NO330920B1 - Fenylureidotiazolylkarboksylsyreforbindelser, farmasoytiske preparater som omfatter forbindelsene, samt anvendelse av forbindelsene til fremstilling av medikamenter - Google Patents

Fenylureidotiazolylkarboksylsyreforbindelser, farmasoytiske preparater som omfatter forbindelsene, samt anvendelse av forbindelsene til fremstilling av medikamenter Download PDF

Info

Publication number
NO330920B1
NO330920B1 NO20050426A NO20050426A NO330920B1 NO 330920 B1 NO330920 B1 NO 330920B1 NO 20050426 A NO20050426 A NO 20050426A NO 20050426 A NO20050426 A NO 20050426A NO 330920 B1 NO330920 B1 NO 330920B1
Authority
NO
Norway
Prior art keywords
compound according
compound
treatment
thiazol
ureido
Prior art date
Application number
NO20050426A
Other languages
English (en)
Other versions
NO20050426L (no
Inventor
Lone Jeppesen
Jesper Lau
Anthony Murray
Michael Ankersen
Per Vedso
J Nos Tibor Kodra
Mustafa Guzel
Adnan M M Mjalli
Robert Carl Andrews
Dharma Rao Polisetti
Paw Bloch
Pez Maria Carmen Valcarce-L
Niels Blume
Kalpathy Chidambareswaran Santhosh
Govindan Subramanian
Original Assignee
Novo Nordisk As
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from PCT/DK2003/000449 external-priority patent/WO2004002481A1/en
Application filed by Novo Nordisk As filed Critical Novo Nordisk As
Publication of NO20050426L publication Critical patent/NO20050426L/no
Publication of NO330920B1 publication Critical patent/NO330920B1/no

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
    • C07D277/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D277/32—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D277/38—Nitrogen atoms
    • C07D277/44—Acylated amino or imino radicals
    • C07D277/46—Acylated amino or imino radicals by carboxylic acids, or sulfur or nitrogen analogues thereof
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/72—Nitrogen atoms
    • C07D213/75—Amino or imino radicals, acylated by carboxylic or carbonic acids, or by sulfur or nitrogen analogues thereof, e.g. carbamates
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/425—Thiazoles
    • A61K31/426—1,3-Thiazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/06—Antihyperlipidemics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
    • C07D277/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D277/32—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D277/38—Nitrogen atoms
    • C07D277/44—Acylated amino or imino radicals
    • C07D277/48—Acylated amino or imino radicals by radicals derived from carbonic acid, or sulfur or nitrogen analogues thereof, e.g. carbonylguanidines
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
    • C07D277/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D277/32—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D277/38—Nitrogen atoms
    • C07D277/50—Nitrogen atoms bound to hetero atoms
    • C07D277/52—Nitrogen atoms bound to hetero atoms to sulfur atoms, e.g. sulfonamides
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
    • C07D277/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D277/32—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D277/54—Nitrogen and either oxygen or sulfur atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
    • C07D277/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D277/32—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D277/56—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D285/00—Heterocyclic compounds containing rings having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D275/00 - C07D283/00
    • C07D285/01—Five-membered rings
    • C07D285/02—Thiadiazoles; Hydrogenated thiadiazoles
    • C07D285/04—Thiadiazoles; Hydrogenated thiadiazoles not condensed with other rings
    • C07D285/12—1,3,4-Thiadiazoles; Hydrogenated 1,3,4-thiadiazoles
    • C07D285/125—1,3,4-Thiadiazoles; Hydrogenated 1,3,4-thiadiazoles with oxygen, sulfur or nitrogen atoms, directly attached to ring carbon atoms, the nitrogen atoms not forming part of a nitro radical
    • C07D285/135—Nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D473/00—Heterocyclic compounds containing purine ring systems
    • C07D473/26—Heterocyclic compounds containing purine ring systems with an oxygen, sulphur, or nitrogen atom directly attached in position 2 or 6, but not in both
    • C07D473/36—Sulfur atom
    • C07D473/38—Sulfur atom attached in position 6

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Child & Adolescent Psychology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Abstract

Denne oppfinnelsen vedrører aryl karbonylderivater med den generelle formel (I) som er aktivatorerforglukokinase, som kan være anvendbare til håndteringen, behandlingen, kontrollen eller hjelpebehandlingen av sykdommer hvor det er gunstig å øke glukokinaseaktivitet.

Description

Oppfinnelsens område
Denne oppfinnelsen vedrører forbindelser som er aktivatorer for glukokinase (GK), som er anvendbare til håndteringen, behandlingen, kontrollen eller hjelpebehandlingen av bestemte sykdommer hvor det er gunstig å øke glukokinaseaktivitet. Videre vedrører oppfinnelsen farmasøytiske preparater som omfatter forbindelsene, samt anvendelse av forbindelsene til fremstilling av medikamenter.
Oppfinnelsens bakgrunn
Sukkersyke er kjennetegnet ved en forstyrret glukosemetabolisme som manifesterer seg selv blant annet ved et for-høyet blodglukosenivå hos sukkersykepasientene. Underliggende feil fører til en klassifikasjon av sukkersyke i to hovedgrup-per: type I sukkersyke eller insulinkrevende diabetes mellitus (IDDM), som oppstår når pasienter mangler p-celler som produserer insulin i deres bukspyttkjertler, og type II sukkersyke eller ikke-insulinavhengig diabetes mellitus (NIDDM), som opptrer hos pasienter med en forstyrret p-cellefunksjon ved siden av en rekke andre unormaliteter.
Pasienter med type I sukkersyke behandles for tiden med insulin, mens de fleste av pasientene med type II sukkersyke behandles enten med sulfonylureaer som stimulerer p-cellefunksjon eller med midler som øker vevssensitiviteten til pasientene overfor insulin, eller med insulin. Blant midlene som anvendes for å øke vevssensitivitet overfor insulin, er metformin et representativt eksempel.
Selv om sulfonylureaer er mye brukt ved behandlingen av NIDDM, er denne behandlingen i de fleste tilfeller ikke til-fredsstillende. Hos et stort antall NIDDM-pasienter er sulfonylureaer ikke tilstrekkelig til å normalisere blodsukkernivåer, og pasientene har derfor stor risiko for å erverve diabetiske komplikasjoner. Mange pasienter taper også gradvis evnen til å gi respons på behandling med sulfonylureaer, og tvinges således gradvis til insulinbehandling. Dette skiftet hos pasienter fra orale hypoglykemiske midler til insulinterapi tilskrives vanligvis uttømming av p-cellene hos NIDDM-pasienter.
Hos normale individer samt sukkersykeindivider produserer leveren glukose for å unngå hyperglykemi. Denne glukose- produksjonen skriver seg enten fra frigjøringen av glukose fra glykogenlagre eller fra glukoneogenese, som er en intracellulær nysyntese av glukose. Ved type II sukkersyke kontrolleres imidlertid reguleringen av hepatisk glukoseuttømming dårlig og økes, og kan fordobles etter faste over natten. Hos disse pasientene foreligger det dessuten en sterk korrelasjon mellom de forøkte plasmaglukosenivåene ved faste og hastigheten til hepatisk glukoseproduksjon. Likeledes vil hepatisk glukoseproduksjon bli økt ved type I sukkersyke dersom sykdommen ikke kontrolleres på korrekt måte ved hjelp av insulinbehandling.
Ettersom eksisterende former til behandling av sukkersyke ikke fører til tilstrekkelig glykemisk kontroll og derfor er utilfredsstillende, er det et stort behov for nye terapeutiske fremgangsmåter.
Aterosklerose, en sykdom i arteriene, erkjennes å være den førende årsak til død i USA og Vest-Europa. Den patologiske sekvensen som fører til aterosklerose og okklusiv hjertesykdom, er vel kjent. Det tidligste stadiet i denne sekvensen er dannelsen av "fettstrimler" i karotid-, koronar- og cerebralarteriene og i aortaen. Disse lesjonene er gule av farge på grunn av til-stedeværelsen av lipidavsetninger som finnes hovedsakelig i glattmuskelceller og i makrofager i intimalaget til arteriene og aortaen. Videre postuleres det at mesteparten av kolesterolen som finnes i fettstrimlene, igjen gir opphav til utvikling av "fibrøst plakk" som består av akkumulerte intimaglattmuskel-celler ladet med lipid og omgitt av ekstracellulært lipid, kollagen, elastin og proteoglykaner. Cellene pluss matriks danner et fiberdeksel som dekker en dypere avsetning av celle-rester og mer ekstracellulært lipid. Lipidet er hovedsakelig fri og forestret kolesterol. Fibrøst plakk dannes sakte og vil sannsynligvis med tiden bli forkalket og nekrotisk, og utvikles videre til den "kompliserte lesjon" som er skyldig i arterie-okklusjon og tendens mot mural trombose og arteriell muskel-spasme som kjennetegner fremskredet aterosklerose.
Epidemiologisk bevismateriale har fastslått sikkert av hyperlipidemi er en hovedrisikofaktor for forårsaking av kardiovaskulær sykdom (CVD) på grunn av aterosklerose. I de senere år har ledere innen den medisinske profesjon gjort fornyede forsøkt på å senke plasmakolesterolnivåer, og særlig lavdensitetslipo- proteinkolesterol, som et vesentlig trinn i forhindring av CVD. De øvre grensene for "normal" er nå kjent for å være betydelig lavere enn det som hittil har vær anerkjent. Som et resultat av dette erkjennes nå store deler av vestlige befolkninger å ha særlig høy risiko. Uavhengige risikofaktorer omfatter glukose-intoleranse, venstreventrikulær hypertrofi, hypertensjon og det å være av hannkjønn. Kardiovaskulær sykdom er spesielt domi-nerende blant sukkersykeindivider, i det minste delvis, på grunn av eksistensen av flere uavhengige risikofaktorer hos denne befolkningen. Vellykket behandling av hyperlipidemi hos den generelle befolkning, og særlig hos sukkersykeindivider, er derfor av eksepsjonell medisinsk betydning.
Hypertensjon (eller høyt blodtrykk) er en tilstand som opptrer i befolkningen som et sekundært symptom på forskjellige andre forstyrrelser, slik som renal arteriestenose, feokromo-cytom eller endokrine forstyrrelser. Hypertensjon opptrer imidlertid også hos mange pasienter hvor det forårsakende agens eller den forårsakende forstyrrelse er ukjent. Selv om slik "essensiell" hypertensjon ofte er forbundet med slike forstyrrelser som overvekt, sukkersyke og hypertriglyseridemi, er for-holdet mellom disse forstyrrelsene ikke blitt belyst. I tillegg viser mange pasienter symptomene på høyt blodtrykk i fullstendig fravær av alle andre tegn på sykdom eller forstyrrelse.
Det er kjent at hypertensjon kan føre direkte til hjertesvikt, nyresvikt og slag (hjerneblødning). Disse tilstandene er i stand til å forårsake hurtig død hos en pasient. Hypertensjon kan også bidra til utviklingen av aterosklerose og koronarsykdom. Disse tilstandene svekker gradvis en pasient og kan føre til død på lengre sikt.
Den nøyaktige årsak til essensiell hypertensjon er ukjent, selv om et antall faktorer antas å bidra til utbruddet av sykdommen. Blant slike faktorer er stress, ukontrollerte sinnsbevegelser, uregulert hormonfrigivelse (renin, angiotensin-aldosteronsystemet), for mye salt og vann på grunn av nyre-malfunksjon, veggfortykkelse og hypertrofi i vaskulaturen, noe som resulterer i innsnevrede blodkar, og genetiske faktorer.
Behandlingen av essensiell hypertensjon har vært tatt hånd om under hensyntagen til de ovenfor nevnte faktorer. Et bredt spekter av p-blokkere, vasokonstriktorer, angiotensin- omdannende enzyminhibitorer og lignende er således blitt utviklet og markedsført som antihypertensive midler. Behandlingen av hypertensjon ved å benytte disse forbindelsene har vist seg å være gunstig ved profylaksen av slike brå dødsfall på grunn av hjertesvikt, nyresvikt og hjerneblødning. Utviklingen av aterosklerose eller hjertesykdom på grunn av hypertensjon over et lengre tidsrom er imidlertid stadig et problem. Dette medfører at selv om høyt blodtrykk reduseres, gir den underliggende årsak for essensiell hypertensjon ikke respons på denne behandlingen.
Hypertensjon har vært forbundet med forhøyede blod-insulinnivåer, en tilstand kjent som hyperinsulinemi. Insulin, et peptidhormon hvis primære virkninger er å fremme glukoseutnyttelse, proteinsyntese og dannelsen og lagringen av nøytrale lipider, virker også til å fremme vaskulær cellevekst og øke renal natriumretensjon, blant andre ting. Disse sistnevnte funksjoner kan utføres uten å påvirke glukosenivåer, og er kjente årsaker til hypertensjon. Perifer vaskulaturvekst kan f.eks. forårsake innsnevring av perifere kapillarårer, mens natriumretensjon øker blodvolum. Senkingen av insulinnivåer i hyperinsulintilfeller kan således forhindre unormal vaskulær vekst og renal natriumretensjon forårsaket av høye insulinnivåer, og derved bedres hypertensjon.
Hjertehypertrofi er en betydelig risikofaktor ved utviklingen av brå død, hjerteinfarkt og kongestiv hjertesvikt. Disse hjertehendelsene skyldes, i det minste delvis, økt mot-takelighet for hjertemuskelskade etter iskemi og reperfusjon, som kan opptre hos ikke innlagte pasienter samt i forbindelse med operasjoner. Det finnes et ikke imøtekommet medisinsk behov for å forhindre eller minimalisere uheldige utfall av hjerte-muskeloperasjoner, særlig operasjoner i forbindelse med hjerteinfarkt. Både ikke-hjerte- og hjertekirurgi er forbundet med vesentlige risikoer for hjerteinfarkt eller død. Over 7 millioner pasienter som gjennomgår ikke-hjertekirurgi, anses for å være utsatt for risiko, med så høye andeler av død og alvorlige hjertekomplikasjoner i forbindelse med operasjoner som 20-25 % i noen serier. I tillegg beregnes hjerteinfarkt i forbindelse med operasjon å opptre hos 5 % og død hos 1-2 % blant de 400 000 pasientene som årlig gjennomgår koronar bypass-kirurgi. Det finnes for tiden ikke noen legemiddelterapi på dette området som reduserer skade på hjertevev etter hjerte-muskeliskemi i forbindelse med operasjon, eller som bedrer hjerteresistens overfor iskemiske episoder. En slik terapi for-ventes å være livreddende og redusere hospitaliseringer, øke livskvalitet og redusere totale pleiekostnader for høyrisiko-pasienter.
Overvekt er en velkjent risikofaktor for utviklingen av mange svært vanlige sykdommer, slik som aterosklerose, hypertensjon og sukkersyke. Andelen av overvektige mennesker, og derved også disse sykdommene, er økende i hele den industrialiserte verden. Bortsett fra trening, kost og matbegrensning foreligger det for tiden ingen overbevisende farmakologisk behandling for å redusere kroppsvekt effektivt og akseptabelt. På grunn av dens indirekte men viktige effekt som en risikofaktor ved dødelige og vanlige sykdommer vil det imidlertid være viktig å finne behandling for overvekt og/eller midler for appetittregulering.
Uttrykket overvekt innebærer et overskudd av fettvev. I denne sammenheng ses overvekt best på som enhver grad av for mye fett som medfører en helserisiko. Grensen mellom normale og overvektige individer kan bare fastlegges omtrentlig, men helse-risikoen som følger av overvekten, er sannsynligvis et sammen-hengende hele med økende fedme. Framingham-studien viste at et 20 % overskudd over ønskelig vekt klart medførte en helserisiko (Mann, G.V., N. Engl. J. Med., 291, 226, 1974). I USA ble et konsensuspanel vedrørende overvekt, under National Institutes of Health, enige om at en 20 % økning i relativ vekt eller en kroppsmasseindeks (BMI = kroppsvekt i kilogram dividert med kvadratet av høyden i meter) over 85-prosentilen for unge voksne utgjør en helserisiko. Ved bruken av disse kriteriene er 20-30 % av voksne menn og 30-4 0 % av voksne kvinner i USA overvektige (NIH, Ann. Intern. Med., 103, 147, 1985).
Selv svak overvekt øker risikoen for en for tidlig død, sukkersyke, hypertensjon, aterosklerose, galleblæresykdom og visse krefttyper. I den industrialiserte vestlige verden har utbredelsen av overvekt økt signifikant i de forutgående få tiår. På grunn av den store forekomsten av overvekt og dens helsekonsekvenser burde dens forhindring og behandling være en høy folkehelseprioritet.
Når energiinntak overskrider forbruk, lagres over-skuddskaloriene i fettvev, og dersom denne netto positive balanse forlenges, fås overvekt, det vil si det er to kompo-nenter for vektbalanse, og en unormalitet på den ene siden (inntak eller forbruk) kan føre til overvekt.
Reguleringen av spiseatferd er ufullstendig forstått. I en viss utstrekning kontrolleres appetitt ved hjelp av atskilte områder i hypotalamus: et matinntakssenter i den ventrolaterale kjerne i hypotalamus (VLH), og et metthetssenter i den ventro-mediale hypotalamus (VMH). Hjernebarken mottar positive signaler fra matinntakssenteret som stimulerer spising, og metthetssenteret modulerer denne prosessen ved å sende inhibitorimpulser til matinntakssenteret. Flere regulerende prosesser kan påvirke disse hypotalamussentrene. Metthetssenteret kan aktiveres ved hjelp av økningene i plasmaglukose og/eller -insulin som følger etter et måltid. Måltidsindusert gastrisk distensjon er en annen mulig inhibitorfaktor. I tillegg er hypotalamussentrene følsomme overfor katekolaminer, og p-adrenerg stimulering hemmer spiseatferd. Til sist kontrollerer hjernebarken spiseatferd, og impulser fra matinntakssenteret til hjernebarken er bare ett innspill. Psykologiske, sosiale og genetiske faktorer påvirker også matinntak.
For tiden er det tilgjengelig flere forskjellige
teknikker som bevirker innledende vekttap. Innledende vekttap er dessverre ikke et optimalt terapeutisk mål. Snarere er problemet at de fleste overvektige pasienter til sist gjenvinner sin vekt. Et effektivt middel for å etablere og/eller opprettholde vekttap er hovedutfordringen ved behandlingen av overvekt i dag.
WO 00/58293, WO 01/44216, WO 01/83465, WO 01/83478,
WO 01/85706 og WO 01/85707, som tilhører Hoffman-La Roche, beskriver forbindelser som glukokinaseaktivatorer.
Oppsummering av oppfinnelsen
Denne oppfinnelsen tilveiebringer amidderivater med den generelle formel (Ib),
R<24>er valgt fra gruppen bestående av F, Cl, Br og metyl;L<1>er en binding, -D-alkylen-E-, -0-, -C(0)-, -N (R11) - eller -C (=N-0R12) ; D er en direkte binding eller -0-, og E er en direkte binding eller -0-; R<11>er hydrogen; R<12>er hydrogen;G<1>er Ci-6-alkyl, C2-6_alkenyl, C2-6_alkynyl, C3_i0-sykloalkyl eller C3-i0-heterosyklyl, eventuelt substituert med én eller flere substituenter valgt fra gruppen bestående av -CN, -CF3, -OCF3, -OR<18>, -NR<18>R<19>, C3-io-sykloalkyl og Ci_6-alkyl;
R<1>8 ogR1<9>er uavhengig av hverandre hydrogen eller Ci_6-alkyl;
L<2>er -N-R<20->;
R<20>er hydrogen;
L<3>er -C(0)-;
R<1>er hydrogen;
G<2>er
R<43>er -Ci-e-alkylen-C (0) OR54; og
R<54>er hydrogen;
eller et farmasøytisk akseptabelt salt eller solvat derav.
Videre tilveiebringer den foreliggende oppfinnelse de samme forbindelser for anvendelse som et medikament, samt farmasøytiske preparater som omfatter forbindelsene og én eller flere farmasøytisk akseptable bærere eller eksipienser.
Den foreliggende oppfinnelse tilveiebringer også forbindelsene eller de farmasøytiske preparatene for behandling av metabolske forstyrrelser, for blodglukosesenking, for behandling av hyperglykemi, for behandling av IGT, for behandling av Syndrom X, for behandling av forstyrret fasteglukose(IFG), for behandling av type 2 diabetes, for behandling av type 1 diabetes, for forsinkelse av utviklingen av forstyrret glukosetoleranse (IGT) til type 2 diabetes, for forsinkelse av utviklingen av ikke-insulinkrevende type 2 diabetes til insulinkrevende 2 diabetes, for behandling av dyslipidemi, for behandling av hyperlipidemi, for behandling av hypertensjon, for behandling eller profylakse av overvekt, for nedsettelse av matinntak, for appetittregulering, for regulering av spiseatferd eller for økning av sekresjonen av enteroinkretiner.
Den foreliggende oppfinnelse tilveiebringer dessuten anvendelse av forbindelsene ifølge den foreliggende oppfinnelse til fremstilling av et medikament for behandling av en indikasjon valgt fra gruppen bestående av hyperglykemi, IGT, Syndrom X, type 2 diabetes, type 1 diabetes, dyslipidemi, hyperlipidemi, hypertensjon og overvekt.
Definisj oner
I strukturformlene som er gjengitt her, og gjennom den foreliggende beskrivelse, har de følgende uttrykk den angitte betydning: Uttrykket "eventuelt substituert" betyr, slik det her er brukt, at den aktuelle gruppe enten er usubstituert eller substituert med én eller flere av substituentene som er angitt. Når den aktuelle gruppe er substituert med mer enn én substituent, kan substituenten være den samme eller forskjellig.
Uttrykket "ved siden" vedrører, slik det her er brukt, de relative stillingene til to atomer eller variable symboler, hvor disse to atomene eller variable symbolene har til felles en binding, eller ett variabelt symbol som er foran eller etter det andre i en variabel spesifisering. Som eksempel betyr "atom A ved siden av atom B" at de to atomene A og B har en binding til felles.
Uttrykket "halogen" eller "halo" betyr fluor, klor, brom eller jod.
Uttrykket "perhalometyl" betyr trifluormetyl, triklor-metyl, tribrommetyl eller trijodmetyl.
Bruken av forstavelser med denne struktur: Cx-y-alkyl, Cx-y-alkenyl, Cx-y-alkynyl, Cx-y-sykloalkyl eller Cx_y-sykloalkyl-Cx-y-alkenyl betegner et radikal av den angitte type som har fra x til y karbonatomer.
Uttrykket "alkyl" henviser, slik det her er brukt alene eller i kombinasjon, til et rettkjedet eller forgrenet, mettet, enverdig hydrokarbonradikal som har fra 1 til 6 karbonatomer. Typiske Ci_6-alkylgrupper omfatter metyl, etyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, sek.-butyl, isobutyl, tert.-butyl, n-pentyl, 2-metylbutyl, 3-metylbutyl, 4-metylpentyl, neopentyl, n-pentyl, n-heksyl, 1,2-dimetylpropyl, 2,2-dimetylpropyl og 1,2,2-tri-metylpropyl. Uttrykket "Ci-6-alkyl" omfatter, slik det her er brukt, også sekundært C3-6-alkyl og tertiært C4-6-alkyl.
Uttrykket "alkylen" henviser, slik det her er brukt alene eller i kombinasjon, til et rettkjedet eller forgrenet, mettet, toverdig hydrokarbonradikal som har fra 1 til 10 karbonatomer, f.eks. Ci-s-alkylen eller Ci-6-alkylen. Eksempler på "alkylen" omfatter, slik det her er brukt, metylen og etylen.
Uttrykket "alkenyl" henviser, slik det her er brukt alene eller i kombinasjon, til et rettkjedet eller forgrenet, enverdig hydrokarbonradikal som inneholder fra 2 til 6 karbonatomer og minst én karbon-karbondobbeltbinding, f. eks. C2-s-alkenyl eller C2_6-alkenyl. Typiske C2_6-alkenylgrupper omfatter vinyl, 1-propenyl, 2-propenyl, isopropenyl, 1,3-butadienyl, 1-butenyl, 2-butenyl, 3-butenyl, 2-metyl-l-propenyl, 1-pentenyl, 2- pentenyl, 3-pentenyl, 4-pentenyl, 3-metyl-2-butenyl, 1-heksenyl, 2-heksenyl, 3-heksenyl, 2,4-heksadienyl og 5-heksenyl.
Uttrykket "alkynyl" henviser, slik det her er brukt alene eller i kombinasjon, til et rettkjedet eller forgrenet hydrokarbonradikal som inneholder fra 2 til 6 karbonatomer og minst én karbon-karbontrippelbinding. Typiske C2_6-alkynylgrupper omfatter etynyl, 1-propynyl, 2-propynyl, 1-butynyl, 2-butynyl, 3- butynyl, 1-pentynyl, 2-pentynyl, 3-pentynyl, 4-pentynyl, 1-heksynyl, 2-heksynyl, 3-heksynyl, 5-heksynyl og 2,4-heksadiynyl.
Uttrykket "alkynylen" henviser, slik det her er brukt alene eller i kombinasjon, til et rettkjedet eller forgrenet, toverdig hydrokarbonradikal som har fra 2 til 10 karbonatomer og minst én karbon-karbontrippelbinding, f.eks. C2-s-alkynylen eller C2-6-alkynylen• Typiske C2-8-alkynylengrupper og C2-6-alkynylen-grupper omfatter etyn-1,2-diyl og propyn-1,3-diyl.
Uttrykket "sykloalkyl" henviser, slik det her er brukt alene eller i kombinasjon, til et ikke-aromatisk, enverdig hydrokarbonradikal som har fra 3 til 10 karbonatomer, og eventuelt med én eller flere grader av umettethet, f.eks. C3-8-sykloalkyl. Typiske C3-8-sykloalkylgrupper omfatter syklopropyl, syklobutyl, syklopentyl, sykloheksyl, sykloheksenyl, sykloheptyl, sykloheptenyl og syklooktyl.
Uttrykket "heterosyklisk" eller uttrykket "hetero-syklyl" henviser, slik det her er brukt alene eller i kombinasjon, til en 3-10-leddet, heterosyklisk ring som har én eller flere grader av umettethet, inneholdende én eller flere hetero-atomsubstitusjoner valgt fra S, SO, S02, 0 og N, f. eks. C3-8-heterosyklyl. Typiske C3-8-heterosyklylgrupper omfatter tetra-hydrofuran, 1,4-dioksan, 1,3-dioksan, piperidin, pyrrolidin, morfoli og piperazin.
Slik det her er brukt, betyr uttrykket "eventuelt" at den eller de senere beskrevne hendelse(r) kan eller kan ikke inntre, og omfatter både hendelse(r) som inntrer og hendelser som ikke inntrer.
Slik det her er brukt, henviser uttrykket "substituert" til substitusjon med den nevnte substituent eller de nevnte substituenter, idet flere substitusjonsgrader er mulig med mindre annet er angitt.
Slik det her er brukt, kan uttrykket "inneholde" eller "inneholdende" henvise til "in line"-substitusjoner i hvilken som helst stilling langs de ovenfor definerte alkyl-, alkenyl-, alkynyl- eller sykloalkylsubstituenter med én eller flere av hvilken som helst av 0, S, SO, S02, N eller N-alkyl, inkludert f.eks. -CH2-0-CH2-, -CH2-S02-CH2- og -CH2-NH-CH3.
Noen av de ovenfor definerte uttrykk kan opptre mer enn én gang i strukturformlene, og i slike tilfeller skal hvert uttrykk defineres uavhengig av de øvrige.
Slik det her er brukt, er uttrykket "solvat" et kompleks av variabel støkiometri dannet ved hjelp av et oppløst stoff (i denne oppfinnelsen en forbindelse med formel (I)). Slike oppløsningsmidler for den foreliggende oppfinnelses formål behøver ikke å virke inn på den biologiske aktivitet til det oppløste stoff. Oppløsningsmidler kan f.eks. være vann, etanol eller eddiksyre.
Uttrykket "farmakologisk effektiv mengde" skal bety den mengden av et legemiddel eller farmasøytisk middel som vil ut-løse den biologiske eller medisinske respons i et vev, dyr eller menneske som søkes av en forsker eller lege. Denne mengden kan være en terapeutisk effektiv mengde. Uttrykket "terapeutisk effektiv mengde" skal bety den mengden av et legemiddel eller farmasøytisk middel som vil utløse den terapeutiske respons hos et dyr eller menneske som søkes.
Uttrykkene "behandling" og "behandle" betyr, slik de her er brukt, håndteringen og pleien av en pasient for det formål å bekjempe en sykdom, forstyrrelse eller tilstand. Uttrykkene er ment å inkludere hele spekteret av behandlinger for en bestemt forstyrrelse som pasienten lider av, slik som forsinkel-sen av utviklingen av sykdommen, forstyrrelsen eller tilstanden, bedringen av eller befrielsen fra symptomer og komplikasjoner, profylaksen av sykdommen og/eller helbredelsen eller fjerningen av sykdommen, forstyrrelsen eller tilstanden. Pasienten som skal behandles, er fortrinnsvis et pattedyr, særlig et menneske.
Nærmere beskrivelse av oppfinnelsen
Glukokinase (GK) spiller en vesentlig rolle i blod-glukosehomøostase. GK katalyserer glukosefosforylering, som er den hastighetsbegrensende reaksjon for glykolyse i hepatocytter og pankreatiske p-celler. I lever bestemmer GK hastighetene til både glukoseopptak og glykogensyntese, og den menes også å være av avgjørende betydning for reguleringen av forskjellige glukoseresponsive gener (Girard, J. et al., Annu. Rev. Nutr., 17, 325-352 (1997)). I p-cellene bestemmer GK glukoseutnyttelse, og er således nødvendig for glukosestimulert insulinsekresjon. GK uttrykkes også i en populasjon av neuroner i hypotalamus, hvor den kan være involvert i matinntaksatferd, og i tarmen, hvor den kan bidra til utskillelsen av enteroinkretiner.
GK har to forskjellige hovedkarakteristika: dens ekspresjon, som er begrenset til vev som krever glukoseavsøking (hovedsakelig lever og pankreatiske p-celler), og dens So,5for glukose, som er mye høyere (8-12 mM) enn for de øvrige medlem-mene i heksokinasefamilien. På grunn av disse kinetiske karak- teristikaene følges endringer i serumglukosenivåer parallelt ved endringer i glukosemetabolisme i leveren, som igjen regulerer balansen mellom hepatisk glukoseproduksjon og glukoseforbruk.
Aktivatorer for glukokinase kan således være anvendbare til behandling av sykdommer hvor økning av aktiviteten til glukokinase er gunstig. Det er således et behov for midler som aktiverer glukokinase og øker enzymatisk glukokinaseaktivitet. Slike midler ville være anvendbare for behandling av type I sukkersyke og type II sukkersyke.
Aktivatorer for glukokinase kan også spille en rolle ved avsøking av lave glukosenivåer og generering av neurohumo-rale responser på hypoglykemi, og kan således være anvendbare til behandling av de pasientene med type I sukkersyke som har en høyere tendens til å lide av hyperglykemi.
Type I diabetes mellitus er en kompleks sykdom kjennetegnet ved en forhøyet blodglukosekonsentrasjon og polyuri. Sekundært til den vedvarende forhøyelse i blodglukose utvikler pasienter ødeleggende komplikasjoner, slik som retinopati, nefropati, nevropati og kardiovaskulær sykdom. Et hovedmål for å forbedre den diabetiske fenotype er å redusere faste- og post-prandial hyperglykemi, og således unngå eller forsinke utbruddet av sukkersykekomplikasjoner. The Diabetes Control and Compli-cations Trial har indikert at nøye glykemisk kontroll gjennom administrering av daglige multiple insulininjeksjoner forsinker utbruddet av komplikasjoner. Slik intensiv terapi er imidlertid forbundet med en økning i kroppsvekt og høyere risiko for utvikling av hypoglykemiske tilfeller. Alternative behandlinger for å oppnå glukosekontroll uten disse bivirkningene er derfor under utvikling. Kombinasjonen av GK-overekspresjon i leveren og subkutane insulininjeksjoner gir bedre glykemisk kontroll hos type I diabetiske dyr enn behandling med insulin alene (Morral, N. et al., Human Gene Therapy, 13, 1561-1570 (2002)). Dessuten kan overekspresjon av hepatisk GK delvis kompensere for de metabolske forstyrrelsene utviklet ved insulinreseptorfattige mus (Jackerott, M. et al., Diabetologica, 45, 1292-1297 (2002).
Amplituden til glukoseindusert insulinfrigjørelse er svært avhengig av virkningen av de gastrointestinale hormonene GLP-1 (glukogenlignende peptid 1) og GIP. I motsetning til sulfonylureaer, som stimulerer insulinfrigjørelse så vel ved lave som ved høye glukosenivåer, er virkningen av GLP-1 på P~celler glukoseavhengig (Gromada, J. et al., Pflugers Arch, 435, 583-594 (1998)). GLP-l-reseptoragonist og legemidler som reduserer nedbryningen av aktiv GLP-1, er derfor under utvikling som en ny behandling for type II sukkersyke. En alternativ strategi ville være å øke endogene GLP-l-nivåer. Av potensiell interesse er muligheten for at frigjørelse av GLP-1 og GIP vil kunne regu-leres ved hjelp av glukokinaseuttrykkende endokrine celler (Jetton, T.L. et al., J. Biol. Chem., 269, 3641-3654 (1994) og glukoseresponsgivende neuroner (Liu, M. et al., J. Neurosci., 19, 10305-10317 (1999)). Det er blitt rapportert at frigjørelsen av GIP ved hjelp av intestinale K-celler kontrolleres direkte av glukose (Kieffer, T.J. et al., Am. J. Physiol., 267, E489-E496
(1994)), og GLP-l-sekresjon fra GLUTag-celler trigges med glukose gjennom en mekanisme som er lik med den som finnes i P~celler for insulinsekresjon (Reimann, F. et al., Diabetes, 51, 2757-2763 (2002)). Små molekylaktivatorer for glukokinase kan således anvendes til å øke GLP-1- og/eller GIP-sekresjon, og således til behandling, modulering, inhibering, nedsettelse, reduksjon, stans eller profylakse av p-celledegenerering, slik som nekrose eller apoptose i p-celler.
Den foreliggende oppfinnelse tilveiebringer ortosubsti-tuerte fenylureaer eller karboksamidamidaktivatorer for glukokinase .
Utførelsesform 2: forbindelse ifølge utførelsesform 1, hvor:
L<1>er -0-.
Utførelsesform 3: forbindelse ifølge utførelsesform 1, hvor:
L<1>er en binding.
Utførelsesform 4: forbindelse ifølge utførelsesform 1, hvor:
L<1>er -C( (0)-.
Utførelsesform 5: forbindelse ifølge utførelsesform 1-4, hvor:
D er en direkte binding.
Utførelsesform 6: forbindelse ifølge utførelsesform 1-4, hvor:
D er -0-.
Utførelsesform 7: forbindelse ifølge hvilken som helst av utførelsesformene 1-6, hvor:
E er en direkte binding.
Utførelsesform 8: forbindelse ifølge hvilken som helst av utførelsesformene 1-6, hvor:
E er -0-.
Utførelsesform 9: forbindelse ifølge hvilken som helst av utførelsesformene 1-8, hvor: G<1>er valgt fra gruppen bestående av metyl, etyl,
propyl, butyl, isopropyl, isobutyl, sek.-butyl, tert.-butyl, 3-pentyl, 2-pentyl, 3-metylbutyl, 2-propenyl, syklopropyl, syklobutyl, syklopentyl, sykloheksyl, sykloheptyl, oksetanyl, tetrahydrofuranyl, tetrahydropyranyl, azetidyl, pyrrolidyl, piperidyl, heksahydroazepinyl, tiolanyl, tetrahydrotiopyranyl, tiepanyl, 1,4-oksatianyl, 1,3-dioksolanyl, 1,2-ditiolanyl, 1,3-ditiolanyl, heksahydropyridazinyl, imidazolidyl, 1,3-dioksanyl, morfolinyl, 1,3-ditianyl, 1,4-dioksanyl, 1,4-ditianyl og tiomorfolinyl.
Utførelsesform 10: forbindelse ifølge utførelsesform 9, hvor: G<1>er valgt fra gruppen bestående av metyl, etyl, propyl, butyl, isopropyl, isobutyl, sek.-butyl, tert.-butyl, syklopropyl, syklobutyl, syklopentyl, sykloheksyl, sykloheptyl, tetrahydrofuranyl, tetrahydropyranyl, pyrrolidyl, piperidyl, heksahydroazepinyl, tiolanyl, tetrahydrotiopyranyl og tiepanyl.
Utførelsesform 11: forbindelse ifølge utførelsesform 10, hvor: G<1>er valgt fra gruppen bestående av metyl, etyl, propyl, butyl, isopropyl, isobutyl, syklopentyl, sykloheksyl, tetrahydrofuranyl, tetrahydropyranyl, piperidyl og heksahydroazepinyl .
Utførelsesform 12: forbindelse ifølge utførelsesform 11, hvor: G<1>er valgt fra gruppen bestående av isobutyl, syklopentyl og piperidyl.
Utførelsesform 13: forbindelse ifølge utførelsesform 12, hvor:
G<1>er isobutyl.
Utførelsesform 14: forbindelse ifølge utførelsesform 12, hvor:
G<1>er syklopentyl.
Utførelsesform 15: forbindelse ifølge utførelsesform 12, hvor:
G<1>er piperidyl.
Utførelsesform 16: forbindelse ifølge utførelsesform 1-15, hvor:
R<1>8 ogR1<9>er hydrogen.
Utførelsesform 17: forbindelse ifølge utførelsesform 1-15, hvor:
R<43>er -CH2-C (O)OR54.
Ytterligere utførelsesformer er klare ut fra de ledsagende krav.
Inkludert innenfor omfanget av den foreliggende oppfinnelse er de enkelte enantiomerene av forbindelsene representert ved formel (Ib) ovenfor, samt eventuelle helt eller delvis racemiske blandinger derav. Den foreliggende oppfinnelse dekker også de enkelte enantiomerene av forbindelsene representert ved formel (Ib) ovenfor som blandinger med diastereoisomerer derav, hvor ett eller flere stereosentre er invertert.
Den foreliggende oppfinnelse tilveiebringer glukosesensitive glukokinaseaktivatorer som gir en større økning i glukokinaseaktivitet ved lavere konsentrasjoner av glukose. Dette skal forstås å bety at når glukosekonsentrasjonen er lav, så gir den glukosesensitive glukokinaseaktivator en økning i glukokinaseaktiviteten hvor økningen er større enn økningen i glukokinaseaktivitet tilveiebrakt ved hjelp av forbindelsen når glukosekonsentrasjonen er høy. Forbindelsen kan f.eks. gi en 4,0 ganger økning i glukokinaseaktivitet ved en glukosekonsentrasjon på 5 mM, og en 2,0 ganger økning i glukokinaseaktivitet ved en glukosekonsentrasjon på 15 mM, og tilveiebringer derved en økning i glukokinaseaktivitet ved en glukosekonsentrasjon på 5 mM som er 2,0 ganger større en økningen i glukokinaseaktivitet tilveiebrakt ved hjelp av forbindelsen ved en glukosekonsentrasjon på 15 mM. For det formål å beskrive den foreliggende oppfinnelse, kan glukosesensitiviteten analyseres ved anvendelse av glukokinaseaktivitetsanalysen (I), hvor aktiviteten til gluko kinaseaktivatoren måles ved forskjellige konsentrasjoner av glukose.
Glukosesensitiviteten til glukokinaseaktivator kan f.eks. måles ved en glukosekonsentrasjon på 5 mM og ved en glukosekonsentrasjon på 15 mM ved å anvende den samme konsentrasjon av glukokinaseaktivator, slik som en konsentrasjon på
10 u.M. De to målingene kan så sammenlignes, og dersom antallet ganger aktivitet ved en glukosekonsentrasjon på 5 mM (den laveste glukosekonsentrasjon) - i eksemplet ovenfor 4,0 ganger - er signifikant større enn antallet ganger aktivitet ved en glukosekonsentrasjon på 15 mM (den høyeste glukosekonsentrasjon) - i eksemplet ovenfor 2,0 ganger - så menes glukokinaseaktivatoren å være en glukosesensitiv glukokinaseaktivator. I eksemplet ovenfor er økningen i glukokinaseaktivitet ved en glukosekonsentrasjon på 5 mM 2,0 ganger større enn økningen i glukokinaseaktivitet ved en glukosekonsentrasjon på 15 mM. Økningen i glukokinaseaktivitet tilveiebrakt ved hjelp av glukokinaseaktivatoren ved 5 mM glukose kan f.eks. være minst 1,1 ganger større, slik som minst 1,2 ganger større, f.eks. minst 1,3 ganger større, slik som minst 1,4 ganger større, f.eks. 1,5 ganger større, slik som minst 1,6 ganger større, f.eks. minst 1,7 ganger større, slik som minst 1,8 ganger større, f.eks. minst 1,9 ganger større, slik som minst 2,0 ganger større, enn aktiviteten til glukokinaseaktivatoren ved 15 mM glukose.
Den foreliggende oppfinnelse tilveiebringer leverspesifikke glukokinaseaktivatorer, det vil si glukokinaseaktivatorer med f.eks. den generelle formel (I), som øker glukoseutnyttelse i leveren (det vil si øker glukogenavsetning) uten å indusere noen økning i insulinutskillelse som respons på glukose. For det formål å beskrive denne oppfinnelsen, kan den potensielle leverselektivitet til en glukokinaseaktivator analyseres ved sammenligning av resultatene som oppnås som respons på glukokinaseaktivatoren i isolerte hepatocytter og resultatene oppnådd som respons på glukokinaseaktivatoren i Ins-l-celler. Glukokinaseaktivatorer som oppviser en signifikant større aktivitet i isolerte hepatocytter målt som beskrevet i glukokinaseaktivitetsanalysen (II) sammenlignet med aktiviteten i Ins-1 celler målt som beskrevet i glukokinaseaktivitets analysen (III) , menes å være leverspesifikke glukokinaseaktivatorer. Aktiviteten til glukokinaseaktivatoren i glukokinaseaktivitetsanalysen (II) (hepatocytter) kan f.eks. være minst 1,1 ganger større, slik som minst 1,2 ganger større, f.eks. minst 1,3 ganger større, slik som minst 1,4 ganger større, f.eks. 1,5 ganger større, slik som minst 1,6 ganger større, f.eks. minst 1,7 ganger større, slik som minst 1,8 ganger større, f.eks. minst 1,9 ganger større, slik som minst 2,0 ganger større, f.eks. minst 3,0 ganger større, slik som minst 4,0 ganger større, f.eks. minst 5,0 ganger større, slik som minst 10 ganger større enn aktiviteten til glukokinaseaktivatoren i glukokinaseaktivitetsanalysen (III) (Ins-1-celler). Alternativt kan glukokinaseaktivatoren oppvise ingen aktivitet i Ins-l-celler målt som beskrevet i glukokinaseaktivitetsanalysen (III), mens den oppviser en signifikant aktivitet i hepatocytter målt som beskrevet i glukokinaseaktivitetsanalysen (II) .
Slike leverspesifikke glukokinaseaktivatorer kan være særlig anvendbare hos pasienter som har risiko for å oppleve hypoglykemi. Ettersom leverglukokinase er svært sensitiv overfor serumkonsentrasjonen av glukose, vil den blodglukosenedsettende effekt av GK i leveren bare inntre når serumkonsentrasjonen av glukose er forholdsvis høy. Når serumkonsentrasjonen av glukose er forholdsvis lav, avtar effekten av GK i leveren og senker således ikke glukosekonsentrasjonen i blodet videre. Denne meka-nismen vedvarer selv når lever-GK påvirkes av en GK-aktivator. Effekten av GK på de pankreatiske p-celler er ikke glukosesensitive på samme måte. Derfor kan en GK-aktivator som påvirker både lever og p-celler ha en glukosesenkende effekt selv ved lav serumglukosekonsentrasjon, noe som resulterer i en risiko for hypoglykemi. En GK-aktivator som påvirker bare, eller som primært påvirker, lever-GK, vil således gi en behandling med en lavere risiko for hyperglykemi. Oppfinnelsen tilveiebringer således en fremgangsmåte for profylakse av hypoglykemi som omfatter administrering av en leverspesifikk glukokinaseaktivator, samt anvendelsen av en leverspesifikk glukokinaseaktivator til fremstillingen av et medikament for profylakse av hypoglykemi.
De foreliggende forbindelser er aktivatorer for glukokinase og er som sådanne anvendbare for aktiveringen av glukokinase .
Forbindelser ifølge den foreliggende oppfinnelse er anvendbare for behandling av forstyrrelser, sykdommer og til-stander hvor aktiveringen av glukokinase er gunstig.
Følgelig er de foreliggende forbindelser anvendbare for behandling av hyperglykemi, IGT (forstyrret glukosetoleranse), insulinresistenssyndrom, syndrom X, type I sukkersyke, type II sukkersyke, dyslipidemi, dyslipoproteinemi (unormale lipoproteiner i blodet), inkludert diabetisk dyslipidemi, hyperlipidemi, hyperlipoproteinemi (overskudd av lipoproteiner i blodet), inkludert type I, II-a (hyperkolesterolemi), II-b, III, IV (hypertriglyseridemi) og V (hypertriglyseridemi), hyperlipo-proteinemier og overvekt. Dessuten kan de være anvendbare for behandling av albuminuri, slike kardiovaskulære sykdommer som hjertehypertrofi, hypertensjon og arteriosklerose, inkludert aterosklerose, gastrointestinale forstyrrelser, akutt pankrea-titt og appetittregulering eller energiforbruksforstyrrelser.
Oppfinnelsen vedrører også farmasøytiske preparater som omfatter som en aktiv bestanddel minst én forbindelse ifølge den foreliggende oppfinnelse, sammen med én eller flere farmasøytisk akseptable bærere eller eksipienser.
Det farmasøytiske preparat er fortrinnsvis i enhetsdoseringsform, omfattende fra 0,05 mg til 1000 mg, fortrinnsvis fra 0,1 mg til 500 mg, og spesielt foretrukket fra 0,5 mg til 200 mg, av forbindelsen ifølge den foreliggende oppfinnelse.
Ved én utførelsesform av den foreliggende oppfinnelse anvendes de foreliggende forbindelser til fremstillingen av et medikament for behandlingen av hyperglykemi. Slik det her er brukt, skal hyperglykemi oppfattes som generelt forstått på fagområdet, med henvisning til f.eks. the Report of the Expert Committee of the Diagnosis and Classification of Diabetes Mellitus, publisert i Diabetes Care, 20, 1183-1197 (1997), men betyr vanligvis et forhøyet plasmaglukosenivå som overskrider ca. 110 mg/dl. De foreliggende forbindelser er effektive når det gjelder å nedsette blodglukosen både i det fastende og post-prandiale stadium.
Ved én utførelsesform av den foreliggende oppfinnelse anvendes de foreliggende forbindelser til fremstillingen av et farmasøytisk preparat for behandling av IGT.
Ved én utførelsesform av den foreliggende oppfinnelse anvendes de foreliggende forbindelser til fremstillingen av et farmasøytisk preparat for behandling av syndrom X.
Ved én utførelsesform av den foreliggende oppfinnelse anvendes de foreliggende forbindelser til fremstillingen av et farmasøytisk preparat for behandling av type II sukkersyke. Slik behandling omfatter blant annet behandling for det formål å forsinke utviklingen fra IGT til type II sukkersyke, samt forsinke utviklingen fra ikke-insulinkrevende type II sukkersyke til insulinkrevende type II sukkersyke.
Ved én utførelsesform av den foreliggende oppfinnelse anvendes de foreliggende forbindelser til fremstillingen av et farmasøytisk preparat for behandling av type I sukkersyke. Slik terapi ledsages normalt av insulinadministrering.
Ved én utførelsesform av den foreliggende oppfinnelse anvendes de foreliggende forbindelser til fremstillingen av et farmasøytisk preparat for behandling av dyslipidemi og hyperlipidemi .
Ved én utførelsesform av den foreliggende oppfinnelse anvendes de foreliggende forbindelser til fremstillingen av et farmasøytisk preparat for behandling av overvekt.
Forbindelsene ifølge den foreliggende oppfinnelse kan administreres til hvilket som helst pattedyr som trenger aktivering av glukokinaseaktivitet. Slike pattedyr kan f.eks. omfatte hester, storfe, sauer, griser, mus, hunder, katter, slike primater som sjimpanser, gorillaer, rhesusaper og mest foretrukket mennesker.
Farmasøytiske preparater
Forbindelsene ifølge den foreliggende oppfinnelse kan administreres alene eller i kombinasjon med farmasøytisk akseptable bærere eller eksipienser, enten i enkelt- eller multippel-doser. De farmasøytiske preparatene ifølge oppfinnelsen kan formuleres med farmasøytisk akseptable bærere eller fortynnere, samt hvilke som helst andre kjente adjuvanser og eksipienser, i overensstemmelse med vanlige teknikker, slik som dem beskrevet i Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 19. utg., Gennaro, red., Mack Publishing Co., Easton, PA, 1995.
De farmasøytiske preparatene kan formuleres spesifikt for administrering ved hjelp av hvilken som helst egnet vei, slik som den orale, rektale, nasale, pulmonale, topiske (inkludert bukkale og sublinguale), transdermale, intracisternale, intraperitoneale, vaginale og parenterale (inkludert subkutane, intramuskulære, intratekale, intravenøse og intradermale) vei, idet den orale vei er foretrukket. Det vil forstås at den fore-trukne vei vil avhenge av den generelle tilstand og alderen til individet som skal behandles, typen tilstand som skal behandles og den aktive bestanddel som velges.
Farmasøytiske preparater for oral administrering omfatter faste doseringsformer, slik som harde eller myke kapsler,
tabletter, pastiller, drasjeer, piller, sugetabletter, pulvere og granulater. Der hvor det er passende, kan de fremstilles med slike belegg som enteriske belegg, eller de kan formuleres for å tilveiebringe regulert frigivelse av den aktive bestanddel, slik som forsinket eller forlenget frigivelse, i henhold til metoder som er godt kjent på fagområdet.
Flytende doseringsformer for oral administrering omfatter oppløsninger, emulsjoner, vann- eller oljesuspensjoner, siruper og eliksirer.
Farmasøytiske preparater for parenteral administrering omfatter sterile, vandige og ikke-vandige, injiserbare oppløs-ninger, dispersjoner, suspensjoner eller emulsjoner, samt sterile pulvere som skal rekondisjoneres til sterile, injiserbare oppløsninger eller dispersjoner før bruk. Injiserbare depotformuleringer er også omfattet innenfor omfanget av den foreliggende oppfinnelse.
Andre egnede administreringsformer omfatter suppositorier, sprayer, salver, kremer, geler, inhaleringsmidler, dermale plastre, implantater etc.
En typisk oral dosering er i området fra ca. 0,001 til 100 mg/kg kroppsvekt pr. dag, fortrinnsvis fra 0,01 til 50 mg/kg kroppsvekt pr. dag, og mer foretrukket fra 0,05 til 10 mg/kg kroppsvekt pr. dag, administrert i én eller flere doseringer, slik som 1-3 doseringer. Den nøyaktige dosering vil avhenge av administreringshyppigheten og administreringsmåten, kjønnet, alderen, vekten og den generelle tilstanden til individet som behandles, typen og alvorligheten av tilstanden som behandles, og eventuelle ledsagende sykdommer som skal behandles, og andre faktorer som er åpenbare for fagfolk på området.
Formuleringene kan presenteres på vanlig måte i enhetsdoseringsform ved hjelp av metoder som er kjent for fagfolk på området. En typisk enhetsdoseringsform for oral administrering én eller flere ganger pr. dag, slik som 1-3 ganger pr. dag, kan inneholde fra 0,05 til 1000 mg, fortrinnsvis fra 0,1 til 500 mg, og mer foretrukket fra 0,5 mg til 200 mg.
For parenterale veier, slik som intravenøs, intratekal, intramuskulær og lignende administrering, er vanlige doser i størrelsesorden ca. halvparten av den dosen som anvendes for oral administrering.
Forbindelsene ifølge denne oppfinnelsen benyttes generelt som det frie stoff eller som et farmasøytisk akseptabelt salt derav. Eksempler er et syreaddisjonssalt av en forbindelse som har utnyttbarheten til en fri base, og et baseaddisjonssalt av en forbindelse som har utnyttbarheten til en fri syre. Uttrykket "farmasøytisk akseptable salter" henviser til ikke-toksiske salter av forbindelsene ifølge denne oppfinnelsen, som fremstilles generelt ved å omsette den frie base med en egnet organisk eller uorganisk syre, eller ved omsetning av syren med en egnet organisk eller uorganisk base. Når en forbindelse ifølge den foreliggende oppfinnelse inneholder en fri base, fremstilles slike salter på en vanlig måte ved å behandle en oppløsning eller suspensjon av forbindelsen med en kjemisk ekvivalent av en farmasøytisk akseptabel syre. Når en forbindelse ifølge den foreliggende oppfinnelse inneholder en fri syre, fremstilles slike salter på en vanlig måte ved å behandle en oppløsning eller suspensjon av forbindelsen med en kjemisk ekvivalent av en farmasøytisk akseptabel base. Fysiologisk akseptable salter av en forbindelse med en hydroksygruppe omfatter anionet av forbindelsen i kombinasjon med et egnet kation, slik som natrium- eller ammoniumion. Andre salter som ikke er farmasøytisk akseptable, kan være anvendbare ved fremstillingen av forbindelser ifølge den foreliggende oppfinnelse, og disse danner et ytterligere aspekt av den foreliggende oppfinnelse .
For parenteral administrering kan det anvendes oppløs-ninger av de nye forbindelsene med formel (I) i steril, vandig oppløsning, vandig propylenglykol eller sesam- eller peanøtt-olje. Slike vandige oppløsninger bør være passende bufret om nødvendig, og det flytende fortynningsmiddel bør først gjøres isotonisk med tilstrekkelig saltoppløsning eller glukose. De vandige oppløsningene er særlig egnet for intravenøs, intramuskulær, subkutan og intraperitoneal administrering. Det sterile, vandige medium som anvendes, er lett tilgjengelig ved hjelp av standardteknikker som er kjent for fagfolk på området.
Egnede farmasøytiske bærere omfatter inerte, faste fortynningsmidler eller fyllstoffer, steril, vandig oppløsning og forskjellige organiske oppløsningsmidler. Eksempler på faste bærere er laktose, terra alba, sukrose, syklodekstrin, talkum, gelatin, agar, pektin, akasie, magnesiumstearat, stearinsyre og lavere alkyleter av cellulose. Eksempler på flytende bærere er sirup, peanøttolje, olivenolje, fosfolipider, fettsyrer, fett-syreaminer, polyoksyetylen og vann. Likeledes kan bæreren og fortynneren omfatte hvilket som helst materiale for langvarig frigivelse som er kjent på området, slik som glyserylmonostearat eller glyseryldistearat, alene eller blandet med en voks. De farmasøytiske preparatene som dannes ved å kombinere de nye forbindelsene ifølge den foreliggende oppfinnelse, og de farma-søytisk akseptable bærerne, administreres så lett i mange forskjellige doseringsformer som er egnet for de beskrevne admini-streringsveier. Formuleringene kan passende presenteres i enhetsdoseringsform ved hjelp av metoder som er kjent innenfor farmasien.
Formuleringer ifølge den foreliggende oppfinnelse som er egnet for oral administrering, kan presenteres som atskilte enheter, slik som kapsler eller tabletter, som hver inneholder en forutbestemt mengde av den aktive bestanddel, og som kan omfatte en egnet eksipiens. Dessuten kan de oralt tilgjengelige formuleringer være i form av et pulver eller granulater, en opp-løsning eller suspensjon i en vandig eller ikke-vandig væske, eller en flytende olje-i-vann- eller vann-i-oljeemulsjon.
Preparater ment for oral anvendelse kan fremstilles i henhold til hvilken som helst kjent metode, og slike preparater kan inneholde ett eller flere midler valgt fra gruppen bestående av søtningsmidler, smaksmidler, fargemidler og konserverings-midler for å tilveiebringe farmasøytisk elegante og velsmakende preparater. Tabletter kan inneholde den aktive bestanddel i blanding med ikke-toksiske, farmasøytisk akseptable eksipienser som er egnet for fremstillingen av tabletter. Disse eksipiensene kan f.eks. være inerte fortynningsmidler, slik som kalsiumkarbonat, natriumkarbonat, laktose, kalsiumfosfat eller natrium-fosfat; granulerings- og desintegrasjonsmidler, f.eks. mais-stivelse eller alginsyre; bindemidler, f.eks. stivelse, gelatin eller akasie; og smøremidler, f.eks. magnesiumstearat, stearinsyre eller talkum. Tablettene kan være ubelagte, eller de kan belegges ved hjelp av kjente teknikker for å forsinke desinte-grasjon og absorpsjon i mage- og tarmkanalen, og derved gi en forsinket virkning over et lengre tidsrom. For eksempel kan det anvendes et slikt tidsforsinkende materiale som glyserylmonostearat eller glyseryldistearat. De kan også belegges ved hjelp av teknikkene som er beskrevet i US patentskrifter nr. 4 356 108, 4 166 452 og 4 265 874, slik at det dannes osmotiske terapeutiske tabletter for kontrollert frigivelse.
Formuleringer for oral anvendelse kan også presenteres som harde gelatinkapsler hvor den aktive bestanddel er blandet med et inert, fast fortynningsmiddel, f.eks. kalsiumkarbonat, kalsiumfosfat eller kaolin, eller en myk gelatinkapsel hvor den aktive bestanddel er blandet med vann eller et oljemedium, f.eks. peanøttolje, flytende parafin eller olivenolje.
Vandige suspensjoner kan inneholde de aktive forbindelsene i blanding med eksipienser som er egnet for fremstillingen av vandige suspensjoner. Slike eksipienser er oppslemmingsmidler, f.eks. natriumkarboksymetylcellulose, metylcellulose, hydroksypropylmetylcellulose, natriumalginat, polyvinylpyrroli-don, tragantgummi og akasiegummi; dispergerings- eller fuktemidler kan være et slikt naturlig forekommende fosfatid som lecitin, eller kondensasjonsprodukter av et alkylenoksid med fettsyrer, f.eks. polyoksyetylenstearat, eller kondensasjonsprodukter av etylenoksid med langkjedede, alifatiske alkoholer, f.eks. heptadekaetylenoksycetanol, eller kondensasjonsprodukter av etylenoksid med delestere avledet fra fettsyrer og en slik heksitol som polyoksyetylensorbitolmonooleat, eller kondensasjonsprodukter av etylenoksid med delestere avledet fra fett syrer og heksitolanhydrider, f.eks. polyetylensorbitanmonooleat. De vandige suspensjonene kan også inneholde ett eller flere fargemidler, ett eller flere smaksmidler og ett eller flere søtningsmidler, slik som sukrose eller sakkarin.
Oljesuspensjoner kan formuleres ved å oppslemme den aktive bestanddel i en vegetabilsk olje, f.eks. arakisolje, olivenolje, sesamolje eller kokosnøttolje, eller i en slik mineralolje som flytende parafin. Oljesuspensjonene kan inneholde et fortykningsmiddel, f.eks. bivoks, hard parafin eller cetylalkohol. Slike søtningsmidler som dem angitt ovenfor og smaksmidler kan tilsettes for å tilveiebringe et tiltrekkende oralt preparat. Disse preparatene kan konserveres ved tilsetningen av en slik antioksidant som askorbinsyre.
Dispergerbare pulvere og granulater egnet for fremstilling av en vandig suspensjon ved tilsetningen av vann tilveiebringer den aktive forbindelse i blanding med et dispergerings-eller fuktemiddel, oppslemmingsmiddel og ett eller flere konser-veringsmidler. Egnede dispergerings- eller fuktemidler og oppslemmingsmidler er eksemplifisert ved hjelp av de som allerede er nevnt ovenfor. Ytterligere eksipienser, f.eks. søtnings-, smaks- og fargemidler, kan også være til stede.
De farmasøytiske preparatene ifølge den foreliggende oppfinnelse kan også være i form av olje-i-vannemulsjoner. Olje-fasen kan være en vegetabilsk olje, f.eks. olivenolje eller arakisolje, eller en mineralolje, f.eks. flytende parafin, eller en blanding derav. Egnede emulgeringsmidler kan være naturlig forekommende gummier, f.eks. akasiegummi eller tragantgummi, naturlig forekommende fosfatider, f.eks. soyabønne, lecitin og estere eller delestere avledet fra fettsyrer og heksitolanhydrider, f.eks. sorbitanmonooleat, og kondensasjonsprodukter av delesterne med etylenoksid, f.eks. polyoksyetylensorbitanmono-oleat. Emulsjonene kan også inneholde søtnings- og smaksmidler.
Siruper og eliksirer kan formuleres med søtningsmidler, f.eks. glyserol, propylenglykol, sorbitol eller sukrose. Slike formuleringer kan også inneholde et demulgeringsmiddel, et konserveringsmiddel og smaks- og fargemidler. De farmasøytiske preparatene kan være i form av en steril, injiserbar vandig eller oljeholdig suspensjon. Denne suspensjonen kan formuleres i henhold til de kjente metodene ved å anvende egnede disperger ings- eller fuktemidler og oppslemmingsmidler beskrevet ovenfor. Det sterile, injiserbare preparat kan også være en steril, injiserbar oppløsning eller suspensjon i et ikke-toksisk, parenteralt akseptabelt fortynningsmiddel eller oppløsnings-middel, f.eks. som en oppløsning i 1,3-butandiol. Blant de akseptable bærerne og oppløsningsmidlene som kan anvendes, er vann, Ringers oppløsning og isotonisk natriumkloridoppløsning. I tillegg er sterile, faste oljer vanlig anvendt som oppløsnings-eller oppslemmingsmedium. For dette formål kan hvilken som helst blandet fast olje anvendes ved å bruke syntetiske mono- eller diglyserider. I tillegg finner slike fettsyrer som oljesyre anvendelse ved fremstillingen av injiserbare preparater.
Preparatene kan også være i form av suppositorier for rektal administrering av forbindelsene ifølge den foreliggende oppfinnelse. Disse preparatene kan fremstilles ved å blande legemidlet med en egnet ikke-irriterende eksipiens som er fast ved vanlige temperaturer, men flytende ved rektaltemperaturen, og vil således smelte i endetarmen og frigjøre legemidlet. Slike materialer omfatter f.eks. kakaosmør og polyetylenglykoler.
For topisk anvendelse er det tenkt på kremer, salver, geleer, oppløsninger av suspensjoner etc. som inneholder forbindelsene ifølge den foreliggende oppfinnelse. For denne applika-sjonens formål skal topiske applikasjoner omfatte munnvann og gurglevann.
Forbindelsene ifølge den foreliggende oppfinnelse kan også administreres i form av liposomavleveringssystemer, slik som små unilamellære vesikler, store unilamellære vesikler og multilamellære vesikler. Liposomer kan formes fra mange forskjellige fosfolipider, slik som kolesterol, stearylamin eller fosfatidylcholiner.
I tillegg kan noen av forbindelsene ifølge den foreliggende oppfinnelse danne solvater med vann eller vanlige organiske oppløsningsmidler. Slike solvater er også omfattet innenfor omfanget av den foreliggende oppfinnelse.
Ved en ytterligere utførelsesform er det således tilveiebrakt et farmasøytisk preparat som omfatter en forbindelse ifølge den foreliggende oppfinnelse, eller et farmasøytisk akseptabelt salt eller solvat derav, og én eller flere farma-søytisk akseptable bærere, eksipienser eller fortynningsmidler.
Dersom det anvendes en fast bærer til oral administrering, kan preparatet tabletteres, plasseres i en hard gelatinkapsel i pulver- eller pelletform, eller det kan være i form av en pastill eller sugetablett. Mengden av fast bærer vil variere bredt, men vil vanligvis være fra ca. 25 mg til ca. lg. Dersom det anvendes en flytende bærer, kan preparatet være i form av en sirup, emulsjon, myk gelatinkapsel eller steril, injiserbar væske, slik som en vandig eller ikke-vandig, flytende suspensjon eller oppløsning.
En typisk tablett som kan fremstilles ved hjelp av vanlige tabletteringsteknikker, kan inneholde:
Kj erne:
Aktiv forbindelse (som fri forbindelse
Forbindelsene kan lett fremstilles ved å anvende lett tilgjengelige utgangsmaterialer, reagenser og vanlige syntese-fremgangsmåter. I disse reaksjonene er det også mulig å gjøre bruk av varianter som i seg selv er kjent for fagfolk på området, men som ikke er nærmere nevnt.
Forkortelser
Forkortelser brukt i eksemplene er som følger:
mg = milligram
mmol = millimol
ppm = deler pr. million
m/z = forhold mellom masse og ladning MS = massespektrometri
NMR = kjernemagnetisk resonansspektroskopi
DMSO = dimetylsulfoksid
Generell fremgangsmåte D
Fremstilling av urea
En blanding av 1,1'-karbonyldiimidazol (98 mg,
0,6 mmol), 2-aminoheteroaren (0,6 mmol) og 4-(N,N-dimetylamino)-pyridin (5 mg) i dikloretan (5 ml) ble varmet opp ved 80 °C i 2 timer. Reaksjonsblandingen ble avkjølt til romtemperatur og ble tilsatt en oppløsning av et substituert anilin (0,5 mmol) i dikloretan (2 ml). Den resulterende suspensjon ble varmet opp ved 80 °C i 10 timer og konsentrert. Resten ble renset ved hjelp av kolonnekromatografi (silika, CH2C12, så 10-30 % etylacetat i CH2C12), hvorved man fikk den ønskede ureaforbindelse i 60-80 % utbytte.
Generell fremgangsmåte J
Fremstilling av syrer fra estere
Esteren (1 mmol) ble oppløst i l:l-blanding av THF og metanol (5 ml). Til denne oppløsningen ble det tilsatt 2 M opp-løsning av LiOH (2 ml, 4 mmol). Blandingen ble omrørt i 1 time og ble konsentrert. Resten ble fortynnet med vann (10 ml), og vannlaget ble vasket med eter (2 x 10 ml). Vannlaget ble sur-gjort med HC1 til pH 6,0, og utfelt syre ble ekstrahert med etylacetat (2 x 50 ml). Det organiske laget ble vasket med vann (2 x 20 ml), tørket (Na2SCM) og konsentrert under vakuum, hvorved man fikk den ønskede syre i nesten kvantitativt utbytte.
HPLC- MS ( metode A)
Den følgende instrumentering ble anvendt:
Hewlett Packard-serie 1100 G1312A Bin-pumpe Hewlett Packard-serie 110 kolonneavdeling
Hewlett Packard-serie 1100 G1315A DAD dioderekke-detektor
Hewlett Packard-serie 1100 MSD
Sedere 75 Evaporative-lysspredningsdetektor.
Instrumentet kontrolleres ved hjelp av HP Chemstation programvare.
HPLC-pumpen er forbundet med to elueringsreservoarer inneholdende:
A: 0,01 % TFA i vann
B: 0,01 % TFA i acetonitril.
Analysen utføres ved 40 °C ved å injisere et passende volum av prøven (fortrinnsvis 1 u.1) på kolonnen som elueres med en gradient av acetonitril.
HPLC-betingelsene, detektorinnstillingene og masse-spektrometerinnstillingene som anvendes, er gjengitt i den følgende tabell.
Kolonne: Waters Xterra MS C-18 x 3 mm id 5 u.m Gradient: 5 %-100 % acetonitril lineært i løpet
7,5 minutter ved 1,5 ml/minutt
Deteksjon: 210 nm (analog output fra DAD (dioderekke-detektor))
ELS (analog output fra ELS)
MS-ioniseringsmodus API-ES
Sean 100-1000 amu-trinn, 0,1 amu.
Etter DAD deles strømmen, hvorved det fås ca.
1 ml/minutt til ELS og 0,5 ml/minutt til MS.
Eksempel 1
{ 2-[ 3-( 2- syklopentankarbonyl- 4- metylfenyl) ureido] tiazol- 4- yl}-eddiksyre
{2-[3-(2-syklopentankarbonyl-4-metylfenyl)ureido]-tiazol-4-yl}eddiksyre (198 mg) fremstilles fra {2-[3-(2-syklopentankarbonyl-4-metylfenyl)ureido]tiazol-4-yl}eddiksyreetyl-ester (208 mg, 0,5 mmol) ved å følge den generelle fremgangsmåte
J.
LC-MS (m/z): 388 (M + 1)<+>.
<1>H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) : 5 1,73 (m, 2 H), 1,86 (m, 2 H) , 2,32 (s, 3 H), 3,55 (s, 2 H), 3,86 (m, 1 H), 6,84 (s,
1 H), 7,36 (d, 1 H), 7,84 (d, 1 H), 8,15 (d, 1 H), 10,62 (br, 1 H) , 11,92 (br, 1 H) , 12,24 (br, 1 H) ppm. Eksempel 2 { 2-[ 3-( 4- metyl- 2-[ 2- metylpropoksy] fenyl) ureido] tiazol- 4- yl}-eddiksyre
{2-[3-(4-metyl-2-[2-metylpropoksy]fenyl)ureido]tiazol-4-yl}eddiksyreetylester (485 mg) fremstilles fra 4-metyl-2-(2-metylpropoksy)anilin (360 mg, 2,0 mmol) og etyl-2-amino-4-tiazolylacetat (372 mg, 2,0 mmol) ved å følge den generelle fremgangsmåte D. Hydrolyse av denne esteren ved å følge generell fremgangsmåte J ga {2-[3-(4-metyl-2-[2-metylpropoksy]fenyl)-ureido]tiazol-4-yl}eddiksyre (400 mg).
LC-MS (m/z): 464 (M + 1)<+>.
<X>H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): 8 1,01 (d, 6 H), 2,07 (m,
1 H), 2,23 (s, 3 H), 3,53 (s, 2 H), 3,77 (d, 2 H), 6,67 (d, 1 H) , 6,81 (s, 2 H) , 7,91 (d, 1 H) , 8,01 (br, 1 H) , 11,45 (br,
1 H), 12,35 (br, 1 H) ppm.
Eksempel 3
{ 2-[ 3-( 4- brom- 2- syklopentankarbonylfenyl) ureido] tiazol- 4- yl}-eddiksyre
{2-[3-(4-brom-2-syklopentankarbonylfenyl)ureido]tiazol-4-yl}eddiksyre (204 mg, 90 %) ble fremstilt fra {2-[3-(4-brom-2-syklopentankarbonylfenyl)ureido]tiazol-4-yl}eddiksyreetylester (240 mg, 0,5 mmol) ved å følge den generelle fremgangsmåte J.
LC-MS (m/z): 453 (M + 1)<+>.
<1>H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) : 5 1,72 (m, 4 H) , 1,82 (m,
4 H), 3,54 (s, 2 H), 3,78 (m, 1 H), 6,86 (s, 1 H), 7,72 (br, 1 H), 8,10 (br, 1 H), 8,22 (s, 1 H), 10,65 (br, 1 H), 11,70 (br, 1 H) , 12,40 (br, 1 H) . Eksempel 4 3-{ 2-[ 3-( 2- syklopentankarbonyl- 4- metylfenyl) ureido] tiazol- 4- yl}-propionsyre
3-{2-[3-(2-syklopentankarbonyl-4-metylfenyl)ureido]-tiazol-4-yl}propionsyre (15 mg, 88 %) ble fremstilt fra 3-{2-[3-(2-syklopentankarbonyl-4-metylfenyl)ureido]tiazol-4-yl}propion-syreetylester (0,03 g, 0,04 mmol) og 2,5 M LiOH (20 u.1) ved å følge den generelle fremgangsmåte J.
LC-MS (m/z): 402 (M + 1)<+>.
<1>H-NMR (400 MHz, CD3OD): 5 1,70-1,80 (m, 4 H), 1,82-1,95 (m, 4 H), 2,34 (s, 3 H), 2,58 (t, 2 H), 2,80 (t, 2 H), 3,82-3,94
(m, 1 H), 6,69 (s, 1 H), 7,38 (d, 1 H), 7,85 (s, 1 H), 8,19 (br, 1 H) , 10,65 (br, 1 H) .
Eksempel 5
{ 2-[ 3-( 2- syklopropylmetoksy- 4- metylfenyl) ureidol- tiazol- 4- yl)-eddiksyre
{2-[3-(2-syklopropylmetoksy-4-metylfenyl)ureido]tiazol-4-yl}eddiksyreetylester (253 mg, 65 %) ble fremstilt fra 2-syklopropylmetoksy-4-metylanilin (177 mg, 1,0 mmol) og (2-amino-tiazol-4-yl)eddiksyreetylester (186 mg, 1,0 mmol) ved å følge den generelle fremgangsmåte D.
LC-MS (m/z): 390 (M + 1)<+>.
<1>H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) : 8 0, 36 (m, 2 H) , 0,59 (m,
2 H), 1,18 (t, 3 H), 1,28 (m, 1 H), 2,24 (s, 3 H), 3,64 (s, 2 H), 3,88 (d, 2 H), 4,08 (q, 2 H), 6,71 (dd, 1 H), 6,83 (d, 1 H) , 6,86 (d, 1 H) , 7,94 (d, 1 H) , 8,40 (br, 1 H) , 11,36 (br,
1 H) .
{2-[3-(2-syklopropylmetoksy-4-metylfenyl)ureido]tiazol-4-yl}eddiksyre (165 mg, 92 %) ble fremstilt fra {2-[3-(2-syklopropylmetoksy-4-metylfenyl)ureido]tiazol-4-yl}eddiksyreetylester (195 mg, 0,5 mmol) ved å følge den generelle fremgangsmåte J.
LC-MS (m/z): 362 (M + 1)<+>.
Eksempel 6
{ 2-[ 3-( 2- syklopentyloksy- 4- metylfenyl) ureido] tiazol- 4- yl} eddiksyre
{2-[3-(2-syklopentyloksy-4-metylfenyl)ureido]tiazol-4-yl}eddiksyreetylester (250 mg, 62 %) ble fremstilt fra 2-syklopentyloksy-4-metylanilin (191 mg, 1,0 mmol) og (2-aminotiazol-4-yl)eddiksyreetylester (186 mg, 1,0 mmol) ved å følge den generelle fremgangsmåte D. {2-[3-(2-syklopentyloksy-4-metylfenyl)-ureido]tiazol-4-yl}eddiksyre (170 mg, 91 %) ble fremstilt fra {2-[3-(2-syklopropylmetoksy-4-metylfenyl)ureido]tiazol-4-yl}-eddiksyreetylester (200 mg, 0,5 mmol) ved å følge den generelle fremgangsmåte J.
LC-MS (m/z): 376 (M + 1)<+>.
Eksempel 7
{ 2-[ 3-( 4- metyl- 2- piperidin- l- ylfenyl) ureido] tiazol- 4- yl} eddiksyre
{2-[3-(4-metyl-2-piperidin-l-ylfenyl)ureido]tiazol-4-yl}eddiksyreetylester (285 mg, 71 %) ble fremstilt fra 4-metyl-2-(piperidin-l-yl)anilin (190 mg, 1,0 mmol) og etyl-2-amino-4-tiazolylacetat (186 mg, 1,0 mmol) ved å følge den generelle fremgangsmåte D. Hydrolyse av denne esteren ved å følge generell fremgangsmåte J ga {2-[3-(4-metyl-2-piperidin-l-ylfenyl)ureido]-tiazol-4-yl}eddiksyre (238 mg, 90 %).
LC-MS (m/z): 375 (M + 1)<+>.
<1>H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) : 5 1,53 (br, 2 H), 1,75 (m, 4 H), 2,23 (s, 3 H), 2,70 (m, 4 H), 3,55 (s, 2 H), 6,83 (s,
1 H) , 6,87 (d, 1 H) , 6,99 (s, 1 H) , 7,92 (d, 1 H) , 8,40 (br, 1 H) , 11,28 (br, 1 H), 12,42 (br, 1 H) . Eksempel 8 ( generell fremgangsmåte J) { 2-[ 3-( 2- syklopropankarbonyl- 4- metylfenyl) ureido] tiazol- 4- yl}-eddiksyre
Tittelforbindelsen (111 mg, 99 %) ble fremstilt fra {2-[3-(2-syklopentankarbonylfenyl)ureido]tiazol-4-yl}eddiksyreetyl-ester (120 mg, 0,31 mmol) ved å følge den generelle fremgangsmåte J.
<X>H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): 5 1,04 (br s, 4 H), 2,38 (s, 3 H) , 2,76 (br s, 1 H) , 3,58 (s, 2 H) , 6,86 (s, 1 H) , 6,92 (d, 1 H), 8,02 (s, 1 H), 8,14 (d, 1 H), 10,46 (s, 1 H), 12,05 (br s,
2 H) .
HPLC-MS : m/z = 382,0 (M + 23); Rt = 3,38 min.
Eksempel 9 ( generell fremgangsmåte J)
{ 2-[ 3-( 2- syklobutankarbonyl- 4- metylfenyl) ureido] tiazol- 4-yl} eddiksyre
Tittelforbindelsen (112 mg, 73 %) ble fremstilt fra {2-[3-(2-syklobutankarbonyl-4-metylfenyl)ureido]tiazol-4-yl)eddik- syreetylester (165 mg, 0,41 mmol) ved å følge den generelle fremgangsmåte J.
<1>H-NMR (400 MHz, DMSO d6): 5 1,70-2,30 (m, 6 H), 2,32 (s, 3 H) , 3,56 (s, 2 H), 4,19 (br t, 1 H) , 6,86 (s, 1 H) , 7,39 (d, 1 H), 7,63 (s, 1 H), 8,22 (d, 1 H), 10,81 (s, 1 H), 12,15 (br s, 2 H) .
HPLC-MS : m/z = 396,1 (M + 23); Rt = 3,75 min.
Eksempel 10 ( generell fremgangsmåte J)
{ 2-[ 3-( 2- sykloheksankarbonyl- 4- metylfenyl) ureido] tiazol- 4- yl}-eddiksyre
Tittelforbindelsen (100 mg, 89 %) ble fremstilt fra {2-[3-(2-sykloheksankarbonyl-4-metylfenyl)ureido]tiazol-4-yl}eddik-syreetylester (112 mg, 0,28 mmol) ved å følge den generelle fremgangsmåte J.
<1>H-NMR (400 MHz, DMSO d6): 5 1,13-1,45 (m, 5 H), 1,62-1,83 (m, 5 H), 2,34 (s, 3 H) , 3,42 (br s, 1 H) , 3,57 (s, 2 H) , 6,83 (s, 1 H), 7,39 (d, 1 H) , 7,81 (s, 1 H) , 8,15 (d, 1 H) , 10,50 (s, 1 H), 12,07 (br s, 2 H).
HPLC-MS : m/z = 402,0 (M + 1); Rt = 4,18 min.
Eksempel 11 ( generell fremgangsmåte J)
{ 2-[ 3-( 4- klor- 2- syklopentankarbonylfenyl) ureido] tiazol- 4- yl}-eddiksyre
Tittelforbindelsen (39 mg, 85 %) ble fremstilt fra {2-[3-(4-klor-2-syklopentankarbonylfenyl)ureido]tiazol-4-yl)eddik-syreetylester (49 mg, 0,11 mmol) ved å følge den generelle fremgangsmåte J.
<1>H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): 5 1,67-1,92 (m, 8 H), 3,59 (s, 2 H), 3,89 (br s, 1 H), 6,88 (s, 1 H), 7,63 (d, 1 H), 8,04 (br s, 1 H) , 8,32 (br s, 1 H) , 10,64 (s, 1 H) , 12,20 (br s,
2 H) .
HPLC-MS : m/z = 430,0 (M + 23); Rt = 4,11 min.
Eksempel 12 ( generell fremgangsmåte J)
{ 2-[ 3-( 2- syklopentankarbonyl- 4- fluorfenyl) ureido] tiazol- 4-yl} eddiksyre
Tittelforbindelsen (75 mg, 87 %) ble fremstilt fra {2-[3-(2-syklopentankarbonyl-4-fluorfenyl)ureido]tiazol-4-yl}eddik-syreetylester (92 mg, 0,22 mmol) ved å følge den generelle fremgangsmåte J.
<X>H-NMR (400 MHz, DMSO d6): 5 1,65- 1,94 (m, 8 H), 3,57 (s, 2 H), 3,84 (br s, 1 H), 5 6,88 (s, 1 H), 7,45 (t, 1 H), 7,85 (br s, 1 H) , 8, (br s, 1 H), 10,48 (s, 1 H), 12, (br s, 2 H) .
HPLC-MS : m/z = 414,1 (M + 23), Rt = 3,74 min.
Biologisk analyse
Glukokinaseaktivitetsanalyse ( I)
Glukokinaseaktivitet analyseres spektrometrisk koblet til glukose-6-fosfatdehydrogenase for å bestemme forbindelses-aktivering av glukokinase. Den endelige prøve inneholder 50 mM Hepes, pH 7,1, 50 mM KC1, 5 mM MgCl2, 2 mM ditiotreitol, 0,6 mM NADP, 1 mM ATP, 0,195 U.M G-6-P-dehydrogenase (fra Roche,
127 671) og 15 nM rekombinant humanglukokinase. Glukokinasen er
humanleverglukokinase N-terminalt avkortet med et N-terminalt His-merke ( (His)8-VEQILA Q466) og uttrykkes i E. coli som et oppløselig protein med enzymatisk aktivitet som er sammenlignbar med leverekstrahert GK.
Rensingen av His-merket humanglukokinase (hGK) ble ut-ført på følgende måte: Cellepelleten fra 50 ml E. coli-kultur ble på nytt oppslemmet i 5 ml ekstraksjonsbuffer A (25 mM HEPES, pH 8,0, 1 mM MgCl2, 150 mM NaCl, 2 mM merkaptoetanol) med tilsetning av 0,25 mg/ml lysozym og 50 u.g/ml natriumazid. Etter 5 minutter ved romtemperatur ble 5 ml ekstraksjonsbuffer B
(1,5 M NaCl, 100 mM CaCl2, 100 mM MgCl2, 0,02 mg/ml DNase 1, proteaseinhibitortablett (Complete 1697498): 1 tablett pr. 20 ml buffer) tilsatt. Ekstrakten ble så sentrifugert ved 15 000 g i 30 minutter. Den resulterende supernatant ble fylt på en 1 ml metallchelataffinitetskromatografikolonne (MCAC) ladet med Ni<2+>. Kolonnen ble vasket med 2 volumdeler buffer A inneholdende 20 mM imidazol, og den His-merkede hGK elueres deretter ved å anvende en 20 minutters gradient av 20-500 mM imidazol i buffer A. Fraksjoner undersøkes ved å anvende SDS-gelelektroforese, og fraksjoner inneholdende hGk (molekylvekt: 52 KDa) slås sammen. Til sist anvendes et gelfiltreringstrinn til sluttbehandling og bufferskifte. hGK-holdige fraksjoner fylles på en gelfiltrer-ingskolonne med Superdex 75 (16/60), og det elueres med buffer B (25 mM HEPES, pH 8,0, 1 mM MgCl2, 150 mM NaCl, 1 mM ditiotreitol). Den rensede hGK undersøkes ved hjelp av SDS-gel-elektrof orese og MALDI-massespektrometri, og til sist tilsettes 20 % glyserol før nedfrysing. Utbyttet fra 50 ml E. coli-kultur er generelt ca. 2-3 mg hGK med en renhet > 90 %.
Forbindelsen som skal testes, tilsettes i brønnen ved 2,5 % DMSO-sluttkonsentrasjon i en tilstrekkelig mengde til å gi en ønsket konsentrasjon av forbindelse, f.eks. 1, 5, 10, 25 eller 50 U.M. Reaksjonen starter etter at glukose er tilsatt til en sluttkonsentrasjon på 2, 5, 10 eller 15 mM. Ved analysen anvendes en 96-brønners UV-plate, og det endelige prøvevolum som anvendes, er 200 u.l/brønn. Platen inkuberes ved 25 °C i 5 minutter, og kinetikken måles ved 340 nm i Spectramax hvert 30. sekund i 5 minutter. Resultater for hver forbindelse uttrykkes som antall ganger aktivering av glukokinaseaktiviteten sammenlignet med aktiveringen av glukokinaseenzymet i en prøve uten forbindelse etter å være blitt trukket fra en "blindprøve", som er uten glukokinaseenzym og uten forbindelse. Forbindelsene i hvert av eksemplene oppviser aktivering av glukokinase ved denne prøven. En forbindelse som ved en konsentrasjon på eller under 30 u.M gir 1,5 ganger høyere glukokinaseaktivitet enn resultatet fra analysen uten forbindelse, anses for å være en glukokinaseaktivator.
Glukosesensitiviteten til forbindelsene måles ved en forbindelseskonsentrasjon på 10 uM og ved glukosekonsentrasjoner på 5 og 15 mM.
Glukokinaseaktivitetsanalyse ( II)
Bestemmelse av glykogenavsetning i isolerte rottehepatocytter
Hepatocytter isoleres fra rotter foret ad libitum ved hjelp av en totrinns perfusjonsteknikk. Cellelevedyktighet, fastslått ved hjelp av trypanblåttutelukkelse, er gjennomgående mer enn 80 %. Celler plates ut på kollagenbelagte 96-brønners plater i basalmedium (medium 199 (5,5 mM glukose) supplert med 0,1 u.M deksametason, 100 enheter penicillin, 100 mg/ml strepto-mycin, 2 mM L-glutamin og 1 nM insulin) og 4 % FCS ved en celle-tetthet på 30 000 celler/brønn. Mediet erstattes med basalmedium 1 time etter innledende utplating for å fjerne døde celler. Mediet skiftes etter 24 timer til basalmedium supplert med
9,5 mM glukose og 10 nM insulin for å indusere glykogensyntese, og forsøk utføres den neste dag. Hepatocyttene vaskes to ganger med forvarmet (37 °C) buffer A (117,6 mM NaCl, 5,4 mM KC1,
0,82 mM Mg2S04, 1,5 mM KH2P04, 20 mM HEPES, 9 mM NaHC03, 0,1 % vekt/volum HSA og 2,25 mM CaCl2, pH 7,4 ved 37 °C, og det inkuberes i 100 u.1 buffer A inneholdende 15 mM glukose og økende konsentrasjoner av testforbindelsen, slik som f.eks. 1, 5, 10, 25, 50 eller 100 U.M, i 180 minutter. Glykogeninnhold måles ved å anvende standardprosedyrer (Agius, L. et al., Biochem. J., 266, 91-102 (1990). En forbindelse som, når den anvendes i denne analysen, gir en signifikant økning i glykogeninnhold sammenlignet med resultatet fra analysen uten forbindelse, antas å ha aktivitet i denne analysen.
Glukokinaseaktivitetsanalyse ( III)
Stimulering av insulinutskillelse ved hjelp av glukokinaseaktivatorer i INS- lE- celler
Den glukoseresponsgivende p-cellelinje INS-1E dyrkes som beskrevet av Asfari, M. et al., Endocrinology, 130, 167-168
(1992). Cellene inokuleres så i 96-brønners cellekulturplater og dyrkes til en tetthet på ca. 5 x IO<4>pr. brønn. Stimulering av glukoseavhengig insulinutskillelse testes ved inkubasjon i 2 timer i Krebs-Ringer-Hepes-buffer ved glukosekonsentrasjoner fra 2,5 til 15 mM, med eller uten tilsetning av glukokinase-aktiverende forbindelser i konsentrasjoner på f.eks. 1, 5, 10, 25, 50 eller 100 U.M, og supernatantene samles opp for målinger av insulinkonsentrasjoner ved hjelp av ELISA (n = 4). En forbindelse som, når den anvendes i denne analysen, gir en signifikant økning i insulinutskillelse som respons på glukose sammenlignet med resultatet fra analysen uten forbindelse, antas å ha aktivitet i denne analysen.

Claims (35)

1. Forbindelse, karakterisert vedat den har formel (Ib)
R<24>er valgt fra gruppen bestående av F, Cl, Br og metyl; L1 er en binding, -D-alkylen-E-, -0-, -C(0)-, -N (R11) - eller -C (=N-0R12) ; D er en direkte binding eller -0-, og E er en direkte binding eller -0-; R<11>er hydrogen; R<12>er hydrogen; G<1>er Ci-6-alkyl, C2-6-alkenyl, C2-6~alkynyl, C3_io-sykloalkyl eller C3-i0-heterosyklyl, eventuelt substituert med én eller flere substituenter valgt fra gruppen bestående av -CN, -CF3, -0CF3, -OR<18>, -NR<18>R<19>, C3-io-sykloalkyl og Ci_6-alkyl; R<1>8 ogR1<9>er uavhengig av hverandre hydrogen eller C1-6-alkyl; L2 er -N-R<20->; R<20>er hydrogen; L3 er -C(0)-; R<1>er hydrogen; G2 er
R<43>er -Ci-6-alkylen-C(0)OR54;og R<54>er hydrogen; eller et farmasøytisk akseptabelt salt eller solvat derav.
2. Forbindelse ifølge krav 1, karakterisert vedat L<1>er -0-.
3. Forbindelse ifølge krav 1, karakterisert vedat L<1>er en binding.
4. Forbindelse ifølge krav 1, karakterisert vedat L<1>er -C((0)-.
5. Forbindelse ifølge hvilket som helst av kravene 1-4,karakterisert vedat D er en direkte binding.
6. Forbindelse ifølge hvilket som helst av kravene 1-4,karakterisert vedat D er -0-.
7. Forbindelse ifølge hvilket som helst av kravene 1-6,karakterisert vedat E er en direkte binding.
8. Forbindelse ifølge hvilket som helst av kravene 1-6,karakterisert vedatEer -0-.
9. Forbindelse ifølge hvilket som helst av kravene 1-8,karakterisert vedat G<1>er valgt fra gruppen bestående av metyl, etyl, propyl, butyl, isopropyl, isobutyl, sek.-butyl, tert.-butyl, 3-pentyl, 2-pentyl, 3-metylbutyl, 2-propenyl, syklopropyl, syklobutyl, syklopentyl, sykloheksyl, sykloheptyl, oksetanyl, tetrahydrofuranyl, tetrahydropyranyl, azetidyl, pyrrolidyl, piperidyl, heksahydroazepinyl, tiolanyl, tetrahydrotiopyranyl, tiepanyl, 1,4-oksatianyl, 1,3-dioksolanyl, 1,2-ditiolanyl, 1,3-ditiolanyl, heksahydropyridazinyl, imidazolidyl, 1,3-dioksanyl, morfolinyl, 1,3-ditianyl, 1,4-dioksanyl, 1,4-ditianyl og tiomorfolinyl.
10. Forbindelse ifølge krav 9, karakterisert vedat G<1>er valgt fra gruppen bestående av metyl, etyl, propyl, butyl, isopropyl, isobutyl, sek.-butyl, tert.-butyl, syklopropyl, syklobutyl, syklopentyl, sykloheksyl, sykloheptyl, tetrahydrofuranyl, tetrahydropyranyl, pyrrolidyl, piperidyl, heksahydroazepinyl, tiolanyl, tetrahydrotiopyranyl og tiepanyl.
11. Forbindelse ifølge krav 10,karakterisert vedat G<1>er valgt fra gruppen bestående av metyl, etyl, propyl, butyl, isopropyl, isobutyl, syklopentyl, sykloheksyl, tetrahydrofuranyl, tetrahydropyranyl, piperidyl og heksahydroazepinyl.
12. Forbindelse ifølge krav 11,karakterisert vedat G<1>er valgt fra gruppen bestående av isobutyl, syklopentyl og piperidyl.
13. Forbindelse ifølge krav 12,karakterisert vedat G<1>er isobutyl.
14. Forbindelse ifølge krav 12,karakterisert vedat G<1>er syklopentyl.
15. Forbindelse ifølge krav 12,karakterisert vedat G<1>er piperidyl.
16. Forbindelse ifølge hvilket som helst av kravene 1-15,karakterisert vedat R18ogR19 er hydrogen.
17. Forbindelse ifølge hvilket som helst av kravene 1-15,karakterisert vedat R<43>er -CH2-C (0) OR<54>.
18. Forbindelse ifølge krav 1,karakterisert vedat forbindelsen er {2-[3-(4-brom-2-syklopentankarbonyl-fenyl)-ureido]-tiazol-4-yl}-eddiksyre, eller et farmasøytisk akseptabelt salt, eller solvat derav.
19. Forbindelse ifølge krav 18,karakterisert vedat forbindelsen er {2-[3-(4-brom-2-syklopentankarbonyl-fenyl)-ureido]-tiazol-4-yl}-eddiksyre, eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav.
20. Forbindelse ifølge krav 18,karakterisert vedat forbindelsen er {2-[3-(4-brom-2-syklopentankarbonyl-fenyl)-ureido]-tiazol-4-yl}-eddiksyre.
21. Forbindelse ifølge krav 1,karakterisert vedat forbindelsen er 3-{2-[3-(2-syklopentankarbonyl-4-metyl-fenyl)-ureido]-tiazol-4-yl}-propionsyre, eller et farmasøytisk akseptabelt salt, eller solvat derav.
22. Forbindelse ifølge krav 21,karakterisert vedat forbindelsen er 3-{2-[3-(2-syklopentankarbonyl-4-metyl-fenyl)-ureido]-tiazol-4-yl}-propionsyre, eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav.
23. Forbindelse ifølge krav 21,karakterisert vedat forbindelsen er 3-{2-[3-(2-syklopentankarbonyl-4-metyl-fenyl)-ureido]-tiazol-4-yl}-propionsyre.
24. Forbindelse ifølge krav 1,karakterisert vedat forbindelsen er {2-[3-(2-syklopentankarbonyl-4-metyl-fenyl)-ureido]-tiazol-4-yl]-eddiksyre, eller et farmasøytisk akseptabelt salt, eller solvat derav.
25. Forbindelse ifølge krav 24,karakterisert vedat forbindelsen er {2-[3-(2-syklopentankarbonyl-4-metyl-fenyl)-ureido]-tiazol-4-yl]-eddiksyre, eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav.
26. Forbindelse ifølge krav 24,karakterisert vedat forbindelsen er {2-[3-(2-syklopentankarbonyl-4-metyl-fenyl)-ureido]-tiazol-4-yl]-eddiksyre.
27. Forbindelse ifølge krav 1, karakterisert vedat forbindelsen er {2-[3-(4-Metyl-2-[2-metylpropoxy]fenyl)-ureido]-tiazol-4-yl}-eddiksyre, eller et farmasøytisk akseptabelt salt, eller solvat derav.
28. Forbindelse ifølge krav 27,karakterisert vedat forbindelsen er {2-[3-(4-Metyl-2-[2-metylpropoxy]fenyl)-ureido]-tiazol-4-yl}-eddiksyre, eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav.
29. Forbindelse ifølge krav 27,karakterisert vedat forbindelsen er {2-[3-(4-Metyl-2-[2-metylpropoxy]fenyl)-ureido]-tiazol-4-yl}-eddiksyre.
30. Forbindelse ifølge hvilket som helst av kravene 1-29, for anvendelse som et medikament.
31. Farmasøytisk preparat, karakterisert vedat det omfatter en forbindelse ifølge hvilket som helst av kravene 1-29 og én eller flere farmasøytisk akseptable bærere eller eksipienser.
32. Farmasøytisk preparat ifølge krav 31, i en enhetsdoseringsform, karakterisert vedat det omfatter fra 0,05 mg til 1000 mg, eller fra 0,1 mg til 500 mg, eller fra 0,5 mg til 200 mg av forbindelsen.
33. Forbindelse ifølge hvilket som helst av kravene 1-29, eller farmasøytisk preparat ifølge krav 31, for behandling av metabolske forstyrrelser, for blodglukosesenking, for behandling av hyperglykemi, for behandling av IGT, for behandling av Syndrom X, for behandling av forstyrret fasteglukose(IFG), for behandling av type 2 diabetes, for behandling av type 1 diabetes, for forsinkelse av utviklingen av forstyrret glukosetoleranse (IGT) til type 2 diabetes, for forsinkelse av utviklingen av ikke-insulinkrevende type 2 diabetes til insulinkrevende 2 diabetes, for behandling av dyslipidemi, for behandling av hyperlipidemi, for behandling av hypertensjon, for behandling eller profylakse av overvekt, for nedsettelse av matinntak, for appetittregulering, for regulering av spiseatferd eller for økning av sekresjonen av enteroinkretiner.
34. Forbindelse ifølge hvilket som helst av kravene 1-29, eller farmasøytisk preparat ifølge krav 31 for behandling av en indikasjon valgt fra gruppen bestående av hyperglykemi, IGT, insulinresistenssyndrom, syndrom X, type 2 diabetes, type 1 diabetes, dyslipidemi, hypertensjon og overvekt.
35. Anvendelse av en forbindelse ifølge hvilket som helst av kravene 1-29 til fremstilling av et medikament for behandling av en indikasjon valgt fra gruppen bestående av hyperglykemi, IGT, Syndrom X, type 2 diabetes, type 1 diabetes, dyslipidemi, hyperlipidemi, hypertensjon og overvekt.
NO20050426A 2002-06-27 2005-01-26 Fenylureidotiazolylkarboksylsyreforbindelser, farmasoytiske preparater som omfatter forbindelsene, samt anvendelse av forbindelsene til fremstilling av medikamenter NO330920B1 (no)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DKPA200200999 2002-06-27
DKPA200300286 2003-02-25
PCT/DK2003/000449 WO2004002481A1 (en) 2002-06-27 2003-06-27 Aryl carbonyl derivatives as therapeutic agents

Publications (2)

Publication Number Publication Date
NO20050426L NO20050426L (no) 2005-03-29
NO330920B1 true NO330920B1 (no) 2011-08-15

Family

ID=35050411

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO20050426A NO330920B1 (no) 2002-06-27 2005-01-26 Fenylureidotiazolylkarboksylsyreforbindelser, farmasoytiske preparater som omfatter forbindelsene, samt anvendelse av forbindelsene til fremstilling av medikamenter

Country Status (5)

Country Link
US (1) US7541373B2 (no)
KR (1) KR101124245B1 (no)
CN (1) CN1678311A (no)
NO (1) NO330920B1 (no)
RU (1) RU2340605C2 (no)

Families Citing this family (66)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2004031405A1 (en) * 2002-10-03 2004-04-15 Ecole Polytechnique Federale De Lausanne (Epfl) Substrates for o6-alkylguanine-dna alkyltransferase
US8460243B2 (en) 2003-06-10 2013-06-11 Abbott Diabetes Care Inc. Glucose measuring module and insulin pump combination
US7722536B2 (en) 2003-07-15 2010-05-25 Abbott Diabetes Care Inc. Glucose measuring device integrated into a holster for a personal area network device
CA2572455C (en) 2004-06-04 2014-10-28 Therasense, Inc. Diabetes care host-client architecture and data management system
EP1831225A2 (en) 2004-11-19 2007-09-12 The Regents of the University of California Anti-inflammatory pyrazolopyrimidines
KR20090017498A (ko) 2006-04-04 2009-02-18 더 리젠트스 오브 더 유니이버시티 오브 캘리포니아 Ｐｉ３ 키나제 길항물질
CN100422137C (zh) * 2006-11-02 2008-10-01 武汉瑞阳化工有限公司 一种含有苯氧基的硝基苯衍生物及其制备方法
GB2467670B (en) 2007-10-04 2012-08-01 Intellikine Inc Chemical entities and therapeutic uses thereof
ES2428326T3 (es) * 2007-10-04 2013-11-07 Merck Sharp & Dohme Corp. Derivados de aril sulfona sustituida como bloqueadores de canales de calcio
US8193182B2 (en) 2008-01-04 2012-06-05 Intellikine, Inc. Substituted isoquinolin-1(2H)-ones, and methods of use thereof
CN101965336B (zh) 2008-01-04 2015-06-17 英特利凯恩有限责任公司 某些化学实体、组合物和方法
US8993580B2 (en) 2008-03-14 2015-03-31 Intellikine Llc Benzothiazole kinase inhibitors and methods of use
EP2252293B1 (en) * 2008-03-14 2018-06-27 Intellikine, LLC Kinase inhibitors and methods of use
CA2730106A1 (en) * 2008-07-08 2010-01-14 Intellikine, Inc. Kinase inhibitors and methods of use
US20110224223A1 (en) 2008-07-08 2011-09-15 The Regents Of The University Of California, A California Corporation MTOR Modulators and Uses Thereof
CA2738429C (en) 2008-09-26 2016-10-25 Intellikine, Inc. Heterocyclic kinase inhibitors
US8697709B2 (en) 2008-10-16 2014-04-15 The Regents Of The University Of California Fused ring heteroaryl kinase inhibitors
US8476431B2 (en) 2008-11-03 2013-07-02 Itellikine LLC Benzoxazole kinase inhibitors and methods of use
WO2010129816A2 (en) 2009-05-07 2010-11-11 Intellikine, Inc. Heterocyclic compounds and uses thereof
WO2011047384A2 (en) 2009-10-16 2011-04-21 The Regents Of The University Of California Methods of inhibiting ire1
JP5951600B2 (ja) 2010-05-21 2016-07-13 インフィニティー ファーマシューティカルズ， インコーポレイテッド キナーゼ調節のための、化合物、組成物および方法
JP2013545749A (ja) 2010-11-10 2013-12-26 インフィニティー ファーマシューティカルズ， インコーポレイテッド 複素環化合物及びその使用
JP2014501790A (ja) 2011-01-10 2014-01-23 インフィニティー ファーマシューティカルズ， インコーポレイテッド イソキノリノンの調製方法及びイソキノリノンの固体形態
JP6130305B2 (ja) 2011-02-23 2017-05-17 インテリカイン， エルエルシー キナーゼ阻害剤の組み合わせおよびそれらの使用
US10136845B2 (en) 2011-02-28 2018-11-27 Abbott Diabetes Care Inc. Devices, systems, and methods associated with analyte monitoring devices and devices incorporating the same
CN102276546B (zh) * 2011-05-31 2014-06-25 中国科学院广州生物医药与健康研究院 用作蛋白聚糖酶调节剂的化合物及其应用
EP2734530A1 (en) 2011-07-19 2014-05-28 Infinity Pharmaceuticals, Inc. Heterocyclic compounds and uses thereof
CN103930422A (zh) 2011-07-19 2014-07-16 无限药品股份有限公司 杂环化合物及其用途
JP6029668B2 (ja) 2011-08-29 2016-11-24 インフィニティー ファーマシューティカルズ， インコーポレイテッド 複素環式化合物及びその使用
MX370814B (es) 2011-09-02 2020-01-08 Univ California Pirazolo[3,4-d]pirimidinas sustituidas y usos de las mismas.
CN106957282B (zh) 2011-12-21 2019-08-30 诺维拉治疗公司 B型肝炎抗病毒剂
US8940742B2 (en) 2012-04-10 2015-01-27 Infinity Pharmaceuticals, Inc. Heterocyclic compounds and uses thereof
US8828998B2 (en) 2012-06-25 2014-09-09 Infinity Pharmaceuticals, Inc. Treatment of lupus, fibrotic conditions, and inflammatory myopathies and other disorders using PI3 kinase inhibitors
US10676429B2 (en) 2012-08-28 2020-06-09 Janssen Sciences Ireland Uc Sulfamoyl-arylamides and the use thereof as medicaments for the treatment of hepatitis B
BR112015006828A8 (pt) 2012-09-26 2019-09-17 Univ California composto, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo; composição farmacêutica; uso do composto; e método para modular a atividade de uma proteína ire1
EP2961732B1 (en) 2013-02-28 2017-04-12 Janssen Sciences Ireland UC Sulfamoyl-arylamides and the use thereof as medicaments for the treatment of hepatitis b
EP2970272B1 (en) * 2013-03-14 2019-02-27 Merck Patent GmbH Glycosidase inhibitors
US9481667B2 (en) 2013-03-15 2016-11-01 Infinity Pharmaceuticals, Inc. Salts and solid forms of isoquinolinones and composition comprising and methods of using the same
AU2014247138B2 (en) 2013-04-03 2018-06-28 Janssen Sciences Ireland Uc N-phenyl-carboxamide derivatives and the use thereof as medicaments for the treatment of hepatitis B
LT2997019T (lt) 2013-05-17 2018-11-26 Janssen Sciences Ireland Uc Sulfamoiltiofenamido dariniai ir jų panaudojimas kaip vaistų hepatito b gydymui
JO3603B1 (ar) 2013-05-17 2020-07-05 Janssen Sciences Ireland Uc مشتقات سلفامويل بيرولاميد واستخدامها كادوية لمعالجة التهاب الكبد نوع بي
SG11201600522UA (en) 2013-07-25 2016-02-26 Janssen Sciences Ireland Uc Glyoxamide substituted pyrrolamide derivatives and the use thereof as medicaments for the treatment of hepatitis b
CN105793255B (zh) 2013-10-04 2018-11-16 无限药品股份有限公司 杂环化合物及其用途
WO2015051241A1 (en) 2013-10-04 2015-04-09 Infinity Pharmaceuticals, Inc. Heterocyclic compounds and uses thereof
CA2926950C (en) 2013-10-10 2022-10-11 Eastern Virginia Medical School 4-((2-hydroxy-3-methoxybenzyl)amino) benzenesulfonamide derivatives as potent and selective inhibitors of 12-lipoxygenase
CN105658624B (zh) 2013-10-23 2019-01-04 爱尔兰詹森科学公司 甲酰胺衍生物及其作为药物用于治疗乙型肝炎的用途
US10392349B2 (en) 2014-01-16 2019-08-27 Novira Therapeutics, Inc. Azepane derivatives and methods of treating hepatitis B infections
US9169212B2 (en) 2014-01-16 2015-10-27 Novira Therapeutics, Inc. Azepane derivatives and methods of treating hepatitis B infections
CN106232136A (zh) 2014-02-05 2016-12-14 诺维拉治疗公司 用于治疗hbv感染的联合疗法
PL3102572T3 (pl) 2014-02-06 2019-04-30 Janssen Sciences Ireland Uc Pochodne sulfamoilopirolamidu i ich zastosowanie jako leki do leczenia wirusowego zapalenia wątroby typu B
US9775844B2 (en) 2014-03-19 2017-10-03 Infinity Pharmaceuticals, Inc. Heterocyclic compounds and uses thereof
WO2015160975A2 (en) 2014-04-16 2015-10-22 Infinity Pharmaceuticals, Inc. Combination therapies
WO2016054491A1 (en) 2014-10-03 2016-04-07 Infinity Pharmaceuticals, Inc. Heterocyclic compounds and uses thereof
EP3271019A1 (en) 2015-03-19 2018-01-24 Novira Therapeutics Inc. Azocane and azonane derivatives and methods of treating hepatitis b infections
US10875876B2 (en) 2015-07-02 2020-12-29 Janssen Sciences Ireland Uc Cyclized sulfamoylarylamide derivatives and the use thereof as medicaments for the treatment of hepatitis B
CN108349985A (zh) 2015-09-14 2018-07-31 无限药品股份有限公司 异喹啉酮的固体形式、其制备方法、包含其的组合物及其使用方法
US10077239B2 (en) 2015-09-29 2018-09-18 Novira Therapeutics, Inc. Crystalline forms of a hepatitis B antiviral agent
WO2017161116A1 (en) 2016-03-17 2017-09-21 Infinity Pharmaceuticals, Inc. Isotopologues of isoquinolinone and quinazolinone compounds and uses thereof as pi3k kinase inhibitors
EP3442524A2 (en) 2016-04-15 2019-02-20 Novira Therapeutics Inc. Combinations and methods comprising a capsid assembly inhibitor
US10919914B2 (en) 2016-06-08 2021-02-16 Infinity Pharmaceuticals, Inc. Heterocyclic compounds and uses thereof
US11147818B2 (en) 2016-06-24 2021-10-19 Infinity Pharmaceuticals, Inc. Combination therapies
CN107619388A (zh) * 2016-07-13 2018-01-23 南京天印健华医药科技有限公司 作为fgfr抑制剂的杂环化合物
CN107840842A (zh) 2016-09-19 2018-03-27 北京天诚医药科技有限公司 炔代杂环化合物、其制备方法及其在医药学上的应用
JP2021515769A (ja) 2018-03-14 2021-06-24 ヤンセン・サイエンシズ・アイルランド・アンリミテッド・カンパニー カプシド集合調節剤の投薬レジメン
MX2021010145A (es) 2019-02-22 2021-09-14 Janssen Sciences Ireland Unlimited Co Derivados de amida utiles en el tratamiento de una infeccion por vhb o de enfermedades inducidas por vhb.
AU2020269897A1 (en) 2019-05-06 2021-10-14 Janssen Sciences Ireland Unlimited Company Amide derivatives useful in the treatment of HBV infection or HBV-induced diseases

Family Cites Families (24)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3152136A (en) 1958-10-30 1964-10-06 Dow Chemical Co Dinitroaroyl-nu-pyridyl amides
US3317534A (en) 1963-10-30 1967-05-02 Chugai Pharmaceutical Co Ltd Benzamidopyrimidines
GB1318291A (en) 1970-04-15 1973-05-23 Shell Int Research Carboxamide derivatives and fungicidal compositions containing them
DE2712630A1 (de) 1977-03-23 1978-09-28 Bayer Ag 1,3,4-thiadiazol-2-yl-harnstoffe, verfahren zu ihrer herstellung sowie ihre verwendung als fungizide
GB9526560D0 (en) 1995-12-27 1996-02-28 Bayer Ag Use of 2-Amino-Heterocycles
CA2309319A1 (en) 1997-11-10 1999-05-20 Bristol-Myers Squibb Company Benzothiazole protein tyrosine kinase inhibitors
WO1999032111A1 (en) 1997-12-22 1999-07-01 Bayer Corporation INHIBITION OF p38 KINASE ACTIVITY USING SUBSTITUTED HETEROCYCLIC UREAS
CN100360507C (zh) 1997-12-22 2008-01-09 拜尔有限公司 用取代杂环脲抑制raf激酶
BR0009486B1 (pt) 1999-03-29 2011-03-09 composto que compreende uma amida, composição farmacêutica que compreende esse composto, seu uso e processo para a preparação do mesmo.
IL146288A0 (en) 1999-06-30 2002-07-25 Daiichi Seiyaku Co Vla-4 inhibitor compounds
ES2215712T3 (es) 1999-09-09 2004-10-16 Kumiai Chemical Industry Co., Ltd. Derivados de pirimidina y herbicidas que los contienen.
US6353111B1 (en) 1999-12-15 2002-03-05 Hoffmann-La Roche Inc. Trans olefinic glucokinase activators
CA2398754A1 (en) 2000-02-07 2001-08-09 Abbott Gmbh & Co. Kg 2-benzothiazolyl urea derivatives and their use as protein kinase inhibitors
DK1280801T3 (da) 2000-05-03 2006-01-23 Hoffmann La Roche Hydantoinholdige glucokinaseaktivatorer
ES2233660T3 (es) 2000-05-03 2005-06-16 F. Hoffmann-La Roche Ag Activadores de glucokinasa alquinil fenil heteroaromaticos.
AU778036B2 (en) 2000-05-08 2004-11-11 F. Hoffmann-La Roche Ag Substituted phenylacetamides and their use as glucokinase activators
CA2407763C (en) 2000-05-08 2007-04-24 Fred Thomas Bizzarro Para-amine substituted phenylamide glucokinase activators
KR100556323B1 (ko) 2000-07-20 2006-03-03 에프. 호프만-라 로슈 아게 알파-아실 및 알파-헤테로원자-치환된 벤젠 아세트아미드글루코키나제 활성화제
US6645990B2 (en) * 2000-08-15 2003-11-11 Amgen Inc. Thiazolyl urea compounds and methods of uses
US20020173507A1 (en) 2000-08-15 2002-11-21 Vincent Santora Urea compounds and methods of uses
DE60117059T2 (de) 2000-12-06 2006-10-26 F. Hoffmann-La Roche Ag Kondensierte heteroaromatische glucokinaseaktivatoren
UA76977C2 (en) 2001-03-02 2006-10-16 Icos Corp Aryl- and heteroaryl substituted chk1 inhibitors and their use as radiosensitizers and chemosensitizers
JP2003021704A (ja) 2001-07-10 2003-01-24 Nippon Sheet Glass Co Ltd 一組の屈折率分布型ロッドレンズ及び該レンズを備えたマイクロ化学システム
KR101018318B1 (ko) 2001-12-21 2011-03-04 노보 노르디스크 에이/에스 Ｇｋ 활성제로서의 아미드 유도체

Also Published As

Publication number Publication date
CN1678311A (zh) 2005-10-05
RU2005101880A (ru) 2005-08-27
KR101124245B1 (ko) 2012-07-02
US20060183783A1 (en) 2006-08-17
RU2340605C2 (ru) 2008-12-10
US7541373B2 (en) 2009-06-02
NO20050426L (no) 2005-03-29
KR20110133503A (ko) 2011-12-12

Similar Documents

Publication Publication Date Title
NO330920B1 (no) Fenylureidotiazolylkarboksylsyreforbindelser, farmasoytiske preparater som omfatter forbindelsene, samt anvendelse av forbindelsene til fremstilling av medikamenter
NO20111028L (no) Arylkarbonylderivater som terapeutiske midler
US20200163937A1 (en) Pyrazole-amide compounds and pharmaceutical use thereof
CN101263131B (zh) 脲葡糖激酶活化剂
JP2010540679A (ja) グルコキナーゼアクチベータとしてのアセトアミド誘導体、その製法及び医薬応用
WO2010001166A1 (en) Thiazole derivatives as gpr 119 modulators
US6992092B2 (en) Anti-diabetic agents
WO2020156459A1 (zh) 吡咯并嘧啶衍生物及其用途
WO2008084873A1 (ja) オキシム誘導体
KR20210034082A (ko) 2,6-디아미노 피리딘 화합물
RU2448093C2 (ru) Производные пиридина для лечения метаболических нарушений, связанных с устойчивостью к действию инсулина или гипергликемией
CA2328607A1 (en) Antidiabetic agents
US20150018403A1 (en) Fluorene-amide compounds and pharmaceutical use thereof
US20150025120A1 (en) Pyrazole-alcohol compounds and pharmaceutical use thereof
AU2016309337A1 (en) Hydroxytriazine compound and medical use thereof
DK166147B (da) N-oe6-methoxy-5-(perflouralkyl)-1-naphthoylaa-n-methylglyciner og deres thionaphthoylanaloge, deres fremstilling og farmaceutiske praeparater indeholdende dem
EP1858845A2 (en) Novel tyrosine derivatives
KR102401818B1 (ko) 신규 3-(벤조일)-2-티옥소이미다졸리딘-4-온 유도체 화합물 및 이의 용도
JPWO2009041475A1 (ja) ピラゾール−３−イル−ベンズアミド誘導体の製造方法
CN117229258B (zh) N-四唑基芳基脲类衍生物及其制备方法和应用
JP2018535192A (ja) １，４−ジ−（４−メチルチオフェニル）−３−フタロイルアゼチジン−２−オンおよびその誘導体
US9242978B2 (en) Phenylacetamide compound and pharmaceutical containing same
JP2005529160A (ja) 糖尿病及び糖尿病−関連障害の処置のための化合物及び組成物
WO2022152138A1 (zh) 稠和杂环类化合物及其制备方法和医药用途
JP2022532006A (ja) フッ素含有置換イミダゾール塩系化合物、その製造方法、医薬組成物及びその使用

Legal Events

Date Code Title Description
MM1K Lapsed by not paying the annual fees