JPH10503178A - Ｈｉｖ感染のための組合わせ療法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 ＨＩＶプロテアーゼ阻害剤である化合物Ｊと１種以上のネバラピン又はα−ＡＰＡ誘導体との組合わせは、単独で用いても、又は他の抗ウイルス剤、免疫調節剤、抗生物質又はワクチンと組み合わせて用いても、化合物、医薬上許容し得る塩、医薬組成物の成分として、ＨＩＶプロテアーゼの阻害、ＨＩＶ逆転写酵素の阻害、ＨＩＶ感染の予防又は治療、及びＡＩＤＳの治療に有用である。ＡＩＤＳの治療法及びＨＩＶ感染の予防又は治療法も記載する。

Description

【発明の詳細な説明】発明の名称 ＨＩＶ感染のための組合わせ療法発明の分野 本発明の組合わせは、単独でも、他の抗ウイルス剤、抗感染剤、免疫調節剤、 抗生物質又はワクチンと組み合わせても、化合物、医薬上許容し得る塩若しくは エステル（適切な場合）、医薬組成物の成分として、ＨＩＶプロテアーゼの阻害 、ＨＩＶ逆転写酵素の阻害、ＨＩＶ感染の治療並びにＡＩＤＳ及び／又はＡＲＣ （即ち、ＡＩＤＳ関連症候群）の治療に有用である。さらに、ＡＩＤＳの治療法 、ＨＩＶ感染の予防法及びＨＩＶ感染の治療法も開示する。発明の背景 レトロウイルスと称されるヒト免疫不全ウイルス（ＨＩＶ）は、免疫系の段階 的破壊（後天性免疫不全症候群；ＡＩＤＳ）や、中枢及び末梢神経系の変性を含 む症候群の病原体である。このウイルスは、かつてはＬＡＶ、ＨＴＬＶ−III又 はＡＲＶとして知られていた。レトロウイルス複製の一般的な特徴は、ウイルス の構築及び機能に必要とされる成熟ウイルスタンパク質を産生させるための、ウ イルスがコードするプロテアーゼによる前駆体ポリタンパク質の 広範な翻訳後プロセシングである。このプロセシングを阻害すると、通常は伝染 性であるウイルスの産生が妨げられる。例えば、Ｋｏｈｌ，Ｎ．Ｅ．らは、Ｐｒ ｏｃ．Ｎａｔ’ｌ Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．，８５，４６８６（１９８８）において 、ＨＩＶによりコードされるプロテアーゼを遺伝子操作により不活化すると、未 成熟な非伝染性のウイルス粒子が産生されることを示した。これらの結果は、Ｈ ＩＶプロテアーゼの阻害がＡＩＤＳの治療及びＨＩＶ感染の予防又は治療に対す る実用的な方法であることを示している。 ＨＩＶのヌクレオチドを配列決定すると、１つの読み取りフレーム中にｐｏｌ 遺伝子が存在することが示される〔Ｒａｔｎｅｒ，Ｌ．ら，Ｎａｔｕｒｅ，３１ ３，２７７（１９８５）〕。アミノ酸配列が相同であることから、該ｐｏｌ配列 が、逆転写酵素、エンドヌクレアーゼ及びＨＩＶプロテアーゼをコードすること が証明される〔Ｔｏｈ，Ｈ．ら，ＥＭＢＯ Ｊ．，４，１２６７（１９８５）； Ｐｏｗｅｒ，Ｍ．Ｄ．ら，Ｓｃｉｅｎｃｅ，２３１，１５６７（１９８６）；Ｐ ｅａｒｌ，Ｌ．Ｈ．ら，Ｎａｔｕｒｅ，３２９，３５１（１９８７）〕。 １９９３年５月１２日に公開されたＥＰＯ第５４１，１ ６８号に開示されている「化合物Ｊ」と称される化合物は、ＨＩＶプロテアーゼ の有効な阻害剤であり、ＨＩＶ感染の予防、ＨＩＶ感染の治療及びＡＩＤＳ又は ＡＲＣの治療に有用であり、重大な副作用又は毒性を有していない。 ＡＩＤＳの治療における１つの根本的且つ繰り返し発生する問題は、ＨＩＶウ イルスが該疾患の治療に用いられる個々の治療剤に対して耐性を発現する能力を 有していることであった。この問題を解決するために、本出願人はＡＩＤＳに対 する組合わせ療法を見いだした。 本出願人は、本発明化合物の組合わせがＨＩＶプロテアーゼの有効な阻害剤で あることを証明する。 本発明においては、化合物Ｊのような強力なＨＩＶプロテアーゼ阻害剤又は他 の化学物質と、ネバラピン（ｎｅｖａｒａｐｉｎ）又はα−アニリノフェニルア セトアミド（即ち、α−ＡＰＡ）誘導体のようなＨＩＶ逆転写酵素の非ヌ クレオシド阻害剤とを同時に投与する。任意に、該組合わせにＡＺＴ、ｄｄＩ又 はｄｄＣのようなＨＩＶ逆転写酵素のヌクレオシド阻害剤である第３の成分を添 加する。この組合わせ療法は、ＡＩＤＳの治療における有効性を高め、個々の治 療剤に対する耐性の発現を阻止する方法である。発明の要旨 本発明は、化合物Ｊ、ネバラピン又はα−ＡＰＡ誘導体から選択されるＨＩＶ 逆転写酵素の非ヌクレオシド阻害剤、及び任意成分である、ＡＺＴ、ｄｄＩ若し くはｄｄＣから選択されるＨＩＶ逆転写酵素のヌクレオシド阻害剤からなる化合 物組合わせ、又は医薬上許容し得るその塩若しくはエステルを包含する。 １つの実施態様において、本発明は化合物Ｊ及びネバラピンからなる組合わせ である。 １つのクラスは、化合物Ｊ及びα−ＡＰＡ誘導体からなる組合わせである。 １つのサブクラスは、α−ＡＰＡ誘導体がＲ８９４３９である組合わせである 。 第２のサブクラスは、α−ＡＰＡ誘導体がＲ１８８９３である組合わせである 。 本発明の例は、化合物Ｊ、ネバラピン及びＨＩＶ逆転写酵素のヌクレオシド阻 害剤からなる組合わせである。 本発明の別の例は、ＨＩＶ逆転写酵素のヌクレオシド阻害剤がＡＺＴである組 合わせである。 本発明の例は、ＨＩＶプロテアーゼを阻害する方法であって、該方法は、その ような治療を必要とする適当な哺乳動物に有効量の本発明の組合わせを投与する ことを含む。 本発明の１つの例は、ＨＩＶ逆転写酵素を阻害する方法であって、該方法は、 そのような治療を必要とする適切な哺乳動物に有効量の本発明の組合わせを投与 することを含む。 本発明の１つの例は、ＨＩＶ感染の予防、ＨＩＶ感染の治療又はＡＩＤＳ若し くはＡＲＣの治療方法であって、該方法は、そのような治療を要する適当な哺乳 動物に有効量の本発明の組合わせを投与することを含む。 より具体的な本発明の例は、ＨＩＶプロテアーゼの阻害に有用な医薬組成物で あって、該組成物は、有効量の本発明の組合わせ及び医薬上許容し得る担体を含 む。 本発明の特定の例は、ＨＩＶ逆転写酵素の阻害に有用な医薬組成物であって、 該組成物は、有効量の本発明の組合 わせ及び医薬上許容し得る担体を含む。 別の例は、ＨＴＶ感染症の予防若しくは治療又はＡＩＤＳ若しくはＡＲＣの治 療に有用な医薬組成物であって、該組成物は、有効量の本発明の組合わせ及び医 薬上許容し得る担体を含む。発明の詳細な説明及び好ましい実施態様 本発明は、ＨＩＶプロテアーゼの阻害、ＨＩＶ逆転写酵素の阻害、ＨＩＶ感染 の予防若しくは治療及びその結果としての後天性免疫不全症候群（ＡＩＤＳ）の 治療における特定の化合物の組合わせ又は医薬上許容し得るその塩に関する。該 組合わせは、化合物Ｊ、並びにネバラピン及びα−ＡＰＡ誘導体から選択される ＨＩＶ逆転写酵素の非ヌクレオシド阻害剤からなる組合わせ、又は医薬上許容し 得るその塩であると定義される。 ＨＩＶプロテーゼ阻害剤である化合物Ｊは、１９９３年５月１２日に公開され たＥＰＯ第５４１，１６８号に記載の方法により合成される。化合物Ｊは、Ｎ− （２（Ｒ）−ヒドロキシ−１（Ｓ）−インダニル）−２（Ｒ）−フェニルメチル −４−（Ｓ）−ヒドロキシ−５−（１−（４−（３−ピリジルメチル）−２（Ｓ ）−Ｎ′−（ｔ−ブチルカル ボキサミド）−ピペラジニル）−ペンタンアミド、又は医薬上許容し得るその塩 である。 ネバラピンは、１１−シクロプロピル−５，１１−ジヒドロ−４−メチル−６ Ｈ−ジピリド［３，２−ｂ：２′，３′−ｅ］［１，４］ジアゼピン−６−オン 、 である。ネバラピンは、Ｈａｒｇｒａｖｅ，Ｋ．Ｄ．ら，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ ．，３４，２２３１−２２４１（１９９１）及びＫｌｕｎｄｅｒ，Ｋ．Ｄ．ら， Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，３５，１８８７−１８９７（１９９２）に記載の方法 によって合成される。 α−ＡＰＡ誘導体は、式： 〔式中、Ｒ₁は、メトキシ、ニトロ又はＣ（Ｏ）−ＣＨ₃ であり、Ｒ₂は水素又はメチルである〕 のα−アニリノフェニルアセトアミド誘導体である。本発明の組合わせ中特に重 要なものは、α−ＡＰＡ誘導体Ｒ８９４３９及びＲ１８８９３である。Ｒ８９４ ３９は、Ｒ₁がＣ（Ｏ）−ＣＨ₃であり、Ｒ₂がメチルであるα−ＡＰＡ誘導体で ある。Ｒ１８８９３は、Ｒ₁がニトロであり、Ｒ₂が水素であるα−ＡＰＡ誘導体 である。α−ＡＰＡ誘導体は、１９９２年１月２３日に公開された国際特許出願 公開ＷＯ９２／００９５２号に記載の方法によって製造される。 本発明の医薬上許容し得る塩（水若しくは油に溶解又は分散し得る生成物の形 態）には、例えば、無機若しくは有機の酸又は塩基から形成される慣用の非毒性 塩又は第４級アンモニウム塩が含まれる。そのような酸付加塩の例としては、酢 酸塩、アジピン酸塩、アルギン酸塩、アスパラギン酸塩、安息香酸塩、ベンゼン スルホン酸塩、二硫酸塩、酪酸塩、クエン酸塩、ショウノウ酸塩、ショウノウス ルホン酸塩、シクロペンタンプロピオン酸塩、ニグルコン酸塩、ドデシル硫酸塩 、エタンスルホン酸塩、フマル酸塩、グルコヘプタン酸塩、グリセロリン酸塩、 ヘミ硫酸塩、ヘプタン酸塩、ヘキサン酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水 素酸塩、２−ヒドロキシエタンスルホン酸塩、乳酸塩、マレイン酸塩、メタンス ルホン酸塩、２−ナフタレンスルホン酸塩、ニコチン酸塩、シュウ酸塩、パモ酸 塩、ペクチン酸塩、過硫酸塩、３−フェニルプロピオン酸塩、ピクリン酸塩、ピ バリン酸塩、プロピオン酸塩、コハク酸塩、酒石酸塩、チオシアン酸塩、トシル 酸塩及びウンデカン酸塩が含まれる。塩基性塩には、アンモニウム塩、アルカリ 金属塩（例えば、ナトリウム塩及びカリウム塩）、アルカリ土類金属塩（例えば 、カルシウム塩及びマグネシウム塩）、有機塩基との塩（例えば、ジシクロヘキ シルアミン塩、Ｎ−メチル−Ｄ−グルカミン）並びにアミノ酸（例えば、アルギ ニン、リシン）との塩などが挙げられる。さらに、塩基性窒素含有基は、ハロゲ ン化低級アルキル（例えば、メチル、エチル、プロピル及びブチルの塩化物、臭 化物及びヨウ化物）；ジメチル、ジエチル、ジブチルのようなジアルキルの硫酸 エステル；並びに、硫酸ジアミル、長鎖のハロゲン化物（例えば、デシル、ラウ リル、ミリスチル及びステアリルの塩化物、臭化物及びヨウ化物）、ハロゲン化 アラルキル（臭化ベンジル及び臭化フェネチル）などのような物質を用いて四級 化し得る。他の医薬上許容し得る塩 には、硫酸塩エタノレート及び硫酸塩が含まれる。 本発明の組合わせの医薬上許容し得る塩には、個々の化合物のうちの１種が医 薬上許容し得る塩の形態である組合わせか、又は個々の化合物全てが医薬上許容 し得る塩の形態である組合わせか、又は組合わせ成分の医薬上許容し得る塩（即 ち、前記組合わせの塩）が含まれる。本発明の１つの実施態様においては、本発 明の組合わせの硫酸塩を用いる。 本発明の医薬上許容し得るエステルは、非毒性エステル、好ましくは、メチル 、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル又はペンチルエステル のようなアルキルエステルを指し、特にメチルエステルが好ましい。しかし、所 望なら、フェニル−Ｃ_1-5アルキルのような他のエステルを用いてもよい。 本発明の化合物Ｊのようなアルコールのエステル化は、アルコール基と適切な 無水物、カルボン酸又は酸塩化物とを反応させることを含む種々の慣用法を用い て実施する。これらの反応及び他のアルコールエステル化法は当業者には自明で あろう。 アルコールと適切な無水物との反応は、４−ＤＭＡＰ（Ｎ， Ｎ−ジメチルアミノピリジンとしても知られている４−ジメチルアミノピリジン ）、ピリジン又は１，８−ビス［ジメチルアミノ］ナフタレンのようなアシル化 触媒の存在下に実施する。 アルコールと適切なカルボン酸との反応は、脱水剤の存在下、任意にアシル化 触媒を加えて実施する。水を除去して反応を進める働きをする脱水剤は、ジシク ロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）、１−［３−ジメチルアミノプロピル］− ３−エチルカルボジイミド（ＥＤＣ）又は他の水溶性脱水剤から選択する。 あるいは、脱水剤の代わりのトリフルオロ酢酸無水物の存在下、任意にピリジ ンを加えて実施すれば、アルコールと適切なカルホン酸とを反応させてエステル 化を行うこともできる。別の変形態様は、アルコールと適切なカルボン酸とを、 Ｎ，Ｎ−カルボニルジイミダゾール及びピリジンの存在下に反応させるものであ る。 アルコールと酸塩化物との反応は、４−ＤＭＡＰ又はピリジンのようなアシル 化触媒を加えて実施する。 化合物Ｊの選択的エステル化は、当業者には公知の種々の方法を用いて実施す る。１つの方法では、先ず、アルコ ールをトリクロロエチル誘導体（例えば、コハク酸モノトリクロロエチル）でエ ステル化する。好ましいエステルをクロマトグラフィー分離した後、酢酸中の亜 鉛末と反応させて、トリクロロエチル基の還元的脱離を行う。あるいは、別の選 択的エステル化法は、ビスエステルを加水分解するものである。 本発明の化合物の組合わせは、ＨＩＶプロテアーゼの阻害、ＨＩＶ逆転写酵素 の阻害、ヒト免疫不全ウイルス（ＨＩＶ）感染の予防又は治療及びその結果とし てのＡＩＤＳのような病態の治療に有用である。ＡＩＤＳの治療又はＨＩＶ感染 の予防若しくは治療は、広範にわたるＨＩＶ感染状態：症候性及び非症候性ＡＩ ＤＳ、ＡＲＣ、並びにＨＩＶへの実際の又は潜在的な被ばくの治療を含むがそれ らには限定されないものと定義される。例えば、本発明の化合物は、例えば、過 去に、輸血、体液交換、咬創、偶発的な注射針の一刺又は手術中患者血液への接 触に起因すると思われるＨＩＶ感染の治療に有用である。 これらの目的に対して、本発明の組合わせは、経口的に、非経口的に（皮下注 射、静脈内、筋肉内、胸骨内注射又は注入法を含む）、吸入スプレーにより、又 は経腸的に、医 薬上許容し得る慣用の非毒性担体、アジュバント及びビヒクルを含む用量単位製 剤として投与し得る。 このように、本発明により、ＨＩＶ感染及びＡＩＤＳを治療するための治療法 及び医薬組成物も提供される。該治療は、そのような治療を要する患者に、医薬 担体及び本発明の組合わせ中の各化合物を治療上有効量含む医薬組成物を投与す ることを包含する。 これらの医薬組成物は、経口投与し得る懸濁剤又は錠剤；経鼻スプレー；例え ば、滅菌注射可能な水性若しくは油性懸濁剤又は座薬のような滅菌注射可能な製 剤の形態であってよい。 本発明の組合わせの個々の成分は、本発明の方法に従って、治療中の異なる時 期に別々に、又は分割若しくは単一の組合わせ形態として同時に投与し得る。例 えば、ＨＩＶプロテアーゼ阻害剤である化合物Ｊと、ＨＩＶ逆転写酵素の非ヌク レオシド阻害剤であるネバラピンとからなる二成分組合わせの場合、ネバラピン による治療は、化合物Ｊによる治療の開始前、後又は開始と同時に始めてよい。 従って、本発明は、そのような同時若しくは交互治療方式全てを包含するもので あり、「投与する」という用語は、その ように解釈されるものと理解されたい。 懸濁剤として経口投与する場合、これらの組成物は医薬製剤業界において周知 の方法に従って製造し、賦形剤として微晶質セルロース、懸濁剤としてアルギン 酸又はアルギン酸ナトリウム、増粘剤としてメチルセルロース及び当業界におい て公知の甘味剤／着香剤を含み得る。これらの組成物は、即放性錠剤として、微 晶質セルロール、リン酸二カルシウム、スターチ、ステアリン酸マグネシウム及 びラクトース並びに／又は当業界において公知の他の賦形剤、結合剤、増量剤、 崩壊剤、希釈剤及び滑沢剤を含み得る。 経鼻エアゾール又は吸入により投与する場合、これらの組成物は医薬製剤業界 において周知の方法により製造し、ベンジルアルコール又は他の適当な保存剤、 生体内利用率を高めるための吸収促進剤、フルオロカーボン及び／又は当業界に おいて公知の他の可溶化剤若しくは分散助剤を用いて塩水溶液として製造し得る 。 注射可能な液剤又は懸濁剤は、非経口投与し得る適当な非毒性希釈剤又は溶媒 （例えば、マンニトール、１，３−ブタンジオール、水、リンゲル液若しくは等 張塩化ナトリウム溶液）、又は適当な分散助剤若しくは湿潤剤及び懸濁 剤〔例えば、合成モノ−若しくはジグリセリドを含めた滅菌低刺激性（ｂｌａｎ ｄ）不揮発性油、及びオレイン酸を含めた脂肪酸〕を用い、公知方法により調剤 し得る。 座薬の形態で経腸投与する場合、これらの組成物は、薬剤と、常温では固体で あるが薬剤が放出される直腸腔内では液化及び／又は溶解するココアバター、合 成グリセリドエステル又はポリエチレングリコールのような適当な無刺激性賦形 剤とを混合して製造し得る。 本発明の化合物は、各化合物に特有な用量範囲でヒトに投与し得る。化合物Ｊ 又は医薬上許容し得るその塩は、１日当たり約４０ｍｇ〜約４０００ｍｇの用量 範囲で、１日に１〜４回経口投与する。ネバラピン又は医薬上許容し得るその塩 は、１日当たり約１２ｍｇ〜約５００ｍｇの用量範囲で、１日１回経口投与する 。α−ＡＰＡ誘導体、特にＲ８９４３９及びＲ１８８９３又は医薬上許容し得る その塩は、１日当たり約１００ｍｇ〜約１０００ｍｇの用量範囲で、１日に１回 〜３回経口投与する。しかし、特定の患者によって用量レベル及び投与頻度は異 なり得、用いられる特定の化合物の活性、該化合物の代謝安定性及び作用期間、 年齢、体重、全体的な健康状態、性別、食事、投与形 態及び投与期間、排泄速度、薬剤の組合わせ、特定の症状の重篤度並びに宿主が 受けている療法に依存する。 本発明の組合わせは、ＨＩＶ逆転写酵素のヌクレオシド阻害剤である任意の第 ３の抗ウイルス成分と組み合わせてもよい。例えば、本発明の組合わせは、被ば く前及び／又は被ばく後のいずれの時期においても、当業者には公知のＡＩＤＳ 抗ウイルス剤、ＡＺＴ，ｄｄＩ又はｄｄＣの有効量と組み合わせて効果的に投与 し得る。 ＡＺＴは、Ｊ．Ｐ．Ｈｏｒｗｉｔｚら，Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，２９，２０ ７６（１９６４）；Ｒ．Ｐ．Ｇｌｉ ｎｓｋｉら，Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，３８，４２９９（１９７３）；及びＣ． Ｋ．Ｃｈｕら，Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔｅｒｓ，２９，５３４９（１ ９８８）に記載の方法により合成される。ＡＩＤＳの治療における治療薬として のＡＺＴの適用は、米国特許第４，７２４，２３２号に開示されている。 化合物ｄｄＣは、Ｊ．Ｐ．Ｈｏｒｗｉｔｚら，Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，３２ ，８１７（１９６７）；Ｒ．Ｍａｒｕｍｏｔｏ及びＭ．Ｈｏｎｊｏ，Ｃｈｅｍ． Ｐｈａｒｍ．Ｂｕｌｌ．，２２，１２８（１９７４）；並びにＴ−Ｓ．Ｌｉｎら ，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，３０，４４０（１９８７）に記載の方法で合成され る。ＡＩＤＳの治療における治療薬としてのｄｄＣの適用は、米国特許第４，８ ７９，２７７号及び同第５，０２８，５９５号に開示されている。 化合物ｄｄＩは、米国特許第５，０１１，７７４号及びＶ．Ｂｈａｔら，Ｓｙ ｎｔｈｅｔｉｃ Ｃｏｍｍｕｎ．２２（１０），１４８１−８６（１９９２）に 記載の方法で合成される。ＡＩＤＳの治療における治療薬としてのｄｄＩの適用 は、米国特許第５，２５４，５３９号に開示されている。 好ましい組合わせは、ＨＩＶプロテアーゼ阻害剤とＨＩＶ逆転写酵素の非ヌク レオシド阻害剤との同時又は交互治療である。本発明の組合わせの任意の第３成 分は、ＡＺＴ、ｄｄＣ又はｄｄＩのようなＨＩＶ逆転写酵素のヌクレオシド阻害 剤である。これらの組合わせは、相乗効果によりＨＩＶの蔓延を制限し得る。従 って、本発明は、ＨＩＶプロテアーゼ阻害剤である化合物Ｊ、ネバラピン又はα −ＡＰＡから選択されるＨＩＶ逆転写酵素の非ヌクレオシド阻害剤及びＡＺＴ、 ｄｄＩ又はｄｄＣから選択されるＨＩＶ逆転写酵素のヌタレオシド阻害剤からな る組合わせを包含する。 実施例１ ネバラピンのみを用いた組合わせ療法の薬物動態学的評価プロトコル これは、血清反応陰性患者における、ＨＩＶ−１プロテアーゼ阻害剤である化 合物Ｊの薬物動態学、安全性及び耐薬性に及ぼすネバラピンの効果を測定する固 定順序の無作為２期平行プロトコル（ｆｉｘｅｄ−ｓｅｑｕｅｎｃｅ，ｒａｎｄ ｏｍｉｚｅｄ，ｔｗｏ−ｐｅｒｉｏｄ，ｐａｒａｌｌｅｌ ｐｒｏｔｏｃｏｌ） である。１回の６００ｍｇ経 口用量の化合物Ｊの薬物動態学及び安全性を、基準として（第１期）及びネバラ ピン４００ｍｇ（又はネバラピンの代わりにプラシーボ）を１日１回６日間投与 した後に再び（第２期）測定する。該実験の仕組みを表に詳細に示す。化合物Ｊ の血漿濃度は、投与の０、０．２５、０．５、０．７５、１，１．５、２、３、 ４、６、８、１０及び１２時間後に測定する。実験室安定性は、投与前及び１日 目の化合物Ｊの投与の１２時間後に測定する。 化合物Ｊの総血漿クリアランスは、０〜無限大までの血漿濃度−時間曲線下の 総面積で割った用量として計算する。見かけ半減期は、ｌｏｇ血漿濃度−時間曲 線に一致した終末期の傾斜から最小二乗法により予測する。血漿又は血漿濾液中 の化合物Ｊの濃度は、２２０ｎｍの吸光度についてモニターするＨＰＬＣ上の分 析により測定する。 実施例２ ネバラピンのみを用いた組合わせ療法プロトコル ＨＩＶ血清反応陰性被験者にネバラピンと共に投与した１回用量の化合物Ｊの 抗ウイルス活性を示すこのプロトコルにおいて、化合物Ｊは６００ｍｇ用量で１ 日に４回投与し、ネバラピンは４００ｍｇを１日に１回投与する。ＨＩＶｐ２４ 抗原の血清レベル、ＨＩＶ ＲＮＡの血清レベル及びＣＤ４リンパ球数を測定し て、組合わせ療法の前及び間に抗ウイルス活性を測定する。 実施例３ α−ＡＰＡのみを用いた組合わせ療法の薬物動態学評価プロトコル これは、ＨＩＶ血清反応陰性被験者における化合物Ｊの血漿濃度プロフィール に及ぼすα−ＡＰＡ誘導体の効果を示すプロトコルである。該プロトコルは、固 定順序の無作為２期平行プロトコルである。１回６００ｍｇの経口用量の化合物 Ｊの薬物動態学及び安全性を、基準として（第１期）及び１日当たり１〜３回、 ２５ｍｇ〜５００ｍｇの範囲の用量でα−ＡＰＡ誘導体（又はα−ＡＰＡ誘導体 の代わりにプラシーボ）を６日間投与した後に再び（第２期） 測定する。 実施例４ α−ＡＰＡのみを用いた組合わせ療法のプロトコル これは、ＨＩＶ血清反応陰性被験者における、α−ＡＰＡ誘導体と共に投与し た化合物Ｊの抗ウイルス活性を示すこのプロトコルにおいて、化合物Ｊは１日に ４回６００ｍｇ用量で投与し、α−ＡＰＡ誘導体は１日当たり１〜３回２５ｍｇ 〜５００ｍｇまでの範囲の用量で投与する。ＨＩＶｐ２４抗原の血清レベル、Ｈ ＩＶ ＲＮＡの血清レベル及びＣＤ４リンパ球数を測定して、組合わせ療法の前 及び間に抗ウイルス活性を測定する。 上記明細書は本発明の原理を教示するものであり、実施例は例示のために記載 されているが、本発明の実施には、通常の変異、適合又は修正の全てが包含され 、それらも以下の請求の範囲及びその均等物の範囲内に含まれるものとする。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ， ＤＫ，ＥＳ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，ＬＵ，Ｍ Ｃ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ，ＣＧ ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ， ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＫＥ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＺ，ＵＧ)， ＡＭ，ＡＵ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＮ，Ｃ Ｚ，ＥＥ，ＦＩ，ＧＥ，ＨＵ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＧ，ＫＲ ，ＫＺ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＴ，ＬＶ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＮ， ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＧ，ＳＩ，Ｓ Ｋ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＺ (72)発明者 ハフ，ジヨエル・アール アメリカ合衆国、ニユー・ジヤージー・ 07065、ローウエイ、イースト・リンカー ン・アベニユー・126

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １．化合物Ｊ、ネバラピン又はα−ＡＰＡ誘導体から選択されるＨＩＶ逆転写酵 素の非ヌクレオシド阻害剤、及び任意成分としての、ＡＺＴ、ｄｄＩ又はｄｄＣ から選択されるＨＩＶ逆転写酵素のヌクレオシド阻害剤からなる化合物の組合わ せ、又は医薬上許容し得るその塩若しくはエステル。 ２．化合物Ｊ及びネバラピンからなる、請求項１に記載の組合わせ。 ３．化合物Ｊ及びα−ＡＰＡ誘導体からなる、請求項１に記載の組合わせ。 ４．α−ＡＰＡ誘導体がＲ８９４３９である、請求項３に記載の組合わせ。 ５．α−ＡＰＡ誘導体がＲ１８８９３である、請求項３に記載の組合わせ。 ６．化合物Ｊ、ネバラピン及びＨＩＶ逆転写酵素のヌクレオシド阻害剤からなる 、請求項１に記載の組合わせ。 ７．ＨＩＶ逆転写酵素のヌクレオシド阻害剤がＡＺＴである、請求項６に記載の 組合わせ。 ８．ＨＩＶプロテアーゼを阻害する方法であって、そのような治療を要する適当 な哺乳動物に有効量の請求項１に記載の組合わせを投与することを含む前記方法 。 ９．ＨＩＶ逆転写酵素を阻害する方法であって、そのような治療を要する適当な 哺乳動物に有効量の請求項１に記載の組合わせを投与することを含む前記方法。 １０．ＨＩＶ感染を予防する方法、ＨＩＶ感染を治療する方法、又はＡＩＤＳ若 しくはＡＲＣを治療する方法であって、そのような治療を要する適当な哺乳動物 に有効量の請求項１に記載の組合わせを投与することを含む前記方法。 １１．ＨＩＶプロテアーゼの阻害に有用な医薬組成物であって、有効量の請求項 １に記載の組合わせ及び医薬上許容し得る担体を含む前記医薬組成物。 １２．ＨＩＶ逆転写酵素の阻害に有用な医薬組成物であって、有効量の請求項１ に記載の組合わせ及び医薬上許容し得る担体を含む前記医薬組成物。 １３．ＨＩＶ感染の予防若しくは治療又はＡＩＤＳ若しくはＡＲＣの治療に有用 な医薬組成物であって、有効量の請求項１に記載の組合わせ及び医薬上許容し得 る担体を含む前記医薬組成物。