CN101244053A - 以多西他赛为主组分的新的分散体系 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及以多西他赛为主组分的可供注射的分散体系，其由表面活性剂、助表面活性剂和注射用油组成，并且油相与表面活性剂的体积比大于3％小于等于33％。助表面活性剂与表面活性剂的体积比大于等于12.5％小于167％。

Description

以多西他赛为主组分的新的分散体系
技术领域
本发明涉及医药技术领域，更具体的说是涉及一种含有抗癌药物多西他赛的可供静脉滴注的新的分散体系。
技术背景
多西他赛(docetaxel)是一种半合成的新型紫杉醇衍生物，通过破坏真核细胞微管和微管蛋白二聚体之间的动态平衡，可逆性地优先与微管中微管蛋白的β亚单位结合，诱导和促使微管蛋白聚合成微管，同时抑制已形成的微管解聚，产生稳定的微管束。由于微管束的正常动态再生受阻，细胞在有丝分裂时不能形成正常的有丝分裂纺锤体，从而抑制癌细胞的有丝分裂和增殖。
多西他赛抗瘤谱广、抗肿瘤作用强，对难治性的乳腺癌、非小细胞肺癌、卵巢癌、头颈部肿瘤等的疗效均较突出，临床应用潜力深厚。
由于多西他赛在水中几乎不溶解，目前临床使用以吐温-80为溶剂、13％乙醇为专用稀释剂的制剂，由于吐温-80的比例较大，过敏等不良反应的发生率较高。
公开文献200510084055.6中，公开了一种多西他赛脂肪乳剂，但其含药量低，最高含药量仅为1mg/ml；含油量很高，其含油量均在100mg/ml，在输入人体后易导致脂肪酸在组织器官内积聚，甚至影响到机体的免疫功能；该脂肪乳剂平均粒径在500nm，不具备良好的器官靶向性；该脂肪乳剂在制备过程中需要高温(110-121℃)灭菌，而专利02147245.9已经印证多西他赛加热到40℃就开始发生降解，多西他赛在如此高温情况下极易发生降解，影响药物的质量。
公开文献200610012102.0公开了一种多西他赛亚微乳剂，虽然克服了公开文献200510084055.6所发明脂肪乳剂的上述缺点，制得的亚微乳剂粒径小于500nm，但从其提供的粒径分布图可以看到多数粒子的粒径大于30nm，并且仍有少量粒子粒径大于220nm，在除菌过滤时无法通过微孔滤膜，在制剂过程中损失有效成分；另外制备过程需要加热(55℃以上)，而在此情况下多西他赛仍会发生降解，必然影响药物的质量。
在以上公开的脂肪乳剂和亚微乳剂的制备过程中都需要采用乳化机械例如高压匀质乳化、机械搅拌乳化、胶体磨乳化，需要增加设备投入，工艺过程较为复杂。
发明内容
本发明旨在克服现有注射剂和脂肪乳剂、亚微乳剂的缺点，提供一种以多西他赛为主组分的新的可供静脉滴注的分散体系，该体系药物稳定，具有器官靶向性；本发明的制备过程简单，不需要加热、不需要乳化设备；应用时不需特殊处理，与普通针剂一样用5％葡萄糖或0.9％氯化钠注射液按照治疗需要的浓度稀释后得到透明、均一的液体，该体系中粒子的粒径在10-220nm之间，且绝大多数(99％以上)粒子的粒径小于30nm，并且该稀释液经3000转/分钟离心10分钟后，没有分层或油滴聚集的现象，证明该体系稳定性良好。
本发明的以多西他赛为主组分的新的可供静脉滴注的分散体系含有主药多西他赛、油相、表面活性剂、助表面活性剂。
以多西他赛为主组分的新的可供静脉滴注的分散体系中含主药多西他赛10～100mg/ml。
本发明所述油相选自大豆油、茶油、橄榄油、红花油、亚麻子油、月见草油、葵花子油、花生油、C8～C18脂肪链长度的甘油酯类、丁酸乙酯、月桂酸异丙酯、油酸乙酯、亚油酸乙酯、三醋酸甘油酯、乳酸乙酯、油酸、薏仁油等中的一种或多种的混合物，其中优选大豆油、茶油、C8～C18脂肪链长度的甘油酯类、亚油酸乙酯。当使用两种油混合作为油相时两者混合体积比从1∶0.01到1∶100，优选1∶0.02到1∶50且包括端点。
本发明所述表面活性剂为吐温类、苄泽类中的一种或多种的混合物，其中优选吐温类，从中进一步优选有药用级别的吐温-80。
本发明所述助表面活性剂选自乙醇、异丙醇、丙二醇、丙三醇、液态聚乙二醇中的一种或多种的混合物，其中优选无水乙醇、丙三醇。当使用两种助表面活性剂时两者的体积比从1∶0.01到1∶100，优选优选1∶0.02到1∶50且包括端点。
优选地，本发明的以多西他赛为主组分的新的可供静脉滴注的分散体系中油相与表面活性剂的体积比大于3％小于等于33％。
更优选地，本发明的以多西他赛为主组分的新的可供静脉滴注的分散体系中油相与表面活性剂的体积比大于6％小于等于25％。
优选地，本发明的以多西他赛为主组分的新的可供静脉滴注的分散体系中助表面活性剂与表面活性剂的体积比大于等于12.5％小于167％。
更优选地，本发明的以多西他赛为主组分的新的可供静脉滴注的分散体系中助表面活性剂与表面活性剂的体积比大于等于20％小于等于80％。
本发明的另一目的是提供所述以多西他赛为主组分的可供注射的分散体的制备方法。
其制备过程为：在多西他赛原料中按照上述比例加入油相充分搅拌混匀，加入助表面活性剂，搅拌使溶解，加入表面活性剂搅拌充分混合均匀，加入柠檬酸调节pH3.5～6.0；或者将油相、表面活性剂、助表面活性剂按比例混合均匀再溶解多西他赛，加入pH调节剂调pH3.5～6.0，采用的方法根据不同的处方不同而定，最终可以得到含10到100mg/ml多西他赛的分散体系，该体系经0.22um微孔滤膜过滤除菌后按规格分装充氮即得。
PH调节剂选择盐酸、醋酸、醋酸盐、磷酸、磷酸盐、柠檬酸、柠檬酸盐中的一种或几种。
上述产品在临床应用时，用5％葡萄糖或0.9％氯化钠注射液按照治疗需要的浓度稀释得到澄明的液体。这种液体中粒子的粒径99％小于30nm，可以被存在于肝、脾、骨髓、淋巴等器官的网状内皮系统的巨噬细胞吞噬，从而使药物浓集在这些器官中，具有被动靶向的特点。
从上述的制备过程和应用效果可见，本发明分散体系制备的主要步骤仅是溶解和过滤除菌，操作简单，不需要经过特殊的处理既可使该体系中的99％粒子的粒径小于30nm，质量可控，具有很好的靶向性；不需要微射流高压匀质机、胶体磨、超生乳化机等乳化设备，减少固定资产的投入；不需加热，在常温的GMP车间生产，有利于产品质量稳定，因为当温度高于40℃时，多西他赛会有部分分解；本发明的临床应用与普通的粉针、水针一样简单，无需特殊处理。
附图说明
附图1：实施例1所制备的多西他赛分散体系中粒子的粒径
具体实施方式
用下文的实施例来进一步说明本发明，所用实施例不应当构成对本发明的限制。
实施例1：
称取11g多西他赛置2000ml烧杯中，加入100ml亚油酸乙酯，加入200ml无水乙醇与甘油体积比为1∶1的混合物搅拌至多西他赛完全溶解，加入800ml吐温-80，搅拌均匀，加入柠檬酸适量，调节pH为3.8，经0.22um微孔滤膜过滤除菌后按规格分装充氮即得。
实施例2：
称取11g多西他赛置2000ml烧杯中，加入100ml橄榄油，加入200ml无水乙醇与甘油体积比为1∶99的混合物搅拌至多西他赛完全溶解，加入800ml吐温-80，搅拌均匀，加入柠檬酸适量，调节pH为3.8，经0.22um微孔滤膜过滤除菌后按规格分装充氮即得。
实施例3：
称取35g多西他赛置5000ml烧杯中，加入100ml红花油，加入200ml无水乙醇与甘油体积比为99∶1的混合物搅拌至多西他赛完全溶解，加入3200ml吐温-80，搅拌均匀，加入柠檬酸适量，调节pH为3.8，经0.22um微孔滤膜过滤除菌后按规格分装充氮即得。
实施例4：
称取42g多西他赛置1000ml烧杯中，加入100ml亚麻子油，加入200ml无水乙醇与甘油体积比为99∶1的混合物搅拌至多西他赛完全溶解，加入400ml吐温-80，搅拌均匀，加入柠檬酸适量，调节pH为3.8，经0.22um微孔滤膜过滤除菌后按规格分装充氮即得。
实施例5：
称取66g多西他赛置2000ml烧杯中，加入100ml月见草油，加入200ml无水乙醇，搅拌至多西他赛完全溶解，加入800ml吐温-80，搅拌均匀，加入柠檬酸适量，调节pH为3.8，经0.22um微孔滤膜过滤除菌后按规格分装充氮即得。
实施例6：
称取33g多西他赛置2000ml烧杯中，加入100ml葵花子油，加入200ml甘油，加入800ml吐温-80，搅拌至多西他赛完全溶解，搅拌均匀，加入柠檬酸适量，调节pH为3.8，经0.22um微孔滤膜过滤除菌后按规格分装充氮即得。
实施例7：
称取11g多西他赛置2000ml烧杯中，加入100ml丁酸乙酯与大豆油1∶99的混合物，加入200ml异丙醇，加入800ml苄泽-35，搅拌至多西他赛完全溶解，搅拌均匀，加入柠檬酸适量，调节pH为3.8，经0.22um微孔滤膜过滤除菌后按规格分装充氮即得。
实施例8：
称取35g多西他赛置5000ml烧杯中，加入100ml丁酸乙酯与茶油1∶1的混合物，加入200ml异丙醇，加入3200ml苄泽-35，搅拌至多西他赛完全溶解，搅拌均匀，加入柠檬酸适量，调节pH为3.8，经0.22um微孔滤膜过滤除菌后按规格分装充氮即得。
实施例9：
称取42g多西他赛置1000ml烧杯中，加入100ml辛/癸酸甘油酯与大豆油99∶1的混合物，加入200ml丙二醇，加入400ml苄泽-35，搅拌至多西他赛完全溶解，搅拌均匀，加入柠檬酸适量，调节pH为3.8，经0.22um微孔滤膜过滤除菌后按规格分装充氮即得。
实施例10：
称取66g多西他赛置2000ml烧杯中，加入100ml乳酸乙酯与花生油6∶4的混合物，加入200ml无水乙醇与丙二醇4∶1的混合物，加入800ml苄泽-35，搅拌至多西他赛完全溶解，搅拌均匀，加入柠檬酸适量，调节pH为3.8，经0.22um微孔滤膜过滤除菌后按规格分装充氮即得。
实施例11：
称取170g多西他赛置2000ml烧杯中，加入100ml辛/癸酸甘油酯与大豆油8∶2的混合物，加入1000ml无水乙醇与丙二醇99∶1的混合物，加入600ml苄泽-35，搅拌至多西他赛完全溶解，搅拌均匀，加入柠檬酸适量，调节pH为3.8，经0.22um微孔滤膜过滤除菌后按规格分装充氮即得。
实施例12：
称取35g多西他赛置2000ml烧杯中，加入100ml辛/癸酸甘油酯与茶油1∶2的混合物，加入500ml无水乙醇与丙三醇4∶1的混合物，加入800ml吐温-80，搅拌至多西他赛完全溶解，搅拌均匀，加入柠檬酸适量，调节pH为3.8，经0.22um微孔滤膜过滤除菌后按规格分装充氮即得。
实施例13：
称取35g多西他赛置5000ml烧杯中，加入100ml乳酸乙酯与薏仁油1∶1的混合物，加入200ml异丙醇，加入3200ml吐温-80，搅拌至多西他赛完全溶解，搅拌均匀，加入柠檬酸适量，调节pH为3.8，经0.22um微孔滤膜过滤除菌后按规格分装充氮即得。
实施例14：
称取42g多西他赛置1000ml烧杯中，加入100ml三醋酸甘油酯，加入200ml无水乙醇，加入400ml吐温-80，搅拌至多西他赛完全溶解，搅拌均匀，加入柠檬酸适量，调节pH为3.8，经0.22um微孔滤膜过滤除菌后按规格分装充氮即得。
实施例15：
称取42g多西他赛置2000ml烧杯中，加入100ml油酸乙酯，加入200ml聚乙二醇-400与无水乙醇1∶10的混合物，加入800ml吐温-80，搅拌至多西他赛完全溶解，搅拌均匀，加入柠檬酸适量，调节pH为3.8，经0.22um微孔滤膜过滤除菌后按规格分装充氮即得。
实施例16：
称取33g多西他赛置2000ml烧杯中，加入100ml月桂酸异丙酯，加入200ml聚乙二醇-400与无水乙醇4∶6的混合物，加入800ml吐温-80与苄泽-35的4∶1，搅拌至多西他赛完全溶解，搅拌均匀，加入柠檬酸适量，调节pH为3.8，经0.22um微孔滤膜过滤除菌后按规格分装充氮即得。
实施效果
取上述实施例所制备的多西他赛分散体1ml，加5％葡萄糖注射液至20ml，振摇，得透明液体，以马尔文激光粒度测定仪测定每个体系中粒子的粒度，测定温度25℃，计数速率233kcps，结果见表1，实施例1所制备的分散体系中粒子粒径见图1。
表1实施例分散体系中粒子的粒径
  实施例   平均粒径(nm)   PDI
  1   12.7   0.060
  2   16.8   0.285
  3   17.0   0.282
  4   17.3   0.276
  5   17.1   0.276
  6   17.2   0.273
  7   17.3   0.276
  8   17.7   0.290
  9   17.5   0.289
  10   19.4   0.258
  11   19.8   0.249
  12   11.5   0.180
  13   11.5   0.189
  14   18.2   0.288
  15   18.3   0.196
  16   29.4   0.259

Claims (10)

1. 一种以多西他赛为主组分的可供注射的分散体系，其含有主药多西他赛、油相、表面活性剂、助表面活性剂；其中油相与表面活性剂的体积比大于3％小于等于33％，助表面活性剂与表面活性剂的体积比大于等于12.5％小于167％。
2. 根据权利要求1所述的以多西他赛为主组分的可供注射的分散体系，其特征为油相选自大豆油、茶油、橄榄油、红花油、亚麻子油、月见草油、葵花子油、花生油、C8～C18脂肪链的甘油酯类、丁酸乙酯、月桂酸异丙酯、油酸乙酯、亚油酸乙酯、三醋酸甘油酯、乳酸乙酯、油酸、薏仁油等中的一种或多种的混合物。
3. 根据权利要求1所述的以多西他赛为主组分的可供注射的分散体系，其特征为表面活性剂为吐温类、苄泽类中的一种或多种的混合物。
4. 根据权利要求3所述的以多西他赛为主组分的可供注射的分散体系，其特征为表面活性剂选自吐温类。
5. 根据权利要求4所述的以多西他赛为主组分的可供注射的分散体系，其特征为表面活性剂选自吐温-80。
6. 根据权利要求2或3所述的以多西他赛为主组分的可供注射的分散体系，其特征为油相与表面活性剂的体积比大于6％小于等于25％。
7. 根据权利要求1所述的以多西他赛为主组分的可供注射的分散体系，其特征为助表面活性剂选自乙醇、异丙醇、丙二醇、丙三醇、液态聚乙二醇中的一种或多种的混合物。
8. 根据权利要求3或7所述的以多西他赛为主组分的可供注射的分散体系，其特征为助表面活性剂与表面活性剂的体积比大于等于20％小于等于80％。
9. 一种制备权利要求1所述的以多西他赛为主组分的可供注射的分散体系的方法，其特征为在多西他赛中加入油相充分搅拌混匀，加入助表面活性剂，搅拌使溶解，加入表面活性剂搅拌充分混合均匀，加入pH调节剂调pH3.5～6.0，可以得到含10到100mg/ml多西他赛的分散体系，该体系经微孔滤膜过滤除菌后分装充氮即得。
10. 一种制备权利要求1所述的以多西他赛为主组分的可供注射的分散体系的方法，其特征为将油相、表面活性剂、助表面活性剂按比例混合均匀后，再加入多西他赛，搅拌溶解混合均匀，加入pH调节剂调pH3.5～6.0，可以得到含10到100mg/ml多西他赛的分散体系，该体系经微孔滤膜过滤除菌后分装充氮即得。
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