KR20220004730A - 치환된 불소-함유 이미다졸 염 화합물, 이의 제조 방법, 이의 약학적 조성물 및 이의 용도 - Google Patents

치환된 불소-함유 이미다졸 염 화합물, 이의 제조 방법, 이의 약학적 조성물 및 이의 용도 Download PDF

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Abstract

본 발명에는 5'-아데노신 모노포스페이트-활성화 단백질 키나제 (AMPK)를 활성화시키는 활성을 갖는 화합물의 타입, 이의 제조 방법, 이를 포함하는 약학적 조성물, 및 지방산 합성의 감소, 트리글리세리드 및 콜레스테롤 합성의 억제, 비만 및 제II형 당뇨병의 예방 및/또는 치료, 종양의 예방 및/또는 치료, 파킨슨병의 예방 및/또는 치료, 알츠하이머병의 예방 및/또는 치료, 또는 포유동물의 수명 연장을 위한 약제의 제조에 있어서 이들 화합물의 용도가 개시되어 있다:
Figure pct00059
.

Description

치환된 불소-함유 이미다졸 염 화합물, 이의 제조 방법, 이의 약학적 조성물 및 이의 용도
본 발명은 의약 화학 분야에 관한 것으로서, 구체적으로 5'-아데노신 모노포스페이트-활성화 단백질 키나제 (5'-adenosine monophosphate-activated protein kinase: AMPK)를 활성화시키는 활성을 갖는 화합물의 타입, 이의 제조 방법, 이를 포함하는 약학적 조성물, 및 지방산 합성의 감소, 트리글리세리드 및 콜레스테롤 합성의 억제, 비만 및 제II형 당뇨병의 예방 및/또는 치료, 종양의 예방 및/또는 치료, 파킨슨병의 예방 및/또는 치료, 알츠하이머병의 예방 및/또는 치료, 또는 포유동물의 수명 연장을 위한 약제의 제조에 있어서 이들 화합물의 용도에 관한 것이다.
5'-아데노신 모노포스페이트-활성화 단백질 키나제 (AMPK)는 유기체 및 세포에서 에너지 수준을 감지하고 대사 항상성을 조절하는 가장 중요한 분자이다. AMPK는 α, β 및 γ의 3가지 서브유닛으로 이루어진 헤테로삼량체 (heterotrimer)이다. 생리학적 조건하에, 세포가 에너지 결핍 상태에 있는 경우, AMPK는 이의 업스트림 키나제에 의한 인산화를 통해 활성화되어, 지방세포에서 트리글리세리드의 가수분해 촉진, 혈중 지방산 산화 및 간 흡수의 촉진, 지방산 및 콜레스테롤 생성 및 트리글리세리드 형성의 억제, 근육내 지질 산화 및 글루코스 흡수 및 분해의 촉진, 섬 β 세포 (islet β cell)에서 인슐린 분비 및 글리코겐 합성의 억제, 단백질 합성의 억제, 및 자가포식 및 케톤 생성의 촉진 등을 포함한 일련의 다운스트림 반응을 유발한다 (Hardie DG, Ross FA, Hawley SA. Nat Rev Mol Cell Biol. 2012 13(4): 251-62). 이러한 작용들의 결과로 인 비보에서 에너지-생성 대사작용을 증가시키고, 인 비보에서 에너지-소비 대사작용은 감소시켜서, 에너지 항상성을 유지하는 효과를 달성하고, 세포의 정상적인 생명 활동을 보장한다. 따라서 AMPK 활성화는 많은 건강한 효과를 가질 수 있다. 예를 들어, 흑색종, 유방암, 결장암 및 폐암 조직과 같은 다양한 종양 조직에서, AMPK 발현 또는 활성이 강하게 억제되어, 이들 조직에서 동화작용 및 이화작용의 원래의 균형을 추가로 파괴하여, 종양 진행을 악화시킨다 (Shackelford DB, Shaw RJ. Nat Rev Cancer. 2009 9(8): 563-75). 세포 수준에서, AMPK 활성화가 종양 세포의 동화작용을 억제하여, 예를 들어 mTORC1 복합체를 억제함으로써 종양 세포의 증식을 방지할 수 있고 (Inoki K, Kim J, Guan KL. Annu Rev Pharmacol Toxicol. 2012 52: 381-400), 또한 p53의 생존력을 촉진하여 종양 세포의 성장 지연 및 아폽토시스를 유도함으로써 종양 세포의 성장을 억제할 수 있음 (Jones RG et al., Mol Cell. 2005 18(3): 283-93)을 나타내는 많은 연구가 있었다. 그러므로 AMPK 활성화제는 종양의 예방 및 치료에 중요한 역할을 한다.
종양 외에도, AMPK는 또한 당뇨병과 밀접한 관련이 있다. AMPK 생존력은 비만 마우스 및 제II형 당뇨병 환자의 말초 조직에서 유의미하게 억제되는 것으로 밝혀졌다 (Viollet B. et al., Crit Rev Biochem Mol Biol. 2010 45(4): 276-95). AMPK의 활성화는 근육내 글루코스 운반인자인 GLUT4의 세포막으로의 전달을 촉진하고, 혈중 글루코스의 근육에 의한 흡수 및 이화작용을 증가시켜서, 혈당을 낮출 수 있다 (Huang S, Czech MP. Cell Metab. 2007 5(4): 237-52). 간에서, AMPK는 또한 인산화에 의한 CRTC2의 핵 제거 (enucleation)를 촉진하거나, 또는 데아세틸라제 HDAC4/5/7의 인산화에 의한 FOXO1의 핵 제거를 촉진할 수 있으며, 이들 모두는 간의 글루코스 신생 합성 경로 (hepatic gluconeogenesis pathways)를 억제하고 혈당을 감소시킨다 (Altarejos JY, Montminy M. Nat Rev Mol Cell Biol. 2011 12(3): 141-51). 한편, AMPK의 활성화는 또한 비만 마우스의 지방 가수분해 및 지방산 산화를 촉진하여, 간의 지방 함량 감소, 지방간 치료, 또는 지방 조직의 부피 감소 및 체중 감량 효과를 달성할 수 있다 (Garcia D et al., Cell Rep. 2019 26(1): 192-208; Pollard A et al., Nature Metab. 2019 1: 340-349). 그러므로, AMPK 활성화제는 지방산 합성의 감소, 트리글리세리드 및 콜레스테롤 합성의 억제, 비만 및 제II형 당뇨병의 예방 및/또는 치료를 위한 약제의 제조에 있어서 중요한 역할을 한다.
한편, AMPK는 파킨슨병 및 알츠하이머병 (Nat. Rev. Mol. Cell Biol. 2014, 15, 634-646), 및 유기체의 수명 연장 (Curr. Biol. 2007, 17, 1646-1656, Cell Metab. 2013, 17, 101-112, Cell Metab. 2014 20, 10-25, and Nat. Commu. 2013, 4, 2192) 등과 밀접한 관련이 있는, 탄수화물, 지방 및 콜레스테롤 대사작용 및 생합성에 대한 다기능적 효과를 갖기 때문에, AMPK 활성화제는 파킨슨병의 예방 및/또는 치료, 알츠하이머병의 예방 및/또는 치료, 또는 포유동물의 수명 연장을 위한 약제의 제조에 있어서 중요한 역할을 한다.
그러나 AMPK와 대사 조절 및 인간 건강과의 중요한 연관성에도 불구하고, 임상에 사용할 수 있는 AMPK 활성화제는 거의 없으며, 현재는 메트포르민 (metformin)만이 제II형 당뇨병의 퍼스트-라인 약물 (first-line drug)로서 임상적으로 사용되고 있다. 메트포르민의 표적 기관은 매우 제한적이며: 이는 간 및 신장에만 작용할 수 있고, 대사 조절과 밀접한 관련이 있는 지방 및 근육과 같은 조직에서는 AMPK에 대한 조절 효과를 갖지 않는다. 그러므로, 폭넓은 범위의 AMPK 활성화제에 대한 연구는 학계와 산업계에서 화두가 되어 왔으며, 새로운 아이디어로 신규한 구조, 높은 안전성 및 고활성을 갖는 AMPK 활성화제의 디자인 및 개발이 시급하다.
발명의 요약
새로운 AMPK 활성화제를 찾기 위해, 광범위하고 심도 깊은 연구 끝에, 본 발명의 발명자들은 신규한 구조, 높은 안전성 및 고활성을 갖는 일련의 다치환된 불소-함유 이미다졸 염 유도체를 디자인 및 합성하고, 상기 신규한 타입의 유도체의 AMPK 신호전달 경로에 대한 영향을 연구하였다.
본 발명은 하기 화학식을 갖는 화합물, 또는 이의 입체이성질체, 이의 프로드러그, 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 용매화물을 제공한다:
Figure pct00001
.
치환기 및 기호의 정의는 하기에 상세히 기재되어 있다.
본 발명의 하나의 목적은 5'-아데노신 모노포스페이트-활성화 단백질 키나제 (AMPK)를 활성화시키는 활성을 가진 화합물, 및 이의 입체이성질체, 이의 프로드러그, 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 용매화물을 제공하는 것이다.
본 발명의 다른 목적은 상기 화합물을 제조하는 방법을 제공하는 것이다.
본 발명의 다른 목적은 상기 화합물을 포함하는 약학적 조성물을 제공하는 것이다.
본 발명의 다른 목적은 5'-아데노신 모노포스페이트-활성화 단백질 키나제 (AMPK)를 활성화시키는 활성을 가진 약제의 제조에 있어서 상기 화합물 및 상기 화합물을 포함하는 약학적 조성물의 용도를 제공하는 것이다.
본 발명의 다른 목적은 지방산 합성의 감소, 트리글리세리드 및 콜레스테롤 합성의 억제, 비만 및 제II형 당뇨병의 예방 및/또는 치료, 종양의 예방 및/또는 치료, 파킨슨병의 예방 및/또는 치료, 알츠하이머병의 예방 및/또는 치료, 또는 포유동물의 수명 연장을 위한 약제의 제조에 있어서 상기 화합물 및 상기 화합물을 포함하는 약학적 조성물의 용도를 제공하는 것이다.
도 1은 MEF 세포에서 대표적인 화합물들에 의한 AMPK 활성화 수준을 나타낸다. 도 1은 상기 화합물들이 마우스의 배아 섬유아세포 (mouse embryonic fibroblast: MEF)에서 AMPK를 활성화할 수 있음을 보여준다. 그 결과로부터 10 nM의 테스트된 화합물들이 AMPK를 활성화시키고, AMPK의 인산화 (p-AMPK) 및 이의 다운스트림 기질 ACC1/ACC2의 인산화 (p-ACC)를 촉진하는데 효과적임을 보여준다.
도 2는 인간 간세포 인큐베이션 시스템에서 LXY-Cl의 가능한 대사 경로를 나타낸다. 그 결과로부터 LXY-Cl이 인간 간세포에서 다양한 대사산물로 대사될 수 있고, 120분 동안 인큐베이션 후에 남아있는 원래 약물의 상대 함량은 21%임을 보여준다.
도 3은 인간 간세포 인큐베이션 시스템에서 IB-33의 가능한 대사 경로를 나타낸다. 그 결과로부터 IB-33, 즉 LXY-Cl의 해당하는 불소-치환된 화합물이 인간 간세포에서 상대적으로 안정하며, 120분 동안 인큐베이션 후에 남아있는 원래 약물의 상대 함량은 79%임을 보여준다. 간세포에서 IB-33 및 LXY-Cl의 대사산물 데이터를 비교하여, 상기 불소-치환된 화합물의 대사 안정성이 유의미하게 향상되었음을 보여준다.
도 4는 IB-33이 고지방 섭취 비만 마우스에서 체중을 감소시키는데 효과적임을 보여준다.
도 5는 IB-33이 고지방 섭취 비만 마우스의 간에서 지방 축적을 감소시키는데 효과적임을 보여준다.
도 6은 IB-33이 마우스의 내당성 테스트 (sugar tolerance test)에서 혈당을 낮추는데 효과적임을 보여준다.
도 7은 상기 화합물 IB-33의 마우스 내당성 테스트에서의 성능을 보여주며, 이는 혈당을 낮추는데 효과적이고; 도 7은 상기 화합물 (IB-33)이 ip-GTT에서 혈당을 낮추는데 효과적임을 보여준다.
청구된 발명을 이해하기 위해, 예시되는 구체예 및 정의를 포함하는 다양한 특정 구체예, 방식 및 실시예가 본원에 기재되어 있다. 하기 상세한 설명에 특정 바람직한 구체예를 제시하며, 당업자는 이들 구체예가 단지 예시이며, 본 발명이 다른 방식으로 실시될 수 있음을 이해할 것이다. 침해를 결정하기 위한 목적으로, 본 발명의 범위는 첨부된 청구항들 중 임의의 하나 이상을 포함하고, 이의 등가물, 및 인용된 요소 또는 제한과 동등한 요소 또는 제한을 포함할 것이다.
본 발명은 하기 기술적 해결책에 의해 달성된다.
일 양상에서, 본 발명은 하기 화학식을 갖는 화합물, 또는 이의 입체이성질체, 이의 프로드러그, 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 용매화물을 제공한다:
Figure pct00002
상기에서,
R1은 1 내지 15개의 불소 원자로 치환된 C10-C20 알킬로부터 선택되고;
R2는 H, C1-C6 알킬, C3-C6 사이클로알킬로부터 선택되며;
R3은 하기로부터 선택되고:
1)
Figure pct00003
, 여기서 각 Z1, Z2, Z3, Z4, Z5는 독립적으로 하기로부터 선택됨:
(1) H, 플루오로, 클로로, 브로모, 요오도, 니트로, 시아노, 아미노, 하이드록시, 하이드록시포르밀, 메톡시포르밀, 에톡시포르밀, n-프로폭시포르밀, 이소프로폭시포르밀, 아미노포르밀, N-메틸포르밀, N-에틸포르밀, N-n-프로필포르밀, N-이소프로필포르밀, N-사이클로프로필포르밀, N-n-부틸포르밀, N-이소부틸포르밀, N-t-부틸포르밀, N-사이클로부틸포르밀, N-n-펜틸포르밀, N-이소펜틸포르밀, N-사이클로펜틸포르밀, N-n-헥실포르밀, N-이소헥실포르밀, N-사이클로헥실포르밀, N,N-디메틸포르밀, N,N-디에틸포르밀, N,N-디-n-프로필포르밀, N,N-디이소프로필포르밀, 사이클로프로필아미노포르밀, 사이클로부틸아미노포르밀, 사이클로펜틸아미노포르밀, 사이클로헥실아미노포르밀, 4-하이드록시피페리디닐포르밀, 피페라지닐포르밀, 4-N-메틸피페라지닐포르밀, 4-N-에틸피페라지닐포르밀, 4-N-n-프로필피페라지닐포르밀, 4-N-이소프로필피페라지닐포르밀, 메탄설포닐, 에탄설포닐, n-프로필설포닐, 이소프로필설포닐, n-부틸설포닐, 이소부틸설포닐, 하이드록시설포닐, 아미노설포닐, N-메틸설포닐, N-에틸설포닐, N-n-프로필설포닐, N-이소프로필설포닐, N-사이클로프로필설포닐, N-n-부틸설포닐, N-이소부틸설포닐, N-t-부틸설포닐, N-사이클로부틸설포닐, N-n-펜틸설포닐, N-이소펜틸설포닐, N-사이클로펜틸설포닐, N-n-헥실설포닐, N-이소헥실설포닐, N-사이클로헥실설포닐, N,N-디메틸설포닐, N,N-디에틸설포닐, N,N-디-n-프로필설포닐, N,N-디이소프로필설포닐, 사이클로프로필아미노설포닐, 사이클로부틸아미노설포닐, 사이클로펜틸아미노설포닐, 사이클로헥실아미노설포닐, 4-하이드록시피페리디닐설포닐, 피페라지닐설포닐, 4-N-메틸피페라지닐설포닐, 4-N-에틸피페라지닐설포닐, 4-N-n-프로필피페라지닐설포닐, 4-N-이소프로필피페라지닐설포닐, 포름아미도, 아세틸아미노, 프로피온아미도, n-부티르아미도, 이소부티르아미도, 사이클로프로필포름아미도, 사이클로부틸포름아미도, 사이클로펜틸포름아미도, 사이클로헥실포름아미도, 메탄설폰아미도, 에탄설폰아미도, n-프로판설폰아미도, 이소프로판설폰아미도, n-부탄설폰아미도, 이소부탄설폰아미도;
(2) C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, C1-C6 산소-함유 알킬, C1-C6 불소-함유 알킬, C1-C6 불소-함유 알콕시;
(3) Z2 및 Z3은 산소-함유 치환 또는 비치환된 5원 또는 6원 고리를 형성할 수 있고; 상기 치환기는 Z1과 동일한 치환기들로부터 선택될 수 있음;
(4) Z4 및 Z5는 질소-함유 치환 또는 비치환된 5원 또는 6원 고리를 형성할 수 있고; 상기 치환기는 Z1과 동일한 치환기들로부터 선택될 수 있음;
Z6은 H, C1-C3 알킬, C3-C6 사이클로알킬로부터 선택됨;
2)
Figure pct00004
, 여기서 Z2, Z3, Z4, Z5는 상기 1)에서와 동일하게 정의됨;
3)
Figure pct00005
, 여기서 Z2, Z3, Z4, Z5는 상기 1)에서와 동일하게 정의됨;
4)
Figure pct00006
, 여기서 Z2, Z3, Z4, Z5는 상기 1)에서와 동일하게 정의됨;
X-는 약학적으로 허용 가능한 무기산 또는 유기산 염의 음이온이다.
일부 구체예에서, R1은 1, 3, 5, 7, 9, 11, 13 또는 15개의 불소 원자로 치환된 C14-C18 알킬로부터 선택된다.
일부 구체예에서, R1은 C16FH32-, C14F7H22-, C15F9H22-, C16F11H22-, C17F13H22-로부터 선택된다.
일부 구체예에서, R2는 H, C1-C4 알킬, C3-C4 사이클로알킬로부터 선택된다.
일부 구체예에서, R2는 H, 메틸, 이소프로필, 사이클로프로필로부터 선택된다.
일부 구체예에서, R3은
Figure pct00007
이고, 여기서 Z1, Z2, Z3, Z4, Z5 중 임의의 2개는 각각 독립적으로 하기 기로부터 선택되고, 나머지는 H이다:
(1) H, 플루오로, 클로로, 브로모, 요오도, 니트로, 시아노, 아미노, 하이드록시, 하이드록시포르밀, 아미노포르밀, 메탄설포닐, 하이드록시설포닐, 아미노설포닐, 포름아미도, 메탄설폰아미도;
(2) C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, C1-C6 산소-함유 알킬, C1-C6 불소-함유 알킬, C1-C6 불소-함유 알콕시;
Z6은 H, C1-C3 알킬, C3-C6 사이클로알킬로부터 선택되고; 바람직하게는 Z6은 H 또는 메틸이다.
일부 구체예에서, R3은
Figure pct00008
이고, 여기서 Z1, Z2, Z4, Z5 중 임의의 2개는 각각 독립적으로 하기 기로부터 선택되고, 나머지 및 Z3은 H이다:
(1) H, 플루오로, 클로로, 브로모, 요오도, 니트로, 시아노, 아미노, 하이드록시, 하이드록시포르밀, 아미노포르밀, 메탄설포닐, 하이드록시설포닐, 아미노설포닐, 포름아미도, 메탄설폰아미도;
(2) C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, C1-C6 산소-함유 알킬, C1-C6 불소-함유 알킬, C1-C6 불소-함유 알콕시;
Z6은 H, C1-C3 알킬, C3-C6 사이클로알킬로부터 선택되고; 바람직하게는 Z6은 H 또는 메틸이다.
일부 구체예에서, R3은
Figure pct00009
이고, 여기서 Z1, Z2, Z3, Z4, Z5 중 Z1, Z5, 또는 Z2, Z4, 또는 Z1, Z4는 각각 독립적으로 하기 기로부터 선택되고, 나머지는 H이다:
(1) H, 플루오로, 클로로, 브로모, 요오도, 니트로, 시아노, 아미노, 하이드록시, 하이드록시포르밀, 아미노포르밀, 메탄설포닐, 하이드록시설포닐, 아미노설포닐, 포름아미도, 메탄설폰아미도;
(2) C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, C1-C6 산소-함유 알킬, C1-C6 불소-함유 알킬, C1-C6 불소-함유 알콕시;
Z6은 H, C1-C3 알킬, C3-C6 사이클로알킬로부터 선택되고; 바람직하게는 Z6은 H 또는 메틸이다.
일부 구체예에서, X-는 클로라이드 이온, 브로마이드 이온, 요오다이드 이온, 설페이트 이온, 포스페이트 이온, 말레에이트 이온, 푸마레이트 이온, 타르트레이트 이온, 팔미테이트 이온, 옥살레이트 이온, 시트레이트 이온, 숙시네이트 이온, 메탄설포네이트 이온, 벤젠설포네이트 이온, p-톨루엔설포네이트 이온이다.
일부 구체예에서, X-는 클로라이드 이온, 브로마이드 이온, 요오다이드 이온, 바이설페이트 이온, 설페이트 이온, 포스페이트 이온, 말레에이트 이온, 푸마레이트 이온, 타르트레이트 이온, 팔미테이트 이온, 옥살레이트 이온, 시트레이트 이온, 숙시네이트 이온, 메탄설포네이트 이온, 벤젠설포네이트 이온, p-톨루엔설포네이트 이온이다.
제2 양상에서, 본 발명은 하기 화학식을 갖는 화합물, 또는 이의 입체이성질체, 이의 프로드러그, 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 용매화물을 제공한다:
Figure pct00010
상기에서,
R1은 1 내지 15개의 불소 원자로 치환된 C10-C20 알킬로부터 선택되고;
R2는 H, C1-C6 알킬, C3-C6 사이클로알킬로부터 선택되며;
S1은 1'-할로겐, 1'-C1-C6 알콕시 (바람직하게는 1'-C1-C3 알콕시)로부터 선택되고;
S2는 4'-할로겐, 5'-할로겐으로부터 선택되며;
X-는 약학적으로 허용 가능한 무기산 또는 유기산 염의 음이온이다.
일부 구체예에서, R1은 1, 3, 5, 7, 9, 11, 13 또는 15개의 불소 원자로 치환된 C14-C18 알킬로부터 선택된다.
일부 구체예에서, R1은 C16FH32-, C14F7H22-, C15F9H22-, C16F11H22-, C17F13H22-로부터 선택된다.
일부 구체예에서, R1은 n-C16FH32-, n-C14F7H22-, n-C15F9H22-, n-C16F11H22-, n-C17F13H22-로부터 선택된다.
일부 구체예에서, 바람직하게는 R2는 H, C1-C3 알킬, C3-C4 사이클로알킬로부터 선택된다.
일부 구체예에서, R2는 H, 메틸, 이소프로필, 사이클로프로필로부터 선택된다.
일부 구체예에서, 각 S1, S2는 1'-할로겐, 5'-할로겐, 또는 1'-C1-C6 알콕시 (바람직하게는 1'-C1-C3 알콕시), 4'-할로겐으로부터 선택된다.
일부 구체예에서, X-는 클로라이드 이온, 브로마이드 이온, 요오다이드 이온, 설페이트 이온, 포스페이트 이온, 말레에이트 이온, 푸마레이트 이온, 타르트레이트 이온, 팔미테이트 이온, 옥살레이트 이온, 시트레이트 이온, 숙시네이트 이온, 메탄설포네이트 이온, 벤젠설포네이트 이온, p-톨루엔설포네이트 이온이다.
일부 구체예에서, X-는 클로라이드 이온, 브로마이드 이온, 요오다이드 이온, 바이설페이트 이온, 설페이트 이온, 포스페이트 이온, 말레에이트 이온, 푸마레이트 이온, 타르트레이트 이온, 팔미테이트 이온, 옥살레이트 이온, 시트레이트 이온, 숙시네이트 이온, 메탄설포네이트 이온, 벤젠설포네이트 이온, p-톨루엔설포네이트 이온이다.
제3 양상에서, 본 발명은 하기 화학식들을 갖는 화합물들, 또는 이의 입체이성질체, 이의 프로드러그, 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 용매화물을 제공한다:
Figure pct00011
상기에서, R1, R2, R3 및 X－는 상기 정의된 바와 같고, n = 9~19이다.
달리 지시하지 않는 한, 상기 기들 및 치환기들은 의약 화학 분야의 통상적인 의미를 갖는다.
용어 "C10-C20 알킬"은 종점 (endpoints)으로서 10 내지 20개의 범위 중 임의의 2개의 정수들의 간격내 탄소 원자의 수를 갖는 직쇄 또는 분지쇄 기를 포함한다. 예를 들어, "C10-C20 알킬"은 C14-C18 알킬, C10-C18 알킬, C10-C16 알킬, C1-C4 알킬, C2-C20 알킬, C2-C16 알킬, C6-C20 알킬, C6-C16 알킬 등을 포함한다. 상기 목록은 단지 예시일 뿐이며, 상기 간격들을 제한하지 않는다.
용어 "1 내지 15개의 불소 원자로 치환된 C10-C20 알킬"은 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14 또는 15개의 불소 원자로 치환된, 전술한 "C10-C20 알킬"을 지칭한다.
용어 "C1-C6 알킬"은 1 내지 6개의 탄소 원자를 갖는 임의의 직쇄 또는 분지쇄 기, 예컨대 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸, t-부틸, sec-부틸, n-펜틸, tert-아밀, n-헥실 및 유사물을 지칭한다.
용어 "C1-C4 알킬"은 1 내지 4개의 탄소 원자를 갖는 임의의 직쇄 또는 분지쇄 기, 예컨대 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸, t-부틸, sec-부틸 및 유사물을 지칭한다.
용어 "C1-C3 알킬"은 1 내지 3개의 탄소 원자를 갖는 임의의 직쇄 또는 분지쇄 기, 예컨대 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필 및 유사물을 지칭한다.
용어 "C3-C6 사이클로알킬"은 0 (zero), 1개 이상의 이중 결합을 함유할 수 있지만, 완전히 공액된 π-전자 시스템을 갖지 않는, 3원 내지 6원 전체-탄소 모노사이클릭 고리를 지칭한다. 사이클로알킬의 예로는 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로펜테닐, 사이클로헥실, 사이클로헥세닐, 사이클로헥사디에닐을 포함하지만, 이에 한정되지 않는다.
용어 "C3-C4 사이클로알킬"은 3원 내지 4원 전체-탄소 모노사이클릭 고리를 지칭한다. 사이클로알킬의 예로는 사이클로프로필, 사이클로부틸을 포함하지만, 이에 한정되지 않는다.
용어 "할로겐"은 불소, 염소, 브롬, 요오드를 지칭한다.
용어 "시아노"는 -CN 잔기를 지칭한다.
용어 "니트로"는 -NO2 기를 지칭한다.
용어 "알콕시", "사이클로알콕시" 및 이의 유도체는 산소 원자 (-O-)를 통해 분자의 나머지 부분에 부착되는, 임의의 전술한 알킬 (예를 들어, C1-C24 알킬, C1-C6 알킬 및 유사물), 사이클로알킬 (예를 들어, C3-C6 사이클로알킬)을 지칭한다.
상기 모든 설명으로부터, 당업자에게는 임의의 기의 명칭이 화합물의 명칭인 기, 예를 들어 "불소-함유 산소-함유 알킬"은 예컨대 플루오로에 의해 치환된 산소-함유 알킬과 같이, 유래된 모이어티로부터 제작된 모이어티를 의미한다는 것이 명백할 것이며, 여기서 알킬은 상기 정의된 바와 같다.
용어 "산소-함유 치환 또는 비치환된 5원 또는 6원 고리" 또는 "질소-함유 치환 또는 비치환된 5원 또는 6원 고리"는 5원 또는 6원 포화 또는 부분적으로 불포화된 탄소 고리를 지칭하고, 여기서 하나 이상의 탄소 원자는 산소 또는 질소에 의해 중단된다. 비-제한적인 예로는 예를 들어, 피란, 피롤리딘, 피롤린, 이미다졸린, 이미다졸리딘, 피라졸리딘, 피라졸린, 디하이드로푸란, 테트라하이드로푸란, 1,3-디옥솔란, 피페리딘, 피페라진, 모르폴린, 테트라하이드로피롤 등이다.
R3의 경우 Z1, Z2, Z3, Z4, Z5의 상기 정의에서, 표현 "상기에서, Z1, Z2, Z3, Z4, Z5 중 Z1, Z5, 또는 Z2, Z4, 또는 Z1, Z4는 각각 독립적으로 하기 기로부터 선택되고, 나머지는 H이다: (1) H, F, Cl, Br, I, 니트로, 시아노; (2) C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, C1-C6 산소-함유 알킬, C1-C6 불소-함유 알킬, C1-C6 불소-함유 알콕시"는 하기를 의미한다: "각 Z1, Z5는 독립적으로 하기로부터 선택됨"은 각 Z1, Z5가 독립적으로 "(1) H, F, Cl, Br, I, 니트로, 시아노; (2) C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, C1-C6 산소-함유 알킬, C1-C6 불소-함유 알킬, C1-C6 불소-함유 알콕시"에 열거된 임의의 기들의 임의의 조합인 것을 포함하고, "각 Z2, Z4는 독립적으로 하기로부터 선택됨"은 각 Z2, Z4가 독립적으로 "(1) H, F, Cl, Br, I, 니트로, 시아노; (2) C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, C1-C6 산소-함유 알킬, C1-C6 불소-함유 알킬, C1-C6 불소-함유 알콕시"에 열거된 임의의 기들의 임의의 조합인 것을 포함하며, "각 Z1, Z4가 독립적으로 하기로부터 선택됨"은 각 Z1, Z4가 독립적으로 "(1) H, F, Cl, Br, I, 니트로, 시아노; (2) C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, C1-C6 산소-함유 알킬, C1-C6 불소-함유 알킬, C1-C6 불소-함유 알콕시"에 열거된 임의의 기들의 임의의 조합인 것을 포함한다.
본원에서 사용된, 용어 "프로드러그"는 달리 지시하지 않는 한, 생물학적 조건 (인 비트로 또는 인 비보) 하에 가수분해, 산화 또는 달리 반응하여 본 발명의 화합물을 제공할 수 있는 유도체를 지칭한다. 프로드러그는 생물학적 조건 하에 반응을 수행함으로써 활성 화합물이 될 수 있거나, 또는 이들은 비-반응된 형태로 불활성이다. 프로드러그는 일반적으로 알려져 있는 방법, 예를 들어 Burger's Medicinal Chemistry and Drug Discovery (1995) 172-178, 949-982 (Manfred E. Wolff, ed. 5th edition)에 기재된 방법을 사용하여 제조될 수 있다.
본원에서 사용된, 용어 "화학식 (I)의 화합물의 약학적으로 허용 가능한 염"의 예로는 포르메이트, 아세테이트, 프로피오네이트, 벤조에이트, 말레에이트, 푸마레이트, 숙시네이트, 타르트레이트, 시트레이트, 아스코르베이트, α-케토글루타레이트, α-글리세로포스페이트, 알킬 설포네이트 또는 아릴 설포네이트를 포함하지만, 이에 한정되지 않는 약학적으로 허용 가능한 음이온을 형성하는 유기산으로부터 형성된 유기산 부가 염이고; 바람직하게는, 상기 알킬 설포네이트는 메틸 설포네이트 또는 에틸 설포네이트이며; 상기 아릴 설포네이트는 벤젠설포네이트 또는 p-톨루엔설포네이트이다. 적합한 무기산 염이 또한 형성될 수 있고, 하이드로클로라이드, 하이드로브로마이드, 하이드로요오다이드, 니트레이트, 바이카보네이트 및 카보네이트, 바이설페이트, 설페이트 또는 포스페이트 및 유사물을 포함하지만, 이에 한정되지 않는다.
약학적으로 허용 가능한 염은 당해 분야에 잘 알려진 표준 절차를 사용하여, 예를 들어 충분한 양의 염기성 화합물을 약학적으로 허용 가능한 음이온을 제공하는 적절한 산과 반응시킴으로써 수득될 수 있다.
본원에서 사용된 용어 "치료"는 일반적으로 원하는 약리학적 및/또는 생리학적 효과를 얻는 것을 지칭한다. 상기 효과는 질병 또는 그 증상의 완전 또는 부분적 예방에 따라 예방적 (preventive)일 수 있고; 및/또는 질병 및/또는 그 질병으로 인한 부작용의 부분적 또는 완전한 안정화 또는 치유에 따라 치료적 (therapeutic)일 수 있다. 본원에서 사용된 용어 "치료"는 (a) 질병 또는 증상에 감수성이 있지만 그 질병을 앓는 것으로 아직 진단되지 않은 환자에서 발생하는 질병 또는 증상의 예방; (b) 질병의 증상 억제, 즉 그 질병의 발생 정지; 또는 (c) 질병 증상의 완화, 즉 질병 또는 증상의 퇴화 유발을 포함하는, 환자 질병에 대한 임의의 치료를 포함한다.
상기 화합물, 이의 입체이성질체, 이의 프로드러그, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 용매화물에 관한 본 발명의 특정 구체예에 따르면, 상기 화합물은 하기 실시예에 기재된 화합물들 중 하나이다.
다른 양상에서, 본 발명은 상기 구체예들 중 어느 하나에 따른 화합물, 이의 입체이성질체, 이의 프로드러그, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 용매화물, 및 약학적으로 허용 가능한 담체, 희석제 또는 부형제를 포함하는 약학적 조성물을 제공한다.
소정량의 활성 성분을 포함하는 약학적 조성물을 제조하는 방법은 본 발명에 개시된 내용에 따라 당업자에게 알려져 있거나 또는 자명하다. 예를 들어, REMINGTON'S PHARMACEUTICAL SCIENCES, Martin, E.W., ed., Mack Publishing Company, 19th ed. (1995)에 기재된 바와 같이, 약학적 조성물을 제조하는 방법은 적절한 약학적으로 허용 가능한 부형제, 담체, 희석제 등을 혼입하는 단계를 포함한다.
본 발명에 따른 약학적 제제를 제조하는 알려진 방법은 통상적인 혼합, 용해 또는 동결-건조 방법을 포함한다. 본 발명에 따른 화합물을 사용하여, 선택된 투여 방식, 예를 들어 경구 또는 비경구 경로 (정맥내, 근육내, 국소 또는 피하 경로)에 적합한 다양한 경로에 의해 환자에게 투여되는, 약학적 조성물로 제조될 수 있다.
그러므로 본 발명의 화합물은 약학적으로 허용 가능한 담체 (예: 불활성 희석제 또는 동화 가능한 식용 담체 (assimilable edible carrier))와 조합하여 전신으로, 예를 들어 경구로 투여될 수 있다. 이들은 경질 또는 연질 쉘 (shell) 젤라틴 캡슐로 캡슐화될 수 있거나, 또는 정제로 압축될 수 있다. 경구 투여에 의한 치료의 경우, 활성 화합물은 하나 이상의 부형제와 조합될 수 있으며, 연하용 정제 (deglutible tablet), 구강정 (buccal tablet), 구내정 (troche), 캡슐 (capsule), 엘릭시르 (elixir), 현탁제 (suspension), 시럽 (syrup), 웨이퍼 (wafer) 등의 형태로 사용될 수 있다. 상기 조성물 및 제제는 활성 화합물을 적어도 0.1% 포함해야 한다. 상기 제제에 대한 조성물의 비율은 확실하게 가변될 수 있으며, 상기 조성물은 주어진 단위 투여 형태의 약 1 wt% 내지 약 99 wt%를 차지할 수 있다. 이러한 치료적으로 활성인 조성물에서, 상기 활성 화합물은 유효 투여량 수준을 얻기에 충분한 양이다.
정제, 구내정, 환제, 캡슐 등은 하기를 포함할 수 있다: 결합제 예컨대 트라가칸트 검, 아라비아 검, 옥수수 전분 또는 젤라틴; 부형제 예컨대 인산 이칼슘; 붕해제 예컨대 옥수수 전분, 감자 전분, 알긴산 등; 활택제 예컨대 스테아르산 마그네슘; 및 감미제 예컨대 수크로스, 프럭토스, 락토스 또는 아스파탐; 또는 풍미제 예컨대 페퍼민트, 윈터 그린 오일 (winter green oil) 또는 체리 플래버 (cherry flavor). 단위 투여 형태가 캡슐인 경우, 상기 타입의 물질에 추가하여, 액체 담체 예컨대 식물성 오일 또는 폴리에틸렌 글리콜을 포함할 수 있다. 다양한 기타 물질이 코팅제로서 존재할 수 있거나, 또는 고체 단위 투여 형태의 물리적 형태를 다른 방식으로 변경할 수 있다. 예를 들어, 정제, 환제 또는 캡슐은 젤라틴, 왁스, 셸락 또는 당 등으로 코팅될 수 있다. 시럽 또는 엘릭시르는 활성 화합물, 감미제로서 수크로스 또는 프럭토스, 보존제로서 메틸 p-하이드록시벤조에이트 또는 프로필 p-하이드록시벤조에이트, 염료 및 풍미제 (예: 체리 플래버 또는 오렌지 플래버)를 포함할 수 있다. 확실하게, 임의의 단위 투여 형태를 제조하기 위한 임의의 물질은 약학적으로 허용 가능해야 하고, 적용되는 양에서 실질적으로 독성이 없어야 한다. 또한, 활성 화합물은 서방성 제제 및 서방성 장치에 혼입될 수 있다.
활성 화합물은 또한 주입 (infusion) 또는 주사 (injection)에 의해 정맥내 또는 복강내로 투여될 수 있다. 활성 화합물 또는 이의 염의 수용액은, 선택적으로 이를 무독성 계면활성제와 혼합하여, 제조될 수 있다. 글리세롤, 액체 폴리에틸렌 글리콜, 글리세린 트리아세테이트 및 이들의 혼합물 중 및 오일 중 분산성 제제가 또한 제조될 수 있다. 저장 및 사용의 통상적인 조건하에, 상기 제제는 미생물의 성장을 억제하기 위해 보존제를 포함할 수 있다.
주사 또는 주입에 적합한 약학적 투여 형태는 멸균 주사 또는 주입에 적합한 용매 또는 분산성 제제와 같은 속방형 제제의 활성 성분 (선택적으로 리포솜으로 캡슐화됨)을 포함하는 멸균 분말, 또는 멸균 수용액 또는 분산성 제제를 포함할 수 있다. 모든 조건하에, 최종 투여 형태는 제조 및 저장 조건하에 멸균된 액체로, 안정해야 한다. 액체 담체는 예를 들어 물, 에탄올, 폴리올 (예: 글리세롤, 프로필렌 글리콜, 및 액체 마크로골 등), 식물성 오일, 무독성 글리세리드 및 이들의 적절한 혼합물을 포함하는, 용액 또는 액체 분산 매질일 수 있다. 적절한 유동성 (fluidity)은 예를 들어 리포솜을 형성함으로써, 분산화제의 존재하에 원하는 입자 크기를 유지함으로써, 또는 계면활성제를 사용함으로써 유지될 수 있다. 미생물 억제 효과는 다양한 항박테리아제 및 항진균제 (예컨대 파라벤, 클로르부톨, 페놀, 소르브산 및 티오메르살 등)에 의해 수득될 수 있다. 많은 조건에서, 등장화제 예컨대 당, 완충제 또는 NaCl이 바람직하게 포함된다. 흡수 지연제 (예: 알루미늄 모노스테아레이트 및 젤라틴)의 조성물을 사용함으로써, 주사 가능한 조성물의 연장된 흡수를 수득할 수 있다.
멸균 주사 가능한 용액은 적절한 용매 중 활성 화합물의 원하는 양을 상기 열거된 원하는 다양한 다른 성분들과 혼합한 다음에, 여과 및 멸균화를 수행하여 제조될 수 있다. 멸균 주사 가능한 용액의 제조를 위한 멸균 분말의 경우, 바람직한 제조 방법은 진공 건조 및 동결 건조 기술이며, 이는 이전에 멸균 여과 용액 중에 존재하는 활성 성분 및 임의의 다른 원하는 성분의 분말을 제조하게 될 것이다.
유용한 고체 담체에는 분쇄된 고체 (예: 탈크, 클레이, 미세결정 셀룰로스, 이산화규소 및 산화 알루미늄 등)를 포함한다. 유용한 액체 담체는 물, 에탄올 또는 에틸렌 글리콜 또는 물-에탄올/에틸렌 글리콜 혼합물을 포함하며, 여기서 본 발명의 화합물은 선택적으로 무독성 계면활성제의 도움으로 유효량으로 용해 또는 분산될 수 있다. 아쥬반트 (예: 풍미제) 및 추가의 항미생물제를 부가하여 주어진 용도에 대해 특성을 최적화할 수 있다.
증점제 (예: 합성 폴리머, 지방산, 지방산 염 및 에스테르, 지방 알코올, 개질된 셀룰로스 또는 개질된 무기 물질)를 액체 담체와 함께 사용하여 코팅 가능한 페이스트, 겔, 연고, 비누 등을 형성할 수도 있고, 사용자의 피부에 직접 적용할 수 있다.
화합물 또는 이의 활성 염 또는 유도체의 치료적으로 유효한 양은 선택된 특정 염에 의존할 뿐만 아니라 투여 방식, 치료할 질병의 특성, 및 환자의 연령 및 상태에 의존하고, 최종적으로 주치의 또는 임상 의사의 결정에 따라 좌우된다.
상기 제제는 인체 및 다른 포유동물 신체에 투여하기에 적합한, 단위 용량을 포함하는 물리적 분산 단위인 단위 투여 형태로 존재할 수 있다. 단위 투여 형태는 캡슐(들) 또는 정제(들)일 수 있다. 관련된 특정 치료에 따라, 단위 용량 중 활성 성분의 양은 약 0.1 내지 약 1000 mg 또는 그 이상으로 가변 또는 조정될 수 있다.
또한, 본 발명은 다양한 새로운 약물 투여 형태 예컨대 밀크 리포솜 (milk liposomes), 마이크로스피어 (microspheres) 및 나노스피어 (nanospheres), 예를 들어 폴리머 미셀 (polymeric micelles), 나노에멀젼 (nanoemulsions), 서브마이크로에멀젼 (submicroemulsions), 마이크로캡슐 (microcapsules), 마이크로스피어 (microspheres), 리포솜 (liposomes) 및 니오솜 (niosomes) (또한, 비이온성 계면활성제 소포로서 알려져 있음) 등을 포함하는 미립자 분산 시스템 (particulate dispersion system)을 사용하여 제조된 약제의 사용을 추가로 포함한다.
다른 양상에서, 본 발명은 하기 단계를 포함하는, 상기 구체예들 중 어느 하나에 따른 화합물을 제조하는 방법을 추가로 제공한다:
Figure pct00012
반응 조건: (a) 브롬화 탄화수소의 치환 반응; (b) 브롬화 탄화수소의 치환 반응.
Figure pct00013
반응 조건: (a) 알칼리 조건 (예: 수소화 나트륨, 소듐 t-부톡사이드 등)하에 브롬화 탄화수소의 치환 반응; (b) 브롬화 탄화수소의 치환 반응.
다른 양상에서, 본 발명은 추가로 콜레스테롤 합성의 억제, 지방산 합성의 감소, 비만의 예방 및/또는 치료, 당뇨병의 예방 및/또는 치료, 종양의 예방 및/또는 치료, 파킨슨병의 예방 및/또는 치료, 알츠하이머병의 예방 및/또는 치료, 또는 포유동물의 수명 연장을 위한 약제의 제조에 있어서, 상기 구체예들 중 어느 하나에 따른 화합물, 이의 입체이성질체, 이의 프로드러그, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 용매화물, 및 상기 화합물을 포함하는 약학적 조성물의 용도를 제공한다.
실험 섹션
하기 기재된 실시예와 관련하여, 본 발명의 화합물은 본원에 기재된 방법 또는 당해 분야에 잘 알려진 다른 방법을 사용하여 합성된다.
정제 및 분석의 일반적인 방법
박층 크로마토그래피는 실리카겔 GF254 사전코팅된 플레이트 (Qingdao Marine Chemical Plant)에서 수행되었다. 컬럼 크로마토그래피는 중간 압력하에 실리카겔 (300-400 메쉬 (mesh), Yantai Zhihuangwu Silica Gel Development Reagent Factory)로 수행하거나 또는 ISCO Combiflash Rf200 급속 정제 시스템을 사용하여 사전-패킹된 (pre-packed) 실리카겔 카트리지 (ISCO 또는 Welch)로 수행하였다. 상기 성분은 UV 광 (λ: 254 nm) 또는 요오드 증기에 의해 발색되었다. 필요한 경우, 상기 화합물은 분취용 HPLC (preparative HPLC)로 제조하였고, Waters Symmetry C18 (19 x 50 mm, 5 μm) 컬럼 또는 Waters X Terra RP 18 (30 x 150 mm, 5 μm) 컬럼으로 정제하였으며, 여기서 Waters 분취용 HPLC 600에는 996 Waters PDA 검출기 및 Micromass mod가 장착되어 있다. ZMD 단일 사중극자 질량 분광분석법 (electrospray ionization, cationic mode)이 사용되었다. 방법 1: 상 A: 0.1% TFA/MeOH 95/5; 상 B: MeOH/H2O 95/5. 구배: 8분 동안 10%에서 90% B로 진행하고, 90% B에서 2분 동안 유지함; 유속 20 mL/min. 방법 2: 상 A: 0.05% NH4OH/MeOH 95/5; 상 B: MeOH/H2O 95/5. 구배: 8분 동안 10%에서 100% B로 진행하고, 100% B에서 2분 동안 유지함. 유속 20 mL/min.
1H-NMR 스펙트럼은 600 MHz에서 작동되는 Bruker Avance 600 분광계 (1H 용)를 통해 DMSO-d6 또는 CDCl3에서 기록되었다. 잔류 용매 신호를 참조로 사용하였다 (δ= 2.50 또는 7.27 ppm). 화학적 이동 (δ)은 ppm (parts per million)으로 기록하고, 커플링 상수 (J)는 Hz로 보고하였다. 피크 분할에 대해 하기 약어를 사용하였다: s = 단일; br. s. = 넓은 신호; d = 이중; t = 삼중; m = 다중; dd = 더블 더블.
전자분무 (ESI) 질량 스펙트럼은 Finnigan LCQ 이온 트랩을 통해 수득하였다.
달리 지시하지 않는 한, 고성능 액체 크로마토그래피 (HPLC)에 의해 결정되는 바와 같이, 모든 최종 화합물은 균일하였다 (순도 95% 이상). 화합물의 순도 평가를 위한 HPLC-UV-MS 분석은 이온 트랩 MS 장치 및 오토샘플러 LC Pal (CTC Analytics) 및 UV6000LP 다이오드 어레이 검출기 (UV 검출 215-400 nm)가 장착된 HPLC 시스템 SSP4000 (Thermo Separation Products)을 조합하여 수행하였다. 장치 제어, 데이터 수집 및 처리는 Xcalibur 1.2 소프트웨어 (Finnigan)로 수행하였다. HPLC 크로마토그래피는 Waters X Terra RP 18 컬럼 (4.6 x 50 mm; 3.5 μm)을 사용하여 실온 및 1 mL/min의 유속에서 수행하였다. 이동상 A는 암모늄 아세테이트 5 mM 버퍼 (아세트산으로 pH 5.5): 아세토니트릴 90:10이었고, 이동상 B는 암모늄 아세테이트 5 mM 버퍼 (아세트산으로 pH 5.5): 아세토니트릴 10:90이었으며; 7분 동안 0%에서 100% B의 구배로 진행한 다음에, 재조정하기 전에 2분 동안 100% B에서 유지하였다.
시약 정제는 서적 Purification of Laboratory Chemicals (Perrin, D. D., Armarego, W. L. F. and Perrins Eds, D. R.; Pergamon Press: Oxford, 1980)에 따라 수행하였다. 석유 에테르는 60-90℃ 분획이었고, 에틸 아세테이트, 메탄올, 디클로로메탄은 모두 분석적으로 순수하였다.
발명을 수행하는 방식
본 발명의 구체예는 하기에서 특정 실시예에 의해 상세하게 설명되지만, 어떠한 경우에도 본 발명을 한정하는 것으로 해석되어서는 안된다.
Figure pct00014
상기 화학식의 화합물은 2가지 타입으로 나누어 제조하였다.
Figure pct00015
상기에서,
화합물 IA의 합성 반응식 I은 하기와 같다:
Figure pct00016
디에틸아미노설퍼 트리플루오라이드 DAST (2 eq)를 칭량하여 반응병에 넣고, 디클로로메탄 중에 용해된 화합물 A (1 eq)를 실온에서 상기 반응병에 부가한 다음에, 상기 반응병을 밀봉하고, 질소로 퍼징한 다음에, 40℃의 오일 배스에서 8시간 동안 교반하였다. 상기 반응 시스템을 실온으로 냉각시키고, 얼음물에 붓고, 디클로로메탄으로 추출하였다. 수득된 유기상을 포화 NaHCO3 용액 및 포화 염화나트륨 용액으로 차례로 1회 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고, 농축한 다음에, 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (디클로로메탄으로 용출)하여 화합물 B를 수득하였다.
상기 화합물 B (1 eq) 및 C (1 eq)를 THF에 용해시키고, 여기에 소듐 tert-부톡사이드 (2 eq)를 부가하고, 아이스 배스 (ice bath)에서 교반하였다. 20분 동안 더 교반한 후에, 상기 반응 용액은 TLC 트래킹을 사용하여 반응이 완료될 때까지 40℃의 오일 배스에서 교반하였다. 그 다음에, 상기 시스템을 실온으로 냉각시키고, 여기에 포화 염화암모늄 용액 및 에틸 아세테이트를 부가하여 추출하였다. 수득된 유기상을 물 및 포화 염화나트륨으로 1회 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조하고, 여과하고, 농축한 다음에, 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (디클로로메탄/메탄올)하여 화합물 D를 수득하였다.
상기 화합물 D (1 eq) 및 R3-X (1.2 eq)를 아세토니트릴 중에 용해시키고, 여기에 선택적으로 요오드화 칼륨 (6 eq)을 부가하였다. 밀봉 후에, 상기 반응 용액을 70℃의 오일 배스에서 12시간 동안 교반하였다. 상기 시스템을 실온으로 냉각시키고, 농축한 다음에, 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (디클로로메탄/메탄올)하여 화합물 IA를 수득하였다.
화합물 IA의 합성 반응식 I의 구현은 하기와 같이 설명된다.
1. 화합물 IA-1:
Figure pct00017
16-브로모-1-헥사데칸올 (1606 mg, 5 mmol) (CAS: 59101-28-9, Aikon, Jiangsu)을 4 mL의 디클로로메탄 중에 용해시키고, 디에틸아미노설퍼 트리플루오라이드 (1612 mg, 10 mmol) (CAS: 38078-09-0, Energy, Shanghai)를 함유하는 마이크로웨이브 튜브에 적가하였다. 상기 마이크로웨이브 튜브를 밀봉하고, 질소로 퍼징하고, 40℃의 오일 배스에서 8시간 동안 교반하였다. 상기 반응 시스템을 실온으로 냉각시키고, 얼음물에 붓고, 디클로로메탄으로 추출하였다. 수득된 유기상을 포화 NaHCO3 용액 및 포화 염화나트륨 용액으로 차례로 1회 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고, 농축시킨 다음에, 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (디클로로메탄으로 용출)하였다. 수득된 생성물을 원료 A (부록 1)로서 2-메틸이미다졸 (410 mg, 5 mmol)과 함께 30 mL의 THF 중에 직접 용해시키고, 여기에 소듐 tert-부톡사이드 (960 mg, 10 mmol) (CAS: 865-48-5, Energy, Shanghai)를 부가하고, 아이스 배스에서 교반하였다. 20분 동안 더 교반한 후에, 상기 반응 용액은 TLC 트래킹을 사용하여 반응이 완료될 때까지 40℃의 오일 배스에서 교반하였다. 그 다음에, 상기 시스템을 실온으로 냉각시키고, 여기에 포화 염화암모늄 용액 및 에틸 아세테이트를 부가하여 추출하였다. 수득된 유기상을 물 및 포화 염화나트륨으로 1회 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고, 농축한 다음에, 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (디클로로메탄/메탄올)하여 중간체 int-1 (106 mg, 0.326 mmol)을 수득하였다.
상기 중간체 int-1 (35.4 mg, 0.11 mmol) 및 원료 B (부록 1)로서 2,6-디클로로벤질 클로라이드 (22.5 mg, 0.12 mmol)를 아세토니트릴 중에 용해시켰다. 밀봉 후에, 상기 반응 용액을 70℃의 오일 배스에서 12시간 동안 교반하였다. 상기 시스템을 실온으로 냉각시키고, 농축한 다음에, 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (디클로로메탄/메탄올)하여 화합물 IA-1 (21.6 mg)을 수득하였다.
2. 화합물 IA-2 내지 IA-3을 유사한 방법으로 합성할 수 있다. 부록 1의 해당하는 원료를 참조한다.
화합물 I의 합성 반응식 II는 하기와 같다:
Figure pct00018
상기 화합물 A (1 eq), 화합물 B (1.2 eq) 및 AIBN (0.1 eq)을 마이크로웨이브 튜브에 넣었다. 상기 마이크로웨이브 튜브를 밀봉하고, 질소로 3회 퍼징한 후에, 60℃ 또는 100℃의 오일 배스에서 24시간 동안 반응시켰다. 상기 반응 시스템을 실온으로 냉각시키고, 여기에 빙초산 및 아연 분말 (20 eq)을 부가하였다. 실온에서 12시간 동안 교반한 후에, 상기 반응을 정지시켰다. 상기 시스템을 여과하고, 농축한 다음에, 여기에 적당량의 물을 부가하였다. 그 다음에, 2N 수산화나트륨 용액을 사용하여 pH를 중성으로 조정하고, 석유 에테르를 부가하여 수성상을 추출하였다. 수득된 유기상을 농축하여 화합물 C를 수득하였다.
상기 화합물 C (1 eq) 및 트리에틸아민 (3 eq)을 디클로로메탄 중에 용해시켰다. 수득된 용액을 아이스 배스에서 교반하고, 여기에 메틸설포닐 클로라이드 (2 eq)를 천천히 적가하였다. 부가를 완료한 후에, 상기 용액을 아이스 배스에서 10분 동안 더 교반한 다음에, 실온에서 10시간 동안 반응시켰다. 물을 부가하여 켄칭한 후에, 상기 용액을 디클로로메탄/물로 추출하였다. 수득된 유기상을 물 및 포화 염화나트륨으로 차례로 1회 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 농축한 다음에, 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (석유 에테르/에틸 아세테이트)하여 화합물 D를 수득하였다.
상기 화합물 D (1 eq) 및 브롬화 리튬 (3 eq)을 아세톤 중에 용해시켰다. 상기 시스템을 60℃에서 12시간 동안 환류하에 반응시키고, 여과하고, 농축하고, 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (석유 에테르로 용출)하여 화합물 E를 수득하였다.
상기 화합물 F (1 eq) 및 E (1.2 eq)를 THF 중에 용해시키고, 여기에 소듐 tert-부톡사이드 (2 eq)를 부가하고, 아이스 배스에서 교반하였다. 20분 동안 더 교반한 후에, 상기 반응 용액은 TLC 트래킹을 사용하여 반응이 완료될 때까지 40℃의 오일 배스에서 교반하였다. 그 다음에, 상기 시스템을 실온으로 냉각시키고, 여기에 포화 염화암모늄 용액 및 에틸 아세테이트를 부가하여 추출하였다. 수득된 유기상을 물 및 포화 염화나트륨으로 1회 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고, 농축한 다음에, 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (디클로로메탄/메탄올)하여 화합물 G를 수득하였다.
상기 화합물 G (1 eq) 및 R3-X (1.2 eq)를 아세토니트릴 중에 용해시키고, 여기에 선택적으로 요오드화 칼륨 (6 eq)을 부가하였다. 밀봉 후에, 상기 반응 용액을 70℃의 오일 배스에서 12시간 동안 교반하였다. 상기 시스템을 실온으로 냉각시키고, 농축한 다음에, 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (디클로로메탄/메탄올)하여 화합물 IB를 수득하였다.
화합물 IB의 합성 반응식 I의 구현은 하기와 같이 설명된다.
1. 화합물 IB-1:
Figure pct00019
10-운데센-1-올 (3406 mg, 20 mmol) (CAS: 112-43-6, Aikon, Jiangsu), 원료 C (부록 1)로서 퍼플루오로요오도프로판 (7102 mg, 24 mmol) 및 AIBN (328.4 mg, 2 mmol) (CAS: 78-67-1, Explore, Shanghai)을 마이크로웨이브 튜브에 넣었다. 상기 마이크로웨이브 튜브를 밀봉하고, 질소로 3회 퍼징한 후에, 60℃의 오일 배스에서 24시간 동안 반응시켰다. 상기 반응 시스템을 실온으로 냉각시키고, 여기에 70 ml의 빙초산 및 아연 분말 (26 g, 400 mmol) (CAS: 7440-66-6, Greenfield, Xiamen, Fujian)을 부가하였다. 실온에서 12시간 동안 교반한 후에, 상기 반응을 정지시켰다. 상기 시스템을 여과하고, 농축하고, 여기에 적당량의 물을 부가하였다. 그 다음에, 2N 수산화나트륨 용액을 사용하여 pH를 중성으로 조정하고, 석유 에테르를 부가하여 수성상을 추출하였다. 수득된 유기상을 농축하여 중간체 int-2 (3820 mg, 11.25 mmol)를 수득하였다.
상기 int-2 (3820 mg, 11.25 mmol) 및 트리에틸아민 (3408 mg, 33.75 mmol) (CAS: 121-44-8, Energy, Shanghai)을 100 mL의 디클로로메탄 중에 용해시켰다. 수득된 용액을 아이스 배스에서 교반하고, 여기에 메틸설포닐 클로라이드 (7735 mg, 67.5 mmol) (CAS: 124-63-0, Energy, Shanghai)를 천천히 적가하였다. 부가를 완료한 후에, 상기 용액을 아이스 배스에서 10분 동안 더 교반한 다음에, 실온에서 10시간 동안 반응시켰다. 물을 부가하여 켄칭한 후에, 상기 용액을 디클로로메탄/물로 추출하였다. 수득된 유기상을 물 및 포화 염화나트륨으로 차례로 1회 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 농축한 다음에, 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (석유 에테르/에틸 아세테이트)하여 중간체 int-3 (4354 mg, 10.4 mmol)을 수득하였다.
상기 int-3 (4354 mg, 10.4 mmol) 및 브롬화 리튬 (2709 mg, 31.2 mmol) (CAS: 7550-35-8, Energy, Shanghai)을 50 mL의 아세톤 중에 용해시켰다. 상기 시스템을 60℃에서 12시간 동안 환류하에 반응시키고, 여과하고, 농축하고, 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (석유 에테르로 용출)하여 중간체 int-4 (3715 mg, 9.2 mmol)를 수득하였다.
상기 int-4 (403.2 mg, 1 mmol) 및 원료 A (부록 1)로서 이미다졸 (81.7 mg, 1.2 mmol)을 30 mL의 THF 중에 용해시키고, 여기에 소듐 tert-부톡사이드 (192 mg, 2 mmol)를 부가하고, 아이스 배스에서 교반하였다. 20분 동안 더 교반한 후에, 상기 반응 용액은 TLC 트래킹을 사용하여 반응이 완료될 때까지 40℃의 오일 배스에서 교반하였다. 그 다음에, 상기 시스템을 실온으로 냉각시키고, 여기에 포화 염화암모늄 용액 및 에틸 아세테이트를 부가하여 추출하였다. 수득된 유기상을 물 및 포화 염화나트륨으로 1회 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조하고, 여과하고, 농축한 다음에, 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (디클로로메탄/메탄올)하여 중간체 int-5 (295 mg, 0.75 mmol)를 수득하였다.
상기 int-5 (39 mg, 0.1 mmol) 및 원료 B (부록 1)로서 2,6-디클로로벤질 클로라이드 (23.4 mg, 0.12 mmol)를 1.5 mL의 아세토니트릴 중에 용해시켰다. 밀봉 후에, 상기 반응 용액을 70℃의 오일 배스에서 12시간 동안 교반하였다. 상기 시스템을 실온으로 냉각시키고, 농축한 다음에, 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (디클로로메탄/메탄올)하여 화합물 IB-1 (20.5 mg)을 수득하였다.
2. 화합물 IB-1 내지 IB-58을 유사한 방법으로 합성할 수 있다. 부록 1의 해당하는 원료를 참조한다.
화합물 IB-59 및 IB-60의 합성
Figure pct00020
화합물 IB-33 (10 g, 14.3 mmol)을 50 mL의 에탄올 중에 용해시키고, 0℃로 냉각시키고, 여기에 수산화칼륨 (0.96 g, 17.2 mmol)을 부가하였다. 상기 반응 시스템을 0~5℃에서 8시간 동안 더 교반하였다. 상기 반응 완료 후에, 상기 반응 시스템을 여과하여 투명한 여액을 수득하였다.
조건 A: 상기 여액을 0℃로 냉각시키고, 여기에 98% 진한 황산 (17.2 mmol, 1.2 Eq.)을 적가하였다. 상기 반응 시스템을 0~5℃에서 2시간 동안 더 교반하였다. 상기 반응 완료 후에, 상기 반응 시스템을 농축하고, 메틸 t-부틸 에테르로 재결정화하여 화합물 IB-59, 6.6 g, 수율 60.66%를 수득하였다. 적정에 의해 결정되는, 바이설페이트의 함량은 그 안에 12.7% (이론치: 12.61%)이었다.
조건 B: 상기 여액을 0℃로 냉각시키고, 여기에 98% 진한 황산 (8.6 mmol, 0.6 Eq.)을 적가하였다. 상기 반응 시스템을 0~5℃에서 2시간 동안 더 교반하였다. 상기 반응 완료 후에, 상기 반응 시스템을 농축하고, 메틸 t-부틸 에테르로 재결정화하여 화합물 IB-60, 6.2 g, 수율 60.85%를 수득하였다. 이온 크로마토그래피에 의해 결정되는, 설페이트의 함량은 그 안에 6.7% (이론치: 6.74%)이었다.
부록 1. 예시 화합물들의 합성에 사용되는 일부 상업용 원료
Figure pct00021
Figure pct00022
Figure pct00023
Figure pct00024
Figure pct00025
Figure pct00026
Figure pct00027
Figure pct00028
Figure pct00029
Figure pct00030
Figure pct00031
Figure pct00032
Figure pct00033
Figure pct00034
테스트 예
생물학적 활성 분석:
I. 세포 수준에서 AMPK 활성 분석
마우스의 배아 섬유아세포 (MEF)에서 AMPK를 활성화시키는 화합물의 능력을 결정하였고, 이는 AMPK의 제172 위치에서 트레오닌의 인산화 수준 (p-AMPKα) 및 AMPK의 기질 ACC1/ACC2의 제79 위치에서 세린의 인산화 수준 (p-ACC)을 웨스턴 블롯 (western blot)에 의해 검출함으로써 구체적으로 수행될 수 있었다 (도 1 및 표 1).
구체적인 방법은 하기와 같았다:
(1) loxP 삽입 서열을 가진 MEF 또는 야생형의 MEF를 6-웰 플레이트에 플레이팅하고, 10% 혈청을 함유하는 DMEM에서 배양하였다. 이 때 유전자를 녹-아웃시켜야 하는 경우, loxP 삽입 서열을 가진 해당 MEF의 밀도가 약 30%에 도달하면, cre를 발현할 수 있는 아데노바이러스를 상기 배양 웰에 부가한 후에 24시간 이상 추가 배양해야 한다;
(2) 상기 세포 밀도가 90%에 근접한 경우, 상기 세포에 신선한 DMEM을 제공함과 동시에, 화합물 (최종 농도 10 nM)을 상기 세포에 부가한 후에 2시간 동안 배양하였고, 동일한 부피의 DMSO를 음성 대조군으로 하였고, AICAR (3 mM)을 부가하여 처리한 세포를 양성 대조군으로 하였다;
(3) 상기 배양 용액을 흡인한 후에, 상기 세포를 200 μL의 세포 용해물 (이의 조성은 하기에 제공되었음)로 용해시킨 다음에, 상기 세포를 배양 디쉬로부터 긁어내고, 초음파 처리하고, 20000 g에서 10분 동안 저온 원심분리하였다;
(4) 상등액 및 동일한 부피의 2*SDS 용액 (이의 조성은 하기에 제공됨)을 혼합하고, 8% 농도로 SDS-PAGE를 수행한 다음에, 단백질을 PVDF 막으로 옮기고; 각 PVDF 막을 25 mL의 탈지유로 1시간 동안 차단한 다음에, TBST 버퍼 (이의 조성은 하기에 제공됨)로 3회 매번 10분 동안 헹구었다;
(5) AMPKα 서브유닛 1차 항체 (Cell Signaling Technology, #2532), AMPK의 제172 위치에서 포스포트레오닌의 1차 항체 (Cell Signaling Technology, #2535), ACC 1차 항체 (Cell Signaling Technology, #3662), 또는 ACC의 제79 위치에서 포스포세린의 1차 항체 (Cell Signaling Technology, #3661)를 1차 항체 희석물 (이의 조성은 하기에 제공됨)과 1:1000의 비율로 희석하고, 실온에서 PVDF 막과 12시간 동안 반응시킨 다음에, TBST 버퍼로 3회 헹구었다;
(6) HRP-접합된 염소 항-토끼 2차 항체 (Jackson ImmunoResearch, 111-035-003)의 1:1000 희석물을 부가하고, 실온에서 1시간 동안 반응시킨 다음에, TBST 버퍼로 3회 헹구었다;
(7) 상기 PVDF 막을 건조시키고, ECL 혼합물 (WesternBright ECL HRP substrate, Advansta)에서 반응시키고, 의료용 X-선에 노출시키고, 발색시키고, 마지막으로 헹구고, 건조시킨 다음에, 스캔하여 AMPK 활성화와 관련된 데이터를 수득하였다.
사용된 시약의 조성은 하기와 같았다:
세포 용해물: 20 mM Tris-염기, pH 7.5, 150 mM NaCl, 1 mM EDTA, 1 mM EGTA, 2.5 mM 피로인산 나트륨, 1 mM β-글리세롤포스페이트, 1% Triton X-100 (v/v);
2*SDS 용액: 20% 글리세롤 (v/v), 4% SDS (m/v), 10% β-메캅토에탄올 (v/v), 0.01% 브로모페놀 블루 (m/v);
TBST 버퍼: 4.84% Tris-염기 (m/v), 8% NaCl (m/v), 0.1% Tween-20 (v/v);
1차 항체 희석물: 5% BSA (v/v)를 함유하는 TBST 버퍼.
[표 1]
Figure pct00035
a 양성 대조군 AICAR (3 mM)에 대해 화합물 (10 nM)로 처리한 후에 p-AMPKα/AMPKα 및 p-ACC/ACC 비율의 배수로 표시되는, MEF 세포에서 화합물의 AMPK를 활성화하는 정도 (Image J를 사용하여 밴드의 해당 밝기의 정량화) (도 1).
Ⅱ. 간 마이크로솜 안정성 테스트
실험 단계는 하기와 같았다:
1. 워킹 용액 (working solution)의 제조
1.1 중간 용액: 샘플 또는 대조군의 10 mM 스톡 용액의 5 μL를 꺼내고, 메탄올 (농도: 100 μM, 99% MeOH) 495 μL로 희석하였다.
1.2 워킹 용액: 상기 중간 용액 50 μL를 꺼내고, 100 mM 인산칼륨 버퍼 (농도: 10 μM, 9.9% MeOH) 450 μL로 희석하였다.
2. NADPH 보조인자의 제조
NADPH 분말의 적당량을 칭량하고, MgCl2 (10 mM) 용액에 용해시켰다.
3. 간 마이크로솜
3.1 간 마이크로솜 정보
Figure pct00036
3.2 제조: 적절한 농도의 마이크로솜 워킹 용액을 100 mM 인산칼륨 버퍼를 사용하여 제조하였다.
4. 정지 용액
100 ng/mL 톨부타미드 (Tolbutamide) 및 100 ng/mL 라베탈올 (Labetalol)을 내부 표준으로서 포함하는 빙초산니트릴 (Glacial acetonitrile).
5. 실험 절차
5.1 샘플 또는 대조군의 워킹 용액 10 μL를, 블랭크 그룹 (blank group)을 제외한, 모든 플레이트 (T0, T5, T10, T20, T30, T60, NCF60)에 웰당 부가하였다.
5.2 마이크로솜의 워킹 용액 80 μL를 모든 플레이트에 웰당 부가한 후에, 37℃에서 10분 동안 인큐베이션하였다.
5.3 100 mM 인산칼륨 버퍼 10 μL를 NCF60에 웰당 부가한 후에, 37℃에서 인큐베이션하고 타이머 1을 개시하였다;
Figure pct00037
5.4 예열 후에, 10 μL의 NADPH를 각 플레이트에 웰당 부가하고, 반응을 개시하였다;
인큐베이션 배지 중에 각 성분의 최종 농도
Figure pct00038
5.5 37℃에서 인큐베이션, 타이머 1 개시;
Figure pct00039
5.6 300 μL의 정지 용액을 웰당 부가하여 반응을 정지시켰다;
5.7 상기 시스템을 약 10분 동안 진탕하였다;
5.8 상기 샘플을 4℃에서 20분 동안 원심분리하였다 (4000 rpm);
5.9 8개의 새로운 96-웰 플레이트에, 300 μL의 HPLC 물을 웰당 부가한 다음에, 100 μL의 상등액을 부가하고, 혼합하고, LC/MS/MS에 적용하였다.
Figure pct00040
상기 표에서, HLM 0.5 T1/2 (min)은 인간 간 마이크로솜 중 화합물의 반감기 (분)를 나타내고, DLM 0.5 T1/2 (min)는 비글개 간 마이크로솜 중 화합물의 반감기 (분)를 나타낸다.
III. 간세포 대사 분석
실험 절차: 테스트 샘플 (농도: 10 μM) 또는 양성 대조군 (농도: 30 μM)을 다양한 속 (genera)의 간 세포 (세포 밀도: 1.0 x 106 세포/mL)와 120분 동안 37℃/5% CO2/포화 습도의 조건하에 공동-인큐베이션하였다. 상기 샘플을 0.1% 포름산을 함유하는 아세토니트릴 용액을 1:2 비율로 사용하여 단백질 침전 후에 원심분리하고, 상등액에 질소를 불어 건조시킨 다음에, 10% 아세토니트릴/물 (0.1% 포름산 함유) 용액 200 μL를 사용하여 재용해시켰다. 분석을 위해 LC-MS 기기 시스템에 수득된 용액 15 μL를 매번 도입하였다.
인간 간세포에서 검출된 LXY-Cl의 가능한 대사산물
Figure pct00041
Figure pct00042
인간 간세포에서 검출된 IB-33의 가능한 대사산물
Figure pct00043
상기 간 마이크로솜 안정성 및 간세포 대사작용의 결과로부터 불소-치환된 화합물의 대사 안정성이 유의미하게 개선되었음을 입증하였다.
IV. 화합물 IB-33의 인 비보 효능 분석
피하 주사 (s.c.)로 투여 후에, 상기 화합물 IB-33은 고지방-섭취 비만 마우스 모델에서 체중을 유의미하게 감소시키고, 간에서 지방 축적 수준을 개선할 수 있었다. 투여 후에 마우스 체중의 검출 (도 4) 및 간 절편의 형태 (도 5)로부터 상기 화합물 IB-33은 체중을 감소시키고 지방간을 치료하는데 양호한 효과를 가짐을 보여주었고, AMPK의 제172 위치에서 트레오닌의 인산화 수준 및 AMPK의 기질 ACC1/ACC2의 제79 위치에서 세린의 인산화 수준을 웨스턴 블롯에 의한 검출로부터 상기 화합물 IB-33은 마우스에서 AMPK를 효과적으로 활성화시킬 수 있었음을 보여주었다 (도 6).
구체적인 방법은 하기와 같았다:
(1) 6주령의 야생형 C57BL/6J 수컷 마우스에게 60% 지방을 갖는 고-지방 식이를 제공하고, 10주 후에 체중이 50 g에 도달한 다음에, 약물 치료를 시작하고, 약물 치료 중에 고-지방 식이를 유지하였다.
(2) 매일 오후 5시에, 상기 마우스의 체중을 측정하고, 0.05, 0.15, 0.3 mg/kg 농도의 IB-33을 피하 주사 (s.c.)로 2일에 한 번 투여하고, 동일한 비율의 비히클을 피하 주사로 투여하였다.
(3) 연속 급식 90일 후에, 매일 체중을 측정하여 기록하고, 일부 마우스를 90일차에 안락사시키고, 마우스의 간을 꺼내고, 고정하고, 슬라이스하고, HE 염색한 다음에, 조직학적 특징을 직접 관찰하였다.
(4) 투여 90일 후에, 일부 마우스를 경추 탈구 (cervical dislocation)로 사망시키고, 상기 마우스의 간을 빠르게 꺼내어, 1.5 mL 튜브에 넣고, 액체 질소로 퀀칭하였다.
(5) 상기 간 약 50 mg을 절단하고, 세포 용해물 (이의 조성은 하기에 제공되었음)을 1 mg/μL의 비율로 부가한 후에, 균질화 및 초음파 처리하고, 20000 g에서 10분 동안 저온 원심분리하였다.
(6) 상등액 및 동량의 2*SDS 용액 (이의 조성은 하기에 제공되었음)을 혼합하고, 8% 농도로 SDS-PAGE를 수행한 다음에, 상기 단백질을 PVDF 막으로 옮기고; 각 PVDF 막을 25 mL의 탈지유로 1시간 동안 차단한 다음에, TBST 버퍼 (이의 조성은 하기에 제공되었음)로 3회 매번 10분 동안 헹구었다.
(7) AMPKα 서브유닛 1차 항체 (Cell Signaling Technology, #2532), AMPK의 제172 위치에서 포스포트레오닌의 1차 항체 (Cell Signaling Technology, #2535), ACC 1차 항체 (Cell Signaling Technology, #3662), 또는 ACC의 제79 위치에서 포스포세린의 1차 항체 (Cell Signaling Technology, #3661)를 1차 항체 희석물 (이의 조성은 하기에 제공됨)과 1:1000의 비율로 희석하고, 실온에서 PVDF 막과 12시간 동안 반응시킨 다음에, TBST 버퍼로 3회 헹구었다;
(8) HRP-접합된 염소 항-토끼 2차 항체 (Jackson ImmunoResearch, 111-035-003)의 1:1000 희석물을 부가하고, 실온에서 1시간 동안 반응시킨 다음에, TBST 버퍼로 3회 헹구었다;
(9) 상기 PVDF 막을 건조시키고, ECL 혼합물 (WesternBright ECL HRP substrate, Advansta)에서 반응시키고, 의료용 X-선에 노출시키고, 발색시키고, 마지막으로 헹구고, 건조시킨 다음에, 스캔하여 AMPK 활성화와 관련된 데이터를 수득하였다.
사용된 시약의 조성은 하기와 같았다:
세포 용해물: 20 mM Tris-염기, pH 7.5, 150 mM NaCl, 1 mM EDTA, 1 mM EGTA, 2.5 mM 피로인산 나트륨, 1 mM β-글리세롤포스페이트, 1% Triton X-100 (v/v);
2*SDS 용액: 20% 글리세롤 (v/v), 4% SDS (m/v), 10% β-메캅토에탄올 (v/v), 0.01% 브로모페놀 블루 (m/v);
TBST 버퍼: 4.84% Tris-염기 (m/v), 8% NaCl (m/v), 0.1% Tween-20 (v/v);
1차 항체 희석물: 5% BSA (v/v)를 함유하는 TBST 버퍼.
화합물 IB-33은 마우스의 내당성 테스트에서 혈당을 유의미하게 더 낮출 수 있었고; 도 7은 상기 화합물 (IB-33)이 ip-GTT에서 혈당을 유의미하게 더 낮출 수 있음을 보여주었다.
(14) 6주령의 야생형 C57BL/6J 수컷 마우스를 오전 6시부터 금식을 시작하고; 4시간 후에, 혈당 (-120분) 및 체중을 측정하고, 상기 마우스에게 IB-33을 0.2, 2 mg/kg의 용량으로 위내로 (intragastrically) 투여하고, 동일한 비율의 비히클을 위내로 투여하였다.
(15) 2시간 후에, 혈당 (0분)을 측정하고, 마우스에게 20% (v/v) 글루코스 용액을 1 g/kg의 농도로 복강내로 주사한 다음에, 상기 주사 후 20, 40, 60 및 90분에 각각 혈당을 측정하였다.

Claims (7)

  1. 하기 화학식을 갖는 화합물, 또는 이의 입체이성질체, 이의 프로드러그, 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 용매화물로서,
    Figure pct00044

    상기에서,
    R1은 1 내지 15개의 불소 원자로 치환된 C10-C20 알킬로부터 선택되고;
    바람직하게는, R1은 1, 3, 5, 7, 9, 11, 13 또는 15개의 불소 원자로 치환된 C14-C18 알킬로부터 선택되며;
    더 바람직하게는, R1은 C16FH32-, C14F7H22-, C15F9H22-, C16F11H22-, 및 C17F13H22-로부터 선택되고;
    R2는 H, C1-C6 알킬, 및 C3-C6 사이클로알킬로부터 선택되며;
    바람직하게는, R2는 H, C1-C4 알킬, 및 C3-C4 사이클로알킬로부터 선택되고;
    더 바람직하게는, R2는 H, 메틸, 이소프로필, 및 사이클로프로필로부터 선택되며;
    R3은 하기로부터 선택되고:
    1)
    Figure pct00045
    , 여기서 각 Z1, Z2, Z3, Z4, 및 Z5는 독립적으로 하기로부터 선택됨:
    (1) H, 플루오로, 클로로, 브로모, 요오도, 니트로, 시아노, 아미노, 하이드록시, 하이드록시포르밀, 메톡시포르밀, 에톡시포르밀, n-프로폭시포르밀, 이소프로폭시포르밀, 아미노포르밀, N-메틸포르밀, N-에틸포르밀, N-n-프로필포르밀, N-이소프로필포르밀, N-사이클로프로필포르밀, N-n-부틸포르밀, N-이소부틸포르밀, N-t-부틸포르밀, N-사이클로부틸포르밀, N-n-펜틸포르밀, N-이소펜틸포르밀, N-사이클로펜틸포르밀, N-n-헥실포르밀, N-이소헥실포르밀, N-사이클로헥실포르밀, N,N-디메틸포르밀, N,N-디에틸포르밀, N,N-디-n-프로필포르밀, N,N-디이소프로필포르밀, 사이클로프로필아미노포르밀, 사이클로부틸아미노포르밀, 사이클로펜틸아미노포르밀, 사이클로헥실아미노포르밀, 4-하이드록시피페리디닐포르밀, 피페라지닐포르밀, 4-N-메틸피페라지닐포르밀, 4-N-에틸피페라지닐포르밀, 4-N-n-프로필피페라지닐포르밀, 4-N-이소프로필피페라지닐포르밀, 메탄설포닐, 에탄설포닐, n-프로필설포닐, 이소프로필설포닐, n-부틸설포닐, 이소부틸설포닐, 하이드록시설포닐, 아미노설포닐, N-메틸설포닐, N-에틸설포닐, N-n-프로필설포닐, N-이소프로필설포닐, N-사이클로프로필설포닐, N-n-부틸설포닐, N-이소부틸설포닐, N-t-부틸설포닐, N-사이클로부틸설포닐, N-n-펜틸설포닐, N-이소펜틸설포닐, N-사이클로펜틸설포닐, N-n-헥실설포닐, N-이소헥실설포닐, N-사이클로헥실설포닐, N,N-디메틸설포닐, N,N-디에틸설포닐, N,N-디-n-프로필설포닐, N,N-디이소프로필설포닐, 사이클로프로필아미노설포닐, 사이클로부틸아미노설포닐, 사이클로펜틸아미노설포닐, 사이클로헥실아미노설포닐, 4-하이드록시피페리디닐설포닐, 피페라지닐설포닐, 4-N-메틸피페라지닐설포닐, 4-N-에틸피페라지닐설포닐, 4-N-n-프로필피페라지닐설포닐, 4-N-이소프로필피페라지닐설포닐, 포름아미도, 아세틸아미노, 프로피온아미도, n-부티르아미도, 이소부티르아미도, 사이클로프로필포름아미도, 사이클로부틸포름아미도, 사이클로펜틸포름아미도, 사이클로헥실포름아미도, 메탄설폰아미도, 에탄설폰아미도, n-프로판설폰아미도, 이소프로판설폰아미도, n-부탄설폰아미도, 및 이소부탄설폰아미도;
    (2) C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, C1-C6 산소-함유 알킬, C1-C6 불소-함유 알킬, 및 C1-C6 불소-함유 알콕시;
    (3) Z2 및 Z3은 산소-함유 치환 또는 비치환된 5원 또는 6원 고리를 형성할 수 있고; 상기 치환기는 Z1과 동일한 치환기로부터 선택될 수 있음;
    (4) Z4 및 Z5는 질소-함유 치환 또는 비치환된 5원 또는 6원 고리를 형성할 수 있고; 상기 치환기는 Z1과 동일한 치환기로부터 선택될 수 있음;
    Z6은 H, C1-C3 알킬, 및 C3-C6 사이클로알킬로부터 선택됨;
    2)
    Figure pct00046
    , 여기서 Z2, Z3, Z4, 및 Z5는 상기 1)에서와 동일하게 정의됨;
    3)
    Figure pct00047
    , 여기서 Z1, Z3, Z4, 및 Z5는 상기 1)에서와 동일하게 정의됨;
    4)
    Figure pct00048
    , 여기서 Z1, Z2, Z4, 및 Z5는 상기 1)에서와 동일하게 정의됨;
    바람직하게는, R3은
    Figure pct00049
    이고, 여기서 Z1, Z2, Z3, Z4, 및 Z5 중 임의의 2개는 각각 독립적으로 하기 기로부터 선택되고, 나머지는 H이며:
    (1) H, 플루오로, 클로로, 브로모, 요오도, 니트로, 시아노, 아미노, 하이드록시, 하이드록시포르밀, 아미노포르밀, 메탄설포닐, 하이드록시설포닐, 아미노설포닐, 포름아미도, 및 메탄설폰아미도;
    (2) C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, C1-C6 산소-함유 알킬, C1-C6 불소-함유 알킬, 및 C1-C6 불소-함유 알콕시;
    Z6은 H, C1-C3 알킬, 및 C3-C6 사이클로알킬로부터 선택되고; 바람직하게는 Z6은 H 또는 메틸임;
    더 바람직하게는, R3은
    Figure pct00050
    이고, 여기서 Z1, Z2, Z4, 및 Z5 중 임의의 2개는 각각 독립적으로 하기 기로부터 선택되고, 나머지 및 Z3은 H이며:
    (1) H, 플루오로, 클로로, 브로모, 요오도, 니트로, 시아노, 아미노, 하이드록시, 하이드록시포르밀, 아미노포르밀, 메탄설포닐, 하이드록시설포닐, 아미노설포닐, 포름아미도, 및 메탄설폰아미도;
    (2) C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, C1-C6 산소-함유 알킬, C1-C6 불소-함유 알킬, 및 C1-C6 불소-함유 알콕시;
    Z6은 H, C1-C3 알킬, 및 C3-C6 사이클로알킬로부터 선택되고; 바람직하게는 Z6은 H 또는 메틸임;
    더욱 바람직하게는, R3은
    Figure pct00051
    이고, 여기서 Z1, Z2, Z3, Z4, 및 Z5 중 Z1, Z5, 또는 Z2, Z4, 또는 Z1, Z4는 각각 독립적으로 하기 기로부터 선택되고, 나머지는 H이며:
    (1) H, 플루오로, 클로로, 브로모, 요오도, 니트로, 시아노, 아미노, 하이드록시, 하이드록시포르밀, 아미노포르밀, 메탄설포닐, 하이드록시설포닐, 아미노설포닐, 포름아미도, 및 메탄설폰아미도;
    (2) C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, C1-C6 산소-함유 알킬, C1-C6 불소-함유 알킬, 및 C1-C6 불소-함유 알콕시;
    Z6은 H, C1-C3 알킬, 및 C3-C6 사이클로알킬로부터 선택되고; 바람직하게는 Z6은 H 또는 메틸임;
    X-는 약학적으로 허용 가능한 무기산 또는 유기산 염의 음이온이고; 바람직하게는, X-는 클로라이드 이온, 브로마이드 이온, 요오다이드 이온, 바이설페이트 이온, 설페이트 이온, 포스페이트 이온, 말레에이트 이온, 푸마레이트 이온, 타르트레이트 이온, 팔미테이트 이온, 옥살레이트 이온, 시트레이트 이온, 숙시네이트 이온, 메탄설포네이트 이온, 벤젠설포네이트 이온, 및 p-톨루엔설포네이트 이온인 것인 화합물, 또는 이의 입체이성질체, 이의 프로드러그, 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 용매화물.
  2. 청구항 1에 있어서, 하기 화학식이고,
    Figure pct00052

    상기에서,
    R1은 1 내지 15개의 불소 원자로 치환된 C10-C20 알킬로부터 선택되고;
    바람직하게는, R1은 1, 3, 5, 7, 9, 11, 13 또는 15개의 불소 원자로 치환된 C14-C18 알킬로부터 선택되며;
    더 바람직하게는, R1은 C16FH32-, C14F7H22-, C15F9H22-, C16F11H22-, 및 C17F13H22-로부터 선택되고;
    가장 바람직하게는, R1은 n-C16FH32-, n-C14F7H22-, n-C15F9H22-, n-C16F11H22-, 및 n-C17F13H22-로부터 선택되며;
    R2는 H, C1-C6 알킬, 및 C3-C6 사이클로알킬로부터 선택되고;
    바람직하게는 R2는 H, C1-C3 알킬, 및 C3-C4 사이클로알킬로부터 선택되며;
    더 바람직하게는 R2는 H, 메틸, 이소프로필, 및 사이클로프로필로부터 선택되고;
    S1은 1'-할로겐, 및 1'-C1-C6 알콕시 (바람직하게는 1'-C1-C3 알콕시)로부터 선택되며;
    S2는 4'-할로겐, 및 5'-할로겐으로부터 선택되고;
    바람직하게는, 각 S1, S2는 1'-할로겐, 5'-할로겐, 또는 1'-C1-C6 알콕시 (바람직하게는 1'-C1-C3 알콕시), 및 4'-할로겐으로부터 선택되며;
    X-는 약학적으로 허용 가능한 무기산 또는 유기산 염의 음이온이고; 바람직하게는, X-는 클로라이드 이온, 브로마이드 이온, 요오다이드 이온, 바이설페이트 이온, 설페이트 이온, 포스페이트 이온, 말레에이트 이온, 푸마레이트 이온, 타르트레이트 이온, 팔미테이트 이온, 옥살레이트 이온, 시트레이트 이온, 숙시네이트 이온, 메탄설포네이트 이온, 벤젠설포네이트 이온, 및 p-톨루엔설포네이트 이온인 것인 화합물, 또는 이의 입체이성질체, 이의 프로드러그, 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 용매화물.
  3. 청구항 1 또는 2에 있어서, 하기로부터 선택되는 화합물, 또는 이의 입체이성질체, 이의 프로드러그, 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 용매화물:
    Figure pct00053

    Figure pct00054

    Figure pct00055
  4. 청구항 3에 따른 화합물을 제조하는 방법으로서,
    화합물 IA-1 내지 IA-3은 하기 반응식에 따라 제조되고:
    Figure pct00056
    ,
    화합물 IB-1 내지 IB-58은 하기 반응식에 따라 제조되며:
    Figure pct00057
    ,
    반응 조건: (a) 알칼리 조건 (예: 수소화 나트륨, 소듐 t-부톡사이드 등)하에 브롬화 탄화수소의 치환 반응; (b) 브롬화 탄화수소의 치환 반응;
    화합물 IB-59 및 IB-60은 하기 반응식에 따라 제조되고:
    Figure pct00058

    화합물 IB-33을 에탄올 중에 용해시키고, 냉각, 바람직하게는 0℃로 냉각시키고, 여기에 수산화칼륨을 부가하고; 상기 반응 시스템을 0~5℃에서 추가로 교반하고; 상기 반응 완료 후에, 상기 반응 시스템을 여과하여 투명한 여액을 수득하며;
    조건 A: 상기 여액을 0℃로 냉각시키고, 여기에 98% 진한 황산을 적가하고; 상기 반응 시스템을 0~5℃에서 추가로 교반하고; 상기 반응 완료 후에, 상기 반응 시스템을 농축하고, 재결정화, 바람직하게는 메틸 t-부틸 에테르로 재결정화하여, 화합물 IB-59를 수득하며;
    조건 B: 상기 여액을 냉각, 바람직하게는 0℃로 냉각시키고, 여기에 98% 진한 황산을 적가하고; 상기 반응 시스템을 0~5℃에서 추가로 교반하고; 상기 반응 완료 후에, 상기 반응 시스템을 농축하고, 재결정화, 바람직하게는 메틸 t-부틸 에테르로 재결정화하여, 화합물 IB-60을 수득하는 것인 방법.
  5. 청구항 1 내지 3 중 어느 한 항에 따른 화합물, 이의 입체이성질체, 이의 프로드러그, 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 용매화물, 및 선택적으로 약학적으로 허용 가능한 부형제를 포함하는 약학적 조성물.
  6. 5'-아데노신 모노포스페이트-활성화 단백질 키나제 (5'-adenosine monophosphate-activated protein kinase: AMPK)를 활성화시키기 위한 약제의 제조에 있어서, 청구항 1 내지 3 중 어느 한 항에 따른 화합물, 이의 입체이성질체, 이의 프로드러그, 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 용매화물, 또는 청구항 5에 따른 약학적 조성물의 용도.
  7. 지방산 합성의 감소, 트리글리세리드 및 콜레스테롤 합성의 억제, 비만 및 제II형 당뇨병의 예방 및/또는 치료, 종양의 예방 및/또는 치료, 파킨슨병의 예방 및/또는 치료, 알츠하이머병의 예방 및/또는 치료, 또는 포유동물의 수명 연장을 위한 약제의 제조에 있어서, 청구항 1 내지 3 중 어느 한 항에 따른 화합물, 이의 입체이성질체, 이의 프로드러그, 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 용매화물, 또는 청구항 5에 따른 약학적 조성물의 용도.
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