SK25196A3 - Quinoxaline application with the combination of proteases as drugs for aids and/or hiv-infections - Google Patents
Quinoxaline application with the combination of proteases as drugs for aids and/or hiv-infections Download PDFInfo
- Publication number
- SK25196A3 SK25196A3 SK251-96A SK25196A SK25196A3 SK 25196 A3 SK25196 A3 SK 25196A3 SK 25196 A SK25196 A SK 25196A SK 25196 A3 SK25196 A3 SK 25196A3
- Authority
- SK
- Slovakia
- Prior art keywords
- carbon atoms
- alkyl
- hydroxy
- alkoxy
- chlorine
- Prior art date
Links
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
- A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
- A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
- A61K38/55—Protease inhibitors
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
- A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
- A61P31/18—Antivirals for RNA viruses for HIV
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/02—Immunomodulators
- A61P37/04—Immunostimulants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K2300/00—Mixtures or combinations of active ingredients, wherein at least one active ingredient is fully defined in groups A61K31/00 - A61K41/00
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Immunology (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Virology (AREA)
- Oncology (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Gastroenterology & Hepatology (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- AIDS & HIV (AREA)
- Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
Description
Oblasť techniky
Vynález sa týka použitia chinoxalínov v kombinácii s inhibítormi proteáz ako liečiv na ošetrenie AIDS a/alebo HIVinfekcií.
Doterajší stav techniky
Vírus humánnej imunodeficiencie (HIV) spôsobuje persistenprogredientné chronické ochorenia. HIV porušuje imunitný systém (získaný syndróm imunodeficiencie) a centrálny a periférny nervový systém. Okrem toho sú HI-vírusom spoluvyvolané mnohé iné klinické manifestácie v obraze ochorení ARC/AIDS, najmä oportunistické infekcie (0.1.) vyvolané inými vírusmi, ako napríklad Herpesvírusy (HSV I a II), Cytomegalovírus (CMV) alebo O.I., vyvolané baktériami, hubami alebo parazitmi.
HIV patrí do rodu Retrovírusov; jedna z podstatných a v rozmnožovacom cykle esenciálnych enzymatických aktivít týchto vírusov je proteáza (Huff, J. R., J. Med. Chem. (1991), 34, 2305 - 2314). Nízkomolekulárne peptidické a nepeptidické analógy prírodných substrátov proteáz inhibujú replikáciu HIV (Roberts, N. A. a kol., Science (1990), 248, 358 - 361, Lam, P. Y. S. a kol., Science (1994), 236, 380 - 384).
Analógy prírodných substrátov reverznej transkriptázy, ako je napríklad azidotymín (AZT), dideoxycytidín (DDC), dideoxyinozín (DDI) a 3'-tiacytidín (Lamivudine) inhibujú replikáciu HIV in vitro a in ošetrenie ARC/AIDS ochorení. infikovaných HIV, pomocou AZT, vivo. AZT slúži napríklad na Dlhodobá terapia pacientov, je však sprevádzaná toxicitou kostnej drene a okrem toho vznikajú AZT-rezistentné izoláty vírusu. U niektorých pacientov, ktorí boli ošetrení pomocou DDC alebo DDI, bola zistená neprijateľnosť, ako je napríklad periférna neuropatia. Sú teda potrebné nové inhibítory pre prijateľnú a účinnú terapiu.
Podstata vynálezu
V súčasnosti zistená kombinácia chinoxalinov s inhibitormi proteáz je nová a jej synergický účinok na rozmnožovanie HIV pri aplikácii na ošetrenie AIDS alebo HlV-infekcií je podstatne lepší ako podľa stavu techniky.
V súčasnosti bolo zistené, že chinoxalíny všeobecného vzorca
a jeho tautomérneho vzorca la
(la) v ktorých znamená číslo 0, 1, 2, 3 alebo 4,
R1 znamená nezávisle od seba atóm fluóru, chlóru, brómu alebo jódu, trifluórmetylová skupinu, trifluórmetoxyskupinu, hydroxyskupinu, alkylovú skupinu s 1 až 8 uhlíkovými atómami, cykloalkylová skupinu s 5 až 8 uhlíkovými atómami, alkoxyskupinu s 1 až 6 uhlíkovými atómami, alkoxyalkoxyskupinu s 1 až 6 uhlíkovými atómami v prvom alkoxyle a s 1 až 4 uhlíkovými alkyltioskupinu s 1 až atómami v druhom
I uhlíkovými alkoxyle, atómami, alkylsulf inylovú skupinu s až uhlíkovými atómami, alkylsulfonylovú skupinu s až 6 uhlíkovými atómami, nitroskupinu, aminoskupinu, azidoskupinu, alkylaminoskupinu s 1 až 6 uhlíkovými atómami, dialkylaminoskupinu s 1 až 6 uhlíkovými atómami v každom alkyle, piperidinoskupinu, morfolinoskupinu, 1-pyrolidinylovú skupinu, 4-metylpipera zinylovú skupinu, tiomorfolinoskupinu, imidazolylovú skupinu, triazolylovú skupinu, tetrazolylovú skupinu, acylovú skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atómami, acyloxyskupinu s 1 až 6 uhlíkovými atómami, acylaminoskupinu s 1 až 6 uhlíkovými atómami, kyanoskupinu, karbamoylovú skupinu, karboxyskupinu, alkyloxykarbonylovú skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atómami v alkyle, hydroxysulfonylovú skupinu alebo sulfamoylovú skupinu, alebo znamená jedným až šiestimi navzájom nezávislými zvyškami R6 substituovanú fenylovú, fenoxylovú, fenoxykarbonylovú, fenyltio-, fenylsulfinylovú, fenylsulfonylovú, fenoxysulfonylovú, fenylsulfonyloxy-, anilinosulfonylovú, fenylsulfonylamínovú, benzoylovú, 2-pyridylovú, 3-pyridylovú alebo
4-pyridylovú skupinu, pričom
R6 znamená atóm fluóru, chlóru, brómu alebo jódu, trifluórmetylová skupinu, trifluórmetoxyskupinu, nitroskupinu, aminoskupinu, azidoskupinu, alkylovú skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atómami, cykloalkylová skupinu s 3 až 8 uhlíkovými atómami, alkoxyskupinu s 1 až 6 uhlíkovými atómami, alkyltioskupinu s 1 až 6 uhlíkovými atómami, alkylsulfinylová skupinu s 1 až 6 uhlíkovými uhlíkovými uhlíkovými uhlíkovými skupinu s skupinu,
3-pyridylovú skupinu alebo 4-pyridylovú skupinu, atómami, alkylsulfonylovú skupinu s alkylaminoskupinu s 1 dialkylaminoskupinu s 1 každom atómami, atómami, atómami v až 6 uhlíkovými fenoxyskupinu, až až až alkyle, alkyloxykarbonylovú atómami v alkyle, fenylovú 2-pyridylovú skupinu,
R2 a R5 môžu byť rovnaké alebo rôzne a nezávisle od seba znamenajú vodíkový atóm, hydroxyskupinu, alkoxyskupinu s 1 až 6 uhlíkovými atómami, aryloxyskupinu, acyloxyskupinu s 1 až 6 uhlíkovými alkylaminoskupinu s dialkylaminoskupinu s alkyle, uhlíkovými atómami, alkylovú skupinu s atómami, prípadne substituovanú atómom fluóru, chlóru alebo jódu, hydroxyskupinou, atómami, benzoyloxyskupinou, s
atómami, kyanoskupinu, aminoskupinu, až arylaminoskupinu, atómami, v každom 1 až 6 až 6 uhlíkovými uhlíkovými atómami acylaminoskupinu s až 8 uhlíkovými , brómu kyanoskupinou, aminoskupinou, merkaptoskupinou, acyloxyskupinou s 1 až 6 uhlíkovými benzyloxyskupinou, fenoxysku1 až 6 uhlíkovými až 6 uhlíkovými uhlíkovými atómami až 6 uhlíkovými až 6 uhlíkovými atómami, oxoskupinou, tioxoskupinou, až pinou, alkoxyskupinou alkylaminoskupinou s dialkylaminoskupinou s alkyle, alkyltioskupinou s alkylsulfonylovou skupinou fenylsulfonylovou karboxyskupinou alebo atómami, atómami, v každom atómami, s
skupinou, karbamoylovou skupinou, až 8 uhlíkovými atómami, prípadne fluóru, chlóru, brómu alebo jódu, pinou, acyloxyskupinou benzoyloxyskupinou, alkoxyskupinou s alkylaminoskupinou dialkylaminoskupinou alkyle, s
alkyltioskupinou s fenoxyskupinou, atómami, atómami, v každom atómami, alkenylovú skupinu s substituovanú atómom kyanoskupinou, aminoskupinou, merkaptoskupinou, hydroxyskui s 1 až 6 uhlíkovými atómami, benzyloxyskupinou, až 6 uhlíkovými až 6 uhlíkovými až 6 uhlíkovými atómami až 6 uhlíkovými alkylsulfonylovou skupinou s 1 až 6 uhlíkovými atómami, fenylsulfonylovou skupinou, oxoskupinou, tioxoskupinou, karboxyskupinou alebo karbamoylovou skupinou, allenylovú skupinu s 3 až 8 uhlíkovými atómami, prípadne substituovanú atómom fluóru, chlóru alebo brómu, alebo hydroxyskupinou, alkoxyskupinou s 1 až 4 uhlíkovými atómami, oxoskupinou alebo fenylovou skupinou, alkinylovú skupinu s 3 až 8 uhlíkovými atómami, prípadne substituovanú atómom fluóru, chlóru, brómu alebo jódu, kyanoskupinou, aminoskupinou, merkaptoskupinou, hydroxyskupinou, acyloxyskupinou s 1 až 6 uhlíkovými atómami, benzoyloxyskupinou, benzyloxyskupinou, fenoxyskupinou, alkoxyskupinou s 1 až 6 uhlíkovými atómami, alkylaminoskupinou s 1 až 6 uhlíkovými atómami, dialkylaminoskupinou s 1 až 6 uhlíkovými atómami v každom alkyle, alkyltioskupinou s 1 až 6 uhlíkovými atómami, alkylsulfonylovou skupinou s 1 až 6 uhlíkovými atómami, fenylsulfonylovou skupinou, oxoskupinou, tioxoskupinou, karboxyskupinou alebo karbamoylovou skupinou, cykloalkylovú skupinu s 3 až 8 uhlíkovými atómami, prípadne substituovanú atómom fluóru, chlóru, brómu alebo jódu, kyanoskupinou, aminoskupinou, merkaptoskupinou, hydroxyskuatómami, benzoyloxyskupinou, benzyloxyskupinou, fenoxyskupinou, alkoxyskupinou s 1 až 6 uhlíkovými atómami, alkylaminoskupinou s 1 až 6 uhlíkovými atómami, dialkylaminoskupinou s 1 až 6 uhlíkovými atómami v každom alkyle, alkyltioskupinou s 1 až 6 uhlíkovými atómami, alkylsulfonylovou skupinou s 1 až 6 uhlíkovými atómami, fenylsulfonylovou skupinou, oxoskupinou, tioxoskupinou, karboxyskupinou alebo karbamoylovou skupinou, cykloalkenylovú skupinu s 3 až 8 uhlíkovými atómami, prípadne substituovanú atómom fluóru, chlóru, brómu alebo jódu, kyanoskupinou, aminoskupinou, merkaptoskupinou, hydroxyskupinou, acyloxyskupinou s 1 až 6 uhlíkovými atómami, benzoyloxyskupinou, benzyloxyskupinou, fenoxyskupinou, alkoxyskupinou s 1 až 6 uhlíkovými atómami, alkylaminoskupinou s 1 až 6 uhlíkovými atómami, dialkylaminoskupinou s 1 až 6 uhlíkovými atómami v každom alkyle, alkyltioskupinou s 1 až 6 uhlíkovými atómami, alkylsulfonylovou skupinou s 1 až 6 uhlíkovými atómami, fenylsulfonylovou skupinou, oxoskupinou, tioxoskupinou, karboxyskupinou alebo karbamoylovou skupinou, cykloalkylalkylovú skupinu s 3 až 8 uhlíkovými atómami v cykloalkyle a s 1 až 4 uhlíkovými atómami v alkyle, prípadne substituovanú atómom fluóru, chlóru, brómu alebo jódu, kyanoskupinou, aminoskupinou, merkaptoskupinou, hydroxyskupinou, acyloxyskupinou s 1 až 6 uhlíkovými atómami, benzoyloxyskupinou, benzyloxyskupinou, fenoxyskupinou, alkoxyskupinou s 1 až 6 uhlíkovými atómami, alkylaminoskupinou s 1 až 6 uhlíkovými atómami, dialkylaminoskupinou s 1 až 6 uhlíkovými atómami v každom alkyle, alkyltioskupinou s 1 až 6 uhlíkovými atómami, alkylsulfonylovou skupinou s 1 až 6 uhlíkovými atómami, fenylsulfonylovou skupinou, oxoskupinou, tioxoskupinou, karboxyskupinou alebo karbamoylovou skupinou, cykloalkenylalkylovú skupinu s 3 až 8 uhlíkovými atómami v cykloalkenyle a s 1 až 4 uhlíkovými atómami v alkyle, prípadne substituovanú atómom fluóru, chlóru, brómu alebo jódu, kyanoskupinou, aminoskupinou, merkaptoskupinou, hydroxyskupinou, acyloxyskupinou s 1 až 6 uhlíkovými atómami, benzoyloxyskupinou, benzyloxyskupinou, fenoxyskupinou, alkoxyskupinou s 1 až 6 uhlíkovými atómami, alkylaminoskupinou s 1 až 6 uhlíkovými atómami, dialkylaminoskupinou s 1 až 6 uhlíkovými atómami v každom alkyle, alkyltioskupinou s 1 až 6 uhlíkovými atómami, alkylsulfonylovou skupinou s 1 až 6 uhlíkovými atómami, fenylsulfonylovou skupinou, oxoskupinou, tioxoskupinou, karboxyskupinou alebo karbamoylovou skupinou, alkylkarbonylovú skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atómami v alkyle, pripadne substituovanú atómom fluóru, chlóru, brómu alebo jódu, kyanoskupinou, aminoskupinou, merkaptoskupinou, hydroxyskupinou, acyloxyskupinou s 1 až 6 uhlíkovými atómami, benzoyloxyskupinou, benzyloxyskupinou, fenoxyskupinou, alkoxyskupinou s 1 až 6 uhlíkovými atómami, alkylaminoskupinou s 1 až 6 uhlíkovými atómami, dialkylaminoskupinou s 1 až 6 uhlíkovými atómami v každom alkyle, alkyltioskupinou s 1 až 6 uhlíkovými atómami, alkylsulfonylovou skupinou s 1 až 6 uhlíkovými atómami, fenylsulfonylovou skupinou, oxoskupinou, tioxoskupinou, karboxyskupinou alebo karbamoylovou skupinou, alkenylkarbonylovú skupinu s 2 až 8 uhlíkovými atómami v alkenyle, prípadne substituovanú atómom fluóru, chlóru alebo brómu, hydroxyskupinou, alkoxyskupinou s 1 až 4 uhlíkovými atómami, oxoskupinou alebo fenylovou skupinou, cykloalkylkarbonylovú skupinu s 3 až 8 uhlíkovými atómami v cykloalkyle, prípadne substituovanú atómom fluóru alebo chlóru, hydroxyskupinou, alkoxyskupinou s 1 až 4 uhlíkovými atómami, oxoskupinou alebo fenylovou skupinou, cykloalkenylkarbonylovú skupinu s 5 až 8 uhlíkovými atómami v cykloalkenyle, prípadne substituovanú atómom fluóru alebo chlóru, hydroxyskupinou, alkoxyskupinou s 1 až 4 uhlíkovými atómami, oxoskupinou alebo fenylovou skupinou, cykloalkylalkylkarbonylovú skupinu s 3 až 8 uhlíkovými atómami v cykloalkyle a s 1 až 3 uhlíkovými atómami v alkyle, prípadne substituovanú atómom fluóru alebo chlóru, hydroxyskupinou, alkoxyskupinou s 1 až 4 uhlíkovými atómami, oxoskupinou alebo fenylovou skupinou, cykloalkenylalkylkarbonylovú skupinu s 5 až 6 uhlíkovými atómami v cykloalkenyle a s 1 až 3 uhlíkovými atómami v alkyle, prípadne substituovanú atómom fluóru alebo chlóru, hydroxyskupinou, alkoxyskupinou s 1 až 4 uhlíkovými atómami, oxoskupinou alebo fenylovou skupinou, alkyloxykarbonylovú skupinu s 1 až 8 uhlíkovými atómami v alkyle, prípadne substituovanú atómom fluóru, chlóru alebo brómu, hydroxyskupinou, alkoxyskupinou s 1 až 4 uhlíkovými atómami, alkylaminoskupinou s 1 až 4 uhlíkovými atómami, dialkylaminoskupinou s 1 až 4 uhlíkovými atómami v každom alkyle alebo alkyltioskupinou s 1 až 4 uhlíkovými atómami, alkenyloxykarbonylovú skupinu s 2 až 8 uhlíkovými atómami v alkenyle, prípadne substituovanú atómom fluóru alebo chlóru, hydroxyskupinou, alkoxyskupinou s 1 až 4 uhlíkovými atómami, oxoskupinou alebo fenylovou skupinou, alkinyloxykarbonylovú skupinu s 2 až 8 uhlíkovými atómami v alkinyle, prípadne substituovanú atómom fluóru alebo chlóru, hydroxyskupinou, alkoxyskupinou s 1 až 4 uhlíkovými atómami, oxoskupinou alebo fenylovou skupinou, alkyltiokarbonylovú skupinu s 1 až 8 uhlíkovými atómami v alkyle, prípadne substituovanú atómom fluóru alebo chlóru, hydroxyskupinou, alkoxyskupinou s 1 až 4 uhlíkovými atómami, oxoskupinou alebo fenylovou skupinou, alkenyltiokarbonylovú skupinu s 2 až 8 uhlíkovými atómami v alkenyle, prípadne substituovanú atómom fluóru alebo chlóru, hydroxyskupinou, alkoxyskupinou s 1 až 4 uhlíkovými atómami, oxoskupinou alebo fenylovou skupinou, alkylaminokarbonylovú skupinu s 1 až 8 uhlíkovými atómami v alkyle a dialkylaminokarbonylovú skupinu s 1 až 8 uhlíkovými atómami v každom alkyle, prípadne substituovanú atómom fluóru alebo chlóru, hydroxyskupinou, alkoxyskupinou s 1 až 4 uhlíkovými atómami, oxoskupinou alebo fenylovou skupinou, pyrolidín-l-ylovú skupin, morfolinoskupinu, piperidinoskupinu, piperazinylovú skupinu alebo 4-metylpiperazín-lyl-karbonylovú skupinu, prípadne substituovanú alkylovou skupinou s 1 až 4 uhlíkovými atómami, acylovou skupinou s 1 až 4 uhlíkovými atómami, alkenylovou skupinou s 2 až 6 uhlíkovými atómami, oxoskupinou, tioxoskupinou, karboxyskupinou alebo fenylovou skupinou alkenylaminokarbonylovú skupinu s 2 až 8 uhlíkovými atómami v alkenyle a dialkenylaminokarbonylovú skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atómami v každom alkenyle, prípadne substituovanú atómom fluóru alebo chlóru, hydroxyskupinou, alkoxyskupinou s 1 až 4 uhlíkovými atómami, oxoskupinou alebo fenylovou skupinou, alkylsulfonylovú skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atómami, prípadne substituovanú atómom fluóru alebo chlóru, hydroxyskupinou, alkoxyskupinou s 1 až 4 uhlíkovými atómami, oxoskupinou alebo fenylovou skupinou, alkenylsulfonylovú skupinu s 2 až 6 uhlíkovými atómami, prípadne substituovanú atómom fluóru alebo chlóru, hydroxyskupinou, alkoxyskupinou s 1 až 4 uhlíkovými atómami, oxoskupinou alebo fenylovou skupinou, alebo jedným až piatimi navzájom nezávislými zvyškami R6 substituovanú arylovú, arylkarbonylovú, aryl(tiokarbonylovú), (aryltio)karbonylovú, (aryltio) tiokarbonylovú, aryloxykarbonylovú, arylaminokarbonylovú, (arylamino)tiokarbonylovú, arylalkylaminokarbonylovú, arylsulfonylovú, arylalkylovú, arylalkenylovú, arylalkinylovú, arylalkylkarbonylovú, arylalkenylkarbonylovú, arylalkoxykarbonylovú alebo aryl(alkyltio)karbonylovú skupinu, pričom alkylový zvyšok môže obsahovať vždy 1 až 5 uhlíkových atómov a R6 má vyššie uvedený význam,
Ä alebo jedným až troma navzájom nezávislými zvyškami R° substituovanú heteroarylovú, heteroarylalkylovú, heteroarylalkenylovú, heteroarylalkylkarbonylovú, alkenylkarbonylovú, heteroaryloxykarbonylovú, tio)karbonylovú, heteroarylaminokarbonylovú, heteroaryl(heteroarylheteroarylalkoxykarboxylovú, heteroaryl(alkyltio)karbonylovú alebo heteroarylalkylaminokarbonylovú skupinu, pričom alkylový zvyšok môže obsahovať vždy 1 až 3 uhlíkové atómy,
R3 a R4 sú rovnaké alebo rôzne a nezávisle od seba znamenajú vodíkový atóm, alkylovú skupinu s 1 až 8 uhlíkovými atómami, prípadne substituovanú atómom fluóru alebo chlóru, hydroxyskupinou, aminoskupinou, merkaptoskupinou, acyloxyskupinou s 1 až 4 uhlíkovými atómami, benzoyloxyskupinou, benzyloxyskupinou, fenoxyskupinou, alkoxyskupinou s 1 až 4 uhlíkovými atómami, alkylaminoskupinou s 1 až 4 uhlíkovými atómami, dialkylaminoskupinou s 1 až 4 uhlíkovými atómami v každom alkyle, alkyltioskupinou s 1 až 4 uhlíkovými atómami, alkylsulfonylovou skupinou s 1 až 4 uhlíkovými atómami, alkylsulfinylovou skupinou s 1 až 4 uhlíkovými atómami, karboxyskupinou alebo karbamoylovou skupinou, alkenylovú skupinu s 2 až 8 uhlíkovými atómami, prípadne substituovanú atómom fluóru alebo chlóru, hydroxyskupinou, aminoskupinou, merkaptoskupinou, acyloxyskupinou s 1 až 4 uhlíkovými atómami, benzoyloxyskupinou, benzyloxyskupinou, fenoxyskupinou, alkoxyskupinou s 1 až 4 uhlíkovými atómami, alkylaminoskupinou s 1 až 4 uhlíkovými atómami, dialkylaminoskupinou s 1 až 4 uhlíkovými atómami v každom alkyle, alkyltioskupinou s 1 až 4 uhlíkovými atómami, alkylsulfonylovou skupinou s 1 až 4 uhlíkovými atómami, alkylsulfinylovou skupinou s 1 až 4 uhlíkovými atómami, karboxyskupinou alebo karbamoylovou skupinou, cykloalkylová skupinu s 3 až 8 uhlíkovými atómami, prípadne substituovanú atómom fluóru alebo chlóru, hydroxyskupinou, aminoskupinou, merkaptoskupinou, acyloxyskupinou s 1 až 4 uhlíkovými atómami, benzoyloxyskupinou, benzyloxyskupinou, fenoxyskupinou, alkoxyskupinou s 1 až 4 uhlíkovými atómami, alkylaminoskupinou s 1 až 4 uhlíkovými atómami, dialkylaminoskupinou s 1 až 4 uhlíkovými atómami v každom alkyle, alkyltioskupinou s 1 až 4 uhlíkovými atómami, alkylsulfonylovou skupinou s 1 až 4 uhlíkovými atómami, alkylsulfinylovou skupinou s 1 až 4 uhlíkovými atómami, karboxyskupinou alebo karbamoylovou skupinou, cykloalkenylovú skupinu s 3 až prípadne substituovanú atómom hydroxyskupinou, acyloxyskupinou s benzoyloxyskupinou, alkoxyskupinou s alkylaminoskupinou dialkylaminoskupinou alkyle, alkylsulfonylovou skupinou alkylsulfinylovou skupinou uhlíkovými fluóru alebo atómami, chlóru, merkaptoskupinou, uhlíkovými atómami, fenoxyskupinou, atómami, atómami, v každom atómami, atómami, atómami, substituovanú aminoskupinou, až 4 benzyloxyskupinou, až 4 uhlíkovými až 4 uhlíkovými uhlíkovými atómami až 4 uhlíkovými 1 až 4 uhlíkovými 1 až 4 uhlíkovými až s
alkyltioskupinou s s
karboxyskupinou alebo karbamoylovou skupinou, alebo až piatimi navzájom nezávislými zvyškami R6 substituovanú arylovú, arylalkylovú, heteroarylovú alebo heteroarylalkylovú skupinu, pričom alkylový zvyšok môže obsahovať 1 až 3 uhlíkové atómy a R6 má vyššie uvedený význam, alebo nenasýteného karbocyklického alebo heterocyklického kruhu s 3 až 8 uhlíkovými atómami, ktorý môže byť prípadne substituovaný atómom fluóru alebo chlóru, hydroxyskupinou, aminoskupinou, alkylovou skupinou s 1 až 6 uhlíkovými atómami, alkenylovou skupinou s 2 až 6 uhlíkovými atómami, alkinylovou skupinou s 2 až 6 uhlíkovými atómami, acyloxyskupinou, benzoyloxyskupinou, alkoxyskupinou s 1 až 6 uhlíkovými atómami, oxoskupinou, tioxoskupinou, karboxyskupinou, karbamoylovou skupinou alebo fenylovou skupinou, a
X znamená atóm kyslíka, síry alebo selénu alebo substituovaný dusík N-R2, pričom R2 môže mať vyššie uvedený význam, s výnimkou zlúčenín, v ktorých znamená R3 a R4 súčasne vodíkový atóm a zlúčenín, v ktorých R2 a R~> znamená vodíkový atóm a R3 a/alebo R4 znamená aralkylovú skupinu a zlúčenín, v ktorých X znamená kyslíkový atóm a R2 a R5 vodíkový atóm, v kombinácii s inhibítormi proteáz sú veľmi dobre vhodné pre použitie ako liečivá na ošetrenie AIDS a HlV-infekcií.
Vo vyššie uvedenej definícii môžu byť menované alkylové skupiny priame alebo rozvetvené. Pokiaľ nie je uvedené inak, obsahujú výhodne 1 až 8 uhlíkových atómov, obzvlášť 1 až 6 uhlíkových atómov a obzvlášť výhodne 1 až 4 uhlíkové atómy. Ako príklady je možné uviesť metylovú skupinu, etylovú skupinu, propylovú skupinu, 1-metyletylovú skupinu, butylovú skupinu,
1-metylpropylovú skupinu, 2-metylpropylovú skupinu, 1,113 dimetyletylovú skupinu a podobne.
Alkenylové skupiny, menované vo vyššie uvedenej definícii, môžu byť priame alebo rozvetvené a obsahujú 1 až 3 dvojité väzby. Pokiaľ nie je uvedené inak, obsahujú výhodne 2 až 8 uhlíkových atómov, obzvlášť 2 až 6 uhlíkových atómov. Ako príklady je možné uviesť 2-propenylovú skupinu, 1-metyletenylovú skupinu, 2butenylovú skupinu, 3-butenylovú skupinu, 2-metyl-2- propenylovú skupinu, 3-metyl-2-butenylovú skupinu, 2,3-dimetyl-2-butenylovú skupinu, 3,3-dichlór-2-propenylovú skupinu, pentadienylovú skupinu a podobne.
Alkinylové skupiny, menované vo vyššie uvedenej definícii môžu byť priame alebo rozvetvené a obsahujú 1 až 3 trojité väzby. Pokiaľ nie je uvedené inak, obsahujú výhodne 2 až 8 uhlíkových atómov, obzvlášť 3 až 6 uhlíkových atómov. Ako príklady je možné uviesť 2-propinylovú skupinu, 3-butinylovú skupinu a podobne.
Cykloalkylové a cykloalkenylové skupiny, menované vo vyššie uvedenej definícii, obsahujú, pokiaľ nie je uvedené inak, výhodne 3 až 8 uhlíkových atómov, obzvlášť 4 až 6 uhlíkových atómov. Ako príklady je možné uviesť cyklopropylovú skupinu, cyklobutylovú skupinu, cyklopentylovú skupinu, cyklopentenylovú skupinu, cyklohexylovú skupinu alebo cyklohexenylovú skupinu.
Acylové skupiny, menované vo vyššie uvedenej definícii, môžu byť alifatické, cykloalifatické alebo aromatické. Pokiaľ nie je uvedené inak, obsahujú výhodne 1 až 8 uhlíkových atómov, obzvlášť 2 až 7 uhlíkových atómov. Ako príklady je možné uviesť formylovú skupinu, acetylovú skupinu, chlóracetylovú skupinu, trifluóracetylovú skupinu, hydroxyacetylovú skupinu, propionylovú skupinu, butyrylovú skupinu, izobutyrylovú skupinu, pivaloylovú skupinu, cyklohexanoylovú skupinu alebo benzoylovú skupinu.
Arylové skupiny, menované vo vyššie uvedenej definícii, sú výhodne aromatické skupiny so 6 až 14 uhlíkovými atómami, obzvlášť 6 až 10 uhlíkovými atómami. Ako príklady je možné uviesť fenylovú skupinu a naftylovú skupinu.
Vo vyššie uvedených heterocyklických kruhoch, prípadne heteroarylových skupinách, prichádzajú ako heteroatómy obzvlášť do úvahy napríklad kyslík, síra a dusík, pričom v prípade nasýteného dusík obsahujúceho kruhu sa tento vyskytuje ako N-Z, pričom Z znamená vodíkový atóm alebo skupinu R5, pričom R5 má vyššie uvedený význam.
Pokiaľ nie je definované inak, majú heterocyklické kruhy 1 až 13 uhlíkových atómov a 1 až 6 heteroatómov, obzvlášť 3 až 9 uhlíkových atómov a 1 až 4 heteroatómy.
Ako heteroarylové skupiny, menované vo vyššie uvedenej definícii, prichádzajú do úvahy heteroaromatické zvyšky, ako je napríklad 2-tienylová skupina, 3-tienylová skupina, 2-furylová skupina, 3-furylová skupina, 2-pyridylová skupina, 3-pyridylová skupina, 4-pyridylová skupina, pyrimidylová skupina, indolylová skupina, chinolylová skupina alebo izochinolylová skupina.
Ako aralkylové skupiny, menované vo vyššie uvedenej definícii, prichádzajú do úvahy napríklad benzylová skupina, fenetylová skupina, naftylmetylová skupina alebo styrylová skupina.
Vyššie uvedené substituenty R1 až R5 sú výhodne trikrát, obzvlášť dvakrát a obzvlášť výhodne raz substituované vyššie uvedenými substituentmi.
Pre definície zodpovedajúcich zložených substituentov (ako je napríklad alkoxykarbonylová skupina) sú rovnako výhodné substituenty, uvádzané vyššie ako výhodné pre zodpovedajúce jednotlivé skupiny. V
V závislosti od rôznych substituentov môžu mať zlúčeniny vzorcov I a la viac asymetrických uhlíkových atómov.
Predmetom predloženého vynálezu sú teda ako čisté stereoizoméry, tak tiež ich zmesi, ako sú napríklad zodpovedajúce racemáty.
Čisté stereoizoméry zlúčenín všeobecného vzorca I a la sa dajú vyrobiť pomocou známych metód alebo analogicky podľa známych metód, alebo sa môžu dodatočne oddeliť.
V rámci predloženého vynálezu sú inhibítory proteáz známe štruktúrne odlišné analógy peptidov, ktoré sú vhodné na ošetrenie chorôb, indukovaných retrovírusmi.
Obzvlášť je možné uviesť:
1. (S)-N-[ (aS)-<x-[ (lR)-2-[ ((3S-4aS,8aS)-3-(terc.-butyl- karbamoyl)oktahydro-2(1H)-izochinolinyl)-1-hydroxyetyl) -fenetyl-2-chinaldimido]-sukcinamid (EP 432 695 A2)
2. 2(R)-benzyl-5-(2(S)-(N-terc.-butylkarbamoyl)-4-(3- pyridylmetyl)piperazín-l-yl)-4(S)-hydroxy-N(2 (R)hydroxyindán-1(S)-yl)-pentánamid (L-735524, EP 569 083 Al, EP 541 168 Al)
3. N-(chinolín-2-yl-karbonyl)-asparagín-1(S)-benzyl-
3-(3-terc.-butyl-l-izobutylureido)-2(R)-hydroxypropylamid (SC 52 151, PCT WO 92/08688 Al, WO 92/08699 Al, WO 92/08698 Al, WO 92/08701 Al, WO 92/08700 Al)
N-(2R-hydroxy-3-((3-metylbutyl)metylsulfony1)amino)-1S-(fenylmetyl)propyl)2S-((2-chinolínkarbonyl)-amino) butándiamid (AM 11 686, PCT WO 94/04492)
4.
5. (2S,3S,5S)-5-(N-((N-metyl-N-((2-izopropyl-4-oxazolyl) metyl)amino)karbonyl)valinyl)amino-2-(N-((5-tiazolyl) metoxykarbonyl)amino)-1,6-difenyl-3-hydroxyhexán (A 84 538, PCT WO 94/14436)
6. (R)-N-terc.-butyl-3-((2S,3S)-2-hydroxy-3-N-((R)-
2-N-(izochinolín-5-yl-oxyacetyl)amino-3-metyltiopropanoyl)amino-4-fenylbutanoyl)-5,5-dimetyl-l,3tiazolidín-4-karboxamid (KNI 272/Nippon Mining)
7. Tetrahydrofurán-3-yl-ester kyseliny {3-[4-aminobenzénsulfonyl)-izobutyl-amino]-l-benzyl-2-hydroxypropyl) -karbamovej
(3S,6R)-3-(α-etylbenzyl)-6-(a-etylfenetyl)-4-hydroxy2H-pyrán-2-Ón (VB 11 478, PCT WO 94/11361)
8.
9. N-[5-L-[N-(2-chinolínkarbonyl)-L-asparginyl]amino -(4R,3S))-epoxy-6-fenyl-hexanoyl]-izoleucin (EP 601 486 A)
O
10. N-terc.-butyl-l-[2-(R)-hydroxy-4-fenyl)-3(s)-[[N-(2-chinolínkarbony1)asparaginy1]amino]buty1-4(R) (fenyltio)piperidín-2(S)-karboxamid (EP 560 268 A)
11. [3' ' ' S-( 3 ’ ’ 'R* ,4 ' S* ] -N-[ 1' -OXO-1'-( 3 ' '-[ľ ' '-OXO- —2'''-aza-3'''-fenylmetyl-4'''-hydroxy-5’'' — (2'* -N-terc.butylkarbamido)fenyl]pentyl-4' ’-nietyl)-1,2,3,4-tetrahydroizochinolín (EP 609 625 A)
12. Terc.-butylamid kyseliny 2-[2-hydroxy-3-(3-hydroxy-2-metyl-benzoylamino)-4-fenylsulfonylbutyl]-dekahydro-i zochino1ín-3-karboxylovej (AG 1343 Agouron Pharmaceuticals Inc., San Diego, USA)
13. 2Η-1,4-diazepín-2-ón,hexahydro-6-hydroxy-1,3,4,7- tetrakis(fenylmetyl)-, [3S'-3.a,6.β,7.β,)] (PCT WO 94/08977)
OH
Výhodné sú chinoxalíny všeobecného vzorca I a la v ktorých n znamená číslo 0, 1, 2 alebo 3,
R1 znamená nezávisle od seba atóm fluóru, chlóru alebo brómu, trifluórmetylovú skupinu, trifluórmetoxyskupinu, hydroxyskupinu, alkylovú skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atómami, cykloalkylovú skupinu s 5 až 6 uhlíkovými atómami, alkoxyskupinu s 1 až 4 uhlíkovými atómami, alkoxyalkoxyskupinu s 1 až 4 uhlíkovými atómami v prvom i v druhom alkoxyle, alkyltioskupinu s 1 až 4 uhlíkovými atómami, alkylsulfinylovú skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atómami, alkylsulfonylovú skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atómami, nitroskupinu, aminoskupinu, alkylaminoskupinu s 1 až 4 uhlíkovými atómami, dialkylaminoskupinu s 1 až 4 uhlíkovými atómami v každom alkyle, piperidinoskupinu, morfolinoskupinu, 1-pyrolidinylovú skupinu, 4-metylpiperazinylovú skupinu, tiomorfolinoskupinu, imidazolylovú skupinu, acylovú skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atómami, acyloxyskupinu s 1 až 4 uhlíkovými atómami, acylaminoskupinu s 1 až 4 uhlíkovými atómami, kyanoskupinu, karbamoylovú skupinu, karboxyskupinu, alkyloxykarbonylovú skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atómami v alkyle, hydroxysulfonylovú skupinu alebo sulfamoylovú skupinu, alebo znamená jedným až šiestimi navzájom nezávislými zvyškami R6 substituovanú fenylovú, fenoxylovú, fenoxykarbonylovú, fenyltio-, fenylsulfinylovú, fenylsulfonylovú, fenoxysulfonylovú, fenylsulfonyloxy-, anilinosulfonylovú, fenylsulfonylamínovú, benzoylovú, 2-pyridylovú, 3-pyridylovú alebo
4-pyridylovú skupinu, pričom
R6 znamená atóm trifluórmetylovú alkylovú skupinu s cykloalkylovú skupinu i fluóru, skupinu, 1 chlóru nitroskupinu, až alkoxyskupinu s alkyltioskupinu alkylsulfinylovú alkylsulfonylovú alkylaminoskupinu s
až až až až až až uhlíkovými uhlíkovými uhlíkovými uhlíkovými uhlíkovými uhlíkovými uhlíkovými s 1 skupinu skupinu s 1 dialkylaminoskupinu s 1 až 4 uhlíkovými atómami alebo brómu, aminoskupinu, atómami, atómami, atómami, atómami, atómami, atómami, atómami, v každom alkyle, alkyloxykarbonylovú skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atómami v alkyle, fenylovú skupinu alebo fenoxyskupinu,
R2 znamená vodíkový atóm a
R5 znamená vodíkový atóm, hydroxyskupinu, kyanoskupinu, aminoskupinu, alkylovú skupinu s 1 až 8 uhlíkovými atómami, prípadne substituovanú atómom fluóru, chlóru, brómu alebo jódu, kyanoskupinou, aminoskupinou, merkaptoskupinou, hydroxyskus 1 až 4 uhlíkovými atómami, benzyloxyskupinou, 1 až 4 uhlíkovými až 4 uhlíkovými uhlíkovými atómami ' až 4 uhlíkovými karboxyskupinou pinou, acyloxyskupinou benzoyloxyskupinou, alkoxyskupinou s alkylaminoskupinou dialkylaminoskupinou alkyle, oxoskupinou, karbamoylovou skupinou, fenoxyskupinou, atómami, atómami, v každom atómami, i alebo až s
alkyltioskupinou s tioxoskupinou, alkenylovú skupinu s 2 až 8 uhlíkovými substituovanú atómom fluóru, chlóru, kyanoskupinou, aminoskupinou, hydroxyskupinou, acyloxyskupinou atómami, benzoyloxyskupinou, fenoxyskupinou, alkoxyskupinou s 1 alkylaminoskupinou s 1 dialkylaminoskupinou s 1 až alkyle, alkyltioskupinou s oxoskupinou, karbamoylovou skupinou, tioxoskupinou, až atómami, brómu merkaptoskupinou, až 4 uhlíkovými benzyloxyskupinou, uhlíkovými atómami, atómami, v každom atómami, i alebo prípadne alebo jódu, uhlíkovými až 4 uhlíkovými atómami až 4 uhlíkovými karboxyskupinou allenylovú skupinu s 3 až 8 uhlíkovými atómami, alkinylovú skupinu s 3 až 8 uhlíkovými atómami, prípadne substituovanú atómom fluóru, chlóru, brómu alebo jódu, kyanoskupinou, aminoskupinou, merkaptoskupinou, hydroxysku24 pinou, acyloxyskupinou benzoyloxyskupinou, alkoxyskupinou s alkylaminoskupinou dialkylaminoskupinou alkyle, oxoskupinou, karbamoylovou s 1 až 4 uhlíkovými benzyloxyskupinou, 1 až 4 uhlíkovými až 4 uhlíkovými uhlíkovými atómami ' až 4 uhlíkovými karboxyskupinou až s
alkyltioskupinou s tioxoskupinou, skupinou, atómami, fenoxyskupinou, atómami, atómami, v každom atómami, t alebo skupinu s 3 až 8 atómom fluóru, cykloalkylovú substituovanú kyanoskupinou, aminoskupinou, hydroxyskupinou, acyloxyskupinou atómami, benzoyloxyskupinou, fenoxyskupinou, alkoxyskupinou s 1 alkylaminoskupinou s 1 dialkylaminoskupinou s 1 až alkyle, alkyltioskupinou s oxoskupinou, karbamoylovou skupinou, uhlíkovými atómami, chlóru, až prípadne brómu alebo jódu, merkaptoskupinou, až 4 uhlíkovými benzyloxyskupinou, uhlíkovými atómami, atómami, ’ každom atómami, alebo uhlíkovými < uhlíkovými atómami v až až 4 tioxoskupinou, uhlíkovými karboxyskupinou cykloalkenylovú skupinu s 3 prípadne substituovanú atómom jódu, kyanoskupinou, hydroxyskupinou, acyloxyskupinou uhlíkovými až fluóru, chlóru, aminoskupinou, s atómami, brómu alebo merkaptoskupinou, až 4 uhlíkovými atómami, benzoyloxyskupinou, benzyloxyskupinou, fenoxyskupinou, alkoxyskupinou s 1 až 4 uhlíkovými atómami, alkylaminoskupinou s 1 až 4 uhlíkovými atómami, dialkylaminoskupinou s 1 až 4 uhlíkovými atómami v každom alkyle, alkyltioskupinou s 1 až 4 uhlíkovými atómami, oxoskupinou, tioxoskupinou, karboxyskupinou alebo karbamoylovou skupinou, cykloalkylalkylovú skupinu s 3 až 8 uhlíkovými atómami v cykloalkyle a s 1 až 2 uhlíkovými atómami v alkyle, prípadne substituovanú atómom fluóru, chlóru, brómu alebo jódu, kyanoskupinou, aminoskupinou, merkaptoskupinou, hydroxyskupinou, acyloxyskupinou s 1 až 4 uhlíkovými atómami, benzoyloxyskupinou, benzyloxyskupinou, fenoxyskupinou, alkoxyskupinou s 1 až 4 uhlíkovými atómami, alkylaminoskupinou s 1 až 4 uhlíkovými atómami, dialkylaminoskupinou s 1 až 4 uhlíkovými atómami v každom alkyle, alkyltioskupinou s 1 až 4 uhlíkovými atómami, oxoskupinou, tioxoskupinou, karboxyskupinou alebo karbamoylovou skupinou, cykloalkenylalkylovú skupinu s 3 až 8 uhlíkovými atómami v cykloalkenyle a s 1 až 2 uhlíkovými atómami v alkyle, prípadne substituovanú atómom fluóru, chlóru, brómu alebo jódu, kyanoskupinou, aminoskupinou, merkaptoskupinou, hydroxyskupinou, acyloxyskupinou s 1 až 4 uhlíkovými atómami, benzoyloxyskupinou, benzyloxyskupinou, fenoxyskupinou, alkoxyskupinou s 1 až 4 uhlíkovými atómami, alkylaminoskupinou s 1 až 4 uhlíkovými atómami, dialkylaminoskupinou s 1 až 4 uhlíkovými atómami v každom alkyle, alkyltioskupinou s 1 až. 4 uhlíkovými atómami, oxoskupinou, tioxoskupinou, karboxyskupinou alebo karbamoylovou skupinou, alkylkarbonylovú skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atómami v alkyle, prípadne substituovanú atómom fluóru, chlóru, brómu alebo jódu, kyanoskupinou, aminoskupinou, merkaptoskupinou, hydroxyskupinou, acyloxyskupinou s 1 až 4 uhlíkovými atómami, benzoyloxyskupinou, benzyloxyskupinou, fenoxyskupinou, alkoxyskupinou s 1 až 4 uhlíkovými atómami, alkylaminoskupinou s 1 až 4 uhlíkovými atómami, dialkylaminoskupinou s 1 až 4 uhlíkovými atómami v každom alkyle, alkyltioskupinou s 1 až 4 uhlíkovými atómami, oxoskupinou, tioxoskupinou, karboxyskupinou alebo karbamoylovou skupinou, alkenylkarbonylovú skupinu s 2 až 6 uhlíkovými atómami v alkenyle, prípadne substituovanú atómom fluóru alebo chlóru, hydroxyskupinou, alkoxyskupinou s 1 až 4 uhlíkovými atómami, oxoskupinou alebo fenylovou skupinou, cykloalkylkarbonylovú skupinu s 3 až 6 uhlíkovými atómami v cykloalkyle, prípadne substituovanú atómom fluóru alebo chlóru, hydroxyskupinou, alkoxyskupinou s 1 až 4 uhlíkovými atómami, oxoskupinou alebo fenylovou skupinou, cykloalkenylkarbonylovú skupinu s 5 až 6 uhlíkovými atómami v cykloalkenyle, prípadne substituovanú atómom fluóru alebo chlóru, hydroxyskupinou, alkoxyskupinou s 1 až 4 uhlíkovými atómami, oxoskupinou alebo fenylovou skupinou, cykloalkylalkylkarbonylovú skupinu s 3 až 6 uhlíkovými atómami v cykloalkyle a s 1 až 2 uhlíkovými atómami v alkyle, prípadne substituovanú atómom fluóru alebo chlóru, hydroxyskupinou, alkoxyskupinou s 1 až 4 uhlíkovými atómami, oxoskupinou alebo fenylovou skupinou, cykloalkenylalkylkarbonylovú skupinu s 5 až 6 uhlíkovými atómami v cykloalkenyle a s 1 až 2 uhlíkovými atómami v alkyle, prípadne substituovanú atómom fluóru alebo chlóru, hydroxyskupinou, alkoxyskupinou s 1 až 4 uhlíkovými atómami, oxoskupinou alebo fenylovou skupinou, alkyloxykarbonylovú skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atómami v alkyle, prípadne substituovanú atómom fluóru, chlóru alebo brómu, hydroxyskupinou, alkoxyskupinou s 1 až 4 uhlíkovými atómami, alkylaminoskupinou s 1 až 4 uhlíkovými atómami, dialkylaminoskupinou s 1 až 4 uhlíkovými atómami v každom alkyle alebo alkyltioskupinou s 1 až 4 uhlíkovými atómami, alkenyloxykarbonylovú skupinu s 2 až 6 uhlíkovými atómami v alkenyle, prípadne substituovanú atómom fluóru alebo chlóru, hydroxyskupinou, alkoxyskupinou s 1 až 4 uhlíkovými atómami, oxoskupinou alebo fenylovou skupinou, alkinyloxykarbonylovú skupinu s 2 až 6 uhlíkovými atómami v alkinyle, prípadne substituovanú atómom fluóru alebo chlóru, hydroxyskupinou, alkoxyskupinou s 1 až 4 uhlíkovými atómami, oxoskupinou alebo fenylovou skupinou, alkyltiokarbonylovú skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atómami v alkyle, prípadne substituovanú atómom fluóru alebo chlóru, hydroxyskupinou, alkoxyskupinou s 1 až 4 uhlíkovými atómami, oxoskupinou alebo fenylovou skupinou, alkenyltiokarbonylovú skupinu s 2 až 6 uhlíkovými atómami v alkenyle, prípadne substituovanú atómom fluóru alebo chlóru, hydroxyskupinou, alkoxyskupinou s 1 až 4 uhlíkovými atómami, oxoskupinou alebo fenylovou skupinou, alkylaminokarbonylovú skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atómami v alkyle a dialkylaminokarbonylovú skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atómami v každom alkyle, prípadne substituovanú atómom fluóru alebo chlóru, hydroxyskupinou, alkoxyskupinou s 1 až 4 uhlíkovými atómami, oxoskupinou alebo fenylovou skupinou, pyrolidín-l-ylovú skupinu, morfolinoskupinu, piperidinoskupinu, piperazinylovú skupinu alebo 4-metyl-piperazín-l-ylkarbonylovú skupinu, alkenylaminokarbonylovú skupinu s 2 až 6 uhlíkovými atómami v alkenyle a dialkenylaminokarbonylovú skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atómami v každom alkenyle, prípadne substituovanú atómom fluóru alebo chlóru, hydroxyskupinou, alkoxyskupinou s 1 až 4 uhlíkovými atómami, oxoskupinou alebo fenylovou skupinou, alkylsulfonylovú skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atómami, prípadne substituovanú atómom fluóru alebo chlóru, hydroxyskupinou, alkoxyskupinou s 1 až 4 uhlíkovými atómami, oxoskupinou alebo fenylovou skupinou, alkenylsulfonylovú skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atómami, prípadne substituovanú atómom fluóru alebo chlóru, hydroxyskupinou, alkoxyskupinou s 1 až 4 uhlíkovými atómami, oxoskupinou alebo fenylovou skupinou, alebo jedným až troma navzájom nezávislými zvyškami R6 substituovanú arylovú, arylkarbonylovú, aryl(tiokarbonylovú), (aryltio) karbonylovú, (aryltio)tiokarbonylovú, aryloxykarbonylovú, arylaminokarbonylovú, (arylamino) tiokarbonylovú, arylalkylaminokarbonylovú, arylsulfonylovú, arylalkylovú, arylalkenylovú, arylalkinylovú, arylalkylkarbonylovú, arylalkenylkarbonylovú, arylalkoxykarbonylovú alebo aryl(alkyltio)karbonylovú skupinu, pričom alkylový zvyšok môže obsahovať vždy 1 až 5 uhlíkových atómov a R6 má vyššie uvedený význam, alebo jedným až dvoma navzájom nezávislými zvyškami R6 substituovanú 1-naftylmetylovú skupinu, 2-naftyl-metylovú skupinu, 2-pikolylylovú skupinu, 3-pikolylylovú skupinu, 4pikolylylovú skupinu, furylmetylovú skupinu, tienylmetylovú skupinu,
2-furylmetylovú skupinu, 32-tienylmetylovú skupinu, 32- pyrolylmetylovú skupinu,
3-pyrolylmetylovú skupinu,
2-pyridylkarbonylovú skupinu,
3-pyridylkarbonylovú skupinu,
2-furylkarbonylovú skupinu,
2-tienylkarbonylovú skupinu,
4-pyridylkarbonylovú skupinu,
3-furylkarbonylovú skupinu,
3-tienylkarbonylovú skupinu,
2-tienylacetylovu skupinu, 3-tienylacetylovú skupinu, 2-pikolyloxykarbonylovú skupinu, 3-pikolyloxykarbonylovú skupinu, 4-pikolyloxykarbonylovú skupinu, 2-furylmetyloxykarbonylovú skupinu, 3-furylmetyloxykarbonylovú skupinu,
2-tienylmetyloxykarbonylovú oxykarbonylovú skupinu a
R3 a R4 sú rovnaké alebo rôzne vodíkový atóm, skupinu alebo 3-tienylmetyla nezávisle od seba znamenajú alkylovú skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atómami, prípadne substituovanú atómom fluóru alebo chlóru, hydroxyskupinou, aminoskupinou, merkaptoskupinou, acyloxyskupinou s 1 až 4 uhlíkovými atómami, benzoyloxyskupinou, benzyloxyskupinou, fenoxyskupinou, alkoxyskupinou s 1 až 4 uhlíkovými atómami, alkylaminoskupinou s 1 až 4 uhlíkovými atómami, dialkylaminoskupinou s 1 až 4 uhlíkovými atómami v každom alkyle, alkyltioskupinou s 1 až 4 uhlíkovými atómami, alkylsulfonylovou skupinou s 1 až 4 uhlíkovými atómami, alkylsulfinylovou skupinou s 1 až 4 uhlíkovými atómami, karboxyskupinou alebo karbamoylovou skupinou, alkenylovú skupinu s 2 až 8 uhlíkovými atómami, prípadne substituovanú atómom fluóru alebo chlóru, hydroxyskupinou, aminoskupinou, merkaptoskupinou, acyloxyskupinou s 1 až 4 uhlíkovými atómami, benzoyloxyskupinou, benzyloxyskupinou, fenoxyskupinou, alkoxyskupinou s 1 až 4 uhlíkovými atómami, alkylaminoskupinou s 1 až 4 uhlíkovými atómami, dialkylaminoskupinou s 1 až 4 uhlíkovými atómami v každom alkyle, alkyltioskupinou s 1 až 4 uhlíkovými atómami, alkylsulfonylovou skupinou s 1 až 4 uhlíkovými atómami, alkylsulfinylovou skupinou s 1 až 4 uhlíkovými atómami, karboxyskupinou alebo karbamoylovou skupinou, cykloalkylovú skupinu s 3 až 8 uhlíkovými atómami, prípadne substituovanú atómom fluóru alebo chlóru, hydroxyskupinou, aminoskupinou, merkaptoskupinou, acyloxyskupinou s 1 až 4 uhlíkovými atómami, benzoyloxyskupinou, benzyloxyskupinou, fenoxyskupinou, alkoxyskupinou s 1 až 4 uhlíkovými atómami, alkylaminoskupinou s 1 až 4 uhlíkovými atómami, dialkylaminoskupinou s 1 až 4 uhlíkovými atómami v každom alkyle, alkyltioskupinou s 1 až 4 uhlíkovými atómami, alkylsulfonylovou skupinou s 1 až 4 uhlíkovými atómami, alkylsulfinylovou skupinou s 1 až 4 uhlíkovými atómami, karboxyskupinou alebo karbamoylovou skupinou, cykloalkenylovú skupinu prípadne hydroxyskupinou, acyloxyskupinou s benzoyloxyskupinou, alkoxyskupinou s alkylaminoskupinou dialkylaminoskupinou alkyle, alkylsulfonylovou skupinou alkylsulfinylovou skupinou uhlíkovými fluóru alebo merkaptoskupinou, uhlíkovými atómami, fenoxyskupinou, atómami, atómami, v každom atómami, atómami, atómami, atómami, chlóru, s 3 až substituovanú atómom aminoskupinou, 1 až 4 benzyloxyskupinou, až 4 uhlíkovými až 4 uhlíkovými uhlíkovými atómami až 4 až až až s
alkyltioskupinou s s
karboxyskupinou alebo karbamoylovou skupinou, uhlíkovými uhlíkovými uhlíkovými alebo až piatimi navzájom nezávislými zvyškami R6 substituovanú arylovú, arylalkylovú, heteroarylovú alebo heteroarylalkylovú skupinu, pričom alkylový zvyšok môže obsahovať 1 až 3 uhlíkové atómy a R6 má vyššie uvedený význam, alebo
R3 a R4 môžu byť ďalej tiež časťou nasýteného alebo nenasýteného karbocyklického alebo heterocyklického kruhu s 3 až 7 uhlíkovými atómami, ktorý môže byť prípadne substituovaný atómom fluóru alebo chlóru, hydroxyskupinou, aminoskupinou, alkylovou skupinou s 1 až 4 uhlíkovými atómami, alkenylovou skupinou s 2 až 4 uhlíkovými atómami, alkinylovou skupinou s 2 až 4 uhlíkovými atómami, acyloxyskupinou, benzoyloxyskupinou, alkoxyskupinou s 1 až 4 uhlíkovými atómami, oxoskupinou, tioxoskupinou, karboxyskupinou, karbamoylovou skupinou alebo fenylovou skupinou, a
X znamená atóm kyslíka, síry alebo selénu, prípadne vo svojej izomérnej forme, v kombinácii s inhibítormi proteáz zo skupiny zahrňujúcej:
1. (S)-N-[(aS)-a-[(ÍR)-2-[((3S-4aS,8aS)-3-(terc.-butylkarbamoyl)oktahydro-2(1H)-izochinolinyl)-1-hydroxyetyl) -fenetyl-2-chinaldimido]-sukcínamid
2. 2(R)-benzyl-5-(2(S)-(N~terc.-butylkarbamoyl)-4-(3pyridylmetyl)piperazín-l-yl)-4(S)-hydroxy-N(2 (R) hydroxyindán-1(S)-yl)-pentánamid
3. N- (chinolín-2-y1-karbonyl)-asparagín-1(S)-benzyl-
3-(3-terc.-butyl-l-izobutylureido)-2(R)-hydroxypropylamid
4. N-(2R-hydroxy-3-((3-metylbutyl)metylsulfonyl)amino)-1S-(fenylmetyl)propyl)2S-((2-chinolínkarbonyl)-amino) butándiamid
5. (2S,3S,5S)-5-(N-((N-metyl-N-((2-izopropyl-4-oxazolyl) metyl)amino)karbonyl)valinyl)amino-2-(N-((5-tiazolyl) metoxykarbonyl)amino)-1,6-difenyl-3-hydroxyhexán
6. (R)-N-terc.-butyl-3-((2S,3S)-2-hydroxy-3-N-((R)2-N-(izochinolín-5-yl-oxyacetyl)amino-3-metyltiopropanoyl)amino-4-fenylbutanoyl)-5,5-dimetyl-l,3tiazolidín-4-karboxamid
7. Tetrahydrofurán-3-yl-ester kyseliny {3-[4-aminobenzénsulfonyl)-izobutyl-amino]-l-benzyl-2-hydroxypropyl}
-karbamovej
8. (3 S,6R) — 3-(α-etylbenzyl)-6-(α-etylfenetyl)-4-hydroxy2H-pyrán-2-ón (VB 11 478, PCT WO 94/11361)
9. N- [5-L-[N-(2-chinolínkarbonyl)-L-asparginyl]amino-
-(4R,3S))-epoxy-6-fenyl-hexanoyl]-izoleucín
10. N-terc.-butyl-l-[2-(R)-hydroxy-4-fenyl)-3(S)-[[N-(2-chinolínkarbonyl)asparaginy1]amino]butyl-4(R) - (fenyltio)piperidín-2(S)-karboxamid
11. [3' ' 'S-(3' R*, 4' ' 'S*]-N-[l '-OXO-ľ-(3 ' '-[ľ ' '-OXO-2'''-aza-3'''-fenylmetyl-4'''-hydroxy-5•••—(2'·’— -N-terc.butylkarbamido)fenyl]pentyl-4''-metyl)-1,2,3,4-tetrahydroizochinolín
12. Terc.-butylamid kyseliny 2-[2-hydroxy-3-(3-hydroxy-2-metyl-benzoylamino)-4-fenylsulfonylbutyl]-dekahydŕo-izochinolín-3-karboxylovej
13. 2H-1,4-diazepín-2-ón,hexahydro-6-hydroxy-1,3,4,7tetrakis(fenylmetyl)-, (3S'-3.<x,6.β,7.β] na použitie ako liečivá pri ošetrení AIDS-, prípadne HlV-infekcií.
Obzvlášť výhodné sú chinoxalíny všeobecného vzorca I a la v ktorých n znamená číslo 0, 1 alebo 2,
R1 znamená nezávisle od seba atóm fluóru, chlóru alebo brómu, trifluórmetylová skupinu, hydroxyskupinu, alkylovú skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atómami, alkoxyskupinu s 1 až 4 uhlíkovými atómami, alkoxyalkoxyskupinu s 1 až 4 uhlíkovými atómami v prvom alkoxyle a s 1 až 2 uhlíkovými atómami v druhom alkoxyle, alkyltioskupinu s 1 až 4 uhlíkovými atómami, nitroskupinu, aminoskupinu, alkylaminoskupinu s 1 až 4 uhlíkovými atómami, dialkylaminoskupinu s 1 až 4 uhlíkovými atómami v každom alkyle, piperidinoskupinu, morfolinoskupinu, 1-pyrolidinylovú skupinu, 4-metylpiperazinylovú skupinu, acylovú skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atómami, acyloxyskupinu s 1 až 4 uhlíkovými atómami, acylaminoskupinu s 1 až 4 uhlíkovými atómami, kyanoskupinu, karbamoylovú skupinu, karboxyskupinu, alkyloxykarbonylovú skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atómami v alkyle, hydroxysulfonylovú skupinu alebo sulfamoylovú skupinu, alebo znamená jedným až šiestimi navzájom nezávislými zvyškami R6 substituovanú fenylovú, fenoxylovú, fenyltio-, fenylsulfonylovú, fenoxysulfonylovú, benzoylovú,
2-pyridylovú, 3-pyridylovú alebo 4-pyridylovú skupinu, pričom
R6 znamená atóm fluóru, chlóru alebo brómu, trifluórmetylová skupinu, nitroskupinu, aminoskupinu, alkylovú skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atómami, alkoxyskupinu s 1 až 4 uhlíkovými atómami, alkyloxykarbonylovú skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atómami v alkyle, fenylovú skupinu alebo fenoxyskupinu,
R2 znamená vodíkový atóm a
R5 alkylovú skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atómami, prípadne substituovanú alkoxyskupinou s 1 až 4 uhlíkovými atómami alebo alkyltioskupinou s 1 až 4 uhlíkovými atómami, alkenylovú skupinu s 2 až 6 uhlíkovými atómami, prípadne substituovanú oxoskupinou, allenylovú skupinu s.3 až 6 uhlíkovými atómami, alkinylovú skupinu s 3 až 8 uhlíkovými atómami, obzvlášť 2-butinylovú skupinu, cykloalkylová skupinu s 3 až 6 uhlíkovými atómami, cykloalkenylovú skupinu s 5 až 6 uhlíkovými atómami, cykloalkylalkylovú skupinu s 3 až 8 uhlíkovými atómami v cykloalkyle a s 1 až 2 uhlíkovými atómami v alkyle, obzvlášť cyklopropylmetylovú skupinu, prípadne substituovanú alkylovou skupinou s 1 až 4 uhlíkovými atómami, cykloalkenylalkylovú skupinu s 3 až 6 uhlíkovými atómami v cykloalkenyle a s 1 až 2 uhlíkovými atómami v alkyle, obzvlášť cyklohexenylmetylovú skupinu, alkylkarbonylovú skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atómami v alkyle, prípadne substituovanú atómom fluóru alebo chlóru, hydroxyskupinou, benzyloxyskupinou, fenoxyskupinou, alkoxyskupinou s 1 až 4 uhlíkovými atómami, alkylaminoskupinou s 1 až 4 uhlíkovými atómami, dialkylaminoskupinou s 1 až 4 uhlíkovými atómami v každom alkyle, alkenylaminoskupinou s 1 až 4 uhlíkovými atómami, 1-pyrolidinylovou skupinou, piperidinoskupinou, morfolinoskupinou, 4-metylpiperazín-l-ylovou skupinou alebo alkyltioskupinou s 1 až 4 uhlíkovými atómami, alkenylkarbonylovú skupinu s 2 až 6 uhlíkovými atómami v alkenyle, alkyloxykarbonylovú skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atómami v alkyle, prípadne substituovanú atómom fluóru, chlóru alebo brómu, hydroxyskupinou, alkoxyskupinou s 1 až 4 uhlíkovými atómami, alkylaminoskupinou s 1 až 4 uhlíkovými atómami, dialkylaminoskupinou s 1 až 4 uhlíkovými atómami v každom alkyle alebo alkyltioskupinou s 1 až 4 uhlíkovými atómami, alkenyloxykarbonylovú skupinu s 2 až 6 uhlíkovými atómami v alkenyle, obzvlášť vinyloxykarbonylovú skupinu, allyloxykarbonylovú skupinu, izopropenyloxykarbonylovú skupinu, butenyloxykarbonylovú skupinu a pentenyloxykarbonylovú skupinu, alkinyloxykarbonylovú skupinu s 2 až 6 uhlíkovými atómami v alkinyle, obzvlášť propinyloxykarbonylovú skupinu a butinyloxykarbonylovú skupinu, alkyltiokarbonylovú skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atómami v alkyle, alkenyltiokarbonylovú skupinu s 2 až 6 uhlíkovými atómami v alkenyle, obzvlášť allyltiokarbonylovú skupinu, alkylaminokarbonylovú skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atómami v alkyle a dialkylaminokarbonylovú skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atómami v každom alkyle, pyrolidín-l-ylovú skupinu, morfolinoskupinu, piperidinoskupinu, piperazinylovú skupinu alebo 4-metyl-piperazín -1-yl-karbonylovú skupinu, alkenylaminokarbonylovú skupinu s 2 až 6 uhlíkovými atómami v alkenyle a dialkenylaminokarbonylovú skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atómami v každom alkenyle, alkylsulfonylovú skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atómami, alkenylsulfonylovú skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atómami, alebo jedným až dvoma navzájom nezávislými zvyškami R6 substituovanú arylovú, obzvlášť fenylovú, arylkarbonylovú, obzvlášť benzoylovú, (aryltio)karbonylovú, aryloxykarbonylovú, aryloaminokarbonylovú, (arylamino)tiokarbonylovú, arylalkylaminokarbonylovú, arylsulfonylovú, arylalkylovú, obzvlášť benzylovú alebo fenetylovú, arylalkenylovú, arylalkylkarbonylovú, arylalkoxykarbonylovú alebo aryl(alkyltio) karbonylovú skupinu, pričom alkylový zvyšok môže obsahovať vždy 1 až 3 uhlíkové atómy a R6 má vyššie uvedený význam, alebo jedným až dvoma navzájom nezávislými zvyškami R6 substituovanú 1-naftylmetylovú skupinu, 2-naftyl-metylovú skupinu, 2-pikolylylovú skupinu, 3-pikolylylovú skupinu, 4pikolylylovú skupinu, 2-furylmetylovú skupinu, 3-furylmetylovú skupinu, 2-tienylmetylovú skupinu, 3-tienylmetylovú skupinu, 2- pyrolylmetylovú skupinu, 3-pyrolylmetylovú skupinu, 2-pyridylkarbonylovú skupinu, 3-pyridylkarbonylovú skupinu, 4-pyridylkarbonylovú skupinu, 2-furylkarbonylovú skupinu, 3-furylkarbonylovú skupinu, 2-tienylkarbonylovú skupinu, 3-tienylkarbonylovú skupinu, 2-tienylacetylovú skupinu, 3-tienylacetylovú skupinu, 2-pikolyloxykarbonylovú skupinu, 3-pikolyloxykarbonylovú skupinu, 4-pikolyloxykarbonylovú skupinu, 2-furylmetyloxykarbonylovú skupinu,
3-furylmetyloxykarbonylovú skupinu, 2-tienylmetyloxykarbonylovú skupinu alebo 3-tienylmetyloxykarbonylovú skupinu a
R3 a R4 sú rovnaké alebo rôzne a nezávisle od seba znamenajú vodíkový atóm, alkylovú skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atómami, prípadne substituovanú hydroxyskupinou, merkaptoskupinou, alkoxyskupinou s 1 až 4 uhlíkovými atómami, alkyltioskupinou s 1 až 4 uhlíkovými atómami, alkylsulfonylovou skupinou s 1 až 4 uhlíkovými atómami, alkylsulfinylovou skupinou s 1 až 4 uhlíkovými atómami, karboxyskupinou alebo karbamoylovou skupinou, alkenylovú skupinu s 2 až 6 uhlíkovými atómami, alebo až dvoma navzájom nezávislými zvyškami R6 substituovanú arylovú, benzylovú, tienylovú alebo tienylmetylovú skupinu, pričom R6 má vyššie uvedený význam, alebo
R3 a R4 môžu byť d’alej tiež časťou nasýteného alebo nenasýteného karbocyklického alebo heterocyklického kruhu s 3 až 6 uhlíkovými atómami, ktorý môže byť prípadne substituovaný oxoskupinou alebo tioxoskupinou a
X znamená atóm kyslíka alebo síry, prípadne vo svojej izomérnej forme, v kombinácii s inhibítormi proteáz zo skupiny zahrňujúcej:
1. (S)-N-[(aS)-a-[(lR)-2-[((3S-4aS,8aS)-3-(terc.-butylkarbamoyl)oktahydro-2(1H)-izochinolinyl)-1-hydroxyetyl) -fenetyl-2-chinaldimido]-sukcínamid
2. 2(R)-benzyl-5-(2(S)-(N-terc.-butylkarbamoyl)-4-(3pyridylmetyl)piperazín-l-yl)-4(S)-hydroxy-N(2(R)— hydroxyindán-1(S)-yl)-pentánamid
3. N-(chinolín-2-y1-karbonyl)-asparagín-1(S)-benzyl-
3-(3-terc.-butyl-l-izobutylureido)-2(R)-hydroxypropylamid
4. N-(2R-hydroxy—3-((3-metylbutyl)metylsulfonyl)amino)-
-1S-(fenylmetyl)propy1)2S-((2-chinolínkarbonyl)-amino) butándiamid
5. (2S,3S,5S)-5-(N-((N-metyl-N-((2-izopropyl-4-oxazolyl) metyl)amino)karbonyl)valinyl)amino-2-(N-((5-tiazolyl) metoxykarbonyl)amino) -1,6-difenyl-3-hydroxyhexán
6. (R)-N-terc.-butyl-3-((2S,3S)-2-hydroxy-3-N-((R)2-N-(izochinolín-5-yl-oxyacetyl)amino-3-metyltiopropanoyl)amino-4-fenylbutanoyl) -5,5-dimetyl-l,3tiazolidin-4-karboxamid
7. Tetrahydrofurán-3-yl-ester kyseliny (3-[4-aminobenzénsulfonyl)-izobutyl-amino]-l-benzyl-2-hydroxypropyl} -karbamovej
8. (3S,6R)-3-(a-etylbenzyl)-6-(a-etylfenetyl)-4-hydroxy2H-pyrán-2-ón (VB 11 478, PCT WO 94/11361)
9. N-[5-L-[N-(2-chinolínkarbonyl)-L-asparginyl]amino-
-(4R,3S))-epoxy-6-fenyl-hexanoyl]-izoleucín
10. N-terc.-butyl-1-[2-(R)-hydroxy-4-fenyl)-3(S)-[[N-(2-chinolinkarbonyl)asparaginyl]amino]buty1-4(R)- (fenyltio)piperidin-2(S)-karboxamid
11. [3'' 1S-(3’1'R*,4 'S*]-N-[ľ-0X0-1'-(3’'-[ľ' '-OXO-
-2'''-aza-3'''-fenylmetyl-4'''-hydroxy-5'''-(2'''-N-terc.butylkarbamido)feny1]pentyl-411-metyl)-1,2,3,4-tetrahydroizochinolín
12. Terc.-butylamid kyseliny 2-[2-hydroxy-3-(3-hydroxy-2-metyl-benzoylamino)-4-fenylsulfonylbutyl]-dekahydro-izochinolín-3-karboxylovej
13. 2H-1,4-diazepín-2-ón,hexahydro-6-hydroxy-l,3,4,7tetrakis(fenylmetyl)-, [3S'-3.a,6.β,7.β] na použitie ako liečivá pri liečení AIDS-, prípadne HlV-infekcií.
Úplne obzvlášť výhodná je kombinácia S-4-izopropoxy39 karbonyl-6-metoxy-3-metyltio-metyl)-3,4-dihydro-chinazolín-2(lH) -tiónu vzorca A
a (S)-N-[(aS)-a-[(ÍR)—2—[((3S-4aS,8aS)-3-( terc.-butylkarbamoyl) oktahydro-2(1H)-izochinolinyl)-1-hydroxyetyl)-fenetyl-2-chinaldimido]-sukcínamidu (Saquinavir) vzorca B
na použitie pri ošetrení AIDS, prípadne HlV-infekcií.
Chinoxalíny všeobecných vzorcov I a la sú známe (pozri EP 509 398 Al). Rovnako tak sú známe vyššie uvedené inhibítory proteáz (pozri EP 432 695 A2, EP 569 083 Al, EP 541 168 Al, PCT WO 92/08688 Al, PCT WO 92/08701 Al, PCT WO 92/08700 Al, PCT WO 94/04492, PCT WO 94/14436, PCT WO 94/11361, EP 601 486 A,
EP 560 268 A, EP 609 625 A a PCT WO 94/08977).
Použitie kombinácie týchto zlúčenín poskytuje pri ošetrení ochorení, indukovaných retrovírusmi, obzvlášť indukovaných HIV, výhody v porovnaní s monoterapiou jednotlivými zlúčeninami. Výhodné a silnejšie pôsobiace použitie kombinácie týchto zlúčenín na ošetrenie AIDS alebo HlV-infekcií je dané hlavne synergickým antivirálnym účinkom, ale prídavné tiež nezmenenou znášanlivosťou kombinácii v oblasti toxicity, substancii v buniek v porovnaní s hodnotou Pre iné kombinácie je známe, s Gancioclovirusom, že pri k synergickej toxicite (pozri M. Agents Chemotherapy (1991), 35, pričom prežíva 50 % tox-50 jednotlivých komponentov, napríklad pre AZT v kombinácii použití kombinácie dochádza N. Prichard a kol., Antimicrob. 1060 - 1065).
Znížená účinná dávka, ktorá je daná použitím kombinácie substancií na ošetrenie, znižuje okrem toho pravdepodobnosť vytvorenia rezistentných vírusových izolátov.
Vynález zahrňuje kombináciu dvoch tried zlúčenín, totiž HIV reverznej transkriptázy a HIV proteázy pre prevenciu a ošetrenie infekcií HIV, ako i pre ošetrenie HIV indukovaných ochorení, ako je AIDS Related Complex (ARC) alebo AIDS.
Príklady vyhotovenia vynálezu
HIV-infekcia v bunečnej kultúre
HIV-test sa vykonáva s modifikáciami podlá metódy Pauwelsa a kol. (pozri Journal of Virological Methods, 20 (1988), 309 - 321).
Normálne ludské krvné lymfocyty (PBL) sa obohatia pomocou Ficoll-Hypaque a v RPMI 1640, 20 % fetálnom telacom sére, sa stimulujú pomocou fytemaglutinínom (90 μg/ml) a interleukínom 2 (40 U/ml). Pre infekciu infekčným HIV sa PBL peletujú a bunečné pelety sa potom suspendujú v 1 ml HI-vírusovom roztoku pre adsorpciu a inkubujú sa po bodu jednej hodiny pri teplote 37 ’C.
Vírusoadsorpčný roztok sa centrifuguje a infikované bunečné pelety sa vyberú do rastového média tak, aby sa dosiahlo 1 x 105 buniek na jeden ml. Takto infikované bunky sa pipetujú do misiek mikrotitračnej dosky s 96 miskami v množstve 1 x 104 buniek na misku.
Alternatívne sa namiesto PBL použijú pre antivirálny test bunky H9.
Testovanie kombinatorického účinku testovaných substancií sa vykonáva pomocou Schachbrett - titrácie (Chequerboardtitration).
Prvý vertikálny rad mikrotitračnej dosky obsahuje iba rastové médium a bunky, ktoré nie sú infikované, ale inak boli spracované ako je vyššie uvedené (bunečná kontrola). Druhý vertikálny rad mikrotitračnej dosky obsahuje iba HlV-infikované bunky (vírusová kontrola). Ostatné misky obsahujú zlúčeniny podlá predloženého vynálezu, samotné alebo v zodpovedajúcich kombináciách, v rôznych koncentráciách, vychádzajúc od misiek tretieho vertikálneho radu mikrotitračnej dosky, v ktorej je v druhom kroku d’alej riedená (50 μΐ objemu na misku). Kvôli kombinácii sa zlúčeniny druhej substancie pripravia na separátnej mikrotitračnej doske s 96 miskami a potom sa napipetujú na pripravenú prvú mikrotitračnú dosku. Na to sa dá vždy 100 μΐ pripravených HlV-infikovaných buniek (s.o.). Tým sa pokryjú testované koncentrácie v oblasti asi 10 až 50 násobne nad a pod IC50 koncentráciou.
Testované vsádzky sa tak dlho inkubujú pri teplote 37 C, až v neošetrenej kontrole je mikroskopicky preukázateľná pre HIV typická tvorba syncytií na hostitelských bunkách (medzi 3. a 6.
dňom po infekcii). V neošetrenej vírusovej kontrole rezultuje za týchto testovacích podmienok asi 20 až 50 syncytií, zatial čo neošetrená bunečná kontrola nemá žiadne syncytie. Prebytky mikrotitračnej dosky sa potom odoberú a skúmajú sa pomocou
HlV-špecifického ELISA-testu na HlV-špecifický antigén (Vironostika HIV Antigén, Organon Teknika).
Inhibičné hodnoty sa prepočítajú podía Cut-Off-hodnôt zo zodpovedajúcich bunečných, pripadne vírusových kontrol, prípadne inertných testovaných kontrol v percentách (% inhibičnéj hodnoty) a hodnoty IC50 sa získajú ako koncentrácie ošetrených a infikovaných buniek, pri ktorých je 50 % vírus - špecifického antigénu potlačené ošetrením skúšanými zlúčeninami. Na analýzu synergického účinku zlúčenín sa zisťujú diferenčné hodnoty vypočítaných a zmeraných inhibičných hodnôt každej kombinácie (Prichard, M. N. a kol., Antimicrob. Agents Chemoth. (1993), 37, 540 - 545).
Diferenčná hodnota > 0 znamená, že dochádza k synergickému účinku. Dosiahnu sa napríklad výsledky, uvedené v nasledujúcej tabulke:
Tabulka 1 Diferenčná tabuíka pre vypočítaný a zmeraný účinok Saquinavírusu (B) s príkladom vzorca (A)
Príkl. vzorca (A) nm | 50 | 25 | 12 | 6 | 3 | 1.5 | 0.7 |
Saquinavírus (B) nm | |||||||
50 | 0 | 0 | 0 | 13 | 32 | 30 | 16 |
25 | 0 | 0 | 0 | 29 | 49 | 20 | 3 |
12 | 0 | 0 | 0 | 37 | 40 | 0 | 0 |
6 | 0 | 0 | 0 | 32 | 57 | 23 | 0 |
3 | 0 | 0 | 0 | 27 | 0 | 0 | 0 |
V koncentračnom rozmedzí 0,7 až 6 nM príkladu vzorca (A) so 6 až 50 nM proteázového inhibítora (B) rezultuje synergický účinok kombinácie.
Na meranie synergickej toxicity zlúčenín sa skúšajú koncentrácie substancií s hodnotou tox-50 jednotlivých zlúčenín a mikroskopicky sa skúšajú bunečné toxické vlastnosti, prípadne sa vykonáva vitálne farbenie trypanovou modrou. Žiadna zo skúšaných kombinácií nevykazuje synergickú toxicitu.
Prekvapujúco bolo zistené, že použitím kombinácie zlúčenín sa dosiahne synergický účinok na HIV. Toto je napríklad ukázané na kombinačnej štúdii derivátu chinoxalínu so Saquinavírusom (tab. 1).
Kombinácia podlá predloženého vynálezu slúži na liečenie a profylaxiu ochorení, vyvolaných retrovirusmi, v humánnej a veterinárnej medicíne.
Ako indikačné oblasti v humánnej medicíne je možné napríklad uviesť:
1. Liečenie a profylaxiu ludských retroviráIných infekcií.
2. Liečenie a profylaxiu ochorení spôsobených vírusom HIV I,(vírus humánnej imunodeficiencie, prv uvádzaný HTLV III/LAV) t.j. AIDS a s tým asociovaných štádií, ako je ARC (AIDS Related Complex) a LAS (Lymphadenophatie - Syndróm), ako i týmto vírusom spôsobeného oslabenia imunity a encefalopatie.
3. Liečenie alebo profylaxiu HTLV-I infekcie alebo HTLV-II infekcie.
4. Liečenie alebo profylaxiu nosičov AIDS (stav prenášača AIDS).
Ako indikačné oblasti vo veterinárnej medicíne je možné napríklad uviesť:
infekcie spôsobené:
a) Maedivisna (u oviec a kôz)
b) progresívnym Pneumoniavírusom (PPV) (u oviec a kôz)
c) vírusom Caprine arthritis encephalitis (u oviec a kôz)
d) vírusom Zwoegerziekte (u oviec)
e) infekčným vírusom anémie (u koní)
f) infekciou vírusom mačacej leukémie
g) infekciou vírusom mačacej imunodeficiencie (FIV)
h) infekciou vírusom opičej imunodeficiencie (SIV).
Výhodné sú z indikačných oblastí v humánnej medicíne vyššie uvedené body 2, 3 a 4.
Predmetom predloženého vynálezu sú ďalej farmaceutické prostriedky, ktoré okrem netoxických, inertných a farmaceutický vhodných nosičov obsahujú jednu alebo niekoľko zlúčenín všeobecných vzorcov I/Ia v kombinácii s niektorým z uvedených inhibítorov proteáz, alebo niektorej z jednej alebo niekoľkých zlúčenín všeobecných vzorcov I/Ia a niektorej z uvedených inhibítorov proteáz zostávajúcich, ako i spôsobu výroby týchto prostriedkov, obzvlášť kombinácie skúšaných zlúčenín.
Účinné látky všeobecného vzorca I a la a inhibítory proteáz by mali byť vo vyššie uvedených farmaceutických prostriedkoch prítomné výhodne v koncentrácii asi 0,1 až 99,5 % hmotnostných, obzvlášť 0,5 až 95 % hmotnostných celkovej zmesi.
Vyššie kombinácie inhibítorov uvedené farmaceutické prostriedky môžu okrem zlúčenín všeobecných vzorcov I/Ia a uvedených proteáz obsahovať tiež ďalšie farmaceutický účinné látky.
Výroba vyššie uvedených farmaceutických prostriedkov prebieha bežnými spôsobmi pomocou známych metód, napríklad miešaním účinnej látky alebo účinných látok s nosičom alebo nosičmi.
Všeobecne sa ako v humánnej, tak aj vo veterinárnej medicíne ukázalo ako výhodné, keď sa kvôli dosiahnutiu požadovaného účinku účinná látka alebo účinné látky podlá predloženého vynálezu aplikujú v celkovom množstve asi 0,5 až asi 500, výhodne 1 až 100 mg/kg telesnej hmotnosti za 24 hodín, prípadne vo forme viacerých jednotlivých dávok. Jednotlivá dávka obsahuje účinnú látku alebo účinné látky výhodne v množstve asi 1 až asi 80, obzvlášť 1 až 30 mg/kg telesnej hmotnosti. Môže však byť potrebné od uvedených dávok ustúpiť a síce v závislosti od druhu a telesnej hmotnosti spracovávaného objektu, od druhu a závažnosti ochorení, od druhu prípravku a aplikácie liečiva, ako i od časového obdobia a intervalu, počas ktorého podávanie prebieha.
Claims (13)
- PATENTOVÉ NÁROKY1. Liečivo, obsahujúce v kombinácii jeden alebo niekoľko inhibítorov proteáz a jeden alebo niekoľko chinoxalínov všeobecného vzorca I ako i jeho tautomérne formy la (la) v ktorých n znamená číslo 0, 1, 2, 3 alebo 4, znamená nezávisle od seba atóm fluóru, chlóru, brómu alebo jódu, trifluórmetylová skupinu, trifluórmetoxyskupinu,- 47 hydroxyskupinu, alkylovú skupinu s 1 až 8 uhlíkovými atómami, cykloalkylovú skupinu s 5 až 8 uhlíkovými atómami, alkoxyskupinu s 1 až 6 uhlíkovými atómami, alkoxyalkoxyskupinu s 1 až 6 uhlíkovými atómami v prvom alkoxyle a s 1 až 4 uhlíkovými atómami v druhom alkoxyle, alkyltioskupinu s 1 až alkylsulf inylovú skupinu alkylsulfonylovú skupinu6 uhlíkovými až 6 uhlíkovými až 6 uhlíkovými atómami, atómami, atómami, nitroskupinu, aminoskupinu, azidoskupinu, alkylaminoskupinu s 1 až 6 uhlíkovými atómami, dialkylaminoskupinu s 1 až 6 uhlíkovými atómami v každom alkyle, piperidinoskupinu, morfolinoskupinu, 1-pyrolidinylovú skupinu, 4-metylpiperazinylovú skupinu, tiomorfolinoskupinu, imidazolylovú skupinu, triazolylovú skupinu, tetrazolylovú skupinu, acylovú skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atómami, acyloxyskupinu s 1 až 6 uhlíkovými atómami, acylaminoskupinu s 1 až 6 uhlíkovými atómami, kyanoskupinu, karbamoylovú skupinu, karboxyskupinu, alkyloxykarbonylovú skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atómami v alkyle, hydroxysulfonylovú skupinu alebo sulfamoylovú skupinu, alebo znamená jedným až šiestimi navzájom nezávislými zvyškami R substituovanú fenylovú, fenoxylovú, fenoxykarbonylovú, fenyltio-, fenylsulfinylovú, fenylsulfonylovú, fenoxysulfonylovú, fenylsulfonyloxy-, anilinosulfonylovú, fenylsulfonylamínovú, benzoylovú, 2-pyridylovú, 3-pyridylovú alebo4-pyridylovú skupinu, pričomR6 znamená atóm fluóru, chlóru, brómu alebo jódu, trifluórmetylovú skupinu, trifluórmetoxyskupinu, nitroskupinu, aminoskupinu, azidoskupinu, alkylovú skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atómami, cykloalkylovú skupinu s 3 až 8 uhlíkovými atómami, alkoxyskupinu s 1 až 6 uhlíkovými atómami, alkyltioskupinu s 1 až 6 uhlíkovými atómami, alkylsulfinylovú skupinu s 1 až 6 uhlíkovými uhlíkovými uhlíkovými atómami, alkylsulfonylovú skupinu s 1 až 6 atómami, alkylaminoskupinu s 1 až 6 atómami, dialkylaminoskupinu s 1 až 6 uhlíkovými atómami v každom alkyle, alkyloxykarbonylovú skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atómami v alkyle, fenylovú skupinu, fenoxyskupinu,
- 2-pyridylovú skupinu,
- 3-pyridylovú skupinu alebo 4-pyridylovú skupinu, a r5 môžu byt rovnaké alebo rôzne a nezávisle od seba znamenajú vodíkový atóm, hydroxyskupinu, alkoxyskupinu s 1 až 6 uhlíkovými atómami, aryloxyskupinu, acyloxyskupinu s 1 až 6 uhlíkovými atómami, kyanoskupinu, aminoskupinu, alkylaminoskupinu s 1 až 6 uhlíkovými atómami, dialkylaminoskupinu s 1 až 6 uhlíkovými atómami v každom alkyle, arylaminoskupinu, acylaminoskupinu s 1 až 6 uhlíkovými atómami, alkylovú skupinu s 1 až 8 uhlíkovými atómami, prípadne substituovanú atómom fluóru, chlóru, brómu alebo jódu, kyanoskupinou, aminoskupinou, merkaptoskupinou, hydroxyskupinou, acyloxyskupinou s 1 až 6 uhlíkovými atómami, benzoyloxyskupinou, benzyloxyskupinou, fenoxyskupinou, alkoxyskupinou s 1 až 6 uhlíkovými atómami, alkylaminoskupinou s 1 až 6 uhlíkovými atómami, dialkylaminoskupinou s 1 až 6 i alkyltioskupinou alkylsulfonylovou fenylsulfonylovou uhlíkovými s 1 skupinou skupinou, až v každom uhlíkovými 6 uhlíkovými alkyle, atómami, atómami, atómami1 až oxoskupinou, tioxoskupinou, karboxyskupinou alebo karbamoylovou skupinou, alkenylovú skupinu s 2 až 8 uhlíkovými atómami, prípadne substituovanú atómom fluóru, chlóru, brómu alebo jódu, kyanoskupinou, aminoskupinou, merkaptoskupinou, hydroxyskupinou, acyloxyskupinou s 1 až 6 uhlíkovými atómami, benzoyloxyskupinou, benzyloxyskupinou, fenoxyskupinou, alkoxyskupinou s 1 až 6 uhlíkovými atómami, alkylaminoskupinou s 1 až 6 uhlíkovými atómami, dialkylaminoskupinou s 1 až 6 uhlíkovými atómami v každom alkyle, alkyltioskupinou s 1 až 6 uhlíkovými atómami, alkylsulfonylovou skupinou s 1 až 6 uhlíkovými atómami, fenylsulfonylovou skupinou, oxoskupinou, tioxoskupinou, karboxyskupinou alebo karbamoylovou skupinou, allenylovú skupinu s 3 až 8 uhlíkovými atómami, prípadne substituovanú atómom fluóru, chlóru alebo brómu, alebo hydroxyskupinou, alkoxyskupinou s 1 až 4 uhlíkovými atómami, oxoskupinou alebo fenylovou skupinou, alkinylovú skupinu s 3 až 8 uhlíkovými substituovanú atómom fluóru, chlóru, kyanoskupinou, aminoskupinou, hydroxyskupinou, acyloxyskupinou atómami, benzoyloxyskupinou, fenoxyskupinou, alkoxyskupinou s 1 alkylaminoskupinou s 1 dialkylaminoskupinou s 1 až alkyle, alkyltioskupinou s alkylsulfonylovou skupinou fenylsulfonylovou karboxyskupinou alebo až až 6 atómami, prípadne brómu alebo jódu, merkaptoskupinou, až 6 uhlíkovými benzyloxyskupinou, uhlíkovými atómami, uhlíkovými uhlíkovými atómami až 6 uhlíkovými až atómami, v každom atómami, 1 až 6 uhlíkovými atómami, oxoskupinou, tioxoskupinou, sskupinou, karbamoylovou skupinou, cykloalkylovú skupinu s 3 až 8 uhlíkovými atómami, prípadne substituovanú atómom fluóru, chlóru, brómu alebo jódu, kyanoskupinou, aminoskupinou, hydroxyskupinou, acyloxyskupinou s atómami, benzoyloxyskupinou, merkaptoskupinou,1 až 6 uhlíkovými benzyloxyskupinou, fenoxyskupinou, alkoxyskupinou s 1 až 6 uhlíkovými atómami, alkylaminoskupinou s 1 až 6 uhlíkovými atómami, dialkylaminoskupinou s 1 až 6 uhlíkovými atómami v každom alkyle, alkyltioskupinou s 1 až 6 uhlíkovými atómami, alkylsulfonylovou skupinou s 1 až 6 uhlíkovými atómami, fenylsulfonylovou skupinou, oxoskupinou, tioxoskupinou, karboxyskupinou alebo karbamoylovou skupinou, cykloalkenylovú skupinu s 3 až 8 uhlíkovými atómami, pripadne substituovanú atómom fluóru, chlóru, brómu alebo jódu, kyanoskupinou, aminoskupinou, merkaptoskupinou, hydroxyskupinou, acyloxyskupinou s 1 až 6 uhlíkovými atómami, benzoyloxyskupinou, benzyloxyskupinou, fenoxyskupinou, alkoxyskupinou s 1 až 6 uhlíkovými atómami, alkylaminoskupinou s 1 až 6 uhlíkovými atómami, dialkylaminoskupinou s 1 až 6 uhlíkovými atómami v každom alkyle, alkyltioskupinou s 1 až 6 uhlíkovými atómami, alkylsulfonylovou skupinou s 1 až 6 uhlíkovými atómami, fenylsulfonylovou skupinou, oxoskupinou, tioxoskupinou, karboxyskupinou alebo karbamoylovou skupinou, cykloalkylalkylovú skupinu s 3 až 8 uhlíkovými atómami v cykloalkyle a s 1 až 4 uhlíkovými atómami v alkyle, prípadne substituovanú atómom fluóru, chlóru, brómu alebo jódu, kyanoskupinou, aminoskupinou, merkaptoskupinou, hydroxyskupinou, acyloxyskupinou s 1 až 6 uhlíkovými atómami, benzoyloxyskupinou, benzyloxyskupinou, fenoxyskupinou, alkoxyskupinou s 1 až 6 uhlíkovými atómami, alkylaminoskupinou s 1 až 6 uhlíkovými atómami, dialkylaminoskupinou s 1 až 6 uhlíkovými atómami v každom alkyle, alkyltioskupinou s 1 až 6 uhlíkovými atómami, alkylsulfonylovou skupinou s 1 až 6 uhlíkovými atómami, fenylsulfonylovou skupinou, oxoskupinou, tioxoskupinou, karboxyskupinou alebo karbamoylovou skupinou, cykloalkenylalkylovú skupinu s 3 až 8 uhlíkovými atómami v cykloalkenyle a s 1 až 4 uhlíkovými atómami v alkyle, prípadne substituovanú atómom fluóru, chlóru, brómu alebo jódu, kyanoskupinou, aminoskupinou, merkaptoskupinou, hydroxyskupinou, acyloxyskupinou s 1 až 6 uhlíkovými atómami, benzoyloxyskupinou, benzyloxyskupinou, fenoxyskupinou, alkoxyskupinou s 1 až 6 uhlíkovými atómami, alkylaminoskupinou s 1 až 6 uhlíkovými atómami, dialkylaminoskupinou s 1 až 6 uhlíkovými atómami v každom alkyle, alkyltioskupinou s 1 až 6 uhlíkovými atómami, alkylsulfonylovou skupinou s 1 až 6 uhlíkovými atómami, fenylsulfonylovou skupinou, oxoskupinou, tioxoskupinou, karboxyskupinou alebo karbamoylovou skupinou, alkylkarbonylovú skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atómami v alkyle, prípadne substituovanú atómom fluóru, chlóru, brómu alebo jódu, kyanoskupinou, aminoskupinou, merkaptoskupinou, hydroxyskupinou, acyloxyskupinou s 1 až 6 uhlíkovými atómami, benzoyloxyskupinou, benzyloxyskupinou, fenoxyskupinou, alkoxyskupinou s 1 až 6 uhlíkovými atómami, alkylaminoskupinou s 1 až 6 uhlíkovými atómami, dialkylaminoskupinou s 1 až 6 uhlíkovými atómami v každom alkyle, alkyltioskupinou s 1 až 6 uhlíkovými atómami, alkylsulfonylovou skupinou s 1 až 6 uhlíkovými atómami, fenylsulfonylovou skupinou, oxoskupinou, tioxoskupinou, karboxyskupinou alebo karbamoylovou skupinou, alkenylkarbonylovú skupinu s 2 až 8 uhlíkovými atómami v alkenyle, prípadne substituovanú atómom fluóru, chlóru alebo brómu, hydroxyskupinou, alkoxyskupinou s 1 až 4 uhlíkovými atómami, oxoskupinou alebo fenylovou skupinou, cykloalkylkarbonylovú skupinu s 3 až 8 uhlíkovými atómami v cykloalkyle, prípadne substituovanú atómom fluóru alebo chlóru, hydroxyskupinou, alkoxyskupinou s 1 až 4 uhlíkovými atómami, oxoskupinou alebo fenylovou skupinou, cykloalkenylkarbonylovú skupinu s 5 až 8 uhlíkovými atómami v cykloalkenyle, prípadne substituovanú atómom fluóru alebo chlóru, hydroxyskupinou, alkoxyskupinou s 1 až 4 uhlíkovými atómami, oxoskupinou alebo fenylovou skupinou, cykloalkylalkylkarbonylovú skupinu s 3 až 8 uhlíkovými atómami v cykloalkyle a s 1 až 3 uhlíkovými atómami v alkyle, prípadne substituovanú atómom fluóru alebo chlóru, hydroxyskupinou, alkoxyskupinou s 1 až 4 uhlíkovými atómami, oxoskupinou alebo fenylovou skupinou, cykloalkenylalkylkarbonylovú skupinu s 5 až 6 uhlíkovými atómami v cykloalkenyle a s 1 až 3 uhlíkovými atómami v alkyle, prípadne substituovanú atómom fluóru alebo chlóru, hydroxyskupinou, alkoxyskupinou s 1 až 4 uhlíkovými atómami, oxoskupinou alebo fenylovou skupinou, alkyloxykarbonylovú skupinu s 1 až 8 uhlíkovými atómami v alkyle, prípadne substituovanú atómom fluóru, chlóru alebo brómu, hydroxyskupinou, alkoxyskupinou s 1 až 4 uhlíkovými atómami, alkylaminoskupinou s 1 až 4 uhlíkovými atómami, dialkylaminoskupinou s 1 až 4 uhlíkovými atómami v každom alkyle alebo alkyltioskupinou s 1 až 4 uhlíkovými atómami, alkenyloxykarbonylovú skupinu s 2 až 8 uhlíkovými atómami v alkenyle, prípadne substituovanú atómom fluóru alebo chlóru, hydroxyskupinou, alkoxyskupinou s 1 až 4 uhlíkovými atómami, oxoskupinou alebo fenylovou skupinou, alkinyloxykarbonylovú skupinu s 2 až 8 uhlíkovými atómami v alkinyle, prípadne substituovanú atómom fluóru alebo chlóru, hydroxyskupinou, alkoxyskupinou s 1 až 4 uhlíkovými atómami, oxoskupinou alebo fenylovou skupinou, alkyltiokarbonylovú skupinu s 1 až 8 uhlíkovými atómami v alkyle, prípadne substituovanú atómom fluóru alebo chlóru, hydroxyskupinou, alkoxyskupinou s 1 až 4 uhlíkovými atómami, oxoskupinou alebo fenylovou skupinou, alkenyltiokarbonylovú skupinu s 2 až 8 uhlíkovými atómami v alkenyle, prípadne substituovanú atómom fluóru alebo chlóru, hydroxyskupinou, alkoxyskupinou s 1 až 4 uhlíkovými atómami, oxoskupinou alebo fenylovou skupinou, alkylaminokarbonylovú skupinu s 1 až 8 uhlíkovými atómami v alkyle a dialkylaminokarbonylovú skupinu s 1 až 8 uhlíkovými atómami v každom alkyle, prípadne substituovanú atómom fluóru alebo chlóru, hydroxyskupinou, alkoxyskupinou s 1 až 4 uhlíkovými atómami, oxoskupinou alebo fenylovou skupinou, pyrolidín-l-ylovú skupinu, morfolinoskupinu, piperidinoskupinu, piperazinylovú skupinu alebo 4-metylpiperazín-l-ylkarbonylovú skupinu, prípadne substituovanú alkylovou skupinou s 1 až 4 uhlíkovými atómami, acylovou skupinou s 1 až 4 uhlíkovými atómami, alkenylovou skupinou s 2 až 6 uhlíkovými atómami, oxoskupinou, tioxoskupinou, karboxyskupinou alebo fenylovou skupinou, alkenylaminokarbonylovú skupinu s 2 až 8 uhlíkovými atómami v alkenyle a dialkenylaminokarbonylovú skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atómami v každom alkenyle, prípadne substituovanú atómom fluóru alebo chlóru, hydroxyskupinou, alkoxyskupinou s 1 až 4 uhlíkovými atómami, oxoskupinou alebo fenylovou skupinou, alkylsulfonylovú skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atómami, prípadne substituovanú atómom fluóru alebo chlóru, hydroxyskupinou, alkoxyskupinou s 1 až 4 uhlíkovými atómami, oxoskupinou alebo fenylovou skupinou, alkenylsulfonylovú skupinu s 2 až 6 uhlíkovými atómami, prípadne substituovanú atómom fluóru alebo chlóru, hydroxyskupinou, alkoxyskupinou s 1 až 4 uhlíkovými atómami, oxoskupinou alebo fenylovou skupinou, alebo jedným až piatimi navzájom nezávislými zvyškami R6 substituovanú arylovú, arylkarbonylovú, aryl (tiokarbonylovú), (aryltio)karbonylovú, (aryltio) tiokarbonylovú, aryloxykarbonylovú, arylaminokarbonylovú, (arylamino) tiokarbonylovú, arylalkylaminokarbonylovú, arylsulfonylovú, arylalkylovú, arylalkenylovú, arylalkinylovú, arylalkylkarbonylovú, arylalkenylkarbonylovú, arylalkoxykarbonylovú alebo aryl(alkyltioJkarbonylovú skupinu, pričom alkylový zvyšok môže obsahovať vždy 1 až 5 uhlíkových atómov a R6 má vyššie uvedený význam, alebo jedným až troma navzájom nezávislými zvyškami R6 substituovanú heteroarylovú, heteroarylalkylovú, hetero arylalkenylovú, heteroarylalkylkarbonylovú, alkenylkarbonylovú, heteroaryloxykarbonylovú, tio)karbonylovú, heteroarylaminokarbonylovú, heteroaryl(heteroarylheteroarylalkoxykarboxylovú, heteroaryl(alkyltio)karbonylovú alebo heteroarylalkylaminokarbonylovú skupinu, pričom alkylový zvyšok môže obsahovať vždy 1 až 3 uhlíkové atómy,R3 a R4 sú rovnaké alebo rôzne a nezávisle od seba znamenajú vodíkový atóm, alkylovú skupinu s 1 až 8 uhlíkovými atómami, prípadne substituovanú atómom fluóru alebo chlóru, hydroxyskupinou, aminoskupinou, merkaptoskupinou, acyloxyskupinou s 1 až 4 uhlíkovými atómami, benzoyloxyskupinou, benzyloxyskupinou, fenoxyskupinou, alkoxyskupinou s 1 až 4 uhlíkovými atómami, alkylaminoskupinou s 1 až 4 uhlíkovými atómami, dialkylaminoskupinou s 1 až 4 uhlíkovými atómami v každom alkyle, alkyltioskupinou s 1 až 4 uhlíkovými atómami, alkylsulfonylovou skupinou s 1 až 4 uhlíkovými atómami, alkylsulfinylovou skupinou s 1 až 4 uhlíkovými atómami, karboxyskupinou alebo karbamoylovou skupinou, alkenylovú skupinu s 2 až 8 uhlíkovými atómami, prípadne substituovanú atómom fluóru alebo chlóru, hydroxyskupinou, aminoskupinou, merkaptoskupinou, acyloxyskupinou s 1 až 4 uhlíkovými atómami, benzoyloxyskupinou, benzyloxyskupinou, fenoxyskupinou, alkoxyskupinou s 1 až 4 uhlíkovými atómami, alkylaminoskupinou s 1 až 4 uhlíkovými atómami, dialkylaminoskupinou s 1 až 4 uhlíkovými atómami v každom alkyle, alkyltioskupinou s 1 až 4 uhlíkovými atómami, alkylsulfonylovou skupinou s 1 až 4 uhlíkovými atómami, alkylsulfinylovou skupinou s 1 až 4 uhlíkovými atómami, karboxyskupinou alebo karbamoylovou skupinou, cykloalkylovú skupinu s 3 až 8 uhlíkovými atómami, prípadne substituovanú atómom fluóru alebo chlóru, hydroxyskupinou, aminoskupinou, merkaptoskupinou, acyloxyskupinou s 1 až 4 uhlíkovými atómami, benzoyloxyskupinou, benzyloxyskupinou, fenoxyskupinou, alkoxyskupinou s 1 až 4 uhlíkovými atómami, alkylaminoskupinou s 1 až 4 uhlíkovými atómami, dialkylaminoskupinou s 1 až 4 uhlíkovými atómami v každom alkyle, alkyltioskupinou s 1 až 4 uhlíkovými atómami, alkylsulfonylovou skupinou s 1 až 4 uhlíkovými atómami, alkylsulfinylovou skupinou s 1 až 4 uhlíkovými atómami, karboxyskupinou alebo karbamoylovou skupinou, cykloalkenylovú skupinu s 3 až 8 uhlíkovými atómami, prípadne substituovanú atómom fluóru alebo chlóru, hydroxyskupinou, acyloxyskupinou s benzoyloxyskupinou, alkoxyskupinou s aminoskupinou, merkaptoskupinou,1 až 4 uhlíkovými atómami, benzyloxyskupinou, fenoxyskupinou,1 až 4 uhlíkovými atómami, alkylaminoskupinou s 1 až 4 uhlíkovými atómami, dialkylaminoskupinou s 1 až 4 uhlíkovými atómami v každom alkyle, alkyltioskupinou s 1 až 4 uhlíkovými atómami, alkylsulfonylovou skupinou s 1 až 4 uhlíkovými atómami, alkylsulfinylovou skupinou s 1 až 4 uhlíkovými atómami, karboxyskupinou alebo karbamoylovou skupinou, alebo až piatimi navzájom nezávislými zvyškami R6 substituovanú arylovú, arylalkylovú, heteroarylovú alebo heteroarylalkylovú skupinu, pričom alkylový zvyšok môže obsahovať 1 až 3 uhlíkové atómy a R® má vyššie uvedený význam, aleboR3 a R4 alebo R3 a R5 môžu byť d’alej tiež časťou nasýteného alebo nenasýteného karbocyklického alebo heterocyklického kruhu s 3 až 8 uhlíkovými atómami, ktorý môže byť prípadne substituovaný atómom fluóru alebo chlóru, hydroxyskupinou, aminoskupinou, alkylovou skupinou s 1 až 6 uhlíkovými atómami, alkenylovou skupinou s 2 až 6 uhlíkovými atómami, alkinylovou skupinou s 2 až 6 uhlíkovými atómami, acyloxyskupinou, benzoyloxyskupinou, alkoxyskupinou s 1 až 6 uhlíkovými atómami, oxoskupinou, tioxoskupinou, karboxyskupinou, karbamoylovou skupinou alebo fenylovou skupinou, aX znamená atóm kyslíka, síry alebo selénu alebo substituovaný dusík N-R2, pričom R2 môže mať vyššie uvedený význam, s výnimkou zlúčenín, v ktorých znamená R3 a R4 súčasne vodíkový atóm a zlúčenín, v ktorých R2 a R5 znamená vodíkový atóm a R3 a/alebo R4 znamená aralkylovú skupinu a zlúčenín, v ktorých X znamená kyslíkový atóm a R2 a R5 vodíkový atóm.2. Liečivo podlá nároku 1, obsahujúce jeden alebo niekoľko chinoxalínov všeobecného vzorca I a la, v ktorých n znamená číslo 0, 1, 2 alebo 3,R1 znamená nezávisle od seba atóm fluóru, chlóru alebo brómu, trifluórmetylovú skupinu, trifluórmetoxyskupinu, hydroxyskupinu, alkylovú skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atómami, cykloalkylovú skupinu s 5 až 6 uhlíkovými atómami, alkoxyskupinu s 1 až 4 uhlíkovými atómami, alkoxyalkoxyskupinu s 1 až 4 uhlíkovými atómami v prvom i v druhom alkoxyle, alkyltioskupinu s 1 až 4 uhlíkovými atómami, alkylsulfinylovú skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atómami, alkylsulfonylovú skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atómami, nitroskupinu, aminoskupinu, alkylaminoskupinu s 1 až 4 uhlíkovými atómami, dialkylaminoskupinu s 1 až 4 uhlíkovými atómami v každom alkyle, piperidinoskupinu, morfolinoskupinu, 1-pyrolidinylovú skupinu,
- 4-metylpiperazinylovú skupinu, tiomorfolinoskupinu, imidazolylová skupinu, acylovú skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atómami, acyloxyskupinu s 1 až 4 uhlíkovými atómami, acylaminoskupinu s 1 až 4 uhlíkovými atómami, kyanoskupinu, karbamoylovú skupinu, karboxyskupinu, alkyloxykarbonylovú skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atómami v alkyle, hydroxysulfonylovú skupinu alebo sulfamoylovú skupinu, alebo až šiestimi fenylovú, fenylsulf inylovú, fenylsulfonyloxy-, benzoylovú, skupinu, navzájom nezávislými zvyškami R® fenoxylovú, znamená jedným substituovanú fenyltio-, fenoxysulfonylovú, fenylsulfonylamínovú, 3-pyridylová alebo 4-pyridylová fenoxykarbonylovú, fenylsulfonylovú, anilinosulfonylovú, 2-pyridylovú, pričomR6 znamená atóm fluóru, trifluórmetylová skupinu, 1 alkylovú skupinu s cykloalkylovú skupinu alkoxyskupinu s alkyltioskupinu alkylsulfinylovú alkylsulfonylovú alkylaminoskupinu chlóru alebo brómu, nitroskupinu, aminoskupinu, 4 až až saž až4 až až až uhlíkovými7 uhlíkovými uhlíkovými uhlíkovými4 uhlíkovými4 uhlíkovými uhlíkovými atómami, atómami, atómami, atómami, atómami, atómami, atómami, s 1 skupinu skupinu s 1 dialkylaminoskupinu s 1 až 4 uhlíkovými atómami v každom alkyle, alkyloxykarbonylovú skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atómami v alkyle, fenylovú skupinu alebo fenoxyskupinu,R2 znamená vodíkový atóm aR5 znamená vodíkový atóm, aminoskupinu, hydroxyskupinu, kyanoskupinu, alkylovú skupinu s 1 až 8 substituovanú atómom fluóru, chlóru, kyanoskupinou, aminoskupinou, hydroxyskupinou, acyloxyskupinou atómami, benzoyloxyskupinou, fenoxyskupinou, alkoxyskupinou s 1 alkylaminoskupinou s 1 dialkylaminoskupinou s 1 až alkyle, alkyltioskupinou s oxoskupinou, karbamoylovou skupinou, tioxoskupinou, uhlíkovými atómami, prípadne brómu alebo jódu, merkaptoskupinou, až 4 uhlíkovými benzyloxyskupinou, uhlíkovými atómami, atómami, v každom atómami, i alebo4 uhlíkovými až až 4 uhlíkovými atómami až 4 uhlíkovými karboxyskupinou alkenylovú skupinu s 2 až substituovanú atómom fluóru, chlóru, kyanoskupinou, aminoskupinou, hydroxyskupinou, acyloxyskupinou atómami, benzoyloxyskupinou, fenoxyskupinou, alkoxyskupinou s 1 alkylaminoskupinou s 1 dialkylaminoskupinou s 1 až alkyle, alkyltioskupinou s oxoskupinou, karbamoylovou skupinou, prípadne8 uhlíkovými atómami, brómu alebo jódu, merkaptoskupinou, až 4 uhlíkovými benzyloxyskupinou, uhlíkovými atómami, atómami, každom atómami, alebo až tioxoskupinou, allenylovú skupinu s 3 alkinylovú skupinu s substituovanú atómom až4 uhlíkovými uhlíkovými atómami v až 4 uhlíkovými ka rboxyskúp inou až 8 uhlíkovými atómami, prípadne brómu alebo jódu,3 až 8 uhlíkovými atómami, fluóru, chlóru, kyanoskupinou, aminoskupinou, hydroxyskupinou, acyloxyskupinou s atómami, benzoyloxyskupinou, merkaptoskupinou,1 až 4 uhlíkovými benzyloxyskupinou, fenoxyskupinou, alkoxyskupinou s 1 až 4 uhlíkovými atómami, alkylaminoskupinou s 1 až 4 uhlíkovými atómami, dialkylaminoskupinou s 1 až 4 uhlíkovými atómami v každom alkyle, alkyltioskupinou s 1 až 4 uhlíkovými atómami, oxoskupinou, tioxoskupinou, karboxyskupinou alebo karbamoylovou skupinou, cykloalkylovú skupinu s 3 až 8 uhlíkovými atómami, prípadne substituovanú atómom fluóru, chlóru, brómu alebo jódu, kyanoskupinou, aminoskupinou, hydroxyskupinou, acyloxyskupinou s atómami, benzoyloxyskupinou, merkaptoskupinou,1 až 4 uhlíkovými benzyloxyskupinou, fenoxyskupinou, alkoxyskupinou s 1 až 4 uhlíkovými atómami, alkylaminoskupinou s 1 až 4 uhlíkovými atómami, dialkylaminoskupinou s 1 až 4 uhlíkovými atómami v každom alkyle, alkyltioskupinou s 1 až 4 uhlíkovými atómami, oxoskupinou, tioxoskupinou, karboxyskupinou alebo karbamoylovou skupinou, cykloalkenylovú skupinu s 3 až 8 uhlíkovými atómami, prípadne substituovanú atómom fluóru, chlóru, brómu alebo jódu, kyanoskupinou, aminoskupinou, merkaptoskupinou, hydroxyskupinou, acyloxyskupinou s 1 až 4 uhlíkovými atómami, benzoyloxyskupinou, benzyloxyskupinou, fenoxyskupinou, alkoxyskupinou s 1 až 4 uhlíkovými atómami, alkylaminoskupinou s 1 až 4 uhlíkovými atómami, dialkylaminoskupinou s 1 až 4 uhlíkovými atómami v každom alkyle, alkyltioskupinou s 1 až 4 uhlíkovými atómami, oxoskupinou, tioxoskupinou, karboxyskupinou alebo karbamoylovou skupinou, cykloalkylalkylovú skupinu s 3 až 8 uhlíkovými atómami v cykloalkyle a s 1 až 2 uhlíkovými atómami v alkyle, prípadne substituovanú atómom fluóru, chlóru, brómu alebo j ódu, kyanoskupinou, hydroxyskupinou, acyloxyskupinou atómami, benzoyloxyskupinou, fenoxyskupinou, alkoxyskupinou s 1 alkylaminoskupinou s 1 dialkylaminoskupinou s 1 až alkyle, alkyltioskupinou s oxoskupinou, karbamoylovou skupinou, aminoskupinou, s1 tioxoskupinou, merkaptoskupinou, až 4 uhlíkovými benzyloxyskupinou, uhlíkovými atómami, atómami, každom atómami, alebo až až 4 uhlíkovými atómami v až 4 uhlíkovými < karboxyskupinou4 uhlíkovými3 až 8 uhlíkovými atómami fluóru, aminoskupinou, s cykloalkenylalkylovú skupinu s v cykloalkenyle a s 1 až 2 uhlíkovými atómami v alkyle, prípadne substituovanú atómom jódu, kyanoskupinou, hydroxyskupinou, acyloxyskupinou atómami, benzoyloxyskupinou, fenoxyskupinou, alkoxyskupinou s 1 alkylaminoskupinou s 1 až dialkylaminoskupinou s 1 až 4 alkyle, alkyltioskupinou s 1 oxoskupinou, tioxoskupinou, karbamoylovou skupinou, až chlóru, brómu alebo, merkaptoskupinou, až 4 uhlíkovými benzyloxyskupinou, uhlíkovými atómami, atómami, v každom atómami, t alebo4 uhlíkovými uhlíkovými atómami ' až 4 uhlíkovými karboxyskupinou až 6 uhlíkovými atómami fluóru, aminoskupinou, i alkylkarbonylovú skupinu s 1 v alkyle, prípadne substituovanú atómom jódu, kyanoskupinou, hydroxyskupinou, acyloxyskupinou atómami, benzoyloxyskupinou, fenoxyskupinou, alkoxyskupinou s 1 alkylaminoskupinou s 1 dialkylaminoskupinou s 1 až alkyle, alkyltioskupinou s oxoskupinou, karbamoylovou skupinou, tioxoskupinou, až chlóru, brómu alebo merkaptoskupinou, až 4 uhlíkovými benzyloxyskupinou, uhlíkovými atómami, atómami, každom uhlíkovými atómami, alebo4 uhlíkovými až 4 uhlíkovými atómami v až 4 karboxyskupinou alkenylkarbonylovú skupinu s 2 až 6 uhlíkovými atómami v alkenyle, prípadne substituovanú atómom fluóru alebo chlóru, hydroxyskupinou, alkoxyskupinou s 1 až 4 uhlíkovými atómami, oxoskupinou alebo fenylovou skupinou, cykloalkylkarbonylovú skupinu s 3 až 6 uhlíkovými atómami v cykloalkyle, prípadne substituovanú atómom fluóru alebo chlóru, hydroxyskupinou, alkoxyskupinou s 1 až 4 uhlíkovými atómami, oxoskupinou alebo fenylovou skupinou, cykloalkenylkarbonylovú skupinu s 5 až 6 uhlíkovými atómami v cykloalkenyle, prípadne substituovanú atómom fluóru alebo chlóru, hydroxyskupinou, alkoxyskupinou s 1 až 4 uhlíkovými atómami, oxoskupinou alebo fenylovou skupinou, cykloalkylalkylkarbonylovú skupinu s 3 až 6 uhlíkovými atómami v cykloalkyle a s 1 až 2 uhlíkovými atómami v alkyle, prípadne substituovanú atómom fluóru alebo chlóru, hydroxyskupinou, alkoxyskupinou s 1 až 4 uhlíkovými atómami, oxoskupinou alebo fenylovou skupinou, cykloalkenylalkylkarbonylovú skupinu s 5 až 6 uhlíkovými atómami v cykloalkenyle a s 1 až 2 uhlíkovými atómami v alkyle, prípadne substituovanú atómom fluóru alebo chlóru, hydroxyskupinou, alkoxyskupinou s 1 až 4 uhlíkovými atómami, oxoskupinou alebo fenylovou skupinou, alkyloxykarbonylovú skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atómami v alkyle, pripadne substituovanú atómom fluóru, chlóru alebo brómu, hydroxyskupinou, alkoxyskupinou s 1 až 4 uhlíkovými atómami, alkylaminoskupinou s 1 až 4 uhlíkovými atómami, dialkylaminoskupinou s 1 až 4 uhlíkovými atómami v každom alkyle alebo alkyltioskupinou s 1 až 4 uhlíkovými atómami, alkenyloxykarbonylovú skupinu s 2 až 6 uhlíkovými atómami v alkenyle, prípadne substituovanú atómom fluóru alebo chlóru, hydroxyskupinou, alkoxyskupinou s 1 až 4 uhlíkovými atómami, oxoskupinou alebo fenylovou skupinou, alkinyloxykarbonylovú skupinu s 2 až 6 uhlíkovými atómami v alkinyle, pripadne substituovanú atómom fluóru alebo chlóru, hydroxyskupinou, alkoxyskupinou s 1 až 4 uhlíkovými atómami, oxoskupinou alebo fenylovou skupinou, alkyltiokarbonylovú skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atómami v alkyle, prípadne substituovanú atómom fluóru alebo chlóru, hydroxyskupinou, alkoxyskupinou s 1 až 4 uhlíkovými atómami, oxoskupinou alebo fenylovou skupinou, alkenyltiokarbonylovú skupinu s 2 až 6 uhlíkovými atómami v alkenyle, prípadne substituovanú atómom fluóru alebo chlóru, hydroxyskupinou, alkoxyskupinou s 1 až 4 uhlíkovými atómami, oxoskupinou alebo fenylovou skupinou, alkylaminokarbonylovú skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atómami v alkyle a dialkylaminokarbonylovú skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atómami v každom alkyle, prípadne substituovanú atómom fluóru alebo chlóru, hydroxyskupinou, alkoxyskupinou s 1 až 4 uhlíkovými atómami, oxoskupinou alebo fenylovou skupinou, pyrolidín-l-ylovú skupinu, morfolinoskupinu, piperidinoskupinu, piperazinylovú skupinu alebo 4-metyl-piperazín-l-ylkarbonylovú skupinu, alkenylaminokarbonylovú skupinu s 2 až 6 uhlíkovými atómami v alkenyle a dialkenylaminokarbonylovú skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atómami v každom alkenyle, prípadne substituovanú atómom fluóru alebo chlóru, hydroxyskupinou, alkoxyskupinou s 1 až 4 uhlíkovými atómami, oxoskupinou alebo fenylovou skupinou, alkylsulfonylovú skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atómami, prípadne substituovanú atómom fluóru alebo chlóru, hydroxyskupinou, alkoxyskupinou s 1 až 4 uhlíkovými atómami, oxoskupinou alebo fenylovou skupinou, alkenylsulfonylovú skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atómami, prípadne substituovanú atómom fluóru alebo chlóru, hydroxyskupinou, alkoxyskupinou s 1 až 4 uhlíkovými atómami, oxoskupinou alebo fenylovou skupinou, alebo jedným až troma navzájom nezávislými zvyškami R6 substituovanú arylovú, arylkarbonylovú, aryl(tiokarbonylovú), (aryltio) karbonylovú, (aryltio)tiokarbonylovú, aryloxykarbonylovú, arylaminokarbonylovú, (arylamino) tiokarbonylovú, arylalkylaminokarbonylovú, arylsulfonylovú, arylalkylovú, arylalkenylovú, arylalkinylovú, arylalkylkarbonylovú, arylalkenylkarbonylovú, arylalkoxykarbonylovú alebo aryl(alkyltio)karbonylovú skupinu, pričom alkylový zvyšok môže obsahovať vždy 1 až 5 uhlíkových atómov a R6 má vyššie uvedený význam, alebo jedným až dvoma navzájom nezávislými zvyškami R6 substituovanú 1-naftylmetylovú skupinu, 2-naftyl-metylovú skupinu, 2-pikolylylovú skupinu, 3-pikolylylovú skupinu, 4pikolylylovú furylmetylovú tienylmetylovú skupinu, skupinu, skupinu,2-furylmetylovú skupinu, 32-tienylmetylovú skupinu, 32- pyrolylmetylovú skupinu,3-pyrolylmetylovú skupinu, 2-pyridylkarbonylovú skupinu, 3-pyridylkarbonylovú skupinu, 4-pyridylkarbonylovú skupinu,2-furylkarbonylovú skupinu, 3-furylkarbonylovú skupinu,2-tienylkarbonylovú skupinu, 3-tienylkarbonylovú skupinu, 2-tienylacetylovú skupinu, 3-tienylacetylovú skupinu, 2-pikolyloxykarbonylovú skupinu, 3-pikolyloxykarbonylovú skupinu, 4-pikolyloxykarbonylovú skupinu, 2-furylmetyloxykarbonylovú skupinu, 3-fúryImetyloxykarbonylovú skupinu, 2-tienylmetyloxykarbonylovú skupinu alebo 3-tienylmetyloxykarbonylovú skupinu aR3 a R4 sú rovnaké alebo rôzne a nezávisle od seba znamenajú vodíkový atóm, alkylovú skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atómami, prípadne substituovanú atómom fluóru alebo chlóru, hydroxyskupinou, aminoskupinou, merkaptoskupinou, acyloxyskupinou s 1 až 4 uhlíkovými atómami, benzoyloxyskupinou, benzyloxyskupinou, fenoxyskupinou, alkoxyskupinou s 1 až 4 uhlíkovými atómami, alkylaminoskupinou s 1 až 4 uhlíkovými atómami, dialkylaminoskupinou s 1 až 4 uhlíkovými atómami v každom alkyle, alkyltioskupinou s 1 až 4 uhlíkovými atómami, alkylsulfonylovou skupinou s 1 až 4 uhlíkovými atómami, alkylsulfinylovou skupinou s 1 až 4 uhlíkovými atómami, karboxyskupinou alebo karbamoylovou skupinou, alkenylovú skupinu s 2 až 8 uhlíkovými atómami, prípadne substituovanú atómom fluóru alebo chlóru, hydroxyskupinou, aminoskupinou, merkaptoskupinou, acyloxyskupinou s 1 až 4 uhlíkovými atómami, benzoyloxyskupinou, benzyloxyskupinou, fenoxyskupinou, alkoxyskupinou s 1 až 4 uhlíkovými atómami, alkylaminoskupinou s 1 až 4 uhlíkovými atómami, dialkylaminoskupinou s 1 až 4 uhlíkovými atómami v každom alkyle, alkyltioskupinou s 1 až 4 uhlíkovými atómami, alkylsulfonylovou skupinou s 1 až 4 uhlíkovými atómami, alkylsulfinylovou skupinou s 1 až 4 uhlíkovými atómami, karboxyskupinou alebo karbamoylovou skupinou, cykloalkylovú skupinu s 3 až 8 uhlíkovými atómami, prípadne substituovanú atómom fluóru alebo chlóru, hydroxyskupinou, aminoskupinou, merkaptoskupinou, acyloxyskupinou s 1 až 4 uhlíkovými atómami, benzoyloxyskupinou, benzyloxyskupinou, fenoxyskupinou, alkoxyskupinou s 1 až 4 uhlíkovými atómami, alkylaminoskupinou s 1 až 4 uhlíkovými atómami, dialkylaminoskupinou s 1 až 4 uhlíkovými atómami v každom alkyle, alkyltioskupinou s 1 až 4 uhlíkovými atómami, alkylsulfonylovou skupinou s 1 až 4 uhlíkovými atómami, alkylsulfinylovou skupinou s 1 až 4 uhlíkovými atómami, karboxyskupinou alebo karbamoylovou skupinou, cykloalkenylovú skupinu s 3 až prípadne substituovanú atómom hydroxyskupinou, acyloxyskupinou s benzoyloxyskupinou, alkoxyskupinou s alkylaminoskupinou dialkylaminoskupinou alkyle, alkylsulfonylovou skupinou alkylsulfinylovou skupinou karboxyskupinou alebo karbamoylovou skupinou,8 uhlíkovými fluóru alebo atómami, chlóru, merkaptoskupinou, uhlíkovými atómami, fenoxyskupinou, atómami, atómami, v každom atómami, . atómami, . atómami, substituovanú aminoskupinou,1 až 4 benzyloxyskupinou, 1 až 4 uhlíkovými až 4 uhlíkovými uhlíkovými atómami až 41 až1 až1 až salkyltioskupinou s uhlíkovými4 uhlíkovými4 uhlíkovými alebo až piatimi navzájom nezávislými zvyškami R6 substituovanú arylovú, arylalkylovú, heteroarylovú alebo heteroarylalkylovú skupinu, pričom alkylový zvyšok môže obsahovať 1 až 3 uhlíkové atómy a R6 má vyššie uvedený význam, aleboR3 a R4 môžu byť ďalej tiež časťou nasýteného alebo nenasýteného karbocyklického alebo heterocyklického kruhu s 3 až 7 uhlíkovými atómami, ktorý môže byť prípadne substituovaný atómom fluóru alebo chlóru, hydroxyskupinou, aminoskupinou, alkylovou skupinou s 1 až 4 uhlíkovými atómami, alkenylovou skupinou s 2 až 4 uhlíkovými atómami, alkinylovou skupinou s 2 až 4 uhlíkovými atómami, acyloxyskupinou, benzoyloxyskupinou, alkoxyskupinou s 1 až 4 uhlíkovými atómami, oxoskupinou, tioxoskupinou, karboxyskupinou, karbamoylovou skupinou alebo fenylovou skupinou, aX znamená atóm kyslíka, síry alebo selénu, prípadne vo svojej izomérnej forme.3. Liečivo podľa nároku 1, obsahujúci jeden alebo niekoľko chinoxalínov všeobecného vzorca I a la, v ktorých n znamená číslo 0, 1 alebo 2, znamená nezávisle od seba atóm fluóru, chlóru alebo brómu, trifluórmetylovú skupinu, hydroxyskupinu, alkylovú skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atómami, alkoxyskupinu s 1 až 4 uhlíkovými atómami, alkoxyalkoxyskupinu s 1 až 4 uhlíkovými atómami v prvom alkoxyle a s 1 až 2 uhlíkovými atómami v druhom alkoxyle, alkyltioskupinu s 1 až 4 uhlíkovými atómami, nitroskupinu, aminoskupinu, alkylaminoskupinu s 1 až 4 uhlíkovými atómami, dialkylaminoskupinu s 1 až 4 uhlíkovými atómami v každom alkyle, piperidinoskupinu, morfolinoskupinu, 1-pyrolidinylovú skupinu,4-metylpiperazinylovú skupinu, acylovú skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atómami, acyloxyskupinu s 1 až 4 uhlíkovými atómami, acylaminoskupinu s 1 až 4 uhlíkovými atómami, kyanoskupinu, karbamoylovú skupinu, karboxyskupinu, alkyloxykarbonylovú skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atómami v alkyle, hydroxysulfonylovú skupinu alebo sulfamoylovú skupinu, alebo gznamená jedným až šiestimi navzájom nezávislými zvyškami R substituovanú fenylovú, fenoxylovú, fenyltio-, fenylsulfonylovú, fenoxysulfonylovú, benzoylovú,2-pyridylovú, 3-pyridylovú alebo 4-pyridylovú skupinu, pričomR6 znamená atóm fluóru, chlóru alebo brómu, trifluórmetylovú skupinu, nitroskupinu, aminoskupinu, alkylovú skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atómami, alkoxyskupinu s 1 až 4 uhlíkovými atómami, alkyloxykarbonylovú skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atómami v alkyle, fenylovú skupinu alebo fenoxyskupinu,R2 znamená vodíkový atóm aR5 alkylovú skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atómami, prípadne substituovanú alkoxyskupinou s 1 až 4 uhlíkovými atómami alebo alkyltioskupinou s 1 až 4 uhlíkovými atómami, alkenylovú skupinu s 2 až 6 uhlíkovými atómami, prípadne substituovanú oxoskupinou, allenylovú skupinu s 3 až 6 uhlíkovými atómami, alkinylovú skupinu s 3 až 8 uhlíkovými atómami, obzvlášť 2-butinylovú skupinu, cykloalkylovú skupinu s 3 až 6 uhlíkovými atómami, cykloalkenylovú skupinu s 5 až 6 uhlíkovými atómami, cykloalkylalkylovú skupinu s 3 až 8 uhlíkovými atómami v cykloalkyle a s 1 až 2 uhlíkovými atómami v alkyle, obzvlášť cyklopropylmetylovú skupinu, prípadne substituovanú alkylovou skupinou s 1 až 4 uhlíkovými atómami, cykloalkenylalkylovú skupinu s 3 až 6 uhlíkovými atómami v cykloalkenyle a s 1 až 2 uhlíkovými atómami v alkyle, obzvlášť cyklohexenylmetylovú skupinu, alkylkarbonylovú skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atómami v alkyle, prípadne substituovanú atómom fluóru alebo chlóru, hydroxyskupinou, benzyloxyskupinou, fenoxyskupinou, alkoxyskupinou s 1 až 4 uhlíkovými atómami, alkylaminoskupinou s 1 až 4 uhlíkovými atómami, dialkylaminoskupinou s 1 až 4 uhlíkovými atómami v každom alkyle, alkenylaminoskupinou s 1 až 4 uhlíkovými atómami, 1-pyrolidinylovou skupinou, piperidinoskupinou, morfolinoskupinou, 4-metylpiperazín-l-ylovou skupinou alebo alkyltioskupinou s 1 až 4 uhlíkovými atómami, alkenylkarbonylovú skupinu s 2 až 6 uhlíkovými atómami v alkenyle, alkyloxykarbonylovú skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atómami v alkyle, prípadne substituovanú atómom fluóru, chlóru alebo brómu, hydroxyskupinou, alkoxyskupinou s 1 až 4 uhlíkovými atómami, alkylaminoskupinou s 1 až 4 uhlíkovými atómami, dialkylaminoskupinou s 1 až 4 uhlíkovými atómami v každom alkyle alebo alkyltioskupinou s 1 až 4 uhlíkovými atómami, alkenyloxykarbonylovú skupinu s 2 až 6 uhlíkovými atómami v alkenyle, obzvlášť vinyloxykarbonylovú skupinu, allyloxykarbonylovú skupinu, izopropenyloxykarbonylovú skupinu, butenyloxykarbonylovú skupinu a pentenyloxykarbonylovú skupinu, alkinyloxykarbonylovú skupinu s 2 až 6 uhlíkovými atómami v alkinyle, obzvlášť propinyloxykarbonylovú skupinu a butinyloxykarbonylovú skupinu, alkyltiokarbonylovú skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atómami v alkyle, alkenyltiokarbonylovú skupinu s 2 až 6 uhlíkovými atómami v alkenyle, obzvlášť allyltiokarbonylovú skupinu, alkylaminokarbonylovú skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atómami v alkyle a dialkylaminokarbonylovú skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atómami v každom alkyle, pyrolidín-l-ylovú skupinu, morfolinoskupinu, piperidinoskupinu, piperazinylovú skupinu alebo 4-metyl-piperazín -1-yl-karbonylovú skupinu, alkenylaminokarbonylovú skupinu s 2 až 6 uhlíkovými atómami v alkenyle a dialkenylaminokarbonylovú skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atómami v každom alkenyle, alkylsulfonylovú skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atómami, alkenylsulfonylovú skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atómami, alebo jedným až dvoma navzájom nezávislými zvyškami R6 substituovanú arylovú, obzvlášť fenylovú, arylkarbonylovú, obzvlášť benzoylovú, (aryltio)karbonylovú, aryloxykarbonylovú, aryloaminokarbonylovú, (arylamino)tiokarbonylovú, arylalkylaminokarbonylovú, arylsulfonylovú, arylalkylovú, obzvlášť benzylovú alebo fenetylovú, arylalkenylovú, arylalkylkarbonylovú, arylalkoxykarbonylovú alebo aryl(alkyltio) karbonylovú skupinu, pričom alkylový zvyšok môže obsahovať vždy 1 až 3 uhlíkové atómy a R6 má vyššie uvedený význam, alebo jedným až dvoma navzájom nezávislými zvyškami R6 substituovanú 1-naftylmetylovú skupinu, 2-naftyl-metylovú skupinu, 2-pikolylylovú skupinu, 3-pikolylylovú skupinu, 4pikolylylovú skupinu, 2-furylmetylovú skupinu, 3-furylmetylovú skupinu, 2-tienylmetylovú skupinu, 3-tienylmetylovú skupinu, 2- pyrolylmetylovú skupinu, 3-pyrolylmetylovú skupinu, 2-pyridylkarbonylovú skupinu, 3-pyridylkarbonylovú skupinu, 4-pyridylkarbonylovú skupinu, 2-furylkarbonylovú skupinu, 3-furylkarbonylovú skupinu, 2-tienylkarbonylovú skupinu, 3-tienylkarbonylovú skupinu, 2-tienylacetylovú skupinu, 3-tienyIacetylovú skupinu, 2-pikolyloxykarbonylovú skupinu, 3-pikolyloxykarbonylovú skupinu, 4-pikolyloxykarbonylovú skupinu, 2-furylmetyloxykarbonylovú skupinu, 3-furylmetyloxykarbonylovú skupinu, 2-tienylmetyloxykarbonylovú skupinu alebo 3-tienylmetyloxykarbonylovú skupinu aR3 a R4 sú rovnaké alebo rôzne a nezávisle od seba znamenajú vodíkový atóm, alkylovú skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atómami, prípadne substituovanú hydroxyskupinou, merkaptoskupinou, alkoxyskupinou s 1 až 4 uhlíkovými atómami, alkyltioskupinou s 1 až 4 uhlíkovými atómami, alkylsulfonylovou skupinou s 1 až 4 uhlíkovými atómami, alkylsulfinylovou skupinou s 1 až 4 uhlíkovými atómami, karboxyskupinou alebo karbamoylovou skupinou, alkenylovú skupinu s 2 až 6 uhlíkovými atómami, alebo až dvoma navzájom nezávislými zvyškami R6 substituovanú arylovú, benzylovú, tienylovú alebo tienylmetylovú skupinu, pričom R6 má vyššie uvedený význam, aleboR3 a R4 môžu byť dtalej tiež časťou nasýteného alebo nenasýteného karbocyklického alebo heterocyklického kruhu s 3 až 6 uhlíkovými atómami, ktorý môže byť prípadne substituovaný oxoskupinou alebo tioxoskupinou aX znamená atóm kyslíka alebo síry, prípadne vo svojej izomérnej forme.4. Liečivo podlá nárokov 1 až 3, vyznačujúce sa tým, že obsahuje ako inhibítor proteáz jednu alebo niekolko zlúčenín, vybraných zo skupiny zahrňujúcej:1. (S)-N-[(aS)-a-[(lR)-2-[((3S-4aS,8aS)-3-(terc.-butyl- karbamoyl)oktahydro-2(1H)-izochinolinyl)-1-hydroxyetyl)-fenetyl-2-chinaldimido]-sukcínamid2. 2(R)-benzyl-5-(2 (S) - (N-terc.-butylkarbamoyl)-4-(3pyridylmetyl)piperazín-l-yl)-4(S)-hydroxy-N(2(R)hydroxyindán-1(S)-yl)-pentánamid3. N-(chinolín-2-yl-karbonyl)-asparagín-l(S)-benzyl-3-(3-terc.-butyl-l-izobutylureido)-2(R)-hydroxypropylamid4. N-(2R-hydroxy-3-((3-metylbutyl)metylsulfonyl)amino)- —1S—(fenylmetyl)propyl)2S-((2-chinolínkarbonyl)-amino) butándiamid
- 5. (2S,3S,5S)-5-(N-((N-metyl-N-((2-izopropyl-4-oxazolyl) metyl)aminoJkarbonyl)valinyl)amino-2-(N-((5-tiazolyl) metoxykarbonyl)amino)-l,6-difenyl-3-hydroxyhexán
- 6. (R)-N-terc.-butyl-3-((2S,3S)-2-hydroxy-3-N-((R)-2-N-(izochinolín-5-yl-oxyacetyl)amino-3-metyltiopropanoyl)amino-4-fenylbutanoyl)-5,5-dimetyl-l,3tiazolidín-4-karboxamid
- 7. Tetrahydrofurán-3-yl-ester kyseliny (3-[4-aminobenzénsulfonyl)-izobutyl-amino]-l-benzyl-2-hydroxypropyl) -karbamovej
- 8. (3S,6R)-3-(α-etylbenzyl)-6-(α-etylfenetyl)-4-hydroxy-2H-pyrán-2-ôn (VB 11 478, PCT WO 94/11361)
- 9. N- [5-L-[N-(2-chinolínkarbonyl)-L-asparginyl]amino--(4R,3S))-epoxy-6-fenyl-hexanoyl]-izoleucín
- 10. N-terc.-butyl-l-[2-(R)-hydroxy-4-fenyl)-3(S)-[[N-(2-chinolínkarbonyl)asparaginyl]amino]butyl-4(R) - (fenyltio)piperidín-2(S)-karboxamid
- 11. [3’1'S-(31''R*,4'1'S*]-N-[1'-oxo-11-(3''-[111'-oxo- 9 -2' ' '-aza-3'''-fenylmetyl-4'’'-hydroxy-5'''-(2'''-N-terc.butylkarbamido)fenyl]pentyl-4''-metyl)-1,2,3,4-tetrahydroizochinolín
- 12. Terc.-butylamid kyseliny 2-[2-hydroxy-3-(3-hydroxy-2-metyl-benzoylamino)-4-fenylsulfonylbutyl]-dekahydro-i zochino1ín-3-karboxylovej
- 13. 2H-1,4-diazepin-2-ón,hexahydro-6-hydroxy-l,3,4,7tetrakis(fenylmetyl)-, [3S'-3.α,6.β,7.β].-t a5. Liečivo, obsahujúce v kombinácii S-4-izopropoxykar- bonyl-6-metoxy-3-metyltio-metyl)-3,4-dihydro-chinoxalín-2(1H)tión vzorcaA (A) a (S)-N-[(aS)-a-[(ÍR)-2-[((3S-4aS,8aS)-3-(terc.-butylkarbamoyl) oktahydro-2(1H)-izochinolinyl)-1-hydroxyetyl)-fenetyl-2-chinaldimido]-sukcínamid (Saquinavir) vzorca B
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
DE19506742A DE19506742A1 (de) | 1995-02-27 | 1995-02-27 | Verwendung von Chinoxalinen in Kombination mit Protease-Inhibitoren als Arzneimittel zur Behandlung von AIDS und/oder HIV-Infektionen |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
SK25196A3 true SK25196A3 (en) | 1997-05-07 |
Family
ID=7755115
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
SK251-96A SK25196A3 (en) | 1995-02-27 | 1996-02-26 | Quinoxaline application with the combination of proteases as drugs for aids and/or hiv-infections |
Country Status (19)
Country | Link |
---|---|
EP (1) | EP0728481A3 (sk) |
JP (1) | JPH08245392A (sk) |
KR (1) | KR960030951A (sk) |
CN (1) | CN1141196A (sk) |
AR (1) | AR003923A1 (sk) |
AU (1) | AU710158B2 (sk) |
BR (1) | BR9600809A (sk) |
CA (1) | CA2170222A1 (sk) |
CZ (1) | CZ57896A3 (sk) |
DE (1) | DE19506742A1 (sk) |
FI (1) | FI960850A (sk) |
HR (1) | HRP960070A2 (sk) |
HU (1) | HUP9600455A3 (sk) |
IL (1) | IL117247A (sk) |
NO (1) | NO960775L (sk) |
NZ (1) | NZ286058A (sk) |
PL (1) | PL312908A1 (sk) |
SK (1) | SK25196A3 (sk) |
ZA (1) | ZA961516B (sk) |
Families Citing this family (15)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
AU716760B2 (en) * | 1996-11-08 | 2000-03-09 | Japan Energy Corporation | Aids therapeutic composition |
DE19703131A1 (de) * | 1997-01-29 | 1998-07-30 | Bayer Ag | Verwendung von Chinoxalin in Dreier-Kombination mit Protease-Inhibitoren und Reverse Transkriptaseinhibitoren als Arzneimittel zur Behandlung von AIDS und/oder HIV-Infektionen |
US6235740B1 (en) | 1997-08-25 | 2001-05-22 | Bristol-Myers Squibb Co. | Imidazoquinoxaline protein tyrosine kinase inhibitors |
US6635626B1 (en) | 1997-08-25 | 2003-10-21 | Bristol-Myers Squibb Co. | Imidazoquinoxaline protein tyrosine kinase inhibitors |
US6436989B1 (en) | 1997-12-24 | 2002-08-20 | Vertex Pharmaceuticals, Incorporated | Prodrugs of aspartyl protease inhibitors |
EP1066286B1 (en) * | 1998-03-04 | 2009-04-29 | Bristol-Myers Squibb Company | Heterocyclo-substituted imidazopyrazine protein tyrosine kinase inhibitors |
AU6329599A (en) * | 1998-09-28 | 2000-04-17 | Glaxo Group Limited | Antiviral combinations comprising (s)-2-ethyl -7-fluoro -3-oxo-3, 4-dihydro -2h-quinoxaline -1-carboxylic acid isopropyl ester |
GB9911887D0 (en) * | 1999-05-21 | 1999-07-21 | Glaxo Group Ltd | Methods and medicaments for post exposure prophylaxis of an hiv infection |
DE10013318A1 (de) * | 2000-03-17 | 2001-09-20 | Merck Patent Gmbh | Formulierung enthaltend Chinoxalinderivate |
WO2004046095A1 (en) | 2002-11-19 | 2004-06-03 | Achillion Pharmaceuticals, Inc. | Substituted aryl thioureas and related compounds; inhibitors of viral replication |
TW200600492A (en) | 2004-05-18 | 2006-01-01 | Achillion Pharmaceuticals Inc | Substituted aryl acylthioureas and related compounds; inhibitors of viral replication |
US7351709B2 (en) | 2004-06-09 | 2008-04-01 | Wyeth | Estrogen receptor ligands |
WO2014095774A1 (de) * | 2012-12-20 | 2014-06-26 | Bayer Pharma Aktiengesellschaft | Bet-proteininhibitorische dihydropyridopyrazinone |
DE102017005091A1 (de) | 2016-05-30 | 2017-11-30 | Bayer Pharma Aktiengesellschaft | Substituierte 3,4-Dihydropyrido[2,3-b]pyrazin-2(1H)-one |
DE102017005089A1 (de) | 2016-05-30 | 2017-11-30 | Bayer Pharma Aktiengesellschaft | Substitulerte 3,4-Dihydrochinoxalin-2(1H)-one |
Family Cites Families (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
PT509398E (pt) * | 1991-04-15 | 2002-02-28 | Aventis Pharma Gmbh | Quinoxalinas processo para a sua preparacao e sua utilizacao |
-
1995
- 1995-02-27 DE DE19506742A patent/DE19506742A1/de not_active Withdrawn
-
1996
- 1996-02-13 HR HR19506742.8A patent/HRP960070A2/hr not_active Application Discontinuation
- 1996-02-14 EP EP96102129A patent/EP0728481A3/de not_active Withdrawn
- 1996-02-14 AR ARP960101379A patent/AR003923A1/es unknown
- 1996-02-20 AU AU45615/96A patent/AU710158B2/en not_active Ceased
- 1996-02-23 FI FI960850A patent/FI960850A/fi unknown
- 1996-02-23 JP JP8060286A patent/JPH08245392A/ja active Pending
- 1996-02-23 NZ NZ286058A patent/NZ286058A/en unknown
- 1996-02-23 IL IL11724796A patent/IL117247A/xx active IP Right Grant
- 1996-02-23 CA CA002170222A patent/CA2170222A1/en not_active Abandoned
- 1996-02-23 PL PL96312908A patent/PL312908A1/xx unknown
- 1996-02-26 CZ CZ96578A patent/CZ57896A3/cs unknown
- 1996-02-26 HU HU9600455A patent/HUP9600455A3/hu unknown
- 1996-02-26 NO NO960775A patent/NO960775L/no not_active Application Discontinuation
- 1996-02-26 ZA ZA961516A patent/ZA961516B/xx unknown
- 1996-02-26 KR KR1019960004623A patent/KR960030951A/ko not_active Application Discontinuation
- 1996-02-26 BR BR9600809A patent/BR9600809A/pt active Search and Examination
- 1996-02-26 SK SK251-96A patent/SK25196A3/sk unknown
- 1996-02-27 CN CN96102709A patent/CN1141196A/zh active Pending
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
EP0728481A3 (de) | 1998-07-08 |
DE19506742A1 (de) | 1996-08-29 |
PL312908A1 (en) | 1996-09-02 |
HUP9600455A3 (en) | 1998-04-28 |
JPH08245392A (ja) | 1996-09-24 |
CA2170222A1 (en) | 1996-08-28 |
FI960850A (fi) | 1996-08-28 |
EP0728481A2 (de) | 1996-08-28 |
FI960850A0 (fi) | 1996-02-23 |
CZ57896A3 (en) | 1996-09-11 |
HU9600455D0 (en) | 1996-04-29 |
KR960030951A (ko) | 1996-09-17 |
HUP9600455A2 (en) | 1996-12-30 |
ZA961516B (en) | 1996-09-03 |
AU710158B2 (en) | 1999-09-16 |
NZ286058A (en) | 1998-09-24 |
AU4561596A (en) | 1996-09-05 |
BR9600809A (pt) | 1997-12-23 |
NO960775D0 (no) | 1996-02-26 |
IL117247A0 (en) | 1996-06-18 |
CN1141196A (zh) | 1997-01-29 |
AR003923A1 (es) | 1998-09-30 |
HRP960070A2 (en) | 1997-10-31 |
NO960775L (no) | 1996-08-28 |
IL117247A (en) | 2000-10-31 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
SK25196A3 (en) | Quinoxaline application with the combination of proteases as drugs for aids and/or hiv-infections | |
AU2022271368A1 (en) | Compounds and methods for the enhanced degradation of targeted proteins | |
CA3183081A1 (en) | Combination therapy for treatment of cancer | |
SK99899A3 (en) | Quinoxaline in triple combination with protease inhibitors and reverse transcriptase inhibitors as medicines for treating aids | |
HUP0203870A2 (hu) | Adenozinreceptor agonistát vagy antagonistát tartalmazó gyógyászati készítmény | |
RU2004138819A (ru) | Ингибиторы протеинкиназ jak и cdk2 | |
AU4182200A (en) | Thiadiazolyl urea or thiourea derivatives for antiviral treatment | |
WO2013173283A1 (en) | Dosage regimen for a pi-3 kinase inhibitor | |
US8008288B2 (en) | Anti-inflammatory A-aminocyclolactam compounds | |
JP2015506904A (ja) | キナゾリノン類似体及び特定のウイルス感染症の治療又は予防へのキナゾリノン類似体の使用 | |
JP2002502826A (ja) | Hiv感染の治療用組成物および方法 | |
Cheng | To market, to market-1995 | |
JP2023550638A (ja) | ウイルス感染症の処置に使用するための、vsp34阻害剤としてのモルホリノ誘導体 | |
CN117241829A (zh) | Vps34抑制剂的抗病毒活性 | |
CZ269699A3 (cs) | Chinoxaliny v trojité kombinaci s inhibitory proteas a inhibitory reversní transkriptasy jako léčiva pro ošetření AIDS | |
EP0830862A1 (en) | Anti-hiv drugs | |
EP1257261B1 (en) | Antiviral pharmaceutical compositions containing iron chelators | |
MXPA99007077A (en) | Quinoxaline in triple combination with protease inhibitors and reverse transcriptase inhibitors as medicines for treating aids | |
JPH07508997A (ja) | 抗ウイルス剤の組み合わせ | |
EP0971715A1 (en) | Mixtures of at least two reverse transcriptase inhibitors and hydroxycarbamide, in particular for inhibiting retroviral spread | |
HUT72493A (en) | Combinations of retroviral inhibitors | |
US20140301979A1 (en) | Anti-arenaviral compounds | |
WO2001030388A1 (fr) | Agents permettant de soulager la tension d'un muscle ciliaire | |
JP2001509786A (ja) | Hivの治療に使用するためのvx478、ジドブジン、および/または1592u89を含んでなる組合わせ | |
JPH01180893A (ja) | 5−アミノ−6炭糖を含有する抗ウイルス剤 |