JP5906244B2 - 哺乳類細胞中へのウイルスの侵入の阻害剤 - Google Patents
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Description
本明細書で開示される主題は、2010年9月13日に出願された米国仮特許出願一連番号61/382,215の利益を主張し、その開示を本明細書にそのまま援用する。
本明細書で記述される発明は国立衛生研究所の助成金番号1R43A1072861−01A2により支援された。従って、米国政府は本発明において一定の権利を有する。
トリインフルエンザA(H5N1)ウイルスの拡大している地理的分布はより多くのヒトを感染の危険にさらしており、ヒトの集団中にこれらのウイルスに対する既存の免疫が存在しないことは、新しいインフルエンザの世界的流行の懸念を生じさせてきた(Trampuz et al., Mayo Clin Proc., 79: 523-530 (2004))。加えて、そのウイルスは種の障壁を越えて1997年以来アジアおよび欧州の特定の地域において数多くのヒトの死を引き起こしてきた(Beigel et al., 2005 上記)。現在、ヒトのためのこのウイルスに対する有効なワクチンは存在しない(Cox et al., Topley & Wilson's Microbiology and Microbial Infections, Collier L, Balows A, Sussman M.(編者), ロンドン, pp. 634-698 (2005); Kemble, G., and H. Greenberg, Vaccine, 21: 1789-1795 (2003))。
(a)HAのそのシアル酸受容体への付着:HAの受容体結合部位は、それぞれのサブユニット上でHA1の末端の球形部分に位置するポケットであり、多価の付着プロセスで細胞表面のシアル酸残基に結合する。そのポケットを形成する残基(Y98、W153、H183、E190、L194)は、インフルエンザの全ての亜型の間で大部分が保存されている(Skehel, J. J., 2000, 上記)。
(c)膜融合性ヘアピン三量体(trimer−of−hairpins)構造:クラスI融合タンパク質は次の3種類の別個の立体構造状態を取ることができる:(i)非膜融合性の天然構造、ここでその融合ペプチドはその三量体タンパク質内に埋まっている;(ii)一過性の前ヘアピン中間体、ここでそのN末端の融合ペプチドは延びて宿主細胞の標的膜を貫通する;ならびに(iii)膜融合性ヘアピン三量体構造、ここでそのC末端およびN末端の7回繰り返しペプチド(HR−CおよびHR−N)は6本のらせんの束(six−helix−bundle)の立体構造で会合し、それは融合に重要である(Hernandez et al., 1996, 上記; Dutch et al., Biosci. Rep., 20: 597-612 (2000); Eckert, D. and Kim P., Annu. Rev. Biochem., 70: 777-810 (2001))。その融合ヘアピン三量体構造はタンパク質間相互作用により維持されている。そのHR−N三量体表面のC末端において、空洞に通じている深い溝が存在し、小分子阻害剤に関する可能性のある結合部位として認識されている疎水性のポケットを形成している。その保存された受容体結合ドメインおよび膜融合性ヘアピン三量体構造を標的とすることは、薬剤耐性を与える変化の可能性を小さくするであろう。
インフルエンザの世界的流行は“抗原不連続変異”、すなわちヒト集団中への新規のHA(または新規のHAおよびNA)亜型の導入により引き起こされる(Cox et al., Annu. Rev. Med., 51: 407-421 (2000))。その新規のHA(またはHAおよびNA)亜型への事前の曝露の欠如は、その“抗原不連続変異”変種に対して免疫学的にナイーブである集団を作り出し、結果として極度に高い感染率および世界中への急速な蔓延をもたらす。20世紀において、合計3回の主な世界的流行が起きた:1918/1919年の“スペイン風邪”は記録上最も破壊的な感染症である。世界中で推定2000〜5000万人の人々が死亡し、米国における期待寿命が10年減少した(Johnson et al., Bull. Hist. Med., 76: 105-115 (2000))。‘スペイン風邪’の原因微生物はH1N1インフルエンザAウイルスであり、それはトリの種からヒト集団中に導入された可能性がある(Gamblin et al., Science, 303: 1838-1842 (2004); Reid et al., Nature Rev. Microbiol, 2: 909-914 (2004); Stevens et al., Science, 303: 1866-1870 (2004))。1957年および1968年に、‘アジアインフルエンザ’および‘香港インフルエンザ’は米国においてそれぞれ推定70,000人および33,800人の人々を殺した(Johnson et al., 2002, 上記)。これらの2回の世界的流行のインフルエンザウイルス株も、ヒトおよびトリの株の再集合に起因した(Scholtissek et al., Virology, 87: 13-20 (1978); Kawaoka et al., J. Virol., 63: 4603-4608 (1989); Nakajima et al., Nature, 274: 334-339 (1978))。
高病原性H5N1ウイルスはまだヒトでの世界的流行を引き起こしていないが、それらの継続的なヒトへの伝染およびヒトにおける高い死亡率は、これらのウイルスに対する療法の開発を優先させてきた。高病原性H5N1トリインフルエンザウイルスのヒトへの最初の伝染は1997年に香港で起こり、その際に18人の感染者の内の6人がその感染で死亡した。2003年以来、高病原性H5N1トリインフルエンザウイルスは東南アジアで流行するようになり、この地域のいくつかの国で家禽の風土病になっている(Fauci, A. S., Cell, 124: 665-670 (2006))。4200回より多くの大流行がアジア、アフリカ、および欧州の国々で報告されており、結果として1億以上の家禽の死または殺処分をもたらしてきた(Beigel et al., 2005, 上記)。これらの地域の農村地帯におけるヒトと家禽の間の密接な接触は、おそらくウイルスのヒトへの伝染を促進する。138件の死亡を伴う236件のヒトの感染が9の異なる国で報告されてきた(Beigel et al., 2005, 上記)。さらに、H5N1のオセルタミビル(oseltamivir)(NA阻害剤)耐性株の出現は、新規の療法処置が緊急に必要とされていることを示している(Le et al., 2005, 上記)。
H5N1トリインフルエンザウイルスまたはヒトにおけるあらゆる新興もしくは再興インフルエンザウイルスと戦うための理想的な方法は、種間の移動を阻止する、または少なくともその可能性を低減することであり、これは包括的、多面的なアプローチを必要とする。現在、ワクチン接種はインフルエンザ感染に対する防御のための証明された有効な戦略である。しかし、世界的流行の間のその有効性は、新興株(単数または複数)に対する‘世界的流行ワクチン’を前もって開発することができないため、限られているであろう(Hayden, F. G., 2004, 上記)。現在の不活化3価ワクチンはH5およびH7トリインフルエンザ株に対する防御を提供しない(Cox et al., 2005); Kemble, G., and H. Greenberg, 2003)。さらに、この時点で我々は現在循環しているH5N1が次の世界的流行株であろうかどうかを予測することができない。加えて、そのワクチン生産能力は、世界中で膨大な数の人を短期間に免疫する必要により、世界的流行の間は限度一杯に使われるであろう。従って、抗ウイルス薬は医療介入の最前線である。
エボラウイルスは急性、致死的な出血熱を引き起こし、現在それに関するワクチンまたは処置は存在しない。エボラウイルスのGPはI型膜貫通糖タンパク質である。異なるエボラウイルス株のGPに関する予測されるアミノ酸配列の比較は、そのタンパク質の中央における高度に可変性の領域を伴う、アミノ末端およびカルボキシ末端領域におけるアミノ酸の保存を示す(Feldmann et al., Virus Res., 24: 1-19 (1992))。エボラウイルスのGPは高度に糖鎖付加されており、N結合型およびO結合型糖質の両方を含有し、それはそのタンパク質の分子量の50%に至るまでに寄与している。その糖鎖付加部位のほとんどは、GPの中央の可変領域にある。
水疱性口内炎ウイルス(VSV)は非分節型マイナス鎖RNAウイルスであり、ラブドウイルス科(family Rhabdoviridae)、ヴェシキュロウイルス属(genus Vesiculovirus)に属する。VSVはウマ、ウシ、ブタ、ヒツジおよびヤギにおいて接触感染症を引き起こし、それは舌、口腔粘膜および乳房上の水疱性病変を特徴とし、媒介節足動物により伝染する。水疱性口内炎の顕著な臨床症状は、口腔中ならびに頻度はより低いが乳頭および蹄冠帯上の小水疱および潰瘍の発生である。死亡率は典型的には非常に低いが、冒された動物は体重が減少し、跛行または乳腺炎を発現する可能性があるため、生産が損害を受ける。水疱性口内炎による最も重大な懸念は、ウシおよびブタにおいて、それは足および口の疾患ならびにブタの水疱性疾患と臨床的に識別できないことである。結果として、水疱性口内炎の大流行は国際検疫の迅速な賦課ならびに動物および畜産物の貿易の停止につながる。
Ar1およびAr2は独立して1価のアリールまたはヘテロアリール部分であり、それは未置換であってよく、または以下:ハロ、アミノ、アミジノ、グアニジノ、アルキル、ハロアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヒドロキシ、アルコキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、アシル、カルボキシ、アルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、アミノ、アルキルアミノ、アシルアミノ、アミド、スルホンアミド、メルカプト、アルキルチオ、アリールチオ、ヒドロキサメート、チオアシル、アルキルスルホニル、およびアミノスルホニルから選択される5個までの置換基により置換されていてよく、そして
R1は1価アルキル、ハロアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、またはヘテロアリール部分であり、それは未置換であってよく、または加えて以下の:シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヒドロキシ、アルコキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、アシル、カルボキシ、アルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、アミノ、アルキルアミノ、アシルアミノ、アミド、スルホンアミド、メルカプト、アルキルチオ、アリールチオ、ヒドロキサメート、チオアシル、アルキルスルホニル、およびアミノスルホニルから選択される置換基の1個以上により置換されていてよく、そして
R2およびR3は独立して水素またはアルキル、ハロアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、およびアシルアミノ部分から選択され、そして
R4は水素または1価アルキル、ハロアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、およびヘテロシクロアルキル部分から選択され;
そして式中:
置換基R2およびR3はつながって炭素環式または複素環式環を形成していてよく、そして
置換基R2およびR3が異なる場合、その鏡像異性体は(R)−もしくは(S)−立体配置のどちらか、またはラセミ化合物であってよい。
この発明の好ましいウイルス侵入阻害剤化合物は、図12で示す構造を有する。
用語“ハロ”または“ハロゲン”は、フッ素、塩素、臭素、またはヨウ素を示す。
“アルキル”は、飽和および/または不飽和炭素原子および水素原子の直鎖または分枝鎖の1価または2価の基、例えばメチル(Me)、エチル(Et)、プロピル(Pr)、イソプロピル(iPr)、ブチル(Bu)、イソブチル(iBu)、sec−ブチル(sBu)、tert−ブチル(tBu)等を指し、それは未置換であってよく、または1個以上の本明細書で見付かる適切な置換基により置換されていてよい。
“アルコキシ”は基−ORを示し、ここでRはアルキルまたはシクロアルキル基である。
“ヘテロアリールオキシ”は基−O(HAr)を示し、ここでHArはヘテロアリール基である。
“アルコキシカルボニル”は−C(O)OR基を指し、ここでRはアルキル、アルケニル、アルキニル、またはシクロアルキルである。
“アミノ”は基−NH2を指す。
“アルキルチオ”は基−SRを指し、ここでRはアルキルまたはシクロアルキル基である。
“ヒドロキサメート”は基−C(O)NHORを指し、ここでRはアルキルまたはシクロアルキル基である。
“アルキルスルホニル”は基−SO2Rを指し、ここでRはアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、またはヘテロシクロアルキルである。
Ar1およびAr2は独立して1価のアリールまたはヘテロアリール部分であり、それは未置換であってよく、または以下:ハロ、アミノ、アミジノ、グアニジノ、アルキル、ハロアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヒドロキシ、アルコキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、アシル、カルボキシ、アルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、アミノ、アルキルアミノ、アシルアミノ、アミド、スルホンアミド、メルカプト、アルキルチオ、アリールチオ、ヒドロキサメート、チオアシル、アルキルスルホニル、およびアミノスルホニルから選択される5個までの置換基により置換されていてよく、そして
R1は1価アルキル、ハロアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、またはヘテロアリール部分であり、それは未置換であってよく、または加えて以下の:シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヒドロキシ、アルコキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、アシル、カルボキシ、アルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、アミノ、アルキルアミノ、アシルアミノ、アミド、スルホンアミド、メルカプト、アルキルチオ、アリールチオ、ヒドロキサメート、チオアシル、アルキルスルホニル、およびアミノスルホニルから選択される置換基の1個以上により置換されていてよく、そして
R2およびR3は独立して水素またはアルキル、ハロアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、およびアシルアミノ部分から選択され、そして
R4は水素または1価アルキル、ハロアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、およびヘテロシクロアルキル部分から選択され;
そして式中:
置換基R2およびR3はつながって炭素環式または複素環式環を形成していてよく、そして
置換基R2およびR3が異なる場合、その鏡像異性体は(R)−もしくは(S)−立体配置のどちらか、またはラセミ化合物であってよい。
本発明は、ウイルスの宿主細胞中への侵入を予防する非ペプチド性小分子阻害剤の発見に関する。式Iのクラスのスルホンアミド化合物は、RNAエンベロープウイルスが含まれるがそれに限定されないある範囲のウイルスの感染性、すなわち宿主細胞への侵入を阻害するのに有効であろう。RNAエンベロープウイルスは、全てが1型膜タンパク質を有し、宿主細胞への侵入に関して類似の機構、すなわち受容体に媒介されるエンドサイトーシスおよびそれに続く細胞質中への放出のための酸溶解による機構を利用する点で類似している。インフルエンザウイルス、エボラウイルス、および水疱性口内炎ウイルスは、この侵入機構を利用するRNAエンベロープウイルスの代表的な例である。特定の理論には一切限定されないが、本明細書で記述されるスルホンアミド化合物はウイルスの感染性のこの機構を有効に遮断すると信じられている。従って、本明細書で記述される式Iのスルホンアミド化合物は、宿主細胞のこのクラスのウイルス、すなわち例えばSARSウイルスが含まれるRNAエンベロープウイルスによる感染性の阻害において有効であろうことは、当業者には理解されるであろう。
H5N1ウイルスの宿主細胞中への侵入を予防する阻害剤を同定するために、HA(H5亜型)を発現する偽型ウイルスを、生ウイルスの細胞中へのHAに媒介される侵入を模倣するためのモデルとして開発した。その偽型ウイルスは、ウイルス侵入機構を安全に複製する、およびその阻害剤を同定するための手段を提供し、次いでその阻害剤をその偽型ウイルスを用いる最初のスクリーニングには必要でない厳しい制御条件下で生ウイルス感染に対して試験することができる。
別の態様において、本発明は、詳細に明らかにされた作用機序を有しない可能性のある広いスペクトルの抗インフルエンザ阻害剤の同定に向けられている。このタイプの阻害剤は、可能性のあるインフルエンザウイルス阻害剤としてさらに試験する一方でその作用機序をさらに解明するのに適しているであろう。
この研究において用いられたインフルエンザウイルスのHA。高病原性H5N1インフルエンザウイルスのHA(H5)遺伝子をコードするcDNAは、Dr.George Gao(中国科学院微生物研究所、中国)により親切に提供して頂いた。このHA遺伝子は元々中国青海省において死んだ渡り鳥(ガン)中に存在するインフルエンザA H5N1から単離された。
そのHIV/HA偽型系を最適化するため、293T産生細胞のノイラミニダーゼ(NA)処理を用いてそのHIVに基づく偽型ウイルスの感染を増進した。293T細胞にpNL4.3.Luc+ R−E−およびHAプラスミドを同時形質移入した。形質移入後(26時間)、その形質移入された293T細胞を、0、5、10、20、40単位/mlの濃度のNA(New England Biolabs)で処理した。そのウイルス上清を5倍希釈し、それを用いてその標的細胞に負荷をかけた(challenge)。感染した細胞のルシフェラーゼ活性を注入の48時間後に決定し、その結果を図4において示す。
前に述べたように、HAの切断は感染性に必要であり、これはそれがウイルスエンベロープおよび細胞膜の間の融合を媒介するHA2の疎水性N末端を生成するためである(Skehel et al., 2000, 上記; Steinhauer, D.A., 1999, 上記; White et al., EMBO J., 1: 217-222 (1982); Luscher-Mattli M.,. Arch. Virol., 145: 2233-2248 (2000))。トリプシン処理のH5N1に由来するHIV/HAの感染性への作用を調べた。比較のため、低病原性トリH5N2分離株(CK/ミチョアカン/28159−530/95)のHAを発現する別のHIV/HA偽型ウイルスを生成した。この株のHAはあらゆる遍在性プロテアーゼにより切断され得る切断部位を有しておらず、TPCK処理されたトリプシンによる処理をその切断のために必要とする。それはDr.David L.Suarez,USDAにより親切に提供して頂いた。
インフルエンザAウイルス実験室株A/WS/33(H1N1)[ATCC # VR−1520]を、アメリカ合衆国培養細胞系統保存機関から得た。ウイルスのストックを増殖させ、MDCK細胞において力価測定し、80%コンフルエントのMDCK細胞にそのウイルスを感染させ、37℃で3時間吸着させておき、ウェルが覆われた状態を保つために15分ごとに振盪した。保温の後、その細胞を洗浄し、0.125% BSA、10mM HEPES(pH7.4)を補った、1μg/ml TPCK処理トリプシンを含む、または含まないEMEMと共に保温した。トリプシン処理のインフルエンザAウイルス[A/WS/33]の感染性への作用を決定するため、MDCK細胞にトリプシン処理した、または未処理のインフルエンザAウイルス株A/WS/33を1のMOIで感染させた。表1において示すように、未処理のインフルエンザAウイルスにおいて、TPCK−トリプシンで処理されたウイルスと比較した場合に、感染性の著しい阻害があった。その結果は、HIV/HA(USDA)偽型ウイルスの結果と一致している。これはさらに、HIV/HA(USDA)偽型ウイルスにおいて、および低病原性実験室株において発現したHAの両方が類似して挙動することを示唆しており、本明細書で記述される偽型ウイルスモデルを有効にする。
HAに媒介されるウイルス侵入のpH依存性を試験するため、予め決定された力価のHIV/HAを用いてバフィロマイシンAおよび塩化アンモニウム(NH4Cl)の存在下で293T細胞を感染させた。バフィロマイシンAはエンドソームのH+-ATPアーゼの非常に選択的な阻害剤であり、エンドソームの酸性化を妨げ、エンドソームのpHを上昇させる(Marsh et al., Adv. Virus Res., 36: 107-151 (1989); Bowman et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 85: 7972-7976 (1988); Yoshimori et al., J. Biol. Chem., 266: 17707-17712 (1991); Droese et al., Biochemistry, 32: 3902-3906 (1993))。同様に、NH4Clは弱塩基であり、エンドソームのpHを上昇させる(Marsh, M. 1989, 上記)。図6のパネルAにおいて示したように、293T細胞のバフィロマイシンAによる処理は50〜150nMでHIV/HA偽型ウイルスの感染性を効率的に阻害した。同様に、最初の3時間のウイルス吸着の間の細胞のNH4Cl[5〜25mM]への曝露は、未処理の対照と比較してウイルス感染を有意に低減した(図6、パネルB)。従って、その結果は、HIV/HAの侵入はHAにおける低pHに誘導される変化に依存することを示唆している。
バフィロマイシンAのインフルエンザAウイルスの感染性への作用を調べた。MDCK細胞(6ウェルプレート中で約80%コンフルエント)を、系列希釈した用量のバフィロマイシンA(25〜200nM)で15分間処理した。インフルエンザAウイルス(約100pfu/ウェル)を細胞に添加し、37℃で3時間吸着させた。バフィロマイシンAもその3時間の吸着期間の間に存在していた。保温後、未吸着のウイルスを洗浄により除去し、細胞を4%ウシ血清アルブミンおよび1μg/mlのTPCK処理されたトリプシンを補ったEMEMを含有する0.8%アガロースで覆い、37℃で3日間培養した。3回の独立した実験を行ってウイルスの力価を決定した。
宿主指向性(host tropism)を特性付けおよび比較するため、HIV/HAの感染性を一群の(a panel of)標的細胞株に対して、前に記述した方法に従うプラークアッセイにより評価した。ヒト肺細胞株(A549、NCI−H661およびHAPEC)、およびラット肺細胞株(L2)を感染のための標的細胞として用いた。インフルエンザウイルス感染に耐性であるLec1(チャイニーズハムスター卵巣)細胞株も用いた。前に記述したプロトコルに従って、細胞にHIV/HAおよびHIV/HA(USDA)偽型ウイルスを感染させた。HIV/VSVGおよび空ベクターを形質移入した偽型ウイルスを、それぞれ陽性および陰性対照として用いた。ヒト肺細胞株A549およびNCI−H661は、HIV/HA偽型ウイルスによる感染に、ヒト肺細胞株HAPECと比較して非常に感受性であった(図8)。トリプシンで処理されたHIV/HA(USDA)偽型ウイルスも、これらの細胞に対して非常に感染性であった。しかし、未処理のHIV/HA(USDA)偽型ウイルスは感染性ではなかった(データは示していない)。ラット肺細胞(L2)はHIV/HAおよびHIV/HA(USDA)両方による感染にそれほど感受性ではなく、一方でLec1細胞は両方の偽型に対して高度に耐性であった(図8)。これらの結果は、HIV/HAおよびHIV/HA(USDA)はヒト肺細胞への好ましい侵入指向性を示すことを示している。そのヒト肺細胞株A549およびNCI−H661は、さらなる最適化の後に、インフルエンザ侵入阻害剤に関して化合物ライブラリーをスクリーニングするために用いられるであろう。
実施例8.感受性細胞に対するHA結合アッセイの開発。
上記で概説したように、12μgの適切なウイルスエンベロープ糖タンパク質を含有するコンストラクトを12μgのpNL4−3−Luc−R− −E− HIVベクターと共に、10cmプレート中の293T細胞(90%コンフルエント)中に、Lipofectamine 2000(Invitrogen)を用いて、供給業者のプロトコルに従って同時形質移入することにより、偽型ウイルスを生成した。細胞培養で増殖させたインフルエンザH1N1(PR8)ウイルスを、標準的なプロトコル(疾病管理予防センター,2004,上記)に従って、MDCK細胞において1μg/mlのトシルスルホニルフェニルアラニル−クロロメチルケトン(TPCK)処理されたトリプシン(Sigma−Aldrich)の存在下で37℃で3日間にわたって増殖させ、力価測定した。
おおよそ40,000種類の別個の化合物をスクリーニングし、141個の一次ヒットを同定した。HTSに関するZ’因子は0.5±0.2であった。一次ヒットを、無関係な糖タンパク質(VSV−G)を発現する偽型ウイルスおよび感染性H1N1ウイルスを用いて、それらの特異性に関してカウンタースクリーニングした。再合成した化合物を用いて、それらをそれらの効力および細胞毒性に関して評価した。その一次ヒットの内の36種類のみがHAに媒介される侵入プロセスを特異的に阻害した。そのHTSからの最終的なヒット率は0.09%であった。36種類のヒット化合物は全て25μM以下のIC90値を示した。構造的に、そのHA阻害剤は、それぞれ2員以上の群および単集合として表すことができる。
上記で同定された化合物は、インフルエンザ感染の予防および処置のための抗ウイルス剤としての開発のための候補である。その化合物は、インフルエンザウイルスの宿主細胞中への侵入の研究のための分子プローブとしても有用である可能性がある。
スキーム1 アミノアセトアミドスルホンアミドウイルス阻害剤化合物の合成
4-メトキシベンゼンスルホニルクロリド(5.0 g, 24 mmol)および4-クロロアニリン(3.1 g, 24 mmol)のジクロロメタン(24 mL)中における0 ℃の溶液に、トリエチルアミン(3.4 mL, 24 mmol)を10分間かけて添加した。氷浴を取り外し、その混合物を16時間撹拌した。その混合物をジクロロメタン(100 mL)で希釈し、その合わせた溶液を水(50 mL)およびブライン(50 mL)で洗浄した。その有機溶液をMgSO4で乾燥させ、濾過し、蒸発させ、その粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー(15〜60% EtOAc/ヘキサン)により精製した。生成物を含有する画分をプールし、蒸発させ、高真空下で乾燥させると、4.9 g (69%)の生成物が黄褐色の油として得られた:1H-NMR (CDCl3) δ 10.17 (s, 1H), 7.71 (d, 2H), 7.61 (d, 2H), 7.04 (d, 2H), 6.96 (d, 2H), 2.19 (s, 3H)。
N-(ビフェニル-2-イル)-2-ブロモアセトアミド(150 mg, 0.52 mmol)およびN-(4-クロロフェニル)-4-メトキシベンゼンスルホンアミド(154 mg, 0.52 mmol)のDMF (1.5 mL)中における混合物に、K2CO3 (180 mg, 1.3 mmol)を添加した。結果として得られた懸濁液を、60℃に45分間加熱した。その反応混合物を水(30 mL)中に注ぎ、酢酸エチル(2 × 50 mL)で抽出した。その有機層を合わせてブライン(1 × 50 mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、シリカゲルクロマトグラフィー(15〜40% EtOAc/ヘキサン)により精製した。生成物を含有する画分をプールし、蒸発させると、175 mg (66%)の生成物が白色の微結晶質の固体として得られた:融点100〜104 ℃, Rf 0.17 (25% EtOAc/ヘキサン); 1H-NMR (CDCl3) δ 8.78 (s, 1H), 8.49 (d, 1H), 7.72-7.67 (dd, 2H), 7.63-7.60 (m, 1H), 7.50 (d, 2H), 7.42 (d, 2H), 7.36-7.29 (t, 2H), 7.21-7.18 (m, 2H), 7.09-7.04 (t, 1H), 6.94-6.91 (dd, 2H), 6.43 (s, 1H), 6.28 (d, 1H), 4.10 (s, 2H), 3.87 (s, 3H)。
4-メトキシベンゼンスルホニルクロリド(5.0 g, 24 mmol)および4-メチルアニリン(2.6 g, 24 mmol)のジクロロメタン(24 mL)中における0 ℃の溶液に、トリエチルアミン(3.4 mL, 24 mmol)を10分間かけて添加した。氷浴を取り外し、その混合物を16時間撹拌した。その混合物をジクロロメタン(100 mL)で希釈し、その合わせた溶液を水(50 mL)およびブライン(50 mL)で洗浄した。その有機溶液をMgSO4で乾燥させ、濾過し、蒸発させ、その粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー(15〜60% EtOAc/ヘキサン)により精製した。生成物を含有する画分をプールし、蒸発させ、高真空下で乾燥させると、6.4 g (93%)の生成物が黄褐色の油として得られた:1H-NMR (DMSO-d6) δ 9.94 (s, 1H), 7.66-7.63 (m, 2H), 7.04-6.93 (m, 6H), 3.77 (s, 3H), 2.16 (s, 3H)。
N-(ビフェニル-2-イル)-2-ブロモアセトアミド(150 mg, 0.52 mmol)およびN-(4-トルオイル)-4-メトキシベンゼンスルホンアミド(144 mg, 0.52 mmol)のDMF (1.5 mL)中における混合物に、K2CO3 (180 mg, 1.3 mmol)を添加した。結果として得られた懸濁液を、60℃に45分間加熱した。その反応混合物を水(30 mL)中に注ぎ、酢酸エチル(2 × 50 mL)で抽出した。その有機層を合わせてブライン(1 × 50 mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、シリカゲルクロマトグラフィー(15〜40% EtOAc/ヘキサン)により精製した。生成物を含有する画分をプールし、蒸発させると、122 mg (48%)の生成物が白色の微結晶質の固体として得られた:融点160〜161 ℃, Rf 0.19 (25% EtOAc/ヘキサン); 1H-NMR (DMSO-d6) δ 9.19 (s, 1H), 7.67 (d, 1H), 7.50 (d, 2H), 7.42 (t, 3H), 7.33-7.24 (m, 5H), 7.07 (d, 4H), 6.75 (d, 2H), 4.24 (s, 2H), 3.83 (s, 3H), 2.27 (s, 3H)。
4-メトキシベンゼンスルホニルクロリド(5.0 g, 24 mmol)および2-メトキシアニリン(3.0 g, 24 mmol)のジクロロメタン(24 mL)中における0 ℃の溶液に、トリエチルアミン(3.4 mL, 24 mmol)を10分間かけて添加した。氷浴を取り外し、その混合物を16時間撹拌した。その混合物をジクロロメタン(100 mL)で希釈し、その合わせた溶液を水(50 mL)およびブライン(50 mL)で洗浄した。その有機溶液をMgSO4で乾燥させ、濾過し、蒸発させ、その粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー(15〜60% EtOAc/ヘキサン)により精製した。生成物を含有する画分をプールし、蒸発させ、高真空下で乾燥させると、5.3 g (44%)の生成物が黄褐色の油として得られた:1H-NMR (CDCl3) δ 7.70-7.67 (d, 2H), 7.53-7.50 (d, 1H), 7.05-6.99 (m, 2H), 6.91-6.83 (m, 3H), 6.73 (d, 1H), 3.80 (s, 3H), 3.65 (s, 3H)。
N-(ビフェニル-2-イル)-2-ブロモアセトアミド(150 mg, 0.52 mmol)およびN-(2-メトキシフェニル)-4-メトキシベンゼンスルホンアミド(153 mg, 0.52 mmol)のDMF (1.5 mL)中における混合物に、K2CO3 (180 mg, 1.3 mmol)を添加した。結果として得られた懸濁液を、60℃に45分間加熱した。その反応混合物を水(30 mL)中に注ぎ、酢酸エチル(2 × 50 mL)で抽出した。その有機層を合わせてブライン(1 × 50 mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、シリカゲルクロマトグラフィー(15〜40% EtOAc/ヘキサン)により精製した。生成物を含有する画分をプールし、蒸発させると、84 mg (33%)の生成物が白色の微結晶質の固体として得られた:融点130〜131 ℃, Rf 0.10 (25% EtOAc/ヘキサン); 1H-NMR (DMSO-d6) δ 9.16 (s, 1H), 7.68 (d, 1H), 7.51 (d, 2H), 7.40-7.28(m, 9H), 7.07 (d, 2H), 6.95 (d, 1H), 6.86 (d, 2H), 4.19 (s, 2H), 3.84 (s, 3H), 3.31 (s, 3H)。
4-メトキシベンゼンスルホニルクロリド(5.0 g, 24 mmol)および4-メトキシアニリン(3.0 g, 24 mmol)のジクロロメタン(24 mL)中における0 ℃の溶液に、トリエチルアミン(3.4 mL, 24 mmol)を10分間かけて添加した。氷浴を取り外し、その混合物を16時間撹拌した。その混合物をジクロロメタン(100 mL)で希釈し、その合わせた溶液を水(50 mL)およびブライン(50 mL)で洗浄した。その有機溶液をMgSO4で乾燥させ、濾過し、蒸発させ、その粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー(15〜60% EtOAc/ヘキサン)により精製した。生成物を含有する画分をプールし、蒸発させ、高真空下で乾燥させると、9.5 g (79%)の生成物が黄褐色の油として得られた:1H-NMR (DMSO-d6) δ 9.29 (s, 1H), 7.63 (d, 2H), 7.23-7.19 (m, 1H), 7.11-7.01 (m, 3H), 6.91-6.83 (m, 2H), 3.79 (s, 3H), 3.52 (s, 3H)。
N-(ビフェニル-2-イル)-2-ブロモアセトアミド(150 mg, 0.52 mmol)およびN-(4-メトキシフェニル)-4-メトキシベンゼンスルホンアミド(153 mg, 0.52 mmol)のDMF (1.5 mL)中における混合物に、K2CO3 (180 mg, 1.3 mmol)を添加した。結果として得られた懸濁液を、60℃に45分間加熱した。その反応混合物を水(30 mL)中に注ぎ、酢酸エチル(2 × 50 mL)で抽出した。その有機層を合わせてブライン(1 × 50 mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、シリカゲルクロマトグラフィー(15〜40% EtOAc/ヘキサン)により精製した。生成物を含有する画分をプールし、蒸発させると、112 mg (42%)の生成物が白色の微結晶質の固体として得られた:融点131〜133 ℃, Rf 0.12 (25% EtOAc/ヘキサン); 1H-NMR (CDCl3) 8.98 (s, 1H), 8.35 (d, 1H), 7.62-7.47 (m, 7H), 7.29-7.19(m, 4H), 6.88 (dd, 2H), 6.71-6.67 (m, 2H), 6.21-6.18 (dd, 1H), 4.20 (s, 2H), 3.85 (s, 3H), 3.22 (s, 3H)。
ベンゼンスルホニルクロリド(4.2 g, 24 mmol)および4-メチルアニリン(2.6 g, 24 mmol)のジクロロメタン(24 mL)中における0 ℃の溶液に、トリエチルアミン(3.4 mL, 24 mmol)を10分間かけて添加した。氷浴を取り外し、その混合物を16時間撹拌した。その混合物をジクロロメタン(100 mL)で希釈し、その合わせた溶液を水(50 mL)およびブライン(50 mL)で洗浄した。その有機溶液をMgSO4で乾燥させ、濾過し、蒸発させ、その粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー(15〜60% EtOAc/ヘキサン)により精製した。生成物を含有する画分をプールし、蒸発させ、高真空下で乾燥させると、10.6 g (97%)の生成物が黄褐色の油として得られた:1H-NMR (DMSO-d6) δ 10.09 (s, 1H), 7.73-7.70 (m, 2H), 7.59-7.49 (m, 3H), 6.98 (dd, 4H), 2.17 (s, 3H)。
N-(ビフェニル-2-イル)-2-ブロモアセトアミド(150 mg, 0.52 mmol)およびN-(4-トルオイル)ベンゼンスルホンアミド(129 mg, 0.52 mmol)のDMF (1.5 mL)中における混合物に、K2CO3 (180 mg, 1.3 mmol)を添加した。結果として得られた懸濁液を、60℃に45分間加熱した。その反応混合物を水(30 mL)中に注ぎ、酢酸エチル(2 × 50 mL)で抽出した。その有機層を合わせてブライン(1 × 50 mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、シリカゲルクロマトグラフィー(15〜40% EtOAc/ヘキサン)により精製した。生成物を含有する画分をプールし、蒸発させると、71 mg (31%)の生成物が灰白色の粉末として得られた:融点98〜100 ℃, Rf 0.27 (25% EtOAc/ヘキサン); 1H-NMR (CDCl3) 8.84 (s, 1H), 8.48 (d, 1H), 7.72-7.67 (m, 2H), 7.62-7.59 (m, 2H), 7.54-7.46 (m, 6H), 7.46-7.28 (m, 2H), 7.2-7.17 (m, 1H), 6.90 (d, 2H), 6.18 (m, 2H), 4.16 (s, 2H), 2.26 (s, 3H)。
4-クロロベンゼンスルホニルクロリド(5.1 g, 24 mmol)および4-メチルアニリン(2.6 g, 24 mmol)のジクロロメタン(24 mL)中における0 ℃の溶液に、トリエチルアミン(3.4 mL, 24 mmol)を10分間かけて添加した。氷浴を取り外し、その混合物を16時間撹拌した。その混合物をジクロロメタン(100 mL)で希釈し、その合わせた溶液を水(50 mL)およびブライン(50 mL)で洗浄した。その有機溶液をMgSO4で乾燥させ、濾過し、蒸発させ、その粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー(15〜60% EtOAc/ヘキサン)により精製した。生成物を含有する画分をプールし、蒸発させ、高真空下で乾燥させると、6.8 g (69%)の生成物が黄褐色の油として得られた:1H-NMR (CDCl3) δ 10.17 (s, 1H), 7.71 (d, 2H), 7.61 (d, 2H), 7.04 (d, 2H), 6.96 (d, 2H), 2.19 (s, 3H)。
N-(ビフェニル-2-イル)-2-ブロモアセトアミド(150 mg, 0.52 mmol)およびN-(4-トルオイル)-4-クロロベンゼンスルホンアミド(153 mg, 0.52 mmol)のDMF (1.5 mL)中における混合物に、K2CO3 (180 mg, 1.3 mmol)を添加した。結果として得られた懸濁液を、60℃に45分間加熱した。その反応混合物を水(30 mL)中に注ぎ、酢酸エチル(2 × 50 mL)で抽出した。その有機層を合わせてブライン(1 × 50 mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、シリカゲルクロマトグラフィー(15〜40% EtOAc/ヘキサン)により精製した。生成物を含有する画分をプールし、蒸発させると、94 mg (37%)の生成物が白色の微結晶質の固体として得られた:融点159〜177 ℃, Rf 0.42 (25% EtOAc/ヘキサン); 1H-NMR (CDCl3) δ 8.77 (s, 1H), 8.48 (d, 1H), 7.71-7.59 (m, 2H), 7.52-7.40 (m, 6H), 7.38-7.32 (m, 1H), 7.29-7.26 (m, 2H), 7.19-7.15 (t, 2H), 6.95-6.23 (m, 2H), 4.13 (s, 2H), 2.27 (s, 3H)。
Claims (12)
- 式Iの化合物:
Ar1およびAr2は独立して1価のアリールまたはヘテロアリール部分であり、それは未置換であってよく、またはハロ、アミノ、アミジノ、グアニジノ、アルキル、ハロアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヒドロキシ、アルコキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、アシル、カルボキシ、アルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、アルキルアミノ、アシルアミノ、アミド、メルカプト、アルキルチオ、アリールチオ、ヒドロキサメート、チオアシル、およびアルキルスルホニルからなる群から選択される5個までの置換基により置換されていてよく;
R1は1価アルキル、ハロアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、またはヘテロアリール部分であり、それは未置換であってよく、または加えて以下の:シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヒドロキシ、アルコキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、アシル、カルボキシ、アルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、アミノ、アルキルアミノ、アシルアミノ、アミド、スルホンアミド、メルカプト、アルキルチオ、アリールチオ、ヒドロキサメート、チオアシル、アルキルスルホニル、およびアミノスルホニルからなる群から選択される置換基のいずれかにより置換されていてよく;
R2およびR3は独立して水素、アルキル、ハロアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、およびアシルアミノ部分からなる群から選択され;
R4は水素、1価アルキル、ハロアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、およびヘテロシクロアルキル部分からなる群から選択され;
そして式中:
R2およびR3はつながって炭素環式または複素環式環を形成していてよく;
R2およびR3が異なる場合、その鏡像異性体は(R)−もしくは(S)−立体配置のどちらか、またはラセミ化合物であってよい;
および医薬的に許容できるキャリヤーまたは賦形剤を含む、哺乳類におけるインフルエンザウイルス感染を阻害するための医薬組成物。 - 前記の化合物がインフルエンザウイルスの宿主細胞中への侵入を阻害するのに有効である、請求項1に記載の組成物。
- 前記の医薬的に許容できるキャリヤーまたは賦形剤が結合剤、増量剤、潤滑剤、崩壊剤、湿潤剤、懸濁化剤、乳化剤、非水性ビヒクル、および保存剤から選択される、請求項1に記載の組成物。
- 前記のインフルエンザがトリインフルエンザである、請求項1に記載の組成物。
- 前記のトリインフルエンザがH5N1亜型である、請求項4に記載の組成物。
- インフルエンザウイルス感染を処置または予防するための医薬品の製造における、請求項1に記載の組成物の使用。
- 哺乳動物がヒトである、請求項1に記載の組成物。
- 組成物が皮内、経皮、筋内、腹腔内、静脈内および経口投与から選択される経路により投与される、請求項1に記載の組成物。
- 組成物が経口投与される、請求項8に記載の組成物。
- 経口投与が錠剤、ゼラチンカプセル、マイクロカプセルおよび溶液製剤からなる群より選択される、請求項9に記載の組成物。
- 以下のものから選択される化合物を含む、哺乳類におけるインフルエンザウイルス感染を阻害するための医薬組成物。
- 以下のものから選択される化合物を含む、哺乳類におけるインフルエンザウイルス感染を阻害するための医薬組成物。
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