JP2023012506A - 中枢神経系に関連している疾患または病態の治療に有用であるn-(ヘテロ)アリール置換複素環誘導体 - Google Patents

中枢神経系に関連している疾患または病態の治療に有用であるn-(ヘテロ)アリール置換複素環誘導体 Download PDF

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Abstract

【課題】ドーパミントランスポーターの阻害によって寛解する、病態、疾患、または障害の治療または予防において使用するための化合物を提供する。【解決手段】例えば、下記構造式で表されるピペリジン環を有する化合物が示される。JPEG2023012506000226.jpg40166【選択図】なし

Description

本発明は、ドーパミン活性トランスポータータンパク質(DAT)の阻害剤である複素環誘導体、ならびにかかる誘導体を含有する薬学的組成物、及びかかる誘導体の使用に関する。
本発明のスピロ環状誘導体は、ヒトドーパミン活性トランスポータータンパク質(DAT)の阻害剤であり、特に、性機能不全、感情障害、不安症、鬱病、慢性疲労、トゥレット症候群、アンジェルマン症候群、注意欠陥障害(ADD)、注意欠陥多動障害(ADHD)、肥満、疼痛、強迫性障害、運動障害、CNS障害、睡眠障害、睡眠発作、行為障害、物質乱用(禁煙を含む)、摂食障害、及び衝動制御障害の治療における、多数の治療用途を有する。
ドーパミン(DA)は、認知機能、感情機能、運動機能、動機付けの機能、及び報酬関連機能において基本的役割を司る、神経伝達物質である。誘発活動電位に引き続いて、DAがシナプス間隙に放出されるが、このDAシグナルは、DAT、ならびに酵素的分解を介したアミン拡散及び局所的代謝によって、シナプス前細胞にDAが再び取り込まれることで消える。ドーパミン作動系の機能不全が、多数のCNS障害に関与しており、結果的に、DATがこれらの多数の病態に対する研究の対象として注目されている。そして、DATの異常発現及び/または異常機能と疾患との間には、強い関連性が存在している。
いくつかの市販されている薬物は、DATにおける薬理活性を有するが、これらのいずれも選択的かつ強力なDAT阻害剤ではない。アンフェタミン及びメチルフェニデート等の興奮剤は、シナプスにおけるDA、ノルアドレナリン(NE)、及びセロトニン(5-HT)のレベルに対する効果を含む、複数の薬理活性を有する。ADHD等の病態において、これらの興奮剤は治療的可能性を有するが、それらはまた、乱用の可能性(1)、心血管系効果(2)、食欲抑制(3)、及び睡眠妨害(4)等の望ましくない副作用をもたらす。
他の非選択的DAT阻害剤もまた、CNS障害を治療するために使用される。抗鬱剤及び禁煙補助剤として処方されるブプロピオンは、その薬理活性に対して有意なDAT成分を有しているが、発作の増加したリスクを伴う。同様に、睡眠発作、日中の過剰な眠気、及び交代勤務睡眠障害の治療薬として処方されるモダフィニルは、その薬理学的作用機序の一部として、DATを阻害することが示されている。セロトニントランスポーター(SERT)の阻害剤(シタロプラム、フルオキセチン)として、あるいはノルアドレナリントランスポーター(NET)阻害剤(アトモキセチン、レボキセチン)として、ならびに二重セロトニン/ノルアドレナリン再取り込み阻害剤(ベンラファキシン)として、他のモノアミントランスポーターを選択的に標的とする、複数の化合物が開発されてきた。SERT及びNETを阻害する薬物は、5-HTレベルを上昇させる薬物の場合には、吐き気(5)、性機能不全(6)、自殺の危険性の増加(7)等、ノルアドレナリンレベルを増加させる薬物の場合には、脈拍の上昇及び血圧の上昇(8、9)等の複数の有害な副作用に悩まされている。このことから、興奮剤の神経化学的プロファイルとは全く異なる神経化学的プロファイルを有する、選択的かつ強力なDAT阻害剤が、CNS障害の治療にとって非常に望ましい化合物とされている。
ADD及びADHDは、集中力の不足、内面の落ち着きのなさ/多動、及び衝動性を特徴とする、神経発生的な精神、行動、及び認知障害である。これらは、母集団のうち5~10%の有症率を伴う、子供の中で最も一般的な行動障害である。これらの障害の症状は、ドーパミン及び/またはノルアドレナリンの機能低下症に起因すると広く考えられている。ADHDの核となる症状はドーパミン作動機能における変化によって影響を受ける(10)ことを示す情報が豊富に存在しているため、シナプスのDAレベルを上げることになるDAT阻害剤は、有効であるべきである。ADD/ADHDに対する現在の治療薬には、興奮剤であるアンフェタミン及びメチルフェニデートが含まれている。これらの化合物は、他の活性の中でも特に、DATに対する薬理活性を有し、これらの化合物の効力は、皮質線条体系のDA及びNEを上昇させることに由来すると考えられている。しかしながら、これらの薬物は選択的DAT阻害剤ではないため、シナプス終末からのDAの急速で瞬間的、かつ顕著な放出を引き起こし、このことが、乱用の可能性等、これらの薬物の望ましくない副作用と関連付けられている。この神経化学的プロファイルは、より長い期間にわたって持続するドーパミンのより緩徐な増加をもたらす、選択的かつ強力なDAT阻害剤の神経化学的プロファイルとは異なっている。この異なる神経化学的プロファイルは、より低い強化効果と、それに続くより低い乱用の可能性と関連付けられている(11)。DAT阻害剤のADHDにおける治療効果の高い可能性に関する神経化学的証拠に加えて、いくつかの研究が、DAT多型性と、ADHDにおけるDATの過剰発現との間の関連性を示している(12)。ADHD症状の前臨床モデルは、選択的DAT阻害剤が、アンフェタミン及びメチルフェニデートと同様に、齧歯類における衝動行為を減少させることを示しており(13)、DAT阻害剤の効力の潜在的可能性を更に支持している。まとめると、この証拠は、選択的DAT阻害剤が、ADD/ADHD、及び衝動制御の不良を特徴とする他の疾患(抜毛症、病的賭博、窃盗癖、及びパーキンソン病等の共存症の衝動制御を伴う障害等)において有効であると考えられる説得力のあるデータを提供している。
トゥレット症候群は、運動性チック及び/または音声チックを特徴とする精神神経障害である。トゥレット症候群は、通常小児期に現れ、薬物での治療は不良である。研究により、トゥレット症候群の根底にある態様の1つはドーパミン作動性の機能不全であり、これにより緊張性/相同性(tonic/phasic)の機能障害がシナプスのDAレベルの低減と、結果的により高い軸索末端におけるDAレベルとをもたらし、刺激依存性放出の増加につながることが唱えられている。更なる研究により、トゥレット症候群患者に由来する死体組織は、前頭葉においてDATのレベルが上昇しており(14)、DATにおける多型性が、トゥレット症候群の発生と関連付けられることが示されている。このことは、薬剤未投与の子供の臨床研究において更に支持された。この研究では、トゥレット症候群を有する子供における、特異的/非特異的DAT結合比の増加が示された(15)。これらの所見は、選択的DAT阻害剤が、トゥレット症候群患者に対して症状緩和を提供し得ることを示唆している。
強迫性障害(OCD)、反抗挑戦性障害(ODD)、及び行為障害等の他の精神神経障害もまた、DATと関連付けられている。OCD患者は、増加した特異的/非特異的DAT結合比を有することが示されており(16)、この比は、OCDを治療するのに一般的に使用されているSSRIによる治療後に変化した。同様に、異常なドーパミン機能及び/またはドーパミン代謝回転がODD、行為障害、及び他の関連する行動障害に関与しており(17)、DATにおける多型性が、子供の行動の外面化に関する危険因子として結び付けられている。行為障害を有する子供は、強化シグナル及び報酬に対する応答に支障を来たすことを示した研究もまた、シナプスのドーパミンレベルの調節が、これらの障害に対する治療の選択肢となり得ることを示しており、これらの行動障害の治療に選択的DAT阻害剤を使用する機会が提示されている。
睡眠発作、脱力発作、日中の過剰な眠気、及び交代勤務睡眠障害等の睡眠障害は、個人の通常の精神的及び身体的健康状態に干渉し得る。これらの障害のうちのいくつかは、DATにおいて薬理活性を有する薬物で治療される。モダフィニルは睡眠発作の治療に広く使用されており、その治療的可能性は、DATの占有率に関連している)。睡眠障害のための他の治療薬としては、アンフェタミン、メタンフェタミン、及びメチルフェニデートが挙げられ、これらの全てがDATにおける薬理作用を有する。複数の前臨床研究が、これらの化合物及び選択的DAT阻害剤のうちのいくつかの覚醒促進効果は、DATノックアウトマウスにおいては無効化されることを示している。これらのデータは全体として、睡眠障害の治療における選択的DAT阻害剤の使用を支持している。
大鬱病性障害、双極性鬱病、季節性感情障害、メランコリー型鬱病、緊張性鬱病、産後鬱病、及び気分変調症等の気分障害は、社会に対する大きな医学的及び社会的負担を象徴しており、全てのCNS障害の中でも最も一般的なものである。これらの障害に対する治療は、現状、効力の低いレベル、及び現在利用可能な療法に対する不良な応答者率によって不十分である。加えて、ケアの現行基準である薬物の多くは、望ましくない副作用をもたらす。大鬱病性障害を患う患者におけるSPECT研究は、鬱病患者において増加したDAT結合が存在し、これが、後の抗鬱剤治療が成功した場合に反転することを示している(18、19)。これに加えて、ノミフェンシン等の市販される抗鬱剤は、その作用機序に対して有意なDAT阻害成分を有している。抗鬱剤活性に関する試験において、DATノックアウトマウスの行動表現型を調査した前臨床研究では、DAT機能の遺伝的除去が、抗鬱剤様の行動をもたらすことが示されている。この証拠は、気分障害におけるDAT阻害剤の治療効果を支持している。
鬱病の共存症の症状であり、多くの一般的に使用される抗鬱剤の望ましくない副作用が、性機能不全である(20)。一般的に処方される抗鬱剤であり、その作用機序に対して有意なDAT阻害成分を有するブプロピオンは、他の抗鬱剤と比較して、結果としてもたらす性機能不全関連の副作用がより少ないことが示されている(21)。更に、ブプロピオンは、SSRIによって引き起こされた性機能不全を反転させることが示されている。複数の前臨床研究が、ラットにおける性行動に対するブプロピオンの効果について示しており、これは、この薬物が、性欲低下障害に悩む女性の治療において有効であるという臨床上の証拠によって支持される。アンフェタミンもまた、雄及び雌のラットにおける性行動を増加させることが示されており、また、雌のラットにおける性機能障害を反転させることも示されている。DATにおける薬理活性を有する薬物に関するこの証拠は、選択的かつ強力なDAT阻害剤が、抗鬱剤によって誘発された性機能不全にとって、ならびに鬱でない患者における性機能不全の治療にとって好適な療法であり得ることを示すものである。
DAT多型性は、外傷後ストレス障害(PTSD)等の不安障害に関係付けられている(22)。非選択的モノアミン酸化酵素阻害剤であるフェネルジンは、その作用中に脳におけるドーパミンのレベルを上昇させるが、PTSDの症状を低減することが示されている。その作用機序に対して有意なDAT阻害成分を有するブプロピオンもまた、不安障害を有する患者に対して処方され、パニック障害を有する患者において有効であることが示されていることから、これらの病態におけるDAT阻害剤の潜在的可能性が支持される。
パーキンソン病(PD)及び下肢静止不能症候群(RLS)等の運動障害は、一般的な神経障害であり、これらの運動障害は、脳のドーパミンの上昇をもたらす療法で治療されている。PDは、黒質線条体路におけるドーパミン作動性ニューロンの減少、及びこれに続くドーパミンの減少を特徴とする。脳内でドーパミンへと変換されるL-DOPA等の薬物が、PD及びRLSの両方の運動性の症状を軽減することが示されている。DAT阻害剤もまたドーパミンレベルを増加させることを考慮すると、DAT阻害剤も、ドーパミン作動系の構成要素を有すると示されている運動障害において治療効果を提供する可能性があるという推測は妥当である。この仮説は、その薬理活性の中にDAT阻害作用を有する興奮剤であるメチルフェニデートが、PD患者で、運動症状において臨床上有効であり(23)、また非運動症状においても臨床上有効である(24、25)ことが示されているという事実によって更に支持される。
嗜癖及び物質乱用は、ドーパミン及び脳内の報酬回路と密接に関連している。これらの物質依存性としては、アルコール依存症、オピオイド依存症、コカイン依存症、大麻依存症、アンフェタミン依存症(またはアンフェタミン様)、幻覚剤依存症、吸入剤依存症、多剤依存症、フェンシクリジン(またはフェンシクリジン様)依存症、及びニコチン依存症が挙げられる。選択的DAT阻害剤であるGBR12909及び他のベンズトロピンを用いた前臨床研究によって、これらの化合物が、コカイン等の依存性薬物の報酬効果を遮断できることが示されている。GBR12909は、コカインの神経化学作用を遮断することが示されており(26、27)、またアンフェタミンの神経化学作用も遮断することが示されている。更に、DAT阻害剤であることが実証されている化合物は、禁煙においても有効である。このことは、高親和性の選択的DAT阻害剤が、依存性薬物の報酬効果を遮断し、かつ嗜癖を治療するための有効な薬物であり得るという証拠を提供する。
ドーパミンはまた、過食性障害(BED)等の摂食障害においてもある役割を担っていることが知られている。BED等の摂食障害は、衝動制御、報酬回路、及び認知を含む、複数の構成要素を有することが知られており、これらの全てが、ドーパミン作動性シグナル伝達の影響下にある。BED患者は、食物摂取に対する動機付けを制限する、異常な脳ドーパミン応答を有することが知られている(28)。加えて、BED患者及び肥満患者は、健常対照と比較して、前頭葉と線条体の異常なシグナル伝達を示す(29)。前臨床モデルにより、主なドーパミン作動入力を受容する中隔側坐核の興奮が、ラットの過食症行動を減弱させること、及びこの効果が、ドーパミンアンタゴニストによって遮断されることが示されている。これは、シナプスのドーパミンの増加が、過食性障害等の摂食障害に対する潜在的な治療機会であることを示している。前臨床データによって、食物摂取は、シナプスのドーパミンレベルを調節する薬物、及び具体的にはDATにおける親和性を有する化合物によって調節されることが示されている(30)。DATは、BED及び他の摂食障害と特に関係付けられているが、これは、DATにおける多型性が摂食障害と関連付けられているためである(31)。この仮説は、BED及び他の摂食障害の臨床治験において、作用機序の一部としてDAT阻害作用を有する薬物の効力により、更に支持される(32)。全体として、このことは、BED等の摂食障害における選択的DAT阻害剤の治療的可能性について支持している。
ドーパミンの認知における役割、特にパーキンソン病及び統合失調症等の異常なドーパミン作動性シグナル伝達を特徴とする疾患に悩む患者において見られる認知障害における役割については、よく実証されている(33)。これは、皮質ドーパミンD1受容体の機能がNMDA媒介グルタミン酸シグナル伝達と関連するという事実と組み合わさって、DAT阻害剤により認知プロセスの増進が予期され得ることを示唆している。
慢性疲労または持続的疲労は、いくつかの疾患に共通であり、かつ持続性または再発性であり得る症状である(34)。疲労と関連付けられる病態としては、慢性疲労症候群、ウイルス感染後疲労症候群、HIV、多発性硬化症、筋萎縮性側索硬化症(ALS)、重症筋無力症、サルコイドーシス、がん、化学療法治療、小児脂肪便症、過敏性腸症候群、脊椎関節症、線維筋痛症、関節炎、感染性疾患、糖尿病、摂食障害、パーキンソン病、睡眠障害、卒中、気分障害、薬物乱用、及びアルコール乱用が挙げられる。臨床研究は、作用機序の一部としてDAT阻害作用を有する複数の薬物が、慢性疾患患者における疲労と闘うのに有効であることを示している(35)。DAT阻害作用を共通の薬理学的作用機序として共有する、モダフィニル、メチルフェニデート、及びブプロピオン等の薬物は、がん、化学療法、サルコイドーシス、ALS、鬱病、双極性障害、多発性硬化症、パーキンソン病、HIV、及び慢性疲労症候群と関連付けられる疲労において有効であることが示されている。この証拠は、上述の疾患と関連付けられる疲労における選択的かつ強力なDAT阻害剤の効力の可能性を支持している。
選択的かつ強力なDAT阻害剤の複数の潜在的用途によって、多数の化学系統が文献において説明されることとなった。具体的な問題の1つは薬理学的選択性であり、これまでに説明されてきたDAT阻害剤の多くの構造的クラスが、有意な非特異的薬理作用に悩まされており、これにより、それらのDAT阻害剤の開発が制限されてきた。具体的な問題の1つは、文献で説明されているDAT阻害剤のイオンチャネルに対する親和性である。バノキセリンは、複数のイオンチャネルにおいて有意な活性を有することが示されており、この結果、心血管系の安全性に対するリスクがもたらされ、これによりその開発が妨害された(36)。この化合物は、複数のナトリウムチャネル、カルシウムチャネル、及びカリウムチャネルにおいて強力な機能活性を示した。これは、CNS障害を治療するための薬物にとって、望ましくないプロファイルであろう。非特異的イオンチャネル薬理作用に加えて、DAT阻害剤(特に、ベンズトロピンクラスのもの)は、セロトニン受容体5-HT2、ムスカリン受容体M1、及びヒスタミン受容体H1等の複数の他の受容体において薬理活性を有することが示されている(37、38、39)。これらの有意な副次的薬理活性により、潜在的に治療効果を有するDAT阻害剤に対して、望ましくない副作用がもたらされ得る。このことから、DAT阻害剤の選択性プロファイルが特に重要となる。
したがって、新規のDAT阻害剤、特にノルアドレナリン及びセロトニンよりも選択的であり、広い範囲の障害、特に鬱病、ADHD、及び摂食障害を治療する効用を有する阻害剤を開発する必要性が依然として存在する。好ましい化合物は、良好な薬物動態プロファイルを保有し、特に経口送達用の薬物として好適である。加えて、特に好ましい化合物は、ノルアドレナリン及びセロトニンを上回る選択性を示す。
本発明は、DATの阻害剤である、一連の複素環誘導体に関する。これらの化合物の多くが、DATに対する良好な選択性を実証し、性機能不全、感情障害、不安症、鬱病、トゥレット症候群、アンジェルマン症候群、注意欠陥障害(ADD)、注意欠陥多動障害(ADHD)、肥満、疼痛、強迫性障害、運動障害、CNS障害、睡眠障害、睡眠発作、行為障害、物質乱用(コカイン乱用及び禁煙を含む)、摂食障害、慢性疲労、及び衝動制御障害の治療において潜在的には有用である。本発明は更に、これらの阻害剤の薬学的組成物、治療剤としてのこれらの組成物の使用、これらの組成物を用いる治療の方法に関する。
ある態様において、本発明は、式Iに従う化合物であって、
Figure 2023012506000001


式中、
Aが、フェニル及びヘテロアリールから選択され、
Bが、フェニル及びヘテロアリールから選択され、
Lが、アルキレン及びOから選択されるリンカーであり、
が、H、アルキル、アルコキシ、S-アルキル、S(O)アルキル、COR、CONR、COOR、CHOH、OH、F、及びClから選択され、Rが、NR、CR1112NR、CONR、(CR1112NR、及び(CR1112NRから選択され、Rが、NRである場合、Rが、アルキル、アルコキシ、CHOH、COR、CONR、またはCOORであり、Rが、H、アルキル、アルコキシ、NR、CHOH、OH、F、及びClから選択され、あるいは、R及びRが、それらが結合している炭素原子と一緒になって、ヘテロシクリルまたはヘテロアリールを形成し、前記ヘテロシクリルまたはヘテロアリールが、N及びNR13から選択される少なくとも1個の環員を含有するが、ただしR及びRが、それらが結合している炭素原子と一緒になって、ヘテロシクリルまたはヘテロアリールを形成する場合、Lが、Oであることを条件とし、Rが、Hである場合、
及びRが、それらが結合している炭素原子と一緒になって、ヘテロシクリルを形成するか、あるいは
が、アルキル、アルコキシ、NR、CHOH、OH、F、及びClから選択されるかのいずれかを条件とし、R、R、及びRがそれぞれ独立して、H及びアルキルから選択され、R及びRが独立して、H、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、及びC(O)R10から選択され、Rが、C(O)R10である場合、Rは、Hまたはアルキルであり、あるいは、R及びRが、それらが結合している窒素原子と一緒になって、ヘテロシクリルを形成してもよく、R9a、R9b、R9c、R9d、R9e、及びR9fが独立して、H及びアルキルから選択され、R10が、アルキル、アリール、ヘテロシクリル、及びヘテロアリールから選択され、----が不在であるか、または結合を表し、----が結合である場合、R及びRは不在であり、mが、0、1、または2であり、mが2である場合、nは0であり、nが、0、1、または2であり、nが2である場合、mは0であり、qが、1または2であり、アルキルが、最大6個の炭素原子(C-C)を有する直鎖飽和炭化水素または3~6個の炭素原子(C-C)の分岐飽和炭化水素であり、アルキルは、S-アルキル、S(O)アルキル、S(O)アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アルコキシ、OH、-CN、CF、COOR13、CONR1314、F、Cl、NR13COR14、及びNR1314から選択される、1、2、3、4、または5個の置換基で任意に置換されていてもよく、シクロアルキルが、3~7個の炭素原子(C-C)の単環式飽和炭化水素であり、シクロアルキルは、S-アルキル、S(O)アルキル、S(O)アルキル、アルキル、アルコキシ、OH、-CN、CF、COOR13、CONR1314、F、Cl、及びNR1314から独立して選択される、1、2、3、4、または5個の置換基で任意に置換されていてもよく、フェニルが、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アルコキシ、S-アルキル、S(O)アルキル、S(O)アルキル、OH、F、Cl、-CN、OCF、CF、NR13COR14、及びNR1314から独立して選択される、1、2、または3個の置換基で任意に置換されていてもよく、アルキレンが、二価のC1-3直鎖アルキルラジカルまたは二価のC3-4分岐アルキルラジカルであり、アルキレンは、S-アルキル、S(O)アルキル、S(O)アルキル、ヘテロシクリル、アルコキシ、OH、-CN、CF、COOR13、CONR1314、F、Cl、NR13COR14、及びNR1314から選択される、1個または2個の置換基で任意に置換されていてもよく、ヘテロシクリルが、可能である場合、N、S、O、及びNR13から独立して選択される、1個または2個の環員と、2~5個の炭素原子とを含有する、飽和または部分不飽和である単環式環であり、ヘテロシクリルは、アルキル、シクロアルキル、アルコキシ、S-アルキル、S(O)アルキル、S(O)アルキル、オキソ、OH、F、Cl、-CN、OCF、CF、NR13COR14、及びNR1314から独立して選択される、1、2、または3個の置換基で任意に置換されていてもよく、ヘテロアリールが、可能である場合、N、NR13、S、及びOから独立して選択される、1、2、または3個の環員を含有する、5または6員の芳香環であり、ヘテロアリールは、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アルコキシ、S-アルキル、S(O)アルキル、S(O)アルキル、OH、F、Cl、-CN、OCF、CF、NR13COR14、及びNR1314から独立して選択される、1、2、または3個の置換基で任意に置換されていてもよく、アルコキシが、1~6個の炭素原子(C-C)の直鎖O-結合型炭化水素または3~6個の炭素原子(C-C)の分岐O-結合型炭化水素であり、アルコキシは、S-アルキル、S(O)アルキル、S(O)アルキル、アルキル、OH、-CN、CF、COOR13、CONR1314、F、Cl、NR13COR14、及びNR1314から独立して選択される、1、2、3、4、または5個の置換基で任意に置換されていてもよく、R11、R12、R13、及びR14が独立して、H及びアルキルから選択され、式Iの化合物が、
Figure 2023012506000002


ではない、化合物、ならびにその互変異性体、立体異性体(鏡像異性体、ジアステレオ異性体、ならびにそれらのラセミ混合物及びスカレミック混合物を含む)、薬学的に許容される塩、及び溶媒和物を提供する。
ある態様において、本発明は、式Iの化合物を含み、式中、R及びRが、それらが結合している炭素原子と一緒になって、ヘテロシクリルまたはヘテロアリールを形成する場合、m及びnの和が、2である。
ある態様において、本発明は、式Iの化合物を含み、
が、アルキル、アルコキシ、S-アルキル、S(O)アルキル、COR、CONR、COOR、CHOH、OH、F、及びClから選択され、
が、NR、CONR、CR1112NR、(CR1112NR、及び(CR1112NRから選択され、
が、H及びアルキルから選択され、
、R、及びRがそれぞれ独立して、H及びアルキルから選択され、
----が不在である。
ある態様において、本発明は、式Iの化合物を含み、nが1であり、かつmが0または1である。
ある態様において、本発明は、式Iの化合物を含み、R9a、R9b、R9c、R9d、R9e、R9f、R11、及びR12が全てHである。
ある態様において、本発明は、式Iの化合物を含み、式IAに従って、
Figure 2023012506000003


式中、
Aが、フェニル及びヘテロアリールから選択され、
Bが、フェニル及びヘテロアリールから選択され、
Lが、アルキレン及びOから選択されるリンカーであり、
が、CHOH、OH、F、及びClから選択され、
及びRが独立して、H、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、及びC(O)R10から選択され、Rが、C(O)R10である場合、Rは、Hまたはアルキルであり、あるいは、R及びRが、それらが結合している窒素原子と一緒になって、ヘテロシクリルを形成してもよく、R10が、アルキル、アリール、ヘテロシクリル、及びヘテロアリールから選択され、mが、0または1であり、アルキルが、最大6個の炭素原子(C-C)を有する直鎖飽和炭化水素または3~6個の炭素原子(C-C)の分岐飽和炭化水素であり、アルキルは、シクロアルキル、ヘテロシクリル、S-アルキル、S(O)アルキル、S(O)アルキル、アルコキシ、OH、-CN、CF、COOR13、CONR1314、F、Cl、NR13COR14、及びNR1314から選択される、1、2、3、4、または5個の置換基で任意に置換されていてもよく、シクロアルキルが、3~7個の炭素原子(C-C)の単環式飽和炭化水素であり、シクロアルキルは、S-アルキル、S(O)アルキル、S(O)アルキル、アルキル、アルコキシ、OH、-CN、CF、COOR13、CONR1314、F、Cl、NR13COR14、及びNR1314から独立して選択される、1、2、3、4、または5個の置換基で任意に置換されていてもよく、フェニルが、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アルコキシ、S-アルキル、S(O)アルキル、S(O)アルキル、OH、F、Cl、-CN、OCF、CF、NR13COR14、及びNR1314から独立して選択される、1、2、または3個の置換基で任意に置換されていてもよく、ヘテロシクリルが、可能である場合、N、S、O、及びNHから独立して選択される、1個または2個の環員と、2~5個の炭素原子とを含有する、飽和または部分不飽和である単環式環であり、ヘテロシクリルは、アルキル、シクロアルキル、アルコキシ、S-アルキル、S(O)アルキル、S(O)アルキル、オキソ、OH、F、Cl、-CN、OCF、CF、NR13COR14、及びNR1314から独立して選択される、1、2、または3個の置換基で任意に置換されていてもよく、ヘテロアリールが、可能である場合、N、NR13、S、及びOから独立して選択される、1、2、または3個の環員を含有する、5または6員の芳香環であり、ヘテロアリールは、アルキル、シクロアルキル、アルコキシ、S-アルキル、S(O)アルキル、S(O)アルキル、OH、F、Cl、-CN、OCF、CF、NR13COR14、及びNR1314から独立して選択される、1、2、または3個の置換基で任意に置換されていてもよく、アルコキシが、1~6個の炭素原子(C-C)の直鎖O-結合型炭化水素または3~6個の炭素原子(C-C)の分岐O-結合型炭化水素であり、アルコキシは、S-アルキル、S(O)アルキル、S(O)アルキル、アルキル、OH、-CN、CF、COOR13、CONR1314、F、Cl、NR13COR14、及びNR1314から独立して選択される、1、2、3、4、または5個の置換基で任意に置換されていてもよく、R13及びR14が独立して、H及びアルキルから選択される、化合物、ならびにその互変異性体、立体異性体(鏡像異性体、ジアステレオ異性体、ならびにそれらのラセミ混合物及びスカレミック混合物を含む)、薬学的に許容される塩、及び溶媒和物を含む。
ある態様において、本発明は、式Iの化合物を含み、mが1である。
ある態様において、本発明は、式Iの化合物を含み、RがOHである。
ある態様において、本発明は、式Iの化合物を含み、LがOである。
ある態様において、本発明は、式Iの化合物を含み、Aが、フェニル、ピリジル、またはピリミジニルであり、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アルコキシ、S-アルキル、S(O)アルキル、S(O)アルキル、OH、F、Cl、-CN、OCF、CF、NR13COR14、及びNR1314から独立して選択される、1、2、または3個の置換基で任意に置換されている。
ある態様において、本発明は、式Iの化合物を含み、Aが、フェニル、2-ピリジル、または1,3-ピリミジニルであり、アルキル、F、Cl、-CN、及びCFから独立して選択される、1、2、または3個の置換基で任意に置換されている。
ある態様において、本発明は、式Iの化合物を含み、Aが、以下からなる群から選択される。
Figure 2023012506000004


Figure 2023012506000005
ある態様において、本発明は、式Iの化合物を含み、Bが、フェニルであり、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アルコキシ、S-アルキル、S(O)アルキル、S(O)アルキル、OH、F、Cl、-CN、OCF、CF、NR13COR14、及びNR1314から独立して選択される、1、2、または3個の置換基で任意に置換されている。
ある態様において、本発明は、式Iの化合物を含み、Bが、以下からなる群から選択される。
Figure 2023012506000006
ある態様において、本発明は、実施例1~39から選択される化合物を提供する。
更なる別の態様において、本発明は、本明細書に定義される式Iの化合物のN-オキシド、またはそのプロドラッグもしくは薬学的に許容される塩を提供する。
本発明のある特定の化合物は、溶媒和、例えば水和した形態で存在してもよく、ならびに溶媒和していない形態で存在してもよいことが理解されるであろう。本発明は、かかる全ての溶媒和形態を包括することを理解されたい。
ある態様において、本発明は、式IBによって定義される、式Iの化合物の部分集合であって、
Figure 2023012506000007


式中、
Aが、フェニル及びヘテロアリールから選択され、
Bが、フェニル及びヘテロアリールから選択され、
Lが、アルキレン及びOから選択されるリンカーであり、
が、CHOHであり、Rが、NRであるか、
が、OH、F、及びClから選択され、Rが、CHNRであるかのいずれかであり、R及びRが独立して、H、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、及びC(O)R10から選択され、Rが、C(O)R10である場合、Rは、Hであり、あるいは、R及びRが、それらが結合している窒素原子と一緒になって、ヘテロシクリルを形成してもよく、R10が、アルキル、アリール、ヘテロシクリル、及びヘテロアリールから選択され、mが、0または1であり、アルキルが、最大6個の炭素原子(C-C)を有する直鎖飽和炭化水素または3~6個の炭素原子(C-C)の分岐飽和炭化水素であり、アルキルは、シクロアルキル、ヘテロシクリル、S-アルキル、S(O)アルキル、S(O)アルキル、アルコキシ、OH、-CN、CF、COOR13、CONR1314、F、Cl、NR13COR14、及びNR1314から選択される、1、2、3、4、または5個の置換基で任意に置換されていてもよく、シクロアルキルが、3~7個の炭素原子(C-C)の単環式飽和炭化水素であり、シクロアルキルは、S-アルキル、S(O)アルキル、S(O)アルキル、アルキル、アルコキシ、OH、-CN、CF、COOR13、CONR1314、F、Cl、NR13COR14、及びNR1314から独立して選択される、1、2、3、4、または5個の置換基で任意に置換されていてもよく、フェニルが、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アルコキシ、S-アルキル、S(O)アルキル、S(O)アルキル、OH、F、Cl、-CN、OCF、CF、NR13COR14、及びNR1314から独立して選択される、1、2、または3個の置換基で任意に置換されていてもよく、ヘテロシクリルが、可能である場合、N、S、O、及びNHから独立して選択される、1個または2個の環員と、2~5個の炭素原子とを含有する、飽和または部分不飽和である単環式環であり、ヘテロシクリルは、アルキル、シクロアルキル、アルコキシ、S-アルキル、S(O)アルキル、S(O)アルキル、オキソ、OH、F、Cl、-CN、OCF、CF、NR13COR14、及びNR1314から独立して選択される、1、2、または3個の置換基で任意に置換されていてもよく、ヘテロアリールが、可能である場合、N、NR13、S、及びOから独立して選択される、1、2、または3個の環員を含有する、5または6員の芳香環であり、ヘテロアリールは、アルキル、シクロアルキル、アルコキシ、S-アルキル、S(O)アルキル、S(O)アルキル、OH、F、Cl、-CN、OCF、CF、NR13COR14、及びNR1314から独立して選択される、1、2、または3個の置換基で任意に置換されていてもよく、アルコキシが、1~6個の炭素原子(C-C)の直鎖O-結合型炭化水素または3~6個の炭素原子(C-C)の分岐O-結合型炭化水素であり、アルコキシは、S-アルキル、S(O)アルキル、S(O)アルキル、アルキル、OH、-CN、CF、COOR13、CONR1314、F、Cl、NR13COR14、及びNR1314から独立して選択される、1、2、3、4、または5個の置換基で任意に置換されていてもよく、R13及びR14が独立して、H及びアルキルから選択される、化合物、ならびにその互変異性体、立体異性体(鏡像異性体、ジアステレオ異性体、ならびにそれらのラセミ混合物及びスカレミック混合物を含む)、薬学的に許容される塩、及び溶媒和物を含む。
本発明はまた、以下の態様及びそれらの組み合わせも含む。
ある態様において、Aは、フェニル、ピラジニル、ピリジル、及びピリミジニルから選択され、アルキル、シクロアルキル、アルコキシ、S-アルキル、OH、F、Cl、-CN、OCF、CF、及びNR1314から独立して選択される、1、2、または3個の置換基で任意に置換されている。
ある態様において、Aは、フェニル、ピリジル、及びピリミジニルから選択され、アルキル、シクロアルキル、アルコキシ、S-アルキル、F、-CN、及びCFから独立して選択される、1、2、または3個の置換基で任意に置換されている。
ある態様において、Aは、フェニル、2-ピリジル、及び1,3-ピリミジニルから選択され、アルキル、シクロアルキル、アルコキシ、S-アルキル、F、-CN、及びCFから独立して選択される、1、2、または3個の置換基で任意に置換されている。
ある態様において、Aは、アルキル、シクロアルキル、アルコキシ、S-アルキル、F、-CN、及びCFから独立して選択される、1、2、または3個の置換基で任意に置換されたフェニルまたはピリミジニルである。
ある態様において、Bは、アルキル、シクロアルキル、アルコキシ、S-アルキル、OH、F、Cl、-CN、OCF、CF、及びNR1314から独立して選択される、1、2、または3個の置換基で任意に置換されたフェニルまたはピリジルである。
ある態様において、Bは、アルキル、アルコキシ、OH、F、Cl、-CN、OCF、及びCFから独立して選択される、1、2、または3個の置換基で任意に置換されたフェニルである。
ある態様において、Bは、非置換フェニル、またはF、-CN、及びCHから選択される、1個もしくは2個の置換基で置換されたフェニルである。
ある態様において、Bは、1個のF置換基で置換されたフェニルである。ある態様において、Bは、メタ-フルオロ-フェニルである。
ある態様において、
は、H、アルキル、アルコキシ、CHOH、OH、F、及びClから選択され、
は、NR、CR1112NR、(CR1112NR、及び(CR1112NRから選択され、Rは、H及びアルキルから選択され、あるいはR及びRは、それらが結合している炭素原子と一緒になって、ヘテロシクリルまたはヘテロアリールを形成し、ヘテロシクリルまたはヘテロアリールが、N及びNR13から選択される少なくとも1個の環員を含有するが、
ただしR及びRが、それらが結合している炭素原子と一緒になって、ヘテロシクリルまたはヘテロアリールを形成する場合、LがOであることを条件とし、
かつRが、Hである場合、R及びRが、それらが結合している原子と一緒になって、ヘテロシクリルを形成することを条件とする。
ある態様において、
は、アルキル、アルコキシ、CHOH、OH、F、及びClから選択され、
は、NR、CR1112NR、(CR1112NR、及び(CR1112NRから選択され、
は、H及びアルキルから選択され、
、R、及びRがそれぞれ独立して、H及びアルキルから選択され、
----が不在である。
ある態様において、Rは、H、アルキル、アルコキシ、CHOH、OH、F、及びClから選択される。
ある態様において、Rは、CHOH、OH、F、及びClから選択される。
ある態様において、Rは、OH、F、及びClから選択される。
ある態様において、Rは、OHまたはFである。
ある態様において、Rは、OHである。
ある態様において、Rは、NR、CR1112NR、(CR1112NR、及び(CR1112NRから選択され、Rが、NRである場合、Rは、アルキルまたはCHOHである。
ある態様において、Rは、NRまたはCHNRである。
ある態様において、Rは、CHNRである。ある態様において、Rは、CHNHである。
ある態様において、Lは、メチレン、エチレン、またはOである。
ある態様において、Lは、メチレンまたはOである。
ある態様において、Lは、Oである。
ある態様において、R9a-fは全てHである。ある態様において、R13はHである。ある態様において、R14はHである。
ある態様において、mは0または1であり、かつnは0または1である。
ある態様において、nは1であり、かつmは0または1である。ある態様において、nは1であり、かつmは1である。
ある態様において、R及びRは独立して、H及びアルキルから選択される。
ある態様において、R及びRはHである。
ある態様において、R及びRは独立して、H、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、及びC(O)R10から選択され、Rが、C(O)R10である場合、RはHであり、あるいはR及びRが、それらが結合している窒素原子と一緒になって、ヘテロシクリルを形成してもよい。
ある態様において、qは2である。
ある態様において、NRは、以下から選択される。
Figure 2023012506000008
ある態様において、本発明は、以下から選択される式Iの化合物の部分集合を含む。
Figure 2023012506000009
ある態様において、A-L-Bは、以下から選択される。
Figure 2023012506000010


Figure 2023012506000011


式中、
各R15は独立して、H及びR17から選択され、0、1、2、または3個のR15は、R17であり、各R16は独立して、H及びR17から選択され、0、1、2、または3個のR16は、R17であり、各R17は独立して、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アルコキシ、S-アルキル、S(O)アルキル、S(O)アルキル、OH、F、Cl、-CN、OCF、CF3、NR13COR14、及びNR1314から選択される。
ある態様において、Aは、以下から選択される。
Figure 2023012506000012


Figure 2023012506000013


Figure 2023012506000014


Figure 2023012506000015
ある態様において、Bは、以下から選択される。
Figure 2023012506000016


Figure 2023012506000017


Figure 2023012506000018
ある態様において、A-L-Bは、以下から選択される。
Figure 2023012506000019


Figure 2023012506000020


Figure 2023012506000021


Figure 2023012506000022


Figure 2023012506000023


Figure 2023012506000024


Figure 2023012506000025


Figure 2023012506000026


Figure 2023012506000027
好ましくは、A-L-Bは、(a)、(b)、(c)、(d)、(e)、(f)、(g)、(j)、(k)、(m)、(n)、(s)、(x)、(y)、(dd)、(ee)、(ll)、(nn)、(pp)、(ss)、(bbb)、(ggg)、(hhh)、及び(jjj)からなる群から選択される。より好ましくは、A-L-Bは、(a)、(b)、(c)、(k)、(n)、及び(dd)からなる群から選択される。
ある態様において、本発明は、
4-[(ジメチルアミノ)メチル]-1-[4-(3-フルオロフェノキシ)-6-(トリフルオロメチル)ピリミジン-2-イル]ピペリジン-4-オール、
1-[4-(3-フルオロフェノキシ)-6-(トリフルオロメチル)ピリミジン-2-イル]-4-(ピロリジン-1-イルメチル)ピペリジン-4-オール、
4-[(シクロプロピルアミノ)メチル]-1-[4-(3-フルオロフェノキシ)-6-(トリフルオロメチル)ピリミジン-2-イル]ピペリジン-4-オール、
4-{[シクロプロピル(メチル)アミノ]メチル}-1-[4-(3-フルオロフェノキシ)-6-(トリフルオロメチル)ピリミジン-2-イル]ピペリジン-4-オール、
1-[4-(3-フルオロフェノキシ)-6-(トリフルオロメチル)ピリミジン-2-イル]-4-[(メチルアミノ)メチル]ピペリジン-4-オール、
4-[(3,3-ジフルオロピロリジン-1-イル)メチル]-1-[4-(3-フルオロフェノキシ)-6-(トリフルオロメチル)ピリミジン-2-イル]ピペリジン-4-オール、
4-(1,4-ジアゼパン-1-イルメチル)-1-[4-(3-フルオロフェノキシ)-6-(トリフルオロメチル)ピリミジン-2-イル]ピペリジン-4-オール、
4-[(2,5-ジメチルピロリジン-1-イル)メチル]-1-[4-(3-フルオロフェノキシ)-6-(トリフルオロメチル)ピリミジン-2-イル]ピペリジン-4-オール、
4-[(tert-ブチルアミノ)メチル]-1-[4-(3-フルオロフェノキシ)-6-(トリフルオロメチル)ピリミジン-2-イル]ピペリジン-4-オール、
1-({1-[4-(3-フルオロフェノキシ)-6-(トリフルオロメチル)ピリミジン-2-イル]-4-ヒドロキシピペリジン-4-イル}メチル)ピロリジン-2-オン、
4-(アミノメチル)-1-[4-(3-フルオロフェノキシ)-6-(トリフルオロメチル)ピリミジン-2-イル]ピペリジン-4-オール、
{4-フルオロ-1-[4-(3-フルオロフェノキシ)-6-(トリフルオロメチル)ピリミジン-2-イル]ピペリジン-4-イル}メタンアミン、
4-(アミノメチル)-1-[3-フルオロ-5-(3-フルオロフェノキシ)フェニル]ピペリジン-4-オール、
4-(アミノメチル)-1-[2,5-ジフルオロ-3-(3-フルオロフェノキシ)フェニル]ピペリジン-4-オール、
4-(アミノメチル)-1-(2-フルオロ-3-フェノキシフェニル)ピペリジン-4-オール、
4-(アミノメチル)-1-[2-フルオロ-3-(3-フルオロフェノキシ)フェニル]ピペリジン-4-オール、
4-(アミノメチル)-1-[2,3-ジフルオロ-5-(3-フルオロフェノキシ)フェニル]ピペリジン-4-オール、
4-(アミノメチル)-1-[3,4-ジフルオロ-5-(3-フルオロフェノキシ)フェニル]ピペリジン-4-オール、
{4-アミノ-1-[4-(3-フルオロフェノキシ)-6-(トリフルオロメチル)ピリミジン-2-イル]ピペリジン-4-イル}メタノール、
N-({1-[4-(3-フルオロフェノキシ)-6-(トリフルオロメチル)ピリミジン-2-イル]-4-ヒドロキシピペリジン-4-イル}メチル)-2-メチルプロパンアミド、
2-シクロプロピル-N-({1-[4-(3-フルオロフェノキシ)-6-(トリフルオロメチル)ピリミジン-2-イル]-4-ヒドロキシピペリジン-4-イル}メチル)アセトアミド、
N-({1-[4-(3-フルオロフェノキシ)-6-(トリフルオロメチル)ピリミジン-2-イル]-4-ヒドロキシピペリジン-4-イル}メチル)-2-(プロパン-2-イルオキシ)アセトアミド、
N-({1-[4-(3-フルオロフェノキシ)-6-(トリフルオロメチル)ピリミジン-2-イル]-4-ヒドロキシピペリジン-4-イル}メチル)アセトアミド、
N-({1-[4-(3-フルオロフェノキシ)-6-(トリフルオロメチル)ピリミジン-2-イル]-4-ヒドロキシピペリジン-4-イル}メチル)アゼチジン-3-カルボキサミド、
N-({1-[4-(3-フルオロフェノキシ)-6-(トリフルオロメチル)ピリミジン-2-イル]-4-ヒドロキシピペリジン-4-イル}メチル)ベンズアミド、
N-({1-[4-(3-フルオロフェノキシ)-6-(トリフルオロメチル)ピリミジン-2-イル]-4-ヒドロキシピペリジン-4-イル}メチル)-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド、
N-({1-[4-(3-フルオロフェノキシ)-6-(トリフルオロメチル)ピリミジン-2-イル]-4-ヒドロキシピペリジン-4-イル}メチル)ピラジン-2-カルボキサミド、
2-アミノ-N-({1-[4-(3-フルオロフェノキシ)-6-(トリフルオロメチル)ピリミジン-2-イル]-4-ヒドロキシピペリジン-4-イル}メチル)アセトアミド、
3-[(シクロプロピルアミノ)メチル]-1-[4-(3-フルオロフェノキシ)-6-(トリフルオロメチル)ピリミジン-2-イル]ピロリジン-3-オール、
(3S)-3-[(シクロプロピルアミノ)メチル]-1-[4-(3-フルオロフェノキシ)-6-(トリフルオロメチル)ピリミジン-2-イル]ピロリジン-3-オール、
(3R)-3-[(シクロプロピルアミノ)メチル]-1-[4-(3-フルオロフェノキシ)-6-(トリフルオロメチル)ピリミジン-2-イル]ピロリジン-3-オール、
3-(アミノメチル)-1-[4-(3-フルオロフェノキシ)-6-(トリフルオロメチル)ピリミジン-2-イル]ピロリジン-3-オール、
N-({1-[4-(3-フルオロフェノキシ)-6-(トリフルオロメチル)ピリミジン-2-イル]-3-ヒドロキシピロリジン-3-イル}メチル)-2-メチルプロパンアミド、
N-({1-[4-(3-フルオロフェノキシ)-6-(トリフルオロメチル)ピリミジン-2-イル]-3-ヒドロキシピロリジン-3-イル}メチル)アゼチジン-3-カルボキサミド、
4-(3-フルオロフェノキシ)-2-{3H,4H,5H,6H,7H-イミダゾ[4,5-c]ピリジン-5-イル}-6-(トリフルオロメチル)ピリミジン、
6-[4-(3-フルオロフェノキシ)-6-(トリフルオロメチル)ピリミジン-2-イル]-デカヒドロ-1,6-ナフチリジン、から選択される式Iの化合物、ならびにその薬学的に許容される塩及び溶媒和物を含む。好ましくは、本発明は、
4-[(シクロプロピルアミノ)メチル]-1-[4-(3-フルオロフェノキシ)-6-(トリフルオロメチル)ピリミジン-2-イル]ピペリジン-4-オール、
1-[4-(3-フルオロフェノキシ)-6-(トリフルオロメチル)ピリミジン-2-イル]-4-[(メチルアミノ)メチル]ピペリジン-4-オール、
4-(1,4-ジアゼパン-1-イルメチル)-1-[4-(3-フルオロフェノキシ)-6-(トリフルオロメチル)ピリミジン-2-イル]ピペリジン-4-オール、
4-[(tert-ブチルアミノ)メチル]-1-[4-(3-フルオロフェノキシ)-6-(トリフルオロメチル)ピリミジン-2-イル]ピペリジン-4-オール、
4-(アミノメチル)-1-[4-(3-フルオロフェノキシ)-6-(トリフルオロメチル)ピリミジン-2-イル]ピペリジン-4-オール、
{4-フルオロ-1-[4-(3-フルオロフェノキシ)-6-(トリフルオロメチル)ピリミジン-2-イル]ピペリジン-4-イル}メタンアミン、
4-(アミノメチル)-1-[3-フルオロ-5-(3-フルオロフェノキシ)フェニル]ピペリジン-4-オール、
4-(アミノメチル)-1-[2,5-ジフルオロ-3-(3-フルオロフェノキシ)フェニル]ピペリジン-4-オール、
4-(アミノメチル)-1-(2-フルオロ-3-フェノキシフェニル)ピペリジン-4-オール、
4-(アミノメチル)-1-[2-フルオロ-3-(3-フルオロフェノキシ)フェニル]ピペリジン-4-オール、
4-(アミノメチル)-1-[2,3-ジフルオロ-5-(3-フルオロフェノキシ)フェニル]ピペリジン-4-オール、
4-(アミノメチル)-1-[3,4-ジフルオロ-5-(3-フルオロフェノキシ)フェニル]ピペリジン-4-オール、
{4-アミノ-1-[4-(3-フルオロフェノキシ)-6-(トリフルオロメチル)ピリミジン-2-イル]ピペリジン-4-イル}メタノール、
N-({1-[4-(3-フルオロフェノキシ)-6-(トリフルオロメチル)ピリミジン-2-イル]-4-ヒドロキシピペリジン-4-イル}メチル)-2-メチルプロパンアミド、
2-シクロプロピル-N-({1-[4-(3-フルオロフェノキシ)-6-(トリフルオロメチル)ピリミジン-2-イル]-4-ヒドロキシピペリジン-4-イル}メチル)アセトアミド、
N-({1-[4-(3-フルオロフェノキシ)-6-(トリフルオロメチル)ピリミジン-2-イル]-4-ヒドロキシピペリジン-4-イル}メチル)-2-(プロパン-2-イルオキシ)アセトアミド、
N-({1-[4-(3-フルオロフェノキシ)-6-(トリフルオロメチル)ピリミジン-2-イル]-4-ヒドロキシピペリジン-4-イル}メチル)アセトアミド、
N-({1-[4-(3-フルオロフェノキシ)-6-(トリフルオロメチル)ピリミジン-2-イル]-4-ヒドロキシピペリジン-4-イル}メチル)アゼチジン-3-カルボキサミド、
N-({1-[4-(3-フルオロフェノキシ)-6-(トリフルオロメチル)ピリミジン-2-イル]-4-ヒドロキシピペリジン-4-イル}メチル)ベンズアミド、
N-({1-[4-(3-フルオロフェノキシ)-6-(トリフルオロメチル)ピリミジン-2-イル]-4-ヒドロキシピペリジン-4-イル}メチル)-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド、
N-({1-[4-(3-フルオロフェノキシ)-6-(トリフルオロメチル)ピリミジン-2-イル]-4-ヒドロキシピペリジン-4-イル}メチル)ピラジン-2-カルボキサミド、
2-アミノ-N-({1-[4-(3-フルオロフェノキシ)-6-(トリフルオロメチル)ピリミジン-2-イル]-4-ヒドロキシピペリジン-4-イル}メチル)アセトアミド、
3-[(シクロプロピルアミノ)メチル]-1-[4-(3-フルオロフェノキシ)-6-(トリフルオロメチル)ピリミジン-2-イル]ピロリジン-3-オール、
(3S)-3-[(シクロプロピルアミノ)メチル]-1-[4-(3-フルオロフェノキシ)-6-(トリフルオロメチル)ピリミジン-2-イル]ピロリジン-3-オール、
(3R)-3-[(シクロプロピルアミノ)メチル]-1-[4-(3-フルオロフェノキシ)-6-(トリフルオロメチル)ピリミジン-2-イル]ピロリジン-3-オール、
3-(アミノメチル)-1-[4-(3-フルオロフェノキシ)-6-(トリフルオロメチル)ピリミジン-2-イル]ピロリジン-3-オール、
N-({1-[4-(3-フルオロフェノキシ)-6-(トリフルオロメチル)ピリミジン-2-イル]-3-ヒドロキシピロリジン-3-イル}メチル)アゼチジン-3-カルボキサミド、
4-(3-フルオロフェノキシ)-2-{3H,4H,5H,6H,7H-イミダゾ[4,5-c]ピリジン-5-イル}-6-(トリフルオロメチル)ピリミジン、から選択される式Iの化合物、ならびにその薬学的に許容される塩及び溶媒和物を含む。
治療用途
先に言及したように、本発明の化合物は、ドーパミントランスポーターの強力な阻害剤である。したがって、本化合物は、ドーパミントランスポーターの活動亢進が原因因子となっている疾患病態の治療において有用である。
本発明の化合物は、好ましくは、ノルアドレナリントランスポーター及びセロトニントランスポーターよりも、ドーパミントランスポーターに対して選択的である。本文脈において、「選択的」という単語は、本化合物が、ノルアドレナリントランスポーター及びセロトニントランスポーターの各々に対してよりも、ドーパミントランスポーターに対して少なくとも10倍選択的であるIC50値を有し、好ましくは、ノルアドレナリントランスポーター及びセロトニントランスポーターの各々に対してよりも、ドーパミントランスポーターに対して少なくとも20倍、より好ましくは少なくとも30倍、更により好ましくは50倍、最も好ましくは100倍高いIC50値を有することを意味する。
したがって、本発明は、治療において使用するための、式Iの化合物を提供する。
本発明はまた、ドーパミントランスポーターの阻害によって寛解する、病態、疾患、または障害の治療または予防のための薬物の製造における、式Iの化合物の使用も提供する。
本発明はまた、ドーパミントランスポーターの阻害によって寛解する、病態、疾患、または障害の治療または予防において使用するための、式Iの化合物も提供する。
本発明はまた、ドーパミントランスポーターの阻害によって寛解する、病態、疾患、または障害の治療の方法も提供し、本方法は、治療を必要とする対象に、式Iの化合物を有効量投与することを含む。
一態様において、ドーパミントランスポーターの阻害によって寛解する、病態、疾患、または障害としては、性機能不全、感情障害、不安症、鬱病、トゥレット症候群、アンジェルマン症候群、注意欠陥障害(ADD)、注意欠陥多動障害(ADHD)、肥満、疼痛、強迫性障害、運動障害、CNS障害、睡眠障害、睡眠発作、行為障害、物質乱用(禁煙を含む)、摂食障害、慢性疲労、及び衝動制御障害が挙げられる。
特定の態様において、この病態、疾患、または障害は、ADD、ADHD、及び過食性障害から選択される。
本発明の文脈において、本明細書における「治療」への言及は、根治的治療、姑息的治療、及び予防的治療に対する言及を含む。
本明細書で使用する場合、「治療有効量」という用語は、組織系、動物、またはヒトにおいて、研究者、獣医師、医師、または他の臨床医によって希求されている生物学的応答または医薬応答(治療されている疾患または障害の症状の寛解を含む)を誘発する活性化合物または医薬品の量を意味する。
併用療法
併用療法が採用される場合、本発明の化合物及び該組み合わせ剤は、同一の薬学的組成物内に存在してもよく、または異なる薬学的組成物内に存在してもよく、別個に、連続的に、または同時に投与されてもよい。
本発明の化合物は、鬱病、難治性鬱病、双極性鬱病、及び精神病性鬱病等の障害である気分障害の治療のための、少なくとも1種の他の活性医薬成分と組み合わせて投与されてもよい。かかる医薬組み合わせは、単位剤形の形態であってもよく、またはこの少なくとも2種の有効成分を別個に含むパッケージの形態であってもよい。更なる態様において、本発明は、かかる医薬組み合わせに関する。
したがって、更なる態様において、本発明は、同時投与または連続的投与のための、有効量の本発明の化合物と、第2の活性物質とを含む医薬組み合わせに関する。
ある態様において、本発明は、別の治療剤と組み合わされた本発明の化合物に関し、この他の治療剤は、三環系抗鬱剤(アミトリプチリン、クロミプラミン、ドキセピン、イミプラミン、トリミブラミン、デシプラミン、ノルトリプチリン、プロトリプチリン)、四環系抗鬱剤(アモキサピン、マプロチリン、マジンドール、ミアンセリン、ミルタザピン、セチプチリン)、選択的セロトニン再取り込み阻害剤(シタロプラム、エスシタロプラム、パロキセチン、フルオキセチン、フルボキサミン、セルトラリン)、セロトニンアンタゴニスト及び再取り込み阻害剤(エトペリドン、ネファゾドン、トラゾドン)、選択的ノルエピネフリン再取り込み阻害剤(アトモキセチン、レボキセチン、ビロキサジン)、セロトニン及びノルエピネフリン再取り込み阻害剤(デスベンラファキシン、デュロキセチン、ミルナシプラン、ベンラファキシン)、モノアミン酸化酵素阻害剤(イソカルボキサジド、フェネルジン、セレギリン、トラニルシプロミン、モクロベミド、ピルリンドール)、気分安定剤(リチウム、バルプロ酸、ラモトリギン、カルバマゼピン、オキスカルバゼピン)、ならびに/または統合失調症治療薬(クロザピン、オランザピン、リスペリドン、クエチアピン、ジプラシドン、アミスルプリド、アセナピン、パリペリドン、イロペリドン、ゾテピン、セルチンドール、ルラシドン、アリピプラゾール、ハロペリドール、ドロペリドール、クロルプロマジン、フルフェナジン、ペルフェナジン、プロクロルペラジン、チオリダジン、トリフロペラジン、メソリダジン、ペリシアジン、プロマジン、トリフルプロマジン、レボメプロマジン、プロメタジン、ピモジド、シアメマジン、クロルプロチキセン、クロペンチキソール、フルペンチキソール、チオチキセン、ズクロペンチキソール)から選択される。
主要な病徴または治療上の遅滞期の治療に加えて、DAT阻害剤は、双極性鬱病及び性機能不全等の疾患において一般的な、抗鬱剤治療、特に選択的セロトニン再取り込み阻害剤(SSRI)の一般的副作用である、薬物によって誘発された鎮静作用を治療するために付属的に使用されてもよい。
本発明の化合物は、禁煙の治療、ならびにニコチン禁断症状及び体重増加の軽減のための、少なくとも1種の他の活性医薬成分と組み合わせて投与されてもよい。かかる医薬組み合わせは、単位剤形の形態であってもよく、またはこの少なくとも2種の有効成分を別個に含むパッケージの形態であってもよい。更なる態様において、本発明は、かかる医薬組み合わせに関する。
したがって、更なる態様において、本発明は、同時投与または連続的投与のための、有効量の本発明の化合物と、第2の活性物質とを含む医薬組み合わせに関する。
ある態様において、本発明は、別の治療剤と組み合わされた本発明の化合物に関し、この他の治療剤は、以下から選択される。
ニコチン置換療法(ニコチンパッチ、ニコチンガム、ニコチンスプレー、ニコチン舌下錠、ニコチン口内錠、及びニコチン吸入器)、ニコチン性完全/部分アゴニスト(ニコチン、バレニクリン、ロベリン)、オピオイドアゴニスト/インバースアゴニスト(ナロキソン、ナルトレキソン、ブプレノルフィン)から選択される。
本発明の化合物は、ADHDの治療のための、少なくとも1種の他の活性医薬成分と組み合わせて投与されてもよい。かかる医薬組み合わせは、単位剤形の形態であってもよく、またはこの少なくとも2種の有効成分を別個に含むパッケージの形態であってもよい。更なる態様において、本発明は、かかる医薬組み合わせに関する。
したがって、更なる態様において、本発明は、同時投与または連続的投与のための、有効量の本発明の化合物と、第2の活性物質とを含む医薬組み合わせに関する。
ある態様において、本発明は、別の治療剤と組み合わされた本発明の化合物に関し、この他の治療剤は、ノルエピネフリン再取り込み阻害剤(アトモキセチン、レボキセチン、ビロキサジン)、αアドレナリン受容体アゴニスト(グアンファシン、クロニジン)から選択される。
本発明の化合物は、パーキンソン病及び下肢静止不能症候群等の運動障害の治療のための、少なくとも1種の他の活性医薬成分と組み合わせて投与されてもよい。かかる医薬組み合わせは、単位剤形の形態であってもよく、またはこの少なくとも2種の有効成分を別個に含むパッケージの形態であってもよい。更なる態様において、本発明は、かかる医薬組み合わせに関する。
したがって、更なる態様において、本発明は、同時投与または連続的投与のための、有効量の本発明の化合物と、第2の活性物質とを含む医薬組み合わせに関する。
ある態様において、本発明は、別の治療剤と組み合わされた本発明の化合物に関し、この他の治療剤は、ドーパミン前駆体(L-ドーパ)、ドーパミン作用薬(レボドパ-カルビドパ、レボドパ-ベンセラジド)、ドーパミン作用性抗コリン作用薬(アマンタジン)、抗コリン作用薬(トリヘキシフェニジル、ベンズトロピン、エトプロパジン、またはプロシクリジン)、ドーパミンアゴニスト(アポモルヒネ、ブロモクリプチン、カベルゴリン、リスリド、ペルゴリド、プラミペキソール、またはロピニロール)、MAO-B(モノアミンオキシダーゼB)阻害剤(セレギリン、ラサギリン、またはデプレニル)、COMT(カテコール-O-メチルトランスフェラーゼ)阻害剤(トルカポンまたはエンタカポンから選択される。
定義
「アルキル」は上に定義された通りであり、以下を含む飽和炭化水素残基が挙げられる。
-最大6個の炭素原子(C-C)、または最大4個の炭素原子(C-C)の直鎖基。かかるアルキル基の例としては、C-メチル、C-エチル、C-プロピル、及びC-n-ブチルが挙げられるが、これらに限定されない。
-3~6個の炭素原子(C-C)、または最大4個の炭素原子(C-C)の分岐基。かかるアルキル基の例としては、C-イソ-プロピル、C-sec-ブチル、C-イソ-ブチル、C-tert-ブチル、及びC-ネオ-ペンチルが挙げられるが、これらに限定されない。上述のように、各々が任意に置換される。
「シクロアルキル」は上に定義された通りであり、3~7個の炭素原子、または3~6個の炭素原子、または3~5個の炭素原子、または3~4個の炭素原子の単環式飽和炭化水素が挙げられる。好適な単環式シクロアルキル基の例としては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、及びシクロヘプチルが挙げられる。上述のように、シクロアルキルは任意に置換される。
「アルキレン」は、-(CH)-、-(CH-、-(CH-等の、二価のC1-3直鎖アルキルラジカルであるか、または-CH(CH)CH、CHCH(CH)-、-CH(CH)CH(CH)-等の、二価のC3-4分岐アルキルラジカルである。上述のように、アルキレンは任意に置換される。
「アルコキシ」は上に定義された通りであり、以下を含むO-結合型炭化水素残基が挙げられる。
-1~6個の炭素原子(C-C)、または1~4個の炭素原子(C-C)の直鎖基。かかるアルコキシ基の例としては、C-メトキシ、C-エトキシ、C-n-プロポキシ、及びC-n-ブトキシが挙げられるが、これらに限定されない。
-3~6個の炭素原子(C-C)、または3~4個の炭素原子(C-C)の分岐基。かかるアルコキシ基の例としては、C-イソ-プロポキシ、ならびにC-sec-ブトキシ及びtert-ブトキシが挙げられるが、これらに限定されない。上述のように、各々が任意に置換される。
「ヘテロアリール」は上に定義された通りである。好適なヘテロアリール基の例としては、チエニル、フラニル、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、トリアゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、ピリジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、及びピラジニル(上述のように、任意に置換される)が挙げられる。好ましくは、ヘテロアリールは、上述のように、任意に置換されるピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、及び1,2,4-トリアジニルから選択される。別途明言されない限り、ピリミジニルは、1,3-ピリミジニルを指す。(例えば、化学式によって)別途明言されない限り、Aがピリミジニルである場合、Aは、2つの位置で複素環骨格に結合している。別途明言されない限り、Bがピリミジニルである場合、Bは、2つの位置でLに結合している。「ヘテロシクリル」は上に定義された通りである。好適なヘテロシクリル基の例としては、アジリジニル、アゼチジニル、ピロリジニル、イミダゾリジニル、イミダゾリル、モルホリン、チオモルホリン、ピラゾリジニル、ピペリジニル、及びピペラジニル(上述のように、任意に置換される)が挙げられる。
「O-結合型炭化水素残基」等の「O-結合型」という用語は、炭化水素残基が、酸素原子を介して分子の残部に結合していることを意味する。
-CN及び-CHCH(CH)-等の基において、「-」は、置換基が分子の残部に結合する点を示す。
「薬学的に許容される塩」は、生理学的または毒物学的に許容される塩を意味し、適切な場合、薬学的に許容される塩基付加塩及び薬学的に許容される酸付加塩を含む。例えば、(i)本発明の化合物が1つ以上の酸性基、例えばカルボキシ基を含有する場合、形成され得る薬学的に許容される塩基付加塩としては、ナトリウム、カリウム、カルシウム、マグネシウム、及びアンモニウム塩、またはジエチルアミン、N-メチル-グルカミン、ジエタノールアミン、またはアミノ酸(例えばリジン)等の有機アミンとの塩等が挙げられ、(ii)本発明の化合物がアミノ基等の塩基性基を含有する場合、形成され得る薬学的に許容される酸付加塩としては、塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩、リン酸塩、酢酸塩、クエン酸塩、乳酸塩、酒石酸塩、メシル酸塩、コハク酸塩、シュウ酸塩、リン酸塩、エシレート(esylate)、トシル酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、ナフタレンジスルホン酸塩、マレイン酸塩、アジピン酸塩、フマル酸塩、馬尿酸塩、樟脳酸塩、キシナホ酸塩、p-アセトアミド安息香酸塩、ジヒドロキシ安息香酸塩、ヒドロキシナフトエ酸塩、コハク酸塩、アスコルビン酸塩、オレイン酸塩、硫酸水素塩等が挙げられる。
酸及び塩基のヘミ塩(hemisalt)、例えば、ヘミ硫酸塩及びヘミカルシウム塩が形成されてもよい。
好適な塩に関する概要については、Stahl及びWermuthによる「Handbook of Pharmaceutical Salts:Properties,Selection,and Use」(Wiley-VCH,Weinheim,Germany,2002)を参照されたい。
「プロドラッグ」は、代謝手段によって(例えば、加水分解、還元、または酸化によって)インビボで本発明の化合物へと変換可能な化合物を指す。プロドラッグを形成するための好適な基については、‘The Practice of Medicinal Chemistry,2nd Ed.pp561-585(2003)、及びF.J.Leinweber,Drug Metab.Res.,1987,18,379に記載されている。
本発明の化合物は、溶媒和していない形態、及び溶媒和した形態の両方で存在してよい。「溶媒和」という用語は、本明細書において、本発明の化合物と、化学量論的量の1つ以上の薬学的に許容される溶媒分子、例えばエタノールとを含む分子複合体を説明するために使用される。「水和」という用語は、溶媒が水である場合に採用される。
本発明の化合物は、1つ以上の幾何学的、光学的、鏡像異性的、ジアステレオ異性的、立体配座的、及び互変異性的形態で存在してもよく、限定されるものではないが、シス型及びトランス型、E型及びZ型、R型、S型、及びメソ型、ケト型及びエノール型、ならびに配座異性体を含む。別途明言されない限り、特定の化合物への言及は、そのラセミ混合物及び他の混合物を含む、かかる全ての異性体型を含む。適切な場合、かかる異性体は、既知の方法(例えば、クロマトグラフィー技法及び再結晶技法)の応用または適合によって、それらの混合物から分離され得る。適切な場合、かかる異性体は、既知の方法(例えば、不斉合成)の応用または適合によって調製され得る。
光学異性を提示する本発明の化合物の例は、3-[(シクロプロピルアミノ)メチル]-1-[4-(3-フルオロフェノキシ)-6-(トリフルオロメチル)ピリミジン-2-イル]ピロリジン-3-オールである。したがって、本発明は、下に図示されるこの化合物の鏡像異性形態を包括する。
Figure 2023012506000028
好ましくは、本化合物が鏡像異性体として存在する場合、この鏡像異性体は、約80%以上の鏡像体過剰率で、より好ましくは約90%以上の鏡像体過剰率で、更により好ましくは約95%以上の鏡像体過剰率で、更により好ましくは約98%以上の鏡像体過剰率で、最も好ましくは約99%以上の鏡像体過剰率で存在する。同様に、本化合物がジアステレオマーとして存在する場合、このジアステレオマーは、約80%以上のジアステレオマー過剰率で、より好ましくは約90%以上のジアステレオマー過剰率で、更により好ましくは約95%以上のジアステレオマー過剰率で、更により好ましくは約98%以上のジアステレオマー過剰率で、最も好ましくは約99%以上のジアステレオマー過剰率で存在する。
一般的方法
式Iの化合物は、提示される徴候の治療にとって最も適切な剤形及び投与経路を選択するために、それらの(pHにまたがる)溶解度及び溶液安定性、浸透性等のバイオ医薬的特性に関して評価されるべきである。本化合物は、単独で投与されてもよく、または1つ以上の本発明の他の化合物と共に投与されてもよく、もしくは1つ以上の他の薬物と共に投与されてもよい(あるいは、これらの任意の組み合わせで投与されてもよい)。概して、本化合物は、1つ以上の薬学的に許容される賦形剤を伴う製剤として投与されることになる。「賦形剤」という用語は、本明細書において、製剤に対して機能的特性(即ち、薬物放出速度制御)及び/または非機能的特性(即ち、加工助剤または希釈剤)のいずれかを付与し得る、本発明の化合物(複数可)以外の任意の成分を説明するために使用される。賦形剤の選択は、大部分は、特定の投与形態、賦形剤の溶解度及び安定性に対する効果、ならびに剤形の性質等の因子に左右されることになる。
医薬使用を意図する本発明の化合物は、錠剤、カプセル剤、または溶液等の固体または液体として投与され得る。本発明の化合物の送達にとって好適な薬学的組成物、及びその調製方法は、当業者には容易に明らかとなろう。例えば、かかる組成物及びその調製方法は、Remington’s Pharmaceutical Sciences,19th Edition(Mack Publishing Company,1995)に見出すことができる。
したがって、本発明は、式Iの化合物と、薬学的に許容される担体、希釈剤、または賦形剤とを含む、薬学的組成物を提供する。
本発明の化合物はまた、血流、皮下組織、筋肉、または内臓に対して直接投与されてもよい。非経口的投与にとって好適な手段としては、静脈内、動脈内、腹腔内、髄腔内、脳室内、尿道内、胸骨内、頭蓋内、筋肉内、関節滑液嚢内、及び皮下投与が挙げられる。非経口的投与にとって好適なデバイスとしては、針(マイクロニードルを含む)の注射器、針を持たない注射器、及び注入技法が挙げられる。
非経口製剤は、典型的には水溶液または油性溶液である。この溶液が水性である場合、賦形剤は、糖(限定されるものではないが、グルコース、マンニトール、ソルビトール等が挙げられる)、塩、炭水化物、及び緩衝剤(好ましくはpHを3~9にする)等であるが、一部の用途の場合には、賦形剤は、無菌非水溶液として、または発熱物質を含まない滅菌水等のビヒクルと併せて使用するため乾燥形態として、より好適に製剤化され得る。
非経口製剤は、ポリエステル(即ち、ポリ乳酸、ポリラクチド、ポリラクチド-co-グリコリド、ポリカプロラクトン、ポリヒドロキシブチレート)、ポリオルトエステル、及びポリ酸無水物等の分解性高分子に由来する留置剤を含み得る。これらの製剤は、外科的切開を介して、皮下組織、筋肉組織に、または直接特定の器官に投与されてもよい。
例えば凍結乾燥法による、無菌条件下における非経口製剤の調製は、当業者に周知の標準的医薬技法を用いることで容易に実現できる。
非経口溶液の調製において使用される式Iの化合物の溶解度は、共溶媒、ならびに/または界面活性剤、ミセル構造体、及びシクロデキストリン等の溶解度向上剤の組み込み等の、適切な製剤化技法を使用することによって上昇させることができる。
一態様において、本発明の化合物は、経口投与されてもよい。経口投与は、本化合物が消化管に入るように嚥下を伴ってもよく、かつ/または本化合物を口から直接血流に入れる、頬側投与、舌投与、もしくは舌下投与を伴ってもよい。
経口投与にとって好適な製剤としては、錠剤等の、固体プラグ(solid plug)、固体ミクロ粒子、半固体及び液体(複数の相または分散系を含む);多粒子もしくはナノ粒子、液体、乳濁液、または粉末を格納する軟カプセルまたは硬カプセル;ロゼンジ(液体充填されたものを含む);咀嚼剤;ゲル剤;高速分散性剤形;フィルム;腔坐剤(ovule);噴霧剤;ならびに頬側/粘膜付着性貼付剤が挙げられる。
経口投与にとって好適な製剤はまた、即時放出の様式または速度持続性の様式で、本発明の化合物を送達するように設計されてもよく、放出プロファイルは、遅延されてもよく、パルス性であってもよく、制御されてもよく、持続されてもよく、または遅延及び持続されてもよく、または本化合物の治療効果を最適化するような様式に改変されてもよい。速度持続性の様式で化合物を送達する手段は、当該技術分野において公知であり、本化合物の放出を制御するために、本化合物と共に製剤化することができる徐放性ポリマーを含む。
速度持続性のポリマーの例としては、拡散作用によって、または拡散作用とポリマーの浸食との組み合わせによって本化合物を放出させるために使用できる、分解性高分子及び非分解性高分子が挙げられる。速度持続性のポリマーの例としては、ヒドロキシルプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、メチルセルロース、エチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン、キサンタンガム(xanthum gum)、ポリメタクリレート、ポリエチレンオキシド、及びポリエチレングリコールが挙げられる。
液体(複数の相及び分散系を含む)製剤としては、乳濁液、溶液、シロップ剤、及びエリキシル剤が挙げられる。かかる製剤は、軟カプセルまたは硬カプセル(例えば、ゼラチンまたはヒドロキシプロピルメチルセルロースで作製)中の充填剤として提示されてもよく、典型的には、担体、例えば水、エタノール、ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、メチルセルロース、もしくは好適な油、及び1つ以上の乳化剤、ならびに/または懸濁剤を含む。液体製剤はまた、固体の再構成によって、例えばサシェット(sachet)から調製されてもよい。
本発明の化合物はまた、Liang and Chen,Expert Opinion in Therapeutic Patents,2001,11(6),981-986に記載されているもの等の、高速溶解性の高速崩壊剤形で使用されてもよい。
錠剤の製剤については、H.Lieberman及びL.Lachmanによって、Pharmaceutical Dosage Forms:Tablets,Vol.1(Marcel Dekker,New York,1980)において考察されている。
ヒトの患者に対する投与の場合、本発明の化合物の1日用量の合計は、投与の形態に無論依存するが、典型的には0.01mg~1000mg、または0.1mg~250mg、または1mg~50mgの範囲である。
全薬用量が、単回用量として投与されてもよく、または分割された用量で投与されてもよく、医師の裁量により、本明細書において提供された典型的な範囲から外れてもよい。これらの投与量は、約60kg~70kgの体重を有する平均的なヒトの対象に基づくものである。医師であれば、幼児及び高齢者等の、この範囲から外れる体重を有する対象にとっての用量を容易に決定することができる。
合成方法
本発明の化合物は、適切な材料を用いることで、以下のスキーム及び実施例の手順に従って調製することができ、下で本明細書に提供される具体的実施例によって更に例示される。また、本明細書に記載される手順を活用することによって、当業者であれば、本明細書において特許請求される本発明の範囲内に包含される追加的化合物を容易に調製することができる。しかしながら、実施例において例証される化合物は、本発明とみなされる唯一の種類を形成するものとして解釈されるべきではない。これらの実施例は、本発明の化合物の調製に関する詳細を更に例証する。当業者であれば、以下の調製手順の条件及び工程についての既知の変化形態を、これらの化合物を調製するために使用できることを容易に理解するであろう。
本発明の化合物は、本明細書において先に上述したもの等の、本化合物の薬学的に許容される塩の形態で単離されてもよい。
本発明の化合物の調製において使用される中間生成物において、これらの中間生成物が本化合物の形成につながる反応に意図せず関与してしまうことを回避するために、反応性官能基(例えば、ヒドロキシ、アミノ、チオ、またはカルボキシ)を保護することが必要である場合がある。従来型の保護基、例えばT.W.Greene及びP.G.M.Wutsによって、「Protective groups in organic chemistry」John Wiley and Sons,4th Edition,2006において説明されている保護基を使用することができる。例えば、本発明における使用にとって好適な一般的アミノ保護基は、tert-ブトキシカルボニル(Boc)であり、これは、ジクロロメタン等の有機溶媒中で、トリフルオロ酢酸または塩酸等の酸を用いて処理することで容易に除去される。あるいは、アミノ保護基はベンジルオキシカルボニル(Z)基であってもよく、これは、水素雰囲気下でパラジウム触媒を用いる水素化によって除去することができ、あるいは、アミノ保護基は9-フルオレニルメチルオキシカルボニル(Fmoc)基であってもよく、これは、有機溶媒中で、ジエチルアミンまたはピペリジン等の二級有機アミンの溶液によって除去することができる。カルボキシル基は、典型的には、メチル、エチル、ベンジル、またはtert-ブチル等のエステルとして保護され、これらは全て、水酸化リチウムまたは水酸化ナトリウム等の塩基の存在下で加水分解によって除去することができる。ベンジル保護基はまた、水素雰囲気下でパラジウム触媒を用いる水素化によって除去することもでき、一方でtert-ブチル基もまた、トリフルオロ酢酸によって除去することができる。あるいは、トリクロロエチルエステル保護基は、酢酸中で亜鉛を用いて除去される。本発明における使用にとって好適な一般的ヒドロキシ保護基はメチルエーテルであり、脱保護条件は、48%のHBr水溶液中で1~24時間還流させることを含み、またはジクロロメタン中で三臭化ボランと共に1~24時間撹拌することによる。あるいは、ヒドロキシ基がベンジルエーテルとして保護されている場合、脱保護条件は、水素雰囲気下でパラジウム触媒を用いて水素化することを含む。
一般式Iによる化合物は、従来型の合成方法、例えば限定されるものではないが、下のスキームに概説される経路を用いて調製することができる。
i)複素環系の合成
スキームA
Figure 2023012506000029
ステップ1
式IIの化合物は、ヨウ化トリメチルスルホキソニウム及び無機塩基、例えばNaHを用いた、化合物I(Sigma-Aldrichより市販)のコーリー・チャイコフスキーエポキシ化によって得られる。これは、DMSO等の好適な溶媒中において、室温で反応を実行することで行われる。反応は、完了までに約1時間~約2時間かかる。
ステップ2
式IIIの化合物は、メチルアミン等の一級アミンを用いた、化合物IIのエポキシド開環によって得られる。これは、MeOH/水の混合物中において、室温で反応を実行することで行われる。反応は、完了までに約1時間~約16時間かかる。
ステップ3
式IVの化合物は、標準的な文献記載の条件下、例えば、二炭酸ジ-tert-ブチルとの反応による、化合物IIIのN-保護によって得られる。これは、トリエチルアミン等の好適な塩基の存在下または非存在下において、好適な溶媒、例えばDCM中で、典型的には室温で反応を実行することで行われる。反応は、完了までに約1時間~約16時間かかる。
ステップ4
式Vの化合物は、水素化分解によってベンジル基を除去することで、化合物IVから得られる。これは例えば、メタノール等の好適な溶媒中で還流させながら、ギ酸アンモニウム及びパラジウム炭素を用いることで行われる。反応は、約1時間かかる。
ステップ5
化合物VIは、適切なハロゲン化アリールを用いたSnAr置換によって化合物Vから得られる。これは、好適な非プロトン性溶媒、例えばDMSO中において、K2CO3等の無機塩基の存在下で行われる。反応は、約25℃~約100℃の温度範囲で進行し、約1時間~約12時間かかる。あるいは、化合物VIは、適切なハロゲン化アリールを用いたBuchwald反応から得られる。これは、好適な遷移金属触媒、例えばPd(dba)、DavePhos等の好適なリガンド、KPO及び類似物等の好適な塩基の存在下で、好適な溶媒、例えばDME中において行われる。反応は、約100℃~約110℃の温度で実行し、約12時間かかる。
ステップ6
化合物VIIは、酸性条件下、例えばTFAのジクロロメタン溶液中で、典型的には室温においてBoc基を除去することで、化合物VIから得られる。反応は、約1時間かかる。
ステップ7
化合物VIIIは、適切なカルボン酸(例えばイソ酪酸)とカップリングすることによって化合物VIIから得られる。これは、EDC HCl及びHOBt等のカップリング剤、ならびに有機塩基、例えばTEAの存在下で行われる。反応は、ジクロロメタン等の好適な溶媒中において、典型的には室温で実行する。反応は、約3時間~約12時間かかる。
ステップ8
化合物IXは、Deoxofluor(登録商標)等のフッ素化剤を用いて化合物VIを処理することで得られる。これは、ジクロロメタン等の好適な溶媒中において典型的には0℃で行われる。反応は、約1時間かかる。
ステップ9
化合物IXは、酸性条件下、例えばTFAのジクロロメタン溶液中で、典型的には室温においてBoc基を除去することで、化合物Vから得られる。反応は、約1時間かかる。
ステップ10
式XIの化合物は、ピロリジン等の二級アミンを用いた、化合物IIのエポキシド開環によって得られる。これは、MeOH/水の混合物中において、室温で反応を実行することで行われる。反応は、完了までに約2時間~約16時間かかる。
ステップ11
式XIIの化合物は、水素化分解によってベンジル基を除去することで、化合物Xから得られる。これは例えば、メタノール等の好適な溶媒中で還流させながら、ギ酸アンモニウム及びパラジウム炭素を用いることで行われる。反応は、約1時間かかる。
ステップ12
化合物XIIIは、適切なハロゲン化アリールを用いたSnAr置換によって化合物XIIから得られる。これは、好適な非プロトン性溶媒、例えばDMSO中において、KCO等の無機塩基の存在下で行われる。反応は、約45℃~約100℃の温度範囲で進行し、約1時間~約12時間かかる。
スキームB
Figure 2023012506000030
ステップ1
式IIの化合物は、好適な還元剤、例えばLiAlHを用いた、化合物I(Activate Scientificより市販)の還元によって得られる。これは、THF等の好適な溶媒中で還流させながら、反応を実行することで行われる。反応は、完了までに約2時間かかる。
ステップ2
式IIIの化合物は、標準的な文献記載の条件下、例えば、二炭酸ジ-tert-ブチルとの反応による、化合物IIのN-保護によって得られる。これは、トリエチルアミン等の好適な塩基の存在下において、好適な溶媒、例えばDCM中で、典型的には室温で反応を実行することで行われる。反応は、完了までに約2時間かかる。
ステップ3
式IVの化合物は、水素化分解によってベンジル基を除去することで、化合物IIIから得られる。これは例えば、メタノール等の好適な溶媒中で還流させながら、ギ酸アンモニウム及びパラジウム炭素を用いることで行われる。反応は、約1時間かかる。
ステップ4
化合物Vは、適切なハロゲン化アリールを用いたSnAr置換によって化合物Vから得られる。これは、好適な非プロトン性溶媒、例えばDMSO中において、KCO等の無機塩基の存在下で行われる。反応は、約60℃の温度で進行し、約1時間かかる。
ステップ5
化合物VIは、酸性条件下、例えばTFAのジクロロメタン溶液中で、典型的には室温においてBoc基を除去することで、化合物Vから得られる。反応は、約1時間かかる。
ii)A-L-B系の合成
スキーム1
Figure 2023012506000031
ステップ1
式IIの化合物は、TFAの存在下で、NaBH等の好適な還元システムを用いた、化合物I、(3-ブロモフェニル)(フェニル)メタノン(Sigma-Aldrichより市販)の還元よって得られる。これは、好適な溶媒、例えばジクロロメタン中において、典型的には室温で反応を実行することで行われる。反応は、完了までに約12時間かかる。
スキーム2
Figure 2023012506000032
ステップ2
化合物Vは、Cu等の好適な触媒及び好適な塩基、例えば、KOHの存在下において、典型的には約100~150℃の高温度で、1,2-ジブロモ-4,5-ジフルオロベンゼン等の所望のジ-ハロゲンベンゼンである化合物IIIと、3-フルオロフェノール等の適切なフェノールである化合物IV(両方はそれぞれ、Alfa-Aesar及びSigma-Aldrichより市販)との間のUllmann縮合によって得られる。反応は、完了までに約14時間かかる。あるいは、化合物Vは、KCO等の無機塩基、好適な溶媒、例えば、DMSOの存在下において、25℃~約160℃の温度で、化合物IIIとIVとの間のSnAr反応によって得られ、反応は、完了までに約20~およそ12時間かかる。
スキーム3
Figure 2023012506000033
ステップ3
式VIIIの化合物は、Cu(OAc)等の好適な触媒、好適な塩基、例えば、トリエチルアミンの存在下において、典型的には室温で、フェニルボロン酸等の所望のボロン酸である化合物VIと、適切なフェノール、例えば、3-ブロモ-2-フルオロフェノールである化合物VII(両方はそれぞれ、Sigma-Aldrichr及びZentekより市販)との間のChan-Lamカップリングを介して得られる。反応は、完了までに約16時間かかる。
ステップ4
化合物XIは、m-CPBA等の好適な酸化体及びBFEtOの存在下で、所望のボロン酸、例えば、フェニルボロン酸である化合物IXと、ヨードベンゼン等の適切なヨウ化ベンゼンである化合物X(両方はSigma-Aldrichより市販)との間の反応によって得られる。これは、ジクロロメタン等の好適な溶媒中において反応を実行することで行われる。反応は、0℃~室温の温度で進行し、完了までに約45分間かかる。
ステップ5
化合物VIIIは、通常THFである好適な溶媒中でtBuOK等の好適な塩基の存在下において、0℃~40℃の温度で、3-フルオロフェノール等の好適なフェノールである化合物XIIとの反応によって化合物XIから得られる。反応は、約1時間かかる。
スキーム4
Figure 2023012506000034
ステップ6
化合物XIVは、好適な溶媒、例えばDMF中で、SOCl等の好適な塩素化剤を用いて処理することによる6-(トリフルオロメチル)ウラシルである(Sigma-Aldrichより)市販の化合物XIIIの塩素化によって得られる。これは、80℃で約4時間反応を実行することで行われる。
スキーム5
Figure 2023012506000035
ステップ7
式XVIの化合物は、THF/トルエン中の2,2,6,6-テトラメチルピペリジニルマグネシウムクロリドリチウムクロリド錯体溶液の存在下において、THF等の好適な溶媒中で、典型的には室温でN-クロロスクシンイミドを用いた2-クロロ-4-(メチルチオ)ピリミジン(Sigma-Aldrichより市販)である化合物XVの塩素化によって得られる。反応は、完了までに4時間かかる。
スキーム6
Figure 2023012506000036
ステップ8
構造体XVIII及びXIXの化合物は、化合物XVII、例えば、2,4-ジクロロ-6-メチルピリミジン(Sigma-Aldrichより市販)、またはその場で調製したものと、3-フルオロフェノール(Sigma-Aldrichより市販)等の好適なパートナーとの間のSnAr反応を介して得られ、反応は、KCO等の好適な塩基の存在下において、25℃~110℃の温度でDMSO等の非プロトン性溶媒中で典型的には進行する。反応は、完了までに約20分~約12時間かかる。
スキーム7
Figure 2023012506000037
ステップ9
構造体XXI及びXXIIの化合物は、化合物XX、例えば、2,6-ジクロロピリジン(Sigma-Aldrichより市販)と、3-フルオロフェノール(Sigma-Aldrichより市販)等の好適なフェノールとの間のSnAr反応を介して得られる。反応は、KCO等の好適な塩基の存在下において、25℃~103℃の温度でDMSO等の非プロトン性溶媒中で典型的には進行する。反応は、完了までに約2時間~約48時間かかる。
スキーム8
Figure 2023012506000038
ステップ10
構造体XXIVの化合物は、Sigma-Aldrichより市販される化合物XXIIIと、3-フルオロフェノール(Sigma-Aldrichより市販)等の好適なフェノールとの間のSnAr反応を介して得られ、反応は、tBuOK等の好適な塩基の存在下において、約90℃の温度でDMF等の非プロトン性溶媒中で典型的には進行する。反応は、完了までに約2時間かかる。
スキーム9
Figure 2023012506000039
ステップ11
化合物XXVIIは、2,4,6-トリクロロピリミジン(Sigma-Aldrichより市販)である化合物XXVと、塩化ベンジルマグネシウム等のGrignard試薬XXVI(両方はSigma-Aldrichより市販)との間の反応によって得られる。反応は、-78℃~20℃の温度で進行し、完了までに約3時間かかる。
ステップ12
化合物XXVIIIは、MeOH中にNaHを添加することにより原位置で新たに得られるMeONaを用いた化合物XXVIIの処理によって得られる。反応は、MeOH中において、典型的には室温で実行され、完了までに約1時間かかる。
スキーム10
Figure 2023012506000040
ステップ13
構造体XXXの化合物は、Sigma-Aldrichより市販される化合物XXIXと、3-フルオロフェノール(Sigma-Aldrichより市販)等の好適なフェノールとの間のSnAr反応を介して得られ、反応は、炭酸セシウム等の好適な塩基の存在下において、およそ80℃の温度でDMF等の非プロトン性溶媒中で典型的には進行する。反応は、完了までに約48時間かかる。
本発明を、以下の非限定的実施例によって更に例証する。
以下の手順においては、各出発材料の後ろに、調製例または実施例に対する参照番号が典型的に提供されている。これは単に、熟達した化学者を補助することのみを目的として提供されるものである。出発材料は、必ずしも、言及されるバッチから調製されていなくてもよい。「同様または類似の」手順の使用に対する言及がなされる場合、当業者によって理解されるように、かかる手順は、例えば反応温度、試薬/溶媒の量、反応時間、励起条件(work-up condition)、またはクロマトグラフィー精製条件等の、軽度の変更を伴ってもよい。全ての温度は℃を指す。プロトン磁気共鳴(NMR)スペクトルは、典型的には、400または500MHzにおいてVarian機器で、または400MHzにおいてBruker機器で記録され得る。ケミカルシフトは、百万分率(parts of million)(ppm、δ単位)で表される。ケミカルシフトは、内部標準として使用されるMeSiからのppmダウンフィールド(δ)で報告され、典型的には、シングレット(s)、ブロードシングレット(br.s.)、ダブレット(d)、ダブレットのダブレット(dd)、ダブレットのダブレットのダブレット(ddd)、トリプレットのダブレット(dt)、トリプレット(t)、ダブレットのトリプレット(td)、カルテット(q)、またはマルチプレット(m)として割り当てられる。
LCMSが、以下の条件の下に記録され得る。
DADクロマトグラフィートレース、質量クロマトグラム、及び質量スペクトルは、プラス及び/またはマイナスのESイオン化モードで動作する、Micromass ZQ(商標)またはWaters SQD単一四重極質量分析計と連結したUPLC/PDA/MS Acquity(商標)システムにおいて取得され得る。使用されたQC方法は2つであり、一方は低pH条件で動作させ、他方は高pH条件で動作させた。低pH条件で動作させた方法の詳細は以下の通りであった:カラム、Acquity BEH C18、1.7μm、2.1×50mmまたはAcquity CSH C18、1.7μm、2.1×50mm、カラム温度は40℃であった;展開相溶媒AはミリQ水+0.1%HCOOH、展開相溶媒BはMeCN+0.1%HCOOHであった。流量は、1ml/分であった。勾配テーブルは、t=0分で97%A-3%B、t=1.5分で0.1%A-99.9%B、t=1.9分で0.1%A-99.9%B、及びt=2分で97%A-3%Bであった。UV検出範囲は210~350nmであり、ES/ES範囲は100~1000amuであった。高pH条件で動作させた方法の詳細は、以下を除いて、低pH方法について上に列挙したものと同じであった:カラム、Acquity BEH C18、1.7μm、2.1×50mm;展開相溶媒AはアンモニアでpH=10に調整したNHHCOの10mM水溶液、展開相溶媒BはMeCNであった。
半分取的な(semipreparative)質量分析計直結自動精製(MDAP)を、低または高pHクロマトグラフィー条件下において動作するWaters Fractionlynx(商標)システムを用いて実行した。使用された固定相は、XTerra C18、XBridge C18、Sunfire C18、XSelect C18、Gemini AXIA C18であった。カラムの長さは5、10、または15cmであり、一方で内径は19、21、または30mmであった。固定相の粒径は5または10μmであった。精製は、低または高pHクロマトグラフィー条件を用いて実行した。展開相の溶媒組成は、QC分析に関して使用したものと同じであった。使用された固定相/展開相の組み合わせは、低pH展開相がXTerra、XBridge、Sunfire、XSelect、及び高pH展開相がXTerra、XBridge、Gemini
AXIAであった。全ての精製は、室温に保持したカラムで実行した。使用された流量は、内径が19または21mmのカラムに関しては17または20ml/分、内径が30mmのカラムに関しては40または43ml/分であった。標的種の収集のトリガーは、TIC MSシグナルにおける標的m/z比の値の存在であった。勾配のタイムテーブルは、標的種のRt挙動に応じてカスタマイズした。
精製はまた、Biotage(登録商標)IsoleraまたはBiotage(登録商標)SP1フラッシュクロマトグラフィーシステムを用いることで行ってもよく、これらの計器は、Biotage(登録商標)KP-SILカートリッジ及びBiotage(登録商標)KP-NHカートリッジと共に作動する。別途明言されない限り、全ての反応は、典型的には、不活性雰囲気(例えば、窒素)下で実行される。
以下の略語が本文中で使用される:EtOAc、AcOEt、EA=酢酸エチル、EtO=ジエチルエーテル、MeOH=メタノール;THF=テトラヒドロフラン、Tlcはシリカプレート上の薄層クロマトグラフィーを指し、「乾燥させる」は無水硫酸ナトリウムで乾燥させることを指す、r.t.(RT)は室温を指す、DMSO=ジメチルスルホキシド;DMF=N,N’-ジメチルホルムアミド、DCM=ジクロロメタン、EtOH=エタノール、DCE=ジクロロエタン、DME=1,2-ジメトキシエタン、Cy、cHex=シクロヘキサン、TEA=トリエチルアミン、DIPEA=N,N-ジイソプロピルエチルアミン、BocO=二炭酸ジ-tert-ブチル;TFA=トリフルオロ酢酸、Pd(dba)=トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)、EDC HCl=N-(3-ジメチルアミノプロピル)-N’-エチルカルボジイミド塩酸塩、HOBt=1-ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物、SCXカートリッジ=強カチオン交換カートリッジ。
調製1:2,4-ジクロロ-6-(トリフルオロメチル)ピリミジン(P1)
Figure 2023012506000041
6-(トリフルオロメチル)ウラシル(3g、16.66mmol)、SOCl(8mL)、及びDMF(1mL)の混合物を、80℃で4時間撹拌し、次いで、0℃まで冷却した。ヘキサン及び粉砕した氷を、結果として得られた混合物に添加し、その後、COが発生を停止するまでNaHCOを慎重に添加した。有機層を、分離し、乾燥させ、減圧で35℃未満の水浴温度を用いて慎重に濃縮し、2,4-ジクロロ-6-(トリフルオロメチル)ピリミジン(P1、3.2g、y=88%)を淡黄色油として得て、さらなる精製を行うことなく次の段階で使用した。
Figure 2023012506000042
調製2:2-クロロ-4-(3-フルオロフェノキシ)-6-(トリフルオロメチル)ピリミジン(P2)
Figure 2023012506000043
DMSO(2mL)中の2,4-ジクロロ-6-(トリフルオロメチル)ピリミジン(P1、2g、9.2mmol)、3-フルオロフェノール(0.75mL、8.2mmol)、及びKCO(1.66g、12mmol)の混合物を、60℃で20分間加熱した。室温で冷却した後、EtOAc及び水を添加し、相を分離した。有機相を乾燥させ、蒸発し、粗製物質をシリカゲルにおけるFCで精製(溶離液:CyからCy/AcOEt9/1)して、2-クロロ-4-(3-フルオロフェノキシ)-6-(トリフルオロメチル)ピリミジン(P2、2.26g、y=94%)を淡黄色油として得た。
Figure 2023012506000044
調製3:1-ブロモ-3-フルオロ-5-(3-フルオロフェノキシ)ベンゼン(P3)
Figure 2023012506000045
3-フルオロフェノール(0.178mL、1.97mmol)及びKOH(110mg、1.97mmol)を、50℃で30分間撹拌し、その後1,3-ジブロモ-5-フルオロベンゼン(500mg、1.97mmol)及びCu粉末(125mg、1.97mmol)を添加した。反応混合物を2時間150℃に加熱し、次いで、100℃で夜通し加熱した。粗生成物をシリカゲルにおけるFCで精製(溶離液:Cy)して、1-ブロモ-3-フルオロ-5-(3-フルオロフェノキシ)ベンゼン(P3、834mg、y=22%)を油として得た。
Figure 2023012506000046
調製4:1-ブロモ-2,3-ジフルオロ-5-(3-フルオロフェノキシ)ベンゼン及び5-ブロモ-1,2-ジフルオロ-3-(3-フルオロフェノキシ)ベンゼンの混合物(P4)
Figure 2023012506000047
3-フルオロフェノール(0.117mL、1.29mmol)及びKOH(73mg、1.29mmol)を、50℃で30分間撹拌し、その後1,5-ジブロモ-2,3-ジフルオロベンゼン(350mg、1.29mmol)及びCu粉末(82mg、1.29mmol)を添加した。反応混合物を2時間150℃に加熱し、次いで、100℃で夜通し加熱した。粗製物質をシリカゲルにおけるFCで精製(溶離液:Cy)して、1-ブロモ-2,3-ジフルオロ-5-(3-フルオロフェノキシ)ベンゼン及び5-ブロモ-1,2-ジフルオロ-3-(3-フルオロフェノキシ)ベンゼンの混合物(P4、68mg、y=17%)を油として約1:1で得た。
Figure 2023012506000048
調製5:1-ブロモ-2,5-ジフルオロ-3-(3-フルオロフェノキシ)ベンゼン(P5)
Figure 2023012506000049
3-フルオロフェノール(0.099mL、1.1mmol)及びKOH(62mg、1.1mmol)を、50℃で30分間撹拌し、その後1,3-ジブロモ-2,5-ジフルオロベンゼン(300mg、1.1mmol)及びCu粉末(70mg、1.1mmol)を添加した。反応混合物を夜通し100℃に加熱した。粗製物質をシリカゲルにおけるFCで精製(溶離液:Cy)して、1-ブロモ-2,5-ジフルオロ-3-(3-フルオロフェノキシ)ベンゼン(P5、61mg、y=18%)を油として得た。
Figure 2023012506000050
調製6:1-ブロモ-2-フルオロ-3-フェノキシベンゼン(P6)
Figure 2023012506000051
方法A:
TEA(2.66mL、19.1mmol)を、3-ブロモ-2-フルオロフェノール(730mg、3.82mmol)、フェニルボロン酸(932mg、7.64mmol)、Cu(OAc)(1.04mg、5.73mmol)、分子篩、及びDCM(35mL)の混合物に添加した。混合物を室温で夜通し撹拌し、セライトのパッドを通して濾過し、DCMで洗浄した。濾液を濃縮し、粗製物質をシリカゲルにおけるFCで精製(溶離液:Cy)して、1-ブロモ-2-フルオロ-3-フェノキシベンゼン(P6、40mg、y=4%)を無色の油として得た。
方法B:
ステップa
3-クロロ過安息香酸(640mg、3mmol)をDCM(10mL)中に溶解させた。溶液にヨードベンゼン(0.31mL、2.7mmol)を添加し、その後、室温でBFOEt(0.850mL、6.8mmol)を緩徐に添加した。結果として得られた黄色溶液を室温で30分間撹拌し、0℃まで冷却し、次いで、フェニルボロン酸(370mg、3mmol)を一度に添加した。室温で15分後、粗反応混合物をシリカカートリッジ(6g)に装入し、DCM(60mL)を用いて溶出し、その後、DCM/MeOH20/1(120mL)で溶出した。後者の溶液を濃縮し、EtOを添加して、EtOで更に粉砕した生成物を沈殿させた。傾瀉の後、純白でない固体を乾燥させて、ジフェニルヨードニウムテトラフルオロボレート(1g)を得た。
ステップb
THF(1.5mL)中のt-BuOK(43mg、0.37mmol)の懸濁液に、3-ブロモ-2-フルオロフェノール(65mg、0.34mmol)を0℃で添加し、反応混合物を15分間撹拌したまま放置した。ジフェニルヨードニウムテトラフルオロボレート(ステップaより、145mg、0.4mmol)を一度に添加し、反応を40℃で1時間撹拌した。反応をHOで停止させ、生成物をDCMで抽出した。有機相を蒸発させ、粗製物質をシリカゲルにおけるFCで精製(溶離液:ペンタン)して、1-ブロモ-2-フルオロ-3-フェノキシベンゼン(P6、69mg、y=76%)を得た。
Figure 2023012506000052
調製7:1-ブロモ-2-フルオロ-3-(3-フルオロフェノキシ)ベンゼン(P7)
Figure 2023012506000053
方法A
3-フルオロフェノール(0.107mL、1.18mmol)及びKOH(66mg、1.18mmol)を、50℃で30分間撹拌し、その後1,3-ジブロモ-2-フルオロベンゼン(300mg、1.18mmol)及びCu粉末(75mg、1.18mmol)を添加した。反応混合物を夜通し100℃に加熱した。粗製物質をシリカゲルにおけるFCで精製(溶離液:Cy)して、1-ブロモ-2-フルオロ-3-(3-フルオロフェノキシ)ベンゼン(P7、12mg、y=3.5%)を油として得た。
方法B
ステップa
3-クロロ過安息香酸(640mg、3mmol)をDCM(10mL)中に溶解させた。溶液に3-フルオロ-ヨードベンゼン(0.317mL、2.7mmol)を添加し、その後、室温でBFOEt(0.850mL、6.8mmol)を緩徐に添加した。結果として得られた黄色溶液を室温で30分間撹拌し、次いで、0℃で冷却し、3-フルオロ-フェニルボロン酸(420mg、3mmol)を一度に添加した。室温で15分後、粗反応混合物をシリカカートリッジ(6g)に装入し、DCM(60mL)を用いて溶出し、その後、DCM/MeOH20/1(120mL)で溶出した。後者の溶液を濃縮し、EtOを添加して、生成物を粉砕した。傾瀉の後、淡黄色固体を乾燥させて、ビス(3-フルオロ-フェニル)ヨードニウムテトラフルオロボレート(820mg)を得た。
ステップb
THF(3.5mL)中のt-BuOK(97mg、1.1eq)の懸濁液に、3-ブロモ-2-フルオロフェノール(150mg、0.785mmol)を0℃で添加し、反応を15分間その温度で撹拌したまま放置した。ビス(3-フルオロ-フェニル)ヨードニウムテトラフルオロボレート(ステップaより、381mg、0.942mmol)を一度に添加し、反応を40℃で1時間撹拌した。反応をHOで停止させ、生成物をDCMで抽出した。有機相を蒸発させ、粗製物質をシリカゲルにおけるFCで精製(溶離液:ペンタン)して、1-ブロモ-2-フルオロ-3-(3-フルオロフェノキシ)ベンゼン(P7、160mg、y=71%)を得た。
Figure 2023012506000054
調製8:6-ベンジル-1-オキサ-6-アザスピロ[2.5]オクタン(P8)
Figure 2023012506000055
NaH(鉱物油中の60%分散液、2.75g、68.69mmol)及びヨウ化トリメチルスルホキソニウム(12.79g、58.12mmol)の氷冷された混合物に、混合物を10℃に保ちながら、DMSO(50mL)を添加した。混合物を10℃で10分間撹拌した後、それを室温に到達させ、その温度で1時間撹拌しながら放置した。DMSO(30mL)中の1-ベンジルピペリジン-4-オン(9.79mL、52.84mmol)の溶液を、シリンジを介して添加した。混合物を室温で1.5時間撹拌し、EtOで希釈し、NHCl飽和水溶液を添加することで反応停止させた。相が分離し、水性相をEtOで逆抽出した。合わせた有機物を乾燥させ、減圧下で濾過し、濃縮して、6-ベンジル-1-オキサ-6-アザスピロ[2.5]オクタン(P8、11.3g、y=定量的)を粗製物質として得て、これをそのまま次のステップにおいて使用した。
Figure 2023012506000056
調製9:1-ベンジル-4-[(ジメチルアミノ)メチル]ピペリジン-4-オール(P9)
Figure 2023012506000057
MeOH/水(2/4mL)中の6-ベンジル-1-オキサ-6-アザスピロ[2.5]オクタン(P8、0.5g、2.46mmol)の撹拌溶液に、0℃で、ジメチルアミン40%の水溶液(0.62mL、4.92mmol)を滴加した。添加が完了したら、氷浴を取り外し、結果として得られた反応混合物を室温で2時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、残渣をDCMとNaOHの1M水溶液との間で分配した。有機相を減圧下で乾燥させ、濃縮し、1-ベンジル-4-[(ジメチルアミノ)メチル]ピペリジン-4-オール(P9、612mg、y=定量的)を得て、これをそのまま次のステップにおいて使用した。
Figure 2023012506000058
実施例1:4-[(ジメチルアミノ)メチル]-1-[4-(3-フルオロフェノキシ)-6(トリフルオロメチル)ピリミジン-2-イル]ピペリジン-4-オール(E1)
Figure 2023012506000059
ステップa
MeOH(5mL)中の1-ベンジル-4-[(ジメチルアミノ)メチル]ピペリジン-4-オール(P9、200mg、0.8mmol)の溶液に、ギ酸アンモニウム(305mg、4.83mmol)及び10%のPd/C(12mg)を室温で添加し、次いで、混合物を還流させながら1時間撹拌した。混合物を室温まで冷まし、セライトのパッドを通して濾過し、MeOHで洗浄した。溶媒を減圧下で取り除き、4-[(ジメチルアミノ)メチル]ピペリジン-4-オール(259mg)をギ酸塩として得た。そのまま次のステップにおいて使用した。
ステップb
DMSO(2mL)中の4-[(ジメチルアミノ)メチル]ピペリジン-4-オール(ステップaより、75mg、0.22mmol)の溶液に、2-クロロ-4-(3-フルオロフェノキシ)-6-(トリフルオロメチル)ピリミジン(P2、66mg、0.22mmol)及びKCO(92mg、0.66mmol)を室温で添加し、次いで、混合物を50℃で1時間振盪した。混合物を冷却し、AcOEtで希釈し、水で洗浄した。有機相を乾燥させ、濃縮し、粗製物質をシリカゲルにおけるFCで精製(溶離液:DCMからDCM/MeOH8:2)して、次いで、NHカラムにおけるFCで更に精製(溶離液:CyからCy/AcOEt7:3)して、4-[(ジメチルアミノ)メチル]-1-[4-(3-フルオロフェノキシ)-6(トリフルオロメチル)ピリミジン-2-イル]ピペリジン-4-オール(E1、28mg)を得た。
Figure 2023012506000060
調製10:1-ベンジル-4-(ピロリジン-1-イルメチル)ピペリジン-4-オール(P10)
Figure 2023012506000061
MeOH/水(1/2mL)中の6-ベンジル-1-オキサ-6-アザスピロ[2.5]オクタン(P8、0.2g、0.98mmol)の撹拌溶液に、ピロリジン(0.164mL、1.96mmol)を滴加した。添加が完了したら、結果として得られた反応混合物を室温で2時間振盪した。溶媒を減圧下で除去し、残渣をDCMとNaOHの1M水溶液との間で分配した。有機相を減圧下で乾燥させ、濃縮し、1-ベンジル-4-(ピロリジン-1-イルメチル)ピペリジン-4-オール(P10、280mg、y=定量的)を得て、これをそのまま次のステップにおいて使用した。
Figure 2023012506000062
実施例2:1-[4-(3-フルオロフェノキシ)-6-(トリフルオロメチル)ピリミジン-2-イル]-4-(ピロリジン-1-イルメチル)ピペリジン-4-オール(E2)
Figure 2023012506000063
ステップa:
MeOH(5mL)中の1-ベンジル-4-(ピロリジン-1-イルメチル)ピペリジン-4-オール(P10、280mg、1.02mmol)の溶液に、ギ酸アンモニウム(386mg、6.12mmol)及び10%のPd/C(30mg)を室温で添加し、次いで、混合物を還流させながら1時間撹拌した。混合物を室温まで冷まし、セライトのパッドを通して濾過し、MeOHで洗浄した。溶媒を減圧下で取り除き、4-(ピロリジン-1-イルメチル)ピペリジン-4-オール(280mg)を得た。
ステップb:
DMSO(2mL)中の1-ベンジル-4-(ピロリジン-1-イルメチル)ピペリジン-4-オール(ステップaより、80mg、0.43mmol)の溶液に、2-クロロ-4-(3-フルオロフェノキシ)-6-(トリフルオロメチル)ピリミジン(P2、102mg、0.35mmol)及びKCO(178mg、1.29mmol)を室温で添加し、次いで、混合物を60℃で2時間振盪した。混合物を冷却し、DCMで希釈し、水で洗浄した。有機相を乾燥させ、濃縮し、粗製物質をNHカラムにおけるFCで精製(溶離液:CyからCy/AcOEt1:1)して、1-[4-(3-フルオロフェノキシ)-6-(トリフルオロメチル)ピリミジン-2-イル]-4-(ピロリジン-1-イルメチル)ピペリジン-4-オール(E2、42mg、y=22%)を得た
Figure 2023012506000064
調製11:1-ベンジル-4-[(シクロプロピルアミノ)メチル]ピペリジン-4-オール(P11)
Figure 2023012506000065
MeOH/水(1/2mL)中の6-ベンジル-1-オキサ-6-アザスピロ[2.5]オクタン(P8、0.2g、0.98mmol)の撹拌溶液に、0℃で、シクロプロピルアミン(0.136mL、1.97mmol)を滴加した。添加が完了したら、氷浴を取り外し、結果として得られた反応混合物を室温で2時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、残渣をDCMとNaOHの1M水溶液との間で分配した。有機相を減圧下で乾燥させ、濃縮し、1-ベンジル-4-[(シクロプロピルアミノ)メチル]ピペリジン-4-オール(P11、260mg、y=定量的)を得て、これをそのまま次のステップにおいて使用した。
Figure 2023012506000066
調製12:N-[(1-ベンジル-4-ヒドロキシピペリジン-4-イル)メチル]-N-シクロプロピルカルバミン酸tert-ブチル(P12)
Figure 2023012506000067
5mLのDCM中の1-ベンジル-4-[(シクロプロピルアミノ)メチル]ピペリジン-4-オール(P8、260mg、1mmol)の溶液に、BocO(218mg、1mmol)を添加し、混合物を室温で2時間撹拌し、次いで、溶媒を減圧下で取り除き、N-[(1-ベンジル-4-ヒドロキシピペリジン-4-イル)メチル]-N-シクロプロピルカルバミン酸tert-ブチル(P12、391mg、粗製物質)を得て、これをそのまま使用した。
Figure 2023012506000068
調製13:N-シクロプロピル-N-({1-[4-(3-フルオロフェノキシ)-6-(トリフルオロメチル)ピリミジン-2-イル]-4-ヒドロキシピペリジン-4-イル}メチル)カルバミン酸tert-ブチル(P13)
Figure 2023012506000069
ステップa:
MeOH(5mL)中のN-[(1-ベンジル-4-ヒドロキシピペリジン-4-イル)メチル]-N-シクロプロピルカルバミン酸tert-ブチル(P12、391mg、1.08mmol)の溶液に、ギ酸アンモニウム(408mg、6.48mmol)及び10%のPd/C(30mg)を室温で添加し、次いで、混合物を還流させながら3時間撹拌した。その後、混合物を室温まで冷まし、セライトのパッドを通して濾過し、MeOHで洗浄した。溶媒を減圧下で取り除き、N-シクロプロピル-N-[(4-ヒドロキシピペリジン-4-イル)メチル]カルバミン酸tert-ブチル(425mg)を得た。
ステップb:
2-クロロ-4-(3-フルオロフェノキシ)-6-(トリフルオロメチル)ピリミジン(P2、65mg、0.222mmol)、N-シクロプロピル-N-[(4-ヒドロキシピペリジン-4-イル)メチル]カルバミン酸tert-ブチル(ステップaより、100mg、0.222mmol)、及びKCO(40mg、0.289mmol)を、乾燥DMSO(1mL)中で混合し、混合物を60℃で1時間振盪した。次いで、混合物をEtOAC及び水で希釈した。有機相をブラインで数回洗浄し、乾燥させ、濾過し、蒸発させた。粗製物質をNHカラムにおけるFCで精製(溶離液:CyからCy90/EtOAc10)して、N-シクロプロピル-N-({1-[4-(3-フルオロフェノキシ)-6-(トリフルオロメチル)ピリミジン-2-イル]-4-ヒドロキシピペリジン-4-イル}メチル)カルバミン酸tert-ブチル(P13、50mg)を得た。
Figure 2023012506000070
実施例3:4-[(シクロプロピルアミノ)メチル]-1-[4-(3-フルオロフェノキシ)-6-(トリフルオロメチル)ピリミジン-2-イル]ピペリジン-4-オール(E3)
Figure 2023012506000071
TFA(0.5mL)を、3mLのDCM中のN-シクロプロピル-N-({1-[4-(3-フルオロフェノキシ)-6-(トリフルオロメチル)ピリミジン-2-イル]-4-ヒドロキシピペリジン-4-イル}メチル)カルバミン酸tert-ブチル(P13、50mg、0.095mmol)の溶液に添加した。混合物を室温で1時間撹拌し、次いで、溶媒を減圧下で除去した。残渣をSCXカートリッジに装入し、MeOHで洗浄し、MeOH中1MのNHで溶出し、4-[(シクロプロピルアミノ)メチル]-1-[4-(3-フルオロフェノキシ)-6-(トリフルオロメチル)ピリミジン-2-イル]ピペリジン-4-オール(E3、40mg、y=98%)を得た。
Figure 2023012506000072
実施例:4-{[シクロプロピル(メチル)アミノ]メチル}-1-[4-(3-フルオロフェノキシ)-6-(トリフルオロメチル)ピリミジン-2-イル]ピペリジン-4-オール(E4)
Figure 2023012506000073
DCM(2mL)中の4-[(シクロプロピルアミノ)メチル]-1-[4-(3-フルオロフェノキシ)-6-(トリフルオロメチル)ピリミジン-2-イル]ピペリジン-4-オール(E3、20mg、0.047mmol)の溶液に、ホルムアルデヒド(0.035mL、0.47mmol)を添加し、混合物を室温で15分間撹拌した。NaBH(OAc)(38mg、0.180mmol)を添加し、混合物を室温で夜通し撹拌した。水を添加し、相を分離させた。有機相をブラインで洗浄し、乾燥させ、濾過し、蒸発させ、4-{[シクロプロピル(メチル)アミノ]メチル}-1-[4-(3-フルオロフェノキシ)-6-(トリフルオロメチル)ピリミジン-2-イル]ピペリジン-4-オール(E4、15mg、y=72%)を得た。
Figure 2023012506000074
調製14:1-ベンジル-4-[(メチルアミノ)メチル]ピペリジン-4-オール(P14)
Figure 2023012506000075
MeOH/水(1/2mL)中の6-ベンジル-1-オキサ-6-アザスピロ[2.5]オクタン(P8、0.2g、0.98mmol)の撹拌溶液に、0℃で、メチルアミン33%のエタノール溶液(0.244mL、1.97mmol)を滴加した。添加が完了したら、氷浴を取り外し、結果として得られた反応混合物を室温で2時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、残渣をDCMとNaOHの1M水溶液との間で分配した。有機相を減圧下で乾燥させ、濃縮し、1-ベンジル-4-[(メチルアミノ)メチル]ピペリジン-4-オール(P14、222mg、y=97%)を得て、これをそのまま次のステップにおいて使用した。
Figure 2023012506000076
調製15:N-[(1-ベンジル-4-ヒドロキシピペリジン-4-イル)メチル]-N-メチルカルバミン酸tert-ブチル(P15)
Figure 2023012506000077
1-ベンジル-4-[(メチルアミノ)メチル]ピペリジン-4-オール(P14、220mg、0.939mmol)をDCM(2mL)中に溶解させ、TEA(0.2mL、1.41mmol)を添加し、その後、DCM(2mL)中のBocO(247mg、1.13mmol)の溶液を添加した。結果として得られた溶液を室温で2時間撹拌した。NHClを添加し、有機相を分離し、乾燥させ、濃縮した。粗製物質をシリカゲルにおけるFCで精製(溶離液:EtOAcからEtOAc/MeOH90/10)して、N-[(1-ベンジル-4-ヒドロキシピペリジン-4-イル)メチル]-N-メチルカルバミン酸tert-ブチル(P15、240mg、y=76%)を無色の油として得た。
Figure 2023012506000078
調製16:N-({1-[4-(3-フルオロフェノキシ)-6-(トリフルオロメチル)ピリミジン-2-イル]-4-ヒドロキシピペリジン-4-イル}メチル)-N-メチルカルバミン酸tert-ブチル(P16)
Figure 2023012506000079
ステップa:
MeOH(6mL)中のN-[(1-ベンジル-4-ヒドロキシピペリジン-4-イル)メチル]-N-メチルカルバミン酸tert-ブチル(P15、240mg、0.718mmol)の溶液に、ギ酸アンモニウム(272mg、4.31mmol)及び10%のPd/C(72mg)を室温で添加し、次いで、混合物を還流させながら1時間撹拌した。その後、混合物を室温まで冷まし、セライトのパッドを通して濾過し、MeOHで洗浄した。溶媒を減圧下で取り除き、N-[(4-ヒドロキシピペリジン-4-イル)メチル]-N-メチルカルバミン酸tert-ブチル(150mg)を無色の油として得た。
ステップb:
2-クロロ-4-(3-フルオロフェノキシ)-6-(トリフルオロメチル)ピリミジン(P2、60mg、0.205mmol)、N-[(4-ヒドロキシピペリジン-4-イル)メチル]-N-メチルカルバミン酸tert-ブチル(ステップaより、50mg、0.205mmol)、及びKCO(37mg、0.267mmol)を、乾燥DMSO(1mL)中で混合し、混合物を60℃で1時間振盪した。混合物をEtOAC及び水で希釈した。有機相をブラインで数回洗浄し、乾燥させ、濾過し、蒸発させ、粗製物質をNHカラムにおけるFCで精製(溶離液:CyからCy85/EtOAc15)して、N-({1-[4-(3-フルオロフェノキシ)-6-(トリフルオロメチル)ピリミジン-2-イル]-4-ヒドロキシピペリジン-4-イル}メチル)-N-メチルカルバミン酸tert-ブチル(P16、40mg)を得た。
Figure 2023012506000080
実施例5:1-[4-(3-フルオロフェノキシ)-6-(トリフルオロメチル)ピリミジン-2-イル]-4-[(メチルアミノ)メチル]ピペリジン-4-オール(E5)
Figure 2023012506000081
TFA(0.5mL)を、DCM(3mL)中のN-({1-[4-(3-フルオロフェノキシ)-6-(トリフルオロメチル)ピリミジン-2-イル]-4-ヒドロキシピペリジン-4-イル}メチル)-N-メチルカルバミン酸tert-ブチル(P16、40mg、0.080mmol)の溶液に添加した。混合物を室温で1時間撹拌し、次いで、溶媒を減圧下で除去した。残渣をSCXカートリッジに装入し、MeOHで洗浄し、MeOH中1MのNHで溶出し、1-[4-(3-フルオロフェノキシ)-6-(トリフルオロメチル)ピリミジン-2-イル]-4-[(メチルアミノ)メチル]ピペリジン-4-オール(E5、30mg、y=94%)を得た。
Figure 2023012506000082
調製17:1-ベンジル-4-[(3,3-ジフルオロピロリジン-1-イル)メチル]ピペリジン-4-オール(P17)
Figure 2023012506000083
MeOH(1mL)中の6-ベンジル-1-オキサ-6-アザスピロ[2.5]オクタン(P8、0.2g、0.98mmol)の撹拌溶液に、HO(2mL)中の3,3-ジフルオロピロリジン塩酸塩(282mg、1.96mmol)及びTEA(0.272mL、1.96mmol)の溶液を滴加した。添加が完了したら、結果として得られた反応混合物を室温で夜通し振盪した。溶媒を減圧下で除去し、残渣をDCMとNaOHの1M水溶液との間で分配した。有機相を減圧下で乾燥させ、濃縮し、1-ベンジル-4-[(3,3-ジフルオロピロリジン-1-イル)メチル]ピペリジン-4-オール(P17、305mg、y=定量的)を得て、これをそのまま次のステップにおいて使用した。
Figure 2023012506000084
実施例6:4-[(3,3-ジフルオロピロリジン-1-イル)メチル]-1-[4-(3-フルオロフェノキシ)-6-(トリフルオロメチル)ピリミジン-2-イル]ピペリジン-4-オール(E6)
Figure 2023012506000085
ステップa:
MeOH(8mL)中の1-ベンジル-4-[(3,3-ジフルオロピロリジン-1-イル)メチル]ピペリジン-4-オール(P17、305mg、0.98mmol)の溶液に、ギ酸アンモニウム(370mg、5.88mmol)及び10%のPd/C(30mg)を室温で添加し、次いで、混合物を還流させながら3時間撹拌した。その後、混合物を室温まで冷まし、セライトのパッドを通して濾過し、MeOHで洗浄した。溶媒を減圧下で取り除き、4-[(3,3-ジフルオロピロリジン-1-イル)メチル]ピペリジン-4-オール(320mg)を得た。
ステップb:
DMSO(0.5mL)中の4-[(3,3-ジフルオロピロリジン-1-イル)メチル]ピペリジン-4-オール(ステップaより、80mg、0.195mmol)、2-クロロ-4-(3-フルオロフェノキシ)-6(トリフルオロメチル)ピリミジン(P2、44mg、0.195mmol)、及びKCO(35mg、0.253mmol)の混合物を、100℃で1時間加熱した。室温まで冷却した後、EtOAc及び水を添加し、相を分離させた。有機相を乾燥させ、蒸発し、残渣をNHカラムにおけるFCで精製(溶離液:cHexからcHex80/EtOAc20)して、4-[(3,3-ジフルオロピロリジン-1-イル)メチル]-1-[4-(3-フルオロフェノキシ)-6-(トリフルオロメチル)ピリミジン-2-イル]ピペリジン-4-オール(E6、27mg)を無色の油として得た。
Figure 2023012506000086
調製18:4-[(1-ベンジル-4-ヒドロキシピペリジン-4-イル)メチル]-1,4-ジアゼパン-1-カルボン酸tert-ブチル(P18)
Figure 2023012506000087
MeOH(1.5mL)及び水(2mL)中の6-ベンジル-1-オキサ-6-アザスピロ[2.5]オクタン(P8、300mg、1.48mmol)の撹拌混合物に、MeOH(0.5mL)中の1,4-ジアゼパン-1-カルボン酸tert-ブチル(0.58mL、2.95mmol)の溶液を添加し、結果として得られた反応混合物を夜通し室温で振盪した。混合物を減圧下で濃縮し、残渣をDCM及び飽和重炭酸ナトリウムで取り出し、有機相を水で洗浄し、真空下で乾燥させ、濃縮した。残渣をシリカゲルにおけるFCで精製(溶離液:DCMからDCM/MeOH97/3)して、4-[(1-ベンジル-4-ヒドロキシピペリジン-4-イル)メチル]-1,4-ジアゼパン-1-カルボン酸tert-ブチル(P18、367mg、y=66%)を無色の油として得た。
Figure 2023012506000088
調製19:4-[(4-ヒドロキシピペリジン-4-イル)メチル]-1,4-ジアゼパン-1-カルボン酸tert-ブチル(P19)
Figure 2023012506000089
MeOH(20mL)中の4-[(1-ベンジル-4-ヒドロキシピペリジン-4-イル)メチル]-1,4-ジアゼパン-1-カルボン酸tert-ブチル(P18、367mg、0.91mmol)の溶液に、ギ酸アンモニウム(344mg、5.46mmol)及び10%のPd/C(114mg)を室温で添加し、次いで、混合物を還流させながら撹拌した。2時間後、反応混合物をセライトのパッドを通して濾過し、溶媒を真空下で除去した。残渣をDCM中に溶解させ、有機溶液が、飽和NaHCOで洗浄し、減圧下で乾燥し、濃縮して、4-[(4-ヒドロキシピペリジン-4-イル)メチル]-1,4-ジアゼパン-1-カルボン酸tert-ブチル(P19、139mg、y=49%)を無色の油として得た。
Figure 2023012506000090
調製19A:4-({1-[4-(3-フルオロフェノキシ)-6-(トリフルオロメチル)ピリミジン-2-イル]-4-ヒドロキシピペリジン-4-イル}メチル)-1,4-ジアゼパン-1-カルボン酸tert-ブチル(P19A)
Figure 2023012506000091
密閉容器中で、DMSO(0.8mL)中の4-[(4-ヒドロキシピペリジン-4-イル)メチル]-1,4-ジアゼパン-1-カルボン酸tert-ブチル(P19、64mg、0.21mmol)、2-クロロ-4-(3-フルオロフェノキシ)-6-(トリフルオロメチル)ピリミジン(P2、60mg、0.21mmol)、及びKCO(38mg、0.27mmol)の混合物を、90℃で加熱し、2時間この温度で振盪した。室温で冷却した後、EA及び水を添加し、有機相を水で洗浄し、乾燥させ、蒸発した。粗生成物をNHカラムにおけるFCで精製(溶離液:CyからCy/EA80/20)して、4-({1-[4-(3-フルオロフェノキシ)-6-(トリフルオロメチル)ピリミジン-2-イル]-4-ヒドロキシピペリジン-4-イル}メチル)-1,4-ジアゼパン-1-カルボン酸tert-ブチル(P19A、73mg、y=61%)を得た。
Figure 2023012506000092
実施例7:4-(1,4-ジアゼパン-1-イルメチル)-1-[4-(3-フルオロフェノキシ)-6-(トリフルオロメチル)ピリミジン-2-イル]ピペリジン-4-オール塩酸塩(E7)
Figure 2023012506000093
ステップa
DCM(0.6mL)中の4-({1-[4-(3-フルオロフェノキシ)-6-(トリフルオロメチル)ピリミジン-2-イル]-4-ヒドロキシピペリジン-4-イル}メチル)-1,4-ジアゼパン-1-カルボン酸tert-ブチル(P19A、73mg、0.13mmol)の溶液に、室温で、TFA(0.29mL)を添加した。2時間後、反応混合物を真空下で濃縮した。残渣をDCM及び濃縮した重炭酸ナトリウムで取り出し、有機相を乾燥させ、溶媒を真空下で除去し、4-(1,4-ジアゼパン-1-イルメチル)-1-[4-(3-フルオロフェノキシ)-6-(トリフルオロメチル)ピリミジン-2-イル]ピペリジン-4-オール(35mg)を得た。
ステップb
4-(1,4-ジアゼパン-1-イルメチル)-1-[4-(3-フルオロフェノキシ)-6-(トリフルオロメチル)ピリミジン-2-イル]ピペリジン-4-オール(ステップaより、35mg、0.075mmol)をDCM(0.2mL)中に溶解させ、エーテル(0.037mL)中の2NのHClを添加した。混合物を減圧下で濃縮し、残渣をエーテルで粉砕し、真空下で乾燥させ、4-(1,4-ジアゼパン-1-イルメチル)-1-[4-(3-フルオロフェノキシ)-6-(トリフルオロメチル)ピリミジン-2-イル]ピペリジン-4-オール塩酸塩(E8、11mg、y=17%)を得た。
Figure 2023012506000094
調製20:1-ベンジル-4-[(2,5-ジメチルピロリジン-1-イル)メチル]ピペリジン-4-オール(P20)
Figure 2023012506000095
MeOH/水(2/4mL)中の6-ベンジル-1-オキサ-6-アザスピロ[2.5]オクタン(P8、0.2g、0.98mmol)の撹拌溶液に、2,5-ジメチルピロリジン(0.241mL、1.97mmol)を滴加した。添加が完了したら、反応混合物を室温で2時間振盪し、次いで、45℃で夜通し振盪した。溶媒を減圧下で除去し、残渣をDCMとNaOHの1M水溶液との間で分配した。有機相を減圧下で乾燥させ、濃縮し、1-ベンジル-4-[(2,5-ジメチルピロリジン-1-イル)メチル]ピペリジン-4-オール(P20、263mg、y=88%)を得て、これをそのまま次のステップにおいて使用した。
Figure 2023012506000096
調製21:4-[(2,5-ジメチルピロリジン-1-イル)メチル]ピペリジン-4-オール(P21)
Figure 2023012506000097
MeOH(5mL)中の1-ベンジル-4-[(2,5-ジメチルピロリジン-1-イル)メチル]ピペリジン-4-オール(P20、263mg、0.87mmol)の溶液に、ギ酸アンモニウム(0.329g、5.21mmol)及び10%のPd/C(20mg)を室温で添加し、次いで、混合物を還流させながら1.5時間撹拌した。その後、混合物を室温まで冷まし、セライトのパッドを通して濾過し、MeOHで洗浄した。溶媒を減圧下で取り除き、4-[(2,5-ジメチルピロリジン-1-イル)メチル]ピペリジン-4-オール(P21、340mg、粗製物質)を得た。
Figure 2023012506000098
実施例8:4-[(2,5-ジメチルピロリジン-1-イル)メチル]-1-[4-(3-フルオロフェノキシ)-6-(トリフルオロメチル)ピリミジン-2-イル]ピペリジン-4-オール(E8)
Figure 2023012506000099
DMSO(2mL)中の4-[(2,5-ジメチルピロリジン-1-イル)メチル]ピペリジン-4-オール(P21、50mg、0.24mmol)の溶液に、2-クロロ-4-(3-フルオロフェノキシ)-6-(トリフルオロメチル)ピリミジン(69mg、0.24mmol)及びKCO(66mg、0.48mmol)を室温で添加し、次いで、混合物を50℃で2時間振盪した。混合物を室温まで冷却し、DCMで希釈し、水で洗浄した。有機相を乾燥させ、濃縮し、粗製物質をシリカゲルにおけるFCで精製(溶離液:CyからCy/AcOEt1/1)して、次いで、SCXカートリッジに装入し、MeOHで洗浄し、MeOH中1MのNHで溶出し、4-[(2,5-ジメチルピロリジン-1-イル)メチル]-1-[4-(3-フルオロフェノキシ)-6-(トリフルオロメチル)ピリミジン-2-イル]ピペリジン-4-オール(E8、20mg、y=18%)を得た。
Figure 2023012506000100
調製22:1-ベンジル-4-[(tert-ブチルアミノ)メチル]ピペリジン-4-オール(P22)
Figure 2023012506000101
MeOH/水(1/2mL)中の6-ベンジル-1-オキサ-6-アザスピロ[2.5]オクタン(P8、0.2g、0.98mmol)の撹拌溶液に、0℃で、tert-ブチルアミン(0.2mL、1.97mmol)を滴加した。添加が完了したら、氷浴を取り外し、結果として得られた反応混合物を45℃で夜通し撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、残渣をDCMとNaOHの1M水溶液との間で分配した。有機相を減圧下で乾燥させ、濃縮し、1-ベンジル-4-[(tert-ブチルアミノ)メチル]ピペリジン-4-オール(P22、270mg、y=定量的)を得て、これをそのまま次のステップにおいて使用した。
Figure 2023012506000102
調製23:4-[(tert-ブチルアミノ)メチル]ピペリジン-4-オール(P23)
Figure 2023012506000103
MeOH(8mL)中の1-ベンジル-4-[(tert-ブチルアミノ)メチル]ピペリジン-4-オール(P22、270mg、0.98mmol)の溶液に、ギ酸アンモニウム(370mg、5.88mmol)及び10%のPd/C(90mg)を室温で添加し、次いで、混合物を還流させながら1時間撹拌した。混合物を室温まで冷まし、セライトのパッドを通して濾過し、MeOHで洗浄した。溶媒を減圧下で取り除き、4-[(tert-ブチルアミノ)メチル]ピペリジン-4-オール(P23、180mg、y=定量的)を、白色固体として得た。
Figure 2023012506000104
実施例9:4-[(tert-ブチルアミノ)メチル]-1-[4-(3-フルオロフェノキシ)-6-(トリフルオロメチル)ピリミジン-2-イル]ピペリジン-4-オール(E9)
Figure 2023012506000105
DMSO(0.8mL)中の2-クロロ-4-(3-フルオロフェノキシ)-6-(トリフルオロメチル)ピリミジン(P2、73mg、0.249mmol)、4-[(tert-ブチルアミノ)メチル]ピペリジン-4-オール(P23、50mg、0.268mmol)、及びKCO(44mg、0.323mmol)の混合物を、45℃で1時間加熱した。室温まで冷却した後、EtOAc及び水を添加し、生成物を有機相中で抽出した。有機相を乾燥させ、蒸発し、残渣をNHカラムにおけるFCで精製(溶離液:cHexからcHex/EtOAc80/20)して、4-[(tert-ブチルアミノ)メチル]-1-[4-(3-フルオロフェノキシ)-6-(トリフルオロメチル)ピリミジン-2-イル]ピペリジン-4-オール(E9、59mg、y=53%)を黄色がかった油として得た。
Figure 2023012506000106
調製24:1-[(1-ベンジル-4-ヒドロキシピペリジン-4-イル)メチル]ピロリジン-2-オン(P24)
Figure 2023012506000107
DMF(10mL)中のピロリジン-2-オン(250mg、2.94mmol)の混合物に、0℃で、鉱物油中のNaH60%分散液(125mg、3.2.mmol)を添加し、懸濁液を0℃で30分間撹拌し、次いで、DMF(2mL)中の6-ベンジル-1-オキサ-6-アザスピロ[2.5]オクタン(P8、200mg、0.98mmol)の溶液を添加した。混合物を室温に到達させ、その温度で1.5時間撹拌した。混合物を、次いで、80℃に加熱し、その温度で更に2時間撹拌した。反応混合物を室温まで冷却し、水/氷中に注ぎ入れ、AcOEtで2回抽出した。有機相を減圧下で乾燥させ、濃縮し、DMFを含有する残渣をSCXカートリッジに装填し、MeOHで洗浄し、MeOH中1MのNHで溶出した。溶媒を減圧下で取り除き、1-[(1-ベンジル-4-ヒドロキシピペリジン-4-イル)メチル]ピロリジン-2-オン(P24、128mg、y=45%)を得た。
Figure 2023012506000108
調製25:1-[(4-ヒドロキシピペリジン-4-イル)メチル]ピロリジン-2-オン(P25)
Figure 2023012506000109
MeOH(5mL)中の1-[(1-ベンジル-4-ヒドロキシピペリジン-4-イル)メチル]ピロリジン-2-オン(P24、128mg、0.44mmol)の溶液に、ギ酸アンモニウム(0.168g、2.66mmol)及び10%のPd/C(15mg)を室温で添加し、次いで、混合物を還流させながら1.5時間撹拌した。混合物を室温まで冷まし、セライトのパッドを通して濾過し、MeOHで洗浄した。溶媒を減圧下で取り除き、1-[(4-ヒドロキシピペリジン-4-イル)メチル]ピロリジン-2-オン(P25、85mg、y=97%)を得た。
Figure 2023012506000110
実施例10:1-({1-[4-(3-フルオロフェノキシ)-6-(トリフルオロメチル)ピリミジン-2-イル]-4-ヒドロキシピペリジン-4-イル}メチル)ピロリジン-2-オン(E10)
Figure 2023012506000111
DMSO(2mL)中の1-[(4-ヒドロキシピペリジン-4-イル)メチル]ピロリジン-2-オン(P25、82mg、0.35mmol)の溶液し、2-クロロ-4-(3-フルオロフェノキシ)-6-(トリフルオロメチル)ピリミジン(P2、103mg、0.35mmol)及びKCO(97mg、0.7mmol)を室温で添加し、次いで、混合物を50℃で2時間振盪した。混合物を冷却し、DCMで希釈し、水で洗浄した。有機相を乾燥させ、濃縮し、粗製物質をシリカゲルにおけるFCで精製(溶離液:CyからAcOEt)して、1-({1-[4-(3-フルオロフェノキシ)-6-(トリフルオロメチル)ピリミジン-2-イル]-4-ヒドロキシピペリジン-4-イル}メチル)ピロリジン-2-オン(E10、85mg、y=53%)を得た。
Figure 2023012506000112
調製26:4-(アミノメチル)-1-ベンジルピペリジン-4-オール(P26)
Figure 2023012506000113



MeOH(18mL)中の6-ベンジル-1-オキサ-6-アザスピロ[2.5]オクタン(P8、3g、14.7mmol)の撹拌溶液に、0℃で、NHOH(36mL)の28%水溶液を添加した。添加が完了したら、氷浴を取り外し、結果として得られた反応混合物を室温で夜通し撹拌した。次いで、反応混合物を減圧下で濃縮し、残渣をDCM及び1NのNaOHで取り出し、水性相をDCMで逆抽出し、合わせた有機物を、減圧下で乾燥させ、濃縮した。4-(アミノメチル)-1-ベンジルピペリジン-4-オール(P26、2.9g、y=89%)を無色の油として得た。そのまま次のステップにおいて使用した。
Figure 2023012506000114
調製27:N-[(1-ベンジル-4-ヒドロキシピペリジン-4-イル)メチル]カルバミン酸tert-ブチル(P27)
Figure 2023012506000115
DCM(30mL)中の4-(アミノメチル)-1-ベンジルピペリジン-4-オール(P26、2.9g、13.18mmol)の溶液に、DCM(20mL)中のBocO(2.87mg、13.18mmol)の溶液を添加し、混合物を室温で14時間撹拌した。溶媒を減圧下で取り除き、粗製物質をシリカゲルにおけるFCで精製(溶離液:CyからAcOEt)して、N-[(1-ベンジル-4-ヒドロキシピペリジン-4-イル)メチル]カルバミン酸tert-ブチル(P27、2.9g、y=68.7%)を白色固体として得た。
Figure 2023012506000116
調製28:N-[(4-ヒドロキシピペリジン-4-イル)メチル]カルバミン酸tert-ブチル(P28)
Figure 2023012506000117
MeOH(50mL)中のN-[(1-ベンジル-4-ヒドロキシピペリジン-4-イル)メチル]カルバミン酸tert-ブチル(P27、2.9g、9.06mmol)の溶液に、ギ酸アンモニウム(3.42g、54.3mmol)及び10%のPd/C(0.3g)を室温で添加し、次いで混合物を還流させながら1時間撹拌した。混合物を室温まで冷まし、セライトのパッドを通して濾過し、MeOHで洗浄した。溶媒を減圧下で取り除き、N-[(4-ヒドロキシピペリジン-4-イル)メチル]カルバミン酸tert-ブチル(P28、2.2g、y=定量的90重量%)を透明な油として得た。
Figure 2023012506000118
調製29:N-({1-[4-(3-フルオロフェノキシ)-6-(トリフルオロメチル)ピリミジン-2-イル]-4-ヒドロキシピペリジン-4-イル}メチル)カルバミン酸tert-ブチル(P29)
Figure 2023012506000119
DMSO(6mL)中のN-[(4-ヒドロキシピペリジン-4-イル)メチル]カルバミン酸tert-ブチル(P28、0.34g、1.36mmol(90重量%)の溶液に、2-クロロ-4-(3-フルオロフェノキシ)-6-(トリフルオロメチル)ピリミジン(P2、0.4g、1.36mmol)及びKCO(0.37g、2.72mmol)を室温で添加し、次いで、混合物を50℃で2時間振盪した。混合物を冷却し、DCMで希釈し、水で洗浄した。有機相を乾燥させ、濃縮し、粗製物質をシリカゲルにおけるFCで精製(溶離液:CyからCy/AcOEt1:1)して、N-({1-[4-(3-フルオロフェノキシ)-6-(トリフルオロメチル)ピリミジン-2-イル]-4-ヒドロキシピペリジン-4-イル}メチル)カルバミン酸tert-ブチル(P29、350mg、y=53%)を白色固体として得た。
Figure 2023012506000120
実施例11:4-(アミノメチル)-1-[4-(3-フルオロフェノキシ)-6-(トリフルオロメチル)ピリミジン-2-イル]ピペリジン-4-オール(E11)
Figure 2023012506000121
TFA(0.5mL)を、DCM(5mL)中のN-({1-[4-(3-フルオロフェノキシ)-6-(トリフルオロメチル)ピリミジン-2-イル]-4-ヒドロキシピペリジン-4-イル}メチル)カルバミン酸tert-ブチル(P29、150mg、0.308mmol)の溶液に添加した。混合物を室温で1時間撹拌し、次いで、溶媒を減圧下で除去した。残渣をSCXカートリッジに装入し、MeOHで洗浄し、MeOH中1MのNHで溶出し、4-(アミノメチル)-1-[4-(3-フルオロフェノキシ)-6-(トリフルオロメチル)ピリミジン-2-イル]ピペリジン-4-オール(E11、105mg、y=88%)を得た。
Figure 2023012506000122
実施例12:4-(アミノメチル)-1-[4-(3-フルオロフェノキシ)-6-(トリフルオロメチル)ピリミジン-2-イル]ピペリジン-4-オール塩酸塩(E12)
Figure 2023012506000123
4-(アミノメチル)-1-[4-(3-フルオロフェノキシ)-6-(トリフルオロメチル)ピリミジン-2-イル]ピペリジン-4-オール(E11、80mg、0.207mmol)を、DCM(1mL)中に溶解させ、ジエチルエーテル(0.109mL、0.217mmol)中で2MのHClを用いて処理した。次いで、溶媒を蒸発させ、4-(アミノメチル)-1-[4-(3-フルオロフェノキシ)-6-(トリフルオロメチル)ピリミジン-2-イル]ピペリジン-4-オール塩酸塩(E12、88mg、y=100%)を白色固体として得た。
Figure 2023012506000124
調製30:N-({4-フルオロ-1-[4-(3-フルオロフェノキシ)-6-(トリフルオロメチル)ピリミジン-2-イル]ピペリジン-4-イル}メチル)カルバミン酸tert-ブチル(P30)
Figure 2023012506000125
DCM(2mL)中のN-({1-[4-(3-フルオロフェノキシ)-6-(トリフルオロメチル)ピリミジン-2-イル]-4-ヒドロキシピペリジン-4-イル}メチル)カルバミン酸tert-ブチル(P29、51mg、0.109mmol)の溶液に、0℃で、ジエチルアミノ硫黄トリフルオリド(0.029mL、0.218mmol)を添加し、反応混合物をN下で1時間0℃で撹拌した。NHClを添加し、有機相を分離し、乾燥させ、溶媒を蒸発した。粗製物質をシリカゲルにおけるFCで精製(溶離液:CyからCy/AcOEt1:1)して、N-({4-フルオロ-1-[4-(3-フルオロフェノキシ)-6-(トリフルオロメチル)ピリミジン-2-イル]ピペリジン-4-イル}メチル)カルバミン酸tert-ブチル(P30、28mg、y=52%)を得た。
Figure 2023012506000126
実施例13:{4-フルオロ-1-[4-(3-フルオロフェノキシ)-6-(トリフルオロメチル)ピリミジン-2-イル]ピペリジン-4-イル}メタンアミン(E13)
Figure 2023012506000127
DCM(4mL)中のN-({4-フルオロ-1-[4-(3-フルオロフェノキシ)-6-(トリフルオロメチル)ピリミジン-2-イル]ピペリジン-4-イル}メチル)カルバミン酸tert-ブチル(P30、28mg、0.057mmol)の溶液に、0.1mLのTFAを添加し、溶液を室温で1時間撹拌した。反応混合物をDCMで希釈し、0℃でNaHCO飽和溶液を用いて処理した。有機相を減圧下で乾燥させ、濃縮した。粗製物質をSCXカートリッジに装填し、MeOHで洗浄し、MeOH中1MのNHで溶出し、{4-フルオロ-1-[4-(3-フルオロフェノキシ)-6-(トリフルオロメチル)ピリミジン-2-イル]ピペリジン-4-イル}メタンアミン(E13、15mg、y=68%)を得た。
Figure 2023012506000128
調製31:N-({1-[3-フルオロ-5-(3-フルオロフェノキシ)フェニル]-4-ヒドロキシピペリジン-4-イル}メチル)カルバミン酸tert-ブチル(P31)
Figure 2023012506000129
DME(2mL)中のN-[(4-ヒドロキシピペリジン-4-イル)メチル]カルバミン酸tert-ブチル(P28、50mg、0.217mmol)及び1-ブロモ-3-フルオロ-5-(3-フルオロフェノキシ)ベンゼン(P3、62mg、0.21mmol)の撹拌溶液に、室温で、DavePhos(8.5mg、0.0217mmol)、Pd(dba)(6mg、0.007mmol)、及びKPO(92mg、0.434mmol)を添加し、窒素を10分間除去した。次いで、反応を110℃で夜通し振盪した。反応混合物を水とEtOAcとの間で分配し、有機相を分離し、減圧下で乾燥させ、濃縮した。粗製物質をシリカゲルにおけるFCで精製(溶離液:CyからCy/AcOEt70/30)して、N-({1-[3-フルオロ-5-(3-フルオロフェノキシ)フェニル]-4-ヒドロキシピペリジン-4-イル}メチル)カルバミン酸tert-ブチル(P31、37mg、y=39%)を黄色油として得た。
Figure 2023012506000130
実施例14:4-(アミノメチル)-1-[3-フルオロ-5-(3-フルオロフェノキシ)フェニル]ピペリジン-4-オール(E14)
Figure 2023012506000131
TFA(0.2mL)を、DCM(3mL)中のN-({1-[3-フルオロ-5-(3-フルオロフェノキシ)フェニル]-4-ヒドロキシピペリジン-4-イル}メチル)カルバミン酸tert-ブチル(P31、37mg、0.085mmol)の溶液に添加した。混合物を1時間室温で撹拌し、次いで、溶媒を減圧下で除去した。残渣をSCXカートリッジに装入し、MeOH中1MのNHで溶出し、4-(アミノメチル)-1-[3-フルオロ-5-(3-フルオロフェノキシ)フェニル]ピペリジン-4-オール(E14、28mg、y=98%)を淡黄色油として得た。
Figure 2023012506000132
調製32:N-({1-[2,5-ジフルオロ-3-(3-フルオロフェノキシ)フェニル]-4-ヒドロキシピペリジン-4-イル}メチル)カルバミン酸tert-ブチル(P32)
Figure 2023012506000133
DME(2mL)中のN-[(4-ヒドロキシピペリジン-4-イル)メチル]カルバミン酸tert-ブチル(P28、50mg、0.217mmol)及び1-ブロモ-2,5-ジフルオロ-3-(3-フルオロフェノキシ)ベンゼン(P5、66mg、0.217mmol)の撹拌溶液に、室温で、DavePhos(8.5mg、0.0217mmol)、Pd(dba)(6mg、0.007mmol)、及びKPO(92mg、0.434mmol)を添加し、窒素を10分間除去した。反応混合物を110℃で夜通し振盪した。反応混合物を水とEtOAcとの間で分配し、有機相を分離し、減圧下で乾燥させ、濃縮した。粗製物質をシリカゲルにおけるFCで精製(溶離液:CyからCy70/AcOEt30)して、N-({1-[2,5-ジフルオロ-3-(3-フルオロフェノキシ)フェニル]-4-ヒドロキシピペリジン-4-イル}メチル)カルバミン酸tert-ブチル(P32、10mg、y=10%)を黄色油として得た。
Figure 2023012506000134
実施例15:4-(アミノメチル)-1-[2,5-ジフルオロ-3-(3-フルオロフェノキシ)フェニル]ピペリジン-4-オール(E15)
Figure 2023012506000135
TFA(0.3mL)を、DCM(3mL)中のN-({1-[2,5-ジフルオロ-3-(3-フルオロフェノキシ)フェニル]-4-ヒドロキシピペリジン-4-イル}メチル)カルバミン酸tert-ブチル(P32、10mg、0.022mmol)の溶液に添加した。混合物を1時間室温で撹拌し、次いで、溶媒を減圧下で除去した。残渣をSCXカートリッジに装入し、MeOH中1MのNHで溶出し、4-(アミノメチル)-1-[2,5-ジフルオロ-3-(3-フルオロフェノキシ)フェニル]ピペリジン-4-オール(E15、7mg、y=90%)を無色の油として得た。
Figure 2023012506000136
調製33:N-{[1-(2-フルオロ-3-フェノキシフェニル)-4-ヒドロキシピペリジン-4-イル]メチル}カルバミン酸tert-ブチル(P33)
Figure 2023012506000137
DME(2mL)中のN-[(4-ヒドロキシピペリジン-4-イル)メチル]カルバミン酸tert-ブチル(P28、50mg、0.217mmol)及び1-ブロモ-2-フルオロ-3-フェノキシベンゼン(P6、58mg、0.217mmol)の撹拌溶液に、室温で、DavePhos(8.5mg、0.0217mmol)、Pd(dba)(6mg、0.007mmol)、及びKPO(92mg、0.434mmol)を添加し、窒素を10分間除去した。反応を、次いで、110℃で夜通し振盪した。混合物を水とEtOAcとの間で分配し、有機相を分離し、減圧下で乾燥させ、濃縮した。粗製物質をシリカゲルにおけるFCで精製(溶離液:CyからCy70/AcOEt30)して、N-{[1-(2-フルオロ-3-フェノキシフェニル)-4-ヒドロキシピペリジン-4-イル]メチル}カルバミン酸tert-ブチル(P33、30mg、y=33%)を黄色油として得た。
Figure 2023012506000138
実施例16:4-(アミノメチル)-1-(2-フルオロ-3-フェノキシフェニル)ピペリジン-4-オール(E16)
Figure 2023012506000139
TFA(0.3mL)を、DCM(3mL)中のN-{[1-(2-フルオロ-3-フェノキシフェニル)-4-ヒドロキシピペリジン-4-イル]メチル}カルバミン酸tert-ブチル(P33、30mg、0.72mmol)の溶液に添加した。混合物を室温で1時間撹拌し、次いで、溶媒を減圧下で除去した。残渣をSCXカートリッジに装入し、MeOH中1MのNHで溶出し、4-(アミノメチル)-1-(2-フルオロ-3-フェノキシフェニル)ピペリジン-4-オール(E16、18mg、y=80%)を無色の油として得た。
Figure 2023012506000140
調製34:N-({1-[2-フルオロ-3-(3-フルオロフェノキシ)フェニル]-4-ヒドロキシピペリジン-4-イル}メチル)カルバミン酸tert-ブチル(P34)
Figure 2023012506000141
DME(2mL)中のN-[(4-ヒドロキシピペリジン-4-イル)メチル]カルバミン酸tert-ブチル(P28、50mg、0.217mmol)及び1-ブロモ-2-フルオロ-3-(3-フルオロフェノキシ)ベンゼン(P7、62mg、0.217mmol)の撹拌溶液に、室温で、DavePhos(8.5mg、0.0217mmol)、Pd(dba)(6mg、0.007mmol)、及びKPO(92mg、0.434mmol)を添加し、窒素を10分間除去した。反応を、次いで、110℃で夜通し振盪した。混合物を水とEtOAcとの間で分配し、有機相を分離し、減圧下で乾燥させ、濃縮した。粗製物質をシリカゲルにおけるFCで精製(溶離液:CyからCy65/AcOEt35)して、N-({1-[2-フルオロ-3-(3-フルオロフェノキシ)フェニル]-4-ヒドロキシピペリジン-4-イル}メチル)カルバミン酸tert-ブチル(P34、30mg、y=32%)を黄色油として得た。
Figure 2023012506000142
実施例17:4-(アミノメチル)-1-[2-フルオロ-3-(3-フルオロフェノキシ)フェニル]ピペリジン-4-オール(E17)
Figure 2023012506000143
TFA(0.3mL)を、DCM(3mL)中のN-({1-[2-フルオロ-3-(3-フルオロフェノキシ)フェニル]-4-ヒドロキシピペリジン-4-イル}メチル)カルバミン酸tert-ブチル(P34、30mg、0.069mmol)の溶液に添加した。混合物を1時間室温で撹拌し、次いで、溶媒を減圧下で除去した。残渣をSCXカートリッジに装入し、MeOH中1MのNHで溶出し、4-(アミノメチル)-1-[2-フルオロ-3-(3-フルオロフェノキシ)フェニル]ピペリジン-4-オール(E17、18mg、y=78%)を無色の油として得た。
Figure 2023012506000144
調製35及び36:N-({1-[2,3-ジフルオロ-5-(3-フルオロフェノキシ)フェニル]-4-ヒドロキシピペリジン-4-イル}メチル)カルバミン酸tert-ブチル(P35)及びN-({1-[3,4-ジフルオロ-5-(3-フルオロフェノキシ)フェニル]-4-ヒドロキシピペリジン-4-イル}メチル)カルバミン酸tert-ブチル(P36)
Figure 2023012506000145
DME(3mL)中のN-[(4-ヒドロキシピペリジン-4-イル)メチル]カルバミン酸tert-ブチル(P28、106mg、0.46mmol)、ならびに1-ブロモ-2,3-ジフルオロ-5-(3-フルオロフェノキシ)ベンゼン及び5-ブロモ-1,2-ジフルオロ-3-(3-フルオロフェノキシ)ベンゼン(P4、140mg、0.46mmol)の約1:1の混合物の撹拌溶液に、室温で、DavePhos(18mg、0.046mmol)、Pd(dba)(13mg、0.014mmol)、及びKPO(195mg、0.92mmol)を添加し、次いで、窒素を10分間除去し、混合物を100℃に加熱し、その温度で夜通し撹拌した。反応混合物を水とEtOAcとの間で分配し、有機相を分離し、減圧下で乾燥させ、濃縮した。粗製物質をシリカゲルにおけるFCで精製(溶離液:CyからCy/AcOEt60/40)して、N-({1-[2,3-ジフルオロ-5-(3-フルオロフェノキシ)フェニル]-4-ヒドロキシピペリジン-4-イル}メチル)カルバミン酸tert-ブチル(P35、68mg、y=32%)を黄色固体として得て、N-({1-[3,4-ジフルオロ-5-(3-フルオロフェノキシ)フェニル]-4-ヒドロキシピペリジン-4-イル}メチル)カルバミン酸tert-ブチル(P36、56mg、y=26%)を黄色油として得た。
Figure 2023012506000146
実施例18:4-(アミノメチル)-1-[2,3-ジフルオロ-5-(3-フルオロフェノキシ)フェニル]ピペリジン-4-オール(E18)
Figure 2023012506000147
TFA(0.5mL)を、DCM(3mL)中のN-({1-[2,3-ジフルオロ-5-(3-フルオロフェノキシ)フェニル]-4-ヒドロキシピペリジン-4-イル}メチル)カルバミン酸tert-ブチル(P35、68mg、0.15mmol)の溶液に添加し、結果として得られた混合物を室温で1時間撹拌した。溶媒を真空下で除去し、残渣をSCXカートリッジに装入し、MeOH及びMeOH中1MのNH3で溶出した。蒸発した後、4-(アミノメチル)-1-[2,3-ジフルオロ-5-(3-フルオロフェノキシ)フェニル]ピペリジン-4-オール(E18、50mg、y=94%)を黄色油として得た。
Figure 2023012506000148
実施例19:4-(アミノメチル)-1-[3,4-ジフルオロ-5-(3-フルオロフェノキシ)フェニル]ピペリジン-4-オール(E19)
Figure 2023012506000149
TFA(0.5mL)を、DCM(3mL)中のN-({1-[3,4-ジフルオロ-5-(3-フルオロフェノキシ)フェニル]-4-ヒドロキシピペリジン-4-イル}メチル)カルバミン酸tert-ブチル(P44、56mg、0.15mmol)の溶液に添加し、結果として得られた混合物を室温で1時間撹拌した。溶媒を真空下で除去し、残渣をSCXカートリッジに装入し、MeOH及びMeOH中1MのNHで溶出した。蒸発した後、4-(アミノメチル)-1-[3,4-ジフルオロ-5-(3-フルオロフェノキシ)フェニル]ピペリジン-4-オール(E19、44mg、y=定量的)を黄色油として得た。
Figure 2023012506000150
調製37:(4-アミノ-1-ベンジルピペリジン-4-イル)メタノール(P37)
Figure 2023012506000151
THF(4.27mL、8.54mmol)中の2MのLiAlHを、THF(12mL)中の4-アミノ-1-ベンジルピペリジン-4-カルボン酸(500mg、2.13mmol)の溶液に0℃で添加し、次いで、混合物を2時間還流させ、撹拌反応混合物を-10℃に冷却し、NaSO*10HOを、発泡が終了するまで、少量ずつ慎重に添加した。混合物を、室温で30分間撹拌したまま放置し、次いでこれを濾過し、固体をDCMで洗浄し、溶媒を減圧下で濃縮し、(4-アミノ-1-ベンジルピペリジン-4-イル)メタノール(P37、400mg、y=85%)を得て、これをそのまま使用した。
Figure 2023012506000152
調製38:N-[1-ベンジル-4-(ヒドロキシメチル)ピペリジン-4-イル]カルバミン酸tert-ブチル(P38)
Figure 2023012506000153
(4-アミノ-1-ベンジルピペリジン-4-イル)メタノール(P37、400mg、1.81mmol)を、DCM(10mL)中に溶解させ、TEA(0.4mL、2.71mmol)を添加し、その後、DCM(5mL)中のBocO(435mg、1.99mmol)の溶液を添加した。結果として得られた溶液を室温で2時間撹拌した。NHClを添加し、有機相を分離し、乾燥させ、濃縮した。残渣をNHカラムにおけるFCで精製(溶離液:CyからCy/EtOAc40/60)して、N-[1-ベンジル-4-(ヒドロキシメチル)ピペリジン-4-イル]カルバミン酸tert-ブチル(P38、300mg、y=52%)を白色固体として得た。
Figure 2023012506000154
調製39:N-[4-(ヒドロキシメチル)ピペリジン-4-イル]カルバミン酸tert-ブチル(P39)
Figure 2023012506000155
MeOH(7mL)中のN-[1-ベンジル-4-(ヒドロキシメチル)ピペリジン-4-イル]カルバミン酸tert-ブチル(P38、300mg、0.936mmol)の溶液に、ギ酸アンモニウム(354mg、5.62mmol)及び10%のPd/C(90mg)を室温で添加し、次いで、混合物を還流させながら1時間撹拌した。混合物を室温まで冷まし、セライトのパッドを通して濾過し、MeOHで洗浄した。溶媒を減圧下で取り除き、N-[4-(ヒドロキシメチル)ピペリジン-4-イル]カルバミン酸tert-ブチル(P39、200mg、y=93%)を白色固体として得た。
Figure 2023012506000156
調製40:N-{1-[4-(3-フルオロフェノキシ)-6-(トリフルオロメチル)ピリミジン-2-イル]-4-(ヒドロキシメチル)ピペリジン-4-イル}カルバミン酸tert-ブチル(P40)
Figure 2023012506000157
N-[4-(ヒドロキシメチル)ピペリジン-4-イル]カルバミン酸tert-ブチル(P39、75mg、0.326mmol)、2-クロロ-4-(3-フルオロフェノキシ)-6-(トリフルオロメチル)ピリミジン(P2、95mg、0.326mmol)、及びKCO(59mg、0.424mmol)を、乾燥DMSO(2mL)中で混合し、混合物を60℃で1時間振盪した。混合物を冷却し、EtOAc及び水で希釈した。有機相をブラインで数回洗浄し、乾燥させ、濾過し、蒸発させた。粗製物質をシリカゲルにおけるFCで精製(溶離液:CyからCy/EtOAc75/25)して、N-{1-[4-(3-フルオロフェノキシ)-6-(トリフルオロメチル)ピリミジン-2-イル]-4-(ヒドロキシメチル)ピペリジン-4-イル}カルバミン酸tert-ブチル(P40、90mg、y=57%)を白色固体として得た。
Figure 2023012506000158
実施例20:{4-アミノ-1-[4-(3-フルオロフェノキシ)-6-(トリフルオロメチル)ピリミジン-2-イル]ピペリジン-4-イル}メタノール(E20)
Figure 2023012506000159
TFA(0.5mL)を、8mLのDCM中のN-{1-[4-(3-フルオロフェノキシ)-6-(トリフルオロメチル)ピリミジン-2-イル]-4-(ヒドロキシメチル)ピペリジン-4-イル}カルバミン酸tert-ブチル(P40、90mg、0.185mmol)の溶液に添加した。混合物を室温で1時間撹拌し、次いで、溶媒を減圧下で除去した。残渣をSCXカートリッジに装入し、MeOH中1MのNHで溶出し、{4-アミノ-1-[4-(3-フルオロフェノキシ)-6-(トリフルオロメチル)ピリミジン-2-イル]ピペリジン-4-イル}メタノール(E20、50mg、y=70%)を得た。
Figure 2023012506000160
実施例21:N-({1-[4-(3-フルオロフェノキシ)-6-(トリフルオロメチル)ピリミジン-2-イル]-4-ヒドロキシピペリジン-4-イル}メチル)-2-メチルプロパンアミド(E21)
Figure 2023012506000161
DCM(2mL)中のイソ酪酸(5μL、0.054mmol)の溶液に、EDC・HCl(11mg、0.057mmol)、HOBt(14mg、0.103mmol)、及びTEA(14μL、0.103mmol)を添加した。室温で10分後、4-(アミノメチル)-1-[4-(3-フルオロフェノキシ)-6-(トリフルオロメチル)ピリミジン-2-イル]ピペリジン-4-オール(E12、20mg、0.0517mmol)を添加した。結果として得られた溶液を室温で4時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、残渣をシリカゲルにおけるFCで精製(溶離液:CyからCy/AcOEt20/80)して、N-({1-[4-(3-フルオロフェノキシ)-6-(トリフルオロメチル)ピリミジン-2-イル]-4-ヒドロキシピペリジン-4-イル}メチル)-2-メチルプロパンアミド(E21、18.5mg、y=78%)を白色固体として得た。
Figure 2023012506000162
実施例22:2-シクロプロピル-N-({1-[4-(3-フルオロフェノキシ)-6-(トリフルオロメチル)ピリミジン-2-イル]-4-ヒドロキシピペリジン-4-イル}メチル)アセトアミド(E22)
Figure 2023012506000163
DCM(2mL)中のシクロプロピル酢酸(7.5μL、0.081mmol)の溶液に、EDC・HCl(16.5mg、0.086mmol)、HOBt(21mg、0.156mmol)、及びTEA(22μL、0.156mmol)を添加した。室温で10分後、4-(アミノメチル)-1-[4-(3-フルオロフェノキシ)-6-(トリフルオロメチル)ピリミジン-2-イル]ピペリジン-4-オール(E12、30mg、0.078mmol)を添加した。結果として得られた溶液を室温で4時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、残渣をシリカゲルにおけるFCで精製(溶離液:CyからCy/AcOEt20/80)して、2-シクロプロピル-N-({1-[4-(3-フルオロフェノキシ)-6(トリフルオロメチル)ピリミジン-2-イル]-4-ヒドロキシピペリジン-4-イル}メチル)アセトアミドを白色固体(E22、7.5mg、y=21%)として得た。
Figure 2023012506000164
実施例23:N-({1-[4-(3-フルオロフェノキシ)-6-(トリフルオロメチル)ピリミジン-2-イル]-4-ヒドロキシピペリジン-4-イル}メチル)-2-(プロパン-2-イルオキシ)アセトアミド(E23)
Figure 2023012506000165
DCM(2mL)中のイソプロピルオキシ酢酸(9.6mg、0.081mmol)の溶液に、EDC・HCl(16.5mg、0.086mmol)、HOBt(21mg、0.156mmol)、及びTEA(22μL、0.156mmol)を添加した。室温で10分後、4-(アミノメチル)-1-[4-(3-フルオロフェノキシ)-6-(トリフルオロメチル)ピリミジン-2-イル]ピペリジン-4-オール(E11、30mg、0.078mmol)を添加した。結果として得られた溶液を室温で4時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、残渣をシリカゲルにおけるFCで精製(溶離液:CyからCy/AcOEt20/80)して、N-({1-[4-(3-フルオロフェノキシ)-6-(トリフルオロメチル)ピリミジン-2-イル]-4-ヒドロキシピペリジン-4-イル}メチル)-2-(プロパン-2-イルオキシ)アセトアミドを白色固体(E23、23.5mg、y=62%)として得た。
Figure 2023012506000166
実施例24:N-({1-[4-(3-フルオロフェノキシ)-6-(トリフルオロメチル)ピリミジン-2-イル]-4-ヒドロキシピペリジン-4-イル}メチル)アセトアミド(E24)
Figure 2023012506000167
DCM(2mL)中の酢酸(4.7μL、0.078mmol)の溶液に、EDC・HCl(16.5mg、0.086mmol)、HOBt(21mg、0.156mmol)、及びTEA(22μL、0.156mmol)を添加した。室温で10分後、4-(アミノメチル)-1-[4-(3-フルオロフェノキシ)-6-(トリフルオロメチル)ピリミジン-2-イル]ピペリジン-4-オール(E11、30mg、0.078mmol)を添加した。結果として得られた溶液を室温で4時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、残渣をシリカゲルにおけるFCで精製(溶離液:CyからCy/AcOEt/MeOH0/90/10)して、N-({1-[4-(3-フルオロフェノキシ)-6-(トリフルオロメチル)ピリミジン-2-イル]-4-ヒドロキシピペリジン-4-イル}メチル)アセトアミドを白色固体(E24、26mg、y=77%)として得た。
Figure 2023012506000168
調製41:3-[({1-[4-(3-フルオロフェノキシ)-6-(トリフルオロメチル)ピリミジン-2-イル]-4-ヒドロキシピペリジン-4-イル}メチル)カルバモイル]アゼチジン-1-カルボン酸tert-ブチル(P41)
Figure 2023012506000169
DCM(6mL)中の1-Boc-アゼチジン-3-カルボン酸(82mg、0.4mmol)の溶液に、EDC・HCl(82mg、0.423mmol)、HOBt(105mg、0.776mmol)、及びTEA(108μL、0.776mmol)を添加した。室温で10分後、4-(アミノメチル)-1-[4-(3-フルオロフェノキシ)-6-(トリフルオロメチル)ピリミジン-2-イル]ピペリジン-4-オール(E11、150mg、0.388mmol)を添加した。結果として得られた溶液を室温で12時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、残渣をシリカゲルにおけるFCで精製(溶離液:CyからAcOEt)して、3-[({1-[4-(3-フルオロフェノキシ)-6-(トリフルオロメチル)ピリミジン-2-イル]-4-ヒドロキシピペリジン-4-イル}メチル)カルバモイル]アゼチジン-1-カルボン酸tert-ブチル(P41、90mg、y=40%)を白色の発泡体として得た。
Figure 2023012506000170
実施例25:N-({1-[4-(3-フルオロフェノキシ)-6-(トリフルオロメチル)ピリミジン-2-イル]-4-ヒドロキシピペリジン-4-イル}メチル)アゼチジン-3-カルボキサミド(E25)
Figure 2023012506000171
DCM(5mL)中の3-[({1-[4-(3-フルオロフェノキシ)-6-(トリフルオロメチル)ピリミジン-2-イル]-4-ヒドロキシピペリジン-4-イル}メチル)カルバモイル]アゼチジン-1-カルボン酸tert-ブチル(P41、85mg、0.15mmol)の溶液に、0.8mLのTFAを添加し、溶液を室温で1時間撹拌した。溶媒及びTFA過剰量を減圧下で蒸発させ、残渣をSCXカートリッジに装入し、MeOH中1MのNHで溶出した。蒸発した後、N-({1-[4-(3-フルオロフェノキシ)-6-(トリフルオロメチル)ピリミジン-2-イル]-4-ヒドロキシピペリジン-4-イル}メチル)アゼチジン-3-カルボキサミド(E25、70mg、y=99%)を白色固体として得た。
Figure 2023012506000172
実施例26:N-({1-[4-(3-フルオロフェノキシ)-6-(トリフルオロメチル)ピリミジン-2-イル]-4-ヒドロキシピペリジン-4-イル}メチル)ベンズアミド(E26)
Figure 2023012506000173
DCM(2mL)中の安息香酸(16mg、0.135mmol)の溶液に、EDC・HCl(27mg、0.057mmol)、HOBt(35mg、0.258mmol)、及びTEA(36μL、0.258mmol)を添加した。室温で20分後、4-(アミノメチル)-1-[4-(3-フルオロフェノキシ)-6-(トリフルオロメチル)ピリミジン-2-イル]ピペリジン-4-オール(E11、50mg、0.129mmol)を添加した。結果として得られた溶液を室温で8時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、残渣をシリカゲルにおけるFCで精製(溶離液:CyからCy/AcOEt20/80)して、N-({1-[4-(3-フルオロフェノキシ)-6-(トリフルオロメチル)ピリミジン-2-イル]-4-ヒドロキシピペリジン-4-イル}メチル)ベンズアミド(E26、50mg、y=79%)を白色固体として得た。
Figure 2023012506000174
実施例27:N-({1-[4-(3-フルオロフェノキシ)-6-(トリフルオロメチル)ピリミジン-2-イル]-4-ヒドロキシピペリジン-4-イル}メチル)-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド(E27)
Figure 2023012506000175
DCM(2mL)中の1H-ピラゾール-4-カルボン酸(14.5mg、0.135mmol)の溶液に、EDC・HCl(27mg、0.057mmol)、HOBt(35mg、0.258mmol)、及びTEA(36μL、0.258mmol)を添加した。室温で20分後、4-(アミノメチル)-1-[4-(3-フルオロフェノキシ)-6-(トリフルオロメチル)ピリミジン-2-イル]ピペリジン-4-オール(E11、50mg、0.129mmol)を添加した。結果として得られた溶液を室温で3時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、残渣をシリカゲルにおけるFCで精製(溶離液:CyからAcOEt)して、N-({1-[4-(3-フルオロフェノキシ)-6-(トリフルオロメチル)ピリミジン-2-イル]-4-ヒドロキシピペリジン-4-イル}メチル)-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド(E27、30mg、y=48%)を得た。
Figure 2023012506000176
実施例28:N-({1-[4-(3-フルオロフェノキシ)-6-(トリフルオロメチル)ピリミジン-2-イル]-4-ヒドロキシピペリジン-4-イル}メチル)ピラジン-2-カルボキサミド(E28)
Figure 2023012506000177
DCM(2mL)中のピラジンカルボン酸(17mg、0.135mmol)の溶液に、EDC・HCl(27mg、0.057mmol)、HOBt(35mg、0.258mmol)、及びTEA(36μL、0.258mmol)を添加した。室温で20分後、4-(アミノメチル)-1-[4-(3-フルオロフェノキシ)-6-(トリフルオロメチル)ピリミジン-2-イル]ピペリジン-4-オール(E11、50mg、0.129mmol)を添加した。結果として得られた溶液を室温で3時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、残渣をシリカゲルにおけるFCで精製(溶離液:CyからAcOEt)して、N-({1-[4-(3-フルオロフェノキシ)-6-(トリフルオロメチル)ピリミジン-2-イル]-4-ヒドロキシピペリジン-4-イル}メチル)ピラジン-2-カルボキサミド(E28、17mg、y=27%)を得た。
Figure 2023012506000178
調製42:N-{[({1-[4-(3-フルオロフェノキシ)-6-(トリフルオロメチル)ピリミジン-2-イル]-4-ヒドロキシピペリジン-4-イル}メチル)カルバモイル]メチル}カルバミン酸tert-ブチル(P42)
Figure 2023012506000179
DCM(2mL)中のN-Boc-Gly(22.6mg、0.129mmol)の溶液に、EDC・HCl(27mg、0.057mmol)、HOBt(35mg、0.258mmol)、及びTEA(36μL、0.258mmol)を添加した。室温で20分後、4-(アミノメチル)-1-[4-(3-フルオロフェノキシ)-6-(トリフルオロメチル)ピリミジン-2-イル]ピペリジン-4-オール(E11、50mg、0.129mmol)を添加した。結果として得られた溶液を室温で3時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、残渣をシリカゲルにおけるFCで精製(溶離液:CyからAcOEt)して、N-{[({1-[4-(3-フルオロフェノキシ)-6-(トリフルオロメチル)ピリミジン-2-イル]-4-ヒドロキシピペリジン-4-イル}メチル)カルバモイル]メチル}カルバミン酸tert-ブチル(P42、26mg、y=37%)を得た。
Figure 2023012506000180
実施例29:2-アミノ-N-({1-[4-(3-フルオロフェノキシ)-6-(トリフルオロメチル)ピリミジン-2-イル]-4-ヒドロキシピペリジン-4-イル}メチル)アセトアミド(E29)
Figure 2023012506000181
DCM(2mL)中のN-{[({1-[4-(3-フルオロフェノキシ)-6-(トリフルオロメチル)ピリミジン-2-イル]-4-ヒドロキシピペリジン-4-イル}メチル)カルバモイル]メチル}カルバミン酸tert-ブチル(P42、26mg、0.048mmol)の溶液に、TFAを添加し、溶液を室温で1時間撹拌した。溶媒及びTFAの過剰量を減圧下で除去し、残渣をMeOH中に溶解させ、SCXカートリッジに装填し、MeOHで洗浄し、MeOH中2MのNHで溶出した。2-アミノ-N-({1-[4-(3-フルオロフェノキシ)-6-(トリフルオロメチル)ピリミジン-2-イル]-4-ヒドロキシピペリジン-4-イル}メチル)アセトアミド(E29、18mg、y=84%)を得る。
Figure 2023012506000182
調製43:5-ベンジル-1-オキサ-5-アザスピロ[2.4]ヘプタン(P43)
Figure 2023012506000183
鉱物油中のNaH60%分散液(0.297g、7.42mmol。)ヨウ化トリメチルスルホキソニウム(1.38g、6.28mmol)の氷冷された混合物に、混合物を10℃に保ちながら、DMSO(5mL)を添加した。10℃で10分間撹拌した後、それを室温に到達させ、その温度で1時間撹拌しながら放置した。DMSO(5mL)中の1-ベンジルピロリジン-3-オン(0.92mL、5.71mmol。)の溶液を、シリンジを介して添加した。混合物を室温で3時間撹拌し、EtOで希釈し、NHCl飽和水溶液を添加することで反応停止させた。相が分離し、水性相をEtOで逆抽出した。合わせた有機物を減圧下で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗製5-ベンジル-1-オキサ-5-アザスピロ[2.4]ヘプタン(P43、850mg、y=79%)をそのまま次のステップにおいて使用した。
Figure 2023012506000184
調製44:1-ベンジル-3-[(シクロプロピルアミノ)メチル]ピロリジン-3-オール(P44)
Figure 2023012506000185
MeOH(1mL)中の5-ベンジル-1-オキサ-5-アザスピロ[2.4]ヘプタン(P43、200mg、1.06mmol)の撹拌溶液に、0℃で、シクロプロピルアミン(0.15mL、2.11mmol)を滴加した。添加が完了したら、氷浴を取り外し、結果として得られた反応混合物を室温で夜通し撹拌した。次いで、反応混合物を減圧下で濃縮し、残渣をDCMで取り出し、水性相を抽出し、次いで、合わせた有機物を、減圧下で乾燥させ、濃縮し、1-ベンジル-3-[(シクロプロピルアミノ)メチル]ピロリジン-3-オール(P44、160mg、y=61%)を得た。
Figure 2023012506000186
調製45:N-[(1-ベンジル-3-ヒドロキシピロリジン-3-イル)メチル]-N-シクロプロピルカルバミン酸tert-ブチル(P45)
Figure 2023012506000187
1-ベンジル-3-[(シクロプロピルアミノ)メチル]ピロリジン-3-オール(P44、160mg、0.649mmol)を、DCM(2mL)中に溶解させ、TEA(0.14mL、0.974mmol)を添加し、その後、DCM(1mL)中のBocO(170mg、0.779mmol)の溶液を添加した。結果として得られた溶液を室温で2時間撹拌した。NHClを添加し、有機相を分離し、乾燥させ、濃縮した。残渣をシリカゲルにおけるFCで精製(溶離液:CyからCy/AcOEt70/30)して、N-[(1-ベンジル-3-ヒドロキシピロリジン-3-イル)メチル]-N-シクロプロピルカルバミン酸tert-ブチル(P45、110mg、y=50%)を無色の油として得た。
Figure 2023012506000188
調製46:N-シクロプロピル-N-[(3-ヒドロキシピロリジン-3-イル)メチル]カルバミン酸tert-ブチル(P46)
Figure 2023012506000189
MeOH(3mL)中のN-[(1-ベンジル-3-ヒドロキシピロリジン-3-イル)メチル]-N-シクロプロピルカルバミン酸tert-ブチル(P45、110mg、0.317mmol)の溶液に、ギ酸アンモニウム(120mg、1.90mmol)及び10%のPd/C(32mg)を室温で添加し、次いで、混合物を還流させながら1時間撹拌した。その後、混合物を室温まで冷まし、セライトのパッドを通して濾過し、MeOHで洗浄した。溶媒を減圧下で取り除き、N-シクロプロピル-N-[(3-ヒドロキシピロリジン-3-イル)メチル]カルバミン酸tert-ブチル(P46、75mg、y=75%)を無色の油として得た。
Figure 2023012506000190
調製47:N-シクロプロピル-N-({1-[4-(3-フルオロフェノキシ)-6-(トリフルオロメチル)ピリミジン-2-イル]-3-ヒドロキシピロリジン-3-イル}メチル)カルバミン酸tert-ブチル(P47)
Figure 2023012506000191
2-クロロ-4-(3-フルオロフェノキシ)-6-(トリフルオロメチル)ピリミジン(P2、85mg、0.293mmol)、N-シクロプロピル-N-[(3-ヒドロキシピロリジン-3-イル)メチル]カルバミン酸tert-ブチル(P46、75mg、0.293mmol)、及びKCO(53mg、0.381mmol)を、乾燥DMSO(2mL)中で混合し、混合物を60℃で1時間振盪した。混合物をEtOAC及び水で希釈した。有機相をブラインで数回洗浄し、乾燥させ、濾過し、蒸発させた。粗製物質をNHカラムにおけるFCで精製(溶離液:CyからCy/AcOEt85/15)して、N-シクロプロピル-N-({1-[4-(3-フルオロフェノキシ)-6-(トリフルオロメチル)ピリミジン-2-イル]-3-ヒドロキシピロリジン-3-イル}メチル)カルバミン酸tert-ブチル(P47、80mg、y=53%)を得た。
Figure 2023012506000192
実施例30:3-[(シクロプロピルアミノ)メチル]-1-[4-(3-フルオロフェノキシ)-6-(トリフルオロメチル)ピリミジン-2-イル]ピロリジン-3-オール(E30)
Figure 2023012506000193
TFA(0.3mL)を、3mLのDCM中のN-シクロプロピル-N-({1-[4-(3-フルオロフェノキシ)-6-(トリフルオロメチル)ピリミジン-2-イル]-3-ヒドロキシピロリジン-3-イル}メチル)カルバミン酸tert-ブチル(P47、60mg、0.117mmol)の溶液に添加した。混合物を室温で1時間撹拌し、次いで、溶媒を減圧下で除去した。残渣をSCXカートリッジに装入し、MeOH中1MのNHで溶出し、3-[(シクロプロピルアミノ)メチル]-1-[4-(3-フルオロフェノキシ)-6-(トリフルオロメチル)ピリミジン-2-イル]ピロリジン-3-オール(E30、40mg、y=83%)を無色の油として得た。
Figure 2023012506000194
実施例31及び32:(3Sまたは3R)-3-[(シクロプロピルアミノ)メチル]-1-[4-(3-フルオロフェノキシ)-6-(トリフルオロメチル)ピリミジン-2-イル]ピロリジン-3-オール(E31)、及び(3Rまたは3S)-3-[(シクロプロピルアミノ)メチル]-1-[4-(3-フルオロフェノキシ)-6-(トリフルオロメチル)ピリミジン-2-イル]ピロリジン-3-オール(E32)
Figure 2023012506000195
3-[(シクロプロピルアミノ)メチル]-1-[4-(3-フルオロフェノキシ)-6-(トリフルオロメチル)ピリミジン-2-イル]ピロリジン-3-オール(E30、30mg)を、キラル分取HPLCに供し、単一の鏡像異性体を分離した。
分取HPLC条件及び結果:
Figure 2023012506000196
産生:
(3Sまたは3R)-3-[(シクロプロピルアミノ)メチル]-1-[4-(3-フルオロフェノキシ)-6-(トリフルオロメチル)ピリミジン-2-イル]ピロリジン-3-オール(E3、単一の鏡像異性体:鏡像異性体1、8.4mg、y=28%)100%ee(3Rまたは3S)-3-[(シクロプロピルアミノ)メチル]-1-[4-(3-フルオロフェノキシ)-6-(トリフルオロメチル)ピリミジン-2-イル]ピロリジン-3-オール(E32、単一の鏡像異性体:鏡像異性体2、7.3mg、y=24%)100%ee
調製48:3-(アミノメチル)-1-ベンジルピロリジン-3-オール(P48)
Figure 2023012506000197
MeOH(5mL)中の5-ベンジル-1-オキサ-5-アザスピロ[2.4]ヘプタン(P43、850mg、4.49mmol)の撹拌溶液に、0℃で、NHOHの28%水溶液(10mL)を滴加した。添加が完了したら、氷浴を取り外し、結果として得られた反応混合物を室温で夜通し撹拌した。次いで、反応混合物を減圧下で濃縮し、残渣をDCMで取り出し、水性相を抽出し、水性相をDCMで逆抽出し、合わせた有機物を、減圧下で乾燥させ、濃縮し、3-(アミノメチル)-1-ベンジルピロリジン-3-オール(P56、900mg、y=定量的)を得た。
Figure 2023012506000198
調製49:N-[(1-ベンジル-3-ヒドロキシピロリジン-3-イル)メチル]カルバミン酸tert-ブチル(P49)
Figure 2023012506000199
3-(アミノメチル)-1-ベンジルピロリジン-3-オール(P48、900mg、4.49mmol)を、DCM(10mL)中に溶解させ、TEA(0.94mL、6.74mmol)を添加し、その後、DCM(5mL)中のBocO(1.18g、5.39mmol)の溶液を添加した。結果として得られた溶液を室温で2時間撹拌した。NHClを添加し、有機相を分離し、乾燥させ、濃縮した。残渣をシリカゲルにおけるFCで精製(溶離液:CyからAcOEt)して、N-[(1-ベンジル-3-ヒドロキシピロリジン-3-イル)メチル]カルバミン酸tert-ブチル(P49、470mg、y=34%)を無色の油として得た。
Figure 2023012506000200
調製50:N-[(3-ヒドロキシピロリジン-3-イル)メチル]カルバミン酸tert-ブチル(P50)
Figure 2023012506000201
MeOH(10mL)中のN-[(1-ベンジル-3-ヒドロキシピロリジン-3-イル)メチル]カルバミン酸tert-ブチル(P49、470mg、1.53mmol)の溶液に、ギ酸アンモニウム(580mg、9.20mmol)及び10%のPd/C(155mg)を室温で添加し、次いで、混合物を還流させながら3時間撹拌した。混合物を室温まで冷まし、セライトのパッドを通して濾過し、MeOHで洗浄した。溶媒を減圧下で取り除き、N-[(3-ヒドロキシピロリジン-3-イル)メチル]カルバミン酸tert-ブチル(P50、350mg、y=定量的)を無色の油として得た。
Figure 2023012506000202
調製51:N-({1-[4-(3-フルオロフェノキシ)-6-(トリフルオロメチル)ピリミジン-2-イル]-3-ヒドロキシピロリジン-3-イル}メチル)カルバミン酸tert-ブチル(P51)
Figure 2023012506000203
2-クロロ-4-(3-フルオロフェノキシ)-6-(トリフルオロメチル)ピリミジン(P2、200mg、0.925mmol)、N-[(3-ヒドロキシピロリジン-3-イル)メチル]カルバミン酸tert-ブチル(P50、291mg、0.925mmol)、及びKCO(166mg、1.203mmol)を、乾燥DMSO(4mL)中で混合し、混合物を60℃で2時間振盪した。混合物をEtOAC及び水で希釈した。有機相をブラインで数回洗浄し、乾燥させ、濾過し、濃縮させた。粗製物質をシリカゲルにおけるFCで精製(溶離液:CyからCy/AcOEt80/20)して、N-({1-[4-(3-フルオロフェノキシ)-6-(トリフルオロメチル)ピリミジン-2-イル]-3-ヒドロキシピロリジン-3-イル}メチル)カルバミン酸tert-ブチル(P51、200mg、y=46%)を白色固体として得た。
Figure 2023012506000204
実施例33:3-(アミノメチル)-1-[4-(3-フルオロフェノキシ)-6-(トリフルオロメチル)ピリミジン-2-イル]ピロリジン-3-オール(E33)
Figure 2023012506000205
TFA(0.32mL)を、8mLのDCM中のN-({1-[4-(3-フルオロフェノキシ)-6-(トリフルオロメチル)ピリミジン-2-イル]-3-ヒドロキシピロリジン-3-イル}メチル)カルバミン酸tert-ブチル(P51、200mg、0.423mmol)の溶液に添加した。混合物を室温で1時間撹拌し、次いで、溶媒を減圧下で除去した。残渣をSCXカートリッジに装入し、MeOH中1MのNHで溶出し、3-(アミノメチル)-1-[4-(3-フルオロフェノキシ)-6-(トリフルオロメチル)ピリミジン-2-イル]ピロリジン-3-オール(E33、160mg、y=定量的)を無色の油として得た。
Figure 2023012506000206
実施例34:N-({1-[4-(3-フルオロフェノキシ)-6-(トリフルオロメチル)ピリミジン-2-イル]-3-ヒドロキシピロリジン-3-イル}メチル)-2-メチルプロパンアミド(E34)
Figure 2023012506000207
DCM(4mL)中のイソ酪酸(13μL、0.141mmol)の溶液に、EDC HCl(30mg、0.155mmol)、HOBt(36mg、0.268mmol)、及びTEA(37μL、0.268mmol)を添加した。室温で10分後、3-(アミノメチル)-1-[4-(3-フルオロフェノキシ)-6-(トリフルオロメチル)ピリミジン-2-イル]ピロリジン-3-オール(E33、50mg、0.134mmol)を添加した。結果として得られた溶液を室温で4時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、残渣をシリカゲルにおけるFCで精製(溶離液:CyからCy/AcOEt30/70)して、N-({1-[4-(3-フルオロフェノキシ)-6-(トリフルオロメチル)ピリミジン-2-イル]-3-ヒドロキシピロリジン-3-イル}メチル)-2-メチルプロパンアミド(E34、59mg、y=95%)を無色の油として得た。
Figure 2023012506000208
調製52:3-[({1-[4-(3-フルオロフェノキシ)-6-(トリフルオロメチル)ピリミジン-2-イル]-3-ヒドロキシピロリジン-3-イル}メチル)カルバモイル]アゼチジン-1-カルボン酸tert-ブチル(P52)
Figure 2023012506000209
DCM(4mL)中の1-Boc-アゼチジン-3-カルボン酸(28mg、0.141mmol)の溶液に、EDC HCl(30mg、0.155mmol)、HOBt(36mg、0.268mmol)、及びTEA(0.037mL、0.268mmol)を添加した。室温で10分後、3-(アミノメチル)-1-[4-(3-フルオロフェノキシ)-6-(トリフルオロメチル)ピリミジン-2-イル]ピロリジン-3-オール(E33、50mg、0.134mmol)を添加した。結果として得られた溶液を、同じ温度で夜通し撹拌した。溶媒を蒸発させ、残渣をシリカゲルにおけるFCで精製(溶離液:CyからAcOEt)して、3-[({1-[4-(3-フルオロフェノキシ)-6-(トリフルオロメチル)ピリミジン-2-イル]-3-ヒドロキシピロリジン-3-イル}メチル)カルバモイル]アゼチジン-1-カルボン酸tert-ブチル(P52、45mg、y=61%)を白色固体として得た。
Figure 2023012506000210
実施例35:N-({1-[4-(3-フルオロフェノキシ)-6-(トリフルオロメチル)ピリミジン-2-イル]-3-ヒドロキシピロリジン-3-イル}メチル)アゼチジン-3-カルボキサミド(E35)
Figure 2023012506000211
TFA(0.3mL)に、3mLのDCM中の3-[({1-[4-(3-フルオロフェノキシ)-6-(トリフルオロメチル)ピリミジン-2-イル]-3-ヒドロキシピロリジン-3-イル}メチル)カルバモイル]アゼチジン-1-カルボン酸tert-ブチル(P52、45mg、0.081mmol)の溶液に添加した。混合物を室温で1時間撹拌し、次いで、溶媒を減圧下で除去した。残渣をSCXカートリッジに装入し、MeOH中1MのNHで溶出し、N-({1-[4-(3-フルオロフェノキシ)-6-(トリフルオロメチル)ピリミジン-2-イル]-3-ヒドロキシピロリジン-3-イル}メチル)アゼチジン-3-カルボキサミドを白色固体(E35、36mg、y=98%)として得た。
Figure 2023012506000212
実施例36:4-(3-フルオロフェノキシ)-2-{3H,4H,5H,6H,7H-イミダゾ[4,5-c]ピリジン-5-イル}-6-(トリフルオロメチル)ピリミジン(E36)
Figure 2023012506000213
DMSO(0.5mL)中の3H,4H,5H,6H,7H-イミダゾ[4,5-c]ピリジン塩酸塩(50mg、0.31mmol)、2-クロロ-4-(3-フルオロフェノキシ)-6-(トリフルオロメチル)ピリミジン(P2、91mg、0.31mmol)、及びKCO(98mg、0.713mmol)の混合物を、100℃で1時間加熱した。室温で冷却した後、EtOAc及び水を添加し、生成物を有機相中で抽出した。有機相を乾燥させ、蒸発し、残渣をNHカラムにおけるFCで精製(溶離液:DCMからDCM/MeOH90/10)して、4-(3-フルオロフェノキシ)-2-{3H,4H,5H,6H,7H-イミダゾ[4,5-c]ピリジン-5-イル}-6-(トリフルオロメチル)ピリミジン(E36、18mg、y=15%)を白色固体として得た。
Figure 2023012506000214
調製53:1-ベンジル-6-[4-(3-フルオロフェノキシ)-6-(トリフルオロメチル)ピリミジン-2-イル]-デカヒドロ-1,6-ナフチリジン(P53)
Figure 2023012506000215
密閉容器中で、DMSO(0.9mL)中の1-ベンジル-デカヒドロ-1,6-ナフチリジン(51mg、0.22mmol)、2-クロロ-4-(3-フルオロフェノキシ)-6-(トリフルオロメチル)ピリミジン(P2、65mg、0.22mmol)、及びKCO(39mg、0.29mmol)の混合物を、90℃で加熱し、1.5時間この温度で振盪した。室温で冷却した後、EA及び水を添加し、有機相を水で洗浄し、乾燥させ、蒸発し、粗生成物をNHカラムにおけるFCで精製(溶離液:CyからCy/EA90/10)して、1-ベンジル-6-[4-(3-フルオロフェノキシ)-6-(トリフルオロメチル)ピリミジン-2-イル]-デカヒドロ-1,6-ナフチリジン(P53、56mg、y=52%)を得た。
Figure 2023012506000216
実施例39:6-[4-(3-フルオロフェノキシ)-6-(トリフルオロメチル)ピリミジン-2-イル]-デカヒドロ-1,6-ナフチリジン塩酸塩(E39)
Figure 2023012506000217
ステップa
MeOH(3.5mL)中の1-ベンジル-6-[4-(3-フルオロフェノキシ)-6-(トリフルオロメチル)ピリミジン-2-イル]-デカヒドロ-1,6-ナフチリジン(P53、56mg、0.11mmol)の溶液に、HCOONH(44mg)及び10%のPd/C(15mg)を室温で添加し、次いで、混合物を還流させながら撹拌した。1.5時間後、反応混合物をセライトで濾過し、溶媒を真空下で除去した。残渣をDCM中に溶解させ、有機溶液を水で2回洗浄し、NaSOで乾燥させ、溶媒を減圧下で除去し、粗製物質を得て、NHカートリッジにおけるFCで精製(溶離液:CyからCy/EA60/40)して、6-[4-(3-フルオロフェノキシ)-6-(トリフルオロメチル)ピリミジン-2-イル]-デカヒドロ-1,6-ナフチリジン(24mg)を得た
ステップb
6-[4-(3-フルオロフェノキシ)-6-(トリフルオロメチル)ピリミジン-2-イル]-デカヒドロ-1,6-ナフチリジン(ステップaより、24mg、)を、DCM(0.1mL)中に溶解し、2NのHCl(0.031mL)を添加した。混合物を減圧下で濃縮し、残渣をエーテルで粉砕し、真空下で乾燥させ、6-[4-(3-フルオロフェノキシ)-6-(トリフルオロメチル)ピリミジン-2-イル]-デカヒドロ-1,6-ナフチリジン塩酸塩(E39、24mg、y=46%)を得た。
Figure 2023012506000218
生物学的方法
式Iの化合物の、ドーパミントランスポーターを阻害する能力は、以下の生物学的アッセイを用いて判定することができる。
ヒトトランスポーターDAT、NET、及びSERTに対する親和性の測定
ヒトドーパミントランスポーター(DAT)、ヒトノルエピネフリントランスポーター(NET)、及びヒトセロトニントランスポーター(SERT)に対する、本発明の化合物の親和性は、以下に記載されるアッセイによって判定することができる。親和性は、DAT、NET、及びSERTに対する本発明の化合物の阻害定数という見地から表され、典型的には、チェン=プルソフ等式(Cheng and Prusoff,Biochem.Pharmacol.22:3099,1973)を用いることで、競合実験から得られたIC50値から計算される。本発明の文脈においては、pKi値(Kiの負対数に対応する)がKiの代わりに使用される。pKiは、約0.3log単位までしか正確であることが推定されない。
ヒトDAT、NET、及びSERT結合に関するシンチレーション近接アッセイ(SPA)a)膜調製
チャイニーズハムスター卵巣(CHO)細胞で、安定してヒトDATを発現するもの(hDAT-CHO)、またはヒトNETを発現するもの(hNET-CHO)、またはヒトSERTを発現するもの(hSERT-CHO)を、シンチレーション近接アッセイ(SPA)技法を用いる放射性リガンド結合アッセイ用の膜調製物のために使用する。各細胞株を、個々に、450μg/mlのG-418を補充された、10%のウシ胎仔血清(FBS)を含有するF-12K Nutrient Mixtureにおいて培養する。細胞が70~80%コンフルエントに到達したとき、3mMの酪酸ナトリウムを細胞培地に添加した。24時間のインキュベーション後、培地を除去し、バーゼン液を用いて(DAT)、またはかき取ることによって(NET及びSERT)細胞を引き離した。細胞懸濁液を、4℃で、41,000gにおいて10分間遠心分離する。結果として得られたペレットを、15倍の体積の氷冷緩衝液(20mMのHEPES、145mMのNaCl、5mMのKCl、pH7.3)中に再懸濁し、Ultra Turraxホモゲナイザを用いて均質化し、前と同様に遠心分離する。結果として得られた膜ペレットを、最大15倍の体積の氷冷緩衝液中に再懸濁し、20分間37℃でインキュベートし、前と同様に41,000gで遠心分離する。最終的な膜ペレットを、5~10倍の体積の氷冷緩衝液中に再懸濁し、0.5mlのアリコートに分配し、使用するまで-80℃で保存する。各調製物のタンパク質濃度は、Bio-Rad Protein Assayキットを用いて判定される。
b)ヒトDAT、NET、及びSERTに関するシンチレーション近接アッセイ(SPA)を用いた競合結合実験
本発明の化合物の、ヒトDAT、またはNET、またはSERTトランスポーターに対する親和性を、SPA技術を用いて、組換えヒトDAT、NET、及びSERT膜における[H]WIN-35,428、または[H]ニソキセチン、または[H]シタロプラム結合アッセイを使用することで評価する。最終アッセイ体積は、384ウェルプレートにおいて、50μLである。
簡潔に述べれば、0.5μLの未希釈のDMSO中の試験化合物、または全結合(TB)用の0.5μLのDMSO、または非特異的結合(NSB)用の1mMのインダトラリン0.5μL(最終濃度10μM)を、アッセイプレートに添加する。それぞれ、30μg/mLまたは10μg/mLまたは25μg/mLのDAT、NET、SERT膜;それぞれ、DAT、NET、SERTアッセイ用の5nMの[H]WIN-35,428または5nMの[H]ニソキセチンまたは1nMの[H]シタロプラム;それぞれ、DAT、NET、SERTアッセイ用の2.5mg/mLまたは1mg/mLまたは4mg/mLのWGA-PVT SPAビーズ(PerkinElmer RPNQ0001を含有する、50μLのSPA混合物を各ウェルに添加する。全ての成分を、アッセイ緩衝液に添加する(20mMのHPEPS pH7.4、145mMのNaCl、5mMのKCl、0.01% Pluronic F-127)。0.02%のBSAは、DAT結合にだけ使用した。プレートをTopseal Aで密封し、1分間、800rpmで遠心分離する。プレートを1450 Microbeta TriLux(Perkin-Elmer)プレートリーダーに載せ、少なくとも4時間、または夜通し室温でインキュベートした後、放射活性をカウントする。Microdoft Excel(Microsoft,Redmond,WA)用のXLfit(IDBS,Guilford,UK)の四要素モデルを用いて、カーブフィッティング及びIC50の推定を行う。
hDAT-CHO細胞における取り込み機能アッセイ
本発明の化合物の、DAT機能を遮断する作用強度は、ヒトDATを発現する組換えCHO細胞株(hDAT-CHO)における取り込みアッセイを用いて測定される。作用強度は、384ウェルフォーマットにおいて、SPA技術を用いて、DAT-CHO細胞における[H]-ドーパミン取り込みの阻害に関して本発明の化合物を試験することによって、pIC50という見地から測定される。簡潔に述べれば、実験の日に、hDAT-CHO細胞を、バーゼン液を用いて引き離し、SPA混合物に添加する(細胞75,000個/mL)。このSPA混合物は、アッセイ緩衝液(20mMのHEPES、145mMのNaCl、5mMのKCl、2mMのCaCl2、1mMのMgCl、及び1g/Lのグルコース、pH7.3)中に以下の成分を含有する:0.02% w/vのPluronic F127、2mg/mLのSPAイメージングビーズ(RPNQ0260、PerkinElmer)、10μMのパルギリン、及び80nMの[H]-ドーパミン。SPA混合物を、ウェル当たり50μlで、ウェル当たり0.5μLの未希釈のDMSO中の試験化合物、または0.5μLのDMSO(対照取り込み)、または0.5μLの標準的阻害剤インダトラリン(アッセイの最終段階で10μM)を含有する、384ウェルプレートに添加する。プレートをTop-seal Aで密封し、15~30分間の時間間隔で、Viewlux計器(Perkin-Elmer)を用いて読み取る。最初の最も高いシグナルを、データ分析に使用する。
インビトロRapid ICE(商標)を用いたテール電流の記録によるhERGチャネルに対する効果の測定
本発明の化合物の、ヒトERGカリウムチャネル(hERG)テール電流を阻害する作用強度は、Rapid ICE(商標)(急速イオンチャネル電気生理)アッセイを用いて、hERG cDNAで安定してトランスフェクトされた組換えHEK293細胞株において評価される。Rapid ICE(商標)は、PatchXpress 7000Aシステム(Molecular Devices Corporation)またはQPatch HTXシステム(Sophion Bioscience A/S)を活用する、自動パッチクランプアッセイである。
簡潔に述べれば、記録前に、10%FBS、1%非必須アミノ酸、1%ピルビン酸ナトリウム、2mMのL-グルタミンで補充した最小必須培地において、細胞を24~72時間培養する。実験の日に、細胞をTrypLEで引き離し、計器に載せるように準備する。PatchXpressの場合、細胞は最終的に150μlの細胞外緩衝液中に再懸濁されるが、一方でQPatchの場合、細胞は、25mMのHepes及びダイズトリプシン阻害剤を含有する7mlの無血清培地に再懸濁され、直ぐに機器の細胞貯蔵タンク内に置かれる。細胞外緩衝液の組成は、以下の通りである(mM):NaCl 137;KCl 4;CaCl2 1.8;MgCl2 1.0;D-グルコース 10;N 2 ヒドロキシエチルピペラジン-N’-2-エタンスルホン酸(HEPES)10;1MのNaOHでpH7.4。ピペット溶液の組成は、以下の通りである(mM):KCl 130;MgCl2 1.0;エチレングリコール-ビス(β-アミノエチルエーテル)-N,N,N’,N’-四酢酸(EGTA)5;MgATP 5;HEPES 10;1MのKOHでpH7.2。電圧プロトコルは以下のステップを含む:200m秒間の-80mVから-50mVへのステップ、4.8秒間の+20mV、5秒間の-50mVへのステップ、次いで-80mVの保持電位へのステップ。本発明の化合物をDMSO中に溶解させ、細胞外緩衝液中において希釈して、0.1%DMSO中の最終試験濃度(0.1、1、及び10μM)を達成する。電圧プロトコルを実行し、実験中継続的に記録する。次いで、細胞外緩衝液中の0.1%DMSOに対応するビヒクルを3分間適用し、その後試験物質を3連で適用する。標準的な合わせた曝露時間は5分間である。4つの連続的な電圧パルスから記録されたテール電流振幅値の平均を使用して、ビヒクル前処理と比較した残余電流(対照%)を計算することで、各細胞に関する試験物質の効果を計算する。データは、試験した各濃度について阻害%として報告され、IC50値は、DataXpressまたはQPatchソフトウェアを用いて推定する。少なくとも2つの細胞を試験し、結果が発散する場合にはそれ以上試験する。
本発明の代表的化合物を、上に記載される手順に従って試験した。結果を下の表1に列挙する。表1
Figure 2023012506000219


Figure 2023012506000220
上述の明細書は、例証を目的として実施例を提供することで、本発明の原理について教示するものであるが、本発明の実践は、以下の特許請求の範囲内に入る、通常の変形、適合、及び/または修正の全てを包括することが理解されるであろう。参考文献1 Wise RA,Annu Rev Neurosci.1996;19:319-3402 Cohen NJ et al.,Psychopharmacologia.1971;22(3):282-2943 Leibowitz SF et al.,Brain Res Bull.1986;17(5):681-689.4 Hartmann E et al.,Psychopharmacology(Berl).1976 10;50(2):171-1755 Lader MH,J Clin Psychiatry.1996;57 Suppl 2:39-446 Montejo-Gonzalez AL et al.,J Sex Marital Ther.1997;23(3):176-1947 Olfson M et al.,Arch Gen Psychiatry.2006 Aug;63(8):865-8728 Dworkin N,J Am Acad Child Adolesc Psychiatry.2005;44(6):5109 Denolle T et al.,Clin Pharmacol Ther.1999;66(3):282-28710 Nieoullon A,Prog Neurobiol.2002;67(1):53-8311 Cornish RS et al.,Pharm Res.2005;22(4):603-61212 Cook EH Jr et al.,Am J Hum Genet.1995;56(4):993-99813 Van Gaalen MM et al.,Biol Psychiatry.2006;60(1):66-7314 Yoon et al.,J Neurol Sci.2007;255(1-2):50-5615 Cheon et al.,Psychiatry Res.2004;130(1):85-9516 Kim CH et al.,Eur J Nucl Med Mol Imaging.2003;30(12):1637-164317 Grigorenko EL et al.,Aggress Behav.2010;36(3):158-17618 Amsterdam et al.,J Affect Disord.2012;141(2-3):425-43119 Hsiao et al.,Psychiatry Res.2013;211(1):72-7720 Baldwin DS et al.,Br J Psychiatry.2013;202:396-39721 Abler B et al.,Neuropsychopharmacology.2011;36(9):1837-184722 Segman et al.,Mol Psychiatry.2002;7(8):903-723 Devos D et al.,J Neurol Neurosurg Psychiatry.2007;78(5):470-47524 Espay et al.,Neurology.2011;76(14):1256-126225 Auriel et al.,Clin Neuropharmacol.2006;29(1):15-1726 Baumann MH et al.,J Pharmacol Exp Ther.1994;271(3):1216-122227 Rothman RB et al.,Pharmacol Biochem Behav.1991;40(2):387-39728 Wang GJ et al., Pharmacol Biochem Behav. 1991;40(2):387-39729 Michaelides M et al.,Int Rev Psychiatry.2012;24(3):211-21830 Bello et al.,Brain Res Bull.2006;70(4-6):422-42931 Shinohara M et al.,J Psychiatry Neurosci.2004;29(2):134-13732 Slama et al.,Diabete Metab.1978;4(3):193-19933 Remy P et al.,Curr Opin Neurol.2003;16 Suppl 2:S37-4134 Berrios GE,Compr Psychiatry 1990;31(2):140-15135 Harris JD,Curr Opin Support Palliat Care 2008;2(3):180-18636 Lacerda et al.,J Cardiovasc Electrophysiol.2010;21(3):301-31037 Campbell VC et al.,J Pharmacol Exp Ther.2005;315(2):631-64038 Zou MF et al.,J Med Chem.2006;49(21):6391-639939 Li SM et al.,J Pharmacol Exp Ther.2011;336(2):575-585

Claims (17)

  1. 式Iに従う化合物であって、
    Figure 2023012506000221

    式中、
    Aは、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アルコキシ、S-アルキル、S(O)アルキル、S(O)アルキル、OH、F、Cl、-CN、OCF、CF、NR13COR14、及びNR1314から独立して選択される、1、2、または3個の置換基で任意に置換されていてもよい、フェニル、ピリジル、及びピリミジニルから選択され、
    Bは、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アルコキシ、S-アルキル、S(O)アルキル、S(O)アルキル、OH、F、Cl、-CN、OCF、CF、NR13COR14、及びNR1314から独立して選択される、1、2、または3個の置換基で任意に置換されていてもよい、フェニルであり、
    Lは、Oであり、
    は、H、アルキル、アルコキシ、S-アルキル、S(O)アルキル、COR、CONR、COOR、CHOH、OH、F、及びClから選択され、
    は、NR、CR1112NR、(CR1112NR、及び(CR1112NRから選択され、
    がNRである場合、Rは、アルキル、またはCHOHであり、
    は、Hであり、
    は、Hであり、
    、及びRはそれぞれ独立して、H及びアルキルから選択され、
    及びRは独立して、H、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、及びC(O)R10から選択され、Rが、C(O)R10である場合、Rは、Hまたはアルキルであり、あるいは、R及びRは、それらが結合している窒素原子と一緒になって、ヘテロシクリルを形成してもよく、
    9a、R9b、R9c、R9d、R9e、及びR9fは独立して、H及びアルキルから選択され、
    10は、アルキル、アリール、ヘテロシクリル、及びヘテロアリールから選択され、
    ----が不在であるか、または結合を表し、----が結合である場合、R及びRは不在であり、
    mは、0、1、または2であり、mが2である場合、nは0であり、
    nは、0、1、または2であり、nが2である場合、mは0であり、
    qは、1または2であり、
    アルキルは、最大6個の炭素原子(C-C)を有する直鎖飽和炭化水素または3~6個の炭素原子(C-C)の分岐飽和炭化水素であり、アルキルは、S-アルキル、S(O)アルキル、S(O)アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アルコキシ、OH、-CN、CF、COOR13、CONR1314、F、Cl、NR13COR14、及びNR1314から選択される、1、2、3、4、または5個の置換基で任意に置換されていてもよく、
    シクロアルキルは、3~7個の炭素原子(C-C)の単環式飽和炭化水素であり、シクロアルキルは、S-アルキル、S(O)アルキル、S(O)アルキル、アルキル、アルコキシ、OH、-CN、CF、COOR13、CONR1314、F、Cl、及びNR1314から独立して選択される、1、2、3、4、または5個の置換基で任意に置換されていてもよく、
    ヘテロシクリルは、N、S、O、及びNR13から独立して選択される、1個または2個の環員と、2~5個の炭素原子とを含有する、飽和または部分不飽和である単環式環であり、ヘテロシクリルは、アルキル、シクロアルキル、アルコキシ、S-アルキル、S(O)アルキル、S(O)アルキル、オキソ、OH、F、Cl、-CN、OCF、CF、NR13COR14、及びNR1314から独立して選択される、1、2、または3個の置換基で任意に置換されていてもよく、
    ヘテロアリールは、N、NR13、S、及びOから独立して選択される、1、2、または3個の環員を含有する、5または6員の芳香環であり、ヘテロアリールは、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アルコキシ、S-アルキル、S(O)アルキル、S(O)アルキル、OH、F、Cl、-CN、OCF、CF、NR13COR14、及びNR1314から独立して選択される、1、2、または3個の置換基で任意に置換されていてもよく、
    アルコキシは、1~6個の炭素原子(C-C)の直鎖O-結合型炭化水素または3~6個の炭素原子(C-C)の分岐O-結合型炭化水素であり、アルコキシは、S-アルキル、S(O)アルキル、S(O)アルキル、アルキル、OH、-CN、CF、COOR13、CONR1314、F、Cl、NR13COR14、及びNR1314から独立して選択される、1、2、3、4、または5個の置換基で任意に置換されていてもよく、
    11、R13、及びR14は独立して、H及びアルキルから選択され、
    12はアルキルである、
    化合物、およびその薬学的に許容される塩。
  2. が、アルキル、アルコキシ、CHOH、OH、F、及びClから選択され、
    が、NR、CR1112NR、(CR1112NR、及び(CR1112NRから選択され、
    ----が不在である、請求項1に記載の化合物。
  3. が、アルキル、及びFから選択され、
    が、CR1112NRである、
    請求項1または請求項2に記載の化合物。
  4. がFである、請求項1または請求項2に記載の化合物。
  5. がCHNRである、請求項1または請求項2に記載の化合物。
  6. nが1であり、かつmが0または1である、請求項1または請求項2に記載の化合物。
  7. 9a、R9b、R9c、R9d、R9e、及びR9fが全てHである、請求項1または請求項2に記載の化合物。
  8. mが1である、請求項6に記載の化合物。
  9. 式Iに従う前記化合物が下記式で表される、請求項1または請求項2に記載の化合物。
    Figure 2023012506000222

    (式中、A、B、L、R、R、およびmは、請求項1~8のいずれか一項において定義された通りである。)
  10. Aが、アルキル、F、Cl、-CN、及びCFから独立して選択される、1、2、または3個の置換基で任意に置換されていてもよい、フェニル、ピリジル、またはピリミジニルであって、
    前記ピリジルおよびピリミジニルが、N含有環と、前記ピリジルおよびピリミジニルの2位を介して結合している、請求項1または請求項2に記載の化合物。
  11. Aが、アルキル、F、Cl、-CN、及びCFから独立して選択される、1、2、または3個の置換基で置換された、フェニル、ピリジル、またはピリミジニルであって、
    前記ピリジルおよびピリミジニルが、N含有環と、前記ピリジルおよびピリミジニルの2位を介して結合している、請求項1または請求項2に記載の化合物。
  12. Aが、以下からなる群から選択される、請求項1または請求項2に記載の化合物:
    Figure 2023012506000223

    Figure 2023012506000224
  13. Bが、以下からなる群から選択される、請求項1または請求項2に記載の化合物:
    Figure 2023012506000225

  14. 請求項1~13のいずれか一項に記載の化合物と、薬学的に許容される賦形剤とを含む、薬学的組成物。
  15. ドーパミントランスポーターの阻害によって寛解する、病態、疾患、または障害の治療または予防において使用するための、請求項1~13のいずれか一項に記載の化合物を含む、ドーパミントランスポーターの阻害剤。
  16. 前記病態、疾患、または障害が、性機能不全、感情障害、不安症、鬱病、トゥレット症候群、アンジェルマン症候群、注意欠陥障害(ADD)、注意欠陥多動障害(ADHD)、肥満、疼痛、強迫性障害、運動障害、CNS障害、睡眠障害、睡眠発作、行為障害、物質乱用、禁煙、摂食障害、慢性または持続的疲労、及び衝動制御障害から選択される、請求項15に記載の使用のための阻害剤。
  17. 前記病態、疾患、または障害が、注意欠陥障害(ADD)、注意欠陥多動性障害(ADHD)、過食症、ならびに、慢性疲労症候群、ウイルス感染後疲労症候群、HIV、多発性硬化症、筋萎縮性側索硬化症(ALS)、重症筋無力症、サルコイドーシス、がん、化学療法治療、小児脂肪便症、過敏性腸症候群、脊椎関節症、線維筋痛症、関節炎、感染性疾患、糖尿病、摂食障害、パーキンソン病、睡眠障害、卒中、気分障害、薬物乱用、及びアルコール乱用からなる群から選択される病態に関連付けられる疲労、から選択される、請求項15に記載の使用のための阻害剤。
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