濃度の亜鉛結合種としてのクエン酸塩、及び(iv)アルキルグリコシド、
例えば、ドデシルマルトシドである非イオン性界面活性剤)を含む水性液体医薬製剤であ
って;該製剤がEDTA及び亜鉛イオン結合に関するlogKが25℃で12.3を上回る任意の他の亜
鉛結合種を実質的に含まない(例えば、EDTA及び亜鉛イオン結合に関するlogKが25℃で10
を上回る任意の他の亜鉛結合種を実質的に含まない)を含む、水性液体医薬製剤。一実施
態様において、アルキルグリコシドは、1～1000μg/mlの範囲、例えば、5～500μg/ml、
例えば、10～200μg/ml、例えば、10～100μg/ml、特に、約50μg/mlの濃度のドデシルマ
ルトシドである。さらなる実施態様において、クエン酸塩の濃度は、1～100mM、例えば、
15～60mM、20～50mM、20～30mM、又は30～60mMである。第一のさらなる実施態様において
、インスリン化合物は、インスリンリスプロである。第二のさらなる実施態様において、
インスリン化合物は、インスリンアスパルトである。第三のさらなる実施態様において、
インスリン化合物は、インスリングルリジンである。第四のさらなる実施態様において、
インスリン化合物は、組換えヒトインスリンである。
(i)500～1000U/ml、例えば、800～1000U/ml、例えば、約1000U/mlの濃度のインスリン
化合物(ii)イオン性亜鉛、(iii)1mM以上(好ましくは、30～50mM、例えば、40～50mM、例
えば、約44mM)の濃度の亜鉛結合種としてのクエン酸塩、(iv)アルキルグリコシド、例え
ば、ドデシルマルトシドである非イオン性界面活性剤;(v)任意に、1以上の緩衝剤、例え
ば、リン酸塩、例えば、リン酸ナトリウム;(vi)任意に、1以上の防腐剤、例えば、フェノ
ール及びm-クレゾール;(vii)任意に、例えば、100～300mM、例えば、150～200mM、170～1
80mM、又は174mMの濃度の1以上の浸透圧調節剤、例えば、グリセロール又はNaCl、好適に
は、グリセロール、及び(viii)任意に、1以上の追加の活性剤、例えば、アミリン類似体
、例えば、プラムリンタイド、又はGLP-1アゴニスト、例えば、リラグルチド、デュラグ
ルチド、アルビグルチド、エキセナチド、もしくはリキシセナチドからなる水性液体医薬
製剤であって;該製剤がEDTA及び亜鉛イオン結合に関するlogKが25℃で12.3を上回る任意
の他の亜鉛結合種を実質的に含まない(例えば、EDTA及び亜鉛イオン結合に関するlogKが2
5℃で10を上回る任意の他の亜鉛結合種を実質的に含まない)、水性液体医薬製剤。一実施
態様において、アルキルグリコシドは、1～1000μg/mlの範囲、例えば、5～500μg/ml、
例えば、10～200μg/ml、例えば、10～100μg/ml、特に、約50μg/mlの濃度のドデシルマ
ルトシドである。さらなる実施態様において、クエン酸塩の濃度は、1～100mM、例えば、
15～60mM、20～50mM、20～30mM、又は30～60mMである。第一のさらなる実施態様において
、インスリン化合物は、インスリンリスプロである。第二のさらなる実施態様において、
インスリン化合物は、インスリンアスパルトである。第三のさらなる実施態様において、
インスリン化合物は、インスリングルリジンである。第四のさらなる実施態様において、
インスリン化合物は、組換えヒトインスリンである。
(i)500～1000U/ml、例えば、800～1000U/ml、例えば、約1000U/mlの濃度のインスリン
化合物(ii)イオン性亜鉛、(iii)1mM以上(好ましくは、30～50mM、例えば、40～50mM、例
えば、約44mM)の濃度の亜鉛結合種としてのクエン酸塩、(iv)アルキルグリコシド、例え
ば、ドデシルマルトシドである非イオン性界面活性剤;(v)任意に、1以上の緩衝剤、例え
ば、リン酸塩、例えば、リン酸ナトリウム;(vi)任意に、1以上の防腐剤、例えば、フェノ
ール及びm-クレゾール;(vii)任意に、例えば、100～300mM、例えば、150～200mM、170～1
80mM、又は174mMの濃度の1以上の浸透圧調節剤、例えば、グリセロール又はNaCl、好適に
は、グリセロール、及び(viii)任意に、1以上の追加の活性剤、例えば、アミリン類似体
、例えば、プラムリンタイド、又はGLP-1アゴニスト、例えば、リラグルチド、デュラグ
ルチド、アルビグルチド、エキセナチド、もしくはリキシセナチドからなる水性液体医薬
製剤。一実施態様において、アルキルグリコシドは、1～1000μg/mlの範囲、例えば、5～
500μg/ml、例えば、10～200μg/ml、例えば、10～100μg/ml、特に、約50μg/mlの濃度
のドデシルマルトシドである。さらなる実施態様において、クエン酸塩の濃度は、1～100
mM、例えば、15～60mM、20～50mM、20～30mM、又は30～60mMである。第一のさらなる実施
態様において、インスリン化合物は、インスリンリスプロである。第二のさらなる実施態
様において、インスリン化合物は、インスリンアスパルトである。第三のさらなる実施態
様において、インスリン化合物は、インスリングルリジンである。第四のさらなる実施態
様において、インスリン化合物は、組換えヒトインスリンである。
再構成の後、(i)インスリン化合物、(ii)イオン性亜鉛、(iii)亜鉛イオン結合に関する
logKが25℃で4.5～10の範囲である種から選択される1mM以上の濃度の亜鉛結合種、例えば
、クエン酸塩、及び(iv)アルキルグリコシド、特に、ドデシルマルトシドである非イオン
性界面活性剤を含む、水性媒体による再構成に好適な乾燥固体医薬組成物であって;該組
成物がEDTA及び亜鉛イオン結合に関するlogKが25℃で10を上回る任意の他の亜鉛結合種を
実質的に含まない、乾燥固体医薬組成物。一実施態様において、アルキルグリコシドは、
1～1000μg/mlの範囲、例えば、5～500μg/ml、例えば、10～200μg/ml、例えば、10～10
0μg/ml、特に、約50μg/mlの濃度のドデシルマルトシドである。さらなる実施態様にお
いて、亜鉛結合種は、1～100mM、例えば、15～60mM、20～50mM、20～30mM、又は30～60mM
の濃度のクエン酸塩である。第一のさらなる実施態様において、インスリン化合物は、イ
ンスリンリスプロである。第二のさらなる実施態様において、インスリン化合物は、イン
スリンアスパルトである。第三のさらなる実施態様において、インスリン化合物は、イン
スリングルリジンである。第四のさらなる実施態様において、インスリン化合物は、組換
えヒトインスリンである。
再構成の後、(i)インスリン化合物、(ii)イオン性亜鉛、(iii)亜鉛イオン結合に関する
logKが25℃で4.5～10の範囲である種から選択される1mM以上の濃度の亜鉛結合種、例えば
、クエン酸塩、(iv)アルキルグリコシド、特に、ドデシルマルトシドである非イオン性界
面活性剤;(v)任意に、1以上の緩衝剤、例えば、リン酸塩、例えば、リン酸ナトリウム;(v
i)任意に、1以上の防腐剤、例えば、フェノール及びm-クレゾール;(vii)任意に、1以上の
浸透圧調節剤、例えば、グリセロール又はNaCl、並びに(viii)任意に、1以上の追加の活
性剤、例えば、アミリン類似体、例えば、プラムリンタイド、又はGLP-1アゴニスト、例
えば、リラグルチド、デュラグルチド、アルビグルチド、エキセナチド、もしくはリキシ
セナチドからなる、水性媒体による再構成に好適な乾燥固体医薬組成物であって;該組成
物がEDTA及び亜鉛イオン結合に関するlogKが25℃で10を上回る任意の他の亜鉛結合種を実
質的に含まない、乾燥固体医薬組成物。一実施態様において、アルキルグリコシドは、1
～1000μg/mlの範囲、例えば、5～500μg/ml、例えば、10～200μg/ml、例えば、10～100
μg/ml、特に、約50μg/mlの濃度のドデシルマルトシドである。さらなる実施態様におい
て、亜鉛結合種は、1～100mM、例えば、15～60mM、20～50mM、20～30mM、又は30～60mMの
濃度のクエン酸塩である。第一のさらなる実施態様において、インスリン化合物は、イン
スリンリスプロである。第二のさらなる実施態様において、インスリン化合物は、インス
リンアスパルトである。第三のさらなる実施態様において、インスリン化合物は、インス
リングルリジンである。第四のさらなる実施態様において、インスリン化合物は、組換え
ヒトインスリンである。
再構成の後、(i)インスリン化合物、(ii)イオン性亜鉛、(iii)亜鉛イオン結合に関する
logKが25℃で4.5～10の範囲である種から選択される1mM以上の濃度の亜鉛結合種、例えば
、クエン酸塩、(iv)アルキルグリコシド、特に、ドデシルマルトシドである非イオン性界
面活性剤;(v)任意に、1以上の緩衝剤、例えば、リン酸塩、例えば、リン酸ナトリウム;(v
i)任意に、1以上の防腐剤、例えば、フェノール及びm-クレゾール;(vii)任意に、1以上の
浸透圧調節剤、例えば、グリセロール又はNaCl、並びに(viii)任意に、1以上の追加の活
性剤、例えば、アミリン類似体、例えば、プラムリンタイド、又はGLP-1アゴニスト、例
えば、リラグルチド、デュラグルチド、アルビグルチド、エキセナチド、もしくはリキシ
セナチドからなる、水性媒体による再構成に好適な乾燥固体医薬組成物。一実施態様にお
いて、アルキルグリコシドは、1～1000μg/mlの範囲、例えば、5～500μg/ml、例えば、1
0～200μg/ml、例えば、10～100μg/ml、特に、約50μg/mlの濃度のドデシルマルトシド
である。さらなる実施態様において、亜鉛結合種は、1～100mM、例えば、15～60mM、20～
50mM、20～30mM、又は30～60mMの濃度のクエン酸塩である。第一のさらなる実施態様にお
いて、インスリン化合物は、インスリンリスプロである。第二のさらなる実施態様におい
て、インスリン化合物は、インスリンアスパルトである。第三のさらなる実施態様におい
て、インスリン化合物は、インスリングルリジンである。第四のさらなる実施態様におい
て、インスリン化合物は、組換えヒトインスリンである。
(i)インスリン化合物、(ii)イオン性亜鉛、及び(iii)亜鉛イオン結合に関するlogKが25
℃で4.5～10の範囲である種から選択される1mM以上の濃度の亜鉛結合種、例えば、クエン
酸塩を含む水性液体医薬製剤であって;該製剤がEDTA及び亜鉛イオン結合に関するlogKが2
5℃で10を上回る任意の他の亜鉛結合種を実質的に含まない、水性液体医薬製剤の貯蔵安
定性を改善する方法であって;アルキルグリコシド、特に、ドデシルマルトシドである非
イオン性界面活性剤を添加することを含む、方法。一実施態様において、アルキルグリコ
シドは、1～1000μg/mlの範囲、例えば、5～500μg/ml、例えば、10～200μg/ml、例えば
、10～100μg/ml、特に、約50μg/mlの濃度のドデシルマルトシドである。さらなる実施
態様において、亜鉛結合種は、1～100mM、例えば、15～60mM、20～50mM、20～30mM、又は
30～60mMの濃度のクエン酸塩である。第一のさらなる実施態様において、インスリン化合
物は、インスリンリスプロである。第二のさらなる実施態様において、インスリン化合物
は、インスリンアスパルトである。第三のさらなる実施態様において、インスリン化合物
は、インスリングルリジンである。第四のさらなる実施態様において、インスリン化合物
は、組換えヒトインスリンである。
(i)インスリン化合物、(ii)イオン性亜鉛(iii)亜鉛イオン結合に関するlogKが25℃で4.
5～10の範囲である種から選択される1mM以上の濃度の亜鉛結合種、例えば、クエン酸塩;(
iv)任意に、1以上の緩衝剤、例えば、リン酸塩、例えば、リン酸ナトリウム;(v)任意に、
1以上の防腐剤、例えば、フェノール及びm-クレゾール;(vi)任意に、1以上の浸透圧調節
剤、例えば、グリセロール又はNaCl、並びに(vii)任意に、1以上の追加の活性剤、例えば
、アミリン類似体、例えば、プラムリンタイド、又はGLP-1アゴニスト、例えば、リラグ
ルチド、デュラグルチド、アルビグルチド、エキセナチド、もしくはリキシセナチドから
なる水性液体医薬製剤であって;該製剤がEDTA及び亜鉛イオン結合に関するlogKが25℃で1
0を上回る任意の他の亜鉛結合種を実質的に含まない、水性液体医薬製剤の貯蔵安定性を
改善する方法であって;アルキルグリコシド、特に、ドデシルマルトシドである非イオン
性界面活性剤を添加することを含む、方法。一実施態様において、アルキルグリコシドは
、1～1000μg/mlの範囲、例えば、5～500μg/ml、例えば、10～200μg/ml、例えば、10～
100μg/ml、特に、約50μg/mlの濃度のドデシルマルトシドである。さらなる実施態様に
おいて、亜鉛結合種は、1～100mM、例えば、15～60mM、20～50mM、20～30mM、又は30～60
mMの濃度のクエン酸塩である。第一のさらなる実施態様において、インスリン化合物は、
インスリンリスプロである。第二のさらなる実施態様において、インスリン化合物は、イ
ンスリンアスパルトである。第三のさらなる実施態様において、インスリン化合物は、イ
ンスリングルリジンである。第四のさらなる実施態様において、インスリン化合物は、組
換えヒトインスリンである。
(i)インスリン化合物、(ii)イオン性亜鉛(iii)亜鉛イオン結合に関するlogKが25℃で4.
5～10の範囲である種から選択される1mM以上の濃度の亜鉛結合種、例えば、クエン酸塩;(
iv)任意に、1以上の緩衝剤、例えば、リン酸塩、例えば、リン酸ナトリウム;(v)任意に、
1以上の防腐剤、例えば、フェノール及びm-クレゾール;(vi)任意に、1以上の浸透圧調節
剤、例えば、グリセロール又はNaCl、並びに(vii)任意に、1以上の追加の活性剤、例えば
、アミリン類似体、例えば、プラムリンタイド、又はGLP-1アゴニスト、例えば、リラグ
ルチド、デュラグルチド、アルビグルチド、エキセナチド、もしくはリキシセナチドから
なる水性液体医薬製剤の貯蔵安定性を改善する方法であって;アルキルグリコシド、特に
、ドデシルマルトシドである非イオン性界面活性剤を添加することを含む、方法。一実施
態様において、アルキルグリコシドは、1～1000μg/mlの範囲、例えば、5～500μg/ml、
例えば、10～200μg/ml、例えば、10～100μg/ml、特に、約50μg/mlの濃度のドデシルマ
ルトシドである。さらなる実施態様において、亜鉛結合種は、1～100mM、例えば、15～60
mM、20～50mM、20～30mM、又は30～60mMの濃度のクエン酸塩である。第一のさらなる実施
態様において、インスリン化合物は、インスリンリスプロである。第二のさらなる実施態
様において、インスリン化合物は、インスリンアスパルトである。第三のさらなる実施態
様において、インスリン化合物は、インスリングルリジンである。第四のさらなる実施態
様において、インスリン化合物は、組換えヒトインスリンである。
(i)インスリン化合物、(ii)イオン性亜鉛、及び(iii)1mMの濃度の亜鉛結合種としての
クエン酸塩を含む水性液体医薬製剤であって;該製剤がEDTA及び亜鉛イオン結合に関するl
ogKが25℃で10を上回る任意の他の亜鉛結合種を実質的に含まない、水性液体医薬製剤の
貯蔵安定性を改善する方法であって;アルキルグリコシド、特に、ドデシルマルトシドで
ある非イオン性界面活性剤を添加することを含み、ここで、該インスリン化合物が、10～
250U/ml、10～＜250U/ml、50～250U/ml、50～＜250U/ml、100～250U/ml、100～＜250U/ml
、10～200U/ml、10～＜200U/ml、50～200U/ml、50～＜200U/ml、100～200U/ml、又は100
～＜200U/mlの濃度で存在する、方法。一実施態様において、アルキルグリコシドは、1～
1000μg/mlの範囲、例えば、5～500μg/ml、例えば、10～200μg/ml、例えば、10～100μ
g/ml、特に、約50μg/mlの濃度のドデシルマルトシドである。さらなる実施態様において
、亜鉛結合種は、1～100mM、例えば、15～60mM、20～50mM、20～30mM、又は30～60mMの濃
度のクエン酸塩である。第一のさらなる実施態様において、インスリン化合物は、インス
リンリスプロである。第二のさらなる実施態様において、インスリン化合物は、インスリ
ンアスパルトである。第三のさらなる実施態様において、インスリン化合物は、インスリ
ングルリジンである。第四のさらなる実施態様において、インスリン化合物は、組換えヒ
トインスリンである。
(i)インスリン化合物、(ii)イオン性亜鉛(iii)1mM以上の濃度の亜鉛結合種としてのク
エン酸塩;(iv)任意に、1以上の緩衝剤、例えば、リン酸塩、例えば、リン酸ナトリウム;(
v)任意に、1以上の防腐剤、例えば、フェノール及びm-クレゾール;(vi)任意に、例えば、
100～300mM、例えば、約150mMの濃度の1以上の浸透圧調節剤、例えば、グリセロール又は
NaCl、好適には、NaCl、及び(vii)任意に、1以上の追加の活性剤、例えば、アミリン類似
体、例えば、プラムリンタイド、又はGLP-1アゴニスト、例えば、リラグルチド、デュラ
グルチド、アルビグルチド、エキセナチド、もしくはリキシセナチドからなる水性液体医
薬製剤であって;該製剤がEDTA及び亜鉛イオン結合に関するlogKが25℃で10を上回る任意
の他の亜鉛結合種を実質的に含まない、水性液体医薬製剤の貯蔵安定性を改善する方法で
あって;アルキルグリコシド、特に、ドデシルマルトシドである非イオン性界面活性剤を
添加することを含み、ここで、該インスリン化合物が、10～250U/ml、10～＜250U/ml、50
～250U/ml、50～＜250U/ml、100～250U/ml、100～＜250U/ml、10～200U/ml、10～＜200U/
ml、50～200U/ml、50～＜200U/ml、100～200U/ml、又は100～＜200U/mlの濃度で存在する
、方法。一実施態様において、アルキルグリコシドは、1～1000μg/mlの範囲、例えば、5
～500μg/ml、例えば、10～200μg/ml、例えば、10～100μg/ml、特に、約50μg/mlの濃
度のドデシルマルトシドである。さらなる実施態様において、亜鉛結合種は、1～100mM、
例えば、15～60mM、20～50mM、20～30mM、又は30～60mMの濃度のクエン酸塩である。第一
のさらなる実施態様において、インスリン化合物は、インスリンリスプロである。第二の
さらなる実施態様において、インスリン化合物は、インスリンアスパルトである。第三の
さらなる実施態様において、インスリン化合物は、インスリングルリジンである。第四の
さらなる実施態様において、インスリン化合物は、組換えヒトインスリンである。
(i)インスリン化合物、(ii)イオン性亜鉛(iii)1mM以上の濃度の亜鉛結合種としてのク
エン酸塩;(iv)任意に、1以上の緩衝剤、例えば、リン酸塩、例えば、リン酸ナトリウム;(
v)任意に、1以上の防腐剤、例えば、フェノール及びm-クレゾール;(vi)任意に、例えば、
100～300mM、例えば、約150mMの濃度の1以上の浸透圧調節剤、例えば、グリセロール又は
NaCl、好適には、NaCl、及び(vii)任意に、1以上の追加の活性剤、例えば、アミリン類似
体、例えば、プラムリンタイド、又はGLP-1アゴニスト、例えば、リラグルチド、デュラ
グルチド、アルビグルチド、エキセナチド、もしくはリキシセナチドからなる水性液体医
薬製剤の貯蔵安定性を改善する方法であって;アルキルグリコシド、特に、ドデシルマル
トシドである非イオン性界面活性剤を添加することを含み、ここで、該インスリン化合物
が、10～250U/ml、10～＜250U/ml、50～250U/ml、50～＜250U/ml、100～250U/ml、100～
＜250U/ml、10～200U/ml、10～＜200U/ml、50～200U/ml、50～＜200U/ml、100～200U/ml
、又は100～＜200U/mlの濃度で存在する、方法。一実施態様において、アルキルグリコシ
ドは、1～1000μg/mlの範囲、例えば、5～500μg/ml、例えば、10～200μg/ml、例えば、
10～100μg/ml、特に、約50μg/mlの濃度のドデシルマルトシドである。さらなる実施態
様において、亜鉛結合種は、1～100mM、例えば、15～60mM、20～50mM、20～30mM、又は30
～60mMの濃度のクエン酸塩である。第一のさらなる実施態様において、インスリン化合物
は、インスリンリスプロである。第二のさらなる実施態様において、インスリン化合物は
、インスリンアスパルトである。第三のさらなる実施態様において、インスリン化合物は
、インスリングルリジンである。第四のさらなる実施態様において、インスリン化合物は
、組換えヒトインスリンである。
(i)インスリン化合物、(ii)イオン性亜鉛、及び(iii)1mM以上の濃度の亜鉛結合種とし
てのクエン酸塩を含む水性液体医薬製剤であって;該製剤がEDTA及び亜鉛イオン結合に関
するlogKが25℃で10を上回る任意の他の亜鉛結合種を実質的に含まない、水性液体医薬製
剤の貯蔵安定性を改善する方法であって;アルキルグリコシド、特に、ドデシルマルトシ
ドである非イオン性界面活性剤を添加することを含み、ここで、該インスリン化合物が、
400～1000U/ml、＞400～1000U/ml、500～1000U/ml、＞500～1000U/ml、600～1000U/ml、
＞600～1000U/ml、700～1000U/ml、＞700～1000U/ml、750～1000U/ml、＞750～1000U/ml
、800～1000U/ml、＞800～1000U/ml、900～1000U/ml、又は＞900～1000U/mlの濃度で存在
する、方法。一実施態様において、アルキルグリコシドは、1～1000μg/mlの範囲、例え
ば、5～500μg/ml、例えば、10～200μg/ml、例えば、10～100μg/ml、特に、約50μg/ml
の濃度のドデシルマルトシドである。さらなる実施態様において、亜鉛結合種は、1～100
mM、例えば、15～60mM、20～50mM、20～30mM、又は30～60mMの濃度のクエン酸塩である。
第一のさらなる実施態様において、インスリン化合物は、インスリンリスプロである。第
二のさらなる実施態様において、インスリン化合物は、インスリンアスパルトである。第
三のさらなる実施態様において、インスリン化合物は、インスリングルリジンである。第
四のさらなる実施態様において、インスリン化合物は、組換えヒトインスリンである。
(i)インスリン化合物、(ii)イオン性亜鉛(iii)1mM以上の濃度の亜鉛結合種としてのク
エン酸塩;(iv)任意に、1以上の緩衝剤、例えば、リン酸塩、例えば、リン酸ナトリウム;(
v)任意に、1以上の防腐剤、例えば、フェノール及びm-クレゾール;(vi)任意に、1以上の
浸透圧調節剤、例えば、グリセロール又はNaCl、好適には、例えば、100～300mM、例えば
、150～200mM、例えば、170～180mM、又は174mMの濃度のグリセロール、及び(vii)任意に
、1以上の追加の活性剤、例えば、アミリン類似体、例えば、プラムリンタイド、又はGLP
-1アゴニスト、例えば、リラグルチド、デュラグルチド、アルビグルチド、エキセナチド
、もしくはリキシセナチドからなる水性液体医薬製剤であって;該製剤がEDTA及び亜鉛イ
オン結合に関するlogKが25℃で10を上回る任意の他の亜鉛結合種を実質的に含まない、水
性液体医薬製剤の貯蔵安定性を改善する方法であって;アルキルグリコシド、特に、ドデ
シルマルトシドである非イオン性界面活性剤を添加することを含み、ここで、該インスリ
ン化合物が、400～1000U/ml、＞400～1000U/ml、500～1000U/ml、＞500～1000U/ml、600
～1000U/ml、＞600～1000U/ml、700～1000U/ml、＞700～1000U/ml、750～1000U/ml、＞75
0～1000U/ml、800～1000U/ml、＞800～1000U/ml、900～1000U/ml、又は＞900～1000U/ml
の濃度で存在する、方法。一実施態様において、アルキルグリコシドは、1～1000μg/ml
の範囲、例えば、5～500μg/ml、例えば、10～200μg/ml、例えば、10～100μg/ml、特に
、約50μg/mlの濃度のドデシルマルトシドである。さらなる実施態様において、亜鉛結合
種は、1～100mM、例えば、15～60mM、20～50mM、20～30mM、又は30～60mMの濃度のクエン
酸塩である。第一のさらなる実施態様において、インスリン化合物は、インスリンリスプ
ロである。第二のさらなる実施態様において、インスリン化合物は、インスリンアスパル
トである。第三のさらなる実施態様において、インスリン化合物は、インスリングルリジ
ンである。第四のさらなる実施態様において、インスリン化合物は、組換えヒトインスリ
ンである。
(i)インスリン化合物、(ii)イオン性亜鉛(iii)1mM以上の濃度の亜鉛結合種としてのク
エン酸塩;(iv)任意に、1以上の緩衝剤、例えば、リン酸塩、例えば、リン酸ナトリウム;(
v)任意に、1以上の防腐剤、例えば、フェノール及びm-クレゾール;(vi)任意に、1以上の
浸透圧調節剤、例えば、グリセロール又はNaCl、好適には、例えば、100～300mM、例えば
、150～200mM、例えば、170～180mM、又は174mMの濃度のグリセロール、及び(vii)任意に
、1以上の追加の活性剤、例えば、アミリン類似体、例えば、プラムリンタイド、又はGLP
-1アゴニスト、例えば、リラグルチド、デュラグルチド、アルビグルチド、エキセナチド
、もしくはリキシセナチドからなる水性液体医薬製剤の貯蔵安定性を改善する方法であっ
て;アルキルグリコシド、特に、ドデシルマルトシドである非イオン性界面活性剤を添加
することを含み、ここで、該インスリン化合物が、400～1000U/ml、＞400～1000U/ml、50
0～1000U/ml、＞500～1000U/ml、600～1000U/ml、＞600～1000U/ml、700～1000U/ml、＞7
00～1000U/ml、750～1000U/ml、＞750～1000U/ml、800～1000U/ml、＞800～1000U/ml、90
0～1000U/ml、又は＞900～1000U/mlの濃度で存在する、方法。一実施態様において、アル
キルグリコシドは、1～1000μg/mlの範囲、例えば、5～500μg/ml、例えば、10～200μg/
ml、例えば、10～100μg/ml、特に、約50μg/mlの濃度のドデシルマルトシドである。さ
らなる実施態様において、亜鉛結合種は、1～100mM、例えば、15～60mM、20～50mM、20～
30mM、又は30～60mMの濃度のクエン酸塩である。第一のさらなる実施態様において、イン
スリン化合物は、インスリンリスプロである。第二のさらなる実施態様において、インス
リン化合物は、インスリンアスパルトである。第三のさらなる実施態様において、インス
リン化合物は、インスリングルリジンである。第四のさらなる実施態様において、インス
リン化合物は、組換えヒトインスリンである。
(i)インスリン化合物、(ii)イオン性亜鉛、及び(iii)亜鉛イオン結合に関するlogKが25
℃で4.5～10の範囲である種から選択される1mM以上の濃度の亜鉛結合種、例えば、クエン
酸塩を含む水性液体医薬製剤であって;該製剤がEDTA及び亜鉛イオン結合に関するlogKが2
5℃で10を上回る任意の他の亜鉛結合種を実質的に含まない、水性液体医薬製剤の貯蔵安
定性を改善するための、アルキルグリコシド、特に、ドデシルマルトシドである非イオン
性界面活性剤の使用。一実施態様において、アルキルグリコシドは、1～1000μg/mlの範
囲、例えば、5～500μg/ml、例えば、10～200μg/ml、例えば、10～100μg/ml、特に、約
50μg/mlの濃度のドデシルマルトシドである。さらなる実施態様において、亜鉛結合種は
、1～100mM、例えば、15～60mM、20～50mM、20～30mM、又は30～60mMの濃度のクエン酸塩
である。第一のさらなる実施態様において、インスリン化合物は、インスリンリスプロで
ある。第二のさらなる実施態様において、インスリン化合物は、インスリンアスパルトで
ある。第三のさらなる実施態様において、インスリン化合物は、インスリングルリジンで
ある。第四のさらなる実施態様において、インスリン化合物は、組換えヒトインスリンで
ある。
(i)インスリン化合物、(ii)イオン性亜鉛、(iii)亜鉛イオン結合に関するlogKが25℃で
4.5～10の範囲である種から選択される1mM以上の濃度の亜鉛結合種、例えば、クエン酸塩
;(iv)任意に、1以上の緩衝剤、例えば、リン酸塩、例えば、リン酸ナトリウム;(v)任意に
、1以上の防腐剤、例えば、フェノール及びm-クレゾール;(vi)任意に、1以上の浸透圧調
節剤、例えば、グリセロール又はNaCl、並びに(vii)任意に、1以上の追加の活性剤、例え
ば、アミリン類似体、例えば、プラムリンタイド、又はGLP-1アゴニスト、例えば、リラ
グルチド、デュラグルチド、アルビグルチド、エキセナチド、もしくはリキシセナチドか
らなる水性液体医薬製剤であって;該製剤がEDTA及び亜鉛イオン結合に関するlogKが25℃
で10を上回る任意の他の亜鉛結合種を実質的に含まない、水性液体医薬製剤の貯蔵安定性
を改善するための、アルキルグリコシド、特に、ドデシルマルトシドである非イオン性界
面活性剤の使用。一実施態様において、アルキルグリコシドは、1～1000μg/mlの範囲、
例えば、5～500μg/ml、例えば、10～200μg/ml、例えば、10～100μg/ml、特に、約50μ
g/mlの濃度のドデシルマルトシドである。さらなる実施態様において、亜鉛結合種は、1
～100mM、例えば、15～60mM、20～50mM、20～30mM、又は30～60mMの濃度のクエン酸塩で
ある。第一のさらなる実施態様において、インスリン化合物は、インスリンリスプロであ
る。第二のさらなる実施態様において、インスリン化合物は、インスリンアスパルトであ
る。第三のさらなる実施態様において、インスリン化合物は、インスリングルリジンであ
る。第四のさらなる実施態様において、インスリン化合物は、組換えヒトインスリンであ
る。
(i)インスリン化合物、(ii)イオン性亜鉛、(iii)亜鉛イオン結合に関するlogKが25℃で
4.5～10の範囲である種から選択される1mM以上の濃度の亜鉛結合種、例えば、クエン酸塩
;(iv)任意に、1以上の緩衝剤、例えば、リン酸塩、例えば、リン酸ナトリウム;(v)任意に
、1以上の防腐剤、例えば、フェノール及びm-クレゾール;(vi)任意に、1以上の浸透圧調
節剤、例えば、グリセロール又はNaCl、並びに(vii)任意に、1以上の追加の活性剤、例え
ば、アミリン類似体、例えば、プラムリンタイド、又はGLP-1アゴニスト、例えば、リラ
グルチド、デュラグルチド、アルビグルチド、エキセナチド、もしくはリキシセナチドか
らなる水性液体医薬製剤の貯蔵安定性を改善するための、アルキルグリコシド、特に、ド
デシルマルトシドである非イオン性界面活性剤の使用。一実施態様において、アルキルグ
リコシドは、1～1000μg/mlの範囲、例えば、5～500μg/ml、例えば、10～200μg/ml、例
えば、10～100μg/ml、特に、約50μg/mlの濃度のドデシルマルトシドである。さらなる
実施態様において、亜鉛結合種は、1～100mM、例えば、15～60mM、20～50mM、20～30mM、
又は30～60mMの濃度のクエン酸塩である。第一のさらなる実施態様において、インスリン
化合物は、インスリンリスプロである。第二のさらなる実施態様において、インスリン化
合物は、インスリンアスパルトである。第三のさらなる実施態様において、インスリン化
合物は、インスリングルリジンである。第四のさらなる実施態様において、インスリン化
合物は、組換えヒトインスリンである。
(i)インスリン化合物、(ii)イオン性亜鉛、及び(iii)1mM以上の濃度の亜鉛結合種とし
てのクエン酸塩を含む水性液体医薬製剤であって;該製剤がEDTA及び亜鉛イオン結合に関
するlogKが25℃で10を上回る任意の他の亜鉛結合種を実質的に含まず、ここで、該インス
リン化合物が、10～250U/ml、10～＜250U/ml、50～250U/ml、50～＜250U/ml、100～250U/
ml、100～＜250U/ml、10～200U/ml、10～＜200U/ml、50～200U/ml、50～＜200U/ml、100
～200U/ml、又は100～＜200U/mlの濃度で存在する、水性液体医薬製剤の貯蔵安定性を改
善するための、アルキルグリコシド、特に、ドデシルマルトシドである非イオン性界面活
性剤の使用。一実施態様において、アルキルグリコシドは、1～1000μg/mlの範囲、例え
ば、5～500μg/ml、例えば、10～200μg/ml、例えば、10～100μg/ml、特に、約50μg/ml
の濃度のドデシルマルトシドである。さらなる実施態様において、亜鉛結合種は、1～100
mM、例えば、15～60mM、20～50mM、20～30mM、又は30～60mMの濃度のクエン酸塩である。
第一のさらなる実施態様において、インスリン化合物は、インスリンリスプロである。第
二のさらなる実施態様において、インスリン化合物は、インスリンアスパルトである。第
三のさらなる実施態様において、インスリン化合物は、インスリングルリジンである。第
四のさらなる実施態様において、インスリン化合物は、組換えヒトインスリンである。
(i)インスリン化合物、(ii)イオン性亜鉛、(iii)1mM以上の濃度の亜鉛結合種としての
クエン酸塩;(iv)任意に、1以上の緩衝剤、例えば、リン酸塩、例えば、リン酸ナトリウム
;(v)任意に、1以上の防腐剤、例えば、フェノール及びm-クレゾール;(vi)任意に、例えば
、100～300mM、例えば、約150mMの濃度の1以上の浸透圧調節剤、例えば、グリセロール又
はNaCl、好適には、NaCl、及び(vii)任意に、1以上の追加の活性剤、例えば、アミリン類
似体、例えば、プラムリンタイド、又はGLP-1アゴニスト、例えば、リラグルチド、デュ
ラグルチド、アルビグルチド、エキセナチド、もしくはリキシセナチドからなる水性液体
医薬製剤であって;該製剤がEDTA及び亜鉛イオン結合に関するlogKが25℃で10を上回る任
意の他の亜鉛結合種を実質的に含まず、ここで、該インスリン化合物が、10～250U/ml、1
0～＜250U/ml、50～250U/ml、50～＜250U/ml、100～250U/ml、100～＜250U/ml、10～200U
/ml、10～＜200U/ml、50～200U/ml、50～＜200U/ml、100～200U/ml、又は100～＜200U/ml
の濃度で存在する、水性液体医薬製剤の貯蔵安定性を改善するための、アルキルグリコシ
ド、特に、ドデシルマルトシドである非イオン性界面活性剤の使用。一実施態様において
、アルキルグリコシドは、1～1000μg/mlの範囲、例えば、5～500μg/ml、例えば、10～2
00μg/ml、例えば、10～100μg/ml、特に、約50μg/mlの濃度のドデシルマルトシドであ
る。さらなる実施態様において、亜鉛結合種は、1～100mM、例えば、15～60mM、20～50mM
、20～30mM、又は30～60mMの濃度のクエン酸塩である。第一のさらなる実施態様において
、インスリン化合物は、インスリンリスプロである。第二のさらなる実施態様において、
インスリン化合物は、インスリンアスパルトである。第三のさらなる実施態様において、
インスリン化合物は、インスリングルリジンである。第四のさらなる実施態様において、
インスリン化合物は、組換えヒトインスリンである。
(i)インスリン化合物、(ii)イオン性亜鉛、(iii)1mM以上の濃度の亜鉛結合種としての
クエン酸塩;(iv)任意に、1以上の緩衝剤、例えば、リン酸塩、例えば、リン酸ナトリウム
;(v)任意に、1以上の防腐剤、例えば、フェノール及びm-クレゾール;(vi)任意に、例えば
、100～300mM、例えば、約150mMの濃度の1以上の浸透圧調節剤、例えば、グリセロール又
はNaCl、好適には、NaCl、及び(vii)任意に、1以上の追加の活性剤、例えば、アミリン類
似体、例えば、プラムリンタイド、又はGLP-1アゴニスト、例えば、リラグルチド、デュ
ラグルチド、アルビグルチド、エキセナチド、もしくはリキシセナチドからなる水性液体
医薬製剤であって、該インスリン化合物が、10～250U/ml、10～＜250U/ml、50～250U/ml
、50～＜250U/ml、100～250U/ml、100～＜250U/ml、10～200U/ml、10～＜200U/ml、50～2
00U/ml、50～＜200U/ml、100～200U/ml、又は100～＜200U/mlの濃度で存在する、水性液
体医薬製剤の貯蔵安定性を改善するための、アルキルグリコシド、特に、ドデシルマルト
シドである非イオン性界面活性剤の使用。一実施態様において、アルキルグリコシドは、
1～1000μg/mlの範囲、例えば、5～500μg/ml、例えば、10～200μg/ml、例えば、10～10
0μg/ml、特に、約50μg/mlの濃度のドデシルマルトシドである。さらなる実施態様にお
いて、亜鉛結合種は、1～100mM、例えば、15～60mM、20～50mM、20～30mM、又は30～60mM
の濃度のクエン酸塩である。第一のさらなる実施態様において、インスリン化合物は、イ
ンスリンリスプロである。第二のさらなる実施態様において、インスリン化合物は、イン
スリンアスパルトである。第三のさらなる実施態様において、インスリン化合物は、イン
スリングルリジンである。第四のさらなる実施態様において、インスリン化合物は、組換
えヒトインスリンである。
(i)インスリン化合物、(ii)イオン性亜鉛、及び(iii)1mM以上の濃度の亜鉛結合種とし
てのクエン酸塩を含む水性液体医薬製剤であって;該製剤がEDTA及び亜鉛イオン結合に関
するlogKが25℃で10を上回る任意の他の亜鉛結合種を実質的に含まず、ここで、該インス
リン化合物が、400～1000U/ml、＞400～1000U/ml、500～1000U/ml、＞500～1000U/ml、60
0～1000U/ml、＞600～1000U/ml、700～1000U/ml、＞700～1000U/ml、750～1000U/ml、＞7
50～1000U/ml、800～1000U/ml、＞800～1000U/ml、900～1000U/ml、又は＞900～1000U/ml
の濃度で存在する、水性液体医薬製剤の貯蔵安定性を改善するための、アルキルグリコシ
ド、特に、ドデシルマルトシドである非イオン性界面活性剤の使用。一実施態様において
、アルキルグリコシドは、1～1000μg/mlの範囲、例えば、5～500μg/ml、例えば、10～2
00μg/ml、例えば、10～100μg/ml、特に、約50μg/mlの濃度のドデシルマルトシドであ
る。さらなる実施態様において、亜鉛結合種は、1～100mM、例えば、15～60mM、20～50mM
、20～30mM、又は30～60mMの濃度のクエン酸塩である。第一のさらなる実施態様において
、インスリン化合物は、インスリンリスプロである。第二のさらなる実施態様において、
インスリン化合物は、インスリンアスパルトである。第三のさらなる実施態様において、
インスリン化合物は、インスリングルリジンである。第四のさらなる実施態様において、
インスリン化合物は、組換えヒトインスリンである。
(i)インスリン化合物、(ii)イオン性亜鉛、(iii)1mM以上の濃度の亜鉛結合種としての
クエン酸塩; iv)任意に、1以上の緩衝剤、例えば、リン酸塩、例えば、リン酸ナトリウム
;(v)任意に、1以上の防腐剤、例えば、フェノール及びm-クレゾール;(vi)任意に、1以上
の浸透圧調節剤、例えば、グリセロール又はNaCl、好適には、例えば、100～300mM、例え
ば、150～200mM、例えば、170～180mM、又は174mMの濃度のグリセロール、及び(vii)任意
に、1以上の追加の活性剤、例えば、アミリン類似体、例えば、プラムリンタイド、又はG
LP-1アゴニスト、例えば、リラグルチド、デュラグルチド、アルビグルチド、エキセナチ
ド、もしくはリキシセナチドからなる水性液体医薬製剤であって;該製剤がEDTA及び亜鉛
イオン結合に関するlogKが25℃で10を上回る任意の他の亜鉛結合種を実質的に含まず、こ
こで、該インスリン化合物が、400～1000U/ml、＞400～1000U/ml、500～1000U/ml、＞500
～1000U/ml、600～1000U/ml、＞600～1000U/ml、700～1000U/ml、＞700～1000U/ml、750
～1000U/ml、＞750～1000U/ml、800～1000U/ml、＞800～1000U/ml、900～1000U/ml、又は
＞900～1000U/mlの濃度で存在する、水性液体医薬製剤の貯蔵安定性を改善するための、
アルキルグリコシド、特に、ドデシルマルトシドである非イオン性界面活性剤の使用。一
実施態様において、アルキルグリコシドは、1～1000μg/mlの範囲、例えば、5～500μg/m
l、例えば、10～200μg/ml、例えば、10～100μg/ml、特に、約50μg/mlの濃度のドデシ
ルマルトシドである。さらなる実施態様において、亜鉛結合種は、1～100mM、例えば、15
～60mM、20～50mM、20～30mM、又は30～60mMの濃度のクエン酸塩である。第一のさらなる
実施態様において、インスリン化合物は、インスリンリスプロである。第二のさらなる実
施態様において、インスリン化合物は、インスリンアスパルトである。第三のさらなる実
施態様において、インスリン化合物は、インスリングルリジンである。第四のさらなる実
施態様において、インスリン化合物は、組換えヒトインスリンである。
(i)インスリン化合物、(ii)イオン性亜鉛、(iii)1mM以上の濃度の亜鉛結合種としての
クエン酸塩; iv)任意に、1以上の緩衝剤、例えば、リン酸塩、例えば、リン酸ナトリウム
;(v)任意に、1以上の防腐剤、例えば、フェノール及びm-クレゾール;(vi)任意に、1以上
の浸透圧調節剤、例えば、グリセロール又はNaCl、好適には、例えば、100～300mM、例え
ば、150～200mM、例えば、170～180mM、又は174mMの濃度のグリセロール、及び(vii)任意
に、1以上の追加の活性剤、例えば、アミリン類似体、例えば、プラムリンタイド、又はG
LP-1アゴニスト、例えば、リラグルチド、デュラグルチド、アルビグルチド、エキセナチ
ド、もしくはリキシセナチドからなる水性液体医薬製剤であって、該インスリン化合物が
、400～1000U/ml、＞400～1000U/ml、500～1000U/ml、＞500～1000U/ml、600～1000U/ml
、＞600～1000U/ml、700～1000U/ml、＞700～1000U/ml、750～1000U/ml、＞750～1000U/m
l、800～1000U/ml、＞800～1000U/ml、900～1000U/ml、又は＞900～1000U/mlの濃度で存
在する、水性液体医薬製剤の貯蔵安定性を改善するための、アルキルグリコシド、特に、
ドデシルマルトシドである非イオン性界面活性剤の使用。一実施態様において、アルキル
グリコシドは、1～1000μg/mlの範囲、例えば、5～500μg/ml、例えば、10～200μg/ml、
例えば、10～100μg/ml、特に、約50μg/mlの濃度のドデシルマルトシドである。さらな
る実施態様において、亜鉛結合種は、1～100mM、例えば、15～60mM、20～50mM、20～30mM
、又は30～60mMの濃度のクエン酸塩である。第一のさらなる実施態様において、インスリ
ン化合物は、インスリンリスプロである。第二のさらなる実施態様において、インスリン
化合物は、インスリンアスパルトである。第三のさらなる実施態様において、インスリン
化合物は、インスリングルリジンである。第四のさらなる実施態様において、インスリン
化合物は、組換えヒトインスリンである。
少なくともいくつかの実施態様における本発明の製剤は、以下の有利な性質のうちの1
つ又は複数を有すると考えられる:
・対象に投与したときに、典型的には、通常のヒトインスリンよりも速い、迅速な作用速
度;
・特に、HMWSの量又は粒子の目視検査によって測定される、貯蔵時の良好な物理的安定性
;
・特に関連産物、例えば、脱アミド化の産物の量によって測定される、貯蔵時の良好な化
学的安定性。
(略語)
Figure 2022180499000003
(実施例)
(一般的方法)
(a)サイズ排除クロマトグラフィー(SEC)
インスリン調製物の超高速サイズ排除クロマトグラフィーは、Waters ACQUITY H-class
Bio UPLC(登録商標)システムを、1.7μmエチレン架橋ハイブリッド125Å孔充填材料とと
もに、300mm×4.6mmのカラム中で用いて実施した。カラムは、0.65mg/ml L-アルギニン、
20％v/vアセトニトリル、15％v/v氷酢酸移動相、及び0.01M HClで酸性化した10μlの試料
中で平衡化し、276nmでのUV検出により、0.4mL/分で分析した。分析は全て、周囲温度で
実施した。
(b)逆相クロマトグラフィー(RP-HPLC)
超高速逆相クロマトグラフィーは、50mm×2.1mmのカラム中で3つの官能基を介してC18
リガンドで固定化された1.7μmエチレン架橋ハイブリッド粒子の130Å孔樹脂を含むWater
s ACQUITY H-class Bio UPLC(登録商標)システムを用いて実施した。インスリン試料を、
82％w/v Na2SO4、18％v/vアセトニトリル、pH 2.3の移動相中で結合させ、50％w/v Na2SO
4、50％v/vアセトニトリル勾配流中で溶出させた。2μlの試料を0.01M HClで酸性化し、2
14nmでのUV検出により、0.61mL/分で分析した。分析は全て、40℃で実施した。
(c)糖尿病ブタ薬物動態/薬力学モデル:作用速度を決定する方法:
10匹のオスの糖尿病ユカタンミニブタを使用した。ブタに、試験製剤の試料を皮下注射
し、血液を、注射後約240分までの注射に対する様々な時点(分)で採取した(1又は2ml)。
薬力学プロファイルのために、血清を(市販の血糖値測定器を用いて)グルコースについて
分析した。薬物動態プロファイルのために、インスリン濃度を、イムノアッセイを用いて
、血清中で決定した。
製剤を生物学的等価性について評価するために、TMAX(すなわち、血清中で最大インス
リン濃度に達するまでの時間)の平均値及び対応する標準偏差を本試験で使用された10匹
のブタの全セットにわたって計算した。同様に、T1/2MAX(すなわち、最大濃度の半分に達
するまでの時間)の平均値及び対応する標準偏差を本試験で使用された10匹のブタの全セ
ットにわたって計算した。その後、スチューデントのt-検定(95％信頼区間)を適用して、
試験された任意の2つの製剤間の生物学的等価性の評価を可能にした。2つの試料の結果母
集団に適用されたt-検定のp-値が≧0.05である場合、試料を生物学的に等価であるとみな
し、結果が＜0.05である場合、試料を生物学的に等価でないとみなした。
(d)視覚的評価
可視粒子を、好適には、2.9.20.欧州薬局方各条(European Pharmacopoeia Monograph)(
微粒子汚染:可視粒子(Particulate Contamination: Visible Particles))を用いて検出し
た。必要とされる装置は、以下のものを含むビューイングステーションからなる:
・垂直位置に保持された適当なサイズの艶消し黒色パネル
・黒色パネルの隣に垂直位置に保持された適当なサイズの反射防止白色パネル
・好適な笠付白色光源及び好適な散光器が装着された調整可能なランプホルダー(各々長
さ525mmの2本の13W蛍光管を含むビューイングイルミネーターが好適である)。ビューイン
グポイントにおける照明の強度は、2000ルクス～3750ルクスに維持される。
いかなる接着ラベルも容器から除去し、外側を洗浄し、乾燥させる。気泡が確実に入ら
ないようにしながら、容器を穏やかに旋回又は反転させて、白色パネルの前で約5秒間観
察する。この手順を黒色パネルの前で繰り返す。いかなる粒子の存在も記録する。
視覚的スコアを次のように順位付ける:
(視覚的評価スコアリング方法A)
視覚的スコア1:可視粒子を含まない透明な溶液
視覚的スコア2:わずかな粒子形成
視覚的スコア3:より顕著な沈殿
(視覚的評価スコアリング方法B)
視覚的スコア1:粒子をほとんど含まない透明な溶液
視覚的スコア2:～5個の非常に小さい粒子
視覚的スコア3:～10から20個の非常に小さい粒子
視覚的スコア4:巨大粒子を含む20～50個の粒子
視覚的スコア5:巨大粒子を含む＞50個の粒子
視覚的スコア4及び5を有する試料中の粒子は、普通光下での随時の視覚的評価で明らか
に検出可能であるが、視覚的スコア1～3を有する試料は、通常、同じ評価で透明な溶液に
見える。視覚的スコア1～3を有する試料は「合格」とみなされ;視覚的スコア4～5を有す
る試料は「不合格」とみなされる。
(実施例1－実例となる製剤)
以下の実例となる製剤を調製することができる:
(実施例A:)
Figure 2022180499000004
(実施例B:)
Figure 2022180499000005
(実施例C:)
Figure 2022180499000006
(実施例D:)
Figure 2022180499000007
(実施例E:)
Figure 2022180499000008
(実施例F:)
Figure 2022180499000009
(実施例G:)
Figure 2022180499000010
(実施例H:)
Figure 2022180499000011
(実施例I:)
Figure 2022180499000012
(実施例J:)
Figure 2022180499000013
(実施例K:)
Figure 2022180499000014
(実施例L:)
Figure 2022180499000015
(実施例M:)
Figure 2022180499000016
(実施例N:)
Figure 2022180499000017
(実施例O:)
Figure 2022180499000018
(実施例P:)
Figure 2022180499000019
(実施例Q:)
Figure 2022180499000020
(実施例R:)
Figure 2022180499000021
(実施例S:)
Figure 2022180499000022
(実施例T:)
Figure 2022180499000023
(実施例U:)
Figure 2022180499000024
(実施例V:)
Figure 2022180499000025
(実施例W:)
Figure 2022180499000026
(実施例X:)
Figure 2022180499000027
(実施例Y:)
Figure 2022180499000028
(上記の製剤の調製方法:)
インスリン粉末を水に添加し、該粉末が完全に溶解するまでHClを添加する(完全溶解を
達成するために、pHは＜3でなければならない)。ZnCl2を所要のレベルまで添加する。溶
解したら、pHをおよそ7に調整し、インスリン濃度が所要の濃度の2倍となるように、容量
を水で調整する。その後、組成物を(全て所要の濃度の2倍の)追加の賦形剤の混合物と1:1
(v/v)で混合する。
(実施例2－クエン酸塩の存在下における本発明のインスリンアスパルト製剤の安定性)
インスリンアスパルトの安定性に対するクエン酸塩の効果を調べた。さらに、本実験に
おいて、様々な界面活性剤がインスリンアスパルトの安定性に対するクエン酸塩の効果に
どのように影響するかということを調べた。これらの効果を、NaClの存在下と浸透圧調節
剤としてのグリセロールの存在下の両方で調べた。インスリンアスパルトの安定性を、以
下によって評価した:
・視覚的評価(視覚的評価スコアリング方法Aを用いる一般的方法に記載されている)
・SEC(一般的方法に記載されている、可溶性凝集体の形成)
表1: 30℃で4及び8週間貯蔵された後に視覚的評価スコアリング方法Aを用いて評価された
インスリンアスパルトの安定性。製剤は全て、インスリンアスパルト(100U/ml)、リン酸
ナトリウム(2mM)、フェノール(15.9mM)、m-クレゾール(15.9mM)、NaCl(150mM)、及び19.7
μg/mlの亜鉛(製剤中のインスリン化合物の重量に基づくと、ZnCl2として0.55％(w/w))を
含有し、pH 7.4に調整された。可視沈殿の度合いに、1～3の段階で点数を付ける; 1＝可
視粒子を含まない透明な溶液; 2＝わずかな微粒子形成、3＝より顕著な沈殿。
Figure 2022180499000029
 表2: 30℃で4及び8週間貯蔵された後にSECによって評価されたインスリンアスパルトの安
定性。製剤は全て、インスリンアスパルト(100U/ml)、リン酸ナトリウム(2mM)、フェノー
ル(15.9mM)、m-クレゾール(15.9mM)、NaCl(150mM)、及び19.7μg/mlの亜鉛(製剤中のイン
スリン化合物の重量に基づくと、ZnCl2として0.55％(w/w))を含有し、pH 7.4に調整され
た。
Figure 2022180499000030
 表3: 30℃で4及び8週間貯蔵された後に視覚的評価スコアリング方法Aを用いて評価された
インスリンアスパルトの安定性。製剤は全て、インスリンアスパルト(100U/ml)、リン酸
ナトリウム(2mM)、フェノール(15.9mM)、m-クレゾール(15.9mM)、グリセロール(174mM)、
及び19.7μg/mlの亜鉛(製剤中のインスリン化合物の重量に基づくと、ZnCl2として0.55％
(w/w))を含有し、pH 7.4に調整された。可視沈殿の度合いに、1～3の段階で点数を付ける
; 1＝可視粒子を含まない透明な溶液; 2＝わずかな微粒子形成、3＝より顕著な沈殿。
Figure 2022180499000031
 表4: 30℃で4及び8週間貯蔵された後にSECによって評価されたインスリンアスパルトの安
定性。製剤は全て、インスリンアスパルト(100U/ml)、リン酸ナトリウム(2mM)、フェノー
ル(15.9mM)、m-クレゾール(15.9mM)、グリセロール(174mM)、及び19.7μg/mlの亜鉛(製剤
中のインスリン化合物の重量に基づくと、ZnCl2として0.55％(w/w))を含有し、pH 7.4に
調整された。
Figure 2022180499000032
NaClを浸透圧調節剤として用いて、インスリンアスパルトの組成物へのクエン酸塩(22m
M)の添加が、特に、可視粒子の形成に関して、インスリンアスパルトの安定性の障害をも
たらすことが示された(表1及び2)。30℃で4週間インキュベートした後、明白な粒子の形
成が観察され、8週間後、より顕著な沈殿が観察された。クエン酸塩の添加も可溶性凝集
体の形成にわずかに負の影響を及ぼした(表2のSECクロマトグラム上で主ピークの保持と
して表されている)。クエン酸塩の悪影響は、ドデシルマルトシドの存在下で完全に覆さ
れるように思われた。Tween 20の存在下では若干の改善も観察されたが、その効果は、ド
デシルマルトシドの場合と同じくらいに明白ではなかった。明白な粒子の形成は、Tween
20の存在下、30℃で8週間インキュベートした後にもなお観察された。
グリセロールを浸透圧調節剤として用いて(表3及び4)、クエン酸塩及び界面活性剤の同
様の効果も観察された。しかしながら、この場合、クエン酸塩によるインスリンアスパル
トの不安定化は、より顕著であった。特に、視覚的評価に関して、ドデシルマルトシドの
安定化効果も観察されたが、全体的な安定性は、NaClの存在下の対応する組成物よりも悪
かった。したがって、100U/mlのインスリンアスパルトでは、低イオン強度製剤は、イオ
ン強度のより高い製剤よりも安定ではない可能性がある。Tween 20も軽い安定化効果を有
していたが、ドデシルマルトシドの安定化効果ほど顕著ではなかった。
(実施例3－TETA及びEDTAの存在下におけるインスリンアスパルト製剤の安定性)
インスリンアスパルトの安定性に対するTETA及びEDTAの効果を調べた。この安定性を、
WO2010/149772号に開示されている超速効型製剤(WO2010/149772号の実施例1の製剤K)の安
定性と比較した。試験された製剤は全て、インスリンアスパルト(100U/ml)、フェノール(
16mM)、m-クレゾール(16mM)、及び亜鉛(ZnCl2由来、亜鉛に関して19.7μg/ml＝0.3mM)を
含み、pH 7.4に調整された。各々の製剤の追加の成分は、表5に掲載されている。
表5:試験されたインスリンアスパルトの製剤中の追加の成分。
Figure 2022180499000033
インスリンアスパルトの安定性を、一般的方法に記載されている視覚的評価スコアリン
グ方法Bを用いて調べた。結果は表6に示されている。NovoRapid(登録商標)の組成物は、3
0℃で4週間貯蔵した後、透明でかつ粒子を含まない状態であり続けた。ニコチンアミドに
基づく組成物(WO2010/149772号の実施例1の製剤K)も30℃で4週間にわたって良好な安定性
を示したが、わずかな粒子形成が4週の時点で観察された。顕著な沈殿は、EDTAに基づく
製剤で観察された。ドデシルマルトシドの存在が沈殿を遅延させるように思われたが、顕
著な粒子形成が4週の時点でなおも観察された。ゆっくりとした沈殿がTETAに基づく製剤
でも観察された。しかしながら、ドデシルマルトシドの存在下では、TETAに基づく製剤は
、30℃で4週間貯蔵した後、透明でかつ粒子を含まない状態であり続けた。
表6: 30℃で貯蔵した後の視覚的評価スコアリング方法Bを用いたインスリンアスパルト組
成物の視覚的スコア。視覚的スコア1:粒子をほとんど含まない、透明な溶液;視覚的スコ
ア2:～5個の極めて小さい粒子;視覚的スコア3:～10～20個の極めて小さい粒子;視覚的ス
コア4:より大きい粒子を含む、20～50個の粒子;視覚的スコア5:より大きい粒子を含む、
＞50個の粒子。
Figure 2022180499000034
(実施例4－(a)TETA、(b)EDTA、及び(c)ニコチンアミドの存在下におけるインスリンアス
パルト製剤の薬力学プロファイルの比較)
以下の組成物の薬力学プロファイルを糖尿病ブタ薬物動態/薬力学モデル(一般的方法(c
)を参照)を用いて検討した:
(製剤1:)インスリンアスパルト(100U/ml)、NaCl(10mM)、TRIS(7mM)、グリセロール(83.6m
M)、アルギニン(30mM)、ニコチンアミド(80mM)、フェノール(16mM)、m-クレゾール(16mM)
、亜鉛(ZnCl2由来、亜鉛に関して19.7μg/ml)、pH 7.4
(製剤2:)インスリンアスパルト(100U/ml)、NaCl(150mM)、リン酸ナトリウム(2mM)、EDTA(
0.5mM)、ドデシルマルトシド(0.05mg/ml)、フェノール(16mM)、m-クレゾール(16mM)、亜
鉛(ZnCl2由来、亜鉛に関して19.7μg/ml)、pH 7.4
(製剤3:)インスリンアスパルト(100U/ml)、NaCl(150mM)、リン酸ナトリウム(2mM)、TETA(
0.5mM)、ドデシルマルトシド(0.05mg/ml)、フェノール(16mM)、m-クレゾール(16mM)、亜
鉛(ZnCl2由来、亜鉛に関して19.7μg/ml)、pH 7.4
製剤1は、市販のNovoRapid(登録商標)製品(WO2010/149772号の実施例1の製剤A)の作用
開始と比較して有意に作用開始が速いことが示されたWO2010/149772号の実施例1の製剤K
と同一である－WO2010/149772号の図4及び5を参照されたい。製剤1、2、及び3は、それぞ
れ、本出願の実施例3で言及されている、製剤3B、3E、及び3Iとも同じである。
結果は、図1に示されている。TETAを含む製剤(製剤3)がニコチンアミドを含む組成物(
製剤1)のPDプロファイルと同程度のPDプロファイルを生じることが示された。グルコース
濃度の低下は、注射後の最初の50分では、TETAに基づく製剤よりもわずかに速いように思
われたが、その時点を超えると、減速するように思われた。
EDTAを含む製剤(製剤2)は、TETAに基づく製剤とニコチンアミドに基づく製剤の両方と
比較して、より速いグルコース減少をもたらした。しかしながら、実施例3に示されてい
るように、この製剤は不安定であり、それゆえ、実現可能な医薬製品に適していない。
(実施例5－インスリンアスパルトの安定性に対するpH及びクエン酸塩の源の効果)
37℃及び30℃で貯蔵した後、現在市販されているNovoRapid(登録商標)速効型製品(表7
の製剤5A)の製剤中のインスリンアスパルト(100U/ml)の安定性を、ドデシルマルトシド及
びクエン酸三ナトリウム又はクエン酸のいずれかを含むいくつかの組成物(表7の製剤5B～
5I)中のインスリンアスパルトの安定性と比較した。
製剤は、次のように調製した。
インスリン粉末を水に添加し、該粉末が完全に溶解するまでHClを添加した(完全溶解を
達成するために、pHは＜3でなければならない)。ZnCl2を所要のレベルまで添加した。ZnC
l2が完全に溶解したら、pHをおよそ7に調整し、インスリン濃度が200U/mlとなるように、
容量を脱イオン水で調整した。それとは別に、所要濃度の2倍の全ての必要な賦形剤を含
有する試験された製剤の各々について、バックグラウンド溶液を調製した。その後、各々
のバックグラウンド溶液を所要のレベルに調整した。例えば、製剤5Bのバックグラウンド
溶液は、4mMリン酸ナトリウム、300mM塩化ナトリウム、0.1mg/mlドデシルマルトシド、44
mMクエン酸三ナトリウムを含有し、pH 7.0に調整された。同様に、製剤5Hのバックグラウ
ンド溶液は、4mMリン酸ナトリウム、300mM塩化ナトリウム、0.1mg/mlドデシルマルトシド
、44mMクエン酸を含有し、pH 7.8に調整された。その後、1部(v/v)の200U/mlのインスリ
ン溶液を1部(v/v)のバックグラウンド溶液と混合することにより、製剤5A～5Iを調製した
。その後、各々の組成物のpHが正確なレベルにあることを保証するために、それをチェッ
クした。
表7:試験されたインスリンアスパルトの製剤(5A～5I)の組成物。製剤は全て、インスリン
アスパルト(100U/ml)、亜鉛(0.3mM)、フェノール(16mM)、及びm-クレゾール(16mM)を含有
し、水酸化ナトリウム又は塩酸のいずれかにより、所要のpHに調整された。
Figure 2022180499000035
製剤5A～5Iの視覚的評価(視覚的評価スコアリング方法Bを使用)及び関連種の形成(RP-H
PLCによる)の結果は、表8に示されている。クエン酸三ナトリウムの存在下では、37℃(加
速貯蔵温度)で、pH 7.0及び7.4で顕著な粒子形成があることが示された。粒子形成の割合
は、より高いpHレベルで、特に、pH 7.8でかなりより低かった。同様の傾向は、30℃で観
察され、30℃では、pH 7.8も最適であるように思われた。クエン酸三ナトリウムの代わり
にクエン酸を使用すると、全pH範囲にわたって、より少ない粒子形成がもたらされた。ク
エン酸を用いたpH 7.8での粒子形成の割合とクエン酸三ナトリウムを用いた該割合は、実
際、現在市販されているNovoRapid(登録商標)製品の製剤よりも低かった。pH 7.8では、
クエン酸三ナトリウムの使用とクエン酸の使用の間で違いは最小限であるが、製品の目標
pH周辺での変動が小さいことが規制当局によって期待され、そのため、製品が製造中に目
標pHをわずかに下回って製剤化された場合、クエン酸であれば、より少ない粒子形成を保
証するので、クエン酸の使用が製品の安全性を保証するのに好ましいように思われる。
製剤のpHの増加に伴って、関連種形成の割合のわずかな増加が観察されたが、クエン酸
の使用は、クエン酸三ナトリウムに基づく対応する製剤と比較して、関連種形成の割合の
低下ももたらし、クエン酸を使用することの利益をさらに強調した。重要なことに、pH 7
.8のクエン酸に基づく組成物は、あらゆる点において、現在市販されているNovoRapid(登
録商標)製品の製剤よりも良好な安定性を示した。
表8: 37℃及び30℃で4週間貯蔵した後の視覚的評価スコアリング方法Bを用いたインスリ
ンアスパルト製剤5A～5Iの視覚的スコア及び関連種の形成。視覚的スコア1:粒子をほとん
ど含まない、透明な溶液;視覚的スコア2:～5個の極めて小さい粒子;視覚的スコア3:～10
から20個の極めて小さい粒子;視覚的スコア4:より大きい粒子を含む、20～50個の粒子;視
覚的スコア5:より大きい粒子を含む、＞50個の粒子。
Figure 2022180499000036
 *過剰な沈殿のため、試料は分析されなかった。
(実施例6－クエン酸三ナトリウム、L-ヒスチジン、及びピロリン酸塩の存在下におけるイ
ンスリンアスパルトの安定性に対するアルキルグリコシド及び他の非イオン性界面活性剤
効果)
インスリンアスパルト(100U/ml)の安定性を、クエン酸三ナトリウム(22mM)、L-ヒスチ
ジン(10mM)、又はピロリン酸塩(5mM)を含む組成物中、アルキルグリコシド及び他の選択
された非イオン性界面活性剤の存在下と非存在下の両方で調べた。試験された組成物は全
て、塩化ナトリウム(150mM)、フェノール(15.9mM)、m-クレゾール(15.9mM)、リン酸ナト
リウム(2mM)、イオン性亜鉛(ZnCl2として19.7μg/ml、対アニオンを除く)をさらに含み、
pH 7.4に調整された。
視覚的評価スコアリング方法Bを用いて、クエン酸三ナトリウム、L-ヒスチジン、又は
ピロリン酸塩の存在によって、インスリンアスパルトの製剤中での粒子形成の割合がかな
り増加することが示された(表9)。アルキルグリコシド、特に、ドデシルマルトシドの存
在は、粒子形成の割合の増加を緩和するように思われた。ポリソルベート80も安定化効果
を示したが、ドデシルマルトシドほど大きな効果ではなかった。粒子形成の割合の増加を
緩和するポロキサマー188の能力は、試験された他の非イオン性界面活性剤のものよりも
劣ることが示された。ポリソルベート20は、本実験では、全く効果がなかった。
表9: 30℃で貯蔵した後の視覚的評価スコアリング方法Bを用いたインスリンアスパルト(1
00U/ml)製剤の視覚的スコア。
Figure 2022180499000037
(実施例7－クエン酸の存在下におけるインスリンリスプロの安定性に対するドデシルマル
トシド及び他の非イオン性界面活性剤の効果)
インスリンリスプロ(100U/ml)の安定性を、クエン酸(22mM)を含む製剤中、ドデシルマ
ルトシド及び他の選択された非イオン性界面活性剤の存在下と非存在下の両方で調べた。
製剤(Humalog(登録商標)対照を除く、下記参照)は全て:フェノール(15.9mM)、m-クレゾー
ル(15.9mM)、リン酸ナトリウム(2mM)、イオン性亜鉛(ZnCl2として19.7μg/ml、対アニオ
ンを除く)を含み、pH 7.8に調整された。製剤は、浸透圧調節剤として、グリセロール(17
4mM)又はNaCl(150mM)のいずれかを含有していた。
比較のために、市販のインスリンリスプロ製品(Humalog(登録商標))の製剤も本試験に
含めた。この製剤は、本実験で検討された他の全ての製剤に使用された手順と同じ手順を
用いて調製され、市販のHumalog(登録商標)製品の賦形剤を含有していた。Humalog(登録
商標)の組成物は: pH 7.3に調整された、リン酸ナトリウム(13.2mM)、グリセロール(174m
M)、m-クレゾール(29mM)、イオン性亜鉛(19.7μg/ml、対イオンを除く)である。
視覚的評価スコアリング方法Bを用いて、クエン酸(22～44mM)の存在が、ドデシルマル
トシド又は他の非イオン性界面活性剤の非存在下のインスリンリスプロの組成物中での粒
子形成を増加させることが示された(表10)。より高い濃度のクエン酸は、より高い割合の
粒子形成をもたらした。浸透圧調整剤の性質は、粒子形成の割合に最小限の影響を有して
いた。したがって、製剤がより高いイオン強度のものであるか、それともより低いイオン
強度のものであるかということは、100U/mlの濃度のインスリンリスプロの安定性にそれ
ほど大きい影響を及ぼさないように思われる。ドデシルマルトシドの存在は、不安定化効
果を緩和した。不安定化効果は、22及び34mMクエン酸を含む製剤では、ドデシルマルトシ
ドによって完全に覆された。44mMを含む製剤では、この効果は、ほぼ完全に覆され、粒子
形成の割合は、クエン酸を含まない参照製剤よりも極めてわずかにしか高くなかった。ド
デシルマルトシドの安定化効果は、200μg/mlよりも50μg/ml又は100μg/mlで強いように
思われ、より低いドデシルマルトシド濃度を使用することの利点があり得ることを示した
。
ポリソルベート80も不安定化効果を緩和するように思われたが、ドデシルマルトシドと
同程度ではなかった。ポリソルベート20及びポロキサマー188の安定化効果は、ドデシル
マルトシド及びポリソルベート80の安定化効果よりもかなり弱かった。
表10:表示された温度での貯蔵の後の視覚的評価スコアリング方法Bを用いたインスリンリ
スプロ(100U/ml)製剤の視覚的スコア。
Figure 2022180499000038
(実施例8－クエン酸三ナトリウム、L-ヒスチジン、及びピロリン酸塩の存在下におけるイ
ンスリンアスパルト(1000U/ml)の安定性に対するドデシルマルトシド及びポリソルベート
80の効果)
インスリンアスパルト(1000U/ml)の安定性を、クエン酸三ナトリウム(44mM)、L-ヒスチ
ジン(22mM)、又はピロリン酸塩(22mM)を含む製剤中、ドデシルマルトシド又はポリソルベ
ート80の存在下と非存在下の両方で調べた。組成物(NovoRapid(登録商標)組成物に基づく
対照を除く、下記参照)は全て、フェノール(15.9mM)、m-クレゾール(15.9mM)、リン酸ナ
トリウム(2mM)、グリセロール(174mM)、塩化ナトリウム(10mM)、及びイオン性亜鉛(ZnCl2
として197μg/ml、対アニオンを除く)をさらに含み、pH 7.4に調整された。
比較のために、100U/mlの市販のインスリンアスパルト製品(NovoRapid(登録商標))の組
成物中のインスリンアスパルト(1000U/ml)の製剤も本試験に含めた。この製剤は、本実験
で検討された他の全ての1000U/mlの製剤に使用された手順と同じ手順を用いて調製され、
市販のNovoRapid(登録商標)製品の賦形剤を含有していた。インスリンアスパルトとイオ
ン性亜鉛の比が100U/ml NovoRapid(登録商標)製品中での比と確実に同じになるように、
イオン性亜鉛の濃度を調整した。したがって、本製剤は、リン酸ナトリウム(7mM)、グリ
セロール(174mM)、塩化ナトリウム(10mM)、フェノール(15.9mM)、m-クレゾール(15.9mM)
、及びイオン性亜鉛(197μg/ml、対アニオンを除く)を含み、pH 7.4に調整された。
視覚的評価スコアリング方法Bを用いて、クエン酸三ナトリウム、L-ヒスチジン、又は
ピロリン酸塩の存在が、インスリンアスパルトの粒子形成の割合をかなり増加させること
が示された(表11)。ドデシルマルトシドの存在は、不安定化効果を緩和した。ポリソルベ
ート80も安定化効果を示したが、ドデシルマルトシドのものと同程度ではなかった。
表11:表示された温度での貯蔵の後の視覚的評価スコアリング方法Bを用いたインスリンア
スパルト(1000U/ml)製剤の視覚的スコア。
Figure 2022180499000039
 *イオン強度の計算は、式Iaを用いて、亜鉛結合種(クエン酸三ナトリウム、L-ヒスチジン
、又はピロリン酸塩)及びインスリン化合物を除く、製剤中の全てのイオンを考慮に入れ
る。
(実施例9－クエン酸三ナトリウム/ドデシルマルトシド組合せの存在下と非存在下の両方
におけるインスリンアスパルト(1000U/ml)の安定性に対するNaCl濃度の効果)
インスリンアスパルト(1000U/ml)の安定性に対するNaCl濃度の効果をクエン酸三ナトリ
ウム(44mM)/ドデシルマルトシド(50μg/ml)組合せの存在下と非存在下の両方で調べた。
製剤は全て、フェノール(15.9mM)、m-クレゾール(15.9mM)、リン酸ナトリウム(2mM)、イ
オン性亜鉛(ZnCl2として197μg/ml、対アニオンを除く)をさらに含み、pH 7.4に調整され
た。
この製剤は、浸透圧調節剤としてのグリセロール(174mM)又はNaCl(150mM)又はグリセロ
ールとNaClの混合物のいずれかを含んでいた(表12を参照)。グリセロールとNaClの混合物
を含む製剤中のグリセロールの濃度は、組成物の全体的なオスモル濃度がグリセロールの
みを含む組成物中と同じままであるように174mM未満であった。
インスリンアスパルト(1000U/ml)の安定性は、クエン酸三ナトリウム(44mM)/ドデシル
マルトシド(50μg/ml)組合せの非存在下と存在下の両方で、NaClの存在による負の影響を
受けることが示された(表12)。クエン酸三ナトリウム(44mM)/ドデシルマルトシド(50μg/
ml)組合せの非存在下では、グリセロール(174mM)及びグリセロール(154mM)/NaCl(10mM)混
合物を浸透圧調節剤として使用すると、安定性は同程度であった。しかしながら、150mM
NaClを使用したとき、安定性のかなりの障害が観察された。興味深いことに、この障害は
、2～8℃でしか観察されず、2～8℃では、150mM NaClの存在下で、粒子形成の割合の顕著
な増加が観察された。インスリンアスパルト(1000U/ml)の安定性に対するNaCl濃度増加の
悪い影響は、クエン酸三ナトリウム(44mM)/ドデシルマルトシド(50μg/ml)組合せの存在
下でも観察された。浸透圧調節剤としてグリセロール(174mM)を含む組成物とグリセロー
ル(154mM)/NaCl(10mM)混合物を含む組成物の間ではごくわずかな違いしか観察されなかっ
たが、グリセロール(154mM)/NaCl(50mM)混合物を含む組成物は、2～8℃でかなり障害され
た安定性を示した。
したがって、1000U/mlのインスリンアスパルトの組成物のイオン強度を増加させると、
粒子形成の割合の増加がもたらされることが示された。
表12:表示された温度での貯蔵の後の視覚的評価スコアリング方法Bを用いたインスリンア
スパルト(1000U/ml)製剤の視覚的スコア。
Figure 2022180499000040
 *イオン強度の計算は、式Iaを用いて、亜鉛結合種(クエン酸三ナトリウム)及びインスリ
ン化合物を除く、製剤中の全てのイオンを考慮に入れる。
(実施例10:インスリンアスパルト(1000U/ml)の安定性に対するクエン酸塩の源及び製剤の
pHの比較)
インスリンアスパルト(1000U/ml)の安定性に対する製剤のクエン酸塩アニオンの源及び
pHの効果を調べた。クエン酸とクエン酸三ナトリウムをクエン酸塩アニオンの源として比
較した。クエン酸を含む製剤をpH 7.8で試験し、クエン酸三ナトリウムを含む製剤をpH 7
.4で試験した。両製剤は、フェノール(15.9mM)、m-クレゾール(15.9mM)、リン酸ナトリウ
ム(2mM)、グリセロール(174mM)、ドデシルマルトシド(50μg/ml)、及びイオン性亜鉛(ZnC
l2として197μg/ml、対アニオンを除く)をさらに含んでいた。
クエン酸塩の源及びpHは、インスリンアスパルトの安定性に最小限の影響しかないこと
が示された(表13)。クエン酸(pH 7.8)を含む製剤は、30℃で、8週の時点で、ごくわずか
により安定であるように思われた。
表13.表示された温度での貯蔵の後の視覚的評価スコアリング方法Bを用いたインスリンア
スパルト(1000U/ml)製剤の視覚的スコア。
Figure 2022180499000041
 *イオン強度の計算は、式Iaを用いて、亜鉛結合種(クエン酸三ナトリウム、クエン酸)及
びインスリン化合物を除く、製剤中の全てのイオンを考慮に入れる。
(実施例11:ドデシルマルトシドの存在下におけるインスリンアスパルト(1000U/ml)の安定
性に対するクエン酸濃度の効果の検討)
インスリンアスパルト(1000U/ml)の安定性に対するクエン酸濃度の効果をドデシルマル
トシド(0.05mg/ml)の存在下で調べた。試験された製剤は全て、フェノール(15.9mM)、m-
クレゾール(15.9mM)、リン酸ナトリウム(2mM)、グリセロール(174mM)、ドデシルマルトシ
ド(0.05mg/ml)、及びイオン性亜鉛(ZnCl2として197μg/ml、対アニオンを除く)をさらに
含み、これをpH 7.8に調整された。
クエン酸の濃度を0から44mMに増加させることは、ドデシルマルトシド(0.05mg/ml)の存
在下におけるインスリンアスパルト(1000U/ml)の安定性に対して、ごくわずかな影響しか
ないことが示された(表14)。効果は、実験期間中、2～8℃及び37℃で観察されず、粒子形
成の割合は、30℃で、0及び11mMクエン酸を含む組成物と比較して、22、33、及び44mMク
エン酸を含む組成物中でごくわずかしか高くなかった。
表14:表示された温度での貯蔵の後の視覚的評価スコアリング方法Bを用いたインスリンア
スパルト(1000U/ml)製剤の視覚的スコア。
Figure 2022180499000042
 *イオン強度の計算は、式Iaを用いて、亜鉛結合種(クエン酸)及びインスリン化合物を除
く、製剤中の全てのイオンを考慮に入れる。
(実施例12:様々な濃度のクエン酸の存在下におけるインスリンアスパルト(1000U/ml)の安
定性に対するドデシルマルトシド及びポリソルベート80の最適濃度の検討)
インスリンアスパルト(1000U/ml)の安定性を様々な濃度のクエン酸及び様々な濃度のド
デシルマルトシド又はポリソルベート80のいずれかの存在下で調べた。試験された製剤は
全て、フェノール(15.9mM)、m-クレゾール(15.9mM)、リン酸ナトリウム(2mM)、グリセロ
ール(174mM)、及びイオン性亜鉛(ZnCl2として197μg/ml、対アニオンを除く)をさらに含
み、pH 7.8に調整された。3つの濃度のクエン酸(44、66、及び88mM)並びに4つの濃度の各
々の非イオン性界面活性剤、並びに対応する界面活性剤不含組成物を試験した。
インスリンアスパルト(1000U/ml)の製剤中の粒子形成の割合は、44～88mMの範囲でクエ
ン酸濃度に比例し、44mMというより低いクエン酸濃度が最も好適であることが分かった(
表15)。ドデシルマルトシドとポリソルベート80の両方の存在は粒子形成の割合の低下を
もたらすが、ドデシルマルトシドは、ポリソルベート80よりも粒子形成を阻害するのに効
果的であることが分かった。より低い濃度のドデシルマルトシド(0.05及び0.1mg/ml)は、
より高い濃度(0.2及び0.3mg/ml)よりも粒子形成を阻害するのに効果的であるように思わ
れた。対照的に、ポリソルベート80の場合、より低い濃度(0.05及び0.1mg/ml)よりも粒子
形成の割合を低下させる能力が大きいことを示すのは、より高い濃度(0.3及び0.5mg/ml)
であった。
表15.表示された温度での貯蔵の後の視覚的評価スコアリング方法Bを用いたインスリンア
スパルト(1000U/ml)製剤の視覚的スコア。
Figure 2022180499000043
 *イオン強度の計算は、式Iaを用いて、亜鉛結合種(クエン酸)及びインスリン化合物を除
く、製剤中の全てのイオンを考慮に入れる。
(実施例13－インスリンアスパルト(100U/ml)の薬力学プロファイルに対するクエン酸三ナ
トリウム及びドデシルマルトシドの効果)
インスリンアスパルトの薬力学プロファイルを、以下の製剤において、糖尿病ブタ薬物
動態/薬力学モデル(一般的方法(c)を参照)を用いて比較した:
・現在市販されているNovoRapid(登録商標)(100U/ml)速効型製品の製剤中のインスリンア
スパルト(100U/ml)
・22mMクエン酸三ナトリウム及び0.05mg/mlドデシルマルトシドを含む製剤中のインスリ
ンアスパルト(100U/ml)
試験された両製剤は、フェノール(15.9mM)、m-クレゾール(15.9mM)、及びイオン性亜鉛
(ZnCl2として19.7μg/ml、対アニオンを除く)を含み、pH 7.4に調整された。各々の製剤
の追加の成分は、表16に掲載されている。
表16:試験されたインスリンアスパルト(100U/ml)の製剤中の追加の成分。
Figure 2022180499000044
製剤13A及び13Bの薬力学プロファイルは、図2に示されている。クエン酸三ナトリウム
及びドデシルマルトシドを含むインスリンアスパルトの製剤は、現在市販されているNovo
Rapid(登録商標)速効型製品の組成物と比較して、かなりより速い作用開始をもたらした
。
(実施例14:インスリンアスパルト(100U/ml)の薬力学及び薬物動態プロファイルに対する
賦形剤の効果)
インスリンアスパルトの薬力学プロファイルを、以下の製剤において、糖尿病ブタ薬物
動態/薬力学モデル(一般的方法(c)を参照)を用いて比較した:
・NovoRapid(登録商標)(100U/ml)速効型製品と比較して作用開始が有意により速いことが
示されたWO2010/149772号の実施例1の製剤K中のインスリンアスパルト(100U/ml)。
・現在市販されているNovoRapid(登録商標)(100U/ml)速効型製品の製剤中のインスリンア
スパルト(100U/ml)
・22mMクエン酸三ナトリウム及び0.05mg/mlドデシルマルトシドを含む製剤中のインスリ
ンアスパルト(100U/ml)
・22mM L-ヒスチジン及び0.05mg/mlドデシルマルトシドを含む製剤中のインスリンアスパ
ルト(100U/ml)。
試験された製剤は全て、フェノール(16mM)、m-クレゾール(16mM)、及びイオン性亜鉛(Z
nCl2として19.7μg/ml、対アニオンを除く)を含み、pH 7.4に調整された。各々の製剤の
追加の成分は、表17に掲載されている。
表17:試験されたインスリンアスパルト(100U/ml)の製剤中の追加の成分。
Figure 2022180499000045
 *WO2010/149772号の製剤K
**NovoRapid(登録商標)の製剤
製剤14A～14Dの薬力学プロファイルは、図3に示されている。WO2010/149772号の製剤K
は、インスリンアスパルトの現在市販されているNovoRapid(登録商標)速効型製品の組成
物(製剤14A及び製剤14B)と比較して、より速い作用開始をもたらすことが確認された。ク
エン酸三ナトリウム及びドデシルマルトシド(14C)又はヒスチジン及びドデシルマルトシ
ド(14D)のいずれかを含む製剤も、現在市販されているNovoRapid(登録商標)速効型製品の
製剤(14B)と比較して、かなりより速い作用開始をもたらした。
製剤14A、14B、及び14Cの薬物動態プロファイル(糖尿病ブタ薬物動態/薬力学モデル(一
般的方法(c)を参照)を使用、図4)は、薬力学プロファイルと一致し、WO2010/149772号の
製剤K並びにクエン酸三ナトリウム及びドデシルマルトシドを含む製剤が、市販のNovoRap
id(登録商標)製品の製剤と比較して、血清インスリンレベルのより速やかな増加をもたら
すことを示した。製剤14Dの薬物動態プロファイルは、試験しなかった。
(実施例15－クエン酸塩及びドデシルマルトシドの存在下及び非存在下におけるインスリ
ンアスパルト(100及び1000U/ml)製剤の薬力学及び薬力学プロファイルの比較)
インスリンアスパルトの薬力学及び薬物動態プロファイルを、以下の組成物において、
糖尿病ブタ薬物動態/薬力学モデル(一般的方法(c)を参照)を用いて比較した:
・現在市販されているNovoRapid(登録商標)(100U/ml)速効型製品の製剤中のインスリンア
スパルト(100U/ml)
・現在市販されているNovoRapid(登録商標)(100U/ml)速効型製品の製剤中のインスリンア
スパルト(1000U/ml)
・22mMのクエン酸三ナトリウム及び0.1mg/mlのドデシルマルトシドを含む本発明の製剤中
のインスリンアスパルト(1000U/ml)
・44mMのクエン酸三ナトリウム及び0.1mg/mlのドデシルマルトシドを含む本発明の製剤中
のインスリンアスパルト(1000U/ml)
試験された製剤は全て、フェノール(15.9mM)及びm-クレゾール(15.9mM)を含み、pH 7.4
に調整された。各々の製剤の追加の成分は、表18に掲載されている。
表18:試験されたインスリンアスパルトの製剤中の追加の成分。
Figure 2022180499000046
 *対アニオンの寄与を含まない
製剤15A～15Dの薬力学プロファイルは、図5に示されている。市販のNovoRapid(登録商
標)製品の製剤中のインスリンアスパルトの濃度を100U/mlから1000U/mlへと増加させるこ
とが、より遅い作用開始をもたらすことが示された。これは、速効型インスリンのグルコ
ース低下効果の用量依存的遅延に関する以前の報告と一致していた(例えば、de la Pena
らの文献、健康な肥満対象における高用量ヒト正規U-500インスリンとヒト正規U-100イン
スリンの薬物動態及び薬力学(Pharmacokinetics and Pharmacodynamics of high-dose hu
man regular U-500 insulin versus human regular U-100 insulin in healthy obese su
bjects)、Diabetes Care, 34, pp 2496-2501, 2011)。44mMクエン酸三ナトリウム及び0.1
mg/mlドデシルマルトシドを含むインスリンアスパルト(1000U/ml)の製剤が、市販のNovoR
apid(登録商標)製品(100U/ml)の製剤によって達成されるものと同程度の薬力学プロファ
イルをもたらすことも示された(図5)。グルコース低下の開始のそのような加速は、22mM
クエン酸三ナトリウム及び0.1mg/mlドデシルマルトシドを含む組成物では観察されず、こ
のクエン酸塩濃度が低すぎて、このインスリンアスパルト濃度で加速効果を達成すること
ができないことが示された。
製剤15A、15B、及び15D(図6)の薬物動態プロファイルは、薬力学プロファイルと一致し
、市販のNovoRapid(登録商標)製品の製剤中のインスリンアスパルト濃度を100U/mlから10
00U/mlへと増加させることが、よりゆっくりとした血清インスリンレベルの増加をもたら
すのに対し、44mMクエン酸三ナトリウム及び0.1mg/mlドデシルマルトシドを含む製剤は、
市販のNovoRapid(登録商標)製品(100U/ml)の製剤によって達成されるものと同程度のプロ
ファイルをもたらした。製剤15Cの薬物動態プロファイルは、試験しなかった。
製剤15A、15B、及び15Dの薬物動態プロファイルに関するTMAX及びT1/2MAXの平均値及び
標準偏差(SD)は、下の表19に示されている。
表19:製剤15A、15B、及び15Dの薬物動態プロファイルに関するTMAX及びT1/2MAXの平均値
及び標準偏差(SD)。
Figure 2022180499000047
製剤15Aと製剤15Bと製剤15Dの間の生物学的等価性を評価するために実施されたスチュ
ーデントのt-検定の結果は、下の表20に示されている。製剤15Aと製剤15Dが生物学的に等
価であることが示されたのに対し、製剤15Aと製剤15B及び製剤15Bと製剤15Dは、生物学的
に等価ではないことが示された
表20:製剤15A、15B、及び15Dの薬物動態プロファイルの生物学的等価性のt-検定分析。
Figure 2022180499000048
(実施例16－クエン酸三ナトリウム及び非イオン性界面活性剤の存在下におけるインスリ
ンリスプロの安定性－WO2016/100042号に開示されている製剤との比較)
WO2016/100042号のインスリンリスプロ(100U/ml)の以下の組成物は、50ページ(15～20
行目)の記載に基づいて選択した:クエン酸塩(25mM－クエン酸ナトリウム由来)、ポロキサ
マー188(0.09％w/v)、グリセロール(16mg/ml)、m-クレゾール(3.15mg/ml)、亜鉛(0.3mM、
塩化亜鉛由来)、塩化マグネシウム(5mM)、塩化ナトリウム(13mM)、pH 7.45。この組成物
は、以下、「基本製剤」と呼ばれている。
以下のパラメータの効果を、インスリンリスプロの安定性に関して、基本製剤中の選択
成分及び/又はその濃度を変化させることにより調べた:
・ポロキサマー188濃度の効果
・NaCl濃度の効果(すなわち、総塩化物濃度の効果)
・塩化マグネシウムの存在の効果
・ドデシルマルトシド(ポロキサマー188の代替物として)の効果
さらなる比較を可能にするために、上記の効果の全てをインスリンアスパルトも用いて
調べた。
インスリンリスプロ及びインスリンアスパルトの安定性を、WO2016/100042号に記載さ
れているストレスと一致する2つの別々のストレス条件下で試験した:
・30℃での貯蔵(撹拌なし)
・振盪ストレス(1分間当たり75ストローク、30℃)
試験された製剤は全て、インスリンリスプロ又はインスリンアスパルト(100U/ml)、ク
エン酸三ナトリウム(25mM)、グリセロール(16mg/ml)、m-クレゾール(3.15mg/ml)、及び亜
鉛(0.3mM、塩化亜鉛由来)を含み、pH 7.45に調整された。追加の成分は、表21～24に記載
されている。
インスリンリスプロを用いて、以下のことが示された(表21及び22):
・ドデシルマルトシドの存在下で達成されたインスリンリスプロの安定性は、ポロキサマ
ー188を含む対応する組成物で達成されるものよりもかなり良好であった。この効果は、
どちらのストレス条件下でも観察された。
・より低い濃度のドデシルマルトシドは、より高い濃度のものよりも良好なインスリンリ
スプロの安定性をもたらすように思われた。この効果は、どちらのストレス条件下でも観
察された。
・(NaClの濃度を増加させることにより、総塩化物濃度を維持しながら)塩化マグネシウム
を除去すると、どちらのストレス条件下でもインスリンリスプロの安定性の障害がもたら
された。これは、マグネシウムイオンの安定化効果を示している。塩化マグネシウムの存
在がドデシルマルトシド含有製剤に対して適度な安定化効果を有することが留意された。
・(NaClの濃度を増加させることによる)総塩化物の濃度は、このインスリンリスプロ濃度
でのインスリンリスプロの安定性に対して最小限の影響しかなかった。
インスリンアスパルトを用いて、同様の観察が行われた(表23及び24)。
表21: 30℃での非撹拌貯蔵の後の視覚的評価スコアリング方法Bを用いたインスリンリス
プロ(100U/ml)製剤の視覚的スコア。
Figure 2022180499000049
 表22:振盪ストレス(1分間当たり75ストローク、30℃)後の視覚的評価スコアリング方法B
を用いたインスリンリスプロ(100U/ml)製剤の視覚的スコア。
Figure 2022180499000050
 表23: 30℃での非撹拌貯蔵の後の視覚的評価スコアリング方法Bを用いたインスリンアス
パルト(100U/ml)製剤の視覚的スコア。
Figure 2022180499000051
 表24:振盪ストレス(1分間当たり75ストローク、30℃)後の視覚的評価スコアリング方法B
を用いたインスリンアスパルト(100U/ml)製剤の視覚的スコア。
Figure 2022180499000052
(実施例17－US7998927号に開示されているドデシルマルトシドを含む製剤中のインスリン
リスプロ及びインスリンアスパルトの安定性)
US7998927号の以下の組成物を、実施例1(カラム25)の記載に基づいて選択した:酢酸ナ
トリウム緩衝剤(5mM)、食塩水(0.9％w/v)、ドデシルマルトシド(0.18％w/v)、pH 6.0。イ
ンスリンアスパルト(100U/ml)及びインスリンリスプロ(100U/ml)を上記の製剤中に調製し
た。
その調製の後、どちらのインスリン類似体の製剤も濁っており、ストレスがなくても、
多数の粒子があった(視覚的評価スコアリング方法Bにより、5というスコアが付いた)。試
料を24時間撹拌することにより、いかなる改善も達成されず、組成物は、非常に濁った状
態のままであった。透明な溶液として製剤を調製するのが不可能なのは、pHがインスリン
類似体の等電点(pI＝～5.4)に極めて近いという事実によるものである可能性が非常に高
い。組成物のpHを≧7.0に調整すると、透明な溶液が非常に速やかに生じるが、pH 6.0で
透明な溶液を達成することは不可能であることが分かった。それゆえ、US7998927号の組
成物は、100U/ml以上の治療製品の製剤として使用可能ではない。
(実施例18－pH 6.0及び7.4のドデシルマルトシドを含む製剤中のヒトインスリンの安定性
－US7998927号に開示されている製剤との比較)
組換えヒトインスリンは、Sigma Aldrich, St. Louis, MO(USA)から入手した。
US7998927号の以下の組成物を、実施例1(カラム25)の記載に基づいて選択した:酢酸ナ
トリウム緩衝剤(5mM)、食塩水(0.9％w/v)、ドデシルマルトシド(0.18％w/v)、pH 6.0。
US7998927号の実施例1は、5U/ml(すなわち、100μl中0.5U)及び25U/ml(すなわち、20μ
l中の0.5U)の上記の製剤中のヒトインスリンの組成物を記載している。どちらの場合も、
インスリン濃度は、ヒト使用のための市販のインスリン製品のインスリン濃度(≧100U/ml
)よりも低かった。
ヒトインスリンの製剤を5U/ml、25U/ml、及び100U/mlの上記の製剤中に調製した。上記
のヒトインスリン製剤を試験された3つのインスリン濃度のいずれかの透明な溶液として
調製することは不可能であることが分かった(表25)。組成物は、ストレスが存在しなくて
も多数の粒子を示し、視覚的評価スコアリング方法Bにより、3(5U/mlインスリン製剤)、4
(25U/mlインスリン製剤)、及び5(100U/mlインスリン製剤)というスコアが付いた。その後
の30でのストレスは、さらに速やかな粒子形成をもたらし、3つの製剤は全て、30℃で4週
間インキュベートした後の視覚的評価スコアリング方法Bにより、5というスコアが付いた
。
表25: 30℃での貯蔵の後の視覚的評価スコアリング方法Bを用いたヒトインスリン製剤の
視覚的スコア。
Figure 2022180499000053
 *＝0.9％w/v
0.18％w/v及び0.005％w/vの濃度のドデシルマルトシドを含む製剤へのクエン酸の添加
の効果も比較した。試験された製剤は全て、ヒトインスリン(100U/ml)、フェノール(15.9
mM)、m-クレゾール(15.9mM)、リン酸ナトリウム(2mM)、イオン性亜鉛(ZnCl2として19.7μ
g/ml、対アニオンを除く)を含み、pH 7.4に調整された。追加の成分は、表26に示されて
いる。
クエン酸塩の存在下では、製剤を透明な液体として調製することができることが示され
た(表26)。しかしながら、より低レベルのドデシルマルトシドを含む製剤だけが、30℃で
の貯蔵の後、安定な状態のままであった。0.18％ドデシルマルトシドを含む製剤は、かな
り大きい粒子形成を示した。
表26: 30℃での貯蔵の後の視覚的評価スコアリング方法Bを用いたヒトインスリン製剤の
視覚的スコア。
Figure 2022180499000054
本明細書及び以下に続く特許請求の範囲の全体を通して、文脈上、別段の解釈を要する
場合を除き、「含む(comprise)」並びに「含む(comprises)」及び「含む(comprising)」
などのその変化形は、記載された整数、工程、整数の群、又は工程の群の包含を意味する
が、任意の他の整数、工程、整数の群、又は工程の群の除外を意味するものではないと理
解されるであろう。
本明細書において「A及び/又はB」などの語句の中で使用される「及び/又は」という用
語は、AとBの両方; A又はB; A(のみ);及びB(のみ)を含むことが意図される。同様に、「A
、B、及び/又はC」などの語句の中で使用される「及び/又は」という用語は、以下の実施
態様の各々を包含することが意図される: A、B、及びC; A、B、又はC; A又はC; A又はB;
B又はC; A及びC; A及びB; B及びC; A(のみ); B(のみ);並びにC(のみ)。
引用された刊行物、特許、特許出願、インターネットサイト、及びアクセッション番号
/データベース配列(ポリヌクレオチド配列とポリペプチド配列の両方を含む)は全て、あ
たかも各々の個々の刊行物、特許、特許出願、インターネットサイト、及びアクセッショ
ン番号/データベース配列が引用によりそのように組み込まれることが具体的かつ個別的
に示されるのと同じ程度まで、あらゆる目的のために、引用により完全に本明細書中に組
み込まれる。
(配列表)
Figure 2022180499000055
 本件出願は、以下の態様の発明を提供する。
（態様１）
(i)インスリン化合物、(ii)イオン性亜鉛、(iii)亜鉛イオン結合に関するlogKが25℃で
4.5～12.3の範囲である種から選択される1mM以上の濃度の亜鉛結合種、及び(iv)アルキル
グリコシドである非イオン性界面活性剤を含む水性液体医薬製剤であって;該製剤がEDTA
及び亜鉛イオン結合に関するlogKが25℃で12.3を上回る任意の他の亜鉛結合種を実質的に
含まない、前記水性液体医薬製剤。
（態様２）
前記インスリン化合物がインスリングラルギンではない、態様1記載の製剤。
（態様３）
前記インスリン化合物がインスリンリスプロである、態様1記載の製剤。
（態様４）
前記インスリン化合物がインスリンアスパルトである、態様1記載の製剤。
（態様５）
前記インスリン化合物がインスリングルリジンである、態様1記載の製剤。
（態様６）
前記インスリン化合物が組換えヒトインスリンである、態様1記載の製剤。
（態様７）
前記インスリン化合物が10～1000U/mlの濃度で存在する、態様1～6のいずれか一項記載
の製剤。
（態様８）
前記インスリン化合物が50～1000U/mlの濃度で存在する、態様7記載の製剤。
（態様９）
前記インスリン化合物が10～250U/mlの濃度で存在する、態様7記載の製剤。
（態様１０）
前記インスリン化合物が400～1000U/mlの濃度で存在する、態様7記載の製剤。
（態様１１）
前記イオン性亜鉛が前記製剤中のインスリン化合物の重量に基づく亜鉛の重量で0.05％
超の濃度で存在する、態様1～10のいずれか一項記載の製剤。
（態様１２）
前記イオン性亜鉛が前記製剤中のインスリン化合物の重量に基づく亜鉛の重量で0.5％
超の濃度で存在する、態様11記載の製剤。
（態様１３）
前記イオン性亜鉛が前記製剤中のインスリン化合物の重量に基づく亜鉛の重量で0.5～1
％の濃度で存在する、態様12記載の製剤。
（態様１４）
亜鉛イオン結合に関するlogKが4.5～12.3の範囲である亜鉛結合種が、クエン酸塩、ピ
ロリン酸塩、アスパラギン酸塩、グルタミン酸塩、システイン、シスチン、グルタチオン
、エチレンジアミン、ヒスチジン、DETA、及びTETAから選択される、態様1～13のいずれ
か一項記載の製剤。
（態様１５）
前記亜鉛結合種がクエン酸塩である、態様14記載の製剤。
（態様１６）
前記クエン酸塩の源がクエン酸である、態様15記載の製剤。
（態様１７）
亜鉛イオン結合に関するlogKが4.5～12.3の範囲である亜鉛結合種が1～50mMの濃度で存
在する、態様1～16のいずれか一項記載の製剤。
（態様１８）
イオン性亜鉛と亜鉛結合種のモル比が1:3～1:175である、態様1～17のいずれか一項記
載の製剤。
（態様１９）
亜鉛イオン結合に関するlogKが25℃で4.5～12.3の範囲である種から選択される1mM以上
の濃度の亜鉛結合種が、亜鉛イオン結合に関するlogKが25℃で4.5～10の範囲である種か
ら選択される1mM以上の濃度の亜鉛結合種である、態様1～13のいずれか一項記載の製剤。
（態様２０）
亜鉛イオン結合に関するlogKが25℃で10～12.3である亜鉛結合種を実質的に含まない、
態様1～13のいずれか一項記載の製剤。
（態様２１）
前記アルキルグリコシドが、ドデシルマルトシド、ドデシルグルコシド、オクチルグル
コシド、オクチルマルトシド、デシルグルコシド、デシルマルトシド、デシルグルコピラ
ノシド、トリデシルグルコシド、トリデシルマルトシド、テトラデシルグルコシド、テト
ラデシルマルトシド、ヘキサデシルグルコシド、ヘキサデシルマルトシド、モノオクタン
酸スクロース、モノデカン酸スクロース、モノドデカン酸スクロース、モノトリデカン酸
スクロース、モノテトラデカン酸スクロース、及びモノヘキサデカン酸スクロースからな
る群から選択される、態様1～20のいずれか一項記載の製剤。
（態様２２）
前記アルキルグリコシドがドデシルマルトシド又はデシルグルコピラノシドである、態
様21記載の製剤。
（態様２３）
前記アルキルグリコシドがドデシルマルトシドである、態様22記載の製剤。
（態様２４）
前記非イオン性界面活性剤が、1～1000μg/ml、例えば、5～500μg/ml、10～200μg/ml
、10～100μg/ml、又は約50μg/mlの濃度で存在する、態様1～23のいずれか一項記載の製
剤。
（態様２５）
前記非イオン性界面活性剤が、10～400μg/ml、例えば、20～400μg/ml、50～400μg/m
l、10～300μg/ml、20～300μg/ml、50～300μg/ml、10～200μg/ml、20～200μg/ml、50
～200μg/ml、10～100μg/ml、20～100μg/ml、又は50～100μg/mlの濃度で存在する、態
様24記載の製剤。
（態様２６）
浸透圧調節剤をさらに含む、態様1～25のいずれか一項記載の製剤。
（態様２７）
前記浸透圧調節剤が非荷電性浸透圧調節剤である、態様26記載の製剤。
（態様２８）
前記非荷電性浸透圧調節剤が、トレハロース、マンニトール、グリセロール、及び1,2-
プロパンジオールからなる群から選択される、態様27記載の製剤。
（態様２９）
前記非荷電性浸透圧調節剤がグリセロールである、態様28記載の製剤。
（態様３０）
前記浸透圧調節剤が荷電性浸透圧調節剤である、態様26記載の製剤。
（態様３１）
前記荷電性浸透圧調節剤が塩化ナトリウムである、態様30記載の製剤。
（態様３２）
前記塩化物が、＞60mM、例えば、＞65mM、＞75mM、＞80mM、＞90mM、＞100mM、＞120mM
、又は＞140mMの濃度で存在する、態様30又は態様31記載の製剤。
（態様３３）
前記亜鉛結合種及び前記インスリン化合物を除く前記製剤のイオン強度が、＜40mM、例
えば、＜30mM、＜20mM、又は＜10mMであり、ここで、イオン強度が、式Ia:
（数１）
Figure 2022180499000056
(式中、cxは、イオンxのモル濃度(mol L-1)であり、zxは、イオンxの電荷の絶対値であり
、総和は、該製剤中に存在する全てのイオン(n)を含める)に従って計算される、態様10記
載の製剤。
（態様３４）
前記組成物が実質的に等張である、態様1～33のいずれか一項記載の製剤。
（態様３５）
pHが5.5～9.0の範囲である、態様1～34のいずれか一項記載の製剤。
（態様３６）
前記pHが7.0～7.5の範囲、例えば、7.4である、態様35記載の製剤。
（態様３７）
前記pHが7.6～8.0の範囲、例えば、7.8である、態様35記載の製剤。
（態様３８）
リン酸塩緩衝剤、例えば、リン酸ナトリウムを含む、態様36又は態様37記載の製剤。
（態様３９）
防腐剤をさらに含む、態様1～38のいずれか一項記載の製剤。
（態様４０）
前記防腐剤が、フェノール、m-クレゾール、クロロクレゾール、ベンジルアルコール、
プロピルパラベン、メチルパラベン、塩化ベンザルコニウム、及び塩化ベンゼトニウムか
らなる群から選択される、態様39記載の製剤。
（態様４１）
ニコチンアミドをさらに含む、態様1～40のいずれか一項記載の製剤。
（態様４２）
ニコチン酸又はその塩をさらに含む、態様1～41のいずれか一項記載の製剤。
（態様４３）
トレプロスチニル又はその塩をさらに含む、態様1～42のいずれか一項記載の製剤。
（態様４４）
(i)50～500U/mlの濃度のインスリン化合物、(ii)イオン性亜鉛、(iii)1mM以上の濃度の
亜鉛結合種としてのクエン酸塩、及び(iv)アルキルグリコシドである非イオン性界面活性
剤を含む、態様1記載の水性液体医薬製剤であって;該製剤がEDTA及び亜鉛イオン結合に関
するlogKが25℃で12.3を上回る任意の他の亜鉛結合種を実質的に含まない、前記水性液体
医薬製剤。
（態様４５）
前記クエン酸塩が10～30mMの濃度で前記製剤中に存在する、態様44記載の製剤。
（態様４６）
(i)400～1000U/ml、例えば、500～1000U/mlの濃度のインスリン化合物、(ii)イオン性
亜鉛、(iii)1mM以上の濃度の亜鉛結合種としてのクエン酸塩、及び(iv)アルキルグリコシ
ドである非イオン性界面活性剤を含む、態様1記載の水性液体医薬製剤であって;該製剤が
EDTA及び亜鉛イオン結合に関するlogKが25℃で12.3を上回る任意の他の亜鉛結合種を実質
的に含まない、前記水性液体医薬製剤。
（態様４７）
前記クエン酸塩が30～50mMの濃度で前記製剤中に存在する、態様46記載の製剤。
（態様４８）
真性糖尿病に罹患している対象の治療において使用するための、態様1～47のいずれか
一項記載の製剤。
（態様４９）
それを必要としている対象に、有効量の態様1～47のいずれか一項記載の製剤を投与す
ることを含む、真性糖尿病の治療方法。
（態様５０）
1用量又は複数用量の態様1～47のいずれか一項記載の製剤を含有する容器。
（態様５１）
1用量又は複数用量の態様1～47のいずれか一項記載の製剤を注射針とともに含有する容
器を含む1回又は複数回使用のための注射器具。
（態様５２）
複数用量の態様1～47のいずれか一項記載の製剤を含むリザーバー及び自動又は遠隔操
作したときに1以上の用量の前記製剤が体内に投与されるように自動又は遠隔操作に適応
しているポンプを含む医療器具。
（態様５３）
再構成の後、(i)インスリン化合物、(ii)イオン性亜鉛、(iii)亜鉛イオン結合に関する
logKが25℃で4.5～12.3の範囲である種から選択される1mM以上の濃度の亜鉛結合種、及び
(iv)アルキルグリコシドである非イオン性界面活性剤を含む水性媒体による再構成に好適
な乾燥固体医薬組成物であって;該組成物がEDTA及び亜鉛イオン結合に関するlogKが25℃
で12.3を上回る任意の他の亜鉛結合種を実質的に含まない、前記乾燥固体医薬組成物。
（態様５４）
態様1～47のいずれか一項記載の製剤を調製する方法であって、態様53記載の乾燥固体
医薬組成物を水性媒体に溶解させることを含む、前記方法。
（態様５５）
(i)インスリン化合物、(ii)イオン性亜鉛、及び(iii)亜鉛イオン結合に関するlogKが25
℃で4.5～12.3の範囲である種から選択される1mM以上の濃度の亜鉛結合種を含む水性液体
医薬製剤であって;該製剤がEDTA及び亜鉛イオン結合に関するlogKが25℃で12.3を上回る
任意の他の亜鉛結合種を実質的に含まない、前記水性液体医薬製剤の貯蔵安定性を改善す
る方法であって;アルキルグリコシドである非イオン性界面活性剤を該製剤に添加するこ
とを含む、前記方法。
（態様５６）
(i)インスリン化合物、(ii)イオン性亜鉛、及び(iii)亜鉛イオン結合に関するlogKが25
℃で4.5～12.3の範囲である種から選択される1mM以上の濃度の亜鉛結合種を含む水性液体
医薬製剤であって;該製剤がEDTA及び亜鉛イオン結合に関するlogKが25℃で12.3を上回る
任意の他の亜鉛結合種を実質的に含まない、前記水性液体医薬製剤の貯蔵安定性を改善す
るための、アルキルグリコシドである非イオン性界面活性剤の使用。
（態様５７）
亜鉛イオン結合に関するlogKが25℃で4.5～12.3の範囲である種から選択される1mM以上
の濃度の亜鉛結合種が、亜鉛イオン結合に関するlogKが25℃で4.5～10の範囲である種か
ら選択される1mM以上の濃度の亜鉛結合種である、態様53～56のいずれか一項記載の組成
物、方法、又は使用。
（態様５８）
前記製剤が亜鉛イオン結合に関するlogKが25℃で10～12.3である亜鉛結合種を実質的に
含まない、態様53～57のいずれか一項記載の組成物、方法、又は使用。
（態様５９）
(i)400～1000U/mlの濃度のインスリン化合物及び(ii)イオン性亜鉛を含む水性液体医薬
製剤であって;
該製剤が100U/mlの濃度の該インスリン化合物を含む対応する製剤と生物学的に等価で
ある、前記水性液体医薬製剤。
（態様６０）
前記インスリン化合物が、＞400～1000U/ml、例えば、500～1000U/ml、＞500～1000U/m
l、600～1000U/ml、＞600～1000U/ml、700～1000U/ml、＞700～1000U/ml、750～1000U/ml
、＞750～1000U/ml、800～1000U/ml、＞800～1000U/ml、900～1000U/ml、＞900～1000U/m
l、例えば、1000U/mlの濃度で存在する、態様59記載の製剤。
（態様６１）
(i)500～1000U/mlの濃度のインスリンリスプロ及び(ii)イオン性亜鉛を含む、態様59記
載の製剤であって;
該製剤が、pH 7.3に調整された、インスリンリスプロ(100U/ml)、リン酸ナトリウム(13
.2mM)、グリセロール(174mM)、m-クレゾール(29mM)、イオン性亜鉛(19.7μg/ml、対イオ
ンを除く):からなる水性製剤と生物学的に等価である、前記製剤。
（態様６２）
(i)500～1000U/mlの濃度のインスリンアスパルト及び(ii)イオン性亜鉛を含む、態様59
記載の製剤であって;
該製剤が、pH 7.4に調整された、インスリンアスパルト(100U/ml)、リン酸ナトリウム(
7mM)、グリセロール(174mM)、塩化ナトリウム(10mM)、フェノール(15.9mM)、m-クレゾー
ル(15.9mM)、及びイオン性亜鉛(19.7μg/ml、対アニオンを除く):からなる水性製剤と生
物学的に等価である、前記製剤。
（態様６３）
貯蔵中(例えば、30℃で、1、2、又は3カ月間)の関連種の総増加率が100U/mlの濃度の前
記インスリン化合物を含む対応する製剤の該増加率と同じくらいの大きさである、態様59
～62のいずれか一項記載の製剤。
（態様６４）
亜鉛イオン結合に関するlogKが25℃で4.5～12.3の範囲である種から選択される1mM以上
の濃度の亜鉛結合種を含む、態様59～63のいずれか一項記載の製剤。
（態様６５）
前記亜鉛結合種がクエン酸塩である、態様64記載の製剤。
（態様６６）
亜鉛結合種の濃度が30mM～50mMである、態様64又は態様65記載の製剤。
（態様６７）
非イオン性界面活性剤を含む、態様59～66のいずれか一項記載の製剤。
（態様６８）
EDTA及び亜鉛イオン結合に関するlogKが25℃で12.3を上回る任意の他の亜鉛結合種を実
質的に含まない、態様59～67のいずれか一項記載の製剤。
（態様６９）
前記水性液体医薬製剤及び前記対応する製剤のTmaxに適用されるスチューデントのt-検
定が≧0.05のp-値をもたらす、態様59～68のいずれか一項記載の製剤。
（態様７０）
血管拡張薬を含有しない、例えば、トレプロスチニル、ニコチンアミド、ニコチン酸、
又はこれらの塩を含有しない、態様1～47及び59～69のいずれか一項記載の製剤。
（態様７１）
例えば、糖尿病の治療において有用な追加の治療活性剤をさらに含む、態様1～47及び5
9～70のいずれか一項記載の製剤。
（態様７２）
前記追加の活性剤が、アミリン類似体、例えば、プラムリンタイド、又はGLP-1アゴニ
スト、例えば、リラグルチド、デュラグルチド、アルビグルチド、エキセナチド、もしく
はリキシセナチドからなる群から選択される、態様71記載の製剤。
（態様７３）
長時間作用型インスリン、例えば、インスリングラルギン又はインスリンデグルデクと
共投与される、態様1～47及び59～72のいずれか一項記載の製剤。

Claims (62)

  1. (i)インスリン化合物、(ii)イオン性亜鉛、(iii)亜鉛イオン結合に関するlogKが25℃で
    4.5～12.3の範囲である種から選択される1mM以上の濃度の亜鉛結合種、及び(iv)アルキル
    グリコシドである非イオン性界面活性剤を含む水性液体医薬製剤であって;該製剤がEDTA
    及び亜鉛イオン結合に関するlogKが25℃で12.3を上回る任意の他の亜鉛結合種を実質的に
    含まない、前記水性液体医薬製剤。
  2. 前記インスリン化合物がインスリングラルギンではない、請求項1記載の製剤。
  3. 前記インスリン化合物がインスリンリスプロである、請求項1記載の製剤。
  4. 前記インスリン化合物がインスリンアスパルトである、請求項1記載の製剤。
  5. 前記インスリン化合物がインスリングルリジンである、請求項1記載の製剤。
  6. 前記インスリン化合物が組換えヒトインスリンである、請求項1記載の製剤。
  7. 前記インスリン化合物が10～1000U/mlの濃度で存在する、請求項1～6のいずれか一項記
    載の製剤。
  8. 前記インスリン化合物が50～1000U/mlの濃度で存在する、請求項7記載の製剤。
  9. 前記インスリン化合物が10～250U/mlの濃度で存在する、請求項7記載の製剤。
  10. 前記インスリン化合物が400～1000U/mlの濃度で存在する、請求項7記載の製剤。
  11. 前記イオン性亜鉛が前記製剤中のインスリン化合物の重量に基づく亜鉛の重量で0.05％
    超の濃度で存在する、請求項1～10のいずれか一項記載の製剤。
  12. 前記イオン性亜鉛が前記製剤中のインスリン化合物の重量に基づく亜鉛の重量で0.5％
    超の濃度で存在する、請求項11記載の製剤。
  13. 前記イオン性亜鉛が前記製剤中のインスリン化合物の重量に基づく亜鉛の重量で0.5～1
    ％の濃度で存在する、請求項12記載の製剤。
  14. 亜鉛イオン結合に関するlogKが4.5～12.3の範囲である亜鉛結合種が、クエン酸塩、ピ
    ロリン酸塩、アスパラギン酸塩、グルタミン酸塩、システイン、シスチン、グルタチオン
    、エチレンジアミン、ヒスチジン、DETA、及びTETAから選択される、請求項1～13のいず
    れか一項記載の製剤。
  15. 前記亜鉛結合種がクエン酸塩である、請求項14記載の製剤。
  16. 前記クエン酸塩の源がクエン酸である、請求項15記載の製剤。
  17. 亜鉛イオン結合に関するlogKが4.5～12.3の範囲である亜鉛結合種が1～50mMの濃度で存
    在する、請求項1～16のいずれか一項記載の製剤。
  18. イオン性亜鉛と亜鉛結合種のモル比が1:3～1:175である、請求項1～17のいずれか一項
    記載の製剤。
  19. 亜鉛イオン結合に関するlogKが25℃で4.5～12.3の範囲である種から選択される1mM以上
    の濃度の亜鉛結合種が、亜鉛イオン結合に関するlogKが25℃で4.5～10の範囲である種か
    ら選択される1mM以上の濃度の亜鉛結合種である、請求項1～13のいずれか一項記載の製剤
    。
  20. 亜鉛イオン結合に関するlogKが25℃で10～12.3である亜鉛結合種を実質的に含まない、
    請求項1～13のいずれか一項記載の製剤。
  21. 前記アルキルグリコシドが、ドデシルマルトシド、ドデシルグルコシド、オクチルグル
    コシド、オクチルマルトシド、デシルグルコシド、デシルマルトシド、デシルグルコピラ
    ノシド、トリデシルグルコシド、トリデシルマルトシド、テトラデシルグルコシド、テト
    ラデシルマルトシド、ヘキサデシルグルコシド、ヘキサデシルマルトシド、モノオクタン
    酸スクロース、モノデカン酸スクロース、モノドデカン酸スクロース、モノトリデカン酸
    スクロース、モノテトラデカン酸スクロース、及びモノヘキサデカン酸スクロースからな
    る群から選択される、請求項1～20のいずれか一項記載の製剤。
  22. 前記アルキルグリコシドがドデシルマルトシド又はデシルグルコピラノシドである、請
    求項21記載の製剤。
  23. 前記アルキルグリコシドがドデシルマルトシドである、請求項22記載の製剤。
  24. 前記非イオン性界面活性剤が、1～1000μg/mlの濃度で存在する、請求項1～23のいずれ
    か一項記載の製剤。
  25. 前記非イオン性界面活性剤が、10～400μg/mlの濃度で存在する、請求項24記載の製剤
    。
  26. 浸透圧調節剤をさらに含む、請求項1～25のいずれか一項記載の製剤。
  27. 前記浸透圧調節剤が非荷電性浸透圧調節剤である、請求項26記載の製剤。
  28. 前記非荷電性浸透圧調節剤が、トレハロース、マンニトール、グリセロール、及び1,2-
    プロパンジオールからなる群から選択される、請求項27記載の製剤。
  29. 前記非荷電性浸透圧調節剤がグリセロールである、請求項28記載の製剤。
  30. 前記浸透圧調節剤が荷電性浸透圧調節剤である、請求項26記載の製剤。
  31. 前記荷電性浸透圧調節剤が塩化ナトリウムである、請求項30記載の製剤。
  32. 前記塩化ナトリウムが、＞60mMの濃度で存在する、請求項31記載の製剤。
  33. 前記亜鉛結合種及び前記インスリン化合物を除く前記製剤のイオン強度が、＜40mMであ
    り、ここで、イオン強度が、式Ia:
    Figure 2022180499000057
     (式中、cxは、イオンxのモル濃度(mol L-1)であり、zxは、イオンxの電荷の絶対値であり
    、総和は、該製剤中に存在する全てのイオン(n)を含める)に従って計算される、請求項10
    記載の製剤。
  34. 前記製剤が実質的に等張である、請求項1～33のいずれか一項記載の製剤。
  35. pHが5.5～9.0の範囲である、請求項1～34のいずれか一項記載の製剤。
  36. 前記pHが7.0～7.5の範囲である、請求項35記載の製剤。
  37. 前記pHが7.6～8.0の範囲である、請求項35記載の製剤。
  38. リン酸塩緩衝剤を含む、請求項36又は請求項37記載の製剤。
  39. 防腐剤をさらに含む、請求項1～38のいずれか一項記載の製剤。
  40. 前記防腐剤が、フェノール、m-クレゾール、クロロクレゾール、ベンジルアルコール、
    プロピルパラベン、メチルパラベン、塩化ベンザルコニウム、及び塩化ベンゼトニウムか
    らなる群から選択される、請求項39記載の製剤。
  41. ニコチンアミドをさらに含む、請求項1～40のいずれか一項記載の製剤。
  42. ニコチン酸又はその塩をさらに含む、請求項1～41のいずれか一項記載の製剤。
  43. トレプロスチニル又はその塩をさらに含む、請求項1～42のいずれか一項記載の製剤。
  44. (i)50～500U/mlの濃度のインスリン化合物、(ii)イオン性亜鉛、(iii)1mM以上の濃度の
    亜鉛結合種としてのクエン酸塩、及び(iv)アルキルグリコシドである非イオン性界面活性
    剤を含む、請求項1記載の水性液体医薬製剤であって;該製剤がEDTA及び亜鉛イオン結合に
    関するlogKが25℃で12.3を上回る任意の他の亜鉛結合種を実質的に含まない、前記水性液
    体医薬製剤。
  45. 前記クエン酸塩が10～30mMの濃度で前記製剤中に存在する、請求項44記載の製剤。
  46. (i)400～1000U/mlの濃度のインスリン化合物、(ii)イオン性亜鉛、(iii)1mM以上の濃度
    の亜鉛結合種としてのクエン酸塩、及び(iv)アルキルグリコシドである非イオン性界面活
    性剤を含む、請求項1記載の水性液体医薬製剤であって;該製剤がEDTA及び亜鉛イオン結合
    に関するlogKが25℃で12.3を上回る任意の他の亜鉛結合種を実質的に含まない、前記水性
    液体医薬製剤。
  47. 前記クエン酸塩が30～50mMの濃度で前記製剤中に存在する、請求項46記載の製剤。
  48. 真性糖尿病に罹患している対象の治療において使用するための、請求項1～47のいずれ
    か一項記載の製剤。
  49. 請求項1～47のいずれか一項記載の製剤を含む、真性糖尿病の治療のための医薬組成物
    。
  50. 1用量又は複数用量の請求項1～47のいずれか一項記載の製剤を含有する容器。
  51. 1用量又は複数用量の請求項1～47のいずれか一項記載の製剤を注射針とともに含有する
    容器を含む1回又は複数回使用のための注射器具。
  52. 複数用量の請求項1～47のいずれか一項記載の製剤を含むリザーバー及び自動又は遠隔
    操作したときに1以上の用量の前記製剤が体内に投与されるように自動又は遠隔操作に適
    応しているポンプを含む医療器具。
  53. (i)インスリン化合物、(ii)イオン性亜鉛、及び(iii)亜鉛イオン結合に関するlogKが25
    ℃で4.5～12.3の範囲である種から選択される1mM以上の濃度の亜鉛結合種を含む水性液体
    医薬製剤であって;該製剤がEDTA及び亜鉛イオン結合に関するlogKが25℃で12.3を上回る
    任意の他の亜鉛結合種を実質的に含まない、前記水性液体医薬製剤の貯蔵安定性を改善す
    る方法であって;アルキルグリコシドである非イオン性界面活性剤を該製剤に添加するこ
    とを含む、前記方法。
  54. (i)インスリン化合物、(ii)イオン性亜鉛、及び(iii)亜鉛イオン結合に関するlogKが25
    ℃で4.5～12.3の範囲である種から選択される1mM以上の濃度の亜鉛結合種を含む水性液体
    医薬製剤であって;該製剤がEDTA及び亜鉛イオン結合に関するlogKが25℃で12.3を上回る
    任意の他の亜鉛結合種を実質的に含まない、前記水性液体医薬製剤の貯蔵安定性を改善す
    るための、アルキルグリコシドである非イオン性界面活性剤の使用。
  55. 亜鉛イオン結合に関するlogKが25℃で4.5～12.3の範囲である種から選択される1mM以上
    の濃度の亜鉛結合種が、亜鉛イオン結合に関するlogKが25℃で4.5～10の範囲である種か
    ら選択される1mM以上の濃度の亜鉛結合種である、請求項53記載の方法。
  56. 亜鉛イオン結合に関するlogKが25℃で4.5～12.3の範囲である種から選択される1mM以上
    の濃度の亜鉛結合種が、亜鉛イオン結合に関するlogKが25℃で4.5～10の範囲である種か
    ら選択される1mM以上の濃度の亜鉛結合種である、請求項54記載の使用。
  57. 前記製剤が亜鉛イオン結合に関するlogKが25℃で10～12.3である亜鉛結合種を実質的に
    含まない、請求項53又は55記載の方法。
  58. 前記製剤が亜鉛イオン結合に関するlogKが25℃で10～12.3である亜鉛結合種を実質的に
    含まない、請求項54又は56記載の使用。
  59. 血管拡張薬を含有しない、請求項1～47のいずれか一項記載の製剤。
  60. 追加の治療活性剤をさらに含む、請求項1～47及び59のいずれか一項記載の製剤。
  61. 前記追加の活性剤が、アミリン類似体又はGLP-1アゴニストからなる群から選択される
    、請求項60記載の製剤。
  62. 長時間作用型インスリンと共投与される、請求項1～47及び59～61のいずれか一項記載
    の製剤。
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