CN102423295B - 一种含有长春西汀的小容量注射液组合物及其制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明属于药物制剂领域，涉及一种含有长春西汀的小容量注射液组合物及其制备方法，其注射液组成为：长春西汀，酸性氨基酸或酸性氨基酸盐、山梨醇、苯甲醇、注射用水。本发明尽可能地减少了长春西汀小容量注射液辅料的种类及用量，增加了该品静脉注射的安全性，同时，本发明工艺中，增加在配液、精滤过程中通二氧化碳保护的工艺，对长春西汀小容量注射液的稳定性有帮助。

Description

一种含有长春西汀的小容量注射液组合物及其制备方法
技术领域
本发明属于药物制剂领域，涉及一种含有长春西汀的小容量注射液组合物及其制备方法。
背景技术
长春西汀属于心脑血管药物。长春西汀注射液的临床应用范围广。临床常用于：(1) 脑外伤及脑部术后脑功能的恢复。(2) 各种急慢性缺血性脑血管疾病。(3) 短暂性一次性脑供血不足。(4)各种脑中风(梗塞与出血性)的恢复性治疗。(5) 各种脑炎后遗症，癫痫发作。(6) 各种类型的认知障碍，老年性血管性痴呆。(7) 冠心病、动脉硬化及血液粘稠度异常。(8) 其他循环障碍性疾病(如眼科、儿科、ICU、糖尿病)。(9)脑循环障碍引发的感情和意识疾患如焦虑、抑郁、记忆力减退等。
长春西汀小容量注射液不可肌肉注射，稀释后用于静脉注射。
医药界人士都知道，用于静脉注射的注射液，注射液中应尽可能地减少辅料的种类及用量,因为辅料进入静脉会增加患者的用药风险。
但是，目前国内已上市的长春西汀小容量注射液，含有山梨醇 苯甲醇、酒石酸、焦亚硫酸钠、维生素C等众多辅料，上述辅料中维生素C为抗氧剂、助溶剂，焦亚硫酸钠为抗氧剂；山梨醇为渗透压调节剂、物理稳定剂，苯甲醇为局部止痛剂、有抗菌防腐作用，酒石酸pH值调节剂、助溶剂。
如何尽可能地减少长春西汀小容量注射液辅料的种类及用量，是我们急待解决的课题。
发明内容
本发明的目的就是尽可能地减少长春西汀小容量注射液辅料的种类及用量。以增加患者用药的安全性。
我们选择酸性氨基酸或酸性氨基酸盐作为长春西汀小容量注射液的辅料，酸性氨基酸或酸性氨基酸盐包括赖氨酸、盐酸半胱氨酸、盐酸精氨酸，这些酸性氨基酸或酸性氨基酸盐有一个共同的特点：
（1）具有酸性。长春西汀为白色或微黄色结晶性粉末，几乎不溶于水，但在酸性条件下溶解，因此酸性氨基酸或酸性氨基酸盐可作为助溶剂。
（2）具有抗氧性。长春西汀不稳定，易氧化，水解，因此酸性氨基酸或酸性氨基酸盐可作为抗氧剂使长春西汀小容量注射液稳定。
（3）有益于人体。这些酸性氨基酸或酸性氨基酸盐是人体必需的氨基酸，对人体是有益的。
本发明用酸性氨基酸或酸性氨基酸盐取代已上市长春西汀小容量注射液配方中维生素C、焦亚硫酸钠、酒石酸。
我们还发现：在制备长春西汀小容量注射液的配液、精滤工艺中，增加通二氧化碳保护的工艺，对长春西汀小容量注射液的稳定性更好，其效果优于不通气体或者通氮气，见表1。
本发明为一种含有长春西汀的小容量注射液，其组成为：长春西汀、酸性氨基酸或酸性氨基酸盐、山梨醇、苯甲醇、注射用水。
酸性氨基酸或酸性氨基酸盐包括赖氨酸、盐酸半胱氨酸、盐酸精氨酸。
长春西汀与酸性氨基酸或酸性氨基酸盐的配料比为：1: 1-3 W/W较好。
我们发现：按本发明制备长春西汀的小容量注射液，长期稳定性考察，注射液是稳定的，按本发明制备长春西汀的小容量注射液在溶血性方面要优于上市配方制备的长春西汀注射液。因此，比上市配方制备的长春西汀注射液更安全。
本发明的一种含有长春西汀的小容量注射液小容量注射液，其制备方法如下：
（1）配液：取应配液体积10%的70-80℃注射用水，通二氧化碳保护下，加入酸性氨基酸或酸性氨基酸盐，搅拌溶解后，再按配方量的105%加入主药长春西汀搅拌至溶液澄清，加山梨醇、苯甲醇，加入活性炭10g搅拌10分钟，静置20分钟，过滤，脱炭，本工艺过程中一直连续通二氧化碳，二氧化碳连续从溶液中鼓泡逸出；
补加注射用水至全量，通二氧化碳保护下，搅匀，测pH值，pH值应为3.0-4.0，如pH值偏高或者偏低，应用盐酸或碳酸氢钠液调整至pH值3.0-4.0，本工艺过程中一直连续通二氧化碳，二氧化碳连续从溶液中鼓泡逸出；
（2）精滤：分别用0.45μm、0.22μm微孔滤膜过滤，滤后通二氧化碳至饱和；
（3）灌封：调整灌装机的刻度后，充氮灌装熔封；
（4）121℃、灭菌15分钟，，检漏，包装。
一.稳定性试验1：考察制备长春西汀的小容量注射液工艺中通二氧化碳对药液稳定性的影响：
A是按本发明实施例1制备长春西汀小容量注射液，
B是按本发明实施例1制备长春西汀小容量注射液，但配液、精滤工艺中，改为通氮气，
C 是按本发明实施例1制备长春西汀小容量注射液，但配液、精滤工艺中，不通气体，
用本公司生产的长春西汀原料药，批号100201（有关物质0.027%）分别按照A B C 工艺制备得到a b c三个长春西汀的小容量注射液，比较a b c在灌封后、灭菌后的有关物质变化，见表1
表1：
样品 原料药有关物质 灌封后有关物质 灭菌后有关物质
a 0.027% 0.028% 0.031%
b 0.027% 0.035% 0.045%
c 0.027% 0.045% 0.062%
结论：从表1可以看出：制备长春西汀的小容量注射液，通二氧化碳使得注射液在灌封后、灭菌后增加量远小于通氮气，不通气体。因此，配液、精滤工艺中，增加通二氧化碳保护的工艺，对长春西汀小容量注射液的稳定性更好。
二.稳定性试验2：按本发明实施例1制备长春西汀的小容量注射液，进行长期稳定性，结果见表2：
表2：长春西汀注射液规格2ml:10mg 
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结果表明：按本发明制备长春西汀的小容量注射液，长期稳定性考察，注射液是稳定的。
长春西汀的小容量注射液有关物质检测方法：
照高效液相色谱法(中国药典2010年版二部附录VD)测定，用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂，以甲醇:碳酸铵溶液(1.75→1000ml):乙醚(62:30:3)为流动相；检测波长273nm。
三.长春西汀注射液家兔红细胞体外溶血性试验—本发明配方与已上市配方的比较。
1 试验方法
1-1 动物分组与识别
选择健康家兔1只，体重2.4kg。
1-2 2%红细胞悬液制备
选择健康家兔，取新鲜血液数毫升，放入三角烧瓶中，用玻璃棒搅动血液以除去纤维蛋白使成脱纤血液，然后转入离心管内，再用生理盐水冲洗3次，每次加10ml生理盐水，混匀后1500转/分钟离心5分钟，除去上清液，沉淀的红细胞再用生理盐水按上述方法洗涤2 ~ 3次，直至上清液不显红色为止。然后按所得红细胞的容积，用生理盐水配制成2%的混悬液供试验用。
常规体外试管法
各组各取试管6支，进行编号，1、2号管为本发明实施例1制备长春西汀注射液，3、4号管为按已上市配方制备的长春西汀注射液（规格 2ml:10mg，配方为：2ml注射液中含有长春西汀10mg，山梨醇160mg苯甲醇20mg, 酒石酸5mg, 焦亚硫酸钠3mg.维生素C 2mg），5号管为阴性对照，6号管为阳性对照。按表1配比量依次加入2%红细胞悬液和生理盐水、蒸馏水，混匀后，立即置37℃恒温箱放置30分钟，然后分别加入不同量的药液。摇匀后，置37℃恒温箱中观察4小时，1小时内每隔15分钟观察一次。2 ~ 4小时，每隔1小时观察一次反应结果。各规格长春西汀注射液（0.06mg/ml）按表1进行加样，观察。
表3  长春西汀注射液溶血性试验观察记录表
注：表中用“－”表示不溶血，“+”表示溶血。
结果与分析：阳性对照管6完全溶血，1-4号管4小时内均未出现溶血和凝集现象。
在本试验条件下，本发明配方及已上市配方的长春西汀注射液在体外对兔红细胞均无溶血作用，未引起红细胞凝聚。
分光光度法测定并计算溶血率
  分光光度法
试验方法同上述体外试管法试验。
结果观察：将体外试管法试验中温育观察了4小时的各管溶液离心，取上清，在分光光度计上545nm处，以生理盐水为空白，读取各管的OD值。
结果判断：用下式计算各试验管的溶血率%。
溶血率(%)=(ODt - ODnc) / (ODpc - ODnc)×100%
式中，ODt：试验管吸光度；  
      ODnc：阴性对照管吸光度；
      ODpc：阳性对照管吸光度。
参考评价标准：溶血率 > 5%表明有溶血发生，并进行统计学处理。
计算结果：
本发明实施例1制备的长春西汀注射液：检测出的最高溶血率为1.3%
上市配方制备的长春西汀注射液：检测出的最高溶血率为1.7%
结论：从溶血率数据可以看出：本发明实施例1制备的长春西汀注射液在溶血性方面要优于上市配方制备的长春西汀注射液。
具体实施方式
下面实施例用于进一步叙述本发明，但不作任何限制。
实施例1：制备长春西汀的小容量注射液（规格 2ml:10mg）
处方：
长春西汀                                           5g
盐酸半胱氨酸                                       10g
山梨醇                                             80g
苯甲醇                                             10g
注射用水加到                                     1000ml
制备工艺：
（1）配液：取100ml70-80℃注射用水，通二氧化碳保护下，加入盐酸半胱氨酸10g，搅拌溶解后，加入主药长春西汀5.25g，搅拌至溶液澄清，加入山梨醇80g，苯甲醇10g，搅拌至溶液澄清，加入10g活性炭搅拌10分钟，静置20分钟，过滤，脱炭；
补加注射用水至全量，通二氧化碳保护下，搅匀，测pH值，用10％碳酸氢钠液调pH值至3.0-4.0；
（2）精滤：分别用0.45μm、0.22μm微孔滤膜过滤，滤后通二氧化碳至饱和；
（3）灌封：调整灌装机的刻度后，灌装熔封；
（4）121℃、灭菌15分钟，检漏，包装。
实施例2：制备长春西汀的小容量注射液（规格 2ml:20mg）
处方：
长春西汀                                         10g
盐酸精氨酸                                       10g
山梨醇                                           80g
苯甲醇                                           10g
注射用水加到                                   1000ml
制备工艺：
（1）配液：取100ml70-80℃注射用水，通二氧化碳保护下，加入盐酸精氨酸10g，搅拌溶解后，加入主药长春西汀10.5g，搅拌至溶液澄清，加入山梨醇80g，苯甲醇10g，搅拌至溶液澄清，加入10g活性炭搅拌10分钟，静置20分钟，过滤，脱炭；
补加注射用水至全量，通二氧化碳保护下，搅匀，测pH值，用盐酸液调pH值至3.0-4.0；
（2）精滤：分别用0.45μm、0.22μm微孔滤膜过滤，滤后通二氧化碳至饱和；
（3）灌封：调整灌装机的刻度后，灌装熔封；
（4）121℃、灭菌15分钟，检漏，包装。
实施例3：制备长春西汀的小容量注射液（规格 5ml:30mg）
处方：
长春西汀                                         6g
赖氨酸                                           18g
山梨醇                                           80g
苯甲醇                                           10g
注射用水加到                                   1000ml
制备工艺：
（1）配液：取100ml70-80℃注射用水，通二氧化碳保护下，加入蛋氨酸18g，搅拌溶解后，加入主药长春西汀6.3g，搅拌至溶液澄清，加入山梨醇80g，苯甲醇10g，搅拌至溶液澄清，加入10g活性炭搅拌10分钟，静置20分钟，过滤，脱炭；
补加注射用水至全量，通二氧化碳保护下，搅匀，测pH值，用盐酸液调pH值至3.0-4.0；
（2）精滤：分别用0.45μm、0.22μm微孔滤膜过滤，滤后通二氧化碳至饱和；
（3）灌封：调整灌装机的刻度后，灌装熔封；
（4）121℃、灭菌15分钟，检漏，包装。

Claims (4)

1.一种含有长春西汀的小容量注射液，其原料组成为：长春西汀，酸性氨基酸或酸性氨基酸盐、山梨醇、苯甲醇、注射用水,
酸性氨基酸或酸性氨基酸盐选自:
赖氨酸、盐酸半胱氨酸、盐酸精氨酸；
长春西汀与酸性氨基酸或酸性氨基酸盐的配料比为：1:1-3 W/W；
所述的注射液采用如下方法制备而成：
（1）配液：取应配液体积10%的70-80℃注射用水，通二氧化碳保护下，加入酸性氨基酸或酸性氨基酸盐，搅拌溶解后，再按配方量的105%加入主药长春西汀搅拌至溶液澄清，加山梨醇、苯甲醇，加入活性炭10g搅拌10分钟，静置20分钟，过滤，脱炭，本工艺过程中一直连续通二氧化碳，二氧化碳连续从溶液中鼓泡逸出；
补加注射用水至全量，通二氧化碳保护下，搅匀，测pH值，pH值应为3.0-4.0，如pH值偏高或者偏低，应用盐酸调整至pH值3.0-4.0，本工艺过程中一直连续通二氧化碳，二氧化碳连续从溶液中鼓泡逸出；
（2）精滤：分别用0.45μm、0.22μm微孔滤膜过滤，滤后通二氧化碳至饱和；
（3）灌封：调整灌装机的刻度后，充氮灌装熔封；
（4）121℃、灭菌15分钟，检漏，包装。
2.根据权利要求1所述的含有长春西汀的小容量注射液，其特征在于：其原料组成为：
长春西汀                                           5g
盐酸半胱氨酸                                       10g
山梨醇                                             80g
苯甲醇                                             10g
注射用水加到                                     1000ml。
3.根据权利要求1所述的含有长春西汀的小容量注射液，其特征在于：其原料组成为：
长春西汀                                         10g
盐酸精氨酸                                       10g
山梨醇                                           80g
苯甲醇                                           10g
注射用水加到                                   1000ml。
4.根据权利要求1所述的含有长春西汀的小容量注射液，其特征在于：其原料组成为：
长春西汀                                         6g
赖氨酸                                           18g
山梨醇                                           80g
苯甲醇                                           10g
注射用水加到                                   1000ml。
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