RS57617B1 - N-(hetero)aril-supstituisani heterociklični derivati korisni u lečenju bolesti ili stanja u vezi sa centralnim nervnim sistemom - Google Patents

N-(hetero)aril-supstituisani heterociklični derivati korisni u lečenju bolesti ili stanja u vezi sa centralnim nervnim sistemom

Info

Publication number
RS57617B1
RS57617B1 RS20180999A RSP20180999A RS57617B1 RS 57617 B1 RS57617 B1 RS 57617B1 RS 20180999 A RS20180999 A RS 20180999A RS P20180999 A RSP20180999 A RS P20180999A RS 57617 B1 RS57617 B1 RS 57617B1
Authority
RS
Serbia
Prior art keywords
alkyl
fluorophenoxy
trifluoromethyl
pyrimidin
methyl
Prior art date
Application number
RS20180999A
Other languages
English (en)
Inventor
Susanna Cremonesi
Fabrizio Micheli
Teresa Semeraro
Luca Tarsi
Tim Luker
Colin Leslie
Original Assignee
Chronos Therapeutics Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Chronos Therapeutics Ltd filed Critical Chronos Therapeutics Ltd
Publication of RS57617B1 publication Critical patent/RS57617B1/sr

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/22—Anxiolytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/36—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/40—Oxygen atoms
    • C07D211/44—Oxygen atoms attached in position 4
    • C07D211/48—Oxygen atoms attached in position 4 having an acyclic carbon atom attached in position 4
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Addiction (AREA)
  • Reproductive Health (AREA)
  • Anesthesiology (AREA)
  • Child & Adolescent Psychology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)

Description

[0001] Ovaj pronalazak se odnosi na heterociklične derivate koji su inhibitori dopaminski aktivnog transportnog proteina (DAT) i na farmaceuteke kompozicije koje ga sadrže, i na upotrebe tih derivata.
Stanje tehnike pronalaska
[0002] Heterociklični derivati prema prikazanom pronalasku su inhibitori humanog dopamisnki aktivnog transportnog proteina (DAT) i imaju brojne terapeutske primerne, naročito u lečenju seksualne disfunkcije, afektivnih poremećaja, anksioznosti, depresije, hroničnog umora, Turetovog sindroma, Angelmanovog sindroma, poremećaja nedostatka pažnje (ADD), poremećaja nedostatka pažnje sa hiperaktivnošću (ADHD), gojaznosti, bola, opsesivno-kompulsivnih poremećaja, poremećaja kretanja, poremećaja CNS, poremećaja spavanja, narkolepsije, poremećaja ponašanja, zloupotrebe supstanci (uključujući prestanak pušenja), poremećaji ishrane, i poremećaja kontrole impulsa.
[0003] Dopamin (DA) je neurotransmiter koji ima osnovnu ulogu u saznajnom, afektivnom, motornom, funkcijama u vezi sa motivacijom i nagradama. Praćenjem izazvanih akcionih potencijala DA se oslobođa u sinaptičku pukotinu i ovaj DA signal je ugašen preuzimanjem DA u presinaptičke neurone pomoću DAT i pomoću difuzije amina i lokalnog metabolizma pomoću enzimske degradacije. Disfunkcija dopaminergičnog sistema je dokazana u brojnim poremećajima CNS-a i kao posledica DAT je u fokusu ispitivanja ovih brojnih stanja i postoji jaka veza između abnormalne ekspresije DAT i/ili funkcije i bolesti.
[0004] Nekoliko lekova na tržištu ima farmakološku aktivnost na DAT, ali ni jedan nije selektivan i jak inibotor DAT-a. Stimulansi kao što su amfetamin i metilfenidat imaju višestruke farmakološke aktivnosti koje obuhvataju efekte na sinaptičke nivoe DA, noradrenalin (NE) i serotonin (5-HT). Uprkos njihovom terapeutskom potencijalu u stanjima kao što su ADHD, oni takođe nose neželjena sporedna dejstva kao što su potencijal zloupotrebe (1), kardiovaskularne efekti (2), supresiju apetita (3) i poremećaj sna (4).
[0005] Drugi neselektivni inihibitori DAT-a su takođe korišćeni u lečenju poremećaja CNS-a. Bupropion koji se prepisuje kao antidepresiv i kao pomoć pri prestanku pušenja ima značajnu kompomentu DAT-a, pored svoje farmakološke aktivnosti, mada nosi povećani rizik od napada. Slično modafinil koji se prepisuje za lečenje narkolepsije, prekomerne pospanosti u toku dana i poremećaja spavanja uzrokovanog radom u smenama je pokazano da inibira DAT kao deo njegovog farmakološkog mehanizma dejstva. Višestruka jedinjenja su razvijena koja ciljaju druge monoaminske transportere ili selektivno kao inhibitori serotonisnakih transportera (SERT) (citalopram, fluoksetin) ili inihibitori noradrenalinskog transportera (NET) (atomoksetin, reboksetin) kao i dvojni inhibitori preuzimanja serotonin/noradrenalina (venlafaksin). Lekovi koji inhibiraju SERT i NET su opterećeni sa višestrukim sporednim neželjenim efektima kao što su muka (5), seksualna disfukcija (6), povećani rizik od samoubistva (7) kod lekova koji povećavaju 5-HT nivoe i povećavaju puls i krvni pritisak (8, 9) kod lekova koji povećavaju noradrenalinske nivoe. Ovo čini da se selektivni i jaki inhibitori DAT, sa neurohemijskim profilom razlikuju od onih stimulanasa, veoma poželjnog jedinjenja za lečenje poremećaja CNS-a.
[0006] ADD i ADHD su neurorazvojni psihijatrijski, bihejvioralni i kognitivni poremećaji karakterisani nedostatkom koncentracije, unutrašnjim nemirom/hiperaktivnošću i impulsivnošću. Oni su najuobičajeniji bihejvioralni poremećaji među decom, sa preovlađivanjem 5-10% opšte populacije. Široko se veruje da simptomi ovim poremećaja su rezultat dopaminergijske i/ili noradrenergične hipofunkcije. Postoji mnoštvo informacija koje pokazuju da su simptomi u ADHD pod uticajem promena u dopaminergijskoj funkciji (10) i prema tome DAT inhibitor koji bi povećao sinaptičke nivoe DA treba da bude efikasan. Sadašnja lečenja za ADD/ADHD uključuju stimulanse amfetamina i metilfenidata. Ova jedinjenja imaju farmakološku aktivnost za DAT, između drugih aktivnosti, i veruje se da njihova efikasnost potiče iz povećanja kortikostriatalnog DA i NE. Ovi lekovi nisu selektivni inhibitori DAT međutim, i kao takvi izazivaju brzo, prolazno i značajno oslobađanje DA iz sinaptičkih završetaka koji su u vezi sa njihovim neželjenim dejstvima, kao što je potencijal za zloupotrebu. Ovaj neurohemijski profil je različit od onog selektivnih i jakih inhibitora DAT-a koji izazivaju manji porast u dopaminu koji je održan u mnogo dužem trajanju. Ovaj različiti neurohemijski profil je u vezi sa manje ojačavajućim efektima i posledično manjeim potencijalom za upotrebu (11). Pored neurohemijskog dokaza za verovatne terapeutske koristi inihbitora DAT u ADHD, nekoliko studija je pokazalo vezu između DAT polimorfizma i prekomerne ekspresije DAT u ADHD (12). Predklinički modeli ADHD simptoma su pokazali da kao amfetamin i metilfenidat kao selektivni inhbitori DAT će smanjiti impulsivno ponašanje krod glodara (13) daljim podržavanjem potencijala za efiaksnost inhibitora DAT. Kolektivno ovaj dokaz obezbeđuje ubedljive podatke da se veruje da su selektivni inhibitori DAT će biti efikasni u ADD/ADHD i drugim poremećajima karakterisanim sa slabom kontrolom impulsa (kao što je trihotilmanija, patološko kockanje, kleptomanija i poremećaji sa komorbidnom kontrolom impulsa kao što je Parkinsonova bolest) ili nepažnja.
[0007] Turetov sindrom je neuropsihijatrijski poremećaj karakterisan motornim i/ili foničnim tikovima. Normalno su prisutni u toku detinjstva i slabo se leče lekovima. Ispitivanja pretpostavljaju da jedan aspekt koji leži u osnovi Turetovog sindroma je dopaminergična disfunkcija, gde tonična/fazična disfunkcija dovodi do smanjenih sinaptičkih nivoa DA i posledično viših nivoa u terminalnim aksonima što vodi do povećanog oslobađanja zavisnog od stimulansa. Druga ispitivanja su pokazala u posmrtnom tkivu pacijenata sa Turetovim sindromom povećane nivoe DAT u frontalnom režnju (14) i da polimorfizmi u DAT su u vezi sa javljanjem Turetovog sindroma. Ovo je dalje podržano kliničkim ispitivanjem kod dece koja nisu lečena koja su pokazala i povećan odnos specifičnog/nespecifičnog vezivanja za DAT kod onih sa Turetovim sindromom (15). Ova otkrića sugerišu da selektivni inhibitor DAT-a može obezbediti oslobađanje od simptoma pacijenata sa Turetovim sindromom.
[0008] Drugi neuropsihijatrijski poremećaji kao što su opsesivni kompulsivni poremećaji (OCD), opozicioni prkosni poremećaj (ODD) i poremećaj ponašanja su takođe bili u vezi sa DAT. Pokazano je da OCD pacijetnti imaju povećani odnos specifičnog/nespecifičnog vezivanja za DAT (16) i ovaj odnos se menja posle tretiranja sa SSRIs koji se uobičajeno koriste za lečenje OCD. Slična abnormalna dopaminska funkcija i/ili dopaminski preokret su bili uključeni u ODD, poremećaj ponašanja i druge slične bihejvioralne poremećaje (17) i polimorfizme u DAT koji su pokazani kao faktor rizika za eksterno ponašanje kod dece. Ispitivanja pokazuju da deca sa poremećajem ponašanja pokazuju poremećeno ponovno uspostavljanje signalizacije i odgovora na nagradu takođe sugerišu i da modulacija sinaptičkih nivoa dopaimina može biti terapeutska opcija za ove poremećaje koji prezentuju mogućnost da se koristi selektvini DAT inhibitoru lečenju ovih bihejvioralnih poremećaja.
[0009] Poremećaji spavanja kao što su narkolepsija, katapleksija, prekovremena dnevna pospanost i poremećaj sna zbog rada u smenama mogu uticati na normalno metalno i fizično zdravlje pojedinca. Nekoliko od ovih poremećaja su tretirani sa lekovima koji imaju farmakološku aktivnost na DAT. Modafinil se široko koristi u lečenju narkolepsije i terapeutski potencijal je u vezi sa zauzetošću DAT). Ostali tretmani poremećaja spavanje obuhvataju amfetamin, metamfetamin i metilfenidat, od kojih svi imaju farmakološka dejstva na DAT. Predklinička ispitivanja su pokazala da su efekti na buđenje nekoliko ovih jedinjanja i selektivnih inhibitora DAT-a poništena kod miša sa izbačenim (’knockout’) DAT. Zajedno ovi podaci podržavaju upotrebu selektivnog inhibitora DAT u lečenju poremećaja spavanja.
[0010] Poremećaji raspoloženja kao što su poremećaji depresije major, bioplarna depresija, sezonski afektivni poremećaj, melanholična depresija, katatonična depresija, postporođajana depresija i distimija predstavljaju glavno medicinsko i socijalno opterećenje društva i one su među najuobičajenijim od svih poremećaja CNS-a. Lečenje za ove poremećaje je trenutno neadekvatno sa niskim nivoom efikasnosti i slabim odgovorom na trenutno dostupne terapije. Pored toga, mnogi lekovi koji su trenutno standard nege nose neželjena sporedna dejstva. SPECT ispitivanja pacijenata koji pate od poremećaja depresije major su pokazala da postoji povećano vezivanje za DAT kod depresivnih pacijenata i da je ovo preokrenuto praćanjem uspešnog antidepresivnog lečenja (18,19). Pored toga antidepresivi koji su na tržištu, kao što je nomifensin, imaju značajnu inhibitornu komponentu DAT u njihovom mehanizmu dejstva. Predklinička ispitivanja koja ispituju bihejvioralni tip miša sa izbačenim (engl. ’knockout’) DAT u testovima za antidepresivnu aktivnost su pokazali da genetičko uklanjanje funkcije DAT dovodi do ponašanja sličnom antidepresivnom. Ova činjenica podržava terapeutsku korist za inhibitore DAT u poremećajima raspoloženja.
[0011] Zajedničko prisustvo simptoma depresije i neželjenih sporednih efekata mnogih antidepresiva koji se uobičajeno koriste je seksualna disfunkcija (20). Bupropion je uobičajeno prepisivani antidepresiv sa značanom komponentom inhibicije DAT u njegovom mehanizmu dejstva koja je pokazana da dovodi do ređih sporednih dejstava u vezi sa seksualnom disfunkcijom nego ostali antidepresivi (21). Pored toga, bupropion je pokazano da preokreće seksualnu disfunkciju koja je izazvana sa SSRIs. Predkliničke studije su pokazale efekat bupropiona na seksualno ponašanje kod pacova koji je podržan kliničkim dokazom da je efikasan u lečenju žena koje pate od poremećaja hipoaktivne seksualne želje. Amfetamin je takođe pokazan da povećava seksualno ponašanje kod mužjaka i ženki pacova i takođe je pokazano da preokreće nedostatak seksualne želje kod ženskih pacova. Ovaj dokaz za lekove koji imaju farmakološku aktivnost na DAT je indikator da selektivni i potentni inibitor DAT bi bio pogodan za terapiju seksualne funkcije izazvane antidepresivima kao i za lečenje seksulanih disfunkcija kod pacijenata koji nisu depresivni.
[0012] DAT polimorfizam ukazuje na poremećaje anksioznosti kao što su poremećaj posttraumatskog stresa (PTSD) (22). Neselektivni inhibitor monoaminske oksidaze fenelzin koji povećava nivoe dopamina u mozgu među njegovim dejstvima je pokazano da smanjuje siptome PTSD. Bupropion koji ima značajnu inhibitornu kompomentu na DAT u svom mehanizmu dejstva se takođe prepisuje pacijentima sa anksioznim poremećajima i pokazano je da su efikasni kod pacijenata sa paničnim poremećajem, dalje podržavajući potencijal inhibitora DAT u ovim jedinjenjima.
[0013] Poremećaji kretanja kao što su Parkinsonova bolest (PD) i sindrom nemirnih nogu (RLS) su uobičajeni neurološki poremećaji koji su tretirani sa terapijama koje dovode do povećanog nivoa dopamina u mozgu. PD je karakterisan gubitkom dopaminergijskih neurona u nigrostrijalnom putu i naknadnom gubitku dopamina. Lekovi kao što su LDOPA koji se pretvara u dopamin u mozgu je pokazano da ublažava motorne simptome i PD i RLS. S obirom da inhibitori DAT takođe povećavaju nivoe dopamina razumno je pretpostaviti da će oni takođe obezbediti terapeutsku korist u poremećajima kretanja kod kojih je ustanovljeno da imaju dopaminergičnu komponentu. Dalje osnov za ovu hipotezu je dat u činjenici da metilfenidat, stimulant koji inihibira DAT u svojim farmakološkim aktivnostima je pokazao da je klinički efikasan kod pacijenata sa PD, oba u motornim (23) i nemotornim simptomima (24,25).
[0014] Zavisnost i zloupotreba supstance su blisko vezane za dopamin i nagradni sklop u mozgu. Ova zavisnost od supstanci uključuje zavisnost od alkohola, zavisnost od opijata, zavisnost od kokaina, zavisnost od konoplje, zavisnost od amfetamina (ili supstanci sličnih amfetaminima), zavisnost od halucionogena, zavisnost od isparljivih supstanci, zavisnost od različitih supstanci, zavisnost od fenciklidina (ili supstanci sličnih fenciklidinu), i nikotinsku zavisnost. Predklinička ispitivanja u kojima je korišćen selektivni DAT inhibitor GBR12909 i drugi benztropini je pokazao da ova jedinjenja mogu blokirati nagradni efekat droga koje se zloupotrebljavaju, kao što je kokain. GBR12909 je pokazano da blokira neurohemijske efekte kokaina (26, 27) kao i one amfetamina. Pored toga jedinjenja koja su pokazana kao inhibitori DAT-a su efikasni u prestanku pušenja. Ovo obezbeđuje dokaz da visokoafinitetni, selektivni inhibitori DAT-a mogu blokirati efekte nagrade droga koje se zloupotrebljavaju i mogu biti efikasan lek za lečenje zavisnosti.
[0015] Dopamin je takođe poznato da ima ulogu u poremećajaima ishrane kao što je poremećaj isphrane po tipu prejedanja (Binge Eating Disorder -BED). Poremećaji ishrane kao što su BED su poznati da imaju višestruke komponente koje obuhvataju kontrolu impulsa, sistem nagrade i saznanja, od kojih su svi pod dejstvom dopaminergijske signalizacije. Pokazano je da oni koji pate od BED imaju abnormalne odgovore mozga na dopamin, koji regulišu motivaciju za unos hrane (28). Pored toga BED i gojazni pacijenti pokazuju abnormalnu frontostrijatalnu dopaminsku signalizaciju u poređenju sa zdravim kontrolama (29). Predklinički modeli su pokazali da stimulacija nukleus akumbensa, koji prima glavni dopaminergični podražaj, ublažava poremećaj ishrane po tipu prejedanja kod pacova i da je ovaj uticaj blokiran sa dopaminergijskim antagonistima. Ovo ukazuje da povećani sinaptički dopamin je potencijalna terapeutska mogućnost za poremećaje u ishrani kao što su poremećaji u ishrani po tipu prejedanja. Predklinički podaci su pokazali da je unos hrane modulisan sa lekovima koji modulišu nivoe sinaptičkom dopamina i specifično sa jedinjenjeima sa afinitetom za DAT (30). DAT je posebno impliciran u BED i drugim poremećajima ishrane usled polimorfizma kod DAT koji je u vezi sa poremećajima ishrane (31). Ova hipoteza je dalje podržana sa efikasnošću lekova sa inhbicijom DAT kao delom njihovog mehanizma dejstva u kliničkim ispitivanjima BED i drugim poremećajima ishrane (32). Zajedno ovo je podrška za terapeutski potencijal selektivne inhibicije DAT u poremećajima ishrane kao što je BED.
[0016] Dopamin ima dobro dokumentovanu ulogu u spoznaji i naročito u saznajnom deficitu koji se vidi kod pacijenata koji pate od bolesti karakterisanim abnormalanom dopaminergijskom signalizacijom kao što je Parkinsonova bolest i šizofrenija (33). Ovo je u vezi sa činjenicom da funkcija korteksnog dopaminskog D1 receptora je vezana za NMDA posredovanu glutamatnu signalizaciju koja podrazumeva da kognitivni postupci bi bilo očekivano da su poboljšani sa inhibitorima DAT.
[0017] Hronični ili stalni umor je simptom koji je zajednični za nekoliko bolesti i može biti stalan ili se može vraćati (34). Bolesna stanja koja su u vezi sa umorom uključuju sindrom hroničnog umora, sindrom postvirusnog umora, HIV, multiple sklerozu, amiotrofnu lateralnu sklerozu (ALS), mijasteniju gravis, sarkoidoze, kancer, hemoterapeutsko lečenje, celijačnu bolest, sindrom nervoznog creva, spondiloartropatiju, fibromijalgiju, artritis, infektivne bolesti, šećernu bolest, poremećaje ishrane, Parkinsonovu bolest, poremećaje spavanja, moždani udar, poremećaje raspoloženja, zloupotrebu alkohola i lekova. Kliničke studije da višestruki lekovi sa inhibicijom DAT kao delom njihovog mehanizma su efikasni u borbi protiv umora kod hronično bolesnih pacijenata (35). Lekovi kao što je modafinil, metilfenidat i bupropion koji dele inhibiciju DAT kao uobičajeni farmakološki mehanizam dejstva su pokazani kao efikasni kod umora u vezi sa kancerom, hemoterapijom, sarkoidozom, ALS, depresijom, bipolarnim poremećajem, multiple sklerozom, Parkinsonovom bolešću, HIV i sindromom hroničnog umora. Ovaj dokaz podržava verovatnu efikasnost selektivnog i jakog inhibitora DAT kod umora u vezi sa gore pomenutim bolestima.
[0018] Višestruke potencijalne primene za selektivni i jak inhibitor DAT su dovele do brojnih hemijskih jedinjenja koja su opisana u literaturi. Posebno pitanje je farmakološka selektivnost, sa mnogo ranije opisanih strukturnih klasa inhibitora DAT koji pate od značajne ’off’ ciljane farmakologije, koja je ograničila njihovo razvijanje. Posebno pitanje je afinitet inhibitora DAT opisanih u literaturi za jonske kanale. Vanokserin je pokazano da ima značajnu aktivnost na višestruke jonske kanale što dovodi do rizika u vezi sa kardiovaskularnom sigurnošću što je ometalo njegovo razvijanje (36). Jedinjenje koje pokazuje jaku funkcionalnu aktivnost na višestrukim natrijum, kalcijum i kalijumovim kanalima što bi bio neželjeni profil za lek za lečenje poremećaja CNS. Pored ’off’ ciljane farmakologije jonskih kanala inhibitora DAT (naročio onih iz klase benzotropina) pokazano je da imaju farmakološku aktivnost na višestruke ostale receptore kao što su serotonsinski receptor 5-HT2, muskarinski receptor M1 i histaminski receptor H1 (37,38,39). Ove značajne sekundarne farmakološke aktivnosti mogu uneti neželjena sporedna dejstva u potencijalno terapeutski korisne inhibitore DAT . Ovo čini selektivni profil inhibitora DAT naročito važnim.
[0019] Prema tome preostaje potreba za razvijanjem novih inhibitora DAT, naročito inhibitora koji su selektivni u odnosu na noradrenalin i serotonin, koji će imati sposobnost da leče široki opseg poremećaja, naročito za lečenje depresije, ADHD i poremećaja ishrane. Poželjna jedinjenja će posedovati dobar farmakokinetički profil i naročito će biti pogodni kao lekovi za oralno davanje. Naročito poželjna jedinjenja će dodatno pokazivati selektivnost u odnosu na noradrenalin i serotonin.
Suština pronalaska
[0020] Prikazani pronalazak se odnosi na serije heterocikličnih derivata koji su inibitori DAT. Mnogo ovih jedinjenja pokazuje dobru selektivnost za DAT i potencijalno su korisni u lečenju seksualne disfunkcije, afektivnih poremećaja, anksionosti, depresije, Turetovog sindroma, Angelmanovog sindroma, poremećaja nedostatka pažnje (ADD), poremećaja nedostatka pažnje sa hiperaktivnošću (ADHD), gojaznosti, bola, opsesivno kompulsivnog poremećaja, poremećaja kretanja, poremećaja CNS , Poremećaja spavanja, narkolepsije, poremećaja ponašanja, zloupotrebe supstanci (uključujući zloupotrebu kokaina i prestanak pušenja), poremećaji ishrane, hronični umor i poremećanji kontrole impulsa. Pronalazak se dalje odnosi na farmaceutske kompozicije inhibitora, na upotrebu kompozicija kao terapeutskih sredstava i na postupke lečenja pomoću ovih jedinjenja.
[0021] U jednom aspektu, pronalazak obezbeđuje jedinjenje prema formuli I,
gde:
A je izabran između fenila i heteroarila;
B je izabran između fenila i heteroarila;
L je grupa koja povezuje (linker) izabrana između alkilena i O;
R<1>je izabran između H, alkila, alkoksi, S-alkila, S(O)alkil, COR<5>, CONR<5>R<6>, COOR<5>, CH2OH, OH, F i Cl;
R<2>je izabran između NR<7>R<8>, CR<11>R<12>NR<7>R<8>, CONR<7>R<8>, (CR<11>R<12>)2NR<7>R<8>i (CR<11>R<12>)3NR<7>R<8>, gde R<1>je alkil, alkoksi, CH2OH, COR<5>, CONR<5>R<6>ili COOR<5>gde R<2>je NR<7>R<8>;
R<3>je izabran između H, alkil, alkoksi, NR<7>R<8>, CH2OH, OH, F i Cl;
ili R<2>i R<3>uzeti zajedno sa ugljenikovim atomima za koje su vezani obrazuju heterociklil ili heteroaril, gde heterociklil ili heteroaril sadrže bar jedan član prstena izabran između N i NR<13>; uz uslov da kada su zajedno prisutni R<2>i R<3>sa ugljenikovim atomima za koja su vezni obrazuju heterociklil ili heteroaril,
L je O;
uz uslov da kada je R<1>H, ili
R<2>i R<3>zajedno sa ugljenikovim atomima za koje su vezani obrazuju heterociklil; ili R<3>je izabran između alkil, alkoksi, NR<7>R<8>, CH2OH, OH, F i Cl;
R<4>, R<5>i R<6>su svaki nezavisno izabrani između H i alkil;
R<7>i R<8>su nezavino izabrani između H, alkil, cikloalkil, heterociklil, i C(O)R<10>, gde kada je R<7>C(O)R<10>, R<8>je H ili alkil; ili
R<7>i R<8>mogu zajedno sa azotovim atomom za koji su vezani obrazovati heterociklil;
R<9a>, R<9b>, R<9c>, R<9d>, R<9e>i R<9f>su nezvisno izabrani između H i alkil;
R<10>je izabran između alkil, aril, heterociklil i heteroaril; ----je odsutna ili predstavlja vezu, gde kada ---je veza R<1>i R<4>nisu prisutni;
m je 0, 1 ili 2;
n je 0, 1 ili 2;
uz uslov da zbir m i n je 0, 1 ili 2;
q je 1 ili 2;
alkil je linearni zasićeni ugljovodonik koji ima do 6 ugljenikovih (C1-C6) ili razgranati zasićeni ugljovodonik između 3 i 6 ugljenikovih atoma (C3-C6); alkil može opciono biti susptiuisan sa 1,2,3,4 ili 5 supstituenta izabrnaih između S-alkil, S(O)alkil, S(O)2alkil, cikloalkil, heterociklil, alkoksi, OH, -CN, CF3, COOR<13>, CONR<13>R<14>, F, Cl, NR<13>COR<14>i NR<13>R<14>;
cikloalkil je monociklični zasićeni ugljovodonik između 3 i 7 ugljenikovih atoma (C3-C7); cikloalkil može opciono biti supstituisan sa 1, 2, 3, 4 ili 5 supstituenata nezavisno izabranih između S-alkil, S(O)alkil, S(O)2alkil, alkil, alkoksi, OH, -CN, CF3, COOR<13>, CONR<13>R<14>, F, Cl, i NR<13>R<14>;
fenil može opciono biti supstituisan sa 1, 2 ili 3 supstituenata nezavino izabranih između alkil, cikloalkil, heterociklil, alkoksi, S-alkil, S(O)alkil, S(O)2alkil, OH, F, Cl, -CN, OCF3, CF3, NR<13>COR<14>i NR<13>R<14>;
alkilen je bivalentni C1-3alkil radikal pravnog lanca ili bivalentni C3-4razbranati alkil radikal, gde alkilen može opciono biti supstituisan sa 1 ili 2 supstituenta izabrana između S-alkil, S(O)alkil, S(O)2alkil, heterociklil, alkoksi, OH, -CN, CF3, COOR<13>, CONR<13>R<14>, F, Cl, NR<13>COR<14>i NR<13>R<14>; heterociklil je monociklični prsten koji je zasićen ili parcijalno nezasićen, koji sadrži, kada je moguće, 1 ili 2 člana prstena nezavisno izabrana između N, S, O i NR<13>i 2 do 5 ugljenikovih atoma;
heterociklil može opciono biti supstituisan sa 1,2 ilir 3 supstituenta nezavisno izabrana između alkil, cikloalkila, alkoksi, S-alkila, S(O)alkil, S(O)2alkil, okso, OH, F, Cl, -CN, OCF3, CF3, NR<13>COR<14>i NR<13>R<14>;
heteroaril je 5 ili 6 člani aromatični prsten, koji sadrži kada je moguće, 1, 2 ili 3 člana prstena nezavisno izabranih između N, NR<13>, S i O;
heteroaril može biti opciono supstituisan sa 1, 2 ili 3 supstituenta nezavisno izabranih između alkil, cikloalkil, heterociklil, alkoksi, S-alkil, S(O)alkil, S(O)2alkil, OH, F, Cl, -CN, OCF3, CF3, NR<13>COR<14>i NR<13>R<14>;
alkoksi je prav O-vezani ugljovodonik između 1 i 6 ugljenikovih atoma (C1-C6) ili razgranati O-vezani ugljovodonik između 3 i 6 ugljenikovih atoma (C3-C6);
alkoksi može opciono biti supstituisan sa 1, 2, 3, 4 ili 5 supstituenta nezavisno izabranih između S-alkil, S(O)alkil, S(O)2alkil, alkil, OH, -CN, CF3, COOR<13>, CONR<13>R<14>, F, Cl, NR<13>COR<14>i NR<13>R<14>;
R<11>, R<12>, R<13>i R<14>su nezavisno izabrani između H i alkil;
i tautomere, stereoizomere (uključujući enantiomere, diastereoizomere i njihove racemske i neracemske smeše izomera), njihove farmaceutski prihvatljive soli i rastvarače;
gde jedinjenje formule I nije:
[0022] U jednom aspektu, pronalazak obuhvata jedinjenje formule I, gde kada R<2>i R<3>zajedno sa ugljenikovim atomima za koje su vezani obrazuju heterociklil ili heteroaril, zbir m i n je 2. U jednom aspektu, pronalazak obuhvata jedinjenje formule I, u kome:
R<1>je izabran između alkila, alkoksi, S-alkila, S(O)alkil, COR<5>, CONR<5>R<6>, COOR<5>, CH2OH, OH, F i Cl;
R<2>je izabran između NR<7>R<8>CONR<7>R<8>, CR<11>R<12>NR<7>R<8>, (CR<11>R<12>)2NR<7>R<8>i (CR<11>R<12>)3NR<7>R<8>;
R<3>je izabran između H i alkil;
R<4>, R<5>i R<6>su svaki nezavisno izabrani između H i alkil;
---- nije prisutna.
[0023] U jednom aspektu, pronalazak obuhvata jedinjenje formule I, gde n je 1 i m je 0 ili 1. U jednom aspektu, pronalazak obuhvata jedinjenje formule I, gde R<9a>, R<9b>, R<9c>, R<9d>, R<9e>, R<9f>, R<11>i R<12>su svi H. U jednom aspektu, pronalazak obuhvata jedinjenje formule I, prema formuli IA,
gde:
A je izabran između fenila i heteroarila;
B je izabran između fenila i heteroarila;
L je grupa koja povezuje (linker) izabran između alkilena i O;
R<1>je izabran između CH2OH, OH, F and Cl;
R<7>i R<8>su nezavisno izabrani između H, alkil, cikloalkil, heterociklil, i C(O)R<10>, gde kada R<7>je C(O)R<10>, R<8>je H ili alkil; ili R<7>i R<8>mogu zajedno sa azotovim atomom za koji su vezani obrazovati heterociklil;
R<10>je izabran između alkil, arila, heterociklila i heteroarila;
m je 0 ili 1;
alkil je prav zasićeni ugljovodonik koji ima do 6 ugljenikovih atoma (C1-C6) ili razgranti zasićeni ugljovodonik između 3 i 6 ugljenikovih atoma (C3-C6); alkil može opciono biti supstituisan sa 1,2,3,4 ili 5 supstituenta izabranih između cikloalkil, heterociklil, S-alkil S(O)alkil, S(O)2alkil, alkoksi, OH, -CN, CF3, COOR<13>, CONR<13>R<14>, F, Cl, NR<13>COR<14>i NR<13>R<14>;
cikloalkil je monociklični zasićeni ugljovodonik između 3 i 7 ugljenikovih atoma (C3-C7); cikloalkil može opciono biti supstituisan sa 1, 2, 3, 4 ili 5 supstituenta nezavisno izabranih između S-alkil, S(O)alkil, S(O)2alkil, alkil, alkoksi, OH, -CN, CF3, COOR<13>, CONR<13>R<14>, F, Cl, NR<13>COR<14>id NR<13>R<14>;
fenil može biti opciono susptituisan sa 1, 2 ili 3 supstituenta nezavisno izabranih između alkil, cikloalkil, heterociklil, alkoksi, S-alkil, S(O)alkil, S(O)2alkil, OH, F, Cl, -CN, OCF3, CF3, NR<13>COR<14>i NR<13>R<14>;
heterociklil je monociklični prsten koji je zasićen ili parcijalno nezasićen koji sadrži, kada je moguće, 1 ili 2 člana prstena nezavisno izabrana između N, S, O i NH i 2 do 5 ugljenikovih atoma; heterociklil može opciono biti supstituisan sa 1, 2 ili 3 supstituenta nezavisno izabranih između alkil, cikloalkila, alkoksi, S-alkila, S(O)alkil, S(O)2alkil, okso, OH, F, Cl, -CN, OCF3, CF3, NR<13>COR<14>i NR<13>R<14>;
heteroaril je 5 ili 6 člani aromatični prsten koji sadrži kada je moguće 1, 2 ili 3 člana prstena nezavisno izabranih N, NR<13>, S i O; heteroaril može biti opciono supstituisan sa 1, 2 ili 3 supstituenta nezavisno izabranih između alkil, cikloalkila, alkoksi, S-alkila, S(O)alkil, S(O)2alkil, OH, F, Cl, -CN, OCF3, CF3, NR<13>COR<14>i NR<13>R<14>;
alkoksi je prav O-vezan ugljovodonik između 1 i 6 ugljenikovih atoma (C1-C6) ili razgranti O-vezani ugljovodonik između 3 i 6 ugljenikovih atoma (C3-C6); alkoksi može opciono biti supstituisan sa 1, 2, 3, 4 ili 5 supstituenta nezavisno izabranih između S-alkil, S(O)alkil, S(O)2alkil, alkil, OH, -CN, CF3, COOR<13>, CONR<13>R<14>, F, Cl, NR<13>COR<14>i NR<13>R<14>;
R<13>i R<14>su nezavisno izabrani između H i alkil;
i tautomera, stereoizomera (uključujući enantiomere, diastereoizomere i njihove racemske i nerasemske smeše izomera), njhove farmaceutski prihvatljive soli i solvati.
[0024] U jednom aspektu, pronalazak obuhvata jedinjenje formule I, gde m je 1.
U jednom aspektu, pronalazak obuhvata jedinjenje formule I, gde R<1>je OH.
U jednom aspektu, pronalazak obuhvata jedinjenje formule I, gde L je O.
U jednom aspektu, pronalazak obuhvata jedinjenje formule I, gde A je fenil, piridil ili pirimidinil, opciono supstitusian sa 1, 2 ili 3 supstituenta nezavisno izabrana između alkil, cikloalkil, heterociklil, alkoksi,S-alkil, S(O)alkil, S(O)2alkil, OH, F, Cl, -CN, OCF3, CF3, NR<13>COR<14>i NR<13>R<14>.
U jednom aspektu, pronalazak obuhvata jedinjenje formule I, gde je A fenil, 2-piridil ili 1,3-pirimidinil, opciono supstitusian sa 1, 2 ili 3 supstituenta nezavisno izabrana između alkil, F, Cl,-CN i CF3.
U jednom aspektu, pronalazak obuhvata jedinjenje formule I, gde je A izabran iz grupe koju čine:
[0025] U jednom aspektu, pronalazak obuhvata jedinjenje formule I, gde je B fenil, opciono supstituisan sa 1, 2 ili 3 supstituenta nezavisno izabranih između alkil, cikloalkil, heterociklil, alkoksi, S-alkil, S(O)alkil, S(O)2alkil, OH, F, Cl, -CN, OCF3, CF3, NR<13>COR<14>i NR<13>R<14>.
U jednom aspektu, pronalazak obuhvata jedinjenje formule I, gde je B iz grupe koju čine:
[0026] U jednom aspektu, pronalazak obuhvata jedinjenje izabrano od primera 1 do 39.
[0027] U još jednom aspektu prikazani pronalazak obezbeđuje jedinjenja N-oksida formule I kako je ovde definisano, ili njihove prolekove ili farmaceutski prihvatljive soli.
[0028] Razume se da izvesna jedinjenja prema prikazanom pronalasku mogu postojati u solvatizovanom, na primer hidratisan, kao i nesolvatizovanim oblicima. Razume se da prikazani pronalazak obuhvata sve takve solvatizovane oblike.
Detaljni opis
[0029] U jednom aspektu, pronalazak obuhvata podset jedinjenja formule I, koja su definsana formulom IB,
gde:
A je izabran između fenila i heteroarila;
B je izabran između fenila i heteroarila;
L je grupa koja povezuje (linker) izabran između alkilena i O;
ili R<1>je CH2OH i R<2>is NR<7>R<8>; ili
R<1>je izabran između OH, F i Cl, i R<2>je CH2NR<7>R<8>;
R<7>i R<8>su nezavisno izabrani između H, alkil, cikloalkil, heterociklil i C(O)R<10>, gde kada R<7>je C(O)R<10>, R<8>je H; ili R<7>i R<8>mogu zajedno sa aztotovim atomom za koji su vezani obrazovati heterociklil;
R<10>je izabran između alkil, aril, heterociklil i heteroaril;
m je 0 ili 1;
alkil je prav zasićeni ugljovodonik koji ima do 6 ugljenikovih atoma (C1-C6) ili razgranati zasićeni ugljovodonik između 3 i 6 ugljenikovih atoma (C3-C6); alkil može opciono biti supstituisan sa 1,2,3,4 ili 5 supstituenta izabranih između cikloalkil, heterociklil, S-alkil, S(O)alkil, S(O)2alkil, alkoksi, OH, -CN, CF3, COOR<13>, CONR<13>R<14>, F, Cl, NR<13>COR<14>i NR<13>R<14>;
cikloalkil je monociklični zasićeni ugljovodonik između 3 i 7 ugljenikovih atoma (C3-C7); cikloalkil može opciono biti supstituisan sa 1, 2, 3, 4 ili 5 supstituenta nezavisno izabranih između S-alkil, S(O)alkil, S(O)2alkil, alkil, alkoksi, OH, -CN, CF3, COOR<13>, CONR<13>R<14>, F, Cl, NR<13>COR<14>i NR<13>R<14>;
fenil može biti opciono supstituisan sa 1, 2 ili 3 supstituenta nezavisno izabranih između alkil, cikloalkil, heterociklil, alkoksi, S-alkil, S(O)alkil, S(O)2alkil, OH, F, Cl, -CN, OCF3, CF3, NR<13>COR<14>i NR<13>R<14>;
heterociklil je monociklični prsten koji je zasićen ili parcijalno nezasićen, koji sadrži, kada je moguće, 1 ili 2 člana prstena nezavisno izabranih između N, S, O i NH i 2 do 5 ugljenikovih atoma; heterociklil može opciono biti supstituisan sa 1, 2 ili 3 supstituenta nezavisno izabranih između alkil, cikloalkila, alkoksi, S-alkila, S(O)alkil, S(O)2alkil, okso, OH, F, Cl,, -CN, OCF3, CF3, NR<13>COR<14>i NR<13>R<14>;
heteroaril je 5 ili 6 člani aromatični prsten, koji sadrži, kada je moguće, 1, 2 ili 3 člana prstena nezavisno izabranih između N, NR<13>, S i O; heteroaril može bti opciono supstituisan sa 1, 2 ili 3 supstituenta nezavisno izabranih između alkil, cikloalkila, alkoksi, S-alkila, S(O)alkil, S(O)2alkil, OH, F, Cl, -CN, OCF3, CF3, NR<13>COR<14>i NR<13>R<14>;
alkoksi je prav O-vezani ugljovodonik između 1 i 6 ugljenikovih atoma (C1-C6) ili razgranati O-vezani ugljovodonik između 3 i 6 ugljenikovih atoma (C3-C6); alkoksi može opciono biti supstituisan sa 1, 2, 3, 4 ili 5 supstituenta nezavisno izabranih između S-alkil, S(O)alkil, S(O)2alkil, alkil, OH, -CN, CF3, COOR<13>, CONR<13>R<14>, F, Cl, NR<13>COR<14>i NR<13>R<14>;
R<13>i R<14>su nezavisno izabrani između H i alkil;
i tautomeri, steroizomeri (uklčjučujući enantiomere, diastereoizomere i njihove racemske i neracemske smeše izomera), njihove farmaceutski prihvatljivihe soli i solvate.
[0030] Prikazani pronalazak takođe sadrži sledeće aspekte i njihove kombinacije. U jednom aspektu A je izabran između fenil, pirazinil, piridil i pirimidinil, opciono supstituisanih sa 1, 2 ili 3 supstituenta nezavisno izabrana između alkil, cikloalkil, alkoksi, S-alkil, OH, F, Cl, -CN, OCF3, CF3i NR<13>R<14>. U jednom aspektu A je izabran između fenil, piridil i pirimidinil, opciono supstituisanih sa 1, 2 ili 3 supstituenta nezavisno izabrana između alkil, cikloalkil, alkoksi, S-alkil, F, -CN i CF3. U jednom aspektu A je izabran između fenil, 2-piridil i 1,3-pirimidinil, opciono supstituisanih sa 1, 2 ili 3 supstituenta nezavisno izabrana između alkil, cikloalkil, alkoksi, S-alkil, F, -CN i CF3. U jednom aspektu A je fenil ili pirimidinil, opciono supstituisanih sa 1, 2 ili 3 supstituenta nezavisno izabrana između alkil, cikloalkil, alkoksi, S-alkil, F, -CN i CF3. U jednom aspektu B je fenil ili piridil, opciono supstituisanih sa 1, 2 ili 3 supstituenta nezavisno izabrana između alkil, cikloalkil, alkoksi, S-alkil, OH, F, Cl, -CN, OCF3, CF3i NR<13>R<14>. U jednom aspektu B je fenil, opciono supstituisanih sa 1, 2 ili 3 supstituenta nezavisno izabrana između alkil, alkoksi, OH, F, Cl, -CN, OCF3, i CF3. U jednom aspektu B je izabran između nesupstituisanog fenila ili fenila suptituisanog sa 1 ili 2 grupe izabrane između F, -CN i CH3. U jednom aspektu B je fenil supstituisane sa jednim F supstituentom. U jednom aspektu B je meta-fluoro-fenil.
[0031] U jednom aspektu:
R<1>je izabran između H, alkil, alkoksi, CH2OH, OH, F i Cl;
R<2>je izabran između NR<7>R<8>, CR<11>R<12>NR<7>R<8>, (CR<11>R<12>)2NR<7>R<8>i (CR<11>R<12>)3NR<7>R<8>, i R<3>je izabran između H i alkil; ili R<2>i R<3>zajedno sa ugljenikovim atomima za koje su vezani obrazuju heterociklil ili heteroaril, gde heterociklil ili heteroaril sadrže bar jedan član prsten koji sadrži nar jedan član prstena izabran između N i NR<13>; uz uslov da kad R<2>i R<3>zajedno sa ugljenikovim atomima za koje su vezani obrazuju heterociklil ili heteroaril, L je O
i uz uslovov da kada R<1>je H, R<2>i R<3>zajedno sa atomima za koje su vezani obrazuju heterociklil.
[0032] U jednom aspektu:
R<1>je izabran između alkil, alkoksi, CH2OH, OH, F i Cl;
R<2>je izabran između NR<7>R<8>, CR<11>R<12>NR<7>R<8>, (CR<11>R<12>)2NR<7>R<8>i (CR<11>R<12>)3NR<7>R<8>;
R<3>je izabran između H i alkil;
R<4>, R<5>i R<6>su svaki nezavisno izabrani između H i alkil;
----nije prisustan.
[0033] U jednom aspektu R<1>je izabran između H, alkil, alkoksi, CH2OH, OH, F i Cl. U jednom aspektu R<1>je izabran između CH2OH, OH, F i Cl. U jednom aspektu R<1>je izabran između OH, F i Cl. U jednom aspektu R<1>je OH ili F. U jednom aspektu R<1>je OH.
[0034] U jednom aspektu R<2>je izabran između NR<7>R<8>, CR<11>R<12>NR<7>R<8>, (CR<11>R<12>)2NR<7>R<8>i (CR<11>R<12>)3NR<7>R<8>gde R<1>je alkil ili CH2OH kada R<2>je NR<7>R<8>. U jednom aspektu R<2>je NR<7>R<8>ili CH2NR<7>R<8>. U jednom aspektu R<2>je CH2NR<7>R<8>. U jednom aspektu R<2>je CH2NH2. U jednom aspektu L je metilen, etilen ili O. U jednom aspektu L je metilen ili O. U jednom aspektu L je O.
[0035] U jednom aspektu R<9a-f>su svi H. U jednom aspektu R<13>je H. U jednom aspektu R<14>je H.
[0036] U jednom aspektu m je 0 ili 1 i n je 0 ili 1. U jednom aspektu n je 1 i m je 0 ili 1. U jednom aspektu n je 1 i m je 1.
[0037] U jednom aspektu R<3>i R<4>su nezavisno izabrani između H i alkil. U jednom aspektu R<3>i R<4>su H.
[0038] U jednom aspektu R<7>i R<8>su nezavisno izabrani između H, alkil, cikloalkil, heterociklil, i C(O)R<10>, gde kada R<7>je C(O)R<10>, R<8>je H; ili R<7>i R<8>mogu zajedno sa azotovim atomom za koji su vezani da obrazouju heterociklil. U jednom aspektu q je 2.
[0039] U jednom aspektu NR<7>R<8>je izabran između:
Ċ
[0040] U jednom aspektu, pronalazak obuvata podset jedinjenja formule I izabran između:
[0041] U jednom aspektu A-L-B je izabran između:
i,
gde
svaki R<15>je nezavisno izabran između H i R<17>, i 0, 1, 2 ili 3 R<15>su R<17>;
svaki R<16>je nezavisno izabran između H i R<17>, i 0, 1, 2 ili 3 R<16>su R<17>; i
svaki R<17>je nezavisno izabran između alkil, cikloalkil, heterociklil, alkoksi, S-alkil, S(O)alkil, S(O)2alkil, OH, F, Cl, -CN, OCF3, CF3, NR<13>COR<14>i NR<13>R<14>.
[0042] U jednom aspektu A je izabran između:
[0043] U jednom aspektu B je izabran između:
[0044] U jednom aspektu A-L-B je izabran između:
[0045] Poželjno A-L-B je izabran iz grupe koju čine (a), (b), (c), (d), (e), (f), (g), (j), (k), (m), (n), (s), (x), (y), (dd), (ee), (II), (nn), (pp), (ss), (bbb), (ggg), (hhh) i (jjj). Poželjnije A-L-B je izabran između grupe koju čine (a), (b), (c), (k), (n) i (dd).
[0046] U jednom aspektu, pronalazak obuhvata jedinjenje formule I izabrano između:
4-[(dimetilamino)metil]-1-[4-(3-fluorofenoksi)-6-(trifluorometil)pirimidin-2-il]piperidin-4-ol;
1-[4-(3-fluorofenoksi)-6-(trifluorometil)pirimidin-2-il]-4-(pirolidin-1-ilmetil)piperidin-4-ol;
4-[(ciklopropilamino)metil]-1-[4-(3-fluorofenoksi)-6-(trifluorometil)pirimidin-2-il]piperidin-4-ol;
4-{[ciklopropil(metil)amino]metil}-1-[4-(3-fluorofenoksi)-6-(trifluorometil)pirimidin-2-il]piperidin-4-ol; 1-[4-(3-fluorofenoksi)-6-(trifluorometil)pirimidin-2-il]-4-[(metilamino)metil]piperidin-4-ol;
4-[(3,3-difluoropirolidin-1-il)metil]-1-[4-(3-fluorofenoksi)-6-(trifluorometil)pirimidin-2-il]piperidin-4-ol;
4-(1,4-diazepan-1-ilmetil)-1-[4-(3-fluorofenoksi)-6-(trifluorometil)pirimidin-2-il]piperidin-4-ol;
4-[(2,5-dimetilpirolidin-1-il)metil]-1-[4-(3-fluorofenoksi)-6-(trifluorometil)pirimidin-2-il]piperidin-4-ol; 4-[(terc-butilamino)metil]-1-[4-(3-fluorofenoksi)-6-(trifluorometil)pirimidin-2-il]piperidin-4-ol;
1-({1-[4-(3-fluorofenoksi)-6-(trifluorometil)pirimidin-2-il]-4-hidroksipiperidin-4-il}metil)pirolidin-2-on; 4-(aminometil)-1-[4-(3-fluorofenoksi)-6-(trifluorometil)pirimidin-2-il]piperidin-4-ol;
{4-fluoro-1-[4-(3-fluorofenoksi)-6-(trifluorometil)pirimidin-2-il]piperidin-4-il}metanamin;
4-(aminometil)-1-[3-fluoro-5-(3-fluorofenoksi)fenil]piperidin-4-ol;
4-(aminometil)-1-[2,5-difluoro-3-(3-fluorofenoksi)fenil]piperidin-4-ol;
4-(aminometil)-1-(2-fluoro-3-fenoksifenil)piperidin-4-ol;
4-(aminometil)-1-[2-fluoro-3-(3-fluorofenoksi)fenil]piperidin-4-ol;
4-(aminometil)-1-[2,3-difluoro-5-(3-fluorofenoksi)fenil]piperidin-4-ol;
4-(aminometil)-1-[3,4-difluoro-5-(3-fluorofenoksi)fenil]piperidin-4-ol;
{4-amino-1-[4-(3-fluorofenoksi)-6-(trifluorometil)pirimidin-2-il]piperidin-4-il}metanol;
N-({1-[4-(3-fluorofenoksi)-6-(trifluorometil)pirimidin-2-il]-4-hidroksipiperidin-4-il}metil)-2-metilpropanamid;
2-ciklopropil-N-({1-[4-(3-fluorofenoksi)-6-(trifluorometil)pirimidin-2-il]-4-hidroksipiperidin-4-il}metil)acetamid;
N-({1-[4-(3-fluorofenoksi)-6-(trifluorometil)pirimidin-2-il]-4-hidroksipiperidin-4-il}metil)-2-(propan-2-iloksi)acetamid;
N-({1-[4-(3-fluorofenoksi)-6-(trifluorometil)pirimidin-2-il]-4-hidroksipiperidin-4-il}metil)acetamid; N-({1-[4-(3-fluorofenoksi)-6-(trifluorometil)pirimidin-2-il]-4-hidroksipiperidin-4-il}metil)azetidin-3-karboksamid;
N-({1-[4-(3-fluorofenoksi)-6-(trifluorometil)pirimidin-2-il]-4-hidroksipiperidin-4-il}metil)benzamid; N-({1-[4-(3-fluorofenoksi)-6-(trifluorometil)pirimidin-2-il]-4-hidroksipiperidin-4-il}metil)-1H-pirazol-4-karboksamid;
N-({1-[4-(3-fluorofenoksi)-6-(trifluorometil)pirimidin-2-il]-4-hidroksipiperidin-4-il}metil)pirazin-2-karboksamid;
2-amino-N-({1-[4-(3-fluorofenoksi)-6-(trifluorometil)pirimidin-2-il]-4-hidroksipiperidin-4-il}metil)acetamid;
3-[(ciklopropilamino)metil]-1-[4-(3-fluorofenoksi)-6-(trifluorometil)pirimidin-2-il]pirolidin-3-ol;
(3S)-3-[(ciklopropilamino)metil]-1-[4-(3-fluorofenoksi)-6-(trifluorometil)pirimidin-2-il]pirolidin-3-ol; (3R)-3-[(ciklopropilamino)metil]-1-[4-(3-fluorofenoksi)-6-(trifluorometil)pirimidin-2-il]pirolidin-3-ol; 3-(aminometil)-1-[4-(3-fluorofenoksi)-6-(trifluorometil)pirimidin-2-il]pirolidin-3-ol;
N-({1-[4-(3-fluorofenoksi)-6-(trifluorometil)pirimidin-2-il]-3-hidroksipirolidin-3-il}metil)-2-metilpropanamid;
N-({1-[4-(3-fluorofenoksi)-6-(trifluorometil)pirimidin-2-il]-3-hidroksipirolidin-3-il}metil)azetidin-3-karboksamid;
4-(3-fluorofenoksi)-2-{3H,4H,5H,6H,7H-imidazo[4,5-c]piridin-5-il}-6-(trifluorometil)pirimidin;
6-[4-(3-fluorofenoksi)-6-(trifluorometil)pirimidin-2-il]-dekahidro-1,6-naftiridin;
i njihovih farmaceutski prihvatljivih soli i solvata.
Poželjno, pronalazak obuhvata jedinjenje formule I izabrano između:
4-[(ciklopropilamino)metil]-1-[4-(3-fluorofenoksi)-6-(trifluorometil)pirimidin-2-il]piperidin-4-ol; 1-[4-(3-fluorofenoksi)-6-(trifluorometil)pirimidin-2-il]-4-[(metilamino)metil]piperidin-4-ol;
4-(1,4-diazepan-1-ilmetil)-1-[4-(3-fluorofenoksi)-6-(trifluorometil)pirimidin-2-il]piperidin-4-ol;
4-[(terc-butilamino)metil]-1-[4-(3-fluorofenoksi)-6-(trifluorometil)pirimidin-2-il]piperidin-4-ol;
4-(aminometil)-1-[4-(3-fluorofenoksi)-6-(trifluorometil)pirimidin-2-il]piperidin-4-ol;
{4-fluoro-1-[4-(3-fluorofenoksi)-6-(trifluorometil)pirimidin-2-il]piperidin-4-il}metanamin;
4-(aminometil)-1-[3-fluoro-5-(3-fluorofenoksi)fenil]piperidin-4-ol;
4-(aminometil)-1-[2,5-difluoro-3-(3-fluorofenoksi)fenil]piperidin-4-ol;
4-(aminometil)-1-(2-fluoro-3-fenoksifenil)piperidin-4-ol;
4-(aminometil)-1-[2-fluoro-3-(3-fluorofenoksi)fenil]piperidin-4-ol;
4-(aminometil)-1-[2,3-difluoro-5-(3-fluorofenoksi)fenil]piperidin-4-ol;
4-(aminometil)-1-[3,4-difluoro-5-(3-fluorofenoksi)fenil]piperidin-4-ol;
{4-amino-1-[4-(3-fluorofenoksi)-6-(trifluorometil)pirimidin-2-il]piperidin-4-il}metanol;
N-({1-[4-(3-fluorofenoksi)-6-(trifluorometil)pirimidin-2-il]-4-hidroksipiperidin-4-il}metil)-2-metilpropanamid;
2-ciklopropil-N-({1-[4-(3-fluorofenoksi)-6-(trifluorometil)pirimidin-2-il]-4-hidroksipiperidin-4-il}metil)acetamid;
N-({1-[4-(3-fluorofenoksi)-6-(trifluorometil)pirimidin-2-il]-4-hidroksipiperidin-4-il}metil)-2-(propan-2-iloksi)acetamid;
N-({1-[4-(3-fluorofenoksi)-6-(trifluorometil)pirimidin-2-il]-4-hidroksipiperidin-4-il}metil)acetamid; N-({1-[4-(3-fluorofenoksi)-6-(trifluorometil)pirimidin-2-il]-4-hidroksipiperidin-4-il}metil)azetidin-3-karboksamid;
N-({1-[4-(3-fluorofenoksi)-6-(trifluorometil)pirimidin-2-il]-4-hidroksipiperidin-4-il}metil)benzamid; N-({1-[4-(3-fluorofenoksi)-6-(trifluorometil)pirimidin-2-il]-4-hidroksipiperidin-4-il}metil)-1H-pirazol-4-karboksamid;
N-({1-[4-(3-fluorofenoksi)-6-(trifluorometil)pirimidin-2-il]-4-hidroksipiperidin-4-il}metil)pirazin-2-karboksamid;
2-amino-N-({1-[4-(3-fluorofenoksi)-6-(trifluorometil)pirimidin-2-il]-4-hidroksipiperidin-4-il}metil)acetamid;
3-[(ciklopropilamino)metil]-1-[4-(3-fluorofenoksi)-6-(trifluorometil)pirimidin-2-il]pirolidin-3-ol;
(3S)-3-[(ciklopropilamino)metil]-1-[4-(3-fluorofenoksi)-6-(trifluorometil)pirimidin-2-il]pirolidin-3-ol; (3R)-3-[(ciklopropilamino)metil]-1-[4-(3-fluorofenoksi)-6-(trifluorometil)pirimidin-2-il]pirolidin-3-ol; 3-(aminometil)-1-[4-(3-fluorofenoksi)-6-(trifluorometil)pirimidin-2-il]pirolidin-3-ol;
N-({1-[4-(3-fluorofenoksi)-6-(trifluorometil)pirimidin-2-il]-3-hidroksipirolidin-3-il}metil)azetidin-3-karboksamid;
4-(3-fluorofenoksi)-2-{3H,4H,5H,6H,7H-imidazo[4,5-c]piridin-5-il}-6-(trifluorometil)pirimidin;
i njihovih farmaceutski prihvatljivih soli i solvata.
Terapeutske primene
[0047] Kao što je ranije pomenuto, jedinjenja prema prikazanom pronalasku su jaki inhibitori transportera dopamina. Prema tome, oni su korisni u lečenju bolesnih stanja za koja je uzročni faktor prekomerna aktivnost dopaminskih transportera.
[0048] Jedinjenja prema prikazanom pronalasku su poželjni selektivni transporteri dopamina u ovnosu na transportere noradrenalina i serotonina. U prikanom kontekstu, izraz "selektivan" označva jedinjenja koje ima vrednost IC50 koja je bar 10-struko selektivnija za dopaminski transporter u odnosu na svakog od transportera noradrenalina i serotonina, poželjno bar 20-struko, poželjnije bar 30-struko, čak poželjnije 50-struko, najpoželjnije 100-struko veću za transporter dopamina nego za svaki od transportera noradrenalina i serotonina.
[0049] Prema tome, prikazani pronalazak obezbeđuje jedinjenje formule I za upotrebu u terapiji.
[0050] Prikazani pronalazak takođe obezbeđuje upotrebu jedinjenja formule I u proizvodnji leka za lečenje ili sprečavanje stanja, bolesti ili poremećaja koji je ublažen inibicijom transportera dopamina.
[0051] Prikazani pronalazak takođe obezbeđuje jedinejnje formule I za upotrebu u lečenju ili sprečavanju stanja, bolesti ili poremećaja koji je ublažen inhibicijom transportera dopamina.
[0052] Prikazani pronalazak takođe obezbeđuje jedinjenje formule I za upotrebu u postupku lečenja stanja, bolesti ili poremećaja koji su ublaženi inhibicijom transportera dopamina koji obuhvata davanje subjektru kome je to potrebno terapeutski efikasne količine jedinjenja formule I.
[0053] U jednom aspektu, stanje, bolest ili poremećaj ublažen inhibicijom transportera dopaima obuhvata seksualnu disfukciju, afektivnih poremećaja, anksioznosti, depresije, hroničnog umora, Turetovog sindroma, Angelmanovog sindroma, poremećaja nedostatka pažnje (ADD), poremećaja nedostatka pažnje sa hiperaktivnošću (ADHD), gojaznosti, bola, opsesivno-kompulsivnih poremećaja, poremećaja kretanja, poremećaja CNS, poremećaja spavanja, narkolepsije, poremećaja ponašanja, zloupotrebe supstanci (uključujući prestanak pušenja), poremećaja ishrane, i poremećaja kontrole impulsa.
[0054] U posebnom aspektu, stanje, bolest ili poremećaj je izabran između ADD, ADHD poremećaja ishrane tipa prejedanja.
[0055] U kontekstu prikazanog pronalaska, pozivanje ovde na "lečenje" obuhvata pozivanje na lekoviti, palijativan i profilaktički tretman.
[0056] Izraz "terapeutski efikasna količina" koji je ovde korišćen, označava da količina aktivnog jedinjenja ili farmaceutskog sredstva koja izaziva biološki ili medicinski odgovor na sistemu tkiva, životinje ili čoveka koji je viđen od strane istraživača, veterimara, lekara ili drugog kliničara, koji obuhvata ublažvanje simptoma bolesti ili poremećaja koji se leči.
Kombinovana terapija
[0057] Kada je korišćena kombinovana terapija, jedinjenja prema prikazanom pronalasku i pomenuta sredstva, mogu postojati u istim ili različitim farmaceutskim kompozicijama i mogu biti davane odvojeno, sekvencionalno ili simultano.
[0058] Jedinjenja prema pronalasku mogu biti davana kao kombinacija sa bar jednim drugim aktivnim faramceutskim sastojkom za lečenje poremećaja raspoloženja, poremećaja kao što je depresija, refraktorne depresije, bipolarne depresije i psihotične depresije. Takva farmaceutska kombinacija može biti u obliku jediničnog doznog oblika ili može biti u obliku paketa koji sadrži odvojeno bar dve aktivne komponente. U daljem aspektu, pronalazak se odnosi na takve farmaceutske kombinacije. U daljim aspektima, pronalazak se prema tome odnosi na farmaceutsku kombinaciju koja sadrži terapeutski efikasnu količinu jedinjenja prema pronalasku i drugu aktivnu supstancu za simultano ili sekvencionalno davanje.
[0059] U jednom aspektu pronalazak se odnosi na jedinjenje prema pronalasku u kombinaciji sa drugim terapeutskim sredstvom koje je izabrano između:
tricikličnih antidepresiva (amitriptilin, klomipramin, doksepin, imipramin, trimipramin desipramin, nortriptilin, protriptilin),
tetraciklični antidepresivi (amoksapin, maprotilin, mazindol, mianserin, mirtazapin, setiptilin), selektivni inhibitori preuzimanja serotonina (citalopram, escitalopram, paroksetin, fluoksetin, fluvoksamin, sertralin),
antagonisti serotonina i inhibitori preuzimanja (etoperidon, nefazodon, trazodon), selektivni inhibitor preuzimanja norepinefrina (atomoksetin, reboksetin, viloksazin), inhibitor preuzimanja serotonina i norepinefrina (desvenlafaksin, duloksetin, milnacipran, venlafaksin),
inhibitor monoamin oksidaze (izokarboksazid, fenelzin, selegilin, tranilcipromin, moklobemid, pirlindol),
stabilizatori raspoloženja (litijum, valproinska kiselina, lamotrigin, karbamazepin, oksarbazepin)
i/ili antipsihotici (klozapin, olanzapin, risperidon, kvetiapin, ziprasidon, amisulprid, asenapin, paliperidon, Iloperidon, zotepin, sertindole, lurasidon, aripiprazol, haloperidol, droperidol, hlorpromazin, flufenazin perfenazin, prohlorperazin, tioridazin, trifluoperazin, mesoridazin, periciazin, promazin, triflupromazin, levomepromazin, prometazin, pimozid, ciamemazin, hlorprotiksen, klopentiksol, flupentiksol, tiotiksen, zuklopentiksol).
[0060] Pored lečenja simptoma primarne bolesti ili terapeutske lag faze, inhibitori DAT mogu biti korišćeni pored lekova kojiizazivaju sedataciju, uobičajene u bolestima kao što su bipolarna depresija kao i seksualna disfunkcija koja je u običajeni sporedi efekat lečenja antidepresivima, naročito SSRIs.
[0061] Jedinjenja prema pronalasku mogu biti davana kao kombinacija sa bar jednim aktivnim farmaceutskim sastojkom za lečenje prestanka pušenja i ublažavanja nikotinske zavisnosti i povećanja težine. Takva farmaceutska kombinacija može biti u obliku jediničnog doznog oblika ili može biti u obliku paketa koji sadrži bar dve odvojene aktivne komponente. U daljim aspektima, pronalazak se odnosina takve farmaceutske kombinacije.
[0062] U daljim aspektima, pronlazak se prema tome odnosi na farmaceutsku kombinaciju koja sadrži terapeutsku efikasnu količinu jedinjenja prema pronalasku i drugu aktivnu susptancu, za simultano ili sekvencionalno davanje.
[0063] U jednom aspektu, pronalazak se odnosi na jedinjenje prema pronalasku u kombinaciji sa drugim terapetuskim sredstvom pri čemu je drugo terapetutsko sedstvo izabrano između: terapije zamene za nikotin (nikotinski flasteri, nikotinska guma, nikotinski sprejevi, nikotinske sublingvalne tablete, nikotinske lozenge i nikotinski inhalatori), potupni/parcijalni agonisti nikotina (nikotin, vareniclin, lobelin), opijatni antagonisti/inverzni agonisti (nalokson, naltrekson, buprenorfin).
[0064] Jedinjenja prema pronalasku mogu biti davana kao kombinacija sa bar još jednim drugačijim aktivnim faraceutskim sastojkom za lečenje ADHD. Takva farmaceutska kombinacija može biti u obliku jedničnog doznog oblika ili može biti u obliku paketa koji sadrže odvojeno bar dve aktivne komponente. U drugim aspektima, pronalazak se odnosi na takve farmacuetske kombinacije.
[0065] U drugim aspektima, pronalazak se prema tome odnosi na farmaceutsku kombinaciju koja sadrži farmaceutski efikasnu količinu jedinjenja u pronalasku i drugu aktivnu supsatncu, za simultano ili sekvencionalno davanje.
[0066] U jednom aspektu, pronalazak se odnosi na jedinjenje prema pronalasku u kombinaciji sa drugim terapeutskim sredstvom u kome drugo terapeutsko sredstvo je izabrano između: inhibitora preuzimanja norepinefrina (atomoksetin, reboksetin, viloksazin), agonista alfa-adrenoceptora (guanfacin, klonidin).
[0067] Jedinjenja prema pronalasku mogu biti davana kao kombinacija sa bar jednim drugačijim aktivnim farmaceutskim sastojkom za lečenje poremećaja kretanja kao što je Parkinsonova bolest i sindrom nemirnih nogu. Takva farmaceutska kombinacija može biti u obliku jediničnog doznog oblika ili može biti u obliku paketa koji sadrži bar dve odvojene aktivne komponente. U daljim aspektu, pronalazak se odnosi na takve farmaceutske kombinacije.
[0068] U daljem aspektu, pronalazak se prema tome odnosi na farmaceutsku kombinaciju koja sadrži farmaceutski efikasnu količinu jedinjenja prema pronalasku i drugu aktivnu supstancu, za simultano ili sekvencionalno davanje.
[0069] U jednom aspektu, pronalazak se odnosi na jedinjenje prema pronalasku u kombinaciji sa drugim terapeutskim sredstvom, gde je terapeutsto sredstvo izabrano između:
prekursora dopamina (L-dopa) dopaminergičnog sredstva (levodopa-karbidopa, levodopabenzerazida), dopaminergičnog i anti-holinergičnog sredstva (amantadina), anti-holinergičnog sredstva (triheksifenidila, benztropina, etoproprazina, ili prociklidina), dopaminskog agonista (apomorfina, bromokriptina, kabergolina, lisurida, pergolida, pramipeksola, ili ropinirola), MAO-B (monoamine oksidaze B) inhibitora (selegilina, rasagelina ili deprenil0, COMT (katehol O-metiltransferaznog) inhibitora (tolkapona ili entakapona.
Definicije
[0070] "Alkil" je kao što gore definisano i uključuje zasićene ugljovodonične ostatke koji obuhvataju:
- linearne grupe od do 6 ugljenikovih atoma (C1-C6), ili do 4 ugljenikovih atoma (C1-C4). Primeri takvih alkil grupa uključuju, ali bez ograničenja, do C1- metil, C2-etil, C3-propil i C4-n-butil.
- razgranate grupe između 3 i 6 ugljenikovih atoma (C3-C6), ili do 4 ugljenikove grupe (C3-C4). Primeri takvih alkil grupa obuhvataju, ali bez ograničenja, C3 izo-propil, C4 sek-butil, C4 izobutil, C4 terc-butil i C5 neo-pentil.
od kojih je svaki opciono supstituisan kao što je gore navedeno.
[0071] "Cikloalkil" je kao što je definisano gore i obuhvata monociklični zasićeni ugljovodonik između 3 i 7 ugljenikovih atoma, ili od 3 do 6 ugljenikovih atoma, ili od 3 do 5 ugljenikovih atoma, ili od 3 do 4 ugljenikovih atoma. Primeri pogodnih monocikličnih cikloalkil grupa uključuju ciklopropil, ciklobutil, ciklopentil, cikloheksil i cikloheptil. Cikloalkil je opciono supstituisan kao što je groe navedeno. "Alkilen" je bivalentni C1-3alkil radikal pravog lanca, kao što je -(CH2)-, -(CH2)2-, -(CH2)3-ili bivalentni C3-4razgranati alkil radikal kao što je -CH(CH3)CH, CH2CH(CH3)-, -CH(CH3)CH(CH3)-. Alkilen je opciono supstituisan kao što je gore navedeno.
[0072] "Alkoksi" je gore definisan i obuhvata O-vezani ugljovodonične ostatke koji uključuju:
- linearne grupe između 1 i 6 ugljenikovih atoma (C1-C6), ili između 1 i 4 ugljenikovih atoma (C1-C4). Primeri takvih alkoksi grupa obuhvataju, ali bez ograničenja, C1-metoksi, C2-etoksi, C3-n-propoksi i C4-n-butoksi.
- razgranate grupe između 3 i 6 ugljenikovih atoma (C3-C6) ili između 3 i 4 ugljenikovih atoma (C3-C4). Primeri takvih alkoksi grupa uključuju, ali bez ograničenja samo na njih, , C3-izo-propoksi, i C4-sek-butoksi i terc-butoksi
od kojih je svaki opciono supstituisan kao što je gore nevedeno.
[0073] "Heteroaril" je kao što je gore definisano. Primeri pogodnih heteroaril grupa uključuju tienil, furanil, pirolil, pirazolil, imidazoil, oksazolil, izoksazolil, tiazolil, izotiazolil, triazolil, oksadiazolil, tiadiazolil, piridinil, piridazinil, pirimidinil i pirazinil (opciono supstiuisane kao što je gore navedeno). Poželjno heteroaril je izabran između piridil, pirazinil, pirimidinil i 1,2,4-triazinil opciono supstituisanih kako je gore navedeno. Ukoliko nije drugačije navedeno odnosi se na 1,3pirimidinil. Ukoliko nije drugačije navedeno (npr. hemijskom formulom) kada A je pirimidinil vezan je za heterocikličnu osnovu u položaju 2. Osim ako nije drugačije navedeno kada je B pirimidinil vezan je za L u položaju 2-. "Heterociklil" je definisan kao gore. Primeri pogodnih heterociklil grupa obuhvataju aziridinil, azetidinil, pirolidinil, imidazolidinil, imidazolil, morfolin, tiomorfolin pirazolidinil, piperidinil i piperazinil (opciono supstituisanih kako je gore navedeno).
[0074] Izraz "O-vezan", kao što je u "O-vezani ugljovodonični ostatak ", označava da uljovodonični ostatak je vezan za ostatak molekula preko kiseonikovog atoma.
[0075] U grupa kao što su -CN i -CH2CH(CH3)-, "-" označava tačku vezivanja grupe supstituenta za preostali deo molekula.
[0076] "Farmaceutski prihvatljiva so" označava fiziološki ili toksikološki prihvatljivu so i obuhvata, kada je prihavatljivo, farmaceutski prihvatljivu bazne adicione soli i farmaceutski prihvatljive kisele adicione soli i obuhvata. Na primer (i) kada jedinjenje prema pronalasku sadrži jednu ili više kiselih grupa, na primer karboksilne grupe, farmaceutski prihvatljive bazne adicione soli koje mogu biti obrazovane uključuju natrijum, kalijum, kalcijum, magnezijum i amonijum soli, ili soli sa ogranskim aminima, kao što su, dietilamin, N-metil-glukamin, dietanolamin ili aminokiseline (npr. lizin) i slično; (ii) gde jedinjenje prema pronalasku sadrži baznu grupu, kao što je amino grupa, farmaceutski prihvatljive kisele adicione soli koje mogu biti obrazovane uključuju hidrohloride, hidrobromide, sulfate, fosfate, acetate, citrate, laktate, tartrate, mezilate, sukcinate, oksalate, fosfate, esilates, tozilate, benzensulfonate, naftalendisulfonate, maleate, adipate, fumarate, hipurate, kamforate, ksinafoate, p-acetamidobenzoate, dihidroksibenzoate, hidroksinafthoate, sukcinate, askorbate, oleate, bisulfate i slično.
[0077] Hemisoli kiselina i baza takođe mogu biti obrazovane, na primer hemisulfat i hemikalcijumove soli.
[0078] Za pregled pogodnih soli videti "Handbook of Pharmaceutical Salts: Properties, Selection and Use" by Stahl and Wermuth (Wiley-VCH, Weinheim, Germany, 2002).
[0079] "Prolekovi" odnose se na jedinjenje koje je pretvoreno in vivo metaboličkim putem (npr. hidrolizom, redukcijom ili oksidacijom ) u jedinjenje prema pronalasku. Pogodne grupe za obrazovanje prolekova su opisane u ’The Practice of Medicinal Chemistry, 2nd Ed. pp561-585 (2003) and in F. J. Leinweber, Drug Metab. Res., 1987, 18, 379..
[0080] Jedinjenja prema pronalasku mogu postojati u oba nesolvatizovanom i solvatizovanom obliku. Izraz ’solvat’ je ovde korišćen da opiše molekulski kompleks koji sadrži jedinjenje prema pronalasku i stehiometrijsku količinu jednog ili više farmaceutski prihvatljivih molekula rastvarača, na primer, etanola . Izraz ’hidrat’ je korišćen kada je rastvarač voda.
[0081] Jedinjenja prema pronalasku mogu postojati u jednom ili više geometrijskih, optičkih, enantiomernih, diasteroizomernih, konformacionih i tautomernih oblika, uključujući ali bez ograničenja cis-i trans-oblike, E-i Z-oblike, R-, S-i mezo-oblike, keto-i enol-oblike, i konformere. Osim ukolko nije drugačije navedeno kao referenca na određeno jedinjenje uključuje sve ove izomerne oblike, uključujući racemske i druge njihove smeše. Pri čemu odgovarajući takvi izomeri mogu biti odvojeni iz njihove smeše primernom ili prilagođavanjem poznatih postupaka (npr. hromatografskim tehnikama i rekristalizacionim tehnikama). Kada je potrebno takvi izomeri mogu biti pripremljeni primenom ili adaptacijom poznatih postupaka (npr. asimetričnom sintezom).
[0082] Primer jedinjenja prema pronalasku koje prikazuje optičku izomeru je 3-[(ciklopropilamino)metil]1-[4-(3-fluorofenoksi)-6-(trifluorometil)pirimidin-2-il]pirolidin-3-ol. Prikazani pronalazak prema tome obuhvata enantiomerne oblike ovog jedinjenja, kako je dole prikazano.
[0083] Poželjno, kada je jedinjenje prikazano kao enantiomer, enantiomer je prisutan kao enantiomer u višku većem od ili jednakom do oko 80%, poželjnije, enantiomer u višku većem od oko 90%, poželjnije još, enantiomer u višku je veći od ili jednak oko 95%, još poželjnije, enantiomer u višeku je veći od ili jednak oko 98%, najpoželjnije, enantiomer u višku je veći od ili jednak oko 99%. Slično, gde je jedinjenje prisutno kao diastereoizomer, diastereomer je prisutan u diastereoizomernom višku većem od ili jednakom oko 80%, poželjnije, u diasteroizomernom višku većem od ili jednakom oko 90%, još poželjnije, u diasteroizomernom višku većem od ili jednakom oko 95%, još poželjnije, u diasteroizomernom višku većem od ili jednakom oko 98%, najpoželjnije, u diasteroizomernom višku većem od ili jednakom oko 99%.
Opšti postupci
[0084] Jedinjenja formule I treba da budu procenjena na osnovu njihovih biofarmaceutskih osobina, kao što su rastvorljivost (u pH opsegu), permeabilnosti, itd., u cilju odabiranja najpogodnih doznih oblika i načina davanja za lečenje predloženih indikacija. One mogu biti date same ili u kombinaciji sa jednim ili više drugih jedinjenja prema pronalasku ili u kombinaciji sa jedinm ili dviše drugih jedinejnja prema pronalasku ili u kombinaciji sa jednim ili više drugih lekova (ili kao bilo koja njihova kombinacija). Generalno, one će biti davane kao formulacija zajedno sa jednim ili više farmaceutski prihvatljivih sredastava. Izraz ’ekscipient’ je korišćen ovde da opiše bilo koji sastojak koji je drugačiji od jedinjenja prema pronalsku koja mogu uticati na funkcione (tj., kontrola brzine oslobađanja leka) i/ili nefukcionalne (tj. pomoćna sredstva ili razblaživači) karakteristike formulacije. Izbor ekscipijenata če u velikoj meri zavisisti od faktora kao što su određeni način davanja, efekta ekscipijenata na rastvorljivost i stabilnost, i prirodu doznog oblika.
[0085] Jedinjenja prema pronalasku namenjena za farmaceutske upotrebe mogu biti davana kao čvrste supstance ili tečnosti, kao što su tablete, kapsule ili rastvori. Farmaceutske kompozicije pogodne za davanje jedinjenje prema prikazanom pronalasku i postupci njihovog pripremanja će biti očigledni osobama iz struke. Takve kompozicije i postupci za njihovo pripremanje se mogu naći, na primer, u Remington’s Pharmaceutical Sciences, 19th Edition (Mack Publishing Company, 1995).
[0086] Prema tome, prikazani pronalazak se odnosi na farmaceutsku kompoziciju koja sadrži jedinjenje I i njen farmaceutski prihvatljiv nosač, razblaživač ili ekscipijent.
[0087] Jedinjenje prema pronalasku mogu biti takođe davana direktno u krvotok, u subkutanozno tkivo, u mišiće ili u unutrašnji organ. Pogodna sredstva za parenteralno davanja obuhvataju intravenski, intreaterijalni, intraperitonealni, intratekalni, intraventrikularni, intrauretarni, intrasternalni, intrakranialni, intramuskularni, intrasinovijalni i subkutanozni. Pogodni uređaji za parenteralno davanje uključuju injektore sa iglom (uključujući mikroigle), injektore bez igle i infuzione tehnike.
[0088] Parenteralne formulacije su tipično vodeni ili uljani rastvori. Gde je rastvor vodeni, ekscipijenti su kao što šećeri (uključujući ali bez ograničenja samo na njih glukozu, manitol, sorbitol, itd.), soli, ugljenehidrate i sredstva za puferovanje (poželjno na pH od 3 do 9), ali, za neke primene, oni mogu biti pogodnije formulisani kao sterilni nevodeni rastvori ili kao suvi oblik koji se koristi zajedno sa pogodnim sredstvom kao što je sterlna voda bez pirogena.
[0089] Parenteralne formulacije mogu sadržati implante koji potiču od degradabilnih polimera kao što su poliestri (tj., polimlečna kiselina, polilaktid, polilaktid-ko-glikolid, polikapro-lakton, polihidroksibutirat), poliortoesteri i polianhidridi. Ove formulacije mogu biti davane pomoću hiruškog reza u subkutanozno tkivo, mišićno tkivo ili direktno u specifične organe.
[0090] Pripremanje parenteralnih formulacija pod sterilnim uslovima, na primer liofilizacijom, može lako biti postignnuto pomoću standarnih farmaceutskih tehnika dobro poznatih osobama iz struke.
[0091] Rastvorljivost jedinjenja formule I korišćenih u pripremanju parenteralnih rastvora može biti povećana upotrebim odgovarajućih formulacionih tehnika, kao što je uključivanje korastvarača i/ili sredstava za pospešivanje rastvaranja kao što su površinski aktivna sredstva, micelarne strukture i ciklodekstrini.
[0092] U jednom aspektu, jedinjenja prema pronalasku mogu biti davana oralno. Oralno davanje, može uključivati gutanje, tako da jedinjenje ulazi u gastrointestinalni trakt, i/ili bukalno, lingualo ili sublingualno davanja, gde jedinjenje ulazi u krvorok direktno iz usta.
[0093] Formulacije pogodne za oralno davanje uključuju čvrste oblike, čvrste mikropartikulate, polučvrste i tečne (uključujući višefazne ili disperzne sisteme) kao što su tablete; meke ili čvrste kapsule koje sadrže multi-ili nanočestice, tečnosti, emulzije ili prahove; lozenge (uključujući napunjene sa tečnošću); oblike za žvakanje; gelove; brzo dispergovane dozne oblike; filmove; ovule; sprejeve; i bukalne/mukoadhezivne flastere.
[0094] Formulacije pogodne za oralno davanje mogu takođe biti napravljene za davanje jedinjenja prema pronalasku odmah ili na odloženi način, gde profil oslobađanja može biti odložen, pulsni, kontrolisani, usporeno ili odložen i usporeno ili modifikovan na takva način koji optimizira terapeutsku efikasnost pomenutih jedinjenja. Sredstva za davanje jedinjenja na način usporavanja brzine su poznati u tehnici i obuhvataju polimere sa sporim oslobađanjem koji mogu biti formulisani sa pomenutim jedinjenjima da se kontroliše njihovo oslobađanje.
[0095] Primeri polimera sa odloženim oslobađanjem obuhvataju degradibilne polimere koji mogu biti korišćeni da se oslobađa pomenuto jedinjenje difuzijom ili kombinacijom difuzije i erozije polimera. Primeri polimera koji usporavaju brzinu uključuju hidroksipropil metilcelulozu, hidroksipropil celulozu, metil celulozu, etil celulozu, natrijum karboksimetilceluozu, polivinil alkohol, polivinil pirolidon, ksantan guma, polimetakrilati, polietilen oksid i polietilen glikol.
[0096] Tečne (uključujući višefazne i disperzne sisteme) formulacije uključuju emulzije, rastvore, sirupe i eliksire. Takve formulacije mogu biti prisutne kao punioci u mekim i tvrdim kaspulama (napravljenim, na primer, od želatina ili hidroksipropilmetilceluloze) i tipično sadrže nosač, na primer, vodu, etanol, polietilen glikol, propilen glikol, metilcelulozu ili pogodna ulja, i jedan ili više sredstava za emulgovanje i/ili sredstava za suspendovanje. Tečne formulacije mogu takođe biti pripremljene rekonstrukcijom čvrstih supstanci, na primer, iz kesice.
[0097] Jedinjenja prema pronalasku mogu takođe biti korišćena u brzom rastvaranju doznih oblike kao što su oni opisani u Liang and Chen, Expert Opinion in Therapeutic Patents, 2001, 11 (6), 981-986.
[0098] Formulisanje tableta je diskutovano u Pharmaceutical Dosage Forms: Tablets, Vol. 1, by H. Lieberman and L. Lachman (Marcel Dekker, New York, 1980).
[0099] Za davanje humanim pacijentima, ukupna dnevna doza jedinjenja prema pronalasku je tipično u opsegu od 0.01 mg i 1000 mg, ili između 0.1 mg i 250 mg, ili između 1 mg i 50 mg u zavisnosti , naravno, od načina davanja.
[0100] Ukupna doza može biti davaba u jednoj ili izdeljenim dozama i može, prema odluci lekara, pasti van ovog datog tipičnog opsega. Ove doze su zasnovane na prosečnom humanom subjektu koji ima težinu od oko 60kg do 70kg. Lekaru će lako biti da odredi doze za subjekte koji su izvan ovog opsega, kao što su deca i stariji.
Sintetički postupci
[0101] Jedinjenja prema prikazanom pronalasku mogu biti pripremljena prema postupcima sledećih šema i primera, pomoću odgovarajućih materijala i dalje su dole dati specifični primeri. Pored toga, korišćenjem postupaka ovde opisanih, osoba iz struke će lako pripremiti dodatna jedinjenja koja spadaju u obim prikazanog pronalaska za koji je zatražena zaštita. Jedinjenja prikazana u primerima nisu, međutim, konstruisana samo da se proizvodi vrsta prema pronalasku . Primeri dalje prikazuju detalje za dobijanje jedinjenja prema prikazanom pronalasku. Osobe iz struke će lako shvatiti da poznate varijacije uslova i postupaka sledećih postupaka za dobijenja mogu biti korišćeni u dobijanju ovih jedinjenja.
[0102] Jedinjenja prema pronalasku mogu biti izolovana u obliku njihovih farmaceutski prihvatljivih soli, kao što su oni ovde gore opisani.
[0103] Može bii neophodno da se zaštite reaktivne funkcionalne grupe (npr. hidroksi, amino, tio ili karboksi) u intermedijetima korišćenim pri pripremanju jedinjenja prema pronalasku da bi se izbeglo njihovo neželjeno taloženje u reakciji koje vodi do obrazovanja jedinjenja. Konvencionalne zaštitne grupe, na primer one opisane u T. W. Greene and P. G. M. Wuts u "Protective groups in organic chemistry" John Wiley and Sons, 4th Edition, 2006, mogu biti korišćene. Na primer, uobičajena amino zaštitna grupa pogodna ovde za upotrebu je terc-butoksi karbonil (Boc), koja se lako uklanja tretiranjem sa kiselinom kao što je trifluorosirćetna kiselina ili hlorovodonična kiselina u organskom rastvaraču kao što je dihlorometan. Alternativno amino zaštitna grupa može biti benziloksikarbonil (Z) grupa koja može biti uklonjena hidrogenizacijom sa paladijumom kao katalizatorom u atmosferi vodonika ili 9-fluorenilmetiloksikarbonilna (Fmoc) grupa koja može biti uklonjena rastvorom sekundarnog amina kao što je dietilamin ili piperidin u organskom rastvaraču . Karboksilne grupe su tipično zasićene sa estrima kao što su metil, etil, benzil ili terc-butil koje sve mogu biti uklonjene hidrolizom u prisustvu baze kao što je litijum ili natrijum hidroksid. Benzil zaštine grupe mogu takođe biti uklonjene hidrogenizacijom sa paladijumskim katalizatorom u atmosferi vodonika dok terc-butil grupe mogu takođe biti uklonjene sa trifluorosirćenom kiselinom. Alternativno trihloroetil estar zašitna grupa je uklonjena sa cinkom u sirćenoj kiselini. Uobičajena hidroksi zaštitna grupa je pogodna ovde za upotrebu kao metil etar, uslovi za skidanje sadrže refluktovanje u 48% vodenom HBr u toku 1-24 sata, ili mešanje sa boran tribromidom u dihlormetanu u toku 1-24 sata. Alternativno kada je hidroksi grupa zaštićena sa benzil etrom, uslovi skidanja sadrže hidrogenizaciju sa paladijumskim katalizatorom u atmosferi vodonika.
[0104] Jedinjenja prema opštoj formuli I mogu biti pripremljena pomoću konvencionalnih sintetičkih postupaka na primer, ali bez ograničenja, na puteve istaknute u donjim šemama.
i) Sinteza heterocikličnih sistema
[0105]
Šema A
Korak 1
[0106] Jedinjenje formule II mogu biti dobijeni sa Korej-Čajkovski epoksidacijom jedinjenja I (komercijalno dostupnog od Sigma-Aldrich) korišćenjem trimetilsulfoksonijum jodida i neorganske baze, npr. NaH, izvođenjem reakcija u pogodnom rastvaraču, kao što je DMSO, na sobnoj temperaturi. Reakcija traje oko 1 do oko 2 sata do završetka.
Korak 2
[0107] Jedinjenje formule III može biti dobijeno otvaranjem epoksida jedinjenja II pomoću primarnih amina, kao što je metilamin, izvođenjem reakcije u smeši MeOH/vode na sobnoj temperaturi. Reakcija traje od oko 1 do oko 16 sati do završetka.
Korak 3
[0108] Jedinjenje formule IV može biti dobijeno N-zaštitom jedinjenja III pod standardim uslovima po literaturi kao što je reakcija sa Di-terc-butil dikarbonatom, sa ili bez prisustva pogodne baze kao što je trietilamin, izvođenjem reakcije u pogodnom rastvaraču, na primer. DCM, tipično na sobnoj temperaturi. Reakcija traje od oko 1 do oko 16 sati da se završi.
Korak 4
[0109] Jedinjenje formule V može btii dobijeno iz jedinjenja IV uklanjanjem benzil grupe hidrogenolizom, npr. korišćenjem amonijum formijata i paladijuma na ugljeniku, u pogodnom rastvaraču kao što je metanol pod refluksom. Reakcija traje oko 1 sat.
Korak 5
[0110] Jedinjenje VI može biti dobijeno iz jedinjenja V pomoću SnAr supstitucije sa odgovarajućim aril halogenidom u pogodnom aprotičnom rastvaraču , npr. DMSO, u prisustvu neorganske baze, kao što jes K2CO3. Reakcija je nastavljena u temepraturom opsegu od oko 25 to oko 100 °C i trajala je od 1 do oko 12 sati. Alternativno jedinjenje VI može biti dobijeno Buchwald-ovom reakcijom sa odgovarajućim aril halogenidom u prisustvu katalizatora pogodnog prelaznog metala, npr. Pd2(dba)3, pogodnog liganda kao što je DavePhos, pogodne baze, kao što je K3PO4i slično, u pogodnom rastvaraču, npr. DME. Reakcija je izvedena na temperaturi od oko 100 °C do oko 110 °C i traje oko 12 sati.
Korak 6
[0111] Jedinjenje VII može biti dobijeno iz jedinjenja VI uklanjanjem Boc grupe pri kiselim uslovima, npr. TFA u rastvoru dihlorometana, tipično na sobnoj temperaturi. Reakcija traje oko 1 sat.
Korak 7
[0112] Jedinjenje VIII može biti dobijeno iz jedinjenja VII kuplovanjem sa odgovarajućom karboksilnom kiselinom (kao što je izobuterna kiselina) u prisustvu sredstva za kuplovanje kao što je EDC HCl i HOBt i organske baze, npr. TEA. Reakcija se izvodi u pogodnom rastvaraču kao što je dihlorometan, tipično na sobnoj temperaturi. Reakcija traje od oko 3 sata do oko 12 sati.
Korak 8
[0113] Jedinjenje IX može biti dobijeno tretiranjem jedinjenja VI sa sredstvom za fluorovanje, kao što je Deoxofluor®, u pogodnom rastvaraču, kao što je dihlorometan, tipično na 0 °C. Reakcija traje oko 1 sat.
Korak 9
[0114] Jedinjenje IX može biti dobijeno iz jedinjenja X uklanjanjem Boc grupe pod kiselim uslovima, npr. TFA u rastvoru dihlorometana tipično na sobnoj temperaturi. Reakcija traje oko 1 sat.
Korak 10
[0115] Jedinjenje formula XI može biti dobijeno otvaranjem epoksida jedinjenja II pomoću sekundarnih amina, kao što je pirolidin, izvođenjem reakcije u smeši MeOH/vode, na sobnoj temperaturi. Reakcija traje od oko 2 do oko 16 sati do završetka.
Korak 11
[0116] Jedinjenje formule XII može biti dobijeno iz jedinjenja X uklanjanjem benzil grupe hidrogenolizom, npr. korišćenjem amonijum formijata i paladijuma na ugljeniku, u pogodnom rastvaraču kao što je metanol pod refluksom. Reakcija traje oko 1 sat.
Korak 12
[0117] Jedinjenje XIII može biti dobijeno iz jedinjenja XII sa SnAr supstitucijm sa odgovarajućim aril halogenidom u pogodnom aprotičnom rastvaračem, npr. DMSO, u prisustvu neorganske baze, kao što je K2CO3. Reakcija je izvedena u temperaturnom opsegu oko 45 °C do oko 100 °C i traje oko 1 do oko 12 sati.
Šema B
Korak 1
[0118] Jedinjenje formule II može biti dobijenom redukcijom jedinjenja I (komercijalno dostupno iz Activate Scientific) korišćenjem pogodnog redukcionog sredstva, npr. LiAlH4, izvođenjem reakcije u pogodnom rastvaraču, kao što THF pod refluksom. Reakcija traje oko 2 sata do završetka.
Korak 2
[0119] Jedinjenje formule III može biti dobijeno zaštitom N jedinjenja II pod standarnim literaturnim uslovima kao što je reakcijom sa Di-terc-butil dikarbonatom, u prisustvu pogodne baze kao što je trietilamin, izvođenjem reakcije u pogodnom rastvaraču, npr. DCM, tipično na sobnoj temperauri. Reakcija traje oko 2 do završetka.
Korak 3
[0120] Jedinjenje formule IV može biti dobijeno iz jedinjenje III uklanjanjem benzil grupe hidrogenolizom, npr. korišćenjem amonijum formijata i paladijuma na ugljeniku, u pogodnom rastvaraču kao što je metanol pod refluksom. Reakcija traje oko 1 sat.
Korak 4
[0121] Jedinjenje V može biti dobijeno iz jedinjenja IV pomoću SnAr supstitucije sa odgovarajućim aril halogenidom u pogodnom aprotičnom rastvaraču, npr. DMSO, u prisustvu neorganske baze, kao što je K2CO3. Reakcija se nastavlja na temepraturi od oko 60 °C i traje oko 1 sat.
Korak 5
[0122] Jedinjenje VI može biti dobijeno iz jedinjenja V uklanjanjem Boc grupe pri kiselim uslovima, npr. TFA u rastvoru dihlorometana, tipično na sobnoj temperaturi. Reakcija traje oko 1 sat.
ii) Sinteza A-L-B sistema
[0123] Korak 1
Šema 1
[0124] Jedinjenje formule II može biti dobijeno redukcijom jedinjenja I, (3-bromofenil)(fenil)metanona, (komercijalno dostupnog kod Sigma-Aldrich) sa pogodnim sistemom za redukciju, kao što je NaBH4u prisutvu TFA, izvođenjem reakcije u pogodnom rastvaraču, npr. dihlorometanu, tipično na sobnoj temperaturi. Reakcija traje oko 12 sato do završetka.
Šema 2
K r k 2
Korak 2
[0125] Jedinjenje V može se dobiti pomoću Ulmanove kondenzacije između jedinjenja III, željenog dihalogen benzena, kao što je 1,2-dibromo-4,5-difluorobenzen, i jedinjenja IV, odgovarajućeg fenola, kao što je 3-fluorofenol, (oba komercijalno dostupna kod Alfa-Aesar i Sigma-Aldrich respektivno) u prisustvu pogodnog katalizatora, kao što je Cu, i pogodne baze, npr. KOH, tipično pri visokoj temperaturi, od oko 100 do oko 150 °C. Reakcija traje oko 14 sati do završetka. Alternativno, jedinjenje V može biti dobijeno pomoću SnAr reakcije između jedinjenja III i IV u prisustvu neorganske baze, kao što je K2CO3, pogodnog rastvarača, npr. DMSO, na temepraturi između 25 °C i oko 160 °C, reakcija traje od oko 20 do oko 12 sati do završetka.
Šema 3
Korak 3
[0126] Jedinjenje formule VIII može biti dobijeno pomoću Chan-Lamovog kuplovanja između jedinjenja VI, željene boronske kiseline, i jedinjenja VII, odgovarajućeg fenola, npr. 3-bromo-2-fluorofenola (oba komercijalno dostupna kod Sigma-Aldrich i Zentek respektivno), u prisustvu pogodnog katalizatora, kao što je Cu(OAc)2, pogodne baze, npr. trietilamina, tipično na sobnoj temperaturi. Reakcija traje oko 16 sati do završetka.
Korak 4
[0127] Jedinjenje XI može se dobiti reakcijom između jedinjenja IX, željene boronske kiseline, npr. fenil boronske kiseline i jedinjenja X, odgovarajućeg benzen jodida, kao što je jodobenzen, (oba komercijalno dostupna kod Sigma-Aldrich), u prisustvu pogodnog oksidanta, kao što su m-CPBA, i BF3Et2O, izvođenje reakcije u pogodnom rastvaraču, kao što je dihlorometan. Reakcija se nastavlja na temperaturi između 0 °C i sobne temperature i traje oko 45 minuta do završetka .
Korak 5
[0128] Jedinjenje VIII može biti dobijeno iz jedinjenje XI reakcijom sa jedinjenjem XII, pogodnim fenolom kao što je 3-fluorofenol, u prisustvu pogodne baze, kao što je tBuOK, u pogodnom rastvaraču, uglavnom THF, na temepraturi između 0 °C i 40 °C. Reakcija je trajala oko 1 sat.
Šema 4
Korak 6
[0129] Jedinjenje XIV može se dobiti hlorovanjem komercijalno dostupnog (iz Sigma-Aldrich) jedinjenja XIII, 6-(Trifluorometil)uracila, tretiranjem sa pogodnim sredstvom za hlorovanje, kao što je SOCl2u pogodnom rastvaraču, npr. DMF, izvođenjem reakcije uglavnom na 80 °C u toku oko 4 sata.
Šema 5
Korak 7
[0130] Jedinjenje formule XVI može se dobiti hlorovanjem jedinjenja XV, 2-hloro-4-(metilthio)pirimidina (komercijalno dostupnog kod Sigma-Aldrich), sa N-hlorosukcinimidom u prisustvu rastvora 2,2,6,6-tetrametilpiperidinilmagnezijum hloride litijum hloridnog kompleksa u THF/toluen, u pogodnom rastvaraču, kao što je THF, tipično na sobnoj temperaturi. Reakcija traje 4 sata do završetka.
Šema 6
Korak 8
[0131] Jedinjenja struktura XVIII i XIX mogu se dobiti via SnAr reakcije između jedinjenja XVII, npr.
2,4dihloro-6-metilpirimidina (komercijalno dostupnog kod Sigma-Aldrich), ili ad hoc pripremljenih, i pogodnog partnera, kao što je 3-fluorofenol (komercijalno dostupnog kod Sigma-Aldrich), reakcija se tipično nastavlja u aprotičnom rastvaraču, kao što je DMSO, u prisustvu pogodne baze, kao što je K2CO3, na temperaturi između 25 °C i 110 °C. Reakcija traje od oko 20 min do oko 12 sati do završetka.
Šema 7
Korak 9
[0132] Jedinjenja strukture XXI i XXII mogu se dobiti via SnAr reakcijom između jedinjenja XX, npr.
2,6dihloropiridina (komercijalno dostupnog kod Sigma-Aldrich), i pogodnog fenola, kao što je 3-fluorofenol (komercijalno dostupnog kod Sigma-Aldrich). Reakcija se tipično nastavlja u aprotičnom rastvaraču, kao što je DMSO, u prisustvu pogodne baze, kao što je K2CO3, na temepraturi između 25 °C i 103 °C. Reakcija traje od oko 2 sata do oko 48 sati do završetka.
Šema 8
Korak 10
[0133] Jedinjenje strukture XXIV može se dobiti pomoću SnAr reakcije između jedinjenja XXIII, komercijalno dostupnog kod Sigma-Aldrich, i pogodno fenol, kao što je 3-fluorofenol (komercijalno dostupnog kod Sigma-Aldrich), reakcija se tipično nastavlja u aprotičnom rastvaraču, kao što je DMF, u prisustvu pogodne baze, kao što je tBuOK, na temepraturi od oko 90 °C. Reakcija traje oko 2 sata do završetka.
Šema 9
Korak 11
[0134] Jedinjenje XXVII može biti dobijeno reakcijom između jedinjenja XXV, 2,4,6-trihloropirimidina (komercijalno dostupnog kod Sigma-Aldrich), i Grinjarovog reagensa XXVI, kao što su benzilmagnezijumhlorid, (oba komercijalno dostupnog kod Sigma-Aldrich). Reakcija se nastavlja na temperaturi između -78 °C i 20 °C, i traje oko 3 sata do završetka.
Korak 12
[0135] Jedinjenje XXVIII može se dobiti tretiranjem jedinjenja XXVII sa MeONa, sveže dobijenog in situ dodavanjem NaH u MeOH. Reakcija je izvedena u MeOH, tipično na sobnoj temperaturi i treba oko 1 sat do završetka.
Šema 10
Korak 13
[0136] Jedinjenje strukture XXX može se dobiti via SnAr reakcijom između jedinjenja XXIX, komercijalno dostupnog kod Sigma-Aldrich, i pogodnog fenola, kao što je 3-fluorofenol (komercijalno dostupnog kod Sigma-Aldrich), reakcija se tipiično nastavlja u aprotičnom rastvaraču, kao štoje DMF, u prisustvu pogodne baze, kao što je cezijum karbonat, na temepraturi od oko 80 °C. Reakcija traje oko 48 sati do završetka.
Primeri
[0137] Pronalazak je dalje ilustrovan primerima koji slede.
[0138] U postupcima koji slede, posle svakog polaznog materijala, tipično je obezbeđeno pozivanje na bro dobijanja ili primera Ovo je obezbeđeno samo kao pomoć hemičaru iz ove oblasti. Polazni materijal ne mora nužno biti pripremljen iz partije na koju se poziva.
[0139] Gde je pozivanje napravljeno u vezi za upotrebu postupka "sličnog ili analognog", kao što ljudi iz struke znaju, takvi postupci mogu uključiti manje varijacije, na primer reakcione temperature, količine reagensa/rastvarača, reakcionog vremena, uslova prečišćavanja ili uslova hromatografskog prečišćavanja. Sve temperature se odnose na °C.
[0140] Spektri protonske magnetne rezonance (NMR) mogu biti tipično snimljeni ili na instrumentima Varian na 400 ili 500 MHz, ili na Bruker instrumentu na 400 MHz.
[0141] Hemijski pomaci su izraženi u delovima po milionu (ppm, 6 jedinica). Hemijski pomaci su zabeleženi u ppm niz polje (6) od Me4Si, korišćenih kao interni standard, i tipično su obeleženi kao singleti (s), široki singleti (br.s.), dublet (d), dubleti dubleta (dd), dubleti dubleta dubleta (ddd), dubleti tripleta (dt), tripleti (t), tripleti dubleta (td), kvarteti (q), ili multipleti (m).
LCMS može biti zabeležen pod sledećim uslovima:
[0142] DAD hromatografski tragovi, maseni hromatogrami i maseni spektri mogu biti sakupljeni sa UPLC/PDA/MS AcquityTM sistemom kuplovanim sa Micromass ZQ™ ili Waters SQD pojedinačnim kvadripolnim masenim spektrometarom koji radi u pozitivnom i/ili negativnom ES jonizacionom modu. QC postupci su bila dva, jedan je rado u uslovima niskog pH i drugi je radio pod uslovima visokog pH. Podaci postupka koji radi pod uslovima niskog pH su: kolona, Acquity BEH C18, 1.7 μm, 2.1 x 50 mm ili Acquity CSH C18, 1.7 μm, 2.1 x 50 mm, temperatura kolone je bila 40 °C; mobilna faza rastvarač A je bio milliQ voda 0.1% HCOOH, moblilna faza rastvarač B MeCN 0.1% HCOOH. Brzina protoka je 1 ml/min. Tabela gradijenta je t= 0 min 97% A -3% B, t= 1.5 min 0.1% A -99.9% B, t= 1.9 min 0.1% A -99.9% B i t= 2 min 97% A-3% B. UV detekcioni opseg je bio 210-350 nm i ES<+>/ESopseg je 100-1000 amu. Detalji postupaka koji radi u uslovima visokog pH su isti kao oni dati gore za postupak sa niskim pH pored: kolene Acquity BEH C18, 1.7 μm, 2.1 x 50 mm; mobilna faza rastvarač A je bio 10 mM vodeni rastvor NH4HCO3prilagođen na pH= 10 sa amonijakom, rastvarač sa mobilnom fazom B MeCN.
[0143] Semipreparativna maseno usmereno autoprečišćavanje (MDAP) je izvedeno pomoću Waters Fractionlynx™ sistema koji rade u uslovima hromatografije niskog ili visokog pH. Stacionarne faze koje su korišćene su bile, XTerra C18, XBridge C18, Sunfire C18, XSelect C18, Gemini AXIA C18. Dužina kolone je bila 5, 10 ili 15 cm, dok je unutrašnju prečnik bio 19, 21 ili 30 mm. Veličina čestica stacionarne faze je bila 5 ili 10 μm. Prečišćavanje je izvedeno u hromatografskim uslovima niske pH ili visoke pH. Kompozicija mobilne faze rastvarača je bila iska kao što je korišćeno u QC analizi. Kombinacije stacionarne/mobilne koje su korišćene su bile: XTerra, XBridge, Sunfire, XSelect-mobilna faza niskog pH i XTerra, XBridge, Gemini AXIA- mobilne faze sa visokim pH. Sva prečišćavanja su izvedena sa kolonom koja je održavana na sobnoj T. Korišćena brzina protoka je bila 17 ili 20 ml/min za kolone unutrašnjeg prečnika 19 ili 21 mm i 40 ili 43 ml/min za kolone unutrašnjeg prečnika 30 mm.
Indikacija za sakupljanje ciljanih vrsta je bio prisustvo ciljane vrednosti odnosa m/z u TIC MS signalu. Redosled gradijenta je prilagođen Rt ponašanju ciljanih vrsta.
[0144] Prečišćavanja mogu takođe biti izvedena pomoću Biotage® Isolera ili Biotage® SP1 sistem fleš fromatografije, ovi instrumenti rade sa Biotage® KP-SIL kartridžima i Biotage® KP-NH kartridži. Osim ako drugačije nie navedeno, sve reakcije su tipično izvedene u inertnoj atmosferi (na primer azota).
[0145] Sledeće skraćenice su korišćene u tekstu: EtOAc, AcOEt, EA = etil acetat, Et2O = dietil etar, MeOH = metanol; THF = tetrahidrofuran, Tlc odnosi se na tankoslojnu hromatografiju na pločama silicijum dioksida, i osušen se odnosi na rastvor koji je osušen iznad anhidrovnaog natrijum sulfata, r.t. (RT) odnosi se na sobnu temperaturu, DMSO = dimetil sulfoksid; DMF = N,N’-dimetilformamid, DCM = dihlorometan, EtOH = etanol, DCE = dihloroetan, DME = 1,2-dimetoksietan, Cy, cHex = cikloheksan, TEA = trietiilamin, DIPEA = N,N-Diizopropiletilamin, Boc2O = Di-terc-butil dikarbonat; TFA = trifluorosirćetna kiselina, Pd2(dba)3= Tris(dibenzilidenaceton)dipaladijum(0), EDC HCl = N-(3-Dimetilaminopropil)-N’-etilkarbodiimid hidrohlorid, HOBt = 1-Hidroksibenzotriazol hidrat, SCX Cartridge = Kartridž za izmenu jakog katjon.
Preparat 1: 2,4-dihloro-6-(trifluorometil)pirimidin (P1)
[0146]
[0147] Smeša 6-(Trifluorometil)uracila (3 g, 16.66 mmol), SOCl2(8 mL) i DMF (1 mL) je mešana na 80 °C u toku 4 h, zatim ohlađena na 0 °C. Heksan i smrvljeni led su dodati u dobijenu smešu, praćeno pažljivim dodavanjem NaHCO3do prestanka razvijanja CO2. Organski sloj je odvojen, osušen i pažljivo koncentrovan pri smanjenom pritisku sa temperaturom ispod 35 °C, daje 2,4-dihloro-6-(trifluorometil)pirimidin (P1, 3.2 g, y= 88%) kao bledo žuto ulje korišćeno u sledećem stupnju bez dodatnog prečišćavanja.
<1>H NMR (HLOROFORM-d): δ ppm 7.67 (s, 1H)
Preparat 2: 2-hloro-4-(3-fluorofenoksi)-6-(trifluorometil)pirimidin (P2)
[0148]
[0149] Smeša 2,4-dihloro-6-(trifluorometil)pirimidina (P1, 2 g, 9.2 mmol), 3-fluorofenola (0.75 mL, 8.2 mmol) i K2CO3(1.66 g, 12 mmol) u DMSO (2 mL) je zagrejana na 60 °C u toku 20 min. Posle hlađenja na RT, EtOAc i voda su dodati i faze su odvojene. Organska faza je osušena i uparena; sirovi materijal je prečišćen sa FC na silikagelu (eluent: Cy do Cy/AcOEt 9/1) dajući 2-hloro-4-(3-fluorofenoksi)-6-(trifluorometil)pirimidin (P2, 2.26 g, y= 94%) kao bledo žuto ulje.
<1>H NMR (HLOROFORM-d): δ ppm 7.47 (td1H), 7.22 (s, 1H), 7.09 (td, 1H), 7.03-6.93 (m, 2H)
Preparat 3:1-bromo-3-fluoro-5-(3-fluorofenoksi)benzen (P3)
[0150]
[0151] 3-fluorofenol (0.178 mL, 1.97 mmol) i KOH (110 mg, 1.97 mmol) su mešani na 50 °C u toku 30 min pre davanja 1,3-dibromo-5-fluorobenzena (500 mg, 1.97 mmol) i Cu praha (125 mg, 1.97 mmol). Reakciona smeša je zagrejana na 150 ° u toku 2 h i zatim 100 °C u toku noći. Sirovi proizvod je prečišćen sa FC na silikagelu (eluent: Cy), dajući 1-bromo-3-fluoro-5-(3-fluorofenoksi)benzen (P3, 834 mg, y= 22%) kao ulje.
<1>H NMR (HLOROFORM-d): δ ppm 7.41-7.33 (m, 1H), 7.05 (dt, 1H), 6.98 (s, 1H), 6.93 (td, 1H), 6.86 (dd, 1H), 6.79 (dt, 1H), 6.70 (dt, 1H)
Preparat 4: Smeša 1-bromo-2,3-difluoro-5-(3-fluorofenoksi)benzena i 5-bromo-1,2-difluoro-3-(3-fluorofenoksi)benzena (P4)
[0152]
[0153] 3-fluorofenol (0.117 mL, 1.29 mmol) i KOH (73 mg, 1.29 mmol) su mešani na 50 °C u toku 30 min pre dodavanja 1,5-dibromo-2,3-difluorobenzena (350 mg, 1.29 mmol) i Cu praha (82 mg, 1.29 mmol). Reakciona smeša je zagrejana na 150 °C u toku 2 h i zatim na 100 °C u toku noći. Sirovi materijal je prečišćen sa FC na silikagelu (eluent: Cy) dajući smešu ∼1:11-bromo-2,3-difluoro-5-(3-fluorofenoksi)benzena i 5-bromo-1,2-difluoro3-(3-fluorofenoksi)benzena (P4, 68 mg, y= 17%) kao ulja.
<1>H NMR (HLOROFORM-d): δ ppm 7.35 (q, 2 H), 7.16 -7.23 (m, 1 H), 6.97 -7.04 (m, 2 H), 6.87 -6.95 (m, 2 H), 6.84 -6.87 (m, 1 H), 6.79 -6.84 (m, 2 H), 6.76 (ddt, 2 H).
Preparat 5: 1-bromo-2,5-difluoro-3-(3-fluorofenoksi)benzen (P5)
[0154]
[0155] 3-fluorofenol (0.099 mL, 1.1 mmol) i KOH (62 mg, 1.1 mmol) su mešani na 50 °C u toku 30 min pre dodavanja 1,3-dibromo-2,5-difluorobenzena (300 mg, 1.1 mmol) i Cu praha (70 mg, 1.1 mmol). Reakciona smeša je zagrejana na 100 °C u toku noći. Sirovi materijal je prečišćen sa FC na silikagelu (eluent: Cy), dajući 1-bromo-2,5difluoro-3-(3-fluorofenoksi)benzen (P5, 61 mg, y= 18%) kao ulje.
<1>H NMR (METANOL-d4): δ ppm 7.49-7.38 (m, 1H), 7.33 (ddd, 1H), 7.02-6.93 (m, 2H), 6.90-6.82 (m, 2H)
Preparat 6: 1-bromo-2-fluoro-3-fenoksibenzen (P6)
[0156] Postupak A:
[0157] TEA (2.66 mL, 19.1 mmol) je dodat u smešu 3-bromo-2-fluorofenola (730 mg, 3.82 mmol), fenil boronske kiseline d (932 mg, 7.64 mmol), Cu(OAc)2(1.04 mg, 5.73 mmol), molekulskih sita i DCM (35 mL). Smeša je mešana na RT u toku noći i proceđena kroz sloj Celita ispran sa DCM. Filtrat je koncentrovan i sirovi materijal je prečišćen sa FC ne silikagelu (eluent: Cy) da bi se dobilo 1-bromo-2-fluoro-3-fenoksibenzen (P6, 40 mg, y= 4%) kao bezbojno ulje.
Postupak B:
Korak a
[0158] 3-hloroperbenzoeva kiselina (640 mg, 3 mmol) je rastvorena u DCM (10 mL). Dodat je rastvor jodobenzena (0.31 mL, 2.7 mmol) praćen laganim dodavanjem BF3OEt2(0.850 mL, 6.8 mmol) na RT. Dobijeni žuti rastvor je mešan na RT u toku 30 min, ohlađen na 0 °C i zatim je dodata fenil boronska kiselina (370 mg, 3 mmol) u jednoj porciji. Posle 15 min na RT, irova reakciona smeša je napunjena na kartridž od silicijum dioksida (6 g) i eluiran sa DCM (60 mL), a zatim sa DCM/MeOH 20/1 (120 mL). Poslednji rastvor je koncentrovan i Et2O je dodat da se staloži proizvod koji je dalje triturisan sa Et2O. Posle dekantovanja beličasta čvrsta supstanca je osušena da bi se dobio difeniljodonijum tetrafluoroborat (1 g).
Korak b
[0159] U suspenziju t-BuOK (43 mg, 0.37 mmol) u THF (1.5 mL) 3-bromo-2-fluorofenola (65 mg, 0.34 mmol) je dodat na 0 °C i reakciona smeša je ostavljeno da se meša u toku 15 min. Difeniljodonijum tetrafluoroborat (iz koraka a, 145 mg, 0.4 mmol) je dodat u jednoj porciji i reakcija je mešana na 40 °C u toku 1 h. Reakcija je zaustavljena sa H2O i proizvod je ekstrahovan sa DCM. Organska faza je uparena i sirovi materijal je prečišćen sa FC na silikagelu (eluent: pentan) da bi se dobio 1-bromo-2-fluoro-3-fenoksibenzen (P6, 69 mg, y= 76%)
<1>H NMR (HLOROFORM-d): δ ppm 7.42-7.31 (m, 3H), 7.19-7.12 (m, 1H), 7.06 -6.94 (m, 4H)
Preparat 7: 1-bromo-2-fluoro-3-(3-fluorofenoksi)benzen (P7)
[0160]
Postupak A
[0161] 3-fluorofenol (0.107 mL, 1.18 mmol) i KOH (66 mg, 1.18 mmol) su mešani na 50 °C u toku 30 min pre dodavanja 1,3-dibromo-2-fluorobenzena (300 mg, 1.18 mmol) i Cu praha (75 mg, 1.18 mmol). Reakciona smeša je zagrejana na 100 °C u toku noći. Sirovi materijal je prečišćen sa FC na silikagelu (eluent: Cy), dajući 1-bromo2-fluoro-3-(3-fluorofenoksi)benzen (P7, 12 mg, y= 3.5%) kao ulje.
Postupak B
Korak a
[0162] 3-hloroperbenzoeva kiselina (640 mg, 3 mmol) je rastvorena u DCM (10 mL). U rastvor je dodat 3-fluorojodobenzen (0.317 mL, 2.7 mmol) praćen sporim dodavanjem BF3OEt2(0.850 mL, 6.8 mmol) na RT. Dobijeni žuti rastvor je mešana na sobnoj RT u toku 30 min, zatim održavan na 0 °C i dodata je 3-fluoro-fenilboronska kiselina (420 mg, 3 mmol) u jednoj porciji. Posle 15 min na RT, sirova reakciona smeša je naneta na kartridž od silicijum dioksida (6 g) i eluiran sa DCM (60 mL), a zatim sa DCM/MeOH 20/1 (120 mL). Poslednji rastvor je koncentrovan i Et2O je dodat da se trituriše proizvod. Posle dekantovanja bledo žuti rastvor je osušen da bi se dobio bis(3-Fluoro-fenil)jodonijum tetrafluoroborat (820 mg).
Korak b
[0163] U suspenziju t-BuOK (97 mg, 1.1 ekv.) u THF (3.5 mL), dodat je 3-bromo-2-fluorofenol (150 mg, 0.785 mmol) na 0 °C i reakcija je ostavljena da se meša u toku 15min na toj temperaturi. Bis(3-fluorofenil)jodonium tetrafluoroborat (iz koraka a, 381 mg, 0.942 mmol) je dodat u jednoj prociji i reakciona smeša je mešana na 40 °C u toku 1 h. Reakcija je zaustavljena sa H2O i proizvod je ekstrahovan sa DCM. Organska faza je uparena i sirovi materijal je prečišćen sa FC na silikagelu (eluent: pentan) dajući 1-bromo-2-fluoro-3-(3-fluorofenoksi)benzen (P7, 160 mg, y= 71%).
<1>H NMR (DMSO-d6): δ ppm 7.59 (td, 1H), 7.49-7.40 (m, 1H), 7.30-7.19 (m, 2H), 7.07 -6.94 (m, 2H), 6.86 (dd, 1H)
Preparat 8: 6-benzil-1-oksa-6-azaspiro[2.5]oktan (P8)
[0164]
[0165] U ledeno hladnu smešu NaH (60% disperzija u mineralnom ulju, 2.75 g, 68.69 mmol) i trimetilsulfoksonijum jodid (12.79 g, 58.12 mmol) DMSO (50 mL) je dodat održavajući smešu na 10 °C. Smeša je mešana u toku 10 min na 10 °C, a zatim je omogućeno da dostigne RT i ostavljeno je da se meša na temperaturi u toku 1 h. Rastvor 1-benzilpiperidin4-ona (9.79 mL, 52.84 mmol) u DMSO (30 mL) je dodat pomoću šprica. Smeša je mešana u toku 1.5 h na RT, razblažena sa Et2O i zaustavljena dodavanjem zasićenog vodenog NH4Cl. Faze su odvojene i vodeni sloj je ponovo ekstrahovan sa Et2O. Spojena organska supstanca je osušena, proceđena i koncentrovana pod sniženim pritiskom da bi se dobilo 6-benzil-1-oksa-6-azaspiro[2.5]oktana (P8, 11.3 g, y= kvant.) koji je korišćen kao takav u sledećem koraku.
MS (ES) (m/z): 204.05 [M+H]<+>.
Preparat 9: 1-benzil-4-[(dimetilamino)metil]piperidin-4-ol (P9)
[0166]
[0167] U rastvor koji se meša 6-benzil-1-oksa-6-azaspiro[2.5]oktana (P8, 0.5 g, 2.46 mmol) u MeOH/voda (2/4 mL), na 0 °C, dimetilaminski 40% vodeni rastvor (0.62 mL, 4.92 mmol) je dodat u kapima. Jednom kada je dodavanje završeno, ledeno kupatilo je uklonjeno i dobijena reakciona smeša je mešana na RT u toku 2 h. Rastvarač je uklonjen pod smanjenim pritiskom i ostatak je razdeljen između DCM i NaOH 1M vod. Organska faza je osušena i koncentrovana pod sniženim pritiskom dajući 1-benzil-4-[(dimetilamino)metil]piperidin-4-ol (P9, 612 mg, y= qkvant) koji je kao takav korišćen u sledećem koraku.
MS (ES) (m/z): 249.12 [M+H]<+>.
Primer 1: 4-[(dimetilamino)metil]-1-[4-(3-fluorofenoksi)-6(trifluorometil)pirimidin-2-il]piperidin-4-ol (E1)
[0168]
Korak a
[0169] U rastvor 1-benzil-4-[(dimetilamino)metil]piperidin-4-ola (P9, 200 mg, 0.8 mmol) u MeOH (5 mL) dodati su amonijum formijat (305 mg, 4.83 mmol) i 10% Pd/C (12 mg) na RT, zatim je smeša mešana pod refluksom u toku 1 h. Smeša je ohlađena na RT i proceđena kroz sloj celita ispran sa MeOH. Rastvarač je eliminisan pod sniženim pritisku dajući 4-[(dimetilamino)metil]piperidin-4-ol (259 mg) kao formijatnu so. Koja je kao takava korišćena u sledećem koraku
Korak b
[0170] U rastvor 4-[(dimetilamino)metil]piperidin-4-ola (iz koraka a, 75 mg, 0.22 mmol) u DMSO (2 mL) dodati su 2hloro-4-(3-fluorofenoksi)-6-(trifluorometil)pirimidin (P2, 66 mg, 0.22 mmol) i K2CO3(92 mg, 0.66 mmol) na RT i zatim je smeša mućkana na 50 °C u toku 1 h. Smeša je ohlađena, razblažena AcOEt i isprana sa vodom. Organska faza je osušeana i koncentrovana; sirovi materijal je prečišćen sa FC na silikagelu (eluent: DCM do DCM/MeOH 8:2) zatim dalje prečišćen sa FC na NH kolona (eluent: Cy do Cy/AcOEt 7:3) dajući 4-[(dimetilamino)metil]-1-[4-(3-fluorofenoksi)-6(trifluorometil)pirimidin-2-il]piperidin-4-ol (E1, 28 mg). MS (ES) (m/z): 415.05 [M+H]<+>.
<1>H NMR (HLOROFORM-d): δ ppm 7.45-7.35 (m, 1H), 7.07-6.91 (m, 3H), 6.33 (s, 1H), 4.52 (br. s., 1H), 4.23 (br. s., 1H), 3.32 (br. s., 2H), 2.43 (s, 6H), 2.34 (br. s., 2H), 1.45 (d, 4H)
Preparat 10: 1-benzil-4-(pirolidin-1-ilmetil)piperidin-4-ol (P10)
[0171]
[0172] U rastvor koji se meša 6-benzil-1-oksa-6-azaspiro[2.5]oktana (P8, 0.2 g, 0.98 mmol) u MeOH/vodi (1/2 mL), dodat je pirolidin (0.164 mL, 1.96 mmol) u kapima. Jednom kada je završeno dodavanje dobijena reakciona smeša je mućkana na RT u toku 2 h. Rastvarač je uklonjen pod sniženim pritiskom i ostatak je razdeljen između DCM i NaOH 1M vod. Organska faza je osušena i koncentrovana pod sniženim pritiskom dajući 1-benzil-4-(pirolidin-1-ilmetil)piperidin-4-ol (P10, 280 mg, y= kvant.) koji se kao takav koristio u sledećem koraku.
MS (ES) (m/z): 275.20 [M+H]<+>
Primer 2: 1-[4-(3-fluorofenoksi)-6-(trifluorometil)pirimidin-2-il]-4-(pirolidin-1-ilmetil)piperidin-4-ol (E2)
[0173]
Korak a:
[0174] U rastvor 1-benzil-4-(pirolidin-1-ilmetil)piperidin-4-ola (P10, 280 mg, 1.02 mmol) u MeOH (5 mL) dodati su amonijum formijat (386 mg, 6.12 mmol) i 10% Pd/C (30 mg) na RT, zatim je smeša mešana pod refluksom u toku 1h. Smeša je ohlađena do RT i proceđena kroz soj celita ispran sa MeOH. Rastvarač je eliminisan pod sniženim pritiskom dajući 4-(pirolidin-1-ilmetil)piperidin-4-ol (280 mg).
Korak b:
[0175] U rastvor 1-benzil-4-(pirolidin-1-ilmetil)piperidin-4-ola (iz koraka a, 80 mg, 0.43 mmol) u DMSO (2 mL) dodati su 2-hloro-4-(3-fluorofenoksi)-6-(trifluorometil)pirimidin (P2, 102 mg, 0.35 mmol) i K2CO3(178 mg, 1.29 mmol) na RT, zatim je smeša mućkana na 60 °C u toku 2 h. Smeša je ohlađena, razblažana sa DCM i isprana sa vodom. Organska faza je osušena i koncentrovana i sirovi materijal je prečišćen sa FC na NH koloni (eluent: Cy do Cy/AcOEt 1:1) dajući 1-[4-(3-fluorofenoksi)-6-(trifluorometil)pirimidin-2-il]-4-(pirolidin-1-ilmetil)piperidin-4-ol (E2, 42 mg, y= 22%)
MS (ES) (m/z): 441.19 [M+H]<+>.
<1>H NMR (HLOROFORM-d): δ ppm 7.43-7.34 (m, 1H), 7.04-6.88 (m, 3H), 6.37 -6.29 (m, 1H), 4.54 (br. s., 1H), 4.16 (br. s., 1H), 3.32 (br. s., 2H), 2.74 (br. s., 3H), 2.55 (br. s., 2H), 1.83 (br. s., 5H), 1.45 (br. s., 4H)
Preparat 11: 1-benzil-4-[(ciklopropilamino)metil]piperidin-4-ol (P11)
[0176]
[0177] U rastvor koji se meša 6-benzil-1-oksa-6-azaspiro[2.5]oktana (P8, 0.2 g, 0.98 mmol) u MeOH/vodi (1/2 mL), na 0 °C, dodat je ciklopropilamin (0.136 mL, 1.97 mmol) u kapima. Jednom kada je završeno dodavanje, ledeno kupatilo je uklonjeno i dobijena reakciona smeša je mešana na RT u toku 2 h. Rastvarač je uklonjen pod sniženim pritiskom i ostatak je razdeljen između DCM i NaOH 1M vod. Organska faza je osušena i koncentrovana pod sniženim pritiskom dajući 1-benzil-4-[(ciklopropilamino)metil]piperidin-4-ol (P11, 260 mg, y= kvant.) koji je korišćen kao takav u sledećem koraku. MS (ES) (m/z): 261.13 [M+H]<+>.
Preparat 12: terc-butil N-[(1-benzil-4-hidroksipiperidin-4-il)metil]-N-ciklopropilkarbamat (P12)
[0178]
[0179] U rastvor 1-benzil-4-[(ciklopropilamino)metil]piperidin-4-ola (P8, 260 mg, 1 mmol) u DCM 5 mL, dodat je Boc2O (218 mg, 1 mmol) i smeša je mešana na RT u toku 2 h, zatim je rastvarač eliminisan pod sniženim pritiskom da bi se dobio terc-butil N-[(1-benzil-4-hidroksipiperidin-4-il)metil]-N-ciklopropilkarbamat (P12, 391 mg, sirovi materijal) koji je korišćen kao takav. MS (ES) (m/z): 361.1 [M+H]<+>.
Preparat 13: terc-butil N-ciklopropil-N-({1-[4-(3-fluorofenoksi)-6-(trifluorometil)pirimidin-2-il]-4-hidroksipiperidin-4-il}metil)karbamata (P13)
[0180]
Korak a:
[0181] U rastvor terc-butil N-[(1-benzil-4-hidroksipiperidin-4-il)metil]-N-ciklopropilkarbamata (P12, 391 mg, 1.08 mmol) u MeOH (5 mL) dodati su amonijum formijat (408 mg, 6.48 mmol) i 10% Pd/C (30 mg) na RT, a zatim je smeša mešana pod refluksom u toku 3 h. Smeša je zatim ohlađena na ST i proceđena kroz sloj celita ispran sa MeOH. Rastvarač je eliminisan pod sniženim pritiskom dajući terc-butil N-ciklopropil-N-[(4hidroksipiperidin-4-il)metil]karbamat (425 mg)
Korak b:
[0182] 2-hloro-4-(3-fluorofenoksi)-6-(trifluorometil)pirimidin (P2, 65 mg, 0.222 mmol), terc-butil N-ciklopropilN-[(4-hidroksipiperidin-4-il)metil]karbamat (iz koraka a, 100 mg, 0.222 mmol) i K2CO3(40 mg, 0.289 mmol) su pomešani u suvom DMSO (1 mL) i smeša je mućkana na 60 °C u toku 1 h. Zatim je smeša razblažena sa EtOAC i vodom. Organski sloj je ispran nekoliko puta sa rastvorom soli, osušen, proceđen i uparen. Sirovi materijal je prečišćen sa FC na NH koloni (eluent: Cy do Cy 90/EtOAc10). dajući terc-butilN-ciklopropil-N-({1-[4-(3-fluorofenoksi)6-(trifluorometil)pirimidin-2-il]-4-hidroksipiperidin-4-il}metil)karbamat (P13, 50 mg).
MS (ES) (m/z): 527.19 [M+H]<+>.
Primer 3: 4-[(ciklopropilamino)metil]-1-[4-(3-fluorofenoksi)-6-(trifluorometil)pirimidin-2-il]piperidin-4ol (E3)
[0183]
[0184] TFA (0.5 mL) je dodat u rastvor terc-butil N-ciklopropil-N-({1-[4-(3-fluorofenoksi)-6-(trifluorometil)pirimidin-2-il]-4-hidroksipiperidin-4-il}metil)karbamata (P13, 50 mg, 0.095 mmol) u 3 mL DCM. Smeša je meašana na RT u toku 1 h, i zatim je rastvarač uklonjen pod sniženim pritiksom. Ostatak je napunjen SCX kartridž ispiran sa MeOH i eluiran sa 1M NH3u MeOH da bi se dobio 4-[(ciklopropilamino)metil]-1-[4-(3-fluorofenoksi)-6-(trifluorometil)pirimidin-2-il]piperidin-4-ol (E3, 40 mg, y= 98%).
MS (ES) (m/z): 427.18 [M+H]<+>
<1>H NMR (HLOROFORM-d): δ ppm 7.46-7.33 (m, 1H), 7.07 -6.85 (m, 3H), 6.34 (s, 1H), 4.47 (br. s., 1H), 4.22 (br. s., 1H), 3.40-3.17 (m, 2H), 2.70 (s, 2H), 2.31-2.20 (m, 1H), 1.64-1.50 (m, 2H), 1.44 (br. s., 2H), 0.57-0.47 (m, 2H), 0.40 (br. s., 2H)
Primer 4: 4-{[ciklopropil(metil)amino]metil}-1-[4-(3-fluorofenoksi)-6-(trifluorometil)pirimidin-2-il]piperidin-4-ol (E4)
[0185]
[0186] U rastvor 4-[(ciklopropilamino)metil]-1-[4-(3-fluorofenoksi)-6-(trifluorometil)pirimidin-2-il]piperidin-4-ola (E3, 20 mg, 0.047 mmol) u DCM (2 mL), dodat je formaldehid (0.035 mL, 0.47 mmol) i smeša je mešana na RT u toku 15 min. NaBH(OAc)3(38 mg, 0.180 mmol) i smeša je mešana na RT u toku noći. Voda je dodata i faze su odvojene. Organska faza je isprana sa rastvorom soli, isušena, proceđena i uparena da se dobije 4-{[ciklopropil(metil)amino]metil}-1-[4-(3-fluorofenoksi)-6-(trifluorometil)pirimidin-2-il]piperidin-4-ol (E4, 15 mg, y= 72%).
MS (ES) (m/z): 441.21 [M+H]<+>
<1>H NMR (HLOROFORM-d): δ ppm 7.44-7.35 (m, 1H), 7.07-6.90 (m, 3H), 6.33 (s, 1H), 4.47 (br. s., 1H), 4.21 (br. s., 1H), 3.29 (br. s., 2H), 3.10 (br. s., 1H), 2.58 (s, 2H), 2.48 (s, 3H), 1.96 (br. s., 1H), 1.56 (br. s., 2H), 1.44 (br. s., 2H), 0.59-0.39 (m, 4H)
Preparat 14: 1-benzil-4-[(metilamino)metil]piperidin-4-ol (P14) [0187]
[0188] U rastvor koji se meša 6-benzil-1-oksa-6-azaspiro[2.5]oktana (P8, 0.2 g, 0.98 mmol) u MeOH/voda (1/2 mL), na 0 °C, metilamin dodat je 33% etanolni rastvor (0.244 mL, 1.97 mmol) u kapima. Jednom kada je dodavanje potpuno, ledeno kupatilo je uklonjeno i dobijena reakciona smeša je mešana na RT u toku 2 h. Rastvarač je uklonjen pod sniženim pritiskom i ostatak je razdeljen između DCM i NaOH 1M vod. Organska faza je osušena i koncentrovana pod sniženim pritiskom dajući 1-benzil-4-[(metilamino)metil]piperidin-4-ol (P14, 222 mg, y= 97 %) koji je korišćen kao takav u sledećem koraku.
MS (ES) (m/z): 235.09 [M+H]<+>.
Preparat 15: terc-butil N-[(1-benzil-4-hidroksipiperidin-4-il)metil]-N-metilkarbamat (P15)
[0189]
[0190] 1-benzil-4-[(metilamino)metil]piperidin-4-ol (P14, 220 mg, 0.939 mmol) je rastvoren u DCM (2 mL), TEA (0.2 mL, 1.41 mmol) je dodat praćen rastvorom Boc2O (247 mg, 1.13 mmol) u DCM (2 mL).Dobijeni rastvor je mešan na RT u toku 2 h. NH4Cl je dodat, organska faza je odvojena, osušena i koncentrovana. Sirovi materijal je prečišćen sa FC na silikagelu (eluent: EtOAc do EtOAc/MeOH 90/10) dobijanjem terc-butil N-[(1-benzil4-hidroksipiperidin-4-il)metil]-N-metilkarbamata (P15, 240 mg, y= 76%) kao bezbojnog ulja. MS (ES) (m/z): 335.22 [M+H]<+>.
Preparat 16: terc-butil N-({1-[4-(3-fluorofenoksi)-6-(trifluorometil)pirimidin-2-il]-4-hidroksipiperidin-4il}metil)-N-metilkarbamata (P16)
[0191]
Korak a:
[0192] U rastvor terc-butil N-[(1-benzil-4-hidroksipiperidin-4-il)metil]-N-metilkarbamata (P15, 240 mg, 0.718 mmol) u MeOH (6 mL) dodati su amonijum formijat (272 mg, 4.31 mmol) i 10% Pd/C (72 mg) na RT i zatim je smeša mešana pod refluksom u toku 1 h. Smeša je zatim ohlađena na RT i proceđena kroz sloj celita ispiranjem sa MeOH. Rastvarač je eliminisan pod sniženim pritiskom dajući terc-butil N-[(4-hidroksipiperidin-4-il)metil]-N-metilkarbamat (150 mg) kao bezbojno ulje.
Korak b:
[0193] 2-hloro-4-(3-fluorofenoksi)-6-(trifluorometil)pirimidin (P2, 60 mg, 0.205 mmol), terc-butil N-[(4-hidroksipiperidin-4-il)metil]-N-metilkarbamat (iz koraka a, 50 mg, 0.205 mmol) i K2CO3(37 mg, 0.267 mmol) su pomešani u suvom DMSO (1 mL) i smeša je mućkana na 60 °C u toku 1 h. Smeša je razblažena sa EtOAC i vodom. Organska faza je isprana nekoliko puta sa rastvorom soli, osušena, proceđena i uparena; sirovi materijal je prečišćen sa FC na NH koloni (eluent: Cy do Cy85/EtOAc15) dajući terc-butil N-({1-[4-(3-fluorofenoksi)-6-(trifluorometil)pirimidin-2-il]-4-hidroksipiperidin-4-il}metil)-N-metilkarbamat (P16, 40 mg).
MS (ES) (m/z): 501.18 [M+H]<+>.
Primer 5: 1-[4-(3-fluorofenoksi)-6-(trifluorometil)pirimidin-2-il]-4-[(metilamino)metil]piperidin-4-ol (E5)
[0194]
[0195] TFA (0.5 mL) je dodat u rastvor terc-butil N-({1-[4-(3-fluorofenoksi)-6-(trifluorometil)pirimidin-2-il]4-hidroksipiperidin-4-il}metil)-N-metilkarbamata (P16, 40 mg, 0.080 mmol) u DCM (3mL). Smeša je mešana na RT u toku 1h, i zatim je rastvarač uklonjen pod sniženim pritiskom. Ostatak je napunjen na SCX kartridžu ispiranjem sa MeOH i eluiranjem sa 1M NH3u MeOH da bi se dobio 1-[4-(3-fluorofenoksi)-6-(trifluorometil)pirimidin-2il]-4-[(metilamino)metil]piperidin-4-ol (E5, 30 mg, y= 94%).
MS (ES) (m/z): 401.15 [M+H]<+>
<1>H NMR (HLOROFORM-d): δ ppm 7.43-7.33 (m, 1H), 7.06-6.88 (m, 3H), 6.37-6.30 (m, 1H), 4.55 (br. s., 1H), 4.19 (br. s., 1H), 3.30 (br.s., 2H), 2.56 (s, 2H), 2.53 (s, 3H), 1.59 (br. s., 2H), 1.46 (br. s., 2H)
Preparat 17: 1-benzil-4-[(3,3-difluoropirolidin-1-il)metil]piperidin-4-ol (P17)
[0196]
[0197] U rastvor koji se meša 6-benzil-1-oksa-6-azaspiro[2.5]oktana (P8, 0.2 g, 0.98 mmol) u MeOH (1 mL), dodat je u kapima rastvor 3,3-Difluoropirolidin hidrohlorida (282 mg, 1.96 mmol) i TEA (0.272 mL, 1.96 mmol) u H2O (2 mL). Jednom kada je završeno dodavanje dobijena reakciona smeša je mućkana na RT u toku noći. Rastvarač je uklonjen pod sniženim pritiskom i ostatak je razdvojen između DCM i NaOH 1M vod. Organska faza je osušena i koncentrovana od sniženim pritiskom dajući 1-benzil-4-[(3,3-difluoropirolidin-1-il)metil]piperidin-4-ol (P17, 305 mg, y= kvant.) koji je kao takav korišćen u sledećem koraku.
MS (ES) (m/z): 311.16 [M+H]<+>.
Primer 6: 4-[(3,3-difluoropirolidin-1-il)metil]-1-[4-(3-fluorofenoksi)-6-(trifluorometil)pirimidin-2-il]piperidin-4-ol (E6)
[0198]
Korak a:
[0199] U rastvor 1-benzil-4-[(3,3-difluoropirolidin-1-il)metil]piperidin-4-ola (P17, 305 mg, 0.98 mmol) u MeOH (8 mL) dodati su amonijum formijat(370 mg, 5.88 mmol) i 10% Pd/C (30 mg) na RT i zatim je smeša mešana pod refluksom u toku 3 h. Smeša je zatim ohlađena na RT i proceđena kroz sloj celita ispran sa MeOH. Rastvarač je eliminisan pod sniženim pritiskom dajući 4-[(3,3-difluoropirolidin-1-il)metil]piperidin-4-ol (320 mg).
Korak b:
[0200] Smeša 4-[(3,3-difluoropirolidin-1-il)metil]piperidin-4-ola (iz koraka a, 80 mg, 0.195 mmol), 2-hloro4-(3-fluorofenoksi)-6-(trifluorometil)pirimidina (P2, 44 mg, 0.195 mmol) i K2CO3(35 mg, 0.253 mmol) u DMSO (0.5 mL) je zagrejana na 100 °C u toku 1 h. Posle hlađenja na RT, dodati su EtOAc i voda i faze su odvojene . Organska faza je osušena i uparena, ostatak je prečišćen sa FC na NH koloni (eluent: cHex do cHex 80/ EtOAc 20) dajući 4-[(3,3-difluoropirolidin-1-il)metil]-1-[4-(3-fluorofenoksi)-6-(trifluorometil)pirimidin-2-il]piperidin-4-ol (E6, 27 mg,) kao bezbojno ulje.
MS (ES) (m/z): 477.01 [M+H]<+>.
<1>H NMR (HLOROFORM-d): δppm 7.44-7.34 (m, 1H), 7.05 -6.89 (m, 3H), 6.35 (s, 1H), 4.52 (br. s., 1H), 4.24 (br. s., 1H), 3.31 (br. s., 2H), 3.10 (t, 2H), 2.96 (t, 2H), 2.82 (br. s., 1H), 2.52 (s, 2H), 2.30 (tt, 2H), 1.60 (d, 2H), 1.46 (br. s., 2H)
Preparat 18: terc-butil 4-[(1-benzil-4-hidroksipiperidin-4-il)metil]-1,4-diazepan-1-karboksilata (P18)
[0201]
[0202] U smešu koja se meša 6-benzil-1-oksa-6-azaspiro[2.5]oktana (P8, 300 mg, 1.48 mmol) u MeOH (1.5 mL) i vodi (2 mL), dodat je rastvor terc-butil 1,4-diazepan-1-karboksilata (0.58 mL, 2.95 mmol) u MeOH (0.5 mL) i dobijena reakciona smeša je mućkana u toku noći na RT. Smeša je koncentrovana pod sniženim pritiskom, ostatak je sakupljen sa DCM i zasićenim natrijum bikarbonatom, organska faza je isprana sa vodom, osušena i koncentrovana pod vakuumom. Ostatak je prečišćen sa FC na silikagelu (eluent: DCM do DCM/MeOH 97/3) da bi se dobio terc-butil 4-[(1-benzil-4-hidroksipiperidin-4-il)metil]-1,4-diazepan-1-karboksilat (P18, 367 mg,y= 66%) kao bezbojno ulje.
MS (ES) (m/z): 404.3 [M+H]<+>.
Preparat 19: terc-butil 4-[(4-hidroksipiperidin-4-il)metil]-1,4-diazepan-1-karboksilat (P19)
[0203]
[0204] U rastvor terc-butil 4-[(1-benzil-4-hidroksipiperidin-4-il)metil]-1,4-diazepan-1-karboksilata (P18, 367 mg, 0.91 mmol) u MeOH (20 mL), dodati su amonijum formijat (344 mg, 5.46 mmol) i 10% Pd/C (114 mg) na RT i zatim je smeša mešana pod refluksom. Posle 2 h reakciona smeša je proceđena kroz sloj celita i rastvarač je uklonjen pod vakuumom. Ostatak je rastvoren u DCM, organski rastvor je ispran sa zasićenim NaHCO3, osušen i koncentrovan pod sniženim pritiskom da bi se dobio terc-butil 4-[(4-hidroksipiperidin-4-il)metil]-1,4-diazepan-1karboksilat (P19, 139 mg, y= 49%) kao bezbojno ulje.
MS (ES) (m/z): 314.2 [M+H]<+>.
Preparat 19A: terc-butil 4-({1-[4-(3-fluorofenoksi)-6-(trifluorometil)pirimidin-2-il]-4-hidroksipiperidin-4il}metil)-1,4-diazepan-1-karboksilat (P19A)
[0205]
[0206] U zatvorenom sudu, smeša terc-butil 4-[(4-hidroksipiperidin-4-il)metil]-1,4-diazepan-1-karboksilata (P19, 64 mg, 0.21 mmol), 2-hloro-4-(3-fluorofenoksi)-6-(trifluorometil)pirimidina (P2, 60 mg. 0.21 mmol) i K2CO3(38 mg, 0.27 mmol) u DMSO (0.8 mL) je zagrejana na 90 °C i mućkana 2 h na ovoj temepraturi. Posle hlađena na RT, EA i voda su dodati, organska faza je isprana sa vodom, osušena i uparena. Sirovi proizvod je prečišćen sa FC na NH koloni (eluent: Cy do Cy/EA 80/20) dajući terc-butil 4-({1-[4-(3-fluorofenoksi)-6-(trifluorometil)pirimidin-2-il]-4-hidroksipiperidin-4-il}metil)-1,4-diazepan-1-karboksilat (P19A, 73 mg, y= 61%).
MS (ES) (m/z): 570.3 [M+H]<+>.
Primer 7: 4-(1,4-diazepan-1-ilmetil)-1-[4-(3-fluorofenoksi)-6-(trifluorometil)pirimidin-2-il]piperidin-4-ol hidrohlorid (E7)
[0207]
Korak a
[0208] U rastvor terc-butil 4-({1-[4-(3-fluorofenoksi)-6-(trifluorometil)pirimidin-2-il]-4-hidroksipiperidin-4il}metil)-1,4-diazepan-1-karboksilat (P19A, 73 mg, 0.13 mmol) u DCM (0.6 mL), na RT, dodat je TFA (0.29 mL). Posle 2 h reakciona smeša je koncentrovana pod vakuumom. Ostatak je sakupljen sa DCM i koncentrovnim natrijum bikarbonatom, organska faza je osušena i rastvarač je uklonje pod vakuumom dajući 4-(1,4-diazepan-1ilmetil)-1-[4-(3-fluorofenoksi)-6-(trifluorometil)pirimidin-2-il]piperidin-4-ol (35 mg).
Korak b
[0209] 4-(1,4-diazepan-1-ilmetil)-1-[4-(3-fluorofenoksi)-6-(trifluorometil)pirimidin-2-il]piperidin-4-ol (iz koraka a, 35 mg, 0.075 mmol) je rastvoren u DCM (0.2 mL) i dodat je 2N HCl u etru (0.037 mL). Smeša je koncentrovana pod sniženim pritiskom, ostatak je triturisan sa etrom i osušen pod vakuumom i dobijen je 4-(1,4diazepan-1-ilmetil)-1-[4-(3-fluorofenoksi)-6-(trifluorometil)pirimidin-2-il]piperidin-4-ol hidrohlorid (E8, 11 mg, y= 17%).
MS (ES) (m/z): 470.25 [M+H]<+>
<1>H NMR (DMSO-d6): δppm 8.84 (br. s., 2H), 7.58-7.45 (m, 1H), 7.26 (dt, 1H), 7.22-7.08 (m, 2H), 6.62 (s, 1H), 4.30 (br. s., 2H), 3.87 (br. s., 1H), 3.09 (s, 2H), 3.14 (s, 3H), 2.95 (br. s., 2H), 2.78 (br. s., 2H), 2.47 (br. s., 2H), 1.84 (br. s., 2H), 1.42 (br. s., 4H)
Preparat 20: 1-benzil-4-[(2,5-dimetilpirolidin-1-il)metil]piperidin-4-ol (P20)
[0210]
[0211] U rastvor koji se meša 6-benzil-1-oksa-6-azaspiro[2.5]oktana (P8, 0.2 g, 0.98 mmol) u MeOH/vodi (2/4 mL) dodat je u kapima 2,5-dimetilpirolidin (0.241 mL, 1.97 mmol). Jednom kada je završeno dodavanje reakciona smeša je mućkana na RT u toku 2 h, zatim na 45 °C u toku noći. Rastvarač je uklonjen pod sniženim pritiskom i ostatak je razdeljen između DCM i NaOH 1M vod. Organska faze je osušena i koncentrovana pod sniženim pritiskom pri čemu je dobijen 1-benzil-4-[(2,5-dimetilpirolidin-1-il)metil]piperidin-4-ol (P20, 263 mg, y= 88%) koji je kao takav korišćen u sledećem koraku.
MS (ES) (m/z): 303.1 [M+H]<+>.
Preparat 21: 4-[(2,5-dimetilpirolidin-1-il)metil]piperidin-4-ol (P21)
[0212]
[0213] U rastvor 1-benzil-4-[(2,5-dimetilpirolidin-1-il)metil]piperidin-4-ola (P20, 263 mg, 0.87 mmol) u Me-OH (5 mL) dodati su amonijum formijat (0.329 g, 5.21 mmol) i 10% Pd/C (20 mg) na RT zatim je smeša mešana pod refluksom u toku 1.5 h. Smeša je ohlađena na RT i proceđena kroz sloj celita ispran sa MeOH. Rastvarač je eliminisan pod sniženim pritiskom dajući 4-[(2,5-dimetilpirolidin-1-il)metil]piperidin-4-ol (P21, 340 mg, sirovi materijal)
MS (ES) (m/z): 213.2 [M+H]<+>.
Primer 8: 4-[(2,5-dimetilpirolidin-1-il)metil]-1-[4-(3-fluorofenoksi)-6-(trifluorometil)pirimidin-2-il]piperidin-4-ol (E8)
[0214]
[0215] U rastvor 4-[(2,5-dimetilpirolidin-1-il)metil]piperidin-4-ola (P21, 50 mg, 0.24 mmol) u DMSO (2 mL) dodati su 2-hloro-4-(3-fluorofenoksi)-6-(trifluorometil)pirimidin (69 mg, 0.24 mmol) i K2CO3(66 mg, 0.48 mmol) na RT, a zatim je smeša mućkana na 50 °C u toku 2 h. Smeša je ohlađena na RT, razblažena sa DCM i isprana sa vodom. Organska faza je osušena i koncentrovana i sirovi materijal je prečišćen sa FC na silikagelu (eluent: Cy do Cy/AcOEt 1/1), zatim je nanet na SCX kartridž ispiran sa MeOH i eluiran sa NH31M u MeOH da bi se dobio 4-[(2,5-dimetilpirolidin-1-il)metil]-1-[4-(3-fluorofenoksi)-6-(trifluorometil)pirimidin-2-il]piperidin-4-ol (E8, 20 mg, y= 18%)
MS (ES) (m/z): 469.07 [M+H]<+>
<1>H NMR (HLOROFORM-d): δ ppm 7.45-7.33 (m, 1H), 7.05-6.87 (m, 3H), 6.31 (s, 1H), 4.60 (br. s., 1H), 4.17 (br. s., 1H), 3.29 (br. s., 2H), 2.71 (d, 2H), 2.51 (s, 2H), 1.89 (br. s., 2H), 1.45-1.28 (m, 6H), 1.12 (d, 6H)
Preparat 22: 1-benzil-4-[(terc-butilamino)metil]piperidin-4-ol (P22)
[0216]
[0217] U rastvor koji se meša 6-benzil-1-oksa-6-azaspiro[2.5]oktana (P8, 0.2 g, 0.98 mmol) u MeOH/vodi (1/2 mL), na 0 °C, dodat je u kapima terc-butilamin (0.2 mL, 1.97 mmol). Jednom kada je dodavanje završeno, ledno kupatilo je uklonjeno i dobijena reakciona smeša je mešana na 45 °C u toku noći. Rastvarač je uklonjen pod sniženim pritiskom i ostatak je razdeljen između DCM i NaOH 1M vod. Organska faza je osušena i koncentrovana pod sniženim pritiskom i dobijen je 1-benzil-4-[(terc-butilamino)metil]piperidin-4-ol (P22, 270 mg, y= kvant) korišćen kao takav u sledećem koraku.
MS (ES) (m/z): 277.1 [M+H]<+>.
Preparat 23: 4-[(terc-butilamino)metil]piperidin-4-ol (P23)
[0218]
[0219] U rastvor 1-benzil-4-[(terc-butilamino)metil]piperidin-4-ola (P22, 270 mg, 0.98 mmol) u MeOH (8 mL) dodat je amonijum formijat (370 mg, 5.88 mmol) i 10% Pd/C (90 mg) na RT zatim je smeša mešana pod refluksom u toku 1 h. Smeša je ohlađena na RT i proceđena kroz sloj celita ispran sa MeOH. Rastvarač je eliminisan pod sniženim pritiskom dajući 4-[(terc-butilamino)metil]piperidin-4-ol (P23, 180 mg, y= quant.), kao belu čvrstu supstancu. MS (ES) (m/z): 177.1 [M+H]<+>.
Primer 9: 4-[(terc-butilamino)metil]-1-[4-(3-fluorofenoksi)-6-(trifluorometil)pirimidin-2-il]piperidin-4-ol (E9)
[0220]
[0221] Smeša 2-hloro-4-(3-fluorofenoksi)-6-(trifluorometil)pirimidina (P2, 73 mg, 0.249 mmol), 4-[(terc-butilamino)metil]piperidin-4-ol (P23, 50 mg, 0.268 mmol) i K2CO3(44 mg, 0.323 mmol) u DMSO (0.8 mL) je zagrevana na 45 °C u toku 1 h.
[0222] Posle hlađenja na RT, EtOAc i voda su dodati i proizvod je ekstrahovan u organskoj fazi. Organska faza je osušena i uparena, ostatak je prečišćen sa FC na NH koloni (eluent: cHex do cHex/EtOAc 80/20) dajući 4-[(terc-butilamino)metil]-1-[4-(3-fluorofenoksi)-6-(trifluorometil)pirimidin-2-il]piperidin-4-ol (E9, 59 mg, y= 53%) kao žućkasto ulje.
MS (ES) (m/z): 443.20 [M+H]<+>.
<1>H NMR (DMSO-d6): δ ppm 7.57-7.46 (m, 1H), 7.26-7.06 (m, 3H), 6.55 (s, 1H), 4.09 (br. s., 3H), 3.29 (br. s., 2H), 2.42 (s, 2H), 1.48 (br. s., 4H), 1.29 (d, 1H), 1.03 (s, 9H)
Preparat 24: 1-[(1-benzil-4-hidroksipiperidin-4-il)metil]pirolidin-2-on (P24)
[0223]
[0224] U smešu pirolidin-2-ona (250 mg, 2.94 mmol) u DMF (10 mL) na 0 °C, dodat je NaH 60% disperzija u mineralnom ulju (125 mg, 3.2. mmol) i suspenzija je mešana na 0 °C u toku 30 min, zatim je dodat rastvor 6-benzil-1-oksa6-azaspiro[2.5]oktana (P8, 200 mg, 0.98 mmol) u DMF-u (2 mL). Smeša je omogućeno da dostigne RT i mešana je na toj temperarturi u toku 1.5 h. Smeša je zatim zagrejana na 80 °C i mešana na temepraturi u toku još 2 h. Reakciona smeša je ohlađena na RT, sipana na vodu/led i ekstrahovana dva puta sa AcOEt. Organska faza je osušena i koncentrovana pod sniženim pritiskom i ostatak koji je sadržao DMF je nanet na SCX kartridž, ispran sa MeOH i eluiran sa NH31M u MeOH. Rastvarač je eliminisan pod sniženim pritiskom i dobijen je 1-[(1benzil-4-hidroksipiperidin-4-il)metil]pirolidin-2-on (P24, 128 mg, y= 45%).
MS (ES) (m/z): 289.2 [M+H]<+>.
Preparat 25: 1-[(4-hidroksipiperidin-4-il)metil]pirolidin-2-on (P25)
[0225]
[0226] U rastvor 1-[(1-benzil-4-hidroksipiperidin-4-il)metil]pirolidin-2-ona (P24, 128mg, 0.44 mmol) u MeOH (5 mL) dodati su amonijum formijat (0.168 g, 2.66 mmol) i 10% Pd/C (15 mg) na RT a zatim smeša je mešana pod refluksom u toku 1.5 h. Smeša je ohlađena na RT i proceđena kroz sloj celita sa MeOH. Rastvarač je eliminisan pod sniženim pritiskom dajući 1-[(4-hidroksipiperidin-4-il)metil]pirolidin-2-on (P25, 85 mg, y= 97%)
MS (ES) (m/z): 199.1 [M+H]<+>.
Primer 10: 1-({1-[4-(3-fluorofenoksi)-6-(trifluorometil)pirimidin-2-il]-4-hidroksipiperidin-4-il}metil)pirolidin-2-on (E10)
[0227]
[0228] U rastvor 1-[(4-hidroksipiperidin-4-il)metil]pirolidin-2-ona (P25, 82 mg, 0.35 mmol) u DMSO (2 mL) dodati su 2-hloro-4-(3-fluorofenoksi)-6-(trifluorometil)pirimidin (P2, 103 mg, 0.35 mmol) i K2CO3(97 mg, 0.7 mmol) na RT a zatim je smeša mućkana na 50 °C u toku 2 h. Smeša je ohlađena, razblažena sa DCM i isprana sa vodom. Organska faza je osušena i koncentrovana i sirovi materijal je prečišćen sa FC na silikagelu (eluent: Cy do AcOEt), dajući 1-({1-[4-(3-fluorofenoksi)-6-(trifluorometil)pirimidin-2-il]-4-hidroksipiperidin-4-il}metil)pirolidin-2-on (E10, 85 mg, y= 53%).
MS (ES) (m/z): 455.01 [M+H]<+>.
<1>H NMR (HLOROFORM-d): δ ppm 7.47 -7.35 (m, 1 H), 7.08 -6.89 (m, 3 H) 6.35 (s, 1 H) 4.70-4.13 (m, 2 H) 3.54 (t, 2 H) 3.45 -3.23 (m, 4 H) 2.48 (t, 2 H) 2.20 -2.03 (m, 2 H) 1.64 (s, 2 H) 1.48 (s, 2H)
Preparat 26: 4-(aminometil)-1-benzilpiperidin-4-ol (P26)
[0229]
[0230] U rastvor koji se meša 6-benzil-1-oksa-6-azaspiro[2.5]oktana (P8, 3 g, 14.7 mmol) u MeOH (18 mL), na 0 °C, dodat je 28% vod. NH4OH (36 mL). Jednom kada je dodavanje završeno, ledeno hladno kupatilo je uklonjeno i dobijena reakciona smeša je mešana na RT u toku noći. Zatim, reakciona smeša je koncentrovana pod sniženim pritiskom, ostatak je sakupljen sa DCM i 1N NaOH, vodena faza je ponovo ekstrahovana sa DCM, spojene organske supstance su osušene i koncentrovane pod sniženim pritiskom. 4-(aminometil)-1-benzilpiperidin-4-ol (P26, 2.9 g, y= 89%) je dobijen kao bezbojno ulje. Koje je korišćeno kao takvo u sledećem koraku
MS (ES) (m/z): 221.10 [M+H]<+>.
Preparat 27: terc-butil N-[(1-benzil-4-hidroksipiperidin-4-il)metil]karbamat (P27)
[0231]
[0232] U rastvor 4-(aminometil)-1-benzilpiperidin-4-ola (P26, 2.9 g, 13.18 mmol) u DCM (30 mL) dodat je rastvor Boc2O (2.87 mg, 13.18 mmol) u DCM (20 mL) i smeša je mepana na RT u toku 14 h. Rastvarač je eliminisan pod sniženim pritiskom i sirovi materijal je prečišćen sa by FC na silikagelu (eluent: Cy do AcOEt) dajući tercbutil N-[(1-benzil-4-hidroksipiperidin-4-il)metil]karbamat (P27, 2.9 g, y= 68.7%) kao belu čvrstu supstancu.
MS (ES) (m/z): 321.11 [M+H]<+>.
Preparat 28: terc-butil N-[(4-hidroksipiperidin-4-il)metil]karbamat (P28)
[0233]
[0234] U rastvor terc-butil N-[(1-benzil-4-hidroksipiperidin-4-il)metil]karbamata (P27, 2.9 g, 9.06 mmol) u MeOH (50 mL) dodati su amonijum formijat (3.42 g, 54.3 mmol) i 10% Pd/C (0.3 g) na RT i zatim je smeša mešana pod refluksom u toku 1 h. Smeša je ohlađena na RT i proceđena kroz sloj celita ispran sa MeOH. Rastvarač je eliminisan pod sniženim pritiskom pri čemuje dobijen terc-butil N-[(4-hidroksipiperidin-4-il)metil]karbamat (P28, 2.2 g, y= kvat.90% masa), kao bistro ulje.
MS (ES) (m/z): 231.0 [M+H]<+>.
Preparat 29: terc-butil N-({1-[4-(3-fluorofenoksi)-6-(trifluorometil)pirimidin-2-il]-4-hidroksipiperidin-4il}metil)karbamat (P29)
[0235]
[0236] U rastvor terc-butil N-[(4-hidroksipiperidin-4-il)metil]karbamata (P28, 0.34 g, 1.36 mmol (90% masa) u DMSO (6 mL) dodati su 2-hloro-4-(3-fluorofenoksi)-6-(trifluorometil)pirimidin (P2, 0.4 g, 1.36 mmol) i K2CO3(0.37 g, 2.72 mmol) na RT zatim smeša je mućkana u toku 50 °C u toku 2 h. Smeša je ohlađena, razblažena sa DCM i isprana sa vodom.Organska faza je osušena i koncentrovana i sirovi materijal je prečišćen sa FC na silikagelu (eluent: Cy do Cy/AcOEt 1:1) dajući terc-butil N-({1-[4-(3-fluorofenoksi)-6-(trifluorometil)pirimidin-2-il]4-hidroksipiperidin-4-il}metil)karbamat (P29, 350 mg, y= 53%) kao belu čvrstu supstancu.
MS (ES) (m/z): 487.0 [M+H]<+>.
Primer 11: 4-(aminometil)-1-[4-(3-fluorofenoksi)-6-(trifluorometil)pirimidin-2-il]piperidin-4-ol (E11)
[0237]
[0238] TFA (0.5 mL) je dodat u rastvor terc-butil N-({1-[4-(3-fluorofenoksi)-6-(trifluorometil)pirimidin-2-il]4-hidroksipiperidin-4-il}metil)karbamata (P29, 150 mg, 0.308 mmol) u DCM (5 mL). Smeša je mešana na RT u toku 1 h, i zatim rastvarač je uklonjen pod sniženim pritiskom. Ostatak je nanet na SCX kartridž ispiran sa MeOH i eluiran sa 1M NH3u MeOH da bi se dobio 4-(aminometil)-1-[4-(3-fluorofenoksi)-6-(trifluorometil)pirimidin-2-il]piperidin-4-ol (E11, 105 mg, y= 88%). MS (ES) (m/z):
387.2 [M+H]<+>.
Primer 12: 4-(aminometil)-1-[4-(3-fluorofenoksi)-6-(trifluorometil)pirimidin-2-il]piperidin-4-ol hidrohlorid (E12)
[0239]
[0240] 4-(aminometil)-1-[4-(3-fluorofenoksi)-6-(trifluorometil)pirimidin-2-il]piperidin-4-ol (E11, 80 mg. 0.207 mmol) je rastvoren u DCM (1 mL) i tretiran sa HCl 2M u dietil etru (0.109 mL, 0.217 mmol). Zatim rastvarač je uparen da bi se dobilo 4-(aminometil)-1-[4-(3-fluorofenoksi)-6(trifluorometil)pirimidin-2-il]piperidin-4-ol hidrohlorid (E12, 88 mg, y= 100%) kao bela čvrsta supstanca.
MS (ES) (m/z): 387.2 [M+H]<+>
<1>H NMR (DMSO-d6): δ ppm 7.56-7.46 (m, 1H), 7.35-7.10 (m, 5H), 6.65 (s, 1H), 5.04 (br. s., 1H), 4.22 (br. s., 1H), 3.85 (br. s., 1H), 3.21 (br. s., 2H), 2.72 (s, 2H), 1.47 (br. s., 6H) 1 H)
Preparat 30: terc-butil N-({4-fluoro-1-[4-(3-fluorofenoksi)-6-(trifluorometil)pirimidin-2-il]piperidin-4il}metil)karbamat (P30)
[0241]
[0242] U rastvor terc-butil N-({1-[4-(3-fluorofenoksi)-6-(trifluorometil)pirimidin-2-il]-4-hidroksipiperidin-4il}metil)karbamata (P29, 51 mg, 0.109 mmol) u DCM (2 mL) na 0 °C dodat je dietilaminosumportrifluorid (0.029 mL, 0.218 mmol) i reakciona smeša je mešana u toku 1 h na 0 °C pod N2. i dodat je NH4Cl, organska faza je odvojena, osušena i rastvarač je uparen. Sirovi materijal je prečišćen sa FC na silikagelu (eluent: Cy do Cy/AcOEt 1:1) dajući terc-butil N-({4-fluoro-1-[4-(3-fluorofenoksi)-6-(trifluorometil)pirimidin-2-il]piperidin-4-il}metil)karbamat (P30, 28 mg, y= 52%). MS (ES) (m/z): 489.0 [M+H]<+>.
Primer 13: {4-fluoro-1-[4-(3-fluorofenoksi)-6-(trifluorometil)pirimidin-2-il]piperidin-4-il}metanamin (E13)
[0243]
[0244] U rastvor terc-butil N-({4-fluoro-1-[4-(3-fluorofenoksi)-6-(trifluorometil)pirimidin-2-il]piperidin-4il}metil)karbamata (P30, 28 mg, 0.057 mmol) u DCM (4 mL) dodato je 0.1 mL TFA i rastvor je mešan na RT u toku 1 h. Reakciona smeša je razblažena sa razblaženim DCM i tretirana sa zasićenim rastvorom NaHCO3na 0 °C. Organska faza je osušena i koncentrovana pod sniženim pritiskom. Sirovi materijal je nanet na SCX kartridž koji je ispran sa MeOH i eluiran sa NH31M u MeOH dajući {4-fluoro-1-[4-(3-fluorofenoksi)-6-(trifluorometil)pirimidin-2il]piperidin-4-il}metanamin (E13, 15 mg, y= 68%).
MS (ES) (m/z): 388.99 [M+H]<+>
<1>H NMR (HLOROFORM-d): δ ppm 7.45 -7.35 (m, 1 H), 7.06 -6.90 (m, 3 H), 6.39 (s, 1 H), 4.44 (br. s., 2 H), 3.23 (t, 2 H), 2.86 (s, 1 H), 2.81 (s, 1 H), 2.02-1.87 (m, 2 H), 1.65 -1.41 (m, 2 H)
Preparat 31: terc-butil N-({1-[3-fluoro-5-(3-fluorofenoksi)fenil]-4-hidroksipiperidin-4-il}metil)karbamat (P31)
[0245]
[0246] U rastvor koji se meša terc-butil N-[(4-hidroksipiperidin-4-il)metil]karbamata (P28, 50 mg, 0.217 mmol) i 1-bromo-3-fluoro-5-(3-fluorofenoksi)benzena (P3, 62 mg, 0.21 mmol) u DME (2 mL) na RT, dodati su DavePhos (8.5 mg, 0.0217 mmol), Pd2(dba)3(6 mg, 0.007 mmol) i K3PO4(92 mg, 0.434 mmol) i uvođen je azot u toku 10 min. Zatim je reakcija mućkana na 110 °C u toku noći. Reakciona smeša je razdeljena između vode i EtOAc, organska faza je osdvojena, osušena i koncentrovana pod sniženim pritiskom. Sirovi materijal je prečišćen sa FC na silikagelu (eluent: Cy do Cy/AcOEt 70/30) dajući terc-butil N-({1-[3-fluoro-5-(3-fluorofenoksi)fenil]-4-hidroksipiperidin-4-il}metil)karbamat (P31, 37 mg, y= 39 %), kao žuto ulje.
MS (ES) (m/z): 435.3 [M+H]<+>.
Primer 14: 4-(aminometil)-1-[3-fluoro-5-(3-fluorofenoksi)fenil]piperidin-4-ol (E14)
[0247]
[0248] TFA (0.2 mL) je dodat u rastvor terc-butil N-({1-[3-fluoro-5-(3-fluorofenoksi)fenil]-4-hidroksipiperidin-4-il}metil)karbamata (P31, 37 mg, 0.085 mmol) u DCM (3 mL). Smeša je mešana u toku 1 h na RT, i zatim je rastvarač uklonjen pod sniženim pritiskom. Ostatak je napunjen na SCX kartridž eluiranjem sa 1M NH3u MeOH da bi se dobilo 4-(aminometil)-1-[3-fluoro-5-(3-fluorofenoksi)fenil]piperidin-4-ola (E14, 28 mg, y= 98%) kao beldo žuto ulje.
MS (ES) (m/z): 335.2 [M+H]<+>
<1>H NMR (HLOROFORM-d): δ ppm 7.36 -7.26 (m, 1H), 6.89 -6.79 (m, 2H), 6.75 (d, 1H), 6.47 -6.37 (m, 2H), 6.16 (d, 1H), 3.48 (d, 2H), 3.24 (t, 2H), 2.70 (br. s., 2H), 1.74 -1.54 (m, 4H)
Preparat 32: terc-butil N-({1-[2,5-difluoro-3-(3-fluorofenoksi)fenil]-4-hidroksipiperidin-4-il}metil)karbamat (P32)
[0249]
[0250] U rastvor koji se meša terc-butil N-[(4-hidroksipiperidin-4-il)metil]karbamata (P28, 50 mg, 0.217 mmol) i 1-bromo-2,5-difluoro-3-(3-fluorofenoksi)benzena (P5, 66 mg, 0.217 mmol) u DME (2 mL) na RT, dodat je DavePhos (8.5 mg, 0.0217 mmol), Pd2(dba)3(6 mg, 0.007 mmol) i K3PO4(92 mg, 0.434 mmol) i uvođen je azot u toku 10 min. Reakciona smeša je mućkana na 110 °C u toku noći. Reakciona smeša je razdeljena između vode i EtOAc, organska faza je odvojena, osušena i koncentrovana pod sniženim pritiskom. Sirovi materijal je prečišćen sa FC na silikagelu (eluent: Cy do Cy 70/AcOEt 30) dajući terc-butil N-({1-[2,5-difluoro-3-(3-fluorofenoksi)fenil]-4hidroksipiperidin-4-il}metil)karbamat (P32, 10 mg, y= 10%), kao žuto ulje.
MS (ES) (m/z): 453.3 [M+H]<+>.
Primer 15: 4-(aminometil)-1-[2,5-difluoro-3-(3-fluorofenoksi)fenil]piperidin-4-ol (E15)
[0251]
[0252] TFA (0.3 mL) je dodat u rastvor terc-butil N-({1-[2,5-difluoro-3-(3-fluorofenoksi)fenil]-4-hidroksipiperidin-4-il}metil)karbamata (P32, 10 mg, 0.022 mmol) u DCM (3 mL). Smeša je mešana u toku 1h naRT, i zatim je rastvarač uklonjen pod sniženim pritiskom. Ostatak je nanet na SCX kartridž eluiran sa 1M NH3u MeOH da bi se dobio 4-(aminometil)-1-[2,5-difluoro-3-(3-fluorofenoksi)fenil]piperidin-4-ol (E15, 7 mg, y= 90%) kao bezbojno ulje.
MS (ES) (m/z): 353.2 [M+H]<+>.
<1>H NMR (HLOROFORM-d): δ ppm 7.33 -7.23 (m, 1H), 6.87 -6.75 (m, 2H), 6.71 (d, 1H), 6.55 (br. s., 1H), 6.40 (br. s., 1H), 3.28 (br. s., 2H), 3.13 (br. s., 2H), 2.68 (br. s., 2H), 1.69 (br. s., 4H)
Preparat 33: terc-butil N-{[1-(2-fluoro-3-fenoksifenil)-4-hidroksipiperidin-4-il]metil}karbamat (P33)
[0253]
[0254] U rastvor koji se meša terc-butil N-[(4-hidroksipiperidin-4-il)metil]karbamata (P28, 50mg, 0.217mmol) i 1-bromo-2-fluoro-3-fenoksibenzena (P6, 58 mg, 0.217 mmol) u DME (2 mL) na RT, dodati su DavePhos (8.5 mg, 0.0217 mmol), Pd2(dba)3(6 mg, 0.007 mmol) i K3PO4(92 mg, 0.434 mmol) i azot je uvođen u toku 10 min. Reakcija je zatim mućkana na 110 °C u toku noći. Smeša je razdeljena između vode i EtOAc, odvojena je organska faza, osušena i koncentrovana pod sniženim pritiskom. Sirovi materijal je prečišćen sa FC na silikagelu (eluent: Cy do Cy70/AcOEt 30) dajući tercbutil N-{[1-(2-fluoro-3-fenoksifenil)-4-hidroksipiperidin-4-il]metil}karbamat (P33, 30 mg, y= 33%), kao žuto ulje.
MS (ES) (m/z): 417.3 [M+H]<+>
Primer 16: 4-(aminometil)-1-(2-fluoro-3-fenoksifenil)piperidin-4-ol (E16)
[0255]
[0256] TFA (0.3 mL) je dodat u rastvor terc-butil N-{[1-(2-fluoro-3-fenoksifenil)-4-hidroksipiperidin-4-il]metil}karbamata (P33, 30 mg, 0.72 mmol) u DCM (3 mL). Smeša je mešana na RT u toku 1 h, i zatim je rastvarač uklonjen pod sniženim pritiskom. Ostatak je nanet na SCX kartridž eluiran sa 1M NH3u MeOH da bi se dobio 4-(aminometil)-1-(2-fluoro-3-fenoksifenil)piperidin-4-ol (E16, 18 mg, y= 80 %) kao bezbojno ulje.
MS (ES) (m/z): 317.2 [M+H]<+>
<1>H NMR (HLOROFORM-d): δ ppm 7.34 (t, 2H), 7.09 (t, 1H), 7.01 (d, 3H), 6.84 (t, 1H), 6.70 (t, 1H), 3.30 (d, 2H), 3.23 -3.08 (m, 2H), 2.70 (s, 2H), 1.78 -1.64 (m, 4H)
Preparat 34: terc-butil N-({1-[2-fluoro-3-(3-fluorofenoksi)fenil]-4-hidroksipiperidin-4-il}metil)karbamat (P34)
[0257]
[0258] U rastvor koji se meša terc-butil N-[(4-hidroksipiperidin-4-il)metil]karbamata (P28, 50 mg, 0.217 mmol) i 1-bromo-2-fluoro-3-(3-fluorofenoksi)benzena (P7, 62 mg, 0.217 mmol) u DME (2 mL) na RT, dodati su DavePhos (8.5 mg, 0.0217 mmol), Pd2(dba)3(6 mg, 0.007 mmol) i K3PO4(92 mg, 0.434 mmol) i azot je uvođen u toku 10 min. Reakcija je mućkana na 110 °C u toku noći. Smeša je razdeljena između vode i EtOAc, organska faza je odvojena, osušena i koncentrovana pod sniženim pritiskom. Sirovi materijal je prečišćen sa FC na silikagelu (eluent: Cy do Cy 65/AcOEt 35) dajući tercbutil N-({1-[2-fluoro-3-(3-fluorofenoksi)fenil]-4-hidroksipiperidin-4il}metil)karbamat (P34, 30 mg, y= 32%), kao žuto ulje.
MS (ES) (m/z): 435.3 [M+H]<+>.
Primer 17: 4-(aminometil)-1-[2-fluoro-3-(3-fluorofenoksi)fenil]piperidin-4-ol (E17)
[0259]
[0260] TFA (0.3 mL) je dodat u rastvor terc-butil N-({1-[2-fluoro-3-(3-fluorofenoksi)fenil]-4-hidroksipiperidin-4-il}metil)karbamata (P34, 30 mg, 0.069 mmol) u DCM (3 mL). Smeša je mešana u toku 1 h na RT, i zatim je rastvarač uklonjen pod sniženim pritiskom. Ostatak je nanet na SCX kartridž eluiran sa 1M NH3u MeOH da bi se dobio 4-(aminometil)-1-[2-fluoro-3-(3-fluorofenoksi)fenil]piperidin-4-ol (E17, 18 mg, y= 78 %) kao bezbojno ulje.
MS (ES) (m/z): 335.2 [M+H]<+>.
<1>H NMR (HLOROFORM-d): δ ppm 7.29 -7.23 (m, 1H), 7.09 -7.00 (m, 1H), 6.87 (dd, 1H), 6.83 -6.65 (m, 4H), 3.353.26 (m, 2H), 3.21 -3.11 (m, 2H), 2.70 (br. s., 2H), 1.82 (t, 2H), 1.71 (br. s., 2H)
Preparat 35 i 36: terc-butil N-({1-[2,3-difluoro-5-(3-fluorofenoksi)fenil]-4-hidroksipiperidin-4-il}metil)karbamat (P35) i terc-butil N-({1-[3,4-difluoro-5-(3-fluorofenoksi)fenil]-4-hidroksipiperidin-4-il}metil)karbamat (P36)
[0261]
[0262] U rastvor koji se meša terc-butil N-[(4-hidroksipiperidin-4-il)metil]karbamata (P28, 106 mg, 0.46mmol) i smeše ∼1:11-bromo-2,3-difluoro-5-(3-fluorofenoksi)benzena i 5-bromo-1,2-difluoro-3-(3-fluorofenoksi)benzena (P4, 140 mg, 0.46 mmol) u DME (3 mL) na RT, dodati su DavePhos (18 mg, 0.046 mmol), Pd2(dba)3(13 mg, 0.014 mmol) i K3PO4(195 mg, 0.92 mmol), zatim je uvođen azot u toku 10 min i smeša je zagrejana na 100 °C i mešana na toj temepraturi u toku noći. Reakciona smeša je razdeljena između vode i EtOAc, organska faza je odvojena, osušena i koncentrovana pod sniženim pritiskom. Sirovi materijal je prečišćen sa FC na silikagelu (eluent: Cy do Cy/AcOEt 60/40) dajući tercbutil N-({1-[2,3-difluoro-5-(3-fluorofenoksi)fenil]-4-hidroksipiperidin-4il}metil)karbamat (P35, 68mg, y=32%), kao žutu čvrsta supstancu i terc-butil N-({1-[3,4-difluoro-5-(3-fluorofenoksi)fenil]4-hidroksipiperidin-4-il}metil)karbamat (P36, 56mg, y= 26%) kao žuto ulje.
MS (ES) (m/z): 453.28 [M+H]<+>.
Primer 18: 4-(aminometil)-1-[2,3-difluoro-5-(3-fluorofenoksi)fenil]piperidin-4-ol (E18)
[0263]
[0264] TFA (0.5 mL) je dodat u rastvor terc-butil N-({1-[2,3-difluoro-5-(3-fluorofenoksi)fenil]-4-hidroksipiperidin-4-il}metil)karbamata (P35, 68 mg, 0.15 mmol) u DCM (3 mL) i dobijena smeša je mešana na RT u toku 1 h.
[0265] Rastvarač je uklonjen u vakuumu i ostatak je nanet na SCX kartridž i eluiran sa MeOH i1M NH3 u MeOH. Posle uparavanja dobijen je 4-(aminometil)-1-[2,3-difluoro-5-(3-fluorofenoksi)fenil]piperidin-4-ol (E18, 50 mg, y= 94%) kao žuto ulje.
MS (ES) (m/z): 353.26 [M+H]<+>
<1>H NMR (HLOROFORM-d): δ ppm 7.37 -7.30 (m, 1H), 6.90 -6.76 (m, 2H), 6.72 (d, 1H), 6.53 -6.39 (m, 2H), 3.383.22 (m, 2H), 3.12 (br. s., 2H), 2.69 (br. s., 2H), 1.69 (br. s., 4H)
Primer 19: 4-(aminometil)-1-[3,4-difluoro-5-(3-fluorofenoksi)fenil]piperidin-4-ol (E19)
[0266]
[0267] TFA (0.5 mL) je dodat u rastvor terc-butil N-({1-[3,4-difluoro-5-(3-fluorofenoksi)fenil]-4-hidroksipiperidin-4-il}metil)karbamata (P44, 56 mg, 0.15 mmol) u DCM (3 mL), dobijena smeša je mešana na RT u toku 1 h. Rastvarač je uklonjen u vakuumu i ostatak je nanet na SCX kartridž eluiran sa MeOH i 1M NH3u MeOH. Posle uparavanja 4-(aminometil)-1-[3,4-difluoro-5-(3-fluorofenoksi)fenil]piperidin-4-ol (E19, 44 mg, y= kvant) je dobijen kao žuto ulje
MS (ES) (m/z): 353.26 [M+H]<+>
<1>H NMR (HLOROFORM-d): δ ppm 7.36 -7.23 (m, 1H), 6.89 -6.76 (m, 2H), 6.73 (d, 1H), 6.60 (dd, 1H), 6.44 (br. s., 1H), 3.36 (d, 2H), 3.15 (t, 2H), 2.67 (br. s., 2H), 1.73 -1.58 (m, 4H)
Preparat 37: (4-amino-1-benzilpiperidin-4-il)metanol (P37)
[0268]
[0269] LiAlH42M u THF (4.27 mL, 8.54 mmol) je dodat u rastvor 4-amino-1-benzilpiperidin-4-karboksilne kiseline (500 mg, 2.13 mmol) u THF (12 mL) na 0 °C i zatim je smeša refluktovana u toku 2 h Reakcija koja je mešana je ohlađena na -10°C i pažljivo je dodat Na2SO4*10H2O u porcijama do kraja razvijanja gasa. Smeša je ostavljena da se meša na RT u toku 30 min, zatim je; čvrsta supstanca je isprana sa DCM i rastvarač je koncentrovan pod sniženim pritiskom da bi se dobio give (4-amino-1-benzilpiperidin-4-il)metanol (P37, 400 mg, y= 85%) koji je korišćen kao takav.
MS (ES) (m/z): 221.2 [M+H]<+>.
Preparat 38: terc-butil N-[1-benzil-4-(hidroksimetil)piperidin-4-il]karbamat (P38)
[0270]
[0271] (4-amino-1-benzilpiperidin-4-il)metanol (P37, 400 mg, 1.81 mmol) je rastvoren u DCM (10 mL), dodat je TEA (0.4 mL, 2.71 mmol) a zatim rastvor Boc2O (435 mg, 1.99 mmol) u DCM (5 mL). Dobijeni rastvor je mešan na RT u toku 2 h. Dodat je NH4Cl; organska faza je odvojena, osušena i koncentrovana. Ostatak je rastvoren sa FC na NH koloni (eluent: Cy do Cy/EtOAc 40/60) dajući tercbutil N-[1-benzil-4-(hidroksimetil)piperidin-4-il]karbamat (P38, 300 mg, y= 52%) kao belu čvrstu supstancu.
MS (ES) (m/z): 321.2 [M+H]<+>.
Preparat 39: terc-butil N-[4-(hidroksimetil)piperidin-4-il]karbamat (P39)
[0272]
[0273] U rastvor terc-butil N-[1-benzil-4-(hidroksimetil)piperidin-4-il]karbamata (P38, 300 mg, 0.936 mmol) u MeOH (7 mL) dodati su amonijum formijat (354 mg, 5.62 mmol) i 10% Pd/C (90 mg) na RT zatim je smeša mešana pod refluksom u toku 1 h. Smeša je ohlađena na RT i proceđena kroz sloj celita ispran sa MeOH. Rastvarač je uklonjen pod sniženim pritiskom dajući terc-butil N-[4-(hidroksimetil)piperidin-4-il]karbamat (P39, 200 mg, y= 93%) kao belu čvrstu supstancu.
MS (ES) (m/z): 231.2 [M+H]<+>.
Preparat 40: terc-butil N-{1-[4-(3-fluorofenoksi)-6-(trifluorometil)pirimidin-2-il]-4-(hidroksimetil)piperidin-4-il}karbamat (P40)
[0274]
[0275] terc-butil N-[4-(hidroksimetil)piperidin-4-il]karbamat (P39, 75 mg, 0.326 mmol), 2-hloro-4-(3-fluorofenoksi)-6-(trifluorometil)pirimidin (P2, 95 mg, 0.326 mmol) i K2CO3(59 mg, 0.424 mmol) su mešani u suvom DMSO (2 mL) i smeša je mućkana na 60 °C u toku 1 h. Smeša je ohlađena, razblažena sa EtOAc i vodom. Organska faza je isprana nekoliko puta sa rastvorom soli, osušena, proceđena i uparena. Sirovi materijal je prečišćen sa FC na silikagelu (eluent: Cy do Cy/EtOAc 75/25) dajući tercbutil N-{1-[4-(3-fluorofenoksi)-6-(trifluorometil)pirimidin2-il]-4-(hidroksimetil)piperidin-4-il}karbamat (P40, 90 mg, y= 57%), kao belu čvrstu supstancu. MS (ES) (m/z): 487.3 [M+H]<+>.
Primer 20: {4-amino-1-[4-(3-fluorofenoksi)-6-(trifluorometil)pirimidin-2-il]piperidin-4-il}metanol (E20)
[0276]
[0277] TFA (0.5 mL) je dodat u rastvor terc-butil N-{1-[4-(3-fluorofenoksi)-6-(trifluorometil)pirimidin-2-il]4-(hidroksimetil)piperidin-4-il}karbamata (P40, 90 mg, 0.185 mmol) u 8 mL DCM. Smeša je mešana na RT u toku 1 h, i zatim je rastvarač uklonjen pod sniženim pritiskom. Ostatak je nanet na SCX kartridž koji je eluiran sa 1M NH3u MeOH da bi se dobio {4-amino-1-[4-(3-fluorofenoksi)-6-(trifluorometil)pirimidin-2-il]piperidin-4-il}metanol (E20, 50 mg, y= 70%)
MS (ES) (m/z): 387.2 [M+H]<+>
<1>H NMR (DMSO-d6): δ ppm 7.57 -7.47 (m, 1H), 7.26 (td, 1H), 7.22 -7.08 (m, 2H), 6.65 -6.56 (m, 1H), 4.59 (br. s., 1H), 4.21 (br. s., 2H), 3.85 (br. s., 2H), 3.12 (br. s., 2H), 1.52 (br. s., 2H), 1.39 (br. s., 2H), 1.25 (br. s., 2H)
Primer 21: N-({1-[4-(3-fluorofenoksi)-6-(trifluorometil)pirimidin-2-il]-4-hidroksipiperidin-4-il}metil)-2metilpropanamid (E21)
[0278]
[0279] U rastvor izobuterne kiseline (5 μL, 0.054 mmol) u DCM (2 mL) dodati su EDC·HCl (11 mg, 0.057 mmol), HOBt (14 mg, 0.103 mmol) i TEA (14 mL, 0.103 mmol). Posle 10 min na RT, 4-(aminometil)-1-[4-(3-fluorofenoksi)6-(trifluorometil)pirimidin-2-il]piperidin-4-ol (E12, 20 mg, 0.0517 mmol). Dobijeni rastvor je mešan na RT u toku 4 h. Rastvarač je uparen i ostatak je prečišćen sa FC na silikagelu (eluent: Cy do Cy/AcOEt 20/80) dajući N-({1-[4-(3-fluorofenoksi)-6-(trifluorometil)pirimidin2-il]-4-hidroksipiperidin-4-il}metil)-2-metilpropanamid (E21, 18.5 mg, y= 78%) kao bela čvrsta supstanca
MS (ES) (m/z): 457.16 [M+H]<+>
<1>H NMR (DMSO-d6): δppm 7.65 (t, 1H), 7.57-7.47 (m, 1H), 7.25 (dd, 1H), 7.20-7.10 (m, 2H), 6.62 (s, 1H), 4.64 (s, 1H), 4.23 (br. s., 1H), 3.83 (br. s., 1H), 3.15 (br. s., 2H), 3.05 (d, 2H), 2.42 (dt, 1H), 1.36 (br. s., 4H), 0.97 (d, 6H)
Primer 22: 2-ciklopropil-N-({1-[4-(3-fluorofenoksi)-6-(trifluorometil)pirimidin-2-il]-4-hidroksipiperidin-4il}metil)acetamid (E22)
[0280]
[0281] U rastvor ciklopropilsirćetne kiseline (7.5 mL, 0.081 mmol) u DCM (2 mL) EDC·HCl (16.5 mg, 0.086 mmol), dodati su HOBt (21 mg, 0.156 mmol) i TEA (22 μL, 0.156 mmol). Posle 10min na RT, dodat je 4-(aminometil)-1-[4-(3fluorofenoksi)-6-(trifluorometil)pirimidin-2-il]piperidin-4-ol (E12, 30 mg, 0.078 mmol). Dobijeni rastvor je mešan na RT u toku 4 h. Rastvarač je uparen i ostatak je prečišćen sa FC na silikagelu (eluent: Cy do Cy/AcOEt 20/80) dajući -ciklopropil-N-({1-[4-(3-fluorofenoksi)-6(trifluorometil)pirimidin-2-il]-4-hidroksipiperidin-4-il}metil)acetamid kao belu čvrstu supstancu (E22, 7.5 mg, y= 21%)
MS (ES) (m/z): 469.05 [M+H]<+>.
<1>H NMR (HLOROFORM-d): δ ppm 7.46-7.34 (m, 1H), 7.06-6.88 (m, 3H), 6.41 (br. s., 1H), 6.35 (s, 1H), 4.46 (br. s., 1H), 4.13 (br. s., 1H), 3.42 (br. s., 4H), 2.26 (br. s., 2H), 1.63 (br. s., 3H), 1.50 (br. s., 2H), 1.01 (br. s., 1H), 0.68 (br. s., 2H), 0.25 (br. s., 2H)
Primer 23: N-({1-[4-(3-fluorofenoksi)-6-(trifluorometil)pirimidin-2-il]-4-hidroksipiperidin-4-il}metil)-2-(propan-2-iloksi)acetamid (E23)
[0282]
[0283] U rastvor izopropiloksisirćetne kiseline (9.6 mg, 0.081 mmol) u DCM (2 mL) EDC·HCl (16.5 mg, 0.086 mmol), dodat je HOBt (21 mg, 0.156 mmol) i TEA (22 mL, 0.156 mmol). Posle 10 min na RT, dodati su 4-(aminometil)-1-[4-(3fluorofenoksi)-6-(trifluorometil)pirimidin-2-il]piperidin-4-ol (E11, 30 mg, 0.078 mmol). Dobijeni rastvor je mešan na RT u toku 4 h. Rastvarač je uparen i ostatak je prečišćen na FC na silikagelu (eluent: Cy do Cy/AcOEt 20/80) dajući N-({1-[4-(3 fluorofenoksi)-6-(trifluorometil)pirimidin-2-il]-4-hidroksipiperidin-4-il}metil)-2-(propan-2-iloksi)acetamid kao belu čvrstu supstancu (E23, 23.5 mg, y= 62%)
MS (ES) (m/z): 487.07 [M+H]<+>
<1>H NMR (HLOROFORM-d): δ ppm 7.44-7.31 (m, 1H), 7.06-6.88 (m, 4H), 6.35 (s, 1H), 4.41 (br. s., 1H), 4.15 (d, 1H), 3.99 (s, 2H), 3.69 (spt, 1H), 3.34 (d, J=6.0 Hz, 4H), 1.63 (d, 2H), 1.49 (br. s., 2H), 1.28-1.15 (m, 6H)
Primer 24: N-({1-[4-(3-fluorofenoksi)-6-(trifluorometil)pirimidin-2-il]-4-hidroksipiperidin-4-il}metil)acetamid (E24)
[0284]
[0285] U rastvor sirćetne kiseline (4.7 μL, 0.078 mmol) u DCM (2 mL) EDC·HCl (16.5 mg, 0.086 mmol), dodati su HOBt (21 mg, 0.156 mmol) i TEA (22 μL, 0.156 mmol). Posle 10 min na RT, dodat je 4-(aminometil)-1-[4-(3-fluorofenoksi)6-(trifluorometil)pirimidin-2-il]piperidin-4-ol (E11, 30 mg, 0.078 mmol). Dobijeni rastvor je mešan na RT u toku 4 h. Rastvarač je uparen i ostatak je prečišćen sa FC na silikagelu (eluent: Cy do Cy/AcOEt/MeOH 0/90/10) dajući N-({1-[4-(3-fluorofenoksi)-6-(trifluorometil)pirimidin-2-il]-4-hidroksipiperidin-4-il}metil)acetamid kao bela čvrsta susptanca (E24, 26 mg, y= 77%)
MS (ES) (m/z): 429.05 [M+H]<+>
<1>H NMR (DMSO-d6): δ ppm 7.74 (t, 1H), 7.47-7.58 (m, 1H), 7.22-7.31 (m, 1H), 7.09-7.22 (m, 2H), 6.62 (s, 1H), 4.61 (s, 1H), 4.24 (br. s., 1H), 3.87 (br. s., 1H), 3.19 (d, 2H), 3.06 (d, 3H), 1.84 (s, 3H), 1.39 (br. s., 4H)
Preparat 41: terc-butil 3-[({1-[4-(3-fluorofenoksi)-6-(trifluorometil)pirimidin-2-il]-4-hidroksipiperidin-4il}metil)karbamoil]azetidin-1-karboksilat (P41)
[0286]
[0287] U rastvor 1-Boc-azetidin-3-karboksilne kiseline (82 mg, 0.4 mmol) u DCM (6 mL) EDC·HCl (82 mg, 0.423 mmol), dodati su HOBt (105 mg, 0.776 mmol) i TEA (108 μL, 0.776 mmol). Posle 10 min na RT, dodat je 4-(aminometil)1-[4-(3-fluorofenoksi)-6-(trifluorometil)pirimidin-2-il]piperidin-4-ol (E11, 150 mg, 0.388 mmol). Dobijeni rastvor je mešan na RT u toku 12 h. Rastvarač je uparen i ostatak je prečišćen na FC sa silikagelom (eluent: Cy do AcOEt) dajući terc-butil 3-[({1-[4-(3-fluorofenoksi)-6-(trifluorometil)pirimidin-2-il]-4-hidroksipiperidin-4-il}metil)karbamoil]azetidin-1-karboksilat (P41, 90 mg, y= 40%) kao belu penu. MS (ES) (m/z): 570.3 [M+H]<+>
Primer 25: N-({1-[4-(3-fluorofenoksi)-6-(trifluorometil)pirimidin-2-il]-4-hidroksipiperidin-4-il}metil)azetidin-3-karboksamid (E25)
[0288]
[0289] U rastvor terc-butil 3-[({1-[4-(3-fluorofenoksi)-6-(trifluorometil)pirimidin-2-il]-4-hidroksipiperidin-4il}metil)karbamoil]azetidin-1-karboksilata (P41, 85 mg, 0.15 mmol) u DCM (5 mL).
0.8 mL TFA je dodato i rastvor je mešan na RT u toku 1 h. Rastvarač i višak TFA je uparen pod sniženim pritiskom i ostatak je nanet na SCX kartridž eluiran sa 1M NH3u MeOH. Posle uparavanja dobijen je N-({1-[4-(3-fluorofenoksi)-6-(trifluorometil)pirimidin-2-il]-4-hidroksipiperidin-4-il}metil)azetidin-3-karboksamid (E25, 70 mg, y= 99%) kao bela čvrsta supstanca.
MS (ES) (m/z): 470.06 [M+H]<+>
<1>H NMR (DMSO-d6): δ ppm 7.65 (t, 1H), 7.59-7.46 (m, 1H), 7.31-7.22 (m, 1H), 7.22-7.10 (m, 2H), 6.62 (s, 1H), 4.62 (s, 1H), 4.25 (br. s., 1H), 3.86 (br. s., 1H), 3.726-3.56 (m, 2H), 3.46-3.36 (m, 3H), 3.18 (br. s., 2H), 3.09 (d, 2H), 1.38 (br. s., 4H)
Primer 26: N-({1-[4-(3-fluorofenoksi)-6-(trifluorometil)pirimidin-2-il]-4-hidroksipiperidin-4-il}metil)benzamid (E26)
[0290]
[0291] U rastvor benzoeve kiseline (16 mg, 0.135 mmol) u DCM (2 mL) EDC·HCl (27 mg, 0.057 mmol), dodati su HOBt (35 mg, 0.258 mmol) i TEA (36 μL, 0.258 mmol). Posle 20 min na RT, dodat je -(aminometil)-1-[4-(3-fluorofenoksi)6-(trifluorometil)pirimidin-2-il]piperidin-4-ol (E11, 50 mg, 0.129 mmol). Dobijeni rastvor je mešan na RT u toku 8 h. Rastvor je uparen i ostatak je prečišćen sa FC na silikagelu (eluent: Cy do Cy/AcOEt 20/80) dajući N-({1-[4-(3-fluorofenoksi)-6-(trifluorometil)pirimidin-2-il]-4-hidroksipiperidin-4-il}metil)benzamid (E26, 50 mg, y= 79%) kao bela čvrsta supstace.
MS (ES) (m/z): 491.21 [M+H]<+>.
<1>H NMR (DMSO-d6): δppm 8.31 (t, 1H), 7.85 (d, 2H), 7.58-7.41 (m, 4H), 7.25 (dt, 1H), 7.20-7.08 (m, 2H), 6.61 (s, 1H), 4.76 (s, 1H), 4.29 (br. s., 1H), 3.90 (br. s., 1H), 3.30 (d, 2H), 3.16 (br. s., 2H), 1.45 (br. s., 4H)
Primer 27: N-({1-[4-(3-fluorofenoksi)-6-(trifluorometil)pirimidin-2-il]-4-hidroksipiperidin-4-il}metil)-1Hpirazol-4-karboksamid (E27)
[0292]
[0293] U rastvor 1H-pirazol-4-karboksilne kiseline (14.5 mg, 0.135 mmol) u DCM (2 mL) EDC·HCl (27 mg, 0.057 mmol), dobijeni su HOBt (35 mg, 0.258 mmol) i TEA (36 μL, 0.258 mmol). Posle 20 min na RT, dobijen je 4-(aminometil)1-[4-(3-fluorofenoksi)-6-(trifluorometil)pirimidin-2-il]piperidin-4-ol (E11, 50 mg, 0.129 mmol). Dobijeni rastvor je mešan na RT u toku 3 h. Rastvarač je uparen i ostatak je prečišćen FC na silikagelu (eluent: Cy do AcOEt) dajući N-({1-[4-(3-fluorofenoksi)-6-(trifluorometil)pirimidin-2-il]-4-hidroksipiperidin-4-il}metil)-1Hpirazol-4-karboksamid (E27, 30 mg, y= 48%)
MS (ES) (m/z): 481 [M+H]<+>
<1>H NMR (DMSO-d6): δ ppm 13.11 (br. s., 1H), 8.21 (br. s., 1H), 7.94 (t, J=6.0 Hz, 2H), 7.57-7.45 (m, 1H), 7.26 (d, 1H), 7.20-7.05 (m, 2H), 6.61 (s, 1H), 4.75 (s, 1H), 4.27 (br. s., 1H), 3.88 (br. s., 1H), 3.23 (d, 4H), 1.42 (br. s., 4H)
Primer 28: N-({1-[4-(3-fluorofenoksi)-6-(trifluorometil)pirimidin-2-il]-4-hidroksipiperidin-4-il}metil)pirazin-2-karboksamid (E28)
[0294]
[0295] U rastvor pirazinkarboksilne kiseline (17 mg, 0.135 mmol) u DCM (2 mL) EDC·HCl (27 mg, 0.057 mmol), dodat je HOBt (35 mg, 0.258 mmol) i TEA (36 μL, 0.258 mmol). Posle 20 min na RT, dodat je 4-(aminometil)-1-[4-(3fluorofenoksi)-6-(trifluorometil)pirimidin-2-il]piperidin-4-ol (E11, 50 mg, 0.129 mmol). Dobijeni rastvor je mešan na RT u toku 3 h. Rastvarač je uparen i ostatak je prečišćen sa FC na silikagelu (eluent: Cy do AcOEt) dajući N-({1-[4-(3-fluorofenoksi)-6-(trifluorometil)pirimidin-2-il]-4-hidroksipiperidin-4-il}metil)pirazin-2-karboksamid (E28, 17 mg, y= 27%)
MS (ES) (m/z) 493.02 [M+H]<+>
<1>H NMR (DMSO-d6): δ ppm 9.20 (d, 1H), 8.89 (d, 1H), 8.75 (s, 1H), 8.63 (t, 1H), 7.57-7.44 (m, 1H), 7.25 (d, 1H), 7.21-7.10 (m, 2H), 6.62 (s, 1H), 4.89 (s, 1H), 4.27 (br. s., 1H), 3.86 (br. s., 1H), 3.37 (br. s., 2H), 3.18 (br. s., 2H), 1.46 (br. s., 4H)
Preparat 42: terc-butil N-{[({1-[4-(3-fluorofenoksi)-6-(trifluorometil)pirimidin-2-il]-4-hidroksipiperidin-4il}metil)karbamoil]metil}karbamat (P42)
[0296]
[0297] U rastvor N-Boc-Gly (22.6 mg, 0.129 mmol) u DCM (2 mL) EDC·HCl (27 mg, 0.057 mmol), dodati su HOBt (35 mg, 0.258 mmol) i TEA (36 μL, 0.258 mmol). Posle 20 min na RT, dodat je 4-(aminometil)-1-[4-(3-fluorofenoksi)6-(trifluorometil)pirimidin-2-il]piperidin-4-ol (E11, 50 mg, 0.129 mmol). Dobijeni rastvor je mešana na RT u toku 3 h. Rastvarač je uparen i ostatak je prečišćen sa FC na silikagelu (eluent: Cy do AcOEt) dajući terc-butil N-{[({1-[4-(3-fluorofenoksi)-6-(trifluorometil)pirimidin-2-il]-4-hidroksipiperidin-4-il}metil)karbamoil]metil}karbamat (P42, 26 mg, y= 37%) MS (ES) (m/z): 544.1 [M+H]<+>.
Primer 29: 2-amino-N-({1-[4-(3-fluorofenoksi)-6-(trifluorometil)pirimidin-2-il]-4-hidroksipiperidin-4-il}metil)acetamid (E29)
[0298]
[0299] U rastvor terc-butil N-{[({1-[4-(3-fluorofenoksi)-6-(trifluorometil)pirimidin-2-il]-4-hidroksipiperidin-4il}metil)karbamoil]metil}karbamata (P42, 26 mg, 0.048 mmol) u DCM (2 mL) dodat je TFA i rastvor je mešan na RT u toku 1 h. Rastvarač i višak TFA su uklonjeni pod sniženim pritiskom i ostatak je rastvoren u MeOH i nanet na SCX kartridž ispran sa MeOH i eluiran sa NH32M u MeOH. Dobijanjen je 2-aminoN-({1-[4-(3-fluorofenoksi)-6-(trifluorometil)pirimidin-2-il]-4-hidroksipiperidin-4-il}metil)acetamid (E29, 18 mg, y= 84°/).
MS (ES) (m/z): 444.01 [M+H]<+>
<1>H NMR (DMSO-d6):δ ppm 7.81 (br. s., 1 H) 7.58 -7.45 (m, 1 H) 7.25 (t, 1 H) 7.27 (t, 1 H) 7.22 -7.09 (m, 2 H) 6.62 (s, 1 H) 4.71 (s, 1 H) 4.21 (br. s., 2 H) 3.83 (br. s., 2 H), 3.17 -2.96 (m, 4 H) 1.99 (br. s., 2 H) 1.39 (br. s., 4 H)
Preparat 43: 5-benzil-1-oksa-5-azaspiro[2.4]heptan (P43)
[0300]
[0301] U ledeno hladnu smešu NaH 60% disperzije u mineralnom ulju (0.297 g, 7.42 mmol.) i trimetilsulfoksonijum jodid (1.38 g, 6.28 mmol) dodat je DMSO (5 mL) održavanjem smeše 10 °C. Posle mešanja u toku 10 min na 10 °C, omogućeno je da dostigne RT i ostavljeno je da se meša na toj temperaturi u toku 1 h. Rastvor 1-benzilpirolidin-3-ona (0.92 mL, 5.71 mmol.) u DMSO (5 mL) je dodat pomoću šprica. Smeša je mešana u toku 3 h na RT, razblažena sa Et2O i zaustavljena dodavanjem zasićenog vodenog rastvora NH4Cl. Faze su odvojene i vodeni sloj je ponovo ekstrahovan sa Et2O. Spojena organska supstanca je osušena, proceđena i koncentrovana pod sniženim prtiskom. Sirovi 5-benzil-1-oksa-5azaspiro[2.4]heptan (P43, 850 mg, y= 79%) je korišćen kao takav u sledećem koraku.
MS (ES) (m/z): 427.2 [M+H]<+>.
Preparat 44: 1-benzil-3-[(ciklopropilamino)metil]pirolidin-3-ol (P44)
[0302]
[0303] U rastvor koji se meša 5-benzil-1-oksa-5-azaspiro[2.4]heptana (P43, 200 mg, 1.06 mmol) u MeOH (1 mL), na 0 °C, dodat je ciklopropilamin (0.15 mL, 2.11 mmol) u kapima. Jednom kada je dodavanje zatvoreno, ledeno kupatilo je uklonjeno i dobijena reakciona smeša se meša na RT u toku nocći. Zatim, reakciona smeša je koncentrovana pod sniženim pritiskom, ostatak je sakupljen sa DCM, vodena faza je ekstrahovana i zatim sakupljene organske supstance su osušene i koncentrovane pod sniženim pritiskom da se dobije 1-benzil-3-[(ciklopropilamino)metil]pirolidin3-ol (P44, 160 mg, y= 61°/).
MS (ES) (m/z): 247.1 [M+H]<+>.
Preparat 45: terc-butil N-[(1-benzil-3-hidroksipirolidin-3-il)metil]-N-ciklopropilkarbamat (P45)
[0304]
[0305] 1-benzil-3-[(ciklopropilamino)metil]pirolidin-3-ol (P44, 160 mg, 0.649 mmol) je rastvoren u DCM (2 mL), dodat je TEA (0.14 mL, 0.974 mmol) i zatim rastvor Boc2O (170 mg, 0.779 mmol) u DCM (1 mL). Dobijeni rastvor je mešan na RT u toku 2 h. NH4Cl je dodat; organska faza je odvojena, osušena i koncentrovana. Ostatak je prečišćen sa FC na silikagelu (eluent: Cy do Cy/AcOEt 70/30) dajući terc-butil N-[(1-benzil-3-hidroksipirolidin-3-il)metil]-N-ciklopropilkarbamat (P45, 110 mg, y= 50%) kao bezbojno ulje. MS (ES) (m/z): 347.2 [M+H]<+>.
Preparat 46: terc-butil N-ciklopropil-N-[(3-hidroksipirolidin-3-il)metil]karbamat (P46)
[0306]
[0307] U rastvor terc-butil N-[(1-benzil-3-hidroksipirolidin-3-il)metil]-N-ciklopropilkarbamata (P45, 110 mg, 0.317 mmol) u MeOH (3 mL) dodati su amonijum formijat (120 mg, 1.90 mmol) i 10% Pd/C (32 mg) na RT, zatim smeša je mešana pod refluksom u toku 1 h. Smeša je zatim ohlađena na RT i proceđena kroz sloj celita koji je ispran sa MeOH. Rastvarač je eliminisan pod sniženim pritiskom dajući terc-butil N-ciklopropil-N-[(3-hidroksipirolidin-3-il)metil]karbamat (P46, 75 mg, y= 75%), kao bezbojno ulje. MS (ES) (m/z): 257.2 [M+H]<+>.
Preparat 47: terc-butil N-ciklopropil-N-({1-[4-(3-fluorofenoksi)-6-(trifluorometil)pirimidin-2-il]-3-hidroksipirolidin-3-il}metil)karbamat (P47)
[0308]
[0309] 2-hloro-4-(3-fluorofenoksi)-6-(trifluorometil)pirimidin (P2, 85 mg, 0.293 mmol), terc-butil N-ciklopropilN-[(3-hidroksipirolidin-3-il)metil]karbamat (P46, 75 mg, 0.293 mmol) i K2CO3(53 mg, 0.381 mmol) su pomešani u suvom DMSO (2 mL) i smeša je mućkana na 60 °C u toku 1 hr. Smeša je razblažena sa EtOAC i vodom. Organska faza je isprana nekoliko puta sa rastvorom soli,. osušena i uparena. Sirovi materijal je prečišćen sa y FC na NH koloni (eluent: Cy do Cy/AcOEt 85/15) dajući tercbutil N-ciklopropil-N-({1-[4-(3-fluorofenoksi)-6-(trifluorometil)pirimidin-2-il]-3-hidroksipirolidin-3-il}metil)karbamat (P47, 80 mg, y= 53°/).
MS (ES) (m/z): 513.2 [M+H]<+>.
Primer 30: 3-[(ciklopropilamino)metil]-1-[4-(3-fluorofenoksi)-6-(trifluorometil)pirimidin-2-il]pirolidin3-ol (E30)
[0310]
[0311] TFA (0.3 mL) je dodat u rastvor terc-butil N-ciklopropil-N-({1-[4-(3-fluorofenoksi)-6-(trifluorometil)pirimidin-2-il]-3-hidroksipirolidin-3-il}metil)karbamata (P47, 60 mg, 0.117 mmol) u 3 mL DCM. Smeša je mešana na RT u toku 1 h, i zatim je rastvarač uklonjen pod sniženim pritiskom. Ostatak je nanet na SCX kartridž eluiran sa 1M NH3u MeOH da bi se dobilo 3-[(ciklopropilamino)metil]-1-[4-(3-fluorofenoksi)-6-(trifluorometil)pirimidin-2-il]pirolidin-3-ola (E30, 40 mg, y= 83%) kao bezbojno ulje.
MS (ES) (m/z): 413.18 [M+H]<+>
<1>H NMR (HLOROFORM-d): δ ppm 7.44-7.33 (m, 1H), 7.05-6.89 (m, 3H), 6.37 (d, 1H), 3.91-3.66 (m, 2H), 3.60 -3.40 (m, 2H), 3.26 (d, 1H), 3.04-2.86 (m, 2H), 2.34-2.18(m, 1H), 2.02-1.78 (m, 3H), 0.60-0.35 (m, 4H)
Primeri 31 i 32: (3S ili 3R)-3-[(ciklopropilamino)metil]-1-[4-(3-fluorofenoksi)-6-(trifluorometil)pirimidin-2-il]pirolidin-3-ol (E31) i (3R ili 3S)-3-[(ciklopropilamino)metil]-1-[4-(3-fluorofenoksi)-6-(trifluorometil)pirimidin-2-il]pirolidin-3-ol (E32)
[0312]
[0313] 3-[(ciklopropilamino)metil]-1-[4-(3-fluorofenoksi)-6-(trifluorometil)pirimidin-2-il]pirolidin-3-ol (E30, 30 mg) je nanet na hiralnu prep HPLC da se odvoje pojedinačni enantiomeri.
Uslovi preparativne HPLC i rezultati:
[0314]
Kolona Chiralpak AD-H (25 x 2.0 cm), 5 μ
Mobilna faza n-heksan/(Etanol+0.1% izopropilamin) 75/25 % v/v
Brzina protoka (mL/min) 14 mL/min
DAD detekcija 220 nm
Petlja 2000 μL
ukupna količina 30 mg
Rastvaranje 30 mg u 3.5 mL (etanol/metanol 1/1)/n-Hex 70/30 % v/v = 8.6 mg/mL
Injekcija 17 mg/injekciji
Daje:
[0315] (3S ili 3R)-3-[(ciklopropilamino)metil]-1-[4-(3-fluorofenoksi)-6-(trifluorometil)pirimidin-2-il]pirolidin-3ol (E31, pojedinačni enantiomer: enantiomer 1, 8.4 mg, y=28%) 100% ee (3R ili 3S)-3-[(ciklopropilamino)metil]-1-[4-(3fluorofenoksi)-6-(trifluorometil)pirimidin-2-il]pirolidin-3-ol (E32, pojedinačni enantiomer: enantiomer 2, 7.3 mg, y=24%) 100%ee
Preparat 48: 3-(aminometil)-1-benzilpirolidin-3-ol (P48)
[0316]
[0317] U rastvor koji se meša 5-benzil-1-oksa-5-azaspiro[2.4]heptana (P43, 850 mg, 4.49 mmol) u MeOH (5 mL), na 0 °C, dodat je u kapima 28% vod. NH4OH (10 mL). Jednom kada dodavanje završeno, ledeno-kupatilo je uklonjeno i dobijena reakciona smeša je mešana na RT u toku noći. Zatim, reakciona smeša je koncentrovana pod sniženim pritiskom, ostatak je sakupljen sa DCM, vodena faza je ponovo ekstrahovana sa DCM, spojeni organski slojevi su osušeni i koncentrovani pod sniženim pritiskom da bi se dobio 3-(aminometil)-1-benzilpirolidin-3-ol (P56, 900 mg, y= kvant.). MS (ES) (m/z): 207.1 [M+H]<+>.
Preparat 49: terc-butil N-[(1-benzil-3-hidroksipirolidin-3-il)metil]karbamat (P49)
[0318]
[0319] 3-(aminometil)-1-benzilpirolidin-3-ol (P48, 900 mg, 4.49 mmol) je rastvoren u DCM (10 mL), dodat je TEA (0.94 mL, 6.74 mmol) i zatim rastvor Boc2O (1.18 g, 5.39 mmol) u DCM (5 mL). Dobijeni rastvor je mešan na RT u toku 2 h. Dodat je NH4Cl; organska faza je odvojena , osušena i koncentrovana. Ostatak je prečišćen sa FC na silikagelu (eluent: Cy do AcOEt) dajući terc-butil N-[(1-benzil-3-hidroksipirolidin-3-il)metil]karbamat (P49, 470 mg, y= 34%) kao bezbojno ulje.
MS (ES) (m/z): 307.2 [M+H]<+>.
Preparat 50: terc-butil N-[(3-hidroksipirolidin-3-il)metil]karbamat (P50)
[0320]
[0321] U rastvor terc-butil N-[(1-benzil-3-hidroksipirolidin-3-il)metil]karbamata (P49, 470 mg, 1.53 mmol) u MeOH (10 mL) dodat je amonijum formijat (580 mg, 9.20 mmol) i 10% Pd/C (155 mg) na RT a zatim smeša je mešana pod refluksom u toku 3 h. Smeša je ohlađena na RT i proceđena kroz sloj celita ispran sa MeOH. Rastvarač je uklonjen pod sniženim pritiskom i dobijen je terc-butil N-[(3-hidroksipirolidin-3-il)metil]karbamat (P50, 350 mg, y= quant.), kao bezbojno ulje.
MS (ES) (m/z): 217.1 [M+H]<+>.
Preparat 51: terc-butil N-({1-[4-(3-fluorofenoksi)-6-(trifluorometil)pirimidin-2-il]-3-hidroksipirolidin-3il}metil)karbamat (P51)
[0322]
[0323] 2-hloro-4-(3-fluorofenoksi)-6-(trifluorometil)pirimidin (P2, 200 mg, 0.925 mmol), terc-butil N-[(3-hidroksipirolidin-3-il)metil]karbamat (P50, 291 mg, 0.925 mmol) i K2CO3(166 mg, 1.203 mmol) su mešani u suvom DMSO (4 mL) i smeša je mućkana na 60 °C u toku 2 h. Smeša je razblažena sa EtOAC i vodom. Organska faza je isprana nekoliko puta sa rastvorom soli, osušena, proceđena i koncentrovana. Sirovi materijal je prečišćen sa FC na silikagelu (eluent: Cy do Cy/AcOEt 80/20) dajući terc-butil N-({1-[4-(3-fluorofenoksi)-6-(trifluorometil)pirimidin-2-il]-3hidroksipirolidin-3-il}metil)karbamat (P51, 200 mg, y= 46%), kao bela čvrsta supstanca.
MS (ES) (m/z): 473.2 [M+H]<+>.
Primer 33: 3-(aminometil)-1-[4-(3-fluorofenoksi)-6-(trifluorometil)pirimidin-2-il]pirolidin-3-ol (E33)
[0324]
[0325] TFA (0.32 mL) je dodat u rastvor terc-butil N-({1-[4-(3-fluorofenoksi)-6-(trifluorometil)pirimidin-2il]-3-hidroksipirolidin-3-il}metil)karbamata (P51, 200 mg, 0.423 mmol) u 8 mL DCM. Smeša je mešana na RT u toku 1h, i zatim je rastvarač uklonjen pod sniženim pritiskom. Ostatak je sipan na SCX kartridž sa 1M NH3u MeOH da bi se dobio 3-(aminometil)-1-[4-(3-fluorofenoksi)-6-(trifluorometil)pirimidin-2-il]pirolidin-3-ol (E33, 160 mg, y= quant.) kao bezbojno ulje. MS (ES) (m/z): 373.2 [M+H]<+>.
Primer 34: N-({1-[4-(3-fluorofenoksi)-6-(trifluorometil)pirimidin-2-il]-3-hidroksipirolidin-3-il}metil)-2metilpropanamid (E34)
[0326]
[0327] U rastvor izobuterne kiseline (13 mL, 0.141 mmol) u DCM (4 mL) EDC HCl (30 mg, 0.155 mmol), dodati su HOBt (36 m g, 0.268 mmol) i TEA (37 μL, 0.268 mmol). Posle 10 min na RT, dodat je 3-(aminometil)-1-[4-(3-fluorofenoksi)6-(trifluorometil)pirimidin-2-il]pirolidin-3-ol (E33, 50 mg, 0.134 mmol). Dobijeni rastvor je mešan na RT u toku 4 h. Rastvarač je uparen i ostatak je prečišćen sa FC na silikagelu (eluent: Cy do Cy/AcOEt 30/70) dajući N-({1-[4-(3-fluorofenoksi)-6-(trifluorometil)pirimidin-2-il]-3-hidroksipirolidin-3-il}metil)-2-metilpropanamid (E34, 59 mg, y= 95%) kao bezbojno ulje.
MS (ES) (m/z): 443.24 [M+H]<+>.
<1>H NMR (HLOROFORM-d): δ ppm 7.43-7.33 (m, 1H), 7.04-6.88 (m, 3H), 6.41 (s, 1H), 5.97 (br. s., 1H), 3.78 (m, 7H), 2.64 (s, 1H), 2.44 (br. s., 1H), 1.98 (br. s., 2H), 1.26-1.12 (m, 6H)
Preparat 52: terc-butil 3-[({1-[4-(3-fluorofenoksi)-6-(trifluorometil)pirimidin-2-il]-3-hidroksipirolidin-3il}metil)karbamoil]azetidin-1-karboksilat (P52)
[0328]
[0329] U rastvor 1-Boc-azetidin-3-karboksilne kiseline (28 mg, 0.141 mmol) u DCM (4 mL) EDC HCl (30 mg, 0.155 mmol), dodati su HOBt (36 mg, 0.268 mmol) i TEA (0.037 mL, 0.268 mmol). Posle 10 min na RT, dodat je 3-(aminometil)-1-[4-(3-fluorofenoksi)-6-(trifluorometil)pirimidin-2-il]pirolidin-3-ol (E33, 50 mg, 0.134 mmol). Dobijeni rastvor je mešan na istoj temperaturi u toku noći. Rastvarač je uparen i ostatak je prečišćen sa FC na silikagelu (eluent: Cy do AcOEt) dajući terc-butil 3-[({1-[4-(3fluorofenoksi)-6-(trifluorometil)pirimidin-2-il]-3-hidroksipirolidin-3-il}metil)karbamoil]azetidin-1-karboksilat (P52, 45 mg, y= 61%) kao bela čvrsta supstanca. MS (ES) (m/z): 556.10 [M+H]<+>
Primer 35: N-({1-[4-(3-fluorofenoksi)-6-(trifluorometil)pirimidin-2-il]-3-hidroksipirolidin-3-il}metil)azetidin-3-karboksamid (E35)
[0330]
[0331] TFA (0.3 mL) je dodat u rastvor terc-butil 3-[({1-[4-(3-fluorofenoksi)-6-(trifluorometil)pirimidin-2-il]3-hidroksipirolidin-3-il}metil)karbamoil]azetidin-1-karboksilata (P52, 45 mg, 0.081 mmol) u 3 mL DCM. Smeša je mešana na RT u toku 1 h, i zatim je rastvarač uklonjen pod sniženim pritiskom. Ostatak je nanet na SCX kartridž eluiran sa 1M NH3u MeOH da bi se dobio N-({1-[4-(3-fluorofenoksi)-6-(trifluorometil)pirimidin-2-il]-3hidroksipirolidin-3-il}metil)azetidin-3-karboksamid kao bela čvrsta supstanca (E35, 36 mg, y= 98%).
MS (ES) (m/z): 456.21 [M+H]<+>
<1>H NMR (DMSO-d6): δ ppm 7.91-7.80-(m, 1H), 7.57-7.46 (m, 1H), 7.32-7.20 (m, 1H), 7.20-7.08 (m, 2H), 6.68-6.59-(m, 1H), 5.04 (d, 1H), 3.69-3.45 (m, 3H), 3.45-3.28 (m, 6H), 3.21-3.08 (m, 1H), 1.93-1.68 (m, 2H)
Primer 36: 4-(3-fluorofenoksi)-2-{3H,4H,5H,6H,7H-imidazo[4,5-c]piridin-5-il}-6-(trifluorometil)pirimidin (E36)
[0332]
[0333] Smeša 3H,4H,5H,6H,7H-imidazo[4,5-c]piridin hidrohlorida (50 mg, 0.31 mmol), 2-hloro-4-(3-fluorofenoksi)-6-(trifluorometil)pirimidina (P2, 91 mg, 0.31 mmol) i K2CO3(98 mg, 0.713 mmol) u DMSO (0.5 mL) je zagrejana na 100 °C u toku 1 h. Posle hlađenja na RT, dodati su EtOAc i voda i proizvod je ekstrahovan u organskoj fazi. Organska faza je osušena i uparena i ostatak je prečišćen sa FC na NH koloni (eluent: DCM do DCM/MeOH 90/10) dajući 4-(3-fluorofenoksi)-2-{3H,4H,5H,6H,7H-imidazo[4,5-c]piridin-5-il}-6-(trifluorometil)pirimidin (E36, 18 mg, y= 15%) kao belu čvrstu supstancu.
MS (ES) (m/z): 380.11 [M+H]<+>
<1>H NMR (DMSO-d6): δ ppm 11.70 (br. s., 1H), 7.61-7.48 (m, 1H), 7.45 (s, 1H), 7.32-7.11 (m, 3H), 6.66 (s, 1H), 4.54 (br. s., 2H), 3.95 (br. s., 2H), 2.63 (br. s., 2H)
Preparat 53: 1-benzil-6-[4-(3-fluorofenoksi)-6-(trifluorometil)pirimidin-2-il]-dekahidro-1,6-naftiridin (P53)
[0334]
[0335] U zatvorenom sudu smeša 1-benzil-dekahidro-1,6-naftiridina (51 mg, 0.22 mmol), 2-hloro-4-(3-fluorofenoksi)-6-(trifluorometil)pirimidina (P2, 65 mg, 0.22 mmol) i K2CO3(39 mg, 0.29 mmol) u DMSO (0.9 mL) je zagrejana na 90 °C i mućkana u toku 1.5 h na ovoj temperaturi. Posle hlađenja na RT, dodati su EA i voda, organska faza je isprana sa vodom, osušena i uparena; sirovi proizvod je prečišćen sa FC na NH koloni (eluent: Cy do Cy/EA 90/10) dajući 1-benzil-6-[4-(3-fluorofenoksi)-6-(trifluorometil)pirimidin-2-il]-dekahidro-1,6-naftiridin (P53, 56 mg, y= 52%) MS (ES) (m/z): 487.2 [M+H]<+>.
Primer 39: 6-[4-(3-fluorofenoksi)-6-(trifluorometil)pirimidin-2-il]-dekahidro-1,6-naftiridin hidrohlorid (E39)
[0336]
Korak a
[0337] U rastvor 1-benzil-6-[4-(3-fluorofenoksi)-6-(trifluorometil)pirimidin-2-il]-dekahidro-1,6-naftiridina (P53, 56 mg, 0.11 mmol) u MeOH (3.5 mL), dodati su HCOONH4(44 mg) i 10% Pd/C (15 mg) na RT a zatim smeša je mešana pod refluksom. Posle 1.5 h reakciona smeše su proceđene na celitu i rastvarač je uklonjen pod vakuumom. Ostatak je rastvoren u DCM, organski rastvor je ispran dva puta sa vodom , osušen iznad Na2SO4i rastvarač je uklonjen pod sniženim pritiskom da bi se dobio sirovi materijal koji je prečišćen da bi se dobio sirovi materijal koji je prečišćen sa FC na NH cartridge (eluent: Cy do Cy/EA 60/40) da bi se dobilo 6-[4-(3-fluorofenoksi)-6-(trifluorometil)pirimidin-2-il]-dekahidro-1,6-naftiridin (24 mg)
Korak b
[0338] 6-[4-(3-fluorofenoksi)-6-(trifluorometil)pirimidin-2-il]-dekahidro-1,6-naftiridin (iz koraka a, 24 mg,) je rastvoren u DCM (0.1 mL) i dodat je 2N HCl (0.031 mL). Smeša je koncentrovaa pod sniženim pritiskom, ostatak je triturisan sa etrom i osušen pod vakuumom da bi se dobio 6-[4-(3-fluorofenoksi)-6-(trifluorometil)pirimidin-2-il]-dekahidro-1,6-naftiridin hidrohlorid (E39, 24 mg, y= 46%)
MS (ES) (m/z): 397.17 [M+H]<+>.
<1>H NMR (DMSO-d6): δ ppm 9.29 (br. s., 1 H), 9.04 (br. s., 1 H), 7.59 -7.43 (m, 1 H), 7.33 -7.03 (m, 3 H), 6.76 -6.64 (m, 1 H), 4.76 -3.15 (m, 6H), 3.10 -2.81 (m, 2 H), 2.17 -1.05 (m, 6 H)
Biološki postupci
[0339] Sposobnost jedinjenja formula I da inhibiraju dopaminske transportere može biti određena pomoću sledećih bioloških testova:
Merenje afiniteta humanih transportera DAT, NET i SERT
[0340] Afiniteti jedinjenja prema pronalasku za humani dopamnski tranporter (DAT), humani norepinefrinski transporter (NET) i humani serotoninski transporter (SERT) mogu biti određeni pomoću dole opisanih testova. Afinitet je izražen kao i konstanta inhibicije (Ki) jedinjenja prema pronalasku za DAT, NET i SERT, i tipično je izračunat iz IC50vrednosti dobijenih u kompeticionim eksperimentima pomoću Chengove i Prusoffove jednačine (Cheng and Prusoff, Biochem. Pharmacol.
22:3099, 1973). U kontekstu prikazanog pronalaska pKi vrednosti (koje odgovaraju algoritmu Ki) su korišćene umesto Ki; pKi su samo procenjene da budu tačne do oko 0.3 log jedinice.
Scintilacioni test vezivanja (Scintillation Proximity Assay SPA) za humane DAT, NET i SERT
a) Pripremanje membrane
[0341] Ćelije jajnika kineskog hrčka (Chinese Hamster Ovary (CHO)) koje stabilno eksprimuju ili humani DAT (hDAT-CHO) ili humani NET (hNET-CHO) ili humani SERT (hSERT-CHO) su korišćene za dobijanje membrana za testove za radioaktvno vezivanje pomoću tehnike Scintillation proximity Assay (SPA). Svaka ćelija je kultivisana nezavisno u F-12K smeši hranjivih sastojaka koja sadrži 10% fetalnog goveđeg seruma (FBS) obogaćenog sa 450 μg/ml G-418. Pri čemu se u ćelije sa 70-80% konfluence 3mM dodaje Na butirat u medijumu za ćelije. Posle inkubacije od 24h, medijum za kultivisanje je uklonjen i ćelije su odvojene sa Versene (DAT) ili struganjem sa (NET iSERT). Ćelijska suspenzija je centrifugirana na 41,000g u toku 10 minuta na 4ºC. Dobijene pelete su resuspendovane u 15 zapremina ledeno hladnog pufera (20mM HEPES, 145mM NaCl, 5mM KCl, pH7.3), homogenizovane sa Ultra Turrax homogenizerom i centrifugirane kao ranije. Dobijene pelete membrana su resuspendovane u do 15 zapremina ledeno-hladnog pufera, inkubirane u toku 20 minuta na 37°C i centrifugorane kao u ranije na 41,000g. Krajnje pelete membrana su resuspendovane u 5-10 zapremina ledeno hladnog pufera, razlivene u alikvote od 0.5 ml i čuvane na -80° C do upotrebe. Koncentracija proteina za svaki preparat je određena pomoću Bio-Rad Protein Assay kita.
b) Eksperimenti kompeticionog vezivanja pomoću Scintillation Proximity Assay (SPA) za humane DAT, NET i SERT
[0342] Afinitet jedinjenja prema pronalasku za humani DAT ili NET ili SERT transportere su procenjivani pomoću [<3>H]WIN-35,428 ili [<3>H]nisoksetin ili [<3>H]citalopram testova za vezivanje u rekombinantim humanim DAT, NET i SERT membranama sa SPA tehnologijom. Krajnja testirana zapremina je 50 μL u pločama sa 384 bunarčića.
[0343] Ukratko, 0.5µL testiranog jedinjenja u čistom DMSO ili 0.5 μL DMSO za ukupno vezivanje (TB) ili 0,5 μL indatralina 1mM (10 μM krajna koncentracija) za nespecifično vezivanje (NSB) je dodato na ploču za testiranje. 50 μL SPA smeša je dodata u svaki bunarčić, koji sadrži:, 30 μg/mL ili 10 μg/mL ili 25 μg/mL DAT, NET, SERT membrane, respektivno; 5nM [<3>H]WIN-35,428 ili 5nM [<3>H]nizoksetin ili 1nM [<3>H]citalopram, za DAT, NET, SERT testove, respektivno; 2.5mg/mL ili 1mg/mL ili 4mg/mL WGA-PVT SPA perlice (PerkinElmer RPNQ0001, za DAT, NET, SERT testove, respektivno. Sve komponente su dodate u pufer za testiranje (20mM HEPES pH 7.4, 145mM NaCl, 5mM KCl, 0.01% Pluronic F-127).
0.02% BSA je korišćen samo za DAT vezivanje. Ploče su poklopljene sa Topseal A i centifugirane 1min, 800 opm. Ploče su stavljene na 1450 Microbeta TriLux (Perkin-Elmer) čitač ploča i radioaktivnost je merena posle bar 4 h ili inkubacije u toku noći na sobnoj temperaturi.Uklapanje kriva i procena IC50su izvedeni pomoću modela četiri parametara u XLfit (IDBS, Guilford, UK) za Microdoft Excel (Microsoft, Redmond, WA).
Test funkcionalnog preuzimanja hDAT-CHO ćelija
[0344] Jačina jedinjenja prema pronalasku je blokiranje DAT funkcionalnosti mreneno pomoću testa preuzimanja u rekombinantnoj CHO ćelijskoj liniji koja eksprimuje humani DAT (hDAT-CHO). Jačina je merena u cilju pIC50testiranjem jedinjenja prema pronalasku za inhibiciju preuzimanja [<3>H]-dopamina u DAT-CHO ćelijama pomoću SPA tehnologije u formatu 384 bunarčića.
[0345] Ukratko, na dane ekspreimenta na hDAT-CHO ćelije su odvojene pomoću Versene i dodate u (75,000 ćelije/mL) SPA smešu, koja sadrži sledeće komponente u puferu za testiranje (20mM HEPES, 145mM NaCl, 5mM KCl, 2mM CaCl2, 1mM MgCl2i 1g/L glukoze, pH 7.3): 0.02% mas/v Pluronic F127, 2mg/mL SPA perlica za snimanje (RPNQ0260, PerkinElmer), 10 μM pargilina i 80nM [<3>H]-dopamina. SPA smeša je dodata 50 μl/bunarčiću u ploče sa 384 bunarčića koje sadrže 0.5 μL/bunarčiću testiranog jedinjenja u čistom DMSO ili 0.5 μL DMSO (kontrolna preuzimanja) ili 0.5 μL standardnog inhibitora indatralina (pri 10 μM na kraju u testu). Ploče su poklopljne sa Top-seal A i čitane pomoću Viewlux instrumenta (Perkin-Elmer) u vremenskim intervalima od 15-30 min. Prvi jači signal je korišćen za analizu podataka.
Merenje efekta na hERG kanal sa snimanjem krajnje struje pomoću in vitro Rapid ICE™
[0346] Jačina jedinjenja prema pronalasku u inhibiciji krajnje struje humanog ERG kalijumovog kanala (hERG) je procenjena kod stabilne rekombinantne HEK293 ćelijske linije transfektovane sa hERG cDNK korišćenjem Rapid ICE™ (Rapid lon Channel Electrophysiology) testa. Rapid ICE™ je automatizovani ’patch-clamp’ test koji koristi PatchXpress 7000A sistem (Molecular Devices Corporation) ili QPatch HTX sistem (Sophion Bioscience A/S).
[0347] Ukratko ćelije su kultivisane u toku 24 do 72 sata pre merenja u minimalnom esencijalnom medijumu obogaćenom sa 10% FBS, 1% neesencijalnih aminokiselina, 1% natrijum piruvatom, 2mM L-glutaminom. Na dan eksperimenta ćelije su odvojene sa TrypLE i pripremljene da budu nanete na instrument. Za PatchXpress ćelije su na kraju resuspendovane u 150 μl ekstracelularnog pufera u koje za QPatch ćelije su resuspendovane u 7 ml medijuma bez seruma koji sadrži 25 mM hepesa i sojinog inhibitora tripsina i trenutno smešteni u tank sa čuvanje ćelija mašine. Sastav ekstracelularnog pufera je (mM): NaCl 137; KCl 4; CaCl2 1.8; MgCl2 1.0; D-glukoza 10; N 2 hidroksietilpiperazinN’-2-etanesulfonska kiselina (HEPES) 10; pH 7.4 sa 1 M NaOH. Sastav rastvora za pipetiranje (mM): KCl 130; MgCl21.0; Etilen glikol-bis(β-aminoetil etar)-N,N,N’,N’-tetrasirćetna kiseline (EGTA) 5; MgATP 5; HEPES 10; pH 7.2 sa 1 M KOH. Naponski protokol uklučuje sledeće korake: korak od -80 mV do -50 mV za 200 ms, 20 mV za 4.8 s, korak do -50 mV za 5 s zatim korak do održavanja potencijala -80 mV. Jedinjenja prema pronalasku su rastvorena u DMSO i razblažena u ekstracelularnom puferu da bi se postigao krajnji test koncentracija (0.1, 1 i 10 μM) u 0.1% DMSO. Protokol napona je obavljen i sniman kontinualno u toku eksperimenta. Sredstvo, koje odgovara 0.1% DMSO u ekstracelularnom puferu, je zatim primenjeno u toku 3 min praćeno sa testiranom supstancom u triplikatu. Standarno kombinovano vreme izlaganja je bilo 5min. Srednje vrednosti vrednosti amplituda krajnje struje snimljene u toku 4 sekvencijalnih naponskih pulseva je korišćeno da se izračuna za svaku ćeliju efekat testirane supstance izračunavanjem zaostale struje (% kontrola) u poređenju sa sredstvom u predtretmanu. Podaci su zabeleženi kao % inhibicije za svaku testiranu koncentraciju i IC50vrednosti su procenjivane pomoću DataXpress ili QPatch softvera. Bar dve ćelije su testiranje, i više ukoliko se rezultati razilaze.
[0348] Reprezentativna jedinjenja prema prikazanom pronalasku su tesitrana prema gore opisanom postupaku, sa rezultatima datim dole u tabeli 1.
Tabela 1
Reference
[0349]
1 Wise RA, Annu Rev Neurosci.1996; 19: 319-340
2 Cohen NJ et al., Psychopharmacologia.1971; 22(3): 282-294
3 Leibowitz SF et al., Brain Res Bull.1986; 17(5): 681-689.
4 Hartmann E et al., Psychopharmacology (Berl).197610; 50(2): 171-175 5 Lader MH, J Clin Psychiatry.1996; 57 Suppl 2: 39-44
6 Montejo-González AL et al., J Sex Marital Ther.1997; 23(3): 176-194 7 Olfson M et al., Arch Gen Psychiatry.2006 Aug; 63(8): 865-872 8 Dworkin N, J Am Acad Child Adolesc Psychiatry.2005; 44(6): 510 9 Denolle T et al., Clin Pharmacol Ther.1999; 66(3): 282-287
10 Nieoullon A, Prog Neurobiol.2002; 67(1): 53-83
11 Cornish RS et al., Pharm Res.2005; 22(4): 603-612
12 Cook EH Jr et al., Am J Hum Genet.1995; 56(4): 993-998
13 Van Gaalen MM et al., Biol Psychiatry.2006; 60(1): 66-73
14 Yoon et al., J Neurol Sci.2007; 255(1-2): 50-56
15 Cheon et al., Psychiatry Res.2004; 130(1): 85-95
16 Kim CH et al., Eur J Nucl Med Mol Imaging.2003; 30(12): 1637-1643 17 Grigorenko EL et al., Aggress Behav.2010; 36(3): 158-176
18 Amsterdam et al., J Affect Disord.2012; 141(2-3): 425-431
19 Hsiao et al., Psychiatry Res.2013; 211(1): 72-77
20 Baldwin DS et al., Br J Psychiatry.2013; 202: 396-397
21 Abler B et al., Neuropsychopharmacology.2011; 36(9): 1837-1847 22 Segman et al., Mol Psychiatry.2002; 7(8): 903-7
23 Devos D et al., J Neurol Neurosurg Psychiatry.2007; 78(5): 470-475 24 Espay et al., Neurology.2011; 76(14): 1256-1262
25 Auriel et al., Clin Neuropharmacol.2006; 29(1): 15-17
26 Baumann MH et al., J Pharmacol Exp Ther.1994; 271(3): 1216-1222 27 Rothman RB et al., Pharmacol Biochem Behav.1991; 40(2): 387-397 Wang GJ et al., Obesity (Silver Spring) 2011; 19(8): 1601-1608 Michaelides M et al., Int Rev Psychiatry.2012; 24(3): 211-218 Bello et al., Brain Res Bull.2006; 70(4-6): 422-429
Shinohara M et al., J Psychiatry Neurosci.2004; 29(2): 134-137 Slama et al., Diabete Metab.1978; 4(3): 193-199
Remy P et al., Curr Opin Neurol.2003; 16 Suppl 2: S37-41 Berrios GE, Compr Psychiatry 1990; 31(2): 140-151
Harris JD, Curr Opin Support Palliat Care 2008; 2(3): 180-186 Lacerda et al., J Cardiovasc Electrophysiol.2010; 21(3): 301-310 Campbell VC et al., J Pharmacol Exp Ther.2005; 315(2): 631-640 Zou MF et al., J Med Chem.2006; 49(21): 6391-6399
Li SM et al., J Pharmacol Exp Ther.2011; 336(2): 575-585

Claims (15)

  1. PATENTNI ZAHTEVI 1. Jedinjenje prema formuli I,
    gde: A je izabran između fenila i heteroarila; B je izabran između fenila i heteroarila; L je grupa koja povezuje (linker) izabrana između alkilena i O; R<1>je izabran između H, alkila, alkoksi, S-alkila, S(O)alkil, COR<5>, CONR<5>R<6>, COOR<5>, CH2OH OH, F i Cl; R<2>je izabran između NR<7>R<8>, CR<11>R<12>NR<7>R<8>, CONR<7>R<8>, (CR<11>R<12>)2NR<7>R<8>i (CR<11>R<12>)3NR<7>R<8>, gde R<1>je alkil, alkoksi,CH2OH COR<5>, CONR<5>R<6>ili COOR<5>gde R<2>je NR<7>R<8>; R<3>je izabran između H, alkil, alkoksi, NR<7>R<8>, CH2OH OH, F i Cl; ili R<2>i R<3>zajedno sa ugljenikovim atomima za koje su vezani obrazuju heterociklil ili heteroaril, gde heterociklil ili heteroaril sadrži bar jedan član prstena izabran između N i NR<13>; uz uslov da kada R<2>i R<3>zajedno sa ugljenikovim atomima za koje su vezani obrazuju heterociklil ili heteroaril, L je O; uz uslov da kada R<1>je H, ili R<2>i R<3>zajedno sa ugljenikovim atomima za koje su vezani obrazuju heterociklil; ili R<3>je izabran između alkil, alkoksi, NR<7>R<8>, CH2OH OH, F i Cl; R<4>, R<5>i R<6>je svaki nezavisno izabran između H i alkil; R<7>i R<8>su nezavisno izabrani između H, alkil, cikloalkil, heterociklil, i C(O)R<10>, gde kada R<7>je C(O)R<10>, R<8>je H ili alkil; ii R<7>i R<8>mogu zajedno sa azotovim atmom za koji su vezani obrazovati heterociklil; R<9a>, R<9b>, R<9c>, R<9d>, R<9e>i R<9f>su nezavisno izabrani između H i alkil; R<10>je izabran između alkil, aril, heterociklil i heteroaril; ---- je odsutan ili predstavlja vezu, gde kada ----je veza R<7>i R<4>nisu prisutni; m je 0,1 ili 2; n je 0, 1 ili 2; uz uslov da zbor m i n je 0, 1 ili 2; q je 1 ili 2; alkil je prav zasićeni ugljovodonik koji ima do 6 ugljenikovih atoma (C1-C6) ili razgranati zasićeni ugljovodonik između 3 i 6 ugljenikovih atoma (C3-C6); alkil može opciono biti supstituisan sa 1,2,3,4 ili 5 supstituenta izabranih između S-alkil, S(O)alkil, S(O)2alkil, cikloalkil, heterociklil, alkoksi, OH, -CN, CF3, COOR<13>, CONR<13>R<14>, F, Cl, NR<13>COR<14>i NR<13>R<14>; cikloalkil je monociklični zasićeni ugljovodonik između 3 i 7 ugljenikovih atoma (C3-C7); cikloalkil može opciono biti supstituisan sa 1, 2, 3, 4 ili 5 supstituenta nezavisno izabranih između S-alkil, S(O)alkil, S(O)2alkil, alkil, alkoksi, OH, -CN, CF3, COOR<13>, CONR<13>R<14>, F, Cl, i NR<13>R<14>; fenil može biti opciono supstituisan sa 1, 2 ili 3 supstituenta nezavisno izabranih između alkil, cikloalkil, heterociklil, alkoksi, S-alkil, S(O)alkil, S(O)2alkil, OH, F, Cl, -CN, OCF3, CF3, NR<13>COR<14>i NR<13>R<14>; alkilen je bivalenti C1-3pravi alkil radikal ili bivalentni C3-4razgranti alkil radikal, gde alkilen može opciono biti supstituisan sa 1 ili 2 supstituenta izabranih između S-alkil, S(O)alkil, S(O)2alkil, heterociklil, alkoksi, OH, -CN, CF3, COOR<13>, CONR<13>R<14>, F, Cl, NR<13>COR<14>i NR<13>R<14>; heterociklil je monociklični prsten koji je zasićen ili parcijalno nezasićen, koji sadrži, kada je moguće, 1 ili 2 člana prstena nezavisno izabranih između N, S, O i NR<13>i 2 do 5 ugljenikovih atoma; heterociklil može opciono biti supstituisan sa 1, 2 ili 3 supstituenta nezavisno izabrana između alkil, cikloalkila, alkoksi, S-alkila, S(O)alkil, S(O)2alkil, okso, OH, F, Cl, -CN, OCF3, CF3, NR<13>COR<14>i NR<13>R<14>; heteroaril je 5 ili 6 člani aromatični psten, koji sadrži, kada je moguće, 1, 2 ili 3 člana prstena nezavisno izabranih između N, NR<13>, S i O; heteroaril može biti opciono supstituisan sa 1, 2 ili 3 supstituenta nezavisno izabranih između alkil, cikloalkil, heterociklil, alkoksi, S-alkil, S(O)alkil, S(O)2alkil, OH, F, Cl, -CN, OCF3, CF3, NR<13>COR<14>i NR<13>R<14>; alkoksi je linearan O-vezani ugljovodonik između 1 i 6 ugljenikovih atoma (C1-C6) ili razgranati O-vezani ugljovodonik između 3 i 6 ugljenikovih atoma (C3-C6); alkoksi može opciono biti supstituisan sa 1, 2, 3, 4 ili 5 supstituenta nezavisno izabranih između S-alkil, S(O)alkil, S(O)2alkil, alkil, OH, -CN, CF3, COOR<13>, CONR<13>R<14>, F, Cl, NR<13>COR<14>i NR<13>R<14>; R<11>, R<12>, R<13>i R<14>su nezavisno izabrani između H i alkil; i tautomera, stereoizomera (uključujući enantiomere, diastereoizomere i njihove racemske i neracemske smeše), njihove farmaceutski prihvatljive soli i solvate; gde jedinjenje formule I nije:
  2. 2. Jedinjenje prema zahevu 1, gde R<2>i R<3>zajedno sa ugljenikovim atomima za koje su vezani obrazuju heterociklil ili heteroaril, zbir m i n je 2.
  3. 3. Jedinjenje prema zahevu 1 gde: R<1>je izabran između alkil, alkoksi, S-alkil, S(O)qalkil, COR<5>, CONR<5>R<6>, COOR<5>, CH2OH OH, F i Cl; R<2>je izabran između NR<7>R<8>, CONR<7>R<8>, CR<11>R<12>NR<7>R<8>, (CR<11>R<12>)2NR<7>R<8>i (CR<11>R<12>)3NR<7>R<8>; R<3>je izabran između H i alkil; R<4>, R<5>i R<6>su svaki nezavisno izabrani između H i alkil; ----nije prisutan.
  4. 4. Jedinjenje prema zahtevu 1, gde n je 1 i m je 0 ili 1.
  5. 5. Jedinjenje prema bilo kom od zahteva 1-4, gde su svi R<9a>, R<9b>, R<9c>, R<9d>, R<9e>, R<9f>, R<11>i R<12>H.
  6. 6. Jedinjenje prema zahtevu 1, prema formuli IA,
    gde: A je izabran između fenila i heteroarila; B je izabran između fenila i heteroarila; L je grupa koja povezuje (linker) izabrana između alkilena i O; R<1>je izabran između CH2OH OH, F i Cl; R<7>i R<8>su nezavisno izabrani između H, alkil, cikloalkil, heterociklil, i C(O)R<10>, gde kada R<7>je C(O)R<10>, R<8>je H ili alkil; ili R<7>i R<8>mogu zajedno sa atomom azota za koji su vezani obrazovati heterociklil; R<10>je izabran između alkil, aril, heterociklil i heteroaril; m je 0 ili 1; alkil je prav zasićeni ugljovodonik koji ima do 6 ugljenikovih atoma (C1-C6) ili razgranati zasićeni ugljovodonik između 3 i 6 ugljenikovih atoma (C3-C6); alkil može opciono biti supstituisan sa 1,2,3,4 ili 5 supstituenta izabrana između cikloalkil, heterociklil, S-alkil, S(O)alkil, S(O)2alkil, alkoksi, OH, -CN, CF3, COOR<13>, CONR<13>R<14>, F, Cl, NR<13>COR<14>i NR<13>R<14>; cikloalkil je monociklični zasićeni ugljovodonik između 3 i 7 ugljenikovih atoma (C3-C7); cikloalkil može opciono biti supstituisan sa 1, 2, 3, 4 ili 5 supstituenta nezavisno izabranih između S-alkil, S(O)alkil, S(O)2alkil, alkil, alkoksi, OH, -CN, CF3, COOR<13>, CONR<13>R<14>, F, Cl, NR<13>COR<14>i NR<13>R<14>; fenil može biti opciono supstituisan sa 1, 2 ili 3 supstituenta nezavisno izabranih između alkil, cikloalkil, heterociklil, alkoksi, S-alkil, S(O)alkil, S(O)2alkil, OH, F, Cl, -CN, OCF3, CF3, NR<13>COR<14>i NR<13>R<14>; heterociklil je monociklični prsten koji je zasićen ili parcijalno nezasićen, koji sadrži, kada je moguće, 1 ili 2 člana prstena nezavisno izabrana između N, S, O i NH i 2 do 5 ugljenikovih atoma; heterociklil može opciono biti supstituisan sa 1, 2 ili 3 supstituenta nezavisno izabranih između alkil, cikloalkila, alkoksi, S-alkila, S(O)alkil, S(O)2alkil, okso, OH, F, Cl,, -CN, OCF3, CF3, NR<13>COR<14>i NR<13>R<14>; heteroaril je 5 ili 6 člani aromatični prsten koji sadrži, kada je moguće, 1, 2 ili 3 člana prstena nezavisno izabranih između N, NR<13>, S i O; heteroaril može biti opciono supstituisan sa 1, 2 ili 3 supstituenta nezavisno izabrana između alkil, cikloalkila, alkoksi, S-alkila, S(O)alkil, S(O)2alkil, OH, F, Cl, -CN, OCF3, CF3, NR<13>COR<14>i NR<13>R<14>; alkoksi je prav O-vezani ugljovodonik između 1 i 6 ugljenikovih atoma (C1-C6) ili razgranati O-vezani ugljovodonik između 3 i 6 ugljenikovih atoma (C3-C6); alkoksi može opciono biti supstituisan sa 1, 2, 3, 4 ili 5 supstituenta nezavisno izabranih između S-alkil, S(O)alkil, S(O)2alkil, alkil, OH, -CN, CF3, COOR<13>, CONR<13>R<14>, F, Cl, NR<13>COR<14>i NR<13>R<14>; R<13>i R<14>su nezavisno izabrani između H i alkil; i tautomera, steroizomera (uključujući njihove enantiomere, diastereoizomere i racemske i neracemske smeše), farmaceutski prihvatljive solii njihove solvate.
  7. 7. Jedinjenja prema zahtevu 6, gde m je 1.
  8. 8. Jedinjenje prema bilo kom od zahteva 1-7, gde R<7>je OH i/ili L je O.
  9. 9. Jedinjenje prema bilo kom od zahteva 1-8, gde: (i) A je fenil, piridil ili pirimidinil, opciono supstituisanih sa 1, 2 ili 3 supstituenta nezavisno izabranih između alkil, cikloalkil, heterociklil, alkoksi, S-alkil, S(O)alkil, S(O)2alkil, OH, F, Cl, -CN, OCF3, CF3, NR<13>COR<14>i NR<13>R<14>; ili (ii) A je fenil, 2-piridil ili 1,3-pirimidinil, opciono supstituisanih sa 1, 2 ili 3 supstituenta nezavisno izabrana između alkil, F, Cl, -CN i CF3; ili (iii) A je izabran između grupe koju čine:
  10. 10. Jedinjenje prema bilo kom od zahteva 1-9, gde: (i) B je fenil, opciono supstituisanih sa 1, 2 ili 3 supstituenta nezavisno izabranih između alkil, cikloalkil, heterociklil, alkoksi, 5-alkil, S(O)alkil, S(O)2alkil, OH, F, Cl, -CN, OCF3, CF3, NR<13>COR<14>i NR<13>R<14>; ili (ii) B je izabran između grupe koju čine:
  11. 11. Jedinjenje prema zahtevu 1, izabrano između: 4-[(dimetilamino)metil]-1-[4-(3-fluorofenoksi)-6-(trifluorometil)pirimidin-2-il]piperidin-4-ol; 1-[4-(3-fluorofenoksi)-6-(trifluorometil)pirimidin-2-il]-4-(pirolidin-1-ilmetil)piperidin-4-ol; 4-[(ciklopropilamino)metil]-1-[4-(3-fluorofenoksi)-6-(trifluorometil)pirimidin-2-il]piperidin-4-ol; 4-{[ciklopropil(metil)amino]metil}-1-[4-(3-fluorofenoksi)-6-(trifluorometil)pirimidin-2-il]piperidin-4-ol; 1-[4-(3-fluorofenoksi)-6-(trifluorometil)pirimidin-2-il]-4-[(metilamino)metil]piperidin-4-ol; 4-[(3,3-difluoropirolidin-1-il)metil]-1-[4-(3-fluorofenoksi)-6-(trifluorometil)pirimidin-2-il]piperidin-4-ol; 4-(1,4-diazepan-1-ilmetil)-1-[4-(3-fluorofenoksi)-6-(trifluorometil)pirimidin-2-il]piperidin-4-ol; 4-[(2,5-dimetilpirolidin-1-il)metil]-1-[4-(3-fluorofenoksi)-6-(trifluorometil)pirimidin-2-il]piperidin-4-ol; 4-[(terc-butilamino)metil]-1-[4-(3-fluorofenoksi)-6-(trifluorometil)pirimidin-2-il]piperidin-4-ol; 1-({1-[4-(3-fluorofenoksi)-6-(trifluorometil)pirimidin-2-il]-4-hidroksipiperidin-4-il}metil)pirolidin-2-on; 4-(aminometil)-1-[4-(3-fluorofenoksi)-6-(trifluorometil)pirimidin-2-il]piperidin-4-ol; {4-fluoro-1-[4-(3-fluorofenoksi)-6-(trifluorometil)pirimidin-2-il]piperidin-4-il}metanamin; 4-(aminometil)-1-[3-fluoro-5-(3-fluorofenoksi)fenil]piperidin-4-ol; 4-(aminometil)-1-[2,5-difluoro-3-(3-fluorofenoksi)fenil]piperidin-4-ol; 4-(aminometil)-1-(2-fluoro-3-fenoksifenil)piperidin-4-ol; 4-(aminometil)-1-[2-fluoro-3-(3-fluorofenoksi)fenil]piperidin-4-ol; 4-(aminometil)-1-[2,3-difluoro-5-(3-fluorofenoksi)fenil]piperidin-4-ol; 4-(aminometil)-1-[3,4-difluoro-5-(3-fluorofenoksi)fenil]piperidin-4-ol; {4-amino-1-[4-(3-fluorofenoksi)-6-(trifluorometil)pirimidin-2-il]piperidin-4-il}metanol; N-({1-[4-(3-fluorofenoksi)-6-(trifluorometil)pirimidin-2-il]-4-hidroksipiperidin-4-il}metil)-2-metilpropanamid; 2-ciklopropil-N-({1-[4-(3-fluorofenoksi)-6-(trifluorometil)pirimidin-2-il]-4-hidroksipiperidin-4-il}metil)acetamid; N-({1-[4-(3-fluorofenoksi)-6-(trifluorometil)pirimidin-2-il]-4-hidroksipiperidin-4-il}metil)-2-(propan-2-iloksi)acetamid; N-({1-[4-(3-fluorofenoksi)-6-(trifluorometil)pirimidin-2-il]-4-hidroksipiperidin-4-il}metil)acetamid; N-({1-[4-(3-fluorofenoksi)-6-(trifluorometil)pirimidin-2-il]-4-hidroksipiperidin-4-il}metil)azetidin-3-karboksamid; N-({1-[4-(3-fluorofenoksi)-6-(trifluorometil)pirimidin-2-il]-4-hidroksipiperidin-4-il}metil)benzamid; N-({1-[4-(3-fluorofenoksi)-6-(trifluorometil)pirimidin-2-il]-4-hidroksipiperidin-4-il}metil)-1H-pirazol-4-karboksamid; N-({1-[4-(3-fluorofenoksi)-6-(trifluorometil)pirimidin-2-il]-4-hidroksipiperidin-4-il}metil)pirazin-2-karboksamid; 2-amino-N-({1-[4-(3-fluorofenoksi)-6-(trifluorometil)pirimidin-2-il]-4-hidroksipiperidin-4-il}metil)acetamid; 3-[(ciklopropilamino)metil]-1-[4-(3-fluorofenoksi)-6-(trifluorometil)pirimidin-2-il]pirolidin-3-ol; (3S)-3-[(ciklopropilamino)metil]-1-[4-(3-fluorofenoksi)-6-(trifluorometil)pirimidin-2-il]pirolidin-3-ol; (3R)-3-[(ciklopropilamino)metil]-1-[4-(3-fluorofenoksi)-6-(trifluorometil)pirimidin-2-il]pirolidin-3-ol; 3-(aminometil)-1-[4-(3-fluorofenoksi)-6-(trifluorometil)pirimidin-2-il]pirolidin-3-ol; N-({1-[4-(3-fluorofenoksi)-6-(trifluorometil)pirimidin-2-il]-3-hidroksipirolidin-3-il}metil)-2-metilpropanamid; N-({1-[4-(3-fluorofenoksi)-6-(trifluorometil)pirimidin-2-il]-3-hidroksipirolidin-3-il}metil)azetidin-3-karboksamid; 4-(3-fluorofenoksi)-2-{3H,4H,5H,6H,7H-imidazo[4,5-c]piridin-5-il}-6-(trifluorometil)pirimidin; 6-[4-(3-fluorofenoksi)-6-(trifluorometil)pirimidin-2-il]-dekahidro-1,6-naftiridin; i njihove farmaceutski prihvatljive soli i solvati.
  12. 12. Farmaceutska kompozicija koja sadrži jedinjenje prema bilo kom od zahteva 1-11 i farmaceutski prihvatljiv ekscipijent.
  13. 13. Jedinjenje prema bilo kom od zahteva 1-11, za upotrebu u terapiji.
  14. 14. Jedinjenje prema bilo kom od zahteva 1-11 za upotrebu u lečenju i prevenciji stanja, bolesti ili poremećaja izabranog između seksualne disfunkcije, afektivnih poremećaja, anksioznosti, depresije, Touretovog sindroma, Angelmanovog sindroma, poremećaja nedostatka pažnje (ADD), poremećaja nedostatka pažnje sa hiperaktivnošću (ADHD), gojaznosti, bola, opsesivno kompulsivnih poremećaja, poremećaja kretanja, poremećaja CNS, poremećaja spavanja, narkolepsije, poremećaja ponašanja, zloupotrebe supstanci (uključujući prestanak pušenja), poremećaja ishrane, hroničnog i stalnog umora i poremećaja kontrole impulsa.
  15. 15. Jedinjenje za upotrebu prema zahtevu 14, gde pomenuto stanje, bolest ili poremećaj je izabran između poremećaja nedostatka pažnje (ADD), poremećaja nedostatka pažnje sa hiperaktivnošću (ADHD), poremećaja ishrane tipa prejedanja, i umora u vezi sa stanjima izabranim iz grupe koju čine sindrom hroničnog umora, sindrom postvirusnog umora, HIV, multiple skleroze, amiotrofna lateralne skleroze (ALS), mijastenija gravis, sarkoidoze, kancera, hemoterapeutskog tretmana, celijakije, sindroma nervoznih creva, spondiloartropatije, fibromijalgije, artritisa, infektivne bolesti, dijabetesa, poremećaja u ishrani, Parkinsonove bolesti, poremećaja spavanja, moždanog udara, poremećaja, raspoloženja, zloupotrebe lekova i zloupotrebe alkohola. Izdaje i štampa: Zavod za intelektualnu svojinu, Beograd, Kneginje Ljubice 5
RS20180999A 2014-09-16 2015-09-14 N-(hetero)aril-supstituisani heterociklični derivati korisni u lečenju bolesti ili stanja u vezi sa centralnim nervnim sistemom RS57617B1 (sr)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GBGB1416351.3A GB201416351D0 (en) 2014-09-16 2014-09-16 Heterocyclic derivatives
EP15774987.0A EP3194385B3 (en) 2014-09-16 2015-09-14 N-(hetero)aryl-substituted heteroyclic derivatives useful for the treatment of diseases or conditions related to the central nervous system
PCT/IB2015/057031 WO2016042453A1 (en) 2014-09-16 2015-09-14 N-(hetero)aryl-substituted heteroyclic derivatives useful for the treatment of diseases or conditions related to the central nervous system

Publications (1)

Publication Number Publication Date
RS57617B1 true RS57617B1 (sr) 2018-11-30

Family

ID=51869694

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RS20180999A RS57617B1 (sr) 2014-09-16 2015-09-14 N-(hetero)aril-supstituisani heterociklični derivati korisni u lečenju bolesti ili stanja u vezi sa centralnim nervnim sistemom

Country Status (20)

Country Link
US (1) US9920053B2 (sr)
EP (1) EP3194385B3 (sr)
JP (3) JP6800855B2 (sr)
CN (2) CN107001318B (sr)
AU (1) AU2015316472C1 (sr)
BR (1) BR112017005241B1 (sr)
CA (1) CA2997869C (sr)
CY (1) CY1120875T1 (sr)
DK (1) DK3194385T6 (sr)
ES (1) ES2687604T7 (sr)
GB (1) GB201416351D0 (sr)
HR (1) HRP20181391T1 (sr)
HU (1) HUE040647T2 (sr)
LT (1) LT3194385T (sr)
PL (1) PL3194385T6 (sr)
PT (1) PT3194385T (sr)
RS (1) RS57617B1 (sr)
SI (1) SI3194385T1 (sr)
SM (1) SMT201800467T1 (sr)
WO (1) WO2016042453A1 (sr)

Families Citing this family (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB201416351D0 (en) * 2014-09-16 2014-10-29 Shire Internat Gmbh Heterocyclic derivatives
EP3886854A4 (en) 2018-11-30 2022-07-06 Nuvation Bio Inc. Pyrrole and pyrazole compounds and methods of use thereof

Family Cites Families (24)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR2734265B1 (fr) 1995-05-17 1997-06-13 Adir Nouveaux composes spiro heterocycliques, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques les contenant
US6326368B1 (en) * 1996-03-27 2001-12-04 Dupont Pharmaceuticals Company Aryloxy- and arylthiosubstituted pyrimidines and triazines and derivatives thereof
US6835371B1 (en) 1997-09-12 2004-12-28 David R. Elmaleh Diagnostic and therapeutic piperazine and piperidine compounds and process
CN1437596A (zh) * 1999-12-30 2003-08-20 H·隆德贝克有限公司 苯基哌嗪基衍生物
WO2002018437A2 (en) * 2000-08-30 2002-03-07 F. Hoffmann-La Roche Ag Cyclic peptides having melanocortin-4 receptor agonist activity
WO2003094845A2 (en) * 2002-05-08 2003-11-20 Bristol-Myers Squibb Company Pyridine-based thyroid receptor ligands
BR0312414A (pt) 2002-07-05 2005-05-10 Targacept Inc Compostos de n-aril diazaespirociclico e métodos para a preparação e uso dos mesmos
WO2005047286A1 (ja) 2003-11-13 2005-05-26 Ono Pharmaceutical Co., Ltd. スピロ複素環化合物
WO2006023630A2 (en) 2004-08-20 2006-03-02 Targacept, Inc. The use of n-aryl diazaspiracyclic compounds in the treatment of addiction
MX2007007434A (es) * 2004-12-20 2007-07-17 Hoffmann La Roche Derivados de 4-aminopiperidina.
CN101228127B (zh) * 2005-05-30 2012-05-16 Msdk.K.公司 哌啶衍生物
EP1940406A4 (en) 2005-10-21 2009-11-18 Merck & Co Inc POTASSIUM CHANNEL INHIBITORS
GB0522715D0 (en) * 2005-11-08 2005-12-14 Helperby Therapeutics Ltd New use
WO2007078335A2 (en) * 2005-12-21 2007-07-12 Decode Genetics, Ehf. Biaryl nitrogen heterocycle inhibitors of lta4h for treating inflammation
US7728031B2 (en) * 2006-02-24 2010-06-01 Abbott Laboratories Octahydro-pyrrolo[3,4-b]pyrrole derivatives
WO2007148185A2 (en) * 2006-06-21 2007-12-27 Pfizer Products Inc. Substituted 3 -amino- pyrrolidino-4 -lactams as dpp inhibitors
WO2008002820A2 (en) * 2006-06-29 2008-01-03 Janssen Pharmaceutica N.V. Substituted benzyl amine compounds
TW200904437A (en) * 2007-02-14 2009-02-01 Janssen Pharmaceutica Nv 2-aminopyrimidine modulators of the histamine H4 receptor
US8148408B2 (en) * 2008-05-09 2012-04-03 Abbott Laboratories Selective substituted pyridine ligands for neuronal nicotinic receptors
US9045468B2 (en) 2010-08-17 2015-06-02 Albany Molecular Research, Inc. 2,5-methano- and 2,5-ethano-tetrahydrobenzazepine derivatives and use thereof to block reuptake of norepinephrine, dopamine, and serotonin
EP3039019B1 (en) 2013-08-26 2020-04-22 Purdue Pharma L.P. Azaspiro[4.5]decane derivatives and use thereof
ES2699354T3 (es) * 2014-01-17 2019-02-08 Novartis Ag Derivados de 1-(triazin-3-il/piridazin-3-il)-piper(-azin)idina y composiciones de las mismas para inhibir la actividad de SHP2
HUE038764T2 (hu) 2014-03-17 2018-11-28 Remynd Nv 2,7-Diazaspiro[3.5]nonán vegyületek
GB201416351D0 (en) * 2014-09-16 2014-10-29 Shire Internat Gmbh Heterocyclic derivatives

Also Published As

Publication number Publication date
ES2687604T3 (es) 2018-10-26
JP7612643B2 (ja) 2025-01-14
CN107001318B (zh) 2020-08-11
DK3194385T6 (da) 2021-05-17
JP2021042231A (ja) 2021-03-18
AU2015316472A1 (en) 2017-04-20
EP3194385B3 (en) 2021-02-17
AU2015316472B2 (en) 2020-04-09
CA2997869A1 (en) 2016-03-24
CN107001318A (zh) 2017-08-01
PT3194385T (pt) 2018-10-19
SMT201800467T1 (it) 2018-11-09
BR112017005241B1 (pt) 2023-12-19
JP6800855B2 (ja) 2020-12-16
CY1120875T1 (el) 2019-12-11
HUE040647T2 (hu) 2019-03-28
LT3194385T (lt) 2018-09-25
CA2997869C (en) 2023-03-07
CN111848577B (zh) 2023-09-01
BR112017005241A2 (pt) 2017-12-19
NZ730702A (en) 2023-09-29
US20170253592A1 (en) 2017-09-07
SI3194385T1 (sl) 2019-01-31
PL3194385T6 (pl) 2021-06-14
WO2016042453A1 (en) 2016-03-24
US9920053B2 (en) 2018-03-20
HRP20181391T1 (hr) 2018-10-19
ES2687604T7 (es) 2021-11-17
JP2017527632A (ja) 2017-09-21
GB201416351D0 (en) 2014-10-29
JP2023012506A (ja) 2023-01-25
AU2015316472C1 (en) 2020-10-29
PL3194385T3 (pl) 2018-11-30
DK3194385T3 (en) 2018-10-01
EP3194385A1 (en) 2017-07-26
CN111848577A (zh) 2020-10-30
EP3194385B1 (en) 2018-06-20

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN103917534B (zh) 作为h3受体抑制剂的包含哌啶和哌嗪环的氨基甲酸酯/脲衍生物
KR102284205B1 (ko) 피라졸 유도체 화합물 및 이의 용도
WO2016044446A2 (en) Sgc stimulators
AU2015316470A1 (en) 2-[bis(4-fluorophenyl)methyl]-2,7-diazaspiro[4.5]decan-10-one derivatives and related compounds as inhibitors of the human dopamine-active-transporter (DAT) protein for the treatment of e.g. attention deficit disorder (ADD)
AU2015316471A1 (en) Spirocyclic derivatives
JP7612643B2 (ja) 中枢神経系に関連している疾患または病態の治療に有用であるｎ－（ヘテロ）アリール置換複素環誘導体
CN104470911A (zh) 氨基甲酸酯/脲衍生物
HK40040558A (en) N-(hetero)aryl-substituted heteroyclic derivatives useful for the treatment of diseases or conditions related to the central nervous system
HK1241867B (en) N-(hetero)aryl-substituted heteroyclic derivatives useful for the treatment of diseases or conditions related to the central nervous system
HK1241867A1 (en) N-(hetero)aryl-substituted heteroyclic derivatives useful for the treatment of diseases or conditions related to the central nervous system
HK40040558B (zh) 可用於治疗与中枢神经系统有关的疾病或病症的n-(杂)芳基-取代的杂环衍生物
RU2666728C2 (ru) Трициклические триазольные соединения
NZ730702B2 (en) N-(hetero)aryl-substituted heterocyclic derivatives useful for the treatment of diseases or conditions related to the central nervous system