DK166147B - N-oe6-methoxy-5-(perflouralkyl)-1-naphthoylaa-n-methylglyciner og deres thionaphthoylanaloge, deres fremstilling og farmaceutiske praeparater indeholdende dem - Google Patents

N-oe6-methoxy-5-(perflouralkyl)-1-naphthoylaa-n-methylglyciner og deres thionaphthoylanaloge, deres fremstilling og farmaceutiske praeparater indeholdende dem Download PDF

Info

Publication number
DK166147B
DK166147B DK529585A DK529585A DK166147B DK 166147 B DK166147 B DK 166147B DK 529585 A DK529585 A DK 529585A DK 529585 A DK529585 A DK 529585A DK 166147 B DK166147 B DK 166147B
Authority
DK
Denmark
Prior art keywords
methoxy
methylglycine
naphthalenyl
compound
methyl ester
Prior art date
Application number
DK529585A
Other languages
English (en)
Other versions
DK529585A (da
DK166147C (da
DK529585D0 (da
Inventor
Francesco Bellini
Kazimir Sestanj
Original Assignee
Ayerst Mckenna & Harrison
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Ayerst Mckenna & Harrison filed Critical Ayerst Mckenna & Harrison
Publication of DK529585D0 publication Critical patent/DK529585D0/da
Publication of DK529585A publication Critical patent/DK529585A/da
Publication of DK166147B publication Critical patent/DK166147B/da
Application granted granted Critical
Publication of DK166147C publication Critical patent/DK166147C/da

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C233/00—Carboxylic acid amides
    • C07C233/64—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings
    • C07C233/81—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by carboxyl groups
    • C07C233/82—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by carboxyl groups with the substituted hydrocarbon radical bound to the nitrogen atom of the carboxamide group by an acyclic carbon atom
    • C07C233/83—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by carboxyl groups with the substituted hydrocarbon radical bound to the nitrogen atom of the carboxamide group by an acyclic carbon atom of an acyclic saturated carbon skeleton
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/02—Drugs for disorders of the urinary system of urine or of the urinary tract, e.g. urine acidifiers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A61P27/12—Ophthalmic agents for cataracts
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C233/00—Carboxylic acid amides
    • C07C233/64—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Reproductive Health (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Seasonings (AREA)

Description

i
DK 166147 B
o
Denne opfindelse angår N-[6-methoxy-5-(per-fluoralkyl)-1-naphthoyl]-N-methylglyciner og deres thionaphthoylanaloge med formlen I, fremgangsmåder til deres fremstilling og farmaceutiske præparater 5 deraf. Derivaterne har farmaceutiske egenskaber, som gør dem fordelagtige ved behandlingen af diabetes mellitus og tilknyttede tilstande.
I mange år er diabetes mellitus blexiet behandlet med to anerkendte lægemiddeltyper, nemlig insulin og orale 10 hypoglykæmiske midler. Disse lægemidler har gavnet i hundrede tusindevis af diabetikere ved at forbedre deres velbefindende og forlænge deres liv. Imidlertid har den fremkomne lange levetid for patienter med diabetes ført til komplikationer såsom neuropathi, nephropathi, retinopathi, 15 cataracter og arteriosklerosis. Disse komplikationer er blevet koblet sammen med den uønskede akkumulering af sorbitol i diabetes-væv, hvilken akkumulering atter er et resultat af de høje glucoseniveauer, som er karakteristiske for diabetespatienten.
20 Hos pattedyr, inklusive mennesker, er det nøgle enzym, der er forbundet med omdannelsen af hexoser til polyoler (eksempelvis sorbitolvejen), aldosereduktase.
H.H. Kinoshita og medarbejdere, se J.H. Kinoshita et al., Biochem. Biophys. Acta, 158, 472 (1968) og litteratur-25 henvisninger, der er citeret deri, har vist, at aldosereduktase spiller en central rolle i ætiologien af galactosæmiske cataracter ved at bevirke omdannelsen af galactose til dulcitol (galactitol), og at et middel, der er i stand til at hæmme aldose reduktase, kan forhindre 30 den skadelige akkumulering af dulcitol i linsen. Yderligere har man påvist en forbindelse mellem forhøjede glycoseniveauer og en uønsket akkumulering af sorbitol i linsen, de perifere nervestrenge og nyren hos dyr med diabetes, jfr. A. Pirie and R. van Heyningen, Exp. Eye Res., 35 3_, 124 (1964); L.T. Chylack and J.H. Kinoshita, Invest.
Ophthal., IB,401 (1969) og J.D. Ward and R.W.R. Baker, Diabetol., 6^,531 (1970).
O
DK 166147 B
2
Man har indberettet, at 1,3-dioxo-lH-benz[de]-isoquinolin-2(3H)-eddikesyre er en effektiv inhibitor for aldosereduktase, jfr. D. Dvornik et al., Science, 182, 1146 (1973), og er anvendelig ved behandlingen af 5 diabeteskomplikationer såsom diabetiske cataracter, neuropathi, nephropathi og retinopathi, jfr. K. Sestanj, N. Simard-Duquesne and D. Dvornik, US-Patent No. 3.821.383, 28. juni 1974. Andre forbindelser med en lignende anvendelighed er thioxo-lH-benz[de]isoquinolin-2(3H)-eddikesyre-10 derivaterne ifølge K. Sestanj, US-Patent No. 4.254.108, 3. marts 1981 og lH-benz[de]isoquinolin-2(3H)-eddikesyrederivater ifølge K. Sestanj, US-Patent 4.254.109, 3 marts 1981. Fremdeles andre forbindelser med en lignende anvendelighed er 2-thioxobenz[c,d]indol-l(2H)-eddikesyrederivater ifølge 15 K. Sestanj, US-Patent 4.369.188, 18 januar 1983; N-naphtho-ylglycinderivater ifølge K. Sestanj et al., US-Patent 4.439.617, 27. marts 1984; N-(naphthalenylthioxomethyl)-aminosyrederivater ifølge K.Sestanj et al., US Patent 4.391.816, 5. juli 1983; N-[(2-naphthalenyl)thioxomethyl]-20 glycinderivater ifølge K. Sestanj, US Patent 4.447.452, 8. maj 1984; og N-[[6-(lavere-alkoxy)-5-(trifluormethyl-thio)-1-naphthalenyl]thioxomethyl]-N-(lavere-alkyl)-glyciner ifølge F. Bellini et al., US Patent 4.391.825, 5. juli 1983. (S)-6-Fluor-2,3-dihydrospiro(4H-l-benzopyran-4,4'-25 -imidazolidin)-2’,5'-dion (sorbinil) er fremdeles en anden forbindelse, som har fået opmærksomhed på grund af dens' aldosereduktasehæmmende egenskaber, jfr. M.J. Peterson et al., Metabolism 28 (Suppl.l), 456 (1979). Følgelig repræsenterer disse forbindelser en vigtig ny fremgangsmåde til behand-30 ling af diabetes mellitus.
Den foreliggende ansøgning angår hidtil ukendte perfluoralkyl-l-naphthoyl-N-methylglyciner og deres thio-naphthoylanaloge, beskrevet nedenfor med formel I, som er virkningsfulde inhibitorer for aldosereduktase. Disse 35 forbindelser er strukturelt forskellige fra de ovenfor anførte aldosereduktaseinhibitorer.
DK 166147 B
3
Den mest nærliggende af de tidligere nævnte forbindelser findes i US-patentskrift nr. 4.439.617 (eksempel 52) og adskiller sig fra de her omtalte deri-5 vater ved at have forskellige substituenter, idet de her omhandlede forbindelser har en perfluoralkylgruppe med fra 2 til 6 carbonatomer i 5-stillingen i stedet for trifluormethylgruppen ifølge det ovennævnte patentskrift.
10 N-[6-methoxy-5-(perfluoralkyl)-1-naphthoyl]- -N-methylglycinerne og deres thionaphthoylanaloge ifølge opfindelsen har formlen ch9— cooh 15 ' Δ
N
x=c' nch9
(D
CH3° I
2° (CF2)n CF3 hvori n er et helt tal fra 1 til 5, og X er oxygen eller svovl.
25 En foretrukken gruppe af forbindelserne ifølge opfin delsen har formlen I, hvori n er 2.
N- [ 6-Methoxy-5- (perf luoralkyl) -l-naphthoyl ] -N-methyl-glycinerne og deres thionaphthoylanaloge kan fremstilles ved en fremgangsmåde, som er ejendommelig ved det i den 30 kendetegnende del af krav 10 angivne, og som er beskrevet nærmere nedenfor.
Forbindelserne med formlen I anvendes til forebyggelse eller mildning af komplikationer knyttet til diabetes mel-litus, hos et pattedyr med diabetes, ved indgift af en pro- 35 fylaktisk eller lindrende mængde af forbindelsen med formlen I til pattedyret. Sådanne komplikationer omfatter neuropathi,
DK 166147 B
4 nephropathi, retinopathi og cataracter.
Den foreliggende opfindelse angår i overensstemmelse hermed et farmaceutisk præparat til anvendelse som ovenfor angivet, og det her omhandlede præparat er ejendommeligt 5 ved, at det indeholder en effektiv mængde af en forbindelse med formlen I og en farmaceutisk acceptabel bærer.
Forbindelserne ifølge den foreliggende opfindelse, vist ved formel I, kan foreligge i rotamere former.
Nærmere bestemt bibringer mesomeri en delvis dobbelt-10 bindingskarakter til carbon-nitrogenbindingen i amid- og thioamidgruppen. Denne delvise dobbeltbindingskarakter fører til begrænset rotation omkring carbon-nitrogenbindingen, hvorved der affødes cis- og trans-rotamere, idet den begrænsede rotation øges ved nabogruppernes fylde.
IS Indbyrdes omdannelse af de rotamere er mulig og er afhængig af den fysiske omgivelse. Som godtgjort ved dens fysiske egenskaber eksisterer den termodynamisk mere stabile rotamere udelukkende i forbindelsens krystallinske tilstand og er den fremherskende tilstedeværende isomere i 20 ækvilibrerede opløsninger. Endvidere er den mere stabile rotamere den mere farmalogiske aktive. Den mindre stabile rotamere kan adskilles fra den mere stabile rotamere ved high performance liquid chromatography eller ved tyndtlagschromatografi. De rotamere former er indbefattet 25 indenfor rammerne af den foreliggende opfindelse. For kortheds skyld omtales forbindelserne ifølge den foreliggende opfindelse, herunder deres rotamere former, heri som forbindelser med formlen I.
Udtrykket "oraanisk protonacceptor", som det 30 heri anvendes, betyder de organiske baser eller aminer, eksempelvis triethylamin, pyridin, N-ethylmorpholin og 1,5-diazabicyclo[4,3,0]non-5-en.
N-[6-methoxy-5-(perfluoralkyl)-1-naphthoyl]-N- -methylglycinerne og deres thionaphthoylanaloqe ifølge 35 den forelicgende opfindelse kan indgives til pattedyr,
O
DK 166147 B
5 eksempelvis mennesker, kvæg eller kaniner, enten alene eller i doseringsform, dvs., kapsler eller tabletter, kombineret med farmaceutisk acceptable strækkemidler, jfr. nedenfor.
5 Forbindelserne ifølge opfindelsen kan med for del gives oralt. Imidlertid skal den fremgangsmåde' til indgift af de foreliggende aktive bestanddele ifølge opfindelsen ikke opfattes som begrænset til en særlig indgiftsmåde. F.eks. kan forbindelserne indgives topisk 10 direkte til øjet i form af dråber af sterile, pufrede ophthalmiske opløsninger, fortrinsvis med en pH-værdi fra 7,2 til 7,6. De kan også indgives oralt i fast form, idet de indeholder sådanne strækkemidler som stivelse, mælkesukker og visse lerarter. De kan også indgives oralt 15 i form af opløsninger, eller de kan injiceres parenteralt.
Til parenteral indgift kan de anvendes i form af en steril opløsning, fortrinsvis med en pH-værdi fra 7,2 til 7,6, idet de indeholder en farmaceutisk acceptabel puffer.
Doseringen af N-[6-methoxy-5(perfluoralkyl)-1-20 -naphthoyl]-N-methylglycinerne og deres thionaphthoylana-loge vil variere med indgiftsformen og den bestemte forbindelse, der er valgt. Yderligere vil den variere med den bestemte patient. Almindeligvis påbegyndes behandlingen med små doser, der er betydeligt mindre end den 25 optimale dosis af forbindelsen. Derefter forøges doseringen i små spring, indtil virkning er opnået. Almindeligvis indgives forbindelserne ifølge denne opfindelse mest ønskeligt ved et koncentrationsniveau, som almindeligvis vil give effektive resultater uden at forårsage nogen 30 generende eller skadelige bivirkninger. Til topisk indgift kan man dråbevis indgive en 0,05-0,2%'s opløsning til øjet. Drypningshyppigheden varierer med patienten fra en dråbe hver anden eller tredje dag til to gange daglig. Til oral eller parenteral indgift varierer et foretrukket 35 doseringsniveau fra ca. 0,1 mg til ca. 200 mg pr. kg legemsvægt pr. dag, skønt der vil forekomme ovennævnte
O
DK 166147 B
6 variationer. Imidlertid er et doseringsniveau, som varierer fra ca. 3 mg til ca. 30 mg pr. kg legemsvægt pr. dag mest tilfredsstillende.
Enhedsdoseringsformer såsom kapsler, tabletter 5 og piller kan indeholde fra ca. 5,0 mg til ca. 250 mg af den aktive bestanddel ifølge denne opfindelse sammen med en farmaceutisk bærer. Således kan kapsler til oral indgift indeholde fra ca. 5,0 mg til ca. 250 mg af de aktive bestanddele ifølge den foreliggende opfindelse 10 med eller uden et farmaceutisk fortyndingsmiddel. Tabletter, som enten er brusetabletter eller ikke-brus etabi etter, kan indeholde mellem ca. 5,0 og ca. 250 mg af de aktive bestanddele ifølge den foreliggende opfindelse sammen med gængse farmaceutiske bærere. Således kan man fremstille 15 tabletter, som kan være overtrukne og enten brusetabletter eller ikke-brusetabletter i overensstemmelse med teknikkens stade. Man kan anvende indifferente fortyndingsmidler eller bærere, eksempelvis magnesiumcarbonat eller lactose, sammen med gængse desintegreringsmidler, eksempelvis magnesium-20 stearat.
N- [6-methoxy-5- (perf luoralkyl) -1-naphthoyl] -N--methylglycinerne og deres thionaphthoylanaloge kan også anvendes i kombination med insulin eller orale hypo-glykæmiske midler til tilvejebringelse af en gavnlig 25 virkning ved behandlingen af diabetes mellitus. I dette tilfælde er kommercielt tilgængelige insulinpræparater eller orale hypoglykæmiske midler, eksemplificerede ved acetohexamid, chlorpropamid, tolazamid, tolbutamid og phenformin, egnede. Forbindelserne ifølge opfindelsen 30 kan indgives sekventielt eller samtidigt med insulin eller det orale hypoglykæmiske middel. Egnede indgiftmetoder, præparater og doseringer af insulinpræparatet eller det orale hypoglykæmiske middel er beskrevet i medicinske lærebøger; eksempelvis "Physicians' Desk Reference", 36 ed., 35 Medical Economics Co., Oradell, N.J. USA., 1982. Når de anvendes i forening, indgives N-[6-methoxy-5-(per-
DK 166147B
7
O
fluoralkyl)-naphthoyl]-N-methylglycinerne og deres thionaphthoylanaloge som ovenfor beskrevet. N-[6--methoxy-5- (perfluoralkyl-l-naphthoyl]-N-methylglycinerne og deres thionaphthoylanaloge kan indgives sammen med det 5 orale hypoglykæmiske middel i form af et farmaceutisk præparat/ der indeholder virkningsfulde mængder af hvert middel.
Den aldosereduktasehæmmende egenskab hos forbindelserne ifølge den foreliggende opfindelse og an-10 vendeisen af forbindelserne ved forebyggelse, mindskelse og lettelse af komplikationer ved diabetes kan vises ved forsøg, hvori man anvender galactosamiske rotter, jfr.
Dvornik et al., der er citeret ovenfor. Sådanne forsøg er angivet som eksempler nedenfor efter de følgende gene-15 relle bemærkninger angående disse forsøg: a) man anvender fire eller flere grupper, bestående af seks hanrotter med en vægt fra 50 til 70 g, stamme: Sprague-Dawley. Den første gruppe, kontrolgruppen, fodres med en blanding af laboratoriefoder (til gnavere, Purina) 20 0g glucose med en koncentration på 20 vægtprocent. Den ubehandlede galactosamiske gruppe fodres med en lignende diæt, hvori glycose er erstattet med galactose. Den tredje gruppe fodres med en diæt, der er fremstillet ved at blande en lille mængde af forsøgsforbindelsen med den 25 diæt, der indeholder galactosen. Koncentrationen af galactose i diæten til de behandlede grupper er den samme som koncentrationen ved den ubehandlede galactosamiske gruppe.
b) Efter fire dages forløb dræbes dyrene ved hals-30 hugning. Øjeæblerne fjernes og punkteres med et barberblad; de frigjorte linser rulles blidt på filtrerpapir og vejes. Hoftenerverne skæres ud så komplette som muligt og vejes.
Begge vævsarter fryses og kan holde sig i op til to uger, før de analyseres for dulcitol.
35 c) Polyol-bestemmelsen udføres ved hjælp af en modificering af fremgangsmåden ifølge M. Kraml and L. Cosyns,
O
DK 166147 B
8
Clin. Biochem., 2,373 (1969). Der er kun foretaget to mindre reagens-ændringer: a) renseblandingen er en vandig 5 vægt/rumfang-%'s trichloreddikesyre-opløsning, og b) stamopløsningen fremstilles ved at opløse 25 mg 5 dulcitol i 100 ml af en vandig trichloreddikesyre-opløsning. [N.B.: Ved hvert forsøg fratrækkes den middelværdi, der er fundet i vævet fra rotter, fodret med glucose-diæten, fra de individuelle værdier, der er fundet i det tilsvarende rottevæv, hvorved man får mængden af akkumu-10 leret polyol.]
De følgende resultater, opstillet i tabelform, viser, at N- [6-methoxy-5- (perfluoralkyl) -1-naphthoyl] --N-methylglycinerne og deres thionaphthoylanaloge ifølge den foreliggende opfindelse formindsker dulcitolakkumu-15 leringen i linserne og hoftenerverne hos rotter, fodret med galactose. Tallene under L, 13 og D repræsenterer den procentvise nedsætning af dulcitolakkumulering i henholdsvis linse-, hoftenerve- og diaphragme-vævene for behandlede rotter sammenlignet med ubehandlede rotter.
20 Undersøgelse af de resultater, der er opstillet nedenfor i tabeller, viser, at perfluoralkylerne ifølge den foreliggende opfindelse er forbavsende velegnede som aldosereduktaseinhibitorer. Eksempelvis giver forbindelse nr. N- [ [5- (heptafluorpropyl) -6-methoxy-l-25 -naphthalenyl] carbonyl]-N-methylglycin, ved en dosis på 10 mg/kg/dag sammenlignelige resultater i forhold til forbindelse nr. 7 ved en dosis på 11 mg/kg/dag.
Den sidstnævnte forbindelse N-[[5-(trifluormethyl)-6--methoxy-l-naphthalenyl] thioxomethyl] -N-methylglycin, 30 som også er kendt som tolrestat, gennemgår for nærværende kliniske forsøg. Forbindelse 4 har i modsætning til tolrestat ikke svovl i molekylet. Dette giver en lejlighed til at få en aldosereduktaseinhibitor, der ikke indeholder svovl. På lignende måde er forbindelse nr. 3, 35 N- [[5-(heptafluorpropyl-6-methoxy-l-naphthalenyl]-thioxomethyl]-N-methylglycin, ved en dosis på 5 mg/kg/dag over-
O
DK 166147B
9 legen i forhold til tolrestat med en dosis på 4 mg/kg/dag og nærmer sig tolrestatvirkningen ved en dosis på 11 mg/kg/-dag. Således er forbindelse nr. 3 ca. dobbelt så virkningsfuld som tolrestat.
5 10 15 20 25 30 35
DK 166147 B
10 t % Inhibering % nedsættelse af dulcitol akkumulering nr. Forsøgsforbindelser in vitro in vivo
. η X 10_7M mg/kg/dag L N D
1 N-[[5-{P entafluomthy 1) IS 71 24.5 29 93 93 -6-m ethoxy-l-naphthaleriyi] thioxom ethyl] -N-m ethylglycin 2 N-[[5-(P entafluoi'ethyl) 1 O 56 29 0 56 68 -6-m ethoxy-l-naphthalenyl] -carbonyl] -N-m ethylglycin. - 3 N-[[5-(Heptafluorpropyl) -2 S 75 5 20 52 76 -6-m ethoxy-l-naphthal- enyl] thioxom ethyl] -N-m ethylglycin.
4 N-[[5-(Heptafluoipropyl)- 2 O 63 10 19 45 38
-6-m ethoxy-l-naphthalenyU
carbonyl]-N-m ethylglycin 5 N-Il5-(Tridecafluorhexyl) - 5 S 40 26 0 22 51 -6-m ethoxy-l-napht halenv 1] thioxom ethyl] -N-m ethylglycin 6 N-[l5-{Tridecafluorhéxyl) 5 O 47 25 0 0 0
-6-m ethoxy-l-naphthalenyU
carbonyl] -N-m ethylglycin: t 7 N-[[5-(Trifluormethyl)-6- 0S79 4 0 35 80 methoxy-l-naphthalenyi 11 1486 89 thioxom ethyl] -N-m ethylglycin. 1 N-[[5-(Trifluonnethyl)-6- 0 0 57 10 0 25 20 methoxy-l-naphthalenyi- carbonyU-N-m ethylglycinr
DK 166147 B
11 o N-[6-methoxy-5-(perfluoralkyl)-1-naphthoyl]--N-methylglycinerne og deres thionaphthoylanaloge kan fremstilles ved det følgende reaktionsskema: 5 C00CH3 cooch3
Αλ^ --^ k jl J
ch3o^ y v cu (11) 1)Na0H / (?)n 2,HC1 ./ CF3 (III)
COOH rH
Ϊ CH3. iH3
f^V^I I rnnru \-N-CH,-COOCH
NH~CH--C00CH3 T 2
15 Jk · 2 ^ X
(CF,)n HOBT
v j2/n ch3-o^ y "3 <lv) ΡΛ Λ2’" (»)
20 P1,r,din / CF3 DN.OH
/ \ 2)HC1 f3 ^ \ f3
s. I . · %-N-CH2-C00H
^C-N-CH2-C00CH3 i 2 25 Γί#χΐτϊ>ΐ' ηΛ c„3oAJU ch3o>^ (cf2)n \
I llNaOHN, CH- CL
CF3 2)HC1 \s I 3 / 3 i 30 (vi) \Vn-CH2-C00H (VIII) (cf2)n 35 1 CF3 (Vil)
O
DK 166147 B
12 og fremgangsmåden er ejendommelig ved, at man per-fluoralky ler er 6-methoxy-5-iod-1-napthalencarboxy1syre, methylester (II), en kendt forbindelse, til dannelse af den tilsvarende perfluoralkylforbindelse, (III), hydro-5 lyserer perfluoralkylforbindelsen til dannelse af den tilsvarende carboxylsyre (IV) kobler denne syre med sarcosinmethylester til dannelse af den tilsvarende substituerede N-methylglycin, methylester, (V), og hydrolyserer den substituerede N-methylglycin, methylester 10 til dannelse af den tilsvarende substituerede N-methylglycin, (VIII). N-methylglycin,methylestere, (V), kan også omsættes med <^annelse af åen tilsvarende thioxo- methyl-N-methylglycin, methylester, (VI), og ved hydrolysering af den sidstnævnte fås den tilsvarende substitue-15 rede thioxomethyl-N-mefchylglycin (VII).
Eksempel 1 N-[[6-Methoxy-5-(pentafluorethyl)-1-naphthalenyl]carbonyl]- 20 -N-methylglycin (VIII, n=l)__ 5 g (0,0146 mol) (eksempel 1F fra US-patentskrift nr. 4.439.627) 6-methyl-5-iod-l-naphthalencarboxylsyre, methoxyester, 10,8 g (0,0438 mol) 1-iod-pentafluor-ethan, 3 g kobberpulver, aktiveret på en måde, der svarer til 25 y. Kobayashi et al., J. Chem. Soc. Perkin I, 2755 (1980), og 45 ml tør pyridin opvarmes i en trykbeholder til 120°C i 20 timer. Blandingen afkøles til stuetemperatur, det udfældede stof filtreres fra, vaskes på filteret med ethylacetat, og filtratet vaskes med 2N saltsyre, vand, 30 natriumbicarbonat og vand, og tørres over vandfrit magnesiumsulfat. Opløsningsmidlet dampes bort, der tilsættes vand og ethanol til remanensen, og blandingen henstår i et køleskab. Produktet, 6-méthoxy-5-(pentafluorethyl)--1-naphthalencarboxylsyre, methylester, skilles fra ved 35 filtrering, vaskes med kold ethanol og tørres, hvorved man får 2,8 g. En yderligere mængde på 2 g fås fra moder-luden. nmr (CDCI3): £ 3,95 (s, 6H, 0CH3); 58,1 (m, 5H, H&r) ms: m/e 334 (M+), 303, 265, 234.
O
13
DK 166147 B
2,82 g (8,44 mmol) 6-methoxy-5-(pentafluorethyl)--1-naphthalencarboxylsyre, methylester, 50 ml methanol og 8,43 ml 2N vandig natriumhydroxidopløsning omrøres ved stuetemperatur natten over. Blandingen afkøles til 0°C, 5 neutraliseres med 1 N vandig saltsyre til en pH-værdi på 8, og methanolen dampes bort. Der sættes vand til remanensen, og neutrale urenheder fjernes ved ekstrahe-ring med ethylacetat. Det vandig lag afkøles til 0°C, gøres surt til en pH-værdi fra 1 til 3 med IN vandig saltsyre, 10 produktet ekstraheres med ethylacetat, ekstraktet vaskes med vandig natriumchlorid-opløsning og tørres over vandfrit magnesiumsulfat. Ved inddampning fås 2,14 g råt 6-methoxy-5- (pentafluorethyl) -1-naphthalencarboxylsyre, som anvendes uden yderligere rensning i det næste trin.
15 nmr (DMSO) : S 4,05 (s, 3H, OCHo) } S 8,0 (m, 4H, H ); «5 , αΓ S 9,1 (d, IH, J=9, H ) ms: m/e 320 (M ) , 303, 251, 203.
cl IT
3,65 g (11,4 mmol) rå 6-methoxy-5-(pentafluorethyl) -1-naphthalencarboxylsyre, 2,31 g (17,1 mmol) 1--hydroxybenzotriazol, 35 ml tørt destilleret dimethyl-20 formamid og 2,82 g (13,7 mmol) dicyclohexylcarbodiimid omrøres ved stuetemperatur i 1 time. Blandingen afkøles til 0°C, der tilsættes en opløsning af 3,18 g (22,8 mmol) sarcosinmethylesterhydrochlorid i 30 ml dimethylformamid og 2,92 ml (22,8 mmol) N-ethylmorpholin, og omrøringen 25 fortsættes i 2 timer ved stuetemperatur. Efter afkøling til 0°C fjernes udfældningen (dicyclohexylurinstof) ved filtrering, filtratet inddampes, og remanensen renses ved hjælp af HPLC (elueringsmiddelblanding ethylacetat og hexan i forholdet 1:1, Waters Prep LC 500A) . Man får 30 1,5 g ren og 2,5 g mindre ren N-[ [6-methoxy-5- - (pentafluorethyl) -1-naphthalenyl] carbonyl) -N-methyl-glycin, methylester. nmr (DMSO): 5 2,75 & 3,25 (2s, 3H, N-CHg/ rotamere); £3,75 (s, 3H, OCHg)? S 3,97 (s, 3H, OCHg); S 4,35 (bred, 2H, N-CH--CO); S 7,7 (m,5H,H ).
+ z ar 35 ms: m/e 405 (M ), 303, 195, 102.
O
DK 166147B
14
Til en opløsning af 1,5 g (3,7 mmol) N-[[6--methoxy-5-(pentafluorethyl)-1-naphthalenyl]carbonyl]-N-methyl-glycin, mefchylester i 30 ml 2-methoxy-ethanol sættes der 3,7 ml 2N vandig natriumhydroxid-opløsning ved 0°C under en ni-5 trogenatmosfære. Omrøring fortsættes i 3 timer ved stue temperatur. Reaktionsblandingen afkøles til 0°C, neutraliseres til en pH-værdi på 8 med IN vandig saltsyre, opløsningsmidlet bortdampes, remanensen tritureres med vand, neutralt materiale ekstraheres med ethylacetat, og det vandige 10 lag gøres surt til en pH-værdi på 3 med IN vandig saltsyre, og produktet ekstraheres med ethylacetat. Ekstrak-tet vaskes med vand, tørres over vandfrit magnesiumsulfat, opløsningsmidlet dampes bort, og remanensen krystalliseres fra en blanding af ethylacetat og hexan. Udbytte: 700 mg 15 ren N-[[6-methoxy-5-(pentafluorethyl)-1-napthalenyl]-carbonyl]-N-methylglycin. Yderligere 170 mg fås fra moderluden.
C% H% N%
Analyse beregnet: 52,18 3,61 3,58 20 Fundet: 52,31 3,67 3,58 ir (nujol) : 2500, 1900, 1725, 1580 cm uv, jLmax(t): 336(3300),324(3000),297(5700),285(6200),227(53»400). nmr(DMSO): S 2,75 & 3,1 (2s,3H,N-CH3> rotamere); £ 3,85 & 4,2 (m,2H,CH2); $4,0 (s,3H,0-CH3) ; ξ 7,7 (m,5H,Har) .
25 ms: m/e 391 (M+), 346, 303.
Eksempel 2 N-t[6-methoxy-5-(pentafluorethyl)-1-naphthalenyl]thioxo- 30 methyl3-N-methylglycin (VI, n=l)_ Rå N-[[6-methoxy-5-(pentafluormethyl)-1--naphthalenyl]carbonyl]-N-methylglycin, methylester, fremstillet som i eksempel 1 ud fra 5,3 g eller 13,4 mmol 6-methoxy-5-(pentafluorethyl)-1-naphthalencarboxylsyre, 35 anvendt uden chromatografisk rensning, tilbagesvales og omrøres i 100 ml tør pyridin med 6 g phosphorpenta-
O
15
DK 166147 B
sulfid i 4 timer. Efter omrøring natten over ved stuetemperatur hydrolyseres blandingen ved tilsætning af varmt vand, ekstraheres med ethylacetat, og ekstraktet vaskes med 3N vandig saltsyre, vand, natriumbicarbonat 5 og vandig natriumchlorid-opløsning. Efter tørring og inddampning opløses den urene remanens i 25% ethylacetat i hexan, og opløsningen filtreres gennem silicagel.
Ved bortdampning af filtratet og tørring fås 2,3 g ganske ren N- [ [6-methoxy-5- (pentafluorethyl) -1-naphthalenyl]- 10 -thioxomethyl]-N-methylglycin, methylester. NMR: (CDCIO: + ^
Forenelige (blanding af rotamere). ms: m/e 421(M ), 406,388,362,319,303.
2,3 g (5,46 mmol) N-[[6-methoxy-5-(pentafluorethyl)--1-naphthalenyl]-thioxomethyl]-N-methylglycin, methylester, 15 50 ml 2-methoxyethanol og 5,46 ml 2N vandig natriumhydroxid- -opløsning blandes ved 0°C, og blandingen omrøres ved stuetemperatur i 3 timer (indtil esterpletten forsvinder ved TLC med en blanding af ethylacetat og hexan i forholdet 1:1). Blandingen afkøles til 0°C, neutraliseres til en 20 pH-værdi på 8 med IN vandig saltsyre, inddampes, remanensen tritureres med vand, det neutrale materiale ekstraheres med ethylacetat, og det vandige lag gøres surt med IN vandig saltsyre til en pH-værdi på 3. Produktet ekstraheres med ethylacetat, ekstraktet vaskes med vand, tørres 25 over vandfrit magnesiumsulfat og inddampes. Remanensen renses ved hjælp af krystallisering fra en blanding af chloroform og hexan, hvorved man får 700 mg af den første portion og yderligere 568 mg af det rå materiale fra moder luden. Ved omkrystallisering af den første 30 portion fås 400 mg af den rene N-[[6-methoxy-5-(pentaf luorethyl-l-naphthalenyl] thioxomethyl] -N--methylglycin. Ved omkrystallisering af moder luden fås yderligere 291 mg. Smp. 164-165°C.
35
DK 166147 B
16 O C% H% N%
Analyse beregnet: 50,13 3,46 3,44
Fundet: 49,42 3,58 3,40 nmr (DMSO): £ 2,95 (s, 3H, N-CH3); £3,97 (s, 3H, OCH3); £4,9 (g, 2H, CH2)i S 7,1-8,4 (m, 5H, Har). ir (nujol): 5 1700, 1723, 1750 cm"1 uv, ^max(£): 338 (3390), 269 (13,000), 227 (45,400) ms: m/e 407 (M+), 363,319.
Eksempel 3 10 N- [ [5- (Heptafluorpropyl) -6-methoxy-l-naphthalenyl] carbonyl] - -N-methylglycin (VIIi, n=2)~_ 5 g (0,0146 mol) 6-methyl-5-iod-l-naphthalen-carboxylsyre, methoxyester, 8,9 g (4,35 ml, 0,03 mol) 1-iod-heptafluor-propan, 2,8 g (0,044 mol) aktiveret 15 kobberpulver og 35 ml tørt destilleret dimethylforma-mid opvarmes under omrøring i 4 timer ved 150°C i en trykbeholder. Reaktionsblandingen afkøles til stuetemperatur, det faste stof fjernes ved filtrering og vaskes på filteret med ether. Filtratet vaskes med vand og tørres 20 over vandfrit magnesiumsulfat. Opløsningsmidlet bortdampes, og remanensen henstår i et køleskab til krystallisering, hvorved man får 5,6 g. En lille mængde 5-(heptafluorpropyl) -6-methoxy-1-naphthalencarboxy1syre, methylester omkrystalliseres fra ethanol. Smp. 74-75°C. ms: 25 m/e 384 (M+), 353, 265. nmr (CDClg): S 4,0 (s, 6H, OCH3); 5 8,25 (m, 5H, Har).' 5,6 g (0,0146 mol) 5-(heptafluorpropyl)-6-methoxy--1-naphthalencarboxylsyre, methylester, 40 ml methanol og 7,3 ml 4N vandig natriumhydroxid-opløsning omrøres 30 ved stuetemperatur i 30 minutter, og tilbagesvales derpå i 4 timer. Efter henstand natten over afkøles blandingen til 0°C og neutraliseres med IN vandig saltsyre. Methanolen bortdampes, remanensen tritureres med vand, og blandingen gøres sur (pH-værdi omkring 3) med IN vandig saltsyre.
35 Den dejagtige udfældning ekstraheres med ethylacetat, det organiske lag vaskes med vand, tørres over vandfrit
O
DK 166147 B
17 magnesiumsulfat og inddampes. 5,15 g råt produkt, 5- (heptaf luorpropyl) -6-methoxy-l-naphthalencarboxyl-syre, anvendes i det næste trin uden yderligere rensning. En del af produktet omkrystalliseres fra en 5 blanding af chloroform og hexan til spektralidentifi- kation. ms: m/e 370, 251, 203. nmr (CDC13): S 4,0 (s, 3H, OCH3); S 7,4-9,35 (m, 5H, Η&Γ) ; 5 10,7 (b, IH, COOH) .
5,15 g (0,0139 mol) rå syre, 2,82 g (0,021 mol) 1-hydroxybenzotriazol, 40 ml tørt destilleret dimethyl-10 formamid og 3,44 g (0,0167 mol) dicyclohexylcarbodiimid omrøres i 1 time ved stuetemperatur. En opløsning af 3,88 g (0,0278 mol) sarcosinmethylesterhydrochlorid i 30 ml dimethylformamid sættes til den ovennævnte blanding, fulgt af 3,55 ml N-ethylmorpholin. Reaktionsblandingen 15 omrøres natten over, udfældningen (dicyclohexylurinstof) fjernes ved filtrering, filtratet inddampes til tørhed, og remanensen opløses i ethylacetat. Opløsningen vaskes med natriumbicarbonat og vand, tørres over vandfrit magnesiumsulfat og inddampes. Remanensen renses ved chromato-20 grafi under anvendelse af et Waters Prep LC 500A-instru- ment med ethylacetat/hexan (1:1) systemet. Udbytte: 3,3 g (en særdeles ren fraktion beløber sig til 1,5 g).
N- [ [5- (heptaf luorpropyl) -6-methoxy-l-naphthalenyl] caxboriyl] --N-methylglycin, methylester. ms: m/e 455, 353, 102.
25 nmr (CDC13): $ 2,85 (s, 3H, N-CH3); S 3,4 (q, 2H, CH2); δ 3,82 (s, 3H, OCH3);£3,95 (s, 3H, OCH3) ; ^7,2-8,4 (m, 5H, Har).
Til en opløsning af 1,52 g 3,34 ramol) N-[['5-- (heptafluorpropyl) -6-methoxy-l-naphthalenyl] carbonyl] -30 -N-methylglycin, methylester i 20 ml 2-methoxy-ethanol sættes der 3,34 ml 2N vandig natriumhydroxidopløsning ved 0°C under en nitrogenatmosfære. Omrøring fortsættes ved stuetemperatur i 2 timer. Blandingen afkøles til 0°C, neutraliseres med IN vandig saltsyre til en pH-værdi 35 på 7, opløsningsmidlet bortdampes, remanensen opløses i vand og gøres sur til en pH-værdi på 3. Produktet isoleres 18
DK 166147 B
O
ved filtrering, vaskes med vand og krystalliseres fra en blanding af chloroform og hexan, hvorved der fås 1,14 g N-[[5-(heptafluorpropyl)-6-methoxy-l-naphthalenyl]-carbonyl]-N-methylglycin. Smp: 195-197°C.
5 C% H% N%
Analyse beregnet: 49,02 3,20 3,18
Fundet: 48,29 3,20 3,11 ir (nujol): 2500, 1900, 1725, 1580, 1220, 1120 cm”1, uv, Xmax(É): 336 (3400), 324 (3120), 298 (5960), 286 (6310), 10 227 (52,600). nmr (DMSO) : 6 2,75 (s, 3H, N-CH3); <f3,98 (s, 3H, 0“CH3);6 4,1 (m, 2H, N-CH2)?§7,75 (m, 5H,
Har). ms: m/e 441(M+), 396, 353, 322, 69 og [442 (M+l)+, 443 (M+2) + .
15 Eksempel 4 N-[[5-heptafluorpropyl)-6-methoxy-l-naphthalenyl]thioxo- methy1]-N-methylglycin (VI, n=2)_ 1,78 g (0,0039 mol) N-[[5-heptafluorpropyl)-6-20 -methoxy-l-naphthalenyl]carbonyl]-N-methylglycin, methyl- ester, fremstillet som i eksempel 3, 30 ml tør pyridin og 2 g (0,009 mol) phosphorpentasulfid tilbagesvales under en nitrogenatmosfære i 6 timer.. Den stadigt varme blanding hældes i varmt vand, ekstraheres med- ethylacetat, og 25 ekstraktet vaskes med 3N vandig saltsyre, mættet natrium-bicarbonat-opløsning og vandig natriumchlorid-opløsning. Opløsningsmidlet bortdampes, den olieagtige remanens opløses i en blanding af hexan og ethylacetat i forholdet 1:3, og opløsningen filtreres gennem silicagel for at 30 fjerne noget polært materiale. Efter bortdampning af opløsningsmidlet størkner det olieagtige produkt ved gnidning, hvorved der fås 1,07 g N-[[5-(heptafluorpropyl)--6-methoxy-l-naphthalenyl]thioxomethyl]-N-methylglycin, methylesterj smp. 107-109°C. ms: m/e 471 (M+), 440, 412, 35 3 6 9 , 2 0 7, 102. nmr (CDCl-j) : 0 3,0 (s, 3H, N-CH3) ; £ 3,85 (s, 3H, OCH3); 5*3,92 (s, 3H, OCH3);£4,93 (q, 2H, CH2) ; 5 7,1-8,4 (m, 5H, H^) .
O
19
DK 166147 B
Til en opløsning af 1,07 g (2,27 mmol) N-[[5--(heptafluorpropyl)-6-methoxy-l-naphthalenyl] -thioxo-methyl]-N-methylglycin, methylester i 15 ml 2-methoxy-ethanol sættes der 2,27 ml 2N vandig natriumhydroxid-5 -opløsning ved 0°C under en atmosfære af nitrogen. Blandingen omrøres ved stuetemperatur natten over, afkøles til 0°C, neutraliseres (pH-værdi fra 7 til 8) med IN vandig saltsyre og inddampes til tørhed. Remanensen tritu-reres med vand, gøres sur til en pH-værdi på 3, og produktet 10 ekstraheres med ethylacetat, ekstraktet vaskes gentagne gange med vand, tørres over vandfrit magnesiumsulfat, og opløsningsmidlet bortdampes. Den olieagtige remanens, krystalliseret fra en blanding af chloroform og hexan, giver et udbytte på 484 mg N-[[5-(heptafluorpropyl)-6-15 -methoxy-l-naphthalenyl]-thioxomethyl]-N-methylglycin, smp. 162-163°C.
C% H% N%
Analyse, beregnet: 47,27 3,09 3,06
Fundet: 47,03 3,08 3,03 20 ir (CHC13): 2950 (bred), 1722, (infl.) 1110 cm"1 uv,
Kmax(£): 338 (4210, 228 (48,350). nmr (CDC13) : £ 3,05 (s, 3H, N-CH3);i3,93 (s, 3H, 0-CH3);£ 4,6 & 5,4 (2d, 2H, N-CH2, J=17)? S 7,6 (m, 5H, Har),£8,9 (b, IH, COOH). ms: m/e 457 (M+), 456, 412, 338, 369, 207, 169, 69.
25
Eksempel 5 N-[[6-methoxy-5-tridecafluorhexyl)-1-naphthalenyl]-N- -methylglycin (VIII n=5) ♦_ 30 10 g (0,0292 mol) 6-methyl-5-iod-l-naphthalencar- boxylsyre, methoxyester, 26,05 g (0,0584 mol) 1-iod--tridecafluor-hexan, 5,6 g aktiveret kobberpulver og 30 ml tørt, destilleret dimethylformamid opvarmes til 140°C under omrøring i en trykbeholder i 4 timer. Blan-35 dingen afkøles, kobber fjernes ved filtrering, opløsningsmidlet bortdampes, remanensen opløses i ethylacetat, og 20
DK 166147 B
O
opløsningen vaskes med vandig natriumchlorid-opløsning.
Ved tørring over vandfrit magnesiumsulfat og inddamp-ning fås 15,6 g af produktet, 6-methoxy-5-(tridecafluor-hexyl)-1-naphthalencarboxylsyre, methylester, som an-5 vendes i det næste trin uden yderligere rensning. En lille mængde (400 mg) renses ved søjlechromatografi (SiC>2/ hexan-ethylacetat) til spektralindifikation (429 mg rent stof), ms: m/e 534, 515, 503, 265, 119, 69. nmr (CDC13) : 6 4,05 (s, 6H, 2 OCH-j) ; 6 7,3-9,3 (m, 5H, H ) .
10 Til en opløsning af 0,919 g (17,2 mmol) 6-methoxy- -5-(tridecafluorhexyl)-1-naphthalencarboxylsyre, methylester i 10 ral methanol og 3 ml 2-methoxyethanol sættes der 0,86 ml 4N vandig natriumhydroxid-opløsning. Blandingen omrøres ved stuetemperatur i 30 minutter og tilbagesvales 15 derpå i 2 timer. Opløsningsmidlet bortdampes, remanensen tritureres med vand, det neutrale materiale ekstraheres med ethylacetat, og det vandige lag skilles fra og gøres surt med IN vandig saltsyre til en pH-værdi på 3. Produktet ekstraheres med ethylacetat; ekstraktet vaskes med vand, 20 tørres over vandfrit magnesiumsulfat og inddampes, hvorved der fås 745 mg. Produktet, 6-methoxy-5-(tridecafluorhexyl) -1-naphthalencarboxylsyre, anvendes i det næste trin uden yderligere rensning, ms: m/e 520 (M ), 328, 251. nmr (DMSO): i 4,0 (s, 3H, OCH-J ; <£7,5-8,5 (m, 4H, H ); •3 cl i 25 $ 9,2 (s, IH, H , J=10) .
al 9,8 g (0,0188 mol) 6-methoxy-5-(tridecafluorhexyl)--1-naphthalencarboxylsyre, 3,82 g (0,0283 mol) 1-hydroxy-benzotriazol, 4,66 g (0,00226 mol) dicyclohexylcarbodi-imid og 70 ml tørt, destilleret dimethylf ormamid omrøres 30 ved stuetemperatur i 1 time. En opløsning af 5,26 g (0,0377 mol) sarcosinmethylesterhydrochlorid i 50 ml dimethylformamid og 4,82 ml N-ethylmorpholin sættes til den ovennævnte reaktionsblanding. Omrøring fortsættes i 3 timer. Dicyclohexylurinstof fjernes ved filtrering, 35 vaskes med dimethylformamid på filteret, de forenede filtrater inddampes, og remanensen opløses i ethylacetat.
DK 166147 B
O
21
Opløsningen vaskes med IN vandig saltsyre, vand, mættet natriumbicarbonat-opløsning, vand, og tørres over vandfrit magnesiumsulfat. Ved bortdampning af opløsningsmidlet fås 10 g rå N-[[6-methoxy-5-(tridecafluorhexyl)-1-naphthale-5 nyl]carbonyl]-N-methylglycin, methylester, som renses ved chromatografi under anvendelse af et Waters Prep LC 500A instrument med et ethylacetat/hexan (1:1) system. Udbytte: 5,15 g. ms: m/e 605 (M+), 503, 336, 206. nmr (DMSO):£ 2,75 & 3,1 (2s, 3H, N-CH^, rotamere); 10 3,5 & 3,75 (2s, 3H, 0-CHg, rotamere) ; 4,00 (s, 3H, OCH3) (5 4,0-4,4 (b, 2H, 0^)^7,2-8,4 (m, 5H, Har) .
Til en opløsning af 1,5 g (2,48 mmol) N-[[6--methoxy-5-(tridecafluorhexyl)-1-naphthalenyl]carbonyl)--N-methylglycin, methylester i 20 ml 2-methoxy-ethanol 15 sættes der 1,24 ml 4N vandig natriumhydroxid-opløsning ved 0°C under en nitrogenatmosfære. Omrøring fortsættes i 2 timer ved stuetemperatur. Reaktionsblandingen fortyndes med vand, gøres sur med IN vandig saltsyre til en pH-værdi på 3 og ekstraheres med ether. Ekstraktet vaskes med 20 vand, tørres over vandfrit magnesiumsulfat og inddampes.
Det rene produkt N-[[6-methoxy-5-(tridecafluorhexyl)-- 1-naphthalenyl] -N-methylglycin (731 mg) fås ved krystallisering fra en blanding af ethanol og vand. 492 mg yderligere produkt isoleres fra moderluden.
25 C% H% N%
Analyse, beregnet: 42,65 2,39 2,37
Fundet: 42,48 2,43 2,42 ir (nujol): 2500, 1700, 1600, 1580, 1500, 920 cm"1, uv, dmax(e): 337 (3490), 324 (3250), 297 (6150), 30 286 (6450), 227 (52,690). nmr (DMSO): £ 2,75 & 3,13 (2s, 3H, N-CH^, rotamere): £4,00 (s, 3H, OCH3);£4,23 (b, 2H, CH2); £7,2-8,4 (m, 5H, Har) ; £12,8 (b, IH, NH+) . ms: m/e 591 (M+), 573, 547, 504, 322.
35
O
DK 166147 B
22
Eksempel 6 N-[[6-methoxy-5-(tridecafluorhexyl)-l-naphthalenyl]-thi- oxomethyl] -N-methylglycin (VI n=5)__ 5 100 mg (0/165 mmol) N-[[6-methoxy-5-(trideca- fluorhexyl)-l-naphthalenyl]carbonyl-N-methylglycin/ ethylester, fremstillet som'i eksempel 5, 67 mg phos-phorpentasulfid og 2 ml tør pyridin tilbagesvales i 2 timer. Efter omrøring natten over ved stuetemperatur 10 tilbagesvales blandingen i yderligere 2 timer, hældes 1 vand og ekstraheres med ether. Etherekstraktet vaskes med IN vandig saltsyre, vand, mættet natriumbicarbonat--opløsning og vandig natriumchlorid-opløsning. Efter tørring over vandfrit magnesiumsulfat bortdarapes opløs- 15 ningsmidlet, hvorved der fås 92,8 mg af den rå N-[[6--methoxy-5-(tridecafluorhexyl)-l-naphthalenyl]thioxo-methyl]-N-methylglycin, methylester, som anvendes i det næste præparat uden yderligere rensning, ms: m/e 622 (M+H)+, 562, 519, 503, 352. nmr (CDC13): 20 £2,84 & 3,04 (2s, 3H, N-CH^, rotamere) ; <£3,82 & 3,95 (2s, 3H, 0-CH3, rotamere) <£ 3,4 & 5,5 (2d, 2H, CH2/ J=17); cf7,3 (m, 3H, Har);£8,2 (m, 2H, Har) .
Til en opløsning af 2,53 g (4,07 nmol) N-[[6-methoxy-5-(trideca-r fluorhexyl)-l-naphthalenyl]thioxomethyl]-N-methylglycin, 25 methylester i 20 ml 2-methoxy-ethanol sættes der 2 ml 4N vandig natriumhydroxid-opløsning under omrøring vea 0°C under en nitrogenatmosfære. Omrøring fortsættes i 2 timer ved stuetemperatur. Blandingen fortyndes med vand, neutralt stof fjernes ved ekstrahering med ether, 30 det vandige lag gøres surt til en pH-værdi på 3, og produktet ekstraheres med ether. Ved inddampning og triturering med hexan fås 818 mg N-[[6-methoxy-5-(tri-decafluorhexyl)-l-naphthalenyl]thioxomethyl]-N-methylglycin. Smp.: 180°C (dekomponerer).
35
DK 166147 B
O
23 C% H% N%
Analyse, beregnet: 41,53 2,32 2,31
Fundet: 39,79 2,34 2,29 ms: m/e 607 (M+), 562, 519, 338. ir (CHCI3): 3400, 5 1720, 1600, 1500, 1450, 1140, 920 cm”1, uv, >max(e): 307 (4310), 272 (11,600), 228 (44,890). nmr (CDCI3): (J 2,90 (s, 3H, N-CH3); <5 3,94 (s, 3H, OCH3);<f4,25 & 5,25 (2d, 2H, CH~, J=16);<f7,2 (m, IH, H );<f7,55 £ αΓ (m, 2H, Har);i7,9 (j, IH, Har);£8,55 (m, IH, Har) .
10 15 20 25 30 35

Claims (10)

1. N- [6-Methoxy-5- (perfluoralkyl) -naphthoyl] -N--methylglycin og deres thionaphthoylanaloge med formlen CH--COOH i «./ V (¾). cf3 hvori n er et helt tal fra 1 til 5, og X er oxygen eller 15 svovl.
2. Forbindelse ifølge krav 1, hvori n er 2.
3. Forbindelse ifølge krav 2, kende tegnet ved, at den er N-[[5— (heptafluorpropyl)-6-methoxy-l--naphthaleny1] thioxomethyl] -N-methylglycin. 20
4. Forbindelse ifølge krav 2, kendetegnet ved, at den er N-[ [5-(heptafluorpropyl)-6-methoxy-l--naphthalenyl] carbonyl] -N-methylglycin.
5. Forbindelse ifølge krav 1, kendetegnet ved, at den er N-[[6-methoxy-5-(pentafluorethyl)-1-25 -naphthalenyl] thioxomethyl]-N-methylglycin.
6. Forbindelse ifølge krav 1, kendetegnet ved, at den er N-[ [6-methoxy-5-(pentafluorethyl)-1--naphthalenyl]carbonyl]-N-methylglycin.
7. Forbindelse ifølge krav 1,kendetegnet 30 ved, at den er N-[ [6-methoxy-5-(tridecaf luorhexyl)-1--naphthalenyl] thioxomethyl] -N-methylglycin.
8. Forbindelse ifølge krav 1, kendetegnet ved, at den er N-[ [6-methoxy-5-(tridecaf luorhexyl)-1- -naphthalenyl] carbonyl] -N-methylglycin. 35
9. Farmaceutisk præparat til forebyggelse eller mildning af neuropathi, nephropathi, retinopati eller DK 166147 B cataracter hos pattedyr med diabetes ved inhibering af al-dosereduktase, kendetegnet ved, at det indeholder en effektiv mængde af en forbindelse ifølge krav 1 og en farmaceutisk acceptabel bærer.
10. Fremgangsmåde til fremstilling af forbindelser med formel I ifølge krav 1, kendetegnet ved, at 6-methoxy-5-iod-l-naphthalencarboxylsyremethylester perfluor-alkyleres til dannelse af den tilsvarende perfluoralkylfor-bindelse, som hydrolyseres til den tilsvarende carboxylsyre, 10 som på sin side kobles med sarcosinmethylester til dannelse af den tilsvarende N-methylglycinmethylester, som enten a) direkte hydrolyseres til dannelse af en forbindelse med formlen I, hvor X er oxygen, eller b) først omsættes med P2S5 og derefter hydrolyseres til 15 dannelse af en forbindelse med formlen I, hvor X er svovl.
DK529585A 1984-11-16 1985-11-15 N-oe6-methoxy-5-(perflouralkyl)-1-naphthoylaa-n-methylglyciner og deres thionaphthoylanaloge, deres fremstilling og farmaceutiske praeparater indeholdende dem DK166147C (da)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US06/672,015 US4604406A (en) 1984-11-16 1984-11-16 N-[6-methoxy-5-(perfluoroalkyl)-1-naphtholyl]-N-methylglycines and their thionaphthoyl analogs
US67201584 1984-11-16

Publications (4)

Publication Number Publication Date
DK529585D0 DK529585D0 (da) 1985-11-15
DK529585A DK529585A (da) 1986-05-17
DK166147B true DK166147B (da) 1993-03-15
DK166147C DK166147C (da) 1993-08-09

Family

ID=24696806

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
DK529585A DK166147C (da) 1984-11-16 1985-11-15 N-oe6-methoxy-5-(perflouralkyl)-1-naphthoylaa-n-methylglyciner og deres thionaphthoylanaloge, deres fremstilling og farmaceutiske praeparater indeholdende dem

Country Status (18)

Country Link
US (1) US4604406A (da)
EP (1) EP0182499B1 (da)
JP (1) JPH0611739B2 (da)
KR (1) KR900006128B1 (da)
AT (1) ATE42091T1 (da)
AU (1) AU583311B2 (da)
CA (1) CA1253520A (da)
DE (1) DE3569367D1 (da)
DK (1) DK166147C (da)
ES (1) ES8801619A1 (da)
GE (1) GEP19981385B (da)
GR (1) GR852726B (da)
HU (1) HU194159B (da)
IE (1) IE58620B1 (da)
PH (1) PH21450A (da)
SU (1) SU1468897A1 (da)
UA (1) UA7051A1 (da)
ZA (1) ZA858186B (da)

Families Citing this family (11)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4822904A (en) * 1985-12-12 1989-04-18 Ethyl Corporation Perfluoroalkylation process
US4699993A (en) * 1985-12-12 1987-10-13 Ethyl Corporation Perfluoroalkylnaphthalene compounds
US4734435A (en) * 1986-04-07 1988-03-29 American Home Products Corp. N-[[6-methoxy-5-(trifluoromethyl)-1-naphthalenyl]-thioxomethyl]-N-methylglycine S-oxide and the amide thereof
JPS6399057A (ja) * 1986-06-27 1988-04-30 Nippon Shinyaku Co Ltd グリシン誘導体
US4731380A (en) * 1986-08-26 1988-03-15 American Home Products Corporation (Del.) Tolerstat as an agent for diabetic periodontitis
CA1310269C (en) * 1987-03-20 1992-11-17 Billie M. York, Jr. Use of aldose reductase inhibitors to enhance insulin sensitivity in diabetes mellitus
JP2548258Y2 (ja) * 1990-12-21 1997-09-17 ペガサスミシン製造株式会社 自動口伏せ縫い装置
US5388146A (en) * 1991-11-12 1995-02-07 Microlog Corporation Automated telephone system using multiple languages
US5337844A (en) * 1992-07-16 1994-08-16 Baker Hughes, Incorporated Drill bit having diamond film cutting elements
YU58701A (sh) * 1999-02-18 2004-05-12 F.Hoffmann-La Roche Ag. Derivati tioamida
EP2834216A1 (en) 2012-04-04 2015-02-11 Catylix Inc. Selective androgen receptor modulators

Family Cites Families (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4254109A (en) * 1979-11-08 1981-03-03 Ayerst, Mckenna & Harrison Inc. 1H-Benz[de]isoquinoline-2(3H)-acetic acid derivatives
US4254108A (en) * 1979-11-08 1981-03-03 Ayerst, Mckenna & Harrison Inc. Thioxo-1H-benz[de]isoquinoline-2(3H)-acetic acid derivatives and antidiabetic use thereof
CA1182472A (en) * 1981-03-02 1985-02-12 Kazimir Sestanj N-[(2-naphthalenyl)thioxomethyl]glycine derivatives
CA1176269A (en) * 1981-03-02 1984-10-16 Kazimir Sestanj N-naphthoylglycine derivatives
CA1191156A (en) * 1981-10-15 1985-07-30 Francesco Bellini N-((6-(lower alkoxy)-5-(trifluoromethylthio)-1- naphthalenyl)-thioxomethyl)-n-(lower alkyl)glycines
CA1147739A (en) * 1981-03-02 1983-06-07 Kazimir Sestanj N-(naphthalenylthioxomethyl)aminoacid derivatives
AU544067B2 (en) * 1981-03-02 1985-05-16 Wyeth-Ayerst Canada Inc. Thioamides and amides. treatment of diabetes
US4369188A (en) * 1981-07-17 1983-01-18 Ayerst, Mckenna & Harrison Inc. 2-Thioxobenz[cd]indole-1(2H)-acetic acid derivatives

Also Published As

Publication number Publication date
IE852598L (en) 1986-05-16
KR860004010A (ko) 1986-06-16
SU1468897A1 (ru) 1989-03-30
CA1253520A (en) 1989-05-02
PH21450A (en) 1987-10-28
KR900006128B1 (ko) 1990-08-24
ES548914A0 (es) 1988-02-16
DK529585A (da) 1986-05-17
EP0182499B1 (en) 1989-04-12
ATE42091T1 (de) 1989-04-15
GEP19981385B (en) 1998-11-10
US4604406A (en) 1986-08-05
DK166147C (da) 1993-08-09
ES8801619A1 (es) 1988-02-16
IE58620B1 (en) 1993-10-20
ZA858186B (en) 1987-06-24
DK529585D0 (da) 1985-11-15
AU4898185A (en) 1986-05-22
AU583311B2 (en) 1989-04-27
EP0182499A1 (en) 1986-05-28
HUT42059A (en) 1987-06-29
JPH0611739B2 (ja) 1994-02-16
GR852726B (da) 1986-03-13
HU194159B (en) 1988-01-28
JPS61122256A (ja) 1986-06-10
UA7051A1 (uk) 1995-03-31
DE3569367D1 (en) 1989-05-18

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CA1088073A (en) Hydantoin therapeutic agents
CA2460682C (en) Ester compound and medical use thereof
CS199690B2 (cs) Způsob výroby spiro-hydantoinových derivátů
AU2004266605A1 (en) Macrocyclic beta-secretase inhibitors for the treatment of Alzheimer&#39;s disease
DK166147B (da) N-oe6-methoxy-5-(perflouralkyl)-1-naphthoylaa-n-methylglyciner og deres thionaphthoylanaloge, deres fremstilling og farmaceutiske praeparater indeholdende dem
KR960012206B1 (ko) 티아졸리딘-2,4-디온 유도체 및 이의 염, 이의 제조방법 및 이의 용도
JP2814950B2 (ja) 血糖降下剤
EP0714893B1 (en) 2-substituted benzothiazole derivatives useful in the treatment of diabetic complications
HU203548B (en) Process for producing benzoxazine derivatives and pharmaceutical compositions containing them
WO1998025612A1 (fr) Nouvelle application therapeutique des derives du pyrrole
EP0206546B1 (en) N-[(1-naphthalenyl)-thioxomethyl and carbonyl]-N-methylglycinamide derivatives
US4672058A (en) N[[5-(trifluoromethyl)-6-methoxy-1-naphthalenyl]-thioxomethyl]-N-methylglycinamides
AU654899B2 (en) New 2,4-thiazolidinedione compounds, process for preparing them and pharmaceutical compositios containing them
US4843093A (en) Butyrolactone derivatives, process for production thereof and use therefor
CA2165503A1 (en) 1,4-benzoxazine derivative, pharmaceutical composition containing the same and use thereof
US6057334A (en) Benzo[g]quinoline derivatives
EP0718290A1 (en) Carboxyalkyl heterocyclic derivatives
KR870001239B1 (ko) 테트라하이드로-β-카르보린 유도체의 제조방법
IL305011A (en) Crystalline forms of a somatostatin modulator
US4177282A (en) Hydantoin therapeutic agents
US6117867A (en) Substituted 6-R-1,3,4-thiadiazine-2-amines, the use thereof as anaesthetizing, cardiovascular and hypometabolic agents, and a pharmaceutical composition containing them
KR20200114099A (ko) 신규 3-(벤조일)-2-티옥소이미다졸리딘-4-온 유도체 화합물 및 이의 용도
US6313111B1 (en) Substituted 6H-1,3,4-thiadiazine-2-amines, the use thereof as anaesthetising, cardiovascular and hypometabolic agents, and pharmaceutical composition containing them
EP1201664A1 (en) Benzimidazole compounds and drugs containing the same
NZ199008A (en) 2,3,3a,4,5,6-hexahydro-ih-indolo(3,2,1-de)(1,5)-naphthyridines

Legal Events

Date Code Title Description
PBP Patent lapsed