CN102716066A - 长春西汀注射液及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种长春西汀注射液及其制备方法，长春西汀注射液由以下组分制备而成：长春西汀10-20份，抗坏血酸0.1-0.45份，抗氧化剂1-5份，助溶剂6-15份，水2000份。其制备方法包括以下步骤：(1)将80％用量的注射用水过滤除氧，加热至40-50℃，加入抗坏血酸、助溶剂和抗氧化剂，搅拌完全溶解；(2)向步骤(1)所得到的溶液中加入长春西汀，搅拌，完全溶解，补足注射用水，用0.3％的活性炭搅拌吸附；(3)121℃，15min灭菌，充氮灌装。本发明的制备方法可以使用121℃15min灭菌，经检测，杂质含量没有明显提高，说明本发明的配方是稳定的，可以应用于工业化生产。较之原有处方，可以采用121℃15min的过度灭菌，确保药物的无菌水平。
Description
技术领域
本发明属于医药制剂领域，涉及一种长春西汀注射液，同时还涉及一种该长春西汀注射液的制备方法。
背景技术
长春西汀，其化学名称为乙基(13as，13bs)-13a-乙基-2，3，5，6-13a，13b六氢-1H-吲哚[3，2，1-de]吡啶[3，2，1-ij][1，5]一二氮杂萘-12-羧酸。分子式：C22H26N2O2，分子量：350.46。长春西汀(Vinpocetine)是一种吲哚类生物碱，大量科学研究证实，它能够选择性改善大脑的血液循环，促进大脑的能量代谢，调节神经递质系统功能，多方面保护大脑免受缺血缺氧的损害，特别适合心脑血管疾病治疗，对衰老所致的脑部疾病也有显著疗效。临床上主要用于改善脑梗塞后遗症、脑出血后遗症、脑动脉硬化症等诱发的各种症状，现已成为欧美国家及日本的常规用药和保健用品。
长春西汀能够(1)抑制磷酸二酯酶-1：长春西汀的首要靶分子就是磷酸二酯酶(PDE)，可以非竞争性地抑制Ca2+/调钙蛋白依赖性cGMP-PDE，增加血管平滑肌松弛的信使cGMP的作用；(2)抑制电压依赖性钠离子通道：钠离子持续进入神经元细胞内可造成神经元的中毒损伤。缺氧时细胞内过多的钠离子可对细胞ATP产生严重影响，细胞内钠离子浓度升高后可激活Na-K-ATP酶，增加细胞的需氧量，破坏ATP的生成；缺血时，钠离子通过电压依赖性通道进入细胞内，导致细胞内能量的进一步恶化。如果在缺氧时发生了神经元的钠离子蓄积，则再灌注产生的氧自由基可进一步加重神经元损害。长春西汀能抑制电压依赖性钠离子通道保护神经元细胞；(3)与谷氨酸受体的交互作用：长春西汀可以取代细胞膜上的[3H]MK-80，保护神经元细胞免受谷氨酸、N-甲基-D-天冬氨酸的损害；(4)体内神经元保护作用：长春西汀具有抗缺氧、抗记忆衰退和抗缺血作用。多项研究已经证实，长春西汀可提高缺氧条件下的生存率。长春西汀具有抗氧化剂作用，可防止自由基和脂质环氧化物的形成。可减轻缺氧引起的记忆和学习功能障碍。长春西汀治疗可缩小缺血造成的坏死范围(达25％)，减少神经元坏死和减少神经元损失；(5)透过血脑屏障：长春西汀注射给药2min后，约有5％的原型药进入脑组织中，主要分布在丘脑和基地神经节等部位。
而长春西汀注射液在生产和储存过程中，容易氧化降解，产生各种降解产物，目前发现的长春西汀主要的降解产物有四种，而且采用121℃过度灭菌，会加速降解产物的出现。目前长春西汀上市注射剂中常加入过多的抗氧化剂，虽然可以有效的保证长春西汀不被降解，但在高温灭菌的条件下也容易氧化降解，产生更多的降解产物，影响溶液的澄清度。另外，长春西汀注射液在长期储存过程中容易产生不溶性颗粒物，影响药品的使用安全，不溶性颗粒的形成显示了延长存储期导致的产品不稳定性，可以造成两类危害，不溶性颗粒进入患者的静脉阻塞静脉血管和静脉给药时造成堵塞过滤器。
由于注射剂在生产过程中需要用到注射用水，虽然经过了除氧和充氮工序，但依然无法排除注射用水中溶解氧的存在。而且注射液最终灭菌环节需要121℃15min灭菌，高热条件会加剧氧化反应的速率。抗坏血酸在阻止长春西汀氧化的同时，会被氧化而产生很多降解产物。因此，如何防止长春西汀被氧化，同时要尽量减少抗坏血酸氧化产物的数量，也就是说如何调节长春西汀与抗坏血酸两者之间的用量是目前长春西汀注射液生产过程中的一个难题。
发明内容
本发明的一个目的在于提供一种安全有效的长春西汀注射液。
为了实现上述目的，本发明的技术方案采用了一种长春西汀注射液，包括长春西汀10-20份，抗坏血酸0.1-0.45份，抗氧化剂1-5份，助溶剂6-15份，水2000份。
所述的水为注射用水。
本发明中每2000ml中含有长春西汀10-20g，抗坏血酸0.1-0.45g，抗氧化剂1-5g，助溶剂6-15g。
所述的助溶剂为柠檬酸、酒石酸、乙酸、乳酸、盐酸或磷酸中的一种或其任意组合。
所述的助溶剂优选柠檬酸或酒石酸。
所述的抗氧化剂为焦亚硫酸钠、亚硫酸氢钠、亚硫酸钠、硫代硫酸钠或乙二胺四乙酸二钠中的一种或其任意组合。
所述的抗氧化剂优选焦亚硫酸钠。
本发明的一种优选技术方案，包括长春西汀10-20份，抗坏血酸0.1-0.45份，酒石酸6-15份，焦亚硫酸钠2份，水2000份。
进一步地，本发明的另一目的在于提供一种安全有效的长春西汀注射液制备方法。
为了实现上述目的，本发明的技术方案采用了一种长春西汀注射液的制备方法，包括以下步骤：
(1)将80％量的注射用水过滤除氧，加热至40-50℃，加入抗坏血酸、助溶剂和抗氧化剂，搅拌完全溶解；
(2)向步骤(1)所得到的溶液中加入长春西汀，搅拌，完全溶解，补足注射用水，用0.3％的活性炭搅拌吸附；
(3)121℃，15min灭菌，充氮灌装。
采用本发明的技术方案，抗坏血酸与长春西汀的合理配比，通过大量实验表面，本发明中各原料的合理配比及组合不仅有助于碱性长春西汀的溶解，而且有很好的抗氧化性能，可以有效抑制在生产和储存过程中长春西汀降解产物的出现。
采用本发明的技术方案在保证长春西汀不被氧化的同时，降低了抗坏血酸的用量。经试验测定，长春西汀的降解产物没有明显增加，但抗坏血酸的降解产物大幅度减少，溶液颜色有明显改观。
经试验对比本发明配方可增强药物组合物的安全性，与其他酸类对比，酒石酸作为助溶剂的长春西汀注射液更加稳定，在较长的时间内产生的不溶性颗粒数量更少，更能确保注射剂使用的安全性。
本发明的制备方法可以使用121℃15min灭菌，经检测，杂质含量没有明显提高，说明本发明的配方是稳定的，可以应用于工业化生产。较之原有处方，可以采用121℃15min的过度灭菌，确保药物的无菌水平。
具体实施方式
实施例1
本实施例中长春西汀注射液的组成为：
长春西汀 10g 抗坏血酸 0.3g
焦亚硫酸钠 2g 酒石酸 6g
其余为注射用水，共制成注射液2000ml。
本实施例的制备方法如下：
(1)80％用量的注射用水过滤除氧，加热至40℃，加入抗坏血酸、酒石酸和焦亚硫酸钠，搅拌完全溶解；
(2)加入长春西汀，搅拌，完全溶解，补足注射用水，用0.3％的活性炭搅拌吸附；
(3)121℃，15min灭菌，充氮灌装。
实施例2
本实施例中长春西汀注射液的组成为：
长春西汀 12g 抗坏血酸 0.1g
焦亚硫酸钠 2g 酒石酸 8g
其余为注射用水，共制成注射液2000ml。
本实施例的制备方法如下：
(1)80％用量的注射用水过滤除氧，加热至45℃，加入抗坏血酸、酒石酸和焦亚硫酸钠，搅拌完全溶解；
(2)加入长春西汀，搅拌，完全溶解，补足注射用水，用0.3％的活性炭搅拌吸附；
(3)121℃，15min灭菌，充氮灌装。
实施例3
本实施例中长春西汀注射液的组成为：
长春西汀 20g 抗坏血酸 0.45g
焦亚硫酸钠 2g 酒石酸 15g
其余为注射用水
共制成注射液2000ml。
本实施例的制备方法如下：
(1)80％用量的注射用水过滤除氧，加热至45℃，加入抗坏血酸、酒石酸和焦亚硫酸钠，搅拌完全溶解；
(2)加入长春西汀，搅拌，完全溶解，补足注射用水，用0.3％的活性炭搅拌吸附；
(3)121℃，15min灭菌，充氮灌装。
实施例4
本实施例中长春西汀注射液的组成为：
长春西汀 10g 抗坏血酸 0.1g
焦亚硫酸钠 3g 乙酸 8g
其余为注射用水，共制成注射液2000ml
本实施例的制备方法如下：
(1)80％用量的注射用水过滤除氧，加热至46℃，加入抗坏血酸、乙酸和焦亚硫酸钠，搅拌完全溶解；
(2)加入长春西汀，搅拌，完全溶解，补足注射用水，用0.3％的活性炭搅拌吸附；
(3)121℃，15min灭菌，充氮灌装。
实施例5
本实施例的长春西汀注射液的组成为：
长春西汀 15g 抗坏血酸 0.45g
亚硫酸氢钠 5g 柠檬酸 9g
其余为注射用水，共制成注射液2000ml
本实施例的制备方法如下：
(1)80％用量的注射用水过滤除氧，加热至48℃，加入抗坏血酸、柠檬酸和亚硫酸氢钠，搅拌完全溶解；
(2)加入长春西汀，搅拌，完全溶解，补足注射用水，用0.3％的活性炭搅拌吸附；
(3)121℃，15min灭菌，充氮灌装。
实施例6
本实施例的长春西汀注射液组成为：
长春西汀 20g 抗坏血酸 0.45g
亚硫酸钠 1g 乳酸 15g
其余为注射用水，，共制成注射液2000ml
本实施例的制备方法如下：
(1)80％用量的注射用水过滤除氧，加热至50℃，加入抗坏血酸、乳酸和亚硫酸钠，搅拌完全溶解；
(2)加入长春西汀，搅拌，完全溶解，补足注射用水，用0.3％的活性炭搅拌吸附；
(3)121℃，15min灭菌，充氮灌装。
实施例7
本实施例长春西汀注射液组成为：
长春西汀 10g 抗坏血酸 0.1g
硫代硫酸钠 3g 1mol/L盐酸 6g
其余为注射用水，，共制成注射液2000ml
本实施例的制备方法如下：
(1)80％用量的注射用水过滤除氧，加热至50℃，加入抗坏血酸、盐酸和硫代硫酸钠，搅拌完全溶解；
(2)加入长春西汀，搅拌，完全溶解，补足注射用水，用0.3％的活性炭搅拌吸附；
(3)121℃，15min灭菌，充氮灌装。
实施例8
本实施例的长春西汀注射液组成为：
长春西汀 15g 抗坏血酸 0.2g
焦亚硫酸钠 5g 磷酸 7g
其余为注射用水，共制成注射液2000ml
本实施例的制备方法如下：
(1)80％用量的注射用水过滤除氧，加热至50℃，加入抗坏血酸、磷酸和焦亚硫酸钠，搅拌完全溶解；
(2)加入长春西汀，搅拌，完全溶解，补足注射用水，用0.3％的活性炭搅拌吸附；
(3)121℃，15min灭菌，充氮灌装。
实施例9
本实施例的长春西汀注射液组成为：
长春西汀 20g 抗坏血酸 0.4g
乙二胺四乙酸二钠 1g 酒石酸 15g
其余为注射用水，共制成注射液2000ml
本实施例的制备方法如下：
(1)80％用量的注射用水过滤除氧，加热至50℃，加入抗坏血酸、酒石酸和乙二胺四乙酸二胺，搅拌完全溶解；
(2)加入长春西汀，搅拌，完全溶解，补足注射用水，用0.3％的活性炭搅拌吸附；
(3)121℃，15min灭菌，充氮灌装。
长春西汀注射液不同处方稳定性和安全性比较
对比样品；实施例1-9
对比实验例1
组成：
长春西汀10g 枸橼酸10g 加水至2000ml
制备方法如下：
(1)80％用量的注射用水过滤除氧，加热至40-50℃，加入柠檬酸，搅拌完全溶解；
(2)加入长春西汀，搅拌，完全溶解，补足注射用水，用0.3％的活性炭搅拌吸附；
(4)121℃，15min灭菌，充氮灌装。
对比实验例2
组成：
长春西汀20g 柠檬酸20g 抗坏血酸2g
焦亚硫酸钠2g 山梨醇100g 丙二醇20g
pH调节剂(NaOH) pH3.7-3.9
制成注射液2000ml
制备方法如下：
(1)80％用量的注射用水过滤除氧，加热至40-50℃，加入抗坏血酸、柠檬酸和焦亚硫酸钠，搅拌完全溶解；
(2)加入长春西汀，搅拌，完全溶解；
(3)加入山梨醇，丙二醇，搅拌溶解，调节pH至3.7-3.9，补足注射用水，用0.3％的活性炭搅拌吸附；
(4)121℃，15min灭菌，充氮灌装。
对比实验例3
组成：
长春西汀10g、酒石酸20g、抗坏血酸1g、焦亚硫酸钠2g、山梨醇100g苯甲醇20g、pH调节剂(NaOH)pH3.0-3.6、制成注射液2000ml
制备方法如下：
(1)80％用量的注射用水过滤除氧，加热至40-50℃，加入抗坏血酸、酒石酸和焦亚硫酸钠，搅拌完全溶解；
(2)加入长春西汀，搅拌，完全溶解；
(3)加入山梨醇，搅拌溶解，调节pH至3.0-3.6，补足注射用水，用0.3％的活性炭搅拌吸附；
(4)121℃，15min灭菌，充氮灌装。
检测方法：
(1)澄清度：黑色背景，采用4500Lx照度下，取各处方成品100瓶进行检测。
(2)pH值：依法测定(中国药典2010版二部附录VI H)各处方制备成品的pH值。
(3)有关物质：取本品适量(约相当于长春西汀50mg)，置100ml量瓶中，加流动相稀释至刻度，摇匀，作为供试品溶液；精密量取1ml，置100ml量瓶中，用流动相稀释至刻度，作为对照溶液。照高效液相色谱法(中国药典2010年版二部附录V D)试验。用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂；以0.2mol/L醋酸铵溶液-乙腈(30∶70)为流动相；检测波长为280nm。理论板数按长春西汀峰计不低于3000。取分离度溶液10μl，注入液相色谱仪，记录色谱图，长春胺乙酯对长春西汀的相对保留时间为0.39，阿朴长春胺对长春西汀的相对保留时间为0.71。精密量取对照溶液与供试品溶液各20μl，分别注入液相色谱仪，记录色谱图至主成分峰保留时间的3倍。
(4)不溶性微粒：采用光阻法，依法测定(中国药典2010版二部附录IX C)各处方制备成品的1ml中粒径＞10μm的不溶性微粒数。
(5)含量：照高效液相色谱法(《中国药典》2010年版二部附录V D)测定。
色谱条件与系统适用性试验 用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂；以甲醇-碳酸铵溶液(1.75g→1000ml)-乙醚(80∶25∶3)为流动相，检测波长为273nm。理论板数按长春西汀
峰计算应不低于2500。长春西汀峰与相邻杂质峰的分离度应符合要求。
测定法精密量取本品适量，用流动相定量稀释制成每1ml约含长春西汀25μg的溶液，摇匀，精密量取20μl，注入液相色谱仪，记录色谱图；另取长春西汀对照品适量，精密称定，加流动相溶解并定量稀释制成每1ml中约含25μg的溶液，同法测定，按外标法以峰面积计算，既得。
试验结果见下表。结果表明本发明的长春西汀注射液中的有关物质明显低于对比实施例和上市品中有关物质的含量，且24个月试验表明本发明处方中更稳定，24个月后有关物质含量变化不大。
实施例1-3和实施例9采用了酒石酸作为助溶剂，不溶性微粒的数目明显低于以乙酸、柠檬酸、盐酸、磷酸、乳酸作为助溶剂的处方(实施例4-8)，说明酒石酸作为助溶剂，稳定性更好。
本发明注射液与对比实施例注射液检测结果对比
24个月稳定性试验数据对比
Claims (8)
1.一种长春西汀注射液，其特征在于：由以下组分制备而成：长春西汀10-20份，抗坏血酸0.1-0.45份，抗氧化剂1-5份，助溶剂6-15份，水2000份。
2.根据权利要求1所述的长春西汀注射液，其特征在于：所述的水为注射用水。
3.根据权利要求1所述的长春西汀注射液，其特征在于：优选为每2000ml中含有长春西汀10-20g，抗坏血酸0.1-0.45g，抗氧化剂1-5g，助溶剂6-15g。
4.根据权利要求1或是所述的长春西汀注射液，其特征在于：所述的助溶剂为柠檬酸、酒石酸、乙酸、乳酸、盐酸或磷酸中的一种或其任意组合。
5.根据权利要求4所述的长春西汀注射液，其特征在于：所述的助溶剂优选柠檬酸或酒石酸。
6.根据权利要求1所述的长春西汀注射液，其特征在于：所述的抗氧化剂为焦亚硫酸钠、亚硫酸氢钠、亚硫酸钠、硫代硫酸钠或乙二胺四乙酸二钠中的一种或其任意组合。
7.根据权利要求6所述的长春西汀注射液，其特征在于：所述的抗氧化剂优选焦亚硫酸钠。
8.一种如权利要求1或3所述的长春西汀注射液制备方法，其特征在于：包括以下步骤：
(1)将80％用量的注射用水过滤除氧，加热至40-50℃，加入抗坏血酸、助溶剂和抗氧化剂，搅拌完全溶解；
(2)向步骤(1)所得到的溶液中加入长春西汀，搅拌，完全溶解，补足注射用水，用0.3％的活性炭搅拌吸附；
(3)121℃，15min灭菌，充氮灌装。
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Denomination of invention: Vinpocetine injection and its preparation method Effective date of registration: 20230222 Granted publication date: 20140416 Pledgee: CITIC Bank Limited by Share Ltd. Zhengzhou branch Pledgor: HENAN RUNHONG PHARMACEUTICAL Co.,Ltd. Registration number: Y2023980033250 |
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Granted publication date: 20140416 Pledgee: CITIC Bank Limited by Share Ltd. Zhengzhou branch Pledgor: HENAN RUNHONG PHARMACEUTICAL Co.,Ltd. Registration number: Y2023980033250 |
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Denomination of invention: Changchun Xiting Injection and Its Preparation Method Granted publication date: 20140416 Pledgee: CITIC Bank Limited by Share Ltd. Zhengzhou branch Pledgor: HENAN RUNHONG PHARMACEUTICAL Co.,Ltd. Registration number: Y2024980003580 |