SK163996A3 - Combinated medicament and pharmaceutical composition containing its, used to therapy of hiv infection - Google Patents

Combinated medicament and pharmaceutical composition containing its, used to therapy of hiv infection Download PDF

Info

Publication number
SK163996A3
SK163996A3 SK1639-96A SK163996A SK163996A3 SK 163996 A3 SK163996 A3 SK 163996A3 SK 163996 A SK163996 A SK 163996A SK 163996 A3 SK163996 A3 SK 163996A3
Authority
SK
Slovakia
Prior art keywords
hiv
combination preparation
compound
combination
reverse transcriptase
Prior art date
Application number
SK1639-96A
Other languages
English (en)
Inventor
Emilio A Emini
Joel R Huff
Original Assignee
Merck & Co Inc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Merck & Co Inc filed Critical Merck & Co Inc
Publication of SK163996A3 publication Critical patent/SK163996A3/sk

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/496—Non-condensed piperazines containing further heterocyclic rings, e.g. rifampin, thiothixene
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/55—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole
    • A61K31/551—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole having two nitrogen atoms, e.g. dilazep
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
    • A61K31/7042—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings
    • A61K31/7052—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides
    • A61K31/706—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides containing six-membered rings with nitrogen as a ring hetero atom
    • A61K31/7064—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides containing six-membered rings with nitrogen as a ring hetero atom containing condensed or non-condensed pyrimidines
    • A61K31/7068—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides containing six-membered rings with nitrogen as a ring hetero atom containing condensed or non-condensed pyrimidines having oxo groups directly attached to the pyrimidine ring, e.g. cytidine, cytidylic acid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
    • A61K31/7042—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings
    • A61K31/7052—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides
    • A61K31/706—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides containing six-membered rings with nitrogen as a ring hetero atom
    • A61K31/7064—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides containing six-membered rings with nitrogen as a ring hetero atom containing condensed or non-condensed pyrimidines
    • A61K31/7068—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides containing six-membered rings with nitrogen as a ring hetero atom containing condensed or non-condensed pyrimidines having oxo groups directly attached to the pyrimidine ring, e.g. cytidine, cytidylic acid
    • A61K31/7072—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides containing six-membered rings with nitrogen as a ring hetero atom containing condensed or non-condensed pyrimidines having oxo groups directly attached to the pyrimidine ring, e.g. cytidine, cytidylic acid having two oxo groups directly attached to the pyrimidine ring, e.g. uridine, uridylic acid, thymidine, zidovudine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
    • A61K31/7042—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings
    • A61K31/7052—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides
    • A61K31/706—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides containing six-membered rings with nitrogen as a ring hetero atom
    • A61K31/7064—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides containing six-membered rings with nitrogen as a ring hetero atom containing condensed or non-condensed pyrimidines
    • A61K31/7076—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides containing six-membered rings with nitrogen as a ring hetero atom containing condensed or non-condensed pyrimidines containing purines, e.g. adenosine, adenylic acid
    • A61K31/708—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides containing six-membered rings with nitrogen as a ring hetero atom containing condensed or non-condensed pyrimidines containing purines, e.g. adenosine, adenylic acid having oxo groups directly attached to the purine ring system, e.g. guanosine, guanylic acid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/04—Immunostimulants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00

Description

Kombinovaný prípravok a farmaceutický prostriedok s jeho obsahom na liečenie HIV infekcie
Oblasť techniky
Vynález sa týka kombinovaného prípravku z účinných látok proti HIV a farmaceutických prostriedkov, ktoré tento kombinovaný prípravok obsahujú. Ide najmä o prostriedky, spôsobujúce inhibíciu reverznej transkriptázy HIV, ktoré sú použiteľné pri liečení AIDS a/alebo syndrómu ARC, ktorý je príbuzný AIDS.
Doterajší stav techniky
Retrovírus, označovaný ako vírus ľudskej imunodeficiencie, HIV je pôvodcom komplexného ochorenia, pri ktorom dochádza k postupnej deštrukcii imunitného systému, ide o syndróm získanej deficiencie imunitného systému, AIDS. V priebehu ochorenia dochádza k degenerácii centrálneho a periférneho nervového systému. Vírus bol predtým označovaný LAV, HTLV-III alebo ARV. Spoločnou vlastnosťou replikácie retrovírusu je rozsiahle posttranslačné spracovanie prekurzorových polyproteínov proteázou, pre ktorú je kódom vírus za vzniku vírusových bielkovín, ktoré sú nevyhnutné pre úplnosť a funkciu vírusu. Pri inhibícii tohto spracovania je možné zabrániť vzniku normálneho infekčného vírusu. Napríklad v publikácii Kohl N. E. a ďalší, Proc. Natl. Acad. Sci. , 85, 4686, 1988 sa dokazuje, že pri genetickej inaktivácii proteázy, pre ktorú je kódom vírus HIV, dochádza k produkcii nezrelých, neinfekčných častíc vírusu. Tieto výsledky dokazujú, že inhibícia proteázy HIV predstavuje vhodný postup na liečenie AIDS a na prevenciu alebo liečenie infekcií, vyvolaných HIV.
Analýza nukleotidovej sekvencie HIV dokázala prítomnosť génu pol v jednom z otvorených čítacích rámcov podľa Ratner L. a ďalší, Náture, 313, 277, 1985. Homológia sekvencie aminokyselín dokazuje, že sekvencia génu pol je kódom pre reverznú xranskriptázu, endonukleázu a HIV proteázu podľa publikácií Toh H. a ďalší, EMBO J., 4, 1267, 1985, Power M. D. a ďalší, Science, 231, 1567, 1986 a Pearl L. H. a ďalší, Náture, 329, 351, 1987.
Zlúčenina, uvádzaná ako zlúčenina J v EP 541 168 (zverejnený 12. mája 1993), je účinným inhibítorom HIV proteázy a je možné ju použiť pri prevencii a liečení infekcie HIV a pri liečení AIDS alebo ARC bez podstatných príznakov toxicity a bez závažných vedľajších príznakov.
Zlúčenina J
Podstatným a trvalým problémom pri liečení AIDS je schopnosť vírusu HIV vyvinúť odolnosť k jednotlivým liečebným prostriedkom. Na prekonanie tohto problému je navrhovaná kombinačná liečba AIDS.
Podstata vynálezu
Je možné dokázať, že pri kombinačnej liečbe podľa vynálezu dochádza k účinnej inhibícii proteázy HIV.
Podľa vynálezu sa súčasne podáva účinný inhibítor proteázy HIV, napríklad zlúčenina J a súčasne nenukleozidový inhibítor reverznej transkriptázy HIV, ako nevarapín alebo α-anilinofenylacetamidový derivát, α-APA. Prípadne môže kom3 binovaný prípravok obsahovať ešte tretiu zložku, ktorou je nukleozidový inhibítor reverznej transkriptázy HIV, napríklad AZT, ddl alebo ddC. Týmto spôsobom dochádza k zvýšeniu účinnosti liečenia AIDS, súčasne je možné sa vyvarovať vzniku odolnosti proti jednotlivým účinným látkam.
Podstatu vynálezu teda tvorí kombinovaný prípravok z účinných látok a to zlúčeniny J a nenukleozidového inhibítora reverznej transkriptázy HIV zo skupiny nevarapínu a derivátov α-APA, prípadne obsahuje kombinovaný prípravok ešte nukleozidový inhibítor reverznej transkriptázy HIV zo skupiny AZT, ddl alebo ddC alebo farmaceutický prijateľnú soľ alebo ester týchto látok.
V jednom z možných uskutočnení vynálezu obsahuje kombinovaný prípravok zlúčeninu J a nevarapín.
Podľa ďalšieho uskutočnenia môže kombinovaný prípravok obsahovať zlúčeninu J a derivát a-APA.
V jednej z možností tohto uskutočnenia obsahuje kombinovaný prípravok ako derivát α-APA zlúčeninu R89439.
Podľa ďalšej možnosti tohto uskutočnenia obsahuje kombinovaný prípravok ako derivát α-APA zlúčeninu R18893.
V ďalšom možnom uskutočnení môže kombinovaný prípravok obsahovať zlúčeninu J, nevarapín a nukleozidový inhibítor reverznej transkriptázy HIV.
Jednou z možností tohto uskutočnenia je kombinovaný prípravok, v ktorom je ako nukleozidový inhibítor reverznej transkriptázy obsiahnutý AZT.
Uvedený kombinovaný prípravok je možné podávať cicavcom za účelom inhibície proteázy HIV.
Prevenciu infekcie HIV, liečenie infekcie HIV alebo liečenie AIDS alebo ARC je možné dosiahnuť podaním účinného množstva kombinovaného prípravku podľa vynálezu.
Farmaceutický prostriedok podľa vynálezu teda obsahuje účinné množstvo kombinovaného prípravku spolu s farmaceutický prijateľným nosičom.
Tento farmaceutický prostriedok môže byť určený na inhibíciu proteázy HIV alebo reverznej transkriptázy HIV.
Uvedené farmaceutické prostriedky je možné použiť na prevenciu alebo liečenie HIV alebo na liečenie už vzniknutého syndrómu AIDS alebo ARC.
Vynález sa týka teda kombinovaného prípravku z určitých zlúčenín alebo ich farmaceutický prijateľných solí na inhibíciu proteázy HIV, inhibíciu reverznej transkriptázy HIV, prevenciu alebo liečenie infekcie HIV a liečenie výsledného syndrómu získanej imunodeficiencie, AIDS. Kombinovaný prípravok je možné definovať nasledujúcim spôsobom.
Ide o zlúčeninu J a nenukleozidový inhibítor reverznej transkriptázy HIV, ktorý sa volí z nevarapínu a derivátu α-APA alebo je možné použiť farmaceutický prijateľné soli uvedených látok.
Inhibítor proteázy HIV, zlúčeninu J je možné syntetizovať podľa vyššie uvedeného EP 541 168. Zlúčenina J je
N-(2(R)-hydroxy-1(S)-indanyl)-2(R)-fenylmetyl-4(S)-hydroxy5-(1-(4-(3-pyridylmetyl)-2(S)-N’-(terc.butylkarboxamido)-piperazinyl) )pentánamid , použiť je možné aj farmaceutický prijateľné soli tejto látky.
Nevarapín je ll-cyklopropyl-5,ll-dihydro-4-metyl-6H-dipyrido[3,2:2’,3’-e][1,4]diazepin-6-ón vzorca
Nevarapín
Nevarapín je možné syntetizovať podľa publikácie Hargrave K. D. a ďalší, J. Med. Chem., 34, 2231 až 2241, 1991 a Klunder K. D. a ďalší, J. Med. Chem., 35, 1877 až
1897, 1992.
Deriváty α-ΑΡΑ sú α-anilinofenylacetamidové deriváty všeobecného vzorca
kde
R1 znamená metoxyskupinu, nitroskupinu alebo CCOj-CH^ a R2 znamená atóm vodíka alebo metyl.
Zvláštny význam majú deriváty α-ΑΡΑ, R89439 a R18893. Zlúčenina R89439 je derivát a-APA, v ktorom R1 znamená C(O)-CH-3 a R2 znamená metyl. Zlúčenina R18893 je derivát α-APA, v ktorom R znamená nitroskupinu a R znamená atóm vodíka. Deriváty α-ΑΡΑ je možné pripraviť spôsobom, opísaným v medzinárodnej patentovej prihláške č. VO 92/00952, zverejnenej 23. januára 1992.
Farmaceutický prijateľné soli podlá vynálezu (ide o látky, rozpustné alebo dispergovatelné vo vode alebo v oleji) zahrnujú bežné netoxické soli alebo kvartérne amóniové soli, vytvorené napríklad s anorganickými alebo organickými kyselinami alebo bázami. Ako príklad adičných solí s kyselinami je možné uviesť soli s kyselinou octovou, adipovou, alginovou, asparagovou, benzoovou, benzénsulfónovou, ďalej hydrogénsírany, soli s kyselinou maslovou, citrónovou, gáfrovou, gafrosulfónovou, cyklopentánpropiónovou, glukónovou, zvlášť diglukonáty, dodecylsulfáty, etánsulfonáty, fumaráty, glukoheptanáty, glycerofosfáty, hemisulfáty, heptanoáty, hexanoáty, hydrochloridy, hydrobromidy, hydrojodidy, 2-hydroxyetánsulfonáty, laktáty, maleáty, metánsulfonáty, 2-naftalénsulfonáty, nikotináty, oxaláty, pamoáty, pektináty, persulfáty, 3-fenylpropionáty, pikráty, pivaláty, propionáty, sukcináty, tartráty, tiokyanáty, tosyláty a undekanoáty. Soli s bázami zahrnujú amónne soli, soli s alkalický6 mi kovmi, napríklad soli sodné a draselné, soli s kovmi alkalických zemín, napríklad vápenaté a horečnaté soli, ďalej soli s organickými bázami, napríklad s dicyklohexylamínom alebo N-metyl-D-glukamínom, soli s aminokyselinami, ako arginínom alebo lyzínom a podobne. Zásadité skupiny s obsahom dusíka môžu byť kvarternizované pomocou rôznych činidiel, ako sú nižšie alkylhalogenidy, napríklad metyl-, etyl-, propyl- a butylchloridy, -bromidy a -jodidy, dialkylsulfáty, ako dimetyl-, dietyl-, dibutyl- a diamylsulfáty, halogenidy s dlhším reťazcom, napríklad decyl-, lauryl-, myristyla stearylchloridy, -bromidy a -jodidy, aralkylhalogenidy, ako benzylbromid alebo fenetylbromid a podobne. Je možné použiť ešte ďalšie farmaceutický prijateľné soli, napríklad sulfát etanolátu a podobne.
V kombinovanom prípravku je možné použiť farmaceutický prijateľné soli rôznym spôsobom od prípadu, kedy jedna zo zložiek je vo forme farmaceutický prijateľnej soli až k prípadu, kedy všetky zložky sú vo forme farmaceutický prijateľnej soli alebo ide o soľ celej kombinácie zložiek. V jednom z možných uskutočnení sa používa sulfát kombinácie.
Farmaceutický prijateľné estery sú netoxické estery, s výhodou alkylestery, ako metyl-, etyl-, propyl-, izopropyl-, butyl-, izobutyl alebo pentylester, zvlášť výhodný je metylester. Je však možné použiť ešte ďalšie estery, napríklad s fenylalkylovou esterovou skupinou, obsahujúce v alkylovej časti 1 až 5 atómov uhlíka.
Esterifikáciu alkoholov, napríklad zlúčeniny J je možné uskutočniť radom bežným postupov vrátane reakcie, pri ktorej alkoholová skupina reaguje s príslušným anhydridom, karboxylovou kyselinou alebo chloridom kyseliny. Tieto reakcie, rovnako ako ďalšie možné esterifikačné reakcie alkoholov ľahko uskutoční každý odborník.
Reakcia alkoholu s príslušným anhydridom sa uskutočňuje v prítomnosti katalyzátora acylácie, napríklad 4-DMAP (4-dimetylaminopyridín, uvádzaný tiež ako N,N-dimetylaminopyridín), pyridínu alebo 1,8-bis(dimetylamino)naftalénu.
Reakciu alkoholu s príslušnou karboxylovou kyselinou je
Ί možné uskutočniť v prítomnosti dehydratačných činidla a prípadne katalyzátora acylácie. Dehydratačné činidlo, ktoré slúži na urýchlenie reakcie odoberaním vody sa volí zo skupiny dicyklohexylkarbodiimidu DCC, 1-(3-dimetylaminopropyl)3-etylkarbodimid EDC alebo je možné použiť akékoľvek iné vo vode rozpustné dehydratačné činidlo.
Reakcia alkoholu s karboxylovou kyselinou môže viesť k esterifikácii aj v prípade, že sa reakcia uskutočňuje v prítomnosti anhydridu kyseliny trifluóroctovej a prípadne pyridínu. Ďalšou možnosťou je reakcia alkoholu s príslušnou karboxylovou kyselinou v prítomnosti N,N-karbonyldiimidazolu a pyridínu.
Reakcia alkoholu s chloridom kyseliny sa uskutočňuje za použitia katalyzátora acylácie, napríklad 4-DMAP alebo pyridín.
Selektívnu esterifikáciu zlúčeniny J je možné uskutočniť radom známych postupov. Pri jednom z týchto postupov sa alkohol najskôr esterifikuje trichlóretylovým derivátom, napríklad trichlóretyljantaranom. Po chromatografickom oddelení výhodného esteru sa redukčné odstráni trichlóretylová skupina reakciou s práškovým zinkom v kyseline octovej. Je tiež možné selektívnu esterifikáciu uskutočniť hydrolýzou bis-esteru.
Kombinovaný prípravok z účinných látok podľa vynálezu je možné použiť pri inhibícii proteázy HIV, reverznej transkriptázy HIV, na prevenciu alebo na liečenie infekcie vírusom HIV a na liečenie následných patologických stavov, ako AIDS. Liečenie AIDS alebo prevencie alebo liečenie HIV zahrnuje, nie je však možné ich obmedziť na liečenie širokej škály prejavov infekcie HIV, ide o AIDS, ARC, v oboch prípadoch s príznakmi aj bez príznakov alebo o skutočné alebo potenciálne vystavenie vplyvu HIV. Kombinovaný prípravok podľa vynálezu je použiteľný na liečenie infekcie HIV po predpokladanom predchádzajúcom styku s HIV, napríklad pri krvnej transfúzii, výmene telových tekutín, po pohryznutí, náhodnom poranení špičkou injekčnej ihly alebo po styku s krvou chorého v priebehu chirurgického zákroku.
Na uvedený účel je možné kombinovaný prípravok z účinných látok podávať perorálne, parenterálne (vrátane podkožného, vnútrosvalového, vnútrožilového, intrasternálneho podania alebo podania infúziou), inhaláciou vo forme spreja alebo rektálne vo forme liekovej formy, ktorá obsahuje netoxické farmaceutické nosiče, pomocné látky alebo nosné prostredia .
Uvedené farmaceutické prostriedky s obsahom kombinovaného prípravku z účinných látok je možné podávať pri liečbe HIV a AIDS, tak ako bolo uvedené vyššie.
Farmaceutické prostriedky môžu mať formu suspenzií alebo tabliet na perorálne podanie, sprejov do nosa, sterilných injekčných prostriedkov, napríklad sterilné suspenzie vo vode alebo v oleji na injekčné podanie, alebo môže ísť o čapíky.
Jednotlivé zložky kombinovaného prípravku z účinných látok je možné podávať súčasne alebo oddelene. Je napríklad možné podávať kombinovaný prípravok zo zlúčeniny J a nenukleozidového inhibítora reverznej transkriptázy HIV, nevarapínu tak, že sa nevarapín podáva pred podaním zlúčeniny J, súčasne alebo až po podaní tejto látky.
Pri perorálnom podaní vo forme suspenzie je možné tieto liekové formy pripraviť známym spôsobom, suspenzia môže na zahustenie obsahovať mikrokryštalickú celulózu, kyselinu alginovú alebo alginát sodný ako suspenzné činidlá, metylcelulózu na zvýšenie viskozity a okrem toho ešte známe sladidlá a/alebo látky na úpravu chuti. V prípade tabliet s okamžitým uvolnením účinnej látky môžu tieto tablety obsahovať mikŕokryštalickú celulózu, hydrogénfosforečnan vápenatý, škrob, stearan horečnatý a laktózu a/alebo iné pomocné látky, spojivá, zahusťovadlá, dezintegračné činidlá, riedidlá a klzné látky, známe v danej oblasti techniky.
Tiež v prípade podávania vo forme aerosólu alebo inhaláciou do nosa sa príslušné farmaceutické prostriedky pripravujú známym spôsobom, napríklad ako roztoky vo fyziologickom roztoku chloridu sodného s pridaním benzylalkoholu alebo iného konzervačného prostriedku, látok, podporujúcich vstrebávanie na zvýšenie biologickej dostupnosti, fluorovaných uhľovodíkov a/alebo iných solubilizačných alebo dispergačných látok, v danej oblasti bežne používaných.
Roztoky alebo suspenzie na injekčné podanie je tiež možné pripraviť známym spôsobom za použitia netoxických riedidiel alebo rozpúšťadiel, vhodných pri použití netoxických riedidiel alebo rozpúšťadiel, vhodných na parenterálne podanie, ako sú manitol, 1,3-butándiol, voda, Ringerov roztok alebo izotonický roztok chloridu sodného, tieto prostriedky môžu obsahovať aj vhodné dispergačné prostriedky, zmáčadlá alebo suspenzné činidlá, ako sterilné fixované oleje vrátane syntetických mono- alebo diglyceridov a mastných kyselín vrátane kyseliny olejovej.
V prípade rektálneho podania vo forme čapíkov je možné tieto prostriedky pripraviť tak, že sa účinné látky zmiešajú s vhodnými, nedráždivými pomocnými látkami, napríklad s kakaovým maslom, syntetickými glyceridmi alebo polyetylénglykolmi, ktoré sa nachádzajú v tuhom stave pri bežných teplotách, avšak v konečníku skvapalnia a/alebo sa rozpustia a súčasne uvoľnia kombinovaný prípravok z účinných látok.
Kombinovaný prípravok z účinných látok podľa vynálezu je možné podávať v dávke, ktorá je špecifická pre každú zlúčeninu. Zlúčenina J alebo jej farmaceutický prijateľná soľ sa podáva perorálne v dávke v rozmedzí 40 až 4000 mg denne a to rozdelene vo forme jednej až štyroch dávok za deň. Nevarapín alebo niektorá z jeho farmaceutický prijatelných solí sa podáva perorálne v dávke v rozmedzí 12 až 500 mg za deň. Deriváty α-APA a zvlášť R89439 a R18893 alebo ich farmaceutický prijateľné soli sa podávajú perorálne v dávke 100 až 1000 mg denne, raz až trikrát za deň. Je však zrejmé, že je možné dávky aj interval podávania jednotlivých dávok u jednotlivých chorých meniť v závislosti na rôznych faktoroch, ako sú účinnosť určitej použitej látky, metabolická stálosť a dĺžka pôsobenia tejto látky, vek, hmotnosť, pohlavie a celkový zdravotný stav chorého, strava, spôsob a doba podávania, rýchlosť vylučovania, kombinácia účinných látok, závažnosť liečeného ochorenia a podobne.
Kombinovaný prípravok z účinných látok podľa vynálezu je ešte možné kombinovať s prípadnou treťou protivírusovou zložkou, a to nukleozidovým inhibítorom reverznej transkriptázy HlV. Napríklad je možné kombinovaný prípravok podľa vynálezu účinne využiť pred alebo po vystavení osôb účinku vírusu v kombinácii s účinným množstvom látok, ktoré sa už podávajú pri liečení AIDS, ako AZT, ddl alebo ddC, ako je zhrnuté v nasledujúcej tabulke.
Tabuľka 1
Účinná látka výrobca indikácia
ddl Bristol-Myers AIDS, ARC
dideoxyinozín (New York, NY)
ddC Hoffman-LaRoche AIDS, ARC
dideoxycytidín (Nutley, NJ)
Zidovudín, AZT Burroughs- pokročilý AIDS, ARC,
Vellcome AIDS v pediatrii,
(Research sarkóm, HIV bez pri-
Triangle Park) znakov, menej závažná a menej závažná neurologická infekcia HIV, kombinácia s ďalšími látkami
AZT je možné syntetizovať podľa publikácií Horowitz J. P. a ďalší, J. Org. Chem. 29, 2076, 1964, R. P. Glinski a ďalší, J. Org. Chem. 38, 4299, 1973 a C. K. Chu a ďalší, Tetrahedron Letters, 29, 5349, 1988. Podávanie AZT na liečbu AIDS sa prvýkrát navrhuje v US 4 724 232.
Zlúčenina ddC sa pripravuje spôsobom podľa publikácií J. P. Horowitz a ďalší, J. Org. Chem. 32, 817, 1967, R. Marumoto a M. Honjo, Chem. Pharm. Bull. 22, 128, 1974 a T. S. Lin a ďalší, J. Med. Chem. 30, 440, 1987. Podávanie ddC na liečenie AIDS sa prvýkrát navrhuje v US patentových spisoch 4 879 227 a 5 028 595.
Zlúčeninu ddl je možné syntetizovať spôsobom podľa US 5 011 774 a podľa publikácie V. Bhat a ďalší, Synthetic Commun. 22(10), 1481 až 86, 1992. Podávanie ddl pri liečení AIDS bolo navrhnuté v US 5 254 539.
Výhodnou kombináciou je súčasné alebo striedavé podávanie inhibítora proteázy HIV a nenukleozidového inhibítora reverznej transkriptázy HIV. Prípadnou treťou zložkou je nukleozidový inhibítor reverznej transkriptázy HIV, ako AZT, ddl alebo ddC. Tieto kombinácie môžu mať limitujúci účinok na šírenie HIV. Kombinovaný prípravok podľa vynálezu teda obsahuje inhibítor proteázy HIV, zlúčeninu J spolu s nenukleozidovým inhibítorom reverznej transkriptázy HIV zo skupiny nevarapínu a a-APA a nukleozidový inhibítor reverznej transkriptázy HIV zo skupiny AZT, ddl alebo ddC.
Praktické uskutočnenie vynálezu bude vysvetlené nasledujúcimi príkladmi, ktoré však nemajú slúžiť na jeho obmedzenie .
Príklady uskutočnenia vynálezu
Príklad 1
Farmakokinetické vyhodnotenie použitia kombinovaného prípravku s nevarapínom na liečebné účely
Farmakokinetika, bezpečnosť a znášanlivosť kombinácie nevarapínu a zlúčeniny J, inhibítora proteázy HIV-1 u seronegatívnych chorých boli merané za použitia skúšky, prebiehajúcej v dvoch obdobiach. Farmakokinetika a bezpečnosť podávania 600 mg zlúčeniny J perorálne sa merá v období I ako základná hodnota a potom znova v období II po podaní 400 mg nevarapínu raz za deň (alebo placeba raz za deň) po dobu 6 dní. Priebeh pokusu je uvedený v nasledujúcej tabuľke. Koncentrácia zlúčeniny J v krvnej plazme sa merá 0, 0,25, 0,5, 0,75, 1, 1,5, 2, 3, 4, 6, 8, 10 a 12 hodín po podaní uvedenej dávky. Laboratórne údaje pre bezpečnosť sa odčítajú pred a 12 hodín po podaní zlúčeniny J v 1. dni.
Clearance zlúčeniny J z plazmy sa vypočíta ako dávka, vydelená celkovou plochou pod krivkou závislosti koncentrácie na čase od nuly až do nekonečna. Polčas sa určí zo sklonu terminálnej fázy, zodpovedajúcemu log krivky závislosti koncentrácie na čase metódou najmenších štvorcov. Koncentrácia zlúčeniny J v plazme alebo vo filtráte plazmy sa stanoví analýzou pomocou HPLC, sleduje sa absorbancia pri 220 nm.
Tabuľka 2
Obdobie I (deň 0)
Obdobie I (deň 1)-farmakokinetika jediná dávka 600 mg zlúzlúčeniny J čeniny J-profil v plazme (12 h)
Obdobie I až II nevarapín 400 mg každý (dni 2 až 7) deň
Príklad 2
Použitie kombinovaného prípravku s nevarapínom
Ide o dôkaz protivírusového účinku kombinácie. Seronegatívnym chorým bola podávaná zlúčenina J v množstve 600 mg štyrikrát denne, nevarapín bol podávaný v dávke 400 mg raz za deň. Protivírusová účinnosť sa stanoví pred a v priebehu podávania kombinovaného prípravku meraním antigénu p24 HIV, RNA HIV a lymfocytov CD4 v krvnom séri.
Príklad 3
Použitie kombinácie s a-APA
Skúška bola uskutočnená podobným spôsobom ako v príklade 1 za použitia nevarapínu. Kombinovaný prípravok bol podávaný seronegatívnym chorým. Farmakokinetika zlúčeniny
J v dávke 600 mg perorálne bola v období I meraná ako základná hodnota a potom znova v období II po podávaní derivá13 tu α-ΑΡΑ v dávke 25 až 500 mg raz až trikrát denne (alebo placeba rovnakým spôsobom) po dobu šiestich dní.
Príklad 4
Použitie kombinácie s α-ΑΡΑ
V tomto prípade bol seronegatívnym chorým podávaný kombinovaný prípravok zo zlúčeniny J a derivátu α-APA. Zlúčenina J bola podávaná v dávke 600 mg štyrikrát denne, derivát α-APA bol podávaný v dávkach v rozmedzí 25 až 500 mg raz až trikrát denne. Protivírusová účinnosť bola meraná pred a v priebehu podávania kombinovaného prípravku z účinných látok meraním antigénu p24 HIV, RNA HIV a lymfocytov CD4 v krvnom séri.
Vynález bol podrobnejšie opísaný v súvislosti s radom výhodných uskutočnení. Je však zrejmé, že by bolo možné ľahko navrhnúť celý rad variácií, úprav alebo modifikácii, taktiež patriacich do rozsahu vynálezu.

Claims (13)

  1. PATENTOVÉ NÁROKY
    1. Kombinovaný prípravok z účinných látok, vyznačujúci sa tým, že obsahuje zlúčeninu J a nenukleozidový inhibítor reverznej transkriptázy HIV zo skupiny nevarapínu a derivátov α-APA a prípadne ešte nukleozidový inhibítor reverznej transkriptázy HIV zo skupiny AZT, ddl alebo ddC alebo farmaceutický prijateľnú soľ alebo ester týchto látok.
  2. 2. Kombinovaný prípravok podľa nároku 1, vyznačujúci sa tým, že obsahuje zlúčeninu J a nevarapín.
  3. 3. Kombinovaný prípravok podľa nároku 1, vyznačujúci sa tým, že obsahuje zlúčeninu J a derivát a-APA.
  4. 4. Kombinovaný prípravok podľa nároku 3, vyznačujúci sa t ý m, že derivátom α-APA je R18893.
  5. 5. Kombinovaný prípravok podľa nároku 3, vyznačujúci sa tým, že derivátom α-APA je R89439.
  6. 6. Kombinovaný prípravok podľa nároku 1, vyznačujúci sa tým, že obsahuje zlúčeninu J, nevarapín a nukleozidový inhibítor reverznej transkriptázy HIV.
  7. 7. Kombinovaný prípravok podľa nároku 6, vyznačujúci sa tým, že nukleozidovým inhibítorom HIV je zlúčenina AZT.
  8. 8. Spôsob inhibície proteázy HIV, vyznačuj úci sa tým, že sa cicavcom podáva účinné množstvo kombinovaného prípravku podľa nároku 1.
  9. 9. Spôsob inhibície reverznej transkriptázy HIV, vyznačujúci sa tým, že sa cicavcom podáva účinné množstvo kombinovaného prípravku podľa nároku 1.
  10. 10. Spôsob prevencie infekcie HIV, liečenie infekcie HIV alebo liečenie AIDS alebo ARC, vyznačuj úci sa t ý m, že sa cicavcom podáva účinné množstvo kombinovaného prípravku podľa nároku 1.
  11. 11. Farmaceutický prostriedok na inhibíciu proteázy HIV, vyznačujúci sa tým, že obsahuje účinné množstvo kombinovaného prípravku podľa nároku 1 spolu s farmaceutický prijateľným nosičom.
  12. 12. Farmaceutický prostriedok na inhibíciu reverznej transkriptázy HIV, vyznačujúci sa tým, že obsahuje účinné množstvo kombinovaného prípravku podľa nároku 1 spolu s farmaceutický prijateľným nosičom.
  13. 13. Farmaceutický prostriedok na prevenciu a liečenie infekcie HIV alebo AIDS alebo ARC, vyznačuj úci sa tým, že obsahuje účinné množstvo kombinovaného prípravku podľa nároku 1 spolu s farmaceutický prijateľným nosičom .
SK1639-96A 1994-06-27 1995-06-23 Combinated medicament and pharmaceutical composition containing its, used to therapy of hiv infection SK163996A3 (en)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US26708594A 1994-06-27 1994-06-27
PCT/US1995/007690 WO1996000068A2 (en) 1994-06-27 1995-06-23 Combination therapy for hiv infection

Publications (1)

Publication Number Publication Date
SK163996A3 true SK163996A3 (en) 1997-08-06

Family

ID=23017251

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SK1639-96A SK163996A3 (en) 1994-06-27 1995-06-23 Combinated medicament and pharmaceutical composition containing its, used to therapy of hiv infection

Country Status (14)

Country Link
EP (1) EP0767664A2 (sk)
JP (1) JPH10503178A (sk)
AU (1) AU2863895A (sk)
CA (1) CA2193221A1 (sk)
CZ (1) CZ375196A3 (sk)
FI (1) FI965196A0 (sk)
HU (1) HUT76546A (sk)
IL (1) IL114208A0 (sk)
MX (1) MX9700036A (sk)
NO (1) NO965591L (sk)
PL (1) PL317876A1 (sk)
SK (1) SK163996A3 (sk)
WO (1) WO1996000068A2 (sk)
ZA (1) ZA955269B (sk)

Families Citing this family (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6689761B1 (en) 1995-02-01 2004-02-10 Merck & Co., Inc. Combination therapy for HIV infection
US6045829A (en) * 1997-02-13 2000-04-04 Elan Pharma International Limited Nanocrystalline formulations of human immunodeficiency virus (HIV) protease inhibitors using cellulosic surface stabilizers
EP0872233A1 (en) * 1997-04-14 1998-10-21 Janssen Pharmaceutica N.V. Antiretroviral compositions with improved bioavailability
GB2324242A (en) * 1997-04-18 1998-10-21 Atindra Nath Chakrabarty Medicaments for treating viral infections
SK285240B6 (sk) 1999-09-24 2006-09-07 Janssen Pharmaceutica N. V. Antivírusové prostriedky
EP3353527B1 (en) 2015-09-23 2022-12-28 Malvern Panalytical Limited Particle characterisation

Also Published As

Publication number Publication date
WO1996000068A2 (en) 1996-01-04
NO965591D0 (no) 1996-12-27
FI965196A (fi) 1996-12-23
NO965591L (no) 1996-12-27
PL317876A1 (en) 1997-04-28
JPH10503178A (ja) 1998-03-24
CZ375196A3 (en) 1997-07-16
AU2863895A (en) 1996-01-19
FI965196A0 (fi) 1996-12-23
HU9603567D0 (en) 1997-02-28
HUT76546A (en) 1997-09-29
EP0767664A2 (en) 1997-04-16
CA2193221A1 (en) 1996-01-04
IL114208A0 (en) 1995-10-31
ZA955269B (en) 1996-02-02
WO1996000068A3 (en) 1996-02-22
MX9700036A (es) 1997-04-30

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP3133345B2 (ja) Ｈｉｖに対して活性な連結環状ポリアミン
CZ140696A3 (en) Hiv protease inhibitor precursors and pharmaceutical compositions containing thereof
AU711176B2 (en) Combination therapy for HIV infection using the HIV protease inhibitor indinavir and the reverse transcriptase inhibitor 3TC, optionally together with AZT, DDI or DDC
WO1999048371A1 (en) Novel hiv integrase inhibitors and hiv therapy based on drug combinations including integrase inhibitors
SK163996A3 (en) Combinated medicament and pharmaceutical composition containing its, used to therapy of hiv infection
US5663161A (en) Anti-viral triaza compounds
JPH0232093A (ja) 抗レトロウィルスジフルオロ化ヌクレオシド類
CA2197207C (en) Hiv protease inhibitor combination
AU764265B2 (en) Viral treatment
BG104507A (bg) Комбинирана терапия за лечение на спин
RU2005106200A (ru) 2,3-дигидроизоиндол-1-оны, обладающие ингибирующей активностью в отношении м ао-в
CZ20001752A3 (cs) Farmaceutické prostředky obsahující kombinaci pro léčbu AIDS
CN1155841A (zh) Hiv感染的联合治疗