CZ57896A3 - The use of quinoxalines in combination with protease inhibitors as medicaments for treating aids and/or hiv infections - Google Patents

The use of quinoxalines in combination with protease inhibitors as medicaments for treating aids and/or hiv infections Download PDF

Info

Publication number
CZ57896A3
CZ57896A3 CZ96578A CZ57896A CZ57896A3 CZ 57896 A3 CZ57896 A3 CZ 57896A3 CZ 96578 A CZ96578 A CZ 96578A CZ 57896 A CZ57896 A CZ 57896A CZ 57896 A3 CZ57896 A3 CZ 57896A3
Authority
CZ
Czechia
Prior art keywords
carbon atoms
hydroxy
alkoxy
fluorine
alkyl
Prior art date
Application number
CZ96578A
Other languages
English (en)
Inventor
Arnold Dr Paessens
Martin Dr Blunck
Gunther Dr Riess
Jort Peter Dr Kleim
Manfred Dr Rosner
Original Assignee
Bayer Ag
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Bayer Ag filed Critical Bayer Ag
Publication of CZ57896A3 publication Critical patent/CZ57896A3/cs

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
    • A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
    • A61K38/55—Protease inhibitors
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A61P31/18—Antivirals for RNA viruses for HIV
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/04—Immunostimulants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K2300/00—Mixtures or combinations of active ingredients, wherein at least one active ingredient is fully defined in groups A61K31/00 - A61K41/00

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Gastroenterology & Hepatology (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • AIDS & HIV (AREA)
  • Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Description

Vynález se týká použití chinoxalinů v kombinaci s inhibitory proteás jako léčiv pro ošetření AIDS a/nebo HIVinfekcí.
Dosavadní stav rechnikv
Virus humánní imunodeficience (HIV) způsobuje persistentprogredientní chronické onemocnění. HIV porušuje imunitní systém (získaný syndrom imunodeficience) a centrální a periferní nervový systém. Vedle toho jsou HI-virem spoluvyvolané mnohé jiné klinické manifestace v obrazu onemocnění ARC/AIDS , obzvláště opportunistické infekce (O.I.), vyvolané jinými viry, jako například Herpesviry (HSV I a II) , Cytomegalovirus (CMV) nebo O.I., vyvolané bakteriemi, houbami nebo parasity.
HIV patří do rodu Retrovirů ; jedna z podstatných a v rozmnožovacím cyklu esenciálních enzymatických aktivit těchto virů je proteáza (Huff, J. R., J. Med. Chem. /1991/, 34, 2305-2314). Nízkomolekulární peptidické a nepeptidické analogy přírodních substrátů proteáz inhibují replikaci HIV (Roberts N. A. a kol., Science /1990/, 248, 358-361 ; Lam P. Y. S. a kol, Science /1994/, 236, 380-384).
Analogy přírodních substrátů reversní transkriptázy, jako je například azidothymin (AZT) , dideoxycytidin (DDC), dideoxyinosin (DDI a 3’-thiacytidin (Lamivudine) inhibují replikaci HIV in vitro a in vivo. AZT slouží například pro ošetření ARC/AIDS-onemocnění. Dlouhodobá terapie pacientů, infikovaných HIV, pomocí AZT , je však doprovázena toxicitou kostní dřeně a kromě toho vznikají AZT-resistentní t isoláty viru. U některých pacientů, kteří byli ošetřeni pomocí DDC nebo DDI , vyla zjištěna nepřijatelnost, jako je například periferní neuropatie. Jsou tedy potřebné nové inhibitory pro přijatelnou a účinnou terapii.
Podstata vynálezu
Nyní zj ištěná kombinace chinoxalinů s inhibitory proteás je nová a její synergický účinek na rozmnožování HIV při aplikaci pro ošetření AIDS nebo HIV-infekcí je podstatně lepší než podle stavu techniky.
Nyní bylo zjištěno, že chinoxaliny obecného vzorce I Rz
a jeho tautomerního vzorce Ia
ve kterých n značí číslom 0, 1, 2, 3 nebo 4 , rA značí nezávisle na sobě atom fluoru, chloru bromu nebo jodu, trifluormethylovou skupinu, trifluormethoxyskupinu, hydroxyskupinu, alkylovou skupinu s 1 až 8 uhlíkovými atomy, cykloalkylovou skupinu s 5 až 8 uhlíkovými atomy, alkoxyskupinu s 1 až 6 uhlíkovými atomy, alkoxyalkoxyskupinu s 1 až 6 uhlíkovými atomy v prvním alkoxyli as 1 až 4 uhlíkovými atomy ve druhém alkoxylu, alkylthioskupinu s 1 až 6 uhlíkovými atomy, alkylsulfinylovou skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atomy, alkylsulfonylovou skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atomy, nitroskupinu, aminoskupinu, azidoskupinu, alkylaminoskupinu s 1 až 6 uhlíkovými atomy, dialkylaminoskupinu s 1 až 6 uhlíkovými atomy v každém alkylu, piperidinoskupinu, morfolinoskupinu, 1-pyrrolidinylovou skupinu, 4-methylpiperazinylovou skupinu, thiomorfolinoskupinu, imidazolylovou skupinu, triazolylovou skupinu, tetrazolylovou skupinu, acylovou skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atomy, acyloxyskupinu s 1 až 6 uhlíkovými atomy, acylaminoskupinu s 1 až 6 uhlíkovými atomy, kyanoskupinu, karbamoylovou skupinu, karboxyskupinu alkyloxykarbonylovou skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atomy v alkylu, hydroxysulfonylovou skupinu nebo sulfaraoylovou skupinu, nebo značí jedním až šesti navzájem nezávislými zbytky substituovanou fenylovou, fenoxylovou, fenoxykarbonylovou, fenylthio-, fenylsulfinylovou, fenylsulfonylovou, fenoxysulfonylovou, fenylsulfomyloxy-, anilinosulfonylovou, fenylsulfonylaminovou, benzoylovou, 2-pyridylovou, 3-pyridylovou nebo 4-pyridylovou skupinu, přičemž r6 značí atom fluoru, chloru, bromu nebo jodu, trifluormethylovou skupinu, trifluormethoxyskupinu, nitroskupinu, aminoskupinu, azidoskupinu, alkylovou skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atomy, cykloalkylovou skupinu se 3 až 8 uhlíkovými atomy, alkoxyskupinu s 1 až 6 uhlíkovými atomy, alkylthioskupinu s 1 až 6 uhlíkovými atomy, alkylsulfinylovou skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atomy, alkylsulfonylovou skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atomy, alkylaminoskupinu s 1 až 6 uhlíkovými atomy, dialkylaminoskupinu s 1 až 6 uhlíkovými atomy v každém alkylu, alkyloxykarbonylovou skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atomy v alkylu, fenylovou skupinu, fenoxyskupinu, 2-pyridylovou skupinu, 3-pyridylovou skupinu nebo 4-pyridylovou skupinu ,
5
R a R mohou být stejné nebo různé a nezávisle na sobě značí vodíkový atom, hydroxyskupinu, alkoxyskupinu s 1 až 6 uhlíkovými atomy, aryloxyskupinu, acyloxyskupinu s 1 až 6 uhlíkovými atomy, kyanoskupinu, aminoskupinu, alkylaminoskupinu s 1 až 6 uhlíkovými
- 5 atomy, dialkylarainoskupinu s 1 až 6 uhlíkovými atomy v každém alkylu, arylaminoskupinu, acylaminoskupinu s 1 až 6 uhlíkovými atomy, alkylovou skupinu s 1 až 8 uhlíkovými atomy, popřípadě substituovanou atomem fluoru, chloru, bromu nebo jodu, kyanoskupinou, aminoskupinou, merkaptoskupinou, hydroxyskupinou, acyloxyskupinou s 1 až 6 uhlíkovými atomy, benzoyloxyskupinou, benzyloxyskupinou, fenoxyskupinou, alkoxyskupinou s 1 až 6 uhlíkovými atomy, alkylaminoskupinou s 1 až 6 uhlíkovými atomy, dialkylaminoskupinou s 1 až 6 uhlíkovými atomy v každém alkylu, alkylthioskupinou s 1 až 6 uhlíkovými atomy, alkylsulfonylovou skupinou s 1 až 6 uhlíkovými atomy, fenylsulfonylovou skupinou, oxoskupinou, tioxoskupinou, karboxyskupinou nebo karbamoylovou skupinou ;
alkenylovou skupinu se 2 až 8 uhlíkovými atomy, popřípadě substituovanou atomem fluoru, chloru, bromu nebo jodu, kyanoskupinou, aminoskupinou, merkaptoskupinou, hydroxyskupinou, acyloxyskupinou s 1 až 6 uhlíkovými atomy, benzoyloxyskupinou, benzyloxyskupinou, fenoxyskupinou, alkoxyskupinou s 1 až 6 uhlíkovými atomy, alkylaminoskupinou s 1 až 6 uhlíkovými atomy, dialkylaminoskupinou s 1 až 6 uhlíkovými atomy v každém alkylu, alkylthioskupinou s 1 až 6 uhlíkovými atomy, alkylsulfonylovou skupinou s 1 až 6 uhlíkovými atomy, fenylsulfonylovou skupinou, oxoskupinou, tioxoskupinou, karboxyskupinou nebo karbamoylovou skupinou ;
allenylovou skupinu se 3 až 8 uhlíkovými atomy popřípadě substituovanou atomem fluoru, chloru nebo bromu, nebo hydroxyskupinou, alkoxyskupinou s 1 až 4 uhlíkovými atomy, oxoskupinou nebo fenylovou skupinou;
alkinylovou skupinu se 3 až 8 uhlíkovými atomy, popřípadě substituovanou atomem fluoru, chloru, bromu nebo jodu, kyanoskupinou, arainoskupinou, merkaptoskupinou, hydroxyskupinou, acyloxyskupinou s 1 až 6 uhlíkovými atomy, benzoyloxyskupinou, benzyloxyskupinou, fenoxyskupinou, alkoxyskupinou s 1 až 6 uhlíkovými atomy, alkylaminoskupinou s 1 až 6 uhlíkovými atomy, dialkylarainoskupinou s 1 až 6 uhlíkovými atomy v každém alkylu, alkylthioskupinou s 1 až 6 uhlíkovými atomy, alkylsulfonylovou skupinou s 1 až 6 uhlíkovými atomy, fenylsulfonylovou skupinou, oxoskupinou, tioxoskupinou, karboxyskupinou nebo karbamoylovou skupinou ;
cykloalkylovou skupinu se 3 až 8 uhlíkovými atomy, popřípadě substituovanou atomem fluoru, chloru, bromu nebo jodu, kyanoskupinou, arainoskupinou, merkaptoskupinou, hydroxyskupinou, acyloxyskupinou s 1 až 6 uhlíkovými atomy, benzoyloxyskupinou, benzyloxyskupinou, fenoxyskupinou, alkoxyskupinou s 1 až 6 uhlíkovými atomy, alkylaminoskupinou s 1 až 6 uhlíkovými atomy, dialkylaminoskupinou s 1 až 6 uhlíkovými atomy v každém alkylu, alkylthioskupinou s 1 až 6 uhlíkovými atomy, alkylsulfonylovou skupinou s 1 až 6 uhlíkovými atomy, fenylsulfonylovou skupinou, oxoskupinou, tioxoskupinou, karboxyskupinou nebo karbamoylovou skupinou ;
cykloalkenylovou skupinu se 3 až 8 uhlíkovými atomy, popřípadě substituovanou atomem fluoru, chloru, bromu nebo jodu, kyanoskupinou, aminoskupinou, merkaptosku7 pinou, hydroxyskupinou, acyloxyskupinou s 1 až 6 uhlíkovými atomy, benzoyloxyskupinou, benzyloxyskupínou, fenoxyskupinou, alkoxyskupinou s 1 až 6 uhlíkovými atomy, alkylaminoskupinou s 1 až 6 uhlíkovými atomy, dialkylaminoskupinou s 1 až 6 uhlíkovými atomy v každém alkylu, alkylthioskupinou s 1 až 6 uhlíkovými atomy, alkylsulfonylovou skupinou s 1 až 6 uhlíkovými atomy, fenylsulfonylovou skupinou, oxoskupinou, •tioxoskupinou, kar boxy skupinou nebo karbamoylovou skupinou ;
cykloalkylalkylovou skupinu se 3 až 8 uhlíkovými atomy v cykloalkylu as 1 až 4 uhlíkovými atomy v alkylu, popřípadě substituovanou atomem fluoru, chloru, bromu nebo jodu, kyanoskupinou, aminoskupinou, merkaptoskupinou, hydroxyskupinou, acyloxyskupinou s 1 až 6 uhlíkovými atomy, benzoyloxyskupinou, benzyloxyskupinou, fenoxyskupinou, alkoxyskupinou s 1 až 6 uhlíkovými atomy, alkylaminoskupinou s 1 až 6 uhlíkovými atomy, dialkylaminoskupinou s 1 až 6 uhlíkovými atomy v každém alkylu, alkylthioskupinou s 1 až 6 uhlíkovými atomy, alkylsulfonylovou skupinou s 1 až 6 uhlíkovými atomy, fenylsulfonylovou skupinou, oxoskupinou, tioxoskupinou, karboxyskupinou nebo karbamoylovou skupinou ;
cykloalkenylalkylovou skupinu se 3 až 8 uhlíkovými atomy v cykloalkenylu as 1 až 4 uhlíkovými atomy v alkylu, popřípadě substituovanou atomem fluoru, chloru, bromu nebo jodu, kyanoskupinou, aminoskupinou, merkaptoskupinou, hydroxyskupinou, acyloxyskupinou s 1 až 6 uhlíkovými atomy, benzoyloxyskupinou, benzyloxyskupinou, fenoxyskupinou, alkoxyskupinou s 1 až 6 uhlíkovými atomy, alkylaminoskupinou s 1 až 6 uhlíkovými atomy, dialkylaminoskupinou s 1 až 6 uhlíkovými atomy v každém alkylu, alkylthioskupinou s 1 až 6 uhlíkovými atomy, alkylsulfonylovou skupinou s 1 až 6 uhlíkovými atomy, fenylsulfonylovou skupinou, oxoskupinou, tioxoskupinou, karboxyskupinou nebo karbamoylovou skupinou ;
alkylkarbonylovou skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atomy v alkylu, popřípadě substituovanou atomem fluoru, chloru, bromu nebo jodu, kyanoskupinou, aminoskupinou, merkaptoskupinou, hydroxyskupinou, acyloxyskupinou s 1 až 6 uhlíkovými atomy, benzoyloxyskupinou, benzyloxyskupinou, fenoxyskupinou, alkoxyskupinou s 1 až 6 uhlíkovými atomy, alkylaminoskupinou s 1 až 6 uhlíkovými atomy, dialkylaminoskupinou s 1 až 6 uhlíkovými atomy v každém alkylu, alkylthioskupinou s 1 až 6 uhlíkovými atomy, alkylsulfonylovou skupinou s 1 až 6 uhlíkovými atomy, fenylsulfonylovou skupinou, oxoskupinou, tioxoskupinou, karboxyskupinou nebo karbamoylovou skupinou ;
alkenylkarbonylovou skupinu se 2 až 8 uhlíkovými atomy v alkenylu, popřípadě substituovanou atomem fluoru, chloru nebo bromu, hydroxyskupinou, alkoxyskupinou s 1 až 4 uhlíkovými atomy, oxoskupinou nebo fenylovou skupinou ;
cykloalkyIkarbonylovou skupinu se 3 až 8 uhlíkovými atomy v cykloalkylu, popřípadě substituovanou atomem fluoru nebo chloru, hydroxyskupinou, alkoxyskupinou s 1 až 4 uhlíkovými atomy, oxoskupinou nebo fenylovou skupinou ;
cykloalkenylkarbonylovou skupinu s 5 až 8 uhlíkovými atomy v cykloalkenylu, popřípadě substituovanou atomem fluoru nebo chloru, hydroxyskupinou, alkoxyskupinou s 1 až 4 uhlíkovými atomy, oxoskupinou nebo fenylovou skupinou ;
cykloalkylalkylkarbonylovou skupinu se 3 až 8 uhlíkovými atomy v cykloalkylu as 1 až 3 uhlíkovými atomy v alkylu, popřípadě substituovanou atomem fluoru nebo chloru, hydroxyskupinou, alkoxyskupinou s 1 až 4 uhlíkovými atomy, oxoskupinou nebo fenylovou skupinou ;
cykloalkenylaikylkarbonylovou skupinu s 5 až 6 uhlíkovými atomy v cykloalkenylu as 1 až 3 uhlíkovými atomy v alkylu, popřípadě substituovanou atomem fluoru nebo chloru, hydroxyskupinou, alkoxyskupinou s 1 až 4 uhlíkovými atomy, oxoskupinou nebo fenylovou skupinou ;
alkyloxykarbonylovou skupinu s 1 až 8 uhlíkovými atomy v alkylu, popřípadě substituovanou atomem fluoru, chloru nebo bromu, hydroxyskupinou, alkoxyskupinou s 1 až 4 uhlíkovými atomy, alkylaminoskupinou s 1 až 4 uhlíkovými atomy, dialkylarainoskupinou s 1 až 4 uhlíkovými atomy v každém alkylu nebo alkylthioskupinou s 1 až 4 uhlíkovými atomy ;
alkenyloxykarbonylovou skupinu se 2 až 8 uhlíkovými atomy v alkenylu , popřípadě substituovanou atomem fluoru nebo chloru, hydroxyskupinou, alkoxyskupinou s 1 až 4 uhlíkovými atomy, oxoskupinou nebo fenylovou skupinou ;
alkinyloxykarbonylovou skupinu se 2 až 8 uhlíkovými atomy v alkinylu , popřípadě substituovanou atomem fluoru nebo chloru, hydroxyskupinou, alkoxyskupinou s 1 až 4 uhlíkovými atomy, oxoskupinou nebo fenylovou skupinou ;
alkylthiokarbonylovou skupinu s 1 až 8 uhlíkovými atomy v alkylu , popřípadě substituovanou atomem fluoru nebo chloru, hydroxyskupinou, alkoxyskupinou s 1 až 4 uhlíkovými atomy, oxoskupinou nebo fenylovou skupinou ;
alkenylthiokarbonylovou skupinu se 2 až 8 uhlíkovými atomy v alkenylu , popřípadě substituovanou atomem fluoru nebo chloru, hydroxyskupinou, alkoxyskupinou s 1 až 4 uhlíkovými atomy, oxoskupinou nebo fenylovou skupinou ;
alkylaminokarbonylovou skupinu s 1 až 8 uhlíkovými atomy v alkylu a dialkylaminokarbonylovou skupinu s <$ až 8 uhlíkovými atomy v každém alkylu , popřípadě substituovanou atomem fluoru nebo chloru, hydroxyskupinou, alkoxyskupinou s 1 až 4 uhlíkovými atomy, oxoskupinou nebo fenylovou skupinou ;
pyrrolidin-l-ylovou skupinu, morfolinoskupinu, piperidinoskupinu, piperazinylovou skupinu nebo 4-methyl11 piperazin-l-yl-karbonylovou skupinu, popřípadě substituovanou alkylovou skupinou s 1 až 4 uhlíkovými atomy, acylovou skupinou s 1 až 4 uhlíkovými atomy, alkenylovou skupinou se 2 až 6 uhlíkovými atomy, oxoskupinou, tioxoskupinou, karboxyskupinou nebo fenylovou skupinou ;
alkenylarainokarbonylovou skupinu se 2 až 8 uhlíkovými atomy v alkenylu a dialkenylaminokarbonylovou skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atomy v každém alkenylu , popřípadě substituovanou atomem fluoru nebo chloru, hydroxyskupinou, alkoxyskupinou s 1 až 4 uhlíkovými atomy, oxoskupinou nebo fenylovou skupinou ;
alkysulfonylovou skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atomy, popřípadě substituovanou atomem fluoru nebo chloru, hydroxyskupinou, alkoxyskupinou s 1 až 4 uhlíkovými atomy, oxoskupinou nebo fenylovou skupinou ;
alkenysulfonylovou skupinu se 2 až 6 uhlíkovými atomy, popřípadě substituovanou atomem fluoru nebo chloru, hydroxyskupinou, alkoxyskupinou s 1 až 4 uhlíkovými atomy, oxoskupinou nebo fenylovou skupinou ;
nebo jedním až pěti navzájem nezávislými zbytky substituovanou arylovou, arylkarbonylovou, atyl(thiokarbonylovou), (arylthio)karbonylovou, (arylthio)thiokarbonylovou, aryloxykarbonylovou, arylaminokarbonylovou, (arylamino)thiokarbonylovou, arylalkylaminokarbonylovou, arylsulfonylovou, arylalkylovou, arylalkenylovou, arylalkinylovou, arylalkylkarbonylovou, arylalkenylkarbonylovou, arylalkoxykarbonylovou nebo aryl(alkylthio)karbonylovou skupinu, přičemž alkylový zbytek může obsahovat vždy 1 až 5 uhlíkových atomů a R.6 má výše uvedený význam, nebo jedním až třemi navzájem nezávislými zbytky R^ substituovanou heteroarylovou, heteroarylalkylovou, heteroarylalkenylovou, heteroarylaikylkarbonylovou, heteroarylalkenylkarbonylovou, heteroaryloxykarbonylovou, (heteroarylthio)karbonylovou, heteroarylaminokarbonylovou, heteroarylalkoxykarboxylovou, heteroaryl(alkylthio)karbonylovou nebo heteroarylalkylaminokarbonylovou skupinu, přičemž alkylový zbytek může obsahovat vždy 1 až 3 uhlíkových atomů,
R3 a R^ jsou stejné nebo různé a nezávisle na sobě značí vodíkový atom ;
alkylovou skupinu s 1 až 8 uhlíkovými atomy, popřípadě substituovanou atomem fluoru nebo chloru, hydroxyskupinou, aminoskupinou, merkaptoskupinou, acyloxyskupinou s 1 až 4 uhlíkovými atomy, benzoyloxyskupinou, benzyloxyskupinou, fenoxyskupinou, alkoxyskupinou s 1 až 4 uhlíkovými atomy, alkylaminoskupinou s 1 až 4 uhlíkovými atomy, dialkylaminoskupinou s 1 až 4 uhlíkovými atomy v každém alkylu, alkylthioskupinou s 1 až 4 uhlíkovými atomy, alkylsulfonylovou skupinou s 1 až 4 uhlíkovými atomy, skupinou s 1 až 4 uhlíkovými atomy, nebo karbamoylovou skupinou ;
alkylsulf inylovou karboxyskupinou alkenylovou skupinu se 2 až 8 uhlíkovými atomy, popřípadě substituovanou atomem fluoru nebo chloru, hydroxyskupinou, aminoskupinou, merkaptoskupinou, acyloxyskupinou s 1 až 4 uhlíkovými atomy, benzoyloxyskupinou, benzyloxyskupinou, fenoxyskupinou, alkoxyskupinou s 1 až 4 uhlíkovými atomy, alkylaminoskupinou s 1 až 4 uhlíkovými atomy, dialkylaminoskupinou s 1 až 4 uhlíkovými atomy v každém alkylu, alkylthioskupinou s 1 až 4 uhlíkovými atomy, alkylsulfonylovou 1 až 4 uhlíkovými atomy, až 4 uhlíkovými atomy, alkylsulf inylovou karboxyskupinou skupinou s skupinou s nebo karbamoylovou skupinou cykloalkylovou skupinu se 3 až 8 uhlíkovými atomy, popřípadě substituovanou atomem fluoru nebo chloru, hydroxyskupinou, aminoskupinou, merkaptoskupinou, acyloxyskupinou s 1 až 4 uhlíkovými atomy, benzoyloxyskupinou, benzyloxyskupinou, fenoxyskupinou, alkoxyskupinou s 1 až 4 uhlíkovými atomy, alkylaminoskupinou s 1 až 4 uhlíkovými atomy, dialkylaminoskupinou s 1 až 4 uhlíkovými atomy v každém alkylu, alkylthioskupinou s 1 až 4 uhlíkovými atomy, alkylsulfonylovou skupinou s 1 až 4 uhlíkovými atomy, alkylsulfinylovou skupinou s 1 až 4 uhlíkovými atomy, karboxyskupinou nebo karbamoylovou skupinou ;
cykloalkenylovou skupinu se 3 až 8 uhlíkovými atomy, popřípadě substituovanou atomem fluoru nebo chloru, hydroxyskupinou, aminoskupinou, merkaptoskupinou, acyloxyskupinou s 1 až 4 uhlíkovými atomy, benzoyloxyskupinou, benzyloxyskupinou, fenoxyskupinou, alkoxyskupinou s 1 až 4 uhlíkovými atomy, alkylaminoskupinou s 1 až 4 uhlíkovými atomy, dialkylaminoskupinou s 1 až 4 uhlíkovými atomy v každém alkylu, alkylthioskupinou s 1 až 4 uhlíkovými atomy, alkylsulfonylovou skupinou s 1 až 4 uhlíkovými atomy, alkylsulfinylovou skupinou s 1 až 4 uhlíkovými atomy, karboxyskupinou nebo karbamoylovou skupinou ;
nebo až pěti navzájem nezávislými zbytky R3 substituovanou arylovou, arylalkylovou, heteroarylovou nebo heteroarylalkylovou skupinu, přičemž alkylový zbytek může obsahovat 1 až 3 uhlíkové atomy a R3 má výše uvedený význam, nebo
R3 a r4 nebo R3 a R3 mohou být dále také části nasyceného nebo nenasyceného karbocyklického nebo heterocyklického kruhu se 3 až 8 uhlíkovými atomy, který může být popřípadě substituovaný atomem fluoru nebo chloru, hydroxyskupinou, aminoskupinou, alkylovou skupinou s 1 až 6 uhlíkovými atomy, alkenylovou skupinou se 2 až 6 uhlíkovými atomy, alkinylovou skupinou se 2 až 6 uhlíkovými atomy, acyloxyskupinou, benzoyloxyskupinou, alkoxyskupinou s 1 až 6 uhlíkovými atomy, oxoskupinou, thioxoskupinou, karboxyskupinou, karbamoylovou skupinou nebo fenylovou skupinou a
X značí atom kyslíku, síry nebo selenu nebo substituovaný dusík N-R2 , přičemž R2 může mít výše uvedený význam, s výjimkou sloučenin, ve kterých značí R3 a R^ současně vodíkový atom a sloučenin, ve kterých R a R značí vodíkový atom a R3 a/nebo R^ značí aralkylovou skupinu a slou2 5 cenin, ve kterých X značí kyslíkový atom a R a R vodíkový atom, v kombinaci s inhibitory proteás jsou velmi dobře vhodné pro použití jako léčiva pro ošetření AIDS a HlV-infekcí.
Ve výše uvedené definici mohou být jmenované alkylové skupiny přímé nebo rozvětvené. Pokud není uvedeno jinak, obsahují výhodně 1 až 8 uhlíkových atomů, obzvláště 1 až 6 uhlíkových atomů a obzvláště výhodně 1 až 4 uhlíkové atomy. Jako příklady je možno uvést methylovou skupinu, ethylovou skupinu, propylovou skupinu, l-methylethylovou skupinu, butylovou skupinu, 1-methylpropylovou skupinu, 2methylpropylovou skupinu, 1,l-dimethylethylovou skupinu a podobně.
Alkenylové skupiny, jmenované ve výše uvedené definici, mohou být přímé nebo rozvětvené a obsahují 1 až 3 dvojné vazby. Pokud není uvedeno j inak, obsahuj i výhodně 2 až 8 uhlíkových atomů, obzvláště 2 až 6 uhlíkových atomů.
Jako příklady je možno uvést 2-propenylovou skupinu, l-methylethenylovou skupinu, 2-butenylovou skupinu, 3-butenylovou skupinu, 2-methyl-2-propenylovou skupinu, 3-methyl-2-butenylovou skupinu, 2,3-dimethyl-2-butenylovou skupinu, 3,3-dichlor-2-propenylovou skupinu, pentadienylovou skupinu a podobně.
Alkinylové skupiny, jmenované ve výše uvedené definici, mohou být přímé nebo rozvětvené a obsahují 1 až 3 trojné vazby. Pokud není uvedeno j inak, obsahuj i výhodně 2 až 8 uhlíkových atomů, obzvláště 3 až 6 uhlíkových atomů.
Jako příklady je možno uvést 2-propinylovou skupinu, 3-butinylovou skupinu a podobně.
Cykloalkylové a cykloalkenylové skupiny, jmenované ve výše uvedené definici, obsahují pokud není uvedeno jinak, výhodně 3 až 8 uhlíkových atomů, obzvláště 4 až 6 uhlíkových atomů. Jako příklady je možno uvést cyklopropylovou skupinu, cyklobutylovou skupinu, cyklopentylovou skupinu, cyklopentenylovou skupinu, cyklohexylovou skupinu nebo cyklohexenylovou skupinu.
Acylové skupiny, jmenované ve výše uvedené definici, mohou být alifatické, cykloalifatické nebo aromatické. Pokud není uvedeno j inak, obsahuj i výhodně 1 až 8 uhlíkových atomů, obzvláště 2 až 7 uhlíkových atomů. Jako příklady je možno uvést formylovou skupinu, acetylovou skupinu, chloracetylovou skupinu, trifluoracetylovou skupinu, hydroxyacetylovou skupinu, propionylovou skupinu, butyrylovou skupinu, isobutyrylovou skupinu, pivaloylovou skupinu, cyklohexanoylovou skupinu nebo benzoylovou skupinu.
Arylové skupiny, jmenované ve výše uvedené definici, jsou výhodně aromatické skupiny se 6 až 14 uhlíkovými atomy, obzvláště 6 až 10 uhlíkovými atomy. Jako příklady je možno uvést fenylovou skupinu a naftylovou skupinu.
Ve výše uvedených heterocyklických kruzích, popřípadě heteroarylových skupinách, přicházejí jako heteroatomy obzvláště v úvahu například kyslík, síra a dusík, přičemž v případě nasyceného dusík obsahujícího kruhu se tento vyskytuje jako N-Z , přičemž Z značí vodíkový atom nebo skupinu , přičemž má výše uvedený význam.
Pokud není definováno jinak, mají heterocyklické kruhy 1 až 13 uhlíkových atomů a 1 až 6 heteroatomů, obzvláště 3 až 9 uhlíkových atomů a 1 až 4 heteroatomy.
Jako hexeroarylové skupiny, jmenované ve výše uvedené definici, přicházejí v úvahu heteroaromatické zbytky, jako je například 2-thienylová skupina, 3-thienylová skupina, 2furylová skupina, 3-furylová skupina, 2-pyridylová skupina, 3-pyridylová skupina, 4-pyridylová skupina, pyrimidylová skupina, indolylová skupina, chinolylová skupina nebo isochinolylová skupina.
Jako aralkylové skupiny, jmenované ve výše uvedené definici, přicházejí v úvahu například benzylová skupina, fenethylová skupina, naftylmethylová skupina nebo styrylová skupina.
Výše uvedené substituenty až jsou výhodně třikrát, obzvláště dvakrát a obzvláště výhodně jednou substituované výše uvedenými substituenty.
Pro definice odpovídajících složených substituentů (jako je například alkoxykarbonylová skupina) jsou rovněž výhodné substituenty, uváděné výše jako výhodné pro odpovídající jednotlivé skupiny.
V závislosti na různých substituentech mohou mít sloučeniny vzorců I a Ia více asymetrických uhlíkových atomů.
Předmětem předloženého vynálezu jsou tedy jak čisté stereoisomery, tak také jejich směsi, jako jsou například odpovídající racemáty.
Čisté stereoisomery sloučenin obecného vzorce I a Ia se dají vyrobit pomocí známých metod nebo analogicky podle známých metod, nebo se mohou dodatečně oddělit.
V rámci předloženého vynálezu jsou inhibitory protaás známé strukturně odlišné analogy peptidů, které jsou vhodné pro ošetřeníonemocnění, indukovaných retroviry.
Obzvláště je možno uvést :
1. (S)-N-[(aS)-a-[(IR)-2- [ ((3S-4aS,8aS)-3-(terč.-butylkarbamoyl)oktahydro-2(lH) -isochinolinyl) -l-hydroxyethyl)fenethyl-2-chinaldimido]-sukcinamid (EP 432 695 A2)
2. 2(R)-benzyl-5-(2(S)-(N-terc.-butylkarbamoyl)-4- (3-pyridylmethyl)piperazin-l-yl)-4(S)-hydroxy-N(2(R)-hydroxyindan-1(S)-yl)pentanamid (L-735524, EP 569 083 Al, EP 541 168 Al)
CH3
3. N-(chinolin-2-yl-karbonyl)-asparagin-1(S)-benzyl-3-(3-terc.-butyl-l-isobutylurěido)-2(R)-hydroxypropylamid (SC 52 151 , PCT VO 92/08688 Al , VO 92/08699 Al, VO 92/08698 Al , VO 92/08701 Al , VO 92/08700 Al)
. N-(2R-hydroxy-3-((3-methylbutyl)methylsulfonyl)amino) - 1S- (fenylmethyl)propyl) 2S- ( (2-chinolinkarbonyl)amino) buxandiamid (AM 11 686 , PCT VO 94/04492)
5. (2S,3S,5S)-5-(N-((N-methyl-N-((2-isopropyl-4-oxazolyl)methyl)amino)karbonyl)valinyl)amino-2-(N-((5-thia zolyl)methoxykarbonyl)amino)-1,6-difenyl-3-hydroxyhe20 xan (A 84 538 , PCT VO 94/14436)
. (R) -N-xerc.-butyl-3-((2S,3S)-2-hydroxy-3-N-((R)-2-N- (isochinolin-5-yl-oxyacetyl)amino-3-methylthiopropanoyl)amino-4-fenylbutanoyl)-5,5-dimethyl-l,3-thiazolidin-4-karboxamid (KNI 272/Nippon Mining)
Tetrahydrofuran-3-yl-ester kyseliny {3-[4-araino-benzensulfonyl)-isobutyl-araino]-l-benzyl-2-hydroxypropyl}-karbamové
(3S,6R)-3-(α-ethylbenzyl)-6-(α-ethylfenethyl)-4-hyd roxy-2H-pyran-2-on (VB 11 478
PCT VO 94/11361)
9. N-[5-L-[N-(2-chinolinkarbonyl)-L-asparginyl]amino- (4R,3S)-epoxy-6-fenyl-hexanoyl]-isoleucin (EP 601 486 A)
O . N-terc.-butyl-l-[2-(R)-hydroxy-4-fenyl)-3(S)-([N-(2-chinolinylkarbonyl)asparaginyllamino]butyl-4(R)- (f enylthio)piperidin-2(S)-karboxamid (EP 560 268 A)
11. [3’’’S-(3’’’R*,4’’ ’S*]-N-[1’-oxo-1’-(3’ ’-[l” ’-oxo-2’ ’ ’-aza-3’ ’ ’-fenylmethy1-4’ ’ ’-hydroxy-5’ ”-(2’ -N-terc.butylkarbamido)fenyl]pentyl-4’’-methyl)-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin (EP 609 625 A)
terč.-butylamid kyseliny 2-[2-hydroxy-3-(3-hydroxy-2-methyl-benzoylamino)-4-fenylsulfonylbutyl]-dekahydro-isochinolin-3-karboxylové (AG 1343 Agouron Pharma23 ceuticals lne
San Diego, USA)
13. 2H-1,4-diazepin-2-on,hexahydro-6-hydroxy-l,3,4,7-tetrakis(fenylmethyl)-,[3S’-3.α, ό.β, 7.β,)] (PCT VO 94/08977)
HO
Výhodné jsou chinoxaliny obecného vzorce I a la ve kterých n značí číslom 0, 1, 2 nebo 3 ,
R1 značí nezávisle na sobě atom fluoru, chloru nebo bromu trifluormethylovou skupinu, trifluormethoxyskupinu, hydroxyskupinu, alkylovou skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy, cykloalkylovou skupinu s 5 až 6 uhlíkovými atomy, alkoxyskupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy, alkoxyalkoxyskupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy v prvním i druhém alkoxylu, alkylthioskupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy, alkylsulfinylovou skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy, alkylsulfonylovou skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy, nitroskupinu, aminoskupinu, alky laminoskupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy, dialkylaminoskupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy v každém alkylu, piperidinoskupinu, morfolinoskupinu, 1-pyrrolidinylovou skupinu, 4-methylpiperazinylovou skupinu, thiomorfolinoskupinu, imidazolylovou skupinu, acylovou skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy, acyloxyskupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy, acylaminoskupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy, kyanoskupinu, karbamoylovou skupinu, karboxyskupinu alkyloxykarbonylovou skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy v alkylu, hydroxysulfonylovou skupinu nebo sulfamoylovou skupinu, nebo značí jedním až šesti navzájem nezávislými zbytky RJ substituovanou fenylovou, fenoxylovou, fenoxykarbonylovou, fenylthio-, fenylsulfinylovou, fenylsulfonylovou, fenoxysulfonylovou, fenylsulfomyloxy-, anilinosulfonylovou, fenylsulfonylaminovou, benzoylovou, 2-pyridylovou, 3-pyridylovou nebo 4-pyridylovou skupinu, přičemž r6 značí atom fluoru, chloru nebo bromu, trifluormethylovou skupinu, nitroskupinu, aminoskupinu, alkylovou skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy, cykloalkylovou skupinu se 3 až 7 uhlíkovými atomy, alkoxyskupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy, alkylthioskupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy, alkylsulfinylovou skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy, alkylsulfonylovou skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy, alkylaminoskupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy, dialkylaminoskupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy v každém alkylu, alkyloxykarbonylovou skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy v al, kýlu, fenylovou skupinu nebo fenoxyskupinu,
R značí vodíkový atom a
R$ značí vodíkový atom, hydroxyskupinu, kyanoskupinu, aminoskupinu, alkylovou skupinu s 1 až 8 uhlíkovými atomy, popřípadě substituovanou atomem fluoru, chloru, bromu nebo jodu, kyanoskupinou, aminoskupinou, merkaptoskupinou, hydroxyskupinou, acyloxyskupinou s 1 až 4 uhlíkovými atomy, benzoyloxyskupinou, benzyloxyskupinou, fenoxyskupinou, alkoxyskupinou s 1 až 4 uhlíkovými atomy, alkylaminoskupinou s 1 až 4 uhlíkovými atomy, dialkylarainoskupinou s 1 až 4 uhlíkovými atomy v každém alkylu, alkylthioskupinou s 1 až 4 uhlíkovými atomy, oxoskupinou, tioxoskupinou, karboxyskupinou nebo karbamoylovou skupinou ;
alkenylovou skupinu se 2 až 8 uhlíkovými atomy, popřípadě substituovanou atomem fluoru, chloru, bromu nebo jodu, kyanoskupinou, aminoskupinou, merkaptoskupinou, hydroxyskupinou, acyloxyskupinou s 1 až 4 uhlíkovými atomy, benzoyloxyskupinou, benzyloxyskupinou, fenoxyskupinou, alkoxyskupinou s 1 až 4 uhlíkovými atomy, alkylaminoskupinou s 1 až 4 uhlíkovými atomy, dialkylaminoskupinou s 1 až 4 uhlíkovými atomy v každém alkylu, alkylthioskupinou s 1 až 4 uhlíkovými atomy, oxoskupinou, tioxoskupinou, karboxyskupinou nebo karbamoylovou skupinou ;
allenylovou skupinu se 3 až 8 uhlíkovými atomy, alkinylovou skupinu se 3 až 8 uhlíkovými atomy, popřípadě substituovanou atomem fluoru, chloru, bromu nebo jodu, kyanoskupinou, arainoskupinou, merkaptoskupinou, hydroxyskupinou, acyloxyskupinou s 1 až 4 uhlíkovými atomy, benzoyloxyskupinou, benzyloxyskupinou, fenoxyskupinou, alkoxyskupinou s 1 až 4 uhlíkovými atomy, alkylaminoskupinou s 1 až 4 uhlíkovými atomy, dialkylaminoskupinou s 1 až 4 uhlíkovými atomy v každém alkylu, alkylthioskupinou s 1 až 4 uhlíkovými atomy, oxoskupinou, tioxoskupinou, karboxyskupinou nebo karbamoylovou skupinou ;
cykloalkylovou skupinu se 3 až 8 uhlíkovými atomy, popřípadě substituovanou atomem fluoru, chloru, bromu nebo jodu, kyanoskupinou, aminoskupinou, merkaptoskupinou, hydroxyskupinou, acyloxyskupinou s 1 až 4 uhlíkovými atomy, benzoyloxyskupinou, benzyloxyskupinou, fenoxyskupinou, alkoxyskupinou s 1 až 4 uhlíkovými atomy, alkylaminoskupinou s 1 až 4 uhlíkovými atomy, dialkylaminoskupinou s 1 až 4 uhlíkovými atomy v každém alkylu, alkylthioskupinou s 1 až 4 uhlíkovými atomy, oxoskupinou, tioxoskupinou, karboxyskupinou nebo karbamoylovou skupinou ;
cykloalkenylovou skupinu se 3 až 8 uhlíkovými atomy, popřípadě substituovanou atomem fluoru, chloru, bromu nebo jodu, kyanoskupinou, aminoskupinou, merkaptoskupinou, hydroxyskupinou, acyloxyskupinou s 1 až 4 uhlíkovými atomy, benzoyloxyskupinou, benzyloxyskupinou, fenoxyskupinou, alkoxyskupinou s 1 až 4 uhlíkovými atomy, alkylaminoskupinou s 1 až 4 uhlíkovými atomy, dialkylaminoskupinou s 1 až 4 uhlíkovými atomy v každém alkylu, alkylthioskupinou s 1 až 4 uhlíkovými atomy, oxoskupinou, tioxoskupinou, karboxyskupinou nebo karbamoylovou skupinou ;
cykloalkylalkylovou skupinu se 3 až 8 uhlíkovými atomy v cykloalkylu as 1 až 2 uhlíkovými atomy v alkylu, popřípadě substituovanou atomem fluoru, chloru, bromu nebo jodu, kyanoskupinou, aminoskupinou, merkaptoskupinou, hydroxyskupinou, acyloxyskupinou s 1 až 4 uhlíkovými atomy, benzoyloxyskupinou, benzyloxyskupinou, fenoxyskupinou, alkoxyskupinou s 1 až 4 uhlíkovými atomy, alkylaminoskupinou s 1 až 4 uhlíkovými atomy, dialkylaminoskupinou s 1 až 4 uhlíkovými atomy v každém alkylu, alkylthioskupinou s 1 až 4 uhlíkovými atomy, oxoskupinou, tioxoskupinou, karboxyskupinou nebo karbamoylovou skupinou ;
cykloalkenylalkylovou skupinu se 3 až 8 uhlíkovými atomy v cykloalkenylu as 1 až 2 uhlíkovými atomy v alkylu, popřípadě substituovanou atomem fluoru, chloru, bromu nebo jodu, kyanoskupinou, aminoskupinou, merkaptoskupinou, hydroxyskupinou, acyloxyskupinou s 1 až 4 uhlíkovými atomy, benzoyloxyskupinou, benzyloxyskupinou, fenoxyskupinou, alkoxyskupinou s 1 až 4 uhlíkovými atomy, alkylaminoskupinou s 1 až 4 uhlíkovými atomy, dialkylaminoskupinou s 1 až 4 uhlíkovými atomy v každém alkylu, alkylthioskupinou s 1 až 4 uhlíkovými atomy, oxoskupinou, tioxoskupinou, karboxyskupinou nebo karbamoylovou skupinou ;
alkylkarbonylovou skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atomy, v alkylu, popřípadě substituovanou atomem fluoru, chloru, bromu nebo jodu, kyanoskupinou, aminoskupinou, merkaptoskupinou, hydroxyskupinou, acyloxyskupinou s 1 až 4 uhlíkovými atomy, benzoyloxyskupinou, benzyloxyskupinou, fenoxyskupinou, alkoxyskupinou s 1 až 4 uhlíkovými atomy, alkylaminoskupinou s 1 až 4 uhlíkovými atomy, dialkylaminoskupinou s 1 až 4 uhlíkovými atomy v každém alkylu, alkylthioskupinou s 1 až 4 uhlíkovými atomy, oxoskupinou, tioxoskupinou, karboxyskupinou nebo karbamoylovou skupinou ;
alkenylkarbonylovou skupinu se 2 až 6 uhlíkovými atomy v alkenylu, popřípadě substituovanou atomem fluoru nebo chloru, hydroxyskupinou, alkoxyskupinou s 1 až 4 uhlíkovými atomy, oxoskupinou nebo fenylovou skupinou ;
cykloalkylkarbonylovou skupinu se 3 až 6 uhlíkovými atomy v cykloalkylu, popřípadě substituovanou atomem fluoru nebo chloru, hydroxyskupinou, alkoxyskupinou s 1 až 4 uhlíkovými atomy, oxoskupinou nebo fenylovou skupinou ;
cykloalkenylkarbonylovou skupinu s 5 až 6 uhlíkovými atomy v cykloalkenylu, popřípadě substituovanou atomem fluoru nebo chloru, hydroxyskupinou, alkoxyskupinou s 1 až 4 uhlíkovými atomy, oxoskupinou nebo fenylovou skupinou ;
cykloalkylalkylkarbonylovou skupinu se 3 až 6 uhlíkovými atomy v cykloalkylu as 1 až 2 uhlíkovými atomy v alkylu, popřípadě substituovanou atomem fluoru nebo chloru, hydroxyskupinou, alkoxyskupinou s 1 až 4 uhlíkovými atomy, oxoskupinou nebo fenylovou skupinou ;
cykloalkenylalkylkarbonylovou skupinu s 5 až 6 uhlíkovými atomy v cykloalkenylu as 1 až 2 uhlíkovými atomy v alkylu, popřípadě substituovanou atomem fluoru nebo chloru, hydroxyskupinou, alkoxyskupinou s 1 až 4 uhlíkovými atomy, oxoskupinou nebo fenylovou skupinou ;
alkyloxykarbonylovou skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atomy v alkylu, popřípadě substituovanou atomem fluoru, chloru nebo bromu, hydroxyskupinou, alkoxyskupinou s 1 až 4 uhlíkovými atomy, alkylaminoskupinou s 1 až 4 uhlíkovými atomy, dialkylaminoskupinou s 1 až 4 uhlíkovými atomy v každém alkylu nebo alkylthioskupinou s 1 až 4 uhlíkovými atomy ;
alkenyloxykarbonylovou skupinu se 2 až 6 uhlíkovými atomy v alkenylu , popřípadě substituovanou atomem fluoru nebo chloru, hydroxyskupinou, alkoxyskupinou s 1 až 4 uhlíkovými atomy, oxoskupinou nebo fenylovou skupinou ;
alkinyloxykarbonylovou skupinu se 2 až 6 uhlíkovými atomy v alkinylu , popřípadě substituovanou atomem fluoru nebo chloru, hydroxyskupinou, alkoxyskupinou s 1 až 4 uhlíkovými atomy, oxoskupinou nebo fenylovou skupinou ;
alkylthiokarbonylovou skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atomy v alkylu , popřípadě substituovanou atomem fluoru nebo chloru, hydroxyskupinou, alkoxyskupinou s 1 až 4 uhlíkovými atomy, oxoskupinou nebo fenylovou skupinou ;
alkenylthiokarbonylovou skupinu se 2 až 6 uhlíkovými atomy v alkenylu , popřípadě substituovanou atomem fluoru nebo chloru, hydroxyskupinou, alkoxyskupinou s 1 až 4 uhlíkovými atomy, oxoskupinou nebo fenylovou skupinou ;
alkylaminokarbonylovou skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atomy v alkylu a dialkylaminokarbonylovou skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atomy v každém alkylu , popřípadě substituovanou atomem fluoru nebo chloru, hydroxyskupinou, alkoxyskupinou s 1 až 4 uhlíkovými atomy, oxoskupinou nebo fenylovou skupinou ;
pyrrolidin-l-ylovou skupinu, morfolinoskupinu, piperidinoskupinu, piperazinylovou skupinu nebo 4-methylpiperazin-l-yl-karbonylovou skupinu, alkenylaminokarbonylovou skupinu se 2 až 6 uhlíkovými atomy v alkenylu a dialkenylaminokarbonylovou skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atomy v každém alkenylu , popřípadě substituovanou atomem fluoru nebo chloru, hydroxyskupinou, alkoxyskupinou s 1 až 4 uhlíkovými atomy, oxoskupinou nebo fenylovou skupinou ;
alkysulfonylovou skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy, popřípadě substituovanou atomem fluoru nebo chloru, hydroxyskupinou, alkoxyskupinou s 1 až 4 uhlíkovými atomy, oxoskupinou nebo fenylovou skupinou ;
alkenysulfonylovou skupinu se 1 až 4 uhlíkovými atomy, popřípadě substituovanou atomem fluoru nebo chloru, hydroxyskupinou, alkoxyskupinou s 1 až 4 uhlíkovými atomy, oxoskupinou nebo fenylovou skupinou ;
nebo jedním až třemi navzájem nezávislými zbytky substituovanou arylovou, arylkarbonylovou, atyl(thiokarbonylovou), (arylthio)karbonylovou, (arylthio)thiokarbonylovou, aryloxykarbonylovou, arylaminokarbonylovou, (arylamino)thiokarbonylovou, arylalkylaminokarbonylovou, arylsulfonylovou, arylalkylovou, arylalkenylovou, arylalkinylovou, arylaikyIkarbonylovou, arylalkenylkarbonylovou, arylalkoxykarbonylovou nebo aryl(alkylthio)karbonylovou skupinu, přičemž alkylový zbytek může obsahovat vždy 1 až 5 uhlíkových atomů a R3 má výše uvedený význam, nebo jedním až dvěma navzájem nezávislými zbytky R^ substituovanou 1-naftylmethylovou skupinu, 2-naftylmethylovou skupinu, 2-pikolylylovou skupinu, 3-pikolylylovou skupinu, 4-pikolylylovou skupinu, 2-furylmethylovou skupinu, 3-furylmethylovou , 2-thienylmet32 hýlovou skupinu, 3-thienylmethylovou skupinu, 2-pyrrolylmethylovou skupinu, 3-pyrrolylmethylovou skupinu,
2- pyridylkarbonylovou skupinu, 3-pyridylkarbonylovou skupinu, 4-pyridylkarbonylovou skupinu, 2-furylkarbonylovou skupinu, 3-furylkarbonylovou skupinu, 2-thienylkarbonylovou skupinu, 3-thienylkarbonylovou skupinu, 2-thienylacetylovou skupinu, 3-thienylacetylovou skupinu, 2-pikolyloxykarbonylovou skupinu,
3- pikolyloxykarbonylovou skupinu, 4-pikolyloxykarbonylovou skupinu, 2-furylmethyloxykarbonylovou skupinu, 3-furylmethyloxykarbonylovou skupinu, 2-thienylmethyloxykarbonylovou skupinu nebo 3-thienylmethyloxykarbonylovou skupinu a
R3 a R4 jsou stejné nebo různé a nezávisle na sobě značí vodíkový atom ;
alkylovou skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atomy, popřípadě substituovanou atomem fluoru nebo chloru, hydroxyskupinou, aminoskupinou, merkaptoskupinou, acyloxyskupinou s 1 až 4 uhlíkovými atomy, benzoyloxyskupinou, benzyloxyskupinou, fenoxyskupinou, alkoxyskupinou s 1 až 4 uhlíkovými atomy, alkylaminoskupinou s 1 až 4 uhlíkovými atomy, dialkylaminoskupinoi s 1 až 4 uhlíkovými atomy v každém alkylu, alkylthioskupinou s 1 až 4 uhlíkovými atomy, alkylsulfonylovoi skupinou s 1 až 4 uhlíkovými atomy, alkylsulfinylovoi skupinou s 1 až 4 uhlíkovými atomy, karboxyskupinou nebo karbamoylovou skupinou ;
alkenylovou skupinu se 2 až 8 uhlíkovými atomy, popřípadě substituovanou atomem fluoru nebo chloru, hydroxyskupinou, aminoskupinou, merkaptoskupinou, acyloxyskupinou s 1 až 4 uhlíkovými atomy, benzoyloxyskupinou, benzyloxyskupinou, fenoxyskupinou, alkoxyskupinou s 1 až 4 uhlíkovými atomy, alkylaminoskupinou s 1 až 4 uhlíkovými atomy, dialkylaminoskupinou s 1 až 4 uhlíkovými atomy v každém alkylu, alkylthioskupinou s 1 až 4 uhlíkovými atomy, alkylsulfonylovou 1 až 4 uhlíkovými atomy, až 4 uhlíkovými atomy, alkylsulfinylovou karboxyskupinou skupinou s skupinou s nebo karbamoylovou skupinou cykloalkylovou skupinu se 3 až 8 uhlíkovými atomy, popřípadě substituovanou atomem fluoru nebo chloru, hydroxyskupinou, aminoskupinou, merkaptoskupinou, acyloxyskupinou s 1 až 4 uhlíkovými atomy, benzoyloxyskupinou, benzyloxyskupinou, fenoxyskupinou, alkoxyskupinou s 1 až 4 uhlíkovými atomy, alkylaminoskupinou s 1 až 4 uhlíkovými atomy, dialkylaminoskupinou s 1 až 4 uhlíkovými atomy v každém alkylu, alkylthioskupinou s 1 až 4 uhlíkovými atomy, alkylsulfonylovou 1 až 4 uhlíkovými atomy, až 4 uhlíkovými atomy, alkylsulfinylovou karboxyskupinou skupinou s skupinou s nebo karbamoylovou skupinou cykloalkenylovou skupinu se 3 až 8 uhlíkovými atomy, popřípadě substituovanou atomem fluoru nebo chloru, hydroxyskupinou, aminoskupinou, merkaptoskupinou, acyloxyskupinou s 1 až 4 uhlíkovými atomy, benzoyloxyskupinou, benzyloxyskupinou, fenoxyskupinou, alkoxyskupinou s 1 až 4 uhlíkovými atomy, alkylaminoskupinou s 1 až 4 uhlíkovými atomy, dialkylaminoskupinou s 1 až 4 uhlíkovými atomy v každém alkylu, alkylthioskupinou s 1 až 4 uhlíkovými atomy, alkylsulfonylovou skupinou s 1 až 4 uhlíkovými atomy, alkylsulfinylovou skupinou s 1 až 4 uhlíkovými atomy, karboxyskupinou nebo karbamoylovou skupinou ;
nebo až pěti navzájem nezávislými zbytky R® substituovanou azylovou, arylalkylovou, heteroarylovou nebo heteroarylalkylovou skupinu, přičemž alkylový zbytek může obsahovat 1 až 3 uhlíkové atomy a R^ má výše uvedený význam, nebo
R3 a R4 mohou být dále také částí nasyceného nebo nenasyceného karbocyklického nebo heterocyklického kruhu se 3 až 7 uhlíkovými atomy, který může být popřípadě substituovaný atomem fluoru nebo chloru, hydroxyskupinou, aminoskupinou, alkylovou skupinou s 1 až 4 uhlíkovými atomy, alkenylovou skupinou se 2 až 4 uhlíkovými atomy, alkinylovou skupinou se 2 až 4 uhlíkovými atomy, acyloxyskupinou, benzoyloxyskupinou, alkoxyskupinou s 1 až 4 uhlíkovými atomy, oxoskupinou, thioxoskupinou, karboxyskupinou, karbamoylovou skupinou nebo fenylovou skupinou a
X značí atom kyslíku, síry nebo selenu, popřípadě ve své isomerní formě, v kombinaci s inhibitory proteás ze skupiny zahrnující
1. (S)-N-[(aS)-a-[(IR)-2-(((3S-4aS,8aS)-3-(terč.-butylkarbamoyl) oktahydr o-2 (1H) -isochinolinyl)-l-hydroxyethyl)fenethyl-2-chinaldimido]-sukcinimid
2. 2(R)-benzyl-5-(2(S)-(N-terc.-buxylkarbamoyl)-4-(3-pyridylmethyl)piperazin-l-yl)-4(S)-hydroxy-N(2(R)-hydroxyindan-1(S)-yl)pentanamid . N-(chinolin-2-yl-karbonyl)-asparagin-1(S)-benzyl-3-(3-terc.-butyl-l-isobutylureido) -2(R)-hydroxypropylamid . N-(2R-hydroxy-3-((3-methylbutyl)methylsulfonyl)amino)
-1S-(fenylmethyl)propyl)2S-((2-chinolinkarbonyl)ami no)butandiamid . (2S,3S.5S)-5-(N-((N-methyl-N-((2-isopropyl-4-oxazolyl)methyl)amino)karbony1)valinyl)amino-2-(N-((5-thia zolyl)raethoxykarbonyl)amino)-1,6-difenyl-3-hydroxyhexan . (R)-N-terč.-butyl-3-((2S,3S)-2-hydroxy-3-N-((R)-2-N-(isochinolin-5-y1-oxyacety1)amino-3-methylthiopropanoyl)amino-4-fenylbutanoyl)-5,5-dimethyl-l,3-thiazolidin-4-karboxamid
7. tetrahydrofuran-3-yl-ester kyseliny {3-[4-amino-benzensulfonyl)-isobutyl-amino]-l-benzyl-2-hydroxypropy1}-karbamové . (3S,6R)-3-(a-ethylbenzyl)-6-(a-ethylfenethyl)-4-hydroxy-2H-pyran-2-on (VB 11 478 , PCT VO 94/11361)
9. N-(5-L-[N-(2-chinolinkarbonyl)-L-asparginyl]amino-(4R,3S)-epoxy-6-fenyl-hexanoyl]-isoleucin
10. N-terc.-butyl-1-[2-(R)-hydroxy-4-fenyl)-3(S)-[[N-(236
-chinolinylkarbonyl)asparaginyl]amino]butyl-4(R)- (fenylthio)piperidin-2(S)-karboxamid
11. [3 ’ ”S-(3 ’ ’ ’R* , 4 ’ ’ ’S*]-N-[1’-oxo-1’-(3’ ’-[l” '-oxo-2’ ’ ’-aza-3’ ”-fenylmethy1-4’ ”-hydroxy-5’ ”-(2”’-N-terc.butylkarbamido)fenyl]pentyl-4’’-methyl)-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin
12. terč.-butylamid kyseliny 2-[2-hydroxy-3-(3-hydroxy-2-methyl-benzoylamino)-4-fenylsulfonylbutyl]-dekahydro-isochinolin-3-karboxylové
13. 2H-1,4-diazepin-2-on,hexahydro-6-hydroxy-l,3,4,7-tetrakis(fenylmethyl)-,[3S’-3.a, 6.β, 7.β,)] pro použití jako léčiva při ošetření AIDS- , popřípadě HIV-infekcí.
Obzvláště ýhodné jsou chinoxaliny obecného vzorce I a la ve kterých n značí číslo O, 1 nebo 2 ,
R1 značí nezávisle na sobě atom fluoru, chloru nebo bromu tfifluormethylovou skupinu, hydroxyskupinu, alkylovou skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy, alkoxyskupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy, alkoxyalkoxyskupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy v prvním alkoxylu as 1 až 2 uhlíkovými atomy ve druhém alkoxylu, alkylthioskupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy, nitroskupinu, aminoskupi nu, alkylaminoskupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy, di37 alkylaminoskupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy v každém alkylu, piperidinoskupinu, morfolinoskupinu, 1-pyrrolidinylovou skupinu, 4-methylpiperazinylovou skupinu, acylovou skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy, acyloxyskupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy, acylaminoskupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy, kyanoskupinu, karbamoylovou skupinu, karboxyskupinu alkyloxykarbonylovou skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy v alkylu, hydroxysulf onylovou skupinu nebo sulfamoylovou skupinu, nebo značí jedním až šesti navzájem nezávislými zbytky substituovanou fenylovou, fenoxylovou, fenylthio-, fenylsulfonylovou, fenoxysulfonylovou, benzoylovou, 2-pyridylovou, 3-pyridylovou nebo 4-pyridylovou skupi nu, přičemž r6 značí atom fluoru, chloru nebo bromu, trifluormethylovou skupinu, nitroskupinu, aminoskupinu, alkylovou skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy, alkoxyskupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy, alkyloxykarbonylovou skupinu s 1 až 4 uhlíkový mi atomy v alkylu, fenylovou skupinu nebo fenoxyskupinu,
R2 značí vodíkový atom a r5 alkylovou skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atomy, popřípadě substituovanou alkoxyskupinou s 1 až 4 uhlíkovými atomy nebo alkylthioskupinou s 1 až 4 uhlíkovými atomy ;
alkenylovou skupinu se 2 až 6 uhlíkovými atomy, popřípadě substituovanou oxoskupinou ;
allenylovou skupinu se 3 až 6 uhlíkovými atomy, alkinylovou skupinu se 3 až 8 uhlíkovými atomy, obzvláště 2-butinylovou skupinu ;
cykloalkylovou skupinu se 3 až 6 uhlíkovými atomy ;
cykloalkenylovou skupinu s 5 až 6 uhlíkovými atomy ;
cykloalkylalkylovou skupinu se 3 až 8 uhlíkovými atomy v cykloalkylu as 1 až 2 uhlíkovými atomy v alkylu, obzvláště cyklopropylmethylovou skupinu, popřípadě substituovanou alkylovou skupinou s 1 až 4 uhlíkovými atomy ;
cykloalkenylalkylovou skupinu se 3 až 6 uhlíkovými atomy v cykloalkenylu as 1 až 2 uhlíkovými atomy v alkylu, obzvláště cyklohexenylmethylovou skupinu ;
alkylkarbonylovou skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atomy, v alkylu, popřípadě substituovanou atomem fluoru nebo chloru, hydroxyskupinou, benzyloxyskupinou, fenoxyskupinou, alkoxyskupinou s 1 až 4 uhlíkovými atomy, alkylaminoskupinou s 1 až 4 uhlíkovými atomy, dialkylaminoskupinou s 1 až 4 uhlíkovými atomy v každém alkylu, alkenylaminoskupinou s 1 až 4 uhlíkovými atomy, 1-pyrrolidinylovou skupinou, piperidinoskupinou, morfolinoskupinou, 4-methylpiperazin-l-ylovou skupinou nebo alkylthioskupinou s 1 až 4 uhlíkovými atomy ;
alkenylkarbonylovou skupinu se 2 až 6 uhlíkovými atomy v alkenylu ;
alkyloxykarbonylovou skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atomy v alkylu, popřípadě substituovanou atomem fluoru, chloru nebo bromu, hydroxyskupinou, alkoxyskupinou s 1 až 4 uhlíkovými atomy, alkylaminoskupinou s 1 až 4 uhlíkovými atomy, dialkylaminoskupinou s 1 až 4 uhlíkovými atomy v každém alkylu nebo alkylthioskupinou s 1 až 4 uhlíkovými atomy ;
alkenyloxykarbonylovou skupinu se 2 až 6 uhlíkovými atomy v alkenylu , obzvláště vinyloxykarbonylovou skupinu, allyloxykarbonylovou skupinu, isopropenyloxykarbonylovou skupinu, butenyloxykarbonylovou skupinu a pentenyloxykarbonylovou skupinu ;
alkinyloxykarbonylovou skupinu se 2 až 6 uhlíkovými atomy v alkinylu , obzvláště propinyloxykarbonylovou skupinu a butinyloxykarbonylovou skupinu ;
alkylthiokarbonylovou skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atomy v alkylu ;
alkenylthiokarbonylovou skupinu se 2 až 6 uhlíkovými atomy v alkenylu, obzvláště allylthiokarbonylovou skupinu ;
alkylaminokarbonylovou skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atomy v alkylu a dialkylaminokarbonylovou skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atomy v každém alkylu , pyrrolidin-l-ylovou skupinu, morfolinoskupinu, piperidinoskupinu, piperazinylovou skupinu nebo 4-methylpiperazin-1-yl-karbonylovou skupinu, alkenylaminokarbonylovou skupinu se 2 až 6 uhlíkovým atomy v alkenylu a dialkenylaminokarbonylovou skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atomy v každém alkenylu ;
alkysulfonylovou skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy ;
alkenysulfonylovou skupinu se 1 až 4 uhlíkovými atomy ;
nebo jedním až dvěma navzájem nezávislými zbytky substituovanou arylovou, obzvláště fenylovou, arylkar bonylovou, obzvláště benzoylovou, (arylthio)karbonylovou, aryloxykarbonylovou, arylaminokarbonylovou, (arylamino)thiokarbonylovou, arylalkylaminokarbonylovou, arylsulfonylovou, arylalkylovou, obzvláště benzylovou nebo fenethylovou, arýlalkenylovou, arylaiky1 karbonylovou, arylalkoxykarbonylovou nebo aryl(alkylthio)karbonylovou skupinu, přičemž alkylový zbytek může obsahovat vždy 1 až 3 uhlíkových atomů a má výše uvedený význam, nebo jedním až dvěma navzájem nezávislými zbytky substituovanou 1-naftylmethylovou skupinu, 2-naftylmethylovou skupinu, 2-pikolylylovou skupinu, 3-pikolylylovou skupinu, 4-pikolylylovou skupinu, 2-furylmethylovou skupinu, 3-furylmethylovou , 2-thienylmethylovou skupinu, 3-thienylmethylovou skupinu, 2-pyrrolylmethylovou skupinu, 3-pyrrolylmethylovou skupinu
2- pyridylkarbonylovou skupinu, 3-pyridylkarbonylovou skupinu, 4-pyridylkarbonylovou skupinu, 2-furylkarbonylovou skupinu, 3-fůrylkarbonylovou skupinu, 2-thienylkarbonylovou skupinu, 3-thienylkarbonylovou skupinu, 2-thienylacetylovou skupinu, 3-thienylacetylovou skupinu, 2-pikolyloxykarbonylovou skupinu,
3- pikolyloxykarbonylovou skupinu, 4-pikolyloxykarbonylovou skupinu, 2-furylmethyloxykarbonylovou skupinu 3-furylmexhyloxykarbonylovou skupinu, 2-thienylmethyloxykarbonylovou skupinu nebo 3-thienylmethyloxykarbonylovou skupinu a
R.3 a R4 jsou stejné nebo různé a nezávisle na sobě značí vodíkový atom ;
alkylovou skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy, popřípadě substituovanou hydroxyskupinou, merkaptosku pinou, alkoxyskupinou s 1 až 4 uhlíkovými atomy, alkylthioskupinou s 1 až 4 uhlíkovými atomy, alkylsulfonylovou skupinou s 1 až 4 uhlíkovými atomy, alkylsulfinylovou skupinou s 1 až 4 uhlíkovými atomy, karboxyskupinou nebo karbamoylovou skupinou ;
alkenylovou skupinu se 2 až 6 uhlíkovými atomy ;
nebo až dvěma navzájem nezávislými zbytky substi tuovanou arylovou, benzylovou, thienylovou nebo thienylmethylovou skupinu, přičemž má výše uvedený význam, nebo a R4 mohou být dále také částí nasyceného nebo nena42 syceného karbocyklického nebo heterocyklického kruhu se 3 až 6 uhlíkovými atomy, který může být popřípadě substituovaný oxoskupinou nebo thioxoskupinou a
X značí atom kyslíku nebo síry, popřípadě ve své isomerní formě, v kombinaci s inhibitory proteás ze skupiny zahrnující
1. (S)-N-[(aS)-a-[(IR)-2-[((3S-4aS,8aS)-3-(terč.-butylkarbamoyl)oktahydro-2(1H)-isochinolinyl)-l-hydroxyethyl)fenethyl-2-chinaldimido]-sukcinamid
2. 2(R)-benzyl-5-(2(S)-(N-terc.-butylkarbamoyl)-4-(3-pyridylmethyl)piperazin-l-yl)-4(S)-hydroxy-N(2(R)-hydroxyindan-1(S)-yl)pentanamid
N-(chinolin-2-yl-karbonyl)-asparagin-1(S)-benzyl-3-(3-terc.-butyl-l-isobutylureido)-2(R)-hydroxypropylamid a
N-(2R-hydroxy-3-((3-methylbutyl)methylsulfonyl)amino) -1S-(fenylmethyl)propyl)2S-((2-chinolinkarbonyl)amino)butandiamid
5. (2S,3S,5S)-5-(N-((N-methyl-N-((2-isopropyl-4-oxazolyl)methyl)amino)karbonyl)valinyl)amino-2-(N-((5-thiazolyl)methoxykarbonyl)amino)-1,6-difenyl-3-hydroxyhexan . (R)-N-terc.-butyl-3-((2S,3S)-2-hydroxy-3-N-((R)-2-N43
- (isochinolin-5-yl-oxyacetyl)amino-3-methylthiopropa noyl)amino-4-fenylbutanoyl)-5,5-dimexhyl-l,3-thiazolidin-4-karboxamid
7. tetrahydrofuran-3-yl-ester kyseliny {3-[4-amino-benzensulfonyl)- isobuty1-amino]-l-benzyl-2-hydroxypropyl}-karbamové . (3S,6R)-3-(a-ethylbenzyl)-6-(a-ethylfenethyl)-4-hydroxy-2H-pyran-2-on (VB 11 478 , PCT VO 94/11361) . N-[5-L-[N-(2-chinolinkarbonyl)-L-asparginyl]amino-(4R,3S)-epoxy-6-fenyl-hexanoyl]-isoleucin
10. N-terc.-butyl-1-[2-(R)-hydroxy-4-fenyl)-3(S)-[[N-(2-chinolinylkarbonyl)asparaginyl]amino]buty1-4(R)-(fe nylthio)piperidin-2(S)-karboxamid
11. [3’’’S-(3’’’R*,4’’ ’S*]-N-[1’-oxo-1’-(3’ ’-[l” ’-oxo-2 ” ’-aza-3’’’-fenylmethyl-4’’’-hydroxy-5’’’-(2’’’ -N-terc.butylkarbamido)fenyl]pentyl-4’’-methyl)-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin
12. terč.-butylamid kyseliny 2-[2-hydroxy-3-(3-hydroxy-2 -methyl-benzoylamino)-4-fenylsulfonylbutyl]-dekahydr -isochinolin-3-karboxylové
13. 2H-1,4-diazepin-2-on,hexahydro-6-hydroxy-l,3,4,7-tetrakis (fenylmethyl)-,[3S’-3.α, 6.β, 7.β,)] pro použití jako léčiva při ošetření AIDS- , popřípadě HIV - infekcí.
Zcela obzvláště výhodná je kombinace S-4-isopropoxykarbonyl-6-methoxy-3-methylthio-methyl)-3,4-dihydro-chinazoIin-2(1H)-thionu vzorce A
a (S)-N-[(aS)-a-[(IR)-2-[((3S-4aS,8aS)-3-(terč.-butylkarbamoyl)oktahydro-2(1H)-isochinolinyl)-1-hydroxyethyl)fenethyl-2-chinaldimido]-sukcinamidu (Saquinavir) vzorce B
pro použití při ošetření AIDS , popřípadě HlV-infekcí.
Chinoxaliny obecných vzorců I a Ia jsou známé (viz EP 509 398 Al) . Stejně tak jsou známé výše uvedené inhibitory proteás (viz EP 432 695 A2 , EP 569 083 Al , EP 541 168 Al , PCT V0 92/08688 Al , PCT VO 92/08701 Al , PCT VO 92/08700 Al , PCT V0 94/04492 , PCT VO 94/14436 , PCT VO
94/11361 , EP 601 486 A , EP 560 268 A , EP 609 625 A a PCT VO 94/08977) .
Použití kombinace těchto sloučenin poskytuje při ošetření onemocnění, indukovaných retroviry, obzvláště indukovaných HIV , výhody ve srovnání s monoterapií jednotlivými sloučeninami. Výhodné a silněji působící užití kombinace těchto sloučenin pro ošetření AIDS nebo HIV-infekcí je dáno hlavně synergickým antivirálním účinkem, ale přídavně také nezměněnou snášenlivostí substancí v kombinaci v oblasti toxicity, přičemž přežívá 50 % buněk ve srovnání s hodnotou tox-50 jednotlivých komponent. Pro jiné kombinace je známé, například pro AZT v kombinaci s Gancioclovirem, že při použití kombinace dochází k synergické toxicitě (viz Μ. N. Prichard a kol., Antimicrob. Agents Chemoterapy /1991/, 35. 1060-1065).
Snížená účinná dávka, která je dána použitím kombinace substancí pro ošetření, snižuje kromě toho pravděpodobnost vytvoření resistentních virových isolátů.
Vynález zahrnuje kombinaci dvou tříd sloučenin, totiž HIV reversní transkriptásy a HIV proteásy pro prevenci a ošetření infekcí HIV, jakož i pro ošetření HIV indukovaných onemocnění, jako je AIDS Related Complex (ARC) nebo AIDS .
Příklady provedeni vynálezu
HIV-infekce v buněčné kultuře
HIV-test se provádí s modifikacemi podle metody Pauwelse a kol. (viz Journal of Virological Methods 20,, /1988/, 309-321) .
Normální lidské krevní lyrafocyty (PBL) se obohatí pomocí Ficoll-Hypaque a v RPMI 1640 , 20% fetaálním telecím séru se stimulují pomocí fythemaglutininem (90 gg/ml) a interleukinem 2 (40 U/ml) . Pro infekci infekčním HIV se
PBL peletují a buněčné pelety se potom suspendují v 1 ml HI-virovém roztoku pro adsorpci a inkubují se po dobu jedné hodiny při teplotě 37 °C .
Virusadsorpční roztok se centrifuguje a infikované buněčné pelety se vyjmou do růstového media tak, aby se dosáhlo 1 x 105 buněk pro jeden ml. Takto infikované buňky se pipetují do misek mikrotitační desky s 96 miskami v množství 1 x 104- buněk pro misku.
Alternativně se namísto PBL použijí pro antivirální test buňky H9 .
Testování kombinatorického účinku testovaných substan cí se provádí pomocí Schachbrett-titrace (Chequerboardtitration) .
První vertikální řada mikrotitrační desky obsahuje pouze růstové medium a buňky, které nejsou infikované, ale jinak byly zpracovány, jak je výše uvedeno (buněčná kontro la). Druhá vertikální řada mikrotitrační desky obsahuje pouze HIV-infikované buňky (virová kontrola) . Ostatní misky obsahují sloučeniny podle předloženého vynálezu, samotné nebo v odpovídajících kombinacích, v různých koncentracích, vycházeje od misek třetí vertikální řady mikrotitrační desky, ve které je ve druhém kroku dále ředěna (50 μΐ objemu pro misku). Pro kombinaci se sloučeniny druhé substance připraví na separátní mikrotitrační desce s 96 miskami a potom se napipetují na připravenou první mikrotitrační desku. K tomu se dá vždy 100 μΐ připravených HlV-infikovaných buněk (s.o.). Tím se pokryjí testované koncentrace v oblasti asi 10 až 50 násobné nad a pod IC^Q-koncentrací.
Testované vsázky se tal dlouho inkubují při teplotě 37 °C , až v neošetřené kontrole je mikroskopicky prokazatelná pro HIV typická tvorba syncytií na hostitelských buňkách (mezi 3. a 6. dnem po infekci). V neošetřené virové kontrole resultuje za těchto testovacích podmínek asi 20 až 50 syncytií, zatímco neošetřená buněčná kontrola nemá žádné syncytie. Přebytky mikrotitrační desky se potom odeberou a zkoumají se pomocí HlV-specifického ELISA-testu na HlV-specifický antigen (Vironostika HIV Antigen, Organon Teknika) .
Inhibiční hodnoty se přepočítají podle Cut-Off-hodnot z odpovídajících buněčných, popřípadě virových kontrol, popřípadě inertních testovaných kontrol v procentech (% inhibišní hodnoty) a hodnoty ΙΟ^θ se získají jako koncentrace ošetřených a infikovaných buněk, při kterých je 50 % virus -specifického antigenu potlačeno ošetřením zkoušenými sloučeninami. Pro analysu synergického účinku sloučenin se zjišťují diferenční hodnoty vypočtených a změřených inhibič nich hodnot každé kombinace (Prichard Μ. N. a kol., Antimicrob. Agents Chemoth. /1993), 37, 540-545).
Diferenční hodnota > 0 znamená, že dochází k synergickému účinku. Dosáhnou se například výsledky, uvedené v následující tabulce :
Tabulka 1
Diferenční tabulka pro vypočtený a změřený účinek Saquinaviru (B) s příkladem vzorce (A)
Příkl. vzorce (A) nM 50 25 12 6 3 1,5 0,7
Saquinavir (B) nM
50 0 0 0 13 32 30 16
25 0 0 0 29 49 20 3
12 0 0 0 37 40 0 0
6 0 0 0 32 57 23 0
3 0 0 0 27 0 0 0
V koncentračním rozmezí 0,7 až 6 nM příkladu vzorce (A) s 6 až 50 nM proteásového inhibitoru (B) resultuje synergický účinek kombinace.
Pro měření synergické toxicity sloučenin se zkoušejí koncentrace substancí o hodnotě tox-50 jednotlivých sloučenin a mikroskopicky se zkoušejí buněčně toxické vlastnosti, popřípadě se provádí vitální barvení trypanovou modří. Žádná ze zkoušených kombinací nevykazuje synergickou toxicitu.
Překvapivě bylo zjištěno, že použitím kombinace sloučenin se dosáhne synergického účinku na HIV . Toto je například ukázáno na kombinační studii derivátu chinoxalinů se Saquinavirem (tab. 1) .
Kombinace podle předloženého vynálezu slouží pro ošetření a profylaxi onemocnění, vyvolaných retroviry, v humánní a veterinární medicíně.
Jako indikační oblasti v humánní medicíně je možno například uvést :
1) Ošetření a profylaxi lidských retrovirálních infekcí.
2) Ošetření a profylaxi HIV I (virus humánní immunodeficience; dříve uváděný HTLV III/LAV) způsobených onemocnění (AIDS) a s tím asociovaných stadií, jako je ARC (AIDS related complex) a LAS (Lymphadenophatie-Syndrom) , jakož i tímto virem způsobeného oslabení imunity a encefalopatie.
3) Ošetření nebo profylaxi HTLV-I infekce nebo HTLV-II infekce.
4) Ošetření nebo profylaxi nosičů AIDS (stav přenašeče AIDS).
Jako indikační oblasti ve veterinární medicíně je možno například uvést :
infekce způsobené :
a) Maedivisna (u ovcí a koz)
b) progresivním Pneumonievirem (PPV)(u ovcí a koz)
c) virem caprine arthritis encephalitis (u ovcí a koz)
d) virem Zwoegerziekte (u ovcí)
e) infekčním virem anémie (u koní)
f) infekcí virem kočičí leukémie
g) infekcí virem kočičí immunodeficience (FIV)
h) infekcí virem opičí immunodeficience (SIV).
Výhodné jsou z indikačních oblastí v humánní medicíně
výše uvedené body 2, 3 a 4 .
Předmětem předloženého vynálezu jsou dále farmaceutické prostředky, které vedle netoxických, inertních a farmaceuticky vhodných nosičů obsahují jednu nebo několik slou cenin obecných vzorců I/Ia v kombinaci s některým z uvede ných inhibitorů proteás, nebo které z jedné nebo někoolika sloučenin obecných vzorců I/Ia a některé z uvedených inhi bitorů proteás sestávyjí, jakož i způsobu výroby těchto prostředků, obzvláště kombinace zkoušených sloučenin.
Účinné látky obecného vzorce I a Ia a inhibitory proteás by měly být ve výše uvedených farmaceutických prostředcích přítomné výhodně v koncentraci asi 0,1 až 99,5 % hmotnostních, obzvláště 0,5 až 95 % hmotnostních celkové směsi.
Výše uvedené farmaceutické prostředky mohou kromě kombinace sloučenin obecných vzorců I/Ia a uvedených inhibitorů proteás obsahovat také další farmaceuticky účinné látky.
Výroba výše uvedených farmaceutických prostředků probíhá obvyklými způsoby pomocí známých metod, například míšením účinné látky nebo účinných látek s nosičem nebo nosiči.
Všeobecně se jak v humánní, tak také ve veterinární medicíně ukázalo jako výhodné, když se pro dosažení požadovaného účinku účinná látka nebo účinné látky podle předloženého vynálezu aplikují v celkovém množství asi 0,5 až asi 500 , výhodně 1 až 100 mg/kg tělesné hmotnosti za 24 hodin, popřípadě ve formě více jednotlivých dávek. Jednotlivá dávka obsahuje účinnou látku nebo účinné látky výhodně v množství asi 1 až asi 80 , obzvláště 1 až 30 mg/kg tělesné hmotnosti. Může však být potřebné od uvedených dávek ustoupit a sice v závislosti na druhu a tělesné hmotnosti zpracovávaného objektu, na druhu a tíži onemocnění, na druhu přípravku a aplikace léčiva, jakož i na časovém období a intervalu, během kterého podávání probíhá.

Claims (13)

1. Léčivo, obsahující v kombinaci jeden nebo několik inhibitorů proteás a jeden nebo několik chinoxalinů obecného vzorce I •j : :) jakož i jeho tautomerní formy Ia ve kterých n značí číslom 0, 1, 2, 3 nebo 4 , r! značí nezávisle na sobě atom fluoru, chloru bromu nebo jodu, trifluormethylovou skupinu, trifluormethoxyskupinu, hydroxyskupinu, alkylovou skupinu s 1 až 8 uhlíkovými atomy, cykloalkylovou skupinu s 5 až 8 uhlíkovými atomy, alkoxyskupinu s 1 až 6 uhlíkovými ato53 my, alkoxyalkoxyskupinu s 1 až 6 uhlíkovými atomy v prvním alkoxyli as 1 až 4 uhlíkovými atomy ve druhém alkoxylu, alkylthioskupinu s 1 až 6 uhlíkovými atomy, alkylsulfinylovou skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atomy, alkylsulfonylovou skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atomy, nitroskupinu, aminoskupinu, azidoskupinu, alkylaminoskupinu s 1 až 6 uhlíkovými atomy, dialkylaminoskupinu s 1 až 6 uhlíkovými atomy v každém alkylu, piperidinoskupinu, morfolinoskupinu, 1-pyrrolidinylovou skupinu, 4-methylpiperazinylovou skupinu, thioraorfolinoskupinu, imidazolylovou skupinu, triazolylovou skupinu, tetrazolylovou skupinu, acylovou skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atomy, acyloxyskupinu s 1 až 6 uhlíkovými atomy, acylaminoskupinu s 1 až 6 uhlíkovými atomy, kyanoskupinu, karbamoylovou skupinu, karboxyskupinu alkyloxykarbonylovou skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atomy v alkylu, hydroxysulfonylovou skupinu nebo sulfamoylovou skupinu, nebo značí jedním až šesti navzájem nezávislými zbytky substituovanou fenylovou, fenoxylovou, fenoxykarbonylovou, fenylthio-, fenylsulfinylovou, fenylsulfonylovou, fenoxysulfonylovou, fenylsulfomyloxy-, anilinosulfonylovou, fenylsulfonylaminovou, benzoylovou, 2-pyridylovou, 3-pyridylovou nebo 4-pyridylovou skupinu, přičemž
R® značí atom fluoru, chloru, bromu nebo jodu, trifluormethylovou skupinu, trifluormethoxyskupinu, nitroskupinu, aminoskupinu, azidoskupinu, alkylovou skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atomy, cyklo54 alkylovou skupinu se 3 až 8 uhlíkovými atomy, alkoxyskupinu s 1 až 6 uhlíkovými atomy, alkylthioskupinu s 1 až 6 uhlíkovými atomy, alkylsulfinylovou skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atomy, alkylsulfonylovou skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atomy, alkylaminoskupinu s 1 až 6 uhlíkovými atomy, dialkylaminoskupinu s 1 až 6 uhlíkovými atomy v každém alkylu, alkyloxykarbonylovou skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atomy v alkylu, fenylovou skupinu, fenoxyskupinu, 2-pyridylovou skupinu, 3-pyridylovou skupinu nebo 4-pyridylovou skupinu ,
2 5
R a R mohou být stejné nebo různé a nezávisle na sobě značí vodíkový atom, hydroxyskupinu, alkoxyskupinu s 1 až 6 uhlíkovými atomy, aryloxyskupinu, acyloxyskupinu s 1 až 6 uhlíkovými atomy, kyanoskupinu, aminoskupinu, alkylaminoskupinu s 1 až 6 uhlíkovými atomy, dialkylaminoskupinu s 1 až 6 uhlíkovými atomy v každém alkylu, arylaminoskupinu, acylaminoskupinu s 1 až 6 uhlíkovými atomy, alkylovou skupinu s 1 až 8 uhlíkovými atomy, popřípadě substituovanou atomem fluoru, chloru, bromu nebo jodu, kyanoskupinou, arainoskupinou, merkaptoskupinou, hydroxyskupinou, acyloxyskupinou s 1 až 6 uhlíkovými atomy, benzoyloxyskupinou, benzyloxyskupinou, fenoxyskupinou, alkoxyskupinou s 1 až 6 uhlíkovými atomy, alkylaminoskupinou s 1 až 6 uhlíkovými atomy, dialkylaminoskupinou s 1 až 6 uhlíkovými atomy v každém alkylu, alkylthioskupinou s 1 až 6 uhlíkovými atomy, alkylsulfonylovou skupinou s 1 až 6 uhlíkovými atomy, fenylsulfonylovou skupinou, oxoskupinou, tioxoskupinou, karboxyskupinou nebo karbamoylovou skupinou ;
alkenylovou skupinu se 2 až 8 uhlíkovými atomy, popřípadě substituovanou atomem fluoru, chloru, bromu nebo jodu, kyanoskupinou, aminoskupinou, merkaptoskupinou, hydroxyskupinou, acyloxyskupinou s 1 až 6 uhlíkovými atomy, benzoyloxyskupinou, benzyloxyskupinou, fenoxyskupinou, alkoxyskupinou s 1 až 6 uhlíkovými atomy, alkylaminoskupinou s 1 až 6 uhlíkovými atomy, dialkylaminoskupinou s 1 až 6 uhlíkovými atomy v každém alkylu, alkylthioskupinou s 1 až 6 uhlíkovými atomy, alkylsulfonylovou skupinou s 1 až 6 uhlíkovými atomy, fenylsulfonylovou skupinou, oxoskupinou, tioxoskupinou, karboxyskupinou nebo karbamoylovou skupinou ;
allenylovou skupinu se 3 až 8 uhlíkovými atomy popřípadě substituovanou atomem fluoru, chloru nebo bromu, nebo hydroxyskupinou, alkoxyskupinou s 1 až 4 uhlíkovými atomy, oxoskupinou nebo fenylovou skupinou;
alkinylovou skupinu se 3 až 8 uhlíkovými atomy, popřípadě substituovanou atomem fluoru, chloru, bromu nebo jodu, kyanoskupinou, aminoskupinou, merkaptoskupinou, hydroxyskupinou, acyloxyskupinou s 1 až 6 uhlíkovými atomy, benzoyloxyskupinou, benzyloxyskupinou, fenoxyskupinou, alkoxyskupinou s 1 až 6 uhlíkovými atomy, alkylaminoskupinou s 1 až 6 uhlíkovými atomy, dialkylaminoskupinou s 1 až 6 uhlíkovými atomy v každém alkylu, alkylthioskupinou s 1 až 6 uhlíkovými atomy, alkylsulfonylovou skupinou s 1 až 6 uhlíkovými atomy, fenylsulfonylovou skupinou, oxoskupinou, tioxoskupinou, karboxyskupinou nebo karbamoylovou skupinou ;
cykloalkylovou skupinu se 3 až 8 uhlíkovými atomy, popřípadě substituovanou atomem fluoru, chloru, brómu nebo jodu, kyanoskupinou, aminoskupinou, merkaptoskupinou, hydroxyskupinou, acyloxyskupinou s 1 až 6 uhlíkovými atomy, benzoyloxyskupinou, benzyloxyskupinou, fenoxyskupinou, alkoxyskupinou s 1 až 6 uhlíkovými atomy, alkylaminoskupinou s 1 až 6 uhlíkovými atomy, dialkylaminoskupinou s 1 až 6 uhlíkovými atomy v každém alkylu, alkylthioskupinou s 1 až 6 uhlíkový- .
mi atomy, alkylsulfonylovou skupinou s 1 až 6 uhlíkovými atomy, fenylsulfonylovou skupinou, oxoskupinou, tioxoskupinou, karboxyskupinou nebo karbamoylovou skupinou ;
cykloalkenylovou skupinu se 3 až 8 uhlíkovými atomy, popřípadě substituovanou atomem fluoru, chloru, bromu nebo jodu, kyanoskupinou, aminoskupinou, merkaptoskupinou, hydroxyskupinou, acyloxyskupinou s 1 až 6 uhlíkovými atomy, benzoyloxyskupinou, benzyloxyskupi- | nou, fenoxyskupinou, alkoxyskupinou s 1 až 6 uhlíkovými atomy, alkylaminoskupinou s 1 až 6 uhlíkovými atomy, dialkylaminoskupinou s 1 až 6 uhlíkovými atomy v každém alkylu, alkylthioskupinou s 1 až 6 uhlíkovými atomy, alkylsulfonylovou skupinou s 1 až 6 uhlíkovými atomy, fenylsulfonylovou skupinou, oxoskupinou, | tioxoskupinou, karboxyskupinou nebo karbamoylovou - j skupinou ;
cykloalkylalkylovou skupinu se 3 až 8 uhlíkovými atomy v cykloalkylu as 1 až 4 uhlíkovými atomy v alkylu, J popřípadě substituovanou atomem fluoru, chloru, bromu nebo jodu, kyanoskupinou, aminoskupinou, merkaptoskupinou, hydroxyskupinou, acyloxyskupinou s 1 až 6 uhlíkovými atomy, benzoyloxyskupinou, benzyloxyskupinou, fenoxyskupinou, alkoxyskupinou s 1 až 6 uhlíkovými atomy, alkylaminoskupinou s 1 až 6 uhlíkovými atomy, dialkylaminoskupinou s 1 až 6 uhlíkovými atomy v každém alkylu, alkylthioskupinou s 1 až 6 uhlíkovými atomy, alkylsulfonylovou skupinou s 1 až 6 uhlíkovými atomy, fenylsulfonylovou skupinou, oxoskupinou, tioxoskupinou, karboxyskupinou nebo karbamoylovou skupinou ;
cykloalkenylalkylovou skupinu se 3 až 8 uhlíkovými atomy v cykloalkenylu as 1 až 4 uhlíkovými atomy v alkylu, popřípadě substituovanou atomem fluoru, chloru, bromu nebo jodu, kyanoskupinou, aminoskupinou, merkaptoskupinou, hydroxyskupinou, acyloxyskupinou s 1 až 6 uhlíkovými atomy, benzoyloxyskupinou, benzyloxyskupinou, fenoxyskupinou, alkoxyskupinou s 1 až 6 uhlíkovými atomy, alkylaminoskupinou s 1 až 6 uhlíkovými atomy, dialkylaminoskupinou s 1 až 6 uhlíkovými atomy v každém alkylu, alkylthioskupinou s 1 až 6 uhlíkovými atomy, alkylsulfonylovou skupinou s 1 až 6 uhlíkovými atomy, fenylsulfonylovou skupinou, oxoskupinou, tioxoskupinou, karboxyskupinou nebo karbamoylovou skupinou ;
alkylkarbonylovou skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atomy v alkylu, popřípadě substituovanou atomem fluoru, chloru, bromu nebo jodu, kyanoskupinou, aminoskupinou, merkaptoskupinou, hydroxyskupinou, acyloxyskupinou s 1 až 6 uhlíkovými atomy, benzoyloxyskupinou, benzyloxyskupinou, fenoxyskupinou, alkoxyskupinou s 1 až 6 uhlíkovými atomy, alkylaminoskupinou s 1 až 6 uhlíkovými atomy, dialkylaminoskupinou s 1 až 6 uhlíkovými atomy v každém alkylu, alkylthioskupinou s 1 až 6 uhlíkovými atomy, alkylsulfonylovou skupinou s 1 až 6 uhlíkovými atomy, fenylsulfonylovou skupinou, oxoskupinou, tioxoskupinou, karboxyskupinou nebo karbamoylovou skupinou ;
alkenylkarbonylovou skupinu se 2 až 8 uhlíkovými atomy v alkenylu, popřípadě substituovanou atomem fluoru, chloru nebo bromu, hydroxyskupinou, alkoxyskupinou s 1 až 4 uhlíkovými atomy, oxoskupinou nebo fenylovou skupinou ;
cykloalkylkarbonylovou skupinu se 3 až 8 uhlíkovými atomy v cykloalkylu, popřípadě substituovanou atomem fluoru nebo chloru, hydroxyskupinou, alkoxyskupinou s 1 až 4 uhlíkovými atomy, oxoskupinou nebo fenylovou skupinou ;
cykloalkenylkarbonylovou skupinu s 5 až 8 uhlíkovými atomy v cykloalkenylu, popřípadě substituovanou atomem fluoru nebo chloru, hydroxyskupinou, alkoxyskupinou s 1 až 4 uhlíkovými atomy, oxoskupinou nebo fenylovou skupinou ;
cykloalkylalkylkarbonylovou skupinu se 3 až 8 uhlíkovými atomy v cykloalkylu as 1 až 3 uhlíkovými atomy v alkylu, popřípadě substituovanou atomem fluoru nebo chloru, hydroxyskupinou, alkoxyskupinou s 1 až 4 uhlíkovými atomy, oxoskupinou nebo fenylovou skupinou ;
cykloalkenylalkylkarbonylovou skupinu s 5 až 6 uhlíkovými atomy v cykloalkenylu as 1 až 3 uhlíkovými atomy v alkylu, popřípadě substituovanou atomem fluoru nebo chloru, hydroxyskupinou, alkoxyskupinou s 1 až 4 uhlíkovými atomy, oxoskupinou nebo fenylovou skupinou ;
alkyloxykarbonylovou skupinu s 1 až 8 uhlíkovými atomy v alkylu, popřípadě substituovanou atomem fluoru, chloru nebo bromu, hydroxyskupinou, alkoxyskupinou s 1 až 4 uhlíkovými atomy, alkylaminoskupinou s 1 až 4 uhlíkovými atomy, dialkylaminoskupinou s 1 až 4 uhlíko* vými atomy v každém alkylu nebo alkylthioskupinou s 1 až 4 uhlíkovými atomy ;
alkenyloxykarbonylovou skupinu se 2 až 8 uhlíkovými atomy v alkenylu , popřípadě substituovanou atomem fluoru nebo chloru, hydroxyskupinou, alkoxyskupinou s 1 až 4 uhlíkovými atomy, oxoskupinou nebo fenylovou skupinou ;
alkinyloxykarbonylovou skupinu se 2 až 8 uhlíkovými atomy v alkinylu , popřípadě substituovanou atomem fluoru nebo chloru, hydroxyskupinou, alkoxyskupinou s 1 až 4 uhlíkovými atomy, oxoskupinou nebo fenylovou skupinou ;
alkylthiokarbonylovou skupinu s 1 až 8 uhlíkovými atomy v alkylu , popřípadě substituovanou atomem fluoru nebo chloru, hydroxyskupinou, alkoxyskupinou s 1 až 4 uhlíkovými atomy, oxoskupinou nebo fenylovou skupinou ;
alkenylthiokarbonylovou skupinu se 2 až 8 uhlíkovými atomy v alkenylu , popřípadě substituovanou atomem fluoru nebo chloru, hydroxyskupinou, alkoxyskupinou s 1 až 4 uhlíkovými atomy, oxoskupinou nebo fenylovou skupinou ;
alkylaminokarbonylovou skupinu s 1 až 8 uhlíkovými atomy v alkylu a dialkylaminokarbonylovou skupinu s 1 až 8 uhlíkovými atomy v každém alkylu , popřípadě substituovanou atomem fluoru nebo chloru, hydroxyskupinou, alkoxyskupinou s 1 až 4 uhlíkovými atomy, oxoskupinou nebo fenylovou skupinou ;
pyrrolidin-l-ylovou skupinu, morfolinoskupinu, piperidinoskupinu, piperazinylovou skupinu nebo 4-methylpiperazin-l-yl-karbonylovou skupinu, popřípadě substituovanou alkylovou skupinou s 1 až 4 uhlíkovými atomy, acylovou skupinou s 1 až 4 uhlíkovými atomy, alkenylovou skupinou se 2 až 6 uhlíkovými atomy, oxoskupinou, tioxoskupinou, karboxyskupinou nebo fenylovou skupinou ;
alkenylaminokarbonylovou skupinu se 2 až 8 uhlíkovými atomy v alkenylu a dialkenylaminokarbonylovou skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atomy v každém alkenylu , popřípadě substituovanou atomem fluoru nebo chloru, hydroxyskupinou, alkoxyskupinou s 1 až 4 uhlíkovými atomy, oxoskupinou nebo fenylovou skupinou ;
alkysulfonylovou skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atomy, popřípadě substituovanou atomem fluoru nebo chloru, hydroxyskupinou, alkoxyskupinou s 1 až 4 uhlíkovými atomy, oxoskupinou nebo fenylovou skupinou ;
alkenysulfonylovou skupinu se 2 až 6 uhlíkovými atomy, popřípadě substituovanou atomem fluoru nebo chloru, hydroxyskupinou, alkoxyskupinou s 1 až 4 uhlíkovými atomy, oxoskupinou nebo fenylovou skupinou ;
nebo jedním až pěti navzájem nezávislými zbytky substituovanou arylovou, arylkarbonylovou, atyl(thiokarbonylovou) , (arylthio)karbonylovou, (arylthio)thio karbonylovou, aryloxykarbonylovou, arylaminokarbonylovou, (arylamino)thiokarbonylovou, arylalkylaminokarbonylovou, arylsulfonylovou, arylalkylovou, arylalkenylovou, arylalkinylovou, arylalkylkarbonylovou, arylalkenylkarbonylovou, arylalkoxykarbonylovou nebo ary1(alkylthio)karbonylovou skupinu, přičemž alkylový zbytek může obsahovat vždy 1 až 5 uhlíkových atomů a RČ má výše uvedený význam, nebo jedním až třemi navzájem nezávislými zbytky substituovanou heteroarylovou, heteroarylalkylovou, heteroarylalkenylovou, heteroarylalkylkarbonylovou, heteroarylalkenylkarbonylovou, heteroaryloxykarbonylovou, (heteroarylthio)karbonylovou, heteroarylaminokarbonylovou, heteroarylalkoxykarboxylovou, heteroaryl(alkylthio)karbonylovou nebo heteroarylalkylaminokarbonylovou skupinu, přičemž alkylový zbytek může obsahovat vždy 1 až 3 uhlíkových atomů,
R3 a R4 jsou stejné nebo různé a nezávisle na sobě značí vodíkový atom ;
alkylovou skupinu s 1 až 8 uhlíkovými atomy, popřípadě substituovanou atomem fluoru nebo chloru, hydroxyskupinou, aminoskupinou, raerkaptoskupinou, acyloxyskupinou s 1 až 4 uhlíkovými atomy, benzoyloxyskupinou, benzyloxyskupinou, fenoxyskupinou, alkoxyskupinou s 1 až 4 uhlíkovými atomy, alkylaminoskupinou s 1 až 4 uhlíkovými atomy, dialkylaminoskupinou s 1 až 4 uhlíkovými atomy v každém alkylu, alkylthioskupinou s 1 až 4 uhlíkovými atomy, alkylsulfonylovou skupinou s 1 až 4 uhlíkovými atomy, alkylsulfinylovou skupinou s 1 až 4 uhlíkovými atomy, karboxyskupinou nebo karbamoylovou skupinou ;
alkenylovou skupinu se 2 až 8 uhlíkovými atomy, popřípadě substituovanou atomem fluoru nebo chloru, hydroxyskupinou, aminoskupinou, merkaptoskupinou, acyloxyskupinou s 1 až 4 uhlíkovými atomy, benzoyloxyskupinou, benzyloxyskupinou, fenoxyskupinou, alkoxyskupinou s 1 až 4 uhlíkovými atomy, alkylaminoskupinou s 1 až 4 uhlíkovými atomy, dialkylaminoskupinou s 1 až 4 uhlíkovými atomy v každém alkylu, alkylthioskupinou s 1 až 4 uhlíkovými atomy, alkylsulfonylovou 1 až 4 uhlíkovými atomy,
1 až 4 uhlíkovými atomy, skupinou s skupinou s alkylsulfinylovou karboxyskupinou nebo karbamoylovou skupinou cykloalkylovou skupinu se 3 až 8 uhlíkovými atomy, popřípadě substituovanou atomem fluoru nebo chloru, hydroxyskupinou, aminoskupinou, merkaptoskupinou, acyloxyskupinou s 1 až 4 uhlíkovými atomy, benzoyloxyskupinou, benzyloxyskupinou, fenoxyskupinou, alko63 xyskupinou s 1 až 4 uhlíkovými atomy, alkylaminoskupinou s 1 až 4 uhlíkovými atomy, dialkylaminoskupinou s 1 až 4 uhlíkovými atomy v každém alkylu, alkylthioskupinou s 1 až 4 uhlíkovými atomy, alkylsulfonylovou 1 až 4 uhlíkovými atomy, alkylsulfinylovou 1 až 4 uhlíkovými atomy, karboxyskupinou skupinou s skupinou s nebo karbaraoylovou skupinou cykloalkenylovou skupinu se 3 až 8 uhlíkovými atomy, popřípadě substituovanou atomem fluoru nebo chloru, hydroxyskupinou, aminoskupinou, merkaptoskupinou, acyloxyskupinou s 1 až 4 uhlíkovými atomy, benzoyloxyskupinou, benzyloxyskupinou, fenoxyskupinou, alkoxyskupinou s 1 až 4 uhlíkovými atomy, alkylaminoskupinou s 1 až 4 uhlíkovými atomy, dialkylaminoskupinou s 1 až 4 uhlíkovými atomy v každém alkylu, alkylthioskupinou s 1 až 4 uhlíkovými atomy, alkylsulfonylovou skupinou s 1 až 4 uhlíkovými atomy, alkylsulfinylovou skupinou s 1 až 4 uhlíkovými atomy, karboxyskupinou nebo karbamoylovou skupinou ;
nebo až pěti navzájem nezávislými zbytky substituovanou arylovou, arylalkylovou, heteroarylovou nebo heteroarylalkylovou skupinu, přičemž alkylový zbytek může obsahovat 1 až 3 uhlíkové atomy a R^ má výše uvedený význam, nebo
R^ a R^ nebo a R$ mohou být dále také částí nasyceného nebo nenasyceného karbocyklického nebo heterocyklického kruhu se 3 až 8 uhlíkovými atomy, který může být popřípadě substituovaný atomem fluoru nebo chloru, hydroxyskupinou, aminoskupinou, alkylovou skupinou s 1 až 6 uhlíkovými atomy, alkenylovou skupinou se 2 až 6 uhlíkovými atomy, alkinylovou skupinou se 2 až 6 uhlíkovými atomy, acyloxyskupinou, benzoyloxyskupinou, alkoxyskupinou s 1 až 6 uhlíkovými atomy, oxoskupinou, thioxoskupinou, karboxyskupinou, karbamoylovou skupinou nebo fenylovou skupinou a
X značí atom kyslíku, síry nebo selenu nebo substituováný dusík N-R , přičemž R může mít výše uvedený význam, s výjimkou sloučenin, ve kterých značí R3 a R4 současně
9 c vodíkový atom a sloučenin, ve kterých R a R značí vodíkový atom a R3 a/nebo R4 značí aralkylovou skupinu a slou9 <
cenin, ve kterých X značí kyslíkový atom a R a R vodíkový atom.
2. Léčivo podle nároku 1 , obsahující jeden nebo několik chinoxalinů obecného vzorce I a Ia , ve kterých n značí číslom 0, 1, 2 nebo 3 ,
R1 značí nezávisle na sobě atom fluoru, chloru nebo bromu trifluormethylovou skupinu, trifluormethoxyskupinu, hydroxyskupinu, alkylovou skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy, cykloalkylovou skupinu s 5 až 6 uhlíkovými atomy, alkoxyskupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy, alkoxyalkoxyskupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy v prv65 ním i druhém alkoxylu, alkylthioskupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy, alkylsulfinylovou skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy, alkylsulfonylovou skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy, nitroskupinu, aminoskupinu, alkylaminoskupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy, dialkylaminoskupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy v každém alkylu, piperidinoskupinu, morfolinoskupinu, 1-pyrrolidinylovou skupinu, 4-methylpiperazinylovou skupinu, thiomorfolinoskupinu, imidazolylovou skupinu, acylovou skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy, acyloxyskupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy, acylaminoskupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy, kyanoskupinu, karbamoylovou skupinu, karboxyskupinu alkyloxykarbonylovou skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy v alkylu, hydroxysulfonylovou skupinu nebo sulfamoylovou skupinu, nebo značí jedním až šesti navzájem nezávislými zbytky substituovanou fenylovou, fenoxylovou, fenoxykarbonylovou, fenylthio-, fenylsulfinylovou, fenylsulfonylovou, fenoxysulfonylovou, fenylsulfomyloxy-, anilinosulfonylovou, fenylsulfonylaminovou, benzoylovou, 2-pyridylovou, 3-pyridylovou nebo 4-pyridylovou skupinu, přičemž r6 značí atom fluoru, chloru nebo bromu, trifluormethylovou skupinu, nitroskupinu, aminoskupinu, alkylovou skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy, cykloalkylovou skupinu se 3 až 7 uhlíkovými atomy, alkoxyskupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy, alkylthioskupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy, alkylsulf inylovou skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy, alkylsulfonylovou skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy, alkylaminoskupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy, dialkylaminoskupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy v každém alkylu, alkyloxykarbonylovou skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy v alkylu, fenylovou skupinu nebo fenoxyskupinu,
O
R značí vodíkový atom a r5 značí vodíkový atom, hydroxyskupinu, kyanoskupinu, aminoskupinu, alkylovou skupinu s 1 až 8 uhlíkovými atomy, popřípadě substituovanou atomem fluoru, chloru, bromu nebo jodu, kyanoskupinou, aminoskupinou, merkaptoskupinou, hydroxyskupinou, acyloxyskupinou s 1 až 4 uhlíkovými atomy, benzoyloxyskupinou, benzyloxyskupinou, fenoxyskupinou, alkoxyskupinou s 1 až 4 uhlíkovými atomy, alkylaminoskupinou s 1 až 4 uhlíkovými atomy, dialkylaminoskupinou s 1 až 4 uhlíkovými atomy v každém alkylu, alkylthioskupinou s 1 až 4 uhlíkovými atomy, oxoskupinou, tioxoskupinou, karboxyskupinou nebo karbamoylovou skupinou ;
alkenylovou skupinu se 2 až 8 uhlíkovými atomy, popřípadě substituovanou atomem fluoru, chloru, bromu nebo jodu, kyanoskupinou, aminoskupinou, merkaptoskupinou, hydroxyskupinou, acyloxyskupinou s 1 až 4 uhlíkovými atomy, benzoyloxyskupinou, benzyloxyskupinou, fenoxyskupinou, alkoxyskupinou s 1 až 4 uhlíkovými atomy, alkylaminoskupinou s 1 až 4 uhlíkovými atomy, dialkylaminoskupinou s 1 až 4 uhlíkovými atomy v každém alkylu, alkylthioskupinou s 1 až 4 uhlíkový67 mi atomy, oxoskupinou, tioxoskupinou, karboxyskupinou nebo karbamoylovou skupinou ;
allenylovou skupinu se 3 až 8 uhlíkovými atomy, alkinylovou skupinu se 3 až 8 uhlíkovými atomy, popřípadě substituovanou atomem fluoru, chloru, bromu nebo jodu, kyanoskupinou, aminoskupinou, merkaptoskupinou, hydroxyskupinou, acyloxyskupinou s 1 až 4 uhlíkovými atomy, benzoyloxyskupinou, benzyloxyskupinou, fenoxyskupinou, alkoxyskupinou s 1 až 4 uhlíkovými atomy, alkylaminoskupinou s 1 až 4 uhlíkovými atomy, dialkylaminoskupinou s 1 až 4 uhlíkovými atomy v každém alkylu, alkylthioskupinou s 1 až 4 uhlíkovými atomy, oxoskupinou, tioxoskupinou, karboxyskupinou nebo karbamoylovou skupinou ;
cykloalkylovou skupinu se 3 až 8 uhlíkovými atomy, popřípadě substituovanou atomem fluoru, chloru, bromu nebo jodu, kyanoskupinou, aminoskupinou, merkaptoskupinou, hydroxyskupinou, acyloxyskupinou s 1 až 4 uhlíkovými atomy, benzoyloxyskupinou, benzyloxyskupinou, fenoxyskupinou, alkoxyskupinou s 1 až 4 uhlíkovými atomy, alkylaminoskupinou s 1 až 4 uhlíkovými atomy, dialkylaminoskupinou s 1 až 4 uhlíkovými atomy v každém alkylu, alkylthioskupinou s 1 až 4 uhlíkovými atomy, oxoskupinou, tioxoskupinou, karboxyskupinou nebo karbamoylovou skupinou ;
cykloalkenylovou skupinu se 3 až 8 uhlíkovými atomy, popřípadě substituovanou atomem fluoru, chloru, bromu nebo jodu, kyanoskupinou, aminoskupinou, merkaptoskupinou, hydroxyskupinou, acyloxyskupinou s 1 až 4 uhlíkovými atomy, benzoyloxyskupinou, benzyloxyskupinou, fenoxyskupinou, alkoxyskupinou s 1 až 4 uhlíkovými atomy, alkylaminoskupinou s 1 až 4 uhlíkovými atomy, dialkylaminoskupinou s 1 až 4 uhlíkovými atomy v každém alkylu, alkylthioskupinou s 1 až 4 uhlíkovými atomy, oxoskupinou, tioxoskupinou, karboxyskupinou nebo karbamoylovou skupinou ;
cykloalkylalkylovou skupinu se 3 až 8 uhlíkovými atomy v cykloalkylu as 1 až 2 uhlíkovými atomy v alkylu, popřípadě substituovanou atomem fluoru, chloru, bromu nebo jodu, kyanoskupinou, aminoskupinou, merkaptoskupinou, hydroxyskupinou, acyloxyskupinou s 1 až 4 uhlíkovými atomy, benzoyloxyskupinou, benzyloxyskupinou, fenoxyskupinou, alkoxyskupinou s 1 až 4 uhlíkovými atomy, alkylaminoskupinou s 1 až 4 uhlíkovými atomy, dialkylaminoskupinou s 1 až 4 uhlíkovými atomy v každém alkylu, alkylthioskupinou s 1 až 4 uhlíkovými atomy, oxoskupinou, tioxoskupinou, karboxyskupinou nebo karbamoylovou skupinou ;
cykloalkenylalkylovou skupinu se 3 až 8 uhlíkovými atomy v cykloalkenylu as 1 až 2 uhlíkovými atomy v alkylu, popřípadě substituovanou atomem fluoru, chloru, bromu nebo jodu, kyanoskupinou, arainoskupinou, merkaptoskupinou, hydroxyskupinou, acyloxyskupinou s 1 až 4 uhlíkovými atomy, benzoyloxyskupinou, benzyloxyskupinou, fenoxyskupinou, alkoxyskupinou s 1 až 4 uhlíkovými atomy, alkylaminoskupinou s 1 až 4 uhlíkovými atomy, dialkylaminoskupinou s 1 až 4 uhlíkovými atomy v každém alkylu, alkylthioskupinou s 1 až 4 uhlíkový69 mi atomy, oxoskupinou, tioxoskupinou, karboxyskupinou nebo karbamoylovou skupinou ;
alkylkarbonylovou skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atomy, v alkylu, popřípadě substituovanou atomem fluoru, chloru, bromu nebo jodu, kyanoskupinou, aminoskupinou, merkaptoskupinou, hydroxyskupinou, acyloxyskupinou s 1 až 4 uhlíkovými atomy, benzoyloxyskupinou, benzyloxyskupinou, fenoxyskupinou, alkoxyskupinou s 1 až 4 uhlíkovými atomy, alkylaminoskupinou s 1 až 4 uhlíkovými atomy, dialkylaminoskupinou s 1 až 4 uhlíkovými atomy v každém alkylu, alkylthioskupinou s 1 až 4 uhlíkovými atomy, oxoskupinou, tioxoskupinou, karboxyskupinou nebo karbamoylovou skupinou ;
alkenylkarbonylovou skupinu se 2 až 6 uhlíkovými atomy v alkenylu, popřípadě substituovanou atomem fluoru nebo chloru, hydroxyskupinou, alkoxyskupinou s 1 až 4 uhlíkovými atomy, oxoskupinou nebo fenylovou skupinou ;
cykloalkylkarbonylovou skupinu se 3 až 6 uhlíkovými atomy v cykloalkylu, popřípadě substituovanou atomem fluoru nebo chloru, hydroxyskupinou, alkoxyskupinou s 1 až 4 uhlíkovými atomy, oxoskupinou nebo fenylovou skupinou ;
cykloalkenylkarbonylovou skupinu s 5 až 6 uhlíkovými atomy v cykloalkenylu, popřípadě substituovanou atomem fluoru nebo chloru, hydroxyskupinou, alkoxyskupinou s 1 až 4 uhlíkovými atomy, oxoskupinou nebo fenylovou skupinou ;
cykloalkylalkylkarbonylovou skupinu se 3 až 6 uhlíkovými atomy v cykloalkylu as 1 až 2 uhlíkovými atomy v alkylu, popřípadě substituovanou atomem fluoru nebo chloru, hydroxyskupinou, alkoxyskupinou s 1 až 4 uhlíkovými atomy, oxoskupinou nebo fenylovou skupinou ;
cykloalkenylalkylkarbonylovou skupinu s 5 až 6 uhlíkovými atomy v cykloalkenylu as 1 až 2 uhlíkovými atomy v alkylu, popřípadě substituovanou atomem fluoru nebo chloru, hydroxyskupinou, alkoxyskupinou s 1 až 4 uhlíkovými atomy, oxoskupinou nebo fenylovou skupinou ;
alkyloxykarbonylovou skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atomy v alkylu, popřípadě substituovanou atomem fluoru, chloru nebo bromu, hydroxyskupinou, alkoxyskupinou s 1 až 4 uhlíkovými atomy, alkylaminoskupinou s 1 až 4 uhlíkovými atomy, dialkylaminoskupinou s 1 až 4 uhlíkovými atomy v každém alkylu nebo alkylthioskupinou s 1 až 4 uhlíkovými atomy ;
alkenyloxykarbonylovou skupinu se 2 až 6 uhlíkovými atomy v alkenylu , popřípadě substituovanou atomem fluoru nebo chloru, hydroxyskupinou, alkoxyskupinou s 1 až 4 uhlíkovými atomy, oxoskupinou nebo fenylovou skupinou ;
alkinyloxykarbonylovou skupinu se 2 až 6 uhlíkovými atomy v alkinylu , popřípadě substituovanou atomem fluoru nebo chloru, hydroxyskupinou, alkoxyskupinou s 1 až 4 uhlíkovými atomy, oxoskupinou nebo fenylovou skupinou ;
alkylthiokarbonylovou skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atomy v alkylu , popřípadě substituovanou atomem fluoru nebo chloru, hydroxyskupinou, alkoxyskupinou s 1 až 4 uhlíkovými atomy, oxoskupinou nebo fenylovou skupinou ;
alkenylthiokarbonylovou skupinu se 2 až 6 uhlíkovými atomy v alkenylu , popřípadě substituovanou atomem fluoru nebo chloru, hydroxyskupinou, alkoxyskupinou s 1 až 4 uhlíkovými atomy, oxoskupinou nebo fenylovou skupinou ;
alkylaminokarbonylovou skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atomy v alkylu a dialkylaminokarbonylovou skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atomy v každém alkylu , popřípadě substituovanou atomem fluoru nebo chloru, hydroxyskupinou, alkoxyskupinou s 1 až 4 uhlíkovými atomy, oxoskupinou nebo fenylovou skupinou ;
pyrrolidin-l-ylovou skupinu, morfolinoskupinu, piperidinoskupinu, piperazinylovou skupinu nebo 4-methylpiperazin-l-yl-karbonylovou skupinu, alkenylaminokarbonylovou skupinu se 2 až 6 uhlíkovými atomy v alkenylu a dialkenylaminokarbonylovou skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atomy v každém alkenylu , popřípadě substituovanou atomem fluoru nebo chloru, hydroxyskupinou, alkoxyskupinou s 1 až 4 uhlíkovými atomy, oxoskupinou nebo fenylovou skupinou ;
alkysulfonylovou skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy, popřípadě substituovanou atomem fluoru nebo chloru, hydroxyskupinou, alkoxyskupinou s 1 až 4 uhlíkovými atomy, oxoskupinou nebo fenylovou skupinou ;
alkenysulfonylovou skupinu se 1 až 4 uhlíkovými atomy, popřípadě substituovanou atomem fluoru nebo chloru, hydroxyskupinou, alkoxyskupinou s 1 až 4 uhlíkovými atomy, oxoskupinou nebo fenylovou skupinou ;
nebo jedním až třemi navzájem nezávislými zbytky substituovanou arylovou, arylkarbonylovou, atyl(thiokarbonylovou), (arylthio)karbonylovou, (arylthio)thiokarbonylovou, aryloxykarbonylovou, arylaminokarbonylovou, (arylamino)thiokarbonylovou, arylalkylarainokarbonylovou, arylsulfonylovou, arylalkylovou, arylalkenylovou, arylalkinylovou, arylaikyIkarbonylovou, arylalkenylkarbonylovou, arylalkoxykarbonylovou nebo aryl(alkylthio)karbonylovou skupinu, přičemž alkylový zbytek může obsahovat vždy 1 až 5 uhlíkových atomů a r6 má výše uvedený význam, nebo jedním až dvěma navzájem nezávislými zbytky R^ substituovanou 1-naftylmethylovou skupinu, 2-naftylmethylovou skupinu, 2-pikolylylovou skupinu, 3-pikolylylovou skupinu, 4-pikolylylovou skupinu, 2-furylmethylovou skupinu, 3-furylmethylovou , 2-thienylmethylovou skupinu, 3-thienylmethylovou skupinu, 2-pyrrolylmethylovou skupinu, 3-pyrrolylmethylovou skupinu, 2-pyridylkarbonylovou skupinu, 3-pyridylkarbonylovou skupinu, 4-pyridylkarbonylovou skupinu, 2-furylkarbonylovou skupinu, 3-furylkarbonylovou skupinu, 2-thi- 73 enylkarbonylovou skupinu, 3-thienylkarbonylovou skupinu, 2-thienylacetylovou skupinu, 3-thienylacetylovou skupinu, 2-pikolyloxykarbonylovou skupinu, 3-pikolyloxykarbonylovou skupinu, 4-pikolyloxykarbonylovou skupinu, 2-furylmethyloxykarbonylovou skupinu, 3-furylmethyloxykarbonylovou skupinu, 2-thienylmethyloxykarbonylovou skupinu nebo 3-thienylraethyloxykarbonylovou skupinu a a R^ jsou stejné nebo různé a nezávisle na sobě značí vodíkový atom ;
alkylovou skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atomy, popřípadě substituovanou atomem fluoru nebo chloru, hydroxyskupinou, aminoskupinou, merkaptoskupinou, acyloxyskupinou s 1 až 4 uhlíkovými atomy, benzoyloxyskupinou, benzyloxyskupinou, fenoxyskupinou, alkoxyskupinou s 1 až 4 uhlíkovými atomy, alkylaminoskupinou s 1 až 4 uhlíkovými atomy, dialkylaminoskupinou s 1 až 4 uhlíkovými atomy v každém alkylu, alkylthioskupinou s 1 až 4 uhlíkovými atomy, alkylsulfonylovou skupinou s 1 až 4 uhlíkovými atomy, alkylsulfinylovou skupinou s 1 až 4 uhlíkovými atomy, karboxyskupinou nebo karbamoylovou skupinou ;
alkenylovou skupinu se 2 až 8 uhlíkovými atomy, popřípadě substituovanou atomem fluoru nebo chloru, hydroxyskupinou, aminoskupinou, merkaptoskupinou, acyloxyskupinou s 1 až 4 uhlíkovými atomy, benzoyloxyskupinou, benzyloxyskupinou, fenoxyskupinou, alkoxyskupinou s 1 až 4 uhlíkovými atomy, alkylaminoskupinou s 1 až 4 uhlíkovými atomy, dialkylaminoskupinou s 1 až 4 uhlíkovými atomy v každém alkylu, alkylthio74 skupinou s 1 až 4 skupinou s 1 až 4 skupinou s 1 až 4 nebo karbamoylovou uhlíkovými uhlíkovými uhlíkovými skupinou ;
atomy, alkylsulfonylovou atomy, alkylsulfinylovou atomy, karboxyskupinou cykloalkylovou skupinu se 3 až 8 uhlíkovými atomy, popřípadě substituovanou atomem fluoru nebo chloru, hydroxyskupinou, aminoskupinou, merkaptoskupinou, acyloxyskupinou s 1 až 4 uhlíkovými atomy, benzoyloxyskupinou, benzyloxyskupinou, fenoxyskupinou, alkoxyskupinou s 1 až 4 uhlíkovými atomy, alkylaminoskupinou s 1 až 4 uhlíkovými atomy, dialkylaminoskupinou s 1 až 4 uhlíkovými atomy v každém alkylu, alkylthioskupinou s 1 až 4 uhlíkovými atomy, alkylsulfonylovou 1 až 4 uhlíkovými atomy, alkylsulfinylovou 1 až 4 uhlíkovými atomy, karboxyskupinou skupinou s skupinou s nebo karbamoylovou skupinou cykloalkenylovou skupinu se 3 až 8 uhlíkovými atomy, popřípadě substituovanou atomem fluoru nebo chloru, hydroxyskupinou, aminoskupinou, merkaptoskupinou, acyloxyskupinou s 1 až 4 uhlíkovými atomy, benzoyloxyskupinou, benzyloxyskupinou, fenoxyskupinou, alkoxyskupinou s 1 až 4 uhlíkovými atomy, alkylaminoskupinou s 1 až 4 uhlíkovými atomy, dialkylaminoskupinou s 1 až 4 uhlíkovými atomy v každém alkylu, alkylthioskupinou s 1 až 4 uhlíkovými atomy, alkylsulfonylovou 1 až 4 uhlíkovými atomy, alkylsulfinylovou 1 až 4 uhlíkovými atomy, karboxyskupinou skupinou s skupinou s nebo karbamoylovou skupinou nebo až pěti navzájem nezávislými zbytky substituovanou arylovou, arylalkylovou, heteroarylovou nebo hexeroarylalkylovou skupinu, přičemž alkylový zbytek může obsahovat 1 až 3 uhlíkové atomy a má výše uvedený význam, nebo
R^ a R4 mohou být dále také částí nasyceného nebo nenasyceného karbocyklického nebo heterocyklického kruhu se 3 až 7 uhlíkovými atomy, který může být popřípadě substituovaný atomem fluoru nebo chloru, hydroxyskupinou, aminoskupinou, alkylovou skupinou s 1 až 4 uhlíkovými atomy, alkenylovou skupinou se 2 až 4 uhlíkovými atomy, alkinylovou skupinou se 2 až 4 uhlíkovými atomy, acyloxyskupinou, benzoyloxyskupinou, alkoxyskupinou s 1 až 4 uhlíkovými atomy, oxoskupinou, thioxoskupinou, karboxyskupinou, karbamoylovou skupinou nebo fenylovou skupinou a
X značí atom kyslíku, síry nebo selenu, popřípadě ve své isomerní formě.
3. Léčivo podle nároku 1 , obsahující jeden nebo několik chinoxalinů obecného vzorce I a Ia , ve kterých n značí číslo 0, 1 nebo 2 , r! značí nezávisle na sobě atom fluoru, chloru nebo bromu trifluormethylovou skupinu, hydroxyskupinu, alkylovou skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy, alkoxyskupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy, alkoxyalkoxyskupinu s 1 až
4 uhlíkovými atomy v prvním alkoxylu as 1 až 2 uhlíkovými atomy ve druhém alkoxylu, alkylthioskupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy, nitroskupinu, aminoskupinu, alkylaminoskupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy, dialkylaminoskupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy v každém alkylu, piperidinoskupinu, morfolinoskupinu, 1-pyrrolidinylovou skupinu, 4-methylpiperazinylovou skupinu, acylovou skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy, acyloxyskupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy, acylaminoskupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy, kyanoskupinu, karbamoylovou skupinu, karboxyskupinu alkyloxykarbonylovou skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy v alkylu, hydroxysulfonylovou skupinu nebo sulfamoylovou skupinu, nebo značí jedním až šesti navzájem nezávislými zbytky substituovanou fenylovou, fenoxylovou, fenylthio-, fenylsulfonylovou, fenoxysulfonylovou, benzoylovou, 2-pyridylovou, 3-pyridylovou nebo 4-pyridylovou skupinu, přičemž
R^ značí atom fluoru, chloru nebo bromu, trifluormethylovou skupinu, nitroskupinu, aminoskupinu, alkyiovou skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy, alkoxyskupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy, alkyloxykarbonylovou skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy v alkylu, fenylovou skupinu nebo fenoxyskupinu,
O
R značí vodíkový atom a alkyiovou skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atomy, popřípadě substituovanou alkoxyskupinou s 1 až 4 uhlíkovými atomy nebo alkylthioskupinou s 1 až 4 uhlíkovými atomy ;
alkenylovou skupinu se 2 až 6 uhlíkovými atomy, popřípadě substituovanou oxoskupinou ;
allenylovou skupinu se 3 až 6 uhlíkovými atomy, alkinylovou skupinu se 3 až 8 uhlíkovými atomy, obzvláště 2-butinylovou skupinu ;
cykloalkylovou skupinu se 3 až 6 uhlíkovými atomy ;
cykloalkenylovou skupinu s 5 až 6 uhlíkovými atomy ;
cykloalkylalkylovou skupinu se 3 až 8 uhlíkovými ato my v cykloalkylu as 1 až 2 uhlíkovými atomy v alkylu, obzvláště cyklopropylmethylovou skupinu, popřípadě substituovanou alkylovou skupinou s 1 až 4 uhlíkovými atomy ;
cykloalkenylalkylovou skupinu se 3 až 6 uhlíkovými atomy v cykloalkenylu as 1 až 2 uhlíkovými atomy v alkylu, obzvláště cyklohexenylmethylovou skupinu ;
alkylkarbonylovou skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atomy, v alkylu, popřípadě substituovanou atomem fluoru nebo chloru, hydroxyskupinou, benzyloxyskupinou, fenoxyskupinou, alkoxyskupinou s 1 až 4 uhlíkovými atomy, alkylamino skupinou s 1 až 4 uhlíkovými atomy, dialkylaminoskupinou s 1 až 4 uhlíkovými atomy v každém alkylu, al78 kenylarainoskupinou s 1 až 4 uhlíkovými atomy, 1-pyrrolidinylovou skupinou, piperidinoskupinou, morfolinoskupinou, 4-methylpiperazin-l-ylovou skupinou nebo alkylthioskupinou s 1 až 4 uhlíkovými atomy ;
alkenylkarbonylovou skupinu se 2 až 6 uhlíkovými atomy v alkenylu ;
alkyloxykarbonylovou skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atomy v alkylu, popřípadě substituovanou atomem fluoru, chloru nebo bromu, hydroxyskupinou, alkoxyskupinou s 1 až 4 uhlíkovými atomy, alkylaminoskupinou s 1 až 4 uhlíkovými atomy, dialkylaminoskupinou s 1 až 4 uhlíkovými atomy v každém alkylu nebo alkylthioskupinou s 1 až 4 uhlíkovými atomy ;
alkenyloxykarbonylovou skupinu se 2 až 6 uhlíkovými atomy v alkenylu , obzvláště vinyloxykarbonylovou skupinu, allyloxykarbonylovou skupinu, isopropenyloxykarbonylovou skupinu, butenyloxykarbonylovou skupinu a pentenyloxykarbonylovou skupinu ;
alkinyloxykarbonylovou skupinu se 2 až 6 uhlíkovými atomy v alkinylu , obzvláště propinyloxykarbonylovou skupinu a butinyloxykarbonylovou skupinu ;
alkylthiokarbonylovou skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atomy v alkylu ;
alkenylthiokarbonylovou skupinu se 2 až 6 uhlíkovými atomy v alkenylu, obzvláště allylthiokarbonylovou skupinu ;
alkylaminokarbonylovou skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atomy v alkylu a dialkylaminokarbonylovou skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atomy v každém alkylu , pyrrolidin-l-ylovou skupinu, morfolinoskupinu, piperidinoskupinu, piperazinylovou skupinu nebo 4-methylpiperazin-l-yl-karbonylovou skupinu, alkenylaminokarbonylovou skupinu se 2 až 6 uhlíkovým atomy v alkenylu a dialkenylaminokarbonylovou skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atomy v každém alkenylu ;
alkysulfonylovou skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy ;
alkenysulfonylovou skupinu se 1 až 4 uhlíkovými atomy ;
nebo jedním až dvěma navzájem nezávislými zbytky substituovanou arylovou, obzvláště fenylovou, arylkar bonylovou, obzvláště benzoylovou, (arylthio)karbonylovou, aryloxykarbonylovou, arylaminokarbonylovou, (arylamino)thiokarbonylovou, arylalkylaminokarbonylovou, arylsulfonylovou, arylaikylovou, obzvláště benzylovou nebo fenethylovou, arylalkenylovou, arylalkyl karbonylovou, arylalkoxykarbonylovou nebo aryl(alkylthio)karbonylovou skupinu, přičemž alkylový zbytek může obsahovat vždy 1 až 3 uhlíkových atomů a R^ má výše uvedený význam, nebo jedním až dvěma navzájem nezávislými zbytky R^ substituovanou 1-naftylmethylovou skupinu, 2-naftylmethylovou skupinu, 2-pikolylylovou skupinu, 3-piko80 lylylovou skupinu, 4-pikolylylovou skupinu, 2-furylmethylovou skupinu, 3-furylmethylovou , 2-thienylmethylovou skupinu, 3-thienylmethylovou skupinu, 2-pyrrolylmethylovou skupinu, 3-pyrrolylmethylovou skupinu,
2- pyridylkarbonylovou skupinu, 3-pyridylkarbonylovou skupinu, 4-pyridylkarbonylovou skupinu, 2-furylkarbonylovou skupinu, 3-furylkarbonylovou skupinu, 2-thienylkarbonylovou skupinu, 3-thienylkarbonylovou «
skupinu, 2-thienylacetylovou skupinu, 3-thienylacetylovou skupinu, 2-pikolyloxykarbonylovou skupinu,
3- pikolyloxykarbonylovou skupinu, 4-pikolyloxykarbonylovou skupinu, 2-furylmethyloxykarbonylovou skupinu, 3-furylmethyloxykarbonylovou skupinu, 2-thienylmethyloxykarbonylovou skupinu nebo 3-thienylmethyloxykarbonylovou skupinu a
R3 a R4 jsou stejné nebo různé a nezávisle na sobě značí vodíkový atom ;
alkylovou skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy, popřípadě substituovanou hydroxyskupinou, merkaptoskupinou, alkoxyskupinou s 1 až 4 uhlíkovými atomy, alkylthioskupinou s 1 až 4 uhlíkovými atomy, alkylsulfonylovou skupinou s 1 až 4 uhlíkovými atomy, alkylsulf inylovou skupinou s 1 až 4 uhlíkovými atomy, karboxyskupinou nebo karbamoylovou skupinou ;
alkenylovou skupinu se 2 až 6 uhlíkovými atomy ;
6 * nebo až dvěma navzájem nezávislými zbytky R substituovanou arylovou, benzylovou, thienylovou nebo thienylmethylovou skupinu, přičemž má výše uvedený význam, nebo
R3 a R4 mohou být dále také částí nasyceného nebo nenasyceného karbocyklického nebo heterocyklického kruhu se 3 až 6 uhlíkovými atomy, který může být popřípadě substituovaný oxoskupinou nebo thioxoskupi nou a
X značí atom kyslíku nebo síry, popřípadě ve své isomerní formě.
4. Léčivo podle nároků 1 až 3 , obsahující jako inhibitor proteás jednu nebo několik sloučenin, vybraných ze skupiny zahrnující
1. (S)-N-[(aS)-a-[(IR)-2-[((3S-4aS,8aS)-3-(terč.-butylkarbamoyl) oktahydro-2(1H)-isochinolinyl)-1-hydroxyethyl) fenethyl-2-chinaldimido]-sukcinimid
2 . 2(R)-benzyl-5-(2(S)-(N-terc.-butylkarbamoyl)-4-(3- pyridylmethyl)piperazin-1-yl)-4(S)-hydroxy-N(2(R)-hydroxyindan-1(S)-yl)pentanamid
3 . N-(chinolin-2-yl-karbonyl)-asparagin-1(S)-benzyl-3* -(3-terc.-butyl-l-isobutylureido) -2(R)-hydroxypropylamid
4. N-(2R-hydroxy-3-((3-methylbutyl)methylsulf onyl) amino)
-1S-(fenylmethyl)propyl)2S-((2-chinolinkarbonyl)amino) butandiamid
5. (2S.3S.5S)-5-(N-((N-methyl-N-((2-isopropyl-4-oxazoly1)methy1)amino)karbony1)valinyl)amino-2-(N-((5-thiazolyl)raethoxykarbonyl)amino)-1,6-difenyl-3-hydroxyhexan
6. (R)-N-terc.-butyl-3-((2S,3S)-2-hydroxy-3-N-((R)-2-N-(isochinolin-5-yl-oxyacetyl)amino-3-methylthiopropanoyl)amino-4-fenylbutanoyl)-5,5-dimethyl-l,3-thiazolidin-4-karboxamid
7. tetrahydrofuran-3-yl-ester kyseliny (3-[4-amino-benzensulfonyl)-isobutyl-amino]-l-benzyl-2-hydroxypropy1}-karbamové
8. (3S,6R)-3-(a-ethylbenzyl)-6-(a-ethylfenethyl)-4-hydroxy-2H-pyran-2-on (VB 11 478 , PCT VO 94/11361)
9. N-[5-L-(N-(2-chinolinkarbonyl)-L-asparginyl]amino-(4R,3S)-epoxy-6-fenyl-hexanoyl]-isoleucin
10. N-terc.-butyl-l-[2-(R)-hydroxy-4-fenyl) -3(S)-[[N-(2-chinolinylkarbonyl)asparaginyl]amino]butyl-4(R)- (fenylthio) piperidin-2 (S) -karboxamid
11. [3” ’S-(3” ’R‘.4” ’S*]-N-[1’-oxo-1’-(3’ ’-[l” ’-oxo-2’ ’ ’-aza-3’ ’ ’-fenylmethyl-4’ ’ ’-hydroxy-5’ ”-(2” ’ -N-terc.butylkarbamido)fenyl]pentyl-4’’-methyl)-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin
12. terč.-butylamid kyseliny 2-[2-hydroxy-3-(3-hydroxy-2-methyl-benzoylamino)-4-fenylsulfonylbutyl]-dekahydro-isochinolin-3-karboxylové
13 . 2H-1,4-diazepin-2-on,hexahydro-6-hydroxy-1,3,4,7-te trakis(fenylmethyl)- , [3S*-3.<x, 6.β, 7.β,)] .
5. Léčivo, obsahující v kombinaci S-4-isopropoxykarbonyl-6-methoxy-3-methylthio-methyl)-3,4-dihydro-chinazolin-2(1H)-thion vzorce A a (S)-N-[(aS)-a-[(lR)-2-(((3S-4aS,8aS)-3-(terč.-butylkarbamoyl)oktahydro-2(1H)-isochinolinyl)-1-hydroxyethyl)fenethyl-2-chinaldimido]-sukcinamid (Saquinavir) vzorce
CZ96578A 1995-02-27 1996-02-26 The use of quinoxalines in combination with protease inhibitors as medicaments for treating aids and/or hiv infections CZ57896A3 (en)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE19506742A DE19506742A1 (de) 1995-02-27 1995-02-27 Verwendung von Chinoxalinen in Kombination mit Protease-Inhibitoren als Arzneimittel zur Behandlung von AIDS und/oder HIV-Infektionen

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CZ57896A3 true CZ57896A3 (en) 1996-09-11

Family

ID=7755115

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CZ96578A CZ57896A3 (en) 1995-02-27 1996-02-26 The use of quinoxalines in combination with protease inhibitors as medicaments for treating aids and/or hiv infections

Country Status (19)

Country Link
EP (1) EP0728481A3 (cs)
JP (1) JPH08245392A (cs)
KR (1) KR960030951A (cs)
CN (1) CN1141196A (cs)
AR (1) AR003923A1 (cs)
AU (1) AU710158B2 (cs)
BR (1) BR9600809A (cs)
CA (1) CA2170222A1 (cs)
CZ (1) CZ57896A3 (cs)
DE (1) DE19506742A1 (cs)
FI (1) FI960850A (cs)
HR (1) HRP960070A2 (cs)
HU (1) HUP9600455A3 (cs)
IL (1) IL117247A (cs)
NO (1) NO960775L (cs)
NZ (1) NZ286058A (cs)
PL (1) PL312908A1 (cs)
SK (1) SK25196A3 (cs)
ZA (1) ZA961516B (cs)

Families Citing this family (15)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CA2270546A1 (en) * 1996-11-08 1998-05-22 Japan Energy Corporation Aids remedy
DE19703131A1 (de) * 1997-01-29 1998-07-30 Bayer Ag Verwendung von Chinoxalin in Dreier-Kombination mit Protease-Inhibitoren und Reverse Transkriptaseinhibitoren als Arzneimittel zur Behandlung von AIDS und/oder HIV-Infektionen
US6635626B1 (en) 1997-08-25 2003-10-21 Bristol-Myers Squibb Co. Imidazoquinoxaline protein tyrosine kinase inhibitors
US6235740B1 (en) 1997-08-25 2001-05-22 Bristol-Myers Squibb Co. Imidazoquinoxaline protein tyrosine kinase inhibitors
US6436989B1 (en) 1997-12-24 2002-08-20 Vertex Pharmaceuticals, Incorporated Prodrugs of aspartyl protease inhibitors
WO1999045009A1 (en) * 1998-03-04 1999-09-10 Bristol-Myers Squibb Company Heterocyclo-substituted imidazopyrazine protein tyrosine kinase inhibitors
AU6329599A (en) * 1998-09-28 2000-04-17 Glaxo Group Limited Antiviral combinations comprising (s)-2-ethyl -7-fluoro -3-oxo-3, 4-dihydro -2h-quinoxaline -1-carboxylic acid isopropyl ester
GB9911887D0 (en) * 1999-05-21 1999-07-21 Glaxo Group Ltd Methods and medicaments for post exposure prophylaxis of an hiv infection
DE10013318A1 (de) * 2000-03-17 2001-09-20 Merck Patent Gmbh Formulierung enthaltend Chinoxalinderivate
CA2506415A1 (en) 2002-11-19 2004-06-03 Achillion Pharmaceuticals, Inc. Substituted aryl thioureas and releated compounds; inhibitors of viral replication
TW200600492A (en) 2004-05-18 2006-01-01 Achillion Pharmaceuticals Inc Substituted aryl acylthioureas and related compounds; inhibitors of viral replication
US7351709B2 (en) 2004-06-09 2008-04-01 Wyeth Estrogen receptor ligands
JP2016504990A (ja) * 2012-12-20 2016-02-18 バイエル ファーマ アクチエンゲゼルシャフト Ｂｅｔタンパク質抑制性ジヒドロピリドピラジノン
DE102017005089A1 (de) 2016-05-30 2017-11-30 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Substitulerte 3,4-Dihydrochinoxalin-2(1H)-one
DE102017005091A1 (de) 2016-05-30 2017-11-30 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Substituierte 3,4-Dihydropyrido[2,3-b]pyrazin-2(1H)-one

Family Cites Families (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
ES2164639T3 (es) * 1991-04-15 2002-03-01 Aventis Pharma Gmbh Quinoxalinas, procedimiento para su preparacion y su empleo.

Also Published As

Publication number Publication date
AR003923A1 (es) 1998-09-30
IL117247A0 (en) 1996-06-18
NO960775L (no) 1996-08-28
IL117247A (en) 2000-10-31
HUP9600455A2 (en) 1996-12-30
AU710158B2 (en) 1999-09-16
CA2170222A1 (en) 1996-08-28
AU4561596A (en) 1996-09-05
HRP960070A2 (en) 1997-10-31
HUP9600455A3 (en) 1998-04-28
CN1141196A (zh) 1997-01-29
KR960030951A (ko) 1996-09-17
FI960850A0 (fi) 1996-02-23
FI960850A (fi) 1996-08-28
DE19506742A1 (de) 1996-08-29
SK25196A3 (en) 1997-05-07
ZA961516B (en) 1996-09-03
PL312908A1 (en) 1996-09-02
BR9600809A (pt) 1997-12-23
EP0728481A2 (de) 1996-08-28
HU9600455D0 (en) 1996-04-29
EP0728481A3 (de) 1998-07-08
JPH08245392A (ja) 1996-09-24
NO960775D0 (no) 1996-02-26
NZ286058A (en) 1998-09-24

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CZ57896A3 (en) The use of quinoxalines in combination with protease inhibitors as medicaments for treating aids and/or hiv infections
US20180104270A1 (en) Compositions and methods for treating disease states associated with activated t cells and/or b cells
CA3183081A1 (en) Combination therapy for treatment of cancer
SK99899A3 (en) Quinoxaline in triple combination with protease inhibitors and reverse transcriptase inhibitors as medicines for treating aids
US20200016160A1 (en) Treatment Agents for Inhibiting HIV and Cancer in HIV Infected Patients
Pereira et al. Anti-HIV drug development-an overview
WO2010031832A2 (en) Synergistic combinations of a macrocyclic inhibitor of hcv and a thiophene-2-carboxylic acid derivative
TW201945340A (zh) 治療癌症之方法
US9352010B2 (en) Treatment of HIV-1 infection and AIDS
JP6676182B2 (ja) 急性骨髄性白血病の治療方法
WO2023172640A1 (en) Treatments for single-mutant waldenström&#39;s macroglobulinemia
WO1997037661A1 (fr) Medicament de prevention et de traitement des infections virales
US20150209366A1 (en) Combination of a macrocyclic protease inhibitor of hcv, a non-nucleoside hcv inhibitor and ritonavir
JP2023550641A (ja) ウイルス感染症の治療に使用するためのｖｓｐ３４阻害剤としてのモルホリノ誘導体
JP2023514426A (ja) アルテミシニン化合物、５－アミノレブリン酸またはメチル－５－アミノレブリン酸、および化学療法剤の医薬配合物
CZ269699A3 (cs) Chinoxaliny v trojité kombinaci s inhibitory proteas a inhibitory reversní transkriptasy jako léčiva pro ošetření AIDS
MXPA99007077A (en) Quinoxaline in triple combination with protease inhibitors and reverse transcriptase inhibitors as medicines for treating aids
US20090048318A1 (en) Methods for treating degenerative diseases/injuries
WO2021209740A1 (en) Methods involving neutrophil elastase inhibitor alvelestat for treating coronavirus infection
Davids et al. Integrated safety analysis of umbralisib, a dual PI3Kd/CK1 «inhibitor, in relapsed/refractory lymphoid malignancies
EP0971715A1 (en) Mixtures of at least two reverse transcriptase inhibitors and hydroxycarbamide, in particular for inhibiting retroviral spread

Legal Events

Date Code Title Description
PD00 Pending as of 2000-06-30 in czech republic