TW442291B - A pharmaceutical combination for use in treating HIV infection or AIDS - Google Patents

Description

A7 B7 經濟部中央橾準局員工消費合作社印製 五、發明説明（η ) 發明領域 本發明中之组合可用於H〗v蛋白酶之抑制作用，η I v逆 轉綠酶之抑制作用，HIV感染之治療及AIDS及/或ARC( 即A I D S相關複合症）之治療，可呈化合物、醫藥可接受性 鹽類或醋類（若適宜）、醫藥组合物成分，而可與其他抗病 毒劑、抗感染劑、免疫調節劑、抗生素或疫苗组合。亦揭 示治療AIDS之方法，及預防受HIV感染之方法，及治療 受HIV感染之方法。 發明背景 逆轉錄酶病毒設計之人類免疫缺乏病毒（HIv)爲複雜疾 病之病原劑’該複雜疾病包含免疫系統漸進破壞（後天免 疫缺乏徵候群；A I D S )及中樞及末梢神經系統之退化。此 病毒先前已知如LAV、HTLV-III或ARV。逆轉錄酶病毒 複製之共同特徵爲藉病毒性编碼之蛋白酶使前驅聚蛋白質 之外延性後-轉譯加工而產生病毒配置及功能所需之成熟 病毒蛋白質。此加工之抑制作用避免生成正常感染性病毒 。例如 tCohl, N.E.等人於 Proc. Nat'l Acad. Sci., 85，4686 (198 8)中證明Η I V编碼蛋白酶之基因去活化導致產生不成 熟之非感染性病毒顆粒》該等結果顯示Η I V蛋白酶抑制作 用代表用以治療AIDS及預防或治療受HIV感染之存活方 法。 HIV之核笔:序列顯示在一開端讀取骨架中存在有p 〇 1基 因[Ratner，L.等人，Nature, 3 13, 277(1985)]。胺基酸序列 同種性提供證明該序列可對逆轉綠酶、核苷内切酶及 — ------ -----，4 -__ U I . ^ϋ— ·ϊ--ί 1 iVT -I t· (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

1T 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 442291 A7 B7 五、發明説明（2 HI V蛋白酶編碼[T〇h，H.等人，EMBO J.，4, .1267(1985): Power, M. D.等人 ’ Science, 2.31，1567(1986); Pearl，L. H.等 人，Nature, 329, 351(1987)]。 在1 9 93年5月12日公告之EPO 541，168中揭示且表示爲 ”化合物J"之化合物爲HIV蛋白酶之強效抑制劑且可用於 預防受HIV感染、治療受HIV感染，及治療AIDS或ARC ，而無明顯副作用或毒性：

(讀先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) • Hd I I s . --6 經濟部中央椟率局貝工消費合作社印掣 或其醫藥可接受性鹽。 治療AIDS中.實質且既存之問題爲Ηϊν病毒對發展對用 以治療該疾病之個別治療劑之抗藥性之能力。爲了解決此 問題，已由本申請人發現A I D S之組合治療。 申請人證明本發明化合物之組合可用以治療Η I v感染D 本發明中’申請人使強效之Η I v蛋白酶抑制劑化合物j 與核苷Η I V逆轉錄酶抑制劑3 T c共同投藥^视情況而定， 可添加Η I V逆轉錄酶之核钻抑制劑如a z T、d d I或d d C之 第二種成分至該組合中。此组合治療爲增強治療A丨D s之 效果且阻止對個別治療劑發展抗藥性之一種方法。 5 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 { A7 B7 五、發明説明（3 ) 發明概述 本發明包含化合物J及核苷類Η I V逆轉錄酶抑制劑3 T C 及視清況之選自ΑΖΤ、ddl或ddC之HiV逆轉綠酶核:抑 制劑或其醫藥可接受性鹽或其酯之組合。 發明詳細敘述及較佳具體例 本發明係有關某種化合物或其醫藥可接受性鹽之組合而 用於Η I V蛋白酶之抑制作用、Η I V逆轉錄酶之抑制作用， 預防或治療受Η I V之感染及治療所產生之後天免疫缺乏徵 候群（A I D S )。該组合定義如下： 化合物之組合，其爲化合物J及核苷類似物、HIV逆轉 錄酶抑制劑3 T C，及視情況而選自A Z T，d d I及A R C之 Η I V逆轉錄酶之核嘗抑制劑，或其醫藥可接受性鹽或酯。 一較佳具體例包含同時投藥之化合物J及3TC及AZT之 組合。 另一較佳組合包含交替投藥之化合物J，3TC及AZT之 組合。 . 另一較佳组合爲化合物J及Η I V逆轉綠酶之核首抑制劑 3 T C或其醫藥可接受性鹽。 .Η I V蛋白酶抑制劑化合物J係藉1 9 9 3年5月1 2日公告之 ΕΡΟ 541 168之方法合成，化合物J爲N-(2(R)-羥基-1 ( s )-茚滿基）_ 2 ( R )-苯曱基-4 - ( S )-羥基-5 - ( b ( 4 - ( 3 -吡 淀甲基）-2(S)-N'-(第三丁基羧醯胺）六氫p比畊基））戊醯胺 或其醫藥可接受性鹽。 核苷類似物3 T C具有下列結構： -6- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） (請先喊讀背面之注意事項再填寫本頁) 丁 -16 442291 A7 _______B7 五、發明説明（4 )

其係藉 C. K. Chu 等人，J. Org. Chem. 56, 6503(1991); W. B. Choi 等人，Am.·，Chem. Soc. 113，9377(1991); L. Houng 等人，J. Org. Chem. 57, 5563(1992); R. F. Schinazi 等人，Antimicrob，Agents Chemother. 36, 672(1992); P. A, Furman 等人，Antimicrob. Agents Chemother. 36, 2686(1992)，EP 04941 19 及 WO 91/11186 之方 法合成。 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 {請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本發明之醫藥可接受性鹽（呈水或油可溶或可分散產物 狀態）包含習知之非毒性鹽或四級銨鹽，其係由例如無機 或有機酸或鹼所形成者。此種酸加成鹽之實例包含乙酸鹽 、己二酸鹽、藻酸鹽、天冬胺酸鹽、苯甲酸鹽、苯磺酸鹽 、蹢酸氫鹽、丁酸鹽、檸檬酸鹽、樟腦酸鹽 '樟腦磺酸鹽 、.環戊烷丙酸鹽、戊二酸氫鹽、十二碳烷基硫酸鹽、乙磺 酸鹽、反丁烯二酸鹽、葡糖庚酸鹽、甘油磷酸鹽、半硫酸 鹽、庚酸鹽、己酸鹽、鹽酸鹽、氫溴酸鹽、氫碘酸鹽、2-羥乙磺酸鹽、乳酸鹽、順丁烯二酸鹽、甲磺酸鹽、2 -苯磺 酸鹽、於絵酸鹽、草酸鹽、pamoate、果膠酸鹽、+過破酸 鹽、3-苯基丙酸鹽、苦味酸鹽、三甲基乙酸鹽、丙酸鹽、 丁二酸鹽、酒石酸鹽、硫代氰酸鹽、曱笨磺酸鹽及十一碳 酸鹽。鹼鹽包含銨鹽、驗金屬鹽如鈉及鉀鹽 '鹼土金屬鹽 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS 規格（210X 297公釐） 442291 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明（5 ) 如转及鎂鹽、與有機鹼之鹽如二環己胺鹽、N -甲基_D葡 糖胺鹽、與胺基酸之鹽如精胺酸鹽、賴胺酸鹽等。又，鹼 性含氮基可以如低竣烷基_如甲基、乙基、丙基及丁基氣 、漢及碘化物：硫酸二烷酯如二甲酯、二乙酯、二丁酯： 及硫酸二戊酯’長鏈由化物如癸基 '月桂基、肉豆蔻基及 硬脂基氣、溴及碘化物，芳烷基齒化物如苯甲基及苯乙基 >臭等試劑而四級化。其他醫藥可接受性鹽包含酼酸鹽乙醇 酸鹽及硫酸鹽。 本發明組合之醫藥可接受性鹽包含其中個別成份之一係 呈醫藥可接受性鹽之组合，或其中所有個別成份均呈醫藥 可接受性鹽或合併之成份之醫藥可接受性鹽之組合（即鹽 之組合）。本發明一具體例中，係使用硫酸鹽之組合。 本發明中之醫藥可接受性酯類表示無毒性酯類，較好爲 fe醋如甲酯、乙酯、丙酯、異丙酯、丁酯、異丁酯或戊酯 ’其中以曱酯較佳。但若需要可使用其他酯如苯基_ c丨_5 烷酯。 . 醇類如本發明化合物j之酯化作用係藉各種習知程序進 行’包含使醇基與適宜酸酐、羧酸或酸南化物反應。該等 反應及其他之醇酯化作用方法爲本技藝者悉知者。 醇與適宜酸酐之反應係在醯化觸媒如4-DMAP(4 -二曱 胺咐啶’亦已知爲N，N -二甲胺吡啶）、吡啶或1，8 -雙[二 甲胺基]萘存在下進行。 醇與適宜羧酸之反應係在脱水劑及視需要之醯化觸媒存 在下進行。可藉移除水而驅動反應之脱水劑係選自二環己 -8 * 本紙張尺度適用中國國家標準（CyS ) M規格（210x297公釐） (請先閲讀背面之注意事項再填寫本育) 訂 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 Λ4229 1 A7 _______B7_ 五、發明説明（6 ) 基碳二醯亞胺（DCC)，1-[3-二曱胺丙基]-3-乙基碳二醯 亞胺（E D C )或其他水溶性脱水劑。 或者，醇與適宜羧酸之反應，若代以在三氟乙酸酐及視 情況之吡啶存在下進行，則亦可導致酯化作用。又另一種 變化爲在N，N -叛二咪也與吹咬存在下使醇與適宜複酸反 應。 醇與酸氣化物之反應係以醯化觸媒如4 - D M A P或吡啶進 行。 化合物J之選擇性酯化作用係藉本技藝悉知方法進行。 於一方法中’該醇先以三氣乙基衍生物（如丁二酸單三氣 乙醋）S旨化’較佳酯進行層析分離後，藉於乙酸中與鋅粉 反應而進行三氟乙基之還原性消除反應。或者，選擇性酯 化作用之另一方法爲雙酯之水解。 本發明化合物之组合可用於HIV蛋白酶之抑制作用， HIV逆轉錄酶之抑制作用，預防或治療受人類免疫缺乏病 毒（Η I V )之感染及治療後續之病理病況如a丨D s。治療 AIDS或預防或治療受HIV感染係定義爲包含（但不限於） 治療廣範圍狀態之HIV感染：AIDS、ARC、有徵狀及無 徵狀兩者、及確實或潛在曝露於Η I V者。例如本發明化合 物可用以治療因例如輸血、體液交換、咬傷、意外針扎或 手術時曝靈至病患血液等易後曝露至HIV後而受HIV感染 者。 對忒等目的而¥，本發明之組合可口服、非經腸道（包 含皮下 >王射、靜脈内、肌肉内、腹膜内注射或灌注技術） 一_ -9- 本紙張尺度適财目-- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 £ 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 ΑΔ2291 A7 - ----——-_一. __B7 五、發明説明（7 ) ' ，藉吸入噴佈、或直腸方式投藥，係以含習知無毒性醫藥 可接受性載體、佐劑及載劑之劑量單位配方投藥。 因而依據本發明，又提供一種治療方法及用以治療η j v 感染及AI D S之醫藥組合物。該治療包含對需此治療之病 患投與包括有醫藥載體及治療有效量之本發明组合中各化 合物之醫藥组合物。 認等醫藥组合物可呈可口服投藥懸浮液或錠劑；鼻噴霧 劑；殺菌注射製劑例如殺菌可注射水性或油性懸浮液或栓 劑° 依據本發明方法，該組合之個別成分可在治療期間在不 同時間分別投藥或同時以分開或單一組合劑型投藥。例如 ’爲Η I V蛋白酶抑制劑化合物j與核苷η I V逆轉錄酶3 τ c 之兩成分组合中，可在以化合物j治療之前、之後或同時 以3 T C治療。因此了解本發明包含所有此種同時或交替治 療之攝取法且"投藥”一詞僅係説明。 當以懸浮液口服投藥時，該等组合物可依據醫藥配方領 域悉知之技術製備且可含有賦與整體性之微結晶纖維素、 藻酸或藻酸鈉作爲懸浮劑、曱基纖維素作爲黏度増強劑及 本技藝悉知之甜味劑/矯味劑D至於立即釋出之錠劑，兮 等組合物可含有微結晶纖維素、磷酸二鈣、澱粉、硬脂酸 錢及乳糖及/或其他本技藝悉知之賦形劑、黏合劑、臉胀 劑、崩解劑、稀釋劑及潤滑劑。 當以异用氣溶膠或吸入劑投藥時’該等·组合物可依於醫 藥配方領域悉知之技術製備且可製備成於食鹽水中之、容、夜 -10- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210x297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本莧) 訂 442291 經濟部中央操準局員工消費合作杜印製 A7 B7 真、發明説明（8 ) '- ’而使用苯甲醇或其他適宜保存劑，吸收促進劑以增強生 物可利用性’氟碳化物及/或本技藝悉知之安定劑或分散 劑。 可注射溶液或懸浮液可依據已知技藝調配，使用適宜之 無毒性非經腸道可接受之稀釋劑或溶劑如甘露糖醇，i 3_ 丁二醇、水、林格氏溶液或等張氣化鈉溶液、或適宜之分 散或溼潤及懸浮劑如殺菌溫和之固定油包含合成之單 < 二 甘油酯，及脂肪酸包含油酸。 當以栓劑直腸投藥時’該等组合物可藉由使藥物與適宜 無刺激性賦形劑如可可奶油、合成甘油酯或聚乙二醇（其 在常溫爲固體但在直腸穴中可液化及/或溶解以釋出藥物） 混合而製備。 本發明化合物可以對各化合物特定之劑量範圍對人類投 藥。化合物J或其醫藥可接受性鹽係以每日約4〇 mg至約 4000 mg之劑量範圍口服投藥，每曰可分成一至4次投藥。 對化合物J之一·較佳劑量範圍爲每8小時約300 mg至約1200 mg之劑量。A Z T [利多必唉（zidovudine)]之一較佳劑量範 圍爲每8小時約50 mg至約600 mg之範圍。3 T C之一較佳劑 量範圍爲每日兩次約20 mg至約500 mg之範圍。但需了解 對任何特定病患之該特定劑量及劑量頻率可予以改變且視 各種因素而定，包含所用特定化合物之活性，化合物之代 謝安定性及作用時間 '年齡、體重、健康狀態、性別，飲 食、投藥模式及次數、分泌速率，藥物組合、特定病況之 嚴重性及經治療之宿主。 _ -11 - 本紙張尺度適用中國國家操隼（CNS ) A4規格（210X297公釐） (請先閣讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 44229 A7 B7 五、發明説明（ 本發明之組合亦可與视情況之第三種抗病毒成分（係 Η I V逆轉錄酶之核苷抑制劑）組合，例如本發明之组合可 在預曝露及/或後曝露期間與有效量之AIDS抗病毒αζτ、 ddl或ddC(爲本技藝悉知者）組合而有效地投藥。 表1 藥物名稱 ddl 二去氧肌甞

ddC 二去氧胞啶 利多必咬，AZT 把病毒劍 製造商 布利斯多-麥耳 (紅約，NY) 哈佛曼·拉羅奇 (紐特利，NJ) 布洛斯-衛康 (研究三角公園） 指示 AIDS, AR^

AIDS, ARC AIDS, adv, ARC, 小兒科AIDS, 卡波西氏瘤， 無徵狀HIV 感染，較不嚴重之 mv疾病，涉及神 經學與其他治療組 合 (請先聞讀背面之注意事項再填寫本頁) -訂—,-- 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 AZT 係藉 J. P. Horwitz 等人，J. 〇rg. chem·，29, 2076(1964); R. P. Glinski 等人 ’ J. Org. Chem.，38, 4299(1973):及 C. K. Chu 等 人 ’ Tetrahedron Letters, 29, 5349 (1988)之方法合成，AZT 作 爲治療AIDS之治療藥之申請案揭示於USP 4,724,232中。 化合物 d d C 係藉 J. P. Horwitz 等人，J. 〇rg. Chem.，32, 817 (1967); R. Marumoto 及 M. Honjo 之 Chem. Pharm. Bull., 22,128 (1974);及 T-S. Lin 等人，J. Med. Chem., 30, 440 (1987)之 -12 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210 XM7公釐） 442291 A7 _____B7 五、發明説明（10) 方法合成，ddC作爲治療AIDS之治療藥之申請案揭示於 USPs 4,879,277 及 5,028,595 號。 化合物ddl係藉USP 5,011，774號；及V. Bhat等人， Synthetic Commun.，22(10)，1481-86(1992)之方法合成。ddl 作爲治療AIDS之治療藥之申請案揭示於USP 5,254,539號 〇 較佳組合爲同時或交替投與HIV蛋白g每抑制劑及HIV逆 轉錄酶之非核甞抑制劑。本組合中視情況之第三種成分爲 Η I V逆轉錄酶之核苷抑制劑如A Z T、d d C或d d I。該等組 合對限制HIV之擴展有協同之效果。因而本發明包含HIV 蛋白酶抑制劑化合物J與核苷Η I V逆轉綠酶抑制劑3 T C及 選自A Ζ Τ、d d 3[或d d C之核苷Η I V逆轉錄酶抑制劑之三重 組合。對此種三重组合而言，治療可同時 '交替或同時及 交替兩者同時進行。 實例1 經濟部中央標準局員工消費合作社印裂 (請先閱讀背面之注意事項苒填寫本頁) 化合物J，A Ζ Τ及3 T C組合治之擬定 於一樣品中，係治療約9 0位Η ί V · 1血清陽性之1 8歲或 更長之男性或女性成人。病患先前以利多必咬治療超過或 等於約6個月。其c D 4計數量介於約5 0及4 0 0細胞/ m m 3 之間及血清病毒RNA量超過或等於約20,000複本/ ml。此 擬定之主要目標係對投藥者每8小時給予化合物J 800 mg 及每8小時組合给予200 mg之利多必淀及每日兩次3 T C 150 mg。 -13- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐〉 442291 A7 —_____B7 五、發明説明（11 )

劑量/劑型，途徑及劑量攝取 組別 一 1 N 治療[劑量] 1 ------- 2 30 J [800 mg每8小時] AZT [200 mg每8小時] 3TC [150 mg b. i. d] 30 安慰劑至J AZT [200 mg每8小時] 3TC [150 mg b. i. d] 3 30 J [800 mg每8小時] 安慰劑至AZT 安慰劑至3TC 實例2 化合物J與3 T C組合治療之擬定 於—樣品中，係治療約9 0位Η I V - 1血清陽性之1 8歲或 更長男性或女性成人。病患先前以利多必啶治療超過或等 毛約6個月。其CD4計數量介於約50及400細胞/ mm3之 間及血清病毒r N A量超過或等於約20,000複本/ m 1。此擬 定之主要目標係對給藥者給予每8小時8〇〇 mg之化合物J及 组合每日2次之3TC 150 mg。 劑量/劑型，途徑及劑量攝食 (請先鬩讀背面之注意事項再填寫本頁) 'V5 ^! 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 組另] N 治療[劑量] 1 30 J [800 mg每8小時] 3TC [150 mgb. i. d] 2 30 安慰劑至J 3TC [150 mg b. i. d] 3 30 J [800 mg每8小時] 安慰劑至3TC ------ -14- 本紙張尺度適用中國國家榡车（CNS ) A4規格（210 X 297公釐） Λ42291 A7 B7五、發明説明（12 ) 雖然前述説明書敎示本發明之理論’但提供之實例僅係 説明用途，將需了解本發明之操作包含所有尋常之變化， 改造及修正，均在下列申請專利範圍及其對等物之範圍内。 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) :訂 ! 經濟部中央標準局員工消費合作杜印製 -15- 本紙張尺度適用中國國家搮準（CNS ) A4規格（210 X 297公釐）

Claims (1)

1. 經濟部中央揉準局員工消费合作社印裂

   ΐ右」 8 8 8 8 ABCD t K2 2 9 1 385101447號專利申請案 申請專利範圍修正本(90年3月) 六'申請專利範圍 1. 一種治療fflV感染或AIDS之化合物之組合，係含醫療有 效量之化合物J，N - (2 (R)-羥基-1 (S)-茚滿基）-2 (R)- 苯甲基- 4-(S)-羥基-5-( 1 - (4-(3 -吡啶甲基）-2(S)-N，- (第三丁基羧醯胺）六氫吡啡基））戊醯胺，核：y：類似物 HIV逆轉錄酶抑制劑3TC，（2R, cis) - 4-胺基-卜（2 -羥基 甲基-1,3-氧硫a東-5-基）-(1H)-嘧啶-2-酮，及核^HIV 逆轉錄酶抑制劑AZT，3 疊氮基-3、去氧胸腺嘧啶核 苷，或其醫藥可接受鹽或酯。 2_根據申請專利範圍第1項之组合，係同時投藥者。 3_根據申請專利範圍第1項之組合，係交替投藥者。 4_根據申請專利範圍第丨項之組合，其係為醫藥組合物之 形式，且進一步包含醫藥可择受性載體。 / 本紙張尺度逍用中國S家揉率（CNS ) Α4规格（2丨0Χ297公釐） {請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)

   f η I lb 442291 告本· t 颉 時曰期 85. 2. 06, S號 85101447 一别 W^\ 不fri j A4 C4 (90年元月修正頁） 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 ----- v 隊1專利説明書 〜、發明幺竑 斩型名w '— 中 文 用於治療HIV感染或AIDS之醫藥組合 英 文 ~ A PHARMACEUTICAL COMBINATION FOR USE IN TREATING HIV INFECTION OR AIDS 姓 名 1. 傑弗瑞.A ‘杳德克威茲 2. 艾密利歐.A.恩尼 國 籍 二、發明 創作A 均美國 住、居所 1 ·美國賓州哥尼德山谷郵政信箱291號 2.美國賓州波里市曼格斯曼諾巷6號 姓 名 (名稱） 美國默克大藥廠 國 籍 美國 - 三、申請人 住、居所 (事務所) 美國新澤西州雷維市東梂肯大道⑶號 本紙張尺度通用4 代表人 姓 名 h國國家標洋 約瑟*夫·迪普瑞瑪 ' 1 - -(CNS) A4 规格（210 X ；Ϊ9Τ^Γ?·---- 裝 訂 線 經濟部中央揉準局員工消费合作社印裂

   ΐ右」 8 8 8 8 ABCD t K2 2 9 1 385101447號專利申請案 申請專利範圍修正本(90年3月) 六'申請專利範圍 1. 一種治療fflV感染或AIDS之化合物之組合，係含醫療有 效量之化合物J，N - (2 (R)-羥基-1 (S)-茚滿基）-2 (R)- 苯甲基- 4-(S)-羥基-5-( 1 - (4-(3 -吡啶甲基）-2(S)-N，- (第三丁基羧醯胺）六氫吡啡基））戊醯胺，核：y：類似物 HIV逆轉錄酶抑制劑3TC，（2R, cis) - 4-胺基-卜（2 -羥基 甲基-1,3-氧硫a東-5-基）-(1H)-嘧啶-2-酮，及核^HIV 逆轉錄酶抑制劑AZT，3 疊氮基-3、去氧胸腺嘧啶核 苷，或其醫藥可接受鹽或酯。 2_根據申請專利範圍第1項之组合，係同時投藥者。 3_根據申請專利範圍第1項之組合，係交替投藥者。 4_根據申請專利範圍第丨項之組合，其係為醫藥組合物之 形式，且進一步包含醫藥可择受性載體。 / 本紙張尺度逍用中國S家揉率（CNS ) Α4规格（2丨0Χ297公釐） {請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)