HUT76546A - Combinative pharmaceutical compositions and therapy for treating hiv infection - Google Patents

Combinative pharmaceutical compositions and therapy for treating hiv infection Download PDF

Info

Publication number
HUT76546A
HUT76546A HU9603567A HU9603567A HUT76546A HU T76546 A HUT76546 A HU T76546A HU 9603567 A HU9603567 A HU 9603567A HU 9603567 A HU9603567 A HU 9603567A HU T76546 A HUT76546 A HU T76546A
Authority
HU
Hungary
Prior art keywords
compound
combination
hiv
reverse transcriptase
combination according
Prior art date
Application number
HU9603567A
Other languages
English (en)
Other versions
HU9603567D0 (en
Inventor
Emilio A Emini
Joel R Huff
Original Assignee
Merck & Co Inc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Merck & Co Inc filed Critical Merck & Co Inc
Publication of HU9603567D0 publication Critical patent/HU9603567D0/hu
Publication of HUT76546A publication Critical patent/HUT76546A/hu

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/496—Non-condensed piperazines containing further heterocyclic rings, e.g. rifampin, thiothixene
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/55—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole
    • A61K31/551—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole having two nitrogen atoms, e.g. dilazep
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
    • A61K31/7042—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings
    • A61K31/7052—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides
    • A61K31/706—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides containing six-membered rings with nitrogen as a ring hetero atom
    • A61K31/7064—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides containing six-membered rings with nitrogen as a ring hetero atom containing condensed or non-condensed pyrimidines
    • A61K31/7068—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides containing six-membered rings with nitrogen as a ring hetero atom containing condensed or non-condensed pyrimidines having oxo groups directly attached to the pyrimidine ring, e.g. cytidine, cytidylic acid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
    • A61K31/7042—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings
    • A61K31/7052—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides
    • A61K31/706—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides containing six-membered rings with nitrogen as a ring hetero atom
    • A61K31/7064—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides containing six-membered rings with nitrogen as a ring hetero atom containing condensed or non-condensed pyrimidines
    • A61K31/7068—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides containing six-membered rings with nitrogen as a ring hetero atom containing condensed or non-condensed pyrimidines having oxo groups directly attached to the pyrimidine ring, e.g. cytidine, cytidylic acid
    • A61K31/7072—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides containing six-membered rings with nitrogen as a ring hetero atom containing condensed or non-condensed pyrimidines having oxo groups directly attached to the pyrimidine ring, e.g. cytidine, cytidylic acid having two oxo groups directly attached to the pyrimidine ring, e.g. uridine, uridylic acid, thymidine, zidovudine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
    • A61K31/7042—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings
    • A61K31/7052—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides
    • A61K31/706—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides containing six-membered rings with nitrogen as a ring hetero atom
    • A61K31/7064—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides containing six-membered rings with nitrogen as a ring hetero atom containing condensed or non-condensed pyrimidines
    • A61K31/7076—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides containing six-membered rings with nitrogen as a ring hetero atom containing condensed or non-condensed pyrimidines containing purines, e.g. adenosine, adenylic acid
    • A61K31/708—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides containing six-membered rings with nitrogen as a ring hetero atom containing condensed or non-condensed pyrimidines containing purines, e.g. adenosine, adenylic acid having oxo groups directly attached to the purine ring system, e.g. guanosine, guanylic acid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/04—Immunostimulants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Medicines Containing Plant Substances (AREA)
  • Medicines Containing Material From Animals Or Micro-Organisms (AREA)

Description

A találmány szerinti kombináció HÍV proteáz gátlására, HÍV reverz transzkriptáz gátlására, HÍV által okozott fertőzés kezelésére, és AIDS és/vagy ARC (azaz AIDS-rokon komplex) kezelésére alkalmas mind a vegyületek, mind gyógyászati szempontból elfogadható sóik vagy észtereik (ahol lehetséges) formájában, gyógyászati készítmények összetevőjeként, kívánt esetben valamely vírusellenes szerrel, fertőzésellenes szerrel, immunmodulátorral, antibiotikummal vagy vakcinával kombinálva. A találmány szerinti kombináció AIDS kezelésére, HÍV által okozott fertőzés megelőzésére és HÍV által létrehozott fertőzés kezelésére is alkalmas.
A humán immunhiány vírusként (HÍV) jelölt retrovírus az etiológiai ágense annak a komplex betegségnek, amely az immunrendszer előrehaladó destrukciójával [szerzett immunhiány szindróma; (acquired immuné deficiency syndrome; AIDS)] és a központi és perifériás idegrendszer degenerálódásával jár. A vírust korábban LAV, HTLV-III vagy ARV vírusként ismerték. A retrovírus replikációk közös vonása a prekurzor poliproteineknek egy vírus által kódolt proteáz által való kiterjedt poszt-transzlációs feldolgozása, ami a vírus létéhez és működéséhez szükséges érett vírus proteinek létrejöttéhez vezet. Ennek a feldolgozásnak a gátlása megelőzi a normálisan fertőző vírusok termelését. Például Kohl, N.E. és munkatársai [Proc. Nat'l Acad. Sci., 85, 4686 (1988)] kimutatták, hogy a HÍV által kódolt proteázok genetikus inaktiválása azzal az eredménnyel járt, hogy éretlen, nem-fertőző vírusrészecskék termelődtek. Ezek az eredmények azt jelzik, hogy a HÍV proteáz gátlása életképes eljárás az AIDS kezelésére és a HÍV által okozott fertőzés megelőzésére vagy kezelésére.
A HÍV nukleotid szekvenciája egy pol gén jelenlétét mutatja egy nyitott leolvasási keretben [Ratner, L. és munkatársai, Natúré, 313, 277 (1985)]. Az aminosavszekvencia homológiája bizonyítékot nyújt arra, hogy a pol szekvencia egy reverz transzkriptázt, egy endonukleázt és egy HÍV proteázt kódol [Toh, H.
Aktaszám: 84944-2037-GÁ/KmO • · • · ·
-2és munkatársai, EMBO J., 4, 1267 (1985); Power, M.D. és munkatársai, Science, 231, 1567 (1986); Pearl, L.H. és munkatársai, Natúré, 329. 351 (1987)].
Az 541 168 számú, 1993. május 12-én közzétett európai szabadalmi leírásban (J) vegyületként ismertetett és hivatkozott vegyület a HÍV proteáz hatásos inhibitora, és HÍV fertőzés megelőzésére, kezelésére, valamint AIDS és ARC kezelésére alkalmas anélkül, hogy jelentős mellékhatásokkal vagy toxicitással kéne számolni.
Az AIDS kezelésében visszatérő és lényeges probléma, hogy a HÍV vírus a kezelésére alkalmazott egyes terápiás szerek iránti rezisztencia kifejlesztésére képes. Ennek a problémának a megoldására az AIDS kezelésére szolgáló kombinációs készítményeket ismertünk fel.
Kimutattuk, hogy a találmány szerinti vegyület kombináció a HÍV proteáz hatékony inhibitora.
A találmány szerint egy HÍV proteáz inhibitort, például a (J) vegyületet vagy egy más kémiai egységet és egy nem-nukleozid HÍV reverz transzkriptáz inhibitort, például nevarapint vagy egy α-anilino-fenil-acetamid (azaz a-APA) származékot kombinálunk. Továbbá, adott esetben harmadik komponensként egy nukleozid HÍV reverz transzkriptáz inhibitort alkalmazunk, például AZT-t, ddl-t vagy ddC-t adunk a kombinációba. A kombináció az AIDS kezelés hatékonyságát fokozza, és kizárja az egyedi terápiás szerekre való rezisztencia kialakulását.
A következőkben a találmány összefoglalását adjuk.
A találmány egy vegyület-kombinációra vonatkozik, amelynek összetevői a (J) vegyület és egy nem-nukleozid HÍV reverz transzkriptáz inhibitor, amely lehet nevarapin vagy egy α-ΑΡΑ-származék, és adott esetben egy nukleozid HÍV reverz transzkriptáz inhibitor, amely lehet AZT, ddl vagy ddC, «· · · ·· · · · « · · · · ··· · · ··· • · · · · · ·
Ο · » · * · · ·
-3vaiamint ezen vegyületek gyógyászati szempontból elfogadható sói vagy észterei.
A találmány egyik megvalósítási módja szerint a (J) vegyület és nevarapin kombinációja.
A kombináció egy osztályában az összetevők a (J) vegyület és egy a-APA-származék.
Ennek az osztálynak egy alosztályát képezi az a kombináció, ahol az a-APA-származék az R89439 vegyület.
Egy második alosztályt képez az a kombináció, ahol az a-APA-származék az R18893 vegyület.
A találmány szerinti megoldás egy példája az a kombináció, amelynek összetevői a (J) vegyület, nevarapin és a HÍV reverz transzkriptáz nukleozid inhibitora.
A találmány szerinti kombináció további példája az, amelyben a HÍV reverz transzkriptáz nukleozid inhibitora AZT.
A találmány szerinti kombináció alkalmazásának példája egy olyan eljárás, amelyben a HÍV proteázt gátoljuk oly módon, hogy az ilyen kezelésre szoruló megfelelő emlősnek a kombináció hatásos mennyiségét adjuk be.
A találmány szerinti kombináció alkalmazásának egy példája a HÍV reverz transzkriptáz gátlása oly módon, hogy az ilyen kezelésre szoruló megfelelő emlősnek a kombináció hatásos mennyiségét adjuk be.
A találmány szerinti kombináció HÍV fertőzés megelőzésére vagy kezelésére vagy AIDS vagy ARC kezelésére való alkalmazása abban áll, hogy az ilyen kezelésre szoruló megfelelő emlősnek a kombináció hatásos mennyiségét adjuk be.
A találmányt közelebbről egy olyan gyógyászati készítményen mutatjuk be, amely alkalmas HÍV proteáz gátlására, hatásos mennyiségű hatóanyag-kombinációt és egy gyógyászati célra alkalmas hordozóanyagot tartalmaz.
-4A találmány egy sajátos példája egy olyan HÍV reverz transzkriptáz gátlására szolgáló gyógyászati készítmény, amely hatásos mennyiségű hatóanyag kombinációt és gyógyászati célra alkalmas hordozóanyagot tartalmaz.
A találmány további példája egy olyan, HÍV fertőzés kezelésére vagy megelőzésére vagy AIDS vagy ARC kezelésére szolgáló gyógyászati készítmény, amely hatásos mennyiségű kombinációt és gyógyászati célra alkalmas hordozóanyagot tartalmaz.
A következőkben a találmányt részleteiben, előnyös megvalósítási módjai révén mutatjuk be.
A találmány tárgyát bizonyos vegyületek vagy gyógyászati szempontból elfogadható sóik kombinációi képezik, amelyek HÍV proteáz gátló, HÍV reverz transzkriptáz gátló hatásúak, HÍV fertőzések megelőzésére vagy kezelésére és a szerzett immunhiány szindróma (AIDS) kezelésére alkalmasak. A kombináció a következő módon határozható meg:
A (J) vegyület és egy nem-nukleozid HÍV reverz transzkriptáz inhibitor, amely lehet nevarapin és egy oc-APA-származék vagy ezek gyógyászati szempontból elfogadható sói.
A (J) vegyület HÍV proteáz inhibitor, amely az EP 0 541 168 számú, 1993. május 12-én közzétett szabadalmi leírás szerint állítható elő. A (J) vegyület az N-(2(R)-hidroxi-1-(S)-indanil)-2(R)-fenil-metil-4-(S)-hidroxi-5-(1-(4-(3-piridil-metil)-2(S)-N'-(terc-butil-amino-karbonil)-piperazinil))-pentánamid vagy annak gyógyászati szempontból elfogadható sója.
A nevarapin 11 -ciklopropil-5,11 -dihidro-4-metil-6H-dipirido[3,2-b:2',3’-e][1,4]diazepin-6-on.
A nevarapin szerkezetét az (1) képletben mutatjuk be. A nevarapin előállítható a Hargrave, K.D. és munkatársai [J. Med. Chem., 34. 2231-2241 (1991)] valamint Klunder, K.D. és munkatársai [J. Med. Chem., 35. 1887-1897 (1992)] által leírt módon.
• ·
-5Αζ α-ΑΡΑ-származékok a (2) általános képletnek megfelelő a-anilino-fenil-acetamid-származékok - a képletben Rí jelentése metoxicsoport, nitrocsoport vagy C(O)-CH3 és R2 jelentése hidrogénatom vagy metilcsoport. Különös érdeklődésre tarthatnak számot azok a találmány szerinti kombinációk, amelyekben az α-ΑΡΑ-származék az R89439 és az R18893 vegyület. Az R89439 vegyület az olyan α-ΑΡΑ-származék, amelyben Rí jelentése -C(O)-CH3 és R2 jelentése metilcsoport. Az R18893 vegyület az olyan α-ΑΡΑ-származék, amelyben R! jelentése nitrocsoport, R2 jelentése hidrogénatom. Az a-APA-származékok előállíthatok a WO 92/00952 közzétételi számú, 1992. január 23-án közzétett PCT szabadalmi bejelentésben ismertetett eljárással.
A találmány körén belül gyógyászati szempontból elfogadható sókon (víz vagy olaj-oldható vagy diszpergálható termékek formájában) olyan szokásos nem-toxikus sókat vagy kvaterner ammóniumsókat értünk, amelyek például szervetlen vagy szerves savakkal vagy bázisokkal képezhetők. Ezek példáiként említjük a savaddíciós sókat, ezen belül az acetát-, adipát-, alginát-, aszpartátbenzoát-, benzolszulfonát-, biszulfát-, butirát-, citrát-, kámforát-, kámforszulfonát-, ciklopentánpropionát-, diglukonát-, dodecilszulfát-, etánszulfonát-, fumarát-, glükoheptanoát-, glicerofoszfát-, hemiszulfát-, heptanoát-, hexanoát-, hidrogén-klorid-, hidrogén-bromid-, hidrogén-jodid- 2-hidroxi-etánszulfonát-, laktát-, maleát-, metánszulfonát-, 2-naftalinszulfonát-, nikotinét-, oxalát-, pamoátpektinát-, perszulfát-, 3-fenil-propionát-, pikrát-, pivalát-, propionát-, szukcinát-, tartarát-, tiocianát-, tozilát- és undekanoátsókat. A bázissal alkotott sók körébe tartoznak például az ammóniumsók, alkálifémsók, például nátrium- és káliumsók, alkáliföldfémsók, például kalcium- és magnéziumsók, szerves bázisokkal alkotott sók, például diciklohexilamin-sók, N-metil-D-glukamin-só és aminosavakkal, például argininnel, lizinnel, stb. alkotott sók. Továbbá, a bázikus nitrogént tartalmazó csoportok kvaternerizálhatók olyan szerekkel, mint a rövid szénláncú alkil-halogenidek, például metil-, etil-, propil- és butil-klorid, -bromid • · ·
-6 és -jodid, dialkil-szulfátok, például dimetil-, dietil, dibutil- és diamil-szulfátok, hosszú láncú halogenidek, például decil-, lauril-, mirisztil- és sztearil-kloridok, -bromidok és -jodidok, aralkil-halogenidek például benzil- és fenetil-bromidok és hasonlók. Más gyógyászati szempontból elfogadható sók például a szulfátsó-enolátok és szulfátsók.
A találmány szerinti kombinációk gyógyászati szempontból elfogadható sói körébe tartoznak az olyan kombinációk, amelyekben az egyedi komponensek egyike van gyógyászati szempontból elfogadható só formájában, vagy az olyanok, amelyekből a komponensek mindegyike gyógyászati szempontból elfogadható só formájában van, vagy amely a kombinált komponensek gyógyászati szempontból elfogadható sója (azaz a kombináció egy sója). A találmány egyik megvalósítási módja szerint a kombináció szulfátsóját alkalmazzuk.
A gyógyászati szempontból elfogadható észterek a találmány körén belül nem-toxikus észtereket jelentenek, előnyösen alkil-észtereket, például metil-, etil-, propil-, izopropil-, butil-, izobutil- vagy pentil-észtereket, ezek közül a metil-észter az előnyös. Kívánt esetben azonban alkalmazhatók egyéb észterek is, például fenil-(1 -5 szénatomos alkil)-észter.
Alkoholok észterezése, például a találmány körében a (J) vegyület észterezése számos szokásos eljárással hajtható végre, köztük az alkoholos csoportnak a megfelelő anhidriddel, karbonsavval vagy sav-kloriddal való reagáltatásával. Ezek a reakciók, valamint az alkoholok észterezésének más módszerei szakember számára nyilvánvalóak.
Az alkoholnak a megfelelő anhidriddel való reagáltatását egy aciláló katalizátor, például 4-DMAP (4-dimetil-amino-piridin, más néven N,N-dimetil-amino-piridin), piridin, vagy 1,8-bisz[dimetil-amino]-naftalin jelenlétében végezzük.
Az alkoholnak a megfelelő karbonsavval való reagáltatását egy dehidratálószer és adott esetben egy aciláló katalizátor jelenlétében végezzük. Dehidratálószerként - amely a víz eltávolítása révén a reakció előmozdítását • · a • ·
-7 szolgálja - diciklohexil-karbodiimidet (DCC), 1 -[3-dimetil-amino-propil]-3-etil-karbodiimidet (EDC) vagy más vízoldható dehidratálószert alkalmazunk.
Más módon, az alkoholnak megfelelő karbonsavval való reagáltatása is észterezést eredményez, ha ezt trifluor-ecetsav-anhidrid és adott esetben piridin jelenlétében valósítjuk meg. Egy további változat szerint az alkoholt a megfelelő karbonsavval Ν,Ν-karbonil-diimidazol és piridin jelenlétében reagáltatjuk.
Az alkoholnak a sav-kloriddal való reagáltatását aciláló katalizátor, például 4-DMAP vagy piridin jelenlétében végezzük.
A (J) vegyület szelektív észterezését számos, szakember számára ismert eljárással megvalósíthatjuk. Ezek egyike abban áll, hogy az alkoholt először egy triklór-etil-származékkal (például mono-(triklór-etil)-szukcináttal) észterezzük. Az előnyös észter kromatográfiás elválasztása után a triklór-etil-csoport reduktív eliminálását cinkporral és ecetsavval való reagáltatással valósítjuk meg. Más megoldás szerint, a szelektív észterezés egy másik módszere a bisz-észter hidrolízise.
A találmány szerinti vegyület-kombinációk hatásosak HIV-proteáz gátlásában, HÍV reverz transzkriptáz gátlásában, humán immunhiány vírus (HÍV) fertőzés megelőzésére vagy kezelésére és az ezt követő patológiás állapotok, mint az AIDS kezelésére. Az AIDS kezelése vagy a HÍV fertőzés megelőzése vagy kezelése körén belül értjük - a korlátozás szándéka nélkül - a HÍV fertőzés állapotainak széles körét, így az AIDS, ARC, mind a tünetekkel jelentkező, mind a tünetmentes állapot, és az aktuális vagy potenciális HIV-nek való kitettség kezelésének esetét. Például, a találmány szerinti vegyületek hasznosak HÍV fertőzés kezelésére olyan esetet követően, amelyről feltehető, hogy HIV-nek való kitettséget jelentett, például vérátömlesztés, testfolyadék kicserélés, harapások, véletlen tűszúrás vagy a beteg vérének való kitettség sebészeti beavatkozás során.
• ·
-8Ezekre a célokra a találmány szerinti kombinációk adagolhatok orálisan, parenterálisan (ezen belül szubkután injekciók, intravénás, intramuszkuláris és intrasternális injekciók vagy infúziók formájában), belélegzendő permetek formájában, rektálisan, szokásos nem-toxikus, gyógyászati szempontból elfogadható hordozóanyagokat, segédanyagokat és vivőanyagokat tartalmazó dózisegység készítmények formájában.
A találmány szerinti kombinációk HÍV fertőzés és AIDS kezelésére való alkalmazása abban áll, hogy az ilyen kezelésre szoruló betegnek egy gyógyászati szempontból elfogadható hordozóanyagot és a találmány szerinti kombináció minden egyes vegyületét hatékony mennyiségben tartalmazó gyógyászati készítményt adunk be.
Ezek a gyógyászati készítmények lehetnek orálisan adagolható szuszpenziók vagy tabletták; orrpermetek; steril injektálható készítmények, például steril injektálható vizes vagy olajos szuszpenziók vagy kúpok.
A találmány szerinti kombináció összetevői adagolhatok a terápia során egymástól elkülönítetten, különböző időpontokban vagy egyidejűleg külön alkotókból álló vagy egyetlen kombináció formájában. Például egy kétkomponensű kombináció, amelyben a HÍV proteáz inhibitor a (J) vegyület és a nem-nukleozid HÍV reverz transzkriptáz inhibitor a nevarapin, alkalmazható úgy, hogy a nevarapinnal való kezelés történhet a (J) vegyülettel való kezelést megelőzően, azzal egyidejűleg vagy azt követően. A találmány ezért felöleli az egyidejű és váltakozó kezelések lehetőségét, és az adagoljuk kifejezés ennek megfelelően értendő.
Orálisan, szuszpenzió formájában való adagolás céljára a készítményeket a gyógyászati készítmények előállításánál jól ismert módokon készítjük el, a készítmények tartalmazhatnak terjedelmesítőszerként mikrokristályos cellulózt, szuszpendálószerként alginsavat vagy nátrium-alginátot, viszkozitást fokozóként metil-cellulózt és a szakterületen ismert édesítő- és/vagy ízesítőszereket.
-9Azonnal szabaddá váló tabletták készítésére a készítmények mikrokristályos cellulózt, dikalcium-foszfátot, keményítőt, magnézium-sztearátot és laktózt és/vagy más segédanyagokat, kötőanyagokat, terjedelmesítőszereket, szétesést elősegítő szereket, hígítóanyagokat és sikosítóanyagokat tartalmaznak.
Nazális aeroszol vagy inhalációs készítmények céljára a készítményeket a gyógyászati készítmények előállításánál jól ismert módon formáljuk, elkészíthetjük sóoldatban benzil-alkohol vagy más megfelelő tartósítószer, a biológiai hozzáférhetőség fokozására abszorpciót elősegítő szer, fluorozott szénhidrogén és/vagy más oldó- vagy diszpergálószer alkalmazásával, amelyek mindegyike szakember számára ismert.
Az injektálható oldatokat vagy szuszpenziókat ismert módon formálhatjuk, alkalmazhatunk megfelelő nem-toxikus, parenterális célra elfogadható hígítóvagy oldószereket, például mannitot, 1,3-butándiolt, vizet, Ringer oldatot vagy izotóniás nátrium-klorid-oldatot vagy megfelelő diszpergáló- vagy nedvesítő- és szuszpendálószereket, például steril állandó olajokat, köztük szintetikus monovagy diglicerideket és zsírsavakat, ezen belül például olajsavat.
Rektális adagolásra, kúpok formájában a készítmények előállíthatok a hatóanyagnak megfelelő nem-irritáló segédanyaggal való elegyítésével, ilyen segédanyagként alkalmazhatunk például kakaóvajat, szintetikus glicerid-észtereket vagy polietilénglikolokat, ezek körén belül olyanokat, amelyek szokásos hőmérsékleten szilárdak, de a végbélben elfolyósodnak és/vagy oldódnak, és a hatóanyagot szabadon engedik.
A találmány szerinti vegyületeket embernek az egyes vegyületekre sajátos dózistartományban adagolhatjuk. A (J) vegyületet vagy gyógyászati szempontból elfogadható sóját orálisan mintegy 40 mg és mintegy 4000 mg/nap közötti mennyiségben adagoljuk napi 1-4 dózisra elosztva. A nevarapint vagy gyógyászati szempontból elfogadható sóját orálisan mintegy 12 és 500 mg/nap menynyiségben adagoljuk napi egyetlen dózisban. Az α-ΑΡΑ-származékokat, és kü-
• ·
-10lönösen az R89439 és R18893 vegyületeket vagy gyógyászati szempontból elfogadható sóikat orálisan mintegy 100 -1000 mg/nap dózisban adagoljuk napi 1-3 dózisra elosztva. Megjegyezzük azonban, hogy a sajátos dózisszintek és a dózis adagolás gyakorisága minden egyes betegnél változó, különféle tényezőktől függ, ezek körébe tartozik az adott esetben alkalmazott vegyület aktivitása, metabolikus stabilitása és hatásának időtartama, a beteg kora, testtömege, általános egészségi állapota, neme, táplálkozása, a gyógyszer adagolásának módja, a kiválasztás sebessége, a hatóanyag kombináció, az adott állapot súlyossága és a kezelésnek kitett gazdaszervezet.
A találmány szerinti kombinációk kombinálhatok még adott esetben egy harmadik vírusellenes komponenssel is, amely egy nukleozid HÍV reverz transzkriptáz inhibitor. Például a találmány szerinti kombináció hatékonyan adagolható, akár a kitettséget megelőző és/vagy azt követő időszakban, hatásos mennyiségű AZT, ddl vagy ddC AIDS vírusellenes szerrel, amelyek szakember számára ismertek.
1. Táblázat
Vírusellenes szerek
A hatóanyag ne ddl
Didezoxinozin ddC
Didezoxi-citidin
Zidovudin, AZT
Gyártó
Bristol-Myers (New York, NY)
Hoffman-LaRoche (Nutley, NJ)
Indikáció AIDS, ARC
AIDS, ARC
Burroughs-Wellcome (Research Triangle Park)
AIDS, adv, ARC, gyermekkori AIDS, KAPOSI szarkóma, tünetmentes HÍV fertőzés, kevésbé súlyos HÍV fertőzés, neurológiai hatású esetekben más terápiával kombinálva.
Az AZT-t a J.P. Horwitz és munkatársai, J. Org. Chem., 29, 2076 (1964); R.P. Glinski és munkatársai, J. Org. Chem. 38. 4299 (1973); és C.K. Chu és
-11Az AZT-t a J.P. Horwitz és munkatársai, J. Org. Chem., 29. 2076 (1964); R.P. Glinski és munkatársai, J. Org. Chem. 38. 4299 (1973); és C.K. Chu és munkatársai, Tetrahedron Letters 29. 5349 (1988) szakirodalmi helyeken leírt módon állítjuk elő. Az AZT AIDS kezelésére való terápiás szerként történő alkalmazását a 4 724 232 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban ismertetik.
A ddC-t a J.P. Horwith és munkatársai, J. Org. Chem. 32, 817 (1967); R. Marumoto és M. Honjo, Chem. Pharm. Bull., 22. 128 (1974); és T.-S. Lin és munkatársai, J. Med. Chem. 30, 440 (1987) szakirodalmi helyeken leírt módon állítjuk elő. A ddC AIDS kezelésében való terápiás szerként történő alkalmazását a 4 879 277 és az 5 028 595 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásokban ismertetik.
A ddl vegyületet az 5 011 774 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban és a V. Bhat és munkatársai, Synthetic Commun., 22(10), 1481-86 (1992) szakirodalmi helyen közölt módon állítjuk elő. A ddl AIDS kezelésére szolgáló terápiás hatóanyagként való alkalmazásának leírása az 5 254 539 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban található.
Előnyös kombinációk egy HÍV proteáz inhibitor és egy nem-nukleozid HÍV reverz transzkriptáz inhibitor egyidejű vagy váltakozó alkalmazása. A találmány szerinti kombináció adott esetben jelenlévő harmadik komponense egy nukleozid HÍV reverz transzkriptáz inhibitor, például AZT, ddC vagy ddl. Ezek a kombinációk szinergetikus hatásúak lehetnek a HÍV elterjedésének korlátozásában. Ennek megfelelően a találmány körébe tartoznak a (J) vegyület HÍV proteáz inhibitor, egy nem-nukleozid HÍV reverz transzkriptáz inhibitor, amely lehet nevarapin vagy α-ΑΡΑ-származék és egy nukleozid HÍV reverz transzkriptáz inhibitor, amely lehet AZT, ddl vagy ddC kombinációi.
-121. Példa
Csak nevarapinnal végrehajtott kombinációs terápia farmakokinetikus értékelése
A példában egy rögzített sorrendű, randomizált, két-periódust tartalmazó párhuzamos vizsgálati sort mutatunk be, amelyben nevarapin hatását vizsgáljuk szeronegatív betegekben a HIV-1 proteáz inhibitor hatású (J) vegyület farmakokinetikájára, biztonságára és tűrhetőségére. Egyetlen 600 mg-os orálisan beadott (J) vegyület dózis farmakokinetikáját és biztonságosságát mérjük alapvonalként (I. időszak) és 400 mg nevarapin (vagy helyette egy placebo) napi egyszeri, 6 napon át történő beadását követően ismét (II. időszak). A vizsgálati terv részleteit a 2. táblázatban mutatjuk be. A (J) vegyület plazma koncentrációit a dózis beadásától számított 0, 0,25, 0,5, 0,75, 1, 1,5, 2, 3, 4, 5, 8, 10 és 12 óra elteltével határozzuk meg. A laboratóriumi biztonságosságot az adagolás előtt és 12 órával a (J) vegyületnek az első napon való beadását követően mérjük.
A (J) vegyület össz-plazma clearance-ét úgy számítjuk ki, hogy a dózist elosztjuk a plazma-koncentráció/idő diagram - 0 időponttól végtelenig terjedő görbe alatti területével. A látszólagos fél-életidőt a log(plazma koncentráció)/idő görbe terminális fázisához a legkisebb négyzetek módszerével illesztett görbe meredekségéből becsüljük. A J vegyületnek a plazmában vagy plazmaszürletben lévő koncentrációját HPLC elemzéssel határozzuk meg az abszorpció 220 nm-nál való nyomonkövetésével.
2. Táblázat
I időszak (0 nap)
I időszak (1. nap)-(J) vegyület farmakokinetika (J) vegyület egyetlen 600 mg-os dózis plazma profil (12 óra)
I és II időszak közötti átmeneti kezelés Nevarapon, 400 mg naponta egyszer (2-7. nap)
-132. Példa
Csak nevarapin alkalmazásával végzett kombinációs terápia menete
A vizsgálat során a (J) vegyület nevarapinnal való olyan adagolási rendjének vírusellenes aktivitását vizsgáljuk HÍV szeronegatív alanyokon, amelynél a (J) vegyület 600 mg-os dózisát adjuk be naponta négyszer, és nevarapint adagolunk 400 mg dózisban naponta egyszer. A vírusellenes aktivitást a kombinációs terápia megkezdése előtt és alatt mérjük a szérum HÍV p24 antigén szint, a HÍV RNS szérumszintek és a CD4 limfocitaszám mérésével.
3. Példa
Csak α-APA alkalmazásával végrehajtott kombinációs terápia farmakokinetikus értékelése
A példában egy α-APA-származék hatását látjuk HIV-szeronegatív egyénekben a (J) vegyület plazmakoncentráció profiljára. A vizsgálat rögzített sorrendű, randomizált, két időszakos, párhuzamos vizsgálat. Egy egyszeri 600 mg-os orális dózisban beadott (J) vegyület farmakokinetikáját és biztonságosságát tekintjük alapvonalnak (első időszak) és 25 mg és 500 mg közötti, napi 1-3 alkalommal beadott α-APA-származék (vagy helyette placebo) 6 napon át való alkalmazását tekintjük II időszakként.
4. Példa
Csak α-APA alkalmazásával végzett kombinációs terápia (J) vegyülettel való kezelés vírusellenes aktivitását vizsgáljuk a-APA-származékkal való kezeléssel kombinálva HIV-szeronegatív alanyokon. A (J) vegyületet 600 mg dózisban adagoljuk naponta négyszer, az ot-APA-származékot 25 mg és 500 mg közötti dózisokban napi 1-3 alkalommal. A vírusellenes aktivitást a kombinációs terápia megkezdése előtt és alatt mérjük a szérum HÍV p24 antigén szint, a HÍV RNS szérumszint és a CD4 limfocitaszám meghatározásával.
-14Az előzőekben ismertetett leírás a találmány lényegét mutatja be, a példák célja a szemléltetés, a korlátozás szándéka nélkül, a találmány gyakorlata azonban felöleli a bemutatottak szokásos variációit, adaptációit, módosításait, a találmány körébe tartoznak az oltalmi kör és ekvivalensei.

Claims (10)

  1. Szabadalmi igénypontok
    1. Egy vegyület-kombináció, amelynek összetevői a (J) vegyület, egy nem-nukleozid HÍV reverz transzkriptáz inhibitor, amely lehet nevarapin vagy egy a-APA-származék és adott esetben egy HÍV reverz transzkriptáz nukleozid inhibitor, amely lehet AZT, ddl vagy ddC, vagy ezek gyógyászati szempontból elfogadható sója vagy észtere.
  2. 2. Az 1. igénypont szerinti kombináció, azzal jellemezve, hogy összetevői a (J) vegyület és nevarapin.
  3. 3. Az 1. igénypont szerinti kombináció, azzal jellemezve, hogy összetevői a (J) vegyület és egy a-APA-származék.
  4. 4. A 3. igénypont szerinti kombináció, azzal jellemezve, hogy az α-ΑΡΑ-származék az R89439 vagy az R18893 vegyület.
  5. 5. Az 1. igénypont szerinti kombináció, azzal jellemezve, hogy összetevői a (J) vegyület, nevarapin és egy nukleozid HÍV reverz transzkriptáz inhibitor.
  6. 6. Az 5. igénypont szerinti kombináció, azzal jellemezve, hogy a nukleozid HÍV reverz transzkriptáz inhibitor az AZT.
  7. 7. Eljárás HÍV proteáz gátlására, azzal jellemezve, hogy egy ilyen kezelésre szoruló megfelelő emlősnek az 1. igénypont szerinti kombináció megfelelő mennyiségét adagoljuk.
  8. 8. Eljárás HÍV reverz transzkriptáz gátlására, azzal jellemezve, hogy az ilyen kezelésre szoruló emlősnek az 1. igénypont szerinti kombináció hatásos mennyiségét adagoljuk.
  9. 9. Eljárás HÍV fertőzés megelőzésére vagy kezelésére vagy AIDS vagy ARC kezelésére, azzal jellemezve, hogy az ilyen kezelésre szoruló emlősnek az 1. igénypont szerinti kombináció hatásos mennyiségét adagoljuk.
    • ·· <
  10. 10. Gyógyászati készítmény, azzal jellemezve, hogy az 1-7. igénypontok bármelyike szerinti kombinációt és egy gyógyászati szempontból elfogadható hordozóanyagot tartalmaz.
HU9603567A 1994-06-27 1995-06-23 Combinative pharmaceutical compositions and therapy for treating hiv infection HUT76546A (en)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US26708594A 1994-06-27 1994-06-27

Publications (2)

Publication Number Publication Date
HU9603567D0 HU9603567D0 (en) 1997-02-28
HUT76546A true HUT76546A (en) 1997-09-29

Family

ID=23017251

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU9603567A HUT76546A (en) 1994-06-27 1995-06-23 Combinative pharmaceutical compositions and therapy for treating hiv infection

Country Status (14)

Country Link
EP (1) EP0767664A2 (hu)
JP (1) JPH10503178A (hu)
AU (1) AU2863895A (hu)
CA (1) CA2193221A1 (hu)
CZ (1) CZ375196A3 (hu)
FI (1) FI965196A0 (hu)
HU (1) HUT76546A (hu)
IL (1) IL114208A0 (hu)
MX (1) MX9700036A (hu)
NO (1) NO965591L (hu)
PL (1) PL317876A1 (hu)
SK (1) SK163996A3 (hu)
WO (1) WO1996000068A2 (hu)
ZA (1) ZA955269B (hu)

Families Citing this family (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6689761B1 (en) 1995-02-01 2004-02-10 Merck & Co., Inc. Combination therapy for HIV infection
US6045829A (en) * 1997-02-13 2000-04-04 Elan Pharma International Limited Nanocrystalline formulations of human immunodeficiency virus (HIV) protease inhibitors using cellulosic surface stabilizers
EP0872233A1 (en) * 1997-04-14 1998-10-21 Janssen Pharmaceutica N.V. Antiretroviral compositions with improved bioavailability
GB2324242A (en) * 1997-04-18 1998-10-21 Atindra Nath Chakrabarty Medicaments for treating viral infections
SK285240B6 (sk) 1999-09-24 2006-09-07 Janssen Pharmaceutica N. V. Antivírusové prostriedky
EP3353527B1 (en) 2015-09-23 2022-12-28 Malvern Panalytical Limited Particle characterisation

Also Published As

Publication number Publication date
WO1996000068A2 (en) 1996-01-04
NO965591D0 (no) 1996-12-27
FI965196A (fi) 1996-12-23
NO965591L (no) 1996-12-27
PL317876A1 (en) 1997-04-28
JPH10503178A (ja) 1998-03-24
CZ375196A3 (en) 1997-07-16
AU2863895A (en) 1996-01-19
FI965196A0 (fi) 1996-12-23
HU9603567D0 (en) 1997-02-28
SK163996A3 (en) 1997-08-06
EP0767664A2 (en) 1997-04-16
CA2193221A1 (en) 1996-01-04
IL114208A0 (en) 1995-10-31
ZA955269B (en) 1996-02-02
WO1996000068A3 (en) 1996-02-22
MX9700036A (es) 1997-04-30

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US5578597A (en) Combination therapy for HIV infection
AU711176B2 (en) Combination therapy for HIV infection using the HIV protease inhibitor indinavir and the reverse transcriptase inhibitor 3TC, optionally together with AZT, DDI or DDC
US6180634B1 (en) Combination therapy for the treatment of AIDS
HUT76546A (en) Combinative pharmaceutical compositions and therapy for treating hiv infection
EP1044000B1 (en) Combination therapy for the treatment of aids
CA2197207C (en) Hiv protease inhibitor combination
RU2194506C2 (ru) Сочетание ингибиторов вич-протеазы
CZ20001752A3 (cs) Farmaceutické prostředky obsahující kombinaci pro léčbu AIDS

Legal Events

Date Code Title Description
DFD9 Temporary protection cancelled due to non-payment of fee