CS208543B1 - Analogy hypothalamických hormonů - Google Patents
Analogy hypothalamických hormonů Download PDFInfo
- Publication number
- CS208543B1 CS208543B1 CS688378A CS688378A CS208543B1 CS 208543 B1 CS208543 B1 CS 208543B1 CS 688378 A CS688378 A CS 688378A CS 688378 A CS688378 A CS 688378A CS 208543 B1 CS208543 B1 CS 208543B1
- Authority
- CS
- Czechoslovakia
- Prior art keywords
- solution
- product
- imidazolid
- carbonyl
- residue
- Prior art date
Links
- 229940088597 hormone Drugs 0.000 title description 2
- 239000005556 hormone Substances 0.000 title description 2
- 210000003016 hypothalamus Anatomy 0.000 title 1
- 239000000601 hypothalamic hormone Substances 0.000 claims description 5
- 229940043650 hypothalamic hormone Drugs 0.000 claims description 5
- -1 aromatic amino acids Chemical class 0.000 claims description 4
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 claims description 3
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 3
- 108010016626 Dipeptides Proteins 0.000 claims description 2
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 125000003275 alpha amino acid group Chemical group 0.000 claims 1
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 25
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- 239000000047 product Substances 0.000 description 21
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 19
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 9
- 101800004623 Thyrotropin-releasing hormone Proteins 0.000 description 7
- 102400000336 Thyrotropin-releasing hormone Human genes 0.000 description 7
- 239000000538 analytical sample Substances 0.000 description 7
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 7
- XNSAINXGIQZQOO-SRVKXCTJSA-N protirelin Chemical compound NC(=O)[C@@H]1CCCN1C(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H]1NC(=O)CC1)CC1=CN=CN1 XNSAINXGIQZQOO-SRVKXCTJSA-N 0.000 description 7
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N N-Butanol Chemical compound CCCCO LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 5
- CTIRLWFJVQYOJA-UHFFFAOYSA-N bis(3,4-dimethoxyphenyl)methanamine Chemical compound C1=C(OC)C(OC)=CC=C1C(N)C1=CC=C(OC)C(OC)=C1 CTIRLWFJVQYOJA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 5
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 150000002993 phenylalanine derivatives Chemical class 0.000 description 4
- LPXPTNMVRIOKMN-UHFFFAOYSA-M sodium nitrite Chemical compound [Na+].[O-]N=O LPXPTNMVRIOKMN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 108010024118 Hypothalamic Hormones Proteins 0.000 description 3
- 102000015611 Hypothalamic Hormones Human genes 0.000 description 3
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 3
- HTLZVHNRZJPSMI-UHFFFAOYSA-N N-ethylpiperidine Chemical compound CCN1CCCCC1 HTLZVHNRZJPSMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 150000001540 azides Chemical class 0.000 description 3
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 3
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 3
- JXGVXCZADZNAMJ-NSHDSACASA-N (2s)-1-phenylmethoxycarbonylpyrrolidine-2-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H]1CCCN1C(=O)OCC1=CC=CC=C1 JXGVXCZADZNAMJ-NSHDSACASA-N 0.000 description 2
- ODHCTXKNWHHXJC-VKHMYHEASA-N 5-oxo-L-proline Chemical group OC(=O)[C@@H]1CCC(=O)N1 ODHCTXKNWHHXJC-VKHMYHEASA-N 0.000 description 2
- DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N Glycine Chemical compound NCC(O)=O DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MTEUMURLJRZUKD-UHFFFAOYSA-N acetic acid;butan-1-ol;pyridine;hydrate Chemical compound O.CC(O)=O.CCCCO.C1=CC=NC=C1 MTEUMURLJRZUKD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RDOXTESZEPMUJZ-UHFFFAOYSA-N anisole Chemical compound COC1=CC=CC=C1 RDOXTESZEPMUJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000010533 azeotropic distillation Methods 0.000 description 2
- WVHBHPATSLQXGC-UHFFFAOYSA-N benzene;ethanol Chemical compound CCO.C1=CC=CC=C1 WVHBHPATSLQXGC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 2
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 2
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 2
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 2
- QEWYKACRFQMRMB-UHFFFAOYSA-N fluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)CF QEWYKACRFQMRMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000000034 method Methods 0.000 description 2
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 2
- FEMOMIGRRWSMCU-UHFFFAOYSA-N ninhydrin Chemical compound C1=CC=C2C(=O)C(O)(O)C(=O)C2=C1 FEMOMIGRRWSMCU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000010647 peptide synthesis reaction Methods 0.000 description 2
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 2
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 2
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 2
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 2
- 235000010288 sodium nitrite Nutrition 0.000 description 2
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 2
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 2
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 2
- NWZSZGALRFJKBT-KNIFDHDWSA-N (2s)-2,6-diaminohexanoic acid;(2s)-2-hydroxybutanedioic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O.NCCCC[C@H](N)C(O)=O NWZSZGALRFJKBT-KNIFDHDWSA-N 0.000 description 1
- RRONHWAVOYADJL-HNNXBMFYSA-N (2s)-3-phenyl-2-(phenylmethoxycarbonylamino)propanoic acid Chemical compound C([C@@H](C(=O)O)NC(=O)OCC=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 RRONHWAVOYADJL-HNNXBMFYSA-N 0.000 description 1
- KACAMSDOZKVKNP-LURJTMIESA-N (2s)-n-ethylpyrrolidine-2-carboxamide Chemical compound CCNC(=O)[C@@H]1CCCN1 KACAMSDOZKVKNP-LURJTMIESA-N 0.000 description 1
- 125000006273 (C1-C3) alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- KLJCLJADGNYNND-VWMHFEHESA-N COC1=CC=C(C(C(C=C2)=CC=C2OC)N)C=C1.OC([C@H]1NCCC1)=O Chemical compound COC1=CC=C(C(C(C=C2)=CC=C2OC)N)C=C1.OC([C@H]1NCCC1)=O KLJCLJADGNYNND-VWMHFEHESA-N 0.000 description 1
- XUIIKFGFIJCVMT-GFCCVEGCSA-N D-thyroxine Chemical compound IC1=CC(C[C@@H](N)C(O)=O)=CC(I)=C1OC1=CC(I)=C(O)C(I)=C1 XUIIKFGFIJCVMT-GFCCVEGCSA-N 0.000 description 1
- 208000020401 Depressive disease Diseases 0.000 description 1
- 125000002066 L-histidyl group Chemical group [H]N1C([H])=NC(C([H])([H])[C@](C(=O)[*])([H])N([H])[H])=C1[H] 0.000 description 1
- 208000026139 Memory disease Diseases 0.000 description 1
- SUAKHGWARZSWIH-UHFFFAOYSA-N N,N‐diethylformamide Chemical compound CCN(CC)C=O SUAKHGWARZSWIH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 1
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000010513 Stupor Diseases 0.000 description 1
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-M Trifluoroacetate Chemical compound [O-]C(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- DWAYENIPKPKKMV-ILKKLZGPSA-N [(2s)-3-(1h-imidazol-3-ium-4-yl)-1-methoxy-1-oxopropan-2-yl]azanium;dichloride Chemical compound Cl.Cl.COC(=O)[C@@H](N)CC1=CN=CN1 DWAYENIPKPKKMV-ILKKLZGPSA-N 0.000 description 1
- MHLMRBVCMNDOCW-UHFFFAOYSA-N acetic acid;butan-1-ol;hydrate Chemical compound O.CC(O)=O.CCCCO MHLMRBVCMNDOCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940024606 amino acid Drugs 0.000 description 1
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 description 1
- 239000003957 anion exchange resin Substances 0.000 description 1
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 1
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 1
- 229940125717 barbiturate Drugs 0.000 description 1
- HNYOPLTXPVRDBG-UHFFFAOYSA-N barbituric acid Chemical compound O=C1CC(=O)NC(=O)N1 HNYOPLTXPVRDBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HHBOFAIEPRHUSR-HNNXBMFYSA-N benzyl n-[(2s)-1-amino-1-oxo-3-phenylpropan-2-yl]carbamate Chemical compound C([C@@H](C(=O)N)NC(=O)OCC=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 HHBOFAIEPRHUSR-HNNXBMFYSA-N 0.000 description 1
- 125000001584 benzyloxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC1=CC=CC=C1)* 0.000 description 1
- OUEZSVGCTIMTTJ-UHFFFAOYSA-N bis(3,4-dimethoxyphenyl)methanol Chemical compound C1=C(OC)C(OC)=CC=C1C(O)C1=CC=C(OC)C(OC)=C1 OUEZSVGCTIMTTJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HROGQYMZWGPHIB-UHFFFAOYSA-N bis(4-methoxyphenyl)methanamine Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1C(N)C1=CC=C(OC)C=C1 HROGQYMZWGPHIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000036765 blood level Effects 0.000 description 1
- 239000013065 commercial product Substances 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 1
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- 238000007429 general method Methods 0.000 description 1
- 229960002885 histidine Drugs 0.000 description 1
- HNDVDQJCIGZPNO-UHFFFAOYSA-N histidine Natural products OC(=O)C(N)CC1=CN=CN1 HNDVDQJCIGZPNO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IKDUDTNKRLTJSI-UHFFFAOYSA-N hydrazine monohydrate Substances O.NN IKDUDTNKRLTJSI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000007327 hydrogenolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 1
- 238000007912 intraperitoneal administration Methods 0.000 description 1
- 230000003137 locomotive effect Effects 0.000 description 1
- UZKWTJUDCOPSNM-UHFFFAOYSA-N methoxybenzene Substances CCCCOC=C UZKWTJUDCOPSNM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960005190 phenylalanine Drugs 0.000 description 1
- 239000002504 physiological saline solution Substances 0.000 description 1
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 1
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 1
- 238000001671 psychotherapy Methods 0.000 description 1
- 238000007670 refining Methods 0.000 description 1
- 238000011160 research Methods 0.000 description 1
- 238000012216 screening Methods 0.000 description 1
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 1
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 230000004936 stimulating effect Effects 0.000 description 1
- 230000003175 thyreotropic effect Effects 0.000 description 1
- 229940034208 thyroxine Drugs 0.000 description 1
- XUIIKFGFIJCVMT-UHFFFAOYSA-N thyroxine-binding globulin Natural products IC1=CC(CC([NH3+])C([O-])=O)=CC(I)=C1OC1=CC(I)=C(O)C(I)=C1 XUIIKFGFIJCVMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
Landscapes
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Peptides Or Proteins (AREA)
Description
(54)
Analogy hypothalamických hormonů
Vynález se týká analogů hypothalamických hormonů obecného vzorce
Ί
N-CO-His-X-NHR ve kterém His znamená L-histidyl, X je zbytek alifatické nebo aromatické aminokyseliny s 2 až 6 atomy uhlíku v aminokyselinovém řetězci nebo zbytek dipeptidu složeného z těchto aminokyselin a R značí alkyl s 1 až 3 atomy uhlíku.
Analogy uvedeného obecného vzorce mají výrazné biologické vlastnosti jak v oblasti hypothalamo-hypofysární, tak i extrahypothalamické, zejména v oblasti gastroenterologické.
Podrobný výzkum hypothalamických hormonů prokázal u releasing faktorů thyreotropního hormonu, tj. tripeptidu pyroglutamyl-histidyl-prolin-amidu (thyroliberinu, TRH), že substitucí zbytku kyseliny pyroglutámové jinou isosterickou skupinou je možno dosáhnout zvýraznění selektivity biologického účinku (H.J. Goren se spol., Mo.Pharm. 13, 606, 1S77; S. Castensson se spol., Acta Pharm.Suec. 14, 505, 1977; R.L. Johnson se spol., J.Med.Chem.
21, 165, 1978)»
S překvapením bylo zjištěno, že když se nahradí zbytek kyseliny pyroglutámové zbytkem kyseliny imidazolid-2-on-l-karboxylové získají se nové látky uvedeného obecného vzorce,
208 543
2118 543 které mají výraznou specifickou aktivitu v uvedené oblasti. Biologická aktivita analogů byla studována u krys a myší. Intraperitoneální dávka 50 jig acetátu amidu imidazolid-2-on-1-karbonyl-histidyl-prolinu (analog I) a acetátu amidu imidazolid-2-on-l-karbonyl-histidyl-fenylaláninu (analog II) v 0,5 ml fysiologického roztoku nevykázala po 3 hodinách významnou změnu hladiny thyroxinu v krvi. U myší byl sledován vliv analogů na účinky vyvolané TRH. V testu pátrací aktivity zvyšuje TRH významně lokomotorickou aktivitu a aktivitu explorační v novém prostředí, a to v dávce 3 mg/kg s.c. Analog I v dávkách 3,6 a 10 mg/kg s.c. za stejných podmínek toto zvýšeni nevyvolává. Při podání dávky 6 mg/kg tohoto analoga současně se 3 mg/kg TRH nedošlo ke zvýšení aktivity, takže lze předpokládat inhibici stimulačního účinku TRH. Analog III (acetát amidu imidazolid-2-on-l-karbonyl-histidyl-glycinu) byl obdobně účinný již v dávce 3 mg/kg. Analog II (acetát amidu imidazolid-2-on-1-karbonyl-histidyl-fenylalaninu) vykazoval podobné vlastnosti v dávkávh okolo 5 mg/kg.
Uvedené analogy téměř nezkracují délku barbiturátové nebo ethanolové narkosy u myší, což se u TRH projevuje významně.
Uvedené vlastnosti analogů předurčují jejich použití předavších v psychoterapii, zejména u depresivních stavů; při poruchách paměti vykazují amnestickou aktivitu.
Nové analogy hypothalamických hormonů lze připravovat obecnými metodami běžným v syntéze peptidů, například azidovou metodou, metodou směsných anhydridů či aktivních esterů apod., s použitím běžných standardních chránících skupin užívaných v syntéze peptidů. Výchozí látky jsou buá známé z literatury nebo připravitelné analogicky podle literárních údajů nebo jsou to komerční produkty (W. Konig, R.Geiger, Chem.Ber. 105, 2872, 1972; R.W. Hanson, H.D. Law, Chem.Soc. 7285, 1965; H. Ulrich se spol., J.Org.Chem. 29, 2401, 1964;
B. Konig, S. Kostanecki, Chem.Ber. 39, 4027, 1906; K.Medzihradszky, 3rd European Symposium on Peptides, Basel, 1960; E. Kasafírek se spol., Co...Czech.Chem.Commun. 42, 1903, 1977).
Blžší podrobnosti vyplývají z příkladů provedení.
Příklad 1
a) 3,3', 4,4'-tetramethoxybenzhydrylamid benzyloxykarbonyl-L-prolinu
K roztoku 1,24 (mmol) amidu benzyloxykarbonyl-L-prolinu ve 20 ml kyseliny octové bylo přidáno 1,53 g 3,3', 4,4 '-tetraměthoxybenzhydrolu (komerční produkt) a 0,05 ml kon.kyseliny sírové. Po 2 dnech bylo k reakčnímu roztoku přidáno 50 ml vody. Vyloučený olejovitý produkt během několika hodin zkrystaloval, byl odfiltrován, promyt vodou, rozpuštěn v octanu ethylnatém a organické fáze byla vytřepána 5%n£m vodným roztokem kyselého uhličitanu sodného a odpařena. Odparek byl krystalován z 12 ml octanu ethylnatého a 35 ml petroletheru. Bylo získáno 1,48 g (56 % teorie) produktu. Analytický vzorek měl t.t. 143 až 144 °C.
Pro C3OH34N2O7 (534»6) vypočteno 67,40 % C, 6,41 % H, 5,24 % N nalezeno 67,30 % C, 6,52 % H, 4,96 % N.
b) Oxalát 3,3', 4,4' -tetramethoxybenzhydrylamidu L-prolinu
Roztok 1,07 g (2 mmol) předešlého produktu v 50 ml methanolu a 20 ml octanu ethylnatého byl hydrogenován na Pd-černi. Potom byl reakčni roztok odpařen, odparek rozpuštěn
208 943 ve 25 ml methanolu a k tomuto roztoku byl přidán roztok 190 mg bezvodé kyseliny šíavelové ve 3 ml methanolu. Krystalický produkt byl odfiltrován, promyt etherem a krystalován ze směsi 10 ml methanolu, 8 ml dimethylformamidu a 15 ml etheru. Bylo získáno 640 mg produktu s t.t. 183 až 187 °C. Analytický vzorek tál při 186 až 188 °C.
Pro C24H3ON2°5 . 1/2 HgO (499,5) vypočteno 57,71 % C, 6,26 % H, 5,61 % N nalezeno 57,54 % C, 6,16 % N, 6,07 % N.
c) Hydrazid imidazolid-2-on-l-karbonyl-L-histidinu
K roztoku 2,42 g (10 mmol) dihydrochloridu methylesteru L-histidinu ve 4 ml vody byly přidány 4 g kyselého uhličitanu sodného a 40 ml 1-butanolu. Po ochlazení na 0 °C bylo přidáno ve 3 dávkách během 20 minut 1,64 g imidazolid-2-on-l-ksrbonylchloridu a dále mícháno 30 minut při teplotě místnosti. Organické fáze byla oddělena a vodná fáze byla 2 x vytřepéna 1-butanolem. Spojené organické fáze byly odpařeny. Odparek byl rozpuštěn ve 20 ml ethanolu a k roztoku bylo přidáno 1,25 ml 80%ního hydrazinhydrótu. Po 2 dnech stání při teplotě místnosti byl roztok odpařen a po přidání 10 ml methanolu vykrystaloval produkt. Výtěžek 1,2 g, t.t. 208 až 211 °0. Analytický vzorek tál beze změny.
Pro θ10 Ηΐ5Ν7°3 ‘ 1/2 H2° (2O9>3) vypočteno 41,38 % C, 5,56 % H, nalezeno 41,15 % C, 5,26 % H,
33,78 % N . 34,03 % N.
d) 4,4 '-dimethoxybenzhydrylamid imidazolid-2-cn-l-karbonyl-L-histidyl-L-prolinu
K roztoku 620 mg (2,2 mmol) hydrazidu imidazolid-2-on-l-karbonyl-L-histidinu ve 40 ml dimethylformamidu s přísadou 0,8 ml konc.kyseliny chlorovodíkové, ochlazenému na -30 °C, byl přidán roztok 155 mg dusitanu sodného v 0,62 ml vody. Po 10 minutách byl reakční roztok zneutralizován N-ethylpiperidinem na pH 6,9 a přidán k roztoku 860 mg (2 mmol) š£avelanu 4,4'-dimethoxybenzhydrylamidu L-prolinu ve 20 ml dimethylformamidu, zneutralizovaného 0,56 ml N-ethylpiperidinu. Po 12 hodinách stání při 0 °C byl roztok odpařen, odparek rozmíchán s 20 ml vody a pH roztoku bylo upraveno roztokem hydroxidu sodného na 9. Vyloučená sraženina byla po 12 hodinách stání při 0 °C dekantována postupným rozmícháním s nasyceným roztokem kyselého uhličitanu sodného (3 x) a olejovitý produkt byl vysušen azeotropickou destilací se směsí ethanol-benzen a krystalován ze směsi 15 ml 2-propanolu a 50 ml etheru. Po 2 hodinách byl produkt odfiltrován, promyt etherem a vysušen v exikátoru nad pevným hydroxidem sodným. Bylo získáno 410 mg (35 % teorie) chromatografický homogenního produktu, negativního na ninhydrin a pozitivního na Paulyho reagens. T.t. 145 až 148 °C, analytický vzorek tál při 147 až 150 ®G.
Pro C3OH35N7O6 . 2 H20 (625,7) vypočteno 57,59 % C, 6,28 % H, nalezeno
56,91 % C,
5,86 % N,
15,67. % N 15,39 % N.
2U8 543
e) Acetát amidu imidazolid-2-on-l-karbonyl-L-histidyl-L-prolinu
Roztok 390 mg předešlého produktu ve 4,1 ml kyseliny fluoroctové a 0,41 ml anisolu 10 minutovým varem a následným vysrážením etherem poskytl objemnou sraženinu, která byla odfiltrována, promyta etherem a vysušena exsikátoru nad pevným hydroxidem sodným. Po 2 hodinách byl trifluoracetát rozpuštěn v 10 ml vody, 2 hodiny míchán se 2 ml anexu v acetétovám cyklu. Konverze byla dokončena na koloně se stejným ahexem a nakonec byla kolona vymývána l%ním roztokem kyseliny octové. Spojená vodné eluáty byly odpařeny, azeotropickou destilací se směsí ethanol-benzen vysušeny a nakonec byl produkt přesréžen ze 2 ml methanolu a 50 ml etheru. Bylo získáno 135 mg homogenního produktu, negativního na ninhydrin a pozitivního na Paulyho reagens. (οΟ^θ - 50,8 θ (c = 0,26, voda).
D
Pro C
15H21N7°4 vypočteno nalezeno
46,25 % C, 46,56 % C,
H20 (441,5)
6,16 % H, 5,93 % H,
22,21 % N 22,56 % N.
Příklad 2
a) 3,3,' 4,4'-tetramethoxybenzhydrylamid benzyloxykarbonyl-L-fenylalaninu
K roztoku 6,0 g (20 mmol) amidu benzyloxykarbonylfenylalaninu ve 40 ml kyseliny octové bylo přidáno 6,1 g 3,3 4,4'-tetramethoxybenzhydrolu a 0,2 ml konc.kyseliny sírové. Po 2 dnech stání při teplotě místnosti byl vyloučený krystalický produkt odfiltrován, promyt kyselinou octovou a vodou a krystalován ze 100 ml octanu ethylnatého a 150 ml petroletheru. Výtěžek 9,1 g (77 %) s t.t. 196 až 197 °C. Analytický vzorek tál beze změny.
Pro C34H36N2O7 (584,7) vypočteno 69,85 % C, nalezeno 69,73 % C,
6,21 % H, 6,21 % H,
4,79 % N 4,82 % N.
b) 3,3', 4,4'-tetramethoxybenzhydrylamid L-fenylalaninu
Roztok 5,85 g (10 mmol) předešlé látky ve 100 ml dimethylformamidu byl hydrogenován na Pd-černi 7 hodin, potom byl zfiltrovén a filtrát zředěn 200 ml vody. Během několika minut se vyloučil krystalický produkt. Po 2 hodinách stání při teplotě místnosti byl produkt odfiltrován a promyt vodou. Výtěžek 3,7 g (76 % teorie), t.t. 110 až 112 °C, analytický vzorek tál beze změny.
Pro C26H30N2°5 ' H2° (468’6) vypočteno 66,65 % C, 6,88 % H, 5,98 % N nalezeno 66,25 % C, 6,69 % H, 5,98 % N.
c) 3,3', 4,4'-tetramethoxybenzhydrylamid imidazolid-2-on-l-karbonyl-L-histidyl-L-fenylalaninu
Azidovou syntézou obdobně jako v příkledu 1 d) byl z hydrazidu imidazolid-2-on-l-karbonyl-L-histidinu a 3,3', 4,4'-tetramethoxybenzhydrylamidu L-fenylalaninu připraven surový produkt, který byl ve formě surového odparku rozpuštěn za varu v 10 ml 50%ního 2-propanolu.
Po jednodenním stání při teplotě místnosti byl krystalický produkt odfiltrován a krystalován
208 543 xy z 50%ního 2-propanolu. Bylo získáno 290 mg (výtěžek 20 % teorie) chromatograficky jednotného produktu. Analytický vzorek tál při 124 až 126 °C.
Pro C36H41N708 . 1/2 H20 (708,8) vypočteno 61,01 % C, 5,97 % H, nalezeno 60,72 % C, 5,95 % H,
13,85 % N 13,40 % N.
d) Acetát amidu imidazolid-2-on-l-karbonyl-L-histidyl-L-fenylalaninu
Byl připraven obdobně jako látka z příkladu 1 e) z předešlého produktu acidolýzou kyselinou trifluorootovou. Obvyklým zpreeováním byl získári homogenní produkt ve výtěžku % teorie, negativní na nihydrin a pozitivní na Paulyho reagens.
( )20 - 37,7
D
Pro θ39^2βΝγΟ4 vypočteno nalezeno
Příklad 3
a) 3,34,4'-tetramethoxybenzhydrylamid benzyloxykarbonyl-L-glycinu (c = 0,05; 50 % methanol).
C^H.Oo . H20 (493,6)
T4 2 51,10 % C, 51,00 % C,
5,92 % H,
5,44 % H,
19,86 $ N 20,53 % N.
| Byl připraven obdobně jako fenylalaninový derivát ve výtěžku 76 % a s t.t. 103 až 104 | |||
| Pro C27H3ON2°7 | (494,54) | ||
| vypočteno | 65,58 % C, | 6,11 % H, | 5,66 % N |
| nalezeno | 65,29 % C, | 6,06 % H, | 5,84 % N. |
b) 3,3z, 4,4'-tetramethoxybenzhydrylamid L-glycinu
Byl připraven hydrogenolýzou odpovídajícího benzyloxykarbonylderivátu obdobně jako fenylalaninový derivát ve výtěžku 80 % a s t.t. 163 až 164 °C.
Pro C1QH24N205 (360,42) vypočteno 63,32 % C, 6,71 % H, 7,77 % N nalezeno 62,76 % C, 6,73 % H, 7,52 % N.
c) 3,3*, 4,4'-tetramethoxybenzhydrylamid imidazolid-2-on-l-karbonyl-L-histidyl-L-glycinu azidovou syntézou z odpovídajícího hydrazidu a 3,3', 4,4'-tetramethoxybenzhydrylamidu
| L-glycinu byl připraven produkt obdobně jako 138 až 141 °C. | fenylalaninový analog ve výtěžku 31 % a s t.t. | |
| Pro C235N7Oθ | . 2H20 (645,69) | |
| vypočteno | 53,95 % C, 6,09 % H, | 15,18 % N |
| nalezeno | 54,36 % C, 5,62 % H, | 15,08 % N. |
208 543
d) Acetát amidu imidazolid-2-on-l-karbonyl-L-histidyl-L-glycinu
| Byl připraven podobně | jako fenylalaninový | analog ve výtěžku 62 %. | |
| Fro ci2H17N7°4 | * ^2^4θ2 | . H2C (401,38) | |
| vypočteno | 41,89 % C, | 5,78 % H, | 24,43 % N |
| nalezeno | 41,48 % C, | 5,39 % H, | 25,02 % N. |
Příklad 4
Ethylamid imidazolid-2-on-l-karbonyl-L-histidyl-L-prolinu
K roztoku 927 mg (3,3 mmol) hydrazidu imidazolid-2-on-l-karbonyl-L-histidinu v 60 ml di ethylformamidu s přísadou 1,2 ml. konc.kyseliny chlorovodíková, ochlazenému na -30 °C, byl přidán roztok 232 mg dusitanu sodného v 0,93 ml vody. Po 10 minutách míchání byl reakční roztok zneutralizovén N-ethylpiperidinem na pH 6,9 a přidán k roztoku 450 mg (3,15 mmol) ethylamidu L-prolinu (příprava viz C.R.Bedell se spol., J.Med.Chem. 18, 417, 1975). Po 12 hodinách stání při 0 °C byl roztok odpařen a nekrystalizující odparek byl chromatografován na sloupci silikagelu v soustavě n-butanol-kyselina octová-pyridin-voda (15:3:10:6). Homogenní frakce byly spojeny a odpařeny, odparek byl rozpuštěn v 50 ml vody a lyofilizován. Bylo získáno 45 mg elektroforeticky a chromatograficky jednotného produktu, vykazujícího jedinou Paulyho pozitivní skvrnu (detekce na histidin).
Rf 0,27 (n-butanol-kyselina octová-voda, 4:1:1),
Rf 0,53 (n-butanol-kyselina octová-pyridin-voda, 15:3:10:6).
Claims (1)
- PŘEDMĚT VYNÁLEZUAnalogy hypothalamických hormonů obecného vzorce l-1NI^^N-CO-H i s-X-NHR 0 ve kterém His znamená L-histldyl, X je zbytek alifatické nebo aromatické aminokyseliny s 2 až 6 atomy uhlíku v aminokyselinovém řetězci nebo zbytek dipeptidu složeného z těchto aminokyselin a R značí alkyl s 1 až 3 atomy uhlíku.
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CS688378A CS208543B1 (cs) | 1978-10-23 | 1978-10-23 | Analogy hypothalamických hormonů |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CS688378A CS208543B1 (cs) | 1978-10-23 | 1978-10-23 | Analogy hypothalamických hormonů |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CS208543B1 true CS208543B1 (cs) | 1981-09-15 |
Family
ID=5416873
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CS688378A CS208543B1 (cs) | 1978-10-23 | 1978-10-23 | Analogy hypothalamických hormonů |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| CS (1) | CS208543B1 (cs) |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US11814367B2 (en) | 2021-03-15 | 2023-11-14 | Maze Therapeutics, Inc. | Inhibitors of glycogen synthase 1 (GYS1) and methods of use thereof |
-
1978
- 1978-10-23 CS CS688378A patent/CS208543B1/cs unknown
Cited By (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US11814367B2 (en) | 2021-03-15 | 2023-11-14 | Maze Therapeutics, Inc. | Inhibitors of glycogen synthase 1 (GYS1) and methods of use thereof |
| US12534453B2 (en) | 2021-03-15 | 2026-01-27 | Maze Therapeutics, Inc. | Inhibitors of glycogen synthase 1 (GYS1) and methods of use thereof |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US4100274A (en) | Polypeptide | |
| US3853837A (en) | Novel nonapeptide amide analogs of luteinizing hormone releasing factor | |
| FI60553C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av ovulationsframkallande nonapeptidamidderivat | |
| FI71567B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av gonadoliberinderivat | |
| Bodanszky et al. | Synthesis of a Biologically Active Analog of Oxytocin, with Phenylalanine Replacing Tyrosine1, 2 | |
| Law et al. | Synthesis of 2-p-Methoxyphenylalanine Oxytocin (O-Methyl-oxytocin) and Some Observations on its Pharmacological Behavior1 | |
| JPS6317839B2 (cs) | ||
| US4124703A (en) | Luliberin analogs | |
| CS208543B1 (cs) | Analogy hypothalamických hormonů | |
| US3364193A (en) | Undeca- and dodecapeptides related to methionyl-lysyl-bradykinin | |
| Prasad et al. | Structure-activity relationships in luteinizing hormone-releasing hormone | |
| Inouye et al. | A synthesis of thyrotropin-releasing factor | |
| US3801561A (en) | Derivatives of salmon thyrocalcitonin | |
| CS256897B1 (en) | Series thymic factor's analogue-type peptides | |
| JPH0631314B2 (ja) | 新規なゴナドリベリン誘導体 | |
| EP0354820B1 (en) | Novel peptide derivatives and anti-dementia agents | |
| SE461042B (sv) | Peptider med tillvaextbefraemjande aktivitet jaemte veterinaera kompositioner innehaallande naemnda peptider | |
| RU2086561C1 (ru) | Способ получения нонапептидэтиламида | |
| US4128540A (en) | Pyroglutamyl-histidyl-tryptophanyl-seryl-tyrosyl hydrazides | |
| GB2109796A (en) | Anorexigenic tripeptides, process for the preparation thereof and pharmaceutical compositions containing them | |
| US3341510A (en) | L-alanyl-l-phenylalanyl-l-isoleucyl-glycyl-l-leucyl-l-methioninamide and a protectedderivative thereof | |
| US4382923A (en) | Tetrapeptide acylhydrazides, their production and use | |
| Yajima et al. | Studies on peptides. VIII. Synthesis of two heptapeptides isolated from pituitary glands | |
| Burov et al. | Synthesis of biologically active analogs of luliberin with shortened amino acid sequences | |
| BODANSZKY et al. | Coupling in absence of tertiary amines: III Deprotection with the help of the carboxyl component or its activated derivatives |