HRP960070A2 - Use of quinoxaline and protease inhibitors in a composition for the treatment of aids and/or hiv infections - Google Patents
Use of quinoxaline and protease inhibitors in a composition for the treatment of aids and/or hiv infections Download PDFInfo
- Publication number
- HRP960070A2 HRP960070A2 HR19506742.8A HRP960070A HRP960070A2 HR P960070 A2 HRP960070 A2 HR P960070A2 HR P960070 A HRP960070 A HR P960070A HR P960070 A2 HRP960070 A2 HR P960070A2
- Authority
- HR
- Croatia
- Prior art keywords
- amino
- alkyl
- hydroxy
- alkoxy
- chlorine
- Prior art date
Links
- 239000000137 peptide hydrolase inhibitor Substances 0.000 title claims description 15
- 229940042399 direct acting antivirals protease inhibitors Drugs 0.000 title claims description 13
- 238000011282 treatment Methods 0.000 title description 16
- 208000031886 HIV Infections Diseases 0.000 title description 10
- XSCHRSMBECNVNS-UHFFFAOYSA-N quinoxaline Chemical compound N1=CC=NC2=CC=CC=C21 XSCHRSMBECNVNS-UHFFFAOYSA-N 0.000 title description 6
- 239000000203 mixture Substances 0.000 title description 3
- -1 trifluoromethoxy, hydroxy Chemical group 0.000 claims description 352
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 126
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 claims description 126
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 126
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 claims description 126
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 claims description 126
- 125000000229 (C1-C4)alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 101
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 claims description 100
- 125000004043 oxo group Chemical group O=* 0.000 claims description 96
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 73
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 64
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 50
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 50
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 claims description 50
- 125000000464 thioxo group Chemical group S=* 0.000 claims description 40
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 39
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 claims description 31
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 28
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 claims description 28
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 26
- 125000004769 (C1-C4) alkylsulfonyl group Chemical group 0.000 claims description 24
- 125000004890 (C1-C6) alkylamino group Chemical group 0.000 claims description 24
- 125000004739 (C1-C6) alkylsulfonyl group Chemical group 0.000 claims description 24
- 125000004191 (C1-C6) alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 23
- 125000004768 (C1-C4) alkylsulfinyl group Chemical group 0.000 claims description 22
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 21
- 125000006700 (C1-C6) alkylthio group Chemical group 0.000 claims description 20
- 125000006552 (C3-C8) cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 19
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 18
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 16
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 16
- 125000003170 phenylsulfonyl group Chemical group C1(=CC=CC=C1)S(=O)(=O)* 0.000 claims description 16
- 125000002813 thiocarbonyl group Chemical group *C(*)=S 0.000 claims description 14
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 13
- 125000003710 aryl alkyl group Chemical group 0.000 claims description 13
- 125000003917 carbamoyl group Chemical group [H]N([H])C(*)=O 0.000 claims description 12
- 125000003107 substituted aryl group Chemical group 0.000 claims description 12
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims description 11
- 125000001072 heteroaryl group Chemical group 0.000 claims description 11
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 11
- 125000005110 aryl thio group Chemical group 0.000 claims description 10
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 claims description 10
- 125000000339 4-pyridyl group Chemical group N1=C([H])C([H])=C([*])C([H])=C1[H] 0.000 claims description 9
- 229940079593 drug Drugs 0.000 claims description 9
- 125000005913 (C3-C6) cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 8
- 125000004214 1-pyrrolidinyl group Chemical group [H]C1([H])N(*)C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 claims description 8
- 125000000882 C2-C6 alkenyl group Chemical group 0.000 claims description 8
- 125000005099 aryl alkyl carbonyl group Chemical group 0.000 claims description 8
- 125000001769 aryl amino group Chemical group 0.000 claims description 8
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical group [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 claims description 8
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims description 8
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims description 8
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 claims description 8
- 150000003252 quinoxalines Chemical class 0.000 claims description 8
- 125000004648 C2-C8 alkenyl group Chemical group 0.000 claims description 7
- 125000005161 aryl oxy carbonyl group Chemical group 0.000 claims description 7
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 claims description 7
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 claims description 7
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 claims description 7
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical group [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 125000005018 aryl alkenyl group Chemical group 0.000 claims description 6
- 125000005125 aryl alkyl amino carbonyl group Chemical group 0.000 claims description 6
- 125000005100 aryl amino carbonyl group Chemical group 0.000 claims description 6
- 125000005129 aryl carbonyl group Chemical group 0.000 claims description 6
- 125000004391 aryl sulfonyl group Chemical group 0.000 claims description 6
- 125000002837 carbocyclic group Chemical group 0.000 claims description 6
- 125000004446 heteroarylalkyl group Chemical group 0.000 claims description 6
- 125000000951 phenoxy group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(O*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 6
- 125000000020 sulfo group Chemical group O=S(=O)([*])O[H] 0.000 claims description 6
- 239000011593 sulfur Chemical group 0.000 claims description 6
- 125000004916 (C1-C6) alkylcarbonyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- 125000004209 (C1-C8) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- 125000004397 aminosulfonyl group Chemical group NS(=O)(=O)* 0.000 claims description 5
- 125000006273 (C1-C3) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- WTDPAKYOVVTLLX-XGKFQTDJSA-N 1,3-thiazol-5-ylmethyl n-[(2s,3s,5s)-3-hydroxy-5-[[(2s)-3-methyl-2-[[methyl-[(2-propan-2-yl-1,3-oxazol-4-yl)methyl]carbamoyl]amino]butanoyl]amino]-1,6-diphenylhexan-2-yl]carbamate Chemical compound N([C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@H](C[C@H](O)[C@H](CC=1C=CC=CC=1)NC(=O)OCC=1SC=NC=1)CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N(C)CC1=COC(C(C)C)=N1 WTDPAKYOVVTLLX-XGKFQTDJSA-N 0.000 claims description 4
- 125000004105 2-pyridyl group Chemical group N1=C([*])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 claims description 4
- 125000003349 3-pyridyl group Chemical group N1=C([H])C([*])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 claims description 4
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- BUGBHKTXTAQXES-UHFFFAOYSA-N Selenium Chemical group [Se] BUGBHKTXTAQXES-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- QAGMBTAACMQRSS-MTULOOOASA-N [(2r,3s)-3,5-diacetyloxyoxolan-2-yl]methyl acetate Chemical compound CC(=O)OC[C@H]1OC(OC(C)=O)C[C@@H]1OC(C)=O QAGMBTAACMQRSS-MTULOOOASA-N 0.000 claims description 4
- AHDUVPQPGGNRDS-UHFFFAOYSA-N [4-[(4-aminophenyl)sulfonyl-(2-methylpropyl)amino]-3-hydroxy-1-phenylbutan-2-yl]carbamic acid Chemical compound C=1C=C(N)C=CC=1S(=O)(=O)N(CC(C)C)CC(O)C(NC(O)=O)CC1=CC=CC=C1 AHDUVPQPGGNRDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 125000005098 aryl alkoxy carbonyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000005015 aryl alkynyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000000852 azido group Chemical group *N=[N+]=[N-] 0.000 claims description 4
- 125000003236 benzoyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C(*)=O 0.000 claims description 4
- 125000001231 benzoyloxy group Chemical group C(C1=CC=CC=C1)(=O)O* 0.000 claims description 4
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 4
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 claims description 4
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 4
- 125000002883 imidazolyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 229960000310 isoleucine Drugs 0.000 claims description 4
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 125000006678 phenoxycarbonyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 229960001852 saquinavir Drugs 0.000 claims description 4
- QWAXKHKRTORLEM-UGJKXSETSA-N saquinavir Chemical compound C([C@@H]([C@H](O)CN1C[C@H]2CCCC[C@H]2C[C@H]1C(=O)NC(C)(C)C)NC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)C=1N=C2C=CC=CC2=CC=1)C1=CC=CC=C1 QWAXKHKRTORLEM-UGJKXSETSA-N 0.000 claims description 4
- 229910052711 selenium Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 239000011669 selenium Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000005505 thiomorpholino group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000004738 (C1-C6) alkyl sulfinyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000000081 (C5-C8) cycloalkenyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- AZIZBYRGIGKTLW-UHFFFAOYSA-N 1,4-diazepin-2-one Chemical compound O=C1C=NC=CC=N1 AZIZBYRGIGKTLW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- MSZJEPVVQWJCIF-UHFFFAOYSA-N butylazanide Chemical compound CCCC[NH-] MSZJEPVVQWJCIF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 125000000286 phenylethyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 3
- 125000006823 (C1-C6) acyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000006656 (C2-C4) alkenyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000006650 (C2-C4) alkynyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000000069 2-butynyl group Chemical group [H]C([H])([H])C#CC([H])([H])* 0.000 claims description 2
- 125000003601 C2-C6 alkynyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 229940124158 Protease/peptidase inhibitor Drugs 0.000 claims description 2
- 125000004414 alkyl thio group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000004104 aryloxy group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000004210 cyclohexylmethyl group Chemical group [H]C([H])(*)C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 claims description 2
- 125000004186 cyclopropylmethyl group Chemical group [H]C([H])(*)C1([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 claims description 2
- 125000004447 heteroarylalkenyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000005222 heteroarylaminocarbonyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000005226 heteroaryloxycarbonyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000005368 heteroarylthio group Chemical group 0.000 claims description 2
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N nitrogen Substances N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 150000002829 nitrogen Chemical class 0.000 claims description 2
- 125000003831 tetrazolyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000001544 thienyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000005301 thienylmethyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(S1)C([H])([H])* 0.000 claims description 2
- 125000001425 triazolyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 150000003254 radicals Chemical class 0.000 claims 3
- AEABQBMUYZBBCW-UHFFFAOYSA-N pentanamide Chemical compound CC[CH]CC(N)=O AEABQBMUYZBBCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 241000725303 Human immunodeficiency virus Species 0.000 description 18
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 15
- 208000030507 AIDS Diseases 0.000 description 14
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 10
- 241000700605 Viruses Species 0.000 description 9
- 230000002195 synergetic effect Effects 0.000 description 9
- 206010001513 AIDS related complex Diseases 0.000 description 8
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 8
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 7
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 7
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 6
- 238000000034 method Methods 0.000 description 6
- 238000011321 prophylaxis Methods 0.000 description 5
- 230000001629 suppression Effects 0.000 description 5
- 230000003612 virological effect Effects 0.000 description 5
- 241001494479 Pecora Species 0.000 description 4
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 4
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 4
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 4
- 241001430294 unidentified retrovirus Species 0.000 description 4
- 241000283707 Capra Species 0.000 description 3
- 239000000427 antigen Substances 0.000 description 3
- 102000036639 antigens Human genes 0.000 description 3
- 108091007433 antigens Proteins 0.000 description 3
- 125000001942 asparaginyl group Chemical group 0.000 description 3
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 3
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 3
- 239000001963 growth medium Substances 0.000 description 3
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 description 3
- 210000000265 leukocyte Anatomy 0.000 description 3
- IPWFJLQDVFKJDU-UHFFFAOYSA-N pentanamide Chemical compound CCCCC(N)=O IPWFJLQDVFKJDU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 3
- HBOMLICNUCNMMY-XLPZGREQSA-N zidovudine Chemical compound O=C1NC(=O)C(C)=CN1[C@@H]1O[C@H](CO)[C@@H](N=[N+]=[N-])C1 HBOMLICNUCNMMY-XLPZGREQSA-N 0.000 description 3
- 241000701022 Cytomegalovirus Species 0.000 description 2
- BXZVVICBKDXVGW-NKWVEPMBSA-N Didanosine Chemical compound O1[C@H](CO)CC[C@@H]1N1C(NC=NC2=O)=C2N=C1 BXZVVICBKDXVGW-NKWVEPMBSA-N 0.000 description 2
- 241000713800 Feline immunodeficiency virus Species 0.000 description 2
- 108091005804 Peptidases Proteins 0.000 description 2
- 239000004365 Protease Substances 0.000 description 2
- 102100037486 Reverse transcriptase/ribonuclease H Human genes 0.000 description 2
- 241000713311 Simian immunodeficiency virus Species 0.000 description 2
- WREGKURFCTUGRC-POYBYMJQSA-N Zalcitabine Chemical compound O=C1N=C(N)C=CN1[C@@H]1O[C@H](CO)CC1 WREGKURFCTUGRC-POYBYMJQSA-N 0.000 description 2
- 125000002252 acyl group Chemical class 0.000 description 2
- 230000000840 anti-viral effect Effects 0.000 description 2
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 2
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 2
- 230000002458 infectious effect Effects 0.000 description 2
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 2
- 239000008188 pellet Substances 0.000 description 2
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 2
- 230000010076 replication Effects 0.000 description 2
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 2
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 2
- 238000004448 titration Methods 0.000 description 2
- 229960002555 zidovudine Drugs 0.000 description 2
- NJBBLOIWMSYVCQ-OKHMJZBSSA-N (4r)-n-tert-butyl-3-[2-hydroxy-3-[[(2r)-2-[(2-isoquinolin-5-yloxyacetyl)amino]-3-methylsulfanylpropanoyl]amino]-4-phenylbutanoyl]-1,3-thiazolidine-4-carboxamide Chemical compound O=C([C@@H](NC(=O)COC=1C2=CC=NC=C2C=CC=1)CSC)NC(C(O)C(=O)N1[C@@H](CSC1)C(=O)NC(C)(C)C)CC1=CC=CC=C1 NJBBLOIWMSYVCQ-OKHMJZBSSA-N 0.000 description 1
- 125000006727 (C1-C6) alkenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000006018 1-methyl-ethenyl group Chemical group 0.000 description 1
- YQTCQNIPQMJNTI-UHFFFAOYSA-N 2,2-dimethylpropan-1-one Chemical group CC(C)(C)[C]=O YQTCQNIPQMJNTI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006069 2,3-dimethyl-2-butenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004974 2-butenyl group Chemical group C(C=CC)* 0.000 description 1
- 125000002941 2-furyl group Chemical group O1C([*])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 125000006022 2-methyl-2-propenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003903 2-propenyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])=C([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001494 2-propynyl group Chemical group [H]C#CC([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000000175 2-thienyl group Chemical group S1C([*])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 150000008078 2H-1,4-diazepin-2-ones Chemical class 0.000 description 1
- HWNXBSPMIWHNTD-XVFCMESISA-N 3-[(2R,3R,4S,5R)-3,4-dihydroxy-5-(hydroxymethyl)oxolan-2-yl]-6-imino-1,3-thiazin-2-one Chemical compound O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1N1C(=O)SC(=N)C=C1 HWNXBSPMIWHNTD-XVFCMESISA-N 0.000 description 1
- 125000004975 3-butenyl group Chemical group C(CC=C)* 0.000 description 1
- 125000000474 3-butynyl group Chemical group [H]C#CC([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000003682 3-furyl group Chemical group O1C([H])=C([*])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 125000001541 3-thienyl group Chemical group S1C([H])=C([*])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 241000894006 Bacteria Species 0.000 description 1
- 108091003079 Bovine Serum Albumin Proteins 0.000 description 1
- 208000014644 Brain disease Diseases 0.000 description 1
- 241000713756 Caprine arthritis encephalitis virus Species 0.000 description 1
- 208000017667 Chronic Disease Diseases 0.000 description 1
- 241000353621 Eilat virus Species 0.000 description 1
- 208000032274 Encephalopathy Diseases 0.000 description 1
- 208000010201 Exanthema Diseases 0.000 description 1
- 241000714165 Feline leukemia virus Species 0.000 description 1
- 241000233866 Fungi Species 0.000 description 1
- 108010010369 HIV Protease Proteins 0.000 description 1
- 108010078851 HIV Reverse Transcriptase Proteins 0.000 description 1
- 208000037357 HIV infectious disease Diseases 0.000 description 1
- 208000005599 HTLV-I Infections Diseases 0.000 description 1
- 208000007687 HTLV-II Infections Diseases 0.000 description 1
- 241000598436 Human T-cell lymphotropic virus Species 0.000 description 1
- 206010020460 Human T-cell lymphotropic virus type I infection Diseases 0.000 description 1
- 241000714260 Human T-lymphotropic virus 1 Species 0.000 description 1
- 102100034343 Integrase Human genes 0.000 description 1
- 102000000588 Interleukin-2 Human genes 0.000 description 1
- 108010002350 Interleukin-2 Proteins 0.000 description 1
- 208000001388 Opportunistic Infections Diseases 0.000 description 1
- 241000711902 Pneumovirus Species 0.000 description 1
- 108010092799 RNA-directed DNA polymerase Proteins 0.000 description 1
- 239000012980 RPMI-1640 medium Substances 0.000 description 1
- 206010038997 Retroviral infections Diseases 0.000 description 1
- GLNADSQYFUSGOU-GPTZEZBUSA-J Trypan blue Chemical compound [Na+].[Na+].[Na+].[Na+].C1=C(S([O-])(=O)=O)C=C2C=C(S([O-])(=O)=O)C(/N=N/C3=CC=C(C=C3C)C=3C=C(C(=CC=3)\N=N\C=3C(=CC4=CC(=CC(N)=C4C=3O)S([O-])(=O)=O)S([O-])(=O)=O)C)=C(O)C2=C1N GLNADSQYFUSGOU-GPTZEZBUSA-J 0.000 description 1
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 1
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003342 alkenyl group Chemical class 0.000 description 1
- 125000000304 alkynyl group Chemical class 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 208000007502 anemia Diseases 0.000 description 1
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 1
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000004063 butyryl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 238000004113 cell culture Methods 0.000 description 1
- 230000001413 cellular effect Effects 0.000 description 1
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 description 1
- 238000002512 chemotherapy Methods 0.000 description 1
- 125000002668 chloroacetyl group Chemical group ClCC(=O)* 0.000 description 1
- 239000002131 composite material Substances 0.000 description 1
- 125000000392 cycloalkenyl group Chemical class 0.000 description 1
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical class 0.000 description 1
- 125000001995 cyclobutyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000596 cyclohexenyl group Chemical group C1(=CCCCC1)* 0.000 description 1
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000002433 cyclopentenyl group Chemical group C1(=CCCC1)* 0.000 description 1
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001559 cyclopropyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 description 1
- 229960002656 didanosine Drugs 0.000 description 1
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 1
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 1
- 230000002255 enzymatic effect Effects 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 201000005884 exanthem Diseases 0.000 description 1
- 239000012894 fetal calf serum Substances 0.000 description 1
- 125000002485 formyl group Chemical group [H]C(*)=O 0.000 description 1
- IRSCQMHQWWYFCW-UHFFFAOYSA-N ganciclovir Chemical compound O=C1NC(N)=NC2=C1N=CN2COC(CO)CO IRSCQMHQWWYFCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002963 ganciclovir Drugs 0.000 description 1
- 125000000350 glycoloyl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])O[H] 0.000 description 1
- 208000033519 human immunodeficiency virus infectious disease Diseases 0.000 description 1
- 210000000987 immune system Anatomy 0.000 description 1
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- 125000001041 indolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000005956 isoquinolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 108010075606 kynostatin 272 Proteins 0.000 description 1
- 238000012153 long-term therapy Methods 0.000 description 1
- 210000004698 lymphocyte Anatomy 0.000 description 1
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- 238000005065 mining Methods 0.000 description 1
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004923 naphthylmethyl group Chemical group C1(=CC=CC2=CC=CC=C12)C* 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- 231100000380 osteotoxicity Toxicity 0.000 description 1
- 125000005740 oxycarbonyl group Chemical group [*:1]OC([*:2])=O 0.000 description 1
- 244000045947 parasite Species 0.000 description 1
- 210000001428 peripheral nervous system Anatomy 0.000 description 1
- 208000033808 peripheral neuropathy Diseases 0.000 description 1
- 125000001844 prenyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])=C(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 1
- 230000000750 progressive effect Effects 0.000 description 1
- 125000001501 propionyl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000714 pyrimidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005493 quinolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 206010037844 rash Diseases 0.000 description 1
- 125000002914 sec-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 238000009097 single-agent therapy Methods 0.000 description 1
- 238000010186 staining Methods 0.000 description 1
- 125000005504 styryl group Chemical group 0.000 description 1
- 208000011580 syndromic disease Diseases 0.000 description 1
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 1
- 231100000563 toxic property Toxicity 0.000 description 1
- 125000004044 trifluoroacetyl group Chemical group FC(C(=O)*)(F)F 0.000 description 1
- 241001529453 unidentified herpesvirus Species 0.000 description 1
- 230000033041 viral attachment to host cell Effects 0.000 description 1
- 229960000523 zalcitabine Drugs 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
- A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
- A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
- A61K38/55—Protease inhibitors
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
- A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
- A61P31/18—Antivirals for RNA viruses for HIV
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/02—Immunomodulators
- A61P37/04—Immunostimulants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K2300/00—Mixtures or combinations of active ingredients, wherein at least one active ingredient is fully defined in groups A61K31/00 - A61K41/00
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Immunology (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Virology (AREA)
- Oncology (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Gastroenterology & Hepatology (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- AIDS & HIV (AREA)
- Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
Description
Predloženi izum odnosi se na upotrebu kinoksalina u kombinaciji s inhibitorima proteaze kao lijekova za liječenje AIDS-a i/ili HIV-infekcija.
Virus humane deficijencije imuniteta (HIV) uzrokuje perzistentno-progresivnu, kroničnu bolest. HIV razara imunološki sustav (sindrom stečene slabosti imuniteta, AIDS) i središnji i periferni živčani sustav. Pored toga HI-virus također uzrokuje i mnoge druge kliničke manifestacije u ARC/AIDS slici bolesti - osobito oportunističke infekcije (O.I.), izazvane drugim virusima, kao npr. virusima herpesa (HSV I i II), citomegalovirusom (CMV) ili O.I., izazvane bakterijama, gljivicama ili parazitima.
HIV spada u porodicu retrovirusa; jedna od bitnih i u ciklusu razmnožanja esencijalne enzimatske aktivnosti tog virusa je proteaza (Huff, J.R., J. Med. Chem. (1991), 34, 2305-2314). Niskomolekulni peptidni i nepeptidni analozi prirodnih supstrata proteaze suzbijaju replikaciju HIV-a (Roberts, N.A. et al., Science (1990) 248, 358-361; Lam, P.Y.S. et al., Science (1994), 263, 380-384).
Analozi prirodnih supstrata reverzne transkriptaze kao npr. azidotimidin (AZT), dideoksicitidin (DDC), dideoksiinosin (DDI) i 3 -tiacitidin (laraivudin) suzbijaju replikaciju HIV-a in vitro i in vivo. ATZ služi npr. za liječenje oboljelih od ARC/AIDS-a. Dugotrajnu terapiju pacijenata inficiranih s HIV-ora prati međutim markstoksičnost kostiju; zbog toga nastaju AZT-rezistentni virusni izolati. Kod nekih pacijenata, koji su bili liječeni s DDC ili DDI izvješćuje se o nepodnošljivostima kao što je npr. periferna neuropatija. Stoga su za suzbijanje za podnošljivu i učinkovitu terapiju potrebne nove tvari.
Sada pronađena kombinacija kinoksalina s inhibitorima proteaze je nova i njeno sinergističko djelovanje na razmanažanje HIV-a kod upotrebe u suzbijanju AIDS-a ili HIV-infekcija značajno je bolje od postojećeg stanja tehnike.
Sada je bilo pronađeno da su kinoksalini općih formula (I) i (Ia)
[image]
te njihovi tautomerni oblici opće formule Ia
[image]
u kojoj
1) n je nula,
jedan,
dva,
tri,
ili četiri,
pojedinačni supstituenati R1 međusobno neovisno predstavljaju
fluor, klor, brom, jod, trifluormetil, trifluor-metoksi, hidroksi, C1-C8-alkil, C5-C8-cikloalkil, (C1-C6-alkoksi) - (C1-C4-alkoksi), C1-C6-alkiltio, C1-C6-alkil-sulfinil, C1-C6-alkilsulfonil, nitro, amino, azido, C1-C6-alkilamino, di(C1-C6-alkil) amino, piperidino, morfolino, 1-pirolidinil, 4-metilpiperazinil, tiomorfolino, imidazolil, triazolil, tetrazolil, C1-C6-acil, C1-C6-aciloksi, C1-C6-acilamino, cijano, karbamoil, karboksi, (C1-C6-alkil) -oksikarbonil, hidroksisulfonil, sulfamoil ili
s do pet međusobno neovisnih ostatak R6 supstituirani fenil-, fenoksi-, fenoksikarbonil, feniltio-, fenilsulfinil, fenilsulfonil-, fenoksisulfonil-, fenilsulfonil-oksi-, anilinosulfonil, fenilsulfonilamino, benzoil-, 2-piridil-, 3-piridil- ili 4-piridilni ostatak, pri čemu
R6 može biti fluor, klor, brom, jod, cijano, trifluormetil, trifluormetoksi, nitro, amino, azido, C1-C6-alkil, C3-C8-cikloalkil, C1-C6-alkoksi, C1-C6-alkiltio, C1-C6-alkilsulfinil, C1-C6-alkilsulfonil, C1-C6-alkilamino, di(C1-C6-alkil)amino, (C1-C6-alkil)-oksikarbonil, fenil, fenoksi, 2-, 3- ili 4-piridil,
R2 i R5, jednaki ili različiti, međusobno neovisno predstavljaju
vodik, hidroksi, C1-C6-alkoksi, ariloksi, C1-C6-acil-oksi, cijano, amino, C1-C6-alkilamino, di(C1-C6-alkil) amino, arilamino, C1-C6-acilamino, C1-C8-alkil, po potrebi supstituiran s fluorom, klorom, bromom, jodom, cijano, amino, merkapto, hidroksi, C1-C6-aciloksi, benzoiloksi, benziloksi, fenoksi, C1-C6-alkoksi, C1-C6-alkilamino, di(C1-C6-alkil)-amino, C1-C6-alkiltio, C1-C6-alkilsulfonilom, fenilsulfonilom, okso, tiokso, karboksi, karbamoilom;
C2-C8-alkenil,
po potrebi supstituiran s
fluorom, klorom, bromom, jodom, cijano, amino, merkapto, hidroksi, C1-C6-aciloksi, benzoiloksi, benziloksi, fenoksi, C1-C6-alkoksi, C1-C6-alkilamino, di(C1-C6-alkil) -amino, C1-C6-alkiltio, C1-C6-alkilsulfonilom, fenilsulfonilom, okso, tiokso, karboksi, karbamoilom;
C3-C8-allenil, po potrebi supstituiran s fluorom, klorom ili hidroksi, C1-C4-alkoksi, okso, fenilom;
C3-C8-alkinil,
po potrebi supstituiran s
fluorom, klorom, bromom, jodom, cijano, amino, merkapto, hidroksi, C1-C6-aciloksi, benzoiloksi, benziloksi, fenoksi, C1-C6-alkoksi, C1-C6-alkilamino, di (C1-C6-alkil) -amino, C1-C6-alkiltio, C1-C6-alkilsulf onilom, fenilsulfonilom, okso, tiokso, karboksi, karbamoilom;
C3-C8-cikloalkil,
po potrebi supstituiran s
fluorom, klorom, bromom, jodom, cijano, amino, merkapto, hidroksi, C1-C6-aciloksi, benzoiloksi, benziloksi, fenoksi, C1-C6-alkoksi, C1-C6-alkilamino, di (C1-C6-alkil)-amino, C1-C6-alkiltio, C1-C6-alkilsulfonilom, fenilsulfonilom, okso, tiokso, karboksi, karbamoilom;
C3-C8-cikloalkenil,
po potrebi supstituiran s
fluorom, klorom, bromom, jodom, cijano, amino, merkapto, hidroksi, C1-C6-aciloksi, benzoiloksi, benziloksi, fenoksi, C1-C6-alkoksi, C1-C6-alkilamino, di(C1-C6-alkil)-amino, C1-C6-alkiltio, C1-C6-alkilsulfonilom, fenil-sulfonilom, okso, tiokso, karboksi, karbamoilom;
(C3-C8-cikloalkil) - (C1-C4-alkil),
po potrebi supstituiran s
fluorom, klorom, bromom, jodom, cijano, amino, merkapto, hidroksi, C1-C6-aciloksi, benzoiloksi, benziloksi, fenoksi, C1-C6-alkoksi, C1-C6-alkilamino, di(C1-C6-alkil) -amino, C1-C6-alkiltio, C1-C6-alkilsulfonilom, fenil-sulfonilom, okso, tiokso, karboksi, karbamoilom;
(C3-C8-cikloalkenil) - (C1-C4-alkil),
po potrebi supstituiran s
fluorom, klorom, bromom, jodom, cijano, amino, merkapto, hidroksi, C1-C6-aciloksi, benzoiloksi, benziloksi, fenoksi, C1-C6-alkoksi, C1-C6-alkilamino, di (C1-C6-alkil) -amino, C1-C6-alkiltio, C1-C6-alkilsulfonilom, fenil-sulfonilom, okso, tiokso, karboksi, karbamoilom;
Ci-Cg-alkilkarbonil,
po potrebi supstituiran s
fluorom, klorom, bromom, jodom, cijano, amino, merkapto, hidroksi, C1-C6-aciloksi, benzoiloksi, benziloksi, fenoksi, C1-C6-alkoksi, C1-C6-alkilamino, di(C1-C6-alkil)-amino, C1-C6-alkiltio, C1-C6-alkilsulf onilom, fenil-sulfonilom, okso, tiokso, karboksi, karbamoilom;
C2-C8-alkenilkarbonil, po potrebi supstituiran s fluorom, klorom ili hidroksi, C1-C4-alkoksi, okso, fenilom;
(C3-C8-cikloalkil) karbonil, po potrebi supstituiran s fluorom, klorom ili hidroksi, C1-C4-alkoksi, okso, fenilom;
(C5-C8-cikloalkenil)karbonil, po potrebi supstituiran s fluorom, klorom ili hidroksi, C1-C4-alkoksi, okso, fenilom;
(C3-C8-cikloalkil) - (C1-C3-alkil) karbonil, po potrebi supstituiran s fluorom, klorom ili hidroksi, C1-C4-alkoksi, okso, fenilom;
(C5-C6-cikloalkenil) - (C1-C3-alkil) karbonil, po potrebi supstituiran s fluorom, klorom ili hidroksi, C1-C4-alkoksi, okso, fenilom;
C1-C8-alkiloksikarbonil, po potrebi supstituiran s fluorom, klorom, bromom, hidroksi, C1-C4-alkoksi, C1-C4-alkilamino, di(C1-C4-alkil) amino, C1-C4-alkiltio;
C2-C8-alkeniloksikarbonil, po potrebi supstituiran s fluorom, klorom, hidroksi, C1-C4-alkoksi, okso, fenilom;
C2-C8-alkiniloksikarbonil, po potrebi supstituiran s fluorom, klorom, hidroksi, C1-C4-alkoksi, okso, fenilom;
C1-C8-alkiltiokarbonil, po potrebi supstituiran s fluorom, klorom, hidroksi, C1-C4-alkoksi, okso, fenilom;
C2-C8-alkeniltiokarbonil, po potrebi supstituiran s fluorom, klorom, hidroksi, C1-C4-alkoksi, okso, fenilom;
C1-C8-alkilamino- i di (C1-C8-alkil) aminokarbonil, po potrebi supstituiran s fluorom, klorom, hidroksi, C1-C4-alkoksi, okso, fenilom;
pirolidin-1-il, morfolino-, piperidino-, piperazinil-ili 4-metilpiperazin-1-il-karbonil, po potrebi supstituiran sa C1-C4-alkilom, C2-C6-alkenilom, C1-C4-acilom, okso, tiokso, karbonil ili fenilom;
C2-C8-alkenilamino- i di(C1-C8-alkenil) aminokarbonil, po potrebi supstituiran s fluorom, klorom, hidroksi, C1-C4-alkoksi, okso, fenilom;
C1-C6-allcilsulfonil, po potrebi supstituiran s fluorom, klorom, hidroksi, C1-C4-alkoksi, okso, fenilom;
C1-C6-alkenilsulfonil, po potrebi supstituiran s fluorom, klorom, hidroksi, C1-C4-alkoksi, okso, fenilom;
ili s do 5 međusobno neovisnih ostataka R6 supstistuirani aril, arilkarbonil, aril(tiokarbonil), (ariltio)karbonil, (ariltio)tiokarbonil, ariloksikarbonil, arilaminokarbonil, (arilamino)tiokarbonil, arilalkilamino-karbonil, arilsulfonil, arilalkil, arilalkenil, arilalkinil, arilalkilkarbonil, arilalkenilkarbonil, arilalkoksikarbonil, aril(alkiltio)karbonil, pri čemu alkilni ostatak može sadržavati po 1 do 5 C-atoma, a R6 je kao gore definirani,
ili s do tri međusobno neovisna ostatka R6 supstituirani heteroaril, heteroarilalkil, heteroarilalkenil, heteroarilalkilkarbonil ili heteroarilalkenilkarbonil, heteroariloksikarbonil, (heteroariltio)karbonil, heteroarilaminokarbonil, heteroarilalkiloksikarbonil, heteroaril(alkiltio)karbonil, heteroarilalkilaminokarbonil, pri čemu alkilni ostatak može sadržavati 1 do 3 ugljikova atoma,
R3 i R4, jednaki ili različiti, međusobno neovisno predstavljaju
vodik, C1-C8-alkil, po potrebi supstituiran s fluorom, klorom, hidroksi amino, merkapto, C1-C4-aciloksi, benzoiloksi, benziloksi, fenoksi, C1-C4-alkoksi, C1-C4-alkilamino, di(C1-C4-alkil) amino, C1-C4-alkiltio, C1-C4-alkilsulfonilom, C1-C4-alkilsulfinilom, karboksi, karbamoilom;
C2-C8-alkenil, po potrebi supstituiran s fluorom ili klorom, hidroksi amino, merkapto, C1-C4-aciloksi, benzoiloksi, benziloksi, fenoksi, C1-C4-alkoksi, C1-C4-alkilamino, di(C1-C4-alkil) amino, C1-C4-alkiltio, C1-C4-alkilsulfonilom, C1-C4-alkilsulfinilom, karboksi, karbamoilom;
C3-C8-cikloalkil, po potrebi supstituiran s fluorom, klorom, hidroksi amino, merkapto, C1-C4-aciloksi, benzoiloksi, benziloksi, fenoksi, C1-C4-alkoksi, C1-C4-alkilamino, di (C1-C4-alkil) amino, C1-C4-alkiltio, C1-C4-alkilsulfonilom, C1-C4-alkilsulfinilom, karboksi, karbamoilom;
C3-C8-cikloalkil, po potrebi supstituiran s fluorom ili klorom, hidroksi amino, merkapto, C1-C4-aciloksi, benzoiloksi, benziloksi, fenoksi, C1-C4-alkoksi, C1-C4-alkilamino, di(C1-C4-alkil) amino, C1-C4-alkiltio, C1-C4-alkilsulfonilom, C1-C4-alkilsulfinilom, karboksi, karbamoilom;
s do pet međusobno neovisnih ostataka R6 supstituirani aril, arilalkil, heteroaril ili heteroarilalkil, pri čemu alkilni ostatak može sadržavati po 1 do 3 ugljikova atoma, a R6 je kao gore definirani,
R3 i R4 ili R3 i R5 mogu nadalje također biti dio zasićenog ili nezasićenog karbocikličkog ili heterocikličkog prstena s 3 do 8 ugljikovih atoma, koji po potrebi može biti supstituiran s fluorom, klorom, hidroksi, amino, C1-C6-alkilom, C2-C6-alkenilom, C2-C6-alkinilom, C1-C6-aciloksi, benzoiloksi, C1-C6-alkoksi, okso, tiokso, karboksi, karbamoilom ili fenilom;
X predstavlja kisik, sumpor, selen ili supstituirani dušik N-R2, gdje R2 može imati gore navedena značenja,
s izuzećem spojeva u kojima R3 i R4 istovremeno predstavljaju H i spojeva u kojima R2 i R5 predstavljaju H i R3 i/ili R4 predstavljaju arilalkil i spojeva u kojima X predstavlja kisik, a R2 i R5 su vodik,
u kombinaciji s inhibitorima proteaze vrlo prikladni za upotrebu kao lijek kod suzbijanja AIDS-a i HIV-infekcija.
U prethodnoj definiciji navedene alkilne skupine mogu biti ravne ili razgranate. Ako nije definirano drugačije one imaju ponajprije 1-8, s posebnom prednošću 1-6, a naročito 1-4 ugljikova atoma. To su primjerice metilna, etilna, propilna, 1-metilmetilna, butilna, 1-metilpropilna, 2-metilpropilna, 1,1-dimetiletilna i slične skupine.
U prethodnoj definiciji navedene alkenilne skupine mogu biti ravne ili razgranate i sadržavati 1 do 3 dvostruke veze. Ako nije definirano drugačije one imaju ponajprije 2-8, naročito 2-6 ugljikova atoma. To su primjerice 2-propenilna, 1-metiletenilne, 2-butenilna, 3-butenilna, 2-metil-2-propenilna, 3-metil-2-butenilna, 2,3-dimetil-2-butenilna, 3,3-diklor-2-propenilna, pentadienilna i slične skupine.
U prethodnoj definiciji navedene alkinilne skupine mogu biti ravne ili razgranate i sadržavati 1 do 3 trostruke veze. Ako nije definirano drugačije one imaju ponajprije 2-8, s posebnom prednošću 3-6 ugljikovih atoma. To su primjerice 2-propinilna i 3-butinilna i slične skupine.
U prethodnoj definiciji navedene cikloalkilne i cikloalkenilne skupine, ako nije definirano drugačije, imaju ponajprije 3-8, s posebnom prednošću 4-6 ugljikovih atoma. To su primjerice ciklopropilna, ciklobutilna, ciklopentilna, ciklopentenilna, cikloheksilna ili cikloheksenilna skupina.
U prethodnoj definiciji navedene acilne skupine mogu biti alifatske, cikloalifatske ili aromatske. Ako nije definirano drugačije one imaju ponajprije 1-8, s posebnom prednošću 2-7 ugljikovih atoma. Acilne skupine su primjerice formilna, acetilna, kloracetilna, trifluor-acetilna, hidroksiacetilna, propionilna, butirilna, izo-butirilna, pivaloilna, cikloheksanoilna ili benzoilna skupina.
U prethodnoj definiciji navedene arilne skupine su ponajprije aromatske skupine sa 6-14 ugljikovih atoma, naročito sa 6-10 ugljikovih atoma kao npr. fenil, naftil.
U gore navedenim heterocikličkim prstenovima, odnosno heteroarilnim skupinama kao heteroatomi dolaze u obzir na primjer 0, S, N, pri čemu u slučaju na tom mjestu zasićenog prstena, koji sadrži N, stoji N-Z, u kojem Z, H ili R5 predstavlja bilo koju od gore navedenih definicija.
Ako nije definirano drugačije, heterociklički prstenovi imaju ponajprije 1-13 ugljikovih atoma i 1-6 heteroatoma, naročito 3-9 ugljikovih atoma i 1-4 heteroatoma.
Kao heteroarilne skupine, navedene u prethodnim definicijama, dolaze u obzir primjerice heteroaromatski ostaci kao 2- ili 3-tienil, 2- ili 3-furil, 2-, 3- ili 4-piridil, pirimidil, indolil, kinolil ili izokinolil.
Aralkilne skupine navedene u prethodnim definicijama su primjerice benzil, feniletil, naftilmetil ili stiril.
Gore navedeni supstituienti R1 do R5 su ponajprije trostruko, s posebnom prednošću dvostruko, a naročito jednostruko supstituirani s bilo kojim navedenim supstituentom.
Za dotične sastavljene definicije složenih supstituenata (kao npr. ariloksikarbonil) također su od prednosti pojedinačni supstituenti opisani prethodno kao oni s posebnom prednošću.
Ovisno o različitim supstituentima spojevi formule I i Ia mogu imati više asimetričnih ugljikovih atoma.
Predmet izuma su stoga također čisti stereoizomeri kao također i njihove smjese, kao npr. pripadni racemat.
Čisti stereoizomeri spojeva formula I i Ia mogu se proizvesti izravno ili naknadno rastaviti po poznatim metodama ili analogno poznatim metodama.
U okviru izuma inhibitori proteaze su poznati strukturno različiti analozi peptida, koji su prikladni za liječenje bolesti induciranih s retrovirusom.
Posebno se navode:
1. (S) -N-[(alfa) S) -alfa[(1R) -[((3S, 4aS, 8aS) -3- (terc.butil-karbamoil)oktahidro-2-(1H)-izokinolinil)-1-hidroksi-etil)fenetil-2-kinaldaraido]-sukcinamid (EP 432 695 A2)
[image]
2. 2(R)-benzil-5-(2(S)-N-terc.butilkarbamoil)-4-(3-piridilmetil)piperazin-1-il)-4(S)-hidroksi-N-(2(R)-hidroksiindan-1(S)pentanamid
(L-735524, EP 569 083 A1, EP 541 168 A1)
[image]
3. N-(kinolin-2-il-karbonil)-asparagin-1(S)-benzil-3-(3-terc.butil-1-izobutilureido-2(R)-hidroksipropilamid (SC 52 151, PCT WO 92/08688 A1, WO 92/08699 A1, WO 92/08698 A1, WO 92/08701 A1, WO 92/08700 A1)
[image]
4. N1-(2R-hidroksi-3-((3-metilbutil)metilsulfonil)amino-1S-(fenilmetil)propil)-2S-((2-kinolilkarbonil)amino)-butandiamid (AM 11 686, PCT WO 94/04492)
[image]
5. (2S,3S,5S)-5(N-(N-((N-metil-N-((2-izopropil-4-oksazolil)metil)amino)-karbonil)valinil)amino)-2-(N-((5-tiazolil)metoksikarbonil)amino)-1,6-difenil-3-hidroksiheksan (A 84 538, PCT W0 94/14436)
[image]
6. (R)-N-terc.butil-3-((2S,3S)-2-hidroksi-3-N-((R)-2-N-(izokinolil-5-il-oksiacetil)amino-3-metiltio-propanoil)amino-4-fenilbutanoil)-5,5-dimetil-1,3-tiazolidin-4-karboksamid (KNI 272/Nippon Mining)
[image]
7. Tetrahidrofuran-3-il-ester {3-[(4-amino-benzen-sulfonil)-izobutil-amino]-1-benzil-2-hidroksi -propil}-karbaminske kiseline
[image]
8. (3S, 6R) -3- (α-etilbenzil)-6-(α-etilfenetil)-4-hidroksi-2H-piran-2-oni (VB 11 47 8, PCT WO 9411361)
[image]
9. N-[5-L-[N- (2-kinolinkarbonil) -L-asparaginil]amino-(4R,3S) -epoksi-6-fenil-heksanoil]-izoleucin (EP 601 486 A)
[image]
10. N-terc.butil-1-[2-(R)-hidroksi-4-fenil)-3(S)-[[N-(2-kinolinilkarbonil)asparaginil]amino]butil-4(R)-(fenil-tio)piperidin-2(S)-karboksamid (EP 560 268 A)
[image]
11. [3"'S-(3"'R*,4"'s*)]-N-[1'-okso-(3"[1'"-okso-2"'-aza-3'"-fenilmetil-4'"-hidroksi-5'"-(2'"-N-terc. butilkarbamido)fenil]pentil-4" -metil) -1, 2, 3, 4-tetrahidro-izo-kinolin (EP 609 625 A)
[image]
12. Terc.butilamid 2-[2-hidroksi-3-(3-hidroksi-2-metil-benzoilamino)-4-fenilsulfanil-butil]-dekahidro-izo-kinolin-3-karboksilne kiseline (AG 1343 Agouron Pharmaceutics Inc., San Diego USA)
[image]
13. 2H-1,4-diazepin-2-on,heksahidro-6-hidroksi-1,3,4,7-tetrakis(fenilmetil)-[3S-(3.alfa., 6.beta.,7.beta,)] (PCT WO 94/08977)
[image]
Kinoksalini općih formula (I) i (Ia) kojima se daje prednost jesu oni
u kojima
2) n je nula,
jedan,
dva,
ili tri,
pojedinačni supstituenati R1 međusobno neovisno predstavljaju
fluor, klor, brom, trifluormetil, trifluormetoksi, hidroksi, C1-C4-alkil, C5-C6-cikloalkil, C1-C4-alkoksi, (C1-C4-alkoksi) - (C1-C4-alkoksi), C1-C4-alkiltio, C1-C4-alkil-sulfinil, C1-C4-alkilsulfonil, nitro, amino, C1-C4-alkil-amino, di (C1-C4-alkil) amino, piperidino, morfolino, 1-pirolidinil, 4-metil-piperazinil, tiomorfolino, imidazolil, C1-C4-acil, C1-C4-aciloksi, C1-C4-acilamino, cijano, karbamoil, karboksi, (C1-C4-alkil)-oksikarbonil, hidroksi-sulfonil, sulfamoil
ili
s do da međusobno neovisna ostatka R6 supstituirani fenil-, fenoksi-, fenoksikarbonil, feniltio-, fenilsulfinil, fenilsulfonil-, fenoksisulfonil-, fenilsulfonil-oksi-, anilinosulfonil, fenilsulfonilamino, benzoil-, 2-piridilni-, 3-piridilni- ili 4-piridilni ostatak, pri čemu
R6 može biti
fluor, klor, brom, cijano, trifluormetil, nitro, amino, C1-C4-alkil, C3-C7-cikloalkil, C1-C4-alkoksi, C1-C4-alkiltio, C1-C4-alkilsulf inil, C1-C6-alkilsulfonil, C1-C6-alkilamino, di(C1-C4-alkil)-amino, (C1-C6-alkil)-oksi-karbonil, fenil, fenoksi,
R2 je vodik, a R5 predstavlja
vodik, hidroksi, cijano, amino,
C1-C6-alkil,
po potrebi supstituiran s
fluorom, klorom, bromom, jodom, cijano, amino, merkapto, hidroksi, C1-C4-aciloksi, benzoiloksi, benziloksi, fenoksi, C1-C4-alkoksi, C1-C4-alkilamino, di(C1-C4-alkil)-amino, C1-C4-alkiltio, okso, tiokso, karboksi, karbamoilom;
C2-C8-alkenil,
po potrebi supstituiran s
fluorom, klorom, bromom, jodom, cijano, amino, merkapto, hidroksi, C1-C4-aciloksi, benzoiloksi, benziloksi, fenoksi, C1-C4-alkoksi, C1-C4-alkilamino, di(C1-C4-alkil)-amino, C1-C4-alkiltio, okso, tiokso, karboksi, karbamoilom;
C3-C8-allenil,
C3-C8-alkinil,
po potrebi supstituiran s
fluorom, klorom, bromom, jodom, cijano, amino, merkapto, hidroksi, C1-C4-aciloksi, benzoiloksi, benziloksi, fenoksi, C1-C4-alkoksi, C1-C4-alkilamino, di(C1-C4-alkil)-amino, C1-C4-alkiltio, okso, tiokso, karboksi, karbamoilom;
C3-C8-cikloalkil,
po potrebi supstituiran s
fluorom, klorom, bromom, jodom, cijano, amino, merkapto, hidroksi, C1-C4-aciloksi, benzoiloksi, benziloksi, fenoksi, C1-C4-alkoksi, C1-C4-alkilamino, di(C1-C4-alkil)-amino, C1-C4-alkiltio, okso, tiokso, karboksi, karbamoilom;
C3-C8-cikloalkenil,
po potrebi supstituiran s
fluorom, klorom, bromom, jodom, cijano, amino, merkapto, hidroksi, C1-C4-aciloksi, benzoiloksi, benziloksi, fenoksi, C1-C4-alkoksi, C1-C4-alkilamino, di(C1-C4-alkil)-amino, C1-C4-alkiltio, okso, tiokso, karboksi, karbamoilom;
(C3-C8-cikloalkil) - (C1-C2-alkil),
po potrebi supstituiran s
fluorom, klorom, bromom, jodom, cijano, amino, merkapto, hidroksi, C1-C4-aciloksi, benzoiloksi, benziloksi, fenoksi, C1-C4-alkoksi, C1-C4-alkilamino, di (C1-C4-alkil)-amino, C1-C4-alkiltio, okso, tiokso, karboksi, karbamoilom;
(C3-C8-cikloalkenil) - (C1-C2-alkil),
po potrebi supstituiran s
fluorom, klorom, bromom, jodom, cijano, amino, merkapto, hidroksi, C1-C4-aciloksi, benzoiloksi, benziloksi, fenoksi, C1-C4-alkoksi, C1-C4-alkilamino, di(C1-C4-alkil)-amino, C1-C4-alkiltio, okso, tiokso, karboksi, karbamoilom;
C1-C6-alkilkarbonil,
po potrebi supstituiran s
fluorom, klorom, bromom, jodom, cijano, amino, merkapto, hidroksi, C1-C4-aciloksi, benzoiloksi, benziloksi, fenoksi, C1-C4-alkoksi, C1-C4-alkilamino, di(C1-C4-alkil)-amino, C1-C4-alkiltio, okso, tiokso, karboksi, karbamoilom;
C2-C6-alkenilkarbonil, po potrebi supstituiran s fluorom, klorom ili hidroksi, C1-C4-alkoksi, okso, fenilom;
(C3-C6-cikloalkil)karbonil, po potrebi supstituiran s fluorom, klorom ili hidroksi, C1-C4-alkoksi, okso, fenilom;
(C5-C6-cikloalkenil) karbonil, po potrebi supstituiran s fluorom, klorom ili hidroksi, C1-C4-alkoksi, okso, fenilom;
(C3-C6-cikloalkil) - (C1-C2-alkil) karbonil, po potrebi supstituiran s fluorom, klorom ili hidroksi, C1-C4-alkoksi, okso, fenilom;
(C5-C6-cikloalkenil) - (C1-C2-alkil) karbonil, po potrebi supstituiran s fluorom, klorom ili hidroksi, C1-C4-alkoksi, okso, fenilom;
C1-C6-alkiloksikarbonil, po potrebi supstituiran s fluorom, klorom, bromom, hidroksi, C1-C4-alkoksi, C1-C4-alkilamino, di (C1-C4-alkil) amino, C1-C4-alkiltio;
C2-C6-alkeniloksikarbonil, po potrebi supstituiran s fluorom, klorom, hidroksi, C1-C4-alkoksi, okso, fenilom;
C2-C6-alkiniloksikarbonil, po potrebi supstituiran s fluorom, klorom, hidroksi, C1-C4-alkoksi, okso, fenilom;
C1-C6-alkiltiokarbonil, po potrebi supstituiran s fluorom, klorom, hidroksi, C1-C4-alkoksi, okso, fenilom;
C2-C6-alkeniltiokarbonil, po potrebi supstituiran s fluorom, klorom, hidroksi, C1-C4-alkoksi, okso, fenilom;
C1-C6-alkilamino- i di(C1-C6-alkil) aminokarbonil, po potrebi supstituiran s fluorom, klorom, hidroksi, C1-C4-alkoksi, okso, fenilom;
pirolidin-1-il, morfolino-, piperidino-, piperazinil-ili 4-metilpiperazin-1-il-karbonil;
C2-C6-alkenilamino- i di(C1-C6-alkenil)aminokarbonil, po potrebi supstituiran s fluorom, klorom, hidroksi, C1-C4-alkoksi, okso, fenilom;
C1-C4-alkilsulfonil, po potrebi supstituiran s fluorom, klorom, hidroksi, C1-C4-alkoksi, okso, fenilom;
C1-C4-alkenilsulfonil, po potrebi supstituiran s fluorom, klorom, hidroksi, C1-C4-alkoksi, okso, fenilom;
ili s do tri međusobno neovisna ostataka R6 supstistuirani aril, arilkarbonil, aril(tiokarbonil), (ariltio)karbonil), (ariltio)tiokarbonil, ariloksikarbonil, arilaminokarbonil, (arilamino)tiokarbonil, arilalkilamino-karbonil, arilsulfonil, arilalkil, arilalkenil, aril-alkinil, arilalkilkarbonil, arilalkenilkarbonil, aril-(alkiltio)karbonil, arilalkoksikarbonil, pri čemu alkilni ostatak može sadržavati po 1 do 5 C-atoma, a R6 je kao gore definirani,
ili s do dva međusobno neovisna ostatka R6 supstituirani 1- ili 2-naftilmetil, 2-, 3- ili 4-pikolil, 2- ili 3-furilmetil, 2- ili 3-tienilmetil, 2- ili 3-pirolilmetil,
2-, 3- ili 4-piridilkarbonil, 2- ili 3-furilkarbonil, 2- ili 3-tienilkarbonil, 2- ili 3-tienilacetil, 2-, 3- ili 4-pikoliloksikarbonil, 2- ili 3-furilmetoksikarbonil, 2-ili 3-tienilmetiloksikarbonil,
i
R3 i R4, jednaki ili različiti, međusobno neovisno predstavljaju
vodik,
C1-C6-alkil,
po potrebi supstituiran s fluorom, klorom, hidroksi amino, merkapto, C1-C4-aciloksi, benzoiloksi, benziloksi, fenoksi, C1-C4-alkoksi, C1-C4-alkilamino, di(C1-C4-alkil) -amino, C1-C4-alkiltio, C1-C4-alkilsulfonilom, C1-C4-alkilsulfinilom, karboksi, karbamoilom;
C2-C8-alkenil, po potrebi supstituiran s fluorom ili klorom, hidroksi amino, merkapto, C1-C4-aciloksi, benzoiloksi, benziloksi, fenoksi, C1-C4-alkoksi, C1-C4-alkilamino, di(C1-C4-alkil)amino, C1-C4-alkiltio, C1-C4-alkilsulfonilom, C1-C4-alkilsulfinilom, karboksi, karbamoilom;
C3-C8-cikloalkil, po potrebi supstituiran s fluorom, klorom, hidroksi amino, merkapto, C1-C4-aciloksi, benzoiloksi, benziloksi, fenoksi, C1-C4-alkoksi, C1-C4-alkilamino, di(C1-C4-alkil) amino, C1-C4-alkiltio, C1-C4-alkilsulfonilora, C1-C4-alkilsulfinilom, karboksi, karbamoilom;
C3-C8-cikloalkenil, po potrebi supstituiran s fluorom ili klorom, hidroksi amino, merkapto, C1-C4-aciloksi, benzoiloksi, benziloksi, fenoksi, C1-C4-alkoksi, C1-C4-alkilamino, di(C1-C4-alkil) amino, C1-C4-alkiltio, C1-C4-alkilsulfonilom, C1-C4-alkilsulfinilom, karboksi, karbamoilom;
s do tri međusobno neovisna ostatka R6 supstituirani aril, arilalkil, heteroaril ili heteroarilalkil, pri čemu alkilni ostatak može sadržavati po 1 do 3 ugljikova atoma, a R6 je kao gore definirani,
R3 i R4 mogu nadalje također biti
dio zasićenog ili nezasićenog karbocikličkog ili heterocikličkog prstena s 3 do 7 ugljikovih atoma, koji po potrebi može biti supstituiran s fluorom, klorom, hidroksi, amino, C1-C4-alkilom, C2-C4-alkenilom, C2-C4-alkinilom, C1-C4-aciloksi, benzoiloksi, C1-C4-alkoksi, okso, tiokso, karboksi, karbamoilom ili fenilom,
X predstavlja kisik, sumpor, selen, po potrebi u jednom izomernom obliku, u kombinaciji s inhibitorima proteaze niza:
1. (S)-N-[(alfa)S)-alfa[(1R)-[((3S,4aS,8aS)-3-(terc.butil-karbamoil)oktahidro-2-(1H)-izokinolinil)-1-hidroksi-etil)fenetil-2-kinaldamido]-sukcinamid,
2. 2(R)-benzil-5-(2(S)-N-terc.butilkarbamoil)-4-(3-piridilmetil)piperazin-1-il)-4(S)-hidroksi-N-(2(R)-hidroksiindan-1(S)pentanamid,
3. N-(kinolin-2-il-karbonil)-asparagin-1(S)-benzil-3-(3-terc.butil-1-izobutilureido-2(R)-hidroksipropilamid,
4. N1-(2R-hidroksi-3-((3-metilbutil)metilsulfonil)amino-1S-(fenilmetil)propil)-2S-((2-kinolilkarbonil) amino)-butandiamid,
5. (2S,3S,5S)-5(N-(N-((N-metil-N-((2-izopropil-4-oksazolil)metil)amino)-karbonil)valinil)amino)-2-(N-((5-tiazolil)metoksikarbonil)amino)-1,6-difenil-3-hidroksiheksan,
6. (R)-N-terc.butil-3-((2s,3s)-2-hidroksi-3-N-((R)-2-N-izokinolil-5-il-oksiacetil)amino-3-metiltio-propanoil)-amino-4-fenilbutanoil)-5,5-dimetil-1,3-tiazolidin-4-karboksamid,
7. tetrahidrofuran-3-il-ester{3-[(4-amino-benzen-sulfonil)-izobutil-amino]-1-benzil-2-hidroksi-propil}-karbaminske kiseline,
8. (3S, 6R)-3-(α-etilbenzil)-6-(α-etilfenetil)-4-hidroksi-2H-piran-2-on,
9. N-[5-L-[N-(2-kinolinkarbonil)-L-asparaginil]amino-(4R, 3S)-epoksi-6-fenil-heksanoil]-izoleucin,
10. N-terc.butil-1-[2-(R)-hidroksi-4-fenil)-3(S)-[[N-(2-kinolinilkarbonil)asparaginil]amino]butil-4(R)-(fenil-tio)piperidin-2(S)-karboksamid,
11. [3"'S-(3"'R*,4"'S*)]-N-[1'-okso-(3"[1'"-okso-2'"-aza-3'"-fenilmetil-4"'-hidroksi-5"'-(2"'-N-terc. butilkarbamido)fenil]pentil-4''-metil)-1,2,3,4-tetrahidro-izo-kinolin,
12. terc.butilamid 2-[2-hidroksi-3-(3-hidroksi-2-metil-benzoilamino)-4-fenilsulfanil-butil]-dekahidro-izo-kinolin-3-karboksilne kiseline,
13. 2H-1,4-diazepin-2-on, heksahidro-6-hidroksi-1,3,4,7-tetrakis(fenilmetil)- [3S'-(3.alfa., 6.beta., 7.beta,)],
za upotrebu kao lijeka kod liječanja AIDS- odnosno HIV-infekcija.
Naročitu prednost daje se kinoksalinima općih formula (I) i (a) u kojima
n je nula,
jedan,
ili dva,
pojedinačni supstituenati R1 međusobno neovisno predstavljaju
fluor, klor, brom, trifluormetil, hidroksi, C1-C4-alkil, C1-C4-alkoksi, (C1-C4-alkoksi) - (C1-C4-alkoksi), C1-C4-alkiltio, nitro, amino, C1-C4-alkilamino, di(C1-C4-alkil)-amino, piperidino, morfolino, 1-pirolidinil, 4-metil-piperazinil, C1-C4-acil, C1-C4-aciloksi, C1-C4-acilamino, cijano, karbamoil, karboksi, (C1-C4-alkil)-oksikarbonil, hidroksisulfonil, sulfamoil
ili
s do dva međusobno neovisna ostatka R6 supstituirani fenil-, fenoksi-, feniltio-, fenilsulfinil, fenilsulfonil-, fenoksisulfonil-, benzoil-, 2-piridilni, 3-piridilni ili 4-piridilni ostatak,
pri čemu
R6 može biti
fluor, klor, brom, cijano, trifluormetil, nitro, amino, C1-C4-alkil, C1-C4-alkoksi, (C1-C4-alkil) oksi-karbonil, fenil, fenoksi,
R2 je vodik, a R5 je
C1-C6-alkil,
po potrebi supstituiran s C1-C4-alkoksi ili C1-C4-alkiltio;
C2-C6-alkenil,
po potrebi supstituiran s okso;
C3-C6-allenil;
C3-C8-alkinil, osobito 2-butinil;
C3-C6-cikloalkil,
C5-C6-cikloalkenil;
(C3-C6-cikloalkil) - (C1-C2-alkil), osobito ciklopropil-metil, po potrebi supstituiran sa C1-C4-alkilom;
(C3-C6-cikloalkenil) - (C1-C2-alkil) , osobito ciklo-heksilmetil;
C1-C6-alkilkarbonil,
po potrebi supstituiran s fluorom, klorom, hidroksi, benziloksi, fenoksi, C1-C4-alkoksi, C1-C4-alkilamino, C1-C4-alkenilamino, di(C1-C4-alkil)-amino, 1-pirolidinil, piperidino, morfolino, 4-metilpiperazin-1-il, C1-C4-alkiltio;
C2-C6-alkenilkarbonil;
C1-C6-alkiloksikarbonil, po potrebi supstituiran s fluorom, klorom, bromom, hidroksi, C1-C4-alkoksi, C1-C4-alkilamino, di(C1-C4-alkil) amino, C1-C4-alkiltio;
C2-C6-alkeniloksikarbonil, osobito viniloksikarbonil, alliloksikarbonil, izopropeniloksikarbonil, buteniloksi-karbonil, penteniloksikarbonil;
C2-C6-alkiniloksikarbonil, osobito propiniloksi-karbonil, butiniloksikarbonil;
C1-C6-alkiltiokarbonil;
C2-C6-alkeniltiokarbonil, osobito alliltiokarbonil;
C1-C6-alkilamino- i di(C1-C6-alkil) aminokarbonil;
pirolidin-1l-il, morfolino-, piperidino-, piperazinil-ili 4-metilpiperazin-1-il-karbonil;
C2-C6-alkenilamino- i di(C1-C6-alkenil) aminokarbonil;
C1-C4-alkilsulfonil;
C1-C4-alkenilsulfonil;
ili s do dva međusobno neovisna ostataka R6 supstistuirani aril, osobito fenil,
arilkarbonil, osobito benzoil, (ariltio)karbonil, ariloksikarbonil, arilaminokarbonil, (arilamino)tio-karbonil, arilalkilaminokarbonil, arilsulfonil,
arilalkil, osobito benzoil, feniletil, arilalkenil, arilalkilkarbonil, arilalkoskikarbonil, aril(alkiltio)-karbonil, pri čemu alkilni ostatak može sadržavti po 1 do 3 C-atoma, a R6 je kao gore definirani,
ili s do dva međusobno neovisna ostatka R6 supstituirani 1- ili 2-naftilmetil, 2-, 3- ili 4-pikolil, 2- ili 3-furilmetil, 2- ili 3-tienilmetil, 2- ili 3-pirolilmetil,
2-, 3- ili 4-piridilkarbonil, 2- ili 3-furilkarbonil, 2- ili 3-tienilkarbonil, 2- ili 3-tienilacetil, 2-, 3- ili 4-pikoliloksikarbonil, 2- ili 3-furilmetoksikarbonil, 2-ili 3-tienilmetiloksikarbonil,
I
R3 i R4, jednaki ili različiti, međusobno neovisno predstavljaju
vodik,
C1-C4-alkil,
po potrebi supstituiran s hidroksi amino, merkapto, C1-C4-alkoksi, C1-C4-alkiltio, C1-C4-alkilsulfonilom, C1-C4-alkilsulfinilom, karboksi, karbamoilom;
C2-C6-alkenil,
s do dva međusobno neovisna ostataka R6 supstituirani aril, benzil, tienil ili tienilmetil, pri čemu R6 je kao gore definirani,
R3 i R4 mogu također biti
dio zasićenog ili nezasićenog karbocikličkog ili heterocikličkog prstena s 3 do 6 ugljikovih atoma, koji po potrebi mogu biti supstituirani s okso ili tiokso i
X predstavlja kisik ili sumpor po potrebi u jednom izomernom obliku, u kombinaciji s inhibitorima proteaze niza:
1. (S)-N-[(alfa)S)-alfa[(lR)-[((3S,4aS,8aS)-3-(terc.butil-karbamoil)oktahidro-2-(1H)-izokinolinil)-1-hidroksi-etil)fenetil-2-kinaldamido]-sukcinamid,
2. 2(R)-benzil-5-(2(S)-N-terc.butilkarbamoil)-4-(3-piridilmetil)piperazin-1-il)-4(S)-hidroksi-N-(2(R)-hidroksiindan-1(S)pentanamid,
3. N-(kinolin-2-il-karbonil)-asparagin-1(S)-benzil-3-(3-terc.butil-1-izobutilureido-2(R)-hidroksipropilamid,
4. N1-(2R-hidroksi-3-((3-metilbutil)metilsulfonil)amino-1S-(fenilmetil)propil)-2S-((2-kinolilkarbonil)amino)-butandiamid,
5. (2S,3S,5S)-5(N-(N-((N-metil-N-((2-izopropil-4-oksazolil)metil)amino)-karbonil)valinil)amino)-2-(N-((5-tiazolil)metoksikarbonil)amino)-1,6-difenil-3-hidroksiheksan,
6. (R)-N-terc.butil-3-((2S,3S)-2-hidroksi-3-N-((R)-2-N-(izokinolil-5-il-oksiacetil)amino-3-metiltio-propanoil)-amino-4-fenilbutanoil)-5,5-dimetil-1,3-tiazolidin-4-karboksamid,
7. tetrahidrofuran-3-il-ester{3-[(4-amino-benzen-sulfonil)-izobutil-amino]-1-benzil-2-hidroksi-propil}-karbaminske kiseline,
8. (3S,6R)-3-(α-etilbenzil)-6-(α-etilfenetil)-4-hidroksi-2H-piran-2-on,
9. N-[5-L-[N-(2-kinolinkarbonil)-L-asparaginil]amino-(4R, 3S)-epoksi-6-fenil-heksanoil]-izoleucin,
10. N-terc.butil-1-[2-(R)-hidroksi-4-fenil)-3(S)-[[N-(2-kinolinilkarbonil)asparaginil]amino]butil-4(R)-(fenil-tio)piperidin-2(s)-karboksamid,
11. [3"' S-(3"' R*, 4"' S*)]-N-[1'-okso-(3"[1"'-okso-2'"-aza-3"'-fenilmetil-4"'-hidroksi-5"'-(2"'-N-terc. butilkarbamido)fenil]pentil-4"-metil)-1,2,3,4-tetrahidro-izo-kinolin,
12. tercbutilamid 2-[2-hidroksi-3-(3-hidroksi-2-metil-benzoilamino)-4-fenilsulfanil-butil]-dekahidro-izo-kinolin-3-karboksilne kiseline,
13. 2H-1,4-diazepin-2-on, heksahidro-6-hidroksi-1,3,4,7-tetrakis(fenilmetil)- [3S'-(3.alfa., 6.beta., 7.beta,)],
za upotrebu kao lijek kod liječanja AIDS- odnosno HIV-infekcija.
Posve naročitu prednost daje se kombinaciji S-4-izopropoksikarbonil-6-metoksi-3-(metiltio-metil)-3, 4-dihidro-kinoksazolin-2(1H)-tiona formule (A)
[image]
i (S) -N-[(alfa)S)-alfa[(1R)-2-[((3S,4aS,8aS)-3-(terc.butil-karbaraoil)oktahidro-2-(1H)-izokinolinil)-1-hidroksietil)-fenetil-2-kinaldamido]-sukcinaraida (Sakvinavir) formule (B)
[image]
za upotrebu pri suzbijanju AIDS-a odnosno HIV-infekcija.
Kinoksalini općih formula (I) i (Ia) su poznati [usporedi EP 509 398 A1]. Također su poznati navedeni inhibitori proteaze [usporedi EP 432 695 A2, EP 569 083 A1, EP 541 168 A1, PCT WO 92/08688 A1, WO 92/08699 A1, WO 92/08698 A1, WO 92/08701 A1, WO 92/08700 A1, PCT WO 94/04492, PCT WO 94/14436, PCT WO 94/11361, EP 601 486 A, EP 560 268 A, EP 609 625 A, PCT WO 94/08977].
Upotreba kombinacije ovih spojeva kod liječenja bolesti induciranih retrovirusom - a osobito bolesti induciranih HIV-om - nudi prednosti u usporedbi s monoterapijom s pojedinačnim spojevima. Korisna i nadmoćna upotreba kombinacije ovih spojeva za liječenje AIDS- i HIV-infekcija proizlazi uglavnom iz sinergističke antivirusne učinkovitosti, ali dodatno također i iz nepromijenjene podnošljivosti tvari u kombinaciji u području toksičnosti, kod koje preživljava 50% stanica - u usporedbi s Tox-50 pojedinačnih komponenata. Za ostale kombinacije poznato je - npr. AZT u kombinaciji s Ganciclovirom, da upotrebu kombinacije prati sinergistička toksičnost [usporedi M.N. Prichard et al., Antimicrob. Agents Chemotherapiy (1991), 35, 1060-1065].
Smanjena učinkovita doza, koja proizlazi iz upotrebe kombinacije tvari za liječenje, ograničava prema tome vjerojatnost tvorbe rezistentnih virusnih izolata.
Izum obraduje kombinaciju dvaju razreda spojeva HIV reverznih transkriptaza i HIV-proteaza za prevenciju i liječenje infekcija s HIV-om, te za liječenje bolesti induciranih HIV-om kao AIDS Related Complex (ARC) ili AIDS.
HIV-infekcija u staničnoj kulturi
HIV-test bio je proveden po metodi Pauwelsa et al., [usporedi Journal of Virological Methods 20, (1988), 309-321].
Normalni ljudski krvni limfociti (PBL s) bili koncentrirani preko Ficoll-Hypaque i stimulirani u RPMI 1640, 20% fetalnog telećeg seruma s fitemaglutininom (90 μg/ml) i interleukinom-2 (40 U/ml). Za infekciju s infektivnim HIV-om PBL S su peletirani, i stanična peleta je bila na kraju suspendirana u 1 ml HI-otopine virusa za apsorpciju i inkubirana 1 sat pri 37°C.
Virusna apsorpcijska otopina bila je centrifugirana, a inficirana stanična peleta preuzeta je u medij za rast, tako da se je uspostavilo 1x105 stanica po ml. Tako inficirane stanice pipetirane su k 1x104 stanica/jamici u jamice mikrotitarske ploče s 96 jamica.
Alternativno umjesto PBL’ za antivirusna ispitivanja upotrijebljene su H9 stanice.
Ispitivanje kombiniranog djelovanja ispitnih tvari bilo je provedeno titracijom šahovskog polja (Chequerboard-titration).
Prvi okomiti niz mikrotitarske ploče sadržavao je samo sredstvo za rast i stanice koje nisu bile inficirane, ali su inače bile obrađene potpuno jednako kako je gore opisano (stanična kontrola). Drugi okomiti niz mikrotitarske ploče sadržavao je sam HIV-inficirane stanice (virusna kontrola) u sredstvu za rast. Preostale jamice sadržavale su spojeve prema izumu - same ili u odgovarajućim kombinacijama - u različitim koncentracijama, polazeći od jamica trećeg okomitog niza mikrotitarske ploče, od koje su se ispitne tvari dalje razređivale u dva stupnja (50 μl volumena po jamici). Za kombinaciju su bila pripremljena razređenja 2. tvari na odvojenoj 96 mikrotitarskoj ploči i na kraju su dopipetirane na prvu pripremljenu ploču. K tome je bilo dodano po 100 μl pripremljenih HIV-inficiranih stanica (vidi gore). Time su bile pokrivene ispitne koncentracije u području pribl. 10-50-struko iznad i ispod koncentracija IC50.
Ispitne tvari inkubirane su pri 37°C tako dugo dok se je u neobrađenoj virusnoj kontroli mikroskopski mogla vidjeti tvorba sinticija na stanicama domaćinima tipična za HIV (između trećeg i šestog dana nakon infekcije). Pod tim uvjetima ispitivanja u neobrađenoj virusnoj kontroli nastalo je otprilike 20 - 50 sinticija, dok neobrađene stanične kontrole nisu imale ni jednu sinticiju.
Zatim je ostatak 96-jamične ploče bio pobran i istražen HIV-specifičnim ELISA-testora glede HIV-specifičnih antigena (Vironostika HIV Antigen, Organon Tehnika).
Vrijednosti suzbijanja bile su preračunate sukladno Cutt-Off-vrijednosti iz odgovarajuće stanične, odnosno virusne kontrole, odnosno inertnih ispitnih kontrola u postocima (%)-vrijednosti suzbijanja, a IC50-vrijednosti bile su oredene kao koncentracije obrađenih i inficiranih stanica, kod koje je obradom sa spojevima bilo suzbijeno 50% virus-specifičnih antigena. Za analizu sinergističke učinkovitosti bile su određene diferentne vrijednosti izračunatih i izmjerenih vrijednosti suzbijanja svake kombinacije (Prichard. M.N. et al., Antimicrob. Agents Chemoth. (1993), 37. 540-545).
Diferentna vrijednost > nule znači da se pojavljuje sinergistički učinak. Dobiveni su primjerice slijedeći rezultati:
Tablica 1. Tablica diferentnih vrijednosti za proračunati i izmjereni učinak Sakvinavira (B) s primjerom formule (A).
[image]
U koncentracijskom oknu 0,7 - 6 Nm primjera formule (A) sa 6 - 50 nM inhibitora proteaze (B) dobivena je sinergistička učinkovitost kombinacije.
Za mjerenje sinergističke toksičnosti spojeva bile su ispitane koncentracije tvari na Tox-50 vrijednost pojedinačnog spoja i istražene mikroskopski glede stanično toksičnih svojstva, odnosno provedeno je vitalno obojenje pomoću Trypan-plavog. Ni jedna od ispitanih kombinacija nije pokazala sinergističku toksičnost.
Iznenađujuće je bilo nađeno, da se je upotrebom kombinacije spojeva postiglo sinergističko djelovanje na HIV. To je primjerice bilo pokazano proučavanjem kombinacije derivata kinoksalina sa Sakvinavirom (tablica 1).
Kombinacije prema izumu služe za liječenje i profilaksu bolesti izazvanih retrovirusima u humanoj medicini i veterini.
Kao područja indikacija u humanoj medicini mogu se primjerice navesti:
1.) liječenje i profilaksa ljudskih retrovirusnih infekcija,
2.) liječenje ili profilaksa bolesti uzrokovanih virusom HIV I (virus humane imunodeficijencije; ranije zvan HTLV III/LAV) (AIDS) i njihovih popratnih stanja kao ARC (AIDS related complex) i LAS (sindrom limfadenopatije), te slabosti imuniteta i encefalopatije izazvane tim virusom,
3.) liječenje ili profilaksa HTLV-I ili HTLV-II infekcije,
4.) liječenje ili profilaksa stanja AIDS-carrier (stanje prijenosnika AIDS-a).
Kao indikacije u veterini mogu se primjerice navesti infekcije s:
a) Maedivisna (kod ovaca i koza),
b) progresivnim pneumo virusom (PPV) (kod ovaca i koza),
c) caprine arthritis ancephalitis virusom (kod ovaca i koza),
d) Zwoegerziektovim virusom (kod ovaca),
e) infektoznim virusom anemije (konja),
f) infekcije uzrokovane virusom mačje leukemije,
g) infekcije uzrokovane virusom mačje imunodeficijencije (FIV),
h) infekcije uzrokovane virusom majmunske imunodeficijencije (SIV).
Ponajprije, to je područje indikacija u humanoj medicini navedeno gore pod točkama 2, 3 i 4.
U predloženi izum spadaju farmaceutski pripravci, koji pored netoksične, inertne farmaceutski prikladne noseće tvari sadrže jedan ili više spojeva formula (I)/(Ia) u kombinaciji s jednim od navedenih inhibitora proteaze ili koji se sastoje od jedne ili više aktivnih tvari formula (I)/(Ia) i inhibitora proteaze, te postuci za proizvodnju tih pripremaka, osobito kombinacija ispitnih spojeva.
Aktivne tvari formula (I) i (Ia) i inhibitori proteaze u gore navedenim farmaceutskim pripremcima moraju biti prisutni ponajprije u koncentraciji od pribl. 0,1 do 99,5 mas. %, naročito od pribl. 0,5 do 95 mas. % ukupne smjese.
Osim spojeva formula (I) i (Ia) gore navedeni farmaceutski pripremci u kombinaciji s jednim od gore navedenih inhibitora proteaze mogu sadržavati također i daljnje farmaceutske učinkovite tvari.
Proizvodnja gore navedenih farmaceutskih pripremaka vrši se na uobičajen način po poznatim metodama, npr. miješanjem jedne ili više aktivnih tvari s jednom ili više nosećih tvari.
Za postizanje željenog rezultata, kako u humanoj medicini, tako također i u veterini pokazalo se je općenito korisnim dati jednu ili više aktivnih tvari ukupnom količinom od pribl. 0,5 do pribl. 500, ponajprije 1 do 100 mg/kg tjelesne težine svaka 24 sata. Pojedinačno davanje sadrži jednu ili više aktivnih tvari količinom od pribl. 1 do pribl. 80, naročito 1 do 30 mg/kg tjelesne težine. Međutim, može ipak biti potrebno odstupiti od navedenog doziranja, i to ovisno o vrsti i tjelesnoj težini liječenog pacijenta, vrsti i težini blesti, vrsti pripremka i aplikaciji lijeka, te o vremenskom razmaku, odnosno inetrvalu u kojem se daje lijek.
Claims (5)
1. Lijek koji u kombinaciji sadrži jedan ili više inhibitora proteaze i jedan ili više kinoksalina općih formula (I) i (Ia)
[image]
te njihove tautomerne oblike opće formule Ia
[image]
naznačeni time, da je
1) n je nula,
jedan,
dva,
tri,
ili četiri,
pojedinačni supstituenti R1 međusobno neovisno predstavljaju
fluor, klor, brom, jod, trifluormetil, trifluor-metoksi, hidroksi, C1-C8-alkil, C5-C8-cikloalkil, C1-C6-alkoksi, (C1-C6-alkoksi) - (C1-C4-alkoksi), C1-C6-alkiltio, C1-C66-alkilsulfinil, C1-C6-alkilsulfonil, nitro, amino, azido, C1-C6-alkilamino, di(C1-C6-alkil) amino, piperidino, morfolino, 1-pirolidinil, 4-metilpiperazinil, tiomorfolino, imidazolil, triazolil, tetrazolil, C1-C6-acil, C1-C6-acil-oksi, C1-C6-acilamino, cijano, karbamoil, karboksi, (C1-C6-alkil)-oksikarbonil, hidroksisulfonil, sulfaraoil
ili
s do pet međusobno neovisnih ostataka R6 supstituirani fenil-, fenoksi-, fenoksikarbonil, feniltio-, fenil-sulfinil, fenilsulfonil-, fenoksisulfonil-, fenilsulfonil-oksi-, anilinosulfonil, fenilsulfonilamino, benzoil-, 2-piridil-, 3-piridiI- ili 4-piridilni ostatak,
pri čemu
R6 može biti fluor, klor, brom, jod, cijano, trifluormetil, trifluormetoksi, nitro, amino, azido, C1-C6-alkil, C3-C8-cikloalkil, C1-C6-alkoksi, C1-C6-alkiltio, C1-C6-alkilsulfinil, C1-C6-alkilsulfonil, C1-C6-alkilamino, di(C1-C6-alkil)amino, (C1-C6-alkil)-oksikarbonil, fenil, fenoksi, 2-, 3- ili 4-piridil,
R2 i R5, jednaki ili različiti, međusobno neovisno predstavljaju
vodik, hidroksi, C1-C6-alkoksi, ariloksi, C1-C6-acil-oksi, cijano, amino, C1-C6-alkilamino, di(C1-C6-alkil) amino, arilamino, C1-C6-acilamino, C1-C8-alkil, po potrebi supstituiran s fluorom, klorom, bromom, jodom, cijano, amino, merkapto, hidroksi, C1-C6-aciloksi, benzoiloksi, benziloksi, fenoksi, C1-C6-alkoksi, C1-C6-alkilamino, di(C1-C6-alkil)-amino, C1-C6-alkiltio, C1-C6-alkilsulfonil, fenilsulfonil, okso, tiokso, karboksi, karbamoil;
C2-C8-alkenil,
po potrebi supstituiran s
fluorom, klorom, bromom, jodom, cijano, amino, merkapto, hidroksi, C1-C6-aciloksi, benzoiloksi, benziloksi, fenoksi, C1-C6-alkoksi, C1-C6-alkilamino, di(C1-C6-alkil)-amino, C1-C6-alkiltio, C1-C6-alkilsulfonil, fenilsulfonil, okso, tiokso, karboksi, karbamoilom;
C3-C8-allenil,
po potrebi supstituiran s fluorom, klorom ili hidroksi, C1-C4-alkoksi, okso, fenilom;
C3-C8-alkinil,
po potrebi supstituiran s
fluorom, klorom, bromom, jodom, cijano, amino, merkapto, hidroksi, C1-C6-aciloksi, benzoiloksi, benziloksi, fenoksi, C1-C6-alkoksi, C1-C6-alkilamino, di(C1-C6-alkil) -amino, C1-C6-alkiltio, C1-C6-alkilsulfonil, fenilsulfonil, okso, tiokso, karboksi, karbamoilom;
C3-C8-cikloalkil,
po potrebi supstituiran s
fluorom, klorom, bromom, jodom, cijano, amino, merkapto, hidroksi, C1-C6-aciloksi, benzoiloksi, benziloksi, fenoksi, C1-C6-alkoksi, C1-C6-alkilamino, di(C1-C6-alkil)-amino, C1-C6-alkiltio, C1-C6-alkilsulfonil, fenilsulfonil, okso, tiokso, karboksi, karbamoilom;
C3-C8-cikloalkenil,
po potrebi supstituiran s
fluorom, klorom, bromom, jodom, cijano, amino, merkapto, hidroksi, C1-C6-aciloksi, benzoiloksi, benziloksi, fenoksi, C1-C6-alkoksi, C1-C6-alkilamino, di(C1-C6-alkil)-amino, C1-C6-alkiltio, C1-C6-alkilsulfonil, fenilsulfonil, okso, tiokso, karboksi, karbamoilom;
(C3-C8-cikloalkil) - (C1-C4-alkil),
po potrebi supstituiran s
fluorom, klorom, bromom, jodom, cijano, amino, merkapto, hidroksi, C1-C6-aciloksi, benzoiloksi, benziloksi, fenoksi, C1-C6-alkoksi, C1-C6-alkilamino, di(C1-C6-alkil) -amino, C1-C6-alkiltio, C1-C6-alkilsulfonil, fenilsulfonil, okso, tiokso, karboksi, karbamoilom;
(C3-C8-cikloalkenil) - (C1-C4-alkil),
po potrebi supstituiran s
fluorom, klorom, bromom, jodom, cijano, amino, merkapto, hidrokni, C1-C6-aciloksi, benzoiloksi, benziloksi, fenoksi, C1-C6-alkoksi, C1-C6-alkilamino, di(C1-C6-alkil)-amino, C1-C6-alkiltio, C1-C6-alkilsulfonil, fenilsulf onil, okso, tiokso, karboksi, karbamoilom;
C1-C6-alkilkarbonil,
po potrebi supstituiran s
fluorom, klorom, bromom, jodom, cijano, amino, merkapto, hidroksi, C1-C6-aciloksi, benzoiloksi, benziloksi, fenoksi, C1-C6-alkoksi, C1-C6-alkilamino, di(C1-C6-alkil)-amino, C1-C6-alkiltio, C1-C6-alkilsulfonil, fenilsulfonil, okso, tiokso, karboksi, karbamoilom;
C2-C8-alkenilkarbonil, po potrebi supstituiran s fluorom, klorom ili hidroksi, C1-C4-alkoksi, okso, fenilom;
(C3-C8-cikloalkil)karbonil, po potrebi supstituiran s fluorom, klorom ili hidroksi, C1-C4-alkoksi, okso, fenilom;
(C5-C8-cikloalkenil)karbonil, po potrebi supstituiran s fluorom, klorom ili hidroksi, C1-C4-alkoksi, okso, fenilom;
(C3-C8-cikloalkil) - (C1-C3-alkil) karbonil, po potrebi supstituiran s fluorom, klorom ili hidroksi, C1-C4-alkoksi, okso, fenilom;
(C5-C8-cikloalkenil) - (C1-C3-alkil) karbonil, po potrebi supstituiran s fluorom, klorom ili hidroksi, C1-C4-alkoksi, okso, fenilom;
C1-C8-alkiloksikarbonil, po potrebi supstituiran s fluorom, klorom, bromom, hidroksi, C1-C4-alkoksi, C1-C4-alkilamino, di(C1-C4-alkil) amino, C1-C4-alkiltio;
C2-C8-alkeniloksikarbonil, po potrebi supstituiran s fluorom, klorom, hidroksi, C1-C4-alkoksi, okso, fenilom;
C2-C8-alkiniloksikarbonil, po potrebi supstituiran s fluorom, klorom, hidroksi, C1-C4-alkoksi, okso, fenilom;
C1-C8-alkiltiokarbonil, po potrebi supstituiran s fluorom, klorom, hidroksi, C1-C4-alkoksi, okso, fenilom;
C2-C8-alkeniltiokarbonil, po potrebi supstituiran s fluorom, klorom, hidroksi, C1-C4-alkoksi, okso, fenilom;
C1-C8-alkilamino- i di(C1-C8-alkil)aminokarbonil, po potrebi supstituiran s fluorom, klorom, hidroksi, C1-C4-alkoksi, okso, fenilom;
pirolidin-1-il, morfolino-, piperidino-, piperazinil-ili 4-metilpiporazin-1-il-karbonil, po potrebi supstituiran sa C1-C4-alkil, C2-C6-alkenil, C1-C4-acil, okso, tiokso, karboksi, ili fenilom;
C2-C8-alkenilamino- i di(C1-C8-alkenil) aminokarbonil, po potrebi supstituiran s fluorom, klorom, hidroksi, C1-C4-alkoksi, okso, fenilom;
C1-C6-alkilsulfonil, po potrebi supstituiran s fluorom, klorom, hidroksi, C1-C4-alkoksi, okso, fenilom;
C1-C6-alkenilsulfonil, po potrebi supstituiran s fluorom, klorom, hidroksi, C1-C4-alkoksi, okso, fenilom;
ili s do 5 međusobno neovisnih ostataka R6 supstistuirani aril, arilkarbonil, aril(tiokarbonil), (ariltio)karbonil), (ariltio)tiokarbonil, ariloksikarbonil, arilaminokarbonil, (arilamino)tiokarbonil, arilalkilamino-karbonil, arilsulfonil, arilalkil, arilalkenil, aril-alkinil, arilalkilkarbonil, arilalkenilkarbonil, aril-alkoksikarbonil, aril(alkiltio)karbonil, pri čemu alkilni ostatak može sadržavti po 1 do 5 C-atoma, a R6 je kao gore definirani,
ili s do tri međusobno neovisna ostatka R6 supstituirani heteroaril, heteroarilalkil, heteroaril-alkenil, heteroarilalkilkarbonil ili heteroarilalkenil-karbonil, heteroariloksikarbonil, (heteroariltio)karbonil, heteroarilaminokarbonil, heteroarilalkiloksikarbonil,
heteroaril(alkiltio)karbonil, heteroarilalkilaminokarbonil, pri čemu alkilni ostatak može sadržavati 1 do 3 ugljikova atoma,
R3 i R4, jednaki ili različiti, međusobno neovisno predstavljaju
vodik, C1-C8-alkil, po potrebi supstituiran s fluorom, klorom, hidroksi amino, merkapto, C1-C4-aciloksi, benzoiloksi, benziloksi, fenoksi, C1-C4-alkoksi, C1-C4-alkilamino, di(C1-C4-alkil) amino, C1-C4-alkiltio, C1-C4-alkilsulfonil, C1-C4-alkilsulfinil, karboksi, karbamoilom;
C2-C8-alkehil, po potrebi supstituiran s fluorom ili klorom, hidroksi amino, merkapto, C1-C4-aciloksi, benzoiloksi, benziloksi, fenoksi, C1-C4-alkoksi, C1-C4-alkilamino, di(C1-C4-alkil) amino, C1-C4-alkiltio, C1-C4-alkilsulfonil, C1-C4-alkilsulfinil, karboksi, karbamoilom;
C3-C8-cikloalkil, po potrebi supstituiran s fluorom, klorom, -hidroksi amino, merkapto, C1-C4-aciloksi, benzoiloksi, benziloksi, fenoksi, C1-C4-alkoksi, C1-C4-alkilamino, di(C1-C4-alkil) amino, C1-C4-alkiltio, C1-C4-alkilsulfonil, C1-C4-alkilsulfinil, karboksi, karbamoilom;
C3-C8-cikloalkenil, po potrebi supstituiran s fluorom ili klorom, hidroksi amino, merkapto, C1-C4-aciloksi, benzoiloksi, benziloksi, fenoksi, C1-C4-alkoksi, C1-C4-alkilamino, di(C1-C4-alkil) amino, C1-C4-alkiltio, C1-C4-alkilsulfonil, C1-C4-alkilsulfinil, karboksi, karbamoilom;
s do pet međusobno neovisnih ostataka R6 supstituirani aril, arilalkil, heteroaril ili heteroarilalkil, pri čemu alkilni ostatak može sadržavati po 1 do 3 ugljikova atoma, a R6 je kao gore definirani,
R3 i R4 ili R3 i R5 mogu nadalje također biti dio zasićenog ili nezasićenog karbocikličkog ili heterocikličkog prstena s 3 do 8 ugljikovih atoma, koji po potrebi može biti supstituiran s fluorom, klorom, hidroksi, amino, C1-C6-alkilom, C2-C6-alkenilom, C2-C6-alkinilom, C1-C6-aciloksi, benzoiloksi, C1-C6-alkoksi, okso, tiokso, karboksi, karbamoil ili fenilom;
X predstavlja kisik, sumpor, selen ili supstituirani dušik N-R2, gdje R2 može imati gore navedena značenja,
s izuzećem spojeva u kojima R3 i R4 istovremeno predstavljaju H i spojeva u kojima R2 i R5 predstavljaju H, s R3 i/ili R4 predstavljaju arilalkil i spojeva u kojima X predstavlja kisik, a R2 i R5 su vodik.
2. Lijek prema zahtjevu 1, naznačen time, da sadrži jedan ili više kinoksalina općih formula (I) i (Ia) u kojima
2) n je nula,
jedan,
dva,
ili tri,
pojedinačni supstituenati R1 međusobno neovisno predstavljaju
fluor, klor, brom, trifluormetil, trifluormetoksi, hidroksi, C1-C4-alkil, C5-C6-cikloalkil, C1-C4-alkoksi, (C1-C4-alkoksi) - (C1-C4-alkoksi), C1-C4-alkiltio, C1-C4-alkil-sulfinil, C1-C4-alkilsulfonil, nitro, amino, C1-C4-alkil-amino, di (C1-C4-alkil) amino, piperidino, morfolino, 1-pirolidinil, 4-metil-piperazinil, tiomorfolino, imidazolil, C1-C4-acil, C1-C4-aciloksi, C1-C4-acilamino, cijano, karbamoil, karboksi, (C1-C4-alkil)-oksikarbonil, hidroksi-sulfonil, sulfamoil
ili
s do da međusobno neovisna ostatka R6 supstituirani fenil-, fenoksi-, fenoksikarbonil, feniltio-, fenilsulfinil, fenilsulfonil-, fenoksisulfonil-, fenilsulfonil-oksi-, anilinosulfonil, fenilsulfonilamino, benzoil-, 2-piridilni-, 3-piridilni- ili 4-piridilni ostatak, pri čemu
R6 može biti
fluor, klor, brom, cijano, trifluormetil, nitro, amino, C1-C4-alkil, C3-C7-cikloalkil, C1-C4-alkoksi, C1-C4-alkiltio, C1-C4-alkilsulf inil, C1-C6-alkilsulfonil, C1-C6-alkilamino, di(C1-C4-alkil)-amino, (C1-C6-alkil)-oksi-karbonil, fenil, fenoksi,
R2 je vodik, a R5 predstavlja
vodik, hidroksi, cijano, amino,
C1-C6-alkil,
po potrebi supstituiran s
fluorom, klorom, bromom, jodom, cijano, amino, merkapto, hidroksi, C1-C4-aciloksi, benzoiloksi, benziloksi, fenoksi, C1-C4-alkoksi, C1-C4-alkilamino, di(C1-C4-alkil)-amino, C1-C4-alkiltio, okso, tiokso, karboksi, karbamoilom;
C2-C8-alkenil,
po potrebi supstituiran s
fluorom, klorom, bromom, jodom, cijano, amino, merkapto, hidroksi, C1-C4-aciloksi, benzoiloksi, benziloksi, fenoksi, C1-C4-alkoksi, C1-C4-alkilamino, di(C1-C4-alkil)-amino, C1-C4-alkiltio, okso, tiokso, karboksi, karbamoilom;
C3-C8-allenil,
C3-C8-alkinil,
po potrebi supstituiran s
fluorom, klorom, bromom, jodom, cijano, amino, merkapto, hidroksi, C1-C4-aciloksi, benzoiloksi, benziloksi, fenoksi, C1-C4-alkoksi, C1-C4-alkilamino, di(C1-C4-alkil)-amino, C1-C4-alkiltio, okso, tiokso, karboksi, karbamoilom;
C3-C8-cikloalkil,
po potrebi supstituiran s
fluorom, klorom, bromom, jodom, cijano, amino, merkapto, hidroksi, C1-C4-aciloksi, benzoiloksi, benziloksi, fenoksi, C1-C4-alkoksi, C1-C4-alkilamino, di(C1-C4-alkil)-amino, C1-C4-alkiltio, okso, tiokso, karboksi, karbamoilom;
C3-C8-cikloalkenil,
po potrebi supstituiran s
fluorom, klorom, bromom, jodom, cijano, amino, merkapto, hidroksi, C1-C4-aciloksi, benzoiloksi, benziloksi, fenoksi, C1-C4-alkoksi, C1-C4-alkilamino, di(C1-C4-alkil)-amino, C1-C4-alkiltio, okso, tiokso, karboksi, karbamoilom;
(C3-C8-cikloalkil) - (C1-C2-alkil),
po potrebi supstituiran s
fluorom, klorom, bromom, jodom, cijano, amino, merkapto, hidroksi, C1-C4-aciloksi, benzoiloksi, benziloksi, fenoksi, C1-C4-alkoksi, C1-C4-alkilamino, di (C1-C4-alkil)-amino, C1-C4-alkiltio, okso, tiokso, karboksi, karbamoilom;
(C3-C8-cikloalkenil) - (C1-C2-alkil),
po potrebi supstituiran s
fluorom, klorom, bromom, jodom, cijano, amino, merkapto, hidroksi, C1-C4-aciloksi, benzoiloksi, benziloksi, fenoksi, C1-C4-alkoksi, C1-C4-alkilamino, di(C1-C4-alkil)-amino, C1-C4-alkiltio, okso, tiokso, karboksi, karbamoilom;
C1-C6-alkilkarbonil,
po potrebi supstituiran s
fluorom, klorom, bromom, jodom, cijano, amino, merkapto, hidroksi, C1-C4-aciloksi, benzoiloksi, benziloksi, fenoksi, C1-C4-alkoksi, C1-C4-alkilamino, di(C1-C4-alkil)-amino, C1-C4-alkiltio, okso, tiokso, karboksi, karbamoilom;
C2-C6-alkenilkarbonil, po potrebi supstituiran s fluorom, klorom ili hidroksi, C1-C4-alkoksi, okso, fenilom;
(C3-C6-cikloalkil)karbonil, po potrebi supstituiran s fluorom, klorom ili hidroksi, C1-C4-alkoksi, okso, fenilom;
(C5-C6-cikloalkenil) karbonil, po potrebi supstituiran s fluorom, klorom ili hidroksi, C1-C4-alkoksi, okso, fenilom;
(C3-C6-cikloalkil) - (C1-C2-alkil) karbonil, po potrebi supstituiran s fluorom, klorom ili hidroksi, C1-C4-alkoksi, okso, fenilom;
(C5-C6-cikloalkenil) - (C1-C2-alkil) karbonil, po potrebi supstituiran s fluorom, klorom ili hidroksi, C1-C4-alkoksi, okso, fenilom;
C1-C6-alkiloksikarbonil, po potrebi supstituiran s fluorom, klorom, bromom, hidroksi, C1-C4-alkoksi, C1-C4-alkilamino, di (C1-C4-alkil) amino, C1-C4-alkiltio;
C2-C6-alkeniloksikarbonil, po potrebi supstituiran s fluorom, klorom, hidroksi, C1-C4-alkoksi, okso, fenilom;
C2-C6-alkiniloksikarbonil, po potrebi supstituiran s fluorom, klorom, hidroksi, C1-C4-alkoksi, okso, fenilom;
C1-C6-alkiltiokarbonil, po potrebi supstituiran s fluorom, klorom, hidroksi, C1-C4-alkoksi, okso, fenilom;
C2-C6-alkeniltiokarbonil, po potrebi supstituiran s fluorom, klorom, hidroksi, C1-C4-alkoksi, okso, fenilom;
C1-C6-alkilamino- i di(C1-C6-alkil) aminokarbonil, po potrebi supstituiran s fluorom, klorom, hidroksi, C1-C4-alkoksi, okso, fenilom;
pirolidin-1-il, morfolino-, piperidino-, piperazinil-ili 4-metilpiperazin-1-il-karbonil;
C2-C6-alkenilamino- i di(C1-C6-alkenil)aminokarbonil, po potrebi supstituiran s fluorom, klorom, hidroksi, C1-C4-alkoksi, okso, fenilom;
C1-C4-alkilsulfonil, po potrebi supstituiran s fluorom, klorom, hidroksi, C1-C4-alkoksi, okso, fenilom;
C1-C4-alkenilsulfonil, po potrebi supstituiran s fluorom, klorom, hidroksi, C1-C4-alkoksi, okso, fenilom;
ili s do tri međusobno neovisna ostataka R6 supstistuirani
aril, arilkarbonil, aril(tiokarbonil), (ariltio)karbonil), (ariltio)tiokarbonil, ariloksikarbonil, arilaminokarbonil, (arilamino)tiokarbonil, arilalkilamino-karbonil, arilsulfonil, arilalkil, arilalkenil, aril-alkinil, arilalkilkarbonil, arilalkenilkarbonil, aril-(alkiltio)karbonil, arilalkoksikarbonil, pri čemu alkilni ostatak može sadržavati po 1 do 5 C-atoma, a R6 je kao gore definirani,
ili s do dva međusobno neovisna ostatka R6 supstituirani
1- ili 2-naftilmetil, 2-, 3- ili 4-pikolil, 2- ili 3-furilmetil, 2- ili 3-tienilmetil, 2- ili 3-pirolilmetil,
2-, 3- ili 4-piridilkarbonil, 2- ili 3-furilkarbonil, 2- ili 3-tienilkarbonil, 2- ili 3-tienilacetil, 2-, 3- ili 4-pikoliloksikarbonil, 2- ili 3-furilmetoksikarbonil, 2-ili 3-tienilmetiloksikarbonil,
i
R3 i R4, jednaki ili različiti, međusobno neovisno predstavljaju
vodik,
C1-C6-alkil,
po potrebi supstituiran s fluorom, klorom, hidroksi amino, merkapto, C1-C4-aciloksi, benzoiloksi, benziloksi, fenoksi, C1-C4-alkoksi, C1-C4-alkilamino, di(C1-C4-alkil) -amino, C1-C4-alkiltio, C1-C4-alkilsulfonilom, C1-C4-alkilsulfinilom, karboksi, karbamoilom;
C2-C8-alkenil, po potrebi supstituiran s fluorom ili klorom, hidroksi amino, merkapto, C1-C4-aciloksi, benzoiloksi, benziloksi, fenoksi, C1-C4-alkoksi, C1-C4-alkilamino, di(C1-C4-alkil)amino, C1-C4-alkiltio, C1-C4-alkilsulfonilom, C1-C4-alkilsulfinilom, karboksi, karbamoilom;
C3-C8-cikloalkil, po potrebi supstituiran s fluorom, klorom, hidroksi amino, merkapto, C1-C4-aciloksi, benzoiloksi, benziloksi, fenoksi, C1-C4-alkoksi, C1-C4-alkilamino, di(C1-C4-alkil) amino, C1-C4-alkiltio, C1-C4-alkilsulfonilora, C1-C4-alkilsulfinilom, karboksi, karbamoilom;
C3-C8-cikloalkenil, po potrebi supstituiran s fluorom ili klorom, hidroksi amino, merkapto, C1-C4-aciloksi, benzoiloksi, benziloksi, fenoksi, C1-C4-alkoksi, C1-C4-alkilamino, di(C1-C4-alkil) amino, C1-C4-alkiltio, C1-C4-alkilsulfonilom, C1-C4-alkilsulfinilom, karboksi, karbamoilom;
s do pet međusobno neovisnih ostataka R6 supstituirani aril, arilalkil, heteroaril ili heteroarilalkil, pri čemu alkilni ostatak može sadržavati po 1 do 3 ugljikova atoma, a R6 je kao gore definirani
R3 i R4 mogu nadalje također biti
dio zasićenog ili nezasićenog karbocikličkog ili heterocikličkog prstena s 3 do 7 ugljikovih atoma, koji po potrebi može biti supstituiran s fluorom, klorom, hidroksi, amino, C1-C4-alkilom, C2-C4-alkenilom, C2-C4-alkinilom, C1-C4-aciloksi, benzoiloksi, C1-C4-alkoksi, okso, tiokso, karboksi, karbamoilom ili fenilom;
X predstavlja kisik, sumpor, selen, po potrebi u jednom izomernom obliku.
3. Lijek prema zahtjevu 1, naznačen time, da sadrži jedan ili više kinoksalina općih formula (I) i (Ia) u kojoj
n je nula,
jedan,
ili dva,
pojedinačrii supstituenti R1 međusobno neovisno mogu biti
fluor, klor, brom, trifluormetil, hidroksi, C1-C4-alkil, C1-C4-alkoksi, (C1-C4-alkoksi) - (C1-C4-alkoksi), C1-C4-alkiltio, nitro, amino, C1-C4-alkilamino, di (C1-C4-alkil) -amino, piperidino, morfolino, 1-pirolidinil, 4-metil-piperazinil, C1-C4-acil, C1-C4-aciloksi, C1-C4-acilamino, cijano, karbamoil, karboksi, (C1-C4-alkil)-oksikarbonil, hidroksisulfonil, sulfamoil
ili
jedan s do dva međusobno neovisna ostatka R6 supstituirani fenil-, fenoksi-, feniltio-, fenilsulfinil, fenoksisulfonil-, benzoil-, 2-piridil-, 3-piridil- ili 4-piridilni ostatak,
pri čemu
R6 može biti fluor, klor, brom, cijano, trifluormetil, nitro, amino, C1-C4-alkil, C1-C4-alkoksi, (C1-C4-alkil) -oksikarbonil, fenil, fenoksi,
R2 je vodik, a R5 je
C1-C6-alkil,
po potrebi supstituiran s C1-C4-alkoksi ili C1-C4-alkiltio;
C2-C6-alkenil,
po potrebi supstituiran s okso,
C3-C6-allenil,
C3-C8-alkinil, osobito 2-butinil;
C3-C6-cikloalkil,
C5-C6-cikloalkenil;
(C3-C6-cikloalkil) - (C1-C2-alkil), osobito ciklopropil-metil, po potrebi supstituiran sa Cx-Ct-alkilom;
(C3-C6-cikloalkenil) - (C1-C2-alkil), osobito ciklo-heksilmetil;
C1-C6-alkilkarbonil,
po potrebi supstituiran s fluorom, klorom, hidroksi, benziloksi, fenoksi, C1-C4-alkoksi, C1-C4-alkilamino, C1-C4-alkenilamino, di(C1-C4-alkil)amino, 1-pirolidinil, piperidino, morfolino, 4-metilpiperazin-1-il, C1-C4-alkiltio;
C2-C6-alkenilkarbonil;
C1-C6-alkiloksikarbonil, po potrebi supstituiran s fluorom, klorom, bromom, hidroksi, C1-C4-alkoksi, C1-C4-alkilamirio, di (C1-C4-alkil) amino, C1-C4-alkiltio;
C2-C6-alkeniloksikarbonil, osobito viniloksikarbonil, alliloksikarbonil, izopropeniloksikarbonil, buteniloksi-karbonil, penteniloksikarbonil;
C2-C6-alkiniloksikarbonil, osobito propiniloksi-karbonil, butiniloksikarbonil;
C1-C6-alkiltiokarbonil;
C2-C6-alkeniltiokarbonil, osobito alliltiokarbonil;
C1-C6-alkilamino- i di(C1-C6-alki!) aminokarbonil;
pirolidin-1-il, morfolino-, piperidino-, piperazinil-ili 4-metilpiperazin-1-il-karbonil;
C2-C6-alkenilamino- i di (C1-C6-alkenil) aminokarbonil;
C1-C4-alkilsulfonil;
C1-C4-alkenilsulfonil;
ili s do dva međusobno neovisna ostataka R6 supstistuirani
aril, osobito fenil,
arilkarbonil, osobito benzoil, (ariltio)karbonil, ariloksikarbonil, arilaminokarbonil, (arilamino)tio-karbonil, arilalkilaminokarbonil, arilsulfonil,
arilalkil, osobito benzil, feniletil, arilalkenil, arilalkilkarbonil, arilalkoskikarbonil, aril(alkiltio)-karbonil, pri čemu alkilni ostatak može sadržavati po 1 do 3 C-atoma, a R6 je kao gore definirani,
ili s do dva međusobno neovisna ostatka R6 supstituirani
1- ili 2-naftilmetil, 2-, 3- ili 4-pikolil, 2- ili 3-furilmetil, 2- ili 3-tienilmetil, 2- ili 3-pirolilmetil, 2-, 3- ili 4-piridilkarbonil, 2- ili 3-furilkarbonil, 2-ili 3-tienilkarbonil, 2- ili 3-tienilacetil, 2-, 3- ili 4-pikoliloksikarbonil, 2- ili 3-furilmetoksikarbonil, 2- ili 3-tienilmetiloksikarbonil,
i
R3 i R4, jednaki ili različiti, međusobno neovisno predstavljaju
vodik,
C1-C4-alkil,
po potrebi supstituiran s hidroksi amino, merkapto, C1-C4-alkoksi, C1-C4-alkiltio, C1-C4-alkilsulfonil, C1-C4-alkilsulfinil, karboksi, karbamoilom;
C2-C6-alkenil,
s dva međusobno neovisna ostataka R6 supstituirani aril, benzil, tienil ili tienilmetil, pri čemu R6 je kao gore definirani,
R3 i R4 mogu također biti
dio zasićenog ili nezasićenog karbocikličkog ili heterocikličkog prstena s 3 do 6 ugljikovih atoma, koji po potrebi mogu biti supstituirani s okso ili tiokso i
X predstavlja kisik ili sumpor po potrebi u jednom izomernom obliku.
4. Lijek, prema zahtjevima 1 do 3, naznačen time, da kao inhibitor proteaze sadrži jedan ili više spojeva iz skupine
1) (S)-N-[(alfa)S)-alfa[(1R)-[((3S,4aS,8aS)-3-(terc.butil-karbamoil)oktahidro-2-(1H)-izokinolinil)-1-hidroksi-etil)fenetil-2-kinaldamido]-sukcinamid,
2) 2(R)-benzil-5-(2(S)-N-terc.butilkarbamoil)-4-(3-piridilmetil)piperazin-1-il)-4(S)-hidroksi-N-(2(R)-hidroksiindem-1(S)-il)pentanamid,
3) N-(kinolin-2-il-karbonil)-asparagin-1(S)-benzil-3-(3-terc.butil-1-izobutilureido-2(R)-hidroksipropilamid,
4) N1-(2R-hidroksi-3-((3-metilbutil)metilsulfonil)amino-1S-(fenilmetil)propil)-2S-((2-kinolilkarbonil)amino)-butandiamid,
5) (2S, 3S, 5S) - 5(N-(N-((N-metil-N-((2-izopropil-4-oksazolil)metil)amino)-karbonil)valinil)amino) -2-(N-((5-tiazolil)metoksikarbonil)amino)-1,6-difenil-3-hidroksiheksan,
6) (R)-N-terc.butil-3-((2S,3S)-2-hidroksi-3-N-((R)-2-N-(izokinolil-5-il-oksiacetil)amino-3-metiltio-propanoil)amino-4-fenilbutanoil)-5,5-dimetil-1,3-tiazolidin-4-karboksamid,
7) tetrahidrofuran-3-il-ester{3-[(4-amino-benzen-sulfonil)-izobutil-amino]-1-benzil-2-hidroksi-propil}-karbaminske kiseline,
8) (3S, 6R)-3-(α-etilbenzil) -6- (α-etilfenetil) -4-hidroksi-2H-piran-2-on,
9) N-[5-L-[N-(2-kinolinkarbonil)-L-asparaginil]amino-(4R,3S) -epoksi-6-fenil-heksanoil]-izoleucin,
10) N-terc.butil-1-[2-(R)-hidroksi-4-fenil) -3 (S) -[[N-(2-kinolinilkarbonil)asparaginil]amino]butil-4(R) -(fenil-tio) piperidin-2(S) -karboksamid,
11) [3"'S-(3"'R*,4"'S*)]-N-[1'-okso-(3"[1"'-okso-2"'-aza-3"'-fenilmetil-4"'-hidroksi-5"'-(2"'-N-terc.butilkarbamido)fenil]pentil-4-metil) -1,2,3,4-tetrahidro-izo-kinolin,
12) terc.butilamid 2-[2-hidroksi-3-(3-hidroksi-2-metil-benzoilamino)-4-fenilsulfanil-butil]-dekahidro-izo-kinolin-3-karboksilne kiseline,
13) 2H-1,4-diazepin-2-on,heksahidro-6-hidroksi-1,3,4,7-tetrakis(fenilmetil)-[3S'-(3.alfa., 6.beta.,7.beta,)].
5. Lijek, naznačen time, da sadrži kombinaciju S-4-izopropoksi-karbonil-6-metoksi-3-(metiltio-metil)-3, 4-dihidro-kinoksalin-2(1H)-tiona formule (A)
[image]
i (S)-N-[(alfa)S)-alfa[(1R)-[((3S, 4aS, 8aS)-3-(terc.butil-karbamoil)okta-hidro-2-(1H)-izokinolinil)-1-hidroksietil)-fenetil-2-kinaldamido]-sukcinamida (Saquinavira) formule (B)
[image]
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE19506742A DE19506742A1 (de) | 1995-02-27 | 1995-02-27 | Verwendung von Chinoxalinen in Kombination mit Protease-Inhibitoren als Arzneimittel zur Behandlung von AIDS und/oder HIV-Infektionen |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| HRP960070A2 true HRP960070A2 (en) | 1997-10-31 |
Family
ID=7755115
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| HR19506742.8A HRP960070A2 (en) | 1995-02-27 | 1996-02-13 | Use of quinoxaline and protease inhibitors in a composition for the treatment of aids and/or hiv infections |
Country Status (19)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP0728481A3 (hr) |
| JP (1) | JPH08245392A (hr) |
| KR (1) | KR960030951A (hr) |
| CN (1) | CN1141196A (hr) |
| AR (1) | AR003923A1 (hr) |
| AU (1) | AU710158B2 (hr) |
| BR (1) | BR9600809A (hr) |
| CA (1) | CA2170222A1 (hr) |
| CZ (1) | CZ57896A3 (hr) |
| DE (1) | DE19506742A1 (hr) |
| FI (1) | FI960850A (hr) |
| HR (1) | HRP960070A2 (hr) |
| HU (1) | HUP9600455A3 (hr) |
| IL (1) | IL117247A (hr) |
| NO (1) | NO960775L (hr) |
| NZ (1) | NZ286058A (hr) |
| PL (1) | PL312908A1 (hr) |
| SK (1) | SK25196A3 (hr) |
| ZA (1) | ZA961516B (hr) |
Families Citing this family (15)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP0955054A4 (en) * | 1996-11-08 | 2003-01-29 | Japan Energy Corp | AIDS CURE |
| DE19703131A1 (de) * | 1997-01-29 | 1998-07-30 | Bayer Ag | Verwendung von Chinoxalin in Dreier-Kombination mit Protease-Inhibitoren und Reverse Transkriptaseinhibitoren als Arzneimittel zur Behandlung von AIDS und/oder HIV-Infektionen |
| US6235740B1 (en) | 1997-08-25 | 2001-05-22 | Bristol-Myers Squibb Co. | Imidazoquinoxaline protein tyrosine kinase inhibitors |
| US6635626B1 (en) | 1997-08-25 | 2003-10-21 | Bristol-Myers Squibb Co. | Imidazoquinoxaline protein tyrosine kinase inhibitors |
| US6436989B1 (en) | 1997-12-24 | 2002-08-20 | Vertex Pharmaceuticals, Incorporated | Prodrugs of aspartyl protease inhibitors |
| JP2002505330A (ja) * | 1998-03-04 | 2002-02-19 | ブリストル−マイヤーズ スクイブ カンパニー | ヘテロシクロ−置換イミダゾピラジン・たんぱくチロシンキナーゼ抑制剤 |
| AU6329599A (en) * | 1998-09-28 | 2000-04-17 | Glaxo Group Limited | Antiviral combinations comprising (s)-2-ethyl -7-fluoro -3-oxo-3, 4-dihydro -2h-quinoxaline -1-carboxylic acid isopropyl ester |
| GB9911887D0 (en) * | 1999-05-21 | 1999-07-21 | Glaxo Group Ltd | Methods and medicaments for post exposure prophylaxis of an hiv infection |
| DE10013318A1 (de) * | 2000-03-17 | 2001-09-20 | Merck Patent Gmbh | Formulierung enthaltend Chinoxalinderivate |
| CN1738797A (zh) | 2002-11-19 | 2006-02-22 | 阿基里昂药品公司 | 取代的芳基硫脲和相关的化合物,病毒复制的抑制剂 |
| TW200600492A (en) | 2004-05-18 | 2006-01-01 | Achillion Pharmaceuticals Inc | Substituted aryl acylthioureas and related compounds; inhibitors of viral replication |
| US7351709B2 (en) | 2004-06-09 | 2008-04-01 | Wyeth | Estrogen receptor ligands |
| EP2935260A1 (de) * | 2012-12-20 | 2015-10-28 | Bayer Pharma Aktiengesellschaft | Bet-proteininhibitorische dihydropyridopyrazinone |
| DE102017005091A1 (de) | 2016-05-30 | 2017-11-30 | Bayer Pharma Aktiengesellschaft | Substituierte 3,4-Dihydropyrido[2,3-b]pyrazin-2(1H)-one |
| DE102017005089A1 (de) | 2016-05-30 | 2017-11-30 | Bayer Pharma Aktiengesellschaft | Substitulerte 3,4-Dihydrochinoxalin-2(1H)-one |
Family Cites Families (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DK0509398T3 (da) * | 1991-04-15 | 2002-01-14 | Aventis Pharma Gmbh | Quinoxaliner, fremgangsmåder til deres fremstilling samt deres anvendelse |
-
1995
- 1995-02-27 DE DE19506742A patent/DE19506742A1/de not_active Withdrawn
-
1996
- 1996-02-13 HR HR19506742.8A patent/HRP960070A2/hr not_active Application Discontinuation
- 1996-02-14 AR ARP960101379A patent/AR003923A1/es unknown
- 1996-02-14 EP EP96102129A patent/EP0728481A3/de not_active Withdrawn
- 1996-02-20 AU AU45615/96A patent/AU710158B2/en not_active Ceased
- 1996-02-23 IL IL11724796A patent/IL117247A/xx active IP Right Grant
- 1996-02-23 NZ NZ286058A patent/NZ286058A/en unknown
- 1996-02-23 PL PL96312908A patent/PL312908A1/xx unknown
- 1996-02-23 FI FI960850A patent/FI960850A/fi unknown
- 1996-02-23 JP JP8060286A patent/JPH08245392A/ja active Pending
- 1996-02-23 CA CA002170222A patent/CA2170222A1/en not_active Abandoned
- 1996-02-26 KR KR1019960004623A patent/KR960030951A/ko not_active Application Discontinuation
- 1996-02-26 CZ CZ96578A patent/CZ57896A3/cs unknown
- 1996-02-26 BR BR9600809A patent/BR9600809A/pt active Search and Examination
- 1996-02-26 SK SK251-96A patent/SK25196A3/sk unknown
- 1996-02-26 HU HU9600455A patent/HUP9600455A3/hu unknown
- 1996-02-26 NO NO960775A patent/NO960775L/no not_active Application Discontinuation
- 1996-02-26 ZA ZA961516A patent/ZA961516B/xx unknown
- 1996-02-27 CN CN96102709A patent/CN1141196A/zh active Pending
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| AU710158B2 (en) | 1999-09-16 |
| AU4561596A (en) | 1996-09-05 |
| BR9600809A (pt) | 1997-12-23 |
| CZ57896A3 (en) | 1996-09-11 |
| KR960030951A (ko) | 1996-09-17 |
| SK25196A3 (en) | 1997-05-07 |
| NO960775D0 (no) | 1996-02-26 |
| DE19506742A1 (de) | 1996-08-29 |
| HUP9600455A2 (en) | 1996-12-30 |
| IL117247A (en) | 2000-10-31 |
| AR003923A1 (es) | 1998-09-30 |
| CN1141196A (zh) | 1997-01-29 |
| CA2170222A1 (en) | 1996-08-28 |
| JPH08245392A (ja) | 1996-09-24 |
| HU9600455D0 (en) | 1996-04-29 |
| NZ286058A (en) | 1998-09-24 |
| FI960850A (fi) | 1996-08-28 |
| FI960850A0 (fi) | 1996-02-23 |
| EP0728481A3 (de) | 1998-07-08 |
| EP0728481A2 (de) | 1996-08-28 |
| PL312908A1 (en) | 1996-09-02 |
| ZA961516B (en) | 1996-09-03 |
| HUP9600455A3 (en) | 1998-04-28 |
| IL117247A0 (en) | 1996-06-18 |
| NO960775L (no) | 1996-08-28 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| Liu et al. | Cathepsin L-selective inhibitors: A potentially promising treatment for COVID-19 patients | |
| US11065227B2 (en) | Use of cannabinoids in the treatment of multiple myeloma | |
| HRP960070A2 (en) | Use of quinoxaline and protease inhibitors in a composition for the treatment of aids and/or hiv infections | |
| US20180104270A1 (en) | Compositions and methods for treating disease states associated with activated t cells and/or b cells | |
| CR20210552A (es) | Inhibidores del inflamasoma nlrp3 | |
| US20130331313A1 (en) | Methods and compositions for treating viral or virally-induced conditions | |
| US20160030458A1 (en) | Treatment of leukemia with histone deacetylase inhibitors | |
| Müller | Reactive oxygen intermediates and human immunodeficiency virus (HIV) infection | |
| JP2016536300A (ja) | Ｆｌｔ３変異を有する急性骨髄性白血病の治療方法 | |
| CA2278773A1 (en) | Quinoxaline in triple combination with protease inhibitors and reverse transcriptase inhibitors as medicines for treating aids | |
| EP2124918A1 (en) | Methods of using saha for treating hiv infection | |
| Fraternale et al. | Macrophage protection by addition of glutathione (GSH)-loaded erythrocytes to AZT and DDI in a murine AIDS model | |
| Lim et al. | Synergistic reactivation of latent HIV-1 provirus by PKA activator dibutyryl-cAMP in combination with an HDAC inhibitor | |
| US20150031739A1 (en) | Panobinostat for use in the treatment of hiv-1 | |
| US9956260B1 (en) | Treatment of HIV-1 infection and AIDS | |
| WO2022053993A2 (en) | Treatments for sars-cov-2 infection (covid-19) | |
| US6649644B1 (en) | Method of treating HIV infection by combined use of a cytotoxic agent and a non-nucleoside reverse transcriptase inhibitor | |
| JP2019510005A (ja) | 急性骨髄性白血病の治療方法 | |
| KR20220034736A (ko) | 히스톤 데아세틸라제 억제제를 사용하여 바이러스 관련 암을 치료하는 방법 | |
| US10688152B2 (en) | Compositions and methods for treating a viral infection | |
| EP1257261B1 (en) | Antiviral pharmaceutical compositions containing iron chelators | |
| WO2021209740A1 (en) | Methods involving neutrophil elastase inhibitor alvelestat for treating coronavirus infection | |
| JP2023540466A (ja) | 抗ウイルス組成物及びその使用法 | |
| CZ269699A3 (cs) | Chinoxaliny v trojité kombinaci s inhibitory proteas a inhibitory reversní transkriptasy jako léčiva pro ošetření AIDS | |
| KR20230097100A (ko) | 테트라하이드로칸나비놀 및 이를 포함하는 조성물을 사용한 급성 호흡 부전 및/또는 급성 호흡 곤란 증후군을 치료하기 위한 조성물 및 방법 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| A1OB | Publication of a patent application | ||
| AIPI | Request for the grant of a patent on the basis of a substantive examination of a patent application | ||
| OBST | Application withdrawn |