JPH08245392A - Ａｉｄｓ及び／又はｈｉｖ感染症の処置のための薬剤としてのプロテアーゼ阻害剤と組み合わされたキノキサリン類の利用 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 【課題】 ＡＩＤＳ及び／又はＨＩＶ感染症の処置のた
めの十分に許容され得る有効な治療を与える新規な薬
剤。 【解決手段】 本発明はＡＩＤＳ及び／又はＨＩＶ感染
症の処置のための薬剤としての、プロテアーゼ阻害剤類
と組み合わされたキノキサリン類の利用に関する。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】本発明はＡＩＤＳ及び／又はＨＩＶ感染症
の処置のための薬剤としての、プロテアーゼ阻害剤類と
組み合わされたキノキサリン類の利用に関する。

【０００２】ヒト免疫不全ウィルス（ＨＩＶ）は持続
性、進行性、慢性疾患を引き起こす。ＨＩＶは免疫系
（後天性免疫不全症候群、ＡＩＤＳ）、ならびに中枢及
び末梢神経系を破壊する。これに加え、ＡＲＣ／ＡＩＤ
Ｓ症候群に含まれる多数の他の臨床的発現がヒト免疫不
全ウィルスにより−特に例えばヘルペスウィルス（ＨＳ
ＶＩ及びＩＩ）及びサイトメガロウィルス（ＣＭＶ）な
どの他のウィルス類により引き出される日和見感染
（Ｏ．Ｉ．）、あるいはバクテリア、菌又は寄生虫によ
り引き出されるＯ．Ｉ．により引き起こされる。

【０００３】ＨＩＶはレトロウィルス群に属し；複製サ
イクルに必須であるこれらのウィルス類の重要な酵素活
性の１つはプロテアーゼの活性である（Ｈｕｆｆ，Ｊ．
Ｒ．，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．（１９９１），３４，２
３０５−２３１４）。プロテアーゼの天然の基質の、ペ
フチド性又は非−ペプチド性の小分子量類似体はＨＩＶ
複製を阻害する（Ｒｏｂｅｒｔｓ，Ｎ．Ａ．ｅｔ ａ
ｌ．，Ｓｃｉｅｎｃｅ（１９９０）２４８，３５８−３
６１；Ｌａｍ，Ｐ．Ｙ．Ｓ．ｅｔ ａｌ．，Ｓｃｉｅｎ
ｃｅ（１９９４），２６３，３８０−３８４）。

【０００４】逆転写酵素の天然の基質の類似体、例えば
アジドチミジン（ＡＺＴ）、ジデオキシシチジン（ＤＤ
Ｃ）、ジデオキシイノシン（ＤＤＩ）及び３’−チアシ
チジン（ラミブジン（Ｌａｍｉｖｕｄｉｎｅ））は、試
験管内及び生体内においてＨＩＶ複製を阻害する。例え
ばＡＺＴはＡＲＣ／ＡＩＤＳ患者の処置に用いられる。
しかしＡＺＴを用いたＨＩＶ−感染患者の長期間の治療
的処置は、骨髄毒性を伴い；これに加えてＡＺＴ−耐性
ウィルス分離株（ｉｓｏｌａｔｅｓ）が出現する。不耐
性、例えば末梢ニューロパシーがＤＤＣ又はＤＤＩで処
置された何人かの患者により報告されている。従って十
分に許容される（ｗｅｌｌ−ｔｏｌｅｒａｔｅｄ）有効
な治療を与える新規な阻害剤が必要である。

【０００５】今回見い出されたキノキサリン類とプロテ
アーゼ阻害剤類の組み合わせは新規であり、それらがＡ
ＩＤＳ又はＨＩＶ感染症の抑制に用いられると、ＨＩＶ
複製へのこれらの化合物の相乗的効果が当該技術の現状
と比較して有意な向上を与える。

【０００６】今回、一般式（Ｉ）及び（Ｉａ）

【０００７】

【化３】

【０００８】及びまた一般式Ｉａのそれらの互変異性体

【０００９】

【化４】

【００１０】［式中、 １）ｎはゼロ、１、２、３、又は４であり、各置換基Ｒ
¹は互いに独立してフッ素、塩素、臭素、ヨウ素、トリ
フルオロメチル、トリフルオロメトシ、ヒドロキシル、
Ｃ₁−Ｃ₈−アルキル、Ｃ₅−Ｃ₈−シクロアルキル、Ｃ₁
−Ｃ₆−アルコキシ、（Ｃ₁−Ｃ₆−アルコキシ）−（Ｃ₁
−Ｃ₄−アルコキシ）、Ｃ₁−Ｃ₆−アルキルチオ、Ｃ₁−
Ｃ₆−アルキルスルフィニル、Ｃ₁−Ｃ₆−アルキルスル
ホニル、ニトロ、アミノ、アジド、Ｃ₁−Ｃ₆−アルキル
アミノ、ジ（Ｃ₁−Ｃ₆−アルキル）アミノ、ピペリジ
ノ、モルホリノ、１−ピロリジニル、４−メチルピペラ
ジニル、チオモルホリノ、イミダゾリル、チアゾリル、
テトラゾリル、Ｃ₁−Ｃ₆−アシル、Ｃ₁−Ｃ₆−アシルオ
キシ、Ｃ₁−Ｃ₆−アシルアミノ、シアノ、カルバモイ
ル、カルボキシル、（Ｃ₁−Ｃ₆−アルキル）−オキシカ
ルボニル、ヒドロキシスルホニル又はスルファモイルで
あるか、あるいは互いに独立した最高５個のＲ⁶置換基
により置換された、フェニル、フェノキシ、フェノキシ
カルボニル、フェニルチオ、フェニルスルフィニル、フ
ェニルスルホニル、フェノキシスルホニル、フェニルス
ルホニルオキシ、アニリノスルホニル、フェニルスルホ
ニルアミノ、ベンゾイル、２−ピリジル、３−ピリジル
又は４−ピリジル基であり、ここでＲ⁶はフッ素、塩
素、臭素、ヨウ素、シアノ、トルフルオロメチル、トリ
フルオロメトキシ、ニトロ、アミノ、アジド、Ｃ₁−Ｃ₆
−アルキル、Ｃ₃−Ｃ₈−シクロアルキル、Ｃ₁−Ｃ₆−ア
ルコキシ、Ｃ₁−Ｃ₆−アルキルチオ、Ｃ₁−Ｃ₆−アルキ
ルスルフィニル、Ｃ₁−Ｃ₆−アルキルスルホニル、Ｃ₁
−Ｃ₆−アルキルアミノ、ジ（Ｃ₁−Ｃ₆−アルキル）ア
ミノ、（Ｃ₁−Ｃ₆−アルキル）−オキシカルボニル、フ
ェニル、フェノキシ又は２−、３−もしくは４−ピリジ
ルであることができ、Ｒ²及びＲ⁵は同一又は異なり、互
いに独立して水素、ヒドロキシル、Ｃ₁−Ｃ₆−アルコキ
シ、アリールオキシ、Ｃ₁−Ｃ₆−アシルオキシ、シア
ノ、アミノ、Ｃ₁−Ｃ₆−アルキルアミノ、ジ（Ｃ₁−Ｃ₆
−アルキル）アミノ、アリールアミノ、Ｃ₁−Ｃ₆−アシ
ルアミノ、場合によりフッ素、塩素、臭素、ヨウ素、シ
アノ、アミノ、メルカプト、ヒドロキシル、Ｃ₁−Ｃ₆−
アシルオキシ、ベンゾイルオキシ、ベンジルオキシ、フ
ェノキシ、Ｃ₁−Ｃ₆−アルコキシ、Ｃ₁−Ｃ₆−アルキル
アミノ、ジ（Ｃ₁−Ｃ₆−アルキル）アミノ、Ｃ₁−Ｃ₆−
アルキルチオ、Ｃ₁−Ｃ₆−アルキルスルホニル、フェニ
ルスルホニル、オキソ、チオキソ、カルボキシル又はカ
ルバモイルにより置換されていることができるＣ₁−Ｃ₈
−アルキル；場合によりフッ素、塩素、臭素、ヨウ素、
シアノ、アミノ、メルカプト、ヒドロキシル、Ｃ₁−Ｃ₆
−アシルオキシ、ベンゾイルオキシ、ベンジルオキシ、
フェノキシ、Ｃ₁−Ｃ₆−アルコキシ、Ｃ₁−Ｃ₆−アルキ
ルアミノ、ジ（Ｃ₁−Ｃ₆−アルキル）アミノ、Ｃ₁−Ｃ₆
−アルキルチオ、Ｃ₁−Ｃ₆−アルキルスルホニル、フェ
ニルスルホニル、オキソ、チオキソ、カルボキシル又は
カルバモイルにより置換されていることができるＣ₂−
Ｃ₈−アルケニル；場合によりフッ素、塩素又はヒドロ
キシル、Ｃ₁−Ｃ₄−アルコキシ、オキソ又はフェニルに
より置換されていることができるＣ₃−Ｃ₈−アレニル；
場合によりフッ素、塩素、臭素、ヨウ素、シアノ、アミ
ノ、メルカプト、ヒドロキシル、Ｃ₁−Ｃ₆−アシルオキ
シ、ベンゾイルオキシ、ベンジルオキシ、フェノキシ、
Ｃ₁−Ｃ₆−アルコキシ、Ｃ₁−Ｃ₆−アルキルアミノ、ジ
（Ｃ₁−Ｃ₆−アルキル）アミノ、Ｃ₁−Ｃ₆−アルキルチ
オ、Ｃ₁−Ｃ₆−アルキルスルホニル、フェニルスルホニ
ル、オキソ、チオキソ、カルボキシル又はカルバモイル
により置換されていることができるＣ₃−Ｃ₈−アルキニ
ル；場合によりフッ素、塩素、臭素、ヨウ素、シアノ、
アミノ、メルカプト、ヒドロキシル、Ｃ₁−Ｃ₆−アシル
オキシ、ベンゾイルオキシ、ベンジルオキシ、フェノキ
シ、Ｃ₁−Ｃ₆−アルコキシ、Ｃ₁−Ｃ₆−アルキルアミ
ノ、ジ（Ｃ₁−Ｃ₆−アルキル）アミノ、Ｃ₁−Ｃ₆−アル
キルチオ、Ｃ₁−Ｃ₆−アルキルスルホニル、フェニルス
ルホニル、オキソ、チオキソ、カルボキシル又はカルバ
モイルにより置換されていることができるＣ₃−Ｃ₈−シ
クロアルキル；場合によりフッ素、塩素、臭素、ヨウ
素、シアノ、アミノ、メルカプト、ヒドロキシル、Ｃ₁
−Ｃ₆−アシルオキシ、ベンゾイルオキシ、ベンジルオ
キシ、フェノキシ、Ｃ₁−Ｃ₆−アルコキシ、Ｃ₁−Ｃ₆−
アルキルアミノ、ジ（Ｃ₁−Ｃ₆−アルキル）アミノ、Ｃ
₁−Ｃ₆−アルキルチオ、Ｃ₁−Ｃ₆−アルキルスルホニ
ル、フェニルスルホニル、オキソ、チオキソ、カルボキ
シル又はカルバモイルにより置換されていることができ
るＣ₃−Ｃ₈−シクロアルケニル；場合によりフッ素、塩
素、臭素、ヨウ素、シアノ、アミノ、メルカプト、ヒド
ロキシル、Ｃ₁−Ｃ₆−アシルオキシ、ベンゾイルオキ
シ、ベンジルオキシ、フェノキシ、Ｃ₁−Ｃ₆−アルコキ
シ、Ｃ₁−Ｃ₆−アルキルアミノ、ジ（Ｃ₁−Ｃ₆−アルキ
ル）アミノ、Ｃ₁−Ｃ₆−アルキルチオ、Ｃ₁−Ｃ₆−アル
キルスルホニル、フェニルスルホニル、オキソ、チオキ
ソ、カルボキシル又はカルバモイルにより置換されてい
ることができる（Ｃ₃−Ｃ₈−シクロアルキル）−（Ｃ₁
−Ｃ₄−アルキル）；場合によりフッ素、塩素、臭素、
ヨウ素、シアノ、アミノ、メルカプト、ヒドロキシル、
Ｃ₁−Ｃ₆−アシルオキシ、ベンゾイルオキシ、ベンジル
オキシ、フェノキシ、Ｃ₁−Ｃ₆−アルコキシ、Ｃ₁−Ｃ₆
−アルキルアミノ、ジ（Ｃ₁−Ｃ₆−アルキル）アミノ、
Ｃ₁−Ｃ₆−アルキルチオ、Ｃ₁−Ｃ₆−アルキルスルホニ
ル、フェニルスルホニル、オキソ、チオキソ、カルボキ
シル又はカルバモイルにより置換されていることができ
る（Ｃ₃−Ｃ₈−シクロアルケニル）−（Ｃ₁−Ｃ₄−アル
キル）；場合によりフッ素、塩素、臭素、ヨウ素、シア
ノ、アミノ、メルカプト、ヒドロキシル、Ｃ₁−Ｃ₆−ア
シルオキシ、ベンゾイルオキシ、ベンジルオキシ、フェ
ノキシ、Ｃ₁−Ｃ₆−アルコキシ、Ｃ₁−Ｃ₆−アルキルア
ミノ、ジ（Ｃ₁−Ｃ₆−アルキル）アミノ、Ｃ₁−Ｃ₆−ア
ルキルチオ、Ｃ₁−Ｃ₆−アルキルスルホニル、フェニル
スルホニル、オキソ、チオキソ、カルボキシル又はカル
バモイルにより置換されていることができるＣ₁−Ｃ₆−
アルキルカルボニル；場合によりフッ素、塩素又はヒド
ロキシル、Ｃ₁−Ｃ₄−アルコキシ、オキソ又はフェニル
により置換されていることができるＣ₂−Ｃ₈−アルケニ
ルカルボニル；場合によりフッ素、塩素又はヒドロキシ
ル、Ｃ₁−Ｃ₄−アルコキシ、オキソ又はフェニルにより
置換されていることができる（Ｃ₃−Ｃ₈−シクロアルキ
ル）カルボニル；場合によりフッ素、塩素又はヒドロキ
シル、Ｃ₁−Ｃ₄−アルコキシ、オキソ又はフェニルによ
り置換されていることができる（Ｃ₅−Ｃ₈−シクロアル
ケニル）カルボニル；場合によりフッ素、塩素又はヒド
ロキシル、Ｃ₁−Ｃ₄−アルコキシ、オキソ又はフェニル
により置換されていることができる（Ｃ₃−Ｃ₈−シクロ
アルキル）−（Ｃ₁−Ｃ₃−アルキル）カルボニル；場合
によりフッ素、塩素又はヒドロキシル、Ｃ₁−Ｃ₄−アル
コキシ、オキソ又はフェニルにより置換されていること
ができる（Ｃ₅−Ｃ₆−シクロアルケニル）−（Ｃ₁−Ｃ₃
−アルキル）カルボニル；場合によりフッ素、塩素、臭
素、ヒドロキシル、Ｃ₁−Ｃ₄−アルコキシ、Ｃ₁−Ｃ₄−
アルキルアミノ、ジ（Ｃ₁−Ｃ₄−アルキル）アミノ又は
Ｃ₁−Ｃ₄−アルキルチオにより置換されていることがで
きるＣ₁−Ｃ₈−アルキルオキシカルボニル；場合により
フッ素、塩素、ヒドロキシル、Ｃ₁−Ｃ₄−アルコキシ、
オキソ又はフェニルにより置換されていることができる
Ｃ₂−Ｃ₈−アルケニルオキシカルボニル；場合によりフ
ッ素、塩素、ヒドロキシル、Ｃ₁−Ｃ₄−アルコキシ、オ
キソ又はフェニルにより置換されていることができるＣ
₂−Ｃ₈−アルキニルオキシカルボニル；場合によりフッ
素、塩素、ヒドロキシル、Ｃ₁−Ｃ₄−アルコキシ、オキ
ソ又はフェニルにより置換されていることができるＣ₁
−Ｃ₈−アルキルチオカルボニル；場合によりフッ素、
塩素、ヒドロキシル、Ｃ₁−Ｃ₄−アルコキシ、オキソ又
はフェニルにより置換されていることができるＣ₂−Ｃ₈
−アルケニルチオカルボニル；場合によりフッ素、塩
素、ヒドロキシル、Ｃ₁−Ｃ₄−アルコキシ、オキソ又は
フェニルにより置換されていることができるＣ₁−Ｃ₈−
アルキルアミノカルボニル及びジ（Ｃ₁−Ｃ₈−アルキ
ル）アミノカルボニル；場合によりＣ₁−Ｃ₄−アルキ
ル、Ｃ₂−Ｃ₆−アルケニル、Ｃ₁−Ｃ₄−アシル、オキ
ソ、チオキソ、カルボキシル又はフェニルにより置換さ
れていることができる、ピロリジン−１−イル、モルホ
リノ−、ピペリジノ−、ピペラジニル−又は４−メチル
ピペラジン−１−イル−カルボニル；場合によりフッ
素、塩素、ヒドロキシル、Ｃ₁−Ｃ₄−アルコキシ、オキ
ソ又はフェニルにより置換されていることができるＣ₂
−Ｃ₈−アルケニルアミノカルボニル及びジ（Ｃ₁−Ｃ₆
−アルケニル）アミノカルボニル；場合によりフッ素、
塩素、ヒドロキシル、Ｃ₁−Ｃ₄−アルコキシ、オキソ又
はフェニルにより置換されていることができるＣ₁−Ｃ₆
−アルキルスルホニル；場合によりフッ素、塩素、ヒド
ロキシル、Ｃ₁−Ｃ₄−アルコキシ、オキソ又はフェニル
により置換されていることができるＣ₁−Ｃ₆−アルケニ
ルスルホニル；あるいは互いに独立した最高５個のＲ⁶
基により置換され、それぞれの場合にアルキル基の炭素
数が１〜５であり、そしてＲ⁶が上記の通りに定義され
る、アリール、アリールカルボニル、アリール（チオカ
ルボニル）、（アリールチオ）カルボニル、（アリール
チオ）チオカルボニル、アリールオキシカルボニル、ア
リールアミノカルボニル、（アリールアミノ）チオカル
ボニル、アリールアルキルアミノカルボニル、アリール
スルホニル、アリールアルキル、アリールアルケニル、
アリールアルキニル、アリールアルキルカルボニル、ア
リールアルケニルカルボニル、アリールアルコキシカル
ボニル又はアリール（アルキルチオ）カルボニルである
か、あるいは互いに独立した最高３個のＲ⁶基により置
換され、そしてそれぞれの場合にアルキル基の炭素数が
１〜３である、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキ
ル、ヘテロアリールアルケニル、ヘテロアリールアルキ
ルカルボニル又はヘテロアリールアルケニルカルボニ
ル、ヘテロアリールオキシカルボニル、（ヘテロアリー
ルチオ）カルボニル、ヘテロアリールアミノカルボニ
ル、ヘテロアリールアルキルオキシカルボニル、ヘテロ
アリール（アルキルチオ）カルボニル又はヘテロアリー
ルアルキルアミノカルボニルであり、Ｒ³及びＲ⁴は同一
又は異なり、互いに独立して水素又は場合によりフッ
素、塩素、ヒドロキシル、アミノ、メルカプト、Ｃ₁−
Ｃ₄−アシルオキシ、ベンゾイルオキシ、ベンジルオキ
シ、フェノキシ、Ｃ₁−Ｃ₄−アルコキシ、Ｃ₁−Ｃ₄−ア
ルキルアミノ、ジ（Ｃ₁−Ｃ₄−アルキル）アミノ、Ｃ₁
−Ｃ₄−アルキルチオ、Ｃ₁−Ｃ₄−アルキルスルホニ
ル、Ｃ₁−Ｃ₄−アルキルスルフィニル、カルボキシル又
はカルバモイルにより置換されていることができるＣ₁
−Ｃ₈−アルキル；場合によりフッ素、塩素、ヒドロキ
シル、アミノ、メルカプト、Ｃ₁−Ｃ₄−アシルオキシ、
ベンゾイルオキシ、ベンジルオキシ、フェノキシ、Ｃ₁
−Ｃ₄−アルコキシ、Ｃ₁−Ｃ₄−アルキルアミノ、ジ
（Ｃ₁−Ｃ₄−アルキル）アミノ、Ｃ₁−Ｃ₄−アルキルチ
オ、Ｃ₁−Ｃ₄−アルキルスルホニル、Ｃ₁−Ｃ₄−アルキ
ルスルフィニル、カルボキシル又はカルバモイルにより
置換されていることができるＣ₂−Ｃ₈−アルケニル；場
合によりフッ素、塩素、ヒドロキシル、アミノ、メルカ
プト、Ｃ₁−Ｃ₄−アシルオキシ、ベンゾイルオキシ、ベ
ンジルオキシ、フェノキシ、Ｃ₁−Ｃ₄−アルコキシ、Ｃ
₁−Ｃ₄−アルキルアミノ、ジ（Ｃ₁−Ｃ₄−アルキル）ア
ミノ、Ｃ₁−Ｃ₄−アルキルチオ、Ｃ₁−Ｃ₄−アルキルス
ルホニル、Ｃ₁−Ｃ₄−アルキルスルフィニル、カルボキ
シル又はカルバモイルにより置換されていることができ
るＣ₃−Ｃ₈−シクロアルキル；場合によりフッ素、塩
素、ヒドロキシル、アミノ、メルカプト、Ｃ₁−Ｃ₄−ア
シルオキシ、ベンゾイルオキシ、ベンジルオキシ、フェ
ノキシ、Ｃ₁−Ｃ₄−アルコキシ、Ｃ₁−Ｃ₄−アルキルア
ミノ、ジ（Ｃ₁−Ｃ₄−アルキル）アミノ、Ｃ₁−Ｃ₄−ア
ルキルチオ、Ｃ₁−Ｃ₄−アルキルスルホニル、Ｃ₁−Ｃ₄
−アルキルスルフィニル、カルボキシル又はカルバモイ
ルにより置換されていることができるＣ₃−Ｃ₈−シクロ
アルケニル；互いに独立した最高５個のＲ⁶基により置
換されており、それぞれの場合にアルキル基の炭素数が
１〜３であり、そしてＲ⁶が上記の通りに定義される、
アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール又はヘテ
ロアリールアルキルであり、さらにＲ³及びＲ⁴又はＲ³
及びＲ⁵は、場合によりフッ素、塩素、ヒドロキシル、
アミノ、Ｃ₁−Ｃ₆−アルキル、Ｃ₂−Ｃ₆−アルケニル、
Ｃ₂−Ｃ₆−アルキニル、Ｃ₁−Ｃ₆−アシルオキシ、ベン
ゾイルオキシ、Ｃ₁−Ｃ₆−アルコキシ、オキソ、チオキ
ソ、カルボキシル、カルバモイル又はフェニルにより置
換されていることができる炭素数が３〜８の飽和もしく
は不飽和の炭素環式又はヘテロ環式環の一部であること
もでき、Ｘは酸素、硫黄、セレン又は置換窒素Ｎ−Ｒ²
を示し、ここでＲ²は上記の意味を有することができ、
Ｒ³及びＲ⁴が同時にＨを示す化合物、ならびにＲ²及び
Ｒ⁵がＨを示し且つＲ³及び／又はＲ⁴がアリールアルキ
ルを示す化合物、ならびにＸが酸素を示し且つＲ²及び
Ｒ⁵が水素を示す化合物を除く］のキノキサリン類がプ
ロテアーゼ阻害剤と組み合わされ、ＡＩＤＳ及びＨＩＶ
感染症の抑制における薬剤として用いるのに非常に適し
ていることが見いだされた。

【００１１】前記の定義において挙げられているアルキ
ル基は直鎖状もしくは分枝鎖状であることができる。他
に限定されなければ、それらは炭素数が好ましくは１〜
８、特に好ましくは１〜６、特に１〜４である。例はメ
チル、エチル、プロピル、１−メチルエチル、ブチル、
１−メチルプロピル、２−メチルプロピル及び１，１−
ジメチルエチル基などである。

【００１２】前記の定義において挙げられているアルケ
ニル基は直鎖状もしくは分枝鎖状であることができ、１
〜３個の二重結合を含む。他に限定されなければ、これ
らの基は炭素数が好ましくは２〜８、特に２〜６であ
る。例は２−プロペニル、１−メチルエテニル、２−ブ
テニル、３−ブテニル、２−メチル−２−プロペニル、
３−メチル−２−ブテニル、２，３−ジメチル−２−ブ
テニル、３，３−ジクロロ−２−プロペニル及びペンタ
ジエニル基などである。

【００１３】前記の定義において挙げられているアルキ
ニル基は直鎖状もしくは分枝鎖状であることができ、１
〜３個の三重結合を含む。他に限定されなければ、それ
らは炭素数が好ましくは２〜８、特に３〜６である。例
は２−プロピニル及び３−ブチニル基などである。

【００１４】他に限定されなければ、前記の定義におい
て挙げられているシクロアルキル及びシクロアルケニル
基は炭素数が好ましくは３〜８、特に好ましくは４〜６
である。その例はシクロプロピル、シクロブチル、シク
ロペンチル、シクロペンテニル、シクロヘキシル及びシ
クロヘキセニル基である。

【００１５】前記の定義において挙げられているアシル
基は脂肪族、環状脂肪族又は芳香族であることができ
る。他に限定されなければ、それらは炭素数が好ましく
は１〜８、特に好ましくは２〜７である。アシル基の例
はホルミル、アセチル、クロロアセチル、トリフルオロ
アセチル、ヒドロキシアセチル、プロピオニル、ブチリ
ル、イソブチリル、ピバロイル、シクロヘキサノイル及
びベンゾイル基である。

【００１６】前記の定義において挙げられているアリー
ル基は好ましくは炭素数が６〜１４、特別には６〜１０
の芳香族基、例えばフェニル及びナフチルが好ましい。

【００１７】上記のヘテロ環又はヘテロアリール基にお
ける適したヘテロ原子の例は、特にＯ、Ｓ、Ｎであり、
ここで、この位置において飽和されているＮ−含有環の
場合は、Ｚがそれぞれの上記の定義を有するＨ又はＲ⁵
であるＮ−Ｚが存在する。

【００１８】他に限定されなければ、ヘテロ環は好まし
くは１〜１３個のＣ原子及び１〜６個のヘテロ原子、特
に３〜９個のＣ原子及び１〜４個のヘテロ原子を有す
る。

【００１９】前記の定義において挙げられているヘテロ
アリール基の場合の適したヘテロ芳香族基の例は、２−
もしくは３−チエニル、２−もしくは３−フリル、２
−、３−もしくは４−ピリジル、ピリミジル、インドリ
ル、キノリル又はイソキノリルなどの基である。

【００２０】前記の定義において挙げられているアラル
キル基の例はベンジル、フェニルエチル、ナフチルメチ
ル及びスチリルである。

【００２１】上記の置換基Ｒ¹〜Ｒ⁵は好ましくは３回、
特に好ましくは２回、特別には１回、それぞれの場合に
示されている置換基で置換されている。

【００２２】前に好ましいとして記載されたそれぞれの
置換基の範囲は、それぞれの複合置換基の定義（例えば
アリールアルコキシカルボニル）の場合も同様に好まし
い。

【００２３】種々の置換基に依存して、式Ｉ及びＩａの
化合物は数個の不斉炭素原子を有する。

【００２４】従って本発明は純粋な立体異性体類及びそ
れらの混合物、例えば合同された（ａｆｆｉｌｉａｔｅ
ｄ）ラセミ体の両方に関する。

【００２５】式Ｉ及びＩａの化合物の純粋な立体異性体
類は直接製造することができ、あるいは続いて既知の方
法を用いて、又は既知の方法と同様にして分割すること
ができる。

【００２６】本発明の範囲内において、プロテアーゼ阻
害剤類は、レトロウィルス−誘導疾患の処置に適した種
々の構造の既知のペプチド類似体を示す。

【００２７】特に以下を挙げることができる： １．（Ｓ）−Ｎ−［（アルファＳ）−アルファ−［（１
Ｒ）−２−［（（３Ｓ，４ａＳ，８ａＳ）−３−（ｔｅ
ｒｔ−ブチルカルバモイル）オクタヒドロ−２（１Ｈ）
−イソキノリニル）−１−ヒドロキシエチル）フェネチ
ル−２−キナルダミド］スクシンアミド（ＥＰ ４３２
６９５ Ａ２）

【００２８】

【化５】

【００２９】２．２（Ｒ）−ベンジル−５−（２（Ｓ）
−（Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチルカルバモイル）−４−（３−
ピリジルメチル）ピペラジン−１−イル）−４（Ｓ）−
ヒドロキシ−Ｎ−（２（Ｒ）−ヒドロキシインダン−１
（Ｓ）−イル）ペンタンアミド（Ｌ−７３５５２４、Ｅ
Ｐ ５６９ ０８３ Ａ１、ＥＰ ５４１ １６８ Ａ
１）

【００３０】

【化６】

【００３１】３．Ｎ−（キノリン−２−イルカルボニ
ル）−アスパラギン−１（Ｓ）−ベンジル−３−（３−
ｔｅｒｔ−ブチル−１−イソブチルウレイド）−２
（Ｒ）−ヒドロキシプロピルアミド（ＳＣ ５２ １５
１、ＰＣＴ ＷＯ ９２／０８６８８Ａ１、ＷＯ ９２
／０８６９９ Ａ１、ＷＯ ９２／０８６９８ Ａ１、
ＷＯ９２／０８７０１ Ａ１、ＷＯ ９２／０８７００
Ａ１）

【００３２】

【化７】

【００３３】４．Ｎ１−（２Ｒ−ヒドロキシ−３−
（（３−メチルブチル）メチルスルホニル）アミノ）−
１Ｓ−（フェニルメチル）プロピル）−２Ｓ−（（２−
キノリニルカルボニル）アミノ）ブタンジアミド（ＡＭ
１１ ６８６、ＰＣＴ ＷＯ ９４／０４４９２）

【００３４】

【化８】

【００３５】５．（２Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）−５（Ｎ−（Ｎ
−（（Ｎ−メチル−Ｎ−（（２−イソプロピル−４−オ
キサゾリル）メチル）アミノ）−カルボニル）バリニ
ル）アミノ）−２−（Ｎ−（（５−チアゾリル）メトキ
シカルボニル）アミノ）−１，６−ジフェニル−３−ヒ
ドロキシヘキサン（Ａ ８４ ５３８、ＰＣＴ ＷＯ
９４／１４４３６）

【００３６】

【化９】

【００３７】６．（Ｒ）−Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチル−３−
（（２Ｓ，３Ｓ）−２−ヒドロキシ−３−Ｎ−（（Ｒ）
−２−Ｎ−（イソキノリン−５−イルオキシアセチル）
アミノ−３−メチルチオプロパノイル）アミノ−４−フ
ェニルブタノイル）−５，５−ジメチル−１，３−チア
ゾリジン−４−カルボキシアミド（ＫＮＩ ２７２／Ｎ
ｉｐｐｏｎ Ｍｉｎｉｎｇ）

【００３８】

【化１０】

【００３９】７．｛３−［（４−アミノ−ベンゼンスル
ホニル）−イソブチル−アミノ］−１−ベンジル−２−
ヒドロキシプロピル｝−カルバミン酸テトラヒドロフラ
ン−３−イルエステル

【００４０】

【化１１】

【００４１】８．（３Ｓ，６Ｒ）−３−（α−エチルベ
ンジル）−６−（α−エチルフェネチル）−４−ヒドロ
キシ−２Ｈ−ピラン−２−オン（ＶＢ １１ ４７８、
ＰＣＴＷＯ ９４１１３６１）

【００４２】

【化１２】

【００４３】９．Ｎ−［５−Ｌ−［Ｎ−（２−キノリン
カルボニル）−Ｌ−アスパラギニル］アミノ−（４Ｒ，
３Ｓ）−エポキシ−６−フェニルヘキノイル］−イソロ
イシン（ＥＰ ６０１ ４８６ Ａ）

【００４４】

【化１３】

【００４５】１０．Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチル−１−［２−
（Ｒ）−ヒドロキシ−４−フェニル）−３（Ｓ）−
［［Ｎ−（２−キノリニルカルボニル）アスパラギニ
ル］アミノ］ブチル−４（Ｒ）−（フェニルチオ）ピペ
リジン−２（Ｓ）−カルボキシアミド（ＥＰ ５６０
２６８ Ａ）

【００４６】

【化１４】

【００４７】１１．［３”’Ｓ−（３”’Ｒ＊，４”’
Ｓ＊）］−Ｎ−［１’−オキソ−１’−（３”−
［１”’−オキソ−２”’−アザ−３”’−フェニルメ
チル−４”’−ヒドロキシ−５”’−（２”’−Ｎ−ｔ
ｅｒｔ−ブチルカルバミド）フェニル］ペンチル−４”
−メチル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリ
ン（ＥＰ ６０９ ６２５ Ａ）

【００４８】

【化１５】

【００４９】１２．２−［２−ヒドロキシ−３−（３−
ヒドロキシ−２−メチル−ベンゾイルアミノ）−４−フ
ェニルスルファニルブチル］−デカヒドロ−イソキノリ
ン−３−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルアミド（ＡＧ １
３４３ Ａｇｏｕｒｏｎ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａ
ｌｓ Ｉｎｃ．，Ｓａｎ Ｄｉｅｇｏ ＵＤＳ）

【００５０】

【化１６】

【００５１】１３．２Ｈ−１，４−ジアゼピン−２−オ
ン，ヘキサヒドロ−６−ヒドロキシ−１，３，４，７−
テトラキス（フェニルメチル）−，［３Ｓ’−（３．ア
ルファ，６．ベータ，７．ベータ）］（ＰＣＴ ＷＯ
９４／０８９７７）

【００５２】

【化１７】

【００５３】群： １．（Ｓ）−Ｎ−［（アルファＳ）−アルファ−［（１
Ｒ）−２−［（（３Ｓ，４ａＳ，８ａＳ）−３−（ｔｅ
ｒｔ−ブチルカルバモイル）オクタヒドロ−２（１Ｈ）
−イソキノリニル）−１−ヒドロキシエチル）フェネチ
ル−２−キナルダミド］スクシンアミド ２．２（Ｒ）−ベンジル−５−（２（Ｓ）−（Ｎ−ｔｅ
ｒｔ−ブチルカルバモイル）−４−（３−ピリジルメチ
ル）ピペラジン−１−イル）−４（Ｓ）−ヒドロキシ−
Ｎ−（２（Ｒ）−ヒドロキシインダン−１（Ｓ）−イ
ル）ペンタンアミド ３．Ｎ−（キノリン−２−イルカルボニル）−アスパラ
ギン−１（Ｓ）−ベンジル−３−（３−ｔｅｒｔ−ブチ
ル−１−イソブチルウレイド）−２（Ｒ）−ヒドロキシ
プロピルアミド ４．Ｎ１−（２Ｒ−ヒドロキシ−３−（（３−メチルブ
チル）メチルスルホニル）アミノ）−１Ｓ−（フェニル
メチル）プロピル）−２Ｓ−（（２−キノリニルカルボ
ニル）アミノ）ブタンジアミド ５．（２Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）−５（Ｎ−（Ｎ−（（Ｎ−メ
チル−Ｎ−（（２−イソプロピル−４−オキサゾリル）
メチル）アミノ）−カルボニル）バリニル）アミノ）−
２−（Ｎ−（（５−チアゾリル）メトキシカルボニル）
アミノ）−１，６−ジフェニル−３−ヒドロキシヘキサ
ン ６．（Ｒ）−Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチル−３−（（２Ｓ，３
Ｓ）−２−ヒドロキシ−３−Ｎ−（（Ｒ）−２−Ｎ−
（イソキノリン−５−イルオキシアセチル）アミノ−３
−メチルチオプロパノイル）アミノ−４−フェニルブタ
ノイル）−５，５−ジメチル−１，３−チアゾリジン−
４−カルボキシアミド ７．｛３−［（４−アミノ−ベンゼンスルホニル）−イ
ソブチル−アミノ］−１−ベンジル−２−ヒドロキシプ
ロピル｝−カルバミン酸テトラヒドロフラン−３−イル
エステル ８．（３Ｓ，６Ｒ）−３−（α−エチルベンジル）−６
−（α−エチルフェネチル）−４−ヒドロキシ−２Ｈ−
ピラン−２−オン（ＶＢ １１ ４７８、ＰＣＴＷＯ
９４１１３６１） ９．Ｎ−［５−Ｌ−［Ｎ−（２−キノリンカルボニル）
−Ｌ−アスパラギニル］アミノ−（４Ｒ，３Ｓ）−エポ
キシ−６−フェニルヘキノイル］−イソロイシン １０．Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチル−１−［２−（Ｒ）−ヒド
ロキシ−４−フェニル）−３（Ｓ）−［［Ｎ−（２−キ
ノリニルカルボニル）アスパラギニル］アミノ］ブチル
−４（Ｒ）−（フェニルチオ）ピペリジン−２（Ｓ）−
カルボキシアミド １１．［３”’Ｓ−（３”’Ｒ＊，４”’Ｓ＊）］−Ｎ
−［１’−オキソ−１’−（３”−［１”’−オキソ−
２”’−アザ−３”’−フェニルメチル−４”’−ヒド
ロキシ−５”’−（２”’−Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチルカル
バミド）フェニル］ペンチル−４”−メチル）−１，
２，３，４−テトラヒドロイソキノリン １２．２−［２−ヒドロキシ−３−（３−ヒドロキシ−
２−メチル−ベンゾイルアミノ）−４−フェニルスルフ
ァニルブチル］−デカヒドロ−イソキノリン−３−カル
ボン酸ｔｅｒｔ−ブチルアミド １３．２Ｈ−１，４−ジアゼピン−２−オン，ヘキサヒ
ドロ−６−ヒドロキシ−１，３，４，７−テトラキス
（フェニルメチル）−，［３Ｓ−（３．アルファ，６．
ベータ，７．ベータ）］ のプロテアーゼ阻害剤類と組み合わされた、場合により
異性体の形態の ２）ｎがゼロ、１、２、又は３であり、各置換基Ｒ¹が
互いに独立してフッ素、塩素、臭素、トリフルオロメチ
ル、トリフルオロメトシ、ヒドロキシル、Ｃ₁−Ｃ₄−ア
ルキル、Ｃ₅−Ｃ₆−シクロアルキル、Ｃ₁−Ｃ₄−アルコ
キシ、（Ｃ₁−Ｃ₄−アルコキシ）−（Ｃ₁−Ｃ₄−アルコ
キシ）、Ｃ₁−Ｃ₄−アルキルチオ、Ｃ₁−Ｃ₄−アルキル
スルフィニル、Ｃ₁−Ｃ₄−アルキルスルホニル、ニト
ロ、アミノ、Ｃ₁−Ｃ₄−アルキルアミノ、ジ（Ｃ₁−Ｃ₄
−アルキル）アミノ、ピペリジノ、モルホリノ、１−ピ
ロリジニル、４−メチルピペラジニル、チオモルホリ
ノ、イミダゾリル、Ｃ₁−Ｃ₄−アシル、Ｃ₁−Ｃ₄−アシ
ルオキシ、Ｃ₁−Ｃ₄−アシルアミノ、シアノ、カルバモ
イル、カルボキシル、（Ｃ₁−Ｃ₄−アルキル）−オキシ
カルボニル、ヒドロキシスルホニル又はスルファモイル
であるか、あるいは互いに独立した最高２個のＲ⁶置換
基により置換された、フェニル、フェノキシ、フェノキ
シカルボニル、フェニルチオ、フェニルスルフィニル、
フェニルスルホニル、フェノキシスルホニル、フェニル
スルホニルオキシ、アニリノスルホニル、フェニルスル
ホニルアミノ、ベンゾイル、２−ピリジル、３−ピリジ
ル又は４−ピリジル基であり、ここでＲ⁶はフッ素、塩
素、臭素、シアノ、トルフルオロメチル、ニトロ、アミ
ノ、Ｃ₁−Ｃ₄−アルキル、Ｃ₃−Ｃ₇−シクロアルキル、
Ｃ₁−Ｃ₄−アルコキシ、Ｃ₁−Ｃ₄−アルキルチオ、Ｃ₁
−Ｃ₄−アルキルスルフィニル、Ｃ₁−Ｃ₄−アルキルス
ルホニル、Ｃ₁−Ｃ₄−アルキルアミノ、ジ（Ｃ₁−Ｃ₄−
アルキル）アミノ、（Ｃ₁−Ｃ₄−アルキル）−オキシカ
ルボニル、フェニル又はフェノキシであることができ、
Ｒ²が水素であり、Ｒ⁵が水素、ヒドロキシル、シアノ、
アミノ、場合によりフッ素、塩素、臭素、ヨウ素、シア
ノ、アミノ、メルカプト、ヒドロキシル、Ｃ₁−Ｃ₄−ア
シルオキシ、ベンゾイルオキシ、ベンジルオキシ、フェ
ノキシ、Ｃ₁−Ｃ₄−アルコキシ、Ｃ₁−Ｃ₄−アルキルア
ミノ、ジ（Ｃ₁−Ｃ₄−アルキル）アミノ、Ｃ₁−Ｃ₄−ア
ルキルチオ、オキソ、チオキソ、カルボキシル又はカル
バモイルにより置換されていることができるＣ₁−Ｃ₆−
アルキル；場合によりフッ素、塩素、臭素、ヨウ素、シ
アノ、アミノ、メルカプト、ヒドロキシル、Ｃ₁−Ｃ₄−
アシルオキシ、ベンゾイルオキシ、ベンジルオキシ、フ
ェノキシ、Ｃ₁−Ｃ₄−アルコキシ、Ｃ₁−Ｃ₄−アルキル
アミノ、ジ（Ｃ₁−Ｃ₄−アルキル）アミノ、Ｃ₁−Ｃ₄−
アルキルチオ、オキソ、チオキソ、カルボキシル又はカ
ルバモイルにより置換されていることができるＣ₂−Ｃ₈
−アルケニル；Ｃ₃−Ｃ₈−アレニル；場合によりフッ
素、塩素、臭素、ヨウ素、シアノ、アミノ、メルカプ
ト、ヒドロキシル、Ｃ₁−Ｃ₄−アシルオキシ、ベンゾイ
ルオキシ、ベンジルオキシ、フェノキシ、Ｃ₁−Ｃ₄−ア
ルコキシ、Ｃ₁−Ｃ₄−アルキルアミノ、ジ（Ｃ₁−Ｃ₄−
アルキル）アミノ、Ｃ₁−Ｃ₄−アルキルチオ、オキソ、
チオキソ、カルボキシル又はカルバモイルにより置換さ
れていることができるＣ₃−Ｃ₈−アルキニル；場合によ
りフッ素、塩素、臭素、ヨウ素、シアノ、アミノ、メル
カプト、ヒドロキシル、Ｃ₁−Ｃ₄−アシルオキシ、ベン
ゾイルオキシ、ベンジルオキシ、フェノキシ、Ｃ₁−Ｃ₄
−アルコキシ、Ｃ₁−Ｃ₄−アルキルアミノ、ジ（Ｃ₁−
Ｃ₄−アルキル）アミノ、Ｃ₁−Ｃ₄−アルキルチオ、オ
キソ、チオキソ、カルボキシル又はカルバモイルにより
置換されていることができるＣ₃−Ｃ₈−シクロアルキ
ル；場合によりフッ素、塩素、臭素、ヨウ素、シアノ、
アミノ、メルカプト、ヒドロキシル、Ｃ₁−Ｃ₄−アシル
オキシ、ベンゾイルオキシ、ベンジルオキシ、フェノキ
シ、Ｃ₁−Ｃ₄−アルコキシ、Ｃ₁−Ｃ₄−アルキルアミ
ノ、ジ（Ｃ₁−Ｃ₄−アルキル）アミノ、Ｃ₁−Ｃ₄−アル
キルチオ、オキソ、チオキソ、カルボキシル又はカルバ
モイルにより置換されていることができるＣ₃−Ｃ₈−シ
クロアルケニル；場合によりフッ素、塩素、臭素、ヨウ
素、シアノ、アミノ、メルカプト、ヒドロキシル、Ｃ₁
−Ｃ₄−アシルオキシ、ベンゾイルオキシ、ベンジルオ
キシ、フェノキシ、Ｃ₁−Ｃ₄−アルコキシ、Ｃ₁−Ｃ₆−
アルキルアミノ、ジ（Ｃ₁−Ｃ₄−アルキル）アミノ、Ｃ
₁−Ｃ₄−アルキルチオ、オキソ、チオキソ、カルボキシ
ル又はカルバモイルにより置換されていることができる
（Ｃ₃−Ｃ₈−シクロアルキル）−（Ｃ₁−Ｃ₂−アルキ
ル）；場合によりフッ素、塩素、臭素、ヨウ素、シア
ノ、アミノ、メルカプト、ヒドロキシル、Ｃ₁−Ｃ₄−ア
シルオキシ、ベンゾイルオキシ、ベンジルオキシ、フェ
ノキシ、Ｃ₁−Ｃ₄−アルコキシ、Ｃ₁−Ｃ₄−アルキルア
ミノ、ジ（Ｃ₁−Ｃ₄−アルキル）アミノ、Ｃ₁−Ｃ₄−ア
ルキルチオ、オキソ、チオキソ、カルボキシル又はカル
バモイルにより置換されていることができる（Ｃ₃−Ｃ₈
−シクロアルケニル）−（Ｃ₁−Ｃ₂−アルキル）；場合
によりフッ素、塩素、臭素、ヨウ素、シアノ、アミノ、
メルカプト、ヒドロキシル、Ｃ₁−Ｃ₄−アシルオキシ、
ベンゾイルオキシ、ベンジルオキシ、フェノキシ、Ｃ₁
−Ｃ₄−アルコキシ、Ｃ₁−Ｃ₆−アルキルアミノ、ジ
（Ｃ₁−Ｃ₄−アルキル）アミノ、Ｃ₁−Ｃ₄−アルキルチ
オ、オキソ、チオキソ、カルボキシル又はカルバモイル
により置換されていることができるＣ₁−Ｃ₆−アルキル
カルボニル；場合によりフッ素、塩素又はヒドロキシ
ル、Ｃ₁−Ｃ₄−アルコキシ、オキソ又はフェニルにより
置換されていることができるＣ₂−Ｃ₆−アルケニルカル
ボニル；場合によりフッ素、塩素又はヒドロキシル、Ｃ
₁−Ｃ₄−アルコキシ、オキソ又はフェニルにより置換さ
れていることができる（Ｃ₃−Ｃ₆−シクロアルキル）カ
ルボニル；場合によりフッ素、塩素又はヒドロキシル、
Ｃ₁−Ｃ₄−アルコキシ、オキソ又はフェニルにより置換
されていることができる（Ｃ₅−Ｃ₆−シクロアルケニ
ル）カルボニル；場合によりフッ素、塩素又はヒドロキ
シル、Ｃ₁−Ｃ₄−アルコキシ、オキソ又はフェニルによ
り置換されていることができる（Ｃ₃−Ｃ₆−シクロアル
キル）−（Ｃ₁−Ｃ₂−アルキル）カルボニル；場合によ
りフッ素、塩素又はヒドロキシル、Ｃ₁−Ｃ₄−アルコキ
シ、オキソ又はフェニルにより置換されていることがで
きる（Ｃ₅−Ｃ₆−シクロアルケニル）−（Ｃ₁−Ｃ₂−ア
ルキル）カルボニル；場合によりフッ素、塩素、臭素、
ヒドロキシル、Ｃ₁−Ｃ₄−アルコキシ、Ｃ₁−Ｃ₄−アル
キルアミノ、ジ（Ｃ₁−Ｃ₄−アルキル）アミノ又はＣ₁
−Ｃ₄−アルキルチオにより置換されていることができ
るＣ₁−Ｃ₆−アルキルオキシカルボニル；場合によりフ
ッ素、塩素、ヒドロキシル、Ｃ₁−Ｃ₄−アルコキシ、オ
キソ又はフェニルにより置換されていることができるＣ
₂−Ｃ₆−アルケニルオキシカルボニル；場合によりフッ
素、塩素、ヒドロキシル、Ｃ₁−Ｃ₄−アルコキシ、オキ
ソ又はフェニルにより置換されていることができるＣ₂
−Ｃ₆−アルキニルオキシカルボニル；場合によりフッ
素、塩素、ヒドロキシル、Ｃ₁−Ｃ₄−アルコキシ、オキ
ソ又はフェニルにより置換されていることができるＣ₁
−Ｃ₆−アルキルチオカルボニル；場合によりフッ素、
塩素、ヒドロキシル、Ｃ₁−Ｃ₄−アルコキシ、オキソ又
はフェニルにより置換されていることができるＣ₂−Ｃ₆
−アルケニルチオカルボニル；場合によりフッ素、塩
素、ヒドロキシル、Ｃ₁−Ｃ₄−アルコキシ、オキソ又は
フェニルにより置換されていることができるＣ₁−Ｃ₆−
アルキルアミノカルボニル及びジ（Ｃ₁−Ｃ₆−アルキ
ル）アミノカルボニル；ピロリジン−１−イル又はモル
ホリノ−、ピペリジノ−、ピペラジニル−又は４−メチ
ルピペラジン−１−イル−カルボニル；場合によりフッ
素、塩素、ヒドロキシル、Ｃ₁−Ｃ₄−アルコキシ、オキ
ソ又はフェニルにより置換されていることができるＣ₂
−Ｃ₆−アルケニルアミノカルボニル及びジ（Ｃ₁−Ｃ₆
−アルケニル）アミノカルボニル；場合によりフッ素、
塩素、ヒドロキシル、Ｃ₁−Ｃ₄−アルコキシ、オキソ又
はフェニルにより置換されていることができるＣ₁−Ｃ₄
−アルキルスルホニル；場合によりフッ素、塩素、ヒド
ロキシル、Ｃ₁−Ｃ₄−アルコキシ、オキソ又はフェニル
により置換されていることができるＣ₁−Ｃ₄−アルケニ
ルスルホニル；あるいは互いに独立した最高３個のＲ⁶
基により置換され、それぞれの場合にアルキル基の炭素
数が１〜５であり、そしてＲ⁶が上記の通りに定義され
る、アリール、アリールカルボニル、アリール（チオカ
ルボニル）、（アリールチオ）カルボニル、（アリール
チオ）チオカルボニル、アリールオキシカルボニル、ア
リールアミノカルボニル、（アリールアミノ）チオカル
ボニル、アリールアルキルアミノカルボニル、アリール
スルホニル、アリールアルキル、アリールアルケニル、
アリールアルキニル、アリールアルキルカルボニル、ア
リールアルケニルカルボニル、アリール（アルキルチ
オ）カルボニル又はアリールアルコキシカルボニルであ
るか、あるいは互いに独立した最高２個のＲ⁶基により
置換された、１−もしくは２−ナフチルメチル、２−、
３−又は４−ピコリル、２−もしくは３−フリルメチ
ル、２−もしくは３−チエニルメチル、２−もしくは３
−ピロリルメチル、２−、３−もしくは４−ピリジルカ
ルボニル、２−もしくは３−フリルカルボニル、２−も
しくは３−チエニルカルボニル、２−もしくは３−チエ
ニルアセチル、２−、３−もしくは４−ピコリルオキシ
カルボニル、２−もしくは３−フリルメチルオキシカル
ボニル、又は２−もしくは３−チエニルメチルオキシカ
ルボニルであり、Ｒ³及びＲ⁴が同一又は異なり、互いに
独立して 水素 場合によりフッ素、塩素、ヒドロキシル、アミノ、メル
カプト、Ｃ₁−Ｃ₄−アシルオキシ、ベンゾイルオキシ、
ベンジルオキシ、フェノキシ、Ｃ₁−Ｃ₄−アルコキシ、
Ｃ₁−Ｃ₄−アルキルアミノ、ジ（Ｃ₁−Ｃ₄−アルキル）
アミノ、Ｃ₁−Ｃ₄−アルキルチオ、Ｃ₁−Ｃ₄−アルキル
スルホニル、Ｃ₁−Ｃ₄−アルキルスルフィニル、カルボ
キシル又はカルバモイルにより置換されていることがで
きるＣ₁−Ｃ₆−アルキル；場合によりフッ素又は塩素、
ヒドロキシル、アミノ、メルカプト、Ｃ₁−Ｃ₄−アシル
オキシ、ベンゾイルオキシ、ベンジルオキシ、フェノキ
シ、Ｃ₁−Ｃ₄−アルコキシ、Ｃ₁−Ｃ₄−アルキルアミ
ノ、ジ（Ｃ₁−Ｃ₄−アルキル）アミノ、Ｃ₁−Ｃ₄−アル
キルチオ、Ｃ₁−Ｃ₄−アルキルスルホニル、Ｃ₁−Ｃ₄−
アルキルスルフィニル、カルボキシル又はカルバモイル
により置換されていることができるＣ₂−Ｃ₈−アルケニ
ル；場合によりフッ素、塩素、ヒドロキシル、アミノ、
メルカプト、Ｃ₁−Ｃ₄−アシルオキシ、ベンゾイルオキ
シ、ベンジルオキシ、フェノキシ、Ｃ₁−Ｃ₄−アルコキ
シ、Ｃ₁−Ｃ₄−アルキルアミノ、ジ（Ｃ₁−Ｃ₄−アルキ
ル）アミノ、Ｃ₁−Ｃ₄−アルキルチオ、Ｃ₁−Ｃ₄−アル
キルスルホニル、Ｃ₁−Ｃ₄−アルキルスルフィニル、カ
ルボキシル又はカルバモイルにより置換されていること
ができるＣ₃−Ｃ₈−シクロアルキル；場合によりフッ素
又は塩素、ヒドロキシル、アミノ、メルカプト、Ｃ₁−
Ｃ₄−アシルオキシ、ベンゾイルオキシ、ベンジルオキ
シ、フェノキシ、Ｃ₁−Ｃ₄−アルコキシ、Ｃ₁−Ｃ₄−ア
ルキルアミノ、ジ（Ｃ₁−Ｃ₄−アルキル）アミノ、Ｃ₁
−Ｃ₄−アルキルチオ、Ｃ₁−Ｃ₄−アルキルスルホニ
ル、Ｃ₁−Ｃ₄−アルキルスルフィニル、カルボキシル又
はカルバモイルにより置換されていることができるＣ₃
−Ｃ₈−シクロアルケニル；あるいは互いに独立した最
高３個のＲ⁶基により置換されており、それぞれの場合
にアルキル基の炭素数が１〜３であり、そしてＲ⁶が上
記の通りに定義される、アリール、アリールアルキル、
ヘテロアリール又はヘテロアリールアルキルであり、さ
らにＲ³及びＲ⁴は、場合によりフッ素、塩素、ヒドロキ
シル、アミノ、Ｃ₁−Ｃ₄−アルキル、Ｃ₂−Ｃ₄−アルケ
ニル、Ｃ₂−Ｃ₄−アルキニル、Ｃ₁−Ｃ₄−アシルオキ
シ、ベンゾイルオキシ、Ｃ₁−Ｃ₄−アルコキシ、オキ
ソ、チオキソ、カルボキシル、カルバモイル又はフェニ
ルにより置換されていることができる炭素数が３〜７の
飽和もしくは不飽和の炭素環式又はヘテロ環式環の一部
であることもでき、Ｘが酸素、硫黄又はセレンを示す 一般式（Ｉ）及び（Ｉａ）のキノキサリン類がＡＩＤＳ
及び／又はＨＩＶ感染症の処置における薬剤として用い
るのに好ましい。

【００５４】群： １．（Ｓ）−Ｎ−［（アルファＳ）−アルファ−［（１
Ｒ）−２−［（（３Ｓ，４ａＳ，８ａＳ）−３−（ｔｅ
ｒｔ−ブチルカルバモイル）オクタヒドロ−２（１Ｈ）
−イソキノリニル）−１−ヒドロキシエチル）フェネチ
ル−２−キナルダミド］スクシンアミド ２．２（Ｒ）−ベンジル−５−（２（Ｓ）−（Ｎ−ｔｅ
ｒｔ−ブチルカルバモイル）−４−（３−ピリジルメチ
ル）ピペラジン−１−イル）−４（Ｓ）−ヒドロキシ−
Ｎ−（２（Ｒ）−ヒドロキシインダン−１（Ｓ）−イ
ル）ペンタンアミド ３．Ｎ−（キノリン−２−イルカルボニル）−アスパラ
ギン−１（Ｓ）−ベンジル−３−（３−ｔｅｒｔ−ブチ
ル−１−イソブチルウレイド）−２（Ｒ）−ヒドロキシ
プロピルアミド ４．Ｎ１−（２Ｒ−ヒドロキシ−３−（（３−メチルブ
チル）メチルスルホニル）アミノ）−１Ｓ−（フェニル
メチル）プロピル）−２Ｓ−（（２−キノリニルカルボ
ニル）アミノ）ブタンジアミド ５．（２Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）−５（Ｎ−（Ｎ−（（Ｎ−メ
チル−Ｎ−（（２−イソプロピル−４−オキサゾリル）
メチル）アミノ）−カルボニル）バリニル）アミノ）−
２−（Ｎ−（（５−チアゾリル）メトキシカルボニル）
アミノ）−１，６−ジフェニル−３−ヒドロキシヘキサ
ン ６．（Ｒ）−Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチル−３−（（２Ｓ，３
Ｓ）−２−ヒドロキシ−３−Ｎ−（（Ｒ）−２−Ｎ−
（イソキノリン−５−イルオキシアセチル）アミノ−３
−メチルチオプロパノイル）アミノ−４−フェニルブタ
ノイル）−５，５−ジメチル−１，３−チアゾリジン−
４−カルボキシアミド ７．｛３−［（４−アミノ−ベンゼンスルホニル）−イ
ソブチル−アミノ］−１−ベンジル−２−ヒドロキシプ
ロピル｝−カルバミン酸テトラヒドロフラン−３−イル
エステル ８．（３Ｓ，６Ｒ）−３−（α−エチルベンジル）−６
−（α−エチルフェネチル）−４−ヒドロキシ−２Ｈ−
ピラン−２−オン（ＶＢ １１ ４７８、ＰＣＴＷＯ
９４１１３６１） ９．Ｎ−［５−Ｌ−［Ｎ−（２−キノリンカルボニル）
−Ｌ−アスパラギニル］アミノ−（４Ｒ，３Ｓ）−エポ
キシ−６−フェニルヘキノイル］−イソロイシン １０．Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチル−１−［２−（Ｒ）−ヒド
ロキシ−４−フェニル）−３（Ｓ）−［［Ｎ−（２−キ
ノリニルカルボニル）アスパラギニル］アミノ］ブチル
−４（Ｒ）−（フェニルチオ）ピペリジン−２（Ｓ）−
カルボキシアミド １１．［３”’Ｓ−（３”’Ｒ＊，４”’Ｓ＊）］−Ｎ
−［１’−オキソ−１’−（３”−［１”’−オキソ−
２”’−アザ−３”’−フェニルメチル−４”’−ヒド
ロキシ−５”’−（２”’−Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチルカル
バミド）フェニル］ペンチル−４”−メチル）−１，
２，３，４−テトラヒドロイソキノリン １２．２−［２−ヒドロキシ−３−（３−ヒドロキシ−
２−メチル−ベンゾイルアミノ）−４−フェニルスルフ
ァニルブチル］−デカヒドロ−イソキノリン−３−カル
ボン酸ｔｅｒｔ−ブチルアミド １３．２Ｈ−１，４−ジアゼピン−２−オン，ヘキサヒ
ドロ−６−ヒドロキシ−１，３，４，７−テトラキス
（フェニルメチル）−，［３Ｓ−（３．アルファ，６．
ベータ，７．ベータ）］ のプロテアーゼ阻害剤類と組み合わされた、場合により
異性体の形態のｎがゼロ、１、又は２であり、各置換基
Ｒ¹が互いに独立してフッ素、塩素、臭素、トリフルオ
ロメチル、ヒドロキシル、Ｃ₁−Ｃ₄−アルキル、Ｃ₁−
Ｃ₄−アルコキシ、（Ｃ₁−Ｃ₄−アルコキシ）−（Ｃ₁−
Ｃ₂−アルコキシ）、Ｃ₁−Ｃ₄−アルキルチオ、ニト
ロ、アミノ、Ｃ₁−Ｃ₄−アルキルアミノ、ジ（Ｃ₁−Ｃ₄
−アルキル）アミノ、ピペリジノ、モルホリノ、１−ピ
ロリジニル、４−メチルピペラジニル、Ｃ₁−Ｃ₄−アシ
ル、Ｃ₁−Ｃ₄−アシルオキシ、Ｃ₁−Ｃ₄−アシルアミ
ノ、シアノ、カルバモイル、カルボキシル、（Ｃ₁−Ｃ₄
−アルキル）−オキシカルボニル、ヒドロキシスルホニ
ル又はスルファモイルであるか、あるいは互いに独立し
た最高２個のＲ⁶置換基により置換された、フェニル、
フェノキシ、フェニルチオ、フェニルスルホニル、フェ
ノキシスルホニル、ベンゾイル、２−ピリジル、３−ピ
リジル又は４−ピリジル基であり、ここでＲ⁶はフッ
素、塩素、臭素、シアノ、トルフルオロメチル、ニト
ロ、アミノ、Ｃ₁−Ｃ₄−アルキル、Ｃ₁−Ｃ₄−アルコキ
シ、（Ｃ₁−Ｃ₄−アルキル）−オキシカルボニル、フェ
ニル又はフェノキシであることができ、Ｒ²が水素であ
り、Ｒ⁵が場合によりＣ₁−Ｃ₄−アルコキシ又はＣ₁−Ｃ
₄−アルキルチオにより置換されていることができるＣ₁
−Ｃ₆−アルキル；場合によりオキソにより置換されて
いることができるＣ₂−Ｃ₆−アルケニル；Ｃ₃−Ｃ₆−ア
レニル；Ｃ₃−Ｃ₈−アルキニル、特に２−ブチニル；Ｃ
₃−Ｃ₆−シクロアルキル；Ｃ₅−Ｃ₆−シクロアルケニ
ル；場合によりＣ₁−Ｃ₄−アルキルにより置換されてい
ることができる（Ｃ₃−Ｃ₆−シクロアルキル）−（Ｃ₁
−Ｃ₂−アルキル）、特にシクロプロピルメチル；（Ｃ₃
−Ｃ₆−シクロアルケニル）−（Ｃ₁−Ｃ₂−アルキ
ル）、特にシクロヘキセニルメチル；場合によりフッ
素、塩素、ヒドロキシル、ベンジルオキシ、フェノキ
シ、Ｃ₁−Ｃ₄−アルコキシ、Ｃ₁−Ｃ₄−アルキルアミ
ノ、Ｃ₁−Ｃ₄−アルケニルアミノ、ジ（Ｃ₁−Ｃ₄−アル
キル）アミノ、１−ピロリジニル、ピペリジノ、モルホ
リノ、４−メチルピペラジン−１−イル又はＣ₁−Ｃ₄−
アルキルチオにより置換されていることができるＣ₁−
Ｃ₆−アルキルカルボニル；Ｃ₂−Ｃ₆−アルケニルカル
ボニル；場合によりフッ素、塩素、臭素、ヒドロキシ
ル、Ｃ₁−Ｃ₄−アルコキシ、Ｃ₁−Ｃ₄−アルキルアミ
ノ、ジ（Ｃ₁−Ｃ₄−アルキル）アミノ又はＣ₁−Ｃ₄−ア
ルキルチオにより置換されていることができるＣ₁−Ｃ₆
−アルキルオキシカルボニル；Ｃ₂−Ｃ₆−アルケニルオ
キシカルボニル、特にビニルオキシカルボニル、アリル
オキシカルボニル、イソプロペニルオキシカルボニル、
ブテニルオキシカルボニル又はペンテニルオキシカルボ
ニル；Ｃ₂−Ｃ₆−アルキニルオキシカルボニル、特にプ
ロピニルオキシカルボニル又はブチニルオキシカルボニ
ル；Ｃ₁−Ｃ₆−アルキルチオカルボニル；Ｃ₂−Ｃ₆−ア
ルケニルチオカルボニル、特にアリルチオカルボニル；
Ｃ₁−Ｃ₆−アルキルアミノカルボニル及びジ（Ｃ₁−Ｃ₆
−アルキル）アミノカルボニル；ピロリジン−１−イル
又はモルホリノ−、ピペリジノ−、ピペラジニル−又は
４−メチルピペラジン−１−イル−カルボニル；Ｃ₂−
Ｃ₆−アルケニルアミノカルボニル及びジ（Ｃ₁−Ｃ₆−
アルケニル）アミノカルボニル；Ｃ₁−Ｃ₄−アルキルス
ルホニル；Ｃ₁−Ｃ₄−アルケニルスルホニル；あるいは
互いに独立した最高２個のＲ⁶基により置換され、それ
ぞれの場合にアルキル基の炭素数が１〜３であり、そし
てＲ⁶が上記の通りに定義される、アリール、特にフェ
ニル、アリールカルボニル、特にベンゾイル、（アリー
ルチオ）カルボニル、アリールオキシカルボニル、アリ
ールアミノカルボニル、（アリールアミノ）チオカルボ
ニル、アリールアルキルアミノカルボニル、アリールス
ルホニル、アリールアルキル、特にベンジル、フェニル
エチル、アリールアルケニル、アリールアルキルカルボ
ニル、アリールアルコキシカルボニル又はアリール（ア
ルキルチオ）カルボニルであるか、あるいは互いに独立
した最高２個のＲ⁶基により置換された、１−もしくは
２−ナフチルメチル、２−、３−又は４−ピコリル、２
−もしくは３−フリルメチル、２−もしくは３−チエニ
ルメチル、２−もしくは３−ピロリルメチル、２−、３
−もしくは４−ピリジルカルボニル、２−もしくは３−
フリルカルボニル、２−もしくは３−チエニルカルボニ
ル、２−もしくは３−チエニルアセチル、２−、３−も
しくは４−ピコリルオキシカルボニル、２−もしくは３
−フリルメチルオキシカルボニル、又は２−もしくは３
−チエニルメチルオキシカルボニルであり、Ｒ³及びＲ⁴
が同一又は異なり、互いに独立して水素又は場合により
ヒドロキシル、メルカプト、Ｃ₁−Ｃ₄−アルコキシ、Ｃ
₁−Ｃ₄−アルキルチオ、Ｃ₁−Ｃ₄−アルキルスルホニ
ル、Ｃ₁−Ｃ₄−アルキルスルフィニル、カルボキシル又
はカルバモイルにより置換されていることができるＣ₁
−Ｃ₄−アルキル；Ｃ₂−Ｃ₆−アルケニル；互いに独立
した最高２個のＲ⁶基により置換されており、そしてＲ⁶
が上記の通りに定義される、アリール、ベンジル、チエ
ニル又はチエニルメチルであり、Ｒ³及びＲ⁴は、場合に
よりオキソ又はチオキソにより置換されていることがで
きる炭素数が３〜６の飽和もしくは不飽和の炭素環式又
はヘテロ環式環の一部であることもでき、Ｘが酸素又は
硫黄を示す一般式（Ｉ）及び（Ｉａ）のキノキサリン類
がＡＩＤＳ及び／又はＨＩＶ感染症の処置における薬剤
として用いるのに特に好ましい。

【００５５】ＡＩＤＳ及び／又はＨＩＶ感染症の抑制に
おいて用いるのに特に好ましい組み合わせは、式（Ａ）

【００５６】

【化１８】

【００５７】のＳ−４−イソプロポキシカルボニル−６
−メトキシ−３−（メチルチオメチル）−３，４−ジヒ
ドロキノキサゾリン−２（１Ｈ）−チオン及び式（Ｂ）

【００５８】

【化１９】

【００５９】の（Ｓ）−Ｎ−［（アルファＳ）−アルフ
ァ−［（１Ｒ）−２−［（（３Ｓ，４ａＳ，８ａＳ）−
３−（ｔｅｒｔ−ブチルカルバモイル）−オクタヒドロ
−２（１Ｈ）−イソキノリニル）−１−ヒドロキシエチ
ル）フェニルエチル−２−キナルダミド］−スクシンイ
ミド（サクイナビル（Ｓａｑｕｉｎａｖｉｒ））の組み
合わせである。

【００６０】一般式（Ｉ）及び（Ｉａ）のキノキサリン
類は既知である［ＥＰ ５０９ ３９８ Ａ１を参
照］。上記に挙げられているプロテアーゼ阻害剤類は同
様に既知である［ＥＰ ４３２ ２９５ Ａ２、ＥＰ
５６９ ０８３ Ａ１、ＥＰ ５４１ １６８ Ａ１、
ＰＣＴ ＷＯ ９２／０８６８８ Ａ１、ＷＯ ９２／
０８６９９ Ａ１、ＷＯ ９２／０８６９８ Ａ１、Ｗ
Ｏ ９２／０８７０１ Ａ１、ＷＯ ９２／０８７００
Ａ１、ＰＣＴ ＷＯ ９４／０４４９２、ＰＣＴＷＯ
９４／１４４３６、ＰＣＴ ＷＯ ９４１１３６１、
ＥＰ ６０１ ４８６ Ａ、ＥＰ ５６０ ２６８
Ａ、ＥＰ ６０９ ６２５ Ａ、ＰＣＴ ＷＯ ９４／
０８９７７を参照］。

【００６１】これらの化合物の組み合わせの利用は、レ
トロウィルス−誘導の、しかし特にＨＩＶ−誘導の疾患
の処置において、個別の化合物を用いたモノテラピー
（ｍｏｎｏｔｈｅｒａｐｙ）と比較して利点を与える。
ＡＩＤＳ感染症及びＨＩＶ感染症の処置のためのこれら
の化合物の組み合わせの有利な、及び優れた利用は主に
化合物の相乗的抗ウィルス活性の故であるが、それは
又、組み合わせて投与された場合に個別の成分のｔｏｘ
−５０と比較して、物質の許容性が、細胞の５０％が生
き残るという毒性の範囲で変化しないという事実にもよ
る。化合物の他の組み合わせの場合、例えばガンシクロ
ビルと組み合わされたＡＺＴの場合、これらの組み合わ
せの利用が相乗的毒性を生ずることが知られている
［Ｍ．Ｎ．Ｐｒｉｃｈａｒｄ ｅｔ ａｌ．，Ａｎｔｉ
ｍｉｃｒｏｂ．Ａｇｅｎｔｓ Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒａｐ
ｙ（１９９１），３５，１０６０−１０６５を参照］。

【００６２】これに加え、物質の組み合わせを利用する
ことから生ずる、処置のための有効投薬量の減少は、耐
性ウィルス分離株の出現の可能性を低下させる。

【００６３】本発明は、ＨＩＶの感染症の予防及び処置
のために、ならびにＨＩＶにより誘導されるＡＩＤＳ−
関連症候群（ＡＲＣ）又はＡＩＤＳなどの疾患の処置の
ために、ＨＩＶ逆転写酵素及びＨＩＶプロテアーゼの２
種類の化合物の組み合わせを扱う。

【００６４】細胞培養におけるＨＩＶ感染 ＨＩＶ試験は少し修正されたＰａｕｗｅｌｓ ｅｔ ａ
ｌ．［Ｊｏｕｒｎａｌｏｆ Ｖｉｒｏｌｏｇｉｃａｌ
Ｍｅｔｈｏｄｓ ２０，（１９８８），３０９−３２１
を参照］の方法に従って行った。

【００６５】正常なヒト血液リンパ球（ＰＢＬ’ｓ）を
Ｆｉｃｏｌｌ−Ｈｙｐａｑｕｅを用いて濃縮し、２０％
のウシ胎児血清を含むＲＰＭＩ １６４０中でフィトヘ
ムアグルチニン（９０μｇ／ｍｌ）及びインターロイキ
ン−２（４０Ｕ／ｍｌ）を用いて刺激した。感染性ＨＩ
Ｖを用いた感染のために、ＰＢＬ’ｓをペレット化し、
次いで細胞ペレットを吸着のために１ｍｌのＨＩウィル
ス溶液に懸濁させ、この懸濁液を３７℃で１時間インキ
ュベートした。

【００６６】ウィルス吸着溶液を遠心し、感染細胞ペレ
ットを増殖培地に１ｍｌ当たり１ｘ１０⁵細胞の細胞密
度で取り上げた。この方法で感染した１ｘ１０⁴細胞を
９６−ウェルミクロタイタープレートのウェルのそれぞ
れにピペットで入れた。

【００６７】別の場合、ＰＢＬ’ｓの代わりにＨ９細胞
を抗ウィルス試験に用いた。

【００６８】試験物質の組み合わされた効果を、チェッ
カーボード滴定（ｃｈｅｑｕｅｒｂｏａｒｄ ｔｉｔｒ
ａｔｉｏｎ）を用いて調べた。

【００６９】ミクロタイタープレートの第１の垂直列は
増殖培地及び感染していないが他の点では正確に上記の
通りに処置された細胞のみを含んだ（細胞標準）。増殖
培地中のＨＩＶ感染細胞のみ（ウィルス標準）をミクロ
タイタープレートの第２の垂直列に加えた。残りのウェ
ルは新規な化合物を−単独で、又は適した組み合わせで
−ミクロタイタープレートの第３垂直列から、試験物質
が二倍−希釈段階でさらに希釈されて進む種々の濃度で
含んだ（ウェル当たり５０μｌ体積）。組み合わせを作
る場合、第２物質の希釈液を別の９６−ウェルミクロタ
イタープレート上で調製し、次いで前に調製された第１
のプレート中にピペットで入れた。次いで前に調製され
たＨＩＶ−感染細胞（上記参照）の１００μｌをこれら
の残りのウェルのそれぞれに加えた。これは、ＩＣ₅₀濃
度の上下約１０〜５０倍の範囲内に及ぶ試験濃度を生じ
た。

【００７０】試験混合物を、宿主細胞中のＨＩＶの場合
に典型的なシンシチウム形成の検出が未処置ウィルス標
準において顕微鏡を用いて可能になるまで（感染後３日
〜６日）３７℃でインキュベートした。これらの試験条
件下で、約２０〜５０のシンシチウムが未処置ウィルス
標準において得られたが、未処置細胞標準においてシン
シチウムは存在しなかった。次いで９６−ウェルプレー
トから上澄み液を収穫し、ＨＩＶ−特異的ＥＬＩＳＡ試
験においてＨＩＶ−特異的抗原に関してスクリーニング
した（Ｖｉｒｏｎｏｓｔｉｋａ ＨＩＶ ａｎｔｉｇｅ
ｎ，Ｏｒｇａｎｏｎ Ｔｅｋｎｉｋａ）。

【００７１】阻害値を、対応する細胞標準、ウィルス標
準又は内部試験標準からのカットオフ値に従ってパーセ
ント（％）阻害に変換し、化合物を用いた処置によりウ
ィルス−特異的抗原の５０％を抑制する処置及び感染細
胞の濃度としてＩＣ₅₀値を決定した。化合物の相乗効果
を分析するために、各組み合わせに関する算出及び測定
阻害値の差に関する値を決定した（Ｐｒｉｃｈａｒｄ，
Ｍ．Ｎ．ｅｔ ａｌ．，Ａｎｔｉｍｉｃｒｏｂ．Ａｇｅ
ｎｔｓ Ｃｈｅｍｏｔｈ．（１９９３），３７，５４０
−５４５）。

【００７２】差の値＞ゼロは、相乗効果があったことを
示す。例として以下の結果を得た：

【００７３】

【表１】

【００７４】相乗効果は、式（Ａ）の例の場合の０．７
〜６ｎＭとプロテアーゼ阻害剤（Ｂ）の場合の６〜５０
ｎＭの濃度ウィンドー内の組み合わせの場合に得られ
る。

【００７５】化合物の相乗的毒性を測定するために、個
別の化合物のｔｏｘ−５０値の近辺の物質濃度を調べ
た；試験は細胞−毒性の特徴に関する顕微鏡試験、及び
トリパンブルーを用いた生体染色を含んだ。調べた組み
合わせのいずれも相乗的毒性を示さなかった。

【００７６】驚くべきことに、化合物の組み合わせの利
用によりＨＩＶへの相乗効果が得られることが見いださ
れた。これは、例としてキノキサリン誘導体及びサクイ
ナビルの組み合わせに関する研究により示された（表
１）。

【００７７】新規な組み合わせはヒトの医学及び獣医学
において、レトロウィルスにより引き起こされる疾患の
処置及び予防のために用いることができる。

【００７８】ヒトの医学における指示として、例えば以
下を挙げることができる： １．）ヒトにおけるレトロウィルス感染症の処置及び予
防。

【００７９】２．）ＨＩＶ Ｉ（ヒト免疫不全ウィル
ス；以前にはＨＴＬＶ ＩＩＩ／ＬＡＶと呼ばれた）に
より引き起こされる疾患（ＡＩＤＳ）、ならびにそれに
伴う段階、例えばＡＲＣ（ＡＩＤＳ−関連症候群）及び
ＬＡＳ（リンパ節症症候群）、ならびにウィルスにより
引き起こされる免疫不全及び脳障害の処置又は予防のた
め。

【００８０】３．）ＨＴＬＶ−Ｉ又はＨＴＬＶ−ＩＩ感
染症の処置又は予防のため。

【００８１】４．）ＡＩＤＳ−キャリヤー状態の処置又
は予防のため。

【００８２】獣医学における指示として例えば以下を挙
げることができる： ａ）マエディビスナ（ヒツジ及びヤギにおける） ｂ）進行性肺炎ウィルス（ＰＰＶ）（ヒツジ及びヤギに
おける） ｃ）ヤギ関節炎−脳炎ウィルス（ヒツジ及びヤギにおけ
る） ｄ）ｚｗｏｅｇｅｒｓｉｅｋｔｅウィルス（ヒツジにお
ける） ｅ）感染性貧血ウィルス（ウマにおける） ｆ）ネコ白血病ウィルスにより引き起こされる感染症 ｇ）ネコ免疫不全ウィルス（ＦＩＶ）により引き起こさ
れる感染症 ｈ）サル免疫不全ウィルス（ＳＩＶ）により引き起こさ
れる感染症への感染症。

【００８３】上記の２、３及び４項に挙げられたヒトの
医学における指示が好ましい。

【００８４】本発明は、無毒性、不活性の製薬学的に適
した担体物質に加えて１種又はそれ以上の式（Ｉ）／
（Ｉａ）の化合物を、示されたプロテアーゼ阻害剤類の
１つと組み合わせて含む、あるいは１種又はそれ以上の
式（Ｉ）／（Ｉａ）の活性化合物及びプロテアーゼ阻害
剤類から成る製薬学的組成物、ならびにこれらの組成
物、特に試験化合物の組み合わせの製造法も含む。

【００８５】式（Ｉ）及び（Ｉａ）の活性化合物、なら
びにプロテアーゼ阻害剤類は、上記の製薬学的組成物中
で、合計混合物の好ましくは約０．１〜９９．５重量
％、好ましくは約０．５〜９５重量％の濃度で存在する
べきである。

【００８６】上記の製薬学的組成物は、上記のプロテア
ーゼ阻害剤類の１つと組み合わされた式（Ｉ）／（Ｉ
ａ）の化合物に加えてさらに別の製薬学的活性化合物を
含むこともできる。

【００８７】上記の製薬学的組成物は、既知の方法を用
いて通常のやり方で、例えば活性化合物を担体物質と混
合することにより製造される。

【００８８】一般にヒトの医学及び獣医学の両方におい
て、所望の結果を得るために、新規な活性化合物を２４
時間毎に体重１ｋｇ当たり約０．５〜約５００、好まし
くは約１〜１００ｍｇの合計量で、適宜、数回の単一投
薬量（ｓｉｎｇｌｅ ｄｏｓｅｓ）の形態で投与するの
が有利であることが見いだされた。単一投薬量は体重１
ｋｇ当たり約１〜約８０、特に１〜３０ｍｇの量で活性
化合物を含むのが好ましい。しかし特に処置されるべき
患者の性質及び体重、疾患の性質及び重度、組成物及び
薬剤の投与の性質、ならびに投与が行われる期間及び／
又は間隔に依存して示された投薬量から変動させること
が必要であり得る。

【００８９】本発明の主たる特徴及び態様は以下の通り
である。

【００９０】１．１種又はそれ以上のプロテアーゼ阻害
剤及び１種又はそれ以上の一般式（Ｉ）及び（Ｉａ）の
キノキサリン類、

【００９１】

【化２０】

【００９２】及びまた一般式Ｉａのそれらの互変異性体
類

【００９３】

【化２１】

【００９４】［式中、 １）ｎはゼロ、１、２、３、又は４であり、各置換基Ｒ
¹は互いに独立してフッ素、塩素、臭素、ヨウ素、トリ
フルオロメチル、トリフルオロメトシ、ヒドロキシル、
Ｃ₁−Ｃ₈−アルキル、Ｃ₅−Ｃ₈−シクロアルキル、Ｃ₁
−Ｃ₆−アルコキシ、（Ｃ₁−Ｃ₆−アルコキシ）−（Ｃ₁
−Ｃ₄−アルコキシ）、Ｃ₁−Ｃ₆−アルキルチオ、Ｃ₁−
Ｃ₆−アルキルスルフィニル、Ｃ₁−Ｃ₆−アルキルスル
ホニル、ニトロ、アミノ、アジド、Ｃ₁−Ｃ₆−アルキル
アミノ、ジ（Ｃ₁−Ｃ₆−アルキル）アミノ、ピペリジ
ノ、モルホリノ、１−ピロリジニル、４−メチルピペラ
ジニル、チオモルホリノ、イミダゾリル、チアゾリル、
テトラゾリル、Ｃ₁−Ｃ₆−アシル、Ｃ₁−Ｃ₆−アシルオ
キシ、Ｃ₁−Ｃ₆−アシルアミノ、シアノ、カルバモイ
ル、カルボキシル、（Ｃ₁−Ｃ₆−アルキル）−オキシカ
ルボニル、ヒドロキシスルホニル又はスルファモイルで
あるか、あるいは互いに独立した最高５個のＲ⁶置換基
により置換されたフェニル、フェノキシ、フェノキシカ
ルボニル、フェニルチオ、フェニルスルフィニル、フェ
ニルスルホニル、フェノキシスルホニル、フェニルスル
ホニルオキシ、アニリノスルホニル、フェニルスルホニ
ルアミノ、ベンゾイル、２−ピリジル、３−ピリジル又
は４−ピリジル基であり、ここでＲ⁶はフッ素、塩素、
臭素、ヨウ素、シアノ、トルフルオロメチル、トリフル
オロメトキシ、ニトロ、アミノ、アジド、Ｃ₁−Ｃ₆−ア
ルキル、Ｃ₃−Ｃ₈−シクロアルキル、Ｃ₁−Ｃ₆−アルコ
キシ、Ｃ₁−Ｃ₆−アルキルチオ、Ｃ₁−Ｃ₆−アルキルス
ルフィニル、Ｃ₁−Ｃ₆−アルキルスルホニル、Ｃ₁−Ｃ₆
−アルキルアミノ、ジ（Ｃ₁−Ｃ₆−アルキル）アミノ、
（Ｃ₁−Ｃ₆−アルキル）−オキシカルボニル、フェニ
ル、フェノキシ又は２−、３−もしくは４−ピリジルで
あることができ、Ｒ²及びＲ⁵は同一又は異なり、互いに
独立して水素、ヒドロキシル、Ｃ₁−Ｃ₆−アルコキシ、
アリールオキシ、Ｃ₁−Ｃ₆−アシルオキシ、シアノ、ア
ミノ、Ｃ₁−Ｃ₆−アルキルアミノ、ジ（Ｃ₁−Ｃ₆−アル
キル）アミノ、アリールアミノ、Ｃ₁−Ｃ₆−アシルアミ
ノ、場合によりフッ素、塩素、臭素、ヨウ素、シアノ、
アミノ、メルカプト、ヒドロキシル、Ｃ₁−Ｃ₆−アシル
オキシ、ベンゾイルオキシ、ベンジルオキシ、フェノキ
シ、Ｃ₁−Ｃ₆−アルコキシ、Ｃ₁−Ｃ₆−アルキルアミ
ノ、ジ（Ｃ₁−Ｃ₆−アルキル）アミノ、Ｃ₁−Ｃ₆−アル
キルチオ、Ｃ₁−Ｃ₆−アルキルスルホニル、フェニルス
ルホニル、オキソ、チオキソ、カルボキシル又はカルバ
モイルにより置換されていることができるＣ₁−Ｃ₈−ア
ルキル；場合によりフッ素、塩素、臭素、ヨウ素、シア
ノ、アミノ、メルカプト、ヒドロキシル、Ｃ₁−Ｃ₆−ア
シルオキシ、ベンゾイルオキシ、ベンジルオキシ、フェ
ノキシ、Ｃ₁−Ｃ₆−アルコキシ、Ｃ₁−Ｃ₆−アルキルア
ミノ、ジ（Ｃ₁−Ｃ₆−アルキル）アミノ、Ｃ₁−Ｃ₆−ア
ルキルチオ、Ｃ₁−Ｃ₆−アルキルスルホニル、フェニル
スルホニル、オキソ、チオキソ、カルボキシル又はカル
バモイルにより置換されていることができるＣ₂−Ｃ₈−
アルケニル；場合によりフッ素、塩素又はヒドロキシ
ル、Ｃ₁−Ｃ₄−アルコキシ、オキソ又はフェニルにより
置換されていることができるＣ₃−Ｃ₈−アレニル；場合
によりフッ素、塩素、臭素、ヨウ素、シアノ、アミノ、
メルカプト、ヒドロキシル、Ｃ₁−Ｃ₆−アシルオキシ、
ベンゾイルオキシ、ベンジルオキシ、フェノキシ、Ｃ₁
−Ｃ₆−アルコキシ、Ｃ₁−Ｃ₆−アルキルアミノ、ジ
（Ｃ₁−Ｃ₆−アルキル）アミノ、Ｃ₁−Ｃ₆−アルキルチ
オ、Ｃ₁−Ｃ₆−アルキルスルホニル、フェニルスルホニ
ル、オキソ、チオキソ、カルボキシル又はカルバモイル
により置換されていることができるＣ₃−Ｃ₈−アルキニ
ル；場合によりフッ素、塩素、臭素、ヨウ素、シアノ、
アミノ、メルカプト、ヒドロキシル、Ｃ₁−Ｃ₆−アシル
オキシ、ベンゾイルオキシ、ベンジルオキシ、フェノキ
シ、Ｃ₁−Ｃ₆−アルコキシ、Ｃ₁−Ｃ₆−アルキルアミ
ノ、ジ（Ｃ₁−Ｃ₆−アルキル）アミノ、Ｃ₁−Ｃ₆−アル
キルチオ、Ｃ₁−Ｃ₆−アルキルスルホニル、フェニルス
ルホニル、オキソ、チオキソ、カルボキシル又はカルバ
モイルにより置換されていることができるＣ₃−Ｃ₈−シ
クロアルキル；場合によりフッ素、塩素、臭素、ヨウ
素、シアノ、アミノ、メルカプト、ヒドロキシル、Ｃ₁
−Ｃ₆−アシルオキシ、ベンゾイルオキシ、ベンジルオ
キシ、フェノキシ、Ｃ₁−Ｃ₆−アルコキシ、Ｃ₁−Ｃ₆−
アルキルアミノ、ジ（Ｃ₁−Ｃ₆−アルキル）アミノ、Ｃ
₁−Ｃ₆−アルキルチオ、Ｃ₁−Ｃ₆−アルキルスルホニ
ル、フェニルスルホニル、オキソ、チオキソ、カルボキ
シル又はカルバモイルにより置換されていることができ
るＣ₃−Ｃ₈−シクロアルケニル；場合によりフッ素、塩
素、臭素、ヨウ素、シアノ、アミノ、メルカプト、ヒド
ロキシル、Ｃ₁−Ｃ₆−アシルオキシ、ベンゾイルオキ
シ、ベンジルオキシ、フェノキシ、Ｃ₁−Ｃ₆−アルコキ
シ、Ｃ₁−Ｃ₆−アルキルアミノ、ジ（Ｃ₁−Ｃ₆−アルキ
ル）アミノ、Ｃ₁−Ｃ₆−アルキルチオ、Ｃ₁−Ｃ₆−アル
キルスルホニル、フェニルスルホニル、オキソ、チオキ
ソ、カルボキシル又はカルバモイルにより置換されてい
ることができる（Ｃ₃−Ｃ₈−シクロアルキル）−（Ｃ₁
−Ｃ₄−アルキル）；場合によりフッ素、塩素、臭素、
ヨウ素、シアノ、アミノ、メルカプト、ヒドロキシル、
Ｃ₁−Ｃ₆−アシルオキシ、ベンゾイルオキシ、ベンジル
オキシ、フェノキシ、Ｃ₁−Ｃ₆−アルコキシ、Ｃ₁−Ｃ₆
−アルキルアミノ、ジ（Ｃ₁−Ｃ₆−アルキル）アミノ、
Ｃ₁−Ｃ₆−アルキルチオ、Ｃ₁−Ｃ₆−アルキルスルホニ
ル、フェニルスルホニル、オキソ、チオキソ、カルボキ
シル又はカルバモイルにより置換されていることができ
る（Ｃ₃−Ｃ₈−シクロアルケニル）−（Ｃ₁−Ｃ₄−アル
キル）；場合によりフッ素、塩素、臭素、ヨウ素、シア
ノ、アミノ、メルカプト、ヒドロキシル、Ｃ₁−Ｃ₆−ア
シルオキシ、ベンゾイルオキシ、ベンジルオキシ、フェ
ノキシ、Ｃ₁−Ｃ₆−アルコキシ、Ｃ₁−Ｃ₆−アルキルア
ミノ、ジ（Ｃ₁−Ｃ₆−アルキル）アミノ、Ｃ₁−Ｃ₆−ア
ルキルチオ、Ｃ₁−Ｃ₆−アルキルスルホニル、フェニル
スルホニル、オキソ、チオキソ、カルボキシル又はカル
バモイルにより置換されていることができるＣ₁−Ｃ₆−
アルキルカルボニル；場合によりフッ素、塩素又はヒド
ロキシル、Ｃ₁−Ｃ₄−アルコキシ、オキソ又はフェニル
により置換されていることができるＣ₂−Ｃ₈−アルケニ
ルカルボニル；場合によりフッ素、塩素又はヒドロキシ
ル、Ｃ₁−Ｃ₄−アルコキシ、オキソ又はフェニルにより
置換されていることができる（Ｃ₃−Ｃ₈−シクロアルキ
ル）カルボニル；場合によりフッ素、塩素又はヒドロキ
シル、Ｃ₁−Ｃ₄−アルコキシ、オキソ又はフェニルによ
り置換されていることができる（Ｃ₅−Ｃ₈−シクロアル
ケニル）カルボニル；場合によりフッ素、塩素又はヒド
ロキシル、Ｃ₁−Ｃ₄−アルコキシ、オキソ又はフェニル
により置換されていることができる（Ｃ₃−Ｃ₈−シクロ
アルキル）−（Ｃ₁−Ｃ₃−アルキル）カルボニル；場合
によりフッ素、塩素又はヒドロキシル、Ｃ₁−Ｃ₄−アル
コキシ、オキソ又はフェニルにより置換されていること
ができる（Ｃ₅−Ｃ₆−シクロアルケニル）−（Ｃ₁−Ｃ₃
−アルキル）カルボニル；場合によりフッ素、塩素、臭
素、ヒドロキシル、Ｃ₁−Ｃ₄−アルコキシ、Ｃ₁−Ｃ₄−
アルキルアミノ、ジ（Ｃ₁−Ｃ₄−アルキル）アミノ又は
Ｃ₁−Ｃ₄−アルキルチオにより置換されていることがで
きるＣ₁−Ｃ₈−アルキルオキシカルボニル；場合により
フッ素、塩素、ヒドロキシル、Ｃ₁−Ｃ₄−アルコキシ、
オキソ又はフェニルにより置換されていることができる
Ｃ₂−Ｃ₈−アルケニルオキシカルボニル；場合によりフ
ッ素、塩素、ヒドロキシル、Ｃ₁−Ｃ₄−アルコキシ、オ
キソ又はフェニルにより置換されていることができるＣ
₂−Ｃ₈−アルキニルオキシカルボニル；場合によりフッ
素、塩素、ヒドロキシル、Ｃ₁−Ｃ₄−アルコキシ、オキ
ソ又はフェニルにより置換されていることができるＣ₁
−Ｃ₈−アルキルチオカルボニル；場合によりフッ素、
塩素、ヒドロキシル、Ｃ₁−Ｃ₄−アルコキシ、オキソ又
はフェニルにより置換されていることができるＣ₂−Ｃ₈
−アルケニルチオカルボニル；場合によりフッ素、塩
素、ヒドロキシル、Ｃ₁−Ｃ₄−アルコキシ、オキソ又は
フェニルにより置換されていることができるＣ₁−Ｃ₈−
アルキルアミノカルボニル及びジ（Ｃ₁−Ｃ₈−アルキ
ル）アミノカルボニル；場合によりＣ₁−Ｃ₄−アルキ
ル、Ｃ₂−Ｃ₆−アルケニル、Ｃ₁−Ｃ₄−アシル、オキ
ソ、チオキソ、カルボキシル又はフェニルにより置換さ
れていることができる、ピロリジン−１−イル、モルホ
リノ−、ピペリジノ−、ピペラジニル−又は４−メチル
ピペラジン−１−イル−カルボニル；場合によりフッ
素、塩素、ヒドロキシル、Ｃ₁−Ｃ₄−アルコキシ、オキ
ソ又はフェニルにより置換されていることができるＣ₂
−Ｃ₈−アルケニルアミノカルボニル及びジ（Ｃ₁−Ｃ₆
−アルケニル）アミノカルボニル；場合によりフッ素、
塩素、ヒドロキシル、Ｃ₁−Ｃ₄−アルコキシ、オキソ又
はフェニルにより置換されていることができるＣ₁−Ｃ₆
−アルキルスルホニル；場合によりフッ素、塩素、ヒド
ロキシル、Ｃ₁−Ｃ₄−アルコキシ、オキソ又はフェニル
により置換されていることができるＣ₁−Ｃ₆−アルケニ
ルスルホニル；あるいは互いに独立した最高５個のＲ⁶
基により置換され、それぞれの場合にアルキル基の炭素
数が１〜５であり、そしてＲ⁶が上記の通りに定義され
る、アリール、アリールカルボニル、アリール（チオカ
ルボニル）、（アリールチオ）カルボニル、（アリール
チオ）チオカルボニル、アリールオキシカルボニル、ア
リールアミノカルボニル、（アリールアミノ）チオカル
ボニル、アリールアルキルアミノカルボニル、アリール
スルホニル、アリールアルキル、アリールアルケニル、
アリールアルキニル、アリールアルキルカルボニル、ア
リールアルケニルカルボニル、アリールアルコキシカル
ボニル又はアリール（アルキルチオ）カルボニルである
か、あるいは互いに独立した最高３個のＲ⁶基により置
換され、そしてそれぞれの場合にアルキル基の炭素数が
１〜３である、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキ
ル、ヘテロアリールアルケニル、ヘテロアリールアルキ
ルカルボニル又はヘテロアリールアルケニルカルボニ
ル、ヘテロアリールオキシカルボニル、（ヘテロアリー
ルチオ）カルボニル、ヘテロアリールアミノカルボニ
ル、ヘテロアリールアルキルオキシカルボニル、ヘテロ
アリール（アルキルチオ）カルボニル又はヘテロアリー
ルアルキルアミノカルボニルであり、Ｒ³及びＲ⁴は同一
又は異なり、互いに独立して水素又は場合によりフッ
素、塩素、ヒドロキシル、アミノ、メルカプト、Ｃ₁−
Ｃ₄−アシルオキシ、ベンゾイルオキシ、ベンジルオキ
シ、フェノキシ、Ｃ₁−Ｃ₄−アルコキシ、Ｃ₁−Ｃ₄−ア
ルキルアミノ、ジ（Ｃ₁−Ｃ₄−アルキル）アミノ、Ｃ₁
−Ｃ₄−アルキルチオ、Ｃ₁−Ｃ₄−アルキルスルホニ
ル、Ｃ₁−Ｃ₄−アルキルスルフィニル、カルボキシル又
はカルバモイルにより置換されていることができるＣ₁
−Ｃ₈−アルキル；場合によりフッ素、塩素、ヒドロキ
シル、アミノ、メルカプト、Ｃ₁−Ｃ₄−アシルオキシ、
ベンゾイルオキシ、ベンジルオキシ、フェノキシ、Ｃ₁
−Ｃ₄−アルコキシ、Ｃ₁−Ｃ₄−アルキルアミノ、ジ
（Ｃ₁−Ｃ₄−アルキル）アミノ、Ｃ₁−Ｃ₄−アルキルチ
オ、Ｃ₁−Ｃ₄−アルキルスルホニル、Ｃ₁−Ｃ₄−アルキ
ルスルフィニル、カルボキシル又はカルバモイルにより
置換されていることができるＣ₂−Ｃ₈−アルケニル；場
合によりフッ素、塩素、ヒドロキシル、アミノ、メルカ
プト、Ｃ₁−Ｃ₄−アシルオキシ、ベンゾイルオキシ、ベ
ンジルオキシ、フェノキシ、Ｃ₁−Ｃ₄−アルコキシ、Ｃ
₁−Ｃ₄−アルキルアミノ、ジ（Ｃ₁−Ｃ₄−アルキル）ア
ミノ、Ｃ₁−Ｃ₄−アルキルチオ、Ｃ₁−Ｃ₄−アルキルス
ルホニル、Ｃ₁−Ｃ₄−アルキルスルフィニル、カルボキ
シル又はカルバモイルにより置換されていることができ
るＣ₃−Ｃ₈−シクロアルキル；場合によりフッ素、塩
素、ヒドロキシル、アミノ、メルカプト、Ｃ₁−Ｃ₄−ア
シルオキシ、ベンゾイルオキシ、ベンジルオキシ、フェ
ノキシ、Ｃ₁−Ｃ₄−アルコキシ、Ｃ₁−Ｃ₄−アルキルア
ミノ、ジ（Ｃ₁−Ｃ₄−アルキル）アミノ、Ｃ₁−Ｃ₄−ア
ルキルチオ、Ｃ₁−Ｃ₄−アルキルスルホニル、Ｃ₁−Ｃ₄
−アルキルスルフィニル、カルボキシル又はカルバモイ
ルにより置換されていることができるＣ₃−Ｃ₈−シクロ
アルケニル；互いに独立した最高５個のＲ⁶基により置
換されており、それぞれの場合にアルキル基の炭素数が
１〜３であり、そしてＲ⁶が上記の通りに定義される、
アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール又はヘテ
ロアリールアルキルであり、さらにＲ³及びＲ⁴又はＲ³
及びＲ⁵は、場合によりフッ素、塩素、ヒドロキシル、
アミノ、Ｃ₁−Ｃ₆−アルキル、Ｃ₂−Ｃ₆−アルケニル、
Ｃ₂−Ｃ₆−アルキニル、Ｃ₁−Ｃ₆−アシルオキシ、ベン
ゾイルオキシ、Ｃ₁−Ｃ₆−アルコキシ、オキソ、チオキ
ソ、カルボキシル、カルバモイル又はフェニルにより置
換されていることができる炭素数が３〜８の飽和もしく
は不飽和の炭素環式又はヘテロ環式環の一部であること
もでき、Ｘは酸素、硫黄、セレン又は置換窒素Ｎ−Ｒ²
を示し、ここでＲ²は上記の意味を有することができ、
Ｒ³及びＲ⁴が同時にＨを示す化合物、ならびにＲ²及び
Ｒ⁵がＨを示し且つＲ³及び／又はＲ⁴がアリールアルキ
ルを示す化合物、ならびにＸが酸素を示し且つＲ²及び
Ｒ⁵が水素を示す化合物を除く］を組み合わせて含む薬
剤。

【００９５】２．１種又はそれ以上の ２）ｎがゼロ、１、２、又は３であり、各置換基Ｒ¹が
互いに独立してフッ素、塩素、臭素、トリフルオロメチ
ル、トリフルオロメトシ、ヒドロキシル、Ｃ₁−Ｃ₄−ア
ルキル、Ｃ₅−Ｃ₆−シクロアルキル、Ｃ₁−Ｃ₄−アルコ
キシ、（Ｃ₁−Ｃ₄−アルコキシ）−（Ｃ₁−Ｃ₄−アルコ
キシ）、Ｃ₁−Ｃ₄−アルキルチオ、Ｃ₁−Ｃ₄−アルキル
スルフィニル、Ｃ₁−Ｃ₄−アルキルスルホニル、ニト
ロ、アミノ、Ｃ₁−Ｃ₄−アルキルアミノ、ジ（Ｃ₁−Ｃ₄
−アルキル）アミノ、ピペリジノ、モルホリノ、１−ピ
ロリジニル、４−メチルピペラジニル、チオモルホリ
ノ、イミダゾリル、Ｃ₁−Ｃ₄−アシル、Ｃ₁−Ｃ₄−アシ
ルオキシ、Ｃ₁−Ｃ₄−アシルアミノ、シアノ、カルバモ
イル、カルボキシル、（Ｃ₁−Ｃ₄−アルキル）−オキシ
カルボニル、ヒドロキシスルホニル又はスルファモイル
であるか、あるいは互いに独立した最高２個のＲ⁶置換
基により置換された、フェニル、フェノキシ、フェノキ
シカルボニル、フェニルチオ、フェニルスルフィニル、
フェニルスルホニル、フェノキシスルホニル、フェニル
スルホニルオキシ、アニリノスルホニル、フェニルスル
ホニルアミノ、ベンゾイル、２−ピリジル、３−ピリジ
ル又は４−ピリジル基であり、ここでＲ⁶はフッ素、塩
素、臭素、シアノ、トルフルオロメチル、ニトロ、アミ
ノ、Ｃ₁−Ｃ₄−アルキル、Ｃ₃−Ｃ₇−シクロアルキル、
Ｃ₁−Ｃ₄−アルコキシ、Ｃ₁−Ｃ₄−アルキルチオ、Ｃ₁
−Ｃ₄−アルキルスルフィニル、Ｃ₁−Ｃ₄−アルキルス
ルホニル、Ｃ₁−Ｃ₄−アルキルアミノ、ジ（Ｃ₁−Ｃ₄−
アルキル）アミノ、（Ｃ₁−Ｃ₄−アルキル）−オキシカ
ルボニル、フェニル又はフェノキシであることができ、
Ｒ²が水素であり、Ｒ⁵が水素、ヒドロキシル、シアノ、
アミノ、場合によりフッ素、塩素、臭素、ヨウ素、シア
ノ、アミノ、メルカプト、ヒドロキシル、Ｃ₁−Ｃ₄−ア
シルオキシ、ベンゾイルオキシ、ベンジルオキシ、フェ
ノキシ、Ｃ₁−Ｃ₄−アルコキシ、Ｃ₁−Ｃ₄−アルキルア
ミノ、ジ（Ｃ₁−Ｃ₄−アルキル）アミノ、Ｃ₁−Ｃ₄−ア
ルキルチオ、オキソ、チオキソ、カルボキシル又はカル
バモイルにより置換されていることができるＣ₁−Ｃ₆−
アルキル；場合によりフッ素、塩素、臭素、ヨウ素、シ
アノ、アミノ、メルカプト、ヒドロキシル、Ｃ₁−Ｃ₄−
アシルオキシ、ベンゾイルオキシ、ベンジルオキシ、フ
ェノキシ、Ｃ₁−Ｃ₄−アルコキシ、Ｃ₁−Ｃ₄−アルキル
アミノ、ジ（Ｃ₁−Ｃ₄−アルキル）アミノ、Ｃ₁−Ｃ₄−
アルキルチオ、オキソ、チオキソ、カルボキシル又はカ
ルバモイルにより置換されていることができるＣ₂−Ｃ₈
−アルケニル；Ｃ₃−Ｃ₈−アレニル；場合によりフッ
素、塩素、臭素、ヨウ素、シアノ、アミノ、メルカプ
ト、ヒドロキシル、Ｃ₁−Ｃ₄−アシルオキシ、ベンゾイ
ルオキシ、ベンジルオキシ、フェノキシ、Ｃ₁−Ｃ₄−ア
ルコキシ、Ｃ₁−Ｃ₄−アルキルアミノ、ジ（Ｃ₁−Ｃ₄−
アルキル）アミノ、Ｃ₁−Ｃ₄−アルキルチオ、オキソ、
チオキソ、カルボキシル又はカルバモイルにより置換さ
れていることができるＣ₃−Ｃ₈−アルキニル；場合によ
りフッ素、塩素、臭素、ヨウ素、シアノ、アミノ、メル
カプト、ヒドロキシル、Ｃ₁−Ｃ₄−アシルオキシ、ベン
ゾイルオキシ、ベンジルオキシ、フェノキシ、Ｃ₁−Ｃ₄
−アルコキシ、Ｃ₁−Ｃ₄−アルキルアミノ、ジ（Ｃ₁−
Ｃ₄−アルキル）アミノ、Ｃ₁−Ｃ₄−アルキルチオ、オ
キソ、チオキソ、カルボキシル又はカルバモイルにより
置換されていることができるＣ₃−Ｃ₈−シクロアルキ
ル；場合によりフッ素、塩素、臭素、ヨウ素、シアノ、
アミノ、メルカプト、ヒドロキシル、Ｃ₁−Ｃ₄−アシル
オキシ、ベンゾイルオキシ、ベンジルオキシ、フェノキ
シ、Ｃ₁−Ｃ₄−アルコキシ、Ｃ₁−Ｃ₄−アルキルアミ
ノ、ジ（Ｃ₁−Ｃ₄−アルキル）アミノ、Ｃ₁−Ｃ₄−アル
キルチオ、オキソ、チオキソ、カルボキシル又はカルバ
モイルにより置換されていることができるＣ₃−Ｃ₈−シ
クロアルケニル；場合によりフッ素、塩素、臭素、ヨウ
素、シアノ、アミノ、メルカプト、ヒドロキシル、Ｃ₁
−Ｃ₄−アシルオキシ、ベンゾイルオキシ、ベンジルオ
キシ、フェノキシ、Ｃ₁−Ｃ₄−アルコキシ、Ｃ₁−Ｃ₆−
アルキルアミノ、ジ（Ｃ₁−Ｃ₄−アルキル）アミノ、Ｃ
₁−Ｃ₄−アルキルチオ、オキソ、チオキソ、カルボキシ
ル又はカルバモイルにより置換されていることができる
（Ｃ₃−Ｃ₈−シクロアルキル）−（Ｃ₁−Ｃ₂−アルキ
ル）；場合によりフッ素、塩素、臭素、ヨウ素、シア
ノ、アミノ、メルカプト、ヒドロキシル、Ｃ₁−Ｃ₄−ア
シルオキシ、ベンゾイルオキシ、ベンジルオキシ、フェ
ノキシ、Ｃ₁−Ｃ₄−アルコキシ、Ｃ₁−Ｃ₄−アルキルア
ミノ、ジ（Ｃ₁−Ｃ₄−アルキル）アミノ、Ｃ₁−Ｃ₄−ア
ルキルチオ、オキソ、チオキソ、カルボキシル又はカル
バモイルにより置換されていることができる（Ｃ₃−Ｃ₈
−シクロアルケニル）−（Ｃ₁−Ｃ₂−アルキル）；場合
によりフッ素、塩素、臭素、ヨウ素、シアノ、アミノ、
メルカプト、ヒドロキシル、Ｃ₁−Ｃ₄−アシルオキシ、
ベンゾイルオキシ、ベンジルオキシ、フェノキシ、Ｃ₁
−Ｃ₄−アルコキシ、Ｃ₁−Ｃ₆−アルキルアミノ、ジ
（Ｃ₁−Ｃ₄−アルキル）アミノ、Ｃ₁−Ｃ₄−アルキルチ
オ、オキソ、チオキソ、カルボキシル又はカルバモイル
により置換されていることができるＣ₁−Ｃ₆−アルキル
カルボニル；場合によりフッ素、塩素又はヒドロキシ
ル、Ｃ₁−Ｃ₄−アルコキシ、オキソ又はフェニルにより
置換されていることができるＣ₂−Ｃ₆−アルケニルカル
ボニル；場合によりフッ素、塩素又はヒドロキシル、Ｃ
₁−Ｃ₄−アルコキシ、オキソ又はフェニルにより置換さ
れていることができる（Ｃ₃−Ｃ₆−シクロアルキル）カ
ルボニル；場合によりフッ素、塩素又はヒドロキシル、
Ｃ₁−Ｃ₄−アルコキシ、オキソ又はフェニルにより置換
されていることができる（Ｃ₅−Ｃ₆−シクロアルケニ
ル）カルボニル；場合によりフッ素、塩素又はヒドロキ
シル、Ｃ₁−Ｃ₄−アルコキシ、オキソ又はフェニルによ
り置換されていることができる（Ｃ₃−Ｃ₆−シクロアル
キル）−（Ｃ₁−Ｃ₂−アルキル）カルボニル；場合によ
りフッ素、塩素又はヒドロキシル、Ｃ₁−Ｃ₄−アルコキ
シ、オキソ又はフェニルにより置換されていることがで
きる（Ｃ₅−Ｃ₆−シクロアルケニル）−（Ｃ₁−Ｃ₂−ア
ルキル）カルボニル；場合によりフッ素、塩素、臭素、
ヒドロキシル、Ｃ₁−Ｃ₄−アルコキシ、Ｃ₁−Ｃ₄−アル
キルアミノ、ジ（Ｃ₁−Ｃ₄−アルキル）アミノ又はＣ₁
−Ｃ₄−アルキルチオにより置換されていることができ
るＣ₁−Ｃ₆−アルキルオキシカルボニル；場合によりフ
ッ素、塩素、ヒドロキシル、Ｃ₁−Ｃ₄−アルコキシ、オ
キソ又はフェニルにより置換されていることができるＣ
₂−Ｃ₆−アルケニルオキシカルボニル；場合によりフッ
素、塩素、ヒドロキシル、Ｃ₁−Ｃ₄−アルコキシ、オキ
ソ又はフェニルにより置換されていることができるＣ₂
−Ｃ₆−アルキニルオキシカルボニル；場合によりフッ
素、塩素、ヒドロキシル、Ｃ₁−Ｃ₄−アルコキシ、オキ
ソ又はフェニルにより置換されていることができるＣ₁
−Ｃ₆−アルキルチオカルボニル；場合によりフッ素、
塩素、ヒドロキシル、Ｃ₁−Ｃ₄−アルコキシ、オキソ又
はフェニルにより置換されていることができるＣ₂−Ｃ₆
−アルケニルチオカルボニル；場合によりフッ素、塩
素、ヒドロキシル、Ｃ₁−Ｃ₄−アルコキシ、オキソ又は
フェニルにより置換されていることができるＣ₁−Ｃ₆−
アルキルアミノカルボニル及びジ（Ｃ₁−Ｃ₆−アルキ
ル）アミノカルボニル；ピロリジン−１−イル又はモル
ホリノ−、ピペリジノ−、ピペラジニル−又は４−メチ
ルピペラジン−１−イル−カルボニル；場合によりフッ
素、塩素、ヒドロキシル、Ｃ₁−Ｃ₄−アルコキシ、オキ
ソ又はフェニルにより置換されていることができるＣ₂
−Ｃ₆−アルケニルアミノカルボニル及びジ（Ｃ₁−Ｃ₆
−アルケニル）アミノカルボニル；場合によりフッ素、
塩素、ヒドロキシル、Ｃ₁−Ｃ₄−アルコキシ、オキソ又
はフェニルにより置換されていることができるＣ₁−Ｃ₄
−アルキルスルホニル；場合によりフッ素、塩素、ヒド
ロキシル、Ｃ₁−Ｃ₄−アルコキシ、オキソ又はフェニル
により置換されていることができるＣ₁−Ｃ₄−アルケニ
ルスルホニル；あるいは互いに独立した最高３個のＲ⁶
基により置換され、それぞれの場合にアルキル基の炭素
数が１〜５であり、そしてＲ⁶が上記の通りに定義され
る、アリール、アリールカルボニル、アリール（チオカ
ルボニル）、（アリールチオ）カルボニル、（アリール
チオ）チオカルボニル、アリールオキシカルボニル、ア
リールアミノカルボニル、（アリールアミノ）チオカル
ボニル、アリールアルキルアミノカルボニル、アリール
スルホニル、アリールアルキル、アリールアルケニル、
アリールアルキニル、アリールアルキルカルボニル、ア
リールアルケニルカルボニル、アリール（アルキルチ
オ）カルボニル又はアリールアルコキシカルボニルであ
るか、あるいは互いに独立した最高２個のＲ⁶基により
置換された、１−もしくは２−ナフチルメチル、２−、
３−又は４−ピコリル、２−もしくは３−フリルメチ
ル、２−もしくは３−チエニルメチル、２−もしくは３
−ピロリルメチル、２−、３−もしくは４−ピリジルカ
ルボニル、２−もしくは３−フリルカルボニル、２−も
しくは３−チエニルカルボニル、２−もしくは３−チエ
ニルアセチル、２−、３−もしくは４−ピコリルオキシ
カルボニル、２−もしくは３−フリルメチルオキシカル
ボニル、又は２−もしくは３−チエニルメチルオキシカ
ルボニルであり、Ｒ³及びＲ⁴が同一又は異なり、互いに
独立して水素場合によりフッ素、塩素、ヒドロキシル、
アミノ、メルカプト、Ｃ₁−Ｃ₄−アシルオキシ、ベンゾ
イルオキシ、ベンジルオキシ、フェノキシ、Ｃ₁−Ｃ₄−
アルコキシ、Ｃ₁−Ｃ₄−アルキルアミノ、ジ（Ｃ₁−Ｃ₄
−アルキル）アミノ、Ｃ₁−Ｃ₄−アルキルチオ、Ｃ₁−
Ｃ₄−アルキルスルホニル、Ｃ₁−Ｃ₄−アルキルスルフ
ィニル、カルボキシル又はカルバモイルにより置換され
ていることができるＣ₁−Ｃ₆−アルキル；場合によりフ
ッ素又は塩素、ヒドロキシル、アミノ、メルカプト、Ｃ
₁−Ｃ₄−アシルオキシ、ベンゾイルオキシ、ベンジルオ
キシ、フェノキシ、Ｃ₁−Ｃ₄−アルコキシ、Ｃ₁−Ｃ₄−
アルキルアミノ、ジ（Ｃ₁−Ｃ₄−アルキル）アミノ、Ｃ
₁−Ｃ₄−アルキルチオ、Ｃ₁−Ｃ₄−アルキルスルホニ
ル、Ｃ₁−Ｃ₄−アルキルスルフィニル、カルボキシル又
はカルバモイルにより置換されていることができるＣ₂
−Ｃ₈−アルケニル；場合によりフッ素、塩素、ヒドロ
キシル、アミノ、メルカプト、Ｃ₁−Ｃ₄−アシルオキ
シ、ベンゾイルオキシ、ベンジルオキシ、フェノキシ、
Ｃ₁−Ｃ₄−アルコキシ、Ｃ₁−Ｃ₄−アルキルアミノ、ジ
（Ｃ₁−Ｃ₄−アルキル）アミノ、Ｃ₁−Ｃ₄−アルキルチ
オ、Ｃ₁−Ｃ₄−アルキルスルホニル、Ｃ₁−Ｃ₄−アルキ
ルスルフィニル、カルボキシル又はカルバモイルにより
置換されていることができるＣ₃−Ｃ₈−シクロアルキ
ル；場合によりフッ素又は塩素、ヒドロキシル、アミ
ノ、メルカプト、Ｃ₁−Ｃ₄−アシルオキシ、ベンゾイル
オキシ、ベンジルオキシ、フェノキシ、Ｃ₁−Ｃ₄−アル
コキシ、Ｃ₁−Ｃ₄−アルキルアミノ、ジ（Ｃ₁−Ｃ₄−ア
ルキル）アミノ、Ｃ₁−Ｃ₄−アルキルチオ、Ｃ₁−Ｃ₄−
アルキルスルホニル、Ｃ₁−Ｃ₄−アルキルスルフィニ
ル、カルボキシル又はカルバモイルにより置換されてい
ることができるＣ₃−Ｃ₈−シクロアルケニル；あるいは
互いに独立した最高３個のＲ⁶基により置換されてお
り、それぞれの場合にアルキル基の炭素数が１〜３であ
り、そしてＲ⁶が上記の通りに定義される、アリール、
アリールアルキル、ヘテロアリール又はヘテロアリール
アルキルであり、さらにＲ³及びＲ⁴は、場合によりフッ
素、塩素、ヒドロキシル、アミノ、Ｃ₁−Ｃ₄−アルキ
ル、Ｃ₂−Ｃ₄−アルケニル、Ｃ₂−Ｃ₄−アルキニル、Ｃ
₁−Ｃ₄−アシルオキシ、ベンゾイルオキシ、Ｃ₁−Ｃ₄−
アルコキシ、オキソ、チオキソ、カルボキシル、カルバ
モイル又はフェニルにより置換されていることができる
炭素数が３〜７の飽和もしくは不飽和の炭素環式又はヘ
テロ環式環の一部であることもでき、Ｘが酸素、硫黄又
はセレンを示す場合により異性体の形態の一般式（Ｉ）
及び（Ｉａ）のキノキサリン類を含む上記１項に記載の
薬剤。

【００９６】３．１種又はそれ以上のｎがゼロ、１、又
は２であり、各置換基Ｒ¹が互いに独立してフッ素、塩
素、臭素、トリフルオロメチル、ヒドロキシル、Ｃ₁−
Ｃ₄−アルキル、Ｃ₁−Ｃ₄−アルコキシ、（Ｃ₁−Ｃ₄−
アルコキシ）−（Ｃ₁−Ｃ₂−アルコキシ）、Ｃ₁−Ｃ₄−
アルキルチオ、ニトロ、アミノ、Ｃ₁−Ｃ₄−アルキルア
ミノ、ジ（Ｃ₁−Ｃ₄−アルキル）アミノ、ピペリジノ、
モルホリノ、１−ピロリジニル、４−メチルピペラジニ
ル、Ｃ₁−Ｃ₄−アシル、Ｃ₁−Ｃ₄−アシルオキシ、Ｃ₁
−Ｃ₄−アシルアミノ、シアノ、カルバモイル、カルボ
キシル、（Ｃ₁−Ｃ₄−アルキル）−オキシカルボニル、
ヒドロキシスルホニル又はスルファモイルであるか、あ
るいは互いに独立した最高２個のＲ⁶置換基により置換
された、フェニル、フェノキシ、フェニルチオ、フェニ
ルスルホニル、フェノキシスルホニル、ベンゾイル、２
−ピリジル、３−ピリジル又は４−ピリジル基であり、
ここでＲ⁶はフッ素、塩素、臭素、シアノ、トルフルオ
ロメチル、ニトロ、アミノ、Ｃ₁−Ｃ₄−アルキル、Ｃ₁
−Ｃ₄−アルコキシ、（Ｃ₁−Ｃ₄−アルキル）−オキシ
カルボニル、フェニル又はフェノキシであることがで
き、Ｒ²が水素であり、Ｒ⁵が場合によりＣ₁−Ｃ₄−アル
コキシ又はＣ₁−Ｃ₄−アルキルチオにより置換されてい
ることができるＣ₁−Ｃ₆−アルキル；場合によりオキソ
により置換されていることができるＣ₂−Ｃ₆−アルケニ
ル；Ｃ₃−Ｃ₆−アレニル；Ｃ₃−Ｃ₈−アルキニル、特に
２−ブチニル；Ｃ₃−Ｃ₆−シクロアルキル；Ｃ₅−Ｃ₆−
シクロアルケニル；場合によりＣ₁−Ｃ₄−アルキルによ
り置換されていることができる（Ｃ₃−Ｃ₆−シクロアル
キル）−（Ｃ₁−Ｃ₂−アルキル）、特にシクロプロピル
メチル；（Ｃ₃−Ｃ₆−シクロアルケニル）−（Ｃ₁−Ｃ₂
−アルキル）、特にシクロヘキセニルメチル；場合によ
りフッ素、塩素、ヒドロキシル、ベンジルオキシ、フェ
ノキシ、Ｃ₁−Ｃ₄−アルコキシ、Ｃ₁−Ｃ₄−アルキルア
ミノ、Ｃ₁−Ｃ₄−アルケニルアミノ、ジ（Ｃ₁−Ｃ₄−ア
ルキル）アミノ、１−ピロリジニル、ピペリジノ、モル
ホリノ、４−メチルピペラジン−１−イル又はＣ₁−Ｃ₄
−アルキルチオにより置換されていることができるＣ₁
−Ｃ₆−アルキルカルボニル；Ｃ₂−Ｃ₆−アルケニルカ
ルボニル；場合によりフッ素、塩素、臭素、ヒドロキシ
ル、Ｃ₁−Ｃ₄−アルコキシ、Ｃ₁−Ｃ₄−アルキルアミ
ノ、ジ（Ｃ₁−Ｃ₄−アルキル）アミノ又はＣ₁−Ｃ₄−ア
ルキルチオにより置換されていることができるＣ₁−Ｃ₆
−アルキルオキシカルボニル；Ｃ₂−Ｃ₆−アルケニルオ
キシカルボニル、特にビニルオキシカルボニル、アリル
オキシカルボニル、イソプロペニルオキシカルボニル、
ブテニルオキシカルボニル又はペンテニルオキシカルボ
ニル；Ｃ₂−Ｃ₆−アルキニルオキシカルボニル、特にプ
ロピニルオキシカルボニル又はブチニルオキシカルボニ
ル；Ｃ₁−Ｃ₆−アルキルチオカルボニル；Ｃ₂−Ｃ₆−ア
ルケニルチオカルボニル、特にアリルチオカルボニル；
Ｃ₁−Ｃ₆−アルキルアミノカルボニル及びジ（Ｃ₁−Ｃ₆
−アルキル）アミノカルボニル；ピロリジン−１−イル
又はモルホリノ−、ピペリジノ−、ピペラジニル−又は
４−メチルピペラジン−１−イル−カルボニル；Ｃ₂−
Ｃ₆−アルケニルアミノカルボニル及びジ（Ｃ₁−Ｃ₆−
アルケニル）アミノカルボニル；Ｃ₁−Ｃ₄−アルキルス
ルホニル；Ｃ₁−Ｃ₄−アルケニルスルホニル；あるいは
互いに独立した最高２個のＲ⁶基により置換され、それ
ぞれの場合にアルキル基の炭素数が１〜３であり、そし
てＲ⁶が上記の通りに定義される、アリール、特にフェ
ニル、アリールカルボニル、特にベンゾイル、（アリー
ルチオ）カルボニル、アリールオキシカルボニル、アリ
ールアミノカルボニル、（アリールアミノ）チオカルボ
ニル、アリールアルキルアミノカルボニル、アリールス
ルホニル、アリールアルキル、特にベンジル、フェニル
エチル、アリールアルケニル、アリールアルキルカルボ
ニル、アリールアルコキシカルボニル又はアリール（ア
ルキルチオ）カルボニルであるか、あるいは互いに独立
した最高２個のＲ⁶基により置換された、１−もしくは
２−ナフチルメチル、２−、３−又は４−ピコリル、２
−もしくは３−フリルメチル、２−もしくは３−チエニ
ルメチル、２−もしくは３−ピロリルメチル、２−、３
−もしくは４−ピリジルカルボニル、２−もしくは３−
フリルカルボニル、２−もしくは３−チエニルカルボニ
ル、２−もしくは３−チエニルアセチル、２−、３−も
しくは４−ピコリルオキシカルボニル、２−もしくは３
−フリルメチルオキシカルボニル、又は２−もしくは３
−チエニルメチルオキシカルボニルであり、Ｒ³及びＲ⁴
が同一又は異なり、互いに独立して水素又は場合により
ヒドロキシル、メルカプト、Ｃ₁−Ｃ₄−アルコキシ、Ｃ
₁−Ｃ₄−アルキルチオ、Ｃ₁−Ｃ₄−アルキルスルホニ
ル、Ｃ₁−Ｃ₄−アルキルスルフィニル、カルボキシル又
はカルバモイルにより置換されていることができるＣ₁
−Ｃ₄−アルキル；Ｃ₂−Ｃ₆−アルケニル；互いに独立
した最高２個のＲ⁶基により置換されており、そしてＲ⁶
が上記の通りに定義される、アリール、ベンジル、チエ
ニル又はチエニルメチルであり、Ｒ³及びＲ⁴は、場合に
よりオキソ又はチオキソにより置換されていることがで
きる炭素数が３〜６の飽和もしくは不飽和の炭素環式又
はヘテロ環式環の一部であることもでき、Ｘが酸素又は
硫黄を示す場合により異性体の形態の一般式（Ｉ）及び
（Ｉａ）のキノキサリン類を含む上記１項に記載の薬
剤。

【００９７】４．プロテアーゼ阻害剤として群 １．（Ｓ）−Ｎ−［（アルファＳ）−アルファ−［（１
Ｒ）−２−［（（３Ｓ，４ａＳ，８ａＳ）−３−（ｔｅ
ｒｔ−ブチルカルバモイル）オクタヒドロ−２（１Ｈ）
−イソキノリニル）−１−ヒドロキシエチル）フェネチ
ル−２−キナルダミド］スクシンアミド ２．２（Ｒ）−ベンジル−５−（２（Ｓ）−（Ｎ−ｔｅ
ｒｔ−ブチルカルバモイル）−４−（３−ピリジルメチ
ル）ピペラジン−１−イル）−４（Ｓ）−ヒドロキシ−
Ｎ−（２（Ｒ）−ヒドロキシインダン−１（Ｓ）−イ
ル）ペンタンアミド ３．Ｎ−（キノリン−２−イルカルボニル）−アスパラ
ギン−１（Ｓ）−ベンジル−３−（３−ｔｅｒｔ−ブチ
ル−１−イソブチルウレイド）−２（Ｒ）−ヒドロキシ
プロピルアミド ４．Ｎ１−（２Ｒ−ヒドロキシ−３−（（３−メチルブ
チル）メチルスルホニル）アミノ）−１Ｓ−（フェニル
メチル）プロピル）−２Ｓ−（（２−キノリニルカルボ
ニル）アミノ）ブタンジアミド ５．（２Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）−５（Ｎ−（Ｎ−（（Ｎ−メ
チル−Ｎ−（（２−イソプロピル−４−オキサゾリル）
メチル）アミノ）−カルボニル）バリニル）アミノ）−
２−（Ｎ−（（５−チアゾリル）メトキシカルボニル）
アミノ）−１，６−ジフェニル−３−ヒドロキシヘキサ
ン ６．（Ｒ）−Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチル−３−（（２Ｓ，３
Ｓ）−２−ヒドロキシ−３−Ｎ−（（Ｒ）−２−Ｎ−
（イソキノリン−５−イルオキシアセチル）アミノ−３
−メチルチオプロパノイル）アミノ−４−フェニルブタ
ノイル）−５，５−ジメチル−１，３−チアゾリジン−
４−カルボキシアミド ７．｛３−［（４−アミノ−ベンゼンスルホニル）−イ
ソブチル−アミノ］−１−ベンジル−２−ヒドロキシプ
ロピル｝−カルバミン酸テトラヒドロフラン−３−イル
エステル ８．（３Ｓ，６Ｒ）−３−（α−エチルベンジル）−６
−（α−エチルフェネチル）−４−ヒドロキシ−２Ｈ−
ピラン−２−オン（ＶＢ １１ ４７８、ＰＣＴＷＯ
９４１１３６１） ９．Ｎ−［５−Ｌ−［Ｎ−（２−キノリンカルボニル）
−Ｌ−アスパラギニル］アミノ−（４Ｒ，３Ｓ）−エポ
キシ−６−フェニルヘキノイル］−イソロイシン １０．Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチル−１−［２−（Ｒ）−ヒド
ロキシ−４−フェニル）−３（Ｓ）−［［Ｎ−（２−キ
ノリニルカルボニル）アスパラギニル］アミノ］ブチル
−４（Ｒ）−（フェニルチオ）ピペリジン−２（Ｓ）−
カルボキシアミド １１．［３”’Ｓ−（３”’Ｒ＊，４”’Ｓ＊）］−Ｎ
−［１’−オキソ−１’−（３”−［１”’−オキソ−
２”’−アザ−３”’−フェニルメチル−４”’−ヒド
ロキシ−５”’−（２”’−Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチルカル
バミド）フェニル］ペンチル−４”−メチル）−１，
２，３，４−テトラヒドロイソキノリン １２．２−［２−ヒドロキシ−３−（３−ヒドロキシ−
２−メチル−ベンゾイルアミノ）−４−フェニルスルフ
ァニルブチル］−デカヒドロ−イソキノリン−３−カル
ボン酸ｔｅｒｔ−ブチルアミド １３．２Ｈ−１，４−ジアゼピン−２−オン，ヘキサヒ
ドロ−６−ヒドロキシ−１，３，４，７−テトラキス
（フェニルメチル）−，［３Ｓ−（３．アルファ，６．
ベータ，７．ベータ）］ からの１つ又はそれ以上の化合物を含む上記１〜３項に
記載の薬剤。

【００９８】５．式（Ａ）

【００９９】

【化２２】

【０１００】のＳ−４−イソプロポキシカルボニル−６
−メトキシ−３−（メチルチオ−メチル）−３，４−ジ
ヒドロキノキサゾリン−２（１Ｈ）−チオン及び式
（Ｂ）

【０１０１】

【化２３】

【０１０２】の（Ｓ）−Ｎ−［（アルファＳ）−アルフ
ァ−［（１Ｒ）−２−［（（３Ｓ，４ａＳ，８ａＳ）−
３−（ｔｅｒｔ−ブチルカルバモイル）オクタヒドロ−
２（１Ｈ）−イソキノリニル）−１−ヒドロキシエチ
ル）フェネチル−２−キナルダミド］スクシンアミド
（サクイナビル）を組み合わせて含む薬剤。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁶ 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ａ６１Ｋ 31/47 Ａ６１Ｋ 31/47 31/55 31/55 45/00 ＡＢＤ 45/00 ＡＢＤ Ｃ０７Ｄ 241/44 Ｃ０７Ｄ 241/44 Ｃ１２Ｎ 9/99 Ｃ１２Ｎ 9/99 //(Ａ６１Ｋ 45/00 31:495） (72)発明者 ギユンター・リース ドイツ65795ハツタースハイム・イムヘー ルヘン44 (72)発明者 イエルク−ペーター・クライム ドイツ65779ケルクハイム・ハツタースハ イマーシユトラーセ27 (72)発明者 マンフレート・レスナー ドイツ65817エプシユタイン・アルトケー ニヒブリツク８

Claims (1)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 １種又はそれ以上のプロテアーゼ阻害剤
   及び１種又はそれ以上の一般式（Ｉ）及び（Ｉａ）のキ
   ノキサリン類、 【化１】 及びまた一般式Ｉａのそれらの互変異性体 【化２】 ［式中、 １）ｎはゼロ、 １、 ２、 ３、 又は４であり、各置換基Ｒ¹は互いに独立してフッ素、
   塩素、臭素、ヨウ素、トリフルオロメチル、トリフルオ
   ロメトシ、ヒドロキシル、Ｃ₁−Ｃ₈−アルキル、Ｃ₅−
   Ｃ₈−シクロアルキル、Ｃ₁−Ｃ₆−アルコキシ、（Ｃ₁−
   Ｃ₆−アルコキシ）−（Ｃ₁−Ｃ₄−アルコキシ）、Ｃ₁−
   Ｃ₆−アルキルチオ、Ｃ₁−Ｃ₆−アルキルスルフィニ
   ル、Ｃ₁−Ｃ₆−アルキルスルホニル、ニトロ、アミノ、
   アジド、Ｃ₁−Ｃ₆−アルキルアミノ、ジ（Ｃ₁−Ｃ₆−ア
   ルキル）アミノ、ピペリジノ、モルホリノ、１−ピロリ
   ジニル、４−メチルピペラジニル、チオモルホリノ、イ
   ミダゾリル、チアゾリル、テトラゾリル、Ｃ₁−Ｃ₆−ア
   シル、Ｃ₁−Ｃ₆−アシルオキシ、Ｃ₁−Ｃ₆−アシルアミ
   ノ、シアノ、カルバモイル、カルボキシル、（Ｃ₁−Ｃ₆
   −アルキル）−オキシカルボニル、ヒドロキシスルホニ
   ル又はスルファモイルであるか、あるいは互いに独立し
   た最高５個のＲ⁶置換基により置換された、フェニル、
   フェノキシ、フェノキシカルボニル、フェニルチオ、フ
   ェニルスルフィニル、フェニルスルホニル、フェノキシ
   スルホニル、フェニルスルホニルオキシ、アニリノスル
   ホニル、フェニルスルホニルアミノ、ベンゾイル、２−
   ピリジル、３−ピリジル又は４−ピリジル基であり、こ
   こでＲ⁶はフッ素、塩素、臭素、ヨウ素、シアノ、トル
   フルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ニトロ、アミ
   ノ、アジド、Ｃ₁−Ｃ₆−アルキル、Ｃ₃−Ｃ₈−シクロア
   ルキル、Ｃ₁−Ｃ₆−アルコキシ、Ｃ₁−Ｃ₆−アルキルチ
   オ、Ｃ₁−Ｃ₆−アルキルスルフィニル、Ｃ₁−Ｃ₆−アル
   キルスルホニル、Ｃ₁−Ｃ₆−アルキルアミノ、ジ（Ｃ₁
   −Ｃ₆−アルキル）アミノ、（Ｃ₁−Ｃ₆−アルキル）−
   オキシカルボニル、フェニル、フェノキシ又は２−、３
   −もしくは４−ピリジルであることができ、Ｒ²及びＲ⁵
   は同一又は異なり、互いに独立して水素、ヒドロキシ
   ル、Ｃ₁−Ｃ₆−アルコキシ、アリールオキシ、Ｃ₁−Ｃ₆
   −アシルオキシ、シアノ、アミノ、Ｃ₁−Ｃ₆−アルキル
   アミノ、ジ（Ｃ₁−Ｃ₆−アルキル）アミノ、アリールア
   ミノ、Ｃ₁−Ｃ₆−アシルアミノ、場合によりフッ素、塩
   素、臭素、ヨウ素、シアノ、アミノ、メルカプト、ヒド
   ロキシル、Ｃ₁−Ｃ₆−アシルオキシ、ベンゾイルオキ
   シ、ベンジルオキシ、フェノキシ、Ｃ₁−Ｃ₆−アルコキ
   シ、Ｃ₁−Ｃ₆−アルキルアミノ、ジ（Ｃ₁−Ｃ₆−アルキ
   ル）アミノ、Ｃ₁−Ｃ₆−アルキルチオ、Ｃ₁−Ｃ₆−アル
   キルスルホニル、フェニルスルホニル、オキソ、チオキ
   ソ、カルボキシル又はカルバモイルにより置換されてい
   ることができるＣ₁−Ｃ₈−アルキル；場合によりフッ
   素、塩素、臭素、ヨウ素、シアノ、アミノ、メルカプ
   ト、ヒドロキシル、Ｃ₁−Ｃ₆−アシルオキシ、ベンゾイ
   ルオキシ、ベンジルオキシ、フェノキシ、Ｃ₁−Ｃ₆−ア
   ルコキシ、Ｃ₁−Ｃ₆−アルキルアミノ、ジ（Ｃ₁−Ｃ₆−
   アルキル）アミノ、Ｃ₁−Ｃ₆−アルキルチオ、Ｃ₁−Ｃ₆
   −アルキルスルホニル、フェニルスルホニル、オキソ、
   チオキソ、カルボキシル又はカルバモイルにより置換さ
   れていることができるＣ₂−Ｃ₈−アルケニル；場合によ
   りフッ素、塩素又はヒドロキシル、Ｃ₁−Ｃ₄−アルコキ
   シ、オキソ又はフェニルにより置換されていることがで
   きるＣ₃−Ｃ₈−アレニル；場合によりフッ素、塩素、臭
   素、ヨウ素、シアノ、アミノ、メルカプト、ヒドロキシ
   ル、Ｃ₁−Ｃ₆−アシルオキシ、ベンゾイルオキシ、ベン
   ジルオキシ、フェノキシ、Ｃ₁−Ｃ₆−アルコキシ、Ｃ₁
   −Ｃ₆−アルキルアミノ、ジ（Ｃ₁−Ｃ₆−アルキル）ア
   ミノ、Ｃ₁−Ｃ₆−アルキルチオ、Ｃ₁−Ｃ₆−アルキルス
   ルホニル、フェニルスルホニル、オキソ、チオキソ、カ
   ルボキシル又はカルバモイルにより置換されていること
   ができるＣ₃−Ｃ₈−アルキニル；場合によりフッ素、塩
   素、臭素、ヨウ素、シアノ、アミノ、メルカプト、ヒド
   ロキシル、Ｃ₁−Ｃ₆−アシルオキシ、ベンゾイルオキ
   シ、ベンジルオキシ、フェノキシ、Ｃ₁−Ｃ₆−アルコキ
   シ、Ｃ₁−Ｃ₆−アルキルアミノ、ジ（Ｃ₁−Ｃ₆−アルキ
   ル）アミノ、Ｃ₁−Ｃ₆−アルキルチオ、Ｃ₁−Ｃ₆−アル
   キルスルホニル、フェニルスルホニル、オキソ、チオキ
   ソ、カルボキシル又はカルバモイルにより置換されてい
   ることができるＣ₃−Ｃ₈−シクロアルキル；場合により
   フッ素、塩素、臭素、ヨウ素、シアノ、アミノ、メルカ
   プト、ヒドロキシル、Ｃ₁−Ｃ₆−アシルオキシ、ベンゾ
   イルオキシ、ベンジルオキシ、フェノキシ、Ｃ₁−Ｃ₆−
   アルコキシ、Ｃ₁−Ｃ₆−アルキルアミノ、ジ（Ｃ₁−Ｃ₆
   −アルキル）アミノ、Ｃ₁−Ｃ₆−アルキルチオ、Ｃ₁−
   Ｃ₆−アルキルスルホニル、フェニルスルホニル、オキ
   ソ、チオキソ、カルボキシル又はカルバモイルにより置
   換されていることができるＣ₃−Ｃ₈−シクロアルケニ
   ル；場合によりフッ素、塩素、臭素、ヨウ素、シアノ、
   アミノ、メルカプト、ヒドロキシル、Ｃ₁−Ｃ₆−アシル
   オキシ、ベンゾイルオキシ、ベンジルオキシ、フェノキ
   シ、Ｃ₁−Ｃ₆−アルコキシ、Ｃ₁−Ｃ₆−アルキルアミ
   ノ、ジ（Ｃ₁−Ｃ₆−アルキル）アミノ、Ｃ₁−Ｃ₆−アル
   キルチオ、Ｃ₁−Ｃ₆−アルキルスルホニル、フェニルス
   ルホニル、オキソ、チオキソ、カルボキシル又はカルバ
   モイルにより置換されていることができる（Ｃ₃−Ｃ₈−
   シクロアルキル）−（Ｃ₁−Ｃ₄−アルキル）；場合によ
   りフッ素、塩素、臭素、ヨウ素、シアノ、アミノ、メル
   カプト、ヒドロキシル、Ｃ₁−Ｃ₆−アシルオキシ、ベン
   ゾイルオキシ、ベンジルオキシ、フェノキシ、Ｃ₁−Ｃ₆
   −アルコキシ、Ｃ₁−Ｃ₆−アルキルアミノ、ジ（Ｃ₁−
   Ｃ₆−アルキル）アミノ、Ｃ₁−Ｃ₆−アルキルチオ、Ｃ₁
   −Ｃ₆−アルキルスルホニル、フェニルスルホニル、オ
   キソ、チオキソ、カルボキシル又はカルバモイルにより
   置換されていることができる（Ｃ₃−Ｃ₈−シクロアルケ
   ニル）−（Ｃ₁−Ｃ₄−アルキル）；場合によりフッ素、
   塩素、臭素、ヨウ素、シアノ、アミノ、メルカプト、ヒ
   ドロキシル、Ｃ₁−Ｃ₆−アシルオキシ、ベンゾイルオキ
   シ、ベンジルオキシ、フェノキシ、Ｃ₁−Ｃ₆−アルコキ
   シ、Ｃ₁−Ｃ₆−アルキルアミノ、ジ（Ｃ₁−Ｃ₆−アルキ
   ル）アミノ、Ｃ₁−Ｃ₆−アルキルチオ、Ｃ₁−Ｃ₆−アル
   キルスルホニル、フェニルスルホニル、オキソ、チオキ
   ソ、カルボキシル又はカルバモイルにより置換されてい
   ることができるＣ₁−Ｃ₆−アルキルカルボニル；場合に
   よりフッ素、塩素又はヒドロキシル、Ｃ₁−Ｃ₄−アルコ
   キシ、オキソ又はフェニルにより置換されていることが
   できるＣ₂−Ｃ₈−アルケニルカルボニル；場合によりフ
   ッ素、塩素又はヒドロキシル、Ｃ₁−Ｃ₄−アルコキシ、
   オキソ又はフェニルにより置換されていることができる
   （Ｃ₃−Ｃ₈−シクロアルキル）カルボニル；場合により
   フッ素、塩素又はヒドロキシル、Ｃ₁−Ｃ₄−アルコキ
   シ、オキソ又はフェニルにより置換されていることがで
   きる（Ｃ₅−Ｃ₈−シクロアルケニル）カルボニル；場合
   によりフッ素、塩素又はヒドロキシル、Ｃ₁−Ｃ₄−アル
   コキシ、オキソ又はフェニルにより置換されていること
   ができる（Ｃ₃−Ｃ₈−シクロアルキル）−（Ｃ₁−Ｃ₃−
   アルキル）カルボニル；場合によりフッ素、塩素又はヒ
   ドロキシル、Ｃ₁−Ｃ₄−アルコキシ、オキソ又はフェニ
   ルにより置換されていることができる（Ｃ₅−Ｃ₆−シク
   ロアルケニル）−（Ｃ₁−Ｃ₃−アルキル）カルボニル；
   場合によりフッ素、塩素、臭素、ヒドロキシル、Ｃ₁−
   Ｃ₄−アルコキシ、Ｃ₁−Ｃ₄−アルキルアミノ、ジ（Ｃ₁
   −Ｃ₄−アルキル）アミノ又はＣ₁−Ｃ₄−アルキルチオ
   により置換されていることができるＣ₁−Ｃ₈−アルキル
   オキシカルボニル；場合によりフッ素、塩素、ヒドロキ
   シル、Ｃ₁−Ｃ₄−アルコキシ、オキソ又はフェニルによ
   り置換されていることができるＣ₂−Ｃ₈−アルケニルオ
   キシカルボニル；場合によりフッ素、塩素、ヒドロキシ
   ル、Ｃ₁−Ｃ₄−アルコキシ、オキソ又はフェニルにより
   置換されていることができるＣ₂−Ｃ₈−アルキニルオキ
   シカルボニル；場合によりフッ素、塩素、ヒドロキシ
   ル、Ｃ₁−Ｃ₄−アルコキシ、オキソ又はフェニルにより
   置換されていることができるＣ₁−Ｃ₈−アルキルチオカ
   ルボニル；場合によりフッ素、塩素、ヒドロキシル、Ｃ
   ₁−Ｃ₄−アルコキシ、オキソ又はフェニルにより置換さ
   れていることができるＣ₂−Ｃ₈−アルケニルチオカルボ
   ニル；場合によりフッ素、塩素、ヒドロキシル、Ｃ₁−
   Ｃ₄−アルコキシ、オキソ又はフェニルにより置換され
   ていることができるＣ₁−Ｃ₈−アルキルアミノカルボニ
   ル及びジ（Ｃ₁−Ｃ₈−アルキル）アミノカルボニル；場
   合によりＣ₁−Ｃ₄−アルキル、Ｃ₂−Ｃ₆−アルケニル、
   Ｃ₁−Ｃ₄−アシル、オキソ、チオキソ、カルボキシル又
   はフェニルにより置換されていることができる、ピロリ
   ジン−１−イル、モルホリノ−、ピペリジノ−、ピペラ
   ジニル−又は４−メチルピペラジン−１−イル−カルボ
   ニル；場合によりフッ素、塩素、ヒドロキシル、Ｃ₁−
   Ｃ₄−アルコキシ、オキソ又はフェニルにより置換され
   ていることができるＣ₂−Ｃ₈−アルケニルアミノカルボ
   ニル及びジ（Ｃ₁−Ｃ₆−アルケニル）アミノカルボニ
   ル；場合によりフッ素、塩素、ヒドロキシル、Ｃ₁−Ｃ₄
   −アルコキシ、オキソ又はフェニルにより置換されてい
   ることができるＣ₁−Ｃ₆−アルキルスルホニル；場合に
   よりフッ素、塩素、ヒドロキシル、Ｃ₁−Ｃ₄−アルコキ
   シ、オキソ又はフェニルにより置換されていることがで
   きるＣ₁−Ｃ₆−アルケニルスルホニル；あるいは互いに
   独立した最高５個のＲ⁶基により置換され、それぞれの
   場合にアルキル基の炭素数が１〜５であり、そしてＲ⁶
   が上記の通りに定義される、アリール、アリールカルボ
   ニル、アリール（チオカルボニル）、（アリールチオ）
   カルボニル、（アリールチオ）チオカルボニル、アリー
   ルオキシカルボニル、アリールアミノカルボニル、（ア
   リールアミノ）チオカルボニル、アリールアルキルアミ
   ノカルボニル、アリールスルホニル、アリールアルキ
   ル、アリールアルケニル、アリールアルキニル、アリー
   ルアルキルカルボニル、アリールアルケニルカルボニ
   ル、アリールアルコキシカルボニル又はアリール（アル
   キルチオ）カルボニルであるか、 あるいは互いに独立した最高３個のＲ⁶基により置換さ
   れ、そしてそれぞれの場合にアルキル基の炭素数が１〜
   ３である、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、
   ヘテロアリールアルケニル、ヘテロアリールアルキルカ
   ルボニル又はヘテロアリールアルケニルカルボニル、ヘ
   テロアリールオキシカルボニル、（ヘテロアリールチ
   オ）カルボニル、ヘテロアリールアミノカルボニル、ヘ
   テロアリールアルキルオキシカルボニル、ヘテロアリー
   ル（アルキルチオ）カルボニル又はヘテロアリールアル
   キルアミノカルボニルであり、Ｒ³及びＲ⁴は同一又は異
   なり、互いに独立して水素又は場合によりフッ素、塩
   素、ヒドロキシル、アミノ、メルカプト、Ｃ₁−Ｃ₄−ア
   シルオキシ、ベンゾイルオキシ、ベンジルオキシ、フェ
   ノキシ、Ｃ₁−Ｃ₄−アルコキシ、Ｃ₁−Ｃ₄−アルキルア
   ミノ、ジ（Ｃ₁−Ｃ₄−アルキル）アミノ、Ｃ₁−Ｃ₄−ア
   ルキルチオ、Ｃ₁−Ｃ₄−アルキルスルホニル、Ｃ₁−Ｃ₄
   −アルキルスルフィニル、カルボキシル又はカルバモイ
   ルにより置換されていることができるＣ₁−Ｃ₈−アルキ
   ル；場合によりフッ素、塩素、ヒドロキシル、アミノ、
   メルカプト、Ｃ₁−Ｃ₄−アシルオキシ、ベンゾイルオキ
   シ、ベンジルオキシ、フェノキシ、Ｃ₁−Ｃ₄−アルコキ
   シ、Ｃ₁−Ｃ₄−アルキルアミノ、ジ（Ｃ₁−Ｃ₄−アルキ
   ル）アミノ、Ｃ₁−Ｃ₄−アルキルチオ、Ｃ₁−Ｃ₄−アル
   キルスルホニル、Ｃ₁−Ｃ₄−アルキルスルフィニル、カ
   ルボキシル又はカルバモイルにより置換されていること
   ができるＣ₂−Ｃ₈−アルケニル；場合によりフッ素、塩
   素、ヒドロキシル、アミノ、メルカプト、Ｃ₁−Ｃ₄−ア
   シルオキシ、ベンゾイルオキシ、ベンジルオキシ、フェ
   ノキシ、Ｃ₁−Ｃ₄−アルコキシ、Ｃ₁−Ｃ₄−アルキルア
   ミノ、ジ（Ｃ₁−Ｃ₄−アルキル）アミノ、Ｃ₁−Ｃ₄−ア
   ルキルチオ、Ｃ₁−Ｃ₄−アルキルスルホニル、Ｃ₁−Ｃ₄
   −アルキルスルフィニル、カルボキシル又はカルバモイ
   ルにより置換されていることができるＣ₃−Ｃ₈−シクロ
   アルキル；場合によりフッ素、塩素、ヒドロキシル、ア
   ミノ、メルカプト、Ｃ₁−Ｃ₄−アシルオキシ、ベンゾイ
   ルオキシ、ベンジルオキシ、フェノキシ、Ｃ₁−Ｃ₄−ア
   ルコキシ、Ｃ₁−Ｃ₄−アルキルアミノ、ジ（Ｃ₁−Ｃ₄−
   アルキル）アミノ、Ｃ₁−Ｃ₄−アルキルチオ、Ｃ₁−Ｃ₄
   −アルキルスルホニル、Ｃ₁−Ｃ₄−アルキルスルフィニ
   ル、カルボキシル又はカルバモイルにより置換されてい
   ることができるＣ₃−Ｃ₈−シクロアルケニル；互いに独
   立した最高５個のＲ⁶基により置換されており、それぞ
   れの場合にアルキル基の炭素数が１〜３であり、そして
   Ｒ⁶が上記の通りに定義される、アリール、アリールア
   ルキル、ヘテロアリール又はヘテロアリールアルキルで
   あり、さらにＲ³及びＲ⁴又はＲ³及びＲ⁵は、場合により
   フッ素、塩素、ヒドロキシル、アミノ、Ｃ₁−Ｃ₆−アル
   キル、Ｃ₂−Ｃ₆−アルケニル、Ｃ₂−Ｃ₆−アルキニル、
   Ｃ₁−Ｃ₆−アシルオキシ、ベンゾイルオキシ、Ｃ₁−Ｃ₆
   −アルコキシ、オキソ、チオキソ、カルボキシル、カル
   バモイル又はフェニルにより置換されていることができ
   る炭素数が３〜８の飽和もしくは不飽和の炭素環式又は
   ヘテロ環式環の一部であることもでき、Ｘは酸素、硫
   黄、セレン又は置換窒素Ｎ−Ｒ²を示し、ここでＲ²は上
   記の意味を有することができ、Ｒ³及びＲ⁴が同時にＨを
   示す化合物、ならびにＲ²及びＲ⁵がＨを示し且つＲ³及
   び／又はＲ⁴がアリールアルキルを示す化合物、ならび
   にＸが酸素を示し且つＲ²及びＲ⁵が水素を示す化合物を
   除く］を組み合わせて含む薬剤。