TW202302570A - 肝醣合成酶１（ｇｙｓ１）抑制劑及其使用方法 - Google Patents

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Abstract

本文提供式(I')化合物：
Figure 111109413-A0101-11-0001-1
， 或其立體異構體或互變異構體，或前述任一者之醫藥學上可接受之鹽，其中Y 2、Y 3、L 1、L 2、X 1、X 2、X 3、X 4、X 5、Q 1、R 1、R 2、R k、R m及R n如本文別處所定義。本文亦提供製備式(I')化合物之方法。本文亦提供抑制GYS1之方法及治療有需要之個體之GYS1介導之疾病、病症或病況的方法。

Description

肝醣合成酶1　(GYS1)抑制劑及其使用方法
肝醣之病理性累積為數種破壞性及慢性人類疾病之標誌。對於此等病症中之一些，驅動此異常累積之細胞病因具有明確的遺傳基礎，而對於其他病症，機制驅動力更為複雜。儘管如此，肝醣含量升高之後果為改變細胞穩態，且隨時間推移損害組織功能。肝醣合成路徑中之限速酶為蛋白質肝醣合成酶(GYS)。在人類中存在兩種同功異型物GYS1及GYS2。前者遍在表現，但在肌肉細胞中高度豐富，而後者僅在肝臟中表現。肝醣合成最終開始於經由GLUT轉運體家族蛋白質將葡萄糖轉運至細胞中。葡萄糖向肝醣之轉化遵循一條特徵明確的生化轉化路徑，直至GYS經由α1,4-糖苷鍵將葡萄糖分子共價連接成長分支之步驟。肝醣之最終球形結構由肝醣分支酶(GBE)之作用產生，該酶沿股引入α1,6-鍵聯分支點。此生化事件鏈之結果為產生一種能量密集且高度可溶的分子，其可貯積於細胞的胞質液中，在需要時快速分解代謝為葡萄糖能量。肝醣合成或肝醣分解之平衡失調可導致細胞肝醣貯積之異常累積。長久以來，一直假設以抑制肝醣合成酶為目標之受質減少療法可能為肝醣貯積疾病之有效治療。事實上，受質減少療法藥物在調節其他貯積病症之患者病程方面非常成功，包括高歇氏病及法布瑞氏病(Gaucher and Fabry diseases) (Platt FM, Butters TD. Substrate Reduction Therapy. Lysosomal Storage Disorders, Springer US 第11章, 第153-168頁, 2007；Shemesh E等人, Enzyme replacement and substrate reduction therapy for Gaucher disease. Cochrane Database of Systematic Reviews, 第3期, 2015)。本發明之目的為抑制肝醣合成酶的酶活性，使得組織肝醣貯積減少，對遭受異常細胞肝醣累積後果之患者具有治療益處。
龐貝氏病(Pompe Disease)為一種罕見的遺傳病症，由溶酶體酶α-葡萄糖苷酶(GAA)之功能喪失(LOF)突變所致的細胞肝醣病理性堆積引起。GAA分解代謝溶酶體肝醣，且在其缺失之情況下，肝醣在溶酶體中堆積。此觸發疾病級聯反應，自溶酶體及自噬小體功能障礙開始，隨時間推移最終導致細胞死亡及肌肉萎縮(Raben N等人, Autophagy and mitochondria in Pompe Disease: nothing is so new as what has long been forgotten. American Journal oMedical Genetics, 第160卷, 2012. van der Ploeg AT及Reuser AJJ, Pompe's Disease. Lancet 第372卷, 2008)。在人類中，該疾病之臨床表現導致一系列嚴重程度，且發病率為每40,000名活產新生兒中就有一名發病(Meena NK, Raben N. Pompe disease: new developments in an old lysosomal storage disorder. Biomolecules, 第10卷, 2020)。嬰兒期發作的患者出生時就有細胞病變，且迅速出現嚴重的損傷，包括肌病、心臟缺陷、器官巨大及低張症，若全不加以治療，將在一年內奪走孩子的生命。較晚發作的兒童可能會出現心臟擴大，但其特徵始終為運動功能之進行性喪失、骨骼肌退化及最終呼吸系統衰竭，導致早期死亡。晚發型成年龐貝氏病患者表現出正常的心臟功能，但會出現進行性肌無力及呼吸衰退，隨後衰竭。目前對龐貝氏病患者之標準護理為使用重組人類GAA之酶替代療法(ERT)。ERT治療已成功減緩疾病進展速率，但在大多數患者中仍存在令人難以置信的未滿足需求(Schoser B等人, The humanistic burden of Pompe disease: are there still unmet needs? A systematic review. BMC Neurology, 第17卷, 2017)。十多年來，一直假設靶向GYS1之受質減少療法對治療龐貝氏病有益。事實上，三種獨立的臨床前模式已證明，龐貝氏病模型小鼠之GYS1基因LOF有效地減少組織肝醣且改善小鼠疾病結果(Douillard-Guilloux G等人, Modulation of glycogen synthesis by RNA interference: towards a new therapeutic approach for glycogenosis type II. Human Molecular Genetics, 第17卷, 第24期, 2008；Douillard-Guilloux G等人, Restoration of muscle functionality by genetic suppression of glycogen synthesis in a murine model of Pompe disease. Human Molecular Genetics, 第19卷, 第4期, 2010；Clayton NP等人, Antisense oligonucleotide-mediated suppression of muscle glycogen synthase 1 synthesis as an approach for substrate reduction therapy of Pompe Disease. Molecular Therapy - Nucleic Acids, 第3卷, 2014)。小分子GYS1抑制劑可作為單一療法或與標準護理ERT組合使用，以解決龐貝氏病患者當前未滿足的需求。
龐貝氏病僅為由先天性代謝錯誤引起的十幾種疾病之一，該等疾病導致肝醣在身體各種組織中之異常堆積。對於一些肝糖貯積病(GSD)，特定的飲食方案有效地控制疾病，但對於其他肝糖貯積病，沒有臨床上批准之治療性干預來改變病程。因此，抑制肝醣合成且同時降低組織肝醣含量可為此等患者之可行治療選擇。科里氏病(Cori disease)，亦即GSD III，係由肝醣去分支酶(GDE)之突變引起，導致心臟、骨骼肌及肝臟中之病理性肝醣累積(Kishnani P等人, Glycogen storage disease type III diagnosis and management guidelines. Genetics in Medicine, 第12卷, 第7期, 2010)。雖然飲食管理可有效改善該疾病之態樣，但目前沒有預防GSD III之進行性肌病的治療。成人多聚葡萄糖體病(APBD)為一種成人發作型病症，由肝醣分支酶(GBE1)之活性喪失引起。GBE之缺乏導致長股未分支肝醣之累積，在胞質液中沈澱產生多聚葡萄糖體，且最終引發中樞及周邊神經系統之神經性缺乏。APBD小鼠模型中GYS1之基因缺失拯救肝醣之有害累積，延長壽命且改善神經肌肉功能(Chown EE等人, GYS1 or PPP1R3C deficiency rescues murine adult polyglucosan body disease. Annals of Clinical and Translational Neurology, 第7卷, 第11期, 2020)。拉弗拉病(Lafora Disease，LD)為一種使人非常衰弱的青少年發作型癲癇症，其特徵亦在於多聚葡萄糖體之累積。LD小鼠模型與GYS1基因剔除(KO)小鼠之遺傳雜交導致疾病表型之拯救(Pedersen B等人, Inhibiting glycogen synthesis prevents Lafora disease in a mouse model. Annals of Neurology, 第74卷, 第2期, 2013；Varea O等人, Suppression of glycogen synthesis as a treatment for Lafora disease: establishing the window of opportunity. Neurobiology of Disease, 2020)。
透明細胞癌對高含量肝醣之依賴最近已成為一種新穎治療目標。尤文氏肉瘤(Ewing sarcoma，ES)、透明細胞腎細胞癌(ccRCC)、富含肝醣之透明細胞癌乳癌(GRCC)、急性骨髓性白血病(AML)及非小細胞肺癌(NSCLC)均為組織病理學上由PAS+異常高含量之細胞肝醣定義之癌症的所有實例。GYS1轉錄量升高與NSCLC (Giatromanolaki A等人, Expression of enzymes related to glucose metabolism in non-small cell lung cancer and prognosis. Experimental Lung Research, 第43卷, 第4-5期, 2017)及AML (Falantes JF等人, Overexpression of GYS1, MIF, and MYC is associated with adverse outcome and poor response to azacitidine in myelodysplastic syndromes and acute myeloid leukemia. Clinical Lymphoma, Myeloma & Leukemia, 第15卷, 第4期, 2015)之不良疾病結果顯著相關。所培養之骨髓性白血病細胞中GYS1之慢病毒基因減弱有效地抑制活體外癌細胞生長及活體內腫瘤形成(Bhanot H等人, Pathological glycogenesis through glycogen synthase I and suppression of excessive AMP kinase activity in myeloid leukemia cells. Leukemia, 第29卷, 第7期, 2015)。ccRCC細胞模型中GYS1之基因減弱抑制活體內腫瘤生長且增加舒尼替尼(sunitinub)之加成性致死(Chen S等人, GYS1 induces glycogen accumulation and promotes tumor progression via the NF-kB pathway in clear cell renal carcinoma. Theranostics, 第10卷, 第20期, 2020)。
在龐貝氏病、APBD、LD、AML、ccRCC及NSCLC之臨床前模型中，GYS1酶活性之降低及細胞肝醣貯積之減少均為抑制肝醣合成之潛在治療益處提供令人信服的證據。本發明之目的為抑制肝醣合成酶的酶活性，使得組織肝醣貯積減少，對遭受細胞肝醣累積後果之患者具有治療益處。
在一個態樣中，本文提供一種式(I')化合物：
Figure 02_image006
， 或其立體異構體或互變異構體，或前述任一者之醫藥學上可接受之鹽，其中： Y 2及Y 3各自為C，或 Y 2及Y 3中之一者為N且Y 2及Y 3中之另一者為C； X 1及X 2各自獨立地為H、C 1-6烷基或C 1-6烷氧基； X 3及X 4各自獨立地為H、鹵基、C 1-6烷基、C 1-6烷氧基或5-20員雜芳基，其中X 3及X 4之C 1-6烷基視情況經一或多個鹵基取代； X 5為H、C 1-6烷基、C 1-6烷氧基或C 3-10環烷基； (1)    L 1不存在；及 Q 1係選自(i)至(iv)： (i)    苯基，其中Q 1之苯基經一或多個鹵基、C 1-6烷基、C 2-6烯基、-NH 2、-NH-C(O)-(C 1-6烷基)、-NH-C(O)-(3-15員雜環基)、C 3-10環烷基或5-20員雜芳基取代，其中 該C 1-6烷基視情況經一或多個鹵基、-NH-C(O)-NH(C 1-6烷基)、-NH-C(O)-C 1-6烷基或-NH-C(O)-C 1-6烷氧基取代， 該C 3-10環烷基視情況經一或多個鹵基或C 1-6烷基取代，及 該5-20員雜芳基視情況經一或多個C 1-6烷基取代， (ii)   3-15員雜環基，其中Q 1之3-15員雜環基視情況經一或多個側氧基或C 1-6烷基取代， (iii)  5-20員雜芳基，其中Q 1之5-20員雜芳基視情況經一或多個鹵基、C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 1-6烷氧基、-NH 2或C 3-10環烷基取代，其中 該C 1-6烷基視情況經一或多個鹵基取代，及 該C 3-10環烷基視情況經一或多個鹵基或C 1-6烷基取代，及 (iv)   C 3-10環烷基； 或 (2)    L 1為-CH 2-；及 Q 1為C 3-10環烷基； L 2為-C(O)-或-S(O) 2- R 1為H或C 1-6烷基； R k為H、鹵基、-OH、-NH 2或-NH-C(O)C 1-6烷基； R m為H、-OH或C 1-6烷基； R n為H、C 1-6烷基或C 3-10環烷基，或R n與其所連接之碳原子一起形成C 3-5環烷基； 或R k與R m或R n及其所連接之原子一起形成環丙基；及 R 2係選自(i)至(vii)： (i)    C 1-6烷基，其中R 2之C 1-6烷基視情況經一或多個R a取代，其中R a為： (a)    -OH， (b)    氰基， (c)    C 2-6炔基， (d)    C 6-20芳基，其中R a之C 6-20芳基視情況經一或多個鹵基、氰基、C 1-6烷氧基或-NH-C(O)-C 1-6烷基取代， (e)    3-15員雜環基，其中R a之3-15員雜環基視情況經一或多個R c取代，其中 R c為鹵基、側氧基、C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、-C(O)-C 1-6烷基或-C(O)-C 1-6烷氧基，其中 R c之C 1-6烷基視情況經一或多個鹵基或C 2-6炔基取代，及 R c之-C(O)-C 1-6烷氧基視情況經一或多個鹵基取代， (f)    -N(R c)(R d)，其中N(Rc)(Rd)之R c及R d彼此獨立地為H、C 1-6烷基、-C(O)-C 1-6烷基、-C(O)-C 1-6烷氧基、-C(O)-NH 2、-C(O)-NH(C 1-6烷基)、-C(O)-N(C 1-6烷基) 2、-C(O)-(3-15員雜環基)、-CH 2-C(O)-NH 2、3-15員雜環基或5-20員雜芳基，其中 R c或R d之C 1-6烷基視情況經一或多個-C(O)-NH 2取代， R c或R d之-C(O)-C 1-6烷基視情況經一或多個鹵基取代， R c或R d之3-15員雜環基及5-20員雜芳基獨立地視情況經一或多個C 1-6烷基取代， R c或R d之-C(O)-(3-15員雜環基)視情況經一或多個鹵基、-C(O)-C 1-6烷氧基或C 1-6烷基取代，其中該C 1-6烷基視情況經一或多個鹵基、C 1-6烷氧基或C 3-10環烷基取代，及 R c或R d之-C(O)-N(C 1-6烷基) 2之C 1-6烷基彼此獨立地視情況經一或多個鹵基或C 6-20芳基取代， (g)    -O-R e，其中R e為C 1-6烷基、C 6-20芳基、-C(O)-(3-15員雜環基)、-C(O)-N-(C 1-6烷基) 2或5-20員雜芳基，其中 R e之C 1-6烷基視情況經一或多個C 1-6烷氧基取代，其中該C 1-6烷氧基視情況經一或多個C 2-6炔基取代， R e之C 6-20芳基視情況經一或多個C 1-6烷基取代，及 R e之-C(O)-(3-15員雜環基)視情況經一或多個C 1-6烷基、C 1-6烷氧基或-C(O)-C 1-6烷氧基取代，其中該C 1-6烷基視情況經一或多個鹵基、C 1-6烷氧基或C 3-10環烷基取代， (h)    -C(O)-R e，其中-C(O)-R e之R e為-NH 2、-OH或3-15員雜環基，或 (i)    -S(O) 2-R f，其中R f為C 1-6烷基或3-15員雜環基， 其限制條件為當R 2為未經取代之甲基時，則 (1)    Q 1為5-20員雜芳基，其中Q 1之5-20員雜芳基視情況經一或多個鹵基、C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 1-6烷氧基、-NH 2、C 3-10環烷基或-OH取代，且其中Q 1不為未經取代之吡啶基，或 (2)    Q 1為苯基，其中Q 1之苯基經以下取代： (i)    至少一個C 3-6烷基，其中該至少一個C 3-6烷基視情況經一或多個鹵基取代，或 (ii)   至少一個C 3-10環烷基，其中該至少一個C 3-10環烷基視情況經一或多個鹵基或C 1-6烷基取代，或 (iii)  至少一個5-20員雜芳基，其中該至少一個5-20員雜芳基視情況經一或多個C 1-6烷基取代， (ii)   C 3-10環烷基，其中R 2之C 3-10環烷基視情況經一或多個R q取代，其中R q為5-20員雜芳基或C 6-20芳基，其中R q之C 6-20芳基視情況經一或多個C 1-6烷氧基取代， (iii)  3-15員雜環基，其中R 2之3-15員雜環基視情況經一或多個鹵基、側氧基、C 1-6烷基、-C(O)-C 1-6烷基或5-20員雜芳基取代， (iv)   5-20員雜芳基或-(C 1-4烷基)(5-20員雜芳基)，其中該C 1-4烷基視情況經一或多個-OH、鹵基、-NH 2、-NH(C 1-6烷基)、-N(C 1-6烷基) 2取代，且其中該5-20員雜芳基視情況經一或多個R s取代，其中 R s為鹵基、C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、-NH 2、-NH(C 1-6烷基)、-N(C 1-6烷基) 2、-NH-C(O)-C 1-6烷基、C 6-20芳基、C 3-10環烷基、3-15員雜環基、5-20員雜芳基或-C(O)-C 1-6烷氧基，其中 R s之C 1-6烷基視情況經一或多個鹵基、C 1-6烷氧基、-NH 2、-NH(C 1-6烷基)、-N(C 1-6烷基) 2、-NH-C(O)C 1-6烷基或-NH-C(O)-C 1-6烷氧基取代，及 R s之3-15員雜環基視情況經一或多個鹵基或-C(O)-C 1-6烷氧基取代， (v)    -N(R g)(R h)，其中R g及R h獨立地為H或C 1-6烷基， (vi)   -C(O)-R j，其中R j為C 3-10環烷基、-NH(C 1-6烷基)、-N(C 1-6烷基) 2或-NH(5-20員雜芳基)，及 (vii)  C 6-20芳基，其中R 2之C 6-20芳基視情況經一或多個5-20員雜芳基或-O-R p取代，其中R p為3-15員雜環基，其中R p之3-15員雜環基視情況經一或多個-C(O)-C 1-6烷基取代。
在一個態樣中，本文提供一種式(I)化合物：
Figure 02_image008
， 或其立體異構體或互變異構體，或前述任一者之醫藥學上可接受之鹽，其中： X 1及X 2各自獨立地為H、C 1-6烷基或C 1-6烷氧基； X 3及X 4各自獨立地為H、鹵基、C 1-6烷基、C 1-6烷氧基或5-20員雜芳基； X 5為H、C 1-6烷基、C 1-6烷氧基或C 3-10環烷基； Q 1係選自(i)至(iii)： (i)    苯基，其中Q 1之苯基經一或多個鹵基、C 1-6烷基、C 2-6烯基、-NH 2、-NH-C(O)-(C 1-6烷基)、-NH-C(O)-(3-15員雜環基)或C 3-10環烷基取代，其中 該C 1-6烷基視情況經一或多個鹵基取代，及 該C 3-10環烷基視情況經一或多個鹵基或C 1-6烷基取代， (ii)   3-15員雜環基，其中Q 1之3-15員雜環基視情況經一或多個側氧基取代，及 (iii)  5-20員雜芳基，其中Q 1之5-20員雜芳基視情況經一或多個鹵基、C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 1-6烷氧基、-NH 2或C 3-10環烷基取代，其中 該C 3-10環烷基視情況經一或多個鹵基或C 1-6烷基取代； R 1為H或C 1-6烷基； R k為H、鹵基、-OH、-NH 2或-NH-C(O)C 1-6烷基； R m為H、-OH或C 1-6烷基； R n為H、C 1-6烷基或C 3-10環烷基； 或R k與R m或R n及其所連接之原子一起形成環丙基；及 R 2係選自(i)至(vii)： (i)    C 1-6烷基，其中R 2之C 1-6烷基視情況經一或多個R a取代，其中R a為： (a)    -OH， (b)    氰基， (c)    C 2-6炔基， (d)    C 6-20芳基，其中R a之C 6-20芳基視情況經一或多個鹵基、氰基、C 1-6烷氧基或-NH-C(O)-C 1-6烷基取代， (e)    5-20員雜芳基，其中R a之5-20員雜芳基視情況經一或多個R b取代，其中 R b為鹵基、C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、-NH 2、-NH(C 1-6烷基)、-N(C 1-6烷基) 2、C 3-10環烷基、3-15員雜環基或-C(O)-C 1-6烷氧基，其中 R b之C 1-6烷基視情況經一或多個鹵基、-NH 2、-NH(C 1-6烷基)、-N(C 1-6烷基) 2、-NH-C(O)C 1-6烷基或-NH-C(O)-C 1-6烷氧基取代，及 R b之3-15員雜環基視情況經一或多個鹵基或-C(O)-C 1-6烷氧基取代， (f)    3-15員雜環基，其中R a之3-15員雜環基視情況經一或多個R c取代，其中 R c為鹵基、側氧基、C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、-C(O)-C 1-6烷基或-C(O)-C 1-6烷氧基，其中 R c之C 1-6烷基視情況經一或多個鹵基或C 2-6炔基取代，及 R c之-C(O)-C 1-6烷氧基視情況經一或多個鹵基取代， (g)    -N(R c)(R d)，其中R c及R d彼此獨立地為H、C 1-6烷基、-C(O)-C 1-6烷基、-C(O)-C 1-6烷氧基、-C(O)-NH 2、-C(O)-NH(C 1-6烷基)、-C(O)-N(C 1-6烷基) 2、-C(O)-(3-15員雜環基)、-CH 2-C(O)-NH 2、3-15員雜環基或5-20員雜芳基，其中 R c或R d之-C(O)-C 1-6烷基視情況經一或多個鹵基取代， R c或R d之3-15員雜環基及5-20員雜芳基獨立地視情況經一或多個C 1-6烷基取代，及 R c或R d之-C(O)-(3-15員雜環基)視情況經一或多個鹵基、-C(O)-C 1-6烷氧基或C 1-6烷基取代，其中該C 1-6烷基視情況經一或多個鹵基、C 1-6烷氧基或C 3-10環烷基取代， (h)    -O-R e，其中R e為C 1-6烷基、C 6-20芳基、-C(O)-(3-15員雜環基)、-C(O)-N-(C 1-6烷基) 2或5-20員雜芳基，其中 R e之C 1-6烷基視情況經一或多個C 1-6烷氧基取代，其中該C 1-6烷氧基視情況經一或多個C 2-6炔基取代， R e之C 6-20芳基視情況經一或多個C 1-6烷基取代，及 R e之-C(O)-(3-15員雜環基)視情況經一或多個C 1-6烷基、C 1-6烷氧基或-C(O)-C 1-6烷氧基取代，其中該C 1-6烷基視情況經一或多個鹵基、C 1-6烷氧基或C 3-10環烷基取代， (i)    -C(O)-R e，其中R e為-NH 2、-OH或3-15員雜環基，或 (j)    -S(O) 2-R f，其中R f為C 1-6烷基或3-15員雜環基， 其限制條件為當R 2為未經取代之甲基時，則 (1)    Q 1為5-20員雜芳基，其中Q 1之5-20員雜芳基經一或多個鹵基、C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 1-6烷氧基、-NH 2、C 3-10環烷基或-OH取代，或 (2)     Q 1為苯基，其中Q 1之苯基經至少一個C 3-6烷基或至少一個C 3-10環烷基取代，其中該至少一個C 3-6烷基視情況經一或多個鹵基取代，且該至少一個C 3-10環烷基視情況經一或多個鹵基或C 1-6烷基取代， (ii)   C 3-10環烷基，其中R 2之C 3-10環烷基視情況經一或多個R q取代，其中R q為5-20員雜芳基或C 6-20芳基，其中R q之C 6-20芳基視情況經一或多個C 1-6烷氧基取代， (iii)  3-15員雜環基，其中R 2之3-15員雜環基視情況經一或多個鹵基、側氧基、C 1-6烷基、-C(O)-C 1-6烷基或5-20員雜芳基取代， (iv)   5-20員雜芳基，其中R 2之5-20員雜芳基視情況經一或多個R s取代，其中R s為C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、-NH-C(O)-C 1-6烷基、C 6-20芳基或5-20員雜芳基，其中R s之C 1-6烷基視情況經一或多個C 1-6烷氧基取代， (v)    -N(R g)(R h)，其中R g及R h獨立地為H或C 1-6烷基， (vi)   -C(O)-R j，其中R j為C 3-10環烷基、-NH(C 1-6烷基)、-N(C 1-6烷基) 2或-NH(5-20員雜芳基)，及 (vii)  C 6-20芳基，其中R 2之C 6-20芳基視情況經一或多個5-20員雜芳基或-O-R p取代，其中R p為3-15員雜環基，其中R p之3-15員雜環基視情況經一或多個-C(O)-C 1-6烷基取代。
在一個態樣中，本文提供一種式(I-A)化合物：
Figure 02_image010
， 或其立體異構體或互變異構體，或前述任一者之醫藥學上可接受之鹽，其中Y 1、R 2、R k、R x、R y及R z如本文別處所定義。在另一變化形式中，式(I-A)之Y 1、R 2、R k、R x、R y及R z如本文別處關於式(I')或式(I)化合物，或其立體異構體或互變異構體，或前述任一者之醫藥學上可接受之鹽，或其任何變化形式或實施例所定義。
在一個態樣中，本文提供一種式(I-B)化合物：
Figure 02_image012
， 或其立體異構體或互變異構體，或前述任一者之醫藥學上可接受之鹽，其中Y 1、R 2、R k、R m、R n、R x及R y如本文別處所定義。在另一變化形式中，式(I-B)之Y 1、R 2、R k、R m、R n、R x及R y如本文別處關於式(I')或式(I)化合物，或其立體異構體或互變異構體，或前述任一者之醫藥學上可接受之鹽，或其任何變化形式或實施例所定義。
在一個態樣中，本文提供一種式(I-C)化合物：
Figure 02_image014
， 或其立體異構體或互變異構體，或前述任一者之醫藥學上可接受之鹽，其中X 4、X 5、R 2、R k、R v及R w如本文別處所定義。在另一變化形式中，式(I-C)之X 4、X 5、R 2、R k、R v及R w如本文別處關於式(I')或式(I)化合物，或其立體異構體或互變異構體，或前述任一者之醫藥學上可接受之鹽，或其任何變化形式或實施例所定義。
在一個態樣中，本文提供一種式(I-D)化合物：
Figure 02_image016
， 或其立體異構體或互變異構體，或前述任一者之醫藥學上可接受之鹽，其中X 4、X 5、R 2、R k、R u及R t如本文別處所定義。在另一變化形式中，式(I-D)之X 4、X 5、R 2、R k、R u及R t如本文別處關於式(I')或式(I)化合物，或其立體異構體或互變異構體，或前述任一者之醫藥學上可接受之鹽，或其任何變化形式或實施例所定義。
在一個態樣中，提供一種式(I')化合物，其中該化合物為式(I-D1)化合物：
Figure 02_image018
， 其中式(I-D1)之X 4、X 5、R 2、R k、R u及R z如本文別處關於式(I')化合物所定義，或其立體異構體或互變異構體，或前述任一者之醫藥學上可接受之鹽，或其任何變化形式或實施例。
在一個態樣中，提供一種式(I')化合物，其中該化合物為式(I-D2)化合物：
Figure 02_image020
， 其中式(I-D2)之X 4、X 5、R 2、R k、R t及R u如本文別處關於式(I')化合物所定義，或其立體異構體或互變異構體，或前述任一者之醫藥學上可接受之鹽，或其任何變化形式或實施例。
在一個態樣中，本文提供一種式(I-E)化合物：
Figure 02_image022
， 或其立體異構體或互變異構體，或前述任一者之醫藥學上可接受之鹽，其中R 2、R k及R m如本文別處所定義。在另一變化形式中，式(I-E)之R 2、R k及R m如本文別處關於式(I')或式(I)化合物，或其立體異構體或互變異構體，或前述任一者之醫藥學上可接受之鹽，或其任何變化形式或實施例所定義。
在一個態樣中，本文提供一種式(I-F)化合物：
Figure 02_image024
， 或其立體異構體或互變異構體，或前述任一者之醫藥學上可接受之鹽，其中Y 1、R 2、R k、R n、R x及R y如本文別處所定義。在另一變化形式中，式(I-F)之R 2、R k及R m如本文別處關於式(I')或式(I)化合物，或其立體異構體或互變異構體，或前述任一者之醫藥學上可接受之鹽，或其任何變化形式或實施例所定義。
在一個態樣中，本文提供一種式(I')化合物，其中該化合物具有式(I-G)：
Figure 02_image026
， 或其立體異構體或互變異構體，或前述任一者之醫藥學上可接受之鹽，其中環A、L 1、Y 2、Y 3、R 2、R k、X 1、X 2、X 3、X 4及X 5如本文別處所定義。
在一個態樣中，本文提供一種式(I')化合物，其中該化合物具有式(I-H)：
Figure 02_image028
， 或其立體異構體或互變異構體，或前述任一者之醫藥學上可接受之鹽，其中Y 1、R 2、R k、R n、R x及R y如本文別處所定義。
在一個態樣中，本文提供一種醫藥組合物，其包含(i)式(I)化合物，或其任何變化形式或實施例，或其立體異構體或互變異構體，或前述任一者之醫藥學上可接受之鹽，及(ii)一或多種醫藥學上可接受之賦形劑。在另一變化形式中，本文提供一種醫藥組合物，其包含(i)式(I')化合物，或其任何變化形式或實施例，或其立體異構體或互變異構體，或前述任一者之醫藥學上可接受之鹽，及(ii)一或多種醫藥學上可接受之賦形劑。
在一個態樣中，本文提供一種調節細胞中之GYS1的方法，其包含將該細胞暴露於(i)組合物，該組合物包含有效量之式(I)化合物，或其任何變化形式或實施例，或其立體異構體或互變異構體，或前述任一者之醫藥學上可接受之鹽，或(ii)醫藥組合物，該醫藥組合物包含式(I)化合物，或其任何變化形式或實施例，或其立體異構體或互變異構體，或前述任一者之醫藥學上可接受之鹽，及一或多種醫藥學上可接受之賦形劑。在另一變化形式中，本文提供一種調節細胞中之GYS1的方法，其包含將該細胞暴露於(i)組合物，該組合物包含有效量之式(I')化合物，或其任何變化形式或實施例，或其立體異構體或互變異構體，或前述任一者之醫藥學上可接受之鹽，或(ii)醫藥組合物，該醫藥組合物包含式(I')化合物，或其任何變化形式或實施例，或其立體異構體或互變異構體，或前述任一者之醫藥學上可接受之鹽，及一或多種醫藥學上可接受之賦形劑。
在一個態樣中，本文提供一種抑制細胞中之GYS1的方法，其包含將該細胞暴露於(i)組合物，該組合物包含有效量之式(I)化合物，或其任何變化形式或實施例，或其立體異構體或互變異構體，或前述任一者之醫藥學上可接受之鹽，或(ii)醫藥組合物，該醫藥組合物包含式(I)化合物，或其任何變化形式或實施例，或其立體異構體或互變異構體，或前述任一者之醫藥學上可接受之鹽，及一或多種醫藥學上可接受之賦形劑。在另一變化形式中，本文提供一種抑制細胞中之GYS1的方法，其包含將該細胞暴露於(i)組合物，該組合物包含有效量之式(I')化合物，或其任何變化形式或實施例，或其立體異構體或互變異構體，或前述任一者之醫藥學上可接受之鹽，或(ii)醫藥組合物，該醫藥組合物包含式(I')化合物，或其任何變化形式或實施例，或其立體異構體或互變異構體，或前述任一者之醫藥學上可接受之鹽，及一或多種醫藥學上可接受之賦形劑。
在一個態樣中，本文提供一種減少有需要之個體之組織肝醣貯積的方法，其包含向該個體投與有效量之(i) GYS1抑制劑，或(ii)包含GYS1抑制劑及一或多種醫藥學上可接受之賦形劑的醫藥組合物。在一些實施例中，GYS1抑制劑對GYS1之選擇性大於GYS2。在一些實施例中，GYS1抑制劑對GYS1之選擇性比GYS2大500或1,000或1,500或1,700倍。在一些實施例中，GYS1抑制劑為小分子。
在一個態樣中，本文提供一種減少有需要之個體之組織肝醣貯積的方法，其包含向該個體投與有效量之(i)組合物，該組合物包含有效量之式(I)化合物，或其任何變化形式或實施例，或其立體異構體或互變異構體，或前述任一者之醫藥學上可接受之鹽，或(ii)醫藥組合物，該醫藥組合物包含式(I)化合物，或其任何變化形式或實施例，或其立體異構體或互變異構體，或前述任一者之醫藥學上可接受之鹽，及一或多種醫藥學上可接受之賦形劑。在另一變化形式中，本文提供一種減少有需要之個體之組織肝醣貯積的方法，其包含向該個體投與有效量之(i)組合物，該組合物包含有效量之式(I')化合物，或其任何變化形式或實施例，或其立體異構體或互變異構體，或前述任一者之醫藥學上可接受之鹽，或(ii)醫藥組合物，該醫藥組合物包含式(I')化合物，或其任何變化形式或實施例，或其立體異構體或互變異構體，或前述任一者之醫藥學上可接受之鹽，及一或多種醫藥學上可接受之賦形劑。
在一個態樣中，本文提供一種調節有需要之個體之細胞中之GYS1的方法，其包含向該個體投與有效量之(i)組合物，該組合物包含有效量之式(I)或式(I')化合物，或其任何變化形式或實施例，或其立體異構體或互變異構體，或前述任一者之醫藥學上可接受之鹽，或(ii)醫藥組合物，該醫藥組合物包含式(I)化合物，或其任何變化形式或實施例，或其立體異構體或互變異構體，或前述任一者之醫藥學上可接受之鹽，及一或多種醫藥學上可接受之賦形劑。
在一個態樣中，本文提供一種治療有需要之個體之GYS1介導之疾病、病症或病況的方法，其包含對該個體進行肝醣受質減少療法。在一些實施例中，肝醣受質減少療法包含投與GYS1抑制劑。在一些實施例中，GYS1抑制劑為小分子。在一些實施例中，GYS1抑制劑對GYS1之選擇性大於GYS2。在一些實施例中，GYS1抑制劑對GYS1之選擇性比GYS2大500或1,000或1,500或1,700倍。
在一個態樣中，本文提供一種治療有需要之個體之GYS1介導之疾病、病症或病況的方法，其包含向該個體投與有效量之(i)組合物，該組合物包含有效量之式(I)化合物，或其任何變化形式或實施例，或其立體異構體或互變異構體，或前述任一者之醫藥學上可接受之鹽，或(ii)醫藥組合物，該醫藥組合物包含式(I)化合物，或其任何變化形式或實施例，或其立體異構體或互變異構體，或前述任一者之醫藥學上可接受之鹽，及一或多種醫藥學上可接受之賦形劑。在另一變化形式中，本文提供一種治療有需要之個體之GYS1介導之疾病、病症或病況的方法，其包含向該個體投與有效量之(i)組合物，該組合物包含有效量之式(I')化合物，或其任何變化形式或實施例，或其立體異構體或互變異構體，或前述任一者之醫藥學上可接受之鹽，或(ii)醫藥組合物，該醫藥組合物包含式(I')化合物，或其任何變化形式或實施例，或其立體異構體或互變異構體，或前述任一者之醫藥學上可接受之鹽，及一或多種醫藥學上可接受之賦形劑。
在一個態樣中，本文提供一種治療有需要之個體之肝糖貯積疾病、病症或病況的方法，其包含對該個體進行肝醣受質減少療法。在一些實施例中，肝醣受質減少療法包含投與GYS1抑制劑。在一些實施例中，GYS1抑制劑為小分子。在一些實施例中，GYS1抑制劑對GYS1之選擇性大於GYS2。在一些實施例中，GYS1抑制劑對GYS1之選擇性比GYS2大500或1,000或1,500或1,700倍。
在一個態樣中，本文提供一種套組，其包含(i)組合物，該組合物包含有效量之式(I)化合物，或其任何變化形式或實施例，或其立體異構體或互變異構體，或前述任一者之醫藥學上可接受之鹽；或醫藥組合物，該醫藥組合物包含式(I)化合物，或其任何變化形式或實施例，或其立體異構體或互變異構體，或前述任一者之醫藥學上可接受之鹽，及一或多種醫藥學上可接受之賦形劑；及(ii)用於治療有需要之個體之GYS1介導之疾病、病症或病況的說明書。在另一變化形式中，本文提供一種套組，其包含(i)組合物，該組合物包含有效量之式(I')化合物，或其任何變化形式或實施例，或其立體異構體或互變異構體，或前述任一者之醫藥學上可接受之鹽；或醫藥組合物，該醫藥組合物包含式(I')化合物，或其任何變化形式或實施例，或其立體異構體或互變異構體，或前述任一者之醫藥學上可接受之鹽，及一或多種醫藥學上可接受之賦形劑；及(ii)用於治療有需要之個體之GYS1介導之疾病、病症或病況的說明書。
在一些態樣中，本文提供製備式(I)或(I')化合物，或其任何實施例或變化形式，諸如式(I)、(I-A)、(I-A1)、(I-A2)、(I-A3)、(I-A4)、(I-B)、(I-B1)、(I-B2)、(I-C)、(I-D)、(I-D1)、(I-D2)、(I-E)、(I-F)、(I-G)或(I-H)化合物，或其立體異構體或互變異構體，或前述任一者之醫藥學上可接受之鹽的方法。
相關申請案之交叉引用
本申請案主張2021年3月15日申請之美國臨時申請案第63/161,347號及2022年1月09日申請之美國臨時申請案第63/266,572號的優先權，該等臨時申請案之內容以全文引用之方式併入本文中。
「個體」係指哺乳動物且包括人類及非人類哺乳動物。個體之實例包括但不限於小鼠、大鼠、倉鼠、天竺鼠、豬、兔、貓、狗、山羊、綿羊、母牛及人類。在一些實施例中，個體係指人類。
如本文所用，「約」參數或值包括且描述該參數或值本身。舉例而言，「約X」包括且描述X本身。
如本文所用，「有風險」之個體為有罹患疾病或病況之風險的個體。「有風險」之個體可能患有或可能未患有可偵測之疾病或病況，且在本文所述之治療方法之前可能顯示出或可能未顯示出可偵測之疾病。「有風險」表示個體具有一或多個所謂的風險因素，其為與疾病或病況之發展相關之可量測參數且為此項技術中已知的。具有此等風險因素中之一或多者的個體比不具有此等風險因素的個體具有更高的罹患疾病或病況之概率。
「治療(Treatment)」或「治療(treating)」為用於獲得有益或期望結果(包括臨床結果)之方法。有益或期望結果可包括以下中之一或多者：減少由疾病或病況引起的一或多種症狀；減輕疾病或病況的程度；減緩或阻止與疾病或病況相關之一或多種症狀的發展(例如穩定疾病或病況，防止或延緩疾病或病況之惡化或進展)；及緩解疾病，諸如藉由使臨床症狀消退(例如改善疾病狀態，增強另一種藥物之效果，延緩疾病進展，提高生活品質及/或延長存活期)。
如本文所用，「延緩」疾病或病況之發展意謂推遲、阻礙、減緩、扼止、穩定及/或延遲疾病或病況之發展。此延緩可具有不同時間長度，此視疾病病史及/或所治療之個體而定。如熟習此項技術者顯而易見，足夠或顯著延緩可實際上涵蓋預防，因為個體不會罹患疾病或病況。
如本文所用，術語「治療有效量」或「有效量」意指本發明化合物或其醫藥學上之鹽在投與個體時足以實現治療之此類量。如此項技術中所理解，有效量可為一或多次劑量，例如可能需要單次劑量或多次劑量以實現所需治療端點。有效量可在投與一或多種治療劑之情況下考慮，且若與一或多種其他藥劑結合可能或已經實現期望或有益的結果，則可認為單一藥劑以有效量給與。
如本文所用，「單位劑型」係指適合作為單位劑量之物理離散單位，各單位含有預定量之活性成分或化合物，其可在醫藥學上可接受之載劑中。
如本文所用，「醫藥學上可接受」意謂在生物學上或其他方面合乎需要的材料，例如該材料可併入投與個體之醫藥組合物中而不會引起顯著不合需要的生物效應。
如本文所用，術語「烷基」係指未分支鏈或分支鏈飽和單價烴鏈。如本文所用，烷基具有1-20個碳(亦即C 1-20烷基)、1-16個碳(亦即C 1-16烷基)、1-12個碳(亦即C 1-12烷基)、1-10個碳(亦即C 1-10烷基)、1-8個碳(亦即C 1-8烷基)、1-6個碳(亦即C 1-6烷基)、1-4個碳(亦即C 1-4烷基)或1至3個碳(亦即C 1-3烷基)。烷基之實例包括但不限於甲基、乙基、丙基、異丙基、正丁基、二級丁基、異丁基、三級丁基、戊基、2-戊基、異戊基、新戊基、己基、2-己基、3-己基及3-甲基戊基。當具有特定碳數之烷基殘基由化學名稱或分子式命名時，可涵蓋具有該碳原子數之所有位置異構體，例如，「丁基」包括正丁基、二級丁基、異丁基及三級丁基；且「丙基」包括正丙基及異丙基。可使用某些常用的替代名稱，且一般熟習此項技術者將理解。舉例而言，二價基團，諸如二價「烷基」可稱為「伸烷基」。
如本文所用，術語「烯基」係指包含至少一個碳-碳雙鍵之分支鏈或未分支鏈單價烴鏈。如本文所用，烯基具有2-20個碳(亦即C 2-20烯基)、2-16個碳(亦即C 2-16烯基)、2-12個碳(亦即C 2-12烯基)、2-10個碳(亦即C 2-10烯基)、2-8個碳(亦即C 2-8烯基)、2-6個碳(亦即C 2-6烯基)、2-4個碳(亦即C 2-4烯基)或2-3個碳(亦即C 2-3烯基)。烯基之實例包括但不限於乙烯基、丙-1-烯基、丙-2-烯基、1,2-丁二烯基及1,3-丁二烯基。當具有特定碳數之烯基殘基由化學名稱或分子式命名時，可涵蓋具有該碳原子數之所有位置異構體，例如，「丙烯基」包括丙-1-烯基及丙-2-烯基。可使用某些常用的替代名稱，且一般熟習此項技術者將理解。舉例而言，二價基團，諸如二價「烯基」可稱為「伸烯基」。
如本文所用，術語「炔基」係指包含至少一個碳-碳參鍵之分支鏈或未分支鏈單價烴鏈。如本文所用，炔基具有2-20個碳(亦即C 2-20炔基)、2-16個碳(亦即C 2-16炔基)、2-12個碳(亦即C 2-12炔基)、2-10個碳(亦即C 2-10炔基)、2-8個碳(亦即C 2-8炔基)、2-6個碳(亦即C 2-6炔基)、2-4個碳(亦即C 2-4炔基)或2-3個碳(亦即C 2-3炔基)。炔基之實例包括但不限於乙炔基、丙-1-炔基、丙-2-炔基、丁-1-炔基、丁-2-炔基及丁-3-炔基。當具有特定碳數之炔基殘基由化學名稱或分子式命名時，可涵蓋具有該碳原子數之所有位置異構體，例如，「丙炔基」包括丙-1-炔基及丙-2-炔基。可使用某些常用的替代名稱，且一般熟習此項技術者將理解。舉例而言，二價基團，諸如二價「炔基」可稱為「伸炔基」。
如本文所用，術語「烷氧基」係指-O-烷基部分體。烷氧基之實例包括但不限於甲氧基、乙氧基、正丙氧基、異丙氧基、正丁氧基、三級丁氧基、二級丁氧基、正戊氧基、正己氧基及1,2-二甲基丁氧基。
如本文所用，術語「芳基」係指完全不飽和碳環部分體。術語「芳基」涵蓋單環及多環稠環部分體。如本文所用，芳基涵蓋包含例如6至20個環碳原子(亦即C 6-20芳基)、6至16個環碳原子(亦即C 6-16芳基)、6至12個環碳原子(亦即C 6-12芳基)或6至10個環碳原子(亦即C 6-10芳基)之環部分體。芳基部分體之實例包括但不限於苯基、萘基、茀基及蒽基。
如本文所用，術語「環烷基」係指飽和或部分不飽和碳環部分體。術語「環烷基」涵蓋單環及多環的環部分體，其中多環部分體可為稠合、分支鏈或螺環的。環烷基包括環烯基，其中環部分體包含至少一個環雙鍵。環烷基包括任何包含至少一個非芳族環之多環碳環部分體，無論與分子其餘部分體之連接點如何。如本文所用，環烷基包括包含例如3至20個環碳原子(亦即C 3-20環烷基)、3至16個環碳原子(亦即C 3-16環烷基)、3至12個環碳原子(亦即C 3-12環烷基)、3至10個環碳原子(亦即C 3-10環烷基)、3至8個環碳原子(亦即C 3-8環烷基)、3至6個環碳原子(亦即C 3-6環烷基)或3至5個環碳原子(亦即C 3-5環烷基)之環。單環環烷基環部分體包括例如環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基及環辛基。多環基團包括例如雙環[2.2.1]庚基、雙環[2.2.2]辛基、金剛烷基、降冰片基、十氫萘基、7,7-二甲基-雙環[2.2.1]庚基及其類似基團。此外，環烷基亦包括螺環烷基環部分體，例如螺[2.5]辛基、螺[4.5]癸基或螺[5.5]十一烷基。
如本文所用，術語「鹵基」係指佔據元素週期表第VIIA族之原子且包括氟(fluoro)、氯(chloro)、溴(bromo)及碘(iodo)。
如本文所用，術語「雜芳基」係指包含一或多個獨立地選自由氮、氧及硫組成之群之環雜原子的芳族(完全不飽和)環部分體。術語「雜芳基」包括單環及多環稠環部分體。如本文所用，雜芳基包含例如5至20個環原子(亦即5-20員雜芳基)、5至16個環原子(亦即5-16員雜芳基)、5至12個環原子(亦即5-12員雜芳基)、5至10個環原子(亦即5-10員雜芳基)、5至8個環原子(亦即5-8員雜芳基)或5至6個環原子(亦即5-6員雜芳基)。任何包含一或多個環雜原子之單環或多環芳環部分體均視為雜芳基，無論與分子其餘部分體之連接點如何(亦即，雜芳基部分體可經由雜芳基部分體之任何環碳或任何環雜原子連接至分子其餘部分體)。雜芳基之實例包括但不限於吖啶基、苯并咪唑基、苯并噻唑基、苯并吲哚基、苯并呋喃基、苯并噻唑基、苯并噻二唑基、苯并萘并呋喃基、苯并㗁唑基、苯并噻吩基、苯并三唑基、苯并[4,6]咪唑并[1,2-a]吡啶基、咔唑基、㖕啉基、二苯并呋喃基、二苯并噻吩基、呋喃基、異噻唑基、咪唑基、吲唑基、吲哚基、吲唑基、異吲哚基、異喹啉基、異㗁唑基、㖠啶基、㗁二唑基、㗁唑基、1-氧離子基吡啶基、1-氧離子基嘧啶基、1-氧離子基吡𠯤基、1-氧離子基嗒𠯤基、啡𠯤基、呔𠯤基、喋啶基、嘌呤基、吡咯基、吡唑基、吡啶基、吡𠯤基、嘧啶基、嗒𠯤基、喹唑啉基、喹㗁啉基、喹啉基、
Figure 111109413-A0304-1
啶基、異喹啉基、噻唑基、噻二唑基、三唑基、四唑基及三𠯤基。稠合雜芳基環之實例包括但不限於苯并[d]噻唑基、喹啉基、異喹啉基、苯并[b]噻吩基、吲唑基、苯并[d]咪唑基、吡唑并[1,5-a]吡啶基及咪唑并[1,5-a]吡啶基，其中雜芳基可經由稠合系統之任一環鍵結。
如本文所用，術語「雜環基」係指涵蓋一或多個獨立地選自由氮、氧及硫組成之群之環雜原子的飽和或部分不飽和環狀部分體。術語「雜環基」包括單環及多環的環部分體，其中多環的環部分體可為稠合、橋連或螺環的。任何包含至少一個環雜原子之非芳族單環或多環的環部分體均視為雜環基，無論與分子其餘部分體之連接點如何(亦即，雜環基部分體可經由雜環基部分體之任何環碳或任何環雜原子連接至分子其餘部分體)。此外，術語雜環基意欲涵蓋任何包含至少一個環雜原子之多環的環部分體，其中多環的環部分體包含至少一個非芳族環，無論與分子其餘部分體之連接點如何。如本文所用，雜環基包含例如3至20個環原子(亦即3-20員雜環基)、3至16個環原子(亦即3-16員雜環基)、3至12個環原子(亦即3-12員雜環基)、3至10個環原子(亦即3-10員雜環基)、3至8個環原子(亦即3-8員雜環基)、3至6個環原子(亦即3-6員雜環基)、3至5個環原子(亦即3-5員雜環基)、5至8個環原子(亦即5-8員雜環基)或5至6個環原子(亦即5-6員雜環基)。雜環基之實例包括例如氮雜環丁烷基、氮呯基、苯并間二氧雜環戊烯基、苯并[b][1,4]二氧呯基、1,4-苯并二㗁烷基、苯并哌喃基、苯并間二氧雜環己烯基、苯并哌喃酮基、苯并呋喃酮基、二氧戊環基、二氫哌喃基、氫哌喃基、噻吩基[1,3]二噻烷基、十氫異喹啉基、呋喃酮基、咪唑啉基、咪唑啶基、吲哚啉基、吲
Figure 111109413-A0304-2
基、異吲哚啉基、異噻唑啶基、異㗁唑啶基、嗎啉基、八氫吲哚基、八氫異吲哚基、2-側氧基哌𠯤基、2-側氧基哌啶基、2-側氧基吡咯啶基、㗁唑啶基、環氧乙烷基、氧雜環丁烷基、啡噻𠯤基、啡㗁 𠯤基、哌啶基、哌𠯤基、4-哌啶酮基、吡咯啶基、吡唑啶基、
Figure 111109413-A0304-1
啶基、噻唑啶基、四氫呋喃基、四氫哌喃基、三噻烷基、四氫喹啉基、噻吩基、硫代嗎啉基、噻嗎啉基、1-側氧基-硫代嗎啉基及1,1-二側氧基-硫代嗎啉基。螺雜環基環之實例包括但不限於雙環及三環的環系統，諸如氧雜雙環[2.2.2]辛基、2-氧雜-7-氮雜螺[3.5]壬基、2-氧雜-6-氮雜螺[3.4]辛基及6-氧雜-1-氮雜螺[3.3]庚基。稠合雜環基環之實例包括但不限於1,2,3,4-四氫異喹啉基、4,5,6,7-四氫噻吩并[2,3-c]吡啶基、吲哚啉基及異吲哚啉基，其中雜環基可經由稠合系統之任一環鍵結。
如本文所用，術語「側氧基」係指=O部分體。
如本文所用，術語「視情況(optional/optionally)」意謂隨後描述的事件或情形可能發生或可能不發生，且該描述包括事件或情形發生的實例及不發生的實例。因此，術語「視情況經取代」意指指定原子或部分體或基團上之任一或多個(例如1、2、1至5、1至3、1至2等)氫原子可經除氫以外之原子或部分體或基團置換或不置換。作為說明而非限制，片語「視情況經一或多個氯取代之甲基」涵蓋-CH 3、-CH 2Cl、-CHCl 2及-CCl 3部分體。
應理解，在本文中描述為「包含」之態樣及實施例包括「由……組成」及「基本上由……組成」之實施例。
如本文所用，給定化合物之術語「醫藥學上可接受之鹽」係指保留給定化合物之生物有效性及特性且在生物學上或其他方面合乎需要的鹽。「醫藥學上可接受之鹽」包括例如與無機酸之鹽及與有機酸之鹽。另外，若本文所述之化合物以酸加成鹽形式獲得，則可藉由對酸式鹽之溶液進行鹼化來獲得游離鹼。相反，若產物為游離鹼，則可根據由鹼化合物製備酸加成鹽之習知程序，藉由將游離鹼溶解於適合有機溶劑中且用酸處理溶液來產生加成鹽，尤其醫藥學上可接受之加成鹽。參見例如 Handbook of Pharmaceutical Salts Properties, Selection, and Use, International Union of Pure and Applied Chemistry, John Wiley & Sons (2008)，其以引用的方式併入本文中。熟習此項技術者將認識到可用於製備無毒性醫藥學上可接受之加成鹽的各種合成方法。醫藥學上可接受之酸加成鹽可由無機酸或有機酸製備。衍生自無機酸之鹽包括例如鹽酸、氫溴酸、硫酸、硝酸、磷酸及其類似者之鹽。衍生自有機酸之鹽包括例如乙酸、丙酸、葡萄糖酸、乙醇酸、丙酮酸、乙二酸、蘋果酸、丙二酸、丁二酸、順丁烯二酸、反丁烯二酸、酒石酸、檸檬酸、苯甲酸、肉桂酸、杏仁酸、甲磺酸、乙磺酸、對甲苯磺酸、水楊酸、三氟乙酸及其類似者之鹽。同樣，醫藥學上可接受之鹼加成鹽可由無機或有機鹼製備。僅舉例而言，衍生自無機鹼之鹽包括鈉鹽、鉀鹽、鋰鹽、鋁鹽、銨鹽、鈣鹽及鎂鹽。衍生自有機鹼之鹽包括但不限於一級胺、二級胺及三級胺之鹽。僅舉例而言，適合之胺的特定實例包括異丙胺、三甲基胺、二乙基胺、三(異丙基)胺、三(正丙基)胺、乙醇胺、2-二甲胺基乙醇、哌𠯤、哌啶、嗎啉、N-乙基哌啶及其類似者。
可製備本文中描繪之化合物的經同位素標記之形式。經同位素標記之化合物具有本文中描繪之結構，不同之處在於一或多個原子經具有選定原子質量或質量數之原子置換。可併入所揭示之化合物中之同位素的實例包括氫、碳、氮、氧、磷、氟、氯及碘之同位素，分別諸如 2H、 3H、 11C、 13C、 14C、 13N、 15N、 15O、 17O、 18O、 31P、 32P、 35S、 18F、 36Cl、 123I及 125I。在一些實施例中，提供一種式(A)化合物，其中一或多個氫經氘或氚置換。
本文提供之一些化合物可以互變異構體之形式存在。互變異構體彼此處於平衡狀態。舉例而言，含醯胺之化合物可與亞胺酸互變異構體平衡存在。無論展示何種互變異構體且無論互變異構體之間的平衡性質如何，一般熟習此項技術者應理解本發明化合物包含醯胺及亞胺酸互變異構體兩者。因此，例如，含醯胺之化合物理解為包括其亞胺酸互變異構體。同樣，含亞胺酸之化合物理解為包括其醯胺互變異構體。
本文亦提供本文中描繪之化合物的前藥或其醫藥學上可接受之鹽。前藥為可投與個體且活體內釋放本文中描繪為母體藥物化合物之化合物的化合物。應理解，前藥可藉由修飾母體藥物化合物上之官能基，使得修飾活體外或活體內裂解以釋放母體藥物化合物來製備。參見例如Rautio, J., Kumpulainen, H., Heimbach, T.等人 Prodrugs: design and clinical applications. Nat Rev Drug Discov7, 255-270 (2008)，其以引用的方式併入本文中。
本發明化合物或其醫藥學上可接受之鹽可包括不對稱中心，且因此可產生對映異構體、非對映異構體及其他立體異構形式，其可在絕對立體化學方面定義為( R)-或( S)- (或對於胺基酸而言為(D)-或(L)-)。本發明意欲包括所有此類可能的異構體，以及其外消旋及光學純形式及其任何比率之混合物。光學活性之(+)及(-)、( R)-及( S)-或(D)-及(L)-異構體可使用對掌性合成子(synthon)或對掌性試劑來製備，或可使用習知技術(例如層析及/或分步結晶)來解析。用於製備/分離個別對映異構體之習知技術包括自適合的光學純前驅體進行對掌性合成或使用例如對掌性高壓液相層析(HPLC)及對掌性超臨界流體層析(SFC)對外消旋體(或鹽或衍生物之外消旋體)進行解析。當本文所述之化合物含有烯烴雙鍵或其他幾何不對稱中心時，除非另外規定，否則本發明意欲包括E及Z幾何異構體。同樣，順式及反式在其傳統意義上用於描述相對空間關係。
「立體異構體」係指由相同原子藉由相同鍵鍵結構成，但具有不可互換之不同三維結構的化合物。本發明考慮各種立體異構體或其混合物，且包括「對映異構體」，其係指結構為彼此不可重疊之鏡像的兩種立體異構體。「非對映異構體」為具有至少兩個不對稱原子但彼此並非鏡像之立體異構體。
在給定結構存在對映異構體及/或非對映異構體形式之情況下，平鍵指示可能存在所描繪結構之所有立體異構形式，例如
Figure 02_image030
。
在給定結構存在對映異構體及/或非對映異構體形式之情況下，平鍵及「*」符號之存在指示組合物由至少90重量%之具有未知立體化學的單一異構體構成，例如
Figure 02_image032
在給定結構存在對映異構體及/或非對映異構體形式之情況下，楔形鍵或散列鍵指示組合物由至少90重量%之具有已知立體化學之單一對映異構體或非對映異構體構成，例如
Figure 02_image034
在相關情況下，可使用上述符號之組合。例示性物種可含有具有已知立體化學之立體中心及具有未知立體化學、立體化學之立體中心，例如
Figure 02_image036
在相關情況下，可使用上述符號之組合。例示性物種可含有具有已知立體化學之立體中心及攜帶異構體混合物之立體中心，例如
Figure 02_image038
。 化合物
在一個態樣中，本文提供一種式(I')化合物：
Figure 02_image040
， 或其立體異構體或互變異構體，或前述任一者之醫藥學上可接受之鹽，其中： Y 2及Y 3各自為C，或 Y 2及Y 3中之一者為N且Y 2及Y 3中之另一者為C； X 1及X 2各自獨立地為H、C 1-6烷基或C 1-6烷氧基； X 3及X 4各自獨立地為H、鹵基、C 1-6烷基、C 1-6烷氧基或5-20員雜芳基，其中X 3及X 4之C 1-6烷基視情況經一或多個鹵基取代； X 5為H、C 1-6烷基、C 1-6烷氧基或C 3-10環烷基； (1)    L 1不存在；及 Q 1係選自(i)至(iv)： (i)    苯基，其中Q 1之苯基經一或多個鹵基、C 1-6烷基、C 2-6烯基、-NH 2、-NH-C(O)-(C 1-6烷基)、-NH-C(O)-(3-15員雜環基)、C 3-10環烷基或5-20員雜芳基取代，其中 該C 1-6烷基視情況經一或多個鹵基、-NH-C(O)-NH(C 1-6烷基)、-NH-C(O)-C 1-6烷基或-NH-C(O)-C 1-6烷氧基取代， 該C 3-10環烷基視情況經一或多個鹵基或C 1-6烷基取代，及 該5-20員雜芳基視情況經一或多個C 1-6烷基取代， (ii)   3-15員雜環基，其中Q 1之3-15員雜環基視情況經一或多個側氧基或C 1-6烷基取代， (iii)  5-20員雜芳基，其中Q 1之5-20員雜芳基視情況經一或多個鹵基、C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 1-6烷氧基、-NH 2或C 3-10環烷基取代，其中 該C 1-6烷基視情況經一或多個鹵基取代，及 該C 3-10環烷基視情況經一或多個鹵基或C 1-6烷基取代，及 (iv)   C 3-10環烷基； 或 (2)    L 1為-CH 2-；及 Q 1為C 3-10環烷基； L 2為-C(O)-或-S(O) 2- R 1為H或C 1-6烷基； R k為H、鹵基、-OH、-NH 2或-NH-C(O)C 1-6烷基； R m為H、-OH或C 1-6烷基； R n為H、C 1-6烷基或C 3-10環烷基，或R n與其所連接之碳原子一起形成C 3-5環烷基； 或R k與R m或R n及其所連接之原子一起形成環丙基；及 R 2係選自(i)至(vii)： (i)    C 1-6烷基，其中R 2之C 1-6烷基視情況經一或多個R a取代，其中R a為： (a)    -OH， (b)    氰基， (c)    C 2-6炔基， (d)    C 6-20芳基，其中R a之C 6-20芳基視情況經一或多個鹵基、氰基、C 1-6烷氧基或-NH-C(O)-C 1-6烷基取代， (e)    3-15員雜環基，其中R a之3-15員雜環基視情況經一或多個R c取代，其中 R c為鹵基、側氧基、C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、-C(O)-C 1-6烷基或-C(O)-C 1-6烷氧基，其中 R c之C 1-6烷基視情況經一或多個鹵基或C 2-6炔基取代，及 R c之-C(O)-C 1-6烷氧基視情況經一或多個鹵基取代， (f)    -N(R c)(R d)，其中N(Rc)(Rd)之R c及R d彼此獨立地為H、C 1-6烷基、-C(O)-C 1-6烷基、-C(O)-C 1-6烷氧基、-C(O)-NH 2、-C(O)-NH(C 1-6烷基)、-C(O)-N(C 1-6烷基) 2、-C(O)-(3-15員雜環基)、-CH 2-C(O)-NH 2、3-15員雜環基或5-20員雜芳基，其中 R c或R d之C 1-6烷基視情況經一或多個-C(O)-NH 2取代， R c或R d之-C(O)-C 1-6烷基視情況經一或多個鹵基取代， R c或R d之3-15員雜環基及5-20員雜芳基獨立地視情況經一或多個C 1-6烷基取代， R c或R d之-C(O)-(3-15員雜環基)視情況經一或多個鹵基、-C(O)-C 1-6烷氧基或C 1-6烷基取代，其中該C 1-6烷基視情況經一或多個鹵基、C 1-6烷氧基或C 3-10環烷基取代，及 R c或R d之-C(O)-N(C 1-6烷基) 2之C 1-6烷基彼此獨立地視情況經一或多個鹵基或C 6-20芳基取代， (g)    -O-R e，其中R e為C 1-6烷基、C 6-20芳基、-C(O)-(3-15員雜環基)、-C(O)-N-(C 1-6烷基) 2或5-20員雜芳基，其中 R e之C 1-6烷基視情況經一或多個C 1-6烷氧基取代，其中該C 1-6烷氧基視情況經一或多個C 2-6炔基取代， R e之C 6-20芳基視情況經一或多個C 1-6烷基取代，及 R e之-C(O)-(3-15員雜環基)視情況經一或多個C 1-6烷基、C 1-6烷氧基或-C(O)-C 1-6烷氧基取代，其中該C 1-6烷基視情況經一或多個鹵基、C 1-6烷氧基或C 3-10環烷基取代， (h)    -C(O)-R e，其中-C(O)-R e之R e為-NH 2、-OH或3-15員雜環基，或 (i)    -S(O) 2-R f，其中R f為C 1-6烷基或3-15員雜環基， 其限制條件為當R 2為未經取代之甲基時，則 (1)    Q 1為5-20員雜芳基，其中Q 1之5-20員雜芳基視情況經一或多個鹵基、C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 1-6烷氧基、-NH 2、C 3-10環烷基或-OH取代，且其中Q 1不為未經取代之吡啶基，或 (2)    Q 1為苯基，其中Q 1之苯基經以下取代： (i)    至少一個C 3-6烷基，其中該至少一個C 3-6烷基視情況經一或多個鹵基取代，或 (ii)   至少一個C 3-10環烷基，其中該至少一個C 3-10環烷基視情況經一或多個鹵基或C 1-6烷基取代，或 (iii)  至少一個5-20員雜芳基，其中該至少一個5-20員雜芳基視情況經一或多個C 1-6烷基取代， (ii)   C 3-10環烷基，其中R 2之C 3-10環烷基視情況經一或多個R q取代，其中R q為5-20員雜芳基或C 6-20芳基，其中R q之C 6-20芳基視情況經一或多個C 1-6烷氧基取代， (iii)  3-15員雜環基，其中R 2之3-15員雜環基視情況經一或多個鹵基、側氧基、C 1-6烷基、-C(O)-C 1-6烷基或5-20員雜芳基取代， (iv)   5-20員雜芳基或-(C 1-4烷基)(5-20員雜芳基)，其中該C 1-4烷基視情況經一或多個-OH、鹵基、-NH 2、-NH(C 1-6烷基)、-N(C 1-6烷基) 2取代，且其中該5-20員雜芳基視情況經一或多個R s取代，其中 R s為鹵基、C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、-NH 2、-NH(C 1-6烷基)、-N(C 1-6烷基) 2、-NH-C(O)-C 1-6烷基、C 6-20芳基、C 3-10環烷基、3-15員雜環基、5-20員雜芳基或-C(O)-C 1-6烷氧基，其中 R s之C 1-6烷基視情況經一或多個鹵基、C 1-6烷氧基、-NH 2、-NH(C 1-6烷基)、-N(C 1-6烷基) 2、-NH-C(O)C 1-6烷基或-NH-C(O)-C 1-6烷氧基取代，及 R s之3-15員雜環基視情況經一或多個鹵基或-C(O)-C 1-6烷氧基取代， (v)    -N(R g)(R h)，其中R g及R h獨立地為H或C 1-6烷基， (vi)   -C(O)-R j，其中R j為C 3-10環烷基、-NH(C 1-6烷基)、-N(C 1-6烷基) 2或-NH(5-20員雜芳基)，及 (vii)  C 6-20芳基，其中R 2之C 6-20芳基視情況經一或多個5-20員雜芳基或-O-R p取代，其中R p為3-15員雜環基，其中R p之3-15員雜環基視情況經一或多個-C(O)-C 1-6烷基取代。
在一個態樣中，提供一種式(I)化合物：
Figure 02_image042
， 或其立體異構體或互變異構體，或前述任一者之醫藥學上可接受之鹽，其中： X 1及X 2各自獨立地為H、C 1-6烷基或C 1-6烷氧基； X 3及X 4各自獨立地為H、鹵基、C 1-6烷基、C 1-6烷氧基或5-20員雜芳基； X 5為H、C 1-6烷基、C 1-6烷氧基或C 3-10環烷基； Q 1係選自(i)至(iii)： (i)    苯基，其中Q 1之苯基經一或多個鹵基、C 1-6烷基、C 2-6烯基、-NH 2、-NH-C(O)-(C 1-6烷基)、-NH-C(O)-(3-15員雜環基)或C 3-10環烷基取代，其中 該C 1-6烷基視情況經一或多個鹵基取代，及 該C 3-10環烷基視情況經一或多個鹵基或C 1-6烷基取代， (ii)   3-15員雜環基，其中Q 1之3-15員雜環基視情況經一或多個側氧基取代，及 (iii)  5-20員雜芳基，其中Q 1之5-20員雜芳基視情況經一或多個鹵基、C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 1-6烷氧基、-NH 2或C 3-10環烷基取代，其中 該C 3-10環烷基視情況經一或多個鹵基或C 1-6烷基取代； R 1為H或C 1-6烷基； R k為H、鹵基、-OH、-NH 2或-NH-C(O)C 1-6烷基； R m為H、-OH或C 1-6烷基； R n為H、C 1-6烷基或C 3-10環烷基； 或R k與R m或R n及其所連接之原子一起形成環丙基；及 R 2係選自(i)至(vii)： (i)    C 1-6烷基，其中R 2之C 1-6烷基視情況經一或多個R a取代，其中R a為： (a)    -OH， (b)    氰基， (c)    C 2-6炔基， (d)    C 6-20芳基，其中R a之C 6-20芳基視情況經一或多個鹵基、氰基、C 1-6烷氧基或-NH-C(O)-C 1-6烷基取代， (e)    5-20員雜芳基，其中R a之5-20員雜芳基視情況經一或多個R b取代，其中 R b為鹵基、C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、-NH 2、-NH(C 1-6烷基)、-N(C 1-6烷基) 2、C 3-10環烷基、3-15員雜環基或-C(O)-C 1-6烷氧基，其中 R b之C 1-6烷基視情況經一或多個鹵基、-NH 2、-NH(C 1-6烷基)、-N(C 1-6烷基) 2、-NH-C(O)C 1-6烷基或-NH-C(O)-C 1-6烷氧基取代，及 R b之3-15員雜環基視情況經一或多個鹵基或-C(O)-C 1-6烷氧基取代， (f)    3-15員雜環基，其中R a之3-15員雜環基視情況經一或多個R c取代，其中 R c為鹵基、側氧基、C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、-C(O)-C 1-6烷基或-C(O)-C 1-6烷氧基，其中 R c之C 1-6烷基視情況經一或多個鹵基或C 2-6炔基取代，及 R c之-C(O)-C 1-6烷氧基視情況經一或多個鹵基取代， (g)    -N(R c)(R d)，其中R c及R d彼此獨立地為H、C 1-6烷基、-C(O)-C 1-6烷基、-C(O)-C 1-6烷氧基、-C(O)-NH 2、-C(O)-NH(C 1-6烷基)、-C(O)-N(C 1-6烷基) 2、-C(O)-(3-15員雜環基)、-CH 2-C(O)-NH 2、3-15員雜環基或5-20員雜芳基，其中 R c或R d之-C(O)-C 1-6烷基視情況經一或多個鹵基取代， R c或R d之3-15員雜環基及5-20員雜芳基獨立地視情況經一或多個C 1-6烷基取代，及 R c或R d之-C(O)-(3-15員雜環基)視情況經一或多個鹵基、-C(O)-C 1-6烷氧基或C 1-6烷基取代，其中該C 1-6烷基視情況經一或多個鹵基、C 1-6烷氧基或C 3-10環烷基取代， (h)    -O-R e，其中R e為C 1-6烷基、C 6-20芳基、-C(O)-(3-15員雜環基)、-C(O)-N-(C 1-6烷基) 2或5-20員雜芳基，其中 R e之C 1-6烷基視情況經一或多個C 1-6烷氧基取代，其中該C 1-6烷氧基視情況經一或多個C 2-6炔基取代， R e之C 6-20芳基視情況經一或多個C 1-6烷基取代，及 R e之-C(O)-(3-15員雜環基)視情況經一或多個C 1-6烷基、C 1-6烷氧基或-C(O)-C 1-6烷氧基取代，其中該C 1-6烷基視情況經一或多個鹵基、C 1-6烷氧基或C 3-10環烷基取代， (i)    -C(O)-R e，其中R e為-NH 2、-OH或3-15員雜環基，或 (j)    -S(O) 2-R f，其中R f為C 1-6烷基或3-15員雜環基， 其限制條件為當R 2為未經取代之甲基時，則 (1)    Q 1為5-20員雜芳基，其中Q 1之5-20員雜芳基經一或多個鹵基、C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 1-6烷氧基、-NH 2、C 3-10環烷基或-OH取代，或 (2)     Q 1為苯基，其中Q 1之苯基經至少一個C 3-6烷基或至少一個C 3-10環烷基取代，其中該至少一個C 3-6烷基視情況經一或多個鹵基取代，且該至少一個C 3-10環烷基視情況經一或多個鹵基或C 1-6烷基取代， (ii)   C 3-10環烷基，其中R 2之C 3-10環烷基視情況經一或多個R q取代，其中R q為5-20員雜芳基或C 6-20芳基，其中R q之C 6-20芳基視情況經一或多個C 1-6烷氧基取代， (iii)  3-15員雜環基，其中R 2之3-15員雜環基視情況經一或多個鹵基、側氧基、C 1-6烷基、-C(O)-C 1-6烷基或5-20員雜芳基取代， (iv)   5-20員雜芳基，其中R 2之5-20員雜芳基視情況經一或多個R s取代，其中R s為C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、-NH-C(O)-C 1-6烷基、C 6-20芳基或5-20員雜芳基，其中R s之C 1-6烷基視情況經一或多個C 1-6烷氧基取代， (v)    -N(R g)(R h)，其中R g及R h獨立地為H或C 1-6烷基， (vi)   -C(O)-R j，其中R j為C 3-10環烷基、-NH(C 1-6烷基)、-N(C 1-6烷基) 2或-NH(5-20員雜芳基)，及 (vii)  C 6-20芳基，其中R 2之C 6-20芳基視情況經一或多個5-20員雜芳基或-O-R p取代，其中R p為3-15員雜環基，其中R p之3-15員雜環基視情況經一或多個-C(O)-C 1-6烷基取代。
本文提供之式(I)化合物，或其立體異構體或互變異構體，或前述任一者之醫藥學上可接受之鹽，或其任何變化形式或實施例之任何實施例在適用時亦為式(I')化合物，或其立體異構體或互變異構體，或前述任一者之醫藥學上可接受之鹽，或其任何變化形式或實施例之實施例。
在式(I')化合物，或其立體異構體或互變異構體，或前述任一者之醫藥學上可接受之鹽的一些實施例中，L 2為-C(O)或-S(O) 2-。在一些實施例中，L 2為-C(O)-。在一些實施例中，L 2為-S(O) 2-。
在式(I)化合物，或其立體異構體或互變異構體，或前述任一者之醫藥學上可接受之鹽的一些實施例中，Q 1為5-20員雜芳基，其中Q 1之5-20員雜芳基視情況經一或多個鹵基、C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 1-6烷氧基、-NH 2或C 3-10環烷基取代，其中該C 3-10環烷基視情況經一或多個C 1-6烷基或鹵基取代。在一些實施例中，Q 1為5-6員雜芳基，其中Q 1之5-6員雜芳基視情況經一或多個鹵基、C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 1-6烷氧基、-NH 2或C 3-10環烷基取代，其中該C 3-10環烷基視情況經一或多個C 1-6烷基或鹵基取代。在一些實施例中，Q 1為吡啶基，其中Q 1之吡啶基視情況經一或多個鹵基、C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 1-6烷氧基、-NH 2或C 3-10環烷基取代，其中該C 3-10環烷基視情況經一或多個C 1-6烷基或鹵基取代。在一些實施例中，Q 1為2-吡啶基或3-吡啶基，其中Q 1之2-吡啶基或3-吡啶基視情況經一或多個鹵基、C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 1-6烷氧基、-NH 2或C 3-10環烷基取代，其中該C 3-10環烷基視情況經一或多個C 1-6烷基或鹵基取代。在一些實施例中，Q 1為2-吡啶基，其中Q 1之2-吡啶基視情況經一或多個鹵基、C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、-NH 2或C 3-10環烷基取代，其中該C 3-10環烷基視情況經一或多個C 1-6烷基或鹵基取代。在一些實施例中，Q 1為2-吡啶基，其中Q 1之2-吡啶基視情況經一或多個鹵基、C 1-6烷基或C 3-10環烷基取代，其中該C 3-10環烷基視情況經一或多個C 1-6烷基或鹵基取代。在一些實施例中，Q 1為2-吡啶基，其中Q 1之2-吡啶基視情況經一或多個氟、氯、甲基、異丙基、三級丁基、環丙基或環丁基取代，其中該環丙基及環丁基獨立地視情況經一或多個甲基或氟取代。
在式(I')化合物，或其立體異構體或互變異構體，或前述任一者之醫藥學上可接受之鹽的一些實施例中，Q 1為5-20員雜芳基，其中Q 1之5-20員雜芳基視情況經一或多個鹵基、C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 1-6烷氧基、-NH 2或C 3-10環烷基取代，其中該C 1-6烷基視情況經一或多個鹵基取代，且該C 3-10環烷基視情況經一或多個C 1-6烷基或鹵基取代。在一些實施例中，Q 1為5-6員雜芳基，其中Q 1之5-6員雜芳基視情況經一或多個鹵基、C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 1-6烷氧基、-NH 2或C 3-10環烷基取代，其中該C 1-6烷基視情況經一或多個鹵基取代，且該C 3-10環烷基視情況經一或多個C 1-6烷基或鹵基取代。在一些實施例中，Q 1為吡啶基，其中Q 1之吡啶基視情況經一或多個鹵基、C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 1-6烷氧基、-NH 2或C 3-10環烷基取代，其中該C 1-6烷基視情況經一或多個鹵基取代，且該C 3-10環烷基視情況經一或多個C 1-6烷基或鹵基取代。在一些實施例中，Q 1為2-吡啶基或3-吡啶基，其中Q 1之2-吡啶基或3-吡啶基視情況經一或多個鹵基、C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 1-6烷氧基、-NH 2或C 3-10環烷基取代，其中該C 1-6烷基視情況經一或多個鹵基取代，且該C 3-10環烷基視情況經一或多個C 1-6烷基或鹵基取代。在一些實施例中，Q 1為2-吡啶基，其中Q 1之2-吡啶基視情況經一或多個鹵基、C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、-NH 2或C 3-10環烷基取代，其中該C 1-6烷基視情況經一或多個鹵基取代，且該C 3-10環烷基視情況經一或多個C 1-6烷基或鹵基取代。在一些實施例中，Q 1為2-吡啶基，其中Q 1之2-吡啶基視情況經一或多個鹵基、C 1-6烷基、C 1-6烷氧基或C 3-10環烷基取代，其中該C 1-6烷基視情況經一或多個鹵基取代，且該C 3-10環烷基視情況經一或多個C 1-6烷基或鹵基取代。在一些實施例中，Q 1為2-吡啶基，其中Q 1之2-吡啶基視情況經一或多個氟、氯、甲基、異丙基、三級丁基、環丙基、環丁基或甲氧基取代，其中該甲基視情況經一或多個氟取代，且該環丙基及環丁基獨立地視情況經一或多個甲基或氟取代。
在式(I)化合物，或其立體異構體或互變異構體，或前述任一者之醫藥學上可接受之鹽的一些實施例中，Q 1係選自由以下組成之群：
Figure 02_image044
Figure 02_image046
。
在式(I')化合物，或其立體異構體或互變異構體，或前述任一者之醫藥學上可接受之鹽的一些實施例中，Q 1係選自由以下組成之群：
Figure 02_image048
Figure 02_image050
。
在式(I)化合物，或其立體異構體或互變異構體，或前述任一者之醫藥學上可接受之鹽的一些實施例中，Q 1係選自由以下組成之群：
Figure 02_image052
。在一些變化形式中，本文提供之實施例亦適用於式(I')化合物或其立體異構體或互變異構體，或前述任一者之醫藥學上可接受之鹽，或其任何變化形式或實施例。
在式(I)化合物，或其立體異構體或互變異構體，或前述任一者之醫藥學上可接受之鹽的一些實施例中，Q 1為苯基，其中Q 1之苯基經一或多個鹵基、C 1-6烷基、C 2-6烯基、-NH 2、-NH-C(O)-(C 1-6烷基)、-NH-C(O)-(3-15員雜環基)或C 3-10環烷基取代，其中該C 1-6烷基視情況經一或多個鹵基取代，且該C 3-10環烷基視情況經一或多個鹵基或C 1-6烷基取代。在一些實施例中，Q 1為苯基，其中Q 1之苯基經一或多個鹵基、C 1-6烷基、C 2-6烯基或C 3-10環烷基取代，其中該C 1-6烷基視情況經一或多個鹵基取代，且該C 3-10環烷基視情況經一或多個鹵基或C 1-6烷基取代。在一些實施例中，Q 1為苯基，其中Q 1之苯基經一或多個氟、氯、甲基、異丙基、二級丁基、三級丁基、丙-1-烯-2-基、環丙基或環丁基取代，其中該甲基、異丙基、二級丁基及三級丁基獨立地視情況經一或多個鹵基取代，且該環丙基及環丁基獨立地視情況經一或多個氟或甲基取代。在一些變化形式中，本文提供之實施例亦適用於式(I')化合物或其立體異構體或互變異構體，或前述任一者之醫藥學上可接受之鹽，或其任何變化形式或實施例。
在式(I')化合物，或其立體異構體或互變異構體，或前述任一者之醫藥學上可接受之鹽的一些實施例中，Q 1為苯基，其中Q 1之苯基經一或多個鹵基、C 1-6烷基、C 2-6烯基、-NH 2、-NH-C(O)-(C 1-6烷基)、-NH-C(O)-(3-15員雜環基)、C 3-10環烷基或5-20員雜芳基取代，其中該C 1- 6烷基視情況經一或多個鹵基、-NH-C(O)-NH(C 1-6烷基)、-NH-C(O)-C 1-6烷基或-NH-C(O)-C 1-6烷氧基取代，該C 3-10環烷基視情況經一或多個鹵基或C 1-6烷基取代，且該5-20員雜芳基視情況經一或多個C 1-6烷基取代。
在式(I)化合物，或其立體異構體或互變異構體，或前述任一者之醫藥學上可接受之鹽的一些實施例中，Q 1係選自由以下組成之群：
Figure 02_image054
Figure 02_image056
Figure 02_image058
。
在式(I)化合物，或其立體異構體或互變異構體，或前述任一者之醫藥學上可接受之鹽的一些實施例中，Q 1係選自由以下組成之群：
Figure 02_image060
Figure 02_image062
Figure 02_image064
Figure 02_image066
。在式(I)化合物，或其立體異構體或互變異構體，或前述任一者之醫藥學上可接受之鹽的一些實施例中，Q 1係選自由以下組成之群：
Figure 02_image068
Figure 02_image070
。在一些變化形式中，本文提供之實施例亦適用於式(I')化合物或其立體異構體或互變異構體，或前述任一者之醫藥學上可接受之鹽，或其任何變化形式或實施例。
在式(I)化合物，或其立體異構體或互變異構體，或前述任一者之醫藥學上可接受之鹽的一些實施例中，Q 1為3-15員雜環基，其中Q 1之3-15員雜環基視情況經一或多個側氧基取代。在一些實施例中，Q 1為
Figure 02_image072
。在一些變化形式中，本文提供之實施例亦適用於式(I')化合物或其立體異構體或互變異構體，或前述任一者之醫藥學上可接受之鹽，或其任何變化形式或實施例。
在式(I')化合物，或其立體異構體或互變異構體，或前述任一者之醫藥學上可接受之鹽的一些實施例中，Q 1為(i) 3-15員雜環基，其中Q 1之3-15員雜環基視情況經一或多個側氧基或C 1-6烷基取代，(ii) 5-20員雜芳基，其中Q 1之5-20員雜芳基視情況經一或多個鹵基、C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 1-6烷氧基、-NH 2或C 3-10環烷基取代，其中該C 1-6烷基視情況經一或多個鹵基取代，且該C 3-10環烷基視情況經一或多個鹵基或C 1-6烷基取代，或(iii) C 3-10環烷基。
在式(I')化合物，或其立體異構體或互變異構體，或前述任一者之醫藥學上可接受之鹽的一些實施例中，Q 1為3-15員雜環基，其中Q 1之3-15員雜環基視情況經一或多個側氧基或C 1-6烷基取代。在一些實施例中，Q 1係選自由以下組成之群：
Figure 02_image074
。
在式(I')化合物，或其立體異構體或互變異構體，或前述任一者之醫藥學上可接受之鹽的一些實施例中，Q 1為5-20員雜芳基，其中Q 1之5-20員雜芳基視情況經一或多個鹵基、C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 1-6烷氧基、-NH 2或C 3-10環烷基取代，其中該C 1-6烷基視情況經一或多個鹵基取代，且該C 3-10環烷基視情況經一或多個鹵基或C 1-6烷基取代。在一些實施例中，Q 1為5-20員雜芳基，其中Q 1之5-20員雜芳基視情況經一或多個C 1-6烷基取代。在一些實施例中，為5-20員雜芳基，其中Q 1之5-20員雜芳基包含一或多個環N。在一些實施例中，為5-20員雜芳基，其中Q 1之5-20員雜芳基包含兩個環N。在一些實施例中，為5-20員雜芳基，其中Q 1之5-20員雜芳基為單環或雙環。在一些實施例中，為5-20員雜芳基，其中Q 1之5-20員雜芳基為單環。在一些實施例中，為5-20員雜芳基，其中Q 1之5-20員雜芳基為雙環。在一些實施例中，Q 1係選自由以下組成之群：
Figure 02_image076
。
在式(I')、(I-G)化合物，或其立體異構體或互變異構體，或前述任一者之醫藥學上可接受之鹽的一些實施例中，Q 1為C 3-10環烷基。在一些實施例中，Q 1為C 3-6環烷基。在一些實施例中，Q 1為環丙基。
在式(I')、(I-G)化合物，或其立體異構體或互變異構體，或前述任一者之醫藥學上可接受之鹽的一些實施例中，L 1不存在或為-CH 2-。在一些實施例中，L 1不存在。在一些實施例中，L 1為-CH 2-。在一些實施例中，L 1不存在且Q 1為C 3-10環烷基。在一些實施例中，L 1不存在且Q 1為C 3-6環烷基。在一些實施例中，L 1不存在且Q 1為環丙基。在一些實施例中，L 1為-CH 2-且Q 1為C 3-10環烷基。在一些實施例中，L 1為-CH 2-且Q 1為C 3-6環烷基。在一些實施例中，L 1為-CH 2-且Q 1為環丙基。
在式(I)化合物，或其立體異構體或互變異構體，或前述任一者之醫藥學上可接受之鹽的一些實施例中，X 1、X 2、X 3、X 4及X 5各自為H。在一些變化形式中，本文提供之實施例亦適用於式(I')化合物或其立體異構體或互變異構體，或前述任一者之醫藥學上可接受之鹽，或其任何變化形式或實施例。
在式(I')化合物，或其立體異構體或互變異構體，或前述任一者之醫藥學上可接受之鹽的一些實施例中，R 1為H或C 1-6烷基。在一些實施例中，R 1為H。在一些實施例中，R 1為C 1-3烷基。在一些實施例中，R 1為甲基。
在式(I')化合物，或其立體異構體或互變異構體，或前述任一者之醫藥學上可接受之鹽的一些實施例中，R k為H、鹵基、-OH、-NH 2或-NH-C(O)C 1-6烷基。在一些實施例中，R k為H。在一些實施例中，R k為鹵基。在一些實施例中，R k為F。
在式(I')化合物，或其立體異構體或互變異構體，或前述任一者之醫藥學上可接受之鹽的一些實施例中，R m為H、-OH或C 1-6烷基。在一些實施例中，R m為H。
在式(I')化合物，或其立體異構體或互變異構體，或前述任一者之醫藥學上可接受之鹽的一些實施例中，R n為H、C 1-6烷基或C 3-10環烷基。在一些實施例中，R n為H。
在式(I)化合物，或其立體異構體或互變異構體，或前述任一者之醫藥學上可接受之鹽的一些實施例中，R m為H，R n為H，且R k為H、鹵基、-OH、-NH 2或-NH-C(O)C 1-6烷基。在一些實施例中，R m為H，R n為H，且R k為鹵基、-OH或-NH 2。在一些實施例中，R m為H，R n為H，且R k為鹵基。在一些實施例中，R m為H，R n為H，且R k為氟。在一些變化形式中，本文提供之實施例亦適用於式(I')化合物或其立體異構體或互變異構體，或前述任一者之醫藥學上可接受之鹽，或其任何變化形式或實施例。
在式(I)化合物，或其立體異構體或互變異構體，或前述任一者之醫藥學上可接受之鹽的一些實施例中，R k與R m或R n及其所連接之原子一起形成環丙基。在一些變化形式中，本文提供之實施例亦適用於式(I')化合物或其立體異構體或互變異構體，或前述任一者之醫藥學上可接受之鹽，或其任何變化形式或實施例。
在式(I)化合物，或其立體異構體或互變異構體，或前述任一者之醫藥學上可接受之鹽的一些實施例中，R n與其所連接之碳原子一起形成C 3-5環烷基。在一些實施例中，R n與其所連接之碳原子一起形成環丙基。
在式(I)化合物，或其立體異構體或互變異構體，或前述任一者之醫藥學上可接受之鹽的一些實施例中，R 1為H。在一些變化形式中，本文提供之實施例亦適用於式(I')化合物或其立體異構體或互變異構體，或前述任一者之醫藥學上可接受之鹽，或其任何變化形式或實施例。
在式(I)化合物，或其立體異構體或互變異構體，或前述任一者之醫藥學上可接受之鹽的一些實施例中，R 2為C 1-6烷基，其中R 2之C 1-6烷基視情況經一或多個R a取代。在一些實施例中，R 2為C 1-6烷基，其中R 2之C 1-6烷基經一或多個R a取代，其中R a為-OH或5-20員雜芳基，其中R a之5-20員雜芳基視情況經一或多個R b取代。在一些實施例中，R 2為甲基，其中R 2之甲基經一或多個R a取代，其中R a為-OH或5-10員雜芳基，其中R a之5-10員雜芳基視情況經一或多個R b取代。在一些實施例中，R 2為甲基，其中R 2之甲基經一或多個R a取代，其中R a為-OH或5-10員雜芳基，其中R a之5-10員雜芳基視情況經一或多個C 1-6烷基取代，其中該C 1-6烷基視情況經一或多個鹵基、-NH 2、-NH(C 1-6烷基)、-N(C 1-6烷基) 2、-NH-C(O)C 1-6烷基或-NH-C(O)-C 1-6烷氧基取代。在一些實施例中，R 2為甲基，其中R 2之甲基經一或多個R a取代，其中R a為-OH或5-10員雜芳基，其中R a之5-10員雜芳基視情況經一或多個甲基取代，其中該甲基視情況經一或多個氟取代。
在式(I')化合物，或其立體異構體或互變異構體，或前述任一者之醫藥學上可接受之鹽的一些實施例中，R 2為5-20員雜芳基或-(C 1-4烷基)(5-20員雜芳基)，其中該C 1-4烷基視情況經一或多個-OH、鹵基、-NH 2、-NH(C 1-6烷基)、-N(C 1-6烷基) 2取代，且其中該5-20員雜芳基視情況經一或多個R s取代。在一些實施例中，R 2為5-20員雜芳基，其中該C 1-4烷基視情況經一或多個-OH、鹵基、-NH 2、-NH(C 1-6烷基)、-N(C 1-6烷基) 2取代，且其中該5-20員雜芳基視情況經一或多個R s取代。在一些實施例中，R 2為(甲基)(5-20員雜芳基)，其中該甲基視情況經一或多個-OH、鹵基、-NH 2、-NH(C 1-6烷基)、-N(C 1-6烷基) 2取代，且其中該5-20員雜芳基視情況經一或多個R s取代。在一些實施例中，R s為鹵基、C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、-NH 2、-NH(C 1-6烷基)、-N(C 1-6烷基) 2、-NH-C(O)-C 1-6烷基、C 6-20芳基、C 3-10環烷基、3-15員雜環基、5-20員雜芳基或-C(O)-C 1-6烷氧基。在一些實施例中，R s之C 1-6烷基視情況經一或多個鹵基、C 1-6烷氧基、-NH 2、-NH(C 1-6烷基)、-N(C 1-6烷基) 2、-NH-C(O)C 1-6烷基或-NH-C(O)-C 1-6烷氧基取代，且R s之3-15員雜環基視情況經一或多個鹵基或-C(O)-C 1-6烷氧基取代。
在式(I)化合物，或其立體異構體或互變異構體，或前述任一者之醫藥學上可接受之鹽的一些實施例中，R 2係選自由以下組成之群：
Figure 02_image078
Figure 02_image080
。在式(I)化合物，或其立體異構體或互變異構體，或前述任一者之醫藥學上可接受之鹽的一些實施例中，R 2為
Figure 02_image082
。
在式(I')、(I-C)、(I-D)、(I-E)或(I-F)化合物，或其立體異構體或互變異構體，或前述任一者之醫藥學上可接受之鹽的一些實施例中，R 2係選自由以下組成之群：
Figure 02_image084
。
在式(I')化合物，或其立體異構體或互變異構體，或前述任一者之醫藥學上可接受之鹽的一些實施例中，R 2係選自由以下組成之群：
Figure 02_image086
Figure 02_image088
Figure 02_image090
Figure 02_image092
。在一些實施例中，R 2為
Figure 02_image094
。
在式(I)化合物，或其立體異構體或互變異構體，或前述任一者之醫藥學上可接受之鹽的一些實施例中，R 2為C 1-6烷基，其中R 2之C 1-6烷基經一或多個R a取代，其中R a為3-15員雜環基，其中R a之3-15員雜環基視情況經一或多個R c取代。
在式(I)化合物，或其立體異構體或互變異構體，或前述任一者之醫藥學上可接受之鹽的一些實施例中，R 2為甲基，其中R 2之甲基經一或多個R a取代，其中R a為3-15員雜環基，其中R a之3-15員雜環基視情況經一或多個R c取代。在一些實施例中，R 2為甲基，其中R 2之甲基經一或多個R a取代，其中R a為3-8員雜環基，其中R a之3-8員雜環基視情況經一或多個R c取代。在一些實施例中，R 2為甲基，其中R 2之甲基經一或多個R a取代，其中R a為3-8員雜環基，其中R a之3-8員雜環基視情況經一或多個側氧基或C 1-6烷基取代。在一些實施例中，R 2為
Figure 02_image096
。在一些變化形式中，本文提供之實施例亦適用於式(I')化合物或其立體異構體或互變異構體，或前述任一者之醫藥學上可接受之鹽，或其任何變化形式或實施例。
在式(I')化合物，或其立體異構體或互變異構體，或前述任一者之醫藥學上可接受之鹽的一些實施例中，在一些實施例中，R 2為甲基，其中R 2之甲基經一或多個R a取代，其中R a為3-8員雜環基，其中R a之3-8員雜環基視情況經一或多個R c取代，其中R c為側氧基、C 1-6烷基或-C(O)-C 1-6烷氧基，其中R c之C 1-6烷基視情況經一或多個鹵基取代，且R c之-C(O)-C 1-6烷氧基視情況經一或多個鹵基取代。在一些實施例中，R 2係選自由以下組成之群：
Figure 02_image098
Figure 02_image100
Figure 02_image102
Figure 02_image104
。
在式(I)化合物，或其立體異構體或互變異構體，或前述任一者之醫藥學上可接受之鹽的一些實施例中，R 2為C 1-6烷基，其中R 2之C 1-6烷基經一或多個R a取代，其中R a為-O-R e。在一些實施例中，R 2為甲基，其中R 2之甲基經一或多個R a取代，其中R a為-O-R e，其中R e為-C(O)-(3-15員雜環基)。在一些實施例中，R 2為
Figure 02_image106
。在一些變化形式中，本文提供之實施例亦適用於式(I')化合物或其立體異構體或互變異構體，或前述任一者之醫藥學上可接受之鹽，或其任何變化形式或實施例。
在式(I')、(I-A)化合物，或其立體異構體或互變異構體，或前述任一者之醫藥學上可接受之鹽的一些實施例中，R 2為甲基，其中R 2之甲基經一或多個R a取代，其中R a為-O-R e，其中R e為-C(O)-(3-15員雜環基)，其中R e之-C(O)-(3-15員雜環基)視情況經一或多個C 1-6烷基取代，其中該C 1-6烷基視情況經一或多個鹵基、C 1-6烷氧基或C 3-10環烷基取代。在一些實施例中，R 2係選自由以下組成之群：
Figure 02_image108
Figure 02_image110
。
在式(I)化合物，或其立體異構體或互變異構體，或前述任一者之醫藥學上可接受之鹽的一些實施例中，R 2為C 1-6烷基，其中R 2之C 1-6烷基經一或多個R a取代，其中R a為-N(R c)(R d)。在一些實施例中，R 2為甲基，其中R 2之甲基經一或多個R a取代，其中R a為-N(R c)(R d)。在一些實施例中，R 2為甲基，其中R 2之甲基經一或多個R a取代，其中R a為-N(R c)(R d)，其中R c及R d中之一者為H，且R c及R d中之另一者為-C(O)-N(C 1-6烷基) 2。在一些實施例中，R 2為
Figure 02_image112
。在一些變化形式中，本文提供之實施例亦適用於式(I')化合物或其立體異構體或互變異構體，或前述任一者之醫藥學上可接受之鹽，或其任何變化形式或實施例。
在式(I')化合物，或其立體異構體或互變異構體，或前述任一者之醫藥學上可接受之鹽的一些實施例中，R 2為甲基，其中R 2之甲基經一或多個R a取代，其中R a為-N(R c)(R d)，其中R c及R d中之一者為H，且R c及R d中之另一者為-C(O)-C 1-6烷基、-C(O)-N(C 1-6烷基) 2或-C(O)-(3-15員雜環基)。在一些實施例中，R 2係選自由以下組成之群：
Figure 02_image114
Figure 02_image116
。
在式(I')、(I-A1)化合物，或其立體異構體或互變異構體，或前述任一者之醫藥學上可接受之鹽的一些實施例中，R 2為乙基，其中R 2之乙基經一或多個R a取代，其中R a為-N(R c)(R d)，其中R c及R d中之一者為H，且R c及R d中之另一者為-C(O)-C 1-6烷基。在一些實施例中，R 2為
Figure 02_image118
。
在式(I')、(I-A1)化合物，或其立體異構體或互變異構體，或前述任一者之醫藥學上可接受之鹽的一些實施例中，X 1及X 2各自獨立地為H、C 1-6烷基或C 1-6烷氧基。在一些實施例中，X 1及X 2各自為H。
在式(I')、(I-A1)化合物，或其立體異構體或互變異構體，或前述任一者之醫藥學上可接受之鹽的一些實施例中，X 3及X 4各自獨立地為H、鹵基、C 1-6烷基、C 1-6烷氧基或5-20員雜芳基，其中X 3及X 4之C 1-6烷基視情況經一或多個鹵基取代。
在式(I')、(I-A1)化合物，或其立體異構體或互變異構體，或前述任一者之醫藥學上可接受之鹽的一些實施例中，X 5為H、C 1-6烷基、C 1-6烷氧基或C 3-10環烷基。在一些實施例中，X 5為H、C 1-4烷基、C 1-3烷氧基或C 3-6環烷基。在一些實施例中，X 5為H。在一些實施例中，X 5為異丙基、正丁基、異丁基或三級丁基。
在式(I)化合物之一些實施例中，X 1-X 5各自為H，且Q 1為視情況經一或多個鹵基、C 1-6烷基、-NH 2或C 3-10環烷基取代之5-20員雜芳基，其中該C 3-10環烷基視情況經一或多個鹵基或C 1-6烷基取代。在一些實施例中，X 1-X 5各自為H，且Q 1為視情況經一或多個鹵基、C 1-6烷基、-NH 2或C 3-10環烷基取代之5-6員雜芳基，其中該C 3-10環烷基視情況經一或多個鹵基或C 1-6烷基取代。在一些實施例中，X 1-X 5各自為H，且Q 1為視情況經一或多個鹵基、C 1-6烷基、-NH 2或C 3-10環烷基取代之吡啶基，其中該C 3-10環烷基視情況經一或多個鹵基或C 1-6烷基取代。在一些實施例中，X 1-X 5各自為H，且Q 1為視情況經一或多個鹵基、C 1-4烷基、-NH 2或C 3-4環烷基取代之吡啶基，其中該C 3-4環烷基視情況經一或多個鹵基或C 1-6烷基取代。在前述之一些實施例中，R m為H且R n為H。在前述之一些實施例中，R 1為H。在一些變化形式中，本文提供之實施例亦適用於式(I')化合物或其立體異構體或互變異構體，或前述任一者之醫藥學上可接受之鹽，或其任何變化形式或實施例。
在式(I)化合物之一些實施例中，X 1-X 5各自為H，且Q 1為經一或多個鹵基、C 1-6烷基、C 2-6烯基、-NH 2、-NH-C(O)-(C 1-6烷基)、-NH-C(O)-(3-15員雜環基)或C 3-10環烷基取代之苯基，其中該C 1-6烷基視情況經一或多個鹵基取代，且該C 3-10環烷基視情況經一或多個鹵基或C 1-6烷基取代。在一些實施例中，X 1-X 5各自為H，且Q 1為經一或多個鹵基、C 1-6烷基、C 2-6烯基、-NH 2、-NH-C(O)-(C 1-6烷基)、-NH-C(O)-(3-10員雜環基)或C 3-10環烷基取代之苯基，其中該C 1-6烷基視情況經一或多個鹵基取代，且該C 3-10環烷基視情況經一或多個鹵基或C 1-6烷基取代。在一些實施例中，X 1-X 5各自為H，且Q 1為經一或多個鹵基、C 1-4烷基、C 2-4烯基、-NH 2、-NH-C(O)-(C 1-4烷基)、-NH-C(O)-(3-10員雜環基)或C 3-4環烷基取代之苯基，其中該C 1-4烷基視情況經一或多個鹵基取代，且該C 3-4環烷基視情況經一或多個鹵基或C 1-6烷基取代。在一些變化形式中，本文提供之實施例亦適用於式(I')化合物或其立體異構體或互變異構體，或前述任一者之醫藥學上可接受之鹽，或其任何變化形式或實施例。
在前述之一些實施例中，R 1為H。在前述之一些實施例中，R m為H且R n為H。在前述之一些實施例中，R k與R m或R n及其所連接之原子一起形成環丙基。在一些變化形式中，本文提供之實施例亦適用於式(I')化合物或其立體異構體或互變異構體，或前述任一者之醫藥學上可接受之鹽，或其任何變化形式或實施例。
在式(I')或(I)化合物，或其任何實施例或變化形式，諸如式(I-A)、(I-A1)、(I-A2)、(I-A3)、(I-A4)、(I-B)、(I-B1)、(I-B2)、(I-C)、(I-D)、(I-D1)、(I-D2)、(I-E)、(I-F)、(I-G)或(I-H)化合物，或其立體異構體或互變異構體，或前述任一者之醫藥學上可接受之鹽的一些實施例中，由
Figure 02_image120
表示之部分體中，帶有部分體
Figure 02_image122
、R k、R m、R n及R 1之碳原子係具有如式
Figure 02_image124
之立體化學組態，其中X 1、X 2、X 3、X 4、X 5、Y 2、Y 3、R 1、R k、R m及R n如本文別處所定義。
在式(I')或(I)化合物，或其任何實施例或變化形式，諸如式(I-A)、(I-A1)、(I-A2)、(I-A3)、(I-A4)、(I-B)、(I-B1)、(I-B2)、(I-C)、(I-D)、(I-D1)、(I-D2)、(I-E)、(I-F)、(I-G)或(I-H)化合物，或其立體異構體或互變異構體，或前述任一者之醫藥學上可接受之鹽的一些實施例中，由
Figure 02_image126
表示之部分體中，帶有部分體
Figure 02_image128
、R k、R m、R n及R 1之碳原子係具有如式
Figure 02_image130
之立體化學組態，其中R 1及R m均為H，且X 1、X 2、X 3、X 4、X 5、Y 2、Y 3、R k及R n如本文別處所定義。
在式(I')或(I)化合物，或其任何實施例或變化形式，諸如式(I-A)、(I-A1)、(I-A2)、(I-A3)、(I-A4)、(I-B)、(I-B1)、(I-B2)、(I-C)、(I-D)、(I-D1)、(I-D2)、(I-E)、(I-F)、(I-G)或(I-H)化合物，或其立體異構體或互變異構體，或前述任一者之醫藥學上可接受之鹽的一些實施例中，由
Figure 02_image132
表示之部分體中，帶有部分體
Figure 02_image134
、R k、R m、R n及R 1之碳原子係具有如式
Figure 02_image136
之立體化學組態，其中R 1、R m及R n各自為H，且X 1、X 2、X 3、X 4、X 5、Y 2、Y 3及R k如本文別處所定義。
在式(I')或(I)化合物，或其任何實施例或變化形式，諸如式(I-A)、(I-A1)、(I-A2)、(I-A3)、(I-A4)、(I-B)、(I-B1)、(I-B2)、(I-C)、(I-D)、(I-D1)、(I-D2)、(I-E)、(I-F)、(I-G)或(I-H)化合物，或其立體異構體或互變異構體，或前述任一者之醫藥學上可接受之鹽的一些實施例中，由
Figure 02_image138
表示之部分體中，帶有部分體
Figure 02_image140
、R k、R m、R n及R 1之碳原子係具有如式
Figure 02_image142
之立體化學組態，其中R 1、R m及R n各自為H，且R k為鹵基或H，且X 1、X 2、X 3、X 4、X 5、Y 2及Y 3如本文別處所定義。在一些實施例中，部分R k為氟。
在式(I')或(I)化合物，或其任何實施例或變化形式，諸如式(I-A)、(I-A1)、(I-A2)、(I-A3)、(I-A4)、(I-B)、(I-B1)、(I-B2)、(I-C)、(I-D)、(I-D1)、(I-D2)、(I-E)、(I-F)、(I-G)或(I-H)化合物，或其立體異構體或互變異構體，或前述任一者之醫藥學上可接受之鹽的一些實施例中，由
Figure 02_image144
表示之部分體中，帶有部分體
Figure 02_image146
、R k、R m、R n及R 1之碳原子係具有如式
Figure 02_image148
之立體化學組態，其中R 1、R m及R n各自為H，R k為氟，且X 1、X 2、X 3、X 4、X 5、Y 2及Y 3如本文別處所定義。在一些實施例中，Y 2及Y 3各自為C。在一些實施例中，Y 2及Y 3中之一者為C且Y 2及Y 3中之另一者為N。
在一些實施例中，本文提供一種式(I)化合物，或其立體異構體或互變異構體，或其醫藥學上可接受之鹽，其中該化合物為式(I-A)化合物：
Figure 02_image150
， 或其立體異構體或互變異構體，或前述任一者之醫藥學上可接受之鹽，其中Y 1為CH或N；R x及R z獨立地為H、鹵基、C 1-6烷基或-NH 2，其中當Y 1為CH時，R x或R z之C 1-6烷基可視情況經一或多個鹵基取代；且R y為(i) C 1-6烷基，(ii) C 2-6烯基或(iii) C 3-10環烷基，其中該C 3-10環烷基視情況經一或多個鹵基或C 1-6烷基取代。在一些變化形式中，式(I-A1)之R 2、R k、R x、R y及R z如關於式(I')化合物，或其立體異構體或互變異構體，或前述任一者之醫藥學上可接受之鹽，或其任何變化形式或實施例所定義，其中Y 1為CR x或N；其中當攜帶R x、R y及R z之環為苯基時，R x、R y及R z為H、鹵基、C 1-6烷基、C 2-6烯基、-NH 2、-NH-C(O)-(C 1-6烷基)、-NH-C(O)-(3-15員雜環基)、C 3-10環烷基或5-20員雜芳基，其中該C 1-6烷基視情況經一或多個鹵基、-NH-C(O)-NH(C 1-6烷基)、-NH-C(O)-C 1-6烷基或-NH-C(O)-C 1-6烷氧基取代，該C 3-10環烷基視情況經一或多個鹵基或C 1-6烷基取代，且該5-20員雜芳基視情況經一或多個C 1-6烷基取代；且其中當攜帶R x、R y及R z之環為吡啶基時，R x、R y及R z各自獨立地為H、鹵基、C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 1-6烷氧基、-NH 2或C 3-10環烷基，其中該C 1-6烷基視情況經一或多個鹵基取代，且該C 3-10環烷基視情況經一或多個鹵基或C 1-6烷基取代。
在式(I-A)化合物，或其立體異構體或互變異構體，或前述任一者之醫藥學上可接受之鹽的一些實施例中，R x及R z獨立地為H、氟、氯或甲基；且R y為(i)異丙基，(ii)異丙烯基，或(iii) C 3-4環烷基，其中該C 3-4環烷基視情況經一或多個氟或甲基取代。在一些實施例中，R x及R z獨立地為H、氟、氯或甲基；且R y為(i)異丙基或(ii) C 3-4環烷基，其中該C 3-4環烷基視情況經一或多個氟或甲基取代。在一些實施例中，R x為H、氟、氯或甲基；R z為H；且R y為(i)異丙基或(ii) C 3-4環烷基，其中該C 3-4環烷基視情況經一或多個氟或甲基取代。在一些變化形式中，本文提供之實施例亦適用於式(I')化合物或其立體異構體或互變異構體，或前述任一者之醫藥學上可接受之鹽，或其任何變化形式或實施例。
在式(I')、(I-A)化合物，或其立體異構體或互變異構體，或前述任一者之醫藥學上可接受之鹽的一些實施例中，R x為氟或視情況經一或多個氟取代之甲基；R y為(i)異丙基，(ii)異丙烯基，或(iii)視情況經一或多個鹵基或C 1-6烷基取代之C 3-4環烷基，或(iv)丁基；且R z為氟或甲基；其限制條件為R x及R z中之至少一者為鹵基、CF 2或CF 3。
在式(I-A)化合物，或其立體異構體或互變異構體，或前述任一者之醫藥學上可接受之鹽的一些實施例中，R k為H或鹵基。在式(I-A)化合物，或其立體異構體或互變異構體，或前述任一者之醫藥學上可接受之鹽的一些實施例中，R k為H或氟。在式(I-A)化合物，或其立體異構體或互變異構體，或前述任一者之醫藥學上可接受之鹽的一些實施例中，R k為氟。在一些變化形式中，本文提供之實施例亦適用於式(I')化合物或其立體異構體或互變異構體，或前述任一者之醫藥學上可接受之鹽，或其任何變化形式或實施例。
在式(I-A)化合物，或其立體異構體或互變異構體，或前述任一者之醫藥學上可接受之鹽的一些實施例中，R 2為C 1-6烷基，其中R 2之C 1-6烷基視情況經一或多個R a取代。在一些實施例中，R 2為C 1-6烷基，其中R 2之C 1-6烷基經一或多個R a取代，其中R a為-OH或5-20員雜芳基，其中R a之5-20員雜芳基視情況經一或多個R b取代。在一些實施例中，R 2為甲基，其中R 2之甲基經一或多個R a取代，其中R a為-OH或5-10員雜芳基，其中R a之5-10員雜芳基視情況經一或多個R b取代。在一些實施例中，R 2為甲基，其中R 2之甲基經一或多個R a取代，其中R a為-OH或5-10員雜芳基，其中R a之5-10員雜芳基視情況經一或多個C 1-6烷基取代，其中該C 1-6烷基視情況經一或多個鹵基、-NH 2、-NH(C 1-6烷基)、-N(C 1-6烷基) 2、-NH-C(O)C 1-6烷基或-NH-C(O)-C 1-6烷氧基取代。在一些實施例中，R 2為甲基，其中R 2之甲基經一或多個R a取代，其中R a為-OH或5-10員雜芳基，其中R a之5-10員雜芳基視情況經一或多個甲基取代，其中該甲基視情況經一或多個氟取代。
在式(I')、(I-A)化合物，或其立體異構體或互變異構體，或前述任一者之醫藥學上可接受之鹽的一些實施例中，R 2為5-20員雜芳基或-(C 1-4烷基)(5-20員雜芳基)，其中該C 1-4烷基視情況經一或多個-OH、鹵基、-NH 2、-NH(C 1-6烷基)、-N(C 1-6烷基) 2取代，且其中該5-20員雜芳基視情況經一或多個R s取代。在一些實施例中，R s為鹵基、C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、-NH 2、-NH(C 1-6烷基)、-N(C 1-6烷基) 2、-NH-C(O)-C 1-6烷基、C 6-20芳基、C 3-10環烷基、3-15員雜環基、5-20員雜芳基或-C(O)-C 1-6烷氧基。在一些實施例中，R s之C 1-6烷基視情況經一或多個鹵基、C 1-6烷氧基、-NH 2、-NH(C 1-6烷基)、-N(C 1-6烷基) 2、-NH-C(O)C 1-6烷基或-NH-C(O)-C 1-6烷氧基取代，且R s之3-15員雜環基視情況經一或多個鹵基或-C(O)-C 1-6烷氧基取代。
在式(I-A)化合物，或其立體異構體或互變異構體，或前述任一者之醫藥學上可接受之鹽的一些實施例中，R 2係選自由以下組成之群：
Figure 02_image152
Figure 02_image154
。在一些實施例中，R 2為
Figure 02_image156
。
在式(I')、(I-A)化合物，或其立體異構體或互變異構體，或前述任一者之醫藥學上可接受之鹽的一些實施例中，R 2係選自由以下組成之群：
Figure 02_image158
Figure 02_image160
Figure 02_image162
Figure 02_image164
。在一些實施例中，R 2為
Figure 02_image166
。
在式(I-A)化合物，或其立體異構體或互變異構體，或前述任一者之醫藥學上可接受之鹽的一些實施例中，R 2為C 1-6烷基，其中R 2之C 1-6烷基經一或多個R a取代，其中R a為3-15員雜環基，其中R a之3-15員雜環基視情況經一或多個R c取代。在一些實施例中，R 2為甲基，其中R 2之甲基經一或多個R a取代，其中R a為3-15員雜環基，其中R a之3-15員雜環基視情況經一或多個R c取代。在一些實施例中，R 2為甲基，其中R 2之甲基經一或多個R a取代，其中R a為3-8員雜環基，其中R a之3-8員雜環基視情況經一或多個R c取代。在一些實施例中，R 2為甲基，其中R 2之甲基經一或多個R a取代，其中R a為3-8員雜環基，其中R a之3-8員雜環基視情況經一或多個側氧基或C 1-6烷基取代。在一些實施例中，R 2為
Figure 02_image168
。在一些變化形式中，本文提供之實施例亦適用於式(I')化合物或其立體異構體或互變異構體，或前述任一者之醫藥學上可接受之鹽，或其任何變化形式或實施例。
在式(I')、(I-A)化合物，或其立體異構體或互變異構體，或前述任一者之醫藥學上可接受之鹽的一些實施例中，在一些實施例中，R 2為甲基，其中R 2之甲基經一或多個R a取代，其中R a為3-8員雜環基，其中R a之3-8員雜環基視情況經一或多個R c取代，其中R c為側氧基、C 1-6烷基或-C(O)-C 1-6烷氧基，其中R c之C 1-6烷基視情況經一或多個鹵基取代，且R c之-C(O)-C 1-6烷氧基視情況經一或多個鹵基取代。在一些實施例中，R 2係選自由以下組成之群：
Figure 02_image170
Figure 02_image172
Figure 02_image174
Figure 02_image176
。
在式(I-A)化合物，或其立體異構體或互變異構體，或前述任一者之醫藥學上可接受之鹽的一些實施例中，R 2為C 1-6烷基，其中R 2之C 1-6烷基經一或多個R a取代，其中R a為-O-R e。在一些實施例中，R 2為甲基，其中R 2之甲基經一或多個R a取代，其中R a為-O-R e。在一些實施例中，R 2為甲基，其中R 2之甲基經一或多個R a取代，其中R a為-O-R e，其中R e為-C(O)-(3-15員雜環基)。在一些實施例中，R 2為
Figure 02_image178
。在一些變化形式中，本文提供之實施例亦適用於式(I')化合物或其立體異構體或互變異構體，或前述任一者之醫藥學上可接受之鹽，或其任何變化形式或實施例。
在式(I')、(I-A)化合物，或其立體異構體或互變異構體，或前述任一者之醫藥學上可接受之鹽的一些實施例中，R 2為甲基，其中R 2之甲基經一或多個R a取代，其中R a為-O-R e，其中R e為-C(O)-(3-15員雜環基)，其中R e之-C(O)-(3-15員雜環基)視情況經一或多個C 1-6烷基取代，其中該C 1-6烷基視情況經一或多個鹵基、C 1-6烷氧基或C 3-10環烷基取代。在一些實施例中，R 2係選自由以下組成之群：
Figure 02_image180
Figure 02_image182
。
在式(I-A)化合物，或其立體異構體或互變異構體，或前述任一者之醫藥學上可接受之鹽的一些實施例中，R 2為C 1-6烷基，其中R 2之C 1-6烷基經一或多個R a取代，其中R a為-N(R c)(R d)。在一些實施例中，R 2為甲基，其中R 2之甲基經一或多個R a取代，其中R a為-N(R c)(R d)。在一些實施例中，R 2為甲基，其中R 2之甲基經一或多個R a取代，其中R a為-N(R c)(R d)，其中R c及R d中之一者為H，且R c及R d中之另一者為-C(O)-N(C 1-6烷基) 2。在一些實施例中，R 2為
Figure 02_image184
。在一些變化形式中，本文提供之實施例亦適用於式(I')化合物或其立體異構體或互變異構體，或前述任一者之醫藥學上可接受之鹽，或其任何變化形式或實施例。
在式(I')、(I-A1)化合物，或其立體異構體或互變異構體，或前述任一者之醫藥學上可接受之鹽的一些實施例中，R 2為甲基，其中R 2之甲基經一或多個R a取代，其中R a為-N(R c)(R d)，其中R c及R d中之一者為H，且R c及R d中之另一者為-C(O)-C 1-6烷基、-C(O)-N(C 1-6烷基) 2或-C(O)-(3-15員雜環基)。在一些實施例中，R 2係選自由以下組成之群：
Figure 02_image186
Figure 02_image188
。
在式(I')、(I-A1)化合物，或其立體異構體或互變異構體，或前述任一者之醫藥學上可接受之鹽的一些實施例中，R 2為乙基，其中R 2之乙基經一或多個R a取代，其中R a為-N(R c)(R d)，其中R c及R d中之一者為H，且R c及R d中之另一者為-C(O)-C 1-6烷基。在一些實施例中，R 2為
Figure 02_image190
。
在式(I-A)化合物，或其立體異構體或互變異構體，或前述任一者之醫藥學上可接受之鹽的一些實施例中，Y 1為CH或N；R x及R z獨立地為H或鹵基；R y為C 1-6烷基或C 3-10環烷基；R k為H或鹵基；且R 2係選自(i)至(iii)： (i)    C 1-6烷基，其中R 2之C 1-6烷基經一或多個R a取代，其中R a為 (a)    -OH， (b)    C 6-20芳基，其中R a之C 6-20芳基視情況經一或多個鹵基、氰基、C 1-6烷氧基或-NH-C(O)-C 1-6烷基取代， (c)    3-15員雜環基，其中R a之3-15員雜環基視情況經一或多個R c取代，其中 R c為鹵基、側氧基、C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、-C(O)-C 1-6烷基或-C(O)-C 1-6烷氧基，其中 R c之C 1-6烷基視情況經一或多個鹵基或C 2-6炔基取代，及 R c之-C(O)-C 1-6烷氧基視情況經一或多個鹵基取代， (d)    -N(R c)(R d)，其中N(Rc)(Rd)之R c及R d彼此獨立地為H、C 1-6烷基、-C(O)-C 1-6烷基、-C(O)-C 1-6烷氧基、-C(O)-NH 2、-C(O)-NH(C 1-6烷基)、-C(O)-N(C 1-6烷基) 2、-C(O)-(3-15員雜環基)、-CH 2-C(O)-NH 2、3-15員雜環基或5-20員雜芳基，其中 R c或R d之C 1-6烷基視情況經一或多個-C(O)-NH 2取代， R c或R d之-C(O)-C 1-6烷基視情況經一或多個鹵基取代， R c或R d之3-15員雜環基及5-20員雜芳基獨立地視情況經一或多個C 1-6烷基取代， R c或R d之-C(O)-(3-15員雜環基)視情況經一或多個鹵基、-C(O)-C 1-6烷氧基或C 1-6烷基取代，其中該C 1-6烷基視情況經一或多個鹵基、C 1-6烷氧基或C 3-10環烷基取代，及 R c或R d之-C(O)-N(C 1-6烷基) 2之C 1-6烷基彼此獨立地視情況經一或多個鹵基或C 6-20芳基取代， (e)    -O-R e，其中R e為C 1-6烷基、C 6-20芳基、-C(O)-(3-15員雜環基)、-C(O)-N-(C 1-6烷基) 2或5-20員雜芳基，其中 R e之C 1-6烷基視情況經一或多個C 1-6烷氧基取代，其中該C 1-6烷氧基視情況經一或多個C 2-6炔基取代， R e之C 6-20芳基視情況經一或多個C 1-6烷基取代，及 R e之-C(O)-(3-15員雜環基)視情況經一或多個C 1-6烷基、C 1-6烷氧基或-C(O)-C 1-6烷氧基取代，其中該C 1-6烷基視情況經一或多個鹵基、C 1-6烷氧基或C 3-10環烷基取代，或 (f)    -C(O)-R e，其中-C(O)-R e之R e為-NH 2、-OH或3-15員雜環基， (ii)   3-15員雜環基，其中R 2之3-15員雜環基視情況經一或多個鹵基、側氧基、C 1-6烷基、-C(O)-C 1-6烷基或5-20員雜芳基取代， (iii)  5-20員雜芳基或-(C 1-4烷基)(5-20員雜芳基)，其中該C 1-4烷基視情況經一或多個-OH、鹵基、-NH 2、-NH(C 1-6烷基)、-N(C 1-6烷基) 2取代，且其中該5-20員雜芳基視情況經一或多個R s取代，其中 R s為鹵基、C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、-NH 2、-NH(C 1-6烷基)、-N(C 1-6烷基) 2、-NH-C(O)-C 1-6烷基、C 6-20芳基、C 3-10環烷基、3-15員雜環基、5-20員雜芳基或-C(O)-C 1-6烷氧基，其中 R s之C 1-6烷基視情況經一或多個鹵基、C 1-6烷氧基、-NH 2、-NH(C 1-6烷基)、-N(C 1-6烷基) 2、-NH-C(O)C 1-6烷基或-NH-C(O)-C 1-6烷氧基取代，及 R s之3-15員雜環基視情況經一或多個鹵基或-C(O)-C 1-6烷氧基取代。
在式(I-A)之一些實施例中，Y 1為CH或N；R x及R z獨立地為H或鹵基；R y為C 1-6烷基或C 3-10環烷基；R k為H或鹵基；R 2為C 1-6烷基，其中R 2之C 1-6烷基經一或多個R a取代；R a為 (a)    -OH， (b)    C 6-10芳基，其視情況經一或多個鹵基、氰基、C 1-3烷氧基或-NH-C(O)-C 1-3烷基取代，或 (c)    3-15員雜環基，其視情況經一或多個鹵基、側氧基、C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、-C(O)-C 1-6烷基或-C(O)-C 1-6烷氧基取代。
在式(I-A)之一些實施例中，Y 1為CH或N；R x及R z獨立地為H或鹵基；R y為C 1-3烷基或C 3-5環烷基；R k為鹵基；R 2為經一或多個R a取代之C 1-4烷基；R a為 (a)    -OH， (b)    C 6-10芳基，其視情況經一或多個鹵基、氰基、C 1-3烷氧基或-NH-C(O)-C 1-3烷基取代，或 (c)    C 3-8雜芳基，其視情況經一或多個鹵基、側氧基、C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、-C(O)-C 1-6烷基或-C(O)-C 1-6烷氧基取代。
在一些實施例中，本文提供一種式(I)或式(I-A)化合物，或其立體異構體或互變異構體，或其醫藥學上可接受之鹽，其中該化合物具有式(I-A1)：
Figure 02_image192
， 或其立體異構體或互變異構體，或前述任一者之醫藥學上可接受之鹽，其中R x及R z獨立地為H、鹵基、C 1-6烷基或-NH 2，其中該C 1-6烷基視情況經一或多個鹵基取代。在一些實施例中，R x為H、鹵基或C 1-6烷基；R y為(i) C 1-6烷基，(ii) C 2-6烯基，或(ii) C 3-10環烷基；且R z為H、鹵基或C 1-6烷基。在一些實施例中，R z為H。在一些實施例中，R x及R z中之至少一者為鹵基。在一些變化形式中，式(I-A1)之R 2、R k、R x、R y及R z如關於式(I')化合物，或其立體異構體或互變異構體，或前述任一者之醫藥學上可接受之鹽，或其任何變化形式或實施例所定義，其中R x、R y及R z獨立地為H、鹵基、C 1-6烷基、C 2-6烯基、-NH 2、-NH-C(O)-(C 1-6烷基)、-NH-C(O)-(3-15員雜環基)、C 3-10環烷基或5-20員雜芳基，其中該C 1-6烷基視情況經一或多個鹵基、-NH-C(O)-NH(C 1-6烷基)、-NH-C(O)-C 1-6烷基或-NH-C(O)-C 1-6烷氧基取代，該C 3-10環烷基視情況經一或多個鹵基或C 1-6烷基取代，且該5-20員雜芳基視情況經一或多個C 1-6烷基取代。在一些實施例中，R x為H、鹵基或視情況經一或多個鹵基取代之C 1-6烷基；R y為(i) C 1-6烷基，(ii) C 2-6烯基，(iii)視情況經一或多個鹵基或C 1-6烷基取代之C 3-10環烷基或(iv)丁基；且R z為H、鹵基或C 1-6烷基。在一些實施例中，R z為H。在一些實施例中，R x及R z中之至少一者為鹵基或視情況經一或多個鹵基取代之C 1-6烷基。
在式(I-A1)化合物，或其立體異構體或互變異構體，或前述任一者之醫藥學上可接受之鹽的一些實施例中，R x為氟或甲基；R y為(i)異丙基或(ii) C 3-4環烷基；且R z為氟或甲基；其限制條件為R x及R z中之至少一者為鹵基。在一些變化形式中，本文提供之實施例亦適用於式(I')化合物或其立體異構體或互變異構體，或前述任一者之醫藥學上可接受之鹽，或其任何變化形式或實施例。
在式(I')、(I-A1)化合物，或其立體異構體或互變異構體，或前述任一者之醫藥學上可接受之鹽的一些實施例中，R x為氟或視情況經一或多個氟取代之甲基；R y為(i)異丙基，(ii)視情況經一或多個鹵基或C 1-6烷基取代之C 3-4環烷基，或(iii)丁基；且R z為氟或甲基；其限制條件為R x及R z中之至少一者為鹵基、CF 2或CF 3。
在式(I-A1)化合物，或其立體異構體或互變異構體，或前述任一者之醫藥學上可接受之鹽的一些實施例中，R k為H或鹵基。在式(I-A1)化合物，或其立體異構體或互變異構體，或前述任一者之醫藥學上可接受之鹽的一些實施例中，R k為H或氟。在式(I-A1)化合物，或其立體異構體或互變異構體，或前述任一者之醫藥學上可接受之鹽的一些實施例中，R k為氟。在一些變化形式中，本文提供之實施例亦適用於式(I')化合物或其立體異構體或互變異構體，或前述任一者之醫藥學上可接受之鹽，或其任何變化形式或實施例。
在式(I-A1)化合物，或其立體異構體或互變異構體，或前述任一者之醫藥學上可接受之鹽的一些實施例中，R 2為C 1-6烷基，其中R 2之C 1-6烷基視情況經一或多個R a取代。在一些實施例中，R 2為C 1-6烷基，其中R 2之C 1-6烷基經一或多個R a取代，其中R a為-OH或5-20員雜芳基，其中R a之5-20員雜芳基視情況經一或多個R b取代。在一些實施例中，R 2為甲基，其中R 2之甲基經一或多個R a取代，其中R a為-OH或5-10員雜芳基，其中R a之5-10員雜芳基視情況經一或多個R b取代。在一些實施例中，R 2為甲基，其中R 2之甲基經一或多個R a取代，其中R a為-OH或5-10員雜芳基，其中R a之5-10員雜芳基視情況經一或多個C 1-6烷基取代，其中該C 1-6烷基視情況經一或多個鹵基、-NH 2、-NH(C 1-6烷基)、-N(C 1-6烷基) 2、-NH-C(O)C 1-6烷基或-NH-C(O)-C 1-6烷氧基取代。在一些實施例中，R 2為甲基，其中R 2之甲基經一或多個R a取代，其中R a為-OH或5-10員雜芳基，其中R a之5-10員雜芳基視情況經一或多個甲基取代，其中該甲基視情況經一或多個氟取代。
在式(I')、(I-A1)化合物，或其立體異構體或互變異構體，或前述任一者之醫藥學上可接受之鹽的一些實施例中，R 2為5-20員雜芳基或-(C 1-4烷基)(5-20員雜芳基)，其中該C 1-4烷基視情況經一或多個-OH、鹵基、-NH 2、-NH(C 1-6烷基)、-N(C 1-6烷基) 2取代，且其中該5-20員雜芳基視情況經一或多個R s取代。在一些實施例中，R s為鹵基、C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、-NH 2、-NH(C 1-6烷基)、-N(C 1-6烷基) 2、-NH-C(O)-C 1-6烷基、C 6-20芳基、C 3-10環烷基、3-15員雜環基、5-20員雜芳基或-C(O)-C 1-6烷氧基。在一些實施例中，R s之C 1-6烷基視情況經一或多個鹵基、C 1-6烷氧基、-NH 2、-NH(C 1-6烷基)、-N(C 1-6烷基) 2、-NH-C(O)C 1-6烷基或-NH-C(O)-C 1-6烷氧基取代，且R s之3-15員雜環基視情況經一或多個鹵基或-C(O)-C 1-6烷氧基取代。
在式(I-A1)化合物，或其立體異構體或互變異構體，或前述任一者之醫藥學上可接受之鹽的一些實施例中，R 2係選自由以下組成之群：
Figure 02_image194
Figure 02_image196
。在一些實施例中，R 2為
Figure 02_image198
。
在式(I')、(I-A1)化合物，或其立體異構體或互變異構體，或前述任一者之醫藥學上可接受之鹽的一些實施例中，R 2係選自由以下組成之群：
Figure 02_image200
Figure 02_image202
Figure 02_image204
。在一些實施例中，R 2為
Figure 02_image206
。
在式(I-A1)化合物，或其立體異構體或互變異構體，或前述任一者之醫藥學上可接受之鹽的一些實施例中，R 2為C 1-6烷基，其中R 2之C 1-6烷基經一或多個R a取代，其中R a為3-15員雜環基，其中R a之3-15員雜環基視情況經一或多個R c取代。在一些實施例中，R 2為甲基，其中R 2之甲基經一或多個R a取代，其中R a為3-15員雜環基，其中R a之3-15員雜環基視情況經一或多個R c取代。在一些實施例中，R 2為甲基，其中R 2之甲基經一或多個R a取代，其中R a為3-8員雜環基，其中R a之3-8員雜環基視情況經一或多個R c取代。在一些實施例中，R 2為甲基，其中R 2之甲基經一或多個R a取代，其中R a為3-8員雜環基，其中R a之3-8員雜環基視情況經一或多個側氧基或C 1-6烷基取代。在一些實施例中，R 2為
Figure 02_image208
。在一些變化形式中，本文提供之實施例亦適用於式(I')化合物或其立體異構體或互變異構體，或前述任一者之醫藥學上可接受之鹽，或其任何變化形式或實施例。
在式(I')、(I-A1)化合物，或其立體異構體或互變異構體，或前述任一者之醫藥學上可接受之鹽的一些實施例中，在一些實施例中，R 2為甲基，其中R 2之甲基經一或多個R a取代，其中R a為3-8員雜環基，其中R a之3-8員雜環基視情況經一或多個R c取代，其中R c為側氧基、C 1-6烷基或-C(O)-C 1-6烷氧基，其中R c之C 1-6烷基視情況經一或多個鹵基取代，且R c之-C(O)-C 1-6烷氧基視情況經一或多個鹵基取代。在一些實施例中，R 2為
Figure 02_image210
Figure 02_image212
。
在式(I-A1)化合物，或其立體異構體或互變異構體，或前述任一者之醫藥學上可接受之鹽的一些實施例中，R 2為C 1-6烷基，其中R 2之C 1-6烷基經一或多個R a取代，其中R a為-O-R e。在一些實施例中，R 2為甲基，其中R 2之甲基經一或多個R a取代，其中R a為-O-R e。在一些實施例中，R 2為甲基，其中R 2之甲基經一或多個R a取代，其中R a為-O-R e，其中R e為-C(O)-(3-15員雜環基)。在一些實施例中，R 2為
Figure 02_image214
。在一些變化形式中，本文提供之實施例亦適用於式(I')化合物或其立體異構體或互變異構體，或前述任一者之醫藥學上可接受之鹽，或其任何變化形式或實施例。
在式(I')、(I-A1)化合物，或其立體異構體或互變異構體，或前述任一者之醫藥學上可接受之鹽的一些實施例中，R 2為甲基，其中R 2之甲基經一或多個R a取代，其中R a為-O-R e，其中R e為-C(O)-(3-15員雜環基)，其中R e之-C(O)-(3-15員雜環基)視情況經一或多個C 1-6烷基取代，其中該C 1-6烷基視情況經一或多個鹵基、C 1-6烷氧基或C 3-10環烷基取代。在一些實施例中，R 2為
Figure 02_image216
Figure 02_image218
。
在式(I-A1)化合物，或其立體異構體或互變異構體，或前述任一者之醫藥學上可接受之鹽的一些實施例中，R 2為C 1-6烷基，其中R 2之C 1-6烷基經一或多個R a取代，其中R a為-N(R c)(R d)。在一些實施例中，R 2為甲基，其中R 2之甲基經一或多個R a取代，其中R a為-N(R c)(R d)。在一些實施例中，R 2為甲基，其中R 2之甲基經一或多個R a取代，其中R a為-N(R c)(R d)，其中R c及R d中之一者為H，且R c及R d中之另一者為-C(O)-N(C 1-6烷基) 2。在一些實施例中，R 2為
Figure 02_image220
。在一些變化形式中，本文提供之實施例亦適用於式(I')化合物或其立體異構體或互變異構體，或前述任一者之醫藥學上可接受之鹽，或其任何變化形式或實施例。
在式(I')、(I-A1)化合物，或其立體異構體或互變異構體，或前述任一者之醫藥學上可接受之鹽的一些實施例中，R 2為甲基，其中R 2之甲基經一或多個R a取代，其中R a為-N(R c)(R d)，其中R c及R d中之一者為H，且R c及R d中之另一者為-C(O)-C 1-6烷基、-C(O)-N(C 1-6烷基) 2或-C(O)-(3-15員雜環基)。在一些實施例中，R 2為
Figure 02_image222
Figure 02_image224
。
在式(I')、(I-A1)化合物，或其立體異構體或互變異構體，或前述任一者之醫藥學上可接受之鹽的一些實施例中，R 2為乙基，其中R 2之乙基經一或多個R a取代，其中R a為-N(R c)(R d)，其中R c及R d中之一者為H，且R c及R d中之另一者為-C(O)-C 1-6烷基。在一些實施例中，R 2為
Figure 02_image226
。
在一些實施例中，提供一種式(I)或式(I-A)化合物，或其立體異構體或互變異構體，或前述任一者之醫藥學上可接受之鹽，其中該化合物為式(I-A2)化合物：
Figure 02_image228
，
或其立體異構體或互變異構體，或前述任一者之醫藥學上可接受之鹽，其中R x為H、鹵基、C 1-6烷基或-NH 2，其中該C 1-6烷基視情況經一或多個鹵基取代；且R y為(i) C 1-6烷基，(ii) C 2-6烯基，或(iii) C 3-10環烷基，其中該C 3-10環烷基視情況經一或多個鹵基或C 1-6烷基取代。在一些實施例中，R x為H、鹵基或C 1-6烷基，其中該C 1-6烷基視情況經一或多個鹵基取代；且R y為(i) C 1-6烷基，(ii) C 2-6烯基，或(iii) C 3-10環烷基，其中該C 3-10環烷基視情況經一或多個鹵基或C 1-6烷基取代。在一些實施例中，R x為H、鹵基或C 1-6烷基；且R y為(i) C 1-6烷基，(ii) C 2-6烯基，或(iii) C 3-10環烷基，其中該C 3-10環烷基視情況經一或多個鹵基或C 1-6烷基取代。在一些變化形式中，式(I-A2)之R 2、R k、R x及R y如關於式(I')化合物，或其立體異構體或互變異構體，或前述任一者之醫藥學上可接受之鹽，或其任何變化形式或實施例所定義，其中R x及R y各自獨立地為H、鹵基、C 1-6烷基、C 2-6烯基、-NH 2、-NH-C(O)-(C 1-6烷基)、-NH-C(O)-(3-15員雜環基)、C 3-10環烷基或5-20員雜芳基，其中該C 1-6烷基視情況經一或多個鹵基、-NH-C(O)-NH(C 1-6烷基)、-NH-C(O)-C 1-6烷基或-NH-C(O)-C 1-6烷氧基取代，該C 3-10環烷基視情況經一或多個鹵基或C 1-6烷基取代，且該5-20員雜芳基視情況經一或多個C 1-6烷基取代。在一些實施例中，R x為H、鹵基或視情況經一或多個鹵基取代之C 1-6烷基；且R y為(i) C 1-6烷基，(ii)視情況經一或多個鹵基或C 1-6烷基取代之C 3-10環烷基，或(iii)丁基。
在式(I-A2)化合物，或其立體異構體或互變異構體，或前述任一者之醫藥學上可接受之鹽的一些實施例中，R x為H、氟、氯或甲基，其中該甲基視情況經一或多個氟取代；且R y為(i)異丙基，(ii)異丙烯基，(iii)二級丁基，(iv)三級丁基，或(v) C 3-4環烷基，其中該C 3-4環烷基視情況經一或多個氟或甲基取代。在一些變化形式中，本文提供之實施例亦適用於式(I')化合物或其立體異構體或互變異構體，或前述任一者之醫藥學上可接受之鹽，或其任何變化形式或實施例。
在式(I')、(I-A2)化合物，或其立體異構體或互變異構體，或前述任一者之醫藥學上可接受之鹽的一些實施例中，R x為氟或視情況經一或多個氟取代之甲基；且R y為(i)異丙基，(ii)視情況經一或多個鹵基或C 1-6烷基取代之C 3-4環烷基，或(iii)丁基。
在式(I-A2)化合物，或其立體異構體或互變異構體，或前述任一者之醫藥學上可接受之鹽的一些實施例中，R k為H或鹵基。在式(I-A2)化合物，或其立體異構體或互變異構體，或前述任一者之醫藥學上可接受之鹽的一些實施例中，R k為H或氟。在式(I-A2)化合物，或其立體異構體或互變異構體，或前述任一者之醫藥學上可接受之鹽的一些實施例中，R k為氟。在一些變化形式中，本文提供之實施例亦適用於式(I')化合物或其立體異構體或互變異構體，或前述任一者之醫藥學上可接受之鹽，或其任何變化形式或實施例。
在式(I-A2)化合物，或其立體異構體或互變異構體，或前述任一者之醫藥學上可接受之鹽的一些實施例中，R 2為C 1-6烷基，其中R 2之C 1-6烷基視情況經一或多個R a取代。在一些實施例中，R 2為C 1-6烷基，其中R 2之C 1-6烷基經一或多個R a取代，其中R a為-OH或5-20員雜芳基，其中R a之5-20員雜芳基視情況經一或多個R b取代。在一些實施例中，R 2為甲基，其中R 2之甲基經一或多個R a取代，其中R a為-OH或5-10員雜芳基，其中R a之5-10員雜芳基視情況經一或多個R b取代。在一些實施例中，R 2為甲基，其中R 2之甲基經一或多個R a取代，其中R a為-OH或5-10員雜芳基，其中R a之5-10員雜芳基視情況經一或多個C 1-6烷基取代，其中該C 1-6烷基視情況經一或多個鹵基、-NH 2、-NH(C 1-6烷基)、-N(C 1-6烷基) 2、-NH-C(O)C 1-6烷基或-NH-C(O)-C 1-6烷氧基取代。在一些實施例中，R 2為甲基，其中R 2之甲基經一或多個R a取代，其中R a為-OH或5-10員雜芳基，其中R a之5-10員雜芳基視情況經一或多個甲基取代，其中該甲基視情況經一或多個氟取代。
在式(I')、(I-A2)化合物，或其立體異構體或互變異構體，或前述任一者之醫藥學上可接受之鹽的一些實施例中，R 2為-(C 1-4烷基)(5-20員雜芳基)，其中該C 1-4烷基視情況經一或多個-OH取代，且其中該5-20員雜芳基視情況經一或多個R s取代。在一些實施例中，R s為鹵基、C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、-NH 2、-NH(C 1-6烷基)、-N(C 1-6烷基) 2、-NH-C(O)-C 1-6烷基、C 6-20芳基、C 3-10環烷基、3-15員雜環基、5-20員雜芳基或-C(O)-C 1-6烷氧基。在一些實施例中，R s之C 1-6烷基視情況經一或多個鹵基、C 1-6烷氧基、-NH 2、-NH(C 1-6烷基)、-N(C 1-6烷基) 2、-NH-C(O)C 1-6烷基或-NH-C(O)-C 1-6烷氧基取代，且R s之3-15員雜環基視情況經一或多個鹵基或-C(O)-C 1-6烷氧基取代。
在式(I-A2)化合物，或其立體異構體或互變異構體，或前述任一者之醫藥學上可接受之鹽的一些實施例中，R 2係選自由以下組成之群：
Figure 02_image230
Figure 02_image232
。在一些實施例中，R 2為
Figure 02_image234
。
在式(I')、(I-A2)化合物，或其立體異構體或互變異構體，或前述任一者之醫藥學上可接受之鹽的一些實施例中，R 2係選自由以下組成之群：
Figure 02_image236
Figure 02_image238
Figure 02_image240
。在一些實施例中，R 2為
Figure 02_image242
。
在式(I-A2)化合物，或其立體異構體或互變異構體，或前述任一者之醫藥學上可接受之鹽的一些實施例中，R 2為C 1-6烷基，其中R 2之C 1-6烷基經一或多個R a取代，其中R a為3-15員雜環基，其中R a之3-15員雜環基視情況經一或多個R c取代。在一些實施例中，R 2為甲基，其中R 2之甲基經一或多個R a取代，其中R a為3-15員雜環基，其中R a之3-15員雜環基視情況經一或多個R c取代。在一些實施例中，R 2為甲基，其中R 2之甲基經一或多個R a取代，其中R a為3-8員雜環基，其中R a之3-8員雜環基視情況經一或多個R c取代。在一些實施例中，R 2為甲基，其中R 2之甲基經一或多個R a取代，其中R a為3-8員雜環基，其中R a之3-8員雜環基視情況經一或多個側氧基或C 1-6烷基取代。在一些實施例中，R 2為
Figure 02_image244
。在一些變化形式中，本文提供之實施例亦適用於式(I')化合物或其立體異構體或互變異構體，或前述任一者之醫藥學上可接受之鹽，或其任何變化形式或實施例。
在式(I')、(I-A2)化合物，或其立體異構體或互變異構體，或前述任一者之醫藥學上可接受之鹽的一些實施例中，R 2為甲基，其中R 2之甲基經一或多個R a取代，其中R a為3-8員雜環基，其中R a之3-8員雜環基視情況經一或多個R c取代，其中R c為側氧基、C 1-6烷基或-C(O)-C 1-6烷氧基，其中R c之C 1-6烷基視情況經一或多個鹵基取代，且R c之-C(O)-C 1-6烷氧基視情況經一或多個鹵基取代。在一些實施例中，R 2係選自由以下組成之群：
Figure 02_image246
Figure 02_image248
。在式(I-A2)化合物，或其立體異構體或互變異構體，或前述任一者之醫藥學上可接受之鹽的一些實施例中，R 2為C 1-6烷基，其中R 2之C 1-6烷基經一或多個R a取代，其中R a為-O-R e。在一些實施例中，R 2為甲基，其中R 2之甲基經一或多個R a取代，其中R a為-O-R e。在一些實施例中，R 2為甲基，其中R 2之甲基經一或多個R a取代，其中R a為-O-R e，其中R e為-C(O)-(3-15員雜環基)。在一些實施例中，R 2為
Figure 02_image250
。在式(I')、(I-A2)化合物，或其立體異構體或互變異構體，或前述任一者之醫藥學上可接受之鹽的一些實施例中，R 2為甲基，其中R 2之甲基經一或多個R a取代，其中R a為-O-R e，其中R e為-C(O)-(3-15員雜環基)，其中R e之-C(O)-(3-15員雜環基)視情況經一或多個C 1-6烷基取代，其中該C 1-6烷基視情況經一或多個鹵基、C 1-6烷氧基或C 3-10環烷基取代。在一些實施例中，R 2係選自由以下組成之群：
Figure 02_image252
Figure 02_image254
。
在式(I-A2)化合物，或其立體異構體或互變異構體，或前述任一者之醫藥學上可接受之鹽的一些實施例中，R 2為C 1-6烷基，其中R 2之C 1-6烷基經一或多個R a取代，其中R a為-N(R c)(R d)。在一些實施例中，R 2為甲基，其中R 2之甲基經一或多個R a取代，其中R a為-N(R c)(R d)。在一些實施例中，R 2為甲基，其中R 2之甲基經一或多個R a取代，其中R a為-N(R c)(R d)，其中R c及R d中之一者為H，且R c及R d中之另一者為-C(O)-N(C 1-6烷基) 2。在一些實施例中，R 2為
Figure 02_image256
。在一些變化形式中，本文提供之實施例亦適用於式(I')化合物或其立體異構體或互變異構體，或前述任一者之醫藥學上可接受之鹽，或其任何變化形式或實施例。在式(I')、(I-A2)化合物，或其立體異構體或互變異構體，或前述任一者之醫藥學上可接受之鹽的一些實施例中，R 2為甲基，其中R 2之甲基經一或多個R a取代，其中R a為-N(R c)(R d)，其中R c及R d中之一者為H，且R c及R d中之另一者為-C(O)-C 1-6烷基、-C(O)-N(C 1-6烷基) 2或-C(O)-(3-15員雜環基)。在一些實施例中，R 2係選自由以下組成之群：
Figure 02_image258
。
在式(I')、(I-A2)化合物，或其立體異構體或互變異構體，或前述任一者之醫藥學上可接受之鹽的一些實施例中，R 2為乙基，其中R 2之乙基經一或多個R a取代，其中R a為-N(R c)(R d)，其中R c及R d中之一者為H，且R c及R d中之另一者為-C(O)-C 1-6烷基。在一些實施例中，R 2為
Figure 02_image260
。
在一些實施例中，本文提供一種式(I)或式(I-A)化合物，或其立體異構體或互變異構體，或前述任一者之醫藥學上可接受之鹽，其中該化合物為式(I-A3)化合物：
Figure 02_image262
， 或其立體異構體或互變異構體，或前述任一者之醫藥學上可接受之鹽，其中R x為H、鹵基、C 1-6烷基或-NH 2，其中該C 1-6烷基視情況經一或多個鹵基取代；且R y為(i) C 1-6烷基，(ii) C 2-6烯基，或(iii) C 3-10環烷基，其中該C 3-10環烷基視情況經一或多個鹵基或C 1-6烷基取代。在一些實施例中，R x為H、鹵基、C 1-6烷基或-NH 2；且R y為(i) C 1-6烷基或(ii) C 3-10環烷基，其中該C 3-10環烷基視情況經一或多個鹵基或C 1-6烷基取代。在一些變化形式中，式(I-A3)之R 2、R k、R x及R y如關於式(I')化合物，或其立體異構體或互變異構體，或前述任一者之醫藥學上可接受之鹽，或其任何變化形式或實施例所定義，其中R x及R y各自獨立地為H、鹵基、C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 1-6烷氧基、-NH 2或C 3-10環烷基，其中該C 1-6烷基視情況經一或多個鹵基取代，且該C 3-10環烷基視情況經一或多個鹵基或C 1-6烷基取代。在一些實施例中，R x為H、鹵基、C 1-6烷基或-NH 2；且R y為(i) C 1-6烷基或(ii) C 3-10環烷基，其中該C 3-10環烷基視情況經一或多個鹵基或C 1-6烷基取代。
在式(I-A3)化合物，或其立體異構體或互變異構體，或前述任一者之醫藥學上可接受之鹽的一些實施例中，R x為H、氟或甲基；且R y為(i) H，(ii)異丙基，(iii)三級丁基，或(iv) C 3-4環烷基，其中該C 3-4環烷基視情況經一或多個氟或甲基取代。在一些實施例中，R x為H、氟或甲基；且R y為(i)異丙基或(ii) C 3-4環烷基，其中該C 3-4環烷基視情況經一或多個氟或甲基取代。在一些變化形式中，本文提供之實施例亦適用於式(I')化合物或其立體異構體或互變異構體，或前述任一者之醫藥學上可接受之鹽，或其任何變化形式或實施例。在一些變化形式中，本文提供之實施例亦適用於式(I')化合物或其立體異構體或互變異構體，或前述任一者之醫藥學上可接受之鹽，或其任何變化形式或實施例。
在式(I-A3)化合物，或其立體異構體或互變異構體，或前述任一者之醫藥學上可接受之鹽的一些實施例中，R k為H或鹵基。在式(I-A3)化合物，或其立體異構體或互變異構體，或前述任一者之醫藥學上可接受之鹽的一些實施例中，R k為H或氟。在式(I-A3)化合物，或其立體異構體或互變異構體，或前述任一者之醫藥學上可接受之鹽的一些實施例中，R k為氟。在一些變化形式中，本文提供之實施例亦適用於式(I')化合物或其立體異構體或互變異構體，或前述任一者之醫藥學上可接受之鹽，或其任何變化形式或實施例。
在式(I-A3)化合物，或其立體異構體或互變異構體，或前述任一者之醫藥學上可接受之鹽的一些實施例中，R 2為C 1-6烷基，其中R 2之C 1-6烷基視情況經一或多個R a取代。在一些實施例中，R 2為C 1-6烷基，其中R 2之C 1-6烷基經一或多個R a取代，其中R a為-OH或5-20員雜芳基，其中R a之5-20員雜芳基視情況經一或多個R b取代。在一些實施例中，R 2為甲基，其中R 2之甲基經一或多個R a取代，其中R a為-OH或5-10員雜芳基，其中R a之5-10員雜芳基視情況經一或多個R b取代。在一些實施例中，R 2為甲基，其中R 2之甲基經一或多個R a取代，其中R a為-OH或5-10員雜芳基，其中R a之5-10員雜芳基視情況經一或多個C 1-6烷基取代，其中該C 1-6烷基視情況經一或多個鹵基、-NH 2、-NH(C 1-6烷基)、-N(C 1-6烷基) 2、-NH-C(O)C 1-6烷基或-NH-C(O)-C 1-6烷氧基取代。在一些實施例中，R 2為甲基，其中R 2之甲基經一或多個R a取代，其中R a為-OH或5-10員雜芳基，其中R a之5-10員雜芳基視情況經一或多個甲基取代，其中該甲基視情況經一或多個氟取代。在一些變化形式中，本文提供之實施例亦適用於式(I')化合物或其立體異構體或互變異構體，或前述任一者之醫藥學上可接受之鹽，或其任何變化形式或實施例。
在式(I')、(I-A3)化合物，或其立體異構體或互變異構體，或前述任一者之醫藥學上可接受之鹽的一些實施例中，R 2為-(C 1-4烷基)(5-20員雜芳基)，其中該5-20員雜芳基視情況經一或多個R s取代。在一些實施例中，R s為鹵基、C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、-NH 2、-NH(C 1-6烷基)、-N(C 1-6烷基) 2、-NH-C(O)-C 1-6烷基、C 6-20芳基、C 3-10環烷基、3-15員雜環基、5-20員雜芳基或-C(O)-C 1-6烷氧基。在一些實施例中，R s之C 1-6烷基視情況經一或多個鹵基、C 1-6烷氧基、-NH 2、-NH(C 1-6烷基)、-N(C 1-6烷基) 2、-NH-C(O)C 1-6烷基或-NH-C(O)-C 1-6烷氧基取代，且R s之3-15員雜環基視情況經一或多個鹵基或-C(O)-C 1-6烷氧基取代。
在式(I-A3)化合物，或其立體異構體或互變異構體，或前述任一者之醫藥學上可接受之鹽的一些實施例中，R 2係選自由以下組成之群：
Figure 02_image264
Figure 02_image266
。在一些實施例中，R 2為
Figure 02_image268
。在一些變化形式中，本文提供之實施例亦適用於式(I')化合物或其立體異構體或互變異構體，或前述任一者之醫藥學上可接受之鹽，或其任何變化形式或實施例。
在式(I')、(I-A3)化合物，或其立體異構體或互變異構體，或前述任一者之醫藥學上可接受之鹽的一些實施例中，R 2係選自由以下組成之群：
Figure 02_image270
Figure 02_image272
Figure 02_image274
。在一些實施例中，R 2為
Figure 02_image276
。在一些實施例中，R 2為
Figure 02_image278
。
在式(I-A3)化合物，或其立體異構體或互變異構體，或前述任一者之醫藥學上可接受之鹽的一些實施例中，R 2為C 1-6烷基，其中R 2之C 1-6烷基經一或多個R a取代，其中R a為3-15員雜環基，其中R a之3-15員雜環基視情況經一或多個R c取代。在一些實施例中，R 2為甲基，其中R 2之甲基經一或多個R a取代，其中R a為3-15員雜環基，其中R a之3-15員雜環基視情況經一或多個R c取代。在一些實施例中，R 2為甲基，其中R 2之甲基經一或多個R a取代，其中R a為3-8員雜環基，其中R a之3-8員雜環基視情況經一或多個R c取代。在一些實施例中，R 2為甲基，其中R 2之甲基經一或多個R a取代，其中R a為3-8員雜環基，其中R a之3-8員雜環基視情況經一或多個側氧基或C 1-6烷基取代。在一些實施例中，R 2為
Figure 02_image280
。在一些變化形式中，本文提供之實施例亦適用於式(I')化合物或其立體異構體或互變異構體，或前述任一者之醫藥學上可接受之鹽，或其任何變化形式或實施例。在一些變化形式中，本文提供之實施例亦適用於式(I')化合物或其立體異構體或互變異構體，或前述任一者之醫藥學上可接受之鹽，或其任何變化形式或實施例。
在式(I')、(I-A3)化合物，或其立體異構體或互變異構體，或前述任一者之醫藥學上可接受之鹽的一些實施例中，在一些實施例中，R 2為甲基，其中R 2之甲基經一或多個R a取代，其中R a為3-8員雜環基，其中R a之3-8員雜環基視情況經一或多個R c取代，其中R c為側氧基、C 1-6烷基或-C(O)-C 1-6烷氧基，其中R c之C 1-6烷基視情況經一或多個鹵基取代，且R c之-C(O)-C 1-6烷氧基視情況經一或多個鹵基取代。在一些實施例中，R 2為
Figure 02_image282
Figure 02_image284
Figure 02_image286
。
在式(I-A3)化合物，或其立體異構體或互變異構體，或前述任一者之醫藥學上可接受之鹽的一些實施例中，R 2為C 1-6烷基，其中R 2之C 1-6烷基經一或多個R a取代，其中R a為-O-R e。在一些實施例中，R 2為甲基，其中R 2之甲基經一或多個R a取代，其中R a為-O-R e。在一些實施例中，R 2為甲基，其中R 2之甲基經一或多個R a取代，其中R a為-O-R e，其中R e為-C(O)-(3-15員雜環基)。在一些實施例中，R 2為
Figure 02_image288
。在一些變化形式中，本文提供之實施例亦適用於式(I')化合物或其立體異構體或互變異構體，或前述任一者之醫藥學上可接受之鹽，或其任何變化形式或實施例。在式(I-A3)化合物，或其立體異構體或互變異構體，或前述任一者之醫藥學上可接受之鹽的一些實施例中，R 2為C 1-6烷基，其中R 2之C 1-6烷基經一或多個R a取代，其中R a為-N(R c)(R d)。在一些實施例中，R 2為甲基，其中R 2之甲基經一或多個R a取代，其中R a為-N(R c)(R d)。在一些實施例中，R 2為甲基，其中R 2之甲基經一或多個R a取代，其中R a為-N(R c)(R d)，其中R c及R d中之一者為H，且R c及R d中之另一者為-C(O)-N(C 1-6烷基) 2。在一些實施例中，R 2為
Figure 02_image290
。在一些變化形式中，本文提供之實施例亦適用於式(I')化合物或其立體異構體或互變異構體，或前述任一者之醫藥學上可接受之鹽，或其任何變化形式或實施例。
在式(I')、(I-A3)化合物，或其立體異構體或互變異構體，或前述任一者之醫藥學上可接受之鹽的一些實施例中，R 2為甲基，其中R 2之甲基經一或多個R a取代，其中R a為-N(R c)(R d)，其中R c及R d中之一者為H，且R c及R d中之另一者為-C(O)-C 1-6烷基、-C(O)-N(C 1-6烷基) 2或-C(O)-(3-15員雜環基)，其中R c或R d之-C(O)-(3-15員雜環基)視情況經一或多個鹵基、-C(O)-C 1-6烷氧基或C 1-6烷基取代，且R c或R d之-C(O)-N(C 1-6烷基) 2之C 1-6烷基彼此獨立地視情況經一或多個鹵基或C 6-20芳基取代。在一些實施例中，R 2為
Figure 02_image292
Figure 02_image294
。
在式(I')、(I-A3)化合物，或其立體異構體或互變異構體，或前述任一者之醫藥學上可接受之鹽的一些實施例中，R 2為甲基，其中R 2之甲基經一或多個R a取代，其中R a為-N(R c)(R d)，其中R c及R d中之一者為H，且R c及R d中之另一者為5-20員雜芳基，其中R c或R d之5-20員雜芳基獨立地視情況經一或多個C 1-6烷基取代。在一些實施例中，R 2為
Figure 02_image296
。
在一些實施例中，本文提供一種式(I)或式(I-A)化合物，或其立體異構體或互變異構體，或前述任一者之醫藥學上可接受之鹽，其中該化合物為式(I-A4)化合物：
Figure 02_image298
， 或其立體異構體或互變異構體，或前述任一者之醫藥學上可接受之鹽，其中R z為H、鹵基、C 1-6烷基或-NH 2且R y為(i) C 1-6烷基，(ii) C 2-6烯基，或(iii) C 3-10環烷基，其中該C 3-10環烷基視情況經一或多個鹵基或C 1-6烷基取代。在一些實施例中，R z為H、鹵基或C 1-6烷基；且R y為(i) C 1-6烷基，(ii) C 2-6烯基，或(iii) C 3-10環烷基，其中該C 3-10環烷基視情況經一或多個鹵基或C 1-6烷基取代。在一些實施例中，R z為H或C 1-6烷基；且R y為(i) C 1-6烷基或(ii) C 3-10環烷基，其中該C 3-10環烷基視情況經一或多個鹵基或C 1-6烷基取代。在式(I-A4)化合物，或其立體異構體或互變異構體，或前述任一者之醫藥學上可接受之鹽的一些實施例中，R z為H或甲基；且R y為(i)異丙基或(ii) C 3-4環烷基。在一些變化形式中，式(I-A4)之R 2、R k、R y及R z如關於式(I')化合物，或其立體異構體或互變異構體，或前述任一者之醫藥學上可接受之鹽，或其任何變化形式或實施例所定義，其中R y及R z各自獨立地為H、鹵基、C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 1-6烷氧基、-NH 2或C 3-10環烷基，其中該C 1-6烷基視情況經一或多個鹵基取代，且該C 3-10環烷基視情況經一或多個鹵基或C 1-6烷基取代。在一些實施例中，R z為H、鹵基或C 1-6烷基，其中R z之C 1-6烷基視情況經一或多個鹵基取代；且R y為(i) C 1-6烷基，(ii)，或(ii) C 3-10環烷基，其中該C 3-10環烷基視情況經一或多個鹵基或C 1-6烷基取代。在式(I-A4)化合物，或其立體異構體或互變異構體，或前述任一者之醫藥學上可接受之鹽的一些實施例中，R z為H或甲基，其中R z之甲基視情況經一或多個鹵基取代；且R y為(i)異丙基，或(ii) C 3-4環烷基。
在式(I-A4)化合物，或其立體異構體或互變異構體，或前述任一者之醫藥學上可接受之鹽的一些實施例中，R k為H或鹵基。在式(I-A4)化合物，或其立體異構體或互變異構體，或前述任一者之醫藥學上可接受之鹽的一些實施例中，R k為H或氟。在式(I-A4)化合物，或其立體異構體或互變異構體，或前述任一者之醫藥學上可接受之鹽的一些實施例中，R k為氟。在一些變化形式中，本文提供之實施例亦適用於式(I')化合物或其立體異構體或互變異構體，或前述任一者之醫藥學上可接受之鹽，或其任何變化形式或實施例。
在式(I-A4)化合物，或其立體異構體或互變異構體，或前述任一者之醫藥學上可接受之鹽的一些實施例中，R 2為C 1-6烷基，其中R 2之C 1-6烷基視情況經一或多個R a取代。在一些實施例中，R 2為C 1-6烷基，其中R 2之C 1-6烷基經一或多個R a取代，其中R a為-OH或5-20員雜芳基，其中R a之5-20員雜芳基視情況經一或多個R b取代。在一些實施例中，R 2為甲基，其中R 2之甲基經一或多個R a取代，其中R a為-OH或5-10員雜芳基，其中R a之5-10員雜芳基視情況經一或多個R b取代。在一些實施例中，R 2為甲基，其中R 2之甲基經一或多個R a取代，其中R a為-OH或5-10員雜芳基，其中R a之5-10員雜芳基視情況經一或多個C 1-6烷基取代，其中該C 1-6烷基視情況經一或多個鹵基、-NH 2、-NH(C 1-6烷基)、-N(C 1-6烷基) 2、-NH-C(O)C 1-6烷基或-NH-C(O)-C 1-6烷氧基取代。在一些實施例中，R 2為甲基，其中R 2之甲基經一或多個R a取代，其中R a為-OH或5-10員雜芳基，其中R a之5-10員雜芳基視情況經一或多個甲基取代，其中該甲基視情況經一或多個氟取代。
在式(I-A4)化合物，或其立體異構體或互變異構體，或前述任一者之醫藥學上可接受之鹽的一些實施例中，R 2係選自由以下組成之群：
Figure 02_image300
Figure 02_image302
。在一些實施例中，R 2為
Figure 02_image304
。在一些變化形式中，本文提供之實施例亦適用於式(I')化合物或其立體異構體或互變異構體，或前述任一者之醫藥學上可接受之鹽，或其任何變化形式或實施例。
在式(I-A4)化合物，或其立體異構體或互變異構體，或前述任一者之醫藥學上可接受之鹽的一些實施例中，R 2為C 1-6烷基，其中R 2之C 1-6烷基經一或多個R a取代，其中R a為3-15員雜環基，其中R a之3-15員雜環基視情況經一或多個R c取代。在一些實施例中，R 2為甲基，其中R 2之甲基經一或多個R a取代，其中R a為3-15員雜環基，其中R a之3-15員雜環基視情況經一或多個R c取代。在一些實施例中，R 2為甲基，其中R 2之甲基經一或多個R a取代，其中R a為3-8員雜環基，其中R a之3-8員雜環基視情況經一或多個R c取代。在一些實施例中，R 2為甲基，其中R 2之甲基經一或多個R a取代，其中R a為3-8員雜環基，其中R a之3-8員雜環基視情況經一或多個側氧基或C 1-6烷基取代。在一些實施例中，R 2為
Figure 02_image306
。在一些變化形式中，本文提供之實施例亦適用於式(I')化合物或其立體異構體或互變異構體，或前述任一者之醫藥學上可接受之鹽，或其任何變化形式或實施例。
在式(I-A4)化合物，或其立體異構體或互變異構體，或前述任一者之醫藥學上可接受之鹽的一些實施例中，R 2為C 1-6烷基，其中R 2之C 1-6烷基經一或多個R a取代，其中R a為-O-R e。在一些實施例中，R 2為甲基，其中R 2之甲基經一或多個R a取代，其中R a為-O-R e。在一些實施例中，R 2為甲基，其中R 2之甲基經一或多個R a取代，其中R a為-O-R e，其中R e為-C(O)-(3-15員雜環基)。在一些實施例中，R 2為
Figure 02_image308
。在一些變化形式中，本文提供之實施例亦適用於式(I')化合物或其立體異構體或互變異構體，或前述任一者之醫藥學上可接受之鹽，或其任何變化形式或實施例。
在式(I-A4)化合物，或其立體異構體或互變異構體，或前述任一者之醫藥學上可接受之鹽的一些實施例中，R 2為C 1-6烷基，其中R 2之C 1-6烷基經一或多個R a取代，其中R a為-N(R c)(R d)。在一些實施例中，R 2為甲基，其中R 2之甲基經一或多個R a取代，其中R a為-N(R c)(R d)。在一些實施例中，R 2為甲基，其中R 2之甲基經一或多個R a取代，其中R a為-N(R c)(R d)，其中R c及R d中之一者為H，且R c及R d中之另一者為-C(O)-N(C 1-6烷基) 2。在一些實施例中，R 2為
Figure 02_image310
。在一些變化形式中，本文提供之實施例亦適用於式(I')化合物或其立體異構體或互變異構體，或前述任一者之醫藥學上可接受之鹽，或其任何變化形式或實施例。
在一些實施例中，本文提供一種式(I)化合物，或其立體異構體或互變異構體，或前述任一者之醫藥學上可接受之鹽，其中該化合物為式(I-B)化合物：
Figure 02_image312
，
或其立體異構體或互變異構體，或前述任一者之醫藥學上可接受之鹽，其中Y 1為CH或N；R x為H、鹵基、C 1-6烷基或-NH 2，其中當Y 1為CH時，Rx之C 1-6烷基可視情況經一或多個鹵基取代；R y為(i) C 1-6烷基，(ii) C 2-6烯基，或(iii) C 3-10環烷基，其中該C 3-10環烷基視情況經一或多個鹵基或C 1-6烷基取代；且Rk與Rm或Rn及其所連接之原子一起形成環丙基。在一些變化形式中，式(I-B)之Y 1、R 2、R k、R m、R n、R x、R y及R z如關於式(I')化合物，或其立體異構體或互變異構體，或前述任一者之醫藥學上可接受之鹽，或其任何變化形式或實施例所定義，其中Y 1為CR x或N；其中當攜帶R x及R y之環為苯基時，R x及R y各自獨立地為H、鹵基、C 1-6烷基、C 2-6烯基、-NH 2、-NH-C(O)-(C 1-6烷基)、-NH-C(O)-(3-15員雜環基)、C 3-10環烷基或5-20員雜芳基，其中該C 1-6烷基視情況經一或多個鹵基、-NH-C(O)-NH(C 1-6烷基)、-NH-C(O)-C 1-6烷基或-NH-C(O)-C 1-6烷氧基取代，且該C 3-10環烷基視情況經一或多個鹵基或C 1-6烷基取代，且該5-20員雜芳基視情況經一或多個C 1-6烷基取代；且其中當攜帶R x及R y之環為吡啶基時，R x及R y各自獨立地為H、鹵基、C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 1-6烷氧基、-NH 2或C 3-10環烷基，其中該C 1-6烷基視情況經一或多個鹵基取代，且該C 3-10環烷基視情況經一或多個鹵基或C 1-6烷基取代。
在式(I-B)化合物，或其立體異構體或互變異構體，或前述任一者之醫藥學上可接受之鹽的一些實施例中，Y 1為CH或N；R x為H、鹵基、C 1-6烷基或NH 2，其中當Y 1為CH時，R x之C 1-6烷基可視情況經一或多個鹵基取代；且R y為(i) C 1-6烷基，(ii) C 2-6烯基，或(iii) C 3-10環烷基，其中該C 3-10環烷基視情況經一或多個鹵基或C 1-6烷基取代。在一些實施例中，Y 1為CH或N；R x為H或鹵基；R y為C 1-6烷基或C 3-10環烷基；且R k與R m或R n及其所連接之原子一起形成環丙基。在一些實施例中，Y 1為CH或N；R x為H或氟；R y為(i)異丙基或(ii) C 3-4環烷基；且R k與R m或R n及其所連接之原子一起形成環丙基。在一些實施例中，Y 1為CH或N；R x為H或氟；R y為(i)異丙基或(ii) C 3-4環烷基；且R k與R m及其所連接之原子一起形成環丙基。在一些實施例中，Y 1為CH或N；R x為H或氟；R y為(i)異丙基或(ii) C 3-4環烷基；且R k與R n及其所連接之原子一起形成環丙基。在一些實施例中，Y 1為CH；R x為H或氟；R y為(i)異丙基或(ii) C 3-4環烷基；且R k與R m或R n及其所連接之原子一起形成環丙基。在一些實施例中，Y 1為N；R x為H或氟；R y為(i)異丙基或(ii) C 3-4環烷基；且R k與R m或R n及其所連接之原子一起形成環丙基。在一些變化形式中，本文提供之實施例亦適用於式(I')化合物或其立體異構體或互變異構體，或前述任一者之醫藥學上可接受之鹽，或其任何變化形式或實施例。
在式(I-B)化合物，或其立體異構體或互變異構體，或前述任一者之醫藥學上可接受之鹽的一些實施例中，R 2為C 1-6烷基，其中R 2之C 1-6烷基視情況經一或多個R a取代。在一些實施例中，R 2為C 1-6烷基，其中R 2之C 1-6烷基經一或多個R a取代，其中R a為-OH或5-20員雜芳基，其中R a之5-20員雜芳基視情況經一或多個R b取代。在一些實施例中，R 2為甲基，其中R 2之甲基經一或多個R a取代，其中R a為-OH或5-10員雜芳基，其中R a之5-10員雜芳基視情況經一或多個R b取代。在一些實施例中，R 2為甲基，其中R 2之甲基經一或多個R a取代，其中R a為-OH或5-10員雜芳基，其中R a之5-10員雜芳基視情況經一或多個C 1-6烷基取代，其中該C 1-6烷基視情況經一或多個鹵基、-NH 2、-NH(C 1-6烷基)、-N(C 1-6烷基) 2、-NH-C(O)C 1-6烷基或-NH-C(O)-C 1-6烷氧基取代。在一些實施例中，R 2為甲基，其中R 2之甲基經一或多個R a取代，其中R a為-OH或5-10員雜芳基，其中R a之5-10員雜芳基視情況經一或多個甲基取代，其中該甲基視情況經一或多個氟取代。在一些變化形式中，本文提供之實施例亦適用於式(I')化合物或其立體異構體或互變異構體，或前述任一者之醫藥學上可接受之鹽，或其任何變化形式或實施例。
在式(I-B)化合物，或其立體異構體或互變異構體，或前述任一者之醫藥學上可接受之鹽的一些實施例中，R 2係選自由以下組成之群：
Figure 02_image314
Figure 02_image316
。在一些實施例中，R 2為
Figure 02_image318
。在一些變化形式中，本文提供之實施例亦適用於式(I')化合物或其立體異構體或互變異構體，或前述任一者之醫藥學上可接受之鹽，或其任何變化形式或實施例。
在式(I-B)化合物，或其立體異構體或互變異構體，或前述任一者之醫藥學上可接受之鹽的一些實施例中，R 2為C 1-6烷基，其中R 2之C 1-6烷基經一或多個R a取代，其中R a為3-15員雜環基，其中R a之3-15員雜環基視情況經一或多個R c取代。在一些實施例中，R 2為甲基，其中R 2之甲基經一或多個R a取代，其中R a為3-15員雜環基，其中R a之3-15員雜環基視情況經一或多個R c取代。在一些實施例中，R 2為甲基，其中R 2之甲基經一或多個R a取代，其中R a為3-8員雜環基，其中R a之3-8員雜環基視情況經一或多個R c取代。在一些實施例中，R 2為甲基，其中R 2之甲基經一或多個R a取代，其中R a為3-8員雜環基，其中R a之3-8員雜環基視情況經一或多個側氧基或C 1-6烷基取代。在一些實施例中，R 2為
Figure 02_image320
。在一些變化形式中，本文提供之實施例亦適用於式(I')化合物或其立體異構體或互變異構體，或前述任一者之醫藥學上可接受之鹽，或其任何變化形式或實施例。
在式(I-B)化合物，或其立體異構體或互變異構體，或前述任一者之醫藥學上可接受之鹽的一些實施例中，R 2為C 1-6烷基，其中R 2之C 1-6烷基經一或多個R a取代，其中R a為-O-R e。在一些實施例中，R 2為甲基，其中R 2之甲基經一或多個R a取代，其中R a為-O-R e。在一些實施例中，R 2為甲基，其中R 2之甲基經一或多個R a取代，其中R a為-O-R e，其中R e為-C(O)-(3-15員雜環基)。在一些實施例中，R 2為
Figure 02_image322
。在一些變化形式中，本文提供之實施例亦適用於式(I')化合物或其立體異構體或互變異構體，或前述任一者之醫藥學上可接受之鹽，或其任何變化形式或實施例。
在式(I-B)化合物，或其立體異構體或互變異構體，或前述任一者之醫藥學上可接受之鹽的一些實施例中，R 2為C 1-6烷基，其中R 2之C 1-6烷基經一或多個R a取代，其中R a為-N(R c)(R d)。在一些實施例中，R 2為甲基，其中R 2之甲基經一或多個R a取代，其中R a為-N(R c)(R d)。在一些實施例中，R 2為甲基，其中R 2之甲基經一或多個R a取代，其中R a為-N(R c)(R d)，其中R c及R d中之一者為H，且R c及R d中之另一者為-C(O)-N(C 1-6烷基) 2。在一些實施例中，R 2為
Figure 02_image324
。在一些變化形式中，本文提供之實施例亦適用於式(I')化合物或其立體異構體或互變異構體，或前述任一者之醫藥學上可接受之鹽，或其任何變化形式或實施例。
在一些實施例中，本文提供一種式(I)或式(I-B)化合物，或其立體異構體或互變異構體，或前述任一者之醫藥學上可接受之鹽，其中該化合物為式(I-B1)化合物：
Figure 02_image326
， 或其立體異構體或互變異構體，或前述任一者之醫藥學上可接受之鹽，其中Y 1為CH或N；R x為H或鹵基；且R y為C 1-6烷基或C 3-10環烷基。在一些實施例中，Y 1為CH或N；R x為H或氟；且R y為(i)異丙基或(ii) C 3-4環烷基。在一些實施例中，Y 1為CH；R x為H或氟；且R y為(i)異丙基或(ii) C 3-4環烷基。在一些實施例中，Y 1為N；R x為H或氟；且R y為(i)異丙基或(ii) C 3-4環烷基。在一些變化形式中，式(I-B1)之Y 1、R 2、R x及R y如關於式(I')化合物，或其立體異構體或互變異構體，或前述任一者之醫藥學上可接受之鹽，或其任何變化形式或實施例所定義，其中Y 1為CR x或N；其中當攜帶R x及R y之環為苯基時，R x及R y各自獨立地為H、鹵基、C 1-6烷基、C 2-6烯基、-NH 2、-NH-C(O)-(C 1-6烷基)、-NH-C(O)-(3-15員雜環基)、C 3-10環烷基或5-20員雜芳基，其中該C 1-6烷基視情況經一或多個鹵基、-NH-C(O)-NH(C 1-6烷基)、-NH-C(O)-C 1-6烷基或-NH-C(O)-C 1-6烷氧基取代，該C 3-10環烷基視情況經一或多個鹵基或C 1-6烷基取代，且該5-20員雜芳基視情況經一或多個C 1-6烷基取代；且其中當攜帶R x及R y之環為吡啶基時，R x及R y各自獨立地為H、鹵基、C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 1-6烷氧基、-NH 2或C 3-10環烷基，其中該C 1-6烷基視情況經一或多個鹵基取代，且該C 3-10環烷基視情況經一或多個鹵基或C 1-6烷基取代。在一些實施例中，Y 1為CH或N；R x為H或氟；且R y為(i)異丙基或(ii) C 3-4環烷基。在一些實施例中，Y 1為CH；R x為H或氟；且R y為(i)異丙基或(ii) C 3-4環烷基。在一些實施例中，Y 1為N；R x為H或氟；且R y為(i)異丙基或(ii) C 3-4環烷基。
在式(I-B1)化合物，或其立體異構體或互變異構體，或前述任一者之醫藥學上可接受之鹽的一些實施例中，R 2為C 1-6烷基，其中R 2之C 1-6烷基視情況經一或多個R a取代。在一些實施例中，R 2為C 1-6烷基，其中R 2之C 1-6烷基經一或多個R a取代，其中R a為-OH或5-20員雜芳基，其中R a之5-20員雜芳基視情況經一或多個R b取代。在一些實施例中，R 2為甲基，其中R 2之甲基經一或多個R a取代，其中R a為-OH或5-10員雜芳基，其中R a之5-10員雜芳基視情況經一或多個R b取代。在一些實施例中，R 2為甲基，其中R 2之甲基經一或多個R a取代，其中R a為-OH或5-10員雜芳基，其中R a之5-10員雜芳基視情況經一或多個C 1-6烷基取代，其中該C 1-6烷基視情況經一或多個鹵基、-NH 2、-NH(C 1-6烷基)、-N(C 1-6烷基) 2、-NH-C(O)C 1-6烷基或-NH-C(O)-C 1-6烷氧基取代。在一些實施例中，R 2為甲基，其中R 2之甲基經一或多個R a取代，其中R a為-OH或5-10員雜芳基，其中R a之5-10員雜芳基視情況經一或多個甲基取代，其中該甲基視情況經一或多個氟取代。在一些變化形式中，本文提供之實施例亦適用於式(I')化合物或其立體異構體或互變異構體，或前述任一者之醫藥學上可接受之鹽，或其任何變化形式或實施例。
在式(I-B1)化合物，或其立體異構體或互變異構體，或前述任一者之醫藥學上可接受之鹽的一些實施例中，R 2係選自由以下組成之群：
Figure 02_image328
Figure 02_image330
。在一些實施例中，R 2為
Figure 02_image332
。在一些變化形式中，本文提供之實施例亦適用於式(I')化合物或其立體異構體或互變異構體，或前述任一者之醫藥學上可接受之鹽，或其任何變化形式或實施例。
在式(I-B1)化合物，或其立體異構體或互變異構體，或前述任一者之醫藥學上可接受之鹽的一些實施例中，R 2為C 1-6烷基，其中R 2之C 1-6烷基經一或多個R a取代，其中R a為3-15員雜環基，其中R a之3-15員雜環基視情況經一或多個R c取代。在一些實施例中，R 2為甲基，其中R 2之甲基經一或多個R a取代，其中R a為3-15員雜環基，其中R a之3-15員雜環基視情況經一或多個R c取代。在一些實施例中，R 2為甲基，其中R 2之甲基經一或多個R a取代，其中R a為3-8員雜環基，其中R a之3-8員雜環基視情況經一或多個R c取代。在一些實施例中，R 2為甲基，其中R 2之甲基經一或多個R a取代，其中R a為3-8員雜環基，其中R a之3-8員雜環基視情況經一或多個側氧基或C 1-6烷基取代。在一些實施例中，R 2為
Figure 02_image334
。在一些變化形式中，本文提供之實施例亦適用於式(I')化合物或其立體異構體或互變異構體，或前述任一者之醫藥學上可接受之鹽，或其任何變化形式或實施例。
在式(I-B1)化合物，或其立體異構體或互變異構體，或前述任一者之醫藥學上可接受之鹽的一些實施例中，R 2為C 1-6烷基，其中R 2之C 1-6烷基經一或多個R a取代，其中R a為-O-R e。在一些實施例中，R 2為甲基，其中R 2之甲基經一或多個R a取代，其中R a為-O-R e。在一些實施例中，R 2為甲基，其中R 2之甲基經一或多個R a取代，其中R a為-O-R e，其中R e為-C(O)-(3-15員雜環基)。在一些實施例中，R 2為
Figure 02_image336
。在一些變化形式中，本文提供之實施例亦適用於式(I')化合物或其立體異構體或互變異構體，或前述任一者之醫藥學上可接受之鹽，或其任何變化形式或實施例。
在式(I-B1)化合物，或其立體異構體或互變異構體，或前述任一者之醫藥學上可接受之鹽的一些實施例中，R 2為C 1-6烷基，其中R 2之C 1-6烷基經一或多個R a取代，其中R a為-N(R c)(R d)。在一些實施例中，R 2為甲基，其中R 2之甲基經一或多個R a取代，其中R a為-N(R c)(R d)。在一些實施例中，R 2為甲基，其中R 2之甲基經一或多個R a取代，其中R a為-N(R c)(R d)，其中R c及R d中之一者為H，且R c及R d中之另一者為-C(O)-N(C 1-6烷基) 2。在一些實施例中，R 2為
Figure 02_image338
。在一些變化形式中，本文提供之實施例亦適用於式(I')化合物或其立體異構體或互變異構體，或前述任一者之醫藥學上可接受之鹽，或其任何變化形式或實施例。
在一些實施例中，本文提供一種式(I)或式(I-B)化合物，或其立體異構體或互變異構體，或前述任一者之醫藥學上可接受之鹽，其中該化合物為式(I-B2)化合物：
Figure 02_image340
， 或其立體異構體或互變異構體，或前述任一者之醫藥學上可接受之鹽，其中Y 1為CH或N；R x為H或鹵基；且R y為C 1-6烷基或C 3-10環烷基。在一些實施例中，Y 1為CH或N；R x為H或氟；且R y為(i)異丙基或(ii) C 3-4環烷基。在一些實施例中，Y 1為CH；R x為H或氟；且R y為(i)異丙基或(ii) C 3-4環烷基。在一些實施例中，Y 1為N；R x為H或氟；且R y為(i)異丙基或(ii) C 3-4環烷基。在一些變化形式中，式(I-B2)之Y 1、R 2、R x及R y如關於式(I')化合物，或其立體異構體或互變異構體，或前述任一者之醫藥學上可接受之鹽，或其任何變化形式或實施例所定義，其中Y 1為CR x或N；其中當攜帶R x及R y之環為苯基時，R x及R y各自獨立地為H、鹵基、C 1-6烷基、C 2-6烯基、-NH 2、-NH-C(O)-(C 1-6烷基)、-NH-C(O)-(3-15員雜環基)、C 3-10環烷基或5-20員雜芳基，其中該C 1-6烷基視情況經一或多個鹵基、-NH-C(O)-NH(C 1-6烷基)、-NH-C(O)-C 1-6烷基或-NH-C(O)-C 1-6烷氧基取代，該C 3-10環烷基視情況經一或多個鹵基或C 1-6烷基取代，且該5-20員雜芳基視情況經一或多個C 1-6烷基取代；且其中當攜帶R x及R y之環為吡啶基時，R x及R y各自獨立地為H、鹵基、C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 1-6烷氧基、-NH 2或C 3-10環烷基，其中該C 1-6烷基視情況經一或多個鹵基取代，且該C 3-10環烷基視情況經一或多個鹵基或C 1-6烷基取代。在一些實施例中，Y 1為CH或N；R x為H或氟；且R y為(i)異丙基或(ii) C 3-4環烷基。在一些實施例中，Y 1為CH；R x為H或氟；且R y為(i)異丙基或(ii) C 3-4環烷基。在一些實施例中，Y 1為N；R x為H或氟；且R y為(i)異丙基或(ii) C 3-4環烷基。
在式(I-B2)化合物，或其立體異構體或互變異構體，或前述任一者之醫藥學上可接受之鹽的一些實施例中，R 2為C 1-6烷基，其中R 2之C 1-6烷基視情況經一或多個R a取代。在一些實施例中，R 2為C 1-6烷基，其中R 2之C 1-6烷基經一或多個R a取代，其中R a為-OH或5-20員雜芳基，其中R a之5-20員雜芳基視情況經一或多個R b取代。在一些實施例中，R 2為甲基，其中R 2之甲基經一或多個R a取代，其中R a為-OH或5-10員雜芳基，其中R a之5-10員雜芳基視情況經一或多個R b取代。在一些實施例中，R 2為甲基，其中R 2之甲基經一或多個R a取代，其中R a為-OH或5-10員雜芳基，其中R a之5-10員雜芳基視情況經一或多個C 1-6烷基取代，其中該C 1-6烷基視情況經一或多個鹵基、-NH 2、-NH(C 1-6烷基)、-N(C 1-6烷基) 2、-NH-C(O)C 1-6烷基或-NH-C(O)-C 1-6烷氧基取代。在一些實施例中，R 2為甲基，其中R 2之甲基經一或多個R a取代，其中R a為-OH或5-10員雜芳基，其中R a之5-10員雜芳基視情況經一或多個甲基取代，其中該甲基視情況經一或多個氟取代。在一些變化形式中，本文提供之實施例亦適用於式(I')化合物或其立體異構體或互變異構體，或前述任一者之醫藥學上可接受之鹽，或其任何變化形式或實施例。
在式(I-B2)化合物，或其立體異構體或互變異構體，或前述任一者之醫藥學上可接受之鹽的一些實施例中，R 2係選自由以下組成之群：
Figure 02_image342
Figure 02_image344
。在一些實施例中，R 2為
Figure 02_image346
。在一些變化形式中，本文提供之實施例亦適用於式(I')化合物或其立體異構體或互變異構體，或前述任一者之醫藥學上可接受之鹽，或其任何變化形式或實施例。
在式(I-B2)化合物，或其立體異構體或互變異構體，或前述任一者之醫藥學上可接受之鹽的一些實施例中，R 2為C 1-6烷基，其中R 2之C 1-6烷基經一或多個R a取代，其中R a為3-15員雜環基，其中R a之3-15員雜環基視情況經一或多個R c取代。在一些實施例中，R 2為甲基，其中R 2之甲基經一或多個R a取代，其中R a為3-15員雜環基，其中R a之3-15員雜環基視情況經一或多個R c取代。在一些實施例中，R 2為甲基，其中R 2之甲基經一或多個R a取代，其中R a為3-8員雜環基，其中R a之3-8員雜環基視情況經一或多個R c取代。在一些實施例中，R 2為甲基，其中R 2之甲基經一或多個R a取代，其中R a為3-8員雜環基，其中R a之3-8員雜環基視情況經一或多個側氧基或C 1-6烷基取代。在一些實施例中，R 2為
Figure 02_image348
。在一些變化形式中，本文提供之實施例亦適用於式(I')化合物或其立體異構體或互變異構體，或前述任一者之醫藥學上可接受之鹽，或其任何變化形式或實施例。
在式(I-B2)化合物，或其立體異構體或互變異構體，或前述任一者之醫藥學上可接受之鹽的一些實施例中，R 2為C 1-6烷基，其中R 2之C 1-6烷基經一或多個R a取代，其中R a為-O-R e。在一些實施例中，R 2為甲基，其中R 2之甲基經一或多個R a取代，其中R a為-O-R e。在一些實施例中，R 2為甲基，其中R 2之甲基經一或多個R a取代，其中R a為-O-R e，其中R e為-C(O)-(3-15員雜環基)。在一些實施例中，R 2為
Figure 02_image350
。在一些變化形式中，本文提供之實施例亦適用於式(I')化合物或其立體異構體或互變異構體，或前述任一者之醫藥學上可接受之鹽，或其任何變化形式或實施例。
在式(I-B2)化合物，或其立體異構體或互變異構體，或前述任一者之醫藥學上可接受之鹽的一些實施例中，R 2為C 1-6烷基，其中R 2之C 1-6烷基經一或多個R a取代，其中R a為-N(R c)(R d)。在一些實施例中，R 2為甲基，其中R 2之甲基經一或多個R a取代，其中R a為-N(R c)(R d)。在一些實施例中，R 2為甲基，其中R 2之甲基經一或多個R a取代，其中R a為-N(R c)(R d)，其中R c及R d中之一者為H，且R c及R d中之另一者為-C(O)-N(C 1-6烷基) 2。在一些實施例中，R 2為
Figure 02_image352
。在一些變化形式中，本文提供之實施例亦適用於式(I')化合物或其立體異構體或互變異構體，或前述任一者之醫藥學上可接受之鹽，或其任何變化形式或實施例。
在一些實施例中，本文提供一種式(I)化合物，或其立體異構體或互變異構體，或前述任一者之醫藥學上可接受之鹽，其中該化合物為式(I-C)化合物：
Figure 02_image354
， 其中X 5為H、C 1-6烷基、C 1-6烷氧基或C 3-10環烷基；X 4為H、鹵基、C 1-6烷基、C 1-6烷氧基或5-20員雜芳基；R v為-NH 2、-NH-C(O)-(C 1-6烷基)或-NH-C(O)-(3-15員雜環基)；且R w為H、-NH 2、-NH-C(O)-(C 1-6烷基)或-NH-C(O)-(3-15員雜環基)。在一些實施例中，X 5為H或C 1-6烷基；X 4為H；R v為-NH 2、-NH-C(O)-(C 1-6烷基)或-NH-C(O)-(3-15員雜環基)；且R w為H、-NH 2、-NH-C(O)-(C 1-6烷基)或-NH-C(O)-(3-15員雜環基)。在一些實施例中，R w為H且R v為-NH-C(O)-(C 1-6烷基)。在一些實施例中，R w為H且R v為-NH-C(O)CH 3。在一些變化形式中，式(I-C)之R 2、R k、R w、R v、X 4及X 5如關於式(I')化合物，或其立體異構體或互變異構體，或前述任一者之醫藥學上可接受之鹽，或其任何變化形式或實施例所定義，其中X 5為H、C 1-6烷基、C 1-6烷氧基或C 3-10環烷基；X 4為H、鹵基、C 1-6烷基、C 1-6烷氧基或5-20員雜芳基；R v為-NH 2、-NH-C(O)-(C 1-6烷基)或-NH-C(O)-(3-15員雜環基)；且R w為H、-NH 2、-NH-C(O)-(C 1-6烷基)或-NH-C(O)-(3-15員雜環基)。在一些實施例中，X 5為H或C 1-6烷基；X 4為H；R v為-NH 2、-NH-C(O)-(C 1-6烷基)或-NH-C(O)-(3-15員雜環基)；且R w為H、-NH 2、-NH-C(O)-(C 1-6烷基)或-NH-C(O)-(3-15員雜環基)。在一些實施例中，R w為H且R v為-NH-C(O)-(C 1-6烷基)。在一些實施例中，R w為H且R v為-NH-C(O)CH 3。
在一些實施例中，提供一種式(I)化合物，或其立體異構體或互變異構體，或前述任一者之醫藥學上可接受之鹽，其中該化合物為式(I-D)化合物：
Figure 02_image356
， 其中X 5為H、C 1-6烷基、C 1-6烷氧基或C 3-10環烷基；X 4為H、鹵基、C 1-6烷基、C 1-6烷氧基或5-20員雜芳基；且R t及R u獨立地為H、C 1-6烷氧基或-NH 2。在一些實施例中，X 5為C 1-6烷基；X 4為H、鹵基或C 1-6烷基；且R t及R u獨立地為H或-NH 2。在一些實施例中，R t及R u中之至少一者為-NH 2。在一些實施例中，R t為H且R u為-NH 2。在一些實施例中，R t為-NH 2且R u為H。在一些變化形式中，式(I-D)之R 2、R k、R t、R u、X 4及X 5如關於式(I')化合物，或其立體異構體或互變異構體，或前述任一者之醫藥學上可接受之鹽，或其任何變化形式或實施例所定義，其中X 5為H、C 1-6烷基、C 1-6烷氧基或C 3-10環烷基；X 4為H、鹵基、C 1-6烷基、C 1-6烷氧基或5-20員雜芳基；且R t及R u獨立地為H、C 1-6烷氧基或-NH 2。在一些實施例中，X 5為C 1-6烷基；X 4為H、鹵基或C 1-6烷基；且R t及R u獨立地為H或-NH 2。在一些實施例中，R t及R u中之至少一者為-NH 2。在一些實施例中，R t為H且R u為-NH 2。在一些實施例中，R t為-NH 2且R u為H。
在式(I-C)或(I-D)化合物，或其立體異構體或互變異構體，或前述任一者之醫藥學上可接受之鹽的一些實施例中，R k為H或鹵基。在式(I-C)或(I-D)化合物，或其立體異構體或互變異構體，或前述任一者之醫藥學上可接受之鹽的一些實施例中，R k為H或氟。在式(I-C)或(I-D)化合物，或其立體異構體或互變異構體，或前述任一者之醫藥學上可接受之鹽的一些實施例中，R k為氟。在一些變化形式中，本文提供之實施例亦適用於式(I')化合物或其立體異構體或互變異構體，或前述任一者之醫藥學上可接受之鹽，或其任何變化形式或實施例。
在一些實施例中，提供一種式(I')化合物，或其立體異構體或互變異構體，或前述任一者之醫藥學上可接受之鹽，其中該化合物為式(I-D1)化合物：
Figure 02_image358
， 其中X 5為H、C 1-6烷基、C 1-6烷氧基或C 3-10環烷基；X 4為H、鹵基、C 1-6烷基、C 1-6烷氧基或5-20員雜芳基；且R u及R z獨立地為H、C 1-6烷氧基或-NH 2。在一些實施例中，X 5為C 1-6烷基；X 4為H、鹵基或C 1-6烷基；且R u及R z獨立地為H、鹵基或-NH 2。在一些實施例中，R u及R z中之至少一者為-NH 2。在一些實施例中，R u為H且R z為-NH 2。在一些實施例中，R u為-NH 2且R z為H。在一些實施例中，R u及R z中之至少一者為鹵基。在一些實施例中，R u為H且R z為氟。在一些實施例中，R u為氟且R z為H。
在一些實施例中，提供一種式(I')化合物，或其立體異構體或互變異構體，或前述任一者之醫藥學上可接受之鹽，其中該化合物為式(I-D2)化合物：
Figure 02_image360
， 其中X 5為H、C 1-6烷基、C 1-6烷氧基或C 3-10環烷基；X 4為H、鹵基、C 1-6烷基、C 1-6烷氧基或5-20員雜芳基，其中X 4之C 1-6烷基視情況經一或多個鹵基取代；且R t及R u獨立地為H、C 1-6烷氧基或-NH 2。在一些實施例中，X 5為C 1-6烷基；X 4為H、鹵基或C 1-6烷基；且R u及R z獨立地為H、鹵基或-NH 2。在一些實施例中，R u及R z中之至少一者為-NH 2。在一些實施例中，R u為H且R z為-NH 2。在一些實施例中，R u為-NH 2且R z為H。在一些實施例中，R u及R z中之至少一者為鹵基。在一些實施例中，R u為H且R z為氟。在一些實施例中，R u為氟且R z為H。
在一些實施例中，提供一種式(I)化合物，或其立體異構體或互變異構體，或前述任一者之醫藥學上可接受之鹽，其中該化合物為式(I-E)化合物：
Figure 02_image362
， 其中R k及R m獨立地為H、OH、-NH 2或-NH-C(O)C 1-6烷基。在一些實施例中，R k為H且R m為H、OH、-NH 2或-NH-C(O)C 1-6烷基。在一些實施例中，R k為H且R m為OH。在一些實施例中，R k為H、OH、-NH 2或-NH-C(O)C 1-6烷基，且R m為H。在一些實施例中，R k為OH、-NH 2或-NH-C(O)C 1-6烷基，且R m為H。在一些實施例中，R k為OH、-NH 2或-NH-C(O)CH 3，且R m為H。在一些變化形式中，式(I-E)之R 2、R k及R m如關於式(I')化合物，或其立體異構體或互變異構體，或前述任一者之醫藥學上可接受之鹽，或其任何變化形式或實施例所定義，其中R k及R m獨立地為H、OH、-NH 2或-NH-C(O)C 1-6烷基。在一些實施例中，R k為H且R m為H、OH、-NH 2或-NH-C(O)C 1-6烷基。在一些實施例中，R k為H且R m為OH。在一些實施例中，R k為H、OH、-NH 2或-NH-C(O)C 1-6烷基，且R m為H。在一些實施例中，R k為OH、-NH 2或-NH-C(O)C 1-6烷基，且R m為H。在一些實施例中，R k為OH、-NH 2或-NH-C(O)CH 3，且R m為H。
在一些實施例中，提供一種式(I)化合物，或其立體異構體或互變異構體，或前述任一者之醫藥學上可接受之鹽，其中該化合物為式(I-F)化合物：
Figure 02_image364
， 其中Y 1為CH或N；R x為H、鹵基、C 1-6烷基或-NH 2，其中當Y 1為CH時，R x之C 1-6烷基可視情況經一或多個鹵基取代；R y為(i) C 1-6烷基，(ii) C 2-6烯基，或(iii) C 3-10環烷基，其中該C 3-10環烷基視情況經一或多個鹵基或C 1-6烷基取代；R k為H、鹵基、-OH、-NH 2或-NH-C(O)C 1-6烷基；且R n為H、C 1-6烷基或C 3-10環烷基。在一些實施例中，Y 1為CH或N；R x為H、鹵基或C 1-6烷基；R y為(i) C 1-6烷基，(ii) C 2-6烯基，或(iii) C 3-10環烷基，其中該C 3-10環烷基視情況經一或多個鹵基或C 1-6烷基取代；R k為H、鹵基、-OH、-NH 2或-NH-C(O)C 1-6烷基；且R n為H、C 1-6烷基或C 3-10環烷基。在一些變化形式中，式(I-F)之R 2、R k、R x、R y及R z如關於式(I')化合物，或其立體異構體或互變異構體，或前述任一者之醫藥學上可接受之鹽，或其任何變化形式或實施例所定義，其中Y 1為CH或N；R x為H、鹵基、C 1-6烷基或-NH 2，其中當Y 1為CH時，R x之C 1-6烷基可視情況經一或多個鹵基取代；R y為(i) C 1-6烷基，(ii) C 2-6烯基，或(iii) C 3-10環烷基，其中該C 3-10環烷基視情況經一或多個鹵基或C 1-6烷基取代；R k為H、鹵基、-OH、-NH 2或-NH-C(O)C 1-6烷基；且R n為H、C 1-6烷基或C 3-10環烷基。在一些實施例中，Y 1為CH或N；R x為H、鹵基或C 1-6烷基；R y為(i) C 1-6烷基，或(ii) C 3-10環烷基，其中該C 3-10環烷基視情況經一或多個鹵基或C 1-6烷基取代；R k為H、鹵基、-OH、-NH 2或-NH-C(O)C 1-6烷基；且R n為H、C 1-6烷基或C 3-10環烷基。
在式(I-F)化合物之一些實施例中，Y 1為CH或N；R x為H、鹵基或C 1-6烷基；R y為(i) C 1-6烷基，(ii) C 2-6烯基，或(iii) C 3-10環烷基，其中該C 3-10環烷基視情況經一或多個鹵基或C 1-6烷基取代；R k為H或鹵基；且R n為H、C 1-6烷基或C 3-6環烷基。在一些實施例中，Y 1為N或CH，R x為H或鹵基，R y為C 1-6烷基或C 3-6環烷基，R k為H或鹵基，且R n為C 1-6烷基或C 3-6環烷基。在一些實施例中，Y 1為N或CH，R x為H或氟，R y為C 1-6烷基或C 3-6環烷基，R k為H或氟，且R n為C 1-6烷基或C 3-6環烷基。在一些實施例中，Y 1為N或CH，R x為H或氟，R y為C 1-6烷基或C 3-6環烷基，R k為H或氟，且R n為C 1-6烷基或C 3-6環烷基。在一些實施例中，Y 1為N或CH，R x為H或氟，R y為C 1-6烷基或C 3-6環烷基，R k為H，且R n為C 1-6烷基或C 3-6環烷基。在一些實施例中，Y 1為N或CH，R x為H或氟，R y為C 1-3烷基或C 3-6環烷基，R k為H，且R n為C 1-3烷基或C 3-6環烷基。在一些變化形式中，本文提供之實施例亦適用於式(I')化合物或其立體異構體或互變異構體，或前述任一者之醫藥學上可接受之鹽，或其任何變化形式或實施例。
在式(I-C)、(I-D)、(I-E)或(I-F)化合物，或其立體異構體或互變異構體，或前述任一者之醫藥學上可接受之鹽的一些實施例中，R 2為C 1-6烷基，其中R 2之C 1-6烷基視情況經一或多個R a取代。在一些實施例中，R 2為C 1-6烷基，其中R 2之C 1-6烷基經一或多個R a取代，其中R a為-OH或5-20員雜芳基，其中R a之5-20員雜芳基視情況經一或多個R b取代。在一些實施例中，R 2為甲基，其中R 2之甲基經一或多個R a取代，其中R a為-OH或5-10員雜芳基，其中R a之5-10員雜芳基視情況經一或多個R b取代。在一些實施例中，R 2為甲基，其中R 2之甲基經一或多個R a取代，其中R a為-OH或5-10員雜芳基，其中R a之5-10員雜芳基視情況經一或多個C 1-6烷基取代，其中該C 1-6烷基視情況經一或多個鹵基、-NH 2、-NH(C 1-6烷基)、-N(C 1-6烷基) 2、-NH-C(O)C 1-6烷基或-NH-C(O)-C 1-6烷氧基取代。在一些實施例中，R 2為甲基，其中R 2之甲基經一或多個R a取代，其中R a為-OH或5-10員雜芳基，其中R a之5-10員雜芳基視情況經一或多個甲基取代，其中該甲基視情況經一或多個氟取代。在一些變化形式中，本文提供之實施例亦適用於式(I')化合物或其立體異構體或互變異構體，或前述任一者之醫藥學上可接受之鹽，或其任何變化形式或實施例。
在式(I-C)、(I-D)、(I-E)或(I-F)化合物，或其立體異構體或互變異構體，或前述任一者之醫藥學上可接受之鹽的一些實施例中，R 2係選自由以下組成之群：
Figure 02_image366
Figure 02_image368
。在一些實施例中，R 2為
Figure 02_image370
。
在式(I')、(I-C)、(I-D)、(I-E)或(I-F)化合物，或其立體異構體或互變異構體，或前述任一者之醫藥學上可接受之鹽的一些實施例中，R 2係選自由以下組成之群：
Figure 02_image372
。
在式(I')、(I-C)、(I-D)、(I-E)或(I-F)化合物，或其立體異構體或互變異構體，或前述任一者之醫藥學上可接受之鹽的一些實施例中，R 2係選自由以下組成之群：
Figure 02_image374
Figure 02_image376
Figure 02_image378
Figure 02_image380
。在一些實施例中，R 2為
Figure 02_image382
。
在式(I')、(I-C)、(I-D)、(I-E)或(I-F)化合物，或其立體異構體或互變異構體，或前述任一者之醫藥學上可接受之鹽的一些實施例中，R 2為
Figure 02_image384
。
在式(I-C)、(I-D)、(I-E)或(I-F)化合物，或其立體異構體或互變異構體，或前述任一者之醫藥學上可接受之鹽的一些實施例中，R 2為C 1-6烷基，其中R 2之C 1-6烷基經一或多個R a取代，其中R a為3-15員雜環基，其中R a之3-15員雜環基視情況經一或多個R c取代。在一些實施例中，R 2為甲基，其中R 2之甲基經一或多個R a取代，其中R a為3-15員雜環基，其中R a之3-15員雜環基視情況經一或多個R c取代。在一些實施例中，R 2為甲基，其中R 2之甲基經一或多個R a取代，其中R a為3-8員雜環基，其中R a之3-8員雜環基視情況經一或多個R c取代。在一些實施例中，R 2為甲基，其中R 2之甲基經一或多個R a取代，其中R a為3-8員雜環基，其中R a之3-8員雜環基視情況經一或多個側氧基或C 1-6烷基取代。在一些實施例中，R 2為
Figure 02_image386
。在一些變化形式中，本文提供之實施例亦適用於式(I')化合物或其立體異構體或互變異構體，或前述任一者之醫藥學上可接受之鹽，或其任何變化形式或實施例。
在式(I')、(I-C)、(I-D)、(I-E)或(I-F)化合物，或其立體異構體或互變異構體，或前述任一者之醫藥學上可接受之鹽的一些實施例中，R 2為甲基，其中R 2之甲基經一或多個R a取代，其中R a為3-8員雜環基，其中R a之3-8員雜環基視情況經一或多個R c取代，其中R c為側氧基、C 1-6烷基或-C(O)-C 1-6烷氧基，其中R c之C 1-6烷基視情況經一或多個鹵基取代，且R c之-C(O)-C 1-6烷氧基視情況經一或多個鹵基取代。在一些實施例中，R 2係選自由以下組成之群：
Figure 02_image388
Figure 02_image390
。
在式(I-C)、(I-D)、(I-E)或(I-F)化合物，或其立體異構體或互變異構體，或前述任一者之醫藥學上可接受之鹽的一些實施例中，R 2為C 1-6烷基，其中R 2之C 1-6烷基經一或多個R a取代，其中R a為-O-R e。在一些實施例中，R 2為甲基，其中R 2之甲基經一或多個R a取代，其中R a為-O-R e。在一些實施例中，R 2為甲基，其中R 2之甲基經一或多個R a取代，其中R a為-O-R e，其中R e為-C(O)-(3-15員雜環基)。在一些實施例中，R 2為
Figure 02_image392
。
在式(I')、(I-C)、(I-D)、(I-E)或(I-F)化合物，或其立體異構體或互變異構體，或前述任一者之醫藥學上可接受之鹽的一些實施例中，R 2為甲基，其中R 2之甲基經一或多個R a取代，其中R a為-O-R e，其中R e為-C(O)-(3-15員雜環基)，其中R e之-C(O)-(3-15員雜環基)視情況經一或多個C 1-6烷基取代，其中該C 1-6烷基視情況經一或多個鹵基、C 1-6烷氧基或C 3-10環烷基取代。在一些實施例中，R 2係選自由以下組成之群：
Figure 02_image394
Figure 02_image396
Figure 02_image398
。
在式(I-C)、(I-D)、(I-E)或(I-F)化合物，或其立體異構體或互變異構體，或前述任一者之醫藥學上可接受之鹽的一些實施例中，R 2為C 1-6烷基，其中R 2之C 1-6烷基經一或多個R a取代，其中R a為-N(R c)(R d)。在一些實施例中，R 2為甲基，其中R 2之甲基經一或多個R a取代，其中R a為-N(R c)(R d)。在一些實施例中，R 2為甲基，其中R 2之甲基經一或多個R a取代，其中R a為-N(R c)(R d)，其中R c及R d中之一者為H，且R c及R d中之另一者為-C(O)-N(C 1-6烷基) 2。在一些實施例中，R 2為
Figure 02_image400
。在一些變化形式中，本文提供之實施例亦適用於式(I')化合物或其立體異構體或互變異構體，或前述任一者之醫藥學上可接受之鹽，或其任何變化形式或實施例。
在式(I')、(I-C)、(I-D)、(I-E)或(I-F)化合物，或其立體異構體或互變異構體，或前述任一者之醫藥學上可接受之鹽的一些實施例中，R 2為甲基，其中R 2之甲基經一或多個R a取代，其中R a為-N(R c)(R d)，其中R c及R d中之一者為H，且R c及R d中之另一者為-C(O)-C 1-6烷基、-C(O)-N(C 1-6烷基) 2或-C(O)-(3-15員雜環基)。在一些實施例中，R 2為
Figure 02_image402
Figure 02_image404
。
在一些實施例中，本文提供一種式(I')化合物，或其立體異構體或互變異構體，或其醫藥學上可接受之鹽，其中該化合物為式(I-G)化合物：
Figure 02_image406
， 或其立體異構體或互變異構體，或前述任一者之醫藥學上可接受之鹽，其中環A為(i) 3-15員雜環基，其中環A之3-15員雜環基視情況經一或多個側氧基取代，(ii) 5-20員雜芳基，其中環A之5-20員雜芳基視情況經一或多個鹵基、C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 1-6烷氧基、-NH 2或C 3-10環烷基取代，其中該C 1-6烷基視情況經一或多個鹵基取代，且該C 3-10環烷基視情況經一或多個鹵基或C 1-6烷基取代，或(iii) C 3-10環烷基。
在式(I')、(I-G)化合物，或其立體異構體或互變異構體，或前述任一者之醫藥學上可接受之鹽的一些實施例中，X 3為H、氟或視情況經一或多個氟取代之甲基；X 4為(i)異丙基，(ii)視情況經一或多個鹵基或C 1-6烷基取代之C 3-4環烷基，或(iii)丁基；且R z為氟或甲基；其限制條件為X 3及X 4中之至少一者為鹵基、CF 2或CF 3。
在式(I')、(I-G)化合物，或其立體異構體或互變異構體，或前述任一者之醫藥學上可接受之鹽的一些實施例中，R k為H或鹵基。在式(I-G)化合物，或其立體異構體或互變異構體，或前述任一者之醫藥學上可接受之鹽的一些實施例中，R k為H或氟。在式(I-G)化合物，或其立體異構體或互變異構體，或前述任一者之醫藥學上可接受之鹽的一些實施例中，R k為氟。
在式(I')、(I-G)化合物，或其立體異構體或互變異構體，或前述任一者之醫藥學上可接受之鹽的一些實施例中，R 2為5-20員雜芳基或-(C 1-4烷基)(5-20員雜芳基)，其中該C 1-4烷基視情況經一或多個-OH、鹵基、-NH 2、-NH(C 1-6烷基)、-N(C 1-6烷基) 2取代，且其中該5-20員雜芳基視情況經一或多個R s取代。在一些實施例中，R s為鹵基、C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、-NH 2、-NH(C 1-6烷基)、-N(C 1-6烷基) 2、-NH-C(O)-C 1-6烷基、C 6-20芳基、C 3-10環烷基、3-15員雜環基、5-20員雜芳基或-C(O)-C 1-6烷氧基。在一些實施例中，R s之C 1-6烷基視情況經一或多個鹵基、C 1-6烷氧基、-NH 2、-NH(C 1-6烷基)、-N(C 1-6烷基) 2、-NH-C(O)C 1-6烷基或-NH-C(O)-C 1-6烷氧基取代，且R s之3-15員雜環基視情況經一或多個鹵基或-C(O)-C 1-6烷氧基取代。
在式(I')、(I-G)化合物，或其立體異構體或互變異構體，或前述任一者之醫藥學上可接受之鹽的一些實施例中，R 2係選自由以下組成之群：
Figure 02_image408
。
在式(I')、(I-G)化合物，或其立體異構體或互變異構體，或前述任一者之醫藥學上可接受之鹽的一些實施例中，R 2為甲基，其中R 2之甲基經一或多個R a取代，其中R a為-N(R c)(R d)，其中R c及R d中之一者為H，且R c及R d中之另一者為-C(O)-C 1-6烷基、-C(O)-N(C 1-6烷基) 2或-C(O)-(3-15員雜環基)。在一些實施例中，R 2為
Figure 02_image410
。
在式(I')、(I-G)化合物，或其立體異構體或互變異構體，或前述任一者之醫藥學上可接受之鹽的一些實施例中，環A為(i) 3-15員雜環基，其中環A之3-15員雜環基視情況經一或多個側氧基或C 1-6烷基取代，(ii) 5-20員雜芳基，其中環A之5-20員雜芳基視情況經一或多個鹵基、C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 1-6烷氧基、-NH 2或C 3-10環烷基取代，其中該C 1-6烷基視情況經一或多個鹵基取代，且該C 3-10環烷基視情況經一或多個鹵基或C 1-6烷基取代，或(iii) C 3-10環烷基。
在式(I')、(I-G)化合物，或其立體異構體或互變異構體，或前述任一者之醫藥學上可接受之鹽的一些實施例中，環A為3-15員雜環基，其中環A之3-15員雜環基視情況經一或多個側氧基或C 1-6烷基取代。在一些實施例中，環A係選自由以下組成之群：
Figure 02_image412
。
在式(I')、(I-G)化合物，或其立體異構體或互變異構體，或前述任一者之醫藥學上可接受之鹽的一些實施例中，環A為5-20員雜芳基，其中環A之5-20員雜芳基視情況經一或多個鹵基、C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 1-6烷氧基、-NH 2或C 3-10環烷基取代，其中該C 1-6烷基視情況經一或多個鹵基取代，且該C 3-10環烷基視情況經一或多個鹵基或C 1-6烷基取代。在一些實施例中，環A為5-20員雜芳基，其中環A之5-20員雜芳基視情況經一或多個C 1-6烷基取代。在一些實施例中，環A係選自由以下組成之群：
Figure 02_image414
Figure 02_image416
。
在式(I')、(I-G)化合物，或其立體異構體或互變異構體，或前述任一者之醫藥學上可接受之鹽的一些實施例中，環A為C 3-10環烷基。在一些實施例中，環A為C 3-6環烷基。在一些實施例中，環A為環丙基。
在一些實施例中，本文提供一種式(I')化合物，或其立體異構體或互變異構體，或其醫藥學上可接受之鹽，其中該化合物為式(I-H)化合物：
Figure 02_image418
， 或其立體異構體或互變異構體，或前述任一者之醫藥學上可接受之鹽，其中Y 1為CR x或N；其中當攜帶R x、R y及R z之環為苯基時，R x、R y及R z為H、鹵基、C 1-6烷基、C 2-6烯基、-NH 2、-NH-C(O)-(C 1-6烷基)、-NH-C(O)-(3-15員雜環基)、C 3-10環烷基或5-20員雜芳基，其中該C 1-6烷基視情況經一或多個鹵基、-NH-C(O)-NH(C 1-6烷基)、-NH-C(O)-C 1-6烷基或-NH-C(O)-C 1-6烷氧基取代，該C 3-10環烷基視情況經一或多個鹵基或C 1-6烷基取代，且該5-20員雜芳基視情況經一或多個C 1-6烷基取代；且其中當攜帶R x、R y及R z之環為吡啶基時，R x、R y及R z各自獨立為H、鹵基、C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 1-6烷氧基、-NH 2或C 3-10環烷基，其中該C 1-6烷基視情況經一或多個鹵基取代，且該C 3-10環烷基視情況經一或多個鹵基或C 1-6烷基取代。
在一些實施例中，本文提供一種式(I)化合物，諸如式(I)、(I-A)、(I-A1)、(I-A2)、(I-A3)、(I-A4)、(I-B)、(I-B1)、(I-B2)、(I-C)、(I-D)、(I-E)或(I-F)化合物，或其立體異構體或互變異構體，或前述任一者之醫藥學上可接受之鹽，其中R 2為C 1-6烷基，其中R 2之C 1-6烷基視情況經一或多個R a取代。在一些實施例中，R 2為C 3-10環烷基，其中R 2之C 3-10環烷基視情況經一或多個R q取代。在其他實施例中，R 2為3-15員雜環基，其中R 2之3-15員雜環基視情況經一或多個鹵基、側氧基、C 1-6烷基、-C(O)-C 1-6烷基或5-20員雜芳基取代。在一些實施例中，R 2為5-20員雜芳基，其中R 2之5-20員雜芳基視情況經一或多個R s取代。在一些實施例中，R 2為-N(R g)(R h)，其中R g及R h獨立地為H或C 1-6烷基。在一些實施例中，R 2為-C(O)-R j，其中R j為C 3-10環烷基、-NH(C 1-6烷基)、-N(C 1-6烷基) 2或-NH(5-20員雜芳基)。在一些實施例中，R 2為C 6-20芳基，其中R 2之C 6-20芳基視情況經一或多個5-20員雜芳基或-O(R p)取代，其中R p為3-15員雜環基，其中R p之3-15員雜環基視情況經一或多個-C(O)-C 1-6烷基取代。
在一些實施例中，本文提供一種式(I')化合物，諸如式(I)、(I-A)、(I-A1)、(I-A2)、(I-A3)、(I-A4)、(I-B)、(I-B1)、(I-B2)、(I-C)、(I-D)、(I-D1)、(I-D2)、(I-E)、(I-F)、(I-G)或(I-H)化合物，或其立體異構體或互變異構體，或前述任一者之醫藥學上可接受之鹽，其中R 2為C 1-6烷基，其中R 2之C 1-6烷基視情況經一或多個R a取代。在一些實施例中，R 2為C 3-10環烷基，其中R 2之C 3-10環烷基視情況經一或多個R q取代。在其他實施例中，R 2為3-15員雜環基，其中R 2之3-15員雜環基視情況經一或多個鹵基、側氧基、C 1-6烷基、-C(O)-C 1-6烷基或5-20員雜芳基取代。在一些實施例中，R 2為5-20員雜芳基或-(C 1-4烷基)(5-20員雜芳基)，其中該C 1-4烷基視情況經一或多個-OH、鹵基、-NH 2、-NH(C 1-6烷基)、-N(C 1-6烷基) 2取代，且其中該5-20員雜芳基視情況經一或多個R s取代。在一些實施例中，R 2為-N(R g)(R h)，其中R g及R h獨立地為H或C 1-6烷基。在一些實施例中，R 2為-C(O)-R j，其中R j為C 3-10環烷基、-NH(C 1-6烷基)、-N(C 1-6烷基) 2或-NH(5-20員雜芳基)。在一些實施例中，R 2為C 6-20芳基，其中R 2之C 6-20芳基視情況經一或多個5-20員雜芳基或-O(R p)取代，其中R p為3-15員雜環基，其中R p之3-15員雜環基視情況經一或多個-C(O)-C 1-6烷基取代。
在式(I)或式(I')化合物，或其任何變化形式或實施例，或其立體異構體或互變異構體，或前述任一者之醫藥學上可接受之鹽的一些實施例中，該化合物，或其立體異構體或互變異構體，或前述任一者之醫藥學上可接受之鹽係選自表1。
表1中所包括之化合物名稱以及所有中間物及化合物之化合物名稱係使用ChemDraw ®Professional軟體版本17.1.1.0或Collaborative Drug Discovery Inc. (CDD) CDD Vault update #3產生。
創建Knime工作流程以自內部ChemAxon Compound Registry中檢索結構，使用RDCit Canon SMILES節點產生典型smiles，使用ChemAxon/Infocom MolConverter節點移除立體化學，且使用ChemAxon/Infocom Naming節點命名結構。以下表示工作流程中使用之Knime Analytics Platform及擴展的版本： ● Knime Analytics Platform 4.2.2 ● RDKit Knime Integration 4.0.1.v202006261025 (此擴展包括RDKit Canon SMILES節點) ● ChemAxon/Infocom Marvin Extensions Feature 4.3.0v202100 (此擴展包括MolConverter節點) ● ChemAxon/Infocom JChem Extensions Feature 4.3.0v202100 (此擴展包括Naming節點) 表1
化合物編號 結構 IUPAC
1
Figure 02_image420
 (2 S,4 R)-1-(2-(1 H-1,2,3-三唑-5-基)乙醯基)-4-氟- N-(( S)-(4-異丙基苯基)(苯基)甲基)吡咯啶-2-甲醯胺
2
Figure 02_image422
 (2S,4R)-4-氟-1-{3-[N-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)乙醯胺基]丙醯基}-N-[(S)-苯基[4-(丙-2-基)苯基]甲基]吡咯啶-2-甲醯胺
3
Figure 02_image424
 (2S,4R)-1-[(3aS,6aS)-5-乙醯基-六氫-1H-呋喃并[3,4-c]吡咯-3a-羰基]-4-氟-N-[(S)-苯基[4-(丙-2-基)苯基]甲基]吡咯啶-2-甲醯胺
4
Figure 02_image426
 (2S,4R)-1-{7-乙醯基-1-氧雜-2,7-二氮雜螺[4.4]壬-2-烯-3-羰基}-4-氟-N-[(S)-苯基[4-(丙-2-基)苯基]甲基]吡咯啶-2-甲醯胺
5
Figure 02_image428
 (2S,4R)-4-氟-1-[(2S,3R)-3-甲氧基-2-(N-甲基乙醯胺基)丁醯基]-N-[(S)-苯基[4-(丙-2-基)苯基]甲基]吡咯啶-2-甲醯胺
6
Figure 02_image430
 (2S,4R)-1-[(4S,5R)-7-乙醯基-1-側氧基-2,7-二氮雜螺[4.4]壬烷-4-羰基]-4-氟-N-[(S)-苯基[4-(丙-2-基)苯基]甲基]吡咯啶-2-甲醯胺
7
Figure 02_image432
 (2S,4R)-1-(2-{2-乙醯基-2-氮雜螺[3.4]辛-5-基}乙醯基)-4-氟-N-[(S)-苯基[4-(丙-2-基)苯基]甲基]吡咯啶-2-甲醯胺
8
Figure 02_image434
 (2S,4R)-4-氟-1-[(5S)-2-側氧基-1,3-㗁唑啶-5-羰基]-N-[(S)-苯基[4-(丙-2-基)苯基]甲基]吡咯啶-2-甲醯胺
9
Figure 02_image436
 (2S,4R)-4-氟-N-[(S)-苯基[4-(丙-2-基)苯基]甲基]-1-[2-(1H-1,2,3,4-四唑-1-基)乙醯基]吡咯啶-2-甲醯胺
10
Figure 02_image438
 (2S,4R)-4-氟-1-[2-(5-甲基-1,3,4-㗁二唑-2-基)乙醯基]-N-[(S)-苯基[4-(丙-2-基)苯基]甲基]吡咯啶-2-甲醯胺
11
Figure 02_image440
 (2S,4R)-4-氟-N-[(S)-苯基[4-(丙-2-基)苯基]甲基]-1-[3-(1H-1,2,3-三唑-1-基)丙醯基]吡咯啶-2-甲醯胺
12
Figure 02_image442
 (2S,4R)-4-氟-1-(1,3-㗁唑-5-羰基)-N-[(S)-苯基[4-(丙-2-基)苯基]甲基]吡咯啶-2-甲醯胺
13
Figure 02_image444
 (2S,4R)-1-(3-氰基丙醯基)-4-氟-N-[(S)-苯基[4-(丙-2-基)苯基]甲基]吡咯啶-2-甲醯胺
14
Figure 02_image446
 (2S,4R)-4-氟-1-(2-甲磺醯基乙醯基)-N-[(S)-苯基[4-(丙-2-基)苯基]甲基]吡咯啶-2-甲醯胺
15
Figure 02_image448
 (2S,4R)-4-氟-N-[(S)-苯基[4-(丙-2-基)苯基]甲基]-1-[2-(1,3-噻唑-4-基)乙醯基]吡咯啶-2-甲醯胺
16
Figure 02_image450
 (2S,4R)-4-氟-N-[(S)-苯基[4-(丙-2-基)苯基]甲基]-1-[2-(1H-1,2,4-三唑-1-基)乙醯基]吡咯啶-2-甲醯胺
17
Figure 02_image452
 (2S,4R)-4-氟-N-[(S)-苯基[4-(丙-2-基)苯基]甲基]-1-[2-(2H-1,2,3-三唑-2-基)乙醯基]吡咯啶-2-甲醯胺
18
Figure 02_image454
 (2S,4R)-4-氟-1-[2-(1H-咪唑-4-基)乙醯基]-N-[(S)-苯基[4-(丙-2-基)苯基]甲基]吡咯啶-2-甲醯胺
19
Figure 02_image456
 (2S,4R)-4-氟-N-[(S)-苯基[4-(丙-2-基)苯基]甲基]-1-[2-(1H-吡唑-5-基)乙醯基]吡咯啶-2-甲醯胺
20
Figure 02_image458
 (2S,4R)-1-[2-(4-氯-1H-吡唑-1-基)乙醯基]-4-氟-N-[(S)-苯基[4-(丙-2-基)苯基]甲基]吡咯啶-2-甲醯胺
21
Figure 02_image460
 (2S,4R)-4-氟-N-[(S)-苯基[4-(丙-2-基)苯基]甲基]-1-[2-(嗒𠯤-3-基氧基)乙醯基]吡咯啶-2-甲醯胺
22
Figure 02_image462
 (2S,4R)-4-氟-N-[(S)-苯基[4-(丙-2-基)苯基]甲基]-1-[2-(1H-吡唑-1-基)乙醯基]吡咯啶-2-甲醯胺
23
Figure 02_image464
 (2S,4R)-4-氟-1-[2-(1H-咪唑-1-基)乙醯基]-N-[(S)-苯基[4-(丙-2-基)苯基]甲基]吡咯啶-2-甲醯胺
24
Figure 02_image466
 (2S,4R)-4-氟-N-[(S)-苯基[4-(丙-2-基)苯基]甲基]-1-[2-(1H-1,2,3,4-四唑-1-基)丙醯基]吡咯啶-2-甲醯胺
25
Figure 02_image468
 (2S,4R)-4-氟-1-(3-甲基氧雜環丁烷-3-羰基)-N-[(S)-苯基[4-(丙-2-基)苯基]甲基]吡咯啶-2-甲醯胺
26
Figure 02_image470
 (2S,4R)-4-氟-N-[(S)-苯基[4-(丙-2-基)苯基]甲基]-1-[2-(吡𠯤-2-基)乙醯基]吡咯啶-2-甲醯胺
27
Figure 02_image472
 (2S,4R)-4-氟-N-[(S)-苯基[4-(丙-2-基)苯基]甲基]-1-[2-(嘧啶-5-基)乙醯基]吡咯啶-2-甲醯胺
28
Figure 02_image474
 (2S,4R)-4-氟-N-[(S)-苯基[4-(丙-2-基)苯基]甲基]-1-[2-(嘧啶-2-基)乙醯基]吡咯啶-2-甲醯胺
29
Figure 02_image476
 (2S,4R)-4-氟-1-[2-(5-甲基-1,2,4-㗁二唑-3-基)乙醯基]-N-[(S)-苯基[4-(丙-2-基)苯基]甲基]吡咯啶-2-甲醯胺
30
Figure 02_image478
 (2S,4R)-4-氟-1-(4-甲基嘧啶-5-羰基)-N-[(S)-苯基[4-(丙-2-基)苯基]甲基]吡咯啶-2-甲醯胺
31
Figure 02_image480
 (2S,4R)-4-氟-1-[2-(3-甲基-1,2,4-㗁二唑-5-基)乙醯基]-N-[(S)-苯基[4-(丙-2-基)苯基]甲基]吡咯啶-2-甲醯胺
32
Figure 02_image482
 (2S,4R)-4-氟-1-[2-(2-側氧基-1,2-二氫吡𠯤-1-基)乙醯基]-N-[(S)-苯基[4-(丙-2-基)苯基]甲基]吡咯啶-2-甲醯胺
33
Figure 02_image484
 (2S,4R)-4-氟-N-[(S)-苯基[4-(丙-2-基)苯基]甲基]-1-[2-(1H-1,2,3-三唑-1-基)丙醯基]吡咯啶-2-甲醯胺
34
Figure 02_image486
 (2S,4R)-4-氟-N-[(S)-苯基[4-(丙-2-基)苯基]甲基]-1-[2-(1H-1,2,4-三唑-1-基)丙醯基]吡咯啶-2-甲醯胺
35
Figure 02_image488
 (2S,4R)-4-氟-N-[(S)-苯基[4-(丙-2-基)苯基]甲基]-1-[3-(1H-1,2,4-三唑-1-基)丙醯基]吡咯啶-2-甲醯胺
36
Figure 02_image490
 (2S,4R)-4-氟-1-[2-(5-氟吡啶-2-基)乙醯基]-N-[(S)-苯基[4-(丙-2-基)苯基]甲基]吡咯啶-2-甲醯胺
37
Figure 02_image492
 (2S,4R)-4-氟-N-[(S)-苯基[4-(丙-2-基)苯基]甲基]-1-[2-(吡啶-2-基)乙醯基]吡咯啶-2-甲醯胺
38
Figure 02_image494
 (2S,4R)-4-氟-N-[(S)-苯基[4-(丙-2-基)苯基]甲基]-1-[2-(吡啶-3-基)乙醯基]吡咯啶-2-甲醯胺
39
Figure 02_image496
 (2S,4R)-4-氟-N-[(S)-苯基[4-(丙-2-基)苯基]甲基]-1-[2-(吡啶-4-基)乙醯基]吡咯啶-2-甲醯胺
40
Figure 02_image498
 (2S,4R)-4-氟-1-[2-(3-甲基-1,2-㗁唑-5-基)乙醯基]-N-[(S)-苯基[4-(丙-2-基)苯基]甲基]吡咯啶-2-甲醯胺
41
Figure 02_image500
 (2S,4R)-4-氟-1-[2-(2-甲基-1,3-噻唑-5-基)乙醯基]-N-[(S)-苯基[4-(丙-2-基)苯基]甲基]吡咯啶-2-甲醯胺
42
Figure 02_image502
 (2S,4R)-1-(2-乙基-1,3-㗁唑-4-羰基)-4-氟-N-[(S)-苯基[4-(丙-2-基)苯基]甲基]吡咯啶-2-甲醯胺
43
Figure 02_image504
 (2S,4R)-4-氟-N-[(S)-苯基[4-(丙-2-基)苯基]甲基]-1-[2-(1H-吡唑-1-基)丙醯基]吡咯啶-2-甲醯胺
44
Figure 02_image506
 (2S,4R)-4-氟-1-[2-(1H-咪唑-1-基)丙醯基]-N-[(S)-苯基[4-(丙-2-基)苯基]甲基]吡咯啶-2-甲醯胺
45
Figure 02_image508
 (2S,4R)-4-氟-1-[3-(1H-咪唑-5-基)丙醯基]-N-[(S)-苯基[4-(丙-2-基)苯基]甲基]吡咯啶-2-甲醯胺
46
Figure 02_image510
 (2S,4R)-4-氟-N-[(S)-苯基[4-(丙-2-基)苯基]甲基]-1-[3-(1H-吡唑-4-基)丙醯基]吡咯啶-2-甲醯胺
47
Figure 02_image512
 (2S,4R)-4-氟-1-[3-(1H-咪唑-2-基)丙醯基]-N-[(S)-苯基[4-(丙-2-基)苯基]甲基]吡咯啶-2-甲醯胺
48
Figure 02_image514
 (2S,4R)-4-氟-N-[(S)-苯基[4-(丙-2-基)苯基]甲基]-1-[2-(吡啶-3-基氧基)乙醯基]吡咯啶-2-甲醯胺
49
Figure 02_image516
 (2S,4R)-4-氟-1-[2-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)乙醯基]-N-[(S)-苯基[4-(丙-2-基)苯基]甲基]吡咯啶-2-甲醯胺
50
Figure 02_image518
 (2S,4R)-4-氟-1-[2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)乙醯基]-N-[(S)-苯基[4-(丙-2-基)苯基]甲基]吡咯啶-2-甲醯胺
51
Figure 02_image520
 (2S,4R)-4-氟-1-[2-(2-側氧基-1,2-二氫吡啶-1-基)乙醯基]-N-[(S)-苯基[4-(丙-2-基)苯基]甲基]吡咯啶-2-甲醯胺
52
Figure 02_image522
 (2S,4R)-4-氟-1-[2-(2-甲基-1,3-噻唑-4-基)乙醯基]-N-[(S)-苯基[4-(丙-2-基)苯基]甲基]吡咯啶-2-甲醯胺
53
Figure 02_image524
 (2S,4R)-1-(1-乙基-1H-吡唑-5-羰基)-4-氟-N-[(S)-苯基[4-(丙-2-基)苯基]甲基]吡咯啶-2-甲醯胺
54
Figure 02_image526
 (2S,4R)-4-氟-1-[2-(3-甲基-1H-吡唑-5-基)乙醯基]-N-[(S)-苯基[4-(丙-2-基)苯基]甲基]吡咯啶-2-甲醯胺
55
Figure 02_image528
 (2S,4R)-4-氟-1-[2-(3-甲基-1H-吡唑-1-基)乙醯基]-N-[(S)-苯基[4-(丙-2-基)苯基]甲基]吡咯啶-2-甲醯胺
56
Figure 02_image530
 (2S,4R)-4-氟-1-[2-(4-甲基-1H-吡唑-1-基)乙醯基]-N-[(S)-苯基[4-(丙-2-基)苯基]甲基]吡咯啶-2-甲醯胺
57
Figure 02_image532
 (2S,4R)-4-氟-1-[(2S)-1-甲基-5-側氧基吡咯啶-2-羰基]-N-[(S)-苯基[4-(丙-2-基)苯基]甲基]吡咯啶-2-甲醯胺
58
Figure 02_image534
 (2S,4R)-4-氟-1-(6-側氧基哌啶-3-羰基)-N-[(S)-苯基[4-(丙-2-基)苯基]甲基]吡咯啶-2-甲醯胺
59
Figure 02_image536
 (2S,4R)-4-氟-N-[(S)-苯基[4-(丙-2-基)苯基]甲基]-1-[3-(吡𠯤-2-基)丙醯基]吡咯啶-2-甲醯胺
60
Figure 02_image538
 (2S,4R)-4-氟-N-[(S)-苯基[4-(丙-2-基)苯基]甲基]-1-[3-(嘧啶-5-基)丙醯基]吡咯啶-2-甲醯胺
61
Figure 02_image540
 (2S,4R)-4-氟-1-(3-甲氧基-1-甲基-1H-吡唑-4-羰基)-N-[(S)-苯基[4-(丙-2-基)苯基]甲基]吡咯啶-2-甲醯胺
62
Figure 02_image542
 (2S,4R)-4-氟-1-[3-(5-甲基-1,3,4-噻二唑-2-基)丙醯基]-N-[(S)-苯基[4-(丙-2-基)苯基]甲基]吡咯啶-2-甲醯胺
63
Figure 02_image544
 (2S,4R)-1-[2-(2-氯-5-氟苯基)乙醯基]-4-氟-N-[(S)-苯基[4-(丙-2-基)苯基]甲基]吡咯啶-2-甲醯胺
64
Figure 02_image546
 (2S,4R)-4-氟-N-[(S)-苯基[4-(丙-2-基)苯基]甲基]-1-[2-(吡啶-2-基)丙醯基]吡咯啶-2-甲醯胺
65
Figure 02_image548
 (2S,4R)-4-氟-N-[(S)-苯基[4-(丙-2-基)苯基]甲基]-1-[3-(吡啶-2-基)丙醯基]吡咯啶-2-甲醯胺
66
Figure 02_image550
 (2S,4R)-4-氟-N-[(S)-苯基[4-(丙-2-基)苯基]甲基]-1-[3-(吡啶-3-基)丙醯基]吡咯啶-2-甲醯胺
67
Figure 02_image552
 (2S,4R)-1-{2-[(二甲基胺甲醯基)胺基]乙醯基}-4-氟-N-[(S)-苯基[4-(丙-2-基)苯基]甲基]吡咯啶-2-甲醯胺
68
Figure 02_image554
 (2S,4R)-1-[2-(1H-1,2,3-苯并三唑-1-基)乙醯基]-4-氟-N-[(S)-苯基[4-(丙-2-基)苯基]甲基]吡咯啶-2-甲醯胺
69
Figure 02_image556
 (2S,4R)-1-[2-(2,5-二甲基-1,3-噻唑-4-基)乙醯基]-4-氟-N-[(S)-苯基[4-(丙-2-基)苯基]甲基]吡咯啶-2-甲醯胺
70
Figure 02_image558
 (2S,4R)-1-[2-(3,5-二甲基-1,2-㗁唑-4-基)乙醯基]-4-氟-N-[(S)-苯基[4-(丙-2-基)苯基]甲基]吡咯啶-2-甲醯胺
71
Figure 02_image560
 (2S,4R)-4-氟-1-[2-(N-甲基乙醯胺基)丙醯基]-N-[(S)-苯基[4-(丙-2-基)苯基]甲基]吡咯啶-2-甲醯胺
72
Figure 02_image562
 (2S,4R)-1-(2-乙醯胺基吡啶-4-羰基)-4-氟-N-[(S)-苯基[4-(丙-2-基)苯基]甲基]吡咯啶-2-甲醯胺
73
Figure 02_image564
 (2S,4R)-4-氟-1-[2-(2-側氧基-1,2-二氫吡啶-1-基)丙醯基]-N-[(S)-苯基[4-(丙-2-基)苯基]甲基]吡咯啶-2-甲醯胺
74
Figure 02_image566
 (2S,4R)-4-氟-1-{3-側氧基-2H,3H-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-8-羰基}-N-[(S)-苯基[4-(丙-2-基)苯基]甲基]吡咯啶-2-甲醯胺
75
Figure 02_image568
 (2S,4R)-4-氟-1-[4-(1H-咪唑-1-基)丁醯基]-N-[(S)-苯基[4-(丙-2-基)苯基]甲基]吡咯啶-2-甲醯胺
76
Figure 02_image570
 (2S,4R)-4-氟-1-[3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)丙醯基]-N-[(S)-苯基[4-(丙-2-基)苯基]甲基]吡咯啶-2-甲醯胺
77
Figure 02_image572
 (2S,4R)-1-[2-(1H-1,3-苯并二唑-1-基)乙醯基]-4-氟-N-[(S)-苯基[4-(丙-2-基)苯基]甲基]吡咯啶-2-甲醯胺
78
Figure 02_image574
 (2S,4R)-4-氟-N-[(S)-苯基[4-(丙-2-基)苯基]甲基]-1-[5-(吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基]吡咯啶-2-甲醯胺
79
Figure 02_image576
 (2S,4R)-4-氟-1-[3-(1H-咪唑-1-基)-2-甲基丙醯基]-N-[(S)-苯基[4-(丙-2-基)苯基]甲基]吡咯啶-2-甲醯胺
80
Figure 02_image578
 (2S,4R)-4-氟-1-[2-甲基-3-(1H-吡唑-1-基)丙醯基]-N-[(S)-苯基[4-(丙-2-基)苯基]甲基]吡咯啶-2-甲醯胺
81
Figure 02_image580
 (2S,4R)-4-氟-1-[2-(6-甲氧基吡啶-2-基)乙醯基]-N-[(S)-苯基[4-(丙-2-基)苯基]甲基]吡咯啶-2-甲醯胺
82
Figure 02_image582
 (2S,4R)-4-氟-1-[5-(甲氧基甲基)-1,2-㗁唑-4-羰基]-N-[(S)-苯基[4-(丙-2-基)苯基]甲基]吡咯啶-2-甲醯胺
83
Figure 02_image584
 (2S,4R)-1-[2-(1,5-二甲基-1H-吡唑-3-基)乙醯基]-4-氟-N-[(S)-苯基[4-(丙-2-基)苯基]甲基]吡咯啶-2-甲醯胺
84
Figure 02_image586
 (2S,4R)-1-[2-(3,5-二甲基-1H-吡唑-4-基)乙醯基]-4-氟-N-[(S)-苯基[4-(丙-2-基)苯基]甲基]吡咯啶-2-甲醯胺
85
Figure 02_image588
 (2S,4R)-4-氟-1-[2-(2-側氧基哌啶-1-基)乙醯基]-N-[(S)-苯基[4-(丙-2-基)苯基]甲基]吡咯啶-2-甲醯胺
86
Figure 02_image590
 (2S,4R)-4-氟-1-[2-(1H-吲哚-3-基)乙醯基]-N-[(S)-苯基[4-(丙-2-基)苯基]甲基]吡咯啶-2-甲醯胺
87
Figure 02_image592
 (2S,4R)-4-氟-N-[(S)-苯基[4-(丙-2-基)苯基]甲基]-1-{2-[5-(丙-2-基)-1,2,4-㗁二唑-3-基]乙醯基}吡咯啶-2-甲醯胺
88
Figure 02_image594
 (2S,4R)-4-氟-1-[2-(4-甲氧基苯基)乙醯基]-N-[(S)-苯基[4-(丙-2-基)苯基]甲基]吡咯啶-2-甲醯胺
89
Figure 02_image596
 (2S,4R)-4-氟-1-[2-(3-氟-4-甲氧基苯基)乙醯基]-N-[(S)-苯基[4-(丙-2-基)苯基]甲基]吡咯啶-2-甲醯胺
90
Figure 02_image598
 (2S,4R)-4-氟-1-[2-(5-氟-2-甲氧基苯基)乙醯基]-N-[(S)-苯基[4-(丙-2-基)苯基]甲基]吡咯啶-2-甲醯胺
91
Figure 02_image600
 (2S,4R)-4-氟-1-[2-(2-甲基苯氧基)乙醯基]-N-[(S)-苯基[4-(丙-2-基)苯基]甲基]吡咯啶-2-甲醯胺
92
Figure 02_image602
 (2S,4R)-4-氟-1-[2-甲基-2-(吡啶-2-基)丙醯基]-N-[(S)-苯基[4-(丙-2-基)苯基]甲基]吡咯啶-2-甲醯胺
93
Figure 02_image604
 (2S,4R)-4-氟-1-(2-側氧基哌啶-4-羰基)-N-[(S)-苯基[4-(丙-2-基)苯基]甲基]吡咯啶-2-甲醯胺
94
Figure 02_image606
 (2S,4R)-4-氟-N-[(S)-苯基[4-(丙-2-基)苯基]甲基]-1-[4-(吡啶-3-基)丁醯基]吡咯啶-2-甲醯胺
95
Figure 02_image608
 (2S,4R)-4-氟-N-[(S)-苯基[4-(丙-2-基)苯基]甲基]-1-[4-(吡啶-4-基)丁醯基]吡咯啶-2-甲醯胺
96
Figure 02_image610
 (2S,4R)-4-氟-N-[(S)-苯基[4-(丙-2-基)苯基]甲基]-1-[2-(喹啉-6-基)乙醯基]吡咯啶-2-甲醯胺
97
Figure 02_image612
 (2S,4R)-4-氟-1-(2-側氧基-1,2,3,4-四氫喹啉-7-羰基)-N-[(S)-苯基[4-(丙-2-基)苯基]甲基]吡咯啶-2-甲醯胺
98
Figure 02_image614
 (2S,4R)-4-氟-1-[2-甲基-3-(吡啶-4-基)丙醯基]-N-[(S)-苯基[4-(丙-2-基)苯基]甲基]吡咯啶-2-甲醯胺
99
Figure 02_image616
 (2S,4R)-4-氟-1-[3-(2-甲基吡啶-4-基)丙醯基]-N-[(S)-苯基[4-(丙-2-基)苯基]甲基]吡咯啶-2-甲醯胺
100
Figure 02_image618
 (2S,4R)-4-氟-1-[3-(6-甲基吡啶-3-基)丙醯基]-N-[(S)-苯基[4-(丙-2-基)苯基]甲基]吡咯啶-2-甲醯胺
101
Figure 02_image620
 (2S,4R)-4-氟-1-[3-(5-甲基吡啶-2-基)丙醯基]-N-[(S)-苯基[4-(丙-2-基)苯基]甲基]吡咯啶-2-甲醯胺
102
Figure 02_image622
 (2S,4R)-4-氟-1-[3-(2-甲基吡啶-3-基)丙醯基]-N-[(S)-苯基[4-(丙-2-基)苯基]甲基]吡咯啶-2-甲醯胺
103
Figure 02_image624
 (2S,4R)-1-[3-(3,5-二甲基-1,2-㗁唑-4-基)丙醯基]-4-氟-N-[(S)-苯基[4-(丙-2-基)苯基]甲基]吡咯啶-2-甲醯胺
104
Figure 02_image626
 (2S,4R)-4-氟-N-[(S)-苯基[4-(丙-2-基)苯基]甲基]-1-(3-{1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基}丙醯基)吡咯啶-2-甲醯胺
105
Figure 02_image628
 (2S,4R)-4-氟-1-[4-(2-甲基-1H-咪唑-1-基)丁醯基]-N-[(S)-苯基[4-(丙-2-基)苯基]甲基]吡咯啶-2-甲醯胺
106
Figure 02_image630
 (2S,4R)-1-[3-(3,5-二甲基-1H-吡唑-1-基)丙醯基]-4-氟-N-[(S)-苯基[4-(丙-2-基)苯基]甲基]吡咯啶-2-甲醯胺
107
Figure 02_image632
 (2S,4R)-1-[2-(4-乙醯胺基苯基)乙醯基]-4-氟-N-[(S)-苯基[4-(丙-2-基)苯基]甲基]吡咯啶-2-甲醯胺
108
Figure 02_image634
 (2S,4R)-4-氟-1-[4-側氧基-4-(吡咯啶-1-基)丁醯基]-N-[(S)-苯基[4-(丙-2-基)苯基]甲基]吡咯啶-2-甲醯胺
109
Figure 02_image636
 (2S,4R)-4-氟-1-[3-(1H-吲哚-3-基)丙醯基]-N-[(S)-苯基[4-(丙-2-基)苯基]甲基]吡咯啶-2-甲醯胺
110
Figure 02_image638
 (2S,4R)-1-[3-(2,6-二甲基吡啶-3-基)丙醯基]-4-氟-N-[(S)-苯基[4-(丙-2-基)苯基]甲基]吡咯啶-2-甲醯胺
111
Figure 02_image640
 (2S,4R)-4-氟-1-{[(2-甲基丙基)胺甲醯基]羰基}-N-[(S)-苯基[4-(丙-2-基)苯基]甲基]吡咯啶-2-甲醯胺
112
Figure 02_image642
 (2S,4R)-1-{4-[(1-乙醯基氮雜環丁烷-3-基)氧基]苯甲醯基}-4-氟-N-[(S)-苯基[4-(丙-2-基)苯基]甲基]吡咯啶-2-甲醯胺
113
Figure 02_image644
 (2S,4R)-1-(2-環丙基-2-側氧基乙醯基)-4-氟-N-[(S)-苯基[4-(丙-2-基)苯基]甲基]吡咯啶-2-甲醯胺
114
Figure 02_image646
 (2S,4R)-4-氟-1-[3-(6-側氧基-1,6-二氫嗒𠯤-3-基)丙醯基]-N-[(S)-苯基[4-(丙-2-基)苯基]甲基]吡咯啶-2-甲醯胺
115
Figure 02_image648
 (2S,4R)-1-[(二甲基胺甲醯基)羰基]-4-氟-N-[(S)-苯基[4-(丙-2-基)苯基]甲基]吡咯啶-2-甲醯胺
116
Figure 02_image650
 (2S,4R)-1-[2-(4-乙醯基-3,4-二氫-2H-1,4-苯并㗁 𠯤-2-基)乙醯基]-4-氟-N-[(S)-苯基[4-(丙-2-基)苯基]甲基]吡咯啶-2-甲醯胺
117
Figure 02_image652
 (2S,4R)-1-[2-(2,5-二側氧基咪唑啶-1-基)乙醯基]-4-氟-N-[(S)-苯基[4-(丙-2-基)苯基]甲基]吡咯啶-2-甲醯胺
118
Figure 02_image654
 (2S,4R)-4-氟-N-[(S)-苯基[4-(丙-2-基)苯基]甲基]-1-(2-{[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基}乙醯基)吡咯啶-2-甲醯胺
119
Figure 02_image656
 (2S,4R)-1-[2-(1,2-苯并㗁唑-3-基)乙醯基]-4-氟-N-[(S)-苯基[4-(丙-2-基)苯基]甲基]吡咯啶-2-甲醯胺
120
Figure 02_image658
 (2S,4R)-4-氟-1-[2-甲基-3-(1H-1,2,4-三唑-1-基)丙醯基]-N-[(S)-苯基[4-(丙-2-基)苯基]甲基]吡咯啶-2-甲醯胺
121
Figure 02_image660
 (2S,4R)-4-氟-1-(2-{咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基}乙醯基)-N-[(S)-苯基[4-(丙-2-基)苯基]甲基]吡咯啶-2-甲醯胺
122
Figure 02_image662
 (2S,4R)-4-氟-1-(3-側氧基-3,4-二氫-2H-1,4-苯并㗁 𠯤-6-羰基)-N-[(S)-苯基[4-(丙-2-基)苯基]甲基]吡咯啶-2-甲醯胺
123
Figure 02_image664
 (2S,4R)-4-氟-N-[(S)-苯基[4-(丙-2-基)苯基]甲基]-1-[3-(1H-1,2,4-三唑-1-基)苯甲醯基]吡咯啶-2-甲醯胺
124
Figure 02_image666
 (2S,4R)-4-氟-N-[(S)-苯基[4-(丙-2-基)苯基]甲基]-1-[2-(吡啶-3-基氧基)丙醯基]吡咯啶-2-甲醯胺
125
Figure 02_image668
 (2S,4R)-1-[2-(3,5-二甲基-1H-吡唑-1-基)乙醯基]-4-氟-N-[(S)-苯基[4-(丙-2-基)苯基]甲基]吡咯啶-2-甲醯胺
126
Figure 02_image670
 (2S,4R)-4-氟-1-[2-(5-甲基-2,4-二側氧基-1,2,3,4-四氫嘧啶-1-基)乙醯基]-N-[(S)-苯基[4-(丙-2-基)苯基]甲基]吡咯啶-2-甲醯胺
127
Figure 02_image672
 (2S,4R)-4-氟-1-[2-(4-甲基-1H-吡唑-1-基)丙醯基]-N-[(S)-苯基[4-(丙-2-基)苯基]甲基]吡咯啶-2-甲醯胺
128
Figure 02_image674
 (2S,4R)-4-氟-1-[2-(4-氟-1H-吲哚-1-基)乙醯基]-N-[(S)-苯基[4-(丙-2-基)苯基]甲基]吡咯啶-2-甲醯胺
129
Figure 02_image676
 (2S,4R)-4-氟-N-[(S)-苯基[4-(丙-2-基)苯基]甲基]-1-[2-(吡咯啶-1-磺醯基)乙醯基]吡咯啶-2-甲醯胺
130
Figure 02_image678
 (2S,4R)-4-氟-N-[(S)-苯基[4-(丙-2-基)苯基]甲基]-1-[2-(喹啉-5-基)乙醯基]吡咯啶-2-甲醯胺
131
Figure 02_image680
 (2S,4R)-4-氟-1-{4-側氧基-4H,5H,6H,7H,8H-吡唑并[1,5-a][1,4]二氮呯-2-羰基}-N-[(S)-苯基[4-(丙-2-基)苯基]甲基]吡咯啶-2-甲醯胺
132
Figure 02_image682
 (2S,4R)-4-氟-1-[2-甲基-3-(吡啶-2-基)丙醯基]-N-[(S)-苯基[4-(丙-2-基)苯基]甲基]吡咯啶-2-甲醯胺
133
Figure 02_image684
 (2S,4R)-1-[2-(2-氰基-4-甲氧基苯基)乙醯基]-4-氟-N-[(S)-苯基[4-(丙-2-基)苯基]甲基]吡咯啶-2-甲醯胺
134
Figure 02_image686
 (2S,4R)-4-氟-N-[(S)-苯基[4-(丙-2-基)苯基]甲基]-1-(3-{1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基}丙醯基)吡咯啶-2-甲醯胺
135
Figure 02_image688
 (2S,4R)-4-氟-1-[3-(3-甲氧基吡啶-2-基)丙醯基]-N-[(S)-苯基[4-(丙-2-基)苯基]甲基]吡咯啶-2-甲醯胺
136
Figure 02_image690
 (2S,4R)-4-氟-N-[(S)-苯基[4-(丙-2-基)苯基]甲基]-1-[2-(1,3,5-三甲基-1H-吡唑-4-基)乙醯基]吡咯啶-2-甲醯胺
137
Figure 02_image692
 (2S,4R)-4-氟-1-[2-(1-甲基-1H-吲哚-2-基)乙醯基]-N-[(S)-苯基[4-(丙-2-基)苯基]甲基]吡咯啶-2-甲醯胺
138
Figure 02_image694
 (2S,4R)-4-氟-1-[2-(5-甲基-1H-吲哚-3-基)乙醯基]-N-[(S)-苯基[4-(丙-2-基)苯基]甲基]吡咯啶-2-甲醯胺
139
Figure 02_image696
 (2S,4R)-4-氟-1-(3-側氧基-八氫吲
Figure 111109413-A0304-2
-6-羰基)-N-[(S)-苯基[4-(丙-2-基)苯基]甲基]吡咯啶-2-甲醯胺
140
Figure 02_image698
 (2S,4R)-1-[(2R,3R)-1-乙醯基-2-(吡啶-3-基)吡咯啶-3-羰基]-4-氟-N-[(S)-苯基[4-(丙-2-基)苯基]甲基]吡咯啶-2-甲醯胺
141
Figure 02_image700
 (2S,4R)-1-(4-乙醯基嗎啉-2-羰基)-4-氟-N-[(S)-苯基[4-(丙-2-基)苯基]甲基]吡咯啶-2-甲醯胺
142
Figure 02_image702
 (2S,4R)-4-氟-1-[2-(N-甲基乙醯胺基)乙醯基]-N-[(S)-苯基[4-(丙-2-基)苯基]甲基]吡咯啶-2-甲醯胺
143
Figure 02_image704
 (2S,4R)-1-(1-乙醯基-3-氟氮雜環丁烷-3-羰基)-4-氟-N-[(S)-苯基[4-(丙-2-基)苯基]甲基]吡咯啶-2-甲醯胺
144
Figure 02_image706
 (2S,4R)-1-(1-乙醯基哌啶-4-羰基)-4-氟-N-[(S)-苯基[4-(丙-2-基)苯基]甲基]吡咯啶-2-甲醯胺
145
Figure 02_image708
 (2S,4R)-4-氟-1-[(2R)-2-(N-甲基乙醯胺基)丙醯基]-N-[(S)-苯基[4-(丙-2-基)苯基]甲基]吡咯啶-2-甲醯胺
146
Figure 02_image710
 (2S,4R)-1-(1-乙醯基-3-甲基氮雜環丁烷-3-羰基)-4-氟-N-[(S)-苯基[4-(丙-2-基)苯基]甲基]吡咯啶-2-甲醯胺
147
Figure 02_image712
 (2S,4R)-1-(1-乙醯基吡咯啶-3-羰基)-4-氟-N-[(S)-苯基[4-(丙-2-基)苯基]甲基]吡咯啶-2-甲醯胺
148
Figure 02_image714
 (2S,4R)-1-[(1S,5S)-3-乙醯基-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-1-羰基]-4-氟-N-[(S)-苯基[4-(丙-2-基)苯基]甲基]吡咯啶-2-甲醯胺
149
Figure 02_image716
 (2S,4R)-1-(4-乙醯基嗎啉-3-羰基)-4-氟-N-[(S)-苯基[4-(丙-2-基)苯基]甲基]吡咯啶-2-甲醯胺
150
Figure 02_image718
 (2S,4R)-1-[(1S)-5-乙醯基-2-氧雜-5-氮雜雙環[2.2.1]庚烷-1-羰基]-4-氟-N-[(S)-苯基[4-(丙-2-基)苯基]甲基]吡咯啶-2-甲醯胺
151
Figure 02_image720
 (2S,4R)-1-{2-乙醯基-5-氧雜-2,6-二氮雜螺[3.4]辛-6-烯-7-羰基}-4-氟-N-[(S)-苯基[4-(丙-2-基)苯基]甲基]吡咯啶-2-甲醯胺
152
Figure 02_image722
 (2S,4R)-1-(1-乙醯基-3-甲基吡咯啶-3-羰基)-4-氟-N-[(S)-苯基[4-(丙-2-基)苯基]甲基]吡咯啶-2-甲醯胺
153
Figure 02_image724
 (2S,4R)-1-[(3S)-1-乙醯基哌啶-3-羰基]-4-氟-N-[(S)-苯基[4-(丙-2-基)苯基]甲基]吡咯啶-2-甲醯胺
154
Figure 02_image726
 (2S,4R)-1-[2-(1-乙醯基-3-甲基氮雜環丁烷-3-基)乙醯基]-4-氟-N-[(S)-苯基[4-(丙-2-基)苯基]甲基]吡咯啶-2-甲醯胺
155
Figure 02_image728
 (2S,4R)-1-{2-[(2R)-1-乙醯基吡咯啶-2-基]乙醯基}-4-氟-N-[(S)-苯基[4-(丙-2-基)苯基]甲基]吡咯啶-2-甲醯胺
156
Figure 02_image730
 (2S,4R)-1-{5-乙醯基-5-氮雜螺[2.4]庚烷-1-羰基}-4-氟-N-[(S)-苯基[4-(丙-2-基)苯基]甲基]吡咯啶-2-甲醯胺
157
Figure 02_image732
 (2S,4R)-1-[(2S)-7-乙醯基-7-氮雜雙環[2.2.1]庚烷-2-羰基]-4-氟-N-[(S)-苯基[4-(丙-2-基)苯基]甲基]吡咯啶-2-甲醯胺
158
Figure 02_image734
 (2S,4R)-1-[(2R)-4-乙醯基-1,4-氧氮雜環庚烷-2-羰基]-4-氟-N-[(S)-苯基[4-(丙-2-基)苯基]甲基]吡咯啶-2-甲醯胺
159
Figure 02_image736
 (2S,4R)-1-[(2S,3R)-4-乙醯基-2-甲基嗎啉-3-羰基]-4-氟-N-[(S)-苯基[4-(丙-2-基)苯基]甲基]吡咯啶-2-甲醯胺
160
Figure 02_image738
 (2S,4R)-1-[2-(4-乙醯基-2-側氧基哌𠯤-1-基)乙醯基]-4-氟-N-[(S)-苯基[4-(丙-2-基)苯基]甲基]吡咯啶-2-甲醯胺
161
Figure 02_image740
 (2S,4R)-1-[2-(1-乙醯基-3-甲氧基氮雜環丁烷-3-基)乙醯基]-4-氟-N-[(S)-苯基[4-(丙-2-基)苯基]甲基]吡咯啶-2-甲醯胺
162
Figure 02_image742
 (2S,4R)-1-[(2R,3aR,6aR)-5-乙醯基-六氫-2H-呋喃并[2,3-c]吡咯-2-羰基]-4-氟-N-[(S)-苯基[4-(丙-2-基)苯基]甲基]吡咯啶-2-甲醯胺
163
Figure 02_image744
 (2S,4R)-1-{2-乙醯基-5-氧雜-2-氮雜螺[3.4]辛烷-6-羰基}-4-氟-N-[(S)-苯基[4-(丙-2-基)苯基]甲基]吡咯啶-2-甲醯胺
164
Figure 02_image746
 (2S,4R)-1-{2-乙醯基-5-氧雜-2-氮雜螺[3.4]辛烷-7-羰基}-4-氟-N-[(S)-苯基[4-(丙-2-基)苯基]甲基]吡咯啶-2-甲醯胺
165
Figure 02_image748
 (2S,4R)-1-[(3R,3aS,6aS)-5-乙醯基-六氫-2H-呋喃并[2,3-c]吡咯-3-羰基]-4-氟-N-[(S)-苯基[4-(丙-2-基)苯基]甲基]吡咯啶-2-甲醯胺
166
Figure 02_image750
 (2S,4R)-1-[(3aR,6S,6aR)-4-乙醯基-六氫-2H-呋喃并[3,2-b]吡咯-6-羰基]-4-氟-N-[(S)-苯基[4-(丙-2-基)苯基]甲基]吡咯啶-2-甲醯胺
167
Figure 02_image752
 (2S,4R)-1-{6-乙醯基-5H,6H,7H,8H-吡啶并[3,4-b]吡𠯤-7-羰基}-4-氟-N-[(S)-苯基[4-(丙-2-基)苯基]甲基]吡咯啶-2-甲醯胺
168
Figure 02_image754
 (2S,4R)-1-(1-乙醯基-3-甲基哌啶-3-羰基)-4-氟-N-[(S)-苯基[4-(丙-2-基)苯基]甲基]吡咯啶-2-甲醯胺
169
Figure 02_image756
 (2S,4R)-1-(1-乙醯基氮雜環庚烷-4-羰基)-4-氟-N-[(S)-苯基[4-(丙-2-基)苯基]甲基]吡咯啶-2-甲醯胺
170
Figure 02_image758
 (2S,4R)-1-[(3S,4R)-1-乙醯基-4-甲基哌啶-3-羰基]-4-氟-N-[(S)-苯基[4-(丙-2-基)苯基]甲基]吡咯啶-2-甲醯胺
171
Figure 02_image760
 (2S,4R)-1-{2-[(3S)-1-乙醯基哌啶-3-基]乙醯基}-4-氟-N-[(S)-苯基[4-(丙-2-基)苯基]甲基]吡咯啶-2-甲醯胺
172
Figure 02_image762
 (2S,4R)-1-[3-(1-乙醯基吡咯啶-2-基)丙醯基]-4-氟-N-[(S)-苯基[4-(丙-2-基)苯基]甲基]吡咯啶-2-甲醯胺
173
Figure 02_image764
 (2S,4R)-1-[(1R,5S,8S)-3-乙醯基-3-氮雜雙環[3.2.1]辛烷-8-羰基]-4-氟-N-[(S)-苯基[4-(丙-2-基)苯基]甲基]吡咯啶-2-甲醯胺
174
Figure 02_image766
 (2S,4R)-1-{6-乙醯基-6-氮雜螺[2.5]辛烷-1-羰基}-4-氟-N-[(S)-苯基[4-(丙-2-基)苯基]甲基]吡咯啶-2-甲醯胺
175
Figure 02_image768
 (2S,4R)-1-{8-乙醯基-8-氮雜雙環[3.2.1]辛烷-3-羰基}-4-氟-N-[(S)-苯基[4-(丙-2-基)苯基]甲基]吡咯啶-2-甲醯胺
176
Figure 02_image770
 (2S,4R)-1-[(1S,4R)-2-乙醯基-2-氮雜雙環[2.2.2]辛烷-6-羰基]-4-氟-N-[(S)-苯基[4-(丙-2-基)苯基]甲基]吡咯啶-2-甲醯胺
177
Figure 02_image772
 (2S,4R)-1-[(3aS,4S,6aS)-2-乙醯基-八氫環戊并[c]吡咯-4-羰基]-4-氟-N-[(S)-苯基[4-(丙-2-基)苯基]甲基]吡咯啶-2-甲醯胺
178
Figure 02_image774
 (2S,4R)-1-(1-乙醯基-2-甲基哌啶-3-羰基)-4-氟-N-[(S)-苯基[4-(丙-2-基)苯基]甲基]吡咯啶-2-甲醯胺
179
Figure 02_image776
 (2S,4R)-1-[(3R,4S)-1-乙醯基-4-乙基吡咯啶-3-羰基]-4-氟-N-[(S)-苯基[4-(丙-2-基)苯基]甲基]吡咯啶-2-甲醯胺
180
Figure 02_image778
 (2S,4R)-1-[2-(1-乙醯基哌啶-4-基)丙醯基]-4-氟-N-[(S)-苯基[4-(丙-2-基)苯基]甲基]吡咯啶-2-甲醯胺
181
Figure 02_image780
 (2S,4R)-1-(1-乙醯基-4-甲基氮雜環庚烷-4-羰基)-4-氟-N-[(S)-苯基[4-(丙-2-基)苯基]甲基]吡咯啶-2-甲醯胺
182
Figure 02_image782
 (2S,4R)-1-{2-乙醯基-2-氮雜螺[4.4]壬烷-6-羰基}-4-氟-N-[(S)-苯基[4-(丙-2-基)苯基]甲基]吡咯啶-2-甲醯胺
183
Figure 02_image784
 (2S,4R)-1-[(3aS,4R,7aS)-2-乙醯基-八氫-1H-異吲哚-4-羰基]-4-氟-N-[(S)-苯基[4-(丙-2-基)苯基]甲基]吡咯啶-2-甲醯胺
184
Figure 02_image786
 (2S,4R)-1-{8-乙醯基-8-氮雜螺[4.5]癸烷-2-羰基}-4-氟-N-[(S)-苯基[4-(丙-2-基)苯基]甲基]吡咯啶-2-甲醯胺
185
Figure 02_image788
 (2S,4R)-4-氟-1-(2-羥基-3-甲基丁醯基)-N-[(S)-苯基[4-(丙-2-基)苯基]甲基]吡咯啶-2-甲醯胺
186
Figure 02_image790
 (2S,4R)-1-(2,3-二羥基丙醯基)-4-氟-N-[(S)-苯基[4-(丙-2-基)苯基]甲基]吡咯啶-2-甲醯胺
187
Figure 02_image792
 (2S,4R)-4-氟-N-[(S)-苯基[4-(丙-2-基)苯基]甲基]-1-[2-(2,2,2-三氟乙醯胺基)乙醯基]吡咯啶-2-甲醯胺
188
Figure 02_image794
 (2S,4R)-1-(2-氰乙醯基)-4-氟-N-[(S)-苯基[4-(丙-2-基)苯基]甲基]吡咯啶-2-甲醯胺
189
Figure 02_image796
 (2S,4R)-1-{2-[N-(胺甲醯基甲基)乙醯胺基]乙醯基}-4-氟-N-[(S)-苯基[4-(丙-2-基)苯基]甲基]吡咯啶-2-甲醯胺
190
Figure 02_image798
 (2S,4R)-1-(3-乙醯胺基丙醯基)-4-氟-N-[(S)-苯基[4-(丙-2-基)苯基]甲基]吡咯啶-2-甲醯胺
191
Figure 02_image800
 (2S,4R)-1-(4-乙醯胺基丁醯基)-4-氟-N-[(S)-苯基[4-(丙-2-基)苯基]甲基]吡咯啶-2-甲醯胺
192
Figure 02_image802
 (2S,4R)-4-氟-1-[2-(2-側氧基吡咯啶-1-基)乙醯基]-N-[(S)-苯基[4-(丙-2-基)苯基]甲基]吡咯啶-2-甲醯胺
193
Figure 02_image804
 (2S,4R)-4-氟-1-{2-[(3-甲基氧雜環丁烷-3-基)胺基]乙醯基}-N-[(S)-苯基[4-(丙-2-基)苯基]甲基]吡咯啶-2-甲醯胺
194
Figure 02_image806
 (2S,4R)-4-氟-N-[(S)-苯基[4-(丙-2-基)苯基]甲基]-1-[2-(4H-1,2,4-三唑-3-基)乙醯基]吡咯啶-2-甲醯胺
195
Figure 02_image808
 (2S,4R)-4-氟-1-[2-(1,3-㗁唑-5-基)乙醯基]-N-[(S)-苯基[4-(丙-2-基)苯基]甲基]吡咯啶-2-甲醯胺
196
Figure 02_image810
 (4S)-4-乙醯胺基-5-[(2S,4R)-4-氟-2-{[(S)-苯基[4-(丙-2-基)苯基]甲基]胺甲醯基}吡咯啶-1-基]-5-側氧基戊酸
197
Figure 02_image812
 (4R)-4-乙醯胺基-5-[(2S,4R)-4-氟-2-{[(S)-苯基[4-(丙-2-基)苯基]甲基]胺甲醯基}吡咯啶-1-基]-5-側氧基戊酸
198
Figure 02_image814
 (2S,4R)-4-氟-1-{2-[(1,3-㗁唑-2-基)胺基]乙醯基}-N-[(S)-苯基[4-(丙-2-基)苯基]甲基]吡咯啶-2-甲醯胺
199
Figure 02_image816
 (1S,3S,5S)-2-乙醯基-N-[(S)-苯基[4-(丙-2-基)苯基]甲基]-2-氮雜雙環[3.1.0]己烷-3-甲醯胺
200
Figure 02_image818
 (1R,3S,5R)-2-乙醯基-N-[(S)-苯基[4-(丙-2-基)苯基]甲基]-2-氮雜雙環[3.1.0]己烷-3-甲醯胺
201
Figure 02_image820
 (1S,2S,5R)-3-乙醯基-N-[(S)-苯基[4-(丙-2-基)苯基]甲基]-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-2-甲醯胺
202
Figure 02_image822
 (2RS,4R)-4-氟-N-[(S)-苯基[4-(丙-2-基)苯基]甲基]-1-[2-(4H-1,2,4-三唑-4-基)乙醯基]吡咯啶-2-甲醯胺
203
Figure 02_image824
 (2S)-1-環丙烷羰基-N-[(S)-苯基[4-(丙-2-基)苯基]甲基]吡咯啶-2-甲醯胺
204
Figure 02_image826
 (2S,4S)-1-乙醯基-4-羥基-N-[(S)-苯基[4-(丙-2-基)苯基]甲基]吡咯啶-2-甲醯胺
205
Figure 02_image828
 (2S,4R)-1-乙醯基-4-羥基-N-[(S)-苯基[4-(丙-2-基)苯基]甲基]吡咯啶-2-甲醯胺
206
Figure 02_image830
 (2S,3S)-1-乙醯基-3-羥基-N-[(S)-苯基[4-(丙-2-基)苯基]甲基]吡咯啶-2-甲醯胺
207
Figure 02_image832
 (2S,4R)-1-乙醯基-4-氟-N-[(S)-苯基[4-(丙-2-基)苯基]甲基]吡咯啶-2-甲醯胺
208
Figure 02_image834
 (2S,4R)-1-[(2S)-3-胺甲醯基-2-乙醯胺基丙醯基]-4-氟-N-[(S)-苯基[4-(丙-2-基)苯基]甲基]吡咯啶-2-甲醯胺
209
Figure 02_image836
 (2S,4R)-1-[(2R)-3-胺甲醯基-2-乙醯胺基丙醯基]-4-氟-N-[(S)-苯基[4-(丙-2-基)苯基]甲基]吡咯啶-2-甲醯胺
210
Figure 02_image838
 N-{2-側氧基-2-[(2S)-2-{[(S)-苯基[4-(丙-2-基)苯基]甲基]胺甲醯基}吡咯啶-1-基]乙基}胺基甲酸三級丁酯
211
Figure 02_image840
 (2S)-1-(2-羥基乙醯基)-N-[(S)-苯基[4-(丙-2-基)苯基]甲基]吡咯啶-2-甲醯胺
212
Figure 02_image842
 (2S)-1-(2-乙醯胺基乙醯基)-N-[(S)-苯基[4-(丙-2-基)苯基]甲基]吡咯啶-2-甲醯胺
213
Figure 02_image844
 (2S)-1-(3-胺甲醯基丙醯基)-N-[(S)-苯基[4-(丙-2-基)苯基]甲基]吡咯啶-2-甲醯胺
214
Figure 02_image846
 (2S,5S)-1-乙醯基-5-甲基-N-[(S)-苯基[4-(丙-2-基)苯基]甲基]吡咯啶-2-甲醯胺
215
Figure 02_image848
 (2S,5R)-1-乙醯基-5-甲基-N-[(S)-苯基[4-(丙-2-基)苯基]甲基]吡咯啶-2-甲醯胺
216
Figure 02_image850
 (2S)-1-[2-(1,3-㗁唑-2-基)乙醯基]-N-[(S)-苯基[4-(丙-2-基)苯基]甲基]吡咯啶-2-甲醯胺
217
Figure 02_image852
 (2S,4R)-4-氟-1-[2-(2-側氧基-1,3-㗁唑啶-3-基)乙醯基]-N-[(S)-苯基[4-(丙-2-基)苯基]甲基]吡咯啶-2-甲醯胺
218
Figure 02_image854
 (2S,4R)-4-氟-1-[2-(氧雜環丁烷-3-基)乙醯基]-N-[(S)-苯基[4-(丙-2-基)苯基]甲基]吡咯啶-2-甲醯胺
219
Figure 02_image856
 (2S,4R)-4-氟-1-[2-(3-側氧基嗎啉-4-基)乙醯基]-N-[(S)-苯基[4-(丙-2-基)苯基]甲基]吡咯啶-2-甲醯胺
220
Figure 02_image858
 (2S,4RS)-4-氟-1-[2-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)乙醯基]-N-[(S)-苯基[4-(丙-2-基)苯基]甲基]吡咯啶-2-甲醯胺
221
Figure 02_image860
 (2S,4RS)-4-氟-N-[(S)-苯基[4-(丙-2-基)苯基]甲基]-1-[2-(1H-吡唑-1-基)乙醯基]吡咯啶-2-甲醯胺
222
Figure 02_image862
 (2RS,4R)-4-氟-N-[(S)-苯基[4-(丙-2-基)苯基]甲基]-1-[2-(1H-1,2,3-三唑-1-基)乙醯基]吡咯啶-2-甲醯胺
223
Figure 02_image864
 (2RS,4R)-4-氟-N-[(S)-苯基[4-(丙-2-基)苯基]甲基]-1-[2-(2H-1,2,3,4-四唑-5-基)乙醯基]吡咯啶-2-甲醯胺
224
Figure 02_image866
 (2RS,4R)-4-氟-1-[2-(1,3,4-㗁二唑-2-基)乙醯基]-N-[(S)-苯基[4-(丙-2-基)苯基]甲基]吡咯啶-2-甲醯胺
225
Figure 02_image868
 (2RS,4R)-4-氟-N-[(S)-苯基[4-(丙-2-基)苯基]甲基]-1-[2-(1H-吡唑-3-基)乙醯基]吡咯啶-2-甲醯胺
226
Figure 02_image870
 (2RS,4R)-4-氟-1-[2-(5-甲基-1H-1,2,3,4-四唑-1-基)乙醯基]-N-[(S)-苯基[4-(丙-2-基)苯基]甲基]吡咯啶-2-甲醯胺
227
Figure 02_image872
 (2RS,4R)-4-氟-1-[2-(4-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基)乙醯基]-N-[(S)-苯基[4-(丙-2-基)苯基]甲基]吡咯啶-2-甲醯胺
228
Figure 02_image874
 (2RS,4R)-4-氟-1-[2-(1-甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基)乙醯基]-N-[(S)-苯基[4-(丙-2-基)苯基]甲基]吡咯啶-2-甲醯胺
229
Figure 02_image876
 (2RS,4R)-4-氟-1-[2-(1-甲基-1H-1,2,3-三唑-4-基)乙醯基]-N-[(S)-苯基[4-(丙-2-基)苯基]甲基]吡咯啶-2-甲醯胺
230
Figure 02_image878
 (2S,4R)-4-氟-1-[2-(1,2-㗁唑-4-基)乙醯基]-N-[(S)-苯基[4-(丙-2-基)苯基]甲基]吡咯啶-2-甲醯胺
231
Figure 02_image880
 (2S,4R)-4-氟-1-[2-(1,2-㗁唑-3-基)乙醯基]-N-[(S)-苯基[4-(丙-2-基)苯基]甲基]吡咯啶-2-甲醯胺
232
Figure 02_image882
 (2S,4R)-4-氟-1-[2-(3-甲基-1H-1,2,4-三唑-5-基)乙醯基]-N-[(S)-苯基[4-(丙-2-基)苯基]甲基]吡咯啶-2-甲醯胺
233
Figure 02_image884
 (2S,4R)-4-氟-1-[2-甲基-2-(1H-1,2,4-三唑-5-基)丙醯基]-N-[(S)-苯基[4-(丙-2-基)苯基]甲基]吡咯啶-2-甲醯胺
234
Figure 02_image886
 (2S,4R)-4-氟-N-[(S)-苯基[4-(丙-2-基)苯基]甲基]-1-[2-(哌𠯤-1-基)乙醯基]吡咯啶-2-甲醯胺
235
Figure 02_image888
 (2S,4R)-1-[2-(4-乙醯基哌𠯤-1-基)乙醯基]-4-氟-N-[(S)-苯基[4-(丙-2-基)苯基]甲基]吡咯啶-2-甲醯胺
236
Figure 02_image890
 (2S,4R)-4-氟-1-[2-(5-甲基-2-側氧基-2,3-二氫-1,3,4-㗁二唑-3-基)乙醯基]-N-[(S)-苯基[4-(丙-2-基)苯基]甲基]吡咯啶-2-甲醯胺
237
Figure 02_image892
 N-[(5-{2-[(2S,4R)-4-氟-2-{[(S)-苯基[4-(丙-2-基)苯基]甲基]胺甲醯基}吡咯啶-1-基]-2-側氧基乙基}-1,3,4-㗁二唑-2-基)甲基]胺基甲酸三級丁酯
238
Figure 02_image894
 (2S,4R)-1-{2-[5-(胺基甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基]乙醯基}-4-氟-N-[(S)-苯基[4-(丙-2-基)苯基]甲基]吡咯啶-2-甲醯胺
239
Figure 02_image896
 (2S,4R)-1-{2-[5-(乙醯胺基甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基]乙醯基}-4-氟-N-[(S)-苯基[4-(丙-2-基)苯基]甲基]吡咯啶-2-甲醯胺
240
Figure 02_image898
 (2S,4R)-1-{2-[5-(胺基甲基)-1H-1,2,3-三唑-1-基]乙醯基}-4-氟-N-[(S)-苯基[4-(丙-2-基)苯基]甲基]吡咯啶-2-甲醯胺
241
Figure 02_image900
 (2S,4R)-1-(2-{5-[(二甲胺基)甲基]-1H-1,2,3-三唑-1-基}乙醯基)-4-氟-N-[(S)-苯基[4-(丙-2-基)苯基]甲基]吡咯啶-2-甲醯胺
242
Figure 02_image902
 (2S,4R)-1-(2-{5-[(二甲胺基)甲基]-1,3,4-㗁二唑-2-基}乙醯基)-4-氟-N-[(S)-苯基[4-(丙-2-基)苯基]甲基]吡咯啶-2-甲醯胺
243
Figure 02_image904
 (2S,4R)-1-{2-[5-(乙醯胺基甲基)-1H-1,2,3-三唑-1-基]乙醯基}-4-氟-N-[(S)-苯基[4-(丙-2-基)苯基]甲基]吡咯啶-2-甲醯胺
244
Figure 02_image906
 (2 S,4 R)-1-(2-(1 H-1,2,3-三唑-5-基)乙醯基)-4-氟- N-(( S)-(5-異丙基吡啶-2-基)(苯基)甲基)吡咯啶-2-甲醯胺
245
Figure 02_image908
 (2S)-1-乙醯基-N-[(S)-苯基[5-(丙-2-基)吡啶-2-基]甲基]吡咯啶-2-甲醯胺
246
Figure 02_image910
 (2S,4R)-1-[2-(3,5-二甲基-1H-吡唑-4-基)乙醯基]-4-氟-N-[(S)-苯基[5-(丙-2-基)吡啶-2-基]甲基]吡咯啶-2-甲醯胺
247
Figure 02_image912
 (2S,4R)-4-氟-N-[(S)-苯基[5-(丙-2-基)吡啶-2-基]甲基]-1-[2-(喹啉-5-基)乙醯基]吡咯啶-2-甲醯胺
248
Figure 02_image914
 (2S,4R)-1-[2-(1H-1,3-苯并二唑-1-基)乙醯基]-4-氟-N-[(S)-苯基[5-(丙-2-基)吡啶-2-基]甲基]吡咯啶-2-甲醯胺
249
Figure 02_image916
 (2S,4R)-4-氟-1-[2-(5-甲基-2,4-二側氧基-1,2,3,4-四氫嘧啶-1-基)乙醯基]-N-[(S)-苯基[5-(丙-2-基)吡啶-2-基]甲基]吡咯啶-2-甲醯胺
250
Figure 02_image918
 (2S,4R)-1-{2-[(二甲基胺甲醯基)胺基]乙醯基}-4-氟-N-[(S)-苯基[5-(丙-2-基)吡啶-2-基]甲基]吡咯啶-2-甲醯胺
251
Figure 02_image920
 N,N-二甲基胺基甲酸2-[(2S,4R)-4-氟-2-{[(S)-苯基[5-(丙-2-基)吡啶-2-基]甲基]胺甲醯基}吡咯啶-1-基]-2-側氧基乙酯
252
Figure 02_image922
 (2S,4R)-4-氟-N-[(S)-苯基[5-(丙-2-基)吡啶-2-基]甲基]-1-[2-(1H-1,2,3,4-四唑-1-基)乙醯基]吡咯啶-2-甲醯胺
253
Figure 02_image924
 (2S,4R)-1-{2-[5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基]乙醯基}-4-氟-N-[(S)-苯基[5-(丙-2-基)吡啶-2-基]甲基]吡咯啶-2-甲醯胺
254
Figure 02_image926
 (2S,4R)-1-{2-[5-(二氟甲基)-1H-1,2,3,4-四唑-1-基]乙醯基}-4-氟-N-[(S)-苯基[5-(丙-2-基)吡啶-2-基]甲基]吡咯啶-2-甲醯胺
255
Figure 02_image928
 (2S,4R)-4-氟-N-[(S)-苯基[5-(丙-2-基)吡啶-2-基]甲基]-1-{2-[5-(三氟甲基)-2H-1,2,3,4-四唑-2-基]乙醯基}吡咯啶-2-甲醯胺
256
Figure 02_image930
 (2S,4R)-1-{2-[5-(二氟甲基)-2H-1,2,3,4-四唑-2-基]乙醯基}-4-氟-N-[(S)-苯基[5-(丙-2-基)吡啶-2-基]甲基]吡咯啶-2-甲醯胺
257
Figure 02_image932
 (2S,4R)-4-氟-1-[2-(2-甲基喹啉-5-基)乙醯基]-N-[(S)-苯基[5-(丙-2-基)吡啶-2-基]甲基]吡咯啶-2-甲醯胺
258
Figure 02_image934
 (2S,4R)-4-氟-1-(2-{3-側氧基-2H,3H-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-8-基}乙醯基)-N-[(S)-苯基[5-(丙-2-基)吡啶-2-基]甲基]吡咯啶-2-甲醯胺
259
Figure 02_image936
 (2S,4R)-1-{2-[4-(二甲胺基)-2H-1,2,3-三唑-2-基]乙醯基}-4-氟-N-[(S)-苯基[5-(丙-2-基)吡啶-2-基]甲基]吡咯啶-2-甲醯胺
260
Figure 02_image938
 (2S,4R)-1-{2-[4-(二甲胺基)-1H-1,2,3-三唑-1-基]乙醯基}-4-氟-N-[(S)-苯基[5-(丙-2-基)吡啶-2-基]甲基]吡咯啶-2-甲醯胺
261
Figure 02_image940
 (2S,4R)-4-氟-1-{2-[(甲基胺甲醯基)胺基]乙醯基}-N-[(S)-苯基[5-(丙-2-基)吡啶-2-基]甲基]吡咯啶-2-甲醯胺
262
Figure 02_image942
 (2S,4R)-1-[2-(胺甲醯基胺基)乙醯基]-4-氟-N-[(S)-苯基[5-(丙-2-基)吡啶-2-基]甲基]吡咯啶-2-甲醯胺
263
Figure 02_image944
 (2S,4R)-4-氟-1-[2-(1-甲基-5-側氧基-4,5-二氫-1H-1,2,4-三唑-3-基)乙醯基]-N-[(S)-苯基[5-(丙-2-基)吡啶-2-基]甲基]吡咯啶-2-甲醯胺
264
Figure 02_image946
 (2S,4R)-4-氟-1-[2-(4-甲基-5-側氧基-4,5-二氫-1H-1,2,4-三唑-3-基)乙醯基]-N-[(S)-苯基[5-(丙-2-基)吡啶-2-基]甲基]吡咯啶-2-甲醯胺
265
Figure 02_image948
 (2S,4R)-1-{2-[(氮雜環丁烷-1-羰基)胺基]乙醯基}-4-氟-N-[(S)-苯基[5-(丙-2-基)吡啶-2-基]甲基]吡咯啶-2-甲醯胺
266
Figure 02_image950
 (2S,4R)-4-氟-1-[2-(4-甲基-5-側氧基-4,5-二氫-1,3,4-㗁二唑-2-基)乙醯基]-N-[(S)-苯基[5-(丙-2-基)吡啶-2-基]甲基]吡咯啶-2-甲醯胺
267
Figure 02_image952
 (2S,4R)-4-氟-1-[2-(4-甲基-5-側氧基-4,5-二氫-1,2,4-㗁二唑-3-基)乙醯基]-N-[(S)-苯基[5-(丙-2-基)吡啶-2-基]甲基]吡咯啶-2-甲醯胺
268
Figure 02_image954
 (2S,4R)-4-氟-N-[(S)-苯基[5-(丙-2-基)吡啶-2-基]甲基]-1-{2-[4-(三氟甲基)-1H-1,2,3-三唑-5-基]乙醯基}吡咯啶-2-甲醯胺
269
Figure 02_image956
 (2S,4R)-4-氟-1-{2-[(2-甲基嘧啶-4-基)胺基]乙醯基}-N-[(S)-苯基[5-(丙-2-基)吡啶-2-基]甲基]吡咯啶-2-甲醯胺
270
Figure 02_image958
 (2S,4R)-4-氟-1-[2-(1,3-㗁唑-2-基)乙醯基]-N-[(S)-苯基[5-(丙-2-基)吡啶-2-基]甲基]吡咯啶-2-甲醯胺
271
Figure 02_image960
 (2S,4R)-4-氟-1-[2-(5-甲基-1,3-㗁唑-2-基)乙醯基]-N-[(S)-苯基[5-(丙-2-基)吡啶-2-基]甲基]吡咯啶-2-甲醯胺
272
Figure 02_image962
 (2S,4R)-4-氟-1-[2-(4-甲基-1,3-㗁唑-2-基)乙醯基]-N-[(S)-苯基[5-(丙-2-基)吡啶-2-基]甲基]吡咯啶-2-甲醯胺
273
Figure 02_image964
 (2S,4R)-1-[(2S)-2-[(二甲基胺甲醯基)胺基]丙醯基]-4-氟-N-[(S)-苯基[5-(丙-2-基)吡啶-2-基]甲基]吡咯啶-2-甲醯胺
274
Figure 02_image966
 (2S,4R)-1-[(2R)-2-[(二甲基胺甲醯基)胺基]丙醯基]-4-氟-N-[(S)-苯基[5-(丙-2-基)吡啶-2-基]甲基]吡咯啶-2-甲醯胺
275
Figure 02_image968
 (2S,4R)-4-氟-1-[2-(5-甲基-2-側氧基-2,3-二氫-1,3,4-㗁二唑-3-基)乙醯基]-N-[(S)-苯基[5-(丙-2-基)吡啶-2-基]甲基]吡咯啶-2-甲醯胺
276
Figure 02_image970
 (2S,4R)-1-{2-[4-(氮雜環丁烷-1-基)-2H-1,2,3-三唑-2-基]乙醯基}-4-氟-N-[(S)-苯基[5-(丙-2-基)吡啶-2-基]甲基]吡咯啶-2-甲醯胺
277
Figure 02_image972
 (2S,4R)-1-{2-[4-(3,3-二氟氮雜環丁烷-1-基)-2H-1,2,3-三唑-2-基]乙醯基}-4-氟-N-[(S)-苯基[5-(丙-2-基)吡啶-2-基]甲基]吡咯啶-2-甲醯胺
278
Figure 02_image974
 (2S,4R)-1-{2-[4-(二乙胺基)-2H-1,2,3-三唑-2-基]乙醯基}-4-氟-N-[(S)-苯基[5-(丙-2-基)吡啶-2-基]甲基]吡咯啶-2-甲醯胺
279
Figure 02_image976
 (1S,2S,5R)-N-[(S)-苯基[5-(丙-2-基)吡啶-2-基]甲基]-3-[2-(1H-1,2,3-三唑-5-基)乙醯基]-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-2-甲醯胺
280
Figure 02_image978
 (2S,5S)-5-甲基-N-[(S)-苯基[5-(丙-2-基)吡啶-2-基]甲基]-1-[2-(1H-1,2,3-三唑-5-基)乙醯基]吡咯啶-2-甲醯胺
281
Figure 02_image980
 N-{2-[(2S,4R)-4-氟-2-{[(S)-苯基[5-(丙-2-基)吡啶-2-基]甲基]胺甲醯基}吡咯啶-1-基]-2-側氧基乙基}-4-(2,2,2-三氟乙基)哌𠯤-1-甲醯胺
282
Figure 02_image982
 4-(環丙基甲基)-N-{2-[(2S,4R)-4-氟-2-{[(S)-苯基[5-(丙-2-基)吡啶-2-基]甲基]胺甲醯基}吡咯啶-1-基]-2-側氧基乙基}哌𠯤-1-甲醯胺
283
Figure 02_image984
 N-{2-[(2S,4R)-4-氟-2-{[(S)-苯基[5-(丙-2-基)吡啶-2-基]甲基]胺甲醯基}吡咯啶-1-基]-2-側氧基乙基}-4-甲基哌𠯤-1-甲醯胺
284
Figure 02_image986
 (2S,4R)-4-氟-1-[2-(5-側氧基-4,5-二氫-1H-1,2,4-三唑-3-基)乙醯基]-N-[(S)-苯基[5-(丙-2-基)吡啶-2-基]甲基]吡咯啶-2-甲醯胺
285
Figure 02_image988
 (2S,4R)-4-氟-N-[(S)-苯基[5-(丙-2-基)吡啶-2-基]甲基]-1-[2-(4H-1,2,4-三唑-4-基)乙醯基]吡咯啶-2-甲醯胺
286
Figure 02_image990
 (2S,4R)-4-氟-1-[2-(5-側氧基-4,5-二氫-1,2,4-㗁二唑-3-基)乙醯基]-N-[(S)-苯基[5-(丙-2-基)吡啶-2-基]甲基]吡咯啶-2-甲醯胺
287
Figure 02_image992
 (2S,4R)-4-氟-1-[3-(5-側氧基-4,5-二氫-1H-1,2,4-三唑-3-基)丙醯基]-N-[(S)-苯基[5-(丙-2-基)吡啶-2-基]甲基]吡咯啶-2-甲醯胺
288
Figure 02_image994
 (2S,4R)-4-氟-1-[2-(5-側氧基-4,5-二氫-1H-1,2,4-三唑-4-基)乙醯基]-N-[(S)-苯基[5-(丙-2-基)吡啶-2-基]甲基]吡咯啶-2-甲醯胺
289
Figure 02_image996
 (2S,4R)-4-氟-1-(3-{3-側氧基-2H,3H-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-2-基}丙醯基)-N-[(S)-苯基[5-(丙-2-基)吡啶-2-基]甲基]吡咯啶-2-甲醯胺
290
Figure 02_image998
 (2S,4R)-1-{2-[(3,3-二氟氮雜環丁烷-1-羰基)胺基]乙醯基}-4-氟-N-[(S)-苯基[5-(丙-2-基)吡啶-2-基]甲基]吡咯啶-2-甲醯胺
291
Figure 02_image1000
 (2S,4R)-4-氟-N-[(S)-苯基[5-(丙-2-基)吡啶-2-基]甲基]-1-(2-{[3-(三氟甲基)氮雜環丁烷-1-羰基]胺基}乙醯基)吡咯啶-2-甲醯胺
292
Figure 02_image1002
 (2S,4R)-4-氟-N-[(S)-苯基[5-(丙-2-基)吡啶-2-基]甲基]-1-[2-(1H-吡唑-1-基)乙醯基]吡咯啶-2-甲醯胺
293
Figure 02_image1004
 (2 S,4 R)- N-(( S)-(5-環丙基-6-氟吡啶-2-基)(苯基)甲基)-1-(2-(5-(二氟甲基)-1 H-四唑-1-基)乙醯基)-4-氟吡咯啶-2-甲醯胺
294
Figure 02_image1006
 (2S,4R)-1-[2-(1H-1,3-苯并二唑-1-基)乙醯基]-N-[(S)-(5-環丙基-6-氟吡啶-2-基)(苯基)甲基]-4-氟吡咯啶-2-甲醯胺
295
Figure 02_image1008
 (2S,4R)-N-[(S)-(5-環丙基-6-氟吡啶-2-基)(苯基)甲基]-4-氟-1-[2-(5-甲基-2,4-二側氧基-1,2,3,4-四氫嘧啶-1-基)乙醯基]吡咯啶-2-甲醯胺
296
Figure 02_image1010
 (2S,4R)-N-[(S)-(5-環丙基-6-氟吡啶-2-基)(苯基)甲基]-4-氟-1-[2-(4H-1,2,4-三唑-4-基)乙醯基]吡咯啶-2-甲醯胺
297
Figure 02_image1012
 (2S,4R)-N-[(S)-(5-環丙基-6-氟吡啶-2-基)(苯基)甲基]-4-氟-1-(2-{3-側氧基-2H,3H-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-8-基}乙醯基)吡咯啶-2-甲醯胺
298
Figure 02_image1014
 (2S,4R)-N-[(S)-(5-環丙基-6-氟吡啶-2-基)(苯基)甲基]-1-{2-[5-(二甲胺基)-1H-1,2,3-三唑-1-基]乙醯基}-4-氟吡咯啶-2-甲醯胺
299
Figure 02_image1016
 (2S,4R)-N-[(S)-(5-環丙基-6-氟吡啶-2-基)(苯基)甲基]-1-{2-[4-(二甲胺基)-1H-1,2,3-三唑-1-基]乙醯基}-4-氟吡咯啶-2-甲醯胺
300
Figure 02_image1018
 (2S,4R)-N-[(S)-(5-環丙基-6-氟吡啶-2-基)(苯基)甲基]-1-{2-[(二甲基胺甲醯基)胺基]乙醯基}-4-氟吡咯啶-2-甲醯胺
301
Figure 02_image1020
 (2S,4R)-N-[(S)-(5-環丙基-6-氟吡啶-2-基)(苯基)甲基]-4-氟-1-{2-[(甲基胺甲醯基)胺基]乙醯基}吡咯啶-2-甲醯胺
302
Figure 02_image1022
 (2S,4R)-1-[2-(胺甲醯基胺基)乙醯基]-N-[(S)-(5-環丙基-6-氟吡啶-2-基)(苯基)甲基]-4-氟吡咯啶-2-甲醯胺
303
Figure 02_image1024
 (2S,4R)-N-[(S)-(5-環丙基-6-氟吡啶-2-基)(苯基)甲基]-4-氟-1-[2-(1-甲基-5-側氧基-4,5-二氫-1H-1,2,4-三唑-3-基)乙醯基]吡咯啶-2-甲醯胺
304
Figure 02_image1026
 (2S,4R)-N-[(S)-(5-環丙基-6-氟吡啶-2-基)(苯基)甲基]-4-氟-1-[2-(4-甲基-5-側氧基-4,5-二氫-1H-1,2,4-三唑-3-基)乙醯基]吡咯啶-2-甲醯胺
305
Figure 02_image1028
 (2S,4R)-1-{2-[(氮雜環丁烷-1-羰基)胺基]乙醯基}-N-[(S)-(5-環丙基-6-氟吡啶-2-基)(苯基)甲基]-4-氟吡咯啶-2-甲醯胺
306
Figure 02_image1030
 (2S,4R)-N-[(S)-(5-環丙基-6-氟吡啶-2-基)(苯基)甲基]-4-氟-1-[2-(4-甲基-5-側氧基-4,5-二氫-1,3,4-㗁二唑-2-基)乙醯基]吡咯啶-2-甲醯胺
307
Figure 02_image1032
 (2S,4R)-N-[(S)-(5-環丙基-6-氟吡啶-2-基)(苯基)甲基]-4-氟-1-{2-[4-(三氟甲基)-1H-1,2,3-三唑-5-基]乙醯基}吡咯啶-2-甲醯胺
308
Figure 02_image1034
 (2S,4R)-N-[(S)-(5-環丙基-6-氟吡啶-2-基)(苯基)甲基]-4-氟-1-{2-[(2-甲基嘧啶-4-基)胺基]乙醯基}吡咯啶-2-甲醯胺
309
Figure 02_image1036
 (2S,4R)-N-[(S)-(5-環丙基-6-氟吡啶-2-基)(苯基)甲基]-4-氟-1-{2-[(1,3-㗁唑-2-基)胺基]乙醯基}吡咯啶-2-甲醯胺
310
Figure 02_image1038
 (2S,4R)-N-[(S)-(5-環丙基-6-氟吡啶-2-基)(苯基)甲基]-1-[(2S)-2-[(二甲基胺甲醯基)胺基]丙醯基]-4-氟吡咯啶-2-甲醯胺
311
Figure 02_image1040
 (2S,4R)-N-[(S)-(5-環丙基-6-氟吡啶-2-基)(苯基)甲基]-1-[(2R)-2-[(二甲基胺甲醯基)胺基]丙醯基]-4-氟吡咯啶-2-甲醯胺
312
Figure 02_image1042
 (2S,4R)-N-[(S)-(5-環丙基-6-氟吡啶-2-基)(苯基)甲基]-4-氟-1-[2-(1,3-㗁唑-2-基)乙醯基]吡咯啶-2-甲醯胺
313
Figure 02_image1044
 (2S,4R)-N-[(S)-(5-環丙基-6-氟吡啶-2-基)(苯基)甲基]-4-氟-1-[2-(5-甲基-1,3-㗁唑-2-基)乙醯基]吡咯啶-2-甲醯胺
314
Figure 02_image1046
 (2S,4R)-N-[(S)-(5-環丙基-6-氟吡啶-2-基)(苯基)甲基]-4-氟-1-[2-(4-甲基-1,3-㗁唑-2-基)乙醯基]吡咯啶-2-甲醯胺
315
Figure 02_image1048
 (2S,4R)-N-[(S)-(5-環丙基-6-氟吡啶-2-基)(苯基)甲基]-1-{2-[(3,3-二氟氮雜環丁烷-1-羰基)胺基]乙醯基}-4-氟吡咯啶-2-甲醯胺
316
Figure 02_image1050
 (2S,4R)-N-[(S)-(5-環丙基-6-氟吡啶-2-基)(苯基)甲基]-4-氟-1-[2-(5-甲基-2-側氧基-2,3-二氫-1,3,4-㗁二唑-3-基)乙醯基]吡咯啶-2-甲醯胺
317
Figure 02_image1052
 (2S,4R)-1-{2-[4-(氮雜環丁烷-1-基)-2H-1,2,3-三唑-2-基]乙醯基}-N-[(S)-(5-環丙基-6-氟吡啶-2-基)(苯基)甲基]-4-氟吡咯啶-2-甲醯胺
318
Figure 02_image1054
 (2S,4R)-N-[(S)-(5-環丙基-6-氟吡啶-2-基)(苯基)甲基]-1-{2-[4-(3,3-二氟氮雜環丁烷-1-基)-2H-1,2,3-三唑-2-基]乙醯基}-4-氟吡咯啶-2-甲醯胺
319
Figure 02_image1056
 (2S,4R)-N-[(S)-(5-環丙基-6-氟吡啶-2-基)(苯基)甲基]-1-{2-[4-(二乙胺基)-2H-1,2,3-三唑-2-基]乙醯基}-4-氟吡咯啶-2-甲醯胺
320
Figure 02_image1058
 (1S,2S,5R)-N-[(S)-(5-環丙基-6-氟吡啶-2-基)(苯基)甲基]-3-[2-(1H-1,2,3-三唑-5-基)乙醯基]-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-2-甲醯胺
321
Figure 02_image1060
 (2S,5S)-N-[(S)-(5-環丙基-6-氟吡啶-2-基)(苯基)甲基]-5-甲基-1-[2-(1H-1,2,3-三唑-5-基)乙醯基]吡咯啶-2-甲醯胺
322
Figure 02_image1062
 (2 S,4 R)-4-氟- N-(( S)-(3-氟-4-異丙基苯基)(苯基)甲基)-1-(2-(5-(三氟甲基)-1 H-1,2,3-三唑-1-基)乙醯基)吡咯啶-2-甲醯胺
323
Figure 02_image1064
 (2S,5S)-N-[(S)-[3-氟-4-(丙-2-基)苯基](苯基)甲基]-5-甲基-1-[2-(1H-1,2,3-三唑-5-基)乙醯基]吡咯啶-2-甲醯胺
324
Figure 02_image1066
 (1S,3S,5S)-N-[(S)-[3-氟-4-(丙-2-基)苯基](苯基)甲基]-2-[2-(1H-1,2,3-三唑-5-基)乙醯基]-2-氮雜雙環[3.1.0]己烷-3-甲醯胺
325
Figure 02_image1068
 (1S,2S,5R)-N-[(S)-[3-氟-4-(丙-2-基)苯基](苯基)甲基]-3-[2-(1H-1,2,3-三唑-5-基)乙醯基]-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-2-甲醯胺
326
Figure 02_image1070
 (2S,4R)-4-氟-N-[(S)-[3-氟-4-(丙-2-基)苯基](苯基)甲基]-1-[2-(1H-1,2,3-三唑-5-基)乙醯基]吡咯啶-2-甲醯胺
327
Figure 02_image1072
 (2S,4R)-4-氟-N-[(S)-[3-氟-4-(丙-2-基)苯基](苯基)甲基]-1-(2-羥基-2-甲基丙醯基)吡咯啶-2-甲醯胺
328
Figure 02_image1074
 (2S,4R)-4-氟-N-[(S)-[3-氟-4-(丙-2-基)苯基](苯基)甲基]-1-[2-(1H-1,2,3,4-四唑-5-基)乙醯基]吡咯啶-2-甲醯胺
329
Figure 02_image1076
 (2S,4R)-4-氟-N-[(R)-[3-氟-4-(丙-2-基)苯基](苯基)甲基]-1-[2-(1H-1,2,3,4-四唑-5-基)乙醯基]吡咯啶-2-甲醯胺
330
Figure 02_image1078
 (2S,4R)-4-氟-N-[(S)-[3-氟-4-(丙-2-基)苯基](苯基)甲基]-1-[2-(1H-1,2,3,4-四唑-1-基)乙醯基]吡咯啶-2-甲醯胺
331
Figure 02_image1080
 (2S,4R)-4-氟-N-[(S)-[3-氟-4-(丙-2-基)苯基](苯基)甲基]-1-[2-(1H-1,2,3-三唑-1-基)乙醯基]吡咯啶-2-甲醯胺
332
Figure 02_image1082
 (2S,4R)-4-氟-N-[(S)-[3-氟-4-(丙-2-基)苯基](苯基)甲基]-1-[2-(5-甲基-1,3,4-㗁二唑-2-基)乙醯基]吡咯啶-2-甲醯胺
333
Figure 02_image1084
 (2S,4R)-4-氟-N-[(S)-[3-氟-4-(丙-2-基)苯基](苯基)甲基]-1-[1-(1,3,4-㗁二唑-2-基)環丙烷羰基]吡咯啶-2-甲醯胺
334
Figure 02_image1086
 (2S,4R)-4-氟-N-[(S)-[3-氟-4-(丙-2-基)苯基](苯基)甲基]-1-[2-甲基-2-(1,3,4-㗁二唑-2-基)丙醯基]吡咯啶-2-甲醯胺
335
Figure 02_image1088
 (2S,4R)-4-氟-N-[(S)-[3-氟-4-(丙-2-基)苯基](苯基)甲基]-1-[2-(1-甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基)乙醯基]吡咯啶-2-甲醯胺
336
Figure 02_image1090
 (2S,4R)-4-氟-N-[(S)-[3-氟-4-(丙-2-基)苯基](苯基)甲基]-1-[2-(1-甲基-1H-1,2,3-三唑-4-基)乙醯基]吡咯啶-2-甲醯胺
337
Figure 02_image1092
 (2S,4R)-4-氟-N-[(S)-[3-氟-4-(丙-2-基)苯基](苯基)甲基]-1-[2-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)乙醯基]吡咯啶-2-甲醯胺
338
Figure 02_image1094
 (2S,4R)-4-氟-N-[(S)-[3-氟-4-(丙-2-基)苯基](苯基)甲基]-1-[2-(1,2-㗁唑-5-基)乙醯基]吡咯啶-2-甲醯胺
339
Figure 02_image1096
 (2S,4R)-4-氟-N-[(S)-[3-氟-4-(丙-2-基)苯基](苯基)甲基]-1-[2-(4-甲基-2,5-二側氧基哌𠯤-1-基)乙醯基]吡咯啶-2-甲醯胺
340
Figure 02_image1098
 (2S,4R,5S)-4-氟-N-[(S)-[3-氟-4-(丙-2-基)苯基](苯基)甲基]-5-甲基-1-[2-(1H-1,2,3-三唑-5-基)乙醯基]吡咯啶-2-甲醯胺
341
Figure 02_image1100
 (5S)-N-[(S)-[3-氟-4-(丙-2-基)苯基](苯基)甲基]-4-[2-(1H-1,2,3-三唑-5-基)乙醯基]-4-氮雜螺[2.4]庚烷-5-甲醯胺
342
Figure 02_image1102
 (2S,4R)-4-氟-N-[(S)-[3-氟-4-(丙-2-基)苯基](苯基)甲基]-1-[2-(嗒𠯤-4-基)乙醯基]吡咯啶-2-甲醯胺
343
Figure 02_image1104
 (2S,4R)-4-氟-N-[(S)-[3-氟-4-(丙-2-基)苯基](苯基)甲基]-1-[2-(嗒𠯤-3-基)乙醯基]吡咯啶-2-甲醯胺
344
Figure 02_image1106
 (2S,4R)-4-氟-N-[(S)-[3-氟-4-(丙-2-基)苯基](苯基)甲基]-1-[2-(吡𠯤-2-基)乙醯基]吡咯啶-2-甲醯胺
345
Figure 02_image1108
 (2S,4R)-4-氟-N-[(S)-[3-氟-4-(丙-2-基)苯基](苯基)甲基]-1-[2-(嘧啶-5-基)乙醯基]吡咯啶-2-甲醯胺
346
Figure 02_image1110
 (2S,4R)-4-氟-N-[(S)-[3-氟-4-(丙-2-基)苯基](苯基)甲基]-1-[2-(嘧啶-4-基)乙醯基]吡咯啶-2-甲醯胺
347
Figure 02_image1112
 (2S,4R)-4-氟-N-[(S)-[3-氟-4-(丙-2-基)苯基](苯基)甲基]-1-[2-(吡啶-4-基)乙醯基]吡咯啶-2-甲醯胺
348
Figure 02_image1114
 (2S,4R)-4-氟-N-[(S)-[3-氟-4-(丙-2-基)苯基](苯基)甲基]-1-[2-(吡啶-3-基)乙醯基]吡咯啶-2-甲醯胺
349
Figure 02_image1116
 (2S,4R)-4-氟-N-[(S)-[3-氟-4-(丙-2-基)苯基](苯基)甲基]-1-[2-(吡啶-2-基)乙醯基]吡咯啶-2-甲醯胺
350
Figure 02_image1118
 (2S,4R)-4-氟-N-[(S)-[3-氟-4-(丙-2-基)苯基](苯基)甲基]-1-[2-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)乙醯基]吡咯啶-2-甲醯胺
351
Figure 02_image1120
 (2S,4R)-4-氟-N-[(S)-[3-氟-4-(丙-2-基)苯基](苯基)甲基]-1-[2-(1,3,5-三甲基-1H-吡唑-4-基)乙醯基]吡咯啶-2-甲醯胺
352
Figure 02_image1122
 (2S,4R)-4-氟-N-[(S)-[3-氟-4-(丙-2-基)苯基](苯基)甲基]-1-[2-(5-甲基-2,4-二側氧基-1,2,3,4-四氫嘧啶-1-基)乙醯基]吡咯啶-2-甲醯胺
353
Figure 02_image1124
 (2S,4R)-1-[2-(3,5-二甲基-2,4-二側氧基-1,2,3,4-四氫嘧啶-1-基)乙醯基]-4-氟-N-[(S)-[3-氟-4-(丙-2-基)苯基](苯基)甲基]吡咯啶-2-甲醯胺
354
Figure 02_image1126
 (2S,4R)-1-[2-(1H-1,3-苯并二唑-1-基)乙醯基]-4-氟-N-[(S)-[3-氟-4-(丙-2-基)苯基](苯基)甲基]吡咯啶-2-甲醯胺
355
Figure 02_image1128
 (2S,4R)-4-氟-N-[(S)-[3-氟-4-(丙-2-基)苯基](苯基)甲基]-1-[2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)乙醯基]吡咯啶-2-甲醯胺
356
Figure 02_image1130
 (2S,4R)-4-氟-N-[(S)-[3-氟-4-(丙-2-基)苯基](苯基)甲基]-1-(2-{咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基}乙醯基)吡咯啶-2-甲醯胺
357
Figure 02_image1132
 (2S,4R)-4-氟-N-[(S)-[3-氟-4-(丙-2-基)苯基](苯基)甲基]-1-[2-(喹啉-6-基)乙醯基]吡咯啶-2-甲醯胺
358
Figure 02_image1134
 (2S,4R)-4-氟-N-[(S)-[3-氟-4-(丙-2-基)苯基](苯基)甲基]-1-(2-{[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基}乙醯基)吡咯啶-2-甲醯胺
359
Figure 02_image1136
 (2S,4R)-4-氟-N-[(S)-[3-氟-4-(丙-2-基)苯基](苯基)甲基]-1-{2-[5-(三氟甲基)-1H-1,2,3,4-四唑-1-基]乙醯基}吡咯啶-2-甲醯胺
360
Figure 02_image1138
 N,N-二甲基胺基甲酸2-[(2S,4R)-4-氟-2-{[(S)-[3-氟-4-(丙-2-基)苯基](苯基)甲基]胺甲醯基}吡咯啶-1-基]-2-側氧基乙酯
361
Figure 02_image1140
 (2S,4R)-1-{2-[(二甲基胺甲醯基)胺基]乙醯基}-4-氟-N-[(S)-[3-氟-4-(丙-2-基)苯基](苯基)甲基]吡咯啶-2-甲醯胺
362
Figure 02_image1142
 (2S,4R)-1-{2-[(二甲基胺甲醯基)(甲基)胺基]乙醯基}-4-氟-N-[(S)-[3-氟-4-(丙-2-基)苯基](苯基)甲基]吡咯啶-2-甲醯胺
363
Figure 02_image1144
 哌𠯤-1-甲酸2-[(2S,4R)-4-氟-2-{[(S)-[3-氟-4-(丙-2-基)苯基](苯基)甲基]胺甲醯基}吡咯啶-1-基]-2-側氧基乙酯
364
Figure 02_image1146
 哌𠯤-1,4-二甲酸1-三級丁酯4-{2-[(2S,4R)-4-氟-2-{[(S)-[3-氟-4-(丙-2-基)苯基](苯基)甲基]胺甲醯基}吡咯啶-1-基]-2-側氧基乙基}酯
365
Figure 02_image1148
 N-{2-[(2S,4R)-4-氟-2-{[(S)-[3-氟-4-(丙-2-基)苯基](苯基)甲基]胺甲醯基}吡咯啶-1-基]-2-側氧基乙基}哌𠯤-1-甲醯胺
366
Figure 02_image1150
 4-({2-[(2S,4R)-4-氟-2-{[(S)-[3-氟-4-(丙-2-基)苯基](苯基)甲基]胺甲醯基}吡咯啶-1-基]-2-側氧基乙基}胺甲醯基)哌𠯤-1-甲酸三級丁酯
367
Figure 02_image1152
 (2S,4R)-4-氟-N-[(S)-[3-氟-4-(丙-2-基)苯基](苯基)甲基]-1-[2-(4-甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基)乙醯基]吡咯啶-2-甲醯胺
368
Figure 02_image1154
 (2S,4R)-4-氟-N-[(S)-[3-氟-4-(丙-2-基)苯基](苯基)甲基]-1-{2-[4-(三氟甲基)-1H-1,2,3-三唑-5-基]乙醯基}吡咯啶-2-甲醯胺
369
Figure 02_image1156
 (2S,4R)-4-氟-N-[(S)-[3-氟-4-(丙-2-基)苯基](苯基)甲基]-1-{2-[4-(哌𠯤-1-基)-1H-1,2,3-三唑-5-基]乙醯基}吡咯啶-2-甲醯胺
370
Figure 02_image1158
 4-(5-{2-[(2S,4R)-4-氟-2-{[(S)-[3-氟-4-(丙-2-基)苯基](苯基)甲基]胺甲醯基}吡咯啶-1-基]-2-側氧基乙基}-1H-1,2,3-三唑-4-基)哌𠯤-1-甲酸三級丁酯
371
Figure 02_image1160
 (2S,4R)-4-氟-N-[(S)-[3-氟-4-(丙-2-基)苯基](苯基)甲基]-1-{2-[4-(嗎啉-4-基)-1H-1,2,3-三唑-5-基]乙醯基}吡咯啶-2-甲醯胺
372
Figure 02_image1162
 (2S,4R)-4-氟-N-[(S)-[3-氟-4-(丙-2-基)苯基](苯基)甲基]-1-{2-[4-(三氟甲基)-1H-1,2,3-三唑-1-基]乙醯基}吡咯啶-2-甲醯胺
373
Figure 02_image1164
 (2S,4R)-4-氟-N-[(S)-[3-氟-4-(丙-2-基)苯基](苯基)甲基]-1-[2-(4-甲基-1H-1,2,3-三唑-1-基)乙醯基]吡咯啶-2-甲醯胺
374
Figure 02_image1166
 (2S,4R)-4-氟-N-[(S)-[3-氟-4-(丙-2-基)苯基](苯基)甲基]-1-[2-(5-甲基-1H-1,2,3-三唑-1-基)乙醯基]吡咯啶-2-甲醯胺
375
Figure 02_image1168
 (2S,4R)-4-氟-N-[(S)-[3-氟-4-(丙-2-基)苯基](苯基)甲基]-1-{2-[4-(哌𠯤-1-基)-1H-1,2,3-三唑-1-基]乙醯基}吡咯啶-2-甲醯胺
376
Figure 02_image1170
 (2S,4R)-4-氟-N-[(S)-[3-氟-4-(丙-2-基)苯基](苯基)甲基]-1-{2-[4-(哌𠯤-1-基)-2H-1,2,3-三唑-2-基]乙醯基}吡咯啶-2-甲醯胺
377
Figure 02_image1172
 (2S,4R)-1-{2-[4-(二甲胺基)-1H-1,2,3-三唑-1-基]乙醯基}-4-氟-N-[(S)-[3-氟-4-(丙-2-基)苯基](苯基)甲基]吡咯啶-2-甲醯胺
378
Figure 02_image1174
 (2S,4R)-1-{2-[4-(二甲胺基)-2H-1,2,3-三唑-2-基]乙醯基}-4-氟-N-[(S)-[3-氟-4-(丙-2-基)苯基](苯基)甲基]吡咯啶-2-甲醯胺
379
Figure 02_image1176
 (2S,4R)-4-氟-N-[(S)-[3-氟-4-(丙-2-基)苯基](苯基)甲基]-1-(2-{3-側氧基-2H,3H-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-8-基}乙醯基)吡咯啶-2-甲醯胺
380
Figure 02_image1178
 (2S,4R)-4-氟-N-[(S)-[3-氟-4-(丙-2-基)苯基](苯基)甲基]-1-[2-(1H-咪唑-1-基)乙醯基]吡咯啶-2-甲醯胺
381
Figure 02_image1180
 (2S,4R)-4-氟-N-[(S)-[3-氟-4-(丙-2-基)苯基](苯基)甲基]-1-[(5S)-2-側氧基-1,3-㗁唑啶-5-羰基]吡咯啶-2-甲醯胺
382
Figure 02_image1182
 (2S,4R)-4-氟-N-[(S)-[3-氟-4-(丙-2-基)苯基](苯基)甲基]-1-[(5R)-2-側氧基-1,3-㗁唑啶-5-羰基]吡咯啶-2-甲醯胺
383
Figure 02_image1184
 (2S,4R)-1-{2-[5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基]乙醯基}-4-氟-N-[(S)-[3-氟-4-(丙-2-基)苯基](苯基)甲基]吡咯啶-2-甲醯胺
384
Figure 02_image1186
 (2S,4R)-4-氟-N-[(S)-[3-氟-4-(丙-2-基)苯基](苯基)甲基]-1-[2-(4H-1,2,4-三唑-4-基)乙醯基]吡咯啶-2-甲醯胺
385
Figure 02_image1188
 (2 S,4 R)-1-(2-(1 H-1,2,3-三唑-5-基)乙醯基)-4-氟- N-(( S)-(6-氟-5-異丙基吡啶-2-基)(苯基)甲基)吡咯啶-2-甲醯胺
386
Figure 02_image1190
 (2S,4R)-1-[2-(3,5-二甲基-2,4-二側氧基-1,2,3,4-四氫嘧啶-1-基)乙醯基]-4-氟-N-[(S)-[6-氟-5-(丙-2-基)吡啶-2-基](苯基)甲基]吡咯啶-2-甲醯胺
387
Figure 02_image1192
 (2S,4R)-4-氟-N-[(S)-[6-氟-5-(丙-2-基)吡啶-2-基](苯基)甲基]-1-[2-(2-甲基喹啉-5-基)乙醯基]吡咯啶-2-甲醯胺
388
Figure 02_image1194
 (2S,4R)-4-氟-N-[(S)-[6-氟-5-(丙-2-基)吡啶-2-基](苯基)甲基]-1-[2-(5-甲基-2,4-二側氧基-1,2,3,4-四氫嘧啶-1-基)乙醯基]吡咯啶-2-甲醯胺
389
Figure 02_image1196
 (2S,4R)-1-[2-(1H-1,3-苯并二唑-1-基)乙醯基]-4-氟-N-[(S)-[6-氟-5-(丙-2-基)吡啶-2-基](苯基)甲基]吡咯啶-2-甲醯胺
390
Figure 02_image1198
 (2S,4R)-4-氟-N-[(S)-[6-氟-5-(丙-2-基)吡啶-2-基](苯基)甲基]-1-[2-(4H-1,2,4-三唑-4-基)乙醯基]吡咯啶-2-甲醯胺
391
Figure 02_image1200
 (2S,4R)-4-氟-N-[(S)-[6-氟-5-(丙-2-基)吡啶-2-基](苯基)甲基]-1-(2-{3-側氧基-2H,3H-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-8-基}乙醯基)吡咯啶-2-甲醯胺
392
Figure 02_image1202
 (2S,4R)-1-{2-[4-(二甲胺基)-2H-1,2,3-三唑-2-基]乙醯基}-4-氟-N-[(S)-[6-氟-5-(丙-2-基)吡啶-2-基](苯基)甲基]吡咯啶-2-甲醯胺
393
Figure 02_image1204
 (2S,4R)-1-{2-[4-(二甲胺基)-1H-1,2,3-三唑-1-基]乙醯基}-4-氟-N-[(S)-[6-氟-5-(丙-2-基)吡啶-2-基](苯基)甲基]吡咯啶-2-甲醯胺
394
Figure 02_image1206
 (2S,4R)-1-{2-[(二甲基胺甲醯基)胺基]乙醯基}-4-氟-N-[(S)-[6-氟-5-(丙-2-基)吡啶-2-基](苯基)甲基]吡咯啶-2-甲醯胺
395
Figure 02_image1208
 (2S,4R)-4-氟-N-[(S)-[6-氟-5-(丙-2-基)吡啶-2-基](苯基)甲基]-1-{2-[(甲基胺甲醯基)胺基]乙醯基}吡咯啶-2-甲醯胺
396
Figure 02_image1210
 (2S,4R)-1-[2-(胺甲醯基胺基)乙醯基]-4-氟-N-[(S)-[6-氟-5-(丙-2-基)吡啶-2-基](苯基)甲基]吡咯啶-2-甲醯胺
397
Figure 02_image1212
 (2S,4R)-4-氟-N-[(S)-[6-氟-5-(丙-2-基)吡啶-2-基](苯基)甲基]-1-[2-(1-甲基-5-側氧基-4,5-二氫-1H-1,2,4-三唑-3-基)乙醯基]吡咯啶-2-甲醯胺
398
Figure 02_image1214
 (2S,4R)-4-氟-N-[(S)-[6-氟-5-(丙-2-基)吡啶-2-基](苯基)甲基]-1-[2-(4-甲基-5-側氧基-4,5-二氫-1H-1,2,4-三唑-3-基)乙醯基]吡咯啶-2-甲醯胺
399
Figure 02_image1216
 (2S,4R)-1-{2-[(氮雜環丁烷-1-羰基)胺基]乙醯基}-4-氟-N-[(S)-[6-氟-5-(丙-2-基)吡啶-2-基](苯基)甲基]吡咯啶-2-甲醯胺
400
Figure 02_image1218
 (2S,4R)-1-{2-[5-(二氟甲基)-1H-1,2,3,4-四唑-1-基]乙醯基}-4-氟-N-[(S)-[6-氟-5-(丙-2-基)吡啶-2-基](苯基)甲基]吡咯啶-2-甲醯胺
401
Figure 02_image1220
 (2S,4R)-4-氟-N-[(S)-[6-氟-5-(丙-2-基)吡啶-2-基](苯基)甲基]-1-[2-(4-甲基-5-側氧基-4,5-二氫-1,3,4-㗁二唑-2-基)乙醯基]吡咯啶-2-甲醯胺
402
Figure 02_image1222
 (2S,4R)-4-氟-N-[(S)-[6-氟-5-(丙-2-基)吡啶-2-基](苯基)甲基]-1-[2-(4-甲基-5-側氧基-4,5-二氫-1,2,4-㗁二唑-3-基)乙醯基]吡咯啶-2-甲醯胺
403
Figure 02_image1224
 (2S,4R)-4-氟-N-[(S)-[6-氟-5-(丙-2-基)吡啶-2-基](苯基)甲基]-1-{2-[4-(三氟甲基)-1H-1,2,3-三唑-5-基]乙醯基}吡咯啶-2-甲醯胺
404
Figure 02_image1226
 (2S,4R)-4-氟-N-[(S)-[6-氟-5-(丙-2-基)吡啶-2-基](苯基)甲基]-1-{2-[(2-甲基嘧啶-4-基)胺基]乙醯基}吡咯啶-2-甲醯胺
405
Figure 02_image1228
 (2S,4R)-1-[(2S)-2-[(二甲基胺甲醯基)胺基]丙醯基]-4-氟-N-[(S)-[6-氟-5-(丙-2-基)吡啶-2-基](苯基)甲基]吡咯啶-2-甲醯胺
406
Figure 02_image1230
 (2S,4R)-1-[(2R)-2-[(二甲基胺甲醯基)胺基]丙醯基]-4-氟-N-[(S)-[6-氟-5-(丙-2-基)吡啶-2-基](苯基)甲基]吡咯啶-2-甲醯胺
407
Figure 02_image1232
 (2S,4R)-4-氟-N-[(S)-[6-氟-5-(丙-2-基)吡啶-2-基](苯基)甲基]-1-[2-(1,3-㗁唑-2-基)乙醯基]吡咯啶-2-甲醯胺
408
Figure 02_image1234
 (2S,4R)-4-氟-N-[(S)-[6-氟-5-(丙-2-基)吡啶-2-基](苯基)甲基]-1-[2-(5-甲基-1,3-㗁唑-2-基)乙醯基]吡咯啶-2-甲醯胺
409
Figure 02_image1236
 (2S,4R)-4-氟-N-[(S)-[6-氟-5-(丙-2-基)吡啶-2-基](苯基)甲基]-1-[2-(4-甲基-1,3-㗁唑-2-基)乙醯基]吡咯啶-2-甲醯胺
410
Figure 02_image1238
 (2S,4R)-1-{2-[(3,3-二氟氮雜環丁烷-1-羰基)胺基]乙醯基}-4-氟-N-[(S)-[6-氟-5-(丙-2-基)吡啶-2-基](苯基)甲基]吡咯啶-2-甲醯胺
411
Figure 02_image1240
 (2S,4R)-4-氟-N-[(S)-[6-氟-5-(丙-2-基)吡啶-2-基](苯基)甲基]-1-[2-(5-甲基-2-側氧基-2,3-二氫-1,3,4-㗁二唑-3-基)乙醯基]吡咯啶-2-甲醯胺
412
Figure 02_image1242
 (2S,4R)-1-{2-[4-(氮雜環丁烷-1-基)-2H-1,2,3-三唑-2-基]乙醯基}-4-氟-N-[(S)-[6-氟-5-(丙-2-基)吡啶-2-基](苯基)甲基]吡咯啶-2-甲醯胺
413
Figure 02_image1244
 (2S,4R)-1-{2-[4-(3,3-二氟氮雜環丁烷-1-基)-2H-1,2,3-三唑-2-基]乙醯基}-4-氟-N-[(S)-[6-氟-5-(丙-2-基)吡啶-2-基](苯基)甲基]吡咯啶-2-甲醯胺
414
Figure 02_image1246
 (2S,4R)-1-{2-[4-(二乙胺基)-2H-1,2,3-三唑-2-基]乙醯基}-4-氟-N-[(S)-[6-氟-5-(丙-2-基)吡啶-2-基](苯基)甲基]吡咯啶-2-甲醯胺
415
Figure 02_image1248
 (1S,2S,5R)-N-[(S)-[6-氟-5-(丙-2-基)吡啶-2-基](苯基)甲基]-3-[2-(1H-1,2,3-三唑-5-基)乙醯基]-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-2-甲醯胺
416
Figure 02_image1250
 (2S,5S)-N-[(S)-[6-氟-5-(丙-2-基)吡啶-2-基](苯基)甲基]-5-甲基-1-[2-(1H-1,2,3-三唑-5-基)乙醯基]吡咯啶-2-甲醯胺
417
Figure 02_image1252
 (2 S,4 R)-1-(2-(1 H-苯并[ d]咪唑-1-基)乙醯基)- N-(( S)-(4-環丙基-3-氟苯基)(苯基)甲基)-4-氟吡咯啶-2-甲醯胺
418
Figure 02_image1254
 (2S,4R)-1-乙醯基-N-[(S)-(4-環丙基-3-氟苯基)(苯基)甲基]-4-氟吡咯啶-2-甲醯胺
419
Figure 02_image1256
 (2S,5S)-1-乙醯基-N-[(S)-(4-環丙基-3-氟苯基)(苯基)甲基]-5-甲基吡咯啶-2-甲醯胺
420
Figure 02_image1258
 (1S,3S,5S)-2-乙醯基-N-[(S)-(4-環丙基-3-氟苯基)(苯基)甲基]-2-氮雜雙環[3.1.0]己烷-3-甲醯胺
421
Figure 02_image1260
 (2S)-N-[(S)-(4-環丙基-3-氟苯基)(苯基)甲基]-1-(2-乙醯胺基乙醯基)吡咯啶-2-甲醯胺
422
Figure 02_image1262
 (2S,4R)-N-[(S)-(4-環丙基-3-氟苯基)(苯基)甲基]-4-氟-1-[3-(1,3-㗁唑-2-基)丙醯基]吡咯啶-2-甲醯胺
423
Figure 02_image1264
 (2S,4R)-N-[(S)-(4-環丙基-3-氟苯基)(苯基)甲基]-4-氟-1-[2-(3-側氧基嗎啉-4-基)乙醯基]吡咯啶-2-甲醯胺
424
Figure 02_image1266
 (2S,4R)-N-[(S)-(4-環丙基-3-氟苯基)(苯基)甲基]-4-氟-1-[2-(2-側氧基-1,3-㗁唑啶-3-基)乙醯基]吡咯啶-2-甲醯胺
425
Figure 02_image1268
 (2S,4R)-N-[(S)-(4-環丙基-3-氟苯基)(苯基)甲基]-4-氟-1-[2-(3-甲基-2-側氧基咪唑啶-1-基)乙醯基]吡咯啶-2-甲醯胺
426
Figure 02_image1270
 (2S,4R)-N-[(S)-(4-環丙基-3-氟苯基)(苯基)甲基]-4-氟-1-[2-(1,3,4-㗁二唑-2-基)乙醯基]吡咯啶-2-甲醯胺
427
Figure 02_image1272
 (2S,4R)-N-[(S)-(4-環丙基-3-氟苯基)(苯基)甲基]-1-{2-[5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基]乙醯基}-4-氟吡咯啶-2-甲醯胺
428
Figure 02_image1274
 (2S,4R)-N-[(S)-(4-環丙基-3-氟苯基)(苯基)甲基]-4-氟-1-{2-[5-(三氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基]乙醯基}吡咯啶-2-甲醯胺
429
Figure 02_image1276
 (2S,4R)-1-[2-(5-環丙基-1,3,4-㗁二唑-2-基)乙醯基]-N-[(S)-(4-環丙基-3-氟苯基)(苯基)甲基]-4-氟吡咯啶-2-甲醯胺
430
Figure 02_image1278
 (2S,4R)-N-[(S)-(4-環丙基-3-氟苯基)(苯基)甲基]-4-氟-1-[2-(1H-1,2,3,4-四唑-5-基)乙醯基]吡咯啶-2-甲醯胺
431
Figure 02_image1280
 (2S,4R)-N-[(S)-(4-環丙基-3-氟苯基)(苯基)甲基]-4-氟-1-[2-(1H-1,2,3,4-四唑-1-基)乙醯基]吡咯啶-2-甲醯胺
432
Figure 02_image1282
 (2S,4R)-N-[(S)-(4-環丙基-3-氟苯基)(苯基)甲基]-4-氟-1-[2-(5-甲基-1H-1,2,3,4-四唑-1-基)乙醯基]吡咯啶-2-甲醯胺
433
Figure 02_image1284
 (2S,4R)-N-[(S)-(4-環丙基-3-氟苯基)(苯基)甲基]-4-氟-1-[2-(5-甲基-2H-1,2,3,4-四唑-2-基)乙醯基]吡咯啶-2-甲醯胺
434
Figure 02_image1286
 (2S,4R)-N-[(S)-(4-環丙基-3-氟苯基)(苯基)甲基]-4-氟-1-[2-(5-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基)乙醯基]吡咯啶-2-甲醯胺
435
Figure 02_image1288
 (2S,4R)-N-[(S)-(4-環丙基-3-氟苯基)(苯基)甲基]-4-氟-1-[2-(1H-吡唑-1-基)乙醯基]吡咯啶-2-甲醯胺
436
Figure 02_image1290
 (2S,4R)-N-[(S)-(4-環丙基-3-氟苯基)(苯基)甲基]-4-氟-1-[2-(1H-吡唑-5-基)乙醯基]吡咯啶-2-甲醯胺
437
Figure 02_image1292
 (2S,4R)-N-[(S)-(4-環丙基-3-氟苯基)(苯基)甲基]-4-氟-1-[2-(1H-吡唑-4-基)乙醯基]吡咯啶-2-甲醯胺
438
Figure 02_image1294
 (2S,4R)-N-[(S)-(4-環丙基-3-氟苯基)(苯基)甲基]-4-氟-1-[2-(1,2-㗁唑-3-基)乙醯基]吡咯啶-2-甲醯胺
439
Figure 02_image1296
 (2S,4R)-N-[(S)-(4-環丙基-3-氟苯基)(苯基)甲基]-4-氟-1-[2-(1H-1,2,3-三唑-5-基)乙醯基]吡咯啶-2-甲醯胺
440
Figure 02_image1298
 (1S,2S,5R)-N-[(S)-(4-環丙基-3-氟苯基)(苯基)甲基]-3-[2-(1H-1,2,3-三唑-5-基)乙醯基]-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-2-甲醯胺
441
Figure 02_image1300
 (2S,4R)-N-[(S)-(4-環丙基-3-氟苯基)(苯基)甲基]-1-{2-[(二甲基胺甲醯基)胺基]乙醯基}-4-氟吡咯啶-2-甲醯胺
442
Figure 02_image1302
 (2S,4R)-N-[(S)-(4-環丙基-3-氟苯基)(苯基)甲基]-4-氟-1-[2-(5-甲基-2,4-二側氧基-1,2,3,4-四氫嘧啶-1-基)乙醯基]吡咯啶-2-甲醯胺
443
Figure 02_image1304
 (2S,4R)-N-[(S)-(4-環丙基-3-氟苯基)(苯基)甲基]-4-氟-1-[2-(喹啉-5-基)乙醯基]吡咯啶-2-甲醯胺
444
Figure 02_image1306
 (2S,4R)-N-[(S)-(4-環丙基-3-氟苯基)(苯基)甲基]-1-[2-(3,5-二甲基-1H-吡唑-4-基)乙醯基]-4-氟吡咯啶-2-甲醯胺
445
Figure 02_image1308
 4-甲基哌𠯤-1-甲酸2-[(2S,4R)-2-{[(S)-(4-環丙基-3-氟苯基)(苯基)甲基]胺甲醯基}-4-氟吡咯啶-1-基]-2-側氧基乙酯
446
Figure 02_image1310
 4-(2,2,2-三氟乙基)哌𠯤-1-甲酸2-[(2S,4R)-2-{[(S)-(4-環丙基-3-氟苯基)(苯基)甲基]胺甲醯基}-4-氟吡咯啶-1-基]-2-側氧基乙酯
447
Figure 02_image1312
 4-(環丙基甲基)哌𠯤-1-甲酸2-[(2S,4R)-2-{[(S)-(4-環丙基-3-氟苯基)(苯基)甲基]胺甲醯基}-4-氟吡咯啶-1-基]-2-側氧基乙酯
448
Figure 02_image1314
 4-(2-甲氧基乙基)哌𠯤-1-甲酸2-[(2S,4R)-2-{[(S)-(4-環丙基-3-氟苯基)(苯基)甲基]胺甲醯基}-4-氟吡咯啶-1-基]-2-側氧基乙酯
449
Figure 02_image1316
 (2S,4R)-N-[(S)-(4-環丙基-3-氟苯基)(苯基)甲基]-4-氟-1-[2-(3-甲基-2,4-二側氧基-1,2,3,4-四氫嘧啶-1-基)乙醯基]吡咯啶-2-甲醯胺
450
Figure 02_image1318
 (2S,4R)-1-[2-(1H-1,2,3-苯并三唑-1-基)乙醯基]-N-[(S)-(4-環丙基-3-氟苯基)(苯基)甲基]-4-氟吡咯啶-2-甲醯胺
451
Figure 02_image1320
 氮雜環丁烷-1-甲酸2-[(2S,4R)-2-{[(S)-(4-環丙基-3-氟苯基)(苯基)甲基]胺甲醯基}-4-氟吡咯啶-1-基]-2-側氧基乙酯
452
Figure 02_image1322
 N-{2-[(2S,4R)-2-{[(S)-(4-環丙基-3-氟苯基)(苯基)甲基]胺甲醯基}-4-氟吡咯啶-1-基]-2-側氧基乙基}嗎啉-4-甲醯胺
453
Figure 02_image1324
 (2S,4R)-N-[(S)-(4-環丙基-3-氟苯基)(苯基)甲基]-4-氟-1-[2-(1-側氧基-2,3-二氫-1H-異吲哚-2-基)乙醯基]吡咯啶-2-甲醯胺
454
Figure 02_image1326
 (2S,4R)-N-[(S)-(4-環丙基-3-氟苯基)(苯基)甲基]-4-氟-1-[2-(2-側氧基-2,3-二氫-1H-吲哚-1-基)乙醯基]吡咯啶-2-甲醯胺
455
Figure 02_image1328
 (2S,4R)-N-[(S)-(4-環丙基-3-氟苯基)(苯基)甲基]-4-氟-1-[2-(1-甲基-2-側氧基-2,3-二氫-1H-吲哚-3-基)乙醯基]吡咯啶-2-甲醯胺
456
Figure 02_image1330
 (2S,4R)-N-[(S)-(4-環丙基-3-氟苯基)(苯基)甲基]-4-氟-1-[2-(2-側氧基-2,3-二氫-1H-1,3-苯并二唑-1-基)乙醯基]吡咯啶-2-甲醯胺
457
Figure 02_image1332
 (2S,4R)-N-[(S)-(4-環丙基-3-氟苯基)(苯基)甲基]-4-氟-1-[2-(3-甲基-2-側氧基-2,3-二氫-1H-1,3-苯并二唑-1-基)乙醯基]吡咯啶-2-甲醯胺
458
Figure 02_image1334
 (2S,4R)-N-[(S)-(4-環丙基-3-氟苯基)(苯基)甲基]-4-氟-1-[2-(1H-吲唑-3-基)乙醯基]吡咯啶-2-甲醯胺
459
Figure 02_image1336
 (2S,4R)-N-[(S)-(4-環丙基-3-氟苯基)(苯基)甲基]-4-氟-1-[2-(1-甲基-1H-吲唑-3-基)乙醯基]吡咯啶-2-甲醯胺
460
Figure 02_image1338
 (2S,4R)-N-[(S)-(4-環丙基-3-氟苯基)(苯基)甲基]-4-氟-1-[2-(1H-吲哚-2-基)乙醯基]吡咯啶-2-甲醯胺
461
Figure 02_image1340
 2-{2-[(2S,4R)-2-{[(S)-(4-環丙基-3-氟苯基)(苯基)甲基]胺甲醯基}-4-氟吡咯啶-1-基]-2-側氧基乙基}-1H-吲哚-1-甲酸三級丁酯
462
Figure 02_image1342
 (2S,4R)-N-[(S)-(4-環丙基-3-氟苯基)(苯基)甲基]-4-氟-1-[2-(1-甲基-1H-吲哚-2-基)乙醯基]吡咯啶-2-甲醯胺
463
Figure 02_image1344
 (2S,4R)-N-[(S)-(4-環丙基-3-氟苯基)(苯基)甲基]-4-氟-1-[2-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)乙醯基]吡咯啶-2-甲醯胺
464
Figure 02_image1346
 (2S,4R)-N-[(S)-(4-環丙基-3-氟苯基)(苯基)甲基]-4-氟-1-[2-(2-甲基-1H-1,3-苯并二唑-1-基)乙醯基]吡咯啶-2-甲醯胺
465
Figure 02_image1348
 (2S,4R)-N-[(S)-(4-環丙基-3-氟苯基)(苯基)甲基]-4-氟-1-[2-(2-側氧基哌𠯤-1-基)乙醯基]吡咯啶-2-甲醯胺
466
Figure 02_image1350
 (2S,4R)-N-[(S)-(4-環丙基-3-氟苯基)(苯基)甲基]-4-氟-1-{2-[2-側氧基-4-(2,2,2-三氟乙基)哌𠯤-1-基]乙醯基}吡咯啶-2-甲醯胺
467
Figure 02_image1352
 (2S,4R)-N-[(S)-(4-環丙基-3-氟苯基)(苯基)甲基]-4-氟-1-[2-(2-側氧基-2,3-二氫-1H-吲哚-3-基)乙醯基]吡咯啶-2-甲醯胺
468
Figure 02_image1354
 (2S,4R)-N-[(S)-(4-環丙基-3-氟苯基)(苯基)甲基]-4-氟-1-[2-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)乙醯基]吡咯啶-2-甲醯胺
469
Figure 02_image1356
 (2S,4R)-N-[(S)-(4-環丙基-3-氟苯基)(苯基)甲基]-1-{2-[(1-乙基-1H-1,2,3-三唑-4-基)胺基]乙醯基}-4-氟吡咯啶-2-甲醯胺
470
Figure 02_image1358
 (2S,4R)-N-[(S)-(4-環丙基-3-氟苯基)(苯基)甲基]-1-{2-[(2-乙基-2H-1,2,3-三唑-4-基)胺基]乙醯基}-4-氟吡咯啶-2-甲醯胺
471
Figure 02_image1360
 (2S,4R)-N-[(S)-(4-環丙基-3-氟苯基)(苯基)甲基]-4-氟-1-{2-[(吡𠯤-2-基)胺基]乙醯基}吡咯啶-2-甲醯胺
472
Figure 02_image1362
 (2S,4R)-N-[(S)-(4-環丙基-3-氟苯基)(苯基)甲基]-4-氟-1-{2-[(2-甲基嘧啶-4-基)胺基]乙醯基}吡咯啶-2-甲醯胺
473
Figure 02_image1364
 (2S,4R)-N-[(S)-(4-環丙基-3-氟苯基)(苯基)甲基]-1-{2-[(1-乙基-1H-1,2,3-三唑-4-基)(甲基)胺基]乙醯基}-4-氟吡咯啶-2-甲醯胺
474
Figure 02_image1366
 (2S,4R)-N-[(S)-(4-環丙基-3-氟苯基)(苯基)甲基]-1-{2-[(2-乙基-2H-1,2,3-三唑-4-基)(甲基)胺基]乙醯基}-4-氟吡咯啶-2-甲醯胺
475
Figure 02_image1368
 (2S,4R)-N-[(S)-(4-環丙基-3-氟苯基)(苯基)甲基]-4-氟-1-{2-[甲基(吡𠯤-2-基)胺基]乙醯基}吡咯啶-2-甲醯胺
476
Figure 02_image1370
 (2S,4R)-N-[(S)-(4-環丙基-3-氟苯基)(苯基)甲基]-4-氟-1-{2-[甲基(2-甲基嘧啶-4-基)胺基]乙醯基}吡咯啶-2-甲醯胺
477
Figure 02_image1372
 (2S,4R)-N-[(S)-(4-環丙基-3-氟苯基)(苯基)甲基]-4-氟-1-[2-(2-甲基喹啉-5-基)乙醯基]吡咯啶-2-甲醯胺
478
Figure 02_image1374
 (2S,4R)-N-[(S)-(4-環丙基-3-氟苯基)(苯基)甲基]-4-氟-1-(2-{[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基}乙醯基)吡咯啶-2-甲醯胺
479
Figure 02_image1376
 (2S,4R)-N-[(S)-(4-環丙基-3-氟苯基)(苯基)甲基]-4-氟-1-(2-{咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基}乙醯基)吡咯啶-2-甲醯胺
480
Figure 02_image1378
 (2S,4R)-N-[(S)-(4-環丙基-3-氟苯基)(苯基)甲基]-4-氟-1-[2-(2-甲基喹啉-6-基)乙醯基]吡咯啶-2-甲醯胺
481
Figure 02_image1380
 (2S,4R)-N-[(S)-(4-環丙基-3-氟苯基)(苯基)甲基]-4-氟-1-[2-(4H-1,2,4-三唑-4-基)乙醯基]吡咯啶-2-甲醯胺
482
Figure 02_image1382
 (2S,4R)-N-[(S)-(4-環丙基-3-氟苯基)(苯基)甲基]-4-氟-1-(2-{3-側氧基-2H,3H-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-8-基}乙醯基)吡咯啶-2-甲醯胺
483
Figure 02_image1384
 (2S,4R)-N-[(S)-(4-環丙基-3-氟苯基)(苯基)甲基]-1-{2-[4-(二甲胺基)-2H-1,2,3-三唑-2-基]乙醯基}-4-氟吡咯啶-2-甲醯胺
484
Figure 02_image1386
 (2S,4R)-N-[(S)-(4-環丙基-3-氟苯基)(苯基)甲基]-1-{2-[4-(二甲胺基)-1H-1,2,3-三唑-1-基]乙醯基}-4-氟吡咯啶-2-甲醯胺
485
Figure 02_image1388
 N-[(5-{2-[(2S,4R)-2-{[(S)-(4-環丙基-3-氟苯基)(苯基)甲基]胺甲醯基}-4-氟吡咯啶-1-基]-2-側氧基乙基}-1,3,4-㗁二唑-2-基)甲基]胺基甲酸三級丁酯
486
Figure 02_image1390
 N-{2-[(2S,4R)-2-{[(S)-(4-環丙基-3-氟苯基)(苯基)甲基]胺甲醯基}-4-氟吡咯啶-1-基]-2-側氧基乙基}-4-甲基哌𠯤-1-甲醯胺
487
Figure 02_image1392
 N-{2-[(2S,4R)-2-{[(S)-(4-環丙基-3-氟苯基)(苯基)甲基]胺甲醯基}-4-氟吡咯啶-1-基]-2-側氧基乙基}-4-(2,2,2-三氟乙基)哌𠯤-1-甲醯胺
488
Figure 02_image1394
 N-{2-[(2S,4R)-2-{[(S)-(4-環丙基-3-氟苯基)(苯基)甲基]胺甲醯基}-4-氟吡咯啶-1-基]-2-側氧基乙基}-4-(2-甲氧基乙基)哌𠯤-1-甲醯胺
489
Figure 02_image1396
 (2S,4R)-1-{2-[5-(胺基甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基]乙醯基}-N-[(S)-(4-環丙基-3-氟苯基)(苯基)甲基]-4-氟吡咯啶-2-甲醯胺
490
Figure 02_image1398
 N-{2-[(2S,4R)-2-{[(S)-(4-環丙基-3-氟苯基)(苯基)甲基]胺甲醯基}-4-氟吡咯啶-1-基]-2-側氧基乙基}-4-(環丙基甲基)哌𠯤-1-甲醯胺
491
Figure 02_image1400
 (2S,4R)-N-[(S)-(4-環丙基-3-氟苯基)(苯基)甲基]-4-氟-1-[2-(5-側氧基-4,5-二氫-1H-1,2,4-三唑-3-基)乙醯基]吡咯啶-2-甲醯胺
492
Figure 02_image1402
 (2S,4R)-N-[(S)-(4-環丙基-3-氟苯基)(苯基)甲基]-4-氟-1-[2-(5-側氧基-4,5-二氫-1,2,4-㗁二唑-3-基)乙醯基]吡咯啶-2-甲醯胺
493
Figure 02_image1404
 (2S,4R)-N-[(S)-(4-環丙基-3-氟苯基)(苯基)甲基]-4-氟-1-[3-(5-側氧基-4,5-二氫-1H-1,2,4-三唑-3-基)丙醯基]吡咯啶-2-甲醯胺
494
Figure 02_image1406
 (2S,4R)-N-[(S)-(4-環丙基-3-氟苯基)(苯基)甲基]-4-氟-1-[2-(4-甲基-5-側氧基-4,5-二氫-1,2,4-㗁二唑-3-基)乙醯基]吡咯啶-2-甲醯胺
495
Figure 02_image1408
 (2S,4R)-N-[(S)-(4-環丙基-3-氟苯基)(苯基)甲基]-1-{2-[(3,3-二氟氮雜環丁烷-1-羰基)胺基]乙醯基}-4-氟吡咯啶-2-甲醯胺
496
Figure 02_image1410
 (2S,4R)-N-[(S)-(4-環丙基-3-氟苯基)(苯基)甲基]-4-氟-1-(2-{[3- (三氟甲基)氮雜環丁烷-1-羰基]胺基}乙醯基)吡咯啶-2-甲醯胺
497
Figure 02_image1412
 (2 S,4 R)-1-(2-(1 H-1,2,3-三唑-5-基)乙醯基)- N-(( S)或( R)-(5-環丙基吡啶-2-基)(苯基)甲基)-4-氟吡咯啶-2-甲醯胺
498
Figure 02_image1414
 (2 S,4 R)-1-(2-(1 H-1,2,3-三唑-5-基)乙醯基)- N-(( R)或( S)-(5-環丙基吡啶-2-基)(苯基)甲基)-4-氟吡咯啶-2-甲醯胺
499
Figure 02_image1416
 (2S,4R)-1-乙醯基-N-[(S)或( R)-(5-環丙基吡啶-2-基)(苯基)甲基]-4-氟吡咯啶-2-甲醯胺
500
Figure 02_image1418
 (2S,4R)-1-乙醯基-N-[(R)或( S)-(5-環丙基吡啶-2-基)(苯基)甲基]-4-氟吡咯啶-2-甲醯胺(第二溶離異構體)
501
Figure 02_image1420
 (2 S,4 R)- N-(( S)-(5-(3,3-二氟環丁基)-6-氟吡啶-2-基)(苯基)甲基)-1-(2-(3-乙基-5-甲基-2,4-二側氧基-3,4-二氫嘧啶-1(2 H)-基)乙醯基)-4-氟吡咯啶-2-甲醯胺
502
Figure 02_image1422
 (2S,4R)-N-[(S)-[5-(3,3-二氟環丁基)-6-氟吡啶-2-基](苯基)甲基]-4-氟-1-[2-(5-甲基-2-側氧基-2,3-二氫-1,3,4-㗁二唑-3-基)乙醯基]吡咯啶-2-甲醯胺
503
Figure 02_image1424
 (2S,4R)-1-{2-[(氮雜環丁烷-1-羰基)胺基]乙醯基}-N-[(S)-[5-(3,3-二氟環丁基)-6-氟吡啶-2-基](苯基)甲基]-4-氟吡咯啶-2-甲醯胺
504
Figure 02_image1426
 (2S,4R)-1-[2-(1H-1,3-苯并二唑-1-基)乙醯基]-N-[(S)-[5-(3,3-二氟環丁基)-6-氟吡啶-2-基](苯基)甲基]-4-氟吡咯啶-2-甲醯胺
505
Figure 02_image1428
 (2S,4R)-N-[(S)-[5-(3,3-二氟環丁基)-6-氟吡啶-2-基](苯基)甲基]-4-氟-1-[2-(1,3-㗁唑-2-基)乙醯基]吡咯啶-2-甲醯胺
506
Figure 02_image1430
 (2S,4R)-N-[(S)-[5-(3,3-二氟環丁基)-6-氟吡啶-2-基](苯基)甲基]-4-氟-1-[2-(5-甲基-2,4-二側氧基-1,2,3,4-四氫嘧啶-1-基)乙醯基]吡咯啶-2-甲醯胺
507
Figure 02_image1432
 (2S,4R)-N-[(S)-[5-(3,3-二氟環丁基)-6-氟吡啶-2-基](苯基)甲基]-1-{2-[(二甲基胺甲醯基)胺基]乙醯基}-4-氟吡咯啶-2-甲醯胺
508
Figure 02_image1434
 (2S,4R)-N-[(S)-[5-(3,3-二氟環丁基)-6-氟吡啶-2-基](苯基)甲基]-4-氟-1-[2-(1H-1,2,3-三唑-5-基)乙醯基]吡咯啶-2-甲醯胺
509
Figure 02_image1436
 (2S,4R)-N-[(S)-[5-(3,3-二氟環丁基)-6-氟吡啶-2-基](苯基)甲基]-4-氟-1-[2-(5-甲基-1,3-㗁唑-2-基)乙醯基]吡咯啶-2-甲醯胺
510
Figure 02_image1438
 (2S,4R)-N-[(S)-[5-(3,3-二氟環丁基)-6-氟吡啶-2-基](苯基)甲基]-4-氟-1-{2-[4-(三氟甲基)-1H-1,2,3-三唑-5-基]乙醯基}吡咯啶-2-甲醯胺
511
Figure 02_image1440
 (2S,4R)-N-[(S)-[5-(3,3-二氟環丁基)-6-氟吡啶-2-基](苯基)甲基]-4-氟-1-[2-(4-甲基-1,3-㗁唑-2-基)乙醯基]吡咯啶-2-甲醯胺
512
Figure 02_image1442
 (2S,4R)-1-{2-[(3,3-二氟氮雜環丁烷-1-羰基)胺基]乙醯基}-N-[(S)-[5-(3,3-二氟環丁基)-6-氟吡啶-2-基](苯基)甲基]-4-氟吡咯啶-2-甲醯胺
513
Figure 02_image1444
 (2S,4R)-N-[(S)-[5-(3,3-二氟環丁基)-6-氟吡啶-2-基](苯基)甲基]-1-{2-[5-(二氟甲基)-1H-1,2,3,4-四唑-1-基]乙醯基}-4-氟吡咯啶-2-甲醯胺
514
Figure 02_image1446
 (2S,4R)-N-[(S)-[5-(3,3-二氟環丁基)-6-氟吡啶-2-基](苯基)甲基]-1-[2-(2,4-二側氧基-1,2,3,4-四氫嘧啶-1-基)乙醯基]-4-氟吡咯啶-2-甲醯胺
515
Figure 02_image1448
 (2S,4R)-N-[(S)-[5-(3,3-二氟環丁基)-6-氟吡啶-2-基](苯基)甲基]-1-[2-(3-乙基-2,4-二側氧基-1,2,3,4-四氫嘧啶-1-基)乙醯基]-4-氟吡咯啶-2-甲醯胺
516
Figure 02_image1450
 (2S,4R)-N-[(S)-[5-(3,3-二氟環丁基)-6-氟吡啶-2-基](苯基)甲基]-4-氟-1-[2-(6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-基)乙醯基]吡咯啶-2-甲醯胺
517
Figure 02_image1452
 (2S,4R)-N-[(S)-[5-(3,3-二氟環丁基)-6-氟吡啶-2-基](苯基)甲基]-4-氟-1-[2-(2-側氧基-1,2-二氫吡啶-3-基)乙醯基]吡咯啶-2-甲醯胺
518
Figure 02_image1454
 (2S,4R)-N-[(R)-[5-(3,3-二氟環丁基)-6-氟吡啶-2-基](苯基)甲基]-1-[2-(3-乙基-5-甲基-2,4-二側氧基-1,2,3,4-四氫嘧啶-1-基)乙醯基]-4-氟吡咯啶-2-甲醯胺
519
Figure 02_image1456
 (2S,4R)-N-[(S)-[5-(3,3-二氟環丁基)-6-氟吡啶-2-基](苯基)甲基]-1-[2-(1-乙基-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-基)乙醯基]-4-氟吡咯啶-2-甲醯胺
520
Figure 02_image1458
 (2S,4R)-N-[(R)-[5-(3,3-二氟環丁基)-6-氟吡啶-2-基](苯基)甲基]-4-氟-1-[2-(6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-基)乙醯基]吡咯啶-2-甲醯胺
521
Figure 02_image1460
 (2S,4R)-N-[(R)-[5-(3,3-二氟環丁基)-6-氟吡啶-2-基](苯基)甲基]-4-氟-1-[2-(2-側氧基-1,2-二氫吡啶-3-基)乙醯基]吡咯啶-2-甲醯胺
522
Figure 02_image1462
 (2S,4R)-N-[(S)-[5-(3,3-二氟環丁基)-6-氟吡啶-2-基](苯基)甲基]-4-氟-1-[2-(5-甲基-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-基)乙醯基]吡咯啶-2-甲醯胺
523
Figure 02_image1464
 (2S,4R)-N-[(S)-[5-(3,3-二氟環丁基)-6-氟吡啶-2-基](苯基)甲基]-1-[2-(1-乙基-5-甲基-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-基)乙醯基]-4-氟吡咯啶-2-甲醯胺
524
Figure 02_image1466
 (2S,4R)-N-[(S)-[5-(3,3-二氟環丁基)-6-氟吡啶-2-基](苯基)甲基]-1-[2-(6-乙氧基-5-甲基吡啶-3-基)乙醯基]-4-氟吡咯啶-2-甲醯胺
525
Figure 02_image1468
 (2S,4R)-N-[(S)-[5-(3,3-二氟環丁基)-6-氟吡啶-2-基](苯基)甲基]-1-[2-(1-乙基-5-甲基-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-3-基)乙醯基]-4-氟吡咯啶-2-甲醯胺
526
Figure 02_image1470
 (2S,4R)-N-[(S)-[5-(3,3-二氟環丁基)-6-氟吡啶-2-基](苯基)甲基]-1-[2-(1-乙基-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-3-基)乙醯基]-4-氟吡咯啶-2-甲醯胺
527
Figure 02_image1472
 (2S,4R)-N-[(S)-[5-(3,3-二氟環丁基)-6-氟吡啶-2-基](苯基)甲基]-1-[2-(4-乙基-5-側氧基-4,5-二氫吡𠯤-2-基)乙醯基]-4-氟吡咯啶-2-甲醯胺
528
Figure 02_image1474
 (2S,4R)-N-[(S)-[5-(3,3-二氟環丁基)-6-氟吡啶-2-基](苯基)甲基]-4-氟-1-{2-[4-(三氟甲基)-1,3-㗁唑-2-基]乙醯基}吡咯啶-2-甲醯胺
529
Figure 02_image1476
 (2S,4R)-N-[(S)-[5-(3,3-二氟環丁基)-6-氟吡啶-2-基](苯基)甲基]-4-氟-1-[2-(3-側氧基-3,4-二氫吡𠯤-2-基)乙醯基]吡咯啶-2-甲醯胺
530
Figure 02_image1478
 (2S,4R)-N-[(S)-[5-(3,3-二氟環丁基)-6-氟吡啶-2-基](苯基)甲基]-4-氟-1-[2-(5-側氧基-4,5-二氫吡𠯤-2-基)乙醯基]吡咯啶-2-甲醯胺
531
Figure 02_image1480
 (2S,4R)-N-[(S)-[5-(3,3-二氟環丁基)-6-氟吡啶-2-基](苯基)甲基]-1-[2-(4-乙基-3-側氧基-3,4-二氫吡𠯤-2-基)乙醯基]-4-氟吡咯啶-2-甲醯胺
532
Figure 02_image1482
 (2 S,4 R)- N-(( S)-(5-(3,3-二氟環丁基)吡啶-2-基)(苯基)甲基)-1-((二甲基胺甲醯基)甘胺醯基)-4-氟吡咯啶-2-甲醯胺
533
Figure 02_image1484
 (2S,4R)-1-{2-[(氮雜環丁烷-1-羰基)胺基]乙醯基}-N-[(S)-[5-(3,3-二氟環丁基)吡啶-2-基](苯基)甲基]-4-氟吡咯啶-2-甲醯胺
534
Figure 02_image1486
 (2S,4R)-N-[(S)-[5-(3,3-二氟環丁基)吡啶-2-基](苯基)甲基]-4-氟-1-[2-(1H-1,2,3-三唑-5-基)乙醯基]吡咯啶-2-甲醯胺
535
Figure 02_image1488
 (2S,4R)-N-[(S)-[5-(3,3-二氟環丁基)吡啶-2-基](苯基)甲基]-4-氟-1-[2-(5-甲基-2,4-二側氧基-1,2,3,4-四氫嘧啶-1-基)乙醯基]吡咯啶-2-甲醯胺
536
Figure 02_image1490
 (2S,4R)-N-[(S)-[5-(3,3-二氟環丁基)吡啶-2-基](苯基)甲基]-4-氟-1-[2-(5-甲基-1,3-㗁唑-2-基)乙醯基]吡咯啶-2-甲醯胺
537
Figure 02_image1492
 (2S,4R)-1-[2-(1H-1,3-苯并二唑-1-基)乙醯基]-N-[(S)-[5-(3,3-二氟環丁基)吡啶-2-基](苯基)甲基]-4-氟吡咯啶-2-甲醯胺
538
Figure 02_image1494
 (2S,4R)-1-{2-[(3,3-二氟氮雜環丁烷-1-羰基)胺基]乙醯基}-N-[(S)-[5-(3,3-二氟環丁基)吡啶-2-基](苯基)甲基]-4-氟吡咯啶-2-甲醯胺
539
Figure 02_image1496
 (2S,4R)-N-[(S)-[5-(3,3-二氟環丁基)吡啶-2-基](苯基)甲基]-4-氟-1-[2-(1,3-㗁唑-2-基)乙醯基]吡咯啶-2-甲醯胺
540
Figure 02_image1498
 (2S,4R)-N-[(S)-[5-(3,3-二氟環丁基)吡啶-2-基](苯基)甲基]-4-氟-1-[2-(4-甲基-1,3-㗁唑-2-基)乙醯基]吡咯啶-2-甲醯胺
541
Figure 02_image1500
 (2S,4R)-N-[(S)-[5-(3,3-二氟環丁基)吡啶-2-基](苯基)甲基]-4-氟-1-[2-(5-甲基-2-側氧基-2,3-二氫-1,3,4-㗁二唑-3-基)乙醯基]吡咯啶-2-甲醯胺
542
Figure 02_image1502
 (2S,4R)-N-[(S)-[5-(3,3-二氟環丁基)吡啶-2-基](苯基)甲基]-4-氟-1-{2-[4-(三氟甲基)-1H-1,2,3-三唑-5-基]乙醯基}吡咯啶-2-甲醯胺
543
Figure 02_image1504
 (2S,4R)-N-[(S)-[5-(3,3-二氟環丁基)吡啶-2-基](苯基)甲基]-4-氟-1-{2-[4-(三氟甲基)-1,3-㗁唑-2-基]乙醯基}吡咯啶-2-甲醯胺
544
Figure 02_image1506
 (2 S,4 R)-1-((氮雜環丁烷-1-羰基)甘胺醯基)- N-(( S)-(4-(3,3-二氟環丁基)-3-氟苯基)(苯基)甲基)-4-氟吡咯啶-2-甲醯胺
545
Figure 02_image1508
 (2 S,4 R)-1-((氮雜環丁烷-1-羰基)甘胺醯基)- N-(( R)-(4-(3,3-二氟環丁基)-3-氟苯基)(苯基)甲基)-4-氟吡咯啶-2-甲醯胺
546
Figure 02_image1510
 (2S,4R)-N-[(S)-[4-(3,3-二氟環丁基)-3-氟苯基](苯基)甲基]-4-氟-1-[2-(1H-1,2,3-三唑-5-基)乙醯基]吡咯啶-2-甲醯胺
547
Figure 02_image1512
 (2S,4R)-N-[(S)-[4-(3,3-二氟環丁基)-3-氟苯基](苯基)甲基]-1-{2-[(二甲基胺甲醯基)胺基]乙醯基}-4-氟吡咯啶-2-甲醯胺
548
Figure 02_image1514
 (2S,4R)-N-[(R)-[4-(3,3-二氟環丁基)-3-氟苯基](苯基)甲基]-1-{2-[(二甲基胺甲醯基)胺基]乙醯基}-4-氟吡咯啶-2-甲醯胺
549
Figure 02_image1516
 (2S,4R)-1-[2-(1H-1,3-苯并二唑-1-基)乙醯基]-N-[(S)-[4-(3,3-二氟環丁基)-3-氟苯基](苯基)甲基]-4-氟吡咯啶-2-甲醯胺
550
Figure 02_image1518
 (2S,4R)-N-[(S)-[4-(3,3-二氟環丁基)-3-氟苯基](苯基)甲基]-4-氟-1-[2-(5-甲基-1,3-㗁唑-2-基)乙醯基]吡咯啶-2-甲醯胺
551
Figure 02_image1520
 (2S,4R)-N-[(S)-[4-(3,3-二氟環丁基)-3-氟苯基](苯基)甲基]-4-氟-1-[2-(5-甲基-2,4-二側氧基-1,2,3,4-四氫嘧啶-1-基)乙醯基]吡咯啶-2-甲醯胺
552
Figure 02_image1522
 (2S,4R)-N-[(S)-[4-(3,3-二氟環丁基)-3-氟苯基](苯基)甲基]-4-氟-1-[2-(1,3-㗁唑-2-基)乙醯基]吡咯啶-2-甲醯胺
553
Figure 02_image1524
 (2S,4R)-N-[(S)-[4-(3,3-二氟環丁基)-3-氟苯基](苯基)甲基]-4-氟-1-{2-[4-(三氟甲基)-1H-1,2,3-三唑-5-基]乙醯基}吡咯啶-2-甲醯胺
554
Figure 02_image1526
 (2S,4R)-N-[(S)-[4-(3,3-二氟環丁基)-3-氟苯基](苯基)甲基]-4-氟-1-[2-(4-甲基-1,3-㗁唑-2-基)乙醯基]吡咯啶-2-甲醯胺
555
Figure 02_image1528
 (2S,4R)-N-[(S)-[4-(3,3-二氟環丁基)-3-氟苯基](苯基)甲基]-4-氟-1-{2-[4-(三氟甲基)-1,3-㗁唑-2-基]乙醯基}吡咯啶-2-甲醯胺
556
Figure 02_image1530
 (2 S,4 R)-4-氟- N-(( S)-(3-氟-4-(1-甲基環丙基)苯基)(苯基)甲基)-1-(2-(5-甲基-2,4-二側氧基-3,4-二氫嘧啶-1(2 H)-基)乙醯基)吡咯啶-2-甲醯胺
557
Figure 02_image1532
 (2 S,4 R)-4-氟- N-(( R)-(3-氟-4-(1-甲基環丙基)苯基)(苯基)甲基)-1-(2-(5-甲基-2,4-二側氧基-3,4-二氫嘧啶-1(2 H)-基)乙醯基)吡咯啶-2-甲醯胺
558
Figure 02_image1534
 (2S,4R)-4-氟-N-[(S)-[3-氟-4-(1-甲基環丙基)苯基](苯基)甲基]-1-[2-(1H-1,2,3-三唑-5-基)乙醯基]吡咯啶-2-甲醯胺
559
Figure 02_image1536
 (2S,4R)-4-氟-N-[(R)-[3-氟-4-(1-甲基環丙基)苯基](吡啶-3-基)甲基]-1-[2-(1H-1,2,3-三唑-5-基)乙醯基]吡咯啶-2-甲醯胺
560
Figure 02_image1538
 氮雜環丁烷-1-甲酸2-[(2S,4R)-4-氟-2-{[(S)-[3-氟-4-(1-甲基環丙基)苯基](苯基)甲基]胺甲醯基}吡咯啶-1-基]-2-側氧基乙酯
561
Figure 02_image1540
 (2S,4R)-4-氟-N-[(S)-[3-氟-4-(1-甲基環丙基)苯基](苯基)甲基]-1-[2-(1-甲基-1H-吲哚-2-基)乙醯基]吡咯啶-2-甲醯胺
562
Figure 02_image1542
 (2S,4R)-4-氟-N-[(S)-[3-氟-4-(1-甲基環丙基)苯基](苯基)甲基]-1-[2-(2-側氧基哌𠯤-1-基)乙醯基]吡咯啶-2-甲醯胺
563
Figure 02_image1544
 (2S,4R)-4-氟-N-[(S)-[3-氟-4-(1-甲基環丙基)苯基](苯基)甲基]-1-[2-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)乙醯基]吡咯啶-2-甲醯胺
564
Figure 02_image1546
 (2S,4R)-4-氟-N-[(S)-[3-氟-4-(1-甲基環丙基)苯基](苯基)甲基]-1-[2-(1-甲基-1H-吲唑-3-基)乙醯基]吡咯啶-2-甲醯胺
565
Figure 02_image1548
 N-{2-[(2S,4R)-4-氟-2-{[(S)-[3-氟-4-(1-甲基環丙基)苯基](苯基)甲基]胺甲醯基}吡咯啶-1-基]-2-側氧基乙基}嗎啉-4-甲醯胺
566
Figure 02_image1550
 (2S,4R)-4-氟-N-[(S)-[3-氟-4-(1-甲基環丙基)苯基](苯基)甲基]-1-[2-(2-甲基-1H-1,3-苯并二唑-1-基)乙醯基]吡咯啶-2-甲醯胺
567
Figure 02_image1552
 (2S,4R)-1-[(2R)或(2S)-2-(1H-1,3-苯并二唑-1-基)丙醯基]-4-氟-N-[(S)-[3-氟-4-(1-甲基環丙基)苯基](苯基)甲基]吡咯啶-2-甲醯胺
568
Figure 02_image1554
 (2S,4R)-4-氟-N-[(S)-[3-氟-4-(1-甲基環丙基)苯基](苯基)甲基]-1-[2-(3-甲基-2-側氧基-2,3-二氫-1H-1,3-苯并二唑-1-基)乙醯基]吡咯啶-2-甲醯胺
569
Figure 02_image1556
 (2S,4R)-4-氟-N-[(S)-[3-氟-4-(1-甲基環丙基)苯基](苯基)甲基]-1-[2-(3-甲基-2,4-二側氧基-1,2,3,4-四氫嘧啶-1-基)乙醯基]吡咯啶-2-甲醯胺
570
Figure 02_image1558
 (2S,4R)-4-氟-N-[(S)-[3-氟-4-(1-甲基環丙基)苯基](苯基)甲基]-1-[2-(2-側氧基-2,3-二氫-1H-1,3-苯并二唑-1-基)乙醯基]吡咯啶-2-甲醯胺
571
Figure 02_image1560
 (2S,4R)-4-氟-N-[(S)-[3-氟-4-(1-甲基環丙基)苯基](苯基)甲基]-1-[2-(1H-吲唑-3-基)乙醯基]吡咯啶-2-甲醯胺
572
Figure 02_image1562
 (2S,4R)-1-[2-(2,5-二側氧基哌𠯤-1-基)乙醯基]-4-氟-N-[(S)-[3-氟-4-(1-甲基環丙基)苯基](苯基)甲基]吡咯啶-2-甲醯胺
573
Figure 02_image1564
 (2S,4R)-4-氟-N-[(S)-[3-氟-4-(1-甲基環丙基)苯基](苯基)甲基]-1-[2-(1-側氧基-2,3-二氫-1H-異吲哚-2-基)乙醯基]吡咯啶-2-甲醯胺
574
Figure 02_image1566
 (2S,4R)-1-[(2S)或2R)-2-(1H-1,3-苯并二唑-1-基)丙醯基]-4-氟-N-[(S)-[3-氟-4-(1-甲基環丙基)苯基](苯基)甲基]吡咯啶-2-甲醯胺
575
Figure 02_image1568
 (2S,4R)-1-[2-(1H-1,2,3-苯并三唑-1-基)乙醯基]-4-氟-N-[(S)-[3-氟-4-(1-甲基環丙基)苯基](苯基)甲基]吡咯啶-2-甲醯胺
576
Figure 02_image1570
 (2S,4R)-4-氟-N-[(S)-[3-氟-4-(1-甲基環丙基)苯基](苯基)甲基]-1-[2-(2-側氧基-2,3-二氫-1H-吲哚-1-基)乙醯基]吡咯啶-2-甲醯胺
577
Figure 02_image1572
 (2S,4R)-4-氟-N-[(S)-[3-氟-4-(1-甲基環丙基)苯基](苯基)甲基]-1-[2-(1-甲基-2-側氧基-2,3-二氫-1H-吲哚-3-基)乙醯基]吡咯啶-2-甲醯胺
578
Figure 02_image1574
 4-{2-[(2S,4R)-4-氟-2-{[(S)-[3-氟-4-(1-甲基環丙基)苯基](苯基)甲基]胺甲醯基}吡咯啶-1-基]-2-側氧基乙基}-3-側氧基哌𠯤-1-甲酸2,2,2-三氟乙酯
579
Figure 02_image1576
 4-(2-甲氧基乙基)哌𠯤-1-甲酸2-[(2S,4R)-4-氟-2-{[(S)-[3-氟-4-(1-甲基環丙基)苯基](苯基)甲基]胺甲醯基}吡咯啶-1-基]-2-側氧基乙酯
580
Figure 02_image1578
 (2S,4R)-4-氟-N-[(S)-[3-氟-4-(1-甲基環丙基)苯基](苯基)甲基]-1-{2-[2-側氧基-4-(2,2,2-三氟乙基)哌𠯤-1-基]乙醯基}吡咯啶-2-甲醯胺
581
Figure 02_image1580
 (2S,4R)-4-氟-N-[(S)-[3-氟-4-(1-甲基環丙基)苯基](苯基)甲基]-1-[2-(2-側氧基-2,3-二氫-1H-吲哚-3-基)乙醯基]吡咯啶-2-甲醯胺
582
Figure 02_image1582
 (2S,4R)-4-氟-N-[(S)-[3-氟-4-(1-甲基環丙基)苯基](苯基)甲基]-1-[2-(4H-1,2,4-三唑-4-基)乙醯基]吡咯啶-2-甲醯胺
583
Figure 02_image1584
 4-甲基哌𠯤-1-甲酸2-[(2S,4R)-4-氟-2-{[(S)-[3-氟-4-(1-甲基環丙基)苯基](苯基)甲基]胺甲醯基}吡咯啶-1-基]-2-側氧基乙酯
584
Figure 02_image1586
 4-(環丙基甲基)哌𠯤-1-甲酸2-[(2S,4R)-4-氟-2-{[(S)-[3-氟-4-(1-甲基環丙基)苯基](苯基)甲基]胺甲醯基}吡咯啶-1-基]-2-側氧基乙酯
585
Figure 02_image1588
 4-(2,2,2-三氟乙基)哌𠯤-1-甲酸2-[(2S,4R)-4-氟-2-{[(S)-[3-氟-4-(1-甲基環丙基)苯基](苯基)甲基]胺甲醯基}吡咯啶-1-基]-2-側氧基乙酯
586
Figure 02_image1590
 (2 S,4 R)-1-(( R)或( S)-2-(1 H-苯并[ d]咪唑-1-基)丙醯基)-4-氟- N-(( S)-(6-氟-5-(1-甲基環丙基)吡啶-2-基)(苯基)甲基)吡咯啶-2-甲醯胺
587
Figure 02_image1592
 (2 S,4 R)-1-(( S)或( R)-2-(1 H-苯并[ d]咪唑-1-基)丙醯基)-4-氟- N-(( S)-(6-氟-5-(1-甲基環丙基)吡啶-2-基)(苯基)甲基)吡咯啶-2-甲醯胺
588
Figure 02_image1594
 (2S,4R)-4-氟-N-[(S)-[6-氟-5-(1-甲基環丙基)吡啶-2-基](苯基)甲基]-1-[2-(1H-吲唑-3-基)乙醯基]吡咯啶-2-甲醯胺
589
Figure 02_image1596
 N-{2-[(2S,4R)-4-氟-2-{[(S)-[6-氟-5-(1-甲基環丙基)吡啶-2-基](苯基)甲基]胺甲醯基}吡咯啶-1-基]-2-側氧基乙基}嗎啉-4-甲醯胺
590
Figure 02_image1598
 (2S,4R)-4-氟-N-[(R)-[6-氟-5-(1-甲基環丙基)吡啶-2-基](苯基)甲基]-1-[2-(1H-吲唑-3-基)乙醯基]吡咯啶-2-甲醯胺
591
Figure 02_image1600
 (2S,4R)-4-氟-N-[(S)-[6-氟-5-(1-甲基環丙基)吡啶-2-基](苯基)甲基]-1-[2-(1-甲基-1H-吲哚-2-基)乙醯基]吡咯啶-2-甲醯胺
592
Figure 02_image1602
 (2S,4R)-4-氟-N-[(S)-[6-氟-5-(1-甲基環丙基)吡啶-2-基](苯基)甲基]-1-[2-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)乙醯基]吡咯啶-2-甲醯胺
593
Figure 02_image1604
 (2S,4R)-4-氟-N-[(S)-[6-氟-5-(1-甲基環丙基)吡啶-2-基](苯基)甲基]-1-[2-(2-甲基-1H-1,3-苯并二唑-1-基)乙醯基]吡咯啶-2-甲醯胺
594
Figure 02_image1606
 (2S,4R)-1-[2-(1H-1,2,3-苯并三唑-1-基)乙醯基]-4-氟-N-[(S)-[6-氟-5-(1-甲基環丙基)吡啶-2-基](苯基)甲基]吡咯啶-2-甲醯胺
595
Figure 02_image1608
 (2S,4R)-1-[2-(1H-1,3-苯并二唑-1-基)乙醯基]-4-氟-N-[(S)-[6-氟-5-(1-甲基環丙基)吡啶-2-基](苯基)甲基]吡咯啶-2-甲醯胺
596
Figure 02_image1610
 (2S,4R)-4-氟-N-[(S)-[6-氟-5-(1-甲基環丙基)吡啶-2-基](苯基)甲基]-1-[2-(1-甲基-1H-吲唑-3-基)乙醯基]吡咯啶-2-甲醯胺
597
Figure 02_image1612
 (2S,4R)-4-氟-N-[(S)-[6-氟-5-(1-甲基環丙基)吡啶-2-基](苯基)甲基]-1-[2-(1-甲基-2-側氧基-2,3-二氫-1H-吲哚-3-基)乙醯基]吡咯啶-2-甲醯胺
598
Figure 02_image1614
 (2S,4R)-4-氟-N-[(S)-[6-氟-5-(1-甲基環丙基)吡啶-2-基](苯基)甲基]-1-[2-(1H-吲哚-2-基)乙醯基]吡咯啶-2-甲醯胺
599
Figure 02_image1616
 (2S,4R)-4-氟-N-[(S)-[6-氟-5-(1-甲基環丙基)吡啶-2-基](苯基)甲基]-1-[2-(2-側氧基-2,3-二氫-1H-1,3-苯并二唑-1-基)乙醯基]吡咯啶-2-甲醯胺
600
Figure 02_image1618
 (2S,4R)-4-氟-N-[(S)-[6-氟-5-(1-甲基環丙基)吡啶-2-基](苯基)甲基]-1-[2-(3-甲基-2-側氧基-2,3-二氫-1H-1,3-苯并二唑-1-基)乙醯基]吡咯啶-2-甲醯胺
601
Figure 02_image1620
 2-{2-[(2S,4R)-4-氟-2-{[(S)-[6-氟-5-(1-甲基環丙基)吡啶-2-基](苯基)甲基]胺甲醯基}吡咯啶-1-基]-2-側氧基乙基}-1H-吲哚-1-甲酸三級丁酯
602
Figure 02_image1622
 (2 S,4 R)-1-(2-(5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)乙醯基)-4-氟- N-(( S)-(5-異丙基-4-甲基吡啶-2-基)(苯基)甲基)吡咯啶-2-甲醯胺
603
Figure 02_image1624
 (2S,4R)-1-乙醯基-N-[(S)或(R)-(5-環丁基吡啶-2-基)(苯基)甲基]-4-氟吡咯啶-2-甲醯胺
604
Figure 02_image1626
 (2S,4R)-4-氟-N-[(S)或(R)-[4-甲基-5-(丙-2-基)吡啶-2-基](苯基)甲基]-1-[2-(1H-1,2,3-三唑-5-基)乙醯基]吡咯啶-2-甲醯胺
605
Figure 02_image1628
 (2S,4R)-4-氟-N-[(S)或(R)-[4-氟-5-(丙-2-基)吡啶-2-基](苯基)甲基]-1-[2-(1H-1,2,3-三唑-5-基)乙醯基]吡咯啶-2-甲醯胺
606
Figure 02_image1630
 (2S,4R)-N-[(S)或(R)-[4-(二氟甲基)-5-(丙-2-基)吡啶-2-基](苯基)甲基]-4-氟-1-[2-(1H-1,2,3-三唑-5-基)乙醯基]吡咯啶-2-甲醯胺
607
Figure 02_image1632
 (2S,4R)-4-氟-N-[(S)或(R)-[6-甲基-5-(丙-2-基)吡啶-2-基](苯基)甲基]-1-[2-(1H-1,2,3-三唑-5-基)乙醯基]吡咯啶-2-甲醯胺
608
Figure 02_image1634
 (2S,4R)-4-氟-N-[(S)或(R)-苯基[5-(丙-2-基)-4-(三氟甲基)吡啶-2-基]甲基]-1-[2-(1H-1,2,3-三唑-5-基)乙醯基]吡咯啶-2-甲醯胺
609
Figure 02_image1636
 (2S,4R)-1-{2-[5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基]乙醯基}-4-氟-N-[(S)或(R)-[6-甲基-5-(丙-2-基)吡啶-2-基](苯基)甲基]吡咯啶-2-甲醯胺
610
Figure 02_image1638
 (2S,4R)-N-[(S)或(R)-(5-環丁基吡啶-2-基)(苯基)甲基]-4-氟-1-[2-(1H-1,2,3-三唑-5-基)乙醯基]吡咯啶-2-甲醯胺
611
Figure 02_image1640
 (2S,4R)-N-[(S)或(R)-(5-三級丁基吡啶-2-基)(苯基)甲基]-4-氟-1-[2-(1H-1,2,3-三唑-5-基)乙醯基]吡咯啶-2-甲醯胺
612
Figure 02_image1642
 (2S,4R)-4-氟-N-[(S)或(R)-[6-甲氧基-5-(丙-2-基)吡啶-2-基](苯基)甲基]-1-[2-(1H-1,2,3-三唑-5-基)乙醯基]吡咯啶-2-甲醯胺
613
Figure 02_image1644
 (2 S,4 R)-1-(2-(1 H-1,2,3-三唑-5-基)乙醯基)- N-(( R)-(2-胺基吡啶-3-基)(3-氟-4-異丙基苯基)甲基)-4-氟吡咯啶-2-甲醯胺
614
Figure 02_image1646
 (2S,4R)-1-乙醯基-4-氟-N-[(S)-[4-(丙-2-基)苯基](1H-吡唑-5-基)甲基]吡咯啶-2-甲醯胺
615
Figure 02_image1648
 (2S)-N-[(R)或(S)-(4-環丙基-3-氟苯基)(1H-吡唑-5-基)甲基]-1-(2-乙醯胺基乙醯基)吡咯啶-2-甲醯胺
616
Figure 02_image1650
 (2S,4R)-4-氟-N-[(R)或(S)-[3-氟-4-(丙-2-基)苯基](5-氟吡啶-2-基)甲基]-1-[2-(1H-1,2,3-三唑-5-基)乙醯基]吡咯啶-2-甲醯胺
617
Figure 02_image1652
 (2S,4R)-4-氟-N-[(R)或(S)-[3-氟-4-(丙-2-基)苯基](5-氟吡啶-3-基)甲基]-1-[2-(1H-1,2,3-三唑-5-基)乙醯基]吡咯啶-2-甲醯胺
618
Figure 02_image1654
 (2S,4R)-N-[(S)或(R)-(2-胺基吡啶-4-基)[3-氟-4-(丙-2-基)苯基]甲基]-4-氟-1-[2-(1H-1,2,3-三唑-5-基)乙醯基]吡咯啶-2-甲醯胺
619
Figure 02_image1656
 (2S,4R)-4-氟-N-[(R)或(S)-[3-氟-4-(丙-2-基)苯基](3-氟吡啶-4-基)甲基]-1-[2-(1H-1,2,3-三唑-5-基)乙醯基]吡咯啶-2-甲醯胺
620
Figure 02_image1658
 (2S,4R)-N-[(R)或(S)-(6-胺基吡啶-3-基)[3-氟-4-(丙-2-基)苯基]甲基]-4-氟-1-[2-(1H-1,2,3-三唑-5-基)乙醯基]吡咯啶-2-甲醯胺
621
Figure 02_image1660
 (2S,4R)-N-[(R)或(S)-(6-胺基吡啶-2-基)[3-氟-4-(丙-2-基)苯基]甲基]-4-氟-1-[2-(1H-1,2,3-三唑-5-基)乙醯基]吡咯啶-2-甲醯胺
622
Figure 02_image1662
 (2S,4R)-N-[(R)或(S)-(2-胺基吡啶-3-基)[3-甲基-4-(丙-2-基)苯基]甲基]-1-{2-[(二甲基胺甲醯基)胺基]乙醯基}-4-氟吡咯啶-2-甲醯胺
623
Figure 02_image1664
 (2S,4R)-4-氟-N-[(R)或(S)-[3-氟-4-(丙-2-基)苯基](1H-吡唑-5-基)甲基]-1-[2-(1H-1,2,3-三唑-5-基)乙醯基]吡咯啶-2-甲醯胺
624
Figure 02_image1666
 (2S,4R)-N-[(R)或(S)-(2-胺基吡啶-3-基)[3-甲基-4-(丙-2-基)苯基]甲基]-4-氟-1-[2-(1H-1,2,3-三唑-5-基)乙醯基]吡咯啶-2-甲醯胺
625
Figure 02_image1668
 (2S,4R)-N-[(R)或(S)-(2-胺基吡啶-3-基)[3-甲基-4-(丙-2-基)苯基]甲基]-4-氟-1-[2-(1,3,5-三甲基-1H-吡唑-4-基)乙醯基]吡咯啶-2-甲醯胺
626
Figure 02_image1670
 (2S,4R)-4-氟-N-[(R)或(S)-[3-氟-4-(1-甲基環丙基)苯基](2-甲氧基吡啶-3-基)甲基]-1-[2-(1H-1,2,3-三唑-5-基)乙醯基]吡咯啶-2-甲醯胺
627
Figure 02_image1672
 (2S,4R)-4-氟-N-[(R)或(S)-[3-氟-4-(1-甲基環丙基)苯基](2-甲基吡啶-3-基)甲基]-1-[2-(1H-1,2,3-三唑-5-基)乙醯基]吡咯啶-2-甲醯胺
628
Figure 02_image1674
 (2S,4R)-4-氟-N-[(R)或(S)-[6-氟-5-(丙-2-基)吡啶-2-基]({咪唑并[1,5-a]吡啶-3-基})甲基]-1-[2-(1H-1,2,3-三唑-5-基)乙醯基]吡咯啶-2-甲醯胺
629
Figure 02_image1676
 (2S,4R)-4-氟-N-[(S)或(R)-[6-氟-5-(丙-2-基)吡啶-2-基]({咪唑并[1,5-a]吡啶-1-基})甲基]-1-[2-(1H-1,2,3-三唑-5-基)乙醯基]吡咯啶-2-甲醯胺
630
Figure 02_image1678
 (2S,4R)-4-氟-N-[(S)或(R)-[6-氟-5-(丙-2-基)吡啶-2-基](1H-吡唑-5-基)甲基]-1-[2-(1,3-㗁唑-2-基)乙醯基]吡咯啶-2-甲醯胺
631
Figure 02_image1680
 (2S,4R)-4-氟-N-[(S)或(R)-[6-氟-5-(丙-2-基)吡啶-2-基]({咪唑并[1,5-a]吡啶-7-基})甲基]-1-[2-(1H-1,2,3-三唑-5-基)乙醯基]吡咯啶-2-甲醯胺
632
Figure 02_image1682
 (2S,4R)-4-氟-N-[(S)或(R)-[6-氟-5-(丙-2-基)吡啶-2-基](1H-吲唑-6-基)甲基]-1-[2-(1H-1,2,3-三唑-5-基)乙醯基]吡咯啶-2-甲醯胺
633
Figure 02_image1684
 (2S,4R)-4-氟-N-[(R)或(S)-[6-氟-5-(丙-2-基)吡啶-2-基](1H-吲唑-6-基)甲基]-1-[2-(1H-1,2,3-三唑-5-基)乙醯基]吡咯啶-2-甲醯胺
634
Figure 02_image1686
 (2S,4R)-1-乙醯基-4-氟-N-[(S)或(R)-[6-氟-5-(丙-2-基)吡啶-2-基](1H-吲唑-6-基)甲基]吡咯啶-2-甲醯胺
635
Figure 02_image1688
 (2S,4R)-1-乙醯基-4-氟-N-[(S)或(R)-[6-氟-5-(丙-2-基)吡啶-2-基](1-甲基-1H-吲唑-6-基)甲基]吡咯啶-2-甲醯胺
636
Figure 02_image1690
 (2S,4R)-1-乙醯基-4-氟-N-[(S)或(R)-[6-氟-5-(丙-2-基)吡啶-2-基](2-甲基-2H-吲唑-6-基)甲基]吡咯啶-2-甲醯胺
637
Figure 02_image1692
 (2S,4R)-1-乙醯基-N-[(S)或(R)-(5-環丙基-6-氟吡啶-2-基)(1H-吲唑-6-基)甲基]-4-氟吡咯啶-2-甲醯胺
638
Figure 02_image1694
 (3-(( S)-((2 S,4 R)-1-(2-(1 H-1,2,3-三唑-5-基)乙醯基)-4-氟吡咯啶-2-甲醯胺基)(6-氟-5-異丙基吡啶-2-基)甲基)苯甲基)胺基甲酸甲酯
639
Figure 02_image1696
 (2S)-1-乙醯基-N-[(R)-(2-甲氧基苯基)[4-(丙-2-基)苯基]甲基]吡咯啶-2-甲醯胺
640
Figure 02_image1698
 (2S)-1-乙醯基-N-[(R)-(2-甲基苯基)[4-(丙-2-基)苯基]甲基]吡咯啶-2-甲醯胺
641
Figure 02_image1700
 (2S)-1-乙醯基-N-[(S)或(R)-(2-甲基苯基)[5-(丙-2-基)吡啶-2-基]甲基]吡咯啶-2-甲醯胺
642
Figure 02_image1702
 (2S,4R)-1-乙醯基-N-[(R)或(S)-(2-胺基苯基)[4-(丙-2-基)苯基]甲基]-4-氟吡咯啶-2-甲醯胺
643
Figure 02_image1704
 (2S)-N-[(R)或(S)-(4-環丙基-3-氟苯基)(2-側氧基-2,3-二氫-1,3-苯并㗁唑-7-基)甲基]-1-(2-乙醯胺基乙醯基)吡咯啶-2-甲醯胺
644
Figure 02_image1706
 (2S)-N-[(R)-(2-側氧基-2,3-二氫-1H-1,3-苯并二唑-4-基)[4-(丙-2-基)苯基]甲基]-1-[2-(1H-1,2,3-三唑-5-基)乙醯基]吡咯啶-2-甲醯胺
645
Figure 02_image1708
 (2S,4R)-4-氟-N-[(S)-[3-氟-4-(丙-2-基)苯基](3-氟苯基)甲基]-1-[2-(1H-1,2,3-三唑-5-基)乙醯基]吡咯啶-2-甲醯胺
646
Figure 02_image1710
 (2S,4R)-4-氟-N-[(S)-[3-氟-4-(丙-2-基)苯基](4-氟苯基)甲基]-1-[2-(1H-1,2,3-三唑-5-基)乙醯基]吡咯啶-2-甲醯胺
647
Figure 02_image1712
 (2S,4R)-4-氟-N-[(R)-[3-氟-4-(丙-2-基)苯基](3-氟苯基)甲基]-1-[2-(1H-1,2,3-三唑-5-基)乙醯基]吡咯啶-2-甲醯胺
648
Figure 02_image1714
 (2S)-N-[(S)-(4-環丙基-3-氟苯基)(2-側氧基-2,3-二氫-1H-1,3-苯并二唑-4-基)甲基]-1-[2-(1H-1,2,3-三唑-5-基)乙醯基]吡咯啶-2-甲醯胺
649
Figure 02_image1716
 (2S,4R)-N-[(R)-(3-乙醯胺基苯基)[4-(丙-2-基)苯基]甲基]-4-氟-1-[2-(1-甲基-1H-1,2,3-三唑-4-基)乙醯基]吡咯啶-2-甲醯胺
650
Figure 02_image1718
 (2S,4R)-N-[(R)或(S)-(4-環丙基-3-氟苯基)(1-甲基-2-側氧基-2,3-二氫-1H-1,3-苯并二唑-4-基)甲基]-4-氟-1-[2-(1H-1,2,3-三唑-5-基)乙醯基]吡咯啶-2-甲醯胺
651
Figure 02_image1720
 (2S,4R)-4-氟-N-[(S)或(R)-[6-氟-5-(丙-2-基)吡啶-2-基](3-甲氧基苯基)甲基]-1-[2-(1H-1,2,3-三唑-5-基)乙醯基]吡咯啶-2-甲醯胺
652
Figure 02_image1722
 (2S,4R)-N-[(S)或(R)-環丙基[3-氟-4-(丙-2-基)苯基]甲基]-4-氟-1-[2-(1H-1,2,3-三唑-5-基)乙醯基]吡咯啶-2-甲醯胺
653
Figure 02_image1724
 (2S,4R)-N-[(1S)或(1R)-2-環丙基-1-[3-氟-4-(丙-2-基)苯基]乙基]-4-氟-1-[2-(1H-1,2,3-三唑-5-基)乙醯基]吡咯啶-2-甲醯胺
654
Figure 02_image1726
 (2S,4R)-1-乙醯基-4-氟-N-[(S)或(R)-[6-氟-5-(丙-2-基)吡啶-2-基](3-甲氧基苯基)甲基]吡咯啶-2-甲醯胺
655
Figure 02_image1728
 (2S,4R)-N-[(S)-[3-(乙醯胺基甲基)苯基][6-氟-5-(丙-2-基)吡啶-2-基]甲基]-4-氟-1-[2-(1H-1,2,3-三唑-5-基)乙醯基]吡咯啶-2-甲醯胺
656
Figure 02_image1730
 (2S,4R)-4-氟-N-[(S)-[6-氟-5-(丙-2-基)吡啶-2-基](3-{[(甲基胺甲醯基)胺基]甲基}苯基)甲基]-1-[2-(1H-1,2,3-三唑-5-基)乙醯基]吡咯啶-2-甲醯胺
657
Figure 02_image1732
 (2S,4R)-N-[(S)或(R)-(5-環丙基-6-氟吡啶-2-基)(2-氟苯基)甲基]-1-{2-[5-(二氟甲基)-1H-1,2,3,4-四唑-1-基]乙醯基}-4-氟吡咯啶-2-甲醯胺
658
Figure 02_image1734
 (2S,4R)-N-[(S)或(R)-(5-環丙基-6-氟吡啶-2-基)(4-氟苯基)甲基]-1-{2-[5-(二氟甲基)-1H-1,2,3,4-四唑-1-基]乙醯基}-4-氟吡咯啶-2-甲醯胺
659
Figure 02_image1736
 (2 S,4 R)-1-(((1 H-1,2,3-三唑-5-基)甲基)磺醯基)- N-(( S)-(3,5-二氟-4-異丙基苯基)(苯基)甲基)-4-氟吡咯啶-2-甲醯胺
660
Figure 02_image1738
 (2S,4R)-1-乙醯基-N-[(S)或(R)-(4-環丁基-3-氟苯基)(苯基)甲基]-4-氟吡咯啶-2-甲醯胺
661
Figure 02_image1740
 (2S,4R)-N-[(S)或(R)-[3,5-二氟-4-(丙-2-基)苯基](苯基)甲基]-4-氟-1-[2-(1,3-㗁唑-2-基)乙醯基]吡咯啶-2-甲醯胺
662
Figure 02_image1742
 (2S,4R)-N-[(S)-(4-環丙基-3,5-二氟苯基)(苯基)甲基]-4-氟-1-[2-(1,3-㗁唑-2-基)乙醯基]吡咯啶-2-甲醯胺
663
Figure 02_image1744
 (2S,4R)-4-氟-N-[(S)-[2-甲基-4-(丙-2-基)苯基](苯基)甲基]-1-[2-(1,3-㗁唑-2-基)乙醯基]吡咯啶-2-甲醯胺
664
Figure 02_image1746
 (2S,4R)-N-[(S)-(3-氯-4-環丙基苯基)(苯基)甲基]-4-氟-1-[2-(1H-1,2,3-三唑-5-基)乙醯基]吡咯啶-2-甲醯胺
665
Figure 02_image1748
 (2S,4R)-N-[(S)-(4-環丙基-3-甲基苯基)(苯基)甲基]-4-氟-1-[2-(1H-1,2,3-三唑-5-基)乙醯基]吡咯啶-2-甲醯胺
666
Figure 02_image1750
 (2S,4R)-N-[(R)或(S)-[3,5-二氟-4-(丙-2-基)苯基](苯基)甲基]-4-氟-1-[2-(1H-1,2,3-三唑-5-基)乙醯基]吡咯啶-2-甲醯胺
667
Figure 02_image1752
 (2S,4R)-N-[(S)或(R)-[3,5-二氟-4-(丙-2-基)苯基](苯基)甲基]-4-氟-1-[2-(1H-1,2,3-三唑-5-基)乙醯基]吡咯啶-2-甲醯胺
668
Figure 02_image1754
 (2S,4R)-N-[(S)或(R)-[3,5-二氟-4-(丙-2-基)苯基](苯基)甲基]-4-氟-1-[2-(1H-1,2,3-三唑-1-基)乙醯基]吡咯啶-2-甲醯胺
669
Figure 02_image1756
 (2S,4R)-N-[(S)-[3,5-二氟-4-(丙-2-基)苯基](苯基)甲基]-4-氟-1-[2-(1H-1,2,3,4-四唑-1-基)乙醯基]吡咯啶-2-甲醯胺
670
Figure 02_image1758
 (2S,4R)-4-氟-N-[(S)-[3-甲基-4-(丙-2-基)苯基](苯基)甲基]-1-[2-(1H-1,2,3-三唑-5-基)乙醯基]吡咯啶-2-甲醯胺
671
Figure 02_image1760
 (2S,4R)-N-[(R)-[3-氯-4-(丙-2-基)苯基](苯基)甲基]-4-氟-1-[2-(1H-1,2,3-三唑-5-基)乙醯基]吡咯啶-2-甲醯胺
672
Figure 02_image1762
 (2S,4R)-N-[(S)-[3-氯-4-(丙-2-基)苯基](苯基)甲基]-4-氟-1-[2-(1H-1,2,3-三唑-5-基)乙醯基]吡咯啶-2-甲醯胺
673
Figure 02_image1764
 (2S,4R)-N-[(R)或(S)-(4-環丁基-3-氟苯基)(苯基)甲基]-4-氟-1-[2-(1H-1,2,3-三唑-5-基)乙醯基]吡咯啶-2-甲醯胺
674
Figure 02_image1766
 (2S,4R)-N-[(S)或(R)-(4-環丁基-3-氟苯基)(苯基)甲基]-4-氟-1-[2-(1H-1,2,3-三唑-5-基)乙醯基]吡咯啶-2-甲醯胺
675
Figure 02_image1768
 (2S,4R)-N-[(S)或(R)-(4-環丁基-3-氟苯基)(苯基)甲基]-4-氟-1-[2-(1H-1,2,3,4-四唑-1-基)乙醯基]吡咯啶-2-甲醯胺
676
Figure 02_image1770
 (2S,4R)-N-[(R)或(S)-{4-[(2R)或(2S)-丁-2-基]-3-氟苯基}(苯基)甲基]-4-氟-1-[2-(1H-1,2,3-三唑-5-基)乙醯基]吡咯啶-2-甲醯胺
677
Figure 02_image1772
 (2S,4R)-N-[(S)或(R)-{4-[(2R)或(2S)-丁-2-基]-3-氟苯基}(苯基)甲基]-4-氟-1-[2-(1H-1,2,3-三唑-5-基)乙醯基]吡咯啶-2-甲醯胺
678
Figure 02_image1774
 (2S,4R)-4-氟-N-[(R)或(S)-[3-氟-5-甲基-4-(丙-2-基)苯基](苯基)甲基]-1-[2-(1H-1,2,3-三唑-5-基)乙醯基]吡咯啶-2-甲醯胺
679
Figure 02_image1776
 (2S,4R)-N-[(S)-[3-(二氟甲基)-4-(丙-2-基)苯基](苯基)甲基]-4-氟-1-[2-(1H-1,2,3-三唑-5-基)乙醯基]吡咯啶-2-甲醯胺
680
Figure 02_image1778
 (2S,4R)-4-氟-N-[(S)或(R)-[3-氟-5-甲基-4-(丙-2-基)苯基](苯基)甲基]-1-[2-(1H-1,2,3-三唑-5-基)乙醯基]吡咯啶-2-甲醯胺
681
Figure 02_image1780
 (2S,4R)-4-氟-N-[(S)-[3-氟-4-(1-甲基環丁基)苯基](苯基)甲基]-1-[2-(1H-1,2,3-三唑-5-基)乙醯基]吡咯啶-2-甲醯胺
682
Figure 02_image1782
 (2S,4R)-N-[(S)或(R)-(4-環丙基-3-氟-5-甲基苯基)(苯基)甲基]-4-氟-1-[2-(5-甲基-2H-1,2,3,4-四唑-2-基)乙醯基]吡咯啶-2-甲醯胺
683
Figure 02_image1784
 (2S,4R)-4-氟-N-[(S)或(R)-苯基[4-(丙-2-基)-3-(三氟甲基)苯基]甲基]-1-[2-(1H-1,2,3-三唑-5-基)乙醯基]吡咯啶-2-甲醯胺
684
Figure 02_image1786
 (2S,4R)-4-氟-N-[(R)-[3-氟-4-(1-甲基環丁基)苯基](苯基)甲基]-1-[2-(1H-1,2,3-三唑-5-基)乙醯基]吡咯啶-2-甲醯胺
685
Figure 02_image1788
 (2S,4R)-N-[(S)-(4-三級丁基-3-氟苯基)(苯基)甲基]-4-氟-1-[2-(1H-1,2,3-三唑-5-基)乙醯基]吡咯啶-2-甲醯胺
686
Figure 02_image1790
 (2 S,4 R)-1-(2-(1 H-1,2,3-三唑-5-基)乙醯基)- N-(( S)-(3-(1 H-吡唑-5-基)苯基)(6-氟-5-異丙基吡啶-2-基)甲基)-4-氟吡咯啶-2-甲醯胺
687
Figure 02_image1792
 (2 S,4 R)-1-(2-(1 H-1,2,3-三唑-5-基)乙醯基)- N-(( R)-(3-(1 H-吡唑-5-基)苯基)(6-氟-5-異丙基吡啶-2-基)甲基)-4-氟吡咯啶-2-甲醯胺
688
Figure 02_image1794
 (2 S,4 R)- N-(( S)或( R)-(3-(4 H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)(6-氟-5-異丙基吡啶-2-基)甲基)-1-乙醯基-4-氟吡咯啶-2-甲醯胺
689
Figure 02_image1796
 (2 S,4 R)- N-(( R)或( S)-(3-(4 H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)(6-氟-5-異丙基吡啶-2-基)甲基)-1-乙醯基-4-氟吡咯啶-2-甲醯胺
690
Figure 02_image1798
 (2S,4R)-1-乙醯基-4-氟-N-[(S)或(R)-[6-氟-5-(丙-2-基)吡啶-2-基][3-(1H-吡唑-5-基)苯基]甲基]吡咯啶-2-甲醯胺
691
Figure 02_image1800
 (2S,4R)-1-(2-乙醯胺基乙醯基)-4-氟-N-[(S)或(R)-[6-氟-5-(丙-2-基)吡啶-2-基][3-(1H-吡唑-5-基)苯基]甲基]吡咯啶-2-甲醯胺
692
Figure 02_image1802
 (2S,4R)-4-氟-N-[(R)或(S)-[6-氟-5-(丙-2-基)吡啶-2-基][3-(1,3-㗁唑-5-基)苯基]甲基]-1-[2-(1H-1,2,3-三唑-5-基)乙醯基]吡咯啶-2-甲醯胺
693
Figure 02_image1804
 (2S,4R)-4-氟-N-[(S)或(R)-[6-氟-5-(丙-2-基)吡啶-2-基][3-(1,3-㗁唑-5-基)苯基]甲基]-1-[2-(1H-1,2,3-三唑-5-基)乙醯基]吡咯啶-2-甲醯胺
694
Figure 02_image1806
 (2S,4R)-4-氟-N-[(S)或(R)-[6-氟-5-(丙-2-基)吡啶-2-基][3-(1,2-㗁唑-5-基)苯基]甲基]-1-[2-(1H-1,2,3-三唑-5-基)乙醯基]吡咯啶-2-甲醯胺
695
Figure 02_image1808
 (2S,4R)-1-乙醯基-4-氟-N-[(S)或(R)-[6-氟-5-(丙-2-基)吡啶-2-基][3-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)苯基]甲基]吡咯啶-2-甲醯胺
696
Figure 02_image1810
 (2S,4R)-1-乙醯基-4-氟-N-[(S)或(R)-[6-氟-5-(丙-2-基)吡啶-2-基][3-(3-甲基-1H-吡唑-5-基)苯基]甲基]吡咯啶-2-甲醯胺
697
Figure 02_image1812
 (2S,4R)-1-乙醯基-N-[(S)或(R)-[3-(1,3-二甲基-1H-吡唑-5-基)苯基][6-氟-5-(丙-2-基)吡啶-2-基]甲基]-4-氟吡咯啶-2-甲醯胺
698
Figure 02_image1814
 (2S,4R)-1-乙醯基-4-氟-N-[(S)或(R)-[6-氟-5-(丙-2-基)吡啶-2-基][3-(1,2-㗁唑-5-基)苯基]甲基]吡咯啶-2-甲醯胺
699
Figure 02_image1816
 (2S,4R)-1-乙醯基-4-氟-N-[(S)或(R)-[6-氟-5-(丙-2-基)吡啶-2-基][3-(1H-吡唑-1-基)苯基]甲基]吡咯啶-2-甲醯胺
700
Figure 02_image1818
 (2S,4R)-1-乙醯基-4-氟-N-[(S)或(R)-[6-氟-5-(丙-2-基)吡啶-2-基][3-(1,3,4-㗁二唑-2-基)苯基]甲基]吡咯啶-2-甲醯胺
701
Figure 02_image1820
 (2S)-1-(辛-7-炔醯基)-N-[(S)-苯基[4-(丙-2-基)苯基]甲基]吡咯啶-2-甲醯胺
702
Figure 02_image1822
 (2S,4R)-4-氟-1-(1-甲基-1H-吲唑-5-羰基)-N-[(S)-苯基[4-(丙-2-基)苯基]甲基]吡咯啶-2-甲醯胺
703
Figure 02_image1824
 (2S,4R)-4-氟-1-[2-(4-甲氧基苯基)環丙烷羰基]-N-[(S)-苯基[4-(丙-2-基)苯基]甲基]吡咯啶-2-甲醯胺
704
Figure 02_image1826
 (2S,4R)-4-氟-1-(7-側氧基-5,6,7,8-四氫-1,8-㖠啶-2-羰基)-N-[(S)-苯基[4-(丙-2-基)苯基]甲基]吡咯啶-2-甲醯胺
705
Figure 02_image1828
 (2S,4R)-4-氟-1-[2-(2-甲基丙氧基)吡啶-4-羰基]-N-[(S)-苯基[4-(丙-2-基)苯基]甲基]吡咯啶-2-甲醯胺
707
Figure 02_image1830
 (2S,4R)-4-氟-1-[4-(1H-咪唑-1-基)吡啶-2-羰基]-N-[(S)-苯基[4-(丙-2-基)苯基]甲基]吡咯啶-2-甲醯胺
708
Figure 02_image1832
 (2S,4R)-4-氟-N-[(S)-苯基[4-(丙-2-基)苯基]甲基]-1-{[(吡啶-3-基)胺甲醯基]羰基}吡咯啶-2-甲醯胺
709
Figure 02_image1834
 (2S,4R)-4-氟-1-(5-甲氧基-1-甲基-1H-吡唑-3-羰基)-N-[(S)-苯基[4-(丙-2-基)苯基]甲基]吡咯啶-2-甲醯胺
710
Figure 02_image1836
 (2S,4R)-1-[2-(1,4-二甲基-5-側氧基-4,5-二氫-1H-1,2,4-三唑-3-基)乙醯基]-4-氟-N-[(S)-苯基[5-(丙-2-基)吡啶-2-基]甲基]吡咯啶-2-甲醯胺
711
Figure 02_image1838
 (2S,4R)-1-{2-[4-(氮雜環丁烷-1-基)-1H-1,2,3-三唑-1-基]乙醯基}-4-氟-N-[(S)-苯基[5-(丙-2-基)吡啶-2-基]甲基]吡咯啶-2-甲醯胺
712
Figure 02_image1840
 (2S,4R)-4-氟-1-[2-(5-甲氧基-1-甲基-1H-1,2,4-三唑-3-基)乙醯基]-N-[(S)-苯基[5-(丙-2-基)吡啶-2-基]甲基]吡咯啶-2-甲醯胺
713
Figure 02_image1842
 (2S,4R)-1-{2-[5-(二乙胺基)-1H-1,2,3-三唑-1-基]乙醯基}-4-氟-N-[(S)-苯基[5-(丙-2-基)吡啶-2-基]甲基]吡咯啶-2-甲醯胺
714
Figure 02_image1844
 (2S,4R)-1-{2-[5-(3,3-二氟氮雜環丁烷-1-基)-1H-1,2,3-三唑-1-基]乙醯基}-4-氟-N-[(S)-苯基[5-(丙-2-基)吡啶-2-基]甲基]吡咯啶-2-甲醯胺
715
Figure 02_image1846
 (2S,4R)-1-{2-[5-(氮雜環丁烷-1-基)-1H-1,2,3-三唑-1-基]乙醯基}-4-氟-N-[(S)-苯基[5-(丙-2-基)吡啶-2-基]甲基]吡咯啶-2-甲醯胺
716
Figure 02_image1848
 (2S,4R)-1-[2-(1H-1,3-苯并二唑-1-基)乙醯基]-N-[(R)-(5-環丙基-6-氟吡啶-2-基)(苯基)甲基]-4-氟吡咯啶-2-甲醯胺
717
Figure 02_image1850
 (2S,4R)-N-[(R)-(5-環丙基-6-氟吡啶-2-基)(苯基)甲基]-1-{2-[4-(二甲胺基)-2H-1,2,3-三唑-2-基]乙醯基}-4-氟吡咯啶-2-甲醯胺
718
Figure 02_image1852
 (2S,4R)-N-[(R)-(5-環丙基-6-氟吡啶-2-基)(苯基)甲基]-4-氟-1-(2-{3-側氧基-2H,3H-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-8-基}乙醯基)吡咯啶-2-甲醯胺
719
Figure 02_image1854
 (2S,4R)-N-[(S)-(5-環丙基-6-氟吡啶-2-基)(苯基)甲基]-4-氟-1-[2-(4-甲基-5-側氧基-4,5-二氫-1,2,4-㗁二唑-3-基)乙醯基]吡咯啶-2-甲醯胺
720
Figure 02_image1856
 (2S,4R)-N-[(R)-(5-環丙基-6-氟吡啶-2-基)(苯基)甲基]-4-氟-1-{2-[(2-甲基嘧啶-4-基)胺基]乙醯基}吡咯啶-2-甲醯胺
721
Figure 02_image1858
 (2S,4R)-N-[(S)-(5-環丙基-6-氟吡啶-2-基)(苯基)甲基]-4-氟-1-[2-(1H-1,2,3-三唑-5-基)乙醯基]吡咯啶-2-甲醯胺
722
Figure 02_image1860
 (2S,4R)-N-[(S)-(5-環丙基-6-氟吡啶-2-基)(苯基)甲基]-1-[2-(1,4-二甲基-5-側氧基-4,5-二氫-1H-1,2,4-三唑-3-基)乙醯基]-4-氟吡咯啶-2-甲醯胺
723
Figure 02_image1862
 (2S,4R)-N-[(S)-(5-環丙基-6-氟吡啶-2-基)(苯基)甲基]-4-氟-1-[2-(1H-吡唑-1-基)乙醯基]吡咯啶-2-甲醯胺
724
Figure 02_image1864
 (2S,4R)-N-[(S)-(5-環丙基-6-氟吡啶-2-基)(苯基)甲基]-4-氟-1-[2-(5-甲基-1H-吡唑-1-基)乙醯基]吡咯啶-2-甲醯胺
725
Figure 02_image1866
 (2S,4R)-N-[(S)-(5-環丙基-6-氟吡啶-2-基)(苯基)甲基]-1-{2-[5-(二氟甲基)-1H-吡唑-1-基]乙醯基}-4-氟吡咯啶-2-甲醯胺
726
Figure 02_image1868
 (2S,4R)-1-{2-[4-(氮雜環丁烷-1-基)-1H-1,2,3-三唑-1-基]乙醯基}-N-[(S)-(5-環丙基-6-氟吡啶-2-基)(苯基)甲基]-4-氟吡咯啶-2-甲醯胺
727
Figure 02_image1870
 (2S,4R)-N-[(S)-(5-環丙基-6-氟吡啶-2-基)(苯基)甲基]-1-[2-(2,4-二側氧基-1,2,3,4-四氫嘧啶-1-基)乙醯基]-4-氟吡咯啶-2-甲醯胺
728
Figure 02_image1872
 (2S,4R)-N-[(S)-(5-環丙基-6-氟吡啶-2-基)(苯基)甲基]-4-氟-1-{2-[4-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基]乙醯基}吡咯啶-2-甲醯胺
729
Figure 02_image1874
 (2S,4R)-N-[(S)-(5-環丙基-6-氟吡啶-2-基)(苯基)甲基]-1-{2-[3-(二氟甲基)-1H-吡唑-1-基]乙醯基}-4-氟吡咯啶-2-甲醯胺
730
Figure 02_image1876
 (2S,4R)-N-[(S)-(5-環丙基-6-氟吡啶-2-基)(苯基)甲基]-4-氟-1-{2-[3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基]乙醯基}吡咯啶-2-甲醯胺
731
Figure 02_image1878
 (2S,4R)-N-[(S)-(5-環丙基-6-氟吡啶-2-基)(苯基)甲基]-4-氟-1-[2-(2-側氧基-1,2-二氫吡啶-3-基)乙醯基]吡咯啶-2-甲醯胺
732
Figure 02_image1880
 (2S,4R)-N-[(S)-(5-環丙基-6-氟吡啶-2-基)(苯基)甲基]-4-氟-1-[2-(5-甲基-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-基)乙醯基]吡咯啶-2-甲醯胺
733
Figure 02_image1882
 (2S,4R)-N-[(S)-(5-環丙基-6-氟吡啶-2-基)(苯基)甲基]-1-[2-(3-乙基-5-甲基-2,4-二側氧基-1,2,3,4-四氫嘧啶-1-基)乙醯基]-4-氟吡咯啶-2-甲醯胺
734
Figure 02_image1884
 (2S,4R)-N-[(S)-(5-環丙基-6-氟吡啶-2-基)(苯基)甲基]-4-氟-1-[2-(6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-基)乙醯基]吡咯啶-2-甲醯胺
735
Figure 02_image1886
 (2S,4R)-N-[(S)-(5-環丙基-6-氟吡啶-2-基)(苯基)甲基]-1-[2-(3-乙基-2,4-二側氧基-1,2,3,4-四氫嘧啶-1-基)乙醯基]-4-氟吡咯啶-2-甲醯胺
736
Figure 02_image1888
 (2S,4R)-N-[(S)-(5-環丙基-6-氟吡啶-2-基)(苯基)甲基]-1-[2-(1-乙基-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-基)乙醯基]-4-氟吡咯啶-2-甲醯胺
737
Figure 02_image1890
 (2S,4R)-N-[(S)-(5-環丙基-6-氟吡啶-2-基)(苯基)甲基]-1-[2-(6-乙氧基-5-甲基吡啶-3-基)乙醯基]-4-氟吡咯啶-2-甲醯胺
738
Figure 02_image1892
 (2S,4R)-N-[(S)-(5-環丙基-6-氟吡啶-2-基)(苯基)甲基]-4-氟-1-{2-[4-(三氟甲基)-1,3-㗁唑-2-基]乙醯基}吡咯啶-2-甲醯胺
739
Figure 02_image1894
 (2S,4R)-N-[(S)-(5-環丙基-6-氟吡啶-2-基)(苯基)甲基]-1-[2-(1-乙基-5-甲基-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-基)乙醯基]-4-氟吡咯啶-2-甲醯胺
740
Figure 02_image1896
 (2S,4R)-N-[(S)-(5-環丙基-6-氟吡啶-2-基)(苯基)甲基]-1-[2-(1-乙基-5-甲基-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-3-基)乙醯基]-4-氟吡咯啶-2-甲醯胺
741
Figure 02_image1898
 (2S,4R)-N-[(S)-(5-環丙基-6-氟吡啶-2-基)(苯基)甲基]-1-[2-(1-乙基-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-3-基)乙醯基]-4-氟吡咯啶-2-甲醯胺
742
Figure 02_image1900
 (2S,4R)-N-[(S)-(5-環丙基-6-氟吡啶-2-基)(苯基)甲基]-1-[2-(4-乙基-5-側氧基-4,5-二氫吡𠯤-2-基)乙醯基]-4-氟吡咯啶-2-甲醯胺
743
Figure 02_image1902
 (2S,4R)-N-[(S)-(5-環丙基-6-氟吡啶-2-基)(苯基)甲基]-4-氟-1-[2-(5-甲氧基-1-甲基-1H-1,2,4-三唑-3-基)乙醯基]吡咯啶-2-甲醯胺
744
Figure 02_image1904
 (2S,4R)-1-(2-{[苯甲基(三氟甲基)胺甲醯基]胺基}乙醯基)-N-[(S)-(5-環丙基-6-氟吡啶-2-基)(苯基)甲基]-4-氟吡咯啶-2-甲醯胺
745
Figure 02_image1906
 (2S,4R)-N-[(S)-(5-環丙基-6-氟吡啶-2-基)(苯基)甲基]-4-氟-1-{2-[5-(三氟甲基)-1H-1,2,3-三唑-1-基]乙醯基}吡咯啶-2-甲醯胺
746
Figure 02_image1908
 (2S,4R)-N-[(S)-(5-環丙基-6-氟吡啶-2-基)(苯基)甲基]-4-氟-1-[2-(5-側氧基-4,5-二氫吡𠯤-2-基)乙醯基]吡咯啶-2-甲醯胺
747
Figure 02_image1910
 (2S,4R)-N-[(S)-(5-環丙基-6-氟吡啶-2-基)(苯基)甲基]-1-{2-[5-(二氟甲基)-1H-1,2,3-三唑-1-基]乙醯基}-4-氟吡咯啶-2-甲醯胺
748
Figure 02_image1912
 (2S,4R)-N-[(S)-(5-環丙基-6-氟吡啶-2-基)(苯基)甲基]-1-{2-[5-(二乙胺基)-1H-1,2,3-三唑-1-基]乙醯基}-4-氟吡咯啶-2-甲醯胺
749
Figure 02_image1914
 (2S,4R)-N-[(S)-(5-環丙基-6-氟吡啶-2-基)(苯基)甲基]-1-{2-[3-(二氟甲基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基]乙醯基}-4-氟吡咯啶-2-甲醯胺
750
Figure 02_image1916
 (2S,4R)-N-[(S)-(5-環丙基-6-氟吡啶-2-基)(苯基)甲基]-1-{2-[5-(二氟甲基)-3-甲基-1H-吡唑-1-基]乙醯基}-4-氟吡咯啶-2-甲醯胺
751
Figure 02_image1918
 (2S,4R)-N-[(S)-(5-環丙基-6-氟吡啶-2-基)(苯基)甲基]-1-{2-[5-(二氟甲基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基]乙醯基}-4-氟吡咯啶-2-甲醯胺
752
Figure 02_image1920
 (2S,4R)-N-[(S)-(5-環丙基-6-氟吡啶-2-基)(苯基)甲基]-1-{2-[3-(二氟甲基)-5-甲基-1H-吡唑-1-基]乙醯基}-4-氟吡咯啶-2-甲醯胺
753
Figure 02_image1922
 (2S,4R)-N-[(S)-(5-環丙基-6-氟吡啶-2-基)(苯基)甲基]-1-[2-(4-乙基-3-側氧基-3,4-二氫吡𠯤-2-基)乙醯基]-4-氟吡咯啶-2-甲醯胺
754
Figure 02_image1924
 (2S,4R)-N-[(S)-(5-環丙基-6-氟吡啶-2-基)(苯基)甲基]-1-{2-[4-(二氟甲基)-1-甲基-1H-吡唑-5-基]乙醯基}-4-氟吡咯啶-2-甲醯胺
755
Figure 02_image1926
 (2S,4R)-N-[(S)-(5-環丙基-6-氟吡啶-2-基)(苯基)甲基]-4-氟-1-{2-[5-(三氟甲基)-1H-1,2,3,4-四唑-1-基]乙醯基}吡咯啶-2-甲醯胺
756
Figure 02_image1928
 (2S,4R)-N-[(S)-(5-環丙基-6-氟吡啶-2-基)(苯基)甲基]-1-{2-[4-(二氟甲基)-1H-1,2,3-三唑-5-基]乙醯基}-4-氟吡咯啶-2-甲醯胺
757
Figure 02_image1930
 (2S,4R)-N-[(S)-(5-環丙基-6-氟吡啶-2-基)(苯基)甲基]-1-{2-[4-(二氟甲基)-1-甲基-1H-吡唑-3-基]乙醯基}-4-氟吡咯啶-2-甲醯胺
758
Figure 02_image1932
 (2S,4R)-N-[(S)-(5-環丙基-6-氟吡啶-2-基)(苯基)甲基]-1-{2-[5-(3,3-二氟氮雜環丁烷-1-基)-1H-1,2,3-三唑-1-基]乙醯基}-4-氟吡咯啶-2-甲醯胺
759
Figure 02_image1934
 (2S,4R)-N-[(S)-(5-環丙基-6-氟吡啶-2-基)(苯基)甲基]-1-{2-[3-(二氟甲基)-4H-1,2,4-三唑-4-基]乙醯基}-4-氟吡咯啶-2-甲醯胺
760
Figure 02_image1936
 (2S,4R)-N-[(S)-(5-環丙基-6-氟吡啶-2-基)(苯基)甲基]-4-氟-1-{2-[5-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基]乙醯基}吡咯啶-2-甲醯胺
761
Figure 02_image1938
 (2S,4R)-N-[(S)-(5-環丙基-6-氟吡啶-2-基)(苯基)甲基]-1-[2-(4,5-二甲基-1,3-㗁唑-2-基)乙醯基]-4-氟吡咯啶-2-甲醯胺
762
Figure 02_image1940
 (2S,4R)-1-{2-[5-(氮雜環丁烷-1-基)-1H-1,2,3-三唑-1-基]乙醯基}-N-[(S)-(5-環丙基-6-氟吡啶-2-基)(苯基)甲基]-4-氟吡咯啶-2-甲醯胺
763
Figure 02_image1942
 (2S,3R,4R)-N-[(S)-(5-環丙基-6-氟吡啶-2-基)(苯基)甲基]-1-{2-[5-(二氟甲基)-1H-1,2,3,4-四唑-1-基]乙醯基}-4-氟-3-羥基吡咯啶-2-甲醯胺
764
Figure 02_image1944
 (2S,3S,4S)-N-[(S)-(5-環丙基-6-氟吡啶-2-基)(苯基)甲基]-1-{2-[5-(二氟甲基)-1H-1,2,3,4-四唑-1-基]乙醯基}-4-氟-3-羥基吡咯啶-2-甲醯胺
765
Figure 02_image1946
 (2S,4R)-1-[(2S)-3-胺甲醯基-2-乙醯胺基丙醯基]-4-氟-N-[(S)-[3-氟-4-(丙-2-基)苯基](苯基)甲基]吡咯啶-2-甲醯胺
766
Figure 02_image1948
 (2S,4R)-4-氟-N-[(S)-[3-氟-4-(丙-2-基)苯基](苯基)甲基]-1-[(2R)或(2S)-2-(1H-1,2,3,4-四唑-1-基)丙醯基]吡咯啶-2-甲醯胺
767
Figure 02_image1950
 (2S,4R)-4-氟-N-[(S)-[3-氟-4-(丙-2-基)苯基](苯基)甲基]-1-[(2S)或(2R)-2-(1H-1,2,3,4-四唑-1-基)丙醯基]吡咯啶-2-甲醯胺
768
Figure 02_image1952
 (2S,4R)-4-氟-N-[(S)-[3-氟-4-(丙-2-基)苯基](苯基)甲基]-1-[(2R)或(2S)-2-(1H-咪唑-1-基)丙醯基]吡咯啶-2-甲醯胺
769
Figure 02_image1954
 (2S,4R)-4-氟-N-[(S)-[3-氟-4-(丙-2-基)苯基](苯基)甲基]-1-[(2R)或(2S)-2-(1H-1,2,3-三唑-5-基)丙醯基]吡咯啶-2-甲醯胺
770
Figure 02_image1956
 (2S,4R)-4-氟-N-[(S)-[3-氟-4-(丙-2-基)苯基](苯基)甲基]-1-[(2S)或(2R)-2-(1H-1,2,3-三唑-5-基)丙醯基]吡咯啶-2-甲醯胺
771
Figure 02_image1958
 (2S,4R)-4-氟-N-[(S)-[3-氟-4-(丙-2-基)苯基](苯基)甲基]-1-[(2S)或(2R)-2-(1H-咪唑-1-基)丙醯基]吡咯啶-2-甲醯胺
772
Figure 02_image1960
 (2S,4R)-4-氟-N-[(S)-[3-氟-4-(丙-2-基)苯基](苯基)甲基]-1-[(1H-1,2,3-三唑-5-基)甲磺醯基]吡咯啶-2-甲醯胺
773
Figure 02_image1962
 (2S,4R)-4-氟-N-[(S)-[3-氟-4-(丙-2-基)苯基](苯基)甲基]-1-[(2R)或(2S)-2-羥基-2-(1H-1,2,3-三唑-5-基)乙醯基]吡咯啶-2-甲醯胺
774
Figure 02_image1964
 (2S,4R)-4-氟-N-[(S)-[3-氟-4-(丙-2-基)苯基](苯基)甲基]-1-[(2S)或(2R)-2-羥基-2-(1H-1,2,3-三唑-5-基)乙醯基]吡咯啶-2-甲醯胺
775
Figure 02_image1966
 (2S,4R)-1-{2-[4-(二甲胺基)-1H-1,2,3-三唑-5-基]乙醯基}-4-氟-N-[(S)-[3-氟-4-(丙-2-基)苯基](苯基)甲基]吡咯啶-2-甲醯胺
776
Figure 02_image1968
 (2S,4R)-4-氟-N-[(R*)-[6-氟-5-(丙-2-基)吡啶-2-基](苯基)甲基]-1-[2-(1H-1,2,3-三唑-5-基)乙醯基]吡咯啶-2-甲醯胺
777
Figure 02_image1970
 (2S,4R)-1-[2-(3,5-二甲基-2,4-二側氧基-1,2,3,4-四氫嘧啶-1-基)乙醯基]-4-氟-N-[(R*)-[6-氟-5-(丙-2-基)吡啶-2-基](苯基)甲基]吡咯啶-2-甲醯胺
778
Figure 02_image1972
 (2S,4R)-4-氟-N-[(R*)-[6-氟-5-(丙-2-基)吡啶-2-基](苯基)甲基]-1-[2-(5-甲基-2,4-二側氧基-1,2,3,4-四氫嘧啶-1-基)乙醯基]吡咯啶-2-甲醯胺
779
Figure 02_image1974
 (2S,4R)-1-[2-(1,4-二甲基-5-側氧基-4,5-二氫-1H-1,2,4-三唑-3-基)乙醯基]-4-氟-N-[(S)-[6-氟-5-(丙-2-基)吡啶-2-基](苯基)甲基]吡咯啶-2-甲醯胺
780
Figure 02_image1976
 (2S,4R)-4-氟-N-[(S)-[6-氟-5-(丙-2-基)吡啶-2-基](苯基)甲基]-1-(3-{3-側氧基-2H,3H-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-2-基}丙醯基)吡咯啶-2-甲醯胺
781
Figure 02_image1978
 (2S,4R)-4-氟-N-[(S)-[6-氟-5-(丙-2-基)吡啶-2-基](苯基)甲基]-1-[2-(1H-吡唑-1-基)乙醯基]吡咯啶-2-甲醯胺
782
Figure 02_image1980
 (2S,4R)-4-氟-N-[(S)-[6-氟-5-(丙-2-基)吡啶-2-基](苯基)甲基]-1-[2-(5-甲基-1H-吡唑-1-基)乙醯基]吡咯啶-2-甲醯胺
783
Figure 02_image1982
 (2S,4R)-1-{2-[5-(二氟甲基)-1H-吡唑-1-基]乙醯基}-4-氟-N-[(S)-[6-氟-5-(丙-2-基)吡啶-2-基](苯基)甲基]吡咯啶-2-甲醯胺
784
Figure 02_image1984
 (2S,4R)-4-氟-N-[(S)-[6-氟-5-(丙-2-基)吡啶-2-基](苯基)甲基]-1-[2-(5-甲基-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-基)乙醯基]吡咯啶-2-甲醯胺
785
Figure 02_image1986
 (2S,4R)-1-[2-(2,4-二側氧基-1,2,3,4-四氫嘧啶-1-基)乙醯基]-4-氟-N-[(S)-[6-氟-5-(丙-2-基)吡啶-2-基](苯基)甲基]吡咯啶-2-甲醯胺
786
Figure 02_image1988
 (2S,4R)-1-[2-(3-乙基-2,4-二側氧基-1,2,3,4-四氫嘧啶-1-基)乙醯基]-4-氟-N-[(S)-[6-氟-5-(丙-2-基)吡啶-2-基](苯基)甲基]吡咯啶-2-甲醯胺
787
Figure 02_image1990
 (2S,4R)-1-{2-[4-(氮雜環丁烷-1-基)-1H-1,2,3-三唑-1-基]乙醯基}-4-氟-N-[(S)-[6-氟-5-(丙-2-基)吡啶-2-基](苯基)甲基]吡咯啶-2-甲醯胺
788
Figure 02_image1992
 (2S,4R)-4-氟-N-[(S)-[6-氟-5-(丙-2-基)吡啶-2-基](苯基)甲基]-1-{2-[4-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基]乙醯基}吡咯啶-2-甲醯胺
789
Figure 02_image1994
 (2S,4R)-1-{2-[3-(二氟甲基)-1H-吡唑-1-基]乙醯基}-4-氟-N-[(S)-[6-氟-5-(丙-2-基)吡啶-2-基](苯基)甲基]吡咯啶-2-甲醯胺
790
Figure 02_image1996
 (2S,4R)-4-氟-N-[(S)-[6-氟-5-(丙-2-基)吡啶-2-基](苯基)甲基]-1-{2-[3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基]乙醯基}吡咯啶-2-甲醯胺
791
Figure 02_image1998
 (2S,4R)-4-氟-N-[(S)-[6-氟-5-(丙-2-基)吡啶-2-基](苯基)甲基]-1-[2-(6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-基)乙醯基]吡咯啶-2-甲醯胺
792
Figure 02_image2000
 (2S,4R)-1-[2-(1-乙基-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-基)乙醯基]-4-氟-N-[(S)-[6-氟-5-(丙-2-基)吡啶-2-基](苯基)甲基]吡咯啶-2-甲醯胺
793
Figure 02_image2002
 (2S,4R)-4-氟-N-[(S)-[6-氟-5-(丙-2-基)吡啶-2-基](苯基)甲基]-1-[2-(2-側氧基-1,2-二氫吡啶-3-基)乙醯基]吡咯啶-2-甲醯胺
794
Figure 02_image2004
 (2S,4R)-1-[2-(3-乙基-5-甲基-2,4-二側氧基-1,2,3,4-四氫嘧啶-1-基)乙醯基]-4-氟-N-[(S)-[6-氟-5-(丙-2-基)吡啶-2-基](苯基)甲基]吡咯啶-2-甲醯胺
795
Figure 02_image2006
 (2S,4R)-1-[2-(1-乙基-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-3-基)乙醯基]-4-氟-N-[(S)-[6-氟-5-(丙-2-基)吡啶-2-基](苯基)甲基]吡咯啶-2-甲醯胺
796
Figure 02_image2008
 (2S,4R)-1-[2-(1-乙基-5-甲基-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-基)乙醯基]-4-氟-N-[(S)-[6-氟-5-(丙-2-基)吡啶-2-基](苯基)甲基]吡咯啶-2-甲醯胺
797
Figure 02_image2010
 (2S,4R)-1-[2-(4-乙基-5-側氧基-4,5-二氫吡𠯤-2-基)乙醯基]-4-氟-N-[(S)-[6-氟-5-(丙-2-基)吡啶-2-基](苯基)甲基]吡咯啶-2-甲醯胺
798
Figure 02_image2012
 (2S,4R)-1-[2-(6-乙氧基-5-甲基吡啶-3-基)乙醯基]-4-氟-N-[(S)-[6-氟-5-(丙-2-基)吡啶-2-基](苯基)甲基]吡咯啶-2-甲醯胺
799
Figure 02_image2014
 (2S,4R)-1-[2-(1-乙基-5-甲基-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-3-基)乙醯基]-4-氟-N-[(S)-[6-氟-5-(丙-2-基)吡啶-2-基](苯基)甲基]吡咯啶-2-甲醯胺
800
Figure 02_image2016
 (2S,4R)-4-氟-N-[(S)-[6-氟-5-(丙-2-基)吡啶-2-基](苯基)甲基]-1-[2-(5-甲氧基-1-甲基-1H-1,2,4-三唑-3-基)乙醯基]吡咯啶-2-甲醯胺
801
Figure 02_image2018
 (2S,4R)-4-氟-N-[(S)-[6-氟-5-(丙-2-基)吡啶-2-基](苯基)甲基]-1-{2-[4-(三氟甲基)-1,3-㗁唑-2-基]乙醯基}吡咯啶-2-甲醯胺
802   
Figure 02_image2020
 (2S,4R)-4-氟-N-[(S)-[6-氟-5-(丙-2-基)吡啶-2-基](苯基)甲基]-1-[2-(5-側氧基-4,5-二氫吡𠯤-2-基)乙醯基]吡咯啶-2-甲醯胺
803
Figure 02_image2022
 (2S,4R)-1-{2-[5-(二氟甲基)-3-甲基-1H-吡唑-1-基]乙醯基}-4-氟-N-[(S)-[6-氟-5-(丙-2-基)吡啶-2-基](苯基)甲基]吡咯啶-2-甲醯胺
804
Figure 02_image2024
 (2S,4R)-1-{2-[3-(二氟甲基)-5-甲基-1H-吡唑-1-基]乙醯基}-4-氟-N-[(S)-[6-氟-5-(丙-2-基)吡啶-2-基](苯基)甲基]吡咯啶-2-甲醯胺
805
Figure 02_image2026
 (2S,4R)-1-{2-[5-(二乙胺基)-1H-1,2,3-三唑-1-基]乙醯基}-4-氟-N-[(S)-[6-氟-5-(丙-2-基)吡啶-2-基](苯基)甲基]吡咯啶-2-甲醯胺
806
Figure 02_image2028
 (2S,4R)-1-[2-(4-乙基-3-側氧基-3,4-二氫吡𠯤-2-基)乙醯基]-4-氟-N-[(S)-[6-氟-5-(丙-2-基)吡啶-2-基](苯基)甲基]吡咯啶-2-甲醯胺
807
Figure 02_image2030
 (2S,4R)-1-{2-[5-(3,3-二氟氮雜環丁烷-1-基)-1H-1,2,3-三唑-1-基]乙醯基}-4-氟-N-[(S)-[6-氟-5-(丙-2-基)吡啶-2-基](苯基)甲基]吡咯啶-2-甲醯胺
808
Figure 02_image2032
 (2S,4R)-1-{2-[5-(氮雜環丁烷-1-基)-1H-1,2,3-三唑-1-基]乙醯基}-4-氟-N-[(S)-[6-氟-5-(丙-2-基)吡啶-2-基](苯基)甲基]吡咯啶-2-甲醯胺
809
Figure 02_image2034
 (2S,4R)-1-[(2S)或(2R)-2-(1H-1,3-苯并二唑-1-基)丙醯基]-N-[(S)-(4-環丙基-3-氟苯基)(苯基)甲基]-4-氟吡咯啶-2-甲醯胺
810
Figure 02_image2036
 (2S,4R)-1-[(2R)或(2S)-2-(1H-1,3-苯并二唑-1-基)丙醯基]-N-[(S)-(4-環丙基-3-氟苯基)(苯基)甲基]-4-氟吡咯啶-2-甲醯胺
在一些實施例中，本文提供式(I)化合物，或其任何變化形式或實施例，或其立體異構體或互變異構體，或前述任一者之醫藥學上可接受之鹽，該化合物，或其立體異構體或互變異構體，或前述任一者之醫藥學上可接受之鹽係選自由以下組成之群： 1-環丙烷羰基-N-{苯基[4-(丙-2-基)苯基]甲基}吡咯啶-2-甲醯胺； 1-乙醯基-4-羥基-N-{苯基[4-(丙-2-基)苯基]甲基}吡咯啶-2-甲醯胺； 1-乙醯基-3-羥基-N-{苯基[4-(丙-2-基)苯基]甲基}吡咯啶-2-甲醯胺； 1-乙醯基-4-氟-N-{苯基[4-(丙-2-基)苯基]甲基}吡咯啶-2-甲醯胺； 1-乙醯基-N-{苯基[5-(丙-2-基)吡啶-2-基]甲基}吡咯啶-2-甲醯胺； 1-(3-胺甲醯基-2-乙醯胺基丙醯基)-4-氟-N-{苯基[4-(丙-2-基)苯基]甲基}吡咯啶-2-甲醯胺； N-{2-側氧基-2-[2-({苯基[4-(丙-2-基)苯基]甲基}胺甲醯基)吡咯啶-1-基]乙基}胺基甲酸三級丁酯； 1-(2-羥基乙醯基)-N-{苯基[4-(丙-2-基)苯基]甲基}吡咯啶-2-甲醯胺； 1-(2-乙醯胺基乙醯基)-N-{苯基[4-(丙-2-基)苯基]甲基}吡咯啶-2-甲醯胺； 1-乙醯基-N-[(4-環丙基-3-氟苯基)(苯基)甲基]-4-氟吡咯啶-2-甲醯胺； 1-(3-胺甲醯基丙醯基)-N-{苯基[4-(丙-2-基)苯基]甲基}吡咯啶-2-甲醯胺； 1-乙醯基-N-[(5-環丙基吡啶-2-基)(苯基)甲基]-4-氟吡咯啶-2-甲醯胺； 2-乙醯基-N-{苯基[4-(丙-2-基)苯基]甲基}-2-氮雜雙環[3.1.0]己烷-3-甲醯胺； 1-{2-[N-(胺甲醯基甲基)乙醯胺基]乙醯基}-4-氟-N-{苯基[4-(丙-2-基)苯基]甲基}吡咯啶-2-甲醯胺； 1-乙醯基-5-甲基-N-{苯基[4-(丙-2-基)苯基]甲基}吡咯啶-2-甲醯胺； 1-[2-(1,3-㗁唑-2-基)乙醯基]-N-{苯基[4-(丙-2-基)苯基]甲基}吡咯啶-2-甲醯胺； 4-氟-N-{苯基[4-(丙-2-基)苯基]甲基}-1-[2-(4H-1,2,4-三唑-3-基)乙醯基]吡咯啶-2-甲醯胺； 4-氟-1-{2-[(3-甲基氧雜環丁烷-3-基)胺基]乙醯基}-N-{苯基[4-(丙-2-基)苯基]甲基}吡咯啶-2-甲醯胺； 4-乙醯胺基-5-[4-氟-2-({苯基[4-(丙-2-基)苯基]甲基}胺甲醯基)吡咯啶-1-基]-5-側氧基戊酸； 4-氟-N-{苯基[4-(丙-2-基)苯基]甲基}-1-[2-(1H-1,2,3-三唑-5-基)乙醯基]吡咯啶-2-甲醯胺； 1-(3-乙醯胺基丙醯基)-4-氟-N-{苯基[4-(丙-2-基)苯基]甲基}吡咯啶-2-甲醯胺； 4-氟-1-[2-(2-側氧基吡咯啶-1-基)乙醯基]-N-{苯基[4-(丙-2-基)苯基]甲基}吡咯啶-2-甲醯胺； 4-氟-1-[2-(1,3-㗁唑-5-基)乙醯基]-N-{苯基[4-(丙-2-基)苯基]甲基}吡咯啶-2-甲醯胺； 1-(4-乙醯胺基丁醯基)-4-氟-N-{苯基[4-(丙-2-基)苯基]甲基}吡咯啶-2-甲醯胺； 2-乙醯基-N-[(4-環丙基-3-氟苯基)(苯基)甲基]-2-氮雜雙環[3.1.0]己烷-3-甲醯胺； N-[(4-環丙基-3-氟苯基)(苯基)甲基]-1-(2-乙醯胺基乙醯基)吡咯啶-2-甲醯胺； 3-乙醯基-N-{苯基[4-(丙-2-基)苯基]甲基}-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-2-甲醯胺； 4-氟-1-[2-(2-側氧基-1,3-㗁唑啶-3-基)乙醯基]-N-{苯基[4-(丙-2-基)苯基]甲基}吡咯啶-2-甲醯胺； 4-氟-1-[2-(氧雜環丁烷-3-基)乙醯基]-N-{苯基[4-(丙-2-基)苯基]甲基}吡咯啶-2-甲醯胺； 4-氟-1-[2-(3-側氧基嗎啉-4-基)乙醯基]-N-{苯基[4-(丙-2-基)苯基]甲基}吡咯啶-2-甲醯胺； 1-乙醯基-N-[(4-環丙基-3-氟苯基)(苯基)甲基]-5-甲基吡咯啶-2-甲醯胺； 4-氟-1-[2-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)乙醯基]-N-{苯基[4-(丙-2-基)苯基]甲基}吡咯啶-2-甲醯胺； N-[(4-環丙基-3-氟苯基)(苯基)甲基]-4-氟-1-[2-(1H-吡唑-1-基)乙醯基]吡咯啶-2-甲醯胺； N-[(4-環丙基-3-氟苯基)(苯基)甲基]-4-氟-1-[2-(3-側氧基嗎啉-4-基)乙醯基]吡咯啶-2-甲醯胺； N-[(4-環丙基-3-氟苯基)(苯基)甲基]-4-氟-1-[2-(5-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基)乙醯基]吡咯啶-2-甲醯胺； N-[(4-環丙基-3-氟苯基)(苯基)甲基]-4-氟-1-[3-(1,3-㗁唑-2-基)丙醯基]吡咯啶-2-甲醯胺； N-[(4-環丙基-3-氟苯基)(苯基)甲基]-4-氟-1-[2-(1H-1,2,3,4-四唑-1-基)乙醯基]吡咯啶-2-甲醯胺； N-[(4-環丙基-3-氟苯基)(苯基)甲基]-4-氟-1-[2-(2-側氧基-1,3-㗁唑啶-3-基)乙醯基]吡咯啶-2-甲醯胺； N-[(4-環丙基-3-氟苯基)(苯基)甲基]-4-氟-1-[2-(1H-吡唑-5-基)乙醯基]吡咯啶-2-甲醯胺； N-[(4-環丙基-3-氟苯基)(苯基)甲基]-4-氟-1-[2-(1H-1,2,3,4-四唑-5-基)乙醯基]吡咯啶-2-甲醯胺； N-[(4-環丙基-3-氟苯基)(苯基)甲基]-4-氟-1-[2-(1,2-㗁唑-3-基)乙醯基]吡咯啶-2-甲醯胺； 4-氟-N-{苯基[4-(丙-2-基)苯基]甲基}-1-[2-(1H-吡唑-1-基)乙醯基]吡咯啶-2-甲醯胺； 4-氟-N-{苯基[4-(丙-2-基)苯基]甲基}-1-[2-(1H-1,2,3-三唑-1-基)乙醯基]吡咯啶-2-甲醯胺； 4-氟-N-{苯基[4-(丙-2-基)苯基]甲基}-1-[2-(2H-1,2,3,4-四唑-5-基)乙醯基]吡咯啶-2-甲醯胺； 4-氟-1-[2-(1,3,4-㗁二唑-2-基)乙醯基]-N-{苯基[4-(丙-2-基)苯基]甲基}吡咯啶-2-甲醯胺； N-[(4-環丙基-3-氟苯基)(苯基)甲基]-4-氟-1-[2-(1H-吡唑-4-基)乙醯基]吡咯啶-2-甲醯胺； 4-氟-1-{2-[(1,3-㗁唑-2-基)胺基]乙醯基}-N-{苯基[4-(丙-2-基)苯基]甲基}吡咯啶-2-甲醯胺； N-[(4-環丙基-3-氟苯基)(苯基)甲基]-4-氟-1-[2-(3-甲基-2-側氧基咪唑啶-1-基)乙醯基]吡咯啶-2-甲醯胺； 1-[2-(5-環丙基-1,3,4-㗁二唑-2-基)乙醯基]-N-[(4-環丙基-3-氟苯基)(苯基)甲基]-4-氟吡咯啶-2-甲醯胺； N-[(4-環丙基-3-氟苯基)(苯基)甲基]-4-氟-1-{2-[5-(三氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基]乙醯基}吡咯啶-2-甲醯胺； N-[(4-環丙基-3-氟苯基)(苯基)甲基]-4-氟-1-[2-(1H-1,2,3-三唑-5-基)乙醯基]吡咯啶-2-甲醯胺； N-[(4-環丙基-3-氟苯基)(苯基)甲基]-1-{2-[5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基]乙醯基}-4-氟吡咯啶-2-甲醯胺； 4-氟-N-{苯基[4-(丙-2-基)苯基]甲基}-1-[3-(1H-1,2,4-三唑-1-基)丙醯基]吡咯啶-2-甲醯胺； 4-氟-1-[2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)乙醯基]-N-{苯基[4-(丙-2-基)苯基]甲基}吡咯啶-2-甲醯胺； 4-氟-N-{苯基[4-(丙-2-基)苯基]甲基}-1-[2-(1H-1,2,3,4-四唑-1-基)乙醯基]吡咯啶-2-甲醯胺； 4-氟-N-{苯基[4-(丙-2-基)苯基]甲基}-1-[2-(嗒𠯤-3-基氧基)乙醯基]吡咯啶-2-甲醯胺； 4-氟-1-(1-甲基-5-側氧基吡咯啶-2-羰基)-N-{苯基[4-(丙-2-基)苯基]甲基}吡咯啶-2-甲醯胺； 1-[2-(2-氯-5-氟苯基)乙醯基]-4-氟-N-{苯基[4-(丙-2-基)苯基]甲基}吡咯啶-2-甲醯胺； 4-氟-N-{苯基[4-(丙-2-基)苯基]甲基}-1-[4-(吡啶-3-基)丁醯基]吡咯啶-2-甲醯胺； 4-氟-1-(3-側氧基-八氫吲
Figure 111109413-A0304-2
-6-羰基)-N-{苯基[4-(丙-2-基)苯基]甲基}吡咯啶-2-甲醯胺； 4-氟-1-(2-側氧基哌啶-4-羰基)-N-{苯基[4-(丙-2-基)苯基]甲基}吡咯啶-2-甲醯胺； 1-[2-(2-氰基-4-甲氧基苯基)乙醯基]-4-氟-N-{苯基[4-(丙-2-基)苯基]甲基}吡咯啶-2-甲醯胺； 4-氟-1-{3-側氧基-2H,3H-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-8-羰基}-N-{苯基[4-(丙-2-基)苯基]甲基}吡咯啶-2-甲醯胺； 4-氟-1-[4-(1H-咪唑-1-基)丁醯基]-N-{苯基[4-(丙-2-基)苯基]甲基}吡咯啶-2-甲醯胺； 4-氟-N-{苯基[4-(丙-2-基)苯基]甲基}-1-[2-(嘧啶-5-基)乙醯基]吡咯啶-2-甲醯胺； 4-氟-1-(4-甲基嘧啶-5-羰基)-N-{苯基[4-(丙-2-基)苯基]甲基}吡咯啶-2-甲醯胺； 4-氟-1-[2-(2-側氧基-1,2-二氫吡啶-1-基)乙醯基]-N-{苯基[4-(丙-2-基)苯基]甲基}吡咯啶-2-甲醯胺； 1-[3-(3,5-二甲基-1,2-㗁唑-4-基)丙醯基]-4-氟-N-{苯基[4-(丙-2-基)苯基]甲基}吡咯啶-2-甲醯胺； 4-氟-1-[2-(3-氟-4-甲氧基苯基)乙醯基]-N-{苯基[4-(丙-2-基)苯基]甲基}吡咯啶-2-甲醯胺； 4-氟-1-(1,3-㗁唑-5-羰基)-N-{苯基[4-(丙-2-基)苯基]甲基}吡咯啶-2-甲醯胺； 4-氟-N-{苯基[4-(丙-2-基)苯基]甲基}-1-[4-(吡啶-4-基)丁醯基]吡咯啶-2-甲醯胺； 1-[(二甲基胺甲醯基)羰基]-4-氟-N-{苯基[4-(丙-2-基)苯基]甲基}吡咯啶-2-甲醯胺； 4-氟-1-[2-(5-甲基-2,4-二側氧基-1,2,3,4-四氫嘧啶-1-基)乙醯基]-N-{苯基[4-(丙-2-基)苯基]甲基}吡咯啶-2-甲醯胺； 4-氟-1-[2-(1H-咪唑-1-基)乙醯基]-N-{苯基[4-(丙-2-基)苯基]甲基}吡咯啶-2-甲醯胺； 4-氟-N-{苯基[4-(丙-2-基)苯基]甲基}-1-[2-(1H-吡唑-5-基)乙醯基]吡咯啶-2-甲醯胺； 4-氟-1-[2-甲基-3-(1H-1,2,4-三唑-1-基)丙醯基]-N-{苯基[4-(丙-2-基)苯基]甲基}吡咯啶-2-甲醯胺； 4-氟-1-[2-(5-氟吡啶-2-基)乙醯基]-N-{苯基[4-(丙-2-基)苯基]甲基}吡咯啶-2-甲醯胺； 4-氟-1-[2-(5-甲基-1H-吲哚-3-基)乙醯基]-N-{苯基[4-(丙-2-基)苯基]甲基}吡咯啶-2-甲醯胺； 1-[2-(4-乙醯胺基苯基)乙醯基]-4-氟-N-{苯基[4-(丙-2-基)苯基]甲基}吡咯啶-2-甲醯胺； 4-氟-1-[2-(1H-咪唑-4-基)乙醯基]-N-{苯基[4-(丙-2-基)苯基]甲基}吡咯啶-2-甲醯胺； 4-氟-N-{苯基[4-(丙-2-基)苯基]甲基}-1-[3-(吡啶-3-基)丙醯基]吡咯啶-2-甲醯胺； 4-氟-1-[2-(4-甲氧基苯基)乙醯基]-N-{苯基[4-(丙-2-基)苯基]甲基}吡咯啶-2-甲醯胺； 1-[2-(1,5-二甲基-1H-吡唑-3-基)乙醯基]-4-氟-N-{苯基[4-(丙-2-基)苯基]甲基}吡咯啶-2-甲醯胺； 4-氟-1-[3-(2-甲基吡啶-3-基)丙醯基]-N-{苯基[4-(丙-2-基)苯基]甲基}吡咯啶-2-甲醯胺； 4-氟-N-{苯基[4-(丙-2-基)苯基]甲基}-1-[2-(嘧啶-2-基)乙醯基]吡咯啶-2-甲醯胺； 4-氟-N-{苯基[4-(丙-2-基)苯基]甲基}-1-[3-(吡𠯤-2-基)丙醯基]吡咯啶-2-甲醯胺； 4-氟-N-{苯基[4-(丙-2-基)苯基]甲基}-1-[2-(2H-1,2,3-三唑-2-基)乙醯基]吡咯啶-2-甲醯胺； 1-[3-(2,6-二甲基吡啶-3-基)丙醯基]-4-氟-N-{苯基[4-(丙-2-基)苯基]甲基}吡咯啶-2-甲醯胺； 1-[2-(1H-1,2,3-苯并三唑-1-基)乙醯基]-4-氟-N-{苯基[4-(丙-2-基)苯基]甲基}吡咯啶-2-甲醯胺； 4-氟-N-{苯基[4-(丙-2-基)苯基]甲基}-1-[2-(1,3,5-三甲基-1H-吡唑-4-基)乙醯基]吡咯啶-2-甲醯胺； 4-氟-N-{苯基[4-(丙-2-基)苯基]甲基}-1-[2-(吡啶-3-基氧基)乙醯基]吡咯啶-2-甲醯胺； 4-氟-1-[3-(1H-咪唑-5-基)丙醯基]-N-{苯基[4-(丙-2-基)苯基]甲基}吡咯啶-2-甲醯胺； 4-氟-1-[3-(5-甲基-1,3,4-噻二唑-2-基)丙醯基]-N-{苯基[4-(丙-2-基)苯基]甲基}吡咯啶-2-甲醯胺； 1-[3-(3,5-二甲基-1H-吡唑-1-基)丙醯基]-4-氟-N-{苯基[4-(丙-2-基)苯基]甲基}吡咯啶-2-甲醯胺； 1-(3-氰基丙醯基)-4-氟-N-{苯基[4-(丙-2-基)苯基]甲基}吡咯啶-2-甲醯胺； 1-{2-[(二甲基胺甲醯基)胺基]乙醯基}-4-氟-N-{苯基[4-(丙-2-基)苯基]甲基}吡咯啶-2-甲醯胺； 4-氟-1-[2-(5-甲基-1,2,4-㗁二唑-3-基)乙醯基]-N-{苯基[4-(丙-2-基)苯基]甲基}吡咯啶-2-甲醯胺； 4-氟-1-[2-(1-甲基-1H-吲哚-2-基)乙醯基]-N-{苯基[4-(丙-2-基)苯基]甲基}吡咯啶-2-甲醯胺； 4-氟-1-[3-(5-甲基吡啶-2-基)丙醯基]-N-{苯基[4-(丙-2-基)苯基]甲基}吡咯啶-2-甲醯胺； 1-(2-乙基-1,3-㗁唑-4-羰基)-4-氟-N-{苯基[4-(丙-2-基)苯基]甲基}吡咯啶-2-甲醯胺； 4-氟-1-[2-(2-甲基-1,3-噻唑-4-基)乙醯基]-N-{苯基[4-(丙-2-基)苯基]甲基}吡咯啶-2-甲醯胺； 4-氟-N-{苯基[4-(丙-2-基)苯基]甲基}-1-[2-(吡𠯤-2-基)乙醯基]吡咯啶-2-甲醯胺； 4-氟-1-[2-甲基-3-(1H-吡唑-1-基)丙醯基]-N-{苯基[4-(丙-2-基)苯基]甲基}吡咯啶-2-甲醯胺； 4-氟-1-[3-(1H-吲哚-3-基)丙醯基]-N-{苯基[4-(丙-2-基)苯基]甲基}吡咯啶-2-甲醯胺； 4-氟-1-[2-甲基-3-(吡啶-4-基)丙醯基]-N-{苯基[4-(丙-2-基)苯基]甲基}吡咯啶-2-甲醯胺； 4-氟-1-[2-(4-氟-1H-吲哚-1-基)乙醯基]-N-{苯基[4-(丙-2-基)苯基]甲基}吡咯啶-2-甲醯胺； 4-氟-1-{4-側氧基-4H,5H,6H,7H,8H-吡唑并[1,5-a][1,4]二氮呯-2-羰基}-N-{苯基[4-(丙-2-基)苯基]甲基}吡咯啶-2-甲醯胺； 4-氟-N-{苯基[4-(丙-2-基)苯基]甲基}-1-{2-[5-(丙-2-基)-1,2,4-㗁二唑-3-基]乙醯基}吡咯啶-2-甲醯胺； 4-氟-1-(6-側氧基哌啶-3-羰基)-N-{苯基[4-(丙-2-基)苯基]甲基}吡咯啶-2-甲醯胺； 4-氟-N-{苯基[4-(丙-2-基)苯基]甲基}-1-[2-(吡咯啶-1-磺醯基)乙醯基]吡咯啶-2-甲醯胺； 1-[2-(1,2-苯并㗁唑-3-基)乙醯基]-4-氟-N-{苯基[4-(丙-2-基)苯基]甲基}吡咯啶-2-甲醯胺； 4-氟-N-{苯基[4-(丙-2-基)苯基]甲基}-1-(2-{[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基}乙醯基)吡咯啶-2-甲醯胺； 1-[2-(1H-1,3-苯并二唑-1-基)乙醯基]-4-氟-N-{苯基[4-(丙-2-基)苯基]甲基}吡咯啶-2-甲醯胺； 4-氟-N-{苯基[4-(丙-2-基)苯基]甲基}-1-[2-(1H-吡唑-1-基)丙醯基]吡咯啶-2-甲醯胺； 4-氟-1-[3-(3-甲氧基吡啶-2-基)丙醯基]-N-{苯基[4-(丙-2-基)苯基]甲基}吡咯啶-2-甲醯胺； 4-氟-1-[2-(1H-咪唑-1-基)丙醯基]-N-{苯基[4-(丙-2-基)苯基]甲基}吡咯啶-2-甲醯胺； 1-[2-(3,5-二甲基-1,2-㗁唑-4-基)乙醯基]-4-氟-N-{苯基[4-(丙-2-基)苯基]甲基}吡咯啶-2-甲醯胺； 4-氟-1-[2-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)乙醯基]-N-{苯基[4-(丙-2-基)苯基]甲基}吡咯啶-2-甲醯胺； 4-氟-N-{苯基[4-(丙-2-基)苯基]甲基}-1-[3-(1H-1,2,3-三唑-1-基)丙醯基]吡咯啶-2-甲醯胺； 4-氟-1-[3-(1H-咪唑-2-基)丙醯基]-N-{苯基[4-(丙-2-基)苯基]甲基}吡咯啶-2-甲醯胺； 4-氟-1-[2-(2-甲基苯氧基)乙醯基]-N-{苯基[4-(丙-2-基)苯基]甲基}吡咯啶-2-甲醯胺； 4-氟-1-[2-(3-甲基-1,2-㗁唑-5-基)乙醯基]-N-{苯基[4-(丙-2-基)苯基]甲基}吡咯啶-2-甲醯胺； 4-氟-1-(3-甲基氧雜環丁烷-3-羰基)-N-{苯基[4-(丙-2-基)苯基]甲基}吡咯啶-2-甲醯胺； 1-[2-(4-氯-1H-吡唑-1-基)乙醯基]-4-氟-N-{苯基[4-(丙-2-基)苯基]甲基}吡咯啶-2-甲醯胺； 1-(1-乙基-1H-吡唑-5-羰基)-4-氟-N-{苯基[4-(丙-2-基)苯基]甲基}吡咯啶-2-甲醯胺； 4-氟-N-{苯基[4-(丙-2-基)苯基]甲基}-1-[2-(吡啶-2-基)丙醯基]吡咯啶-2-甲醯胺； 4-氟-N-{苯基[4-(丙-2-基)苯基]甲基}-1-[3-(嘧啶-5-基)丙醯基]吡咯啶-2-甲醯胺； 4-氟-1-(3-甲氧基-1-甲基-1H-吡唑-4-羰基)-N-{苯基[4-(丙-2-基)苯基]甲基}吡咯啶-2-甲醯胺； 4-氟-1-[2-(5-甲基-1,3,4-㗁二唑-2-基)乙醯基]-N-{苯基[4-(丙-2-基)苯基]甲基}吡咯啶-2-甲醯胺； 4-氟-N-{苯基[4-(丙-2-基)苯基]甲基}-1-[3-(1H-吡唑-4-基)丙醯基]吡咯啶-2-甲醯胺； 4-氟-N-{苯基[4-(丙-2-基)苯基]甲基}-1-[2-(1,3-噻唑-4-基)乙醯基]吡咯啶-2-甲醯胺； 4-氟-1-[4-(2-甲基-1H-咪唑-1-基)丁醯基]-N-{苯基[4-(丙-2-基)苯基]甲基}吡咯啶-2-甲醯胺； 4-氟-1-(2-{咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基}乙醯基)-N-{苯基[4-(丙-2-基)苯基]甲基}吡咯啶-2-甲醯胺； 4-氟-N-{苯基[4-(丙-2-基)苯基]甲基}-1-[3-(吡啶-2-基)丙醯基]吡咯啶-2-甲醯胺； 4-氟-1-[2-(3-甲基-1,2,4-㗁二唑-5-基)乙醯基]-N-{苯基[4-(丙-2-基)苯基]甲基}吡咯啶-2-甲醯胺； 1-[2-(3,5-二甲基-1H-吡唑-1-基)乙醯基]-4-氟-N-{苯基[4-(丙-2-基)苯基]甲基}吡咯啶-2-甲醯胺； 4-氟-1-[3-(6-甲基吡啶-3-基)丙醯基]-N-{苯基[4-(丙-2-基)苯基]甲基}吡咯啶-2-甲醯胺； 4-氟-N-{苯基[4-(丙-2-基)苯基]甲基}-1-(3-{1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基}丙醯基)吡咯啶-2-甲醯胺； 4-氟-1-(2-側氧基-1,3-㗁唑啶-5-羰基)-N-{苯基[4-(丙-2-基)苯基]甲基}吡咯啶-2-甲醯胺； 4-氟-1-[2-(4-甲基-1H-吡唑-1-基)乙醯基]-N-{苯基[4-(丙-2-基)苯基]甲基}吡咯啶-2-甲醯胺； 4-氟-1-[3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)丙醯基]-N-{苯基[4-(丙-2-基)苯基]甲基}吡咯啶-2-甲醯胺； 4-氟-N-{苯基[4-(丙-2-基)苯基]甲基}-1-[2-(1H-1,2,4-三唑-1-基)乙醯基]吡咯啶-2-甲醯胺； 4-氟-N-{苯基[4-(丙-2-基)苯基]甲基}-1-[5-(吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基]吡咯啶-2-甲醯胺； 4-氟-1-[3-(2-甲基吡啶-4-基)丙醯基]-N-{苯基[4-(丙-2-基)苯基]甲基}吡咯啶-2-甲醯胺； 4-氟-1-(2-羥基-3-甲基丁醯基)-N-{苯基[4-(丙-2-基)苯基]甲基}吡咯啶-2-甲醯胺； 4-氟-N-{苯基[4-(丙-2-基)苯基]甲基}-1-(3-{1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基}丙醯基)吡咯啶-2-甲醯胺； 4-氟-1-[4-側氧基-4-(吡咯啶-1-基)丁醯基]-N-{苯基[4-(丙-2-基)苯基]甲基}吡咯啶-2-甲醯胺； 4-氟-N-{苯基[4-(丙-2-基)苯基]甲基}-1-[2-(喹啉-6-基)乙醯基]吡咯啶-2-甲醯胺； 4-氟-N-{苯基[4-(丙-2-基)苯基]甲基}-1-[2-(吡啶-4-基)乙醯基]吡咯啶-2-甲醯胺； 4-氟-N-{苯基[4-(丙-2-基)苯基]甲基}-1-[2-(2,2,2-三氟乙醯胺基)乙醯基]吡咯啶-2-甲醯胺； 4-氟-N-{苯基[4-(丙-2-基)苯基]甲基}-1-[2-(吡啶-3-基氧基)丙醯基]吡咯啶-2-甲醯胺； 4-氟-1-[2-(1H-吲哚-3-基)乙醯基]-N-{苯基[4-(丙-2-基)苯基]甲基}吡咯啶-2-甲醯胺； 1-(2-環丙基-2-側氧基乙醯基)-4-氟-N-{苯基[4-(丙-2-基)苯基]甲基}吡咯啶-2-甲醯胺； 4-氟-1-[2-(5-氟-2-甲氧基苯基)乙醯基]-N-{苯基[4-(丙-2-基)苯基]甲基}吡咯啶-2-甲醯胺； 4-氟-1-[2-(6-甲氧基吡啶-2-基)乙醯基]-N-{苯基[4-(丙-2-基)苯基]甲基}吡咯啶-2-甲醯胺； 4-氟-1-[2-(2-側氧基-1,2-二氫吡啶-1-基)丙醯基]-N-{苯基[4-(丙-2-基)苯基]甲基}吡咯啶-2-甲醯胺； 4-氟-N-{苯基[4-(丙-2-基)苯基]甲基}-1-[2-(吡啶-3-基)乙醯基]吡咯啶-2-甲醯胺； 1-[2-(3,5-二甲基-1H-吡唑-4-基)乙醯基]-4-氟-N-{苯基[4-(丙-2-基)苯基]甲基}吡咯啶-2-甲醯胺； 1-[2-(2,5-二側氧基咪唑啶-1-基)乙醯基]-4-氟-N-{苯基[4-(丙-2-基)苯基]甲基}吡咯啶-2-甲醯胺； 1-[2-(2,5-二甲基-1,3-噻唑-4-基)乙醯基]-4-氟-N-{苯基[4-(丙-2-基)苯基]甲基}吡咯啶-2-甲醯胺； 4-氟-1-[2-甲基-3-(吡啶-2-基)丙醯基]-N-{苯基[4-(丙-2-基)苯基]甲基}吡咯啶-2-甲醯胺； 4-氟-1-[2-(2-側氧基-1,2-二氫吡𠯤-1-基)乙醯基]-N-{苯基[4-(丙-2-基)苯基]甲基}吡咯啶-2-甲醯胺； 4-氟-1-[2-(N-甲基乙醯胺基)丙醯基]-N-{苯基[4-(丙-2-基)苯基]甲基}吡咯啶-2-甲醯胺； 4-氟-1-[2-甲基-2-(吡啶-2-基)丙醯基]-N-{苯基[4-(丙-2-基)苯基]甲基}吡咯啶-2-甲醯胺； 4-氟-1-[2-(2-側氧基哌啶-1-基)乙醯基]-N-{苯基[4-(丙-2-基)苯基]甲基}吡咯啶-2-甲醯胺； 4-氟-N-{苯基[4-(丙-2-基)苯基]甲基}-1-[2-(喹啉-5-基)乙醯基]吡咯啶-2-甲醯胺； 4-氟-N-{苯基[4-(丙-2-基)苯基]甲基}-1-[3-(1H-1,2,4-三唑-1-基)苯甲醯基]吡咯啶-2-甲醯胺； 4-氟-1-{[(2-甲基丙基)胺甲醯基]羰基}-N-{苯基[4-(丙-2-基)苯基]甲基}吡咯啶-2-甲醯胺； 4-氟-N-{苯基[4-(丙-2-基)苯基]甲基}-1-[2-(1H-1,2,3,4-四唑-1-基)丙醯基]吡咯啶-2-甲醯胺； 4-氟-1-(2-側氧基-1,2,3,4-四氫喹啉-7-羰基)-N-{苯基[4-(丙-2-基)苯基]甲基}吡咯啶-2-甲醯胺； 4-氟-1-[2-(2-甲基-1,3-噻唑-5-基)乙醯基]-N-{苯基[4-(丙-2-基)苯基]甲基}吡咯啶-2-甲醯胺； 4-氟-1-[3-(6-側氧基-1,6-二氫嗒𠯤-3-基)丙醯基]-N-{苯基[4-(丙-2-基)苯基]甲基}吡咯啶-2-甲醯胺； 4-氟-1-[2-(4-甲基-1H-吡唑-1-基)丙醯基]-N-{苯基[4-(丙-2-基)苯基]甲基}吡咯啶-2-甲醯胺； 4-氟-N-{苯基[4-(丙-2-基)苯基]甲基}-1-[2-(吡啶-2-基)乙醯基]吡咯啶-2-甲醯胺； 4-氟-1-[2-(3-甲基-1H-吡唑-1-基)乙醯基]-N-{苯基[4-(丙-2-基)苯基]甲基}吡咯啶-2-甲醯胺； 4-氟-1-(3-側氧基-3,4-二氫-2H-1,4-苯并㗁 𠯤-6-羰基)-N-{苯基[4-(丙-2-基)苯基]甲基}吡咯啶-2-甲醯胺； 1-(2-乙醯胺基吡啶-4-羰基)-4-氟-N-{苯基[4-(丙-2-基)苯基]甲基}吡咯啶-2-甲醯胺； 4-氟-N-{苯基[4-(丙-2-基)苯基]甲基}-1-[2-(1H-吡唑-3-基)乙醯基]吡咯啶-2-甲醯胺； N-{[3-氟-4-(丙-2-基)苯基](苯基)甲基}-3-[2-(1H-1,2,3-三唑-5-基)乙醯基]-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-2-甲醯胺； N-[(4-環丙基-3-氟苯基)(苯基)甲基]-4-氟-1-[2-(5-甲基-1H-1,2,3,4-四唑-1-基)乙醯基]吡咯啶-2-甲醯胺； N-[(4-環丙基-3-氟苯基)(苯基)甲基]-4-氟-1-[2-(1,3,4-㗁二唑-2-基)乙醯基]吡咯啶-2-甲醯胺； 4-氟-N-{苯基[5-(丙-2-基)吡啶-2-基]甲基}-1-[2-(1H-1,2,3-三唑-5-基)乙醯基]吡咯啶-2-甲醯胺； 4-氟-N-{[3-氟-4-(丙-2-基)苯基](苯基)甲基}-1-[2-(1H-1,2,3-三唑-5-基)乙醯基]吡咯啶-2-甲醯胺； N-{[3-氟-4-(丙-2-基)苯基](苯基)甲基}-2-[2-(1H-1,2,3-三唑-5-基)乙醯基]-2-氮雜雙環[3.1.0]己烷-3-甲醯胺； N-{[3-氟-4-(丙-2-基)苯基](苯基)甲基}-5-甲基-1-[2-(1H-1,2,3-三唑-5-基)乙醯基]吡咯啶-2-甲醯胺； 4-氟-N-{[3-氟-4-(丙-2-基)苯基](苯基)甲基}-1-(2-羥基-2-甲基丙醯基)吡咯啶-2-甲醯胺； 4-氟-1-[2-(5-甲基-1H-1,2,3,4-四唑-1-基)乙醯基]-N-{苯基[4-(丙-2-基)苯基]甲基}吡咯啶-2-甲醯胺； 4-氟-N-{[3-氟-4-(丙-2-基)苯基](苯基)甲基}-1-[2-(1H-1,2,3,4-四唑-5-基)乙醯基]吡咯啶-2-甲醯胺； N-[(4-環丙基-3-氟苯基)(苯基)甲基]-4-氟-1-[2-(5-甲基-2H-1,2,3,4-四唑-2-基)乙醯基]吡咯啶-2-甲醯胺； N-[(4-環丙基-3-氟苯基)(苯基)甲基]-3-[2-(1H-1,2,3-三唑-5-基)乙醯基]-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-2-甲醯胺； 4-氟-N-{[3-氟-4-(丙-2-基)苯基](苯基)甲基}-1-[2-(1H-1,2,3-三唑-1-基)乙醯基]吡咯啶-2-甲醯胺； 4-氟-N-{[3-氟-4-(丙-2-基)苯基](苯基)甲基}-1-[2-(1H-1,2,3,4-四唑-1-基)乙醯基]吡咯啶-2-甲醯胺； 4-氟-N-{苯基[4-(丙-2-基)苯基]甲基}-1-[2-(4H-1,2,4-三唑-4-基)乙醯基]吡咯啶-2-甲醯胺； 4-氟-1-[2-(4-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基)乙醯基]-N-{苯基[4-(丙-2-基)苯基]甲基}吡咯啶-2-甲醯胺； 4-氟-1-[2-(1-甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基)乙醯基]-N-{苯基[4-(丙-2-基)苯基]甲基}吡咯啶-2-甲醯胺； 4-氟-1-[2-(1-甲基-1H-1,2,3-三唑-4-基)乙醯基]-N-{苯基[4-(丙-2-基)苯基]甲基}吡咯啶-2-甲醯胺； 4-氟-1-[2-(1,2-㗁唑-4-基)乙醯基]-N-{苯基[4-(丙-2-基)苯基]甲基}吡咯啶-2-甲醯胺； 4-氟-1-[2-(1,2-㗁唑-3-基)乙醯基]-N-{苯基[4-(丙-2-基)苯基]甲基}吡咯啶-2-甲醯胺； 4-氟-1-[2-(3-甲基-1H-1,2,4-三唑-5-基)乙醯基]-N-{苯基[4-(丙-2-基)苯基]甲基}吡咯啶-2-甲醯胺； 4-氟-N-{[3-氟-4-(丙-2-基)苯基](苯基)甲基}-1-[2-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)乙醯基]吡咯啶-2-甲醯胺； 4-氟-N-{[3-氟-4-(丙-2-基)苯基](苯基)甲基}-1-[2-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)乙醯基]吡咯啶-2-甲醯胺； 4-氟-N-{[3-氟-4-(丙-2-基)苯基](苯基)甲基}-1-[2-(1-甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基)乙醯基]吡咯啶-2-甲醯胺； 4-氟-N-{[3-氟-4-(丙-2-基)苯基](苯基)甲基}-1-[2-(吡啶-2-基)乙醯基]吡咯啶-2-甲醯胺； 4-氟-N-{[3-氟-4-(丙-2-基)苯基](苯基)甲基}-1-[2-(5-甲基-1,3,4-㗁二唑-2-基)乙醯基]吡咯啶-2-甲醯胺； 4-氟-N-{[3-氟-4-(丙-2-基)苯基](苯基)甲基}-1-[2-(吡啶-3-基)乙醯基]吡咯啶-2-甲醯胺； 4-氟-N-{[3-氟-4-(丙-2-基)苯基](苯基)甲基}-1-[2-(嘧啶-4-基)乙醯基]吡咯啶-2-甲醯胺； 4-氟-N-{[3-氟-4-(丙-2-基)苯基](苯基)甲基}-1-[2-(嘧啶-5-基)乙醯基]吡咯啶-2-甲醯胺； 4-氟-N-{[3-氟-4-(丙-2-基)苯基](苯基)甲基}-1-[2-(吡𠯤-2-基)乙醯基]吡咯啶-2-甲醯胺； 4-氟-N-{[3-氟-4-(丙-2-基)苯基](苯基)甲基}-1-[2-(4-甲基-2,5-二側氧基哌𠯤-1-基)乙醯基]吡咯啶-2-甲醯胺； 1-(2-氰乙醯基)-4-氟-N-{苯基[4-(丙-2-基)苯基]甲基}吡咯啶-2-甲醯胺； 4-氟-1-(2-甲磺醯基乙醯基)-N-{苯基[4-(丙-2-基)苯基]甲基}吡咯啶-2-甲醯胺； 4-氟-N-{苯基[4-(丙-2-基)苯基]甲基}-1-[2-(1H-1,2,3-三唑-1-基)丙醯基]吡咯啶-2-甲醯胺； 1-(4-乙醯基嗎啉-2-羰基)-4-氟-N-{苯基[4-(丙-2-基)苯基]甲基}吡咯啶-2-甲醯胺； 1-[2-(4-乙醯基-3,4-二氫-2H-1,4-苯并㗁 𠯤-2-基)乙醯基]-4-氟-N-{苯基[4-(丙-2-基)苯基]甲基}吡咯啶-2-甲醯胺； 1-[2-(4-乙醯基-2-側氧基哌𠯤-1-基)乙醯基]-4-氟-N-{苯基[4-(丙-2-基)苯基]甲基}吡咯啶-2-甲醯胺； 1-(1-乙醯基哌啶-4-羰基)-4-氟-N-{苯基[4-(丙-2-基)苯基]甲基}吡咯啶-2-甲醯胺； 1-(2,3-二羥基丙醯基)-4-氟-N-{苯基[4-(丙-2-基)苯基]甲基}吡咯啶-2-甲醯胺； 1-{8-乙醯基-8-氮雜螺[4.5]癸烷-2-羰基}-4-氟-N-{苯基[4-(丙-2-基)苯基]甲基}吡咯啶-2-甲醯胺； 4-氟-1-[3-(1H-咪唑-1-基)-2-甲基丙醯基]-N-{苯基[4-(丙-2-基)苯基]甲基}吡咯啶-2-甲醯胺； 1-{6-乙醯基-6-氮雜螺[2.5]辛烷-1-羰基}-4-氟-N-{苯基[4-(丙-2-基)苯基]甲基}吡咯啶-2-甲醯胺； 1-(1-乙醯基-3-甲基吡咯啶-3-羰基)-4-氟-N-{苯基[4-(丙-2-基)苯基]甲基}吡咯啶-2-甲醯胺； 4-氟-1-[2-(N-甲基乙醯胺基)乙醯基]-N-{苯基[4-(丙-2-基)苯基]甲基}吡咯啶-2-甲醯胺； 1-{2-乙醯基-5-氧雜-2,6-二氮雜螺[3.4]辛-6-烯-7-羰基}-4-氟-N-{苯基[4-(丙-2-基)苯基]甲基}吡咯啶-2-甲醯胺； 1-[1-乙醯基-2-(吡啶-3-基)吡咯啶-3-羰基]-4-氟-N-{苯基[4-(丙-2-基)苯基]甲基}吡咯啶-2-甲醯胺； 4-氟-1-[5-(甲氧基甲基)-1,2-㗁唑-4-羰基]-N-{苯基[4-(丙-2-基)苯基]甲基}吡咯啶-2-甲醯胺； 1-{6-乙醯基-5H,6H,7H,8H-吡啶并[3,4-b]吡𠯤-7-羰基}-4-氟-N-{苯基[4-(丙-2-基)苯基]甲基}吡咯啶-2-甲醯胺； 4-氟-N-{苯基[4-(丙-2-基)苯基]甲基}-1-[2-(1H-1,2,4-三唑-1-基)丙醯基]吡咯啶-2-甲醯胺； 1-{5-乙醯基-5-氮雜螺[2.4]庚烷-1-羰基}-4-氟-N-{苯基[4-(丙-2-基)苯基]甲基}吡咯啶-2-甲醯胺； 1-[3-(1-乙醯基吡咯啶-2-基)丙醯基]-4-氟-N-{苯基[4-(丙-2-基)苯基]甲基}吡咯啶-2-甲醯胺； 1-{4-[(1-乙醯基氮雜環丁烷-3-基)氧基]苯甲醯基}-4-氟-N-{苯基[4-(丙-2-基)苯基]甲基}吡咯啶-2-甲醯胺； 4-氟-1-[3-甲氧基-2-(N-甲基乙醯胺基)丁醯基]-N-{苯基[4-(丙-2-基)苯基]甲基}吡咯啶-2-甲醯胺； 1-[2-(1-乙醯基吡咯啶-2-基)乙醯基]-4-氟-N-{苯基[4-(丙-2-基)苯基]甲基}吡咯啶-2-甲醯胺； 1-{7-乙醯基-1-氧雜-2,7-二氮雜螺[4.4]壬-2-烯-3-羰基}-4-氟-N-{苯基[4-(丙-2-基)苯基]甲基}吡咯啶-2-甲醯胺； 1-{5-乙醯基-六氫-1H-呋喃并[3,4-c]吡咯-3a-羰基}-4-氟-N-{苯基[4-(丙-2-基)苯基]甲基}吡咯啶-2-甲醯胺； 1-(1-乙醯基吡咯啶-3-羰基)-4-氟-N-{苯基[4-(丙-2-基)苯基]甲基}吡咯啶-2-甲醯胺； 4-氟-1-[2-(3-甲基-1H-吡唑-5-基)乙醯基]-N-{苯基[4-(丙-2-基)苯基]甲基}吡咯啶-2-甲醯胺； 1-{5-乙醯基-2-氧雜-5-氮雜雙環[2.2.1]庚烷-1-羰基}-4-氟-N-{苯基[4-(丙-2-基)苯基]甲基}吡咯啶-2-甲醯胺； 1-[2-(1-乙醯基哌啶-4-基)丙醯基]-4-氟-N-{苯基[4-(丙-2-基)苯基]甲基}吡咯啶-2-甲醯胺； 4-氟-1-[2-甲基-2-(1H-1,2,4-三唑-5-基)丙醯基]-N-{苯基[4-(丙-2-基)苯基]甲基}吡咯啶-2-甲醯胺； 4-氟-N-{[3-氟-4-(丙-2-基)苯基](苯基)甲基}-1-[2-甲基-2-(1,3,4-㗁二唑-2-基)丙醯基]吡咯啶-2-甲醯胺； 4-氟-N-{[3-氟-4-(丙-2-基)苯基](苯基)甲基}-1-[2-(吡啶-4-基)乙醯基]吡咯啶-2-甲醯胺； 4-氟-N-{[3-氟-4-(丙-2-基)苯基](苯基)甲基}-1-(2-{咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基}乙醯基)吡咯啶-2-甲醯胺； 4-氟-N-{[3-氟-4-(丙-2-基)苯基](苯基)甲基}-1-[2-(1H-咪唑-1-基)乙醯基]吡咯啶-2-甲醯胺； 4-氟-N-{[3-氟-4-(丙-2-基)苯基](苯基)甲基}-1-[2-(1,3,5-三甲基-1H-吡唑-4-基)乙醯基]吡咯啶-2-甲醯胺； 4-氟-N-{[3-氟-4-(丙-2-基)苯基](苯基)甲基}-1-[2-(1,2-㗁唑-5-基)乙醯基]吡咯啶-2-甲醯胺； 1-{2-[(二甲基胺甲醯基)胺基]乙醯基}-4-氟-N-{[3-氟-4-(丙-2-基)苯基](苯基)甲基}吡咯啶-2-甲醯胺； N-{[3-氟-4-(丙-2-基)苯基](苯基)甲基}-4-[2-(1H-1,2,3-三唑-5-基)乙醯基]-4-氮雜螺[2.4]庚烷-5-甲醯胺； 4-氟-N-{[3-氟-4-(丙-2-基)苯基](苯基)甲基}-1-(2-{[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基}乙醯基)吡咯啶-2-甲醯胺； 4-氟-N-{[3-氟-4-(丙-2-基)苯基](苯基)甲基}-1-[2-(喹啉-6-基)乙醯基]吡咯啶-2-甲醯胺； 4-氟-N-{[3-氟-4-(丙-2-基)苯基](苯基)甲基}-1-[2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)乙醯基]吡咯啶-2-甲醯胺； 4-氟-N-{苯基[4-(丙-2-基)苯基]甲基}-1-[2-(哌𠯤-1-基)乙醯基]吡咯啶-2-甲醯胺； 1-(1-乙醯基-3-甲基哌啶-3-羰基)-4-氟-N-{苯基[4-(丙-2-基)苯基]甲基}吡咯啶-2-甲醯胺； 1-(1-乙醯基-4-甲基氮雜環庚烷-4-羰基)-4-氟-N-{苯基[4-(丙-2-基)苯基]甲基}吡咯啶-2-甲醯胺； 1-(1-乙醯基氮雜環庚烷-4-羰基)-4-氟-N-{苯基[4-(丙-2-基)苯基]甲基}吡咯啶-2-甲醯胺； 1-(1-乙醯基哌啶-3-羰基)-4-氟-N-{苯基[4-(丙-2-基)苯基]甲基}吡咯啶-2-甲醯胺； 1-(4-乙醯基嗎啉-3-羰基)-4-氟-N-{苯基[4-(丙-2-基)苯基]甲基}吡咯啶-2-甲醯胺； 1-(2-{2-乙醯基-2-氮雜螺[3.4]辛-5-基}乙醯基)-4-氟-N-{苯基[4-(丙-2-基)苯基]甲基}吡咯啶-2-甲醯胺； 1-{2-乙醯基-2-氮雜螺[4.4]壬烷-6-羰基}-4-氟-N-{苯基[4-(丙-2-基)苯基]甲基}吡咯啶-2-甲醯胺； 1-{2-乙醯基-2-氮雜雙環[2.2.2]辛烷-6-羰基}-4-氟-N-{苯基[4-(丙-2-基)苯基]甲基}吡咯啶-2-甲醯胺； 1-[2-(1-乙醯基哌啶-3-基)乙醯基]-4-氟-N-{苯基[4-(丙-2-基)苯基]甲基}吡咯啶-2-甲醯胺； 1-(4-乙醯基-1,4-氧氮雜環庚烷-2-羰基)-4-氟-N-{苯基[4-(丙-2-基)苯基]甲基}吡咯啶-2-甲醯胺； 1-(1-乙醯基-4-甲基哌啶-3-羰基)-4-氟-N-{苯基[4-(丙-2-基)苯基]甲基}吡咯啶-2-甲醯胺； 1-(4-乙醯基-2-甲基嗎啉-3-羰基)-4-氟-N-{苯基[4-(丙-2-基)苯基]甲基}吡咯啶-2-甲醯胺； 1-{5-乙醯基-六氫-2H-呋喃并[2,3-c]吡咯-3-羰基}-4-氟-N-{苯基[4-(丙-2-基)苯基]甲基}吡咯啶-2-甲醯胺； 1-{3-乙醯基-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-1-羰基}-4-氟-N-{苯基[4-(丙-2-基)苯基]甲基}吡咯啶-2-甲醯胺； 1-{2-乙醯基-八氫環戊并[c]吡咯-4-羰基}-4-氟-N-{苯基[4-(丙-2-基)苯基]甲基}吡咯啶-2-甲醯胺； 1-{8-乙醯基-8-氮雜雙環[3.2.1]辛烷-3-羰基}-4-氟-N-{苯基[4-(丙-2-基)苯基]甲基}吡咯啶-2-甲醯胺； 1-(1-乙醯基-3-甲基氮雜環丁烷-3-羰基)-4-氟-N-{苯基[4-(丙-2-基)苯基]甲基}吡咯啶-2-甲醯胺； 1-{5-乙醯基-六氫-2H-呋喃并[2,3-c]吡咯-2-羰基}-4-氟-N-{苯基[4-(丙-2-基)苯基]甲基}吡咯啶-2-甲醯胺； 1-{3-乙醯基-3-氮雜雙環[3.2.1]辛烷-8-羰基}-4-氟-N-{苯基[4-(丙-2-基)苯基]甲基}吡咯啶-2-甲醯胺； 1-(2-乙醯基-八氫-1H-異吲哚-4-羰基)-4-氟-N-{苯基[4-(丙-2-基)苯基]甲基}吡咯啶-2-甲醯胺； 1-{7-乙醯基-7-氮雜雙環[2.2.1]庚烷-2-羰基}-4-氟-N-{苯基[4-(丙-2-基)苯基]甲基}吡咯啶-2-甲醯胺； 1-{2-乙醯基-5-氧雜-2-氮雜螺[3.4]辛烷-7-羰基}-4-氟-N-{苯基[4-(丙-2-基)苯基]甲基}吡咯啶-2-甲醯胺； 1-[2-(1-乙醯基-3-甲基氮雜環丁烷-3-基)乙醯基]-4-氟-N-{苯基[4-(丙-2-基)苯基]甲基}吡咯啶-2-甲醯胺； 1-{2-乙醯基-5-氧雜-2-氮雜螺[3.4]辛烷-6-羰基}-4-氟-N-{苯基[4-(丙-2-基)苯基]甲基}吡咯啶-2-甲醯胺； 1-(1-乙醯基-2-甲基哌啶-3-羰基)-4-氟-N-{苯基[4-(丙-2-基)苯基]甲基}吡咯啶-2-甲醯胺； 4-氟-1-{3-[N-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)乙醯胺基]丙醯基}-N-{苯基[4-(丙-2-基)苯基]甲基}吡咯啶-2-甲醯胺； 1-(1-乙醯基-3-氟氮雜環丁烷-3-羰基)-4-氟-N-{苯基[4-(丙-2-基)苯基]甲基}吡咯啶-2-甲醯胺； 1-[2-(1-乙醯基-3-甲氧基氮雜環丁烷-3-基)乙醯基]-4-氟-N-{苯基[4-(丙-2-基)苯基]甲基}吡咯啶-2-甲醯胺； 1-{4-乙醯基-六氫-2H-呋喃并[3,2-b]吡咯-6-羰基}-4-氟-N-{苯基[4-(丙-2-基)苯基]甲基}吡咯啶-2-甲醯胺； 1-(1-乙醯基-4-乙基吡咯啶-3-羰基)-4-氟-N-{苯基[4-(丙-2-基)苯基]甲基}吡咯啶-2-甲醯胺； 1-{7-乙醯基-1-側氧基-2,7-二氮雜螺[4.4]壬烷-4-羰基}-4-氟-N-{苯基[4-(丙-2-基)苯基]甲基}吡咯啶-2-甲醯胺； 4-氟-N-{[3-氟-4-(丙-2-基)苯基](苯基)甲基}-1-[1-(1,3,4-㗁二唑-2-基)環丙烷羰基]吡咯啶-2-甲醯胺； N,N-二甲基胺基甲酸2-[4-氟-2-({[3-氟-4-(丙-2-基)苯基](苯基)甲基}胺甲醯基)吡咯啶-1-基]-2-側氧基乙酯； 1-[2-(1H-1,3-苯并二唑-1-基)乙醯基]-4-氟-N-{[3-氟-4-(丙-2-基)苯基](苯基)甲基}吡咯啶-2-甲醯胺； 1-[2-(1H-1,3-苯并二唑-1-基)乙醯基]-N-[(4-環丙基-3-氟苯基)(苯基)甲基]-4-氟吡咯啶-2-甲醯胺； N,N-二甲基胺基甲酸2-[4-氟-2-({苯基[5-(丙-2-基)吡啶-2-基]甲基}胺甲醯基)吡咯啶-1-基]-2-側氧基乙酯； 4-氟-N-{[3-氟-4-(丙-2-基)苯基](苯基)甲基}-1-[2-(1-甲基-1H-1,2,3-三唑-4-基)乙醯基]吡咯啶-2-甲醯胺； N-[(4-環丙基-3-氟苯基)(苯基)甲基]-4-氟-1-[2-(5-甲基-2,4-二側氧基-1,2,3,4-四氫嘧啶-1-基)乙醯基]吡咯啶-2-甲醯胺； 4-氟-N-{[3-氟-4-(丙-2-基)苯基](苯基)甲基}-1-[2-(5-甲基-2,4-二側氧基-1,2,3,4-四氫嘧啶-1-基)乙醯基]吡咯啶-2-甲醯胺； 1-{2-[(二甲基胺甲醯基)胺基]乙醯基}-4-氟-N-{苯基[5-(丙-2-基)吡啶-2-基]甲基}吡咯啶-2-甲醯胺； N-[(4-環丙基-3-氟苯基)(苯基)甲基]-1-{2-[(二甲基胺甲醯基)胺基]乙醯基}-4-氟吡咯啶-2-甲醯胺； 4-氟-1-[2-(5-甲基-2,4-二側氧基-1,2,3,4-四氫嘧啶-1-基)乙醯基]-N-{苯基[5-(丙-2-基)吡啶-2-基]甲基}吡咯啶-2-甲醯胺； 4-氟-N-{苯基[5-(丙-2-基)吡啶-2-基]甲基}-1-[2-(喹啉-5-基)乙醯基]吡咯啶-2-甲醯胺； 4-({2-[4-氟-2-({[3-氟-4-(丙-2-基)苯基](苯基)甲基}胺甲醯基)吡咯啶-1-基]-2-側氧基乙基}胺甲醯基)哌𠯤-1-甲酸三級丁酯； N-[(4-環丙基-3-氟苯基)(苯基)甲基]-1-[2-(3,5-二甲基-1H-吡唑-4-基)乙醯基]-4-氟吡咯啶-2-甲醯胺； N-{2-[4-氟-2-({[3-氟-4-(丙-2-基)苯基](苯基)甲基}胺甲醯基)吡咯啶-1-基]-2-側氧基乙基}哌𠯤-1-甲醯胺； N-[(4-環丙基-3-氟苯基)(苯基)甲基]-4-氟-1-[2-(喹啉-5-基)乙醯基]吡咯啶-2-甲醯胺； 4-氟-N-{苯基[5-(丙-2-基)吡啶-2-基]甲基}-1-[2-(1H-1,2,3,4-四唑-1-基)乙醯基]吡咯啶-2-甲醯胺； 1-[2-(4-乙醯基哌𠯤-1-基)乙醯基]-4-氟-N-{苯基[4-(丙-2-基)苯基]甲基}吡咯啶-2-甲醯胺； 4-氟-1-[2-(5-甲基-2-側氧基-2,3-二氫-1,3,4-㗁二唑-3-基)乙醯基]-N-{苯基[4-(丙-2-基)苯基]甲基}吡咯啶-2-甲醯胺； 1-[2-(3,5-二甲基-2,4-二側氧基-1,2,3,4-四氫嘧啶-1-基)乙醯基]-4-氟-N-{[3-氟-4-(丙-2-基)苯基](苯基)甲基}吡咯啶-2-甲醯胺； 4-氟-N-{[6-氟-5-(丙-2-基)吡啶-2-基](苯基)甲基}-1-[2-(1H-1,2,3-三唑-5-基)乙醯基]吡咯啶-2-甲醯胺； 1-{2-[(二甲基胺甲醯基)(甲基)胺基]乙醯基}-4-氟-N-{[3-氟-4-(丙-2-基)苯基](苯基)甲基}吡咯啶-2-甲醯胺； 4-氟-N-{[3-氟-4-(丙-2-基)苯基](苯基)甲基}-1-(2-側氧基-1,3-㗁唑啶-5-羰基)吡咯啶-2-甲醯胺； 哌𠯤-1-甲酸2-[4-氟-2-({[3-氟-4-(丙-2-基)苯基](苯基)甲基}胺甲醯基)吡咯啶-1-基]-2-側氧基乙酯； 1-[2-(3,5-二甲基-1H-吡唑-4-基)乙醯基]-4-氟-N-{苯基[5-(丙-2-基)吡啶-2-基]甲基}吡咯啶-2-甲醯胺； 哌𠯤-1,4-二甲酸1-三級丁酯4-{2-[4-氟-2-({[3-氟-4-(丙-2-基)苯基](苯基)甲基}胺甲醯基)吡咯啶-1-基]-2-側氧基乙基}酯； 1-{2-[5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基]乙醯基}-4-氟-N-{苯基[5-(丙-2-基)吡啶-2-基]甲基}吡咯啶-2-甲醯胺； 1-[2-(1H-1,3-苯并二唑-1-基)乙醯基]-4-氟-N-{苯基[5-(丙-2-基)吡啶-2-基]甲基}吡咯啶-2-甲醯胺； 1-{2-[5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基]乙醯基}-4-氟-N-{[3-氟-4-(丙-2-基)苯基](苯基)甲基}吡咯啶-2-甲醯胺； N-({5-[2-(2-{[(4-環丙基-3-氟苯基)(苯基)甲基]胺甲醯基}-4-氟吡咯啶-1-基)-2-側氧基乙基]-1,3,4-㗁二唑-2-基}甲基)胺基甲酸三級丁酯； 4-氟-N-{[3-氟-4-(丙-2-基)苯基](苯基)甲基}-1-[2-(嗒𠯤-4-基)乙醯基]吡咯啶-2-甲醯胺； 4-氟-N-{苯基[5-(丙-2-基)吡啶-2-基]甲基}-1-{2-[5-(三氟甲基)-2H-1,2,3,4-四唑-2-基]乙醯基}吡咯啶-2-甲醯胺； 4-氟-N-{[3-氟-4-(丙-2-基)苯基](苯基)甲基}-5-甲基-1-[2-(1H-1,2,3-三唑-5-基)乙醯基]吡咯啶-2-甲醯胺； 4-氟-N-{[3-氟-4-(丙-2-基)苯基](苯基)甲基}-1-[2-(嗒𠯤-3-基)乙醯基]吡咯啶-2-甲醯胺； N-[(5-環丙基吡啶-2-基)(苯基)甲基]-4-氟-1-[2-(1H-1,2,3-三唑-5-基)乙醯基]吡咯啶-2-甲醯胺； N-[(4-環丙基-3-氟苯基)(苯基)甲基]-4-氟-1-[2-(2-側氧基哌𠯤-1-基)乙醯基]吡咯啶-2-甲醯胺； N-[2-(2-{[(4-環丙基-3-氟苯基)(苯基)甲基]胺甲醯基}-4-氟吡咯啶-1-基)-2-側氧基乙基]-4-甲基哌𠯤-1-甲醯胺； N-[2-(2-{[(4-環丙基-3-氟苯基)(苯基)甲基]胺甲醯基}-4-氟吡咯啶-1-基)-2-側氧基乙基]-4-(2,2,2-三氟乙基)哌𠯤-1-甲醯胺； N-{2-[4-氟-2-({苯基[5-(丙-2-基)吡啶-2-基]甲基}胺甲醯基)吡咯啶-1-基]-2-側氧基乙基}-4-(2,2,2-三氟乙基)哌𠯤-1-甲醯胺； N-[2-(2-{[(4-環丙基-3-氟苯基)(苯基)甲基]胺甲醯基}-4-氟吡咯啶-1-基)-2-側氧基乙基]-4-(2-甲氧基乙基)哌𠯤-1-甲醯胺； 1-{2-[5-(胺基甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基]乙醯基}-N-[(4-環丙基-3-氟苯基)(苯基)甲基]-4-氟吡咯啶-2-甲醯胺； 4-氟-N-{[3-氟-4-(丙-2-基)苯基](苯基)甲基}-1-[2-(5-甲基-1H-1,2,3-三唑-1-基)乙醯基]吡咯啶-2-甲醯胺； 4-氟-N-{[3-氟-4-(丙-2-基)苯基](苯基)甲基}-1-[2-(4-甲基-1H-1,2,3-三唑-1-基)乙醯基]吡咯啶-2-甲醯胺； 4-氟-N-{[3-氟-4-(丙-2-基)苯基](苯基)甲基}-1-{2-[4-(哌𠯤-1-基)-2H-1,2,3-三唑-2-基]乙醯基}吡咯啶-2-甲醯胺； N-[2-(2-{[(4-環丙基-3-氟苯基)(苯基)甲基]胺甲醯基}-4-氟吡咯啶-1-基)-2-側氧基乙基]-4-(環丙基甲基)哌𠯤-1-甲醯胺； 4-(環丙基甲基)-N-{2-[4-氟-2-({苯基[5-(丙-2-基)吡啶-2-基]甲基}胺甲醯基)吡咯啶-1-基]-2-側氧基乙基}哌𠯤-1-甲醯胺； N-{2-[4-氟-2-({苯基[5-(丙-2-基)吡啶-2-基]甲基}胺甲醯基)吡咯啶-1-基]-2-側氧基乙基}-4-甲基哌𠯤-1-甲醯胺； 4-氟-N-{[3-氟-4-(丙-2-基)苯基](苯基)甲基}-1-[2-(4-甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基)乙醯基]吡咯啶-2-甲醯胺； 4-氟-N-{[3-氟-4-(丙-2-基)苯基](苯基)甲基}-1-{2-[4-(三氟甲基)-1H-1,2,3-三唑-1-基]乙醯基}吡咯啶-2-甲醯胺； 4-氟-1-[2-(2-甲基喹啉-5-基)乙醯基]-N-{苯基[5-(丙-2-基)吡啶-2-基]甲基}吡咯啶-2-甲醯胺； N-[(5-{2-[4-氟-2-({苯基[4-(丙-2-基)苯基]甲基}胺甲醯基)吡咯啶-1-基]-2-側氧基乙基}-1,3,4-㗁二唑-2-基)甲基]胺基甲酸三級丁酯； 1-{2-[5-(胺基甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基]乙醯基}-4-氟-N-{苯基[4-(丙-2-基)苯基]甲基}吡咯啶-2-甲醯胺； 1-{2-[4-(二甲胺基)-1H-1,2,3-三唑-1-基]乙醯基}-4-氟-N-{[3-氟-4-(丙-2-基)苯基](苯基)甲基}吡咯啶-2-甲醯胺； 4-(5-{2-[4-氟-2-({[3-氟-4-(丙-2-基)苯基](苯基)甲基}胺甲醯基)吡咯啶-1-基]-2-側氧基乙基}-1H-1,2,3-三唑-4-基)哌𠯤-1-甲酸三級丁酯； 4-氟-N-{[3-氟-4-(丙-2-基)苯基](苯基)甲基}-1-(2-{3-側氧基-2H,3H-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-8-基}乙醯基)吡咯啶-2-甲醯胺； 4-氟-N-{[3-氟-4-(丙-2-基)苯基](苯基)甲基}-1-{2-[5-(三氟甲基)-1H-1,2,3-三唑-1-基]乙醯基}吡咯啶-2-甲醯胺； 1-{2-[4-(二甲胺基)-2H-1,2,3-三唑-2-基]乙醯基}-4-氟-N-{[3-氟-4-(丙-2-基)苯基](苯基)甲基}吡咯啶-2-甲醯胺； 1-[2-(3,5-二甲基-2,4-二側氧基-1,2,3,4-四氫嘧啶-1-基)乙醯基]-4-氟-N-{[6-氟-5-(丙-2-基)吡啶-2-基](苯基)甲基}吡咯啶-2-甲醯胺； 1-{2-[5-(二氟甲基)-2H-1,2,3,4-四唑-2-基]乙醯基}-4-氟-N-{苯基[5-(丙-2-基)吡啶-2-基]甲基}吡咯啶-2-甲醯胺； 1-{2-[5-(乙醯胺基甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基]乙醯基}-4-氟-N-{苯基[4-(丙-2-基)苯基]甲基}吡咯啶-2-甲醯胺； 1-{2-[5-(胺基甲基)-1H-1,2,3-三唑-1-基]乙醯基}-4-氟-N-{苯基[4-(丙-2-基)苯基]甲基}吡咯啶-2-甲醯胺； 1-(2-{5-[(二甲胺基)甲基]-1H-1,2,3-三唑-1-基}乙醯基)-4-氟-N-{苯基[4-(丙-2-基)苯基]甲基}吡咯啶-2-甲醯胺； 4-氟-N-{[3-氟-4-(丙-2-基)苯基](苯基)甲基}-1-{2-[4-(哌𠯤-1-基)-1H-1,2,3-三唑-5-基]乙醯基}吡咯啶-2-甲醯胺； 4-氟-N-{[3-氟-4-(丙-2-基)苯基](苯基)甲基}-1-{2-[4-(嗎啉-4-基)-1H-1,2,3-三唑-5-基]乙醯基}吡咯啶-2-甲醯胺； 1-(2-{5-[(二甲胺基)甲基]-1,3,4-㗁二唑-2-基}乙醯基)-4-氟-N-{苯基[4-(丙-2-基)苯基]甲基}吡咯啶-2-甲醯胺； 4-氟-N-{[3-氟-4-(丙-2-基)苯基](苯基)甲基}-1-[2-(4H-1,2,4-三唑-4-基)乙醯基]吡咯啶-2-甲醯胺； N-[(4-環丙基-3-氟苯基)(苯基)甲基]-4-氟-1-[2-(4H-1,2,4-三唑-4-基)乙醯基]吡咯啶-2-甲醯胺； N-[(4-環丙基-3-氟苯基)(苯基)甲基]-4-氟-1-[2-(1H-吲唑-3-基)乙醯基]吡咯啶-2-甲醯胺； 4-氟-N-{[3-氟-4-(丙-2-基)苯基](苯基)甲基}-1-{2-[5-(三氟甲基)-1H-1,2,3,4-四唑-1-基]乙醯基}吡咯啶-2-甲醯胺； 1-[2-(1H-1,2,3-苯并三唑-1-基)乙醯基]-N-[(4-環丙基-3-氟苯基)(苯基)甲基]-4-氟吡咯啶-2-甲醯胺； N-[(4-環丙基-3-氟苯基)(苯基)甲基]-4-氟-1-[2-(3-甲基-2-側氧基-2,3-二氫-1H-1,3-苯并二唑-1-基)乙醯基]吡咯啶-2-甲醯胺； N-[(4-環丙基-3-氟苯基)(苯基)甲基]-4-氟-1-[2-(3-甲基-2,4-二側氧基-1,2,3,4-四氫嘧啶-1-基)乙醯基]吡咯啶-2-甲醯胺； N-[(4-環丙基-3-氟苯基)(苯基)甲基]-4-氟-1-[2-(2-側氧基-2,3-二氫-1H-1,3-苯并二唑-1-基)乙醯基]吡咯啶-2-甲醯胺； N-[(4-環丙基-3-氟苯基)(苯基)甲基]-4-氟-1-[2-(1-側氧基-2,3-二氫-1H-異吲哚-2-基)乙醯基]吡咯啶-2-甲醯胺； N-[2-(2-{[(4-環丙基-3-氟苯基)(苯基)甲基]胺甲醯基}-4-氟吡咯啶-1-基)-2-側氧基乙基]嗎啉-4-甲醯胺； N-[(4-環丙基-3-氟苯基)(苯基)甲基]-4-氟-1-[2-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)乙醯基]吡咯啶-2-甲醯胺； N-[(4-環丙基-3-氟苯基)(苯基)甲基]-4-氟-1-[2-(1-甲基-1H-吲哚-2-基)乙醯基]吡咯啶-2-甲醯胺； 氮雜環丁烷-1-甲酸2-(2-{[(4-環丙基-3-氟苯基)(苯基)甲基]胺甲醯基}-4-氟吡咯啶-1-基)-2-側氧基乙酯； N-[(4-環丙基-3-氟苯基)(苯基)甲基]-4-氟-1-[2-(1-甲基-1H-吲唑-3-基)乙醯基]吡咯啶-2-甲醯胺； N-[(4-環丙基-3-氟苯基)(苯基)甲基]-4-氟-1-[2-(2-側氧基-2,3-二氫-1H-吲哚-1-基)乙醯基]吡咯啶-2-甲醯胺； N-[(4-環丙基-3-氟苯基)(苯基)甲基]-4-氟-1-[2-(2-甲基-1H-1,3-苯并二唑-1-基)乙醯基]吡咯啶-2-甲醯胺； 1-{2-[5-(乙醯胺基甲基)-1H-1,2,3-三唑-1-基]乙醯基}-4-氟-N-{苯基[4-(丙-2-基)苯基]甲基}吡咯啶-2-甲醯胺； 4-氟-1-[2-(5-側氧基-4,5-二氫-1H-1,2,4-三唑-3-基)乙醯基]-N-{苯基[5-(丙-2-基)吡啶-2-基]甲基}吡咯啶-2-甲醯胺； N-[(4-環丙基-3-氟苯基)(苯基)甲基]-4-氟-1-[2-(5-側氧基-4,5-二氫-1H-1,2,4-三唑-3-基)乙醯基]吡咯啶-2-甲醯胺； N-[(4-環丙基-3-氟苯基)(苯基)甲基]-4-氟-1-[2-(5-側氧基-4,5-二氫-1,2,4-㗁二唑-3-基)乙醯基]吡咯啶-2-甲醯胺； N-[(4-環丙基-3-氟苯基)(苯基)甲基]-4-氟-1-[2-(1-甲基-2-側氧基-2,3-二氫-1H-吲哚-3-基)乙醯基]吡咯啶-2-甲醯胺； N-[(4-環丙基-3-氟苯基)(苯基)甲基]-4-氟-1-[2-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)乙醯基]吡咯啶-2-甲醯胺； 1-{2-[5-(二氟甲基)-1H-1,2,3,4-四唑-1-基]乙醯基}-4-氟-N-{苯基[5-(丙-2-基)吡啶-2-基]甲基}吡咯啶-2-甲醯胺； 4-(環丙基甲基)哌𠯤-1-甲酸2-(2-{[(4-環丙基-3-氟苯基)(苯基)甲基]胺甲醯基}-4-氟吡咯啶-1-基)-2-側氧基乙酯； 4-甲基哌𠯤-1-甲酸2-(2-{[(4-環丙基-3-氟苯基)(苯基)甲基]胺甲醯基}-4-氟吡咯啶-1-基)-2-側氧基乙酯； N-[(4-環丙基-3-氟苯基)(苯基)甲基]-4-氟-1-[2-(2-側氧基-2,3-二氫-1H-吲哚-3-基)乙醯基]吡咯啶-2-甲醯胺； N-[(4-環丙基-3-氟苯基)(苯基)甲基]-4-氟-1-(2-{咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基}乙醯基)吡咯啶-2-甲醯胺； N-[(4-環丙基-3-氟苯基)(苯基)甲基]-4-氟-1-(2-{[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基}乙醯基)吡咯啶-2-甲醯胺； 4-氟-N-{[3-氟-4-(丙-2-基)苯基](苯基)甲基}-1-{2-[4-(三氟甲基)-1H-1,2,3-三唑-5-基]乙醯基}吡咯啶-2-甲醯胺； N-[(4-環丙基-3-氟苯基)(苯基)甲基]-4-氟-1-{2-[(吡𠯤-2-基)胺基]乙醯基}吡咯啶-2-甲醯胺； 4-氟-N-{[3-氟-4-(丙-2-基)苯基](苯基)甲基}-1-{2-[4-(哌𠯤-1-基)-1H-1,2,3-三唑-1-基]乙醯基}吡咯啶-2-甲醯胺； N-[(4-環丙基-3-氟苯基)(苯基)甲基]-1-{2-[(2-乙基-2H-1,2,3-三唑-4-基)胺基]乙醯基}-4-氟吡咯啶-2-甲醯胺； 4-氟-N-{[6-氟-5-(丙-2-基)吡啶-2-基](苯基)甲基}-1-[2-(5-甲基-2,4-二側氧基-1,2,3,4-四氫嘧啶-1-基)乙醯基]吡咯啶-2-甲醯胺； N-[(4-環丙基-3-氟苯基)(苯基)甲基]-1-{2-[(1-乙基-1H-1,2,3-三唑-4-基)胺基]乙醯基}-4-氟吡咯啶-2-甲醯胺； N-[(4-環丙基-3-氟苯基)(苯基)甲基]-4-氟-1-[2-(2-甲基喹啉-6-基)乙醯基]吡咯啶-2-甲醯胺； 4-(2-甲氧基乙基)哌𠯤-1-甲酸2-(2-{[(4-環丙基-3-氟苯基)(苯基)甲基]胺甲醯基}-4-氟吡咯啶-1-基)-2-側氧基乙酯； N-[(4-環丙基-3-氟苯基)(苯基)甲基]-4-氟-1-{2-[2-側氧基-4-(2,2,2-三氟乙基)哌𠯤-1-基]乙醯基}吡咯啶-2-甲醯胺； N-[(4-環丙基-3-氟苯基)(苯基)甲基]-4-氟-1-{2-[甲基(2-甲基嘧啶-4-基)胺基]乙醯基}吡咯啶-2-甲醯胺； N-[(4-環丙基-3-氟苯基)(苯基)甲基]-4-氟-1-[2-(2-甲基喹啉-5-基)乙醯基]吡咯啶-2-甲醯胺； N-[(4-環丙基-3-氟苯基)(苯基)甲基]-4-氟-1-{2-[(2-甲基嘧啶-4-基)胺基]乙醯基}吡咯啶-2-甲醯胺； 4-氟-1-[2-(4-甲基-5-側氧基-4,5-二氫-1,2,4-㗁二唑-3-基)乙醯基]-N-{苯基[5-(丙-2-基)吡啶-2-基]甲基}吡咯啶-2-甲醯胺； N-[(4-環丙基-3-氟苯基)(苯基)甲基]-4-氟-1-{2-[甲基(吡𠯤-2-基)胺基]乙醯基}吡咯啶-2-甲醯胺； 4-氟-1-(2-{3-側氧基-2H,3H-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-8-基}乙醯基)-N-{苯基[5-(丙-2-基)吡啶-2-基]甲基}吡咯啶-2-甲醯胺； 4-(2,2,2-三氟乙基)哌𠯤-1-甲酸2-(2-{[(4-環丙基-3-氟苯基)(苯基)甲基]胺甲醯基}-4-氟吡咯啶-1-基)-2-側氧基乙酯； N-[(5-環丙基-6-氟吡啶-2-基)(苯基)甲基]-4-氟-1-[2-(4H-1,2,4-三唑-4-基)乙醯基]吡咯啶-2-甲醯胺； 4-氟-N-{[6-氟-5-(丙-2-基)吡啶-2-基](苯基)甲基}-1-[2-(4H-1,2,4-三唑-4-基)乙醯基]吡咯啶-2-甲醯胺； 1-[2-(1H-1,3-苯并二唑-1-基)乙醯基]-N-[(5-環丙基-6-氟吡啶-2-基)(苯基)甲基]-4-氟吡咯啶-2-甲醯胺； 1-[2-(1H-1,3-苯并二唑-1-基)乙醯基]-4-氟-N-{[6-氟-5-(丙-2-基)吡啶-2-基](苯基)甲基}吡咯啶-2-甲醯胺； N-[(4-環丙基-3-氟苯基)(苯基)甲基]-1-{2-[4-(二甲胺基)-2H-1,2,3-三唑-2-基]乙醯基}-4-氟吡咯啶-2-甲醯胺； N-[(4-環丙基-3-氟苯基)(苯基)甲基]-1-{2-[4-(二甲胺基)-1H-1,2,3-三唑-1-基]乙醯基}-4-氟吡咯啶-2-甲醯胺； 1-{2-[4-(二甲胺基)-1H-1,2,3-三唑-1-基]乙醯基}-4-氟-N-{苯基[5-(丙-2-基)吡啶-2-基]甲基}吡咯啶-2-甲醯胺； N-[(4-環丙基-3-氟苯基)(苯基)甲基]-4-氟-1-(2-{3-側氧基-2H,3H-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-8-基}乙醯基)吡咯啶-2-甲醯胺； 4-氟-N-{[6-氟-5-(丙-2-基)吡啶-2-基](苯基)甲基}-1-(2-{3-側氧基-2H,3H-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-8-基}乙醯基)吡咯啶-2-甲醯胺； 4-氟-N-{[6-氟-5-(丙-2-基)吡啶-2-基](苯基)甲基}-1-[2-(2-甲基喹啉-5-基)乙醯基]吡咯啶-2-甲醯胺； 2-[2-(2-{[(4-環丙基-3-氟苯基)(苯基)甲基]胺甲醯基}-4-氟吡咯啶-1-基)-2-側氧基乙基]-1H-吲哚-1-甲酸三級丁酯； 1-{2-[4-(二甲胺基)-2H-1,2,3-三唑-2-基]乙醯基}-4-氟-N-{苯基[5-(丙-2-基)吡啶-2-基]甲基}吡咯啶-2-甲醯胺； N-[(4-環丙基-3-氟苯基)(苯基)甲基]-4-氟-1-[2-(1H-吲哚-2-基)乙醯基]吡咯啶-2-甲醯胺； 1-[2-(胺甲醯基胺基)乙醯基]-4-氟-N-{[6-氟-5-(丙-2-基)吡啶-2-基](苯基)甲基}吡咯啶-2-甲醯胺； 1-{2-[4-(二甲胺基)-1H-1,2,3-三唑-1-基]乙醯基}-4-氟-N-{[6-氟-5-(丙-2-基)吡啶-2-基](苯基)甲基}吡咯啶-2-甲醯胺； N-[(4-環丙基-3-氟苯基)(苯基)甲基]-1-{2-[(2-乙基-2H-1,2,3-三唑-4-基)(甲基)胺基]乙醯基}-4-氟吡咯啶-2-甲醯胺； N-[(4-環丙基-3-氟苯基)(苯基)甲基]-1-{2-[(1-乙基-1H-1,2,3-三唑-4-基)(甲基)胺基]乙醯基}-4-氟吡咯啶-2-甲醯胺； N-[(5-環丙基-6-氟吡啶-2-基)(苯基)甲基]-4-氟-1-[2-(5-甲基-2,4-二側氧基-1,2,3,4-四氫嘧啶-1-基)乙醯基]吡咯啶-2-甲醯胺； N-[(5-環丙基-6-氟吡啶-2-基)(苯基)甲基]-1-{2-[4-(二甲胺基)-1H-1,2,3-三唑-1-基]乙醯基}-4-氟吡咯啶-2-甲醯胺； 1-{2-[4-(二甲胺基)-2H-1,2,3-三唑-2-基]乙醯基}-4-氟-N-{[6-氟-5-(丙-2-基)吡啶-2-基](苯基)甲基}吡咯啶-2-甲醯胺； N-[(5-環丙基-6-氟吡啶-2-基)(苯基)甲基]-1-{2-[5-(二甲胺基)-1H-1,2,3-三唑-1-基]乙醯基}-4-氟吡咯啶-2-甲醯胺； 4-氟-N-{苯基[5-(丙-2-基)吡啶-2-基]甲基}-1-[2-(4H-1,2,4-三唑-4-基)乙醯基]吡咯啶-2-甲醯胺； N-[(4-環丙基-3-氟苯基)(苯基)甲基]-4-氟-1-[3-(5-側氧基-4,5-二氫-1H-1,2,4-三唑-3-基)丙醯基]吡咯啶-2-甲醯胺； N-[(4-環丙基-3-氟苯基)(苯基)甲基]-4-氟-1-[2-(4-甲基-5-側氧基-4,5-二氫-1,2,4-㗁二唑-3-基)乙醯基]吡咯啶-2-甲醯胺； 4-氟-1-[2-(5-側氧基-4,5-二氫-1,2,4-㗁二唑-3-基)乙醯基]-N-{苯基[5-(丙-2-基)吡啶-2-基]甲基}吡咯啶-2-甲醯胺； 1-{2-[(二甲基胺甲醯基)胺基]乙醯基}-4-氟-N-{[6-氟-5-(丙-2-基)吡啶-2-基](苯基)甲基}吡咯啶-2-甲醯胺； 4-氟-1-{2-[(甲基胺甲醯基)胺基]乙醯基}-N-{苯基[5-(丙-2-基)吡啶-2-基]甲基}吡咯啶-2-甲醯胺； 4-氟-N-{[6-氟-5-(丙-2-基)吡啶-2-基](苯基)甲基}-1-{2-[(2-甲基嘧啶-4-基)胺基]乙醯基}吡咯啶-2-甲醯胺； 4-氟-N-{[6-氟-5-(丙-2-基)吡啶-2-基](苯基)甲基}-1-{2-[(甲基胺甲醯基)胺基]乙醯基}吡咯啶-2-甲醯胺； 4-氟-N-{[6-氟-5-(丙-2-基)吡啶-2-基](苯基)甲基}-1-[2-(4-甲基-5-側氧基-4,5-二氫-1,3,4-㗁二唑-2-基)乙醯基]吡咯啶-2-甲醯胺； 1-{2-[(氮雜環丁烷-1-羰基)胺基]乙醯基}-4-氟-N-{苯基[5-(丙-2-基)吡啶-2-基]甲基}吡咯啶-2-甲醯胺； 1-{2-[(氮雜環丁烷-1-羰基)胺基]乙醯基}-4-氟-N-{[6-氟-5-(丙-2-基)吡啶-2-基](苯基)甲基}吡咯啶-2-甲醯胺； 4-氟-1-{2-[(2-甲基嘧啶-4-基)胺基]乙醯基}-N-{苯基[5-(丙-2-基)吡啶-2-基]甲基}吡咯啶-2-甲醯胺； N-[(5-環丙基-6-氟吡啶-2-基)(苯基)甲基]-1-{2-[(二甲基胺甲醯基)胺基]乙醯基}-4-氟吡咯啶-2-甲醯胺； 1-[2-(胺甲醯基胺基)乙醯基]-4-氟-N-{苯基[5-(丙-2-基)吡啶-2-基]甲基}吡咯啶-2-甲醯胺； 4-氟-1-[2-(4-甲基-5-側氧基-4,5-二氫-1,3,4-㗁二唑-2-基)乙醯基]-N-{苯基[5-(丙-2-基)吡啶-2-基]甲基}吡咯啶-2-甲醯胺； 4-氟-1-[3-(5-側氧基-4,5-二氫-1H-1,2,4-三唑-3-基)丙醯基]-N-{苯基[5-(丙-2-基)吡啶-2-基]甲基}吡咯啶-2-甲醯胺； 1-[2-(胺甲醯基胺基)乙醯基]-N-[(5-環丙基-6-氟吡啶-2-基)(苯基)甲基]-4-氟吡咯啶-2-甲醯胺； 1-{2-[(氮雜環丁烷-1-羰基)胺基]乙醯基}-N-[(5-環丙基-6-氟吡啶-2-基)(苯基)甲基]-4-氟吡咯啶-2-甲醯胺； N-[(5-環丙基-6-氟吡啶-2-基)(苯基)甲基]-4-氟-1-{2-[(甲基胺甲醯基)胺基]乙醯基}吡咯啶-2-甲醯胺； 4-氟-1-[2-(1-甲基-5-側氧基-4,5-二氫-1H-1,2,4-三唑-3-基)乙醯基]-N-{苯基[5-(丙-2-基)吡啶-2-基]甲基}吡咯啶-2-甲醯胺； 4-氟-N-{[6-氟-5-(丙-2-基)吡啶-2-基](苯基)甲基}-1-[2-(4-甲基-5-側氧基-4,5-二氫-1,2,4-㗁二唑-3-基)乙醯基]吡咯啶-2-甲醯胺； N-[(5-環丙基-6-氟吡啶-2-基)(苯基)甲基]-4-氟-1-{2-[(2-甲基嘧啶-4-基)胺基]乙醯基}吡咯啶-2-甲醯胺； N-[(5-環丙基-6-氟吡啶-2-基)(苯基)甲基]-4-氟-1-[2-(4-甲基-5-側氧基-4,5-二氫-1,3,4-㗁二唑-2-基)乙醯基]吡咯啶-2-甲醯胺； N-[(5-環丙基-6-氟吡啶-2-基)(苯基)甲基]-4-氟-1-[2-(1,3-㗁唑-2-基)乙醯基]吡咯啶-2-甲醯胺； 4-氟-1-[2-(1,3-㗁唑-2-基)乙醯基]-N-{苯基[5-(丙-2-基)吡啶-2-基]甲基}吡咯啶-2-甲醯胺； N-[(5-環丙基-6-氟吡啶-2-基)(苯基)甲基]-1-{2-[5-(二氟甲基)-1H-1,2,3,4-四唑-1-基]乙醯基}-4-氟吡咯啶-2-甲醯胺； 1-{2-[5-(二氟甲基)-1H-1,2,3,4-四唑-1-基]乙醯基}-4-氟-N-{[6-氟-5-(丙-2-基)吡啶-2-基](苯基)甲基}吡咯啶-2-甲醯胺； N-[(5-環丙基-6-氟吡啶-2-基)(苯基)甲基]-4-氟-1-[2-(1-甲基-5-側氧基-4,5-二氫-1H-1,2,4-三唑-3-基)乙醯基]吡咯啶-2-甲醯胺； 4-氟-N-{[6-氟-5-(丙-2-基)吡啶-2-基](苯基)甲基}-1-[2-(1-甲基-5-側氧基-4,5-二氫-1H-1,2,4-三唑-3-基)乙醯基]吡咯啶-2-甲醯胺； 4-氟-N-{[6-氟-5-(丙-2-基)吡啶-2-基](苯基)甲基}-1-{2-[4-(三氟甲基)-1H-1,2,3-三唑-5-基]乙醯基}吡咯啶-2-甲醯胺； 4-氟-N-{苯基[5-(丙-2-基)吡啶-2-基]甲基}-1-{2-[4-(三氟甲基)-1H-1,2,3-三唑-5-基]乙醯基}吡咯啶-2-甲醯胺； 1-{2-[(二甲基胺甲醯基)胺基]丙醯基}-4-氟-N-{[6-氟-5-(丙-2-基)吡啶-2-基](苯基)甲基}吡咯啶-2-甲醯胺； N-[(4-環丙基-3-氟苯基)(苯基)甲基]-1-{2-[(3,3-二氟氮雜環丁烷-1-羰基)胺基]乙醯基}-4-氟吡咯啶-2-甲醯胺； N-[(4-環丙基-3-氟苯基)(苯基)甲基]-4-氟-1-(2-{[3-(三氟甲基)氮雜環丁烷-1-羰基]胺基}乙醯基)吡咯啶-2-甲醯胺； N-[(5-環丙基-6-氟吡啶-2-基)(苯基)甲基]-4-氟-1-{2-[4-(三氟甲基)-1H-1,2,3-三唑-5-基]乙醯基}吡咯啶-2-甲醯胺； N-[(5-環丙基-6-氟吡啶-2-基)(苯基)甲基]-1-{2-[(二甲基胺甲醯基)胺基]丙醯基}-4-氟吡咯啶-2-甲醯胺； 4-氟-1-[2-(5-甲基-1,3-㗁唑-2-基)乙醯基]-N-{苯基[5-(丙-2-基)吡啶-2-基]甲基}吡咯啶-2-甲醯胺； 1-{2-[(二甲基胺甲醯基)胺基]丙醯基}-4-氟-N-{苯基[5-(丙-2-基)吡啶-2-基]甲基}吡咯啶-2-甲醯胺； 4-氟-N-{[6-氟-5-(丙-2-基)吡啶-2-基](苯基)甲基}-1-[2-(5-甲基-1,3-㗁唑-2-基)乙醯基]吡咯啶-2-甲醯胺； N-[(5-環丙基-6-氟吡啶-2-基)(苯基)甲基]-4-氟-1-[2-(5-甲基-1,3-㗁唑-2-基)乙醯基]吡咯啶-2-甲醯胺； 4-氟-N-{[6-氟-5-(丙-2-基)吡啶-2-基](苯基)甲基}-1-[2-(1,3-㗁唑-2-基)乙醯基]吡咯啶-2-甲醯胺； 4-氟-1-[2-(5-側氧基-4,5-二氫-1H-1,2,4-三唑-4-基)乙醯基]-N-{苯基[5-(丙-2-基)吡啶-2-基]甲基}吡咯啶-2-甲醯胺； 4-氟-1-(3-{3-側氧基-2H,3H-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-2-基}丙醯基)-N-{苯基[5-(丙-2-基)吡啶-2-基]甲基}吡咯啶-2-甲醯胺； 1-{2-[(3,3-二氟氮雜環丁烷-1-羰基)胺基]乙醯基}-4-氟-N-{苯基[5-(丙-2-基)吡啶-2-基]甲基}吡咯啶-2-甲醯胺； 4-氟-N-{苯基[5-(丙-2-基)吡啶-2-基]甲基}-1-(2-{[3-(三氟甲基)氮雜環丁烷-1-羰基]胺基}乙醯基)吡咯啶-2-甲醯胺； 4-氟-N-{[6-氟-5-(丙-2-基)吡啶-2-基](苯基)甲基}-1-[2-(4-甲基-5-側氧基-4,5-二氫-1H-1,2,4-三唑-3-基)乙醯基]吡咯啶-2-甲醯胺； 1-{2-[(3,3-二氟氮雜環丁烷-1-羰基)胺基]乙醯基}-4-氟-N-{[6-氟-5-(丙-2-基)吡啶-2-基](苯基)甲基}吡咯啶-2-甲醯胺； 4-氟-1-[2-(4-甲基-5-側氧基-4,5-二氫-1H-1,2,4-三唑-3-基)乙醯基]-N-{苯基[5-(丙-2-基)吡啶-2-基]甲基}吡咯啶-2-甲醯胺； N-[(5-環丙基-6-氟吡啶-2-基)(苯基)甲基]-1-{2-[(3,3-二氟氮雜環丁烷-1-羰基)胺基]乙醯基}-4-氟吡咯啶-2-甲醯胺； N-{苯基[5-(丙-2-基)吡啶-2-基]甲基}-3-[2-(1H-1,2,3-三唑-5-基)乙醯基]-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-2-甲醯胺； 5-甲基-N-{苯基[5-(丙-2-基)吡啶-2-基]甲基}-1-[2-(1H-1,2,3-三唑-5-基)乙醯基]吡咯啶-2-甲醯胺； N-[(5-環丙基-6-氟吡啶-2-基)(苯基)甲基]-4-氟-1-[2-(4-甲基-1,3-㗁唑-2-基)乙醯基]吡咯啶-2-甲醯胺； N-[(5-環丙基-6-氟吡啶-2-基)(苯基)甲基]-4-氟-1-(2-{3-側氧基-2H,3H-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-8-基}乙醯基)吡咯啶-2-甲醯胺； 4-氟-1-[2-(4-甲基-1,3-㗁唑-2-基)乙醯基]-N-{苯基[5-(丙-2-基)吡啶-2-基]甲基}吡咯啶-2-甲醯胺； N-[(5-環丙基-6-氟吡啶-2-基)(苯基)甲基]-4-氟-1-[2-(4-甲基-5-側氧基-4,5-二氫-1H-1,2,4-三唑-3-基)乙醯基]吡咯啶-2-甲醯胺； 4-氟-N-{[6-氟-5-(丙-2-基)吡啶-2-基](苯基)甲基}-1-[2-(4-甲基-1,3-㗁唑-2-基)乙醯基]吡咯啶-2-甲醯胺； 4-氟-N-{苯基[5-(丙-2-基)吡啶-2-基]甲基}-1-[2-(1H-吡唑-1-基)乙醯基]吡咯啶-2-甲醯胺； 1-{2-[4-(3,3-二氟氮雜環丁烷-1-基)-2H-1,2,3-三唑-2-基]乙醯基}-4-氟-N-{[6-氟-5-(丙-2-基)吡啶-2-基](苯基)甲基}吡咯啶-2-甲醯胺； 1-{2-[4-(二乙胺基)-2H-1,2,3-三唑-2-基]乙醯基}-4-氟-N-{[6-氟-5-(丙-2-基)吡啶-2-基](苯基)甲基}吡咯啶-2-甲醯胺； N-{[6-氟-5-(丙-2-基)吡啶-2-基](苯基)甲基}-5-甲基-1-[2-(1H-1,2,3-三唑-5-基)乙醯基]吡咯啶-2-甲醯胺； 1-{2-[4-(3,3-二氟氮雜環丁烷-1-基)-2H-1,2,3-三唑-2-基]乙醯基}-4-氟-N-{苯基[5-(丙-2-基)吡啶-2-基]甲基}吡咯啶-2-甲醯胺； N-[(5-環丙基-6-氟吡啶-2-基)(苯基)甲基]-4-氟-1-{2-[(1,3-㗁唑-2-基)胺基]乙醯基}吡咯啶-2-甲醯胺； N-{[6-氟-5-(丙-2-基)吡啶-2-基](苯基)甲基}-3-[2-(1H-1,2,3-三唑-5-基)乙醯基]-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-2-甲醯胺； N-[(5-環丙基-6-氟吡啶-2-基)(苯基)甲基]-1-{2-[4-(3,3-二氟氮雜環丁烷-1-基)-2H-1,2,3-三唑-2-基]乙醯基}-4-氟吡咯啶-2-甲醯胺； 1-{2-[4-(二乙胺基)-2H-1,2,3-三唑-2-基]乙醯基}-4-氟-N-{苯基[5-(丙-2-基)吡啶-2-基]甲基}吡咯啶-2-甲醯胺； N-[(5-環丙基-6-氟吡啶-2-基)(苯基)甲基]-1-{2-[4-(二乙胺基)-2H-1,2,3-三唑-2-基]乙醯基}-4-氟吡咯啶-2-甲醯胺； N-[(5-環丙基-6-氟吡啶-2-基)(苯基)甲基]-5-甲基-1-[2-(1H-1,2,3-三唑-5-基)乙醯基]吡咯啶-2-甲醯胺； 1-{2-[4-(氮雜環丁烷-1-基)-2H-1,2,3-三唑-2-基]乙醯基}-4-氟-N-{苯基[5-(丙-2-基)吡啶-2-基]甲基}吡咯啶-2-甲醯胺； 1-{2-[4-(氮雜環丁烷-1-基)-2H-1,2,3-三唑-2-基]乙醯基}-N-[(5-環丙基-6-氟吡啶-2-基)(苯基)甲基]-4-氟吡咯啶-2-甲醯胺； 1-{2-[4-(氮雜環丁烷-1-基)-2H-1,2,3-三唑-2-基]乙醯基}-4-氟-N-{[6-氟-5-(丙-2-基)吡啶-2-基](苯基)甲基}吡咯啶-2-甲醯胺； 4-氟-1-[2-(5-甲基-2-側氧基-2,3-二氫-1,3,4-㗁二唑-3-基)乙醯基]-N-{苯基[5-(丙-2-基)吡啶-2-基]甲基}吡咯啶-2-甲醯胺； N-[(5-環丙基-6-氟吡啶-2-基)(苯基)甲基]-4-氟-1-[2-(5-甲基-2-側氧基-2,3-二氫-1,3,4-㗁二唑-3-基)乙醯基]吡咯啶-2-甲醯胺； 4-氟-N-{[6-氟-5-(丙-2-基)吡啶-2-基](苯基)甲基}-1-[2-(5-甲基-2-側氧基-2,3-二氫-1,3,4-㗁二唑-3-基)乙醯基]吡咯啶-2-甲醯胺；及 N-[(5-環丙基-6-氟吡啶-2-基)(苯基)甲基]-3-[2-(1H-1,2,3-三唑-5-基)乙醯基]-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-2-甲醯胺， N-{[5-(3,3-二氟環丁基)-6-氟吡啶-2-基](苯基)甲基}-4-氟-1-[2-(5-甲基-2-側氧基-2,3-二氫-1,3,4-㗁二唑-3-基)乙醯基]吡咯啶-2-甲醯胺 1-{2-[(氮雜環丁烷-1-羰基)胺基]乙醯基}-N-{[5-(3,3-二氟環丁基)-6-氟吡啶-2-基](苯基)甲基}-4-氟吡咯啶-2-甲醯胺 1-[2-(1H-1,3-苯并二唑-1-基)乙醯基]-N-{[5-(3,3-二氟環丁基)-6-氟吡啶-2-基](苯基)甲基}-4-氟吡咯啶-2-甲醯胺 N-{[5-(3,3-二氟環丁基)-6-氟吡啶-2-基](苯基)甲基}-4-氟-1-[2-(1,3-㗁唑-2-基)乙醯基]吡咯啶-2-甲醯胺 N-{[5-(3,3-二氟環丁基)-6-氟吡啶-2-基](苯基)甲基}-4-氟-1-[2-(5-甲基-2,4-二側氧基-1,2,3,4-四氫嘧啶-1-基)乙醯基]吡咯啶-2-甲醯胺 N-{[5-(3,3-二氟環丁基)-6-氟吡啶-2-基](苯基)甲基}-1-{2-[(二甲基胺甲醯基)胺基]乙醯基}-4-氟吡咯啶-2-甲醯胺 N-{[5-(3,3-二氟環丁基)-6-氟吡啶-2-基](苯基)甲基}-4-氟-1-[2-(1H-1,2,3-三唑-5-基)乙醯基]吡咯啶-2-甲醯胺 N-{[5-(3,3-二氟環丁基)-6-氟吡啶-2-基](苯基)甲基}-4-氟-1-[2-(5-甲基-1,3-㗁唑-2-基)乙醯基]吡咯啶-2-甲醯胺 N-{[5-(3,3-二氟環丁基)-6-氟吡啶-2-基](苯基)甲基}-4-氟-1-{2-[4-(三氟甲基)-1H-1,2,3-三唑-5-基]乙醯基}吡咯啶-2-甲醯胺 N-{[5-(3,3-二氟環丁基)-6-氟吡啶-2-基](苯基)甲基}-4-氟-1-[2-(4-甲基-1,3-㗁唑-2-基)乙醯基]吡咯啶-2-甲醯胺 1-{2-[(3,3-二氟氮雜環丁烷-1-羰基)胺基]乙醯基}-N-{[5-(3,3-二氟環丁基)-6-氟吡啶-2-基](苯基)甲基}-4-氟吡咯啶-2-甲醯胺 N-{[5-(3,3-二氟環丁基)-6-氟吡啶-2-基](苯基)甲基}-1-{2-[5-(二氟甲基)-1H-1,2,3,4-四唑-1-基]乙醯基}-4-氟吡咯啶-2-甲醯胺 N-{[5-(3,3-二氟環丁基)-6-氟吡啶-2-基](苯基)甲基}-1-[2-(2,4-二側氧基-1,2,3,4-四氫嘧啶-1-基)乙醯基]-4-氟吡咯啶-2-甲醯胺 N-{[5-(3,3-二氟環丁基)-6-氟吡啶-2-基](苯基)甲基}-1-[2-(3-乙基-2,4-二側氧基-1,2,3,4-四氫嘧啶-1-基)乙醯基]-4-氟吡咯啶-2-甲醯胺 N-{[5-(3,3-二氟環丁基)-6-氟吡啶-2-基](苯基)甲基}-4-氟-1-[2-(6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-基)乙醯基]吡咯啶-2-甲醯胺 N-{[5-(3,3-二氟環丁基)-6-氟吡啶-2-基](苯基)甲基}-4-氟-1-[2-(2-側氧基-1,2-二氫吡啶-3-基)乙醯基]吡咯啶-2-甲醯胺 N-{[5-(3,3-二氟環丁基)-6-氟吡啶-2-基](苯基)甲基}-1-[2-(3-乙基-5-甲基-2,4-二側氧基-1,2,3,4-四氫嘧啶-1-基)乙醯基]-4-氟吡咯啶-2-甲醯胺 N-{[5-(3,3-二氟環丁基)-6-氟吡啶-2-基](苯基)甲基}-1-[2-(1-乙基-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-基)乙醯基]-4-氟吡咯啶-2-甲醯胺 N-{[5-(3,3-二氟環丁基)-6-氟吡啶-2-基](苯基)甲基}-4-氟-1-[2-(5-甲基-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-基)乙醯基]吡咯啶-2-甲醯胺 N-{[5-(3,3-二氟環丁基)-6-氟吡啶-2-基](苯基)甲基}-1-[2-(1-乙基-5-甲基-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-基)乙醯基]-4-氟吡咯啶-2-甲醯胺 N-{[5-(3,3-二氟環丁基)-6-氟吡啶-2-基](苯基)甲基}-1-[2-(6-乙氧基-5-甲基吡啶-3-基)乙醯基]-4-氟吡咯啶-2-甲醯胺 N-{[5-(3,3-二氟環丁基)-6-氟吡啶-2-基](苯基)甲基}-1-[2-(1-乙基-5-甲基-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-3-基)乙醯基]-4-氟吡咯啶-2-甲醯胺 N-{[5-(3,3-二氟環丁基)-6-氟吡啶-2-基](苯基)甲基}-1-[2-(1-乙基-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-3-基)乙醯基]-4-氟吡咯啶-2-甲醯胺 N-{[5-(3,3-二氟環丁基)-6-氟吡啶-2-基](苯基)甲基}-1-[2-(4-乙基-5-側氧基-4,5-二氫吡𠯤-2-基)乙醯基]-4-氟吡咯啶-2-甲醯胺 N-{[5-(3,3-二氟環丁基)-6-氟吡啶-2-基](苯基)甲基}-4-氟-1-{2-[4-(三氟甲基)-1,3-㗁唑-2-基]乙醯基}吡咯啶-2-甲醯胺 N-{[5-(3,3-二氟環丁基)-6-氟吡啶-2-基](苯基)甲基}-4-氟-1-[2-(3-側氧基-3,4-二氫吡𠯤-2-基)乙醯基]吡咯啶-2-甲醯胺 N-{[5-(3,3-二氟環丁基)-6-氟吡啶-2-基](苯基)甲基}-4-氟-1-[2-(5-側氧基-4,5-二氫吡𠯤-2-基)乙醯基]吡咯啶-2-甲醯胺 N-{[5-(3,3-二氟環丁基)-6-氟吡啶-2-基](苯基)甲基}-1-[2-(4-乙基-3-側氧基-3,4-二氫吡𠯤-2-基)乙醯基]-4-氟吡咯啶-2-甲醯胺 N-{[5-(3,3-二氟環丁基)吡啶-2-基](苯基)甲基}-1-{2-[(二甲基胺甲醯基)胺基]乙醯基}-4-氟吡咯啶-2-甲醯胺 1-{2-[(氮雜環丁烷-1-羰基)胺基]乙醯基}-N-{[5-(3,3-二氟環丁基)吡啶-2-基](苯基)甲基}-4-氟吡咯啶-2-甲醯胺 N-{[5-(3,3-二氟環丁基)吡啶-2-基](苯基)甲基}-4-氟-1-[2-(1H-1,2,3-三唑-5-基)乙醯基]吡咯啶-2-甲醯胺 N-{[5-(3,3-二氟環丁基)吡啶-2-基](苯基)甲基}-4-氟-1-[2-(5-甲基-2,4-二側氧基-1,2,3,4-四氫嘧啶-1-基)乙醯基]吡咯啶-2-甲醯胺 N-{[5-(3,3-二氟環丁基)吡啶-2-基](苯基)甲基}-4-氟-1-[2-(5-甲基-1,3-㗁唑-2-基)乙醯基]吡咯啶-2-甲醯胺 1-[2-(1H-1,3-苯并二唑-1-基)乙醯基]-N-{[5-(3,3-二氟環丁基)吡啶-2-基](苯基)甲基}-4-氟吡咯啶-2-甲醯胺 1-{2-[(3,3-二氟氮雜環丁烷-1-羰基)胺基]乙醯基}-N-{[5-(3,3-二氟環丁基)吡啶-2-基](苯基)甲基}-4-氟吡咯啶-2-甲醯胺 N-{[5-(3,3-二氟環丁基)吡啶-2-基](苯基)甲基}-4-氟-1-[2-(1,3-㗁唑-2-基)乙醯基]吡咯啶-2-甲醯胺 N-{[5-(3,3-二氟環丁基)吡啶-2-基](苯基)甲基}-4-氟-1-[2-(4-甲基-1,3-㗁唑-2-基)乙醯基]吡咯啶-2-甲醯胺 N-{[5-(3,3-二氟環丁基)吡啶-2-基](苯基)甲基}-4-氟-1-[2-(5-甲基-2-側氧基-2,3-二氫-1,3,4-㗁二唑-3-基)乙醯基]吡咯啶-2-甲醯胺 N-{[5-(3,3-二氟環丁基)吡啶-2-基](苯基)甲基}-4-氟-1-{2-[4-(三氟甲基)-1H-1,2,3-三唑-5-基]乙醯基}吡咯啶-2-甲醯胺 N-{[5-(3,3-二氟環丁基)吡啶-2-基](苯基)甲基}-4-氟-1-{2-[4-(三氟甲基)-1,3-㗁唑-2-基]乙醯基}吡咯啶-2-甲醯胺 1-{2-[(氮雜環丁烷-1-羰基)胺基]乙醯基}-N-{[4-(3,3-二氟環丁基)-3-氟苯基](苯基)甲基}-4-氟吡咯啶-2-甲醯胺 N-{[4-(3,3-二氟環丁基)-3-氟苯基](苯基)甲基}-1-{2-[(二甲基胺甲醯基)胺基]乙醯基}-4-氟吡咯啶-2-甲醯胺 1-[2-(1H-1,3-苯并二唑-1-基)乙醯基]-N-{[4-(3,3-二氟環丁基)-3-氟苯基](苯基)甲基}-4-氟吡咯啶-2-甲醯胺 N-{[4-(3,3-二氟環丁基)-3-氟苯基](苯基)甲基}-4-氟-1-[2-(5-甲基-1,3-㗁唑-2-基)乙醯基]吡咯啶-2-甲醯胺 N-{[4-(3,3-二氟環丁基)-3-氟苯基](苯基)甲基}-4-氟-1-[2-(5-甲基-2,4-二側氧基-1,2,3,4-四氫嘧啶-1-基)乙醯基]吡咯啶-2-甲醯胺 N-{[4-(3,3-二氟環丁基)-3-氟苯基](苯基)甲基}-4-氟-1-[2-(1,3-㗁唑-2-基)乙醯基]吡咯啶-2-甲醯胺 N-{[4-(3,3-二氟環丁基)-3-氟苯基](苯基)甲基}-4-氟-1-{2-[4-(三氟甲基)-1H-1,2,3-三唑-5-基]乙醯基}吡咯啶-2-甲醯胺 N-{[4-(3,3-二氟環丁基)-3-氟苯基](苯基)甲基}-4-氟-1-[2-(4-甲基-1,3-㗁唑-2-基)乙醯基]吡咯啶-2-甲醯胺 N-{[4-(3,3-二氟環丁基)-3-氟苯基](苯基)甲基}-4-氟-1-{2-[4-(三氟甲基)-1,3-㗁唑-2-基]乙醯基}吡咯啶-2-甲醯胺 4-氟-N-{[3-氟-4-(1-甲基環丙基)苯基](苯基)甲基}-1-[2-(5-甲基-2,4-二側氧基-1,2,3,4-四氫嘧啶-1-基)乙醯基]吡咯啶-2-甲醯胺 4-氟-N-{[3-氟-4-(1-甲基環丙基)苯基](苯基)甲基}-1-[2-(1H-1,2,3-三唑-5-基)乙醯基]吡咯啶-2-甲醯胺 4-氟-N-{[3-氟-4-(1-甲基環丙基)苯基](吡啶-3-基)甲基}-1-[2-(1H-1,2,3-三唑-5-基)乙醯基]吡咯啶-2-甲醯胺 氮雜環丁烷-1-甲酸2-[4-氟-2-({[3-氟-4-(1-甲基環丙基)苯基](苯基)甲基}胺甲醯基)吡咯啶-1-基]-2-側氧基乙酯 4-氟-N-{[3-氟-4-(1-甲基環丙基)苯基](苯基)甲基}-1-[2-(1-甲基-1H-吲哚-2-基)乙醯基]吡咯啶-2-甲醯胺 4-氟-N-{[3-氟-4-(1-甲基環丙基)苯基](苯基)甲基}-1-[2-(2-側氧基哌𠯤-1-基)乙醯基]吡咯啶-2-甲醯胺 4-氟-N-{[3-氟-4-(1-甲基環丙基)苯基](苯基)甲基}-1-[2-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)乙醯基]吡咯啶-2-甲醯胺 4-氟-N-{[3-氟-4-(1-甲基環丙基)苯基](苯基)甲基}-1-[2-(1-甲基-1H-吲唑-3-基)乙醯基]吡咯啶-2-甲醯胺 N-{2-[4-氟-2-({[3-氟-4-(1-甲基環丙基)苯基](苯基)甲基}胺甲醯基)吡咯啶-1-基]-2-側氧基乙基}嗎啉-4-甲醯胺 4-氟-N-{[3-氟-4-(1-甲基環丙基)苯基](苯基)甲基}-1-[2-(2-甲基-1H-1,3-苯并二唑-1-基)乙醯基]吡咯啶-2-甲醯胺 1-[2-(1H-1,3-苯并二唑-1-基)丙醯基]-4-氟-N-{[3-氟-4-(1-甲基環丙基)苯基](苯基)甲基}吡咯啶-2-甲醯胺 4-氟-N-{[3-氟-4-(1-甲基環丙基)苯基](苯基)甲基}-1-[2-(3-甲基-2-側氧基-2,3-二氫-1H-1,3-苯并二唑-1-基)乙醯基]吡咯啶-2-甲醯胺 4-氟-N-{[3-氟-4-(1-甲基環丙基)苯基](苯基)甲基}-1-[2-(3-甲基-2,4-二側氧基-1,2,3,4-四氫嘧啶-1-基)乙醯基]吡咯啶-2-甲醯胺 4-氟-N-{[3-氟-4-(1-甲基環丙基)苯基](苯基)甲基}-1-[2-(2-側氧基-2,3-二氫-1H-1,3-苯并二唑-1-基)乙醯基]吡咯啶-2-甲醯胺 4-氟-N-{[3-氟-4-(1-甲基環丙基)苯基](苯基)甲基}-1-[2-(1H-吲唑-3-基)乙醯基]吡咯啶-2-甲醯胺 1-[2-(2,5-二側氧基哌𠯤-1-基)乙醯基]-4-氟-N-{[3-氟-4-(1-甲基環丙基)苯基](苯基)甲基}吡咯啶-2-甲醯胺 4-氟-N-{[3-氟-4-(1-甲基環丙基)苯基](苯基)甲基}-1-[2-(1-側氧基-2,3-二氫-1H-異吲哚-2-基)乙醯基]吡咯啶-2-甲醯胺 1-[2-(1H-1,2,3-苯并三唑-1-基)乙醯基]-4-氟-N-{[3-氟-4-(1-甲基環丙基)苯基](苯基)甲基}吡咯啶-2-甲醯胺 4-氟-N-{[3-氟-4-(1-甲基環丙基)苯基](苯基)甲基}-1-[2-(2-側氧基-2,3-二氫-1H-吲哚-1-基)乙醯基]吡咯啶-2-甲醯胺 4-氟-N-{[3-氟-4-(1-甲基環丙基)苯基](苯基)甲基}-1-[2-(1-甲基-2-側氧基-2,3-二氫-1H-吲哚-3-基)乙醯基]吡咯啶-2-甲醯胺 4-{2-[4-氟-2-({[3-氟-4-(1-甲基環丙基)苯基](苯基)甲基}胺甲醯基)吡咯啶-1-基]-2-側氧基乙基}-3-側氧基哌𠯤-1-甲酸2,2,2-三氟乙酯 4-(2-甲氧基乙基)哌𠯤-1-甲酸2-[4-氟-2-({[3-氟-4-(1-甲基環丙基)苯基](苯基)甲基}胺甲醯基)吡咯啶-1-基]-2-側氧基乙酯 4-氟-N-{[3-氟-4-(1-甲基環丙基)苯基](苯基)甲基}-1-{2-[2-側氧基-4-(2,2,2-三氟乙基)哌𠯤-1-基]乙醯基}吡咯啶-2-甲醯胺 4-氟-N-{[3-氟-4-(1-甲基環丙基)苯基](苯基)甲基}-1-[2-(2-側氧基-2,3-二氫-1H-吲哚-3-基)乙醯基]吡咯啶-2-甲醯胺 4-氟-N-{[3-氟-4-(1-甲基環丙基)苯基](苯基)甲基}-1-[2-(4H-1,2,4-三唑-4-基)乙醯基]吡咯啶-2-甲醯胺 4-甲基哌𠯤-1-甲酸2-[4-氟-2-({[3-氟-4-(1-甲基環丙基)苯基](苯基)甲基}胺甲醯基)吡咯啶-1-基]-2-側氧基乙酯 4-(環丙基甲基)哌𠯤-1-甲酸2-[4-氟-2-({[3-氟-4-(1-甲基環丙基)苯基](苯基)甲基}胺甲醯基)吡咯啶-1-基]-2-側氧基乙酯 4-(2,2,2-三氟乙基)哌𠯤-1-甲酸2-[4-氟-2-({[3-氟-4-(1-甲基環丙基)苯基](苯基)甲基}胺甲醯基)吡咯啶-1-基]-2-側氧基乙酯 1-[2-(1H-1,3-苯并二唑-1-基)丙醯基]-4-氟-N-{[6-氟-5-(1-甲基環丙基)吡啶-2-基](苯基)甲基}吡咯啶-2-甲醯胺 4-氟-N-{[6-氟-5-(1-甲基環丙基)吡啶-2-基](苯基)甲基}-1-[2-(1H-吲唑-3-基)乙醯基]吡咯啶-2-甲醯胺 N-{2-[4-氟-2-({[6-氟-5-(1-甲基環丙基)吡啶-2-基](苯基)甲基}胺甲醯基)吡咯啶-1-基]-2-側氧基乙基}嗎啉-4-甲醯胺 4-氟-N-{[6-氟-5-(1-甲基環丙基)吡啶-2-基](苯基)甲基}-1-[2-(1-甲基-1H-吲哚-2-基)乙醯基]吡咯啶-2-甲醯胺 4-氟-N-{[6-氟-5-(1-甲基環丙基)吡啶-2-基](苯基)甲基}-1-[2-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)乙醯基]吡咯啶-2-甲醯胺 4-氟-N-{[6-氟-5-(1-甲基環丙基)吡啶-2-基](苯基)甲基}-1-[2-(2-甲基-1H-1,3-苯并二唑-1-基)乙醯基]吡咯啶-2-甲醯胺 1-[2-(1H-1,2,3-苯并三唑-1-基)乙醯基]-4-氟-N-{[6-氟-5-(1-甲基環丙基)吡啶-2-基](苯基)甲基}吡咯啶-2-甲醯胺 1-[2-(1H-1,3-苯并二唑-1-基)乙醯基]-4-氟-N-{[6-氟-5-(1-甲基環丙基)吡啶-2-基](苯基)甲基}吡咯啶-2-甲醯胺 4-氟-N-{[6-氟-5-(1-甲基環丙基)吡啶-2-基](苯基)甲基}-1-[2-(1-甲基-1H-吲唑-3-基)乙醯基]吡咯啶-2-甲醯胺 4-氟-N-{[6-氟-5-(1-甲基環丙基)吡啶-2-基](苯基)甲基}-1-[2-(1-甲基-2-側氧基-2,3-二氫-1H-吲哚-3-基)乙醯基]吡咯啶-2-甲醯胺 4-氟-N-{[6-氟-5-(1-甲基環丙基)吡啶-2-基](苯基)甲基}-1-[2-(1H-吲哚-2-基)乙醯基]吡咯啶-2-甲醯胺 4-氟-N-{[6-氟-5-(1-甲基環丙基)吡啶-2-基](苯基)甲基}-1-[2-(2-側氧基-2,3-二氫-1H-1,3-苯并二唑-1-基)乙醯基]吡咯啶-2-甲醯胺 4-氟-N-{[6-氟-5-(1-甲基環丙基)吡啶-2-基](苯基)甲基}-1-[2-(3-甲基-2-側氧基-2,3-二氫-1H-1,3-苯并二唑-1-基)乙醯基]吡咯啶-2-甲醯胺 2-{2-[4-氟-2-({[6-氟-5-(1-甲基環丙基)吡啶-2-基](苯基)甲基}胺甲醯基)吡咯啶-1-基]-2-側氧基乙基}-1H-吲哚-1-甲酸三級丁酯 1-{2-[5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基]乙醯基}-4-氟-N-{[4-甲基-5-(丙-2-基)吡啶-2-基](苯基)甲基}吡咯啶-2-甲醯胺 1-乙醯基-N-[(5-環丁基吡啶-2-基)(苯基)甲基]-4-氟吡咯啶-2-甲醯胺 4-氟-N-{[4-甲基-5-(丙-2-基)吡啶-2-基](苯基)甲基}-1-[2-(1H-1,2,3-三唑-5-基)乙醯基]吡咯啶-2-甲醯胺 4-氟-N-{[4-氟-5-(丙-2-基)吡啶-2-基](苯基)甲基}-1-[2-(1H-1,2,3-三唑-5-基)乙醯基]吡咯啶-2-甲醯胺 N-{[4-(二氟甲基)-5-(丙-2-基)吡啶-2-基](苯基)甲基}-4-氟-1-[2-(1H-1,2,3-三唑-5-基)乙醯基]吡咯啶-2-甲醯胺 4-氟-N-{[6-甲基-5-(丙-2-基)吡啶-2-基](苯基)甲基}-1-[2-(1H-1,2,3-三唑-5-基)乙醯基]吡咯啶-2-甲醯胺 4-氟-N-{苯基[5-(丙-2-基)-4-(三氟甲基)吡啶-2-基]甲基}-1-[2-(1H-1,2,3-三唑-5-基)乙醯基]吡咯啶-2-甲醯胺 1-{2-[5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基]乙醯基}-4-氟-N-{[6-甲基-5-(丙-2-基)吡啶-2-基](苯基)甲基}吡咯啶-2-甲醯胺 N-[(5-環丁基吡啶-2-基)(苯基)甲基]-4-氟-1-[2-(1H-1,2,3-三唑-5-基)乙醯基]吡咯啶-2-甲醯胺 N-[(5-三級丁基吡啶-2-基)(苯基)甲基]-4-氟-1-[2-(1H-1,2,3-三唑-5-基)乙醯基]吡咯啶-2-甲醯胺 4-氟-N-{[6-甲氧基-5-(丙-2-基)吡啶-2-基](苯基)甲基}-1-[2-(1H-1,2,3-三唑-5-基)乙醯基]吡咯啶-2-甲醯胺 N-[(2-胺基吡啶-3-基)[3-氟-4-(丙-2-基)苯基]甲基]-4-氟-1-[2-(1H-1,2,3-三唑-5-基)乙醯基]吡咯啶-2-甲醯胺 N-[(4-環丙基-3-氟苯基)(1H-吡唑-5-基)甲基]-1-(2-乙醯胺基乙醯基)吡咯啶-2-甲醯胺 4-氟-N-{[3-氟-4-(丙-2-基)苯基](5-氟吡啶-2-基)甲基}-1-[2-(1H-1,2,3-三唑-5-基)乙醯基]吡咯啶-2-甲醯胺 4-氟-N-{[3-氟-4-(丙-2-基)苯基](5-氟吡啶-3-基)甲基}-1-[2-(1H-1,2,3-三唑-5-基)乙醯基]吡咯啶-2-甲醯胺 N-[(2-胺基吡啶-4-基)[3-氟-4-(丙-2-基)苯基]甲基]-4-氟-1-[2-(1H-1,2,3-三唑-5-基)乙醯基]吡咯啶-2-甲醯胺 4-氟-N-{[3-氟-4-(丙-2-基)苯基](3-氟吡啶-4-基)甲基}-1-[2-(1H-1,2,3-三唑-5-基)乙醯基]吡咯啶-2-甲醯胺 N-[(6-胺基吡啶-3-基)[3-氟-4-(丙-2-基)苯基]甲基]-4-氟-1-[2-(1H-1,2,3-三唑-5-基)乙醯基]吡咯啶-2-甲醯胺 N-[(6-胺基吡啶-2-基)[3-氟-4-(丙-2-基)苯基]甲基]-4-氟-1-[2-(1H-1,2,3-三唑-5-基)乙醯基]吡咯啶-2-甲醯胺 N-[(2-胺基吡啶-3-基)[3-甲基-4-(丙-2-基)苯基]甲基]-1-{2-[(二甲基胺甲醯基)胺基]乙醯基}-4-氟吡咯啶-2-甲醯胺 4-氟-N-{[3-氟-4-(丙-2-基)苯基](1H-吡唑-5-基)甲基}-1-[2-(1H-1,2,3-三唑-5-基)乙醯基]吡咯啶-2-甲醯胺 N-[(2-胺基吡啶-3-基)[3-甲基-4-(丙-2-基)苯基]甲基]-4-氟-1-[2-(1H-1,2,3-三唑-5-基)乙醯基]吡咯啶-2-甲醯胺 N-[(2-胺基吡啶-3-基)[3-甲基-4-(丙-2-基)苯基]甲基]-4-氟-1-[2-(1,3,5-三甲基-1H-吡唑-4-基)乙醯基]吡咯啶-2-甲醯胺 4-氟-N-{[3-氟-4-(1-甲基環丙基)苯基](2-甲氧基吡啶-3-基)甲基}-1-[2-(1H-1,2,3-三唑-5-基)乙醯基]吡咯啶-2-甲醯胺 4-氟-N-{[3-氟-4-(1-甲基環丙基)苯基](2-甲基吡啶-3-基)甲基}-1-[2-(1H-1,2,3-三唑-5-基)乙醯基]吡咯啶-2-甲醯胺 4-氟-N-{[6-氟-5-(丙-2-基)吡啶-2-基]({咪唑并[1,5-a]吡啶-3-基})甲基}-1-[2-(1H-1,2,3-三唑-5-基)乙醯基]吡咯啶-2-甲醯胺 4-氟-N-{[6-氟-5-(丙-2-基)吡啶-2-基]({咪唑并[1,5-a]吡啶-1-基})甲基}-1-[2-(1H-1,2,3-三唑-5-基)乙醯基]吡咯啶-2-甲醯胺 4-氟-N-{[6-氟-5-(丙-2-基)吡啶-2-基](1H-吡唑-5-基)甲基}-1-[2-(1,3-㗁唑-2-基)乙醯基]吡咯啶-2-甲醯胺 4-氟-N-{[6-氟-5-(丙-2-基)吡啶-2-基]({咪唑并[1,5-a]吡啶-7-基})甲基}-1-[2-(1H-1,2,3-三唑-5-基)乙醯基]吡咯啶-2-甲醯胺 4-氟-N-{[6-氟-5-(丙-2-基)吡啶-2-基](1H-吲唑-6-基)甲基}-1-[2-(1H-1,2,3-三唑-5-基)乙醯基]吡咯啶-2-甲醯胺 1-乙醯基-4-氟-N-{[6-氟-5-(丙-2-基)吡啶-2-基](1H-吲唑-6-基)甲基}吡咯啶-2-甲醯胺 1-乙醯基-4-氟-N-{[6-氟-5-(丙-2-基)吡啶-2-基](1-甲基-1H-吲唑-6-基)甲基}吡咯啶-2-甲醯胺 1-乙醯基-4-氟-N-{[6-氟-5-(丙-2-基)吡啶-2-基](2-甲基-2H-吲唑-6-基)甲基}吡咯啶-2-甲醯胺 1-乙醯基-N-[(5-環丙基-6-氟吡啶-2-基)(1H-吲唑-6-基)甲基]-4-氟吡咯啶-2-甲醯胺 N-({3-[({4-氟-1-[2-(1H-1,2,3-三唑-5-基)乙醯基]吡咯啶-2-基}甲醯胺基)[6-氟-5-(丙-2-基)吡啶-2-基]甲基]苯基}甲基)胺基甲酸甲酯 1-乙醯基-N-[(2-甲氧基苯基)[4-(丙-2-基)苯基]甲基]吡咯啶-2-甲醯胺 1-乙醯基-N-[(2-甲基苯基)[4-(丙-2-基)苯基]甲基]吡咯啶-2-甲醯胺 1-乙醯基-N-[(2-甲基苯基)[5-(丙-2-基)吡啶-2-基]甲基]吡咯啶-2-甲醯胺 N-[(4-環丙基-3-氟苯基)(2-側氧基-2,3-二氫-1,3-苯并㗁唑-7-基)甲基]-1-(2-乙醯胺基乙醯基)吡咯啶-2-甲醯胺 N-[(2-側氧基-2,3-二氫-1H-1,3-苯并二唑-4-基)[4-(丙-2-基)苯基]甲基]-1-[2-(1H-1,2,3-三唑-5-基)乙醯基]吡咯啶-2-甲醯胺 4-氟-N-{[3-氟-4-(丙-2-基)苯基](3-氟苯基)甲基}-1-[2-(1H-1,2,3-三唑-5-基)乙醯基]吡咯啶-2-甲醯胺 4-氟-N-{[3-氟-4-(丙-2-基)苯基](4-氟苯基)甲基}-1-[2-(1H-1,2,3-三唑-5-基)乙醯基]吡咯啶-2-甲醯胺 N-[(4-環丙基-3-氟苯基)(2-側氧基-2,3-二氫-1H-1,3-苯并二唑-4-基)甲基]-1-[2-(1H-1,2,3-三唑-5-基)乙醯基]吡咯啶-2-甲醯胺 N-[(3-乙醯胺基苯基)[4-(丙-2-基)苯基]甲基]-4-氟-1-[2-(1-甲基-1H-1,2,3-三唑-4-基)乙醯基]吡咯啶-2-甲醯胺 N-[(4-環丙基-3-氟苯基)(1-甲基-2-側氧基-2,3-二氫-1H-1,3-苯并二唑-4-基)甲基]-4-氟-1-[2-(1H-1,2,3-三唑-5-基)乙醯基]吡咯啶-2-甲醯胺 4-氟-N-{[6-氟-5-(丙-2-基)吡啶-2-基](3-甲氧基苯基)甲基}-1-[2-(1H-1,2,3-三唑-5-基)乙醯基]吡咯啶-2-甲醯胺 N-{環丙基[3-氟-4-(丙-2-基)苯基]甲基}-4-氟-1-[2-(1H-1,2,3-三唑-5-基)乙醯基]吡咯啶-2-甲醯胺 N-{2-環丙基-1-[3-氟-4-(丙-2-基)苯基]乙基}-4-氟-1-[2-(1H-1,2,3-三唑-5-基)乙醯基]吡咯啶-2-甲醯胺 1-乙醯基-4-氟-N-{[6-氟-5-(丙-2-基)吡啶-2-基](3-甲氧基苯基)甲基}吡咯啶-2-甲醯胺 N-{[3-(乙醯胺基甲基)苯基][6-氟-5-(丙-2-基)吡啶-2-基]甲基}-4-氟-1-[2-(1H-1,2,3-三唑-5-基)乙醯基]吡咯啶-2-甲醯胺 4-氟-N-{[6-氟-5-(丙-2-基)吡啶-2-基](3-{[(甲基胺甲醯基)胺基]甲基}苯基)甲基}-1-[2-(1H-1,2,3-三唑-5-基)乙醯基]吡咯啶-2-甲醯胺 N-[(5-環丙基-6-氟吡啶-2-基)(2-氟苯基)甲基]-1-{2-[5-(二氟甲基)-1H-1,2,3,4-四唑-1-基]乙醯基}-4-氟吡咯啶-2-甲醯胺 N-[(5-環丙基-6-氟吡啶-2-基)(4-氟苯基)甲基]-1-{2-[5-(二氟甲基)-1H-1,2,3,4-四唑-1-基]乙醯基}-4-氟吡咯啶-2-甲醯胺 N-{[3,5-二氟-4-(丙-2-基)苯基](苯基)甲基}-4-氟-1-[(1H-1,2,3-三唑-5-基)甲磺醯基]吡咯啶-2-甲醯胺 1-乙醯基-N-[(4-環丁基-3-氟苯基)(苯基)甲基]-4-氟吡咯啶-2-甲醯胺 N-{[3,5-二氟-4-(丙-2-基)苯基](苯基)甲基}-4-氟-1-[2-(1,3-㗁唑-2-基)乙醯基]吡咯啶-2-甲醯胺 N-[(4-環丙基-3,5-二氟苯基)(苯基)甲基]-4-氟-1-[2-(1,3-㗁唑-2-基)乙醯基]吡咯啶-2-甲醯胺 4-氟-N-{[2-甲基-4-(丙-2-基)苯基](苯基)甲基}-1-[2-(1,3-㗁唑-2-基)乙醯基]吡咯啶-2-甲醯胺 N-[(3-氯-4-環丙基苯基)(苯基)甲基]-4-氟-1-[2-(1H-1,2,3-三唑-5-基)乙醯基]吡咯啶-2-甲醯胺 N-[(4-環丙基-3-甲基苯基)(苯基)甲基]-4-氟-1-[2-(1H-1,2,3-三唑-5-基)乙醯基]吡咯啶-2-甲醯胺 N-{[3,5-二氟-4-(丙-2-基)苯基](苯基)甲基}-4-氟-1-[2-(1H-1,2,3-三唑-5-基)乙醯基]吡咯啶-2-甲醯胺 N-{[3,5-二氟-4-(丙-2-基)苯基](苯基)甲基}-4-氟-1-[2-(1H-1,2,3-三唑-1-基)乙醯基]吡咯啶-2-甲醯胺 N-{[3,5-二氟-4-(丙-2-基)苯基](苯基)甲基}-4-氟-1-[2-(1H-1,2,3,4-四唑-1-基)乙醯基]吡咯啶-2-甲醯胺 4-氟-N-{[3-甲基-4-(丙-2-基)苯基](苯基)甲基}-1-[2-(1H-1,2,3-三唑-5-基)乙醯基]吡咯啶-2-甲醯胺 N-{[3-氯-4-(丙-2-基)苯基](苯基)甲基}-4-氟-1-[2-(1H-1,2,3-三唑-5-基)乙醯基]吡咯啶-2-甲醯胺 N-[(4-環丁基-3-氟苯基)(苯基)甲基]-4-氟-1-[2-(1H-1,2,3-三唑-5-基)乙醯基]吡咯啶-2-甲醯胺 N-[(4-環丁基-3-氟苯基)(苯基)甲基]-4-氟-1-[2-(1H-1,2,3,4-四唑-1-基)乙醯基]吡咯啶-2-甲醯胺 N-{[4-(丁-2-基)-3-氟苯基](苯基)甲基}-4-氟-1-[2-(1H-1,2,3-三唑-5-基)乙醯基]吡咯啶-2-甲醯胺 4-氟-N-{[3-氟-5-甲基-4-(丙-2-基)苯基](苯基)甲基}-1-[2-(1H-1,2,3-三唑-5-基)乙醯基]吡咯啶-2-甲醯胺 N-{[3-(二氟甲基)-4-(丙-2-基)苯基](苯基)甲基}-4-氟-1-[2-(1H-1,2,3-三唑-5-基)乙醯基]吡咯啶-2-甲醯胺 4-氟-N-{[3-氟-4-(1-甲基環丁基)苯基](苯基)甲基}-1-[2-(1H-1,2,3-三唑-5-基)乙醯基]吡咯啶-2-甲醯胺 N-[(4-環丙基-3-氟-5-甲基苯基)(苯基)甲基]-4-氟-1-[2-(5-甲基-2H-1,2,3,4-四唑-2-基)乙醯基]吡咯啶-2-甲醯胺 4-氟-N-{苯基[4-(丙-2-基)-3-(三氟甲基)苯基]甲基}-1-[2-(1H-1,2,3-三唑-5-基)乙醯基]吡咯啶-2-甲醯胺 N-[(4-三級丁基-3-氟苯基)(苯基)甲基]-4-氟-1-[2-(1H-1,2,3-三唑-5-基)乙醯基]吡咯啶-2-甲醯胺 4-氟-N-{[6-氟-5-(丙-2-基)吡啶-2-基][3-(1H-吡唑-5-基)苯基]甲基}-1-[2-(1H-1,2,3-三唑-5-基)乙醯基]吡咯啶-2-甲醯胺 1-乙醯基-4-氟-N-{[6-氟-5-(丙-2-基)吡啶-2-基][3-(4H-1,2,4-三唑-3-基)苯基]甲基}吡咯啶-2-甲醯胺 1-乙醯基-4-氟-N-{[6-氟-5-(丙-2-基)吡啶-2-基][3-(1H-吡唑-5-基)苯基]甲基}吡咯啶-2-甲醯胺 1-(2-乙醯胺基乙醯基)-4-氟-N-{[6-氟-5-(丙-2-基)吡啶-2-基][3-(1H-吡唑-5-基)苯基]甲基}吡咯啶-2-甲醯胺 4-氟-N-{[6-氟-5-(丙-2-基)吡啶-2-基][3-(1,3-㗁唑-5-基)苯基]甲基}-1-[2-(1H-1,2,3-三唑-5-基)乙醯基]吡咯啶-2-甲醯胺 4-氟-N-{[6-氟-5-(丙-2-基)吡啶-2-基][3-(1,2-㗁唑-5-基)苯基]甲基}-1-[2-(1H-1,2,3-三唑-5-基)乙醯基]吡咯啶-2-甲醯胺 1-乙醯基-4-氟-N-{[6-氟-5-(丙-2-基)吡啶-2-基][3-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)苯基]甲基}吡咯啶-2-甲醯胺 1-乙醯基-4-氟-N-{[6-氟-5-(丙-2-基)吡啶-2-基][3-(3-甲基-1H-吡唑-5-基)苯基]甲基}吡咯啶-2-甲醯胺 1-乙醯基-N-{[3-(1,3-二甲基-1H-吡唑-5-基)苯基][6-氟-5-(丙-2-基)吡啶-2-基]甲基}-4-氟吡咯啶-2-甲醯胺 1-乙醯基-4-氟-N-{[6-氟-5-(丙-2-基)吡啶-2-基][3-(1,2-㗁唑-5-基)苯基]甲基}吡咯啶-2-甲醯胺 1-乙醯基-4-氟-N-{[6-氟-5-(丙-2-基)吡啶-2-基][3-(1H-吡唑-1-基)苯基]甲基}吡咯啶-2-甲醯胺 1-乙醯基-4-氟-N-{[6-氟-5-(丙-2-基)吡啶-2-基][3-(1,3,4-㗁二唑-2-基)苯基]甲基}吡咯啶-2-甲醯胺 1-(辛-7-炔醯基)-N-{苯基[4-(丙-2-基)苯基]甲基}吡咯啶-2-甲醯胺 4-氟-1-(1-甲基-1H-吲唑-5-羰基)-N-{苯基[4-(丙-2-基)苯基]甲基}吡咯啶-2-甲醯胺 4-氟-1-[2-(4-甲氧基苯基)環丙烷羰基]-N-{苯基[4-(丙-2-基)苯基]甲基}吡咯啶-2-甲醯胺 4-氟-1-(7-側氧基-5,6,7,8-四氫-1,8-㖠啶-2-羰基)-N-{苯基[4-(丙-2-基)苯基]甲基}吡咯啶-2-甲醯胺 4-氟-1-[2-(2-甲基丙氧基)吡啶-4-羰基]-N-{苯基[4-(丙-2-基)苯基]甲基}吡咯啶-2-甲醯胺 4-氟-1-[3-(1H-咪唑-4-基)丙醯基]-N-{苯基[4-(丙-2-基)苯基]甲基}吡咯啶-2-甲醯胺 4-氟-1-[4-(1H-咪唑-1-基)吡啶-2-羰基]-N-{苯基[4-(丙-2-基)苯基]甲基}吡咯啶-2-甲醯胺 4-氟-N-{苯基[4-(丙-2-基)苯基]甲基}-1-{[(吡啶-3-基)胺甲醯基]羰基}吡咯啶-2-甲醯胺 4-氟-1-(5-甲氧基-1-甲基-1H-吡唑-3-羰基)-N-{苯基[4-(丙-2-基)苯基]甲基}吡咯啶-2-甲醯胺 1-[2-(1,4-二甲基-5-側氧基-4,5-二氫-1H-1,2,4-三唑-3-基)乙醯基]-4-氟-N-{苯基[5-(丙-2-基)吡啶-2-基]甲基}吡咯啶-2-甲醯胺 1-{2-[4-(氮雜環丁烷-1-基)-1H-1,2,3-三唑-1-基]乙醯基}-4-氟-N-{苯基[5-(丙-2-基)吡啶-2-基]甲基}吡咯啶-2-甲醯胺 4-氟-1-[2-(5-甲氧基-1-甲基-1H-1,2,4-三唑-3-基)乙醯基]-N-{苯基[5-(丙-2-基)吡啶-2-基]甲基}吡咯啶-2-甲醯胺 1-{2-[5-(二乙胺基)-1H-1,2,3-三唑-1-基]乙醯基}-4-氟-N-{苯基[5-(丙-2-基)吡啶-2-基]甲基}吡咯啶-2-甲醯胺 1-{2-[5-(3,3-二氟氮雜環丁烷-1-基)-1H-1,2,3-三唑-1-基]乙醯基}-4-氟-N-{苯基[5-(丙-2-基)吡啶-2-基]甲基}吡咯啶-2-甲醯胺 1-{2-[5-(氮雜環丁烷-1-基)-1H-1,2,3-三唑-1-基]乙醯基}-4-氟-N-{苯基[5-(丙-2-基)吡啶-2-基]甲基}吡咯啶-2-甲醯胺 N-[(5-環丙基-6-氟吡啶-2-基)(苯基)甲基]-4-氟-1-(2-{3-側氧基-2H,3H-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-8-基}乙醯基)吡咯啶-2-甲醯胺 N-[(5-環丙基-6-氟吡啶-2-基)(苯基)甲基]-4-氟-1-[2-(4-甲基-5-側氧基-4,5-二氫-1,2,4-㗁二唑-3-基)乙醯基]吡咯啶-2-甲醯胺 N-[(5-環丙基-6-氟吡啶-2-基)(苯基)甲基]-4-氟-1-[2-(1H-1,2,3-三唑-5-基)乙醯基]吡咯啶-2-甲醯胺 N-[(5-環丙基-6-氟吡啶-2-基)(苯基)甲基]-1-[2-(1,4-二甲基-5-側氧基-4,5-二氫-1H-1,2,4-三唑-3-基)乙醯基]-4-氟吡咯啶-2-甲醯胺 N-[(5-環丙基-6-氟吡啶-2-基)(苯基)甲基]-4-氟-1-[2-(1H-吡唑-1-基)乙醯基]吡咯啶-2-甲醯胺 N-[(5-環丙基-6-氟吡啶-2-基)(苯基)甲基]-4-氟-1-[2-(5-甲基-1H-吡唑-1-基)乙醯基]吡咯啶-2-甲醯胺 N-[(5-環丙基-6-氟吡啶-2-基)(苯基)甲基]-1-{2-[5-(二氟甲基)-1H-吡唑-1-基]乙醯基}-4-氟吡咯啶-2-甲醯胺 1-{2-[4-(氮雜環丁烷-1-基)-1H-1,2,3-三唑-1-基]乙醯基}-N-[(5-環丙基-6-氟吡啶-2-基)(苯基)甲基]-4-氟吡咯啶-2-甲醯胺 N-[(5-環丙基-6-氟吡啶-2-基)(苯基)甲基]-1-[2-(2,4-二側氧基-1,2,3,4-四氫嘧啶-1-基)乙醯基]-4-氟吡咯啶-2-甲醯胺 N-[(5-環丙基-6-氟吡啶-2-基)(苯基)甲基]-4-氟-1-{2-[4-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基]乙醯基}吡咯啶-2-甲醯胺 N-[(5-環丙基-6-氟吡啶-2-基)(苯基)甲基]-1-{2-[3-(二氟甲基)-1H-吡唑-1-基]乙醯基}-4-氟吡咯啶-2-甲醯胺 N-[(5-環丙基-6-氟吡啶-2-基)(苯基)甲基]-4-氟-1-{2-[3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基]乙醯基}吡咯啶-2-甲醯胺 N-[(5-環丙基-6-氟吡啶-2-基)(苯基)甲基]-4-氟-1-[2-(2-側氧基-1,2-二氫吡啶-3-基)乙醯基]吡咯啶-2-甲醯胺 N-[(5-環丙基-6-氟吡啶-2-基)(苯基)甲基]-4-氟-1-[2-(5-甲基-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-基)乙醯基]吡咯啶-2-甲醯胺 N-[(5-環丙基-6-氟吡啶-2-基)(苯基)甲基]-1-[2-(3-乙基-5-甲基-2,4-二側氧基-1,2,3,4-四氫嘧啶-1-基)乙醯基]-4-氟吡咯啶-2-甲醯胺 N-[(5-環丙基-6-氟吡啶-2-基)(苯基)甲基]-4-氟-1-[2-(6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-基)乙醯基]吡咯啶-2-甲醯胺 N-[(5-環丙基-6-氟吡啶-2-基)(苯基)甲基]-1-[2-(3-乙基-2,4-二側氧基-1,2,3,4-四氫嘧啶-1-基)乙醯基]-4-氟吡咯啶-2-甲醯胺 N-[(5-環丙基-6-氟吡啶-2-基)(苯基)甲基]-1-[2-(1-乙基-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-基)乙醯基]-4-氟吡咯啶-2-甲醯胺 N-[(5-環丙基-6-氟吡啶-2-基)(苯基)甲基]-1-[2-(6-乙氧基-5-甲基吡啶-3-基)乙醯基]-4-氟吡咯啶-2-甲醯胺 N-[(5-環丙基-6-氟吡啶-2-基)(苯基)甲基]-4-氟-1-{2-[4-(三氟甲基)-1,3-㗁唑-2-基]乙醯基}吡咯啶-2-甲醯胺 N-[(5-環丙基-6-氟吡啶-2-基)(苯基)甲基]-1-[2-(1-乙基-5-甲基-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-基)乙醯基]-4-氟吡咯啶-2-甲醯胺 N-[(5-環丙基-6-氟吡啶-2-基)(苯基)甲基]-1-[2-(1-乙基-5-甲基-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-3-基)乙醯基]-4-氟吡咯啶-2-甲醯胺 N-[(5-環丙基-6-氟吡啶-2-基)(苯基)甲基]-1-[2-(1-乙基-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-3-基)乙醯基]-4-氟吡咯啶-2-甲醯胺 N-[(5-環丙基-6-氟吡啶-2-基)(苯基)甲基]-1-[2-(4-乙基-5-側氧基-4,5-二氫吡𠯤-2-基)乙醯基]-4-氟吡咯啶-2-甲醯胺 N-[(5-環丙基-6-氟吡啶-2-基)(苯基)甲基]-4-氟-1-[2-(5-甲氧基-1-甲基-1H-1,2,4-三唑-3-基)乙醯基]吡咯啶-2-甲醯胺 1-(2-{[苯甲基(三氟甲基)胺甲醯基]胺基}乙醯基)-N-[(5-環丙基-6-氟吡啶-2-基)(苯基)甲基]-4-氟吡咯啶-2-甲醯胺 N-[(5-環丙基-6-氟吡啶-2-基)(苯基)甲基]-4-氟-1-{2-[5-(三氟甲基)-1H-1,2,3-三唑-1-基]乙醯基}吡咯啶-2-甲醯胺 N-[(5-環丙基-6-氟吡啶-2-基)(苯基)甲基]-4-氟-1-[2-(5-側氧基-4,5-二氫吡𠯤-2-基)乙醯基]吡咯啶-2-甲醯胺 N-[(5-環丙基-6-氟吡啶-2-基)(苯基)甲基]-1-{2-[5-(二氟甲基)-1H-1,2,3-三唑-1-基]乙醯基}-4-氟吡咯啶-2-甲醯胺 N-[(5-環丙基-6-氟吡啶-2-基)(苯基)甲基]-1-{2-[5-(二乙胺基)-1H-1,2,3-三唑-1-基]乙醯基}-4-氟吡咯啶-2-甲醯胺 N-[(5-環丙基-6-氟吡啶-2-基)(苯基)甲基]-1-{2-[3-(二氟甲基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基]乙醯基}-4-氟吡咯啶-2-甲醯胺 N-[(5-環丙基-6-氟吡啶-2-基)(苯基)甲基]-1-{2-[5-(二氟甲基)-3-甲基-1H-吡唑-1-基]乙醯基}-4-氟吡咯啶-2-甲醯胺 N-[(5-環丙基-6-氟吡啶-2-基)(苯基)甲基]-1-{2-[5-(二氟甲基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基]乙醯基}-4-氟吡咯啶-2-甲醯胺 N-[(5-環丙基-6-氟吡啶-2-基)(苯基)甲基]-1-{2-[3-(二氟甲基)-5-甲基-1H-吡唑-1-基]乙醯基}-4-氟吡咯啶-2-甲醯胺 N-[(5-環丙基-6-氟吡啶-2-基)(苯基)甲基]-1-[2-(4-乙基-3-側氧基-3,4-二氫吡𠯤-2-基)乙醯基]-4-氟吡咯啶-2-甲醯胺 N-[(5-環丙基-6-氟吡啶-2-基)(苯基)甲基]-1-{2-[4-(二氟甲基)-1-甲基-1H-吡唑-5-基]乙醯基}-4-氟吡咯啶-2-甲醯胺 N-[(5-環丙基-6-氟吡啶-2-基)(苯基)甲基]-4-氟-1-{2-[5-(三氟甲基)-1H-1,2,3,4-四唑-1-基]乙醯基}吡咯啶-2-甲醯胺 N-[(5-環丙基-6-氟吡啶-2-基)(苯基)甲基]-1-{2-[4-(二氟甲基)-1H-1,2,3-三唑-5-基]乙醯基}-4-氟吡咯啶-2-甲醯胺 N-[(5-環丙基-6-氟吡啶-2-基)(苯基)甲基]-1-{2-[4-(二氟甲基)-1-甲基-1H-吡唑-3-基]乙醯基}-4-氟吡咯啶-2-甲醯胺 N-[(5-環丙基-6-氟吡啶-2-基)(苯基)甲基]-1-{2-[5-(3,3-二氟氮雜環丁烷-1-基)-1H-1,2,3-三唑-1-基]乙醯基}-4-氟吡咯啶-2-甲醯胺 N-[(5-環丙基-6-氟吡啶-2-基)(苯基)甲基]-1-{2-[3-(二氟甲基)-4H-1,2,4-三唑-4-基]乙醯基}-4-氟吡咯啶-2-甲醯胺 N-[(5-環丙基-6-氟吡啶-2-基)(苯基)甲基]-4-氟-1-{2-[5-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基]乙醯基}吡咯啶-2-甲醯胺 N-[(5-環丙基-6-氟吡啶-2-基)(苯基)甲基]-1-[2-(4,5-二甲基-1,3-㗁唑-2-基)乙醯基]-4-氟吡咯啶-2-甲醯胺 1-{2-[5-(氮雜環丁烷-1-基)-1H-1,2,3-三唑-1-基]乙醯基}-N-[(5-環丙基-6-氟吡啶-2-基)(苯基)甲基]-4-氟吡咯啶-2-甲醯胺 N-[(5-環丙基-6-氟吡啶-2-基)(苯基)甲基]-1-{2-[5-(二氟甲基)-1H-1,2,3,4-四唑-1-基]乙醯基}-4-氟-3-羥基吡咯啶-2-甲醯胺 1-(3-胺甲醯基-2-乙醯胺基丙醯基)-4-氟-N-{[3-氟-4-(丙-2-基)苯基](苯基)甲基}吡咯啶-2-甲醯胺 4-氟-N-{[3-氟-4-(丙-2-基)苯基](苯基)甲基}-1-[2-(1H-1,2,3,4-四唑-1-基)丙醯基]吡咯啶-2-甲醯胺 4-氟-N-{[3-氟-4-(丙-2-基)苯基](苯基)甲基}-1-[2-(1H-咪唑-1-基)丙醯基]吡咯啶-2-甲醯胺 4-氟-N-{[3-氟-4-(丙-2-基)苯基](苯基)甲基}-1-[2-(1H-1,2,3-三唑-5-基)丙醯基]吡咯啶-2-甲醯胺 4-氟-N-{[3-氟-4-(丙-2-基)苯基](苯基)甲基}-1-[(1H-1,2,3-三唑-5-基)甲磺醯基]吡咯啶-2-甲醯胺 4-氟-N-{[3-氟-4-(丙-2-基)苯基](苯基)甲基}-1-[2-羥基-2-(1H-1,2,3-三唑-5-基)乙醯基]吡咯啶-2-甲醯胺 1-{2-[4-(二甲胺基)-1H-1,2,3-三唑-5-基]乙醯基}-4-氟-N-{[3-氟-4-(丙-2-基)苯基](苯基)甲基}吡咯啶-2-甲醯胺 4-氟-N-{[6-氟-5-(丙-2-基)吡啶-2-基](苯基)甲基}-1-[2-(1H-1,2,3-三唑-5-基)乙醯基]吡咯啶-2-甲醯胺 1-[2-(3,5-二甲基-2,4-二側氧基-1,2,3,4-四氫嘧啶-1-基)乙醯基]-4-氟-N-{[6-氟-5-(丙-2-基)吡啶-2-基](苯基)甲基}吡咯啶-2-甲醯胺 4-氟-N-{[6-氟-5-(丙-2-基)吡啶-2-基](苯基)甲基}-1-[2-(5-甲基-2,4-二側氧基-1,2,3,4-四氫嘧啶-1-基)乙醯基]吡咯啶-2-甲醯胺 1-[2-(1,4-二甲基-5-側氧基-4,5-二氫-1H-1,2,4-三唑-3-基)乙醯基]-4-氟-N-{[6-氟-5-(丙-2-基)吡啶-2-基](苯基)甲基}吡咯啶-2-甲醯胺 4-氟-N-{[6-氟-5-(丙-2-基)吡啶-2-基](苯基)甲基}-1-(3-{3-側氧基-2H,3H-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-2-基}丙醯基)吡咯啶-2-甲醯胺 4-氟-N-{[6-氟-5-(丙-2-基)吡啶-2-基](苯基)甲基}-1-[2-(1H-吡唑-1-基)乙醯基]吡咯啶-2-甲醯胺 4-氟-N-{[6-氟-5-(丙-2-基)吡啶-2-基](苯基)甲基}-1-[2-(5-甲基-1H-吡唑-1-基)乙醯基]吡咯啶-2-甲醯胺 1-{2-[5-(二氟甲基)-1H-吡唑-1-基]乙醯基}-4-氟-N-{[6-氟-5-(丙-2-基)吡啶-2-基](苯基)甲基}吡咯啶-2-甲醯胺 4-氟-N-{[6-氟-5-(丙-2-基)吡啶-2-基](苯基)甲基}-1-[2-(5-甲基-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-基)乙醯基]吡咯啶-2-甲醯胺 1-[2-(2,4-二側氧基-1,2,3,4-四氫嘧啶-1-基)乙醯基]-4-氟-N-{[6-氟-5-(丙-2-基)吡啶-2-基](苯基)甲基}吡咯啶-2-甲醯胺 1-[2-(3-乙基-2,4-二側氧基-1,2,3,4-四氫嘧啶-1-基)乙醯基]-4-氟-N-{[6-氟-5-(丙-2-基)吡啶-2-基](苯基)甲基}吡咯啶-2-甲醯胺 1-{2-[4-(氮雜環丁烷-1-基)-1H-1,2,3-三唑-1-基]乙醯基}-4-氟-N-{[6-氟-5-(丙-2-基)吡啶-2-基](苯基)甲基}吡咯啶-2-甲醯胺 4-氟-N-{[6-氟-5-(丙-2-基)吡啶-2-基](苯基)甲基}-1-{2-[4-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基]乙醯基}吡咯啶-2-甲醯胺 1-{2-[3-(二氟甲基)-1H-吡唑-1-基]乙醯基}-4-氟-N-{[6-氟-5-(丙-2-基)吡啶-2-基](苯基)甲基}吡咯啶-2-甲醯胺 4-氟-N-{[6-氟-5-(丙-2-基)吡啶-2-基](苯基)甲基}-1-{2-[3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基]乙醯基}吡咯啶-2-甲醯胺 4-氟-N-{[6-氟-5-(丙-2-基)吡啶-2-基](苯基)甲基}-1-[2-(6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-基)乙醯基]吡咯啶-2-甲醯胺 1-[2-(1-乙基-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-基)乙醯基]-4-氟-N-{[6-氟-5-(丙-2-基)吡啶-2-基](苯基)甲基}吡咯啶-2-甲醯胺 4-氟-N-{[6-氟-5-(丙-2-基)吡啶-2-基](苯基)甲基}-1-[2-(2-側氧基-1,2-二氫吡啶-3-基)乙醯基]吡咯啶-2-甲醯胺 1-[2-(3-乙基-5-甲基-2,4-二側氧基-1,2,3,4-四氫嘧啶-1-基)乙醯基]-4-氟-N-{[6-氟-5-(丙-2-基)吡啶-2-基](苯基)甲基}吡咯啶-2-甲醯胺 1-[2-(1-乙基-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-3-基)乙醯基]-4-氟-N-{[6-氟-5-(丙-2-基)吡啶-2-基](苯基)甲基}吡咯啶-2-甲醯胺 1-[2-(1-乙基-5-甲基-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-基)乙醯基]-4-氟-N-{[6-氟-5-(丙-2-基)吡啶-2-基](苯基)甲基}吡咯啶-2-甲醯胺 1-[2-(4-乙基-5-側氧基-4,5-二氫吡𠯤-2-基)乙醯基]-4-氟-N-{[6-氟-5-(丙-2-基)吡啶-2-基](苯基)甲基}吡咯啶-2-甲醯胺 1-[2-(6-乙氧基-5-甲基吡啶-3-基)乙醯基]-4-氟-N-{[6-氟-5-(丙-2-基)吡啶-2-基](苯基)甲基}吡咯啶-2-甲醯胺 1-[2-(1-乙基-5-甲基-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-3-基)乙醯基]-4-氟-N-{[6-氟-5-(丙-2-基)吡啶-2-基](苯基)甲基}吡咯啶-2-甲醯胺 4-氟-N-{[6-氟-5-(丙-2-基)吡啶-2-基](苯基)甲基}-1-[2-(5-甲氧基-1-甲基-1H-1,2,4-三唑-3-基)乙醯基]吡咯啶-2-甲醯胺 4-氟-N-{[6-氟-5-(丙-2-基)吡啶-2-基](苯基)甲基}-1-{2-[4-(三氟甲基)-1,3-㗁唑-2-基]乙醯基}吡咯啶-2-甲醯胺 4-氟-N-{[6-氟-5-(丙-2-基)吡啶-2-基](苯基)甲基}-1-[2-(5-側氧基-4,5-二氫吡𠯤-2-基)乙醯基]吡咯啶-2-甲醯胺 1-{2-[5-(二氟甲基)-3-甲基-1H-吡唑-1-基]乙醯基}-4-氟-N-{[6-氟-5-(丙-2-基)吡啶-2-基](苯基)甲基}吡咯啶-2-甲醯胺 1-{2-[3-(二氟甲基)-5-甲基-1H-吡唑-1-基]乙醯基}-4-氟-N-{[6-氟-5-(丙-2-基)吡啶-2-基](苯基)甲基}吡咯啶-2-甲醯胺 1-{2-[5-(二乙胺基)-1H-1,2,3-三唑-1-基]乙醯基}-4-氟-N-{[6-氟-5-(丙-2-基)吡啶-2-基](苯基)甲基}吡咯啶-2-甲醯胺 1-[2-(4-乙基-3-側氧基-3,4-二氫吡𠯤-2-基)乙醯基]-4-氟-N-{[6-氟-5-(丙-2-基)吡啶-2-基](苯基)甲基}吡咯啶-2-甲醯胺 1-{2-[5-(3,3-二氟氮雜環丁烷-1-基)-1H-1,2,3-三唑-1-基]乙醯基}-4-氟-N-{[6-氟-5-(丙-2-基)吡啶-2-基](苯基)甲基}吡咯啶-2-甲醯胺 1-{2-[5-(氮雜環丁烷-1-基)-1H-1,2,3-三唑-1-基]乙醯基}-4-氟-N-{[6-氟-5-(丙-2-基)吡啶-2-基](苯基)甲基}吡咯啶-2-甲醯胺 1-[2-(1H-1,3-苯并二唑-1-基)丙醯基]-N-[(4-環丙基-3-氟苯基)(苯基)甲基]-4-氟吡咯啶-2-甲醯胺 或其立體異構體或互變異構體，或前述任一者之醫藥學上可接受之鹽。 治療方法
本文提供一種調節細胞中之GYS1的方法，其包含將細胞暴露於(i)包含有效量之GYS1抑制劑的組合物，或(ii)包含有效量之GYS1抑制劑及一或多種醫藥學上可接受之賦形劑的醫藥組合物。在一些實施例中，GYS1抑制劑為小分子。在一些實施例中，GYS1抑制劑對GYS1之選擇性大於GYS2。在一些實施例中，GYS1抑制劑對GYS1之選擇性比GYS2大500或1,000或1,500或1,700倍。
本文提供一種調節細胞中之GYS1的方法，其包含將細胞暴露於(i)組合物，該組合物包含有效量之式(I)化合物，或其任何變化形式或實施例，或其立體異構體或互變異構體，或前述任一者之醫藥學上可接受之鹽，或(ii)醫藥組合物，該醫藥組合物包含有效量之式(I)化合物，或其任何變化形式或實施例，或其立體異構體或互變異構體，或前述任一者之醫藥學上可接受之鹽及一或多種醫藥學上可接受之賦形劑。
本文提供一種抑制細胞中之GYS1的方法，其包含將細胞暴露於(i)包含有效量之GYS1抑制劑的組合物，或(ii)包含有效量之GYS1抑制劑及一或多種醫藥學上可接受之賦形劑的醫藥組合物。在一些實施例中，GYS1抑制劑為小分子。在一些實施例中，GYS1抑制劑對GYS1之選擇性大於GYS2。在一些實施例中，GYS1抑制劑對GYS1之選擇性比GYS2大500或1,000或1,500或1,700倍。
本文提供一種抑制細胞中之GYS1的方法，其包含將細胞暴露於(i)組合物，該組合物包含有效量之式(I)化合物，或其任何變化形式或實施例，或其立體異構體或互變異構體，或前述任一者之醫藥學上可接受之鹽，或(ii)醫藥組合物，該醫藥組合物包含有效量之式(I)化合物，或其任何變化形式或實施例，或其立體異構體或互變異構體，或前述任一者之醫藥學上可接受之鹽及一或多種醫藥學上可接受之賦形劑。
本文提供一種減少有需要之個體之組織肝醣貯積的方法，其包含向該個體投與有效量之(i) GYS1抑制劑，或(ii)包含GYS1抑制劑及一或多種醫藥學上可接受之賦形劑的醫藥組合物。在一些實施例中，GYS1抑制劑為小分子。在一些實施例中，GYS1抑制劑對GYS1之選擇性大於GYS2。在一些實施例中，GYS1抑制劑對GYS1之選擇性比GYS2大500或1,000或1,500或1,700倍。在一些實施例中，個體患有GYS1介導之疾病、病症或病況，其係選自由龐貝氏病、科里氏病(GSD III)、成人多聚葡萄糖體病(APBD)及拉弗拉病組成之群。在一些實施例中，GYS1介導之疾病、病症或病況為癌症。在一些實施例中，GYS1介導之疾病、病症或病況係選自由以下組成之群：尤文氏肉瘤(ES)、透明細胞腎細胞癌(ccRCC)、富含肝醣之透明細胞癌(GRCC)乳癌、非小細胞肺癌(NSCLC)及急性骨髓性白血病(AML)。在一些實施例中，GYS1介導之疾病、病症或病況為龐貝氏病。在一些實施例中，GYS1介導之疾病、病症或病況為晚發型龐貝氏病(LOPD)。
本文提供一種減少有需要之個體之組織肝醣貯積的方法，其包含向該個體投與(i)組合物，該組合物包含有效量之式(I)化合物，或其任何變化形式或實施例，或其立體異構體或互變異構體，或前述任一者之醫藥學上可接受之鹽，或(ii)醫藥組合物，該醫藥組合物包含有效量之式(I)化合物，或其任何變化形式或實施例，或其立體異構體或互變異構體，或前述任一者之醫藥學上可接受之鹽，及一或多種醫藥學上可接受之賦形劑。
本文提供一種減少有需要之個體之組織肝醣貯積的方法，其包含向該個體投與(i)組合物，該組合物包含有效量之式(I')化合物，或其任何變化形式或實施例，或其立體異構體或互變異構體，或前述任一者之醫藥學上可接受之鹽，或(ii)醫藥組合物，該醫藥組合物包含有效量之式(I')化合物，或其任何變化形式或實施例，或其立體異構體或互變異構體，或前述任一者之醫藥學上可接受之鹽，及一或多種醫藥學上可接受之賦形劑。
本文提供一種抑制有需要之個體之肝醣合成的方法，其包含向該個體投與有效量之(i) GYS1抑制劑，或(ii)包含GYS1抑制劑及一或多種醫藥學上可接受之賦形劑的醫藥組合物。在某些實施例中，GYS1抑制劑為式(I')、(I)化合物或其任何變化形式或實施例，或其立體異構體或互變異構體，或前述任一者之醫藥學上可接受之鹽，及一或多種醫藥學上可接受之賦形劑。在一些實施例中，醫藥組合物為(i)包含有效量之式(I')、(I)化合物，或其任何變化形式或實施例，或其立體異構體或互變異構體，或前述任一者之醫藥學上可接受之鹽的組合物，或(ii)包含有效量之式(I')、(I)化合物，或其任何變化形式或實施例，或其立體異構體或互變異構體，或前述任一者之醫藥學上可接受之鹽及一或多種醫藥學上可接受之賦形劑的醫藥組合物。在一些實施例中，該等化合物及/或組合物抑制hGYS酶，且隨後抑制細胞中之肝醣合成。
本文提供一種治療有需要之個體之GYS1介導之疾病、病症或病況的方法，其包含對該個體進行肝醣受質減少療法。在一些實施例中，肝醣受質減少療法減少肝醣貯積。在一些實施例中，肝醣受質減少療法包含向個體投與有效量之(i) GYS1抑制劑，或(ii)包含GYS1抑制劑及一或多種醫藥學上可接受之賦形劑的醫藥組合物。在一些實施例中，GYS1抑制劑為小分子。在一些實施例中，GYS1抑制劑對GYS1之選擇性大於GYS2。在一些實施例中，GYS1抑制劑對GYS1之選擇性比GYS2大500或1,000或1,500或1,700倍。在一些實施例中，GYS1介導之疾病、病症或病況係選自由龐貝氏病、科里氏病(GSD III)、成人多聚葡萄糖體病(APBD)及拉弗拉病組成之群。在一些實施例中，GYS1介導之疾病、病症或病況為癌症。在一些實施例中，GYS1介導之疾病、病症或病況係選自由以下組成之群：尤文氏肉瘤(ES)、透明細胞腎細胞癌(ccRCC)、富含肝醣之透明細胞癌(GRCC)乳癌、非小細胞肺癌(NSCLC)及急性骨髓性白血病(AML)。在一些實施例中，GYS1介導之疾病、病症或病況為龐貝氏病。
本文提供一種治療有需要之個體之GYS1介導之疾病、病症或病況的方法，其包含向該個體投與(i)組合物，該組合物包含有效量之式(I)化合物，或其任何變化形式或實施例，或其立體異構體或互變異構體，或前述任一者之醫藥學上可接受之鹽，或(ii)醫藥組合物，該醫藥組合物包含有效量之式(I)化合物，或其任何變化形式或實施例，或其立體異構體或互變異構體，或前述任一者之醫藥學上可接受之鹽，及一或多種醫藥學上可接受之賦形劑。在一些實施例中，GYS1介導之疾病、病症或病況係選自由龐貝氏病、科里氏病(GSD III)、成人多聚葡萄糖體病(APBD)及拉弗拉病組成之群。在一些實施例中，GYS1介導之疾病、病症或病況為癌症。在一些實施例中，GYS1介導之疾病、病症或病況係選自由以下組成之群：尤文氏肉瘤(ES)、透明細胞腎細胞癌(ccRCC)、富含肝醣之透明細胞癌(GRCC)乳癌、非小細胞肺癌(NSCLC)及急性骨髓性白血病(AML)。
本文提供一種治療有需要之個體之肝糖貯積疾病、病症或病況的方法，其包含對該個體進行肝醣受質減少療法。在一些實施例中，肝醣受質減少療法減少肝醣貯積。在一些實施例中，肝醣受質減少療法包含向個體投與有效量之(i) GYS1抑制劑，或(ii)包含GYS1抑制劑及一或多種醫藥學上可接受之賦形劑的醫藥組合物。在一些實施例中，GYS1抑制劑為小分子。在一些實施例中，GYS1抑制劑對GYS1之選擇性大於GYS2。在一些實施例中，GYS1抑制劑對GYS1之選擇性比GYS2大500或1,000或1,500或1,700倍。在一些實施例中，個體之肝醣含量在治療後降低。在一些實施例中，肌肉中之肝醣含量降低。在一些實施例中，骨骼肌中之肝醣含量降低。在一些實施例中，在投與化合物後，肝醣含量降低至少10%、至少20%、至少30%或至少50%。在一些實施例中，本文提供之化合物有效治療溶酶體病症。在一些實施例中，肝糖貯積疾病、病症或病況係選自由龐貝氏病、科里氏病(GSD III)、成人多聚葡萄糖體病(APBD)及拉弗拉病組成之群。在一些實施例中，肝糖貯積疾病、病症或病況為龐貝氏病。在一些實施例中，個體患有晚發型龐貝氏病。在一些實施例中，GYS1抑制劑包含式(I)化合物，或其任何變化形式或實施例，或其立體異構體或互變異構體，或其醫藥學上可接受之鹽。
本文提供一種治療有需要之個體之肝糖貯積疾病、病症或病況的方法，其包含向該個體投與(i)組合物，該組合物包含有效量之式(I)化合物，或其任何變化形式或實施例，或其立體異構體或互變異構體，或前述任一者之醫藥學上可接受之鹽，或(ii)醫藥組合物，該醫藥組合物包含有效量之式(I)化合物，或其任何變化形式或實施例，或其立體異構體或互變異構體，或前述任一者之醫藥學上可接受之鹽，及一或多種醫藥學上可接受之賦形劑。在一些實施例中，個體之肝醣含量在治療後降低。在一些實施例中，肌肉中之肝醣含量降低。在一些實施例中，骨骼肌中之肝醣含量降低。在一些實施例中，在投與化合物後，肝醣含量降低至少10%、至少20%、至少30%或至少50%。在一些實施例中，本文提供之化合物有效治療溶酶體病症。在一些實施例中，肝糖貯積疾病、病症或病況係選自由龐貝氏病、科里氏病(GSD III)、成人多聚葡萄糖體病(APBD)及拉弗拉病組成之群。
本文提供一種治療有需要之個體之龐貝氏病的方法，其包含向該個體投與(i)組合物，該組合物包含有效量之式(I)化合物，或其任何變化形式或實施例，或其立體異構體或互變異構體，或前述任一者之醫藥學上可接受之鹽，或(ii)醫藥組合物，該醫藥組合物包含有效量之式(I)化合物，或其任何變化形式或實施例，或其立體異構體或互變異構體，或前述任一者之醫藥學上可接受之鹽，及一或多種醫藥學上可接受之賦形劑。在一些實施例中，個體患有嬰兒期發作型龐貝氏病。在一些實施例中，個體患有非典型嬰兒期發作型龐貝氏病。在一些實施例中，個體患有晚發型龐貝氏病。在一些實施例中，個體缺乏酸性α葡萄糖苷酶(GAA)。在一些實施例中，個體之GAA表現減少。
在一些實施例中，本文提供之化合物減少及/或消除與龐貝氏病相關之一或多個症狀。在一些實施例中，該等化合物減少及/或消除肌肉無力、肌張力差、肝臟腫大、不能生長及增加體重、呼吸困難、餵養問題、呼吸系統感染、聽力問題、運動技能延遲、心臟腫大、疲倦、肺部感染、頻繁跌倒或心律不齊。在一些實施例中，本文中之化合物延遲龐貝氏病之進展。
在一些實施例中，本文提供之化合物延長個體之壽命。在一些實施例中，在治療後壽命延長至少5年、至少10年或至少20年。
在一些實施例中，本文提供之化合物預防、減少或延遲肌無力。在一些實施例中，肌無力係藉由手動肌肉測試、坐立測試、腳跟抬高測試、手持測力計或手握測力計來確定。在一些實施例中，根據以下等級對力量進行分級：0：無可見的肌肉收縮；1：可見的肌肉收縮，無運動或有運動痕跡；2：肢體運動，但不能對抗重力；3：對抗重力而非阻力的運動；4：對抗檢查者提供的至少一些阻力的運動；5：完全力量。
本文亦提供一種抑制個體之GYS1酶的方法，其包含向該個體投與有效量之式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽。在一些實施例中，GYS1酶為人類GYS1 (hGYS1)。在一些實施例中，本文提供之化合物以小於10 µM、小於1 µM、小於0.5 µM或小於0.1 µM之濃度抑制GYS1。在一些實施例中，本文提供之化合物以1-10 µM、0.01至1 µM或0.01至10 µM之濃度抑制GYS1。
在一些實施例中，該等化合物之IC 50小於10 nM、小於10 µM、小於1 µM、小於0.5 µM或小於0.1 µM。在一些實施例中，本文提供之化合物之IC 50為1至10 nM、1至10 µM、0.01至1 µM、0.01至10 µM或0.001至0.01 µM。
在一些實施例中，在投與本文提供之化合物後，肝醣合成受到抑制。在一些實施例中，在投與後，肝醣合成減少至少10%、至少20%、至少40%或至少50%。
在一些實施例中，接受治療之個體為青少年或嬰兒。在一些實施例中，個體小於10歲、小於9歲、小於8歲、小於7歲、小於6歲、小於5歲、小於4歲、小於3歲、小於2歲或小於1歲。
在一些實施例中，該等方法進一步包含酶替代療法(ERT)。例示性ERT包括阿糖苷酶α (人類重組α-葡萄糖苷酶(人類GAA))及Byrne BJ等人 (2011). Pompe disease: design, methodology, and early findings from the Pompe Registry. Mol Genet Metab 103: 1-11 (以全文引用之方式併入本文中)中所述之彼等者。在一些實施例中，ERT係選自由Myozyme及Lumizyme組成之群。在一些實施例中，ERT為Myozyme。在一些實施例中，ERT為Lumizyme。在一些實施例中，個體患有晚期肝糖貯積病。在一些實施例中，個體患有晚發型龐貝氏病。因此，本文提供一種治療有需要之個體之GYS1介導之疾病、病症或病況的方法，其包含對該個體進行(a)肝醣受質減少療法，諸如向該個體投與有效量之(i) GYS1抑制劑，或(ii)包含GYS1抑制劑及一或多種醫藥學上可接受之賦形劑的醫藥組合物，及(b)酶替代療法。在一些實施例中，GYS1介導之疾病、病症或病況為龐貝氏病，諸如晚發型龐貝氏病。在一些實施例中，GYS1抑制劑為小分子。在一些實施例中，GYS1抑制劑對GYS1之選擇性大於GYS2。在一些實施例中，GYS1抑制劑對GYS1之選擇性比GYS2大500或1,000或1,500或1,700倍。在一些實施例中，GYS1抑制劑為式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽。
在一些實施例中，個體在GAA基因中具有突變。在一些實施例中，該突變降低GAA蛋白之含量。在一些實施例中，該突變為功能喪失型突變。在一些實施例中，該突變為誤義突變。在一些實施例中，該突變為缺失。在一些實施例中，該突變為隱性突變。在一些實施例中，該突變為剪接變異體。
在前述之一些實施例中，投與為經口投與。 套組
本發明進一步提供用於進行本發明方法之套組。套組可包含如本文所述之化合物或其醫藥學上可接受之鹽及適合的包裝。套組可包含一或多個包含本文所述之任何化合物的容器。在一個態樣中，套組包括本發明之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，及使用該化合物治療本文所述之疾病或病症的標籤及/或說明書。套組可包含化合物之單位劑型。
本文提供套組，其包含(i)組合物，該組合物包含有效量之式(I)化合物，或其任何變化形式或實施例，或其立體異構體或互變異構體，或前述任一者之醫藥學上可接受之鹽，及(ii)用於治療有需要之個體之GYS1介導之疾病、病症或病況的說明書。本文亦提供套組，其包含(i)醫藥組合物，該醫藥組合物包含有效量之式(I)化合物，或其任何變化形式或實施例，或其立體異構體或互變異構體，或前述任一者之醫藥學上可接受之鹽，及一或多種醫藥學上可接受之賦形劑；及(ii)用於治療有需要之個體之GYS1介導之疾病、病症或病況的說明書。
亦提供製品，其中該製品包含在適合容器中之如本文別處所述之式(I)化合物，或其任何變化形式或實施例，或其立體異構體或互變異構體，或前述任一者之醫藥學上可接受之鹽。本文亦提供製品，其包含在適合容器中之醫藥組合物，該醫藥組合物包含如本文別處所述之式(I)化合物，或其任何變化形式或實施例，或其立體異構體或互變異構體，或前述任一者之醫藥學上可接受之鹽。該容器可為小瓶、廣口瓶、安瓿、預裝載注射器或靜脈注射袋。 列舉之實施例
亦考慮以下列舉之實施例：
實施例1.    一種式(I)化合物：
Figure 02_image2038
， 或其立體異構體或互變異構體，或前述任一者之醫藥學上可接受之鹽，其中： X 1及X 2各自獨立地為H、C 1-6烷基或C 1-6烷氧基； X 3及X 4各自獨立地為H、鹵基、C 1-6烷基、C 1-6烷氧基或5-20員雜芳基； X 5為H、C 1-6烷基、C 1-6烷氧基或C 3-10環烷基； Q 1係選自(i)至(iii)： (i)    苯基，其中Q 1之苯基經一或多個鹵基、C 1-6烷基、C 2-6烯基、-NH 2、-NH-C(O)-(C 1-6烷基)、-NH-C(O)-(3-15員雜環基)或C 3-10環烷基取代，其中該C 1-6烷基視情況經一或多個鹵基取代，且該C 3-10環烷基視情況經一或多個鹵基或C 1-6烷基取代， (ii)   3-15員雜環基，其中Q 1之3-15員雜環基視情況經一或多個側氧基取代，及 (iii)  5-20員雜芳基，其中Q 1之5-20員雜芳基視情況經一或多個鹵基、C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 1-6烷氧基、-NH 2或C 3-10環烷基取代，其中該C 3-10環烷基視情況經一或多個鹵基或C 1-6烷基取代； R 1為H或C 1-6烷基； R k為H、鹵基、-OH、-NH 2或-NH-C(O)C 1-6烷基； R m為H、-OH或C 1-6烷基； R n為H、C 1-6烷基或C 3-10環烷基； 或R k與R m或R n及其所連接之原子一起形成環丙基；及 R 2係選自(i)至(vii)： (i)    C 1-6烷基，其中R 2之C 1-6烷基視情況經一或多個R a取代，其中R a為： (a)    -OH， (b)    氰基， (c)    C 2-6炔基， (d)    C 6-20芳基，其中R a之C 6-20芳基視情況經一或多個鹵基、氰基、C 1-6烷氧基或-NH-C(O)-C 1-6烷基取代， (e)    5-20員雜芳基，其中R a之5-20員雜芳基視情況經一或多個R b取代，其中 R b為鹵基、C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、-NH 2、-NH(C 1-6烷基)、-N(C 1-6烷基) 2、C 3-10環烷基、3-15員雜環基或-C(O)-C 1-6烷氧基，其中 R b之C 1-6烷基視情況經一或多個鹵基、-NH 2、-NH(C 1-6烷基)、-N(C 1-6烷基) 2、-NH-C(O)C 1-6烷基或-NH-C(O)-C 1-6烷氧基取代，及 R b之3-15員雜環基視情況經一或多個鹵基或-C(O)-C 1-6烷氧基取代， (f)    3-15員雜環基，其中R a之3-15員雜環基視情況經一或多個R c取代，其中 R c為鹵基、側氧基、C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、-C(O)-C 1-6烷基或-C(O)-C 1-6烷氧基，其中 R c之C 1-6烷基視情況經一或多個鹵基或C 2-6炔基取代，及 R c之-C(O)-C 1-6烷氧基視情況經一或多個鹵基取代， (g)    -N(R c)(R d)，其中R c及R d彼此獨立地為H、C 1-6烷基、-C(O)-C 1-6烷基、-C(O)-C 1-6烷氧基、-C(O)-NH 2、-C(O)-NH(C 1-6烷基)、-C(O)-N(C 1-6烷基) 2、-C(O)-(3-15員雜環基)、-CH 2-C(O)-NH 2、3-15員雜環基或5-20員雜芳基，其中 R c或R d之-C(O)-C 1-6烷基視情況經一或多個鹵基取代， R c或R d之3-15員雜環基及5-20員雜芳基獨立地視情況經一或多個C 1-6烷基取代，及 R c或R d之-C(O)-(3-15員雜環基)視情況經一或多個鹵基、-C(O)-C 1-6烷氧基或C 1-6烷基取代，其中該C 1-6烷基視情況經一或多個鹵基、C 1-6烷氧基或C 3-10環烷基取代， (h)    -O-R e，其中R e為C 1-6烷基、C 6-20芳基、-C(O)-(3-15員雜環基)、-C(O)-N-(C 1-6烷基) 2或5-20員雜芳基，其中 R e之C 1-6烷基視情況經一或多個C 1-6烷氧基取代，其中該C 1-6烷氧基視情況經一或多個C 2-6炔基取代， R e之C 6-20芳基視情況經一或多個C 1-6烷基取代，及 R e之-C(O)-(3-15員雜環基)視情況經一或多個C 1-6烷基、C 1-6烷氧基或-C(O)-C 1-6烷氧基取代，其中該C 1-6烷基視情況經一或多個鹵基、C 1-6烷氧基或C 3-10環烷基取代， (i)    -C(O)-R e，其中R e為-NH 2、-OH或3-15員雜環基，或 (j)    -S(O) 2-R f，其中R f為C 1-6烷基或3-15員雜環基， 其限制條件為當R 2為未經取代之甲基時，則 (1)    Q 1為5-20員雜芳基，其中Q 1之5-20員雜芳基經一或多個鹵基、C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 1-6烷氧基、-NH 2、C 3-10環烷基或-OH取代，或 (2)     Q 1為苯基，其中Q 1之苯基經至少一個C 3-6烷基或至少一個C 3-10環烷基取代，其中該至少一個C 3-6烷基視情況經一或多個鹵基取代，且該至少一個C 3-10環烷基視情況經一或多個鹵基或C 1-6烷基取代， (ii)   C 3-10環烷基，其中R 2之C 3-10環烷基視情況經一或多個R q取代，其中R q為5-20員雜芳基或C 6-20芳基，其中R q之C 6-20芳基視情況經一或多個C 1-6烷氧基取代， (iii)  3-15員雜環基，其中R 2之3-15員雜環基視情況經一或多個鹵基、側氧基、C 1-6烷基、-C(O)-C 1-6烷基或5-20員雜芳基取代， (iv)   5-20員雜芳基，其中R 2之5-20員雜芳基視情況經一或多個R s取代，其中R s為C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、-NH-C(O)-C 1-6烷基、C 6-20芳基或5-20員雜芳基，其中R s之C 1-6烷基視情況經一或多個C 1-6烷氧基取代， (v)    -N(R g)(R h)，其中R g及R h獨立地為H或C 1-6烷基， (vi)   -C(O)-R j，其中R j為C 3-10環烷基、-NH(C 1-6烷基)、-N(C 1-6烷基) 2或-NH(5-20員雜芳基)，及 (vii)  C 6-20芳基，其中R 2之C 6-20芳基視情況經一或多個5-20員雜芳基或-O-R p取代，其中R p為3-15員雜環基，其中R p之3-15員雜環基視情況經一或多個-C(O)-C 1-6烷基取代。
實施例2.    如實施例1之化合物，或其立體異構體或互變異構體，或前述任一者之醫藥學上可接受之鹽，其中Q 1為5-20員雜芳基，其中Q 1之5-20員雜芳基視情況經一或多個鹵基、C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 1-6烷氧基、-NH 2或C 3-10環烷基取代，其中該C 3-10環烷基視情況經一或多個C 1-6烷基或鹵基取代。
實施例3.    如實施例1或實施例2之化合物，或其立體異構體或互變異構體，或前述任一者之醫藥學上可接受之鹽，其中Q 1為5-6員雜芳基，其中Q 1之5-6員雜芳基視情況經一或多個鹵基、C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 1-6烷氧基、-NH 2或C 3-10環烷基取代，其中該C 3-10環烷基視情況經一或多個C 1-6烷基或鹵基取代。
實施例4.    如實施例1至3中任一項之化合物，或其立體異構體或互變異構體，或前述任一者之醫藥學上可接受之鹽，其中Q 1為吡啶基，其中Q 1之吡啶基視情況經一或多個鹵基、C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 1-6烷氧基、-NH 2或C 3-10環烷基取代，其中該C 3-10環烷基視情況經一或多個C 1-6烷基或鹵基取代。
實施例5.    如實施例1至4中任一項之化合物，或其立體異構體或互變異構體，或前述任一者之醫藥學上可接受之鹽，其中Q 1為2-吡啶基或3-吡啶基，其中Q 1之2-吡啶基或3-吡啶基視情況經一或多個鹵基、C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 1-6烷氧基、-NH 2或C 3-10環烷基取代，其中該C 3-10環烷基視情況經一或多個C 1-6烷基或鹵基取代。
實施例6.    如實施例1至5中任一項之化合物，或其立體異構體或互變異構體，或前述任一者之醫藥學上可接受之鹽，其中Q 1為2-吡啶基，其中Q 1之2-吡啶基視情況經一或多個鹵基、C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 1-6烷氧基、-NH 2或C 3-10環烷基取代，其中該C 3-10環烷基視情況經一或多個C 1-6烷基或鹵基取代。
實施例7.    如實施例1至6中任一項之化合物，或其立體異構體或互變異構體，或前述任一者之醫藥學上可接受之鹽，其中Q 1為2-吡啶基，其中Q 1之2-吡啶基視情況經一或多個鹵基、C 1-6烷基或C 3-10環烷基取代，其中該C 3-10環烷基視情況經一或多個C 1-6烷基或鹵基取代。
實施例8.    如實施例1至7中任一項之化合物，或其立體異構體或互變異構體，或前述任一者之醫藥學上可接受之鹽，其中Q 1為2-吡啶基，其中Q 1之2-吡啶基視情況經一或多個氟、氯、甲基、異丙基、三級丁基、環丙基或環丁基取代，其中該環丙基及環丁基獨立地視情況經一或多個甲基或氟取代。
實施例9.    如實施例1至8中任一項之化合物，或其立體異構體或互變異構體，或前述任一者之醫藥學上可接受之鹽，其中Q 1係選自由以下組成之群：
Figure 02_image2040
Figure 02_image2042
。
實施例10.  如實施例1至9中任一項之化合物，或其立體異構體或互變異構體，或前述任一者之醫藥學上可接受之鹽，其中Q 1係選自由以下組成之群：
Figure 02_image2044
。
實施例11.   如實施例1之化合物，或其立體異構體或互變異構體，或前述任一者之醫藥學上可接受之鹽，其中Q 1為苯基，其中Q 1之苯基經一或多個鹵基、C 1-6烷基、C 2-6烯基、-NH 2、-NH-C(O)-(C 1-6烷基)、-NH-C(O)-(3-15員雜環基)或C 3-10環烷基取代，其中該C 1-6烷基視情況經一或多個鹵基取代，且該C 3-10環烷基視情況經一或多個鹵基或C 1-6烷基取代。
實施例12.  如實施例1或實施例11之化合物，或其立體異構體或互變異構體，或前述任一者之醫藥學上可接受之鹽，其中Q 1為苯基，其中Q 1之苯基經一或多個鹵基、C 1-6烷基、C 2-6烯基或C 3-10環烷基取代，其中該C 1-6烷基視情況經一或多個鹵基取代，且該C 3-10環烷基視情況經一或多個鹵基或C 1-6烷基取代。
實施例13.  如實施例1、11及12中任一項之化合物，或其立體異構體或互變異構體，或前述任一者之醫藥學上可接受之鹽，其中Q 1為苯基，其中Q 1之苯基經一或多個氟、氯、甲基、異丙基、二級丁基、三級丁基、丙-1-烯-2-基、環丙基或環丁基取代，其中該甲基、異丙基、二級丁基及三級丁基獨立地視情況經一或多個鹵基取代，且該環丙基及環丁基獨立地視情況經一或多個氟或甲基取代。
實施例14.  如實施例1及11至13中任一項之化合物，或其立體異構體或互變異構體，或前述任一者之醫藥學上可接受之鹽，其中Q 1係選自由以下組成之群：
Figure 02_image2046
Figure 02_image2048
Figure 02_image2050
。
實施例15.  如實施例1及11至13中任一項之化合物，或其立體異構體或互變異構體，或前述任一者之醫藥學上可接受之鹽，其中Q 1係選自由以下組成之群：
Figure 02_image2052
。
實施例16.  如實施例1之化合物，或其立體異構體或互變異構體，或前述任一者之醫藥學上可接受之鹽，其中Q 1為3-15員雜環基，其中Q 1之3-15員雜環基視情況經一或多個側氧基取代。
實施例17.  如實施例1或實施例16之化合物，或其立體異構體或互變異構體，或前述任一者之醫藥學上可接受之鹽，其中Q 1為
Figure 02_image2054
。
實施例18.  如實施例1至17中任一項之化合物，或其立體異構體或互變異構體，或前述任一者之醫藥學上可接受之鹽，其中X 1、X 2、X 3、X 4及X 5各自為H。
實施例19.  如實施例1至18中任一項之化合物，或其立體異構體或互變異構體，或前述任一者之醫藥學上可接受之鹽，其中R m為H，R n為H，且R k為H、鹵基、-OH、-NH 2或-NH-C(O)C 1-6烷基。
實施例20.  如實施例1至19中任一項之化合物，或其立體異構體或互變異構體，或前述任一者之醫藥學上可接受之鹽，其中R m為H，R n為H，且R k為鹵基、-OH或-NH 2。
實施例21.  如實施例1至20中任一項之化合物，或其立體異構體或互變異構體，或前述任一者之醫藥學上可接受之鹽，其中R m為H，R n為H，且R k為鹵基。
實施例22.  如實施例1至21中任一項之化合物，或其立體異構體或互變異構體，或前述任一者之醫藥學上可接受之鹽，其中R m為H，R n為H，且R k為氟。
實施例23.  如實施例1至18中任一項之化合物，或其立體異構體或互變異構體，或前述任一者之醫藥學上可接受之鹽，其中R k與R m或R n及其所連接之原子一起形成環丙基。
實施例24.  如實施例1至23中任一項之化合物，或其立體異構體或互變異構體，或前述任一者之醫藥學上可接受之鹽，其中R 1為H。
實施例25.  如實施例1至24中任一項之化合物，或其立體異構體或互變異構體，或前述任一者之醫藥學上可接受之鹽，其中R 2為C 1-6烷基，其中R 2之C 1-6烷基視情況經一或多個R a取代。
實施例26.  如實施例1至25中任一項之化合物，或其立體異構體或互變異構體，或前述任一者之醫藥學上可接受之鹽，其中R 2為C 1-6烷基，其中R 2之C 1-6烷基經一或多個R a取代，其中R a為-OH或5-20員雜芳基，其中R a之5-20員雜芳基視情況經一或多個R b取代。
實施例27.  如實施例1至26中任一項之化合物，或其立體異構體或互變異構體，或前述任一者之醫藥學上可接受之鹽，其中R 2為甲基，其中R 2之甲基經一或多個R a取代，其中R a為-OH或5-10員雜芳基，其中R a之5-10員雜芳基視情況經一或多個R b取代。
實施例28.  如實施例1至27中任一項之化合物，或其立體異構體或互變異構體，或前述任一者之醫藥學上可接受之鹽，其中R 2為甲基，其中R 2之甲基經一或多個R a取代，其中R a為-OH或5-10員雜芳基，其中R a之5-10員雜芳基視情況經一或多個C 1-6烷基取代，其中該C 1-6烷基視情況經一或多個鹵基、-NH 2、-NH(C 1-6烷基)、-N(C 1-6烷基) 2、-NH-C(O)C 1-6烷基或-NH-C(O)-C 1-6烷氧基取代。
實施例29.  如實施例1至28中任一項之化合物，或其立體異構體或互變異構體，或前述任一者之醫藥學上可接受之鹽，其中R 2為甲基，其中R 2之甲基經一或多個R a取代，其中R a為-OH或5-10員雜芳基，其中R a之5-10員雜芳基視情況經一或多個甲基取代，其中該甲基視情況經一或多個氟取代。
實施例30.  如實施例1至29中任一項之化合物，或其立體異構體或互變異構體，或前述任一者之醫藥學上可接受之鹽，其中R 2係選自由以下組成之群：
Figure 02_image2056
Figure 02_image2058
。
實施例31.  如實施例1至30中任一項之化合物，或其立體異構體或互變異構體，或前述任一者之醫藥學上可接受之鹽，其中R 2為
Figure 02_image2060
。
實施例32.  如實施例1至25中任一項之化合物，或其立體異構體或互變異構體，或前述任一者之醫藥學上可接受之鹽，其中R 2為C 1-6烷基，其中R 2之C 1-6烷基經一或多個R a取代，其中R a為3-15員雜環基，其中R a之3-15員雜環基視情況經一或多個R c取代。
實施例33.  如實施例1至25及32中任一項之化合物，或其立體異構體或互變異構體，或前述任一者之醫藥學上可接受之鹽，其中R 2為甲基，其中R 2之甲基經一或多個R a取代，其中R a為3-15員雜環基，其中R a之3-15員雜環基視情況經一或多個R c取代。
實施例34.  如實施例1至25、32及33中任一項之化合物，或其立體異構體或互變異構體，或前述任一者之醫藥學上可接受之鹽，其中R 2為甲基，其中R 2之甲基經一或多個R a取代，其中R a為3-8員雜環基，其中R a之3-8員雜環基視情況經一或多個R c取代。
實施例35.  如實施例1至25及32至34中任一項之化合物，或其立體異構體或互變異構體，或前述任一者之醫藥學上可接受之鹽，其中R 2為甲基，其中R 2之甲基經一或多個R a取代，其中R a為3-8員雜環基，其中R a之3-8員雜環基視情況經一或多個側氧基或C 1-6烷基取代。
實施例36.  如實施例1至25及32至35中任一項之化合物，或其立體異構體或互變異構體，或前述任一者之醫藥學上可接受之鹽，其中R 2為
Figure 02_image2062
。
實施例37.  如實施例1至25中任一項之化合物，或其立體異構體或互變異構體，或前述任一者之醫藥學上可接受之鹽，其中R 2為C 1-6烷基，其中R 2之C 1-6烷基經一或多個R a取代，其中R a為-O-R e。
實施例38.  如實施例1至25及37中任一項之化合物，或其立體異構體或互變異構體，或前述任一者之醫藥學上可接受之鹽，其中R 2為甲基，其中R 2之甲基經一或多個R a取代，其中R a為-O-R e。
實施例39.  如實施例1至25、37及38中任一項之化合物，或其立體異構體或互變異構體，或前述任一者之醫藥學上可接受之鹽，其中R 2為甲基，其中R 2之甲基經一或多個R a取代，其中R a為-O-R e，其中R e為-C(O)-(3-15員雜環基)。
實施例40.  如實施例1至25及37至39中任一項之化合物，或其立體異構體或互變異構體，或前述任一者之醫藥學上可接受之鹽，其中R 2為
Figure 02_image2064
。
實施例41.  如實施例1至25中任一項之化合物，或其立體異構體或互變異構體，或前述任一者之醫藥學上可接受之鹽，其中R 2為C 1-6烷基，其中R 2之C 1-6烷基經一或多個R a取代，其中R a為-N(R c)(R d)。
實施例42.  如實施例1至25及41中任一項之化合物，或其立體異構體或互變異構體，或前述任一者之醫藥學上可接受之鹽，其中R 2為甲基，其中R 2之甲基經一或多個R a取代，其中R a為-N(R c)(R d)。
實施例43.  如實施例1至25、41及42中任一項之化合物，或其立體異構體或互變異構體，或前述任一者之醫藥學上可接受之鹽，其中R 2為甲基，其中R 2之甲基經一或多個R a取代，其中R a為-N(R c)(R d)，其中R c及R d中之一者為H，且R c及R d中之另一者為-C(O)-N(C 1-6烷基) 2。
實施例44.  如實施例1至25及41至43中任一項之化合物，或其立體異構體或互變異構體，或前述任一者之醫藥學上可接受之鹽，其中R 2為
Figure 02_image2066
。
實施例45.  如實施例1之化合物，或其立體異構體或互變異構體，或前述任一者之醫藥學上可接受之鹽，其中該化合物具有式(I-A)：
Figure 02_image2068
， 或其立體異構體或互變異構體，或前述任一者之醫藥學上可接受之鹽，其中 Y 1為CH或N； R x及R z獨立地為H、鹵基、C 1-6烷基或-NH 2，其中當Y 1為CH時，R x或R z之C 1-6烷基可視情況經一或多個鹵基取代；及 R y為(i) C 1-6烷基，(ii) C 2-6烯基，或(iii) C 3-10環烷基，其中該C 3-10環烷基視情況經一或多個鹵基或C 1-6烷基取代。
實施例46.  如實施例1或實施例45之化合物，或其立體異構體或互變異構體，或前述任一者之醫藥學上可接受之鹽，其中R x為H、氟或甲基，及 R y為(i)異丙基，或(ii) C 3-4環烷基，其中該C 3-4環烷基視情況經一或多個氟或甲基取代。
實施例47.  如實施例1、45及46中任一項之化合物，或其立體異構體或互變異構體，或前述任一者之醫藥學上可接受之鹽，其中R k為H或鹵基。
實施例48.  如實施例1至24中任一項之化合物，或其立體異構體或互變異構體，或前述任一者之醫藥學上可接受之鹽，其中R 2為C 1-6烷基，其中R 2之C 1-6烷基視情況經一或多個R a取代。
實施例49.  如實施例1及45至48中任一項之化合物，或其立體異構體或互變異構體，或前述任一者之醫藥學上可接受之鹽，其中R 2為C 1-6烷基，其中R 2之C 1-6烷基經一或多個R a取代，其中R a為-OH或5-20員雜芳基，其中R a之5-20員雜芳基視情況經一或多個R b取代。
實施例50.  如實施例1及45至49中任一項之化合物，或其立體異構體或互變異構體，或前述任一者之醫藥學上可接受之鹽，其中R 2為甲基，其中R 2之甲基經一或多個R a取代，其中R a為-OH或5-10員雜芳基，其中R a之5-10員雜芳基視情況經一或多個R b取代。
實施例51.  如實施例1及45至50中任一項之化合物，或其立體異構體或互變異構體，或前述任一者之醫藥學上可接受之鹽，其中R 2為甲基，其中R 2之甲基經一或多個R a取代，其中R a為-OH或5-10員雜芳基，其中R a之5-10員雜芳基視情況經一或多個C 1-6烷基取代，其中該C 1-6烷基視情況經一或多個鹵基、-NH 2、-NH(C 1-6烷基)、-N(C 1-6烷基) 2、-NH-C(O)C 1-6烷基或-NH-C(O)-C 1-6烷氧基取代。
實施例52.  如實施例1及45至51中任一項之化合物，或其立體異構體或互變異構體，或前述任一者之醫藥學上可接受之鹽，其中R 2為甲基，其中R 2之甲基經一或多個R a取代，其中R a為-OH或5-10員雜芳基，其中R a之5-10員雜芳基視情況經一或多個甲基取代，其中該甲基視情況經一或多個氟取代。
實施例53.  如實施例1及45至52中任一項之化合物，或其立體異構體或互變異構體，或前述任一者之醫藥學上可接受之鹽，其中R 2係選自由以下組成之群：
Figure 02_image2070
Figure 02_image2072
。
實施例54.  如實施例1及45至53中任一項之化合物，或其立體異構體或互變異構體，或前述任一者之醫藥學上可接受之鹽，其中R 2為
Figure 02_image2074
。
實施例55.  如實施例1及45至48中任一項之化合物，或其立體異構體或互變異構體，或前述任一者之醫藥學上可接受之鹽，其中R 2為C 1-6烷基，其中R 2之C 1-6烷基經一或多個R a取代，其中R a為3-15員雜環基，其中R a之3-15員雜環基視情況經一或多個R c取代。
實施例56.  如實施例1、45至48及55中任一項之化合物，或其立體異構體或互變異構體，或前述任一者之醫藥學上可接受之鹽，其中R 2為甲基，其中R 2之甲基經一或多個R a取代，其中R a為3-15員雜環基，其中R a之3-15員雜環基視情況經一或多個R c取代。
實施例57.  如實施例1、45至48、55及56中任一項之化合物，或其立體異構體或互變異構體，或前述任一者之醫藥學上可接受之鹽，其中R 2為甲基，其中R 2之甲基經一或多個R a取代，其中R a為3-8員雜環基，其中R a之3-8員雜環基視情況經一或多個R c取代。
實施例58.  如實施例1、45至48及55至57中任一項之化合物，或其立體異構體或互變異構體，或前述任一者之醫藥學上可接受之鹽，其中R 2為甲基，其中R 2之甲基經一或多個R a取代，其中R a為3-8員雜環基，其中R a之3-8員雜環基視情況經一或多個側氧基或C 1-6烷基取代。
實施例59.  如實施例1、45至48及55至58中任一項之化合物，或其立體異構體或互變異構體，或前述任一者之醫藥學上可接受之鹽，其中R 2為
Figure 02_image2076
。
實施例60.  如實施例1及45至48中任一項之化合物，或其立體異構體或互變異構體，或前述任一者之醫藥學上可接受之鹽，其中R 2為C 1-6烷基，其中R 2之C 1-6烷基經一或多個R a取代，其中R a為-O-R e。
實施例61.  如實施例1、45至48及60中任一項之化合物，或其立體異構體或互變異構體，或前述任一者之醫藥學上可接受之鹽，其中R 2為甲基，其中R 2之甲基經一或多個R a取代，其中R a為-O-R e。
實施例62.  如實施例1、45至48、60及61中任一項之化合物，或其立體異構體或互變異構體，或前述任一者之醫藥學上可接受之鹽，其中R 2為甲基，其中R 2之甲基經一或多個R a取代，其中R a為-O-R e，其中R e為-C(O)-(3-15員雜環基)。
實施例63.  如實施例1、45至48及60至62中任一項之化合物，或其立體異構體或互變異構體，或前述任一者之醫藥學上可接受之鹽，其中R 2為
Figure 02_image2078
。
實施例64.  如實施例1、45至48及60至63中任一項之化合物，或其立體異構體或互變異構體，或前述任一者之醫藥學上可接受之鹽，其中R 2為C 1-6烷基，其中R 2之C 1-6烷基經一或多個R a取代，其中R a為-N(R c)(R d)。
實施例65.  如實施例1、45至48及60至64中任一項之化合物，或其立體異構體或互變異構體，或前述任一者之醫藥學上可接受之鹽，其中R 2為甲基，其中R 2之甲基經一或多個R a取代，其中R a為-N(R c)(R d)。
實施例66.  如實施例1、45至48及60至65中任一項之化合物，或其立體異構體或互變異構體，或前述任一者之醫藥學上可接受之鹽，其中R 2為甲基，其中R 2之甲基經一或多個R a取代，其中R a為-N(R c)(R d)，其中R c及R d中之一者為H，且R c及R d中之另一者為-C(O)-N(C 1-6烷基) 2。
實施例67.  如實施例1、45至48及60至66中任一項之化合物，或其立體異構體或互變異構體，或前述任一者之醫藥學上可接受之鹽，其中R 2為
Figure 02_image2080
。
實施例68.  如實施例1之化合物，或其立體異構體或互變異構體，或前述任一者之醫藥學上可接受之鹽，其中該化合物，或其立體異構體或互變異構體，或前述任一者之醫藥學上可接受之鹽係選自表1。
實施例69.  一種醫藥組合物，其包含(i)如實施例1至68中任一項之化合物，或其立體異構體或互變異構體，或前述任一者之醫藥學上可接受之鹽，及(ii)一或多種醫藥學上可接受之賦形劑。
實施例70.  一種調節細胞中之GYS1的方法，其包含將該細胞暴露於包含有效量之如實施例1至68中任一項之化合物，或其立體異構體或互變異構體，或前述任一者之醫藥學上可接受之鹽的組合物，或如實施例69之醫藥組合物。
實施例71.  一種抑制細胞中之GYS1的方法，其包含將該細胞暴露於包含有效量之如實施例1至68中任一項之化合物，或其立體異構體或互變異構體，或前述任一者之醫藥學上可接受之鹽的組合物，或如實施例69之醫藥組合物。
實施例72.  一種減少有需要之個體之組織肝醣貯積的方法，其包含向該個體投與有效量之如實施例1至68中任一項之化合物，或其立體異構體或互變異構體，或前述任一者之醫藥學上可接受之鹽，或如實施例69之醫藥組合物。
實施例73.  一種治療有需要之個體之GYS1介導之疾病、病症或病況的方法，其包含向該個體投與有效量之如實施例1至68中任一項之化合物，或其立體異構體或互變異構體，或前述任一者之醫藥學上可接受之鹽，或如實施例69之醫藥組合物。
實施例74.  如實施例73之方法，其中該疾病、病症或病況為肝醣貯積病(GSD)。
實施例75.  如實施例73或實施例74之方法，其中該疾病、病症或病況係選自由龐貝氏病、科里氏病(GSD III)、成人多聚葡萄糖體病(APBD)及拉弗拉病組成之群。
實施例76.  如實施例73至75中任一項之方法，其中該疾病、病症或病況為龐貝氏病。
實施例77.  如實施例73之方法，其中該疾病、病症或病況為癌症。
實施例78.  如實施例73或實施例77之方法，其中該疾病、病症或病況係選自由以下組成之群：尤文氏肉瘤(ES)、透明細胞腎細胞癌(ccRCC)、富含肝醣之透明細胞癌(GRCC)乳癌、非小細胞肺癌(NSCLC)及急性骨髓性白血病(AML)。
實施例79.  如實施例73之方法，其中該個體具有GAA突變。
實施例80.  如實施例79之方法，其中該GAA突變為功能喪失型突變。
實施例81.  一種套組，其包含(i)如實施例1至68中任一項之化合物，或其立體異構體或互變異構體，或前述任一者之醫藥學上可接受之鹽，或如實施例69之醫藥組合物，及(ii)用於治療有需要之個體之GYS1介導之疾病、病症或病況的說明書。
實施例82.  如實施例81之套組，其中該疾病、病症或病況為肝醣貯積病(GSD)。
實施例83.  如實施例81或實施例82之套組，其中該疾病、病症或病況係選自由龐貝氏病、科里氏病(GSD III)、成人多聚葡萄糖體病(APBD)及拉弗拉病組成之群。
實施例84.  如實施例81至83中任一項之套組，其中該疾病、病症或病況為龐貝氏病。
實施例85.  如實施例81之套組，其中該疾病、病症或病況為癌症。
實施例86.  如實施例81或實施例85之套組，其中該疾病、病症或病況係選自由以下組成之群：尤文氏肉瘤(ES)、透明細胞腎細胞癌(ccRCC)、富含肝醣之透明細胞癌(GRCC)乳癌、非小細胞肺癌(NSCLC)及急性骨髓性白血病(AML)。
實施例87.  如實施例81之套組，其中該個體具有GAA突變。
實施例88.  如實施例87之套組，其中該GAA突變為功能喪失型突變。
實施例89.  一種調節細胞中之GYS1的方法，其包含將該細胞暴露於包含有效量之GYS1調節劑的組合物或包含GYS1調節劑之醫藥組合物。
實施例90.  一種抑制細胞中之GYS1的方法，其包含將該細胞暴露於包含有效量之GYS1抑制劑的組合物或包含GYS1抑制劑之醫藥組合物。
實施例91.  一種減少有需要之個體之組織肝醣貯積的方法，其包含向該個體投與有效量之GYS1抑制劑或包含GYS1抑制劑之醫藥組合物。
實施例92.  一種治療有需要之個體之GYS1介導之疾病、病症或病況的方法，其包含對該個體進行肝醣受質減少療法。
實施例93.  如實施例92之方法，其中該疾病、病症或病況為肝醣貯積病(GSD)。
實施例94.  如實施例92或實施例93之方法，其中該疾病、病症或病況係選自由龐貝氏病、科里氏病(GSD III)、成人多聚葡萄糖體病(APBD)及拉弗拉病組成之群。
實施例95.  如實施例92至94中任一項之方法，其中該疾病、病症或病況為龐貝氏病。
實施例96.  如實施例92之方法，其中該疾病、病症或病況為癌症。
實施例97.  如實施例92或實施例96之方法，其中該疾病、病症或病況係選自由以下組成之群：尤文氏肉瘤(ES)、透明細胞腎細胞癌(ccRCC)、富含肝醣之透明細胞癌(GRCC)乳癌、非小細胞肺癌(NSCLC)及急性骨髓性白血病(AML)。
實施例98.  如實施例92之方法，其中該個體具有GAA突變。
實施例99.  如實施例98之方法，其中該GAA突變為功能喪失型突變。
實施例100. 如實施例89至91中任一項之方法，其中該GYS1抑制劑對GYS1之選擇性大於GYS2。
實施例101. 如實施例100之方法，其中該GYS1抑制劑對GYS1之選擇性比GYS2大500或1,000或1,500或1,700倍。
實施例102. 如實施例92至99中任一項之方法，其中該肝醣受質減少療法包含向該個體投與GYS1抑制劑。
實施例103. 如實施例102之方法，其中該GYS1抑制劑為小分子。
實施例104. 如實施例103之方法，其中該GYS1抑制劑對GYS1之選擇性大於GYS2。
實施例105. 如實施例104之方法，其中該GYS1抑制劑對GYS1之選擇性比GYS2大500或1,000或1,500或1,700倍。 製備方法
本發明進一步提供用於製備本發明化合物之方法。在一些態樣中，本文提供製備式(I')或式(I)化合物，或其任何實施例或變化形式，諸如式(I-A)、(I-B)、(I-C)、(I-D)、(I-D1)、(I-D2)、(I-E)、(I-F)、(I-G)、(I-H)化合物或其立體異構體或互變異構體，或前述任一者之醫藥學上可接受之鹽的方法。
在一些實施例中，製備式(I')或式(I)化合物，或其立體異構體或互變異構體，或前述任一者之醫藥學上可接受之鹽的方法包含使式(I'-1)化合物：
Figure 02_image2082
， 或其鹽與式R 2COOH化合物在偶合劑存在下反應。
在一些實施例中，偶合劑包含EDCCl、TCFH或T3P。在一些實施例中，該方法進一步包含鹼之存在。在一些實施例中，鹼包含胺。在一些實施例中，胺為DMAP、NMM或三烷基胺。
在一些實施例中，用於製備式(I')化合物，或其立體異構體或互變異構體，或前述任一者之醫藥學上可接受之鹽的方法包含 (a)使式(I'-2)化合物：
Figure 02_image2084
， 或其鹽與式(I'-3)化合物：
Figure 02_image2086
，其中PG為保護基， 在偶合劑存在下反應，得到式I'-4化合物：
Figure 02_image2088
， 隨後 (b)使式(I'-4)化合物與酸接觸，得到式(I')化合物。
在一些實施例中，保護基為氧羰基。在一些實施例中，保護基為三級丁氧基羰基。
在一些實施例中，偶合劑包含EDCCl、TCFH或T3P。在一些實施例中，該方法進一步包含鹼之存在。在一些實施例中，鹼包含胺。在一些實施例中，胺為DMAP、NMM或三烷基胺。
在一些實施例中，酸為HCl或TFA。 實例
在方案及實例中詳述之以下合成反應方案僅說明可合成本發明化合物或其一實施例或態樣之一些方法。如一般熟習此項技術者將顯而易見，可對此等合成反應方案進行各種修改。
若需要，合成反應方案之起始物質及中間物可使用習知技術分離及純化，包括但不限於過濾、蒸餾、結晶、層析及其類似技術。此類材料可使用習知手段進行表徵，包括物理常數及光譜資料。
儘管本文描繪及描述某些例示性實施例，但本發明化合物或其任何變化形式或實施例可根據本文大體描述之方法及/或一般熟習此項技術者可用的方法使用適當的起始物質製備。 合成實例
如以下方案及實例中所描繪，在某些例示性實施例中，如本文別處所述之式(I)化合物或其任何變化形式或實施例，或其立體異構體或互變異構體，或前述任一者之醫藥學上可接受之鹽係根據通用程序製備。以下通用方法及一般熟習此項技術之合成化學家已知的其他方法可應用於本文所述之所有式、變化形式、實施例及物種。 方案 方案 1
Figure 02_image2090
式 S1-10之化合物可根據 方案 1中概述之通用合成方案製備。
對掌性亞磺醯胺諸如 S1-2與醛諸如 S1-1縮合得到亞磺醯亞胺 S1-3。在低溫下添加試劑諸如苯基溴化鎂，隨後升溫至環境溫度得到二苯甲基亞磺醯胺 S1-4。在溶劑諸如EtOAc中用HCl處理後，亞磺醯胺 S1-3可轉化為相應的胺鹽酸鹽。 S1-5與經取代之脯胺酸類似物諸如 S1-6之間的醯胺鍵形成可用碳化二亞胺試劑諸如EDCI及DMAP作為催化劑來實現。經由用質子酸諸如三氟乙酸處理移除 S1-7之 N-Boc基團，產生胺諸如 S1-8。脯胺酸醯胺諸如 S1-10可隨後藉由使用偶合劑諸如T3P及NMM作為鹼與羧酸諸如 S1-9偶合來生成。 方案 2
Figure 02_image2092
式 S2-12之化合物可根據 方案 2中概述之通用合成方案製備。
吡啶 S2-1與醯胺鹼諸如LDA在非質子性溶劑諸如THF中在-78℃下之定向鄰位金屬化，隨後與酮諸如丙酮反應可生成吡啶 S2-2。用還原劑諸如三乙基矽烷及質子酸諸如三氟乙酸處理 S2-2產生化合物 S2-3及 S2-4之混合物。此混合物可藉由用氫氣及金屬催化劑諸如PtO 2還原而轉化為 S2-3。金屬-鹵素交換可藉由在-78℃下用正丁基鋰處理 S2-3來實現，且吡啶基鋰中間物可隨後與亞磺醯亞胺 S2-5反應生成 S2-6。用質子酸諸如HCl處理生成胺 S2-7。使用TCFH及 N-甲基咪唑鹼將胺 S2-7與脯胺酸衍生物 S2-8偶合產生 S2-9。藉由在非質子性溶劑諸如1,4-二㗁烷中用質子酸諸如HCl處理移除脯胺酸N-Boc基團，得到胺 S2-10。使用 方案 1中所述之方法，胺 S2-10可隨後與羧酸 S2-11反應生成 S2-12。 方案 3
Figure 02_image2094
式 S3-13及 S3-14之化合物可根據 方案 3中概述之通用合成方案製備。
外消旋亞磺醯亞胺 S3-2與吡啶基醛 S3-1縮合生成亞磺醯亞胺 S3-3。與芳基溴化鎂 S3-4反應生成呈外消旋體形式之 S3-5。使用鈀催化劑諸如Pd(dppf)Cl 2及無機鹼諸如K 3PO 4使 S3-5與
Figure 111109413-A0304-3
酸(boronic acid)諸如 S3-6進行鈴木交叉偶合(Suzuki cross-coupling)，生成化合物 S3-7。在非質子性溶劑混合物諸如EtOAc/DCM中，用質子酸諸如HCl處理 S3-7得到胺 S3-8。使用方案1中概述之方法， S3-8可隨後與羧酸 S3-9偶合且加工成化合物 S3-13及 S3-14。若需要，立體異構體混合物可使用諸如反相HPLC或對掌性SFC之方法進一步純化，得到呈單一異構體形式之 S3-13及 S3-14。 方案4
Figure 02_image2096
式 S4-17之化合物可根據 方案 4中概述之通用合成方案製備。
吡啶 S3-1與親電子溴化劑諸如NBS反應產生吡啶 S4-2。使用催化劑諸如乙酸鈀、配體諸如三環己基膦及無機鹼諸如K 3PO 4在混合溶劑系統諸如1,4-二㗁烷及水中與環丙基
Figure 111109413-A0304-3
酸進行鈴木交叉偶合，得到 S4-3。在亞硝酸異戊酯及溴化銅之作用下，在二溴甲烷溶劑中藉由桑德邁爾反應(Sandmeyer reaction)將 S4-3轉化為溴化吡啶 S4-5。使用鈀催化劑諸如Pd(dppf)Cl 2及無機鹼諸如K 3PO 4使乙烯基三氟硼酸鉀與 S4-6進行鈴木交叉偶合。用NaIO 4及K 2OsO 4 .2H 2O在THF中氧化裂解烯烴 S4-6生成醛 S4-7。與亞磺醯亞胺 S4-8縮合生成亞磺醯亞胺 S4-9。 S4-9與芳基格林納試劑 S4-10在溶劑諸如DCM中在低溫下反應產生 S4-11。在EtOAc中用HCl裂解亞磺醯亞胺 S4-11生成胺鹽 S4-12。隨後可在DMF中使用偶合劑諸如T3P及鹼諸如NMM，使 S4-12與羧酸 S4-13接合，產生 S4-14。在EtOAc中用HCl移除 N-Boc基團生成胺 S4-15，其可隨後使用 方案 3中所述之程序加工成 S4-17。 方案 5
Figure 02_image2098
通式 S5-14之化合物可根據 方案 5中概述之通用方案製備。
用NBS及催化AIBN對 S5-1進行自由基溴化得到 S5-2。在NMMO作用下氧化產生醛 S5-3。使用無機鹼諸如碳酸銫使醛與亞磺醯亞胺 S5-4縮合，得到亞磺醯亞胺 S5-5。在低溫下添加芳基格林納試劑諸如苯基溴化鎂，得到 S5-6。在溶劑諸如EtOAc中用質子酸諸如HCl處理時，可實現亞磺醯亞胺之裂解，生成一級胺鹽。如先前所述進行與脯胺酸衍生物 S5-8之醯胺鍵形成，得到 S5-9。使用銥光催化劑諸如(Ir[dF(CF 3)ppy] 2(dtbpy))PF 6、鎳助催化劑諸如NiCl 2•乙二醇二甲醚、配體諸如4,4-二-三級丁基-2,2-聯吡啶、碳酸鈉作為鹼以及參(三甲基矽基)矽烷及藍色LED將三氟甲磺酸酯 S5-10與 S5-9進行光氧化還原偶合，產生環丁基加合物 S5-11。在EtOAc中用HCl移除脯胺酸Boc保護基，接著在DCM中在T3P及NMM之作用下形成醯胺鍵，產生式 S5-14化合物。 方案 6
Figure 02_image2100
通式 S6-19之化合物可根據 方案 6中概述之通用方案製備。
用硼烷-甲硫醚複合物還原羧酸 S6-1得到醇 S6-2。藉由在溶劑諸如DCM中用三苯基膦及NBS處理實現 S6-2轉化為烷基溴化物 S6-3。在乙腈中與TMSCN及TBAF反應時，可實現一級溴化物之選擇性置換，得到 S6-4。腈 S6-4與二-三氟甲磺酸酯諸如 S6-5之雙烷基化產生環丁烷 S6-6。腈在高溫下用硫酸處理時水解，得到酸 S6-7。可藉由在高溫下與KF在DMSO中反應來實現去羧，得到產物 S6-8。與乙烯基三氟硼酸鉀、鈀催化劑諸如肆三苯基膦鈀(0)及鹼諸如碳酸銫進行鈴木型交叉偶合生成 S6-9。 S6-9之勒米厄-詹森氧化(Lemieux-Johnson oxidation)得到醛 S6-10，其可隨後在前述條件下與亞磺醯亞胺 S6-11縮合，得到 S6-12。將芳基格林納試劑諸如苯基溴化鎂添加至 S6-12，得到 S6-13。在二㗁烷中用HCl處理後，可生成一級胺鹽 S6-14。使用氯- N, N, N', N'-四甲基甲脒鎓六氟磷酸鹽(TCFH)及 N-甲基咪唑(NMI)將 S6-14與脯胺酸衍生物 S6-15偶合，得到 S6-16。如 方案 5中所述進行Boc去保護及脯胺酸醯胺鍵形成，得到式 S6-19化合物。 方案 7
Figure 02_image2102
通式 S7-12及 S7-13之化合物可根據 方案 7中概述之通用方案製備。
如先前所述使亞磺醯亞胺 S7-2與醛 S7-1縮合，隨後添加芳基格林納試劑諸如苯基溴化鎂，得到 S7-4。胺鹽之生成及與脯胺酸衍生物 S7-6之偶合可在前述條件下實現。環丁基溴化物 S7-8在類似於 方案 5中所述之條件下進行光氧化還原偶合，得到 S7-9。如先前所述，Boc去保護及醯胺鍵形成生成式 S7-12化合物。在此階段亦可分離出次要立體異構體，諸如 S7-13。 方案 8
Figure 02_image2104
通式 S8-14及 S8-15之化合物可根據 方案 8中概述之通用方案製備。
二苯甲基片段之替代生成開始於 S8-1與異丙烯基
Figure 111109413-A0304-3
酸頻哪醇酯在催化劑諸如[1,1'-雙(二苯膦基)二茂鐵]二氯化鈀(II)及碳酸鉀作為鹼存在下，在混合二㗁烷/水溶劑中在高溫下的交叉偶合，得到 S8-2。西蒙斯-史密斯環丙烷化(Simmons-Smith cyclopropanation)得到 S8-3。用DIBAL-H還原酯 S8-3，接著用MnO 2氧化得到醛 S8-5。醛 S8-5可隨後經前述若干步驟進行處理，得到式 S8-14化合物。在此階段可分離出先前步驟中無法分離之次要非對映異構體，得到 S8-15。 方案 9
Figure 02_image2106
通式 S9-15之化合物可根據 方案 9中概述之通用方案製備。
含有環丙烷之類似物的替代方法開始於 S9-1用LDA進行定向金屬化及與丙酮反應生成 S9-2。在高溫下在甲苯中，在質子酸諸如對甲苯磺酸之作用下脫水生成烯烴 S9-3。在 方案 8中所述之條件下進行環丙烷化，得到 S9-5。 S9-5部分還原為醛 S9-6可在低溫下在THF中用DIBAL-H實現。醛 S9-6與外消旋亞磺醯亞胺 S9-7縮合得到 S9-8。添加格林納試劑且在前述條件下去保護，得到呈外消旋體形式之胺鹽 S9-10。在標準條件下與脯胺酸衍生物 S9-11偶合且進行Boc去保護生成中間物，其可藉由對掌性SFC進一步純化，得到呈單一異構體形式之胺 S9-13。在前述條件下進行向式 S9-15化合物之轉化。若R 2取代基帶有作為混合物之立體原子，則可利用對掌性SFC進行額外純化來生成單一異構體類似物。 方案 10
Figure 02_image2108
通式 S10-5之化合物可根據 方案 10中概述之通用方案製備。
式 S10-5化合物之替代方法開始於吡啶 S10-1與亞磺醯亞胺 S10-2之縮合。添加芳基鋰試劑諸如苯基鋰，得到 S10-4。在標準條件下去保護得到式 S10-5之胺鹽，其可如 方案 1-9及 方案 11-15中所述進一步加工。 方案 11
Figure 02_image2110
通式 S11-12之化合物可根據 方案 11中概述之通用方案製備。
胺中間物諸如S11-6之另一替代方法開始於吡啶S11-1。形成雙胺基甲酸酯，隨後用三氟甲磺酸銅(II)處理，得到吡啶S11-3。S11-3用異丙基氯化鎂-氯化鋰複合物轉化為相應的格林納試劑，隨後添加至外消旋亞磺醯亞胺諸如S11-4中，得到S11-5。亞磺醯胺在高溫下與碘反應時可能會發生選擇性裂解。如先前所述，與脯胺酸衍生物S11-7偶合且進一步處理以生成式S11-12化合物。必要時，立體異構體之混合物可使用對掌性SFC進一步純化，以生成呈單一異構體形式之化合物。 方案 12
Figure 02_image2112
通式 S12-9之化合物可根據 方案 12中概述之通用方案製備。
實現二苯甲基部分後期加工之替代順序開始於S12-1之鋰化及亞磺醯亞胺S12-2之添加。用碘進行氧化裂解，生成S12-4。與脯胺酸衍生物S12-5偶合，生成S12-6。用TFA裂解Boc基團，生成胺S12-7。用醯化劑諸如氯甲酸甲酯及NMI作為鹼處理，得到雙胺基甲酸酯S12-8。藉由在高溫下與碳酸鉀及甲醇反應，可實現三唑胺基甲酸酯部分之選擇性裂解，以生成式S12-9化合物。 方案 13
Figure 02_image2114
通式 S13-5之化合物可根據 方案 13中概述之通用方案製備。
式S13-5之磺醯胺可以S13-1為起始物質生成。如先前所述，Boc裂解得到S13-2。使用三級胺鹼諸如DIPEA使S13-2與磺醯氯S13-3反應得到S13-4。三唑 N-苯甲基在標準氫化條件下發生裂解，得到S13-5。 方案 14
Figure 02_image2116
通式 S14-6及 S14-7之化合物可根據 方案 14中概述之通用方案製備。
攜帶雜環諸如吡唑之溴苯類似物可使用過量 n-BuLi進行金屬化，且加成至亞磺醯亞胺諸如S14-2，得到加合物諸如S14-3。在前述條件下可進行向胺HCl鹽之轉化。在前述條件下與脯胺酸衍生物S14-5偶合得到式S14-6及S14-7之化合物，其可使用諸如逆相製備型HPLC或對掌性SFC之方法分離為單一異構體。 方案 15
Figure 02_image2118
通式 S15-10及 S15-11之化合物可根據 方案 15中概述之通用方案製備。
能夠後期加工以生成式S15-10及S15-11之化合物的替代策略開始於與S15-1之選擇性金屬-鹵素交換及加成至亞磺醯亞胺S15-2以生成S15-3。在前述條件下生成胺HCl鹽且與脯胺酸衍生物S15-5偶合，得到S15-6。S16-6可隨後進行鈀催化之硼基化以生成
Figure 111109413-A0304-3
酸酯S15-7。在前述條件下，使用芳基或雜芳基溴化物諸如S15-8進行鈴木型交叉偶合，得到S15-9。在質子酸條件下自三唑部分裂解三苯甲基保護得到式S15-10及S15-11化合物，其可使用諸如急驟管柱層析、逆相HPLC或對掌性SFC之方法分離為單一異構體。
所用縮寫為此項技術中習知的縮寫，且符合元素週期表, CAS版本, Handbook of Chemistry and Physics,第75版。以下實例意欲僅為說明性的且不以任何方式為限制性的。
℃ 攝氏度   
µL 微升   
[M+XX] + 觀測質量   
AC 50 半最大活性濃度   
ACN 乙腈   
app 表觀(NMR)   
BH 3·THF 硼烷-四氫呋喃複合物   
BBr 3 三溴化硼   
Calc'd 計算   
Cbz-Cl 氯甲酸苯甲酯   
CO 2 二氧化碳   
Cs 2CO 3 碳酸銫   
d 氘化(NMR溶劑)   
d 二重峰(NMR)   
dd 雙二重峰(NMR)   
DCM 二氯甲烷   
DIAD 偶氮二甲酸二異丙酯   
DMF N, N-二甲基甲醯胺   
EC 50 半最大有效濃度   
EDCI 1-乙基-3-(3-二甲胺基丙基)碳化二亞胺   
ESI 電噴霧電離   
EtOAc 乙酸乙酯   
EtOH 乙醇   
eq 當量   
g 公克   
h 小時   
H 氫   
HCl 鹽酸   
HPLC 高效液相層析   
IC 50 半最大抑制濃度   
In vacuo 在真空中   
IUPAC 國際純粹與應用化學聯合會   
MHz 兆赫   
J J-偶合值(NMR)   
K 2CO 3 碳酸鉀   
LDA 二異丙基胺基鋰   
LiHMDS 雙(三甲基矽烷基)胺基鋰   
MeOH 甲醇   
MeCN 乙腈   
m 多重峰(NMR)   
mg 毫克   
min 分鐘   
mL 毫升   
mmol 毫莫耳   
mM 毫莫耳濃度   
M 莫耳濃度   
MS 質譜   
MsCl 甲磺醯氯   
MTBE 甲基三級丁基醚   
n/a 不適用   
NBS N-溴代丁二醯亞胺   
NH 4 銨   
NH 4OH 氫氧化銨   
NH 4HCO 3 碳酸氫銨   
Na 2SO 4 硫酸鈉   
NaBH 3CN 氰基硼氫化鈉   
NMI N-甲基咪唑   
NMM N-甲基嗎啉   
NMR 核磁共振   
NaOH 氫氧化鈉   
PCy 3 三環己基膦   
PdCl 2(dppf) [1,1'-雙(二苯膦基)二茂鐵]二氯鈀(II)   
pH 酸鹼度   
PPh 3 三苯基膦   
s 單峰(NMR)   
SFC 超流體層析   
t 三重峰(NMR)   
T3P 丙烷膦酸酐   
TBAB 四丁基溴化銨   
TEA    三乙胺   
TFA 三氟乙酸   
TFCH N,N,N',N'-四甲基氯甲脒鎓六氟磷酸鹽   
THF 四氫呋喃   
TMSCl 三甲基氯矽烷   
wt. % 重量百分比   
中間物 A-1 ： 2-(1 H-1,2,3- 三唑 -5- 基 ) 乙酸之合成
Figure 02_image2120
步驟a：在0℃下，向丁-3-炔酸(7.5 g，89.2 mmol，1 eq)、Cu(OAc) 2(1.62 g，8.92 mmol，0.1 eq)及抗壞血酸鈉(3.53 g，17.8 mmol，0.2 eq)於H 2O (75 mL)及 t-BuOH (75 mL)中之混合物中逐份添加疊氮苄(BnN 3，13.9 g，93.7 mmol，90%純度，1.05 eq)。將所得混合物升溫至25℃且攪拌12小時。隨後過濾混合物，用水(2 × 20 mL)洗滌固體且減壓乾燥，得到2-(1-苯甲基-1 H-1,2,3-三唑-4-基)乙酸。LC-MS (ESI): m/z: [M + H] +C 11H 11N 3O 2計算值：218.1；實驗值218.1。
步驟b：在25℃下在H 2(50 psi)下攪拌2-(1-苯甲基-1 H-1,2,3-三唑-4-基)乙酸(5 g，23 mmol，1 eq)及Pd/C (2.45 g，10% wt. %)於 i-PrOH (300 mL)中之懸浮液5小時。反應混合物隨後經由矽藻土墊過濾，且用CH 2Cl 2(3 × 30 mL)洗滌濾餅。減壓濃縮濾液，得到2-(1 H-1,2,3-三唑-5-基)乙酸。LC-MS (ESI): m/z: [M + H] +C 4H 5N 3O 2計算值：128.1；實驗值128.1。 中間物 A-2 ： 2-(5-( 二氟甲基 )-1 H- 四唑 -1- 基 ) 乙酸之合成
Figure 02_image2122
步驟a：在0℃下，向2,2-二氟乙酸(50.0 g，520 mmol，1.00 eq)於無水DCM (200 mL)中之溶液中依次添加催化量之DMF (4 mL)及乙二醯二氯(66.1 g，520 mmol，45.6 mL，1.00 eq)。將所得混合物升溫至20℃且攪拌1小時。隨後將反應混合物冷卻至0℃，且添加2-乙氧基-2-側氧基乙烷-1-氯化銨(80.0 g，573 mmol，1.10 eq)、TEA (105 g，1.04 mol，2.00 eq)及DMAP (7.37 g，52.1 mmol，0.10 eq)於DCM (500 mL)中之溶液。將反應混合物升溫至20℃且攪拌1小時。反應混合物隨後用水(100 mL)淬滅，且用二氯甲烷(3 × 200 mL)萃取。合併之有機萃取物用鹽水(500 mL)洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥，過濾且減壓濃縮。所得粗殘餘物藉由管柱層析純化，得到(2,2-二氟乙醯基)甘胺酸乙酯。此化合物不經進一步表徵即用於下一步驟。
步驟b：在N 2下，在25℃下向(2,2-二氟乙醯基)甘胺酸乙酯(25.0 g，138 mmol，1.00 eq)於甲苯(250 mL)中之溶液中添加2,4-雙(4-甲氧基苯基)-2,4-二硫酮基-1,3,2λ 5,4λ 5-二硫雜二磷雜環丁烷(勞森試劑(Lawesson's reagent)，67.0 g，165 mmol，1.20 eq)。將所得混合物升溫至110℃且攪拌1小時。隨後將反應混合物冷卻至25℃，且倒入水(300 mL)及NaOCl (~10%水溶液，100 mL)中。所得混合物用乙酸乙酯(3 × 200 mL)萃取。合併之有機萃取物用鹽水(2 × 200 mL)洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥，過濾且減壓濃縮。所得粗殘餘物藉由管柱層析純化，得到(2,2-二氟乙硫醯基)甘胺酸乙酯。此化合物不經進一步表徵即用於下一步驟。
步驟c：在0℃下在N 2下，向(2,2-二氟乙硫醯基)甘胺酸乙酯(12.5 g，63.4 mmol，1.00 eq)及疊氮基(三甲基)矽烷(14.6 g，127 mmol，2.00 eq)於DCM (120 mL)中之混合物中添加SnCl 4(41.2 g，158 mmol，2.50 eq)。將所得混合物升溫至25℃且攪拌2小時。隨後將反應混合物冷卻至0℃且藉由添加飽和NaHCO 3水溶液(200 mL)淬滅。所得兩相混合物用DCM (2 × 100 mL)萃取。合併之有機萃取物經無水Na 2SO 4乾燥，過濾且減壓濃縮。所得粗殘餘物藉由矽膠層析純化，得到2-(5-(二氟甲基)-1 H-四唑-1-基)乙酸乙酯。此化合物不經進一步表徵即用於下一步驟。
步驟d：在20℃下，將2-(5-(二氟甲基)-1 H-四唑-1-基)乙酸乙酯(6.50 g，31.5 mmol，1.00 eq)溶解於HCl水溶液(6 M，65 mL)中。將所得混合物升溫至100℃且攪拌20小時。隨後減壓濃縮反應混合物，得到2-(5-(二氟甲基)-1 H-四唑-1-基)乙酸。LC-MS (ESI): m/z: [M + H] +C 4H 4F 2N 4O 2計算值：179.0；實驗值179.0。 中間物 A-3 ： 2-(5-( 三氟甲基 )-1 H-1,2,3- 三唑 -1- 基 ) 乙酸之合成
Figure 02_image2124
步驟a：向2-疊氮基乙酸乙酯(200 mg，94%純度，1.5 mmol，1 eq)於甲苯(5 mL)中之溶液中添加4,4,4-三氟丁-2-炔酸乙酯(500 mg，3.0 mmol，2 eq)。將混合物升溫至115℃且攪拌16小時。隨後將反應混合物冷卻至0℃，用MeOH (10 mL)淬滅且減壓濃縮。所得粗殘餘物藉由管柱層析純化，得到1-(2-乙氧基-2-側氧基乙基)-4-(三氟甲基)-1 H-1,2,3-三唑-5-甲酸乙酯及1-(2-乙氧基-2-側氧基乙基)-5-(三氟甲基)-1H-1,2,3-三唑-4-甲酸乙酯之混合物。此化合物不經進一步表徵即用於下一步驟。
步驟b：在25℃下，向1-(2-乙氧基-2-側氧基乙基)-4-(三氟甲基)-1H-1,2,3-三唑-5-甲酸乙酯及1-(2-乙氧基-2-側氧基乙基)-5-(三氟甲基)-1H-1,2,3-三唑-4-甲酸乙酯(220.00 mg，745 µmol，1 eq)於1:1二㗁烷:H 2O (4 mL)中之混合物中添加NaOH (60 mg，1.1 mmol，1.5 eq)。將所得混合物攪拌16小時。反應混合物隨後用含HCl (6 M，1 mL)之H 2O (10 mL)淬滅且用DCM (3 × 20 mL)萃取。凍乾水相，得到粗固體，其立即溶解於DMSO (3 mL)中。向所得混合物中添加Ag 2CO 3(140 mg，508 µmol，0.5 eq)，隨後添加AcOH (6 mg，100 µmol，0.1 eq)。將混合物升溫至130℃且攪拌16小時。反應混合物隨後用H 2O (30 mL)淬滅且用EtOAc (3 × 10 mL)萃取。合併之有機萃取物用鹽水(2 × 15 mL)洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥，過濾且減壓濃縮。所得粗殘餘物藉由製備型HPLC純化，得到2-(5-(三氟甲基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)乙酸。LC-MS (ESI): m/z: [M - H] -C 5H 4F 3N 3O 2計算值：194.0；實驗值194.1。 中間物 A-4 ： 2-(1 H- 苯并 [ d] 咪唑 -1- 基 ) 乙酸之合成
Figure 02_image2126
步驟a：向1 H-苯并[ d]咪唑(10.0 g，84.6 mmol，1 eq)於DMF (100 mL)中之溶液中添加Cs 2CO 3(33.1 g，102 mmol，1.2 eq)及2-溴乙酸三級丁酯(18.2 g，93.1 mmol，1.1 eq)。將混合物在25℃下攪拌2小時。隨後過濾反應混合物且用EtOAc (200 mL)稀釋濾液。合併之有機萃取物用鹽水(100 mL)洗滌，經Na 2SO 4乾燥，過濾且減壓濃縮。所得粗殘餘物藉由管柱層析純化，得到化合物2-(1 H-苯并[ d]咪唑-1-基)乙酸三級丁酯。LC-MS (ESI): m/z: [M + H] +C 13H 16N 2O 2計算值：233.1；實驗值233.1。
步驟b：向2-(1 H-苯并[ d]咪唑-1-基)乙酸三級丁酯(16.8 g，72.3 mmol，1 eq)於EtOAc (100 mL)中之溶液中添加HCl/EtOAc (4 M，200 mL)。將混合物升溫至60℃且攪拌2小時。隨後減壓濃縮反應混合物。所得粗產物在25℃下用石油醚濕磨10分鐘且過濾，得到2-(1 H-苯并[ d]咪唑-1-基)乙酸。LC-MS (ESI): m/z: [M + H] +C 9H 8N 2O 2計算值：177.1；實驗值177.0。 中間物 A-5 ： 2-(3- 乙基 -5- 甲基 -2,4- 二側氧基 -3,4- 二氫嘧啶 -1(2 H)- 基 ) 乙酸之合成
Figure 02_image2128
步驟a：在20℃下在N 2下，向碘乙烷(1.27 g，8.15 mmol，3 eq)及2-(5-甲基-2,4-二側氧基-3,4-二氫嘧啶-1(2 H)-基)乙酸(500 mg，2.72 mmol，1 eq)於DMF (6 mL)中之混合物中一次性添加K 2CO 3(1.88 g，13.5 mmol，5 eq)。將所得混合物升溫至70℃且攪拌2小時。此後，將反應混合物冷卻至0℃，且藉由添加H 2O (30 mL)淬滅反應物。所得兩相混合物隨後用EtOAc (3 × 30 mL)萃取。合併之有機萃取物用鹽水(20 mL)洗滌，經Na 2SO 4乾燥，過濾且減壓濃縮，得到粗殘餘物，其藉由管柱層析純化，以獲得2-(3-乙基-5-甲基-2,4-二側氧基-3,4-二氫嘧啶-1(2 H)-基)乙酸乙酯。LC-MS (ESI): m/z: [M + H] +C 11H 16N 2O 4計算值：241.1；實驗值241.1。
步驟b：在20℃下在N 2下，向2-(3-乙基-5-甲基-2,4-二側氧基-3,4-二氫嘧啶-1(2H)-基)乙酸乙酯(450 mg，1.87 mmol，1 eq)於THF (5 mL)及H 2O (5 mL)中之溶液中一次性添加LiOH (89.7 mg，3.75 mmol，2 eq)。將所得混合物在20℃下攪拌2小時。此後，用H 2O (20 mL)稀釋反應混合物，且藉由添加HCl水溶液(2M)將溶液之pH調整至pH = 3。所得混合物隨後用EtOAc (3 × 10 mL)萃取。合併之有機萃取物隨後用鹽水(20 mL)洗滌，經Na 2SO 4乾燥，過濾且減壓濃縮，以獲得2-(3-乙基-5-甲基-2,4-二側氧基-3,4-二氫嘧啶-1(2 H)-基)乙酸。LC-MS (ESI): m/z: [M + H] +C 9H 12N 2O 4計算值：213.1；實驗值213.1。 中間物 A-6 ： 2-(( 氮雜環丁烷 -1- 羰基 ) 氧基 ) 乙酸之合成
Figure 02_image2130
步驟a：在0℃下，向2-羥基乙酸苯甲酯(0.96 g，5.78 mmol，821 µL，1 eq)於THF (10 mL)中之溶液中添加三光氣(686 mg，2.31 mmol，0.4 eq)，接著添加DIPEA (2.09 g，16.2 mmol，2.82 mL，2.8 eq)，且將所得混合物在0℃下攪拌0.5小時，隨後將其升溫至25℃且攪拌0.5小時。隨後添加氮雜環丁烷(330 mg，5.78 mmol，390 µL，1 eq)於THF (10 mL)及DIPEA (1.05 g，8.09 mmol，1.41 mL，1.4 eq)中之溶液，且將所得混合物在25℃下攪拌12小時。隨後用飽和NaHCO 3水溶液(20 mL)稀釋反應混合物，且用EtOAc (3 × 10 mL)萃取所得兩相混合物。合併之有機萃取物用鹽水(10 mL)洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥，過濾且減壓濃縮。所獲得之粗殘餘物藉由管柱層析純化，得到氮雜環丁烷-1-甲酸2-(苯甲氧基)-2-側氧基乙酯。LC-MS (ESI): m/z: [M + H] +C 13H 15NO 4計算值：250.1；實驗值250.2。
步驟b：在25℃下在N 2下，向氮雜環丁烷-1-甲酸2-(苯甲氧基)-2-側氧基乙酯(250 mg，1.00 mmol，1 eq)於DCE (5 mL)中之混合物中添加TEA (20.3 mg，200 µmol，27.9 µL，0.2 eq)、Pd(OAc) 2(56.3 mg，251 µmol，0.25 eq)及Et 3SiH (233 mg，2.01 mmol，320 µL，2 eq)。將所得混合物在60℃下攪拌2小時，隨後經由矽藻土墊將其過濾。隨後減壓濃縮濾液，得到2-((氮雜環丁烷-1-羰基)氧基)乙酸。LC-MS (ESI): m/z: [M - H] -C 6H 9NO 4計算值：158.0；實驗值158.1。
使用與中間物A-6類似之程序，使用適當的起始物質合成表B-1中之以下化合物。 表B-1
中間物編號 結構 IUPAC 精確質量(g/mol) LCMS ，實驗值[M + H] +
B-1-1
Figure 02_image2132
 2-((4-(三級丁氧基羰基)哌𠯤-1-羰基)氧基)乙酸 288.1 189.1 [M - Boc + H] +
中間物 A-7 ： 2-(1- 苯甲基 -4-(4-( 三級丁氧基羰基 ) 哌 𠯤 -1- 基 )-1 H-1,2,3- 三唑 -5- 基 ) 乙酸之 合成
Figure 02_image2134
步驟a：在25℃下，向丁-3-炔酸(5.00 g，59.5 mmol，1.00 eq)於苯甲醇(19.3 g，178 mmol，18.6 mL，3.00 eq)中之混合物中一次性添加HCl水溶液(12 M，297 µL，37.0%純度，0.06 eq)。將所得混合物在25℃下攪拌16小時。隨後藉由在25℃下添加H 2O (30 mL)淬滅反應混合物，且用EtOAc (3 × 10 mL)萃取所得兩相混合物。合併之有機萃取物經無水Na 2SO 4乾燥，過濾且減壓濃縮。所獲得之粗殘餘物藉由管柱層析純化，得到丁-3-炔酸苯甲酯。此化合物不經進一步表徵即用於下一步驟。
步驟b：在25℃下在N 2下，向疊氮苄(3.00 g，22.5 mmol，1.00 eq)於THF (45 mL)中之混合物中一次性添加LiI (12.1 g，90.1 mmol，3.46 mL，4.00 eq)、過氯酸銅(II)六水合物(16.7 g，45.1 mmol，2.00 eq)及參[(1-苯甲基-1 H-1,2,3-三唑-4-基)甲基]胺(TBTA，1.20 g，2.25 mmol，0.100 eq)。將所得混合物在25℃下攪拌5分鐘，隨後添加TEA (2.28 g，22.5 mmol，3.14 mL，1.00 eq)及丁-3-炔酸苯甲酯(4.32 g，24.8 mmol，1.10 eq)，且將所得混合物在30℃下攪拌6小時。隨後藉由添加H 2O (30 mL)淬滅反應混合物，且用EtOAc (3 × 10 mL)萃取所得兩相混合物。合併之有機萃取物經無水Na 2SO 4乾燥，過濾且減壓濃縮。所獲得之粗殘餘物藉由管柱層析純化，得到2-(1-苯甲基-4-碘-1 H-1,2,3-三唑-5-基)乙酸苯甲酯。LC-MS (ESI): m/z: [M + H] +C 18H 16IN 3O 2計算值：434.0；實驗值434.1。
步驟c：在25℃下在N 2下，向哌𠯤-1-甲酸三級丁酯(645 mg，3.46 mmol，5.00 eq)及2-(1-苯甲基-4-碘-1 H-1,2,3-三唑-5-基)乙酸苯甲酯(300 mg，693 µmol，1.00 eq)於甲苯(10 mL)中之混合物中一次性添加XPhos (83.0 mg，173 µmol，0.250 eq)、Pd(OAc) 2(34.0 mg，152 µmol，0.220 eq)及Cs 2CO 3(677 mg，2.08 mmol，3.00 eq)。將所得混合物在80℃下攪拌6小時。隨後過濾反應混合物，且減壓濃縮濾液。所獲得之粗殘餘物藉由管柱層析純化，得到4-(1-苯甲基-5-(2-(苯甲氧基)-2-側氧基乙基)-1 H-1,2,3-三唑-4-基)哌𠯤-1-甲酸三級丁酯。LC-MS (ESI): m/z: [M + H] +C 27H 33N 5O 4計算值：492.2；實驗值492.3。
步驟d：在25℃下在N 2下，向4-(1-苯甲基-5-(2-(苯甲氧基)-2-側氧基乙基)-1 H-1,2,3-三唑-4-基)哌𠯤-1-甲酸三級丁酯(200 mg，406 µmol，1.00 eq)於DCE (5 mL)中之混合物中一次性添加TEA (8.0 mg，81.3 µmol，11.3 µL，0.2 eq)、Et 3SiH (95.0 mg，813 µmol，130 µL，2.00 eq)、Pd(OAc) 2(23.0 mg，102 µmol，0.250 eq)。將所得混合物在25℃下攪拌60分鐘，隨後藉由添加H 2O (10 mL)將其淬滅。所得兩相混合物隨後用EtOAc (3 × 10 mL)萃取。合併之有機萃取物經無水Na 2SO 4乾燥，過濾且減壓濃縮，得到2-(1-苯甲基-4-(4-(三級丁氧基羰基)哌𠯤-1-基)-1 H-1,2,3-三唑-5-基)乙酸。LC-MS (ESI): m/z: [M + H] +C 20H 27N 5O 4計算值：402.2；實驗值402.3。
使用與中間物A-7類似之程序，使用適當的起始物質合成表B-2中之以下化合物。 表 B-2
中間物編號 結構 IUPAC 精確質量(g/mol) LCMS ，實驗值[M + H] +
B-2-1
Figure 02_image2136
 2-(1-苯甲基-4-N-嗎啉基-1 H-1,2,3-三唑-5-基)乙酸 302.1 303.2
中間物 A-8 ： 2-(1- 苯甲基 -1 H-1,2,3- 三唑 -4- 基 )-2- 羥基乙酸之合成
Figure 02_image2138
步驟a：在25℃下，向2-(1-苯甲基-1 H-1,2,3-三唑-4-基)乙酸(2.00 g，9.21 mmol，1 eq)於MeOH (20 mL)中之溶液中添加SOCl 2(109.54 mg，920.71 µmol，66.79 µL，0.1 eq)。將所得混合物升溫至70℃且攪拌3小時。隨後用水(20 mL)淬滅反應混合物，且用EtOAc (3 × 20 mL)萃取所得兩相混合物。合併之有機萃取物經無水Na 2SO 4乾燥，過濾且減壓濃縮，得到2-(1-苯甲基-1 H-1,2,3-三唑-4-基)乙酸甲酯。LC-MS (ESI): m/z: [M + H] +C 12H 13N 3O 2計算值：232.1；實驗值232.1。
步驟b：在-65℃下在N 2下，向2-(1-苯甲基-1 H-1,2,3-三唑-4-基)乙酸甲酯(500 mg，2.16 mmol，1 eq)及3-苯基-2-(苯磺醯基)-1,2-氧氮環丙烷(847.45 mg，3.24 mmol，1.5 eq)於THF (5 mL)中之溶液中以逐滴方式添加含NaHMDS (1 M於THF中，3.24 mL，1.5 eq)之THF (5 mL)。將所得混合物在-65℃下攪拌2小時。反應混合物藉由添加飽和NH 4Cl水溶液調整至pH = 7。所得兩相溶液用EtOAc (3 × 10 mL)萃取。合併之有機萃取物經無水Na 2SO 4乾燥，過濾且減壓濃縮。所獲得之粗殘餘物藉由製備型HPLC純化，得到2-(1-苯甲基-1 H-1,2,3-三唑-4-基)-2-羥基乙酸。LC-MS (ESI): m/z: [M + H] +C 11H 11N 3O 3計算值：234.1；實驗值234.1。 中間物 A-9 ： 2-(3- 側氧基 -2,3- 二氫 -[1,2,4] 三唑并 [4,3- a] 吡啶 -8- 基 ) 乙酸之 合成
Figure 02_image2140
步驟a：在0℃下，向3-溴-2-肼基吡啶(2 g，10.6 mmol，1 eq)於THF (20 mL)中之溶液中添加CDI (2.24 g，13.8 mmol，1.3 eq)。將所得混合物升溫至25℃且攪拌2小時。隨後將混合物倒入水(20 mL)中，產生固體沈澱。隨後過濾混合物，且用水洗滌濾餅。隨後減壓乾燥經洗滌之固體，得到8-溴-[1,2,4]三唑并[4,3- a]吡啶-3(2 H)-酮。LC-MS (ESI): m/z: [M + H] +C 6H 4BrN 3O計算值：214.0；實驗值213.9。
步驟b：向8-溴-[1,2,4]三唑并[4,3- a]吡啶-3(2 H)-酮(500 mg，2.34 mmol，1 eq)及Pd( t-Bu 3P) 2(239 mg，467 µmol，0.2 eq)於THF (30 mL)中之混合物中添加(2-(三級丁氧基)-2-側氧基乙基)溴化鋅(II) (1 M於THF中，14.02 mL，6 eq)。將所得混合物脫氣且用N 2淨化，且隨後將混合物升溫至80℃且在N 2氛圍下攪拌2小時。隨後過濾混合物，且向濾液中添加H 2O (10 mL)。所得兩相混合物用EtOAc (2 × 10 mL)萃取。合併之有機萃取物用鹽水(2 × 15 mL)洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥，過濾且減壓濃縮。所獲得之粗殘餘物藉由管柱層析純化，得到2-(3-側氧基-2,3-二氫-[1,2,4]三唑并[4,3- a]吡啶-8-基)乙酸三級丁酯。LC-MS (ESI): m/z: [M - H] -C 12H1 5N 3O 3計算值：248.1；實驗值248.1。
步驟c：向2-(3-側氧基-2,3-二氫-[1,2,4]三唑并[4,3- a]吡啶-8-基)乙酸三級丁酯(50 mg，201 µmol，1 eq)於DCM (2 mL)中之溶液中添加TFA (1.54 g，13.5 mmol，1 mL，67.3 eq)。將所得混合物在25℃下攪拌15小時。隨後減壓濃縮混合物，得到2-(3-側氧基-2,3-二氫-[1,2,4]三唑并[4,3- a]吡啶-8-基)乙酸。LC-MS (ESI): m/z: [M - CO 2H - H] -C 8H 7N 3O 3計算值：148.1；實驗值148.2。 中間物 A-10 ： 2-(2- 甲基喹啉 -5- 基 ) 乙酸之 合成
Figure 02_image2142
步驟a：在25℃下在N 2下，向2-(2-氯喹啉-5-基)乙酸甲酯(200 mg，849 µmol，1 eq)及二甲基鋅(1 M於甲苯中，2.55 mL，3.00 eq)於二㗁烷(2 mL)中之混合物中一次性添加Pd(dppf)Cl 2(124 mg，170 µmol，0.20 eq)。接著使混合物脫氣且用N 2填充。隨後將反應混合物升溫至75℃且攪拌1小時。隨後將反應混合物冷卻至25℃且倒入水(10 mL)中。所得兩相混合物用乙酸乙酯(3 × 50 mL)萃取。合併之有機萃取物經無水Na 2SO 4乾燥，過濾且減壓濃縮。所獲得之粗殘餘物藉由管柱層析純化，得到2-(2-甲基喹啉-5-基)乙酸甲酯。LC-MS (ESI): m/z: [M + H] +C 13H 13NO 2計算值：216.1；實驗值216.1。
步驟b：在25℃下，將2-(2-甲基喹啉-5-基)乙酸甲酯(90 mg，418 µmol，1.00 eq)一次性添加至HCl水溶液(6 M，0.5 mL)中。隨後將反應混合物升溫至100℃且攪拌16小時。隨後減壓濃縮反應混合物，得到2-(2-甲基喹啉-5-基)乙酸。LC-MS (ESI): m/z: [M + H] +C 12H 11NO 2計算值：202.1；實驗值202.1。
使用與中間物A-10類似之程序，使用適當的起始物質合成表B-3中之以下化合物。 表 B-3
中間物編號 結構 IUPAC 精確質量(g/mol) LCMS ，實驗值[M + H] +
B-3-1
Figure 02_image2144
 2-(2-甲基喹啉-6-基)乙酸 201.1 202.2
中間物 A-11 ： 2-(5-( 二氟甲基 )-2 H- 四唑 -2- 基 ) 乙酸之 合成
Figure 02_image2146
步驟a：將1 H-四唑-5-甲酸乙酯(25.0 g，175 mmol，1.00 eq)、2-溴乙酸三級丁酯(37.7 g，193 mmol，28.5 mL，1.10 eq)及TEA (26.7 g，263 mmol，36.7 mL，1.50 eq)於THF (250 mL)中之混合物升溫至80℃且攪拌1小時。隨後冷卻反應混合物且用水(200 mL)淬滅，且用乙酸乙酯(3 × 200 mL)萃取所得兩相混合物。合併之有機萃取物用鹽水(400 mL)洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥，過濾且減壓濃縮，得到2-(2-(三級丁氧基)-2-側氧基乙基)-2 H-四唑-5-甲酸乙酯。LC-MS (ESI): m/z: [M + H] +C 10H 16N 4O 4計算值：257.1；實驗值257.1。
步驟b：在-20℃下在N 2下，向2-(2-(三級丁氧基)-2-側氧基乙基)-2 H-四唑-5-甲酸乙酯(35.0 g，136 mmol，1.00 eq)於THF (180 mL)中之溶液中以逐滴方式添加DIBAL-H (1 M於THF中，273 mL，2.00 eq)。隨後將混合物升溫至20℃且攪拌1小時。隨後將混合物冷卻至0℃且用水(300 mL)淬滅，隨後將其攪拌10分鐘。所得兩相混合物用乙酸乙酯(2 × 100 mL)萃取。合併之有機萃取物用鹽水(200 mL)洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥，過濾且減壓濃縮。所獲得之粗殘餘物藉由管柱層析純化，得到2-(5-(羥甲基)-2 H-四唑-2-基)乙酸三級丁酯。LC-MS (ESI): m/z: [M + H] +C 8H 14N 4O 3計算值：215.1；實驗值215.1。
步驟c：在20℃下，向2-(5-(羥甲基)-2 H-四唑-2-基)乙酸三級丁酯(2.00 g，9.34 mmol，1.00 eq)於DCM (20 mL)中之溶液中添加PCC (4.02 g，18.6 mmol，2.00 eq)及矽膠(4.00 g)。將所得混合物在20℃下攪拌40小時。隨後用水(20 mL)稀釋反應混合物，且用乙酸乙酯(2 × 20 mL)萃取所得兩相混合物。合併之有機萃取物用鹽水(30 mL)洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥，過濾且減壓濃縮。所獲得之粗殘餘物藉由管柱層析純化，得到2-(5-甲醯基-2 H-四唑-2-基)乙酸三級丁酯。LC-MS (ESI): m/z: [M + H] +C 8H 12N 4O 3計算值：213.1；實驗值213.1。
步驟d：在20℃下，向2-(5-甲醯基-2 H-四唑-2-基)乙酸三級丁酯(400 mg，1.88 mmol，1.00 eq)於DCM (4 mL)中之溶液中添加BAST (1.25 g，5.64 mmol，1.24 mL，3.00 eq)。將所得混合物攪拌1小時。隨後用水(10 mL)稀釋混合物，且用乙酸乙酯(2 × 10 mL)萃取所得兩相混合物。合併之有機萃取物用鹽水(20 mL)洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥，過濾且減壓濃縮。所獲得之粗殘餘物藉由管柱層析純化，得到2-(5-(二氟甲基)-2 H-四唑-2-基)乙酸三級丁酯。LC-MS (ESI): m/z: [M + H] +C 8H 12F 2N 4O 2計算值：235.1；實驗值235.1。
步驟e：在20℃下攪拌2-(5-(二氟甲基)-2 H-四唑-2-基)乙酸三級丁酯(200 mg，853 µmol，1.00 eq)於HCl/EtOAc (4 M，3 mL)中之溶液16小時。隨後減壓濃縮反應混合物，得到2-(5-(二氟甲基)-2 H-四唑-2-基)乙酸。LC-MS (ESI): m/z: [M + H] +C 4H 4F 2N 4O 2計算值：179.0；實驗值179.0。 中間物 A-12 ： 2- 甲基 -2-(1,3,4- 㗁二唑 -2- 基 ) 丙酸之合成
Figure 02_image2148
步驟a：在20℃下，向丙二酸苯甲酯三級丁酯(4.5 g，17.9 mmol，1 eq)於DMF (40 mL)中之溶液中添加Cs 2CO 3(14.6 g，44.9 mmol，2.5 eq)及碘甲烷(10.2 g，71.9 mmol，4.48 mL，4 eq)。隨後將所得混合物升溫至50℃且攪拌2小時。隨後將反應混合物冷卻至0℃且藉由添加H 2O (30 mL)淬滅。所得兩相混合物隨後用EtOAc (3 × 30 mL)萃取。合併之有機萃取物用鹽水(3 × 50 mL)洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥，過濾且減壓濃縮。所獲得之粗殘餘物藉由管柱層析純化，得到2,2-二甲基丙二酸1-苯甲酯3-(三級丁基)酯，其不經進一步表徵即用於下一步驟。
步驟b：在25℃下，向2,2-二甲基丙二酸1-苯甲酯3-(三級丁基)酯(4.6 g，16.5 mmol，1 eq)於DCM (40 mL)中之溶液中添加TFA (15.0 g，132 mmol，9.8 mL，8.00 eq)，且將所得混合物在25℃下攪拌2小時。隨後減壓濃縮反應混合物，得到3-(苯甲氧基)-2,2-二甲基-3-側氧基丙酸。LC-MS (ESI): m/z: [M + H] +C 12H 14O 4計算值：223.1；實驗值223.1。
步驟c：在0℃下，向3-(苯甲氧基)-2,2-二甲基-3-側氧基丙酸(1 g，4.50 mmol，1 eq)及肼甲酸三級丁酯(654 mg，4.95 mmol，1.1 eq)於DMF (10 mL)中之溶液中添加三乙胺(1.37 g，13.5 mmol，1.88 mL，3 eq)及HATU (1.88 g，4.95 mmol，1.1 eq)。將所得混合物升溫至25℃且攪拌2小時。隨後藉由添加H 2O (30 mL)淬滅反應混合物，且隨後用EtOAc (3 × 20 mL)萃取所得兩相混合物。合併之有機萃取物用鹽水(40 mL)洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥，過濾且減壓濃縮。所獲得之粗殘餘物藉由管柱層析純化，得到2-(3-(苯甲氧基)-2,2-二甲基-3-側氧基丙醯基)肼-1-甲酸三級丁酯，其不經進一步表徵即用於下一步驟。
步驟d：在25℃下，向2-(3-(苯甲氧基)-2,2-二甲基-3-側氧基丙醯基)肼-1-甲酸三級丁酯(1 g，2.97 mmol，1 eq)於EtOAc (20 mL)中之溶液中添加含HCl之EtOAc (4 M，17.4 mL，23.6 eq)。將所得混合物在25℃下攪拌2小時。隨後減壓濃縮反應混合物，得到3-肼基-2,2-二甲基-3-側氧基丙酸苯甲酯，其不經進一步表徵即用於下一步驟。
步驟e：在25℃下，向3-肼基-2,2-二甲基-3-側氧基丙酸苯甲酯(0.7 g，2.50 mmol，1 eq)於三甲氧基甲烷(10 mL)中之溶液中添加4-甲基苯磺酸(43.0 mg，249 µmol，0.1 eq)。將所得混合物升溫至105℃且攪拌12小時。隨後冷卻反應混合物且減壓濃縮。所獲得之粗殘餘物藉由管柱層析純化，得到2-甲基-2-(1,3,4-㗁二唑-2-基)丙酸苯甲酯，其不經進一步表徵即用於下一步驟。
步驟f：在25℃下在N 2下，向2-甲基-2-(1,3,4-㗁二唑-2-基)丙酸苯甲酯(0.4 g，1.62 mmol，1 eq)、TEA (32.8 mg，324 µmol，45.2 µL，0.2 eq)及三級丁基二甲基矽烷(378 mg，3.25 mmol，2 eq)於DCE (5 mL)中之溶液中添加Pd(OAc) 2(91.2 mg，406 µmol，0.25 eq)。將所得混合物升溫至60℃且攪拌4小時。反應混合物隨後經由矽藻土墊過濾，且用EtOAc (2×200 mL)洗滌該墊。減壓濃縮合併之濾液，且所獲得之粗殘餘物藉由製備型HPLC純化，得到2-甲基-2-(1,3,4-㗁二唑-2-基)丙酸。LC-MS (ESI): m/z: [M + H] +C 6H 8N 2O 3計算值：157.0；實驗值157.1。 中間物 A-13 ： 2-(5-(4-( 三級丁氧基羰基 ) 哌 𠯤 -1- 基 )-1 H-1,2,3- 三唑 -1- 基 ) 乙酸之 合成
Figure 02_image2150
步驟a：向5-溴-1 H-1,2,3-三唑(2.0 g，13.5 mmol，1 eq)及2-溴乙酸乙酯(3.39 g，20.3 mmol，2.2 mL，1.5 eq)於DMSO (15 mL)中之溶液中添加DIPEA (5.24 g，40.6 mmol，7.06 mL，3 eq)。將所得混合物升溫至50℃且攪拌4小時。隨後將反應混合物冷卻至0℃且藉由添加H 2O (20 mL)淬滅，且隨後用EtOAc (2 × 20 mL)萃取所得兩相混合物。合併之有機萃取物用H 2O (20 mL)及鹽水(20 mL)洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥，過濾且減壓濃縮。所獲得之粗殘餘物藉由管柱層析純化，得到2-(5-溴-1 H-1,2,3-三唑-1-基)乙酸乙酯。LC-MS (ESI): m/z: [M + H] +C 6H 8BrN 3O 2計算值：234.0；實驗值234.0。
步驟b：向2-(5-溴-1 H-1,2,3-三唑-1-基)乙酸乙酯(250 mg，1.07 mmol，1 eq)、哌𠯤-1-甲酸三級丁酯(1 g，5.4 mmol，5 eq)、Cs 2CO 3(1.1 g，3.2 mmol，3 eq)及XPhos (113 mg，0.12 eq)於甲苯(10 mL)中之混合物中添加Pd(OAc) 2(60 mg，0.12 eq)。所得混合物隨後脫氣且置於N 2氛圍下。隨後將反應混合物升溫至100℃且攪拌16小時。隨後將反應混合物冷卻至室溫且經由矽藻土墊過濾，且用甲苯(2 × 10 mL)洗滌濾餅。隨後減壓濃縮合併之濾液，且所獲得之粗殘餘物藉由管柱層析純化，得到4-(1-(2-乙氧基-2-側氧基乙基)-1 H-1,2,3-三唑-5-基)哌𠯤-1-甲酸三級丁酯。LC-MS (ESI): m/z: [M + H] +C 15H 25N 5O 4計算值：340.2；實驗值340.1。
步驟c：向4-(1-(2-乙氧基-2-側氧基乙基)-1 H-1,2,3-三唑-5-基)哌𠯤-1-甲酸三級丁酯(95 mg，280 µmol，1 eq)於MeOH (4 mL)中之溶液中添加LiOH•H 2O (23.5 mg，560 µmol，2 eq)，且將所得混合物在25℃下攪拌2小時。隨後減壓濃縮反應混合物，且將所獲得之殘基溶解於H 2O (5 mL)中。用EtOAc (2 × 5 mL)萃取所得水溶液，且隨後用HCl水溶液(3 M)將水相調整至pH 5-6。隨後用EtOAc (2 × 6 mL)萃取所得水溶液，且合併之有機萃取物用鹽水(5 mL)洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥，過濾且減壓濃縮，得到2-(5-(4-(三級丁氧基羰基)哌𠯤-1-基)-1 H-1,2,3-三唑-1-基)乙酸。LC-MS (ESI): m/z: [M - t-Bu + H] +C 13H 21N 5O 4計算值：256.1；實驗值256.0。
使用與中間物A-13類似之程序，使用適當的起始物質合成表B-4中之以下化合物。 表 B-4
中間物編號 結構 IUPAC 精確質量(g/mol) LCMS ，實驗值[M + H] +
B-4-1
Figure 02_image2152
 2-(5-(3,3-二氟氮雜環丁烷-1-基)-1 H-1,2,3-三唑-1-基)乙酸 218.1 219.0
B-4-2
Figure 02_image2154
 2-(5-(氮雜環丁烷-1-基)-1 H-1,2,3-三唑-1-基)乙酸 182.1 183.2
中間物 A-14 ： 2-(4-( 二甲胺基 )-1 H-1,2,3- 三唑 -1- 基 ) 乙酸之 合成
Figure 02_image2156
步驟a：在25℃下，向5-硝基-1 H-1,2,3-三唑(11.3 g，99.1 mmol，1 eq)及2-溴乙酸乙酯(24.8 g，149 mmol，16.4 mL，1.5 eq)於DMSO (100 mL)中之混合物中添加DIPEA (38.4 g，297 mmol，51.8 mL，3 eq)，且將所得混合物在25℃下攪拌3小時。隨後將反應混合物冷卻至0℃且藉由添加H 2O (100 mL)淬滅，且隨後用EtOAc (2 × 70 mL)萃取所得兩相混合物。合併之有機萃取物用H 2O (50 mL)及鹽水(2 × 50 mL)洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥，過濾且減壓濃縮。所獲得之粗殘餘物藉由管柱層析純化，得到2-(4-硝基-1 H-1,2,3-三唑-1-基)乙酸乙酯。LC-MS (ESI): m/z: [M + H] +C 6H 8N 4O 4計算值：201.0；實驗值201.0。
步驟b：在N 2下，向2-(4-硝基-1 H-1,2,3-三唑-1-基)乙酸乙酯(11 g，54.9 mmol，1 eq)於EtOAc (300 mL)中之溶液中添加Pd/C (1.5 g，10%純度)。懸浮液隨後真空脫氣且置於H 2氛圍下。所得混合物隨後在H 2(15 psi)下在25℃下攪拌8小時。隨後過濾混合物，且減壓濃縮濾液，得到2-(4-胺基-1 H-1,2,3-三唑-1-基)乙酸乙酯。LC-MS (ESI): m/z: [M + H] +C 6H 10N 4O 2計算值：171.1；實驗值171.1。
步驟c：將2-(4-胺基-1 H-1,2,3-三唑-1-基)乙酸乙酯(8 g，47.0 mmol，1 eq)及多聚甲醛(14.1 g，470 mmol，10 eq)於AcOH (100 mL)中之混合物在25℃下攪拌60分鐘。隨後將反應混合物冷卻至0℃，接著一次性添加NaBH 3CN (8.86 g，141 mmol，3 eq)。將所得混合物升溫至25℃且攪拌15小時。隨後將反應混合物冷卻至0℃且藉由添加H 2O (100 mL)淬滅。使用NaOH水溶液(4 M)將所得混合物之pH調整至pH = 6，隨後將其過濾。隨後用EtOAc (2 × 150 mL)萃取濾液。合併之有機萃取物用鹽水(2 × 100 mL)洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥，過濾且減壓濃縮。所獲得之粗殘餘物藉由管柱層析純化，得到2-(4-(二甲胺基)-1 H-1,2,3-三唑-1-基)乙酸乙酯，其不經進一步表徵即用於下一步驟。
步驟d：在25℃下，向2-(4-(二甲胺基)-1 H-1,2,3-三唑-1-基)乙酸乙酯(7 g，35.3 mmol，1 eq)於MeOH (70 mL)及H 2O (20 mL)中之溶液中添加LiOH•H 2O (2.96 g，70.6 mmol，2 eq)。將所得混合物在25℃下攪拌2小時。隨後減壓濃縮反應混合物。隨後使用HCl水溶液(3 M)將所獲得之水溶液調整至pH 5-6，且減壓濃縮所得混合物。所獲得之粗殘餘物藉由製備型HPLC純化，得到2-(4-(二甲胺基)-1 H-1,2,3-三唑-1-基)乙酸。LC-MS (ESI): m/z: [M + H] +C 6H 10N 4O 2計算值：171.1；實驗值171.1。
使用與中間物A-14類似之程序，使用適當的起始物質合成表B-5中之以下化合物。 表 B-5
中間物編號 結構 IUPAC 精確質量(g/mol) LCMS ，實驗值[M + H] +
B-5-1
Figure 02_image2158
 2-(5-(二甲胺基)-1 H-1,2,3-三唑-1-基)乙酸 170.1 171.1
B-5-2
Figure 02_image2160
 2-(5-(二乙胺基)-1 H-1,2,3-三唑-1-基)乙酸 198.1 199.0
中間物 A-15 ： (2- 甲基嘧啶 -4- 基 ) 甘胺酸之合成
Figure 02_image2162
步驟a：在25℃下，向4-氯-2-甲基嘧啶(300 mg，2.33 mmol，1 eq)於 i-PrOH (3.00 mL)中之溶液中添加TEA (708 mg，7.00 mmol，3 eq)及2-胺基乙酸三級丁酯(367 mg，2.80 mmol，1.2 eq)。將所得混合物升溫至80℃且攪拌2小時。隨後藉由添加H 2O (10 mL)淬滅反應混合物，且隨後用EtOAc (3 × 10 mL)萃取所得兩相混合物。合併之有機萃取物用鹽水(2 × 10 mL)洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥，過濾且減壓濃縮。所獲得之粗殘餘物藉由管柱層析純化，得到(2-甲基嘧啶-4-基)甘胺酸三級丁酯。LC-MS (ESI): m/z: [M + H] +C 11H 17N 3O 2計算值：224.1；實驗值224.1。
步驟b：向(2-甲基嘧啶-4-基)甘胺酸三級丁酯(310 mg，1.39 mmol，1 eq)於EtOAc (1.00 mL)中之溶液中添加含HCl之EtOAc (4 M，3 mL，8.64 eq)。將所得混合物在25℃下攪拌4小時。隨後減壓濃縮反應混合物，得到(2-甲基嘧啶-4-基)甘胺酸。LC-MS (ESI): m/z: [M + H] +C 7H 9N 3O 2計算值：168.1；實驗值168.1。
使用與中間物A-15類似之程序，使用適當的起始物質合成表B-6中之以下化合物。 表B-6
中間物編號 結構 IUPAC 精確質量(g/mol) LCMS ，實驗值[M + H] +
B-6-1
Figure 02_image2164
 N-甲基- N-(2-甲基嘧啶-4-基)甘胺酸 181.1 182.1
中間物 A-16 ： (3,3- 二氟氮雜環丁烷 -1- 羰基 ) 甘胺酸之 合成
Figure 02_image2166
步驟a：在0℃下在N 2下，向2-胺基乙酸三級丁酯(1.00 g，7.62 mmol，1 eq)於THF (10 mL)中之溶液中添加CDI (1.36 g，8.39 mmol，1.1 eq)及DIPEA (2.96 g，22.9 mmol，3 eq)。將所得混合物在0℃下攪拌1小時。隨後添加3,3-二氟氮雜環丁烷(987 mg，7.62 mmol，1 eq，HCl鹽)，將所得混合物升溫至60℃且攪拌1小時。反應混合物隨後用H 2O (50 mL)稀釋且過濾。用H 2O (20 mL)洗滌濾餅，且減壓乾燥經洗滌之固體，得到(3,3-二氟氮雜環丁烷-1-羰基)甘胺酸三級丁酯。LC-MS (ESI): m/z: [M - t-Bu + H + H] +C 10H 16F 2N 2O 3計算值：195.0；實驗值195.0。
步驟b：將(3,3-二氟氮雜環丁烷-1-羰基)甘胺酸三級丁酯(1.3 g，5.19 mmol，1 eq)於含HCl之二㗁烷(4 M，30 mL)中之溶液在20℃下攪拌1小時。隨後減壓濃縮反應混合物，且所獲得之粗殘餘物用MTBE (20 mL)濕磨，得到(3,3-二氟氮雜環丁烷-1-羰基)甘胺酸。LC-MS (ESI): m/z: [M + H] +C 6H 8F 2N 2O 3計算值：195.0；實驗值195.0。
使用與中間物A-16類似之程序，使用適當的起始物質合成表B-7中之以下化合物。 表 B-7
中間物編號 結構 IUPAC 精確質量(g/mol) LCMS ，實驗值[M + H] +
B-7-1
Figure 02_image2168
 (氮雜環丁烷-1-羰基)甘胺酸 158.1 159.1
中間物 A-17 ： N -(1- 乙基 -1 H-1,2,3- 三唑 -4- 基 )- N- 甲基甘胺酸之合成
Figure 02_image2170
步驟a：在0℃下，向4-硝基-1 H-1,2,3-三唑(4.00 g，35.1 mmol，1 eq)於DMA (80 mL)中之溶液中添加NaH (1.47 g，36.8 mmol，60%純度，1.05 eq)。將所得混合物在0℃下攪拌0.5小時。隨後一次性添加EtI (8.20 g，52.6 mmol，4.21 mL，1.5 eq)，將所得混合物升溫至20℃且攪拌3小時。隨後用H 2O (150 mL)淬滅反應混合物，且用EtOAc (2 × 50 mL)萃取所得兩相混合物。減壓濃縮合併之有機萃取物。所獲得之粗殘餘物藉由管柱層析純化，得到1-乙基-4-硝基-1 H-1,2,3-三唑。LC-MS (ESI): m/z: [M + H] +C 4H 6N 4O 2計算值：143.0；實驗值143.1。
步驟b：1-乙基-4-硝基-1 H-1,2,3-三唑1.6 g，11.3 mmol，1 eq)及Pd/C (400 mg，10%純度)於EtOH (20 mL)中之混合物用H 2脫氣。隨後將經脫氣之混合物升溫至40℃且在H 2(50 psi)下攪拌3小時。隨後冷卻反應混合物且過濾，且減壓濃縮濾液，得到1-乙基-1 H-1,2,3-三唑-4-胺，其不經進一步純化或表徵即用於下一步驟。
步驟c：將1-乙基-1 H-1,2,3-三唑-4-胺(600 mg，5.35 mmol，1 eq)及Cs 2CO 3(1.74 g，5.35 mmol，1 eq)於DMF (3 mL)中之混合物在25℃下攪拌0.5小時，隨後一次性添加2-溴乙酸三級丁酯(1.15 g，5.89 mmol，1.1 eq)，將所得混合物升溫至50℃且攪拌12小時。反應混合物隨後用H 2O (10 mL)淬滅且用EtOAc (2 × 20 mL)萃取。減壓濃縮有機萃取物，且所獲得之粗殘餘物藉由管柱層析純化，得到(1-乙基-1 H-1,2,3-三唑-4-基)甘胺酸三級丁酯。LC-MS (ESI): m/z: [M - t-Bu + H + H] +C 10H 18N 4O 2計算值：171.1；實驗值171.1。
步驟d：在0℃下，向(1-乙基-1 H-1,2,3-三唑-4-基)甘胺酸三級丁酯(280 mg，1.24 mmol，1 eq)於DMA (2 mL)中之溶液中添加NaH (49 mg，1.24 mmol，60%純度，1 eq)，且將所得混合物在0℃下攪拌0.5小時。隨後添加CH 3I (175 mg，1.24 mmol，1 eq)，將所得混合物升溫至20℃且攪拌3小時。隨後用H 2O (10 mL)淬滅混合物，且用EtOAc (2 × 10 mL)萃取兩相混合物。減壓濃縮有機萃取物，且所獲得之粗殘餘物藉由製備型TLC純化，得到 N-(1-乙基-1 H-1,2,3-三唑-4-基)- N-甲基甘胺酸三級丁酯。LC-MS (ESI): m/z: [M - t-Bu + H + H] +C 11H 20N 4O 2計算值：185.1；實驗值185.1。
步驟e：將 N-(1-乙基-1 H-1,2,3-三唑-4-基)- N-甲基甘胺酸三級丁酯(130 mg，541 µmol，1 eq)於TFA (2.00 g，17.56 mmol，32.5 eq)中之溶液在50℃下攪拌1小時。隨後冷卻反應混合物且減壓濃縮，得到 N-(1-乙基-1 H-1,2,3-三唑-4-基)- N-甲基甘胺酸，其不經任何額外純化即使用。LC-MS (ESI): m/z: [M + H] +C 7H 12N 4O 2計算值：185.1；實驗值185.2。
使用與中間物A-17類似之程序，使用適當的起始物質合成表B-8中之以下化合物。 表 B-8
中間物編號 結構 IUPAC 精確質量(g/mol) LCMS ，實驗值[M + H] +
B-8-1
Figure 02_image2172
 (1-乙基-1 H-1,2,3-三唑-4-基)甘胺酸 170.1 171.1
B-8-2
Figure 02_image2174
 N-(2-乙基-2 H-1,2,3-三唑-4-基)- N-甲基甘胺酸 184.1 185.1
B-8-3
Figure 02_image2176
 (2-乙基-2 H-1,2,3-三唑-4-基)甘胺酸 170.1 171.1
中間物 A-18 ： 2-(4- 甲基 -5- 側氧基 -4,5- 二氫 -1 H-1,2,4- 三唑 -3- 基 ) 乙酸之 合成
Figure 02_image2178
步驟a：在0℃下，向5-(氯甲基)-4-甲基-2,4-二氫-3 H-1,2,4-三唑-3-酮(100 mg，678 µmol，1 eq)於MeCN (2 mL)中之溶液中添加TMSCN (100 mg，1.02 mmol，127 µL，1.5 eq)及TBAF (1 M於THF中，1.02 mL，1.5 eq)。將所得混合物升溫至20℃且攪拌3小時。反應混合物隨後用H 2O (5 mL)淬滅且用EtOAc (2 × 10 mL)萃取。隨後減壓濃縮有機萃取物，得到2-(4-甲基-5-側氧基-4,5-二氫-1 H-1,2,4-三唑-3-基)乙腈。LC-MS (ESI): m/z: [M - H] -C 5H 6N 4O計算值：137.0；實驗值137.2。
步驟b：將2-(4-甲基-5-側氧基-4,5-二氫-1 H-1,2,4-三唑-3-基)乙腈(30 mg，217 µmol，1 eq)於HCl水溶液(12 M，7.60 mL)中之混合物在60℃下攪拌1小時。隨後減壓濃縮混合物，得到2-(4-甲基-5-側氧基-4,5-二氫-1 H-1,2,4-三唑-3-基)乙酸。LC-MS (ESI): m/z: [M - H] -C 5H 7N 3O 3計算值：156.0；實驗值156.2。
使用與中間物A-18類似之程序，使用適當的起始物質合成表B-9中之以下化合物。 表 B-9
中間物編號 結構 IUPAC 精確質量(g/mol) LCMS ，實驗值[M + H] +
B-9-1
Figure 02_image2180
 2-(1-甲基-5-側氧基-4,5-二氫-1 H-1,2,4-三唑-3-基)乙酸 157.0 156.1 [M - H] -
中間物 A-19 ： 1- 三苯甲基 -1H- 吲唑 -6- 甲醛之合成
Figure 02_image2182
步驟a：向6-溴-1 H-吲唑(8 g，40.6 mmol，1 eq)於DMF (50 mL)中之溶液中添加三苯甲基氯(TrtCl，12.4 g，44.6 mmol，1.1 eq)及TEA (7.06 mL，50.7 mmol，1.25 eq)。將所得混合物在25℃下攪拌16小時。隨後用水稀釋反應混合物，且用乙酸乙酯(3 × 50 mL)萃取所得兩相混合物。合併之有機萃取物經無水Na 2SO 4乾燥，過濾且減壓濃縮。所獲得之粗殘餘物用MTBE (30 mL)濕磨且過濾，得到6-溴-1-三苯甲基-1 H-吲唑，其不經進一步純化或表徵即用於下一步驟。
步驟b：在N 2下，向6-溴-1-三苯甲基-1 H-吲唑(16.7 g，38.0 mmol，1 eq)、乙烯基三氟硼酸鉀(10.1 g，76.0 mmol，2 eq)及TEA (15.8 mL，14.0 mmol，3 eq)於 i-PrOH (160 mL)中之混合物中添加Pd(dppf)Cl 2•CH 2Cl 2(1.55 g，1.90 mmol，0.05 eq)。所得混合物隨後脫氣且置於N 2氛圍下。隨後將反應混合物升溫至100℃且在N 2下攪拌2小時。冷卻後，過濾混合物，且用乙酸乙酯(3 × 100 mL)洗滌濾餅。濃縮合併之濾液，且所獲得之粗殘餘物藉由管柱層析純化，得到1-三苯甲基-6-乙烯基-1 H-吲唑。LC-MS (ESI): m/z: [2M+Na] +C 28H 22N 2計算值：795.4；實驗值795.3。
步驟c：在0℃下，向1-三苯甲基-6-乙烯基-1 H-吲唑(14.2 g，36.7 mmol，1 eq)於THF:H 2O (5:1) (300 mL)中之溶液中添加NaIO 4(31.4 g，146 mmol，4 eq)及K 2OsO 4•2H 2O (676 mg，1.84 mmol，0.05 eq)。將所得混合物升溫至50℃且攪拌1小時。隨後將反應混合物冷卻至25℃且用飽和Na 2S 2O 3水溶液(100 mL)淬滅。所得混合物用乙酸乙酯(3 × 100 mL)萃取，且合併之萃取物經Na 2SO 4乾燥，過濾且減壓濃縮。所得殘餘物藉由管柱層析純化，得到1-三苯甲基-1 H-吲唑-6-甲醛。 中間物 A-20 ： 3-( 異㗁唑 -5- 基 ) 苯甲醛之合成
Figure 02_image2184
步驟a：在20℃下，向1-(3-溴苯基)乙-1-酮(18.5 g，92.9 mmol，1 eq)於甲苯(150 mL)中之溶液中添加 N, N-二甲基甲醯胺二甲縮醛(37 mL，346 mmol，3.7 eq)。將所得混合物升溫至120℃且攪拌1小時。隨後將反應混合物冷卻至20℃且用水(100 mL)淬滅，且用乙酸乙酯(3 × 100 mL)萃取所得兩相混合物。合併之有機萃取物用鹽水(100 mL)洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥，過濾且減壓濃縮。所獲得之粗殘餘物藉由管柱層析純化，得到( E)-1-(3-溴苯基)-3-(二甲胺基)丙-2-烯-1-酮。LC-MS (ESI): m/z: [M + H] +C 11H 12BrNO計算值：254.1；實驗值254.1。
步驟b：向( E)-1-(3-溴苯基)-3-(二甲胺基)丙-2-烯-1-酮(8 g，31.4 mmol，1 eq)於EtOH (50 mL)中之溶液中添加NH 2OH•HCl (2.63 g，37.7 mmol，1.2 eq)。將所得混合物升溫至85℃且攪拌2小時。隨後將反應混合物冷卻至25℃且用水(50 mL)淬滅，且用乙酸乙酯(3 × 50 mL)萃取所得兩相混合物。合併之有機萃取物經無水Na 2SO 4乾燥，過濾且減壓濃縮。所獲得之粗殘餘物藉由管柱層析純化，得到5-(3-溴苯基)異㗁唑。LC-MS (ESI): m/z: [M + H] +C 9H 6BrNO計算值：224.0；實驗值224.1。
步驟c：在N 2下，向5-(3-溴苯基)異㗁唑(8 g，28.5 mmol，1 eq)、乙烯基三氟硼酸鉀(7.65 g，57.1 mmol，2 eq)及TEA (11.9 mL，85.6 mmol，3 eq)於 i-PrOH (50 mL)中之混合物中添加Pd(dppf)Cl 2•CH 2Cl 2(1.17 g，1.43 mmol，0.05 eq)。將所得混合物脫氣且置於N 2下，且接著將反應混合物升溫至100℃且攪拌1小時。隨後冷卻反應混合物，用水(50 mL)淬滅且用乙酸乙酯(3 × 50 mL)萃取。合併之有機萃取物用鹽水(50 mL)洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥，過濾且減壓濃縮。所獲得之粗殘餘物藉由管柱層析純化，得到5-(3-乙烯基苯基)異㗁唑。LC-MS (ESI): m/z: [M + H] +C 11H 9NO計算值：172.1；實驗值172.1。
步驟d：向5-(3-乙烯基苯基)異㗁唑(1.8 g，10.5 mmol，1 eq)於THF (50 mL)及H 2O (10 mL)中之溶液中添加NaIO 4(9.00 g，42.0 mmol，4 eq)及鋨酸鉀二水合物(194 mg，525 µmol，0.05 eq)。將所得混合物升溫至50℃且攪拌1小時。隨後冷卻反應混合物且用水(50 mL)淬滅，且用乙酸乙酯(3 × 50 mL)萃取所得兩相混合物。合併之有機層用鹽水(50 mL)洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥，過濾且減壓濃縮。所獲得之粗殘餘物藉由管柱層析純化，得到3-(異㗁唑-5-基)苯甲醛。LC-MS (ESI): m/z: [M + H] +C 10H 7NO 2計算值：174.0；實驗值174.0。 中間物 A-21 ： 2-(5-( 二乙胺基 )-1 H-1,2,3- 三唑 -1- 基 ) 乙酸之 合成
Figure 02_image2186
步驟a：將2-疊氮基乙酸乙酯(8 g，61.9 mmol，7.08 mL，1 eq)、(碘乙炔基)三甲基矽烷(15.2 g，68.1 mmol，1.1 eq)、碘化銅(1.18 g，6.20 mmol，0.1 eq)、DIPEA (16.0 g，123 mmol，21.5 mL，2 eq)及1-(氯甲基)-4-氟-1,4-二氮雜雙環[2.2.2]辛烷-1,4-二鎓二四氟硼酸鹽(F-TEDA，32.9 g，92.9 mmol，1.5 eq)於H 2O (80 mL)中之混合物脫氣且置於N 2氛圍下。隨後將反應混合物攪拌16小時。反應混合物隨後用水稀釋且用EtOAc (2 × 200 mL)萃取。合併之有機萃取物用鹽水(300 mL)洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥，過濾且減壓濃縮。所獲得之粗殘餘物藉由管柱層析純化，得到2-(5-碘-1 H-1,2,3-三唑-1-基)乙酸乙酯。LC-MS (ESI): m/z: [M + H] +C 6H 8IN 3O 2計算值：282.0；實驗值281.9。
步驟b：向2-(5-碘-1 H-1,2,3-三唑-1-基)乙酸乙酯(700 mg，2.49 mmol，1 eq)於甲苯(5 mL)中之溶液中添加 N-乙基乙胺(911 mg，12.4 mmol，5 eq)及Cs 2CO 3(1.62 g，4.98 mmol，2 eq)。將所得混合物脫氣且置於N 2氛圍下，且隨後添加XPhos (949 mg，1.99 mmol，0.8 eq)及Pd(OAc) 2(112 mg，498 µmol，0.2 eq)。隨後將所得混合物脫氣且置於N 2氛圍下，升溫至100℃且攪拌16小時。冷卻後，減壓濃縮反應混合物。添加水(15 mL)，且用乙酸乙酯(3 × 15 mL)萃取所得混合物。合併之有機層用鹽水(3 × 10 mL)洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥，過濾且減壓濃縮。所獲得之粗殘餘物藉由管柱層析純化，得到2-(5-(二乙胺基)-1 H-1,2,3-三唑-1-基)乙酸乙酯。LC-MS (ESI): m/z: [M + H] +C 10H 18N 4O 2計算值：227.1；實驗值227.2。
步驟c：在0℃下，向2-(5-(二乙胺基)-1 H-1,2,3-三唑-1-基)乙酸乙酯(200 mg，883 µmol，1 eq)於THF (2 mL)中之溶液中添加含LiOH (23.3 mg，972 µmol，4.85 mL，1.1 eq)之水(0.5 mL)，將所得混合物升溫至25℃且攪拌1小時。隨後減壓濃縮反應混合物。所獲得之粗殘餘物藉由製備型HPLC純化，得到2-(5-(二乙胺基)-1 H-1,2,3-三唑-1-基)乙酸。LC-MS (ESI): m/z: [M + H] +C 8H 14N 4O 2計算值：199.1；實驗值199.2。 中間物 A-22 ： 2-(5-( 二氟甲基 )-1 H-1,2,3- 三唑 -1- 基 ) 乙酸之 合成
Figure 02_image2188
步驟a：在-70℃下，向乙炔基三異丙基矽烷(15 g，82.3 mmol，18.5 mL，1 eq)於THF (200 mL)中之溶液中以逐滴方式添加 n-BuLi (2.5 M於己烷中，29.6 mL, 0.9 eq)。30分鐘後，以逐滴方式添加DMF (10.8 g，148 mmol，11.39 mL，1.8 eq)，將所得混合物升溫至室溫且攪拌30分鐘。反應混合物隨後用水(100 mL)淬滅且用EtOAc (3 × 100 mL)萃取。合併之有機萃取物經無水Na 2SO 4乾燥，過濾且減壓濃縮。所獲得之粗殘餘物藉由管柱層析純化，得到3-(三異丙基矽烷基)丙炔醛。
步驟b：向2-疊氮基乙酸乙酯(2.56 g，19.8 mmol，1 eq)於甲苯(60 mL)中之溶液中添加3-(三異丙基矽烷基)丙炔醛(5 g，23.8 mmol，1.2 eq)。隨後將所得混合物升溫至80℃且攪拌16小時。冷卻後，減壓濃縮反應混合物。所獲得之粗殘餘物藉由管柱層析純化，得到2-(5-甲醯基-4-(三異丙基矽烷基)-1 H-1,2,3-三唑-1-基)乙酸乙酯。LC-MS (ESI): m/z: [M + H] +C 16H 29N 3O 3Si計算值：340.2；實驗值340.3。
步驟c：在0℃下，向2-(5-甲醯基-4-(三異丙基矽烷基)-1 H-1,2,3-三唑-1-基)乙酸乙酯(4.5 g，13.3 mmol，1 eq)於DCM (40 mL)中之溶液中以逐滴方式添加DAST (5.34 g，33.1 mmol，2.5 eq)。將所得混合物升溫至室溫且攪拌16小時。隨後將反應混合物緩慢添加至冰水(50 mL)中，且用DCM (3 × 50 mL)萃取所得兩相混合物。合併之有機萃取物經無水Na 2SO 4乾燥，過濾且減壓濃縮。所獲得之粗殘餘物藉由管柱層析純化，得到2-(5-(二氟甲基)-4-(三異丙基矽烷基)-1 H-1,2,3-三唑-1-基)乙酸乙酯。LC-MS (ESI): m/z: [M + H] +C 16H 29F 2N 3O 2Si計算值：362.2；實驗值362.3。
步驟d：向2-(5-(二氟甲基)-4-(三異丙基矽烷基)-1 H-1,2,3-三唑-1-基)乙酸乙酯(1 g，2.77 mmol，1 eq)於THF (20 mL)中之溶液中添加TBAF (1.45 g，5.53 mmol，2 eq)。將所得混合物在25℃下攪拌16小時。隨後將反應混合物倒入冰水(20 mL)中，且用EtOAc (2 × 20 mL)萃取所得兩相混合物。用HCl水溶液(2N)將水相調整至pH 3-4且隨後用EtOAc (3 × 30 mL)萃取。合併之有機萃取物經無水Na 2SO 4乾燥，過濾，減壓濃縮，得到2-(5-(二氟甲基)-1 H-1,2,3-三唑-1-基)乙酸。LC-MS (ESI): m/z: [M + H] +C 5H 5F 2N 3O 2計算值：178.0；實驗值178.0。 中間物 A-23 ： 2-(1- 乙基 -5- 甲基 -2- 側氧基 -1,2- 二氫吡啶 -3- 基 ) 乙酸之 合成
Figure 02_image2190
步驟a：向3-溴-5-甲基吡啶-2(1 H)-酮(5 g，26.6 mmol，1 eq)及K 2CO 3(7.35 g，53.2 mmol，2 eq)於DMSO (30 mL)中之溶液中添加碘乙烷(5.39 g，34.6 mmol，1.3 eq)。將所得混合物升溫至40℃且攪拌4小時。隨後冷卻反應混合物且用H 2O (30 mL)淬滅，且隨後用EtOAc (3 × 30 mL)萃取所得兩相混合物。合併之有機萃取物用鹽水(20 mL)洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥，過濾且減壓濃縮。所獲得之粗殘餘物藉由管柱層析純化，得到3-溴-1-乙基-5-甲基吡啶-2(1H)-酮。LC-MS (ESI): m/z: [M + H] +C 8H 10BrNO計算值：216.0；實驗值216.1。
步驟b：將3-溴-1-乙基-5-甲基吡啶-2(1 H)-酮(0.1 g，462 µmol，1 eq)、三級丁基((1-甲氧基乙烯基)氧基)二甲基矽烷(261 mg，1.39 mmol，3 eq)、LiF (72.0 mg，2.78 mmol，6 eq)及雙(三-三級丁基膦)鈀(0) (23.6 mg，46.2 µmol，0.1 eq)於DMF (4 mL)中之混合物脫氣且置於N 2氛圍下。反應混合物隨後在微波中升溫至100℃且攪拌2小時。隨後冷卻反應混合物且用H 2O (10 mL)淬滅，且隨後用EtOAc (3 × 20 mL)萃取所得兩相混合物。合併之有機萃取物用鹽水(10 mL)洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥，過濾且減壓濃縮。所獲得之粗殘餘物藉由管柱層析純化，得到2-(1-乙基-5-甲基-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-3-基)乙酸甲酯。LC-MS (ESI): m/z: [M + H] +C 11H 15NO 3計算值：210.1；實驗值210.1。
步驟c：向2-(1-乙基-5-甲基-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-3-基)乙酸甲酯(0.25 g，1.19 mmol，1 eq)於EtOH (3 mL)中之溶液中添加LiOH•H 2O (100 mg，2.39 mmol，2 eq)於H 2O (1 mL)中之溶液。將所得混合物攪拌2小時，且隨後減壓濃縮。所獲得之粗殘餘物藉由製備型HPLC純化，得到2-(1-乙基-5-甲基-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-3-基)乙酸。LC-MS (ESI): m/z: [M + H] +C 10H 13NO 3計算值：196.1；實驗值196.2。 中間物 A-24 ： 2-(5- 側氧基 -4,5- 二氫吡 𠯤 -2- 基 ) 乙酸之 合成
Figure 02_image2192
步驟a：向2,5-二溴吡𠯤(2 g，8.41 mmol，1 eq)於DMF (20 mL)中之溶液中添加K 2CO 3(1.51 g，10.9 mmol，1.3 eq)及丙二酸二乙酯(1.62 g，10.1 mmol，1.52 mL，1.2 eq)。將所得混合物升溫至110℃且攪拌4小時。隨後冷卻反應混合物且用H 2O (10 mL)稀釋。所得兩相混合物用EtOAc (3 × 20 mL)萃取。合併之有機萃取物用鹽水(2 × 20 mL)洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥，過濾且減壓濃縮。所獲得之粗殘餘物藉由管柱層析純化，得到2-(5-溴吡𠯤-2-基)丙二酸二乙酯。LC-MS (ESI): m/z: [M + H] +C 11H 13BrN 2O 4計算值：317.0；實驗值317.0。
步驟b：將2-(5-溴吡𠯤-2-基)丙二酸二乙酯(700 mg，2.21 mmol，1 eq)添加至KOH水溶液(10 M，7 mL)中，將所得混合物升溫至120℃且攪拌16小時。隨後將反應混合物冷卻至室溫，且用HCl水溶液(6 N)將pH調整至pH = 1。隨後減壓濃縮反應混合物，且所獲得之粗殘餘物藉由製備型HPLC純化，得到2-(5-側氧基-4,5-二氫吡𠯤-2-基)乙酸。LC-MS (ESI): m/z: [M - H] -C 6H 6N 2O 3計算值：153.0；實驗值153.1。 中間物 A-25 ： 2-(4-( 氮雜環丁烷 -1- 基 )-2 H-1,2,3- 三唑 -2- 基 ) 乙酸之 合成
Figure 02_image2194
步驟a：在N 2氛圍下，將1 H-1,2,3-三唑(10 g，144 mmol，1 eq)及 N-碘代丁二醯亞胺(81.4 g，361 mmol，2.5 eq)於NMP (100 mL)中之混合物升溫至80℃且攪拌1小時。隨後將反應混合物冷卻至0℃且用飽和Na 2SO 3水溶液(15 mL)淬滅。藉由過濾收集所得沈澱物。隨後用H 2O (50 mL)稀釋固體，且用EtOAc (2 × 50 mL)萃取所得混合物。合併之有機萃取物經無水Na 2SO 4乾燥，過濾且減壓濃縮，得到4,5-二碘-1 H-1,2,3-三唑。LC-MS (ESI): m/z: [M + H] +C 2HI 2N 3計算值：321.8；實驗值321.8。
步驟b：在N 2氛圍下，將5-二碘-1 H-1,2,3-三唑(4 g，12.4 mmol，1 eq)及Na 2SO 3(4.71 g，37.4 mmol，3 eq)於H 2O (40 mL)中之混合物升溫至80℃且攪拌2小時。隨後冷卻反應混合物且用H 2O (20 mL)稀釋。所得兩相混合物用EtOAc (2 × 20 mL)萃取。合併之有機萃取物用鹽水洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥，過濾且減壓濃縮，得到4-碘-1 H-1,2,3-三唑，其不經進一步純化即繼續使用。LC-MS (ESI): m/z: [M + H] +C 2H 2IN 3計算值：195.9；實驗值195.9。
步驟c：在N 2氛圍下，向4-碘-1 H-1,2,3-三唑(2 g，10.2 mmol，1 eq)及2-溴乙酸三級丁酯(5 g，25.6 mmol，2.50 eq)於DMSO (20 mL)中之混合物中添加DIPEA (3.98 g，30.7 mmol，3 eq)。將所得混合物在25℃下攪拌16小時。隨後用H 2O (30 mL)淬滅反應混合物，且用EtOAc (3 × 30 mL)萃取所得兩相混合物。合併之有機萃取物用鹽水(30 mL)洗滌，經Na 2SO 4乾燥，過濾且減壓濃縮。所獲得之粗殘餘物藉由管柱層析純化，得到2-(4-碘-2 H-1,2,3-三唑-2-基)乙酸三級丁酯，其不經進一步表徵即用於下一步驟。
步驟d：在25℃下，向2-(4-碘-2 H-1,2,3-三唑-2-基)乙酸三級丁酯(1 g，3.24 mmol，1 eq)於無水甲苯(25 mL)中之溶液中添加氮雜環丁烷(923 mg，16.2 mmol，5 eq)、Cs 2CO 3(3.16 g，9.71 mmol，3 eq)及XPhos (1.23 g，2.59 mmol，0.8 eq)。隨後將所得混合物脫氣且置於N 2氛圍下，接著添加Pd(OAc) 2(145 mg，647 µmol，0.2 eq)。隨後將所得混合物脫氣，置於N 2氛圍下，升溫至100℃且攪拌16小時。隨後冷卻反應混合物，且添加水(30 mL)。所得兩相混合物隨後用乙酸乙酯(3 × 30 mL)萃取。合併之有機萃取物用鹽水(30 mL)洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥，過濾且減壓濃縮。所獲得之粗殘餘物藉由管柱層析純化，得到2-(4-(氮雜環丁烷-1-基)-2 H-1,2,3-三唑-2-基)乙酸三級丁酯。LC-MS (ESI): m/z: [M + H] +C 11H 18N 4O 2計算值：239.1；實驗值239.2。
步驟e：將2-(4-(氮雜環丁烷-1-基)-2 H-1,2,3-三唑-2-基)乙酸三級丁酯(370 mg，1.55 mmol，1 eq)於TFA (3 mL，40.5 mmol)中之溶液在25℃下攪拌1小時。隨後減壓濃縮混合物，且所獲得之粗殘餘物用MTBE (3 mL)濕磨，得到2-(4-(氮雜環丁烷-1-基)-2 H-1,2,3-三唑-2-基)乙酸。LC-MS (ESI): m/z: [M + H] +C 7H 10N 4O 2計算值：183.1；實驗值183.2。
使用與中間物A-25類似之程序，使用適當的起始物質合成表B-10中之以下化合物。 表B-10
中間物編號 結構 IUPAC 精確質量(g/mol) LCMS ，實驗值[M + H] +
B-10-1
Figure 02_image2196
 2-(4-(氮雜環丁烷-1-基)-1 H-1,2,3-三唑-1-基)乙酸 182.1 183.2
中間物 A-26 ： 2-(3-( 二氟甲基 )-4 H-1,2,4- 三唑 -4- 基 ) 乙酸之 合成
Figure 02_image2198
步驟a：在0℃下，向(2,2-二氟乙硫醯基)甘胺酸乙酯(2 g，9.29 mmol，1 eq)及甲醯肼(669 mg，11.1 mmol，1.2 eq)於DCM (100 mL)中之溶液中添加苯甲酸銀(4.26 g，18.5 mmol，2 eq)及AcOH (1.67 g，27.8 mmol，3 eq)。隨後將所得混合物升溫至20℃且攪拌16小時。隨後過濾反應混合物，且藉由添加冰水(100 mL)淬滅濾液。所得兩相混合物隨後用DCM (3 × 50 mL)萃取。合併之有機萃取物用鹽水(50 mL)洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥，過濾且減壓濃縮。所獲得之粗殘餘物藉由管柱層析純化，得到2-(3-(二氟甲基)-5-羥基-1,5-二氫-4 H-1,2,4-三唑-4-基)乙酸乙酯。LC-MS (ESI): m/z: [M + H] +C 7H 11F 2N 3O 3計算值：224.1；實驗值224.0。
步驟b：在N 2下，將2-(3-(二氟甲基)-5-羥基-1,5-二氫-4 H-1,2,4-三唑-4-基)乙酸乙酯(1 g，4.48 mmol，1 eq)及4-甲基苯磺酸(77.1 mg，448 µmol，0.1 eq)於THF (20 mL)中之混合物在20℃下攪拌16小時。隨後減壓濃縮反應混合物。所獲得之粗殘餘物藉由管柱層析純化，得到2-(3-(二氟甲基)-4 H-1,2,4-三唑-4-基)乙酸乙酯。LC-MS (ESI): m/z: [M + H] +C 7H 9F 2N 3O 2計算值：206.1；實驗值206.0。
步驟c：在20℃下，向2-(3-(二氟甲基)-4 H-1,2,4-三唑-4-基)乙酸乙酯(100 mg，487 μmol，1 eq)於H 2O (1 mL)及MeOH (5 mL)中之溶液中添加LiOH•H 2O (40.9 mg，974 μmol，2 eq)。隨後將所得混合物在20℃下攪拌2小時。隨後減壓濃縮反應混合物以移除MeOH。隨後使用HCl水溶液(1 M)將所得混合物調整至pH 3-4，且隨後用EtOAc (3 × 10 mL)萃取混合物水溶液。合併之有機萃取物用鹽水(50 mL)洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥，過濾且減壓濃縮，得到2-(3-(二氟甲基)-4 H-1,2,4-三唑-4-基)乙酸。LC-MS (ESI): m/z: [M + H] +C 5H 5F 2N 3O 2計算值：178.0；實驗值178.1。 中間物 A-27 ： 2-(4-( 二氟甲基 )-1- 甲基 -1 H- 吡唑 -5- 基 ) 乙酸之 合成
Figure 02_image2200
步驟a：在0℃下，向POBr 3(81.8 g，285 mmol，29.0 mL，7 eq)於DMF (40 mL)中之溶液中添加1-甲基-1 H-吡唑-5-醇(4 g，40.7 mmol，1 eq)。將所得混合物升溫至50℃且攪拌2小時。冷卻後，藉由添加0℃之飽和Na 2CO 3水溶液(100 mL)淬滅反應混合物。所得兩相混合物用EtOAc (2 × 250 mL)萃取。合併之有機萃取物用鹽水(100 mL)洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥，過濾且減壓濃縮。所獲得之粗殘餘物藉由管柱層析純化，得到5-溴-1-甲基-1 H-吡唑-4-甲醛。LC-MS (ESI): m/z: [M + H] +C 5H 5BrN 2O計算值：189.0；實驗值188.9。
步驟b：在0℃下，向5-溴-1-甲基-吡唑-4-甲醛(2.5 g，13.2 mmol，1 eq)於DCM (20 mL)中之溶液中以逐滴方式添加DAST (8.53 g，52.9 mmol，4 eq)。將所得混合物升溫至20℃且攪拌12小時。隨後將反應混合物冷卻至0℃且藉由添加H 2O (30 mL)淬滅。所得兩相混合物用DCM (3 × 10 mL)萃取。合併之有機萃取物用鹽水(30 mL)洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥，過濾且減壓濃縮。所獲得之粗殘餘物藉由管柱層析純化，得到5-溴-4-(二氟甲基)-1-甲基-1 H-吡唑。LC-MS (ESI): m/z: [M + H] +C 5H 5BrF 2N 2計算值：211.0；實驗值210.9。
步驟c：向5-溴-4-(二氟甲基)-1-甲基-1 H-吡唑(200 mg，947 µmol，1 eq)於DMF (2 mL)中之溶液中添加氟化鋰(147 mg，5.69 mmol，6 eq)及三級丁基((1-甲氧基乙烯基)氧基)二甲基矽烷(535 mg，2.84 mmol，3 eq)。所得混合物隨後脫氣且置於N 2氛圍下。隨後添加雙(三-三級丁基膦)鈀(0) (48.4 mg，94.7 µmol，0.1 eq)，使用微波將所得混合物升溫至100℃且攪拌1.5小時。冷卻後，接著藉由添加H 2O (15 mL)淬滅反應混合物。隨後過濾所得兩相混合物且用EtOAc (3 × 10 mL)萃取。合併之有機萃取物用鹽水(10 mL)洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥，過濾且減壓濃縮。所獲得之粗殘餘物藉由管柱層析純化，得到2-(4-(二氟甲基)-1-甲基-1 H-吡唑-5-基)乙酸甲酯。LC-MS (ESI): m/z: [M + H] +C 8H 10F 2N 2O 2計算值：205.1；實驗值205.1。
步驟d：向2-(4-(二氟甲基)-1-甲基-1 H-吡唑-5-基)乙酸甲酯(75 mg，367 µmol，1 eq)於EtOH (1 mL)及H 2O (0.5 mL)中之溶液中添加LiOH•H 2O (30.8 mg，734 µmol，2 eq)，且將所得混合物在20℃下攪拌1小時。隨後藉由添加H 2O (5 mL)淬滅反應混合物，且用EtOAc (2 × 5 mL)萃取所得兩相混合物。隨後用HCl水溶液(1M)將水相pH調整至pH 3-4，且用EtOAc (2 × 5 mL)萃取水相。第二組有機萃取物經無水Na 2SO 4乾燥，過濾且減壓濃縮，得到2-(4-(二氟甲基)-1-甲基-1 H-吡唑-5-基)乙酸。LC-MS (ESI): m/z: [M + H] +C 7H 8F 2N 2O 2計算值：190.0；實驗值190.1。 中間物 A-28 ： 2-(4-( 二氟甲基 )-1 H-1,2,3- 三唑 -5- 基 ) 乙酸之 合成
Figure 02_image2202
步驟a：將化合物4,4-二氟-3-側氧基丁酸乙酯(12.0 g，72.2 mmol，1 eq)、TEA (21.9 g，217 mmol，30.1 mL，3 eq)及疊氮基甲基苯(9.62 g，72.2 mmol，1 eq)於DMSO (100 mL)中之混合物加熱且在70℃下攪拌16小時。冷卻後，將混合物倒入冰水(100 mL)中且用EtOAc (2×200 mL)萃取。合併之有機層用HCl水溶液(0.5 M，100 mL)及鹽水(200 mL)洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥，過濾且減壓濃縮。所得殘餘物藉由管柱層析純化，得到1-苯甲基-5-(二氟甲基)-1 H-1,2,3-三唑-4-甲酸乙酯。LC-MS (ESI): m/z: [M + H] +C 13H 13F 2N 3O 2計算值：282.2；實驗值282.2。
步驟b：在0℃下，向1-苯甲基-5-(二氟甲基)-1 H-1,2,3-三唑-4-甲酸乙酯(3.00 g，10.7 mmol，1 eq)於THF (100 mL)中之混合物中添加DIBAL-H (1 M於THF中，64.0 mL，6 eq)。將所得混合物升溫至25℃且攪拌1小時。混合物藉由添加飽和NH 4Cl水溶液(10 mL)淬滅，用HCl水溶液(4M)將pH調整至5且用EtOAc (2 × 50 mL)萃取。合併之有機層用鹽水(30 mL)洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥，過濾且減壓濃縮。所得殘餘物藉由急驟矽膠層析純化，得到(1-苯甲基-5-(二氟甲基)-1 H-1,2,3-三唑-4-基)甲醇。LC-MS (ESI): m/z: [M + H] +C 11H 11F 2N 3O計算值：240.1；實驗值240.1。
步驟c：在0℃下，向化合物(1-苯甲基-5-(二氟甲基)-1 H-1,2,3-三唑-4-基)甲醇(2.00 g，8.36 mmol，1 eq)及1,3-二甲基硫脲(DMTU，392 mg，3.76 mmol，0.45 eq)於DCM (20 mL)中之溶液中添加NBS (2.23 g，12.5 mmol，1.5 eq)。將所得混合物升溫至25℃且攪拌2小時。混合物用H 2O (50 mL)淬滅且用DCM (2 × 50 mL)萃取。合併之有機層用鹽水(80 mL)洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥，過濾且減壓濃縮。所得殘餘物藉由管柱層析純化，得到1-苯甲基-4-(溴甲基)-5-(二氟甲基)-1 H-1,2,3-三唑。LC-MS (ESI): m/z: [M + H] +C 11H 10BrN 3計算值：301.9；實驗值301.9。
步驟d：在0℃下，向化合物1-苯甲基-4-(溴甲基)-5-(二氟甲基)-1 H-1,2,3-三唑(800 mg，2.65 mmol，1 eq)及TMSCN (276 mg，2.78 mmol，1.05 eq)於MeCN (20 mL)中之溶液中添加TBAF (1 M，3.97 mL，1.5 eq)。將所得混合物升溫至25℃且攪拌30分鐘。混合物藉由添加飽和NaHCO 3水溶液(30 mL)淬滅且用EtOAc (2 × 30 mL)萃取。合併之有機層用鹽水(20 mL)洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥，過濾且減壓濃縮。殘餘物藉由管柱層析純化，得到2-(1-苯甲基-5-(二氟甲基)-1 H-1,2,3-三唑-4-基)乙腈。LC-MS (ESI): m/z: [M + H] +C 12H 10F 2N 4計算值：249.0；實驗值249.0。
步驟e：將2-(1-苯甲基-5-(二氟甲基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)乙腈(880 mg，3.55 mmol，1 eq)於濃HCl (20 mL)中之混合物在80℃下攪拌2小時。冷卻後，減壓濃縮混合物。所得殘餘物用THF (40 mL)洗滌且過濾。濾液經無水Na 2SO 4乾燥，過濾且減壓濃縮，得到2-(1-苯甲基-5-(二氟甲基)-1 H-1,2,3-三唑-4-基)乙酸。LC-MS (ESI): m/z: [M + H] +C 12H 11F 2N 3O 2計算值：268.0；實驗值268.0。
步驟f：在N 2下，向2-(1-苯甲基-5-(二氟甲基)-1 H-1,2,3-三唑-4-基)乙酸(300 mg，1.12 mmol，1 eq)及濃HCl (11.4 mg，112 µmol，0.1 eq)於 i-PrOH (10 mL)中之溶液中添加Pd/C (100 mg, 10%純度)。使懸浮液在真空下脫氣且用H 2淨化數次。將混合物在H 2(50 psi)下在25℃下攪拌16小時。反應混合物經由矽藻土墊過濾且減壓濃縮，得到2-(4-(二氟甲基)-1 H-1,2,3-三唑-5-基)乙酸。LC-MS (ESI): m/z: [M + H] +C 5H 5F 2N 3O 2計算值：178.0；實驗值178.0。 中間物 A-29 ： 2-(5-( 三氟甲基 )-1 H- 四唑 -1- 基 ) 乙酸之 合成
Figure 02_image2204
步驟a：在0℃下，向甘胺酸乙酯鹽酸鹽(10 g，71.6 mmol，1 eq)於DCM (100 mL)中之溶液中添加三氟乙酸酐(22.5 g，107 mmol，14.9 mL，1.5 eq)及TEA (36.2 g，358 mmol，5 eq)。隨後將混合物升溫至20℃且攪拌3小時。隨後將反應混合物倒入H 2O (100 mL)中，且用EtOAc (3 × 100 mL)萃取所得兩相混合物。合併之有機萃取物經無水Na 2SO 4乾燥，過濾且減壓濃縮。所獲得之粗殘餘物藉由管柱層析純化，得到(2,2,2-三氟乙醯基)甘胺酸乙酯。LC-MS (ESI): m/z: [M + H] +C 6H 8F 3NO 3計算值：200.0；實驗值200.0。
步驟b：在20℃下，向(2,2,2-三氟乙醯基)甘胺酸乙酯(11 g，55.2 mmol，1 eq)於甲苯(200 mL)中之溶液中添加勞森試劑(26.8 g，66.2 mmol，1.2 eq)。隨後將反應混合物升溫至110℃且攪拌1小時。在冷卻至20℃後，將反應混合物倒入H 2O (100 mL)中，且用EtOAc (3 × 100 mL)萃取所得兩相混合物。合併之有機萃取物經無水Na 2SO 4乾燥，過濾且減壓濃縮。所獲得之粗殘餘物藉由管柱層析純化，得到(2,2,2-三氟乙硫醯基)甘胺酸乙酯。LC-MS (ESI): m/z: [M + H] +C 6H 8F 3NO 2S計算值：216.0；實驗值215.9。
步驟c：在0℃下在N 2氛圍下，向(2,2,2-三氟乙硫醯基)甘胺酸乙酯(2 g，9.29 mmol，1 eq)及TMSN 3(2.14 g，18.5 mmol，2.44 mL，2 eq)於DCM (40 mL)中之混合物中添加SnCl 4(6.05 g，23.2 mmol，2.71 mL，2.5 eq)。隨後將反應混合物升溫至20℃且攪拌16小時。隨後將反應混合物冷卻至0℃且藉由緩慢添加飽和NaHCO 3水溶液(200 mL)淬滅。所得兩相混合物用EtOAc (2 × 200 mL)萃取。合併之有機萃取物經無水Na 2SO 4乾燥，過濾且減壓濃縮。所獲得之粗殘餘物藉由管柱層析純化，得到2-(5-(三氟甲基)-1 H-四唑-1-基)乙酸乙酯。LC-MS (ESI): m/z: [M + H] +C 6H 7F 3N 4O 2計算值：225.0；實驗值225.0。
步驟d：在20℃下，向2-(5-(三氟甲基)-1 H-四唑-1-基)乙酸乙酯(500 mg，2.23 mmol，1 eq)於MeOH (10 mL)及H 2O (1 mL)中之溶液中添加LiOH•H 2O (187 mg，4.46 mmol，2 eq)。將所得混合物在20℃下攪拌16小時。隨後用HCl水溶液(1M)將反應混合物調整至pH 3-4且攪拌5分鐘。隨後過濾所得混合物且減壓濃縮，得到2-(5-(三氟甲基)-1 H-四唑-1-基)乙酸，其不經進一步純化即使用。LC-MS (ESI): m/z: [M + H] +C 4H 3F 3N 4O 2計算值：197.0；實驗值196.9。 中間物 A-30 ： 2-(5-( 三氟甲基 )-1 H-1,2,3- 三唑 -1- 基 ) 乙酸之 合成
Figure 02_image2206
步驟a：將4,4,4-三氟-3-側氧基丁酸乙酯(1.00 g，5.43 mmol，1 eq)及2-疊氮基乙酸乙酯(701 mg，5.43 mmol，1 eq)於甲苯(10 mL)中之混合物升溫至120℃且攪拌16小時。冷卻後，減壓濃縮反應混合物。所獲得之粗殘餘物藉由管柱層析純化，得到1-(2-乙氧基-2-側氧基乙基)-5-(三氟甲基)-1 H-1,2,3-三唑-4-甲酸乙酯。LC-MS (ESI): m/z: [M + H] +C 10H 12F 3N 3O 4計算值：296.1；實驗值296.1。
步驟b：將1-(2-乙氧基-2-側氧基乙基)-5-(三氟甲基)-1 H-1,2,3-三唑-4-甲酸乙酯(300 mg，1.02 mmol，1 eq)及NaOH (203 mg，5.08 mmol，5 eq)於H 2O (1 mL)及MeOH (10 mL)中之混合物在20℃下攪拌2小時。隨後用濃HCl水溶液(12 N)將反應混合物酸化至pH = 2。減壓濃縮反應混合物，得到1-(羧甲基)-5-(三氟甲基)-1 H-1,2,3-三唑-4-甲酸。LC-MS (ESI): m/z: [M + H] +C 6H 4F 3N 3O 4計算值：240.0；實驗值240.1。
步驟c：將1-(羧甲基)-5-(三氟甲基)-1 H-1,2,3-三唑-4-甲酸(250 mg，1.05 mmol，1 eq)及Ag 2CO 3(28.8 mg，104 µmol，0.1 eq)於DMSO (1 mL)及AcOH (6.28 mg，104 µmol，0.1 eq)中之混合物升溫至120℃且攪拌16小時。冷卻後，用濃HCl水溶液(12 N)將反應混合物酸化至pH = 2。隨後減壓濃縮反應混合物。所獲得之粗殘餘物藉由製備型HPLC純化，得到2-(5-(三氟甲基)-1 H-1,2,3-三唑-1-基)乙酸。LC-MS (ESI): m/z: [M + H] +C 5H 4F 3N 3O 2計算值：196.0；實驗值196.1。 中間物 A-31 ： ( 苯甲基 ( 三氟甲基 ) 胺甲醯基 ) 甘胺酸之 合成
Figure 02_image2208
步驟a. 在0℃下在N 2氛圍下，向AgF (1.02 g，8.04 mmol，6 eq)於CH 3CN (10 mL)中之溶液中以逐滴方式添加(異硫氰基甲基)苯(0.2 g，1.34 mmol，177 µL，1 eq)。隨後添加三光氣(199 mg，670 µmol，0.5 eq)。將所得反應混合物升溫至25℃且攪拌16小時。隨後將反應混合物添加至MTBE (20 mL)中且攪拌10分鐘。過濾所生成之沈澱物，得到苯甲基(三氟甲基)胺基甲醯氟，其不經進一步純化或表徵即用於下一步驟。
步驟b. 向苯甲基(三氟甲基)胺基甲醯氟(0.3 g，1.36 mmol，1 eq)於DCM (5 mL)中之溶液中添加甘胺酸苯甲酯(448 mg，2.71 mmol，2 eq)、DIPEA (526 mg，4.07 mmol，3 eq)及DMAP (16 mg，136 µmol，0.1 eq)。將所得反應混合物在20℃下攪拌16小時。隨後用水(20 mL)淬滅反應物，且用DCM (3 × 20 mL)萃取所得兩相混合物。合併之有機萃取物用鹽水(2 × 10 mL)洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥，過濾且減壓濃縮。所獲得之粗殘餘物藉由管柱層析純化，得到(苯甲基(三氟甲基)胺甲醯基)甘胺酸苯甲酯。LC-MS (ESI): m/z: [M + H] +C 18H 17F 3N 2O 3計算值：367.1；實驗值367.1。
步驟c. 向(苯甲基(三氟甲基)胺甲醯基)甘胺酸苯甲酯(150 mg，409 µmol，1 eq)於MeOH (3 mL)中之溶液中添加Pd/C (50 mg，40.9 µmol，10%純度，0.1 eq)。將所得混合物在25℃下在H 2(15 psi)下攪拌16小時。隨後過濾反應混合物且減壓濃縮，得到(苯甲基(三氟甲基)胺甲醯基)甘胺酸。LC-MS (ESI): m/z: [M + H] +C 11H 11F 3N 2O 3計算值：277.1；實驗值277.1。 中間物 A-32 ： 2-(5-( 三氟甲基 )-1 H- 吡唑 -1- 基 ) 乙酸之 合成
Figure 02_image2210
步驟a：向胺基甘胺酸乙酯鹽酸鹽(3 g，19.4 mmol，1 eq)於EtOH (30 mL)中之溶液中添加NaOH (776 mg，19.4 mmol，1 eq)及( Z)-2-(乙氧基亞甲基)-4,4,4-三氟-3-側氧基丁酸乙酯(5.13 g，21.4 mmol，254 µL，1.1 eq)。隨後將反應物在25℃下攪拌2小時。隨後減壓濃縮反應混合物。所獲得之粗殘餘物藉由管柱層析純化，得到1-(2-乙氧基-2-側氧基乙基)-5-(三氟甲基)-1 H-吡唑-4-甲酸乙酯。LC-MS (ESI): m/z: [M + H] +C 11H 13F 3N 2O 4計算值：295.1；實驗值295.2。
步驟b：將1-(2-乙氧基-2-側氧基乙基)-5-(三氟甲基)-1 H-吡唑-4-甲酸乙酯(3.5 g，11.9 mmol，1 eq)及LiOH•H 2O (3.49 g，83.2 mmol，7 eq)於THF (20 mL)及H 2O (20 mL)中之混合物在25℃下攪拌12小時。反應混合物隨後用EtOAc (50 mL)萃取。合併之有機萃取物用水(50 mL)洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥，過濾且減壓濃縮。所獲得之粗殘餘物藉由管柱層析純化，得到1-(羧甲基)-5-(三氟甲基)-1 H-吡唑-4-甲酸。LC-MS (ESI): m/z: [M + H] +C 7H 5F 3N 2O 4計算值：239.0；實驗值239.1。
步驟c：將1-(羧甲基)-5-(三氟甲基)-1 H-吡唑-4-甲酸(400 mg，1.68 mmol，1 eq)、Cu 2O (24.0 mg，168 µmol，17.2 µL，0.1 eq)及1,10-啡啉(30.3 mg，168 µmol，0.1 eq)於NMP (3 mL)中之混合物升溫至150℃且攪拌3小時。隨後減壓濃縮反應混合物。所獲得之粗殘餘物藉由製備型HPLC純化，得到2-(5-(三氟甲基)-1 H-吡唑-1-基)乙酸。LC-MS (ESI): m/z: [M + H] +C 6H 5F 3N 2O 2計算值：195.0；實驗值195.0。 中間物 A-33 ： ( Z)-2-((3-((2-( 三甲基矽烷基 ) 乙氧基 ) 甲基 ) 㗁唑 -2(3 H)- 亞基 ) 胺基 ) 乙酸之 合成
Figure 02_image2212
步驟a：在0℃下在N 2下，向㗁唑-2-胺(640 mg，7.61 mmol，1 eq)及NaHCO 3(639 mg，7.61 mmol，296 µL，1 eq)於MeCN (20 mL)中之混合物中添加SEMCl (1.27 g，7.61 mmol，1.35 mL，1 eq)。將所得混合物升溫至25℃且攪拌16小時。隨後用H 2O (10 mL)淬滅反應混合物，且用EtOAc (2 × 30 mL)萃取所得兩相混合物。合併之有機萃取物用鹽水(20 mL)洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥，過濾且減壓濃縮，得到3-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)㗁唑-2(3 H)-亞胺，其不經進一步純化或表徵即用於下一步驟。
步驟b：將3-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)㗁唑-2(3 H)-亞胺(1.4 g，6.53 mmol，1 eq)、K 2CO 3(1.81 g，13 mmol，2 eq)及2-溴乙酸乙酯(1.64 g，9.80 mmol，1.08 mL，1.5 eq)於MeCN (50 mL)中之混合物升溫至70℃且攪拌3小時。冷卻後，用H 2O (20 mL)淬滅反應物，且用EtOAc (2 × 30 mL)萃取所得兩相混合物。合併之有機萃取物經無水Na 2SO 4乾燥，過濾且減壓濃縮。所獲得之粗殘餘物藉由管柱層析純化，得到( Z)-2-((3-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)㗁唑-2(3 H)-亞基)胺基)乙酸乙酯，其不經進一步表徵即用於下一步驟。
步驟3：將( Z)-2-((3-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)㗁唑-2(3 H)-亞基)胺基)乙酸乙酯(500 mg，1.66 mmol，1 eq)及LiOH•H 2O (210 mg，4.99 mmol，3 eq)於MeOH (8 mL)及H 2O (1 mL)中之混合物在40℃下攪拌1小時。冷卻後，用H 2O (10 mL)稀釋反應物。使用HCl水溶液(4M)將所得溶液之pH調整至pH = 5。用EtOAc (2 × 30 mL)萃取所得混合物。合併之有機萃取物用鹽水(10 mL)洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥，過濾且減壓濃縮，得到( Z)-2-((3-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)㗁唑-2(3 H)-亞基)胺基)乙酸。LC-MS (ESI): m/z: [M + H] +C 11H 20N 2O 4Si計算值：273.1；實驗值273.1。 中間物 A-34 ： 3-( 二氟甲基 )-4- 異丙基苯甲醛之合成
Figure 02_image2214
步驟a：在0℃下，向4-溴-3-甲醯基苯甲酸甲酯(4.50 g，18.5 mmol，1 eq)於DCM (45 mL)中之溶液中添加1,1,1-三氟- N, N-雙(2-甲氧基乙基)-λ 4-磺胺(BAST，10.5 mL，48.1 mmol，2.6 eq)。將混合物升溫至25℃且攪拌40分鐘。隨後將混合物倒入冰水(50 mL)中且攪拌5分鐘。隨後添加飽和NaHCO 3水溶液以將pH調整至8。所得兩相混合物用乙酸乙酯(3 × 50 mL)萃取。合併之有機萃取物用鹽水(3 × 30 mL)洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥，過濾且減壓濃縮。所獲得之粗殘餘物藉由管柱層析純化，得到4-溴-3-(二氟甲基)苯甲酸甲酯。LC-MS (ESI): m/z: [M + H] +C 9H 7BrF 2O 2計算值：265.0；實驗值264.9。
步驟b：在25℃下在N 2下，向4-溴-3-(二氟甲基)苯甲酸甲酯(4.30 g，16.2 mmol，1 eq)、4,4,5,5-四甲基-2-(丙-1-烯-2-基)-1,3,2-二氧硼㖦(3.27 g，19.5 mmol，1.20 eq)及Cs 2CO 3(10.6 g，32.5 mmol，2.00 eq)於二㗁烷(43 mL)及H 2O (4 mL)中之混合物中添加Pd(dppf)Cl 2·CH 2Cl 2(1.32 g，1.62 mmol，0.10 eq)。隨後使所得混合物脫氣且接著用N 2填充。隨後將混合物升溫至110℃且攪拌30分鐘。冷卻至室溫後，將混合物倒入水(20 mL)中且攪拌5分鐘。所得兩相混合物用乙酸乙酯(3 × 50 mL)萃取。合併之有機萃取物用鹽水(2 × 50 mL)洗滌，經Na 2SO 4乾燥，過濾且減壓濃縮。所獲得之粗殘餘物藉由管柱層析純化，得到3-(二氟甲基)-4-(丙-1-烯-2-基)苯甲酸甲酯。LC-MS (ESI): m/z: [M + H] +C 12H 12F 2O 2計算值：227.1；實驗值227.1。
步驟c：在25℃下在N 2下，向3-(二氟甲基)-4-(丙-1-烯-2-基)苯甲酸甲酯(2.40 g，10.6 mmol，1.00 eq)於MeOH (30 mL)中之溶液中添加Pd/C (1.12 g，1.06 mmol，10%純度，0.1 eq)。懸浮液隨後真空脫氣且用H 2淨化。隨後將反應混合物在H 2(15 psi)下在25℃下攪拌1小時。隨後過濾反應混合物且減壓濃縮，得到3-(二氟甲基)-4-異丙基苯甲酸甲酯。LC-MS (ESI): m/z: [M + H] +C 12H 14F 2O 2計算值：229.1；實驗值229.1。
步驟d：在-70℃下在N 2下，向3-(二氟甲基)-4-異丙基苯甲酸甲酯(2.35 g，10.3 mmol，1 eq)於THF (30 mL)中之溶液中逐滴添加DIBAL-H (1 M於THF中，20.6 mL，2.00 eq)。隨後將反應混合物在-70℃下在N 2下攪拌2小時。將反應混合物升溫至0℃且藉由添加水(20 mL)淬滅。隨後過濾所得兩相混合物且用乙酸乙酯(2 × 20 mL)萃取。合併之有機萃取物用鹽水(2 × 20 mL)洗滌，經Na 2SO 4乾燥，過濾且減壓濃縮。所獲得之粗殘餘物藉由管柱層析純化，得到(3-(二氟甲基)-4-異丙基苯基)甲醇。LC-MS (ESI): m/z: [M - OH] +C 11H 14F 2O計算值：183.1；實驗值183.1。
步驟e：在25℃下在N 2下，向(3-(二氟甲基)-4-異丙基苯基)甲醇(1.80 g，8.99 mmol，1.00 eq)及矽膠(2.91 g)於DCM (20 mL)中之混合物中添加PCC (2.91 g，13.48 mmol，1.50 eq)。將所得混合物在25℃下攪拌30分鐘。隨後過濾反應混合物且減壓濃縮。所獲得之粗殘餘物藉由管柱層析純化，得到3-(二氟甲基)-4-異丙基苯甲醛。LC-MS (ESI): m/z: [M + H] +C 11H 12F 2O計算值：199.1；實驗值199.1。 中間物 A-35 ： 4- 異丙基 -3- 甲基苯甲醛之合成
Figure 02_image2216
步驟a：向4-溴-3-甲基苯甲醛(5 g，25.1 mmol，1 eq)、4,4,5,5-四甲基-2-(丙-1-烯-2-基)-1,3,2-二氧硼㖦(8.44 g，50.2 mmol，2 eq)及K 2CO 3(10.4 g，75.4 mmol，3 eq)於二㗁烷(60 mL)及H 2O (6 mL)中之混合物中添加Pd(dppf)Cl 2(551 mg，754 µmol，0.03 eq)。將所得混合物脫氣且用N 2淨化，隨後將混合物升溫至80℃且在N 2氛圍下攪拌16小時。隨後過濾反應混合物，且減壓濃縮濾液。所獲得之粗殘餘物藉由管柱層析純化，得到3-甲基-4-(丙-1-烯-2-基)苯甲醛(4 g，粗物質)。LC-MS (ESI): m/z: [M+H] +C 11H 12O計算值：161.1；實驗值161.1。
步驟b：在氬氣下，向3-甲基-4-(丙-1-烯-2-基)苯甲醛(4 g，25.0 mmol，1 eq)於EtOAc (40 mL)及MeOH (20 mL)中之溶液中添加Rh(PPh 3)Cl (1.15 g，1.25 mmol，0.05 eq)。所得懸浮液隨後真空脫氣且置於H 2氛圍下。隨後將所得混合物在H 2(15 psi)下在25℃下攪拌16小時。隨後過濾混合物，且減壓濃縮濾液，得到4-異丙基-3-甲基苯甲醛。LC-MS (ESI): m/z: [M+H] +C 11H 14O計算值：163.1；實驗值163.1。 中間物 A-36 ： 4- 氟 -2- 碘 -5- 異丙基吡啶之合成
Figure 02_image2218
步驟a：向5-溴-4-氟吡啶-2-胺(3 g，15.7 mmol，1 eq)、4,4,5,5-四甲基-2-(丙-1-烯-2-基)-1,3,2-二氧硼㖦(3.96 g，23.5 mmol，1.5 eq)及K 2CO 3(6.51 g，47.1 mmol，3 eq)於H 2O (3 mL)及二㗁烷(30 mL)中之混合物中添加Pd(dppf)Cl 2(460 mg，629 µmol，0.04)。將所得混合物脫氣且用N 2淨化，隨後將混合物升溫至90℃且在N 2氛圍下攪拌16小時。隨後過濾反應混合物，且減壓濃縮濾液。所獲得之粗殘餘物藉由管柱層析純化，得到4-氟-5-(丙-1-烯-2-基)吡啶-2-胺。LC-MS (ESI): m/z: [M+H] +C 8H 9FN 2計算值：153.；實驗值153.2。
步驟b：在N 2下，向4-氟-5-(丙-1-烯-2-基)吡啶-2-胺(2.2 g，14.4 mmol，1 eq)於EtOAc (50 mL)中之溶液中添加Pd/C (1 g，10%純度)。懸浮液隨後真空脫氣且置於H 2氛圍下。隨後將所得混合物在H 2(20 psi)下在20℃下攪拌16小時。隨後過濾混合物，且減壓濃縮濾液，得到4-氟-5-異丙基吡啶-2-胺。LC-MS (ESI): m/z: [M+H] +C 8H 11FN 2計算值：155.1；實驗值155.0。
步驟c：向4-氟-5-異丙基吡啶-2-胺(2 g，12.9 mmol，1 eq)及KI (21.5 g，129 mmol，10 eq)於二碘甲烷(69.4 g，259 mmol，20.9 mL，20 eq)中之混合物中添加 t-BuONO (6.69 g，64.8 mmol，5 eq)。將所得混合物脫氣且用N 2淨化，且隨後將混合物在N 2氛圍下在20℃下攪拌16小時。隨後過濾反應混合物，且減壓濃縮濾液。粗殘餘物藉由管柱層析純化，得到4-氟-2-碘-5-異丙基吡啶。LC-MS (ESI): m/z: [M+H] +C 8H 9FIN計算值：266.0；實驗值265.9。 中間物 A-37 ： 3- 氯 -4- 環丙基苯甲醛
Figure 02_image2220
步驟a：向環丙基
Figure 111109413-A0304-3
酸(2.30 g，26.7 mmol，1.30 eq)、4-溴-3-氯苯甲醛(4.5 g，20.5 mmol，1.00 eq)及K 3PO 4(10.0 g，47.1 mmol，2.30 eq)於二㗁烷(40.0 mL)及H 2O (4.00 mL)中之混合物中添加Pd(dppf)Cl 2(750 mg，1.02 mmol，0.05 eq)。將所得混合物脫氣且用N 2淨化，隨後將混合物升溫至90℃且在N 2氛圍下攪拌16小時。反應混合物隨後經Na 2SO 4乾燥，過濾且減壓濃縮。所獲得之粗殘餘物藉由管柱層析純化，得到3-氯-4-環丙基苯甲醛。LC-MS (ESI): m/z: [M+H] +C 10H 9ClO計算值：181.0；實驗值181.1。 中間物 A-38 ： 4- 環丙基 -3,5- 二氟苯甲醛
Figure 02_image2222
步驟a：在0℃下，向4-溴-3,5-二氟苯甲酸(2.7 g，11.4 mmol，1 eq)、Et 3N (3.46 g，34.2 mmol，4.76 mL，3 eq)及 N, O-二甲基羥基氯化銨(1.33 g，13.7 mmol，1.2 eq)於DMF (25 mL)中之溶液中添加HATU (4.55 g，11.9 mmol，1.05 eq)。將所得混合物在0℃下攪拌1小時。隨後藉由在0℃下添加H 2O (80 mL)淬滅反應物，且接著用EtOAc (3 × 50 mL)萃取所得兩相混合物。合併之有機萃取物用鹽水(80 mL)洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥，過濾且減壓濃縮。所獲得之粗殘餘物藉由管柱層析純化，得到4-溴-3,5-二氟- N-甲氧基- N-甲基苯甲醯胺。此化合物不經進一步表徵即用於下一步驟。
步驟b：向4-溴-3,5-二氟- N-甲氧基- N-甲基苯甲醯胺(3.15 g，11.3 mmol，1 eq)、環丙基
Figure 111109413-A0304-3
酸(1.45 g，16.8 mmol，1.5 eq)、K 3PO 4(7.16 g，33.7 mmol，3 eq)及PCy 3(315 mg，1.12 mmol，0.1 eq)於甲苯(60 mL)及H 2O (6 mL)中之混合物中添加Pd(OAc) 2(253 mg，1.12 mmol，0.1 eq)。將所得混合物脫氣且用N 2淨化，且將所得混合物升溫至90℃且在N 2氛圍下攪拌12小時。隨後過濾反應混合物，且減壓濃縮濾液。所獲得之粗殘餘物藉由管柱層析純化，得到4-環丙基-3,5-二氟- N-甲氧基- N-甲基苯甲醯胺。此化合物不經進一步表徵即用於下一步驟。
步驟c：在-5℃下在N 2下，向4-環丙基-3,5-二氟- N-甲氧基- N-甲基苯甲醯胺(2.50 g，10.4 mmol，1 eq)於THF (20 mL)中之溶液中添加DIBAL-H (1 M於THF中，13.47 mL，1.3 eq)。隨後將所得混合物升溫至0℃且攪拌3小時。隨後將反應混合物倒入冰水(20 mL)中，用HCl水溶液(4M)調整至pH = 7，且用Et 2O (3 × 20 mL)萃取。合併之有機萃取物用鹽水(40 mL)洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥，過濾且減壓濃縮。所獲得之粗殘餘物藉由管柱層析純化，得到4-環丙基-3,5-二氟苯甲醛。 中間物 A-39 ： 2- 環丙基 -1- 氟 -5- 碘 -3- 甲苯
Figure 02_image2224
步驟a：在0℃下，向3-氟-5-甲基苯胺(15.0 g，120 mmol，1.00 eq)於DMF (100 mL)中之溶液中添加NBS (21.5 g，121 mmol，1.01 eq)。將所得混合物在0℃下攪拌0.5小時。隨後將反應混合物升溫至25℃且攪拌1小時。反應混合物隨後用水(100 mL)稀釋且用乙酸乙酯(3 × 100 mL)萃取。合併之有機萃取物用飽和NaHCO 3水溶液洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥，過濾且減壓濃縮。所獲得之粗殘餘物藉由管柱層析純化，得到4-溴-3-氟-5-甲基苯胺。LC-MS (ESI): m/z: [M+H] +C 7H 7BrFN計算值：204.0；實驗值204.0。
步驟b：向4-溴-3-氟-5-甲基苯胺(8.0 g，39.2 mmol，1.00 eq)、三環己基膦(2.20 g，7.84 mmol，0.20 eq)、環丙基
Figure 111109413-A0304-3
酸(4.04 g，47.0 mmol，1.20 eq)及K 3PO 4(25.0 g，118 mmol，3.00 eq)於甲苯(160 mL)及H 2O (32 mL)中之溶液中添加Pd(OAc) 2(880 mg，3.92 mmol，0.10 eq)。將所得混合物脫氣且用N 2淨化。隨後將反應混合物升溫至100℃且在N 2下攪拌16小時。冷卻至室溫後，用乙酸乙酯(3 × 80 mL)萃取反應混合物。合併之有機萃取物用飽和NaHCO 3水溶液洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥，過濾且減壓濃縮。所獲得之粗殘餘物藉由管柱層析純化，得到4-環丙基-3-氟-5-甲基苯胺。LC-MS (ESI): m/z: [M+H] +C 10H 12FN計算值：166.1；實驗值166.1。
步驟c：向4-環丙基-3-氟-5-甲基苯胺(4.00 g，24.21 mmol，1 eq)於MeCN (40 mL)中之溶液中添加H 2SO 4(18 M，3.36 mL，98%純度，2.50 eq)於H 2O (40 mL)中之溶液。攪拌10分鐘後，將反應混合物冷卻至0℃，且經20分鐘添加NaNO 2(3.34 g，48.4 mmol，2.00 eq)於H 2O (40 mL)中之溶液。隨後在0℃下將KI (16.1 g，96.8 mmol，4.00 eq)於H 2O (40 mL)中之溶液添加至反應混合物中。隨後將反應混合物升溫至25℃且在N 2氛圍下攪拌0.5小時。隨後用乙酸乙酯(3 × 600 mL)萃取反應混合物。合併之有機萃取物用飽和NaHCO 3水溶液洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥，過濾且減壓濃縮。所獲得之粗殘餘物藉由管柱層析純化，得到2-環丙基-1-氟-5-碘-3-甲苯。 中間物 A-40 ： 3- 氟 -4-(1- 甲基環丙基 ) 苯甲醛
Figure 02_image2226
步驟a：向甲基三苯基碘化鏻(14.0 g，34.6 mmol，1.5 eq)於THF (50.0 mL)中之溶液中添加 t-BuOK (3.88 g，34.6 mmol，1.5 eq)。將所得混合物在25℃下攪拌30分鐘。在25℃下，向此混合物中添加1-(4-溴-2-氟苯基)乙-1-酮(5.00 g，23.0 mmol，1 eq)於THF (5.00 mL)中之溶液。將所得混合物在25℃下攪拌16小時。隨後將反應混合物冷卻至0℃且藉由添加H 2O (100 mL)淬滅，且用EtOAc (3 × 100 mL)萃取所得兩相混合物。合併之有機萃取物用鹽水(100 mL)洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥，過濾且減壓濃縮。所獲得之粗殘餘物藉由管柱層析純化，得到4-溴-2-氟-1-(丙-1-烯-2-基)苯，其不經進一步表徵即用於下一步驟。
步驟b：在0℃下在N 2氛圍下，向ZnEt 2(1 M於己烷中，18.6 mL，4 eq)於DCM (5.00 mL)中之溶液中添加TFA (2.12 g，18.6 mmol，1.38 mL，4 eq)。將所得混合物在0℃下攪拌30分鐘，隨後在0℃下逐滴添加含CH 2I 2(4.98 g，18.6 mmol，1.50 mL，4 eq)之DCM (5.00 mL)。將所得混合物在0℃下攪拌30分鐘，隨後在0℃下逐滴添加含4-溴-2-氟-1-(丙-1-烯-2-基)苯(1.00 g，4.65 mmol，1 eq)之DCM (5.00 mL)。隨後將所得混合物升溫至25℃且攪拌16小時。隨後將反應混合物冷卻至0℃且藉由添加HCl水溶液(1N，50 mL)淬滅。所得兩相混合物用EtOAc (3 × 30 mL)萃取。合併之有機萃取物用鹽水(2 × 50 mL)洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥，過濾且減壓濃縮。所獲得之粗殘餘物藉由管柱層析純化，得到4-溴-2-氟-1-(1-甲基環丙基)苯，其不經進一步表徵即用於下一步驟。
步驟c：在-60℃下在N 2氛圍下，向4-溴-2-氟-1-(1-甲基環丙基)苯(5 g，21.8 mmol，1 eq)於THF (80 mL)中之溶液中添加 n-BuLi (2.5 M於己烷中，8.72 mL，1 eq)。30分鐘後，在-60℃下逐滴添加DMF (4.79 g，65.4 mmol，3 eq)。使所得混合物升溫至25℃且攪拌2小時。隨後將反應混合物冷卻至0℃且藉由添加飽和NH 4Cl水溶液(150 mL)淬滅。所得兩相混合物用EtOAc (3 × 50 mL)萃取。合併之有機萃取物用鹽水(2 × 50 mL)洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥，過濾且減壓濃縮。粗殘餘物藉由管柱層析純化，得到3-氟-4-(1-甲基環丙基)苯甲醛。LC-MS (ESI): m/z: [M+H] +C 11H 11FO計算值：179.1；實驗值179.1。 中間物 A-41 ： 6- 氟 -5-(1- 甲基環丙基 ) 吡啶甲醛
Figure 02_image2228
步驟a：在-65℃下在N 2氛圍下，向2-溴-6-氟吡啶(12.5 g，71.0 mmol，1.00 eq)於THF (125 mL)中之溶液中以逐滴方式添加LDA (2 M於THF中，35.5 mL，1.00 eq)。將反應混合物在-65℃下攪拌0.5小時，隨後在-65℃下以逐滴方式添加丙酮(6.19 g，106 mmol，1.50 eq)。隨後將反應混合物在-65℃下攪拌0.5小時，接著將其升溫至0℃，藉由添加H 2O (60 mL)淬滅且攪拌5分鐘。所得兩相混合物用乙酸乙酯(3 × 100 mL)萃取。合併之有機萃取物經無水Na 2SO 4乾燥，過濾且減壓濃縮。所獲得之粗殘餘物藉由管柱層析純化，得到2-(6-溴-2-氟吡啶-3-基)丙-2-醇。LC-MS (ESI): m/z: [M+H] +C 8H 9BrFNO計算值：234.0；實驗值234.0。
步驟b：向2-(6-溴-2-氟吡啶-3-基)丙-2-醇(13.5 g，57.7 mmol，1.00 eq)於甲苯(135 mL)中之溶液中添加TsOH (1.99 g，11.5 mmol，0.2 eq)。隨後將反應混合物升溫至125℃且攪拌16小時。隨後過濾反應混合物且減壓濃縮。所獲得之粗殘餘物藉由管柱層析純化，得到6-溴-2-氟-3-(丙-1-烯-2-基)吡啶。LC-MS (ESI): m/z: [M+H] +C 8H 7BrFN計算值：216.0；實驗值215.9。
步驟c：向6-溴-2-氟-3-(丙-1-烯-2-基)吡啶(6.50 g，30.1 mmol，1.00 eq)於MeOH (65 mL)中之溶液中添加TEA (6.09 g，60.1 mmol，2.00 eq)及Pd(dppf)Cl 2·CH 2Cl 2(2.46 g，3.01 mmol，0.10 eq)。隨後將反應混合物置於CO氛圍(50 psi)下，升溫至60℃且攪拌1.5小時。隨後減壓濃縮反應混合物。所獲得之粗殘餘物藉由管柱層析純化，得到6-氟-5-(丙-1-烯-2-基)吡啶甲酸甲酯。LC-MS (ESI): m/z: [M+H] +C 10H 10FNO 2計算值：196.1；實驗值196.1。
步驟d：在0℃下，向ZnEt 2(1 M於己烷中，102 mL，5.00 eq)之溶液中以逐滴方式添加含TFA (102 mmol，7.6 mL，5.00 eq)之DCM (24 mL)。將所得混合物在0℃下攪拌30分鐘，隨後以逐滴方式添加含CH 2I 2(27.4 g，102mmol，5.0 eq)之DCM (22 mL)。將所得混合物在0℃下攪拌30分鐘，隨後在0℃下以逐滴方式添加含6-氟-5-(丙-1-烯-2-基)吡啶甲酸甲酯(4 g，20 mmol，1.0 eq)之DCM (12 mL)。隨後將所得混合物升溫至25℃且攪拌15小時。隨後將反應混合物冷卻至0℃且藉由添加飽和NH 4Cl水溶液(100 ml)淬滅。所得兩相混合物隨後用乙酸乙酯(3 × 500 mL)萃取。合併之有機萃取物經無水Na 2SO 4乾燥，過濾且減壓濃縮。所獲得之粗殘餘物藉由製備型HPLC純化，得到6-氟-5-(1-甲基環丙基)吡啶甲酸甲酯。LC-MS (ESI): m/z: [M+H] +C 11H 12FNO 2計算值：210.1；實驗值210.1。
步驟e：將6-氟-5-(1-甲基環丙基)吡啶甲酸甲酯(1.25 g，5.97 mmol，1 eq)於THF (12.5 mL)中之溶液脫氣且用N 2淨化。將所得溶液冷卻至-65℃，且隨後以逐滴方式添加DIBAL-H (1 M於THF中，11.95 mL，2 eq)。將所得混合物在-65℃下攪拌2小時。隨後將反應混合物升溫至0℃且藉由添加水(20 mL)淬滅。隨後過濾所得兩相混合物且用乙酸乙酯(2 × 20 mL)萃取。合併之有機萃取物用鹽水(2 × 20 mL)洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥，過濾且減壓濃縮。所獲得之粗殘餘物藉由管柱層析純化，得到6-氟-5-(1-甲基環丙基)吡啶甲醛。LC-MS (ESI): m/z: [M+H] +C 10H 10FNO計算值：180.1；實驗值180.1。 中間物 A-42 ： 4-( 三級丁基 )-3- 氟苯甲醛
Figure 02_image2230
步驟a：在N 2下，向3-氟苯酚(10.0 g，89.20 mmol，8.20 mL，1 eq)及AlCl 3(4.76 g，35.7 mmol，1.95 mL，0.4 eq)於DCM (150 mL)中之混合物中以逐滴方式添加2-氯-2-甲基-丙烷(12.4 g，134 mmol，14.8 mL，1.5 eq)。將所得混合物在25℃下攪拌16小時。隨後用水(50 mL)淬滅反應混合物，且用乙酸乙酯(3 × 50 mL)萃取所得兩相混合物。合併之有機萃取物用水(3 × 50 mL)洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥，過濾且減壓濃縮。所獲得之粗殘餘物藉由管柱層析純化，得到4-(三級丁基)-3-氟苯酚。LC-MS (ESI): m/z: [M+H] +C 10H 13FO計算值：169.1；實驗值169.1。
步驟b：在0℃下，向4-(三級丁基)-3-氟苯酚(3.80 g，22.6 mmol，1 eq)及TEA (6.86 g，67.8 mmol，9.43 mL，3 eq)於DCM (15 mL)中之溶液中以逐滴方式添加Tf 2O (3.19 g，11.3 mmol，1.86 mL，0.5 eq)。將所得混合物升溫至25℃且攪拌2小時。反應物隨後用H 2O (5 mL)稀釋且用乙酸乙酯(3 × 10 mL)萃取。合併之有機萃取物用鹽水(5 mL)洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥，過濾且減壓濃縮。所獲得之粗殘餘物藉由管柱層析純化，得到三氟甲磺酸4-(三級丁基)-3-氟苯酯。LC-MS (ESI): m/z: [M+H] +C 11H 12F 4O 3S計算值：301.0；實驗值301.1。
步驟c：在N 2氛圍下，向三氟甲磺酸4-(三級丁基)-3-氟苯酯(2.00 g，6.66 mmol，1 eq)、Et 3SiH (1.55 g，13.3 mmol，2.13 mL，2 eq)及Na 2CO 3(1.41 g，13.3 mmol，2 eq)於DMF (15 mL)中之溶液中添加Pd(dppf)Cl 2(487 mg，666 µmol，0.1 eq)。將所得混合物置於CO氛圍(50 psi)下，升溫至75℃且攪拌5小時。反應混合物隨後用H 2O (20 mL)稀釋且用乙酸乙酯(3 × 10 mL)萃取。合併之有機萃取物用鹽水(3 × 10 mL)洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥，過濾且減壓濃縮。所獲得之粗殘餘物藉由管柱層析純化，得到4-(三級丁基)-3-氟苯甲醛。LC-MS (ESI): m/z: [M+H] +C 11H 13FO計算值：181.1；實驗值181.1。 中間物 A-43 ： 3- 氟 -4-(1- 甲基環丁基 ) 苯甲醛
Figure 02_image2232
步驟a：在-78℃下在N 2氛圍下，向1-溴-2-氟-4-甲氧基苯(23.0 g，112 mmol，1 eq)於THF (200 mL)中之溶液中添加 n-BuLi (2.5 M於己烷中，50 mL，125.0 mmol，1.1 eq)。將所得混合物在-78℃下攪拌1小時，隨後以逐滴方式添加環丁酮(7.86 g，112 mmol，8.3 mL，1 eq)。將所得混合物在-78℃下攪拌2小時。隨後藉由添加飽和NH 4Cl水溶液(200 mL)淬滅反應物，且用乙酸乙酯(2 × 300 mL)萃取所得兩相混合物。合併之有機萃取物用水(50 mL)及鹽水(3 × 250 mL)洗滌，經Na 2SO 4乾燥，過濾且減壓濃縮。所獲得之粗殘餘物藉由管柱層析純化，得到1-(2-氟-4-甲氧基苯基)環丁-1-醇。此化合物不經進一步表徵即用於下一步驟。
步驟b：在-78℃下，向1-(2-氟-4-甲氧基苯基)環丁-1-醇(5 g，25.4 mmol，1 eq)於DCM (40 mL)中之溶液中添加四氯化鈦(9.6 g，50.9 mmol，9.67 mL，2 eq)，且將所得混合物在-78℃下攪拌1小時。在-78℃下以逐滴方式添加二甲基鋅之溶液(1 M於庚烷中，76.45 mL，3 eq)。將所得混合物升溫至25℃且攪拌1小時。隨後將反應混合物倒入冰水(30 mL)中，且用DCM (50 mL)萃取所得兩相混合物。有機萃取物隨後用鹽水(50 mL)洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥，過濾且減壓濃縮。所獲得之粗殘餘物藉由管柱層析純化，得到2-氟-4-甲氧基-1-(1-甲基環丁基)苯。此化合物不經進一步表徵即用於下一步驟。
步驟c：在-78℃下，向2-氟-4-甲氧基-1-(1-甲基環丁基)苯(1.5 g，7.7 mmol，1 eq)於DCM (2 mL)中之溶液中添加BBr 3(1 M，23.17 mL，3 eq)。將所得混合物在-78℃下攪拌0.5小時。隨後將反應混合物升溫至25℃且攪拌1小時。隨後藉由添加H 2O (100 mL)淬滅反應混合物，且用DCM (2 × 50 mL)萃取所得兩相混合物。合併之有機萃取物經無水Na 2SO 4乾燥，過濾且減壓濃縮。所獲得之粗殘餘物藉由管柱層析純化，得到3-氟-4-(1-甲基環丁基)苯酚。此化合物不經進一步表徵即用於下一步驟。
步驟d：在0℃下，向3-氟-4-(1-甲基環丁基)苯酚(1.3 g，7.2 mmol，1 eq)及TEA (1.4 g，14.4 mmol，2.01 mL，2 eq)於DCM (15 mL)中之溶液中添加Tf 2O (2.44 g，8.66 mmol，1.43 mL，1.2 eq)。將所得混合物在0℃下攪拌1小時。隨後將反應混合物升溫至20℃且攪拌1小時。反應混合物隨後用DCM (22 ml)稀釋且用H 2O (20 mL)洗滌。有機溶液隨後經無水Na 2SO 4乾燥，過濾且減壓濃縮。所獲得之粗殘餘物藉由管柱層析純化，得到三氟甲磺酸3-氟-4-(1-甲基環丁基)苯酯。此化合物不經進一步表徵即用於下一步驟。
步驟e：向三氟甲磺酸3-氟-4-(1-甲基環丁基)苯酯(2.2 g，7.0 mmol，1 eq)、Na 2CO 3(1.49 g，14.09 mmol，2 eq)及TESH (1.64 g，14.1 mmol，2.25 mL，2 eq)於DMF (40 mL)中之溶液中添加Pd(dppf)Cl 2(515 mg，704 µmol，0.1 eq)。隨後將所得混合物置於CO氛圍(50 psi)下，升溫至70℃且攪拌4小時。隨後將反應混合物冷卻至20℃且用乙酸乙酯(50 mL)稀釋。有機溶液隨後用H 2O (20 mL)洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥，過濾且減壓濃縮。所獲得之粗殘餘物藉由管柱層析純化，得到3-氟-4-(1-甲基環丁基)苯甲醛。 中間物 A-44 ： 4- 環丁基 -3- 氟苯甲醛
Figure 02_image2234
步驟a：向4-溴-3-氟苯甲醛(5 g，24.63 mmol，1 eq)及4-甲基苯磺酸(848 mg，4.93 mmol，0.2 eq)於MeOH (50 mL)中之溶液中添加原甲酸三甲酯(5.23 g，49.3 mmol，5.40 mL，2 eq)。將所得混合物升溫至70℃且攪拌1小時。隨後將反應混合物倒入冰水(150 mL)中且攪拌3分鐘。所得兩相混合物用乙酸乙酯(3 × 80 mL)萃取。合併之有機萃取物用鹽水(100 mL)洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥，過濾且減壓濃縮，得到1-溴-4-(二甲氧基甲基)-2-氟苯。LC-MS (ESI): m/z: [M - OMe] +C 9H 10BrFO 2計算值：217.0；實驗值217.0。
步驟b：在N 2下，向1-溴-4-(二甲氧基甲基)-2-氟苯(1.4 g，5.62 mmol，1 eq)、環丁基
Figure 111109413-A0304-3
酸(5.62 g，56.2 mmol，10 eq)及K 2CO 3(1.55 g，11.2 mmol，2 eq)於甲苯(12 mL)及H 2O (3 mL)中之溶液中添加Pd(dppf)Cl 2•CH 2Cl 2(918 mg，1.12 mmol，0.2 eq)。將所得混合物升溫至100℃且攪拌1小時。隨後將反應混合物倒入冰水中且攪拌3分鐘。所得兩相混合物用乙酸乙酯(3 × 80 mL)萃取。合併之有機萃取物用鹽水(100 mL)洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥，過濾且減壓濃縮。所獲得之粗殘餘物藉由管柱層析純化，得到1-環丁基-4-(二甲氧基甲基)-2-氟苯，其不經進一步表徵即用於下一步驟。
步驟c：在15℃下，向1-環丁基-4-(二甲氧基甲基)-2-氟苯(1 g，4.46 mmol，1 eq)於THF (5 mL)中之溶液中添加HCl水溶液(1 M，10.00 mL，2.24 eq)。將所得混合物在15℃下攪拌1小時。將混合物倒入冰水(30 mL)中且攪拌2分鐘。所得兩相混合物用乙酸乙酯(3 × 20 mL)萃取。合併之有機萃取物用鹽水(20 mL)洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥，過濾且減壓濃縮，得到4-環丁基-3-氟苯甲醛，其不經進一步純化即使用。LC-MS (ESI): m/z: [M+H] +C 11H 11FO計算值：179.1；實驗值179.1。 中間物 A-45 ： 4-( 二級丁基 )-3- 氟苯甲醛
Figure 02_image2236
步驟a：向4-溴-3-氟苯甲醛(5.00 g，24.6 mmol，1 eq)、KOAc (6.04 g，61.6 mmol，2.5 eq)及雙(頻哪醇根基)二硼(7.51 g，29.6 mmol，1.2 eq)於二㗁烷(50 mL)中之混合物中添加Pd(dppf)Cl 2(1.80 g，2.46 mmol，0.1 eq)。將所得混合物脫氣且用N 2淨化。隨後將反應混合物升溫至100℃且攪拌3小時。隨後過濾反應混合物，且用10:1 EtOAc/MeOH (3 × 200 mL)洗滌濾餅。減壓濃縮合併之濾液及洗滌液。將所獲得之粗殘餘物倒入H 2O (100 mL)中，用飽和Na 2CO 3水溶液調整至pH = 10，且用乙酸乙酯(3 × 100 mL)萃取。丟棄有機萃取物。水相隨後用HCl水溶液(4M)調整至pH = 4且用EtOAc (3 × 100 mL)萃取。合併之有機萃取物經無水Na 2SO 4乾燥，過濾且減壓濃縮，得到3-氟-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼㖦-2-基)苯甲醛，其不經進一步表徵即用於下一步驟。
步驟b：向3-氟-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼㖦-2-基)苯甲醛(3.00 g，12.0 mmol，1 eq)、2-溴丁-1-烯(1.62 g，12.0 mmol，1 eq)及K 2CO 3(3.32 g，24.0 mmol，2 eq)於二㗁烷(60 mL)及H 2O (6 mL)中之混合物中添加Pd(dppf)Cl 2(439 mg，600 µmol，0.05 eq)。將反應物脫氣且用N 2淨化。隨後將所得混合物升溫至90℃且攪拌16小時。反應混合物隨後冷卻，過濾且減壓濃縮。所獲得之粗殘餘物藉由管柱層析純化，得到4-(丁-1-烯-2-基)-3-氟苯甲醛，其不經進一步表徵即用於下一步驟。
步驟c：在N 2下，向4-(丁-1-烯-2-基)-3-氟苯甲醛(1.70 g，9.54 mmol，1 eq)於MeOH (20 mL)及乙酸乙酯(20 mL)中之溶液中添加Rh(PPh 3) 3Cl (883 mg，954 µmol，0.1 eq)。將所得懸浮液真空脫氣且用H 2淨化。所得混合物隨後在H 2(15 psi)下在25℃下攪拌2小時。隨後經由矽藻土墊過濾反應混合物，且減壓濃縮濾液。所獲得之粗殘餘物藉由管柱層析純化，得到4-(二級丁基)-3-氟苯甲醛。LC-MS (ESI): m/z: [M+H] +C 11H 13FO計算值：181.1；實驗值181.1。 中間物 A-46 ：5- 環丁基吡啶甲醛
Figure 02_image2238
步驟a：在0℃下，向5-溴吡啶甲醛(20 g，107.52 mmol，1 eq)及原甲酸三甲酯(22.8 g，215.05 mmol，23.6 mL，2 eq)於MeOH (50 mL)中之溶液中添加含4-甲基苯磺酸(3.70 g，21.50 mmol，0.2 eq)之MeOH (5 mL)。將所得混合物升溫至70℃且攪拌1小時。反應溶液隨後冷卻且用飽和NaHCO 3水溶液淬滅以達到pH = 7。所得兩相混合物隨後用EtOAc (2 × 200 mL)萃取。合併之有機萃取物用鹽水(100 mL)洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥，過濾且減壓濃縮，得到5-溴-2-(二甲氧基甲基)吡啶。LC-MS (ESI): m/z: [M - OMe] +C 8H 10BrNO 2計算值：200.0；實驗值200.1。
步驟b：在0℃下，向5-溴-2-(二甲氧基甲基)吡啶(2.5 g，10.77 mmol，1 eq)及Pd(dppf)Cl 2(394 mg，538.62 µmol，0.05 eq)於THF (2 mL)中之混合物中添加環丁基溴化鎂(0.5 M，86.2 mL，4 eq)。將所得混合物升溫至30℃且攪拌16小時。反應混合物隨後用水稀釋且用EtOAc (150 mL)萃取。有機萃取物用鹽水(150 mL)洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥，過濾且減壓濃縮。所獲得之粗殘餘物藉由管柱層析純化，得到5-環丁基-2-(二甲氧基甲基)吡啶，其不經進一步表徵即用於下一步驟。
步驟c：向5-環丁基-2-(二甲氧基甲基)吡啶(0.9 g，4.34 mmol，1 eq)於H 2O (9 mL)中之溶液中添加H 2SO 4(5 M，1.04 mL，1.2 eq)。將所得混合物升溫至80℃且攪拌2小時。反應混合物隨後用飽和NaHCO 3水溶液調整至pH = 7。所得兩相混合物隨後用EtOAc (80 mL)萃取。有機萃取物用鹽水(100 mL)洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥，過濾且減壓濃縮，得到5-環丁基吡啶甲醛。LC-MS (ESI): m/z: [M+H] +C 10H 11NO計算值：162.1；實驗值162.1。 中間物 A-47 ： (2 S,4 R,5 S)-1-( 三級丁氧基羰基 )-4- 氟 -5- 甲基吡咯啶 -2- 甲酸
Figure 02_image2240
步驟a：在-78℃下在N 2氛圍下，向(2 S,4 S,5 S)-4-羥基-5-甲基吡咯啶-1,2-二甲酸1-(三級丁基)酯2-甲酯(150 mg，0.57 mmol，1 eq)於DCM (4 mL)中之混合物中以逐滴方式添加DAST (466 mg，2.89 mmol，5 eq)。將所得混合物升溫至25℃且攪拌16小時。反應混合物隨後用H 2O (10 mL)稀釋且用EtOAc (3 × 10 mL)萃取。合併之有機萃取物用鹽水(5 mL)洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥，過濾且減壓濃縮，得到(2 S,4 R,5 S)-4-氟-5-甲基吡咯啶-1,2-二甲酸1-(三級丁基)酯2-甲酯，其不經進一步表徵即用於下一步驟。
步驟b：在25℃下，向(2 S,4 R,5 S)-4-氟-5-甲基吡咯啶-1,2-二甲酸1-(三級丁基)酯2-甲酯(40 mg，0.15 mmol，1 eq)於THF (2 mL)中之混合物中添加LiOH•H 2O (7 mg，0.16 mmol，1.1 eq)於H 2O (2 mL)中之溶液。將所得混合物在25℃下攪拌1小時。隨後減壓濃縮反應混合物。粗殘餘物隨後用水(3 mL)稀釋且用MTBE (3 × 5 mL)洗滌。水相隨後用HCl水溶液(1 N)調整至pH = 4且用EtOAc (3 × 5 mL)萃取。合併之有機萃取物用鹽水(5 mL)洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥，過濾且減壓濃縮，得到(2 S,4 R,5 S)-1-(三級丁氧基羰基)-4-氟-5-甲基吡咯啶-2-甲酸。LC-MS (ESI): m/z: [M - H] -C 11H 18FNO 4計算值：246.1；實驗值246.2。 中間物 A-48 ： (2 S,3 RS,4 RS)- N-(( S)-(5- 環丙基 -6- 氟吡啶 -2- 基 )( 苯基 ) 甲基 )-4- 氟 -3- 羥基吡咯啶 -2- 甲醯胺
Figure 02_image2242
步驟a：在0℃下，向( S)-1-(三級丁氧基羰基)-2,5-二氫-1 H-吡咯-2-甲酸(9 g，42.2 mmol，1 eq)及Cs 2CO 3(15.1 g，46.4 mmol，1.1 eq)於DMF (100 mL)中之混合物中以逐滴方式添加BnBr (8.66 g，50.6 mmol，1.2 eq)。將所得懸浮液真空脫氣且用N 2淨化。隨後將反應混合物升溫至25℃且攪拌12小時。反應混合物隨後用H 2O (100 mL)淬滅且用EtOAc (3 × 50 mL)萃取。合併之有機萃取物用鹽水(50 mL)洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥，過濾且減壓濃縮。所獲得之粗殘餘物藉由管柱層析純化，得到( S)-2,5-二氫-1 H-吡咯-1,2-二甲酸2-苯甲酯1-(三級丁基)酯。LC-MS (ESI): m/z: [M - t-Bu + H + H] +C 17H 21NO 4計算值：248.1；實驗值248.1。
步驟b：在25℃下，向( S)-2,5-二氫-1 H-吡咯-1,2-二甲酸2-苯甲酯1-(三級丁基)酯(4.7 g，15.5 mmol，1 eq)及BHT (341 mg，1.55 mmol，0.1 eq)於DCM (200 mL)中之溶液中添加3-氯過苯甲酸(31.5 g，154 mmol，85%純度，10 eq)。將反應物升溫至45℃且攪拌12小時。冷卻至25℃後，反應物用飽和Na 2S 2O 3水溶液淬滅，且所得兩相混合物用DCM (2 × 200 mL)萃取。合併之有機萃取物用鹽水洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥，過濾且減壓濃縮。所獲得之粗殘餘物藉由管柱層析及製備型HPLC純化，得到呈單獨非對映異構體形式之(1 S,2 S,5 R)-6-氧雜-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-2,3-二甲酸2-苯甲酯3-(三級丁基)酯及(1 R,2 S,5 S)-6-氧雜-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-2,3-二甲酸2-苯甲酯3-(三級丁基)酯。LC-MS (ESI): m/z: [M - t-Bu + H + H] +C 17H 21NO 5計算值：264.1；實驗值264.0。
步驟c：在N 2下，向(1 R,2 S,5 S)-6-氧雜-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-2,3-二甲酸2-苯甲酯3-(三級丁基)酯(600 mg，1.88 mmol，1 eq)於EtOAc (15 mL)中之溶液中添加Pd/C (500 mg，1.88 mmol，10%純度，1.00 eq)。將所得懸浮液真空脫氣且用H 2淨化。將所得混合物在H 2(15 psi)下在25℃下攪拌2小時。隨後過濾反應混合物且減壓濃縮，得到(1 R,2 S,5 S)-3-(三級丁氧基羰基)-6-氧雜-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-2-甲酸。LC-MS (ESI): m/z: [M - t-Bu + H + H] +C 10H 15NO 5計算值174.0；實驗值174.1。
步驟d：在-20℃下，向(1 R,2 S,5 S)-3-(三級丁氧基羰基)-6-氧雜-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-2-甲酸(430 mg，1.88 mmol，1 eq)、( S)-(5-環丙基-6-氟吡啶-2-基)(苯基)氯化甲銨(522 mg，1.88 mmol，1 eq)及 N-甲基嗎啉(NMM，948 mg，9.38 mmol，5 eq)於DMF (5 mL)中之溶液中添加2,4,6-三丙基-1,3,5,2,4,6-三氧雜三磷雜環己烷-2,4,6-三氧化物(T3P，1.43 g，2.25 mmol，50%純度，1.2 eq)。將所得混合物在-20℃下攪拌1小時。反應混合物隨後用H 2O (10 mL)淬滅，且所得兩相混合物用EtOAc (3 × 20 mL)萃取。合併之有機萃取物用鹽水(5 mL)洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥，過濾且減壓濃縮。所獲得之粗殘餘物藉由管柱層析純化，得到(1 R,2 S,5 S)-2-((( S)-(5-環丙基-6-氟吡啶-2-基)(苯基)甲基)胺甲醯基)-6-氧雜-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-3-甲酸三級丁酯。LC-MS (ESI): m/z: [M+H] +C 25H 28FN 3O 4計算值：454.2；實驗值454.2。
步驟e：在-60℃下，向(1 R,2 S,5 S)-2-((( S)-(5-環丙基-6-氟吡啶-2-基)(苯基)甲基)胺甲醯基)-6-氧雜-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-3-甲酸三級丁酯(430 mg，0.95 mmol，1 eq)於DCM (12 mL)中之溶液中以逐滴方式添加四氟硼酸乙醚複合物(2.15 g，6.64 mmol，50%純度，7 eq)。使所得混合物升溫至25℃且攪拌12小時。混合物用飽和NaHCO 3水溶液調整至pH = 7且用EtOAc (3 × 15 mL)萃取。合併之有機萃取物用鹽水(15 mL)洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥，過濾且減壓濃縮。所獲得之粗殘餘物藉由製備型TLC純化，得到(2 S,3 RS,4 RS)- N-(( S)-(5-環丙基-6-氟吡啶-2-基)(苯基)甲基)-4-氟-3-羥基吡咯啶-2-甲醯胺。LC-MS (ESI): m/z: [M+H] +C 20H 21F 2N 3O 2計算值：374.2；實驗值374.3。
使用與中間物A-48類似之程序，使用適當的起始物質合成表B-11中之以下化合物。 表 B-11
中間物編號 結構 IUPAC 精確質量(g/mol) LCMS ，實驗值[M + H] +
B-11-1
Figure 02_image2244
 (2 S,3 RS,4 RS)- N-(( S)-(5-環丙基-6-氟吡啶-2-基)(苯基)甲基)-4-氟-3-羥基吡咯啶-2-甲醯胺 373.2 374.1
中間物 A-49 ： (3- 甲基氧雜環丁烷 -3- 基 ) 甘胺酸
Figure 02_image2246
步驟a：在30℃下，向3-甲基氧雜環丁烷-3-胺(500 mg，5.74 mmol，1 eq)於MeCN (10 mL)中之溶液中以逐滴方式添加2-溴乙酸苯甲酯(2.63 g，11.5 mmol，2 eq)及DIPEA (1.48 g，11.5 mmol，2 eq)。將所得混合物在30℃下在N 2下攪拌16小時。反應混合物隨後用H 2O (20 mL)稀釋，且所得兩相混合物用乙酸乙酯(3 × 20 mL)萃取。合併之有機萃取物用鹽水(10 mL)洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥，過濾且減壓濃縮。所獲得之粗殘餘物藉由管柱層析純化，得到(3-甲基氧雜環丁烷-3-基)甘胺酸苯甲酯。LC-MS (ESI): m/z: [M+H] +C 13H 17NO 3計算值：236.1；實驗值236.1。
步驟b：在20℃下，向(3-甲基氧雜環丁烷-3-基)甘胺酸苯甲酯(100 mg，425 µmol，1 eq)於EtOH (2 mL)中之溶液中添加Pd/C (452 mg，10%純度)。將所得混合物在20℃下在H 2(15 Psi)下攪拌5小時。隨後過濾反應混合物，且減壓濃縮濾液，得到(3-甲基氧雜環丁烷-3-基)甘胺酸。LC-MS (ESI): m/z: [M-H] -C 6H 11NO 3計算值：144.1；實驗值144.1。 中間物 A-50 ： (1- 苯甲基 -1 H-1,2,3- 三唑 -4- 基 ) 甲磺醯氯
Figure 02_image2248
步驟a：將3-溴丙-1-炔(25 g，168 mmol，80%純度，1 eq)及Na 2SO 3(25.4 g，201 mmol，1.2 eq)於MeOH (200 mL)中之混合物升溫至80℃且攪拌16小時。隨後過濾反應混合物，且減壓濃縮濾液。所獲得之粗殘餘物藉由自丙酮再結晶純化，得到丙-2-炔-1-磺酸鈉，其不經進一步表徵即用於下一步驟。
步驟b：在20℃下，向丙-2-炔-1-磺酸鈉(2 g，14.0 mmol，1 eq)、L-抗壞血酸鈉(557 mg，2.81 mmol，0.2 eq)及CuSO 4·5H 2O (351 mg，1.41 mmol，0.1 eq)於H 2O (10 mL)及 t-BuOH (10 mL)中之混合物中添加疊氮苄(BnN 3，1.97 g，14.7 mmol，1.05 eq)。將所得混合物在20℃下攪拌16小時。隨後過濾反應混合物，且減壓濃縮濾液。所獲得之粗殘餘物藉由製備型HPLC純化，得到(1-苯甲基-1 H-1,2,3-三唑-4-基)甲磺酸。LC-MS (ESI): m/z: [M-H] -C 10H 11N 3O 3S計算值：254.0；實驗值254.0。
步驟c：向(1-苯甲基-1 H-1,2,3-三唑-4-基)甲磺酸(300 mg，947 µmol，80%純度，1 eq)於POCl 3(7.26 g，47.4 mmol，4.4 mL，50 eq)中之混合物中添加DMF (6.93 mg，94.8 µmol，0.1 eq)。將所得混合物升溫至60℃且攪拌2小時。隨後減壓濃縮混合物，得到(1-苯甲基-1 H-1,2,3-三唑-4-基)甲磺醯氯，其不經進一步純化或表徵即使用。 中間物 A-51 ： 2-(5-( 二氟甲基 )-1,3,4- 㗁二唑 -2- 基 ) 乙酸
Figure 02_image2250
步驟a：向2-(1 H-四唑-5-基)乙酸乙酯(1.0 g，6.40 mmol，1 eq)於DCM (10 mL)中之溶液中添加2,2-二氟乙酸酐(1.45 g，8.33 mmol，1.3 eq)。將所得混合物在25℃下攪拌16小時，隨後將其倒入冰水(20 mL)中。所得兩相混合物用EtOAc (3 × 30 mL)萃取。合併之有機萃取物用鹽水(20 mL)洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥，過濾且減壓濃縮。所獲得之粗殘餘物藉由管柱層析純化，得到2-(5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)乙酸乙酯。LC-MS (ESI): m/z: [M + H] +C 7H 8F 2N 2O 3計算值：207.0；實驗值207.0。
步驟b：向2-(5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)乙酸乙酯(60 mg，291 µmol，1 eq)於MeOH (1 mL)及H 2O (1 mL)中之溶液中添加LiOH•H 2O (13.4 mg，320 µmol，1.1 eq)。將所得混合物在25℃下攪拌3小時。隨後將反應混合物倒入冰水(5 mL)中，且用HCl水溶液(3M)將pH調整至pH = 3。所得兩相混合物用EtOAc (3 × 5 mL)萃取。合併之有機萃取物經無水Na 2SO 4乾燥，過濾且減壓濃縮，得到2-(5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)乙酸。LC-MS (ESI): m/z: [M - H] -C 5H 4F 2N 2O 3計算值：177.0；實驗值177.1。 中間物 A-52 ： (2 S,4 R)-1-(2-(1 H-1,2,3- 三唑 -5- 基 ) 乙醯基 )-4- 氟吡咯啶 -2- 甲酸
Figure 02_image2252
步驟a：在20℃下，向(2 S,4 R)-1-(三級丁氧基羰基)-4-氟吡咯啶-2-甲酸(10.0 g，42.9 mmol，1 eq)及苯甲基溴(8.80 g，51.5 mmol，6.11 mL，1.2 eq)於DMF (50 mL)中之溶液中添加Cs 2CO 3(21.0 g，64.3 mmol，1.5 eq)。將所得混合物在20℃下攪拌12小時，隨後藉由添加冰水(100 mL)淬滅反應物。所得兩相混合物用EtOAc (3 × 100 mL)萃取。合併之有機萃取物用鹽水(100 mL)洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥，過濾且減壓濃縮。所獲得之粗殘餘物用石油醚濕磨，得到(2 S,4 R)-4-氟吡咯啶-1,2-二甲酸2-苯甲酯1-(三級丁基)酯。LC-MS (ESI): m/z: [M + Na] +C 17H 22FNO 4計算值：346.1；實驗值346.2。
步驟b：在0℃下，向(2 S,4 R)-4-氟吡咯啶-1,2-二甲酸2-苯甲酯1-(三級丁基)酯(12.7 g，39.3 mmol，1 eq)於EtOAc (50 mL)中之溶液中添加含HCl之EtOAc (4 M，180 mL)。將所得混合物升溫至25℃且攪拌30分鐘。隨後過濾反應混合物，且用石油醚(3 × 50 mL)洗滌濾餅，得到(2 S,4 R)-2-((苯甲氧基)羰基)-4-氟吡咯啶-1-鎓氯化物。LC-MS (ESI): m/z: [M + H] +C 12H 14FNO 2計算值：224.1；實驗值224.1。
步驟c：在0℃下，向(2 S,4 R)-2-((苯甲氧基)羰基)-4-氟吡咯啶-1-鎓氯化物(9.55 g，36.8 mmol，1 eq)、2-(1 H-1,2,3-三唑-5-基)乙酸(5.61 g，44.1 mmol，1.2 eq)及 N-甲基咪唑(NMI，15.1 g，184 mmol，5 eq)於DCM (45 mL)中之混合物中添加T3P (35.1 g，55.1 mmol，50%純度，1.5 eq)。將所得混合物升溫至25℃且攪拌2小時。隨後藉由添加H 2O (80 mL)淬滅反應混合物，且用EtOAc (3 × 80 mL)萃取所得兩相混合物。合併之有機萃取物用鹽水(100 mL)洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥，過濾且減壓濃縮。所獲得之粗殘餘物用EtOAc濕磨，得到(2 S,4 R)-1-(2-(1 H-1,2,3-三唑-5-基)乙醯基)-4-氟吡咯啶-2-甲酸苯甲酯。LC-MS (ESI): m/z: [M+H] +C 16H 17FN 4O 3計算值：333.1；實驗值333.1。
步驟d：在25℃下在N 2下，向(2 S,4 R)-1-(2-(1 H-1,2,3-三唑-5-基)乙醯基)-4-氟吡咯啶-2-甲酸苯甲酯(6.60 g，19.9 mmol，1 eq)、Et 3SiH (4.62 g，39.7 mmol，6.34 mL，2 eq)及 N-甲基咪唑(NMI，326 mg，3.97 mmol，0.2 eq)於DCE (132 mL)中之混合物中添加Pd(OAc) 2(1.11 g，4.96 mmol，0.25 eq)。將所得混合物升溫至60℃且攪拌6小時。隨後過濾反應混合物，且用EtOAc (3 × 50 mL)洗滌濾餅。減壓濃縮合併之濾液，得到(2 S,4 R)-1-(2-(1 H-1,2,3-三唑-5-基)乙醯基)-4-氟吡咯啶-2-甲酸。LC-MS (ESI): m/z: [M + H] +C 9H 11FN 4O 3計算值：243.1；實驗值243.1。
使用與中間物A-52類似之程序，使用適當的起始物質合成表B-12中之以下化合物。 表 B-12
中間物編號 結構 IUPAC 精確質量(g/mol) LCMS ，實驗值[M + H] +
B-12-1
Figure 02_image2254
 (2 S,4 R)-1-乙醯基-4-氟吡咯啶-2-甲酸 175.1 176.0
實例 S-1 ： (2 S,4 R)-1-(2-(1 H-1,2,3- 三唑 -5- 基 ) 乙醯基 )-4- 氟 - N-(( S)-(4- 異丙基苯基 )( 苯基 ) 甲基 ) 吡咯啶 -2- 甲醯胺之 合成 ( 化合物 1)
Figure 02_image2256
步驟a：在15℃下在N 2下，向4-異丙基苯甲醛(25 g，169 mmol，25.6 mL，1 eq)及( R)-2-甲基丙烷-2-亞磺醯胺(22.5 g，186 mmol，1.1 eq)於THF (150 mL)中之混合物中添加Ti(O iPr) 4(76.9 g，337 mmol，2 eq)。使系統脫氣且接著用氮氣填充三次。隨後將混合物升溫至25℃且在N 2下攪拌16小時。反應物隨後藉由添加0℃之H 2O (200 mL)淬滅且攪拌20分鐘。隨後過濾所得混合物，且用乙酸乙酯(2 × 200 mL)洗滌濾餅。隨後用乙酸乙酯(2 × 200 mL)萃取濾液。合併之有機萃取物用飽和NH 4Cl水溶液(200 mL)及鹽水(200 mL)洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥，過濾且減壓濃縮。所得殘餘物藉由管柱層析純化，得到( R, E)- N-(4-異丙基亞苄基)-2-甲基丙烷-2-亞磺醯胺。LC-MS (ESI): m/z: [M + H] +C 14H 21NOS計算值：252.1；實驗值252.1。
步驟b：在-65℃下，向( R, E)- N-(4-異丙基亞苄基)-2-甲基丙烷-2-亞磺醯胺(150 g，596 mmol，1.00 eq)於DCM (1500 mL)中之溶液中添加苯基溴化鎂(3.00 M於Et 2O中，358 mL，1073 mmol，1.80 eq)。將反應混合物升溫至25℃且攪拌30小時。隨後將反應混合物冷卻至0℃且用飽和NH 4Cl水溶液(2000 mL)淬滅。分離有機相且減壓移除溶劑，得到( R)- N-(( S)-(4-異丙基苯基)(苯基)甲基)-2-甲基丙烷-2-亞磺醯胺，其不經進一步純化即用於下一步驟。LC-MS (ESI): m/z: [M + H] +C 20H 27NOS計算值：330.2；實驗值330.3。
步驟c：在0℃下，向( R)- N-(( S)-(4-異丙基苯基)(苯基)甲基)-2-甲基丙烷-2-亞磺醯胺(15 g，45.5 mmol，1 eq)於EtOAc (100 mL)中之溶液中添加HCl/EtOAc (4 M，100 mL)。隨後將所得混合物升溫至20℃且攪拌1小時。隨後減壓濃縮反應混合物。所得粗殘餘物用MTBE (2 × 80 mL)洗滌，且藉由過濾收集所得固體。減壓乾燥所得固體，得到( S)-(4-異丙基苯基)(苯基)氯化甲銨。LC-MS (ESI): m/z: [M - NH 2] +C 16H 19N計算值：209.1；實驗值209.1。
步驟d：在-40℃下，向( S)-(4-異丙基苯基)(苯基)氯化甲銨(15 g，57.4 mmol，1 eq)於DCM (150 mL)中之溶液中依次添加(2 S,4 R)-1-三級丁氧基羰基-4-氟-吡咯啶-2-甲酸(14.7 g，63.1 mmol，1.1 eq)、DMAP (7.0 g，57.4 mmol，1 eq)及EDCI (11.0 g，57.3 mmol，1 eq)。反應混合物經30分鐘升溫且在0℃下攪拌2小時。反應物隨後用H 2O (50 mL)淬滅且用乙酸乙酯(3 × 100 mL)萃取。合併之有機萃取物用鹽水(100 mL)洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥，過濾且減壓濃縮。所獲得之粗殘餘物藉由管柱層析純化，得到(2 S,4 R)-4-氟-2-((( S)-(4-異丙基苯基)(苯基)甲基)胺甲醯基)吡咯啶-1-甲酸三級丁酯。LC-MS (ESI): m/z: [M + H] +C 26H 33FN 2O 3計算值：441.3；實驗值441.3。
步驟e：在15℃下，向(2 S,4 R)-4-氟-2-((( S)-(4-異丙基苯基)(苯基)甲基)胺甲醯基)吡咯啶-1-甲酸三級丁酯(24 g，54.47 mmol，1 eq)於DCM (240 mL)中之溶液中以逐滴方式添加TFA (120 mL)。將所得混合物在15℃下攪拌1小時，隨後用NaHCO 3水溶液(1 M)將反應混合物調整至pH 5-6且用乙酸乙酯(3 × 150 mL)萃取。合併之有機萃取物用鹽水(100 mL)洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥，過濾且減壓濃縮，得到(2 S,4 R)-4-氟- N-(( S)-(4-異丙基苯基)(苯基)甲基)吡咯啶-2-甲醯胺。LC-MS (ESI): m/z: [M + H] +C 21H 25FN 2O計算值：341.2；實驗值341.1。
步驟f：在0℃下，向(2 S,4 R)-4-氟- N-(( S)-(4-異丙基苯基)(苯基)甲基)吡咯啶-2-甲醯胺(6.5 g，19.1 mmol，1 eq)及2-(1 H-1,2,3-三唑-5-基)乙酸(中間物A-1，3.64 g，28.6 mmol，1.5 eq)於DMF (65 mL)中之溶液中添加NMM (5.79 g，57.3 mmol，3 eq)及T3P (18.2 g，28.6 mmol，50%於EtOAc中，1.5 eq)。將所得混合物在0℃下攪拌1小時。隨後將反應混合物倒入H 2O (200 mL)中且用EtOAc (2 × 200 mL)萃取。合併之有機萃取物用鹽水(200 mL)洗滌，經Na 2SO 4乾燥，過濾且減壓濃縮。所得殘餘物藉由管柱層析及SFC純化，得到(2 S,4 R)-1-(2-(1 H-1,2,3-三唑-5-基)乙醯基)-4-氟- N-(( S)-(4-異丙基苯基)(苯基)甲基)吡咯啶-2-甲醯胺。 1H NMR (3:1旋轉異構體比率，星號表示明顯的次要旋轉異構體峰，未報告模糊峰，400 MHz，DMSO- d 6) δ 14.77 (br s, 1H), 9.25* (d, J= 8.2 Hz, 1H), 8.87 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 7.98 - 7.41 (m, 1H), 7.35 - 7.26 (m, 4H), 7.26 - 7.11 (m, 5H), 6.11* (d, J= 8.1 Hz, 1H), 6.03 (d, J= 8.3 Hz, 1H), 5.48 - 5.22 (m, 1H), 4.82* (t, J= 8.1 Hz, 1H), 4.58 (t, J= 8.4 Hz, 1H), 4.13 - 3.88 (m, 1H), 3.88 - 3.66 (m, 3H), 3.55 - 3.38* (m, 1H), 2.92 - 2.62 (m, 1H), 2.47 - 2.35 (m, 1H), 2.28 - 1.89 (m, 1H), 1.18 (d, J= 7.0, 1.4 Hz, 6H)。LC-MS (ESI): m/z: [M + H] +C 25H 28FN 5O 2計算值：450.2；實驗值450.1。
使用與化合物1類似之程序，使用適當的起始物質合成表T-1中之以下化合物。 表 T-1
化合物編號 結構 IUPAC 精確質量(g/mol) LCMS ，實驗值[M + H] +
2
Figure 02_image2258
 (2S,4R)-4-氟-1-{3-[N-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)乙醯胺基]丙醯基}-N-[(S)-苯基[4-(丙-2-基)苯基]甲基]吡咯啶-2-甲醯胺 533.3 534.3
3
Figure 02_image2260
 (2S,4R)-1-[(3aS,6aS)-5-乙醯基-六氫-1H-呋喃并[3,4-c]吡咯-3a-羰基]-4-氟-N-[(S)-苯基[4-(丙-2-基)苯基]甲基]吡咯啶-2-甲醯胺 521.3 522.3
4
Figure 02_image2262
 (2S,4R)-1-{7-乙醯基-1-氧雜-2,7-二氮雜螺[4.4]壬-2-烯-3-羰基}-4-氟-N-[(S)-苯基[4-(丙-2-基)苯基]甲基]吡咯啶-2-甲醯胺 534.3 535.2
5
Figure 02_image2264
 (2S,4R)-4-氟-1-[(2S,3R)-3-甲氧基-2-(N-甲基乙醯胺基)丁醯基]-N-[(S)-苯基[4-(丙-2-基)苯基]甲基]吡咯啶-2-甲醯胺 511.3 512.3
6
Figure 02_image2266
 (2S,4R)-1-[(4S,5R)-7-乙醯基-1-側氧基-2,7-二氮雜螺[4.4]壬烷-4-羰基]-4-氟-N-[(S)-苯基[4-(丙-2-基)苯基]甲基]吡咯啶-2-甲醯胺 548.3 549.3
7
Figure 02_image2268
 (2S,4R)-1-(2-{2-乙醯基-2-氮雜螺[3.4]辛-5-基}乙醯基)-4-氟-N-[(S)-苯基[4-(丙-2-基)苯基]甲基]吡咯啶-2-甲醯胺 533.3 534.3
8
Figure 02_image2270
 (2S,4R)-4-氟-1-[(5S)-2-側氧基-1,3-㗁唑啶-5-羰基]-N-[(S)-苯基[4-(丙-2-基)苯基]甲基]吡咯啶-2-甲醯胺 453.2 454.3
9
Figure 02_image2272
 (2S,4R)-4-氟-N-[(S)-苯基[4-(丙-2-基)苯基]甲基]-1-[2-(1H-1,2,3,4-四唑-1-基)乙醯基]吡咯啶-2-甲醯胺 450.2 451.3
10
Figure 02_image2274
 (2S,4R)-4-氟-1-[2-(5-甲基-1,3,4-㗁二唑-2-基)乙醯基]-N-[(S)-苯基[4-(丙-2-基)苯基]甲基]吡咯啶-2-甲醯胺 464.2 465.2
11
Figure 02_image2276
 (2S,4R)-4-氟-N-[(S)-苯基[4-(丙-2-基)苯基]甲基]-1-[3-(1H-1,2,3-三唑-1-基)丙醯基]吡咯啶-2-甲醯胺 463.2 464.3
12
Figure 02_image2278
 (2S,4R)-4-氟-1-(1,3-㗁唑-5-羰基)-N-[(S)-苯基[4-(丙-2-基)苯基]甲基]吡咯啶-2-甲醯胺 435.2 436.1
13
Figure 02_image2280
 (2S,4R)-1-(3-氰基丙醯基)-4-氟-N-[(S)-苯基[4-(丙-2-基)苯基]甲基]吡咯啶-2-甲醯胺 421.2 422.3
14
Figure 02_image2282
 (2S,4R)-4-氟-1-(2-甲磺醯基乙醯基)-N-[(S)-苯基[4-(丙-2-基)苯基]甲基]吡咯啶-2-甲醯胺 460.2 461.1
15
Figure 02_image2284
 (2S,4R)-4-氟-N-[(S)-苯基[4-(丙-2-基)苯基]甲基]-1-[2-(1,3-噻唑-4-基)乙醯基]吡咯啶-2-甲醯胺 465.2 466.2
16
Figure 02_image2286
 (2S,4R)-4-氟-N-[(S)-苯基[4-(丙-2-基)苯基]甲基]-1-[2-(1H-1,2,4-三唑-1-基)乙醯基]吡咯啶-2-甲醯胺 449.2 450.2
17
Figure 02_image2288
 (2S,4R)-4-氟-N-[(S)-苯基[4-(丙-2-基)苯基]甲基]-1-[2-(2H-1,2,3-三唑-2-基)乙醯基]吡咯啶-2-甲醯胺 449.2 450.3
18
Figure 02_image2290
 (2S,4R)-4-氟-1-[2-(1H-咪唑-4-基)乙醯基]-N-[(S)-苯基[4-(丙-2-基)苯基]甲基]吡咯啶-2-甲醯胺 448.2 449.2
19
Figure 02_image2292
 (2S,4R)-4-氟-N-[(S)-苯基[4-(丙-2-基)苯基]甲基]-1-[2-(1H-吡唑-5-基)乙醯基]吡咯啶-2-甲醯胺 448.2 449.3
20
Figure 02_image2294
 (2S,4R)-1-[2-(4-氯-1H-吡唑-1-基)乙醯基]-4-氟-N-[(S)-苯基[4-(丙-2-基)苯基]甲基]吡咯啶-2-甲醯胺 482.2 483.2
21
Figure 02_image2296
 (2S,4R)-4-氟-N-[(S)-苯基[4-(丙-2-基)苯基]甲基]-1-[2-(嗒𠯤-3-基氧基)乙醯基]吡咯啶-2-甲醯胺 476.2 477.1
22
Figure 02_image2298
 (2S,4R)-4-氟-N-[(S)-苯基[4-(丙-2-基)苯基]甲基]-1-[2-(1H-吡唑-1-基)乙醯基]吡咯啶-2-甲醯胺 448.2 449.3
23
Figure 02_image2300
 (2S,4R)-4-氟-1-[2-(1H-咪唑-1-基)乙醯基]-N-[(S)-苯基[4-(丙-2-基)苯基]甲基]吡咯啶-2-甲醯胺 448.2 449.3
24
Figure 02_image2302
 (2S,4R)-4-氟-N-[(S)-苯基[4-(丙-2-基)苯基]甲基]-1-[2-(1H-1,2,3,4-四唑-1-基)丙醯基]吡咯啶-2-甲醯胺 464.2 465.3
25
Figure 02_image2304
 (2S,4R)-4-氟-1-(3-甲基氧雜環丁烷-3-羰基)-N-[(S)-苯基[4-(丙-2-基)苯基]甲基]吡咯啶-2-甲醯胺 438.2 439.3
26
Figure 02_image2306
 (2S,4R)-4-氟-N-[(S)-苯基[4-(丙-2-基)苯基]甲基]-1-[2-(吡𠯤-2-基)乙醯基]吡咯啶-2-甲醯胺 460.2 461.2
27
Figure 02_image2308
 (2S,4R)-4-氟-N-[(S)-苯基[4-(丙-2-基)苯基]甲基]-1-[2-(嘧啶-5-基)乙醯基]吡咯啶-2-甲醯胺 460.2 461.2
28
Figure 02_image2310
 (2S,4R)-4-氟-N-[(S)-苯基[4-(丙-2-基)苯基]甲基]-1-[2-(嘧啶-2-基)乙醯基]吡咯啶-2-甲醯胺 460.2 461.2
29
Figure 02_image2312
 (2S,4R)-4-氟-1-[2-(5-甲基-1,2,4-㗁二唑-3-基)乙醯基]-N-[(S)-苯基[4-(丙-2-基)苯基]甲基]吡咯啶-2-甲醯胺 464.2 465.2
30
Figure 02_image2314
 (2S,4R)-4-氟-1-(4-甲基嘧啶-5-羰基)-N-[(S)-苯基[4-(丙-2-基)苯基]甲基]吡咯啶-2-甲醯胺 460.2 461.1
31
Figure 02_image2316
 (2S,4R)-4-氟-1-[2-(3-甲基-1,2,4-㗁二唑-5-基)乙醯基]-N-[(S)-苯基[4-(丙-2-基)苯基]甲基]吡咯啶-2-甲醯胺 464.2 465.2
32
Figure 02_image2318
 (2S,4R)-4-氟-1-[2-(2-側氧基-1,2-二氫吡𠯤-1-基)乙醯基]-N-[(S)-苯基[4-(丙-2-基)苯基]甲基]吡咯啶-2-甲醯胺 476.2 477.0
33
Figure 02_image2320
 (2S,4R)-4-氟-N-[(S)-苯基[4-(丙-2-基)苯基]甲基]-1-[2-(1H-1,2,3-三唑-1-基)丙醯基]吡咯啶-2-甲醯胺 463.2 464.1
34
Figure 02_image2322
 (2S,4R)-4-氟-N-[(S)-苯基[4-(丙-2-基)苯基]甲基]-1-[2-(1H-1,2,4-三唑-1-基)丙醯基]吡咯啶-2-甲醯胺 463.2 464.3
35
Figure 02_image2324
 (2S,4R)-4-氟-N-[(S)-苯基[4-(丙-2-基)苯基]甲基]-1-[3-(1H-1,2,4-三唑-1-基)丙醯基]吡咯啶-2-甲醯胺 463.2 464.2
36
Figure 02_image2326
 (2S,4R)-4-氟-1-[2-(5-氟吡啶-2-基)乙醯基]-N-[(S)-苯基[4-(丙-2-基)苯基]甲基]吡咯啶-2-甲醯胺 477.2 478.3
37
Figure 02_image2328
 (2S,4R)-4-氟-N-[(S)-苯基[4-(丙-2-基)苯基]甲基]-1-[2-(吡啶-2-基)乙醯基]吡咯啶-2-甲醯胺 459.2 460.3
38
Figure 02_image2330
 (2S,4R)-4-氟-N-[(S)-苯基[4-(丙-2-基)苯基]甲基]-1-[2-(吡啶-3-基)乙醯基]吡咯啶-2-甲醯胺 459.2 460.3
39
Figure 02_image2332
 (2S,4R)-4-氟-N-[(S)-苯基[4-(丙-2-基)苯基]甲基]-1-[2-(吡啶-4-基)乙醯基]吡咯啶-2-甲醯胺 459.2 460.3
40
Figure 02_image2334
 (2S,4R)-4-氟-1-[2-(3-甲基-1,2-㗁唑-5-基)乙醯基]-N-[(S)-苯基[4-(丙-2-基)苯基]甲基]吡咯啶-2-甲醯胺 463.2 464.4
41
Figure 02_image2336
 (2S,4R)-4-氟-1-[2-(2-甲基-1,3-噻唑-5-基)乙醯基]-N-[(S)-苯基[4-(丙-2-基)苯基]甲基]吡咯啶-2-甲醯胺 479.2 480.3
42
Figure 02_image2338
 (2S,4R)-1-(2-乙基-1,3-㗁唑-4-羰基)-4-氟-N-[(S)-苯基[4-(丙-2-基)苯基]甲基]吡咯啶-2-甲醯胺 463.2 464.3
43
Figure 02_image2340
 (2S,4R)-4-氟-N-[(S)-苯基[4-(丙-2-基)苯基]甲基]-1-[2-(1H-吡唑-1-基)丙醯基]吡咯啶-2-甲醯胺 462.2 463.3
44
Figure 02_image2342
 (2S,4R)-4-氟-1-[2-(1H-咪唑-1-基)丙醯基]-N-[(S)-苯基[4-(丙-2-基)苯基]甲基]吡咯啶-2-甲醯胺 462.2 463.3
45
Figure 02_image2344
 (2S,4R)-4-氟-1-[3-(1H-咪唑-5-基)丙醯基]-N-[(S)-苯基[4-(丙-2-基)苯基]甲基]吡咯啶-2-甲醯胺 462.2 463.2
46
Figure 02_image2346
 (2S,4R)-4-氟-N-[(S)-苯基[4-(丙-2-基)苯基]甲基]-1-[3-(1H-吡唑-4-基)丙醯基]吡咯啶-2-甲醯胺 462.2 463.3
47
Figure 02_image2348
 (2S,4R)-4-氟-1-[3-(1H-咪唑-2-基)丙醯基]-N-[(S)-苯基[4-(丙-2-基)苯基]甲基]吡咯啶-2-甲醯胺 462.2 463.2
48
Figure 02_image2350
 (2S,4R)-4-氟-N-[(S)-苯基[4-(丙-2-基)苯基]甲基]-1-[2-(吡啶-3-基氧基)乙醯基]吡咯啶-2-甲醯胺 475.2 476.3
49
Figure 02_image2352
 (2S,4R)-4-氟-1-[2-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)乙醯基]-N-[(S)-苯基[4-(丙-2-基)苯基]甲基]吡咯啶-2-甲醯胺 462.2 463.3
50
Figure 02_image2354
 (2S,4R)-4-氟-1-[2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)乙醯基]-N-[(S)-苯基[4-(丙-2-基)苯基]甲基]吡咯啶-2-甲醯胺 462.2 463.3
51
Figure 02_image2356
 (2S,4R)-4-氟-1-[2-(2-側氧基-1,2-二氫吡啶-1-基)乙醯基]-N-[(S)-苯基[4-(丙-2-基)苯基]甲基]吡咯啶-2-甲醯胺 475.2 476.3
52
Figure 02_image2358
 (2S,4R)-4-氟-1-[2-(2-甲基-1,3-噻唑-4-基)乙醯基]-N-[(S)-苯基[4-(丙-2-基)苯基]甲基]吡咯啶-2-甲醯胺 479.2 480.3
53
Figure 02_image2360
 (2S,4R)-1-(1-乙基-1H-吡唑-5-羰基)-4-氟-N-[(S)-苯基[4-(丙-2-基)苯基]甲基]吡咯啶-2-甲醯胺 462.2 463.3
54
Figure 02_image2362
 (2S,4R)-4-氟-1-[2-(3-甲基-1H-吡唑-5-基)乙醯基]-N-[(S)-苯基[4-(丙-2-基)苯基]甲基]吡咯啶-2-甲醯胺 462.2 463.3
55
Figure 02_image2364
 (2S,4R)-4-氟-1-[2-(3-甲基-1H-吡唑-1-基)乙醯基]-N-[(S)-苯基[4-(丙-2-基)苯基]甲基]吡咯啶-2-甲醯胺 462.2 463.3
56
Figure 02_image2366
 (2S,4R)-4-氟-1-[2-(4-甲基-1H-吡唑-1-基)乙醯基]-N-[(S)-苯基[4-(丙-2-基)苯基]甲基]吡咯啶-2-甲醯胺 462.2 463.3
57
Figure 02_image2368
 (2S,4R)-4-氟-1-[(2S)-1-甲基-5-側氧基吡咯啶-2-羰基]-N-[(S)-苯基[4-(丙-2-基)苯基]甲基]吡咯啶-2-甲醯胺 465.2 466.3
58
Figure 02_image2370
 (2S,4R)-4-氟-1-(6-側氧基哌啶-3-羰基)-N-[(S)-苯基[4-(丙-2-基)苯基]甲基]吡咯啶-2-甲醯胺 465.2 466.2
59
Figure 02_image2372
 (2S,4R)-4-氟-N-[(S)-苯基[4-(丙-2-基)苯基]甲基]-1-[3-(吡𠯤-2-基)丙醯基]吡咯啶-2-甲醯胺 474.2 475.2
60
Figure 02_image2374
 (2S,4R)-4-氟-N-[(S)-苯基[4-(丙-2-基)苯基]甲基]-1-[3-(嘧啶-5-基)丙醯基]吡咯啶-2-甲醯胺 474.2 475.2
61
Figure 02_image2376
 (2S,4R)-4-氟-1-(3-甲氧基-1-甲基-1H-吡唑-4-羰基)-N-[(S)-苯基[4-(丙-2-基)苯基]甲基]吡咯啶-2-甲醯胺 478.2 479.3
62
Figure 02_image2378
 (2S,4R)-4-氟-1-[3-(5-甲基-1,3,4-噻二唑-2-基)丙醯基]-N-[(S)-苯基[4-(丙-2-基)苯基]甲基]吡咯啶-2-甲醯胺 494.2 495.2
63
Figure 02_image2380
 (2S,4R)-1-[2-(2-氯-5-氟苯基)乙醯基]-4-氟-N-[(S)-苯基[4-(丙-2-基)苯基]甲基]吡咯啶-2-甲醯胺 510.2 511.3
64
Figure 02_image2382
 (2S,4R)-4-氟-N-[(S)-苯基[4-(丙-2-基)苯基]甲基]-1-[2-(吡啶-2-基)丙醯基]吡咯啶-2-甲醯胺 473.2 474.3
65
Figure 02_image2384
 (2S,4R)-4-氟-N-[(S)-苯基[4-(丙-2-基)苯基]甲基]-1-[3-(吡啶-2-基)丙醯基]吡咯啶-2-甲醯胺 473.2 474.3
66
Figure 02_image2386
 (2S,4R)-4-氟-N-[(S)-苯基[4-(丙-2-基)苯基]甲基]-1-[3-(吡啶-3-基)丙醯基]吡咯啶-2-甲醯胺 473.2 474.3
67
Figure 02_image2388
 (2S,4R)-1-{2-[(二甲基胺甲醯基)胺基]乙醯基}-4-氟-N-[(S)-苯基[4-(丙-2-基)苯基]甲基]吡咯啶-2-甲醯胺 468.3 469.3
68
Figure 02_image2390
 (2S,4R)-1-[2-(1H-1,2,3-苯并三唑-1-基)乙醯基]-4-氟-N-[(S)-苯基[4-(丙-2-基)苯基]甲基]吡咯啶-2-甲醯胺 499.2 500.3
69
Figure 02_image2392
 (2S,4R)-1-[2-(2,5-二甲基-1,3-噻唑-4-基)乙醯基]-4-氟-N-[(S)-苯基[4-(丙-2-基)苯基]甲基]吡咯啶-2-甲醯胺 493.2 494.3
70
Figure 02_image2394
 (2S,4R)-1-[2-(3,5-二甲基-1,2-㗁唑-4-基)乙醯基]-4-氟-N-[(S)-苯基[4-(丙-2-基)苯基]甲基]吡咯啶-2-甲醯胺 477.2 478.3
71
Figure 02_image2396
 (2S,4R)-4-氟-1-[2-(N-甲基乙醯胺基)丙醯基]-N-[(S)-苯基[4-(丙-2-基)苯基]甲基]吡咯啶-2-甲醯胺 467.3 468.3
72
Figure 02_image2398
 (2S,4R)-1-(2-乙醯胺基吡啶-4-羰基)-4-氟-N-[(S)-苯基[4-(丙-2-基)苯基]甲基]吡咯啶-2-甲醯胺 502.2 503.3
73
Figure 02_image2400
 (2S,4R)-4-氟-1-[2-(2-側氧基-1,2-二氫吡啶-1-基)丙醯基]-N-[(S)-苯基[4-(丙-2-基)苯基]甲基]吡咯啶-2-甲醯胺 489.2 490.3
74
Figure 02_image2402
 (2S,4R)-4-氟-1-{3-側氧基-2H,3H-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-8-羰基}-N-[(S)-苯基[4-(丙-2-基)苯基]甲基]吡咯啶-2-甲醯胺 501.2 502.2
75
Figure 02_image2404
 (2S,4R)-4-氟-1-[4-(1H-咪唑-1-基)丁醯基]-N-[(S)-苯基[4-(丙-2-基)苯基]甲基]吡咯啶-2-甲醯胺 476.3 477.4
76
Figure 02_image2406
 (2S,4R)-4-氟-1-[3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)丙醯基]-N-[(S)-苯基[4-(丙-2-基)苯基]甲基]吡咯啶-2-甲醯胺 476.3 477.3
77
Figure 02_image2408
 (2S,4R)-1-[2-(1H-1,3-苯并二唑-1-基)乙醯基]-4-氟-N-[(S)-苯基[4-(丙-2-基)苯基]甲基]吡咯啶-2-甲醯胺 498.2 499.3
78
Figure 02_image2410
 (2S,4R)-4-氟-N-[(S)-苯基[4-(丙-2-基)苯基]甲基]-1-[5-(吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羰基]吡咯啶-2-甲醯胺 511.2 512.3
79
Figure 02_image2412
 (2S,4R)-4-氟-1-[3-(1H-咪唑-1-基)-2-甲基丙醯基]-N-[(S)-苯基[4-(丙-2-基)苯基]甲基]吡咯啶-2-甲醯胺 476.3 477.3
80
Figure 02_image2414
 (2S,4R)-4-氟-1-[2-甲基-3-(1H-吡唑-1-基)丙醯基]-N-[(S)-苯基[4-(丙-2-基)苯基]甲基]吡咯啶-2-甲醯胺 476.3 477.3
81
Figure 02_image2416
 (2S,4R)-4-氟-1-[2-(6-甲氧基吡啶-2-基)乙醯基]-N-[(S)-苯基[4-(丙-2-基)苯基]甲基]吡咯啶-2-甲醯胺 489.2 490.3
82
Figure 02_image2418
 (2S,4R)-4-氟-1-[5-(甲氧基甲基)-1,2-㗁唑-4-羰基]-N-[(S)-苯基[4-(丙-2-基)苯基]甲基]吡咯啶-2-甲醯胺 479.2 480.2
83
Figure 02_image2420
 (2S,4R)-1-[2-(1,5-二甲基-1H-吡唑-3-基)乙醯基]-4-氟-N-[(S)-苯基[4-(丙-2-基)苯基]甲基]吡咯啶-2-甲醯胺 476.3 477.3
84
Figure 02_image2422
 (2S,4R)-1-[2-(3,5-二甲基-1H-吡唑-4-基)乙醯基]-4-氟-N-[(S)-苯基[4-(丙-2-基)苯基]甲基]吡咯啶-2-甲醯胺 476.3 477.3
85
Figure 02_image2424
 (2S,4R)-4-氟-1-[2-(2-側氧基哌啶-1-基)乙醯基]-N-[(S)-苯基[4-(丙-2-基)苯基]甲基]吡咯啶-2-甲醯胺 479.3 480.3
86
Figure 02_image2426
 (2S,4R)-4-氟-1-[2-(1H-吲哚-3-基)乙醯基]-N-[(S)-苯基[4-(丙-2-基)苯基]甲基]吡咯啶-2-甲醯胺 497.2 498.3
87
Figure 02_image2428
 (2S,4R)-4-氟-N-[(S)-苯基[4-(丙-2-基)苯基]甲基]-1-{2-[5-(丙-2-基)-1,2,4-㗁二唑-3-基]乙醯基}吡咯啶-2-甲醯胺 492.3 493.3
88
Figure 02_image2430
 (2S,4R)-4-氟-1-[2-(4-甲氧基苯基)乙醯基]-N-[(S)-苯基[4-(丙-2-基)苯基]甲基]吡咯啶-2-甲醯胺 488.2 489.3
89
Figure 02_image2432
 (2S,4R)-4-氟-1-[2-(3-氟-4-甲氧基苯基)乙醯基]-N-[(S)-苯基[4-(丙-2-基)苯基]甲基]吡咯啶-2-甲醯胺 506.2 507.3
90
Figure 02_image2434
 (2S,4R)-4-氟-1-[2-(5-氟-2-甲氧基苯基)乙醯基]-N-[(S)-苯基[4-(丙-2-基)苯基]甲基]吡咯啶-2-甲醯胺 506.2 507.3
91
Figure 02_image2436
 (2S,4R)-4-氟-1-[2-(2-甲基苯氧基)乙醯基]-N-[(S)-苯基[4-(丙-2-基)苯基]甲基]吡咯啶-2-甲醯胺 488.2 489.3
92
Figure 02_image2438
 (2S,4R)-4-氟-1-[2-甲基-2-(吡啶-2-基)丙醯基]-N-[(S)-苯基[4-(丙-2-基)苯基]甲基]吡咯啶-2-甲醯胺 487.3 488.3
93
Figure 02_image2440
 (2S,4R)-4-氟-1-(2-側氧基哌啶-4-羰基)-N-[(S)-苯基[4-(丙-2-基)苯基]甲基]吡咯啶-2-甲醯胺 465.2 466.1
94
Figure 02_image2442
 (2S,4R)-4-氟-N-[(S)-苯基[4-(丙-2-基)苯基]甲基]-1-[4-(吡啶-3-基)丁醯基]吡咯啶-2-甲醯胺 487.3 488.3
95
Figure 02_image2444
 (2S,4R)-4-氟-N-[(S)-苯基[4-(丙-2-基)苯基]甲基]-1-[4-(吡啶-4-基)丁醯基]吡咯啶-2-甲醯胺 487.3 488.3
96
Figure 02_image2446
 (2S,4R)-4-氟-N-[(S)-苯基[4-(丙-2-基)苯基]甲基]-1-[2-(喹啉-6-基)乙醯基]吡咯啶-2-甲醯胺 509.2 510.3
97
Figure 02_image2448
 (2S,4R)-4-氟-1-(2-側氧基-1,2,3,4-四氫喹啉-7-羰基)-N-[(S)-苯基[4-(丙-2-基)苯基]甲基]吡咯啶-2-甲醯胺 513.2 514.3
98
Figure 02_image2450
 (2S,4R)-4-氟-1-[2-甲基-3-(吡啶-4-基)丙醯基]-N-[(S)-苯基[4-(丙-2-基)苯基]甲基]吡咯啶-2-甲醯胺 487.3 488.3
99
Figure 02_image2452
 (2S,4R)-4-氟-1-[3-(2-甲基吡啶-4-基)丙醯基]-N-[(S)-苯基[4-(丙-2-基)苯基]甲基]吡咯啶-2-甲醯胺 487.3 488.3
100
Figure 02_image2454
 (2S,4R)-4-氟-1-[3-(6-甲基吡啶-3-基)丙醯基]-N-[(S)-苯基[4-(丙-2-基)苯基]甲基]吡咯啶-2-甲醯胺 487.3 488.3
101
Figure 02_image2456
 (2S,4R)-4-氟-1-[3-(5-甲基吡啶-2-基)丙醯基]-N-[(S)-苯基[4-(丙-2-基)苯基]甲基]吡咯啶-2-甲醯胺 487.3 488.3
102
Figure 02_image2458
 (2S,4R)-4-氟-1-[3-(2-甲基吡啶-3-基)丙醯基]-N-[(S)-苯基[4-(丙-2-基)苯基]甲基]吡咯啶-2-甲醯胺 487.3 488.3
103
Figure 02_image2460
 (2S,4R)-1-[3-(3,5-二甲基-1,2-㗁唑-4-基)丙醯基]-4-氟-N-[(S)-苯基[4-(丙-2-基)苯基]甲基]吡咯啶-2-甲醯胺 491.3 492.3
104
Figure 02_image2462
 (2S,4R)-4-氟-N-[(S)-苯基[4-(丙-2-基)苯基]甲基]-1-(3-{1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基}丙醯基)吡咯啶-2-甲醯胺 512.3 513.3
105
Figure 02_image2464
 (2S,4R)-4-氟-1-[4-(2-甲基-1H-咪唑-1-基)丁醯基]-N-[(S)-苯基[4-(丙-2-基)苯基]甲基]吡咯啶-2-甲醯胺 490.3 491.3
106
Figure 02_image2466
 (2S,4R)-1-[3-(3,5-二甲基-1H-吡唑-1-基)丙醯基]-4-氟-N-[(S)-苯基[4-(丙-2-基)苯基]甲基]吡咯啶-2-甲醯胺 490.3 491.3
107
Figure 02_image2468
 (2S,4R)-1-[2-(4-乙醯胺基苯基)乙醯基]-4-氟-N-[(S)-苯基[4-(丙-2-基)苯基]甲基]吡咯啶-2-甲醯胺 515.3 516.3
108
Figure 02_image2470
 (2S,4R)-4-氟-1-[4-側氧基-4-(吡咯啶-1-基)丁醯基]-N-[(S)-苯基[4-(丙-2-基)苯基]甲基]吡咯啶-2-甲醯胺 493.3 494.3
109
Figure 02_image2472
 (2S,4R)-4-氟-1-[3-(1H-吲哚-3-基)丙醯基]-N-[(S)-苯基[4-(丙-2-基)苯基]甲基]吡咯啶-2-甲醯胺 511.3 512.3
110
Figure 02_image2474
 (2S,4R)-1-[3-(2,6-二甲基吡啶-3-基)丙醯基]-4-氟-N-[(S)-苯基[4-(丙-2-基)苯基]甲基]吡咯啶-2-甲醯胺 501.3 502.3
111
Figure 02_image2476
 (2S,4R)-4-氟-1-{[(2-甲基丙基)胺甲醯基]羰基}-N-[(S)-苯基[4-(丙-2-基)苯基]甲基]吡咯啶-2-甲醯胺 467.3 468.3
112
Figure 02_image2478
 (2S,4R)-1-{4-[(1-乙醯基氮雜環丁烷-3-基)氧基]苯甲醯基}-4-氟-N-[(S)-苯基[4-(丙-2-基)苯基]甲基]吡咯啶-2-甲醯胺 557.3 558.3
113
Figure 02_image2480
 (2S,4R)-1-(2-環丙基-2-側氧基乙醯基)-4-氟-N-[(S)-苯基[4-(丙-2-基)苯基]甲基]吡咯啶-2-甲醯胺 436.2 437.3
114
Figure 02_image2482
 (2S,4R)-4-氟-1-[3-(6-側氧基-1,6-二氫嗒𠯤-3-基)丙醯基]-N-[(S)-苯基[4-(丙-2-基)苯基]甲基]吡咯啶-2-甲醯胺 490.2 491.2
115
Figure 02_image2484
 (2S,4R)-1-[(二甲基胺甲醯基)羰基]-4-氟-N-[(S)-苯基[4-(丙-2-基)苯基]甲基]吡咯啶-2-甲醯胺 439.2 440.2
116
Figure 02_image2486
 (2S,4R)-1-[2-(4-乙醯基-3,4-二氫-2H-1,4-苯并㗁 𠯤-2-基)乙醯基]-4-氟-N-[(S)-苯基[4-(丙-2-基)苯基]甲基]吡咯啶-2-甲醯胺 557.3 558.3
117
Figure 02_image2488
 (2S,4R)-1-[2-(2,5-二側氧基咪唑啶-1-基)乙醯基]-4-氟-N-[(S)-苯基[4-(丙-2-基)苯基]甲基]吡咯啶-2-甲醯胺 480.2 481.1
118
Figure 02_image2490
 (2S,4R)-4-氟-N-[(S)-苯基[4-(丙-2-基)苯基]甲基]-1-(2-{[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基}乙醯基)吡咯啶-2-甲醯胺 499.2 500.3
119
Figure 02_image2492
 (2S,4R)-1-[2-(1,2-苯并㗁唑-3-基)乙醯基]-4-氟-N-[(S)-苯基[4-(丙-2-基)苯基]甲基]吡咯啶-2-甲醯胺 499.2 500.3
120
Figure 02_image2494
 (2S,4R)-4-氟-1-[2-甲基-3-(1H-1,2,4-三唑-1-基)丙醯基]-N-[(S)-苯基[4-(丙-2-基)苯基]甲基]吡咯啶-2-甲醯胺 477.3 478.1
121
Figure 02_image2496
 (2S,4R)-4-氟-1-(2-{咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基}乙醯基)-N-[(S)-苯基[4-(丙-2-基)苯基]甲基]吡咯啶-2-甲醯胺 498.2 499.3
122
Figure 02_image2498
 (2S,4R)-4-氟-1-(3-側氧基-3,4-二氫-2H-1,4-苯并㗁 𠯤-6-羰基)-N-[(S)-苯基[4-(丙-2-基)苯基]甲基]吡咯啶-2-甲醯胺 515.2 516.3
123
Figure 02_image2500
 (2S,4R)-4-氟-N-[(S)-苯基[4-(丙-2-基)苯基]甲基]-1-[3-(1H-1,2,4-三唑-1-基)苯甲醯基]吡咯啶-2-甲醯胺 511.2 512.3
124
Figure 02_image2502
 (2S,4R)-4-氟-N-[(S)-苯基[4-(丙-2-基)苯基]甲基]-1-[2-(吡啶-3-基氧基)丙醯基]吡咯啶-2-甲醯胺 489.2 490.3
125
Figure 02_image2504
 (2S,4R)-1-[2-(3,5-二甲基-1H-吡唑-1-基)乙醯基]-4-氟-N-[(S)-苯基[4-(丙-2-基)苯基]甲基]吡咯啶-2-甲醯胺 476.3 477.4
126
Figure 02_image2506
 (2S,4R)-4-氟-1-[2-(5-甲基-2,4-二側氧基-1,2,3,4-四氫嘧啶-1-基)乙醯基]-N-[(S)-苯基[4-(丙-2-基)苯基]甲基]吡咯啶-2-甲醯胺 506.2 507.3
127
Figure 02_image2508
 (2S,4R)-4-氟-1-[2-(4-甲基-1H-吡唑-1-基)丙醯基]-N-[(S)-苯基[4-(丙-2-基)苯基]甲基]吡咯啶-2-甲醯胺 476.3 477.4
128
Figure 02_image2510
 (2S,4R)-4-氟-1-[2-(4-氟-1H-吲哚-1-基)乙醯基]-N-[(S)-苯基[4-(丙-2-基)苯基]甲基]吡咯啶-2-甲醯胺 515.2 516.3
129
Figure 02_image2512
 (2S,4R)-4-氟-N-[(S)-苯基[4-(丙-2-基)苯基]甲基]-1-[2-(吡咯啶-1-磺醯基)乙醯基]吡咯啶-2-甲醯胺 515.2 516.3
130
Figure 02_image2514
 (2S,4R)-4-氟-N-[(S)-苯基[4-(丙-2-基)苯基]甲基]-1-[2-(喹啉-5-基)乙醯基]吡咯啶-2-甲醯胺 509.2 510.3
131
Figure 02_image2516
 (2S,4R)-4-氟-1-{4-側氧基-4H,5H,6H,7H,8H-吡唑并[1,5-a][1,4]二氮呯-2-羰基}-N-[(S)-苯基[4-(丙-2-基)苯基]甲基]吡咯啶-2-甲醯胺 517.2 518.2
132
Figure 02_image2518
 (2S,4R)-4-氟-1-[2-甲基-3-(吡啶-2-基)丙醯基]-N-[(S)-苯基[4-(丙-2-基)苯基]甲基]吡咯啶-2-甲醯胺 487.3 488.3
133
Figure 02_image2520
 (2S,4R)-1-[2-(2-氰基-4-甲氧基苯基)乙醯基]-4-氟-N-[(S)-苯基[4-(丙-2-基)苯基]甲基]吡咯啶-2-甲醯胺 513.2 514.3
134
Figure 02_image2522
 (2S,4R)-4-氟-N-[(S)-苯基[4-(丙-2-基)苯基]甲基]-1-(3-{1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基}丙醯基)吡咯啶-2-甲醯胺 512.3 513.3
135
Figure 02_image2524
 (2S,4R)-4-氟-1-[3-(3-甲氧基吡啶-2-基)丙醯基]-N-[(S)-苯基[4-(丙-2-基)苯基]甲基]吡咯啶-2-甲醯胺 503.3 504.3
136
Figure 02_image2526
 (2S,4R)-4-氟-N-[(S)-苯基[4-(丙-2-基)苯基]甲基]-1-[2-(1,3,5-三甲基-1H-吡唑-4-基)乙醯基]吡咯啶-2-甲醯胺 490.3 491.3
137
Figure 02_image2528
 (2S,4R)-4-氟-1-[2-(1-甲基-1H-吲哚-2-基)乙醯基]-N-[(S)-苯基[4-(丙-2-基)苯基]甲基]吡咯啶-2-甲醯胺 511.3 512.3
138
Figure 02_image2530
 (2S,4R)-4-氟-1-[2-(5-甲基-1H-吲哚-3-基)乙醯基]-N-[(S)-苯基[4-(丙-2-基)苯基]甲基]吡咯啶-2-甲醯胺 511.3 512.3
139
Figure 02_image2532
 (2S,4R)-4-氟-1-(3-側氧基-八氫吲
Figure 111109413-A0304-2
-6-羰基)-N-[(S)-苯基[4-(丙-2-基)苯基]甲基]吡咯啶-2-甲醯胺 		505.3 506.3
140
Figure 02_image2534
 (2S,4R)-1-[(2R,3R)-1-乙醯基-2-(吡啶-3-基)吡咯啶-3-羰基]-4-氟-N-[(S)-苯基[4-(丙-2-基)苯基]甲基]吡咯啶-2-甲醯胺 556.3 557.2
141
Figure 02_image2536
 (2S,4R)-1-(4-乙醯基嗎啉-2-羰基)-4-氟-N-[(S)-苯基[4-(丙-2-基)苯基]甲基]吡咯啶-2-甲醯胺 495.3 496.3
142
Figure 02_image2538
 (2S,4R)-4-氟-1-[2-(N-甲基乙醯胺基)乙醯基]-N-[(S)-苯基[4-(丙-2-基)苯基]甲基]吡咯啶-2-甲醯胺 453.2 454.3
143
Figure 02_image2540
 (2S,4R)-1-(1-乙醯基-3-氟氮雜環丁烷-3-羰基)-4-氟-N-[(S)-苯基[4-(丙-2-基)苯基]甲基]吡咯啶-2-甲醯胺 483.2 484.3
144
Figure 02_image2542
 (2S,4R)-1-(1-乙醯基哌啶-4-羰基)-4-氟-N-[(S)-苯基[4-(丙-2-基)苯基]甲基]吡咯啶-2-甲醯胺 493.3 494.2
145
Figure 02_image2544
 (2S,4R)-4-氟-1-[(2R)-2-(N-甲基乙醯胺基)丙醯基]-N-[(S)-苯基[4-(丙-2-基)苯基]甲基]吡咯啶-2-甲醯胺 467.3 468.3
146
Figure 02_image2546
 (2S,4R)-1-(1-乙醯基-3-甲基氮雜環丁烷-3-羰基)-4-氟-N-[(S)-苯基[4-(丙-2-基)苯基]甲基]吡咯啶-2-甲醯胺 479.3 480.3
147
Figure 02_image2548
 (2S,4R)-1-(1-乙醯基吡咯啶-3-羰基)-4-氟-N-[(S)-苯基[4-(丙-2-基)苯基]甲基]吡咯啶-2-甲醯胺 479.3 480.2
148
Figure 02_image2550
 (2S,4R)-1-[(1S,5S)-3-乙醯基-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-1-羰基]-4-氟-N-[(S)-苯基[4-(丙-2-基)苯基]甲基]吡咯啶-2-甲醯胺 491.3 492.3
149
Figure 02_image2552
 (2S,4R)-1-(4-乙醯基嗎啉-3-羰基)-4-氟-N-[(S)-苯基[4-(丙-2-基)苯基]甲基]吡咯啶-2-甲醯胺 495.3 496.3
150
Figure 02_image2554
 (2S,4R)-1-[(1S)-5-乙醯基-2-氧雜-5-氮雜雙環[2.2.1]庚烷-1-羰基]-4-氟-N-[(S)-苯基[4-(丙-2-基)苯基]甲基]吡咯啶-2-甲醯胺 507.3 508.3
151
Figure 02_image2556
 (2S,4R)-1-{2-乙醯基-5-氧雜-2,6-二氮雜螺[3.4]辛-6-烯-7-羰基}-4-氟-N-[(S)-苯基[4-(丙-2-基)苯基]甲基]吡咯啶-2-甲醯胺 520.2 521.3
152
Figure 02_image2558
 (2S,4R)-1-(1-乙醯基-3-甲基吡咯啶-3-羰基)-4-氟-N-[(S)-苯基[4-(丙-2-基)苯基]甲基]吡咯啶-2-甲醯胺 493.3 494.3
153
Figure 02_image2560
 (2S,4R)-1-[(3S)-1-乙醯基哌啶-3-羰基]-4-氟-N-[(S)-苯基[4-(丙-2-基)苯基]甲基]吡咯啶-2-甲醯胺 493.3 494.3
154
Figure 02_image2562
 (2S,4R)-1-[2-(1-乙醯基-3-甲基氮雜環丁烷-3-基)乙醯基]-4-氟-N-[(S)-苯基[4-(丙-2-基)苯基]甲基]吡咯啶-2-甲醯胺 493.3 494.1
155
Figure 02_image2564
 (2S,4R)-1-{2-[(2R)-1-乙醯基吡咯啶-2-基]乙醯基}-4-氟-N-[(S)-苯基[4-(丙-2-基)苯基]甲基]吡咯啶-2-甲醯胺 493.3 494.3
156
Figure 02_image2566
 (2S,4R)-1-{5-乙醯基-5-氮雜螺[2.4]庚烷-1-羰基}-4-氟-N-[(S)-苯基[4-(丙-2-基)苯基]甲基]吡咯啶-2-甲醯胺 505.3 506.2
157
Figure 02_image2568
 (2S,4R)-1-[(2S)-7-乙醯基-7-氮雜雙環[2.2.1]庚烷-2-羰基]-4-氟-N-[(S)-苯基[4-(丙-2-基)苯基]甲基]吡咯啶-2-甲醯胺 505.3 506.3
158
Figure 02_image2570
 (2S,4R)-1-[(2R)-4-乙醯基-1,4-氧氮雜環庚烷-2-羰基]-4-氟-N-[(S)-苯基[4-(丙-2-基)苯基]甲基]吡咯啶-2-甲醯胺 509.3 510.2
159
Figure 02_image2572
 (2S,4R)-1-[(2S,3R)-4-乙醯基-2-甲基嗎啉-3-羰基]-4-氟-N-[(S)-苯基[4-(丙-2-基)苯基]甲基]吡咯啶-2-甲醯胺 509.3 510.3
160
Figure 02_image2574
 (2S,4R)-1-[2-(4-乙醯基-2-側氧基哌𠯤-1-基)乙醯基]-4-氟-N-[(S)-苯基[4-(丙-2-基)苯基]甲基]吡咯啶-2-甲醯胺 522.3 523.3
161
Figure 02_image2576
 (2S,4R)-1-[2-(1-乙醯基-3-甲氧基氮雜環丁烷-3-基)乙醯基]-4-氟-N-[(S)-苯基[4-(丙-2-基)苯基]甲基]吡咯啶-2-甲醯胺 509.3 510.3
162
Figure 02_image2578
 (2S,4R)-1-[(2R,3aR,6aR)-5-乙醯基-六氫-2H-呋喃并[2,3-c]吡咯-2-羰基]-4-氟-N-[(S)-苯基[4-(丙-2-基)苯基]甲基]吡咯啶-2-甲醯胺 521.3 522.2
163
Figure 02_image2580
 (2S,4R)-1-{2-乙醯基-5-氧雜-2-氮雜螺[3.4]辛烷-6-羰基}-4-氟-N-[(S)-苯基[4-(丙-2-基)苯基]甲基]吡咯啶-2-甲醯胺 521.3 522.2
164
Figure 02_image2582
 (2S,4R)-1-{2-乙醯基-5-氧雜-2-氮雜螺[3.4]辛烷-7-羰基}-4-氟-N-[(S)-苯基[4-(丙-2-基)苯基]甲基]吡咯啶-2-甲醯胺 521.3 522.2
165
Figure 02_image2584
 (2S,4R)-1-[(3R,3aS,6aS)-5-乙醯基-六氫-2H-呋喃并[2,3-c]吡咯-3-羰基]-4-氟-N-[(S)-苯基[4-(丙-2-基)苯基]甲基]吡咯啶-2-甲醯胺 521.3 522.3
166
Figure 02_image2586
 (2S,4R)-1-[(3aR,6S,6aR)-4-乙醯基-六氫-2H-呋喃并[3,2-b]吡咯-6-羰基]-4-氟-N-[(S)-苯基[4-(丙-2-基)苯基]甲基]吡咯啶-2-甲醯胺 521.3 522.3
167
Figure 02_image2588
 (2S,4R)-1-{6-乙醯基-5H,6H,7H,8H-吡啶并[3,4-b]吡𠯤-7-羰基}-4-氟-N-[(S)-苯基[4-(丙-2-基)苯基]甲基]吡咯啶-2-甲醯胺 543.3 544.2
168
Figure 02_image2590
 (2S,4R)-1-(1-乙醯基-3-甲基哌啶-3-羰基)-4-氟-N-[(S)-苯基[4-(丙-2-基)苯基]甲基]吡咯啶-2-甲醯胺 507.3 508.3
169
Figure 02_image2592
 (2S,4R)-1-(1-乙醯基氮雜環庚烷-4-羰基)-4-氟-N-[(S)-苯基[4-(丙-2-基)苯基]甲基]吡咯啶-2-甲醯胺 507.3 508.2
170
Figure 02_image2594
 (2S,4R)-1-[(3S,4R)-1-乙醯基-4-甲基哌啶-3-羰基]-4-氟-N-[(S)-苯基[4-(丙-2-基)苯基]甲基]吡咯啶-2-甲醯胺 507.3 508.3
171
Figure 02_image2596
 (2S,4R)-1-{2-[(3S)-1-乙醯基哌啶-3-基]乙醯基}-4-氟-N-[(S)-苯基[4-(丙-2-基)苯基]甲基]吡咯啶-2-甲醯胺 507.3 508.2
172
Figure 02_image2598
 (2S,4R)-1-[3-(1-乙醯基吡咯啶-2-基)丙醯基]-4-氟-N-[(S)-苯基[4-(丙-2-基)苯基]甲基]吡咯啶-2-甲醯胺 507.3 508.3
173
Figure 02_image2600
 (2S,4R)-1-[(1R,5S,8S)-3-乙醯基-3-氮雜雙環[3.2.1]辛烷-8-羰基]-4-氟-N-[(S)-苯基[4-(丙-2-基)苯基]甲基]吡咯啶-2-甲醯胺 519.3 520.3
174
Figure 02_image2602
 (2S,4R)-1-{6-乙醯基-6-氮雜螺[2.5]辛烷-1-羰基}-4-氟-N-[(S)-苯基[4-(丙-2-基)苯基]甲基]吡咯啶-2-甲醯胺 519.3 520.2
175
Figure 02_image2604
 (2S,4R)-1-{8-乙醯基-8-氮雜雙環[3.2.1]辛烷-3-羰基}-4-氟-N-[(S)-苯基[4-(丙-2-基)苯基]甲基]吡咯啶-2-甲醯胺 519.3 520.2
176
Figure 02_image2606
 (2S,4R)-1-[(1S,4R)-2-乙醯基-2-氮雜雙環[2.2.2]辛烷-6-羰基]-4-氟-N-[(S)-苯基[4-(丙-2-基)苯基]甲基]吡咯啶-2-甲醯胺 519.3 520.3
177
Figure 02_image2608
 (2S,4R)-1-[(3aS,4S,6aS)-2-乙醯基-八氫環戊并[c]吡咯-4-羰基]-4-氟-N-[(S)-苯基[4-(丙-2-基)苯基]甲基]吡咯啶-2-甲醯胺 519.3 520.3
178
Figure 02_image2610
 (2S,4R)-1-(1-乙醯基-2-甲基哌啶-3-羰基)-4-氟-N-[(S)-苯基[4-(丙-2-基)苯基]甲基]吡咯啶-2-甲醯胺 507.3 508.3
179
Figure 02_image2612
 (2S,4R)-1-[(3R,4S)-1-乙醯基-4-乙基吡咯啶-3-羰基]-4-氟-N-[(S)-苯基[4-(丙-2-基)苯基]甲基]吡咯啶-2-甲醯胺 507.3 508.3
180
Figure 02_image2614
 (2S,4R)-1-[2-(1-乙醯基哌啶-4-基)丙醯基]-4-氟-N-[(S)-苯基[4-(丙-2-基)苯基]甲基]吡咯啶-2-甲醯胺 521.3 522.3
181
Figure 02_image2616
 (2S,4R)-1-(1-乙醯基-4-甲基氮雜環庚烷-4-羰基)-4-氟-N-[(S)-苯基[4-(丙-2-基)苯基]甲基]吡咯啶-2-甲醯胺 521.3 522.2
182
Figure 02_image2618
 (2S,4R)-1-{2-乙醯基-2-氮雜螺[4.4]壬烷-6-羰基}-4-氟-N-[(S)-苯基[4-(丙-2-基)苯基]甲基]吡咯啶-2-甲醯胺 533.3 534.3
183
Figure 02_image2620
 (2S,4R)-1-[(3aS,4R,7aS)-2-乙醯基-八氫-1H-異吲哚-4-羰基]-4-氟-N-[(S)-苯基[4-(丙-2-基)苯基]甲基]吡咯啶-2-甲醯胺 533.3 534.0
184
Figure 02_image2622
 (2S,4R)-1-{8-乙醯基-8-氮雜螺[4.5]癸烷-2-羰基}-4-氟-N-[(S)-苯基[4-(丙-2-基)苯基]甲基]吡咯啶-2-甲醯胺 547.3 548.3
185
Figure 02_image2624
 (2S,4R)-4-氟-1-(2-羥基-3-甲基丁醯基)-N-[(S)-苯基[4-(丙-2-基)苯基]甲基]吡咯啶-2-甲醯胺 440.2 441.3
186
Figure 02_image2626
 (2S,4R)-1-(2,3-二羥基丙醯基)-4-氟-N-[(S)-苯基[4-(丙-2-基)苯基]甲基]吡咯啶-2-甲醯胺 428.2 429.3
187
Figure 02_image2628
 (2S,4R)-4-氟-N-[(S)-苯基[4-(丙-2-基)苯基]甲基]-1-[2-(2,2,2-三氟乙醯胺基)乙醯基]吡咯啶-2-甲醯胺 493.2 494.1
188
Figure 02_image2630
 (2S,4R)-1-(2-氰乙醯基)-4-氟-N-[(S)-苯基[4-(丙-2-基)苯基]甲基]吡咯啶-2-甲醯胺 407.2 408.1
189
Figure 02_image2632
 (2S,4R)-1-{2-[N-(胺甲醯基甲基)乙醯胺基]乙醯基}-4-氟-N-[(S)-苯基[4-(丙-2-基)苯基]甲基]吡咯啶-2-甲醯胺 496.2 497.1
190
Figure 02_image2634
 (2S,4R)-1-(3-乙醯胺基丙醯基)-4-氟-N-[(S)-苯基[4-(丙-2-基)苯基]甲基]吡咯啶-2-甲醯胺 453.2 454.1
191
Figure 02_image2636
 (2S,4R)-1-(4-乙醯胺基丁醯基)-4-氟-N-[(S)-苯基[4-(丙-2-基)苯基]甲基]吡咯啶-2-甲醯胺 467.3 468.3
192
Figure 02_image2638
 (2S,4R)-4-氟-1-[2-(2-側氧基吡咯啶-1-基)乙醯基]-N-[(S)-苯基[4-(丙-2-基)苯基]甲基]吡咯啶-2-甲醯胺 465.2 466.2
193
Figure 02_image2640
 (2S,4R)-4-氟-1-{2-[(3-甲基氧雜環丁烷-3-基)胺基]乙醯基}-N-[(S)-苯基[4-(丙-2-基)苯基]甲基]吡咯啶-2-甲醯胺 467.3 468.1
194
Figure 02_image2642
 (2S,4R)-4-氟-N-[(S)-苯基[4-(丙-2-基)苯基]甲基]-1-[2-(4H-1,2,4-三唑-3-基)乙醯基]吡咯啶-2-甲醯胺 449.2 450.2
195
Figure 02_image2644
 (2S,4R)-4-氟-1-[2-(1,3-㗁唑-5-基)乙醯基]-N-[(S)-苯基[4-(丙-2-基)苯基]甲基]吡咯啶-2-甲醯胺 449.2 450.2
196
Figure 02_image2646
 (4S)-4-乙醯胺基-5-[(2S,4R)-4-氟-2-{[(S)-苯基[4-(丙-2-基)苯基]甲基]胺甲醯基}吡咯啶-1-基]-5-側氧基戊酸 511.2 512.3
197
Figure 02_image2648
 (4R)-4-乙醯胺基-5-[(2S,4R)-4-氟-2-{[(S)-苯基[4-(丙-2-基)苯基]甲基]胺甲醯基}吡咯啶-1-基]-5-側氧基戊酸 511.2 512.3
198
Figure 02_image2650
 (2S,4R)-4-氟-1-{2-[(1,3-㗁唑-2-基)胺基]乙醯基}-N-[(S)-苯基[4-(丙-2-基)苯基]甲基]吡咯啶-2-甲醯胺 464.2 465.1
199
Figure 02_image2652
 (1S,3S,5S)-2-乙醯基-N-[(S)-苯基[4-(丙-2-基)苯基]甲基]-2-氮雜雙環[3.1.0]己烷-3-甲醯胺 376.2 377.1
200
Figure 02_image2654
 (1R,3S,5R)-2-乙醯基-N-[(S)-苯基[4-(丙-2-基)苯基]甲基]-2-氮雜雙環[3.1.0]己烷-3-甲醯胺 376.2 377.1
201
Figure 02_image2656
 (1S,2S,5R)-3-乙醯基-N-[(S)-苯基[4-(丙-2-基)苯基]甲基]-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-2-甲醯胺 376.2 377.1
202
Figure 02_image2658
 (2RS,4R)-4-氟-N-[(S)-苯基[4-(丙-2-基)苯基]甲基]-1-[2-(4H-1,2,4-三唑-4-基)乙醯基]吡咯啶-2-甲醯胺 449.2 450.3
203
Figure 02_image2660
 (2S)-1-環丙烷羰基-N-[(S)-苯基[4-(丙-2-基)苯基]甲基]吡咯啶-2-甲醯胺 390.2 391.3
204
Figure 02_image2662
 (2S,4S)-1-乙醯基-4-羥基-N-[(S)-苯基[4-(丙-2-基)苯基]甲基]吡咯啶-2-甲醯胺 380.2 381.2
205
Figure 02_image2664
 (2S,4R)-1-乙醯基-4-羥基-N-[(S)-苯基[4-(丙-2-基)苯基]甲基]吡咯啶-2-甲醯胺 380.2 381.3
206
Figure 02_image2666
 (2S,3S)-1-乙醯基-3-羥基-N-[(S)-苯基[4-(丙-2-基)苯基]甲基]吡咯啶-2-甲醯胺 380.2 381.1
207
Figure 02_image2668
 (2S,4R)-1-乙醯基-4-氟-N-[(S)-苯基[4-(丙-2-基)苯基]甲基]吡咯啶-2-甲醯胺 382.2 422.2
208
Figure 02_image2670
 (2S,4R)-1-[(2S)-3-胺甲醯基-2-乙醯胺基丙醯基]-4-氟-N-[(S)-苯基[4-(丙-2-基)苯基]甲基]吡咯啶-2-甲醯胺 496.2 383.3
209
Figure 02_image2672
 (2S,4R)-1-[(2R)-3-胺甲醯基-2-乙醯胺基丙醯基]-4-氟-N-[(S)-苯基[4-(丙-2-基)苯基]甲基]吡咯啶-2-甲醯胺 496.2 497.1
210
Figure 02_image2674
 N-{2-側氧基-2-[(2S)-2-{[(S)-苯基[4-(丙-2-基)苯基]甲基]胺甲醯基}吡咯啶-1-基]乙基}胺基甲酸三級丁酯 479.3 497.2
211
Figure 02_image2676
 (2S)-1-(2-羥基乙醯基)-N-[(S)-苯基[4-(丙-2-基)苯基]甲基]吡咯啶-2-甲醯胺 380.2 381.2
212
Figure 02_image2678
 (2S)-1-(2-乙醯胺基乙醯基)-N-[(S)-苯基[4-(丙-2-基)苯基]甲基]吡咯啶-2-甲醯胺 421.2 422.2
213
Figure 02_image2680
 (2S)-1-(3-胺甲醯基丙醯基)-N-[(S)-苯基[4-(丙-2-基)苯基]甲基]吡咯啶-2-甲醯胺 421.2 422.3
214
Figure 02_image2682
 (2S,5S)-1-乙醯基-5-甲基-N-[(S)-苯基[4-(丙-2-基)苯基]甲基]吡咯啶-2-甲醯胺 378.2 379.2
215
Figure 02_image2684
 (2S,5R)-1-乙醯基-5-甲基-N-[(S)-苯基[4-(丙-2-基)苯基]甲基]吡咯啶-2-甲醯胺 378.2 379.2
216
Figure 02_image2686
 (2S)-1-[2-(1,3-㗁唑-2-基)乙醯基]-N-[(S)-苯基[4-(丙-2-基)苯基]甲基]吡咯啶-2-甲醯胺 431.2 432.3
217
Figure 02_image2688
 (2S,4R)-4-氟-1-[2-(2-側氧基-1,3-㗁唑啶-3-基)乙醯基]-N-[(S)-苯基[4-(丙-2-基)苯基]甲基]吡咯啶-2-甲醯胺 467.2 468.1
218
Figure 02_image2690
 (2S,4R)-4-氟-1-[2-(氧雜環丁烷-3-基)乙醯基]-N-[(S)-苯基[4-(丙-2-基)苯基]甲基]吡咯啶-2-甲醯胺 438.2 439.3
219
Figure 02_image2692
 (2S,4R)-4-氟-1-[2-(3-側氧基嗎啉-4-基)乙醯基]-N-[(S)-苯基[4-(丙-2-基)苯基]甲基]吡咯啶-2-甲醯胺 481.2 482.2
220
Figure 02_image2694
 (2S,4RS)-4-氟-1-[2-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)乙醯基]-N-[(S)-苯基[4-(丙-2-基)苯基]甲基]吡咯啶-2-甲醯胺 462.2 463.2
221
Figure 02_image2696
 (2S,4RS)-4-氟-N-[(S)-苯基[4-(丙-2-基)苯基]甲基]-1-[2-(1H-吡唑-1-基)乙醯基]吡咯啶-2-甲醯胺 448.2 449.9
222
Figure 02_image2698
 (2RS,4R)-4-氟-N-[(S)-苯基[4-(丙-2-基)苯基]甲基]-1-[2-(1H-1,2,3-三唑-1-基)乙醯基]吡咯啶-2-甲醯胺 449.2 450.1
223
Figure 02_image2700
 (2RS,4R)-4-氟-N-[(S)-苯基[4-(丙-2-基)苯基]甲基]-1-[2-(2H-1,2,3,4-四唑-5-基)乙醯基]吡咯啶-2-甲醯胺 450.2 451.2
224
Figure 02_image2702
 (2RS,4R)-4-氟-1-[2-(1,3,4-㗁二唑-2-基)乙醯基]-N-[(S)-苯基[4-(丙-2-基)苯基]甲基]吡咯啶-2-甲醯胺 450.2 451.1
225
Figure 02_image2704
 (2RS,4R)-4-氟-N-[(S)-苯基[4-(丙-2-基)苯基]甲基]-1-[2-(1H-吡唑-3-基)乙醯基]吡咯啶-2-甲醯胺 448.2 449.2
226
Figure 02_image2706
 (2RS,4R)-4-氟-1-[2-(5-甲基-1H-1,2,3,4-四唑-1-基)乙醯基]-N-[(S)-苯基[4-(丙-2-基)苯基]甲基]吡咯啶-2-甲醯胺 464.2 465.3
227
Figure 02_image2708
 (2RS,4R)-4-氟-1-[2-(4-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基)乙醯基]-N-[(S)-苯基[4-(丙-2-基)苯基]甲基]吡咯啶-2-甲醯胺 463.2 464.3
228
Figure 02_image2710
 (2RS,4R)-4-氟-1-[2-(1-甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基)乙醯基]-N-[(S)-苯基[4-(丙-2-基)苯基]甲基]吡咯啶-2-甲醯胺 463.2 464.3
229
Figure 02_image2712
 (2RS,4R)-4-氟-1-[2-(1-甲基-1H-1,2,3-三唑-4-基)乙醯基]-N-[(S)-苯基[4-(丙-2-基)苯基]甲基]吡咯啶-2-甲醯胺 463.2 464.2
230
Figure 02_image2714
 (2S,4R)-4-氟-1-[2-(1,2-㗁唑-4-基)乙醯基]-N-[(S)-苯基[4-(丙-2-基)苯基]甲基]吡咯啶-2-甲醯胺 449.2 450.3
231
Figure 02_image2716
 (2S,4R)-4-氟-1-[2-(1,2-㗁唑-3-基)乙醯基]-N-[(S)-苯基[4-(丙-2-基)苯基]甲基]吡咯啶-2-甲醯胺 449.2 450.3
232
Figure 02_image2718
 (2S,4R)-4-氟-1-[2-(3-甲基-1H-1,2,4-三唑-5-基)乙醯基]-N-[(S)-苯基[4-(丙-2-基)苯基]甲基]吡咯啶-2-甲醯胺 463.2 464.2
233
Figure 02_image2720
 (2S,4R)-4-氟-1-[2-甲基-2-(1H-1,2,4-三唑-5-基)丙醯基]-N-[(S)-苯基[4-(丙-2-基)苯基]甲基]吡咯啶-2-甲醯胺 477.3 478.2
234
Figure 02_image2722
 (2S,4R)-4-氟-N-[(S)-苯基[4-(丙-2-基)苯基]甲基]-1-[2-(哌𠯤-1-基)乙醯基]吡咯啶-2-甲醯胺 466.3 467.2
235
Figure 02_image2724
 (2S,4R)-1-[2-(4-乙醯基哌𠯤-1-基)乙醯基]-4-氟-N-[(S)-苯基[4-(丙-2-基)苯基]甲基]吡咯啶-2-甲醯胺 508.3 509.3
236
Figure 02_image2726
 (2S,4R)-4-氟-1-[2-(5-甲基-2-側氧基-2,3-二氫-1,3,4-㗁二唑-3-基)乙醯基]-N-[(S)-苯基[4-(丙-2-基)苯基]甲基]吡咯啶-2-甲醯胺 480.2 481.1
237
Figure 02_image2728
 N-[(5-{2-[(2S,4R)-4-氟-2-{[(S)-苯基[4-(丙-2-基)苯基]甲基]胺甲醯基}吡咯啶-1-基]-2-側氧基乙基}-1,3,4-㗁二唑-2-基)甲基]胺基甲酸三級丁酯 579.3 580.3
238
Figure 02_image2730
 (2S,4R)-1-{2-[5-(胺基甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基]乙醯基}-4-氟-N-[(S)-苯基[4-(丙-2-基)苯基]甲基]吡咯啶-2-甲醯胺 479.2 480.2
239      
Figure 02_image2732
 (2S,4R)-1-{2-[5-(乙醯胺基甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基]乙醯基}-4-氟-N-[(S)-苯基[4-(丙-2-基)苯基]甲基]吡咯啶-2-甲醯胺 521.2 522.2
240
Figure 02_image2734
 (2S,4R)-1-{2-[5-(胺基甲基)-1H-1,2,3-三唑-1-基]乙醯基}-4-氟-N-[(S)-苯基[4-(丙-2-基)苯基]甲基]吡咯啶-2-甲醯胺 478.2 479.2
241
Figure 02_image2736
 (2S,4R)-1-(2-{5-[(二甲胺基)甲基]-1H-1,2,3-三唑-1-基}乙醯基)-4-氟-N-[(S)-苯基[4-(丙-2-基)苯基]甲基]吡咯啶-2-甲醯胺 506.3 507.2
242
Figure 02_image2738
 (2S,4R)-1-(2-{5-[(二甲胺基)甲基]-1,3,4-㗁二唑-2-基}乙醯基)-4-氟-N-[(S)-苯基[4-(丙-2-基)苯基]甲基]吡咯啶-2-甲醯胺 507.3 508.2
243
Figure 02_image2740
 (2S,4R)-1-{2-[5-(乙醯胺基甲基)-1H-1,2,3-三唑-1-基]乙醯基}-4-氟-N-[(S)-苯基[4-(丙-2-基)苯基]甲基]吡咯啶-2-甲醯胺 520.3 521.2
     701           
Figure 02_image2742
 (2S)-1-(辛-7-炔醯基)-N-[(S)-苯基[4-(丙-2-基)苯基]甲基]吡咯啶-2-甲醯胺 444.3 445.5
     702           
Figure 02_image2744
 (2S,4R)-4-氟-1-(1-甲基-1H-吲唑-5-羰基)-N-[(S)-苯基[4-(丙-2-基)苯基]甲基]吡咯啶-2-甲醯胺 498.2 499.3
     703           
Figure 02_image2746
 (2S,4R)-4-氟-1-[2-(4-甲氧基苯基)環丙烷羰基]-N-[(S)-苯基[4-(丙-2-基)苯基]甲基]吡咯啶-2-甲醯胺 514.3 515.3
     704           
Figure 02_image2748
 (2S,4R)-4-氟-1-(7-側氧基-5,6,7,8-四氫-1,8-㖠啶-2-羰基)-N-[(S)-苯基[4-(丙-2-基)苯基]甲基]吡咯啶-2-甲醯胺 514.2 515.3
     705           
Figure 02_image2750
 (2S,4R)-4-氟-1-[2-(2-甲基丙氧基)吡啶-4-羰基]-N-[(S)-苯基[4-(丙-2-基)苯基]甲基]吡咯啶-2-甲醯胺 517.3 518.3
707
Figure 02_image2752
 (2S,4R)-4-氟-1-[4-(1H-咪唑-1-基)吡啶-2-羰基]-N-[(S)-苯基[4-(丙-2-基)苯基]甲基]吡咯啶-2-甲醯胺 511.2 512.3
708
Figure 02_image2754
 (2S,4R)-4-氟-N-[(S)-苯基[4-(丙-2-基)苯基]甲基]-1-{[(吡啶-3-基)胺甲醯基]羰基}吡咯啶-2-甲醯胺 488.2 489.2
709
Figure 02_image2756
 (2S,4R)-4-氟-1-(5-甲氧基-1-甲基-1H-吡唑-3-羰基)-N-[(S)-苯基[4-(丙-2-基)苯基]甲基]吡咯啶-2-甲醯胺 478.2 479.3
實例 S-2 ： (2 S,4 R)-1-(2-(1 H-1,2,3- 三唑 -5- 基 ) 乙醯基 )-4- 氟 - N-(( S)-(5- 異丙基吡啶 -2- 基 )( 苯基 ) 甲基 ) 吡咯啶 -2- 甲醯胺之 合成 ( 化合物 244)
Figure 02_image2758
步驟a：在25℃下，向5-溴吡啶甲醛(15 g，80.6 mmol，1 eq)於DCM (150 mL)中之溶液中添加( S)-2-甲基丙烷-2-亞磺醯胺(10.8 g，88.7 mmol，1.1 eq)及Cs 2CO 3(28.9 g，88.7 mmol，1.1 eq)。使所得混合物脫氣且用氮氣填充三次，隨後將其升溫至40℃且在N 2氛圍下攪拌2小時。冷卻至室溫後，過濾反應混合物且減壓濃縮。所得粗殘餘物藉由管柱層析純化，得到( S, E)- N-((5-溴吡啶-2-基)亞甲基)-2-甲基丙烷-2-亞磺醯胺。LC-MS (ESI): m/z: [M + H] +C 10H 13BrN 2OS計算值：289.0；實驗值289.0。
步驟b：用N 2使( S, E)- N-((5-溴吡啶-2-基)亞甲基)-2-甲基丙烷-2-亞磺醯胺(20 g，69.2 mmol，1 eq)於DCM (100 mL)中之溶液脫氣且冷卻至-70℃。以逐滴方式向冷卻的溶液中添加PhMgBr (3 M於Et 2O中，27.7 mL，1.2 eq)。將所得反應混合物在-70℃下攪拌2小時，升溫至室溫，且再攪拌1小時。反應混合物隨後用水(150 mL)淬滅且用乙酸乙酯(3 × 100 mL)萃取。合併之有機萃取物用鹽水(3 × 50 mL)洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥，過濾且減壓濃縮。所得粗殘餘物藉由管柱層析純化，得到( S)- N-(( S)-(5-溴吡啶-2-基)(苯基)甲基)-2-甲基丙烷-2-亞磺醯胺。LC-MS (ESI): m/z: [M + H] +C 16H 19BrN 2OS計算值：367.0；實驗值367.0。
步驟c：在25℃下，向( S)- N-(( S)-(5-溴吡啶-2-基)(苯基)甲基)-2-甲基丙烷-2-亞磺醯胺(23 g，62.6 mmol，1 eq)於1,4-二㗁烷(150 mL)及水(40 mL)中之溶液中添加2-異丙烯基-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼㖦(15.8 g，93.9 mmol，1.5 eq)、Cs 2CO 3(40.8 g，125 mmol，2 eq)及Pd(dppf)Cl 2 .CH 2Cl 2(5.11 g，6.26 mmol，0.1 eq)。使所得混合物脫氣且用氮氣填充三次，且將反應混合物升溫至110℃且攪拌8小時。冷卻後，減壓濃縮反應混合物，且添加水(150 mL)。所得混合物用乙酸乙酯(3 × 150 mL)萃取。合併之有機萃取物用鹽水(3 × 100 mL)洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥，過濾且減壓濃縮。所得粗殘餘物藉由管柱層析純化，得到( S)-2-甲基- N-(( S)-苯基(5-(丙-1-烯-2-基)吡啶-2-基)甲基)丙烷-2-亞磺醯胺。LC-MS (ESI): m/z: [M + H] +C 19H 24N 2OS計算值：329.2；實驗值329.2。
步驟d：在25℃下，向( S)-2-甲基- N-(( S)-苯基(5-(丙-1-烯-2-基)吡啶-2-基)甲基)丙烷-2-亞磺醯胺(11.5 g，35 mmol，1eq)於MeOH (80 mL)中之溶液中添加PtO 2(795 mg，3.50 mmol，0.1 eq)。使系統脫氣且用氫氣填充三次，且將反應混合物在H 2氛圍(15 psi)下在25℃下攪拌2小時。混合物隨後經由矽藻土墊過濾，且用MeOH (2 × 30 mL)洗滌濾餅。隨後減壓濃縮濾液，得到( S)- N-(( S)-(5-異丙基吡啶-2-基)(苯基)甲基)-2-甲基丙烷-2-亞磺醯胺，其不經進一步純化即直接用於下一步驟。LC-MS (ESI): m/z: [M + H] +C 19H 26N 2OS計算值：331.2；實驗值331.2。
步驟e：在25℃下，向( S)- N-(( S)-(5-異丙基吡啶-2-基)(苯基)甲基)-2-甲基丙烷-2-亞磺醯胺(12.0 g，36.3 mmol，1 eq)於EtOAc (20 mL)中之溶液中添加HCl/EtOAc (4 M，109 mL，436 mmol，12.0 eq)。將所得混合物攪拌1小時，隨後將其過濾。隨後用石油醚洗滌濾餅，及減壓乾燥所收集之固體，得到( S)-(5-異丙基吡啶-2-基)(苯基)甲胺鹽酸鹽。LC-MS (ESI): m/z: [M + H] +C 15H 18N 2計算值：227.2；實驗值227.2。
步驟f：在-20℃下在N 2氛圍下，向( S)-(5-異丙基吡啶-2-基)(苯基)甲胺鹽酸鹽(5.00 g，19.0 mmol，1 eq，HCl鹽)於MeCN (70 mL)中之溶液中添加1-甲基-1 H-咪唑(NMI，4.69 g，57.1 mmol，3 eq)及(2 S,4 R)-1-(三級丁氧基羰基)-4-氟吡咯啶-2-甲酸(4.9 g，20.1 mmol，1.1 eq)，且將所得混合物攪拌10分鐘。向此混合物中逐份添加氯- N, N, N', N'-四甲基甲脒鎓六氟磷酸鹽(TCFH，5.87 g，20.9 mmol，1.1 eq)。將所得反應混合物在-20℃下在N 2氛圍下攪拌3小時。隨後用H 2O (30 mL)淬滅反應混合物，且用乙酸乙酯(3 × 30 mL)萃取所得兩相混合物。合併之有機萃取物用鹽水(3 × 30 mL)洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥，過濾且減壓濃縮。所得粗殘餘物藉由管柱層析純化，得到(2 S,4 R)-4-氟-2-((( S)-(5-異丙基吡啶-2-基)(苯基)甲基)胺甲醯基)吡咯啶-1-甲酸三級丁酯。LC-MS (ESI): m/z: [M + H] +C 25H 32FN 3O 3計算值：442.2；實驗值442.3。
步驟g：在0℃下，向(2 S,4 R)-4-氟-2-((( S)-(5-異丙基吡啶-2-基)(苯基)甲基)胺甲醯基)吡咯啶-1-甲酸三級丁酯(3.9 g，8.8 mmol)於1,4-二㗁烷(5 mL)中之溶液中添加HCl/二㗁烷(4 M，50 mL)，且將所得混合物在0℃下攪拌2小時。隨後在低溫下減壓濃縮反應混合物。用MTBE (3 × 10 mL)洗滌所得固體，經由過濾收集且減壓乾燥，得到(2 S,4 R)-4-氟-2-((( S)-(5-異丙基吡啶-2-基)(苯基)甲基)胺甲醯基)吡咯啶-1-鎓氯化物。LC-MS (ESI): m/z: [M + H] +C 20H 24FN 3O計算值：342.2；實驗值342.2。
步驟h：在0℃下，向(2 S,4 R)-4-氟-2-((( S)-(5-異丙基吡啶-2-基)(苯基)甲基)胺甲醯基)吡咯啶-1-鎓氯化物(2.50 g，6.62 mmol，1 eq，HCl)、4-甲基嗎啉(NMM，2.01 g，19.9 mmol，3 eq)及2-(1 H-1,2,3-三唑-5-基)乙酸(中間物A-1，1.26 g，9.92 mmol，1.5 eq)於DMF (30 mL)中之溶液中添加T3P (50%於乙酸乙酯中，8.42 g，13.3 mmol，2 eq)。隨後將所得混合物在0℃下在N 2氛圍下攪拌2小時。隨後藉由在0℃下添加H 2O (60 mL)淬滅反應混合物，且用DCM (3 × 15 mL)萃取兩相混合物。合併之有機萃取物經無水Na 2SO 4乾燥，過濾且減壓濃縮。粗殘餘物隨後藉由製備型HPLC純化，得到(2 S,4 R)-1-(2-(1 H-1,2,3-三唑-5-基)乙醯基)-4-氟- N-(( S)-(5-異丙基吡啶-2-基)(苯基)甲基)吡咯啶-2-甲醯胺。 1H NMR (2.4:1旋轉異構體比率，星號表示明顯的次要旋轉異構體峰，未報告模糊峰，400 MHz，DMSO- d 6) δ 15.17 - 14.54 (m, 1H), 9.32* (d, J= 8.0 Hz, 1H), 8.90 (d, J= 8.3 Hz, 1H), 8.43* (d, J= 2.3 Hz, 1H), 8.39 (d, J= 2.3 Hz, 1H), 7.71 - 7.59 (m, 1H), 7.40 - 7.15 (m, 6H), 6.14* (d, J= 7.9 Hz, 1H), 6.05 (d, J= 8.2 Hz, 1H), 5.50 - 5.21 (m, 1H), 4.99 - 4.88* (m, 1H), 4.64 (t, J= 8.3 Hz, 1H), 4.14 - 3.63 (m, 3H), 3.55 - 3.36* (m, 1H), 2.99 - 2.83 (m, 1H), 2.76 - 2.59* (m, 1H), 2.47 - 2.35 (m, 1H), 2.27 - 1.90 (m, 1H), 1.20 (d, J= 7.0, 1.3 Hz, 6H)。LC-MS (ESI): m/z: [M + H] +C 24H 27FN 6O 2計算值：451.2；實驗值451.3。
使用與化合物244類似之程序，使用適當的起始物質合成表T-2中之以下化合物。 表T-2
化合物編號 結構 IUPAC 精確質量(g/mol) LCMS ，實驗值[M + H] +
245
Figure 02_image2760
 (2S)-1-乙醯基-N-[(S)-苯基[5-(丙-2-基)吡啶-2-基]甲基]吡咯啶-2-甲醯胺 365.2 366.3
246
Figure 02_image2762
 (2S,4R)-1-[2-(3,5-二甲基-1H-吡唑-4-基)乙醯基]-4-氟-N-[(S)-苯基[5-(丙-2-基)吡啶-2-基]甲基]吡咯啶-2-甲醯胺 477.3 478.1
247
Figure 02_image2764
 (2S,4R)-4-氟-N-[(S)-苯基[5-(丙-2-基)吡啶-2-基]甲基]-1-[2-(喹啉-5-基)乙醯基]吡咯啶-2-甲醯胺 510.2 511.2
248
Figure 02_image2766
 (2S,4R)-1-[2-(1H-1,3-苯并二唑-1-基)乙醯基]-4-氟-N-[(S)-苯基[5-(丙-2-基)吡啶-2-基]甲基]吡咯啶-2-甲醯胺 499.2 500.1
249
Figure 02_image2768
 (2S,4R)-4-氟-1-[2-(5-甲基-2,4-二側氧基-1,2,3,4-四氫嘧啶-1-基)乙醯基]-N-[(S)-苯基[5-(丙-2-基)吡啶-2-基]甲基]吡咯啶-2-甲醯胺 507.2 508.2
250
Figure 02_image2770
 (2S,4R)-1-{2-[(二甲基胺甲醯基)胺基]乙醯基}-4-氟-N-[(S)-苯基[5-(丙-2-基)吡啶-2-基]甲基]吡咯啶-2-甲醯胺 469.2 470.3
251
Figure 02_image2772
 N,N-二甲基胺基甲酸2-[(2S,4R)-4-氟-2-{[(S)-苯基[5-(丙-2-基)吡啶-2-基]甲基]胺甲醯基}吡咯啶-1-基]-2-側氧基乙酯 470.2 471.1
252
Figure 02_image2774
 (2S,4R)-4-氟-N-[(S)-苯基[5-(丙-2-基)吡啶-2-基]甲基]-1-[2-(1H-1,2,3,4-四唑-1-基)乙醯基]吡咯啶-2-甲醯胺 451.2 452.2
253
Figure 02_image2776
 (2S,4R)-1-{2-[5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基]乙醯基}-4-氟-N-[(S)-苯基[5-(丙-2-基)吡啶-2-基]甲基]吡咯啶-2-甲醯胺 501.2 502.1
254
Figure 02_image2778
 (2S,4R)-1-{2-[5-(二氟甲基)-1H-1,2,3,4-四唑-1-基]乙醯基}-4-氟-N-[(S)-苯基[5-(丙-2-基)吡啶-2-基]甲基]吡咯啶-2-甲醯胺 501.2 502.3
255
Figure 02_image2780
 (2S,4R)-4-氟-N-[(S)-苯基[5-(丙-2-基)吡啶-2-基]甲基]-1-{2-[5-(三氟甲基)-2H-1,2,3,4-四唑-2-基]乙醯基}吡咯啶-2-甲醯胺 519.2 520.2
256
Figure 02_image2782
 (2S,4R)-1-{2-[5-(二氟甲基)-2H-1,2,3,4-四唑-2-基]乙醯基}-4-氟-N-[(S)-苯基[5-(丙-2-基)吡啶-2-基]甲基]吡咯啶-2-甲醯胺 501.2 502.2
257
Figure 02_image2784
 (2S,4R)-4-氟-1-[2-(2-甲基喹啉-5-基)乙醯基]-N-[(S)-苯基[5-(丙-2-基)吡啶-2-基]甲基]吡咯啶-2-甲醯胺 524.3 525.3
258
Figure 02_image2786
 (2S,4R)-4-氟-1-(2-{3-側氧基-2H,3H-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-8-基}乙醯基)-N-[(S)-苯基[5-(丙-2-基)吡啶-2-基]甲基]吡咯啶-2-甲醯胺 516.2 517.3
259
Figure 02_image2788
 (2S,4R)-1-{2-[4-(二甲胺基)-2H-1,2,3-三唑-2-基]乙醯基}-4-氟-N-[(S)-苯基[5-(丙-2-基)吡啶-2-基]甲基]吡咯啶-2-甲醯胺 493.3 494.3
260
Figure 02_image2790
 (2S,4R)-1-{2-[4-(二甲胺基)-1H-1,2,3-三唑-1-基]乙醯基}-4-氟-N-[(S)-苯基[5-(丙-2-基)吡啶-2-基]甲基]吡咯啶-2-甲醯胺 493.3 494.2
261
Figure 02_image2792
 (2S,4R)-4-氟-1-{2-[(甲基胺甲醯基)胺基]乙醯基}-N-[(S)-苯基[5-(丙-2-基)吡啶-2-基]甲基]吡咯啶-2-甲醯胺 455.2 456.2
262
Figure 02_image2794
 (2S,4R)-1-[2-(胺甲醯基胺基)乙醯基]-4-氟-N-[(S)-苯基[5-(丙-2-基)吡啶-2-基]甲基]吡咯啶-2-甲醯胺 441.2 442.1
263
Figure 02_image2796
 (2S,4R)-4-氟-1-[2-(1-甲基-5-側氧基-4,5-二氫-1H-1,2,4-三唑-3-基)乙醯基]-N-[(S)-苯基[5-(丙-2-基)吡啶-2-基]甲基]吡咯啶-2-甲醯胺 480.2 481.3
264
Figure 02_image2798
 (2S,4R)-4-氟-1-[2-(4-甲基-5-側氧基-4,5-二氫-1H-1,2,4-三唑-3-基)乙醯基]-N-[(S)-苯基[5-(丙-2-基)吡啶-2-基]甲基]吡咯啶-2-甲醯胺 480.2 481.2
265
Figure 02_image2800
 (2S,4R)-1-{2-[(氮雜環丁烷-1-羰基)胺基]乙醯基}-4-氟-N-[(S)-苯基[5-(丙-2-基)吡啶-2-基]甲基]吡咯啶-2-甲醯胺 481.2 482.2
266
Figure 02_image2802
 (2S,4R)-4-氟-1-[2-(4-甲基-5-側氧基-4,5-二氫-1,3,4-㗁二唑-2-基)乙醯基]-N-[(S)-苯基[5-(丙-2-基)吡啶-2-基]甲基]吡咯啶-2-甲醯胺 481.2 482.3
267
Figure 02_image2804
 (2S,4R)-4-氟-1-[2-(4-甲基-5-側氧基-4,5-二氫-1,2,4-㗁二唑-3-基)乙醯基]-N-[(S)-苯基[5-(丙-2-基)吡啶-2-基]甲基]吡咯啶-2-甲醯胺 481.2 482.3
268
Figure 02_image2806
 (2S,4R)-4-氟-N-[(S)-苯基[5-(丙-2-基)吡啶-2-基]甲基]-1-{2-[4-(三氟甲基)-1H-1,2,3-三唑-5-基]乙醯基}吡咯啶-2-甲醯胺 518.2 519.3
269
Figure 02_image2808
 (2S,4R)-4-氟-1-{2-[(2-甲基嘧啶-4-基)胺基]乙醯基}-N-[(S)-苯基[5-(丙-2-基)吡啶-2-基]甲基]吡咯啶-2-甲醯胺 490.2 491.2
270
Figure 02_image2810
 (2S,4R)-4-氟-1-[2-(1,3-㗁唑-2-基)乙醯基]-N-[(S)-苯基[5-(丙-2-基)吡啶-2-基]甲基]吡咯啶-2-甲醯胺 450.2 451.3
271
Figure 02_image2812
 (2S,4R)-4-氟-1-[2-(5-甲基-1,3-㗁唑-2-基)乙醯基]-N-[(S)-苯基[5-(丙-2-基)吡啶-2-基]甲基]吡咯啶-2-甲醯胺 464.2 465.2
272
Figure 02_image2814
 (2S,4R)-4-氟-1-[2-(4-甲基-1,3-㗁唑-2-基)乙醯基]-N-[(S)-苯基[5-(丙-2-基)吡啶-2-基]甲基]吡咯啶-2-甲醯胺 464.2 465.2
273
Figure 02_image2816
 (2S,4R)-1-[(2S)-2-[(二甲基胺甲醯基)胺基]丙醯基]-4-氟-N-[(S)-苯基[5-(丙-2-基)吡啶-2-基]甲基]吡咯啶-2-甲醯胺 483.3 484.3
274
Figure 02_image2818
 (2S,4R)-1-[(2R)-2-[(二甲基胺甲醯基)胺基]丙醯基]-4-氟-N-[(S)-苯基[5-(丙-2-基)吡啶-2-基]甲基]吡咯啶-2-甲醯胺 483.3 484.3
275
Figure 02_image2820
 (2S,4R)-4-氟-1-[2-(5-甲基-2-側氧基-2,3-二氫-1,3,4-㗁二唑-3-基)乙醯基]-N-[(S)-苯基[5-(丙-2-基)吡啶-2-基]甲基]吡咯啶-2-甲醯胺 481.2 482.3
276
Figure 02_image2822
 (2S,4R)-1-{2-[4-(氮雜環丁烷-1-基)-2H-1,2,3-三唑-2-基]乙醯基}-4-氟-N-[(S)-苯基[5-(丙-2-基)吡啶-2-基]甲基]吡咯啶-2-甲醯胺 505.3 506.3
277
Figure 02_image2824
 (2S,4R)-1-{2-[4-(3,3-二氟氮雜環丁烷-1-基)-2H-1,2,3-三唑-2-基]乙醯基}-4-氟-N-[(S)-苯基[5-(丙-2-基)吡啶-2-基]甲基]吡咯啶-2-甲醯胺 541.2 542.3
278
Figure 02_image2826
 (2S,4R)-1-{2-[4-(二乙胺基)-2H-1,2,3-三唑-2-基]乙醯基}-4-氟-N-[(S)-苯基[5-(丙-2-基)吡啶-2-基]甲基]吡咯啶-2-甲醯胺 521.3 522.5
279
Figure 02_image2828
 (1S,2S,5R)-N-[(S)-苯基[5-(丙-2-基)吡啶-2-基]甲基]-3-[2-(1H-1,2,3-三唑-5-基)乙醯基]-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-2-甲醯胺 444.2 445.4
280
Figure 02_image2830
 (2S,5S)-5-甲基-N-[(S)-苯基[5-(丙-2-基)吡啶-2-基]甲基]-1-[2-(1H-1,2,3-三唑-5-基)乙醯基]吡咯啶-2-甲醯胺 446.2 447.3
281
Figure 02_image2832
 N-{2-[(2S,4R)-4-氟-2-{[(S)-苯基[5-(丙-2-基)吡啶-2-基]甲基]胺甲醯基}吡咯啶-1-基]-2-側氧基乙基}-4-(2,2,2-三氟乙基)哌𠯤-1-甲醯胺 592.3 593.2
282
Figure 02_image2834
 4-(環丙基甲基)-N-{2-[(2S,4R)-4-氟-2-{[(S)-苯基[5-(丙-2-基)吡啶-2-基]甲基]胺甲醯基}吡咯啶-1-基]-2-側氧基乙基}哌𠯤-1-甲醯胺 564.3 565.5
283
Figure 02_image2836
 N-{2-[(2S,4R)-4-氟-2-{[(S)-苯基[5-(丙-2-基)吡啶-2-基]甲基]胺甲醯基}吡咯啶-1-基]-2-側氧基乙基}-4-甲基哌𠯤-1-甲醯胺 524.3 525.3
284
Figure 02_image2838
 (2S,4R)-4-氟-1-[2-(5-側氧基-4,5-二氫-1H-1,2,4-三唑-3-基)乙醯基]-N-[(S)-苯基[5-(丙-2-基)吡啶-2-基]甲基]吡咯啶-2-甲醯胺 466.2 467.0
285
Figure 02_image2840
 (2S,4R)-4-氟-N-[(S)-苯基[5-(丙-2-基)吡啶-2-基]甲基]-1-[2-(4H-1,2,4-三唑-4-基)乙醯基]吡咯啶-2-甲醯胺 450.2 451.3
286
Figure 02_image2842
 (2S,4R)-4-氟-1-[2-(5-側氧基-4,5-二氫-1,2,4-㗁二唑-3-基)乙醯基]-N-[(S)-苯基[5-(丙-2-基)吡啶-2-基]甲基]吡咯啶-2-甲醯胺 467.2 468.2
287
Figure 02_image2844
 (2S,4R)-4-氟-1-[3-(5-側氧基-4,5-二氫-1H-1,2,4-三唑-3-基)丙醯基]-N-[(S)-苯基[5-(丙-2-基)吡啶-2-基]甲基]吡咯啶-2-甲醯胺 480.2 481.0
288
Figure 02_image2846
 (2S,4R)-4-氟-1-[2-(5-側氧基-4,5-二氫-1H-1,2,4-三唑-4-基)乙醯基]-N-[(S)-苯基[5-(丙-2-基)吡啶-2-基]甲基]吡咯啶-2-甲醯胺 466.2 467.2
289
Figure 02_image2848
 (2S,4R)-4-氟-1-(3-{3-側氧基-2H,3H-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-2-基}丙醯基)-N-[(S)-苯基[5-(丙-2-基)吡啶-2-基]甲基]吡咯啶-2-甲醯胺 530.2 531.2
290
Figure 02_image2850
Figure 02_image2852
(2S,4R)-1-{2-[(3,3-二氟氮雜環丁烷-1-羰基)胺基]乙醯基}-4-氟-N-[(S)-苯基[5-(丙-2-基)吡啶-2-基]甲基]吡咯啶-2-甲醯胺 		517.2 517.2
291
Figure 02_image2854
 (2S,4R)-4-氟-N-[(S)-苯基[5-(丙-2-基)吡啶-2-基]甲基]-1-(2-{[3-(三氟甲基)氮雜環丁烷-1-羰基]胺基}乙醯基)吡咯啶-2-甲醯胺 549.2 549.2
292
Figure 02_image2856
 (2S,4R)-4-氟-N-[(S)-苯基[5-(丙-2-基)吡啶-2-基]甲基]-1-[2-(1H-吡唑-1-基)乙醯基]吡咯啶-2-甲醯胺 449.2 449.2
      710           
Figure 02_image2858
 (2S,4R)-1-[2-(1,4-二甲基-5-側氧基-4,5-二氫-1H-1,2,4-三唑-3-基)乙醯基]-4-氟-N-[(S)-苯基[5-(丙-2-基)吡啶-2-基]甲基]吡咯啶-2-甲醯胺 494.2 495.3
      711           
Figure 02_image2860
 (2S,4R)-1-{2-[4-(氮雜環丁烷-1-基)-1H-1,2,3-三唑-1-基]乙醯基}-4-氟-N-[(S)-苯基[5-(丙-2-基)吡啶-2-基]甲基]吡咯啶-2-甲醯胺 505.3 506.3
      712           
Figure 02_image2862
 (2S,4R)-4-氟-1-[2-(5-甲氧基-1-甲基-1H-1,2,4-三唑-3-基)乙醯基]-N-[(S)-苯基[5-(丙-2-基)吡啶-2-基]甲基]吡咯啶-2-甲醯胺 494.2 495.3
      713           
Figure 02_image2864
 (2S,4R)-1-{2-[5-(二乙胺基)-1H-1,2,3-三唑-1-基]乙醯基}-4-氟-N-[(S)-苯基[5-(丙-2-基)吡啶-2-基]甲基]吡咯啶-2-甲醯胺 521.3 522.3
      714           
Figure 02_image2866
 (2S,4R)-1-{2-[5-(3,3-二氟氮雜環丁烷-1-基)-1H-1,2,3-三唑-1-基]乙醯基}-4-氟-N-[(S)-苯基[5-(丙-2-基)吡啶-2-基]甲基]吡咯啶-2-甲醯胺 541.2 542.3
      715           
Figure 02_image2868
 (2S,4R)-1-{2-[5-(氮雜環丁烷-1-基)-1H-1,2,3-三唑-1-基]乙醯基}-4-氟-N-[(S)-苯基[5-(丙-2-基)吡啶-2-基]甲基]吡咯啶-2-甲醯胺 505.2 506.3
實例 S-3 ： (2 S,4 R)- N-(( S)-(5- 環丙基 -6- 氟吡啶 -2- 基 )( 苯基 ) 甲基 )-1-(2-(5-( 二氟甲基 )-1 H- 四唑 -1- 基 ) 乙醯基 )-4- 氟吡咯啶 -2- 甲醯胺之 合成 ( 化合物 293)
Figure 02_image2870
步驟a：在四個平行反應中，在0℃下在N 2下，用含NBS (209 g，1.17 mmol，1.05 eq)之MeCN (1.2 L)處理含6-氟吡啶-2-胺(125 g，1.11 mol，1 eq)之MeCN (1.2 L)。將反應混合物在20℃下攪拌2小時。合併四個平行反應物，且減壓濃縮所得混合物。所得粗殘餘物藉由管柱層析純化，得到5-溴-6-氟吡啶-2-胺。LC-MS (ESI): m/z: [M + H] +C 5H 4BrFN 2計算值：190.9；實驗值191.0。
步驟b：在N 2下，向5-溴-6-氟吡啶-2-胺(200 g，1.04 mol，1 eq)及環丙基
Figure 111109413-A0304-3
酸(226 g，2.63 mol，2.5 eq)於1,4-二㗁烷(2 L)及H 2O (200 mL)中之混合物中添加K 3PO 4(666 g，3.14 mol，3 eq)、PCy 3(58.6 g，209 mmol，0.2 eq)及Pd(OAc) 2(11.7g，52.3 mmol，0.05 eq)。隨後使系統脫氣且用氮氣填充三次。將反應混合物升溫至100℃且攪拌12小時。隨後將反應混合物冷卻至室溫且經由矽藻土過濾。所得濾液用H 2O (2 L)稀釋且隨後用EtOAc (3 × 500 mL)萃取。合併之有機萃取物用鹽水(2 × 300 mL)洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥，過濾且減壓濃縮。所獲得之粗殘餘物藉由管柱層析純化，得到5-環丙基-6-氟吡啶-2-胺。LC-MS (ESI): m/z: [M + H] +C 8H 9FN 2計算值：153.1；實驗值153.0。
步驟c：在N 2下，向5-環丙基-6-氟吡啶-2-胺(120 g，788 mmol，1 eq)於二溴甲烷(564 mL)中之混合物中添加亞硝酸異戊酯(110 g，946 mmol，127 mL，1.2 eq)。經0.5小時向所得混合物中添加CuBr 2(211 g，946 mmol，44.3 mL，1.2 eq)。接著使最終混合物脫氣且用氮氣填充三次，隨後在20℃下攪拌16小時。隨後過濾反應混合物，用H 2O (500 mL)稀釋濾液且用EtOAc (3 × 300 mL)萃取。合併之有機萃取物用鹽水(300 mL)洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥，過濾且減壓濃縮。所獲得之粗殘餘物藉由管柱層析純化，得到6-溴-3-環丙基-2-氟吡啶。LC-MS (ESI): m/z: [M + H] +C 8H 7BrFN計算值：216.0；實驗值216.1。
步驟d：在20℃下在N 2下，向6-溴-3-環丙基-2-氟吡啶(90 g，416 mmol，1 eq)及三氟(乙烯基))-λ4-硼烷, 鉀鹽(83.7 g，624 mmol，1.5 eq)於 i-PrOH (900 mL)中之混合物中添加TEA (126 g，1.25 mol，3 eq)及Pd(dppf)Cl 2•DCM (17 g，20.8 mmol，0.05 eq)。使所得混合物脫氣且用氮氣填充三次。隨後將反應混合物升溫至100℃且攪拌2小時。隨後將反應混合物冷卻至室溫且過濾。濾液用H 2O (500 mL)稀釋且用EtOAc (3 × 300 mL)萃取。合併之有機萃取物用鹽水(300 mL)洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥，過濾且減壓濃縮。所獲得之粗殘餘物隨後藉由管柱層析純化，得到3-環丙基-2-氟-6-乙烯基吡啶。LC-MS (ESI): m/z: [M + H] +C 10H 10FN計算值：164.1；實驗值164.1。
步驟e：在20℃下在N 2下，向3-環丙基-2-氟-6-乙烯基吡啶(47 g，288 mmol，1 eq)於THF (800 mL)及H 2O (160 mL)中之混合物中添加NaIO 4(246 g，1.15 mol，4 eq)及K 2OsO 4•2H 2O (2.12 g，5.76 mmol，0.02 eq)。使所得混合物脫氣且用氮氣填充三次，隨後攪拌2小時。隨後過濾反應混合物，用H 2O (500 mL)稀釋濾液且用EtOAc (3 × 300 mL)萃取。合併之有機萃取物用鹽水(300 mL)洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥，過濾且減壓濃縮。所得粗殘餘物藉由管柱層析純化，得到5-環丙基-6-氟吡啶甲醛。LC-MS (ESI): m/z: [M + H] +C 9H 8FNO計算值：166.1；實驗值166.2。
步驟f：在20℃下在N 2下，向5-環丙基-6-氟吡啶甲醛(38 g，230 mmol，1 eq)及( S)-2-甲基丙烷-2-亞磺醯胺(30.6 g，253 mmol，1.1 eq)於DCM (200 mL)中之混合物中添加Cs 2CO 3(82.4 g，253 mmol，1.1 eq)。隨後使系統脫氣且用氮氣填充三次。隨後將所得混合物升溫至40℃且攪拌12小時。反應溶液隨後用H 2O (300 mL)稀釋且用DCM (3 × 200 mL)萃取。合併之有機萃取物用鹽水(200 mL)洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥，過濾且減壓濃縮。所得粗殘餘物隨後藉由管柱層析純化，得到( S, E)- N-((5-環丙基-6-氟吡啶-2-基)亞甲基)-2-甲基丙烷-2-亞磺醯胺。LC-MS (ESI): m/z: [M + H] +C 13H 17FN 2OS計算值：269.1；實驗值269.2。
步驟g：在-70℃下在氮氣下，向( S, E)- N-((5-環丙基-6-氟吡啶-2-基)亞甲基)-2-甲基丙烷-2-亞磺醯胺(58 g，216 mmol，1 eq)於無水DCM (600 mL)中之溶液中以逐滴方式添加PhMgBr (3 M於Et 2O中，93.6 mL，281 mmol，1.3 eq)。將所得反應混合物在-70℃下攪拌1小時。反應混合物隨後用飽和NH 4Cl水溶液(500 mL)淬滅，升溫至室溫，且用EtOAc (3 × 200 mL)萃取。合併之有機萃取物用鹽水(200 mL)洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥，過濾且減壓濃縮。所獲得之粗殘餘物藉由管柱層析純化，得到( S)- N-(( S)-(5-環丙基-6-氟吡啶-2-基)(苯基)甲基)-2-甲基丙烷-2-亞磺醯胺。LC-MS (ESI): m/z: [M + H] +C 19H 23FN 2OS計算值：347.2；實驗值347.3。
步驟h：在0℃下在N 2下，向( S)- N-(( S)-(5-環丙基-6-氟吡啶-2-基)(苯基)甲基)-2-甲基丙烷-2-亞磺醯胺(74 g，213 mmol，1 eq)於EtOAc (100 mL)中之溶液中添加HCl/EtOAc (4 M，740 mL，2940 mmol，13.8 eq)。隨後將所得混合物升溫至20℃且攪拌1小時。隨後減壓濃縮反應混合物，且所獲得之粗殘餘物用MTBE (500 mL)濕磨。藉由過濾收集所得固體且減壓乾燥，得到( S)-(5-環丙基-6-氟吡啶-2-基)(苯基)氯化甲銨。LC-MS (ESI): m/z: [M + H] +C 15H 15FN 2計算值：243.1；實驗值243.2。
步驟i：在0℃下在N 2下，向( S)-(5-環丙基-6-氟吡啶-2-基)(苯基)氯化甲銨(56 g，200 mmol，1 eq)及(2 S,4 R)-1-(三級丁氧基羰基)-4-氟吡咯啶-2-甲酸(60.9 g，261 mmol，1.3 eq)於DMF (500 mL)中之混合物中添加 N-甲基嗎啉(NMM，101 g，1.00 mol，110 mL，5 eq)及T3P (50%於乙酸乙酯中，166 g，261 mmol，155 mL，1.3 eq)。使所得混合物脫氣且用氮氣填充三次，升溫至20℃且攪拌1小時。反應混合物隨後用H 2O (200 mL)稀釋且用EtOAc (3 × 300 mL)萃取。合併之有機萃取物用鹽水(500 mL)洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥，過濾且減壓濃縮。所獲得之粗殘餘物藉由管柱層析純化，得到(2 S,4 R)-2-((( S)-(5-環丙基-6-氟吡啶-2-基)(苯基)甲基)胺甲醯基)-4-氟吡咯啶-1-甲酸三級丁酯。LC-MS (ESI): m/z: [M + H] +C 25H 29F 2N 3O 3計算值：458.2；實驗值458.2。
步驟j：在0℃下在N 2下，向(2 S,4 R)-2-((( S)-(5-環丙基-6-氟吡啶-2-基)(苯基)甲基)胺甲醯基)-4-氟吡咯啶-1-甲酸三級丁酯(90 g，196 mmol，1 eq)於EtOAc (100 mL)中之溶液中添加HCl/EtOAc (4 M，900 mL，18.3 eq)。將所得混合物升溫至20℃且攪拌1小時。隨後減壓濃縮反應混合物，且將所得粗殘餘物添加至H 2O (100 mL)中。將所得混合物冷卻至0℃，用飽和NaHCO 3水溶液調整至pH = 7-8且用EtOAc (3 × 200 mL)萃取。合併之有機萃取物用鹽水(100 mL)洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥，過濾且減壓濃縮。所得粗物質隨後用 i-PrOH (500 mL)濕磨，且經由過濾分離所得固體。減壓乾燥所獲得之固體，得到(2 S,4 R)- N-(( S)-(5-環丙基-6-氟吡啶-2-基)(苯基)甲基)-4-氟吡咯啶-2-甲醯胺。LC-MS (ESI): m/z: [M + H] +C 20H 21F 2N 3O計算值：358.2；實驗值358.3。
步驟k：在-20℃下，向2-(5-(二氟甲基)-1 H-四唑-1-基)乙酸(中間物A-2，4.53 g，25.5 mmol，1.30 eq)及(2 S,4 R)- N-(( S)-(5-環丙基-6-氟吡啶-2-基)(苯基)甲基)-4-氟吡咯啶-2-甲醯胺(7 g，19.6 mmol，1.00 eq)於DMF (70 mL)中之混合物中添加 N-甲基嗎啉(11.2 g，117 mmol，6 eq)及T3P (50%於乙酸乙酯中，25.0 g，39.1 mmol，2.00 eq)。隨後將反應混合物升溫至-10℃且攪拌2小時。反應混合物隨後用水(100 mL)淬滅，且用二氯甲烷(2 × 100 mL)萃取。合併之有機萃取物用鹽水(200 mL)洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥，過濾且減壓濃縮。粗殘餘物藉由製備型HPLC純化，得到(2 S,4 R)- N-(( S)-(5-環丙基-6-氟吡啶-2-基)(苯基)甲基)-1-(2-(5-(二氟甲基)-1 H-四唑-1-基)乙醯基)-4-氟吡咯啶-2-甲醯胺。 1H NMR (4.2:1旋轉異構體比率，星號表示明顯的次要旋轉異構體峰，未報告模糊峰，400 MHz，DMSO- d 6) δ 9.29* (d, J= 7.7 Hz, 1H), 8.92 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 7.65 - 7.17 (m, 8H), 6.11* (d, J= 7.7 Hz, 1H), 6.03 - 5.66 (m, 3H), 5.60 - 5.23 (m, 1H), 5.10 - 4.92* (m, 2H), 4.65 (t, J= 8.4 Hz, 1H), 4.17 - 3.76 (m, 2H), 3.61 - 3.40* (m, 1H), 2.92 - 2.75* (m, 1H), 2.15 - 1.89 (m, 2H), 1.03 - 0.91 (m, 2H), 0.82 - 0.69 (m, 2H)。LC-MS (ESI): m/z: [M + H] +C 24H 23F 4N 7O 2計算值：518.2；實驗值518.1。
使用與化合物293類似之程序，使用適當的起始物質合成表T-3中之以下化合物。 表T-3
化合物編號 結構 IUPAC 精確質量(g/mol) LCMS ，實驗值[M + H] +
294
Figure 02_image2872
 (2S,4R)-1-[2-(1H-1,3-苯并二唑-1-基)乙醯基]-N-[(S)-(5-環丙基-6-氟吡啶-2-基)(苯基)甲基]-4-氟吡咯啶-2-甲醯胺 515.2 516.2
295
Figure 02_image2874
 (2S,4R)-N-[(S)-(5-環丙基-6-氟吡啶-2-基)(苯基)甲基]-4-氟-1-[2-(5-甲基-2,4-二側氧基-1,2,3,4-四氫嘧啶-1-基)乙醯基]吡咯啶-2-甲醯胺 523.2 524.3
296
Figure 02_image2876
 (2S,4R)-N-[(S)-(5-環丙基-6-氟吡啶-2-基)(苯基)甲基]-4-氟-1-[2-(4H-1,2,4-三唑-4-基)乙醯基]吡咯啶-2-甲醯胺 466.2 467.2
297
Figure 02_image2878
 (2S,4R)-N-[(S)-(5-環丙基-6-氟吡啶-2-基)(苯基)甲基]-4-氟-1-(2-{3-側氧基-2H,3H-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-8-基}乙醯基)吡咯啶-2-甲醯胺 532.2 533.3
298
Figure 02_image2880
 (2S,4R)-N-[(S)-(5-環丙基-6-氟吡啶-2-基)(苯基)甲基]-1-{2-[5-(二甲胺基)-1H-1,2,3-三唑-1-基]乙醯基}-4-氟吡咯啶-2-甲醯胺 509.2 510.2
299
Figure 02_image2882
 (2S,4R)-N-[(S)-(5-環丙基-6-氟吡啶-2-基)(苯基)甲基]-1-{2-[4-(二甲胺基)-1H-1,2,3-三唑-1-基]乙醯基}-4-氟吡咯啶-2-甲醯胺 509.2 510.2
300
Figure 02_image2884
 (2S,4R)-N-[(S)-(5-環丙基-6-氟吡啶-2-基)(苯基)甲基]-1-{2-[(二甲基胺甲醯基)胺基]乙醯基}-4-氟吡咯啶-2-甲醯胺 485.2 486.2
301
Figure 02_image2886
 (2S,4R)-N-[(S)-(5-環丙基-6-氟吡啶-2-基)(苯基)甲基]-4-氟-1-{2-[(甲基胺甲醯基)胺基]乙醯基}吡咯啶-2-甲醯胺 471.2 472.2
302
Figure 02_image2888
 (2S,4R)-1-[2-(胺甲醯基胺基)乙醯基]-N-[(S)-(5-環丙基-6-氟吡啶-2-基)(苯基)甲基]-4-氟吡咯啶-2-甲醯胺 457.2 458.3
303
Figure 02_image2890
 (2S,4R)-N-[(S)-(5-環丙基-6-氟吡啶-2-基)(苯基)甲基]-4-氟-1-[2-(1-甲基-5-側氧基-4,5-二氫-1H-1,2,4-三唑-3-基)乙醯基]吡咯啶-2-甲醯胺 496.2 497.3
304
Figure 02_image2892
 (2S,4R)-N-[(S)-(5-環丙基-6-氟吡啶-2-基)(苯基)甲基]-4-氟-1-[2-(4-甲基-5-側氧基-4,5-二氫-1H-1,2,4-三唑-3-基)乙醯基]吡咯啶-2-甲醯胺 496.2 497.1
305   
Figure 02_image2894
 (2S,4R)-1-{2-[(氮雜環丁烷-1-羰基)胺基]乙醯基}-N-[(S)-(5-環丙基-6-氟吡啶-2-基)(苯基)甲基]-4-氟吡咯啶-2-甲醯胺 497.2 498.2
306
Figure 02_image2896
 (2S,4R)-N-[(S)-(5-環丙基-6-氟吡啶-2-基)(苯基)甲基]-4-氟-1-[2-(4-甲基-5-側氧基-4,5-二氫-1,3,4-㗁二唑-2-基)乙醯基]吡咯啶-2-甲醯胺 497.2 498.2
307
Figure 02_image2898
 (2S,4R)-N-[(S)-(5-環丙基-6-氟吡啶-2-基)(苯基)甲基]-4-氟-1-{2-[4-(三氟甲基)-1H-1,2,3-三唑-5-基]乙醯基}吡咯啶-2-甲醯胺 534.2 535.1
308
Figure 02_image2900
 (2S,4R)-N-[(S)-(5-環丙基-6-氟吡啶-2-基)(苯基)甲基]-4-氟-1-{2-[(2-甲基嘧啶-4-基)胺基]乙醯基}吡咯啶-2-甲醯胺 506.2 507.3
309
Figure 02_image2902
 (2S,4R)-N-[(S)-(5-環丙基-6-氟吡啶-2-基)(苯基)甲基]-4-氟-1-{2-[(1,3-㗁唑-2-基)胺基]乙醯基}吡咯啶-2-甲醯胺 481.2 482.4
310
Figure 02_image2904
 (2S,4R)-N-[(S)-(5-環丙基-6-氟吡啶-2-基)(苯基)甲基]-1-[(2S)-2-[(二甲基胺甲醯基)胺基]丙醯基]-4-氟吡咯啶-2-甲醯胺 499.2 500.3
311
Figure 02_image2906
 (2S,4R)-N-[(S)-(5-環丙基-6-氟吡啶-2-基)(苯基)甲基]-1-[(2R)-2-[(二甲基胺甲醯基)胺基]丙醯基]-4-氟吡咯啶-2-甲醯胺 499.2 500.3
312
Figure 02_image2908
 (2S,4R)-N-[(S)-(5-環丙基-6-氟吡啶-2-基)(苯基)甲基]-4-氟-1-[2-(1,3-㗁唑-2-基)乙醯基]吡咯啶-2-甲醯胺 466.2 467.2
313
Figure 02_image2910
 (2S,4R)-N-[(S)-(5-環丙基-6-氟吡啶-2-基)(苯基)甲基]-4-氟-1-[2-(5-甲基-1,3-㗁唑-2-基)乙醯基]吡咯啶-2-甲醯胺 480.2 481.3
314
Figure 02_image2912
 (2S,4R)-N-[(S)-(5-環丙基-6-氟吡啶-2-基)(苯基)甲基]-4-氟-1-[2-(4-甲基-1,3-㗁唑-2-基)乙醯基]吡咯啶-2-甲醯胺 480.2 481.2
315
Figure 02_image2914
 (2S,4R)-N-[(S)-(5-環丙基-6-氟吡啶-2-基)(苯基)甲基]-1-{2-[(3,3-二氟氮雜環丁烷-1-羰基)胺基]乙醯基}-4-氟吡咯啶-2-甲醯胺 533.2 534.3
316
Figure 02_image2916
 (2S,4R)-N-[(S)-(5-環丙基-6-氟吡啶-2-基)(苯基)甲基]-4-氟-1-[2-(5-甲基-2-側氧基-2,3-二氫-1,3,4-㗁二唑-3-基)乙醯基]吡咯啶-2-甲醯胺 497.2 498.2
317
Figure 02_image2918
 (2S,4R)-1-{2-[4-(氮雜環丁烷-1-基)-2H-1,2,3-三唑-2-基]乙醯基}-N-[(S)-(5-環丙基-6-氟吡啶-2-基)(苯基)甲基]-4-氟吡咯啶-2-甲醯胺 521.2 522.3
318
Figure 02_image2920
 (2S,4R)-N-[(S)-(5-環丙基-6-氟吡啶-2-基)(苯基)甲基]-1-{2-[4-(3,3-二氟氮雜環丁烷-1-基)-2H-1,2,3-三唑-2-基]乙醯基}-4-氟吡咯啶-2-甲醯胺 557.2 558.2
319
Figure 02_image2922
 (2S,4R)-N-[(S)-(5-環丙基-6-氟吡啶-2-基)(苯基)甲基]-1-{2-[4-(二乙胺基)-2H-1,2,3-三唑-2-基]乙醯基}-4-氟吡咯啶-2-甲醯胺 537.3 538.4
320
Figure 02_image2924
 (1S,2S,5R)-N-[(S)-(5-環丙基-6-氟吡啶-2-基)(苯基)甲基]-3-[2-(1H-1,2,3-三唑-5-基)乙醯基]-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-2-甲醯胺 460.2 461.3
321
Figure 02_image2926
 (2S,5S)-N-[(S)-(5-環丙基-6-氟吡啶-2-基)(苯基)甲基]-5-甲基-1-[2-(1H-1,2,3-三唑-5-基)乙醯基]吡咯啶-2-甲醯胺 462.2 463.1
     716           
Figure 02_image2928
 (2S,4R)-1-[2-(1H-1,3-苯并二唑-1-基)乙醯基]-N-[(R)-(5-環丙基-6-氟吡啶-2-基)(苯基)甲基]-4-氟吡咯啶-2-甲醯胺 515.2 516.3
     717           
Figure 02_image2930
 (2S,4R)-N-[(R)-(5-環丙基-6-氟吡啶-2-基)(苯基)甲基]-1-{2-[4-(二甲胺基)-2H-1,2,3-三唑-2-基]乙醯基}-4-氟吡咯啶-2-甲醯胺 509.2 510.2
     718           
Figure 02_image2932
 (2S,4R)-N-[(R)-(5-環丙基-6-氟吡啶-2-基)(苯基)甲基]-4-氟-1-(2-{3-側氧基-2H,3H-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-8-基}乙醯基)吡咯啶-2-甲醯胺 532.2 533.2
     719           
Figure 02_image2934
 (2S,4R)-N-[(S)-(5-環丙基-6-氟吡啶-2-基)(苯基)甲基]-4-氟-1-[2-(4-甲基-5-側氧基-4,5-二氫-1,2,4-㗁二唑-3-基)乙醯基]吡咯啶-2-甲醯胺 497.2 498.2
     720           
Figure 02_image2936
 (2S,4R)-N-[(R)-(5-環丙基-6-氟吡啶-2-基)(苯基)甲基]-4-氟-1-{2-[(2-甲基嘧啶-4-基)胺基]乙醯基}吡咯啶-2-甲醯胺 506.2 507.3
     721           
Figure 02_image2938
 (2S,4R)-N-[(S)-(5-環丙基-6-氟吡啶-2-基)(苯基)甲基]-4-氟-1-[2-(1H-1,2,3-三唑-5-基)乙醯基]吡咯啶-2-甲醯胺 466.2 467.1
     722           
Figure 02_image2940
 (2S,4R)-N-[(S)-(5-環丙基-6-氟吡啶-2-基)(苯基)甲基]-1-[2-(1,4-二甲基-5-側氧基-4,5-二氫-1H-1,2,4-三唑-3-基)乙醯基]-4-氟吡咯啶-2-甲醯胺 510.2 511.3
     723           
Figure 02_image2942
 (2S,4R)-N-[(S)-(5-環丙基-6-氟吡啶-2-基)(苯基)甲基]-4-氟-1-[2-(1H-吡唑-1-基)乙醯基]吡咯啶-2-甲醯胺 465.2 466.1
     724           
Figure 02_image2944
 (2S,4R)-N-[(S)-(5-環丙基-6-氟吡啶-2-基)(苯基)甲基]-4-氟-1-[2-(5-甲基-1H-吡唑-1-基)乙醯基]吡咯啶-2-甲醯胺 479.2 480.1
     725           
Figure 02_image2946
 (2S,4R)-N-[(S)-(5-環丙基-6-氟吡啶-2-基)(苯基)甲基]-1-{2-[5-(二氟甲基)-1H-吡唑-1-基]乙醯基}-4-氟吡咯啶-2-甲醯胺 515.2 516.3
     726           
Figure 02_image2948
 (2S,4R)-1-{2-[4-(氮雜環丁烷-1-基)-1H-1,2,3-三唑-1-基]乙醯基}-N-[(S)-(5-環丙基-6-氟吡啶-2-基)(苯基)甲基]-4-氟吡咯啶-2-甲醯胺 521.2 522.3
     727           
Figure 02_image2950
 (2S,4R)-N-[(S)-(5-環丙基-6-氟吡啶-2-基)(苯基)甲基]-1-[2-(2,4-二側氧基-1,2,3,4-四氫嘧啶-1-基)乙醯基]-4-氟吡咯啶-2-甲醯胺 509.2 510.1
     728           
Figure 02_image2952
 (2S,4R)-N-[(S)-(5-環丙基-6-氟吡啶-2-基)(苯基)甲基]-4-氟-1-{2-[4-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基]乙醯基}吡咯啶-2-甲醯胺 533.2 534.1
     729           
Figure 02_image2954
 (2S,4R)-N-[(S)-(5-環丙基-6-氟吡啶-2-基)(苯基)甲基]-1-{2-[3-(二氟甲基)-1H-吡唑-1-基]乙醯基}-4-氟吡咯啶-2-甲醯胺 515.2 516.1
     730           
Figure 02_image2956
 (2S,4R)-N-[(S)-(5-環丙基-6-氟吡啶-2-基)(苯基)甲基]-4-氟-1-{2-[3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基]乙醯基}吡咯啶-2-甲醯胺 533.2 534.3
     731           
Figure 02_image2958
 (2S,4R)-N-[(S)-(5-環丙基-6-氟吡啶-2-基)(苯基)甲基]-4-氟-1-[2-(2-側氧基-1,2-二氫吡啶-3-基)乙醯基]吡咯啶-2-甲醯胺 492.2 515.3
     732           
Figure 02_image2960
 (2S,4R)-N-[(S)-(5-環丙基-6-氟吡啶-2-基)(苯基)甲基]-4-氟-1-[2-(5-甲基-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-基)乙醯基]吡咯啶-2-甲醯胺 506.2 507.1
     733           
Figure 02_image2962
 (2S,4R)-N-[(S)-(5-環丙基-6-氟吡啶-2-基)(苯基)甲基]-1-[2-(3-乙基-5-甲基-2,4-二側氧基-1,2,3,4-四氫嘧啶-1-基)乙醯基]-4-氟吡咯啶-2-甲醯胺 551.2 552.1
     734           
Figure 02_image2964
 (2S,4R)-N-[(S)-(5-環丙基-6-氟吡啶-2-基)(苯基)甲基]-4-氟-1-[2-(6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-基)乙醯基]吡咯啶-2-甲醯胺 492.2 493.2
     735           
Figure 02_image2966
 (2S,4R)-N-[(S)-(5-環丙基-6-氟吡啶-2-基)(苯基)甲基]-1-[2-(3-乙基-2,4-二側氧基-1,2,3,4-四氫嘧啶-1-基)乙醯基]-4-氟吡咯啶-2-甲醯胺 537.2 538.1
     736           
Figure 02_image2968
 (2S,4R)-N-[(S)-(5-環丙基-6-氟吡啶-2-基)(苯基)甲基]-1-[2-(1-乙基-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-基)乙醯基]-4-氟吡咯啶-2-甲醯胺 520.2 521.4
     737           
Figure 02_image2970
 (2S,4R)-N-[(S)-(5-環丙基-6-氟吡啶-2-基)(苯基)甲基]-1-[2-(6-乙氧基-5-甲基吡啶-3-基)乙醯基]-4-氟吡咯啶-2-甲醯胺 534.2 535.2
     738           
Figure 02_image2972
 (2S,4R)-N-[(S)-(5-環丙基-6-氟吡啶-2-基)(苯基)甲基]-4-氟-1-{2-[4-(三氟甲基)-1,3-㗁唑-2-基]乙醯基}吡咯啶-2-甲醯胺 534.2 535.1
     739           
Figure 02_image2974
 (2S,4R)-N-[(S)-(5-環丙基-6-氟吡啶-2-基)(苯基)甲基]-1-[2-(1-乙基-5-甲基-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-基)乙醯基]-4-氟吡咯啶-2-甲醯胺 534.2 535.2
     740           
Figure 02_image2976
 (2S,4R)-N-[(S)-(5-環丙基-6-氟吡啶-2-基)(苯基)甲基]-1-[2-(1-乙基-5-甲基-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-3-基)乙醯基]-4-氟吡咯啶-2-甲醯胺 534.2 535.2
     741           
Figure 02_image2978
 (2S,4R)-N-[(S)-(5-環丙基-6-氟吡啶-2-基)(苯基)甲基]-1-[2-(1-乙基-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-3-基)乙醯基]-4-氟吡咯啶-2-甲醯胺 520.2 521.2
     742           
Figure 02_image2980
 (2S,4R)-N-[(S)-(5-環丙基-6-氟吡啶-2-基)(苯基)甲基]-1-[2-(4-乙基-5-側氧基-4,5-二氫吡𠯤-2-基)乙醯基]-4-氟吡咯啶-2-甲醯胺 521.2 522.2
     743           
Figure 02_image2982
 (2S,4R)-N-[(S)-(5-環丙基-6-氟吡啶-2-基)(苯基)甲基]-4-氟-1-[2-(5-甲氧基-1-甲基-1H-1,2,4-三唑-3-基)乙醯基]吡咯啶-2-甲醯胺 510.2 511.3
     744           
Figure 02_image2984
 (2S,4R)-1-(2-{[苯甲基(三氟甲基)胺甲醯基]胺基}乙醯基)-N-[(S)-(5-環丙基-6-氟吡啶-2-基)(苯基)甲基]-4-氟吡咯啶-2-甲醯胺 615.2 616.3
     745           
Figure 02_image2986
 (2S,4R)-N-[(S)-(5-環丙基-6-氟吡啶-2-基)(苯基)甲基]-4-氟-1-{2-[5-(三氟甲基)-1H-1,2,3-三唑-1-基]乙醯基}吡咯啶-2-甲醯胺 534.2 535.1
     746           
Figure 02_image2988
 (2S,4R)-N-[(S)-(5-環丙基-6-氟吡啶-2-基)(苯基)甲基]-4-氟-1-[2-(5-側氧基-4,5-二氫吡𠯤-2-基)乙醯基]吡咯啶-2-甲醯胺 493.2 494.3
     747           
Figure 02_image2990
 (2S,4R)-N-[(S)-(5-環丙基-6-氟吡啶-2-基)(苯基)甲基]-1-{2-[5-(二氟甲基)-1H-1,2,3-三唑-1-基]乙醯基}-4-氟吡咯啶-2-甲醯胺 516.2 517.3
     748           
Figure 02_image2992
 (2S,4R)-N-[(S)-(5-環丙基-6-氟吡啶-2-基)(苯基)甲基]-1-{2-[5-(二乙胺基)-1H-1,2,3-三唑-1-基]乙醯基}-4-氟吡咯啶-2-甲醯胺 537.3 538.3
     749           
Figure 02_image2994
 (2S,4R)-N-[(S)-(5-環丙基-6-氟吡啶-2-基)(苯基)甲基]-1-{2-[3-(二氟甲基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基]乙醯基}-4-氟吡咯啶-2-甲醯胺 529.2 530.3
     750           
Figure 02_image2996
 (2S,4R)-N-[(S)-(5-環丙基-6-氟吡啶-2-基)(苯基)甲基]-1-{2-[5-(二氟甲基)-3-甲基-1H-吡唑-1-基]乙醯基}-4-氟吡咯啶-2-甲醯胺 529.2 530.2
     751           
Figure 02_image2998
 (2S,4R)-N-[(S)-(5-環丙基-6-氟吡啶-2-基)(苯基)甲基]-1-{2-[5-(二氟甲基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基]乙醯基}-4-氟吡咯啶-2-甲醯胺 529.2 530.3
     752           
Figure 02_image3000
 (2S,4R)-N-[(S)-(5-環丙基-6-氟吡啶-2-基)(苯基)甲基]-1-{2-[3-(二氟甲基)-5-甲基-1H-吡唑-1-基]乙醯基}-4-氟吡咯啶-2-甲醯胺 529.2 530.3
     753           
Figure 02_image3002
 (2S,4R)-N-[(S)-(5-環丙基-6-氟吡啶-2-基)(苯基)甲基]-1-[2-(4-乙基-3-側氧基-3,4-二氫吡𠯤-2-基)乙醯基]-4-氟吡咯啶-2-甲醯胺 521.2 522.2
     754           
Figure 02_image3004
 (2S,4R)-N-[(S)-(5-環丙基-6-氟吡啶-2-基)(苯基)甲基]-1-{2-[4-(二氟甲基)-1-甲基-1H-吡唑-5-基]乙醯基}-4-氟吡咯啶-2-甲醯胺 529.2 530.2
     755           
Figure 02_image3006
 (2S,4R)-N-[(S)-(5-環丙基-6-氟吡啶-2-基)(苯基)甲基]-4-氟-1-{2-[5-(三氟甲基)-1H-1,2,3,4-四唑-1-基]乙醯基}吡咯啶-2-甲醯胺 535.2 536.1
     756           
Figure 02_image3008
 (2S,4R)-N-[(S)-(5-環丙基-6-氟吡啶-2-基)(苯基)甲基]-1-{2-[4-(二氟甲基)-1H-1,2,3-三唑-5-基]乙醯基}-4-氟吡咯啶-2-甲醯胺 516.2 517.2
     757           
Figure 02_image3010
 (2S,4R)-N-[(S)-(5-環丙基-6-氟吡啶-2-基)(苯基)甲基]-1-{2-[4-(二氟甲基)-1-甲基-1H-吡唑-3-基]乙醯基}-4-氟吡咯啶-2-甲醯胺 529.2 530.2
     758           
Figure 02_image3012
 (2S,4R)-N-[(S)-(5-環丙基-6-氟吡啶-2-基)(苯基)甲基]-1-{2-[5-(3,3-二氟氮雜環丁烷-1-基)-1H-1,2,3-三唑-1-基]乙醯基}-4-氟吡咯啶-2-甲醯胺 557.2 558.3
     759           
Figure 02_image3014
 (2S,4R)-N-[(S)-(5-環丙基-6-氟吡啶-2-基)(苯基)甲基]-1-{2-[3-(二氟甲基)-4H-1,2,4-三唑-4-基]乙醯基}-4-氟吡咯啶-2-甲醯胺 516.2 517.2
     760           
Figure 02_image3016
 (2S,4R)-N-[(S)-(5-環丙基-6-氟吡啶-2-基)(苯基)甲基]-4-氟-1-{2-[5-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基]乙醯基}吡咯啶-2-甲醯胺 533.2 534.2
     761           
Figure 02_image3018
 (2S,4R)-N-[(S)-(5-環丙基-6-氟吡啶-2-基)(苯基)甲基]-1-[2-(4,5-二甲基-1,3-㗁唑-2-基)乙醯基]-4-氟吡咯啶-2-甲醯胺 494.2 495.1
     762           
Figure 02_image3020
 (2S,4R)-1-{2-[5-(氮雜環丁烷-1-基)-1H-1,2,3-三唑-1-基]乙醯基}-N-[(S)-(5-環丙基-6-氟吡啶-2-基)(苯基)甲基]-4-氟吡咯啶-2-甲醯胺 521.2 522.3
     763           
Figure 02_image3022
 (2S,3R,4R)-N-[(S)-(5-環丙基-6-氟吡啶-2-基)(苯基)甲基]-1-{2-[5-(二氟甲基)-1H-1,2,3,4-四唑-1-基]乙醯基}-4-氟-3-羥基吡咯啶-2-甲醯胺 533.2 534.2
     764           
Figure 02_image3024
 (2S,3S,4S)-N-[(S)-(5-環丙基-6-氟吡啶-2-基)(苯基)甲基]-1-{2-[5-(二氟甲基)-1H-1,2,3,4-四唑-1-基]乙醯基}-4-氟-3-羥基吡咯啶-2-甲醯胺 533.2 534.1
實例 S-4 ： (2 S,4 R)-4- 氟 - N-(( S)-(3- 氟 -4- 異丙基苯基 )( 苯基 ) 甲基 )-1-(2-(5-( 三氟甲基 )-1 H-1,2,3- 三唑 -1- 基 ) 乙醯基 ) 吡咯啶 -2- 甲醯胺之 合成 ( 化合物 322)
Figure 02_image3026
步驟a：在25℃下在N 2下，向4-溴-3-氟-苯甲醛(200 g，985 mmol，1.00 eq)及2-異丙烯基-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼㖦(215 g，1.28 mol，1.30 eq)於甲苯(3.70 L)及H 2O (410 mL)中之混合物中添加Pd(dppf)Cl 2(36.0 g，49.3 mmol，0.05 eq)及K 3PO 4(418 g，1.97 mol，2.00 eq)。將混合物升溫至90℃且攪拌12小時。隨後過濾反應混合物，且減壓濃縮濾液。所得粗殘餘物藉由管柱層析純化，得到3-氟-4-異丙烯基-苯甲醛。化合物不經進一步表徵即用於下一步驟。
步驟b：在N 2下，向3-氟-4-異丙烯基-苯甲醛(124 g，755 mmol，1.00 eq)於EtOAc (1.20 L)中之溶液中添加Pd/C (85.0 g，10 wt. %)。使懸浮液脫氣且用H 2淨化數次。將混合物在25℃下在H 2(15 psi)下攪拌1小時。隨後過濾反應混合物，且減壓濃縮濾液。所得粗殘餘物藉由管柱層析純化，得到3-氟-4-異丙基-苯甲醛。化合物不經進一步表徵即用於下一步驟。
步驟c：在25℃下，向3-氟-4-異丙基-苯甲醛(80.0 g，481 mmol，1.00 eq)及( R)-2-甲基丙烷-2-亞磺醯胺(64.2 g，523 mmol，1.10 eq)於DCM (450 mL)中之混合物中添加Cs 2CO 3(173 g，530 mmol，1.10 eq)。將混合物升溫至40℃且攪拌16小時。過濾反應混合物，且減壓濃縮濾液。殘餘物藉由管柱層析純化，得到( R, E)- N-(3-氟-4-異丙基亞苄基)-2-甲基丙烷-2-亞磺醯胺。LC-MS (ESI): m/z: [M + H] +C 14H 20FNOS計算值：270.1；實驗值270.0。
步驟d：在-65℃下在N 2下，經30分鐘之時段向( R, E)- N-(3-氟-4-異丙基亞苄基)-2-甲基丙烷-2-亞磺醯胺(30.0 g，111 mmol，1.00 eq)於DCM (400 mL)中之溶液中逐滴添加苯基溴化鎂溶液(3 M於Et 2O中，55.7 mL，1.50 eq)。將反應混合物在-65℃下攪拌6小時，隨後升溫至25℃且再攪拌6小時。反應混合物用飽和NH 4Cl水溶液(50 mL)淬滅且用EtOAc (3 × 30 mL)萃取。合併之有機萃取物用水(3 × 30 mL)洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥，過濾且減壓濃縮。所得粗殘餘物藉由管柱層析純化，得到( R)- N-(( S)-(3-氟-4-異丙基苯基)(苯基)甲基)-2-甲基丙烷-2-亞磺醯胺。化合物不經進一步表徵即用於下一步驟。
步驟e：在25℃下，向( R)- N-(( S)-(3-氟-4-異丙基苯基)(苯基)甲基)-2-甲基丙烷-2-亞磺醯胺(35.0 g，101mmol，1.00 eq)於DCM (300 mL)中之混合物中添加HCl/EtOAc (4 M，50.4 mL，2.00 eq)，且將混合物攪拌2小時。過濾反應混合物且將由此獲得之固體擱置一旁。減壓濃縮濾液，且將所得殘餘物與先前獲得之固體合併。將混合物溶解於MTBE (200 mL)中且過濾，且減壓濃縮濾液，得到( S)-(3-氟-4-異丙基苯基)(苯基)氯化甲銨。化合物不經進一步表徵即用於下一步驟。
步驟f：在-20℃下，向( S)-(3-氟-4-異丙基苯基)(苯基)氯化甲銨(600 mg，2.14 mmol，1 eq)及1-甲基咪唑(880 mg，10.7 mmol，5 eq)於CH 3CN (10 mL)中之溶液中添加(2 S,4 R)-1-(三級丁氧基羰基)-4-氟吡咯啶-2-甲酸(600 mg，2.57 mmol，1.2 eq)。10分鐘後，在-20℃下添加氯- N, N, N', N'-四甲基甲脒鎓六氟磷酸鹽(TCFH，722 mg，2.57 mmol，1.2 eq)，且將所得混合物攪拌2小時。將反應混合物升溫至25℃，用H 2O (30 mL)淬滅，且用EtOAc (3 × 30 mL)萃取。合併之有機萃取物用鹽水(30 mL)洗滌，經Na 2SO 4乾燥，過濾且減壓濃縮。所得粗殘餘物藉由管柱層析純化，得到(2 S,4 R)-4-氟-2-((( S)-(3-氟-4-異丙基苯基)(苯基)甲基)胺甲醯基)吡咯啶-1-甲酸三級丁酯。LC-MS (ESI): m/z: [M + H] +C 26H 32F 2N 2O 3計算值：459.2；實驗值459.1。
步驟g：在0℃下，向(2 S,4 R)-4-氟-2-((( S)-(3-氟-4-異丙基苯基)(苯基)甲基)胺甲醯基)吡咯啶-1-甲酸三級丁酯(0.8 g，1.74 mmol，1 eq)於EtOAc (3 mL)中之混合物中添加4M HCl/EtOAc (10 mL)。將所得混合物在0℃下攪拌2小時。隨後直接在低溫下減壓濃縮反應物。用MTBE (3 × 10 mL)洗滌由此獲得之固體，過濾且減壓乾燥，得到(2 S,4 R)-4-氟- N-(( S)-(3-氟-4-異丙基苯基)(苯基)甲基)吡咯啶-2-甲醯胺。LC-MS (ESI): m/z: [M + H] +C 21H 24F 2N 2O計算值：359.2；實驗值359.1
步驟h：在-20℃下，向(2 S,4 R)-4-氟- N-(( S)-(3-氟-4-異丙基苯基)(苯基)甲基)吡咯啶-2-甲醯胺(50 mg，139 µmol，1 eq)、4-甲基嗎啉(28.22 mg，279 µmol，2 eq)及2-(5-(三氟甲基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)乙酸(中間物A-3，32.8 mg，167 µmol，1.2 eq)於DMF (3 mL)中之混合物中添加T3P (267 mg，418 µmol，50%於EtOAc中，3 eq)。將混合物在-20℃下在N 2氛圍下攪拌2小時。反應混合物隨後在0℃下用H 2O (20 mL)淬滅且用乙酸乙酯(3 × 10 mL)萃取。合併之有機層用鹽水(2 × 10 mL)洗滌，經Na 2SO 4乾燥，過濾且減壓濃縮，得到殘餘物。殘餘物藉由製備型HPLC純化，得到(2 S,4 R)-4-氟- N-(( S)-(3-氟-4-異丙基苯基)(苯基)甲基)-1-(2-(5-(三氟甲基)-1 H-1,2,3-三唑-1-基)乙醯基)吡咯啶-2-甲醯胺。 1H NMR (3.9:1旋轉異構體比率，星號表示次要旋轉異構體峰，未報告模糊峰，400 MHz，DMSO- d 6) δ 9.25* (d, J= 8.0 Hz, 1H), 8.89 (d, J= 8.2 Hz, 1H), 8.51 - 8.44 (m, 1H), 7.38 - 7.18 (m, 6H), 7.15 - 6.93 (m, 2H), 6.14* (d, J= 8.0 Hz, 1H), 6.01 (d, J= 8.2 Hz, 1H), 5.88 - 5.79 (m, 1H), 5.79 - 5.70* (m, 1H), 5.64 - 5.55 (m, 1H), 5.56 - 5.24 (m, 1H), 4.97 - 4.81* (m, 1H), 4.57 (t, J= 8.4 Hz, 1H), 4.22 - 4.09 (m, 1H), 4.00 - 3.76 (m, 1H), 3.58 - 3.40* (m, 1H), 3.18 - 3.05 (m, 1H), 2.92 - 2.77* (m, 1H), 2.30 - 1.91 (m, 1H), 1.22 - 1.15 (m, 6H)。LC-MS (ESI): m/z: [M + H] +C 26H 26F 5N 5O 2計算值：536.2；實驗值536.2。
使用與化合物322類似之程序，使用適當的起始物質合成表T-4中之以下化合物。 表T-4
化合物編號 結構 IUPAC 精確質量(g/mol) LCMS ，實驗值[M + H] +
323
Figure 02_image3028
 (2S,5S)-N-[(S)-[3-氟-4-(丙-2-基)苯基](苯基)甲基]-5-甲基-1-[2-(1H-1,2,3-三唑-5-基)乙醯基]吡咯啶-2-甲醯胺 463.2 464.2
324
Figure 02_image3030
 (1S,3S,5S)-N-[(S)-[3-氟-4-(丙-2-基)苯基](苯基)甲基]-2-[2-(1H-1,2,3-三唑-5-基)乙醯基]-2-氮雜雙環[3.1.0]己烷-3-甲醯胺 461.2 462.1
325
Figure 02_image3032
 (1S,2S,5R)-N-[(S)-[3-氟-4-(丙-2-基)苯基](苯基)甲基]-3-[2-(1H-1,2,3-三唑-5-基)乙醯基]-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-2-甲醯胺 461.2 462.1
326
Figure 02_image3034
 (2S,4R)-4-氟-N-[(S)-[3-氟-4-(丙-2-基)苯基](苯基)甲基]-1-[2-(1H-1,2,3-三唑-5-基)乙醯基]吡咯啶-2-甲醯胺 467.2 468.1
327
Figure 02_image3036
 (2S,4R)-4-氟-N-[(S)-[3-氟-4-(丙-2-基)苯基](苯基)甲基]-1-(2-羥基-2-甲基丙醯基)吡咯啶-2-甲醯胺 444.2 445.1
328
Figure 02_image3038
 (2S,4R)-4-氟-N-[(S)-[3-氟-4-(丙-2-基)苯基](苯基)甲基]-1-[2-(1H-1,2,3,4-四唑-5-基)乙醯基]吡咯啶-2-甲醯胺 468.2 469.1
329
Figure 02_image3040
 (2S,4R)-4-氟-N-[(R)-[3-氟-4-(丙-2-基)苯基](苯基)甲基]-1-[2-(1H-1,2,3,4-四唑-5-基)乙醯基]吡咯啶-2-甲醯胺 468.2 469.1
330
Figure 02_image3042
 (2S,4R)-4-氟-N-[(S)-[3-氟-4-(丙-2-基)苯基](苯基)甲基]-1-[2-(1H-1,2,3,4-四唑-1-基)乙醯基]吡咯啶-2-甲醯胺 468.2 469.1
331
Figure 02_image3044
 (2S,4R)-4-氟-N-[(S)-[3-氟-4-(丙-2-基)苯基](苯基)甲基]-1-[2-(1H-1,2,3-三唑-1-基)乙醯基]吡咯啶-2-甲醯胺 467.2 468.1
332
Figure 02_image3046
 (2S,4R)-4-氟-N-[(S)-[3-氟-4-(丙-2-基)苯基](苯基)甲基]-1-[2-(5-甲基-1,3,4-㗁二唑-2-基)乙醯基]吡咯啶-2-甲醯胺 482.2 493.1
333
Figure 02_image3048
 (2S,4R)-4-氟-N-[(S)-[3-氟-4-(丙-2-基)苯基](苯基)甲基]-1-[1-(1,3,4-㗁二唑-2-基)環丙烷羰基]吡咯啶-2-甲醯胺 494.2 495.1
334
Figure 02_image3050
 (2S,4R)-4-氟-N-[(S)-[3-氟-4-(丙-2-基)苯基](苯基)甲基]-1-[2-甲基-2-(1,3,4-㗁二唑-2-基)丙醯基]吡咯啶-2-甲醯胺 496.2 497.1
335
Figure 02_image3052
 (2S,4R)-4-氟-N-[(S)-[3-氟-4-(丙-2-基)苯基](苯基)甲基]-1-[2-(1-甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基)乙醯基]吡咯啶-2-甲醯胺 481.2 480.1
336
Figure 02_image3054
 (2S,4R)-4-氟-N-[(S)-[3-氟-4-(丙-2-基)苯基](苯基)甲基]-1-[2-(1-甲基-1H-1,2,3-三唑-4-基)乙醯基]吡咯啶-2-甲醯胺 481.2 482.1
337
Figure 02_image3056
 (2S,4R)-4-氟-N-[(S)-[3-氟-4-(丙-2-基)苯基](苯基)甲基]-1-[2-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)乙醯基]吡咯啶-2-甲醯胺 480.2 481.3
338
Figure 02_image3058
 (2S,4R)-4-氟-N-[(S)-[3-氟-4-(丙-2-基)苯基](苯基)甲基]-1-[2-(1,2-㗁唑-5-基)乙醯基]吡咯啶-2-甲醯胺 467.2 468.1
339
Figure 02_image3060
 (2S,4R)-4-氟-N-[(S)-[3-氟-4-(丙-2-基)苯基](苯基)甲基]-1-[2-(4-甲基-2,5-二側氧基哌𠯤-1-基)乙醯基]吡咯啶-2-甲醯胺 526.2 527.1
340
Figure 02_image3062
 (2S,4R,5S)-4-氟-N-[(S)-[3-氟-4-(丙-2-基)苯基](苯基)甲基]-5-甲基-1-[2-(1H-1,2,3-三唑-5-基)乙醯基]吡咯啶-2-甲醯胺 481.2 482.2
341
Figure 02_image3064
 (5S)-N-[(S)-[3-氟-4-(丙-2-基)苯基](苯基)甲基]-4-[2-(1H-1,2,3-三唑-5-基)乙醯基]-4-氮雜螺[2.4]庚烷-5-甲醯胺 475.2 476.1
342
Figure 02_image3066
 (2S,4R)-4-氟-N-[(S)-[3-氟-4-(丙-2-基)苯基](苯基)甲基]-1-[2-(嗒𠯤-4-基)乙醯基]吡咯啶-2-甲醯胺 478.2 479.3
343
Figure 02_image3068
 (2S,4R)-4-氟-N-[(S)-[3-氟-4-(丙-2-基)苯基](苯基)甲基]-1-[2-(嗒𠯤-3-基)乙醯基]吡咯啶-2-甲醯胺 478.2 479.1
344
Figure 02_image3070
 (2S,4R)-4-氟-N-[(S)-[3-氟-4-(丙-2-基)苯基](苯基)甲基]-1-[2-(吡𠯤-2-基)乙醯基]吡咯啶-2-甲醯胺 478.2 479.2
345
Figure 02_image3072
 (2S,4R)-4-氟-N-[(S)-[3-氟-4-(丙-2-基)苯基](苯基)甲基]-1-[2-(嘧啶-5-基)乙醯基]吡咯啶-2-甲醯胺 478.2 479.1
346
Figure 02_image3074
 (2S,4R)-4-氟-N-[(S)-[3-氟-4-(丙-2-基)苯基](苯基)甲基]-1-[2-(嘧啶-4-基)乙醯基]吡咯啶-2-甲醯胺 478.2 479.2
347
Figure 02_image3076
 (2S,4R)-4-氟-N-[(S)-[3-氟-4-(丙-2-基)苯基](苯基)甲基]-1-[2-(吡啶-4-基)乙醯基]吡咯啶-2-甲醯胺 477.2 478.2
348
Figure 02_image3078
 (2S,4R)-4-氟-N-[(S)-[3-氟-4-(丙-2-基)苯基](苯基)甲基]-1-[2-(吡啶-3-基)乙醯基]吡咯啶-2-甲醯胺 477.2 478.2
349
Figure 02_image3080
 (2S,4R)-4-氟-N-[(S)-[3-氟-4-(丙-2-基)苯基](苯基)甲基]-1-[2-(吡啶-2-基)乙醯基]吡咯啶-2-甲醯胺 477.2 478.1
350
Figure 02_image3082
 (2S,4R)-4-氟-N-[(S)-[3-氟-4-(丙-2-基)苯基](苯基)甲基]-1-[2-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)乙醯基]吡咯啶-2-甲醯胺 480.2 481.3
351
Figure 02_image3084
 (2S,4R)-4-氟-N-[(S)-[3-氟-4-(丙-2-基)苯基](苯基)甲基]-1-[2-(1,3,5-三甲基-1H-吡唑-4-基)乙醯基]吡咯啶-2-甲醯胺 508.3 509.3
352
Figure 02_image3086
 (2S,4R)-4-氟-N-[(S)-[3-氟-4-(丙-2-基)苯基](苯基)甲基]-1-[2-(5-甲基-2,4-二側氧基-1,2,3,4-四氫嘧啶-1-基)乙醯基]吡咯啶-2-甲醯胺 524.2 525.0
353
Figure 02_image3088
 (2S,4R)-1-[2-(3,5-二甲基-2,4-二側氧基-1,2,3,4-四氫嘧啶-1-基)乙醯基]-4-氟-N-[(S)-[3-氟-4-(丙-2-基)苯基](苯基)甲基]吡咯啶-2-甲醯胺 538.2 539.1
354
Figure 02_image3090
 (2S,4R)-1-[2-(1H-1,3-苯并二唑-1-基)乙醯基]-4-氟-N-[(S)-[3-氟-4-(丙-2-基)苯基](苯基)甲基]吡咯啶-2-甲醯胺 516.2 517.2
355
Figure 02_image3092
 (2S,4R)-4-氟-N-[(S)-[3-氟-4-(丙-2-基)苯基](苯基)甲基]-1-[2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)乙醯基]吡咯啶-2-甲醯胺 480.2 481.1
356
Figure 02_image3094
 (2S,4R)-4-氟-N-[(S)-[3-氟-4-(丙-2-基)苯基](苯基)甲基]-1-(2-{咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基}乙醯基)吡咯啶-2-甲醯胺 516.2 517.1
357
Figure 02_image3096
 (2S,4R)-4-氟-N-[(S)-[3-氟-4-(丙-2-基)苯基](苯基)甲基]-1-[2-(喹啉-6-基)乙醯基]吡咯啶-2-甲醯胺 527.2 528.1
358
Figure 02_image3098
 (2S,4R)-4-氟-N-[(S)-[3-氟-4-(丙-2-基)苯基](苯基)甲基]-1-(2-{[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基}乙醯基)吡咯啶-2-甲醯胺 517.2 518.1
359
Figure 02_image3100
 (2S,4R)-4-氟-N-[(S)-[3-氟-4-(丙-2-基)苯基](苯基)甲基]-1-{2-[5-(三氟甲基)-1H-1,2,3,4-四唑-1-基]乙醯基}吡咯啶-2-甲醯胺 536.2 559.2 [M + Na] +
360
Figure 02_image3102
 N,N-二甲基胺基甲酸2-[(2S,4R)-4-氟-2-{[(S)-[3-氟-4-(丙-2-基)苯基](苯基)甲基]胺甲醯基}吡咯啶-1-基]-2-側氧基乙酯 487.2 488.1
361
Figure 02_image3104
 (2S,4R)-1-{2-[(二甲基胺甲醯基)胺基]乙醯基}-4-氟-N-[(S)-[3-氟-4-(丙-2-基)苯基](苯基)甲基]吡咯啶-2-甲醯胺 486.2 487.1
362
Figure 02_image3106
 (2S,4R)-1-{2-[(二甲基胺甲醯基)(甲基)胺基]乙醯基}-4-氟-N-[(S)-[3-氟-4-(丙-2-基)苯基](苯基)甲基]吡咯啶-2-甲醯胺 500.3 501.2
363
Figure 02_image3108
 哌𠯤-1-甲酸2-[(2S,4R)-4-氟-2-{[(S)-[3-氟-4-(丙-2-基)苯基](苯基)甲基]胺甲醯基}吡咯啶-1-基]-2-側氧基乙酯 528.3 529.3
364
Figure 02_image3110
 哌𠯤-1,4-二甲酸1-三級丁酯4-{2-[(2S,4R)-4-氟-2-{[(S)-[3-氟-4-(丙-2-基)苯基](苯基)甲基]胺甲醯基}吡咯啶-1-基]-2-側氧基乙基}酯 628.3 529.3 [M -Boc+1] +
365
Figure 02_image3112
 N-{2-[(2S,4R)-4-氟-2-{[(S)-[3-氟-4-(丙-2-基)苯基](苯基)甲基]胺甲醯基}吡咯啶-1-基]-2-側氧基乙基}哌𠯤-1-甲醯胺 527.3 528.1
366
Figure 02_image3114
 4-({2-[(2S,4R)-4-氟-2-{[(S)-[3-氟-4-(丙-2-基)苯基](苯基)甲基]胺甲醯基}吡咯啶-1-基]-2-側氧基乙基}胺甲醯基)哌𠯤-1-甲酸三級丁酯 627.3 628.3
367
Figure 02_image3116
 (2S,4R)-4-氟-N-[(S)-[3-氟-4-(丙-2-基)苯基](苯基)甲基]-1-[2-(4-甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基)乙醯基]吡咯啶-2-甲醯胺 481.2 482.2
368
Figure 02_image3118
 (2S,4R)-4-氟-N-[(S)-[3-氟-4-(丙-2-基)苯基](苯基)甲基]-1-{2-[4-(三氟甲基)-1H-1,2,3-三唑-5-基]乙醯基}吡咯啶-2-甲醯胺 535.2 536.3
369
Figure 02_image3120
 (2S,4R)-4-氟-N-[(S)-[3-氟-4-(丙-2-基)苯基](苯基)甲基]-1-{2-[4-(哌𠯤-1-基)-1H-1,2,3-三唑-5-基]乙醯基}吡咯啶-2-甲醯胺 551.3 552.3
370
Figure 02_image3122
 4-(5-{2-[(2S,4R)-4-氟-2-{[(S)-[3-氟-4-(丙-2-基)苯基](苯基)甲基]胺甲醯基}吡咯啶-1-基]-2-側氧基乙基}-1H-1,2,3-三唑-4-基)哌𠯤-1-甲酸三級丁酯 651.3 652.4
371
Figure 02_image3124
 (2S,4R)-4-氟-N-[(S)-[3-氟-4-(丙-2-基)苯基](苯基)甲基]-1-{2-[4-(嗎啉-4-基)-1H-1,2,3-三唑-5-基]乙醯基}吡咯啶-2-甲醯胺 552.3 553.3
372
Figure 02_image3126
 (2S,4R)-4-氟-N-[(S)-[3-氟-4-(丙-2-基)苯基](苯基)甲基]-1-{2-[4-(三氟甲基)-1H-1,2,3-三唑-1-基]乙醯基}吡咯啶-2-甲醯胺 535.2 558.0 [M + Na] +
373
Figure 02_image3128
 (2S,4R)-4-氟-N-[(S)-[3-氟-4-(丙-2-基)苯基](苯基)甲基]-1-[2-(4-甲基-1H-1,2,3-三唑-1-基)乙醯基]吡咯啶-2-甲醯胺 481.2 482.2
374
Figure 02_image3130
 (2S,4R)-4-氟-N-[(S)-[3-氟-4-(丙-2-基)苯基](苯基)甲基]-1-[2-(5-甲基-1H-1,2,3-三唑-1-基)乙醯基]吡咯啶-2-甲醯胺 481.2 482.2
375
Figure 02_image3132
 (2S,4R)-4-氟-N-[(S)-[3-氟-4-(丙-2-基)苯基](苯基)甲基]-1-{2-[4-(哌𠯤-1-基)-1H-1,2,3-三唑-1-基]乙醯基}吡咯啶-2-甲醯胺 551.3 552.3
376
Figure 02_image3134
 (2S,4R)-4-氟-N-[(S)-[3-氟-4-(丙-2-基)苯基](苯基)甲基]-1-{2-[4-(哌𠯤-1-基)-2H-1,2,3-三唑-2-基]乙醯基}吡咯啶-2-甲醯胺 551.3 552.3
377
Figure 02_image3136
 (2S,4R)-1-{2-[4-(二甲胺基)-1H-1,2,3-三唑-1-基]乙醯基}-4-氟-N-[(S)-[3-氟-4-(丙-2-基)苯基](苯基)甲基]吡咯啶-2-甲醯胺 510.3 511.2
378
Figure 02_image3138
 (2S,4R)-1-{2-[4-(二甲胺基)-2H-1,2,3-三唑-2-基]乙醯基}-4-氟-N-[(S)-[3-氟-4-(丙-2-基)苯基](苯基)甲基]吡咯啶-2-甲醯胺 510.3 511.2
379
Figure 02_image3140
 (2S,4R)-4-氟-N-[(S)-[3-氟-4-(丙-2-基)苯基](苯基)甲基]-1-(2-{3-側氧基-2H,3H-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-8-基}乙醯基)吡咯啶-2-甲醯胺 533.2 534.2
380
Figure 02_image3142
 (2S,4R)-4-氟-N-[(S)-[3-氟-4-(丙-2-基)苯基](苯基)甲基]-1-[2-(1H-咪唑-1-基)乙醯基]吡咯啶-2-甲醯胺 466.2 467.2
381
Figure 02_image3144
 (2S,4R)-4-氟-N-[(S)-[3-氟-4-(丙-2-基)苯基](苯基)甲基]-1-[(5S)-2-側氧基-1,3-㗁唑啶-5-羰基]吡咯啶-2-甲醯胺 471.2 489.2 [M + NH 4] +
382
Figure 02_image3146
 (2S,4R)-4-氟-N-[(S)-[3-氟-4-(丙-2-基)苯基](苯基)甲基]-1-[(5R)-2-側氧基-1,3-㗁唑啶-5-羰基]吡咯啶-2-甲醯胺 471.2 472.2
383
Figure 02_image3148
 (2S,4R)-1-{2-[5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基]乙醯基}-4-氟-N-[(S)-[3-氟-4-(丙-2-基)苯基](苯基)甲基]吡咯啶-2-甲醯胺 518.2 519.1
384
Figure 02_image3150
 (2S,4R)-4-氟-N-[(S)-[3-氟-4-(丙-2-基)苯基](苯基)甲基]-1-[2-(4H-1,2,4-三唑-4-基)乙醯基]吡咯啶-2-甲醯胺 467.2 467.9
     765           
Figure 02_image3152
 (2S,4R)-1-[(2S)-3-胺甲醯基-2-乙醯胺基丙醯基]-4-氟-N-[(S)-[3-氟-4-(丙-2-基)苯基](苯基)甲基]吡咯啶-2-甲醯胺 514.2 515.2
     766           
Figure 02_image3154
 (2S,4R)-4-氟-N-[(S)-[3-氟-4-(丙-2-基)苯基](苯基)甲基]-1-[(2R)或(2S)-2-(1H-1,2,3,4-四唑-1-基)丙醯基]吡咯啶-2-甲醯胺(管柱：DAICEL CHIRALPAK AD-3，第二溶離異構體) 482.2 483.2
     767           
Figure 02_image3156
 (2S,4R)-4-氟-N-[(S)-[3-氟-4-(丙-2-基)苯基](苯基)甲基]-1-[(2S)或(2R)-2-(1H-1,2,3,4-四唑-1-基)丙醯基]吡咯啶-2-甲醯胺(管柱：DAICEL CHIRALPAK AD-3，第一溶離異構體) 482.2 483.2
     768           
Figure 02_image3158
 (2S,4R)-4-氟-N-[(S)-[3-氟-4-(丙-2-基)苯基](苯基)甲基]-1-[(2R)或(2S)-2-(1H-咪唑-1-基)丙醯基]吡咯啶-2-甲醯胺(管柱：DAICEL CHIRALPAK IG-3，第一溶離異構體) 480.2 481.2
     769           
Figure 02_image3160
 (2S,4R)-4-氟-N-[(S)-[3-氟-4-(丙-2-基)苯基](苯基)甲基]-1-[(2R)或(2S)-2-(1H-1,2,3-三唑-5-基)丙醯基]吡咯啶-2-甲醯胺(管柱：Phenomenex Luna C18，第一溶離異構體) 481.2 482.1
     770           
Figure 02_image3162
 (2S,4R)-4-氟-N-[(S)-[3-氟-4-(丙-2-基)苯基](苯基)甲基]-1-[(2S)或(2R)-2-(1H-1,2,3-三唑-5-基)丙醯基]吡咯啶-2-甲醯胺(管柱：Phenomenex Luna C18，第二溶離異構體) 481.2 482.1
     771           
Figure 02_image3164
 (2S,4R)-4-氟-N-[(S)-[3-氟-4-(丙-2-基)苯基](苯基)甲基]-1-[(2S)或(2R)-2-(1H-咪唑-1-基)丙醯基]吡咯啶-2-甲醯胺(管柱：DAICEL CHIRALPAK IG-3，第二溶離異構體) 480.2 481.2
     772           
Figure 02_image3166
 (2S,4R)-4-氟-N-[(S)-[3-氟-4-(丙-2-基)苯基](苯基)甲基]-1-[(1H-1,2,3-三唑-5-基)甲磺醯基]吡咯啶-2-甲醯胺 503.2 504.1
     773           
Figure 02_image3168
 (2S,4R)-4-氟-N-[(S)-[3-氟-4-(丙-2-基)苯基](苯基)甲基]-1-[(2R)或(2S)-2-羥基-2-(1H-1,2,3-三唑-5-基)乙醯基]吡咯啶-2-甲醯胺(管柱：DAICEL CHIRALPAK AD-3，第一溶離異構體) 483.2 484.2
     774           
Figure 02_image3170
 (2S,4R)-4-氟-N-[(S)-[3-氟-4-(丙-2-基)苯基](苯基)甲基]-1-[(2S)或(2R)-2-羥基-2-(1H-1,2,3-三唑-5-基)乙醯基]吡咯啶-2-甲醯胺(管柱：DAICEL CHIRALPAK AD-3，第二溶離異構體) 483.2 484.2
     775           
Figure 02_image3172
 (2S,4R)-1-{2-[4-(二甲胺基)-1H-1,2,3-三唑-5-基]乙醯基}-4-氟-N-[(S)-[3-氟-4-(丙-2-基)苯基](苯基)甲基]吡咯啶-2-甲醯胺 510.3 511.3
實例 S-5 ： (2 S,4 R)-1-(2-(1 H-1,2,3- 三唑 -5- 基 ) 乙醯基 )-4- 氟 - N-(( S)-(6- 氟 -5- 異丙基吡啶 -2- 基 )( 苯基 ) 甲基 ) 吡咯啶 -2- 甲醯胺之 合成 ( 化合物 385)
Figure 02_image3174
步驟a：在-78℃下，向2-溴-6-氟吡啶(50 g，284 mmol，1 eq)於THF (500 mL)中之溶液中以逐滴方式添加LDA (2 M於THF中，142 mL，1 eq)。將所得混合物在-78℃下攪拌30分鐘。以逐滴方式向此混合物中添加丙酮(24.7 g，426 mmol，1.5 eq)，且將所得反應混合物在-78℃下攪拌1.5小時。隨後將反應混合物冷卻至0℃且藉由逐滴添加水(500 mL)淬滅，且用EtOAc (2 × 500 mL)萃取所得混合物。合併之有機萃取物用鹽水(2 × 200 mL)洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥，過濾且減壓濃縮。所得粗殘餘物藉由管柱層析純化，得到2-(6-溴-2-氟吡啶-3-基)丙-2-醇。LC-MS (ESI): m/z: [M + H] +C 8H 9BrFNO計算值：234.0；實驗值234.0。
步驟b：在25℃下，向2-(6-溴-2-氟吡啶-3-基)丙-2-醇(60 g，256 mmol，1 eq)於DCE (500 mL)中之溶液中添加Et 3SiH (149 g，1.28 mol，5 eq)及TFA (292 g，2.56 mol，10 eq)。隨後將反應混合物升溫至60℃且攪拌15小時。冷卻後，減壓濃縮混合物。將所得殘餘物倒入冰水(300 mL)中且藉由添加飽和Na 2CO 3水溶液調整至pH = 7。所得兩相混合物用EtOAc (3 × 500 mL)萃取。合併之有機萃取物用鹽水(3 × 300 mL)洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥且過濾。隨後減壓濃縮濾液，且所得粗殘餘物藉由管柱層析純化，得到6-溴-2-氟-3-異丙基吡啶及6-溴-2-氟-3-(丙-1-烯-2-基)吡啶之混合物。LC-MS (ESI): m/z: [M + H] +C 8H 9BrFN計算值：218.0；實驗值218.1。[M + H] +C 8H 7BrFN計算值：216.0；實驗值215.9。
步驟c：在25℃下，向6-溴-2-氟-3-異丙基吡啶及6-溴-2-氟-3-(丙-1-烯-2-基)吡啶(58 g，粗物質)於MeOH (500 mL)中之溶液中添加PtO 2(4.17 g，18.3 mmol)。將所得混合物脫氣且用H 2淨化。隨後將反應混合物在25℃下在H 2氛圍(50 psi)下攪拌12小時。反應混合物隨後經由矽藻土墊過濾，且用MeOH (2 × 200 mL)洗滌濾餅。減壓濃縮合併之濾液，且所得粗殘餘物藉由管柱層析純化，得到6-溴-2-氟-3-異丙基吡啶。LC-MS (ESI): m/z: [M + H] +C 8H 9BrFN計算值：218.0；實驗值218.1。
步驟d：在-78℃下，向6-溴-2-氟-3-異丙基吡啶(32.0 g，146 mmol，1 eq)於THF (250 mL)中之溶液中以逐滴方式添加 n-BuLi (2.5 M於己烷中，88.0 mL，1.5 eq)。將所得混合物在-78℃下攪拌30分鐘。以逐滴方式向此混合物中添加( R, E)- N-亞苄基-2-甲基丙烷-2-亞磺醯胺(30.7 g，146 mmol，1 eq)於THF (250 mL)中之溶液。隨後將所得混合物在-78℃下攪拌4小時。隨後將反應混合物倒入冰水(500 mL)中且用EtOAc (3 × 500 mL)萃取。合併之有機萃取物用鹽水(300 mL)洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥，過濾且減壓濃縮。所得粗殘餘物藉由管柱層析隨後藉由製備型HPLC純化，得到( R)- N-(( S)-(6-氟-5-異丙基吡啶-2-基)(苯基)甲基)-2-甲基丙烷-2-亞磺醯胺。LC-MS (ESI): m/z: [M + H] +C 19H 25FN 2OS計算值：349.2；實驗值349.2。
步驟e：在0℃下，向( R)- N-(( S)-(6-氟-5-異丙基吡啶-2-基)(苯基)甲基)-2-甲基丙烷-2-亞磺醯胺(12.0 g，34.4 mmol，1 eq)於二㗁烷(10 mL)中之溶液中添加HCl/二㗁烷(4 M，500 mL)。將反應混合物升溫至25℃且攪拌2小時。減壓濃縮反應混合物，得到( S)-(6-氟-5-異丙基吡啶-2-基)(苯基)氯化甲銨，其不經進一步純化即用於下一步驟。LC-MS (ESI): m/z: [M + H] +C 15H 17FN 2計算值：245.1；實驗值245.2。
步驟f：在-20℃下，向( S)-(6-氟-5-異丙基吡啶-2-基)(苯基)氯化甲銨(11 g，粗物質，1 eq)及(2 S,4 R)-1-(三級丁氧基羰基)-4-氟吡咯啶-2-甲酸(10.0 g，43.1 mmol，1.1 eq)於CH 3CN (200 mL)中之混合物中添加1-甲基咪唑(NMI，48.2 g，587 mmol，46.8 mL，15 eq)及氯- N, N, N', N'-四甲基甲脒鎓六氟磷酸鹽(TCFH，12.1 g，43.1 mmol，1.1 eq)。隨後將反應混合物在-20℃下攪拌2小時。隨後將反應混合物倒入H 2O (500 mL)中且用EtOAc (3 × 500 mL)萃取。合併之有機萃取物用鹽水(200 mL)洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥，過濾且減壓濃縮。所得粗殘餘物藉由管柱層析純化，得到(2 S,4 R)-4-氟-2-((( S)-(6-氟-5-異丙基吡啶-2-基)(苯基)甲基)胺甲醯基)吡咯啶-1-甲酸三級丁酯。LC-MS (ESI): m/z: [M + H] +C 25H 31F 2N 3O 3計算值：460.2；實驗值460.2。
步驟g：在25℃下，向(2 S,4 R)-4-氟-2-((( S)-(6-氟-5-異丙基吡啶-2-基)(苯基)甲基)胺甲醯基)吡咯啶-1-甲酸三級丁酯(14.0 g，30.4 mmol，1 eq)於二㗁烷(50 mL)中之溶液中添加HCl/二㗁烷(4 M，300 mL，45.9 eq)，且將所得混合物在25℃下攪拌2小時。隨後減壓濃縮反應混合物，得到(2 S,4 R)-4-氟- N-(( S)-(6-氟-5-異丙基吡啶-2-基)(苯基)甲基)吡咯啶-2-甲醯胺鹽酸鹽。LC-MS (ESI): m/z: [M + H] +C 20H 23F 2N 3O計算值：360.2；實驗值360.1。
步驟h：在0℃下，向(2 S,4 R)-4-氟- N-(( S)-(6-氟-5-異丙基吡啶-2-基)(苯基)甲基)吡咯啶-2-甲醯胺鹽酸鹽(8 g，22.2 mmol，1 eq)及2-(1 H-1,2,3-三唑-5-基)乙酸(中間物A-1，3.39 g，26.7 mmol，1.2 eq)於DCM (200 mL)中之混合物中添加1-甲基咪唑(NMI，27.4 g，333 mmol，15 eq)及T3P (17.0 g，26.7 mmol，15.8 mL，50%於EtOAc中，1.2 eq)。隨後將反應混合物升溫至25℃且攪拌12小時。隨後將反應混合物倒入H 2O (200 mL)中且用EtOAc (3 × 200 mL)萃取。合併之有機萃取物用鹽水(100 mL)洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥，過濾且減壓濃縮。所得粗殘餘物藉由管柱層析隨後藉由製備型HPLC純化，得到(2 S,4 R)-1-(2-(1 H-1,2,3-三唑-5-基)乙醯基)-4-氟- N-(( S)-(6-氟-5-異丙基吡啶-2-基)(苯基)甲基)吡咯啶-2-甲醯胺。 1H NMR (3:1旋轉異構體比率，星號表示明顯的次要旋轉異構體峰，未報告模糊峰，400 MHz, DMSO- d 6) δ 14.71 (br s, 1H), 9.30* (d, J= 7.8 Hz, 1H), 8.92 (d, J= 8.1 Hz, 1H), 7.92 - 7.80 (m, 1H), 7.67 (s, 1H), 7.54* (s, 1H), 7.40 - 7.18 (m, 6H), 6.09* (d, J= 7.8 Hz, 1H), 5.98 (d, J= 8.1 Hz, 1H), 5.48 - 5.20 (m, 1H), 4.90* (t, J= 8.0 Hz, 1H), 4.62 (t, J= 8.3 Hz, 1H), 4.12 - 3.63 (m, 3H), 3.12 - 2.95 (m, 1H), 2.79 - 2.61* (m, 1H), 2.28 - 1.91 (m, 1H), 1.24 - 1.16 (m, 6H)。LC-MS (ESI): m/z: [M + H] +C 24H 26F 2N 6O 2計算值：469.2；實驗值469.3。
使用與化合物385類似之程序，使用適當的起始物質合成表T-5中之以下化合物。 表T-5
化合物編號 結構 IUPAC 精確質量(g/mol) LCMS ，實驗值[M + H] +
386
Figure 02_image3176
 (2S,4R)-1-[2-(3,5-二甲基-2,4-二側氧基-1,2,3,4-四氫嘧啶-1-基)乙醯基]-4-氟-N-[(S)-[6-氟-5-(丙-2-基)吡啶-2-基](苯基)甲基]吡咯啶-2-甲醯胺 539.2 540.1
387
Figure 02_image3178
 (2S,4R)-4-氟-N-[(S)-[6-氟-5-(丙-2-基)吡啶-2-基](苯基)甲基]-1-[2-(2-甲基喹啉-5-基)乙醯基]吡咯啶-2-甲醯胺 542.2 543.2
388
Figure 02_image3180
 (2S,4R)-4-氟-N-[(S)-[6-氟-5-(丙-2-基)吡啶-2-基](苯基)甲基]-1-[2-(5-甲基-2,4-二側氧基-1,2,3,4-四氫嘧啶-1-基)乙醯基]吡咯啶-2-甲醯胺 525.2 526.3
389
Figure 02_image3182
 (2S,4R)-1-[2-(1H-1,3-苯并二唑-1-基)乙醯基]-4-氟-N-[(S)-[6-氟-5-(丙-2-基)吡啶-2-基](苯基)甲基]吡咯啶-2-甲醯胺 517.2 518.3
390
Figure 02_image3184
 (2S,4R)-4-氟-N-[(S)-[6-氟-5-(丙-2-基)吡啶-2-基](苯基)甲基]-1-[2-(4H-1,2,4-三唑-4-基)乙醯基]吡咯啶-2-甲醯胺 468.2 469.2
391
Figure 02_image3186
 (2S,4R)-4-氟-N-[(S)-[6-氟-5-(丙-2-基)吡啶-2-基](苯基)甲基]-1-(2-{3-側氧基-2H,3H-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-8-基}乙醯基)吡咯啶-2-甲醯胺 534.2 535.2
392
Figure 02_image3188
 (2S,4R)-1-{2-[4-(二甲胺基)-2H-1,2,3-三唑-2-基]乙醯基}-4-氟-N-[(S)-[6-氟-5-(丙-2-基)吡啶-2-基](苯基)甲基]吡咯啶-2-甲醯胺 511.3 512.3
393
Figure 02_image3190
 (2S,4R)-1-{2-[4-(二甲胺基)-1H-1,2,3-三唑-1-基]乙醯基}-4-氟-N-[(S)-[6-氟-5-(丙-2-基)吡啶-2-基](苯基)甲基]吡咯啶-2-甲醯胺 511.3 512.2
394
Figure 02_image3192
 (2S,4R)-1-{2-[(二甲基胺甲醯基)胺基]乙醯基}-4-氟-N-[(S)-[6-氟-5-(丙-2-基)吡啶-2-基](苯基)甲基]吡咯啶-2-甲醯胺 487.2 488.3
395
Figure 02_image3194
 (2S,4R)-4-氟-N-[(S)-[6-氟-5-(丙-2-基)吡啶-2-基](苯基)甲基]-1-{2-[(甲基胺甲醯基)胺基]乙醯基}吡咯啶-2-甲醯胺 473.2 474.2
396
Figure 02_image3196
 (2S,4R)-1-[2-(胺甲醯基胺基)乙醯基]-4-氟-N-[(S)-[6-氟-5-(丙-2-基)吡啶-2-基](苯基)甲基]吡咯啶-2-甲醯胺 459.2 460.1
397
Figure 02_image3198
 (2S,4R)-4-氟-N-[(S)-[6-氟-5-(丙-2-基)吡啶-2-基](苯基)甲基]-1-[2-(1-甲基-5-側氧基-4,5-二氫-1H-1,2,4-三唑-3-基)乙醯基]吡咯啶-2-甲醯胺 498.2 499.4
398
Figure 02_image3200
 (2S,4R)-4-氟-N-[(S)-[6-氟-5-(丙-2-基)吡啶-2-基](苯基)甲基]-1-[2-(4-甲基-5-側氧基-4,5-二氫-1H-1,2,4-三唑-3-基)乙醯基]吡咯啶-2-甲醯胺 498.2 499.2
399
Figure 02_image3202
 (2S,4R)-1-{2-[(氮雜環丁烷-1-羰基)胺基]乙醯基}-4-氟-N-[(S)-[6-氟-5-(丙-2-基)吡啶-2-基](苯基)甲基]吡咯啶-2-甲醯胺 499.2 500.3
400
Figure 02_image3204
 (2S,4R)-1-{2-[5-(二氟甲基)-1H-1,2,3,4-四唑-1-基]乙醯基}-4-氟-N-[(S)-[6-氟-5-(丙-2-基)吡啶-2-基](苯基)甲基]吡咯啶-2-甲醯胺 519.2 520.1
401
Figure 02_image3206
 (2S,4R)-4-氟-N-[(S)-[6-氟-5-(丙-2-基)吡啶-2-基](苯基)甲基]-1-[2-(4-甲基-5-側氧基-4,5-二氫-1,3,4-㗁二唑-2-基)乙醯基]吡咯啶-2-甲醯胺 499.2 500.3
402
Figure 02_image3208
 (2S,4R)-4-氟-N-[(S)-[6-氟-5-(丙-2-基)吡啶-2-基](苯基)甲基]-1-[2-(4-甲基-5-側氧基-4,5-二氫-1,2,4-㗁二唑-3-基)乙醯基]吡咯啶-2-甲醯胺 499.2 500.2
403
Figure 02_image3210
 (2S,4R)-4-氟-N-[(S)-[6-氟-5-(丙-2-基)吡啶-2-基](苯基)甲基]-1-{2-[4-(三氟甲基)-1H-1,2,3-三唑-5-基]乙醯基}吡咯啶-2-甲醯胺 536.2 537.1
404
Figure 02_image3212
 (2S,4R)-4-氟-N-[(S)-[6-氟-5-(丙-2-基)吡啶-2-基](苯基)甲基]-1-{2-[(2-甲基嘧啶-4-基)胺基]乙醯基}吡咯啶-2-甲醯胺 508.2 509.3
405
Figure 02_image3214
 (2S,4R)-1-[(2S)-2-[(二甲基胺甲醯基)胺基]丙醯基]-4-氟-N-[(S)-[6-氟-5-(丙-2-基)吡啶-2-基](苯基)甲基]吡咯啶-2-甲醯胺 501.3 502.4
406
Figure 02_image3216
 (2S,4R)-1-[(2R)-2-[(二甲基胺甲醯基)胺基]丙醯基]-4-氟-N-[(S)-[6-氟-5-(丙-2-基)吡啶-2-基](苯基)甲基]吡咯啶-2-甲醯胺 501.3 502.4
407
Figure 02_image3218
 (2S,4R)-4-氟-N-[(S)-[6-氟-5-(丙-2-基)吡啶-2-基](苯基)甲基]-1-[2-(1,3-㗁唑-2-基)乙醯基]吡咯啶-2-甲醯胺 468.2 469.2
408
Figure 02_image3220
 (2S,4R)-4-氟-N-[(S)-[6-氟-5-(丙-2-基)吡啶-2-基](苯基)甲基]-1-[2-(5-甲基-1,3-㗁唑-2-基)乙醯基]吡咯啶-2-甲醯胺 482.2 483.1
409
Figure 02_image3222
 (2S,4R)-4-氟-N-[(S)-[6-氟-5-(丙-2-基)吡啶-2-基](苯基)甲基]-1-[2-(4-甲基-1,3-㗁唑-2-基)乙醯基]吡咯啶-2-甲醯胺 482.2 483.3
410
Figure 02_image3224
 (2S,4R)-1-{2-[(3,3-二氟氮雜環丁烷-1-羰基)胺基]乙醯基}-4-氟-N-[(S)-[6-氟-5-(丙-2-基)吡啶-2-基](苯基)甲基]吡咯啶-2-甲醯胺 535.2 536.2
411
Figure 02_image3226
 (2S,4R)-4-氟-N-[(S)-[6-氟-5-(丙-2-基)吡啶-2-基](苯基)甲基]-1-[2-(5-甲基-2-側氧基-2,3-二氫-1,3,4-㗁二唑-3-基)乙醯基]吡咯啶-2-甲醯胺 499.2 500.2
412
Figure 02_image3228
 (2S,4R)-1-{2-[4-(氮雜環丁烷-1-基)-2H-1,2,3-三唑-2-基]乙醯基}-4-氟-N-[(S)-[6-氟-5-(丙-2-基)吡啶-2-基](苯基)甲基]吡咯啶-2-甲醯胺 523.3 524.3
413
Figure 02_image3230
 (2S,4R)-1-{2-[4-(3,3-二氟氮雜環丁烷-1-基)-2H-1,2,3-三唑-2-基]乙醯基}-4-氟-N-[(S)-[6-氟-5-(丙-2-基)吡啶-2-基](苯基)甲基]吡咯啶-2-甲醯胺 559.2 560.3
414
Figure 02_image3232
 (2S,4R)-1-{2-[4-(二乙胺基)-2H-1,2,3-三唑-2-基]乙醯基}-4-氟-N-[(S)-[6-氟-5-(丙-2-基)吡啶-2-基](苯基)甲基]吡咯啶-2-甲醯胺 539.3 540.4
415
Figure 02_image3234
 (1S,2S,5R)-N-[(S)-[6-氟-5-(丙-2-基)吡啶-2-基](苯基)甲基]-3-[2-(1H-1,2,3-三唑-5-基)乙醯基]-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-2-甲醯胺 462.2 463.4
416
Figure 02_image3236
 (2S,5S)-N-[(S)-[6-氟-5-(丙-2-基)吡啶-2-基](苯基)甲基]-5-甲基-1-[2-(1H-1,2,3-三唑-5-基)乙醯基]吡咯啶-2-甲醯胺 464.2 465.4
    776           
Figure 02_image3238
 (2S,4R)-4-氟-N-[(R*)-[6-氟-5-(丙-2-基)吡啶-2-基](苯基)甲基]-1-[2-(1H-1,2,3-三唑-5-基)乙醯基]吡咯啶-2-甲醯胺 468.2 469.2
    777           
Figure 02_image3240
 (2S,4R)-1-[2-(3,5-二甲基-2,4-二側氧基-1,2,3,4-四氫嘧啶-1-基)乙醯基]-4-氟-N-[(R*)-[6-氟-5-(丙-2-基)吡啶-2-基](苯基)甲基]吡咯啶-2-甲醯胺 539.2 540.1
    778           
Figure 02_image3242
 (2S,4R)-4-氟-N-[(R*)-[6-氟-5-(丙-2-基)吡啶-2-基](苯基)甲基]-1-[2-(5-甲基-2,4-二側氧基-1,2,3,4-四氫嘧啶-1-基)乙醯基]吡咯啶-2-甲醯胺 525.2 526.3
    779           
Figure 02_image3244
 (2S,4R)-1-[2-(1,4-二甲基-5-側氧基-4,5-二氫-1H-1,2,4-三唑-3-基)乙醯基]-4-氟-N-[(S)-[6-氟-5-(丙-2-基)吡啶-2-基](苯基)甲基]吡咯啶-2-甲醯胺 512.2 513.3
    780           
Figure 02_image3246
 (2S,4R)-4-氟-N-[(S)-[6-氟-5-(丙-2-基)吡啶-2-基](苯基)甲基]-1-(3-{3-側氧基-2H,3H-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-2-基}丙醯基)吡咯啶-2-甲醯胺 548.2 549.2
    781           
Figure 02_image3248
 (2S,4R)-4-氟-N-[(S)-[6-氟-5-(丙-2-基)吡啶-2-基](苯基)甲基]-1-[2-(1H-吡唑-1-基)乙醯基]吡咯啶-2-甲醯胺 467.2 468.1
    782           
Figure 02_image3250
 (2S,4R)-4-氟-N-[(S)-[6-氟-5-(丙-2-基)吡啶-2-基](苯基)甲基]-1-[2-(5-甲基-1H-吡唑-1-基)乙醯基]吡咯啶-2-甲醯胺 481.2 482.2
    783           
Figure 02_image3252
 (2S,4R)-1-{2-[5-(二氟甲基)-1H-吡唑-1-基]乙醯基}-4-氟-N-[(S)-[6-氟-5-(丙-2-基)吡啶-2-基](苯基)甲基]吡咯啶-2-甲醯胺 517.2 518.2
    784           
Figure 02_image3254
 (2S,4R)-4-氟-N-[(S)-[6-氟-5-(丙-2-基)吡啶-2-基](苯基)甲基]-1-[2-(5-甲基-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-基)乙醯基]吡咯啶-2-甲醯胺 508.2 509.1
    785           
Figure 02_image3256
 (2S,4R)-1-[2-(2,4-二側氧基-1,2,3,4-四氫嘧啶-1-基)乙醯基]-4-氟-N-[(S)-[6-氟-5-(丙-2-基)吡啶-2-基](苯基)甲基]吡咯啶-2-甲醯胺 511.2 512.1
    786           
Figure 02_image3258
 (2S,4R)-1-[2-(3-乙基-2,4-二側氧基-1,2,3,4-四氫嘧啶-1-基)乙醯基]-4-氟-N-[(S)-[6-氟-5-(丙-2-基)吡啶-2-基](苯基)甲基]吡咯啶-2-甲醯胺 539.2 540.2
    787           
Figure 02_image3260
 (2S,4R)-1-{2-[4-(氮雜環丁烷-1-基)-1H-1,2,3-三唑-1-基]乙醯基}-4-氟-N-[(S)-[6-氟-5-(丙-2-基)吡啶-2-基](苯基)甲基]吡咯啶-2-甲醯胺 523.3 524.3
    788           
Figure 02_image3262
 (2S,4R)-4-氟-N-[(S)-[6-氟-5-(丙-2-基)吡啶-2-基](苯基)甲基]-1-{2-[4-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基]乙醯基}吡咯啶-2-甲醯胺 535.2 536.2
    789           
Figure 02_image3264
 (2S,4R)-1-{2-[3-(二氟甲基)-1H-吡唑-1-基]乙醯基}-4-氟-N-[(S)-[6-氟-5-(丙-2-基)吡啶-2-基](苯基)甲基]吡咯啶-2-甲醯胺 517.2 518.2
    790           
Figure 02_image3266
 (2S,4R)-4-氟-N-[(S)-[6-氟-5-(丙-2-基)吡啶-2-基](苯基)甲基]-1-{2-[3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基]乙醯基}吡咯啶-2-甲醯胺 535.2 559.1 [M + Na]
    791           
Figure 02_image3268
 (2S,4R)-4-氟-N-[(S)-[6-氟-5-(丙-2-基)吡啶-2-基](苯基)甲基]-1-[2-(6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-基)乙醯基]吡咯啶-2-甲醯胺 494.2 495.2
    792           
Figure 02_image3270
 (2S,4R)-1-[2-(1-乙基-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-基)乙醯基]-4-氟-N-[(S)-[6-氟-5-(丙-2-基)吡啶-2-基](苯基)甲基]吡咯啶-2-甲醯胺 522.2 523.4
    793           
Figure 02_image3272
 (2S,4R)-4-氟-N-[(S)-[6-氟-5-(丙-2-基)吡啶-2-基](苯基)甲基]-1-[2-(2-側氧基-1,2-二氫吡啶-3-基)乙醯基]吡咯啶-2-甲醯胺 494.2 495.3
    794           
Figure 02_image3274
 (2S,4R)-1-[2-(3-乙基-5-甲基-2,4-二側氧基-1,2,3,4-四氫嘧啶-1-基)乙醯基]-4-氟-N-[(S)-[6-氟-5-(丙-2-基)吡啶-2-基](苯基)甲基]吡咯啶-2-甲醯胺 553.3 554.2
    795           
Figure 02_image3276
 (2S,4R)-1-[2-(1-乙基-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-3-基)乙醯基]-4-氟-N-[(S)-[6-氟-5-(丙-2-基)吡啶-2-基](苯基)甲基]吡咯啶-2-甲醯胺 522.2 523.3
    796           
Figure 02_image3278
 (2S,4R)-1-[2-(1-乙基-5-甲基-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-基)乙醯基]-4-氟-N-[(S)-[6-氟-5-(丙-2-基)吡啶-2-基](苯基)甲基]吡咯啶-2-甲醯胺 536.3 537.2
    797           
Figure 02_image3280
 (2S,4R)-1-[2-(4-乙基-5-側氧基-4,5-二氫吡𠯤-2-基)乙醯基]-4-氟-N-[(S)-[6-氟-5-(丙-2-基)吡啶-2-基](苯基)甲基]吡咯啶-2-甲醯胺 523.2 524.3
    798           
Figure 02_image3282
 (2S,4R)-1-[2-(6-乙氧基-5-甲基吡啶-3-基)乙醯基]-4-氟-N-[(S)-[6-氟-5-(丙-2-基)吡啶-2-基](苯基)甲基]吡咯啶-2-甲醯胺 536.3 537.2
    799           
Figure 02_image3284
 (2S,4R)-1-[2-(1-乙基-5-甲基-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-3-基)乙醯基]-4-氟-N-[(S)-[6-氟-5-(丙-2-基)吡啶-2-基](苯基)甲基]吡咯啶-2-甲醯胺 536.3 537.2
    800           
Figure 02_image3286
 (2S,4R)-4-氟-N-[(S)-[6-氟-5-(丙-2-基)吡啶-2-基](苯基)甲基]-1-[2-(5-甲氧基-1-甲基-1H-1,2,4-三唑-3-基)乙醯基]吡咯啶-2-甲醯胺 512.2 513.4
    801           
Figure 02_image3288
 (2S,4R)-4-氟-N-[(S)-[6-氟-5-(丙-2-基)吡啶-2-基](苯基)甲基]-1-{2-[4-(三氟甲基)-1,3-㗁唑-2-基]乙醯基}吡咯啶-2-甲醯胺 536.2 537.3
    802              
Figure 02_image3290
 (2S,4R)-4-氟-N-[(S)-[6-氟-5-(丙-2-基)吡啶-2-基](苯基)甲基]-1-[2-(5-側氧基-4,5-二氫吡𠯤-2-基)乙醯基]吡咯啶-2-甲醯胺 495.2 496.3
    803           
Figure 02_image3292
 (2S,4R)-1-{2-[5-(二氟甲基)-3-甲基-1H-吡唑-1-基]乙醯基}-4-氟-N-[(S)-[6-氟-5-(丙-2-基)吡啶-2-基](苯基)甲基]吡咯啶-2-甲醯胺 531.2 532.3
    804           
Figure 02_image3294
 (2S,4R)-1-{2-[3-(二氟甲基)-5-甲基-1H-吡唑-1-基]乙醯基}-4-氟-N-[(S)-[6-氟-5-(丙-2-基)吡啶-2-基](苯基)甲基]吡咯啶-2-甲醯胺 531.2 532.3
    805           
Figure 02_image3296
 (2S,4R)-1-{2-[5-(二乙胺基)-1H-1,2,3-三唑-1-基]乙醯基}-4-氟-N-[(S)-[6-氟-5-(丙-2-基)吡啶-2-基](苯基)甲基]吡咯啶-2-甲醯胺 539.3 540.2
    806           
Figure 02_image3298
 (2S,4R)-1-[2-(4-乙基-3-側氧基-3,4-二氫吡𠯤-2-基)乙醯基]-4-氟-N-[(S)-[6-氟-5-(丙-2-基)吡啶-2-基](苯基)甲基]吡咯啶-2-甲醯胺 523.2 524.3
    807           
Figure 02_image3300
 (2S,4R)-1-{2-[5-(3,3-二氟氮雜環丁烷-1-基)-1H-1,2,3-三唑-1-基]乙醯基}-4-氟-N-[(S)-[6-氟-5-(丙-2-基)吡啶-2-基](苯基)甲基]吡咯啶-2-甲醯胺 559.2 560.3
    808           
Figure 02_image3302
 (2S,4R)-1-{2-[5-(氮雜環丁烷-1-基)-1H-1,2,3-三唑-1-基]乙醯基}-4-氟-N-[(S)-[6-氟-5-(丙-2-基)吡啶-2-基](苯基)甲基]吡咯啶-2-甲醯胺 523.2 524.1
實例 S-6 ： (2 S,4 R)-1-(2-(1 H- 苯并 [ d] 咪唑 -1- 基 ) 乙醯基 )- N-(( S)-(4- 環丙基 -3- 氟苯基 )( 苯基 ) 甲基 )-4- 氟吡咯啶 -2- 甲醯胺之 合成 ( 化合物 417)
Figure 02_image3304
步驟a：在氮氣氛圍下，向4-溴-3-氟苯甲醛(150 g，738 mmol，1.00 eq)於甲苯(2.00 L)及H 2O (240 mL)中之溶液中添加環丙基
Figure 111109413-A0304-3
酸(82.5 g，960 mmol，1.30 eq)、K 3PO 4(360 g，1.70 mol，2.30 eq)及Pd(dppf)Cl 2(27.0 g，36.9 mmol，0.05 eq)。將所得混合物脫氣且用N 2淨化，升溫至90℃，且攪拌16小時。反應混合物隨後經由矽藻土過濾，且減壓移除溶劑。所得粗物質藉由管柱層析純化，得到4-環丙基-3-氟苯甲醛，其不經進一步表徵即用於下一步驟。
步驟b：在氮氣氛圍下，向4-環丙基-3-氟苯甲醛(146 g，889 mmol，1.00 eq)於DCM (1320 mL)中之溶液中添加( R)-2-甲基丙烷-2-亞磺醯胺(118 g，978 mmol，1.10 eq)及Cs 2CO 3(318 g，978 mmol，1.10 eq)。將所得混合物升溫至40℃且攪拌16小時。隨後過濾反應混合物，且減壓濃縮濾液。所得粗物質藉由管柱層析純化，得到( R, E)- N-(4-環丙基-3-氟亞苄基)-2-甲基丙烷-2-亞磺醯胺，其不經進一步表徵即用於下一步驟。
步驟c：在-65℃下在N 2下，向( R, E)- N-(4-環丙基-3-氟亞苄基)-2-甲基丙烷-2-亞磺醯胺(47.7 g，178 mmol，1.00 eq)於DCM (477 mL)中之溶液中以逐滴方式添加苯基溴化鎂(3 M於Et 2O中，77.3 mL，1.30 eq)。攪拌所得混合物，同時經4小時升溫至25℃。隨後用飽和NH 4Cl水溶液(500 mL)淬滅反應混合物。所得兩相混合物用EtOAc (3 × 500 mL)萃取。有機萃取物經無水Na 2SO 4乾燥，過濾且減壓濃縮。所得粗物質藉由管柱層析純化，得到( R)- N-(( S)-(4-環丙基-3-氟苯基)(苯基)甲基)-2-甲基丙烷-2-亞磺醯胺，其不經進一步表徵即用於下一步驟。
步驟d：在25℃下，向( R)- N-(( S)-(4-環丙基-3-氟苯基)(苯基)甲基)-2-甲基丙烷-2-亞磺醯胺(81.6 g，236 mmol，1.00 eq)於DCM (1632 mL)中之溶液中一次性添加HCl/EtOAc (4 M，147 mL，2.50 eq)。將所得混合物攪拌2小時。隨後過濾混合物，且將所獲得之固體擱置一旁。隨後減壓濃縮濾液，且將所得物質懸浮於MTBE (800 mL)中且過濾。將自兩次過濾獲得之固體合併且溶解於Na 2CO 3水溶液(0.5 N，1.00 L)及DCM (1.00 L)中。經分離之有機層用水(500 mL)洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥，過濾且減壓濃縮，得到( S)-(4-環丙基-3-氟苯基)(苯基)氯化甲銨，其不經進一步表徵即用於下一步驟。
步驟e：在0℃下，向( S)-(4-環丙基-3-氟苯基)(苯基)氯化甲銨(12.5 g，51.8 mmol，1 eq)及(2 S,4 R)-1-(三級丁氧基羰基)-4-氟吡咯啶-2-甲酸(13.2 g，56.9 mmol，1.1 eq)於MeCN (125 mL)中之混合物中添加1-甲基咪唑(NMI，12.7 g，155 mmol，12.3 mL，3 eq)及氯- N, N, N', N'-四甲基甲脒鎓六氟磷酸鹽(TCFH，17.4 g，62.1 mmol，1.2 eq)。將所得混合物升溫至25℃且在N 2氛圍下攪拌2小時。反應混合物隨後用H 2O (50 mL)淬滅且用EtOAc (200 mL)萃取。合併之有機萃取物用鹽水(200 mL)洗滌，經Na 2SO 4乾燥，過濾且減壓濃縮。所得粗殘餘物藉由管柱層析純化，得到(2 S,4 R)-2-((( S)-(4-環丙基-3-氟苯基)(苯基)甲基)胺甲醯基)-4-氟吡咯啶-1-甲酸三級丁酯。LC-MS (ESI): m/z: [M + H] +C 26H 30F 2N 2O 3計算值：457.2；實驗值457.1。
步驟f：向(2 S,4 R)-2-((( S)-(4-環丙基-3-氟苯基)(苯基)甲基)胺甲醯基)-4-氟吡咯啶-1-甲酸三級丁酯(15.0 g，32.8 mmol，1 eq)於EtOAc (50 mL)中之溶液中添加HCl/EtOAc (4 M，50 mL，6.09 eq)，且將所得混合物在25℃下在N 2氛圍下攪拌2小時。隨後將MTBE (50 mL)添加至反應混合物中，接著將其攪拌10分鐘。隨後過濾反應混合物且減壓乾燥濾餅，得到(2 S,4 R)- N-(( S)-(4-環丙基-3-氟苯基)(苯基)甲基)-4-氟吡咯啶-2-甲醯胺鹽酸鹽。LC-MS (ESI): m/z: [M + H] +C 21H 22F 2N 2O計算值：357.2；實驗值357.2。
步驟g：在-20℃下，向(2 S,4 R)- N-(( S)-(4-環丙基-3-氟苯基)(苯基)甲基)-4-氟吡咯啶-2-甲醯胺鹽酸鹽(3.50 g，8.91 mmol，1 eq)及2-(1 H-苯并[ d]咪唑-1-基)乙酸(中間物A-4，2.46 g，11.6 mmol，1.3 eq)於MeCN (35 mL)中之混合物中添加1-甲基咪唑(NMI，5.85 g，71.3 mmol，8 eq)及氯- N, N, N', N'-四甲基甲脒鎓六氟磷酸鹽(TCFH，3.25 g，11.6 mmol，1.3 eq)。隨後將所得混合物升溫至0℃且攪拌2小時。隨後藉由添加H 2O (100 mL)淬滅反應混合物，且用EtOAc (3 × 100 mL)萃取所得兩相混合物。合併之有機萃取物用鹽水(200 mL)洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥，過濾且減壓濃縮。所獲得之粗殘餘物藉由管柱層析隨後藉由製備型HPLC純化，得到(2 S,4 R)-1-(2-(1 H-苯并[ d]咪唑-1-基)乙醯基)- N-(( S)-(4-環丙基-3-氟苯基)(苯基)甲基)-4-氟吡咯啶-2-甲醯胺(5.16 g)。 1H NMR (6.4:1旋轉異構體比率，星號表示明顯的次要旋轉異構體峰，未報告模糊峰，400 MHz，甲醇- d 4) δ 8.09 (s, 1H), 7.91* (s, 1H), 7.73 - 7.61 (m, 1H), 7.51 - 7.42 (m, 1H), 7.37 - 7.05 (m, 7H), 7.03 - 6.83 (m, 3H), 6.27* (s, 1H), 6.06 (s, 1H), 5.52 - 5.03 (m, 3H), 4.74 - 4.65 (m, 1H), 4.62 - 4.48* (m, 1H), 4.23 - 3.82 (m, 2H), 3.61* (ddd, J= 37.1, 13.8, 3.2 Hz, 0H), 2.97 - 2.81* (m, 1H), 2.67 - 2.49 (m, 1H), 2.46 - 2.26* (m, 1H), 2.25 - 1.96 (m, 2H), 0.99 - 0.92 (m, 2H), 0.72 - 0.65 (m, 2H)。LC-MS (ESI): m/z: [M + H] +C 30H 28F 2N 4O 2計算值：515.2；實驗值515.4。
使用與化合物417類似之程序，使用適當的起始物質合成表T-6中之以下化合物。 表T-6
化合物編號 結構 IUPAC 精確質量(g/mol) LCMS ，實驗值[M + H] +
418
Figure 02_image3306
 (2S,4R)-1-乙醯基-N-[(S)-(4-環丙基-3-氟苯基)(苯基)甲基]-4-氟吡咯啶-2-甲醯胺 398.2 399.2
419
Figure 02_image3308
 (2S,5S)-1-乙醯基-N-[(S)-(4-環丙基-3-氟苯基)(苯基)甲基]-5-甲基吡咯啶-2-甲醯胺 394.2 395.2
420
Figure 02_image3310
 (1S,3S,5S)-2-乙醯基-N-[(S)-(4-環丙基-3-氟苯基)(苯基)甲基]-2-氮雜雙環[3.1.0]己烷-3-甲醯胺 392.2 393.1
421
Figure 02_image3312
 (2S)-N-[(S)-(4-環丙基-3-氟苯基)(苯基)甲基]-1-(2-乙醯胺基乙醯基)吡咯啶-2-甲醯胺 437.2 438.1
422
Figure 02_image3314
 (2S,4R)-N-[(S)-(4-環丙基-3-氟苯基)(苯基)甲基]-4-氟-1-[3-(1,3-㗁唑-2-基)丙醯基]吡咯啶-2-甲醯胺 479.2 480.1
423
Figure 02_image3316
 (2S,4R)-N-[(S)-(4-環丙基-3-氟苯基)(苯基)甲基]-4-氟-1-[2-(3-側氧基嗎啉-4-基)乙醯基]吡咯啶-2-甲醯胺 497.2 498.1
424
Figure 02_image3318
 (2S,4R)-N-[(S)-(4-環丙基-3-氟苯基)(苯基)甲基]-4-氟-1-[2-(2-側氧基-1,3-㗁唑啶-3-基)乙醯基]吡咯啶-2-甲醯胺 483.2 484.1
425
Figure 02_image3320
 (2S,4R)-N-[(S)-(4-環丙基-3-氟苯基)(苯基)甲基]-4-氟-1-[2-(3-甲基-2-側氧基咪唑啶-1-基)乙醯基]吡咯啶-2-甲醯胺 496.2 497.1
426
Figure 02_image3322
 (2S,4R)-N-[(S)-(4-環丙基-3-氟苯基)(苯基)甲基]-4-氟-1-[2-(1,3,4-㗁二唑-2-基)乙醯基]吡咯啶-2-甲醯胺 466.2 467.1
427
Figure 02_image3324
 (2S,4R)-N-[(S)-(4-環丙基-3-氟苯基)(苯基)甲基]-1-{2-[5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基]乙醯基}-4-氟吡咯啶-2-甲醯胺 516.2 517.1
428
Figure 02_image3326
 (2S,4R)-N-[(S)-(4-環丙基-3-氟苯基)(苯基)甲基]-4-氟-1-{2-[5-(三氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基]乙醯基}吡咯啶-2-甲醯胺 534.2 535.2
429
Figure 02_image3328
 (2S,4R)-1-[2-(5-環丙基-1,3,4-㗁二唑-2-基)乙醯基]-N-[(S)-(4-環丙基-3-氟苯基)(苯基)甲基]-4-氟吡咯啶-2-甲醯胺 506.2 507.1
430
Figure 02_image3330
 (2S,4R)-N-[(S)-(4-環丙基-3-氟苯基)(苯基)甲基]-4-氟-1-[2-(1H-1,2,3,4-四唑-5-基)乙醯基]吡咯啶-2-甲醯胺 466.2 467.1
431
Figure 02_image3332
 (2S,4R)-N-[(S)-(4-環丙基-3-氟苯基)(苯基)甲基]-4-氟-1-[2-(1H-1,2,3,4-四唑-1-基)乙醯基]吡咯啶-2-甲醯胺 466.2 467.2
432
Figure 02_image3334
 (2S,4R)-N-[(S)-(4-環丙基-3-氟苯基)(苯基)甲基]-4-氟-1-[2-(5-甲基-1H-1,2,3,4-四唑-1-基)乙醯基]吡咯啶-2-甲醯胺 480.2 481.2
433
Figure 02_image3336
 (2S,4R)-N-[(S)-(4-環丙基-3-氟苯基)(苯基)甲基]-4-氟-1-[2-(5-甲基-2H-1,2,3,4-四唑-2-基)乙醯基]吡咯啶-2-甲醯胺 480.2 481.1
434
Figure 02_image3338
 (2S,4R)-N-[(S)-(4-環丙基-3-氟苯基)(苯基)甲基]-4-氟-1-[2-(5-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基)乙醯基]吡咯啶-2-甲醯胺 479.2 480.1
435
Figure 02_image3340
 (2S,4R)-N-[(S)-(4-環丙基-3-氟苯基)(苯基)甲基]-4-氟-1-[2-(1H-吡唑-1-基)乙醯基]吡咯啶-2-甲醯胺 464.2 465.1
436
Figure 02_image3342
 (2S,4R)-N-[(S)-(4-環丙基-3-氟苯基)(苯基)甲基]-4-氟-1-[2-(1H-吡唑-5-基)乙醯基]吡咯啶-2-甲醯胺 464.2 465.3
437
Figure 02_image3344
 (2S,4R)-N-[(S)-(4-環丙基-3-氟苯基)(苯基)甲基]-4-氟-1-[2-(1H-吡唑-4-基)乙醯基]吡咯啶-2-甲醯胺 464.2 465.1
438
Figure 02_image3346
 (2S,4R)-N-[(S)-(4-環丙基-3-氟苯基)(苯基)甲基]-4-氟-1-[2-(1,2-㗁唑-3-基)乙醯基]吡咯啶-2-甲醯胺 465.2 466.1
439
Figure 02_image3348
 (2S,4R)-N-[(S)-(4-環丙基-3-氟苯基)(苯基)甲基]-4-氟-1-[2-(1H-1,2,3-三唑-5-基)乙醯基]吡咯啶-2-甲醯胺 465.2 466.1
440
Figure 02_image3350
 (1S,2S,5R)-N-[(S)-(4-環丙基-3-氟苯基)(苯基)甲基]-3-[2-(1H-1,2,3-三唑-5-基)乙醯基]-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-2-甲醯胺 459.2 460.1
441
Figure 02_image3352
 (2S,4R)-N-[(S)-(4-環丙基-3-氟苯基)(苯基)甲基]-1-{2-[(二甲基胺甲醯基)胺基]乙醯基}-4-氟吡咯啶-2-甲醯胺 484.2 485.1
442
Figure 02_image3354
 (2S,4R)-N-[(S)-(4-環丙基-3-氟苯基)(苯基)甲基]-4-氟-1-[2-(5-甲基-2,4-二側氧基-1,2,3,4-四氫嘧啶-1-基)乙醯基]吡咯啶-2-甲醯胺 522.2 523.2
443
Figure 02_image3356
 (2S,4R)-N-[(S)-(4-環丙基-3-氟苯基)(苯基)甲基]-4-氟-1-[2-(喹啉-5-基)乙醯基]吡咯啶-2-甲醯胺 525.2 526.2
444
Figure 02_image3358
 (2S,4R)-N-[(S)-(4-環丙基-3-氟苯基)(苯基)甲基]-1-[2-(3,5-二甲基-1H-吡唑-4-基)乙醯基]-4-氟吡咯啶-2-甲醯胺 492.2 493.2
445
Figure 02_image3360
 4-甲基哌𠯤-1-甲酸2-[(2S,4R)-2-{[(S)-(4-環丙基-3-氟苯基)(苯基)甲基]胺甲醯基}-4-氟吡咯啶-1-基]-2-側氧基乙酯 540.3 541.3
446
Figure 02_image3362
 4-(2,2,2-三氟乙基)哌𠯤-1-甲酸2-[(2S,4R)-2-{[(S)-(4-環丙基-3-氟苯基)(苯基)甲基]胺甲醯基}-4-氟吡咯啶-1-基]-2-側氧基乙酯 608.2 609.2
447
Figure 02_image3364
 4-(環丙基甲基)哌𠯤-1-甲酸2-[(2S,4R)-2-{[(S)-(4-環丙基-3-氟苯基)(苯基)甲基]胺甲醯基}-4-氟吡咯啶-1-基]-2-側氧基乙酯 580.3 581.3
448
Figure 02_image3366
 4-(2-甲氧基乙基)哌𠯤-1-甲酸2-[(2S,4R)-2-{[(S)-(4-環丙基-3-氟苯基)(苯基)甲基]胺甲醯基}-4-氟吡咯啶-1-基]-2-側氧基乙酯 584.3 585.3
449
Figure 02_image3368
 (2S,4R)-N-[(S)-(4-環丙基-3-氟苯基)(苯基)甲基]-4-氟-1-[2-(3-甲基-2,4-二側氧基-1,2,3,4-四氫嘧啶-1-基)乙醯基]吡咯啶-2-甲醯胺 522.2 523.2
450
Figure 02_image3370
 (2S,4R)-1-[2-(1H-1,2,3-苯并三唑-1-基)乙醯基]-N-[(S)-(4-環丙基-3-氟苯基)(苯基)甲基]-4-氟吡咯啶-2-甲醯胺 515.2 516.3
451
Figure 02_image3372
 氮雜環丁烷-1-甲酸2-[(2S,4R)-2-{[(S)-(4-環丙基-3-氟苯基)(苯基)甲基]胺甲醯基}-4-氟吡咯啶-1-基]-2-側氧基乙酯 497.2 498.3
452
Figure 02_image3374
 N-{2-[(2S,4R)-2-{[(S)-(4-環丙基-3-氟苯基)(苯基)甲基]胺甲醯基}-4-氟吡咯啶-1-基]-2-側氧基乙基}嗎啉-4-甲醯胺 526.2 527.3
453
Figure 02_image3376
 (2S,4R)-N-[(S)-(4-環丙基-3-氟苯基)(苯基)甲基]-4-氟-1-[2-(1-側氧基-2,3-二氫-1H-異吲哚-2-基)乙醯基]吡咯啶-2-甲醯胺 529.2 530.2
454
Figure 02_image3378
 (2S,4R)-N-[(S)-(4-環丙基-3-氟苯基)(苯基)甲基]-4-氟-1-[2-(2-側氧基-2,3-二氫-1H-吲哚-1-基)乙醯基]吡咯啶-2-甲醯胺 529.2 530.1
455
Figure 02_image3380
 (2S,4R)-N-[(S)-(4-環丙基-3-氟苯基)(苯基)甲基]-4-氟-1-[2-(1-甲基-2-側氧基-2,3-二氫-1H-吲哚-3-基)乙醯基]吡咯啶-2-甲醯胺 543.2 544.3
456
Figure 02_image3382
 (2S,4R)-N-[(S)-(4-環丙基-3-氟苯基)(苯基)甲基]-4-氟-1-[2-(2-側氧基-2,3-二氫-1H-1,3-苯并二唑-1-基)乙醯基]吡咯啶-2-甲醯胺 530.2 531.2
457
Figure 02_image3384
 (2S,4R)-N-[(S)-(4-環丙基-3-氟苯基)(苯基)甲基]-4-氟-1-[2-(3-甲基-2-側氧基-2,3-二氫-1H-1,3-苯并二唑-1-基)乙醯基]吡咯啶-2-甲醯胺 544.2 545.2
458
Figure 02_image3386
 (2S,4R)-N-[(S)-(4-環丙基-3-氟苯基)(苯基)甲基]-4-氟-1-[2-(1H-吲唑-3-基)乙醯基]吡咯啶-2-甲醯胺 514.2 515.1
459
Figure 02_image3388
 (2S,4R)-N-[(S)-(4-環丙基-3-氟苯基)(苯基)甲基]-4-氟-1-[2-(1-甲基-1H-吲唑-3-基)乙醯基]吡咯啶-2-甲醯胺 528.2 529.2
460
Figure 02_image3390
 (2S,4R)-N-[(S)-(4-環丙基-3-氟苯基)(苯基)甲基]-4-氟-1-[2-(1H-吲哚-2-基)乙醯基]吡咯啶-2-甲醯胺 513.2 514.3
461
Figure 02_image3392
 2-{2-[(2S,4R)-2-{[(S)-(4-環丙基-3-氟苯基)(苯基)甲基]胺甲醯基}-4-氟吡咯啶-1-基]-2-側氧基乙基}-1H-吲哚-1-甲酸三級丁酯 613.3 514.3 [M - Boc + H] +
462
Figure 02_image3394
 (2S,4R)-N-[(S)-(4-環丙基-3-氟苯基)(苯基)甲基]-4-氟-1-[2-(1-甲基-1H-吲哚-2-基)乙醯基]吡咯啶-2-甲醯胺 527.2 528.3
463
Figure 02_image3396
 (2S,4R)-N-[(S)-(4-環丙基-3-氟苯基)(苯基)甲基]-4-氟-1-[2-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)乙醯基]吡咯啶-2-甲醯胺 527.2 528.2
464
Figure 02_image3398
 (2S,4R)-N-[(S)-(4-環丙基-3-氟苯基)(苯基)甲基]-4-氟-1-[2-(2-甲基-1H-1,3-苯并二唑-1-基)乙醯基]吡咯啶-2-甲醯胺 528.2 529.3
465
Figure 02_image3400
 (2S,4R)-N-[(S)-(4-環丙基-3-氟苯基)(苯基)甲基]-4-氟-1-[2-(2-側氧基哌𠯤-1-基)乙醯基]吡咯啶-2-甲醯胺 496.2 497.2
466
Figure 02_image3402
 (2S,4R)-N-[(S)-(4-環丙基-3-氟苯基)(苯基)甲基]-4-氟-1-{2-[2-側氧基-4-(2,2,2-三氟乙基)哌𠯤-1-基]乙醯基}吡咯啶-2-甲醯胺 578.2 579.2
467
Figure 02_image3404
 (2S,4R)-N-[(S)-(4-環丙基-3-氟苯基)(苯基)甲基]-4-氟-1-[2-(2-側氧基-2,3-二氫-1H-吲哚-3-基)乙醯基]吡咯啶-2-甲醯胺 529.2 530.2
468
Figure 02_image3406
 (2S,4R)-N-[(S)-(4-環丙基-3-氟苯基)(苯基)甲基]-4-氟-1-[2-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)乙醯基]吡咯啶-2-甲醯胺 478.2 479.2
469
Figure 02_image3408
 (2S,4R)-N-[(S)-(4-環丙基-3-氟苯基)(苯基)甲基]-1-{2-[(1-乙基-1H-1,2,3-三唑-4-基)胺基]乙醯基}-4-氟吡咯啶-2-甲醯胺 508.2 509.3
470
Figure 02_image3410
 (2S,4R)-N-[(S)-(4-環丙基-3-氟苯基)(苯基)甲基]-1-{2-[(2-乙基-2H-1,2,3-三唑-4-基)胺基]乙醯基}-4-氟吡咯啶-2-甲醯胺 508.2 509.3
471
Figure 02_image3412
 (2S,4R)-N-[(S)-(4-環丙基-3-氟苯基)(苯基)甲基]-4-氟-1-{2-[(吡𠯤-2-基)胺基]乙醯基}吡咯啶-2-甲醯胺 491.2 492.2
472
Figure 02_image3414
 (2S,4R)-N-[(S)-(4-環丙基-3-氟苯基)(苯基)甲基]-4-氟-1-{2-[(2-甲基嘧啶-4-基)胺基]乙醯基}吡咯啶-2-甲醯胺 505.2 506.3
473
Figure 02_image3416
 (2S,4R)-N-[(S)-(4-環丙基-3-氟苯基)(苯基)甲基]-1-{2-[(1-乙基-1H-1,2,3-三唑-4-基)(甲基)胺基]乙醯基}-4-氟吡咯啶-2-甲醯胺 522.3 523.2
474
Figure 02_image3418
 (2S,4R)-N-[(S)-(4-環丙基-3-氟苯基)(苯基)甲基]-1-{2-[(2-乙基-2H-1,2,3-三唑-4-基)(甲基)胺基]乙醯基}-4-氟吡咯啶-2-甲醯胺 522.3 523.2
475
Figure 02_image3420
 (2S,4R)-N-[(S)-(4-環丙基-3-氟苯基)(苯基)甲基]-4-氟-1-{2-[甲基(吡𠯤-2-基)胺基]乙醯基}吡咯啶-2-甲醯胺 505.2 506.1
476
Figure 02_image3422
 (2S,4R)-N-[(S)-(4-環丙基-3-氟苯基)(苯基)甲基]-4-氟-1-{2-[甲基(2-甲基嘧啶-4-基)胺基]乙醯基}吡咯啶-2-甲醯胺 519.2 520.3
477
Figure 02_image3424
 (2S,4R)-N-[(S)-(4-環丙基-3-氟苯基)(苯基)甲基]-4-氟-1-[2-(2-甲基喹啉-5-基)乙醯基]吡咯啶-2-甲醯胺 539.2 540.2
478
Figure 02_image3426
 (2S,4R)-N-[(S)-(4-環丙基-3-氟苯基)(苯基)甲基]-4-氟-1-(2-{[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基}乙醯基)吡咯啶-2-甲醯胺 515.2 516.3
479
Figure 02_image3428
 (2S,4R)-N-[(S)-(4-環丙基-3-氟苯基)(苯基)甲基]-4-氟-1-(2-{咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基}乙醯基)吡咯啶-2-甲醯胺 514.2 515.3
480
Figure 02_image3430
 (2S,4R)-N-[(S)-(4-環丙基-3-氟苯基)(苯基)甲基]-4-氟-1-[2-(2-甲基喹啉-6-基)乙醯基]吡咯啶-2-甲醯胺 539.2 540.2
481
Figure 02_image3432
 (2S,4R)-N-[(S)-(4-環丙基-3-氟苯基)(苯基)甲基]-4-氟-1-[2-(4H-1,2,4-三唑-4-基)乙醯基]吡咯啶-2-甲醯胺 465.2 466.3
482
Figure 02_image3434
 (2S,4R)-N-[(S)-(4-環丙基-3-氟苯基)(苯基)甲基]-4-氟-1-(2-{3-側氧基-2H,3H-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-8-基}乙醯基)吡咯啶-2-甲醯胺 531.2 532.2
483
Figure 02_image3436
 (2S,4R)-N-[(S)-(4-環丙基-3-氟苯基)(苯基)甲基]-1-{2-[4-(二甲胺基)-2H-1,2,3-三唑-2-基]乙醯基}-4-氟吡咯啶-2-甲醯胺 508.2 509.2
484
Figure 02_image3438
 (2S,4R)-N-[(S)-(4-環丙基-3-氟苯基)(苯基)甲基]-1-{2-[4-(二甲胺基)-1H-1,2,3-三唑-1-基]乙醯基}-4-氟吡咯啶-2-甲醯胺 508.2 509.2
485
Figure 02_image3440
 N-[(5-{2-[(2S,4R)-2-{[(S)-(4-環丙基-3-氟苯基)(苯基)甲基]胺甲醯基}-4-氟吡咯啶-1-基]-2-側氧基乙基}-1,3,4-㗁二唑-2-基)甲基]胺基甲酸三級丁酯 595.3 596.3
486
Figure 02_image3442
 N-{2-[(2S,4R)-2-{[(S)-(4-環丙基-3-氟苯基)(苯基)甲基]胺甲醯基}-4-氟吡咯啶-1-基]-2-側氧基乙基}-4-甲基哌𠯤-1-甲醯胺 539.3 540.2
487
Figure 02_image3444
 N-{2-[(2S,4R)-2-{[(S)-(4-環丙基-3-氟苯基)(苯基)甲基]胺甲醯基}-4-氟吡咯啶-1-基]-2-側氧基乙基}-4-(2,2,2-三氟乙基)哌𠯤-1-甲醯胺 607.3 608.2
488
Figure 02_image3446
 N-{2-[(2S,4R)-2-{[(S)-(4-環丙基-3-氟苯基)(苯基)甲基]胺甲醯基}-4-氟吡咯啶-1-基]-2-側氧基乙基}-4-(2-甲氧基乙基)哌𠯤-1-甲醯胺 583.3 584.2
489
Figure 02_image3448
 (2S,4R)-1-{2-[5-(胺基甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基]乙醯基}-N-[(S)-(4-環丙基-3-氟苯基)(苯基)甲基]-4-氟吡咯啶-2-甲醯胺 495.2 496.1
490
Figure 02_image3450
 N-{2-[(2S,4R)-2-{[(S)-(4-環丙基-3-氟苯基)(苯基)甲基]胺甲醯基}-4-氟吡咯啶-1-基]-2-側氧基乙基}-4-(環丙基甲基)哌𠯤-1-甲醯胺 579.3 580.2
491
Figure 02_image3452
 (2S,4R)-N-[(S)-(4-環丙基-3-氟苯基)(苯基)甲基]-4-氟-1-[2-(5-側氧基-4,5-二氫-1H-1,2,4-三唑-3-基)乙醯基]吡咯啶-2-甲醯胺 481.2 482.3
492
Figure 02_image3454
 (2S,4R)-N-[(S)-(4-環丙基-3-氟苯基)(苯基)甲基]-4-氟-1-[2-(5-側氧基-4,5-二氫-1,2,4-㗁二唑-3-基)乙醯基]吡咯啶-2-甲醯胺 482.2 483.1
493
Figure 02_image3456
 (2S,4R)-N-[(S)-(4-環丙基-3-氟苯基)(苯基)甲基]-4-氟-1-[3-(5-側氧基-4,5-二氫-1H-1,2,4-三唑-3-基)丙醯基]吡咯啶-2-甲醯胺 495.2 496.2
494
Figure 02_image3458
 (2S,4R)-N-[(S)-(4-環丙基-3-氟苯基)(苯基)甲基]-4-氟-1-[2-(4-甲基-5-側氧基-4,5-二氫-1,2,4-㗁二唑-3-基)乙醯基]吡咯啶-2-甲醯胺 496.2 497.1
495
Figure 02_image3460
 (2S,4R)-N-[(S)-(4-環丙基-3-氟苯基)(苯基)甲基]-1-{2-[(3,3-二氟氮雜環丁烷-1-羰基)胺基]乙醯基}-4-氟吡咯啶-2-甲醯胺 532.2 533.1
496
Figure 02_image3462
 (2S,4R)-N-[(S)-(4-環丙基-3-氟苯基)(苯基)甲基]-4-氟-1-(2-{[3- (三氟甲基)氮雜環丁烷-1-羰基]胺基}乙醯基)吡咯啶-2-甲醯胺 564.2 565.2
809
Figure 02_image3464
 (2S,4R)-1-[(2S)或(2R)-2-(1H-1,3-苯并二唑-1-基)丙醯基]-N-[(S)-(4-環丙基-3-氟苯基)(苯基)甲基]-4-氟吡咯啶-2-甲醯胺(管柱DAICEL CHIRALPAK AD，第二溶離異構體) 528.2 529.2
810
Figure 02_image3466
 (2S,4R)-1-[(2R)或(2S)-2-(1H-1,3-苯并二唑-1-基)丙醯基]-N-[(S)-(4-環丙基-3-氟苯基)(苯基)甲基]-4-氟吡咯啶-2-甲醯胺(管柱：DAICEL CHIRALPAK AD，第一溶離異構體) 528.2 529.3
實例 S-7 ： (2 S,4 R)-1-(2-(1 H-1,2,3- 三唑 -5- 基 ) 乙醯基 )- N-(( S) 或 ( R)-(5- 環丙基吡啶 -2- 基 )( 苯基 ) 甲基 )-4- 氟吡咯啶 -2- 甲醯胺 及 (2 S,4 R)-1-(2-(1 H-1,2,3- 三唑 -5- 基 ) 乙醯基 )- N-(( R) 或 ( S)-(5- 環丙基吡啶 -2- 基 )( 苯基 ) 甲基 )-4- 氟吡咯啶 -2- 甲醯胺之 合成 ( 化合物 497 及化合物 498)
Figure 02_image3468
步驟a：在25℃下，向5-溴吡啶甲醛(5.00 g，26.9 mmol，1 eq)於DCM (50 mL)中之溶液中添加2-甲基丙烷-2-亞磺醯胺(3.58 g，29.6 mmol，1.1 eq)及Cs 2CO 3(9.63 g，29.6 mmol，1.1 eq)。使系統脫氣且用氮氣填充，將反應混合物升溫至40℃且在N 2氛圍下攪拌2小時。冷卻後，過濾反應溶液且減壓濃縮。所得粗殘餘物藉由管柱層析純化，得到( E)- N-((5-溴吡啶-2-基)亞甲基)-2-甲基丙烷-2-亞磺醯胺。LC-MS (ESI): m/z: [M + H] +C 10H 13BrN 2OS計算值：289.0；實驗值289.1。
步驟b：使( E)- N-((5-溴吡啶-2-基)亞甲基)-2-甲基丙烷-2-亞磺醯胺(7.5 g，25.9 mmol，1 eq)於DCM (80 mL)中之溶液脫氣且用氮氣填充三次並冷卻至-70℃。在N 2氛圍下以逐滴方式向冷卻的溶液中添加PhMgBr (3 M於Et 2O中，10.4 mL，1.2 eq)。隨後將反應混合物在-70℃下攪拌2小時，升溫至室溫，且在N 2氛圍下再攪拌1小時。反應混合物隨後用水(100 mL)淬滅且用乙酸乙酯(3 × 100 mL)萃取。合併之有機萃取物用鹽水(3 × 50 mL)洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥，過濾且減壓濃縮。所得粗殘餘物藉由管柱層析純化，得到 N-((5-溴吡啶-2-基)(苯基)甲基)-2-甲基丙烷-2-亞磺醯胺。LC-MS (ESI): m/z: [M + H] +C 16H 19BrN 2OS計算值：367.0；實驗值367.1。
步驟c：在25℃下，向 N-((5-溴吡啶-2-基)(苯基)甲基)-2-甲基丙烷-2-亞磺醯胺(9.00 g，24.5 mmol，1 eq)於甲苯(200 mL)及H 2O (20 mL)中之溶液中添加環丙基
Figure 111109413-A0304-3
酸(16.8 g，196 mmol，8 eq)、K 3PO 4(15.6 g，73.5 mmol，3 eq)及Pd(dppf)Cl 2.CH 2Cl 2(2.00 g，2.45 mmol，0.1 eq)。將反應混合物脫氣且用氮氣淨化三次，升溫至110℃，且在N 2氛圍下攪拌16小時。冷卻後，減壓濃縮反應混合物。向所得殘餘物中添加水(150 mL)，且用乙酸乙酯(3 × 150 mL)萃取兩相混合物。合併之有機萃取物用鹽水(3 × 100 mL)洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥，過濾且減壓濃縮。所得殘餘物藉由管柱層析純化，得到 N-((5-環丙基吡啶-2-基)(苯基)甲基)-2-甲基丙烷-2-亞磺醯胺。LC-MS (ESI): m/z: [M + H] +C 19H 24N 2OS計算值：329.2；實驗值329.2。
步驟d：在0℃下在N 2氛圍下，向 N-((5-環丙基吡啶-2-基)(苯基)甲基)-2-甲基丙烷-2-亞磺醯胺(5 g，15.2 mmol，1 eq)於乙酸乙酯(10 mL)中之溶液中添加含HCl之乙酸乙酯(4 M，20 mL)。將反應混合物在0℃下攪拌1小時。隨後過濾反應混合物，且減壓乾燥所獲得之固體，得到(5-環丙基吡啶-2-基)(苯基)甲胺鹽酸鹽，其不經進一步純化即使用。LC-MS (ESI): m/z: [M + H] +C 15H 16N 2計算值：225.1；實驗值225.2。
步驟e：在-20℃下在N 2氛圍下，向(5-環丙基吡啶-2-基)(苯基)甲胺鹽酸鹽(3.50 g，13.4 mmol，1 eq)於CH 3CN (30 mL)中之溶液中添加1-甲基-1H-咪唑(NMI，4.69 g，57.1 mmol，3 eq)及(2 S,4 R)-1-(三級丁氧基羰基)-4-氟吡咯啶-2-甲酸(3.76 g，16.1 mmol，1.2 eq)。攪拌10分鐘後，將 N,N,N ' ,N '-四甲基氯甲脒鎓六氟磷酸鹽(4.52 g，16.1 mmol，1.2 eq)分數份添加。隨後將反應混合物在-20℃下在N 2氛圍下攪拌2小時。反應混合物隨後用H 2O (30 mL)淬滅且用乙酸乙酯(3 × 30 mL)萃取。合併之有機萃取物用鹽水(3 × 30 mL)洗滌，經Na 2SO 4乾燥，過濾且減壓濃縮。所得粗殘餘物藉由管柱層析純化，得到(2 S,4 R)-2-(((5-環丙基吡啶-2-基)(苯基)甲基)胺甲醯基)-4-氟吡咯啶-1-甲酸三級丁酯。LC-MS (ESI): m/z: [M + H] +C 25H 30FN 3O 3計算值：440.2；實驗值440.3。
步驟f：在0℃下，向(2 S,4 R)-2-(((5-環丙基吡啶-2-基)(苯基)甲基)胺甲醯基)-4-氟吡咯啶-1-甲酸三級丁酯(7 g，粗物質)於1,4-二㗁烷(5 mL)中之溶液中添加HCl/二㗁烷(4 M，50 mL)。將所得混合物在0℃下攪拌4小時。隨後減壓濃縮反應物。用MTBE (3 × 10 mL)洗滌所得固體且減壓乾燥，得到(2 S,4 R)- N-((5-環丙基吡啶-2-基)(苯基)甲基)-4-氟吡咯啶-2-甲醯胺鹽酸鹽(6.5 g)。LC-MS (ESI): m/z: [M + H] +C 20H 22FN 3O計算值：340.2；實驗值340.2。
步驟g：在0℃下，向(2 S,4 R)- N-((5-環丙基吡啶-2-基)(苯基)甲基)-4-氟吡咯啶-2-甲醯胺鹽酸鹽(6.50 g，17.3 mmol，1 eq)於DMF (50 mL)中之溶液中添加4-甲基嗎啉(NMM，7.00 g，69.2 mmol，4 eq)、2-(1 H-1,2,3-三唑-5-基)乙酸(2.63 g，20.8 mmol，1.2 eq)及T3P (27.5 g，43.2 mmol，50%於乙酸乙酯中，2.5 eq)。隨後將反應混合物在0℃下在N 2氛圍下攪拌2小時。反應混合物隨後在0℃下用H 2O (60 mL)淬滅且用乙酸乙酯(3 × 100 mL)萃取。合併之有機萃取物用鹽水(70 mL)洗滌，經Na 2SO 4乾燥，過濾且減壓濃縮。所得殘餘物藉由管柱層析及對掌性SFC (管柱：REGIS (s,s) WHELK-O1 (250 mm × 50 mm,10 µm)；移動相：[A相：CO 2，B相：含0.1% NH 3(aq)之EtOH]；在40% B下等度，3.4 min)純化，得到(2 S,4 R)-1-(2-(1 H-1,2,3-三唑-5-基)乙醯基)- N-(( S)或( R)-(5-環丙基吡啶-2-基)(苯基)甲基)-4-氟吡咯啶-2-甲醯胺(化合物497；第一溶離異構體)及(2 S,4 R)-1-(2-(1 H-1,2,3-三唑-5-基)乙醯基)- N-(( R)或( S)-(5-環丙基吡啶-2-基)(苯基)甲基)-4-氟吡咯啶-2-甲醯胺(化合物498；第二溶離異構體)。
第一溶離異構體(化合物497)： 1H NMR (4.4:1旋轉異構體比率，星號表示明顯的次要旋轉異構體峰，未報告模糊峰，400 MHz，甲醇- d 4) δ 8.30 - 8.21 (m, 1H), 7.55 - 7.39 (m, 2H), 7.38 - 7.14 (m, 5H), 6.18* (s, 1H), 6.09 (s, 1H), 5.44 - 5.18 (m, 1H), 4.70 (t, 1H), 4.15 - 4.02 (m, 1H), 3.97 - 3.75 (m, 3H), 3.70 - 3.50* (m, 2H), 2.85 - 2.70* (m, 1H), 2.65 - 2.50 (m, 1H), 2.37 - 2.06 (m, 1H), 2.00 - 1.84 (m, 1H), 1.08 - 0.95 (m, 2H), 0.75 - 0.62 (m, 2H)。LC-MS (ESI): m/z: [M + H] +C 26H 25FN 6O 2計算值：449.2；實驗值449.2。
第二溶離異構體(化合物498)： 1H NMR (4.4:1旋轉異構體比率，星號表示明顯的次要旋轉異構體峰，未報告模糊峰，400 MHz，甲醇- d 4) δ 8.30 - 8.21 (m, 1H), 7.53 - 7.39 (m, 2H), 7.38 - 7.17 (m, 6H), 6.18* (s, 1H), 6.09 (s, 1H), 5.44 - 5.18 (m, 1H), 4.70 (t, J= 9.3, 7.7 Hz, 1H), 4.15 - 4.02 (m, 1H), 3.98 - 3.75 (m, 3H), 3.68 - 3.51* (m, 2H), 2.85 - 2.69* (m, 1H), 2.65 - 2.50 (m, 1H), 2.38 - 2.05 (m, 1H), 2.00 - 1.83 (m, 1H), 1.08 - 0.95 (m, 2H), 0.79 - 0.60 (m, 2H)。LC-MS (ESI): m/z: [M + H] +C 26H 25FN 6O 2計算值：449.2；實驗值449.1。
使用與化合物497及化合物498類似之程序，使用適當的起始物質合成表T-7中之以下化合物。 表 T-7
化合物編號 結構 IUPAC 精確質量(g/mol) LCMS ，實驗值[M + H] +
499
Figure 02_image3470
 (2 S,4 R)-1-乙醯基- N-[( S)或( R)-(5-環丙基吡啶-2-基)(苯基)甲基]-4-氟吡咯啶-2-甲醯胺(管柱：REGIS (s,s) WHELK-O1，第一溶離異構體) 381.2 382.2
500
Figure 02_image3472
 (2 S,4 R)-1-乙醯基- N-[( R)或( S)-(5-環丙基吡啶-2-基)(苯基)甲基]-4-氟吡咯啶-2-甲醯胺(管柱：REGIS (s,s) WHELK-O1，第二溶離異構體) 381.2 382.4
實例 S-8 ： (2 S,4 R)- N-(( S)-(5-(3,3- 二氟環丁基 )-6- 氟吡啶 -2- 基 )( 苯基 ) 甲基 )-1-(2-(3- 乙基 -5- 甲基 -2,4- 二側氧基 -3,4- 二氫嘧啶 -1(2 H)- 基 ) 乙醯基 )-4- 氟吡咯啶 -2- 甲醯胺之 合成 ( 化合物 501)
Figure 02_image3474
步驟a：在25℃下在N 2下，向3-溴-2-氟-6-甲基吡啶(9.00 g，47.3 mmol，1.00 eq)於CHCl 3(90 mL)中之溶液中添加 N-溴代丁二醯亞胺(NBS，10.1 g，56.8 mmol，1.20 eq)及偶氮二異丁腈(AIBN，777 mg，4.74 mmol，0.1 eq)。將所得混合物升溫至80℃且攪拌5小時。此時，將反應混合物冷卻至室溫且倒入水(200 mL)中。所得兩相混合物用二氯甲烷(2 × 100 mL)萃取。合併之有機萃取物用鹽水(200 mL)洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥，過濾且減壓濃縮。所獲得之粗殘餘物藉由管柱層析純化，得到3-溴-6-(溴甲基)-2-氟吡啶。LC-MS (ESI): m/z: [M + H] +C 6H 4Br 2FN計算值：267.9；實驗值267.9
步驟b：在20℃下在N 2下，向3-溴-6-(溴甲基)-2-氟吡啶(13.0 g，38.6 mmol，80%純度，1.00 eq)於MeCN (130 mL)中之溶液中添加 N-甲基嗎啉 N-氧化物(NMMO，9.06 g，77.3 mmol，8.16 mL，2.00 eq)。將所得混合物在20℃下攪拌2小時。隨後將反應混合物倒入水(200 mL)中且用二氯甲烷(2 × 100 mL)萃取。合併之有機相用鹽水(200 mL)洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥，過濾且減壓濃縮。所獲得之粗殘餘物藉由管柱層析純化，得到5-溴-6-氟吡啶甲醛。
步驟c：在20℃下在N 2下，向5-溴-6-氟吡啶甲醛(5.00 g，24.5 mmol，1.00 eq)及( S)-2-甲基丙烷-2-亞磺醯胺(3.27 g，26.9 mmol，1.10 eq)於DCM (50 mL)中之混合物中添加Cs 2CO 3(8.78 g，26.9 mmol，1.10 eq)。將所得混合物攪拌10分鐘，隨後將其升溫至40℃且攪拌2小時。隨後將反應混合物冷卻至室溫且倒入水(50 mL)中。所得兩相混合物用二氯甲烷(2 × 50 mL)萃取。合併之有機萃取物用鹽水(200 mL)洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥，過濾且減壓濃縮。所獲得之粗殘餘物藉由管柱層析純化，得到( S, E)- N-((5-溴-6-氟吡啶-2-基)亞甲基)-2-甲基丙烷-2-亞磺醯胺。
步驟d：在65℃下在N 2下，向( S, E)- N-((5-溴-6-氟吡啶-2-基)亞甲基)-2-甲基丙烷-2-亞磺醯胺(7.04 g，22.9 mmol，1.00 eq)於DCM (70 mL)中之溶液中以逐滴方式添加苯基溴化鎂(5.41 g，29.8 mmol，1.30 eq)。將所得混合物在-65℃下攪拌1小時。隨後在室溫下將反應混合物倒入水(100 mL)中。所得兩相混合物用二氯甲烷(2 × 100 mL)萃取。合併之有機萃取物用鹽水(100 mL)洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥，過濾且減壓濃縮。所獲得之粗殘餘物藉由管柱層析純化，得到( S)- N-(( S)-(5-溴-6-氟吡啶-2-基)(苯基)甲基)-2-甲基丙烷-2-亞磺醯胺，其不經進一步表徵即用於下一步驟。
步驟e：在0℃下，向( S)- N-(( S)-(5-溴-6-氟吡啶-2-基)(苯基)甲基)-2-甲基丙烷-2-亞磺醯胺(7.50 g，19.4 mmol，1.00 eq)於EtOAc (30 mL)中之溶液中添加HCl/EtOAc (30 mL)。將所得混合物在0℃下攪拌1小時。隨後減壓濃縮反應混合物，得到( S)-(5-溴-6-氟吡啶-2-基)(苯基)甲胺鹽酸鹽(6.18 g)。LC-MS (ESI): m/z: [M + H] +C 12H 10BrFN 2計算值：281.0；實驗值：281.0。
步驟f：在-20℃下，向( S)-(5-溴-6-氟吡啶-2-基)(苯基)甲胺鹽酸鹽(0.5 g，1.78 mmol，1.00 eq)及(2 S,4 R)-1-(三級丁氧基羰基)-4-氟吡咯啶-2-甲酸(456 mg，1.96 mmol，1.10 eq)於DMF (5 mL)中之混合物中添加 N-甲基嗎啉(NMM，5.34 mmol，3.00 eq)及2,4,6-三丙基-1,3,5,2,4,6-三氧雜三磷雜環己烷-2,4,6-三氧化物(T3P，3.56 mmol，2.12 mL，50%純度，2.00 eq)。使所得混合物升溫至0℃且攪拌1小時。隨後在室溫下將反應混合物倒入水(20 mL)中。所得兩相混合物用二氯甲烷(2 × 50 mL)萃取。合併之有機相用鹽水(20 mL)洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥，過濾且減壓濃縮。所獲得之粗殘餘物藉由管柱層析純化，得到(2 S,4 R)-2-((( S)-(5-溴-6-氟吡啶-2-基)(苯基)甲基)胺甲醯基)-4-氟吡咯啶-1-甲酸三級丁酯(0.7 g)。LC-MS (ESI): m/z: [M - t-Bu + H + H] +C 22H 24BrF 2N 3O 3計算值：440.0；實驗值：440.1。
步驟g：在25℃下在N 2下，向(2 S,4 R)-2-((( S)-(5-溴-6-氟吡啶-2-基)(苯基)甲基)胺甲醯基)-4-氟吡咯啶-1-甲酸三級丁酯(700 mg，1.41 mmol，1.00 eq)及3-溴-1,1-二氟環丁烷(482 mg，2.82 mmol，2.00 eq)於1,2-二甲氧基乙烷(DME，12 mL)中之溶液中一次性添加氯化鎳(II)乙二醇二甲醚複合物(NiCl 2•乙二醇二甲醚，3.1 mg，14.1 µmol，0.01 eq)、4,4-二-三級丁基-2,2-聯吡啶(dtbpy，3.79 mg，14.1 µmol，0.01 eq)、Na 2CO 3(298 mg，2.82 mmol，2.00 eq)、參(三甲基矽烷基)矽烷(TTMSS，350 mg，1.41 mmol，1 eq)及(Ir[dF(CF 3)ppy] 2(dtbpy))PF 6(CAS: 870987-63-6，15.8 mg，14.1 µmol，0.01 eq)。將所得混合物在N 2下在25℃下在34W藍色LED下攪拌16小時。隨後過濾反應混合物且減壓濃縮，得到粗殘餘物，其藉由管柱層析純化，得到(2 S,4 R)-2-(((S)-(5-(3,3-二氟環丁基)-6-氟吡啶-2-基)(苯基)甲基)胺甲醯基)-4-氟吡咯啶-1-甲酸三級丁酯。LC-MS (ESI): m/z: [M - t-Bu + H + H] +C 26H 29F 4N 3O 3計算值：452.1；實驗值：452.1。
步驟h：在0℃下，向(2 S,4 R)-2-(((S)-(5-(3,3-二氟環丁基)-6-氟吡啶-2-基)(苯基)甲基)胺甲醯基)-4-氟吡咯啶-1-甲酸三級丁酯(173 mg，341 µmol，1.00 eq)於EtOAc (1 mL)中之溶液中添加HCl/EtOAc (4 M，2 mL)。將所得混合物在0℃下攪拌2小時。隨後減壓濃縮反應混合物，得到粗殘餘物。將此殘餘物稀釋於DCM (20 mL)中且用飽和NaHCO 3水溶液調整至pH = 7。隨後用DCM (3 × 45 mL)萃取反應混合物。合併之有機萃取物經Na 2SO 4乾燥，過濾且減壓濃縮，得到(2S,4R)-N-((S)-(5-(3,3-二氟環丁基)-6-氟吡啶-2-基)(苯基)甲基)-4-氟吡咯啶-2-甲醯胺。LC-MS (ESI): m/z: [M + H] +C 21H 21F 4N 3O計算值：408.2；實驗值：408.2。
步驟i：在0℃下在N 2下，向(2 S,4 R)- N-(( S)-(5-(3,3-二氟環丁基)-6-氟吡啶-2-基)(苯基)甲基)-4-氟吡咯啶-2-甲醯胺(80.0 mg，196 µmol，1 eq)及2-(3-乙基-5-甲基-2,4-二側氧基-3,4-二氫嘧啶-1(2 H)-基)乙酸(62.5 mg，295 µmol，1.5 eq)於DMF (3 mL)中之混合物中一次性添加2,4,6-三丙基-1,3,5,2,4,6-三氧雜三磷雜環己烷-2,4,6-三氧化物(T3P，250 mg，393 µmol，50%純度，2 eq)及 N-甲基嗎啉(NMM，79.5 mg，785 µmol，4 eq)。將所得混合物在0℃下攪拌1小時。隨後將反應物升溫至20℃且攪拌1小時。反應混合物隨後在20℃下用H 2O (20 mL)稀釋且用EtOAc (3 × 10 mL)萃取。合併之有機萃取物用鹽水(20 mL)洗滌，經Na 2SO 4乾燥，過濾且減壓濃縮。所獲得之粗殘餘物藉由製備型HPLC純化，得到(2 S,4 R)- N-(( S)-(5-(3,3-二氟環丁基)-6-氟吡啶-2-基)(苯基)甲基)-1-(2-(3-乙基-5-甲基-2,4-二側氧基-3,4-二氫嘧啶-1(2 H)-基)乙醯基)-4-氟吡咯啶-2-甲醯胺。 1H NMR (4.3:1旋轉異構體比率，星號表示明顯的次要旋轉異構體峰，未報告模糊峰，400 MHz，甲醇- d 4) δ 7.88 - 7.78 (m, 1H), 7.44 - 7.37* (m, 2H), 7.37 - 7.18 (m, 7H), 7.06* (d, J= 1.3 Hz, 1H), 6.19* (s, 1H), 6.08 (s, 1H), 5.50 - 5.18 (m, 1H), 4.92 - 4.77 (m, 1H), 4.76 - 4.68 (m, 1H), 4.58* (d, J= 16.3 Hz, 1H), 4.48 (d, J= 16.7 Hz, 1H), 4.15 - 3.77 (m, 4H), 3.53 - 3.43 (m, 1H), 3.06 - 2.91 (m, 2H), 2.86 - 2.55 (m, 3H), 2.27 - 2.07 (m, 1H), 1.92 - 1.84 (m, 3H), 1.16 (t, J= 7.0 Hz, 3H)。LC-MS (ESI): m/z: [M + H] +C 30H 31F 4N 5O 4計算值：602.2；實驗值：602.3。
使用與化合物501類似之程序，使用適當的起始物質合成表T-8中之以下化合物。 表 T-8
化合物編號 結構 IUPAC 精確質量(g/mol) LCMS ，實驗值[M + H] +
502
Figure 02_image3476
 (2S,4R)-N-[(S)-[5-(3,3-二氟環丁基)-6-氟吡啶-2-基](苯基)甲基]-4-氟-1-[2-(5-甲基-2-側氧基-2,3-二氫-1,3,4-㗁二唑-3-基)乙醯基]吡咯啶-2-甲醯胺 547.2 548.30
503
Figure 02_image3478
 (2S,4R)-1-{2-[(氮雜環丁烷-1-羰基)胺基]乙醯基}-N-[(S)-[5-(3,3-二氟環丁基)-6-氟吡啶-2-基](苯基)甲基]-4-氟吡咯啶-2-甲醯胺 547.2 548.30
504
Figure 02_image3480
 (2S,4R)-1-[2-(1H-1,3-苯并二唑-1-基)乙醯基]-N-[(S)-[5-(3,3-二氟環丁基)-6-氟吡啶-2-基](苯基)甲基]-4-氟吡咯啶-2-甲醯胺 565.2 566.20
505
Figure 02_image3482
 (2S,4R)-N-[(S)-[5-(3,3-二氟環丁基)-6-氟吡啶-2-基](苯基)甲基]-4-氟-1-[2-(1,3-㗁唑-2-基)乙醯基]吡咯啶-2-甲醯胺 516.2 517.10
506
Figure 02_image3484
 (2S,4R)-N-[(S)-[5-(3,3-二氟環丁基)-6-氟吡啶-2-基](苯基)甲基]-4-氟-1-[2-(5-甲基-2,4-二側氧基-1,2,3,4-四氫嘧啶-1-基)乙醯基]吡咯啶-2-甲醯胺 573.2 574.1
507
Figure 02_image3486
 (2S,4R)-N-[(S)-[5-(3,3-二氟環丁基)-6-氟吡啶-2-基](苯基)甲基]-1-{2-[(二甲基胺甲醯基)胺基]乙醯基}-4-氟吡咯啶-2-甲醯胺 535.2 536.3
508
Figure 02_image3488
 (2S,4R)-N-[(S)-[5-(3,3-二氟環丁基)-6-氟吡啶-2-基](苯基)甲基]-4-氟-1-[2-(1H-1,2,3-三唑-5-基)乙醯基]吡咯啶-2-甲醯胺 516.2 517.2
509
Figure 02_image3490
 (2S,4R)-N-[(S)-[5-(3,3-二氟環丁基)-6-氟吡啶-2-基](苯基)甲基]-4-氟-1-[2-(5-甲基-1,3-㗁唑-2-基)乙醯基]吡咯啶-2-甲醯胺 530.2 531.2
510
Figure 02_image3492
 (2S,4R)-N-[(S)-[5-(3,3-二氟環丁基)-6-氟吡啶-2-基](苯基)甲基]-4-氟-1-{2-[4-(三氟甲基)-1H-1,2,3-三唑-5-基]乙醯基}吡咯啶-2-甲醯胺 584.2 585.2
511
Figure 02_image3494
 (2S,4R)-N-[(S)-[5-(3,3-二氟環丁基)-6-氟吡啶-2-基](苯基)甲基]-4-氟-1-[2-(4-甲基-1,3-㗁唑-2-基)乙醯基]吡咯啶-2-甲醯胺 530.2 531.2
512
Figure 02_image3496
 (2S,4R)-1-{2-[(3,3-二氟氮雜環丁烷-1-羰基)胺基]乙醯基}-N-[(S)-[5-(3,3-二氟環丁基)-6-氟吡啶-2-基](苯基)甲基]-4-氟吡咯啶-2-甲醯胺 583.2 584.3
513
Figure 02_image3498
 (2S,4R)-N-[(S)-[5-(3,3-二氟環丁基)-6-氟吡啶-2-基](苯基)甲基]-1-{2-[5-(二氟甲基)-1H-1,2,3,4-四唑-1-基]乙醯基}-4-氟吡咯啶-2-甲醯胺 567.2 568.1
514
Figure 02_image3500
 (2S,4R)-N-[(S)-[5-(3,3-二氟環丁基)-6-氟吡啶-2-基](苯基)甲基]-1-[2-(2,4-二側氧基-1,2,3,4-四氫嘧啶-1-基)乙醯基]-4-氟吡咯啶-2-甲醯胺 559.2 560.1
515
Figure 02_image3502
 (2S,4R)-N-[(S)-[5-(3,3-二氟環丁基)-6-氟吡啶-2-基](苯基)甲基]-1-[2-(3-乙基-2,4-二側氧基-1,2,3,4-四氫嘧啶-1-基)乙醯基]-4-氟吡咯啶-2-甲醯胺 587.2 588.2
516
Figure 02_image3504
 (2S,4R)-N-[(S)-[5-(3,3-二氟環丁基)-6-氟吡啶-2-基](苯基)甲基]-4-氟-1-[2-(6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-基)乙醯基]吡咯啶-2-甲醯胺 542.2 543.3
517
Figure 02_image3506
 (2S,4R)-N-[(S)-[5-(3,3-二氟環丁基)-6-氟吡啶-2-基](苯基)甲基]-4-氟-1-[2-(2-側氧基-1,2-二氫吡啶-3-基)乙醯基]吡咯啶-2-甲醯胺 542.2 543.3
518
Figure 02_image3508
 (2S,4R)-N-[(R)-[5-(3,3-二氟環丁基)-6-氟吡啶-2-基](苯基)甲基]-1-[2-(3-乙基-5-甲基-2,4-二側氧基-1,2,3,4-四氫嘧啶-1-基)乙醯基]-4-氟吡咯啶-2-甲醯胺 601.2 602.3
519
Figure 02_image3510
 (2S,4R)-N-[(S)-[5-(3,3-二氟環丁基)-6-氟吡啶-2-基](苯基)甲基]-1-[2-(1-乙基-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-基)乙醯基]-4-氟吡咯啶-2-甲醯胺 570.2 571.3
520
Figure 02_image3512
 (2S,4R)-N-[(R)-[5-(3,3-二氟環丁基)-6-氟吡啶-2-基](苯基)甲基]-4-氟-1-[2-(6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-基)乙醯基]吡咯啶-2-甲醯胺 542.2 543.3
521
Figure 02_image3514
 (2S,4R)-N-[(R)-[5-(3,3-二氟環丁基)-6-氟吡啶-2-基](苯基)甲基]-4-氟-1-[2-(2-側氧基-1,2-二氫吡啶-3-基)乙醯基]吡咯啶-2-甲醯胺 542.2 543.3
522
Figure 02_image3516
 (2S,4R)-N-[(S)-[5-(3,3-二氟環丁基)-6-氟吡啶-2-基](苯基)甲基]-4-氟-1-[2-(5-甲基-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-基)乙醯基]吡咯啶-2-甲醯胺 556.2 557.2
523
Figure 02_image3518
 (2S,4R)-N-[(S)-[5-(3,3-二氟環丁基)-6-氟吡啶-2-基](苯基)甲基]-1-[2-(1-乙基-5-甲基-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-基)乙醯基]-4-氟吡咯啶-2-甲醯胺 584.2 585.2
524
Figure 02_image3520
 (2S,4R)-N-[(S)-[5-(3,3-二氟環丁基)-6-氟吡啶-2-基](苯基)甲基]-1-[2-(6-乙氧基-5-甲基吡啶-3-基)乙醯基]-4-氟吡咯啶-2-甲醯胺 584.2 585.2
525
Figure 02_image3522
 (2S,4R)-N-[(S)-[5-(3,3-二氟環丁基)-6-氟吡啶-2-基](苯基)甲基]-1-[2-(1-乙基-5-甲基-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-3-基)乙醯基]-4-氟吡咯啶-2-甲醯胺 584.2 585.2
526
Figure 02_image3524
 (2S,4R)-N-[(S)-[5-(3,3-二氟環丁基)-6-氟吡啶-2-基](苯基)甲基]-1-[2-(1-乙基-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-3-基)乙醯基]-4-氟吡咯啶-2-甲醯胺 570.2 571.2
527
Figure 02_image3526
 (2S,4R)-N-[(S)-[5-(3,3-二氟環丁基)-6-氟吡啶-2-基](苯基)甲基]-1-[2-(4-乙基-5-側氧基-4,5-二氫吡𠯤-2-基)乙醯基]-4-氟吡咯啶-2-甲醯胺 571.2 572.3
528
Figure 02_image3528
 (2S,4R)-N-[(S)-[5-(3,3-二氟環丁基)-6-氟吡啶-2-基](苯基)甲基]-4-氟-1-{2-[4-(三氟甲基)-1,3-㗁唑-2-基]乙醯基}吡咯啶-2-甲醯胺 584.2 585.1
529
Figure 02_image3530
 (2S,4R)-N-[(S)-[5-(3,3-二氟環丁基)-6-氟吡啶-2-基](苯基)甲基]-4-氟-1-[2-(3-側氧基-3,4-二氫吡𠯤-2-基)乙醯基]吡咯啶-2-甲醯胺 543.2 544.3
530
Figure 02_image3532
 (2S,4R)-N-[(S)-[5-(3,3-二氟環丁基)-6-氟吡啶-2-基](苯基)甲基]-4-氟-1-[2-(5-側氧基-4,5-二氫吡𠯤-2-基)乙醯基]吡咯啶-2-甲醯胺 543.2 544.3
531
Figure 02_image3534
 (2S,4R)-N-[(S)-[5-(3,3-二氟環丁基)-6-氟吡啶-2-基](苯基)甲基]-1-[2-(4-乙基-3-側氧基-3,4-二氫吡𠯤-2-基)乙醯基]-4-氟吡咯啶-2-甲醯胺 571.2 572.3
實例 S-9 ： (2 S,4 R)- N-(( S)-(5-(3,3- 二氟環丁基 ) 吡啶 -2- 基 )( 苯基 ) 甲基 )-1-(( 二甲基胺甲醯基 ) 甘胺醯基 )-4- 氟吡咯啶 -2- 甲醯胺之 合成 ( 化合物 532)
Figure 02_image3536
步驟a：在0℃下在N 2下，向6-溴菸鹼酸(40 g，198 mmol，1 eq)於THF (400 mL)中之溶液中添加BH 3•Me 2S (10 M，59.40 mL，3 eq)。隨後將混合物升溫至20℃且攪拌3小時。隨後將反應混合物冷卻至0℃，依次用MeOH (200 mL)、H 2O (100 mL)及飽和K 2CO 3水溶液(100 mL)淬滅。所得兩相混合物隨後用EtOAc (3 × 200 mL)萃取，且合併之有機萃取物用水洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥且減壓濃縮。所獲得之粗殘餘物藉由管柱層析純化，得到(6-溴吡啶-3-基)甲醇。LC-MS (ESI): m/z: [M + H] +C 6H 6BrNO計算值：188.0；實驗值：188.0。
步驟b：在0℃下，向(6-溴吡啶-3-基)甲醇(16.2 g，86.3 mmol，1 eq)及PPh 3(26.0 g，99.7 mmol，1.15 eq)於DCM (150 mL)中之溶液中添加 N-溴代丁二醯亞胺(NBS，17.7 g，99.7 mmol，1.15 eq)。隨後將所得混合物升溫至20℃且攪拌3小時。隨後藉由在20℃下添加H 2O (200 mL)淬滅反應混合物，且用EtOAc (3 × 200 mL)萃取所得兩相混合物。合併之有機層用鹽水(400 mL)洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥，過濾且減壓濃縮。所獲得之粗殘餘物藉由管柱層析純化，得到2-溴-5-(溴甲基)吡啶。LC-MS (ESI): m/z: [M + H] +C 6H 5Br 2N計算值：249.9；實驗值：249.9。
步驟c：在0℃下，向氰化三甲基矽烷(TMSCN，12.5 g，126 mmol，15.7 mL，1 eq)於CH 3CN (30 mL)中之溶液中添加四丁基氟化銨(TBAF，1 M，126 mL，1.5 eq)，且將所得混合物在0℃下攪拌0.5小時。隨後將含2-溴-5-(溴甲基)吡啶(21.1 g，84.9 mmol，1 eq)之CH 3CN (100 mL)添加至反應混合物中，且將所得混合物升溫至20℃並攪拌0.5小時。隨後將反應混合物冷卻至0℃且藉由添加H 2O (150 mL)淬滅。所得兩相混合物隨後用EtOAc (3 × 100 mL)萃取。合併之有機萃取物用鹽水(200 mL)洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥，過濾且減壓濃縮。所獲得之粗殘餘物藉由管柱層析純化，得到2-(6-溴吡啶-3-基)乙腈。LC-MS (ESI): m/z: [M + H] +C 7H 5BrN 2計算值：197.0；實驗值：197.0。
步驟d：在0℃下在N 2下，向2-(6-溴吡啶-3-基)乙腈(13.5 g，68.5 mmol，1 eq)於二甲基乙醯胺(DMA，130 mL)中之溶液中添加NaH (5.48 g，137 mmol，60%純度，2 eq)。將所得混合物在0℃下攪拌30分鐘，且隨後向反應混合物中添加三氟甲磺酸[2,2-二氟-3-(三氟甲基磺醯基氧基)丙基]酯(30.9 g，82.2 mmol，1.2 eq)。隨後將所得混合物在0℃下攪拌1小時。隨後藉由在0℃下添加冰水(100 mL)淬滅反應混合物。用EtOAc (3 × 100 mL)萃取所得兩相混合物。合併之有機萃取物用鹽水(200 mL)洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥，過濾且減壓濃縮。所獲得之粗殘餘物藉由管柱層析純化，得到1-(6-溴吡啶-3-基)-3,3-二氟環丁烷-1-甲腈。LC-MS (ESI): m/z: [M + H] +C 10H 7BrF 2N 2計算值：273.0；實驗值：273.0。
步驟e：將1-(6-溴吡啶-3-基)-3,3-二氟環丁烷-1-甲腈(2.34 g，8.57 mmol，1 eq)於H 2SO 4水溶液(40 mL，50%)中之混合物升溫至100℃且攪拌16小時。隨後將反應混合物冷卻至0℃，且在0℃下用飽和K 2CO 3水溶液調整至pH = 6。所得混合物隨後用EtOAc (2 × 50 mL)萃取。合併之有機萃取物用鹽水(50 mL)洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥，過濾且減壓濃縮，得到1-(6-溴吡啶-3-基)-3,3-二氟環丁烷-1-甲酸。所獲得之粗殘餘物不經進一步純化即用於下一步驟。LC-MS (ESI): m/z: [M + H] +C 10H 8BrF 2NO 2計算值：292.0；實驗值：292.0。
步驟f：將1-(6-溴吡啶-3-基)-3,3-二氟環丁烷-1-甲酸(2.30 g，7.87 mmol，1 eq)及KF (2.29 g，39.4 mmol，5 eq)於DMSO (10 mL)中之混合物升溫至140℃且攪拌3小時。隨後將混合物冷卻至室溫且倒入冰水(50 mL)中。所得兩相混合物用EtOAc (2 × 50 mL)萃取。合併之有機萃取物用鹽水(50 mL)洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥，且減壓濃縮。所獲得之粗殘餘物藉由管柱層析純化，得到2-溴-5-(3,3-二氟環丁基)吡啶。LC-MS (ESI): m/z: [M + H] +C 9H 8BrF 2N計算值：248.0；實驗值：248.1。
步驟g：將2-溴-5-(3,3-二氟環丁基)吡啶(6 g，24.1 mmol，1 eq)、乙烯基三氟硼酸鉀(4.86 g，36.2 mmol，1.5 eq)、Cs 2CO 3(15.7 g，48.3 mmol，2 eq)及Pd(PPh 3) 4(2 g，1.73 mmol，0.07 eq)於二㗁烷(100 mL)及H 2O (10 mL)中之混合物脫氣，置於N 2下，升溫至100℃且攪拌16小時。真空濃縮反應混合物，得到5-(3,3-二氟環丁基)-2-乙烯基吡啶，其不經進一步純化或表徵即直接用於下一步驟。
步驟h：在0℃下，向5-(3,3-二氟環丁基)-2-乙烯基吡啶(4 g，20.4 mmol，1 eq)於THF (100 mL)及H 2O (30 mL)中之溶液中添加NaIO 4(17.5 g，81.9 mmol，4 eq)及K 2OsO 4•2H 2O (377 mg，1.02 mmol，0.05 eq)。使混合物升溫至20℃且在20℃下攪拌16小時。隨後過濾反應混合物，且用乙酸乙酯(3 × 50 mL)萃取兩相混合物。合併之有機相用鹽水(30 mL)洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥，過濾且減壓濃縮。所獲得之粗殘餘物藉由管柱層析純化，得到5-(3,3-二氟環丁基)吡啶甲醛。LC-MS (ESI): m/z: [M + H] +C 10H 9F 2NO計算值：198.0；實驗值：198.0。
步驟i：將5-(3,3-二氟環丁基)吡啶甲醛(2.5 g，12.6 mmol，1 eq)、(S)-2-甲基丙烷-2-亞磺醯胺(1.69 g，13.9 mmol，1.1 eq)及Cs 2CO 3(6.20 g，19.0 mmol，1.5 eq)於DCM (50 mL)中之混合物升溫至40℃且攪拌1小時。隨後過濾反應混合物，且減壓濃縮濾液。所獲得之粗殘餘物藉由管柱層析純化，得到( S, E)- N-((5-(3,3-二氟環丁基)吡啶-2-基)亞甲基)-2-甲基丙烷-2-亞磺醯胺。LC-MS (ESI): m/z: [M + H] +C 14H 18F 2N 2OS計算值：301.1；實驗值：301.1。
步驟j：在-60℃下，向( S, E)- N-((5-(3,3-二氟環丁基)吡啶-2-基)亞甲基)-2-甲基丙烷-2-亞磺醯胺(3.50 g，11.6 mmol，1 eq)於DCM (50 mL)中之攪拌溶液中以逐滴方式添加苯基溴化鎂(3 M，5.83 mL，1.5 eq)。隨後使混合物升溫至0℃且攪拌2小時。隨後在0℃下用飽和NH 4Cl水溶液(30 mL)淬滅反應混合物。所得兩相混合物隨後用DCM (2 × 30 mL)萃取。合併之有機萃取物用鹽水(80 mL)洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥，過濾且減壓濃縮。所獲得之粗殘餘物藉由管柱層析純化，得到( S)- N-[( S)-[5-(3,3-二氟環丁基)-2-吡啶基]-苯基-甲基]-2-甲基-丙烷-2-亞磺醯胺。LC-MS (ESI): m/z: [M + H] +C 20H 24F 2N 2OS計算值：379.2；實驗值：379.2。
步驟k：在0℃下，向( S)- N-[( S)-[5-(3,3-二氟環丁基)-2-吡啶基]-苯基-甲基]-2-甲基-丙烷-2-亞磺醯胺(4.0 g，10.5 mmol，1 eq)於二㗁烷(20 mL)中之混合物中添加HCl/二㗁烷(4 M，30 mL，11.3 eq)。將所得混合物在0℃下攪拌1小時。隨後減壓濃縮反應混合物，得到( S)-(5-(3,3-二氟環丁基)吡啶-2-基)(苯基)氯化甲銨，其不經進一步純化即用於下一步驟。LC-MS (ESI): m/z: [M + H] +C 16H 16F 2N 2計算值：275.1；實驗值：275.2。
步驟l：在-20℃下在N 2下，向( S)-(5-(3,3-二氟環丁基)吡啶-2-基)(苯基)氯化甲銨(3.09 g，10.3 mmol，1 eq)及(2 S,4 R)-1-三級丁氧基羰基-4-氟-吡咯啶-2-甲酸(2.88 g，12.3 mmol，1.2 eq)於MeCN (50 mL)中之混合物中添加1-甲基咪唑(NMI，2.54 g，30.8 mmol，3 eq)及氯- N, N, N', N'-四甲基甲脒鎓六氟磷酸鹽(TCFH，3.47 g，12.3 mmol，1.2 eq)。將所得混合物在-20℃下攪拌1小時。隨後用H 2O (100 mL)淬滅反應物，且用EtOAc (2 × 100 mL)萃取所得兩相混合物。合併之有機萃取物用鹽水(100 mL)洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥，過濾且減壓濃縮。所獲得之粗殘餘物藉由管柱層析純化，得到(2 S,4 R)-2-((( S)-(5-(3,3-二氟環丁基)吡啶-2-基)(苯基)甲基)胺甲醯基)-4-氟吡咯啶-1-甲酸三級丁酯。LC-MS (ESI): m/z: [M + H] +C 26H 30F 3N 3O 3計算值：490.2；實驗值：490.3
步驟m：在0℃下，向(2 S,4 R)-2-((( S)-(5-(3,3-二氟環丁基)吡啶-2-基)(苯基)甲基)胺甲醯基)-4-氟吡咯啶-1-甲酸三級丁酯(5.00 g，10.2 mmol，1 eq)於EtOAc (30 mL)中之溶液中以逐滴方式添加HCl/EtOAc (4 M，30 mL)。隨後使反應物升溫至25℃且攪拌1小時。隨後減壓濃縮反應混合物。所獲得之粗殘餘物用 i-PrOH/EtOH (比率=4:1，150 mL)濕磨，得到(2 S,4 R)-2-((( S)-(5-(3,3-二氟環丁基)吡啶-2-基)(苯基)甲基)胺甲醯基)-4-氟吡咯啶-1-鎓氯化物。LC-MS (ESI): m/z: [M + H] +C 21H 22F 3N 3O計算值：390.2；實驗值：390.3。
步驟n：在0℃下，向(2 S,4 R)-2-((( S)-(5-(3,3-二氟環丁基)吡啶-2-基)(苯基)甲基)胺甲醯基)-4-氟吡咯啶-1-鎓氯化物(80 mg，205 µmol，1 eq)及(二甲基胺甲醯基)甘胺酸(36.0 mg，246 µmol，1.2 eq)於DCM (3 mL)中之溶液中添加 N-甲基嗎啉(NMM，104 mg，1.03 mmol，5 eq)及2,4,6-三丙基-1,3,5,2,4,6-三氧雜三磷雜環己烷-2,4,6-三氧化物(T3P，196 mg，308 µmol，50%純度，1.5 eq)。將所得混合物在0℃下攪拌2小時。隨後在0℃下將反應混合物倒入水(10 mL)中且攪拌10分鐘。隨後用乙酸乙酯(3 × 10 mL)萃取兩相混合物。合併之有機萃取物用鹽水(10 mL)洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥，過濾且減壓濃縮。所獲得之粗殘餘物藉由製備型HPLC純化，得到(2 S,4 R)- N-(( S)-(5-(3,3-二氟環丁基)吡啶-2-基)(苯基)甲基)-1-((二甲基胺甲醯基)甘胺醯基)-4-氟吡咯啶-2-甲醯胺。 1H NMR (2.3:1旋轉異構體比率，星號表示次要旋轉異構體峰，未報告模糊峰，400 MHz，DMSO- d 6) δ 9.27* (d, J= 7.9 Hz, 1H), 8.88 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 8.50 - 8.41 (m, 1H), 7.80 - 7.71 (m, 1H), 7.48 - 7.40 (m, 1H), 7.37 - 7.18 (m, 4H), 6.46 (t, J= 5.5 Hz, 1H), 6.35* (t, J= 5.6 Hz, 1H), 6.16 - 6.05 (m, 1H), 5.46 - 5.18 (m, 1H), 4.85* (t, J= 8.0 Hz, 1H), 4.60 (t, J= 8.3 Hz, 1H), 4.03 - 3.83 (m, 2H), 3.75 - 3.57 (m, 2H), 3.51 - 3.22 (m, 4H), 3.06 - 2.91 (m, 2H), 2.84 - 2.68 (m, 4H), 2.23 - 1.85 (m, 2H)。LC-MS (ESI): m/z: [M + H] +C 26H 30F 3N 5O 3計算值：518.2；實驗值：518.4。
使用與化合物532類似之程序，使用適當的起始物質合成表T-9中之以下化合物。 表 T-9
化合物編號 結構 IUPAC 精確質量(g/mol) LCMS ，實驗值[M + H] +
533
Figure 02_image3538
 (2S,4R)-1-{2-[(氮雜環丁烷-1-羰基)胺基]乙醯基}-N-[(S)-[5-(3,3-二氟環丁基)吡啶-2-基](苯基)甲基]-4-氟吡咯啶-2-甲醯胺 529.2 530.2
534
Figure 02_image3540
 (2S,4R)-N-[(S)-[5-(3,3-二氟環丁基)吡啶-2-基](苯基)甲基]-4-氟-1-[2-(1H-1,2,3-三唑-5-基)乙醯基]吡咯啶-2-甲醯胺 498.2 499.3
535
Figure 02_image3542
 (2S,4R)-N-[(S)-[5-(3,3-二氟環丁基)吡啶-2-基](苯基)甲基]-4-氟-1-[2-(5-甲基-2,4-二側氧基-1,2,3,4-四氫嘧啶-1-基)乙醯基]吡咯啶-2-甲醯胺 555.2 556.4
536
Figure 02_image3544
 (2S,4R)-N-[(S)-[5-(3,3-二氟環丁基)吡啶-2-基](苯基)甲基]-4-氟-1-[2-(5-甲基-1,3-㗁唑-2-基)乙醯基]吡咯啶-2-甲醯胺 512.2 513.1
537
Figure 02_image3546
 (2S,4R)-1-[2-(1H-1,3-苯并二唑-1-基)乙醯基]-N-[(S)-[5-(3,3-二氟環丁基)吡啶-2-基](苯基)甲基]-4-氟吡咯啶-2-甲醯胺 547.2 548.1
538
Figure 02_image3548
 (2S,4R)-1-{2-[(3,3-二氟氮雜環丁烷-1-羰基)胺基]乙醯基}-N-[(S)-[5-(3,3-二氟環丁基)吡啶-2-基](苯基)甲基]-4-氟吡咯啶-2-甲醯胺 565.2 566.2
539
Figure 02_image3550
 (2S,4R)-N-[(S)-[5-(3,3-二氟環丁基)吡啶-2-基](苯基)甲基]-4-氟-1-[2-(1,3-㗁唑-2-基)乙醯基]吡咯啶-2-甲醯胺 498.2 499.4
540
Figure 02_image3552
 (2S,4R)-N-[(S)-[5-(3,3-二氟環丁基)吡啶-2-基](苯基)甲基]-4-氟-1-[2-(4-甲基-1,3-㗁唑-2-基)乙醯基]吡咯啶-2-甲醯胺 512.2 513.4
541
Figure 02_image3554
 (2S,4R)-N-[(S)-[5-(3,3-二氟環丁基)吡啶-2-基](苯基)甲基]-4-氟-1-[2-(5-甲基-2-側氧基-2,3-二氫-1,3,4-㗁二唑-3-基)乙醯基]吡咯啶-2-甲醯胺 529.2 530.2
542
Figure 02_image3556
 (2S,4R)-N-[(S)-[5-(3,3-二氟環丁基)吡啶-2-基](苯基)甲基]-4-氟-1-{2-[4-(三氟甲基)-1H-1,2,3-三唑-5-基]乙醯基}吡咯啶-2-甲醯胺 566.2 567.1
543
Figure 02_image3558
 (2S,4R)-N-[(S)-[5-(3,3-二氟環丁基)吡啶-2-基](苯基)甲基]-4-氟-1-{2-[4-(三氟甲基)-1,3-㗁唑-2-基]乙醯基}吡咯啶-2-甲醯胺 566.2 567.1
實例 S-10 ： (2 S,4 R)-1-(( 氮雜環丁烷 -1- 羰基 ) 甘胺醯基 )- N-(( S)-(4-(3,3- 二氟環丁基 )-3- 氟苯基 )( 苯基 ) 甲基 )-4- 氟吡咯啶 -2- 甲醯胺 及 (2 S,4 R)-1-(( 氮雜環丁烷 -1- 羰基 ) 甘胺醯基 )- N-(( R)-(4-(3,3- 二氟環丁基 )-3- 氟苯基 )( 苯基 ) 甲基 )-4- 氟吡咯啶 -2- 甲醯胺之 合成 ( 化合物 544 及 545)
Figure 02_image3560
步驟a：將4-溴-3-氟苯甲醛(25 g，123 mmol，1 eq)、( R)-2-甲基丙烷-2-亞磺醯胺(16.4 g，135 mmol，1.1 eq)及Cs 2CO 3(60.1 g，184 mmol，1.5 eq)於DCM (150 mL)中之混合物在40℃下攪拌1小時。隨後過濾反應混合物，且減壓濃縮濾液。所獲得之粗殘餘物藉由管柱層析純化，得到( R, E)- N-(4-溴-3-氟亞苄基)-2-甲基丙烷-2-亞磺醯胺(37 g)。LC-MS (ESI): m/z: [M + H] +C 11H 13BrFNOS計算值：306.0；實驗值：305.9。
步驟b：在-60℃下，向( R, E)- N-(4-溴-3-氟亞苄基)-2-甲基丙烷-2-亞磺醯胺(37 g，120 mmol，1 eq)於DCM (150 mL)中之溶液中以逐滴方式添加苯基溴化鎂(3 M，48.3 mL，1.2 eq)。將所得混合物在-60℃下攪拌1小時，隨後將其升溫至0℃且攪拌1小時。隨後藉由在0℃下添加飽和NH 4Cl水溶液(300 mL)淬滅反應混合物。所得兩相混合物用EtOAc (3 × 150 mL)萃取。合併之有機萃取物用鹽水(100 mL)洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥，過濾且減壓濃縮。所獲得之粗殘餘物藉由管柱層析純化，得到( R)- N-(( S)-(4-溴-3-氟苯基)(苯基)甲基)-2-甲基丙烷-2-亞磺醯胺。LC-MS (ESI): m/z: [M + H] +C 17H 19BrFNOS計算值：384.0；實驗值：383.9。
步驟c：在0℃下，向( R)- N-(( S)-(4-溴-3-氟苯基)(苯基)甲基)-2-甲基丙烷-2-亞磺醯胺(45 g，117 mmol，1 eq)於二㗁烷(200 mL)中之混合物中添加HCl/二㗁烷(4 M，500 mL)。將所得混合物在0℃下攪拌2小時。隨後過濾反應混合物，且用石油醚(3 × 50 mL)洗滌白色固體。隨後減壓乾燥經洗滌之固體。所獲得之殘餘物用2-甲氧基-2-甲基丙烷濕磨，獲得( S)-(4-溴-3-氟苯基)(苯基)氯化甲銨。LC-MS (ESI): m/z: [M - NH 2] +C 13H 11BrFN計算值：263.0；實驗值：263.0。
步驟d：在-20℃下，向( S)-(4-溴-3-氟苯基)(苯基)氯化甲銨(20 g，63.1 mmol，1 eq)、(2 S,4 R)-1-(三級丁氧基羰基)-4-氟吡咯啶-2-甲酸(17.6 g，75.8 mmol，1.2 eq)於CH 3CN (300 mL)中之溶液中添加 N-甲基咪唑(NMI，25.9 g，315 mmol，5 eq)及氯- N, N, N', N'-四甲基甲脒鎓六氟磷酸鹽(TCFH，19.5 g，69.4 mmol，1.1 eq)。隨後將所得混合物在-20℃下攪拌1小時。反應混合物隨後在20℃下藉由添加H 2O (500 mL)淬滅且用EtOAc (3 × 200 mL)萃取。合併之有機萃取物用鹽水(100 mL)洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥，過濾且減壓濃縮。所獲得之粗殘餘物藉由管柱層析純化，得到(2 S,4 R)-2-((( S)-(4-溴-3-氟苯基)(苯基)甲基)胺甲醯基)-4-氟吡咯啶-1-甲酸三級丁酯。LC-MS (ESI): m/z: [M + H] +C 23H 25BrF 2N 2O 3計算值：495.1；實驗值：495.0。
步驟e：在25℃下在N 2下，向(2 S,4 R)-2-((( S)-(4-溴-3-氟苯基)(苯基)甲基)胺甲醯基)-4-氟吡咯啶-1-甲酸三級丁酯(5 g，10.0 mmol，1 eq)於二甲基乙醯胺(DME，10 mL)中之溶液中添加3-溴-1,1-二氟-環丁烷(2.59 g，15.1 mmol，1.5 eq)、氯化鎳(II)乙二醇二甲醚複合物(NiCl 2•乙二醇二甲醚，11.0 mg，50.4 µmol，0.005 eq)、4,4-二-三級丁基-2,2-聯吡啶(dtbpy，13.5 mg，50.4 µmol，0.005 eq)、Na 2CO 3(2.14 g，20.1 mmol，2 eq)、參(三甲基矽烷基)矽烷(TTMSS，2.51 g，10.0 mmol，3.11 mL，1 eq)及(Ir[dF(CF 3)ppy] 2(dtbpy))PF 6(113 mg，100 µmol，0.01 eq)。將所得混合物在N 2下在25℃下在34 W藍色LED下攪拌16小時。隨後過濾反應混合物，且減壓濃縮濾液。所獲得之粗殘餘物藉由管柱層析純化，得到(2 S,4 R)-2-((( S)-(4-(3,3-二氟環丁基)-3-氟苯基)(苯基)甲基)胺甲醯基)-4-氟吡咯啶-1-甲酸三級丁酯。LC-MS (ESI): m/z: [M + H] +C 27H 30F 4N 2O 3計算值：507.2；實驗值：507.2。
步驟f：在0℃下，向(2 S,4 R)-2-((( S)-(4-(3,3-二氟環丁基)-3-氟苯基)(苯基)甲基)胺甲醯基)-4-氟吡咯啶-1-甲酸三級丁酯(2.5 g，4.94 mmol，1 eq)於二㗁烷(20 mL)中之混合物中添加HCl/二㗁烷(4 M，20 mL)，且將所得混合物在0℃下攪拌1小時。隨後減壓濃縮反應混合物，且所獲得之粗殘餘物自異丙醇(20 mL)再結晶，得到(2 S,4 R)-2-((( S)-(4-(3,3-二氟環丁基)-3-氟苯基)(苯基)甲基)胺甲醯基)-4-氟吡咯啶-1-鎓氯化物。LC-MS (ESI): m/z: [M + H] +C 22H 22F 4N 2O計算值：407.2；實驗值：407.1。
步驟g：在0℃下，向(2 S,4 R)-2-((( S)-(4-(3,3-二氟環丁基)-3-氟苯基)(苯基)甲基)胺甲醯基)-4-氟吡咯啶-1-鎓氯化物(130 mg，294 µmol，1 eq)於DMF (1 mL)中之溶液中添加2-(氮雜環丁烷-1-甲醯胺基)乙酸(68.6 mg，352 µmol，1.2 eq，HCl鹽)、 N-甲基嗎啉(NMM，178 mg，1.76 mmol，6 eq)及2,4,6-三丙基-1,3,5,2,4,6-三氧雜三磷雜環己烷-2,4,6-三氧化物(T3P，374 mg，587 µmol，50%純度，2 eq)。將所得混合物在0℃下攪拌2小時。隨後藉由添加H 2O (10 mL)淬滅反應混合物。所得兩相混合物隨後用EtOAc (3 × 10 mL)萃取。合併之有機層用飽和NaCl水溶液(3 × 10 mL)洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥，過濾且減壓濃縮。所獲得之粗殘餘物藉由製備型HPLC純化，得到(2 S,4 R)-1-((氮雜環丁烷-1-羰基)甘胺醯基)- N-(( S)-(4-(3,3-二氟環丁基)-3-氟苯基)(苯基)甲基)-4-氟吡咯啶-2-甲醯胺及(2 S,4 R)-1-((氮雜環丁烷-1-羰基)甘胺醯基)- N-(( R)-(4-(3,3-二氟環丁基)-3-氟苯基)(苯基)甲基)-4-氟吡咯啶-2-甲醯胺之混合物。此經純化之混合物隨後使用對掌性SFC分離，得到(2 S,4 R)-1-((氮雜環丁烷-1-羰基)甘胺醯基)- N-(( S)-(4-(3,3-二氟環丁基)-3-氟苯基)(苯基)甲基)-4-氟吡咯啶-2-甲醯胺(主要異構體，化合物544)及(2 S,4 R)-1-((氮雜環丁烷-1-羰基)甘胺醯基)- N-(( R)-(4-(3,3-二氟環丁基)-3-氟苯基)(苯基)甲基)-4-氟吡咯啶-2-甲醯胺(次要異構體，化合物545)。
主要異構體(化合物544)： 1H NMR (3:1旋轉異構體比率，星號表示次要旋轉異構體峰，未報告模糊峰，400 MHz, DMSO- d 6) δ 9.22 (d, J= 8.1 Hz, 0H), 8.85 (d, J= 8.5 Hz, 1H), 7.42 - 7.21 (m, 7H), 7.18 - 7.04 (m, 3H), 6.40 (t, J= 5.7 Hz, 1H), 6.28 (t, J= 5.8 Hz, 0H), 6.14 - 6.03 (m, 1H), 5.47 - 5.19 (m, 2H), 4.72 (t, J= 8.1 Hz, 0H), 4.52 (t, J= 8.4 Hz, 1H), 4.02 - 3.58 (m, 11H), 3.55 - 3.43 (m, 1H), 3.05 - 2.90 (m, 2H), 2.83 - 2.64 (m, 2H), 2.48 - 2.36 (m, 1H), 2.18 - 2.05 (m, 3H), 2.04 - 1.83 (m, 1H)。LC-MS (ESI): m/z: [M + H] +C 28H 30F 4N 4O 3計算值：547.2；實驗值547.3。
次要異構體(化合物545)： 1H NMR (2.6:1旋轉異構體比率，星號表示次要旋轉異構體峰，未報告模糊峰，400 MHz, DMSO- d 6) δ 9.22* (d, J= 8.2 Hz, 1H), 8.89 (d, J= 8.6 Hz, 1H), 7.41 - 7.08 (m, 7H), 6.38 (t, J= 5.7 Hz, 1H), 6.28* (t, J= 5.8 Hz, 1H), 6.14 - 6.03 (m, 1H), 5.48 - 5.20 (m, 1H), 4.72* (t, J= 8.1 Hz, 1H), 4.53 (t, J= 8.4 Hz, 1H), 4.01 - 3.70 (m, 5H), 3.69 - 3.59 (m, 1H), 3.55 - 3.43 (m, 1H), 3.05 - 2.90 (m, 2H), 2.83 - 2.67 (m, 2H), 2.46 - 2.35 (m, 1H), 2.18 - 2.06 (m, 2H), 2.07 - 1.85 (m, 1H)。LC-MS (ESI): m/z: [M + H] +C 28H 30F 4N 4O 3計算值：547.2；實驗值547.3。
使用與化合物544及545類似之程序，使用適當的起始物質合成表T-10中之以下化合物。 表 T-10
化合物編號 結構 IUPAC 精確質量(g/mol) LCMS ，實驗值[M + H] +
546
Figure 02_image3562
 (2S,4R)-N-[(S)-[4-(3,3-二氟環丁基)-3-氟苯基](苯基)甲基]-4-氟-1-[2-(1H-1,2,3-三唑-5-基)乙醯基]吡咯啶-2-甲醯胺 515.2 516.3
547
Figure 02_image3564
 (2S,4R)-N-[(S)-[4-(3,3-二氟環丁基)-3-氟苯基](苯基)甲基]-1-{2-[(二甲基胺甲醯基)胺基]乙醯基}-4-氟吡咯啶-2-甲醯胺 534.2 535.2
548
Figure 02_image3566
 (2S,4R)-N-[(R)-[4-(3,3-二氟環丁基)-3-氟苯基](苯基)甲基]-1-{2-[(二甲基胺甲醯基)胺基]乙醯基}-4-氟吡咯啶-2-甲醯胺 534.2 535.2
549
Figure 02_image3568
 (2S,4R)-1-[2-(1H-1,3-苯并二唑-1-基)乙醯基]-N-[(S)-[4-(3,3-二氟環丁基)-3-氟苯基](苯基)甲基]-4-氟吡咯啶-2-甲醯胺 564.2 565.1
550
Figure 02_image3570
 (2S,4R)-N-[(S)-[4-(3,3-二氟環丁基)-3-氟苯基](苯基)甲基]-4-氟-1-[2-(5-甲基-1,3-㗁唑-2-基)乙醯基]吡咯啶-2-甲醯胺 529.2 530.1
551
Figure 02_image3572
 (2S,4R)-N-[(S)-[4-(3,3-二氟環丁基)-3-氟苯基](苯基)甲基]-4-氟-1-[2-(5-甲基-2,4-二側氧基-1,2,3,4-四氫嘧啶-1-基)乙醯基]吡咯啶-2-甲醯胺 572.2 488.3
552
Figure 02_image3574
 (2S,4R)-N-[(S)-[4-(3,3-二氟環丁基)-3-氟苯基](苯基)甲基]-4-氟-1-[2-(1,3-㗁唑-2-基)乙醯基]吡咯啶-2-甲醯胺 515.2 516.4
553
Figure 02_image3576
 (2S,4R)-N-[(S)-[4-(3,3-二氟環丁基)-3-氟苯基](苯基)甲基]-4-氟-1-{2-[4-(三氟甲基)-1H-1,2,3-三唑-5-基]乙醯基}吡咯啶-2-甲醯胺 583.2 584.2
554
Figure 02_image3578
 (2S,4R)-N-[(S)-[4-(3,3-二氟環丁基)-3-氟苯基](苯基)甲基]-4-氟-1-[2-(4-甲基-1,3-㗁唑-2-基)乙醯基]吡咯啶-2-甲醯胺 529.2 530.2
555
Figure 02_image3580
 (2S,4R)-N-[(S)-[4-(3,3-二氟環丁基)-3-氟苯基](苯基)甲基]-4-氟-1-{2-[4-(三氟甲基)-1,3-㗁唑-2-基]乙醯基}吡咯啶-2-甲醯胺 583.2 584.1
實例 S-11 ： (2 S,4 R)-4- 氟 - N-(( S)-(3- 氟 -4-(1- 甲基環丙基 ) 苯基 )( 苯基 ) 甲基 )-1-(2-(5- 甲基 -2,4- 二側氧基 -3,4- 二氫嘧啶 -1(2 H)- 基 ) 乙醯基 ) 吡咯啶 -2- 甲醯胺 及 (2 S,4 R)-4- 氟 - N-(( R)-(3- 氟 -4-(1- 甲基環丙基 ) 苯基 )( 苯基 ) 甲基 )-1-(2-(5- 甲基 -2,4- 二側氧基 -3,4- 二氫嘧啶 -1(2 H)- 基 ) 乙醯基 ) 吡咯啶 -2- 甲醯胺之 合成 ( 化合物 556 及 557)
Figure 02_image3582
步驟a：在N 2下，向4-溴-3-氟-苯甲酸甲酯(25.0 g，107 mmol，1 eq)及2-異丙烯基-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼㖦(36.0 g，214 mmol，2 eq)於二㗁烷(200 mL)及H 2O (10 mL)中之溶液中添加K 2CO 3(44.4 g，321 mmol，3 eq)及Pd(dppf)Cl 2(3.15 g，4.30 mmol，0.04 eq)。隨後將反應物升溫至100℃且在N 2下攪拌16小時。隨後將反應混合物冷卻至0℃且藉由添加H 2O (100 mL)淬滅。所得兩相混合物隨後用EtOAc (3 × 100 mL)萃取。合併之有機萃取物用H 2O (2 × 50 mL)及鹽水(2 × 50 mL)洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥，過濾且減壓濃縮。所獲得之粗殘餘物藉由管柱層析純化，得到3-氟-4-(丙-1-烯-2-基)苯甲酸甲酯。LC-MS (ESI): m/z: [M + H] +C 11H 11FO 2計算值：195.1；實驗值：195.1。
步驟b：在0℃下，經15分鐘向ZnEt 2(1 M於己烷中，154 mL，2.50 eq)於DCM (100 mL)中之溶液中逐滴添加含TFA (18.3 g，160 mmol，2.61 eq)之DCM (30 ml)。隨後在0℃下逐滴添加含二碘甲烷(41.3 g，154 mmol，12.4 mL，2.50 eq)之DCM (30 mL)。15分鐘後，在0℃下逐滴添加含3-氟-4-(丙-1-烯-2-基)苯甲酸甲酯(12 g，61.7 mmol，1 eq)之DCM (30 mL)。隨後使反應混合物升溫至20℃且攪拌16小時。隨後在0℃下將反應物倒入飽和NH 4Cl水溶液(200 mL)中且攪拌10分鐘。隨後用乙酸乙酯(3 × 100 mL)萃取兩相混合物。合併之有機萃取物用鹽水(100 mL)洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥，過濾且減壓濃縮。所獲得之粗殘餘物藉由管柱層析純化，得到3-氟-4-(1-甲基環丙基)苯甲酸甲酯。LC-MS (ESI): m/z: [M + H] +C 12H 13FO 2計算值：209.1；實驗值：209.1。
步驟c：在0℃下，向3-氟-4-(1-甲基環丙基)苯甲酸甲酯(12 g，46.1 mmol，18.1 mL，80%純度，1 eq)於THF (100 mL)中之溶液中添加二異丁基氫化鋁(DIBAL-H，1 M於THF中，138 mL，3 eq)。隨後使反應物升溫至20℃且攪拌2小時。隨後在0℃下將反應混合物倒入飽和NH 4Cl水溶液(100 mL)中且攪拌10分鐘。隨後用乙酸乙酯(3 × 100 mL)萃取兩相混合物。合併之有機萃取物用鹽水(50 mL)洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥，過濾且減壓濃縮，得到(3-氟-4-(1-甲基環丙基)苯基)甲醇，其不經進一步純化即用於下一步驟。LC-MS (ESI): m/z: [M - H 2O] +C 11H 13FO計算值：163.1；實驗值：163.1。
步驟d：在25℃下，向(3-氟-4-(1-甲基環丙基)苯基)甲醇(8 g，44.3 mmol，1 eq)於DCM (150 mL)中之溶液中添加MnO 2(57.8 g，665 mmol，15 eq)。將所得混合物升溫至50℃且攪拌16小時。隨後在0℃下將反應混合物倒入H 2O (100 mL)中，且用DCM (3 × 50 mL)萃取所得兩相混合物。合併之有機萃取物用鹽水(50 mL)洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥，過濾且減壓濃縮，得到3-氟-4-(1-甲基環丙基)苯甲醛，其不經進一步純化即用於下一步驟。LC-MS (ESI): m/z: [M + H] +C 11H 11FO計算值：179.1；實驗值：179.1。
步驟e：在25℃下，向3-氟-4-(1-甲基環丙基)苯甲醛(10 g，56.1 mmol，1 eq)及( R)-2-甲基丙烷-2-亞磺醯胺(7.48 g，61.7 mmol，1.1 eq)於DCM (150 mL)中之混合物中添加Cs 2CO 3(27.4 g，84.1 mmol，1.5 eq)。將所得混合物升溫至40℃且攪拌1小時。隨後在0℃下將反應混合物倒入H 2O (50 mL)中，且用DCM (3 × 50 mL)萃取所得兩相混合物。合併之有機萃取物用鹽水(50 mL)洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥，過濾且減壓濃縮。所獲得之粗殘餘物藉由管柱層析純化，得到( R, E)- N-(3-氟-4-(1-甲基環丙基)亞苄基)-2-甲基丙烷-2-亞磺醯胺。LC-MS (ESI): m/z: [M + H] +C 15H 20FNOS計算值：282.1；實驗值：282.0。
步驟f：在-60℃下，向( R, E)- N-(3-氟-4-(1-甲基環丙基)亞苄基)-2-甲基丙烷-2-亞磺醯胺(13 g，46.2 mmol，1 eq)於DCM (150 mL)中之溶液中以逐滴方式添加苯基溴化鎂(3 M，18.4 mL，1.2 eq)。將所得混合物在-60℃下攪拌1小時。隨後使反應混合物升溫至0℃且攪拌1小時。隨後藉由在0℃下添加飽和NH 4Cl水溶液(100 mL)淬滅反應混合物，且用EtOAc (3 × 50 mL)萃取所得兩相混合物。合併之有機萃取物用鹽水(30 mL)洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥，過濾且減壓濃縮。所獲得之粗殘餘物藉由管柱層析純化，得到( R)- N-(( S)-(3-氟-4-(1-甲基環丙基)苯基)(苯基)甲基)-2-甲基丙烷-2-亞磺醯胺。LC-MS (ESI): m/z: [M + H] +C 21H 26FNOS計算值：360.2；實驗值：360.1。
步驟g：在0℃下，向( R)- N-(( S)-(3-氟-4-(1-甲基環丙基)苯基)(苯基)甲基)-2-甲基丙烷-2-亞磺醯胺(15 g，41.7 mmol，1 eq)於二㗁烷(100 mL)中之混合物中添加HCl/二㗁烷(4 M，150 mL)，且將所得混合物在0℃下攪拌1小時。過濾反應混合物且用石油醚(3 × 50 mL)洗滌濾餅。隨後將濾餅添加至飽和NaHCO 3水溶液(200 mL)中且攪拌20分鐘。隨後用乙酸乙酯(3 × 100 mL)萃取所得兩相混合物。合併之有機萃取物用鹽水(50 mL)洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥，過濾且減壓濃縮，得到( S)-(3-氟-4-(1-甲基環丙基)苯基)(苯基)甲胺。LC-MS (ESI): m/z: [M - NH 2] +C 17H 18FN計算值：240.1；實驗值：240.0。
步驟h：在-20℃下，向( S)-(3-氟-4-(1-甲基環丙基)苯基)(苯基)甲胺(1.2 g，4.70 mmol，1 eq)及(2 S,4 R)-1-(三級丁氧基羰基)-4-氟吡咯啶-2-甲酸(1.32 g，5.64 mmol，1.2 eq)於CH 3CN (20 mL)中之溶液中添加 N-甲基咪唑(NMI，1.93 g，23.5 mmol，1.87 mL，5 eq)及氯- N, N, N', N'-四甲基甲脒鎓六氟磷酸鹽(TCFH，1.58 g，5.64 mmol，1.2 eq)。將所得混合物在-20℃下攪拌1小時。隨後將反應混合物升溫至0℃且用H 2O (50 mL)淬滅。所得兩相混合物用EtOAc (3 × 30 mL)萃取。合併之有機萃取物用鹽水(20 mL)洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥，過濾且減壓濃縮。所獲得之粗殘餘物藉由管柱層析純化，得到(2 S,4 R)-4-氟-2-((( S)-(3-氟-4-(1-甲基環丙基)苯基)(苯基)甲基)胺甲醯基)吡咯啶-1-甲酸三級丁酯。LC-MS (ESI): m/z: [M + H] +C 27H 32F 2N 2O 3計算值：471.2；實驗值：471.1。
步驟i：在0℃下，向(2 S,4 R)-4-氟-2-((( S)-(3-氟-4-(1-甲基環丙基)苯基)(苯基)甲基)胺甲醯基)吡咯啶-1-甲酸三級丁酯(2 g，4.25 mmol，1 eq)於二㗁烷(10 mL)中之溶液中添加HCl/二㗁烷(4 M，20 mL)。將所得混合物在0℃下攪拌1小時。隨後減壓濃縮反應混合物，得到(2 S,4 R)-4-氟-2-((( S)-(3-氟-4-(1-甲基環丙基)苯基)(苯基)甲基)胺甲醯基)吡咯啶-1-鎓氯化物。LC-MS (ESI): m/z: [M + H] +C 22H 24F 2N 2O計算值：371.2；實驗值：371.1。
步驟j：在0℃下，向(2 S,4 R)-4-氟-2-((( S)-(3-氟-4-(1-甲基環丙基)苯基)(苯基)甲基)胺甲醯基)吡咯啶-1-鎓氯化物(100 mg，270 µmol，1 eq)於DMF (1.00 mL)中之溶液中添加2-(5-甲基-2,4-二側氧基-嘧啶-1-基)乙酸(64.6 mg，351 µmol，1.3 eq)、 N-甲基嗎啉(NMM，149 mg，1.47 mmol，6 eq)及2,4,6-三丙基-1,3,5,2,4,6-三氧雜三磷雜環己烷-2,4,6-三氧化物(T3P，344 mg，540 µmol，50%純度，2 eq)，且將所得混合物在0℃下攪拌1小時。隨後使反應物升溫至20℃且持續15小時。隨後藉由添加H 2O (10 mL)淬滅反應混合物，且用EtOAc (3 × 10 mL)萃取所得兩相混合物。合併之有機萃取物用飽和NaCl水溶液(2 × 10 mL)洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥，過濾且減壓濃縮。所獲得之粗殘餘物藉由製備型HPLC純化，得到(2 S,4 R)-4-氟- N-(( S)-(3-氟-4-(1-甲基環丙基)苯基)(苯基)甲基)-1-(2-(5-甲基-2,4-二側氧基-3,4-二氫嘧啶-1(2 H)-基)乙醯基)吡咯啶-2-甲醯胺(主要異構體，化合物556)及(2 S,4 R)-4-氟- N-(( R)-(3-氟-4-(1-甲基環丙基)苯基)(苯基)甲基)-1-(2-(5-甲基-2,4-二側氧基-3,4-二氫嘧啶-1(2 H)-基)乙醯基)吡咯啶-2-甲醯胺(次要異構體，化合物557)。
主要異構體(化合物556)： 1H NMR (3.1:1旋轉異構體比率，星號表示次要旋轉異構體峰，未報告模糊峰，400 MHz, DMSO- d 6) δ 11.30 (br s, 1H), 9.26* (d, J= 8.0 Hz, 1H), 8.86 (d, J= 8.2 Hz, 1H), 7.38 - 7.20 (m, 7H), 7.11 - 7.02* (m, 2H), 7.02 - 6.93 (m, 2H), 6.10* (d, J= 7.9 Hz, 1H), 6.01 (d, J= 8.2 Hz, 1H), 5.52 - 5.22 (m, 1H), 4.77* (t, J= 8.2 Hz, 1H), 4.66 (d, J= 16.8 Hz, 1H), 4.58 - 4.41 (m, 2H), 4.06 - 3.89 (m, 1H), 3.82 - 3.65 (m, 1H), 3.53 - 3.36* (m, 1H), 2.82 - 2.68* (m, 1H), 2.27 - 2.09* (m, 1H), 2.09 - 1.88 (m, 1H), 1.78 - 1.70 (m, 3H), 1.31 - 1.25 (m, 3H), 0.77 - 0.63 (m, 4H)。LC-MS (ESI): m/z: [M + H] +C 29H 30F 2N 4O 4計算值：537.2；實驗值537.3。
次要異構體(化合物557)： 1H NMR (3.3:1旋轉異構體比率，星號表示次要旋轉異構體峰，未報告模糊峰，400 MHz, DMSO- d 6) δ 11.30 (br s, 1H), 9.27* (d, J= 8.1 Hz, 1H), 8.89 (d, J= 8.3 Hz, 1H), 7.41 - 7.20 (m, 6H), 7.17 - 6.94 (m, 2H), 6.11* (d, J= 8.0 Hz, 1H), 6.01 (d, J= 8.2 Hz, 1H), 5.54 - 5.21 (m, 1H), 4.77* (t, J= 8.2 Hz, 1H), 4.68 (d, J= 16.8 Hz, 1H), 4.54 (t, J= 8.1 Hz, 1H), 4.45 (d, J= 16.9 Hz, 1H), 4.05 - 3.86 (m, 1H), 3.83 - 3.65 (m, 1H), 3.53 - 3.36* (m, 1H), 2.25 - 1.87 (m, 1H), 1.78 - 1.70 (m, 3H), 1.30 - 1.21 (m, 3H), 0.75 - 0.62 (m, 4H)。LC-MS (ESI): m/z: [M + H] +C 29H 30F 2N 4O 4計算值：537.2；實驗值537.3。
使用與化合物556及557類似之程序，使用適當的起始物質合成表T-11中之以下化合物。 表 T-11
化合物編號 結構 IUPAC 精確質量(g/mol) LCMS ，實驗值[M + H] +
558
Figure 02_image3584
 (2S,4R)-4-氟-N-[(S)-[3-氟-4-(1-甲基環丙基)苯基](苯基)甲基]-1-[2-(1H-1,2,3-三唑-5-基)乙醯基]吡咯啶-2-甲醯胺 479.2 480.2
559
Figure 02_image3586
 (2S,4R)-4-氟-N-[(R)-[3-氟-4-(1-甲基環丙基)苯基](吡啶-3-基)甲基]-1-[2-(1H-1,2,3-三唑-5-基)乙醯基]吡咯啶-2-甲醯胺 480.2 481.3
560
Figure 02_image3588
 氮雜環丁烷-1-甲酸2-[(2S,4R)-4-氟-2-{[(S)-[3-氟-4-(1-甲基環丙基)苯基](苯基)甲基]胺甲醯基}吡咯啶-1-基]-2-側氧基乙酯 511.2 512.3
561
Figure 02_image3590
 (2S,4R)-4-氟-N-[(S)-[3-氟-4-(1-甲基環丙基)苯基](苯基)甲基]-1-[2-(1-甲基-1H-吲哚-2-基)乙醯基]吡咯啶-2-甲醯胺 541.3 542.3
562
Figure 02_image3592
 (2S,4R)-4-氟-N-[(S)-[3-氟-4-(1-甲基環丙基)苯基](苯基)甲基]-1-[2-(2-側氧基哌𠯤-1-基)乙醯基]吡咯啶-2-甲醯胺 510.2 511.3
563
Figure 02_image3594
 (2S,4R)-4-氟-N-[(S)-[3-氟-4-(1-甲基環丙基)苯基](苯基)甲基]-1-[2-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)乙醯基]吡咯啶-2-甲醯胺 541.3 542.3
564
Figure 02_image3596
 (2S,4R)-4-氟-N-[(S)-[3-氟-4-(1-甲基環丙基)苯基](苯基)甲基]-1-[2-(1-甲基-1H-吲唑-3-基)乙醯基]吡咯啶-2-甲醯胺 542.2 543.1
565
Figure 02_image3598
 N-{2-[(2S,4R)-4-氟-2-{[(S)-[3-氟-4-(1-甲基環丙基)苯基](苯基)甲基]胺甲醯基}吡咯啶-1-基]-2-側氧基乙基}嗎啉-4-甲醯胺 540.3 541.3
566
Figure 02_image3600
 (2S,4R)-4-氟-N-[(S)-[3-氟-4-(1-甲基環丙基)苯基](苯基)甲基]-1-[2-(2-甲基-1H-1,3-苯并二唑-1-基)乙醯基]吡咯啶-2-甲醯胺 542.2 543.3
567
Figure 02_image3602
 (2S,4R)-1-[(2R)或(2S)-2-(1H-1,3-苯并二唑-1-基)丙醯基]-4-氟-N-[(S)-[3-氟-4-(1-甲基環丙基)苯基](苯基)甲基]吡咯啶-2-甲醯胺(管柱：DAICEL CHIRALPAK IG-3，第一溶離異構體) 542.2 543.3
568
Figure 02_image3604
 (2S,4R)-4-氟-N-[(S)-[3-氟-4-(1-甲基環丙基)苯基](苯基)甲基]-1-[2-(3-甲基-2-側氧基-2,3-二氫-1H-1,3-苯并二唑-1-基)乙醯基]吡咯啶-2-甲醯胺 558.2 559.3
569
Figure 02_image3606
 (2S,4R)-4-氟-N-[(S)-[3-氟-4-(1-甲基環丙基)苯基](苯基)甲基]-1-[2-(3-甲基-2,4-二側氧基-1,2,3,4-四氫嘧啶-1-基)乙醯基]吡咯啶-2-甲醯胺 536.2 537.2
570
Figure 02_image3608
 (2S,4R)-4-氟-N-[(S)-[3-氟-4-(1-甲基環丙基)苯基](苯基)甲基]-1-[2-(2-側氧基-2,3-二氫-1H-1,3-苯并二唑-1-基)乙醯基]吡咯啶-2-甲醯胺 544.2 545.3
571
Figure 02_image3610
 (2S,4R)-4-氟-N-[(S)-[3-氟-4-(1-甲基環丙基)苯基](苯基)甲基]-1-[2-(1H-吲唑-3-基)乙醯基]吡咯啶-2-甲醯胺 528.2 529.1
572
Figure 02_image3612
 (2S,4R)-1-[2-(2,5-二側氧基哌𠯤-1-基)乙醯基]-4-氟-N-[(S)-[3-氟-4-(1-甲基環丙基)苯基](苯基)甲基]吡咯啶-2-甲醯胺 524.2 525.2
573
Figure 02_image3614
 (2S,4R)-4-氟-N-[(S)-[3-氟-4-(1-甲基環丙基)苯基](苯基)甲基]-1-[2-(1-側氧基-2,3-二氫-1H-異吲哚-2-基)乙醯基]吡咯啶-2-甲醯胺 543.2 544.1
574
Figure 02_image3616
 (2S,4R)-1-[(2S)或2R)-2-(1H-1,3-苯并二唑-1-基)丙醯基]-4-氟-N-[(S)-[3-氟-4-(1-甲基環丙基)苯基](苯基)甲基]吡咯啶-2-甲醯胺(管柱：DAICEL CHIRALPAK IG-3，第二溶離異構體) 542.2 543.3
575
Figure 02_image3618
 (2S,4R)-1-[2-(1H-1,2,3-苯并三唑-1-基)乙醯基]-4-氟-N-[(S)-[3-氟-4-(1-甲基環丙基)苯基](苯基)甲基]吡咯啶-2-甲醯胺 529.2 530.1
576
Figure 02_image3620
 (2S,4R)-4-氟-N-[(S)-[3-氟-4-(1-甲基環丙基)苯基](苯基)甲基]-1-[2-(2-側氧基-2,3-二氫-1H-吲哚-1-基)乙醯基]吡咯啶-2-甲醯胺 543.2 544.2
577
Figure 02_image3622
 (2S,4R)-4-氟-N-[(S)-[3-氟-4-(1-甲基環丙基)苯基](苯基)甲基]-1-[2-(1-甲基-2-側氧基-2,3-二氫-1H-吲哚-3-基)乙醯基]吡咯啶-2-甲醯胺 557.2 558.3
578
Figure 02_image3624
 4-{2-[(2S,4R)-4-氟-2-{[(S)-[3-氟-4-(1-甲基環丙基)苯基](苯基)甲基]胺甲醯基}吡咯啶-1-基]-2-側氧基乙基}-3-側氧基哌𠯤-1-甲酸2,2,2-三氟乙酯 636.2 637.2
579
Figure 02_image3626
 4-(2-甲氧基乙基)哌𠯤-1-甲酸2-[(2S,4R)-4-氟-2-{[(S)-[3-氟-4-(1-甲基環丙基)苯基](苯基)甲基]胺甲醯基}吡咯啶-1-基]-2-側氧基乙酯 598.3 599.2
580
Figure 02_image3628
 (2S,4R)-4-氟-N-[(S)-[3-氟-4-(1-甲基環丙基)苯基](苯基)甲基]-1-{2-[2-側氧基-4-(2,2,2-三氟乙基)哌𠯤-1-基]乙醯基}吡咯啶-2-甲醯胺 592.2 593.2
581
Figure 02_image3630
 (2S,4R)-4-氟-N-[(S)-[3-氟-4-(1-甲基環丙基)苯基](苯基)甲基]-1-[2-(2-側氧基-2,3-二氫-1H-吲哚-3-基)乙醯基]吡咯啶-2-甲醯胺 543.2 544.2
582
Figure 02_image3632
 (2S,4R)-4-氟-N-[(S)-[3-氟-4-(1-甲基環丙基)苯基](苯基)甲基]-1-[2-(4H-1,2,4-三唑-4-基)乙醯基]吡咯啶-2-甲醯胺 479.2 480.3
583
Figure 02_image3634
 4-甲基哌𠯤-1-甲酸2-[(2S,4R)-4-氟-2-{[(S)-[3-氟-4-(1-甲基環丙基)苯基](苯基)甲基]胺甲醯基}吡咯啶-1-基]-2-側氧基乙酯 554.3 555.3
584
Figure 02_image3636
 4-(環丙基甲基)哌𠯤-1-甲酸2-[(2S,4R)-4-氟-2-{[(S)-[3-氟-4-(1-甲基環丙基)苯基](苯基)甲基]胺甲醯基}吡咯啶-1-基]-2-側氧基乙酯 594.3 595.3
585
Figure 02_image3638
 4-(2,2,2-三氟乙基)哌𠯤-1-甲酸2-[(2S,4R)-4-氟-2-{[(S)-[3-氟-4-(1-甲基環丙基)苯基](苯基)甲基]胺甲醯基}吡咯啶-1-基]-2-側氧基乙酯 622.3 623.3
實例 S-12 ： (2 S,4 R)-1-(( S) 或 ( R)-2-(1 H- 苯并 [ d] 咪唑 -1- 基 ) 丙醯基 )-4- 氟 - N-(( S)-(6- 氟 -5-(1- 甲基環丙基 ) 吡啶 -2- 基 )( 苯基 ) 甲基 ) 吡咯啶 -2- 甲醯胺及 (2 S,4 R)-1-(( R) 或 ( S)-2-(1 H- 苯并 [ d] 咪唑 -1- 基 ) 丙醯基 )-4- 氟 - N-(( S)-(6- 氟 -5-(1- 甲基環丙基 ) 吡啶 -2- 基 )( 苯基 ) 甲基 ) 吡咯啶 -2- 甲醯胺 之合成 ( 化合物 586 及 587)
Figure 02_image3640
步驟a：在-60℃下在N 2下，向2-溴-6-氟吡啶(12.5 g，71.0 mmol，1.00 eq)於THF (125 mL)中之溶液中以逐滴方式添加二異丙基胺基鋰(LDA，2 M於THF中，35.5 mL，1.00 eq)。將所得混合物在-60℃下攪拌0.5小時。隨後在-60℃下以逐滴方式添加丙酮(6.19 g，106 mmol，1.50 eq)。隨後將所得混合物在-60℃下攪拌0.5小時。隨後使反應物升溫至0℃，藉由添加H 2O (60 mL)淬滅且攪拌10分鐘。所得兩相混合物用乙酸乙酯(3 × 100 mL)萃取。合併之有機萃取物用鹽水(20 mL)洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥，過濾且減壓濃縮。所獲得之粗殘餘物藉由管柱層析純化，得到2-(6-溴-2-氟吡啶-3-基)丙-2-醇。LC-MS (ESI): m/z: [M + H] +C 8H 9BrFNO計算值：234.0；實驗值：234.0。
步驟b：在25℃下，向2-(6-溴-2-氟吡啶-3-基)丙-2-醇(13.5 g，57.7 mmol，1.00 eq)於甲苯(135 mL)中之溶液中以逐滴方式添加TsOH (1.99 g，11.5 mmol，0.20 eq)。將反應混合物升溫至125℃且攪拌16小時。隨後將反應混合物冷卻至0℃且藉由添加H 2O (50 mL)淬滅。所得兩相混合物用乙酸乙酯(3 × 50 mL)萃取。合併之有機萃取物用鹽水(20 mL)洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥，過濾且減壓濃縮。所獲得之粗殘餘物藉由管柱層析純化，得到6-溴-2-氟-3-(丙-1-烯-2-基)吡啶。LC-MS (ESI): m/z: [M + H] +C 8H 7BrFN計算值：216.0；實驗值：216.0。
步驟c：向6-溴-2-氟-3-(丙-1-烯-2-基)吡啶(6.5 g，30.1 mmol，1.00 eq)於MeOH (65 mL)中之溶液中添加TEA (6.09 g，60.17 mmol，2.00 eq)及Pd(dppf)Cl 2(2.46 g，3.01 mmol，0.10 eq)。隨後將反應混合物置於CO氛圍(50 psi)下，升溫至60℃且攪拌2小時。隨後減壓濃縮反應混合物。所獲得之粗殘餘物藉由管柱層析純化，得到6-氟-5-(丙-1-烯-2-基)吡啶甲酸甲酯。LC-MS (ESI): m/z: [M + H] +C 10H 10FNO 2計算值：196.1；實驗值：196.1。
步驟d：在0℃下，向ZnEt 2(1 M於己烷中，102 mL，5.00 eq)之溶液中以逐滴方式添加含TFA (102 mmol，7.6 mL，5.00 eq)之DCM (24 mL)。將所得混合物在0℃下攪拌0.5小時。隨後在0℃下以逐滴方式添加含CH 2I 2(27.4 g，102 mmol，5.00 eq)之DCM (22 mL)，且將所得混合物在0℃下攪拌0.5小時。隨後在0℃下以逐滴方式添加含6-氟-5-(丙-1-烯-2-基)吡啶甲酸甲酯(4 g，20 mmol，1.00 eq)之DCM (12 mL)。隨後使所得混合物升溫至20℃且攪拌15小時。隨後藉由在0℃下添加飽和NH 4Cl水溶液(100 mL)淬滅反應混合物，且用乙酸乙酯(3 × 100 mL)萃取所得兩相混合物。合併之有機萃取物用鹽水(20 mL)洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥，過濾且減壓濃縮。所獲得之粗殘餘物藉由管柱層析及製備型HPLC純化，得到6-氟-5-(1-甲基環丙基)吡啶甲酸甲酯(2.56 g)。LC-MS (ESI): m/z: [M + H] +C 11H 12FNO 2計算值：210.1；實驗值：210.1。
步驟e：將6-氟-5-(1-甲基環丙基)吡啶甲酸酯(1.25 g，5.97 mmol，1 eq)於THF (12.5 mL)中之溶液脫氣且用N 2淨化並冷卻至-65℃。以逐滴方式向此溶液中添加二異丁基氫化鋁(DIBAL-H，1 M於THF中，11.9 mL，2 eq)。將所得混合物在-65℃下攪拌2小時。隨後將反應混合物升溫至0℃且藉由添加水(50 mL)淬滅。隨後過濾所得兩相混合物且用乙酸乙酯(2 × 50 mL)萃取。合併之有機萃取物用鹽水(2 × 50 mL)洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥，過濾且減壓濃縮。所獲得之粗殘餘物藉由管柱層析純化，得到6-氟-5-(1-甲基環丙基)吡啶甲醛。LC-MS (ESI): m/z: [M + H] +C 10H 10FNO計算值：180.1；實驗值：180.1。
步驟f：在25℃下在N 2下，向6-氟-5-(1-甲基環丙基)吡啶甲醛(0.8 g，4.46 mmol，1 eq)及2-甲基丙烷-2-亞磺醯胺(1.08 g，8.93 mmol，2 eq)於THF (8 mL)中之混合物中添加Ti(O i-Pr) 4(2.54 g，8.93 mmol，2.64 mL，2 eq)。將所得混合物升溫至80℃且攪拌2小時。隨後將反應混合物倒入冰水(15 mL)中且攪拌10分鐘。所得兩相混合物用乙酸乙酯(2 × 50 mL)萃取。合併之有機萃取物用鹽水(2 × 30 mL)洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥，過濾且減壓濃縮。所獲得之粗殘餘物藉由管柱層析純化，得到( E)- N-((6-氟-5-(1-甲基環丙基)吡啶-2-基)亞甲基)-2-甲基丙烷-2-亞磺醯胺。LC-MS (ESI): m/z: [M + H] +C 14H 19FN 2OS計算值：283.1；實驗值：283.1。
步驟g：在-60℃下，向( E)- N-((6-氟-5-(1-甲基環丙基)吡啶-2-基)亞甲基)-2-甲基丙烷-2-亞磺醯胺(1.15 g，4.07 mmol，1 eq)於DCM (11.5 mL)中之溶液中以逐滴方式添加苯基溴化鎂(3 M於乙醚中，2.04 mL，1.5 eq)。將所得混合物在-60℃下攪拌1小時，隨後將其升溫至10℃且攪拌1小時。隨後將反應混合物倒入飽和NH 4Cl水溶液(30 mL)中且攪拌10分鐘。所得兩相混合物隨後用DCM (2 × 50 mL)萃取。合併之有機萃取物用鹽水(2 × 30 mL)洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥，過濾且減壓濃縮。所獲得之粗殘餘物藉由管柱層析純化，得到 N-((6-氟-5-(1-甲基環丙基)吡啶-2-基)(苯基)甲基)-2-甲基丙烷-2-亞磺醯胺。LC-MS (ESI): m/z: [M + H] +C 20H 25FN 2OS計算值：361.2；實驗值：361.2。
步驟h：在0℃下，向 N-((6-氟-5-(1-甲基環丙基)吡啶-2-基)(苯基)甲基)-2-甲基丙烷-2-亞磺醯胺(1.45 g，4.02 mmol，1 eq)於二㗁烷(3 mL)中之溶液中添加HCl/二㗁烷(4 M，6.44 mL，6.41 eq)，且將所得混合物在0℃下攪拌1小時。隨後減壓濃縮反應混合物。粗殘餘物隨後在25℃下用甲基三級丁基醚(10 mL)濕磨10分鐘且過濾。減壓乾燥濾餅，得到(6-氟-5-(1-甲基環丙基)吡啶-2-基)(苯基)氯化甲銨。LC-MS (ESI): m/z: [M + H] +C 16H 17FN 2計算值：257.1；實驗值：257.2。
步驟i：在25℃下在N 2下，向(6-氟-5-(1-甲基環丙基)吡啶-2-基)(苯基)氯化甲銨(1.20 g，4.1 mmol，1 eq)及(2 S,4 R)-1-(三級丁氧基羰基)-4-氟吡咯啶-2-甲酸(1.15 g，4.92 mmol，1.2 eq)於DCM (20 mL)中之混合物中添加 N-甲基嗎啉(NMM，1.24 g，12.3 mmol，1.35 mL，3 eq)。將所得混合物冷卻至-20℃，隨後以逐滴方式添加2,4,6-三丙基-1,3,5,2,4,6-三氧雜三磷雜環己烷-2,4,6-三氧化物(T3P，5.22 g，8.20 mmol，4.88 mL，50%純度，2 eq)。將所得混合物在-20℃下攪拌1小時，隨後將反應混合物倒入冰水(15 mL)中且攪拌10分鐘。用乙酸乙酯(3 × 15 mL)萃取水相。合併之有機萃取物用鹽水(3 × 15 mL)洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥，過濾且減壓濃縮。所獲得之粗殘餘物藉由管柱層析純化，得到(2 S,4 R)-4-氟-2-(((6-氟-5-(1-甲基環丙基)吡啶-2-基)(苯基)甲基)胺甲醯基)吡咯啶-1-甲酸三級丁酯。LC-MS (ESI): m/z: [M + H] +C 26H 31F 2N 3O 3計算值：472.2；實驗值：472.2。
步驟j：在0℃下，向(2 S,4 R)-4-氟-2-(((6-氟-5-(1-甲基環丙基)吡啶-2-基)(苯基)甲基)胺甲醯基)吡咯啶-1-甲酸三級丁酯(3.8 g，8.06 mmol，1 eq)於二㗁烷(20 mL)中之溶液中添加HCl/二㗁烷(4 M，20 mL)。隨後將所得混合物在0℃下攪拌1小時。隨後減壓濃縮反應混合物。添加粗產物，用飽和NaHCO 3水溶液稀釋，且用乙酸乙酯(2 × 50 mL)萃取水相。合併之有機萃取物用鹽水(2 × 30 mL)洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥，過濾且減壓濃縮。所獲得之粗殘餘物藉由SFC (管柱：REGIS(S,S)WHELK-O1)純化，得到呈單獨非對映異構體形式之(2 S,4 R)-4-氟- N-(( S)-(6-氟-5-(1-甲基環丙基)吡啶-2-基)(苯基)甲基)吡咯啶-2-甲醯胺及(2 S,4 R)-4-氟- N-(( R)-(6-氟-5-(1-甲基環丙基)吡啶-2-基)(苯基)甲基)吡咯啶-2-甲醯胺。LC-MS (ESI): m/z: [M + H] +C 21H 23F 2N 3O計算值：372.2；實驗值：372.2。
步驟k：在-20℃下在N 2下，向2-(1 H-苯并[ d]咪唑-1-基)丙酸(80.0 mg，421 µmol，1.00 eq)及(2 S,4 R)-4-氟- N-(( S)-(6-氟-5-(1-甲基環丙基)吡啶-2-基)(苯基)甲基)吡咯啶-2-甲醯胺(156 mg，421 µmol，1.00 eq)於DCM (2 mL)中之混合物中添加 N-甲基嗎啉(NMM，421 µmol，46.2 µL，1.00 eq)及2,4,6-三丙基-1,3,5,2,4,6-三氧雜三磷雜環己烷-2,4,6-三氧化物(T3P，841 µmol，500 µL，50%純度，2.00 eq)。將所得混合物升溫至0℃且攪拌1小時。隨後藉由在0℃下添加H 2O (10 mL)淬滅反應物。所得兩相混合物隨後用EtOAc (3 × 20 mL)萃取。合併之有機萃取物用鹽水(20 mL)洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥，過濾且減壓濃縮。所獲得之粗殘餘物藉由製備型HPLC接著藉由SCF (管柱：REGIS (R,R)WHELK-O1)純化，得到(2 S,4 R)-1-(( R)或( S)-2-(1 H-苯并[ d]咪唑-1-基)丙醯基)-4-氟- N-(( S)-(6-氟-5-(1-甲基環丙基)吡啶-2-基)(苯基)甲基)吡咯啶-2-甲醯胺(化合物587；第一溶離異構體)及(2 S,4 R)-1-(( S)或( R)-2-(1 H-苯并[ d]咪唑-1-基)丙醯基)-4-氟- N-(( S)-(6-氟-5-(1-甲基環丙基)吡啶-2-基)(苯基)甲基)吡咯啶-2-甲醯胺(化合物586；第二溶離異構體)。
第一溶離異構體(化合物587)： 1H NMR (4:1旋轉異構體比率，星號表示次要旋轉異構體峰，未報告模糊峰，400 MHz，DMSO- d 6) δ 9.61* (d, J= 8.3 Hz, 1H), 8.94 (d, J= 7.8 Hz, 1H), 8.25 (s, 1H), 7.90 - 7.81* (m, 1H), 7.81 - 7.70 (m, 1H), 7.70 - 7.55 (m, 2H), 7.52 - 7.42 (m, 1H), 7.39 - 7.11 (m, 7H), 6.19* (d, J= 8.0 Hz, 1H), 5.95 (d, J= 7.7 Hz, 1H), 5.72 - 5.66 (m, 1H), 5.43 - 5.17 (m, 1H), 5.12 - 5.02* (m, 1H), 4.71 (t, J= 8.4 Hz, 1H), 4.09 - 3.97 (m, 1H), 2.03 - 1.79 (m, 2H), 1.59 - 1.53 (m, 3H), 1.32 - 1.22 (m, 3H), 0.83 - 0.62 (m, 4H)。LC-MS (ESI): m/z: [M + H] +C 31H 31F 2N 5O 2計算值：544.2；實驗值544.2。
第二溶離異構體(化合物586)： 1H NMR (4.4:1旋轉異構體比率，星號表示次要旋轉異構體峰，未報告模糊峰，400 MHz，DMSO- d 6) δ 9.55* (d, J= 8.0 Hz, 1H), 8.90 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 8.34 (s, 1H), 8.23* (s, 1H), 7.84 (dd, J= 10.1, 7.5 Hz, 1H), 7.69 - 7.62 (m, 1H), 7.57* (d, J= 8.0 Hz, 1H), 7.52 - 7.43 (m, 1H), 7.39 - 7.15 (m, 7H), 7.14 - 7.07* (m, 1H), 6.95* (d, J= 4.1 Hz, 1H), 6.17* (d, J= 8.0 Hz, 1H), 6.00 (d, J= 7.9 Hz, 1H), 5.70 (q, J= 7.0 Hz, 1H), 5.54 - 5.24 (m, 1H), 5.08* (t, J= 7.9 Hz, 1H), 4.88* (q, J= 7.1 Hz, 1H), 4.62 (t, J= 8.4 Hz, 1H), 4.27 (dd, J= 20.4, 12.6 Hz, 1H), 3.97 - 3.74 (m, 1H), 3.57 - 3.39* (m, 1H), 2.87 - 2.71* (m, 1H), 2.14 - 1.92 (m, 1H), 1.79 - 1.68 (m, 3H), 1.30 - 1.26 (m, 3H), 0.81 - 0.67 (m, 4H)。LC-MS (ESI): m/z: [M + H] +C 31H 31F 2N 5O 2計算值：544.2；實驗值544.2。
使用與化合物586及化合物587類似之程序，使用適當的起始物質合成表T-12中之以下化合物。 表 T-12
化合物編號 結構 IUPAC 精確質量(g/mol) LCMS ，實驗值[M + H] +
588
Figure 02_image3642
 (2S,4R)-4-氟-N-[(S)-[6-氟-5-(1-甲基環丙基)吡啶-2-基](苯基)甲基]-1-[2-(1H-吲唑-3-基)乙醯基]吡咯啶-2-甲醯胺 529.2 530.3
589
Figure 02_image3644
 N-{2-[(2S,4R)-4-氟-2-{[(S)-[6-氟-5-(1-甲基環丙基)吡啶-2-基](苯基)甲基]胺甲醯基}吡咯啶-1-基]-2-側氧基乙基}嗎啉-4-甲醯胺 541.3 542.3
590
Figure 02_image3646
 (2S,4R)-4-氟-N-[(R)-[6-氟-5-(1-甲基環丙基)吡啶-2-基](苯基)甲基]-1-[2-(1H-吲唑-3-基)乙醯基]吡咯啶-2-甲醯胺 529.2 530.3
591
Figure 02_image3648
 (2S,4R)-4-氟-N-[(S)-[6-氟-5-(1-甲基環丙基)吡啶-2-基](苯基)甲基]-1-[2-(1-甲基-1H-吲哚-2-基)乙醯基]吡咯啶-2-甲醯胺 542.2 543.2
592
Figure 02_image3650
 (2S,4R)-4-氟-N-[(S)-[6-氟-5-(1-甲基環丙基)吡啶-2-基](苯基)甲基]-1-[2-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)乙醯基]吡咯啶-2-甲醯胺 542.2 543.2
593
Figure 02_image3652
 (2S,4R)-4-氟-N-[(S)-[6-氟-5-(1-甲基環丙基)吡啶-2-基](苯基)甲基]-1-[2-(2-甲基-1H-1,3-苯并二唑-1-基)乙醯基]吡咯啶-2-甲醯胺 543.2 544.3
594
Figure 02_image3654
 (2S,4R)-1-[2-(1H-1,2,3-苯并三唑-1-基)乙醯基]-4-氟-N-[(S)-[6-氟-5-(1-甲基環丙基)吡啶-2-基](苯基)甲基]吡咯啶-2-甲醯胺 530.2 531.3
595
Figure 02_image3656
 (2S,4R)-1-[2-(1H-1,3-苯并二唑-1-基)乙醯基]-4-氟-N-[(S)-[6-氟-5-(1-甲基環丙基)吡啶-2-基](苯基)甲基]吡咯啶-2-甲醯胺 529.2 530.2
596
Figure 02_image3658
 (2S,4R)-4-氟-N-[(S)-[6-氟-5-(1-甲基環丙基)吡啶-2-基](苯基)甲基]-1-[2-(1-甲基-1H-吲唑-3-基)乙醯基]吡咯啶-2-甲醯胺 543.2 544.2
597
Figure 02_image3660
 (2S,4R)-4-氟-N-[(S)-[6-氟-5-(1-甲基環丙基)吡啶-2-基](苯基)甲基]-1-[2-(1-甲基-2-側氧基-2,3-二氫-1H-吲哚-3-基)乙醯基]吡咯啶-2-甲醯胺 558.2 559.2
598
Figure 02_image3662
 (2S,4R)-4-氟-N-[(S)-[6-氟-5-(1-甲基環丙基)吡啶-2-基](苯基)甲基]-1-[2-(1H-吲哚-2-基)乙醯基]吡咯啶-2-甲醯胺 528.2 529.2
599
Figure 02_image3664
 (2S,4R)-4-氟-N-[(S)-[6-氟-5-(1-甲基環丙基)吡啶-2-基](苯基)甲基]-1-[2-(2-側氧基-2,3-二氫-1H-1,3-苯并二唑-1-基)乙醯基]吡咯啶-2-甲醯胺 545.2 546.2
600
Figure 02_image3666
 (2S,4R)-4-氟-N-[(S)-[6-氟-5-(1-甲基環丙基)吡啶-2-基](苯基)甲基]-1-[2-(3-甲基-2-側氧基-2,3-二氫-1H-1,3-苯并二唑-1-基)乙醯基]吡咯啶-2-甲醯胺 559.2 560.2
601
Figure 02_image3668
 2-{2-[(2S,4R)-4-氟-2-{[(S)-[6-氟-5-(1-甲基環丙基)吡啶-2-基](苯基)甲基]胺甲醯基}吡咯啶-1-基]-2-側氧基乙基}-1H-吲哚-1-甲酸三級丁酯 628.3 629.3
實例 S-13 ： (2 S,4 R)-1-(2-(5-( 二氟甲基 )-1,3,4- 㗁二唑 -2- 基 ) 乙醯基 )-4- 氟 - N-(( S)-(5- 異丙基 -4- 甲基吡啶 -2- 基 )( 苯基 ) 甲基 ) 吡咯啶 -2- 甲醯胺之 合成 ( 化合物 602)
Figure 02_image3670
步驟a：在25℃下在N 2下，向5-異丙基-4-甲基吡啶甲醛(3 g，18.4 mmol，1 eq)及( R)-2-甲基丙烷-2-亞磺醯胺(2.90 g，23.9 mmol，1.3 eq)於THF (5 mL)中之混合物中添加Ti(O i-Pr) 4(10.4 g，36.7 mmol，2 eq)。將所得混合物升溫至80℃且攪拌1小時。反應混合物隨後用H 2O (30 mL)淬滅且用EtOAc (3 × 30 mL)萃取。合併之有機萃取物用鹽水(30 mL)洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥，過濾且減壓濃縮。所獲得之粗殘餘物藉由管柱層析純化，得到( R, E)- N-((5-異丙基-4-甲基吡啶-2-基)亞甲基)-2-甲基丙烷-2-亞磺醯胺。LC-MS (ESI): m/z: [M + H] +C 14H 22N 2OS計算值：267.1；實驗值：267.1。
步驟b：在0℃下在N 2下，向( R, E)- N-((5-異丙基-4-甲基吡啶-2-基)亞甲基)-2-甲基丙烷-2-亞磺醯胺(850 mg，3.19 mmol，1 eq)於DCM (5 mL)中之混合物中添加PhLi (1 M於Et 2O中，8.0 mL，2.5 eq)。將所得混合物升溫至25℃且攪拌16小時。反應混合物隨後用NH 4Cl水溶液(10 mL)淬滅，且所得兩相混合物用EtOAc (3 × 30 mL)萃取。合併之有機萃取物用鹽水(30 mL)洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥，過濾且減壓濃縮。所獲得之粗殘餘物藉由製備型HPLC純化，得到( R)- N-(( S)-(5-異丙基-4-甲基吡啶-2-基)(苯基)甲基)-2-甲基丙烷-2-亞磺醯胺。LC-MS (ESI): m/z: [M + H] +C 20H 28N 2OS計算值：345.2；實驗值：345.1。
步驟c：在0℃下，向( R)- N-(( S)-(5-異丙基-4-甲基吡啶-2-基)(苯基)甲基)-2-甲基丙烷-2-亞磺醯胺(75 mg，217 µmol，1 eq)於EtOAc (2 mL)中之溶液中添加HCl/EtOAc (4 M，5 mL)，將所得混合物升溫至25℃且攪拌1小時。隨後減壓濃縮反應混合物，得到( S)-(5-異丙基-4-甲基吡啶-2-基)(苯基)氯化甲銨。LC-MS (ESI): m/z: [M + H] +C 16H 20N 2計算值：241.2；實驗值：241.1。
步驟d：在-20℃下在N 2下，向( S)-(5-異丙基-4-甲基吡啶-2-基)(苯基)氯化甲銨(65 mg，234 µmol，1 eq)及(2 S,4 R)-1-(三級丁氧基羰基)-4-氟吡咯啶-2-甲酸(71.2 mg，305 µmol，1.3 eq)於MeCN (3 mL)中之混合物中添加 N-甲基咪唑(57.8 mg，704 µmol，56.1 µL，3 eq)及氯- N, N, N', N'-四甲基甲脒鎓六氟磷酸鹽(TCFH，85.7 mg，305 µmol，1.3 eq)，將所得混合物升溫至0℃且攪拌1小時。反應混合物隨後用H 2O (10 mL)淬滅，且所得兩相混合物用EtOAc (3 × 10 mL)萃取。合併之有機萃取物用鹽水(10 mL)洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥，過濾且減壓濃縮。所獲得之粗殘餘物藉由製備型TLC純化，得到(2 S,4 R)-4-氟-2-((( S)-(5-異丙基-4-甲基吡啶-2-基)(苯基)甲基)胺甲醯基)吡咯啶-1-甲酸三級丁酯。LC-MS (ESI): m/z: [M + H] +C 26H 34FN 3O 3計算值：456.3；實驗值：456.1。
步驟e：在25℃下在N 2下，向(2 S,4 R)-4-氟-2-((( S)-(5-異丙基-4-甲基吡啶-2-基)(苯基)甲基)胺甲醯基)吡咯啶-1-甲酸三級丁酯(35 mg，76.8 µmol，1 eq)於EtOAc (2 mL)中之溶液中添加HCl/EtOAc (4 M，2 mL)。將所得混合物在25℃下攪拌1小時。隨後減壓濃縮反應混合物，得到(2 S,4 R)-4-氟-2-((( S)-(5-異丙基-4-甲基吡啶-2-基)(苯基)甲基)胺甲醯基)吡咯啶-1-鎓氯化物。LC-MS (ESI): m/z: [M + H] +C 21H 26FN 3O計算值：356.2；實驗值：356.1。
步驟f：在-20℃下在N 2下，向(2 S,4 R)-4-氟-2-((( S)-(5-異丙基-4-甲基吡啶-2-基)(苯基)甲基)胺甲醯基)吡咯啶-1-鎓氯化物(45.3 mg，127 µmol，1 eq)及2-(5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)乙酸(34.1 mg，191 µmol，1.5 eq)於MeCN (3 mL)中之混合物中添加氯- N,N,N ' ,N '-四甲基甲脒鎓六氟磷酸鹽(TCFH，53.7 mg，191 µmol，1.5 eq)及 N-甲基咪唑(31.4 mg，382 µmol，3 eq)。將所得混合物升溫至0℃且攪拌1小時。反應混合物隨後用H 2O (10 mL)稀釋，且所得兩相混合物用EtOAc (3 × 10 mL)萃取。合併之有機萃取物用鹽水(10 mL)洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥，過濾且減壓濃縮。所獲得之粗殘餘物藉由製備型HPLC純化，得到(2 S,4 R)-1-(2-(5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)乙醯基)-4-氟- N-(( S)-(5-異丙基-4-甲基吡啶-2-基)(苯基)甲基)吡咯啶-2-甲醯胺。 1H NMR (4.7:1旋轉異構體比率，星號表示明顯的次要旋轉異構體峰，未報告模糊峰，400 MHz，甲醇- d 4) δ 8.39* (s, 1H), 8.32 (s, 1H), 7.38 - 7.19 (m, 5H), 7.16 - 7.12 (m, 1H), 7.09* (s, 1H), 7.01* (s, 1H), 6.15* (s, 1H), 6.11 (s, 1H), 5.48 - 5.20 (m, 1H), 4.74 - 4.67 (m, 1H), 4.23* (s, 1H), 4.16 - 4.03 (m, 1H), 3.99 - 3.81 (m, 1H), 3.24 - 3.13 (m, 1H), 2.70 - 2.56 (m, 1H), 2.37 - 2.32 (m, 3H), 2.28 - 2.07 (m, 1H), 1.32 - 1.25 (m, 6H)。LC-MS (ESI): m/z: [M + H] +C 26H 28F 3N 5O 3計算值：516.2；實驗值516.2。
使用與化合物602類似之程序，使用適當的起始物質合成表T-13中之以下化合物。 表 T-13
化合物編號 結構 IUPAC 精確質量(g/mol) LCMS ，實驗值[M + H] +
           603           
Figure 02_image3672
 (2S,4R)-1-乙醯基-N-[(S)或(R)-(5-環丁基吡啶-2-基)(苯基)甲基]-4-氟吡咯啶-2-甲醯胺(管柱：REGIS (s,s) WHELK-O1，第一溶離異構體) 395.2 396.2
           604           
Figure 02_image3674
 (2S,4R)-4-氟-N-[(S)或(R)-[4-甲基-5-(丙-2-基)吡啶-2-基](苯基)甲基]-1-[2-(1H-1,2,3-三唑-5-基)乙醯基]吡咯啶-2-甲醯胺(管柱：REGIS (s,s) WHELK-O1，第一溶離異構體) 464.2 465.2
           605           
Figure 02_image3676
 (2S,4R)-4-氟-N-[(S)或(R)-[4-氟-5-(丙-2-基)吡啶-2-基](苯基)甲基]-1-[2-(1H-1,2,3-三唑-5-基)乙醯基]吡咯啶-2-甲醯胺(管柱：REGIS (s,s) WHELK-O1，第一溶離異構體) 468.2 469.1
           606           
Figure 02_image3678
 (2S,4R)-N-[(S)或(R)-[4-(二氟甲基)-5-(丙-2-基)吡啶-2-基](苯基)甲基]-4-氟-1-[2-(1H-1,2,3-三唑-5-基)乙醯基]吡咯啶-2-甲醯胺(管柱：REGIS (s,s) WHELK-O1，第一溶離異構體) 500.2 501.2
           607           
Figure 02_image3680
 (2S,4R)-4-氟-N-[(S)或(R)-[6-甲基-5-(丙-2-基)吡啶-2-基](苯基)甲基]-1-[2-(1H-1,2,3-三唑-5-基)乙醯基]吡咯啶-2-甲醯胺(管柱：REGIS (s,s) WHELK-O1，第一溶離異構體) 464.2 465.2
           608           
Figure 02_image3682
 (2S,4R)-4-氟-N-[(S)或(R)-苯基[5-(丙-2-基)-4-(三氟甲基)吡啶-2-基]甲基]-1-[2-(1H-1,2,3-三唑-5-基)乙醯基]吡咯啶-2-甲醯胺(管柱：REGIS (s,s) WHELK-O1，第一溶離異構體) 518.2 519.2
           609           
Figure 02_image3684
 (2S,4R)-1-{2-[5-(二氟甲基)-1,3,4-㗁二唑-2-基]乙醯基}-4-氟-N-[(S)或(R)-[6-甲基-5-(丙-2-基)吡啶-2-基](苯基)甲基]吡咯啶-2-甲醯胺(管柱：REGIS (s,s) WHELK-O1，第一溶離異構體) 515.2 516.2
           610           
Figure 02_image3686
 (2S,4R)-N-[(S)或(R)-(5-環丁基吡啶-2-基)(苯基)甲基]-4-氟-1-[2-(1H-1,2,3-三唑-5-基)乙醯基]吡咯啶-2-甲醯胺(管柱：REGIS (s,s) WHELK-O1，第一溶離異構體) 462.2 463.2
           611           
Figure 02_image3688
 (2S,4R)-N-[(S)或(R)-(5-三級丁基吡啶-2-基)(苯基)甲基]-4-氟-1-[2-(1H-1,2,3-三唑-5-基)乙醯基]吡咯啶-2-甲醯胺(管柱：REGIS (s,s) WHELK-O1，第一溶離異構體) 464.2 465.1
           612           
Figure 02_image3690
 (2S,4R)-4-氟-N-[(S)或(R)-[6-甲氧基-5-(丙-2-基)吡啶-2-基](苯基)甲基]-1-[2-(1H-1,2,3-三唑-5-基)乙醯基]吡咯啶-2-甲醯胺(管柱：REGIS (s,s) WHELK-O1，第一溶離異構體) 480.2 481.1
實例 S-14 ： (2 S,4 R)-1-(2-(1 H-1,2,3- 三唑 -5- 基 ) 乙醯基 )- N-(( R)-(2- 胺基吡啶 -3- 基 )(3- 氟 -4- 異丙基苯基 ) 甲基 )-4- 氟吡咯啶 -2- 甲醯胺之 合成 ( 化合物 613)
Figure 02_image3692
步驟a：向3-碘吡啶-2-胺(9.00 g，40.9 mmol，1 eq)於DCM (200 mL)中之溶液中添加TEA (102 mmol，14.2 mL，2.5 eq)及Boc 2O (49.1 mmol，11.3 mL，1.2 eq)、DMAP (500 mg，4.09 mmol，0.1 eq)。將所得混合物在25℃下攪拌15小時。隨後將反應混合物冷卻至0℃且藉由添加水(100 mL)淬滅，使用HCl水溶液(4 N)將所得兩相混合物調整至pH = 6。用EtOAc (3 × 100 mL)萃取所得混合物。合併之有機萃取物用鹽水(2 × 100 mL)洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥，過濾且減壓濃縮。所獲得之粗殘餘物用石油醚濕磨，得到(三級丁氧基羰基)(3-碘吡啶-2-基)胺基甲酸三級丁酯。LC-MS (ESI): m/z: [M + H] +C 15H 21IN 2O 4計算值：421.0；實驗值421.1。
步驟b：向(三級丁氧基羰基)(3-碘吡啶-2-基)胺基甲酸三級丁酯(15.0 g，35.7 mmol，1 eq)於DCM (100 mL)中之溶液中添加雙(三氟甲基磺醯基氧基)銅(12.9 g，35.7 mmol，1 eq)。將所得混合物在25℃下攪拌20分鐘。隨後將反應混合物冷卻至0℃且藉由添加水(100 mL)淬滅。所得兩相混合物隨後用EtOAc (2 × 100 mL)萃取。合併之有機萃取物用鹽水(2 × 100 mL)洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥，過濾且減壓濃縮，得到(3-碘吡啶-2-基)胺基甲酸三級丁酯，其不經進一步純化或表徵即用於下一步驟。
步驟c：在0℃下，向(3-碘吡啶-2-基)胺基甲酸三級丁酯(7.13 g，22.3 mmol，3 eq)於THF (45 mL)中之溶液中添加 i-PrMgCl·LiCl (1.3 M於THF中，28.6 mL，5 eq)，且將所得混合物在0℃下攪拌2小時。隨後，逐滴添加含( E)- N-(3-氟-4-異丙基亞苄基)-2-甲基丙烷-2-亞磺醯胺(2 g，7.42 mmol，1 eq)之THF (0.5 mL)。使所得混合物升溫至25℃且攪拌2小時。隨後將反應混合物冷卻至0℃且藉由添加飽和NH 4Cl水溶液(50 mL)淬滅。所得兩相混合物隨後用EtOAc (2 × 30 mL)萃取。合併之有機萃取物用鹽水(2 × 50 mL)洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥，過濾且減壓濃縮。所獲得之粗殘餘物藉由管柱層析純化，得到(3-(((三級丁基亞磺醯基)胺基)(3-氟-4-異丙基苯基)甲基)吡啶-2-基)胺基甲酸三級丁酯。LC-MS (ESI): m/z: [M + H] +C 24H 34FN 3O 3S計算值：464.2；實驗值464.1。
步驟d：向(3-(((三級丁基亞磺醯基)胺基)(3-氟-4-異丙基苯基)甲基)吡啶-2-基)胺基甲酸三級丁酯(3.3 g，7.12 mmol，1 eq)於THF (25 mL)及H 2O (5 mL)中之溶液中添加I 2(4.52 g，17.8 mmol，2.5 eq)。將所得混合物升溫至50℃且攪拌1小時。隨後將反應混合物冷卻至0℃且藉由添加飽和Na 2S 2O 3水溶液(30 mL)淬滅，且所得兩相混合物用EtOAc (2 × 30 mL)萃取。合併之有機萃取物用鹽水(2 × 50 mL)洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥，過濾且減壓濃縮，得到(3-(胺基(3-氟-4-異丙基苯基)甲基)吡啶-2-基)胺基甲酸三級丁酯，其不經進一步純化即用於下一步驟。LC-MS (ESI): m/z: [M + H] +C 20H 26FN 3O 2計算值：360.2；實驗值360.1。
步驟e：在-20℃下，向(3-(胺基(3-氟-4-異丙基苯基)甲基)吡啶-2-基)胺基甲酸三級丁酯(2.4 g，6.68 mmol，1 eq)及(2 S,4 R)-1-(三級丁氧基羰基)-4-氟吡咯啶-2-甲酸(1.87 g，8.01 mmol，1.2 eq)於MeCN (25 mL)中之溶液中添加 N-甲基咪唑(NMI，2.74 g，33.4 mmol，2.6 mL，5 eq)及氯- N, N, N', N'-四甲基甲脒鎓六氟磷酸鹽(TCFH，2.06 g，7.34 mmol，1.1 eq)。將所得混合物在-20℃下攪拌0.5小時。隨後將反應混合物升溫至0℃且藉由添加水(20 mL)淬滅，且用EtOAc (3 × 20 mL)萃取所得兩相混合物。合併之有機萃取物用鹽水(2 × 50 mL)洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥，過濾且減壓濃縮。所獲得之粗殘餘物藉由管柱層析純化，得到呈單獨非對映異構體形式之(2 S,4 R)-2-((( R)-(2-((三級丁氧基羰基)胺基)吡啶-3-基)(3-氟-4-異丙基苯基)甲基)胺甲醯基)-4-氟吡咯啶-1-甲酸三級丁酯(第一溶離異構體)及(2 S,4 R)-2-((( S)-(2-((三級丁氧基羰基)胺基)吡啶-3-基)(3-氟-4-異丙基苯基)甲基)胺甲醯基)-4-氟吡咯啶-1-甲酸三級丁酯(第二溶離異構體)，其分別繼續進行。LC-MS (ESI): m/z: [M + H] +C 30H 40F 2N 4O 5計算值：575.3；實驗值575.2。
步驟f：向(2 S,4 R)-2-((( R)-(2-((三級丁氧基羰基)胺基)吡啶-3-基)(3-氟-4-異丙基苯基)甲基)胺甲醯基)-4-氟吡咯啶-1-甲酸三級丁酯(700 mg，1.22 mmol，1 eq)於EtOAc (10 mL)中之溶液中添加HCl/EtOAc (4 M，20 mL)。將所得混合物在25℃下攪拌15小時。隨後減壓濃縮反應混合物，得到(2 S,4 R)-2-((( R)-(2-胺基吡啶-3-基)(3-氟-4-異丙基苯基)甲基)胺甲醯基)-4-氟吡咯啶-1-鎓氯化物，其不經另外純化即用於下一步驟。LC-MS (ESI): m/z: [M + H] +C 20H 24F 2N 4O計算值：375.2；實驗值375.1。
步驟g：在-20℃下，向(2 S,4 R)-2-((( R)-(2-胺基吡啶-3-基)(3-氟-4-異丙基苯基)甲基)胺甲醯基)-4-氟吡咯啶-1-鎓氯化物(200 mg，487 µmol，1 eq)及2-(1 H-1,2,3-三唑-5-基)乙酸(61.9 mg，487 µmol，1 eq)於DCM (5 mL)及DMF (0.5 mL)中之溶液中添加 N-甲基咪唑(NMI，400 mg，4.87 mmol，10 eq)及T3P (633 µmol，370 µL，50%純度，1.3 eq)。將所得混合物在-20℃下攪拌1小時。隨後將反應混合物升溫至0℃且藉由添加水(10 mL)淬滅，且用EtOAc (2 × 15 mL)萃取所得兩相混合物。合併之有機萃取物用鹽水(20 mL)洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥，過濾且減壓濃縮。所獲得之粗殘餘物藉由製備型HPLC純化，得到(2 S,4 R)-1-(2-(1 H-1,2,3-三唑-5-基)乙醯基)- N-(( R)-(2-胺基吡啶-3-基)(3-氟-4-異丙基苯基)甲基)-4-氟吡咯啶-2-甲醯胺。 1H NMR (4.3:1旋轉異構體比率，星號表示明顯的次要旋轉異構體峰，未報告模糊峰，400 MHz，DMSO- d 6) δ 14.69 (br s, 1H), 9.16* (d, J= 8.1 Hz, 1H), 8.87 (d, J= 8.1 Hz, 1H), 7.90 - 7.83 (m, 1H), 7.65 (br s, 1H), 7.37 - 7.24 (m, 1H), 7.18 - 6.93 (m, 3H), 6.55 - 6.44 (m, 1H), 6.12* (d, J= 8.1 Hz, 1H), 5.94 (d, J= 7.9 Hz, 1H), 5.77* (s, 2H), 5.62 (s, 2H), 5.49 - 5.19 (m, 1H), 4.83 - 4.73* (m, 1H), 4.48 (t, J= 8.5 Hz, 1H), 4.09 - 3.96 (m, 1H), 3.88 - 3.67 (m, 2H), 3.19 - 3.09 (m, 1H), 2.09 - 1.86 (m, 1H), 1.20 (d, J= 6.9 Hz, 6H)。LC-MS (ESI): m/z: [M + H] +C 24H 27F 2N 7O 2計算值：484.2；實驗值484.1。
使用與化合物613類似之程序，使用適當的起始物質合成表T-14中之以下化合物。 表 T-14
化合物編號 結構 IUPAC 精確質量(g/mol) LCMS ，實驗值[M + H] +
           614           
Figure 02_image3694
 (2S,4R)-1-乙醯基-4-氟-N-[(S)-[4-(丙-2-基)苯基](1H-吡唑-5-基)甲基]吡咯啶-2-甲醯胺 372.2 373.2
           615           
Figure 02_image3696
 (2S)-N-[(R)或(S)-(4-環丙基-3-氟苯基)(1H-吡唑-5-基)甲基]-1-(2-乙醯胺基乙醯基)吡咯啶-2-甲醯胺(管柱：REGIS (s,s) WHELK-O1，第二溶離異構體) 427.2 428.1
           616           
Figure 02_image3698
 (2S,4R)-4-氟-N-[(R)或(S)-[3-氟-4-(丙-2-基)苯基](5-氟吡啶-2-基)甲基]-1-[2-(1H-1,2,3-三唑-5-基)乙醯基]吡咯啶-2-甲醯胺(管柱：REGIS (s,s) WHELK-O1，第一溶離異構體) 486.2 487.1
           617           
Figure 02_image3700
 (2S,4R)-4-氟-N-[(R)或(S)-[3-氟-4-(丙-2-基)苯基](5-氟吡啶-3-基)甲基]-1-[2-(1H-1,2,3-三唑-5-基)乙醯基]吡咯啶-2-甲醯胺(管柱：REGIS (s,s) WHELK-O1，第一溶離異構體) 486.2 487.1
           618           
Figure 02_image3702
 (2S,4R)-N-[(S)或(R)-(2-胺基吡啶-4-基)[3-氟-4-(丙-2-基)苯基]甲基]-4-氟-1-[2-(1H-1,2,3-三唑-5-基)乙醯基]吡咯啶-2-甲醯胺(管柱：REGIS (s,s) WHELK-O1，第一溶離異構體) 483.2 484.1
           619           
Figure 02_image3704
 (2S,4R)-4-氟-N-[(R)或(S)-[3-氟-4-(丙-2-基)苯基](3-氟吡啶-4-基)甲基]-1-[2-(1H-1,2,3-三唑-5-基)乙醯基]吡咯啶-2-甲醯胺(管柱：REGIS (s,s) WHELK-O1，第一溶離異構體) 486.2 487.1
           620           
Figure 02_image3706
 (2S,4R)-N-[(R)或(S)-(6-胺基吡啶-3-基)[3-氟-4-(丙-2-基)苯基]甲基]-4-氟-1-[2-(1H-1,2,3-三唑-5-基)乙醯基]吡咯啶-2-甲醯胺(管柱：DAICEL CHIRALPAK IG-3，第一溶離異構體) 483.2 484.1
           621           
Figure 02_image3708
 (2S,4R)-N-[(R)或(S)-(6-胺基吡啶-2-基)[3-氟-4-(丙-2-基)苯基]甲基]-4-氟-1-[2-(1H-1,2,3-三唑-5-基)乙醯基]吡咯啶-2-甲醯胺(管柱：REGIS (s,s) WHELK-O1，第二溶離異構體) 483.2 484.1
           622           
Figure 02_image3710
 (2S,4R)-N-[(R)或(S)-(2-胺基吡啶-3-基)[3-甲基-4-(丙-2-基)苯基]甲基]-1-{2-[(二甲基胺甲醯基)胺基]乙醯基}-4-氟吡咯啶-2-甲醯胺(管柱：Waters Xbridge BEH C18，第二溶離異構體) 498.3 499.2
           623           
Figure 02_image3712
 (2S,4R)-4-氟-N-[(R)或(S)-[3-氟-4-(丙-2-基)苯基](1H-吡唑-5-基)甲基]-1-[2-(1H-1,2,3-三唑-5-基)乙醯基]吡咯啶-2-甲醯胺(管柱：REGIS (s,s) WHELK-O1，第二溶離異構體) 457.2 458.1
           624           
Figure 02_image3714
 (2S,4R)-N-[(R)或(S)-(2-胺基吡啶-3-基)[3-甲基-4-(丙-2-基)苯基]甲基]-4-氟-1-[2-(1H-1,2,3-三唑-5-基)乙醯基]吡咯啶-2-甲醯胺(管柱：Lux Cellulose-2，第二溶離異構體) 479.2 480.1
           625           
Figure 02_image3716
 (2S,4R)-N-[(R)或(S)-(2-胺基吡啶-3-基)[3-甲基-4-(丙-2-基)苯基]甲基]-4-氟-1-[2-(1,3,5-三甲基-1H-吡唑-4-基)乙醯基]吡咯啶-2-甲醯胺(管柱：DAICEL CHIRALPAK AD-3，第一溶離異構體) 520.3 521.2
           626           
Figure 02_image3718
 (2S,4R)-4-氟-N-[(R)或(S)-[3-氟-4-(1-甲基環丙基)苯基](2-甲氧基吡啶-3-基)甲基]-1-[2-(1H-1,2,3-三唑-5-基)乙醯基]吡咯啶-2-甲醯胺(管柱：DAICEL CHIRALPAK AD-3，第二溶離異構體) 510.2 511.3
           627           
Figure 02_image3720
 (2S,4R)-4-氟-N-[(R)或(S)-[3-氟-4-(1-甲基環丙基)苯基](2-甲基吡啶-3-基)甲基]-1-[2-(1H-1,2,3-三唑-5-基)乙醯基]吡咯啶-2-甲醯胺(管柱：REGIS (s,s) WHELK-O1，第一溶離異構體) 494.2 495.2
           628           
Figure 02_image3722
 (2S,4R)-4-氟-N-[(R)或(S)-[6-氟-5-(丙-2-基)吡啶-2-基]({咪唑并[1,5-a]吡啶-3-基})甲基]-1-[2-(1H-1,2,3-三唑-5-基)乙醯基]吡咯啶-2-甲醯胺(管柱：DAICEL CHIRALPAK AD-3，第一溶離異構體) 508.2 509.2
           629           
Figure 02_image3724
 (2S,4R)-4-氟-N-[(S)或(R)-[6-氟-5-(丙-2-基)吡啶-2-基]({咪唑并[1,5-a]吡啶-1-基})甲基]-1-[2-(1H-1,2,3-三唑-5-基)乙醯基]吡咯啶-2-甲醯胺(管柱：DAICEL CHIRALPAK AD-3，第一溶離異構體) 508.2 509.1
           630           
Figure 02_image3726
 (2S,4R)-4-氟-N-[(S)或(R)-[6-氟-5-(丙-2-基)吡啶-2-基](1H-吡唑-5-基)甲基]-1-[2-(1,3-㗁唑-2-基)乙醯基]吡咯啶-2-甲醯胺(管柱：DAICEL CHIRALPAK AD-3，第二溶離異構體) 458.2 459.1
           631           
Figure 02_image3728
 (2S,4R)-4-氟-N-[(S)或(R)-[6-氟-5-(丙-2-基)吡啶-2-基]({咪唑并[1,5-a]吡啶-7-基})甲基]-1-[2-(1H-1,2,3-三唑-5-基)乙醯基]吡咯啶-2-甲醯胺(管柱：REGIS (s,s) WHELK-O1，第一溶離異構體) 508.2 509.2
           632           
Figure 02_image3730
 (2S,4R)-4-氟-N-[(S)或(R)-[6-氟-5-(丙-2-基)吡啶-2-基](1H-吲唑-6-基)甲基]-1-[2-(1H-1,2,3-三唑-5-基)乙醯基]吡咯啶-2-甲醯胺(管柱：REGIS (s,s) WHELK-O1，第一溶離異構體) 508.2 509.1
           633           
Figure 02_image3732
 (2S,4R)-4-氟-N-[(R)或(S)-[6-氟-5-(丙-2-基)吡啶-2-基](1H-吲唑-6-基)甲基]-1-[2-(1H-1,2,3-三唑-5-基)乙醯基]吡咯啶-2-甲醯胺(管柱：REGIS (s,s) WHELK-O1，第二溶離異構體) 508.2 509.3
           634           
Figure 02_image3734
 (2S,4R)-1-乙醯基-4-氟-N-[(S)或(R)-[6-氟-5-(丙-2-基)吡啶-2-基](1H-吲唑-6-基)甲基]吡咯啶-2-甲醯胺(管柱：REGIS (s,s) WHELK-O1，第一溶離異構體) 441.2 442.1
           635           
Figure 02_image3736
 (2S,4R)-1-乙醯基-4-氟-N-[(S)或(R)-[6-氟-5-(丙-2-基)吡啶-2-基](1-甲基-1H-吲唑-6-基)甲基]吡咯啶-2-甲醯胺(管柱：REGIS (s,s) WHELK-O1，第一溶離異構體) 455.2 456.2
           636           
Figure 02_image3738
 (2S,4R)-1-乙醯基-4-氟-N-[(S)或(R)-[6-氟-5-(丙-2-基)吡啶-2-基](2-甲基-2H-吲唑-6-基)甲基]吡咯啶-2-甲醯胺(管柱：REGIS (s,s) WHELK-O1，第一溶離異構體) 455.2 456.1
           637           
Figure 02_image3740
 (2S,4R)-1-乙醯基-N-[(S)或(R)-(5-環丙基-6-氟吡啶-2-基)(1H-吲唑-6-基)甲基]-4-氟吡咯啶-2-甲醯胺(管柱：REGIS (s,s) WHELK-O1，第二溶離異構體) 439.1 440.1
實例 S-15 ： (3-(( S)-((2 S,4 R)-1-(2-(1 H-1,2,3- 三唑 -5- 基 ) 乙醯基 )-4- 氟吡咯啶 -2- 甲醯胺基 )(6- 氟 -5- 異丙基吡啶 -2- 基 ) 甲基 ) 苯甲基 ) 胺基甲酸甲酯之 合成 ( 化合物 638)
Figure 02_image3742
步驟a：在-78℃下在N 2下，向(3-溴苯甲基)胺基甲酸三級丁酯(7.94 g，27.7 mmol，1.5 eq)於THF (30 mL)中之溶液中添加 n-BuLi (2.5 M於己烷中，18.5 mL，2.5 eq)，且將所得混合物在-78℃下攪拌0.5小時。隨後在-78℃下添加含( E)- N-((6-氟-5-異丙基吡啶-2-基)亞甲基)-2-甲基丙烷-2-亞磺醯胺(5 g，18.5 mmol，1 eq)之THF (20 mL)。將所得混合物在-78℃下攪拌1.5小時。隨後藉由添加飽和NH 4Cl水溶液(20 mL)淬滅反應物，且所得兩相混合物用乙酸乙酯(3 × 30 mL)萃取，經無水Na 2SO 4乾燥，過濾且減壓濃縮。所獲得之粗殘餘物藉由管柱層析純化，得到(3-(((三級丁基亞磺醯基)胺基)(6-氟-5-異丙基吡啶-2-基)甲基)苯甲基)胺基甲酸三級丁酯。LC-MS (ESI): m/z: [M + H] +C 25H 36FN 3O 3S計算值：478.3；實驗值478.3。
步驟b：向(3-(((三級丁基亞磺醯基)胺基)(6-氟-5-異丙基吡啶-2-基)甲基)苯甲基)胺基甲酸三級丁酯(6 g，12.5 mmol，1 eq)於THF:H 2O (5:1，60 mL)中之溶液中添加I 2(2.55 g，10.1 mmol，0.8 eq)。將所得混合物升溫至50℃且攪拌1小時。隨後用飽和Na 2S 2O 3水溶液(100 mL)淬滅反應物，且所得兩相混合物用乙酸乙酯(3 × 50 mL)萃取，經無水Na 2SO 4乾燥，過濾且減壓濃縮，得到(3-(胺基(6-氟-5-異丙基吡啶-2-基)甲基)苯甲基)胺基甲酸三級丁酯，其不經另外純化即用於下一步驟。LC-MS (ESI): m/z: [M + H] +C 21H 28FN 3O 2計算值：374.2；實驗值374.2。
步驟c：在0℃下，向(3-(胺基(6-氟-5-異丙基吡啶-2-基)甲基)苯甲基)胺基甲酸三級丁酯(2 g，5.36 mmol，1 eq)於DMF (20 mL)中之溶液中依次添加(2 S,4 R)-1-(2-(1 H-1,2,3-三唑-5-基)乙醯基)-4-氟吡咯啶-2-甲酸(2.94 g，8.04 mmol，80%純度，1.3 eq)、 N-甲基嗎啉(NMM，16.1 mmol，1.7 mL，3 eq)及T3P (10.7 mmol，6.3 mL，50%純度，2 eq)。將所得混合物升溫至20℃且攪拌16小時。隨後用H 2O (50 mL)淬滅反應混合物，且用乙酸乙酯(3 × 30 mL)萃取所得兩相混合物。合併之有機萃取物經Na 2SO 4乾燥，過濾且減壓濃縮。所獲得之粗殘餘物藉由管柱層析純化，得到(3-(((2 S,4 R)-1-(2-(1 H-1,2,3-三唑-5-基)乙醯基)-4-氟吡咯啶-2-甲醯胺基)(6-氟-5-異丙基吡啶-2-基)甲基)苯甲基)胺基甲酸三級丁酯。LC-MS (ESI): m/z: [M + H] +C 30H 37F 2N 7O 4計算值：598.3；實驗值598.4。
步驟d：向(3-(((2 S,4 R)-1-(2-(1 H-1,2,3-三唑-5-基)乙醯基)-4-氟吡咯啶-2-甲醯胺基)(6-氟-5-異丙基吡啶-2-基)甲基)苯甲基)胺基甲酸三級丁酯(1.2 g，2.00 mmol，1 eq)於DCM (12 mL)中之溶液中添加TFA (6.75 mmol，3 mL，40 eq)。將所得混合物在20℃下攪拌1小時。隨後使用飽和NaHCO 3水溶液將反應混合物調整至pH 5-6，且所得兩相混合物用乙酸乙酯(3 × 50 mL)萃取，經無水Na 2SO 4乾燥，過濾且減壓濃縮。所獲得之粗殘餘物藉由製備型HPLC (管柱：Phenomenex Luna C18)純化，得到呈單獨非對映異構體形式之(2 S,4 R)-1-(2-(1 H-1,2,3-三唑-5-基)乙醯基)- N-(( R)-(3-(胺基甲基)苯基)(6-氟-5-異丙基吡啶-2-基)甲基)-4-氟吡咯啶-2-甲醯胺(第一溶離異構體)及(2 S,4 R)-1-(2-(1 H-1,2,3-三唑-5-基)乙醯基)- N-(( S)-(3-(胺基甲基)苯基)(6-氟-5-異丙基吡啶-2-基)甲基)-4-氟吡咯啶-2-甲醯胺(第二溶離異構體)，其分別繼續進行。LC-MS (ESI): m/z: [M + H] +C 25H 29F 2N 7O 2計算值：498.2；實驗值498.2。
步驟e：在-20℃下，向(2 S,4 R)-1-(2-(1 H-1,2,3-三唑-5-基)乙醯基)- N-(( S)-(3-(胺基甲基)苯基)(6-氟-5-異丙基吡啶-2-基)甲基)-4-氟吡咯啶-2-甲醯胺(35 mg，65.5 µmol，1 eq)於DCM (1 mL)中之溶液中添加 N-甲基咪唑(NMI，262 µmol，20.9 µL，4 eq)、氯甲酸甲酯(190 mg，2.01 mmol，30.7 eq)。將所得混合物升溫至25℃且攪拌3小時。隨後用H 2O (10 mL)淬滅反應物，且所得兩相混合物用乙酸乙酯(3 × 15 mL)萃取，經無水Na 2SO 4乾燥，過濾且減壓濃縮，得到5-(2-((2 S,4 R)-4-氟-2-((( S)-(6-氟-5-異丙基吡啶-2-基)(3-(((甲氧基羰基)胺基)甲基)苯基)甲基)胺甲醯基)吡咯啶-1-基)-2-側氧基乙基)-1 H-1,2,3-三唑-1-甲酸甲酯，其不經進一步純化即用於下一步驟。LC-MS (ESI): m/z: [M + H] +C 29H 33F 2N 7O 6計算值：614.3；實驗值614.3。
步驟f：向5-(2-((2 S,4 R)-4-氟-2-((( S)-(6-氟-5-異丙基吡啶-2-基)(3-(((甲氧基羰基)胺基)甲基)苯基)甲基)胺甲醯基)吡咯啶-1-基)-2-側氧基乙基)-1 H-1,2,3-三唑-1-甲酸甲酯(36 mg，58.7 µmol，1 eq)於MeOH (0.5 mL)中之溶液中添加K 2CO 3(16.2 mg，117 µmol，2 eq)。將所得混合物升溫至70℃且攪拌1小時。隨後過濾反應混合物，且減壓濃縮濾液。所獲得之粗殘餘物藉由製備型HPLC純化，得到(3-(( S)-((2 S,4 R)-1-(2-(1 H-1,2,3-三唑-5-基)乙醯基)-4-氟吡咯啶-2-甲醯胺基)(6-氟-5-異丙基吡啶-2-基)甲基)苯甲基)胺基甲酸甲酯。 1H NMR (2.9:1旋轉異構體比率，星號表示明顯的次要旋轉異構體峰，未報告模糊峰，400 MHz，DMSO- d 6) δ 14.75 (br s, 1H), 9.28* (d, J= 7.9 Hz, 1H), 8.90 (d, J= 8.1 Hz, 1H), 7.92 - 7.80 (m, 1H), 7.62 (s, 1H), 7.41 - 7.05 (m, 5H), 6.07* (d, J= 7.6 Hz, 1H), 5.95 (d, J= 7.8 Hz, 1H), 5.49 - 5.19 (m, 1H), 4.90* (t, J= 8.0 Hz, 1H), 4.62 (t, J= 8.3 Hz, 1H), 4.22 - 3.62 (m, 5H), 3.54 - 3.49 (m, 3H), 3.09 - 2.99 (m, 1H), 2.16 - 1.91 (m, 1H), 1.24 - 1.12 (m, 6H)。LC-MS (ESI): m/z: [M + H] +C 27H 31F 2N 7O 4計算值：556.2；實驗值556.3。
使用與化合物638類似之程序，使用適當的起始物質合成表T-15中之以下化合物。 表 T-15
化合物編號 結構 IUPAC 精確質量(g/mol) LCMS ，實驗值[M + H] +
           639           
Figure 02_image3744
 (2S)-1-乙醯基-N-[(R)-(2-甲氧基苯基)[4-(丙-2-基)苯基]甲基]吡咯啶-2-甲醯胺 394.2 395.3
           640           
Figure 02_image3746
 (2S)-1-乙醯基-N-[(R)-(2-甲基苯基)[4-(丙-2-基)苯基]甲基]吡咯啶-2-甲醯胺 378.2 379.3
           641           
Figure 02_image3748
 (2S)-1-乙醯基-N-[(S)或(R)-(2-甲基苯基)[5-(丙-2-基)吡啶-2-基]甲基]吡咯啶-2-甲醯胺(管柱：REGIS (s,s) WHELK-O1，第一溶離異構體) 379.2 380.2
           642           
Figure 02_image3750
 (2S,4R)-1-乙醯基-N-[(R)或(S)-(2-胺基苯基)[4-(丙-2-基)苯基]甲基]-4-氟吡咯啶-2-甲醯胺(管柱：DAICEL CHIRALPAK AD-3，第一溶離異構體) 397.2 398.1
           643           
Figure 02_image3752
 (2S)-N-[(R)或(S)-(4-環丙基-3-氟苯基)(2-側氧基-2,3-二氫-1,3-苯并㗁唑-7-基)甲基]-1-(2-乙醯胺基乙醯基)吡咯啶-2-甲醯胺(管柱：REGIS (s,s) WHELK-O1，第二溶離異構體) 494.2 495.2
           644           
Figure 02_image3754
 (2S)-N-[(R)-(2-側氧基-2,3-二氫-1H-1,3-苯并二唑-4-基)[4-(丙-2-基)苯基]甲基]-1-[2-(1H-1,2,3-三唑-5-基)乙醯基]吡咯啶-2-甲醯胺 487.2 488.1
           645           
Figure 02_image3756
 (2S,4R)-4-氟-N-[(S)-[3-氟-4-(丙-2-基)苯基](3-氟苯基)甲基]-1-[2-(1H-1,2,3-三唑-5-基)乙醯基]吡咯啶-2-甲醯胺 485.2 486.1
           646           
Figure 02_image3758
 (2S,4R)-4-氟-N-[(S)-[3-氟-4-(丙-2-基)苯基](4-氟苯基)甲基]-1-[2-(1H-1,2,3-三唑-5-基)乙醯基]吡咯啶-2-甲醯胺 485.2 486.1
           647           
Figure 02_image3760
 (2S,4R)-4-氟-N-[(R)-[3-氟-4-(丙-2-基)苯基](3-氟苯基)甲基]-1-[2-(1H-1,2,3-三唑-5-基)乙醯基]吡咯啶-2-甲醯胺 485.2 486.1
           648           
Figure 02_image3762
 (2S)-N-[(S)-(4-環丙基-3-氟苯基)(2-側氧基-2,3-二氫-1H-1,3-苯并二唑-4-基)甲基]-1-[2-(1H-1,2,3-三唑-5-基)乙醯基]吡咯啶-2-甲醯胺(管柱：REGIS (s,s) WHELK-O1，第二溶離異構體) 503.2 504.1
           649           
Figure 02_image3764
 (2S,4R)-N-[(R)-(3-乙醯胺基苯基)[4-(丙-2-基)苯基]甲基]-4-氟-1-[2-(1-甲基-1H-1,2,3-三唑-4-基)乙醯基]吡咯啶-2-甲醯胺 520.3 521.2
           650           
Figure 02_image3766
 (2S,4R)-N-[(R)或(S)-(4-環丙基-3-氟苯基)(1-甲基-2-側氧基-2,3-二氫-1H-1,3-苯并二唑-4-基)甲基]-4-氟-1-[2-(1H-1,2,3-三唑-5-基)乙醯基]吡咯啶-2-甲醯胺(管柱：REGIS (s,s) WHELK-O1，第二溶離異構體) 535.2 536.1
           651           
Figure 02_image3768
 (2S,4R)-4-氟-N-[(S)或(R)-[6-氟-5-(丙-2-基)吡啶-2-基](3-甲氧基苯基)甲基]-1-[2-(1H-1,2,3-三唑-5-基)乙醯基]吡咯啶-2-甲醯胺(管柱：REGIS (s,s) WHELK-O1，第一溶離異構體) 498.2 499.1
           652           
Figure 02_image3770
 (2S,4R)-N-[(S)或(R)-環丙基[3-氟-4-(丙-2-基)苯基]甲基]-4-氟-1-[2-(1H-1,2,3-三唑-5-基)乙醯基]吡咯啶-2-甲醯胺(管柱：DAICEL CHIRALPAK IC-3，第二溶離異構體) 431.2 432.3
           653           
Figure 02_image3772
 (2S,4R)-N-[(1S)或(1R)-2-環丙基-1-[3-氟-4-(丙-2-基)苯基]乙基]-4-氟-1-[2-(1H-1,2,3-三唑-5-基)乙醯基]吡咯啶-2-甲醯胺(管柱：REGIS (s,s) WHELK-O1，第二溶離異構體) 445.2 446.1
           654           
Figure 02_image3774
 (2S,4R)-1-乙醯基-4-氟-N-[(S)或(R)-[6-氟-5-(丙-2-基)吡啶-2-基](3-甲氧基苯基)甲基]吡咯啶-2-甲醯胺(管柱：DAICEL CHIRALPAK IC-3，第一溶離異構體) 431.2 432.1
           655           
Figure 02_image3776
 (2S,4R)-N-[(S)-[3-(乙醯胺基甲基)苯基][6-氟-5-(丙-2-基)吡啶-2-基]甲基]-4-氟-1-[2-(1H-1,2,3-三唑-5-基)乙醯基]吡咯啶-2-甲醯胺 539.2 540.3
           656           
Figure 02_image3778
 (2S,4R)-4-氟-N-[(S)-[6-氟-5-(丙-2-基)吡啶-2-基](3-{[(甲基胺甲醯基)胺基]甲基}苯基)甲基]-1-[2-(1H-1,2,3-三唑-5-基)乙醯基]吡咯啶-2-甲醯胺 554.3 555.2
           657           
Figure 02_image3780
 (2S,4R)-N-[(S)或(R)-(5-環丙基-6-氟吡啶-2-基)(2-氟苯基)甲基]-1-{2-[5-(二氟甲基)-1H-1,2,3,4-四唑-1-基]乙醯基}-4-氟吡咯啶-2-甲醯胺(管柱：REGIS (s,s) WHELK-O1，第一溶離異構體) 535.2 536.3
           658           
Figure 02_image3782
 (2S,4R)-N-[(S)或(R)-(5-環丙基-6-氟吡啶-2-基)(4-氟苯基)甲基]-1-{2-[5-(二氟甲基)-1H-1,2,3,4-四唑-1-基]乙醯基}-4-氟吡咯啶-2-甲醯胺(管柱：DAICEL CHIRALPAK AD-3，第二溶離異構體) 535.2 536.2
實例 S-16 ： (2 S,4 R)-1-(((1 H-1,2,3- 三唑 -5- 基 ) 甲基 ) 磺醯基 )- N-(( S)-(3,5- 二氟 -4- 異丙基苯基 )( 苯基 ) 甲基 )-4- 氟吡咯啶 -2- 甲醯胺之 合成 ( 化合物 659)
Figure 02_image3784
步驟a：向3,5-二氟-4-異丙基苯甲醛(1.05 g，5.70 mmol，1 eq)及( R)-2-甲基丙烷-2-亞磺醯胺(1.04 g，8.55 mmol，1.5 eq)於THF (20 mL)中之溶液中添加Ti(O i-Pr) 4(3.24 g，11.4 mmol，3.37 mL，2 eq)。將所得混合物在25℃下攪拌15小時。隨後用水(20 mL)淬滅反應混合物。過濾所得兩相混合物，且用EtOAc (2 × 50 mL)萃取濾液。合併之有機萃取物用鹽水(2 × 30 mL)洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥，過濾且減壓濃縮。所獲得之粗殘餘物藉由管柱層析純化，得到( R, E)- N-(3,5-二氟-4-異丙基亞苄基)-2-甲基丙烷-2-亞磺醯胺，其不經進一步純化或表徵即用於下一步驟。
步驟b：在0℃下，向( R, E)- N-(3,5-二氟-4-異丙基亞苄基)-2-甲基丙烷-2-亞磺醯胺(1.4 g，4.87 mmol，1 eq)於THF (15 mL)中之溶液中添加苯基溴化鎂(3 M於乙醚中，2.44 mL，1.5 eq)。將所得混合物在0℃下攪拌1小時。隨後藉由添加飽和NH 4Cl水溶液(15 mL)淬滅反應混合物，且用EtOAc (2 × 30 mL)萃取所得兩相混合物。合併之有機萃取物用鹽水(2 × 20 mL)洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥，過濾且減壓濃縮。所獲得之粗殘餘物藉由管柱層析純化，得到( R)- N-(( S)-(3,5-二氟-4-異丙基苯基)(苯基)甲基)-2-甲基丙烷-2-亞磺醯胺。LC-MS (ESI): m/z: [M + H] +C 20H 25F 2NOS計算值：366.2；實驗值366.1。
步驟c：向( R)- N-(( S)-(3,5-二氟-4-異丙基苯基)(苯基)甲基)-2-甲基丙烷-2-亞磺醯胺(540 mg，1.48 mmol，1 eq)於EtOAc (10 mL)中之溶液中添加HCl/EtOAc (4 M，10 mL)。將所得混合物在25℃下攪拌0.5小時。隨後過濾反應混合物，且用石油醚洗滌固體，得到( S)-(3,5-二氟-4-異丙基苯基)(苯基)氯化甲銨，其不經進一步純化或表徵即用於下一步驟。
步驟d：在-20℃下，向( S)-(3,5-二氟-4-異丙基苯基)(苯基)氯化甲銨(0.22 g，739 µmol，1 eq)及(2 S,4 R)-1-(三級丁氧基羰基)-4-氟吡咯啶-2-甲酸(190 mg，813 µmol，1.1 eq)於MeCN (10 mL)中之溶液中添加 N-甲基咪唑(NMI，303 mg，3.69 mmol，294 µL，5 eq)及氯- N, N, N', N'-四甲基甲脒鎓六氟磷酸鹽(TCFH，228 mg，813 µmol，1.1 eq)。將所得混合物在-20℃下攪拌1小時。隨後藉由在-20℃下添加冰水(5 mL)淬滅反應混合物，且用HCl水溶液(4 N)將所得兩相混合物調整至pH = 5。所得兩相混合物隨後用EtOAc (2 × 20 mL)萃取。合併之有機萃取物用鹽水(2 × 10 mL)洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥，過濾且減壓濃縮。所獲得之粗殘餘物藉由管柱層析純化，得到(2 S,4 R)-2-((( S)-(3,5-二氟-4-異丙基苯基)(苯基)甲基)胺甲醯基)-4-氟吡咯啶-1-甲酸三級丁酯。LC-MS (ESI): m/z: [M + H] +C 26H 31F 3N 2O 3計算值：477.2；實驗值477.3。
步驟e：向(2 S,4 R)-2-((( S)-(3,5-二氟-4-異丙基苯基)(苯基)甲基)胺甲醯基)-4-氟吡咯啶-1-甲酸三級丁酯(0.35 g，734 µmol，1 eq)於DCM (10 mL)中之溶液中添加TFA (3.08 g，27.0 mmol，2 mL，36.8 eq)。將混合物在25℃下攪拌1小時。隨後減壓濃縮混合物，得到(2 S,4 R)-2-((( S)-(3,5-二氟-4-異丙基苯基)(苯基)甲基)胺甲醯基)-4-氟吡咯啶-1-鎓2,2,2-三氟乙酸鹽。LC-MS (ESI): m/z: [M + H] +C 21H 23F 3N 2O計算值：377.2；實驗值377.1。
步驟f：在0℃下，向(2 S,4 R)-2-((( S)-(3,5-二氟-4-異丙基苯基)(苯基)甲基)胺甲醯基)-4-氟吡咯啶-1-鎓2,2,2-三氟乙酸鹽(100 mg，265 µmol，1 eq)及DIPEA (343 mg，2.66 mmol，10 eq)於DCM (5 mL)中之混合物中逐份添加(1-苯甲基-1 H-1,2,3-三唑-4-基)甲磺醯氯(216 mg，797 µmol，3 eq)。將所得混合物升溫至20℃且攪拌3小時。隨後將反應混合物倒入冰水(30 mL)中且攪拌10分鐘。所得兩相混合物用乙酸乙酯(3 × 30 mL)萃取。合併之有機萃取物用鹽水(20 mL)洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥，過濾且減壓濃縮。所獲得之粗殘餘物藉由製備型HPLC純化，得到(2 S,4 R)-1-(((1-苯甲基-1 H-1,2,3-三唑-4-基)甲基)磺醯基)- N-(( S)-(3,5-二氟-4-異丙基苯基)(苯基)甲基)-4-氟吡咯啶-2-甲醯胺。LC-MS (ESI): m/z: [M + H] +C 31H 32F 3N 5O 3S計算值：612.2；實驗值612.3。
步驟g：向(2 S,4 R)-1-(((1-苯甲基-1 H-1,2,3-三唑-4-基)甲基)磺醯基)- N-(( S)-(3,5-二氟-4-異丙基苯基)(苯基)甲基)-4-氟吡咯啶-2-甲醯胺(20 mg，32.7 µmol，1 eq)於MeOH (50 mL)中之溶液中添加Pd/C (100 mg，10%純度)。將所得懸浮液真空脫氣且用H 2淨化。將所得混合物在H 2(50 psi)下在20℃下攪拌16小時。隨後過濾反應混合物，且減壓濃縮濾液。所獲得之粗殘餘物藉由製備型HPLC純化，得到(2 S,4 R)-1-(((1 H-1,2,3-三唑-5-基)甲基)磺醯基)- N-(( S)-(3,5-二氟-4-異丙基苯基)(苯基)甲基)-4-氟吡咯啶-2-甲醯胺。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 15.04 (br s, 1H), 9.05 (d, J= 8.1 Hz, 1H), 7.79 (br s, 1H), 7.40 - 7.23 (m, 5H), 6.96 (d, J= 9.4 Hz, 2H), 6.11 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 5.32 (d, J= 52.6 Hz, 1H), 4.68 - 4.48 (m, 3H), 3.79 - 3.66 (m, 1H), 3.51 (dd, J= 39.0, 12.6 Hz, 1H), 3.29 - 3.19 (m, 1H), 2.75 - 2.54 (m, 1H), 2.18 - 1.97 (m, 1H), 1.25 (d, J= 7.1 Hz, 6H)。LC-MS (ESI): m/z: [M + H] +C 24H 26F 3N 5O 3S計算值：522.2；實驗值522.1。
使用與化合物659類似之程序，使用適當的起始物質合成表T-16中之以下化合物。 表 T-16
化合物編號 結構 IUPAC 精確質量(g/mol) LCMS ，實驗值[M + H] +
           660           
Figure 02_image3786
 (2S,4R)-1-乙醯基-N-[(S)或(R)-(4-環丁基-3-氟苯基)(苯基)甲基]-4-氟吡咯啶-2-甲醯胺(管柱：DAICEL CHIRALPAK AS-3，第一溶離異構體) 412.2 413.2
           661           
Figure 02_image3788
 (2S,4R)-N-[(S)或(R)-[3,5-二氟-4-(丙-2-基)苯基](苯基)甲基]-4-氟-1-[2-(1,3-㗁唑-2-基)乙醯基]吡咯啶-2-甲醯胺(管柱：CHIRALCEL OD-3，第一溶離異構體) 485.2 486.1
           662           
Figure 02_image3790
 (2S,4R)-N-[(S)-(4-環丙基-3,5-二氟苯基)(苯基)甲基]-4-氟-1-[2-(1,3-㗁唑-2-基)乙醯基]吡咯啶-2-甲醯胺(管柱：CHIRALCEL OD-3，第一溶離異構體) 483.2 484.1
           663           
Figure 02_image3792
 (2S,4R)-4-氟-N-[(S)-[2-甲基-4-(丙-2-基)苯基](苯基)甲基]-1-[2-(1,3-㗁唑-2-基)乙醯基]吡咯啶-2-甲醯胺 463.2 486.1 (M + Na)
           664           
Figure 02_image3794
 (2S,4R)-N-[(S)-(3-氯-4-環丙基苯基)(苯基)甲基]-4-氟-1-[2-(1H-1,2,3-三唑-5-基)乙醯基]吡咯啶-2-甲醯胺 481.2 482.2
           665           
Figure 02_image3796
 (2S,4R)-N-[(S)-(4-環丙基-3-甲基苯基)(苯基)甲基]-4-氟-1-[2-(1H-1,2,3-三唑-5-基)乙醯基]吡咯啶-2-甲醯胺 461.2 462.3
           666           
Figure 02_image3798
 (2S,4R)-N-[(R)或(S)-[3,5-二氟-4-(丙-2-基)苯基](苯基)甲基]-4-氟-1-[2-(1H-1,2,3-三唑-5-基)乙醯基]吡咯啶-2-甲醯胺 485.2 486.1
           667           
Figure 02_image3800
 (2S,4R)-N-[(S)或(R)-[3,5-二氟-4-(丙-2-基)苯基](苯基)甲基]-4-氟-1-[2-(1H-1,2,3-三唑-5-基)乙醯基]吡咯啶-2-甲醯胺 485.2 486.1
           668           
Figure 02_image3802
 (2S,4R)-N-[(S)或(R)-[3,5-二氟-4-(丙-2-基)苯基](苯基)甲基]-4-氟-1-[2-(1H-1,2,3-三唑-1-基)乙醯基]吡咯啶-2-甲醯胺(管柱：CHIRALCEL OD-3，第一溶離異構體) 485.2 486.1
           669           
Figure 02_image3804
 (2S,4R)-N-[(S)-[3,5-二氟-4-(丙-2-基)苯基](苯基)甲基]-4-氟-1-[2-(1H-1,2,3,4-四唑-1-基)乙醯基]吡咯啶-2-甲醯胺 486.2 487.1
           670           
Figure 02_image3806
 (2S,4R)-4-氟-N-[(S)-[3-甲基-4-(丙-2-基)苯基](苯基)甲基]-1-[2-(1H-1,2,3-三唑-5-基)乙醯基]吡咯啶-2-甲醯胺 463.2 464.1
           671           
Figure 02_image3808
 (2S,4R)-N-[(R)-[3-氯-4-(丙-2-基)苯基](苯基)甲基]-4-氟-1-[2-(1H-1,2,3-三唑-5-基)乙醯基]吡咯啶-2-甲醯胺 483.2 484.2
           672           
Figure 02_image3810
 (2S,4R)-N-[(S)-[3-氯-4-(丙-2-基)苯基](苯基)甲基]-4-氟-1-[2-(1H-1,2,3-三唑-5-基)乙醯基]吡咯啶-2-甲醯胺 483.2 484.2
           673           
Figure 02_image3812
 (2S,4R)-N-[(R)或(S)-(4-環丁基-3-氟苯基)(苯基)甲基]-4-氟-1-[2-(1H-1,2,3-三唑-5-基)乙醯基]吡咯啶-2-甲醯胺(管柱：CHIRALCEL OD-3，第二溶離異構體) 479.2 480.2
           674           
Figure 02_image3814
 (2S,4R)-N-[(S)或(R)-(4-環丁基-3-氟苯基)(苯基)甲基]-4-氟-1-[2-(1H-1,2,3-三唑-5-基)乙醯基]吡咯啶-2-甲醯胺(管柱：CHIRALCEL OD-3，第一溶離異構體) 479.2 480.2
           675           
Figure 02_image3816
 (2S,4R)-N-[(S)或(R)-(4-環丁基-3-氟苯基)(苯基)甲基]-4-氟-1-[2-(1H-1,2,3,4-四唑-1-基)乙醯基]吡咯啶-2-甲醯胺(管柱：CHIRALCEL AD-3，第一溶離異構體) 480.2 481.2
           676           
Figure 02_image3818
 (2S,4R)-N-[(R)或(S)-{4-[(2R)或(2S)-丁-2-基]-3-氟苯基}(苯基)甲基]-4-氟-1-[2-(1H-1,2,3-三唑-5-基)乙醯基]吡咯啶-2-甲醯胺(管柱：REGIS (s,s) WHELK-O1，第二溶離異構體) 481.2 482.1
           677           
Figure 02_image3820
 (2S,4R)-N-[(S)或(R)-{4-[(2R)或(2S)-丁-2-基]-3-氟苯基}(苯基)甲基]-4-氟-1-[2-(1H-1,2,3-三唑-5-基)乙醯基]吡咯啶-2-甲醯胺(管柱：REGIS (s,s) WHELK-O1，第一溶離異構體) 481.2 482.1
           678           
Figure 02_image3822
 (2S,4R)-4-氟-N-[(R)或(S)-[3-氟-5-甲基-4-(丙-2-基)苯基](苯基)甲基]-1-[2-(1H-1,2,3-三唑-5-基)乙醯基]吡咯啶-2-甲醯胺(管柱：CHIRALCEL IC-3，第二溶離異構體) 481.2 482.3
           679           
Figure 02_image3824
 (2S,4R)-N-[(S)-[3-(二氟甲基)-4-(丙-2-基)苯基](苯基)甲基]-4-氟-1-[2-(1H-1,2,3-三唑-5-基)乙醯基]吡咯啶-2-甲醯胺 499.2 500.2
           680           
Figure 02_image3826
 (2S,4R)-4-氟-N-[(S)或(R)-[3-氟-5-甲基-4-(丙-2-基)苯基](苯基)甲基]-1-[2-(1H-1,2,3-三唑-5-基)乙醯基]吡咯啶-2-甲醯胺(管柱：CHIRALCEL IC-3，第一溶離異構體) 481.2 482.3
           681           
Figure 02_image3828
 (2S,4R)-4-氟-N-[(S)-[3-氟-4-(1-甲基環丁基)苯基](苯基)甲基]-1-[2-(1H-1,2,3-三唑-5-基)乙醯基]吡咯啶-2-甲醯胺 493.2 494.3
           682           
Figure 02_image3830
 (2S,4R)-N-[(S)或(R)-(4-環丙基-3-氟-5-甲基苯基)(苯基)甲基]-4-氟-1-[2-(5-甲基-2H-1,2,3,4-四唑-2-基)乙醯基]吡咯啶-2-甲醯胺(管柱：REGIS (s,s) WHELK-O1，第二溶離異構體) 494.2 512.2
           683           
Figure 02_image3832
 (2S,4R)-4-氟-N-[(S)或(R)-苯基[4-(丙-2-基)-3-(三氟甲基)苯基]甲基]-1-[2-(1H-1,2,3-三唑-5-基)乙醯基]吡咯啶-2-甲醯胺(管柱：CHIRALCEL IC-3，第一溶離異構體) 517.2 518.1
           684           
Figure 02_image3834
 (2S,4R)-4-氟-N-[(R)-[3-氟-4-(1-甲基環丁基)苯基](苯基)甲基]-1-[2-(1H-1,2,3-三唑-5-基)乙醯基]吡咯啶-2-甲醯胺 493.2 494.3
           685           
Figure 02_image3836
 (2S,4R)-N-[(S)-(4-三級丁基-3-氟苯基)(苯基)甲基]-4-氟-1-[2-(1H-1,2,3-三唑-5-基)乙醯基]吡咯啶-2-甲醯胺 481.2 482.3
實例 S-17 ： (2 S,4 R)-1-(2-(1 H-1,2,3- 三唑 -5- 基 ) 乙醯基 )- N-(( S) 或 ( R)-(3-(1 H- 吡唑 -5- 基 ) 苯基 )(6- 氟 -5- 異丙基吡啶 -2- 基 ) 甲基 )-4- 氟吡咯啶 -2- 甲醯胺及 (2 S,4 R)-1-(2-(1 H-1,2,3- 三唑 -5- 基 ) 乙醯基 )- N-(( R) 或 ( S)-(3-(1 H- 吡唑 -5- 基 ) 苯基 )(6- 氟 -5- 異丙基吡啶 -2- 基 ) 甲基 )-4- 氟吡咯啶 -2- 甲醯胺之 合成 ( 化合物 686 及 687)
Figure 02_image3838
步驟a：在-78℃下在N 2下，向5-(3-溴苯基)-1 H-吡唑(619 mg，2.77 mmol，1.5 eq)於THF (5 mL)中之溶液中添加 n-BuLi (2.5 M於己烷中，1.85 mL，2.5 eq)，且將所得混合物在-78℃下攪拌0.5小時。隨後在-78℃下逐滴添加含( E)- N-((6-氟-5-異丙基吡啶-2-基)亞甲基)-2-甲基丙烷-2-亞磺醯胺(0.5 g，1.85 mmol，1 eq)之THF (1 mL)。使所得混合物升溫至20℃且攪拌2小時。隨後用飽和NH 4Cl水溶液(10 mL)淬滅反應物，且用乙酸乙酯(2 × 20 mL)萃取所得兩相混合物。合併之有機萃取物經無水Na 2SO 4乾燥，過濾且減壓濃縮。所獲得之粗殘餘物藉由管柱層析純化，得到 N-((3-(1 H-吡唑-5-基)苯基)(6-氟-5-異丙基吡啶-2-基)甲基)-2-甲基丙烷-2-亞磺醯胺。LC-MS (ESI): m/z: [M + H] +C 22H 27FN 4OS計算值：415.2；實驗值415.2。
步驟b：向 N-((3-(1 H-吡唑-5-基)苯基)(6-氟-5-異丙基吡啶-2-基)甲基)-2-甲基丙烷-2-亞磺醯胺(0.5 g，1.21 mmol，1 eq)於二㗁烷(5 mL)中之溶液中添加HCl/二㗁烷(4 M，5 mL)。將所得混合物在20℃下攪拌2小時。隨後減壓濃縮混合物。所獲得之粗殘餘物用MTBE (5 mL)濕磨，得到(3-(1 H-吡唑-5-基)苯基)(6-氟-5-異丙基吡啶-2-基)氯化甲銨。LC-MS (ESI): m/z: [M + H] +C 18H 19FN 4計算值：311.2；實驗值311.2。
步驟c：在0℃下，向(3-(1 H-吡唑-5-基)苯基)(6-氟-5-異丙基吡啶-2-基)氯化甲銨(0.15 g，432 µmol，1 eq)及(2 S,4 R)-1-(2-(1 H-1,2,3-三唑-5-基)乙醯基)-4-氟吡咯啶-2-甲酸(136 mg，562 µmol，1.3 eq)於DMF (2 mL)中之溶液中添加 N-甲基嗎啉(NMM，175 mg，1.73 mmol，190 µL，4 eq)及T3P (550 mg，865 µmol，50%純度，2 eq)。將所得混合物升溫至20℃且攪拌16小時。反應混合物隨後用水稀釋且用乙酸乙酯(3 × 20 mL)萃取。合併之有機萃取物經Na 2SO 4乾燥，過濾且減壓濃縮。所獲得之粗殘餘物藉由製備型HPLC (管柱：Phenomenex C18)純化，得到(2 S,4 R)-1-(2-(1 H-1,2,3-三唑-5-基)乙醯基)- N-(( R)-(3-(1 H-吡唑-5-基)苯基)(6-氟-5-異丙基吡啶-2-基)甲基)-4-氟吡咯啶-2-甲醯胺(化合物687；第一溶離異構體)及(2 S,4 R)-1-(2-(1 H-1,2,3-三唑-5-基)乙醯基)- N-(( S)-(3-(1 H-吡唑-5-基)苯基)(6-氟-5-異丙基吡啶-2-基)甲基)-4-氟吡咯啶-2-甲醯胺(化合物686；第二溶離異構體)。
第一溶離異構體(化合物687)： 1H NMR (2.9:1旋轉異構體比率，星號表示次要旋轉異構體峰，未報告模糊峰，400 MHz，DMSO- d 6) δ 12.89 (s, 1H), 9.41* (d, J= 7.8 Hz, 1H), 9.06 (d, J= 8.3 Hz, 1H), 7.86 (t, J= 8.9 Hz, 1H), 7.82 - 7.59 (m, 3H), 7.54 (d, J= 7.6 Hz, 1H), 7.44 - 7.26 (m, 2H), 7.26 - 7.14 (m, 1H), 6.67 (s, 1H), 6.15* (d, J= 7.9 Hz, 1H), 6.03 (d, J= 8.1 Hz, 1H), 5.48 - 5.19 (m, 1H), 4.96 - 4.85* (m, 1H), 4.65 (t, J= 8.3 Hz, 1H), 4.14 - 3.62 (m, 3H), 3.11 - 2.92 (m, 1H), 2.10 - 1.89 (m, 1H), 1.23 - 1.17 (m, 6H), 1.17 - 1.12* (m, 6H)。LC-MS (ESI): m/z: [M + H] +C 27H 28F 2N 8O 2計算值：535.2；實驗值535.2。
第二溶離異構體(化合物686)： 1H NMR (3.3:1旋轉異構體比率，星號表示次要旋轉異構體峰，未報告模糊峰，400 MHz，DMSO- d 6) δ 14.77 (br s, 1H), 13.24* (br s, 1H), 12.85 (br s, 1H), 9.35* (d, J= 7.8 Hz, 1H), 9.01 (d, J= 8.1 Hz, 1H), 7.93 - 7.77 (m, 2H), 7.77 - 7.56 (m, 3H), 7.41 - 7.25 (m, 2H), 7.16 (d, J= 7.7 Hz, 1H), 6.75 - 6.70 (m, 1H), 6.61* (s, 1H), 6.13* (d, J= 7.8 Hz, 1H), 6.03 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 5.50 - 5.21 (m, 1H), 4.92* (t, J= 8.0 Hz, 1H), 4.66 (t, J= 8.3 Hz, 1H), 4.13 - 3.65 (m, 4H), 3.05 (hept, J= 6.9 Hz, 1H), 2.14 - 1.93 (m, 1H), 1.24 - 1.17 (m, 6H)。LC-MS (ESI): m/z: [M + H] +C 27H 28F 2N 8O 2計算值：535.2；實驗值535.2。 實例 S-18 ： (2 S,4 R)- N-(( S) 或 ( R)-(3-(4 H-1,2,4- 三唑 -3- 基 ) 苯基 )(6- 氟 -5- 異丙基吡啶 -2- 基 ) 甲基 )-1- 乙醯基 -4- 氟吡咯啶 -2- 甲醯胺及 (2 S,4 R)- N-(( R) 或 ( S)-(3-(4 H-1,2,4- 三唑 -3- 基 ) 苯基 )(6- 氟 -5- 異丙基吡啶 -2- 基 ) 甲基 )-1- 乙醯基 -4- 氟吡咯啶 -2- 甲醯胺之 合成 ( 化合物 688 及 689)
Figure 02_image3840
步驟a：在0℃下在N 2下，向1-溴-3-碘苯(8.06 g，28.4 mmol，1.1 eq)於THF (40 mL)中之溶液中以逐滴方式添加 i-PrMgCl·LiCl (1.3 M於THF中，21.9 mL，1.1 eq)。將所得混合物在0℃下攪拌2小時，隨後在0℃下以逐滴方式添加含( E)- N-((6-氟-5-異丙基吡啶-2-基)亞甲基)-2-甲基丙烷-2-亞磺醯胺(7 g，25.8 mmol，1 eq)之THF (20 mL)。使所得混合物升溫至20℃且攪拌1小時。隨後用飽和NH 4Cl水溶液(20 mL)淬滅反應物，且用乙酸乙酯(3 × 40 mL)萃取所得兩相混合物。合併之有機萃取物用鹽水(30 mL)洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥，過濾且減壓濃縮。所獲得之粗殘餘物藉由管柱層析純化，得到 N-((3-溴苯基)(6-氟-5-異丙基吡啶-2-基)甲基)-2-甲基丙烷-2-亞磺醯胺。LC-MS (ESI): m/z: [M + H] +C 19H 24BrFN 2OS計算值：427.1；實驗值427.1。
步驟b：在25℃下，向 N-((3-溴苯基)(6-氟-5-異丙基吡啶-2-基)甲基)-2-甲基丙烷-2-亞磺醯胺(6 g，14.0 mmol，1 eq)於二㗁烷(20 mL)中之溶液中添加HCl/二㗁烷(50 mL)。將所得混合物在25℃下攪拌1小時。隨後過濾反應混合物，得到(3-溴苯基)(6-氟-5-異丙基吡啶-2-基)氯化甲銨。LC-MS (ESI): m/z: [M + H] +C 15H 16BrFN 2計算值：323.0；實驗值323.0。
步驟c：在0℃下，向(3-溴苯基)(6-氟-5-異丙基吡啶-2-基)氯化甲銨(5.8 g，16.1 mmol，1 eq)於DMF (30 mL)中之溶液中依次添加NMM (64.5 mmol，7 mL，4 eq)、(2 S,4 R)-1-乙醯基-4-氟吡咯啶-2-甲酸(4.24 g，24.2 mmol，1.5 eq)及T3P (32.3 mmol，19 mL，50%純度，2 eq)。將所得混合物升溫至15℃且攪拌1小時。隨後將反應混合物倒入冰水(50 mL)中且攪拌5分鐘。所得兩相混合物用乙酸乙酯(3 × 30 mL)萃取。合併之有機萃取物用鹽水(30 mL)洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥，過濾且減壓濃縮。所獲得之粗殘餘物藉由管柱層析純化，得到(2 S,4 R)-1-乙醯基- N-((3-溴苯基)(6-氟-5-異丙基吡啶-2-基)甲基)-4-氟吡咯啶-2-甲醯胺。LC-MS (ESI): m/z: [M + H] +C 22H 24BrF 2N 3O 2計算值：480.1；實驗值480.0。
步驟d：向(2 S,4 R)-1-乙醯基- N-((3-溴苯基)(6-氟-5-異丙基吡啶-2-基)甲基)-4-氟吡咯啶-2-甲醯胺(2 g，4.16 mmol，1 eq)及雙(頻哪醇根基)二硼(1.16 g，4.58 mmol，1.1 eq)於DMSO (20 mL)中之混合物中添加乙酸鉀(1.02 g，10.4 mmol，2.5 eq)。隨後將所得混合物脫氣且用N 2淨化。向此混合物中添加Pd(dppf)Cl 2.CH 2Cl 2(340 mg，416 µmol，0.1 eq)，且將所得混合物脫氣並用N 2淨化。隨後將反應混合物升溫至120℃且在N 2氛圍下攪拌2小時。隨後過濾反應混合物，且減壓濃縮濾液。所獲得之粗殘餘物藉由管柱層析純化，得到(2 S,4 R)-1-乙醯基-4-氟- N-((6-氟-5-異丙基吡啶-2-基)(3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼㖦-2-基)苯基)甲基)吡咯啶-2-甲醯胺。LC-MS (ESI): m/z: [M + H] +C 28H 36BF 2N 3O 4計算值：528.3；實驗值528.4。
步驟e：向(2 S,4 R)-1-乙醯基-4-氟- N-((6-氟-5-異丙基吡啶-2-基)(3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼㖦-2-基)苯基)甲基)吡咯啶-2-甲醯胺(1 g，1.90 mmol，1 eq)及3-溴-4-三苯甲基-4 H-1,2,4-三唑(888 mg，2.28 mmol，1.2 eq)於二㗁烷(7 mL)及H 2O (0.5 mL)中之混合物中添加Cs 2CO 3(1.24 g，3.79 mmol，2 eq)。將所得混合物脫氣且用N 2淨化，且隨後一次性添加Pd(dppf)Cl 2·CH 2Cl 2(310 mg，379 µmol，0.2 eq)。將所得混合物脫氣且用N 2淨化。隨後將反應混合物升溫至120℃且在N 2氛圍下攪拌1小時。隨後過濾反應溶液，且減壓濃縮濾液。所獲得之粗殘餘物藉由管柱層析純化，得到(2 S,4 R)-1-乙醯基-4-氟- N-((6-氟-5-異丙基吡啶-2-基)(3-(4-三苯甲基-4 H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)甲基)吡咯啶-2-甲醯胺。LC-MS (ESI): m/z: [M + H] +C 43H 40F 2N 6O 2計算值：711.3；實驗值711.3。
步驟f：在0℃下，向(2 S,4 R)-1-乙醯基-4-氟- N-((6-氟-5-異丙基吡啶-2-基)(3-(4-三苯甲基-4 H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)甲基)吡咯啶-2-甲醯胺(0.7 g，984 µmol，1 eq)於MeOH (5 mL)中之溶液中添加HCl/二㗁烷(4 M，10 mL)。使所得混合物升溫至20℃且攪拌2小時。隨後減壓濃縮反應混合物。所獲得之粗殘餘物藉由製備型TLC純化，得到(2 S,4 R)- N-(( S)-(3-(4 H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)(6-氟-5-異丙基吡啶-2-基)甲基)-1-乙醯基-4-氟吡咯啶-2-甲醯胺。此非對映異構體混合物隨後藉由製備型HPLC (管柱：Phenomenex Luna C18)純化，得到(2 S,4 R)- N-(( R)或( S)-(3-(4 H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)(6-氟-5-異丙基吡啶-2-基)甲基)-1-乙醯基-4-氟吡咯啶-2-甲醯胺(化合物689，第一溶離異構體)及(2 S,4 R)- N-(( S)或( R)-(3-(4 H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)(6-氟-5-異丙基吡啶-2-基)甲基)-1-乙醯基-4-氟吡咯啶-2-甲醯胺(化合物688，第二溶離異構體)。
第一溶離異構體(化合物689)： 1H NMR (2:1旋轉異構體比率，星號表示次要旋轉異構體峰，未報告模糊峰，400 MHz，DMSO- d 6) δ 9.34* (d, J= 7.9 Hz, 1H), 9.09 (d, J= 8.1 Hz, 1H), 8.52 - 8.39 (m, 1H), 8.04 - 7.99* (m, 1H), 7.97 - 7.85 (m, 3H), 7.64 - 7.58 (m, 1H), 7.50 - 7.31 (m, 2H), 6.15* (d, J= 7.8 Hz, 1H), 6.03 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 5.46 - 5.17 (m, 1H), 4.73* (t, J= 8.0 Hz, 1H), 4.60 (t, J= 8.3 Hz, 1H), 3.96 - 3.60 (m, 2H), 3.12 - 2.98 (m, 1H), 2.47 - 2.37 (m, 1H), 2.12 - 1.89 (m, 4H), 1.81* (s, 3H), 1.25 - 1.16 (m, 6H)。LC-MS (ESI): m/z: [M + H] +C 24H 26F 2N 6O 2計算值：469.2；實驗值469.2。
第二溶離異構體(化合物688)： 1H NMR (2:1旋轉異構體比率，星號表示次要旋轉異構體峰，未報告模糊峰，400 MHz，DMSO- d 6) δ 14.20 (br s, 1H), 9.32* (d, J= 8.0 Hz, 1H), 9.02 (d, J= 8.1 Hz, 1H), 8.47 (br s, 1H), 8.07 - 7.82 (m, 3H), 7.49 - 7.35 (m, 3H), 6.15* (d, J= 8.0 Hz, 1H), 6.06 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 5.48 - 5.17 (m, 1H), 4.75* (t, J= 8.1 Hz, 1H), 4.62 (t, J= 8.4 Hz, 1H), 3.96 - 3.62 (m, 2H), 3.12 - 3.00 (m, 1H), 2.24 - 1.92 (m, 4H), 1.77* (s, 3H), 1.24 - 1.17 (m, 6H)。LC-MS (ESI): m/z: [M + H] +C 24H 26F 2N 6O 2計算值：469.2；實驗值469.2。
使用與化合物686、687、688及689類似之程序，使用適當的起始物質合成表T-17中之以下化合物。 表 T-17
化合物編號 結構 IUPAC 精確質量(g/mol) LCMS ，實驗值[M + H] +
           690           
Figure 02_image3842
 (2S,4R)-1-乙醯基-4-氟-N-[(S)或(R)-[6-氟-5-(丙-2-基)吡啶-2-基][3-(1H-吡唑-5-基)苯基]甲基]吡咯啶-2-甲醯胺(管柱：REGIS (s,s) WHELK-O1，第一溶離異構體) 467.2 468.2
           691           
Figure 02_image3844
 (2S,4R)-1-(2-乙醯胺基乙醯基)-4-氟-N-[(S)或(R)-[6-氟-5-(丙-2-基)吡啶-2-基][3-(1H-吡唑-5-基)苯基]甲基]吡咯啶-2-甲醯胺(管柱：REGIS (s,s) WHELK-O1，第一溶離異構體) 524.2 525.1
           692           
Figure 02_image3846
 (2S,4R)-4-氟-N-[(R)或(S)-[6-氟-5-(丙-2-基)吡啶-2-基][3-(1,3-㗁唑-5-基)苯基]甲基]-1-[2-(1H-1,2,3-三唑-5-基)乙醯基]吡咯啶-2-甲醯胺(管柱：REGIS (s,s) WHELK-O1，第二溶離異構體) 535.2 536.1
           693           
Figure 02_image3848
 (2S,4R)-4-氟-N-[(S)或(R)-[6-氟-5-(丙-2-基)吡啶-2-基][3-(1,3-㗁唑-5-基)苯基]甲基]-1-[2-(1H-1,2,3-三唑-5-基)乙醯基]吡咯啶-2-甲醯胺(管柱：REGIS (s,s) WHELK-O1，第一溶離異構體) 535.2 536.1
           694           
Figure 02_image3850
 (2S,4R)-4-氟-N-[(S)或(R)-[6-氟-5-(丙-2-基)吡啶-2-基][3-(1,2-㗁唑-5-基)苯基]甲基]-1-[2-(1H-1,2,3-三唑-5-基)乙醯基]吡咯啶-2-甲醯胺(管柱：REGIS (s,s) WHELK-O1，第一溶離異構體) 535.2 536.2
           695           
Figure 02_image3852
 (2S,4R)-1-乙醯基-4-氟-N-[(S)或(R)-[6-氟-5-(丙-2-基)吡啶-2-基][3-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)苯基]甲基]吡咯啶-2-甲醯胺(管柱：REGIS (s,s) WHELK-O1，第一溶離異構體) 481.2 482.1
           696           
Figure 02_image3854
 (2S,4R)-1-乙醯基-4-氟-N-[(S)或(R)-[6-氟-5-(丙-2-基)吡啶-2-基][3-(3-甲基-1H-吡唑-5-基)苯基]甲基]吡咯啶-2-甲醯胺(管柱：REGIS (s,s) WHELK-O1，第一溶離異構體) 481.2 482.2
           697           
Figure 02_image3856
 (2S,4R)-1-乙醯基-N-[(S)或(R)-[3-(1,3-二甲基-1H-吡唑-5-基)苯基][6-氟-5-(丙-2-基)吡啶-2-基]甲基]-4-氟吡咯啶-2-甲醯胺(管柱：REGIS (s,s) WHELK-O1，第一溶離異構體) 495.2 496.2
           698           
Figure 02_image3858
 (2S,4R)-1-乙醯基-4-氟-N-[(S)或(R)-[6-氟-5-(丙-2-基)吡啶-2-基][3-(1,2-㗁唑-5-基)苯基]甲基]吡咯啶-2-甲醯胺(管柱：REGIS (s,s) WHELK-O1，第一溶離異構體) 468.2 469.1
           699           
Figure 02_image3860
 (2S,4R)-1-乙醯基-4-氟-N-[(S)或(R)-[6-氟-5-(丙-2-基)吡啶-2-基][3-(1H-吡唑-1-基)苯基]甲基]吡咯啶-2-甲醯胺(管柱：REGIS (s,s) WHELK-O1，第一溶離異構體) 467.2 468.1
           700           
Figure 02_image3862
 (2S,4R)-1-乙醯基-4-氟-N-[(S)或(R)-[6-氟-5-(丙-2-基)吡啶-2-基][3-(1,3,4-㗁二唑-2-基)苯基]甲基]吡咯啶-2-甲醯胺(管柱：REGIS (s,s) WHELK-O1，第一溶離異構體) 469.1 470.2
生物實例實例B-1
GYS1偶合酶分析為一種動力學生化分析，其藉由將GYS1受質UDP-葡萄糖轉化為UDP與下游酶促反應偶合來間接定量肝醣合成速率。當葡萄糖單體藉由GYS1連接至生長中的肝醣股中時，UDP自UDP-葡萄糖中釋放。隨後進行偶合分析，其中丙酮酸激酶利用UDP及磷酸(烯醇)丙酮酸(PEP)形成丙酮酸。乳酸脫氫酶隨後將丙酮酸及NADH轉化為乳酸及NAD+。NADH氧化為NAD+可用盤讀取器藉由定量340 nm處NADH吸光度隨時間推移之降低來連續量測。
抑制hGYS1酶且隨後抑制NADH下游轉化為NAD+之化合物係使用分析備用盤(黑色、透明底部384孔盤)在2.5% DMSO之最終DMSO反應體積中進行測試。分析緩衝液含有50 mM Tris pH 7.5、2 mM MgCl 2及100 mM KCl。在將緩衝液分成hGYS1緩衝液及受質緩衝液之前，添加最終濃度為0.02%之BSA及1 mM TCEP之新鮮儲備液。向hGYS1緩衝液中添加最終濃度為0.2%肝醣之兔肝醣。葡萄糖-6-磷酸以1 mM添加，重組hGYS1/GN1蛋白以50 nM添加至受質緩衝液中，磷酸烯醇丙酮酸(PEP)以2 mM添加，UDP-葡萄糖以0.8 mM添加，NADH)以0.6 mM添加，且丙酮酸激酶/乳酸脫氫酶以20單位/毫升添加。藉由將hGYS1緩衝液與受質緩衝液以1:1之比率混合來啟動反應。兩種緩衝液均使用液體分配裝置進行塗鋪，首先塗鋪hGYS1緩衝液，隨後塗鋪受質緩衝液。將盤短暫旋轉以消除氣泡，且立即以連續模式在340 nm之吸光度下進行讀取，以一分鐘為增量讀取10個時間點，持續總共10分鐘。將此10個時間點之斜率相對於陽性及陰性對照孔標準化。隨後對一式兩份的抑制值%求平均，且根據雷文柏格-馬括特算法(Levenberg-Marquardt algorithm)擬合劑量反應之希爾方程(Hill equation)，其中希爾方程最大值設置為100且最小值設置為0。
結果顯示於下表2中，其報告各化合物之IC 50。除非另外規定，否則IC 50值報告為在不同日期運作的至少2次分析之幾何平均值。每次運作代表技術重複之平均值，其中各化合物在同一盤中分析兩次。如下表所示，本發明化合物為人類GYS1之有效抑制劑。表2中之上標「#」符號表示單次分析運作之結果。
請注意，在表2中，化合物係由表1中相應的化合物編號來指代，該化合物編號亦在合成實例中提及。當編號化合物中之一或多者藉由立體化學(例如( R) -或( S) -)鑑別時，表2中提供之資料的特定立體異構體可藉由如合成實例中所述之此類化合物的溶離順序來鑑別。舉例而言，化合物497為實例S-7之步驟g中之第一溶離異構體且化合物498為實例S-7之步驟g中之第二溶離異構體。 表2
化合物編號 PK/LDH IC 50(µM)
1 0.033
2 0.059
3 0.168
4 0.998
5 0.353
6 0.211
7 0.113
8 0.042
9 0.059
10 0.050
11 0.091
12 0.415
13 0.147
14 0.129
15 0.048
16 0.033
17 0.034
18 0.045
19 0.047
20 0.046
21 0.027
22 0.043
23 0.070
24 0.050
25 0.235
26 0.036
27 0.023
28 0.060
29 0.070
30 0.947
31 0.048
32 0.023
33 0.106
34 0.075
35 0.185
36 0.073
37 0.045
38 0.051
39 0.050
40 0.026
41 0.031
42 0.495
43 0.091
44 0.106
45 0.058
46 0.136
47 0.138
48 0.044
49 0.039
50 0.017
51 0.019
52 0.037
53 0.789
54 0.047
55 0.043
56 0.041
57 0.231
58 0.145
59 0.085
60 0.188
61 0.243
62 0.064
63 0.015
64 0.081
65 0.076
66 0.082
67 0.010
68 0.034
69 0.036
70 0.050
71 0.375
72 0.472
73 0.105
74 0.705
75 0.224
76 0.106
77 0.008
78 0.953
79 0.313
80 0.318
81 0.025
82 0.504
83 0.015
84 0.010
85 0.154
86 0.012
87 0.028
88 0.049
89 0.060
90 0.032
91 0.047
92 0.439
93 0.108
94 0.188
95 0.130
96 0.021
97 0.712
98 0.244
99 0.065
100 0.073
101 0.054
102 0.058
103 0.162
104 0.061
105 0.249
106 0.186
107 0.019
108 0.077
109 0.041
110 0.033
111 1.085
112 0.854
113 1.042
114 0.208
115 0.493
116 0.121
117 0.049
118 0.020
119 0.109
120 0.343
121 0.015
122 0.989
123 1.001
124 0.078
125 0.023
126 0.011
127 0.318
128 0.056
129 0.217
130 0.007
131 0.563
132 0.099
133 0.010
134 0.041
135 0.044
136 0.009
137 0.017
138 0.012
139 0.357
140 0.067
141 0.181
142 0.077
143 0.323
144 0.168
145 0.915
146 0.206
147 0.127
148 0.344
149 0.332
150 0.554
151 0.241
152 0.132
153 0.412
154 0.285
155 0.206
156 0.304
157 0.392
158 0.070
159 0.740
160 0.069
161 0.374
162 0.136
163 0.135
164 0.467
165 0.361
166 0.056
167 0.116
168 0.439
169 0.091
170 0.306
171 0.097
172 0.255
173 0.844
174 0.179
175 0.582
176 0.410
177 0.349
178 0.038
179 0.031
180 0.235
181 0.449
182 0.748
183 0.041
184 0.075
185 0.026
186 0.097
187 0.073
188 0.237
189 0.095
190 0.220
191 0.131
192 0.076
193 0.303
194 0.027
195 0.044
196 0.143
197 0.128
198 0.031
199 1.190
200 4.419
201 0.461
202 0.071
203 0.862
204 3.527
205 3.737
206 2.484
207 0.387
208 0.113
209 0.091
210 0.107
211 0.469
212 0.095
213 0.282
214 0.853
215 3.772
216 0.247
217 0.096
218 0.293
219 0.101
220 0.038
221 0.043
222 0.040
223 0.062
224 0.070
225 0.044
226 0.083
227 0.076
228 0.077
229 0.025
230 0.117
231 0.105
232 0.025
233 0.252
234 0.695
235 0.342
236 0.058
237 0.054
238 0.046
239 0.067
240 0.060
241 0.082
242 0.079
243 0.086
244 0.077
245 1.312
246 0.033
247 0.010
248 0.012
249 0.021
250 0.043
251 0.053
252 0.186
253 0.067
254 0.075
255 0.088
256 0.039
257 0.007
258 0.026
259 0.015
260 0.035
261 0.059
262 0.062
263 0.080
264 0.130
265 0.041
266 0.089
267 0.464
268 0.018
269 0.014
270 0.096
271 0.036
272 0.054
273 0.149
274 0.264
275 0.076
276 0.020
277 0.031
278 0.011
279 0.234
280 0.149
281 0.059
282 0.049
283 0.058
284 0.090
285 0.149
286 0.147
287 0.124
288 0.109
289 0.056
290 0.056
291 0.053
292 0.1109
293 0.038
294 0.006
295 0.013
296 0.087
297 0.015
298 0.012
299 0.022
300 0.028
301 0.046
302 0.067
303 0.036
304 0.073
305 0.024
306 0.078
307 0.010
308 0.011
309 0.055
310 0.075
311 0.127
312 0.097
313 0.039
314 0.063
315 0.023
316 0.037
317 0.017
318 0.020
319 0.007
320 0.197
321 0.124
322 0.013
323 0.074
324 0.142
325 0.075
326 0.020
327 0.121
328 0.016
329 0.336
330 0.021
331 0.023
332 0.025
333 0.165
334 0.145
335 0.037
336 0.015
337 0.027
338 0.034
339 0.018
340 0.018
341 0.780
342 0.034
343 0.027
344 0.013
345 0.032
346 0.024
347 0.030
348 0.024
349 0.025
350 0.020
351 0.008
352 0.005
353 0.007
354 0.005
355 0.018
356 0.013
357 0.021
358 0.011
359 0.063
360 0.019
361 0.010
362 0.090
363 0.019
364 0.080
365 0.007
366 0.020
367 0.016
368 0.005
369 0.537
370 0.569
371 0.343
372 0.036
373 0.014
374 0.022
375 0.006
376 0.008
377 0.012
378 0.006
379 0.008
380 0.047
381 0.058
382 0.034
383 0.027
384 0.033
385 0.017
386 0.005
387 0.005
388 0.005
389 0.004
390 0.027
391 0.006
392 0.005
393 0.008
394 0.007
395 0.008
396 0.013
397 0.009
398 0.009
399 0.008
400 0.012
401 0.010
402 0.059
403 0.004
404 0.006
405 0.020
406 0.041
407 0.015
408 0.008
409 0.010
410 0.008
411 0.010
412 0.007
413 0.006
414 0.003
415 0.048
416 0.025
417 0.023
418 0.697
419 2.190
420 3.563
421 0.294
422 0.166
423 0.350
424 0.287
425 0.224
426 0.363
427 0.165
428 0.374
429 0.114
430 0.191
431 0.221
432 0.185
433 0.091
434 0.109
435 0.149
436 0.173
437 0.157
438 0.303
439 0.185
440 0.447
441 0.051
442 0.023
443 0.028
444 0.044
445 0.075
446 0.098
447 0.096
448 0.071
449 0.039
450 0.094
451 0.095
452 0.040
453 0.077
454 0.072
455 0.291
456 0.055
457 0.032
458 0.071
459 0.028
460 0.187
461 0.026
462 0.024
463 0.025
464 0.023
465 0.547
466 0.238
467 0.324
468 0.091
469 0.061
470 0.082
471 0.029
472 0.022
473 0.100
474 0.043
475 0.077
476 0.039
477 0.020
478 0.069
479 0.055
480 0.079
481 0.247
482 0.068
483 0.049
484 0.066
485 0.210
486 0.041
487 0.068
488 0.031
489 0.353
490 0.052
491 0.093
492 0.138
493 0.103
494 0.661
495 0.066
496 0.086
497 0.369
498 ＞10
499 2.258
500 ＞100
501 0.003
502 0.01
503 0.008
504 0.003
505 0.02
506 0.004
507 0.022
508 0.021
509 0.008
510 0.009
511 0.012
512 0.015
513 0.014
514 0.007
515 0.004
516 0.008
517 0.008
518 1.498
519 0.008
520 0.557
521 2.606
522 0.005
523 0.005
524 0.006
525 0.004
526 0.011
527 0.007
528 0.015
529 0.016
530 0.012
531 0.008
532 0.065
533 0.043
534 0.057
535 0.012
536 0.024
537 0.011
538 0.048
539 0.068
540 0.047
541 0.055
542 0.011
543 0.049
544 0.011
545 1.68
546 0.027
547 0.016
548 0.328
549 0.006
550 0.042
551 0.007
552 0.082
553 0.008
554 0.034
555 0.097
556 0.027
557 0.424
558 0.136
559 1.58
560 0.144
561 0.036
562 0.685
563 0.063
564 0.056
565 0.048
566 0.046
567 0.642
568 0.089
569 0.066
570 0.082
571 0.075
572 0.205
573 0.178
574 0.022
575 0.119
576 0.085
577 0.478
578 0.613
579 0.059
580 0.249
581 0.269
582 0.319
583 0.105
584 0.104
585 0.202
586 0.010
587 0.109
588 0.036
589 0.101
590 2.553
591 0.032
592 0.01
593 0.019
594 0.05
595 0.025
596 0.02
597 0.064
598 0.153
599 0.04
600 0.036
601 0.034
602 0.092
603 0.602
604 0.176
605 0.168
606 1.125
607 0.333
608 2.856
609 0.225
610 0.107
611 0.547
612 2.182
613 0.130
614 1.149
615 1.578
616 1.324
617 1.644
618 1.515
619 1.157
620 0.142
621 0.555
622 0.443
623 0.111
624 0.408
625 0.139
626 0.805
627 1.618
628 2.778
629 1.483
630 0.092
631 0.176
632 0.013
633 1.598
634 0.043
635 0.082
636 0.071
637 0.453
638 0.399
639 0.921
640 1.445
641 2.95
642 1.333
643 2.185
644 0.273
645 0.1
646 0.048
647 1.643
648 0.616
649 0.483
650 1.436
651 0.077
652 1.203
653 0.262
654 0.252
655 1.008
656 1.301
657 0.127
658 0.099
659 0.331
660 0.309
661 0.043
662 0.227
663 2.022
664 0.115
665 0.099
666 2.273
667 0.023
668 0.025
669 0.04
670 0.071
671 0.849
672 0.082
673 1.74
674 0.096
675 0.101
676 0.554
677 0.051
678 1.065
679 0.577
680 0.015
681 0.03
682 0.116
683 2.362
684 1.332
685 0.204
686 0.013
687 3.82
688 0.106
689 ＞10.0
690 0.047
691 0.015
692 2.48
693 0.056
694 0.034
695 0.929
696 0.103
697 1.777
698 0.151
699 0.051
700 0.321
701 0.446
702 1.256
703 2.159
704 2.218
705 1.722
707 1.992
708 2.508
709 1.144
710 0.146
711 0.03
712 0.015
713 0.074
714 0.045
715 0.105
716 2.161
717 1.481
718 2.618
719 0.254
720 2.45
721 0.079
722 0.085
723 0.046
724 0.034
725 0.015
726 0.03
727 0.017
728 0.036
729 0.039
730 0.037
731 0.066
732 0.027
733 0.005
734 0.026
735 0.005
736 0.02
737 0.037
738 0.105
739 0.017
740 0.009
741 0.016
742 0.024
743 0.028
744 0.046
745 0.024
746 0.07
747 0.016
748 0.015
749 0.006
750 0.011
751 0.013
752 0.021
753 0.021
754 0.027
755 0.102
756 0.023
757 0.029
758 0.032
759 0.018
760 0.017
761 0.055
762 0.027
763 0.466
764 0.155
765 0.047
766 0.038
767 0.106
768 0.121
769 0.022
770 0.062
771 0.033
772 0.356
773 0.124
774 0.022
775 1.08
776 1.151
777 0.042
778 0.381
779 0.016
780 0.009
781 0.011
782 0.011
783 0.005
784 0.005
785 0.006
786 0.003
787 0.007
788 0.02
789 0.01
790 0.008
791 0.007
792 0.006
793 0.012
794 0.002
795 0.011
796 0.005
797 0.016
798 0.012
799 0.004
800 0.009
801 0.024
802 0.009
803 0.004
804 0.017
805 0.012
806 0.006
807 0.019
808 0.012
809 0.007
810 0.357
實例B-2
基於GYS1細胞之分析為一種生物發光分析，其定量由肝醣消化產生之葡萄糖；經定量之葡萄糖為對GYS1肝醣合成之間接量測。新合成的肝醣使用葡萄糖澱粉酶消化；所得葡萄糖藉由使用來自Promega之Glucose-glo分析套組進行定量。Glucose-glo藉由將葡萄糖氧化及NADH產生與經NADH活化之生物發光系統相結合來起作用。葡萄糖藉由葡萄糖脫氫酶氧化且反應將NAD+還原成NADH；NADH活化還原酶，其將前螢光素還原酶受質還原成螢光素。使用Ultra-Glo rLuciferase及ATP在螢光素酶反應中偵測螢光素，且所產生之發光與樣品中之葡萄糖成比例。發光係在盤讀取器中以單點讀數之形式量測。
抑制hGYS1酶且隨後抑制細胞中肝醣合成之化合物係使用分析備用盤(白色、透明底部384孔盤)在1% DMSO之最終DMSO反應體積中進行測試。在細胞添加之前，將分析備用盤中之化合物與除20 mM葡萄糖之外不含添加劑之培養基混合。HeLa細胞在除1X Glutamax之外不含添加劑之培養基中饑餓24小時。饑餓的HeLa細胞以1:1之比率接種於分析備用盤中之培養基中，且在37℃及5% CO 2下培育24小時。細胞在1×PBS緩衝液中洗滌且溶解於在孔或反應體積中含有50% 1×PBS及25% 0.3 N HCl最終體積之溶解緩衝液中；將細胞與溶解緩衝液一起培育10分鐘且用由450 mM Tris pH 8.0組成之剩餘25%之反應體積淬滅。將溶解物與葡萄糖澱粉酶以1:1之比率混合於100 mM乙酸鈉緩衝液pH 5.3中；將混合物在37℃下培育1小時。經消化之溶解物與葡萄糖-glo偵測混合物按照供應商建議(螢光素酶偵測緩衝液、還原酶、還原酶受質、葡萄糖脫氫酶及NAD)以1:1之比率混合於讀出盤(純白色384孔盤)中，且在室溫下培育1小時。使用具有發光能力之盤讀取器讀取盤。對各化合物濃度相對發光單位(RLU)求平均，且相對於陽性及陰性對照之平均RLU標準化，以獲得抑制百分比。繪製標準化資料與濃度；為了確定半最大濃度(IC 50)，使用雷文柏格-馬括特算法對劑量反應資料擬合希爾方程。
結果顯示於下表3中，其報告各化合物之IC 50。除非另外規定，否則IC 50值報告為在不同日期運作的至少2次分析之幾何平均值。如下表所示，本發明化合物為人類GYS1之有效抑制劑。除非另外規定，否則IC 50值報告為在不同日期運作的至少兩次分析之幾何平均值。每次運作代表技術重複之平均值，其中各化合物在同一盤中分析兩次。表3中之上標「#」符號表示單次分析運作之結果。 表3
化合物編號 Avg IC 50(µM)
1 0.42
2 1.09
17 0.33
21 0.47
49 0.36
77 0.12
126 0.17
136 0.17
138 0.27
145 ＞ 10.00
149 ＞ 10.00
166 0.78
177 2.09
178 0.41
179 0.4
183 0.93
184 3.03
198 0.39
201 3.7
202 1.86
219 1.41
227 1.31
236 0.81
239 1.56
240 2.09
241 1.14
242 1.14
243 2.25
244 1.8
246 0.62
247 0.18
248 0.2
249 1.15
250 1.27
252 2.48
253 1.09
254 1.23
255 1.01
256 0.99
257 0.24
258 0.74
259 0.28
260 0.53
261 1.8
262 3.63
263 1.95
264 4.29
265 0.83
266 1.22
267 4.3
268 0.83
269 0.24
270 1.4
271 0.87
272 0.71
273 1.79
274 3.23
275 1.05
276 0.4
277 0.65
278 0.23
279 2.31
280 1.53
281 1.56
282 4.18
283 2.4
284 5.19
285 ＞ 18.64
286 ＞ 30.00
287 11.81
293 0.66
294 0.16
295 0.59
296 4.44
297 0.7
298 0.26
299 0.42
300 0.57
301 0.9
302 1.23
303 1.52
304 2.33
305 0.63
306 0.81
307 0.5
308 0.33
309 0.97
310 1.29
311 2.1
312 0.83
313 0.86
314 1.01
315 0.73
316 0.93
317 0.39
318 0.58
319 0.24
320 1.59
321 1.24
322 0.29
323 0.9
326 0.34
330 0.56
332 0.27
335 0.45
336 0.28
338 0.39
339 0.31
340 0.25
342 0.37
343 0.46
347 0.4
348 0.27
349 0.4
351 0.13
352 0.11
353 0.09
354 0.06
355 0.16
356 0.19
357 0.22
358 0.19
359 0.96
360 0.31
361 0.21
362 1.15
363 0.32
364 0.48
365 1.19
367 0.47
368 0.15
369 ＞ 30.00
371 3.88
372 1.1
373 0.21
374 0.36
375 0.57
377 0.14
378 0.17
379 0.19
380 0.45
381 0.44
382 0.52
383 0.41
384 0.7
385 0.39
386 0.08
387 0.03
388 0.12
389 0.05
390 1.03
391 0.15
392 0.1
393 0.12
394 0.15
395 0.24
396 0.33
397 0.4
398 0.28
399 0.15
400 0.17
401 0.29
402 0.85
403 0.14
404 0.07
405 0.49
406 0.76
407 0.42
408 0.35
409 0.29
410 0.13
411 0.22
412 0.12
413 0.16
414 0.06
415 0.71
416 0.47
417 0.45
423 ＞ 9.26
425 3.59
427 1.96
431 3.35
433 1.48
442 0.86
445 1.66
446 2.19
447 5.32
448 1.35
449 0.7
450 1.73
451 1.57
452 0.98
453 1.84
454 1.6
455 3.62
456 1.08
457 0.72
458 1.33
459 0.75
460 2.42
461 0.57
462 0.64
463 0.67
464 0.65
465 6.04
466 2.32
467 4.81
468 1.43
469 1.18
470 0.96
471 0.7
472 0.54
473 1.77
474 0.88
475 1.29
476 0.9
477 0.63
478 1.19
479 1.43
480 1.12
481 7.77
482 1.41
483 0.72
484 0.82
485 3.72
486 1.02
487 2.09
488 0.88
490 2.87
491 5.55
492 ＞ 30.00
493 15.77
494 12.41
495 1.5
496 1.82
497 ＞ 5.67
498 ＞ 10.00
501 0.05
502 0.17
503 0.24
504 0.06
505 0.35
506 0.37
507 0.26
508 0.31
509 0.18
510 0.23
511 0.26
512 0.29
513 0.22
514 0.77
515 0.1
516 0.71
517 0.54
518 10.68
519 0.22
520 ＞ 30.00
521 ＞ 30.00
522 0.45
523 0.08
524 0.19
525 0.05
526 0.13
527 0.25
528 0.33
529 1.04
530 0.91
531 0.06
532 1.18
533 1.21
534 1.28
535 1.22
536 0.35
537 0.16
538 1.22
539 0.96
540 0.59
541 0.65
542 1.48
543 0.61
544 0.26
545 ＞ 30.00
546 0.51
547 0.36
548 5.76
549 0.12
550 0.65
551 0.21
552 1.12
553 0.4
554 0.38
555 0.66
556 0.76
557 5.78
558 2.46
559 ＞ 22.13
560 1.8
561 0.87
562 7.07
563 0.78
564 0.79
565 1.21
566 0.77
567 11.54
568 0.96
569 0.96
570 1.22
571 0.93
572 3.6
573 1.66
574 0.2
575 2.09
576 1.8
577 3.98
578 6.66
579 1.83
580 4.27
581 3.92
582 8.08
583 1.64
584 4.07
585 3.21
586 0.15
587 2.39
588 0.48
589 1.42
590 23.43
591 0.31
592 0.33
593 0.28
594 0.72
595 0.46
596 0.28
597 1.32
598 2.18
599 0.72
600 0.62
601 0.71
602 0.76
604 1.59
605 2.13
607 3.29
608 ＞ 10.00
609 1.65
610 1.01
611 5.32
612 ＞ 28.95
622 ＞ 10.00
623 4.07
624 5.79
625 1.14
626 ＞ 30.00
627 29.51
628 ＞ 30.00
629 ＞ 23.95
630 2.13
631 13.62
632 0.66
633 ＞ 30.00
638 ＞ 23.41
650 ＞ 10.00
651 1.57
652 21.64
653 3.75
654 3.29
655 ＞ 30.00
656 10.85
657 1.5
658 1.66
659 4.35
667 0.29
668 0.32
669 0.47
670 0.66
672 1.22
674 0.71
675 1.13
676 13.99
677 0.99
678 ＞ 10.00
679 8.49
680 0.27
681 0.43
682 2.09
683 ＞ 30.00
684 13.81
685 2.71
686 0.64
687 ＞30
690 0.9
691 0.39
692 ＞ 30.00
693 1.15
694 1.21
695 ＞ 26.28
696 2.71
697 9.2
710 2.34
711 0.63
712 0.33
713 0.86
714 1.39
716 22.26
717 ＞ 25.76
718 ＞ 30.00
719 2.22
720 ＞ 30.00
721 1.09
722 1.45
723 0.72
724 0.63
725 0.31
726 0.54
727 0.91
728 0.79
729 0.71
730 0.76
731 1.62
732 1.37
733 0.15
734 1.73
735 0.27
736 0.78
737 0.55
738 1.21
739 0.34
740 0.32
741 0.71
742 0.63
743 0.48
744 1.52
745 0.51
746 1.62
747 0.42
748 0.53
749 0.25
750 0.26
751 0.47
752 0.64
753 0.32
754 0.42
755 1.06
756 1.7
757 0.4
758 1.16
759 0.59
760 0.37
766 0.35
768 1.23
769 0.29
771 0.54
772 4.53
773 1.2
774 0.19
775 ＞ 17.54
776 ＞ 9.01
777 0.93
778 7.01
779 0.33
780 0.28
781 0.27
782 0.22
783 0.08
784 0.31
785 0.13
786 0.05
787 0.13
788 0.34
789 0.28
790 0.25
791 0.39
792 0.21
793 0.58
794 0.04
795 0.24
796 0.11
797 0.29
798 0.22
799 0.1
800 0.18
801 0.38
802 0.37
803 0.08
804 0.14
805 0.28
806 0.09
807 0.45
809 0.19
810 5.28
實例B-3
GYS2偶合酶分析為一種動力學生化分析，其藉由將GYS2受質UDP-葡萄糖轉化為UDP與下游酶促反應偶合來間接定量肝醣合成速率。當葡萄糖單體藉由GYS2連接至生長中的肝醣股中時，UDP自UDP-葡萄糖中釋放。隨後進行偶合分析，其中丙酮酸激酶利用UDP及磷酸(烯醇)丙酮酸(PEP)形成丙酮酸。乳酸脫氫酶隨後將丙酮酸及NADH轉化為乳酸及NAD+。NADH氧化為NAD+可用盤讀取器藉由定量340 nm處NADH吸光度隨時間推移之降低來連續量測。
抑制hGYS2酶且隨後抑制NADH下游轉化為NAD+之化合物係使用分析備用盤(黑色、透明底部384孔盤)在2.5% DMSO之最終DMSO反應體積中進行測試。分析緩衝液含有50 mM Tris pH 7.5、2 mM MgCl 2及100 mM KCl。在將緩衝液分成hGYS2緩衝液及受質緩衝液之前，添加最終濃度為0.02%之BSA及1 mM TCEP之新鮮儲備液。向hGYS2緩衝液中添加最終濃度為0.2%肝醣之兔肝醣。葡萄糖-6-磷酸以2 mM添加，重組hGYS2/GN1蛋白以200 nM添加至受質緩衝液中，磷酸烯醇丙酮酸(PEP)以2 mM添加，UDP-葡萄糖以2 mM添加，NADH以0.6 mM添加，且丙酮酸激酶/乳酸脫氫酶以20單位/毫升添加。藉由將hGYS2緩衝液與受質緩衝液以1:1之比率混合來啟動反應。兩種緩衝液均使用液體分配裝置進行塗鋪，首先塗鋪hGYS2緩衝液，隨後塗鋪受質緩衝液。將盤短暫旋轉以消除氣泡，且立即以連續模式在340 nm之吸光度下進行讀取，以一分鐘為增量讀取10個時間點，持續總共10分鐘。將此10個時間點之斜率相對於陽性及陰性對照孔標準化。隨後對一式兩份的抑制值%求平均，且根據雷文柏格-馬括特算法擬合劑量反應之希爾方程，其中希爾方程最大值設置為100且最小值設置為0。
結果顯示於下表4中，其報告各化合物之IC 50。除非另外規定，否則IC 50值報告為在不同日期運作的至少2次分析之幾何平均值。如下表所示，本發明化合物並非人類GYS2之有效抑制劑。除非另外規定，否則IC 50值報告為在不同日期運作的至少兩次分析之幾何平均值。每次運作代表技術重複之平均值，其中各化合物在同一盤中分析兩次。表4中之上標「#」符號表示單次分析運作之結果。 表 4
化合物編號 Avg_IC50 (µM)
1 ＞ 100.0
2 ＞ 100.0
3 ＞ 100.0
6 ＞ 100.0
7 ＞ 100.0
8 ＞ 100.0
9 ＞ 100.0
10 ＞ 100.0
11 ＞ 100.0
13 ＞ 100.0
14 ＞ 100.0
15 ＞ 100.0
16 ＞ 100.0
17 ＞ 100.0
18 ＞ 100.0
21 ＞ 100.0
22 ＞ 100.0
23 ＞ 100.0
24 ＞ 100.0
25 ＞ 100.0
26 ＞ 100.0
27 ＞ 100.0
28 ＞ 100.0
29 ＞ 100.0
31 ＞ 100.0
32 ＞ 100.0
33 ＞ 100.0
34 ＞ 100.0
35 ＞ 100.0
36 ＞ 100.0
37 ＞ 100.0
38 ＞ 100.0
40 ＞ 100.0
41 ＞ 100.0
44 ＞ 100.0
46 ＞ 100.0
48 ＞ 100.0
49 ＞ 100.0
50 ＞ 100.0
51 ＞ 100.0
52 ＞ 100.0
55 ＞ 100.0
56 ＞ 100.0
57 ＞ 100.0
58 ＞ 100.0
59 ＞ 100.0
60 ＞ 100.0
61 ＞ 100.0
62 ＞ 100.0
63 ＞ 100.0
64 ＞ 100.0
65 ＞ 100.0
67 ＞ 100.0
68 ＞ 100.0
69 ＞ 100.0
70 ＞ 100.0
73 ＞ 100.0
75 ＞ 100.0
76 ＞ 100.0
77 ＞ 100.0
81 ＞ 100.0
83 ＞ 100.0
84 ＞ 100.0
85 ＞ 100.0
86 ＞ 100.0
87 ＞ 100.0
88 ＞ 100.0
89 ＞ 100.0
90 ＞ 100.0
91 ＞ 100.0
93 ＞ 100.0
94 ＞ 100.0
95 ＞ 100.0
96 ＞ 100.0
98 ＞ 100.0
99 ＞ 100.0
100 ＞ 100.0
101 ＞ 100.0
102 ＞ 100.0
103 ＞ 100.0
104 ＞ 100.0
105 ＞ 100.0
106 ＞ 100.0
107 ＞ 100.0
108 ＞ 100.0
109 ＞ 100.0
110 ＞ 100.0
114 ＞ 100.0
117 ＞ 100.0
118 ＞ 100.0
119 ＞ 100.0
121 ＞ 100.0
125 ＞ 100.0
126 ＞ 100.0
128 ＞ 100.0
129 ＞ 100.0
130 ＞ 100.0
133 ＞ 100.0
134 ＞ 100.0
135 ＞ 100.0
136 ＞ 100.0
137 ＞ 100.0
138 ＞ 100.0
140 ＞ 100.0
141 ＞ 100.0
142 ＞ 100.0
144 ＞ 100.0
146 ＞ 100.0
147 ＞ 100.0
151 ＞ 100.0
154 ＞ 100.0
155 ＞ 100.0
158 ＞ 100.0
160 ＞ 100.0
162 ＞ 100.0
163 ＞ 100.0
166 ＞ 100.0
167 ＞ 100.0
169 ＞ 100.0
171 ＞ 100.0
172 ＞ 100.0
174 ＞ 100.0
178 ＞ 100.0
179 ＞ 100.0
180 ＞ 100.0
183 ＞ 100.0
184 ＞ 100.0
185 ＞ 100.0
187 ＞ 100.0
188 ＞ 100.0
189 ＞ 100.0
190 ＞ 100.0
191 ＞ 100.0
192 ＞ 100.0
193 ＞ 100.0
194 ＞ 100.0
195 ＞ 100.0
196 ＞ 100.0
197 ＞ 100.0
198 ＞ 100.0
202 ＞ 100.0
203 ＞ 100.0
204 ＞ 100.0
205 ＞ 100.0
206 ＞ 100.0
207 ＞ 100.0
208 ＞ 100.0
209 ＞ 100.0
210 ＞ 100.0
213 ＞ 100.0
214 ＞ 100.0
216 ＞ 100.0
217 ＞ 100.0
218 ＞ 100.0
219 ＞ 100.0
220 ＞ 100.0
221 ＞ 100.0
222 ＞ 100.0
223 ＞ 100.0
224 ＞ 100.0
226 ＞ 100.0
227 ＞ 100.0
228 ＞ 100.0
229 ＞ 100.0
231 ＞ 100.0
232 ＞ 100.0
233 ＞ 100.0
236 ＞ 100.0
237 ＞ 100.0
238 ＞ 100.0
239 ＞ 100.0
240 ＞ 100.0
241 ＞ 100.0
242 ＞ 100.0
243 ＞ 100.0
244 ＞ 100.0
245 ＞ 100.0
246 ＞ 100.0
247 ＞ 100.0
248 ＞ 100.0
249 ＞ 100.0
250 ＞ 100.0
251 ＞ 100.0
252 ＞ 100.0
253 ＞ 100.0
254 ＞ 100.0
255 ＞ 100.0
256 ＞ 100.0
257 ＞ 100.0
258 ＞ 100.0
259 ＞ 100.0
260 ＞ 100.0
261 ＞ 100.0
262 ＞ 100.0
263 ＞ 100.0
264 ＞ 100.0
265 ＞ 100.0
266 ＞ 100.0
268 ＞ 100.0
269 ＞ 100.0
270 ＞ 100.0
271 ＞ 100.0
272 ＞ 100.0
273 ＞ 100.0
274 ＞ 100.0
275 ＞ 100.0
276 ＞ 100.0
277 ＞ 100.0
278 ＞ 100.0
279 ＞ 100.0
280 ＞ 100.0
281 ＞ 100.0
282 ＞ 100.0
283 ＞ 100.0
284 ＞ 100.0
287 ＞ 100.0
288 ＞ 100.0
289 ＞ 100.0
290 ＞ 100.0
291 ＞ 100.0
292 ＞ 100.0
293 ＞100.0
294 ＞ 100.0
295 ＞ 100.0
296 ＞ 100.0
298 ＞ 100.0
299 ＞ 100.0
300 ＞ 100.0
301 ＞ 100.0
302 ＞ 100.0
303 ＞ 100.0
304 ＞ 100.0
306 ＞ 100.0
307 ＞ 100.0
308 ＞ 100.0
309 ＞ 100.0
310 ＞ 100.0
311 ＞ 100.0
312 ＞ 100.0
313 ＞ 100.0
314 ＞ 100.0
315 ＞ 100.0
316 ＞ 100.0
317 ＞ 100.0
318 ＞ 100.0
319 ＞ 100.0
320 ＞ 100.0
321 ＞ 100.0
322 ＞ 100.0
323 ＞ 100.0
324 ＞ 100.0
325 ＞ 100.0
326 ＞ 100.0
328 ＞ 100.0
330 ＞ 100.0
331 ＞ 100.0
332 ＞ 100.0
333 ＞ 100.0
334 ＞ 100.0
335 ＞ 100.0
336 ＞ 100.0
337 ＞ 100.0
338 ＞ 100.0
339 ＞ 100.0
340 ＞ 100.0
342 ＞ 100.0
343 ＞ 100.0
344 ＞ 100.0
345 ＞ 100.0
346 ＞ 100.0
347 ＞ 100.0
348 ＞ 100.0
349 ＞ 100.0
350 ＞ 100.0
351 ＞ 100.0
352 ＞ 100.0
353 ＞ 100.0
354 ＞ 100.0
355 ＞ 100.0
356 ＞ 100.0
357 ＞ 100.0
358 ＞ 100.0
359 ＞ 100.0
360 ＞ 100.0
361 ＞ 100.0
362 ＞ 100.0
363 ＞ 100.0
364 ＞ 100.0
365 ＞ 100.0
366 ＞ 100.0
367 ＞ 100.0
368 ＞ 82.29
369 ＞ 100.0
371 ＞ 100.0
372 ＞ 100.0
373 ＞ 100.0
374 ＞ 100.0
375 ＞ 77.43
376 ＞ 100.0
377 ＞ 100.0
378 ＞ 100.0
379 ＞ 100.0
380 ＞ 100.0
381 ＞ 100.0
382 ＞ 100.0
383 ＞ 100.0
384 ＞ 100.0
385 ＞ 100.0
386 ＞ 100.0
387 36.22
388 ＞ 100.0
389 ＞ 90.29
390 ＞ 100.0
391 89.32
392 ＞ 100.0
393 ＞ 100.0
394 ＞ 100.0
395 ＞ 100.0
396 ＞ 100.0
398 ＞ 100.0
399 ＞ 100.0
400 ＞ 100.0
401 ＞ 100.0
402 ＞ 100.0
403 ＞ 100.0
404 ＞ 100.0
405 ＞ 100.0
406 ＞ 100.0
407 ＞ 100.0
408 ＞ 100.0
409 ＞ 100.0
410 ＞ 100.0
411 ＞ 100.0
412 ＞ 100.0
413 ＞ 100.0
414 78.66
415 ＞ 100.0
416 ＞ 100.0
417 ＞ 100.0
418 ＞ 100.0
421 ＞ 100.0
422 ＞ 100.0
424 ＞ 100.0
425 ＞ 100.0
426 ＞ 100.0
427 ＞ 100.0
428 ＞ 100.0
430 ＞ 100.0
431 ＞ 100.0
432 ＞ 100.0
433 ＞ 100.0
434 ＞ 100.0
435 ＞ 100.0
436 ＞ 100.0
437 ＞ 100.0
439 ＞ 100.0
441 ＞ 100.0
442 ＞ 100.0
443 ＞ 100.0
444 ＞ 100.0
445 ＞ 100.0
446 ＞ 100.0
447 ＞ 100.0
448 ＞ 100.0
449 ＞ 100.0
450 ＞ 100.0
451 ＞ 100.0
452 ＞ 100.0
453 ＞ 100.0
454 ＞ 100.0
455 ＞ 100.0
456 ＞ 100.0
457 ＞ 100.0
458 ＞ 100.0
459 ＞ 100.0
462 ＞ 100.0
463 ＞ 100.0
464 ＞ 100.0
465 ＞ 100.0
466 ＞ 100.0
467 ＞ 100.0
468 ＞ 100.0
469 ＞ 100.0
470 ＞ 100.0
471 ＞ 100.0
472 ＞ 100.0
474 ＞ 100.0
475 ＞ 100.0
476 ＞ 100.0
477 ＞ 100.0
478 68.22
479 ＞ 100.0
480 ＞ 100.0
481 ＞ 100.0
482 ＞ 100.0
483 ＞ 100.0
484 ＞ 100.0
485 ＞ 100.0
486 ＞ 100.0
487 ＞ 100.0
488 ＞ 100.0
490 ＞ 100.0
491 ＞ 100.0
492 ＞ 100.0
495 ＞ 100.0
496 ＞ 100.0
497 ＞ 100.0
501 ＞ 100.0
502 ＞ 100.0
503 ＞ 100.0
504 ＞ 100.0
505 ＞ 100.0
506 ＞ 100.0
507 ＞ 100.0
508 ＞ 100.0
509 ＞ 100.0
510 ＞ 100.0
511 ＞ 100.0
512 ＞ 100.0
513 ＞ 100.0
514 ＞ 100.0
515 ＞ 100.0
516 ＞ 100.0
517 ＞ 100.0
518 ＞ 100.0
519 ＞ 100.0
520 ＞ 100.0
522 ＞ 100.0
532 ＞ 100.0
533 ＞ 100.0
534 ＞ 100.0
535 ＞ 100.0
536 ＞ 100.0
537 ＞ 100.0
538 ＞ 100.0
539 ＞ 100.0
540 ＞ 100.0
541 ＞ 100.0
542 ＞ 100.0
544 ＞ 100.0
546 ＞ 100.0
547 ＞ 100.0
548 ＞ 100.0
549 ＞ 100.0
550 ＞ 100.0
551 ＞ 100.0
552 ＞ 100.0
553 ＞ 100.0
554 ＞ 100.0
556 ＞ 100.0
558 ＞ 100.0
560 ＞ 100.0
561 ＞ 100.0
562 ＞ 100.0
563 ＞ 100.0
564 ＞ 100.0
565 ＞ 100.0
566 ＞ 100.0
567 ＞ 100.0
568 94.24
569 ＞ 100.0
570 ＞ 100.0
571 ＞ 100.0
572 ＞ 100.0
573 ＞ 100.0
574 ＞ 100.0
575 ＞ 100.0
576 ＞ 100.0
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578 79.27
579 ＞ 100.0
580 ＞ 100.0
581 ＞ 100.0
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583 ＞ 100.0
584 ＞ 91.76
585 ＞ 100.0
586 ＞ 100.0
587 ＞ 100.0
588 ＞ 100.0
589 ＞ 100.0
590 ＞ 100.0
591 ＞ 100.0
592 ＞ 100.0
593 ＞ 100.0
594 ＞ 100.0
595 ＞ 100.0
596 ＞ 96.68
597 ＞ 100.0
599 ＞ 100.0
600 ＞ 100.0
602 ＞ 100.0
603 ＞ 100.0
604 ＞ 100.0
605 ＞ 100.0
607 ＞ 100.0
609 ＞ 100.0
611 ＞ 100.0
613 ＞ 100.0
620 ＞ 100.0
623 ＞ 100.0
625 ＞ 100.0
630 ＞ 100.0
631 ＞ 100.0
632 ＞ 100.0
639 ＞ 100.0
640 ＞ 100.0
642 ＞ 100.0
644 ＞ 100.0
645 ＞ 100.0
646 ＞ 100.0
651 ＞ 100.0
653 ＞ 100.0
659 17.53
660 ＞ 100.0
661 ＞ 100.0
662 ＞ 100.0
664 ＞ 100.0
665 ＞ 100.0
667 ＞ 100.0
668 ＞ 100.0
669 ＞ 100.0
670 ＞ 100.0
671 ＞ 100.0
672 ＞ 100.0
674 ＞ 100.0
675 ＞ 100.0
676 ＞ 100.0
677 ＞ 100.0
679 ＞100
680 93.0
681 ＞ 100.0
682 ＞ 100.0
685 ＞ 100.0
686 ＞ 100.0
690 ＞ 100.0
710 ＞ 100.0
711 ＞ 100.0
719 ＞ 100.0
722 ＞ 100.0
723 ＞ 100.0
724 ＞ 100.0
725 ＞ 100.0
726 ＞ 100.0
727 ＞ 100.0
728 ＞ 100.0
729 ＞ 100.0
731 ＞ 100.0
732 ＞ 100.0
733 ＞ 100.0
734 ＞ 100.0
735 ＞ 100.0
736 ＞ 100.0
765 ＞ 100.0
766 ＞ 100.0
767 ＞ 100.0
768 ＞ 100.0
769 ＞ 100.0
770 ＞ 100.0
771 ＞ 100.0
772 ＞ 100.0
773 ＞ 100.0
774 ＞ 100.0
777 ＞ 100.0
779 ＞ 100.0
780 ＞ 100.0
781 ＞ 100.0
782 ＞ 100.0
783 ＞ 100.0
784 ＞ 100.0
785 ＞ 100.0
786 ＞ 100.0
787 ＞ 100.0
788 ＞ 100.0
789 ＞ 100.0
790 ＞ 100.0
791 ＞ 100.0
792 ＞ 100.0
793 ＞ 100.0
794 ＞ 100.0
795 ＞ 100.0
809 ＞ 100.0
810 ＞ 100.0
實例 B-4
龐貝氏病為一種肝糖貯積病，其由酶酸性α-葡萄糖苷酶之突變引起，導致肝醣之病理性累積。肝醣可在幾乎所有組織中累積，但主要病理影響骨骼肌及心肌。抑制肌肉肝醣合成可藉由充當受質減少療法來減少肝醣之病理性堆積。Savage等人在約0.5%之歐洲人中鑑別出PPP1R3A基因(肝醣代謝調節因子)中預測之蛋白質截斷變異體(PTV)，其導致肌肉肝醣減少約65% (Savage等人, A Prevalent Variant in PPP1R3A Impairs Glycogen Synthesis and Reduces Muscle Glycogen Content in Humans and Mice. PLoS Medicine.2008；以全文引用之方式併入本文中)。PPP1R3A藉由使酶去磷酸化且使活性最大化而充當肌肉肝醣合成酶1 (GYS1)之關鍵活化因子。圖 1展示PPP1R3A (功能喪失) LoF導致肌肉肝醣減少之路徑。
大型生物庫能夠研究遺傳變異對許多健康相關表型之影響。為了評定預測之65%肌肉肝醣損失的後果，在UK Biobank中進行關聯研究，比較PPP1R3A PTV攜帶者與非攜帶者之間的表型。遺傳關聯研究使用REGENIE (Mbatchou, J., Barnard, L., Backman, J.等人 Computationally efficient whole-genome regression for quantitative and binary traits. Nat Genet 53, 1097-1103, 2021)進行，其針對年齡、性別及祖先的前10個主成分進行調整。定量性狀使用逆秩正態變換標準化。
關於圖 2A-2H，描繪PPP1R3A PTV與左心室射出(LVEF) (%) (圖 2A)、左心室壁厚(mm) (圖 2B)、運動輸出(瓦特) (圖 2C)、最大心率(HR)運動(bpm) (圖 2D)、PQ間期(ms) (圖 2E)、QRS持續時間(ms) (圖 2F)、QT間期(ms) (圖 2G)及血清葡萄糖(mmol/L) (圖 2H)之間的關聯。表型值係按UK Biobank參與者之PPP1R3A劑量繪製。未鑑別出PPP1R3A PTV與UK Biobank中定量表型之間的關聯。
下表5列出圖 2A-H中所描繪之結果的P值及參與者數目(N)。未鑑別出 PPP1R3APTV與心臟參數之間的關聯，包括左心室射出分率(p=0.871)及壁厚(p=0.168)。沒有證據表明EKG心臟傳導間期或任何肌肉效能量測值(n=49,616)發生變化，包括運動測試期間之最大心率(p=0.444)及最大工作負荷(p=0.100)。此外，未觀察到血清葡萄糖(p=0.71)或一組約170種血清代謝物之任何其他成員的變化。 表 5
表型 P 值 N
LVEF 0.871 27,716
LV壁厚 0.168 27,579
運動輸出 0.100 49,616
最大HR運動 0.444 49,603
QRS持續時間 0.527 29,507
PQ間期 0.366 16,694
QT間期 0.222 17,574
血清葡萄糖 0.477 294,042
如下表6所示，亦未觀察到PPP1R3A PTV與關鍵健康結果之間的關聯。除表6中之表型外，未觀察到PPP1R3A PTV與UK Biobank中出現超過100次之任何ICD10代碼之出現率之間的全表型群顯著關聯。 表 6
疾病 效果 (SE) P 值 N 病例
2型糖尿病 -0.094 (0.073) 0.200 18,868
肝硬化 -0.041 (0.273) 0.880 1,325
心臟衰竭 -0.061 (0.127) 0.630 6,117
在UK Biobank中進行廣泛的全表型群關聯研究後，未發現任何關鍵結果或表型與 PPP1R3A之功能喪失之間的顯著關聯。本文提供之結果表明， PPP1R3A基因之功能喪失變異體與大型生物庫群體中之不良健康結果無關。此表明自出生開始部分減少肌肉肝醣(約65%)之耐受性良好，且支持藥理減少肌肉肝醣之潛在安全性。
本文提及之所有出版物、專利申請案、專利及其他參考文獻均以全文引用的方式明確併入，其引用的程度如同各自以引用的方式個別地併入一般。
應理解，雖然本發明已結合以上實施例進行描述，但前述描述及實例意欲說明且不限制本發明之範疇。在本發明之範疇內的其他態樣、優點及修改對於熟習本發明所涉及之技術者而言將為顯而易見的。
圖 1描繪PPP1R3A功能喪失(LoF)導致肌肉肝醣減少之路徑。
圖 2A及 2B描繪UK Biobank中PPP1R3A蛋白截短變異體(PTV)與左心室射出(LVEF) (%)及左心室壁厚(mm)之間的關聯。
圖 2C及 2D描繪UK Biobank中PPP1R3A蛋白截短變異體(PTV)與運動輸出(瓦特)及最大心率(HR)運動(bpm)之間的關聯。
圖 2E及 2F描繪UK Biobank中PPP1R3A蛋白截短變異體(PTV)與PQ間期(ms)及QRS持續時間(ms)之間的關聯。
圖 2G及 2H描繪UK Biobank中PPP1R3A蛋白截短變異體(PTV)與QT間期(ms)及血清葡萄糖(mmol/L)之間的關聯。
Figure 111109413-A0101-11-0003-3

Claims (90)

  1. 一種式(I')化合物：
    Figure 03_image004
    ， 或其立體異構體或互變異構體，或前述任一者之醫藥學上可接受之鹽，其中： Y 2及Y 3各自為C，或 Y 2及Y 3中之一者為N且Y 2及Y 3中之另一者為C； X 1及X 2各自獨立地為H、C 1-6烷基或C 1-6烷氧基； X 3及X 4各自獨立地為H、鹵基、C 1-6烷基、C 1-6烷氧基或5-20員雜芳基，其中X 3及X 4之C 1-6烷基視情況經一或多個鹵基取代； X 5為H、C 1-6烷基、C 1-6烷氧基或C 3-10環烷基； (1)    L 1不存在；及 Q 1係選自(i)至(iv)： (i)    苯基，其中Q 1之苯基經一或多個鹵基、C 1-6烷基、C 2-6烯基、-NH 2、-NH-C(O)-(C 1-6烷基)、-NH-C(O)-(3-15員雜環基)、C 3-10環烷基或5-20員雜芳基取代，其中 該C 1-6烷基視情況經一或多個鹵基、-NH-C(O)-NH(C 1-6烷基)、-NH-C(O)-C 1-6烷基或-NH-C(O)-C 1-6烷氧基取代， 該C 3-10環烷基視情況經一或多個鹵基或C 1-6烷基取代，及 該5-20員雜芳基視情況經一或多個C 1-6烷基取代， (ii)   3-15員雜環基，其中Q 1之3-15員雜環基視情況經一或多個側氧基或C 1-6烷基取代， (iii)  5-20員雜芳基，其中Q 1之5-20員雜芳基視情況經一或多個鹵基、C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 1-6烷氧基、-NH 2或C 3-10環烷基取代，其中 該C 1-6烷基視情況經一或多個鹵基取代，及 該C 3-10環烷基視情況經一或多個鹵基或C 1-6烷基取代，及 (iv)   C 3-10環烷基； 或 (2)    L 1為-CH 2-；及 Q 1為C 3-10環烷基； L 2為-C(O)-或-S(O) 2- R 1為H或C 1-6烷基； R k為H、鹵基、-OH、-NH 2或-NH-C(O)C 1-6烷基； R m為H、-OH或C 1-6烷基； R n為H、C 1-6烷基或C 3-10環烷基，或R n與其所連接之碳原子一起形成C 3-5環烷基； 或R k與R m或R n及其所連接之原子一起形成環丙基；及 R 2係選自(i)至(vii)： (i)    C 1-6烷基，其中R 2之C 1-6烷基視情況經一或多個R a取代，其中R a為： (a)     -OH， (b)    氰基， (c)     C 2-6炔基， (d)    C 6-20芳基，其中R a之C 6-20芳基視情況經一或多個鹵基、氰基、C 1-6烷氧基或-NH-C(O)-C 1-6烷基取代， (e)     3-15員雜環基，其中R a之3-15員雜環基視情況經一或多個R c取代，其中 R c為鹵基、側氧基、C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、-C(O)-C 1-6烷基或-C(O)-C 1-6烷氧基，其中 R c之C 1-6烷基視情況經一或多個鹵基或C 2-6炔基取代，及 R c之-C(O)-C 1-6烷氧基視情況經一或多個鹵基取代， (f) -N(R c)(R d)，其中-N(R c)(R d)之R c及R d彼此獨立地為H、C 1-6烷基、-C(O)-C 1-6烷基、-C(O)-C 1-6烷氧基、-C(O)-NH 2、-C(O)-NH(C 1-6烷基)、-C(O)-N(C 1-6烷基) 2、-C(O)-(3-15員雜環基)、-CH 2-C(O)-NH 2、3-15員雜環基或5-20員雜芳基，其中 R c或R d之C 1-6烷基視情況經一或多個-C(O)-NH 2取代， R c或R d之-C(O)-C 1-6烷基視情況經一或多個鹵基取代， R c或R d之3-15員雜環基及5-20員雜芳基獨立地視情況經一或多個C 1-6烷基取代， R c或R d之-C(O)-(3-15員雜環基)視情況經一或多個鹵基、-C(O)-C 1-6烷氧基或C 1-6烷基取代，其中該C 1-6烷基視情況經一或多個鹵基、C 1-6烷氧基或C 3-10環烷基取代，及 R c或R d之-C(O)-N(C 1-6烷基) 2之C 1-6烷基彼此獨立地視情況經一或多個鹵基或C 6-20芳基取代， (g)   -O-R e，其中R e為C 1-6烷基、C 6-20芳基、-C(O)-(3-15員雜環基)、-C(O)-N-(C 1-6烷基) 2或5-20員雜芳基，其中 R e之C 1-6烷基視情況經一或多個C 1-6烷氧基取代，其中該C 1-6烷氧基視情況經一或多個C 2-6炔基取代， R e之C 6-20芳基視情況經一或多個C 1-6烷基取代，及 R e之-C(O)-(3-15員雜環基)視情況經一或多個C 1-6烷基、C 1-6烷氧基或-C(O)-C 1-6烷氧基取代，其中該C 1-6烷基視情況經一或多個鹵基、C 1-6烷氧基或C 3-10環烷基取代， (h)   -C(O)-R e，其中R e為-NH 2、-OH或3-15員雜環基，或 (i)    -S(O) 2-R f，其中R f為C 1-6烷基或3-15員雜環基， 其限制條件為當R 2為未經取代之甲基時，則 (1)   Q 1為5-20員雜芳基，其中Q 1之5-20員雜芳基視情況經一或多個鹵基、C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 1-6烷氧基、-NH 2、C 3-10環烷基或-OH取代，且其中Q 1不為未經取代之吡啶基，或 (2)   Q 1為苯基，其中Q 1之苯基經以下取代： (i)     至少一個C 3-6烷基，其中該至少一個C 3-6烷基視情況經一或多個鹵基取代，或 (ii)    至少一個C 3-10環烷基，其中該至少一個C 3-10環烷基視情況經一或多個鹵基或C 1-6烷基取代，或 (iii)   至少一個5-20員雜芳基，其中該至少一個5-20員雜芳基視情況經一或多個C 1-6烷基取代， (ii)   C 3-10環烷基，其中R 2之C 3-10環烷基視情況經一或多個R q取代，其中R q為5-20員雜芳基或C 6-20芳基，其中R q之C 6-20芳基視情況經一或多個C 1-6烷氧基取代， (iii)  3-15員雜環基，其中R 2之3-15員雜環基視情況經一或多個鹵基、側氧基、C 1-6烷基、-C(O)-C 1-6烷基或5-20員雜芳基取代， (iv)   5-20員雜芳基或-(C 1-4烷基)(5-20員雜芳基)，其中該C 1-4烷基視情況經一或多個-OH、鹵基、-NH 2、-NH(C 1-6烷基)、-N(C 1-6烷基) 2取代，且其中該5-20員雜芳基視情況經一或多個R s取代，其中 R s為鹵基、C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、-NH 2、-NH(C 1-6烷基)、-N(C 1-6烷基) 2、-NH-C(O)-C 1-6烷基、C 6-20芳基、C 3-10環烷基、3-15員雜環基、5-20員雜芳基或-C(O)-C 1-6烷氧基，其中 R s之C 1-6烷基視情況經一或多個鹵基、C 1-6烷氧基、-NH 2、-NH(C 1-6烷基)、-N(C 1-6烷基) 2、-NH-C(O)C 1-6烷基或-NH-C(O)-C 1-6烷氧基取代，及 R s之3-15員雜環基視情況經一或多個鹵基或-C(O)-C 1-6烷氧基取代， (v)    -N(R g)(R h)，其中R g及R h獨立地為H或C 1-6烷基， (vi)   -C(O)-R j，其中R j為C 3-10環烷基、-NH(C 1-6烷基)、-N(C 1-6烷基) 2或-NH(5-20員雜芳基)，及 (vii)  C 6-20芳基，其中R 2之C 6-20芳基視情況經一或多個5-20員雜芳基或-O-R p取代，其中R p為3-15員雜環基，其中R p之3-15員雜環基視情況經一或多個-C(O)-C 1-6烷基取代。
  2. 如請求項1之化合物，或其立體異構體或互變異構體，或前述任一者之醫藥學上可接受之鹽，其中由
    Figure 03_image3865
    表示之部分體中，帶有部分體
    Figure 03_image3867
    、R k、R m、R n及R 1之碳原子係具有如式
    Figure 03_image3869
    之立體化學組態。
  3. 如請求項1或請求項2之化合物，或其立體異構體或互變異構體，或前述任一者之醫藥學上可接受之鹽，其中Q 1為5-20員雜芳基，其中Q 1之5-20員雜芳基視情況經一或多個鹵基、C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 1-6烷氧基、-NH 2或C 3-10環烷基取代，其中 該C 1-6烷基視情況經一或多個鹵基取代，及 該C 3-10環烷基視情況經一或多個C 1-6烷基或鹵基取代。
  4. 如請求項1至3中任一項之化合物，或其立體異構體或互變異構體，或前述任一者之醫藥學上可接受之鹽，其中Q 1為吡啶基，其中Q 1之吡啶基視情況經一或多個鹵基、C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 1-6烷氧基、-NH 2或C 3-10環烷基取代，其中 該C 1-6烷基視情況經一或多個鹵基取代，及 該C 3-10環烷基視情況經一或多個C 1-6烷基或鹵基取代。
  5. 如請求項1至4中任一項之化合物，或其立體異構體或互變異構體，或前述任一者之醫藥學上可接受之鹽，其中Q 1為2-吡啶基，其中Q 1之2-吡啶基視情況經一或多個鹵基、C 1-6烷基、C 1-6烷氧基或C 3-10環烷基取代，其中 該C 1-6烷基視情況經一或多個鹵基取代，及 該C 3-10環烷基視情況經一或多個C 1-6烷基或鹵基取代。
  6. 如請求項1至5中任一項之化合物，或其立體異構體或互變異構體，或前述任一者之醫藥學上可接受之鹽，其中Q 1係選自由以下組成之群：
    Figure 03_image3871
    Figure 03_image3873
    。
  7. 如請求項1至6中任一項之化合物，或其立體異構體或互變異構體，或前述任一者之醫藥學上可接受之鹽，其中Q 1係選自由以下組成之群：
    Figure 03_image3875
    。
  8. 如請求項1至3中任一項之化合物，或其立體異構體或互變異構體，或前述任一者之醫藥學上可接受之鹽，其中Q 1係選自由以下組成之群：
    Figure 03_image3877
    Figure 03_image3879
    。
  9. 如請求項1或請求項2之化合物，或其立體異構體或互變異構體，或前述任一者之醫藥學上可接受之鹽，其中Q 1為苯基，其中Q 1之苯基經一或多個鹵基、C 1-6烷基、C 2-6烯基、-NH 2、-NH-C(O)-(C 1-6烷基)、-NH-C(O)-(3-15員雜環基)、C 3-10環烷基或5-20員雜芳基取代，其中 該C 1-6烷基視情況經一或多個鹵基、-NH-C(O)-NH(C 1-6烷基)、-NH-C(O)-C 1-6烷基或-NH-C(O)-C 1-6烷氧基取代， 該C 3-10環烷基視情況經一或多個鹵基或C 1-6烷基取代，及 該5-20員雜芳基視情況經一或多個C 1-6烷基取代。
  10. 如請求項1、2及9中任一項之化合物，或其立體異構體或互變異構體，或前述任一者之醫藥學上可接受之鹽，其中Q 1係選自由以下組成之群：
    Figure 03_image3881
    Figure 03_image3883
    Figure 03_image3885
    Figure 03_image3887
    。
  11. 如請求項1、2、9及10中任一項之化合物，或其立體異構體或互變異構體，或前述任一者之醫藥學上可接受之鹽，其中Q 1係選自由以下組成之群：
    Figure 03_image3889
    。
  12. 如請求項1或請求項2之化合物，或其立體異構體或互變異構體，或前述任一者之醫藥學上可接受之鹽，其中Q 1為3-15員雜環基，其中Q 1之3-15員雜環基視情況經一或多個側氧基或C 1-6烷基取代。
  13. 如請求項1、2或12中任一項之化合物，或其立體異構體或互變異構體，或前述任一者之醫藥學上可接受之鹽，其中Q 1係選自由以下組成之群：
    Figure 03_image3891
    。
  14. 如請求項1至13中任一項之化合物，或其立體異構體或互變異構體，或前述任一者之醫藥學上可接受之鹽，其中X 1、X 2、X 3、X 4及X 5各自為H。
  15. 如請求項1至14中任一項之化合物，或其立體異構體或互變異構體，或前述任一者之醫藥學上可接受之鹽，其中R m為H，R n為H，且R k為H、鹵基、-OH、-NH 2或-NH-C(O)C 1-6烷基。
  16. 如請求項1至15中任一項之化合物，或其立體異構體或互變異構體，或前述任一者之醫藥學上可接受之鹽，其中R m為H，R n為H，且R k為鹵基、-OH或-NH 2。
  17. 如請求項1至16中任一項之化合物，或其立體異構體或互變異構體，或前述任一者之醫藥學上可接受之鹽，其中R m為H，R n為H，且R k為鹵基。
  18. 如請求項1至17中任一項之化合物，或其立體異構體或互變異構體，或前述任一者之醫藥學上可接受之鹽，其中R m為H，R n為H，且R k為氟。
  19. 如請求項1至14中任一項之化合物，或其立體異構體或互變異構體，或前述任一者之醫藥學上可接受之鹽，其中R k與R m或R n及其所連接之原子一起形成環丙基。
  20. 如請求項1至14中任一項之化合物，或其立體異構體或互變異構體，或前述任一者之醫藥學上可接受之鹽，其中R n與其所連接之碳原子一起形成環丙基。
  21. 如請求項1至20中任一項之化合物，或其立體異構體或互變異構體，或前述任一者之醫藥學上可接受之鹽，其中R 1為H。
  22. 如請求項1至21中任一項之化合物，或其立體異構體或互變異構體，或前述任一者之醫藥學上可接受之鹽，其中R 2為5-20員雜芳基或-(C 1-4烷基)(5-20員雜芳基)，其中該C 1-4烷基視情況經一或多個-OH、鹵基、-NH 2、-NH(C 1-6烷基)、-N(C 1-6烷基) 2取代，且其中該5-20員雜芳基視情況經一或多個R s取代。
  23. 如請求項1至22中任一項之化合物，或其立體異構體或互變異構體，或前述任一者之醫藥學上可接受之鹽，其中R 2為5-10員雜芳基或-(甲基)(5-10員雜芳基)，其中該甲基視情況經一或多個-OH取代，且其中該5-10員雜芳基視情況經一或多個R s取代，其中R s為鹵基、C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、-NH 2、-NH(C 1-6烷基)、-N(C 1-6烷基) 2、-NH-C(O)-C 1-6烷基、C 6-20芳基、C 3-10環烷基、3-15員雜環基、5-20員雜芳基或-C(O)-C 1-6烷氧基，其中 R s之C 1-6烷基視情況經一或多個氟取代，及 R s之3-15員雜環基視情況經一或多個氟取代。
  24. 如請求項1至23中任一項之化合物，或其立體異構體或互變異構體，或前述任一者之醫藥學上可接受之鹽，其中R 2係選自由以下組成之群：
    Figure 03_image3893
    Figure 03_image3895
    Figure 03_image3897
    。
  25. 如請求項1至24中任一項之化合物，或其立體異構體或互變異構體，或前述任一者之醫藥學上可接受之鹽，其中R 2為
    Figure 03_image3899
    。
  26. 如請求項1至21中任一項之化合物，或其立體異構體或互變異構體，或前述任一者之醫藥學上可接受之鹽，其中R 2為C 1-6烷基，其中R 2之C 1-6烷基視情況經一或多個R a取代。
  27. 如請求項1至21及26中任一項之化合物，或其立體異構體或互變異構體，或前述任一者之醫藥學上可接受之鹽，其中R 2為C 1-6烷基，其中R 2之C 1-6烷基經一或多個R a取代，其中R a為3-15員雜環基，其中R a之3-15員雜環基視情況經一或多個R c取代。
  28. 如請求項1至21、26及27中任一項之化合物，或其立體異構體或互變異構體，或前述任一者之醫藥學上可接受之鹽，其中R 2為甲基，其中R 2之甲基經一或多個R a取代，其中R a為3-15員雜環基，其中R a之3-15員雜環基視情況經一或多個R c取代。
  29. 如請求項1至21及26至28中任一項之化合物，或其立體異構體或互變異構體，或前述任一者之醫藥學上可接受之鹽，其中R 2為甲基，其中R 2之甲基經一或多個R a取代，其中R a為3-8員雜環基，其中R a之3-8員雜環基視情況經一或多個鹵基、側氧基、C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、-C(O)-C 1-6烷基或-C(O)-C 1-6烷氧基取代，其中 R c之C 1-6烷基視情況經一或多個鹵基或C 2-6炔基取代，及 R c之-C(O)-C 1-6烷氧基視情況經一或多個鹵基取代。
  30. 如請求項1至21及26至29中任一項之化合物，或其立體異構體或互變異構體，或前述任一者之醫藥學上可接受之鹽，其中R 2係選自由以下組成之群：
    Figure 03_image3901
    Figure 03_image3903
    Figure 03_image3905
    。
  31. 如請求項1至21及26中任一項之化合物，或其立體異構體或互變異構體，或前述任一者之醫藥學上可接受之鹽，其中R 2為C 1-6烷基，其中R 2之C 1-6烷基經一或多個R a取代，其中R a為-O-R e，其中R e為-C(O)-(3-15員雜環基)，其中R e之-C(O)-(3-15員雜環基)視情況經一或多個C 1-6烷基、C 1-6烷氧基或-C(O)-C 1-6烷氧基取代，其中該C 1-6烷基視情況經一或多個鹵基、C 1-6烷氧基或C 3-10環烷基取代。
  32. 如請求項1至21、26及31中任一項之化合物，或其立體異構體或互變異構體，或前述任一者之醫藥學上可接受之鹽，其中R 2為甲基，其中R 2之甲基經一或多個R a取代，其中R a為-O-R e，其中R e為-C(O)-(3-15員雜環基)，其中R e之-C(O)-(3-15員雜環基)視情況經一或多個C 1-6烷基、C 1-6烷氧基或-C(O)-C 1-6烷氧基取代，其中該C 1-6烷基視情況經一或多個鹵基、C 1-6烷氧基或C 3-10環烷基取代。
  33. 如請求項1至21、26、31及32中任一項之化合物，或其立體異構體或互變異構體，或前述任一者之醫藥學上可接受之鹽，其中R 2係選自由以下組成之群：
    Figure 03_image3907
    Figure 03_image3909
    。
  34. 如請求項1至21及26中任一項之化合物，或其立體異構體或互變異構體，或前述任一者之醫藥學上可接受之鹽，其中R 2為C 1-6烷基，其中R 2之C 1-6烷基經一或多個R a取代，其中R a為-N(R c)(R d)，且其中-N(R c)(R d)之R c及R d彼此獨立地為H、C 1-6烷基、-C(O)-C 1-6烷基、-C(O)-C 1-6烷氧基、-C(O)-NH 2、-C(O)-NH(C 1-6烷基)、-C(O)-N(C 1-6烷基) 2、-C(O)-(3-15員雜環基)、-CH 2-C(O)-NH 2、3-15員雜環基或5-20員雜芳基，其中 R c或R d之C 1-6烷基視情況經一或多個-C(O)-NH 2取代， R c或R d之-C(O)-C 1-6烷基視情況經一或多個鹵基取代， R c或R d之3-15員雜環基及5-20員雜芳基獨立地視情況經一或多個C 1-6烷基取代， R c或R d之-C(O)-(3-15員雜環基)視情況經一或多個鹵基、-C(O)-C 1-6烷氧基或C 1-6烷基取代，其中該C 1-6烷基視情況經一或多個鹵基、C 1-6烷氧基或C 3-10環烷基取代，及 R c或R d之-C(O)-N(C 1-6烷基) 2之C 1-6烷基彼此獨立地視情況經一或多個鹵基或C 6-20芳基取代。
  35. 如請求項1至21、26及34中任一項之化合物，或其立體異構體或互變異構體，或前述任一者之醫藥學上可接受之鹽，其中R 2係選自由以下組成之群：
    Figure 03_image3911
    Figure 03_image3913
    。
  36. 如請求項1之化合物，或其立體異構體或互變異構體，或前述任一者之醫藥學上可接受之鹽，其中該化合物具有式(I-A)：
    Figure 03_image3915
    ， 或其立體異構體或互變異構體，或前述任一者之醫藥學上可接受之鹽，其中 Y 1為CH或N； R x及R z獨立地為H、鹵基、C 1-6烷基或-NH 2，其中當Y 1為CH時，R x或R z之C 1-6烷基可視情況經一或多個鹵基取代；及 R y為(i) C 1-6烷基，或(ii) C 3-10環烷基，其中該C 3-10環烷基視情況經一或多個鹵基或C 1-6烷基取代。
  37. 如請求項1或請求項36之化合物，或其立體異構體或互變異構體，或前述任一者之醫藥學上可接受之鹽，其中R x為H、氟或甲基，及 R y為(i)異丙基，或(ii) C 3-4環烷基，其中該C 3-4環烷基視情況經一或多個氟或甲基取代。
  38. 如請求項1、36及37中任一項之化合物，或其立體異構體或互變異構體，或前述任一者之醫藥學上可接受之鹽，其中R k為H或鹵基。
  39. 如請求項1及36至38中任一項之化合物，或其立體異構體或互變異構體，或前述任一者之醫藥學上可接受之鹽，其中R 2為5-20員雜芳基或-(C 1-4烷基)(5-20員雜芳基)，其中該C 1-4烷基視情況經一或多個-OH、鹵基、-NH 2、-NH(C 1-6烷基)、-N(C 1-6烷基) 2取代，且其中該5-20員雜芳基視情況經一或多個R s取代。
  40. 如請求項1及36至39中任一項之化合物，或其立體異構體或互變異構體，或前述任一者之醫藥學上可接受之鹽，其中R 2為5-20員雜芳基或-(C 1-4烷基)(5-20員雜芳基)，其中該C 1-4烷基視情況經一或多個-OH取代，且其中該5-20員雜芳基視情況經一或多個R s取代。
  41. 如請求項1及36至40中任一項之化合物，或其立體異構體或互變異構體，或前述任一者之醫藥學上可接受之鹽，其中R 2為5-10員雜芳基或-(甲基)(5-10員雜芳基)，其中該甲基視情況經一或多個-OH取代，且其中該5-10員雜芳基視情況經一或多個R s取代，其中R s為鹵基、C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、-NH 2、-NH(C 1-6烷基)、-N(C 1-6烷基) 2、-NH-C(O)-C 1-6烷基、C 6-20芳基、C 3-10環烷基、3-15員雜環基、5-20員雜芳基或-C(O)-C 1-6烷氧基，其中 R s之C 1-6烷基視情況經一或多個鹵基、C 1-6烷氧基、-NH 2、-NH(C 1-6烷基)、-N(C 1-6烷基) 2、-NH-C(O)C 1-6烷基或-NH-C(O)-C 1-6烷氧基取代，及 R s之3-15員雜環基視情況經一或多個鹵基或-C(O)-C 1-6烷氧基取代。
  42. 如請求項1及36至41中任一項之化合物，或其立體異構體或互變異構體，或前述任一者之醫藥學上可接受之鹽，其中R 2係選自由以下組成之群：
    Figure 03_image3917
    Figure 03_image3919
    Figure 03_image3921
    Figure 03_image3923
    。
  43. 如請求項1及42中任一項之化合物，或其立體異構體或互變異構體，或前述任一者之醫藥學上可接受之鹽，其中R 2為
    Figure 03_image3925
    。
  44. 如請求項1及36至38中任一項之化合物，或其立體異構體或互變異構體，或前述任一者之醫藥學上可接受之鹽，其中R 2為C 1-6烷基，其中R 2之C 1-6烷基視情況經一或多個R a取代。
  45. 如請求項1、36至38及44中任一項之化合物，或其立體異構體或互變異構體，或前述任一者之醫藥學上可接受之鹽，其中R 2為C 1-6烷基，其中R 2之C 1-6烷基經一或多個R a取代，其中R a為3-15員雜環基，其中R a之3-15員雜環基視情況經一或多個R c取代。
  46. 如請求項1、36至38、44及45中任一項之化合物，或其立體異構體或互變異構體，或前述任一者之醫藥學上可接受之鹽，其中R 2為甲基，其中R 2之甲基經一或多個R a取代，其中R a為3-8員雜環基，其中R a之3-8員雜環基視情況經一或多個鹵基、側氧基、C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、-C(O)-C 1-6烷基或-C(O)-C 1-6烷氧基取代，其中 R c之C 1-6烷基視情況經一或多個鹵基或C 2-6炔基取代，及 R c之-C(O)-C 1-6烷氧基視情況經一或多個鹵基取代。
  47. 如請求項1、36至38及44至46中任一項之化合物，或其立體異構體或互變異構體，或前述任一者之醫藥學上可接受之鹽，其中R 2係選自由以下組成之群：
    Figure 03_image3927
    Figure 03_image3929
    Figure 03_image3931
    。
  48. 如請求項1及36至38中任一項之化合物，或其立體異構體或互變異構體，或前述任一者之醫藥學上可接受之鹽，其中R 2為C 1-6烷基，其中R 2之C 1-6烷基經一或多個R a取代，其中R a為-O-R e。
  49. 如請求項1、36至38及48中任一項之化合物，或其立體異構體或互變異構體，或前述任一者之醫藥學上可接受之鹽，其中R 2為甲基，其中R 2之甲基經一或多個R a取代，其中R a為-O-R e，其中R e為-C(O)-(3-15員雜環基)，其中R e之-C(O)-(3-15員雜環基)視情況經一或多個C 1-6烷基、C 1-6烷氧基或-C(O)-C 1-6烷氧基取代，其中該C 1-6烷基視情況經一或多個鹵基、C 1-6烷氧基或C 3-10環烷基取代。
  50. 如請求項1、36至38、48及49中任一項之化合物，或其立體異構體或互變異構體，或前述任一者之醫藥學上可接受之鹽，其中R 2為
    Figure 03_image3933
    Figure 03_image3935
    。
  51. 如請求項1及36至38中任一項之化合物，或其立體異構體或互變異構體，或前述任一者之醫藥學上可接受之鹽，其中R 2為C 1-6烷基，其中R 2之C 1-6烷基經一或多個R a取代，其中R a為-N(R c)(R d)，且其中-N(R c)(R d)之R c及R d彼此獨立地為H、C 1-6烷基、-C(O)-C 1-6烷基、-C(O)-C 1-6烷氧基、-C(O)-NH 2、-C(O)-NH(C 1-6烷基)、-C(O)-N(C 1-6烷基) 2、-C(O)-(3-15員雜環基)、-CH 2-C(O)-NH 2、3-15員雜環基或5-20員雜芳基，其中 R c或R d之C 1-6烷基視情況經一或多個-C(O)-NH 2取代，及 R c或R d之-C(O)-C 1-6烷基視情況經一或多個鹵基取代， R c或R d之3-15員雜環基及5-20員雜芳基獨立地視情況經一或多個C 1-6烷基取代， R c或R d之-C(O)-(3-15員雜環基)視情況經一或多個鹵基、-C(O)-C 1-6烷氧基或C 1-6烷基取代，其中該C 1-6烷基視情況經一或多個鹵基、C 1-6烷氧基或C 3-10環烷基取代，及 R c或R d之-C(O)-N(C 1-6烷基) 2之C 1-6烷基彼此獨立地視情況經一或多個鹵基或C 6-20芳基取代。
  52. 如請求項1、36至38及51中任一項之化合物，或其立體異構體或互變異構體，或前述任一者之醫藥學上可接受之鹽，其中R 2為甲基，其中R 2之甲基經一或多個R a取代，其中R a為-N(R c)(R d)，且其中-N(R c)(R d)之R c及R d彼此獨立地為H、C 1-6烷基、-C(O)-C 1-6烷基、-C(O)-C 1-6烷氧基、-C(O)-NH 2、-C(O)-NH(C 1-6烷基)、-C(O)-N(C 1-6烷基) 2、-C(O)-(3-15員雜環基)、-CH 2-C(O)-NH 2、3-15員雜環基或5-20員雜芳基，其中 R c或R d之C 1-6烷基視情況經一或多個-C(O)-NH 2取代， R c或R d之-C(O)-C 1-6烷基視情況經一或多個鹵基取代， R c或R d之3-15員雜環基及5-20員雜芳基獨立地視情況經一或多個C 1-6烷基取代， R c或R d之-C(O)-(3-15員雜環基)視情況經一或多個鹵基、-C(O)-C 1-6烷氧基或C 1-6烷基取代，其中該C 1-6烷基視情況經一或多個鹵基、C 1-6烷氧基或C 3-10環烷基取代，及 R c或R d之-C(O)-N(C 1-6烷基) 2之C 1-6烷基彼此獨立地視情況經一或多個鹵基或C 6-20芳基取代。
  53. 如請求項1、36至38、51及52中任一項之化合物，或其立體異構體或互變異構體，或前述任一者之醫藥學上可接受之鹽，其中R 2為
    Figure 03_image3937
    Figure 03_image3939
    。
  54. 如請求項1之化合物，或其立體異構體或互變異構體，或前述任一者之醫藥學上可接受之鹽，其中該化合物，或其立體異構體或互變異構體，或前述任一者之醫藥學上可接受之鹽係選自表1之化合物1-810。
  55. 如請求項1或請求項54之化合物，或其立體異構體或互變異構體，或前述任一者之醫藥學上可接受之鹽，其中該化合物，或其立體異構體或互變異構體，或前述任一者之醫藥學上可接受之鹽係選自表1之化合物1-500。
  56. 一種醫藥組合物，其包含(i)如請求項1至55中任一項之化合物，或其立體異構體或互變異構體，或前述任一者之醫藥學上可接受之鹽，及(ii)一或多種醫藥學上可接受之賦形劑。
  57. 一種治療有需要之個體之GYS1介導之疾病、病症或病況的方法，其包含向該個體投與有效量之如請求項1至55中任一項之化合物，或其立體異構體或互變異構體，或前述任一者之醫藥學上可接受之鹽，或如請求項56之醫藥組合物。
  58. 如請求項57之方法，其中該疾病、病症或病況為肝醣貯積病(GSD)。
  59. 如請求項57或請求項58之方法，其中該疾病、病症或病況係選自由龐貝氏病(Pompe Disease)、科里氏病(Cori disease) (GSD III)、成人多聚葡萄糖體病(Adult polyglucosan body disease)(APBD)及拉弗拉病(Lafora Disease)組成之群。
  60. 如請求項57至59中任一項之方法，其中該疾病、病症或病況為龐貝氏病。
  61. 如請求項57之方法，其中該疾病、病症或病況為癌症。
  62. 如請求項57或請求項61之方法，其中該疾病、病症或病況係選自由以下組成之群：尤文氏肉瘤(Ewing sarcoma)(ES)、透明細胞腎細胞癌(ccRCC)、富含肝醣之透明細胞癌(GRCC)乳癌、非小細胞肺癌(NSCLC)及急性骨髓性白血病(AML)。
  63. 如請求項57之方法，其中該個體具有GAA突變。
  64. 如請求項63之方法，其中該GAA突變為功能喪失型突變。
  65. 一種套組，其包含(i)如請求項1至55中任一項之化合物，或其立體異構體或互變異構體，或前述任一者之醫藥學上可接受之鹽，或如請求項56之醫藥組合物，及(ii)指示用於治療有需要之個體之GYS1介導之疾病、病症或病況的說明書。
  66. 如請求項65之套組，其中該疾病、病症或病況為肝醣貯積病(GSD)。
  67. 如請求項65或請求項66之套組，其中該疾病、病症或病況係選自由龐貝氏病、科里氏病(GSD III)、成人多聚葡萄糖體病(APBD)及拉弗拉病組成之群。
  68. 如請求項65至67中任一項之套組，其中該疾病、病症或病況為龐貝氏病。
  69. 如請求項68之套組，其中該疾病、病症或病況為癌症。
  70. 如請求項65或請求項69之套組，其中該疾病、病症或病況係選自由以下組成之群：尤文氏肉瘤(ES)、透明細胞腎細胞癌(ccRCC)、富含肝醣之透明細胞癌(GRCC)乳癌、非小細胞肺癌(NSCLC)及急性骨髓性白血病(AML)。
  71. 如請求項65之套組，其中該個體具有GAA突變。
  72. 如請求項71之套組，其中該GAA突變為功能喪失型突變。
  73. 一種調節細胞中之GYS1的方法，其包含將該細胞暴露於包含有效量之GYS1調節劑的組合物或包含GYS1調節劑之醫藥組合物。
  74. 一種抑制細胞中之GYS1的方法，其包含將該細胞暴露於包含有效量之GYS1抑制劑的組合物或包含GYS1抑制劑之醫藥組合物。
  75. 一種減少有需要之個體之組織肝醣貯積的方法，其包含向該個體投與有效量之GYS1抑制劑或包含GYS1抑制劑之醫藥組合物。
  76. 一種治療有需要之個體之GYS1介導之疾病、病症或病況的方法，其包含對該個體進行肝醣受質減少療法。
  77. 如請求項76之方法，其中該疾病、病症或病況為肝醣貯積病(GSD)。
  78. 如請求項76或請求項77之方法，其中該疾病、病症或病況係選自由龐貝氏病、科里氏病(GSD III)、成人多聚葡萄糖體病(APBD)及拉弗拉病組成之群。
  79. 如請求項76至78中任一項之方法，其中該疾病、病症或病況為龐貝氏病。
  80. 如請求項76之方法，其中該疾病、病症或病況為癌症。
  81. 如請求項76或請求項80之方法，其中該疾病、病症或病況係選自由以下組成之群：尤文氏肉瘤(ES)、透明細胞腎細胞癌(ccRCC)、富含肝醣之透明細胞癌(GRCC)乳癌、非小細胞肺癌(NSCLC)及急性骨髓性白血病(AML)。
  82. 如請求項76之方法，其中該個體具有GAA突變。
  83. 如請求項82之方法，其中該GAA突變為功能喪失型突變。
  84. 如請求項73至75中任一項之方法，其中該GYS1抑制劑對GYS1之選擇性大於GYS2。
  85. 如請求項84之方法，其中該GYS1抑制劑對GYS1之選擇性比對GYS2之選擇性大500或1,000或1,500或1,700倍。
  86. 如請求項76至83中任一項之方法，其中該肝醣受質減少療法包含向該個體投與GYS1抑制劑。
  87. 如請求項86之方法，其中該GYS1抑制劑為小分子。
  88. 如請求項87之方法，其中該GYS1抑制劑對GYS1之選擇性大於GYS2。
  89. 如請求項88之方法，其中該GYS1抑制劑對GYS1之選擇性比對GYS2之選擇性大500或1,000或1,500或1,700倍。
  90. 如請求項57至64或74至89中任一項之方法，其包含減少骨骼肌中之肝醣含量。
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