CN112040928A - 用于递送胰岛素化合物的医用输注泵系统 - Google Patents
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Abstract
本发明特别提供了医用输注泵系统，其包含泵和含有水性液体药物组合物的储器，所述水性液体药物组合物通过所述泵递送至哺乳动物，其中组合物包含(i)浓度为400U/mL或更高的胰岛素化合物，(ii)离子锌和(iii)非离子表面活性剂，并且其中所述泵以脉冲递送组合物，其中脉冲体积为0.5μL或更小。
Description
发明领域
本发明特别地涉及用于递送在高强度组合物中的胰岛素化合物，特别是胰岛素或胰岛素类似物的高强度速效水性液体药物组合物的医用输注泵系统。此类系统适合用于治疗患有糖尿病，特别是1型糖尿病的个体。
发明背景
糖尿病是与血糖水平控制较差有关的代谢障碍，导致低血糖或高血糖。未治疗的糖尿病可导致严重的微血管和大血管并发症，包括冠状动脉疾病、外周动脉疾病、中风、糖尿病性肾病、神经病和视网膜病。两种主要类型的糖尿病是(i)由于胰不产生胰岛素引起的1型糖尿病，对于其通常的治疗是胰岛素替代治疗，和(ii)2型糖尿病，其中患者或者生成胰岛素不足或者具有胰岛素抗性，并且对于其治疗包括胰岛素增敏剂(例如二甲双胍或吡格列酮)、传统的胰岛素促分泌素(例如磺酰脲)、减少肾中葡萄糖吸收并且因此促进葡萄糖排泄的SGLT2抑制剂(例如达格列净(dapagliflozin)、坎格列净(canagliflozin)和恩格列净(empagliflozin))、刺激胰岛素从胰β细胞释放的GLP-1激动剂(例如艾塞那肽(exenatide)和度拉糖肽(dulaglutide))和抑制GLP-1的分解导致胰岛素分泌增加的DPPIV抑制剂(例如西他列汀(sitagliptin)或维格列汀(vildagliptin))。患有2型糖尿病的患者可能最终需要胰岛素替代治疗。
对于需要胰岛素替代治疗的患者，一系列治疗选择是可能的。最近，重组人胰岛素的使用已被具有修饰性质的胰岛素类似物所超越，所述具有修饰性质的胰岛素类似物例如比正常胰岛素作用更长或更快。因此，用于患者的常见方案包括在进餐时间周围接受由速效胰岛素补充的长效基础胰岛素。
胰岛素是由经由二硫键桥连接的两条链(A链和B链，长度分别为21和30个氨基酸)形成的肽激素。胰岛素通常在中性pH下以六聚体的形式存在，每个六聚体包含三个通过锌离子结合在一起的二聚体。已知胰岛素上的组氨酸残基参与与锌离子的相互作用。胰岛素以六聚体形式储存在体内，但是单体形式是活性形式。传统上，也已经在锌离子的存在下以六聚体形式配制胰岛素的治疗组合物。通常，每个胰岛素六聚体中约有三个锌阳离子。已经认识到六聚体形式比单体和二聚体形式从注射位点吸收慢得多。因此，如果将六聚体形式去稳定化，使得在注射后在皮下空间中锌结合的六聚体更快地解离成二聚体和单体，则可以获得胰岛素作用的更快起效。考虑到这一原理，已经基因工程化了三种胰岛素类似物。第一种是其中B链的残基28和29(分别为Pro和Lys)被颠倒的赖脯胰岛素
第二种是其中B链的残基28(通常为Pro)被Asp代替的门冬胰岛素
以及第三种是其中B链的残基3(通常为Asn)被Lys代替和B链的残基29(通常为Lys)被Glu代替的谷赖胰岛素
虽然现有的速效胰岛素类似物可以获得更快的起效，但是已经认识到，甚至更快的速效(“超速效”)胰岛素可以通过从胰岛素中完全去除锌阳离子来实现。不幸的是，六聚体解离的后果通常是严重损害胰岛素就物理稳定性(例如聚集稳定性)和化学稳定性(例如脱酰胺稳定性)方面而言的稳定性。例如，已知具有快速起效的单体胰岛素或胰岛素类似物聚集，并且变得非常快速地物理不稳定，这是因为经由胰岛素的单体形成不溶性聚集物。本领域中已经描述了解决该问题的多种方法：
US5,866,538(Norup)描述了化学稳定性优异的胰岛素制剂，其包含人胰岛素或其类似物或衍生物、甘油和/或甘露醇和5mM至100mM的卤化物(例如NaCl)。
US7,205,276(Boderke)解决了与制备胰岛素和胰岛素衍生物及类似物的不含锌制剂相关的稳定性问题，并且描述了水性液体制剂，其包含至少一种胰岛素衍生物、至少一种表面活性剂、任选的至少一种防腐剂和任选的至少一种等渗剂、缓冲剂和赋形剂，其中该制剂是稳定的，并且基于制剂的胰岛素含量，不含或含有小于0.4重量％(例如小于0.2重量％)的锌。优选的表面活性剂似乎是聚山梨酯20(聚氧乙烯(20)脱水山梨醇单月桂酸酯)。
US2008/0194461(Maggio)描述了含有烷基糖苷的肽和多肽(包括胰岛素)的制剂，据说该组分降低聚集和免疫原性。
WO2012/006283(Pohl)描述了含有胰岛素和锌螯合剂例如乙二胺四乙酸(EDTA)的制剂。据说调节EDTA的类型和量会改变胰岛素吸收特性。EDTA钙是优选的EDTA形式，因为据说它与注射部位的疼痛减轻有关，并且不太可能从体内除去钙。优选的制剂还含有柠檬酸盐，据说其进一步增强吸收并且改善制剂的化学稳定性。
US2010/0227795(Steiner)描述了组合物，其包含胰岛素、解离剂例如柠檬酸或柠檬酸钠和锌螯合剂例如EDTA，其中该制剂具有生理pH并且是澄清的水溶液。据说该制剂具有改善的稳定性并且快速起效。
WO2015/120457(Wilson)描述了稳定的超速效胰岛素制剂，其包含胰岛素与锌螯合剂(例如EDTA)、溶解/稳定剂(例如柠檬酸)、镁盐、锌化合物和任选的另外的赋形剂的组合。
已经描述了通过使用特定的加速添加剂来加速胰岛素的吸收和作用的其它方法：
WO91/09617
报道了烟酰胺或烟酸或其盐提高了从非肠道施用的水性制剂中吸收胰岛素的速度。
WO2010/149772(Olsen)描述了包含胰岛素、烟碱化合物和精氨酸的制剂。据说精氨酸的存在改善了制剂的化学稳定性。
WO2015/171484(Christe)描述了胰岛素的速效制剂，其中由于曲罗尼尔(treprostinil)的存在，胰岛素的起效和/或吸收更快。
US2013/0231281(Soula)描述了水溶液组合物，其包含胰岛素或胰岛素类似物和至少一种寡糖，所述寡糖的平均聚合度为3-13，并且其多分散指数高于1.0，所述寡糖具有部分取代的羧基官能团，未取代的羧基官能团是可成盐的。据说此类制剂是速效的。
WO2017/191464(Arecor Limited)描述了水性液体药物制剂，其包含胰岛素或胰岛素类似物、离子锌、螯合剂和聚山梨酯80。
WO2016/100042(Eli Lilly and Company)描述了人胰岛素或胰岛素类似物的组合物，其包含特定浓度的柠檬酸根、氯离子，在一些情况下包括加入氯化钠、锌和任选的氯化镁和/或表面活性剂，据说具有比现有胰岛素类似物产品的商业制剂更快的药代动力学和/或药效学作用。
存在大量可用于递送胰岛素的装置，包括注射器、胰岛素笔和胰岛素泵。
注射器通常可用于递送基础(长效)胰岛素，通常为每天一次注射。虽然仍在使用注射器，但它们逐渐被更方便的胰岛素笔所代替。
胰岛素笔是递送基础和膳食胰岛素的非常方便的方式。胰岛素笔包含填充有胰岛素的药筒和用于根据使用者需要分配所需量的胰岛素的装置。首先，使用特别设计的机械装置选择(这通常称为“拨号(dialed)”)所需的量，然后在保持笔抵靠身体(通常腹部)的同时经由非常小的可缩回的针分配。
胰岛素泵代表了最先进的胰岛素递送系统，并且正变得日益流行。胰岛素泵传统上主要由患有1型糖尿病的人使用，但是它们也缓慢地成为2型糖尿病的治疗选择。所有胰岛素泵都包含其中装有水性胰岛素组合物的储器和泵送机械装置，该泵送机械装置经由细套管将胰岛素组合物以推注剂量或连续输注的形式皮下分配到体内。
目前，存在三种主要类别的胰岛素泵，传统的“拴系泵(tethered pumps)”、“贴片泵”和“可植入泵”。
传统的拴系泵被佩戴在口袋中或者夹在皮带上，并且使用细管道将泵连接到套管。泵体包含按钮，其允许以缓慢、连续(基本)速度以及在餐前以补充(推注)剂量对胰岛素递送进行编程，或者如有必要，暂停胰岛素输注。传统的拴系泵的实例包括
530G、
630G、
670G(Medtronic Diabetes)。
贴片泵直接佩戴在身体(通常是腹部)上，通过粘合层附着。贴片泵由单独的装置无线控制，该装置允许以缓慢、连续(基本)速度以及在餐前以补充(推注)剂量对胰岛素递送进行编程，或者如有必要，暂停胰岛素输注。套管是贴片泵的固有部分，因此不需要另外的管道。在将贴片附着到皮肤上之后，通过从远程装置对贴片的激活进行编程，自动插入套管。胰岛素贴片泵的实例包括
(Insulet Corporation)、
X2(Tandem Diabetes Care)、
(Tandem Diabetes Care)、
(Cellnovo)。
可植入胰岛素泵是极其稀少的，在世界范围内有<500个使用者。泵通过外科手术植入在皮下，并且来自泵的导管延伸到腹膜腔中。递送到腹膜腔中确保了胰岛素快速递送到肝脏，肝脏是胰岛素的正常靶标。该泵包含其中容纳有胰岛素组合物的储器和用于以所需速度分配组合物的机械装置。使用注射器经由特别设计的端口可再填充储器。可植入胰岛素泵的实例是
可植入泵(MIP)2000型(Medtronic Diabetes)。
现在可获得许多与连续葡萄糖监测器一起工作的泵，所述连续葡萄糖监测器可以警告使用者血糖水平高或低。
可商购获得的速效胰岛素制剂作为100U/mL制剂(
(赖脯胰岛素)、
(也称为
门冬胰岛素)和
(谷赖胰岛素))和200U/mL制剂
可获得。常规人胰岛素产品作为100U/mL制剂(例如
R)和500U/mL制剂
R U-500)可获得。然而，常规人胰岛素的一个相当大的缺点是与速效类似物相比起效缓慢。在较高浓度下，起效速度进一步降低，使得此类浓缩的胰岛素不适合于餐时使用。
具有较高浓度胰岛素化合物的组合物是期望的，例如对于需要较高胰岛素剂量的患者，例如肥胖患者或已经发展为胰岛素抗性的患者。因此，具有较高浓度胰岛素的组合物对于这些类型的患者是期望的，因为所需的高剂量可以以较小的体积递送。虽然在上述情况下，开发200U/mL的
制剂是使患者方便的重要步骤，但是仍然强烈需要开发相当高浓度的速效胰岛素制剂，例如400U/mL或更高或500U/mL或更高或1000U/mL或更高。在此类高强度组合物中维持快速起效也是有利的。
对于递送装置的小型化，特别是胰岛素贴片泵的小型化，也非常期望具有较高浓度胰岛素化合物的组合物。在小体积中保持给定剂量的能力意味着贴片泵可以更小，并且因此对于使用者更方便。另外，由于在给定体积中容纳的胰岛素单位的数量更多，浓缩的胰岛素组合物可以允许泵中的储器使用更久。
与使用含有较高浓度胰岛素化合物，特别是速效胰岛素化合物的制剂相关的已知问题是，在低浓度(或低强度)制剂，例如100U/mL胰岛素化合物下观察到的速效作用降低。因此，即使递送相同剂量，也观察到提高胰岛素化合物的浓度导致起效更慢，参见例如dela 
等人，Pharmacokinetics and Pharmacodynamics of High-Dose HumanRegular U-500 Insulin Versus Human Regular U-100 Insulin in Healthy ObeseSubjects,Diabetes Care,34,pp 2496-2501,2011。
与胰岛素泵的使用相关的已知问题是堵塞，即阻塞(例如，套管、管道或将胰岛素从储器递送至注射部位的微流体系统的任何其它部分的堵塞)。堵塞可以由多种因素引起，但最通常与胰岛素聚集和随后形成不溶性颗粒有关。避免导致泵失效的堵塞风险是成功开发自主胰岛素泵系统，特别是待植入的系统的先决条件。
如果能够获得医用输注泵系统，其能够从储器递送高浓度胰岛素或胰岛素类似物的组合物，其是速效的或超速效的，并且在体内和体外的温度储存和使用时保持稳定，这将是期望的。此外，为了改善此类医用输注泵系统的使用便利性，期望减小系统的尺寸，这将需要减小储器的尺寸，并作为结果需要增加胰岛素的浓度，以使储器中胰岛素的总量保持不变。
发明简述
根据本发明，提供了医用输注泵系统，其包含医用输注泵和含有水性液体药物组合物的储器，所述水性液体药物组合物通过所述泵递送至哺乳动物，其中组合物包含(i)浓度为400U/mL或更高的胰岛素化合物、(ii)离子锌，和(iii)非离子表面活性剂，并且其中所述泵以脉冲递送组合物，其中脉冲体积为0.5μL或更小。适合地，本发明系统的组合物是低离子强度的，例如使用如本文所述的式I计算，组合物的离子强度小于40mM。
本发明系统的组合物提供了具有良好物理和化学稳定性形式的胰岛素，优选快速或超快速起效的形式。组合物具有高浓度(或“高强度”)的胰岛素化合物，即，400U/mL或更高。本发明人已经重要地确定，使用非离子表面活性剂增加了胰岛素组合物的储存稳定性，特别是高强度组合物，这预期允许使用泵系统以良好的使用稳定性将胰岛素的水性液体药物组合物从一个或多个储器递送至哺乳动物的身体。
如上讨论的背景技术中所述，使用EDTA螯合六聚胰岛素中的锌离子确实提高了作用的速度，但代价是极大降低了稳定性。不受理论的限制，本发明人还认识到，在本发明的某些实施方案中，锌与结合锌不太强的物质一起使用可以在作用速度方面实现类似的作用，并且它们的适度不稳定作用可以通过使用非离子表面活性剂来降低或消除。本发明人还认识到，此类锌结合物质的存在加速了高浓度(高强度)胰岛素化合物组合物的起效，从而减轻了组合物中胰岛素化合物浓度增加时所观察到的对胰岛素起效的延迟作用。
本发明系统的组合物可以用于治疗患有糖尿病，特别是1型糖尿病的个体。
从所附的实施例可以看出，本发明系统的实施例组合物比不含非离子表面活性剂的组合物显著更稳定，包括在模拟输注泵系统的应力条件下。实施例组合物获得了胰岛素的快速作用，并且比现有技术的含有EDTA的速效胰岛素组合物更稳定。此外，本发明系统的实施例组合物包含高浓度的胰岛素化合物，同时保持快速起效。
序列表的说明
SEQ ID NO:1：人胰岛素A链
SEQ ID NO:2：人胰岛素B链
SEQ ID NO:3：赖脯胰岛素的B链
SEQ ID NO:4：门冬胰岛素的B链
SEQ ID NO:5：谷赖胰岛素的B链
附图
图1.实施例7的组合物7A-7D在验证的糖尿病Yucatan小型猪模型中的药效学性质。
图2.实施例7的组合物7A、7B和7D在验证的糖尿病Yucatan小型猪模型中的药代动力学性质。
发明详述
如本文所用的“胰岛素化合物”指胰岛素和胰岛素类似物。
如本文所用的“胰岛素”指具有如SEQ ID NO.1和2中给出的A链和B链并且如在天然分子中那样含有二硫桥并且通过二硫桥连接的天然人胰岛素(Cys A6-Cys A11、Cys B7-Cys A7和Cys B19-Cys A20)。胰岛素适合的是重组胰岛素。
“胰岛素类似物”指作为胰岛素受体激动剂并且具有修饰的氨基酸序列例如在A或B链(特别是B链)的序列中含有1或2个氨基酸变化的胰岛素类似物。理想地，此类氨基酸修饰旨在降低分子对锌的亲和力，并且因此提高了作用速度。因此，理想地，胰岛素类似物具有与胰岛素相同的或优选更高的作用速度。胰岛素或胰岛素类似物的作用速度可以在糖尿病猪药代动力学/药效学模型中测定(参见实施例，通用方法(c))。示例性的胰岛素类似物包括更快作用的类似物，例如赖脯胰岛素、门冬胰岛素和谷赖胰岛素。胰岛素的这些形式具有人胰岛素A链，但是具有不同的B链-参见SEQ ID NO.3-5。其它更快作用的类似物描述在EP0214826、EP0375437和EP0678522中，将些文献的内容整体并入本文。适合地，胰岛素化合物不是甘精胰岛素。适合地，胰岛素化合物不是德谷胰岛素(insulin degludec)。适合地，胰岛素化合物是速效胰岛素化合物，其中“速效”定义为具有作用速度比天然人胰岛素快的胰岛素化合物，例如如采用糖尿病猪药代动力学/药效学模型测量的那样(参见实施例，通用方法(c))。
在一个实施方案中，胰岛素化合物为重组人胰岛素。在另一个实施方案中，其为赖脯胰岛素。在另一个实施方案中，其为门冬胰岛素。在另一个实施方案中，其为谷赖胰岛素。在另一个实施方案中，胰岛素化合物不是重组人胰岛素。
如本文使用的术语“水性液体药物组合物”指适用于治疗用途的组合物，其中水性组分为水或包含水，优选蒸馏水、去离子水、注射用水、无菌注射用水或抑菌注射用水。本发明的系统的水性液体药物组合物是其中所有组分都溶于水中的溶液组合物。
组合物中胰岛素化合物的浓度范围适合地为400-1000U/mL，例如500-1000U/mL，例如600-1000U/mL，例如700-1000U/mL，例如800-1000U/mL，例如900-1000U/mL，例如1000U/mL。
如本文使用的“U/mL”描述按照单位/体积计胰岛素化合物的浓度，其中“U”为胰岛素活性的国际单位(参见例如欧洲药典5.0，Human Insulin，第1800-1802页)。
本发明的系统的组合物含有离子锌，即Zn2+离子。离子锌的来源通常是水溶性锌盐，例如ZnCl2、ZnO、ZnSO4、Zn(NO3)2或Zn(乙酸根)2，最合适的是ZnCl2或ZnO。
基于组合物中胰岛素化合物的重量计，组合物中离子锌通常以大于0.05％，例如大于0.1％，例如大于0.2％、大于0.3％或大于0.4％重量的锌的浓度存在。因此，基于组合物中胰岛素化合物的重量计，组合物中离子锌的浓度可以大于0.5％重量的锌，例如基于组合物中胰岛素化合物的重量计0.5-1％，例如0.5-0.75％，例如0.5-0.6％重量的锌。为了计算的目的，排除锌的抗衡离子的重量。
在例如含有1000U/mL胰岛素化合物的组合物中，离子锌的浓度通常将大于0.15mM，例如大于0.3mM，例如大于0.6mM、大于0.9mM或大于1.2mM。因此，组合物中离子锌的浓度可以大于1.5mM，例如1.5-6.0mM，例如2.0-4.5mM，例如2.5-3.5mM。
本发明的系统的组合物可以任选包含锌结合物质，例如浓度为1mM或更高，和例如选自在25℃具有对于锌离子结合而言的logK范围为4.5-12.3的物质。适合地，浓度为1mM或更高的锌结合物质选自在25℃具有对于锌离子结合而言的logK范围为4.5-10的物质。可以使用National Institute of Standards and Technology参考数据库46(CriticallySelected Stability Constants of Metal Complexes)中所列的金属结合稳定性常数。该数据库通常列出了在25℃测定的logK常数。因此，可以基于如在25℃测定的和如该数据库引用的对于锌结合而言的其logK金属结合稳定性常数来确定锌结合物质对于本发明的适合性。在根据本发明的组合物中，锌结合物质也可被描述为“加速剂”。示例性的锌结合物质包括多齿有机阴离子。因此，在优选的实施方案中，锌结合物质为柠檬酸根(logK＝4.93)，其可以例如作为柠檬酸三钠或柠檬酸使用。进一步的实例包括焦磷酸根(logK＝8.71)、天冬氨酸根(logK＝5.87)、谷氨酸根(logK＝4.62)、半胱氨酸(logK＝9.11)、胱氨酸(logK＝6.67)和谷胱甘肽(logK＝7.98)。其它可能的锌结合物质包括可以贡献孤对电子或电子密度用于与离子锌的相互作用的物质，例如多齿胺包括乙二胺(logK＝5.69)、二亚乙基三胺(DETA，logK＝8.88)和三亚乙基四胺(TETA，logK＝11.95)；和可以贡献孤对电子的芳族或杂芳族物质，特别是包含咪唑部分的那些，例如组氨酸(logK＝6.51)。因此，在一个实施方案中，具有对锌离子结合而言的logK在4.5-12.3范围的锌结合物质选自柠檬酸根、焦磷酸根、天冬氨酸根、谷氨酸根、半胱氨酸、胱氨酸、谷胱甘肽、乙二胺、组氨酸、DETA和TETA。
锌结合物质的最适合的浓度将取决于试剂及其logK值，并且通常在1-100mM的范围，可以根据组合物中存在的胰岛素化合物的特定浓度调节锌结合物质的浓度，以便提供期望的加速作用。
例如，具有对于锌离子结合而言logK为4.5-12.3范围的锌结合物质可以以1-60mM的浓度存在。适合地，对于胰岛素化合物1000U/mL组合物，当锌结合物质是柠檬酸根或组氨酸时，组合物中锌结合物质的浓度适合地为5-60mM，例如5-60mM，例如10-60mM，例如20-60mM，例如30-60mM，例如40-60mM，例如40-50mM，更优选约44mM。在一个实施方案中，对于锌离子结合而言logK在4.5-12.3范围的锌结合物质以1-50mM的浓度存在。
阴离子锌结合物质可以以游离酸或盐形式使用，例如与钠或钙离子，特别是钠离子的盐形式。
可以使用锌结合物质的混合物，尽管单一的锌结合物质是优选的。
组合物中离子锌与锌结合物质的摩尔比适合地为1:3至1:175。
以下范围是特别令人感兴趣的，特别是对于柠檬酸根或组氨酸作为锌结合物质：例如1:10-1:175，例如1:10-1:100，例如1:10-1:50，例如1:10-1:30，例如1:10-1:20(特别是对于胰岛素化合物1000U/mL组合物而言)。
例如，含100U/mL胰岛素化合物的组合物可以含有约0.3mM离子锌(即约19.7μg/mL的离子锌，即基于组合物中胰岛素化合物的重量计约0.54％重量的锌)和约30-60mM、例如40-60mM、例如40-50mM的锌结合物质(特别是柠檬酸根)。
在一个实施方案中，组合物中胰岛素化合物浓度(U/mL)与锌结合物质(mM)的比例范围为100:1至2:1，例如50:1至2:1，例如40:1至2:1。
在一个实施方案中，本发明系统的组合物基本上不含EDTA和如在25℃测定时具有对锌结合而言的logK大于12.3的任何其它锌结合物质。因此，在一个实施方案中，本发明系统的组合物基本上不含EDTA(logK＝14.5)。要避免的对锌结合而言的logK金属结合稳定常数大于12.3的锌结合物质的其它实例包括EGTA(logK＝12.6)。通常，本发明的系统的组合物将基本上不含四齿配体或更高齿合度的配体。在一个实施方案中，本发明的系统的组合物基本上不含如在25℃测定时具有对锌离子结合而言的logK为10-12.3的锌结合物质。“基本上不含”指具有如所示的对锌结合而言的logK金属结合稳定常数的锌结合物质(例如EDTA)的浓度小于0.1mM，例如小于0.05mM，例如小于0.04mM或小于0.01mM。
当存在时，具有酸形式的锌离子结合物质(例如柠檬酸)可以以酸的盐形式、例如钠盐(例如柠檬酸三钠)引入到本发明的系统的水性组合物中。可选择的是，它们可以以酸的形式引入，随后调节pH至需要的水平。本发明人已经发现，在一些情况下，将酸形式(例如柠檬酸)而不是盐形式(例如柠檬酸三钠)引入组合物中可以具有在提供优异的化学和物理稳定性方面的优点。因此，在一个实施方案中，作为锌离子结合物质的柠檬酸根的来源是柠檬酸。在一个实施方案中，组合物包含(i)浓度为400U/mL或更高的胰岛素化合物(例如，除甘精胰岛素之外的胰岛素化合物)，(ii)离子锌，(iii)锌结合物质，选自二亚乙基三胺(DETA)和三亚乙基四胺(TETA)，和(iv)非离子表面活性剂。此类组合物可以为例如基本上不含乙二胺四乙酸(EDTA)和在25℃具有对于锌离子结合而言的logK大于12.3的任何其它锌结合物质。锌结合物质可以例如以约0.05mM或更高，例如0.05-5mM，例如0.05-2mM的浓度存在。组合物中离子锌与锌结合物质的摩尔比可以为例如2:1至1:10。表面活性剂可以为例如烷基糖苷，特别是十二烷基麦芽糖苷。可选择的是，其可以为聚山梨酯20(
20)或聚乙二醇(2)十二烷基醚(
L4)。胰岛素化合物的浓度可以为例如400-1000U/mL，例如500-1000U/mL，例如600-1000U/mL，例如700-1000U/mL，例如800-1000U/mL，例如900-1000U/mL，例如1000U/mL。
在一个实施方案中，组合物包含(i)浓度为400U/mL或更高的胰岛素化合物，(ii)离子锌，(iii)浓度为1mM或更高的锌结合物质，其选自在25℃具有对于锌离子结合而言的logK范围为4.5-10的物质，(iv)小于约0.3mM的浓度的锌结合物质，其选自在25℃具有对于锌离子结合而言的logK大于12.3的物质，和(v)非离子表面活性剂。在一个实施方案中，在25℃具有对于锌离子结合而言的logK大于12.3的锌结合物质以约0.01mM至约0.3mM的浓度存在于组合物中。在一个实施方案中，在25℃具有对于锌离子结合而言的logK大于12.3的锌结合物质选自乙二胺四乙酸(EDTA)、乙二醇四乙酸(EGTA)、四亚乙基戊胺、N-(2-羟基乙基)亚乙基二次氮基三乙酸(HEDTA)、1-甲基-亚乙基二次氮基三乙酸(PDTA)、1-乙基-亚乙基二次氮基三乙酸、1-丙基-亚乙基二次氮基三乙酸、1-羧基亚乙基-亚乙基二次氮基三乙酸、三亚乙基四次氮基六乙酸、四亚乙基五次氮基七乙酸(TPHA)和三(2-氨基乙基)胺(Tren)，并且特别是EDTA。例如，离子锌与作为在25℃具有对于锌离子结合而言的logK大于12.3的锌结合物质的EDTA的摩尔比为2:1至25:1。在一个实施方案中，在25℃具有对于锌离子结合而言的logK范围为4.5-10的锌结合物质选自柠檬酸根、焦磷酸根、天冬氨酸根、谷氨酸根、半胱氨酸、胱氨酸、谷胱甘肽、乙二胺和组氨酸，并且特别是柠檬酸根。在一个实施方案中，在25℃具有对于锌离子结合而言的logK范围为4.5-10的锌结合物质以1-50mM的浓度存在。在一个实施方案中，离子锌与在25℃具有对于锌离子结合而言的logK范围为4.5-10的锌结合物质的摩尔比为1:3至1:500。表面活性剂可以为例如烷基糖苷，特别是十二烷基麦芽糖苷。可选择的是，其可以为聚山梨酯20(
20)或聚乙二醇(2)十二烷基醚(
L4)。胰岛素化合物的浓度可以为例如400-1000U/mL，例如500-1000U/mL，例如600-1000U/mL，例如700-1000U/mL，例如800-1000U/mL，例如900-1000U/mL，例如1000U/mL。
本发明系统的组合物含有非离子表面活性剂。
适合类型的非离子表面活性剂为烷基糖苷。在一个实施方案中，烷基糖苷选自十二烷基麦芽糖苷、十二烷基葡萄糖苷、辛基葡萄糖苷、辛基麦芽糖苷、癸基葡萄糖苷、癸基吡喃葡萄糖苷、癸基麦芽糖苷、十三烷基葡萄糖苷、十三烷基麦芽糖苷、十四烷基葡萄糖苷、十四烷基麦芽糖苷、十六烷基葡萄糖苷、十六烷基麦芽糖苷、蔗糖单辛酸酯、蔗糖单癸酸酯、蔗糖单十二烷酸酯、蔗糖单十三烷酸酯、蔗糖单十四烷酸酯和蔗糖单十六烷酸酯。在一个实施方案中，烷基糖苷是癸基吡喃葡萄糖苷。在一个优选的实施方案中，烷基糖苷是十二烷基麦芽糖苷。
另一种适合类型的非离子表面活性剂为聚山梨酯(乙氧基化脱水山梨醇的脂肪酸酯)，例如聚山梨酯20或聚山梨酯80。聚山梨酯20是由月桂酸和聚氧乙烯(20)脱水山梨醇形成的单酯，其中数字20指分子中氧乙烯基的数量。聚山梨酯80是由油酸和聚氧乙烯(20)脱水山梨醇形成的单酯，其中数字20指分子中氧乙烯基的数量。聚山梨酯20已知一系列商品名，包括特别是
20以及
TW 20。聚山梨酯80已知一系列商品名，包括特别是
80以及
TW 80。其它适合的聚山梨酯包括聚山梨酯40和聚山梨酯60。因此，在一个实施方案中，非离子表面活性剂是聚山梨酯表面活性剂，例如聚山梨酯20。在一个实施方案中，非离子表面活性剂是聚山梨酯80。在一个实施方案中，非离子表面活性剂不是聚山梨酯80。在一个实施方案中，非离子表面活性剂不是聚山梨酯20。
另一种适合类型的非离子表面活性剂是聚乙二醇和聚丙二醇的嵌段共聚物，也称为泊洛沙姆，特别是泊洛沙姆188、泊洛沙姆407、泊洛沙姆171和泊洛沙姆185。还已知泊洛沙姆的商品名为
或
例如，泊洛沙姆188作为
F-68销售。因此，在一个实施方案中，非离子表面活性剂是聚乙二醇和聚丙二醇的嵌段共聚物。在一个实施方案中，聚乙二醇和聚丙二醇的嵌段共聚物是泊洛沙姆188、泊洛沙姆407、泊洛沙姆171或泊洛沙姆185。
另一种适合类型的非离子表面活性剂为聚乙二醇的烷基醚，特别是已知商品名
的那些，例如选自聚乙二醇(2)鲸蜡基醚(
52)、聚乙二醇(2)油基醚(
93)和聚乙二醇(2)十二烷基醚(
L4)。其它适合的
表面活性剂包括聚乙二醇(4)月桂基醚(
30)、聚乙二醇(10)月桂基醚(
35)、聚乙二醇(20)鲸蜡基醚(
58)和聚乙二醇(10)硬脂基醚(
78)。因此，在一个实施方案中，非离子表面活性剂是聚乙二醇的烷基醚。
另一种适合类型的非离子表面活性剂为聚乙二醇的烷基苯基醚，特别是4-(1,1,3,3-四甲基丁基)苯基-聚乙二醇，也已知商品名为
X-100。因此，在一个实施方案中，非离子表面活性剂是聚乙二醇的烷基苯基醚。在一个实施方案中，聚乙二醇的烷基苯基醚是4-(1,1,3,3-四甲基丁基)苯基聚乙二醇。
特别适合的是分子量小于1000g/mole、特别是小于600g/mole的非离子表面活性剂，例如4-(1,1,3,3-四甲基丁基)苯基聚乙二醇(
X-100)(647g/mole)、十二烷基麦芽糖苷(511g/mole)、辛基葡萄糖苷(292g/mole)、聚乙二醇(2)十二烷基醚(
L4)(362g/mole)、聚乙二醇(2)油基醚(
93)(357g/mole)和聚乙二醇(2)鲸蜡基醚(
52)(330g/mole)。因此，在一个实施方案中，聚乙二醇的烷基醚选自聚乙二醇(2)十二烷基醚、聚乙二醇(2)油基醚和聚乙二醇(2)鲸蜡基醚。
非离子表面活性剂在组合物中的浓度范围通常为1-1000μg/mL，例如5-500μg/mL，例如10-200μg/mL，例如10-100μg/mL或约50μg/mL。在一个实施方案中，非离子表面活性剂的存在浓度为10-400μg/mL，例如20-400μg/mL、50-400μg/mL、10-300μg/mL、20-300μg/mL、50-300μg/mL、10-200μg/mL、20-200μg/mL、50-200μg/mL、10-100μg/mL、20-100μg/mL或50-100μg/mL。
在另一个实施方案中，胰岛素化合物的浓度为800-1000U/mL，并且非离子表面活性剂的浓度为50-200μg/mL。在该实施方案中，适合的非离子表面活性剂是十二烷基麦芽糖苷。
在一个实施方案中，本发明系统的组合物包含(i)浓度为400U/mL或更高的胰岛素化合物，(ii)离子锌，(iii)任选浓度为1mM或更高的作为锌结合物质的柠檬酸根，和(iv)非离子表面活性剂，例如烷基糖苷；并且其中组合物基本上不含EDTA和在25℃具有对于锌离子结合而言的logK大于12.3的任何其它锌结合物质。适合地，柠檬酸根可以以30-60mM，例如30-50mM，例如30-40mM，例如35-45mM，例如40-50mM的浓度存在于组合物中。在另一个实施方案中，本发明系统的组合物包含(i)浓度为400-1000U/mL，例如500-1000U/mL的胰岛素化合物，(ii)离子锌，(iii)任选浓度为1mM或更高的作为锌结合物质的柠檬酸根，和(iv)非离子表面活性剂，其为烷基糖苷；并且其中组合物基本上不含EDTA和在25℃具有对于锌离子结合而言的logK大于12.3的任何其它锌结合物质。适合地，柠檬酸根可以以30-60mM，例如30-50mM，例如30-40mM，例如35-45mM，例如40-50mM的浓度存在于组合物中。
适合地，本发明系统的组合物的pH范围适合地为5.5-9.0，例如范围为7.0-7.5。为了使注射疼痛最小化，pH优选接近生理pH(约pH7.4)。在本发明系统的组合物的一个实施方案中，pH范围为7.0-8.0，例如7.5。在本发明系统的组合物的另一个实施方案中，pH范围为7.6-8.0，例如7.8。
适合地，本发明系统的组合物包含缓冲剂(例如一种或多种缓冲剂)以稳定组合物的pH，其也可以被选择以增强蛋白质稳定性。在一个实施方案中，选择pKa接近于组合物pH的缓冲剂；例如，当组合物的pH范围为5.0-7.0时，适合采用组氨酸作为缓冲剂。这样的缓冲剂的应用浓度可以为0.5-20mM，例如2-5mM。如果组氨酸被用作锌结合物质包含在组合物中，则其在该pH也具有缓冲作用。在另一个实施方案中，组合物包含磷酸盐缓冲剂，例如磷酸钠。当组合物的pH范围为6.1-8.1时，则适合采用磷酸钠作为缓冲剂。此类缓冲剂的应用浓度可以为0.5-20mM，例如2-5mM，例如2mM。可选择的是，在另一个实施方案中，本发明系统的组合物如WO2008/084237(其全部内容引入本文作为参考)中公开的进行了进一步稳定化，WO2008/084237描述了包含蛋白质和一种或多种添加剂的组合物，其特征在于所述系统基本上不含常规缓冲剂，即在组合物的预期储存温度范围例如25℃具有pKa处于该制剂的pH的1个单位内的可离子化基团的化合物。在该实施方案中，组合物的pH设定为这样的值：在该值处，组合物具有就pH而言的最大可测量稳定性；所述一种或多种添加剂(替代的缓冲剂)能够与胰岛素化合物交换质子并且其pKa值在该组合物的预期储存温度范围比组合物的pH高或低至少1个单位。这些添加剂可以具有在组合物的预期储存温度范围(例如25℃)pKa为水性组合物的pH的1至5个pH单位、优选1至3个pH单位、最优选1.5至2.5个pH单位的可离子化基团。此类添加剂通常可以以0.5-10mM、例如2-5mM的浓度应用。
系统的组合物涵盖宽范围的容量渗透摩尔浓度(osmolarity)，包括低渗、等渗和高渗组合物。优选地，本发明系统的组合物是基本等渗的。适合地，根据施用途径(例如当注射时)对组合物的容量渗透摩尔浓度进行选择以使疼痛最小化。优选的组合物具有容量渗透摩尔浓度范围为约200至约500mOsm/L。优选地，容量渗透摩尔浓度范围为约250至约350mOsm/L。更优选地，容量渗透摩尔浓度为约300mOsm/L。
可以用张力修饰剂(例如一种或多种张力修饰剂)调节组合物的张力。因此，本发明系统的组合物还可以包含张力修饰剂(例如一种或多种张力修饰剂)。张力修饰剂可以带电荷或不带电荷，并且优选不带电荷的张力修饰剂。带电荷的张力修饰剂的实例包含盐例如钠、钾、镁或钙离子与氯离子、硫酸根、碳酸根、亚硫酸根、硝酸根、乳酸根、琥珀酸根、醋酸根或马来酸根离子的组合(特别是氯化钠或硫酸钠，特别是氯化钠)。由于在制备胰岛素组合物中使用标准酸化和随后中和步骤，本发明系统的胰岛素化合物组合物可以含有浓度为2-4mM的残余NaCl。氨基酸例如精氨酸、甘氨酸或组氨酸也可用于此目的。带电荷的张力修饰剂(例如NaCl)可以以100-300mM，例如约150mM的浓度使用。在一个实施方案中，本发明系统的组合物包含<10mM氯离子(例如氯化钠)，例如<9mM、<8mM、<7mM、<6mM或<5mM，或基本上不含氯离子(例如氯化钠)，即除了可能作为pH调节的一部分的任何氯离子之外，没有氯离子加入到组合物中。
不带电荷的张力修饰剂的实例包含糖、糖醇和其它多元醇，例如海藻糖、蔗糖、甘露醇、甘油、1,2-丙二醇、棉子糖、乳糖、右旋糖、山梨醇或拉克替醇(特别是海藻糖、甘露醇、甘油或1,2-丙二醇，特别是甘油)。在一个实施方案中，不带电荷的张力修饰剂选自海藻糖、甘露醇、甘油和1，2-丙二醇。在另一个实施方案中，不带电荷的张力修饰剂是甘油。不带电荷的张力修饰剂优选以200-500mM的浓度使用，例如约300mM。另一个感兴趣的范围是100-500mM。在一个实施方案中，组合物中不带电荷的张力修饰剂的浓度为100-300mM，例如150-200mM、170-180mM或约174mM。在一个实施方案中，组合物中不带电荷的张力修饰剂是浓度为100-300mM，例如150-200mM、170-180mM或约174mM的甘油。
当胰岛素化合物是赖脯胰岛素时，适合地使用不带电荷的张力修饰剂，优选浓度为200-500mM、例如约300mM来调节张力。在该实施方案中，不带电荷的张力修饰剂适合地选自海藻糖、甘露醇、甘油和1,2-丙二醇(最适合地为甘油)。在另一个实施方案中，不带电荷的张力修饰剂的使用浓度为100-300mM，例如150-200mM、170-180mM或约174mM。在一个实施方案中，不带电荷的张力修饰剂是浓度为100-300mM、例如150-200mM、170-180mM或约174mM的甘油。
当胰岛素化合物是门冬胰岛素时，适合地使用不带电荷的张力修饰剂，优选浓度为200-500mM、例如约300mM来调节张力。在该实施方案中，不带电荷的张力修饰剂适合地选自海藻糖、甘露醇、甘油和1,2-丙二醇(最适合地为甘油)。在另一个实施方案中，不带电荷的张力修饰剂的使用浓度为100-300mM，例如150-200mM、170-180mM或约174mM。在一个实施方案中，不带电荷的张力修饰剂是浓度为100-300mM、例如150-200mM、170-180mM或约174mM的甘油。
当胰岛素化合物是谷赖胰岛素时，适合地使用不带电荷的张力修饰剂，优选浓度为200-500mM、例如约300mM来调节张力。在该实施方案中，不带电荷的张力修饰剂适合地选自海藻糖、甘露醇、甘油和1,2-丙二醇(最适合地为甘油)。在另一个实施方案中，不带电荷的张力修饰剂的使用浓度为100-300mM，例如150-200mM、170-180mM或约174mM。在一个实施方案中，不带电荷的张力修饰剂是浓度为100-300mM、例如150-200mM、170-180mM或约174mM的甘油。
组合物的离子强度可以根据式I计算：
其中cx为离子x的摩尔浓度(mol L-1)，zx为离子x的电荷的绝对值，并且求和覆盖了组合物中存在的所有离子(n)。对于计算的目的，应当忽略胰岛素化合物本身的贡献。对于计算目的，应当忽略锌结合物质(如果存在)的贡献。对于计算的目的，应当包括离子锌的贡献。对于两性离子，电荷的绝对值是排除了极性的总电荷，例如对于甘氨酸而言，可能的离子具有0、1或2个绝对电荷，对于天冬氨酸而言，可能的离子具有0、1、2或3个绝对电荷。
在一个实施方案中，组合物的离子强度适合地小于40mM、小于30mM、小于20mM或小于10mM。
在一个实施方案中，本发明系统的组合物包含(i)浓度为400-1000U/mL，例如500-1000U/mL的胰岛素化合物，(ii)离子锌，(iii)任选浓度为1mM或更高的作为锌结合物质的柠檬酸根，和(iv)非离子表面活性剂，例如烷基糖苷；其中组合物基本上不含EDTA和在25℃具有对于锌离子结合而言的logK大于12.3的任何其它锌结合物质，并且其中组合物的离子强度小于40mM，所述离子强度根据式I计算：
其中cx为离子x的摩尔浓度(mol L-1)，zx为离子x的电荷的绝对值，并且求和覆盖了组合物中存在的所有离子(n)。对于计算目的，应当忽略胰岛素化合物和锌结合物质(如果存在)的贡献。应当包括离子锌的贡献。适合地，柠檬酸根以30-50mM，例如40-50mM的浓度存在于组合物中。
在一个实施方案中，胰岛素化合物的存在浓度为400-1000U/mL，>400-1000U/mL、500-1000U/mL，>500-1000U/mL、600-1000U/mL、>600-1000U/mL、700-1000U/mL、>700-1000U/mL、750-1000U/mL、>750-1000U/mL、800-1000U/mL、>800-1000U/mL、900-1000U/mL、>900-1000U/mL或1000U/mL并且考虑到组合物中除锌结合物质和胰岛素化合物之外的离子，离子强度小于40mM，例如小于30mM，例如小于20mM，例如小于10mM，例如1-10mM。在另一个实施方案中，考虑到组合物中除锌结合物质和胰岛素化合物之外的离子的离子强度为小于35mM、小于30mM、小于25mM、小于20mM、小于15mM或小于10mM，或范围为5-<40mM、5-30mM、5-20mM、2-20mM、1-10mM、2-10mM或5-10mM。
当胰岛素化合物是浓度为400-1000U/mL，>400-1000U/mL、500-1000U/mL，>500-1000U/mL、600-1000U/mL、>600-1000U/mL、700-1000U/mL、>700-1000U/mL、750-1000U/mL、>750-1000U/mL、800-1000U/mL、>800-1000U/mL、900-1000U/mL、>900-1000U/mL或1000U/mL的赖脯胰岛素时，因为离子强度高的组合物比离子强度低的组合物更不稳定，所以将组合物的离子强度适合地保持在最小水平，特别是在高浓度的胰岛素下。适合地，考虑到组合物中除锌结合物质和胰岛素化合物以外的离子，离子强度小于40mM，例如小于30mM，例如小于20mM，例如小于10mM，例如1-10mM。特别地，考虑到组合物中除了锌结合物质和胰岛素组合物之外的离子，离子强度小于35mM、小于30mM、小于25mM、小于20mM、小于15mM或小于10mM，或范围为5-<40mM、5-30mM、5-20mM、2-20mM、1-10mM、2-10mM或5-10mM。
当胰岛素化合物是浓度为400-1000U/mL，>400-1000U/mL、500-1000U/mL，>500-1000U/mL、600-1000U/mL、>600-1000U/mL、700-1000U/mL、>700-1000U/mL、750-1000U/mL、>750-1000U/mL、800-1000U/mL、>800-1000U/mL、900-1000U/mL、>900-1000U/mL或1000U/mL的门冬胰岛素时，因为离子强度高的组合物比离子强度低的组合物更不稳定，所以将组合物的离子强度适合地保持在最小水平。适合地，考虑到组合物中除锌结合物质和胰岛素化合物之外的离子，离子强度小于40mM，例如小于30mM，例如小于20mM，例如小于10mM。在这种情况中，可以适合地使用不带电荷的张力修饰剂调节张力。特别地，考虑到组合物中除了锌结合种类和胰岛素组合物之外的离子，离子强度小于35mM、小于30mM、小于25mM、小于20mM、小于15mM或小于10mM，或范围为5-<40mM、5-30mM、5-20mM、2-20mM、1-10mM、2-10mM或5-10mM。
当胰岛素化合物是浓度为400-1000U/mL，>400-1000U/mL、500-1000U/mL，>500-1000U/mL、600-1000U/mL、>600-1000U/mL、700-1000U/mL、>700-1000U/mL、750-1000U/mL、>750-1000U/mL、800-1000U/mL、>800-1000U/mL、900-1000U/mL、>900-1000U/mL或1000U/mL的谷赖胰岛素时，因为离子强度高的组合物可能比离子强度低的组合物更不稳定，所以将组合物的离子强度适合地保持在最小水平。适合地，考虑到组合物中除锌结合物质和胰岛素化合物之外的离子，离子强度小于40mM，例如小于30mM，例如小于20mM，例如小于10mM。在这种情况中，可以适合地使用不带电荷的张力修饰剂调节张力。特别地，考虑到组合物中除了锌结合种类和胰岛素组合物之外的离子，离子强度小于35mM、小于30mM、小于25mM、小于20mM、小于15mM或小于10mM，或范围为5-<40mM、5-30mM、5-20mM、2-20mM、1-10mM、2-10mM或5-10mM。
本发明系统的组合物可以任选还包含防腐剂(例如，一种或多种防腐剂)。可以使用一种或多种防腐剂。在一个实施方案中，防腐剂选自苯酚、间甲酚、氯甲酚、苯甲醇、对羟基苯甲酸丙酯、对羟基苯甲酸甲酯、苯扎氯铵和苄索氯铵。
本发明系统的组合物可以任选还包含烟酰胺。烟酰胺的存在可以进一步增加配制在本发明系统的组合物中的胰岛素的起效速度。适合地，烟酰胺的浓度范围为10-150mM，优选范围为20-100mM，例如约80mM。
本发明系统的组合物可以任选还包含烟酸或其盐。烟酸或其盐的存在也可以进一步增加配制在本发明系统的组合物中的胰岛素的起效速度。适合地，烟酸或其盐的浓度范围为10-150mM，优选范围为20-100mM，例如约80mM。盐的实例包括金属盐，例如钠盐、钾盐和镁盐。
通常，组合物可以包含烟酰胺和烟酸(或其盐)中的一者，而不是两者。
在一个实施方案中，组合物包含(i)浓度为400U/mL或更高的胰岛素化合物，(ii)离子锌，(iii)烟碱化合物，(iv)非离子表面活性剂；和(v)盐，选自第1族金属与一价或二价阴离子形成的盐。在一个实施方案中，烟碱化合物是烟酰胺或烟酸或其盐。在一个实施方案中，烟碱化合物以10-150mM的浓度存在于组合物中。在一个实施方案中，第1族金属是钠。在一个实施方案中，盐是一价或二价阴离子的钠盐。在一个实施方案中，阴离子是氯离子或乙酸根。因此，例如，盐是氯化钠或乙酸钠。在一个实施方案中，盐以30-200mM的浓度存在于组合物中。表面活性剂可以为例如烷基糖苷，特别是十二烷基麦芽糖苷。可选择的是，其可以为聚山梨酯20(
20)或聚乙二醇(2)十二烷基醚(
L4)。胰岛素化合物的浓度可以为例如400-1000U/mL，例如500-1000U/mL，例如600-1000U/mL，例如700-1000U/mL，例如800-1000U/mL，例如900-1000U/mL，例如1000U/mL。
本发明系统的组合物可以任选还包含曲罗尼尔或其盐。曲罗尼尔的存在可以进一步增加配制在本发明系统的组合物中的胰岛素的起效速度。适合地，组合物中曲罗尼尔的浓度范围为0.1-12μg/mL，例如0.1-10μg/mL、0.1-9μg/mL、0.1-8μg/mL、0.1-7μg/mL、0.1-6μg/mL、0.1-5μg/mL、0.1-4μg/mL、0.1-3μg/mL、0.1-2μg/mL、0.5-2μg/mL，例如约1μg/mL。
在一个实施方案中，组合物不含血管扩张剂。在进一步的实施方案中，组合物不含曲罗尼尔、烟酰胺、烟酸或其盐。
本发明系统的组合物可以任选包括其它有益组分，包括稳定剂。例如，可以包含氨基酸例如精氨酸或脯氨酸，它们可能具有稳定化性质。因此，在一个实施方案中，本发明系统的组合物包含精氨酸。
在本发明的一个实施方案中，组合物不含选自谷氨酸、抗坏血酸、琥珀酸、门冬氨酸、马来酸、富马酸、己二酸和醋酸的酸，并且也不含有这些酸的相应离子形式。
在本发明的一个实施方案中，系统的组合物不含精氨酸。
在本发明的一个实施方案中，系统的组合物不含鱼精蛋白和鱼精蛋白盐。
在本发明的一个实施方案中，系统的组合物不含镁离子。
加入镁离子(例如氯化镁的形式)可以提供稳定化作用。因此，在本发明的实施方案中，系统的组合物含有镁离子，例如MgCl2。
在本发明的实施方案中，系统的组合物不含钙离子。
系统的组合物可以还包含另外的治疗活性剂(“活性剂”)，特别是用于治疗糖尿病的活性剂(即，除了胰岛素化合物、特别是速效胰岛素化合物之外)，例如胰淀素(amylin)类似物或GLP-1激动剂。在一个实施方案中，组合物还包含胰淀素类似物，例如普兰林肽，适合地浓度为0.1-10mg/mL，例如0.2-6mg/mL。在一个实施方案中，组合物还包含GLP-1激动剂，例如利拉鲁肽(liraglutide)、度拉糖肽、阿必鲁肽(albiglutide)、艾塞那肽或利西那肽(lixisenatide)，适合地浓度为10μg/mL至50mg/mL，例如200μg/mL至10mg/mL或1mg/mL-10mg/mL。
适合地，系统的组合物是足够稳定的，当长期储存时，高分子量物质的浓度保持在低水平。如本文所用的术语“高分子量物质”指如通过适合的分析方法例如尺寸排阻色谱法检测时，具有表观分子量是母体胰岛素化合物的分子量的至少两倍的任意不可逆形成的蛋白质物质组分。即，高分子量物质是母体胰岛素的多聚聚集物。该多聚聚集物可以包含构象发生很大改变的母体蛋白质分子，或者它们可以是天然或近天然构象的母体蛋白质单元的集合(assembly)。可以使用本领域已知的方法进行高分子量物质的测定，包括尺寸排阻色谱法、电泳、分析超速离心、光散射、动态光散射、静态光散射和场流分级法。
适合地，系统的组合物是足够稳定的，它们在30℃储存至少1个月或更长、2个月或更长或3个月或更长之后保持基本上不含可见颗粒。适合地，采用2.9.20.EuropeanPharmacepoeia MonograpH(颗粒污染：可见颗粒)检测可见颗粒。例如，如果组合物根据实施例部分给出的定义、根据视觉评估评分方法A具有1、2或3、特别是1或2的视觉评分，则它基本上不含可见颗粒。
适合地，系统的组合物是足够稳定的，使得在30℃储存1个月或更长、2个月或更长或3个月或更长之后，可溶性聚集物的增加最小，例如增加<0.5％、<0.2％或<0.1％。使用SEC(参见通用方法)适合地检测可溶性聚集物。
适合地，系统的组合物是足够稳定的，当长期储存时，相关物质的浓度保持在低水平。如本文所用的术语“相关物质”指通过母体胰岛素化合物的化学修饰形成的任何蛋白质物质组分，特别是胰岛素的脱酰胺或环酰亚胺形式。相关物质适合地通过RP-HPLC检测。
在优选的实施方案中，本发明系统的组合物在30℃储存1、2或3个月之后保留至少95％、例如至少96％、例如至少97％、例如至少98％、例如至少99％的母体胰岛素化合物(以总蛋白质的重量计)。胰岛素化合物的百分比(以总蛋白质的重量计)可以通过尺寸排阻色谱法或RP-HPLC测定。
在优选的实施方案中，本发明系统的组合物在30℃储存1、2或3个月之后，包含不高于4％(以总蛋白质的重量计)、优选不高于2％的高分子量物质(例如，可见颗粒和/或可溶性聚集物)。
在优选的实施方案中，本发明系统的组合物在30℃储存1、2或3个月之后，包含不高于4％(以总蛋白质的重量计)、优选不高于2％、优选不高于1％的胰岛素化合物的A-21脱酰胺形式。
在优选的实施方案中，在相同条件(例如30℃)和时间长度(例如1、2或3个月)的储存之后，本发明系统的组合物在储存期间将显示出高分子量物质的增加比不含非离子表面活性剂、但其它方面相同的组合物低至少10％、优选低至少25％、更优选低至少50％。
在优选的实施方案中，在相同条件(例如30℃)和时间长度(例如1、2或3个月)的储存之后，本发明系统的组合物在储存期间将显示出相关物质的增加比不含非离子表面活性剂、但其它方面相同的组合物低至少10％、优选低至少25％、更优选低至少50％。
本发明系统的组合物的作用速度可以在糖尿病猪药代动力学/药效学模型(参见实施例，通用方法(c))中进行测定。在优选的实施方案中，使用该模型，与不含在25℃对于锌离子结合而言的logK范围为4.5-12.3(例如范围为4.5-10)的锌结合物质、但是其它方面相同的组合物相比，本发明的组合物显示的Tmax(即胰岛素浓度达峰时间)短至少20％，优选短至少30％。在优选的实施方案中，使用该模型，与不含在25℃对锌离子结合而言的logK范围为4.5-12.3(例如范围为4.5-10)的锌结合物质、但是其它方面相同的组合物相比，本发明的组合物显示出在注射后第一个45分钟内的药效学性质的曲线下面积高至少20％，优选高至少30％。
在一个实施方案中，本发明系统的组合物包含(i)浓度为400-1000U/mL，例如500-1000U/mL的赖脯胰岛素，(ii)离子锌，(iii)任选浓度为1mM或更高的锌结合物质，选自在25℃对于锌离子结合而言的logK范围为4.5-12.3的物质，例如柠檬酸根，和(iv)非离子表面活性剂，例如烷基糖苷；并且其中组合物基本上不含EDTA和在25℃对于锌离子结合而言的logK大于12.3的任何其它锌结合物质；使用糖尿病猪药代动力学/药效学模型(参见实施例，通用方法(c))，与由赖脯胰岛素(100U/mL)、磷酸钠(13.2mM)、甘油(174mM)、间甲酚(29mM)、离子锌(19.7μg/mL，排除抗衡离子)组成的调节至pH 7.3的水性组合物相比，其显示出Tmax(即胰岛素浓度达峰时间)短至少20％、优选短至少30％。在另一个实施方案中，本发明提供了组合物，包含：(i)浓度为400-1000U/mL，例如500-1000U/mL的赖脯胰岛素，(ii)离子锌，(iii)任选浓度为1mM或更高的锌结合物质，选自在25℃对于锌离子结合而言的logK范围为4.5-12.3的物质，例如柠檬酸根，和(iv)非离子表面活性剂，例如烷基糖苷；并且其中组合物基本上不含EDTA和在25℃对于锌离子结合而言的logK大于12.3的任何其它锌结合物质；使用糖尿病猪药代动力学/药效学模型(参见实施例，通用方法(c))，与由赖脯胰岛素(100U/mL)、磷酸钠(13.2mM)、甘油(174mM)、间甲酚(29mM)、离子锌(19.7μg/mL，排除抗衡离子)组成的调节至pH 7.3的水性组合物相比，其显示的在注射后第一个45分钟内的药效学性质的曲线下面积高至少20％，优选高至少30％。
在一个实施方案中，本发明系统的组合物包含(i)浓度为400-1000U/mL，例如500-1000U/mL的门冬胰岛素，(ii)离子锌，(iii)任选浓度为1mM或更高的锌结合物质，选自在25℃对于锌离子结合而言的logK范围为4.5-12.3的物质，例如柠檬酸根，和(iv)非离子表面活性剂，例如烷基糖苷；并且其中组合物基本上不含EDTA和在25℃对于锌离子结合而言的logK大于12.3的任何其它锌结合物质；使用糖尿病猪药代动力学/药效学模型(参见实施例，通用方法(c))，与由门冬胰岛素(100U/mL)、磷酸钠(7mM)、甘油(174mM)、氯化钠(10mM)、苯酚(15.9mM)、间甲酚(29mM)和离子锌(19.7μg/mL，排除抗衡离子)组成的调节至pH 7.4的水性组合物相比，其显示的Tmax(即胰岛素浓度达峰时间)短至少20％，优选短至少30％。在另一个实施方案中，本发明提供了组合物，包含(i)浓度为400-1000U/mL，例如500-1000U/mL的门冬胰岛素，(ii)离子锌，(iii)任选浓度为1mM或更高的锌结合物质，选自在25℃对于锌离子结合而言的logK范围为4.5-12.3的物质，例如柠檬酸根，和(iv)非离子表面活性剂，例如烷基糖苷；并且其中组合物基本上不含EDTA和在25℃对于锌离子结合而言的logK大于12.3的任何其它锌结合物质；使用糖尿病猪药代动力学/药效学模型(参见实施例，通用方法(c))，与由门冬胰岛素(100U/mL)、磷酸钠(17mM)、甘油(174mM)、氯化钠(10mM)、苯酚(15.9mM)、间甲酚(15.9mM)和离子锌(19.7μg/mL，排除抗衡离子)组成的调节至pH 7.4的水性组合物相比，其显示在注射后第一个45分钟内的药效学性质的曲线下面积高至少20％，优选高至少30％。
在优选的实施方案中，本发明系统的组合物与包含100U/mL胰岛素化合物的标准组合物是生物等效的。
如本文使用的“生物等效”指本发明系统的组合物与标准组合物具有等同或类似的药代动力学/药效学(PK/PD)性质。例如，本发明系统的组合物显示出与标准组合物基本上相同(例如在±20％内，例如在±10％内)的TMAX或T1/2MAX(根据通用方法的(c)部分中描述的糖尿病猪药代动力学/药效学模型测量)。也可以通过将Student’s t-检验应用至如通用方法的(c)部分中描述的糖尿病猪药代动力学/药效学模型中所述、使用两种不同组合物得到的药代动力学/药效学结果来确定生物等效性。
“标准组合物”指相同胰岛素化合物以100U/mL浓度的商购可获得的组合物，例如
(对于赖脯胰岛素)或
(对于门冬胰岛素)或
(对于谷赖胰岛素)。
在一个实施方案中，本发明系统的组合物包含浓度为400-1000U/mL，例如500-1000U/mL的胰岛素化合物，并且其中组合物与包含浓度为100U/mL的胰岛素化合物的标准组合物是生物等效的。在另一个实施方案中，在使用该系统给药后，胰岛素化合物进入哺乳动物血流中的吸收与包含浓度为100U/mL的胰岛素化合物的标准组合物是生物等效的。在另一个实施方案中，由使用该系统对哺乳动物施用给定量的胰岛素化合物引起的葡萄糖降低响应与包含浓度为100U/mL的胰岛素化合物的标准组合物是生物等效的。
在一个实施方案中，其中胰岛素化合物是赖脯胰岛素的本发明系统的组合物与浓度为100U/mL的赖脯胰岛素的商业组合物，例如由以下组成的水性组合物是生物等效的：赖脯胰岛素(100U/mL)、磷酸钠(13.2mM)、甘油(174mM)、间甲酚(29mM)、离子锌(19.7μg/mL，排除抗衡离子)，调节至pH 7.3(即
的组合物)。
在一个实施方案中，其中胰岛素化合物是门冬胰岛素的本发明系统的组合物与浓度为100U/mL的门冬胰岛素的商业组合物，例如由以下组成的水性组合物是生物等效的：门冬胰岛素(100U/mL)、磷酸钠(7mM)、甘油(174mM)、氯化钠(10mM)、苯酚(15.9mM)、间甲酚(15.9mM)和离子锌(19.7μg/mL，排除抗衡阴离子)，调节至pH7.4(即
的组合物)。
根据本发明系统的进一步的方面，提供了本发明系统的组合物，用于治疗患有糖尿病的个体。还提供了治疗糖尿病的方法，其包括给需要的个体施用有效量的本发明系统的组合物。
在一个实施方案中，本发明系统的组合物与长效胰岛素例如甘精胰岛素或德谷胰岛素共同施用，适合的浓度为50-1000U/mL、例如100-500U/mL或100-200U/mL。
本发明系统的组合物用于通过输注、优选通过皮下输注来施用。
本发明系统的泵可以是例如注射泵，其中胰岛素储器为小注射器的形式，并且胰岛素组合物通过可移动活塞的活动来分配。可以使用多种机械装置将适当的力施加到活塞上以精确地递送所需剂量，包括(但不限于)机电作用、压电作用或电化学作用(经由电化学形成气体的膨胀)。可选择的是，本发明系统可以依赖于不同的泵送机械装置，其不需要注射器和活塞，例如蜡致动技术(Cellnovo，WO2015114374)或来自Tandem的MICRO-
技术，以确保剂量的准确递送。
本发明系统可以以设定的基础速度将胰岛素组合物递送给哺乳动物。在一个实施方案中，泵以设定的基础速度将组合物中的胰岛素化合物递送至哺乳动物，所述基础速度为例如0.1-20U/hr，例如1-20U/hr，例如1-10U/hr，例如0.1-10U/hr。本发明系统可以任选包含用于控制基础速度的控制器。
系统的泵以脉冲递送组合物，其中脉冲体积为0.5μL或更小。在一个实施方案中，脉冲体积为0.2μL或更小。在一个实施方案中，脉冲体积为0.05μL或更小，例如0.001-0.5μL，例如0.005-0.5μL，例如0.005-0.05μL。
在一个实施方案中，每次脉冲递送0.001-1U，例如0.001-0.1U的胰岛素化合物。泵的此类脉冲可以递送0.05-50ng，例如0.5ng，例如1ng，例如5ng，例如10ng，例如20ng，例如50ng的非离子表面活性剂。优选地，递送的胰岛素化合物的剂量(U)与脉冲体积(μL)之间的比例为至少0.4:1，例如至少0.5:1，例如至少0.6:1。在一个实施方案中，泵将每小时递送10-1000个脉冲，例如10-500个，例如10-250个，例如10-200个，例如10-150个，例如10-100个，例如10-75个，例如10-50个脉冲。在特别的实施方案中，泵将每小时递送10-100个脉冲。在一个实施方案中，泵将每小时递送20-1000个脉冲，例如20-500个，例如20-250个，例如20-200个，例如20-150个，例如20-100个，例如20-75个，例如20-50个脉冲。在特别的实施方案中，泵将每小时递送20-100个脉冲。在一个实施方案中，泵将每小时递送30-1000个脉冲，例如每小时30-500个，例如30-100个，例如30-75个，例如30-50个脉冲。在特别的实施方案中，泵将每小时递送30-100个脉冲。在一个实施方案中，泵将每小时递送40-1000个脉冲，例如40-250个，例如100-500个，例如100-1000个，例如500-1000个脉冲。在特别的实施方案中，泵将每小时递送40-100个脉冲。本发明系统可以任选包含用于控制脉冲的大小和频率的控制器。
系统的泵可以以推注剂量将组合物中的胰岛素化合物递送至哺乳动物。推注剂量的施用应当适合地在进食前15分钟(即进餐开始之前)和进食后15分钟(即进餐结束之后)之间的时间窗进行。在一个实施方案中，推注剂量为1-100U，例如1-10U，例如2-20U，例如5-50U，例如10-100U，例如50-100U。
包含用于利用所述泵递送的水性液体药物组合物的系统的储器通常具有至多3mL，例如3mL，例如2mL，例如1mL的总体积。系统可以包含一个或多个另外的储器。在一个实施方案中，另外的储器包含水性液体药物组合物，其包含作为活性成分的胰岛素化合物。在另一个实施方案中，另外的储器包含水性组合物，该水性组合物包含不是胰岛素化合物的活性成分。
系统的储器保持在容器中，例如筒或注射器。容器可以是系统的可更换的或可再填充的组件。系统可以任选还包括葡萄糖传感器和控制装置，以基于从葡萄糖传感器接收的信息引导泵递送一定剂量的胰岛素化合物。葡萄糖传感器以规则的间隔，例如每5分钟，提供葡萄糖读数。这被称为连续葡萄糖监测(CGM)。
本发明的系统可以是开环系统或闭环系统。
在开环系统中，输注泵提供预定量的胰岛素，并且期望佩带者基于CGM读数手动调整剂量，以确保葡萄糖水平保持在所需范围内。
在闭环系统中，一次性传感器测量间质葡萄糖水平，间质葡萄糖水平通过无线传输反馈到胰岛素泵中，胰岛素泵由控制胰岛素递送到皮下组织中的算法控制。在此类系统中，佩带者参与保持血葡萄糖控制是最少的。此类闭环系统有时被称为人工胰。闭环系统算法的成功在很大程度上取决于泵中使用的胰岛素化合物的起效速度。起效越快，算法越能精确地校正胰岛素水平，以确保血葡萄糖尽可能保持在正常范围内。
本发明的另一方面是医用输注泵系统，包含含有多个剂量的组合物的储器和适于自动或远程操作的泵，以便在自动或远程操作时，将一个或多个剂量的组合物例如皮下或肌内施用到身体中。此类装置可以佩带在身体的外部或植入身体中。
在一个实施方案中，系统可以佩带在身体的表面上。适合地，系统被佩带在身体表面上1天或更长，例如2天或更长，例如3天或更长，例如5天或更长，例如7天或更长。
系统可以包含与泵或至少一个储器流体连通的至少一个套管或针，用于将胰岛素组合物皮下输注到哺乳动物中。
在一个实施方案中，套管或针经由管连接到泵的主体。
在一个实施方案中，套管或针是泵的固有部分。在将泵连接到皮肤上之后，通常通过从远程装置编程启动泵，自动插入套管。在一个实施方案中，系统是贴片泵系统。
在另一个实施方案中，将系统植入体内。
医用输注泵系统提供了用于保持胰岛素活性所需环境。例如，此类系统的储器暴露于温暖(如果植入，37℃，如果佩带在身体上，温度稍低)、搅动(由于身体的运动)和剪切应力(由于泵的操作)。
在一个实施方案中，在使用中，即在泵的操作期间3天或更多天，例如3天，例如5天或更多天，例如5天，例如7天或更多天，例如7天，例如10天或更多天，例如10天，例如14天或更多天，例如14天，例如21天或更多天，例如21天，例如28天，本发明系统的组合物比在不存在非离子表面活性剂的情况下更稳定。例如，在使用中，即在泵的操作期间3天或更多天，例如3天，例如5天或更多天，例如5天，例如7天或更多天，例如7天，例如10天或更多天，例如10天，例如14天或更多天，例如14天，例如21天或更多天，例如21天，例如28天，本发明系统的组合物比在不存在烷基糖苷的相同组合物形成更少的可见颗粒和/或可溶性聚集物。
在一个实施方案中，所述使用中的稳定性通过在所述天数之后在储器中存在更少的可见颗粒和/或可溶性聚集物来指示。在一个实施方案中，所述稳定性通过在所述天数之后以脉冲剂量存在更少可见颗粒和/或可溶性聚集物来指示。
可见颗粒和可溶性聚集物可以通过视觉评估评分方法A和SEC(参见通用方法)来确定。
系统可以任选还包含葡萄糖传感器和控制装置，以基于从葡萄糖传感器接收的信息引导泵递送一定剂量的胰岛素化合物。
在一个实施方案中，系统将组合物皮下施用至哺乳动物。在本发明的一个方面，提供系统在所述哺乳动物中治疗糖尿病中的用途。在一个实施方案中，哺乳动物是人。
在另一个实施方案中，提供了治疗糖尿病的方法，其包括使用本发明的系统经由泵给需要的哺乳动物施用有效量的含有胰岛素化合物的组合物。适合地，哺乳动物是人。
本发明系统的组合物可以通过混合各成分来制备。例如，可以将胰岛素化合物溶于包含其它组分的水性组合物中。可选择的是，可以将胰岛素化合物溶于强酸(通常是HCl)中，在溶解之后用包含其它组分的水性组合物稀释，然后加入碱(例如NaOH)将pH调节至所需的pH。作为该方法的变通实施方案，可以在稀释步骤之前进行中和酸溶液的步骤，然后可以不必在稀释步骤之后调节pH(或者可以仅需要小的调节)。
在本发明的另一个方面，提供了非离子表面活性剂，例如烷基糖苷改善胰岛素化合物在医用输注泵系统中的水性液体药物组合物中的稳定性的用途，所述医用输注泵系统包括泵和用于通过所述泵递送至哺乳动物的水性组合物，其中组合物包含(i)胰岛素化合物、(ii)离子锌和(iii)非离子表面活性剂。
在本发明的进一步的方面，提供了改善通过医用输注泵施用的胰岛素化合物的稳定性的方法，其包括将非离子表面活性剂加入包含胰岛素化合物和离子锌的水性液体药物组合物中。
在至少一些实施方案中，本发明的系统预期具有一个或多个以下有利的性质：
·系统可以递送速效或超速效的高强度胰岛素；
·系统由于适合地小同时递送速效或超速效胰岛素来改善使用者的便利性；
·系统可以使用延长的时间周期，例如3天或更长，从而改善使用者的便利性；
·系统可以通过减少可见颗粒和/或来源于胰岛素化合物的可溶性聚集物的形成而使阻塞的发生率最小化；
·系统的组合物在使用期间具有良好的物理稳定性，例如作为植入系统或佩带在身体上的系统使用若干天之后；
·系统的组合物在储存时具有良好的物理稳定性，特别是通过HMWS(例如可见颗粒和/或可溶性聚集物)的量测量时；
·系统的组合物在储存时具有良好的化学稳定性，特别是通过相关产品(例如脱酰胺产物)的量来测量时；
·当施用给个体时，系统的组合物具有快速的作用速度，通常比正常人胰岛素快；
·系统的组合物具有快速的作用速度，通常与具有100U/mL的胰岛素化合物浓度的标准组合物一样快；
·系统的组合物具有高胰岛素浓度，同时保持快速的作用速度。
缩写
DETA 二亚乙基三胺
EDTA 乙二胺四乙酸
EGTA 乙二醇四乙酸
HPLC 高效液相色谱
HMWS 高分子量物质
RP 反相
SEC 尺寸排阻色谱
TETA 三亚乙基四胺
PD 药效学
PK 药代动力学
实施例
通用方法
(a)尺寸排阻色谱(SEC)
使用Waters ACQUITY H-class Bio 
系统(使用1.7μm EthyleneBridged Hybrid 
孔填充材料，300mm×4.6mm柱)进行胰岛素制剂的超高效尺寸排阻色谱。将柱子在0.65mg/mL L-精氨酸、20％v/v乙腈、15％v/v冰醋酸流动相中进行平衡，以0.4mL/分钟对10μL用0.01M HCl酸化的样品进行分析，使用276nm UV检测。所有分析均在环境温度进行。
(b)反相色谱(RP-HPLC)
采用Waters ACQUITY H-class Bio 
系统(使用1.7μm EthyleneBridged Hybrid颗粒，用C18配体三官能团固定的
孔树脂，50mm×2.1mm柱)进行超高效反相色谱。将胰岛素样品在82％w/v Na2SO4、18％v/v乙腈，pH 2.3的流动相中结合，并且用50％w/v Na2SO4、50％v/v乙腈梯度流洗脱。将2μL样品用0.01M HCl酸化，并且以0.61mL/分钟进行分析，使用214nm UV检测。所有分析均在40℃进行。
(c)糖尿病猪药代动力学/药效学模型：测定作用速度的方法
使用10只雄性糖尿病Yucatan小型猪。给猪皮下注射测试组合物的样品，并且就注射而言在多个时间点(分钟)取血(1或2mL)，直到注射之后约240分钟。对于药效学性质，对血清的葡萄糖进行分析(使用商购可获得的血糖仪)。对于药代动力学性质，使用采用免疫测定测定血清中的胰岛素浓度。
为了评价组合物的生物等效性，对该研究中使用的整组10只猪计算TMAX(即，达到最大血清胰岛素浓度的时间)的平均值和相应标准偏差。类似地，对该研究中使用的整组10只猪计算T1/2MAX(即，达到半数最大浓度的时间)的平均值和相应标准偏差。接着，使用Student t-检验(95％置信区间)进行任意两个测试组合物之间的生物等效性评价。如果应用于两个样品的结果群体的t-检验的p-值为≥0.05，则该样品被认为是生物等效的，如果结果<0.05，则该样品被认为是非生物等效的。
(d)视觉评估
使用2.9.20.European Pharmacepoeia Monograph(颗粒污染：可见颗粒)适合地检测可见颗粒。所需装置由包括下述的观察台组成：
·以垂直位置安装的适当尺寸的亚光黑色面板
·挨着所述黑色面板以垂直位置安装的适当尺寸的无眩光白色面板
·可调灯座，装有合适的、有阴影的白光源和适合的光散射器(含两个13W荧光管、每个荧光管长度为525mm的观察照明器是适合的)。观察点的光照强度维持在2000lux至3750lux之间。
从容器除去任何粘附的标签，并且对其外部进行洗涤和干燥。将容器轻轻涡旋或倒置，确保不引入气泡，并且将其在白色面板前观察约5秒。在黑色面板前重复该过程。记录存在的任何颗粒。
视觉评分分级如下：
视觉评估评分方法A
视觉评分1：澄清溶液，实际上无颗粒
视觉评分2：～5个非常小的颗粒
视觉评分3：～10-20个非常小的颗粒
视觉评分4：20-50个颗粒，包括较大颗粒
视觉评分5：>50个颗粒，包括较大颗粒
虽然视觉评分为4和5的样品中的颗粒在正常光下的偶然视觉评估时是明显可检测的，但是视觉评分为1-3的样品在相同评价时通常显示是澄清溶液。视觉评分为1-3的样品被认为“合格”；视觉评分为4-5的样品被认为“不合格”。
实施例1-实施例组合物
可以制备下述实施例组合物：
实施例A：
实施例A1：表面活性剂＝十二烷基麦芽糖苷(0.05mg/mL)
实施例A2：表面活性剂＝聚山梨酯20(
20)(0.05mg/mL)
实施例A3：表面活性剂＝聚乙二醇(2)十二烷基醚(
L4)(0.05mg/mL)
实施例B：
实施例B1：表面活性剂＝十二烷基麦芽糖苷(0.05mg/mL)
实施例B2：表面活性剂＝聚山梨酯20(
20)(0.05mg/mL)
实施例B3：表面活性剂＝聚乙二醇(2)十二烷基醚(
L4)(0.05mg/mL)
实施例C：
实施例C1：表面活性剂＝十二烷基麦芽糖苷(0.05mg/mL)
实施例C2：表面活性剂＝聚山梨酯20(
20)(0.05mg/mL)
实施例C3：表面活性剂＝聚乙二醇(2)十二烷基醚(
L4)(0.05mg/mL)
实施例D：
实施例D1：表面活性剂＝十二烷基麦芽糖苷(0.05mg/mL)
实施例D2：表面活性剂＝聚山梨酯20(
20)(0.05mg/mL)
实施例D3：表面活性剂＝聚乙二醇(2)十二烷基醚(
L4)(0.05mg/mL)
实施例E：
实施例E1：表面活性剂＝十二烷基麦芽糖苷(0.05mg/mL)
实施例E2：表面活性剂＝聚山梨酯20(
20)(0.05mg/mL)
实施例E3：表面活性剂＝聚乙二醇(2)十二烷基醚(
L4)(0.05mg/mL)
实施例F：
实施例F1：表面活性剂＝十二烷基麦芽糖苷(0.05mg/mL)
实施例F2：表面活性剂＝聚山梨酯20(
20)(0.05mg/mL)
实施例F3：表面活性剂＝聚乙二醇(2)十二烷基醚(
L4)(0.05mg/mL)
实施例G：
实施例G1：表面活性剂＝十二烷基麦芽糖苷(0.05mg/mL)
实施例G2：表面活性剂＝聚山梨酯20(
20)(0.05mg/mL)
实施例G3：表面活性剂＝聚乙二醇(2)十二烷基醚(
L4)(0.05mg/mL)
实施例H：
实施例H1：表面活性剂＝十二烷基麦芽糖苷(0.05mg/mL)
实施例H2：表面活性剂＝聚山梨酯20(
20)(0.05mg/mL)
实施例H3：表面活性剂＝聚乙二醇(2)十二烷基醚(
L4)(0.05mg/mL)
实施例I：
实施例I1：表面活性剂＝十二烷基麦芽糖苷(0.05mg/mL)
实施例I2：表面活性剂＝聚山梨酯20(
20)(0.05mg/mL)
实施例I3：表面活性剂＝聚乙二醇(2)十二烷基醚(
L4)(0.05mg/mL)
实施例J：
实施例J1：表面活性剂＝十二烷基麦芽糖苷(0.05mg/mL)
实施例J2：表面活性剂＝聚山梨酯20(
20)(0.05mg/mL)
实施例J3：表面活性剂＝聚乙二醇(2)十二烷基醚(
L4)(0.05mg/mL)
实施例K：
实施例K1：表面活性剂＝十二烷基麦芽糖苷(0.05mg/mL)
实施例K1：表面活性剂＝聚山梨酯20(
20)(0.05mg/mL)
实施例K2：表面活性剂＝聚乙二醇(2)十二烷基醚(
L4)(0.05mg/mL)
实施例L：
实施例L1：表面活性剂＝十二烷基麦芽糖苷(0.05mg/mL)
实施例L1：表面活性剂＝聚山梨酯20(
20)(0.05mg/mL)
实施例L2：表面活性剂＝聚乙二醇(2)十二烷基醚(
L4)(0.05mg/mL)
实施例M：
实施例M1：表面活性剂＝十二烷基麦芽糖苷(0.05mg/mL)
实施例M1：表面活性剂＝聚山梨酯20(
20)(0.05mg/mL)
实施例M2：表面活性剂＝聚乙二醇(2)十二烷基醚(
L4)(0.05mg/mL)
实施例N：
实施例N1：表面活性剂＝十二烷基麦芽糖苷(0.05mg/mL)
实施例N1：表面活性剂＝聚山梨酯20(
20)(0.05mg/mL)
实施例N2：表面活性剂＝聚乙二醇(2)十二烷基醚(
L4)(0.05mg/mL)
实施例O：
实施例P：
实施例Q：
实施例R：
实施例O至R：*胰岛素化合物＝门冬胰岛素或赖脯胰岛素或赖谷胰岛素或重组人胰岛素
上述组合物的制备方法：
将胰岛素粉末加入水中，并且加入HCl直至粉末完全溶解(pH必须<3以实现完全溶解)。加入ZnCl2至所需水平。一旦溶解，将pH调节至约7，并且用水调节体积以使得胰岛素的浓度为2×所需浓度。然后，将组合物与另外赋形剂的混合物(所有都为2×所需浓度)以1:1(v/v)混合。
实施例2-在柠檬酸三钠、L-组氨酸和焦磷酸根的存在下，十二烷基麦芽糖苷和聚
山梨酯80对于门冬胰岛素(1000U/mL)稳定性的作用
在存在和不存在十二烷基麦芽糖苷或聚山梨酯80下，在包含柠檬酸三钠(44mM)、L-组氨酸(22mM)或焦磷酸根(22mM)的组合物中研究门冬胰岛素(1000U/mL)的稳定性。所有组合物(除了基于
组合物的对照，参见下文)还包含苯酚(15.9mM)、间甲酚(15.9mM)、磷酸钠(2mM)、甘油(174mM)、氯化钠(10mM)和离子锌(197μg/mL，排除抗衡阴离子，作为ZnCl2)，并且调节至pH 7.4。
为了对比，该研究中还包括在100U/mL商购门冬胰岛素产品
的组合物中的门冬胰岛素(1000U/mL)的组合物。使用与该试验中研究的所有其它1000U/mL组合物相同的方法制备该组合物，并且含有商购
产品的赋形剂。调节离子锌的浓度以确保门冬胰岛素和离子锌之间的比例与100U/mL 
产品中相同。因此，该组合物包含磷酸钠(7mM)、甘油(174mM)、氯化钠(10mM)、苯酚(15.9mM)、间甲酚(15.9mM)和离子锌(197μg/mL，排除抗衡阴离子)，并且调节至pH 7.4。
已经显示(表1)，使用视觉评估评分方法A，柠檬酸三钠、L-组氨酸或焦磷酸根的存在导致门冬胰岛素的颗粒形成速度相当大地增加。十二烷基麦芽糖苷的存在减缓了去稳定作用。聚山梨酯80也显示出稳定作用，尽管程度与十二烷基麦芽糖苷不同。
表1：在指定温度储存之后，使用视觉评估评分方法A对门冬胰岛素(1000U/mL)组合物进行的视觉评分
*离子强度计算考虑了组合物中除锌结合物质(柠檬酸三钠、L-组氨酸或焦磷酸根)和胰岛素化合物之外的所有离子，利用式I。
实施例3-在存在和不存在柠檬酸三钠/十二烷基麦芽糖苷组合的情况下，NaCl浓
度对门冬胰岛素(1000U/mL)稳定性的作用
研究了在存在和不存在柠檬酸三钠(44mM)/十二烷基麦芽糖苷(50μg/mL)组合的情况下，NaCl浓度对门冬胰岛素(1000U/mL)稳定性的作用。所有组合物还包含苯酚(15.9mM)、间甲酚(15.9mM)、磷酸钠(2mM)、离子锌(197μg/mL，排除抗衡阴离子，作为ZnCl2)，并且调节至pH 7.4。
组合物包含甘油(174mM)或NaCl(150mM)或者甘油和NaCl的混合物作为张力修饰剂(参见表2)。包含甘油和NaCl的混合物的组合物中的甘油浓度小于174mM，以便组合物的总容量渗透摩尔浓度保持与仅包含甘油的组合物相同。
已经显示(表2)：在不存在和存在柠檬酸三钠(44mM)/十二烷基麦芽糖苷(50μg/mL)组合的情况下，门冬胰岛素(1000U/mL)的稳定性受到NaCl的存在的不利影响。在不存在柠檬酸三钠(44mM)/十二烷基麦芽糖苷(50μg/mL)组合的情况下，使用甘油(174mM)和甘油(154mM)/NaCl(10mM)混合物作为张力修饰剂的稳定性是相当的。然而，当使用150mM NaCl时，观察到稳定性受到相当大的损害。有趣地，仅在2-8℃时观察到损害，其中在150mM NaCl的存在下观察到颗粒形成速度显著提高。在存在柠檬酸三钠(44mM)/十二烷基麦芽糖苷(50μg/mL)组合的情况下，也观察到增加NaCl浓度对门冬胰岛素(1000U/mL)稳定性的不利影响。虽然在包含甘油(174mM)和甘油(154mM)/NaCl(10mM)混合物作为张力修饰剂的组合物之间仅观察到小差异，但是包含甘油(154mM)/NaCl(50mM)混合物的组合物显示稳定性在2-8℃显著受损。
因此，证实了1000U/mL门冬胰岛素组合物的离子强度升高导致颗粒形成速度提高。
有趣地，在较低浓度(例如100U/mL)的门冬胰岛素下没有观察到该作用，其中组合物的离子强度的增加实际上可以改善组合物的稳定性(数据没有显示)。类似地，对于赖脯胰岛素，虽然保持在1000U/mL浓度的低离子强度时提供了改善的稳定性，但是在较低浓度的赖脯胰岛素(例如，100U/mL)下没有观察到该作用(数据没有显示)。
表2：在指定温度储存之后，使用视觉评估评分方法A对门冬胰岛素(1000U/mL)组合物进行的视觉评分
*离子强度计算考虑了组合物中除锌结合物质(柠檬酸三钠)和胰岛素化合物之外的所有离子，利用式I。
实施例4：柠檬酸根源和组合物pH对门冬胰岛素(1000U/mL)稳定性的比较
研究了柠檬酸根阴离子源和组合物pH对门冬胰岛素(1000U/mL)稳定性的作用。将柠檬酸和柠檬酸三钠作为柠檬酸根阴离子源进行比较。在pH7.8测试包含柠檬酸的组合物，并且在pH 7.4测试包含柠檬酸三钠的组合物。两种组合物还包含苯酚(15.9mM)、间甲酚(15.9mM)、磷酸钠(2mM)、甘油(174mM)、十二烷基麦芽糖苷(50μg/mL)和离子锌(197μg/mL，排除抗衡阴离子，作为ZnCl2)。
显示(表3)柠檬酸根源和pH对门冬胰岛素稳定性具有的影响最小。包含柠檬酸的组合物(pH 7.8)似乎在30℃在8-周时间点非常微弱地更稳定。
表3：在指定温度储存之后，使用视觉评估评分方法A对门冬胰岛素(1000U/mL)组合物进行的视觉评分。
*离子强度计算考虑了组合物中除锌结合物质(柠檬酸三钠、柠檬酸)和胰岛素化合物之外的所有离子，利用式I。
实施例5：在十二烷基麦芽糖苷的存在下，柠檬酸浓度对门冬胰岛素(1000U/mL)稳
定性作用的研究
研究了在十二烷基麦芽糖苷(0.05mg/mL)的存在下柠檬酸浓度对门冬胰岛素(1000U/mL)稳定性的作用。所有测试组合物还包含苯酚(15.9mM)、间甲酚(15.9mM)、磷酸钠(2mM)、甘油(174mM)、十二烷基麦芽糖苷(0.05mg/mL)和离子锌(197μg/mL，排除抗衡阴离子，作为ZnCl2)，并且调节至pH 7.8。
显示(表4)在十二烷基麦芽糖苷(0.05mg/mL)的存在下，柠檬酸浓度从0升高至44mM对门冬胰岛素(1000U/mL)的稳定性仅有非常小的影响。在整个试验期间，在2-8℃和37℃没有观察到作用，并且在30℃与包含0和11mM柠檬酸的组合物相比，包含22、33和44mM柠檬酸的组合物中颗粒形成速度仅非常轻微地略高。
表4：在指定温度储存之后，使用视觉评估评分方法A对门冬胰岛素(1000U/mL)组合物进行的视觉评分。
*离子强度计算考虑了组合物中除锌结合物质(柠檬酸)和胰岛素化合物之外的所有离子，利用式I。
实施例6：在不同浓度的柠檬酸的存在下，最佳浓度的十二烷基麦芽糖苷和聚山梨
酯80对门冬胰岛素(1000U/mL)稳定性的研究
研究了在不同浓度的柠檬酸和不同浓度的十二烷基麦芽糖苷或聚山梨酯80的存在下门冬胰岛素(1000U/mL)的稳定性。所有测试组合物都还包含苯酚(15.9mM)、间甲酚(15.9mM)、磷酸钠(2mM)、甘油(174mM)和离子锌(197μg/mL，排除抗衡阴离子，作为ZnCl2)，并且调节至pH 7.8。测试了三个浓度的柠檬酸(44、66和88mM)和四个浓度的每种非离子表面活性剂以及相应的不含表面活性剂的组合物。
发现门冬胰岛素(1000U/mL)组合物中的颗粒形成速度与44至88mM范围的柠檬酸浓度成比例，较低的44mM柠檬酸浓度是最适合的(表5)。虽然十二烷基麦芽糖苷和聚山梨酯80的存在导致颗粒形成速度降低，但是发现十二烷基麦芽糖苷在抑制颗粒形成方面比聚山梨酯80更有效。较低浓度的十二烷基麦芽糖苷(0.05和0.1mg/mL)似乎在抑制颗粒形成方面比较高浓度(0.2和0.3mg/mL)更有效。相反，在聚山梨酯80的情况下，较高浓度(0.3和0.5mg/mL)显示出比较低浓度(0.05和0.1mg/mL)更强的降低颗粒形成速度的能力。
表5：在指定温度下储存之后，使用视觉评估评分方法A对门冬胰岛素(1000U/mL)组合物进行的视觉评分
*离子强度计算考虑了组合物中除锌结合物质(柠檬酸)和胰岛素化合物之外的所有离子，利用式I。
实施例7-在存在和不存在柠檬酸根和十二烷基麦芽糖苷下，门冬胰岛素(100和
1000U/mL)组合物的药效学和药代动力学性质的比较
使用糖尿病猪药代动力学/药效学模型比较下述组合物中门冬胰岛素的药效学和药代动力学性质(参见通用方法(c))：
·在目前市售
(100U/mL)速效产品组合物中的门冬胰岛素(100U/mL)
·在目前市售
(100U/mL)速效产品组合物中的门冬胰岛素(1000U/mL)
·在包含22mM柠檬酸三钠和0.1mg/mL十二烷基麦芽糖苷的本发明系统的组合物中的门冬胰岛素(1000U/mL)
·在包含44mM柠檬酸三钠和0.1mg/mL十二烷基麦芽糖苷的本发明系统的组合物中的门冬胰岛素(1000U/mL)
所有测试组合物均包含苯酚(15.9mM)和间甲酚(15.9mM)，并且调节至pH 7.4。每种组合物的另外组分都列在表6中。
表6：试验的门冬胰岛素组合物中另外的组分。
*不包含抗衡阴离子的贡献
组合物7A-7D的药效学性质显示在图1中。已经显示，将市售的
产品组合物中的门冬胰岛素浓度从100U/mL升高至1000U/mL导致起效更慢。这与以前报道的速效胰岛素的葡萄糖降低作用的剂量依赖性延迟一致(例如de la
等人，Pharmacokinetics and Pharmacodynamics of High-Dose Human Regular U-500InsulinVersus Human Regular U-100 Insulin in Healthy Obese Subjects,Diabetes Care,34,pp 2496-2501,2011)。还显示(图1)包含44mM柠檬酸三钠和0.1mg/mL十二烷基麦芽糖苷的门冬胰岛素组合物(1000U/mL)产生了与市售的
产品组合物(100U/mL)获得的相当的药效学性质。此类葡萄糖开始降低的加速在包含22mM柠檬酸三钠和0.1mg/mL十二烷基麦芽糖苷的组合物中没有观察到，表明该浓度的柠檬酸根太低，以至于在该门冬胰岛素浓度下不能获得加速作用。
组合物7A、7B和7D的药代动力学性质(图2)与药效学性质一致，显示将市售的
产品组合物中门冬胰岛素的浓度从100U/mL升高至1000U/mL导致血清胰岛素水平较慢地升高，而包含44mM柠檬酸三钠和0.1mg/mL十二烷基麦芽糖苷的组合物产生了与市售的
产品组合物(100U/mL)所获得的性质相当的性质。没有测试组合物7C的药代动力学性质。
有关组合物7A、7B和7D的药代动力学性质的TMAX和T1/2MAX平均值和标准偏差(SD)显示在下表7中。
表7：关于组合物7A、7B和7D的药代动力学性质的TMAX和T1/2MAX平均值和标准偏差(SD)
| T<sub>MAX</sub>(平均值) | T<sub>MAX</sub>(SD) | T<sub>1/2MAX</sub>(平均值) | T<sub>1/2MAX</sub>(SD) | |
| 7A | 25.71 | 8.38 | 8.01 | 2.35 |
| 7B | 90.83 | 21.68 | 28.67 | 8.02 |
| 7D | 20.71 | 6.07 | 7.00 | 3.53 |
进行Student’s t-检验的结构以评价组合物7A、7B和7D之间的生物等效性，显示在下表8中。组合物7A和7D显示是生物等效的，而组合物7A和7B以及组合物7B和7D显示是非生物等效的。
表8：组合物7A、7B和7D的药代动力学性质的生物等效性t-检验分析。
| T<sub>MAX</sub> p-值 | T<sub>1/2MAX</sub> p-值 | |
| 7A对7B | 0.0118 | 0.0115 |
| 7A对7D | 0.2507 | 0.3762 |
| 7B对7D | 0.0177 | 0.0107 |
实施例8-在搅拌应激下，表面活性剂对玻璃小瓶中门冬胰岛素(1000U/mL)稳定性
的作用
研究在25℃，在搅拌应激下，表面活性剂对于门冬胰岛素稳定性的作用。将门冬胰岛素制剂(1000U/mL)置于具有溴丁基橡胶塞的1型玻璃小瓶中。将小瓶置于定轨振荡器中，并且以110RPM(25℃)搅拌。使用视觉评估评分方法A测试样品的稳定性。所有制剂均包含门冬胰岛素(1000U/mL)、苯酚(15.9mM)、间甲酚(15.9mM)、甘油(174mM)、离子锌(197μg/mL-排除抗衡阴离子，作为ZnCl2)和磷酸钠(2mM)，并且调节至pH 7.4。其它成分显示在表9中。
表9：门冬胰岛素(1000U/mL)制剂(8A-8J)中另外的成分
显示(表10)在22mM柠檬酸三钠的存在和不存在下，烷基糖苷特别是十二烷基麦芽糖苷的存在导致门冬胰岛素颗粒形成的速度显著更慢。其它非离子表面活性剂(聚山梨酯80和泊洛沙姆188)也显示出稳定作用，尽管与烷基糖苷的程度不同。
表10：在25℃搅拌(110RPM)之后，使用视觉评估评分方法A对门冬胰岛素(1000U/mL)制剂进行的视觉评分。
| 制剂 | 1天 | 2天 | 3天 | 7天 |
| 8A | 4 | 5 | 5 | 5 |
| 8B | 2 | 3 | 4 | 5 |
| 8C | 3 | 4 | 5 | 5 |
| 8D | 1 | 1 | 1 | 2 |
| 8E | 1 | 2 | 3 | 4 |
| 8F | 5 | 5 | 5 | 5 |
| 8G | 2 | 2 | 3 | 5 |
| 8H | 4 | 5 | 5 | 5 |
| 8I | 1 | 1 | 1 | 3 |
| 8J | 1 | 2 | 3 | 3 |
实施例9-在搅拌应激下，表面活性剂对输注泵储器中门冬胰岛素(1000U/mL)稳定
性的作用
研究在25℃，在搅拌应激下，表面活性剂对输注泵储器中的门冬胰岛素稳定性的作用。将2mL等分试样的门冬胰岛素制剂(1000U/mL)置于3mL聚丙烯输注泵储器(MMT-332A)中。将该储器置于定轨振荡器上，并且以110RPM(25℃)搅拌。该试验设计用于模拟在使用医用输注泵期间所经历的应激。使用视觉评估评分方法A测试样品的稳定性。所有制剂均包含门冬胰岛素(1000U/mL)、苯酚(15.9mM)、间甲酚(15.9mM)、甘油(174mM)、离子锌(197μg/mL-排除抗衡阴离子，作为ZnCl2)和磷酸钠(2mM)，并且调节至pH 7.4。其它成分显示在表11中。
表11：门冬胰岛素(1000U/mL)制剂(9A-9J)中另外的成分
| 制剂 | 柠檬酸钠(mM) | 表面活性剂(均在50μg/mL) |
| 9A | 0 | 无 |
| 9B | 0 | 聚山梨酯80 |
| 9C | 0 | 泊洛沙姆188 |
| 9D | 0 | 十二烷基麦芽糖苷 |
| 9E | 0 | 癸基吡喃葡萄糖苷 |
| 9F | 44 | 无 |
| 9G | 44 | 聚山梨酯80 |
| 9H | 44 | 泊洛沙姆188 |
| 9I | 44 | 十二烷基麦芽糖苷 |
| 9J | 44 | 癸基吡喃葡萄糖苷 |
显示(表12)在22mM柠檬酸三钠的存在和不存在下，烷基糖苷特别是十二烷基麦芽糖苷的存在导致门冬胰岛素颗粒形成的速度显著更慢。其它非离子表面活性剂(聚山梨酯80和泊洛沙姆188)也显示出稳定作用，尽管与烷基糖苷的程度不同。
表12：在25℃搅拌(110RPM)之后，使用视觉评估评分方法A对聚丙烯输注泵储器中门冬胰岛素(1000U/mL)制剂进行的视觉评分。
实施例10-使用输注泵连续泵送包含十二烷基麦芽糖苷的门冬胰岛素(1000U/mL)
组合物
将门冬胰岛素制剂(1000U/mL)置于3mL聚丙烯输注泵储器(MMT-332A)中。将储器放置在Minimed Paradigm胰岛素输注泵中。通过泵的作用，使用0.25μL脉冲以每分钟1次脉冲的频率分配储器的内容物。对分配的部分进行视觉评估。测试两种制剂。两种制剂都包含门冬胰岛素(1000U/mL)、苯酚(15.9mM)、间甲酚(15.9mM)、甘油(174mM)、离子锌(197μg/mL-排除抗衡阴离子，作为ZnCl2)和磷酸钠(2mM)，并且调节至pH 7.4。一种制剂还包含柠檬酸钠(44mM)。另一种制剂不包含柠檬酸钠。使用视觉评估评分方法A，在泵送5天之后两种制剂都评分为视觉评分1。
实施例11-在多种应激条件下，表面活性剂对医用输注泵系统储库中的门冬胰岛
素的稳定性的作用
在30℃和37℃，在搅拌和不搅拌的情况下，研究表面活性剂对医用输注泵系统储器中门冬胰岛素稳定性的作用。使用定轨振荡器(100rpm)进行样品搅拌。在这些应激条件下，在有和没有顶部空间(最少0.5mL)下，测试所有组合物。通过尺寸排阻色谱(可溶性聚集物的形成)和通过视觉评估评分方法A(可见颗粒的形成)测试样品的稳定性。该试验被设计为模拟在使用医用输注泵系统期间所经受的应激。使用三种不同浓度的胰岛素-100U/mL、500U/mL和1000U/mL测试稳定性。所有测试的组合物均包含苯酚(15.9mM)、间甲酚(15.9mM)、甘油(300mM)和磷酸钠(2mM)，并且调节至pH 7.4。另外的成分显示在表13中。所有应激条件下的测试方案显示在表14中。
表13：门冬胰岛素组合物(11A-11AQ)中的其它成分。所有组合物均包含苯酚(15.9mM)、间甲酚(15.9mM)、甘油(300mM)和磷酸钠(2mM)，并且调节至pH 7.4。
*排除抗衡阴离子，作为ZnCl2。
表14：组合物8A-8AQ的测试方案
实施例12-在使用医用输注泵系统的泵送作用期间，表面活性剂对门冬胰岛素稳
定性的作用
在30℃和37℃，在搅拌和不搅拌的情况下，在胰岛素泵的泵送作用期间，研究表面活性剂对医用输注泵系统储器中门冬胰岛素稳定性的作用。使用定轨振荡器(100rpm)进行样品搅拌。将胰岛素组合物(有或没有表面活性剂)转移到泵系统储器中。然后，将储器置于胰岛素泵系统中，将泵系统置于温育器中(30℃或37℃)，并且以设定的基础速度泵送胰岛素组合物长达14天。将通过泵作用从储器中移出的胰岛素组合物收集在玻璃容器中，并且使用尺寸排阻色谱(可溶性聚集物的形成)和通过视觉评估评分方法A(可见颗粒的形成)以一定间隔进行分析。使用三种不同浓度的胰岛素-100U/mL、500U/mL和1000U/mL测试胰岛素稳定性。所有测试的组合物均包含苯酚(15.9mM)、间甲酚(15.9mM)、甘油(300mM)和磷酸钠(2mM)，并且调节至pH 7.4。另外的成分显示在表15中。将所有应激条件下的测试方案显示在表16中。
表15：门冬胰岛素组合物(12A-12AQ)中另外的成分。所有组合物均包含苯酚(15.9mM)、间甲酚(15.9mM)、甘油(300mM)和磷酸钠(2mM)，并调节至pH 7.4。
*排除抗衡阴离子，作为ZnCl2。
表16：组合物9A-9AQ的测试方案。
实施例13-在多种应激条件下，表面活性剂对在医学输液泵系统储器中的赖脯胰
岛素稳定性的作用
使用赖脯胰岛素代替门冬胰岛素重复实施例11的方案。
实施例14-在使用医用输注泵系统的泵送作用期间，表面活性剂对赖脯胰岛素稳
定性的作用
使用赖脯胰岛素代替门冬胰岛素重复实施例12的方案。
实施例15-脉冲精确度研究
研究使用100U/mL和1000U/mL的胰岛素组合物的三个不同脉冲体积的医用输注泵系统的脉冲精确度。在存在和不存在非离子表面活性剂下比较精确度。使用包含位于坚固的低振动台上的微量分析天平的微重量分析系统。在使用之前，进行天平内部校准，并且所有测量都是在室温进行。将输注泵置于天平外部，并且连接到通向天平室的输注线。在天平内，输注线装有针，其末端浸没在预填充玻璃容器中的水中。在水表面上使用石蜡层以防止蒸发。以设定的脉冲数/小时启动泵，并且以一定间隔记录容器重量增加。重量测量的间隔小于泵的脉冲频率间隔。然后，分析超过200个脉冲递送的每个离散脉冲的单脉冲精确度(偏离预期脉冲体积的百分比)。另外，通过对历经预定观察时间窗的离散脉冲误差求平均值来分析历经持续时期的平均脉冲精确度。使用含有和不含非离子表面活性剂的100U/mL和1000U/mL胰岛素组合物比较单脉冲和平均脉冲精确度。
在整个说明书和随后的权利要求书中，除非上下文另有要求，否则词语“包括”和其变体例如“包含”和“含有”应理解为暗示包括所述的整数、步骤、整数集合或步骤集合，但不排除任何其它整数、步骤、整数集合或步骤集合。
如本文的短语例如“A和/或B”中使用的术语“和/或”意指包括A和B二者；A或B；A(单独)；和B(单独)。同样，如在短语例如“A、B和/或C”中使用的术语“和/或”意指囊括下述每一种实施方案：A、B和C；A、B或C；A或C；A或B；B或C；A和C；A和B；B和C；A(单独)；B(单独)；和C(单独)。
将引用的所有公开物、专利、专利申请、互联网站点和登记号/数据库序列(包括多核苷酸和多肽序列)的全部内容引入本文作为参考用于所有目的，其程度与每个单独的公开物、专利、专利申请、互联网站点或登记号/数据库序列被具体地和独立地指明被引入作为参考相同。
序列表
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Claims (86)
1.医用输注泵系统，包含泵和含有水性液体药物组合物的储器，所述水性液体药物组合物通过所述泵递送至哺乳动物，其中组合物包含(i)浓度为400U/mL或更高的胰岛素化合物，(ii)离子锌，和(iii)非离子表面活性剂，并且其中所述泵以脉冲递送组合物，其中脉冲体积为0.5μL或更少。
2.根据权利要求1的系统，其中胰岛素化合物不是甘精胰岛素。
3.根据权利要求1的系统，其中胰岛素化合物是赖脯胰岛素。
4.根据权利要求1的系统，其中胰岛素化合物是门冬胰岛素。
5.根据权利要求1的系统，其中胰岛素化合物是谷赖胰岛素。
6.根据权利要求1的系统，其中胰岛素化合物是重组人胰岛素。
7.根据权利要求1的系统，其中胰岛素化合物不是重组人胰岛素。
8.根据权利要求1至7中任一项的系统，其中胰岛素化合物的存在浓度为400-1000U/mL，例如500-1000U/mL，例如600-1000U/mL，例如700-1000U/mL，例如800-1000U/mL，例如900-1000U/mL，例如1000U/mL。
9.根据权利要求1至8中任一项的系统，其中离子锌的存在浓度为基于组合物中胰岛素化合物的重量计大于0.05％重量的锌。
10.根据权利要求9的系统，其中离子锌的存在浓度为基于组合物中胰岛素化合物的重量计大于0.5％重量的锌。
11.根据权利要求10的系统，其中离子锌的存在浓度为基于组合物中胰岛素化合物的重量计0.5-1％重量的锌。
12.根据权利要求1至11中任一项的系统，其中组合物还包含1mM或更高浓度的锌结合物质，选自在25℃具有对于锌离子结合而言的logK范围为4.5-12.3的物质。
13.根据权利要求1至12中任一项的系统，其中组合物基本上不含EDTA和在25℃具有对于锌离子结合而言的logK大于12.3的任何其它锌结合物质。
14.根据权利要求12或13的系统，其中锌结合物质选自柠檬酸根、焦磷酸根、天冬氨酸根、谷氨酸根、半胱氨酸、胱氨酸、谷胱甘肽、乙二胺、组氨酸、DETA和TETA。
15.根据权利要求14的系统，其中锌结合物质为柠檬酸根。
16.根据权利要求15的系统，其中柠檬酸根源为柠檬酸。
17.根据权利要求12至16中任一项的系统，其中具有对于锌离子结合而言的logK范围为4.5-12.3的锌结合物质以1-50mM的浓度存在。
18.根据权利要求12至17中任一项的系统，其中离子锌与锌结合物质的摩尔比为1:3至1:175。
19.根据权利要求12或权利要求13的系统，其中1mM或更高浓度的锌结合物质选自在25℃具有对于锌离子结合而言的logK范围为4.5-10的物质。
20.根据权利要求12或权利要求13的系统，其基本上不含在25℃具有对于锌离子结合而言的logK为10-12.3的锌结合物质。
21.根据权利要求1至20中任一项的系统，其中非离子表面活性剂为聚山梨酯表面活性剂，例如聚山梨酯80。
22.根据权利要求1至20中任一项的系统，其中非离子表面活性剂为烷基糖苷。
23.根据权利要求22的系统，其中烷基糖苷选自十二烷基麦芽糖苷、十二烷基葡萄糖苷、辛基葡萄糖苷、辛基麦芽糖苷、癸基葡萄糖苷、癸基麦芽糖苷、癸基吡喃葡萄糖苷、十三烷基葡萄糖苷、十三烷基麦芽糖苷、十四烷基葡萄糖苷、十四烷基麦芽糖苷、鲸蜡基葡萄糖苷、鲸蜡基麦芽糖苷、蔗糖单辛酸酯、蔗糖单癸酸酯、蔗糖单十二烷酸酯、蔗糖单十三烷酸酯、蔗糖单十四烷酸酯和蔗糖单十六烷酸酯。
24.根据权利要求23的系统，其中烷基糖苷为十二烷基麦芽糖苷或癸基吡喃葡萄糖苷。
25.根据权利要求23的系统，其中烷基糖苷为十二烷基麦芽糖苷。
26.根据权利要求1至21中任一项的系统，其中非离子表面活性剂为聚山梨酯表面活性剂，例如聚山梨酯20。
27.根据权利要求1至21中任一项的系统，其中非离子表面活性剂为聚乙二醇的烷基醚。
28.根据权利要求27的系统，其中聚乙二醇的烷基醚选自聚乙二醇(2)十二烷基醚、聚乙二醇(2)油基醚和聚乙二醇(2)十六烷基醚。
29.根据权利要求1至21中任一项的系统，其中非离子表面活性剂为聚乙二醇和聚丙二醇的嵌段共聚物。
30.根据权利要求29的系统，其中聚乙二醇和聚丙二醇的嵌段共聚物为泊洛沙姆188、泊洛沙姆407、泊洛沙姆171或泊洛沙姆185。
31.根据权利要求1至21中任一项的系统，其中非离子表面活性剂为聚乙二醇的烷基苯基醚。
32.根据权利要求31的系统，其中聚乙二醇的烷基苯基醚为4-(1,1,3,3-四甲基丁基)苯基聚乙二醇。
33.根据权利要求1至32中任一项的系统，其中非离子表面活性剂的存在浓度为1-1000μg/mL，例如5-500μg/mL、10-200μg/mL、10-100μg/mL或约50μg/mL。
34.根据权利要求33的系统，其中非离子表面活性剂的存在浓度为10-400μg/mL，例如20-400μg/mL、50-400μg/mL、10-300μg/mL、20-300μg/mL、50-300μg/mL、10-200μg/mL、20-200μg/mL、50-200μg/mL、10-100μg/mL、20-100μg/mL或50-100μg/mL。
35.根据权利要求1至34中任一项的系统，其中组合物还包含张力修饰剂。
36.根据权利要求35的系统，其中张力修饰剂为不带电荷的张力修饰剂。
37.根据权利要求36的系统，其中不带电荷的张力修饰剂选自海藻糖、甘露醇、甘油和1,2-丙二醇。
38.根据权利要求37的系统，其中不带电荷的张力修饰剂为甘油。
39.根据权利要求1至38中任一项的系统，其中组合物包含<10mM的氯离子(例如氯化钠)，例如<9mM、<8mM、<7mM、<6mM或<5mM，或基本上不含氯离子(例如氯化钠)。
40.根据权利要求1至39中任一项的系统，其中组合物的离子强度为<40mM，例如<30mM、<20mM或<10mM，其中离子强度是根据式I计算的：
其中cx为离子x的摩尔浓度(mol L-1)，zx为离子x电荷的绝对值，并且求和覆盖了组合物中存在的所有离子(n)，其中对于计算目的，应当忽略胰岛素化合物和锌结合物质(如果存在)的贡献。
41.根据权利要求1至40中任一项的系统，其中组合物基本上是等渗的。
42.根据权利要求1至41中任一项的系统，其中组合物的pH范围为5.5至9.0。
43.根据权利要求42的系统，其中组合物的pH范围为7.0至7.5，例如7.4。
44.根据权利要求42的系统，其中组合物的pH范围为7.6至8.0，例如7.8。
45.根据权利要求1至44中任一项的系统，其中组合物包含磷酸盐缓冲剂，例如磷酸钠。
46.根据权利要求1至45中任一项的系统，其中组合物还包含防腐剂。
47.根据权利要求46的系统，其中防腐剂选自苯酚、间甲酚、氯甲酚、苯甲醇、对羟基苯甲酸丙酯、对羟基苯甲酸甲酯、苯扎氯铵和苄索氯铵。
48.根据权利要求1至47中任一项的系统，其中组合物还包含烟酰胺。
49.根据权利要求1至48中任一项的系统，其中组合物还包含烟酸或其盐。
50.根据权利要求1至49中任一项的系统，其中组合物还包含曲罗尼尔或其盐。
51.根据权利要求1的系统，其中组合物包含(i)浓度为400U/mL或更高的胰岛素化合物，(ii)离子锌，(iii)任选作为锌结合物质的柠檬酸根，浓度为1mM或更高，和(iv)非离子表面活性剂；并且其中组合物基本上不含EDTA和在25℃具有对于锌离子结合而言的logK大于12.3的任何其它锌结合物质。
52.根据权利要求51的系统，其中柠檬酸根在组合物中的存在浓度为30-60mM。
53.根据权利要求1的系统，其中组合物包含(i)胰岛素化合物，浓度为400-1000U/mL，例如500-1000U/mL，(ii)离子锌，(iii)任选作为锌结合物质的柠檬酸根，浓度为1mM或更高，和(iv)非离子表面活性剂；并且其中组合物基本上不含EDTA和在25℃具有对于锌离子结合而言的logK大于12.3的任何其它锌结合物质。
54.根据权利要求53的系统，其中柠檬酸根在组合物中的存在浓度为30-60mM。
55.根据权利要求1至54中任一项的系统，其中组合物包含浓度为400-1000U/mL，例如500-1000U/mL的胰岛素化合物，并且其中组合物与包含浓度为100U/mL的胰岛素化合物的标准组合物是生物等效的。
56.根据权利要求1至54中任一项的系统，其中在使用系统施用之后，胰岛素化合物进入哺乳动物血流中的吸收与包含浓度为100U/mL的胰岛素化合物的标准组合物是生物等效的。
57.根据权利要求1至54中任一项的系统，其中由使用系统给哺乳动物施用给定量的胰岛素化合物引起的葡萄糖降低响应与包含浓度为100U/mL的胰岛素化合物的标准组合物是生物等效的。
58.根据权利要求1至57中任一项的系统，包含用于控制给哺乳动物施用组合物的剂量和频率的控制器。
59.根据权利要求1至58中任一项的系统，其中泵以设定的基础速度例如0.1-20U/hr给哺乳动物递送组合物中的胰岛素化合物。
60.根据权利要求1至59中任一项的系统，其中脉冲体积为0.2μL或更小，例如0.05μL或更小。
61.根据权利要求60的系统，其中脉冲体积为0.005-0.05μL。
62.根据权利要求1至61中任一项的系统，其中每个脉冲递送0.001-1U，例如0.001-0.1U的胰岛素化合物。
63.根据权利要求1至62中任一项的系统，其中每个脉冲递送0.05-50ng，例如0.5ng的非离子表面活性剂。
64.根据权利要求1至63中任一项的系统，其中递送的胰岛素化合物的剂量(U)和脉冲体积(μL)之间的比例为至少0.4:1，例如至少0.5:1，例如至少0.6:1。
65.根据权利要求1至64中任一项的系统，其中泵递送10-1000个脉冲/小时，例如10-500，例如10-250，例如10-200，例如10-150，例如10-100，例如10-75，例如10-50个脉冲/小时。
66.根据权利要求1至58中任一项的系统，其中泵以推注剂量将组合物中的胰岛素化合物递送给哺乳动物。
67.根据权利要求66的系统，其中推注剂量为1-100U。
68.根据权利要求1至67中任一项的系统，其中储器具有至多3mL，例如3mL，例如2mL，例如1mL的总体积。
69.根据权利要求1至68中任一项的系统，包含一个或多个其它储器。
70.根据权利要求69的系统，其中一个或多个其它储器包含含有胰岛素化合物作为活性成分的水性液体药物组合物。
71.根据权利要求69或70的系统，其中一个或多个其它储器包含含有不是胰岛素化合物的活性成分的水性液体药物组合物。
72.根据权利要求1至71中任一项的系统，其是开环系统或闭环系统。
73.根据权利要求1至72中任一项的系统，其中系统佩带在身体的表面上。
74.根据权利要求1至73中任一项的系统，其中系统佩带在身体的表面上1天或更长，例如2天或更长，例如3天或更长，例如5天或更长，例如7天或更长。
75.根据权利要求1至74中任一项的系统，其包含与泵或至少一个储器流体连通的至少一个套管或针，用于将胰岛素组合物皮下输注到哺乳动物中。
76.根据权利要求1至75中任一项的系统，其中系统是贴片泵系统。
77.根据权利要求1至72中任一项的系统，其中系统被植入身体中。
78.根据权利要求1至77中任一项的系统，其中在使用中，即在泵运行3天或更长期间，组合物比不存在非离子表面活性剂的相同组合物更稳定(例如形成更少的可见颗粒和/或可溶性聚集物)。
79.根据权利要求1至78中任一项的系统，其中系统还包含葡萄糖传感器和控制装置，以基于从葡萄糖传感器接收的信息引导泵递送一定剂量的胰岛素化合物。
80.根据权利要求79使用的系统，其中系统将组合物皮下施用于哺乳动物。
81.根据权利要求1至80中任一项的系统，用于治疗所述哺乳动物的糖尿病。
82.根据权利要求81使用的系统，其中哺乳动物为人。
83.治疗糖尿病的方法，其包括使用根据权利要求1至80中任一项的系统经由泵给需要的哺乳动物施用有效量的含有胰岛素化合物的组合物。
84.根据权利要求83的方法，其中哺乳动物为人。
85.非离子表面活性剂用于改善医用输注泵系统中水性液体药物组合物中胰岛素化合物的稳定性的用途，所述医用输注泵系统包含泵和利用所述泵递送至哺乳动物的水性组合物，其中组合物包含(i)胰岛素化合物，(ii)离子锌，和(iii)非离子表面活性剂。
86.改善通过医用输注泵系统施用的胰岛素化合物的稳定性的方法，其包括在包含胰岛素化合物和离子锌的水性液体药物组合物中加入非离子表面活性剂。
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