SK25196A3

SK25196A3 - Quinoxaline application with the combination of proteases as drugs for aids and/or hiv-infections

Info

Publication number: SK25196A3
Application number: SK251-96A
Authority: SK
Inventors: Arnold Paessens; Martin Blunck; Guenter Riess; Joerg-Peter Kleim; Manfred Roesner
Original assignee: Bayer Ag
Priority date: 1995-02-27
Filing date: 1996-02-26
Publication date: 1997-05-07
Also published as: EP0728481A3; DE19506742A1; PL312908A1; HUP9600455A3; JPH08245392A; CA2170222A1; FI960850A; EP0728481A2; FI960850A0; CZ57896A3; HU9600455D0; KR960030951A; HUP9600455A2; ZA961516B; AU710158B2; NZ286058A; AU4561596A; BR9600809A; NO960775D0; IL117247A0

Description

Oblasť techniky

Vynález sa týka použitia chinoxalínov v kombinácii s inhibítormi proteáz ako liečiv na ošetrenie AIDS a/alebo HIVinfekcií.

Doterajší stav techniky

Vírus humánnej imunodeficiencie (HIV) spôsobuje persistenprogredientné chronické ochorenia. HIV porušuje imunitný systém (získaný syndróm imunodeficiencie) a centrálny a periférny nervový systém. Okrem toho sú HI-vírusom spoluvyvolané mnohé iné klinické manifestácie v obraze ochorení ARC/AIDS, najmä oportunistické infekcie (0.1.) vyvolané inými vírusmi, ako napríklad Herpesvírusy (HSV I a II), Cytomegalovírus (CMV) alebo O.I., vyvolané baktériami, hubami alebo parazitmi.

HIV patrí do rodu Retrovírusov; jedna z podstatných a v rozmnožovacom cykle esenciálnych enzymatických aktivít týchto vírusov je proteáza (Huff, J. R., J. Med. Chem. (1991), 34, 2305 - 2314). Nízkomolekulárne peptidické a nepeptidické analógy prírodných substrátov proteáz inhibujú replikáciu HIV (Roberts, N. A. a kol., Science (1990), 248, 358 - 361, Lam, P. Y. S. a kol., Science (1994), 236, 380 - 384).

Analógy prírodných substrátov reverznej transkriptázy, ako je napríklad azidotymín (AZT), dideoxycytidín (DDC), dideoxyinozín (DDI) a 3'-tiacytidín (Lamivudine) inhibujú replikáciu HIV in vitro a in ošetrenie ARC/AIDS ochorení. infikovaných HIV, pomocou AZT, vivo. AZT slúži napríklad na Dlhodobá terapia pacientov, je však sprevádzaná toxicitou kostnej drene a okrem toho vznikajú AZT-rezistentné izoláty vírusu. U niektorých pacientov, ktorí boli ošetrení pomocou DDC alebo DDI, bola zistená neprijateľnosť, ako je napríklad periférna neuropatia. Sú teda potrebné nové inhibítory pre prijateľnú a účinnú terapiu.

Podstata vynálezu

V súčasnosti zistená kombinácia chinoxalinov s inhibitormi proteáz je nová a jej synergický účinok na rozmnožovanie HIV pri aplikácii na ošetrenie AIDS alebo HlV-infekcií je podstatne lepší ako podľa stavu techniky.

V súčasnosti bolo zistené, že chinoxalíny všeobecného vzorca

a jeho tautomérneho vzorca la

(la) v ktorých znamená číslo 0, 1, 2, 3 alebo 4,

R¹ znamená nezávisle od seba atóm fluóru, chlóru, brómu alebo jódu, trifluórmetylová skupinu, trifluórmetoxyskupinu, hydroxyskupinu, alkylovú skupinu s 1 až 8 uhlíkovými atómami, cykloalkylová skupinu s 5 až 8 uhlíkovými atómami, alkoxyskupinu s 1 až 6 uhlíkovými atómami, alkoxyalkoxyskupinu s 1 až 6 uhlíkovými atómami v prvom alkoxyle a s 1 až 4 uhlíkovými alkyltioskupinu s 1 až atómami v druhom

I uhlíkovými alkoxyle, atómami, alkylsulf inylovú skupinu s až uhlíkovými atómami, alkylsulfonylovú skupinu s až 6 uhlíkovými atómami, nitroskupinu, aminoskupinu, azidoskupinu, alkylaminoskupinu s 1 až 6 uhlíkovými atómami, dialkylaminoskupinu s 1 až 6 uhlíkovými atómami v každom alkyle, piperidinoskupinu, morfolinoskupinu, 1-pyrolidinylovú skupinu, 4-metylpipera zinylovú skupinu, tiomorfolinoskupinu, imidazolylovú skupinu, triazolylovú skupinu, tetrazolylovú skupinu, acylovú skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atómami, acyloxyskupinu s 1 až 6 uhlíkovými atómami, acylaminoskupinu s 1 až 6 uhlíkovými atómami, kyanoskupinu, karbamoylovú skupinu, karboxyskupinu, alkyloxykarbonylovú skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atómami v alkyle, hydroxysulfonylovú skupinu alebo sulfamoylovú skupinu, alebo znamená jedným až šiestimi navzájom nezávislými zvyškami R⁶substituovanú fenylovú, fenoxylovú, fenoxykarbonylovú, fenyltio-, fenylsulfinylovú, fenylsulfonylovú, fenoxysulfonylovú, fenylsulfonyloxy-, anilinosulfonylovú, fenylsulfonylamínovú, benzoylovú, 2-pyridylovú, 3-pyridylovú alebo

4-pyridylovú skupinu, pričom

R⁶ znamená atóm fluóru, chlóru, brómu alebo jódu, trifluórmetylová skupinu, trifluórmetoxyskupinu, nitroskupinu, aminoskupinu, azidoskupinu, alkylovú skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atómami, cykloalkylová skupinu s 3 až 8 uhlíkovými atómami, alkoxyskupinu s 1 až 6 uhlíkovými atómami, alkyltioskupinu s 1 až 6 uhlíkovými atómami, alkylsulfinylová skupinu s 1 až 6 uhlíkovými uhlíkovými uhlíkovými uhlíkovými skupinu s skupinu,

3-pyridylovú skupinu alebo 4-pyridylovú skupinu, atómami, alkylsulfonylovú skupinu s alkylaminoskupinu s 1 dialkylaminoskupinu s 1 každom atómami, atómami, atómami v až 6 uhlíkovými fenoxyskupinu, až až až alkyle, alkyloxykarbonylovú atómami v alkyle, fenylovú 2-pyridylovú skupinu,

R² a R⁵ môžu byť rovnaké alebo rôzne a nezávisle od seba znamenajú vodíkový atóm, hydroxyskupinu, alkoxyskupinu s 1 až 6 uhlíkovými atómami, aryloxyskupinu, acyloxyskupinu s 1 až 6 uhlíkovými alkylaminoskupinu s dialkylaminoskupinu s alkyle, uhlíkovými atómami, alkylovú skupinu s atómami, prípadne substituovanú atómom fluóru, chlóru alebo jódu, hydroxyskupinou, atómami, benzoyloxyskupinou, s

atómami, kyanoskupinu, aminoskupinu, až arylaminoskupinu, atómami, v každom 1 až 6 až 6 uhlíkovými uhlíkovými atómami acylaminoskupinu s až 8 uhlíkovými , brómu kyanoskupinou, aminoskupinou, merkaptoskupinou, acyloxyskupinou s 1 až 6 uhlíkovými benzyloxyskupinou, fenoxysku1 až 6 uhlíkovými až 6 uhlíkovými uhlíkovými atómami až 6 uhlíkovými až 6 uhlíkovými atómami, oxoskupinou, tioxoskupinou, až pinou, alkoxyskupinou alkylaminoskupinou s dialkylaminoskupinou s alkyle, alkyltioskupinou s alkylsulfonylovou skupinou fenylsulfonylovou karboxyskupinou alebo atómami, atómami, v každom atómami, s

skupinou, karbamoylovou skupinou, až 8 uhlíkovými atómami, prípadne fluóru, chlóru, brómu alebo jódu, pinou, acyloxyskupinou benzoyloxyskupinou, alkoxyskupinou s alkylaminoskupinou dialkylaminoskupinou alkyle, s

alkyltioskupinou s fenoxyskupinou, atómami, atómami, v každom atómami, alkenylovú skupinu s substituovanú atómom kyanoskupinou, aminoskupinou, merkaptoskupinou, hydroxyskui s 1 až 6 uhlíkovými atómami, benzyloxyskupinou, až 6 uhlíkovými až 6 uhlíkovými až 6 uhlíkovými atómami až 6 uhlíkovými alkylsulfonylovou skupinou s 1 až 6 uhlíkovými atómami, fenylsulfonylovou skupinou, oxoskupinou, tioxoskupinou, karboxyskupinou alebo karbamoylovou skupinou, allenylovú skupinu s 3 až 8 uhlíkovými atómami, prípadne substituovanú atómom fluóru, chlóru alebo brómu, alebo hydroxyskupinou, alkoxyskupinou s 1 až 4 uhlíkovými atómami, oxoskupinou alebo fenylovou skupinou, alkinylovú skupinu s 3 až 8 uhlíkovými atómami, prípadne substituovanú atómom fluóru, chlóru, brómu alebo jódu, kyanoskupinou, aminoskupinou, merkaptoskupinou, hydroxyskupinou, acyloxyskupinou s 1 až 6 uhlíkovými atómami, benzoyloxyskupinou, benzyloxyskupinou, fenoxyskupinou, alkoxyskupinou s 1 až 6 uhlíkovými atómami, alkylaminoskupinou s 1 až 6 uhlíkovými atómami, dialkylaminoskupinou s 1 až 6 uhlíkovými atómami v každom alkyle, alkyltioskupinou s 1 až 6 uhlíkovými atómami, alkylsulfonylovou skupinou s 1 až 6 uhlíkovými atómami, fenylsulfonylovou skupinou, oxoskupinou, tioxoskupinou, karboxyskupinou alebo karbamoylovou skupinou, cykloalkylovú skupinu s 3 až 8 uhlíkovými atómami, prípadne substituovanú atómom fluóru, chlóru, brómu alebo jódu, kyanoskupinou, aminoskupinou, merkaptoskupinou, hydroxyskuatómami, benzoyloxyskupinou, benzyloxyskupinou, fenoxyskupinou, alkoxyskupinou s 1 až 6 uhlíkovými atómami, alkylaminoskupinou s 1 až 6 uhlíkovými atómami, dialkylaminoskupinou s 1 až 6 uhlíkovými atómami v každom alkyle, alkyltioskupinou s 1 až 6 uhlíkovými atómami, alkylsulfonylovou skupinou s 1 až 6 uhlíkovými atómami, fenylsulfonylovou skupinou, oxoskupinou, tioxoskupinou, karboxyskupinou alebo karbamoylovou skupinou, cykloalkenylovú skupinu s 3 až 8 uhlíkovými atómami, prípadne substituovanú atómom fluóru, chlóru, brómu alebo jódu, kyanoskupinou, aminoskupinou, merkaptoskupinou, hydroxyskupinou, acyloxyskupinou s 1 až 6 uhlíkovými atómami, benzoyloxyskupinou, benzyloxyskupinou, fenoxyskupinou, alkoxyskupinou s 1 až 6 uhlíkovými atómami, alkylaminoskupinou s 1 až 6 uhlíkovými atómami, dialkylaminoskupinou s 1 až 6 uhlíkovými atómami v každom alkyle, alkyltioskupinou s 1 až 6 uhlíkovými atómami, alkylsulfonylovou skupinou s 1 až 6 uhlíkovými atómami, fenylsulfonylovou skupinou, oxoskupinou, tioxoskupinou, karboxyskupinou alebo karbamoylovou skupinou, cykloalkylalkylovú skupinu s 3 až 8 uhlíkovými atómami v cykloalkyle a s 1 až 4 uhlíkovými atómami v alkyle, prípadne substituovanú atómom fluóru, chlóru, brómu alebo jódu, kyanoskupinou, aminoskupinou, merkaptoskupinou, hydroxyskupinou, acyloxyskupinou s 1 až 6 uhlíkovými atómami, benzoyloxyskupinou, benzyloxyskupinou, fenoxyskupinou, alkoxyskupinou s 1 až 6 uhlíkovými atómami, alkylaminoskupinou s 1 až 6 uhlíkovými atómami, dialkylaminoskupinou s 1 až 6 uhlíkovými atómami v každom alkyle, alkyltioskupinou s 1 až 6 uhlíkovými atómami, alkylsulfonylovou skupinou s 1 až 6 uhlíkovými atómami, fenylsulfonylovou skupinou, oxoskupinou, tioxoskupinou, karboxyskupinou alebo karbamoylovou skupinou, cykloalkenylalkylovú skupinu s 3 až 8 uhlíkovými atómami v cykloalkenyle a s 1 až 4 uhlíkovými atómami v alkyle, prípadne substituovanú atómom fluóru, chlóru, brómu alebo jódu, kyanoskupinou, aminoskupinou, merkaptoskupinou, hydroxyskupinou, acyloxyskupinou s 1 až 6 uhlíkovými atómami, benzoyloxyskupinou, benzyloxyskupinou, fenoxyskupinou, alkoxyskupinou s 1 až 6 uhlíkovými atómami, alkylaminoskupinou s 1 až 6 uhlíkovými atómami, dialkylaminoskupinou s 1 až 6 uhlíkovými atómami v každom alkyle, alkyltioskupinou s 1 až 6 uhlíkovými atómami, alkylsulfonylovou skupinou s 1 až 6 uhlíkovými atómami, fenylsulfonylovou skupinou, oxoskupinou, tioxoskupinou, karboxyskupinou alebo karbamoylovou skupinou, alkylkarbonylovú skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atómami v alkyle, pripadne substituovanú atómom fluóru, chlóru, brómu alebo jódu, kyanoskupinou, aminoskupinou, merkaptoskupinou, hydroxyskupinou, acyloxyskupinou s 1 až 6 uhlíkovými atómami, benzoyloxyskupinou, benzyloxyskupinou, fenoxyskupinou, alkoxyskupinou s 1 až 6 uhlíkovými atómami, alkylaminoskupinou s 1 až 6 uhlíkovými atómami, dialkylaminoskupinou s 1 až 6 uhlíkovými atómami v každom alkyle, alkyltioskupinou s 1 až 6 uhlíkovými atómami, alkylsulfonylovou skupinou s 1 až 6 uhlíkovými atómami, fenylsulfonylovou skupinou, oxoskupinou, tioxoskupinou, karboxyskupinou alebo karbamoylovou skupinou, alkenylkarbonylovú skupinu s 2 až 8 uhlíkovými atómami v alkenyle, prípadne substituovanú atómom fluóru, chlóru alebo brómu, hydroxyskupinou, alkoxyskupinou s 1 až 4 uhlíkovými atómami, oxoskupinou alebo fenylovou skupinou, cykloalkylkarbonylovú skupinu s 3 až 8 uhlíkovými atómami v cykloalkyle, prípadne substituovanú atómom fluóru alebo chlóru, hydroxyskupinou, alkoxyskupinou s 1 až 4 uhlíkovými atómami, oxoskupinou alebo fenylovou skupinou, cykloalkenylkarbonylovú skupinu s 5 až 8 uhlíkovými atómami v cykloalkenyle, prípadne substituovanú atómom fluóru alebo chlóru, hydroxyskupinou, alkoxyskupinou s 1 až 4 uhlíkovými atómami, oxoskupinou alebo fenylovou skupinou, cykloalkylalkylkarbonylovú skupinu s 3 až 8 uhlíkovými atómami v cykloalkyle a s 1 až 3 uhlíkovými atómami v alkyle, prípadne substituovanú atómom fluóru alebo chlóru, hydroxyskupinou, alkoxyskupinou s 1 až 4 uhlíkovými atómami, oxoskupinou alebo fenylovou skupinou, cykloalkenylalkylkarbonylovú skupinu s 5 až 6 uhlíkovými atómami v cykloalkenyle a s 1 až 3 uhlíkovými atómami v alkyle, prípadne substituovanú atómom fluóru alebo chlóru, hydroxyskupinou, alkoxyskupinou s 1 až 4 uhlíkovými atómami, oxoskupinou alebo fenylovou skupinou, alkyloxykarbonylovú skupinu s 1 až 8 uhlíkovými atómami v alkyle, prípadne substituovanú atómom fluóru, chlóru alebo brómu, hydroxyskupinou, alkoxyskupinou s 1 až 4 uhlíkovými atómami, alkylaminoskupinou s 1 až 4 uhlíkovými atómami, dialkylaminoskupinou s 1 až 4 uhlíkovými atómami v každom alkyle alebo alkyltioskupinou s 1 až 4 uhlíkovými atómami, alkenyloxykarbonylovú skupinu s 2 až 8 uhlíkovými atómami v alkenyle, prípadne substituovanú atómom fluóru alebo chlóru, hydroxyskupinou, alkoxyskupinou s 1 až 4 uhlíkovými atómami, oxoskupinou alebo fenylovou skupinou, alkinyloxykarbonylovú skupinu s 2 až 8 uhlíkovými atómami v alkinyle, prípadne substituovanú atómom fluóru alebo chlóru, hydroxyskupinou, alkoxyskupinou s 1 až 4 uhlíkovými atómami, oxoskupinou alebo fenylovou skupinou, alkyltiokarbonylovú skupinu s 1 až 8 uhlíkovými atómami v alkyle, prípadne substituovanú atómom fluóru alebo chlóru, hydroxyskupinou, alkoxyskupinou s 1 až 4 uhlíkovými atómami, oxoskupinou alebo fenylovou skupinou, alkenyltiokarbonylovú skupinu s 2 až 8 uhlíkovými atómami v alkenyle, prípadne substituovanú atómom fluóru alebo chlóru, hydroxyskupinou, alkoxyskupinou s 1 až 4 uhlíkovými atómami, oxoskupinou alebo fenylovou skupinou, alkylaminokarbonylovú skupinu s 1 až 8 uhlíkovými atómami v alkyle a dialkylaminokarbonylovú skupinu s 1 až 8 uhlíkovými atómami v každom alkyle, prípadne substituovanú atómom fluóru alebo chlóru, hydroxyskupinou, alkoxyskupinou s 1 až 4 uhlíkovými atómami, oxoskupinou alebo fenylovou skupinou, pyrolidín-l-ylovú skupin, morfolinoskupinu, piperidinoskupinu, piperazinylovú skupinu alebo 4-metylpiperazín-lyl-karbonylovú skupinu, prípadne substituovanú alkylovou skupinou s 1 až 4 uhlíkovými atómami, acylovou skupinou s 1 až 4 uhlíkovými atómami, alkenylovou skupinou s 2 až 6 uhlíkovými atómami, oxoskupinou, tioxoskupinou, karboxyskupinou alebo fenylovou skupinou alkenylaminokarbonylovú skupinu s 2 až 8 uhlíkovými atómami v alkenyle a dialkenylaminokarbonylovú skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atómami v každom alkenyle, prípadne substituovanú atómom fluóru alebo chlóru, hydroxyskupinou, alkoxyskupinou s 1 až 4 uhlíkovými atómami, oxoskupinou alebo fenylovou skupinou, alkylsulfonylovú skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atómami, prípadne substituovanú atómom fluóru alebo chlóru, hydroxyskupinou, alkoxyskupinou s 1 až 4 uhlíkovými atómami, oxoskupinou alebo fenylovou skupinou, alkenylsulfonylovú skupinu s 2 až 6 uhlíkovými atómami, prípadne substituovanú atómom fluóru alebo chlóru, hydroxyskupinou, alkoxyskupinou s 1 až 4 uhlíkovými atómami, oxoskupinou alebo fenylovou skupinou, alebo jedným až piatimi navzájom nezávislými zvyškami R⁶substituovanú arylovú, arylkarbonylovú, aryl(tiokarbonylovú), (aryltio)karbonylovú, (aryltio) tiokarbonylovú, aryloxykarbonylovú, arylaminokarbonylovú, (arylamino)tiokarbonylovú, arylalkylaminokarbonylovú, arylsulfonylovú, arylalkylovú, arylalkenylovú, arylalkinylovú, arylalkylkarbonylovú, arylalkenylkarbonylovú, arylalkoxykarbonylovú alebo aryl(alkyltio)karbonylovú skupinu, pričom alkylový zvyšok môže obsahovať vždy 1 až 5 uhlíkových atómov a R⁶ má vyššie uvedený význam,

Ä alebo jedným až troma navzájom nezávislými zvyškami R° substituovanú heteroarylovú, heteroarylalkylovú, heteroarylalkenylovú, heteroarylalkylkarbonylovú, alkenylkarbonylovú, heteroaryloxykarbonylovú, tio)karbonylovú, heteroarylaminokarbonylovú, heteroaryl(heteroarylheteroarylalkoxykarboxylovú, heteroaryl(alkyltio)karbonylovú alebo heteroarylalkylaminokarbonylovú skupinu, pričom alkylový zvyšok môže obsahovať vždy 1 až 3 uhlíkové atómy,

R³ a R⁴ sú rovnaké alebo rôzne a nezávisle od seba znamenajú vodíkový atóm, alkylovú skupinu s 1 až 8 uhlíkovými atómami, prípadne substituovanú atómom fluóru alebo chlóru, hydroxyskupinou, aminoskupinou, merkaptoskupinou, acyloxyskupinou s 1 až 4 uhlíkovými atómami, benzoyloxyskupinou, benzyloxyskupinou, fenoxyskupinou, alkoxyskupinou s 1 až 4 uhlíkovými atómami, alkylaminoskupinou s 1 až 4 uhlíkovými atómami, dialkylaminoskupinou s 1 až 4 uhlíkovými atómami v každom alkyle, alkyltioskupinou s 1 až 4 uhlíkovými atómami, alkylsulfonylovou skupinou s 1 až 4 uhlíkovými atómami, alkylsulfinylovou skupinou s 1 až 4 uhlíkovými atómami, karboxyskupinou alebo karbamoylovou skupinou, alkenylovú skupinu s 2 až 8 uhlíkovými atómami, prípadne substituovanú atómom fluóru alebo chlóru, hydroxyskupinou, aminoskupinou, merkaptoskupinou, acyloxyskupinou s 1 až 4 uhlíkovými atómami, benzoyloxyskupinou, benzyloxyskupinou, fenoxyskupinou, alkoxyskupinou s 1 až 4 uhlíkovými atómami, alkylaminoskupinou s 1 až 4 uhlíkovými atómami, dialkylaminoskupinou s 1 až 4 uhlíkovými atómami v každom alkyle, alkyltioskupinou s 1 až 4 uhlíkovými atómami, alkylsulfonylovou skupinou s 1 až 4 uhlíkovými atómami, alkylsulfinylovou skupinou s 1 až 4 uhlíkovými atómami, karboxyskupinou alebo karbamoylovou skupinou, cykloalkylová skupinu s 3 až 8 uhlíkovými atómami, prípadne substituovanú atómom fluóru alebo chlóru, hydroxyskupinou, aminoskupinou, merkaptoskupinou, acyloxyskupinou s 1 až 4 uhlíkovými atómami, benzoyloxyskupinou, benzyloxyskupinou, fenoxyskupinou, alkoxyskupinou s 1 až 4 uhlíkovými atómami, alkylaminoskupinou s 1 až 4 uhlíkovými atómami, dialkylaminoskupinou s 1 až 4 uhlíkovými atómami v každom alkyle, alkyltioskupinou s 1 až 4 uhlíkovými atómami, alkylsulfonylovou skupinou s 1 až 4 uhlíkovými atómami, alkylsulfinylovou skupinou s 1 až 4 uhlíkovými atómami, karboxyskupinou alebo karbamoylovou skupinou, cykloalkenylovú skupinu s 3 až prípadne substituovanú atómom hydroxyskupinou, acyloxyskupinou s benzoyloxyskupinou, alkoxyskupinou s alkylaminoskupinou dialkylaminoskupinou alkyle, alkylsulfonylovou skupinou alkylsulfinylovou skupinou uhlíkovými fluóru alebo atómami, chlóru, merkaptoskupinou, uhlíkovými atómami, fenoxyskupinou, atómami, atómami, v každom atómami, atómami, atómami, substituovanú aminoskupinou, až 4 benzyloxyskupinou, až 4 uhlíkovými až 4 uhlíkovými uhlíkovými atómami až 4 uhlíkovými 1 až 4 uhlíkovými 1 až 4 uhlíkovými až s

alkyltioskupinou s s

karboxyskupinou alebo karbamoylovou skupinou, alebo až piatimi navzájom nezávislými zvyškami R⁶ substituovanú arylovú, arylalkylovú, heteroarylovú alebo heteroarylalkylovú skupinu, pričom alkylový zvyšok môže obsahovať 1 až 3 uhlíkové atómy a R⁶ má vyššie uvedený význam, alebo nenasýteného karbocyklického alebo heterocyklického kruhu s 3 až 8 uhlíkovými atómami, ktorý môže byť prípadne substituovaný atómom fluóru alebo chlóru, hydroxyskupinou, aminoskupinou, alkylovou skupinou s 1 až 6 uhlíkovými atómami, alkenylovou skupinou s 2 až 6 uhlíkovými atómami, alkinylovou skupinou s 2 až 6 uhlíkovými atómami, acyloxyskupinou, benzoyloxyskupinou, alkoxyskupinou s 1 až 6 uhlíkovými atómami, oxoskupinou, tioxoskupinou, karboxyskupinou, karbamoylovou skupinou alebo fenylovou skupinou, a

X znamená atóm kyslíka, síry alebo selénu alebo substituovaný dusík N-R², pričom R² môže mať vyššie uvedený význam, s výnimkou zlúčenín, v ktorých znamená R³ a R⁴ súčasne vodíkový atóm a zlúčenín, v ktorých R² a R~> znamená vodíkový atóm a R³a/alebo R⁴ znamená aralkylovú skupinu a zlúčenín, v ktorých X znamená kyslíkový atóm a R² a R⁵ vodíkový atóm, v kombinácii s inhibítormi proteáz sú veľmi dobre vhodné pre použitie ako liečivá na ošetrenie AIDS a HlV-infekcií.

Vo vyššie uvedenej definícii môžu byť menované alkylové skupiny priame alebo rozvetvené. Pokiaľ nie je uvedené inak, obsahujú výhodne 1 až 8 uhlíkových atómov, obzvlášť 1 až 6 uhlíkových atómov a obzvlášť výhodne 1 až 4 uhlíkové atómy. Ako príklady je možné uviesť metylovú skupinu, etylovú skupinu, propylovú skupinu, 1-metyletylovú skupinu, butylovú skupinu,

1-metylpropylovú skupinu, 2-metylpropylovú skupinu, 1,113 dimetyletylovú skupinu a podobne.

Alkenylové skupiny, menované vo vyššie uvedenej definícii, môžu byť priame alebo rozvetvené a obsahujú 1 až 3 dvojité väzby. Pokiaľ nie je uvedené inak, obsahujú výhodne 2 až 8 uhlíkových atómov, obzvlášť 2 až 6 uhlíkových atómov. Ako príklady je možné uviesť 2-propenylovú skupinu, 1-metyletenylovú skupinu, 2butenylovú skupinu, 3-butenylovú skupinu, 2-metyl-2- propenylovú skupinu, 3-metyl-2-butenylovú skupinu, 2,3-dimetyl-2-butenylovú skupinu, 3,3-dichlór-2-propenylovú skupinu, pentadienylovú skupinu a podobne.

Alkinylové skupiny, menované vo vyššie uvedenej definícii môžu byť priame alebo rozvetvené a obsahujú 1 až 3 trojité väzby. Pokiaľ nie je uvedené inak, obsahujú výhodne 2 až 8 uhlíkových atómov, obzvlášť 3 až 6 uhlíkových atómov. Ako príklady je možné uviesť 2-propinylovú skupinu, 3-butinylovú skupinu a podobne.

Cykloalkylové a cykloalkenylové skupiny, menované vo vyššie uvedenej definícii, obsahujú, pokiaľ nie je uvedené inak, výhodne 3 až 8 uhlíkových atómov, obzvlášť 4 až 6 uhlíkových atómov. Ako príklady je možné uviesť cyklopropylovú skupinu, cyklobutylovú skupinu, cyklopentylovú skupinu, cyklopentenylovú skupinu, cyklohexylovú skupinu alebo cyklohexenylovú skupinu.

Acylové skupiny, menované vo vyššie uvedenej definícii, môžu byť alifatické, cykloalifatické alebo aromatické. Pokiaľ nie je uvedené inak, obsahujú výhodne 1 až 8 uhlíkových atómov, obzvlášť 2 až 7 uhlíkových atómov. Ako príklady je možné uviesť formylovú skupinu, acetylovú skupinu, chlóracetylovú skupinu, trifluóracetylovú skupinu, hydroxyacetylovú skupinu, propionylovú skupinu, butyrylovú skupinu, izobutyrylovú skupinu, pivaloylovú skupinu, cyklohexanoylovú skupinu alebo benzoylovú skupinu.

Arylové skupiny, menované vo vyššie uvedenej definícii, sú výhodne aromatické skupiny so 6 až 14 uhlíkovými atómami, obzvlášť 6 až 10 uhlíkovými atómami. Ako príklady je možné uviesť fenylovú skupinu a naftylovú skupinu.

Vo vyššie uvedených heterocyklických kruhoch, prípadne heteroarylových skupinách, prichádzajú ako heteroatómy obzvlášť do úvahy napríklad kyslík, síra a dusík, pričom v prípade nasýteného dusík obsahujúceho kruhu sa tento vyskytuje ako N-Z, pričom Z znamená vodíkový atóm alebo skupinu R⁵, pričom R⁵ má vyššie uvedený význam.

Pokiaľ nie je definované inak, majú heterocyklické kruhy 1 až 13 uhlíkových atómov a 1 až 6 heteroatómov, obzvlášť 3 až 9 uhlíkových atómov a 1 až 4 heteroatómy.

Ako heteroarylové skupiny, menované vo vyššie uvedenej definícii, prichádzajú do úvahy heteroaromatické zvyšky, ako je napríklad 2-tienylová skupina, 3-tienylová skupina, 2-furylová skupina, 3-furylová skupina, 2-pyridylová skupina, 3-pyridylová skupina, 4-pyridylová skupina, pyrimidylová skupina, indolylová skupina, chinolylová skupina alebo izochinolylová skupina.

Ako aralkylové skupiny, menované vo vyššie uvedenej definícii, prichádzajú do úvahy napríklad benzylová skupina, fenetylová skupina, naftylmetylová skupina alebo styrylová skupina.

Vyššie uvedené substituenty R¹ až R⁵ sú výhodne trikrát, obzvlášť dvakrát a obzvlášť výhodne raz substituované vyššie uvedenými substituentmi.

Pre definície zodpovedajúcich zložených substituentov (ako je napríklad alkoxykarbonylová skupina) sú rovnako výhodné substituenty, uvádzané vyššie ako výhodné pre zodpovedajúce jednotlivé skupiny. ^V

V závislosti od rôznych substituentov môžu mať zlúčeniny vzorcov I a la viac asymetrických uhlíkových atómov.

Predmetom predloženého vynálezu sú teda ako čisté stereoizoméry, tak tiež ich zmesi, ako sú napríklad zodpovedajúce racemáty.

Čisté stereoizoméry zlúčenín všeobecného vzorca I a la sa dajú vyrobiť pomocou známych metód alebo analogicky podľa známych metód, alebo sa môžu dodatočne oddeliť.

V rámci predloženého vynálezu sú inhibítory proteáz známe štruktúrne odlišné analógy peptidov, ktoré sú vhodné na ošetrenie chorôb, indukovaných retrovírusmi.

Obzvlášť je možné uviesť:

1. (S)-N-[ (aS)-<x-[ (lR)-2-[ ((3S-4aS,8aS)-3-(terc.-butyl- karbamoyl)oktahydro-2(1H)-izochinolinyl)-1-hydroxyetyl) -fenetyl-2-chinaldimido]-sukcinamid (EP 432 695 A2)

2. 2(R)-benzyl-5-(2(S)-(N-terc.-butylkarbamoyl)-4-(3- pyridylmetyl)piperazín-l-yl)-4(S)-hydroxy-N(2 (R)hydroxyindán-1(S)-yl)-pentánamid (L-735524, EP 569 083 Al, EP 541 168 Al)

3. N-(chinolín-2-yl-karbonyl)-asparagín-1(S)-benzyl-

3-(3-terc.-butyl-l-izobutylureido)-2(R)-hydroxypropylamid (SC 52 151, PCT WO 92/08688 Al, WO 92/08699 Al, WO 92/08698 Al, WO 92/08701 Al, WO 92/08700 Al)

N-(2R-hydroxy-3-((3-metylbutyl)metylsulfony1)amino)-1S-(fenylmetyl)propyl)2S-((2-chinolínkarbonyl)-amino) butándiamid (AM 11 686, PCT WO 94/04492)

4.

5. (2S,3S,5S)-5-(N-((N-metyl-N-((2-izopropyl-4-oxazolyl) metyl)amino)karbonyl)valinyl)amino-2-(N-((5-tiazolyl) metoxykarbonyl)amino)-1,6-difenyl-3-hydroxyhexán (A 84 538, PCT WO 94/14436)

6. (R)-N-terc.-butyl-3-((2S,3S)-2-hydroxy-3-N-((R)-

2-N-(izochinolín-5-yl-oxyacetyl)amino-3-metyltiopropanoyl)amino-4-fenylbutanoyl)-5,5-dimetyl-l,3tiazolidín-4-karboxamid (KNI 272/Nippon Mining)

7. Tetrahydrofurán-3-yl-ester kyseliny {3-[4-aminobenzénsulfonyl)-izobutyl-amino]-l-benzyl-2-hydroxypropyl) -karbamovej

(3S,6R)-3-(α-etylbenzyl)-6-(a-etylfenetyl)-4-hydroxy2H-pyrán-2-Ón (VB 11 478, PCT WO 94/11361)

8.

9. N-[5-L-[N-(2-chinolínkarbonyl)-L-asparginyl]amino -(4R,3S))-epoxy-6-fenyl-hexanoyl]-izoleucin (EP 601 486 A)

O

10. N-terc.-butyl-l-[2-(R)-hydroxy-4-fenyl)-3(s)-[[N-(2-chinolínkarbony1)asparaginy1]amino]buty1-4(R) (fenyltio)piperidín-2(S)-karboxamid (EP 560 268 A)

11. [3' ' ' S-( 3 ’ ’ 'R* ,4 ' S* ] -N-[ 1' -OXO-1'-( 3 ' '-[ľ ' '-OXO- —2'''-aza-3'''-fenylmetyl-4'''-hydroxy-5’'' — (2'* -N-terc.butylkarbamido)fenyl]pentyl-4' ’-nietyl)-1,2,3,4-tetrahydroizochinolín (EP 609 625 A)

12. Terc.-butylamid kyseliny 2-[2-hydroxy-3-(3-hydroxy-2-metyl-benzoylamino)-4-fenylsulfonylbutyl]-dekahydro-i zochino1ín-3-karboxylovej (AG 1343 Agouron Pharmaceuticals Inc., San Diego, USA)

13. 2Η-1,4-diazepín-2-ón,hexahydro-6-hydroxy-1,3,4,7- tetrakis(fenylmetyl)-, [3S'-3.a,6.β,7.β,)] (PCT WO 94/08977)

OH

Výhodné sú chinoxalíny všeobecného vzorca I a la v ktorých n znamená číslo 0, 1, 2 alebo 3,

R¹ znamená nezávisle od seba atóm fluóru, chlóru alebo brómu, trifluórmetylovú skupinu, trifluórmetoxyskupinu, hydroxyskupinu, alkylovú skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atómami, cykloalkylovú skupinu s 5 až 6 uhlíkovými atómami, alkoxyskupinu s 1 až 4 uhlíkovými atómami, alkoxyalkoxyskupinu s 1 až 4 uhlíkovými atómami v prvom i v druhom alkoxyle, alkyltioskupinu s 1 až 4 uhlíkovými atómami, alkylsulfinylovú skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atómami, alkylsulfonylovú skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atómami, nitroskupinu, aminoskupinu, alkylaminoskupinu s 1 až 4 uhlíkovými atómami, dialkylaminoskupinu s 1 až 4 uhlíkovými atómami v každom alkyle, piperidinoskupinu, morfolinoskupinu, 1-pyrolidinylovú skupinu, 4-metylpiperazinylovú skupinu, tiomorfolinoskupinu, imidazolylovú skupinu, acylovú skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atómami, acyloxyskupinu s 1 až 4 uhlíkovými atómami, acylaminoskupinu s 1 až 4 uhlíkovými atómami, kyanoskupinu, karbamoylovú skupinu, karboxyskupinu, alkyloxykarbonylovú skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atómami v alkyle, hydroxysulfonylovú skupinu alebo sulfamoylovú skupinu, alebo znamená jedným až šiestimi navzájom nezávislými zvyškami R⁶substituovanú fenylovú, fenoxylovú, fenoxykarbonylovú, fenyltio-, fenylsulfinylovú, fenylsulfonylovú, fenoxysulfonylovú, fenylsulfonyloxy-, anilinosulfonylovú, fenylsulfonylamínovú, benzoylovú, 2-pyridylovú, 3-pyridylovú alebo

4-pyridylovú skupinu, pričom

R⁶ znamená atóm trifluórmetylovú alkylovú skupinu s cykloalkylovú skupinu i fluóru, skupinu, 1 chlóru nitroskupinu, až alkoxyskupinu s alkyltioskupinu alkylsulfinylovú alkylsulfonylovú alkylaminoskupinu s

až až až až až až uhlíkovými uhlíkovými uhlíkovými uhlíkovými uhlíkovými uhlíkovými uhlíkovými s 1 skupinu skupinu s 1 dialkylaminoskupinu s 1 až 4 uhlíkovými atómami alebo brómu, aminoskupinu, atómami, atómami, atómami, atómami, atómami, atómami, atómami, v každom alkyle, alkyloxykarbonylovú skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atómami v alkyle, fenylovú skupinu alebo fenoxyskupinu,

R² znamená vodíkový atóm a

R⁵ znamená vodíkový atóm, hydroxyskupinu, kyanoskupinu, aminoskupinu, alkylovú skupinu s 1 až 8 uhlíkovými atómami, prípadne substituovanú atómom fluóru, chlóru, brómu alebo jódu, kyanoskupinou, aminoskupinou, merkaptoskupinou, hydroxyskus 1 až 4 uhlíkovými atómami, benzyloxyskupinou, 1 až 4 uhlíkovými až 4 uhlíkovými uhlíkovými atómami ' až 4 uhlíkovými karboxyskupinou pinou, acyloxyskupinou benzoyloxyskupinou, alkoxyskupinou s alkylaminoskupinou dialkylaminoskupinou alkyle, oxoskupinou, karbamoylovou skupinou, fenoxyskupinou, atómami, atómami, v každom atómami, i alebo až s

alkyltioskupinou s tioxoskupinou, alkenylovú skupinu s 2 až 8 uhlíkovými substituovanú atómom fluóru, chlóru, kyanoskupinou, aminoskupinou, hydroxyskupinou, acyloxyskupinou atómami, benzoyloxyskupinou, fenoxyskupinou, alkoxyskupinou s 1 alkylaminoskupinou s 1 dialkylaminoskupinou s 1 až alkyle, alkyltioskupinou s oxoskupinou, karbamoylovou skupinou, tioxoskupinou, až atómami, brómu merkaptoskupinou, až 4 uhlíkovými benzyloxyskupinou, uhlíkovými atómami, atómami, v každom atómami, i alebo prípadne alebo jódu, uhlíkovými až 4 uhlíkovými atómami až 4 uhlíkovými karboxyskupinou allenylovú skupinu s 3 až 8 uhlíkovými atómami, alkinylovú skupinu s 3 až 8 uhlíkovými atómami, prípadne substituovanú atómom fluóru, chlóru, brómu alebo jódu, kyanoskupinou, aminoskupinou, merkaptoskupinou, hydroxysku24 pinou, acyloxyskupinou benzoyloxyskupinou, alkoxyskupinou s alkylaminoskupinou dialkylaminoskupinou alkyle, oxoskupinou, karbamoylovou s 1 až 4 uhlíkovými benzyloxyskupinou, 1 až 4 uhlíkovými až 4 uhlíkovými uhlíkovými atómami ' až 4 uhlíkovými karboxyskupinou až s

alkyltioskupinou s tioxoskupinou, skupinou, atómami, fenoxyskupinou, atómami, atómami, v každom atómami, t alebo skupinu s 3 až 8 atómom fluóru, cykloalkylovú substituovanú kyanoskupinou, aminoskupinou, hydroxyskupinou, acyloxyskupinou atómami, benzoyloxyskupinou, fenoxyskupinou, alkoxyskupinou s 1 alkylaminoskupinou s 1 dialkylaminoskupinou s 1 až alkyle, alkyltioskupinou s oxoskupinou, karbamoylovou skupinou, uhlíkovými atómami, chlóru, až prípadne brómu alebo jódu, merkaptoskupinou, až 4 uhlíkovými benzyloxyskupinou, uhlíkovými atómami, atómami, ’ každom atómami, alebo uhlíkovými < uhlíkovými atómami v až až 4 tioxoskupinou, uhlíkovými karboxyskupinou cykloalkenylovú skupinu s 3 prípadne substituovanú atómom jódu, kyanoskupinou, hydroxyskupinou, acyloxyskupinou uhlíkovými až fluóru, chlóru, aminoskupinou, s atómami, brómu alebo merkaptoskupinou, až 4 uhlíkovými atómami, benzoyloxyskupinou, benzyloxyskupinou, fenoxyskupinou, alkoxyskupinou s 1 až 4 uhlíkovými atómami, alkylaminoskupinou s 1 až 4 uhlíkovými atómami, dialkylaminoskupinou s 1 až 4 uhlíkovými atómami v každom alkyle, alkyltioskupinou s 1 až 4 uhlíkovými atómami, oxoskupinou, tioxoskupinou, karboxyskupinou alebo karbamoylovou skupinou, cykloalkylalkylovú skupinu s 3 až 8 uhlíkovými atómami v cykloalkyle a s 1 až 2 uhlíkovými atómami v alkyle, prípadne substituovanú atómom fluóru, chlóru, brómu alebo jódu, kyanoskupinou, aminoskupinou, merkaptoskupinou, hydroxyskupinou, acyloxyskupinou s 1 až 4 uhlíkovými atómami, benzoyloxyskupinou, benzyloxyskupinou, fenoxyskupinou, alkoxyskupinou s 1 až 4 uhlíkovými atómami, alkylaminoskupinou s 1 až 4 uhlíkovými atómami, dialkylaminoskupinou s 1 až 4 uhlíkovými atómami v každom alkyle, alkyltioskupinou s 1 až 4 uhlíkovými atómami, oxoskupinou, tioxoskupinou, karboxyskupinou alebo karbamoylovou skupinou, cykloalkenylalkylovú skupinu s 3 až 8 uhlíkovými atómami v cykloalkenyle a s 1 až 2 uhlíkovými atómami v alkyle, prípadne substituovanú atómom fluóru, chlóru, brómu alebo jódu, kyanoskupinou, aminoskupinou, merkaptoskupinou, hydroxyskupinou, acyloxyskupinou s 1 až 4 uhlíkovými atómami, benzoyloxyskupinou, benzyloxyskupinou, fenoxyskupinou, alkoxyskupinou s 1 až 4 uhlíkovými atómami, alkylaminoskupinou s 1 až 4 uhlíkovými atómami, dialkylaminoskupinou s 1 až 4 uhlíkovými atómami v každom alkyle, alkyltioskupinou s 1 až. 4 uhlíkovými atómami, oxoskupinou, tioxoskupinou, karboxyskupinou alebo karbamoylovou skupinou, alkylkarbonylovú skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atómami v alkyle, prípadne substituovanú atómom fluóru, chlóru, brómu alebo jódu, kyanoskupinou, aminoskupinou, merkaptoskupinou, hydroxyskupinou, acyloxyskupinou s 1 až 4 uhlíkovými atómami, benzoyloxyskupinou, benzyloxyskupinou, fenoxyskupinou, alkoxyskupinou s 1 až 4 uhlíkovými atómami, alkylaminoskupinou s 1 až 4 uhlíkovými atómami, dialkylaminoskupinou s 1 až 4 uhlíkovými atómami v každom alkyle, alkyltioskupinou s 1 až 4 uhlíkovými atómami, oxoskupinou, tioxoskupinou, karboxyskupinou alebo karbamoylovou skupinou, alkenylkarbonylovú skupinu s 2 až 6 uhlíkovými atómami v alkenyle, prípadne substituovanú atómom fluóru alebo chlóru, hydroxyskupinou, alkoxyskupinou s 1 až 4 uhlíkovými atómami, oxoskupinou alebo fenylovou skupinou, cykloalkylkarbonylovú skupinu s 3 až 6 uhlíkovými atómami v cykloalkyle, prípadne substituovanú atómom fluóru alebo chlóru, hydroxyskupinou, alkoxyskupinou s 1 až 4 uhlíkovými atómami, oxoskupinou alebo fenylovou skupinou, cykloalkenylkarbonylovú skupinu s 5 až 6 uhlíkovými atómami v cykloalkenyle, prípadne substituovanú atómom fluóru alebo chlóru, hydroxyskupinou, alkoxyskupinou s 1 až 4 uhlíkovými atómami, oxoskupinou alebo fenylovou skupinou, cykloalkylalkylkarbonylovú skupinu s 3 až 6 uhlíkovými atómami v cykloalkyle a s 1 až 2 uhlíkovými atómami v alkyle, prípadne substituovanú atómom fluóru alebo chlóru, hydroxyskupinou, alkoxyskupinou s 1 až 4 uhlíkovými atómami, oxoskupinou alebo fenylovou skupinou, cykloalkenylalkylkarbonylovú skupinu s 5 až 6 uhlíkovými atómami v cykloalkenyle a s 1 až 2 uhlíkovými atómami v alkyle, prípadne substituovanú atómom fluóru alebo chlóru, hydroxyskupinou, alkoxyskupinou s 1 až 4 uhlíkovými atómami, oxoskupinou alebo fenylovou skupinou, alkyloxykarbonylovú skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atómami v alkyle, prípadne substituovanú atómom fluóru, chlóru alebo brómu, hydroxyskupinou, alkoxyskupinou s 1 až 4 uhlíkovými atómami, alkylaminoskupinou s 1 až 4 uhlíkovými atómami, dialkylaminoskupinou s 1 až 4 uhlíkovými atómami v každom alkyle alebo alkyltioskupinou s 1 až 4 uhlíkovými atómami, alkenyloxykarbonylovú skupinu s 2 až 6 uhlíkovými atómami v alkenyle, prípadne substituovanú atómom fluóru alebo chlóru, hydroxyskupinou, alkoxyskupinou s 1 až 4 uhlíkovými atómami, oxoskupinou alebo fenylovou skupinou, alkinyloxykarbonylovú skupinu s 2 až 6 uhlíkovými atómami v alkinyle, prípadne substituovanú atómom fluóru alebo chlóru, hydroxyskupinou, alkoxyskupinou s 1 až 4 uhlíkovými atómami, oxoskupinou alebo fenylovou skupinou, alkyltiokarbonylovú skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atómami v alkyle, prípadne substituovanú atómom fluóru alebo chlóru, hydroxyskupinou, alkoxyskupinou s 1 až 4 uhlíkovými atómami, oxoskupinou alebo fenylovou skupinou, alkenyltiokarbonylovú skupinu s 2 až 6 uhlíkovými atómami v alkenyle, prípadne substituovanú atómom fluóru alebo chlóru, hydroxyskupinou, alkoxyskupinou s 1 až 4 uhlíkovými atómami, oxoskupinou alebo fenylovou skupinou, alkylaminokarbonylovú skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atómami v alkyle a dialkylaminokarbonylovú skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atómami v každom alkyle, prípadne substituovanú atómom fluóru alebo chlóru, hydroxyskupinou, alkoxyskupinou s 1 až 4 uhlíkovými atómami, oxoskupinou alebo fenylovou skupinou, pyrolidín-l-ylovú skupinu, morfolinoskupinu, piperidinoskupinu, piperazinylovú skupinu alebo 4-metyl-piperazín-l-ylkarbonylovú skupinu, alkenylaminokarbonylovú skupinu s 2 až 6 uhlíkovými atómami v alkenyle a dialkenylaminokarbonylovú skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atómami v každom alkenyle, prípadne substituovanú atómom fluóru alebo chlóru, hydroxyskupinou, alkoxyskupinou s 1 až 4 uhlíkovými atómami, oxoskupinou alebo fenylovou skupinou, alkylsulfonylovú skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atómami, prípadne substituovanú atómom fluóru alebo chlóru, hydroxyskupinou, alkoxyskupinou s 1 až 4 uhlíkovými atómami, oxoskupinou alebo fenylovou skupinou, alkenylsulfonylovú skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atómami, prípadne substituovanú atómom fluóru alebo chlóru, hydroxyskupinou, alkoxyskupinou s 1 až 4 uhlíkovými atómami, oxoskupinou alebo fenylovou skupinou, alebo jedným až troma navzájom nezávislými zvyškami R⁶substituovanú arylovú, arylkarbonylovú, aryl(tiokarbonylovú), (aryltio) karbonylovú, (aryltio)tiokarbonylovú, aryloxykarbonylovú, arylaminokarbonylovú, (arylamino) tiokarbonylovú, arylalkylaminokarbonylovú, arylsulfonylovú, arylalkylovú, arylalkenylovú, arylalkinylovú, arylalkylkarbonylovú, arylalkenylkarbonylovú, arylalkoxykarbonylovú alebo aryl(alkyltio)karbonylovú skupinu, pričom alkylový zvyšok môže obsahovať vždy 1 až 5 uhlíkových atómov a R⁶ má vyššie uvedený význam, alebo jedným až dvoma navzájom nezávislými zvyškami R⁶substituovanú 1-naftylmetylovú skupinu, 2-naftyl-metylovú skupinu, 2-pikolylylovú skupinu, 3-pikolylylovú skupinu, 4pikolylylovú skupinu, furylmetylovú skupinu, tienylmetylovú skupinu,

2-furylmetylovú skupinu, 32-tienylmetylovú skupinu, 32- pyrolylmetylovú skupinu,

3-pyrolylmetylovú skupinu,

2-pyridylkarbonylovú skupinu,

3-pyridylkarbonylovú skupinu,

2-furylkarbonylovú skupinu,

2-tienylkarbonylovú skupinu,

4-pyridylkarbonylovú skupinu,

3-furylkarbonylovú skupinu,

3-tienylkarbonylovú skupinu,

2-tienylacetylovu skupinu, 3-tienylacetylovú skupinu, 2-pikolyloxykarbonylovú skupinu, 3-pikolyloxykarbonylovú skupinu, 4-pikolyloxykarbonylovú skupinu, 2-furylmetyloxykarbonylovú skupinu, 3-furylmetyloxykarbonylovú skupinu,

2-tienylmetyloxykarbonylovú oxykarbonylovú skupinu a

R³ a R⁴ sú rovnaké alebo rôzne vodíkový atóm, skupinu alebo 3-tienylmetyla nezávisle od seba znamenajú alkylovú skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atómami, prípadne substituovanú atómom fluóru alebo chlóru, hydroxyskupinou, aminoskupinou, merkaptoskupinou, acyloxyskupinou s 1 až 4 uhlíkovými atómami, benzoyloxyskupinou, benzyloxyskupinou, fenoxyskupinou, alkoxyskupinou s 1 až 4 uhlíkovými atómami, alkylaminoskupinou s 1 až 4 uhlíkovými atómami, dialkylaminoskupinou s 1 až 4 uhlíkovými atómami v každom alkyle, alkyltioskupinou s 1 až 4 uhlíkovými atómami, alkylsulfonylovou skupinou s 1 až 4 uhlíkovými atómami, alkylsulfinylovou skupinou s 1 až 4 uhlíkovými atómami, karboxyskupinou alebo karbamoylovou skupinou, alkenylovú skupinu s 2 až 8 uhlíkovými atómami, prípadne substituovanú atómom fluóru alebo chlóru, hydroxyskupinou, aminoskupinou, merkaptoskupinou, acyloxyskupinou s 1 až 4 uhlíkovými atómami, benzoyloxyskupinou, benzyloxyskupinou, fenoxyskupinou, alkoxyskupinou s 1 až 4 uhlíkovými atómami, alkylaminoskupinou s 1 až 4 uhlíkovými atómami, dialkylaminoskupinou s 1 až 4 uhlíkovými atómami v každom alkyle, alkyltioskupinou s 1 až 4 uhlíkovými atómami, alkylsulfonylovou skupinou s 1 až 4 uhlíkovými atómami, alkylsulfinylovou skupinou s 1 až 4 uhlíkovými atómami, karboxyskupinou alebo karbamoylovou skupinou, cykloalkylovú skupinu s 3 až 8 uhlíkovými atómami, prípadne substituovanú atómom fluóru alebo chlóru, hydroxyskupinou, aminoskupinou, merkaptoskupinou, acyloxyskupinou s 1 až 4 uhlíkovými atómami, benzoyloxyskupinou, benzyloxyskupinou, fenoxyskupinou, alkoxyskupinou s 1 až 4 uhlíkovými atómami, alkylaminoskupinou s 1 až 4 uhlíkovými atómami, dialkylaminoskupinou s 1 až 4 uhlíkovými atómami v každom alkyle, alkyltioskupinou s 1 až 4 uhlíkovými atómami, alkylsulfonylovou skupinou s 1 až 4 uhlíkovými atómami, alkylsulfinylovou skupinou s 1 až 4 uhlíkovými atómami, karboxyskupinou alebo karbamoylovou skupinou, cykloalkenylovú skupinu prípadne hydroxyskupinou, acyloxyskupinou s benzoyloxyskupinou, alkoxyskupinou s alkylaminoskupinou dialkylaminoskupinou alkyle, alkylsulfonylovou skupinou alkylsulfinylovou skupinou uhlíkovými fluóru alebo merkaptoskupinou, uhlíkovými atómami, fenoxyskupinou, atómami, atómami, v každom atómami, atómami, atómami, atómami, chlóru, s 3 až substituovanú atómom aminoskupinou, 1 až 4 benzyloxyskupinou, až 4 uhlíkovými až 4 uhlíkovými uhlíkovými atómami až 4 až až až s

alkyltioskupinou s s

karboxyskupinou alebo karbamoylovou skupinou, uhlíkovými uhlíkovými uhlíkovými alebo až piatimi navzájom nezávislými zvyškami R⁶substituovanú arylovú, arylalkylovú, heteroarylovú alebo heteroarylalkylovú skupinu, pričom alkylový zvyšok môže obsahovať 1 až 3 uhlíkové atómy a R⁶ má vyššie uvedený význam, alebo

R³ a R⁴ môžu byť ďalej tiež časťou nasýteného alebo nenasýteného karbocyklického alebo heterocyklického kruhu s 3 až 7 uhlíkovými atómami, ktorý môže byť prípadne substituovaný atómom fluóru alebo chlóru, hydroxyskupinou, aminoskupinou, alkylovou skupinou s 1 až 4 uhlíkovými atómami, alkenylovou skupinou s 2 až 4 uhlíkovými atómami, alkinylovou skupinou s 2 až 4 uhlíkovými atómami, acyloxyskupinou, benzoyloxyskupinou, alkoxyskupinou s 1 až 4 uhlíkovými atómami, oxoskupinou, tioxoskupinou, karboxyskupinou, karbamoylovou skupinou alebo fenylovou skupinou, a

X znamená atóm kyslíka, síry alebo selénu, prípadne vo svojej izomérnej forme, v kombinácii s inhibítormi proteáz zo skupiny zahrňujúcej:

1. (S)-N-[(aS)-a-[(ÍR)-2-[((3S-4aS,8aS)-3-(terc.-butylkarbamoyl)oktahydro-2(1H)-izochinolinyl)-1-hydroxyetyl) -fenetyl-2-chinaldimido]-sukcínamid

2. 2(R)-benzyl-5-(2(S)-(N~terc.-butylkarbamoyl)-4-(3pyridylmetyl)piperazín-l-yl)-4(S)-hydroxy-N(2 (R) hydroxyindán-1(S)-yl)-pentánamid

3. N- (chinolín-2-y1-karbonyl)-asparagín-1(S)-benzyl-

3-(3-terc.-butyl-l-izobutylureido)-2(R)-hydroxypropylamid

4. N-(2R-hydroxy-3-((3-metylbutyl)metylsulfonyl)amino)-1S-(fenylmetyl)propyl)2S-((2-chinolínkarbonyl)-amino) butándiamid

5. (2S,3S,5S)-5-(N-((N-metyl-N-((2-izopropyl-4-oxazolyl) metyl)amino)karbonyl)valinyl)amino-2-(N-((5-tiazolyl) metoxykarbonyl)amino)-1,6-difenyl-3-hydroxyhexán

6. (R)-N-terc.-butyl-3-((2S,3S)-2-hydroxy-3-N-((R)2-N-(izochinolín-5-yl-oxyacetyl)amino-3-metyltiopropanoyl)amino-4-fenylbutanoyl)-5,5-dimetyl-l,3tiazolidín-4-karboxamid

7. Tetrahydrofurán-3-yl-ester kyseliny {3-[4-aminobenzénsulfonyl)-izobutyl-amino]-l-benzyl-2-hydroxypropyl}

-karbamovej

8. (3 S,6R) — 3-(α-etylbenzyl)-6-(α-etylfenetyl)-4-hydroxy2H-pyrán-2-ón (VB 11 478, PCT WO 94/11361)

9. N- [5-L-[N-(2-chinolínkarbonyl)-L-asparginyl]amino-

-(4R,3S))-epoxy-6-fenyl-hexanoyl]-izoleucín

10. N-terc.-butyl-l-[2-(R)-hydroxy-4-fenyl)-3(S)-[[N-(2-chinolínkarbonyl)asparaginy1]amino]butyl-4(R) - (fenyltio)piperidín-2(S)-karboxamid

11. [3' ' 'S-(3' R*, 4' ' 'S*]-N-[l '-OXO-ľ-(3 ' '-[ľ ' '-OXO-2'''-aza-3'''-fenylmetyl-4'''-hydroxy-5•••—(2'·’— -N-terc.butylkarbamido)fenyl]pentyl-4''-metyl)-1,2,3,4-tetrahydroizochinolín

12. Terc.-butylamid kyseliny 2-[2-hydroxy-3-(3-hydroxy-2-metyl-benzoylamino)-4-fenylsulfonylbutyl]-dekahydŕo-izochinolín-3-karboxylovej

13. 2H-1,4-diazepín-2-ón,hexahydro-6-hydroxy-1,3,4,7tetrakis(fenylmetyl)-, (3S'-3.<x,6.β,7.β] na použitie ako liečivá pri ošetrení AIDS-, prípadne HlV-infekcií.

Obzvlášť výhodné sú chinoxalíny všeobecného vzorca I a la v ktorých n znamená číslo 0, 1 alebo 2,

R¹ znamená nezávisle od seba atóm fluóru, chlóru alebo brómu, trifluórmetylová skupinu, hydroxyskupinu, alkylovú skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atómami, alkoxyskupinu s 1 až 4 uhlíkovými atómami, alkoxyalkoxyskupinu s 1 až 4 uhlíkovými atómami v prvom alkoxyle a s 1 až 2 uhlíkovými atómami v druhom alkoxyle, alkyltioskupinu s 1 až 4 uhlíkovými atómami, nitroskupinu, aminoskupinu, alkylaminoskupinu s 1 až 4 uhlíkovými atómami, dialkylaminoskupinu s 1 až 4 uhlíkovými atómami v každom alkyle, piperidinoskupinu, morfolinoskupinu, 1-pyrolidinylovú skupinu, 4-metylpiperazinylovú skupinu, acylovú skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atómami, acyloxyskupinu s 1 až 4 uhlíkovými atómami, acylaminoskupinu s 1 až 4 uhlíkovými atómami, kyanoskupinu, karbamoylovú skupinu, karboxyskupinu, alkyloxykarbonylovú skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atómami v alkyle, hydroxysulfonylovú skupinu alebo sulfamoylovú skupinu, alebo znamená jedným až šiestimi navzájom nezávislými zvyškami R⁶substituovanú fenylovú, fenoxylovú, fenyltio-, fenylsulfonylovú, fenoxysulfonylovú, benzoylovú,

2-pyridylovú, 3-pyridylovú alebo 4-pyridylovú skupinu, pričom

R⁶ znamená atóm fluóru, chlóru alebo brómu, trifluórmetylová skupinu, nitroskupinu, aminoskupinu, alkylovú skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atómami, alkoxyskupinu s 1 až 4 uhlíkovými atómami, alkyloxykarbonylovú skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atómami v alkyle, fenylovú skupinu alebo fenoxyskupinu,

R² znamená vodíkový atóm a

R⁵ alkylovú skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atómami, prípadne substituovanú alkoxyskupinou s 1 až 4 uhlíkovými atómami alebo alkyltioskupinou s 1 až 4 uhlíkovými atómami, alkenylovú skupinu s 2 až 6 uhlíkovými atómami, prípadne substituovanú oxoskupinou, allenylovú skupinu s.3 až 6 uhlíkovými atómami, alkinylovú skupinu s 3 až 8 uhlíkovými atómami, obzvlášť 2-butinylovú skupinu, cykloalkylová skupinu s 3 až 6 uhlíkovými atómami, cykloalkenylovú skupinu s 5 až 6 uhlíkovými atómami, cykloalkylalkylovú skupinu s 3 až 8 uhlíkovými atómami v cykloalkyle a s 1 až 2 uhlíkovými atómami v alkyle, obzvlášť cyklopropylmetylovú skupinu, prípadne substituovanú alkylovou skupinou s 1 až 4 uhlíkovými atómami, cykloalkenylalkylovú skupinu s 3 až 6 uhlíkovými atómami v cykloalkenyle a s 1 až 2 uhlíkovými atómami v alkyle, obzvlášť cyklohexenylmetylovú skupinu, alkylkarbonylovú skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atómami v alkyle, prípadne substituovanú atómom fluóru alebo chlóru, hydroxyskupinou, benzyloxyskupinou, fenoxyskupinou, alkoxyskupinou s 1 až 4 uhlíkovými atómami, alkylaminoskupinou s 1 až 4 uhlíkovými atómami, dialkylaminoskupinou s 1 až 4 uhlíkovými atómami v každom alkyle, alkenylaminoskupinou s 1 až 4 uhlíkovými atómami, 1-pyrolidinylovou skupinou, piperidinoskupinou, morfolinoskupinou, 4-metylpiperazín-l-ylovou skupinou alebo alkyltioskupinou s 1 až 4 uhlíkovými atómami, alkenylkarbonylovú skupinu s 2 až 6 uhlíkovými atómami v alkenyle, alkyloxykarbonylovú skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atómami v alkyle, prípadne substituovanú atómom fluóru, chlóru alebo brómu, hydroxyskupinou, alkoxyskupinou s 1 až 4 uhlíkovými atómami, alkylaminoskupinou s 1 až 4 uhlíkovými atómami, dialkylaminoskupinou s 1 až 4 uhlíkovými atómami v každom alkyle alebo alkyltioskupinou s 1 až 4 uhlíkovými atómami, alkenyloxykarbonylovú skupinu s 2 až 6 uhlíkovými atómami v alkenyle, obzvlášť vinyloxykarbonylovú skupinu, allyloxykarbonylovú skupinu, izopropenyloxykarbonylovú skupinu, butenyloxykarbonylovú skupinu a pentenyloxykarbonylovú skupinu, alkinyloxykarbonylovú skupinu s 2 až 6 uhlíkovými atómami v alkinyle, obzvlášť propinyloxykarbonylovú skupinu a butinyloxykarbonylovú skupinu, alkyltiokarbonylovú skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atómami v alkyle, alkenyltiokarbonylovú skupinu s 2 až 6 uhlíkovými atómami v alkenyle, obzvlášť allyltiokarbonylovú skupinu, alkylaminokarbonylovú skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atómami v alkyle a dialkylaminokarbonylovú skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atómami v každom alkyle, pyrolidín-l-ylovú skupinu, morfolinoskupinu, piperidinoskupinu, piperazinylovú skupinu alebo 4-metyl-piperazín -1-yl-karbonylovú skupinu, alkenylaminokarbonylovú skupinu s 2 až 6 uhlíkovými atómami v alkenyle a dialkenylaminokarbonylovú skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atómami v každom alkenyle, alkylsulfonylovú skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atómami, alkenylsulfonylovú skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atómami, alebo jedným až dvoma navzájom nezávislými zvyškami R⁶ substituovanú arylovú, obzvlášť fenylovú, arylkarbonylovú, obzvlášť benzoylovú, (aryltio)karbonylovú, aryloxykarbonylovú, aryloaminokarbonylovú, (arylamino)tiokarbonylovú, arylalkylaminokarbonylovú, arylsulfonylovú, arylalkylovú, obzvlášť benzylovú alebo fenetylovú, arylalkenylovú, arylalkylkarbonylovú, arylalkoxykarbonylovú alebo aryl(alkyltio) karbonylovú skupinu, pričom alkylový zvyšok môže obsahovať vždy 1 až 3 uhlíkové atómy a R⁶ má vyššie uvedený význam, alebo jedným až dvoma navzájom nezávislými zvyškami R⁶substituovanú 1-naftylmetylovú skupinu, 2-naftyl-metylovú skupinu, 2-pikolylylovú skupinu, 3-pikolylylovú skupinu, 4pikolylylovú skupinu, 2-furylmetylovú skupinu, 3-furylmetylovú skupinu, 2-tienylmetylovú skupinu, 3-tienylmetylovú skupinu, 2- pyrolylmetylovú skupinu, 3-pyrolylmetylovú skupinu, 2-pyridylkarbonylovú skupinu, 3-pyridylkarbonylovú skupinu, 4-pyridylkarbonylovú skupinu, 2-furylkarbonylovú skupinu, 3-furylkarbonylovú skupinu, 2-tienylkarbonylovú skupinu, 3-tienylkarbonylovú skupinu, 2-tienylacetylovú skupinu, 3-tienylacetylovú skupinu, 2-pikolyloxykarbonylovú skupinu, 3-pikolyloxykarbonylovú skupinu, 4-pikolyloxykarbonylovú skupinu, 2-furylmetyloxykarbonylovú skupinu,

3-furylmetyloxykarbonylovú skupinu, 2-tienylmetyloxykarbonylovú skupinu alebo 3-tienylmetyloxykarbonylovú skupinu a

R³ a R⁴ sú rovnaké alebo rôzne a nezávisle od seba znamenajú vodíkový atóm, alkylovú skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atómami, prípadne substituovanú hydroxyskupinou, merkaptoskupinou, alkoxyskupinou s 1 až 4 uhlíkovými atómami, alkyltioskupinou s 1 až 4 uhlíkovými atómami, alkylsulfonylovou skupinou s 1 až 4 uhlíkovými atómami, alkylsulfinylovou skupinou s 1 až 4 uhlíkovými atómami, karboxyskupinou alebo karbamoylovou skupinou, alkenylovú skupinu s 2 až 6 uhlíkovými atómami, alebo až dvoma navzájom nezávislými zvyškami R⁶substituovanú arylovú, benzylovú, tienylovú alebo tienylmetylovú skupinu, pričom R⁶ má vyššie uvedený význam, alebo

R³ a R⁴ môžu byť d’alej tiež časťou nasýteného alebo nenasýteného karbocyklického alebo heterocyklického kruhu s 3 až 6 uhlíkovými atómami, ktorý môže byť prípadne substituovaný oxoskupinou alebo tioxoskupinou a

X znamená atóm kyslíka alebo síry, prípadne vo svojej izomérnej forme, v kombinácii s inhibítormi proteáz zo skupiny zahrňujúcej:

1. (S)-N-[(aS)-a-[(lR)-2-[((3S-4aS,8aS)-3-(terc.-butylkarbamoyl)oktahydro-2(1H)-izochinolinyl)-1-hydroxyetyl) -fenetyl-2-chinaldimido]-sukcínamid

2. 2(R)-benzyl-5-(2(S)-(N-terc.-butylkarbamoyl)-4-(3pyridylmetyl)piperazín-l-yl)-4(S)-hydroxy-N(2(R)— hydroxyindán-1(S)-yl)-pentánamid

3. N-(chinolín-2-y1-karbonyl)-asparagín-1(S)-benzyl-

3-(3-terc.-butyl-l-izobutylureido)-2(R)-hydroxypropylamid

4. N-(2R-hydroxy—3-((3-metylbutyl)metylsulfonyl)amino)-

-1S-(fenylmetyl)propy1)2S-((2-chinolínkarbonyl)-amino) butándiamid

5. (2S,3S,5S)-5-(N-((N-metyl-N-((2-izopropyl-4-oxazolyl) metyl)amino)karbonyl)valinyl)amino-2-(N-((5-tiazolyl) metoxykarbonyl)amino) -1,6-difenyl-3-hydroxyhexán

6. (R)-N-terc.-butyl-3-((2S,3S)-2-hydroxy-3-N-((R)2-N-(izochinolín-5-yl-oxyacetyl)amino-3-metyltiopropanoyl)amino-4-fenylbutanoyl) -5,5-dimetyl-l,3tiazolidin-4-karboxamid

7. Tetrahydrofurán-3-yl-ester kyseliny (3-[4-aminobenzénsulfonyl)-izobutyl-amino]-l-benzyl-2-hydroxypropyl} -karbamovej

8. (3S,6R)-3-(a-etylbenzyl)-6-(a-etylfenetyl)-4-hydroxy2H-pyrán-2-ón (VB 11 478, PCT WO 94/11361)

9. N-[5-L-[N-(2-chinolínkarbonyl)-L-asparginyl]amino-

-(4R,3S))-epoxy-6-fenyl-hexanoyl]-izoleucín

10. N-terc.-butyl-1-[2-(R)-hydroxy-4-fenyl)-3(S)-[[N-(2-chinolinkarbonyl)asparaginyl]amino]buty1-4(R)- (fenyltio)piperidin-2(S)-karboxamid

11. [3'' ¹S-(3’¹'R*,4 'S*]-N-[ľ-0X0-1'-(3’'-[ľ' '-OXO-

-2'''-aza-3'''-fenylmetyl-4'''-hydroxy-5'''-(2'''-N-terc.butylkarbamido)feny1]pentyl-4¹¹-metyl)-1,2,3,4-tetrahydroizochinolín

12. Terc.-butylamid kyseliny 2-[2-hydroxy-3-(3-hydroxy-2-metyl-benzoylamino)-4-fenylsulfonylbutyl]-dekahydro-izochinolín-3-karboxylovej

13. 2H-1,4-diazepín-2-ón,hexahydro-6-hydroxy-l,3,4,7tetrakis(fenylmetyl)-, [3S'-3.a,6.β,7.β] na použitie ako liečivá pri liečení AIDS-, prípadne HlV-infekcií.

Úplne obzvlášť výhodná je kombinácia S-4-izopropoxy39 karbonyl-6-metoxy-3-metyltio-metyl)-3,4-dihydro-chinazolín-2(lH) -tiónu vzorca A

a (S)-N-[(aS)-a-[(ÍR)—2—[((3S-4aS,8aS)-3-( terc.-butylkarbamoyl) oktahydro-2(1H)-izochinolinyl)-1-hydroxyetyl)-fenetyl-2-chinaldimido]-sukcínamidu (Saquinavir) vzorca B

na použitie pri ošetrení AIDS, prípadne HlV-infekcií.

Chinoxalíny všeobecných vzorcov I a la sú známe (pozri EP 509 398 Al). Rovnako tak sú známe vyššie uvedené inhibítory proteáz (pozri EP 432 695 A2, EP 569 083 Al, EP 541 168 Al, PCT WO 92/08688 Al, PCT WO 92/08701 Al, PCT WO 92/08700 Al, PCT WO 94/04492, PCT WO 94/14436, PCT WO 94/11361, EP 601 486 A,

EP 560 268 A, EP 609 625 A a PCT WO 94/08977).

Použitie kombinácie týchto zlúčenín poskytuje pri ošetrení ochorení, indukovaných retrovírusmi, obzvlášť indukovaných HIV, výhody v porovnaní s monoterapiou jednotlivými zlúčeninami. Výhodné a silnejšie pôsobiace použitie kombinácie týchto zlúčenín na ošetrenie AIDS alebo HlV-infekcií je dané hlavne synergickým antivirálnym účinkom, ale prídavné tiež nezmenenou znášanlivosťou kombinácii v oblasti toxicity, substancii v buniek v porovnaní s hodnotou Pre iné kombinácie je známe, s Gancioclovirusom, že pri k synergickej toxicite (pozri M. Agents Chemotherapy (1991), 35, pričom prežíva 50 % tox-50 jednotlivých komponentov, napríklad pre AZT v kombinácii použití kombinácie dochádza N. Prichard a kol., Antimicrob. 1060 - 1065).

Znížená účinná dávka, ktorá je daná použitím kombinácie substancií na ošetrenie, znižuje okrem toho pravdepodobnosť vytvorenia rezistentných vírusových izolátov.

Vynález zahrňuje kombináciu dvoch tried zlúčenín, totiž HIV reverznej transkriptázy a HIV proteázy pre prevenciu a ošetrenie infekcií HIV, ako i pre ošetrenie HIV indukovaných ochorení, ako je AIDS Related Complex (ARC) alebo AIDS.

Príklady vyhotovenia vynálezu

HIV-infekcia v bunečnej kultúre

HIV-test sa vykonáva s modifikáciami podlá metódy Pauwelsa a kol. (pozri Journal of Virological Methods, 20 (1988), 309 - 321).

Normálne ludské krvné lymfocyty (PBL) sa obohatia pomocou Ficoll-Hypaque a v RPMI 1640, 20 % fetálnom telacom sére, sa stimulujú pomocou fytemaglutinínom (90 μg/ml) a interleukínom 2 (40 U/ml). Pre infekciu infekčným HIV sa PBL peletujú a bunečné pelety sa potom suspendujú v 1 ml HI-vírusovom roztoku pre adsorpciu a inkubujú sa po bodu jednej hodiny pri teplote 37 ’C.

Vírusoadsorpčný roztok sa centrifuguje a infikované bunečné pelety sa vyberú do rastového média tak, aby sa dosiahlo 1 x 10⁵buniek na jeden ml. Takto infikované bunky sa pipetujú do misiek mikrotitračnej dosky s 96 miskami v množstve 1 x 10⁴ buniek na misku.

Alternatívne sa namiesto PBL použijú pre antivirálny test bunky H9.

Testovanie kombinatorického účinku testovaných substancií sa vykonáva pomocou Schachbrett - titrácie (Chequerboardtitration).

Prvý vertikálny rad mikrotitračnej dosky obsahuje iba rastové médium a bunky, ktoré nie sú infikované, ale inak boli spracované ako je vyššie uvedené (bunečná kontrola). Druhý vertikálny rad mikrotitračnej dosky obsahuje iba HlV-infikované bunky (vírusová kontrola). Ostatné misky obsahujú zlúčeniny podlá predloženého vynálezu, samotné alebo v zodpovedajúcich kombináciách, v rôznych koncentráciách, vychádzajúc od misiek tretieho vertikálneho radu mikrotitračnej dosky, v ktorej je v druhom kroku d’alej riedená (50 μΐ objemu na misku). Kvôli kombinácii sa zlúčeniny druhej substancie pripravia na separátnej mikrotitračnej doske s 96 miskami a potom sa napipetujú na pripravenú prvú mikrotitračnú dosku. Na to sa dá vždy 100 μΐ pripravených HlV-infikovaných buniek (s.o.). Tým sa pokryjú testované koncentrácie v oblasti asi 10 až 50 násobne nad a pod IC₅₀ koncentráciou.

Testované vsádzky sa tak dlho inkubujú pri teplote 37 C, až v neošetrenej kontrole je mikroskopicky preukázateľná pre HIV typická tvorba syncytií na hostitelských bunkách (medzi 3. a 6.

dňom po infekcii). V neošetrenej vírusovej kontrole rezultuje za týchto testovacích podmienok asi 20 až 50 syncytií, zatial čo neošetrená bunečná kontrola nemá žiadne syncytie. Prebytky mikrotitračnej dosky sa potom odoberú a skúmajú sa pomocou

HlV-špecifického ELISA-testu na HlV-špecifický antigén (Vironostika HIV Antigén, Organon Teknika).

Inhibičné hodnoty sa prepočítajú podía Cut-Off-hodnôt zo zodpovedajúcich bunečných, pripadne vírusových kontrol, prípadne inertných testovaných kontrol v percentách (% inhibičnéj hodnoty) a hodnoty IC₅₀ ^sa získajú ako koncentrácie ošetrených a infikovaných buniek, pri ktorých je 50 % vírus - špecifického antigénu potlačené ošetrením skúšanými zlúčeninami. Na analýzu synergického účinku zlúčenín sa zisťujú diferenčné hodnoty vypočítaných a zmeraných inhibičných hodnôt každej kombinácie (Prichard, M. N. a kol., Antimicrob. Agents Chemoth. (1993), 37, 540 - 545).

Diferenčná hodnota > 0 znamená, že dochádza k synergickému účinku. Dosiahnu sa napríklad výsledky, uvedené v nasledujúcej tabulke:

Tabulka 1 Diferenčná tabuíka pre vypočítaný a zmeraný účinok Saquinavírusu (B) s príkladom vzorca (A)

Príkl. vzorca (A) nm	50	25	12	6	3	1.5	0.7
Saquinavírus (B) nm
50	0	0	0	13	32	30	16
25	0	0	0	29	49	20	3
12	0	0	0	37	40	0	0
6	0	0	0	32	57	23	0
3	0	0	0	27	0	0	0

V koncentračnom rozmedzí 0,7 až 6 nM príkladu vzorca (A) so 6 až 50 nM proteázového inhibítora (B) rezultuje synergický účinok kombinácie.

Na meranie synergickej toxicity zlúčenín sa skúšajú koncentrácie substancií s hodnotou tox-50 jednotlivých zlúčenín a mikroskopicky sa skúšajú bunečné toxické vlastnosti, prípadne sa vykonáva vitálne farbenie trypanovou modrou. Žiadna zo skúšaných kombinácií nevykazuje synergickú toxicitu.

Prekvapujúco bolo zistené, že použitím kombinácie zlúčenín sa dosiahne synergický účinok na HIV. Toto je napríklad ukázané na kombinačnej štúdii derivátu chinoxalínu so Saquinavírusom (tab. 1).

Kombinácia podlá predloženého vynálezu slúži na liečenie a profylaxiu ochorení, vyvolaných retrovirusmi, v humánnej a veterinárnej medicíne.

Ako indikačné oblasti v humánnej medicíne je možné napríklad uviesť:

1. Liečenie a profylaxiu ludských retroviráIných infekcií.

2. Liečenie a profylaxiu ochorení spôsobených vírusom HIV I,(vírus humánnej imunodeficiencie, prv uvádzaný HTLV III/LAV) t.j. AIDS a s tým asociovaných štádií, ako je ARC (AIDS Related Complex) a LAS (Lymphadenophatie - Syndróm), ako i týmto vírusom spôsobeného oslabenia imunity a encefalopatie.

3. Liečenie alebo profylaxiu HTLV-I infekcie alebo HTLV-II infekcie.

4. Liečenie alebo profylaxiu nosičov AIDS (stav prenášača AIDS).

Ako indikačné oblasti vo veterinárnej medicíne je možné napríklad uviesť:

infekcie spôsobené:

a) Maedivisna (u oviec a kôz)

b) progresívnym Pneumoniavírusom (PPV) (u oviec a kôz)

c) vírusom Caprine arthritis encephalitis (u oviec a kôz)

d) vírusom Zwoegerziekte (u oviec)

e) infekčným vírusom anémie (u koní)

f) infekciou vírusom mačacej leukémie

g) infekciou vírusom mačacej imunodeficiencie (FIV)

h) infekciou vírusom opičej imunodeficiencie (SIV).

Výhodné sú z indikačných oblastí v humánnej medicíne vyššie uvedené body 2, 3 a 4.

Predmetom predloženého vynálezu sú ďalej farmaceutické prostriedky, ktoré okrem netoxických, inertných a farmaceutický vhodných nosičov obsahujú jednu alebo niekoľko zlúčenín všeobecných vzorcov I/Ia v kombinácii s niektorým z uvedených inhibítorov proteáz, alebo niektorej z jednej alebo niekoľkých zlúčenín všeobecných vzorcov I/Ia a niektorej z uvedených inhibítorov proteáz zostávajúcich, ako i spôsobu výroby týchto prostriedkov, obzvlášť kombinácie skúšaných zlúčenín.

Účinné látky všeobecného vzorca I a la a inhibítory proteáz by mali byť vo vyššie uvedených farmaceutických prostriedkoch prítomné výhodne v koncentrácii asi 0,1 až 99,5 % hmotnostných, obzvlášť 0,5 až 95 % hmotnostných celkovej zmesi.

Vyššie kombinácie inhibítorov uvedené farmaceutické prostriedky môžu okrem zlúčenín všeobecných vzorcov I/Ia a uvedených proteáz obsahovať tiež ďalšie farmaceutický účinné látky.

Výroba vyššie uvedených farmaceutických prostriedkov prebieha bežnými spôsobmi pomocou známych metód, napríklad miešaním účinnej látky alebo účinných látok s nosičom alebo nosičmi.

Všeobecne sa ako v humánnej, tak aj vo veterinárnej medicíne ukázalo ako výhodné, keď sa kvôli dosiahnutiu požadovaného účinku účinná látka alebo účinné látky podlá predloženého vynálezu aplikujú v celkovom množstve asi 0,5 až asi 500, výhodne 1 až 100 mg/kg telesnej hmotnosti za 24 hodín, prípadne vo forme viacerých jednotlivých dávok. Jednotlivá dávka obsahuje účinnú látku alebo účinné látky výhodne v množstve asi 1 až asi 80, obzvlášť 1 až 30 mg/kg telesnej hmotnosti. Môže však byť potrebné od uvedených dávok ustúpiť a síce v závislosti od druhu a telesnej hmotnosti spracovávaného objektu, od druhu a závažnosti ochorení, od druhu prípravku a aplikácie liečiva, ako i od časového obdobia a intervalu, počas ktorého podávanie prebieha.

Claims

PATENTOVÉ NÁROKY

1. Liečivo, obsahujúce v kombinácii jeden alebo niekoľko inhibítorov proteáz a jeden alebo niekoľko chinoxalínov všeobecného vzorca I ako i jeho tautomérne formy la (la) v ktorých n znamená číslo 0, 1, 2, 3 alebo 4, znamená nezávisle od seba atóm fluóru, chlóru, brómu alebo jódu, trifluórmetylová skupinu, trifluórmetoxyskupinu,

- 47 hydroxyskupinu, alkylovú skupinu s 1 až 8 uhlíkovými atómami, cykloalkylovú skupinu s 5 až 8 uhlíkovými atómami, alkoxyskupinu s 1 až 6 uhlíkovými atómami, alkoxyalkoxyskupinu s 1 až 6 uhlíkovými atómami v prvom alkoxyle a s 1 až 4 uhlíkovými atómami v druhom alkoxyle, alkyltioskupinu s 1 až alkylsulf inylovú skupinu alkylsulfonylovú skupinu

6 uhlíkovými až 6 uhlíkovými až 6 uhlíkovými atómami, atómami, atómami, nitroskupinu, aminoskupinu, azidoskupinu, alkylaminoskupinu s 1 až 6 uhlíkovými atómami, dialkylaminoskupinu s 1 až 6 uhlíkovými atómami v každom alkyle, piperidinoskupinu, morfolinoskupinu, 1-pyrolidinylovú skupinu, 4-metylpiperazinylovú skupinu, tiomorfolinoskupinu, imidazolylovú skupinu, triazolylovú skupinu, tetrazolylovú skupinu, acylovú skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atómami, acyloxyskupinu s 1 až 6 uhlíkovými atómami, acylaminoskupinu s 1 až 6 uhlíkovými atómami, kyanoskupinu, karbamoylovú skupinu, karboxyskupinu, alkyloxykarbonylovú skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atómami v alkyle, hydroxysulfonylovú skupinu alebo sulfamoylovú skupinu, alebo znamená jedným až šiestimi navzájom nezávislými zvyškami R substituovanú fenylovú, fenoxylovú, fenoxykarbonylovú, fenyltio-, fenylsulfinylovú, fenylsulfonylovú, fenoxysulfonylovú, fenylsulfonyloxy-, anilinosulfonylovú, fenylsulfonylamínovú, benzoylovú, 2-pyridylovú, 3-pyridylovú alebo

4-pyridylovú skupinu, pričom

R⁶ znamená atóm fluóru, chlóru, brómu alebo jódu, trifluórmetylovú skupinu, trifluórmetoxyskupinu, nitroskupinu, aminoskupinu, azidoskupinu, alkylovú skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atómami, cykloalkylovú skupinu s 3 až 8 uhlíkovými atómami, alkoxyskupinu s 1 až 6 uhlíkovými atómami, alkyltioskupinu s 1 až 6 uhlíkovými atómami, alkylsulfinylovú skupinu s 1 až 6 uhlíkovými uhlíkovými uhlíkovými atómami, alkylsulfonylovú skupinu s 1 až 6 atómami, alkylaminoskupinu s 1 až 6 atómami, dialkylaminoskupinu s 1 až 6 uhlíkovými atómami v každom alkyle, alkyloxykarbonylovú skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atómami v alkyle, fenylovú skupinu, fenoxyskupinu,
2-pyridylovú skupinu,
3-pyridylovú skupinu alebo 4-pyridylovú skupinu, a r5 môžu byt rovnaké alebo rôzne a nezávisle od seba znamenajú vodíkový atóm, hydroxyskupinu, alkoxyskupinu s 1 až 6 uhlíkovými atómami, aryloxyskupinu, acyloxyskupinu s 1 až 6 uhlíkovými atómami, kyanoskupinu, aminoskupinu, alkylaminoskupinu s 1 až 6 uhlíkovými atómami, dialkylaminoskupinu s 1 až 6 uhlíkovými atómami v každom alkyle, arylaminoskupinu, acylaminoskupinu s 1 až 6 uhlíkovými atómami, alkylovú skupinu s 1 až 8 uhlíkovými atómami, prípadne substituovanú atómom fluóru, chlóru, brómu alebo jódu, kyanoskupinou, aminoskupinou, merkaptoskupinou, hydroxyskupinou, acyloxyskupinou s 1 až 6 uhlíkovými atómami, benzoyloxyskupinou, benzyloxyskupinou, fenoxyskupinou, alkoxyskupinou s 1 až 6 uhlíkovými atómami, alkylaminoskupinou s 1 až 6 uhlíkovými atómami, dialkylaminoskupinou s 1 až 6 i alkyltioskupinou alkylsulfonylovou fenylsulfonylovou uhlíkovými s 1 skupinou skupinou, až v každom uhlíkovými 6 uhlíkovými alkyle, atómami, atómami, atómami

1 až oxoskupinou, tioxoskupinou, karboxyskupinou alebo karbamoylovou skupinou, alkenylovú skupinu s 2 až 8 uhlíkovými atómami, prípadne substituovanú atómom fluóru, chlóru, brómu alebo jódu, kyanoskupinou, aminoskupinou, merkaptoskupinou, hydroxyskupinou, acyloxyskupinou s 1 až 6 uhlíkovými atómami, benzoyloxyskupinou, benzyloxyskupinou, fenoxyskupinou, alkoxyskupinou s 1 až 6 uhlíkovými atómami, alkylaminoskupinou s 1 až 6 uhlíkovými atómami, dialkylaminoskupinou s 1 až 6 uhlíkovými atómami v každom alkyle, alkyltioskupinou s 1 až 6 uhlíkovými atómami, alkylsulfonylovou skupinou s 1 až 6 uhlíkovými atómami, fenylsulfonylovou skupinou, oxoskupinou, tioxoskupinou, karboxyskupinou alebo karbamoylovou skupinou, allenylovú skupinu s 3 až 8 uhlíkovými atómami, prípadne substituovanú atómom fluóru, chlóru alebo brómu, alebo hydroxyskupinou, alkoxyskupinou s 1 až 4 uhlíkovými atómami, oxoskupinou alebo fenylovou skupinou, alkinylovú skupinu s 3 až 8 uhlíkovými substituovanú atómom fluóru, chlóru, kyanoskupinou, aminoskupinou, hydroxyskupinou, acyloxyskupinou atómami, benzoyloxyskupinou, fenoxyskupinou, alkoxyskupinou s 1 alkylaminoskupinou s 1 dialkylaminoskupinou s 1 až alkyle, alkyltioskupinou s alkylsulfonylovou skupinou fenylsulfonylovou karboxyskupinou alebo až až 6 atómami, prípadne brómu alebo jódu, merkaptoskupinou, až 6 uhlíkovými benzyloxyskupinou, uhlíkovými atómami, uhlíkovými uhlíkovými atómami až 6 uhlíkovými až atómami, v každom atómami, 1 až 6 uhlíkovými atómami, oxoskupinou, tioxoskupinou, s

skupinou, karbamoylovou skupinou, cykloalkylovú skupinu s 3 až 8 uhlíkovými atómami, prípadne substituovanú atómom fluóru, chlóru, brómu alebo jódu, kyanoskupinou, aminoskupinou, hydroxyskupinou, acyloxyskupinou s atómami, benzoyloxyskupinou, merkaptoskupinou,

1 až 6 uhlíkovými benzyloxyskupinou, fenoxyskupinou, alkoxyskupinou s 1 až 6 uhlíkovými atómami, alkylaminoskupinou s 1 až 6 uhlíkovými atómami, dialkylaminoskupinou s 1 až 6 uhlíkovými atómami v každom alkyle, alkyltioskupinou s 1 až 6 uhlíkovými atómami, alkylsulfonylovou skupinou s 1 až 6 uhlíkovými atómami, fenylsulfonylovou skupinou, oxoskupinou, tioxoskupinou, karboxyskupinou alebo karbamoylovou skupinou, cykloalkenylovú skupinu s 3 až 8 uhlíkovými atómami, pripadne substituovanú atómom fluóru, chlóru, brómu alebo jódu, kyanoskupinou, aminoskupinou, merkaptoskupinou, hydroxyskupinou, acyloxyskupinou s 1 až 6 uhlíkovými atómami, benzoyloxyskupinou, benzyloxyskupinou, fenoxyskupinou, alkoxyskupinou s 1 až 6 uhlíkovými atómami, alkylaminoskupinou s 1 až 6 uhlíkovými atómami, dialkylaminoskupinou s 1 až 6 uhlíkovými atómami v každom alkyle, alkyltioskupinou s 1 až 6 uhlíkovými atómami, alkylsulfonylovou skupinou s 1 až 6 uhlíkovými atómami, fenylsulfonylovou skupinou, oxoskupinou, tioxoskupinou, karboxyskupinou alebo karbamoylovou skupinou, cykloalkylalkylovú skupinu s 3 až 8 uhlíkovými atómami v cykloalkyle a s 1 až 4 uhlíkovými atómami v alkyle, prípadne substituovanú atómom fluóru, chlóru, brómu alebo jódu, kyanoskupinou, aminoskupinou, merkaptoskupinou, hydroxyskupinou, acyloxyskupinou s 1 až 6 uhlíkovými atómami, benzoyloxyskupinou, benzyloxyskupinou, fenoxyskupinou, alkoxyskupinou s 1 až 6 uhlíkovými atómami, alkylaminoskupinou s 1 až 6 uhlíkovými atómami, dialkylaminoskupinou s 1 až 6 uhlíkovými atómami v každom alkyle, alkyltioskupinou s 1 až 6 uhlíkovými atómami, alkylsulfonylovou skupinou s 1 až 6 uhlíkovými atómami, fenylsulfonylovou skupinou, oxoskupinou, tioxoskupinou, karboxyskupinou alebo karbamoylovou skupinou, cykloalkenylalkylovú skupinu s 3 až 8 uhlíkovými atómami v cykloalkenyle a s 1 až 4 uhlíkovými atómami v alkyle, prípadne substituovanú atómom fluóru, chlóru, brómu alebo jódu, kyanoskupinou, aminoskupinou, merkaptoskupinou, hydroxyskupinou, acyloxyskupinou s 1 až 6 uhlíkovými atómami, benzoyloxyskupinou, benzyloxyskupinou, fenoxyskupinou, alkoxyskupinou s 1 až 6 uhlíkovými atómami, alkylaminoskupinou s 1 až 6 uhlíkovými atómami, dialkylaminoskupinou s 1 až 6 uhlíkovými atómami v každom alkyle, alkyltioskupinou s 1 až 6 uhlíkovými atómami, alkylsulfonylovou skupinou s 1 až 6 uhlíkovými atómami, fenylsulfonylovou skupinou, oxoskupinou, tioxoskupinou, karboxyskupinou alebo karbamoylovou skupinou, alkylkarbonylovú skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atómami v alkyle, prípadne substituovanú atómom fluóru, chlóru, brómu alebo jódu, kyanoskupinou, aminoskupinou, merkaptoskupinou, hydroxyskupinou, acyloxyskupinou s 1 až 6 uhlíkovými atómami, benzoyloxyskupinou, benzyloxyskupinou, fenoxyskupinou, alkoxyskupinou s 1 až 6 uhlíkovými atómami, alkylaminoskupinou s 1 až 6 uhlíkovými atómami, dialkylaminoskupinou s 1 až 6 uhlíkovými atómami v každom alkyle, alkyltioskupinou s 1 až 6 uhlíkovými atómami, alkylsulfonylovou skupinou s 1 až 6 uhlíkovými atómami, fenylsulfonylovou skupinou, oxoskupinou, tioxoskupinou, karboxyskupinou alebo karbamoylovou skupinou, alkenylkarbonylovú skupinu s 2 až 8 uhlíkovými atómami v alkenyle, prípadne substituovanú atómom fluóru, chlóru alebo brómu, hydroxyskupinou, alkoxyskupinou s 1 až 4 uhlíkovými atómami, oxoskupinou alebo fenylovou skupinou, cykloalkylkarbonylovú skupinu s 3 až 8 uhlíkovými atómami v cykloalkyle, prípadne substituovanú atómom fluóru alebo chlóru, hydroxyskupinou, alkoxyskupinou s 1 až 4 uhlíkovými atómami, oxoskupinou alebo fenylovou skupinou, cykloalkenylkarbonylovú skupinu s 5 až 8 uhlíkovými atómami v cykloalkenyle, prípadne substituovanú atómom fluóru alebo chlóru, hydroxyskupinou, alkoxyskupinou s 1 až 4 uhlíkovými atómami, oxoskupinou alebo fenylovou skupinou, cykloalkylalkylkarbonylovú skupinu s 3 až 8 uhlíkovými atómami v cykloalkyle a s 1 až 3 uhlíkovými atómami v alkyle, prípadne substituovanú atómom fluóru alebo chlóru, hydroxyskupinou, alkoxyskupinou s 1 až 4 uhlíkovými atómami, oxoskupinou alebo fenylovou skupinou, cykloalkenylalkylkarbonylovú skupinu s 5 až 6 uhlíkovými atómami v cykloalkenyle a s 1 až 3 uhlíkovými atómami v alkyle, prípadne substituovanú atómom fluóru alebo chlóru, hydroxyskupinou, alkoxyskupinou s 1 až 4 uhlíkovými atómami, oxoskupinou alebo fenylovou skupinou, alkyloxykarbonylovú skupinu s 1 až 8 uhlíkovými atómami v alkyle, prípadne substituovanú atómom fluóru, chlóru alebo brómu, hydroxyskupinou, alkoxyskupinou s 1 až 4 uhlíkovými atómami, alkylaminoskupinou s 1 až 4 uhlíkovými atómami, dialkylaminoskupinou s 1 až 4 uhlíkovými atómami v každom alkyle alebo alkyltioskupinou s 1 až 4 uhlíkovými atómami, alkenyloxykarbonylovú skupinu s 2 až 8 uhlíkovými atómami v alkenyle, prípadne substituovanú atómom fluóru alebo chlóru, hydroxyskupinou, alkoxyskupinou s 1 až 4 uhlíkovými atómami, oxoskupinou alebo fenylovou skupinou, alkinyloxykarbonylovú skupinu s 2 až 8 uhlíkovými atómami v alkinyle, prípadne substituovanú atómom fluóru alebo chlóru, hydroxyskupinou, alkoxyskupinou s 1 až 4 uhlíkovými atómami, oxoskupinou alebo fenylovou skupinou, alkyltiokarbonylovú skupinu s 1 až 8 uhlíkovými atómami v alkyle, prípadne substituovanú atómom fluóru alebo chlóru, hydroxyskupinou, alkoxyskupinou s 1 až 4 uhlíkovými atómami, oxoskupinou alebo fenylovou skupinou, alkenyltiokarbonylovú skupinu s 2 až 8 uhlíkovými atómami v alkenyle, prípadne substituovanú atómom fluóru alebo chlóru, hydroxyskupinou, alkoxyskupinou s 1 až 4 uhlíkovými atómami, oxoskupinou alebo fenylovou skupinou, alkylaminokarbonylovú skupinu s 1 až 8 uhlíkovými atómami v alkyle a dialkylaminokarbonylovú skupinu s 1 až 8 uhlíkovými atómami v každom alkyle, prípadne substituovanú atómom fluóru alebo chlóru, hydroxyskupinou, alkoxyskupinou s 1 až 4 uhlíkovými atómami, oxoskupinou alebo fenylovou skupinou, pyrolidín-l-ylovú skupinu, morfolinoskupinu, piperidinoskupinu, piperazinylovú skupinu alebo 4-metylpiperazín-l-ylkarbonylovú skupinu, prípadne substituovanú alkylovou skupinou s 1 až 4 uhlíkovými atómami, acylovou skupinou s 1 až 4 uhlíkovými atómami, alkenylovou skupinou s 2 až 6 uhlíkovými atómami, oxoskupinou, tioxoskupinou, karboxyskupinou alebo fenylovou skupinou, alkenylaminokarbonylovú skupinu s 2 až 8 uhlíkovými atómami v alkenyle a dialkenylaminokarbonylovú skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atómami v každom alkenyle, prípadne substituovanú atómom fluóru alebo chlóru, hydroxyskupinou, alkoxyskupinou s 1 až 4 uhlíkovými atómami, oxoskupinou alebo fenylovou skupinou, alkylsulfonylovú skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atómami, prípadne substituovanú atómom fluóru alebo chlóru, hydroxyskupinou, alkoxyskupinou s 1 až 4 uhlíkovými atómami, oxoskupinou alebo fenylovou skupinou, alkenylsulfonylovú skupinu s 2 až 6 uhlíkovými atómami, prípadne substituovanú atómom fluóru alebo chlóru, hydroxyskupinou, alkoxyskupinou s 1 až 4 uhlíkovými atómami, oxoskupinou alebo fenylovou skupinou, alebo jedným až piatimi navzájom nezávislými zvyškami R⁶substituovanú arylovú, arylkarbonylovú, aryl (tiokarbonylovú), (aryltio)karbonylovú, (aryltio) tiokarbonylovú, aryloxykarbonylovú, arylaminokarbonylovú, (arylamino) tiokarbonylovú, arylalkylaminokarbonylovú, arylsulfonylovú, arylalkylovú, arylalkenylovú, arylalkinylovú, arylalkylkarbonylovú, arylalkenylkarbonylovú, arylalkoxykarbonylovú alebo aryl(alkyltioJkarbonylovú skupinu, pričom alkylový zvyšok môže obsahovať vždy 1 až 5 uhlíkových atómov a R⁶ má vyššie uvedený význam, alebo jedným až troma navzájom nezávislými zvyškami R⁶substituovanú heteroarylovú, heteroarylalkylovú, hetero arylalkenylovú, heteroarylalkylkarbonylovú, alkenylkarbonylovú, heteroaryloxykarbonylovú, tio)karbonylovú, heteroarylaminokarbonylovú, heteroaryl(heteroarylheteroarylalkoxykarboxylovú, heteroaryl(alkyltio)karbonylovú alebo heteroarylalkylaminokarbonylovú skupinu, pričom alkylový zvyšok môže obsahovať vždy 1 až 3 uhlíkové atómy,

R³ a R⁴ sú rovnaké alebo rôzne a nezávisle od seba znamenajú vodíkový atóm, alkylovú skupinu s 1 až 8 uhlíkovými atómami, prípadne substituovanú atómom fluóru alebo chlóru, hydroxyskupinou, aminoskupinou, merkaptoskupinou, acyloxyskupinou s 1 až 4 uhlíkovými atómami, benzoyloxyskupinou, benzyloxyskupinou, fenoxyskupinou, alkoxyskupinou s 1 až 4 uhlíkovými atómami, alkylaminoskupinou s 1 až 4 uhlíkovými atómami, dialkylaminoskupinou s 1 až 4 uhlíkovými atómami v každom alkyle, alkyltioskupinou s 1 až 4 uhlíkovými atómami, alkylsulfonylovou skupinou s 1 až 4 uhlíkovými atómami, alkylsulfinylovou skupinou s 1 až 4 uhlíkovými atómami, karboxyskupinou alebo karbamoylovou skupinou, alkenylovú skupinu s 2 až 8 uhlíkovými atómami, prípadne substituovanú atómom fluóru alebo chlóru, hydroxyskupinou, aminoskupinou, merkaptoskupinou, acyloxyskupinou s 1 až 4 uhlíkovými atómami, benzoyloxyskupinou, benzyloxyskupinou, fenoxyskupinou, alkoxyskupinou s 1 až 4 uhlíkovými atómami, alkylaminoskupinou s 1 až 4 uhlíkovými atómami, dialkylaminoskupinou s 1 až 4 uhlíkovými atómami v každom alkyle, alkyltioskupinou s 1 až 4 uhlíkovými atómami, alkylsulfonylovou skupinou s 1 až 4 uhlíkovými atómami, alkylsulfinylovou skupinou s 1 až 4 uhlíkovými atómami, karboxyskupinou alebo karbamoylovou skupinou, cykloalkylovú skupinu s 3 až 8 uhlíkovými atómami, prípadne substituovanú atómom fluóru alebo chlóru, hydroxyskupinou, aminoskupinou, merkaptoskupinou, acyloxyskupinou s 1 až 4 uhlíkovými atómami, benzoyloxyskupinou, benzyloxyskupinou, fenoxyskupinou, alkoxyskupinou s 1 až 4 uhlíkovými atómami, alkylaminoskupinou s 1 až 4 uhlíkovými atómami, dialkylaminoskupinou s 1 až 4 uhlíkovými atómami v každom alkyle, alkyltioskupinou s 1 až 4 uhlíkovými atómami, alkylsulfonylovou skupinou s 1 až 4 uhlíkovými atómami, alkylsulfinylovou skupinou s 1 až 4 uhlíkovými atómami, karboxyskupinou alebo karbamoylovou skupinou, cykloalkenylovú skupinu s 3 až 8 uhlíkovými atómami, prípadne substituovanú atómom fluóru alebo chlóru, hydroxyskupinou, acyloxyskupinou s benzoyloxyskupinou, alkoxyskupinou s aminoskupinou, merkaptoskupinou,

1 až 4 uhlíkovými atómami, benzyloxyskupinou, fenoxyskupinou,

1 až 4 uhlíkovými atómami, alkylaminoskupinou s 1 až 4 uhlíkovými atómami, dialkylaminoskupinou s 1 až 4 uhlíkovými atómami v každom alkyle, alkyltioskupinou s 1 až 4 uhlíkovými atómami, alkylsulfonylovou skupinou s 1 až 4 uhlíkovými atómami, alkylsulfinylovou skupinou s 1 až 4 uhlíkovými atómami, karboxyskupinou alebo karbamoylovou skupinou, alebo až piatimi navzájom nezávislými zvyškami R⁶substituovanú arylovú, arylalkylovú, heteroarylovú alebo heteroarylalkylovú skupinu, pričom alkylový zvyšok môže obsahovať 1 až 3 uhlíkové atómy a R® má vyššie uvedený význam, alebo

R³ a R⁴ alebo R³ a R⁵ môžu byť d’alej tiež časťou nasýteného alebo nenasýteného karbocyklického alebo heterocyklického kruhu s 3 až 8 uhlíkovými atómami, ktorý môže byť prípadne substituovaný atómom fluóru alebo chlóru, hydroxyskupinou, aminoskupinou, alkylovou skupinou s 1 až 6 uhlíkovými atómami, alkenylovou skupinou s 2 až 6 uhlíkovými atómami, alkinylovou skupinou s 2 až 6 uhlíkovými atómami, acyloxyskupinou, benzoyloxyskupinou, alkoxyskupinou s 1 až 6 uhlíkovými atómami, oxoskupinou, tioxoskupinou, karboxyskupinou, karbamoylovou skupinou alebo fenylovou skupinou, a

X znamená atóm kyslíka, síry alebo selénu alebo substituovaný dusík N-R², pričom R² môže mať vyššie uvedený význam, s výnimkou zlúčenín, v ktorých znamená R³ a R⁴ súčasne vodíkový atóm a zlúčenín, v ktorých R² a R⁵ znamená vodíkový atóm a R³a/alebo R⁴ znamená aralkylovú skupinu a zlúčenín, v ktorých X znamená kyslíkový atóm a R² a R⁵ vodíkový atóm.

2. Liečivo podlá nároku 1, obsahujúce jeden alebo niekoľko chinoxalínov všeobecného vzorca I a la, v ktorých n znamená číslo 0, 1, 2 alebo 3,

R¹ znamená nezávisle od seba atóm fluóru, chlóru alebo brómu, trifluórmetylovú skupinu, trifluórmetoxyskupinu, hydroxyskupinu, alkylovú skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atómami, cykloalkylovú skupinu s 5 až 6 uhlíkovými atómami, alkoxyskupinu s 1 až 4 uhlíkovými atómami, alkoxyalkoxyskupinu s 1 až 4 uhlíkovými atómami v prvom i v druhom alkoxyle, alkyltioskupinu s 1 až 4 uhlíkovými atómami, alkylsulfinylovú skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atómami, alkylsulfonylovú skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atómami, nitroskupinu, aminoskupinu, alkylaminoskupinu s 1 až 4 uhlíkovými atómami, dialkylaminoskupinu s 1 až 4 uhlíkovými atómami v každom alkyle, piperidinoskupinu, morfolinoskupinu, 1-pyrolidinylovú skupinu,
4-metylpiperazinylovú skupinu, tiomorfolinoskupinu, imidazolylová skupinu, acylovú skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atómami, acyloxyskupinu s 1 až 4 uhlíkovými atómami, acylaminoskupinu s 1 až 4 uhlíkovými atómami, kyanoskupinu, karbamoylovú skupinu, karboxyskupinu, alkyloxykarbonylovú skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atómami v alkyle, hydroxysulfonylovú skupinu alebo sulfamoylovú skupinu, alebo až šiestimi fenylovú, fenylsulf inylovú, fenylsulfonyloxy-, benzoylovú, skupinu, navzájom nezávislými zvyškami R® fenoxylovú, znamená jedným substituovanú fenyltio-, fenoxysulfonylovú, fenylsulfonylamínovú, 3-pyridylová alebo 4-pyridylová fenoxykarbonylovú, fenylsulfonylovú, anilinosulfonylovú, 2-pyridylovú, pričom

R⁶ znamená atóm fluóru, trifluórmetylová skupinu, 1 alkylovú skupinu s cykloalkylovú skupinu alkoxyskupinu s alkyltioskupinu alkylsulfinylovú alkylsulfonylovú alkylaminoskupinu chlóru alebo brómu, nitroskupinu, aminoskupinu, 4 až až s

až až

4 až až až uhlíkovými

7 uhlíkovými uhlíkovými uhlíkovými

4 uhlíkovými

4 uhlíkovými uhlíkovými atómami, atómami, atómami, atómami, atómami, atómami, atómami, s 1 skupinu skupinu s 1 dialkylaminoskupinu s 1 až 4 uhlíkovými atómami v každom alkyle, alkyloxykarbonylovú skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atómami v alkyle, fenylovú skupinu alebo fenoxyskupinu,

R² znamená vodíkový atóm a

R⁵ znamená vodíkový atóm, aminoskupinu, hydroxyskupinu, kyanoskupinu, alkylovú skupinu s 1 až 8 substituovanú atómom fluóru, chlóru, kyanoskupinou, aminoskupinou, hydroxyskupinou, acyloxyskupinou atómami, benzoyloxyskupinou, fenoxyskupinou, alkoxyskupinou s 1 alkylaminoskupinou s 1 dialkylaminoskupinou s 1 až alkyle, alkyltioskupinou s oxoskupinou, karbamoylovou skupinou, tioxoskupinou, uhlíkovými atómami, prípadne brómu alebo jódu, merkaptoskupinou, až 4 uhlíkovými benzyloxyskupinou, uhlíkovými atómami, atómami, v každom atómami, i alebo

4 uhlíkovými až až 4 uhlíkovými atómami až 4 uhlíkovými karboxyskupinou alkenylovú skupinu s 2 až substituovanú atómom fluóru, chlóru, kyanoskupinou, aminoskupinou, hydroxyskupinou, acyloxyskupinou atómami, benzoyloxyskupinou, fenoxyskupinou, alkoxyskupinou s 1 alkylaminoskupinou s 1 dialkylaminoskupinou s 1 až alkyle, alkyltioskupinou s oxoskupinou, karbamoylovou skupinou, prípadne

8 uhlíkovými atómami, brómu alebo jódu, merkaptoskupinou, až 4 uhlíkovými benzyloxyskupinou, uhlíkovými atómami, atómami, každom atómami, alebo až tioxoskupinou, allenylovú skupinu s 3 alkinylovú skupinu s substituovanú atómom až

4 uhlíkovými uhlíkovými atómami v až 4 uhlíkovými ka rboxyskúp inou až 8 uhlíkovými atómami, prípadne brómu alebo jódu,

3 až 8 uhlíkovými atómami, fluóru, chlóru, kyanoskupinou, aminoskupinou, hydroxyskupinou, acyloxyskupinou s atómami, benzoyloxyskupinou, merkaptoskupinou,

1 až 4 uhlíkovými benzyloxyskupinou, fenoxyskupinou, alkoxyskupinou s 1 až 4 uhlíkovými atómami, alkylaminoskupinou s 1 až 4 uhlíkovými atómami, dialkylaminoskupinou s 1 až 4 uhlíkovými atómami v každom alkyle, alkyltioskupinou s 1 až 4 uhlíkovými atómami, oxoskupinou, tioxoskupinou, karboxyskupinou alebo karbamoylovou skupinou, cykloalkylovú skupinu s 3 až 8 uhlíkovými atómami, prípadne substituovanú atómom fluóru, chlóru, brómu alebo jódu, kyanoskupinou, aminoskupinou, hydroxyskupinou, acyloxyskupinou s atómami, benzoyloxyskupinou, merkaptoskupinou,

1 až 4 uhlíkovými benzyloxyskupinou, fenoxyskupinou, alkoxyskupinou s 1 až 4 uhlíkovými atómami, alkylaminoskupinou s 1 až 4 uhlíkovými atómami, dialkylaminoskupinou s 1 až 4 uhlíkovými atómami v každom alkyle, alkyltioskupinou s 1 až 4 uhlíkovými atómami, oxoskupinou, tioxoskupinou, karboxyskupinou alebo karbamoylovou skupinou, cykloalkenylovú skupinu s 3 až 8 uhlíkovými atómami, prípadne substituovanú atómom fluóru, chlóru, brómu alebo jódu, kyanoskupinou, aminoskupinou, merkaptoskupinou, hydroxyskupinou, acyloxyskupinou s 1 až 4 uhlíkovými atómami, benzoyloxyskupinou, benzyloxyskupinou, fenoxyskupinou, alkoxyskupinou s 1 až 4 uhlíkovými atómami, alkylaminoskupinou s 1 až 4 uhlíkovými atómami, dialkylaminoskupinou s 1 až 4 uhlíkovými atómami v každom alkyle, alkyltioskupinou s 1 až 4 uhlíkovými atómami, oxoskupinou, tioxoskupinou, karboxyskupinou alebo karbamoylovou skupinou, cykloalkylalkylovú skupinu s 3 až 8 uhlíkovými atómami v cykloalkyle a s 1 až 2 uhlíkovými atómami v alkyle, prípadne substituovanú atómom fluóru, chlóru, brómu alebo j ódu, kyanoskupinou, hydroxyskupinou, acyloxyskupinou atómami, benzoyloxyskupinou, fenoxyskupinou, alkoxyskupinou s 1 alkylaminoskupinou s 1 dialkylaminoskupinou s 1 až alkyle, alkyltioskupinou s oxoskupinou, karbamoylovou skupinou, aminoskupinou, s

1 tioxoskupinou, merkaptoskupinou, až 4 uhlíkovými benzyloxyskupinou, uhlíkovými atómami, atómami, každom atómami, alebo až až 4 uhlíkovými atómami v až 4 uhlíkovými < karboxyskupinou

4 uhlíkovými

3 až 8 uhlíkovými atómami fluóru, aminoskupinou, s cykloalkenylalkylovú skupinu s v cykloalkenyle a s 1 až 2 uhlíkovými atómami v alkyle, prípadne substituovanú atómom jódu, kyanoskupinou, hydroxyskupinou, acyloxyskupinou atómami, benzoyloxyskupinou, fenoxyskupinou, alkoxyskupinou s 1 alkylaminoskupinou s 1 až dialkylaminoskupinou s 1 až 4 alkyle, alkyltioskupinou s 1 oxoskupinou, tioxoskupinou, karbamoylovou skupinou, až chlóru, brómu alebo, merkaptoskupinou, až 4 uhlíkovými benzyloxyskupinou, uhlíkovými atómami, atómami, v každom atómami, t alebo

4 uhlíkovými uhlíkovými atómami ' až 4 uhlíkovými karboxyskupinou až 6 uhlíkovými atómami fluóru, aminoskupinou, i alkylkarbonylovú skupinu s 1 v alkyle, prípadne substituovanú atómom jódu, kyanoskupinou, hydroxyskupinou, acyloxyskupinou atómami, benzoyloxyskupinou, fenoxyskupinou, alkoxyskupinou s 1 alkylaminoskupinou s 1 dialkylaminoskupinou s 1 až alkyle, alkyltioskupinou s oxoskupinou, karbamoylovou skupinou, tioxoskupinou, až chlóru, brómu alebo merkaptoskupinou, až 4 uhlíkovými benzyloxyskupinou, uhlíkovými atómami, atómami, každom uhlíkovými atómami, alebo

4 uhlíkovými až 4 uhlíkovými atómami v až 4 karboxyskupinou alkenylkarbonylovú skupinu s 2 až 6 uhlíkovými atómami v alkenyle, prípadne substituovanú atómom fluóru alebo chlóru, hydroxyskupinou, alkoxyskupinou s 1 až 4 uhlíkovými atómami, oxoskupinou alebo fenylovou skupinou, cykloalkylkarbonylovú skupinu s 3 až 6 uhlíkovými atómami v cykloalkyle, prípadne substituovanú atómom fluóru alebo chlóru, hydroxyskupinou, alkoxyskupinou s 1 až 4 uhlíkovými atómami, oxoskupinou alebo fenylovou skupinou, cykloalkenylkarbonylovú skupinu s 5 až 6 uhlíkovými atómami v cykloalkenyle, prípadne substituovanú atómom fluóru alebo chlóru, hydroxyskupinou, alkoxyskupinou s 1 až 4 uhlíkovými atómami, oxoskupinou alebo fenylovou skupinou, cykloalkylalkylkarbonylovú skupinu s 3 až 6 uhlíkovými atómami v cykloalkyle a s 1 až 2 uhlíkovými atómami v alkyle, prípadne substituovanú atómom fluóru alebo chlóru, hydroxyskupinou, alkoxyskupinou s 1 až 4 uhlíkovými atómami, oxoskupinou alebo fenylovou skupinou, cykloalkenylalkylkarbonylovú skupinu s 5 až 6 uhlíkovými atómami v cykloalkenyle a s 1 až 2 uhlíkovými atómami v alkyle, prípadne substituovanú atómom fluóru alebo chlóru, hydroxyskupinou, alkoxyskupinou s 1 až 4 uhlíkovými atómami, oxoskupinou alebo fenylovou skupinou, alkyloxykarbonylovú skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atómami v alkyle, pripadne substituovanú atómom fluóru, chlóru alebo brómu, hydroxyskupinou, alkoxyskupinou s 1 až 4 uhlíkovými atómami, alkylaminoskupinou s 1 až 4 uhlíkovými atómami, dialkylaminoskupinou s 1 až 4 uhlíkovými atómami v každom alkyle alebo alkyltioskupinou s 1 až 4 uhlíkovými atómami, alkenyloxykarbonylovú skupinu s 2 až 6 uhlíkovými atómami v alkenyle, prípadne substituovanú atómom fluóru alebo chlóru, hydroxyskupinou, alkoxyskupinou s 1 až 4 uhlíkovými atómami, oxoskupinou alebo fenylovou skupinou, alkinyloxykarbonylovú skupinu s 2 až 6 uhlíkovými atómami v alkinyle, pripadne substituovanú atómom fluóru alebo chlóru, hydroxyskupinou, alkoxyskupinou s 1 až 4 uhlíkovými atómami, oxoskupinou alebo fenylovou skupinou, alkyltiokarbonylovú skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atómami v alkyle, prípadne substituovanú atómom fluóru alebo chlóru, hydroxyskupinou, alkoxyskupinou s 1 až 4 uhlíkovými atómami, oxoskupinou alebo fenylovou skupinou, alkenyltiokarbonylovú skupinu s 2 až 6 uhlíkovými atómami v alkenyle, prípadne substituovanú atómom fluóru alebo chlóru, hydroxyskupinou, alkoxyskupinou s 1 až 4 uhlíkovými atómami, oxoskupinou alebo fenylovou skupinou, alkylaminokarbonylovú skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atómami v alkyle a dialkylaminokarbonylovú skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atómami v každom alkyle, prípadne substituovanú atómom fluóru alebo chlóru, hydroxyskupinou, alkoxyskupinou s 1 až 4 uhlíkovými atómami, oxoskupinou alebo fenylovou skupinou, pyrolidín-l-ylovú skupinu, morfolinoskupinu, piperidinoskupinu, piperazinylovú skupinu alebo 4-metyl-piperazín-l-ylkarbonylovú skupinu, alkenylaminokarbonylovú skupinu s 2 až 6 uhlíkovými atómami v alkenyle a dialkenylaminokarbonylovú skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atómami v každom alkenyle, prípadne substituovanú atómom fluóru alebo chlóru, hydroxyskupinou, alkoxyskupinou s 1 až 4 uhlíkovými atómami, oxoskupinou alebo fenylovou skupinou, alkylsulfonylovú skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atómami, prípadne substituovanú atómom fluóru alebo chlóru, hydroxyskupinou, alkoxyskupinou s 1 až 4 uhlíkovými atómami, oxoskupinou alebo fenylovou skupinou, alkenylsulfonylovú skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atómami, prípadne substituovanú atómom fluóru alebo chlóru, hydroxyskupinou, alkoxyskupinou s 1 až 4 uhlíkovými atómami, oxoskupinou alebo fenylovou skupinou, alebo jedným až troma navzájom nezávislými zvyškami R⁶substituovanú arylovú, arylkarbonylovú, aryl(tiokarbonylovú), (aryltio) karbonylovú, (aryltio)tiokarbonylovú, aryloxykarbonylovú, arylaminokarbonylovú, (arylamino) tiokarbonylovú, arylalkylaminokarbonylovú, arylsulfonylovú, arylalkylovú, arylalkenylovú, arylalkinylovú, arylalkylkarbonylovú, arylalkenylkarbonylovú, arylalkoxykarbonylovú alebo aryl(alkyltio)karbonylovú skupinu, pričom alkylový zvyšok môže obsahovať vždy 1 až 5 uhlíkových atómov a R⁶ má vyššie uvedený význam, alebo jedným až dvoma navzájom nezávislými zvyškami R⁶substituovanú 1-naftylmetylovú skupinu, 2-naftyl-metylovú skupinu, 2-pikolylylovú skupinu, 3-pikolylylovú skupinu, 4pikolylylovú furylmetylovú tienylmetylovú skupinu, skupinu, skupinu,

2-furylmetylovú skupinu, 32-tienylmetylovú skupinu, 32- pyrolylmetylovú skupinu,

3-pyrolylmetylovú skupinu, 2-pyridylkarbonylovú skupinu, 3-pyridylkarbonylovú skupinu, 4-pyridylkarbonylovú skupinu,

2-furylkarbonylovú skupinu, 3-furylkarbonylovú skupinu,

2-tienylkarbonylovú skupinu, 3-tienylkarbonylovú skupinu, 2-tienylacetylovú skupinu, 3-tienylacetylovú skupinu, 2-pikolyloxykarbonylovú skupinu, 3-pikolyloxykarbonylovú skupinu, 4-pikolyloxykarbonylovú skupinu, 2-furylmetyloxykarbonylovú skupinu, 3-fúryImetyloxykarbonylovú skupinu, 2-tienylmetyloxykarbonylovú skupinu alebo 3-tienylmetyloxykarbonylovú skupinu a

R³ a R⁴ sú rovnaké alebo rôzne a nezávisle od seba znamenajú vodíkový atóm, alkylovú skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atómami, prípadne substituovanú atómom fluóru alebo chlóru, hydroxyskupinou, aminoskupinou, merkaptoskupinou, acyloxyskupinou s 1 až 4 uhlíkovými atómami, benzoyloxyskupinou, benzyloxyskupinou, fenoxyskupinou, alkoxyskupinou s 1 až 4 uhlíkovými atómami, alkylaminoskupinou s 1 až 4 uhlíkovými atómami, dialkylaminoskupinou s 1 až 4 uhlíkovými atómami v každom alkyle, alkyltioskupinou s 1 až 4 uhlíkovými atómami, alkylsulfonylovou skupinou s 1 až 4 uhlíkovými atómami, alkylsulfinylovou skupinou s 1 až 4 uhlíkovými atómami, karboxyskupinou alebo karbamoylovou skupinou, alkenylovú skupinu s 2 až 8 uhlíkovými atómami, prípadne substituovanú atómom fluóru alebo chlóru, hydroxyskupinou, aminoskupinou, merkaptoskupinou, acyloxyskupinou s 1 až 4 uhlíkovými atómami, benzoyloxyskupinou, benzyloxyskupinou, fenoxyskupinou, alkoxyskupinou s 1 až 4 uhlíkovými atómami, alkylaminoskupinou s 1 až 4 uhlíkovými atómami, dialkylaminoskupinou s 1 až 4 uhlíkovými atómami v každom alkyle, alkyltioskupinou s 1 až 4 uhlíkovými atómami, alkylsulfonylovou skupinou s 1 až 4 uhlíkovými atómami, alkylsulfinylovou skupinou s 1 až 4 uhlíkovými atómami, karboxyskupinou alebo karbamoylovou skupinou, cykloalkylovú skupinu s 3 až 8 uhlíkovými atómami, prípadne substituovanú atómom fluóru alebo chlóru, hydroxyskupinou, aminoskupinou, merkaptoskupinou, acyloxyskupinou s 1 až 4 uhlíkovými atómami, benzoyloxyskupinou, benzyloxyskupinou, fenoxyskupinou, alkoxyskupinou s 1 až 4 uhlíkovými atómami, alkylaminoskupinou s 1 až 4 uhlíkovými atómami, dialkylaminoskupinou s 1 až 4 uhlíkovými atómami v každom alkyle, alkyltioskupinou s 1 až 4 uhlíkovými atómami, alkylsulfonylovou skupinou s 1 až 4 uhlíkovými atómami, alkylsulfinylovou skupinou s 1 až 4 uhlíkovými atómami, karboxyskupinou alebo karbamoylovou skupinou, cykloalkenylovú skupinu s 3 až prípadne substituovanú atómom hydroxyskupinou, acyloxyskupinou s benzoyloxyskupinou, alkoxyskupinou s alkylaminoskupinou dialkylaminoskupinou alkyle, alkylsulfonylovou skupinou alkylsulfinylovou skupinou karboxyskupinou alebo karbamoylovou skupinou,

8 uhlíkovými fluóru alebo atómami, chlóru, merkaptoskupinou, uhlíkovými atómami, fenoxyskupinou, atómami, atómami, v každom atómami, . atómami, . atómami, substituovanú aminoskupinou,

1 až 4 benzyloxyskupinou, 1 až 4 uhlíkovými až 4 uhlíkovými uhlíkovými atómami až 4

1 až

1 až

1 až s

alkyltioskupinou s uhlíkovými

4 uhlíkovými

4 uhlíkovými alebo až piatimi navzájom nezávislými zvyškami R⁶substituovanú arylovú, arylalkylovú, heteroarylovú alebo heteroarylalkylovú skupinu, pričom alkylový zvyšok môže obsahovať 1 až 3 uhlíkové atómy a R⁶ má vyššie uvedený význam, alebo

R³ a R⁴ môžu byť ďalej tiež časťou nasýteného alebo nenasýteného karbocyklického alebo heterocyklického kruhu s 3 až 7 uhlíkovými atómami, ktorý môže byť prípadne substituovaný atómom fluóru alebo chlóru, hydroxyskupinou, aminoskupinou, alkylovou skupinou s 1 až 4 uhlíkovými atómami, alkenylovou skupinou s 2 až 4 uhlíkovými atómami, alkinylovou skupinou s 2 až 4 uhlíkovými atómami, acyloxyskupinou, benzoyloxyskupinou, alkoxyskupinou s 1 až 4 uhlíkovými atómami, oxoskupinou, tioxoskupinou, karboxyskupinou, karbamoylovou skupinou alebo fenylovou skupinou, a

X znamená atóm kyslíka, síry alebo selénu, prípadne vo svojej izomérnej forme.

3. Liečivo podľa nároku 1, obsahujúci jeden alebo niekoľko chinoxalínov všeobecného vzorca I a la, v ktorých n znamená číslo 0, 1 alebo 2, znamená nezávisle od seba atóm fluóru, chlóru alebo brómu, trifluórmetylovú skupinu, hydroxyskupinu, alkylovú skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atómami, alkoxyskupinu s 1 až 4 uhlíkovými atómami, alkoxyalkoxyskupinu s 1 až 4 uhlíkovými atómami v prvom alkoxyle a s 1 až 2 uhlíkovými atómami v druhom alkoxyle, alkyltioskupinu s 1 až 4 uhlíkovými atómami, nitroskupinu, aminoskupinu, alkylaminoskupinu s 1 až 4 uhlíkovými atómami, dialkylaminoskupinu s 1 až 4 uhlíkovými atómami v každom alkyle, piperidinoskupinu, morfolinoskupinu, 1-pyrolidinylovú skupinu,

4-metylpiperazinylovú skupinu, acylovú skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atómami, acyloxyskupinu s 1 až 4 uhlíkovými atómami, acylaminoskupinu s 1 až 4 uhlíkovými atómami, kyanoskupinu, karbamoylovú skupinu, karboxyskupinu, alkyloxykarbonylovú skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atómami v alkyle, hydroxysulfonylovú skupinu alebo sulfamoylovú skupinu, alebo g

znamená jedným až šiestimi navzájom nezávislými zvyškami R substituovanú fenylovú, fenoxylovú, fenyltio-, fenylsulfonylovú, fenoxysulfonylovú, benzoylovú,

2-pyridylovú, 3-pyridylovú alebo 4-pyridylovú skupinu, pričom

R⁶ znamená atóm fluóru, chlóru alebo brómu, trifluórmetylovú skupinu, nitroskupinu, aminoskupinu, alkylovú skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atómami, alkoxyskupinu s 1 až 4 uhlíkovými atómami, alkyloxykarbonylovú skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atómami v alkyle, fenylovú skupinu alebo fenoxyskupinu,

R² znamená vodíkový atóm a

R⁵ alkylovú skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atómami, prípadne substituovanú alkoxyskupinou s 1 až 4 uhlíkovými atómami alebo alkyltioskupinou s 1 až 4 uhlíkovými atómami, alkenylovú skupinu s 2 až 6 uhlíkovými atómami, prípadne substituovanú oxoskupinou, allenylovú skupinu s 3 až 6 uhlíkovými atómami, alkinylovú skupinu s 3 až 8 uhlíkovými atómami, obzvlášť 2-butinylovú skupinu, cykloalkylovú skupinu s 3 až 6 uhlíkovými atómami, cykloalkenylovú skupinu s 5 až 6 uhlíkovými atómami, cykloalkylalkylovú skupinu s 3 až 8 uhlíkovými atómami v cykloalkyle a s 1 až 2 uhlíkovými atómami v alkyle, obzvlášť cyklopropylmetylovú skupinu, prípadne substituovanú alkylovou skupinou s 1 až 4 uhlíkovými atómami, cykloalkenylalkylovú skupinu s 3 až 6 uhlíkovými atómami v cykloalkenyle a s 1 až 2 uhlíkovými atómami v alkyle, obzvlášť cyklohexenylmetylovú skupinu, alkylkarbonylovú skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atómami v alkyle, prípadne substituovanú atómom fluóru alebo chlóru, hydroxyskupinou, benzyloxyskupinou, fenoxyskupinou, alkoxyskupinou s 1 až 4 uhlíkovými atómami, alkylaminoskupinou s 1 až 4 uhlíkovými atómami, dialkylaminoskupinou s 1 až 4 uhlíkovými atómami v každom alkyle, alkenylaminoskupinou s 1 až 4 uhlíkovými atómami, 1-pyrolidinylovou skupinou, piperidinoskupinou, morfolinoskupinou, 4-metylpiperazín-l-ylovou skupinou alebo alkyltioskupinou s 1 až 4 uhlíkovými atómami, alkenylkarbonylovú skupinu s 2 až 6 uhlíkovými atómami v alkenyle, alkyloxykarbonylovú skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atómami v alkyle, prípadne substituovanú atómom fluóru, chlóru alebo brómu, hydroxyskupinou, alkoxyskupinou s 1 až 4 uhlíkovými atómami, alkylaminoskupinou s 1 až 4 uhlíkovými atómami, dialkylaminoskupinou s 1 až 4 uhlíkovými atómami v každom alkyle alebo alkyltioskupinou s 1 až 4 uhlíkovými atómami, alkenyloxykarbonylovú skupinu s 2 až 6 uhlíkovými atómami v alkenyle, obzvlášť vinyloxykarbonylovú skupinu, allyloxykarbonylovú skupinu, izopropenyloxykarbonylovú skupinu, butenyloxykarbonylovú skupinu a pentenyloxykarbonylovú skupinu, alkinyloxykarbonylovú skupinu s 2 až 6 uhlíkovými atómami v alkinyle, obzvlášť propinyloxykarbonylovú skupinu a butinyloxykarbonylovú skupinu, alkyltiokarbonylovú skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atómami v alkyle, alkenyltiokarbonylovú skupinu s 2 až 6 uhlíkovými atómami v alkenyle, obzvlášť allyltiokarbonylovú skupinu, alkylaminokarbonylovú skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atómami v alkyle a dialkylaminokarbonylovú skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atómami v každom alkyle, pyrolidín-l-ylovú skupinu, morfolinoskupinu, piperidinoskupinu, piperazinylovú skupinu alebo 4-metyl-piperazín -1-yl-karbonylovú skupinu, alkenylaminokarbonylovú skupinu s 2 až 6 uhlíkovými atómami v alkenyle a dialkenylaminokarbonylovú skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atómami v každom alkenyle, alkylsulfonylovú skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atómami, alkenylsulfonylovú skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atómami, alebo jedným až dvoma navzájom nezávislými zvyškami R⁶substituovanú arylovú, obzvlášť fenylovú, arylkarbonylovú, obzvlášť benzoylovú, (aryltio)karbonylovú, aryloxykarbonylovú, aryloaminokarbonylovú, (arylamino)tiokarbonylovú, arylalkylaminokarbonylovú, arylsulfonylovú, arylalkylovú, obzvlášť benzylovú alebo fenetylovú, arylalkenylovú, arylalkylkarbonylovú, arylalkoxykarbonylovú alebo aryl(alkyltio) karbonylovú skupinu, pričom alkylový zvyšok môže obsahovať vždy 1 až 3 uhlíkové atómy a R⁶ má vyššie uvedený význam, alebo jedným až dvoma navzájom nezávislými zvyškami R⁶ substituovanú 1-naftylmetylovú skupinu, 2-naftyl-metylovú skupinu, 2-pikolylylovú skupinu, 3-pikolylylovú skupinu, 4pikolylylovú skupinu, 2-furylmetylovú skupinu, 3-furylmetylovú skupinu, 2-tienylmetylovú skupinu, 3-tienylmetylovú skupinu, 2- pyrolylmetylovú skupinu, 3-pyrolylmetylovú skupinu, 2-pyridylkarbonylovú skupinu, 3-pyridylkarbonylovú skupinu, 4-pyridylkarbonylovú skupinu, 2-furylkarbonylovú skupinu, 3-furylkarbonylovú skupinu, 2-tienylkarbonylovú skupinu, 3-tienylkarbonylovú skupinu, 2-tienylacetylovú skupinu, 3-tienyIacetylovú skupinu, 2-pikolyloxykarbonylovú skupinu, 3-pikolyloxykarbonylovú skupinu, 4-pikolyloxykarbonylovú skupinu, 2-furylmetyloxykarbonylovú skupinu, 3-furylmetyloxykarbonylovú skupinu, 2-tienylmetyloxykarbonylovú skupinu alebo 3-tienylmetyloxykarbonylovú skupinu a

R³ a R⁴ sú rovnaké alebo rôzne a nezávisle od seba znamenajú vodíkový atóm, alkylovú skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atómami, prípadne substituovanú hydroxyskupinou, merkaptoskupinou, alkoxyskupinou s 1 až 4 uhlíkovými atómami, alkyltioskupinou s 1 až 4 uhlíkovými atómami, alkylsulfonylovou skupinou s 1 až 4 uhlíkovými atómami, alkylsulfinylovou skupinou s 1 až 4 uhlíkovými atómami, karboxyskupinou alebo karbamoylovou skupinou, alkenylovú skupinu s 2 až 6 uhlíkovými atómami, alebo až dvoma navzájom nezávislými zvyškami R⁶substituovanú arylovú, benzylovú, tienylovú alebo tienylmetylovú skupinu, pričom R⁶ má vyššie uvedený význam, alebo

R³ a R⁴ môžu byť dtalej tiež časťou nasýteného alebo nenasýteného karbocyklického alebo heterocyklického kruhu s 3 až 6 uhlíkovými atómami, ktorý môže byť prípadne substituovaný oxoskupinou alebo tioxoskupinou a

X znamená atóm kyslíka alebo síry, prípadne vo svojej izomérnej forme.

4. Liečivo podlá nárokov 1 až 3, vyznačujúce sa tým, že obsahuje ako inhibítor proteáz jednu alebo niekolko zlúčenín, vybraných zo skupiny zahrňujúcej:

1. (S)-N-[(aS)-a-[(lR)-2-[((3S-4aS,8aS)-3-(terc.-butyl- karbamoyl)oktahydro-2(1H)-izochinolinyl)-1-hydroxyetyl)

-fenetyl-2-chinaldimido]-sukcínamid

2. 2(R)-benzyl-5-(2 (S) - (N-terc.-butylkarbamoyl)-4-(3pyridylmetyl)piperazín-l-yl)-4(S)-hydroxy-N(2(R)hydroxyindán-1(S)-yl)-pentánamid

3. N-(chinolín-2-yl-karbonyl)-asparagín-l(S)-benzyl-

3-(3-terc.-butyl-l-izobutylureido)-2(R)-hydroxypropylamid

4. N-(2R-hydroxy-3-((3-metylbutyl)metylsulfonyl)amino)- —1S—(fenylmetyl)propyl)2S-((2-chinolínkarbonyl)-amino) butándiamid
5. (2S,3S,5S)-5-(N-((N-metyl-N-((2-izopropyl-4-oxazolyl) metyl)aminoJkarbonyl)valinyl)amino-2-(N-((5-tiazolyl) metoxykarbonyl)amino)-l,6-difenyl-3-hydroxyhexán
6. (R)-N-terc.-butyl-3-((2S,3S)-2-hydroxy-3-N-((R)-

2-N-(izochinolín-5-yl-oxyacetyl)amino-3-metyltiopropanoyl)amino-4-fenylbutanoyl)-5,5-dimetyl-l,3tiazolidín-4-karboxamid
7. Tetrahydrofurán-3-yl-ester kyseliny (3-[4-aminobenzénsulfonyl)-izobutyl-amino]-l-benzyl-2-hydroxypropyl) -karbamovej
8. (3S,6R)-3-(α-etylbenzyl)-6-(α-etylfenetyl)-4-hydroxy-

2H-pyrán-2-ôn (VB 11 478, PCT WO 94/11361)
9. N- [5-L-[N-(2-chinolínkarbonyl)-L-asparginyl]amino-

-(4R,3S))-epoxy-6-fenyl-hexanoyl]-izoleucín
10. N-terc.-butyl-l-[2-(R)-hydroxy-4-fenyl)-3(S)-[[N-(2-chinolínkarbonyl)asparaginyl]amino]butyl-4(R) - (fenyltio)piperidín-2(S)-karboxamid
11. [3’¹'S-(3¹''R*,4'¹'S*]-N-[1'-oxo-1¹-(3''-[1¹¹'-oxo- ₉ -2' ' '-aza-3'''-fenylmetyl-4'’'-hydroxy-5'''-(2'''-N-terc.butylkarbamido)fenyl]pentyl-4''-metyl)-1,2,3,4-tetrahydroizochinolín
12. Terc.-butylamid kyseliny 2-[2-hydroxy-3-(3-hydroxy-2-metyl-benzoylamino)-4-fenylsulfonylbutyl]-dekahydro-i zochino1ín-3-karboxylovej
13. 2H-1,4-diazepin-2-ón,hexahydro-6-hydroxy-l,3,4,7tetrakis(fenylmetyl)-, [3S'-3.α,6.β,7.β].

-t a

5. Liečivo, obsahujúce v kombinácii S-4-izopropoxykar- bonyl-6-metoxy-3-metyltio-metyl)-3,4-dihydro-chinoxalín-2(1H)tión vzorca

A (A) a (S)-N-[(aS)-a-[(ÍR)-2-[((3S-4aS,8aS)-3-(terc.-butylkarbamoyl) oktahydro-2(1H)-izochinolinyl)-1-hydroxyetyl)-fenetyl-2-chinaldimido]-sukcínamid (Saquinavir) vzorca B