KR20230097100A - 테트라하이드로칸나비놀 및 이를 포함하는 조성물을 사용한 급성 호흡 부전 및/또는 급성 호흡 곤란 증후군을 치료하기 위한 조성물 및 방법 - Google Patents

테트라하이드로칸나비놀 및 이를 포함하는 조성물을 사용한 급성 호흡 부전 및/또는 급성 호흡 곤란 증후군을 치료하기 위한 조성물 및 방법 Download PDF

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Abstract

치료를 필요로 하는 대상체에서 급성 호흡 부전(ARF) 및/또는 급성 호흡 곤란 증후군(ARDS)(선택적으로 COVID-19에 걸린 대상체에서 유발됨)을 치료하는 방법으로서, 테트라하이드로칸나비놀(THC), 이의 유도체, 중간체, 대사산물 또는 단편, 및/또는 이들의 조합 및, 선택적으로 하나 이상의 인터페론(IFN), 이의 유도체, 중간체, 대사물질 또는 단편, 및/또는 이들의 조합, 플루복사민, 이의 유도체, 중간체, 대사산물 또는 단편, 및/또는 이들의 조합, 아세틸시스테인, 이의 유도체, 중간체, 대사산물 또는 단편, 및/또는 이들의 조합을 포함하는 조성물 또는 조합의 치료 유효량을 대상체에게 투여하는 단계를 포함한다.

Description

테트라하이드로칸나비놀 및 이를 포함하는 조성물을 사용한 급성 호흡 부전 및/또는 급성 호흡 곤란 증후군을 치료하기 위한 조성물 및 방법
이 특허 협력 조약 출원은 2020년 10월 29일에 출원된 미국 가출원 63/107,201, 2020년 10월 30일에 출원된 63/107,873, 2020년 12월 21일에 출원된 63/128,755, 2021년 1월 7일에 출원된 63/134,919, 2021년 8월 20일에 출원된 63/235,659 및 2021년 10월 6일에 출원된 63/252,912의 우선권의 이익을 주장하며, 이들은 각각 그 전체가 참조로 여기에 포함된다.
본 발명은 일반적으로 테트라하이드로칸나비놀(tetrahydrocannabinol; THC) 및 이를 포함하는 조성물 또는 조합을 사용하여, 예를 들어 COVID-19와 같은 바이러스 감염에 의해 유발된 급성 호흡 부전(acute respiratory failure; ARF) 및/또는 급성 호흡 곤란 증후군(acute respiratory distress syndrome; ARDS)을 치료하는 데 사용하기 위한 방법, 조합 및 조성물에 관한 것이다.
COVID-19와 같은 바이러스 감염으로 인한 급성 호흡 곤란 증후군(ARDS) 환자에게서 나타나는 급성 호흡 부전은 심각할 수 있다.
코로나바이러스 질병 2019(COVID-19)는 지구상의 전체 인류의 건강과 삶에 심각한 영향을 미치는 전 세계적인 유행병이다. 2019년 가을로 추정되는 첫 감염부터 2020년 11월까지 전 세계적으로 5,500만 건 이상의 COVID-19 사례가 확인되었으며, COVID-19로 인한 사망자는 130만 명 이상 기록되었다. 중증급성호흡기증후군 코로나바이러스 2(SARS-CoV-2)는 COVID-19를 유발하는 베타코로나바이러스 속의 코로나바이러스 과에 속한다. SARS-CoV-2는 감염된 지표 사례당 1.4~5.7회의 2차 감염으로 추정되는 기초 감염재생산지수(R0)를 갖고 있어 전염성이 높고 빠르게 확산되는 바이러스이다.
인간을 감염시키는 것으로 알려진 6개의 다른 코로나바이러스가 있다. 이 중 4개는 일반적인 감기를 유발하고, 나머지 2개는 잠재적으로 치명적인 질병을 유발한다. 이들 다른 두 코로나바이러스는 중증급성호흡기증후군 코로나바이러스(SARS- CoV)와 중동호흡기증후군 코로나바이러스(MERS-CoV)이다. 이 두 바이러스는 동물 개체군에서 기원한 것으로 믿어지고 있다.
SARS-CoV-2는 선형 RNA를 가진 포지티브-센스(positive-sense)의 단일 가닥 RNA 바이러스로, 현재 주로 감염된 인간 환자로부터 호흡기 비말을 통해 퍼지는 것으로 여겨진다. SARS-CoV-2의 전체 게놈은 길이가 약 30,000개의 염기로 이루어져 있으며, 환자 샘플에서 추출한 RNA에서 시퀀싱되었다. SARS-CoV-2에는 스파이크 또는 S 단백질; 외피(envelope) 또는 E 단백질; 막 또는 M 단백질; 및 뉴클레오캡시드 또는 N 단백질:의 4가지 구조의 단백질이 포함된다. 스파이크, E 및 M 단백질은 선형 RNA를 포함하는 바이러스 유전자 코어를 둘러싸고 있다. RNA는 N 단백질에 의해 코어 내에 단단히 포장되어 있다. 스파이크 단백질은 바이러스가 표적 세포에 들어갈 수 있도록 표적 세포의 세포막 표면 단백질과 상호 작용하는 것으로 생각되는 바이러스의 일부이다. 스파이크 단백질은 바이러스의 표면/외피에 배치된다.
SARS-CoV-2 바이러스 감염 0일째에 바이러스는 비강 상피를 감염시킨다. 그런 다음 바이러스는 폐로 이동하고 약 2일째가 되면 폐의 바이러스 부하가 비강의 바이러스 부하와 비슷해진다. 약 4일째가 되면 바이러스성 하기도 감염의 전형적인 증상(마른 기침, 인후통, 숨가쁨, 열 등)과 함께 폐의 감염 과정이 잘 진행된다. 약 7일째까지 바이러스 활동은 정상적으로 기능하는 면역 체계를 가진 환자에 의해 일반적으로 대부분 억제되지만, 바이러스 RNA는 증상이 시작된 후 21일까지 계속해서 검출 가능하다. 나이는 나쁜 결과와 양의 상관관계가 있으며, 이는 일반적으로 노인에게서 발견되는 면역 노화로 인한 것일 수 있다.
SARS-CoV-2는 일부 사람들에게는 다른 사람들보다 더 심각한 영향을 미치는 것으로 보인다. 대부분의 감염된 환자는 경미한 증상을 보이지만 다른 환자는 이환율이 높고 사망할 수 있다. 왜 이런 일이 발생하는지에 대해 많은 추측이 존재한다. 전문가들은 그 원인의 50%가 유전적이라고 추측한다. A형 혈액 또는 특정 HLA 유형을 가진 환자는 더 민감하다. 그러나 이러한 관찰은 그 차이를 적절하게 설명하지 못한다.
COVID-19 질병 과정은 7일째에 세 가지 경로로 나뉜다. 많은 비율의 환자가 회복되기 시작할 것이다. 두 번째 환자 집단에서는 사이토카인 폭풍이 발생할 수 있다. 세 번째 환자 집단은 전파된 바이러스 감염에서 회복되지 못하고 미만성 장기 부전(diffuse organ failure)이 발생하여 사망한다.
사이토카인 폭풍 경로에서 세포독성 면역 세포(예컨대, 세포독성 T 림프구 및 자연 살해 세포)는 표면에 바이러스 단백질을 나타내는 SARS-CoV-2 바이러스에 감염된 표적 세포를 공격한다. 일반적으로 세포 독성 면역 세포는 표적 세포막을 관통하는 퍼포린(perforin)이라는 단백질을 생성한다. 그러면 세포독성 면역 세포는 천공된 표적 세포에 여러 세포독성 물질을 방출하여 세포사멸(apoptosis)을 유발한다. 동시에, 세포독성 면역 세포는 세포사멸 동안 형성된 잔해를 청소하기 위해 대식세포를 그 부위로 소환하는 다른 사이토카인(예를 들어, 형질전환 성장 인자 베타(TGF-β), 인터루킨 6(IL-6))을 분비한다.
인구의 10-15%에서 퍼포린 유전자의 두 사본 중 하나에 결함이 있으며, 이러한 환자들은 퍼포린 기능 장애에 취약하다. 올바른 상황에서, 이러한 환자들은 바이러스에 감염된 표적 세포를 죽이기 위해 퍼포린을 활용하는 세포 독성 면역 세포의 능력에 장애를 경험할 것이다. 그러나 세포 독성 면역 세포는 계속해서 사이토카인을 분비하여 대식세포를 해당 부위로 소환한다. 해당 부위로 소환된 대식세포는 처음에는 청소를 위해 소환되었지만 자체 사이토카인도 방출한다. 그 결과 발생하는 사이토카인 폭풍에서 대식세포는 피브린의 침착을 증가시킨다. 이 대식세포 유도 피브린 분비는 섬유아세포에 의해 분비된 세포외 기질과 함께 COVID-19에서 해당 부위의 폐 섬유증/제한 과 흉부 X-레이에서 보이는 젖빛-유리 모양(ground-glass appearance)으로 이어진다. TGF-β의 축적은 폐를 감싸고 있는 상피 세포가 결합 조직 섬유아세포로 전환되도록 한다. 과도한 피브린과 섬유아세포의 결합은 COVID-19에서 자주 나타나는 부적절한 혈액 응고를 증가시킬 수 있다. 따라서 COVID-19 환자는 사지의 작은 혈관에서 뇌졸중 및 부적절한 혈액 응고를 일으키는 경향이 증가할 수 있다.
이 바이러스는 비강에서부터 시작하여 그 다음은 폐까지 많은 세포를 빠르게 감염시킨다. 이 바이러스는 세포로 진입할 수 있는 바이러스의 분자 표적이 매우 많은 세포와 세포 유형에서 광범위하게 발현되기 때문에 빠르게 진행된다. 대부분의 개인들에서 신체의 자연 면역 체계는 바이러스를 제거하는 것이 가능하다. 몇몇 개인의 경우에는 신체가 바이러스를 제거하지 못하고 사이토카인 폭풍이 발생하여 종종 환자를 사망에 이르게 한다. 현재 사이토카인 폭풍은 덱사메타손과 IL-6 길항제로 치료하고 바이러스 자체는 렘데시비르로 치료하고 있다.
사이토카인 폭풍은 세포 독성 CD8+ T 세포 또는 자연 살해(NK) 세포주가 바이러스에 감염된 세포에 부착되고 바이러스에 감염된 세포가 죽지 않을 때 발생한다. 구체적으로, NK 세포와 CD8+ T 세포가 SARS-CoV-2 바이러스에 감염된 세포에 결합한 후 표적 세포에 천공을 하는 퍼포린이라는 분자를 방출하고, CD8+ T 세포 또는 NK의 다른 독소들이 표적 세포로 들어가 세포가 세포사멸을 일으켜 죽게 한다. 이 과정에서 NK 및 CD8+ T 세포는 표적 세포가 세포 사멸을 겪을 때까지 사이토카인을 분비한 다음 전염증성(pro-inflammatory) 사이토카인 분비를 중단하고 항염증성 사이토카인 생산으로 전환한다. 일부 환자에서는 퍼포린이 제대로 기능하지 않는다(인구의 5~15%가 결함 있는 퍼포린 유전자를 가지고 있다). 그러면 표적 세포는 결코 세포 사멸을 겪지 않으므로 NK 세포와 CD8+ T-세포는 전염증성 사이토카인을 계속 생산하여 사이토카인 폭풍을 일으킨다.
SARS-CoV-2 바이러스는 바이러스에 의한 혈관에 대한 직접 공격, 백혈구에서 방출된 외독소 소포에 의한 내피 세포의 산화적 손상 및 염증 반응으로 인한 혈관의 투과성 증가로 인해 폐포 모세혈관 부위의 혈류로 전달된다. 그런 다음 바이러스는 혈액을 통해 장 점막, 신장 및 비장으로 전파되며 감염 후 4일째에 해당 영역에 바이러스 및 손상이 있음을 입증할 수 있다.
감염에 대한 한 가지 이론은 SARS-CoV-2 스파이크 단백질이 표적 인간 세포의 2형 안지오텐신-전환 효소(ACE2) 수용체에 결합하여 해당 세포로의 SARS-CoV-2 진입을 촉진한다는 것이다. ACE2 수용체는 인체의 대부분의 세포에 존재하지만, 폐포 II형 세포, 위장관 계통의 상피 세포 및 신장의 세뇨관 상피 세포를 포함하여 섬모 함유 세포막에서 많이 발현된다. ACE2 수용체는 일반적으로 안지오텐신 2를 절단하여 항염증 특성을 가진 더 작은 단백질 단편을 생성한다. 많은 수의 SARS-CoV-2 바이러스가 존재하면, 많은 ACE2 수용체가 결합하여 축적되는 안지오텐신 2의 절단을 감소시킨다. 일부 이론에 따르면, 항염증성 단백질 단편 절단 산물의 손실은 SARS-CoV-2 바이러스에 의한 공격적인 염증 반응 원인에 기여한다. 다른 이론에 따르면, 안지오텐신 2 축적의 다른 효과에는 심근병증(SARS-CoV-2 바이러스가 심장세포 ACE2 수용체에 결합) 및 뇌졸중(SARS-CoV-2 바이러스가 뇌혈관 내피 세포 ACE2 수용체에 결합)이 포함된다.
SARS-CoV-2 바이러스가 인간 ACE2 수용체에 결합한 후, 막 전위 세린 프로테아제 2(TMPRSS2)와 같은 표면 프로테아제는 SARS-CoV-2 바이러스의 단백질 분해 활성화, 융합 및 표적 세포 내 엔도솜으로의 내재화를 촉진한다. SARS-CoV-2 바이러스가 표적 세포 엔도솜에 내재화된 후, 리소좀 카텝신(CTSL) 단백질이 SARS-CoV-2 바이러스를 표적 세포의 세포질로 방출하여 감염을 진행시킨다. 표적 세포에서의 SARS-CoV-2 바이러스의 결합, 내재화 및 방출은 표적 세포의 SARS-CoV-2 감염을 촉진한다.
미국 질병통제예방센터(CDC)와 같은 출처에서 보고된 COVID-19 증상 목록이 늘어나고 진화하고 있다. 전 세계의 여러 환자 그룹에서 많은 수의 다양한 증상이 보고되었다. COVID-19 증상은 경증에서 중증까지 다양하다. COVID-19 증상은 일반적으로 SARS-CoV-2 바이러스 입자에 노출된 후 2~14일 사이에 나타난다. COVID-19의 일반적인 증상으로는 기침, 숨가쁨, 발열 및 피로가 있다. 두통, 오한, 근육통 또는 관절통, 인후통과 같은 다른 증상들이 많은 환자에게서 나타날 수 있다. 미각과 후각의 손상도 보고되었다. 간 효소 이상 및 혈전 형성 경향이 감염 중에 발생할 수 있다.
중증 또는 위독한 질병을 앓고 있는 환자는 종종 진행성 폐렴, 호흡 부전, 신부전 또는 저혈압의 징후와 함께 사이토카인 방출 증후군(사이토카인 폭풍)의 증거를 보여 종종 사망에 이르게 한다. 중증 또는 위독한 환자의 사이토카인 폭풍의 증거는 이러한 환자의 혈액에서 발견되는 높은 수준의 사이토카인(예를 들면, 인터루킨-6)을 포함한다. 본 명세서에 기재된 바와 같이, 사이토카인 폭풍 동안 환자의 신체는 감염과 싸우는 것 외에도 자신의 세포 및 조직을 공격하기 시작한다.
일부 이론에 따르면, SARS-CoV-2 바이러스에 감염된 특정 환자의 사이토카인 폭풍은 감염된 세포에서 빠르게 복제하는 바이러스의 능력에서 비롯된다. 이 세포들은 질병의 확산을 막기 위해 스스로를 죽이는 많은 양의 사이토카인을 방출함으로써 반응한다. 불행하게도 다량의 사이토카인 단백질로 인한 사이토카인 폭풍은 인접한 세포도 죽인다. SARS-CoV-2 바이러스 감염에서 세포 사멸의 대부분은 폐 조직에서 발생하여 폐의 가스 전달 표면에 손상을 초래하며 이는 체액으로 채워짐(즉, "물에 잠김")으로써 악화될 수 있다. 미만성 폐포 손상은 폐 조직의 세포 사멸로 인해 발생할 수 있으며, 죽은 세포, 단백질 및 계면활성제로 구성된 유리질 막의 침착을 포함할 수 있다. 유리막 침착은 폐의 가스 교환을 제한할 수 있다. 이러한 폐 손상은 가스 교환을 관리할 수 없어(예를 들면, 산소 부족, 이산화탄소 과다) 환자가 사망하는 폐렴을 유발할 수 있다.
사이토카인 폭풍의 폐 영향은 급성 호흡 곤란 증후군(ARDS)을 포함하나 이에 국한되지 않는 급성 호흡 부전(ARF)을 유발할 수 있다. ARF 및/또는 ARDS는 위에서 언급한 폐부종, 방사선 사진 소견(예를 들어, 미만성 양측 혼탁; diffuse bilateral opacities) 및 저산소혈증을 특징으로 한다. 따라서 ARF 및/또는 ARDS는 호흡 부전 및 사망률 증가로 이어질 수 있다. ARF 및/또는 ARDS에 대해 승인된 약물 요법이 없으면, ARF 및/또는 ARDS 치료는 증상 관리 및 보조 요법(예를 들어, 인공호흡기 사용)으로 제한된다. 불행히도 ARF 및/또는 ARDS의 사망률은 약 40%에 이른다.
위에서 설명한 바와 같이, COVID-19로 인한 이환율과 사망률의 상당 부분은 적어도 부분적으로는 감염의 결과로 발생하는 사이토카인 폭풍으로 인한 ARF 및/또는 ARDS에 기인한다. IL-6은 (예를 들어, IL-6 길항제를 사용하여) 사이토카인 폭풍을 억제하기 위한 잠재적인 치료 표적인 전염증성 사이토카인이다.
토실리주맙(Tocilizumab)은 IL-6 수용체를 억제하는 재조합 모노 클론 항체(즉, IgG)이다. 이와 같이 토실리주맙은 사이토카인 폭풍에 관여하는 환자 세포의 IL-6 수용체에 결합하고 물리적으로 차단함으로써 IL-6의 전염증성 경로를 방해할 수 있다. 불행히도 토실리주맙은 생물학적 이용 가능성이 제한적이다. 토실리주맙과 같은 항체는 크기가 약 150kD이므로 아마도 모세혈관의 구멍을 통과하지 못할 수 있다. 이러한 크기 제한은 염증 인자의 작용으로 인해 혈관이 이미 "누출되는" 영역과 혈관 내 구획으로 토실리주맙과 같은 항체의 활성을 제한할 수 있다.
인터페론(IFN)에는 유형 I IFN 및 유형 III IFN이 포함되지만 이에 제한되지 않는다. 인터페론-β(IFN-β) 및 인터페론-α(IFN-α)를 포함하나 이에 제한되지 않는 유형 I IFN은 광범위한 항바이러스 효과를 나타낸다. 유형 III IFN에는 인터페론-λ(IFN-λ)가 포함되지만 이에 제한되지 않는다.
IFN-α(예를 들어, IFN-α2b)는 주요 조직적합성 복합체 클래스 I(MHC I) 단백질의 발현을 상향 조절하는 것으로 나타났으며, 이는 바이러스 항원 펩티드의 발현을 증가시킨다. 증가된 바이러스 항원 펩티드의 발현은 CD8+ T 세포의 활성화를 증가시켜 세포독성 T 림프구(CTL)를 형성한다. 증가된 CTL은 (예를 들면, 대식세포에 의한) CTL-매개 세포사멸을 강화시킨다. IFN-α는 또한 단백질 키나아제 R 및 2'-5' 올리고아데닐산 합성효소(2'-5' A 합성효소)와 같은 다른 항바이러스 매개체의 합성을 증가시킨다. IFN-α는 불행하게도 염증성 단백질 인터루킨-6(IL-6) 및 C 반응성 단백질(CRP)의 혈중 수치를 증가시킨다. IFN-α는 유형 I 간섭 수용체에 결합함으로써 이들 항바이러스 매개체에 대한 발현 메커니즘을 활성화하여 수용체의 인산화를 유도하며, 이는 신호 변환기 및 전사 활성인자(STAT)를 통해 전사를 활성화한다.
IFN-β(예를 들어, IFN-β-1a)는 감염 부위로의 백혈구 동원을 감소시키고 혈관 누출을 최소화함으로써 ARF 및/또는 ARDS의 중증도를 감소시키는 효소인 CD73 효소를 상향조절하는 것으로 나타났다. CD73 효소는 아데노신을 생성하는데, 이 아데노신은 항염증 특성을 갖고 내피 세포 투과성을 감소시키며 저산소 상태에서 혈관의 완전성을 향상시킨다. CD73 효소는 ADP(전혈전성)와 ATP(전염증성)를 전환하여 아데노신을 생성한다.
IFN-λ(예를 들어, IFN-λ-1, IFN-λ-2, IFN-λ-3, 및/또는 IFN-λ-4)는 상피 표면에서 초기 항바이러스 면역 반응을 개시하는 것으로 나타났다. IFN-λ 및 IL-28Rα는 티로신 키나아제(TYK2 및 JAK1)를 활성화하여 IL-28Rα를 인산화하고 IL-28Rα는 STAT 단백질에 결합하여 다양한 항바이러스 단백질을 생성한다. IFN-λ는 IFN-α 또는 IFN-β 보다 IL-6 생산을 덜 유도하는 것으로 생각된다.
이환율과 사망률로 이어지는 COVID-19 감염의 주요 부위 중 하나가 환자의 폐이기 때문에, COVID-19 감염으로 고통받는 환자에게 흡입 경로를 통해 약물을 전달하면 COVID-19 환자를 효율적으로 치료할 수 있다. 불행히도 COVID-19는 미만성 폐포 손상으로 이어질 수 있으며, 여기에는 흡입 경로를 통해 전달되는 약물을 흡수하는 폐포의 능력을 감소시키는 폐포 내의 유리질 막 침착이 포함될 수 있다.
THC는 쥐에서 장독소 유발 ARDS를 치료하기 위해 사용되었다.24
따라서 COVID-19 감염으로부터 선택적으로 발생하는 ARF 및/또는 ARDS의 치료가 필요하다.
본 발명의 실시예들은 THC 및 이를 포함하는 조성물을 사용하여 (COVID-19에 의해 선택적으로 야기되는) ARF 및/또는 ARDS를 치료하기 위한 조성물, 조합 치료 및 방법에 관한 것이다. 특히, 일부 실시예들은 THC, 이의 유도체, 중간체, 대사산물 또는 단편, 및/또는 이들의 조합; 및 선택적으로, 플루복사민, 이의 유도체, 중간체, 대사산물 또는 단편, 및/또는 이들의 조합; 및 선택적으로, 인터페론(IFN), 이의 유도체, 중간체, 대사산물 또는 단편, 및/또는 이들의 조합; 및 선택적으로, 아세틸시스테인, 이의 유도체, 중간체, 대사산물 또는 단편, 및/또는 이들의 조합을 포함하는 조성물 또는 조합을 사용하여 (COVID-19에 의해 선택적으로 야기되는) ARF 및/또는 ARDS를 치료하기 위한 방법에 관한 것이다.
본 발명의 제1 측면은 테트라하이드로칸나비놀(THC) 또는 이의 유사체를 포함하는 조성물을 포함하며, 여기서 상기 유사체는 말기 급성 호흡 부전(ARF) 및/또는 급성 호흡 곤란 증후군(ARDS)을 겪는 환자를 치료하는 데 사용하기 위한 유도체, 중간체, 대사 산물 또는 그의 단편 및/또는 이들의 조합이다.
본 발명의 또 다른 측면은 테트라하이드로칸나비놀(THC) 또는 이의 유사체와 플루복사민 또는 이의 유사체를 포함하는 조성물을 포함한다. 여기에서 상기 테트라하이드로칸나비놀(THC)의 유사체는 이의 유도체, 중간체, 단편 또는 대사산물(예: 11-OH-델타-9-테트라하이드로칸나비놀) 및/또는 이의 조합이며, 상기 플루복사민의 유사체는 이의 유도체, 중간체, 대사산물 또는 단편, 및/또는 이의 조합이다. 일부 실시예에서, THC, 이의 유도체, 중간체, 대사산물 또는 단편은 THCA(Tetrahydrocannabinolic acid), THC(Tetrahydrocannabinol), THCVA (Tetrahydrocannabivarin), CBG(Cannabigerol), THCV(Tetrahydrocannabivarin), 및 이들의 조합으로 이루어진 그룹으로부터 선택된다. 일부 실시예에서, THC, 이의 유도체, 중간체, 대사산물 또는 단편은 Δ9-THC이다. 다른 실시예에서, THC는 드로나비놀이다.
본 발명의 또 다른 측면은 다음으로 구성되는 조합 치료를 포함한다:
테트라하이드로칸나비놀(THC) 또는 이의 유사체를 포함하는 조성물로서, 상기 유사체는 이의 유도체, 중간체, 대사산물 또는 단편, 및/또는 이의 조합인 조성물; 및
플루복사민 또는 이의 유사체를 포함하는 조성물로서, 상기 유사체는 이의 유도체, 중간체, 대사산물 또는 단편, 및/또는 이의 조합인 조성물.
본 발명의 또 다른 측면은 치료를 필요로 하는 대상체에게 ARF 및/또는 ARDS를 치료하는 방법을 포함하며, 상기 방법은 대상체에게 본 명세서에 기재된 조성물, 예를 들어, THC 및/또는 이의 유사체를 포함하는 조성물, 또는 THC 및/또는 유사체와 본 명세서에 기재된 플루복사민 및/또는 유사체를 포함하는 조성물을 투여하는 단계, 또는 본 명세서에 기재된 조합 치료를 투여하는 단계를 포함한다.
본 발명의 또 다른 측면은 대상체의 ARF 및/또는 ARDS를 치료하기 위한 본 명세서에 기재된 바와 같은 조성물, 예를 들어 THC 및/또는 그의 유사체를 포함하는 조성물, 또는 THC 및/또는 유사체와 본 명세서에 기재된 플루복사민 및/또는 유사체를 포함하는 조성물, 또는 본 명세서에 기재된 조합 치료의 용도를 포함한다.
본 발명의 또 다른 측면은 대상체의 ARF 및/또는 ARDS를 치료하기 위한 약제의 제조에 있어서 본 명세서에 기재된 바와 같은 조성물, 예를 들어 THC 및/또는 그의 유사체를 포함하는 조성물, 또는 THC 및/또는 유사체 및 본 명세서에 기재된 플루복사민 및/또는 유사체를 포함하는 조성물, 또는 본 명세서에 기재된 조합 치료의 용도를 포함한다:
본 발명의 다른 측면은 THC 및/또는 이의 유사체, 플루복사민 및/또는 이의 유사체, 아세틸시스테인 및/또는 이의 유사체, 및/또는 IFN 및/또는 이의 유사체 중 하나 이상을 포함하는 패키지를 포함한다. 일 실시예에서, 패키지는 기관지확장제 및 멸균 바이알을 더 포함한다. 또 다른 실시예에서, 패키지는 본 명세서에 기재된 조성물, 예를 들어 THC 및/또는 이의 유사체를 포함하는 조성물, 또는 THC 및/또는 유사체와 본 명세서에 기재된 플루복사민 및/또는 유사체를 포함하는 조성물 중 어느 하나를 선택적으로 멸균 바이알에 포함한다.
일 실시예에서, 치료를 필요로 하는 대상체의 급성 호흡 부전 증후군(ARF)(선택적으로 COVID-19에 의해 유발됨)을 치료하는 방법은 본 명세서에 기재된 조성물 또는 조합의 치료 유효량을 환자에게 투여하는 단계를 포함한다. 상기 조성물 또는 조합은 테트라하이드로칸나비놀(THC), 이의 유도체, 중간체, 대사산물 또는 단편, 및/또는 이들의 조합을 포함한다. THC는 조성물 또는 조합물 중에 약 0.5mg/mL 내지 약 30mg/mL의 양으로 존재할 수 있다. 일부 실시예에서, 조성물 또는 조합은 또한 인터페론(IFN), 이의 유도체, 중간체, 대사산물 또는 단편, 및/또는 이들의 조합을 포함한다. 다른 실시예에 조성물 또는 조합은 플루복사민, 이의 유도체, 중간체, 대사산물 또는 단편, 및/또는 이들의 조합을 더 포함한다. 일부 실시예에서, 조성물은 아세틸시스테인, 이의 유도체, 중간체, 대사산물 또는 이의 단편, 및/또는 이들의 조합을 포함한다. 일부 실시예에서, 조성물 또는 조합은 분무기를 사용하여 투여될 수 있다. 다른 실시예에서, 조성물 또는 조합은 근육내 주사를 통해 투여될 수 있다. 다른 실시예에서, 조성물은 정맥내로, 경구로(예를 들어, 경구 용액, 캡슐, 가연제, 흡입제, 및/또는 식품으로서), 및/또는 좌약을 통해 투여될 수 있다. 0.5mg-30mg 드로나비놀을 1일 2회 경구 복용하여 얻은 것과 동일한 THC 혈중 농도를 달성하기 위해 임의의 경로에서 필요한 용량이 해당 투여 경로에 필요한 양이다. 이것은 동물에 대한 생물학적 이용가능성 연구와 표준 방법에 의한 사람에 대한 연구로 결정될 수 있다. 예를 들어, 5mg 드로나비놀 경구 BID(1일 2회)와 관련된 THC 및 활성 대사체의 혈중 농도는 유용한 것으로 알려진 1회 용량이며, 정맥내, 경구, 경피, 직장, 설하, 비강 또는 기타 투여 경로에는 유사한 혈액 농도의 THC를 생성하는 양의 약물이 투여될 수 있다. 유사하게, 플루복사민을 포함하는 조성물 또는 조합의 경우, 임의의 주어진 경로에 의해 투여되는 약물의 용량은 예를 들어 약 25mg - 약 450mg, 선택적으로 약 50mg 내지 약 300mg, 선택적으로 약 50mg 내지 약 200mg, 선택적으로 약 75mg 내지 약 200mg을 경구로 1일 2회 투여해 얻을 수 있는 것과 동일한 플루복사민의 혈중 농도를 달성하도록 조정될 수 있다.
다른 실시예에서, 치료를 필요로 하는 대상체의 급성 호흡 부전 증후군(ARF) 및/또는 ARDS(선택적으로 COVID-19에 의해 유발됨)를 치료하는 방법은 대상체에게 치료 유효량의 조성물 또는 조합을 투여하는 단계를 포함한다. 일부 실시예에서, 조성물 또는 조합은 테트라하이드로칸나비놀(THC), 이의 유도체, 중간체, 대사산물 또는 단편, 및/또는 이들의 조합을 포함한다. THC는 경구로 투여되는 경우 약 0.5mg 내지 약 30mg, 또는 다른 경로로 투여되는 경우, 다른 투여 경로의 상이한 약물 동력학을 고려하여, 경구로 0.5mg 이상 약 30mg까지 투여되는 경우 달성할 수 있는 것과 동일한 THC 및 이의 활성 대사산물의 혈중 농도 수준을 달성할 수 있는 양으로 조성물 또는 조합물에 존재할 수 있다.
일부 실시예에서, 조성물 또는 조합은 또한 플루복사민, 이의 유도체, 중간체, 대사산물 또는 단편, 및/또는 이들의 조합을 포함한다. 일부 실시예에서, 조성물 또는 조합은 아세틸시스테인, 이의 유도체, 중간체, 대사산물 또는 단편, 및/또는 이들의 조합을 더 포함한다. 일부 실시예에서, 조성물은 분무기를 사용하여 투여될 수 있다. 일부 실시예에서, 조성물은 근육내 주사를 통해 투여될 수 있다. 일부 실시예에서, 조성물은 정맥내로, 경구로(예를 들어, 경구 용액으로서), 및/또는 좌약을 통해 투여될 수 있다.
또 다른 실시예에서, 치료를 필요로 하는 대상체의 급성 호흡 부전(ARF) 및/또는 ARDS(선택적으로 COVID-19에 의해 유발됨)를 흡입방식으로 치료하는 방법은 분무기를 사용하여 또는 경구 용액으로서 조성물 또는 조합의 치료 유효량을 대상체에게 경구 투여하는 것을 포함할 수 있다. 일부 실시예에서, 조성물 또는 조합은 테트라하이드로칸나비놀(THC), 이의 유도체, 중간체, 대사산물 또는 단편, 및/또는 이들의 조합을 포함한다. 일부 실시예에서, 조성물 또는 조합은 또한 인터페론(IFN), 이의 유도체, 중간체, 대사산물 또는 단편, 및/또는 이들의 조합을 포함한다. 일부 실시예에서, 조성물 또는 조합은 플루복사민, 이의 유도체, 중간체, 대사산물 또는 단편, 및 이들의 조합을 포함한다. 일부 실시예에서, 조성물 또는 조합은 아세틸시스테인, 이의 유도체, 중간체, 대사산물 또는 단편, 및/또는 이들의 조합을 포함한다. 일부 실시예에서, 조성물 또는 조합은 분무기를 사용하여 투여될 수 있다.
하나 이상의 실시예에서, THC, 이의 유도체, 중간체, 대사산물 또는 단편은 약 0.5mg/mL 내지 약 30mg/mL의 농도로 조성물 또는 조합에 존재한다. THC, 이의 유도체, 중간체, 대사산물 또는 단편은 약 5 mg/mL 내지 약 10 mg /mL로 조성물에 존재할 수 있다. THC, 이의 유도체, 중간체, 대사산물 또는 단편, 및 이들의 조합의 치료 유효량은 약 2.5 mg 1일 2회(B.I.D.) 내지 약 10 mg 1일 2회(B.I.D.)일 수 있다. THC, 이의 유도체, 중간체, 대사산물 또는 단편, 및 이들의 조합의 치료 유효량은 약 5 mg 1일 2회(B.I.D.), 약 3.33 mg 1일 3회 (T.I.D.) 및/또는 약 1.67 mg 1일 3회 (T.I.D.)일 수 있다. IFN은 인터페론 α(IFN-α), 인터페론 β(IFN-β) 및/또는 인터페론-λ(IFN-λ)일 수 있다. IFN-α는 IFN-α2b일 수 있다. IFN, 이의 유도체, 중간체, 대사산물 또는 단편, 및 이들의 조합의 치료 유효량은 IFN-α 1일당 약 5 IU(흡입을 통해)부터 또는 1주일 당 약 9 MIU(근육내 주사를 통해), IFN-β 1일당 약 6 MIU 내지 약 8 MIU(흡입을 통해), 및/또는 IFN-λ 1일 2회(B.I.D.) 약 3 IU(흡입을 통해) 또는 1주일 당 약 180 μg(근육내 주사를 통해 )이다. 플루복사민, 이의 유도체, 중간체, 대사산물 또는 단편, 및 이들의 조합의 치료 유효량은 플루복사민 약 150mg 1일 2회(B.I.D.) 또는 플루복사민 약 100mg 1일 2회(B.I.D.), 및/또는 약 50mg 플루복사민 1일 2회(B.I.D.) 또는 플루복사민 약 100 mg 1일 3회(T.I.D.), 및/또는 플루복사민 약 50 mg 1일 3회(T.I.D.)일 수 있다. 아세틸시스테인, 이의 유도체, 중간체, 대사산물, 또는 단편, 및 이들의 조합의 치료 유효량은 10% 용액 약 1 mL 내지 약 10 mL 1일 3 내지 4회일 수 있다. 아세틸시스테인, 이의 유도체, 중간체, 대사산물 또는 단편, 및 이들의 조합의 치료 유효량은 20% 용액 약 2mL 내지 약 20mL 1일 4회 내지 12회일 수 있다. 아세틸시스테인, 이의 유도체, 중간체, 대사산물 또는 단편, 및 이들의 조합의 치료 유효량은 약 600 mg 1일 2회(B.I.D.)일 수 있다. 상기 방법은 또한 치료 유효량의 기관지확장제를 조성물 또는 조합물을 투여하기 약 10분 내지 약 15분 전에, 1일 최대 12회 투여하는 단계를 포함할 수 있다. ARF는 대상체의 COVID-19로 인한 급성 호흡곤란 증후군(ARDS)을 포함할 수 있다.
또 다른 실시예에서, 조성물 또는 조합은 테트라하이드로칸나비놀(THC), 이의 유도체, 중간체, 대사산물 또는 단편, 및 이들의 조합을 포함한다. 또 다른 실시예에서, 상기 조성물 또는 조합은 또한 인터페론(IFN), 이의 유도체, 중간체, 대사산물 또는 단편, 및 이들의 조합을 포함한다. 또 다른 실시예에서, 상기 조성물 또는 조합은 플루복사민, 이의 유도체, 중간체, 대사산물 또는 단편, 및 이들의 조합을 더 포함한다. 더욱이, 다른 실시예에서, 상기 조성물 또는 조합은 아세틸시스테인, 이의 유도체, 중간체, 대사산물 또는 단편, 및 이들의 조합을 포함한다. 상기 조성물 또는 조합은 분무기를 사용하여 투여될 수 있다.
하나 이상의 실시예에서, THC, 이의 유도체, 중간체, 대사산물 또는 단편은 THCA, THC, THCVA, THCV, CBG, 11-OH-델타-9-테트라하이드로칸나비놀 및 이들의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택된다. THC, 이의 유도체, 중간체, 대사산물 또는 단편은 Δ9-THC일 수 있다. THC, 이의 유도체, 중간체, 대사산물 또는 단편은 약 0.5mg/mL 내지 약 30mg/mL의 양으로 조성물 또는 조합에 존재할 수 있다. THC, 이의 유도체, 중간체, 대사산물 또는 단편은 약 5mg/mL 내지 약 10mg/mL의 양으로 조성물 또는 조합에 존재할 수 있다. IFN은 인터페론 α(IFN-α), 인터페론 β(IFN-β) 및/또는 인터페론-λ(IFN-λ) 일 수 있다. IFN -α는 IFN-α2b일 수 있다. IFN, 이의 유도체, 중간체, 대사산물 또는 단편, 및 이들의 조합의 치료 유효량은 IFN-α 1일당 약 5 IU(흡입을 통해) 또는 1주일당 약 9 MIU(근육내 주사를 통해), IFN-β 1일당 약 6 MIU 내지 8 MIU(흡입을 통해), 및/또는 IFN-λ 1일당 2회(B.I.D.) 약 3 IU(흡입을 통해) 또는 1주일당 약 180 μg(근육내 주사를 통해 )이다. 아세틸시스테인, 이의 유도체, 중간체, 대사산물 또는 단편은 약 600 mg의 양으로 조성물 또는 조합물에 존재할 수 있다. 플루복사민, 이의 유도체, 중간체, 대사산물 또는 단편, 및 이들의 조합은 약 25 mg 내지 약 450 mg, 예를 들어 75 mg 내지 약 300 mg의 플루복사민의 양으로 조성물 또는 조합물에 존재할 수 있으며, 예를 들어 1일 2회(B.I.D.) 1일 총 900mg까지, 1일 총 600mg까지 또는 1일 총 약 300mg까지 투여될 수 있다. 조성물 또는 조합은 또한 약학적으로 허용가능한 부형제를 포함할 수 있다. 활성 성분 및 활성 대사 산물의 혈중 농도를 경구용 드로나비놀 0.5 mg 내지 30 mg을 예들 들어 1 일 2 회, 경구용 플루복사민 25 mg 내지 450 mg, 또는 여기에 설명된 다른 범위를, 예를 들어 1 일 2회 또는 3회 투여하는 경우, 및 상술한 경로로 투여된 인터페론의 양에 의해 획득되는 것과 유사한 범위에서 유지하기 위해서, THC, 플루복사민 및 위의 인터페론에 각각의 용량의 범위는 투여 경로에 따라 변경될 수 있다.
또 다른 측면에서, 본 발명은 테트라하이드로칸나비놀(THC) 또는 이의 유사체 및 플루복사민 또는 이의 유사체를 포함하는 조성물 또는 조합물을 포함하며, 상기 유사체는 그 유도체, 중간체, 대사산물 또는 단편, 이들의 임의의 염, 용매화합물 및 /또는 이들의 조합이다.
또 다른 측면에서, 본 발명은 예를 들어 사이토카인 폭풍에 의해 유발되는 말기 급성 호흡 부전(ARF) 및/또는 급성 호흡 곤란 증후군(ARDS)의 치료에 사용하기 위한 본 명세서에 기재된 바와 같은 조성물 또는 조합을 포함한다.
일 실시예에서, 본 발명은 사이토카인 폭풍에 의해 유발된 말기 단계 급성 호흡 부전(ARF) 및/또는 급성 호흡 곤란 증후군(ARDS)을 치료하는 방법을 포함하며, 상기 방법은 THC 또는 이의 유사체, 및 플루복사민 또는 유사체를 이를 필요로 하는 대상체에 투여하는 단계를 포함하고, 상기 유사체는 그 유도체, 중간체, 대사산물 또는 단편, 이들 중 임의의 염, 용매화합물 및/또는 이들의 조합이다.
또 다른 측면에서, 본 발명은 사이토카인 폭풍에 의해 야기되는 말기 단계 급성 호흡 부전(ARF) 및/또는 급성 호흡 곤란 증후군(ARDS)의 치료용 약제의 제조에 사용하기 위한 THC 또는 이의 유사체 및 플루복사민 또는 이의 유사체를 포함하는 조성물 또는 조합물을 포함하며, 상기 유사체는 그 유도체, 중간체, 대사산물 또는 단편, 이들 중 임의의 염, 용매화합물 및/또는 이들의 조합이다.
상술한 실시예들 및 다른 실시예들은 다음의 상세한 설명에 기재되어 있다.
COVID-19 감염에 걸린 대상체에서 ARF 및/또는 ARDS를 치료하기 위해(예를 들어, COVID-19 감염으로부터 기인하는 사이토카인 폭풍의 증상을 최소화함으로써) 다양한 조성물 또는 조합이 제공된다. 이러한 조성물 또는 조합은 흡입 경로(예를 들어, 분무기 사용)를 통해 전달될 수 있다. COVID-19 감염으로 인한 ARF 및/또는 ARDS를 효과적으로 치료하면 예를 들어 COVID-19의 이환율과 사망률을 줄일 수 있다.
실시예들의 전술한 측면들 및 다른 측면들은 첨부된 도면들을 참조하여 더 상세히 설명되며, 여기서 다른 도면들의 동일한 요소는 공통 참조 번호로 표시된다.
도 1은 일부 실시예에 따른 환자의 COVID-19 질병의 단계를 나타내는 질병 중증도 대 시간 그래프이다.
도 2는 일부 실시예에 따른 환자의 COVID-19 질병의 단계를 나타내는 또 다른 질병 중증도 대 시간 그래프이다.
도 3A는 치료된 코호트와 비치료 코호트의 평균 연령 비교를 나타내는 그래프를 도시한다.
도 3B는 치료된 코호트 대 대조군 코호트에서의 성별 비교를 보여주는 그래프를 도시한다.
도 3C는 치료된 코호트와 비치료 코호트에서의 평균 동반질환 수의 비교를 나타내는 그래프를 도시한다.
도 4A는 치료된 코호트 및 비치료 코호트에서의 사망률을 나타내는 그래프를 도시한다.
도 4B는 치료된 코호트 및 비치료 코호트에서의 평균 입원 기간(LOS)을 나타내는 그래프를 도시한다.
도 4C는 치료된 코호트 및 비치료 코호트에서의 평균 초기 피크 CRP를 나타내는 그래프를 도시한다.
상술한 다양한 실시예들의 다른 이점들 및 목적들을 달성하는 방법을 더 잘 이해하기 위해, 첨부된 도면을 참조하여 실시예들에 대한 보다 상세한 설명이 제공된다. 도면은 축척에 맞게 그려지지 않았으며 유사한 구조 또는 기능의 요소는 전체적으로 동일한 참조 번호로 표시된다는 점에 유의해야 한다. 이들 도면은 특정한 예시된 실시예들만을 도시하며, 따라서 실시예의 범위를 제한하는 것으로 간주되어서는 안 된다는 것을 이해할 수 있을 것이다.
달리 정의되지 않는 한, 본 발명과 관련하여 사용되는 과학적 및 기술적 용어들은 본 발명이 속하는 기술분야에서 통상의 지식을 가진 자가 일반적으로 이해하는 의미를 가질 것이다. 또한, 문맥상 달리 요구되지 않는 한, 단수 용어는 복수를 포함하고 복수 용어는 단수를 포함한다. 예를 들어, "세포"라는 용어는 단일 세포뿐만 아니라 다수 또는 집단의 세포를 포함한다. 일반적으로, 본 명세서에 기재된 세포 및 조직 배양, 분자 생물학, 단백질 및 올리고뉴클레오티드 또는 폴리뉴클레오티드 화학 및 혼성화(hybridization)와 관련하여 사용되는 명명법 및 기술은 당업계에 잘 알려져 있고 일반적으로 사용되는 것들이다(예를 들어, 그린과 샘브룩, 2012 참조).
특정 섹션에 기술된 정의 및 실시예는 당업자가 적합하게 이해할 수 있도록 본 명세서에 기술된 다른 실시예에도 적용 가능하도록 의도된다.
본 명세서에서 종점에 의한 수치 범위의 인용은 그 범위 내에 포함되는 모든 숫자 및 분수를 포함한다(예를 들어, 1 내지 5는 1, 1.5, 2, 2.75, 3, 3.90, 4 및 5를 포함함). 또한 모든 숫자 및 그의 분수는 "약"이라는 용어에 의해 수정되는 것으로 추정됨을 이해해야 한다.
또한 특정 섹션에 기술된 정의 및 실시예는 당업자가 적합하게 이해할 수 있도록 본 명세서에 기술된 다른 실시예에도 적용 가능하도록 의도된다. 예를 들어, 다음 구절들에서 본 발명의 상이한 측면들이 보다 상세하게 정의된다. 이렇게 정의된 각 측면은 명백히 반대로 표시되지 않는 한 임의의 다른 측면 또는 양상들과 결합될 수 있다. 특히, 바람직하거나 유리한 것으로 표시된 임의의 특징은 바람직하거나 유리한 것으로 표시된 임의의 다른 특징 또는 특징들과 결합될 수 있다.
본 명세서에 기재된 화합물은 상이한 호변이성체(tautomeric forms)로 존재할 수 있으며, 화합물이 형성하는 임의의 호변이성체 뿐만 아니라 이들의 혼합물도 본 발명의 범위 내에 포함되는 것으로 의도된다.
본 명세서에 기재된 화합물은 또한 다양한 다형체 형태로 존재할 수 있으며, 이러한 형태의 임의의 다형체 또는 이의 혼합물이 본 발명의 범위 내에 포함되는 것으로 간주된다.
본 명세서에서 사용되는 용어 "대상체(subject)"는 포유동물을 포함하는 동물계의 모든 구성원을 포함하며, 적합하게는 인간을 지칭한다. 따라서, 본 발명의 방법 및 용도는 인간 요법 및 수의학 응용 모두에 적용 가능하다. 환자와 대상체는 여기에서 상호교환적으로 사용된다.
"약학적으로 허용가능한(pharmaceutically acceptable)"이라는 용어는 대상체의 치료에 적합한 것을 의미한다.
"약학적으로 허용가능한 담체(pharmaceutically acceptable carrier)”라는 용어는 약학적 조성물, 즉 대상체에게 투여할 수 있는 투여 형태의 형성을 가능하게 하기 위해 활성 성분과 혼합되는 비독성 용매, 분산제, 부형제, 보조제 또는 기타 물질을 의미한다.
"약학적으로 허용가능한 염(pharmaceutically acceptable salt)"이라는 용어는 대상체의 치료에 적합하거나 호한 가능한 산 부가염 또는 염기 부가염을 의미한다.
대상체의 치료에 적합하거나 호환가능한 산 부가염은 임의의 염기성 화합물의 무독성 유기 또는 무기 산 부가염이다.
대상체의 치료에 적합하거나 호환가능한 염기 부가염은 임의의 산성 화합물의 무독성 유기 또는 무기 염기 부가염이다.
본 명세서에서 사용된 “투여(administered)”라는 용어는 세포, 조직, 기관 또는 대상체에 본 발명의 하나 이상의 화합물 또는 조성물의 치료 유효량을 투여하는 것을 의미한다.
일 실시예에서, 약학적으로 허용가능한 염은 산 부가염 또는 염기 부가염이다. 적합한 염의 선택은 당업자에 의해 이루어질 수 있다(예를 들어, S. M. Berge 외, "Pharmaceutical Salts," J. Pharm. Sci. 1977, 66, 1-19 참조).
대상체의 치료에 적합하거나 호환가능한 산 부가염은 임의의 염기성 화합물의 임의의 무독성 유기 또는 무기 산 부가염이다. 산 부가염을 형성하는 염기성 화합물은, 예를 들어 아민기를 포함하는 화합물을 포함한다. 적합한 염을 형성하는 예시적인 무기산은 염산, 브롬화수소산, 황산, 질산 및 인산 뿐만 아니라 오르토인산일수소나트륨 및 황산수소칼륨과 같은 산성 금속염을 포함한다. 적합한 염을 형성하는 예시적인 유기산은 모노-, 디- 및 트리카르복실산을 포함한다. 이러한 유기산의 예는, 예를 들어 아세트산, 트리플루오로아세트산, 프로피온산, 글리콜산, 락트산, 피루브산, 말론산, 숙신산, 글루타르산, 푸마르산, 말산, 타르타르산, 시트르산, 아스코르브산, 말레산, 하이드록시말레산, 벤조산, 하이드록시벤조산, 페닐아세트산, 신남산, 만델산, 살리실산, 2-페녹시벤조산, p-톨루엔술폰산 및 기타 술폰산, 예컨대 메탄 술폰산, 에탄술폰산 및 2-히드록시에탄술폰산이 있다. 일 실시예에서, 모노- 또는 디-산 염이 형성되고, 이러한 염은 수화, 용매화 또는 실질적으로 무수 형태로 존재한다. 일반적으로 산 부가 염은 물과 다양한 친수성 유기 용매에 더 잘 녹으며, 일반적으로 유리 염기 형태에 비해 녹는점이 더 높다. 적절한 염에 대한 선택 기준은 당업자에게 알려져 있을 것이다. 옥살산염과 같은 그러나 이에 제한되지 않는 다른 비-약학적으로 허용가능한 염이, 예를 들어 실험실 사용을 위한 본 발명의 화합물의 분리에서 또는 약학적으로 허용가능한 산 부가염으로의 후속 전환을 위해 사용될 수 있다.
대상체의 치료에 적합하거나 호환가능한 염기 부가염은 임의의 산성 화합물의 무독성 유기 또는 무기 염기 부가염이다. 염기 부가염을 형성하는 산성 화합물은, 예를 들어 카르복실산기를 포함하는 화합물을 포함한다. 적합한 염을 형성하는 예시적인 무기 염기는 암모니아 뿐만 아니라 리튬, 나트륨, 칼륨, 칼슘, 마그네슘 또는 수산화바륨을 포함한다. 적합한 염을 형성하는 예시적인 유기 염기는 예컨대 이소프로필아민, 메틸아민, 트리메틸아민, 피콜린, 디에틸아민, 트리에틸아민, 트리프로필아민, 에탄올아민, 2-디메틸아미노에탄올, 2-디에틸아미노에탄올, 디시클로헥실아민,리신, 아르기닌, 히스티딘, 카페인, 프로카인, 히드라바민, 콜린, 베타인, 에틸렌디아민, 글루코사민, 메틸글루카민, 테오브로민, 퓨린, 피페라진, 피페리딘, N-에틸피페리딘, 폴리아민 수지 등과 같은 지방족, 지환족 또는 방향족 유기 아민을 포함한다. 예시적인 유기 염기는 이소프로필아민, 디에틸아민, 에탄올아민, 트리메틸아민, 디시클로헥실아민, 콜린 및 카페인이다. 적절한 염의 선택은 예를 들어 화합물의 다른 곳에 에스테르 작용기가 존재하는 경우 가수분해되지 않도록 하는 데 유용할 수 있다. 적절한 염에 대한 선택 기준은 당업자에게 알려져 있을 것이다.
본 발명의 화합물은 하나 이상의 담체를 사용하는 조성물로 통상적인 방식으로 적합하게 제제화될 수 있다. 따라서, 본 발명은 또한 하나 이상의 본 발명의 화합물 및 담체를 포함하는 조성물을 포함한다. 본 발명의 화합물은 생체내 투여에 적합한 생물학적으로 호환가능한 형태로 대상체에게 투여하기 위한 약학적 조성물로 적합하게 제제화될 수 있다. 따라서, 본 발명은 본 발명의 하나 이상의 화합물 및 약학적으로 허용가능한 담체를 포함하는 약학적 조성물을 더 포함한다. 본 발명의 실시예에서 약학적 조성물은 본 명세서에 기재된 임의의 질환, 장애 또는 병태의 치료에 사용된다.
또한 한 측면에서 테트라하이드로칸나비놀(THC) 또는 이의 유사체 또는 이의 조합을 포함하는 THC 조성물 및 플루복사민 또는 이의 유사체 또는 이의 조합을 포함하는 플루복사민 조성물을 포함하는 치료를 위한 조합이 제공된다. THC 조성물은 THC, 이의 유사체 또는 이의 조합을 포함하는 본 명세서에 기재된 임의의 조성물일 수 있다. 플루복사민 조성물은 플루복사민, 이의 유사체 또는 이의 조합을 포함하는 본 명세서에 기재된 임의의 조성물일 수 있다. 조합은 본 명세서에 기재된 방법 및 용도로 사용될 수 있다.
본 발명의 화합물은 당업자가 이해할 수 있는 바와 같이 선택된 투여 경로에 따라 다양한 형태로 대상체에게 투여될 수 있다. 예를 들어, 본 발명의 화합물은 경구, 흡입, 비경구, 협측(buccal), 설하, 비강, 직장, 질, 패치, 펌프, 국소 또는 경피 투여에 의해 투여되고 그에 따라 약학적 조성물 또는 조합이 제형화된다. 일부 실시예에서, 투여는 주기적 또는 연속적 전달을 위한 펌프에 의한다. 적합한 조성물의 선택 및 제조를 위한 통상적인 절차 및 성분은, 예를 들어 ‘레밍턴의 제약학(Remington's Pharmaceutical Sciences. 2000 - 20판)’ 및 1999년에 발행된 ‘미국 약전: 국가의약품집(The United States Pharmacopeia: The National Formulary. USP 24 NF19)’에 설명되어 있다.
비경구 투여는 위장(GI)관 이외의 전신 전달 경로를 포함하고, 예를 들어 정맥내, 동맥내, 복강내, 피하, 근육내, 경상피, 비강, 폐내(예를 들어, 에어로졸 사용에 의한), 경막내, 직장 및 국소(패치 또는 기타 경피 전달 장치 사용을 포함) 투여 방식을 포함한다. 비경구 투여는 선택된 기간 동안 연속적인 주입에 의해 이루어질 수 있다.
일부 실시예에서, 본 명세서에 기재된 화합물 및/또는 조성물 또는 조합은, 예를 들어, 불활성 희석제 또는 동화가능한 식용 담체와 함께 경구 투여되거나, 경질 또는 연질 쉘 젤라틴 캡슐에 봉입되거나, 정제로 압축되거나, 또는 다이어트 식품에 직접 혼합되거나 또는 다이어트 식품과 함께 혼합되어 경구 투여된다. 그것은 가연성 또는 불연성 형식일 수 있다. 예를 들어, 본 명세서에 기재된 화합물 및/또는 조성물 또는 조합은 가연성 형태 뿐만 아니라, 열이 연소되지 않는 조성물 또는 베이핑(vaping) 장치와 함께 사용하기 위한 조성물과 같은 불연성 형태로 식품에 존재할 수 있다. 일부 실시예에서 THC는 대마초로 제공될 수 있다. 일부 실시예에서, 플루복사민 및/또는 이의 유사체는 별도로 제공될 수 있다.
일부 실시예에서, 화합물은 부형제(들)와 혼입되고, 섭취가능한 정제, 버컬정(buccal tablet), 트로키(troches), 캡슐, 당의정, 펠릿, 과립, 로젠지(lozenges), 츄잉 검, 분말, 시럽, 엘릭시르(elixirs), 웨이퍼, 수용액 및 현탁액 등의 형태로 사용된다. 정제의 경우 사용할 수 있는 담체는 유당, 옥수수 전분, 시트르산 나트륨 및 인산 염을 포함한다. 약학적으로 허용가능한 부형제는 결합제(예를 들어, 프리젤라틴화 옥수수 전분, 폴리비닐피롤리돈 또는 하이드록시프로필 메틸셀룰로오스); 충전제(예를 들어, 락토스, 미정질 셀룰로오스 또는 인산칼슘); 윤활제(예를 들어, 스테아린산 마그네슘, 활석 또는 실리카); 붕해제(예를 들어, 감자 전분 또는 나트륨 전분 글리콜레이트); 또는 습윤제(예를 들어, 라우릴 황산염 나트륨)를 포함한다. 실시예에서, 정제는 당업계에 잘 알려진 방법에 의해 코팅된다. 경구 투여용 정제, 캡슐, 당의정, 펠릿 또는 과립의 경우, 활성 성분의 방출을 제어하도록 설계된 에듀라지트(Eudragits™)와 같은 pH 민감성 장 코팅이 선택적으로 사용된다. 경구 투여 형태는 또한 변형 방출, 예를 들어 즉시 방출 및 시간 지정 방출 제형을 포함한다. 변형 방출 제형의 예는, 예를 들어 지속 방출(SR), 연장 방출(ER, XR 또는 XL), 시간 방출 또는 시간 지정 방출, 제어 방출(CR) 또는 연속 방출(CR 또는 Contin)을 포함하며, 예를 들어, 코팅된 정제, 삼투성 전달 장치, 코팅된 캡슐, 마이크로캡슐화된 마이크로스피어, 응집된 입자, 예컨대 분자 체선별형 입자, 또는 섬유질 패킷에 응집되거나 유지되는 미세 중공 투과성 섬유 다발 또는 절제된 중공 투과성 섬유의 형태로 사용된다. 시간 지정 방출 조성물은 예를 들어 리포솜 또는 활성 화합물이 마이크로캡슐화, 다중 코팅 등과 같은 차별적으로 분해 가능한 코팅으로 보호되는 조성물로 제형화된다. 리포솜 전달 시스템은 예들 들어, 작은 단층 소포, 큰 단층 소포 및 다층 소포를 포함한다. 일부 실시예에서, 리포솜은 콜레스테롤, 스테아릴아민 또는 포스파티딜콜린과 같은 다양한 인지질로부터 형성된다. 캡슐 형태의 경구 투여를 위해, 유용한 담체 또는 희석제는 락토오스 및 건조 옥수수 전분을 포함한다.
일부 실시예에서, 경구 투여를 위한 액체 제재는, 예를 들어, 용액, 시럽 또는 현탁액의 형태를 취하거나, 사용 전에 물 또는 다른 적합한 운반체와의 구성을 위한 건조 제품으로 적절하게 제시된다. 수성 현탁액 및/또는 에멀젼이 경구 투여되는 경우, 본 명세서에 기술된 화합물 및/또는 조성물 또는 조합은 유화제 및/또는 현탁제와 조합될 수 있는 오일상에 적합하게 현탁되거나 용해된다. 원하는 경우 특정 감미료 및/또는 향료 및/또는 착색제를 첨가할 수 있다. 이러한 경구 투여용 액체 제제는 현탁제(예를 들어, 소르비톨 시럽, 메틸 셀룰로오스 또는 수소화 식용 지방); 유화제(예를 들어, 레시틴 또는 아카시아); 비수성 운반체(예를 들어, 아몬드유, 유성 에스테르 또는 에틸 알코올); 및 방부제(예를 들어, 메틸 또는 프로필 p-히드록시벤조에이트 또는 소르브산)와 같은 약학적으로 허용가능한 첨가제와 같은 전통적인 수단에 의해 준비될 수 있다. 유용한 희석제는 락토스 및 고분자량 폴리에틸렌 글리콜을 포함한다.
일부 실시예에서, 조성물은 첨가제로서 멜라토닌을 포함한다.
또한, 본 발명의 화합물을 동결 건조시키고 수득된 동결건조물을 예를 들어 주사용 제품의 제조에 사용하는 것이 가능하다.
일부 실시예에서, 본 발명의 화합물은 비경구적으로 투여된다. 예를 들어, 본 발명의 화합물의 용액은 하이록시프로필셀룰로오스와 같은 계면활성제와 적절하게 혼합된 물에서 제조될 수 있다. 일부 실시예에서, 분산액은 글리세롤, 액체 폴리에틸렌 글리콜, 디메틸술폭시드(DMSO) 및 알코올을 포함하거나 포함하지 않는 이들의 혼합물 및 오일에서 제조된다. 일반적인 보관 및 사용 조건에서 이러한 제제에는 미생물의 성장을 방지하는 방부제가 포함되어 있다. 당업자는 적합한 제형을 제조하는 방법을 알 것이다. 비경구 투여를 위해, 본 발명의 화합물의 멸균 용액이 일반적으로 제조되고, 용액의 pH가 적절하게 조정되고 완충된다. 정맥내 사용의 경우 용질의 총 농도를 조절하여 제제를 등장성으로 만들어야 한다. 안구 투여를 위해, 연고 또는 점적 가능한 액체가 예를 들어 어플리케이터 또는 점안기와 같은 당업계에 공지된 안구 전달 시스템에 의해 전달될 수 있다. 일부 실시예에서, 이러한 조성물은 히알루론산, 콘드로이틴 설페이트, 하이드록시프로필 메틸셀룰로스 또는 폴리비닐 알코올과 같은 점액 모방체, 소르브산, 에틸렌디아민테트라아세트산(EDTA) 또는 벤질 크롬 클로라이드와 같은 방부제, 및 통상적인 양의 희석제 또는 담체를 포함한다. 폐 투여의 경우, 희석제 또는 담체는 에어로졸의 형성을 허용하기에 적합하도록 선택될 것이다.
일부 실시예에서, 본 명세서에 기술된 화합물 및/또는 조성물은 통상적인 카테터 삽입 기술 또는 주입을 사용하는 것을 포함하는 주사에 의한 비경구 투여용으로 제형화된다. 주사용 제제는, 예를 들어, 방부제가 첨가된 단위 투여 형태, 예를 들어 앰플 또는 다중 투여 용기로 제공된다. 일부 실시예에서, 조성물 또는 조합은 유성 또는 수성 운반체 중의 멸균 현탁액, 용액 또는 에멀젼과 같은 형태를 취하고, 현탁제, 안정화제 및/또는 분산제와 같은 제형화제를 함유한다. 모든 경우에, 형태는 무균 상태여야 하고 쉽게 주사할 수 있을 정도로 유동적이어야 한다. 대안적으로, 본 발명의 화합물은 적합하게는 사용 전에 적합한 운반체, 예를 들어 멸균 발열원이 없는 물로 재구성하기 위한 멸균 분말 형태이다.
일부 실시예에서, 흡입, 선택적으로 비강 투여를 위한 조성물 또는 조합은 에어로졸, 가연성 물질, 점적제, 오일, 겔 및 분말로서 편리하게 제형화된다. 비강내 투여 또는 흡입 투여를 위해, 본 명세서에 기재된 화합물은 환자가 압착하거나 펌핑하는 펌프 스프레이 용기로부터 용액, 건조 분말 또는 과립 제형 또는 현탁액의 형태로, 또는 가압된 용기 또는 분무기로부터 에어로졸 스프레이 제공 형태로 편리하게 전달될 수 있다. 에어로졸 제제는 전형적으로 생리학적으로 허용가능한 수성 또는 비수성 용매에 용해된 활성 물질의 용액 또는 미세 현탁액을 포함하고, 일반적으로 밀봉된 용기에 멸균 형태로 단일 또는 다회 투여량으로 제공되며, 이는 예를 들어 베이핑 장치와 같은 분무 장치와 함께 사용하기 위한 카트리지 또는 리필의 형태를 취한다. 대안적으로, 밀봉된 용기는 단일 용량 비강 흡입기 또는 사용 후 폐기하도록 의도된 계량 밸브가 장착된 에어로졸 디스펜서와 같은 단일 분배 장치이다. 투여 형태가 에어로졸 디스펜서를 포함하는 경우, 이는 예를 들어 압축 공기와 같은 압축 가스 추진제 또는 플루오로클로로하이드로카본과 같은 유기 추진제를 함유할 수 있다. 적합한 추진제는 디클로로디플루오로메탄, 트리클로로플루오로메탄, 디클로로테트라플루오로에탄, 헵타플루오로알칸, 이산화탄소 또는 다른 적합한 가스를 포함하나 이에 제한되지 않는다. 가압 에어로졸의 경우, 투여 단위는 계량된 양을 전달하기 위한 밸브를 제공함으로써 적절하게 결정된다. 일부 실시예에서, 가압 용기 또는 분무기는 활성 화합물의 용액 또는 현탁액을 함유한다. 흡입기 또는 취입기에서 사용하기 위한 캡슐(예를 들어, 젤라틴으로 제조됨) 및 카트리지는, 예를 들어 본 발명의 화합물의 분말 또는 과립 혼합물 및 락토스 또는 전분과 같은 적합한 분말 베이스를 포함하여 제형화된다. 에어로졸 투여 형태는 또한 펌프-분무기의 형태를 취할 수 있다.
일부 실시예에서, 조성물은 흡입용으로 적합하게 제형화되고, 흡입에 의한 투여는 분무기, 에어로졸 스프레이 장치, 흡입기, 베이핑 장치 및/또는 인공호흡기와 같은 장치 또는 도구를 사용하여 수행될 수 있다.
조성물은 또한 비위관(nasogastric tube) 투여를 위해 제형화될 수 있다.
협측 또는 설하 투여에 적합한 조성물은 정제, 로젠지 및 향정제를 포함하며, 여기서 본 발명의 화합물은 당, 아카시아, 트라가칸트 또는 젤라틴 및 글리세린과 같은 담체와 함께 제형화된다. 직장 투여용 조성물은 코코아 버터와 같은 통상적인 좌약 베이스를 함유하는 좌약 형태가 편리하다.
본 명세서에 기재된 화합물 및/또는 조성물의 좌약 형태는 질, 요도 및 직장 투여에 유용하다. 이러한 좌약은 일반적으로 실온에서는 고체이지만 체온에서는 녹는 물질의 혼합물로 구성된다. 그러한 운반체를 만드는 데 일반적으로 사용되는 물질에는 테오브로마 오일(코코아 버터로도 알려짐), 글리세린화 젤라틴, 다른 글리세라이드, 수소화 식물성 오일, 다양한 분자량의 폴리에틸렌 글리콜 혼합물 및 폴리에틸렌 글리콜의 지방산 에스테르가 포함되지만 이에 국한되지 않는다. 좌약 투여 형태에 대한 추가의 논의는 예를 들어, ‘레밍턴의 제약학(Remington's Pharmaceutical Sciences), 16판, Mack Publishing, Easton, PA, 1980, pp. 1530-1533’을 참조한다.
일부 실시예에서, 본 명세서에 기재된 화합물 및/또는 조성물은 표적가능한 약물 담체로서 가용성 중합체와 결합된다. 이러한 중합체는 예를 들어 폴리비닐피롤리돈, 피란 공중합체, 폴리히드록시프로필메타크릴아미드-페놀, 폴리히드록시에틸아스파르타미드-페놀, 또는 팔미토일 잔기로 치환된 폴리에틸렌옥사이드-폴리리신을 포함한다. 또한, 일부 실시예에서, 본 명세서에 기재된 화합물 및/또는 조성물은 약물의 제어 방출을 달성하는 데 유용한 생분해성 중합체 부류, 예를 들어 폴리락트산, 폴리글리콜산, 폴리락트산과 폴리글리콜산의 공중합체, 폴리엡실론 카프로락톤, 폴리하이드록시 부티르산,폴리오르소에스테르, 폴리아세탈, 폴리디하이드로피란, 폴리시아노아크릴레이트 및 하이드로겔의 가교결합 또는 양친매성 블록 공중합체와 결합된다.
약학적으로 허용가능한 염 및/또는 이의 용매화물을 포함하는 본 명세서에 기재된 화합물 또는 조성물은 독립적으로 적절하게 사용되지만, 일반적으로 본 명세서에 기술된 하나 이상의 화합물(활성 성분)이 약학적으로 허용가능한 담체에 결합된 약학 조성물의 형태로 투여될 것이다. 투여 방식에 따라, 약학적 조성물은 약 0.05wt% 내지 약 99wt% 또는 약 0.10wt% 내지 약 70wt%의 활성 성분, 및 약 1wt% 내지 약 99.95wt% 또는 약 30wt% 내지 약 99.90wt%의 약학적으로 허용가능한 담체를 포함할 수 있으며, 모든 중량 백분율은 전체 조성물을 기준으로 한다.
일 실시예에서, 유효량은 대상체의 질병 상태, 연령, 성별 및/또는 체중과 같은 요인에 따라 다양하다. 다른 실시예에서, 유효량에 상응하는 주어진 화합물 또는 화합물들의 양은 주어진 약물(들) 또는 화합물(들), 약학적 제형, 투여 경로, 상태, 질병 또는 장애의 유형, 치료되는 대상체의 신원 등의 요인에 따라 달라질 수 있지만, 그럼에도 불구하고 당업자에 의해 일상적으로 결정될 수 있다.
일 실시예에서, 본 명세서에 기재된 화합물 및/또는 조성물 또는 조합은 적어도 1주에 1회 투여된다. 그러나, 다른 실시예에서, 본 명세서에 기재된 화합물 및/또는 조성물 또는 조합은 약 2주에 1회, 3주에 1회 또는 1개월에 1회 대상체에게 투여된다. 또 다른 실시예에서, 본 명세서에 기재된 화합물 및/또는 조성물 또는 조합은 약 1주에 1회 내지 약 1일 1회 투여된다. 또 다른 실시예에서, 본 명세서에 기재된 화합물 및/또는 조성물은 1일 2, 3, 4, 5 또는 6회 투여된다. 치료 기간의 길이는 질병, 장애 또는 상태의 중증도, 대상체의 연령, 본 발명의 화합물 및/또는 그의 조합의 농도 및/또는 활성과 같은 다양한 요인에 따라 달라진다. 또한 치료에 사용되는 화합물의 유효 투여량은 특정 치료 체제의 과정에 걸쳐 증가하거나 감소할 수 있음을 이해할 수 있을 것이다. 투여량의 변화는 당업계에 공지된 표준 진단 분석에 의해 도출되고 명백해질 수 있다. 어떤 경우에는 만성 투여가 필요하다. 예를 들어, 화합물은 대상체를 치료하기에 충분한 양 및 기간 동안 대상체에게 투여될 수 있다.
일 실시예에서, 대상체는 포유동물이다. 다른 실시예에서, 대상체는 인간이다.
본 명세서에 기재된 화합물 및/또는 조성물 또는 조합은 단독으로 또는 사이토카인 폭풍에 의해 유발되는 말기 급성 호흡 부전(ARF) 및/또는 급성 호흡 곤란 증후군(ARDS)을 치료하는데 유용한 다른 공지된 제제와 조합하여 사용된다. 사이토카인 폭풍에 의해 유발된 말기 급성 호흡 부전(ARF) 및/또는 급성 호흡 곤란 증후군(ARDS)을 치료하는 데 유용한 다른 제제와 조합하여 사용되는 경우, 본 명세서에 기재된 화합물 및/또는 조성물 또는 조합은 이들 제재와 동시에 투여될 수 있다. 본 명세서에서 사용되는 바와 같이, 대상체에게 2개 이상의 물질 또는 조성물의 "동시 투여"는 2개 이상의 물질 또는 조성물 각각을 제공하여 이들이 둘 다 동시에 개체에서 활성화되도록 하는 것을 의미한다. 투여의 정확한 세부 사항은 서로의 존재 하에서 두 개 이상의 물질의 약동학에 따라 달라지며, 약동학이 적합한 경우, 서로 몇 시간 내에 두 개 이상의 물질을 투여하거나 또는 심지어 다른 물질을 투여한 후 24시간 이내에 하나 이상의 물질을 투여하는 것을 포함할 수 있다. 적절한 투여 요법의 설계는 당업자에게 일상적이다. 특정 실시예에서, 2개 이상의 물질 또는 조성물은 실질적으로 동시에, 즉 서로 수분 내에, 또는 하나 이상의 물질 또는 모든 물질을 함유하는 단일 조성물로 투여될 것이다. 제제의 조합을 비동시적인 방식으로 대상체에게 투여하는 것이 본 발명의 추가 실시예이다. 일 실시예에서, 본 명세에 기재된 화합물 및/또는 조성물은 별도의 단위 투여 형태로, 또는 단일 단위 투여 형태로 함께 다른 치료제와 동시에 또는 순차적으로 투여된다. 따라서, 본 발명은 일 실시예에서 본 명세서에 기재된 하나 이상의 화합물 또는 조성물, 추가 치료제 및 약학적으로 허용가능한 담체를 포함하는 단일 단위 투여 형태를 제공한다.
본 명세서에 기재된 화합물 및/또는 조성물 또는 조합의 투여량은 화합물의 약력학적 특성, 투여 방식, 수용자의 연령, 건강 및 체중, 증상의 성질 및 정도, 치료 빈도 및 동시 치료 유형(있는 경우) 및 치료 대상체에서의 화합물의 제거율(clearance rate)과 같은 요인들에 따라 달라진다. 당업자는 상기 요인들에 기초하여 적절한 투여량을 결정할 수 있다. 일부 실시예에서, 본 명세서에 기재된 화합물 또는 조성물 또는 조합은 대상체의 임상 반응에 따라 필요에 의해 조정되는 적합한 투여량으로 초기에 투여된다. 투여량은 일반적으로 본 발명의 화합물의 혈청 수준을 약 0.01㎍/cc 내지 약 1000㎍/cc, 또는 약 0.1㎍/cc 내지 약 100㎍/cc으로 유지하도록 선택될 것이다. 대표적인 예로서, 본 명세서에 기재된 하나 이상의 화합물 또는 조성물의 경구 투여량은 성인의 경우 1일에 약 1mg 내지 약 1000mg, 적합하게는 1일에 약 1mg 내지 약 500mg, 더 적합하게는 1일에 약 1mg에서 약 200mg의 범위가 될 것이다. 비경구 투여의 경우, 대표적인 양은 약 0.001 mg/kg 내지 약 10 mg/kg, 약 0.01 mg/kg 내지 약 10 mg/kg, 약 0.01 mg/kg 내지 약 1 mg/kg, 또는 약 0.1 mg/kg 내지 약 1 mg/kg이 투여될 수 있다. 경구 투여의 경우, 대표적인 양은 약 0.001 mg/kg 내지 약 10 mg/kg, 약 0.1 mg/kg 내지 약 10 mg/kg, 약 0.01 mg/kg 내지 약 1 mg/kg, 또는 약 0.1 mg/kg 내지 약 1 mg/kg이다. 좌약 형태 투여의 경우, 대표적인 양은 약 0.1 mg/kg 내지 약 10 mg/kg, 또는 약 0.1 mg/kg 내지 약 1 mg/kg이다.
본 명세서에서 제공된 투여량 범위와 관련하여, 각각의 범위 내의 개별적인 양이 또한 고려된다. 예를 들어, 100mg 내지 150mg의 범위의 경우, 100mg, 101mg, 102mg 및 150mg까지 각각 1mg씩 증가되는 개별적인 양이 고려된다. 유사하게, 100 mg/mL 내지 150 mg/mL과 같은 농도의 경우, 100 mg/mL, 101 mg/mL 및 150 mg/mL까지 각 1 mg/mL씩 증가하는 범위 내의 개별 농도가 고려된다.
일부 실시예에서, COVID-19 감염에 걸린 대상체에서 ARF 및/또는 ARDS를 치료하기 위해(예를 들어, COVID-19 감염으로부터 기인하는 사이토카인 폭풍의 증상을 최소화함으로써) 다양한 조성물 또는 조합이 제공된다. 이러한 조성물 또는 조합은 흡입 경로(예를 들어, 분무기 사용)를 통해 전달될 수 있다. COVID-19 감염으로 인한 ARF 및/또는 ARDS를 효과적으로 치료하면 예를 들어 COVID-19의 이환율과 사망률을 줄일 수 있다.
ARF 및/또는 ARDS 치료에 사용하기 위한 조성물
본 발명의 제1 측면은 테트라하이드로칸나비놀(THC) 또는 이의 유사체를 포함하는 조성물을 포함하며, 여기에서 상기 유사체는 말기 급성 호흡 부전(ARF) 및/또는 급성 호흡 곤란 증후군(ARDS)을 겪는 대상체를 치료하는 데 사용하기 위한 그의 유도체, 중간체, 대사산물 또는 단편 및/또는 이들의 조합이다.
일부 실시예에서, 조성물 또는 조합(예를 들어, THC 조성물)은 2% 미만의 칸나비디올(CBD) 또는 칸나비디올산(CBDA)을 포함한다. 일부 실시예에서, 조성물은 CBD 또는 CBDA를 포함하지 않거나 본질적으로 함유하지 않는다.
일부 실시예에서, THC 또는 이의 유사체, 예를 들어 이의 유도체, 중간체, 대사산물 또는 단편은 THCA, THC, THCVA, THCV, CBG, 11-OH-Δ9-THC 및 이들의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택된다. 일부 실시예에서, THC, 이의 유도체, 중간체, 대사산물 또는 단편은 Δ9-THC이다. 다른 실시예에서, THC는 드로나비놀이다.
다른 실시예에서, THC, 이의 유도체, 중간체, 대사산물 또는 단편은 약 0.5mg/mL 내지 약 30mg/mL의 농도로 조성물에 존재한다. 다른 실시예에서, THC, 이의 유도체, 중간체, 대사산물 또는 단편은 약 5mg/mL 내지 약 10mg/mL의 농도로 조성물에 존재한다. 다른 실시예에서, THC 또는 이의 유사체는 약 6.25mg/mL의 농도로 조성물에 존재한다. 다른 실시예에서, THC, 이의 유도체, 중간체, 대사산물 또는 단편은 약 5mg/mL의 농도로 조성물에 존재한다. 또 다른 실시예에서, 상기 THC 또는 이의 유사체는 약 2.5mg/mL의 농도로 조성물에 존재한다.
다른 실시예에서, 조성물에 존재하는 THC, 이의 유도체, 중간체, 대사산물 또는 단편, 및/또는 이들의 조합의 양은 약 0.5mg 내지 약 10mg, 선택적으로 약 2.5mg 내지 약 10mg이다. 다른 실시예에서, 조성물에 존재하는 THC 또는 이의 유사체의 양은 약 6.25mg이다. 다른 실시예에서, 조성물에 존재하는 THC 또는 이의 유사체의 양은 약 5mg이다. 또 다른 실시예에서, 조성물에 존재하는 THC 또는 이의 유사체의 양은 약 2.5mg이다.
다른 실시예에서, 조성물은 플루복사민 또는 이의 유사체를 더 포함하며, 여기에서 상기 유사체는 이의 유도체, 중간체, 대사산물 또는 단편, 및/또는 이들의 조합이다. 다른 실시예에서 플루복사민, 이의 유도체, 중간체, 대사산물 또는 단편, 및/또는 이들의 조합은 약 50 mg/mL 내지 약 150 mg/mL, 선택적으로 약 75 mg/mL 내지 약 150 mg/mL, 선택적으로 약 50 mg/mL, 선택적으로 약 100 mg/mL, 선택적으로 약 150 mg/mL의 농도로 조성물에 존재한다.
본 명세서에 기재된 상이한 실시예들에서 플루복사민 또는 그의 유사체는 플루복사민 말레에이트(fluvoxamine maleate)일 수 있다.
일 실시예에서, 플루복사민 또는 이의 유사체는 약 25mg 내지 약 450mg, 선택적으로 약 30mg 내지 약 250mg, 선택적으로 약 50mg 내지 약 200mg, 선택적으로 약 75 mg 내지 약 180 mg, 선택적으로 약 50 mg, 선택적으로 약 100 mg, 선택적으로 약 134 mg, 선택적으로 약 148 mg 또는 선택적으로 약 150 mg의 플루복사민 또는 이의 유사체의 양으로 조성물 또는 조합에 존재한다. 일 실시예에서, 플루복사민 또는 이의 유사체의 양은 약 100 mg이다. 일 실시예에서, 플루복사민 또는 이의 유사체의 양은 약 134 mg이다. 일 실시예에서, 플루복사민 또는 이의 유사체의 양은 약 148 mg이다.
이러한 양들은 예를 들어 경구 투여용이다. 방금 설명한 경구 투여로 달성한 혈중 농도와 유사한 혈중 농도를 달성하기 위해 다른 경로로 전달되는 투여량은 조정할 수 있다. 플루복사민을 기준으로 양을 계산하는 경우, 플루복사민의 염, 유도체, 중간체, 대사 산물 또는 단편과 같은 유사체를 사용하면, 그 양은 플루복사민 및 본 명세서에 기재된 유사체, 염, 유도체, 중간체, 대사산물 또는 이의 단편의 분자량을 기준으로 당업자에 의해 조정될 수 있음을 알 수 있다.
실시예 8에 나타낸 바와 같이, 플루복사민(100mg 1일 2회)과 조합하여 THC(2.5mg 1일 2회)를 투여하면 THC 단독 투여 또는 THC를 더 높은 1일 용량(5mg 1일 2회)으로 투여한 것과 비교하여 개선된 결과가 나타난다. 조합을 투여한 환자 군은 THC만 투여한 환자 군보다 동반 질환 발생률이 더 높았다.
일 실시예에서, 조성물 또는 조합은 약 2.5 mg의 THC 또는 그의 유사체 및/또는 약 100 mg의 플루복사민 또는 그의 유사체를 포함한다.
일 실시예에서, 조성물 또는 조합은 약 2.5 mg의 THC 또는 그의 유사체 및/또는 약 134 mg의 플루복사민 또는 그의 유사체를 포함한다.
일 실시예에서, 조성물 또는 조합은 약 2.5 mg의 THC 또는 그의 유사체 및/또는 약 148 mg의 플루복사민 또는 그의 유사체를 포함한다.
일 실시예에서, 조성물 또는 조합은 약 5 mg의 THC 또는 그의 유사체 및/또는 약 100 mg의 플루복사민 또는 그의 유사체를 포함한다.
일 실시예에서, 조성물 또는 조합은 약 5 mg의 THC 또는 그의 유사체 및/또는 약 134 mg의 플루복사민 또는 그의 유사체를 포함한다.
일 실시예에서, 조성물 또는 조합은 약 0.5mg의 THC 또는 이의 유사체 및/또는 약 148mg의 플루복사민 또는 이의 유사체를 포함한다.
일 실시예에서, 조성물 또는 조합은 약 6.25 mg의 THC 또는 그의 유사체 및/또는 약 100 mg의 플루복사민 또는 그의 유사체를 포함한다.
일 실시예에서, 조성물 또는 조합은 약 6.25 mg의 THC 또는 그의 유사체 및/또는 약 134 mg의 플루복사민 또는 그의 유사체를 포함한다.
일 실시예에서, 조성물 또는 조합은 약 6.25 mg의 THC 또는 그의 유사체 및/또는 약 148 mg의 플루복사민 또는 그의 유사체를 포함한다.
일부 실시예에서, 조성물은 인터페론(IFN) 또는 이의 유사체를 더 포함하며, 여기서 상기 유사체는 이의 유도체, 중간체, 대사산물 또는 단편, 및/또는 이의 조합들이다. 일부 실시예에서, IFN은 인터페론 α(IFN-α), 인터페론 β(IFN-β) 및/또는 인터페론-λ(IFN-λ)이다. 일부 실시예에서, IFN-α는 IFN-α2b이다.
일부 실시예에서, IFN-α는 약 2.5 IU/mL의 농도로 조성물에 존재하고, IFN-β는 약 3 IU/mL의 농도로 조성물에 존재하거나, 또는 IFN-λ는 약 3 IU/ mL 농도의 조성물에 존재한다.
일부 실시예에서, IFN-α는 약 2.5 IU의 양으로 조성물에 존재하고, IFN-β는 약 3 IU의 양으로 조성물에 존재하거나, 또는 IFN-λ는 조성물에 약 3 IU의 양으로 존재한다.
다른 실시예에서, 조성물은 아세틸시스테인 또는 이의 유사체를 더 포함하며, 여기서 상기 유사체는 이의 유도체, 중간체, 대사산물 또는 단편, 및/또는 이들의 조합이다. 또 다른 실시예에서, 아세틸시스테인, 이의 유도체, 중간체, 대사산물 또는 단편, 및/또는 이들의 조합들은 총 조성물의 약 10% 내지 약 20%의 양으로 조성물에 존재한다. 다른 실시예에서, 아세틸시스테인 유도체, 중간체, 대사산물 또는 이의 단편, 및/또는 이들의 조합은 전체 조성물의 약 10%의 양으로 조성물에 존재한다. 또 다른 실시예에서, 아세틸시스테인 유도체, 중간체, 대사산물 또는 이의 단편, 및/또는 이들의 조합은 전체 조성물의 약 20%의 양으로 조성물에 존재한다. 다른 실시예에서, 조성물은 약 600 mg/mL의 농도의 아세틸시스테인 또는 이의 유사체를 포함한다.
다른 실시예에서, 아세틸시스테인 유도체, 중간체, 대사산물 또는 이의 단편, 및/또는 이들의 조합은 약 600mg의 양으로 조성물에 존재한다.
다른 실시예에서, 조성물 또는 조합은 하나 이상의 완충제, 하나 이상의 방부제, 하나 이상의 항산화제, 하나 이상의 약학적으로 허용가능한 부형제, 담체, 희석제, 하나 이상의 감미료, 하나 이상의 향미제, 또는 이들의 조합, 선택적으로 참기름 또는 광유와 같은 오일을 더 포함한다. 일부 실시예에서, 부형제는 예컨대 광유 또는 참기름과 같은 오일, FD&C 황색 6호, 젤라틴, 글리세린, 정제수, 참기름, 이산화티타늄, 흑색 산화철, 쉘락 글레이즈(shellac glaze), 이소프로필 알코올, n-부틸 알코올, 프로필렌 글리콜, 하이드록시프로필 메틸셀룰로스 암모늄 하이드록사이드 FD&C 청색 2호 및/또는 FD&C 적색 21호를 포함할 수 있다. 일부 실시예에서, 약학적으로 허용가능한 담체는 나노소포를 포함한다. 예를 들어, 하나 이상의 활성 성분이 하나의 나노소포에 포함되거나, 또는 상이한 나노소포들에 포함될 수 있으며, 상이한 나노소포들이 제형으로 제공된다. 일부 실시예에서, 나노소포는 역 나노소포일 수 있다.
다른 실시예에서, 조성물은 ARF 치료에 사용하기 위한 것이다. 다른 실시예에서, 조성물은 ARDS 치료에 사용하기 위한 것이다. 다른 실시예에서, 조성물은 사이토카인 폭풍을 겪고 있는 대상체를 치료하는데 사용하기 위한 것이다. 다른 실시예에서, 조성물은 COVID-19에 걸린 대상체에서 ARF, ARDS 및/또는 사이토카인 폭풍을 치료하는데 사용하기 위한 것이다.
다른 실시예에서, 대상체는 입원 및/또는 저산소 상태이다. 또 다른 실시예에서, 저산소 대상체는 약 93% 미만의 O2 포화도, 실내 공기에서 300mmHg 미만의 PaO2 /FiO2 비율, 또는 이전 24시간 동안의 PaO2 /FiO2 비율의 약 30% 이상의 감소를 보인다. 다른 실시예에서, 저산소 대상체는 약 93% 미만의 O2 포화도를 보인다.
조성물
본 발명의 또 다른 측면은 테트라하이드로칸나비놀(THC) 또는 이의 유사체로서, 상기 유사체는 이의 유도체, 중간체, 대사산물 또는 단편, 및/또는 이들의 조합인 것과 플루복사민 또는 이의 유사체로서, 상기 유사체는 이의 유도체, 중간체, 대사산물 또는 단편, 및/또는 이들의 조합인 것을 포함하는 조성물을 포함한다. 일부 실시예에서, THC, 이의 유도체, 중간체, 대사산물 또는 단편은 THCA, THC, THCVA, THCV 및 이들의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택된다. 일부 실시예에서, THC, 이의 유도체, 중간체, 대사산물 또는 단편은 Δ9-THC이다. 또 다른 실시예에서, THC는 드로나비놀이다.
일부 실시예에서, 조성물 또는 조합(예를 들어, THC 조성물)은 2% 미만의 CBD 또는 CBDA를 포함한다. 일부 실시예에서, 조성물은 CBD 또는 CBDA를 포함하지 않거나 본질적으로 함유하지 않는다.
다른 실시예에서, THC, 이의 유도체, 중간체, 대사산물 또는 단편은 약 0.5mg/mL 내지 약 30mg/mL의 농도로 조성물에 존재한다. 다른 실시예에서, THC, 이의 유도체, 중간체, 대사산물 또는 단편은 약 5mg/mL 내지 약 10mg/mL의 농도로 조성물에 존재한다. 다른 실시예에서, THC, 이의 유도체, 중간체, 대사산물 또는 단편은 약 5mg/mL의 농도로 조성물에 존재한다.
다른 실시예에서, 조성물에 존재하는 THC, 이의 유도체, 중간체, 대사산물, 또는 단편, 및/또는 이들의 조합의 양은 약 0.5mg 내지 약 30mg, 약 0.5mg 내지 약 20mg, 약 0.5mg 내지 약 10 mg, 선택적으로 약 2.5 mg 내지 약 30 mg 또는 약 2.5 mg 내지 약 10 mg이다. 다른 실시예에서, 조성물에 존재하는 THC, 이의 유도체, 중간체, 대사산물 또는 단편, 및/또는 이들의 조합의 양은 약 10 mg이다. 다른 실시예에서, 조성물에 존재하는 THC, 이의 유도체, 중간체, 대사산물 또는 단편, 및/또는 이들의 조합의 양은 약 5 mg이다. 다른 실시예에서, 조성물에 존재하는 THC, 이의 유도체, 중간체, 대사산물 또는 단편, 및/또는 이들의 조합의 양은 약 2.5 mg이다.
다른 실시예에서, 조성물은 플루복사민 또는 이의 유사체를 더 포함하며, 여기서 상기 유사체는 이의 유도체, 중간체, 대사산물 또는 단편, 및/또는 이들의 조합이다. 다른 실시예에서, 플루복사민, 이의 유도체, 중간체, 대사산물 또는 단편, 및/또는 이들의 조합은 약 50 mg/mL 내지 약 150 mg/mL, 선택적으로 약 75 mg/mL 내지 약 150 mg/mL, 선택적으로 약 50 mg/mL, 선택적으로 약 100 mg/mL, 선택적으로 약 150 mg/mL의 농도로 조성물에 존재한다.
일 실시예에서, 플루복사민, 이의 유도체, 중간체, 대사산물, 또는 단편, 및/또는 이들의 조합은 약 50mg 내지 약 150mg, 선택적으로 약 75mg 내지 약 150mg, 선택적으로 50 mg, 선택적으로 100 mg, 선택적으로 약 134 mg, 선택적으로 약 148 mg 또는 선택적으로 150 mg의 플루복사민의 양으로 조성물에 존재한다. 다른 실시예에서, 플루복사민, 이의 유도체, 중간체, 대사산물, 또는 단편, 및/또는 이들의 조합은 약 25 mg 내지 약 450 mg, 선택적으로 약 30 mg 내지 약 250 mg, 선택적으로 약 50 mg 내지 약 200 mg, 선택적으로 약 75 mg 내지 약 180 mg, 선택적으로 약 50 mg, 선택적으로 약 100 mg, 선택적으로 약 150 mg, 선택적으로 약 175 mg, 또는 선택적으로 약 180 mg의 양으로 조성물에 존재한다.
일 실시예에서, 플루복사민 또는 이의 유사체는 약 50mg의 플루복사민 양으로 조성물에 존재한다.
일 실시예에서, 플루복사민 또는 이의 유사체는 약 100mg의 플루복사민 양으로 조성물에 존재한다.
일 실시예에서, 플루복사민 또는 이의 유사체는 약 134mg의 플루복사민 양으로 조성물에 존재한다.
일 실시예에서, 플루복사민 또는 이의 유사체는 약 148mg의 플루복사민 양으로 조성물에 존재한다.
일 실시예에서, 플루복사민 또는 이의 유사체는 약 150 mg의 플루복사민 양으로 조성물에 존재한다.
일부 실시예에서, 조성물은 인터페론(IFN) 또는 이의 유사체를 더 포함하며, 여기서 상기 유사체는 이의 유도체, 중간체, 대사산물 또는 단편, 및/또는 이들의 조합이다. 일부 실시예에서, IFN은 인터페론 α(IFN-α), 인터페론 β(IFN-β) 및/또는 인터페론-λ(IFN-λ)이다. 일부 실시예에서, IFN-α는 IFN-α2b이다.
일부 실시예에서, IFN-α는 약 2.5 IU/mL의 농도로 조성물에 존재하고, IFN-β는 약 3 IU/mL의 농도로 조성물에 존재하거나 또는 IFN-λ는 약 3 IU/mL의 농도로 조성물에 존재한다.
일부 실시예에서, IFN-α는 약 2.5 IU의 양으로 조성물에 존재하고, IFN-β는 약 3 IU의 양으로 조성물에 존재하거나 또는 IFN-λ는 약 3 IU의 양으로 조성물에 존재한다.
다른 실시예에서, 조성물은 아세틸시스테인 또는 이의 유사체를 더 포함하며, 여기서 상기 유사체는 이의 유도체, 중간체, 대사산물 또는 단편, 및/또는 이들의 조합이다. 또 다른 실시예에서, 아세틸시스테인, 이의 유도체, 중간체, 대사산물 또는 단편, 및/또는 이들의 조합은 전체 조성물의 약 10% 내지 약 20%의 양으로 조성물에 존재한다. 또 다른 실시예에서, 아세틸시스테인 유도체, 중간체, 대사산물 또는 이의 단편, 및/또는 이들의 조합은 전체 조성물의 약 10%의 양으로 조성물에 존재한다. 또 다른 실시예에서, 아세틸시스테인 유도체, 중간체, 대사산물 또는 이의 단편, 및/또는 이들의 조합은 전체 조성물의 약 20%의 양으로 조성물에 존재한다.
백분율 양은 예를 들어 무게/무게, 부피/부피 또는 무게/부피일 수 있다. 예를 들어, 조성물이 액체이고 설명되는 성분도 액체인 경우, 백분율은 예를 들어 부피/부피일 수 있다.
다른 실시예에서, 조성물은 약 600 mg/mL의 농도의 아세틸시스테인 또는 이의 유사체를 포함한다.
또 다른 실시예에서, 아세틸시스테인 유도체, 중간체, 대사산물 또는 이의 단편, 및/또는 이들의 조합은 약 600mg의 양으로 조성물에 존재한다.
다른 실시예에서, 조성물 또는 조합은 하나 이상의 완충제, 하나 이상의 방부제, 하나 이상의 항산화제, 하나 이상의 약학적으로 허용가능한 부형제, 담체, 희석제, 하나 이상의 감미료, 하나 이상의 향미제, 또는 이들의 조합, 선택적으로 광유 또는 참기름과 같은 오일을 더 포함한다. 일부 실시예에서, 부형제는 예컨대 광유 또는 참기름과 같은 오일, FD&C 황색 6호, 젤라틴, 글리세린, 정제수, 참기름, 이산화티타늄, 흑색 산화철, 쉘락 글레이즈, 이소프로필 알코올, n-부틸 알코올, 프로필렌 글리콜, 히드록시프로필 메틸 셀룰로오스, 수산화암모늄, FD&C 청색 2호 및/또는 FD&C 적색 21호를 포함할 수 있다. 일부 실시예에서, 약학적으로 허용가능한 담체는 나노소포를 포함한다. 예를 들어, 하나 이상의 활성 성분이 하나의 나노소포에 포함되거나, 또는 상이한 나노소포들에 포함될 수 있으며, 상이한 나노소포들이 제형으로 제공된다. 일부 실시예에서, 나노소포는 역 나노소포일 수 있다.
일 실시예에서, THC를 포함하는 조성물 및 플루복사민을 포함하는 조성물은 흡입 또는 경구, 정맥내, 비강내 또는 좌약 투여용으로 제형화된다.
조합 치료
본 발명의 또 다른 측면은 다음으로 구성되는 조합 치료를 포함한다:
테트라하이드로칸나비놀(THC) 또는 이의 유사체를 포함하는 조성물로서, 상기 유사체는 이의 유도체, 중간체, 대사산물 또는 단편, 및/또는 이들의 조합인 조성물; 및 플루복사민 또는 이의 유사체를 포함하는 조성물로서, 상기 유사체는 이의 유도체, 중간체, 대사산물 또는 단편, 및/또는 이들의 조합인 조성물.
일 실시예에서, THC, 이의 유도체, 중간체, 대사산물 또는 단편은 THCA, THC, THCVA, THCV 및 이들의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택된다. 일 실시예에서, THC, 이의 유도체, 중간체, 대사산물 또는 단편은 Δ9-THC이다. 일 실시예에서, THC는 드로나비놀이다.
일부 실시예에서, 테트라하이드로칸나비놀(THC) 또는 이의 유사체, 및/또는 이들의 조합을 포함하는 조성물은 2% 미만의 CBD 또는 CBDA를 포함한다. 일부 실시예에서, 상기 조성물은 CBD 또는 CBDA를 포함하지 않거나 본질적으로 함유하지 않는다.
일부 실시예에서, 플루복사민 또는 이의 유사체를 포함하는 조성물로서, 상기 유사체는 이의 유도체, 중간체, 대사산물 또는 단편, 및/또는 이들의 조합인 조성물은 2% 미만의 CBD 또는 CBDA를 포함한다. 일부 실시예에서, 조성물(예를 들어, THC 조성물)은 CBD 또는 CBDA를 포함하지 않거나 본질적으로 함유하지 않는다.
일 실시예에서, THC, 이의 유도체, 중간체, 대사산물, 또는 단편, 및/또는 조합들을 포함하는 조성물은 약 0.5 mg 내지 약 10 mg, 선택적으로 약 2.5 mg 내지 약 10 mg의 THC를 포함한다. 일 실시예에서, THC, 이의 유도체, 중간체, 대사산물, 또는 단편, 및/또는 조합들을 포함하는 조성물은 약 6.25mg의 THC를 포함한다. 일 실시예에서, THC, 이의 유도체, 중간체, 대사산물, 또는 단편, 및/또는 조합들을 포함하는 조성물은 약 5 mg의 THC를 포함한다. 일 실시예에서, THC 또는 그의 유사체를 포함하는 조성물은 약 2.5mg의 THC를 포함한다.
일 실시예에서, 플루복사민, 이의 유도체, 중간체, 대사산물, 또는 단편, 및/또는 조합들을 포함하는 조성물은 약 50 mg 내지 약 150 mg, 선택적으로 약 50 mg, 선택적으로 약 100 mg, 선택적으로 약 134 mg, 선택적으로 약 148mg 또는 선택적으로 약 150mg의 플루복사민을 포함한다. 일 실시예에서, 플루복사민, 이의 유도체, 중간체, 대사산물, 또는 단편, 및/또는 조합들을 포함하는 조성물은 약 25 mg 내지 약 450 mg, 선택적으로 약 30 mg 내지 약 250 mg, 선택적으로 약 50 mg 내지 약 200 mg, 선택적으로 약 75 mg 내지 약 180 mg, 선택적으로 약 50 mg, 선택적으로 약 100 mg, 선택적으로 약 134 mg, 선택적으로 약 148 mg 또는 선택적으로 약 150 mg의 플루복사민 양을 포함한다.
일 실시예에서, 조성물 중 THC 또는 그의 유사체, 선택적으로 드로나비놀의 양은 6.25 mg이다. 일 실시예에서, 플루복사민 또는 이의 유사체, 선택적으로 플루복사민 말레에이트의 양은 약 134 mg이다.
일 실시예에서, THC, 이의 유도체, 중간체, 대사산물, 또는 단편, 및/또는 조합들을 포함하는 조성물은 THC를 약 0.5 mg/mL 내지 약 30 mg/mL의 농도로 포함한다. 일 실시예에서, THC, 이의 유도체, 중간체, 대사산물, 또는 단편, 및/또는 조합들을 포함하는 조성물은 THC를 약 5 mg/mL 내지 약 10 mg/mL의 농도로 포함한다. 일 실시예에서, THC, 이의 유도체, 중간체, 대사산물, 또는 단편은 약 5 mg/mL의 농도로 THC를 포함하는 조성물에 존재한다.
0.5 mg/mL 내지 30 mg/mL 사이의 다른 농도, 예를 들어 2.5 mg/mL 또는 6.25 mg/mL도 사용될 수 있다.
일 실시예에서, 플루복사민, 이의 유도체, 중간체, 대사산물, 또는 단편 및/또는 조합들을 포함하는 조성물은 약 50 mg/mL 내지 약 150 mg/mL, 선택적으로 약 75 mg/mL 내지 약 150 mg/mL, 선택적으로 약 50 mg/mL, 선택적으로 약 100 mg/mL, 선택적으로 약 150 mg/mL의 농도로 플루복사민을 포함한다.
50 mg/mL 내지 150 mg/mL 사이의 다른 농도, 예를 들어 134 mg/mL 또는 148 mg/mL도 사용될 수 있다.
일 실시예에서, THC를 포함하는 조성물 및 플루복사민을 포함하는 조성물 중 하나 또는 둘 모두는 흡입 또는 경구, 정맥내, 비강내 또는 좌약 투여용으로 제형화된다.
일 실시예에서, THC를 포함하는 조성물 또는 조합 및 플루복사민을 포함하는 조성물 또는 조합 중 하나 또는 둘 모두는 하나 이상의 완충제, 하나 이상의 보존제, 하나 이상의 항산화제, 하나 이상의 약학적으로 허용가능한 부형제, 담체, 희석제, 하나 이상의 감미료, 하나 이상의 향미료 또는 이들의 조합, 선택적으로 참깨 또는 광유와 같은 오일을 더 포함한다. 일부 실시예에서, 부형제는 예컨대 광유 또는 참기름과 같은 오일, FD&C 황색 6호, 젤라틴, 글리세린, 정제수, 참기름, 이산화티타늄, 흑색 산화철, 쉘락 글레이즈, 이소프로필 알코올, n-부틸 알코올, 프로필렌 글리콜, 히드록시프로필 메틸 셀룰로오스, 수산화암모늄, FD&C 청색 2호 및/또는 FD&C 적색 21호를 포함할 수 있다. 일부 실시예에서, 약학적으로 허용가능한 담체는 나노소포를 포함한다. 예를 들어, 하나 이상의 활성 성분이 하나의 나노소포에 포함되거나 또는 상이한 나노소포들에 포함될 수 있으며, 상이한 나노소포들이 제형으로 제공된다. 일부 실시예에서, 나노소포는 역 나노소포일 수 있다.
ARF 및/또는 ARDS를 치료하는 방법
본 발명의 또 다른 측면은 치료를 필요로 하는 대상체에서 ARF 및/또는 ARDS를 치료하는 방법을 포함하며, 상기 방법은 본 명세서에 기술된 바와 같은 조성물 또는 조합, 예를 들어 THC 및/또는 이의 유사체를 포함하는 조성물 또는 THC 및/또는 유사체 및 본 명세서에 기재된 플루복사민 및/또는 유사체를 포함하는 조성물 또는 본 명세서에 기재된 조합 치료를 투여하는 단계를 포함한다.
일부 실시예에서, 조성물 또는 조합(예를 들어, THC 조성물)은 2% 미만의 CBD 또는 CBDA를 포함한다. 일부 실시예에서, 조성물은 CBD 또는 CBDA를 포함하지 않거나 본질적으로 함유하지 않는다.
일 실시예에서, 본 명세서에 기재된 바와 같은 조성물, 예를 들어 THC 및/또는 그의 유사체를 포함하는 조성물 또는 본 명세서에 기재된 THC 및/또는 유사체 및 플루복사민 및/또는 유사체를 포함하는 조성물 또는 본 명세서에 기재된 조합 치료는 THC 또는 이의 유사체 약 2.5 mg 내지 약 10 mg의 투여량을 전달하기에 충분한 양으로 1일 2회(B.I.D) 투여된다.
일 실시예에서, 본 명세서에 기재된 바와 같은 조성물, 예를 들어 THC 및/또는 그의 유사체를 포함하는 조성물 또는 본 명세서에 기재된 THC 및/또는 유사체 및 플루복사민 및/또는 유사체를 포함하는 조성물 또는 본 명세서에 기재된 조합 치료는 THC 또는 이의 유사체 약 5 mg의 투여량을 전달하기에 충분한 양으로 1일 2회(B.I.D) 투여된다.
일 실시예에서, 본 명세서에 기재된 바와 같은 조성물, 예를 들어 THC 및/또는 그의 유사체를 포함하는 조성물 또는 본 명세서에 기재된 THC 및/또는 유사체 및 플루복사민 및/또는 유사체를 포함하는 조성물 또는 본 명세서에 기재된 조합 치료는 THC 또는 이의 유사체 약 2.5 mg의 투여량을 전달하기에 충분한 양으로 1일 2회(B.I.D) 투여된다.
일 실시예에서, 본 명세서에 기재된 바와 같은 조성물, 예를 들어 THC 및/또는 그의 유사체를 포함하는 조성물 또는 본 명세서에 기재된 THC 및/또는 유사체 및 플루복사민 및/또는 유사체를 포함하는 조성물 또는 본 명세서에 기재된 조합 치료는 THC 또는 이의 유사체 약 1 mg 내지 약 4 mg의 투여량을 전달하기에 충분한 양으로 1일 3회(T.I.D) 투여된다.
일 실시예에서, 본 명세서에 기재된 바와 같은 조성물, 예를 들어 THC 및/또는 그의 유사체를 포함하는 조성물 또는 본 명세서에 기재된 THC 및/또는 유사체 및 플루복사민 및/또는 유사체를 포함하는 조성물 또는 본 명세서에 기재된 조합 치료는 THC 또는 이의 유사체 약 3.33 mg의 투여량을 전달하기에 충분한 양으로 1일 3회(T.I.D) 투여된다.
일 실시예에서, 본 명세서에 기재된 바와 같은 조성물, 예를 들어 THC 및/또는 그의 유사체를 포함하는 조성물 또는 본 명세서에 기재된 THC 및/또는 유사체 및 플루복사민 및/또는 유사체를 포함하는 조성물 또는 본 명세서에 기재된 조합 치료는 THC 또는 이의 유사체 약 1.67 mg의 투여량을 전달하기에 충분한 양으로 1일 3회(T.ID.) 투여된다.
일 실시예에서, 본 명세서에 기재된 바와 같은 조성물, 예를 들어 THC 및/또는 그의 유사체를 포함하는 조성물 또는 본 명세서에 기재된 THC 및/또는 유사체 및 플루복사민 및/또는 유사체를 포함하는 조성물 또는 본 명세서에 기재된 조합 치료는, 예를 들어 약 75 mg 내지 약 150 mg, 선택적으로약 100 mg, 약 134 mg, 약 148 mg 또는 150 mg의 투여량의 플루복사민 또는 이의 유사체를 전달하기에 충분한 양으로 1일 2회(B.I.D) 투여된다. 1일 투여량은 예를 들어 약 150 mg 내지 약 300 mg, 선택적으로 약 200 mg, 약 268 mg, 약 296 mg 또는 300 mg의 플루복사민 또는 이의 유사체일 수 있다. 일 실시예에서, 본 명세서에 기재된 바와 같은 조성물, 예를 들어 THC 및/또는 그의 유사체를 포함하는 조성물 또는 본 명세서에 기재된 THC 및/또는 유사체 및 플루복사민 및/또는 유사체를 포함하는 조성물 또는 본 명세서에 기재된 조합 치료는 약 25 mg 내지 약 900 mg, 선택적으로 약 30mg 내지 약 300 mg, 선택적으로 약 50 mg 내지 약 200 mg, 선택적으로 약 75 mg 내지 약 180 mg, 선택적으로 약 50 mg, 선택적으로 약 100 mg, 선택적으로 약 134 mg, 선택적으로 148 mg, 선택적으로 약 150 mg의 플루복사민, 이의 유도체, 중간체, 대사산물 또는 단편, 및 이의 조합들의 플루복사민 개별 투여량 또는 1일 투여량을 전달하기에 충분한 양으로 1일 2회(B.I.D) 투여된다.
일 실시예에서, 본 명세서에 기재된 바와 같은 조성물, 예를 들어 THC 및/또는 그의 유사체를 포함하는 조성물 또는 본 명세서에 기재된 THC 및/또는 유사체 및 플루복사민 및/또는 유사체를 포함하는 조성물 또는 본 명세서에 기재된 조합 치료는 1일 3회(T.I.D) 투여된다. 일부 실시예에서, 투여되는 조성물 또는 조합은 약 50 mg내지 약 900 mg 투여량의 플루복사민 또는 그의 유사체의 투여량, 또는 약 50mg 내지 약 450 mg의 플루복사민 또는 그의 유사체의 단위 투여량을 전달하기에 충분한 양이다. 예를 들어, 단위 투여량은 약 100 mg, 약 134 mg, 약 148 mg 또는 약 150 mg의 플루복사민 또는 유사체를 포함할 수 있다.
이미 언급한 바와 같이, 조성물, 조합, 방법 및 용도에서 플루복사민 또는 이의 유사체는 플루복사민 말레에이트일 수 있다.
일 실시예에서, 본 명세서에 기재된 바와 같은 조성물, 예를 들어 THC 및/또는 그의 유사체를 포함하는 조성물 또는 본 명세서에 기재된 THC 및/또는 유사체 및 플루복사민 및/또는 유사체를 포함하는 조성물 또는 본 명세서에 기재된 조합 치료는 1일 3회(T.I.D) 투여된다.
예를 들어, 투여되는 조성물 또는 조합은 약 100 mg, 또는 약 100 mg 내지 약 250 mg의 플루복사민 또는 이의 유사체의 투여량을 전달하기에 충분한 양이다. 일 실시예에서, 투여되는 조성물 또는 조합물은 약 134mg의 플루복사민 또는 이의 유사체를 전달하기에 충분한 양이다. 일 실시예에서, 투여되는 조성물 또는 조합물은 약 148mg의 플루복사민 또는 이의 유사체를 전달하기에 충분한 양이다. 일 실시예에서, 투여되는 조성물 또는 조합은 약 150 mg의 플루복사민 또는 이의 유사체를 전달하기에 충분한 양이다.
예를 들어, 투여되는 조성물 또는 조합물은 약 50mg의 플루복사민 또는 이의 유사체 또는 약 130mg 내지 약 200mg의 플루복사민 또는 이의 유사체 또는 148mg의 투여량을 전달하기에 충분한 양이다.
일 실시예에서, 상기 방법은 ARF를 치료하기 위한 것이다. 일 실시예에서, 상기 방법은 ARDS를 치료하기 위한 것이다. 일 실시예에서, 상기 방법은 사이토카인 폭풍을 겪고 있는 대상체를 치료하기 위한 것이다. 일 실시예에서, 상기 방법은 COVID-19에 걸린 대상체에서 ARF, ARDS 및/또는 사이토카인 폭풍을 치료하기 위한 것이다.
일 실시예에서, 대상체는 입원 및/또는 저산소 상태이다. 일 실시예에서, 저산소 대상체는 약 93% 미만의 O2 포화도, 실내 공기에서 300mmHg 미만의 PaO2 /FiO2 비율, 또는 이전 24시간 동안의 PaO2 /FiO2 비율의 약 30% 이상의 감소를 보인다. 일 실시예에서, 저산소 대상체는 약 93% 미만의 O2 포화도를 보인다.
일 실시예에서, 본 명세에 기재된 바와 같은 조성물, 예를 들어 THC 및/또는 그의 유사체를 포함하는 조성물, 또는 본 명세서에 기재된 THC 및/또는 유사체 및 플루복사민 및/또는 유사체를 포함하는 조성물 또는 본 명세서에 기재된 조합 치료는 경구로, 흡입을 통해, 정맥 내, 비강 내를 통해 또는 좌약을 통해 투여된다.
일 실시예에서, 대상체는 인간이다.
일 실시예에서, 상기 방법은 본 명세서에 기재된 바와 같은 조성물, 예를 들어 THC 및/또는 그의 유사체를 포함하는 조성물, 또는 본 명세서에 기재된 THC 및/또는 유사체 및 플루복사민 및/또는 유사체를 포함하는 조성물 또는 본 명세서에 기술된 조합 치료를 대상체에게 투여하기 약 10분 내지 약 15분 전에 대상체에게 기관지확장제를 투여하는 단계를 더 포함한다.
일 실시예에서, 상기 방법은 본 명세서에 기재된 조합 요법을 동시에, 개별적으로 또는 순차적으로 투여하는 것을 포함한다.
ARF 및/또는 ARDS를 치료하기 위한 조성물의 용도
본 발명의 또 다른 측면은 대상체의 ARF 및/또는 ARDS를 치료하기 위한 본 명세서에 기재된 바와 같은 조성물, 예를 들어 THC 또는 그의 유사체를 포함하는 조성물 또는 THC 및/또는 유사체 및 본 명세서에 기재된 플루복사민 및/또는 유사체를 포함하는 조성물 또는 본 명세서에 기재된 조합 치료의 용도를 포함한다.
일부 실시예에서, 조성물 또는 조합(예를 들어, THC 조성물)은 2% 미만의 CBD 또는 CBDA를 포함한다. 일부 실시예에서, 조성물은 CBD 또는 CBDA를 포함하지 않거나 본질적으로 함유하지 않는다.
약제의 제조에서 조성물의 용도
본 발명의 또 다른 측면은 대상체에서 ARF 및/또는 ARDS를 치료하기 위한 약제의 제조에서, 본 명세서에 기재된 바와 같은 조성물, 예를 들어 THC 및/또는 이의 유사체를 포함하는 조성물 또는 본 명세서에 기재된 THC 및/또는 유사체 및 플루복사민 및/또는 유사체를 포함하는 조성물 또는 본 명세서에 기재된 조합 치료의 용도를 포함한다.
일부 실시예에서, 조성물 또는 조합(예를 들어, THC 조성물)은 2% 미만의 CBD 또는 CBDA를 포함한다. 일부 실시예에서, 조성물은 CBD 또는 CBDA를 포함하지 않거나 본질적으로 함유하지 않는다.
일 실시예에서, 대상체는 인간이다.
일 실시예에서, 상기 용도는 ARF를 치료하기 위한 것이다. 일 실시예에서, 상기 용도는 ARDS를 치료하기 위한 것이다. 일 실시예에서, 상기 용도는 사이토카인 폭풍을 겪고 있는 대상체를 치료하기 위한 것이다. 일 실시예에서, 상기 용도는 COVID-19에 걸린 대상체에서 ARF, ARDS 및/또는 사이토카인 폭풍을 치료하기 위한 것이다.
일 실시예에서, 대상체는 입원 및/또는 저산소 상태이다. 일부 실시예에서, 대상체는 폐부종, 방사선 사진 소견에서 미만성 양측 혼탁을 앓고 있다. 일 실시예에서, 저산소 환자는 약 93% 미만, 약 92% 미만, 약 91% 미만, 또는 약 90% 미만의 O2 포화도와 실내 공기 중 300mmHg 미만의 PaO2 /FiO2 비율, 또는 이전 약 24시간 동안 PaO2 /FiO2 비율의 약 30% 이상, 약 40% 이상, 약 50% 이상 감소, 약 60% 이상 감소, 약 70% 이상 감소, 약 80% 이상 감소, 90% 이상 감소를 보인다. 일 실시예에서, 저산소 환자는 약 93% 미만의 O2 포화도를 갖는다.
일부 실시예에서, 본 명세서에 기재된 바와 같은 조성물 또는 조합, 예를 들어 THC 및/또는 그의 유사체를 포함하는 조성물 또는 조합 또는 본 명세서에 기재된 THC 및/또는 유사체 및 플루복사민 및/또는 유사체를 포함하는 조성물 또는 조합은 정제 형태, 캡슐, 현탁액 또는 분말 형태로 포함된다.
패키지
본 발명의 다른 측면은 THC 및/또는 이의 유사체, 플루복사민 및/또는 이의 유사체, 아세틸시스테인 및/또는 이의 유사체, 및/또는 IFN 및/또는 이의 유사체 중 하나 이상을 포함하는 패키지를 포함한다. 일 실시예에서, 패키지는 기관지확장제 및/또는 멸균 바이알을 더 포함한다. 다른 실시예에서, 패키지는 본 명세서에 기재된 바와 같은 임의의 조성물 또는 조합, 예를 들어 THC 및/또는 이의 유사체를 포함하는 조성물 또는 조합, 또는 본 명세서에 기재된 THC 및/또는 유사체 및 플루복사민 및/또는 유사체를 포함하는 조성물 또는 조합을 선택적으로 멸균 바이알에 포함한다.
일부 실시예에서, 조성물 또는 조합(예를 들어, THC 조성물)은 2% 미만의 CBD 또는 CBDA를 포함한다. 일부 실시예에서, 조성물은 CBD 또는 CBDA를 포함하지 않거나 본질적으로 함유하지 않는다.
일부 실시예에서, 본 명세서에 기재된 바와 같은 조성물 또는 조합, 예를 들어 THC 및/또는 그의 유사체를 포함하는 조성물 또는 조합, 또는 THC 및/또는 유사체 및 본 명세서에 기재된 플루복사민 및/또는 유사체를 포함하는 조성물 또는 조합, 또는 본 명세서에 기재된 조합 치료는 글루코코르티코이드, 하이드록시클로로퀸, 아지스로마이신, 나프로신, 세티리진, 탈리도마이드, 헤파린, 항바이러스제, 승압기 지원, 산소 보충, 환기, 복위 환기(prone ventilation) 및 체외막 산소화를 포함하되 이에 제한되지 않는 표준 관리 치료와 병용 투여된다.
일부 실시예에서, THC는 Δ9-THC이다. 예를 들어, FDA 승인 드로나비놀 제제가 사용될 수 있으며, 여기에서 담체 및/또는 부형제는 선택적으로 조정될 수 있다. 예를 들어, 글리세린, 황색 산화철, 젤라틴 및 이산화티타늄과 같은 부형제는 드로나비놀 제제에서 제거될 수 있다.
일부 실시예에서, 플루복사민은 약학적으로 허용가능한 그의 염일 수 있다. 예를 들어, 플루복사민은 플루복사민 말레에이트일 수 있다.
일부 실시예에서, 플루복사민 및 THC는 참기름과 같은 적합한 담체에 용해되거나 현탁될 수 있다. Δ9-THC는 소수성이므로 참기름과 같은 소수성 담체가 적합할 수 있음을 알 수 있다. 대조적으로 플루복사민은 더 친수성이지만 참기름과 같은 운반체에 여전히 현탁될 수 있다. 예를 들어, 플루복사민은 참기름에 약 5nm 이상 또는 약 5nm의 해교된 입자로 용해되거나 현탁될 수 있다. 플루복사민 입자는 당업계에 공지된 임의의 적합한 수단에 의해 획득될 수 있다. 예를 들어, 약 0.5 미크론으로 가공될 수 있다. 플루복사민 입자는 참기름에 현탁되어 거친 현탁액을 만들 수 있다.
참기름은 현재 시판되고 있는 Δ9-THC 제제에 사용되고 있으므로, Δ9-THC의 약동학적 특성에 악영향을 미치지 않을 것으로 예상된다. 참기름과 같은 음식과 함께 플루복사민 말레에이트를 포함하는 플루복사민을 복용하는 것에 대한 금기 사항이 없기 때문에 이 제제는 플루복사민의 흡수에 부정적인 영향을 미치지 않는다는 것을 알 수 있다. 또한, 지질이나 오일이 플루복사민의 생체이용률을 방해할 수 있다면, 이는 인간을 대상으로 수행된 원래의 생체이용률 연구에서 입증되었을 것이며, 그 결과 음식과 함께 약물을 투여하는 것을 제한하라는 권고가 나왔을 것이다.
THC와 플루복사민은 HPMC 캡슐로 제조할 수 있다. 예를 들어, 각각의 캡슐은 Δ9-THC와 같은 THC 약 5.25mg 또는 약 6.25mg 및 플루복사민(예: 플루복사민 말레에이트) 약 134mg 또는 약 148mg을 포함할 수 있다. 다른 투여량 및 단위 투여량이 본 명세서에 기재된 바와 같이 사용될 수 있을 것으로 생각된다. 6.0 mg의 THC 및 120 mg의 플루복사민 말레에이트를 함유하는 캡슐, 6.0 mg의 THC 및 180 mg의 플루복사민 말레에이트를 함유하는 캡슐, 또는 12.5mg의 THC 및 180 mg의 플루복사민 말레에이트를 포함하는 캡슐과 같은 다른 투여량 및 단위 투여량이 본 명세서에 기재된 바와 같이 사용될 수 있을 것으로 생각된다. 또한, 6.25mg의 THC와 134mg의 플루복사민 말레에이트를 포함하는 캡슐 또는 12.5mg의 THC와 166mg의 플루복사민 말레에이트를 포함하는 캡슐이 사용될 수 있다.
플루복사민 및 Δ9-THC의 이용 가능한 보관 및 취급 정보에 기초하여, 본 명세서에 기재된 바와 같은 Δ9-THC 및 플루복사민의 조성물을 포함하는 캡슐은 예를 들어 약 8˚C 및 15˚C의 온도에서 저장되거나, 또는 대안적으로 얼지 않도록 보호하면서 냉장고에 보관될 수 있다.
THC 조성물
또 다른 측면에서, 본 발명은 테트라하이드로칸나비놀(THC) 또는 이의 유사체 및 플루복사민 또는 이의 유사체를 포함하는 조성물을 포함하며, 여기서 상기 유사체는 이의 유도체, 중간체, 대사산물, 염, 용매화물 또는 단편이다. THC 조성물로 언급될 수 있는 조성물은 본 명세서에 기재된 THC 또는 그의 유사체를 포함하는 조성물 중 어느 하나를 포함할 수 있다.
일부 실시예에서, THC, 이의 유도체, 중간체, 대사산물, 염, 용매화물 또는 단편은 THCA, THC, THCVA, THCV 및 이들의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택된다. 예를 들어, THC, 이의 유도체, 중간체, 대사산물, 염 또는 용매화물 또는 단편은 Δ9-THC이다. 예를 들어 상기 THC는 드로나비놀이다.
일부 실시예에서, 조성물 또는 조합(예를 들어, THC 조성물)은 2% 미만의 CBD 또는 CBDA를 포함한다. 일부 실시예에서, 조성물은 CBD 또는 CBDA를 포함하지 않거나 본질적으로 함유하지 않는다.
일부 실시예에서, 플루복사민의 유도체, 중간체, 대사산물, 염, 용매화물 또는 단편은 플루복사민의 염이다. 예를 들어, 플루복사민의 염은 플루복사민 말레에이트다.
일부 실시예에서, THC 대 플루복사민(예를 들어, 플루복사민 말레에이트)의 비율은 중량을 기준으로 약 0.01:1 내지 약 0.075:1이다. 일부 실시예에서, THC 대 플루복사민 말레에이트의 비율은 중량을 기준으로 약 0.015:1 내지 약 0.05:1, 약 0.025:1 내지 약 0.05:1, 약 0.03:1 내지 약 0.04:1, 약 0.069:1 내지 약 0.072:1, 또는 약 0.035:1이다.
일부 실시예에서, 본 명세서에 기재된 조성물 또는 조합은 하나 이상의 약학적으로 허용가능한 희석제, 담체 및/또는 부형제를 더 포함한다. 예를 들어, 하나 이상의 약학적으로 허용가능한 희석제, 담체 및/또는 부형제는 참기름, 이산화규소, 염화나트륨 및 이들의 조합으로부터 각각 독립적으로 선택된다.
일부 실시예에서, 본 명세서에 기재된 조성물은 참기름 및 이산화규소를 더 포함한다. 일부 실시예에서, 상기 조성물은 염화나트륨을 더 포함한다.
일부 실시예에서, 상기 조성물은 다음을 포함한다:
약 55 wt% 내지 70 wt%의 참기름,
약 1 wt% 내지 약 3 wt%의 이산화규소,
약 25 wt% 내지 약 40 wt%의 플루복사민 또는 이의 유사체, 및
약 0.85 wt% 내지 약 3wt%의 THC 또는 이의 유사체.
일부 실시예에서, 상기 조성물은 다음을 포함한다:
약 58 wt% 내지 약 67 wt%의 참기름,
약 2 wt% 내지 약 3 wt%의 이산화규소,
약 29 wt% 내지 약 37 wt%의 플루복사민 또는 이의 유사체, 및
약 1 wt% 내지 약 2.5 wt%의 THC 또는 이의 유사체.
일부 실시예에서, 상기 조성물은 다음을 포함한다:
약 60 wt% 내지 약 66 wt%의 참기름,
약 2 wt% 내지 약 2.5 wt%의 이산화규소,
약 31 wt% 내지 약 35 wt%의 플루복사민 또는 이의 유사체, 및
약 1 wt% 내지 약 2.5 wt%의 THC 또는 이의 유사체.
일부 실시예에서, 상기 조성물은 다음을 포함한다:
약 64 wt%의 참기름,
약 2.2 wt%의 이산화규소,
약 32.6 wt%의 플루복사민 또는 이의 유사체, 및
약 1.2 wt%의 THC 또는 이의 유사체.
일부 실시예에서, 조성물은 다음을 포함한다:
62.7 wt% 내지 64.2 wt%의 참기름,
약 2.2 wt%의 이산화규소,
약 32.6 wt%의 플루복사민 또는 이의 유사체, 및
약 1 wt% 내지 약 2.5 wt%의 THC 또는 이의 유사체.
일부 실시예에서, 조성물은 다음을 포함한다:
약 62.7 wt%의 참기름,
약 2.2 wt%의 이산화규소,
약 32.6 wt%의 플루복사민 또는 이의 유사체, 및
약 2.5 wt%의 THC 또는 이의 유사체.
일부 실시예에서, 플루복사민 또는 이의 유사체는 플루복사민 말레에이트며, 및/또는 THC 또는 이의 유사체는 Δ9-THC이다.
일부 실시예에서, 조성물은 캡슐의 형태이고, 선택적으로 캡슐은 연질 겔 캡슐, 선택적으로 히드록시포르필메틸셀룰로스(HPMC) 캡슐이다.
말기 ARF 및/또는 말기 ARDS를 포함하는 ARF 및/또는 ARDS의 치료에 사용하기 위한 조성물.
또 다른 측면에서, 본 발명은 선택적으로 사이토카인 폭풍에 의해 유발되는 급성 호흡 부전(ARF) 및/또는 급성 호흡 곤란 증후군(ARDS), 선택적으로 말기 ARF 및/또는 말기 ARDS의 치료에 사용하기 위한 본 명세서에 기재된 바와 같은 조성물 또는 조합을 포함한다.
일부 실시예에서, 상기 조성물 또는 조합(예를 들어, THC 조성물)은 2% 미만의 CBD 또는 CBDA를 포함한다. 일부 실시예에서, 조성물은 CBD 또는 CBDA를 포함하지 않거나 본질적으로 함유하지 않는다.
일부 실시예에서, 본 명세서에 기재된 조성물은 ARF의 치료에 사용하기 위한 것이다. 일부 실시예에서, 본 명세서에 기재된 조성물은 ARDS의 치료에 사용하기 위한 것이다. 일부 실시예에서, 본 명세서에 기재된 조성물은 사이토카인 폭풍의 치료에 사용하기 위한 것이다. 예를 들어, 본 명세서에 기재된 조성물은 COVID-19에 걸린 대상체의 치료에 사용하기 위한 것이다.
예를 들어, COVID-19에 걸린 대상체의 치료는 COVID-19 바이러스 감염 및/또는 COVID-19 감염과 관련될 수 있는 하나 이상의 관련 증상 및/또는 증후군의 치료를 의미한다.
일부 실시예에서, 조성물은 입원 및/또는 저산소 상태인 대상체에서 사용하기 위한 것이다. 예를 들어, 대상체는 약 93% 미만의 O2 포화도, 실내 공기에서 300mmHg 미만의 PaO2 /FiO2 비율, 또는 이전 24시간 이내에 PaO2 /FiO2 비율의 약 30% 이상 감소를 보인다. 예를 들어, 대상체는 약 93% 미만의 O2 포화도를 가질 수 있다.
일부 실시예에서, 조성물은 선택적으로 약 5 mg 내지 약 25 mg, 약 5 mg 내지 약 23 mg, 또는 약 10 mg 내지 약 22 mg의 THC, 및 약 25 mg 내지 900 mg, 약 75 mg 내지 약 600 mg, 약 100 mg 내지 약 300 mg, 약 100 mg 내지 약 268 mg, 약 200 mg 내지 약 268 mg, 약 100 mg 내지 약 230 mg, 약 210 mg 내지 약 220 mg, 또는 약 213 mg 내지 약 218 mg의 플루복사민의 1일 투여량을 달성하기 위해 1일 2회 사용하기 위한 것이다.
예를 들어, 본 발명에 기재된 바와 같은 조성물에서 본 명세서에 기재된 바와 같이 사용되거나, 및/또는 본 발명의 방법에 기재된 바와 같이 투여되는 플루복사민 또는 그의 유사체의 실제 양은 플루복사민 또는 그 유사체의 성질에 의존한다는 것을 이해할 수 있다. 플루복사민 유사체의 분자량은 플루복사민 유사체의 화학 구조에 따라 달라지며, 이는 본 명세서에 기술된 바와 같이 사용되는 플루복사민 유사체의 실제 양(즉, 중량)에 영향을 미칠 수 있는 것으로 이해된다. 예를 들어, 플루복사민의 분자량은 약 318.335g/mol인 반면, 플루복사민 말레에이트의 분자량은 434.4g/mol이다. 따라서, 예를 들어, 예시적인 조성물이 약 100mg의 플루복사민을 포함하는 경우, 플루복사민이 말레에이트 형태로 사용되는 경우에 동등한 조성물은 약 136.46mg의 플루복사민 말레에이트를 포함할 것이다. 예를 들어, 대상체에게 약 50mg의 플루복사민을 투여해야 하는 경우, 플루복사민 말레에이트가 사용되는 경우에 대상체는 약 68mg의 플루복사민 말레에이트를 투여받게 된다. 당업자라면 플루복사민의 다른 유사체에 대해서도 유사한 계산을 할 수 있다.
예를 들어, 본 발명에 기재된 바와 같은 조성물에 본 명세서에 기재된 바와 같이 사용되거나, 및/또는 본 발명의 방법에 기재된 바와 같이 투여되는 THC 또는 이의 유사체의 실제 양은 THC 또는 그 유사체의 성질에 의존한다는 것을 이해할 수 있다. THC 유사체의 분자량은 THC 유사체의 화학 구조에 따라 달라지며, 이는 본 명세서에 기제된 바와 같이 사용되는 THC 유사체의 실제 양(즉, 중량)에 영향을 미칠 수 있는 것으로 이해된다. 예를 들어, Δ9-THC의 분자량은 314.5g/mol인 반면, THCA의 분자량은 358.478g/mol이다. 따라서, 예를 들어, 예시적인 조성물이 THC 성분으로서 약 10mg의 Δ9-THC를 포함하는 경우, 유사한 조성물은 THCA가 THC 성분으로서 사용되는 경우에 약 11.4mg의 THCA를 포함할 수 있다. 예를 들어, 대상체에게 Δ9-THC 15mg을 투여해야 하는 경우, THCA를 사용하는 경우에 약 17.1mg의 THCA를 대상체에게 투여할 수 있다. 당업자는 THC의 다른 유사체에 대해서도 유사한 계산을 할 수 있다.
일부 실시예에서, 조성물은 경구용이다.
또 다른 측면에서, 본 발명은 사이토카인 폭풍에 의해 야기되는 말기 단계 급성 호흡 부전(ARF) 및/또는 급성 호흡 곤란 증후군(ARDS)을 치료하는 방법을 포함하고, 상기 방법은 THC 또는 이의 유사체, 및 플루복사민 또는 이의 유사체를 이를 필요로 하는 대상체에 투여하는 단계를 포함하여, 여기에서 상기 유사체는 그 유도체, 중간체, 대사산물 또는 단편, 염, 용매화물 및/또는 이들의 조합이다.
일부 실시예에서, 상기 방법은 ARF를 치료하기 위한 것이다. 일부 실시예에서, 상기 방법은 ARDS를 치료하기 위한 것이다. 일부 실시예에서, 상기 방법은 사이토카인 폭풍을 치료하기 위한 것이다. 예를 들어, 일부 실시예에서, 상기 방법은 COVID-19에 걸린 대상체를 치료하기 위한 것이다.
일부 실시예에서, 대상체는 입원 및/또는 저산소 상태이다. 예를 들어, 대상체는 약 93% 미만의 O2 포화도, 실내 공기에서 300mmHg 미만의 PaO2/FiO2 비율, 또는 지난 24시간 동안에 PaO2/FiO2 비율의 약 30% 이상 감소를 보일 수 있다. 예를 들어, 대상체는 약 93% 미만의 O2 포화도를 가질 수 있다.
일부 실시예에서, THC 또는 이의 유사체 및 플루복사민 또는 이의 유사체의 투여는 본 명세서에 기재된 조성물을 투여하는 단계를 포함한다.
일부 실시예에서, THC 또는 이의 유사체 및 플루복사민 또는 이의 유사체는 선택적으로 약 5mg 내지 약 25mg, 약 5mg 내지 약 23mg, 또는 약 10mg 내지 약 22mg의 THC, 및 약 25 mg 내지 900 mg, 약 75 mg 내지 약 600 mg, 약 100 mg 내지 약 300 mg, 약 100 mg 내지 약 268 mg, 약 200 mg 내지 약 268 mg, 약 100 mg 내지 약 230 mg , 약 200 mg 내지 약 230 mg, 약 210 mg 내지 약 220 mg, 또는 약 213 mg 내지 약 218 mg의 플루복사민의 1일 투여량을 달성하기 위해 1일 2회 투여된다.
일부 실시예에서, THC 또는 이의 유사체 및 플루복사민 또는 이의 유사체는 경구로 투여된다.
말기 ARF 및/또는 ARDS 치료를 위한 약제 제조용 조성물
또 다른 측면에서, 본 발명은 사이토카인 폭풍에 의해 야기되는 말기 단계 급성 호흡 부전(ARF) 및/또는 급성 호흡 곤란 증후군의 치료용 약제의 제조에 사용하기 위한 THC 또는 이의 유사체 및 플루복사민 또는 이의 유사체를 포함하는 조성물 또는 조합물을 포함하며, 상기 유사체는 그 유도체, 중간체, 대사산물 또는 단편, 염, 용매화물 및/또는 이들의 조합이다.
일부 실시예에서, 상기 조성물 또는 조합(예를 들어, THC 조성물)은 2% 미만의 CBD를 포함한다. 일부 실시예에서, 상기 조성물은 CBD 또는 CBDA를 포함하지 않거나 본질적으로 함유하지 않는다.
일부 실시예에서, 약제는 ARF를 치료하기 위한 것이다. 일부 실시예에서, 약제는 ARDS를 치료하기 위한 것이다. 일부 실시예에서, 약제는 사이토카인 폭풍을 치료하기 위한 것이다. 예를 들어, 일부 실시예에서 약제는 COVID-19에 걸린 대상체를 치료하기 위한 것이다.
일부 실시예에서, 약제는 입원 및/또는 저산소 상태인 대상체에게 사용하기 위한 것이다. 예를 들어, 환자는 약 93% 미만의 O2 포화도, 실내 공기에서 300mmHg 미만의 PaO2 /FiO2 비율, 또는 지난 24시간 동안의 PaO2 /FiO2 비율의 약 30% 이상 감소를 보일 수 있다. 예를 들어, 대상체는 약 93% 미만의 O2 포화도를 가질 수 있다.
일부 실시예에서, 조성물 또는 조합은 본 명세서에 기재된 바와 같은 약제의 제조에 사용하기 위한 조성물이다.
일부 실시예에서, 약제는 선택적으로 약 5mg 내지 약 25mg, 약 9mg 내지 약 23mg, 또는 약 10mg 내지 약 22mg의 THC, 및 약 25mg 내지 900 mg, 약 75 mg 내지 약 600 mg, 약 100 mg 내지 약 300 mg, 약 100 mg 내지 약 268 mg, 약 200 mg 내지 약 268 mg, 약 100 mg 내지 약 230 mg, 약 200 mg 내지 약 230 mg , 약 210 mg 내지 약 220 mg, 또는 약 213 mg 내지 약 218 mg의 플루복사민의 1일 투여량을 달성하기 위해 1일 2회 사용하기 위한 것이다.
일부 실시예에서, 약제는 경구용이다.
일부 실시예에서, 대상은 장기 이식 수용자이다. 일부 실시예에서, 대상체는 폐 이식 수용자이다. 다른 실시예에서, 대상체는 신장, 심장, 각막, 췌장, 장, 중이, 피부, 뼈, 골수, 심장 판막 및/또는 결합 조직 이식 수용자이다.
COVID -19 감염에 걸린 대상체에서 ARF 및/또는 ARDS를 치료하기 위한 예시적인 조성물 또는 조합
일부 실시예에서, COVID-19 감염으로 인한 ARF 및/또는 ARDS를 치료하기 위한 조성물 또는 조합은 THC, 이의 유도체, 중간체, 대사산물 또는 단편, 및 이의 조합들을 포함한다. 조성물 또는 조합은 또한 인터페론(IFN), 이의 유도체, 중간체, 대사산물 또는 단편, 및 이의 조합들을 포함할 수 있다. 일부 실시예에서, 조성물 또는 조합은 플루복사민 또는 이의 유도체, 중간체, 대사산물 또는 단편, 및 이의 조합들을 더 포함한다. 일부 실시예에서, 조성물 또는 조합은 아세틸시스테인 또는 이의 유도체, 중간체, 대사산물 또는 단편, 및 이의 조합들을 포함한다. 조성물 또는 조합은 COVID-19에 걸리고 ARF 및/또는 ARDS로 고통받는 환자에게 흡입 경로(예를 들어, 분무기 사용)를 통해 전달될 수 있다. 다른 실시예에서, 조성물 또는 조합은 또한 정맥내로, 경구로 (예를 들어, 경구 용액으로서) 및 /또는 좌약을 통해 전달될 수 있다.
일부 실시예에서, 조성물 또는 조합(예를 들어, THC 조성물)은 2% 미만의 CBD 또는 CBDA를 포함한다. 일부 실시예에서, 조성물은 CBD 또는 CBDA를 포함하지 않거나 본질적으로 함유하지 않는다.
1. 테트라하이드로칸나비놀
일부 실시예에서, THC, 유도체, 또는 중간체(전구약물 포함)는 THC: Δ9-테트라하이드로칸나비놀-C5(Δ9-THC-C5), Δ9-테트라하이드로칸나비놀-C4(Δ9-THC-C 4), Δ9-테트라하이드로칸나비바린(Δ9-THCV-C 3), Δ9-테트라하이드로칸나비오르콜(Δ9-THCO C-1), Δ9-테트라하이드로칸나비놀산(Δ9 THCA-C-5A), Δ9-테트라하이드로칸나비놀산 B(Δ9 THCA-C- 5B), Δ9-테트라하이드로칸나비놀산-C4(Δ9 THCA-C-4 A 및/또는 B), Δ9-테트라하이드로칸나비바린산 A(Δ9-THCVA-C 3 A), Δ9-테트라하이드로칸나비오르콜산(Δ9-THCOA-C 1 A 및/또는 B), (-)-Δ8-트랜스-(6aR,10aR)-Δ8-테트라하이드로칸나비놀(Δ8-THC-C 5), (-)-Δ8-트랜스-(6aR, 10aR)-테트라하이드로칸나비놀산 A(Δ8-THCA -C5A); (-)-(6a S,10aR)-Δ9-테트라하이드로칸나비놀((-)-cis-Δ9-THC-C 5)을 포함하나 이에 제한되지 않는다. 일부 실시예에서, THC, 유도체, 또는 중간체는 테트라하이드로칸나비놀산(THCA), 테트라하이드로칸나비바린 카르복실산(THCVA), 테트라하이드로칸나비바린(THCV) 및 이의 조합들을 포함하지만 이에 제한되지 않는다. 일부 실시예에서, THC, 유도체 또는 중간체는 Δ9-테트라하이드로칸나비놀(Δ9-THC)이다.
일부 실시예에서, THC 유도체 또는 중간체는 CBD 또는 CBDA가 아니다.
일부 실시예에서, THC, 이의 유도체, 중간체, 대사산물 또는 단편, 및 이의 조합들은 약 0.5mg/mL 내지 약 30mg/mL의 양으로 조성물 또는 조합에 존재할 수 있다. 일부 실시예에서, THC, 이의 유도체, 중간체, 대사산물 또는 단편, 및 이의 조합들은 약 1 mg/mL 내지 약 30 mg/mL, 약 2 mg/mL 내지 약 30 mg/mL, 약 5 mg/mL 내지 약 30 mg/mL, 약 5 mg/mL 내지 약 25 mg/mL, 약 5 mg/mL 내지 약 20 mg/mL, 약 5 mg/mL 내지 약 15 mg/mL, 또는 약 5 mg/mL 내지 약 10 mg/mL의 양으로 조성물 또는 조합에 존재할 수 있다. 일부 실시예에서, THC, 이의 유도체, 중간체, 대사산물 또는 단편, 및 이의 조합들은 약 0.5 mg/mL, 약 0.75 mg/mL, 약 1 mg/mL, 약 5 mg/mL, 약 10 mg/mL, 약 15 mL, 약 20 mg/mL, 약 25 mg/mL, 또는 약 30mg/mL의 양으로 조성물 또는 조합에 존재할 수 있다.
일부 실시예에서, THC, 이의 유도체, 중간체, 대사산물, 또는 단편, 및 이의 조합들의 치료 유효 투여량은 약 2.5 mg 1일 2회 (B.I.D.) 내지 약 10 mg 1일 2회 (B.I.D.)일 수 있다. 일부 실시예에서 THC, 이의 유도체, 중간체, 대사산물 또는 단편, 및 이의 조합들의 치료 유효 투여량은 약 5mg 1일 2회 (B.I.D.), 약 3.33mg 1일 3회 (T.I.D.), 및/또는 약 1.67 mg 1일 3회 (T.I.D.)일 수 있다. 이러한 투여량의 THC, 이의 유도체, 중간체, 대사산물 또는 단편, 및 이의 조합들은 정맥내로, 경구로(예를 들어, 경구 용액으로), 좌약을 통해, 및/또는 흡입을 통해 전달될 수 있다.
일부 실시예에서, THC, 이의 유도체, 중간체, 대사산물 또는 단편, 및 이의 조합들은 환상(cyclic)-GMP 매개 메커니즘을 통해 CB2 수용체를 활성화하여 사이토카인 폭풍 유도 ARF 및/또는 ARDS를 최소화한다. 일부 실시예에서, THC, 이의 유도체, 중간체, 대사산물 또는 단편, 및 조합들은 또한 전염증성 IFN-γ 및 TNF-α의 양을 감소시키고, 항염증성 조절 T세포(Tregs), TGF-β 및 IL-10을 증가시킨다. 일부 실시예에서, THC, 이의 유도체, 중간체, 대사산물, 또는 단편, 및 조합들은 또한 기공 및 모세관을 통과하기에 충분히 작다. 일부 실시예에서, THC, 이의 유도체, 중간체, 대사산물, 또는 단편, 및 이의 조합은 또한 CB2 수용체의 작용을 통해 비장에서 바이러스 제거를 강화하는 항바이러스성이다.
2. 인터페론
일부 실시예에서, IFN, 유도체 또는 중간체(전구약물 포함)는 유형 I IFN 및 유형 III IFN을 포함하나 이에 제한되지 않는다. 유형 I IFN에는 IFN-α 및/또는 IFN-β가 포함되나 이에 제한되지 않는다. IFN-α는 페길화(pegilation)를 하거나 하지 않은 IFNα1a, IFNα2a 및 IFNα2b를 포함하나 이에 제한되지 않는다. IFN-β에는 IFN-β-1a 및 IFN-β-1b가 포함되나 이에 제한되지 않는다. 유형 III IFN에는 IFN-λ가 포함되지만 이에 제한되지는 않는다. IFN-λ는 IFN-λ-1(IL-29), IFN-λ-2(IL-28a), IFN-λ-3(IL-28b) 및 IFN-λ-4(IFN-λ-3와 유사 )를 포함하나 이에 제한되지 않는다.
일부 실시예에서, IFN, 이의 유도체, 중간체, 대사산물, 또는 단편, 및 이의 조합들의 치료 유효 투여량은 IFN-α 1일 약 5 IU 또는 1주당 약 9 MIU, IFN-β 1일 약 6 MIU 내지 약 8 MIU, 및/또는 IFN-λ 약 3 IU 1일 2회(B.I.D.)(흡입을 통해) 또는 1주당 약 180 μg (근육내 주사를 통해)일 수 있다. 일부 실시예에서, 1일당 5 IU의 IFN-α가 환자에게 전달될 수 있다. 일부 실시예에서, 1주당 3회 IFN-α 3 MIU의 근육내 주사를 통해 9 MIU의 IFN-α가 전달될 수 있다. 일부 실시예에서, 약 6 MIU 내지 약 8 MIU의 IFN-β가 매일 전달될 수 있다. 일부 실시예에서, 약 3 IU의 IFN-λ가 흡입을 통해 1일 2회(B.I.D.) 전달될 수 있다. 일부 실시예에서, 180㎍의 IFN-λ가 매주 근육내 주사를 통해 전달될 수 있다.
일부 실시예에서, IFN-α, 이의 유도체, 중간체, 대사산물 또는 단편, 및 그의 조합들은 MHC I 단백질을 상향 조절함으로써 ARF 및/또는 ARDS의 중증도를 감소시키고, 이를 통해 바이러스 항원 펩티드의 발현을 증가시킴으로써 세포독성 T 림프구들(CTLs)에 대한 CD8+ T 세포의 활성화를 증가시킨다. 일부 실시예에서, 증가된 CTLs는 대식세포에 의한 CTL-매개 세포사멸을 증가시킨다. IFN-α는 또한 다른 항바이러스 매개체(예컨대 단백질 키나아제 R 및 2'-5' A 합성효소), IL-6 및 CRP를 증가시킨다. 일부 실시예에서, IFN-α, 이의 유도체, 중간체, 대사산물 또는 단편, 및 이의 조합들은 또한 기공 및 모세혈관을 통과하기에 충분히 작다.
일부 실시예에서, IFN-β, 이의 유도체, 중간체, 대사산물 또는 단편, 및 이의 조합들은 CD73 효소를 상향 조절하고, 감염 부위로의 백혈구 동원을 감소시키고, 혈관 누출을 최소화하고, 내피 세포 투과성을 감소시키고, 혈관 완전성을 증가시킴으로써 ARF 및/또는 ARDS의 중증도를 감소시킨다. 일부 실시예에서, CD73 효소는 아데노신을 생성하고 ADP 및 ATP를 감소시킨다. 일부 실시예에서, IFN-β, 이의 유도체, 중간체, 대사산물 또는 단편, 및 이의 조합들은 또한 기공 및 모세혈관을 통과하기에 충분히 작다.
일부 실시예에서, IFN-λ, 이의 유도체, 중간체, 대사산물 또는 단편, 및 이의 조합은 상피 표면에서 초기 단계 항바이러스 면역 반응을 개시함으로써 ARF 및/또는 ARDS의 중증도를 감소시킨다. 일부 실시예에서, IFN-λ 및 IL-28Rα는 티로신 키나제(TYK2 및 JAK1)를 활성화하여 IL-28Rα를 인산화하며, 이는 STAT 단백질에 결합하여 다양한 항바이러스 단백질을 생성하도록 유도한다. 일부 실시예에서, IFN-λ, 이의 유도체, 중간체, 대사산물 또는 단편, 및 이의 조합은 또한 기공 및 모세혈관을 통과하기에 충분히 작다.
3. 플루복사민
플루복사민은 선택적 세로토닌 재흡수 억제제(SSRI)로서 σ-1 비오피오이드 수용체에 결합하고 작용하여 잠재적으로 면역 반응을 조절한다.플루복사민은 σ-1 비오피오이드 수용체에 결합하는 것으로 알려진 모든 약제 중에서 가장 강력한 σ-1 비오피오이드 수용체 결합을 갖는다. 그러나 또한 수용체를 결합하고 유용한 효과를 가질 수 있는 다른 약제에는 3-MeO-PCP, 4-PPBP, 아포바졸, 알릴노르메타조신, 아나벡스 2-73, 아르케타민, BD1031, BD1052, 베르베린, 시탈로프람, 코카인, 디하이드로에피안도스테론(DHEA), 디하이드로에피안도스테론 황산염(DHEA-S), 덱스트로메토르판, 덱스트로판, N,N-디메틸트립타민, 디메모르판, 디톨릴구아나딘 , 에시탈로프람, 플루옥세틴, 플루복사민, 이그메신, 케타민, L-687.384, 라모트리진, 메만틴, 메탐페타민, 노스카핀, OPC-14523, 오피프라몰, 펜타조신, 펜톡시베린, 펜시클리딘, (+)-3-PPP, PRE-084, 프레그네놀론 황산염, SA 4503, 시라메신, UMB23 및 UMB82가 포함된다. σ-1 비오피오이드 수용체는 소포체 스트레스 센서 이노시톨 요구 효소 1a(IRE1)를 통해 사이토카인 생산을 조절하는 소포체 샤페론 단백질이다. 플루복사민은 σ-1 비오피오이드 수용체/IRE1 경로를 통해 염증으로 인한 손상을 줄인다. 플루복사민은 또한 소포체의 σ-1 비오피오이드 수용체에서의 작용을 통해 바이러스 입자 성숙/방출을 억제함으로써 바이러스 복제를 감소시킨다. 더욱이, 플루복사민은 σ-1 비오피오이드 수용체에서의 작용으로 인해 사이토카인 폭풍의 중증도를 감소시킨다. 이것은 상대적으로 부드러운 면역 조절 효과이다. 플루복사민은 또한 소포체의 σ-1 비오피오이드 수용체에 대한 작용으로 인해 상대적으로 더 강력한 항바이러스 효과를 가지고 있다.
일부 실시예에서, 플루복사민, 이의 유도체, 중간체, 대사산물 또는 단편, 및 이들의 조합들의 치료 유효 경구 투여량은 약 150 mg 또는 약 148mg 또는 약 134 mg 1일 2회(B.I.D.), 약 100 mg의 1일 3회 (T.I.D.), 약 50 mg 1일 3회 (T.I.D.) 및/또는 약 50 mg 1일 2회 (B.I.D.)일 수 있다. 다른 경로에 의해 주어진 투여량(예를 들어, IV 용액으로서)은 플루복사민 또는 이의 유사체, 예를 들어 플루복사민 말레에이트의 직전에 언급한 투여량이 현재 상업적으로 이용가능한 정제 제형으로 달성할 수 있는 것과 동일한 플루복사민 또는 이의 유사체의 혈중 농도를 달성하도록 계산될 것이다.
플루복사민, 이의 유도체, 중간체, 대사산물 또는 단편, 및 이의 조합들은 σ-1 비오피오이드 수용체 작용제로 작용함으로써 ARF 및/또는 ARDS의 중증도를 감소시킨다. 플루복사민은 σ-1 비오피오이드 수용체/IRE1 경로를 통해 염증 및 사이토카인 생성으로 인한 손상을 줄인다. 플루복사민은 또한 소포체의 σ-1 비오피오이드 수용체에서의 작용 및 리소소모트로픽 효과(lysosomotropic effects)를 통해 바이러스 입자의 성숙/방출을 억제함으로써 바이러스 복제를 감소시킨다. 다른 작용 메커니즘에는 자가포식 조절 및 혈소판 활성화의 SSRI 억제가 포함된다.
4. 아세틸시스테인
일부 실시예에서, 아세틸시스테인, 유도체, 또는 중간체(전구약물 포함)는 N-아세틸시스테인을 포함하지만 이에 제한되지 않는다. 일부 실시예에서, 아세틸시스테인, 이의 유도체, 중간체, 대사산물 또는 단편, 및 이의 조합들은 약 600mg의 양으로 조성물 또는 조합에 존재할 수 있다. 일부 실시예에서, 조성물 또는 조합은 1일 2회 투여(B.I.D.)를 위한 것이다. 일부 실시예에서, 아세틸시스테인, 이의 유도체, 중간체, 대사물질, 또는 단편, 및 이의 조합들은 조성물 또는 조합이 흡입 경로(예를 들어, 분무기 사용)를 통해 전달될 때 조성물 또는 조합의 다른 성분의 흡수를 증가시키기 위해, 조성물 또는 조합에서 점액 용해제로서 기능하여 폐포 내의 유리질 막의 적어도 일부를 제거한다.
일부 실시예에서, 조성물 또는 조합물은 또한 하나 이상의 완충제, 하나 이상의 보존제, 하나 이상의 항산화제, 하나 이상의 약학적으로 허용가능한 희석제, 부형제, 담체, 하나 이상의 감미제, 하나 이상의 향미제, 또는 이들의 조합을 포함할 수 있다.
예시적인 투약 및 전달
4가지 성분(예를 들어, 아세틸시스테인, THC, 플루복사민, IFN) 치료의 투여 요법의 일부 실시예에서, 아세틸시스테인, 이의 유도체, 중간체, 대사물질 또는 단편, 및 이의 조합들의 투여량은 약 600mg 1일 2회(B.I.D.)이고; THC의 투여량은 약 1.25mg 내지 약 5mg 1일 2회(B.I.D.), 약 3.33mg 1일 3회(T.I.D.), 및/또는 약 1.67mg 1일 3회(T.I.D.)이며; 플루복사민의 투여량은 약 50 mg 내지 약 450 mg 또는 약 50 mg 내지 약 250 mg 1일 2회(B.I.D.), 또는 약 50 mg 내지 300 mg 또는 약 50 mg 내지 약 175 mg 1일 3회(T.I.D.), 및/또는 약 50 mg 내지 약 150 mg 1일 3회(T.I.D.)이고; IFN의 투여량은 다음과 같다. 일부 실시예에서, IFN의 투여량은 IFN-α2a 2.5IU 1일 2회(B.I.D.); IFN-β-1 3 IU 1일 2회(B.I.D.); 또는 IFN-λ1 3 IU 1일 2회(B.I.D.)이다.
2성분의 조성물(예를 들어, 플루복사민, 드로나비놀)의 투여 요법의 일부 실시예에서, 플루복사민의 투여량은 약 25 mg 내지 약 450 mg 1일 2회(B.I.D.), 또는 약 50 mg 내지 약 150 mg B.I.D., 선택적으로 50mg B.I.D., 선택적으로 100mg B.I.D., 선택적으로 134mg B.I.D. 또는 148mg B.I.D. 또는 150mg B.I.D.; 또는 약 100mg 1일 3회(T.I.D.), 또는 약 50mg 내지 300mg 1일 3회(T.I.D.)이며; 그리고 THC의 투여량은 약 2.5 mg 내지 약 10 mg, 예를 들어 2.5 mg, 5 mg, 6.25 mg 또는 10 mg 1일 2회(B.I.D.), 선택적으로 약 6.7 mg T.I.D., 약 4.2 mg T.I.D., 약 3.33 mg 1일 3회(T.I.D.), 약 2.1 mg T.I.D., 약 1.67 mg 1일 3회(T.I.D.) 또는 약 0.83 mg T.I.D.이다. 경구 제형은 FD&C 적색 21호로 외부를 착색하고 "5.25"로 흑색 산화철로 양각 처리한 하이드록시프로필 메틸셀룰로스 캡슐로 캡슐화된 참기름에 용해된 6.25 mg의 드로나비놀 및 134 mg의 플루복사민 말레에이트로 구성될 수 있다. 또 다른 경구 제형은 FD&C 적색 21호로 외부를 착색하고 "5.25"로 흑색 산화철로 양각 처리한 하이드록시프로필 메틸셀룰로스 캡슐로 캡슐화된 참기름에 용해된 5.25 mg의 드로나비놀 및 148 mg의 플루복사민 말레에이트로 구성될 수 있다. 플루복사민은 대안적으로 ~0.5 미크론의 입자로 해교되어 용해되기보다는 현탁될 수 있다. 다른 경로에 의해 주어진 투여량(예를 들어, IV 용액으로서)은 현재 상업적으로 이용가능한 정제 제형에서 달성할 수 있는 직전에 언급한 플루복사민 말레에이트 투여량이 달성할 수 있는 것과 동일한 플루복사민 혈중 농도를 달성하도록 계산될 것이다.
본 명세서에 개시된 임의의 조성물 또는 조합은 COVID-19 감염으로 고통받는 대상체의 ARF 및/또는 ARDS의 치료를 위해 흡입(분무기를 통해), 경구(예를 들어, 경구 용액으로서), 정맥내 및/또는 좌약을 통해 전달될 수 있다. 일부 실시예에서, 하나 이상의 화합물 및/또는 조성물은 나노-소포에 패키징되어 본 명세서에 기재된 경로를 통해 전달될 수 있다.
2가지 성분의 조성물의 일부 실시예에서, THC의 투여량 약 2.5 mg, 약 5 mg 또는 약 6.25 mg 1일 2회(B.I.D.), 약 4.2 mg T.I.D., 약 3.33 mg 1일 3회(T.I.D.), 및/또는 또는 약 1.67 mg 1일 3회 (T.I.D.) 및 플루복사민 투여량 약 25 mg 내지 약 450 mg 1일 2회(B.I.D.) , 약 136 mg B.I.D., 약 100 mg 1일 3회(T.I.D.), 및 /또는 약 50mg 1일 3회(T.I.D.)가 본 명세서에 기재된 경로를 통한 전달을 위해 조합된다. 일부 실시예에서, THC는 미네랄 오일과 혼합되어 현탁액을 형성할 수 있고, 플루복사민은 현탁액에 혼합되어(예를 들어, 흔들기에 의해) 미네랄 오일 중의 조성물 현탁액을 형성할 수 있으며, 이는 본 명세서에 기재된 경로를 통해 환자에게 전달된다. 일부 실시예에서, THC는 현탁액에서 플루복사민과 혼합될 수 있고, 본 명세서에 기재된 경로로의 전달과 제어 방출 또는 즉시 방출을 위해 용해가능한 코팅으로 캡슐화될 수 있다.
시너지 효과
이론에 얽매이기를 원하지 않는 경우, 다음과 같은 시너지 효과 중 하나 이상이 나타난다. (1) 아세틸시스테인은 폐포 내벽의 점액을 분해하여 약물이 폐의 표적 세포에 더 잘 접근하고 모세혈관에 접근할 수 있도록 하여 시너지 효과를 발휘할 수 있도록 한다. (2) 아세틸시스테인은 폐의 미세혈관 응고를 방지하는 항응고제 역할을 하며, 폐의 미세혈관 응고는 그렇지 않으면 건강한 가스 교환을 손상시키고 이환율과 사망률에 기여할 수 있다. (3) IFN은 세포 내 바이러스 방어 메커니즘을 강화하여 각 세포가 바이러스 노출에서 살아남도록 돕는다. 한 가지 효과는 바이러스 mRNA의 전사와 바이러스 입자 성숙 및 방출에 필요한 단백질 생산을 중단함으로써 바이러스 복제를 제한하는 것이다. IFN은 염증 반응을 가속화하지만, 불행하게도 심각한 이환율과 사망률을 초래하는 사이토카인 폭풍의 중요한 자극제인 IL-6의 분비도 증가시킨다. (4) THC는 백혈구에 존재하는 CB2 수용체에 작용하여 IL-6의 효과를 억제한다. 이것이 사이토카인 폭풍을 감소 및/또는 제거한다. (5) 플루복사민은 소포체의 σ-1 비오피오이드 수용체에서의 작용을 통해 바이러스 입자의 성숙/방출을 억제함으로써 바이러스 복제를 중단시킨다. (6) 혈류의 아세틸시스테인은 자유 라디칼(일부는 내인성 및 치료로 인한 IFN에 의해 유발됨)을 제거하는 데 도움이 된다. 그렇지 않으면 자유 라디칼이 이환율과 사망률을 초래하는 최종 장기 손상에 기여할 수 있다.
본 명에서에 기재된 약물 중 하나 이상을 조합함으로써 더 낮은 투여량을 달성할 수 있으므로, 예를 들어 약물로 인한 부작용(예컨대 THC 및 플루복사민으로 인한 세로토닌 증후군 발생)의 발생률을 줄일 수 있고, 따라서 치료를 더 안전하게 전달할 수 있다.
수년 동안 다양한 바이러스 감염과 일부 암을 IFN으로 치료하려는 시도가 이루어져 왔다. 이러한 노력은 인터페론 치료의 심각한 부작용으로 인해 대부분 포기되었다. 본 명세서에서에 설명된 치료법은 IFN의 사용을 허용하는 동시에 부작용을 줄이고 그 기능을 향상시킨다.
아세틸시스테인은 폐 조직에 대한 더 나은 접근을 가능하게 하고 바이러스 RNA 복제 및 발아를 차단함으로써 기능을 향상시킨다. 아세틸시스테인은 IFN 유도 자유 라디칼 생성으로부터 장기를 보호하고 IFN 유도 과응고 상태를 감소시킴으로써 부작용을 줄인다.
이론에 얽매이기를 원하지 않는 경우, THC는 백혈구에서 IL-6 반응을 감소시켜 사이토카인 폭풍을 멈추게 함으로써 부작용을 줄일 수 있다. 9- 테트라하이드로칸나비놀(9-THC)은 환형-GMP 매개 메커니즘을 통해 백혈구에 주로 존재하는 THC에 대한 수용체인 칸나비노이드 수용체(CB2)를 활성화하여 항-IL-6 활성을 갖는 것으로 나타났다. 9-THC는 사이토카인 폭풍 유발 ARF 및/또는 ARDS을 겪는 동물 모델에서 사망률을 감소시키는 것으로 나타났다. THC 치료는 또한 전염증성 사이토카인, 인터페론-γ(IFN-γ) 및 종양 괴사 인자-α(TNF-α)의 양을 감소시킬 수 있다. THC 치료는 또한 조절 T세포(Tregs), 종양 성장 인자-β(TGF-β) 및 인터루킨-10(IL-10)으로부터 조절 T세포(Tregs) 및 사이토카인을 증가시킨다. THC는 또한 기공과 모세혈관을 통과할 수 있을 정도로 충분히 작다. 9-THC의 부작용 프로파일은 잘 확립되어 있으며 암 환자에게 사용하도록 FDA 승인을 받았다.
THC는 또한 중추 신경계에서 작용하여 IFN 유발 식욕 부진에 대응할 수 있다. 두 효과 모두 CB2 수용체에 의해 매개되는 것으로 보이며, 이는 엔도카나비노이드 시스템의 주요 기능이 IFN의 염증 효과를 정밀하게 균형/일시화하는 것일 수 있음을 나타낸다.
플루복사민은 또한 IL-6 분비를 감소시켜 사이토카인 폭풍을 감소시킨다.
플루복사민은 바이러스 번식을 중단시켜 기능을 향상시킬 수 있으며 잠재적으로 IFN이 이 역할을 하는데 도움이 될 수 있다.
일부 실시예에서, 선택적으로 아세틸시스테인과 조합된 THC 및 플루복사민은 COVID-19 감염으로 고통받는 대상체에서 ARF 및/또는 ARDS를 치료하기 위한 조성물 또는 조합으로서 함께 잘 기능할 것이다. 일부 실시예에서, 조성물 또는 조합은 IFN을 포함하지 않을 수 있다. 특히, THC 및 플루복사민, 및 선택적으로 아세틸시스테인을 포함하는 조성물 또는 조합은 흡입 메카니즘을 통해 전달될 수 있다. 이론에 얽매이기를 원하지 않는 경우, 이러한 조성물 또는 조합은 또한 다음과 같은 상승적 이점들을 나타낼 수 있다. (1) 아세틸시스테인은 (점액 용해 활성을 통해) 호흡기 상피에 대한 접근을 허용하고, (항혈전 활성을 통해) 폐 혈관 구조의 개방성을 유지하여, 다른 약물의 혈관 내 공간에 대한 접근을 촉진할 수 있다. (2) 이론에 얽매이기를 원하지 않는 경우, 플루복사민은 σ-1 비오피오이드 수용체에서의 활성을 통해 바이러스 복제를 중지시킬 수 있다. 플루복사민은 σ 수용체의 작용제이다. 또한 항우울제는 세포 내 구획에서 IL-6의 방출을 막을 수 있는 아직 알려지지 않은 메커니즘으로 인해 항바이러스 및 항염증 특성을 갖는 것으로 나타났다. (3) 이론에 얽매이기를 원하지 않는 경우, THC는 IL-6 활성 억제 뿐만 아니라 다른 항염증 효과를 통해 사이토카인 폭풍을 중지시킬 수 있다. (4) 아세틸시스테인은 자유 라디칼의 비활성화를 지원하여 최종 장기 손상을 약화/방지할 수 있다. 또한 아세틸시스테인은 직접적인 항바이러스 활성을 갖고 있다.
이론에 얽매이기를 원하지 않는 경우, THC는 IL-6 생성을 억제하는 CB2 수용체에서의 작용을 통해 사이토카인 폭풍의 중증도를 감소시킬 수 있다. 이것은 상대적으로 강한 면역 조절 효과이다. 이론에 구속되기를 원하지 않는 경우, 플루복사민은 σ-1 비오피오이드 수용체에서의 작용으로 인해 사이토카인 폭풍의 중증도를 감소시킬 수 있다. 이것은 상대적으로 부드러운 면역 조절 효과이다. 플루복사민은 또한 소포체의 σ-1 비오피오이드 수용체에 대한 작용으로 인해 상대적으로 더 강력한 항바이러스 효과를 가질 수 있다.
이론에 얽매이기를 원하지 않는 경우, 두 약물을 함께 사용하면 다음과 같은 하나 이상의 이유로 시너지 효과가 나타난다. THC와 플루복사민은 상호 보완적인 메커니즘을 통해 사이토카인 폭풍의 중증도를 감소시킨다. 따라서 각 약물을 적게 사용할 수 있다. THC와 플루복사민은 모두 동일한 간 효소(liver enzyme)에 의해 대사된다. 따라서, 환자에게 고정된 비율로 독립적으로 약물을 사용하면 하나의 약물이 위험할 정도로 축적되어 부작용이 증가하거나 잠재적으로 치명적인 사건(예를 들어, 세로토닌 폭풍)을 유발할 수 있다. 이들 2가지 약물을 단일 조성물 및/또는 조합 치료로 전달하면 이들 2가지 약물의 비율이 더 잘 제어되도록 제공할 수 있고, 보다 안전한 조성물/약물을 제공하기 위해 비율을 최적화하는 것을 가능하게 한다. 플루복사민은 THC의 일반적인 부작용인 불안을 치료한다. THC는 플루복사민의 일반적인 부작용인 메스꺼움을 치료한다. 두 약물을 함께 사용하면 두 약물 중 하나를 단독으로 사용할 때 경험하는 부작용을 줄일 수 있다. 이러한 부작용 감소는 약물에 대한 환자의 내성을 증가시킬 수 있으며, 필요한 경우 더 많은 투여량의 약물을 사용하는 것을 허용할 수도 있다.
환자 세포의 직접적인 바이러스 파괴는 감염 초기에 발생하고 사이토카인 폭풍의 파괴가 증가함에 따라 감염 후반에는 감소한다. 이는 일부 실시예에 따른 COVID-19 감염의 초기 바이러스 단계(110) 및 후기 사이토카인 폭풍 단계(120)를 도시하는 질병 중증도 대 시간 그래프(100)인 도 1에 도시되어 있다.
환자가 병원에 입원할 때, COVID-19 감염의 초기 바이러스 단계, 후기 사이토카인 폭풍 단계, 또는 두 단계의 중간 조합 중 어느 것으로 인해 더 많은 고통을 겪고 있는지 알기 어려울 수 있다. 이론에 얽매이기를 원하지 않는 경우, 조합된 약물 조성물은 두 단계 모두 또는 어느 하나의 단계의 치료를 보장하는 데 유익할 수 있다. 약물이 개별적으로 투여되는 경우(즉, 조합되지 않은 경우), 다른 약물이 환자의 감염 단계에 더 적합할 때에도 하나의 약물이 처방될 수 있다. 이들 두 가지 약물을 조합하면 치료 오류를 피할 수 있다. 도 2는 초기 바이러스 단계(210), 후기 사이토카인 폭풍 단계(220) 및 중간 단계(215)를 묘사하는 또 다른 질병 중증도 대 시간 그래프(200)이며, 이는 바이러스로부터의 직접적인 세포 사멸 및 사이토카인 폭풍에 의해 야기되는 파괴 둘 다로부터의 해로운 영향을 포함한다. THC 또는 이의 유사체 및 플루복사민 또는 이의 유사체의 조합은 이들 3가지 단계들 210, 215, 220 모두에서 질병 증상을 치료할 것으로 기대된다.
일부 실시예에서, 상기 방법, 조성물, 조합 및 용도는 선택적으로 COVID-19 감염 또는 다른 코로나바이러스 감염으로 고통을 겪는 대상체에서 ARDS 또는 ARF의 조기 치료를 위한 것이다. 예를 들어, 조기 치료는 병원 내원 시, 양성 진단 시, 또는 알려진 노출 및 COVID-19와 관련된 최소 한 가지 증상이 있을 때에 이루어질 수 있다.
일부 실시예에서, 상기 방법, 조성물, 조합 및 용도는 선택적으로 COVID-19 감염 또는 다른 코로나바이러스 감염으로 고통을 겪는 대상체에서 ARDS 및/또는 ARF의 치료를 위한 것이며, 환자가 산소 포화도 93% 미만, 실내 공기에서 PaO2 /FiO2 비율이 300mmHg 미만, 또는 입원 중 이전 24시간 동안 PaO2 /FiO2 비율이 30% 이상 감소를 보이는 경우에 적용된다.
이론에 얽매이기를 원하지 않는 경우, THC는 CB2에서 작용하여 다수의 염증성 사이토카인의 분비를 감소시킨다. THC는 IL-6 및 다른 많은 사이토카인의 분비를 감소시키는 IL-10 분비를 유도한다. 또한 THC는 활성화된 백혈구의 세포사멸을 유발하여 사이토카인 폭풍을 종결시키는 역할을 한다. 또한 THC는 비장 중간 영역 B 세포의 CB2 수용체를 통해 작용할 수 있으며, 이것이 부족하면 비장에서 다른 많은 바이러스를 적절하게 제거하는 것을 방해하게 된다.
플루복사민은 소포체의 시그마-1 수용체에서 상호 작용함으로써 감염된 세포로부터 바이러스 입자의 분비를 억제한다. 플루복사민은 폐 조직에 집중되는 것으로 생각된다. 플루복사민은 다른 시그마-1 수용체 리간드처럼 작용하고 소포체에서의 작용으로 IL-6 분비를 억제하는 것으로 이론화되어 있다.
이론에 얽매이기를 원하지 않는 경우, THC의 존재는 THC와는 다른 메커니즘에 의해 IL-6 분비를 억제함으로써 사이토카인 폭풍을 더욱 억제하는 데 도움이 될 것이다. 적어도 이 시너지 효과가 중추적인 연구에서 언급된 93%의 생존율에 기여했다.
THC는 실시예 1에 나타나는 바와 같이 COVID-19 관련 염증으로 인한 저산소증으로 입원한 환자에서 사망률을 68% 감소시키는 것으로 나타났다. 이는 활성화된 백혈구의 세포사멸, IL-6 및 다른 사이토카인의 분비 억제 및 비장에서의 바이러스 제거율 증가에 의한 사이토카인 폭풍의 종료로 인한 것이라고 이론화되었다. 생존율은 93.5%였다. 플루복사민은 IL-6 분비를 억제하고 바이러스 입자 방출을 억제하는 다른 메커니즘을 사용함으로써 생존율을 증가시킬 수 있다는 이론이 더 제기되었다. 그 플루복사민은 폐 조직에 집중되는 것으로 믿어지며, 가장 일반적으로 초기에 폐 조직을 표적으로 하는 코로나19의 치료에 특히 유용하다. 이러한 IL-6 생산의 상승적 억제와 순환하는 바이러스의 억제는 COVID-19 생존율을 1%-4% 증가시킬 수 있다고 이론화되었다. 생존율이 97.5%에 도달할 수 있다면 이는 완치에 가깝다.
COVID -19 감염 또는 다른 코로나바이러스 감염으로 고통받는 대상체에서 ARF 및/또는 ARDS를 치료하기 위한 예시적인 방법
일부 실시예에서, 본 명세서에 기술된 조성물 또는 조합을 사용하여 ARF 및/또는 ARDS(선택적으로 COVID-19 감염으로 인한)를 치료하는 방법은 ARF 및/또는 ARDS로 고통받는 환자에게 분무기를 사용하여 하나 이상의 조성물 또는 조합을 투여하는 단계를 포함한다. 일부 실시예에서, 조성물 또는 조합은 24시간 간격으로 2회 환자에게 투여될 수 있다. 다양한 조성물 또는 조합의 특정 구성요소가 본 명에서에 기재되어 있지만, 당업자는 구성요소가 청구항의 범위를 벗어나지 않고 특정 구성요소로 대체될 수 있음을 이해할 것이다. 예를 들어, 더 큰 항염증/항-IL-6 활성을 갖는 다양한 THC 유도체가 조성물 또는 조합에 사용될 수 있다. 조성물 또는 조합의 다양한 성분의 특정 농도가 본 명세서에 기재되어 있지만, 당업자는 이러한 농도가 조성물 또는 조합 내의 각 성분의 치료 유효 투여량을 동시에 전달하기 위해 변화될 수 있음을 이해할 것이다.
일부 실시예에서, (선택적으로 COVID-19 감염으로 고통받는 대상체에서) ARF 및/또는 ARDS를 치료하는 방법은 또한 환자에게 글루코코르티코이드, 하이드록시클로로퀸, 아지스로마이신, 헤파린, 항바이러스제, 승압제 지원 및 환기를 포함하나 이에 제한되지 않는 표준 치료를 제공하는 단계를 포함할 수 있다. 일부 실시예에서, ARF 및/또는 ARDS를 앓고 있는 환자는 그들이 93% 미만의 O2 포화도, 실내 공기에서 300 mm Hg 미만의 PaO2 /FiO2 비율, 또는 입원 중 이전 24시간 동안 PaO2 /FiO2 비율 이 30% 이상 감소를 나타내는 경우에만 본 명세서에 기재된 조성물 또는 조합으로 치료될 수 있다. 일부 실시예에서, 상기 방법은 환자에 의한 조성물 또는 조합의 흡수를 증가시키기 위해 조성물 또는 조합을 투여하기 약 10분 내지 약 15분 전에 기관지확장제를 투여하는 것을 포함할 수 있다.
일부 실시예가 (분무기를 통한) 흡입에 의한 조성물 또는 조합의 전달을 설명하지만, 본 명세서에 기재된 조성물 또는 조합은 COVID-19 감염으로 고통받는 대상체에서 ARF 및/또는 ARDS의 치료를 위해 경구(예를 들어, 경구 용액으로서), 정맥내, 및/또는 좌약을 통해 투여될 수 있다.
본 명세서에서 사용되는 용어 "약", "실질적으로" 및 "대략"은 최종 결과가 크게 변경되지 않을 정도로 수정된 용어의 합리적인 양의 편차를 의미한다. 이러한 정도의 용어는 이러한 편차가 수정하는 단어의 의미를 부정하지 않는 경우, 수정된 용어의 최소 ±5% 또는 최소 ±10%의 편차를 포함하는 것으로 해석되어야 한다. 예를 들어, "약 100 mg"은 95 mg 내지 105 mg을 포함할 수 있다.
본 명세서에서 사용되는 바와 같이, "유효량(an effective amount)"이라는 어구는 환자에게 의도된 또는 유익한 결과를 가져오기에 충분한 양을 의미한다. 유효량은 하나 이상의 투여량, 적용 또는 투여로 투여될 수 있다. 특정 물질에 대한 유효량은 약학 분야의 통상의 기술 범위 내에 있다.
본 명세서에서 사용되는 바와 같이, "약학적으로 허용가능한"이라는 어구는 건전한 의학적 판단의 범위 내에서 과도한 자극, 알레르기 반응, 독성, 또는 합리적인 위험/이득 비율을 갖는 다른 문제 또는 합병증이 없이 인간 및 동물, 환자와 접촉하여 사용하기에 적합한 조성물, 물질, 화합물 및/또는 투여 형태를 의미한다. 약학적으로 허용가능한 성분은 약학 분야에 공지되어 있다. 미국 약전(“The United States Pharmacopeia”)과 같은 약학 분야에 알려진 공식 간행물에는 다양한 관심 성분의 약학적 허용 가능성에 대한 분석 기준이 기술되어 있다.
본 명세서에서 사용되는 바와 같이, 용어 "드로나비놀"은 화학식이 C21 H30O2 이고 분자량이 약 314.46인 화합물을 의미한다. 드로나비놀은 합성 델타-9-테트라하이드로칸나비놀(델타-9-THC)이다. 드로나비놀은 상온에서 끈적거리고 냉장 보관하면 굳는 담황색 수지성 오일일 수 있다. 드로나비놀은 물에 불용성이며 예를 들어 참기름으로 제형화될 수 있다. pKa는 10.6이고 옥탄올-물 분배 계수는 pH 7에서 6,000:1이다. 드로나비놀 제형은 예를 들어 다음과 같은 불활성 성분을 포함할 수 있다: FD&C 황색 6호, 젤라틴, 글리세린, 정제수, 참기름, 이산화티타늄, 흑색 산화철, 쉘락 글레이즈, 이소프로필 알코올, n-부틸 알코올, 프로필렌 글리콜, 히드록시프로필 메틸 셀룰로오스 및 수산화암모늄, FD&C 청색 2호 및/또는 FD&C 적색 21호.
본 명세서에서 사용되는 바와 같이, 용어 "유사체(analog)"는 기본 화합물과 유사하거나 더 나은 효능 및/또는 다른 생물학적 특성을 갖는 구조적으로 관련된 분자들을 포함하고, 분자 및 유도체, 중간체, 단편 및/또는 이들의 조합들의 패밀리를 포함한다. 예를 들어, THC의 유사체는 THC: Δ9-테트라하이드로칸나비놀-C5(Δ9-THC-C 5), Δ9-테트라하이드로칸나비놀-C4(Δ9-THC-C 4), Δ9-테트라하이드로칸나비바린(Δ9-THCV-C 3), Δ9-테트라하이드로칸나비오르콜(Δ9-THCO C-1), Δ9-테트라하이드로칸나비놀산(Δ9 THCA-C-5 A), Δ9-테트라하이드로칸나비놀산B(Δ9 THCA-C-5 B), Δ9-테트라하이드로칸나비놀산-C4(Δ9 THCA-C-4) A 및/또는 B), Δ9-테트라하이드로칸나비바린산 A(Δ9-THCVA-C 3 A), Δ9-테트라하이드로칸나비오르콜산 (Δ9-THCOA-C 1 A 및/또는 B), (-)-Δ8-트랜스-(6aR,10aR )-Δ8-테트라하이드로칸나비놀(Δ8-THC-C5), (-)-Δ8-트랜스-(6aR, 10aR)-테트라하이드로칸나비놀산 A(Δ8-THCA-C5A); (-)-(6a S,10a R)-Δ9-테트라하이드로칸나비놀 ((-)-cis-Δ9-THC-C 5)를 포함한다. 일부 실시예에서, THC, 유도체 또는 중간체는 테트라하이드로칸나비놀산(THCA), 테트라하이드로칸나비바린 카르복실산(THCVA), 테트라하이드로칸나비바린(THCV) 및 이들의 조합을 포함하지만 이에 제한되지 않는다. IFN 유사체의 예는 유형 I IFN 및 유형 III IFN을 포함한다. 유형 I IFN에는 IFN-α 및/또는 IFN-β가 포함되지만 이에 제한되지 않는다. IFN-α는 페길화를 하거나 하지 않는 IFNα1a, IFNα2a 및 IFNα2b를 포함하지만 이에 제한되지 않는다. IFN-β에는 IFN-β-1a 및 IFN-β-1b가 포함되지만 이에 제한되지 않는다. 유형 III IFN에는 IFN-λ가 포함되지만 이에 제한되지는 않는다. IFN-λ는 IFN-λ-1(IL-29), IFN-λ-2(IL-28a), IFN-λ-3(IL-28b) 및 IFN-λ-4(IFN-λ-3와 유사)를 포함하지만 이에 제한되지 않는다. 아세틸시스테인 유사체의 예는 N-아세틸시스테인을 포함한다.
본 명세서에서 사용되는 바와 같이, "말기 ARF 및/또는 ARDS" 또는 "말기 ARF 및/또는 말기 ARDS"라는 용어는 ARF 및/또는 ARDS에 걸린 대상체가 입원 및/또는 환기 및/또는 산소 보충을 필요로 하는 상태를 의미한다. 말기 ARF 및/또는 ARDS에 걸린 대상체는 폐부종, ARF/ARDS의 방사선 소견(예를 들어, 미만성 양측 혼탁) 및/또는 저산소증을 보일 수 있다.
본 명세서에서 사용되는 바와 같이, 용어 "저산소증 또는 저산소 상태"는 대상체가 약 93% 미만의 O2 포화도, 실내 공기에서 300mmHg 미만의 PaO2 /FiO2 비율, 또는 지난 24시간 동안 PaO2 /FiO2 비율이 약 30% 이상 감소한 경우를 의미한다.
본 명세서에 사용되는 바와 같이,"플루복사민"은 그의 약학적으로 허용가능한 염을 포함한다. 본 명세서에서 사용되는 바와 같이, 용어 "플루복사민"은 IUPAC(국제순수·응용화학연합) 명칭이 2-[(E)-[5-메톡시-1-[4-(트리플루오로메틸) 페닐]펜틸리덴 ]아미노]옥시에탄아민인 화학적 화합물을 지칭한다.
본 명세서에서 사용되는 바와 같이, "아세틸시스테인"은 약학적으로 허용가능한 그의 염을 포함한다.
본 명세서에서 사용되는 바와 같이, 용어 "테트라하이드로칸나비놀(THC)"은 Δ9-테트라하이드로칸나비놀(Δ9-THC)을 포함한다.
본 명세서에서 사용되는 바와 같이, 용어 "Δ9-테트라하이드로칸나비놀", "Δ9-THC" 등은 IPUAC 명칭이 (-)-( 6aR,10aR)-6,6,9-트리메틸-3-펜틸-6a,7,8,10a-테트라하이드로-6H-벤조[c]-크로멘-1-올)인 화합물을 의미하며, 그의 약학적으로 허용가능한 염을 포함한다.
본 명세서에서 사용되는 바와 같이, 용어 "치료 유효량(therapeutically effective amount)"은 예를 들어, 환자의 장애, 질병 또는 상태, 또는 환자의 장애, 질병 또는 상태의 하나 이상의 증상을 치료 또는 예방하기 위한 물질 및/또는 화합물의 양, 또는 물질 및/또는 화합물의 조합의 양을 포함한다. 물질 및/또는 화합물의 조합은 바람직하게는 시너지 조합이며, 이는 단독으로 투여될 때의 물질 및/또는 화합물의 부가 효과보다 조합으로 투여될 때의 물질 및/또는 화합물의 효과가 클 때 발생한다. 시너지 효과에는 개별 물질 및/또는 화합물과 비교하여 조합의 증가된 활성, 낮은 세포 독성, 또는 일부 다른 유익한 효과가 포함될 수 있다.
본 명세서에서 사용되는 바와 같이, 달리 문제되지 않는 한, 용어 "치료하는" 또는 "치료"는 유익한 결과를 얻는 것 및/또는 그러한 용어가 적용되는 장애, 질병 또는 증상, 또는 그러한 장애, 질병 또는 상태의 하나 이상의 증상을 역전, 완화, 진행 억제 또는 예방하는 것을 의미한다. 예를 들어, 사망률 감소, ICU 및/또는 병원에서의 시간 단축은 유익한 결과이다.
본 명세서에서 다양한 물질 및/또는 구성요소의 양, 농도 등은 종종 범위 형식으로 제시된다. 범위 형식의 공개는 단지 간결함과 편의를 위한 것이며 청구된 발명의 범위를 제한하는 것으로 해석되어서는 안 된다. 결과적으로, 범위의 개시는 그 범위 내의 개별적인 수치 뿐만 아니라 모든 가능한 하위 범위를 구체적으로 개시한 것으로 해석되어야 한다. 예를 들어, 1% 내지 5%와 같은 범위에 대한 기재는 2%, 4%, 5% 등과 같은 해당 범위 내의 개별 숫자뿐만 아니라, 1% 내지 4%, 2% 내지 5%, 2% 내지 3%, 3% 내지 4%, 3% 내지 5% 등과 같은 하위 범위를 구체적으로 개시한 것으로 해석되어야 한다.
본 발명의 다양한 예시적인 실시예들이 본 명세서에 기재되어 있다. 비제한적인 의미에서 이들 실시예에 대한 참조가 이루어진다. 그것들은 본 발명의 보다 광범위하게 적용 가능한 측면들을 설명하기 위해 제공된다. 여기에 기재된 본 발명에 대해 다양한 변경이 이루어질 수 있으며, 본 발명의 진정한 사상 및 범위를 벗어나지 않고 균등물로 대체될 수 있다. 또한, 특정 상황, 재료, 물질의 구성, 공정, 공정 행위(들) 또는 단계(들)를 본 발명의 목적(들), 사상 또는 범위에 적응시키기 위해 많은 변경이 이루어질 수 있다. 또한, 본 명세서에 기재되고 설명된 각각의 개별적인 변형들은 본 발명의 사상과 범위를 벗어나지 않으면서 임의의 다른 몇몇 실시예들의 특징들과 쉽게 분리되거나 조합될 수 있는 별개의 구성요소 및 특징을 갖는다는 것을 당업자들은 이해할 수 있을 것이다. 그러한 모든 변경은 본 발명과 관련된 청구항의 범위 내에 있도록 의도된다.
대상체 진단 또는 중재 시술(interventional procedures)을 수행하기 위해 설명된 모든 장치는 그러한 중재를 실행하는 데 사용하기 위해 패키지된 조합으로 제공될 수 있다. 이러한 공급 "키트"는 사용 지침을 추가로 포함할 수 있으며 이러한 목적을 위해 일반적으로 사용되는 멸균 트레이 또는 용기에 포장될 수 있다.
본 발명은 대상 장치를 사용하여 수행될 수 있는 방법을 포함한다. 방법은 이러한 적합한 장치를 제공하는 행위를 포함할 수 있다. 이러한 제공은 최종 사용자가 수행할 수 있다. 즉, "제공" 행위는 단지 최종 사용자가 대상 방법에서 필요한 장치를 제공하기 위해 획득, 액세스, 접근, 위치 지정, 설정, 활성화, 전원 켜기 또는 기타 행위를 요구한다. 여기에서 인용된 방법들은 인용된 사건 순서뿐만 아니라 논리적으로 가능한 임의의 인용된 사건 순서로도 수행될 수 있다.
단일 물질 또는 구성요소가 청구항의 언어에 의해 명시된 하나 이상의 기능적 요구사항을 충족한다면, 단일 물질 또는 구성요소는 단일한 기능적 요구사항 이상을 충족할 수 있다. 인용된 모든 참고문헌은 여기에 일치하는 범위 내에서 그 전체가 참조로 명시적으로 포함된다.
재료 선택 및 제조에 관한 세부 사항과 함께 본 발명의 예시적인 측면들이 위에서 설명되었다. 본 발명의 다른 세부 사항에 대해서는, 이들은 상기 언급된 특허 및 간행물과 관련하여 이해될 수 있을 뿐만 아니라 당업자에게 일반적으로 알려져 있거나 이해될 수 있다. 일반적으로 또는 논리적으로 사용되는 추가적인 행위의 관점에서, 본 발명의 방법-기반 측면에 대해서도 동일하게 적용될 수 있다.
또한, 본 발명은 선택적으로 다양한 특징을 포함하는 몇 가지 예들을 참조하여 설명되었지만, 본 발명은 본 발명의 각각의 변형에 대해 고려되는 것으로 설명되거나 표시된 것에 제한되어서는 안 된다. 기술된 본 발명에 대해서는 다양한 변경이 이루어질 수 있으며 균등물(본 명세서에서 인용되거나 또는 간결함을 위해 포함되지 않거나)은 본 발명의 진정한 사상 및 범위를 벗어나지 않고 대체될 수 있다. 또한, 값의 범위가 제공되는 경우, 그 범위의 상한과 하한 사이의 모든 중간 값과 그 명시된 범위의 임의의 다른 명시된 값 또는 중간 값이 본 발명 내에 포함되는 것으로 이해된다.
또한, 설명된 본 발명의 변형의 임의의 선택적 특징은 독립적으로, 또는 본 명세서에 설명된 특징 중 임의의 하나 이상과 조합하여 제시되고 청구될 수 있는 것으로 생각된다. 단일 항목에 대한 참조는 동일한 항목이 복수로 존재할 수 있는 가능성을 포함한다. 보다 구체적으로, 본 명세서 및 본 명세서와 관련된 청구범위에서 사용되는 단수형 "한", "하나의"(a, an), "상기(said)" 및 "상기, 그것(the)"는 구체적으로 달리 언급되거나 내용이 명확하게 달리 지시하지 않는 한 복수의 지시 대상을 포함한다. 따라서, 예를 들어, "하나의 화합물"을 함유하는 조성물은 둘 이상의 화합물의 혼합물을 포함한다. 또한 "또는"이라는 용어는 일반적으로 내용이 명확하게 달리 지시하지 않는 한 "및/또는"을 포함하는 의미로 사용된다는 점에 유의해야 한다. 즉, 물품의 사용은 본 발명과 관련된 청구항 뿐만 아니라 상기 설명에서 대상 항목의 "적어도 하나"를 허용한다. 또한 그러한 청구범위는 임의의 선택적 요소를 배제하기 위해 작성될 수 있다는 점에 유의해야 한다. 이와 같이, 이러한 언급은 청구항의 구성요소의 인용 또는 "부정적" 제한의 사용과 관련하여 "단독으로(solely)", "유일한(only)" 등과 같은 배타적인 용어를 사용하기 위한 선행 근거 역할을 하기 위한 것이다.
본 출원 및 청구항(들)에서 사용되는 바와 같이, 단어 "구성하는" 및 그 파생어는 명시된 특징, 요소, 구성요소, 그룹, 정수 및/또는 단계의 존재를 특정하고, 또한 다른 명시되지 않은 특징, 요소, 구성요소, 그룹, 정수 및/또는 단계의 존재를 배제하는 폐쇄형 용어로 의도된다.
본 명세서에서 사용되는 용어 "조성물"은 둘 이상의 화합물을 포함하는 혼합물을 의미한다. 일 실시예에서, 조성물은 2개 이상의 별개의 화합물의 조성물이다. 다른 실시예에서, 조성물은 화합물의 2개 이상의 "형태", 예를 들어 염, 용매화물, 또는 적용가능한 경우 화합물의 입체이성질체를 임의의 비율로 포함할 수 있다. 당업자는 조성물 중의 화합물이 또한 형태의 혼합물로서 존재할 수 있음을 이해할 것이다. 예를 들어, 화합물은 염의 수화물로 존재할 수 있다. 본 명세서에 기재된 화합물의 모든 형태는 본 발명의 범위 내에 있다.
이러한 배타적인 용어를 사용하지 않고, 본 발명과 관련된 청구항에서 "포함하는"이라는 용어는 주어진 수의 구성요소가 그러한 청구항에 열거되어 있는지, 또는 특징의 추가가 그러한 청구항에 기재된 구성요소의 성질을 변형시키는 것으로 간주될 수 있는지 여부와 상관없이, 임의의 추가적인 구성요소의 포함을 허용할 것이다. 본 명세서에서 특별히 정의된 경우를 제외하고, 본 명세서에 사용된 모든 기술 및 과학 용어는 청구항의 유효성을 유지하면서 가능한 한 일반적으로 이해되는 넓은 의미로 제공될 것이다.
본 발명의 폭은 제공된 실시예 및/또는 해당 주제의 설명에 제한되지 않고, 오히려 본 발명과 관련된 청구범위 언어의 범위에 의해서만 제한된다.
상기 개시 내용은 일반적으로 본 출원을 설명한다. 보다 완전한 이해는 다음의 구체적인 실시예를 참조하여 얻을 수 있다. 이러한 실시예는 오직 설명의 목적을 위해서만 기술되며 본 출원의 범위를 제한하려고 의도하는 것은 아니다. 형태의 변경 및 균등물의 대체는 상황이 시사하거나 방편을 제공할 경우에 고려된다. 본 명세서에서 특정 용어가 사용되었지만, 이러한 용어는 설명적인 의미로 의도된 것이며 제한을 목적으로 하는 것은 아니다.
다음의 비제한적 실시예들은 본 발명을 예시한다:
실시예
실시예 1: THC의 임상 연구
COVID-19로 인한 인명 손실은 잘 기록되어 있다.1 이 질병에는 두 단계가 있는 것으로 생각된다.2 첫 번째 단계는 바이러스 복제 및 확산으로 구성되며, 여기에서 바이러스는 비강 상피를 감염시킨 다음, 흡입을 통해 폐 조직을 감염시키고, 그 다음 혈행 확산을 통해 다른 장기를 감염시킨다. 일부 사람들은 질병을 억제할 수 없으며 사이토카인 폭풍이 발생하는 질병의 두 번째 단계로 진행한다. 사이토카인 폭풍의 주요 병인은 NK 세포와 세포독성 T 세포가 감염된 세포를 죽이는데 실패하기 때문인 것으로 보인다. 이 실패로 인해 감염된 세포와 이를 죽이려는 세포는 전염증성 사이토카인을 분비하는 전염증성 상태에 갇히게 된다.3 IL-6은 전염증성 사이토카인 폭포의 주요 동인으로 보이는 사이토카인으로 확인되었다.4
토실리주맙은 수용체에 대한 IL-6의 결합을 길항하도록 설계된 항체이다. 그것은 다른 질병 상태에서 볼 수 있는 사이토카인 폭풍을 치료하는 데 성공적으로 사용되었다.5 그것은 2020년 5월에 COVID-19를 치료하는 많은 센터에서 사용되었는데, 이는 그 환자들의 사이토카인 폭풍을 막는데 성공할 것으로 기대되었기 때문이다. 그것은 기대만큼 효과적이지 않았다. 그것이 기대만큼 효과적이지 못했을 때,6 IL-6의 중심 역할을 강조하는 사이토카인 폭풍의 모델이 잘못된 것으로 생각되었다. 그 다음 문제는 토실리주맙에 있다고 생각되었다. 토실리주맙은 항체이므로, 약 150 킬로달톤(kDa)의 크기를 가진다.7 모세관 구멍의 크기는 평균 약 40kDa에 불과하다.8 토실리주맙은 혈관 내 구획9에 갇혀 사이토카인 폭풍이 격화하는 조직에 도달할 수 없다고 추론되었다.
도전 과제는 항-IL-6 활성을 가진 작은 분자를 찾는 것이었다. 토실리주맙의 활성 단편이 먼저 고려되었지만, 안정화된 항체 단편은 크기가 약 47kDa로 여전히 너무 크다.10 메토트렉세이트11는 부작용 프로필이 너무 높았고, 따라서 메토트렉세이트 사용은 매우 아픈 환자들에게 너무 위험할 수 있었다. 발명자는 신체의 염증 매개체에 대한 자연적인 평형추로 상정되어 온 엔도칸나비노이드 시스템을 고려했다.12
엔도카나비노이드 수용체에 대한 활성이 있는 약물은 잘 알려진 부작용 프로필이 낮고 크기가 작으며 이미 FDA 승인을 받았고 알려진 항염증 효과가 알려져 있었다.13 엔도카나비노이드의 유명한 심인성 효과는 주로 CB1 수용체를 통해 발생하지만,12 면역 반응은 주로 거의 모든 백혈구에 존재하는 수용체인 CB2 수용체12를 통해 매개되는 것으로 생각된다.14 엔도카나비노이드가 항염증 효과15를 발휘하는 정확한 메커니즘에 대한 이용가능한 연구는 제한적으로 발표되었으며, 실제로는 일부 연구에서는 엔도카나비노이드가 전염증성일 수 있다고 시사했다.16
특허가 만료되고 이전에 FDA가 승인한, IL-6의 활성을 중화하기 위한 CB1 및 CB2 수용체의 작용제가 COVID-19에 감염되어 보충 산소가 필요한 상태로 순차적으로 입원한 환자 77명에게 투여되었다. 72명의 환자가 생존하여 치료군에서 94%의 생존율을 보인 반면, 현재의 표준 관리 치료 단독으로는 80%의 생존율을 보였다(p-값 0.02). 입원 일수는 대조군과 비교할 때 치료군에서 37% 감소했다(p-값 0.01).
방법/재료
2020년 10월 10일부터 2020년 12월 9일까지 네바다주 라스베이거스의 한 병원에서 97명의 연속적인 COVID 양성 환자가 한 명의 전염병 의사에 의해 진료를 받았다. 모든 환자 식별 데이터는 분석 전에 제거되었다. 이 연구는 45 CFR §46.104(d) 카테고리 4에 있는 인간 연구 대상자 보호를 위한 미국 보건복지부의 정책 조항에 따라 IRB 검토에서 면제되었다. 포함 기준은 18세 이상이고 산소 보충을 위한 입원의 필요성이었다. 제외 기준에는 임신이 포함되었다. 저산소증이 없는 환자 13명과 임신 중인 환자 2명은 제외했다. 나머지 82명의 환자에게는 드로나비놀이 제공되었다. 4 명의 환자가 거부했다. 78명의 환자가 드로나비놀을 투여받았다. 환자들은 2.5mg 또는 5mg 드로나비놀 경구 BID로 시작되었다. 간헐적으로 치료를 거부했지만 입원 기간 중 대부분의 날에 치료를 받은 양극성 장애 환자 1명을 제외하고, 68명의 환자가 첫 상담일부터 퇴원일까지 5mg의 경구 BID를 투여받았다. 5mg 경구 BID 투여를 견디지 못한 환자는 2.5mg 경구 BID 투여로 줄였다. 10명의 환자가 2.5mg 드로나비놀을 경구 BID로 투여받았다. 그들은 상담 전염병 의사가 인지한 허약함으로 인해 해당 용량으로 시작했거나 5mg 경구 BID의 부작용이 관찰되거나 보고된 후에 시작했다. 그 환자 중 한 명은 여러 가지 동반 질환을 앓고 있었고 스스로 모든 치료를 중단했다. 따라서 그녀는 분석에서 제외되었다. 그녀는 결국 그녀의 건강 문제에 굴복했다. 9명의 환자가 퇴원 또는 사망(85세 환자 1명 포함)하는 날까지 2.5mg의 드로나비놀 경구 BID로 치료를 완료했다. 따라서 77명의 환자가 드로나비놀을 투여받았고 이 연구에 포함되었다. 대조 데이터는 2020 년 6 월 6 일부터 2020 년 8 월 25 일까지 네바다주 라스베이거스의 한 병원에서 동일한 전염병 의사가 진료한 44 명의 연속 COVID 양성 환자들로 구성되었다. 두 그룹의 환자 모두는 산소 보충이 필요한 COVID-19 환자에 대한 현재의 표준 관리 치료를 받았다. COVID-19 양성 상태는 비강 면봉 RNA 검사를 통해 확인되었다.
대조군과 치료군의 세부 사항은 t-테스트(연령, CRP 피크), 만-휘트니 테스트(Mann-Whitney test. 동반 질환 수), 또는 카이-제곱 테스트(chi-square tests. 성별 및 중환자 치료)로 비교되었다. 연구에서 사망한 환자 수가 적기 때문에 대조군과 치료군 간의 사망률 차이를 검증하기 위해 피셔의 정확 테스트(Fisher’s exact test)를 사용했다. 사망률 데이터는 프로토콜별 분석을 사용하여 분석되었다. 병원 입원 기간(LOS)은 로그 링크 기능이 있는 감마 회귀 모델을 사용하여 치료 그룹 간에 비교되었다(Basu 외. 2004). 평균 LOS 주변의 95% 신뢰 구간은 로그 규모로 추정되었으며 보고를 위해 역변환되었다. 각 치료 그룹 내에서 사망한 환자와 생존한 환자 간의 서술적 비교는 작은 표본 크기와 결합된 낮은 사망률로 인해 통합 표준 오차를 기반으로 평균과 95% 신뢰 구간을 사용하여 수행되었다. 분석은 R3.6.3(www.r-project.org)(R Core Team(2020))에서 수행되었다. R: 통계 컴퓨팅을 위한 언어 및 환경. 통계 컴퓨팅을 위한 R 재단, 오스트리아, 비엔나.
치료의 표준은 COVID-19 감염이 의심되는 환자에 대해 프로칼시토닌 수치가 0.20 이하로 떨어질 때까지 세프트리악손과 아지스로마이신 약물로 시작하는 것이었다. 환자들은 모두 덱사메타손과 피하 헤파린으로 치료를 받았다. COVID-19가 확인되면 렘데시비르와 회복기 혈장을 투여했다. 호흡 지원은 표준 프로토콜에 따라 제공되었다. 2020년 9월 이후, 환자가 18세 이상이고 산소가 필요하며 임신하지 않은 경우 드로나비놀을 제공했다.
치료 대조군은 연령, 성별 및 동반 질환이 유사하여 치료군과 통계적으로 유의미한 차이가 없음을 보여주었다(도 3A-3C 참조).
결과
이 연구에 포함된 치료군에 속한 77명의 환자 중 5명이 사망했다. 사망 원인은 표 1에 설명되어 있다. 한 환자는 입원 전에 15%의 박출률(ejection fraction; EF)을 보였고 심부전으로 사망했다. 한 환자는 인공 호흡기를 사용하는 동안 치명적인 긴장성 기흉이 발생했다. 한 환자는 데카드론(Decadron)을 투여받은 후 치명적인 위장 출혈이 발생했다. 두 명의 환자가 COVD-19 유발 폐 손상에 직접 기인한 폐 손상으로 사망했다. 이 환자들은 표 1에 열거되어 있다. 치료를 받은 나머지 환자들은 산소 보충을 중단하고 집으로 퇴원할 수 있었다. 대조군의 사망 원인은 표 2에 열거되어 있다.
전체 사망 원인:
Figure pct00001
Figure pct00002
드로나비놀로 치료받은 환자군의 환자에 대한 사망률, CRP 수치 및 입원 기간을 대조군과 비교하여 모두 도 4A-C에 도시하였다.
사망률은 비치료 그룹에서 산소 보충이 필요한 입원 COVID-19 환자의 20.5%로부터 치료군에서는 6.5%로 감소했다. 이는 치료군에서 사망률이 68% 감소했음을 나타낸다(p-값=0.02)(도 4A).
입원 기간도 비치료 그룹의 15.6일에서 치료된 그룹의 9.9일로 상당히 감소했다. 이는 치료군에서 입원 기간이 37% 감소한 것이다(p-값=0.01)(도 4B).
초기 염증 정도의 척도인 평균 1차 피크 C-반응성 단백질(CRP) 수준은 치료군에서 더 낮았다. 이것은 14%의 차이(p-값 0.07)를 나타내며 통계적으로 유의미한 수준(p-값 <0.05)에는 도달하지 못했다(도 4C).
이 연구는 COVID-19로 병원에 입원하여 산소 보충이 필요한 환자로서, 현재의 표준 관리 치료에 추가하여 2.5mg 또는 5mg의 드로나비놀 경구 BID로 치료를 받은 환자들이 현재의 표준 관리 치료만을 받은 환자들에 비해 사망률이 감소한 것을 보여준다(도 4A).
연구에서 평균 사망 연령이 환자의 평균 연령보다 상당히 높은 것에서 입증되는 바와 같이, 연령은 생존을 결정하는 데 중요한 역할을 하는 것으로 나타났다(도 3A). 이것은 두 가지 요인에 의해 발생하는 것으로 믿어진다. 첫째, 고령 환자는 세포 내 방어 신호 전달 경로에 중요한 두 가지 영양소인 아연과 비타민 D의 장 흡수가 손상되었기 때문에 인터페론-유도 항바이러스 면역이 감소되어 있다.18 둘째, 고령 환자는 젊은 환자보다 마지막 MMR 부스터 주사로부터 시간적으로 더 멀리 떨어져 있고 필요한 기억 T 세포는 나이와 관련된 면역 노화를 통해 사망하거나 휴면 상태가 될 가능성이 더 높다.19
여성보다 남성이 더 많이 연구에 참여했기 때문에 성별이 산소 요구량에 중요한 역할을 하는 것으로 나타났으며, 이는 COVID-19에 걸린 여성이 저산소증을 앓는 경우가 더 적다는 것을 시사한다. 이 연구에서 드로나비놀 치료는 성별의 영향을 일시적으로 완화하는 것으로 나타났다. 이를 확인하려면 더 큰 규모의 연구가 필요하다(도 3B). 바이러스 단백질의 세포 내 인식 및 발현을 담당하는 단백질인 톨-유사 수용체(TLR) 3, 7 및 9의 유전자는 X 염색체에 위치하여 여성이 남성보다 기능적 복제를 가질 가능성이 2배 더 높다.20 또한 CD4+ T 세포와 B 세포는 모두 에스트로겐 수용체를 가지고 있어 에스트로겐 신호가 체액 면역을 향상시키는 역할을 한다는 것을 시사한다. 20 체액성 면역의 생성은 후술하는 바와 같이 COVID-19 감염을 극복하는 데 중요한 것으로 보인다.
CRP는 사이토카인 폭풍을 경험하는 환자에서 상승한다.3 초기 피크 CRP 수준의 감소 및 감소된 입원 기간에 의해 입증되는 증상 지속기간의 감소는 드로나비놀의 투여와 일치했으며, 이는 드로나비놀이 이들 환자의 사이토카인 폭풍의 감쇠/종료의 원인이었음을 시사한다.(도 4B 및 4C)
이 연구 동안 바이러스 부하 수준이 측정되지 않았기 때문에 바이러스 부하가 감소했다는 추정에 대한 지지 또는 반대 증거는 없다. 사이토카인 폭풍은 염증 과정에 의한 조직 손상을 통해 상당한 이환율을 유발하는 것으로 알려져 있다. 따라서 사이토카인 폭풍의 중단만으로도 환자의 산소 요구량을 완화하고 퇴원을 허용할 수 있을 만큼 충분히 증상을 감소시킬 수 있다. 바이러스 번식이 계속되면, 드로나비놀 투여 중단 후 사이토카인 폭풍의 재점화로 인해 퇴원 후 다시 입원할지 여부를 알기에는 너무 이르다.
2020년 10월 이후 재입원은 거의 없었다. 이것은 대부분의 환자에서 사이토카인 폭풍의 중단이 신체로 하여금 바이러스 번식을 중단하고 사이토카인 폭풍의 재확대를 방지하기에 충분한 방어를 할 수 있게 한다는 것을 시사한다. 드로나비놀은 CB1 및 CB2 수용체를 활성화한다. CB1 및 CB2 수용체는 인간 사이토카인 합성억제인자(인터루킨 10)의 생성을 증가시킨다. 인터루킨 10(IL-10)은 모두 전염증성 사이토카인인 IL-6, IFN-감마 및 IL-2의 생성을 억제한다. 이들 사이토카인은 세포독성 CD8+ T 세포와 NK 세포를 해당 부위로 끌어들인 다음 자체적으로 전염증성 사이토카인을 배출한다. IL-10은 동시에 B 세포 생식을 직접 자극하고, CD4+ T 세포21에 작용하여 세포 내 병원체에 대한 선천적 면역 반응을 억제한다. IL-10은 면역 체계의 스위치 역할을 하여 NK 세포와 세포독성 CD8+ T 세포의 활성화를 유발하는 선천성 면역 반응에서 멀어지게 하고, CD4+ T 세포의 유도로 구성된 적응 면역 반응으로 유도하여 B 세포가 도발적인 물질을 처리하는 데 필요한 항체를 번식하고 생성하도록 영향을 미친다.
이것은 증상이 있는 환자가 회복기 혈장에 잘 반응한다는 관찰과 일치하며, 이는 자신의 신체가 자신을 보호하기에 충분한 바이러스 항체를 생산할 수 없음을 의미한다. 드로나비놀에 의해 제공되는 IL-10 부스트가 신체가 스스로 충분한 항체를 생산하기 시작하는 데 필요한 시동을 걸 수 있다.
사이토카인 폭풍이 있는 COVID-19+ 환자를 드로나비놀로 치료하고, IL-6 수준(CRP보다 더 민감함), IL-10 수준, 바이러스 부하 및 바이러스에 대한 항체 수준을 치료군과 대조군에서 자주 검사하는 두 번째 연구를 설계할 수 있다. 이러한 연구는 드로나비놀이 IL-10 생산을 증가시키고, IL-6 생산을 감소시키며, 바이러스에 특이적인 항체 생산을 유도하여 순환하는 바이러스 부하를 감소시키는지 여부를 입증할 수 있다. 그러한 감소가 증상 개선과 상관관계가 있다면 드로나비놀의 작용 메커니즘이 보다 명확하고 확실하게 밝혀질 것이다. 또한, 증상 지속기간에 대해 IL-6 수준을 구획하여 생성된 곡선 아래 면적을 측정함으로써 치료군 대 비치료 그룹의 염증 반응을 더 잘 정량화하는 것이 가능할 수 있다.
최대 효능이 요구되고 이것이 FDA에 의해 권장되는 최대 용량이기 때문에 5 mg 경구 BID가 드로나비놀의 투여량으로 선택되었다. 행동 부작용 때문에 더 낮은 용량이 필요한 환자는 1명뿐이었고, 총 3명의 환자는 2.5mg 드로나비놀을 BID로 복용했으며 5mg을 경구로 BID로 복용한 환자보다 이익이 적은 것으로 보이지는 않았다.
사망한 환자 중 한 명(85세 LOS 28일)에서 CRP 수치가 며칠 동안 초기 개선된 후 CRP 수치가 상승했으며, 이는 아마도 바이러스 복제가 계속되고 드로나비놀에 대한 신체의 반응을 압도했을 수 있음을 시사한다. 다른 환자들에서 CRP 수치는 드로나비놀에 대한 명백한 반응 없이 상당한 변동성을 나타냈다.
이 치료법은 주로 질병의 두 번째 단계인 사이토카인 폭풍을 다루는 것으로 이론화된다.
실시예 2: THC와 플루복사민의 조합 임상 연구
Δ9-THC(예: 드로나비놀) 및 플루복사민을 포함하는 본 명세서에서에 기재된 바와 같은 조성물 또는 조합이 사용될 것이다. COVID-19 확진으로 인해 산소 보충을 위해 병원에 입원한 환자에 대한 무작위 임상 시험이 수행되고, 다음 결과 중 하나 이상이 평가될 것이다.
- 모든 원인으로 인한 사망률;
- 살아 있고 입원하지 않은 사람의 수;
- 임상적 개선을 위한 세계보건기구(WHO) 6점 서수 척도를 사용한 무작위 배정 14일 후 환자의 임상 상태(표 3);
- 무작위배정에서 28일 또는 퇴원까지 기계적 환기의 일수;
- 기준선 및 선택적으로 2일, 4일, 6일, 8일, 10일 및 12일 또는 퇴원일의 혈장 사이토카인(또는 다른 마커) 농도(예를 들어, IL-6, IL-1, IL-10, CRP) 수준 변화를 평가한다.
- 입원 일수;
- 입원 중 중환자실(ICU)에 있는 일수;
- 예를 들어 기준선, 5일, 28일 또는 퇴원일에 치료에 대한 혈청 항-COVID-19 항체 수준 및 바이러스 부하의 변화를 평가한다;
개입 그룹(intervention group)의 환자는 표준 치료 외에, 저산소증이 해소되거나 병원에서 퇴원할 때까지 하루에 두 번 약 5.25mg 또는 약 10.5mg의 THC 및 예를 들어 약 148mg의 플루복사민 말레에이트를 선택적으로 1일 2회 경구 투여받는다.
대조군 l의 환자는 표준 치료만을 받게 된다. 숙련된 사람이 결정한 적절한 환기 전략이 표준 치료의 일부로 사용될 수 있다. 연구에 포함된 실험실 검사 결과가 음성인 환자는 COVID-19 환자를 치료한 경험이 있는 연구 그룹의 중환자 치료 의사 2명이 구성한 맹검위원회(blinded committee)에서 평가할 것이다. 이 위원회는 검사 시기, 임상 증상 및 흉부 이미지 분석(폐의 컴퓨터 단층 촬영 스캔 또는 흉부 X-레이)을 고려하여 환자가 음성 실험실 검사로 COVID-19 감염되었는지 여부(COVID-19 감염 가능성) 또는 환자가 COVID-19 감염이 아닐 가능성이 있는지 여부를 정의한다. SARS-CoV2에 대한 중합효소연쇄반응(PCR) 검사에서 양성 반응을 보이는 환자는 COVID-19 감염이 확인된 것으로 간주된다. 주요 분석은 COVID-19 감염 상태(확진 대 미확진)에 대한 추가 민감도 분석과 함께 치료-의도 원칙(intention-to-treat principle)을 기반으로 한다.
무작위화 및 할당 은폐
환자는 표준 치료와 THC/플루복사민 조성물 또는 조합(개입 그룹) 및 THC/플루복사민 조성물 또는 조합이 없는 표준 치료(대조군)의 두 그룹 중 하나에 1:1 비율로 무작위 배정된다.
블라인딩
이 시험에서 조사자, 간병인 및 환자는 개입에 대해 알 수 없다. 모든 통계 분석은 그룹 할당과 관련하여 블라인드 방식으로 수행된다.
데이터 수집
미확인 환자 데이터는 전자 온라인 데이터 캡처 도구(REDCap)를 통해 수집된다. 인구 통계 및 기준 데이터, 키, 체중, 무작위화 전 THC 또는 플루복사민 사용, 실험실 테스트 결과 및 일일 최대 산소 보충 요구 사항이 모든 환자에 대해 수집된다. 헌터 세로토닌 독성 기준(Hunter Serotonin Toxicity Criteria)에 추가하여 SOFA, PHQ-9, GAD-7 점수가 수집된다. 기계적 환기 또는 기타 환기/산소 지원(고-유량 비강 캐뉼라, 비침습적 환기, 보조 산소 사용)의 사용은 28일 또는 병원 퇴원 중 먼저 도래하는 날까지 매일 수집된다. ICU 및 병원 퇴원시 활력 상태 및 병원 감염, 혈당 조절을 위한 인슐린 사용, 항생제 사용 및 COVID-19에 대한 기타 요법(하이드록시클로로퀸, 클로로퀸 및 아지스로마이신)과 같은 다른 관련 임상 데이터가 수집된다. 기계적 환기에 대한 데이터는 치료 시작 및 중단 날짜 및 시간에 대한 데이터와 함께 특정 형식으로 수집된다.
연구에 들어간 후 3, 6, 9 및 12개월에 환자는 EQ-5D-3L 도구를 사용하여 건강 관련 삶의 질과 관련하여 구조화된 전화 인터뷰와 검증된 도구로 평가된다. 환자는 또한 가정용 산소 또는 인공호흡기를 사용하고 있는지, 퇴원 이후 어떤 이유로든 병원에 재입원했는지 여부에 대해서도 질문을 받게 된다. 환자가 자신의 임상 상태에 반응할 수 없는 경우, 가족 구성원 또는 환자의 치료를 책임지는 사람과 전화 후속 조치를 수행한다.
환자는 치료 개입으로부터 병원에 있는 동안 28일까지 또는 퇴원일 또는 입원 중 사망일 중 먼저 발생하는 날까지 최대 28일 동안 매일 평가를 통해 추적된다.
통계적 방법
결과: 주요 분석 연구 모집단은 투여된 약물에 관계없이 변수로 할당된 그룹을 사용하여 무작위 배정된 모든 환자(치료-의도 모집단)로 구성된다.
28일 이전에 생존해서 퇴원한 환자가 집계된다. 입원일수는 평균과 표준편차로 표시된다. 치료 효과는 95% 신뢰 구간 및 P-값을 갖는 평균 차이로 표시된다. 베타-이항 분포 또는 0/1 팽창 베타 분포를 갖는 일반화된 선형 모델이 사용될 수 있으며, 중심은 무작위 효과로 하고 나이, 무작위화 이전의 THC 및 플루복사민 조성물 또는 조합의 사용 및 PaO2/FiO2 비율에 따라 조정될 수 있다. 후속 조치가 누락된 경우, 1차 결과에 대한 누락된 데이터는 다중 대치(multiple imputations) 기법을 사용하여 처리된다.
28일째의 모든 원인으로 인한 사망률은 무작위 효과로 중심이 있는 혼합 Cox 모델(취약성 모델; frailty model)을 사용하여 분석된다. 치료 개입 후 기준선, 3일, 7일, 14일 및 28일에 SOFA 점수에 대한 치료 효과는 무작위 효과로 중심이 있는 선형 혼합 모델로 분석된다. 환자의 임상 상태에 대해 순서형 로지스틱 회귀가 사용되며, 결과는 두 가지 조합(개입 대 대조군)을 비교하는 비례 승산비(proportional odds ratio)로 표시된다. 확률 비율은 연령 및 PaO2 /FiO2 비율에 따라 조정된 비례 확률의 혼합 로지스틱 회귀에서 파생되며 중심에 대한 무작위 절편이 있다. 누적 서수 점수는 주요 2차 결과와 함께 별도로 제공된다. 각 승산비는 혼합 로지스틱 회귀를 사용하여 추정된다. 후속 조치에 대한 치료 효과를 비교하기 위해 동일한 모델이 사용된다. 비례 승산 가정이 충족되지 않는 경우 서수 척도 1-4의 범주가 분석을 위한 단일 범주로 그룹화된다. 모든 2차 결과는 탐색적이며 여러 테스트에 대한 조정은 이루어지지 않을 것이다.
부작용은 개수 계산 및 백분율로 표현되고 카이-제곱 테스트를 사용하여 그룹 간에 비교될 것이다. 모든 분석의 유의미한 수준은 0.05이다. 여러 테스트에 대한 조정은 없을 것이다. 모든 분석은 R 소프트웨어(R Core Team, 비엔나, 오스트리아, 2020)를 사용하여 수행될 것이다.
추가 분석:
민감도 분석:
개입 그룹에서 제안된 치료를 받은 환자와 대조군에서 THC/플루복사민 조성물 또는 조합을 투여받지 않은 환자만을 고려하여 1차 및 2차 결과에 대한 치료 효과를 평가하기 위해 분석을 수행할 수 있다. 또한 다음 그룹의 주요 결과에 대해 민감도 분석을 수행할 수 있다.
- COVID-19 감염 확인
- COVID-19 감염 확인 및 감염 가능성
- THC/플루복사민 조성물 또는 조합을 투여받은 환자 및 THC/플루복사민 조성물 또는 조합을 투여받지 않은 환자
- 개입 그룹에서 제안된 치료를 받은 환자와 대조군에서 치료를 받지 않은 환자
Figure pct00003
실시예 3: THC 및 플루복사민의 제형화
Δ9-THC 및 플루복사민의 예시적인 제형이 본 출원에서 제공된다. FDA 승인 드로나비놀 제형이 선택적으로 담체 및/또는 부형제가 조정될 수 있는 경우 사용될 수 있다. 글리세린, 황색 산화철, 젤라틴 및 이산화티타늄과 같은 부형제는 드로나비놀 제제에서 제거될 수 있다.
플루복사민은 약학적으로 허용가능한 그의 염의 형태로 사용될 수 있다. 이 예시적인 제형의 목적을 위해, 플루복사민 말레에이트가 사용된다.
플루복사민 및 THC는 참기름과 같은 적합한 담체에 용해 또는 현탁된다. Δ9-THC는 소수성이기 때문에, 참기름과 같은 소수성 담체가 적합할 수 있다는 것을 알 수 있다. 대조적으로 플루복사민은 더 친수성이지만 참기름과 같은 담체에 여전히 현탁될 수 있다. 플루복사민은 약 5 nm 미만의 해교된 입자로 참기름에 용해되거나 현탁된다. 플루복사민 입자는 당업계에 공지된 임의의 적합한 수단에 의해 얻을 수 있다. 이러한 예시적인 제형의 경우, 플루복사민은 약 0.5 미크론으로 분쇄된다. 플루복사민 입자는 참기름에 현탁되어 거친 현탁액을 생성한다.
참기름은 현재 상업적으로 이용 가능한 Δ9-THC 제제에 사용되기 때문에 Δ9-THC의 약동학적 특성에 악영향을 미칠 것으로 예상되지는 않는다. 참기름과 같은 음식과 함께 플루복사민 말레에이트를 포함하는 플루복사민을 복용하는 것에 대한 금기 사항이 없기 때문에 이 제형은 플루복사민의 흡수에 부정적인 영향을 미치지 않는다는 것을 알 수 있다. 또한, 지질이나 오일이 플루복사민의 생체이용률을 방해할 수 있다면, 이는 인간을 대상으로 수행된 최초의 생체이용률 연구에서 입증되었을 것이며, 그 결과 음식과 함께 약물 투여하는 것을 제한하라는 권고가 나왔을 것이다.
THC와 플루복사민은 HPMC 캡슐로 제조할 수 있다. 이러한 예시적인 제형의 경우, 각각의 캡슐은 약 5.25mg의 Δ9-THC 및 약 148mg의 플루복사민 말레에이트를 포함한다. 다른 투여량 및 단위 투여량이 본 명세서에 기재된 바와 같이 사용될 수 있을 것으로 생각된다. 6.0 mg의 THC 및 120 mg의 플루복사민 말레에이트를 함유하는 캡슐, 6.0 mg의 THC 및 180 mg의 플루복사민 말레에이트를 함유하는 캡슐, 또는 12.5 mg의 THC 및 180 mg의 플루복사민 말레에이트를 포함하는 캡슐과 같은 다른 투여량 및 단위 용량이 본 명세서에 기재된 바와 같이 사용될 수 있는 것으로 생각된다. 추가적으로, 6.25 mg의 THC 및 134 mg의 플루복사민 말레에이트를 함유하는 캡슐 또는 12.5 mg의 THC 및 166 mg의 플루복사민 말레에이트를 함유하는 캡슐이 사용될 수 있다.
플루복사민 및 Δ9-THC의 이용 가능한 보관 및 취급 정보에 기초하여, 본 명세서에 기재된 바와 같은 Δ9-THC 및 플루복사민의 조성물을 포함하는 캡슐은 예를 들어 약 8˚C 및 15˚C의 온도에서 저장될 수 있거나, 대안적으로 동결로부터 보호하면서 냉장고에 보관될 수 있다.
실시예 4: THC 및 플루복사민의 나노소포 제형
THC와 플루복사민은 나노소포를 사용하여 제형화될 수 있다. 활성 약제학적 성분(API; active pharmaceutical ingredients) 중 하나 이상이 나노소포, 예를 들어 지질 이중층 구체에 함유될 수 있다. 이때, Δ9-THC는 예를 들어 참기름에 용해되기 때문에 나노소포의 내부 환경이 친수성인 역 나노소포를 사용하는 것이 유리할 수 있다.
실시예 5: THC 및 플루복사민의 약리학(Pharmacology)
요약
비임상 약리학
Δ9-THC는 백혈구에 존재하는 CB2 수용체를 활성화시켜 IL-6에 대한 반응을 하향 조절한다. 또한, 이론에 얽매이기를 원하지 않는 경우, THC는 비장에서 CB2 수용체 의존성 바이러스 제거를 강화시킬 가능성이 있다. THC는 또한 IL-6 분비를 감소시킨다. 플루복사민은 세포막과 소포체의 융합을 방지하는 비-σ1 오피오이드 수용체에 결합하여 감염된 세포에서 IL-6 및 바이러스 입자의 분비를 모두 방지하는 것으로 믿어진다.
약동학( Pharmacokinetics )
Δ9-THC는 경구 투여 후 90-95%가 흡수되고 10-20%가 상당한 지질 분포와 함께 10L/kg의 큰 2구획 부피 분포를 보이면서 전신 순환에 도달한다. 플루복사민은 경구 투여 후 53%의 생체이용률을 가지며 25L/kg 분포로 80%가 혈장 단백질에 결합되어 있다.
독물학
플루복사민의 보고된 최저 치사량은 1400mg이다. 과다 복용은 위 세척, 활성탄 및 보조 요법(supportive care)으로 관리할 수 있다. 플루복사민은 사이토헵타딘으로 치료할 수 있는 세로토닌 증후군을 매우 드물게 유발했다. 그것은 매우 드물게 단트롤렌으로 치료할 수 있는 신경이완제 악성 증후군을 일으켰다. Δ9-THC는 과다 복용으로 인한 사망 사례가 보고되지 않았다. 고용량에서 Δ9-THC의 부작용은 증상에 따라 치료할 수 있는 요폐 및 체위성 저혈압을 포함할 수 있다.
임상 경험
본 명세서에 기재된 바와 같이, COVID-19로 인한 저산소증으로 입원한 77명의 연속 환자에게 표준 치료 외에 Δ9-THC를 사용한 경우, 표준 치료만을 받은 44명의 연속 환자와 비교하여 통계적으로 유의미한 68%의 사망률 감소를 보였다.
약력학 ( Pharmacodynamics )
Δ9-THC -유도 교감신경흥분 작용은 빈맥 및/또는 결막 충혈을 유발할 수 있다. 혈압에 미치는 영향은 일관적이지 않지만, 가끔 대상체는 갑작스러운 기립시 기립성 저혈압 및/또는 실신을 경험했다.
Δ9-THC는 또한 식욕, 기분, 인지, 기억 및 지각에 가역적 효과를 나타낸다. 이러한 현상은 용량과 관련이 있는 것으로 보이며 용량이 높을수록 빈도가 증가하고 환자 간 변동성이 크다. 경구 투여 후, Δ9-THC는 약 0.5~1시간의 작용 개시 시간을 가지며 2~4시간에 최대 효과를 나타낸다. 향정신성 효과의 작용시간은 4~6시간이지만 Δ9-THC의 식욕촉진 효과는 투여 후 24시간 이상 지속될 수 있다. 타키필락시스(Tachyphylaxis; 빠른 내성) 및 내성은 Δ9-THC 및 기타 칸나비노이드를 만성적으로 사용하면 일부 약리학적 효과로 발전하여 교감 신경의 뉴런에 간접적인 영향을 미친다는 것을 시사한다. 만성 Δ9-THC 노출의 약력학 연구에서 건강한 남성 지원자(N = 12)는 16일 동안 210mg/1일의 Δ9-THC를 분할 용량으로 경구 투여 받았다. Δ9-THC에 의해 유발된 초기 빈맥은 정상동리듬에 이어 서맥으로 연속적으로 대체되었다. 기립 시 악화되는 앙와위 혈압의 감소도 초기에 관찰되었다. 이 지원자들은 치료 시작 후 12일 이내에 Δ9-THC의 심혈관 및 주관적 중추신경계 부작용에 대한 내성을 발달시켰다. 그러나 타키필락시스 및 내성은 Δ9-THC 캡슐의 식욕 자극제 효과로 발전하지 않는 것으로 보인다. 후천성 면역 결핍 증후군(AIDS) 환자를 대상으로 한 연구에서 Δ9-THC 캡슐의 식욕 자극 효과는 임상 시험에서 2.5mg/1일 내지 20mg/1일 범위의 투여량으로 최대 5개월 동안 지속되었다.
강박 장애에서 플루복사민의 작용 기전은 뇌 뉴런에서 플루복사민의 특정 세로토닌 재흡수 억제와 관련이 있는 것으로 추정된다. 수용체 결합 연구는 플루복사민이 시험관 내 및 생체 내에서 강력한 세로토닌 재흡수 억제제임을 입증했다. 전임상 연구에서 플루복사민이 세로토닌의 신경세포 흡수를 억제하는 것으로 밝혀졌다. 시험관 내 연구에서 플루복사민은 히스타민성, 알파 또는 베타 아드레날린성, 무스카린성 또는 도파민성 수용체에 대해 유의미한 친화력이 없었다. 이러한 수용체들 중 일부의 길항작용은 일부 향정신성 약물의 다양한 진정제, 심혈관, 항콜린제 및 추체외로(extrapyramidal) 효과와 관련이 있는 것으로 생각된다.
약동학
흡수 및 분포: Δ9-THC는 단일 경구 투여 후 거의 완전히 흡수된다(90~95%). 첫 번째 통과 간 대사와 높은 지질 용해도의 결합 효과로 인해 투여된 용량의 10~20%만이 전신 순환에 도달한다. Δ9-THC는 지용성 때문에 약 10L/kg의 큰 겉보기 분포 부피(apparent volume of distribution)를 가진다. Δ9-THC와 그 대사산물의 혈장 단백질 결합은 약 97%이다. Δ9-THC의 제거 단계는 초기(알파) 반감기가 약 4시간이고 말단(베타) 반감기가 25~36시간인 2개의 구획 모델을 사용하여 설명할 수 있다. 분포 부피가 크기 때문에 Δ9-THC와 그 대사산물은 장기간 낮은 수준으로 배설될 수 있다. 건강한 여성과 남성을 대상으로 단회 투여(2.5, 5, 및 10mg) 및 다중 투여(2.5, 5, 및 10mg 1일 2회; BID) 후 Δ9-THC의 약동학이 연구되었다. Δ9-THC의 평균 Cmax 및 AUC(0-12)에 대한 용량 비례성의 약간의 증가가 연구된 용량 범위에 걸쳐 용량이 증가함에 따라 관찰되었다.
공복 상태 하의 건강한 지원자(n=34; 20~45세)에서 Δ9-THC의 다중-용량 약동학 매개변수의 요약이 표 4에 제공된다.
Figure pct00004
대사
Δ9 -THC
Δ9-THC는 주로 마이크로좀 하이드록실화에 의해 광범위한 1차-통과 간 대사를 거쳐, 활성 및 비활성 대사산물을 모두 생성한다. Δ9-THC와 그 주요 활성 대사산물인 11-OH-델타-9-THC는 혈장에 거의 동일한 농도로 존재한다. 모 약물(parent drug)과 대사산물의 농도는 경구 투여 후 약 0.5~4시간에 최고조에 달하고 수일에 걸쳐 감소한다. 클리어런스 값은 평균 약 0.2 L/kg-hr이지만 칸나비노이드 분포의 복잡성으로 인해 매우 가변적이다. 제거: Δ9-THC 및 그 생체 내 변형 산물은 대변과 소변 모두에서 배설된다. 담즙 배설은 소변에서 10~15%가 회수되는 것과 대조적으로 방사성-표지 경구 투여량의 약 절반이 72시간 이내에 대변에서 회수되는 주요 제거 경로이다. 경구 투여량의 5% 미만이 대변에서 변화 없이 회수된다. 단일 용량 투여 후 소변과 대변에서 5주 이상 낮은 수준의 Δ9-THC 대사산물이 검출되었다. AIDS 환자를 대상으로 한 Δ9-THC 캡슐 연구에서 소변 칸나비노이드/크레아티닌 농도 비율을 6주 동안 격주로 연구했다. 소변 칸나비노이드/크레아티닌 비율은 투여량과 밀접한 관련이 있었다. 칸나비노이드/크레아티닌 비율의 증가는 치료 첫 2주 후에 관찰되지 않았으며, 이는 정상 상태의 칸나비노이드 수준에 도달했음을 나타낸다. 이 결론은 Δ9-THC의 관찰된 말단 반감기에 기초한 예측과 일치한다. 특수 집단: Δ9-THC의 약동학적 프로파일은 소아 또는 노인 환자 모두에서 조사되지 않았다. Δ9-THC는 주로 간의 CYP2C9, CYP 2C19 및 CYP3A4 P450 효소에 의해 대사된다. Δ9-THC는 CYP 2D6를 억제할 수 있다.
플루복사민
플루복사민 말레에이트의 절대 생체이용률은 53%이다. 경구 생체이용률은 음식에 의해 크게 영향을 받지 않는다. 30명의 정상 지원자를 대상으로 10일 연속 100, 200 및 300mg/1일의 플루복사민 말레에이트와 관련한 투여량 비례 연구에서, 투여 약 1주일 후에 정상 상태에 도달했다. 정상 상태에서 최대 혈장 농도는 투여 후 3-8시간 이내에 발생했으며 각각 평균 88, 283 및 546 ng/mL의 농도에 도달했다. 따라서, 플루복사민은 이 투여량 범위에 걸쳐 비선형 약동학을 보였다. 즉, 더 높은 용량의 플루복사민 말레에이트는 더 낮은 용량에서 예측된 것보다 불균형적으로 더 높은 농도를 생성했다. 분포/단백질 결합: 플루복사민의 평균 겉보기 분포 부피는 약 25L/kg이며, 이는 광범위한 조직 분포를 시사한다. 플루복사민의 약 80%는 20~2000ng/mL의 농도 범위에서 혈장 단백질, 주로 알부민에 결합한다. 대사: 플루복사민 말레에이트는 간에서 광범위하게 대사된다. 주요 대사 경로는 산화적 탈메틸화 및 탈아미노화이다. 플루복사민 말레에이트 5mg의 방사능 표지 투여 후 9개의 대사산물이 확인되었으며, 이는 플루복사민의 소변 배설물의 약 85%를 구성한다. 인간의 주요 대사산물은 N-아세틸화 유사체와 함께 소변 배설물의 약 60%를 차지하는 플루복사민산이었다. 산화적 탈아미노화에 의해 형성된 세 번째 대사산물인 플루복사민 에탄올이 약 10%를 차지했다. 플루복사민산 및 플루복사민 에탄올은 쥐의 세로토닌 및 노르에피네프린 재흡수 억제에 대한 시험관 내 분석에서 테스트되었다; 그들은 세로토닌 섭취 억제에 대한 이전 대사산물의 약한 영향을 제외하고는 비활성이었다(모체 3 화합물보다 1-2배 정도 덜 강력함). 약 2%의 플루복사민이 변하지 않고 소변으로 배설되었다. 제거: 플루복사민 말레에이트(5mg)의 14C-표지 경구 투여 후, 평균 94%의 약물 관련 산물이 71시간 이내에 소변에서 회수되었다. 건강하고 젊은 지원자에게 100mg/1일로 다중 경구 투여 후 정상 상태에서 플루복사민의 평균 혈장 반감기는 15.6시간이었다. 플루복사민은 간의 CYP3A4, CYP2C9 및 CYP2D6 P450 효소를 적당히 억제한다. 플루복사민은 CYP 1AC 및 CYP 2C19를 강력하게 억제한다. 플루복사민은 CYP 2D6에 의해 대사된다.
노인 대상체: 노인(66-73세)과 젊은 대상체(19-35세)를 비교한 50mg 및 100mg의 플루복사민 정제 연구에서 노인의 평균 최대 혈장 농도는 40% 더 높았다. 각각 50mg 및 100mg 투여량의 정상 상태에서 플루복사민의 다중 투여량 소실 반감기는 노인에서 17.4시간 및 25.9시간인 반면, 젊은 대상자는 각각 13.6시간 및 15.6시간이었다. 노인 환자에서 플루복사민의 제거율이 약 50% 감소했기 때문에 치료를 시작하는 동안 플루복사민 정제를 천천히 적정해야 한다. 소아 대상체: 플루복사민의 다중-투여 약동학은 남녀 어린이(6-11세)와 청소년(12-17세)에서 결정되었다. 정상-상태의 혈장 플루복사민 농도는 청소년보다 어린이에서 2-3배 더 높았다. 어린이의 AUC와 Cmax는 청소년보다 1.5~2.7배 더 높았다. 성인과 마찬가지로, 어린이와 청소년 모두 비선형 다중-투여 약동학을 보였다. 여자 어린이는 남자 어린이에 비해 AUC(0-12)와 Cmax가 상당히 더 높았으므로 더 낮은 용량의 플루복사민 정제도 치료 효과를 나타낼 수 있다. 청소년에서는 성별 차이가 관찰되지 않았다. 정상 상태의 혈장 플루복사민 농도는 300mg/1일 투여량에서 성인과 청소년에서 유사했으며, 이는 이 두 집단에서 플루복사민 노출이 유사했음을 나타낸다. 치료 효과를 얻기 위해 청소년의 투여량 조절(성인 최대 용량 300mg까지)이 표시될 수 있다.
간 및 신장 질환: 한 비교 교차 연구(건강한 대상체 대 간 기능 장애가 있는 환자)는 간 기능 장애와 관련하여 플루복사민 청소율이 30% 감소함을 시사했다. 신장 장애 환자의 평균 최소 혈장 농도(크레아티닌 청소율 5~45mL/min)는 치료(50mg b.i.d., N=13) 4주 및 6주 후 서로 비슷했으며, 이는 이 환자들에서 플루복사민 축적이 없음을 시사한다.
실시예 6: THC 및 플루복사민의 캡슐 제조
Δ9-THC 및 플루복사민을 포함하는 캡슐의 예시적인 제형이 표 5에 제시되어 있다.
Figure pct00005
Δ9-THC 및 플루복사민을 포함하는 캡슐의 예시적인 제조 공정이 본 명세서에 기재되어 있다. 제조 공정의 특정 단계는 당업계에서 공지된 다른 제형 및 제조 공정으로 대체될 수 있음을 알 수 있다.
Figure pct00006
분말 제조: 기하학적 첨가에 의해 다음 성분: 플루복사민 말레에이트 및 이산화규소를 함께 조합하고 혼합하여 균일한 분말 혼합물을 형성한다.
- 최종 결과: 균일한 분말 혼합.
액체 제조:
- 자기 교반 접시 위의 유리 비커에 있는 추가 참기름에 드로나비올 참기름을 천천히 추가한다.
- 오일 현탁액이 들어 있는 유리 비커에 자기 교반 막대를 추가하고 회전 속도를 증가시켜 연속적이고 비난류적이며 균일한 혼합이 가능하도록 한다.
- 최종 결과: 균질한 액체 분산
분말과 매질의 혼합: 균질 액체 분산액에 균질 분말 블렌드를 점진적으로 첨가한다.
- 사양: 지속적으로 혼합하여 성분의 균일한 분포를 보장한다.
- 최종 결과: 균질한 액체형 분산액
검증 기술 (평균 캡슐 무게): 각 캡슐의 최종 중량은 USP(미국약전) 795 지침에 따라 이론적으로 계산된 중량의 90~110% 사이에 속해야 한다. 이론적으로 계산된 중량은 각 캡슐의 플루복사민 말레에이트(148mg), 드로나비놀 오일(24.1mg), 참기름(271.6mg) 및 이산화규소(10mg)의 양을 식물성(하이프로멜로스) 캡슐 껍질 중량(79mg)과 더하여 총 중량 532.7mg이 되도록 결정할 수 있다.
제품 이송: 최종 제품을 지정된 디스펜싱 용기로 이송한다.
캡슐의 안정성: 제형이 무수 형태로 사용되는 경우, 무수 제형의 안정성이 예를 들어 최소 6개월 동안 증가할 수 있다고 예상할 수 있다.
캡슐의 외관: 캡슐의 예시적인 외관은 반은 적색(산화철), 반은 청색(산화철)일 수 있으며 검은색(산화철) 2.25 번호가 찍힐 수 있다. 그러나 캡슐의 다른 외관도 사용할 수 있다.
실시예 7: THC 및 플루복사민의 약리학
1차 약력학
THC: 비임상 연구에서 드로나비놀의 API인 델타 9 THC가 CB1 및 CB2 수용체에서 작용제로서 역할을 하는 것으로 나타났다. CB2 수용체는 대부분의 백혈구에 존재한다. 그들은 면역 조절 역할을 하는 것으로 믿어진다. 특히 그들은 IL-6에 대한 백혈구 반응을 억제하는 것으로 나타났다. THC는 사이토카인 폭풍이 면역원성 박테리아 단백질에 의해 촉발되었을 때 CB2 수용체를 자극하여 생쥐의 사이토카인 폭풍을 억제하는 것으로 나타났다. 이 작용은 미토콘드리아 경로를 통해 백혈구에서 세포사멸을 유도함으로써 매개된 것으로 보인다. 이 생쥐의 결과와 기관지경 검사가 필요한 COVID-19 환자에게서 채취한 기관지 폐포 세척 결과를 비교하면 유사한 경로가 시사된다. 이는 THC가 실시예 1의 임상 연구에서 입증된 바와 같이 인간의 면역조절제로서 유용할 것임을 시사한다.
THC는 항바이러스제 역할도 할 수 있다. CB2 수용체 활성이 적절한 변연부(marginal zone) B 세포 기능에 필요하다는 것이 문서화되어 있다(이 B 세포는 변연부인 비장의 적색 펄프와 백색 펄프의 경계에 위치한다)25. CB2 수용체 기능은 B 세포의 작용을 조절하는 데 필요한 것으로 나타났으며, B 세포는 항원을 대식세포로 전달하고, 대식세포는 항원을 T 세포로 전달하여 면역을 조절한다26. 이 활동은 우두, CMV 및 아데노바이러스를 포함한 여러 바이러스의 감염을 제거하는 데 중요하고 유익한 것으로 나타났다.27 종합하면, 이 정보는 CB2 수용체가 항바이러스 방어에 중요하며 CB2 활성화가 항바이러스 방어를 촉진할 수 있음을 시사한다. 이것은 THC가 항바이러스제로서의 활성을 가질 수 있음을 시사한다. 이와 같은 활동은 대조군과 비교할 때 THC를 투여받은 COVID-19 환자에서 관찰된 극적인 임상적 이점에 기여했을 수 있다.
플루복사민: 비임상 연구에서 플루복사민이 지금까지 테스트한 모든 제약 화학 물질 중 가장 강력한 작용성 시그마1 결합 친화력을 가지고 있음이 밝혀졌다. 시그마1 작용제는 소포체와 세포막의 융합을 방해하는 것으로 나타났다. 이것은 감염된 세포에서 바이러스 입자가 방출되는 능력을 방해하는 것으로 이론화되었다(항바이러스 활성). 이것이 IL-6의 분비 능력을 제한하는 것으로 입증되었다(항염증 활성). 시그마1 친화력이 플루복사민을 리소소모트로피성(lysosomotropic)으로 만들고, 그것이 리소좀에 존재하면 세포내 내용물의 방출을 허용하는 세포막과 리소좀의 융합에 필요한 산성화를 방지한다는 이론이 제시되었다. 또한 플루복사민이 세라미드-16 합성 및 아마도 세라미드-18 합성을 방해한다는 이론도 있다. COVID-19 환경에서 플루복사민이 폐 조직에 축적되는 것으로 믿어진다.28 생쥐 모델은 염증 및 패혈증 모델에서 플루복사민의 유익한 효과를 보여주었다.29
시너지
이론에 얽매이기를 원하지 않는 경우, THC와 플루복사민은 적어도 다음과 같은 작용 메커니즘의 공통 및/또는 보완적 특징을 공유한다.
- IL-6를 표적으로 하는 서로 다른 메커니즘을 통해 염증을 감소시킨다.
- COVID-19에 대해 임상적 효능을 보인 서로 다른 메커니즘으로 바이러스 부하를 감소시킨다.
- 각각은 다른 것의 부작용을 개선하는 2차 약력학을 가지고 있다. 플루복사민의 주요 부작용은 메스꺼움이며, 많은 경우 THC로 잘 치료된다. THC는 종종 불안을 유발할 수 있으며, 많은 경우 플루복사민으로 잘 치료된다.
- API를 함께 사용하면 결과를 개선하고 부작용이 감소된다.
- THC는 CB2 작용제이다. CB2는 T 세포에 바이러스 항원을 제시하는 B 세포 역할에 중요하며, 이는 바이러스 제거를 증가시키는데 도움이 된다. 따라서 THC는 효과적인 항바이러스제가 될 수 있을 것으로 기대된다. 다른 한편, 플루복사민은 CB2 작용제와는 다른 작용 기전을 통해 작용하는 항바이러스제이다. 따라서 THC와 플루복사민의 조합은 항바이러스 병용 요법으로 시너지 효과를 낼 수 있을 것으로 기대된다.
다음과 같은 이유로 약물을 함께 투여할 때 주의해야 한다.
- THC는 CYP2C9, CYP2C19 및 CYP34A에 의해 대사되며, 이들 모두는 플루복사민에 의해 억제된다(CYP2C19는 강하게, CYP2C9 및 CYP34A는 적당히). 플루복사민은 Δ9-THC에 의해 억제될 수 있는 CYP2D6에 의해 대사된다.
- THC와 플루복사민은 둘 다 알부민과 강하게 결합되어 있어 하나의 존재가 다른 하나의 유리 혈청 함량을 증가시킬 가능성을 야기한다.
- 위의 두 가지 요인으로 인해 두 약물을 함께 사용할 때 양쪽의 투여량 감소를 주장할 수 있다.
THC는 생쥐에서 백혈구의 세포사멸을 일으켜 사이토카인 폭풍을 감소시킨다. 플루복사민은 효과를 보장하기 위해 예상되는 것보다 더 많은 투여량의 THC가 필요할 수 있음을 시사하는 세포 사멸을 잠재적으로 억제할 것으로 예측된다.
실시예 8: THC + 플루복사민은 저산소증으로 입원한 COIVD -19 입원 환자의 결과 개선에서 THC 단독보다 우수하다
실시예 1에서, 저산소증으로 입원한 COVID-19 환자의 사망률 및 입원 기간은 경구용 드로나비놀 투여에 의해 상당히 감소될 수 있는 것으로 나타났다. 그런 다음, 플루복사민의 동시 투여에 의해 낮은 투여량으로 개선된 효능이 달성될 수 있다는 가설이 평가되었다.
재료 및 방법
2020년 10월부터 2020년 12월까지 한 명의 전염병 전문의가 표준 ICU 프로토콜에 따른 호흡 지원과 세프트리악손, 아지스로마이신, 덱사메타손, 렘데시비르, 피하 헤파린 및 회복기 혈장으로 구성된 현재의 치료 표준에 추가하여 경구용 드로나비놀로 저산소증으로 입원한 연속적인 성인 COVID-19 양성 환자들을 치료했다. 9명의 환자는 2.5 mg을 1일 2회 경구 투여받았고 68명의 환자는 5 mg을 1일 2회 경구 투여받았다. 2020년 6월부터 2020년 8월까지 저산소증으로 입원하여 연속 치료를 받은 COVID-19 양성 환자의 후향적 대조군은 동일한 표준 치료로 치료를 받았다. 2.5 mg 그룹이 여성 환자 수가 더 많고 대조군이 더 젊다는 점을 제외하면 환자의 연령, 성별 및 동반 질환 수는 비슷했다. 드로나비놀을 투여받은 그룹의 환자는 드로나비놀을 투여받지 않은 환자에 비해 사망률이 68% 감소했고 입원 기간이 37% 감소했다. 이 데이터는 지역 의과 대학의 박사 통계학자에 의해 통계적으로 유의미한 것으로 확인되었다. 5mg 투여군의 생존율은 93.5%였다. 비투여군의 생존율이 79.5%인데 비해, 2.5mg 투여군은 생존율이 89%였다. 플루복사민은 미국에서 강박 장애(obsessive compulsive disorder; OCD) 치료에 적응증이 있고 다른 나라에서 우울증 치료에 사용하는 적응증이 있는 일반적인 선택적 세로토닌 재흡수 억제제이다. 플루복사민은 시그마-I 비-오피오이드 수용체로 알려진 가장 강력한 작용제로 알려져 있다. 세포에서 이 수용체의 활성화는 소포체를 세포막과 융합시키는 세포의 능력을 방해한다.30 이것은 OCD에서 약물의 효과에 대한 책임이 있다. 이론에 얽매이기를 원하지 않는 경우, 이것은 또한 세포로부터 바이러스 입자의 방출을 방지하고 세포로부터 IL-6의 방출을 방지하는 데 효과적일 수 있는 것으로 보인다.
두 약물은 함께 IL-6 억제 및 바이러스 복제 억제에 시너지 효과를 갖는다. 두 약물은 동일한 시토크롬 효소에 의해 대사된다. 플루복사민은 간에서 드로나비놀의 대사를 억제하는 것으로 믿어지며, 이는 플루복사민의 존재 하에서 드로나비놀의 투여량이 목표 혈중 농도를 달성하는 데 플루복사민이 존재하지 않는 경우 필요한 것보다 더 적을 수 있음을 나타낸다.
함께 투여할 때, 플루복사민은 때때로 드로나비놀 사용과 관련된 불안을 억제하기 때문에 플루복사민이 존재하지 않았을 때 환자가 허용할 수 있는 것보다 더 많은 양의 드로나비놀을 환자가 허용할 수 있다.
플루복사민의 가장 흔한 부작용은 약물을 사용한 환자의 >10%에서 나타나는 메스꺼움이다.22 드로나비놀은 다양한 병인으로 인해 발생하는 메스꺼움22에 대한 효과적인 치료제이며, 드로나비놀의 존재 없이 허용할 수 있는 것보다 고용량의 플루복사민을 더 잘 허용할 수 있게 한다. 이것은 OCD 치료에 일반적으로 수행되는 것보다 더 높은 투여량의 플루복사민으로 환자 치료를 시작하는 것에 대한 정당성을 제공한다.
2021년 10월 5일부터 2021년 10월 15일까지 저산소증으로 입원한 12명의 연속적인 백신 미접종 COVID-19 양성 환자가 한 명의 내과 의사에 의해 치료되었다. 그들은 표준 ICU 프로토콜에 따라 호흡 지원 외에도 세프트리악손, 아지스로마이신, 덱사메타손, 렘데시비르 및 엘리퀴스(Eliquis)로 구성된 현재의 표준 치료를 받았다. 환자들은 추가로 드로나비놀 2.5mg과 플루복사민 말레에이트 100mg을 투여받았다. 환자들은 2020년에 드로나비놀 2.5mg을 투여받은 그룹과 성별 분포가 비슷했지만 훨씬 더 젊고 동반 질환이 더 많았다. 한 환자는 COVID-19 이전의 산소 의존성으로 인해, 그리고 이 글을 쓰는 시점에서 12번째 입원일에 아직 병원에 있었기 때문에 분석에서 제외되었다.
결과
Figure pct00007
COVID-19로 인한 대부분의 이환율과 사망률은 많은 환자에서 감염이 과도한 면역 반응을 유발하기 때문에 발생한다. 이 면역 반응은 입원한 COVID-19 환자의 혈액, 간질액(interstitial fluid) 및 폐포 세척액에서 사이토카인이 많이 발현되기 때문에 사이토카인 폭풍이라고 한다. 이 활동을 주도하는 주요 사이토카인은 인터루킨-6(IL-6)이다.
실시예 1은 경구용 드로나비놀에 의한 CB2 수용체 활성화가 저산소증으로 입원한 COVID-19 양성 환자의 사망률과 입원 기간을 유의미하게 감소시켰음을 보여준다. 실시예 1의 데이터에 따르면 드로나비놀로 치료받은 환자의 6.5%가 치료에도 불구하고 여전히 사망한 것으로 나타났다. 사용가능한 CRP 수준에 대한 데이터는 드로나비놀 투여를 시작한 후 초기 감소 경향을 나타낸다. 사망한 환자의 경우 지속적인 드로나비놀 투여에도 불구하고 CRP 수치가 다시 상승하기 시작하는 것으로 나타났다.
이론에 얽매이기를 원하지 않는 경우, 플루복사민의 작용 메카니즘은 세포내 소포가 세포막과 융합하여 그 내용물을 세포 밖으로 방출하는 것을 방지하는 것으로 생각되는 세포내 시그마-1 수용체의 작용인 것으로 보인다. 따라서, 이론에 얽매이기를 원하지 않는 경우, 플루복사민으로 치료받은 환자에서 IL-6 또는 완전히 형성된 바이러스 입자를 함유하는 세포내 소포가 IL-6을 방출하여 추가 염증을 유발하는 것이 방지되고, 완전히 형성된 바이러스 입자를 포함하는 세포내 소포가 이러한 입자를 방출하여 추가 감염을 일으키는 것을 방지하는 것으로 생각된다.
표 7에 제공된 데이터는 저용량의 플루복사민 및 드로나비놀로 치료받은 환자에서 단축된 입원 기간 및 사망률 감소 경향에 대한 통계적으로 유의미한 결과(p=0.015 T-테스트)를 나타낸다. 이러한 초기 데이터는 고용량 드로나비놀 단독 치료의 결과를 능가한다. 이것은 드로나비놀과 플루복사민을 함께 사용하면 저산소증으로 입원한 COVID-19 양성 환자를 치료하는 데 효과적이며 저용량의 플루복사민을 추가하면 동일한 효과를 얻기 위해 이전에 필요했던 것보다 더 낮은 드로나비놀 용량을 허용한다는 가설을 뒷받침한다. 표 7에 나타낸 바와 같이, THC 5mg과 플루복사민 100mg의 조합을 투여한 환자 그룹에서 THC만 투여한 환자 그룹보다 더 많은 동반이환이 발생했음에도 불구하고, 저용량의 플루복사민(100mg)과 조합하여 저용량의 THC(2.5mg)를 투여하면 저용량의 THC(2.5mg)만 투여하거나 또는 고용량의 THC (5 mg)를 투여한 것과 비교하여 개선된 결과를 가져왔다.
본 발명은 실시예를 참조하여 설명되었지만, 청구항의 범위는 실시예들에 기재된 실시예에 의해 제한되어서는 안 되며, 전체적인 명세서의 기재와 일치하는 가장 넓은 해석이 주어져야 함을 이해해야 한다.
모든 간행물, 특허 및 특허 출원은 각각의 개별 간행물, 특허 또는 특허 출원이 그 전체가 참조로 포함되는 것으로 구체적이고 개별적으로 표시된 것과 동일한 정도로 그 전체가 본원에 참조로 포함된다. 본 발명의 용어가 본 명세서에 참조로 포함된 문헌에서 상이하게 정의되는 것으로 밝혀지는 경우, 본 명세서에 제공된 정의는 해당 용어에 대한 정의로서 기능한다.
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Claims (152)

  1. 테트라하이드로칸나비놀(THC) 또는 이의 유사체를 포함하는, 급성 호흡 부전(ARF) 및/또는 급성 호흡 곤란 증후군(ARDS), 선택적으로 말기 ARF 또는 말기 ARDS를 앓는 대상체의 치료에 사용하기 위한 조성물.
  2. 제1항에 있어서, 상기 THC 또는 이의 유사체는 THCA, THC, THCVA, THCV 및 이들의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택되는, 치료에 사용하기 위한 조성물.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서, 상기 THC 또는 이의 유사체는 Δ9-THC인, 치료에 사용하기 위한 조성물.
  4. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 THC는 드로나비놀인, 치료에 사용하기 위한 조성물.
  5. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 THC 또는 이의 유사체 또는 이의 조합이 약 0.5 mg/mL 내지 약 30 mg/mL의 농도로 조성물에 존재하는, 치료에 사용하기 위한 조성물.
  6. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 THC 또는 이의 유사체 또는 이의 조합이 약 2.5 mg/mL 내지 약 10 mg/mL의 농도로 조성물에 존재하는, 치료에 사용하기 위한 조성물.
  7. 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 THC 또는 이의 유사체 또는 이의 조합이 약 5 mg/mL의 농도로 조성물에 존재하는, 치료에 사용하기 위한 조성물.
  8. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 조성물에 존재하는 THC 또는 이의 유사체 또는 이의 조합의 양이 약 0.5mg 내지 약 30mg, 바람직하게는 약 2.5mg 내지 약 30mg 또는 약 2.5mg 내지 약 10mg인, 치료에 사용하기 위한 조성물.
  9. 제1항 내지 제4항 또는 제8항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 조성물에 존재하는 THC 또는 이의 유사체 또는 이의 조합의 양이 약 2.5 mg, 약 5 mg, 약 6.25 mg 또는 약 10 mg인, 치료에 사용하기 위한 조성물.
  10. 제1항 내지 제4항 또는 제8항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 조성물에 존재하는 THC 또는 이의 유사체 또는 이의 조합의 양이 약 2.5 mg 또는 5 mg 또는 6.25 mg인, 치료에 사용하기 위한 조성물.
  11. 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 조성물은 플루복사민 또는 이의 유사체를 더 포함하는, 치료에 사용하기 위한 조성물.
  12. 제11항에 있어서, 상기 플루복사민 또는 이의 유사체는 약 50 mg/mL 내지 약 150 mg/mL, 선택적으로 약 75 mg/mL 내지 약 150 mg/mL, 선택적으로 약 50mg/mL, 선택적으로 약 100mg/mL, 선택적으로 약 150mg/mL의 농도로 조성물에 존재하는, 치료에 사용하기 위한 조성물.
  13. 제11항 또는 제12항에 있어서, 상기 플루복사민 또는 이의 유사체 또는 이의 조합이 약 50 mg 내지 약 450 mg, 선택적으로 약 75 mg 내지 약 300 mg, 선택적으로 50 mg, 선택적으로 100 mg, 선택적으로 약 134 mg, 선택적으로 약 148 mg 또는 선택적으로 150 mg의 양으로 조성물에 존재하는, 치료에 사용하기 위한 조성물.
  14. 제1항 내지 제13항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 조성물은 인터페론(IFN) 또는 이의 유사체를 더 포함하는, 치료에 사용하기 위한 조성물.
  15. 제14항에 있어서, 상기 IFN은 인터페론 α(IFN-α), 인터페론 β(IFN-β), 및/또는 인터페론-λ(IFN-λ)인, 치료에 사용하기 위한 조성물.
  16. 제14항 또는 제15항에 있어서, 상기 IFN-α는 IFN-α2b인, 치료에 사용하기 위한 조성물.
  17. 제14항 또는 제15항에 있어서, 상기 IFN-α는 약 2.5 IU/mL의 농도로 조성물에 존재하고, 상기 IFN-β는 약 3 IU/mL의 농도로 조성물에 존재하고, 및/또는 IFN-λ는 약 3 IU/mL의 농도로 조성물에 존재하는, 치료에 사용하기 위한 조성물.
  18. 제14항 또는 제15 항에 있어서, 상기 IFN-α는 약 2.5 IU의 양으로 조성물에 존재하고, IFN-β는 약 3 IU의 양으로 조성물에 존재하고, 및/또는 IFN-λ는 약 3IU의 양으로 조성물에 존재하는, 치료에 사용하기 위한 조성물.
  19. 제1항 내지 제18항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 조성물은 아세틸시스테인 또는 이의 유사체를 더 포함하는, 치료에 사용하기 위한 조성물.
  20. 제19항에 있어서, 상기 아세틸시스테인 또는 이의 유사체 또는 이의 조합이 전체 조성물의 약 10% 내지 약 20%의 양으로 조성물에 존재하는, 치료에 사용하기 위한 조성물.
  21. 제19항 또는 제20항에 있어서, 상기 아세틸시스테인 또는 이의 유사체 또는 이의 조합이 전체 조성물의 약 10%의 양으로 조성물에 존재하는, 치료에 사용하기 위한 조성물.
  22. 제19항 또는 제20항에 있어서, 상기 아세틸시스테인 또는 이의 유사체 또는 이의 조합이 전체 조성물의 약 20%의 양으로 조성물에 존재하는, 치료에 사용하기 위한 조성물.
  23. 제19항 내지 제22항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 아세틸시스테인 또는 이의 유사체 또는 이의 조합이 약 600 mg의 양으로 조성물에 존재하는, 치료에 사용하기 위한 조성물.
  24. 제1항 내지 제23항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 조성물은 하나 이상의 약학적으로 허용가능한 희석제, 부형제 또는 담체를 더 포함하고, 선택적으로 하나 이상의 약학적으로 허용가능한 희석제, 담체 및/또는 부형제가 각각 독립적으로 참기름, 이산화규소, 염화나트륨 및 이들의 조합으로부터 선택되는, 치료에 사용하기 위한 조성물.
  25. 제1항 내지 제24항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 조성물은 ARF, 선택적으로 말기 ARF를 치료하기 위한 것인, 치료에 사용하기 위한 조성물.
  26. 제1항 내지 제25항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 조성물은 ARDS, 선택적으로 말기 ARDS를 치료하기 위한 것인, 치료에 사용하기 위한 조성물.
  27. 제1항 내지 제26항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 조성물은 사이토카인 폭풍을 겪고 있는 대상체를 치료하기 위한 것인, 치료에 사용하기 위한 조성물.
  28. 제1항 내지 제27항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 조성물은 COVID-19에 걸린 대상체에서 ARF, ARDS 및/또는 사이토카인 폭풍을 치료하기 위한 것인, 치료에 사용하기 위한 조성물.
  29. 제1항 내지 제28항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 대상체는 입원 및/또는 저산소증 상태인, 치료에 사용하기 위한 조성물.
  30. 제29항에 있어서, 상기 저산소증 대상체는 약 93% 미만의 O2 포화도, 실내 공기에서 300mmHg 미만의 PaO2/ FiO2 비율, 및/또는 지난 24시간 동안 약 30% 이상 감소한 PaO2 /FiO2 비율을 갖는, 치료에 사용하기 위한 조성물.
  31. 제29항 또는 제30항에 있어서, 저산소증 대상체는 약 93% 미만의 O2 포화도를 갖는, 치료에 사용하기 위한 조성물.
  32. 테트라하이드로칸나비놀(THC) 또는 이의 유사체 및 플루복사민 또는 이의 유사체를 포함하는 조성물.
  33. 제32항에 있어서, 상기 THC 또는 이의 유사체는 THCA, THC, THCVA, THCV 및 이들의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인 조성물.
  34. 제32항 또는 제33항에 있어서, 상기 THC 또는 이의 유사체는 Δ9-THC인 조성물.
  35. 제32항 내지 제34항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 THC는 드로나비놀인 조성물.
  36. 제32항 내지 제35항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 THC 또는 이의 유사체 또는 이의 조합이 약 0.5 mg/mL 내지 약 30 mg/mL의 농도로 존재하는 조성물.
  37. 제32항 내지 제36항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 THC 또는 이의 유사체 또는 이의 조합이 약 2.5 mg/mL 내지 약 10 mg/mL의 농도로 존재하는 조성물.
  38. 제32항 내지 제37항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 THC 또는 이의 유사체 또는 이의 조합이 약 5 mg/mL의 농도로 존재하는 조성물.
  39. 제32항 내지 제35항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 조성물에 존재하는 THC 또는 이의 유사체, 또는 이의 조합의 양이 약 0.5 mg 내지 약 30 mg, 선택적으로 약 2.5 mg 내지 약 10 mg인 조성물.
  40. 제32항 내지 제35항 또는 제39항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 조성물에 존재하는 THC 또는 이의 유사체 또는 이의 조합의 양이 약 2.5 mg 또는 약 5 mg 또는 약 6.25 mg인 조성물.
  41. 제32항 내지 제35항 또는 제39항 내지 제40항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 조성물에 존재하는 THC 또는 이의 유사체, 또는 이의 조합의 양이 약 6.25 mg인 조성물.
  42. 제32항 내지 제41항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 플루복사민 또는 이의 유사체, 또는 이의 조합이 약 50 mg/mL 내지 약 150 mg/mL, 선택적으로 약 75 mg/mL 내지 150 mg/mL, 선택적으로 약 50 mg/mL, 선택적으로 약 100 mg/mL, 선택적으로 약 150 mg/mL의 농도로 존재하는 조성물.
  43. 제32항 내지 제42항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 플루복사민 또는 이의 유사체, 또는 이의 조합이 약 50 mg 내지 약 450 mg, 선택적으로 약 75 mg 내지 약 300 mg, 선택적으로 약 50 mg, 선택적으로 약 100 mg, 선택적으로 약 134 mg, 선택적으로 약 148 mg, 또는 선택적으로 약 150 mg의 양으로 존재하는 조성물.
  44. 제32항 내지 제43항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 조성물은 인터페론(IFN) 또는 이의 유사체를 더 포함하는 것인 조성물.
  45. 제44항에 있어서, 상기 IFN은 인터페론 α(IFN-α), 인터페론 β(IFN-β) 및/또는 인터페론-λ(IFN-λ)인 조성물 .
  46. 제44항 또는 제45항에 있어서, 상기 IFN-α가 약 2.5 IU의 양으로 상기 조성물에 존재하거나, IFN-β가 약 3 IU의 양으로 상기 조성물에 존재하거나, 또는 IFN-λ가 약 3IU의 양으로 존재하는 조성물.
  47. 제32항 내지 제43항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 조성물은 아세틸시스테인 또는 이의 유사체를 더 포함하는 조성물.
  48. 제47항에 있어서, 상기 아세틸시스테인 또는 이의 유사체, 또는 이의 조합이 약 600 mg의 양으로 존재하는 조성물.
  49. 제32항 내지 제48항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 조성물은 하나 이상의 약학적으로 허용가능한 희석제, 부형제 또는 담체를 더 포함하고, 선태적으로 하나 이상의 약학적으로 허용가능한 희석제, 담체 및/또는 부형제가 각각 독립적으로 참기름, 이산화규소, 염화나트륨 및 이들의 조합으로부터 선택되는 조성물.
  50. 다음을 포함하는 조합 치료:
    테트라하이드로칸나비놀(THC) 또는 이의 유사체 또는 이들의 조합을 포함하는 THC 조성물; 및
    플루복사민 또는 유사체 또는 이들의 조합을 포함하는 플루복사민 조성물.
  51. 제50항에 있어서, 상기 THC 또는 이의 유사체는 THCA, THC, THCVA, THCV 및 이들의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택되는 조합 치료.
  52. 제50항 또는 제51항에 있어서, 상기 THC 또는 이의 유사체는 Δ9-THC인 조합 치료.
  53. 제50항 내지 제52항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 THC는 드로나비놀인 조합 치료.
  54. 제50항 내지 제53항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 THC 조성물은 약 0.5mg 내지 약 30mg, 선택적으로 약 2.5mg 내지 약 10mg의 THC 또는 이의 유사체 또는 이의 조합을 포함하는 것인 조합 치료.
  55. 제50항 내지 제54항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 THC 조성물은 약 2.5mg, 약 5mg 또는 약 6.25mg의 THC 또는 이의 유사체 또는 이의 조합을 포함하는 것인 조합 치료.
  56. 제50항 내지 제54항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 THC 조성물은 약 2.5mg 또는 6.25mg의 THC 또는 이의 유사체 또는 이의 조합을 포함하는 것인 조합 치료.
  57. 제50항 내지 제57항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 플루복사민 조성물은 약 50 mg 내지 약 450 mg, 선택적으로 약 50 mg, 선택적으로 약 100 mg, 선택적으로 약 134 mg, 선택적으로 약 148 mg 또는 선택적으로 약 150 mg의 플루복사민 또는 이의 유사체 또는 이의 조합을 포함하는 것인 조합 치료.
  58. 제50항 내지 제53항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 THC 조성물은 THC 또는 이의 유사체 또는 이의 조합을 약 0.5 mg/mL 내지 약 30 mg/mL의 농도로 포함하는 것인 조합 치료.
  59. 제50항 내지 제53항 또는 제58항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 THC 조성물은 THC 또는 이의 유사체 또는 이의 조합을 약 2.5 mg/mL 내지 약 10 mg/mL의 농도로 포함하는 것인 조합 치료.
  60. 제50항 내지 제53항, 제58항 또는 제59항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 THC 조성물은 THC 또는 이의 유사체 또는 이의 조합을 약 5 mg/mL의 농도로 포함하는 것인 조합 치료.
  61. 제50항 내지 제53항 또는 제58항 내지 제60항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 플루복사민 조성물은 플루복사민 또는 이의 유사체, 또는 이의 조합을 약 50 mg/mL 내지 약 150 mg/mL, 선택적으로 약 75 mg 내지 약 150 mg/mL, 선택적으로 약 50 mg/mL, 선택적으로 약 100 mg/mL, 선택적으로 약 150 mg/mL의 농도로 포함하는 것인 조합 치료.
  62. 제50항 내지 제61항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 THC 조성물 및 플루복사민 조성물 중 하나 또는 둘 모두는 흡입 또는 경구, 정맥내, 비강내 또는 좌약 투여용으로 제형화되는 것인 조합 치료.
  63. 제50항 내지 제61항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 THC 조성물 및 플루복사민 조성물 중 하나 또는 둘 모두는 하나 이상의 약학적으로 허용가능한 희석제, 부형제 또는 담체를 더 포함하고, 선택적으로 하나 이상의 약학적으로 허용가능한 희석제, 담체 및/또는 부형제는 각각 독립적으로 참기름, 이산화규소, 염화나트륨 및 이들의 조합으로부터 선택되는 것인 조합 치료.
  64. 치료를 필요로 하는 대상체에서 급성 호흡 부전(ARF) 및/또는 급성 호흡 곤란 증후군(ARDS), 선택적으로 말기 ARF 및/또는 말기 ARDS를 치료하는 방법으로서, 상기 방법은 대상체에게 테트라하이드로칸나비놀(THC) 또는 이의 유사체를 포함하는 조성물, 제32항 내지 제49항 중 어느 한 항의 조성물, 또는 제50항 내지 제63항 중 어느 한 항의 조합 치료를 투여하는 단계를 포함하는 것인 방법.
  65. 제64항에 있어서, THC 또는 이의 유사체를 포함하는 조성물, 제32항 내지 제49항 중 어느 한 항의 조성물, 또는 제50항 내지 제63항 중 어느 한 항의 조합 치료를 1일 2회(B.I.D.) 투여하는 것인 방법.
  66. 제64항에 있어서, THC 또는 이의 유사체를 포함하는 조성물, 제32항 내지 제49항 중 어느 한 항의 조성물, 또는 제50항 내지 제63항 중 어느 한 항의 조합 치료를 1일 3회(T.I.D.) 투여하는 것인 방법.
  67. 제64항 내지 제66항 중 어느 한 항에 있어서, THC 또는 이의 유사체를 포함하는 조성물, 제32항 내지 제49항 중 어느 한 항의 조성물, 또는 제50항 내지 제63항 중 어느 한 항의 조합 치료는 약 12.5mg, 약 10mg, 약 6.25mg, 5mg 또는 약 2.5mg의 THC 또는 이의 유사체의 투여량 또는 1일 투여량을 전달하기에 충분한 양으로 투여되는 것인 방법.
  68. 제64항 내지 제66항 중 어느 한 항에 있어서, THC 또는 이의 유사체를 포함하는 조성물, 제32항 내지 제49항 중 어느 한 항의 조성물, 또는 제50항 내지 제63항 중 어느 한 항의 조합 치료는 약 2.5 mg, 약 5 mg 또는 약 6.25 mg의 THC 또는 이의 유사체의 투여량을 전달하기에 충분한 양으로 투여되는 것인 방법.
  69. 제64항 내지 제66항 중 어느 한 항에 있어서, THC 또는 이의 유사체를 포함하는 조성물, 제32항 내지 제49항 중 어느 한 항의 조성물, 또는 제50항 내지 제63항 중 어느 한 항의 조합 치료는 약 10 mg 또는 12.5 mg의 THC 또는 이의 유사체의 1일 투여량을 전달하기에 충분한 양으로 투여되는 것인 방법.
  70. 제64항 내지 제66항 중 어느 한 항에 있어서, THC 또는 이의 유사체를 포함하는 조성물, 제32항 내지 제49항 중 어느 한 항의 조성물, 또는 제50항 내지 제63항 중 어느 한 항의 조합 치료는 약 1mg 내지 약 30mg의 THC 또는 이의 유사체의 1일 투여량을 전달하기에 충분한 양으로 투여되는 것인 방법.
  71. 제64항 내지 제70항 중 어느 한 항에 있어서, 제32항 내지 제49항 중 어느 한 항의 조성물, 또는 제50항 내지 제63항 중 어느 한 항의 조합 치료가 1일 2회(B.I.D.) 투여되는 것인 방법.
  72. 제64항 내지 제70항 중 어느 한 항에 있어서, 제32항 내지 제49항 중 어느 한 항의 조성물, 또는 제50항 내지 제63항 중 어느 한 항의 조합 치료가 1일 3회(T.I.D.) 투여되는 것인 방법.
  73. 제64항 내지 제72항 중 어느 한 항에 있어서, 제32항 내지 제49항 중 어느 한 항의 조성물, 또는 제50항 내지 제63항 중 어느 한 항의 조합 치료가 약 200mg, 약 268mg, 약 296mg 또는 약 300mg의 플루복사민 또는 이의 유사체의 1일 투여량을 전달하기에 충분한 양으로 투여되는 것인 방법.
  74. 제64항 내지 제70항 또는 제72항 중 어느 한 항에 있어서, 제32항 내지 제49항 중 어느 한 항의 조성물, 또는 제50항 내지 제63항 중 어느 한 항의 조합 치료가 약 100 mg 내지 약 300 mg, 선택적으로 134 mg 내지 296 mg, 선택적으로 약 268 mg의 플루복사민 또는 이의 유사체의 1일 투여량을 전달하기에 충분한 양으로 투여되는 것인 방법.
  75. 제64항 내지 제74항 중 어느 한 항에 있어서, ARF, 선택적으로 말기 ARF를 치료하기 위한 방법.
  76. 제64항 내지 제75항 중 어느 한 항에 있어서, ARDS, 선택적으로 말기 ARDS를 치료하기 위한 방법.
  77. 제64항 내지 제76항 중 어느 한 항에 있어서, 대상체가 사이토카인 폭풍을 겪고 있는 것인 방법.
  78. 제64항 내지 제77항 중 어느 한 항에 있어서, 대상체가 COVID-19에 걸린 것인 방법.
  79. 제64항 내지 제78항 중 어느 한 항에 있어서, 대상체가 입원 및/또는 저산소증 상태인 방법.
  80. 제79항에 있어서, 상기 저산소증 대상체는 약 93% 미만의 O2 포화도, 실내 공기에서 300mmHg 미만의 PaO2 /FiO2 비율, 또는 이전 24시간 동안의 PaO2 /FiO2 비율의 약 30% 이상의 감소를 갖는 방법.
  81. 제79항 또는 제80항에 있어서, 저산소증 대상체는 약 93% 미만의 O2 포화도를 갖는 방법.
  82. 제64항 내지 제81항 중 어느 한 항에 있어서, THC 또는 이의 유사체를 포함하는 조성물, 제32항 내지 제49항 중 어느 한 항의 조성물, 또는 제50항 내지 제63항 중 어느 한 항의 조합 치료가 경구, 흡입, 정맥 내, 비강 내 또는 좌약을 통해 투여되는 것인 방법.
  83. 제64항 내지 제82항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 대상체는 인간인 것인 방법.
  84. 제64 항 내지 제83항 중 어느 한 항에 있어서, 대상체에게 THC 또는 이의 유사체를 포함하는 조성물, 제32항 내지 제49항 중 어느 한 항의 조성물, 또는 제50항 내지 제63항 중 어느 한 항의 조합 치료를 투여하기 약 10분 내지 약 15분 전에 대상체에게 기관지확장제를 투여하는 단계를 더 포함하는 방법.
  85. 제64항 내지 제84항 중 어느 한 항에 있어서, 제50항 내지 제63항 중 어느 한 항의 조합 치료를 동시에, 개별적으로 또는 순차적으로 투여하는 단계를 포함하는 방법.
  86. 대상체의 급성 호흡 부전(ARF) 및/또는 급성 호흡곤란 증후군(ARDS)을 치료하기 위한 테트라하이드로칸나비놀(THC) 또는 이의 유사체를 포함하는 조성물, 제32항 내지 제49항 중 어느 한 항의 조성물, 또는 제50항 내지 제63항 중 어느 한 항의 조합 치료의 용도.
  87. 대상체의 급성 호흡 부전(ARF) 및/또는 급성 호흡곤란 증후군(ARDS), 선택적으로 말기 ARF 및/또는 말기 ADRF를 치료하기 위한 약제의 제조에 있어서, 테트라하이드로칸나비놀(THC) 또는 이의 유사체를 포함하는 조성물, 제32항 내지 제49항 중 어느 한 항의 조성물, 또는 제50항 내지 제63항 중 어느 한 항의 조합 치료의 용도.
  88. 제86항 또는 제87항에 있어서, 상기 대상체는 인간인 용도.
  89. 제86항 내지 제88항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 용도는 ARF, 선택적으로 말기 ARF를 치료하기 위한 것인 용도.
  90. 제86항 내지 제88항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 용도는 ARDS, 선택적으로 말기 ARDS를 치료하기 위한 것인 용도.
  91. 제86항 내지 제90항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 용도는 사이토카인 폭풍을 겪고 있는 대상체를 치료하기 위한 것인 용도.
  92. 제86항 내지 제91항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 대상체는 COVID-19에 걸린 것인 용도.
  93. 제86항 내지 제92항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 대상체는 입원 및/또는 저산소증 상태인 것인 용도.
  94. 제93항에 있어서, 상기 저산소증 대상체는 약 93% 미만의 O2 포화도, 실내 공기에서 300mmHg 미만의 PaO2 /FiO2 비율, 또는 이전 24시간 동안의 PaO2 /FiO2 비율의 약 30% 이상의 감소를 갖는 것인 용도.
  95. 제93항 또는 제94항에 있어서, 상기 저산소증 대상체는 약 93% 미만의 O2 포화도를 갖는 것인 용도.
  96. 제1항 내지 제31항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 플루복사민의 유사체는 플루복사민의 염인, 치료에 사용하기 위한 조성물.
  97. 제32항 내지 제49항에 있어서, 상기 플루복사민의 유사체는 플루복사민의 염인 조성물.
  98. 제50항 내지 제63항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 플루복사민의 유사체는 플루복사민의 염인 조합 치료.
  99. 제64항 내지 제85항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 플루복사민의 유사체는 플루복사민의 염인 것인 방법.
  100. 제86항 내지 제95항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 플루복사민의 유사체는 플루복사민의 염인 것인 용도
  101. 플루복사민의 염은 플루복사민 말레에이트인 제96항의 치료에 사용하기 위한 조성물, 제97항의 조성물, 제98항의 조합 치료, 제99항의 방법 또는 제100항의 용도.
  102. 제96항 내지 제101항 중 어느 한 항에 있어서, THC 대 플루복사민의 비가 중량을 기준으로 약 0.02:1 내지 약 0.075:1인, 치료에 사용하기 위한 조성물, 조성물, 조합 치료, 방법 또는 용도.
  103. 제102항에 있어서, THC 대 플루복사민의 비가 중량을 기준으로 약 0.025:1 내지 약 0.05:1, 약 0.03:1 내지 약 0.04:1, 약 0.069:1 내지 약 0.072:1, 또는 약 0.035:1인, 치료에 사용하기 위한 조성물, 조성물, 조합 치료, 방법 또는 용도.
  104. 제96항 내지 제103항 중 어느 한 항에 있어서, 하나 이상의 약제학적으로 허용가능한 희석제, 담체 및/또는 부형제를 더 포함하는, 치료에 사용하기 위한 조성물, 조성물, 조합 치료, 방법 또는 용도.
  105. 제104항에 있어서, 하나 이상의 약학적으로 허용가능한 희석제, 담체 및/또는 부형제는 각각 독립적으로 참기름, 이산화규소, 염화나트륨 및 이들의 조합으로부터 선택되는, 치료에 사용하기 위한 조성물, 조성물, 조합 치료, 방법 또는 용도.
  106. 96항 내지 제103항 중 어느 한 항에 있어서, 참기름 및 이산화규소를 더 포함하는, 치료에 사용하기 위한 조성물, 조성물, 조합 치료, 방법 또는 용도.
  107. 제106항에 있어서, 염화나트륨을 더 포함하는, 치료에 사용하기 위한 조성물, 조성물, 조합 치료, 방법 또는 용도.
  108. 제105항 내지 제107항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 조성물은
    약 55 wt% 내지 70 wt%의 참기름,
    약 1 wt% 내지 약 3 wt%의 이산화규소,
    약 25 wt% 내지 약 40 wt%의 플루복사민 또는 이의 유사체, 및
    약 0.85 wt% 내지 약 3 wt%의 THC 또는 이의 유사체를 포함하는 것인,
    치료에 사용하기 위한 조성물, 조성물, 조합 치료, 방법 또는 용도.
  109. 제108항에 있어서, 상기 조성물은
    약 58 wt% 내지 67 wt%의 참기름,
    약 2 wt% 내지 약 3 wt%의 이산화규소,
    약 29 wt% 내지 약 37 wt%의 플루복사민 또는 이의 유사체, 및
    약 1 wt% 내지 약 2.5 wt%의 THC 또는 이의 유사체를 포함하는 것인,
    치료에 사용하기 위한 조성물, 조성물, 조합 치료, 방법 또는 용도.
  110. 제108항 또는 제109항에 있어서,
    약 60 wt% 내지 66 wt%의 참기름,
    약 2 wt% 내지 약 2.5 wt%의 이산화규소,
    약 31 wt% 내지 약 35 wt%의 플루복사민 또는 이의 유사체, 및
    약 1 wt% 내지 약 2.5 wt%의 THC 또는 이의 유사체를 포함하는 것인,
    치료에 사용하기 위한 조성물, 조성물, 조합 치료, 방법 또는 용도.
  111. 제108항 내지 제110항 중 어느 한 항에 있어서,
    약 64 wt%의 참기름,
    약 2.2 wt%의 이산화규소,
    약 32.6 wt%의 플루복사민 또는 이의 유사체, 및
    약 1.2 wt%의 THC 또는 이의 유사체를 포함하는 것인,
    치료에 사용하기 위한 조성물, 조성물, 조합 치료, 방법 또는 용도.
  112. 제108항 내지 제110항 중 어느 한 항에 있어서,
    약 62.6 wt% 내지 64.2 wt%의 참기름,
    약 2.2 wt%의 이산화규소,
    약 32.6 wt%의 플루복사민 또는 이의 유사체, 및
    약 1 wt% 내지 2.5 wt%의 THC 또는 이의 유사체를 포함하는,
    조성물.
  113. 제108항 내지 제110항 중 어느 한 항에 있어서,
    약 62.7 wt%의 참기름,
    약 2.2 wt%의 이산화규소,
    약 32.6 wt%의 플루복사민 또는 이의 유사체, 및
    약 2.5 wt%의 THC 또는 이의 유사체를 포함하는,
    조성물.
  114. 제108항 내지 제113항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 플루복사민 또는 이의 유사체는 플루복사민 말레에이트고, 및/또는 THC 또는 이의 유사체는 Δ9-THC인 것인, 치료에 사용하기 위한 조성물, 조성물, 조합 치료, 방법 또는 용도.
  115. 제114항에 있어서, 상기 조성물은 캡슐 형태이고, 선택적으로 상기 캡슐은 연질-젤 캡슐, 선택적으로 하이드록시포르필메틸셀룰로스(HPMC) 캡슐인 것인, 치료에 사용하기 위한 조성물, 조성물, 조합 치료, 방법 또는 용도.
  116. 사이토카인 폭풍에 의해 선택적으로 유발되는 말기 급성 호흡 부전(ARF) 및/또는 급성 호흡 곤란 증후군(ARDS)의 치료에 사용하기 위한 제96항 내지 제115항 중 어느 한 항에서 정의된 조성물.
  117. 제116항에 있어서, 상기 조성물은 말기 ARF 치료에 사용하기 위한 것인 조성물.
  118. 제116항 또는 117항에 있어서, 상기 조성물은 말기 ARDS 치료에 사용하기 위한 것인 조성물.
  119. 제116항 내지 118항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 조성물은 사이토카인 폭풍 치료에 사용하기 위한 것인 조성물.
  120. 제116항 내지 119항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 조성물은 COVID-19에 걸린 대상체에 사용하기 위한 것인 조성물.
  121. 제116항 내지 제120항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 조성물은 입원 및/또는 저산소 상태인 대상체에서 사용하기 위한 것인 조성물.
  122. 제121항에 있어서, 상기 대상체는 약 93% 미만의 O2 포화도, 실내 공기에서 300mmHg 미만의 PaO2 /FiO2 비율, 또는 이전 24시간 동안의 PaO2 /FiO2 비율의 약 30% 이상의 감소를 갖는 것인 조성물.
  123. 제121항에 있어서, 상기 대상체는 약 93% 미만의 O2 포화도를 갖는 것인 조성물.
  124. 제116항 내지 제123항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 조성물은 선택적으로 약 5 mg 내지 약 25 mg, 약 5 mg 내지 약 23 mg, 또는 약 10 mg 내지 약 22 mg의 THC, 및 약 25 mg 내지 900 mg, 약 75 mg 내지 약 600 mg, 약 100 mg 내지 약 300 mg, 약 100 mg 내지 약 268 mg, 약 200 mg 내지 약 268 mg mg, 약 100 mg 내지 약 230 mg, 약 200 mg 내지 약 230 mg, 약 210 mg 내지 약 220 mg, 또는 약 213 mg 내지 약 218 mg의 플루복사민의 1일 투여량을 달성하기 위해 1일 2회 또는 1일 3회 사용되는 것인 조성물.
  125. 제116항 내지 제124항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 조성물은 경구용인 조성물.
  126. 사이토카인 폭풍에 의해 유발된 말기 급성 호흡 부전(ARF) 및/또는 말기 급성 호흡 곤란 증후군(ARDS)을 치료하기 위한 제64항의 방법으로서, 대상체에게 테트라하이드로칸나비놀(THC) 또는 이의 유사체, 및 플루복사민 또는 이의 유사체를 투여하는 단계를 포함하는 방법.
  127. 제126항에 있어서, 상기 방법은 말기 ARF를 치료하기 위한 것인 방법.
  128. 제126항에 있어서, 상기 방법은 말기 ARDS를 치료하기 위한 것인 방법.
  129. 제126항 내지 제128항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 방법은 사이토카인 폭풍을 치료하기 위한 것인 방법.
  130. 제126항 내지 제129항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 방법은 COVID-19에 걸린 대상체의 치료를 위한 것인 방법.
  131. 제126항 내지 제130항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 대상체는 입원 및/또는 저산소 상태인 방법.
  132. 제131항에 있어서, 상기 대상체는 약 93% 미만의 O2 포화도, 실내 공기에서 300mmHg 미만의 PaO2 /FiO2 비율, 또는 이전 24시간 동안의 PaO2 /FiO2 비율의 약 30% 이상의 감소를 갖는 방법.
  133. 제131항에 있어서, 상기 대상체는 약 93% 미만의 O2 포화도를 갖는 방법.
  134. 제126항 내지 제133항 중 어느 한 항에 있어서, THC 또는 이의 유사체 및 플루복사민 또는 이의 유사체를 투여하는 단계는 제96항 내지 제115항 중 어느 한 항에서 정의된 조성물을 투여하는 단계를 포함하는 것인 방법.
  135. 제126 항 내지 제134항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 THC 또는 이의 유사체 및 플루복사민 또는 이의 유사체는 선택적으로 약 5 mg 내지 약 25 mg, 약 5 mg 내지 약 23 mg, 또는 약 10 mg 내지 약 22 mg의 THC, 및 약 25 mg 내지 900 mg, 약 75 mg 내지 약 600 mg, 약 100 mg 내지 약 300 mg, 약 100 mg 내지 약 268 mg, 약 200 mg 내지 약 268 mg, 약 100 mg 내지 약 230 mg, 약 200 mg 내지 약 230 mg, 약 210 mg 내지 약 220 mg, 또는 약 213 mg 내지 약 218 mg의 플루복사민의 1일 투여량을 달성하기 위해 1일 2회 투여되는 것인 방법.
  136. 제126 항 내지 제135항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 THC 또는 이의 유사체 및 플루복사민 또는 이의 유사체는 경구로 투여되는 것인 방법.
  137. 급성 호흡 부전(ARF) 및/또는 급성 호흡 곤란 증후군(ARDS), 선택적으로 사이토카인 폭풍에 의해 유발되는 말기 ARF 및/또는 말기 ARDS의 치료용 약제의 제조에 사용하기 위한 테트라하이드로칸나비놀(THC) 또는 이의 유사체 및 플루복사민 또는 이의 유사체를 포함하는 조성물.
  138. 제137항에 있어서, 상기 약제는 ARF, 선택적으로 말기 ARF를 치료하기 위한 것인 조성물.
  139. 제137항에 있어서, 상기 약제는 ARDS, 선택적으로 말기 ARDS를 치료하기 위한 것인 조성물.
  140. 제137항 내지 제139항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 약제는 사이토카인 폭풍을 치료하기 위한 것인 조성물.
  141. 제137항 내지 제140항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 약제는 COVID-19에 걸린 대상체의 치료를 위한 것인 조성물.
  142. 제137항 내지 제141항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 약제는 입원 및/또는 저산소 상태인 대상체에 사용하기 위한 것인 조성물.
  143. 제142항에 있어서, 상기 대상체는 약 93% 미만의 O2 포화도, 실내 공기에서 300mmHg 미만의 PaO2 /FiO2 비율, 또는 이전 24시간 동안의 PaO2 /FiO2 비율의 약 30% 이상의 감소를 갖는 조성물.
  144. 제142항에 있어서, 상기 대상체는 약 93% 미만의 O2 포화도를 갖는 조성물.
  145. 제137항 내지 제144항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 조성물은 제96항 내지 제115항 중 어느 한 항에서 정의된 것인 조성물.
  146. 제137항 내지 제145항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 약제는 선택적으로 약 5mg 내지 약 25 mg, 약 5 mg 내지 약 23 mg, 약 10 mg 내지 약 22 mg의 THC, 및 약 25 mg 내지 900 mg, 약 75 mg 내지 약 600 mg, 약 100 mg 내지 약 300 mg, 약 100 mg 내지 약 268 mg, 약 200 mg 내지 약 268 mg, 약 100 mg 내지 약 230 mg, 약 200 mg 내지 약 230 mg, 약 210 mg 내지 약 220 mg, 또는 약 213 mg 내지 약 218 mg의 플루복사민의 1일 투여량을 달성하기 위해 1일 2회 사용되는 것인 조성물.
  147. 제137항 내지 제146항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 약제는 경구용인 조성물.
  148. 제1항 내지 제31항, 제96항, 제101항 내지 제125항 및 제137항 내지 제147항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 조성물은 멜라토닌을 더 포함하는 것인, 치료에 사용하기 위한 조성물.
  149. 제32항 내지 제49항, 제97항, 제101항 내지 제115항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 조성물은 멜라토닌을 더 포함하는 것인 조성물.
  150. 제50항 내지 제63항, 제98항, 제101항 내지 제115항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 조합 치료는 멜라토닌을 더 포함하는 것인 조합 치료.
  151. 제64항 내지 제85항, 제99항, 제101항 내지 제115항 및 제126항 내지 제139항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 방법은 멜라토닌을 투여하는 단계를 더 포함하는 것인 방법.
  152. 제86항 내지 제95항, 제100항 및 제101항 내지 제115항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 용도는 멜라토닌을 사용하는 것을 더 포함하는 것인 용도.
KR1020237017704A 2020-10-29 2021-10-29 테트라하이드로칸나비놀 및 이를 포함하는 조성물을 사용한 급성 호흡 부전 및/또는 급성 호흡 곤란 증후군을 치료하기 위한 조성물 및 방법 KR20230097100A (ko)

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