CN101889978A - 含有长春西汀的药用组合物及其制备方法和应用 - Google Patents

Abstract

本发明提供了一种含有长春西汀的药用组合物，及该药用组合物的制备方法及其应用；该组合物含有长春西汀1份，助溶剂0.5-3份，抗氧化剂0.02-0.8份，稳定剂2-20份，血管调节剂1-5份，以及适量Ph调节剂；该组合物主要是用于制备治疗心脑血管疾病。

Description

含有长春西汀的药用组合物及其制备方法和应用

技术领域

本发明涉及医药领域的药用制剂，具体是一种含有长春西汀的注射用组合物的小容量制剂的配方及制备工艺和应用。

背景技术

长春西汀(Vinpocetine)是从长春花中得到的一种天然药物，属吲哚类生物碱，长期以来，长春西汀广泛用于缺血性脑血管疾病的治疗和预防。长春花(Vincamajor，Vincaminor)是常见的类似藤本的长绿地被植物，分布于中南欧等地区，作为药用植物已有近2000年的应用历史，民间用于振作精神、恢复疲劳，特别是衰老有关的同类症状，也用作收敛剂等。长春西汀首先由匈牙利GedeonRichter公司开发成功，后授权世界上多家制药公司生产。该药不仅对预防和治疗脑动脉硬化症、脑缺血性和出血性中风后遗症以及高血压、冠心病的高粘血症有效，而且对研究脑血管疾病的病理生理也有重要价值。

国外多年研究表明，长春西汀除适用于脑供血不足及其不良后果的预防和治疗外，还能改善健康人的精神活动，对功能性的症状如思维混乱、注意力不集中、易激惹、眩晕、视觉和听觉异常、情绪波动等有效，同时又能改善精神状况和记忆力。近两年市场调查显示，基于这些研究结果而开发的新产品不断问世，如Vincaclear TM、VincaSee TM、VincaHear TM、CerebroPlex TM、Memory2000TM等含有长春西汀的复方制剂及Intelectol TM、Vinpocetine RXTM等长春西汀新剂型。

目前，我国已有该品种的小容量注射剂在生产，但是受制于原料及制剂工艺的不完善，经常出现例如变色、有关物质超标等一系列的问题。

发明内容

本发明目的是寻找一种合理有效的长春西汀的配方及工艺以克服现有制剂存在的问题，期望生产质量稳定可控的小容量注射用制剂，尤其是水针剂型。

本发明的配方由长春西汀原料、助溶剂、抗氧剂、稳定剂、血管调节剂、Ph调节剂等组成、并且在配置及灌装过程中全程充防氧化气体保护。

本发明提供了一种含有长春西汀的药用组合物，其中，该组合物含有长春西汀1份，助溶剂0.5-3份，抗氧化剂0.02-0.8份，稳定剂2-20份，血管调节剂1-5份，Ph调节剂；其中，助溶剂为柠檬酸、酒石酸中的一种或其组合；抗氧剂为焦亚硫酸钠、亚硫酸氢钠、VC中的一种或其组合；稳定剂为甘露醇、山梨醇中的一种或其组合；血管调节剂为丙二醇。

以上均为重量份数。其中，长春西汀为组合物的主药，其与为辅料，所用主药和辅料均符合国家相关药品标准。

上述的药用组合物中，所述的所述的助溶剂为柠檬酸、酒石酸的一种或多种；曾经有文件披露含有长春西汀的注射用组合物采用醋酸或抗坏血酸，发明人发现，在本发明中，醋酸的缓冲作用不如柠檬酸，而抗坏血酸容易氧化，本发明采用的酒石酸则相对不容易氧化，此为本发明的创新点之一。

上述药用组合物中，所述抗氧剂优选为焦亚硫酸钠和VC的组合。原因在于，发明人在试验中发现，作为本发明含有长春西汀的药物制剂，抗氧剂VC和焦亚硫酸钠联用效果较好，单用其一反而不如不用，此为本发明独特的创新点之二。

上述的药用组合物中，所述的血管调节剂为丙二醇。尽管有报道披露苯甲醇也可以作为血管调节剂，但发明人经过试验发现，苯甲醇作为注射用药物的辅料，其安全性较差，对血管的刺激性较大，病人往往不易耐受，依顺性差，而丙二醇比苯甲醇的安全性高，在制剂中，丙二醇可以用到10～60％；苯甲醇最高才可用到20％，一般为5～20％，因此，本发明选用对血管刺激小安全性高的丙二醇作为本发明注射用长春西汀制剂的血管调节剂起到了事半功倍的效果，此为本发明的创新点之三。

本发明所述的药用组合物为注射用组合物；优选为注射液。本发明的含有长春西汀的注射液中，Ph调节剂为柠檬酸、酒石酸、氢氧化钠中的一种或多种。

本发明还提供了上述药用组合物的制备方法，其中，该方法包括：

A.先将水用助溶剂配制Ph值为2.5～3.5的溶液；

B.量取配制好的助溶剂溶液，加入长春西汀使溶解；

C.再依次加入抗氧剂、稳定剂、血管调节剂，使溶解，补充水，用PH调节剂调节Ph至3.6-3.9；

D.补充水至所需量，过滤，灭菌。

上述的制备方法中，其全程为充防氧化气体保护的操作过程；所述的防氧化气体为氮气、氢气、二氧化碳的一种或多种。

在对比文件200610152514.4的技术方案中，其选用醋酸、乳酸、抗坏血酸中的一种或混合进行长春西汀的溶解，本申请再现了上述技术方案，在试验中结果发现，首先，溶液的Ph须达到2.9-3.0时长春西汀才能溶解。所以，发明人做了以下方面的筛选：

1、助溶剂的选择，(1)按对比文件说明书中抗坏血酸量加入不溶，单独加抗坏血酸助溶，抗坏血酸的量须达到1.9％(以最终药液体积为100％为基准)，此量VC在灭菌后药液颜色变黄，属于不合格的注射液。(2)按照对比文件说明书记载加入醋酸，酸味很重，影响药品的使用，且药液为淡黄色，体现其作为注射液的指标例如外观不合格。(3)加入柠檬酸的量应达到1.6％(g/ml)主药可溶。(4)加入乳酸溶解性较好，药液较澄清，量约为0.8％，但药液有酸臭味。(5)盐酸作为助溶剂制备出的药液为淡黄色，且盐酸易挥发，Ph值不易稳定。(6)酒石酸作为助溶剂加入量为2.1％。(7)柠檬酸作为助溶剂加入量为1.4％，溶解后药液状态良好。

2、灭菌温度的选择

根据115度30分与121度15分钟灭菌条件(国家对小水针的要求)的比较发现，121度15分钟灭菌条件处理的药品有关物质(非活性物质)低、含量高。但灭后有关物质均升高了约0.1-0.2％。本发明的温度单位“度”均为“摄氏度”。

本发明的产品121度15分钟比115度30分钟的灭菌效果好，即，有关物质低，活性物质高，实验证明121度8分钟比121度15分钟的灭菌效果还要好，在满足F₀＞8的前提下，本发明优选121度8分钟的灭菌条件。

3、物理稳定剂选择

低分子右旋糖苷作为物理稳定剂加入后60度加速后即析出，非常混浊。甘露醇和山梨醇作为物理稳定剂较适合，药液澄清。

4、Ph值

(1)Ph值低于3.3，药液易变黄且有关物质升高。

(2)药液在制备过程中须在后续工艺中用氢氧化钠回调至3.4-3.5，形成缓冲系统，有助于药品的稳定。即，至少要调节至3.4-3.5，否则长期药液稳定性不好，应越趋近于葡萄糖和氯化钠注射液的Ph值为佳。对比文件Ph是2.8-3.6，酸性强对血管刺激大，氯化钠的Ph值是4.5-7.0，葡萄糖的Ph值是3.2-6.5，一般注射液的要求是4.5左右。由此，本发明选择的最终调节的Ph值为3.6以上，根据本发明的主药的特点，优选以超过3.6但不超过3.9的Ph值为最佳。

5、抗氧剂选择

(1)对比文件选用的半胱氨酸加入溶液其灭菌后药液有酸臭味。

(2)VC和焦亚硫酸钠联用效果尤其好，单用其一不如不用。

本发明的优选实施例中，尤其提供了以下制备方法，其中，药用组合物为含有长春西汀1份，助溶剂0.5-2.5份，抗氧化剂0.1-0.3份，稳定剂2-15份，血管调节剂1.5-2.5份和Ph调节剂适量的注射液；其中助溶剂为柠檬酸、酒石酸中的一种或其组合；抗氧剂为焦亚硫酸钠和VC；稳定剂为甘露醇、山梨醇中一种或其组合；血管调节剂为柠檬酸、酒石酸、氢氧化钠中的一种或多种；包括：

A.先用助溶剂将注射用水配制Ph值为2.5～3.5的溶液；

B.量取配制好的助溶剂溶液，加入长春西汀使溶解；

C.再依次加入抗氧剂、稳定剂、血管调节剂，使溶解，补充注射用水，用Ph调节剂调节至Ph不低于3.6但不超过3.9；

D.补注射用水至所需量，加入0.3％活性炭过滤，灭菌。

上述制备方法，以助溶剂的重量为1份(例如1g)为基准，该方法包括：

A.先用助溶剂将注射用水配制Ph值为2.5～3.5的助溶剂溶液，使成50-90份(g)助溶剂溶液；

B.量取配制好的助溶剂溶液60-90份(g)，优选70份(g)助溶剂溶液，加入长春西汀1份(g)使溶解；

C.再依次加入抗氧剂0.2份(g)、稳定剂10份(g)、血管调节剂2份(g)，使溶解，补充注射用水至90份(g)，用Ph调节剂调节至Ph值3.6以上，即，Ph超过3.6但不超过3.9；

D.补注射用水至100份(g)，加入0.3％活性炭过滤，121度灭菌。

配制及灌装全程充防氮气、氢气、二氧化碳等氧化气体保护。

本发明的最优选的组合物的配方(处方)组成、配比及工艺过程：

长春西汀      20.0g

VC            2.0g

甘露醇        100.0g

焦亚硫酸钠    2.0g

丙二醇        20.0g

柠檬酸        适量(20-50g)

氢氧化钠      适量

                            

加注射用水至  2000ml。

工艺过程：配制0.1N柠檬酸(或酒石酸)溶液备用，量取药液总体积70％0.1N柠檬酸溶液(或酒石酸)，将处方量长春西汀加入配液罐内，搅拌使溶解，再依次加入药液总体积0.1％的VC、0.1％的焦亚硫酸钠及5％甘露醇，1％丙二醇，搅拌使溶解，补注射用水至总体积的90％，用0.1N氢氧化钠调节Ph至3.6-3.9，补注射用水至总体积，用0.3％活性炭吸附15-30分钟，过滤并分装，121度灭菌8分钟。(配制过程全程充氮保护)

本发明优选的制备工艺为：用注射用水配制PH值为2.5～3.5的助溶剂溶液适量，量取1400ml配制好的助溶剂溶液加入配液罐，加入20g长春西汀原料，搅拌使溶解，再依次加入2g VC、1.5g～2.5g抗氧剂及50g～200g的稳定剂，5g～30g血管调节剂，搅拌使溶解，补注射用水至1800ml，用Ph调节剂调节Ph至3.6以上但不超过3.9，补注射用水至2000ml，加入0.3％活性炭吸附30分钟，过滤并灌装，121度灭菌8分钟，即得。

本发明的产品可选择121度15分钟灭菌，有关物质低，活性物质高，优选121度8分钟，该温度下灭菌效果比121度15分钟效果更好，数据暂欠奉，在满足F₀＞8的前提下，本发明优选121度8分钟的灭菌条件。

发明人用对比文件200610152514.4的配方工艺重现实验，发现对比文件中所述的注射用水加长春西汀实验现象是基本不溶。说明：本发明优选方法和工艺与该对比文件的技术方案有实质性的不同。

用注射用水配置的助溶剂的Ph值一般为2.0～4.0，优选2.5～3.5。

加入的抗氧剂一般为1g～3g，优选1.5～2.5g。

加入的稳定剂一般为20g～250g，优选50g～200g。

加入的血管调节剂一般为1g～50g，优选5g～30g。

PH调节剂调节后的PH一般应达到3.6～4.2，优选3.7～3.9。

本发明还提供含长春西汀的药用组合物在制备治疗心脑血管疾病的应用。

经过与市售的长春西汀注射液对比，本发明组合物尤其是本发明的小容量注射液与市售长春西汀注射液具有相同功效，且效果优于市售长春西汀注射液。

鉴于本发明采用的实验模型和方法均为常规长春西汀注射液的实验模型和方法，该模型和方法均为成熟的公知的技术，另，由于篇幅所限，数据暂欠奉。

本发明尤其提供了上述含有长春西汀的药用组合物在制备治疗缺血性脑血管疾病中的应用。

具体实施方案

实施例1.

长春西汀    20g      VC            2g

甘露醇      100g     焦亚硫酸钠    2g

丙二醇      20g      柠檬酸        20g

氢氧化钠    适量

                                                       

                                   加注射用水至2000ml

工艺过程：用注射用水配制PH值为2.9的柠檬酸溶液适量，量取1400ml配制好的柠檬酸溶液加入配液罐，加入20g长春西汀原料，搅拌使溶解，再依次加2g VC、2g焦亚硫酸钠及100g甘露醇，20g丙二醇，搅拌使溶解，补注射用水至1800ml，用柠檬酸溶液和氢氧化钠溶液调节Ph值至3.7，补注射用水至2000ml，加入0.3％活性炭吸附30分钟，过滤并灌装，121度灭菌8分钟，即得。(注：配制及灌装过程中需全程充防氧化气体保护)

实施例2：

长春西汀    25g     VC            2g

山梨醇      100g    焦亚硫酸钠    2g

丙二醇      20g     酒石酸        50g

氢氧化钠    适量

                                                    

                                  加注射用水至2000ml

工艺过程：用注射用水配制PH值为2.9的酒石酸溶液适量，量取1400ml配制好的酒石酸溶液加入配液罐，加20g长春西汀原料，搅拌使溶解，再依次加入2g VC、2g焦亚硫酸钠及100g山梨醇，20g丙二醇，搅拌使溶解，补注射用水至1800ml，用酒石酸溶液和氢氧化钠溶液调节PH至3.7，补注射用水至2000ml，加入0.3％活性炭吸附30分钟，过滤并灌装，121度灭菌8分钟，即得。(注：配制及灌装过程中需全程充防氧化气体保护)。

实施例3：

长春西汀    30g     VC            1g

甘露醇      150g    焦亚硫酸钠    3g

丙二醇      40g     柠檬酸        70g

氢氧化钠    适量

                                                      

                                  加注射用水至2000ml

工艺过程与实施例1同。

实施例4：

长春西汀    10g     VC            0.5g

甘露醇      50g     焦亚硫酸钠    3.5g

丙二醇      40g     柠檬酸        70g

氢氧化钠    适量    山梨醇        50g

                                                      

                                  加注射用水至2000ml

工艺过程与实施例1同，只是灭菌温度为121度15分钟，药效相同，有关物质稍微高于121度8分钟得到的产品的有关物质。

实施例5：

长春西汀    35g     VC            0.5g

山梨醇      200g    焦亚硫酸钠    3.5g

丙二醇      40g     柠檬酸        150g

氢氧化钠    适量    亚硫酸氢钠    0.5g

                                              

                                  加注射用水至2000ml

以上旨在进一步说明本发明，并不对本发明的范围加以限制。本领域技术人员对在此公开的实施方案可进行并不偏离本发明范畴和精神的改进和变化。

Claims (10)

1.一种含有长春西汀的药用组合物，其中，该组合物含有长春西汀1份，助溶剂0.5-3份，抗氧化剂0.02-0.8份，稳定剂2-20份，血管调节剂1-5份，Ph调节剂；其中助溶剂为柠檬酸、酒石酸中的一种或其组合；抗氧剂为焦亚硫酸钠、亚硫酸氢钠、VC中的一种或其组合；稳定剂为甘露醇、山梨醇中的一种或其组合；血管调节剂为丙二醇。

2.如权利要求1所述的药用组合物，其中，所述的抗氧剂为焦亚硫酸钠和VC的组合。

3.如权利要求1所述的药用组合物，其中，该组合物为注射用组合物，含有长春西汀1份，助溶剂0.5-2.5份，抗氧化剂0.1-0.3份，稳定剂2-15份，血管调节剂1.5-2.5份，Ph调节剂；其中助溶剂为柠檬酸、酒石酸中的一种或其组合；抗氧剂为焦亚硫酸钠和VC；稳定剂为甘露醇、山梨醇中的一种或其组合；血管调节剂为丙二醇；所述的Ph调节剂为柠檬酸、酒石酸、氢氧化钠中的一种或多种。

4.权利要求1所述的药用组合物的制备方法，其中，该方法包括：

A.先将水配制成Ph值为2.5～3.5的助溶剂溶液；

B.量取配制好的助溶剂溶液，加入长春西汀使溶解；

C.再依次加入抗氧剂、稳定剂、血管调节剂，使溶解，补充水，用PH调节剂调节Ph至3.6-3.9；

D.补充水至所需量，过滤，灭菌。

5.如权利要求4所述的制备方法，其中，该方法的全程为充防氧化气体保护的操作过程。

6.如权利要求4所述的制备方法，其中，所述的防氧化气体为氮气、氢气、二氧化碳的一种或多种。

7.如权利要求4所述的制备方法，其中，所述的药用组合物为含有长春西汀1份，助溶剂0.5-2.5份，抗氧化剂0.1-0.3份，稳定剂2-15份，血管调节剂1.5-2.5份和Ph调节剂适量的注射液；其中助溶剂为柠檬酸、酒石酸中的一种或其组合；抗氧剂为焦亚硫酸钠和VC；稳定剂为甘露醇、山梨醇中的一种或其组合；血管调节剂为柠檬酸、酒石酸、氢氧化钠中的一种或多种；该方法包括：

A.先用助溶剂将注射用水配制Ph值为2.5～3.5的溶液；

B.量取配制好的助溶剂溶液，加入长春西汀使溶解；

C.再依次加入抗氧剂、稳定剂、血管调节剂，使溶解，补充注射用水，用Ph调节剂调节至Ph不低于3.6但不超过3.9；

D.补注射用水至所需量，加入0.3％活性炭过滤，灭菌。

8.如权利要求7所述的制备方法，其中，以助溶剂的重量为1份为基准，该方法包括：

A.先用助溶剂将注射用水配制Ph值为2.5～3.5的溶液，使成50-90份助溶剂溶液；

B.量取配制好的助溶剂溶液60-90份，加入长春西汀1份使溶解；

C.再依次加入抗氧剂0.2份、稳定剂10份、血管调节剂2份，使溶解，补充注射用水至90份，用Ph调节剂调节至Ph不低于3.6但不超过3.9；

D.补注射用水至100份，加入0.3％活性炭过滤，121度灭菌。

9.权利要求1-3任一项所述的含有长春西汀的药用组合物在制备治疗心脑血管疾病中的应用。

10.权利要求1-3任一项所述的含有长春西汀的药用组合物在制备治疗缺血性脑血管疾病中的应用。