JP2022532006A - フッ素含有置換イミダゾール塩系化合物、その製造方法、医薬組成物及びその使用 - Google Patents

フッ素含有置換イミダゾール塩系化合物、その製造方法、医薬組成物及びその使用 Download PDF

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Abstract

５’－アデノシン一リン酸活性化プロテインキナーゼ（ＡＭＰＫ）を活性化させる活性を有する化合物、その製造方法、該化合物を含む医薬組成物、及び、それらの脂肪酸合成を低減させる医薬品、トリグリセリド及びコレステロールの合成を抑制する医薬品、肥満及びＩＩ型糖尿病を予防及び／又は治療する医薬品、腫瘍を予防及び／又は治療する医薬品、パーキンソン病を予防及び／又は治療する医薬品、アルツハイマー病を予防及び／又は治療する医薬品、又は哺乳動物の寿命を延ばす医薬品の製造における使用を提供する。TIFF2022532006000056.tif18170【選択図】図１

Description

本発明は、医薬品化学の分野に関し、具体的には、５’－アデノシン一リン酸活性化プロテインキナーゼ（ＡＭＰＫ）を活性化させる活性を有する化合物、その製造方法、該化合物を含む医薬組成物、及び、脂肪酸合成を低減させる医薬品、トリグリセリド及びコレステロールの合成を抑制する医薬品、肥満及びＩＩ型糖尿病を予防及び／又は治療する医薬品、腫瘍を予防及び／又は治療する医薬品、パーキンソン病を予防及び／又は治療する医薬品、アルツハイマー病を予防及び／又は治療する医薬品又は哺乳動物の寿命を延ばす医薬品の製造における、これらの化合物の使用に関する。
５’－アデノシン一リン酸活性化プロテインキナーゼ（ＡＭＰ－ａｃｔｉｖａｔｅｄ ｐｒｏｔｅｉｎ ｋｉｎａｓｅ，ＡＭＰＫ）は、生体と細胞内でエネルギーレベルを感知し、代謝恒常性を調節する最も重要な分子である。ＡＭＰＫは、α、β、及びγの３つのサブユニットからなるヘテロ三量体であり、生理学的条件で細胞内のエネルギーが不足しているときに、その上流キナーゼによってリン酸化されて活性化され、脂肪細胞内のトリグリセリドの加水分解促進、肝臓による血液中の脂肪酸の摂取、酸化の促進、脂肪酸やコレステロールの生成やトリグリセリド形成の抑制、筋肉中の脂質酸化やブドウ糖の取り込みや分解の促進、膵島β細胞からのインスリン分泌やグリコーゲン合成の抑制、タンパク質合成の抑制、オートファジーやケトン体生成作用の促進など、一連の下流反応を開始させる（Hardie DG,Ross FA,Hawley SA.Nat Rev Mol Cell Biol.2012 13(4):251－62）。これらの作用の結果、生体内のエネルギー産生代謝を増加し、生体内のエネルギー消費代謝を減少し、それによってエネルギー定常状態を維持する役割を達成し、細胞の正常な生命活動を保証する。そのため、ＡＭＰＫの活性化は健康に有益な多くの効果を発揮することができる。例えば、多種の腫瘍組織、例えば黒色腫、乳癌、結腸癌や肺癌組織において、ＡＭＰＫの発現又は活性は強く阻害され、これらの組織における本来の同化代謝と異化代謝のバランスを更に破り、腫瘍の発展を促進する（Shackelford DB,Shaw RJ.Nat Rev Cancer.2009(8):563－75）。細胞レベルでは、ＡＭＰＫの活性化はｍＴＯＲＣ１複合体を抑制することにより腫瘍細胞の合成代謝を抑制し、その増殖を阻止し（Inoki K,Kim J,Guan KL.Annu Rev Pharmacol Toxicol.2012 52:381－400）、また、ｐ５３の活性を促進することにより腫瘍細胞の増殖ブロックとアポトーシスを引き起こし、腫瘍細胞の増殖を抑制することが多くの研究により示されている（Jones RG et al.,Mol Cell.2005 18(3):283－93）。そのため、ＡＭＰＫ活性化剤は腫瘍の予防と治療に重要な役割を持っている。
ＡＭＰＫは、腫瘍に加えて、糖尿病とも密接に関係している。肥満マウスやＩＩ型糖尿病患者の末梢組織ではＡＭＰＫの活性が有意に阻害されることが見出されている（Viollet B.et al.,Crit Rev Biochem Mol Biol.2010 45(4):276－95）。ＡＭＰＫの活性化は筋肉中のグルコーストランスポーターＧＬＵＴ４の細胞膜への転移を促進し、筋肉による血液中のブドウ糖の吸収と異化代謝を増加し、それによって血糖を低下させることができる（Huang S,Czech MP.Cell Metab.2007 5(4):237－52）。肝臓においては、ＡＭＰＫはＣＲＴＣ２をリン酸化することにより後者の核外輸送を促進し、あるいは脱アセチル化酵素ＨＤＡＣ４／５／７をリン酸化することによりＦＯＸＯ１の核外輸送を促進することができ、この２種類の方法のいずれも、肝臓の糖新生経路を抑制し、血糖を低下させる（Altarejos JY,Montminy M.Nat Rev Mol Cell Biol.2011 12(3):141－51）。また、ＡＭＰＫの活性化は肥満マウスの脂肪加水分解と脂肪酸の酸化を促進することで、肝臓の脂肪含有量を下げて、脂肪肝を治療したり、脂肪組織の体積を減らしたりして、ダイエットの効果を達成することができる（Garcia D et al.,Cell Rep.2019 26(1):192-208；Pollard A et al.,Nature Metab.20191:340-349）。そのため、ＡＭＰＫ活性化剤は脂肪酸合成を低下させる医薬品、トリグリセリド及びコレステロール合成を抑制する医薬品、肥満及びＩＩ型糖尿病を予防及び／又は治療する医薬品の製造に重要な作用がある。
また、ＡＭＰＫは炭水化物、脂肪及びコレステロールの代謝及び生合成に対して多機能的な作用を有するため、これらの作用はパーキンソン病及びアルツハイマー病（Nat.Rev.Mol.Cell Biol.2014,15,634－646.）、及び生体の寿命延長（Curr.Biol.2007,17,1646－1656,Cell Metab.2013,17,101－112,Cell Metab.2014 20,10－25,and Nat.Commun.2013,4,2192.）などと密接に関連していることから、ＡＭＰＫ活性化剤はパーキンソン症を予防及び／又は治療する医薬品、アルツハイマー症を予防及び／又は治療する医薬品、又は哺乳動物の寿命を延ばす医薬品の製造において重要な役割を果たしている。
しかし、ＡＭＰＫは代謝調節ないしヒトの健康とこのように重要な関連があるにもかかわらず、臨床で使用できるＡＭＰＫ活性化剤は非常に少なく、現在、ＩＩ型糖尿病の第一選択薬として臨床で応用されているのはメトホルミンしかない。メトホルミンが作用する標的器官は非常に限られており、肝臓と腎臓にしか作用せず、一方、代謝調節作用と密接に関連する脂肪、筋肉などの組織のＡＭＰＫに対しては調節作用がない。そのため、より広範なＡＭＰＫ活性化剤を探すことは従来から学術界及び産業界において焦点となる課題であり、新しい構想を通じて構造が新規で、安全性が高く、高い活性を持つＡＭＰＫ活性化剤を設計して探す必要がある。
本発明の発明者らは新規なＡＭＰＫの活性化剤を探すために、広範かつ徹底的な検討をした結果、構造が新規で、安全性が高く、高い活性を持つ多置換フッ素含有イミダゾール塩系誘導体を設計して合成し、しかも、このような新規誘導体によるＡＭＰＫシグナル経路への影響を検討した。
本発明は以下の一般式の化合物、
Figure 2022532006000002
又は上記化合物の立体異性体、そのプロドラッグ、その薬学的に許容される塩又はその薬学的に許容される溶媒和物を提供する。
式中、置換基及び符号の定義については、以下詳細に説明する。
本発明の１つの目的は５’－アデノシン一リン酸活性化プロテインキナーゼ（ＡＭＰＫ）を活性化させる活性を有する化合物及びその立体異性体、そのプロドラッグ、その薬学的に許容される塩又はその薬学的に許容される溶媒和物を提供することである。
本発明の別の目的は上記化合物の製造方法を提供することである。
本発明の別の目的は上記化合物を含む医薬組成物を提供することである。
本発明の別の目的は、上記化合物及び前記化合物を含む医薬組成物の、５’－アデノシン一リン酸活性化プロテインキナーゼ（ＡＭＰＫ）活性を活性化させる医薬品の製造における使用を提供することである。
本発明の別の目的は、脂肪酸合成を低減させる医薬品、トリグリセリド及びコレステロールの合成を抑制する医薬品、肥満及びＩＩ型糖尿病を予防及び／又は治療する医薬品、腫瘍を予防及び／又は治療する医薬品、パーキンソン病を予防及び／又は治療する医薬品、アルツハイマー病を予防及び／又は治療する医薬品又は哺乳動物の寿命を延ばす医薬品の製造における、上記化合物及び前記化合物を含む医薬組成物の使用を提供することである。
代表的な化合物のＭＥＦ細胞におけるＡＭＰＫ活性化レベルである。図１は、化合物がマウス胚性線維芽細胞（ｍｏｕｓｅ ｅｍｂｒｙｏｎｉｃ ｆｉｂｒｏｂｌａｓｔｓ，ＭＥＦｓ）においてＡＭＰＫを活性化できることを示す。結果から明らかなように、試験化合物は１０ｎＭではＡＭＰＫを効果的に活性化させ、ＡＭＰＫのリン酸化（ｐ－ＡＭＰＫ）及びその下流基質ＡＣＣ１／ＡＣＣ２のリン酸化（ｐ－ＡＣＣ）を促進できる。 ＬＸＹ－Ｃｌのヒト肝細胞インキュベーションシステムにおける可能な代謝経路を示す。結果から明らかなように、ＬＸＹ－Ｃｌはヒト肝細胞において代謝されて複数の異なる代謝物となり、１２０分間インキュベート後、残留原薬の相対含有量が２１％である。 ＩＢ－３３のヒト肝細胞インキュベーションシステムにおける可能な代謝経路を示す。結果から明らかなように、ＩＢ－３３、即ちＬＸＹ－Ｃｌに対応するフッ素含有置換化合物はヒト肝細胞において比較的安定であり、１２０分間インキュベート後、残留原薬の相対含有量が７９％であった。ＩＢ－３３とＬＸＹ－Ｃｌの肝細胞中の代謝物のデータを比較した結果、フッ素含有化合物の代謝安定性が明らかに向上した。 ＩＢ－３３が高脂肪食で飼育した肥満マウスモデルにおいて体重を効果的に低下させることを示す。 ＩＢ－３３が高脂肪食で飼育した肥満マウスモデルにおいて肝臓での脂肪蓄積を効果的に低減できることを示す。 マウスのブドウ糖負荷試験ではＩＢ－３３が血糖を効果的に下げることを示す。 マウスのブドウ糖負荷試験における化合物ＩＢ－３３の血糖を効果的に下げる性能である。図７は、化合物（ＩＢ－３３）がｉｐ－ＧＴＴでは血糖を効果的に下げることを示す。
発明の詳述
本明細書では、各種の特定実施態様、形態及び実施例が説明されており、保護を要求する本発明を理解するために使用される例示的な実施形態及び定義が含まれる。以下、具体的な好適な実施態様を詳細に説明するが、当業者にとって明らかなように、これらの実施形態は例示的なものに過ぎず、本発明は他の形態で実施してもよい。侵害を特定する目的のため、本発明の範囲は、添付の特許請求の範囲のうちのいずれか１つ又は複数にかかわるものであり、これらの同等物、及び前記のものと等価の要素や制限を含む。
本発明は以下の技術態様を通じて実現される。
第１の態様では、本発明は、以下の一般式の化合物
Figure 2022532006000003
[式中、
Ｒ１は１～１５個のフッ素原子で置換されたＣ１０～Ｃ２０アルキル基から選択され、
Ｒ２は水素、Ｃ１～Ｃ６アルキル基、Ｃ３～Ｃ６シクロアルキル基から選択され、
Ｒ３は、
１）
Figure 2022532006000004
（式中、Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３、Ｚ４、Ｚ５は、それぞれ独立して、
（１）水素、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素、ニトロ基、シアノ基、アミノ基、ヒドロキシ基、ヒドロキシホルミル基、メトキシホルミル基、エトキシホルミル基、ｎ－プロポキシホルミル基、イソプロポキシホルミル基、アミノホルミル基、Ｎ－メチルホルミル基、Ｎ－エチルホルミル基、Ｎ－ｎ－プロピルホルミル基、Ｎ－イソプロピルホルミル基、Ｎ－シクロプロピルホルミル基、Ｎ－ｎ－ブチルホルミル基、Ｎ－イソブチルホルミル基、Ｎ－ｔ－ブチルホルミル基、Ｎ－シクロブチルホルミル基、Ｎ－ｎ－ペンチルホルミル基、Ｎ－イソペンチルホルミル基、Ｎ－シクロペンチルホルミル基、Ｎ－ｎ－ヘキシルホルミル基、Ｎ－イソヘキシルホルミル基、Ｎ－シクロヘキシルホルミル基、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルミル基、Ｎ，Ｎ－ジエチルホルミル基、Ｎ，Ｎ－ジ－ｎ－プロピルホルミル基、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルホルミル基、シクロプロピルアミノ基ホルミル基、シクロブチルアミノ基ホルミル基、シクロペンチルアミノホルミル基、シクロヘキシルアミノホルミル基、４－ヒドロキシピペリジニルホルミル基、ピペラジニルホルミル基、４－Ｎ－メチルピペラジニルホルミル基、４－Ｎ－エチルピペラジニルホルミル基、４－Ｎ－ｎ－プロピルピペラジニルホルミル基、４－Ｎ－イソプロピルピペラジニルホルミル基、メタンスルホニル基、エタンスルホニル基、ｎ－プロピルスルホニル基、イソプロピルスルホニル基、ｎ－ブチルスルホニル基、イソブチルスルホニル基、ヒドロキシスルホニル基、アミノスルホニル基、Ｎ－メチルスルホニル基、Ｎ－エチルスルホニル基、Ｎ－ｎ－プロピルスルホニル基、Ｎ－イソプロピルスルホニル基、Ｎ－シクロプロピルスルホニル基、Ｎ－ｎ－ブチルスルホニル基、Ｎ－イソブチルスルホニル基、Ｎ－ｔ－ブチルスルホニル基、Ｎ－シクロブチルスルホニル基、Ｎ－ｎ－ペンチルスルホニル基、Ｎ－イソペンチルスルホニル基、Ｎ－シクロペンチルスルホニル基、Ｎ－ｎ－ヘキシルスルホニル基、Ｎ－イソヘキシルスルホニル基、Ｎ－シクロヘキシルスルホニル基、Ｎ，Ｎ－ジメチルスルホニル基、Ｎ，Ｎ－ジエチルスルホニル基、Ｎ，Ｎ－ジ－ｎ－プロピルスルホニル基、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルスルホニル基、シクロプロピルアミノスルホニル基、シクロブチルアミノスルホニル基、シクロペンチルアミノスルホニル基、シクロヘキシルアミノスルホニル基、４－ヒドロキシピペリジニルスルホニル基、ピペラジニルスルホニル基、４－Ｎ－メチルピペラジニルスルホニル基、４－Ｎ－エチルピペラジニルスルホニル基、４－Ｎ－ｎ－プロピルピペラジニルスルホニル基、４－Ｎ－イソプロピルピペラジニルスルホニル基、ホルムアミド基、アセトアミド基、プロピオンアミド基、ｎ－ブタナミド基、イソブタナミド基、シクロプロピルホルムアミド基、シクロブチルホルムアミド基、シクロペンチルホルムアミド基、シクロヘキシルホルムアミド基、メタンスルホンアミド基、エタンスルホンアミド基、ｎ－プロパンスルホンアミド基、イソプロパンスルホンアミド基、ｎ－ブタンスルホンアミド基、イソブタンスルホンアミド基；
（２）Ｃ１～Ｃ６アルキル基、Ｃ１～Ｃ６アルコキシ基、Ｃ１～Ｃ６酸素含有アルキル基、Ｃ１～Ｃ６フッ素含有アルキル基、Ｃ１～Ｃ６フッ素含有アルコキシ基から選択され、
（３）Ｚ２及びＺ３は酸素含有の置換又は非置換の５員環又は６員環を形成してもよく、置換基はＺ１と同じ置換基から選択されてもよく、
（４）Ｚ４及びＺ５は窒素含有の置換又は非置換の５員環又は６員環を形成してもよく、置換基はＺ１と同じ置換基から選択されてもよく、
Ｚ６は水素、Ｃ１～Ｃ３アルキル基、Ｃ３～Ｃ６シクロアルキル基から選択される。）；
２）
Figure 2022532006000005
（式中、Ｚ２、Ｚ３、Ｚ４、Ｚ５は上記１）と同義である。）；
３）
Figure 2022532006000006
（式中、Ｚ２、Ｚ３、Ｚ４、Ｚ５は上記１）と同義である。）；
４）
Figure 2022532006000007
（式中、Ｚ２、Ｚ３、Ｚ４、Ｚ５は上記１）と同義である。）から選択され、
Ｘ－は薬学的に許容される無機酸塩又は有機酸塩のアニオンである。] 、又は上記化合物の立体異性体、そのプロドラッグ、その薬学的に許容される塩又はその薬学的に許容される溶媒和物を提供する。
いくつかの実施態様では、Ｒ１は、１、３、５、７、９、１１、１３又は１５個のフッ素原子で置換されたＣ１４～Ｃ１８アルキル基から選択される。
いくつかの実施態様では、Ｒ１は、Ｃ１６ＦＨ３２－、Ｃ１４Ｆ７Ｈ２２－、Ｃ１５Ｆ９Ｈ２２－、Ｃ１６Ｆ１１Ｈ２２－、Ｃ１７Ｆ１３Ｈ２２－から選択される。
いくつかの実施態様では、Ｒ２は、水素、Ｃ１～Ｃ４アルキル基、Ｃ３～Ｃ４シクロアルキル基から選択される。
いくつかの実施態様では、Ｒ２は、水素、メチル基、イソプロピル基、シクロプロピル基から選択される。
いくつかの実施態様では、Ｒ３は
Figure 2022532006000008
であり、ここで、Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３、Ｚ４、Ｚ５のうちの２個は、それぞれ独立して、
（１）水素、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素、ニトロ基、シアノ基、アミノ基、ヒドロキシ基、ヒドロキシホルミル基、アミノホルミル基、メタンスルホニル基、ヒドロキシスルホニル基、アミノスルホニル基、ホルムアミド基、メタンスルホンアミド基；
（２）Ｃ１～Ｃ６アルキル基、Ｃ１～Ｃ６アルコキシ基、Ｃ１～Ｃ６酸素含有アルキル基、Ｃ１～Ｃ６フッ素含有アルキル基、Ｃ１～Ｃ６フッ素含有アルコキシ基から選択され、
残りは水素であり、
Ｚ６は、水素、Ｃ１～Ｃ３アルキル基、Ｃ３～Ｃ６シクロアルキル基から選択され、好ましくは、Ｚ６は水素又はメチル基である。
いくつかの実施態様では、Ｒ３は
Figure 2022532006000009
であり、ここで、Ｚ１、Ｚ２、Ｚ４、Ｚ５のうちの２個は、それぞれ独立して、
（１）水素、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素、ニトロ基、シアノ基、アミノ基、ヒドロキシ基、ヒドロキシホルミル基、アミノホルミル基、メタンスルホニル基、ヒドロキシスルホニル基、アミノスルホニル基、ホルムアミド基、メタンスルホンアミド基；
（２）Ｃ１～Ｃ６アルキル基、Ｃ１～Ｃ６アルコキシ基、Ｃ１～Ｃ６酸素含有アルキル基、Ｃ１～Ｃ６フッ素含有アルキル基、Ｃ１～Ｃ６フッ素含有アルコキシ基から選択され、
残り及びＺ３は水素であり、
Ｚ６は水素、Ｃ１～Ｃ３アルキル基、Ｃ３～Ｃ６シクロアルキル基から選択され、好ましくは、Ｚ６は水素又はメチル基である。
いくつかの実施態様では、Ｒ３は
Figure 2022532006000010
であり、ここで、Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３、Ｚ４、Ｚ５のうちのＺ１、Ｚ５、又はＺ２、Ｚ４、又はＺ１、Ｚ４は、それぞれ独立して、
（１）水素、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素、ニトロ基、シアノ基、アミノ基、ヒドロキシ基、ヒドロキシホルミル基、アミノホルミル基、メタンスルホニル基、ヒドロキシスルホニル基、アミノスルホニル基、ホルムアミド基、メタンスルホンアミド基；
（２）Ｃ１～Ｃ６アルキル基、Ｃ１～Ｃ６アルコキシ基、Ｃ１～Ｃ６酸素含有アルキル基、Ｃ１～Ｃ６フッ素含有アルキル基、Ｃ１～Ｃ６フッ素含有アルコキシ基から選択され、
残りは水素であり、
Ｚ６は水素、Ｃ１～Ｃ３アルキル基、Ｃ３～Ｃ６シクロアルキル基から選択され、好ましくは、Ｚ６は水素又はメチル基である。
いくつかの実施態様では、Ｘ－は塩素イオン、臭素イオン、ヨウ素イオン、硫酸イオン、リン酸イオン、マレイン酸イオン、フマル酸イオン、酒石酸イオン、パルミチン酸イオン、シュウ酸イオン、クエン酸イオン、コハク酸イオン、メタンスルホン酸イオン、ベンゼンスルホン酸イオン、ｐ－トルエンスルホン酸イオンである。
いくつかの実施態様では、Ｘ－は塩素イオン、臭素イオン、ヨウ素イオン、硫酸水素イオン、硫酸イオン、リン酸イオン、マレイン酸イオン、フマル酸イオン、酒石酸イオン、パルミチン酸イオン、シュウ酸イオン、クエン酸イオン、コハク酸イオン、メタンスルホン酸イオン、ベンゼンスルホン酸イオン、ｐ－トルエンスルホン酸イオンである。
第２の態様では、本発明は、以下の化合物
Figure 2022532006000011
（式中、Ｒ１は、１～１５個のフッ素原子で置換されたＣ１０～Ｃ２０アルキル基から選択され、
Ｒ２は、水素、Ｃ１～Ｃ６アルキル基、Ｃ３～Ｃ６シクロアルキル基から選択され、
Ｓ１は、１’－ハロゲン、１’－Ｃ１～Ｃ６アルコキシ基（好ましくは、１’－Ｃ１～Ｃ３アルコキシ）から選択され、
Ｓ２は、４’－ハロゲン、５’－ハロゲンから選択され、
Ｘ－は薬学的に許容される無機酸、及び有機酸のアニオンである。）、又はその立体異性体、そのプロドラッグ、その薬学的に許容される塩又はその薬学的に許容される溶媒和物を提供する。
いくつかの実施態様では、Ｒ１は１、３、５、７、９、１１、１３又は１５個のフッ素原子で置換されたＣ１４～Ｃ１８アルキル基から選択される。
いくつかの実施態様では、Ｒ１は、Ｃ１６ＦＨ３２－、Ｃ１４Ｆ７Ｈ２２－、Ｃ１５Ｆ９Ｈ２２－、Ｃ１６Ｆ１１Ｈ２２－、Ｃ１７Ｆ１３Ｈ２２－から選択される。
いくつかの実施態様では、Ｒ１は、ｎ－Ｃ１６ＦＨ３２－、ｎ－Ｃ１４Ｆ７Ｈ２２－、ｎ－Ｃ１５Ｆ９Ｈ２２－、ｎ－Ｃ１６Ｆ１１Ｈ２２－、ｎ－Ｃ１７Ｆ１３Ｈ２２－から選択される。
いくつかの実施態様では、好ましくは、Ｒ２は、水素、Ｃ１～Ｃ３アルキル基、Ｃ３～Ｃ４シクロアルキル基から選択される。
いくつかの実施態様では、Ｒ２は、水素、メチル基、イソプロピル基、シクロプロピル基から選択される。
いくつかの実施態様では、Ｓ１、Ｓ２は、それぞれ、１’－ハロゲン、５’－ハロゲン、又は１’－Ｃ１～Ｃ６アルコキシ（好ましくは、１’－Ｃ１～Ｃ３アルコキシ）、４’－ハロゲンである。
いくつかの実施態様では、Ｘ－は塩素イオン、臭素イオン、ヨウ素イオン、硫酸イオン、リン酸イオン、マレイン酸イオン、フマル酸イオン、酒石酸イオン、パルミチン酸イオン、シュウ酸イオン、クエン酸イオン、コハク酸イオン、メタンスルホン酸イオン、ベンゼンスルホン酸イオン、ｐ－トルエンスルホン酸イオンである。
いくつかの実施態様では、Ｘ－は塩素イオン、臭素イオン、ヨウ素イオン、硫酸水素イオン、硫酸イオン、リン酸イオン、マレイン酸イオン、フマル酸イオン、酒石酸イオン、パルミチン酸イオン、シュウ酸イオン、クエン酸イオン、コハク酸イオン、メタンスルホン酸イオン、ベンゼンスルホン酸イオン、ｐ－トルエンスルホン酸イオンである。
第３の態様では、本発明は、以下の化合物
Figure 2022532006000012
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＸ－の定義は以下のとおりであり、ｎ＝９～１９である。）、又は上記化合物の立体異性体、そのプロドラッグ、その薬学的に許容される塩又はその薬学的に許容される溶媒和物を提供する。
特に断らない限り、上記基及び置換基は医薬品化学分野における一般的な意味を有する。
「Ｃ１０～Ｃ２０アルキル基」は、炭素数１０～２０の任意の２つの整数を端点とする範囲の直鎖又は分岐状基を含む。例えば、「Ｃ１０～Ｃ２０アルキル基」は、Ｃ１４～Ｃ１８アルキル基、Ｃ１０～Ｃ１８アルキル基、Ｃ１０～Ｃ１６アルキル基、Ｃ１～Ｃ４アルキル基、Ｃ２～Ｃ２０アルキル基、Ｃ２～Ｃ１６アルキル基、Ｃ６～Ｃ２０アルキル基、Ｃ６～Ｃ１６アルキル基などを含み、以上は例示的なものに過ぎず、前記範囲を限定するものではない。
「１～１５個のフッ素原子で置換されたＣ１０～Ｃ２０アルキル基」という用語は、上記「Ｃ１０～Ｃ２０アルキル基」が１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４又は１５個のフッ素原子で置換されることを指す。
「Ｃ１～Ｃ６アルキル基」という用語は、１～６個の炭素原子を含有する任意の直鎖又は分岐状基を指し、例えばメチル基、エチル基、ｎ－プロピル基、イソプロピル基、ｎ－ブチル基、イソブチル基、ｔ－ブチル基、ｓ－ブチル基、ｎ－ペンチル基、ｔ－ペンチル基、ｎ－ヘキシル基などである。
「Ｃ１～Ｃ４アルキル基」という用語は、１～４個の炭素原子を含有する任意の直鎖又は分岐状基を指し、例えばメチル基、エチル基、ｎ－プロピル基、イソプロピル基、ｎ－ブチル基、イソブチル基、ｔ－ブチル基、ｓ－ブチルなどである。
「Ｃ１～Ｃ３アルキル基」という用語は、１～３個の炭素原子を含有する任意の直鎖又は分岐状基を指し、例えばメチル基、エチル基、ｎ－プロピル基、イソプロピル基などである。
「Ｃ３～Ｃ６シクロアルキル基」という用語は、３員～６員全炭素単環を指し、０個、１個又は複数の二重結合を含むことができるが、完全に共役するπ－電子系を有さない。シクロアルキル基の例は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロペンテニル、シクロヘキシル、シクロヘキセニル、シクロヘキサジエニルであるが、これらに限定されない。
「Ｃ３～Ｃ４シクロアルキル基」という用語は、３員～４員全炭素単環を指し、その例は、シクロプロピル、シクロブチルであるが、これらに限定されない。
「ハロゲン」という用語は、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素を指す。
「シアノ基」という用語は－ＣＮ残基を指す。
「ニトロ基」という用語は－ＮＯ２基を指す。
「アルコキシ基」、「シクロオキシ基」及びその誘導体という用語は、任意の上記アルキル基（例えばＣ１～Ｃ２４アルキル基、Ｃ１～Ｃ６アルキル基など）、シクロアルキル基（例えばＣ３～Ｃ６シクロアルキル基）が、酸素原子（－Ｏ－）を介して分子の残りの部分に連結されたものを指す。
上記説明を通じて、当業者にとって自明であるように、名称が複合名称である任意の基、例えば「フッ素含有、酸素含有アルキル基」とは、一般的に誘導部分、例えばフッ素基で置換された酸素含有アルキル基から作成されるものを指し、ここで、アルキル基は前述した定義と同様である。
「酸素含有の置換又は非置換の５員環又は６員環」又は「窒素含有の置換又は非置換の５員環又は６員環」という用語は、５員又は６員飽和又は部分不飽和炭素環を指し、この１つ又は複数の炭素原子が酸素又は窒素で置換される。非限定的な例は、例えば、ピラン、ピロリジン、ピロリン、イミダゾリン、イミダゾリジン、ピラゾリジン、ピラゾリン、ジヒドロフラン、テトラヒドロフラン、１,３－ジオキソラン、ピペリジン、ピペラジン、モルホリン、テトラヒドロピロリル基などである。
Ｒ３のうちのＺ１、Ｚ２、Ｚ３、Ｚ４、Ｚ５の上記定義では、「ここで、Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３、Ｚ４、Ｚ５のうちのＺ１、Ｚ５、又はＺ２、Ｚ４、又はＺ１、Ｚ４は、それぞれ独立して、（１）水素、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素、ニトロ基、シアノ基；（２）Ｃ１～Ｃ３アルキル基、Ｃ１～Ｃ６アルコキシ基、Ｃ１～Ｃ６酸素含有アルキル基、Ｃ１～Ｃ６フッ素含有アルキル基、Ｃ１～Ｃ６フッ素含有アルコキシから選択され、残りは水素である」とは、「Ｚ１、Ｚ５は、それぞれ独立して、以下から選択され」は、Ｚ１、Ｚ５は、それぞれ独立して、挙げられる「（１）水素、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素、ニトロ基、シアノ基；（２）Ｃ１～Ｃ６アルキル基、Ｃ１～Ｃ６アルコキシ基、Ｃ１～Ｃ６酸素含有アルキル基、Ｃ１～Ｃ６フッ素含有アルキル基、Ｃ１～Ｃ６フッ素含有アルコキシ基」から選択されるいずれかの基からなる任意の組み合わせである場合を含み、「Ｚ２、Ｚ４は、それぞれ独立して、以下から選択され」は、Ｚ２、Ｚ４は、それぞれ独立して、挙げられる「（１）水素、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素、ニトロ基、シアノ基；（２）Ｃ１～Ｃ６アルキル基、Ｃ１～Ｃ６アルコキシ基、Ｃ１～Ｃ６酸素含有アルキル基、Ｃ１～Ｃ６フッ素含有アルキル基、Ｃ１～Ｃ６フッ素含有アルコキシ」から選択されるいずれかの基からなる任意の組み合わせを含み、「Ｚ１、Ｚ４は、それぞれ独立して、以下から選択され」は、Ｚ１、Ｚ４はそれぞれ独立して、挙げられる「（１）水素、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素、ニトロ基、シアノ基；（２）Ｃ１～Ｃ６アルキル基、Ｃ１～Ｃ６アルコキシ基、Ｃ１～Ｃ６酸素含有アルキル基、Ｃ１～Ｃ６フッ素含有アルキル基、Ｃ１～Ｃ６フッ素含有アルコキシ基」から選択されるいずれかの基からなる任意の組みあわせを含むことを意味する。
本明細書で使用される場合、特に断らない限り、「プロドラッグ」という用語は、生物学的条件（生体外又は生体内）で加水分解、酸化又は他の反応を行って本発明の化合物を提供する誘導体を指す。プロドラッグは、生物学的条件のみで該反応を行って活性化合物となるか、又は非反応の形態で活性を有する。通常、プロドラッグは、公知の方法、例えばBurger's Medicinal Chemistry and Drug Discovery(1995)172-178,949-982(Manfred E.Wolff著,第5版）に記載の方法で製造され得る。
本明細書で使用される場合、「式（Ｉ）化合物の薬学的に許容される塩」という用語の例は、薬学的に許容されるアニオンを形成する有機酸で形成される有機酸付加塩を指し、ギ酸塩、酢酸塩、プロピオン酸塩、安息香酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、コハク酸塩、酒石酸塩、クエン酸塩、アスコルビン酸塩、α－ケトグルタル酸塩、α－グリセロリン酸塩、アルキルスルホン酸塩又はアリールスルホン酸塩を含むが、これらに限定されるものではなく、好ましくは、前記アルキルスルホン酸塩はメチルスルホン酸塩又はエチルスルホン酸塩であり、前記アリールスルホン酸塩はベンゼンスルホン酸塩又はｐ－トルエンスルホン酸塩である。適切な無機塩を形成してもよく、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、硝酸塩、重炭酸塩と炭酸塩、硫酸水素塩、硫酸塩又はリン酸塩などを含むが、これらに限定されるものではない。
薬学的に許容される塩は、例えば、十分量のアルカリ性化合物と薬学的に許容されるアニオンを提供する適切な酸とを反応させることなど、本分野に公知の標準手順で入手してもよい。
本明細書で使用される用語「治療」とは、一般には、所望の薬理及び／又は生理学的効果を得ることを指す。この効果は、疾患又はその症状を完全又は部分的に予防することによって予防的なものであってもよく、及び／又は、疾患及び／又は疾患により引き起こされる副作用を部分又は完全に安定化又は治癒することによって治療的なものであってもよい。本明細書で使用される「治療」は、患者の疾患に対する任意の治療をカバーし、（ａ）疾患又は症状に感染しやすいものの、疾患に罹患していると診断されていない患者で疾患又は症状を予防すること、（ｂ）疾患の症状を抑制し、即ちその進行を阻止すること、又は（ｃ）疾患の症状を緩和させ、即ち、疾患又は症状の緩解をもたらすことを含む。
本発明の一具体的な態様によれば、前記化合物、その立体異性体、そのプロドラッグ、又はその薬学的に許容される塩又は薬学的に許容される溶媒和物であり、ここで、前記化合物は以下の実施例の前記化合物の１つである。
別の態様では、本発明は、上記のいずれかの態様に記載された化合物、その立体異性体、そのプロドラッグ、又はその薬学的に許容される塩又は薬学的に許容される溶媒和物と、薬学的に許容される担体、希釈剤又は賦形剤とを含有する医薬組成物を提供する。
所定量の活性成分を含有する各種の医薬組成物の製造方法は既知のものであるか、又は本発明の開示内容に基づいて当業者にとって自明なことである。例えばREMINGTON’S PHARMACEUTICAL SCIENCES,Martin,E.W.,ed.,Mack Publishing Company,19th ed.(1995)に記載のとおり、前記医薬組成物の製造方法は、適切な薬用賦形剤、担体、希釈剤などを添加することを含む。
本発明の医薬品製剤は一般的な混合、溶解又は凍結乾燥方法を含む既知の方法で製造される。本発明の化合物は、医薬組成物として、選択された投与形態に適した様々な経路、例えば、経口又は非経口（静脈内、筋肉内、局所又は皮下経路）で患者に投与することができる。
したがって、本発明の化合物は、薬学的に許容される担体（例えば、不活性希釈剤又は同化可能な可食担体）と組み合わせると全身的に、例えば、経口に投与してもよい。これらは、ハード又はソフトシェルを有するゼラチンカプセルにカプセル化してもよいし、錠剤に打錠してもよい。経口投与の場合、活性化合物は１種又は複数の賦形剤と組み合わせてもよく、且つ、飲み込み可能な錠剤、バッカル錠、トローチ剤、カプセル剤、エリキシル剤、懸濁剤、シロップ、タブレットなどの形態で使用される。このような組成物及び製剤は、少なくとも０．１％の活性化合物を含む。このような組成物及び製剤の割合はもちろん変化可能であり、所定の単位剤形の重量の約１％～約９９％を占めてもよい。このような治療に有用な組成物中、活性化合物の量は有効用量のレベルを得ることを可能とする。
錠剤、トローチ剤、丸薬、カプセル剤などは、バインダ、例えばトラガカントガム、アラビアガム、コーンスターチ又はゼラチン；賦形剤、例えばリン酸水素二カルシウム；崩壊剤、例えばコーンスターチ、ジャガイモスターチ、アルギン酸など；滑剤、例えばステアリン酸マグネシウム；及び甘味剤、例えばショ糖、果糖、乳糖やアスパルタン；又は矯味剤、例えばペパーミント、冬青油、チェリーフレーバーなどを含んでもよい。単位剤形がカプセルである場合、上記の材料に加えて、植物油やポリエチレングリコールなどの液体担体を含んでもよい。様々な他の材料は、コーティングとして、又は固体単位剤形の物理的形態を他の方式で変化させるものとして存在することができる。例えば、錠剤、丸薬又はカプセル剤は、ゼラチン、ワックス、シェラックや砂糖などでコーティングされていてもよい。シロップ又はエリキシル剤は、活性化合物、甘味剤としてのショ糖又は果糖、防腐剤としてのパラオキシ安息香酸メチル又はパラオキシ安息香酸プロピル、染料や矯味剤（チェリーフレーバー又はオレンジフレーバーなど）を含んでいてもよい。もちろん、任意の単位剤形を製造するために使用される任意の材料は、薬学的に許容され、適用される量で実質的に非毒性であるべきである。さらに、活性化合物は、徐放製剤及び徐放装置に組み込むことができる。
活性化合物は、注入又は注射によって静脈内又は腹膜内投与することもできる。活性化合物又はその塩の水溶液を製造することができ、必要に応じて非毒性の界面活性剤を配合することができる。グリセリン、液体ポリエチレングリコール、トリグリセリド及びその混合物並びに油中の分散剤を製造することもできる。通常の保存及び使用条件下では、これらの製剤は、微生物の増殖を防止するために防腐剤を含む。
注射又は注入に適した薬剤の剤形は、無菌に適した注射又は注入可能な溶液又は分散剤を含む即時製剤の活性成分（必要に応じてリポソームに封入される）の無菌水溶液又は分散剤又は無菌粉末を含むことができる。すべての場合、最終的な剤形は、生産や貯蔵の条件下で無菌、液体、安定でなければならない。液体担体は、例えば、水、エタノール、多価アルコール（例えば、グリセリン、プロピレングリコール、液体ポリエチレングリコールなど）、植物油、非毒性グリセリド及びそれらの適切な混合物を含む溶媒又は液体分散媒であってもよい。例えば、リポソームの形成、分散剤の場合には所望の粒子サイズの維持、界面活性剤の使用により、適切な流動性を維持することができる。各種の抗細菌剤と抗真菌剤（例えば、パラオキシ安息香酸エステル、クロロブタノール、フェノール、ソルビン酸、チメロサールなど）によって微生物を予防する作用を果たすことができる。多くの場合、糖、緩衝剤や塩化ナトリウムなどの等張剤が含まれることが好ましい。注射可能な組成物の吸収遅延は、吸収を遅延する組成物（例えば、モノステアリン酸アルミニウム及びゼラチン）を使用することによって実現できる。
注射可能な無菌溶液は、適当な溶媒中の必要な量の活性化合物を、上記の必要な他の様々な成分と組み合わせた後、濾過、滅菌することによって調製される。無菌注射溶液の無菌粉末を調製するための場合、好ましい調製方法は、真空乾燥及び凍結乾燥技術であり、これによって、活性成分に加えて、従来の無菌濾過溶液中に存在する任意の追加的に必要な成分を加えた粉末を生成する。
有用な固体担体には、粉砕された固体（例えば、タルク、粘土、微結晶セルロース、シリカ、アルミナなど）が含まれる。有用な液体担体には、水、エタノール、エチレングリコール、又は水－エタノール／エチレングリコール混合物が含まれ、本発明の化合物は、任意に、非毒性の界面活性剤を利用して、有効な含有量で上記担体に溶解又は分散させることができる。所定の用途に対する特性を最適化するために、アジュバント（例えばフレーバー）及び追加の抗菌剤を添加してもよい。
増粘剤（例えば、合成されたポリマー、脂肪酸、脂肪酸塩及びエステル、脂肪アルコール、変性セルロース又は変性無機材料）は、液体担体とともに塗布可能なペースト、ゲル、軟膏、石鹸等を形成して、使用者の皮膚に直接使用してもよい。
化合物又はその活性塩又は誘導体の治療必要量は、選択した特定の塩に依存するだけでなく、施薬方式、治療対象疾患の本質や患者の年齢と状態に依存し、最終的に現場医師又は臨床医師の決定に依存する。
上記製剤は、単位用量を含む物理的分散単位であり、人体及び他の哺乳動物体への投与に適した単位剤形で存在することができる。単位剤形は、カプセル又は錠剤であってもよく、又は多くのカプセル又は錠剤であってもよい。活性成分の単位用量の量は、関連する特定の治療に応じて、約０．１～約１０００ｍｇ又はそれ以上の間で変化又は調整することが可能である。
さらに、医薬品の各種新しい剤形、例えば乳リポソーム、ミクロスフェア及びナノスフェアの応用を含み、例えばポリマーミセル（ｐｏｌｙｍｅｒｉ ｃｍｉｃｅｌｌｅｓ）、ナノエマルジョン（ｎａｎｏｅｍｕｌｓｉｏｎ）、サブマイクロエマルジョン（ｓｕｂｍｉｃｒｏｅｍｕｌｓマイクロカプセル（ｍｉｃｒｏｃａｐｓｕｌｅ）、ミクロスフェア（ｍｉｃｒｏｓｐｈｅｒｅ）、リポソーム（ｌｉｐｏｓｏｍｅｓ）、及びニオソーム（ｎｉｏｓｏｍｅｓ）（非イオン界面活性剤小胞とも呼ばれる）などを含む、微粒子分散系を用いて調製した薬剤が挙げられる。
別の態様では、本発明は、以下のステップを含む、上記のいずれかの技術態様の前記化合物の製造方法をさらに提供する。
スキーム１：
Figure 2022532006000013
反応条件：（ａ）臭素化炭化水素系の置換反応；（ｂ）臭素化炭化水素系の置換反応。
スキーム２：
Figure 2022532006000014
反応条件：（ａ）アルカリ性条件下（例えば水素化ナトリウム、ナトリウムtert-ブトキシド等）の臭素化炭化水素系の置換反応；（ｂ）臭素化炭化水素系の置換反応。
別の態様では、本発明は、コレステロール合成を抑制する医薬品、脂肪酸合成を低減させる医薬品、糖尿病を予防及び／又は治療する医薬品、腫瘍を予防及び／又は治療する医薬品、パーキンソン病を予防及び／又は治療する医薬品、アルツハイマー病を予防及び／又は治療する医薬品又は哺乳動物の寿命を延ばす医薬品の製造における、上記のいずれかの技術態様の前記化合物、その立体異性体、そのプロドラッグ、又はその薬学的に許容される塩又は薬学的に許容される溶媒和物及び該化合物を含む医薬組成物の使用をさらに提供する。
実験部分
下記実施例では、本明細書に記載の方法又は本分野に公知の他の方法を用いて本発明の化合物を合成する。
一般的な純化及び分析方法
シリカゲルＧＦ２５４プレコートプレート（青島海洋化工廠）にて薄層クロマトグラフィーを行う。中圧下でシリカゲル（３００～４００メッシュ、煙台芝黄務珪膠開発試剤廠）を通じてカラムクロマトグラフィー分離を行うか、又はＩＳＣＯ Ｃｏｍｂｉｆｌａｓｈ Ｒｆ２００高速純化システムを用いて、予め充填されたシリカゲルカートリッジ（ＩＳＣＯ又はＷｅｌｃｈ）によってカラムクロマトグラフィー分離を行う。成分をＵＶ光（λ：２５４ｎｍ）とヨウ素蒸気で現像させる。必要な場合、分取型ＨＰＬＣによって化合物を分取して、Ｗａｔｅｒｓ Ｓｙｍｍｅｔｒｙ Ｃ１８（１９×５０ｍｍ，５μｍ）カラム又はＷａｔｅｒｓ Ｘ Ｔｅｒｒａ ＲＰ １８（３０×１５０ｍｍ，５μｍ）カラムで純化し、９９６Ｗａｔｅｒｓ ＰＤＡ検出器が装備されたＷａｔｅｒｓ分取型ＨＰＬＣ ６００とＭｉｃｒｏｍａｓｓ ｍｏｄ．ＺＭＤシングル四重極質量分析計（エレクトロスプレーイオン化、カチオンモード）を用いる。方法１：相Ａ：０．１％ＴＦＡ／ＭｅＯＨ ９５／５；相Ｂ：ＭｅＯＨ／Ｈ２Ｏ ９５／５。勾配：１０～９０％Ｂで８分、９０％Ｂ ２分、保持；流速２０ｍＬ／分。方法２：相Ａ：０．０５％ＮＨ４ＯＨ／ＭｅＯＨ ９５／５；相Ｂ：ＭｅＯＨ／Ｈ２Ｏ ９５／５。勾配：１０～１００％Ｂで８分、１００％Ｂ ２分、保持。流速２０ｍＬ／分。
ＤＭＳＯ－ｄ６又はＣＤＣｌ３にて６００ＭＨｚで操作されたＢｒｕｋｅｒ Ａｖａｎｃｅ ６００分光計（１Ｈの場合）により１Ｈ－ＮＭＲスペクトルを記録する。残留溶媒シグナルを参照（＝２．５０又は７．２７ｐｐｍ）とする。化学シフト（）を百万分率（ｐｐｍ）で報告し、結合定数（Ｊ）をＨｚで示す。以下の略語はピークスプリットに用いる：ｓ＝シングル；ｂｒ．ｓ．＝ブロードシグナル；ｄ＝ダブル；ｔ＝トリプル；ｍ＝多重；ｄｄ＝ダブルダブル。
エレクトロスプレー（ＥＳＩ）質量分析はＦｉｎｎｉｇａｎ ＬＣＱイオントラップにより得られる。
別に断らない限り、全ての最終的な化合物は均質なものであり（純度９５％以上）、高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）により決定されるとおりである。化合物の純度を評価するためのＨＰＬＣ－ＵＶ－ＭＳ分析は、イオントラップＭＳ設備とＨＰＬＣシステムＳＳＰ４０００（Ｔｈｅｒｍｏ Ｓｅｐａｒａｔｉｏｎ Ｐｒｏｄｕｃｔｓ）の組み合わせによって行われ、前記ＨＰＬＣシステムには、オートサンプラＬＣ Ｐａｌ（ＣＴＣ Ａｎａｌｙｔｉｃｓ）及びＵＶ６０００ＬＰダイオードアレイ検出器（ＵＶ検出２１５－４００ｎｍ）が装備されている。Ｘｃａｌｉｂｕｒ １．２ソフトウェア（Ｆｉｎｎｉｇａｎ）で設備制御、データ収集及び処理を行う。ＨＰＬＣクロマトグラフィー法は、室温、１ｍＬ／分の流速で行われ、Ｗａｔｅｒｓ Ｘ Ｔｅｒｒａ ＲＰ １８カラム（４．６×５０ｍｍ；３．５μｍ）を用いる。移動相Ａは酢酸アンモニウム５ｍＭバッファ（酢酸でｐＨ５．５）：アセトニトリル９０：１０であり、移動相Ｂは、酢酸アンモニウム５ｍＭバッファ（酢酸でｐＨ５．５）：アセトニトリル１０：９０であり、勾配は０～１００％Ｂで７分間行った後、さらに平衡化前、１００％Ｂを２分間保持する。
試薬の純化は、Purification of Laboratory Chemicals(Perrin,D.D.,Armarego,W.L.F.and Perrins Eds,D.R.;Pergamon Press:Oxford,1980)を参照して行われる。石油エーテルは６０～９０℃留分であり、酢酸エチル、メタノール、ジクロロメタンは全て分析グレードなものである。
以下、具体的な実施例にて本発明の実施形態を詳細に説明するが、これらの実施例はいずれの場合にも本発明を制限するものとして解釈できる。
Figure 2022532006000015
上記一般式の化合物は２種類に分けて合成され製造される。
Figure 2022532006000016
化合物ＩＡの合成スキーム１の一般式
Figure 2022532006000017
三フッ化ジエチルアミノ硫黄ＤＡＳＴ（２ｅｑ）を反応フラスコに秤量し、化合物Ａ（１ｅｑ）をジクロロメタンに溶解して、常温で反応フラスコに加え、シールして窒素ガスで置換した後、４０℃の油浴に入れて８ｈ撹拌し、反応系を室温に冷却した後、氷水に注入し、ジクロロメタンで抽出し、有機相を飽和ＮａＨＣＯ３溶液、飽和塩化ナトリウム溶液の順で１回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、ろ過し、有機相を濃縮させて、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン溶出）を行い、化合物Ｂを得た。
化合物Ｂ（１ｅｑ）とＣ（１ｅｑ）をＴＨＦに溶解し、氷浴で撹拌下、ｔ－ブトキシドナトリウム（２ｅｑ）を加え、さらに２０分間、撹拌後、４０℃の油浴に入れて撹拌し、ＴＬＣにより監視したところ、反応が終了した後、系を室温に冷却し、飽和塩化アンモニウム溶液と酢酸エチルを加えて抽出し、有機相を水、飽和塩化ナトリウムで１回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、ろ過し、有機相を濃縮させて、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール）を行い、化合物Ｄを得た。
化合物Ｄ（１ｅｑ）とＲ３－Ｘ（１．２ｅｑ）をアセトニトリルに溶解し、存在してもよいヨウ化カリウム（６ｅｑ）を加えてシールした後、７０℃の油浴に入れて１２ｈ撹拌し、系を室温に冷却して濃縮させ、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール）を行い、化合物ＩＡを得た。
以下、化合物Ｉの合成スキーム１の具体的な実施方法を説明する。
１．化合物ＩＡ－１：
Figure 2022532006000018
１６－ブロモ－１－ヘキサデカノール（１６０６ｍｇ、５ｍｍｏｌ）（CAS:59101-28-9，江蘇艾康（江蘇））をジクロロメタン４ｍＬに溶解し、三フッ化ジエチルアミノ硫黄（１６１２ｍｇ、１０ｍｍｏｌ）（ＣＡＳ：３８０７８－０９－０、ENERGY社（上海））を入れたマイクロ波管に滴下してシールし、窒素ガスで置換した後、４０℃の油浴に入れて８ｈ撹拌し、反応系を室温に冷却した後、氷水に注入し、ジクロロメタンで抽出し、有機相を飽和ＮａＨＣＯ３溶液、飽和塩化ナトリウム溶液の順で１回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、ろ過し、有機相を濃縮させて、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン溶出）を行い、得た生成物を原料Ａ（添付の表１）のうちの２－メチルイミダゾール（４１０ｍｇ、５ｍｍｏｌ）とともにＴＨＦ ３０ｍＬに直接溶解し、氷浴撹拌下、ｔ－ブトキシドナトリウム（９６０ｍｇ、１０ｍｍｏｌ）（ＣＡＳ：８６５－４８－５、ENERGY社（上海））を加え、さらに２０分間、撹拌後、４０℃の油浴に入れて撹拌し、ＴＬＣにより監視したところ、反応が終了した後、系を室温に冷却し、飽和塩化アンモニウム溶液と酢酸エチルを加えて抽出し、有機相を水、飽和塩化ナトリウムで１回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、ろ過し、有機相を濃縮させて、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール）を行い、中間体ｉｎｔ－１（１０６ｍｇ、０．３２６ｍｍｏｌ）を得た。
中間体ｉｎｔ－１（３５．４ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）と原料Ｂ（添付の表１）のうちの２，６－ジクロロベンジルクロリド（２２．５ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）をアセトニトリルに溶解し、シールした後、７０℃の油浴に入れて１２ｈ撹拌し、系を室温に冷却し、濃縮させて、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール）を行い、化合物ＩＡ－１（２１．６ｍｇ）を得た。
２．化合物ＩＡ－２～ＩＡ－３は類似した方法を用いて合成され、対応する原料は添付の表１に示される。
化合物Ｉの合成スキーム２の一般式
Figure 2022532006000019
化合物Ａ（１ｅｑ）、化合物Ｂ（１．２ｅｑ）及びＡＩＢＮ（０．１ｅｑ）をマイクロ波管に入れてシールし、窒素ガスで３回置換し、６０℃又は１００℃の油浴に入れて２４ｈ反応させ、室温に冷却して、系に氷酢酸と亜鉛粉（２０ｅｑ）を加え、常温で１２ｈ撹拌した後反応を停止し、系をろ過して濃縮させ、適量の水を注入し、２Ｎ水酸化ナトリウム溶液でｐＨを中性に調整し、石油エーテルで水相を抽出し、有機相を濃縮させて、化合物Ｃを得た。
化合物Ｃ（１ｅｑ）とトリエチルアミン（３ｅｑ）をジクロロメタンに溶解し、以上の溶液を氷浴に入れて撹拌し、メタンスルホニルクロリド（２ｅｑ）を緩やかに滴下し、投入終了後、さらに氷浴にて１０分間、撹拌し、常温で１０ｈ反応させ、水を加えてクエンチングし、ジクロロメタン／水で抽出し、有機相を水、飽和塩化ナトリウムの順で１回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、濃縮させて、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル）を行い、化合物Ｄを得た。
化合物Ｄ（１ｅｑ）と臭化リチウム（３ｅｑ）をアセトンに溶解し、系を６０℃で還流して１２ｈ反応させ、ろ過し、濃縮させて、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル溶出）を行い、化合物Ｅを得た。
化合物Ｆ（１ｅｑ）とＥ（１．２ｅｑ）をＴＨＦに溶解し、氷浴で撹拌下、ｔ－ブトキシドナトリウム（２ｅｑ）を加え、さらに２０分間、撹拌後、４０℃の油浴に入れて撹拌し、ＴＬＣにより監視したところ、反応が終了した後、系を室温に冷却し、飽和塩化アンモニウム溶液と酢酸エチルを加えて抽出し、有機相を水、飽和塩化ナトリウムで１回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、ろ過し、有機相を濃縮させて、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール）を行い、化合物Ｇを得た。
化合物Ｇ（１ｅｑ）とＲ３－Ｘ（１．２ｅｑ）をアセトニトリルに溶解し、存在してもよいヨウ化カリウム（６ｅｑ）を加えてシールした後、７０℃の油浴に入れて１２ｈ撹拌し、系を室温に冷却し、濃縮させて、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール）を行い、化合物ＩＢを得た。
以下、化合物ＩＢの合成スキーム１の具体的な実施方法を説明する。
１．化合物ＩＢ－１：
Figure 2022532006000020
１０－ウンデセン－１－オール（３４０６ｍｇ、２０ｍｍｏｌ）（ＣＡＳ：１１２－４３－６，江蘇艾康社（江蘇））、原料Ｃ（添付の表１）のうちのヘプタフルオロプロピルヨージド（７１０２ｍｇ、２４ｍｍｏｌ）及びＡＩＢＮ（３２８．４ｍｇ、２ｍｍｏｌ）（ＣＡＳ：７８－６７－１、探索社（上海））をマイクロ波管に入れてシールし、窒素ガスで３回置換し、６０℃の油浴に入れて２４ｈ反応させ、室温に冷却して、系に氷酢酸７０ｍｌと亜鉛粉（２６ｇ、４００ｍｍｏｌ）（ＣＡＳ：７４４０－６６－６、緑茵社（福建厦門））を加え、常温で１２ｈ撹拌した後反応を停止し、系をろ過して濃縮させ、適量の水を注入し、２Ｎ水酸化ナトリウム溶液でｐＨを中性に調整し、石油エーテルで水相を抽出し、有機相を濃縮させて、中間体ｉｎｔ－２（３８２０ｍｇ、１１．２５ｍｍｏｌ）を得た。
ｉｎｔ－２（３８２０ｍｇ、１１．２５ｍｍｏｌ）とトリエチルアミン（３４０８ｍｇ、３３．７５ｍｍｏｌ）（ＣＡＳ：１２１－４４－８、ENERGY社（上海））をジクロロメタン１００ｍＬに溶解し、以上の溶液を氷浴に入れて撹拌し、メタンスルホニルクロリド（７７３５ｍｇ、６７．５ｍｍｏｌ）（ＣＡＳ：１２４－６３－０、ENERGY社（上海））を緩やかに滴下し、投入終了後、さらに氷浴にて１０分間、撹拌し、常温で１０ｈ反応させ、水を加えてクエンチングし、ジクロロメタン／水で抽出し、有機相を水、飽和塩化ナトリウムの順で１回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、濃縮させて、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル）を行い、中間体ｉｎｔ－３（４３５４ｍｇ、１０．４ｍｍｏｌ）を得た。
ｉｎｔ－３（４３５４ｍｇ、１０．４ｍｍｏｌ）と臭化リチウム（２７０９ｍｇ、３１．２ｍｍｏｌ）（ＣＡＳ：７５５０－３５－８、ENERGY社（上海））をアセトン５０ｍＬに溶解し、系を６０℃で還流して１２ｈ反応させ、ろ過し、濃縮させて、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル溶出）を行い、中間体ｉｎｔ－４（３７１５ｍｇ、９．２ｍｍｏｌ）を得た。
ｉｎｔ－４（４０３．２ｍｇ、１ｍｍｏｌ）と原料Ａ（添付の表１）のうちのイミダゾール（８１．７ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）をＴＨＦ ３０ｍＬに溶解し、氷浴で撹拌下、ｔ－ブトキシドナトリウム（１９２ｍｇ、２ｍｍｏｌ）を加え、さらに２０分間、撹拌後、４０℃の油浴に入れて撹拌し、ＴＬＣにより監視したところ、反応が終了した後、系を室温に冷却し、飽和塩化アンモニウム溶液と酢酸エチルを加えて抽出し、有機相を水、飽和塩化ナトリウムで１回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、ろ過し、有機相を濃縮させて、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール）を行い、中間体ｉｎｔ－５（２９５ｍｇ、０．７５ｍｍｏｌ）を得た。
ｉｎｔ－５（３９ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）と原料Ｂ（添付の表１）のうちの２，６－ジクロロベンジルクロリド（２３．４ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）をアセトニトリル１．５ｍＬに溶解し、シールした後、７０℃の油浴に入れて１２ｈ撹拌し、系を室温に冷却し、濃縮させて、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール）を行い、化合物ＩＢ－１（２０．５ｍｇ）を得た。
２．他の化合物ＩＢ－１～ＩＢ－５８は全て類似した方法で合成することができ、対応する原料は添付の表１に示される。
化合物ＩＢ－５９及びＩＢ－６０の合成
Figure 2022532006000021
化合物ＩＢ－３３（１０ｇ、１４．３ｍｍｏｌ）をエタノール５０ｍＬに溶解し、０℃に冷却し、水酸化カリウム（０．９６ｇ、１７．２ｍｍｏｌ）を加え、該反応系を０～５℃で８時間撹拌し続けた。反応終了後、上記反応系をろ過し、澄明なろ液を得た。
条件Ａ：ろ液を０℃に冷却し、次に、９８％濃硫酸（１７．２ｍｍｏｌ、１．２ｅｑ．）を滴下し、該反応系を０～５℃で２時間撹拌し続けた。反応終了後、反応系を濃縮させて、メチルｔ－ブチルエーテルで再結晶させ、化合物ＩＢ－５９ ６．６ｇを得て、収率は６０．６６％であった。ここで、硫酸水素イオンの含有量は、滴定法で測定したところ、１２．７％であった（理論値１２．６１％）。
条件Ｂ：ろ液を０℃に冷却し、次に、９８％濃硫酸（８．６ｍｍｏｌ、０．６ｅｑ．）を滴下し、該反応系を０～５℃で２時間撹拌し続けた。反応終了後、反応系を濃縮させて、メチルｔ－ブチルエーテルで再結晶させ、化合物ＩＢ－６０ ６．２ｇを得て、収率は６０．８５％であった。ここで、硫酸イオンの含有量は、イオンクロマトグラフィーで測定したところ、６．７％であった（理論値６．７４％）。
添付の表１．合成の例の化合物に使用される一部の商用原料
Figure 2022532006000022
Figure 2022532006000023
Figure 2022532006000024
Figure 2022532006000025
Figure 2022532006000026
Figure 2022532006000027
Figure 2022532006000028
Figure 2022532006000029
Figure 2022532006000030
Figure 2022532006000031
試験例
生物学的活性のテスト
一．細胞レベルでのＡＭＰＫ活性のテスト
化合物のマウス胚性線維芽細胞（ｍｏｕｓｅ ｅｍｂｒｙｏｎｉｃ ｆｉｂｒｏｂｌａｓｔｓ，ＭＥＦｓ）におけるＡＭＰＫ活性化能力のテストは、具体的に、ウエスタンブロット（ｗｅｓｔｅｒｎ ｂｌｏｔ）方法によって、ＡＭＰＫの１７２番目のスレオニンのリン酸化レベル（ｐ－ＡＭＰＫα）及びＡＭＰＫの基質ＡＣＣ１／ＡＣＣ２の７９番目のセリンのリン酸化レベル（ｐ－ＡＣＣ）を検出することによって行われた（図１及び表１）。
具体的な方法は以下のとおりである。
（１）ｌｏｘＰ挿入配列を有する又は野生型のＭＥＦｓを６ウェルプレートに接種し、１０％血清を含有するＤＭＥＭにて培養した。このときにある遺伝子をノックアウトする必要がある場合、ｌｏｘＰ挿入配列を有する対応するＭＥＦｓの密度が約３０％に達したときに培養ウェルにｃｒｅを発現し得るアデノウイルスを加え、さらに２４時間以上培養した。
（２）細胞密度が９０％に近くなると、細胞へ新鮮なＤＭＥＭを交換するとともに、細胞に化合物（最終濃度１０ｎＭ）を加えて２時間培養し、等体積のＤＭＳＯを陰性対照として、ＡＩＣＡＲ（３ｍＭ）を添加して処理した細胞を陽性対照とした。
（３）培養液を吸い取って捨てて、細胞溶解液（配合は後述）２００μＬで細胞を溶解し、細胞をシャーレから掻き取り、超音波破砕し、２００００ｇを低温で１０分間遠心分離した。
（４）上清と等体積の２*ＳＤＳ溶液（配合は後述）とを混合し、濃度８％のＳＤＳ－ＰＡＧＥにロードし、次に、タンパク質をＰＶＤＦ膜上に移し、各ＰＶＤＦ膜を脱脂ミルク２５ｍＬで１時間ブロックし、その後、ＴＢＳＴバッファ（配合は後述）で１回あたり１０分間３回リンスした。
（５）ＡＭＰＫαサブユニット一次抗体（Ｃｅｌｌ Ｓｉｇｎａｌｉｎｇ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ，＃２５３２）、ＡＭＰＫの１７２番目のスレオニンリン酸化一次抗体（Ｃｅｌｌ Ｓｉｇｎａｌｉｎｇ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ，＃２５３５）、ＡＣＣ一次抗体（Ｃｅｌｌ Ｓｉｇｎａｌｉｎｇ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ，＃３６６２）、ＡＣＣの７９番目のセリンリン酸化一次抗体（Ｃｅｌｌ Ｓｉｇｎａｌｉｎｇ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ，＃３６６１）を、１：１０００で一次抗体希釈液（配合は後述）に希釈し、ＰＶＤＦ膜とともに室温で１２時間反応させ、ＴＢＳＴバッファで３回リンスした。
（６）１：１０００で希釈したＨＲＰ結合ヤギ抗ウサギ二次抗体（Ｊａｃｋｓｏｎ ＩｍｍｕｎｏＲｅｓｅａｒｃｈ，１１１－０３５－００３）を加えて、室温で１時間反応させ、ＴＢＳＴバッファで３回リンスした。
（７）ＰＶＤＦ膜を拭いて乾かし、ＥＣＬ混合液（ＷｅｓｔｅｒｎＢｒｉｇｈｔ ＥＣＬ ＨＲＰ ｓｕｂｓｔｒａｔｅ，Ａｄｖａｎｓｔａ）にて反応させ、医療用Ｘ線フィルムを用いて露光、発色し、最後にすすいでベークし、次に走査して、ＡＭＰＫ活性化の関連データを得た。
使用される試薬の配合：
細胞溶解液：２０ｍＭ Ｔｒｉｓ－ｂａｓｅ，ｐＨ ７．５、１５０ｍＭ ＮａＣｌ，１ｍＭ ＥＤＴＡ、１ｍＭ ＥＧＴＡ，２．５ｍＭピロリン酸ナトリウム（Ｓｏｄｉｕｍ ｐｙｒｏｐｈｏｓｐｈａｔｅ）、１ｍＭβ－グリセロリン酸（β－ｇｌｙｃｅｒｏｌｐｈｏｓｐｈａｔｅ）、１％Ｔｒｉｔｏｎ Ｘ－１００（ｖ／ｖ）；
２*ＳＤＳ溶液：２０％グリセリン（Ｇｌｙｃｅｒｏｌ）（ｖ／ｖ）、４％ＳＤＳ（ｍ／ｖ）、１０％β－メルカプトエタノール（β－ｍｅｃａｐｔｏｅｔｈａｎｏｌ）（ｖ／ｖ），０．０１％ブロモフェノールブルー（Ｂｒｏｍｏｐｈｅｎｏｌ ｂｌｕｅ）（ｍ／ｖ）；
ＴＢＳＴバッファ：４．８４％Ｔｒｉｓ－ｂａｓｅ（ｍ／ｖ）、８％ＮａＣｌ（ｍ／ｖ），０．１％Ｔｗｅｅｎ－２０（ｖ／ｖ）；
一次抗体希釈液：５％ＢＳＡ（ｖ／ｖ）含有ＴＢＳＴバッファ
Figure 2022532006000032
a化合物のＭＥＦ細胞におけるＡＭＰＫ活性化の程度は、陽性対照ＡＩＣＡＲ（３ｍＭ）で処置したｐ－ＡＭＰＫα／ＡＭＰＫαとｐ－ＡＣＣ／ＡＣＣに対する化合物（１０ｎＭ）の比の倍数で表され（Ｉｍａｇｅ Ｊにおいてバンドに対する対応する明るさで定量的に分析）、具体的には、図１に示される。
二．肝ミクロソーム安定性のテスト
実験ステップ：
１．作動液の調製
１．１中間液：１０ｍＭサンプル又は対照品の母液を５μＬ取り、メタノール４９５μＬを加えて希釈した（Ｃｏｎｃ．：１００μＭ，９９％ＭｅＯＨ）。
１．２作動液：以上の中間液を５０μＬ取り、１００ｍＭリン酸カリウムバッファ４５０μＬを加えて希釈した（Ｃｏｎｃ．：１０μＭ，９．９％ＭｅＯＨ）。
２．ＮＡＤＰＨ補因子の調製
適量のＮＡＤＰＨ粉末を秤量して、ＭｇＣｌ２（１０ｍＭ）溶液で溶解した。
３．肝ミクロソーム
３．１肝ミクロソームの情報
Figure 2022532006000033
３．２調製：１００ｍＭのリン酸カリウムバッファを用いて、濃度が適切なミクロソーム作動液を調製した。
４．ストップ液
氷アセトニトリルであって、１００ｎｇ／ｍＬトルブタミド（Ｔｏｌｂｕｔａｍｉｄｅ）と１００ｎｇ／ｍＬラベタロール（Ｌａｂｅｔａｌｏｌ）を内部標準として含有する。
５．実験過程
５．１ブランク群以外、全てのプレート（Ｔ０、Ｔ５、Ｔ１０、Ｔ２０、Ｔ３０、Ｔ６０、ＮＣＦ６０）にサンプル又は対照品作動液１０μＬ／ウェルを加えた。
５．２全てのプレートにミクロソーム作動液８０μＬ／ウェルをさらに加え、３７℃で１０分間、インキュベートした。
５．３ ＮＣＦ６０に１００ｍＭリン酸カリウムバッファ１０μＬ／ウェルを加え、３７℃でインキュベートし、ｔｉｍｅｒ １を起動させた。
Figure 2022532006000034
５．４ 予熱後、プレートごとにＮＡＤＰＨ １０μＬ／ウェルを加えて反応を開始させた。
インキュベート培地中の各成分の最終濃度：
Figure 2022532006000035
５．５ ３７℃でインキュベートし、ｔｉｍｅｒ １を起動させた。
Figure 2022532006000036
５．６ ３００μＬ／ウェルでストップ液を加えて反応を停止した。
５．７ 系を約１０分間、振とうさせた。
５．８ サンプルを４℃で２０分間（４０００ｒｐｍ）遠心分離した。
５．９ ８個の新しい９６ウェルプレートにＨＰＬＣ水３００μＬ／ウェルを加え、つぎに、上澄み液１００μＬを加えて混合し、ＬＣ／ＭＳ／ＭＳを行った。
Figure 2022532006000037
上表中、ＨＬＭ ０．５Ｔ１／２（ｍｉｎ）とは、人肝ミクロソームにおける化合物の半減期（分間）を指し、ＤＬＭ ０．５Ｔ１／２（ｍｉｎ）とは、ビーグル肝ミクロソームにおける化合物の半減期（分間）を指す。
三．肝細胞代謝のテスト
実験操作：測定対象試料（濃度１０μＭ）又は陽性対照（濃度３０μＭ）と、各種属の肝細胞（細胞密度１．０×１０６ｃｅｌｌｓ／ｍＬ）を３７℃／５％ＣＯ２／飽和湿度の条件下で１２０分間、共にインキュベートした。１：２の比率で０．１％ギ酸含有アセトニトリル溶液を用いて、サンプルからタンパク質を沈殿させた後遠心分離し、上澄み液を窒素ガスでブローして乾燥させた。乾燥後、１０％アセトニトリル／水（０．１％ギ酸含有）溶液２００μＬで再溶解した。毎回ＬＣ－ＭＳ器具システムに１５μＬ注入して分析した。
Figure 2022532006000038
Figure 2022532006000039
Figure 2022532006000040
上記肝ミクロソームの安定性及び肝細胞代謝の結果から明らかなように、フッ素で置換された化合物は、代謝安定性が顕著に向上した。
四．化合物ＩＢ－３３の生体内薬効の評価
皮下注射（ｓ．ｃ．）によって化合物ＩＢ－３３を投与したところ、高脂肪食で飼育した肥満マウスモデルにおいては、体重を効果的に低下させ、肝臓の脂肪蓄積レベルを改善できる。投与後のマウスの体重（図４）、肝切片の形態（図５）を検出した結果、ＩＢ－３３は体重減少及び脂肪肝治療の効果が高いことが明らかになる。ウエスタンブロット（ｗｅｓｔｅｒｎ ｂｌｏｔ）方法によって、ＡＭＰＫの１７２番目のスレオニンのリン酸化レベル及びＡＭＰＫの基質ＡＣＣ１／ＡＣＣ２の７９番目のセリンのリン酸化レベルを検出した結果、ＩＢ－３３は、マウスの体内でＡＭＰＫを効果的に活性化できることが明らかになる（図６）。
具体的な方法は以下のとおりである。
（１）６週齢の野生型Ｃ５７ＢＬ／６Ｊ雄マウスを６０％脂肪の高脂肪食で飼育し、１０週後体重が約５０ｇに達すると、投与し始め、投与期間に高脂肪食を続けた。
（２）毎日の午後５時にマウスの体重を秤量し、０．０５、０．１５、０．３ｍｇ／ｋｇの濃度でマウスへＩＢ－３３を２日に１回皮下注射（ｓ．ｃ．）投与し、同じ比率でｖｅｈｉｃｌｅを皮下注射投与した。
（３）９０日間連続して飼育し、毎日重量を秤量して記録し、９０日目にマウスの一部を安楽死させ、肝臓を採取して固定し切片し、ＨＥ染色をして、その組織学的特徴を直接観察した。
（４）９０日間投与後、一部のマウスを頸椎脱臼して殺し、マウスの肝臓を素早く摘出して１．５ｍＬチュッブに入れ、液体窒素を入れてクエンチングした。
（５）約５０ｍｇの肝臓を切り、１ｍｇ／μＬの比率で細胞溶解液（配合は後述）を加え、ホモジネートして超音波破砕し、２００００ｇを低温で１０分間遠心分離した。
（６）上澄みと等体積の２*ＳＤＳ溶液（配合は後述）とを混合し、濃度８％のＳＤＳ－ＰＡＧＥにロードし、次に、タンパク質をＰＶＤＦ膜上に移し、各ＰＶＤＦ膜を脱脂ミルク２５ｍＬで１時間ブロックし、次に、ＴＢＳＴバッファ（配合は後述）で１回に１０分間、３回リンスした。
（７）ＡＭＰＫαサブユニット一次抗体（Ｃｅｌｌ Ｓｉｇｎａｌｉｎｇ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ，＃２５３２）、ＡＭＰＫの１７２番目のスレオニンリン酸化一次抗体（Ｃｅｌｌ Ｓｉｇｎａｌｉｎｇ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ，＃２５３５）、ＡＣＣ一次抗体（Ｃｅｌｌ Ｓｉｇｎａｌｉｎｇ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ，＃３６６２）、ＡＣＣの７９番目のセリンリン酸化一次抗体（Ｃｅｌｌ Ｓｉｇｎａｌｉｎｇ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ，＃３６６１）を、１：１０００で一次抗体希釈液（配合は後述）に希釈し、ＰＶＤＦ膜とともに室温で１２時間反応させ、ＴＢＳＴバッファで３回リンスした。
（８）１：１０００で希釈したＨＲＰ結合ヤギ抗ウサギ二次抗体（Ｊａｃｋｓｏｎ ＩｍｍｕｎｏＲｅｓｅａｒｃｈ，１１１－０３５－００３）を加え、室温で１時間反応させ、ＴＢＳＴバッファで３回リンスした。
（９）ＰＶＤＦを拭いて乾かし、ＥＣＬ混合液（ＷｅｓｔｅｒｎＢｒｉｇｈｔ ＥＣＬ ＨＲＰ ｓｕｂｓｔｒａｔｅ，Ａｄｖａｎｓｔａ）にて反応させ、医療用Ｘ線フィルムを用いて露光、発色し、最後にすすいでベークし、次に、走査してＡＭＰＫ活性化の関連データを得た。
使用される試薬の配合：
細胞溶解液：２０ｍＭ Ｔｒｉｓ－ｂａｓｅ，ｐＨ ７．５、１５０ｍＭ ＮａＣｌ，１ｍＭ ＥＤＴＡ、１ｍＭ ＥＧＴＡ，２．５ｍＭ Ｓｏｄｉｕｍ ｐｙｒｏｐｈｏｓｐｈａｔｅ、１ｍＭβ－ｇｌｙｃｅｒｏｌｐｈｏｓｐｈａｔｅ、１％Ｔｒｉｔｏｎ Ｘ－１００（ｖ／ｖ）；
２*ＳＤＳ溶液：２０％Ｇｌｙｃｅｒｏｌ（ｖ／ｖ）、４％ＳＤＳ（ｍ／ｖ）、１０％β－ｍｅｃａｐｔｏｅｔｈａｎｏｌ（ｖ／ｖ）、０．０１％Ｂｒｏｍｏｐｈｅｎｏｌ ｂｌｕｅ（ｍ／ｖ）；
ＴＢＳＴバッファ：４．８４％Ｔｒｉｓ－ｂａｓｅ（ｍ／ｖ）、８％ＮａＣｌ（ｍ／ｖ），０．１％Ｔｗｅｅｎ－２０（ｖ／ｖ）；
一次抗体希釈液：５％ＢＳＡ（ｖ／ｖ）含有ＴＢＳＴバッファ
化合物ＩＢ－３３は、マウスのブドウ糖負荷試験では、血糖を効果的に下げることができ、図７は、化合物（ＩＢ－３３）がｉｐ－ＧＴＴにおいて血糖を効果的に下げることを示す。
（１４）６週齢の野生型Ｃ５７ＢＬ／６Ｊ雄マウスについて、朝の６：００から給餌を停止して４時間断食させ、血糖（－１２０分）を測定して体重を称量し、０．２、２ｍｇ／ｋｇの用量でＩＢ－３３を胃内投与し、同じ比率でｖｅｈｉｃｌｅを胃内投与した。
（１５）２時間後、血糖（０分）を測定し、１ｇ／ｋｇの濃度でマウスに２０％（ｖ／ｖ）ブドウ糖溶液を腹腔内注射し、注射２０、４０、６０、９０分後に、マウスの血糖をそれぞれ測定した。

Claims (7)

  1. 以下の一般式の化合物
    Figure 2022532006000041
    ［式中、
    Ｒ１は１～１５個のフッ素原子で置換されたＣ１０～Ｃ２０アルキル基から選択され、
    好ましくは、Ｒ１は、１、３、５、７、９、１１、１３又は１５個のフッ素原子で置換されたＣ１４～Ｃ１８アルキル基から選択され、
    より好ましくは、Ｒ１はＣ１６ＦＨ３２－、Ｃ１４Ｆ７Ｈ２２－、Ｃ１５Ｆ９Ｈ２２－、Ｃ１６Ｆ１１Ｈ２２－、Ｃ１７Ｆ１３Ｈ２２－から選択され、
    Ｒ２は水素、Ｃ１～Ｃ６アルキル基、Ｃ３～Ｃ６シクロアルキル基から選択され、
    好ましくは、Ｒ２は、水素、Ｃ１～Ｃ４アルキル基、Ｃ３～Ｃ４シクロアルキル基から選択され、
    より好ましくは、Ｒ２は、水素、メチル基、イソプロピル基、シクロプロピル基から選択され、
    Ｒ３は
    １）
    Figure 2022532006000042
    （式中、Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３、Ｚ４、Ｚ５は、それぞれ独立して、
    （１）水素、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素、ニトロ基、シアノ基、アミノ基、ヒドロキシ基、ヒドロキシホルミル基、メトキシホルミル基、エトキシホルミル基、ｎ－プロポキシホルミル基、イソプロポキシホルミル基、アミノホルミル基、Ｎ－メチルホルミル基、Ｎ－エチルホルミル基、Ｎ－ｎ－プロピルホルミル基、Ｎ－イソプロピルホルミル基、Ｎ－シクロプロピルホルミル基、Ｎ－ｎ－ブチルホルミル基、Ｎ－イソブチルホルミル基、Ｎ－ｔ－ブチルホルミル基、Ｎ－シクロブチルホルミル基、Ｎ－ｎ－ペンチルホルミル基、Ｎ－イソペンチルホルミル基、Ｎ－シクロペンチルホルミル基、Ｎ－ｎ－ヘキシルホルミル基、Ｎ－イソヘキシルホルミル基、Ｎ－シクロヘキシルホルミル基、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルミル基、Ｎ，Ｎ－ジエチルホルミル基、Ｎ，Ｎ－ジ－ｎ－プロピルホルミル基、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルホルミル基、シクロプロピルアミノ基ホルミル基、シクロブチルアミノ基ホルミル基、シクロペンチルアミノホルミル基、シクロヘキシルアミノホルミル基、４－ヒドロキシピペリジニルホルミル基、ピペラジニルホルミル基、４－Ｎ－メチルピペラジニルホルミル基、４－Ｎ－エチルピペラジニルホルミル基、４－Ｎ－ｎ－プロピルピペラジニルホルミル基、４－Ｎ－イソプロピルピペラジニルホルミル基、メタンスルホニル基、エタンスルホニル基、ｎ－プロピルスルホニル基、イソプロピルスルホニル基、ｎ－ブチルスルホニル基、イソブチルスルホニル基、ヒドロキシスルホニル基、アミノスルホニル基、Ｎ－メチルスルホニル基、Ｎ－エチルスルホニル基、Ｎ－ｎ－プロピルスルホニル基、Ｎ－イソプロピルスルホニル基、Ｎ－シクロプロピルスルホニル基、Ｎ－ｎ－ブチルスルホニル基、Ｎ－イソブチルスルホニル基、Ｎ－ｔ－ブチルスルホニル基、Ｎ－シクロブチルスルホニル基、Ｎ－ｎ－ペンチルスルホニル基、Ｎ－イソペンチルスルホニル基、Ｎ－シクロペンチルスルホニル基、Ｎ－ｎ－ヘキシルスルホニル基、Ｎ－イソヘキシルスルホニル基、Ｎ－シクロヘキシルスルホニル基、Ｎ，Ｎ－ジメチルスルホニル基、Ｎ，Ｎ－ジエチルスルホニル基、Ｎ，Ｎ－ジ－ｎ－プロピルスルホニル基、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルスルホニル基、シクロプロピルアミノスルホニル基、シクロブチルアミノスルホニル基、シクロペンチルアミノスルホニル基、シクロヘキシルアミノスルホニル基、４－ヒドロキシピペリジニルスルホニル基、ピペラジニルスルホニル基、４－Ｎ－メチルピペラジニルスルホニル基、４－Ｎ－エチルピペラジニルスルホニル基、４－Ｎ－ｎ－プロピルピペラジニルスルホニル基、４－Ｎ－イソプロピルピペラジニルスルホニル基、ホルムアミド基、アセトアミド基、プロピオンアミド基、ｎ－ブタナミド基、イソブタナミド基、シクロプロピルホルムアミド基、シクロブチルホルムアミド基、シクロペンチルホルムアミド基、シクロヘキシルホルムアミド基、メタンスルホンアミド基、エタンスルホンアミド基、ｎ－プロパンスルホンアミド基、イソプロパンスルホンアミド基、ｎ－ブタンスルホンアミド基、イソブタンスルホンアミド基；
    （２）Ｃ１～Ｃ６アルキル基、Ｃ１～Ｃ６アルコキシ基、Ｃ１～Ｃ６酸素含有アルキル基、Ｃ１～Ｃ６フッ素含有アルキル基、Ｃ１～Ｃ６フッ素含有アルコキシ基から選択され、
    （３）Ｚ２及びＺ３は酸素含有の置換又は非置換の５員環又は６員環を形成してもよく、置換基はＺ１と同じ置換基から選択されてもよく、
    （４）Ｚ４及びＺ５は窒素含有の置換又は非置換の５員環又は６員環を形成してもよく、置換基はＺ１と同じ置換基から選択されてもよく、Ｚ６は水素、Ｃ１～Ｃ３アルキル基、Ｃ３～Ｃ６シクロアルキル基から選択される。）；
    ２）
    Figure 2022532006000043
    （式中、Ｚ２、Ｚ３、Ｚ４、Ｚ５は上記１）と同義である。）；
    ３）
    Figure 2022532006000044
    （式中、Ｚ２、Ｚ３、Ｚ４、Ｚ５は上記１）と同義である。）；
    ４）
    Figure 2022532006000045
    （式中、Ｚ２、Ｚ３、Ｚ４、Ｚ５は上記１）と同義である。）から選択され、
    好ましくは、Ｒ３は
    Figure 2022532006000046
    であり、ここで、Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３、Ｚ４、Ｚ５のうちの２個は、それぞれ独立して、（１）水素、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素、ニトロ基、シアノ基、アミノ基、ヒドロキシ基、ヒドロキシホルミル基、アミノホルミル基、メタンスルホニル基、ヒドロキシスルホニル基、アミノスルホニル基、ホルムアミド基、メタンスルホンアミド基；（２）Ｃ１～Ｃ６アルキル基、Ｃ１～Ｃ６アルコキシ基、Ｃ１～Ｃ６酸素含有アルキル基、Ｃ１～Ｃ６フッ素含有アルキル基、Ｃ１～Ｃ６フッ素含有アルコキシから選択され、残りは水素であり、Ｚ６は、水素、Ｃ１～Ｃ３アルキル基、Ｃ３～Ｃ６シクロアルキル基から選択され、好ましくは、Ｚ６は水素又はメチル基であり、より好ましくは、Ｒ３は
    Figure 2022532006000047
    であり、ここで、Ｚ１、Ｚ２、Ｚ４、Ｚ５のうちの２個は、それぞれ独立して、（１）水素、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素、ニトロ基、シアノ基、アミノ基、ヒドロキシ基、ヒドロキシホルミル基、アミノホルミル基、メタンスルホニル基、ヒドロキシスルホニル基、アミノスルホニル基、ホルムアミド基、メタンスルホンアミド基；（２）Ｃ１～Ｃ６アルキル基、Ｃ１～Ｃ６アルコキシ基、Ｃ１～Ｃ６酸素含有アルキル基、Ｃ１～Ｃ６フッ素含有アルキル基、Ｃ１～Ｃ６フッ素含有アルコキシ基から選択され、残り及びＺ３は水素であり、Ｚ６は水素、Ｃ１～Ｃ３アルキル基、Ｃ３～Ｃ６シクロアルキル基から選択され、好ましくは、Ｚ６は水素又はメチル基であり、さらに好ましくは、Ｒ３は
    Figure 2022532006000048
    であり、ここで、Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３、Ｚ４、Ｚ５のうちのＺ１、Ｚ５、又はＺ２、Ｚ４、又はＺ１、Ｚ４は、それぞれ独立して、（１）水素、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素、ニトロ基、シアノ基、アミノ基、ヒドロキシ基、ヒドロキシホルミル基、アミノホルミル基、メタンスルホニル基、ヒドロキシスルホニル基、アミノスルホニル基、ホルムアミド基、メタンスルホンアミド基；（２）Ｃ１～Ｃ６アルキル基、Ｃ１～Ｃ６アルコキシ基、Ｃ１～Ｃ６酸素含有アルキル基、Ｃ１～Ｃ６フッ素含有アルキル基、Ｃ１～Ｃ６フッ素含有アルコキシから選択され、残りは水素であり、Ｚ６は水素、Ｃ１～Ｃ３アルキル基、Ｃ３～Ｃ６シクロアルキル基から選択され、好ましくは、Ｚ６水素又はメチル基であり、
    Ｘ－は薬学的に許容される無機酸塩又は有機酸塩のアニオンであり、好ましくは、Ｘ－は塩素イオン、臭素イオン、ヨウ素イオン、硫酸水素イオン、硫酸イオン、リン酸イオン、マレイン酸イオン、フマル酸イオン、酒石酸イオン、パルミチン酸イオン、シュウ酸イオン、クエン酸イオン、コハク酸イオン、メタンスルホン酸イオン、ベンゼンスルホン酸イオン、ｐ－トルエンスルホン酸イオンである。］、
    又は上記化合物の立体異性体、そのプロドラッグ、その薬学的に許容される塩又はその薬学的に許容される溶媒和物。
  2. Figure 2022532006000049
    ［式中、
    Ｒ１は１～１５個のフッ素原子で置換されたＣ１０～Ｃ２０アルキル基から選択され、
    好ましくは、Ｒ１は、１、３、５、７、９、１１、１３又は１５個のフッ素原子で置換されたＣ１４～Ｃ１８アルキル基から選択され、
    より好ましくは、Ｒ１は、Ｃ１６ＦＨ３２－、Ｃ１４Ｆ７Ｈ２２－、Ｃ１５Ｆ９Ｈ２２－、Ｃ１６Ｆ１１Ｈ２２－、Ｃ１７Ｆ１３Ｈ２２－から選択され、
    最も好ましくは、Ｒ１は、ｎ－Ｃ１６ＦＨ３２－、ｎ－Ｃ１４Ｆ７Ｈ２２－、ｎ－Ｃ１５Ｆ９Ｈ２２－、ｎ－Ｃ１６Ｆ１１Ｈ２２－、ｎ－Ｃ１７Ｆ１３Ｈ２２－から選択され、
    Ｒ２は、水素、Ｃ１～Ｃ６アルキル基、Ｃ３～Ｃ６シクロアルキル基から選択され、
    好ましくは、Ｒ２は、水素、Ｃ１～Ｃ３アルキル基、Ｃ３～Ｃ４シクロアルキル基から選択され、
    より好ましくは、Ｒ２は、水素、メチル基、イソプロピル基、シクロプロピル基から選択され、
    Ｓ１は、１’－ハロゲン、１’－Ｃ１～Ｃ６アルコキシ基（好ましくは、１’－Ｃ１～Ｃ３アルコキシ基）から選択され、
    Ｓ２は、４’－ハロゲン、５’－ハロゲンから選択され、
    好ましくは、Ｓ１、Ｓ２は、それぞれ、１’－ハロゲン、５’－ハロゲン、又は１’－Ｃ１～Ｃ６アルコキシ基（好ましくは、１’－Ｃ１～Ｃ３アルコキシ基）、４’－ハロゲンであり、
    Ｘ－は、薬学的に許容される無機酸及び有機酸のアニオンであり、好ましくは、Ｘ－は塩素イオン、臭素イオン、ヨウ素イオン、硫酸水素イオン、硫酸イオン、リン酸イオン、マレイン酸イオン、フマル酸イオン、酒石酸イオン、パルミチン酸イオン、シュウ酸イオン、クエン酸イオン、コハク酸イオン、メタンスルホン酸イオン、ベンゼンスルホン酸イオン、ｐ－トルエンスルホン酸イオンである。］である、
    請求項１に記載の化合物、又は、上記化合物の立体異性体、そのプロドラッグ、その薬学的に許容される塩又はその薬学的に許容される溶媒和物。
  3. Figure 2022532006000050
    Figure 2022532006000051
    Figure 2022532006000052
    から選択される、請求項１又は２に記載の化合物、又は上記化合物の立体異性体、そのプロドラッグ、その薬学的に許容される塩又はその薬学的に許容される溶媒和物。
  4. 化合物ＩＡ－１～ＩＡ－３の製造方法は、
    Figure 2022532006000053
    であり、
    化合物ＩＢ－１～ＩＢ－５８の製造方法は、
    Figure 2022532006000054
    であり、
    反応条件：（ａ）アルカリ性条件下（例えば、水素化ナトリウム、ナトリウムtert-ブトキシドなど）の臭素化炭化水素系の置換反応；（ｂ）臭素化炭化水素系の置換反応；
    化合物ＩＢ－５９及びＩＢ－６０の製造方法は、
    Figure 2022532006000055
    であり、
    化合物ＩＢ－３３をエタノールに溶解して冷却し、好ましくは、０℃に冷却し、水酸化カリウムを加えて、該反応系を０～５℃で撹拌し続け、
    反応終了後、上記反応系をろ過して、澄明なろ液を得て、条件Ａとして、ろ液を０℃に冷却し、次に、９８％濃硫酸を滴下し、該反応系を０～５℃で撹拌し続け、反応終了後、反応系を濃縮させ、好ましくはメチルｔ－ブチルエーテルで再結晶させ、化合物ＩＢ－５９を得て、条件Ｂとして、ろ液を好ましくは０℃に冷却し、次に、９８％濃硫酸を滴下し、該反応系を０～５℃で撹拌し続け、反応終了後、反応系を濃縮させ、好ましくはメチルｔ－ブチルエーテルで再結晶させ、化合物ＩＢ－６０を得る、請求項３に記載の化合物の製造方法。
  5. 請求項１～３のいずれか１項に記載の化合物又はその立体異性体、そのプロドラッグ、その薬学的に許容される塩又はその薬学的に許容される溶媒和物と、薬学的に許容される任意の賦形剤とを含有する、医薬組成物。
  6. 請求項１～３のいずれか１項に記載の化合物又はその立体異性体、そのプロドラッグ、その薬学的に許容される塩又はその薬学的に許容される溶媒和物又は請求項５に記載の医薬組成物の、５’－アデノシン一リン酸活性化プロテインキナーゼ（ＡＭＰＫ）活性を活性化させる医薬品の製造における使用。
  7. 脂肪酸合成を低減させる医薬品、トリグリセリド及びコレステロールの合成を抑制する医薬品、肥満及びＩＩ型糖尿病を予防及び／又は治療する医薬品、腫瘍を予防及び／又は治療する医薬品、パーキンソン病を予防及び／又は治療する医薬品、アルツハイマー病を予防及び／又は治療する医薬品又は哺乳動物の寿命を延ばす医薬品の製造における、請求項１～３のいずれか１項に記載の化合物又はその立体異性体、そのプロドラッグ、その薬学的に許容される塩又はその薬学的に許容される溶媒和物又は請求項５に記載の医薬組成物の使用。
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