CN111848577A - 可用于治疗与中枢神经系统有关的疾病或病症的n-(杂)芳基-取代的杂环衍生物 - Google Patents
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Abstract
一种可用于治疗与中枢神经系统有关的疾病或病症的N‑(杂)芳基‑取代的杂环衍生物。本发明提供了式(I)的化合物，包含这样的化合物的组合物，这样的化合物在治疗中(例如在治疗或预防通过多巴胺转运蛋白的抑制而改善的疾病、障碍或病症中)的用途，和用这样的化合物治疗患者的方法；其中R1、R2、R3、R4、R9a、R9b、R9c、R9d、R9e、R9f、m、n、A、L和B如本文中定义。
Description
本申请是申请日为2015年9月14日、申请号为201580057347.2、发明名称为“可用于治疗与中枢神经系统有关的疾病或病症的N-(杂)芳基-取代的杂环衍生物”的中国发明专利申请的分案申请。
技术领域
本发明涉及为多巴胺主动转运体蛋白(DAT)的抑制剂的螺环衍生物和含有这样的衍生物的药物组合物以及这样的衍生物的用途。
背景技术
本发明的螺环衍生物是人多巴胺主动转运体蛋白(DAT)的抑制剂且具有许多治疗用途，特别是在性功能障碍、情感障碍、焦虑、抑郁症、慢性疲劳、多动秽语综合征、Angelman综合征、注意力缺陷障碍(ADD)、注意力缺陷伴多动障碍(ADHD)、肥胖、疼痛、强制性障碍、运动障碍、CNS障碍、睡眠障碍、发作性睡病、品行障碍、物质滥用(包括戒烟)、进食障碍和冲动控制障碍的治疗中。
多巴胺(DA)是在认知、情感、运动、激发和奖赏相关的功能中具有重要作用的神经递质。在诱发动作电位以后，DA被释放进突触间隙中，且该DA信号被DA向突触前神经元中的重摄取(通过DAT)和被胺扩散和局部代谢(通过酶促降解)熄灭。多巴胺能系统的功能障碍涉入众多CNS障碍，且所以，DAT已经成为这些病症中的许多的研究焦点，并且在异常的DAT表达和/或功能和疾病之间存在强关联。
几种面市的药物对DAT具有药理学活性，但是都不是选择性的和有效的DAT抑制剂。刺激剂诸如苯丙胺和哌甲酯具有多种药理学活性，包括在DA、去甲肾上腺素(NE)和血清素(5-HT)的突触水平的作用。尽管它们在病症(诸如ADHD)中具有治疗潜力，它们也具有不希望的副作用诸如滥用潜力(i)、心血管作用(ii)、食欲抑制(iii)和睡眠紊乱(iv)。
其它非选择性的DAT抑制剂也被用于治疗CNS障碍。安非他酮(其作为抗抑郁药和戒烟辅助物而开处方)在它的药理学活性中具有显著的DAT组分，尽管它具有增加的癫痫发作风险。类似地，莫达非尼(其作为发作性睡病、白天睡眠过多和轮班工作睡眠障碍的治疗而开处方)已经被证实会抑制DAT作为它的药理学作用机理的组成部分。已经开发了多种靶向其它单胺转运蛋白的化合物，选择性地作为血清素转运蛋白(SERT)的抑制剂(西酞普兰、氟西汀)或去甲肾上腺素转运蛋白(NET)抑制剂(阿托西汀、瑞波西汀)以及双重血清素/去甲肾上腺素重摄取抑制剂(文拉法辛)。抑制SERT和NET的药物已经具有多种不利的副作用诸如恶心(v)、性功能障碍(vi)、增加的自杀风险(vii)(对于升高5-HT水平的药物)和升高的心率和血压(viii,ix)(对于增加去甲肾上腺素水平的药物)。这使得选择性的和有效的DAT抑制剂(其具有不同于刺激剂的神经化学特性)成为非常合乎需要的用于治疗CNS障碍的化合物。
ADD和ADHD是以集中缺陷、内心多动/活动过度和冲动性为特征的神经发育精神病学、行为和认知障碍。这些是在儿童中最常见的行为障碍，具有在一般群体中5-10％的发病率。广泛地认为，这些障碍的征状源自多巴胺能和/或去甲肾上腺素能机能减退。大量信息表明，ADHD的核心征状受多巴胺能功能的变化影响(x)且因此升高突触DA水平的DAT抑制剂应当是有效的。ADD/ADHD的当前治疗包括刺激剂苯丙胺和哌甲酯。这些化合物具有DAT的药理学活性以及其它活性，且据信，它们的效力源自皮质纹状体DA和NE的升高。但是，这些药物不是选择性的DAT抑制剂，且因此造成DA从突触末端的快速、短暂和显著释放，这些已经与它们的不希望的副作用(诸如滥用潜力)相关联。该神经化学特性不同于选择性的和有效的DAT抑制剂(其造成较慢的多巴胺增加，这持续长得多的持续时间)的神经化学特性。该不同的神经化学特性已经与较少的强化效应和随后较低的滥用潜力关联(xi)。除了DAT抑制剂在ADHD中的可能治疗益处的神经化学证据以外，几个研究已经表明DAT多态性和DAT在ADHD中的过表达之间的关联(xii)。ADHD征状的临床前模型已经证实，象苯丙胺和哌甲酯一样，选择性的DAT抑制剂会减少啮齿类动物的冲动行为(xiii)，这进一步支持了DAT抑制剂的效力潜力。该证据共同提供了有力数据来认为选择性的DAT抑制剂将在ADD/ADHD和以差冲动控制(诸如拔毛癖、病理性赌博、偷窃癖和具有共病冲动控制的障碍诸如帕金森病)或注意力不集中为特征的其它障碍中是有效的。
图雷特综合征是以运动和/或声音抽搐为特征的神经精神病学障碍。它通常在童年期呈现且用药物难以治疗。研究已经假定，图雷特综合征的一个基础方面是多巴胺能功能障碍，其中音/相功能障碍导致降低的突触DA水平，且所以导致轴突终末中的较高水平，从而导致增加的刺激依赖性的释放。其它研究已经证实，来自图雷特综合征患者的死后组织表现出额叶中升高的DAT水平(xiv)，并且DAT中的多态性与图雷特综合征的发生相关。这在药物原初儿童的临床研究中得到进一步支持，所述临床研究表明在具有图雷特综合征的那些人中增加的特异性的/非特异性的DAT结合比率(xv)。这些发现提示，选择性的DAT抑制剂可能为图雷特综合征患者提供症状缓解。
其它神经精神病学障碍诸如强迫性障碍(OCD)、对立违抗障碍(ODD)和品行障碍也已经与DAT关联。已经证实OCD患者具有增加的特异性的/非特异性的DAT结合比率(xvi)，且该比率在用SSRI(其常用于治疗OCD)治疗以后改变。类似地，异常的多巴胺功能和/或多巴胺周转已经涉入ODD、品行障碍和其它有关的行为障碍(xvii)，且在DAT中的多态性已经被提出为儿童的表面化行为的风险因素。表明具有品行障碍的儿童表现出断裂的强化信号传递和对奖赏的应答的研究也已经提示，突触多巴胺水平的调节可以是这些障碍的治疗选择，从而呈现出使用选择性的DAT抑制剂治疗这些行为障碍的机会。
睡眠障碍诸如发作性睡病、猝倒症、白天睡眠过多和轮班工作睡眠障碍可以干扰个体的正常精神和身体健康。用对DAT具有药理学活性的药物治疗这些障碍中的一些。莫达非尼被广泛地用于治疗发作性睡病，且它的治疗潜力已经与DAT的占用相关联。睡眠障碍的其它治疗包括苯丙胺、甲基苯丙胺和哌甲酯，它们都对DAT具有药理作用。临床前研究已经证实，这些化合物中的几种和选择性的DAT抑制剂的觉醒促进作用在DAT敲除的小鼠中被消除。这些数据一起支持选择性的DAT抑制剂在睡眠障碍的治疗中的用途。
心境障碍诸如严重抑郁障碍、双相抑郁症、季节性情感障碍、忧郁型抑郁症、紧张型抑郁症、产后抑郁症和心境恶劣代表社会的重大医学和社会负担，并且属于所有CNS障碍中的最常见者。这些障碍的治疗目前是不适当的，具有低效力水平和对目前可得到的疗法的差应答率。另外，许多为当前护理标准的药物具有不希望的副作用。在遭受严重抑郁障碍的患者中的SPECT研究已经证实，在抑郁患者中存在增加的DAT的结合，并且这在成功的抗抑郁治疗以后逆转(xviii,xix)。除此以外，面市的抗抑郁药诸如诺米芬辛在它们的作用机理中具有显著的DAT抑制组分。在抗抑郁活性试验中探究DAT敲除的小鼠的行为表型的临床前研究已经证实，DAT功能的遗传除去会导致抗抑郁样行为。该证据支持DAT抑制剂在心境障碍中的治疗益处。
抑郁症的共病征状和许多常用抗抑郁药的不希望的副作用是性功能障碍(xx)。已经证实安非他酮(一种常见的处方抗抑郁药，在它的作用机理中具有显著的DAT抑制组分)会导致比其它抗抑郁药更少的性功能障碍相关的副作用(xxi)。此外，已经证实安非他酮会逆转由SSRI造成的性功能障碍。临床前研究已经证实安非他酮对大鼠的性行为的影响，这得到以下临床证据支持：所述药物在治疗遭受机能减退性欲障碍的女性中是有效的。还已经证实苯丙胺会增加雄性和雌性大鼠的性行为，并且还已经证实会逆转雌性大鼠的性病损。对DAT具有药理学活性的药物的该证据指示，选择性的和有效的DAT抑制剂对于抗抑郁药诱导的性功能障碍以及对于治疗非抑郁患者的性功能障碍而言是合适的疗法。
DAT多态性已经涉入焦虑障碍诸如创伤后应激障碍(PTSD)(xxii)。已经证实非选择性的单胺氧化酶抑制剂苯乙肼(其在它的作用中升高脑中的多巴胺水平)会减轻PTSD的征状。安非他酮(其在它的作用机理中具有显著的DAT抑制组分)也被开处方给具有焦虑障碍的患者，且已经被证实在具有惊恐障碍的患者中是有效的，从而进一步支持DAT抑制剂在这些病症中的潜力。
运动障碍诸如帕金森病(PD)和下肢不宁综合征(RLS)是已经用导致升高的脑多巴胺的疗法治疗的常见神经学障碍。PD的特征在于黑质纹状体途径中多巴胺能神经元的损失和随后多巴胺的损失。已经证实药物(诸如在脑中转化成多巴胺的L-DOPA)会减轻PD和RLS的运动征状。鉴于DAT抑制剂也增加多巴胺水平，合理地假定它们也在已经被证实具有多巴胺能组分的运动障碍中提供治疗益处。该假设的进一步支持由以下事实给出：已经证实哌甲酯(在它的药理学活性中具有DAT抑制的刺激剂)在PD患者中在运动(xxiii)和非运动征状(xxiv,xxv)方面是临床上有效的。
成瘾和物质滥用与脑中的多巴胺和奖赏回路密切相关。这些物质依赖包括酒精依赖、类阿片依赖、可卡因依赖、大麻依赖、苯丙胺依赖(或苯丙胺-样)、致幻剂依赖、吸入剂依赖、多种药物依赖、苯环利定(或苯环利定-样)依赖和烟碱依赖。使用选择性的DAT抑制剂GBR12909和其它苯扎托品的临床前研究已经证实，这些化合物可以阻断滥用药物(诸如可卡因)的奖赏效应。已经证实GBR12909会阻断可卡因的神经化学效应(xxvi,xxvii)以及苯丙胺的神经化学效应。此外，已经被证实是DAT抑制剂的化合物在戒烟中是有效的。这提供了高亲和力的选择性的DAT抑制剂可以阻断滥用药物的奖赏效应且是治疗成瘾的有效药物的证据。
还已知多巴胺在进食障碍诸如暴食症(BED)中起作用。已知进食障碍诸如BED具有多种组分，包括冲动控制、奖赏回路和认知，它们都在多巴胺能信号传递的影响下。已经证实，BED受害者具有异常的脑多巴胺应答，其调节食物摄入的动机(xxviii)。另外，BED和肥胖患者表现出与健康对照相比异常的大脑额多巴胺信号传递(xxix)。临床前模型已经证实，伏核(其接受主要多巴胺能输入)的刺激会减弱大鼠的暴食行为，并且该效应会被多巴胺能拮抗剂阻断。这指示，增加的突触多巴胺是进食障碍(诸如暴食症)的潜在治疗机会。临床前数据已经证实，食物摄入受调节突触多巴胺水平的药物调节，并且受对DAT具有亲和力的化合物特异性地调节(xxx)。DAT已经特异性地涉入BED和其它进食障碍(由于与进食障碍有关的DAT中的多态性)(xxxi)。该假设在BED和其它进食障碍的临床试验中被药物的效力进一步支持，所述药物具有DAT抑制作为它们的作用机理的组成部分(xxxii)。这一起支持了选择性的DAT抑制剂在进食障碍(诸如BED)中的治疗潜力。
多巴胺在认知中和特别是在认知缺陷(其见于遭受以异常多巴胺能信号传递为特征的疾病诸如帕金森病和精神分裂症的患者中)中具有充分记录的作用(xxxiii)。这与以下实施相联系：皮质多巴胺D1受体功能与NMDA介导的谷氨酸盐信号传递相关，暗示认知过程预期会被DAT抑制剂增强。
慢性或持续疲劳是几种疾病的常见征状，且可以是持久的或复发的(xxxiv)。与疲劳有关的疾病状态包括慢性疲劳综合症、病毒后疲劳综合征、HIV、多发性硬化、肌萎缩性侧索硬化(ALS)、重症肌无力、结节病、癌症、化学疗法治疗、乳糜泻、肠易激综合征、脊椎关节病、纤维肌痛、关节炎、感染性疾病、糖尿病、进食障碍、帕金森病、睡眠障碍、中风、心境障碍、药物和酒精滥用。临床研究已经证实，具有DAT抑制作为它们的作用机理的组成部分的多种药物在抵抗慢性病患者的疲劳中是有效的(xxxv)。已经证实药物诸如莫达非尼、哌甲酯和安非他酮(它们共享DAT抑制作为共同的药理学作用机理)在与癌症、化学疗法、结节病、ALS、抑郁症、双相型障碍、多发性硬化、帕金森病、HIV和慢性疲劳综合症有关的疲劳中是有效的。该证据支持了选择性的和有效的DAT抑制剂在与上述疾病有关的疲劳中的可能效力。
选择性的和有效的DAT抑制剂的多种潜在应用已经导致在文献中描述的众多化学系列。一个特别的问题是药理学选择性，因为许多以前描述的DAT抑制剂的结构类别遭受显著的脱靶(off target)药理学，这已经限制了它们的开发。一个特别的问题是在文献中描述的DAT抑制剂对离子通道的亲和力。已经证实伐诺司林在多个离子通道处具有显著的活性，从而导致已经阻碍它的开发的心血管安全性风险(xxxvi)。所述化合物在多个钠、钙和钾通道处表现出有效的功能活性，这对于用于治疗CNS障碍的药物而言是不希望的特性。除了脱靶离子通道药理学以外，DAT抑制剂(特别是苯扎托品类的那些)已经被证实在多种其它受体(诸如血清素受体5-HT2、毒蕈碱受体M1和组胺受体H1)处具有药理学活性(xxxvii,xxxviii,xxxix)。这些显著的次级药理学活性可能给潜在治疗有益的DAT抑制剂引入不希望的副作用。这使得DAT抑制剂的选择性谱特别重要。
因此，仍然需要开发新的DAT抑制剂，特别是相对于去甲肾上腺素和血清素具有选择性的抑制剂，其将用于治疗宽范围的障碍，特别是治疗抑郁症、ADHD和进食障碍。优选的化合物将具有良好的药代动力学特性，且具体地将适合作为用于口服递送的药物。特别优选的化合物将另外表现出相对于去甲肾上腺素和血清素的选择性。
发明内容
本发明涉及为DAT抑制剂的螺环衍生物系列。这些化合物中的许多表现出对DAT的好选择性且潜在地可用于治疗性功能障碍、情感障碍、焦虑、抑郁症、多动秽语综合征、Angelman综合征、注意力缺陷障碍(ADD)、注意力缺陷伴多动障碍(ADHD)、肥胖、疼痛、强制性障碍、运动障碍、CNS障碍、睡眠障碍、发作性睡病、品行障碍、物质滥用(包括可卡因滥用和戒烟)、进食障碍、慢性疲劳和冲动控制障碍。本发明还涉及所述抑制剂的药物组合物、所述组合物作为治疗剂的用途、和使用这些组合物的治疗方法。
在一个方面，本发明提供了根据式I所述的化合物及其互变异构体、立体异构体(包括其对映异构体、非对映异构体以及外消旋的和非外消旋的混合物)、药学上可接受的盐和溶剂合物，
其中：
A选自苯基和杂芳基；
B选自苯基和杂芳基；
L是选自亚烷基和O的接头；
R1选自H、烷基、烷氧基、S-烷基、S(O)q烷基、COR5、CONR5R6、COOR5、CH2OH、OH、F和Cl；
R2选自NR7R8、CR11R12NR7R8、CONR7R8、(CR11R12)2NR7R8和(CR11R12)3NR7R8，其中当R2是NR7R8时，R1是烷基、烷氧基、CH2OH、COR5、CONR5R6或COOR5；
R3选自H、烷基、烷氧基、NR7R8、CH2OH、OH、F和Cl；
或者R2和R3与它们所连接的碳原子一起形成杂环基或杂芳基，其中所述杂环基或杂芳基含有至少一个选自N和NR13的环成员；前提条件是，当R2和R3与它们所连接的碳原子一起形成杂环基或杂芳基时，L是O；
前提条件是，当R1是H时，
R2和R3与它们所连接的碳原子一起形成杂环基；或者
R3选自烷基、烷氧基、NR7R8、CH2OH、OH、F和Cl；
R4、R5和R6各自独立地选自H和烷基；
R7和R8独立地选自H、烷基、环烷基、杂环基和C(O)R10，其中当R7是C(O)R10时，R8是H或烷基；或者R7和R8可以与它们所连接的氮原子一起形成杂环基；
R9a、R9b、R9c、R9d、R9e和R9f独立地选自H和烷基；
R10选自烷基、芳基、杂环基和杂芳基；
----不存在或代表键，其中当----是键时，R1和R4不存在；
m是0、1或2，其中当m是2时，n是0；
n是0、1或2，其中当n是2时，m是0；
q是1或2；
烷基是具有至多6个碳原子(C1-C6)的直链饱和烃或3-6个碳原子(C3-C6)的支链饱和烃；烷基可以任选地被1、2、3、4或5个取代基取代，所述取代基选自S-烷基、S(O)烷基、S(O)2烷基、环烷基、杂环基、烷氧基、OH、-CN、CF3、COOR13、CONR13R14、F、Cl、NR13COR14和NR13R14；
环烷基是3-7个碳原子(C3-C7)的单环饱和烃；环烷基可以任选地被1、2、3、4或5个取代基取代，所述取代基独立地选自S-烷基、S(O)烷基、S(O)2烷基、烷基、烷氧基、OH、-CN、CF3、COOR13、CONR13R14、F、Cl和NR13R14；
苯基可以任选地被1、2或3个取代基取代，所述取代基独立地选自烷基、环烷基、杂环基、烷氧基、S-烷基、S(O)烷基、S(O)2烷基、OH、F、Cl、-CN、OCF3、CF3、NR13COR14和NR13R14；
亚烷基是二价C1-3直链烷基残基或二价C3-4支链烷基残基，其中亚烷基可以任选地被1或2个取代基取代，所述取代基选自S-烷基、S(O)烷基、S(O)2烷基、杂环基、烷氧基、OH、-CN、CF3、COOR13、CONR13R14、F、Cl、NR13COR14和NR13R14；
杂环基是饱和的或部分不饱和的单环，在可行的情况下，所述单环含有1或2个独立地选自N、S、O和NR13的环成员和2-5个碳原子；杂环基可以任选地被1、2或3个取代基取代，所述取代基独立地选自烷基、环烷基、烷氧基、S-烷基、S(O)烷基、S(O)2烷基、氧代、OH、F、Cl、-CN、OCF3、CF3、NR13COR14和NR13R14；
杂芳基是5或6元芳族环，在可行的情况下，所述芳族环含有1、2或3个独立地选自N、NR13、S和O的环成员；杂芳基可以任选地被1、2或3个取代基取代，所述取代基独立地选自烷基、环烷基、杂环基、烷氧基、S-烷基、S(O)烷基、S(O)2烷基、OH、F、Cl、-CN、OCF3、CF3、NR13COR14和NR13R14；
烷氧基是1-6个碳原子(C1-C6)的直链O-连接的烃或3-6个碳原子(C3-C6)的支链O-连接的烃；烷氧基可以任选地被1、2、3、4或5个取代基取代，所述取代基独立地选自S-烷基、S(O)烷基、S(O)2烷基、烷基、OH、-CN、CF3、COOR13、CONR13R14、F、Cl、NR13COR14和NR13R14；
R11、R12、R13和R14独立地选自H和烷基；
其中式I的化合物不是：
在一个方面，本发明包括式I的化合物，其中当R2和R3与它们所连接的碳原子一起形成杂环基或杂芳基时，m和n的总和是2。
在一个方面，本发明包括式I的化合物，其中：
R1选自烷基、烷氧基、S-烷基、S(O)q烷基、COR5、CONR5R6、COOR5、CH2OH、OH、F和Cl；
R2选自NR7R8、CONR7R8、CR11R12NR7R8、(CR11R12)2NR7R8和(CR11R12)3NR7R8；
R3选自H和烷基；
R4、R5和R6各自独立地选自H和烷基；
----不存在。
在一个方面，本发明包括式I的化合物，其中n是1且m是0或1。
在一个方面，本发明包括式I的化合物，其中R9a、R9b、R9c、R9d、R9e、R9f、R11和R12都是H。
在一个方面，本发明包括根据式IA的式I的化合物及其互变异构体、立体异构体(包括其对映异构体、非对映异构体以及外消旋的和非外消旋的混合物)、药学上可接受的盐和溶剂合物，
其中：
A选自苯基和杂芳基；
B选自苯基和杂芳基；
L是选自亚烷基和O的接头；
R1选自CH2OH、OH、F和Cl；
R7和R8独立地选自H、烷基、环烷基、杂环基和C(O)R10，其中当R7是C(O)R10时，R8是H或烷基；或者R7和R8可以与它们所连接的氮原子一起形成杂环基；
R10选自烷基、芳基、杂环基和杂芳基；
m是0或1；
烷基是具有至多6个碳原子(C1-C6)的直链饱和烃或3-6个碳原子(C3-C6)的支链饱和烃；烷基可以任选地被1、2、3、4或5个取代基取代，所述取代基选自环烷基、杂环基、S-烷基S(O)烷基、S(O)2烷基、烷氧基、OH、-CN、CF3、COOR13、CONR13R14、F、Cl、NR13COR14和NR13R14；
环烷基是3-7个碳原子(C3-C7)的单环饱和烃；环烷基可以任选地被1、2、3、4或5个取代基取代，所述取代基独立地选自S-烷基、S(O)烷基、S(O)2烷基、烷基、烷氧基、OH、-CN、CF3、COOR13、CONR13R14、F、Cl、NR13COR14和NR13R14；
苯基可以任选地被1、2或3个取代基取代，所述取代基独立地选自烷基、环烷基、杂环基、烷氧基、S-烷基、S(O)烷基、S(O)2烷基、OH、F、Cl、-CN、OCF3、CF3、NR13COR14和NR13R14；
杂环基是饱和的或部分不饱和的单环，在可行的情况下，所述单环含有1或2个独立地选自N、S、O和NH的环成员和2-5个碳原子；杂环基可以任选地被1、2或3个取代基取代，所述取代基独立地选自烷基、环烷基、烷氧基、S-烷基、S(O)烷基、S(O)2烷基、氧代、OH、F、Cl、-CN、OCF3、CF3、NR13COR14和NR13R14；
杂芳基是5或6元芳族环，在可行的情况下，所述芳族环含有1、2或3个独立地选自N、NR13、S和O的环成员；杂芳基可以任选地被1、2或3个取代基取代，所述取代基独立地选自烷基、环烷基、烷氧基、S-烷基、S(O)烷基、S(O)2烷基、OH、F、Cl、-CN、OCF3、CF3、NR13COR14和NR13R14；
烷氧基是1-6个碳原子(C1-C6)的直链O-连接的烃或3-6个碳原子(C3-C6)的支链O-连接的烃；烷氧基可以任选地被1、2、3、4或5个取代基取代，所述取代基独立地选自S-烷基、S(O)烷基、S(O)2烷基、烷基、OH、-CN、CF3、COOR13、CONR13R14、F、Cl、NR13COR14和NR13R14；
R13和R14独立地选自H和烷基。
在一个方面，本发明包括式I的化合物，其中m是1。
在一个方面，本发明包括式I的化合物，其中R1是OH。
在一个方面，本发明包括式I的化合物，其中L是O。
在一个方面，本发明包括式I的化合物，其中A是任选地被1、2或3个取代基取代的苯基、吡啶基或嘧啶基，所述取代基独立地选自烷基、环烷基、杂环基、烷氧基、S-烷基、S(O)烷基、S(O)2烷基、OH、F、Cl、-CN、OCF3、CF3、NR13COR14和NR13R14。
在一个方面，本发明包括式I的化合物，其中A是任选地被1、2或3个取代基取代的苯基、2-吡啶基或1,3-嘧啶基，所述取代基独立地选自烷基、F、Cl、-CN和CF3。
在一个方面，本发明包括式I的化合物，其中A选自：
在一个方面，本发明包括式I的化合物，其中B是任选地被1、2或3个取代基取代的苯基，所述取代基独立地选自烷基、环烷基、杂环基、烷氧基、S-烷基、S(O)烷基、S(O)2烷基、OH、F、Cl、-CN、OCF3、CF3、NR13COR14和NR13R14。
在一个方面，本发明包括式I的化合物，其中B选自：
在一个方面，本发明包括选自实施例1-39的化合物。
在另一个方面，本发明提供了如本文中定义的式I的化合物的N-氧化物或其前药或药学上可接受的盐。
应该理解，本发明的某些化合物可以以溶剂合形式(例如水合形式)以及未溶剂合形式存在。应当理解，本发明包括所有这样的溶剂合形式。
具体实施方式
在一个方面，本发明包括如由式IB定义的式I的化合物的子集及其互变异构体、立体异构体(包括其对映异构体、非对映异构体以及外消旋的和非外消旋的混合物)、药学上可接受的盐和溶剂合物，
其中：
A选自苯基和杂芳基；
B选自苯基和杂芳基；
L是选自亚烷基和O的接头；
R1是CH2OH且R2是NR7R8；或者
R1选自OH、F和Cl，且R2是CH2NR7R8；
R7和R8独立地选自H、烷基、环烷基、杂环基和C(O)R10，其中当R7是C(O)R10时，R8是H；或者R7和R8可以与它们所连接的氮原子一起形成杂环基；
R10选自烷基、芳基、杂环基和杂芳基；
m是0或1；
烷基是具有至多6个碳原子(C1-C6)的直链饱和烃或3-6个碳原子(C3-C6)的支链饱和烃；烷基可以任选地被1、2、3、4或5个取代基取代，所述取代基选自环烷基、杂环基、S-烷基、S(O)烷基、S(O)2烷基、烷氧基、OH、-CN、CF3、COOR13、CONR13R14、F、Cl、NR13COR14和NR13R14；
环烷基是3-7个碳原子(C3-C7)的单环饱和烃；环烷基可以任选地被1、2、3、4或5个取代基取代，所述取代基独立地选自S-烷基、S(O)烷基、S(O)2烷基、烷基、烷氧基、OH、-CN、CF3、COOR13、CONR13R14、F、Cl、NR13COR14和NR13R14；
苯基可以任选地被1、2或3个取代基取代，所述取代基独立地选自烷基、环烷基、杂环基、烷氧基、S-烷基、S(O)烷基、S(O)2烷基、OH、F、Cl、-CN、OCF3、CF3、NR13COR14和NR13R14；
杂环基是饱和的或部分不饱和的单环，在可行的情况下，所述单环含有1或2个独立地选自N、S、O和NH的环成员和2-5个碳原子；杂环基可以任选地被1、2或3个取代基取代，所述取代基独立地选自烷基、环烷基、烷氧基、S-烷基、S(O)烷基、S(O)2烷基、氧代、OH、F、Cl，-CN、OCF3、CF3、NR13COR14和NR13R14；
杂芳基是5或6元芳族环，在可行的情况下，所述芳族环含有1、2或3个独立地选自N、NR13、S和O的环成员；杂芳基可以任选地被1、2或3个取代基取代，所述取代基独立地选自烷基、环烷基、烷氧基、S-烷基、S(O)烷基、S(O)2烷基、OH、F、Cl、-CN、OCF3、CF3、NR13COR14和NR13R14；
烷氧基是1-6个碳原子(C1-C6)的直链O-连接的烃或3-6个碳原子(C3-C6)的支链O-连接的烃；烷氧基可以任选地被1、2、3、4或5个取代基取代，所述取代基独立地选自S-烷基、S(O)烷基、S(O)2烷基、烷基、OH、-CN、CF3、COOR13、CONR13R14、F、Cl、NR13COR14和NR13R14；
R13和R14独立地选自H和烷基。
本发明也包括下述方面和它们的组合。
在一个方面，A选自苯基、吡嗪基、吡啶基和嘧啶基，其任选地被1、2或3个取代基取代，所述取代基独立地选自烷基、环烷基、烷氧基、S-烷基、OH、F、Cl、-CN、OCF3、CF3和NR13R14。
在一个方面，A选自苯基、吡啶基和嘧啶基，其任选地被1、2或3个取代基取代，所述取代基独立地选自烷基、环烷基、烷氧基、S-烷基、F、-CN和CF3。
在一个方面，A选自苯基、2-吡啶基和1、3-嘧啶基，其任选地被1、2或3个取代基取代，所述取代基独立地选自烷基、环烷基、烷氧基、S-烷基、F、-CN和CF3。
在一个方面，A是苯基或嘧啶基，其任选地被1、2或3个取代基取代，所述取代基独立地选自烷基、环烷基、烷氧基、S-烷基、F、-CN和CF3。
在一个方面，B是苯基或吡啶基，其任选地被1、2或3个取代基取代，所述取代基独立地选自烷基、环烷基、烷氧基、S-烷基、OH、F、Cl、-CN、OCF3、CF3和NR13R14。
在一个方面，B是任选地被1、2或3个取代基取代的苯基，所述取代基独立地选自烷基、烷氧基、OH、F、Cl、-CN、OCF3和CF3。
在一个方面，B选自未被取代的苯基或被1或2个选自F、-CN和CH3的基团取代的苯基。
在一个方面，B是被一个F取代基取代的苯基。在一个方面，B是间-氟-苯基。
在一个方面：
R1选自H、烷基、烷氧基、CH2OH、OH、F和Cl；
R2选自NR7R8、CR11R12NR7R8、(CR11R12)2NR7R8和(CR11R12)3NR7R8和R3选自H和烷基；或者R2和R3与它们所连接的碳原子一起形成杂环基或杂芳基，其中所述杂环基或杂芳基含有至少一个选自N和NR13的环成员；
前提条件是，当R2和R3与它们所连接的碳原子一起形成杂环基或杂芳基时，L是O
且前提条件是，当R1是H时，R2和R3与它们所连接的原子一起形成杂环基。
在一个方面：
R1选自烷基、烷氧基、CH2OH、OH、F和Cl；
R2选自NR7R8、CR11R12NR7R8、(CR11R12)2NR7R8和(CR11R12)3NR7R8；
R3选自H和烷基；
R4、R5和R6各自独立地选自H和烷基；
----不存在。
在一个方面，R1选自H、烷基、烷氧基、CH2OH、OH、F和Cl。
在一个方面，R1选自CH2OH、OH、F和Cl。
在一个方面，R1选自OH、F和Cl。
在一个方面，R1是OH或F。
在一个方面，R1是OH。
在一个方面，R2选自NR7R8、CR11R12NR7R8、(CR11R12)2NR7R8和(CR11R12)3NR7R8，其中当R2是NR7R8时，R1是烷基或CH2OH。
在一个方面，R2是NR7R8或CH2NR7R8。
在一个方面，R2是CH2NR7R8。在一个方面，R2是CH2NH2。
在一个方面，L是亚甲基、亚乙基或O。
在一个方面，L是亚甲基或O。
在一个方面，L是O。
在一个方面，R9a-f都是H。在一个方面，R13是H。在一个方面，R14是H。
在一个方面，m是0或1且n是0或1。
在一个方面，n是1且m是0或1。在一个方面，n是1且m是1。
在一个方面，R3和R4独立地选自H和烷基。
在一个方面，R3和R4是H。
在一个方面，R7和R8独立地选自H、烷基、环烷基、杂环基和C(O)R10，其中当R7是C(O)R10时，R8是H；或者R7和R8可以与它们所连接的氮原子一起形成杂环基。
在一个方面，q是2。
在一个方面，NR7R8选自：
在一个方面，本发明包括选自以下的式I的化合物的子集：
在一个方面，A-L-B选自：
其中，
每个R15独立地选自H和R17，且0、1、2或3个R15是R17；
每个R16独立地选自H和R17，且0、1、2或3个R16是R17；且
每个R17独立地选自烷基、环烷基、杂环基、烷氧基、S-烷基、S(O)烷基、S(O)2烷基、OH、F、Cl、-CN、OCF3、CF3、NR13COR14和NR13R14。
在一个方面，A选自：
在一个方面，B选自：
在一个方面，A-L-B选自：
优选地，A-L-B选自(a)、(b)、(c)、(d)、(e)、(f)、(g)、(j)、(k)、(m)、(n)、(s)、(x)、(y)、(dd)、(ee)、(ll)、(nn)、(pp)、(ss)、(bbb)、(ggg)、(hhh)和(jjj)。
更优选地，A-L-B选自(a)、(b)、(c)、(k)、(n)和(dd)。
在一个方面，本发明包括选自以下的式I的化合物：
4-[(二甲基氨基)甲基]-1-[4-(3-氟苯氧基)-6-(三氟甲基)嘧啶-2-基]哌啶-4-醇；
1-[4-(3-氟苯氧基)-6-(三氟甲基)嘧啶-2-基]-4-(吡咯烷-1-基甲基)哌啶-4-醇；
4-[(环丙基氨基)甲基]-1-[4-(3-氟苯氧基)-6-(三氟甲基)嘧啶-2-基]哌啶-4-醇；
4-{[环丙基(甲基)氨基]甲基}-1-[4-(3-氟苯氧基)-6-(三氟甲基)嘧啶-2-基]哌啶-4-醇；
1-[4-(3-氟苯氧基)-6-(三氟甲基)嘧啶-2-基]-4-[(甲基氨基)甲基]哌啶-4-醇；
4-[(3,3-二氟吡咯烷-1-基)甲基]-1-[4-(3-氟苯氧基)-6-(三氟甲基)嘧啶-2-基]哌啶-4-醇；
4-(1,4-二氮杂环庚烷-1-基甲基)-1-[4-(3-氟苯氧基)-6-(三氟甲基)嘧啶-2-基]哌啶-4-醇；
4-[(2,5-二甲基吡咯烷-1-基)甲基]-1-[4-(3-氟苯氧基)-6-(三氟甲基)嘧啶-2-基]哌啶-4-醇；
4-[(叔丁基氨基)甲基]-1-[4-(3-氟苯氧基)-6-(三氟甲基)嘧啶-2-基]哌啶-4-醇；
1-({1-[4-(3-氟苯氧基)-6-(三氟甲基)嘧啶-2-基]-4-羟基哌啶-4-基}甲基)吡咯烷-2-酮；
4-(氨基甲基)-1-[4-(3-氟苯氧基)-6-(三氟甲基)嘧啶-2-基]哌啶-4-醇；
{4-氟-1-[4-(3-氟苯氧基)-6-(三氟甲基)嘧啶-2-基]哌啶-4-基}甲胺；
4-(氨基甲基)-1-[3-氟-5-(3-氟苯氧基)苯基]哌啶-4-醇；
4-(氨基甲基)-1-[2,5-二氟-3-(3-氟苯氧基)苯基]哌啶-4-醇；
4-(氨基甲基)-1-(2-氟-3-苯氧基苯基)哌啶-4-醇；
4-(氨基甲基)-1-[2-氟-3-(3-氟苯氧基)苯基]哌啶-4-醇；
4-(氨基甲基)-1-[2,3-二氟-5-(3-氟苯氧基)苯基]哌啶-4-醇；
4-(氨基甲基)-1-[3,4-二氟-5-(3-氟苯氧基)苯基]哌啶-4-醇；
{4-氨基-1-[4-(3-氟苯氧基)-6-(三氟甲基)嘧啶-2-基]哌啶-4-基}甲醇；
N-({1-[4-(3-氟苯氧基)-6-(三氟甲基)嘧啶-2-基]-4-羟基哌啶-4-基}甲基)-2-甲基丙酰胺；
2-环丙基-N-({1-[4-(3-氟苯氧基)-6-(三氟甲基)嘧啶-2-基]-4-羟基哌啶-4-基}甲基)乙酰胺；
N-({1-[4-(3-氟苯氧基)-6-(三氟甲基)嘧啶-2-基]-4-羟基哌啶-4-基}甲基)-2-(丙烷-2-基氧基)乙酰胺；
N-({1-[4-(3-氟苯氧基)-6-(三氟甲基)嘧啶-2-基]-4-羟基哌啶-4-基}甲基)乙酰胺；
N-({1-[4-(3-氟苯氧基)-6-(三氟甲基)嘧啶-2-基]-4-羟基哌啶-4-基}甲基)氮杂环丁烷-3-甲酰胺；
N-({1-[4-(3-氟苯氧基)-6-(三氟甲基)嘧啶-2-基]-4-羟基哌啶-4-基}甲基)苯甲酰胺；
N-({1-[4-(3-氟苯氧基)-6-(三氟甲基)嘧啶-2-基]-4-羟基哌啶-4-基}甲基)-1H-吡唑-4-甲酰胺；
N-({1-[4-(3-氟苯氧基)-6-(三氟甲基)嘧啶-2-基]-4-羟基哌啶-4-基}甲基)吡嗪-2-甲酰胺；
2-氨基-N-({1-[4-(3-氟苯氧基)-6-(三氟甲基)嘧啶-2-基]-4-羟基哌啶-4-基}甲基)乙酰胺；
3-[(环丙基氨基)甲基]-1-[4-(3-氟苯氧基)-6-(三氟甲基)嘧啶-2-基]吡咯烷-3-醇；
(3S)-3-[(环丙基氨基)甲基]-1-[4-(3-氟苯氧基)-6-(三氟甲基)嘧啶-2-基]吡咯烷-3-醇；
(3R)-3-[(环丙基氨基)甲基]-1-[4-(3-氟苯氧基)-6-(三氟甲基)嘧啶-2-基]吡咯烷-3-醇；
3-(氨基甲基)-1-[4-(3-氟苯氧基)-6-(三氟甲基)嘧啶-2-基]吡咯烷-3-醇；
N-({1-[4-(3-氟苯氧基)-6-(三氟甲基)嘧啶-2-基]-3-羟基吡咯烷-3-基}甲基)-2-甲基丙酰胺；
N-({1-[4-(3-氟苯氧基)-6-(三氟甲基)嘧啶-2-基]-3-羟基吡咯烷-3-基}甲基)氮杂环丁烷-3-甲酰胺；
4-(3-氟苯氧基)-2-{3H,4H,5H,6H,7H-咪唑并[4,5-c]吡啶-5-基}-6-(三氟甲基)嘧啶；
6-[4-(3-氟苯氧基)-6-(三氟甲基)嘧啶-2-基]-十氢-1,6-萘啶；
及其药学上可接受的盐和溶剂合物。
优选地，本发明包括选自以下的式I的化合物：
4-[(环丙基氨基)甲基]-1-[4-(3-氟苯氧基)-6-(三氟甲基)嘧啶-2-基]哌啶-4-醇；
1-[4-(3-氟苯氧基)-6-(三氟甲基)嘧啶-2-基]-4-[(甲基氨基)甲基]哌啶-4-醇；
4-(1,4-二氮杂环庚烷-1-基甲基)-1-[4-(3-氟苯氧基)-6-(三氟甲基)嘧啶-2-基]哌啶-4-醇；
4-[(叔丁基氨基)甲基]-1-[4-(3-氟苯氧基)-6-(三氟甲基)嘧啶-2-基]哌啶-4-醇；
4-(氨基甲基)-1-[4-(3-氟苯氧基)-6-(三氟甲基)嘧啶-2-基]哌啶-4-醇；
{4-氟-1-[4-(3-氟苯氧基)-6-(三氟甲基)嘧啶-2-基]哌啶-4-基}甲胺；
4-(氨基甲基)-1-[3-氟-5-(3-氟苯氧基)苯基]哌啶-4-醇；
4-(氨基甲基)-1-[2,5-二氟-3-(3-氟苯氧基)苯基]哌啶-4-醇；
4-(氨基甲基)-1-(2-氟-3-苯氧基苯基)哌啶-4-醇；
4-(氨基甲基)-1-[2-氟-3-(3-氟苯氧基)苯基]哌啶-4-醇；
4-(氨基甲基)-1-[2,3-二氟-5-(3-氟苯氧基)苯基]哌啶-4-醇；
4-(氨基甲基)-1-[3,4-二氟-5-(3-氟苯氧基)苯基]哌啶-4-醇；
{4-氨基-1-[4-(3-氟苯氧基)-6-(三氟甲基)嘧啶-2-基]哌啶-4-基}甲醇；
N-({1-[4-(3-氟苯氧基)-6-(三氟甲基)嘧啶-2-基]-4-羟基哌啶-4-基}甲基)-2-甲基丙酰胺；
2-环丙基-N-({1-[4-(3-氟苯氧基)-6-(三氟甲基)嘧啶-2-基]-4-羟基哌啶-4-基}甲基)乙酰胺；
N-({1-[4-(3-氟苯氧基)-6-(三氟甲基)嘧啶-2-基]-4-羟基哌啶-4-基}甲基)-2-(丙烷-2-基氧基)乙酰胺；
N-({1-[4-(3-氟苯氧基)-6-(三氟甲基)嘧啶-2-基]-4-羟基哌啶-4-基}甲基)乙酰胺；
N-({1-[4-(3-氟苯氧基)-6-(三氟甲基)嘧啶-2-基]-4-羟基哌啶-4-基}甲基)氮杂环丁烷-3-甲酰胺；
N-({1-[4-(3-氟苯氧基)-6-(三氟甲基)嘧啶-2-基]-4-羟基哌啶-4-基}甲基)苯甲酰胺；
N-({1-[4-(3-氟苯氧基)-6-(三氟甲基)嘧啶-2-基]-4-羟基哌啶-4-基}甲基)-1H-吡唑-4-甲酰胺；
N-({1-[4-(3-氟苯氧基)-6-(三氟甲基)嘧啶-2-基]-4-羟基哌啶-4-基}甲基)吡嗪-2-甲酰胺；
2-氨基-N-({1-[4-(3-氟苯氧基)-6-(三氟甲基)嘧啶-2-基]-4-羟基哌啶-4-基}甲基)乙酰胺；
3-[(环丙基氨基)甲基]-1-[4-(3-氟苯氧基)-6-(三氟甲基)嘧啶-2-基]吡咯烷-3-醇；
(3S)-3-[(环丙基氨基)甲基]-1-[4-(3-氟苯氧基)-6-(三氟甲基)嘧啶-2-基]吡咯烷-3-醇；
(3R)-3-[(环丙基氨基)甲基]-1-[4-(3-氟苯氧基)-6-(三氟甲基)嘧啶-2-基]吡咯烷-3-醇；
3-(氨基甲基)-1-[4-(3-氟苯氧基)-6-(三氟甲基)嘧啶-2-基]吡咯烷-3-醇；
N-({1-[4-(3-氟苯氧基)-6-(三氟甲基)嘧啶-2-基]-3-羟基吡咯烷-3-基}甲基)氮杂环丁烷-3-甲酰胺；
4-(3-氟苯氧基)-2-{3H,4H,5H,6H,7H-咪唑并[4,5-c]吡啶-5-基}-6-(三氟甲基)嘧啶；
及其药学上可接受的盐和溶剂合物。
治疗用途
如前所述，本发明的化合物是多巴胺转运蛋白的有效抑制剂。它们因此可用于治疗多巴胺转运蛋白的过度活动为其诱发因素的疾病状况。
本发明的化合物优选地地相对于去甲肾上腺素和血清素转运蛋白而言对多巴胺转运蛋白是选择性的。在本发明的上下文中，词语“选择性的”是指所述化合物具有这样的IC50值：其对多巴胺转运蛋白的选择性是对去甲肾上腺素和血清素转运蛋白中的每一种的至少10倍，优选地其对多巴胺转运蛋白的选择性是对去甲肾上腺素和血清素转运蛋白中的每一种的至少20倍，更优选地至少30倍，甚至更优选地50倍，最优选地100倍。
因此，本发明提供了用在治疗中的式I的化合物。
本发明也提供了式I的化合物在药物制备中的用途，所述药物用于治疗或预防通过多巴胺转运蛋白的抑制而改善的病症、疾病或障碍。
本发明也提供了用于治疗或预防通过多巴胺转运蛋白的抑制而改善的病症、疾病或障碍的式I的化合物。
本发明也提供了一种治疗通过多巴胺转运蛋白的抑制而改善的病症、疾病或障碍的方法，所述方法包括给有此需要的受试者施用治疗有效量的式I的化合物。
在一个方面，通过多巴胺转运蛋白的抑制而改善的病症、疾病或障碍包括性功能障碍、情感障碍、焦虑、抑郁症、多动秽语综合征、Angelman综合征、注意力缺陷障碍(ADD)、注意力缺陷伴多动障碍(ADHD)、肥胖、疼痛、强制性障碍、运动障碍、CNS障碍、睡眠障碍、发作性睡病、品行障碍、物质滥用(包括戒烟)、进食障碍、慢性疲劳和冲动控制障碍。
在一个特定方面，所述病症、疾病或障碍选自ADD、ADHD和暴食症。
在本发明的上下文中，本文中对“治疗”的提及包括对治愈性、姑息性和预防性治疗的提及。
本文使用的术语“治疗有效量”是指这样的活性化合物或药学试剂的量：其在组织系统、动物或人中引起研究人员、兽医、医生或其它临床医师正在寻求的生物或医学应答，包括减轻正在治疗的疾病或障碍的征状。
联合治疗
当采用联合治疗时，本发明的化合物和所述组合药剂可以存在于相同的或不同的药物组合物中，且可以分别、依次或同时施用。
本发明的化合物可以作为与至少一种其它活性药物成分的组合施用，所述其它活性药物成分用于治疗心境障碍，障碍诸如抑郁症、难治的抑郁症、双相抑郁症和精神病性抑郁症。这样的药物组合可以呈单位剂型的形式，或者它可以呈分别包含至少两种活性组分的包的形式。在另一个方面，本发明涉及这样的药物组合。
在另一个方面，本发明因此涉及用于同时或相继施用的药物组合，其包含治疗有效量的本发明的化合物和第二种活性物质。
在一个方面，本发明涉及与另一种治疗剂组合的本发明的化合物，其中所述其它治疗剂选自：
三环抗抑郁药(阿米替林、氯米帕明、多塞平、丙米嗪、曲米帕明地昔帕明、去甲替林、普罗替林)，
四环抗抑郁药(阿莫沙平、马普替林、马吲哚、米安色林、米氮平、司普替林)，
选择性的血清素重摄取抑制剂(西酞普兰、艾司西酞普兰、帕罗西汀、氟西汀、氟伏沙明、舍曲林)，
血清素拮抗剂和重摄取抑制剂(依托哌酮、奈法唑酮、曲唑酮)、选择性的去甲肾上腺素重摄取抑制剂(阿托西汀、瑞波西汀、维洛沙秦)，
血清素和去甲肾上腺素重摄取抑制剂(地文拉法辛、度洛西汀、米那普仑、文拉法辛)，单胺氧化酶抑制剂(异卡波肼、苯乙肼、司来吉兰、反苯环丙胺、吗氯贝胺、吡吲哚)，情绪稳定剂(锂、丙戊酸、拉莫三嗪、卡马西平、奥卡西平)，
和/或抗精神病药(氯氮平、奥氮平、利培酮、喹硫平、齐拉西酮、氨磺必利、阿塞那平、帕利哌酮、伊潘立酮、佐替平、舍吲哚、鲁拉西酮、阿立哌唑、氟哌啶醇、氟哌利多、氯丙嗪、氟奋乃静奋乃静、丙氯拉嗪、硫利达嗪、三氟拉嗪、美索达嗪、哌氰嗪、丙嗪、三氟丙嗪、左美丙嗪、异丙嗪、匹莫齐特、氰美马嗪、氯普噻吨、氯哌噻吨、氟哌噻吨、替沃噻吨、珠氯噻醇)。
除了治疗主要疾病征状或治疗延滞期以外，DAT抑制剂可以辅助性地用于治疗药物诱导的镇静(在疾病诸如双相抑郁症中常见)以及性功能障碍(其为抗抑郁治疗特别是SSRI的常见副作用)。
本发明的化合物可以作为与至少一种其它活性药物成分的组合施用，所述其它活性药物成分用于治疗戒烟和减轻尼古丁戒断和重量增加。这样的药物组合可以呈单位剂型的形式，或者它可以呈分别包含至少两种活性组分的包的形式。在另一个方面，本发明涉及这样的药物组合。
在另一个方面，本发明因此涉及用于同时或相继施用的药物组合，其包含治疗有效量的本发明的化合物和第二种活性物质。
在一个方面，本发明涉及与另一种治疗剂组合的本发明的化合物，其中所述其它治疗剂选自：
烟碱替代疗法(烟碱贴剂、烟碱口香糖、烟碱喷雾剂、烟碱舌下片剂、烟碱锭剂和烟碱吸入器)、烟碱样全部/部分激动剂(烟碱、伐尼克兰、洛贝林)、阿片样物质拮抗剂/反激动剂(纳洛酮、纳曲酮、丁丙诺啡)。
本发明的化合物可以作为与至少一种其它活性药物成分的组合施用，所述其它活性药物成分用于治疗ADHD。这样的药物组合可以呈单位剂型的形式，或者它可以呈分别包含至少两种活性组分的包的形式。在另一个方面，本发明涉及这样的药物组合。
在另一个方面，本发明因此涉及用于同时或相继施用的药物组合，其包含治疗有效量的本发明的化合物和第二种活性物质。
在一个方面，本发明涉及与另一种治疗剂组合的本发明的化合物，其中所述其它治疗剂选自：
去甲肾上腺素重摄取抑制剂(阿托西汀、瑞波西汀、维洛沙秦)、α-肾上腺素受体激动剂(胍法辛、可乐定)。
本发明的化合物可以作为与至少一种其它活性药物成分的组合施用，所述其它活性药物成分用于治疗运动障碍诸如帕金森病和下肢不宁综合征。这样的药物组合可以呈单位剂型的形式，或者它可以呈分别包含至少两种活性组分的包的形式。在另一个方面，本发明涉及这样的药物组合。
在另一个方面，本发明因此涉及用于同时或相继施用的药物组合，其包含治疗有效量的本发明的化合物和第二种活性物质。
在一个方面，本发明涉及与另一种治疗剂组合的本发明的化合物，其中所述其它治疗剂选自：
多巴胺前体(L-dopa)、多巴胺能剂(左旋多巴-卡比多巴、左旋多巴-benzerazide)、多巴胺能和抗胆碱能剂(金刚烷胺)、抗胆碱能剂(苯海索、苯扎托品、ethoproprazine或丙环定)、多巴胺激动剂(阿扑吗啡、溴隐亭、卡麦角林、利舒脲、培高利特、普拉克索或罗匹尼罗)、MAO-B(单胺氧化酶B)抑制剂(司来吉兰、rasageline或地普雷尼尔)、COMT(儿茶酚O-甲基转移酶)抑制剂(托卡朋或恩他卡朋)。
定义
“烷基”如上面所定义且包括饱和烃残基，所述饱和烃残基包括：
-至多6个碳原子(C1-C6)或至多4个碳原子(C1-C4)的直链基团。这样的烷基的例子包括，但不限于，C1-甲基、C2-乙基、C3-丙基和C4-正丁基。
-3-6个碳原子(C3-C6)或至多4个碳原子(C3-C4)的支链基团。这样的烷基的例子包括、但不限于：C3-异丙基、C4-仲丁基、C4-异丁基、C4-叔丁基和C5-新戊基。
每个如上所述任选地被取代。
“环烷基”如上面所定义且包括3-7个碳原子、或3-6个碳原子、或3-5个碳原子、或3-4个碳原子的单环饱和烃。合适的单环环烷基的例子包括环丙基、环丁基、环戊基、环己基和环庚基。环烷基如上所述任选地被取代。
“亚烷基”是二价C1-3直链烷基残基，诸如-(CH2)-、-(CH2)2-、-(CH2)3-，或二价C3-4支链烷基残基诸如-CH(CH3)CH、CH2CH(CH3)-、-CH(CH3)CH(CH3)-。亚烷基如上所述任选地被取代。
“烷氧基”如上面所定义且包括O-连接的烃残基，所述O-连接的烃残基包括：
-1-6个碳原子(C1-C6)或1-4个碳原子(C1-C4)的直链基团。这样的烷氧基的例子包括、但不限于：C1-甲氧基、C2-乙氧基、C3-正丙氧基和C4-正丁氧基。
-3-6个碳原子(C3-C6)或3-4个碳原子(C3-C4)的支链基团。这样的烷氧基的例子包括、但不限于：C3-异丙氧基和C4-仲丁氧基和叔丁氧基。
每个如上所述任选地被取代。
“杂芳基”如上面所定义。合适的杂芳基的例子包括噻吩基、呋喃基、吡咯基、吡唑基、咪唑基、噁唑基、异噁唑基、噻唑基、异噻唑基、三唑基、噁二唑基、噻二唑基、吡啶基、哒嗪基、嘧啶基和吡嗪基(如上所述任选地被取代)。优选地，杂芳基选自如上所述任选地被取代的吡啶基、吡嗪基、嘧啶基和1,2,4-三嗪基。除非另有说明，嘧啶基表示1,3-嘧啶基。除非另有说明(例如通过化学式)，当A是嘧啶基时，它在2-位处连接至杂环主链。除非另有说明，当B是嘧啶基时，它在2-位处连接至L。
“杂环基”如上面所定义。合适的杂环基的例子包括氮杂环丙基、氮杂环丁基、吡咯烷基、咪唑烷基、咪唑基、吗啉、硫代吗啉吡唑烷基、哌啶基和哌嗪基(如上所述任选地被取代)。
术语“O-连接的”，诸如在“O-连接的烃残基”中，是指所述烃残基通过氧原子连接至分子的其余部分。
在基团诸如-CN和-CH2CH(CH3)-中，“-”表示所述取代基与分子的其余部分的连接点。
“药学上可接受的盐”是指生理学上或毒理学上可耐受的盐，且当适当时包括药学上可接受的碱加成盐和药学上可接受的酸加成盐。例如(i)在本发明的化合物含有一个或多个酸性基团(例如羧基)的情况下，可以形成的药学上可接受的碱加成盐包括钠盐、钾盐、钙盐、镁盐和铵盐，或与有机胺例如二乙胺、N-甲基-还原葡糖胺、二乙醇胺或氨基酸(例如赖氨酸)等形成的盐；(ii)在本发明的化合物含有碱性基团(诸如氨基)的情况下，可以形成的药学上可接受的酸加成盐包括盐酸盐、氢溴酸盐、硫酸盐、磷酸盐、乙酸盐、柠檬酸盐、乳酸盐、酒石酸盐、甲磺酸盐、琥珀酸盐、草酸盐、磷酸盐、乙磺酸盐、甲苯磺酸盐、苯磺酸盐、萘二磺酸盐、马来酸盐、己二酸盐、富马酸盐、马尿酸盐、樟脑酸盐、昔萘酸盐、对乙酰氨基苯甲酸盐、二羟基苯甲酸盐、羟基萘甲酸盐、琥珀酸盐、抗坏血酸盐、油酸盐、硫酸氢盐等。
还可以形成酸和碱的半盐，例如，半硫酸盐和半钙盐。
关于合适的盐的综述，参见Stahl和Wermuth的“Handbook of PharmaceuticalSalts:Properties,Selection and Use”(Wiley-VCH,Weinheim,Germany,2002)。
“前药”表示通过代谢方式(例如通过水解、还原或氧化)在体内可转化成本发明化合物的化合物。用于形成前药的合适基团描述在The Practice of Medicinal Chemistry,第2版.第561-585页(2003)和F.J.Leinweber,Drug Metab.Res.,1987,18,379中。
本发明的化合物可以以未溶剂合形式和溶剂合形式存在。术语'溶剂合物'在本文中用于描述分子复合物，其包含本发明的化合物和化学计量的量的一种或多种药学上可接受的溶剂分子，例如，乙醇。当溶剂是水时，采用术语'水合物'。
本发明的化合物可以以一种或多种几何形式、光学形式、对映体形式、非对映异构形式、构象形式和互变异构形式存在，包括、但不限于顺式-和反式-形式、E-和Z-形式、R-、S-和内消旋-形式、酮-和烯醇-形式和构象异构体。除非另有说明，提及的特定化合物包括所有这样的异构形式，包括其外消旋形式和其它混合物。在适当时，通过应用或采用已知的方法(例如色谱技术和重结晶技术)，可以从它们的混合物中分离出这样的异构体。在适当的情况下，这样的异构体可以通过应用或改进已知方法(例如不对称的合成)来制备。
表现出光学异构现象的本发明的化合物的一个例子是3-[(环丙基氨基)甲基]-1-[4-(3-氟苯氧基)-6-(三氟甲基)嘧啶-2-基]吡咯烷-3-醇。因此，本发明包括如下所示的该化合物的对映异构形式。
优选地，在所述化合物作为对映异构体存在的情况下，该对映异构体以大于或等于约80％的对映体过量存在，更优选地以大于或等于约90％的对映体过量存在，还更优选地以大于或等于约95％的对映体过量存在，还更优选地以大于或等于约98％的对映体过量存在，最优选地以大于或等于约99％的对映体过量存在。类似地，其中所述化合物作为非对映异构体存在，所述非对映异构体以大于或等于约80％的非对映异构体过量存在，更优选地，以大于或等于约90％的非对映异构体过量存在，甚至更优选地，以大于或等于约95％的非对映异构体过量存在，甚至更优选地，以大于或等于约98％的非对映异构体过量存在，最优选地，以大于或等于约99％的非对映异构体过量存在。
一般方法
应当针对它们的生物药物性质(诸如溶解度和溶液稳定性(跨pH)、渗透性等)评估式I的化合物，以便选择用于治疗提议的适应症的最适当剂型和施用途径。它们可以单独施用，或与一种或多种本发明的其它化合物联合施用，或与一种或多种其它药物(或作为它们的任意组合)联合施用。通常，它们将与一种或多种药学上可接受的赋形剂联合地作为制剂施用。术语’赋形剂’在本文中用于描述除了本发明的化合物以外的任何成分，其可能给所述制剂赋予功能(即，药物释放速率控制)和/或非功能(即，加工助剂或稀释剂)特征。赋形剂的选择将在较大程度上取决于因素诸如特定施用模式、赋形剂对溶解度和稳定性的影响、和剂型的性质。
意图用于制药用途的本发明的化合物可以作为固体或液体(诸如片剂、胶囊剂或溶液)施用。适合用于递送本发明的化合物的药物组合物和它们的制备方法将是本领域技术人员容易明白的。用于它们的制备的这类组合物和方法可以参见，例如，Remington’sPharmaceutical Sciences,第19版(Mack Publishing Company,1995)。
因此，本发明提供了一种药物组合物，其包含式I的化合物和药学上可接受的载体、稀释剂或赋形剂。
本发明的化合物还可以直接施用进血流中、皮下组织中、肌肉中或内部器官中。用于胃肠外施用的合适方式包括静脉内、动脉内、腹膜内、鞘内、心室内、尿道内、胸骨内、颅内、肌肉内、滑膜内和皮下。用于胃肠外施用的合适装置包括针(包括显微操作针)注射器、无针注射器和输注技术。
胃肠外制剂通常是水性或油性溶液。在所述溶液是水性溶液的情况下，赋形剂是诸如糖(包括但不限于葡萄糖、甘露醇、山梨醇等)、盐、碳水化合物和缓冲剂(优选地达到3-9的pH)，但是，对于一些应用，它们可以更适当地配制为无菌的非水性溶液或配制为要与合适的媒介物(诸如无菌的、无热原的水)结合使用的干燥形式。
胃肠外制剂可以包括衍生自可降解聚合物诸如聚酯(即，聚乳酸、聚丙交酯、聚丙交酯-共聚-乙交酯、聚己内酯、聚羟基丁酸酯)、聚原酸酯和聚酸酐的植入物。这些制剂可以经由外科手术切口施用进皮下组织、肌肉组织或直接施用进特定器官。
使用本领域技术人员众所周知的标准制药技术，可以容易地完成在无菌条件下胃肠外制剂的制备，例如，通过冷冻干燥。
通过使用适当的制剂技术，诸如掺入共溶剂和/或溶解度增强剂如表面活性剂、胶束结构和环糊精，可以增加在胃肠外溶液的制备中使用的式I化合物的溶解度。
在一个方面，本发明的化合物可以经口施用。经口施用可能涉及吞咽使得所述化合物进入胃肠道，和/或含服、舌或舌下施用，由此所述化合物直接从口腔进入血流。
适于经口施用的制剂包括固体栓、固体微粒、半固体和液体(包括多相或分散系统)如片剂；容纳多个微粒或纳米微粒、液体、乳液或粉末的软或硬胶囊；锭剂(包括液体填充的)；咀嚼片；凝胶；快速分散剂型；膜剂；胚珠剂(ovules)；喷雾剂；和颊贴片/粘膜粘附贴片。
适于经口施用的制剂也可以设计为以立即释放方式或以速率保持方式递送本发明的化合物，其中释放曲线可以延迟、脉冲、受控、持续，或以优化所述化合物的治疗效果的方式延迟和持续或更改。以速率保持方式递送化合物的方式是本领域已知的，并且包括可以与所述化合物一起配制以控制它们的释放的缓释聚合物。
速率保持聚合物的例子包括可降解的和不可降解的聚合物，所述聚合物可以用于通过扩散或扩散和聚合物侵蚀的组合来释放所述化合物。速率保持聚合物的例子包括羟丙基甲基纤维素、羟丙基纤维素、甲基纤维素、乙基纤维素、羧甲基纤维素钠、聚乙烯醇、聚乙烯吡咯烷酮、黄原胶、聚甲基丙烯酸酯、聚氧化乙烯和聚乙二醇。
液体(包括多相及分散系统)制剂包括乳剂、溶液剂、糖浆剂和酏剂。这样的制剂可以呈现为软或硬胶囊(例如，由明胶或羟丙基甲基纤维素制成)中的填料，并且通常包括载体，例如，水、乙醇、聚乙二醇、丙二醇、甲基纤维素或合适的油，以及一种或多种乳化剂和/或助悬剂。液体制剂还可以通过将固体(例如得自药囊)重构来制备。
本发明的化合物也可以以快速溶解、快速崩解剂型使用，诸如在Liang和Chen,Expert Opinion in Therapeutic Patents,2001,11(6),981-986中描述的那些。
在H.Lieberman和L.Lachman的Pharmaceutical Dosage Forms:Tablets,第1卷(Marcel Dekker,New York,1980)中讨论了片剂的配制。
对于施用给人患者，本发明的化合物的总日剂量通常在0.01mg至1000mg范围、或0.1mg至250mg、或1mg至50mg，当然取决于施用模式。
总剂量可以以单剂量或分份剂量施用，并且在医师指示下可以落在本文给出的典型范围之外。这些剂量是基于具有约60kg至70kg的体重的平均人受试者。医师将能够容易地确定体重不在此范围内的受试者(诸如婴儿和老人)的剂量。
合成方法
本发明的化合物可以使用适当的材料根据以下方案和实施例的操作制备，并用下文提供的具体实施例进一步举例说明。此外，通过利用本文描述的操作，本领域普通技术人员可以容易地制备落在本文要求保护的发明范围内的另外化合物。但是，在实施例中举例说明的化合物不应解释为形成被视作本发明的仅有种类。实施例进一步举例说明了制备本发明的化合物的细节。本领域技术人员容易理解，以下制备操作的条件和过程的已知改变可以用来制备这些化合物。
本发明的化合物可以以它们的药学上可接受的盐的形式分离，诸如上文在前面描述的那些。
可能有必要保护在本发明化合物的制备中使用的中间体中的反应性官能团(例如羟基、氨基、硫代或羧基)以避免它们在导致所述化合物形成的反应中不希望的参与。可以使用常规保护基，例如，由T.W.Greene和P.G.M.Wuts在“Protective groups in organicchemistry”John Wiley and Sons,第4版,2006中描述的那些。例如，适于本文使用的常用氨基保护基是叔丁氧基羰基(Boc)，其通过在有机溶剂(诸如二氯甲烷)中的酸(诸如三氟乙酸或盐酸)处理而容易除去。可替换地，氨基保护基可以是可通过在氢气氛下用钯催化剂氢化除去的苄氧基羰基(Z)，或可通过仲有机胺诸如二乙胺或哌啶在有机溶剂中的溶液除去的9-芴基甲氧羰基(Fmoc)。羧基通常作为酯(诸如甲基、乙基、苄基或叔丁基)进行保护，它们都可以通过在碱(诸如氢氧化锂或氢氧化钠)存在下水解而除去。苄基保护基也可以通过在氢气氛下用钯催化剂氢化除去，而叔丁基也可以通过三氟乙酸除去。可替换地，三氯乙基酯保护基用锌在乙酸中除去。适于本文中使用的常用羟基保护基是甲基醚，去保护条件包括在48％HBr水溶液中回流1-24小时，或通过与三溴化硼烷在二氯甲烷中的溶液一起搅拌1-24小时。可替换地，在羟基作为苄基醚进行保护的情况下，去保护条件包括在氢气氛下用钯催化剂氢化。
使用常规合成方法，例如，但不限于，以下方案描绘的路线，可以制备根据通式I的化合物。
i)杂环系统的合成
方案A
步骤1
式II的化合物可以如下得到：使用三甲基碘化亚砜和无机碱(例如NaH)进行化合物I(可商购得自Sigma-Aldrich)的Corey-Chaykovsky环氧化，在合适的溶剂(诸如DMSO)中在室温进行所述反应。所述反应耗费约1至约2小时才结束。
步骤2
式III的化合物可以如下得到：使用伯胺(诸如甲胺)进行化合物II的环氧化物打开，在MeOH/水的混合物中在室温进行所述反应。所述反应耗费约1至约16小时才结束。
步骤3
式IV的化合物可以如下得到：在标准文献条件下将化合物III进行N-保护，诸如通过与二碳酸二叔丁酯反应，有或没有合适的碱(诸如三乙胺)存在，在合适的溶剂(例如DCM)中进行所述反应，通常在室温。所述反应耗费约1至约16小时才结束。
步骤4
式V的化合物可以如下从化合物IV得到：通过氢解除去苄基，例如在合适的溶剂(诸如甲醇)中在回流下使用甲酸铵和炭载钯。所述反应耗费约1小时。
步骤5
化合物VI可以如下从化合物V得到：在合适的非质子溶剂(例如DMSO)中，在有无机碱(诸如K2CO3)存在下，用适当的芳基卤进行SnAr取代。所述反应在约25至约100℃的温度范围中进行且耗费约1至约12小时。可替换地，化合物VI可以如下得到：在有合适的过渡金属催化剂(例如Pd2(dba)3)、合适的配体(诸如DavePhos)、合适的碱(诸如K3PO4等)存在下，在合适的溶剂(例如DME)中，与适当的芳基卤进行Buchwald反应。所述反应在约100℃至约110℃的温度进行且耗费约12小时。
步骤6
化合物VII可以如下从化合物VI得到：在酸性条件(例如TFA)下，在二氯甲烷溶液中，除去Boc基团，通常在室温。所述反应耗费约1小时。
步骤7
化合物VIII可以如下从化合物VII得到：在有偶联剂(诸如EDC HCl和HOBt)和有机碱(例如TEA)存在下与适当的羧酸(诸如异丁酸)偶联。所述反应在合适的溶剂(诸如二氯甲烷)中进行，通常在室温。所述反应耗费约3小时至约12小时。
步骤8
化合物IX可以如下得到：在合适的溶剂(诸如二氯甲烷)中，用氟代试剂(诸如
)处理化合物VI，通常在0℃。所述反应耗费约1小时。
步骤9
化合物IX可以如下从化合物X得到：在酸性条件(例如TFA)下，在二氯甲烷溶液中，除去Boc基团，通常在室温。所述反应耗费约1小时。
步骤10
式XI的化合物可以如下得到：使用仲胺(诸如吡咯烷)进行化合物II的环氧化物打开，在MeOH/水的混合物中在室温进行所述反应。所述反应耗费约2至约16小时才结束。
步骤11
式XII的化合物可以如下从化合物X得到：通过氢解除去苄基，例如在合适的溶剂(诸如甲醇)中在回流下使用甲酸铵和炭载钯。所述反应耗费约1小时。
步骤12
化合物XIII可以如下从化合物XII得到：在合适的非质子溶剂(例如DMSO)中，在有无机碱(诸如K2CO3)存在下，用适当的芳基卤进行SnAr取代。所述反应在约45℃至约100℃的温度范围中进行且耗费约1至约12小时。
方案B
步骤1
式II的化合物可以如下得到：使用合适的还原剂(例如LiAlH4)还原化合物I(可商购得自Activate Scientific)，在合适的溶剂(诸如THF)中在回流下进行所述反应。所述反应耗费约2小时才结束。
步骤2
式III的化合物可以如下得到：在标准文献条件下进行化合物II的N-保护，诸如在有合适的碱(诸如三乙胺)存在下与二碳酸二叔丁酯反应，在合适的溶剂(例如DCM)中进行所述反应，通常在室温。所述反应耗费约2小时才结束。
步骤3
式IV的化合物可以如下从化合物III得到：通过氢解除去苄基，例如在合适的溶剂(诸如甲醇)中在回流下使用甲酸铵和炭载钯。所述反应耗费约1小时。
步骤4
化合物V可以如下从化合物IV得到：在合适的非质子溶剂(例如DMSO)中，在有无机碱(诸如K2CO3)存在下，用适当的芳基卤进行SnAr取代。所述反应在约60℃的温度进行且耗费约1小时。
步骤5
化合物VI可以如下从化合物V得到：在酸性条件(例如TFA)下，在二氯甲烷溶液中，除去Boc基团，通常在室温。所述反应耗费约1小时。
ii)A-L-B系统的合成
方案1
步骤1
式II的化合物可以如下得到：在有TFA存在下用合适的还原系统(诸如NaBH4)还原化合物I,(3-溴苯基)(苯基)甲酮(可商购得自Sigma-Aldrich)，在合适的溶剂(例如二氯甲烷)中进行所述反应，通常在室温。所述反应耗费约12小时才结束。
方案2
步骤2
化合物V可以如下得到：在有合适的催化剂(诸如Cu)和合适的碱(例如KOH)存在下，使化合物III(期望的二-卤素苯，诸如1,2-二溴-4,5-二氟苯)和化合物IV(适当的苯酚，诸如3-氟苯酚)(二者分别可商购得自Alfa-Aesar和Sigma-Aldrich)进行Ullmann缩合，通常在高温，约100至约150℃。所述反应耗费约14小时才结束。可替换地，化合物V可以如下得到：在有无机碱(诸如K2CO3)、合适的溶剂(例如DMSO)存在下，在25℃至约160℃之间的温度，进行化合物III和IV的SnAr反应，所述反应耗费约20至约12小时才结束。
方案3
步骤3
式VIII的化合物可以如下得到：在有合适的催化剂(诸如Cu(OAc)2)、合适的碱(例如三乙胺)存在下，进行化合物VI(期望的硼酸，诸如苯基硼酸)和化合物VII(适当的苯酚，例如3-溴-2-氟苯酚)(二者分别可商购得自Sigma-Aldrich和Zentek)之间的Chan-Lam偶联，通常在室温。所述反应耗费约16小时才结束。
步骤4
化合物XI可以如下得到：在有合适的氧化剂(诸如m-CPBA)和BF3Et2O存在下，进行化合物IX(期望的硼酸，例如苯基硼酸)和化合物X(适当的苯碘化物，诸如碘苯)(二者可商购得自Sigma-Aldrich)之间的反应，在合适的溶剂(诸如二氯甲烷)中进行所述反应。所述反应在0℃至室温的温度进行且耗费约45分钟才结束。
步骤5
化合物VIII可以如下从化合物XI得到：在有合适的碱(诸如tBuOK)存在下，在合适的溶剂(通常THF)中，在0℃至40℃之间的温度，与化合物XII(合适的苯酚诸如3-氟苯酚)反应。所述反应耗费约1小时。
方案4
步骤6
化合物XIV可以如下得到：通过在合适的溶剂(例如DMF)中用合适的氯化剂(诸如SOCl2)处理，进行商购可得的(来自Sigma-Aldrich)化合物XIII 6-(三氟甲基)尿嘧啶的氯化，所述反应通常在80℃进行约4小时。
方案5
步骤7
式XVI的化合物可以如下得到：在有2,2,6,6-四甲基哌啶基氯化镁氯化锂复合物在THF/甲苯中的溶液存在下，在合适的溶剂(诸如THF)中，用N-氯琥珀酰亚胺进行化合物XV2-氯-4-(甲硫基)嘧啶(可商购得自Sigma-Aldrich)的氯化，通常在室温。所述反应耗费4小时才结束。
方案6
步骤8
结构XVIII和XIX的化合物可以通过化合物XVII例如2,4-二氯-6-甲基嘧啶(可商购得自Sigma-Aldrich，或专门制备)和合适的配偶体诸如3-氟苯酚(可商购得自Sigma-Aldrich)之间的SnAr反应得到，所述反应通常在非质子溶剂(诸如DMSO)中在有合适的碱(诸如K2CO3)存在下在25℃至110℃之间的温度进行。所述反应耗费约20min至约12小时才结束。
方案7
步骤9
结构XXI和XXII的化合物可以通过化合物XX例如2,6-二氯吡啶(可商购得自Sigma-Aldrich)和合适的苯酚诸如3-氟苯酚(可商购得自Sigma-Aldrich)之间的SnAr反应得到。所述反应通常在非质子溶剂(诸如DMSO)中在有合适的碱(诸如K2CO3)存在下在25℃至103℃之间的温度进行。所述反应耗费约2小时至约48小时才结束。
方案8
步骤10
结构XXIV的化合物可以通过化合物XXIII(可商购得自Sigma-Aldrich)和合适的苯酚诸如3-氟苯酚(可商购得自Sigma-Aldrich)之间的SnAr反应得到，所述反应通常在非质子溶剂(诸如DMF)中在有合适的碱(诸如tBuOK)存在下在约90℃的温度进行。所述反应耗费约2小时才结束。
方案9
步骤11
化合物XXVII可以通过化合物XXV 2,4,6-三氯嘧啶(可商购得自Sigma-Aldrich)和格氏试剂XXVI诸如苄基氯化镁(二者可商购得自Sigma-Aldrich)之间的反应得到。所述反应在-78℃和20℃之间的温度进行，且耗费约3小时才结束。
步骤12
化合物XXVIII可以如下得到：用MeONa(通过将NaH加入MeOH中在原位新鲜得到)处理化合物XXVII。所述反应在MeOH中通常在室温进行，且耗费约1小时才结束。
方案10
步骤13
结构XXX的化合物可以通过化合物XXIX(可商购得自Sigma-Aldrich)和合适的苯酚诸如3-氟苯酚(可商购得自Sigma-Aldrich)之间的SnAr反应得到，所述反应通常在非质子溶剂(诸如DMF)中在有合适的碱(诸如碳酸铯)存在下在约80℃的温度进行。所述反应耗费约48小时才结束。
实施例
以下非限制性实施例进一步举例说明本发明。
在下面的操作中，在每种起始原料后面，通常提供了用数字对制备或实施例的提及。这仅仅为了辅助熟练的化学家而提供。所述起始原料不一定已经从提及的批料制备。
在提及使用“类似的或相似的”操作时，本领域技术人员会明白，这样的操作可能涉及微小变化，例如反应温度、试剂/溶剂量、反应时间、后处理条件或色谱纯化条件。
所有温度是指℃。
通常可以在Varian仪器上在400或500MHz或在Bruker仪器上在400MHz记录质子磁共振(NMR)波谱。
以百万份数(ppm，δ单位)表达化学位移。以距离Me4Si(用作内部标准品)的ppm低磁场(δ)报告化学位移，且通常指定为单峰(s)、宽单峰(br.s.)、双峰(d)、双峰的双峰(dd)、双峰的双峰的双峰(ddd)、三重峰的双峰(dt)、三重峰(t)、双峰的三重峰(td)、四重峰(q)或多重峰(m)。
可以在以下条件下记录LCMS：
可以在与Micromass ZQTM或Waters SQD单个四极质谱仪(以正和/或负ES电离模式运行)偶联的UPLC/PDA/MS AcquityTM系统上获取DAD色谱迹线、质量色谱图和质谱图。使用的QC方法是两种，一种运行在低pH条件下，且另一种运行在高pH条件下。在低pH条件下运行的方法的细节是：柱，Acquity BEH C18，1.7μm，2.1x50mm或Acquity CSH C18，1.7μm，2.1x50mm，柱温是40℃；流动相溶剂A是milliQ水+0.1％HCOOH，流动相溶剂B MeCN+0.1％HCOOH。流速是1ml/min。梯度表是t＝0min 97％A-3％B，t＝1.5min 0.1％A-99.9％B，t＝1.9min 0.1％A-99.9％B和t＝2min 97％A-3％B。紫外检测范围是210-350nm，且ES+/ES-范围是100-1000amu。
除了以下以外，在高pH条件下运行的方法的细节与上面关于低pH方法列出的那些相同：柱Acquity BEH C18，1.7μm，2.1x50mm；流动相溶剂A是用氨调至pH＝10的10mMNH4HCO3水溶液，流动相溶剂B MeCN。
使用在低或高pH色谱条件下运行的Waters FractionlynxTM系统进行半制备型质量导向的自纯化(MDAP)。使用的固定相是XTerra C18，XBridge C18，Sunfire C18，XSelectC18，Gemini AXIA C18。柱长度是5、10或15cm，而内径是19、21或30mm。固定相的颗粒尺寸是5或10μm。使用低pH或高pH色谱条件进行纯化。流动相溶剂组成与QC分析所用相同。使用的固定相/流动相组合是：XTerra、XBridge、Sunfire、XSelect-低pH流动相和XTerra、XBridge、Gemini AXIA-高pH流动相。用保持在室温的柱进行所有纯化。使用的流速是17或20ml/min(对于内径19或21mm的柱)和40或43ml/min(对于内径30mm的柱)。靶物质的收集触发器是靶m/z比率值在TIC MS信号中的存在。根据靶物质的Rt行为定制梯度时间表。
还可以使用
Isolera或
SP1快速色谱法系统执行纯化，这些仪器与
KP-SIL柱和
KP-NH柱一起工作。
除非另有说明，通常在惰性气氛下(例如在氮气下)执行所有反应。
在正文中使用下述缩写：EtOAc，AcOEt，EA＝乙酸乙酯，Et2O＝乙醚，MeOH＝甲醇；THF＝四氢呋喃，Tlc表示在硅胶平板上的薄层色谱法，且干燥的表示经无水硫酸钠干燥的溶液，r.t.(RT)表示室温，DMSO＝二甲亚砜；DMF＝N,N’-二甲基甲酰胺，DCM＝二氯甲烷，EtOH＝乙醇，DCE＝二氯乙烷，DME＝1,2-二甲氧基乙烷，Cy,cHex＝环己烷，TEA＝三乙胺，DIPEA＝N,N-二异丙基乙胺，Boc2O＝二碳酸二叔丁酯；TFA＝三氟乙酸，Pd2(dba)3＝三(二亚苄基丙酮)二钯(0)，EDC HCl＝N-(3-二甲基氨基丙基)-N′-乙基碳二亚胺盐酸盐，HOBt＝1-羟基苯并三唑水合物，SCX柱＝强阳离子交换柱。
制备1:2,4-二氯-6-(三氟甲基)嘧啶(P1)
将6-(三氟甲基)尿嘧啶(3g,16.66mmol)、SOCl2(8mL)和DMF(1mL)的混合物在80℃搅拌4小时，然后冷却至0℃。将己烷和碎冰加入得到的混合物中，随后小心地加入NaHCO3直到CO2已经停止产生。将有机层分离、干燥并在低于35℃的浴温度在减压下小心地浓缩，得到作为淡黄色油的2,4-二氯-6-(三氟甲基)嘧啶(P1,3.2g,y＝88％)，将其不经另外纯化地用在下一阶段中。
制备2:2-氯-4-(3-氟苯氧基)-6-(三氟甲基)嘧啶(P2)
将2,4-二氯-6-(三氟甲基)嘧啶(P1,2g,9.2mmol)、3-氟苯酚(0.75mL,8.2mmol)和K2CO3(1.66g,12mmol)在DMSO(2mL)中的混合物在60℃加热20min。在室温冷却以后，加入EtOAc和水并将各相分离。将有机相干燥和蒸发；将粗制物质通过硅胶上的FC(洗脱液：Cy至Cy/AcOEt 9/1)纯化，得到作为淡黄色油的2-氯-4-(3-氟苯氧基)-6-(三氟甲基)嘧啶(P2,2.26g,y＝94％)。
制备3:1-溴-3-氟-5-(3-氟苯氧基)苯(P3)
将3-氟苯酚(0.178mL,1.97mmol)和KOH(110mg,1.97mmol)在50℃搅拌30min，然后加入1,3-二溴-5-氟苯(500mg,1.97mmol)和Cu粉(125mg,1.97mmol)。将反应混合物加热至150℃保持2小时，并然后在100℃过夜。将粗产物通过硅胶上的FC(洗脱液：Cy)纯化，得到作为油的1-溴-3-氟-5-(3-氟苯氧基)苯(P3,834mg,y＝22％)。
制备4:1-溴-2,3-二氟-5-(3-氟苯氧基)苯和5-溴-1,2-二氟-3-(3-氟苯氧基)苯的混合物(P4)
将3-氟苯酚(0.117mL,1.29mmol)和KOH(73mg,1.29mmol)在50℃搅拌30min，然后加入1,5-二溴-2,3-二氟苯(350mg,1.29mmol)和Cu粉(82mg,1.29mmol)。将反应混合物加热至150℃保持2小时，并然后在100℃过夜。将粗制物质通过硅胶上的FC(洗脱液：Cy)纯化，得到作为油的约1:1的1-溴-2,3-二氟-5-(3-氟苯氧基)苯和5-溴-1,2-二氟-3-(3-氟苯氧基)苯的混合物(P4,68mg,y＝17％)。
制备5:1-溴-2,5-二氟-3-(3-氟苯氧基)苯(P5)
将3-氟苯酚(0.099mL,1.1mmol)和KOH(62mg,1.1mmol)在50℃搅拌30min，然后加入1,3-二溴-2,5-二氟苯(300mg,1.1mmol)和Cu粉(70mg,1.1mmol)。将反应混合物加热至100℃过夜。将粗制物质通过硅胶上的FC(洗脱液：Cy)纯化，得到作为油的1-溴-2,5-二氟-3-(3-氟苯氧基)苯(P5,61mg,y＝18％)。
制备6:1-溴-2-氟-3-苯氧基苯(P6)
方法A：
将TEA(2.66mL,19.1mmol)加入3-溴-2-氟苯酚(730mg,3.82mmol)、苯基硼酸(932mg,7.64mmol)、Cu(OAc)2(1.04mg,5.73mmol)、分子筛和DCM(35mL)的混合物中。将混合物在室温搅拌过夜并穿过硅藻土垫过滤，用DCM洗涤。将滤液浓缩并将粗制物质通过硅胶上的FC(洗脱液：Cy)纯化以得到作为无色油的1-溴-2-氟-3-苯氧基苯(P6,40mg,y＝4％)。
方法B：
步骤a
将3-氯过苯甲酸(640mg,3mmol)溶解在DCM(10mL)中。向该溶液中加入碘苯(0.31mL,2.7mmol)，随后在室温缓慢地加入BF3OEt2(0.850mL,6.8mmol)。将得到的黄色溶液在室温搅拌30min，冷却至0℃，并然后一次性加入苯基硼酸(370mg,3mmol)。在室温15min以后，将粗制的反应混合物加载到硅胶柱(6g)上并用DCM(60mL)洗脱，随后用DCM/MeOH 20/1(120mL)洗脱。将后一种溶液浓缩并将Et2O加入以沉淀产物，将所述产物与Et2O一起进一步研磨。倾析以后，将灰白色固体干燥以得到二苯基碘鎓四氟硼酸盐(1g)。
步骤b
在0℃向t-BuOK(43mg,0.37mmol)在THF(1.5mL)中的混悬液中加入3-溴-2-氟苯酚(65mg,0.34mmol)，并将反应混合物搅拌15min。一次性加入二苯基碘鎓四氟硼酸盐(来自步骤a,145mg,0.4mmol)，并将反应物在40℃搅拌1h。将反应物用H2O淬灭并将产物用DCM萃取。将有机相蒸发并将粗制物质通过硅胶上的FC(洗脱液：戊烷)纯化以得到1-溴-2-氟-3-苯氧基苯(P6,69mg,y＝76％)
制备7:1-溴-2-氟-3-(3-氟苯氧基)苯(P7)
方法A
将3-氟苯酚(0.107mL,1.18mmol)和KOH(66mg,1.18mmol)在50℃搅拌30min，然后加入1,3-二溴-2-氟苯(300mg,1.18mmol)和Cu粉(75mg,1.18mmol)。将反应混合物加热至100℃过夜。将粗制物质通过硅胶上的FC(洗脱液：Cy)纯化，得到作为油的1-溴-2-氟-3-(3-氟苯氧基)苯(P7,12mg,y＝3.5％)。
方法B
步骤a
将3-氯过苯甲酸(640mg,3mmol)溶解在DCM(10mL)中。在室温向该溶液中加入3-氟-碘苯(0.317mL,2.7mmol)，随后缓慢地加入BF3OEt2(0.850mL,6.8mmol)。将得到的黄色溶液在室温搅拌30min，然后在0℃冷却并一次性加入3-氟-苯基硼酸(420mg,3mmol)。在室温15min以后，将粗制的反应混合物加载到硅胶柱(6g)上，并用DCM(60mL)洗脱，随后用DCM/MeOH 20/1(120mL)洗脱。将后一种溶液浓缩并加入Et2O以研磨产物。倾析以后，将淡黄色固体干燥以得到双(3-氟-苯基)碘鎓四氟硼酸盐(820mg)。
步骤b
在0℃向t-BuOK(97mg,1.1当量)在THF(3.5mL)中的混悬液中加入3-溴-2-氟苯酚(150mg,0.785mmol)，并将反应物在该温度搅拌15min。一次性加入双(3-氟-苯基)碘鎓四氟硼酸盐(来自步骤a,381mg,0.942mmol)，并将反应物在40℃搅拌1h。将反应物用H2O淬灭并将产物用DCM萃取。将有机相蒸发并将粗制物质通过硅胶上的FC(洗脱液：戊烷)纯化，得到1-溴-2-氟-3-(3-氟苯氧基)苯(P7,160mg,y＝71％)。
制备8:6-苄基-1-氧杂-6-氮杂螺[2.5]辛烷(P8)
向冰冷却的NaH(60％的在矿物油中的分散体,2.75g,68.69mmol)和三甲基碘化亚砜(12.79g,58.12mmol)的混合物中加入DMSO(50mL)，保持混合物在10℃。将混合物在10℃搅拌10min，然后使它达到室温并在该温度搅拌1h。经由注射器加入1-苄基哌啶-4-酮(9.79mL,52.84mmol)在DMSO(30mL)中的溶液。将混合物在室温搅拌1.5h，用Et2O稀释并通过加入饱和NH4Cl水溶液淬灭。将各相分离并将水相用Et2O反萃取。将合并的有机层干燥、过滤并在减压下浓缩，得到6-苄基-1-氧杂-6-氮杂螺[2.5]辛烷(P8,11.3g,y＝定量)，将其原样用在下一步中。
制备9:1-苄基-4-[(二甲基氨基)甲基]哌啶-4-醇(P9)
在0℃，向6-苄基-1-氧杂-6-氮杂螺[2.5]辛烷(P8,0.5g,2.46mmol)在MeOH/水(2/4mL)中的搅拌溶液中，逐滴加入40％的二甲胺水溶液(0.62mL,4.92mmol)。一旦加入结束，除去冰浴并将得到的反应混合物在室温搅拌2小时。将溶剂在减压下除去并将残余物在DCM和NaOH1M水溶液之间分配。将有机相干燥并在减压下浓缩，得到1-苄基-4-[(二甲基氨基)甲基]哌啶-4-醇(P9,612mg,y＝定量)，将其原样用在下一步中。
实施例1:4-[(二甲基氨基)甲基]-1-[4-(3-氟苯氧基)-6(三氟甲基)嘧啶-2-基]哌啶-4-醇(E1)
步骤a
在室温向1-苄基-4-[(二甲基氨基)甲基]哌啶-4-醇(P9,200mg,0.8mmol)在MeOH(5mL)中的溶液中加入甲酸铵(305mg,4.83mmol)和10％Pd/C(12mg)，然后将混合物在回流下搅拌1h。将混合物冷却至室温并穿过硅藻土垫过滤，用MeOH洗涤。在减压下除去溶剂，得到作为甲酸盐的4-[(二甲基氨基)甲基]哌啶-4-醇(259mg)，将其原样用在下一步中
步骤b
在室温向4-[(二甲基氨基)甲基]哌啶-4-醇(来自步骤a,75mg,0.22mmol)在DMSO(2mL)中的溶液中加入2-氯-4-(3-氟苯氧基)-6-(三氟甲基)嘧啶(P2,66mg,0.22mmol)和K2CO3(92mg,0.66mmol)，然后将混合物在50℃摇动1h。将混合物冷却，用AcOEt稀释，并用水洗涤。将有机相浓缩并；将粗制物质通过硅胶上的FC(洗脱液：DCM至DCM/MeOH 8:2)纯化，然后通过NH柱上的FC(洗脱液：Cy至Cy/AcOEt 7:3)进一步纯化，得到4-[(二甲基氨基)甲基]-1-[4-(3-氟苯氧基)-6(三氟甲基)嘧啶-2-基]哌啶-4-醇(E1,28mg)。
制备10:1-苄基-4-(吡咯烷-1-基甲基)哌啶-4-醇(P10)
向6-苄基-1-氧杂-6-氮杂螺[2.5]辛烷(P8,0.2g,0.98mmol)在MeOH/水(1/2mL)中的搅拌溶液中，逐滴加入吡咯烷(0.164mL,1.96mmol)。一旦加入结束，将得到的反应混合物在室温摇动2小时。将溶剂在减压下除去并将残余物在DCM和1M的NaOH水溶液之间分配。将有机相干燥并在减压下浓缩，得到1-苄基-4-(吡咯烷-1-基甲基)哌啶-4-醇(P10,280mg,y＝定量)，将其原样用在下一步中。
实施例2:1-[4-(3-氟苯氧基)-6-(三氟甲基)嘧啶-2-基]-4-(吡咯烷-1-基甲基)哌啶-4-醇(E2)
步骤a：
在室温向1-苄基-4-(吡咯烷-1-基甲基)哌啶-4-醇(P10,280mg,1.02mmol)在MeOH(5mL)中的溶液中加入甲酸铵(386mg,6.12mmol)和10％Pd/C(30mg)，然后将混合物在回流下搅拌1h。将混合物冷却至室温并穿过硅藻土垫过滤，用MeOH洗涤。在减压下除去溶剂，得到4-(吡咯烷-1-基甲基)哌啶-4-醇(280mg)。
步骤b：
在室温向1-苄基-4-(吡咯烷-1-基甲基)哌啶-4-醇(来自步骤a,80mg,0.43mmol)在DMSO(2mL)中的溶液中加入2-氯-4-(3-氟苯氧基)-6-(三氟甲基)嘧啶(P2,102mg,0.35mmol)和K2CO3(178mg,1.29mmol)，然后将混合物在60℃摇动2小时。将混合物冷却，用DCM稀释，并用水洗涤。将有机相浓缩并将粗制物质通过NH柱上的FC(洗脱液：Cy至Cy/AcOEt1:1)纯化，得到1-[4-(3-氟苯氧基)-6-(三氟甲基)嘧啶-2-基]-4-(吡咯烷-1-基甲基)哌啶-4-醇(E2,42mg,y＝22％)
制备11:1-苄基-4-[(环丙基氨基)甲基]哌啶-4-醇(P11)
在0℃向6-苄基-1-氧杂-6-氮杂螺[2.5]辛烷(P8,0.2g,0.98mmol)在MeOH/水(1/2mL)中的搅拌溶液中逐滴加入环丙胺(0.136mL,1.97mmol)。一旦加入结束，除去冰浴并将得到的反应混合物在室温搅拌2小时。将溶剂在减压下除去并将残余物在DCM和1M的NaOH水溶液之间分配。将有机相干燥并在减压下浓缩，得到1-苄基-4-[(环丙基氨基)甲基]哌啶-4-醇(P11,260mg,y＝定量)，将其原样用在下一步中。
制备12:N-[(1-苄基-4-羟基哌啶-4-基)甲基]-N-环丙基氨基甲酸叔丁酯(P12)
向1-苄基-4-[(环丙基氨基)甲基]哌啶-4-醇(P8,260mg,1mmol)在DCM(5mL)中的溶液中加入Boc2O(218mg,1mmol)，并将混合物在室温搅拌2小时，然后在减压下除去溶剂，得到N-[(1-苄基-4-羟基哌啶-4-基)甲基]-N-环丙基氨基甲酸叔丁酯(P12,391mg,粗制物质)，将其原样使用。
制备13:N-环丙基-N-({1-[4-(3-氟苯氧基)-6-(三氟甲基)嘧啶-2-基]-4-羟基哌啶-4-基}甲基)氨基甲酸叔丁酯(P13)
步骤a：
在室温向N-[(1-苄基-4-羟基哌啶-4-基)甲基]-N-环丙基氨基甲酸叔丁酯(P12,391mg,1.08mmol)在MeOH(5mL)中的溶液中加入甲酸铵(408mg,6.48mmol)和10％Pd/C(30mg)，然后将混合物在回流下搅拌3小时。然后将混合物冷却至室温并穿过硅藻土垫过滤，用MeOH洗涤。在减压下除去溶剂，得到N-环丙基-N-[(4-羟基哌啶-4-基)甲基]氨基甲酸叔丁酯(425mg)
步骤b：
将2-氯-4-(3-氟苯氧基)-6-(三氟甲基)嘧啶(P2,65mg,0.222mmol)、N-环丙基-N-[(4-羟基哌啶-4-基)甲基]氨基甲酸叔丁酯(来自步骤a,100mg,0.222mmol)和K2CO3(40mg,0.289mmol)在无水DMSO(1mL)中混合并将混合物在60℃摇动1小时。然后将混合物用EtOAC和水稀释。将有机相用盐水洗涤几次，干燥，过滤并蒸发。将粗制物质通过NH柱上的FC(洗脱液：Cy至Cy 90/EtOAc10)纯化，得到N-环丙基-N-({1-[4-(3-氟苯氧基)-6-(三氟甲基)嘧啶-2-基]-4-羟基哌啶-4-基}甲基)氨基甲酸叔丁酯(P13,50mg)。
实施例3:4-[(环丙基氨基)甲基]-1-[4-(3-氟苯氧基)-6-(三氟甲基)嘧啶-2-基]哌啶-4-醇(E3)
将TFA(0.5mL)加入N-环丙基-N-({1-[4-(3-氟苯氧基)-6-(三氟甲基)嘧啶-2-基]-4-羟基哌啶-4-基}甲基)氨基甲酸叔丁酯(P13,50mg,0.095mmol)在3mL DCM中的溶液中。将混合物在室温搅拌1h，然后在减压下除去溶剂。将残余物装载到SCX柱上，用MeOH洗涤并用1M NH3在MeOH中的溶液洗脱以得到4-[(环丙基氨基)甲基]-1-[4-(3-氟苯氧基)-6-(三氟甲基)嘧啶-2-基]哌啶-4-醇(E3,40mg,y＝98％)。
实施例:4-{[环丙基(甲基)氨基]甲基}-1-[4-(3-氟苯氧基)-6-(三氟甲基)嘧啶-2-基]哌啶-4-醇(E4)
向4-[(环丙基氨基)甲基]-1-[4-(3-氟苯氧基)-6-(三氟甲基)嘧啶-2-基]哌啶-4-醇(E3,20mg,0.047mmol)在DCM(2mL)中的溶液中加入甲醛(0.035mL,0.47mmol)，并将混合物在室温搅拌15min。加入NaBH(OAc)3(38mg,0.180mmol)，并将混合物在室温搅拌过夜。加入水，并将各相分离。将有机相用盐水洗涤，干燥，过滤并蒸发以得到4-{[环丙基(甲基)氨基]甲基}-1-[4-(3-氟苯氧基)-6-(三氟甲基)嘧啶-2-基]哌啶-4-醇(E4,15mg,y＝72％)。
制备14:1-苄基-4-[(甲基氨基)甲基]哌啶-4-醇(P14)
在0℃向6-苄基-1-氧杂-6-氮杂螺[2.5]辛烷(P8,0.2g,0.98mmol)在MeOH/水(1/2mL)中的搅拌溶液中逐滴加入33％的甲胺的乙醇溶液(0.244mL,1.97mmol)。一旦加入结束，除去冰浴并将得到的反应混合物在室温搅拌2小时。将溶剂在减压下除去并将残余物在DCM和1M的NaOH水溶液之间分配。将有机相干燥并在减压下浓缩，得到1-苄基-4-[(甲基氨基)甲基]哌啶-4-醇(P14,222mg,y＝97％)，将其原样用在下一步中。
制备15:N-[(1-苄基-4-羟基哌啶-4-基)甲基]-N-甲基氨基甲酸叔丁酯(P15)
将1-苄基-4-[(甲基氨基)甲基]哌啶-4-醇(P14,220mg,0.939mmol)溶解在DCM(2mL)中，加入TEA(0.2mL,1.41mmol)，随后加入Boc2O(247mg,1.13mmol)在DCM(2mL)中的溶液。将得到的溶液在室温搅拌2小时。加入NH4Cl，并将有机相分离、干燥和浓缩。将粗制物质通过硅胶上的FC(洗脱液：EtOAc至EtOAc/MeOH 90/10)纯化，得到作为无色油的N-[(1-苄基-4-羟基哌啶-4-基)甲基]-N-甲基氨基甲酸叔丁酯(P15,240mg,y＝76％)。
制备16:N-({1-[4-(3-氟苯氧基)-6-(三氟甲基)嘧啶-2-基]-4-羟基哌啶-4-基}甲基)-N-甲基氨基甲酸叔丁酯(P16)
步骤a：
在室温向N-[(1-苄基-4-羟基哌啶-4-基)甲基]-N-甲基氨基甲酸叔丁酯(P15,240mg,0.718mmol)在MeOH(6mL)中的溶液中加入甲酸铵(272mg,4.31mmol)和10％Pd/C(72mg)，然后将混合物在回流下搅拌1h。然后将混合物冷却至室温并穿过硅藻土垫过滤，用MeOH洗涤。在减压下除去溶剂，得到作为无色油的N-[(4-羟基哌啶-4-基)甲基]-N-甲基氨基甲酸叔丁酯(150mg)。
步骤b：
将2-氯-4-(3-氟苯氧基)-6-(三氟甲基)嘧啶(P2,60mg,0.205mmol)、N-[(4-羟基哌啶-4-基)甲基]-N-甲基氨基甲酸叔丁酯(来自步骤a,50mg,0.205mmol)和K2CO3(37mg,0.267mmol)在无水DMSO(1mL)中混合，并将混合物在60℃摇动1小时。将混合物用EtOAC和水稀释。将有机相用盐水洗涤几次，干燥，过滤并蒸发；将粗制物质通过NH柱上的FC(洗脱液：Cy至Cy85/EtOAc15)纯化，得到N-({1-[4-(3-氟苯氧基)-6-(三氟甲基)嘧啶-2-基]-4-羟基哌啶-4-基}甲基)-N-甲基氨基甲酸叔丁酯(P16,40mg)。
实施例5:1-[4-(3-氟苯氧基)-6-(三氟甲基)嘧啶-2-基]-4-[(甲基氨基)甲基]哌啶-4-醇(E5)
将TFA(0.5mL)加入N-({1-[4-(3-氟苯氧基)-6-(三氟甲基)嘧啶-2-基]-4-羟基哌啶-4-基}甲基)-N-甲基氨基甲酸叔丁酯(P16,40mg,0.080mmol)在DCM(3mL)中的溶液中。将混合物在室温搅拌1h，然后在减压下除去溶剂。将残余物装载到SCX柱上，用MeOH洗涤并用1M NH3在MeOH中的溶液洗脱以得到1-[4-(3-氟苯氧基)-6-(三氟甲基)嘧啶-2-基]-4-[(甲基氨基)甲基]哌啶-4-醇(E5,30mg,y＝94％)。
制备17:1-苄基-4-[(3,3-二氟吡咯烷-1-基)甲基]哌啶-4-醇(P17)
向6-苄基-1-氧杂-6-氮杂螺[2.5]辛烷(P8,0.2g,0.98mmol)在MeOH(1mL)中的搅拌溶液中，逐滴加入3,3-二氟吡咯烷盐酸盐(282mg,1.96mmol)和TEA(0.272mL,1.96mmol)在H2O(2mL)中的溶液。一旦加入结束，将得到的反应混合物在室温摇动过夜。将溶剂在减压下除去并将残余物在DCM和1M的NaOH水溶液之间分配。将有机相干燥并在减压下浓缩，得到1-苄基-4-[(3,3-二氟吡咯烷-1-基)甲基]哌啶-4-醇(P17,305mg,y＝定量)，将其原样用在下一步中。
实施例6:4-[(3,3-二氟吡咯烷-1-基)甲基]-1-[4-(3-氟苯氧基)-6-(三氟甲基)嘧啶-2-基]哌啶-4-醇(E6)
步骤a：
在室温向1-苄基-4-[(3,3-二氟吡咯烷-1-基)甲基]哌啶-4-醇(P17,305mg,0.98mmol)在MeOH(8mL)中的溶液中加入甲酸铵(370mg,5.88mmol)和10％Pd/C(30mg)，然后将混合物在回流下搅拌3小时。然后将混合物冷却至室温并穿过硅藻土垫过滤，用MeOH洗涤。在减压下除去溶剂，得到4-[(3,3-二氟吡咯烷-1-基)甲基]哌啶-4-醇(320mg)。
步骤b：
将4-[(3,3-二氟吡咯烷-1-基)甲基]哌啶-4-醇(来自步骤a,80mg,0.195mmol)、2-氯-4-(3-氟苯氧基)-6-(三氟甲基)嘧啶(P2,44mg,0.195mmol)和K2CO3(35mg,0.253mmol)在DMSO(0.5mL)中的混合物在100℃加热1h。冷却至室温后，加入EtOAc和水并将各相分离。将有机相干燥和蒸发，将残余物通过NH柱上的FC(洗脱液：cHex至cHex 80/EtOAc 20)纯化，得到作为无色油的4-[(3,3-二氟吡咯烷-1-基)甲基]-1-[4-(3-氟苯氧基)-6-(三氟甲基)嘧啶-2-基]哌啶-4-醇(E6,27mg,)。
制备18:4-[(1-苄基-4-羟基哌啶-4-基)甲基]-1,4-二氮杂环庚烷-1-甲酸叔丁酯(P18)
向6-苄基-1-氧杂-6-氮杂螺[2.5]辛烷(P8,300mg,1.48mmol)在MeOH(1.5mL)和水(2mL)中的搅拌混合物中，加入1,4-二氮杂环庚烷-1-甲酸叔丁酯(0.58mL,2.95mmol)在MeOH(0.5mL)中的溶液，并将得到的反应混合物在室温摇动过夜。将所述混合物在减压下浓缩，将残余物用DCM和饱和碳酸氢钠溶解，将有机相用水洗涤、干燥并在真空下浓缩。将残余物通过硅胶上的FC(洗脱液：DCM至DCM/MeOH 97/3)纯化以得到作为无色油的4-[(1-苄基-4-羟基哌啶-4-基)甲基]-1,4-二氮杂环庚烷-1-甲酸叔丁酯(P18,367mg,y＝66％)。
制备19:4-[(4-羟基哌啶-4-基)甲基]-1,4-二氮杂环庚烷-1-甲酸叔丁酯(P19)
在室温向4-[(1-苄基-4-羟基哌啶-4-基)甲基]-1,4-二氮杂环庚烷-1-甲酸叔丁酯(P18,367mg,0.91mmol)在MeOH(20mL)中的溶液中，加入甲酸铵(344mg,5.46mmol)和10％Pd/C(114mg)，然后将混合物在回流下搅拌。2小时以后，将反应混合物穿过硅藻土垫过滤并在真空下除去溶剂。将残余物溶解在DCM中，将有机溶液用饱和NaHCO3洗涤、干燥并在减压下浓缩以得到作为无色油的4-[(4-羟基哌啶-4-基)甲基]-1,4-二氮杂环庚烷-1-甲酸叔丁酯(P19,139mg,y＝49％)。
制备19A:4-({1-[4-(3-氟苯氧基)-6-(三氟甲基)嘧啶-2-基]-4-羟基哌啶-4-基}甲基)-1,4-二氮杂环庚烷-1-甲酸叔丁酯(P19A)
在密闭容器中，将4-[(4-羟基哌啶-4-基)甲基]-1,4-二氮杂环庚烷-1-甲酸叔丁酯(P19,64mg,0.21mmol)、2-氯-4-(3-氟苯氧基)-6-(三氟甲基)嘧啶(P2,60mg.0.21mmol)和K2CO3(38mg,0.27mmol)在DMSO(0.8mL)中的混合物在90℃加热并在该温度摇动2小时。在室温冷却以后，加入EA和水，将有机相用水洗涤、干燥和蒸发。将粗产物通过NH柱上的FC(洗脱液：Cy至Cy/EA 80/20)纯化，得到4-({1-[4-(3-氟苯氧基)-6-(三氟甲基)嘧啶-2-基]-4-羟基哌啶-4-基}甲基)-1,4-二氮杂环庚烷-1-甲酸叔丁酯(P19A,73mg,y＝61％)。
实施例7:4-(1,4-二氮杂环庚烷-1-基甲基)-1-[4-(3-氟苯氧基)-6-(三氟甲基)嘧啶-2-基]哌啶-4-醇盐酸盐(E7)
步骤a
在室温，向4-({1-[4-(3-氟苯氧基)-6-(三氟甲基)嘧啶-2-基]-4-羟基哌啶-4-基}甲基)-1,4-二氮杂环庚烷-1-甲酸叔丁酯(P19A,73mg,0.13mmol)在DCM(0.6mL)中的溶液中，加入TFA(0.29mL)。2小时以后，将反应混合物在真空下浓缩。将残余物用DCM和浓碳酸氢钠溶解，将有机相干燥并在真空下除去溶剂，得到4-(1,4-二氮杂环庚烷-1-基甲基)-1-[4-(3-氟苯氧基)-6-(三氟甲基)嘧啶-2-基]哌啶-4-醇(35mg)。
步骤b
将4-(1,4-二氮杂环庚烷-1-基甲基)-1-[4-(3-氟苯氧基)-6-(三氟甲基)嘧啶-2-基]哌啶-4-醇(来自步骤a,35mg,0.075mmol)溶解在DCM(0.2mL)中，并加入2N的HCl在乙醚中的溶液(0.037mL)。将所述混合物在减压下浓缩，将残余物与乙醚一起研磨并在真空下干燥以得到4-(1,4-二氮杂环庚烷-1-基甲基)-1-[4-(3-氟苯氧基)-6-(三氟甲基)嘧啶-2-基]哌啶-4-醇盐酸盐(E8,11mg,y＝17％)。
制备20:1-苄基-4-[(2,5-二甲基吡咯烷-1-基)甲基]哌啶-4-醇(P20)
向6-苄基-1-氧杂-6-氮杂螺[2.5]辛烷(P8,0.2g,0.98mmol)在MeOH/水(2/4mL)中的搅拌溶液中逐滴加入加入2,5-二甲基吡咯烷(0.241mL,1.97mmol)。一旦加入结束，将反应混合物在室温摇动2小时，然后在45℃摇动过夜。将溶剂在减压下除去并将残余物在DCM和1M的NaOH水溶液之间分配。将有机相干燥并在减压下浓缩，得到1-苄基-4-[(2,5-二甲基吡咯烷-1-基)甲基]哌啶-4-醇(P20,263mg,y＝88％)，将其原样用在下一步中。
制备21:4-[(2,5-二甲基吡咯烷-1-基)甲基]哌啶-4-醇(P21)
在室温向1-苄基-4-[(2,5-二甲基吡咯烷-1-基)甲基]哌啶-4-醇(P20,263mg,0.87mmol)在MeOH(5mL)中的溶液中加入甲酸铵(0.329g,5.21mmol)和10％Pd/C(20mg)，然后将混合物在回流下搅拌1.5h。然后将混合物冷却至室温并穿过硅藻土垫过滤，用MeOH洗涤。在减压下除去溶剂，得到4-[(2,5-二甲基吡咯烷-1-基)甲基]哌啶-4-醇(P21,340mg,粗制物质)
实施例8:4-[(2,5-二甲基吡咯烷-1-基)甲基]-1-[4-(3-氟苯氧基)-6-(三氟甲基)嘧啶-2-基]哌啶-4-醇(E8)
在室温向4-[(2,5-二甲基吡咯烷-1-基)甲基]哌啶-4-醇(P21,50mg,0.24mmol)在DMSO(2mL)中的溶液中加入2-氯-4-(3-氟苯氧基)-6-(三氟甲基)嘧啶(69mg,0.24mmol)和K2CO3(66mg,0.48mmol)，然后将混合物在50℃摇动2小时。将混合物冷却至室温，用DCM稀释，并用水洗涤。将有机相浓缩并将粗制物质通过硅胶上的FC(洗脱液：Cy至Cy/AcOEt 1/1)纯化，然后加载到SCX柱上，用MeOH洗涤并用1M的NH3在MeOH中的溶液洗脱以得到4-[(2,5-二甲基吡咯烷-1-基)甲基]-1-[4-(3-氟苯氧基)-6-(三氟甲基)嘧啶-2-基]哌啶-4-醇(E8,20mg,y＝18％)
制备22:1-苄基-4-[(叔丁基氨基)甲基]哌啶-4-醇(P22)
在0℃向6-苄基-1-氧杂-6-氮杂螺[2.5]辛烷(P8,0.2g,0.98mmol)在MeOH/水(1/2mL)中的搅拌溶液中，逐滴加入叔丁基胺(0.2mL,1.97mmol)。一旦加入结束，除去冰浴并将得到的反应混合物在45℃搅拌过夜。将溶剂在减压下除去并将残余物在DCM和1M的NaOH水溶液之间分配。将有机相干燥并在减压下浓缩，得到1-苄基-4-[(叔丁基氨基)甲基]哌啶-4-醇(P22,270mg,y＝定量)，将其原样用在下一步中。
制备23:4-[(叔丁基氨基)甲基]哌啶-4-醇(P23)
在室温向1-苄基-4-[(叔丁基氨基)甲基]哌啶-4-醇(P22,270mg,0.98mmol)在MeOH(8mL)中的溶液中加入甲酸铵(370mg,5.88mmol)和10％Pd/C(90mg)，然后将混合物在回流下搅拌1h。将混合物冷却至室温并穿过硅藻土垫过滤，用MeOH洗涤。在减压下除去溶剂，得到作为白色固体的4-[(叔丁基氨基)甲基]哌啶-4-醇(P23,180mg,y＝定量)。
实施例9:4-[(叔丁基氨基)甲基]-1-[4-(3-氟苯氧基)-6-(三氟甲基)嘧啶-2-基]哌啶-4-醇(E9)
将2-氯-4-(3-氟苯氧基)-6-(三氟甲基)嘧啶(P2,73mg,0.249mmol)、4-[(叔丁基氨基)甲基]哌啶-4-醇(P23,50mg,0.268mmol)和K2CO3(44mg,0.323mmol)在DMSO(0.8mL)中的混合物在45℃加热1h。
冷却至室温后，加入EtOAc和水，并将产物萃取进有机相中。将有机相干燥和蒸发，将残余物通过NH柱上的FC(洗脱液：cHex至cHex/EtOAc 80/20)纯化，得到作为微黄色油的4-[(叔丁基氨基)甲基]-1-[4-(3-氟苯氧基)-6-(三氟甲基)嘧啶-2-基]哌啶-4-醇(E9,59mg,y＝53％)。
制备24:1-[(1-苄基-4-羟基哌啶-4-基)甲基]吡咯烷-2-酮(P24)
在0℃向吡咯烷-2-酮(250mg,2.94mmol)在DMF(10mL)中的混合物中加入60％的NaH在矿物油中的分散体(125mg,3.2.mmol)，并将混悬液在0℃搅拌30min，然后加入6-苄基-1-氧杂-6-氮杂螺[2.5]辛烷(P8,200mg,0.98mmol)在DMF(2mL)中的溶液。使混合物达到室温并在该温度搅拌1.5小时。然后将混合物加热至80℃并在该温度搅拌另外2小时。将反应混合物冷却至室温，倒入水/冰中并用AcOEt萃取2次。将有机相干燥并在减压下浓缩，并将含有DMF的残余物加载到SCX柱上，用MeOH洗涤并用1M的NH3在MeOH中的溶液洗脱。在减压下除去溶剂，得到1-[(1-苄基-4-羟基哌啶-4-基)甲基]吡咯烷-2-酮(P24,128mg,y＝45％)。
制备25:1-[(4-羟基哌啶-4-基)甲基]吡咯烷-2-酮(P25)
在室温向1-[(1-苄基-4-羟基哌啶-4-基)甲基]吡咯烷-2-酮(P24,128mg,0.44mmol)在MeOH(5mL)中的溶液中加入甲酸铵(0.168g,2.66mmol)和10％Pd/C(15mg)，然后将混合物在回流下搅拌1.5h。将混合物冷却至室温并穿过硅藻土垫过滤，用MeOH洗涤。在减压下除去溶剂，得到1-[(4-羟基哌啶-4-基)甲基]吡咯烷-2-酮(P25,85mg,y＝97％)
实施例10:1-({1-[4-(3-氟苯氧基)-6-(三氟甲基)嘧啶-2-基]-4-羟基哌啶-4-基}甲基)吡咯烷-2-酮(E10)
在室温向1-[(4-羟基哌啶-4-基)甲基]吡咯烷-2-酮(P25,82mg,0.35mmol)在DMSO(2mL)中的溶液中加入2-氯-4-(3-氟苯氧基)-6-(三氟甲基)嘧啶(P2,103mg,0.35mmol)和K2CO3(97mg,0.7mmol)，然后将混合物在50℃摇动2小时。将混合物冷却，用DCM稀释，并用水洗涤。将有机相浓缩并将粗制物质通过硅胶上的FC(洗脱液：Cy至AcOEt)纯化，得到1-({1-[4-(3-氟苯氧基)-6-(三氟甲基)嘧啶-2-基]-4-羟基哌啶-4-基}甲基)吡咯烷-2-酮(E10,85mg,y＝53％)。
制备26:4-(氨基甲基)-1-苄基哌啶-4-醇(P26)
在0℃，向6-苄基-1-氧杂-6-氮杂螺[2.5]辛烷(P8,3g,14.7mmol)在MeOH(18mL)中的搅拌溶液中加入28％的NH4OH水溶液(36mL)。一旦加入结束，除去冰浴并将得到的反应混合物在室温搅拌过夜。然后，将反应混合物在减压下浓缩，将残余物用DCM和1NNaOH溶解，将水相用DCM反萃取，将合并的有机层干燥并在减压下浓缩。得到作为无色油的4-(氨基甲基)-1-苄基哌啶-4-醇(P26,2.9g,y＝89％)，将其原样用在下一步中
制备27:N-[(1-苄基-4-羟基哌啶-4-基)甲基]氨基甲酸叔丁酯(P27)
向4-(氨基甲基)-1-苄基哌啶-4-醇(P26,2.9g,13.18mmol)在DCM(30mL)中的溶液中加入Boc2O(2.87mg,13.18mmol)在DCM(20mL)中的溶液，并将混合物在室温搅拌14小时。将溶剂在减压下除去并将粗制物质通过硅胶上的FC(洗脱液：Cy至AcOEt)纯化，得到作为白色固体的N-[(1-苄基-4-羟基哌啶-4-基)甲基]氨基甲酸叔丁酯(P27,2.9g,y＝68.7％)。
制备28:N-[(4-羟基哌啶-4-基)甲基]氨基甲酸叔丁酯(P28)
在室温向N-[(1-苄基-4-羟基哌啶-4-基)甲基]氨基甲酸叔丁酯(P27,2.9g,9.06mmol)在MeOH(50mL)中的溶液中加入甲酸铵(3.42g,54.3mmol)和10％Pd/C(0.3g)，然后将混合物在回流下搅拌1h。将混合物冷却至室温并穿过硅藻土垫过滤，用MeOH洗涤。在减压下除去溶剂，得到作为澄清油的N-[(4-羟基哌啶-4-基)甲基]氨基甲酸叔丁酯(P28,2.2g,y＝定量，90％重量)。
制备29:N-({1-[4-(3-氟苯氧基)-6-(三氟甲基)嘧啶-2-基]-4-羟基哌啶-4-基}甲基)氨基甲酸叔丁酯(P29)
在室温向N-[(4-羟基哌啶-4-基)甲基]氨基甲酸叔丁酯(P28,0.34g,1.36mmol(90％重量)在DMSO(6mL)中的溶液中加入2-氯-4-(3-氟苯氧基)-6-(三氟甲基)嘧啶(P2,0.4g,1.36mmol)和K2CO3(0.37g,2.72mmol)，然后将混合物在50℃摇动2小时。将混合物冷却，用DCM稀释，并用水洗涤。将有机相浓缩并将粗制物质通过硅胶上的FC(洗脱液：Cy至Cy/AcOEt 1:1)纯化，得到作为白色固体的N-({1-[4-(3-氟苯氧基)-6-(三氟甲基)嘧啶-2-基]-4-羟基哌啶-4-基}甲基)氨基甲酸叔丁酯(P29,350mg,y＝53％)。
实施例11:4-(氨基甲基)-1-[4-(3-氟苯氧基)-6-(三氟甲基)嘧啶-2-基]哌啶-4-醇(E11)
将TFA(0.5mL)加入N-({1-[4-(3-氟苯氧基)-6-(三氟甲基)嘧啶-2-基]-4-羟基哌啶-4-基}甲基)氨基甲酸叔丁酯(P29,150mg,0.308mmol)在DCM(5mL)中的溶液中。将混合物在室温搅拌1h，然后在减压下除去溶剂。将残余物装载到SCX柱上，用MeOH洗涤并用1M NH3在MeOH中的溶液洗脱以得到4-(氨基甲基)-1-[4-(3-氟苯氧基)-6-(三氟甲基)嘧啶-2-基]哌啶-4-醇(E11,105mg,y＝88％)。
实施例12:4-(氨基甲基)-1-[4-(3-氟苯氧基)-6-(三氟甲基)嘧啶-2-基]哌啶-4-醇盐酸盐(E12)
将4-(氨基甲基)-1-[4-(3-氟苯氧基)-6-(三氟甲基)嘧啶-2-基]哌啶-4-醇(E11,80mg.0.207mmol)溶解在DCM(1mL)中并用2M的HCl在乙醚中的溶液(0.109mL,0.217mmol)处理。然后蒸发溶剂以得到作为白色固体的4-(氨基甲基)-1-[4-(3-氟苯氧基)-6-(三氟甲基)嘧啶-2-基]哌啶-4-醇盐酸盐(E12,88mg,y＝100％)。
制备30:N-({4-氟-1-[4-(3-氟苯氧基)-6-(三氟甲基)嘧啶-2-基]哌啶-4-基}甲基)氨基甲酸叔丁酯(P30)
在0℃向N-({1-[4-(3-氟苯氧基)-6-(三氟甲基)嘧啶-2-基]-4-羟基哌啶-4-基}甲基)氨基甲酸叔丁酯(P29,51mg,0.109mmol)在DCM(2mL)中的溶液中加入二乙基氨基三氟化硫(0.029mL,0.218mmol)，并将反应混合物在N2下在0℃搅拌1h。加入NH4Cl，并将有机相分离、干燥，并蒸发溶剂。将粗制物质通过硅胶上的FC(洗脱液：Cy至Cy/AcOEt1:1)纯化，得到N-({4-氟-1-[4-(3-氟苯氧基)-6-(三氟甲基)嘧啶-2-基]哌啶-4-基}甲基)氨基甲酸叔丁酯(P30,28mg,y＝52％)。
实施例13:{4-氟-1-[4-(3-氟苯氧基)-6-(三氟甲基)嘧啶-2-基]哌啶-4-基}甲胺(E13)
向N-({4-氟-1-[4-(3-氟苯氧基)-6-(三氟甲基)嘧啶-2-基]哌啶-4-基}甲基)氨基甲酸叔丁酯(P30,28mg,0.057mmol)在DCM(4mL)中的溶液中加入0.1mL TFA，并将溶液在室温搅拌1h。在0℃将反应混合物用DCM稀释并用NaHCO3饱和溶液处理。将有机相干燥并在减压下浓缩。将粗制物质加载到SCX柱上，用MeOH洗涤并用1M的NH3在MeOH中的溶液洗脱，得到{4-氟-1-[4-(3-氟苯氧基)-6-(三氟甲基)嘧啶-2-基]哌啶-4-基}甲胺(E13,15mg,y＝68％)。
制备31:N-({1-[3-氟-5-(3-氟苯氧基)苯基]-4-羟基哌啶-4-基}甲基)氨基甲酸叔丁酯(P31)
在室温向N-[(4-羟基哌啶-4-基)甲基]氨基甲酸叔丁酯(P28,50mg,0.217mmol)和1-溴-3-氟-5-(3-氟苯氧基)苯(P3,62mg,0.21mmol)在DME(2mL)中的搅拌溶液中加入DavePhos(8.5mg,0.0217mmol)、Pd2(dba)3(6mg,0.007mmol)和K3PO4(92mg,0.434mmol)，并用氮气净化10min。然后，将反应物在110℃摇动过夜。将反应混合物在水和EtOAc之间分配，将有机相分离、干燥并在减压下浓缩。将粗制物质通过硅胶上的FC(洗脱液：Cy至Cy/AcOEt70/30)纯化，得到作为黄色油的N-({1-[3-氟-5-(3-氟苯氧基)苯基]-4-羟基哌啶-4-基}甲基)氨基甲酸叔丁酯(P31,37mg,y＝39％)。
实施例14:4-(氨基甲基)-1-[3-氟-5-(3-氟苯氧基)苯基]哌啶-4-醇(E14)
将TFA(0.2mL)加入N-({1-[3-氟-5-(3-氟苯氧基)苯基]-4-羟基哌啶-4-基}甲基)氨基甲酸叔丁酯(P31,37mg,0.085mmol)在DCM(3mL)中的溶液中。将混合物在室温搅拌1h，然后在减压下除去溶剂。将残余物装载到SCX柱上，用1M的NH3在MeOH中的溶液洗脱以得到作为淡黄色油的4-(氨基甲基)-1-[3-氟-5-(3-氟苯氧基)苯基]哌啶-4-醇(E14,28mg,y＝98％)。
制备32:N-({1-[2,5-二氟-3-(3-氟苯氧基)苯基]-4-羟基哌啶-4-基}甲基)氨基甲酸叔丁酯(P32)
在室温向N-[(4-羟基哌啶-4-基)甲基]氨基甲酸叔丁酯(P28,50mg,0.217mmol)和1-溴-2,5-二氟-3-(3-氟苯氧基)苯(P5,66mg,0.217mmol)在DME(2mL)中的搅拌溶液中，加入DavePhos(8.5mg,0.0217mmol)、Pd2(dba)3(6mg,0.007mmol)和K3PO4(92mg,0.434mmol)，并用氮气净化10min。将反应混合物在110℃摇动过夜。将反应混合物在水和EtOAc之间分配，将有机相分离、干燥并在减压下浓缩。将粗制物质通过硅胶上的FC(洗脱液：Cy至Cy 70/AcOEt 30)纯化，得到作为黄色油的N-({1-[2,5-二氟-3-(3-氟苯氧基)苯基]-4-羟基哌啶-4-基}甲基)氨基甲酸叔丁酯(P32,10mg,y＝10％),。
实施例15:4-(氨基甲基)-1-[2,5-二氟-3-(3-氟苯氧基)苯基]哌啶-4-醇(E15)
将TFA(0.3mL)加入N-({1-[2,5-二氟-3-(3-氟苯氧基)苯基]-4-羟基哌啶-4-基}甲基)氨基甲酸叔丁酯(P32,10mg,0.022mmol)在DCM(3mL)中的溶液中。将混合物在室温搅拌1h，然后在减压下除去溶剂。将残余物装载到SCX柱上，用1M的NH3在MeOH中的溶液洗脱以得到作为无色油的4-(氨基甲基)-1-[2,5-二氟-3-(3-氟苯氧基)苯基]哌啶-4-醇(E15,7mg,y＝90％)。
制备33:N-{[1-(2-氟-3-苯氧基苯基)-4-羟基哌啶-4-基]甲基}氨基甲酸叔丁酯(P33)
在室温向N-[(4-羟基哌啶-4-基)甲基]氨基甲酸叔丁酯(P28,50mg,0.217mmol)和1-溴-2-氟-3-苯氧基苯(P6,58mg,0.217mmol)在DME(2mL)中的搅拌溶液中，加入DavePhos(8.5mg,0.0217mmol)、Pd2(dba)3(6mg,0.007mmol)和K3PO4(92mg,0.434mmol)，并用氮气净化10min。然后将反应物在110℃摇动过夜。将所述混合物在水和EtOAc之间分配，将有机相分离、干燥并在减压下浓缩。将粗制物质通过硅胶上的FC(洗脱液：Cy至Cy70/AcOEt 30)纯化，得到作为黄色油的N-{[1-(2-氟-3-苯氧基苯基)-4-羟基哌啶-4-基]甲基}氨基甲酸叔丁酯(P33,30mg,y＝33％)。
实施例16:4-(氨基甲基)-1-(2-氟-3-苯氧基苯基)哌啶-4-醇(E16)
将TFA(0.3mL)加入N-{[1-(2-氟-3-苯氧基苯基)-4-羟基哌啶-4-基]甲基}氨基甲酸叔丁酯(P33,30mg,0.72mmol)在DCM(3mL)中的溶液中。将混合物在室温搅拌1h，然后在减压下除去溶剂。将残余物装载到SCX柱上，用1M的NH3在MeOH中的溶液洗脱以得到作为无色油的4-(氨基甲基)-1-(2-氟-3-苯氧基苯基)哌啶-4-醇(E16,18mg,y＝80％)。
制备34:N-({1-[2-氟-3-(3-氟苯氧基)苯基]-4-羟基哌啶-4-基}甲基)氨基甲酸叔丁酯(P34)
在室温向N-[(4-羟基哌啶-4-基)甲基]氨基甲酸叔丁酯(P28,50mg,0.217mmol)和1-溴-2-氟-3-(3-氟苯氧基)苯(P7,62mg,0.217mmol)在DME(2mL)中的搅拌溶液中，加入DavePhos(8.5mg,0.0217mmol)、Pd2(dba)3(6mg,0.007mmol)和K3PO4(92mg,0.434mmol)，并用氮气净化10min。然后将反应物在110℃摇动过夜。将所述混合物在水和EtOAc之间分配，将有机相分离、干燥并在减压下浓缩。将粗制物质通过硅胶上的FC(洗脱液：Cy至Cy 65/AcOEt 35)纯化，得到作为黄色油的N-({1-[2-氟-3-(3-氟苯氧基)苯基]-4-羟基哌啶-4-基}甲基)氨基甲酸叔丁酯(P34,30mg,y＝32％)。
实施例17:4-(氨基甲基)-1-[2-氟-3-(3-氟苯氧基)苯基]哌啶-4-醇(E17)
将TFA(0.3mL)加入N-({1-[2-氟-3-(3-氟苯氧基)苯基]-4-羟基哌啶-4-基}甲基)氨基甲酸叔丁酯(P34,30mg,0.069mmol)在DCM(3mL)中的溶液中。将混合物在室温搅拌1h，然后在减压下除去溶剂。将残余物装载到SCX柱上，用1M的NH3在MeOH中的溶液洗脱以得到作为无色油的4-(氨基甲基)-1-[2-氟-3-(3-氟苯氧基)苯基]哌啶-4-醇(E17,18mg,y＝78％)。
制备35和36:N-({1-[2,3-二氟-5-(3-氟苯氧基)苯基]-4-羟基哌啶-4-基}甲基)氨基甲酸叔丁酯(P35)和N-({1-[3,4-二氟-5-(3-氟苯氧基)苯基]-4-羟基哌啶-4-基}甲基)氨基甲酸叔丁酯(P36)
在室温向N-[(4-羟基哌啶-4-基)甲基]氨基甲酸叔丁酯(P28,106mg,0.46mmol)以及1-溴-2,3-二氟-5-(3-氟苯氧基)苯和5-溴-1,2-二氟-3-(3-氟苯氧基)苯的～1:1混合物(P4,140mg,0.46mmol)在DME(3mL)中的搅拌溶液中，加入DavePhos(18mg,0.046mmol)、Pd2(dba)3(13mg,0.014mmol)和K3PO4(195mg,0.92mmol)，然后用氮气净化10min，并将混合物加热至100℃和在该温度搅拌过夜。将反应混合物在水和EtOAc之间分配，将有机相分离、干燥并在减压下浓缩。将粗制物质通过硅胶上的FC(洗脱液：Cy至Cy/AcOEt 60/40)纯化，得到作为黄色固体的N-({1-[2,3-二氟-5-(3-氟苯氧基)苯基]-4-羟基哌啶-4-基}甲基)氨基甲酸叔丁酯(P35,68mg,y＝32％)和作为黄色油的N-({1-[3,4-二氟-5-(3-氟苯氧基)苯基]-4-羟基哌啶-4-基}甲基)氨基甲酸叔丁酯(P36,56mg,y＝26％)。
实施例18:4-(氨基甲基)-1-[2,3-二氟-5-(3-氟苯氧基)苯基]哌啶-4-醇(E18)
将TFA(0.5mL)加入N-({1-[2,3-二氟-5-(3-氟苯氧基)苯基]-4-羟基哌啶-4-基}甲基)氨基甲酸叔丁酯(P35,68mg,0.15mmol)在DCM(3mL)中的溶液中，并将得到的混合物在室温搅拌1h。
在真空中除去溶剂，并将残余物装载到SCX柱上，用MeOH和1M的NH3在MeOH中的溶液洗脱。蒸发以后，得到作为黄色油的4-(氨基甲基)-1-[2,3-二氟-5-(3-氟苯氧基)苯基]哌啶-4-醇(E18,50mg,y＝94％)。
实施例19:4-(氨基甲基)-1-[3,4-二氟-5-(3-氟苯氧基)苯基]哌啶-4-醇(E19)
将TFA(0.5mL)加入N-({1-[3,4-二氟-5-(3-氟苯氧基)苯基]-4-羟基哌啶-4-基}甲基)氨基甲酸叔丁酯(P44,56mg,0.15mmol)在DCM(3mL)中的溶液中，将得到的混合物在室温搅拌1h。在真空中除去溶剂并将残余物装载到SCX柱上，用MeOH和1M的NH3在MeOH中的溶液洗脱。蒸发以后，得到作为黄色油的4-(氨基甲基)-1-[3,4-二氟-5-(3-氟苯氧基)苯基]哌啶-4-醇(E19,44mg,y＝定量)。
制备37:(4-氨基-1-苄基哌啶-4-基)甲醇(P37)
在0℃将2M的LiAlH4在THF中的溶液(4.27mL,8.54mmol)加入4-氨基-1-苄基哌啶-4-甲酸(500mg,2.13mmol)在THF(12mL)中的溶液中，并然后将混合物回流2小时。将搅拌的反应混合物冷却至-10℃并小心地逐份加入Na2SO4*10H2O直到起泡停止。将混合物在室温搅拌30min，然后将它过滤；将固体用DCM洗涤并将溶剂在减压下浓缩以得到(4-氨基-1-苄基哌啶-4-基)甲醇(P37,400mg,y＝85％)，将其原样使用。
制备38:N-[1-苄基-4-(羟基甲基)哌啶-4-基]氨基甲酸叔丁酯(P38)
将(4-氨基-1-苄基哌啶-4-基)甲醇(P37,400mg,1.81mmol)溶解在DCM(10mL)中，加入TEA(0.4mL,2.71mmol)，随后加入Boc2O(435mg,1.99mmol)在DCM(5mL)中的溶液。将得到的溶液在室温搅拌2小时。加入NH4Cl；将有机相分离、干燥和浓缩。将残余物通过NH柱上的FC(洗脱液：Cy至Cy/EtOAc 40/60)纯化，得到作为白色固体的N-[1-苄基-4-(羟基甲基)哌啶-4-基]氨基甲酸叔丁酯(P38,300mg,y＝52％)。
制备39:N-[4-(羟基甲基)哌啶-4-基]氨基甲酸叔丁酯(P39)
在室温向N-[1-苄基-4-(羟基甲基)哌啶-4-基]氨基甲酸叔丁酯(P38,300mg,0.936mmol)在MeOH(7mL)中的溶液中加入甲酸铵(354mg,5.62mmol)和10％Pd/C(90mg)，然后将混合物在回流下搅拌1h。将混合物冷却至室温并穿过硅藻土垫过滤，用MeOH洗涤。在减压下除去溶剂，得到作为白色固体的N-[4-(羟基甲基)哌啶-4-基]氨基甲酸叔丁酯(P39,200mg,y＝93％)。
制备40:N-{1-[4-(3-氟苯氧基)-6-(三氟甲基)嘧啶-2-基]-4-(羟基甲基)哌啶-4-基}氨基甲酸叔丁酯(P40)
将N-[4-(羟基甲基)哌啶-4-基]氨基甲酸叔丁酯(P39,75mg,0.326mmol)、2-氯-4-(3-氟苯氧基)-6-(三氟甲基)嘧啶(P2,95mg,0.326mmol)和K2CO3(59mg,0.424mmol)在无水DMSO(2mL)中混合，并将混合物在60℃摇动1h。将混合物冷却，用EtOAc和水稀释。将有机相用盐水洗涤几次，干燥，过滤并蒸发。将粗制物质通过硅胶上的FC(洗脱液：Cy至Cy/EtOAc75/25)纯化，得到作为白色固体的N-{1-[4-(3-氟苯氧基)-6-(三氟甲基)嘧啶-2-基]-4-(羟基甲基)哌啶-4-基}氨基甲酸叔丁酯(P40,90mg,y＝57％)。
实施例20:{4-氨基-1-[4-(3-氟苯氧基)-6-(三氟甲基)嘧啶-2-基]哌啶-4-基}甲醇(E20)
将TFA(0.5mL)加入N-{1-[4-(3-氟苯氧基)-6-(三氟甲基)嘧啶-2-基]-4-(羟基甲基)哌啶-4-基}氨基甲酸叔丁酯(P40,90mg,0.185mmol)在8mL DCM中的溶液中。将混合物在室温搅拌1h，然后在减压下除去溶剂。将残余物装载到SCX柱上，用1M的NH3在MeOH中的溶液洗脱以得到{4-氨基-1-[4-(3-氟苯氧基)-6-(三氟甲基)嘧啶-2-基]哌啶-4-基}甲醇(E20,50mg,y＝70％)
实施例21:N-({1-[4-(3-氟苯氧基)-6-(三氟甲基)嘧啶-2-基]-4-羟基哌啶-4-基}甲基)-2-甲基丙酰胺(E21)
向异丁酸(5μL,0.054mmol)在DCM(2mL)中的溶液中加入EDC·HCl(11mg,0.057mmol)、HOBt(14mg,0.103mmol)和TEA(14μL,0.103mmol)。在室温10min以后，加入4-(氨基甲基)-1-[4-(3-氟苯氧基)-6-(三氟甲基)嘧啶-2-基]哌啶-4-醇(E12,20mg,0.0517mmol)。将得到的溶液在室温搅拌4小时。将溶剂蒸发并将残余物通过硅胶上的FC(洗脱液：Cy至Cy/AcOEt 20/80)纯化，得到作为白色固体的N-({1-[4-(3-氟苯氧基)-6-(三氟甲基)嘧啶-2-基]-4-羟基哌啶-4-基}甲基)-2-甲基丙酰胺(E21,18.5mg,y＝78％)。
实施例22:2-环丙基-N-({1-[4-(3-氟苯氧基)-6-(三氟甲基)嘧啶-2-基]-4-羟基哌啶-4-基}甲基)乙酰胺(E22)
向环丙基乙酸(7.5μL,0.081mmol)在DCM(2mL)中的溶液中加入EDC·HCl(16.5mg,0.086mmol)、HOBt(21mg,0.156mmol)和TEA(22μL,0.156mmol)。在室温10min以后，加入4-(氨基甲基)-1-[4-(3-氟苯氧基)-6-(三氟甲基)嘧啶-2-基]哌啶-4-醇(E12,30mg,0.078mmol)。将得到的溶液在室温搅拌4小时。将溶剂蒸发并将残余物通过硅胶上的FC(洗脱液：Cy至Cy/AcOEt 20/80)纯化，得到作为白色固体的2-环丙基-N-({1-[4-(3-氟苯氧基)-6(三氟甲基)嘧啶-2-基]-4-羟基哌啶-4-基}甲基)乙酰胺(E22,7.5mg,y＝21％)
实施例23:N-({1-[4-(3-氟苯氧基)-6-(三氟甲基)嘧啶-2-基]-4-羟基哌啶-4-基}甲基)-2-(丙烷-2-基氧基)乙酰胺(E23)
向异丙氧基乙酸(9.6mg,0.081mmol)在DCM(2mL)中的溶液中加入EDC·HCl(16.5mg,0.086mmol)、HOBt(21mg,0.156mmol)和TEA(22μL,0.156mmol)。在室温10min以后，加入4-(氨基甲基)-1-[4-(3-氟苯氧基)-6-(三氟甲基)嘧啶-2-基]哌啶-4-醇(E11,30mg,0.078mmol)。将得到的溶液在室温搅拌4小时。将溶剂蒸发并将残余物通过硅胶上的FC(洗脱液：Cy至Cy/AcOEt 20/80)纯化，得到作为白色固体的N-({1-[4-(3-氟苯氧基)-6-(三氟甲基)嘧啶-2-基]-4-羟基哌啶-4-基}甲基)-2-(丙烷-2-基氧基)乙酰胺(E23,23.5mg,y＝62％)
实施例24:N-({1-[4-(3-氟苯氧基)-6-(三氟甲基)嘧啶-2-基]-4-羟基哌啶-4-基}甲基)乙酰胺(E24)
向乙酸(4.7μL,0.078mmol)在DCM(2mL)中的溶液中加入EDC·HCl(16.5mg,0.086mmol)、HOBt(21mg,0.156mmol)和TEA(22μL,0.156mmol)。在室温10min以后，加入4-(氨基甲基)-1-[4-(3-氟苯氧基)-6-(三氟甲基)嘧啶-2-基]哌啶-4-醇(E11,30mg,0.078mmol)。将得到的溶液在室温搅拌4小时。将溶剂蒸发并将残余物通过硅胶上的FC(洗脱液：Cy至Cy/AcOEt/MeOH 0/90/10)纯化，得到作为白色固体的N-({1-[4-(3-氟苯氧基)-6-(三氟甲基)嘧啶-2-基]-4-羟基哌啶-4-基}甲基)乙酰胺(E24,26mg,y＝77％)。
制备41:3-[({1-[4-(3-氟苯氧基)-6-(三氟甲基)嘧啶-2-基]-4-羟基哌啶-4-基}甲基)氨甲酰基]氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯(P41)
向1-Boc-氮杂环丁烷-3-甲酸(82mg,0.4mmol)在DCM(6mL)中的溶液中加入EDC·HCl(82mg,0.423mmol)、HOBt(105mg,0.776mmol)和TEA(108μL,0.776mmol)。在室温10min以后，加入4-(氨基甲基)-1-[4-(3-氟苯氧基)-6-(三氟甲基)嘧啶-2-基]哌啶-4-醇(E11,150mg,0.388mmol)。将得到的溶液在室温搅拌12小时。将溶剂蒸发并将残余物通过硅胶上的FC(洗脱液：Cy至AcOEt)纯化，得到作为白色泡沫的3-[({1-[4-(3-氟苯氧基)-6-(三氟甲基)嘧啶-2-基]-4-羟基哌啶-4-基}甲基)氨甲酰基]氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯(P41,90mg,y＝40％)。
实施例25:N-({1-[4-(3-氟苯氧基)-6-(三氟甲基)嘧啶-2-基]-4-羟基哌啶-4-基}甲基)氮杂环丁烷-3-甲酰胺(E25)
向3-[({1-[4-(3-氟苯氧基)-6-(三氟甲基)嘧啶-2-基]-4-羟基哌啶-4-基}甲基)氨甲酰基]氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯(P41,85mg,0.15mmol)在DCM(5mL)中的溶液中加入0.8mL TFA，将溶液在室温搅拌1h。将溶剂和多余的TFA在减压下蒸发并将残余物装载到SCX柱上，用1M的NH3在MeOH中的溶液洗脱。蒸发以后，得到作为白色固体的N-({1-[4-(3-氟苯氧基)-6-(三氟甲基)嘧啶-2-基]-4-羟基哌啶-4-基}甲基)氮杂环丁烷-3-甲酰胺(E25,70mg,y＝99％)。
实施例26:N-({1-[4-(3-氟苯氧基)-6-(三氟甲基)嘧啶-2-基]-4-羟基哌啶-4-基}甲基)苯甲酰胺(E26)
向苯甲酸(16mg,0.135mmol)在DCM(2mL)中的溶液中加入EDC·HCl(27mg,0.057mmol)、HOBt(35mg,0.258mmol)和TEA(36μL,0.258mmol)。在室温20min以后，加入4-(氨基甲基)-1-[4-(3-氟苯氧基)-6-(三氟甲基)嘧啶-2-基]哌啶-4-醇(E11,50mg,0.129mmol)。将得到的溶液在室温搅拌8小时。将溶剂蒸发并将残余物通过硅胶上的FC(洗脱液：Cy至Cy/AcOEt 20/80)纯化，得到作为白色固体的N-({1-[4-(3-氟苯氧基)-6-(三氟甲基)嘧啶-2-基]-4-羟基哌啶-4-基}甲基)苯甲酰胺(E26,50mg,y＝79％)。
实施例27:N-({1-[4-(3-氟苯氧基)-6-(三氟甲基)嘧啶-2-基]-4-羟基哌啶-4-基}甲基)-1H-吡唑-4-甲酰胺(E27)
向1H-吡唑-4-甲酸(14.5mg,0.135mmol)在DCM(2mL)中的溶液中加入EDC·HCl(27mg,0.057mmol)、HOBt(35mg,0.258mmol)和TEA(36μL,0.258mmol)。在室温20min以后，加入4-(氨基甲基)-1-[4-(3-氟苯氧基)-6-(三氟甲基)嘧啶-2-基]哌啶-4-醇(E11,50mg,0.129mmol)。将得到的溶液在室温搅拌3小时。将溶剂蒸发并将残余物通过硅胶上的FC(洗脱液：Cy至AcOEt)纯化，得到N-({1-[4-(3-氟苯氧基)-6-(三氟甲基)嘧啶-2-基]-4-羟基哌啶-4-基}甲基)-1H-吡唑-4-甲酰胺(E27,30mg,y＝48％)
实施例28:N-({1-[4-(3-氟苯氧基)-6-(三氟甲基)嘧啶-2-基]-4-羟基哌啶-4-基}甲基)吡嗪-2-甲酰胺(E28)
向吡嗪羧酸(17mg,0.135mmol)在DCM(2mL)中的溶液中加入EDC·HCl(27mg,0.057mmol)、HOBt(35mg,0.258mmol)和TEA(36μL,0.258mmol)。在室温20min以后，加入4-(氨基甲基)-1-[4-(3-氟苯氧基)-6-(三氟甲基)嘧啶-2-基]哌啶-4-醇(E11,50mg,0.129mmol)。将得到的溶液在室温搅拌3小时。将溶剂蒸发并将残余物通过硅胶上的FC(洗脱液：Cy至AcOEt)纯化，得到N-({1-[4-(3-氟苯氧基)-6-(三氟甲基)嘧啶-2-基]-4-羟基哌啶-4-基}甲基)吡嗪-2-甲酰胺(E28,17mg,y＝27％)
制备42:N-{[({1-[4-(3-氟苯氧基)-6-(三氟甲基)嘧啶-2-基]-4-羟基哌啶-4-基}甲基)氨甲酰基]甲基}氨基甲酸叔丁酯(P42)
向N-Boc-Gly(22.6mg,0.129mmol)在DCM(2mL)中的溶液中加入EDC·HCl(27mg,0.057mmol)、HOBt(35mg,0.258mmol)和TEA(36μL,0.258mmol)。在室温20min以后，加入4-(氨基甲基)-1-[4-(3-氟苯氧基)-6-(三氟甲基)嘧啶-2-基]哌啶-4-醇(E11,50mg,0.129mmol)。将得到的溶液在室温搅拌3小时。将溶剂蒸发并将残余物通过硅胶上的FC(洗脱液：Cy至AcOEt)纯化，得到N-{[({1-[4-(3-氟苯氧基)-6-(三氟甲基)嘧啶-2-基]-4-羟基哌啶-4-基}甲基)氨甲酰基]甲基}氨基甲酸叔丁酯(P42,26mg,y＝37％)。
实施例29:2-氨基-N-({1-[4-(3-氟苯氧基)-6-(三氟甲基)嘧啶-2-基]-4-羟基哌啶-4-基}甲基)乙酰胺(E29)
向N-{[({1-[4-(3-氟苯氧基)-6-(三氟甲基)嘧啶-2-基]-4-羟基哌啶-4-基}甲基)氨甲酰基]甲基}氨基甲酸叔丁酯(P42,26mg,0.048mmol)在DCM(2mL)中的溶液中加入TFA，并将溶液在室温搅拌1小时。将溶剂和多余的TFA在减压下除去，并将残余物溶解在MeOH中并加载到SCX柱上，用MeOH洗涤并用2M的NH3在MeOH中的溶液洗脱，得到2-氨基-N-({1-[4-(3-氟苯氧基)-6-(三氟甲基)嘧啶-2-基]-4-羟基哌啶-4-基}甲基)乙酰胺(E29,18mg,y＝84％)。
制备43:5-苄基-1-氧杂-5-氮杂螺[2.4]庚烷(P43)
向冰冷却的60％的NaH在矿物油中的分散体(0.297g,7.42mmol)和三甲基碘化亚砜(1.38g,6.28mmol)的混合物中加入DMSO(5mL)，将混合物保持在10℃。在10℃搅拌10min以后，使它达到室温并在该温度搅拌1h。经由注射器加入1-苄基吡咯烷-3-酮(0.92mL,5.71mmol)在DMSO(5mL)中的溶液。将混合物在室温搅拌3小时，用Et2O稀释并通过加入饱和NH4Cl水溶液淬灭。将各相分离并将水相用Et2O反萃取。将合并的有机层干燥、过滤并在减压下浓缩。将粗制的5-苄基-1-氧杂-5-氮杂螺[2.4]庚烷(P43,850mg,y＝79％)原样用在下一步中。
制备44:1-苄基-3-[(环丙基氨基)甲基]吡咯烷-3-醇(P44)
在0℃向5-苄基-1-氧杂-5-氮杂螺[2.4]庚烷(P43,200mg,1.06mmol)在MeOH(1mL)中的搅拌溶液中，逐滴加入环丙胺(0.15mL,2.11mmol)。一旦加入结束，除去冰浴并将得到的反应混合物在室温搅拌过夜。然后，将反应混合物在减压下浓缩，将残余物用DCM溶解，将水相萃取，并然后将合并的有机层干燥并在减压下浓缩以得到1-苄基-3-[(环丙基氨基)甲基]吡咯烷-3-醇(P44,160mg,y＝61％)。
制备45:N-[(1-苄基-3-羟基吡咯烷-3-基)甲基]-N-环丙基氨基甲酸叔丁酯(P45)
将1-苄基-3-[(环丙基氨基)甲基]吡咯烷-3-醇(P44,160mg,0.649mmol)溶解在DCM(2mL)中，加入TEA(0.14mL,0.974mmol)，随后加入Boc2O(170mg,0.779mmol)在DCM(1mL)中的溶液。将得到的溶液在室温搅拌2小时。加入NH4Cl；将有机相分离、干燥和浓缩。将残余物通过硅胶上的FC(洗脱液：Cy至Cy/AcOEt 70/30)纯化，得到作为无色油的N-[(1-苄基-3-羟基吡咯烷-3-基)甲基]-N-环丙基氨基甲酸叔丁酯(P45,110mg,y＝50％)。
制备46:N-环丙基-N-[(3-羟基吡咯烷-3-基)甲基]氨基甲酸叔丁酯(P46)
在室温向N-[(1-苄基-3-羟基吡咯烷-3-基)甲基]-N-环丙基氨基甲酸叔丁酯(P45,110mg,0.317mmol)在MeOH(3mL)中的溶液中加入甲酸铵(120mg,1.90mmol)和10％Pd/C(32mg)，然后将混合物在回流下搅拌1h。然后将混合物冷却至室温并穿过硅藻土垫过滤，用MeOH洗涤。在减压下除去溶剂，得到作为无色油的N-环丙基-N-[(3-羟基吡咯烷-3-基)甲基]氨基甲酸叔丁酯(P46,75mg,y＝75％)。
制备47:N-环丙基-N-({1-[4-(3-氟苯氧基)-6-(三氟甲基)嘧啶-2-基]-3-羟基吡咯烷-3-基}甲基)氨基甲酸叔丁酯(P47)
将2-氯-4-(3-氟苯氧基)-6-(三氟甲基)嘧啶(P2,85mg,0.293mmol)、N-环丙基-N-[(3-羟基吡咯烷-3-基)甲基]氨基甲酸叔丁酯(P46,75mg,0.293mmol)和K2CO3(53mg,0.381mmol)在无水DMSO(2mL)中混合，并将混合物在60℃摇动1小时。将混合物用EtOAC和水稀释。将有机相用盐水洗涤几次，干燥，过滤并蒸发。将粗制物质通过NH柱上的FC(洗脱液：Cy至Cy/AcOEt 85/15)纯化，得到N-环丙基-N-({1-[4-(3-氟苯氧基)-6-(三氟甲基)嘧啶-2-基]-3-羟基吡咯烷-3-基}甲基)氨基甲酸叔丁酯(P47,80mg,y＝53％)。
实施例30:3-[(环丙基氨基)甲基]-1-[4-(3-氟苯氧基)-6-(三氟甲基)嘧啶-2-基]吡咯烷-3-醇(E30)
将TFA(0.3mL)加入N-环丙基-N-({1-[4-(3-氟苯氧基)-6-(三氟甲基)嘧啶-2-基]-3-羟基吡咯烷-3-基}甲基)氨基甲酸叔丁酯(P47,60mg,0.117mmol)在3mL DCM中的溶液中。将混合物在室温搅拌1h，然后在减压下除去溶剂。将残余物装载到SCX柱上，用1M的NH3在MeOH中的溶液洗脱以得到作为无色油的3-[(环丙基氨基)甲基]-1-[4-(3-氟苯氧基)-6-(三氟甲基)嘧啶-2-基]吡咯烷-3-醇(E30,40mg,y＝83％)。
实施例31和32:(3S或3R)-3-[(环丙基氨基)甲基]-1-[4-(3-氟苯氧基)-6-(三氟甲基)嘧啶-2-基]吡咯烷-3-醇(E31)和(3R或3S)-3-[(环丙基氨基)甲基]-1-[4-(3-氟苯氧基)-6-(三氟甲基)嘧啶-2-基]吡咯烷-3-醇(E32)
对3-[(环丙基氨基)甲基]-1-[4-(3-氟苯氧基)-6-(三氟甲基)嘧啶-2-基]吡咯烷-3-醇(E30,30mg)进行手性制备型HPLC以分离单一对映异构体。
制备型HPLC条件和结果：
得到：
(3S或3R)-3-[(环丙基氨基)甲基]-1-[4-(3-氟苯氧基)-6-(三氟甲基)嘧啶-2-基]吡咯烷-3-醇(E31,单一对映异构体:对映异构体1,8.4mg,y＝28％)100％ee
(3R或3S)-3-[(环丙基氨基)甲基]-1-[4-(3-氟苯氧基)-6-(三氟甲基)嘧啶-2-基]吡咯烷-3-醇(E32,单一对映异构体:对映异构体2,7.3mg,y＝24％)100％ee
制备48:3-(氨基甲基)-1-苄基吡咯烷-3-醇(P48)
在0℃向5-苄基-1-氧杂-5-氮杂螺[2.4]庚烷(P43,850mg,4.49mmol)在MeOH(5mL)中的搅拌溶液中，逐滴加入28％的NH4OH水溶液(10mL)。一旦加入结束，除去冰浴并将得到的反应混合物在室温搅拌过夜。然后，将反应混合物在减压下浓缩，将残余物用DCM溶解，将水相用DCM反萃取，将合并的有机层干燥并在减压下浓缩以得到3-(氨基甲基)-1-苄基吡咯烷-3-醇(P56,900mg,y＝定量)。
制备49:N-[(1-苄基-3-羟基吡咯烷-3-基)甲基]氨基甲酸叔丁酯(P49)
将3-(氨基甲基)-1-苄基吡咯烷-3-醇(P48,900mg,4.49mmol)溶解在DCM(10mL)中，加入TEA(0.94mL,6.74mmol)，随后加入Boc2O(1.18g,5.39mmol)在DCM(5mL)中的溶液。将得到的溶液在室温搅拌2小时。加入NH4Cl；将有机相分离、干燥和浓缩。将残余物通过硅胶上的FC(洗脱液：Cy至AcOEt)纯化，得到作为无色油的N-[(1-苄基-3-羟基吡咯烷-3-基)甲基]氨基甲酸叔丁酯(P49,470mg,y＝34％)。
制备50:N-[(3-羟基吡咯烷-3-基)甲基]氨基甲酸叔丁酯(P50)
在室温向N-[(1-苄基-3-羟基吡咯烷-3-基)甲基]氨基甲酸叔丁酯(P49,470mg,1.53mmol)在MeOH(10mL)中的溶液中加入甲酸铵(580mg,9.20mmol)和10％Pd/C(155mg)，然后将混合物在回流下搅拌3小时。将混合物冷却至室温并穿过硅藻土垫过滤，用MeOH洗涤。在减压下除去溶剂，得到作为无色油的N-[(3-羟基吡咯烷-3-基)甲基]氨基甲酸叔丁酯(P50,350mg,y＝定量)。
制备51:N-({1-[4-(3-氟苯氧基)-6-(三氟甲基)嘧啶-2-基]-3-羟基吡咯烷-3-基}甲基)氨基甲酸叔丁酯(P51)
将2-氯-4-(3-氟苯氧基)-6-(三氟甲基)嘧啶(P2,200mg,0.925mmol)、N-[(3-羟基吡咯烷-3-基)甲基]氨基甲酸叔丁酯(P50,291mg,0.925mmol)和K2CO3(166mg,1.203mmol)在无水DMSO(4mL)中混合，并将混合物在60℃摇动2小时。将混合物用EtOAC和水稀释。将有机相用盐水洗涤几次，干燥，过滤并浓缩。将粗制物质通过硅胶上的FC(洗脱液：Cy至Cy/AcOEt80/20)纯化，得到作为白色固体的N-({1-[4-(3-氟苯氧基)-6-(三氟甲基)嘧啶-2-基]-3-羟基吡咯烷-3-基}甲基)氨基甲酸叔丁酯(P51,200mg,y＝46％)。
实施例33:3-(氨基甲基)-1-[4-(3-氟苯氧基)-6-(三氟甲基)嘧啶-2-基]吡咯烷-3-醇(E33)
将TFA(0.32mL)加入N-({1-[4-(3-氟苯氧基)-6-(三氟甲基)嘧啶-2-基]-3-羟基吡咯烷-3-基}甲基)氨基甲酸叔丁酯(P51,200mg,0.423mmol)在8mL DCM中的溶液中。将混合物在室温搅拌1h，然后在减压下除去溶剂。将残余物装载到SCX柱上，用1M的NH3在MeOH中的溶液洗脱以得到作为无色油的3-(氨基甲基)-1-[4-(3-氟苯氧基)-6-(三氟甲基)嘧啶-2-基]吡咯烷-3-醇(E33,160mg,y＝定量)。
实施例34:N-({1-[4-(3-氟苯氧基)-6-(三氟甲基)嘧啶-2-基]-3-羟基吡咯烷-3-基}甲基)-2-甲基丙酰胺(E34)
向异丁酸(13μL,0.141mmol)在DCM(4mL)中的溶液中加入EDC HCl(30mg,0.155mmol)、HOBt(36mg,0.268mmol)和TEA(37μL,0.268mmol)。在室温10min以后，加入3-(氨基甲基)-1-[4-(3-氟苯氧基)-6-(三氟甲基)嘧啶-2-基]吡咯烷-3-醇(E33,50mg,0.134mmol)。将得到的溶液在室温搅拌4小时。将溶剂蒸发并将残余物通过硅胶上的FC(洗脱液：Cy至Cy/AcOEt 30/70)纯化，得到作为无色油的N-({1-[4-(3-氟苯氧基)-6-(三氟甲基)嘧啶-2-基]-3-羟基吡咯烷-3-基}甲基)-2-甲基丙酰胺(E34,59mg,y＝95％)。
制备52:3-[({1-[4-(3-氟苯氧基)-6-(三氟甲基)嘧啶-2-基]-3-羟基吡咯烷-3-基}甲基)氨甲酰基]氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯(P52)
向1-Boc-氮杂环丁烷-3-甲酸(28mg,0.141mmol)在DCM(4mL)中的溶液中加入EDCHCl(30mg,0.155mmol)、HOBt(36mg,0.268mmol)和TEA(0.037mL,0.268mmol)。在室温10min以后，加入3-(氨基甲基)-1-[4-(3-氟苯氧基)-6-(三氟甲基)嘧啶-2-基]吡咯烷-3-醇(E33,50mg,0.134mmol)。将得到的溶液在相同温度搅拌过夜。蒸发溶剂并将残余物通过硅胶上的FC(洗脱液：Cy至AcOEt)纯化，得到作为白色固体的3-[({1-[4-(3-氟苯氧基)-6-(三氟甲基)嘧啶-2-基]-3-羟基吡咯烷-3-基}甲基)氨甲酰基]氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯(P52,45mg,y＝61％)。
实施例35:N-({1-[4-(3-氟苯氧基)-6-(三氟甲基)嘧啶-2-基]-3-羟基吡咯烷-3-基}甲基)氮杂环丁烷-3-甲酰胺(E35)
将TFA(0.3mL)加入3-[({1-[4-(3-氟苯氧基)-6-(三氟甲基)嘧啶-2-基]-3-羟基吡咯烷-3-基}甲基)氨甲酰基]氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯(P52,45mg,0.081mmol)在3mLDCM中的溶液中。将混合物在室温搅拌1h，然后在减压下除去溶剂。将残余物装载到SCX柱上，用1M的NH3在MeOH中的溶液洗脱以得到作为白色固体的N-({1-[4-(3-氟苯氧基)-6-(三氟甲基)嘧啶-2-基]-3-羟基吡咯烷-3-基}甲基)氮杂环丁烷-3-甲酰胺(E35,36mg,y＝98％)。
实施例36:4-(3-氟苯氧基)-2-{3H,4H,5H,6H,7H-咪唑并[4,5-c]吡啶-5-基}-6-(三氟甲基)嘧啶(E36)
将3H,4H,5H,6H,7H-咪唑并[4,5-c]吡啶盐酸盐(50mg,0.31mmol)、2-氯-4-(3-氟苯氧基)-6-(三氟甲基)嘧啶(P2,91mg,0.31mmol)和K2CO3(98mg,0.713mmol)在DMSO(0.5mL)中的混合物在100℃加热1h。在室温冷却以后，加入EtOAc和水，并将产物萃取进有机相中。将有机相干燥和蒸发，并将残余物通过NH柱上的FC(洗脱液：DCM至DCM/MeOH 90/10)纯化，得到作为白色固体的4-(3-氟苯氧基)-2-{3H,4H,5H,6H,7H-咪唑并[4,5-c]吡啶-5-基}-6-(三氟甲基)嘧啶(E36,18mg,y＝15％)。
制备53:1-苄基-6-[4-(3-氟苯氧基)-6-(三氟甲基)嘧啶-2-基]-十氢-1,6-萘啶(P53)
在密闭容器中，将1-苄基-十氢-1,6-萘啶(51mg,0.22mmol)、2-氯-4-(3-氟苯氧基)-6-(三氟甲基)嘧啶(P2,65mg,0.22mmol)和K2CO3(39mg,0.29mmol)在DMSO(0.9mL)中的混合物在90℃加热并在该温度摇动1.5h。在室温冷却以后，加入EA和水，将有机相用水洗涤、干燥和蒸发；将粗产物通过NH柱上的FC(洗脱液：Cy至Cy/EA 90/10)纯化，得到1-苄基-6-[4-(3-氟苯氧基)-6-(三氟甲基)嘧啶-2-基]-十氢-1,6-萘啶(P53,56mg,y＝52％)
实施例39:6-[4-(3-氟苯氧基)-6-(三氟甲基)嘧啶-2-基]-十氢-1,6-萘啶盐酸盐(E39)
步骤a
在室温向1-苄基-6-[4-(3-氟苯氧基)-6-(三氟甲基)嘧啶-2-基]-十氢-1,6-萘啶(P53,56mg,0.11mmol)在MeOH(3.5mL)中的溶液中加入HCOONH4(44mg)和10％Pd/C(15mg)，然后将混合物在回流下搅拌。1.5h以后，将反应混合物在硅藻土上过滤并在真空下除去溶剂。将残余物溶解在DCM中，将有机溶液用水洗涤2次，经Na2SO4干燥并将溶剂在减压下除去以得到粗制物质，将其通过NH柱上的FC(洗脱液：Cy至Cy/EA 60/40)纯化以得到6-[4-(3-氟苯氧基)-6-(三氟甲基)嘧啶-2-基]-十氢-1,6-萘啶(24mg)。
步骤b
将6-[4-(3-氟苯氧基)-6-(三氟甲基)嘧啶-2-基]-十氢-1,6-萘啶(来自步骤a,24mg,)溶解在DCM(0.1mL)中并加入2N HCl(0.031mL)。将所述混合物在减压下浓缩，将残余物与乙醚一起研磨并在真空下干燥以得到6-[4-(3-氟苯氧基)-6-(三氟甲基)嘧啶-2-基]-十氢-1,6-萘啶盐酸盐(E39,24mg,y＝46％)
生物学方法
使用下述生物学测定可以确定式I的化合物的抑制多巴胺转运蛋白的能力：
对人转运蛋白DAT、NET和SERT的亲和力的测量
通过下述的测定可以确定本发明的化合物对人多巴胺转运蛋白(DAT)、人去甲肾上腺素转运蛋白(NET)和人血清素转运蛋白(SERT)的亲和力。以本发明的化合物对DAT、NET和SERT的抑制常数(Ki)的方式表达亲和力。并且通常使用Cheng和Prusoff方程式(Cheng和Prusoff,Biochem.Pharmacol.22:3099,1973)从在竞争实验中得到的IC50值计算它。在本发明的上下文中，使用pKi值(对应于Ki的反对数)替代Ki；将pKi仅估计至准确至约0.3个对数单位。
关于人DAT、NET和SERT结合的闪烁迫近测定(SPA)
a)膜制备
将稳定地表达人DAT(hDAT-CHO)或人NET(hNET-CHO)或人SERT(hSERT-CHO)的中国仓鼠卵巢(CHO)细胞用于膜制备，所述膜用于使用闪烁迫近测定(SPA)技术的放射性配体结合测定。将每个细胞系在含有10％的胎牛血清(FBS)(补充了450μg/ml G-418)的F-12K营养物混合物中独立地培养。当细胞达到70-80％汇合时，将3mM丁酸钠加入细胞培养基中。温育24h以后，将培养基除去并用依地酸(DAT)或通过刮术(NET和SERT)脱离细胞。将细胞混悬液在4℃在41,000g离心10分钟。将得到的沉淀物再悬浮于15体积的冰冷的缓冲液(20mMHEPES,145mM NaCl,5mM KCl,pH7.3)中，使用Ultra Turrax匀浆器匀浆化并如上离心。将得到的膜沉淀物再悬浮于至多15体积的冰冷的缓冲液中，在37℃温育20分钟并如前在41,000g离心。将最终的膜沉淀物再悬浮于5-10体积的冰冷的缓冲液中，分散进0.5ml等分试样中并在-80℃储存备用。使用Bio-Rad Protein Assay试剂盒，确定每种制品的蛋白浓度。
b)关于人DAT、NET和SERT的使用闪烁迫近测定(SPA)的竞争结合实验
用SPA技术在重组人DAT、NET和SERT膜中使用[3H]WIN-35,428或[3H]尼索西汀或[3H]西酞普兰结合测定评估本发明的化合物对人DAT或NET或SERT转运蛋白的亲和力。最终的测定体积是在384孔板中的50μL。
简而言之，将0.5μL在纯DMSO中的试验化合物或0.5μL用于总结合(TB)的DMSO或0.5μL用于非特异性结合(NSB)的1mM茚达曲林(10μM终浓度)加入测定板中。将50μL SPA混合物加入每个孔，其含有：分别30μg/mL或10μg/mL或25μg/mL的DAT、NET、SERT膜；5nM[3H]WIN-35,428或5nM[3H]尼索西汀或1nM[3H]西酞普兰，分别用于DAT、NET、SERT测定；2.5mg/mL或1mg/mL或4mg/mL WGA-PVT SPA珠子(PerkinElmer RPNQ0001，分别用于DAT、NET、SERT测定。将所有组分加入测定缓冲液(20mM HEPES pH 7.4,145mM NaCl,5mM KCl,0.01％Pluronic F-127)。将0.02％BSA仅用于DAT结合。将平板用Topseal A密封并在800rpm离心1min。将平板加载进1450Microbeta TriLux(Perkin-Elmer)平板读数器，并在室温温育至少4小时或过夜以后计数放射性。在用于Microdoft Excel(Microsoft,Redmond,WA)的XLfit(IDBS,Guilford,UK)中使用四参数模型执行曲线拟合和IC50估计。
在hDAT-CHO细胞上的摄取功能测定
在表达人DAT的重组CHO细胞系(hDAT-CHO)中使用摄取测定测量本发明的化合物在阻断DAT功能中的效能。通过使用SPA技术以384孔形式试验本发明的化合物对DAT-CHO细胞中的[3H]-多巴胺摄取的抑制，以pIC50的方式测量效能。
简而言之，在实验当天，将hDAT-CHO细胞使用依地酸脱离并添加(75,000个细胞/mL)给SPA混合物，其含有在测定缓冲液(20mM HEPES,145mM NaCl,5mM KCl,2mM CaCl2,1mMMgCl2和1g/L葡萄糖,pH 7.3)中的下述组分：0.02％w/v的Pluronic F127,2mg/mL SPA成像珠子(RPNQ0260,PerkinElmer),10μM帕吉林和80nM[3H]-多巴胺。将SPA混合物以50μl/孔加入384孔板中，所述384孔板含有0.5μL/孔的在纯DMSO中的试验化合物或0.5μL DMSO(对照摄取)或0.5μL标准抑制剂茚达曲林(在测定最终为10μM)。将平板用Top-seal A密封并使用Viewlux仪器(Perkin-Elmer)以15-30min时间间隔读出。将第一个最高信号用于数据分析。
使用体外Rapid ICETM通过尾电流记录测量对hERG通道的影响
使用Rapid ICETM(快速离子通道电生理学)测定在用hERG cDNA稳定地转染的重组HEK293细胞系中评估本发明的化合物在抑制人ERG钾通道(hERG)尾电流中的效能。RapidICETM是一种利用PatchXpress 7000A系统(Molecular Devices Corporation)或QPatchHTX系统(Sophion Bioscience A/S)的自动化膜片箝测定。
简而言之，将细胞培养24-72小时，然后在补充了10％FBS、1％非必需氨基酸、1％丙酮酸钠、2mM L-谷氨酰胺的最低基础培养基中记录。实验当天，将细胞用TrypLE脱离并准备好加载到仪器上。对于PatchXpress，最后将细胞再悬浮于150μl细胞外缓冲液中，而对于QPatch，将细胞再悬浮于7ml含有25mM Hepes和大豆胰蛋白酶抑制剂的无血清培养基中，并立即放在机器的细胞贮存罐中。细胞外缓冲液的组成是(mM):NaCl 137；KCl 4；CaCl2 1.8；MgCl2 1.0；D-葡萄糖10；N-2-羟乙基哌嗪-N’-2-乙磺酸(HEPES)10；用1M NaOH调至pH 7.4。移液溶液的组成为(mM):KCl 130；MgCl2 1.0；乙二醇-双(β-氨基乙基醚)-N,N,N’,N’-四乙酸(EGTA)5；MgATP 5；HEPES 10；用1M KOH调至pH 7.2。电压方案包括下述台阶：从-80mV至-50mV保持200ms的台阶，+20mV保持4.8s，阶升至-50mV保持5s，然后阶升至-80mV的保持电位。将本发明的化合物溶解在DMSO中并在细胞外缓冲液中稀释以在0.1％DMSO中达到最终的试验浓度(0.1、1和10μM)。运行电压方案并在实验过程中连续地记录。然后应用媒介物(对应于在细胞外缓冲液中的0.1％DMSO)3min，随后一式三份地应用试验物。标准组合暴露时间是5min。将从4个连续电压脉冲记录的尾电流振幅值的平均值用于如下为每个细胞计算试验物的效应：相对于媒介物预处理计算残余电流(％对照)。将数据报告为每种试验浓度的％抑制，并使用DataXpress或QPatch软件估计IC50值。试验至少2个细胞，如果结果分歧则试验更多。
根据上述操作试验了本发明的代表性化合物，结果列出在下表1中。
表1
尽管上述说明书教导了本发明的原理，为例证目的提供了实施例，但应该理解，本发明的实践包括落入以下权利要求的范围内的所有常见变化、改进和/或修改。
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Claims (21)
1.根据式I所述的化合物及其互变异构体、立体异构体(包括其对映异构体、非对映异构体以及外消旋的和非外消旋的混合物)、药学上可接受的盐和溶剂合物，
其中：
A选自苯基和杂芳基；
B选自苯基和杂芳基；
L是选自亚烷基和O的接头；
R1选自H、烷基、烷氧基、S-烷基、S(O)q烷基、COR5、CONR5R6、COOR5、CH2OH、OH、F和Cl；
R2选自NR7R8、CR11R12NR7R8、CONR7R8、(CR11R12)2NR7R8和(CR11R12)3NR7R8，其中当R2是NR7R8时，R1是烷基、烷氧基、CH2OH、COR5、CONR5R6或COOR5；
R3选自H、烷基、烷氧基、NR7R8、CH2OH、OH、F和Cl；
或者R2和R3与它们所连接的碳原子一起形成杂环基或杂芳基，其中所述杂环基或杂芳基含有至少一个选自N和NR13的环成员；前提条件是，当R2和R3与它们所连接的碳原子一起形成杂环基或杂芳基时，L是O；
前提条件是，当R1是H时，
R2和R3与它们所连接的碳原子一起形成杂环基；或者
R3选自烷基、烷氧基、NR7R8、CH2OH、OH、F和Cl；
R4、R5和R6各自独立地选自H和烷基；
R7和R8独立地选自H、烷基、环烷基、杂环基和C(O)R10，其中当R7是C(O)R10时，R8是H或烷基；或者R7和R8可以与它们所连接的氮原子一起形成杂环基；
R9a、R9b、R9c、R9d、R9e和R9f独立地选自H和烷基；
R10选自烷基、芳基、杂环基和杂芳基；
----不存在或代表键，其中当----是键时，R1和R4不存在；
m是0、1或2，其中当m是2时，n是0；
n是0、1或2，其中当n是2时，m是0；
q是1或2；
烷基是具有至多6个碳原子(C1-C6)的直链饱和烃或3-6个碳原子(C3-C6)的支链饱和烃；烷基可以任选地被1、2、3、4或5个取代基取代，所述取代基选自S-烷基、S(O)烷基、S(O)2烷基、环烷基、杂环基、烷氧基、OH、-CN、CF3、COOR13、CONR13R14、F、Cl、NR13COR14和NR13R14；
环烷基是3-7个碳原子(C3-C7)的单环饱和烃；环烷基可以任选地被1、2、3、4或5个取代基取代，所述取代基独立地选自S-烷基、S(O)烷基、S(O)2烷基、烷基、烷氧基、OH、-CN、CF3、COOR13、CONR13R14、F、Cl和NR13R14；
苯基可以任选地被1、2或3个取代基取代，所述取代基独立地选自烷基、环烷基、杂环基、烷氧基、S-烷基、S(O)烷基、S(O)2烷基、OH、F、Cl、-CN、OCF3、CF3、NR13COR14和NR13R14；
亚烷基是二价C1-3直链烷基残基或二价C3-4支链烷基残基，其中亚烷基可以任选地被1或2个取代基取代，所述取代基选自S-烷基、S(O)烷基、S(O)2烷基、杂环基、烷氧基、OH、-CN、CF3、COOR13、CONR13R14、F、Cl、NR13COR14和NR13R14；
杂环基是饱和的或部分不饱和的单环，在可行的情况下，所述单环含有1或2个独立地选自N、S、O和NR13的环成员和2-5个碳原子；杂环基可以任选地被1、2或3个取代基取代，所述取代基独立地选自烷基、环烷基、烷氧基、S-烷基、S(O)烷基、S(O)2烷基、氧代、OH、F、Cl、-CN、OCF3、CF3、NR13COR14和NR13R14；
杂芳基是5或6元芳族环，在可行的情况下，所述芳族环含有1、2或3个独立地选自N、NR13、S和O的环成员；杂芳基可以任选地被1、2或3个取代基取代，所述取代基独立地选自烷基、环烷基、杂环基、烷氧基、S-烷基、S(O)烷基、S(O)2烷基、OH、F、Cl、-CN、OCF3、CF3、NR13COR14和NR13R14；
烷氧基是1-6个碳原子(C1-C6)的直链O-连接的烃或3-6个碳原子(C3-C6)的支链O-连接的烃；烷氧基可以任选地被1、2、3、4或5个取代基取代，所述取代基独立地选自S-烷基、S(O)烷基、S(O)2烷基、烷基、OH、-CN、CF3、COOR13、CONR13R14、F、Cl、NR13COR14和NR13R14；
R11、R12、R13和R14独立地选自H和烷基；
其中式I的化合物不是：
2.根据权利要求1所述的化合物，其中当R2和R3与它们所连接的碳原子一起形成杂环基或杂芳基时，m和n的总和是2。
3.根据权利要求1所述的化合物，其中：
R1选自烷基、烷氧基、S-烷基、S(O)q烷基、COR5、CONR5R6、COOR5、CH2OH、OH、F和Cl；
R2选自NR7R8、CONR7R8、CR11R12NR7R8、(CR11R12)2NR7R8和(CR11R12)3NR7R8；
R3选自H和烷基；
R4、R5和R6各自独立地选自H和烷基；
----不存在。
4.根据权利要求1所述的化合物，其中n是1且m是0或1。
5.根据权利要求1-4中的任一项所述的化合物，其中R9a、R9b、R9c、R9d、R9e、R9f、R11和R12都是H。
6.根据式IA的根据权利要求1所述的化合物及其互变异构体、立体异构体(包括其对映异构体、非对映异构体以及外消旋的和非外消旋的混合物)、药学上可接受的盐和溶剂合物，
其中：
A选自苯基和杂芳基；
B选自苯基和杂芳基；
L是选自亚烷基和O的接头；
R1选自CH2OH、OH、F和Cl；
R7和R8独立地选自H、烷基、环烷基、杂环基和C(O)R10，其中当R7是C(O)R10时，R8是H或烷基；或者R7和R8可以与它们所连接的氮原子一起形成杂环基；
R10选自烷基、芳基、杂环基和杂芳基；
m是0或1；
烷基是具有至多6个碳原子(C1-C6)的直链饱和烃或3-6个碳原子(C3-C6)的支链饱和烃；烷基可以任选地被1、2、3、4或5个取代基取代，所述取代基选自环烷基、杂环基、S-烷基、S(O)烷基、S(O)2烷基、烷氧基、OH、-CN、CF3、COOR13、CONR13R14、F、Cl、NR13COR14和NR13R14；
环烷基是3-7个碳原子(C3-C7)的单环饱和烃；环烷基可以任选地被1、2、3、4或5个取代基取代，所述取代基独立地选自S-烷基、S(O)烷基、S(O)2烷基、烷基、烷氧基、OH、-CN、CF3、COOR13、CONR13R14、F、Cl、NR13COR14和NR13R14；
苯基可以任选地被1、2或3个取代基取代，所述取代基独立地选自烷基、环烷基、杂环基、烷氧基、S-烷基、S(O)烷基、S(O)2烷基、OH、F、Cl、-CN、OCF3、CF3、NR13COR14和NR13R14；
杂环基是饱和的或部分不饱和的单环，在可行的情况下，所述单环含有1或2个独立地选自N、S、O和NH的环成员和2-5个碳原子；杂环基可以任选地被1、2或3个取代基取代，所述取代基独立地选自烷基、环烷基、烷氧基、S-烷基、S(O)烷基、S(O)2烷基、氧代、OH、F、Cl，-CN、OCF3、CF3、NR13COR14和NR13R14；
杂芳基是5或6元芳族环，在可行的情况下，所述芳族环含有1、2或3个独立地选自N、NR13、S和O的环成员；杂芳基可以任选地被1、2或3个取代基取代，所述取代基独立地选自烷基、环烷基、烷氧基、S-烷基、S(O)烷基、S(O)2烷基、OH、F、Cl、-CN、OCF3、CF3、NR13COR14和NR13R14；
烷氧基是1-6个碳原子(C1-C6)的直链O-连接的烃或3-6个碳原子(C3-C6)的支链O-连接的烃；烷氧基可以任选地被1、2、3、4或5个取代基取代，所述取代基独立地选自S-烷基、S(O)烷基、S(O)2烷基、烷基、OH、-CN、CF3、COOR13、CONR13R14、F、Cl、NR13COR14和NR13R14；
R13和R14独立地选自H和烷基。
7.根据权利要求6所述的化合物，其中m是1。
8.根据权利要求1-7中的任一项所述的化合物，其中R1是OH。
9.根据权利要求1-8中的任一项所述的化合物，其中L是O。
10.根据权利要求1-9中的任一项所述的化合物，其中A是任选地被1、2或3个取代基取代的苯基、吡啶基或嘧啶基，所述取代基独立地选自烷基、环烷基、杂环基、烷氧基、S-烷基、S(O)烷基、S(O)2烷基、OH、F、Cl、-CN、OCF3、CF3、NR13COR14和NR13R14。
11.根据权利要求1-10中的任一项所述的化合物，其中A是任选地被1、2或3个取代基取代的苯基、2-吡啶基或1,3-嘧啶基，所述取代基独立地选自烷基、F、Cl、-CN和CF3。
12.根据权利要求1-11中的任一项所述的化合物，其中A选自：
13.根据权利要求1-12中的任一项所述的化合物，其中B是任选地被1、2或3个取代基取代的苯基，所述取代基独立地选自烷基、环烷基、杂环基、烷氧基、S-烷基、S(O)烷基、S(O)2烷基、OH、F、Cl、-CN、OCF3、CF3、NR13COR14和NR13R14。
14.根据权利要求1-13中的任一项所述的化合物，其中B选自：
15.根据权利要求1所述的化合物，所述化合物选自：
4-[(二甲基氨基)甲基]-1-[4-(3-氟苯氧基)-6-(三氟甲基)嘧啶-2-基]哌啶-4-醇；
1-[4-(3-氟苯氧基)-6-(三氟甲基)嘧啶-2-基]-4-(吡咯烷-1-基甲基)哌啶-4-醇；
4-[(环丙基氨基)甲基]-1-[4-(3-氟苯氧基)-6-(三氟甲基)嘧啶-2-基]哌啶-4-醇；
4-{[环丙基(甲基)氨基]甲基}-1-[4-(3-氟苯氧基)-6-(三氟甲基)嘧啶-2-基]哌啶-4-醇；
1-[4-(3-氟苯氧基)-6-(三氟甲基)嘧啶-2-基]-4-[(甲基氨基)甲基]哌啶-4-醇；
4-[(3,3-二氟吡咯烷-1-基)甲基]-1-[4-(3-氟苯氧基)-6-(三氟甲基)嘧啶-2-基]哌啶-4-醇；
4-(1,4-二氮杂环庚烷-1-基甲基)-1-[4-(3-氟苯氧基)-6-(三氟甲基)嘧啶-2-基]哌啶-4-醇；
4-[(2,5-二甲基吡咯烷-1-基)甲基]-1-[4-(3-氟苯氧基)-6-(三氟甲基)嘧啶-2-基]哌啶-4-醇；
4-[(叔丁基氨基)甲基]-1-[4-(3-氟苯氧基)-6-(三氟甲基)嘧啶-2-基]哌啶-4-醇；
1-({1-[4-(3-氟苯氧基)-6-(三氟甲基)嘧啶-2-基]-4-羟基哌啶-4-基}甲基)吡咯烷-2-酮；
4-(氨基甲基)-1-[4-(3-氟苯氧基)-6-(三氟甲基)嘧啶-2-基]哌啶-4-醇；
{4-氟-1-[4-(3-氟苯氧基)-6-(三氟甲基)嘧啶-2-基]哌啶-4-基}甲胺；
4-(氨基甲基)-1-[3-氟-5-(3-氟苯氧基)苯基]哌啶-4-醇；
4-(氨基甲基)-1-[2,5-二氟-3-(3-氟苯氧基)苯基]哌啶-4-醇；
4-(氨基甲基)-1-(2-氟-3-苯氧基苯基)哌啶-4-醇；
4-(氨基甲基)-1-[2-氟-3-(3-氟苯氧基)苯基]哌啶-4-醇；
4-(氨基甲基)-1-[2,3-二氟-5-(3-氟苯氧基)苯基]哌啶-4-醇；
4-(氨基甲基)-1-[3,4-二氟-5-(3-氟苯氧基)苯基]哌啶-4-醇；
{4-氨基-1-[4-(3-氟苯氧基)-6-(三氟甲基)嘧啶-2-基]哌啶-4-基}甲醇；
N-({1-[4-(3-氟苯氧基)-6-(三氟甲基)嘧啶-2-基]-4-羟基哌啶-4-基}甲基)-2-甲基丙酰胺；
2-环丙基-N-({1-[4-(3-氟苯氧基)-6-(三氟甲基)嘧啶-2-基]-4-羟基哌啶-4-基}甲基)乙酰胺；
N-({1-[4-(3-氟苯氧基)-6-(三氟甲基)嘧啶-2-基]-4-羟基哌啶-4-基}甲基)-2-(丙烷-2-基氧基)乙酰胺；
N-({1-[4-(3-氟苯氧基)-6-(三氟甲基)嘧啶-2-基]-4-羟基哌啶-4-基}甲基)乙酰胺；
N-({1-[4-(3-氟苯氧基)-6-(三氟甲基)嘧啶-2-基]-4-羟基哌啶-4-基}甲基)氮杂环丁烷-3-甲酰胺；
N-({1-[4-(3-氟苯氧基)-6-(三氟甲基)嘧啶-2-基]-4-羟基哌啶-4-基}甲基)苯甲酰胺；
N-({1-[4-(3-氟苯氧基)-6-(三氟甲基)嘧啶-2-基]-4-羟基哌啶-4-基}甲基)-1H-吡唑-4-甲酰胺；
N-({1-[4-(3-氟苯氧基)-6-(三氟甲基)嘧啶-2-基]-4-羟基哌啶-4-基}甲基)吡嗪-2-甲酰胺；
2-氨基-N-({1-[4-(3-氟苯氧基)-6-(三氟甲基)嘧啶-2-基]-4-羟基哌啶-4-基}甲基)乙酰胺；
3-[(环丙基氨基)甲基]-1-[4-(3-氟苯氧基)-6-(三氟甲基)嘧啶-2-基]吡咯烷-3-醇；
(3S)-3-[(环丙基氨基)甲基]-1-[4-(3-氟苯氧基)-6-(三氟甲基)嘧啶-2-基]吡咯烷-3-醇；
(3R)-3-[(环丙基氨基)甲基]-1-[4-(3-氟苯氧基)-6-(三氟甲基)嘧啶-2-基]吡咯烷-3-醇；
3-(氨基甲基)-1-[4-(3-氟苯氧基)-6-(三氟甲基)嘧啶-2-基]吡咯烷-3-醇；
N-({1-[4-(3-氟苯氧基)-6-(三氟甲基)嘧啶-2-基]-3-羟基吡咯烷-3-基}甲基)-2-甲基丙酰胺；
N-({1-[4-(3-氟苯氧基)-6-(三氟甲基)嘧啶-2-基]-3-羟基吡咯烷-3-基}甲基)氮杂环丁烷-3-甲酰胺；
4-(3-氟苯氧基)-2-{3H,4H,5H,6H,7H-咪唑并[4,5-c]吡啶-5-基}-6-(三氟甲基)嘧啶；
6-[4-(3-氟苯氧基)-6-(三氟甲基)嘧啶-2-基]-十氢-1,6-萘啶；
及其药学上可接受的盐和溶剂合物。
16.根据权利要求15所述的化合物，所述化合物选自：
4-[(环丙基氨基)甲基]-1-[4-(3-氟苯氧基)-6-(三氟甲基)嘧啶-2-基]哌啶-4-醇；
1-[4-(3-氟苯氧基)-6-(三氟甲基)嘧啶-2-基]-4-[(甲基氨基)甲基]哌啶-4-醇；
4-(1,4-二氮杂环庚烷-1-基甲基)-1-[4-(3-氟苯氧基)-6-(三氟甲基)嘧啶-2-基]哌啶-4-醇；
4-[(叔丁基氨基)甲基]-1-[4-(3-氟苯氧基)-6-(三氟甲基)嘧啶-2-基]哌啶-4-醇；
4-(氨基甲基)-1-[4-(3-氟苯氧基)-6-(三氟甲基)嘧啶-2-基]哌啶-4-醇；
{4-氟-1-[4-(3-氟苯氧基)-6-(三氟甲基)嘧啶-2-基]哌啶-4-基}甲胺；
4-(氨基甲基)-1-[3-氟-5-(3-氟苯氧基)苯基]哌啶-4-醇；
4-(氨基甲基)-1-[2,5-二氟-3-(3-氟苯氧基)苯基]哌啶-4-醇；
4-(氨基甲基)-1-(2-氟-3-苯氧基苯基)哌啶-4-醇；
4-(氨基甲基)-1-[2-氟-3-(3-氟苯氧基)苯基]哌啶-4-醇；
4-(氨基甲基)-1-[2,3-二氟-5-(3-氟苯氧基)苯基]哌啶-4-醇；
4-(氨基甲基)-1-[3,4-二氟-5-(3-氟苯氧基)苯基]哌啶-4-醇；
{4-氨基-1-[4-(3-氟苯氧基)-6-(三氟甲基)嘧啶-2-基]哌啶-4-基}甲醇；
N-({1-[4-(3-氟苯氧基)-6-(三氟甲基)嘧啶-2-基]-4-羟基哌啶-4-基}甲基)-2-甲基丙酰胺；
2-环丙基-N-({1-[4-(3-氟苯氧基)-6-(三氟甲基)嘧啶-2-基]-4-羟基哌啶-4-基}甲基)乙酰胺；
N-({1-[4-(3-氟苯氧基)-6-(三氟甲基)嘧啶-2-基]-4-羟基哌啶-4-基}甲基)-2-(丙烷-2-基氧基)乙酰胺；
N-({1-[4-(3-氟苯氧基)-6-(三氟甲基)嘧啶-2-基]-4-羟基哌啶-4-基}甲基)乙酰胺；
N-({1-[4-(3-氟苯氧基)-6-(三氟甲基)嘧啶-2-基]-4-羟基哌啶-4-基}甲基)氮杂环丁烷-3-甲酰胺；
N-({1-[4-(3-氟苯氧基)-6-(三氟甲基)嘧啶-2-基]-4-羟基哌啶-4-基}甲基)苯甲酰胺；
N-({1-[4-(3-氟苯氧基)-6-(三氟甲基)嘧啶-2-基]-4-羟基哌啶-4-基}甲基)-1H-吡唑-4-甲酰胺；
N-({1-[4-(3-氟苯氧基)-6-(三氟甲基)嘧啶-2-基]-4-羟基哌啶-4-基}甲基)吡嗪-2-甲酰胺；
2-氨基-N-({1-[4-(3-氟苯氧基)-6-(三氟甲基)嘧啶-2-基]-4-羟基哌啶-4-基}甲基)乙酰胺；
3-[(环丙基氨基)甲基]-1-[4-(3-氟苯氧基)-6-(三氟甲基)嘧啶-2-基]吡咯烷-3-醇；
(3S)-3-[(环丙基氨基)甲基]-1-[4-(3-氟苯氧基)-6-(三氟甲基)嘧啶-2-基]吡咯烷-3-醇；
(3R)-3-[(环丙基氨基)甲基]-1-[4-(3-氟苯氧基)-6-(三氟甲基)嘧啶-2-基]吡咯烷-3-醇；
3-(氨基甲基)-1-[4-(3-氟苯氧基)-6-(三氟甲基)嘧啶-2-基]吡咯烷-3-醇；
N-({1-[4-(3-氟苯氧基)-6-(三氟甲基)嘧啶-2-基]-3-羟基吡咯烷-3-基}甲基)氮杂环丁烷-3-甲酰胺；
4-(3-氟苯氧基)-2-{3H,4H,5H,6H,7H-咪唑并[4,5-c]吡啶-5-基}-6-(三氟甲基)嘧啶；
及其药学上可接受的盐和溶剂合物。
17.一种药物组合物，其包含根据权利要求1-16中的任一项所述的化合物和药学上可接受的赋形剂。
18.用在治疗中的根据权利要求1-16中的任一项所述的化合物。
19.用于治疗或预防通过多巴胺转运蛋白的抑制而改善的病症、疾病或障碍的根据权利要求1-16中的任一项所述的化合物。
20.权利要求19所述的化合物，其中所述病症、疾病或障碍选自性功能障碍、情感障碍、焦虑、抑郁症、多动秽语综合征、Angelman综合征、注意力缺陷障碍(ADD)、注意力缺陷伴多动障碍(ADHD)、肥胖、疼痛、强制性障碍、运动障碍、CNS障碍、睡眠障碍、发作性睡病、品行障碍、物质滥用(包括戒烟)、进食障碍、慢性疲劳和冲动控制障碍。
21.权利要求19所述的化合物，其中所述病症、疾病或障碍选自注意力缺陷障碍(ADD)、注意力缺陷伴多动障碍(ADHD)或暴食。
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