CZ375196A3 - Combination of active compounds against hiv and pharmaceutical composition containing thereof - Google Patents

Description

Oblast techniky

Vynález se týká kombinace účinných látek proti HIV a farmaceutických prostředků, které tuto kombinaci obsahují. Jde zejména o prostředky, způsobující inhibici reverzní transkriptázy HIV, které jsou použitelné při léčení AIDS a/nebo syndromu ARC, který je příbuzný AIDS.

Dosavadní stav techniky

Retrovirus, označovaný jako virus lidské imunodeficience, HIV je původcem komplexního onemocnění, při němž dochází k postupné destrukci imunitního systému, jde o syndrom získané deficience imunitního systému, AIDS. V průběhu onemocnění dochází k degeneraci centrálního i periferního nervového systému. Virus byl dříve označován LAV, HTLV-III nebo ARV. Společnou vlastností replikace retroviru je rozsáhlé posttranslační zpracování prekurzorových polyproteinů proteázou, pro niž je kódem virus za vzniku virových bílkovin, které jsou nezbytné pro úplnost a funkci viru. Při inhibici tohoto zpracování je možno zabránit vzniku normálního infekčního viru. Například v publikaci Kohl N. E. a další, Proč. Nati. Acad. Sci., 35, 4586, 1988 se prokazuje, že při genetické inaktivaci proteázy, pro niž je kódem virus HIV, dochází k produkci nezralých, neinfekčních částic viru. Tyto výsledky prokazují, že inhibice proteázy HIV představuje vhodný postup pro léčení AIDS a pro prevenci nebo léčení infekcí, vyvolaných HIV.

f

Analýza nukleotidové sekvence HIV prokázala přítomnost genu pol v jednom z otevřených čtecích rámců podle

Ratner L. a další, Nátuře, 313, 277, 1985. Homologie sekvence aminokyselin prokazuje, že sekvence genu pol je kódem pro reverzní transkriptázu, endonukleázu a HIV proteázu podle publikací Toh H. a další, EMBO J., 4, 1267, 1985,

Power M. D. a další, Science, 231, 1567, 1986 a Pearl L.

H. a další, Nátuře, 329, 351, 1987.

Sloučenina, uváděná jako sloučenina J v EP 541 168 (zveřejněn 12. května 1993), je účinným inhibitorem HIV proteázy a je možno ji použít při prevenci a léčení infekce HIV a při léčení AIDS nebo ARC bez podstatných příznaků toxicity a bez závažných vedlejších příznaků.

Podstatným a trvalým problémem při léčení AIDS je schopnost viru HIV vyvinout odolnost k jednotlivým léčebným prostředkům. K překonání tohoto problému je navrhována kombinační léčba AIDS.

Podstata vynálezu

Je možno prokázat, že při kombinační léčbě podle vynálezu dochází k účinné inhibici proteázy HIV.

Podle vynálezu se současně podává účinný inhibitor proteázy HIV, například sloučenina J a současně nenukleosidový inhibitor reverzní transkriptázy HIV, jako nevarapin nebo alfa-anilinofenylacetamidový derivát, alfa-APA. Popřípadě může kombinace obsahovat ještě třetí složku, kterou je nukleosidový inhibitor reverzní transkriptázy HIV, například AZT, ddl nebo ddC. Tímto způsobem dochází ke zvýšení účinnosti léčení AIDS, současně je možno se vyvarovat vzniku odolnosti proti jednotlivým účinným látkám.

Podstatu vynálezu tedy tvoří kombinace účinných látek, a to sloučeniny J a nenukleosidového inhibitoru reversní transkriptázy HIV ze skupiny nevarapinu a derivátů alfa-APA, popřípadě obsahuje kombinace ještě nukleosidový inhibitor reverzní transkriptázy HIV ze skupiny AZT, ddl nebo ddC nebo farmaceuticky přijatelnou sůl nebo ester těchto látek.

V jednom z možných provedení vynálezu obsahuje kombinace sloučeninu J a nevarapin.

Podle dalšího provedení může kombinace obsahovat sloučeninu J a derivát alfa-APA.

V jedné z možností tohoto provedení obsahuje kombinace jako derivát alfa-APA sloučeninu R89439.

Podle další možnosti tohoto provedení obsahuje kombinace jako derivát alfa-APA sloučeninu R18893.

V dalším možném provedení může kombinace obsahovat sloučeninu J, nevarapin a nukleosidový inhibitor reverzní transkriptázy HIV.

Jednou z možností tohoto provedení je kombinace, v níž je jako nukleosidový inhibitor reverzní transkriptázy obsažen AZT.

Uvedenou kombinaci je možno podávat savcům za účelem inhibice proteázy HIV.

Prevence infekce HIV, léčení infekce HIV nebo léčení AIDS nebo ARC je tedy možno dosáhnout podáním účinného množství kombinace podle vynálezu.

Farmaceutický prostředek podle vynálezu tedy obsahuje účinné množství kombinace spolu s farmaceuticky přijatelným nosičem.

Tento farmaceutický prostředek může být určen k inhibici proteázy HIV nebo reverzní transkriptázy HIV.

Uvedené farmaceutické prostředky je možno použít k prevenci nebo léčení infekce HIV nebo k léčení již vzniklého syndromu AIDS nebo ARC.

Vynález se tedy týká kombinace určitých sloučenin nebo jejich farmaceuticky přijatelných solí pro inhibici proteázy HIV, inhibici reverzní transkriptázy HIV, prevenci nebo léčení infekce HIV a léčení výsledného syndromu získané imunodeficience, AIDS. Kombinaci je možno definovat následujícím způsobem:

Jde o sloučeninu J a nenukleosidový inhibitor reverzní transkriptázy HIV, který se volí z nevarapinu a derivátu alfa-APA nebo je možno použít farmaceuticky přijatelné soli uvedených látek.

Inhibitor proteázy HIV, sloučeninu J je možno syntetizovat podle svrchu uvedeného EP 541 168. Sloučenina J je N-(2(R)-hydroxy-1(S)-indanyl)-2(R)-fenylmethyl-4(S)-hydroxy5

-5-(1-(4-(3-pyridylmethyl)-2(S)-N*-(terč .butylkarboxamido)piperazinyl))pentanamid, použít je možno také farmaceuticky přijatelné soli této látky.

Nevarapin je ll-cyklopropyl-5,ll-dihydro-4-methyl-5H-dipyrido/3,2-b:2',3'-e//l,4/diazepin-6-on vzorce

Nevarapin je možno syntetizovat podle publikace Hargrave X. D. a další, J. Med. Chem., 34, 2231 - 2241, 1991 a Klunder X. D. a další, J. Med. Chem., 35, 1377 - 1897, 1992

Deriváty alfa-APA deriváty obecného vzorce jsou alfa-ani 1inofenylácetamidové

kde

R. znamená methoxyskupinu, nitroskupinu nebo C(O)-CH^ a

R₂ znamená atom vodíku nebo methyl.

Zvláštní význam mají deriváty alfa-APA, R89439 a R18893. Sloučenina R89439 je derivát alfa-APA, v němž R^ znamená C(O)-CH^ a R^ znamená methyl. Sloučenina R18893 je derivát alfa-APA, v němž R^ znamená nitroskupinu a R₂ znamená atom vodíku. Deriváty alfa-APA je možno připravit způsobem, popsaným v mezinárodní patentové přihlášce č.

WO 92/00952, zveřejněné 23. ledna 1992.

Farmaceuticky přijatelné soli podle vynálezu (jde o látky, rozpustné nebo dispergovatelné ve vodě nebo v oleji) zahrnují běžné netoxické soli nebo kvarterní amoniové soli, vytvořené například s anorganickými nebo organickými kyselinami nebo bázemi. Jako příklad adičních solí s kyselinami je možno uvést soli s kyselinou octovou, adipovou, alginovou, asparagovou, benzoovou, benzensulfonovou, dále hydrogensíraný , soli s kyselinou máselnou, citrónovou, kafrovou, kafrosulfonovou, cyklopentanpropionovou, glukonovou, zvláště diglukonáty, dodecylsulfáty, ethansulfonáty, fumaráty, glukoheptanáty, glycerofosfáty, hemisulfáty, heptanoáty, hexanoáty hydrochloridy, hydrobromidy, hydrojodidy, 2-hydroxyethansulfonáty, laktáty, maleáty, methansulfonáty, 2-naftalensulfonáty, nikotináty, oxaláty, pamoáty, pektináty, persulfáty, 3-fenylpropionáty, pikráty, pivaláty, propionáty, sukcináty, tartráty, thiokyanáty, tosyláty a undekanoáty. Soli s bázemi zahrnují amonné soli, soli s alkalickými kovy, například soli sodné a draselné, soli s kovy alkalických zemin, například vápenaté a hořečnaté soli, dále soli s organickými bázemi, například s dicyklohexylaminem nebo s N-methyl-D-glukaminem, soli s aminokyselinami, jako argininem nebo lysinem a podobně. Zásadité skupiny s obsahem dusíku mohou být kvarternizovány pomocí různých činidel, jako jsou nižší alkylhalogenidy, například methyl-, ethyl-, propyl- a butylchloridy, -bromidy a -jodidy, dialkylsulfáty, jako dimethyl-, diethyl-, dibutyl- a diamylsulfáty, halogenidy s delším řetězcem, například decyl-, lauryl-, myristyl- a stearylchloridy, -bromidy a -jodidy, aralkylhalogenidy, jako benzylbromid nebo fenethylbromid a podobně. Použít je možno ještě další farmaceuticky přijatelné soli, například sulfát ethanolátu a podobně.

V kombinaci je možno použít farmaceuticky přijatelné soli různým způsobem od případu, kdy jedna ze složek je ve formě farmaceuticky přijatelné soli až k případu, kdy všechny složky jsou ve formě farmaceuticky přijatelné soli nebo běží o sůl celé kombinace složek. V jednom z možných provedení se užívá sulfát kombinace.

Farmaceuticky přijatelné estery jsou netoxické este ry, s výhodou alkylestery, jako methyl-, ethyl-, propyl-, isopropyl-, butyl-, isobutyl- nebo pentylester, zvláště výhodný je methylester. Je však možno použít ještě další este ry, například s fenylalkylovou esterovou skupinou, obsahující v alkylové části 1 až 5 atomů uhlíku.

Esterifikaci alkoholů, například sloučeniny J je možno uskutečnit řadou běžných postupů včetně reakce, při níž alkoholová skupina reaguje s příslušným anhydridem, karboxylovou kyselinou nebo chloridem kyseliny. Tyto reakce, stejně jako další možné esterifikační reakce alkoholů snadno provede každý odborník.

Reakce alkoholu s příslušným anhydridem se provádí v přítomnosti katalyzátoru acylace, například 4-DMAP (4-dimethylaminopyridin, uváděný také jako N,N-dimethylaminopyridin), pyridinu nebo 1,8-bis/dimethylamino/naftalenu.

Reakci alkoholu s příslušnou karboxylovou kyselinou je možno uskutečnit v příromnosti dehydrataěního činidla a popřípadě katalyzátoru acylace. Dehydratační činidlo, kte ré slouží k urychlení reakce odnímáním vody se volí ze skupiny dicyklohexylkarbodiimid DCC, l-(3-dimethylaminopropyl) -3-ethylkarbodiimid EDC nebo je možno použít jakékoliv jiné ve vodě rozpustné dehydratační činidlo.

Reakce alkoholu s karboxylovou kyselinou může vést k esterifikaci také v případě, že se reakce provádí v přítomnosti anhydridu kyseliny trifluoroctové a popřípadě pyridinu. Další možností je reakce alkoholu s příslušnou karboxylovou kyselinou v přítomnosti N,N-karbonyldiimidazolu a pyridinu.

Reakce alkoholu s chloridem kyseliny se provádí při použití katalyzátoru acylace, například 4-DMAP nebo pyridin

Selektivní esterifikaci sloučeniny J je možno uskutečnit řadou známých postupů. Při jednom z těchto postupů se alkohol nejprve esterifikuje trichlorethylovým derivátem například trichlorethyljantaranem. Po chrorr.atografickém oddělení výhodného esteru se reduktivně odstraní trichlorethy lová skupina reakcí s práškovým zinkem v kyselině octové.

Je také možno selektivní esterifikaci uskutečnit hydrolýzou bis-esteru.

Kombinace účinných látek podle vynálezu je možno použít při inhibici proteázy HIV, reverzní transkriptázy HIV, k prevenci nebo k léčení infekce virem HIV a k léčení následných pathologických stavů, jako AIDS. Léčení AIDS nebo prevence nebo léčení HIV zahrnuje, není však možno je omezit na léčení široké škály projevů infekce HIV: jde o AIDS, ARC, v obou případech s příznaky i bez příznaků nebo o skutečné nebo potenciální vystavení vlivu HIV. Kombinace podle vynálezu je použitelná pro léčení infekce HIV po před pokládaném předchozím styku s HIV, například při krevní transfuzi, výměně tělních tekutin, po pokousání, náhodném poranění špičkou injekční jehly nebo po styku s krví nemocného v průběhu chirurgického zákroku.

K uvedenému účelu je možno kombinaci účinných látek podávat perorálně, parenterálně (včetně podkožního, nitrosva lového, nitrožilního, intrasternálního podání nebo podání infuzí), inhalací ve formě spreje nebo rektálně ve formě lékové formy, která obsahuje netoxické farmaceutické nosiče, pomocné látky nebo nosná prostředí.

Uvedené farmaceutické prostředky s obsahem kombinace účinných látek je možno podávat při léčení HIV a AIDS, tak jak bylo uvedeno svrchu.

Farmaceutické prostředky mohou mít formu suspenzí nebo tablet pro perorální podání, sprejů do nosu, sterilních injekčních prostředků, například sterilní suspenze ve vodě nebo v oleji pro injekční podání, nebo může jít o čípky.

Jednotlivé složky kombinace účinných látek je možno podávat současně nebo odděleně. Je například možno podávat kombinaci sloučeniny J a nenukleosidového inhibitoru reverzní transkriptáhy HIV, nevarapinu tak, že se nevarapin podává před podáním sloučeniny J, současně nebo až po podání této látky.

Při perorálním podání ve formě suspenze je možno tyto lékové formy připravit známým způsobem, suspenze může pro zahuštění obsahovat mikrokrystalickou celulosu, kyselinu alginovou nebo alginát sodný jako suspenzní činidla, methylcelulosu ke zvýšení viskosity a mimoto ještě známá sladidla a/nebo látky pro úpravu chuti. V případě tablet s okamžitým uvolněním účinné látky mohou tyto tablety obsa10 hovat mikrokrystalickou celulosu, hydrogenfosforečnan vápenatý, škrob, stearan horečnatý a laktosu a/nebo jiné pomocné látky, pojivá, zahuštovadla, desintegrační činidla, ředidla a kluzné látky, známé v oboru.

Také v případě podávání ve formě aerosolu nebo inhalací do nosu se příslušné farmaceutické prostředky připravují známým způsobem, například jako roztoky ve fyziologickém roztoku chloridu sodného s přidáním benzylalkoholu nebo jiného konzervačního prostředku, látek, podporujících vstřebávání pro zvýšení biologické dostupnosti, fluorovaných uhlovodíků a/nebo jiných solubilizačních nebo dispergačních látek, v oboru běžně užívaných.

Roztoky nebo suspenze pro injekční podání je rovněž možno připravit známým způsobem při použití netoxických ředidel nebo rozpouštědel, vhodných pro parenterální podání, jako jsou mannitol, 1,3-butandiol, voda, Ringerův roztok nebo isotonický roztok chloridu sodného, tyto prostředky mohou obsahovat také vhodné dispergační prostředky, smáčedla nebo suspenzní činidla, jako sterilní fixované oleje včetně syntetických mono- nebo diglyceridů a mastných kyselin včetně kyseliny olejové.

V případě rektálního podání ve formě čípků je možno tyto prostředky připravit tak, že se účinné látky smísí s vhodnými, nedráždivými pomocnými látkami, například s kakaovým máslem, syntetickými glyceridy nebo polyethylenglykoly, které se nacházejí v pevném stavu při běžných teplotách, avšak v konečníku zkapalní a/nebo se rozpustí a současně uvolní kombinace účinných látek.

Kombinaci účinných látek podle vynálezu je možno podávat v dávce, která je specifická pro každou sloučeninu. Sloučenina J nebo její farmaceuticky přijatelná sůl se podává perorálně v dávce v rozmezí 40 až 4000 mg denně, a to rozděleně ve formě jedné až čtyř dávek za den. Nevarapin nebo některá z jeho farmaceuticky přijatelných solí se podává perorálně v dávce v rozmezí 12 až 500 mg denně jednou za den. Deriváty alfa-APA a zvláště R89439 a R18893 nebo jejich farmaceuticky přijatelné soli se podávají perorálně v dávce 100 až 1000 mg denně, jednou až třikrát za den. Je však zřejmé, že je možno dávky i častost podáváni jednotlivých látek u jednotlivých nemocných měnit v závislosti na různých faktorech, jako jsou účinnost určité použité látky, metabolická stálost a délka působení této látky, vek, hmotnost, pohlaví a celkový zdravotní stav nemocného, strava, způsob a doba podávání, rychlost vylučování, kombinace účinných látek, závažnost léčeného onemocnění apod.

Kombinaci účinných látek podle vynálezu je ještě možno dále kombinovat s případnou třetí protivínovou složkou, a to nukleosidovým inhibitorem reversní transkriptázy HIV. Například je možno kombinaci podle vynálezu účinně využít před nebo po vystavení osob účinku viru v kombinaci s účinným množstvím látek, které se již podávají při léčení AIDS, jako AZT, ddl nebo ddC, jak je shrnuto v následující tabulce.

Tabulka 1

Účinná látka_Výrobce_Indikace ddl dideoxyinosin ddC dideoxycytidin

Zidovudin, AZT

Bristol-Myers AIDS, ARC (New York, NY)

Hoffman-LaRoche AIDS, ARC (Nutley, NJ)

BurroughsWellcome (Research Triangle Park) pokroč. AIDS, ARC,

AIDS v pediatrii,Kaposiho sarkom, HIV bez příznaků, méně závažná a neurolog, infekce HIV, kombinace s dalšími Látkami

AZT je možno synthetizovat podle publikací Horowitz J.P. a další, J. Org. Chem. 29, 2076, 1964, R.P.Glinski a další, J. Org. Chem. 38, 4299, 1973 a C.K. Chu a další, Tetrahedron Letters, 29, 5349, 1988. Podávání AZT k léčení AIDS se poprvé navrhuje V US 4 724 232.

Sloučenina ddC se připravuje způsobem podle publikací J.P. Horowitz a další, J. Org. Chem. 32, 817, 1967, R. Marumoto a M. Honjo, Chem. Pharm. Bull. 22, 128, 1974 a T.S. Lín a další, J. Med. Chem. 30, 440, 1987. Podávání ddC k léčení AIDS se poprvé navrhuje v US patentových spisech 4 879 227 a 5 028 595.

Sloučeninu ddl je možno synthetizovat způsobem podle US 5 011 774 a podle publikace V. Bhat a další, Synthetic Commun. 22(10), 1481-86, 1992. Podávání ddl při léčení AIDS bylo navrženo v US 5 254 539.

Výhodnou kombinací je současné nebo střídavé podávání inhibitoru proteázy HIV a nenukleosidového inhibitoru reversní transkriptázy HIV. Případnou třetí složkou je nukleosidový inhibitor reversní transkriptázy HIV, jako AZT, ddl nebo ddC. Tyto kombinace mohou mít limitující účinek na šíření HIV. Kombinace podle vynálezu tedy obsahuje inhibitor proteázy HIV, sloučeninu J spolus nenukleosidovým inhibitorem reversní transkriptázy HIV ze skupiny nevarapinu a alfaAPA a nukleosidový inhibitor reversní transkriptázy HIV ze skupiny AZT, ddl nebo ddC.

Praktické provedení vynálezu bude osvětleno následujícími příklady, které však nemají sloužit k jeho omezení.

Příklady provedení vynálezu

Příklad 1

Farmakokinetické vyhodnocení použití kombinace s nevarapinem k léčebným účelům

Farmakokinetika, bezpečnost a snášenlivost kombinace nevarapinu a sloučeniny J, inhibitoru proteázy HIV-1 u seronegativních nemocných byly měřeny s použitím zkoušky, probíhající ve dvou obdobích. Farmakokinetika a bezpečnost podávání 600 mg sloučeniny J perorálně se měří v období I jako základní hodnota a pak znovu v období II po podání 400 mg nevarapinu jednou denně (nebo placeba jednou denně) po dobu 6 dnů. Průběh pokusu je uveden v následující tabulce. Koncentrace sloučeniny J v krevní plasmě se měří 0, 0,25, 0,5, 0,75, i,

1,5, 2, 3, 4, 6, 8, 10 a 12 hodin po podání uvedené dávky. Laboratorní údaje pro bezpečnost se odečítají před a 12 hodin po podání sloučeniny J ve dni 1.

Clearance sloučeniny J z plasmy se vypočítává jskc dávka, vydělená celkovou plochou pod křivkou závislosti koncentrace na čase od nuly až do nekonečna. Poločas se určí ze sklonu terminální fáze, odpovídajícímu log křivky závislosti koncentrace na čase metodou nejmenších čtverců. Koncentrace sloučeniny J v plasmě nebo ve filtrátu plasmy se stanoví analýzou pomocí HPLC, sleduje se absorbance při 220 nm.

Tabulka 2

Období I (den 0)

Období I (den 1)-farmakokinetika jediná dávka 600 mg sloučesloučeniny J niny J-profil v plasmě (12h)

Období I až II (dny 2 až 7) nevarapin 400 mg každý den

Příklad 2

Použití kombinace s nevarapinem

Jde o průkaz protivirového účinku kombinace. Seronegativním nemocným byla podávána sloučenina J v množství 600 mg čtařikrát denne, nevarapin byl podáván v dávce 400 mg jednou denně. Protivirová účinnost se stanoví před a v průběhu podávání kombinace měřením antigenu p24 HIV, RNA HIV a lymfocytů CD4 v krevním séru.

Příklad 3

Použití kombinace s alfa-APA

Zkouška byla prováděna obdobným způsobem jako v příkladu 1 při použití nevarapinu. Kombinace byla podávána šero negativním nemocným. Farmakokinetika sloučeniny J v dávce 600 mg perorálně byla v období I měřena jako základní hodnota a pak znovu v období II po podávání derivátu alfa-APA v dávce 25 až 500 mg jednou až třikrát denně (nebo pláceba stejným způsobem) po dobu šesti dnů.

Příklad 4

Použití kombinace s alfa-APA

V tomto případě byla seronegativním nemocným podávána kombinace sloučeniny J a derivátu alfa-APA. Sloučenina J byla podávána v dávce 600 mg čtařikrát denně, derivát alfa15

APA byl podáván v dávkách v rozmezí 25 až 500 mg jednou až třikrát denně. Protivirová účinnost byla měřena před a v průběhu podávání kombinace účinných látek měřením antigenu p24 HIV, RNA HIV a lymfocytů CD4 v krevním séru.

Vynález byl podrobněji popsán v souvislosti s řadou výhodných provedení. Je však zřejmé, že by bylo možno snadno navrhnout celou řadu variací, úprav nebo modifikací, rovněž spadajících do rozsahu vynálezu.

Zastupuje:

JUDr. ZDEŇKJyKÓREJZOVÁ ADVOKÁTKA i 5 S ' cn [

Claims (7)

1. PATENTOVÉ NÁROKY

   1. Kombinace účinných látek, vyznačuj ící se t í m, že obsahuje sloučeninu J a nenukleosidový inhibitor reversní transkriptázy HIV ze skupiny nevarapinu a derivátů alfa-APA a popřípadě ještě nukleosidový inhbibitor reversní transkriptázy HIV ze skupiny AZT, ddl nebo ddC nebo farmaceuticky přijatelnou sůl nebo ester těchto látek.
2. 2. Kombinace podle nároku 1,vyznačuj ící se t í m, že obsahuje sloučeninu J a nevarapin.
3. 3. Kombinace podle nároku 1, vyznačuj íc í se t i m, že obsahuje sloučeninu J a derivát alfa-APA.
4. 4. Kombinace podle nároku 3, vyznačuj íc í se t í m, že jako derivát alfa-APA obsahuje R18893.
5. 5. Kombinace podle nároku 3, vyznačující se t í m, že jako derivát alfa-A.PA obsehuje R 89439.
6. 6. Kombinace podle nároku 1, vyznačuj íc i se t í m, že obsahuje sloučeninu J, nevarapin a nukleosidový inhibitor reversní transkriptázy HIV.
7. 7. Kombinace podle nároku 6, vyznačuj íc í se t i m, že obsahuje jako nukleosidový inhibitor HIV sloučeninu AZT.

   “8V Zptraob-· inhibice htv-—v y z~n -a: u d j iůitývoaar.rré·' mixxžstvf—krna»= láce -pjoxiiA-nároku 1 &

   X Farmaceutický prostřdek pro inhibici proteázy HIV, vyznačující se tím, že obsahuje účinné množství kombinace podle nároku 1 spolu s farmaceuticky přijatelným nosičem.

   *T2*. Farmaceutický prostředek pro inhibici reversní transkriptázy HIV, vyznačující se tím, že obsahuje účinné množství kombinace podle nároku 1 spolu s farmaceuticky přijatelným nosičem.

   jo

   X- Farmaceutický prostředek pro prevenci a léčení infekce HIV nebo AIDS nebo ARC, vyznačující se t ím, že obsahuje účinné množství kombinace podle nároku 1 spolu s farmaceuticky přijatelným nosičem.