CS247585B1 - Způsob výroby 4, 4'-dimetoxybenzhydrylamidu prolinu - Google Patents
Způsob výroby 4, 4'-dimetoxybenzhydrylamidu prolinu Download PDFInfo
- Publication number
- CS247585B1 CS247585B1 CS542485A CS542485A CS247585B1 CS 247585 B1 CS247585 B1 CS 247585B1 CS 542485 A CS542485 A CS 542485A CS 542485 A CS542485 A CS 542485A CS 247585 B1 CS247585 B1 CS 247585B1
- Authority
- CS
- Czechoslovakia
- Prior art keywords
- mpa
- formula
- proline
- hydrogenolysis
- methanol
- Prior art date
Links
Landscapes
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
Abstract
Vynález
se
týká
způsobu
výroby
4,4'
-dimctoxybenzhydrylaminu
prolinu
”
zorce
í
ze
4
,
4
'
-dimetoxybenzbydry
1
-
amidu
benzyloxykarbonyIprol
inu
vzorce
J.
I
katalytickou
hydroqenolýzou
s
použitím
paladia
na
uhlí
v
prostředí
metanolu
nebo
etanolu,
za
zvýšené
teploty.
Na
rozdíl
od
známého
stavu
techniky
se
při
způsobu
podle
vynálezu
používá
koncentrovaného
roztoku
výchozí
sloučeniny,
a
to
v
rozmezí
10
až
60
hmot.,
zejména
20
až
40
*
hmot.,
za
tlaku
0,1
až
10
MPa,
s
výhodou
0,2
až
1,5
MPa,
při
teplotě
20
až
60
°C.
Způsob
podln
vynálezu
je
proti
dosud
známým
postupům
produktivnější
a
levnější.
Titulní
sloučenina
je
meziproduktem
syntézy
hormonu
thyreoliberinu
,
léčiva
používaného
zejména
při
poruchách
funkce
št
í
tné
žlázy.
Description
Vynález se týká způsobu výroby 4,4'-dimetoxybenzhydrylamidu prolinu vzorce I
ze 4,4'-dimetoxybenzhydrylamidu benzyloxykarbonylprolinu vzorce II
Látka vzorce I je známá a je výhodným meziproduktem syntézy thyreoliberinu, peptidického hormonu hypothalamu, amidu pyroglutamylhistidyl-prolinu. Thyreolitíerin je používán v klinické praxi humánní i veterinární medicíny, např. v průkazu hypothyreos, thyreotoxikos, akromegalie při poruchách sekrece prolaktinu, při terapii některých karcinomů štítné žlázy, při některých psychiatrických onemocněních a pro stimulaci prolaktinu (zvýšení produkce mléka).
Látka vzorce I je dostupná z látky vzorce II známými způsoby odstraňování chránící benzyloxykarbonylové skupiny. Výhodné jsou zejména metody hydrogenolytické (Ber. 65, 1 192 (1932); Chemistry of Amino Acids Vol. 2, 1961). Za katalýzy paladiem se účinkem vodíku odštěpuje benzyloxykarbonylová skupina ve formě toluenu a kysličníku uhličitého. Metoda beztlakové hydrogenolýzy, kdy se reaktorem probublává vodík a v odplynu se odvádí kysličník uhličitý, byla v chemii peptidů mnohokrát využita (Houben - Weyl, Methoden der org. chem. 15/1, 51 (1974) .
*
Použití beztlakové hydrogenolýzy při zpracování látky vzorce II je možné (Coli. Czech. Chem. Commun. 42, 1 903 (1977), avšak reakční doby jsou dlouhé, používané koncentrace jsou nízké, vysoké jsou spotřeby katalyzátoru. Problémy jsou s indikací ukončení reakce i s provozem průtočného reaktoru.
Pro jiné peptidy jsou známy metody hydrogenolýzy pomocí přenosu vodíku z pomocných látek. Tyto způsoby jsou však nevýhodné právě použitím těchto látek a nutností jejich odstraňování, nízkými koncentracemi výchozích sloučenin, velkým množstvím katalyzátoru a obtížným sledováním průběhu a ukončení reakce.
Použití vyššího tlaku vodíku než atmosférického, ale ještě poměrně nízkého (do 0,35 MPa), s nízkou koncentrací výchozí látky a s poměrně dlouhou reakční dobou, bylo u syntéz jiných peptidů též popsáno (USA pat. spis č. 4 454 065; evrop. pat. přihl. č. 27 260). Při hydrogenolýze N - karbobenzoxyprolylargininu s paladiovým katalyzátorem při tlaku vodíku 1 MPa, při 55 až 75 °C a koncentracích pouze do 14 mmol/litr trvala reakce více než 9 h. Výtěžek byl 69 % teorie (Izv. ak. nauk Latv. SSR 1984 (2) , 244) .
Zmíněné nevýhody podnítily podrobné studium podmínek hydrogenolýzy benzyloxykarbonylové chránící skupiny u látky vzorce II, nebot tato reakce je nejobtížnějším stupněm syntézy thyreoliberinu. Syntéza by bez výrazného zlepšení ve jmenovaném stupni byla neproduktivní, nákladná a pracná, nerealizovatelná ve větším měřítku.
Byl vypracován zlepšený způsob výroby 4,4'- dimetoxybenzhydrylamidu prolinu vzorce ze 4,4'-dimetoxybenzhydrylamindu benzyloxykarbonyl-prolinu vzorce II hydrogenolýzou vodíkem za přítomnosti katalyzátoru, např. paladia na uhlí, v prostředí organického rozpouštědla, např. metanolu nebo etanolu, za zvýšené teploty podle vynálezu. Jeho podstata spočívá v tom, že se hydrogenolyzuje sloučenina vzorce II v roztoku metanolu nebo etanolu, o koncentraci až 60 % hmot., s výhodou 20 až 40 % hmot., za tlaku vodíku 0,1 až 10 MPa, s výhodou 0,2 až 1,5 MPa, za teplot 0 až 100 °C, s výhodou 20 až 60 °C.
Po ukončení reakce a po zpracování reakční směsi se žádaný produkt izoluje ve formě dobře krystalující soli, například šEavelanu.
Způsob podle vynálezu umožňuje práci s vysokými koncentracemi výchozí látky vzorce tím, že se v reaktoru udržuje převaha parciálního tlaku vodíku nad parciálním tlakem vznikajícího kysličníku uhličitého. Může se proto pracovat za vysokých tlaků vodíku (nad
MPa); jsou-li k dispozici zařízení pro nižší tlaky (např. 0,6 až 1,6 Mpa), lze hydrogenolyzovat tak (při vysokém stupni plnění autoklávu), že se reaktor v průběhu hydrogenolýzy alespoň jednou odplyní, načež se po naplnění vodíkem dále pokračuje v reakci. Odplyněním se reakční směs zbavuje kysličníku uhličitého. Z kapacitních důvodů je výhodné pracovat při vyšších teplotách, spotřeba katalyzátoru je při tom nižší.
Způsob podle vynálezu umožňuje účelné využití dalších známých podmínek, které se týkají hydrogenolýz nebo hydrogenací. Je možno vycházet ze surovin různé kvality, výhodné jsou suroviny čisté, desaktivace katalyzátoru je pak nízká,. Množství a aktivita katalyzátoru (vedle teploty, tlaku a dalších podmínek) určuje reakční rychlost. Vhodné je paládium na uhlí, v množství 1 až 100 % hmot., vztaženo na hmotnost výchozí látky, obvykle 1 až 10 % hmot., při obsahu paládia kolem 5 % hmot. na neutrálním nosiči, nejčastěji na uhlí. Katalyzátor je možno opakovaně používat. Podle technologických podmínek se volí časy hydrogenolýzy od 10 min. do 3 h. Dostatečným mícháním se zajistí, že reakční rychlost není limitována přenosem hmoty. Průběh procesu se sleduje manometricky. Jako reakční prostředí jsou vhodná taková rozpouštědla, ve kterých je produkt hydrogenolýzy dobře rozpustný.
Výhody způsobu podle vynálezu jsou především ve vysoké produktivitě, ve snížené pracnosti a ve snížené spotřebě surovin, především paládia.
Bližší podrobnosti způsobu podle vynálezu vyplývají z následujícího přikladu provedení, který tento způsob pouze ilustruje, ale nijak neomezuje.
K roztoku 20 g látky vzorce II ve 40 ml metanolu, umístěném v autoklávu při 50 °C, byla přidána suspenze katalyzátoru, 1 g 5% Pd/C v 10 ml toluenu.
Při výplachu autoklávu dusíkem a vodíkem byla zahájena hydrogenolýza při počátečním tlaku vodíku 1 MPa (míchání 1 500 obr./min., plněni autoklávu asi 1/4). Míchalo se 40 min.
Po odplynění a odfiltrování katalyzátoru byl katalyzátor znovu použit pro dvě další hydrogenolýzy za stejných podmínek.
Spojené filtráty ze tří hydrogenolýz byly odpařeny ve vakuu, k roztoku odparku ve 100 ml metanolu bylo za míchání přidáno 11,25 g bezvodé kyseliny šEavelové, rozpuštěné ve 30 ml metanolu. Po krystalizaci za chladu, po odsátí a promytí éterem a vysušení bylo získáno 48,3 g ŠEavelanu 4,4'-dimetoxybenzhydrylamidu prolinu s t. t. 213 až 216 °C. Výtěžek byl 88,8 % teorie.
Claims (1)
- Způsob výroby 4,4'-dimetoxybenzhydrylamidu prolinu vzorce I (I) předmEt vynálezuNH—CH-CO-NH-CH _^©h°ch, ze 4,4'-dimetoxybenzhydrylamidu benzyloxykarbonylprolinu vzorce II •N-CH-CO-NH-CH —och3 (II)Όλ-0CH3 hydrogenolýzou vodíkem za přítomnosti katalyzátoru, například paládia na uhlí, v prostředí organického rozpouštědla, například metanolu nebo etanolu, za zvýšené teploty, vyznačující se tím, že se hydrogenolyzuje roztok sloučeniny vzorce II v metanolu nebo etanolu, o koncentraci 10 až 60 % hmot., s výhodou 20 až 40 % hmot., za tlaku vodíku 0,1 až 10 MPa, s výhodou 0,2 až 1,5 MPa, za teplot 0 až 100 °C, s výhodou 20 až 60 °C.
Priority Applications (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
CS542485A CS247585B1 (cs) | 1985-07-23 | 1985-07-23 | Způsob výroby 4, 4'-dimetoxybenzhydrylamidu prolinu |
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
CS542485A CS247585B1 (cs) | 1985-07-23 | 1985-07-23 | Způsob výroby 4, 4'-dimetoxybenzhydrylamidu prolinu |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
CS247585B1 true CS247585B1 (cs) | 1987-01-15 |
Family
ID=5399122
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
CS542485A CS247585B1 (cs) | 1985-07-23 | 1985-07-23 | Způsob výroby 4, 4'-dimetoxybenzhydrylamidu prolinu |
Country Status (1)
Country | Link |
---|---|
CS (1) | CS247585B1 (cs) |
Cited By (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US11814367B2 (en) | 2021-03-15 | 2023-11-14 | Maze Therapeutics, Inc. | Inhibitors of glycogen synthase 1 (GYS1) and methods of use thereof |
-
1985
- 1985-07-23 CS CS542485A patent/CS247585B1/cs unknown
Cited By (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US11814367B2 (en) | 2021-03-15 | 2023-11-14 | Maze Therapeutics, Inc. | Inhibitors of glycogen synthase 1 (GYS1) and methods of use thereof |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
Ram et al. | N-Debenzylation of Amines Using Ammonium Formate As Catalytic Hydrogen Transfer Agent | |
US3920728A (en) | Separation and resolution of isomeric forms of 3-(3,4-dihydroxy-phenyl)-serine | |
JPH08798B2 (ja) | アミノジオール | |
Leggio et al. | Alternative formation of amides and β-enaminones from aroyl chlorides using the TiCl 4-trialkylamine reagent system | |
EP0149615A1 (en) | New oligopeptide aldehydes useful as specific inhibitors of enterokinase | |
CN110642753A (zh) | 一种氨基酸衍生物 | |
CS247585B1 (cs) | Způsob výroby 4, 4'-dimetoxybenzhydrylamidu prolinu | |
CZ128298A3 (cs) | Způsob výroby N-/1(R)-/(1,2-dihydro-1-methansulfonylspiro/3H-indol-3,4´-piperdin/-1´-yl)karbonyl/-2-(fenylmethyloxy)-ethyl/-2-amino-2-methylpropanamidu | |
US11427530B2 (en) | Synthesis of 4-chlorokynurenines and intermediates | |
NO146199B (no) | Fremgangsmaate for fremstilling av alfa-6-deoksy-5-hydroksytetracyklin-hydroklorid | |
Spetzler | Novel acylation catalysts in peptide synthesis: derivatives of N-hydroxytriazoles and N-hydroxytetrazoles | |
EP0434708B1 (de) | Verfahren zur herstellung von dipeptiden mit n-terminalen nichtproteinogenen aminosäuren | |
Avenoza et al. | Asymmetric synthesis of meso-and (2R, 4R)-2, 4-diaminoglutaric acids | |
US6046333A (en) | Convergent process for the preparation of a growth hormone secretagogue | |
WO1998018815A1 (en) | Convergent process for the preparation of a growth hormone secretagogue | |
CZ266196A3 (cs) | Regioselektivní způsob výroby cis-1-amino-2-indanolu | |
EP1679072B9 (en) | Process for for synthesis of (2S,3aS,7aS)-1-(S)-alanyl-octahydro-1H-indole-2- carboxylic acid derivatives and use in the synthesis of perindopril | |
CN112079772A (zh) | 一种4-三氟甲基烟酸中氨化反应的方法 | |
CS277132B6 (cs) | Způsob výroby cyklo(L-alanyl-l-amino-l-cyklopentankarbonylu) | |
Talukdar et al. | Low-Valent Titanium Mediated Deprotection of N-Allyl/Benzyl Amines: A New Approach | |
JP3699769B2 (ja) | ペプチド型化合物 | |
US5118810A (en) | Process for preparing aldehydes from base sensitive amines | |
EP0260668A2 (en) | Separation of diastereomers | |
US3082247A (en) | Preparation of cyclohexylsulfamates | |
JP2716467B2 (ja) | グリシンの製造方法 |