UA111963C2 - ПОХІДНІ (1,2,4)ТРИАЗОЛО[4,3-a]ХІНОКСАЛІНУ ЯК ІНГІБІТОРИ ФОСФОДІЕСТЕРАЗ - Google Patents

ПОХІДНІ (1,2,4)ТРИАЗОЛО[4,3-a]ХІНОКСАЛІНУ ЯК ІНГІБІТОРИ ФОСФОДІЕСТЕРАЗ Download PDF

Info

Publication number
UA111963C2
UA111963C2 UAA201310356A UAA201310356A UA111963C2 UA 111963 C2 UA111963 C2 UA 111963C2 UA A201310356 A UAA201310356 A UA A201310356A UA A201310356 A UAA201310356 A UA A201310356A UA 111963 C2 UA111963 C2 UA 111963C2
Authority
UA
Ukraine
Prior art keywords
methyl
quinoxaline
chloro
griazolo
phenyl
Prior art date
Application number
UAA201310356A
Other languages
English (en)
Inventor
Ханс-Йоахім Ланкау
Барбара Ланген
Крістіан Грунвальд
Норберт Хьофген
Ханс Штанге
Ріта Дост
Уте Егерланд
Original Assignee
Бьорінгер Інгельхайм Інтернаціональ Гмбх
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Бьорінгер Інгельхайм Інтернаціональ Гмбх filed Critical Бьорінгер Інгельхайм Інтернаціональ Гмбх
Publication of UA111963C2 publication Critical patent/UA111963C2/uk

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/4985—Pyrazines or piperazines ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/519—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A61P15/08—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for gonadal disorders or for enhancing fertility, e.g. inducers of ovulation or of spermatogenesis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A61P15/10—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for impotence
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/22—Anxiolytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A61P25/32—Alcohol-abuse
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A61P25/34—Tobacco-abuse
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A61P25/36—Opioid-abuse
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Addiction (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Reproductive Health (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Gynecology & Obstetrics (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Psychology (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • Anesthesiology (AREA)
  • Child & Adolescent Psychology (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Pregnancy & Childbirth (AREA)

Abstract

В заявці описані похідні (1,2,4)триазоло[4,3-а]хіноксаліну, які є інгібіторами фосфодіестерази 2 і/або 10, які застосовують для лікування захворювань центральної нервової системи.

Description

ГАЛУЗЬ ТЕХНІКИ, ДО ЯКОЇ ВІДНОСИТЬСЯ ВИНАХІД
Даний винахід відноситься до похідних (1,2,4)триазолої|4,3-а)хіноксаліну, які є інгібіторами фосфодіестерази 2 і/або 10, які застосовують для лікування захворювань центральної нервової системи.
РІВЕНЬ ТЕХНІКИ
Порушення пізнавальної здатності відіграє роль у багатьох порушеннях центральної нервової системи, включаючи неврологічні порушення, такі як хвороба Альцгеймера (ХА), паркінсонізм і слабоумство, а також в психічних порушеннях, таких як шизофренія, депресія і біполярний розлад. Оскільки населення світу старіє, зростає кількість пацієнтів, що страждають на ХА. Тому, більшість людей знають про порушення пізнавальної здатності, пов'язаних з цими неврологічними захворюваннями (Маззоца апа Саціпіек, 2010).
Проте і при психічних порушеннях порушення пізнавальної здатності негативно впливає на перебіг і результат лікування захворювання. Найбільш наочним прикладом є шизофренія.
Шизофренія може мати різні клінічні картини (АтеКісап РзуспіаїкКіс Авзосіайоп, 1994), її симптоми можна розділити на три чіткі групи, які відносяться до окремих захворювань: позитивні симптоми (епізодичні психотичні галюцінації, марення і тривожне збудження), негативні симптоми (соціальна самоізоляція, ангедонія, спрощена емоційна реакція і порушення пізнавальної здатності (порушення виконавчої функції, вербального навчання і пам'яті, вербальної швидкості) (ТПпотрзоп апа Мейгев, 1993).
В той час як позитивні симптоми істотно полегшуються за допомогою антагоніста допаміну
Ор2, на антипсихотичні негативні симптоми другого класу і порушення пізнавальної здатності практично неможливо вплинути за допомогою існуючих засобів лікування. Тому в останні роки інтенсифіковані дослідження порушень пізнавальної здатності при шизофренії. Була створена всесвітня рамкова ініціатива, що називається МАТКІСФ5, з більш детального вивчення порушень пізнавальної здатності і розробки нових засобів лікування (Уоипа еї аї., 2009).
Проте порушення пізнавальної здатності також спостерігається у пацієнтів, що страждають на депресію, біполярний розлад (Заспів еї а!., 2007; РамишшРі еї аї., 2009), і у багатьох пацієнтів, що страждають на порушення, які звичайно вперше діагностують в малюковому віці, дитинстві і юності, такі як синдром дефіциту уваги з гіперактивністю (СДУГ) (Чисайе еї аї., 2005; ТиКпек еї
Коо) а!., 2003).
Депресія є тяжким психічним порушенням, яке надзвичайно погіршує рівень повсякденного життя. За даними ВОЗ (Всесвітня організація охорони здоров'я) на депресію страждає приблизно 10 95 населення світу і частота виникнення захворювання становить 2 905. Жінки схильні до цього захворювання більшою мірою, ніж чоловіки, і люди більш старшого віку, більше, ніж більш молоді люди. Це порушення частіше всього означає необхідність довічного лікування внаслідок прогресування захворювання і постійної повної втрати працездатності.
Найбільш помітними симптомами цього захворювання є ангедонія, почуття безвихідності, зниження самооцінки, втрата апетиту і порушення сну. Більшість пацієнтів схильні до суїциду.
Депресія часто проявляється разом з тривожними порушеннями. Цікаво відзначити той малоймовірний факт, що депресія також звичайно пов'язана з різними порушеннями пізнавальної здатності (зцаїекі еї а!., 2006; Мапаеїїї еї аї., 2006). Відносно цього частіше всього повідомляли про порушення уваги і виконавчу функцію (Раєіїеске-НареНтапп еї аї., 2005).
Також було показано, що порушення пізнавальної здатності навіть залучені в розвиток цього захворювання (Веск дерКеззіоп тоаеї, ВескК, 2008). Дані зовсім недавніх досліджень вказують на те, що враховуючи ступінь тяжкості порушень пізнавальної здатності можна передбачити відсутність відповіді на лікування з використанням антидепресантів (Ошпкіп еї аї., 2000; сомІуп еїа!., 2008).
На даний час існуючі способи лікування порушень пізнавальної здатності з використанням антидепресантів не є задовільними. Повідомляють, що більш ранні покоління антидепресантів покращують пам'ять в моделях на тваринах для навчання і пам'яті, мабуть, внаслідок вмісту в них антихолінергічного компонента (КитакК апа КиїкаКпі, 1996). Показано, що на відміну від них, 55 (селективні інгібітори зворотного захоплення серотоніну), особливо флуоксетин, погіршують незалежну від гіпокампу, але не погіршують залежну від гіпокампу здатність до навчання в різних моделях на гризунах (МаїЇш7і апа Спап, 2007). Принаймні з використанням існуючих клінічних способів лікування неможливо повністю запобігти порушенню пізнавальної здатності. Таким чином, у пацієнтів, що страждають на депресію, які успішно піддаються лікуванню, пізнавальні здатності можна покращити, але не нормалізувати (сСцаїекі еї аї., 2006).
Тому, антидепресант, що має високу ефективність по відношенню до порушень пізнавальної здатності, міг би покращити наслідки захворювання. бо Біполярний розлад є захворюванням зі складною симптоматологією. Він включає виражені симптоми розладів настрою, а також маніакальні напади і порушення пізнавальної здатності. В публікаціях Юіадповіїс апа еаісііса! Мапиаї, 4 еайіоп, і ІптеКпайопа! Сіаззійсайоп ої Мепіаї різокаек рекомендовано поділ біполярних розладів на підгрупи на основі того, які з симптомів і нападів, депресивні або маніакальні (психотичні, є переважним, і на основі частоти нападів (Саїмапі, 2009). Фармакологічні засоби, що звичайно використовуються для лікування біполярного розладу, включають літій; протисудомні засоби, такі як вальпроат, карбамазепін і ламотригін; і в останні роки все частіше використовують атипові нейролептичні засоби (АйКатика еї аї., 2011). Описано труднощі, характерні для існуючих способів лікування, якими є розвиток нечутливості до лікування з використанням протисудомних засобів і в 30 95 випадків захворювання є стійким до лікування (Розі апа МУеівв, 2010; Саїмапі, 2009).
Синдром дефіциту уваги з гіперактивністю (СДУГ) є порушенням центральної нервової системи, яке головним чином визначається його клінічними симптомами. СДУГ людини має різнорідну клінічну картину. Найбільш важливими ознаками є дефіцит уваги, імпульсивність і гіперактивність, які спостерігаються перш за все у хлопчиків. Захворювання починається в ранньому віці і найбільш вираженими симптоми є в дитинстві. Після настання статевою зрілості симптоми захворювання стають більш прихованими і вони пов'язані з порушенням пізнавальної здатності (Чисайе еї аі. 2005; ТиКпекК еї аІ. 2003). Хоча завдяки сучасним дослідженням покращилось розуміння патомеханізму захворювання, його точна етіологія залишається неясною.
Цікаво відзначити, що симптоми, що виявляються при СДУГ, проявляються не внаслідок гіперактивності, а внаслідок гіпофункції так званої керувальної петлі смугастого тіла (УМіп:тапіеу еї аї!.,, 2006; Рії25Ка, 2005). Керувальна петля відповідає за регулювання таких пізнавальних процесів, як планування, робоча пам'ять і увага (ВепКе еї аЇ., 2003; Еавіоп еї аї., 2007).
Порушення функції префронтальної кори головного мозку або інших шляхів всередині петлі викликає імпульсивність і втрату здатності фільтрувати зовнішні збудники. Останнє є причиною симптомів стійкої уваги і гіперактивності (Кобрекі5 апа Умаїї5, 2000; Соплаїе5 еї аї., 2000).
Дофамінергічна нейромедіаторна система відіграє головну роль в регулюванні активності керувальної петлі (Чисайе еї аї., 2005). Цей висновок також підтверджено існуючими способами лікування СДУГ, які направлені на активацію дофамінергічної нейромедіаторної системи (Чисаїе єї а!., 2005).
Фосфодіестерази (РОЕ) експресуються практично в усіх клітинах ссавців. На даний час ідентифіковано 11 сімейств фосфодіестераз у ссавців (Ехтзауап, 2001). Добре відомо, що РОЕ відіграються критично важливу роль в передачі сигналів в клітинах. Зокрема, відомо, що РОЕ інактивують циклічні нуклеотиди ЦАМФ (циклічний аденозинмонофосфат) і/або цГМФ (циклічний гуанозинмонофосфат) (ЗодекКійпоу апа Веамо, 2000). Циклічні нуклеотиди цАМФ і цГмМФ синтезуються аденілат- і гуанілатциклазами, і вони є вторинними месенджерами, які регулюють ключові функції клітин. Синтез ЦАМФ і ЦГМФ регулюється зв'язаними з білююом С рецепторами різних типів, включаючи рецептори допаміну О1 і 02 (МиїзспІек, 2001).
Фосфодіестерази різних сімейств мають різні селективності по відношенню до субстрату.
Так, представники деяких сімейств гідролізують тільки ЦАМФ, а інші - тільки ЦГМФ. Деякі фосфодіестерази, такі як фосфодіестерази 2 і 10, інактивують і ЦАМФ, і ЦГМФ (Меппіїї еї аї., 2006).
Крім того, різні фосфодіестерази характеризуються різним розподілом всередині організму і, крім того, всередині конкретної тканини або органа. Наприклад, розподіл фосфодіестераз в головному мозку є досить специфічним (Меппії єї аї., 2006).
Нарешті, сімейства фосфодіестераз мають різні регуляторні характеристики і розташування всередині клітини; деякі зв'язані з клітинними мембранами, а деякі розподілені в цитоплазмі, крім того, повідомляли про їх розташування в різних внутрішньоклітинних компартментах (Сопії апа іп, 1999).
Ці відмінності в функціях і розташуванні ферментів РОЕ різних сімейств припускають, що окремі фосфодіестерази селективно беруть участь в регулюванні багатьох різних фізіологічних процесів. Згідно з цим, селективні інгібітори фосфодіестерази можуть з високою специфічністю регулювати різні фізіологічні і патофізіологічні процеси.
РОЕ?2 ї РОЕТ10О гідролізують і цГМФ, і ЦАМФ (Меппії еї а!., 2006; 5одекіїпо еї аї., 1999; КоїеКа еїаї.,1999).
Ї та, і інша в великій кількості експресуються в головному мозку, що вказує на їх важливу роль в функціонуванні ЦНС (центральна нервова система) (Воїдек еї аї., 1994; Меппіїї еї аї., 2001).
РОЕ2 мРНК головним чином розміщена в нюховій цибулині, нюховому горбку, корі головного 60 мозку, мигдалеподібній залозі, смугастому тілі і гіпокампі (Гакісв еї а!., 2005; мап ЗіамеКеп еї аї.,
2003). РОЕТО (РОЕТОА) експресується в основному в прилеглому ядрі і хвостатій шкаралупі.
Ділянками меншого експресування є таламус, гіпокамп, лобна кора і нюховий горбок (Меппіїї єї а!., 2001).
Хоча безперечно існують невеликі відмінності в характері функціонування і експресії РОЕ?2 і 10, експресування РОЕ2 в гіпокампі, корі головного мозку і в смугастому тілі, і експресування
РОЕТ10 в смугастому тілі, гіпокампі і лобній корі, вказують на їх участь в порушенні механізму навчання і пам'яті. Це додатково підтверджується тим фактом, що підвищення концентрації і
ЧГМФ, і цАМФ відіграє роль в процесах, що зумовлюють короткочасну і довготривалу потенціації (ДТП) (ВіоКіапа еї аїІ., 2006; РКісКаеків еї аї.,, 2002). Вважається, що ДТП є електрофізіологічною основою довготривалої пам'яті (Вадаєїеу, 2003). В публікації Воез5 еї аї. (2004) показано, що інгібітори РОЕ2 підсилюють генерацію ДТП. Крім того повідомляють, що селективний інгібітор РОЕ2, ВАМбО-7550, покращує здатність до навчання і пам'ять у щурів і мишей в різних моделях на тваринах (Воез5 еї аї., 2004; Кицеп еї а!., 2006). Подібні впливи, що зменшують порушення пізнавальної здатності, описані для інгібіторів РОЕ1О, таких як папаверин і МР-10. В публікації Кодеїтек еї аЇ. (2005) встановлено, що папаверин обертає дефіцит уваги при переключенні між завданнями у щурів, викликаний субхронічним введенням фенциклідину, антагоніста ММОА. В публікації зКанцек еї аї. (2009) показано позитивний вплив параверину і МР-10 на порушення пізнавальної здатності в новій моделі розпізнавання об'єктів і на випереджальний імпульс гальмування акустичного старт-рефлексу у щурів. Ці дані підтверджують зменшувальне порушення пізнавальної здатності впливу РОЕ2 і/або 10 і синергетичний вплив РОЕА і 10 на пізнавальну здатність.
Крім того, експресування РОЕ2 в прилеглому ядрі (частина смугастого тіла), нюховій цибулині, нюховому горбку і мигдалині, і експресування РОЕ10 в прилеглому ядрі, нюховому горбку і таламусі підтверджує додаткову участь РОЕ2 і 10 в патофізіології стану тривоги і депресії (мМоаеї! єї а!., 1990). Це підтверджується дослідженнями іп мімо. Описано, що селективні інгібітори РОЕ2, ВАМб0-7550 і МО-7001, є ефективними в моделях на тваринах для станів тривоги і зумовленого стресом поведінки (Мазоооа еї аї., 2008, 2009).
Крім того, що інгібування РОЕ1О призводить до зменшення порушення пізнавальної здатності і має антидепресивний вплив, існують дані, що вказують на те, що інгібування РОЕТО
Зо має додатковий нейролептичний вплив. В смугастому тілі РОЕ10О головним чином розташована постсинаптично в проміжних нейронах спинного мозку (Хіе еї аїЇ., 2006). При такому розташуванні РОЕТО може мати значний вплив на каскад передачі сигналів, викликаний дофамінергічним і глутаматергічним входом в смугасте тіло, двома нейромедіаторними системами, що відіграють головну роль в патомеханізмі психозу. Розглядаючи дофамінергічний вхід в проміжні нейрони спинного мозку, слід відзначити, що внаслідок підвищення регуляції концентрацій цАМФ і цГМФ інгібітори РОЕТОА діють як агоністи 01 і антагоністи 02, оскільки активація пов'язаного з білком (55 рецептора допаміну 01 підвищує концентрацію внутрішньоклітинної ЦАМФ, тоді як активація пов'язаного з білююм Сі рецептора допаміну 02 знижує концентрацію внутрішньоклітинної цАМФ шляхом інгібування активності аденілатциклази (Миї5спІек еї аїЇ., 2001). Згідно з цим, повідомляють, що інгібітори РОЕ1О мають активність в декількох моделях на тваринах для шизофренії (Зсптіаї еї а!., 2008; 5іисіак еї а!., 2006; аРацей еї а!., 2009).
Відомо декілька сімейств інгібіторів РОЕ2. В УМО 2002/068423 розкриті імідазотриазинони, призначені для лікування, наприклад, порушення пам'яті, порушень пізнавальної здатності, слабоумства і хвороби Альцгеймера. В УМО 2005/041957 описані оксиндоли, призначені для лікування слабоумства. В УМО 2007/121319 описані інші інгібітори РОЕ2, призначені для лікування стану тривоги і депресії, в УМО 2006/072615, МО 2006/072612, УМО 2006/024640 і УМО 2005/113517 - призначені для лікування артриту, раку, набряку і септичного шоку, в УУМО 2005/063723 - призначені для лікування ниркової і печінкової недостатності, порушення функції печінки, синдрому втомлених ніг, ревматичних порушень, артриту, риніту, астми і ожиріння, в
МО 2005/041957 - призначені для лікування раку і тромбозних порушень, в УМО 2006/102728 - призначені для лікування стенокардії і гіпертензії, в МО 2008/043461 - призначені для лікування серцево-судинних порушень, еректильної дисфункції, запалення і ниркової недостатності, і в
МО 2005/061497 - призначені для лікування, наприклад, слабоумства, порушень пам'яті, раку і остеопорозу.
І, нарешті, в МО 2005/063723 описані бензодіазепіни, призначені для загального лікування захворювань ЦНС (центральної нервової системи), включаючи стан тривоги, депресію, СДУГ, нейродегенерацію, хворобу Альцгеймера і психоз.
В 5 5153196 описані (1,2,4)триазолої|4,3-а)хіноксаліни, що не містять жодних замісників в бо положенні 4, які є антагоністами рецептора збудної амінокислоти. Ці сполуки синтезували з 1,2-
диамінобензолів, які вводили в реакцію конденсації з гліоксиловою кислотою, і одержували відповідні хіноксалін-2-они. Обробка за допомогою РОсСіз давала 2-хлорхіноксаліни, які обробляли гідразином і одержували 2-гідразинзаміщені похідні. Наступна реакція конденсації з триетилортоацетатом давала похідні 1-метил-1,2,4-триазолої|4,3-а)хіноксалін.
В УМО 2007/087250 описані деякі інші (1,2,4)триазолої|4,3-а)хіноксаліни, що не містять жодних замісників в положенні 4, які є інгібіторами 5-ліпоксигенази, призначені для лікування респіраторних і серцево-судинних захворювань.
Альтернативний шлях синтезу 4-метилзаміщених похідних описаний в публікації
А.АдданНмма! еї.аІ. (Зупіпеїйс Соттипісайопв 36 (2006), 1873-1878). 2-Хлор-3З-метилхіноксаліни обробляли гідразином і одержували відповідні 2-гідразино-3-метилхіноксаліни. Ці гідразини вводили в реакцію конденсації з альдегідами і одержували відповідні гідразони. На завершення, окисна внутрішньомолекулярна циклізація в присутності йодбензолдіацетату (ИБД) давала шукомі 1,2,4-триазолої|4,3-аЇхіноксаліни. Схожі синтетичні підходи зі зміненими умовами проведення кінцевої стадії описані в публікаціях К. Оаїїр еїаі. (зсКееп СпетівіКу 6 (2004), 156- 157) і 0. А. Муа:з еїаї. (Іпаіап дхоиКпаї ої НеїеКосусіїс Спетівійу 14 (2005), 361-362). Описано, що деякі з цих похідних мають антимікробну активність.
В публікації 5. Умадіє еї аІ. (ЕиКореап доиКпаї ої Меадаісіпа! СпетівіКу (2009), 44, 1135-1143) описано засноване на такому ж шляху синтезу використання 4-метил-(1,2,4)триазолої|4,3- а)Їхіноксалінів як проміжних продуктів для синтезу 4-стирил-(1,2,4)триазолої|4,3-а)хіноксалінів, для яких досліджували можливість прояву спазмолітичної активності.
В УМО 2010/030785 описані інші (1,2,4)триазоло|4,3-а|хіноксаліни, які є інгібіторами гістамінових рецепторів, призначені для лікування запальних, аутоїмунних, алергічних захворювань і захворювань очей. в 05 20090163545 описані 4-трифторметилзаміщені (1,2,4)триазоло|4,3-а|хіноксаліни, призначені для зміни тривалості життя еукаріотних організмів, в публікації ВіооКдапіс 8.
Меадісіпа! СпетівіВу, 2010, 18 (22), 7773-7785 описано, що вони є інгібіторами фолатного циклу, і в публікації Спетізіку 8 Віоіоду, 2007, 14 (10), 1105-1118 описано, що вони модулюють індуковане за допомогою ТМЕ-а експресування ІСАМ-1 в клітинах легеневого епітелію.
СТИСЛИЙ ОПИС СУТІ ВИНАХОДУ
Зо Даний винахід, зокрема, відноситься до сполук формули (1): ві в М.В
Х в" МК
В Лем в' або до їх фармацевтично прийнятних солей.
Даний винахід також відноситься до фармацевтичної композиції, яка містить сполуку формули (І) або її фармацевтично прийнятну сіль, призначену для застосування в медицині, і необов'язково фармацевтично прийнятний носій. Фармацевтичну композицію можна використовувати в медицині або ветеринарії.
Даний винахід також відноситься до способу лікування порушень, пов'язаних з гіперактивністю фосфодіестерази 2 і/або 10, спосіб включає введення пацієнту, який цього потребує, сполуки формули (І) або її фармацевтично прийнятної солі в терапевтично ефективній кількості.
Даний винахід також відноситься до способу лікування порушення центральної нервової системи у пацієнта, який цього потребує, що включає введення зазначеному пацієнту сполуки формули (І) або її фармацевтично прийнятної солі в терапевтично ефективній кількості.
Даний винахід також відноситься до способу лікування ожиріння, діабету типу ЇЇ, метаболічного синдрому, непереносимості глюкози і споріднених небезпек для здоров'я, симптомів або порушень у пацієнта, який цього потребує, що включає введення зазначеному пацієнту сполуки формули (І) або її фармацевтично прийнятної солі в терапевтично ефективній кількості.
Даний винахід також відноситься до сполуки, призначеної для застосування в будь-якому зі способів, описаних в даному винаході. Даний винахід також відноситься до застосування сполуки для приготування лікарського засобу, призначеного для застосування в будь-якому зі способів, описаних в даному винаході.
Докладні описи одного або більшої кількості варіантів здійснення даного винаходу наведені в застосовних кресленнях і в представленому нижче описі. Інші особливості, об'єкти і переваги даного винаходу стануть зрозумілими з опису і креслень, а також з формули винаходу.
ДОКЛАДНИЙ ОПИС ВИНАХОДУ
Даний винахід, зокрема, відноситься до сполуки формули (1): ві в М.В
Х в" МК
В Лем в' або до її фармацевтично прийнятної солі; в якій:
В' означає -феніл, 2-піридил, З-піридил або 4-піридил, який в кожному випадку містить в орто-положенні по відношенню до положення приєднання до структури основного ланцюга замісник, який відрізняється від Н, і який необов'язково містить додаткові замісники, які відрізняються від Н,
І означає - водень, - Сі-С4-алкіл, краще Сі-Сго-алкіл, який необов'язково містить як замісники до 5, З або 2 атомів галогену, наприклад, атомів фтору, такий як -СНз, -СН»Е або -СНЕ»;
ВЗ, ВУ, 5 ії Е5 незалежно один від одного означають - водень, - галоген, - Сі-С4-алкіл, краще С1-Сго-алкіл, який необов'язково містить як замісники до 5, краще до З атомів галогену, наприклад, атомів фтору, такий як -СНз, -СНеЕ, -СНЕ» або -СЕз, і/або -001-О2- (галоген)алкіл, - Сз-Св-циклоалкіл, необов'язково заміщений галогеном, -С1-С2-(галоген)алкілом і/або -ОС.-
Сг2-(галоген)алкілом, - -СМ, --ОН, - -0С1-С.-алкіл, краще -ОС1-Сго-алкіл, який необов'язково містить як замісники до 5, краще до З атомів галогену, наприклад, атомів фтору, такий як -ОСНз, -ОСНоЕ, -«ОСНЕ»: або -ОСЕ:», або -ОС1-С2-(галоген)алкіл, - -ОС3-Св-циклоалкіл, необов'язково заміщений галогеном, -С1-С2-(галоген)алкілом і/або -
Ос.-С2-(галоген)алкілом, - -О(СНг)н-ВЄ, де п може дорівнювати 1 або 2;
В"? означає циклічну групу, наприклад, феніл або гетероциклічну моноциклічну або біциклічну кільцеву систему, яка містить від 5 до 13 елементів кільця і від 1 до 5 гетероатомів, якими можуть бути М,
О і/або 5, яка краще містить атом М в положенні 2 кільця, таку як хінолін-2-іл або бензімідазол- 2-іл, який може бути незаміщеним або заміщеним краще до 4 разів галогеном, С1-С4-алкілом, який необов'язково містить як замісники до 5, краще до З атомів галогену, наприклад, атомів фтору, таким як -СНз, -СНеЕ, -СНЕ» або СЕз, або ОС1-С.-алкілом, який необов'язково містить як замісники до 5, краще до З атомів галогену, наприклад, -СНз, - ОСНеЕ, -«ОСНЕ» або -ОСЕ:», але краще, якщо виключені наступні сполуки: 1-(2-гідроксифеніл)-4-метил-(1,2,4)триазолої|4,3-а)хіноксалін, 1-(2-хлорфеніл)-4-метил-(1,2,4)триазоло|4,3-а|)хіноксалін, 1-(2-нітрофеніл)-4-метил-(1,2,4)триазоло|4,3-а)хіноксалін, 1-(2-метоксифеніл)-4-метил-(1,2,4)триазолої|4,3-а)хіноксалін, або 1-(2-гідрокси-3-метоксифеніл)-4-метил-(1,2,4)триазолої|4,3-а)хіноксалін.
Крім того, краще, якщо виключені наступні сполуки: 1-(5-аміно-2-хлорфеніл)-4-метил-(1,2,4)триазоло|4,3-а|)хіноксалін, 1-(5-аміно-2-метоксифеніл)-4-метил-(1,2,4)триазолої|4,3-а|)хіноксалін, 1-(5-аміно-2-метилфеніл)-4-метил-(1,2,4)триазолої|4,3-а)хіноксалін.
Проте слід відзначити, що виключення вказаних вище сполук не відноситься до застосування цих сполук в медицині, краще при медицинських показаннях, описаних нижче в даному винаході.
В деяких варіантах здійснення К"' містить 1-3 замісники К", Ве і/або Р, які відрізняються від
Н, так, що принаймні один з цих замісників знаходиться в орто-положенні по відношенню до положення приєднання Е!' до структури основного ланцюга.
Краще, якщо замісники Р", НУ, В? незалежно один від одного означають - галоген, - МО», - -С1-Св-алкіл, який необов'язково містить як замісники до 5, краще до З атомів фтору, - -0ОС:-Св-алкіл, який необов'язково містить як замісники до 5, краще до З атомів фтору, - -5б1-Св-алкіл, який необов'язково містить як замісники до 5, краще до З атомів фтору, такий як -5СН»з, - -феніл, який може містити як замісники до 2 атомів галогенів і/або груп -СЕз, - -О(СНе)н-В", де п може дорівнювати 0, 1, 2, З або 4,
В" означає: якщо п-2, З або 4: - -ОН - -ОС1-С4-алкіл, такий як -ОСН 5, - -0(С0-0) С1-С-алкіл, такий як -О(С-О)СНз або -О(С-О)С(СНз)з, якщо п-0, 1, 2, З або 4: - Сз-Св-алкіл, такий як -С(СНзЗз)з, - циклічну групу, яка приєднана до О(СНео); за допомогою ковалентного зв'язку або за допомогою -С(-0)-, - ОН(ОН)- або -СН(галоген)-, наприклад, -СНЕ-; - де циклічна група краще вибрана з групи, яка включає феніл, Сз-Св-(гетеро)циклоалкіл, такий як циклопропіл, циклобутил, піролідиніл, піперидиніл, піперазиніл або морфолініл, піран-4- іл, 2-піридил, З-піридил, 4-піридил.
Конкретними прикладами К' є феніл, циклопропіл, циклобутил, піран-4-іл, 2-піридил, 3- піридил, 4-піридил, - М-
З с /СкК /Схк - мМ - Ми -мМ о -мМ М-СНа й КК / К /
М або М-,
Кращими є сполуки, в яких К!' означає феніл, який містить 1, 2 або З замісники К"-В8 і/або
ВУ, які відрізняються від Н, де принаймні один з цих замісників знаходиться в орто-положенні по відношенню до положення приєднання до структури основного ланцюга. Особливо кращими є сполуки, в яких КЕ" означає феніл, який містить замісник в орто-положенні (положення 2) по відношенню до положення приєднання (положення 1), вибраний з групи, яка включає галоген (наприклад, ЕР, СІ або ВЕ), метил, галогенметил, такий як СЕз, 5СНз, Сі-Св-алкоксигрупу, необов'язково заміщену галогеном (наприклад, метоксигрупу, етоксигрупу або бутоксигрупу), і необов'язково містить додатковий замісник в положенні 3, 5 або 6, краще в положенні 5, де додатковий замісник може являти собою (ї) галоген (наприклад, Е, СІ або ВЕ), (ії) Сі-Св-алкіл, необов'язково заміщений галогеном, за допомогою ОН і/або С1-Сз-(галоген)алкоксигрупою; або (її) С1-Св-алкоксигрупу, необов'язково заміщену галогеном, за допомогою ОН, ОС1-Оз- (галоген)алкілом і/або циклічним замісником, визначеним в описі 1.
В особливо кращому варіанті здійснення В означає феніл, заміщений галогеном, наприклад, за допомогою Сі, в положенні 2, і за допомогою ОН або -ОС.1-Св-алкілом, необов'язково заміщеним за допомогою ОН, краще за допомогою -ОСНгСНгОН, -ОСНСН(ОН)-
СНз або -ОСНо-СНо-СН2ОН в положенні 3, 5, або 6, краще в положенні 5. Конкретним кращим прикладом К!' є 2-хлор-5-|(З-гідрокси)-1-пропанілокси|феніл (де феніл приєднаний до основного ланцюга в положенні 1).
Кращими також є сполуки, в яких К' означає 2-піридил, З-піридил або 4-піридил, який містить 1, 2 або З замісники ЕК", В? і/або ЕЕ", де принаймні один з цих замісників знаходиться в орто-положенні по відношенню до положення приєднання до структури основного ланцюга, і він краще вибраний з групи, яка включає галоген (наприклад, Е, СІ або ВК), метил або 5СН», і необов'язково додатковий замісник, як описано вище для К'-феніл. б
Крім того, кращими є сполуки, в яких КК означає Сі-Со-алкіл, такий як метил, який необов'язково містить як замісники до 2 атомів галогенів, наприклад, атомів фтору, такий як -
СНз, -СНЕЕ або -СНЕ». Особливо кращими є сполуки, в яких КЕ? означає -СНз.
Крім того, кращими є сполуки, в яких ВЗ і Вбозначають водень.
Крім того, кращими є сполуки, в яких КЕ" і ЕЕ? незалежно один від одного означають водень,
ОН, галоген, -СНз, -СЕз, -ОСНз, ОСНЕ», -ОСЕз, -О(СНг)-В"Є, де п може дорівнювати 1 або 2, і де
В"? є таким, як визначено вище. Особливо кращими є сполуки, в яких Р" і Е? незалежно вибрані з групи, яка включає Н, ОН, Е, СІ, ВЕ, -СНз, -СЕз, -ОСНз або -ОСН2-В", де ВО означає феніл, який є незаміщеним або заміщеним так, як визначено вище.
Крім того, кращими є сполуки, в яких К" означає Н і ЕК: відрізняється від Н (і визначений так, як описано вище), або сполуки, в яких ЕК" відрізняється від Н (і визначений так, як описано вище) і Ех означає Н.
Крім того, кращими є сполуки, в яких К2 означає СН», В" означає Н і ЕЕ» відрізняється від Н (і визначений так, як описано вище), або в яких К2 означає СН»з, В" відрізняється від Н (їі визначений так, як описано вище) і К? означає Н. Особливо кращими є сполуки, в яких К? означає СН», В" означає Н і Е5 означає Е, СІ, ВЕ або СЕ», або в яких Е2 означає СН»з, В? означає
Н і 27 означає ОН, Е, СІ, ВЕ, СЕз або ОСНо-В"С, де КО означає феніл який є незаміщеним або заміщеним так, як описано вище. В цих варіантах здійснення ВЗ і ЗУ краще означають водень. В конкретному кращому прикладі сполук К2-СНз і КЗ, В" і Е5 означають Н.
Крім того, кращими є сполуки, в яких КЕ", В? і/або Е? незалежно один від одного означають галоген, -СНз, який необов'язково містить як замісники до З атомів фтору, -ОС.:-Св-алкіл, який необов'язково містить як замісники до З атомів фтору, або О(СНг)и-В", де п може дорівнювати 0,1,2,Забо4 ії К" є таким, як описано вище.
Крім того, кращими є сполуки, в яких К'? означає феніл, який до 2 разів може бути заміщений галогеном і/або за допомогою -ОСН», або хінолін-2-іл.
Крім того, кращими є сполуки, в яких В' означає -ОН або -ОСН»з, якщо п-2, З або 4, і означає феніл, 2-піридил, З-піридил,
М або у; ;
Зо якщо п-0, 1, 2, З або 4.
Особливо кращими є сполуки, в яких ЕК", Нг, В" і КЕ» або КК", В-г, ВЗ, Ве, В5 і Ке є такими, як визначено в зазначених вище кращих варіантах здійснення. Крім того, особливо кращими є сполуки, в яких ЕК", В2, Ве, Во ї КО або С, Вг, ВЗ, Вя, Ве, Вб її Ко, або КК", Ве, ВУ, В», В", ВАВ, Ве, Во і Кк" або С, г, ВЗ, Ве, ВА», Не, В", ВВ, Ве, ІЩВ'Я ї КЕ" є такими, як визначено в зазначених вище кращих варіантах здійснення. Слід відзначити, що кожний з кращих або особливо кращих варіантів здійснення Б", В, ВУ, В", В», Не, В", НЯ, ВУ, ВО ії КЕ" можна без обмежень об'єднати з будь-яким іншим кращим або особливо кращим варіантом здійснення. Такі комбінації явно розкриті в контексті даного опису і формулі винаходу.
Крім того, кращими є сполуки, описані в будь-якому з прикладів 1-106, або їх фармацевтично прийнятні солі: - 8-Хлор-1-(2-хлорфеніл)-4-метил-/1,2,4|гтриазоло|4,3-а)хіноксалін, - 8-Хлор-1-(2-фторфеніл)-4-метил-|(1,2,4Ігриазоло|4,3-а)хіноксалін, - 8-Хлор-1-(2-метоксифеніл)-4-метил-(1,2,4|Ітриазолої|4,3-а|)хіноксалін, - 8-Хлор-1-(5-фтор-2-метилфеніл)-4-метил-(1,2,4|гриазолої|4,3-а|)хіноксалін, - 8-Хлор-4-метил-1-(2-метилпіридин-3-іл)-(1,2,4|гриазолої|4,3-а)хіноксалін, - 8-Хлор-1-(2,5-дихлорфеніл)-4-метил-/1,2,4|гриазолої|4,3-а)хіноксалін, - 8-Хлор-1-(2-хлор-5-метоксифеніл)-4-метил-|1,2,4)гриазоло|4,3-а)хіноксалін, - 8-Хлор-4-метил-1-о-толіл-(1,2,4)гриазоло|4,3-а)хіноксалін, - 8-Хлор-4-метил-1-(З-метилпіридин-4-іл)-(1,2,4|гриазолої|4,3-а)хіноксалін, - 8-Хлор-1-(2-хлор-5-трифторметилфеніл)-4-метил-|1,2,4гриазоло-(І4,3-а)хіноксалін, - 1-(5-Бутокси-2-фторфеніл)-8-хлор-4-метил-/1,2,4|гриазолої|4,3-а)хіноксалін, - 1-(5-Бутокси-2-хлорфеніл)-8-хлор-4-метил-(1,2,4|Ітриазолої|4,3-а)хіноксалін, - 8-Хлор-1-(2-фтор-5-гексилоксифеніл)-4-метил-/1,2,4)|гриазолої|4,3-а)хіноксалін, - 1-(5-Бутокси-2-метилфеніл)-8-хлор-4-метил-/1,2,4|Ітриазолої|4,3-а)хіноксалін, - 8-Хлор-1-(5-гексилокси-2-метилфеніл)-4-метил-/1,2,4Ігриазоло|4,3-а)хіноксалін, - 8-Хлор-1-(2-хлор-5-(4,4 4-трифторбутокси)феніл|-4-метил-(1,2,4|гриазолої4,3-а|)хіноксалін,
- 8-Хлор-1-(2-фтор-5-(4-фторбутокси)феніл|-4-метил-(1,2,4Ігриазолої|4,3-а)хіноксалін, - 7-Хлор-1-(2,6-дифторфеніл)-4-метил-/1,2,4)гриазоло|4,3-а)хіноксалін, - 7-Хлор-1-(2,5-дихлорфеніл)-4-метил-/1,2,4)гриазолої|4,3-а)хіноксалін, - 7-Хлор-1-(2-хлор-5-метоксифеніл)-4-метил-|1,2,4)|гриазоло|4,3-а)хіноксалін, - 7-Хлор-1-(2-хлор-5-трифторметилфеніл)-4-метил-(1,2,4гриазоло|4,3-а)хіноксалін, - 1-(5-Бутокси-2-фторфеніл)-7-хлор-4-метил-/1,2,4|гриазолої|4,3-а)хіноксалін, - 1-(5-Бутокси-2-хлорфеніл)-7-хлор-4-метил-|1,2,4|Ітриазолої|4,3-а)хіноксалін, - 7-Хлор-1-(2-фтор-5-гексилоксифеніл)-4-метил-/1,2,4)|гриазолої|4,3-а)хіноксалін, - 1-(5-Бутокси-2-метилфеніл)-7-хлор-4-метил-/1,2,4|Ітриазолої|4,3-а)хіноксалін, - 7-Хлор-1-(5-гексилокси-2-метилфеніл)-4-метил-/1,2,4Ігриазоло|4,3-а)хіноксалін, - 7-Хлор-1-(2-хлор-5-(4,4 4-трифторбутокси)феніл|-4-метил-(1,2,4|гриазолої4,3-а|)хіноксалін, - 7-Хлор-1-(2-фтор-5-(4-фторбутокси)феніл|-4-метил-(1,2,4Ігриазолої|4,3-а)хіноксалін, - 7-Хлор-1-(2-фтор-5-(2-метоксіетокси)феніл|-П1,2,4)|триазоло|4,3-а)хіноксалін, - 1-(-2-Фторфеніл)-4-метил-/1,2,А|гриазолої|4,3-а)хіноксалін, - 1-(5-Фтор-2-метилфеніл)-4-метил-/1,2,4|гриазоло|4,3-а)хіноксалін, - 1-(-2-Хлорфеніл)-4-метил-/1,2,4А|Ітриазолої|4,3-а|)хіноксалін, - 1-(-2-Метоксифеніл)-4-метил-І1,2,4|Ігриазоло|4,3-а|)хіноксалін, - 1--2,5-Дихлорфеніл)-4-метил-(1,2,4АІгриазоло|4,3-а)хіноксалін, - 1--2,3-Дихлорфеніл)-4-метил-/1,2,4Ігриазолої|4,3-а)хіноксалін, - 1-(-2-Хлор-6-фторфеніл)-4-метил-|(1,2,4Ігриазоло|4,3-а)хіноксалін, - 1-(-2-Хлор-5-трифторметилфеніл)-4-метил-І/1,2,4|триазолої|4,3-а|)хіноксалін, - 1-(-2-Хлор-5-метоксифеніл)-4-метил-(1,2,4|Ітриазолої|4,3-а|)хіноксалін, - 4-Метил-1-(З-метилпіридин-4-іл)-П1,2,4|триазолої|4,3-а)хіноксалін, - 1-(5-Бутокси-2-фторфеніл)-4-метил-|1,2,4А|Ігриазолої|4,3-а|)хіноксалін, - 1-(5-Бутокси-2-хлорфеніл)-4-метил-|1,2,4|гриазоло|4,3-а)хіноксалін, - 1-(2-Фтор-5-(4-феноксибутокси)феніл|-4-метил-/(1,2,4)гриазолої|4,3-а|)хіноксалін, - 1-(2-Фтор-5-(4-метоксіетокси)феніл|-4-метил-(1,2,4)гриазоло|4,3-а)хіноксалін, - 4-Метил-3-(4-метил-/1,2,4|гриазоло|4,3-а)хіноксалін-1-ілуфенол, - 1-(-2-Хлор-5-(4,4,4-трифторбутокси)феніл|-4-метил-(1,2,4Ігриазоло |4,3-а)хіноксалін,
Зо - 1-(-2-Хлор-5-(4-фторбутокси)феніл|-4-метил-(1,2,4|триазоло|4,3-а)хіноксалін, - 1-(2-Хлор-5-циклобутилметоксифеніл)-4-метил-|1,2,4)гриазолої|4,3-а)хіноксалін, - 1-(-2-Хлор-5-циклопропілметоксифеніл)-4-метил-|1,2,4Ігтриазолої|4,3-а)хіноксалін, - 1-(-2-Хлор-5-фенетилоксифеніл)-4-метил-/1,2,4Ітриазолої|4,3-а)хіноксалін, - 4-Хлор-3-(4-метил-/1,2,4|триазоло|4,3-а)хіноксалін-1-ілуфенол, - 1-І5-(3,3-Диметилбутокси)-2-фторфеніл|-4-метил-(1,2,4)гриазолої|4,3-а|)хіноксалін, - 8-Фтор-1-(2-фторфеніл)-4-метил-/1,2,4|гриазоло|4,3-а)хіноксалін, - 8-Фтор-4-метил-1-(2-метилпіридин-3-іл)-(1,2,4|Ітриазолої|4,3-а)хіноксалін, - 8-Фтор-1-(5-фтор-2-метилфеніл)-4-метил-/1,2,4Ітриазолої|4,3-а)хіноксалін, - 1-(-2-Хлорфеніл)-8-фтор-4-метил-|1,2,4Ігриазолої|4,3-а)хіноксалін, - 1-(-2-Хлор-5-метоксифеніл)-8-фтор-4-метил-/1,2,4|гриазолої|4,3-а|)хіноксалін, - 1-(-2-Хлор-5-трифторметилфеніл)-8-фтор-4-метил-|/1,2,4|гриазолої|4,3-а)хіноксалін, - 1-(5-Бутокси-2-фторфеніл)-8-фтор-4-метил-|1,2,4|гриазолої|4,3-а)хіноксалін, - 1-(5-Бутокси-2-хлорфеніл)-8-фтор-4-метил-/1,2,4|гриазолої|4,3-а)хіноксалін, - 8-Фтор-1-(2-фтор-5-гексилоксифеніл)-4-метил-І/1,2,4|Ітриазолої|4,3-а|)хіноксалін, - 1-(-2-Хлорфеніл)-4-метил-8-трифторметил-І1,2,4|триазоло|4,3-а|)хіноксалін, - 1-(5-Фтор-2-метилфеніл)-4-метил-8-трифторметил-/1,2,4|гриазоло|4,3-а)хіноксалін, - 1-(-2-Метоксифеніл)-4-метил-8-трифторметил-І1,2,4|Ігриазолої|4,3-а|)хіноксалін, - 1--2,3-Дихлорфеніл)-4-метил-в8-трифторметил-І1,2,4|гриазолої|4,3-а|)хіноксалін, - 1-(-2-Хлор-5-трифторметилфеніл)-4-метил-8-трифторметил-|/1,2,4|Ігриазолої|4,3-а)хіноксалін, - 1-(-2-Фторфеніл)-4-метил-8-трифторметил-/1,2,4|гтриазоло|4,3-а)хіноксалін, - 1-(5-Бутокси-2-фторфеніл)-4-метил-8-трифторметил-І1,2,4Ітриазоло||(4,3-а)хіноксалін, - 1-(-2-Фтор-5-гексилоксифеніл)-4-метил-8-трифторметил-І1,2,4Ігриазоло|4,3-а|)хіноксалін, - 4-Метил-1-(2-метилсульфанілпіридин-3-іл)-7-трифторметил-(1,2,4|Ітриазолої4,3- а)хіноксалін, - 1--2,6-Дифторфеніл)-4-метил-7-трифторметил-І1,2,4|триазолої|4,3-а)хіноксалін, - 1-(-2-Фторфеніл)-4-метил-7-трифторметил-/1,2,4|гтриазоло|4,3-а)хіноксалін, - 1-(5-Фтор-2-метилфеніл)-7-метокси-4-метил-(1,2,4|триазоло|4,3-а)хіноксалін, - 1-(-2-Фторфеніл)-7-метокси-4-метил-|1,2,4|гтриазоло|4,3-а)хіноксалін, - 1-(-2-Хлорфеніл)-7-метокси-4-метил-|1,2,4|Ітриазолої|4,3-а|)хіноксалін, бо - 1--2,6-Дифторфеніл)-7-метокси-4-метил-|(1,2,4Ігриазолої|4,3-а)хіноксалін,
- 1-(-2-Хлорфеніл)-4-метил-/1,2,4|триазолої|4,3-а|хіноксалін-7-ол - 1-(2-Хлорфеніл)-7-(4-фторбензилокси)-4-метил-|1,2,4|гриазоло|4,3-а)хіноксалін, - 1-(-2-Хлорфеніл)-7-(2-(3,4-диметоксифеніл)етокси|-4-метил-/1,2,4)гриазолої|4,3-а)хіноксалін, - 1-(-2-Хлорфеніл)-4-метил-7-(хінолін-2-ілметокси)-(1,2,4|Ігриазоло|4,3-а)хіноксалін, - 1-(-2-Хлорфеніл)-4-метил-8-(хінолін-2-ілметокси)-(1,2,4|Ігриазоло|4,3-а)хіноксалін, - 8-Бром-1-(2-хлорфеніл)-4-метил-/(1,2,4|триазоло|4,3-а|)хіноксалін, - 8-Бром-1-(2-хлор-5-трифторметилфеніл)-4-метил-/|1,2,4|Ігриазолої|4,3-а)хіноксалін, - 8-Бром-1-(5-бутокси-2-хлорфеніл)-4-метил-(1,2,4|гриазолої|4,3-а|)хіноксалін, - 8-Бром-1-(5-бутокси-2-фторфеніл)-4-метил-(1,2,4АІгриазоло|4,3-а)хіноксалін, - 7-Бром-1-(2-хлор-5-трифторметилфеніл)-4-метил-/|1,2,4|Ігриазолої|4,3-а)хіноксалін, - 7-Бром-1-(5-бутокси-2-хлорфеніл)-4-метил-(1,2,4|гриазолої|4,3-а|)хіноксалін, - 7-Бром-1-(5-бутокси-2-фторфеніл)-4-метил-(1,2,4А)гриазоло|4,3-а)хіноксалін, - 4-Хлор-3-(4-метил-/1,2,4|гриазоло|4,3-а)хіноксалін-1-іл)уфеніловий ефір 2,2- диметилпропіонової кислоти, - 4-(А-Хлор-3-(4-метил-(1,2,4А|триазолої|4,3-а)хіноксалін-1-ілуфенокси|бутиловий ефір оцтової кислоти, - А-(4-Хлор-3-(4-метил-І(1,2,4|гриазолоїЇ4,3-а)хіноксалін-1-ілуфенокси|бутан-1-ол, - 1-(2-Хлор-5-(2-морфолін-4-ілетокси)феніл|-4-метил-/1,2,4|гриазолої|4,3-а)хіноксалін, - 1-(2-Хлор-5-(2-морфолін-4-ілетокси)феніл|-4-метил-/1,2,4|гриазолої|4,3- а)Їхіноксалінгідрохлорид, - 2-І4-Хлор-3-(4-метил-|1,2,4|гриазолої|4,3-а|хіноксалін-1-ілуфенокси|-1-піридин-2-ілетанон, - 1-(2-Хлор-5-(2-(4-метилпіперазин-1-іл)етокси|феніл)-4-метил-/1,2,4|гриазолої|4,3- а)хіноксалін, - 1-(2-Хлор-5-(2-піперидин-1-ілетокси)феніл|-4-метил-/1,2,4)гриазоло|4,3-а)хіноксалін, - 1-(2-Хлор-5-(2-піролідин-1-ілетокси)феніл|-4-метил-/1,2,4|гриазоло|4,3-а)хіноксалін, - 1-42-Хлор-5-(2-(тетрагідропіран-4-іл)уетокси|феніл)-4-метил-/1,2,4|гриазолої|4,3-а)хіноксалін, - 3-(4-Хлор-3-(4-метил-І|1,2,4|гриазолої|4,3-а)хіноксалін-1-ілуфенокси|пропан-1-ол, - 2-І4-Хлор-3-(4-метил-|1,2,4|гриазоло|4,3-а)хіноксалін-1-ілуфенокси|етанол, - 1-І4-Хлор-3-(4-метил-І|1,2,4|гриазоло|4,3-а)хіноксалін-1-ілуфенокси|пропан-2-ол,
Зо - 3-(4-Хлор-3-(8-хлор-4-метил-|(1,2,4Ітриазоло|4,3-а)хіноксалін-1-іл)уфенокси|пропан-1-ол, - 1-І4-Хлор-3-(8-хлор-4-метил-|(1,2,4Ітриазоло|4,3-а)хіноксалін-1-іл)уфенокси|пропан-2-ол, - (5)-1-І(4-Хлор-3-(4-метил-|1,2,4)гриазоло|4,3-а)хіноксалін-1-ілуфенокси|пропан-2-ол, - (8)-1-(4-Хлор-3-(4-метил-/1,2,4|гтриазоло|4,3-а)хіноксалін-1-іл)уфенокси|пропан-2-ол, - 2-І4-Хлор-3-(4-метил-|1,2,4|гриазоло|4,3-а|хіноксалін-1-ілуфенокси|-1-піридин-2-ілетанол, - 1-(2-Хлор-5-(2-фтор-2-піридин-2-ілетокси)феніл|-4-метил-/1,2,4)гриазолої|4,3-а)хіноксалін.
Особливо кращою є сполука прикладу 98 і її фармацевтично прийнятні солі.
Крім того, кращими є сполуки, описані в будь-якому з прикладів 107-111, або їх фармацевтично прийнятні солі: - 4-Хлор-3-(8-хлор-4-метил-|1,2,4|гриазоло|4,3-а)хіноксалін-1-ілуфенол - 1-(5-Бутокси-2-фторфеніл)-І(1,2,4|гриазолої|4,3-а)хіноксалін - 1-(2-Фтор-5-(2-метоксіетокси)феніл|-(1,2,4Ітриазолої|4,3-а|хіноксалін - 1-(-2-Хлор-5-(4,4,4,-трифторбутокси)феніл|-4,8-диметил-(/1,2,4Ігриазолої|4,3-а|)хіноксалін - 7-Ціано-1-(2-хлор-5-(4,4,4.-трифторбутокси)феніл|-4-метил-/П1,2,4АІгриазолої|4,3-а)хіноксалін.
Нижче наведені визначення термінів, які використовуються в даному описі. Якщо не вказано інакше, вихідне визначення, наведене в даному винаході для групи або терміну, застосовуються для цієї групи або терміну у всьому даному описі окремо або у випадку, якщо ця група є частиною іншої групи.
При застосуванні в даному винаході вираз "необов'язково заміщений" означає незаміщений або заміщений. При застосуванні в даному винаході термін "заміщений" означає, що атом водню видалений і замінений замісником. При застосуванні в даному винаході вираз "заміщений оксогрупою" означає, що 2 атоми водню, приєднані до атому вуглецю, видалені і замінені киснем, приєднаним до атому вуглецю подвійним зв'язком. Слід розуміти, що заміщення у визначеного атома обмежується валентністю.
Терміни "алк" або "алкіл' означають вуглеводневі групи, що мають лінійний або розгалужений ланцюг, які містять від 1 до 12 атомів вуглецю, краще від 1 до 8 атомів вуглецю, від 1 до 6 атомів вуглецю або від 1 до 4 атомів вуглецю. Термін (галоген)алкіл означає алкіл, заміщений принаймні одним атомом галогену.
При застосуванні в даному винаході термін "алкоксигрупа" при застосуванні окремо або в комбінації з іншими термінами означає групу формули -О-алкіл. Приклади алкоксигруп 60 включають метоксигрупу, етоксигрупу, пропоксигрупу (наприклад, н-пропоксигрупу (|і ізопропоксигрупу), трет-бутоксигрупу, гексилоксигрупу і т. п.
Термін "галоген" означає фтор, хлор, бром і йод.
Термін "циклічна група" включає повністю насичені, частково ненасичені і ароматичні карбоциклічні або гетероциклічні кільця, включаючи ароматичні ("арил" або "гетероарил") або неароматичні циклічні групи, наприклад, 3-8-ч-ленні моноциклічні, 7-11-членні біциклічні або 10- 15-членні трициклічні кільцеві системи, які можуть містити принаймні один гетероатом принаймні в одному кільці, що містить атоми вуглецю. Кожне кільце гетероциклічної групи, що містить гетероатом, може містити 1, 2, З або 4 гетероатоми, вибрані з групи, яка включає атоми азоту, атоми кисню і/або атоми сірки, де атоми азоту і сірки необов'язково можуть бути окиснені і атоми азоту необов'язково можуть бути кватернізовані. Гетероциклічна група може бути приєднана за будь-яким гетероатомом або атомом вуглецю кільця або кільцевої системи. В деяких варіантах здійснення один або більша кількість атомів вуглецю гетероциклічного кільця є окисненими і утворюється карбонільна група, в деяких варіантах здійснення кожне гетероциклічне кільце містить від 2 до 12 або від 2 до 9 атомів вуглецю. Циклічна група може бути незаміщеною або містити один або більшу кількість замісників, наприклад, галоген, С1-Св- (галоген)алкіл, Сі-Св-(галоген)алкоксигрупу, ОН і т. п.
Типові моноциклічні карбоциклічні групи включають циклоалкіл, такий як циклопропіл, циклобутил, циклопентил, циклогексил, циклогептил або циклооктил, циклоалкеніл і феніл.
Типові моноциклічні гетероциклічні групи включають піролідиніл, піроліл, піразоліл, оксетаніл, піразолініл, імідазоліл, імідазолініл, імідазолідиніл, оксазоліл, оксазолідиніл, ізоксазолініл, ізоксазолил, тіазоліл, тіадіазоліл, тіазолідиніл, ізотіазоліл, ізотіазолідиніл, фурил, тетрагідрофурил, тієніл, оксадіазоліл, піперидиніл, піперазиніл, 2-оксопіперазиніл, 2- оксопіперидиніл, 2-оксопіролодиніл, 2-оксоазепініл, азепініл, діазепініл, 4-піперидоніл, піридил, піразиніл, піримідиніл, піридазиніл, тетрагідропіраніл, морфолініл, тіаморфолініл, тіаморфолінілсульфоксид, тіаморфолінілсульфон, 1,3-діоксолан і тетрагідро-1,1-діоксотієніл, і т. п.
Типові біциклічні карбоциклічні групи включають нафтил.
Типові біциклічні гетероциклічні групи включають індоліл, бензотіазоліл, бензоксазоліл, бензотієніл, хінуклідиніл, хінолініл, тетра-гідроізохінолініл, ізохінолініл, бензімідазоліл,
Зо бензопіраніл, індолізиніл, бензофурил, хроманіл, кумариніл, бензопіраніл, цинолініл, хіноксалініл, індазоліл, піролопіридил, фуропіридиніл (такий як фуро|(2,3-с|Іпіридиніл, фурої3,2-
БІпіридиніл або фуро/|2,3-бІпіридиніл), дигідроіїзоіїндоліл, ди-гідрохіназолініл (такий як 3,4- дигідро-4-оксохіназолініл), тетрагідрохінолініл і т. п.
Сполуки формули І можуть утворювати солі, які також входять в обсяг даного винаходу.
Вказування на сполуку формули І при застосуванні в даному винаході слід розуміти, як таке, що включає вказування на її солі, якщо не вказано інакше. Термін "сіль (солі)" при застосуванні в даному винаході означає солі з кислотами і/або основами, утворені з неорганічними і/або органічними кислотами і основами. Цвітеріони (внутрішні солі) при застосуванні в даному винаході включені в термін "сіль (солі)" (і можуть утворюватися, наприклад, якщо замісники К містять кислотний фрагмент, такий як карбоксигрупа). В обсяг даного винаходу також включені солі амонію, такі як солі алкіламонію. солі сполук формули | можна одержати, наприклад, за реакцією сполуки ! з кількістю кислоти або основи, такою як еквівалентна кількість, в середовищі, такому як середовище, із якого солі осаджуються, або в водному середовищі з наступною ліофілізацією.
Типові солі приєднання з кислотами включають ацетати (такі як утворені з оцтовою кислотою або тригалогеноцтовою кислотою, наприклад, трифтороцтовою кислотою), адипати, альгінати, аскорбати, аспартати, бензоати, бензолсульфонати, бісульфати, борати, бутирати, цитрати, камфорати, камфорсульфонати, циклопентанпропіонати, диглюконати, додецилсульфати, етансульфонати, фумарати, глюкогептаноати, гліцерофосфати, гемісульфати, гептаноати, гексаноати, гідрохлориди, гідроброміди, гідройодиди, /-2- гідроксіетансульфонати, лактати, малеати, метансульфонати, 2-нафталінсульфонати, нікотинати, нітрати, оксалати, пектинати, персульфати, З-фенілпропіонати, фосфати, пікрати, півалати, пропіонати, саліцилати, сукцинати, сульфати (такі як утворені з сірчаною кислотою), сульфонати (такі як вказані в даному винаході), тартрати, тіоціанати, толуолсульфонати, такі як тозилати, ундеканоати і т. п.
Типові солі приєднання з основами (утворені, наприклад, якщо замісники К містять кислотний фрагмент, такий як карбоксигрупа) включають солі амонію, солі лужних металів, такі як солі натрію, літію і калію, солі лужноземельних металів, такі як солі кальцію і магнію, солі з органічними основами (наприклад, з органічними амінами), такі як бензатини, 60 дициклогексиламіни, гідрабаміни, М-метил-О-глюкаміни, М-метил-О-глюкаміди, трет-бутиламіни,
і солі з амінокислотами, такими як аргінін, лізин і т. п. Основні азотовмісні групи можна кватернізувати такими реагентами, як нижчі алкілгалогеніди (наприклад, метил-, етил-, пропіл- і бутилхлориди, -броміди і -йодиди), діалкілсульфати (наприклад, диметил-, дієтил-, дибутил- і діамілсоульфати), галогеніди з довгими ланцюгами, такі як (наприклад, децил-, лаурил-ь, міристил- і стеарилхлориди, -броміди і -йодиди), арилалкілгалогеніди (наприклад, бензил- і фенетилброміди) та ін.
Даний винахід також включає фармацевтично прийнятні солі сполук, описаних в даному винаході. При застосуванні в даному винаході "фармацевтично прийнятні солі" означають похідні розкритих сполук, в яких вихідна сполука змінена шляхом перетворення вмісного кислотного або основного фрагмента в форму її солі. Приклади фармацевтично прийнятних солей включають, але не обмежуються тільки ними, солі неорганічних або органічних кислот з основними залишками, такими як аміногрупи; солі лужних металів або органічних сполук з кислотними залишками, такими як карбоксигрупи; і т. п. Фармацевтично прийнятні солі, запропоновані в даному винаході, включають звичайні нетоксичні солі вихідної сполуки, утворені, наприклад, з нетоксичних неорганічних або органічних кислот. Фармацевтично прийнятні солі, запропоновані в даному винаході, можна синтезувати з вихідної сполуки, яка містить основний або кислотний фрагмент, за звичайними хімічними методиками. Звичайно такі солі можна одержати за реакцією цих сполук в формі вільної кислоти або основи з стехіометричною кількістю відповідної основи або кислоти в воді або органічному розчиннику, або в суміші води їі органічного розчинника; звичайно кращими є неводні середовища, такі як ефір, етилацетат, етанол, ізопропанол або ацетонітрил. Перелік підходящих солей наведено в публікаціях Кетіпдіоп'є РпаКтасеціїйса! Зсіепсе5, 177" ед., Маск Рибіїзпіпу Сотрапу, Еавіоп,
Ра., 1985, р. 1418, і доиКпаї ої РпаКтасецшіїйса! Зсіепсе, 66, 2 (1977), кожна з яких у всій своїй повноті включена в даний винахід як посилання.
Вираз "фармацевтично прийнятна" використовується в даному винаході для зазначення таких сполук, матеріалів, композицій і/або дозованих форм, які згідно з основними положеннями медицини є підходящими для використання при зіткненні з тканинами людей і тварин без прояву надмірної токсичності, подразної дії, алергічної реакції або інших утруднень або ускладнень при розумному співвідношенні користь/ризик.
Зо Крім того, у випадку сполук, запропонованих в даному винаході, які містять асиметричний атом вуглецю, даний винахід відноситься до О-форми, І -форми і сумішей О- і І -форм, а також, якщо міститься більш одного асиметричного атома вуглецю, до діастереоіїзомерних форм. Такі сполуки, запропоновані в даному винаході, які містять асиметричні атоми вуглецю, і які звичайно утворюються у вигляді рацематів, можна розділити на оптично активні ізомери за відомими методиками, наприклад, з використанням оптично активної кислоти. Проте можна на початковому етапі використовувати оптично активну вихідну речовину і одержати відповідну оптично активну або діастереїзомерну сполуку у вигляді кінцевого продукту.
Сполуки, запропоновані в даному винаході, також включають таутомерні форми. Таутомерні форми утворюються шляхом обміну ординарного зв'язку і сусіднього подвійного зв'язку з одночасним переміщенням протона. Таутомерні форми включають прототропні таутомери, які являють собою ізомерні протоновані форми, що мають одні й ті ж самі емпіричну формулу і повний заряд. Приклади прототропних таутомерів включають пари кетон - енол, пари амід - імід кислоти, пари лактам - лактим, пари амід - імід кислоти, пари енамін -- імін і кільцеві форми, в яких протон може займати два або більшу кількість положень в гетероциклічній системі, наприклад, 1Н- і ЗН-імідазол, 1Н-, 2Н- ї 4Н-1,2,4-триазол, 1Н- і 2Н-ізоіндол і 1Н- і 2Н-піразол.
Таутомерні форми можуть знаходитися в рівновазі або шляхом введення відповідних замісників стерично блокуватися у вигляді однієї форми.
Сполуки, описані в даному винаході, можуть бути асиметричними (наприклад, містити один або більшу кількість стереоцентрів). Якщо не вказано інакше, то мають на увазі всі стереоізомери, такі як енантіомери і діастереоїзомери. Сполуки, запропоновані в даному винаході, які містять асиметрично заміщені атоми вуглецю, можна виділити в оптично активній або рацемічній формах. В даній галузі техніки добре відомі методики одержання оптично активних форм з оптично активних вихідних речовин, наприклад, шляхом розділу рацемічних форм або за допомогою стереоселективного синтезу. Багато геометричних ізомерів олефінів, сполук, що містять подвійні зв'язки С-М, і т. п. також може міститися в сполуках, описаних в даному винаході, і всі такі стабільні ізомери входять в обсяг даного винаходу. Геометричні цис- і транс-ізомери сполук, запропонованих в даному винаході, описані і можуть бути виділені у вигляді суміші ізомерів або у вигляді розділених ізомерних форм.
Сполуки, запропоновані в даному винаході, також можуть включати всі ізотопи атомів, що бо містяться в проміжних продуктах або кінцевих сполуках. Ізотопи являють собою атоми, що мають однакові атомні номери, але різні масові числа. Наприклад, ізотопи водню включають тритій і дейтерій.
Даний винахід також включає сольвати і гідрати сполук формули (І) і сольвати і гідрати їх фармацевтично прийнятних солей.
Термін "сполука" при застосуванні в даному винаході включає всі стереоізомери, геометричні ізомери, таутомери зображених структур і ізотопні форми, якщо не вказано інакше.
В деяких варіантах здійснення сполука може міститися у вигляді проліків. Термін "проліки" при застосуванні в даному винаході означає сполуку, яка після введення суб'єкту піддається хімічному перетворенню внаслідок метаболічних або хімічних процесів з утворенням сполуки формули І або її солі і/або сольвату.
В деяких варіантах здійснення сполуки, запропоновані в даному винаході, і їх солі, є в основному виділеними. "В основному виділена" означає, що сполука принаймні частково або в основному окремо від середовища, в якому вона утворилася або виявилася. Часткове виділення може включати, наприклад, одержання композиції, збагаченої сполукою, запропонованою в даному винаході Проведене в основному виділення може включати одержання композицій, що містять не менше приблизно 50 95, не менше приблизно 60 95, не менше приблизно 7095, не менше приблизно 80 95, не менше приблизно 90 95, не менше приблизно 95 95 або не менше приблизно 99 мас. 95 сполуки, запропонованої в даному винаході або їх солей.
Фармацевтичні методики
Встановлено, що сполуки, запропоновані в даному винаході, мають фармакологічно важливі характеристики, які можна використовувати терапевтично. Сполуки, запропоновані в даному винаході, можна використовувати окремо, в комбінації одна з одною або в комбінації з іншими активними сполуками. Сполуки формули (І) можуть бути інгібіторами фосфодіестерази (РОЕ) 2 і/або 10. Тому об'єктом даного винаходу також є сполуки, запропоновані в даному винаході, і їх солі, а також фармацевтичні препарати, які містять ці сполуки або їх солі, які можна використовувати для лікування або попередження порушень, пов'язаних з гіперактивністю фосфодіестерази, що супроводжуються гіперактивністю фосфодіестерази і/або таких, що протікають при гіперактивності фосфодіестерази, і/або порушень, для який має значення
Зо інгібування РОЕ2 і/або 10.
В деяких варіантах здійснення сполуки, запропоновані в даному винаході, є інгібіторами
РОЕ2, які мають значення ІСво, що становлять х 10 мкМ, «х 1 мкМ, «х 0,1 мкМ або «х 0,01 мкм (визначені згідно з прикладом А). В деяких варіантах здійснення сполуки, запропоновані в даному винаході, є інгібіторами РОЕТ10, які мають значення ІС5о, що становлять « 10 мкМ, « 1
МКМ, «х 0,1 мкМ або «х 0,01 мкМ (визначені згідно з прикладом В). В деяких варіантах здійснення сполуки, запропоновані в даному винаході, є інгібіторами РОЕ2 і РОЕ10, які мають значення
ІСво, що становлять «х 10 мкМ, «х 1 мкМ, «х 0,1 мкМ або « 0,01 мкМ (визначені в прикладі А і в прикладі В). В деяких варіантах здійснення сполуки, запропоновані в даному винаході, є селективними інгібіторами РОЕ2 або РОЕ10.
В деяких варіантах здійснення сполука формули І є селективною по відношенню до РОЕ10, що означає, що вона є кращим інгібітором РОЕТ1О, ніж будь-якого іншого РОЕ. В деяких варіантах здійснення селективний інгібітор РОЕ10О може знизити активність РОЕТО принаймні в 10 разів або принаймні в 100 разів сильніше, ніж інші РОЕ. В деяких варіантах здійснення сполука формули І є селективним інгібітором РОЕ2. В деяких варіантах здійснення селективний інгібітор РОЕ2 може знизити активність РОЕ2 принаймні в 10 разів або принаймні в 100 разів сильніше, ніж інші РОЕ. В деяких варіантах здійснення сполука формули | є подвійним інгібітором РОЕ2/РОЕТО, що має відношення інгібуючої здатності по відношенню до
РОЕТО/РОЕ2, що становить 10:1 - 1:10.
В одному варіанті здійснення даного винаходу сполуки, запропоновані в даному винаході, включаючи їх солі, сольвати і гідрати, можна використовувати для лікування порушень центральної нервової системи у ссавців, включаючи людину.
Точніше, даний винахід відноситься до лікування неврологічних і психічних порушень, включаючи, але не обмежуючись тільки ними, (1) порушення, що включають як симптом порушення пізнавальної здатності у ссавця, включаючи людину; (2) органічні, включаючи симптоматичні, психічні порушення, слабоумство; (3) затримку розумового розвитку; (4) розлади настрою (афективні розлади); (5) невротичні, пов'язані зі стресом і соматоформні порушення, включаючи тривожні порушення; (6) поведінкові і емоційні порушення, які звичайно починаються в дитинстві і юності, синдром дефіциту уваги з гіперактивністю (СДУГ); (7) порушення психологічного розвитку, порушення розвитку здатності до навчання; (8) шизофренію і інші бо психотичні порушення; (9) особистісні і поведінкові порушення у дорослих; (10) психічні і поведінкові порушення внаслідок використання психоактивних речовин; (11) екстрапірамідні порушення і порушення рухів; (12) епізодичні і нападоподібні порушення, епілепсія; (13) системні атрофії що в першу чергу діють на центральну нервову систему, атаксію; (14) поведінкові синдроми, пов'язані з фізіологічними порушеннями і фізичними факторами; (15) сексуальну дисфункцію, яка включає підвищений статевий потяг; (16) мимовільні порушення.
Вираз "порушення пізнавальної здатності" при застосуванні в даному винаході в виразі "порушення, що включають як симптом порушення пізнавальної здатності" означає, що у порівнянні з іншими індивідуумами в межах однієї й тієї же вікової групи у конкретного індивідуума спостерігається субнормальне функціонування або субоптимальне функціонування одного або більшої кількості пізнавальних компонентів, таких як пам'ять, розумові здатності, здатність до навчання і логічні здатності, або уваги і виконавчої функції (робоча пам'ять).
Приклади порушень, що включають як симптом порушення пізнавальної здатності, які можна лікувати згідно з даним винаходом, включають, але не обмежуються тільки ними, порушення пізнавальної здатності, головним чином, але не виключно пов'язані з психозом (шизофренія), розладами настрою, біполярним розладом, хворобою Паркінсона, хворобою
Альцгеймера, мультиінфарктним слабоумством, слабоумством з тільцями Леві, ударом, лобно- скроневим слабоумством, прогресуючим супрануклеарним паралічем, хворобою Гентінгтона і захворюванням ВІЛ (вірус імунодефіциту людини), травмою головного мозку і зловживанням лікарським засобом або наркотиком; слабке порушення пам'яті і СДУГ їі синдром Аспергера, і пов'язане з віком погіршення пам'яті.
Приклади органічних, включаючи симптоматичні, психічних порушень, які можна лікувати згідно з даним винаходом, включають, але не обмежуються тільки ними, мультиінфарктне слабоумство, слабоумство при хворобі Альцгеймера і інших захворюваннях, таких як хвороба
Піка, хвороба Кройцфельда-Якоба, хвороба Паркінсона і хвороба Гентінгтона, слабоумство при захворюванні вірусом імунодефіциту людини (ВІЛ).
Прикладами розладів настрою (афективних роладів)|, які можна лікувати згідно з даним винаходом, включають, але не обмежуються тільки ними, біполярний розлад типу | в депресивній, гіпоманіакальній, маніакальній і змішаній формі; біполярний розлад типу ІІ; депресійні порушення, такі як одноразовий депресивний напад або рецидивуюче велике
Зо депресійне порушення, мале депресійне порушення, депресійне порушення з післяпологовим початком, депресійні порушення з психотичними симптомами; хронічні розлади настрою
І(афективні розлади), такі як циклотимія, дистимія, еутимія; і передменструальне дисфоричне порушення.
Приклади порушень, що відносяться до невротичних, пов'язаних зі стресом і соматоформних порушень, які можна лікувати згідно з даним винаходом, включають, але не обмежуються тільки ними, тривожні порушення, генералізоване тривожне порушення, панічні розлади з агорафобією або без неї, специфічну фобію, соціофобію, хронічні тривожні порушення; обсесивно-компульсивне порушення; реакцію на тяжкий стрес і порушення адаптації, такі як посттравматичне стресове порушення (ПТСР); інші невротичні порушення, такі як синдром деперсоналізації-дереалізації.
Приклади порушень, які звичайно вперше діагностують в малюковому віці, дитинстві і юності, які можна лікувати згідно з даним винаходом, включають, але не обмежуються тільки ними, гіперкінетичні порушення, включаючи, але не обмежуючись тільки ними, порушення активності і уваги, синдром дефіциту уваги з гіперактивністю (СДУГ), гіперкінетичний кондуктивний розлад; синдром порушення уваги (СПУ); кондуктивні розлади, включаючи, але не обмежуючись тільки ними, депресивний кондуктивний розлад; пов'язані з тиком порушення, включаючи, але не обмежуючись тільки ними, пов'язане з тиком тимчасове порушення, хронічне моторне або голосове пов'язане з тиком порушення, об'єднане голосове і множинне моторне пов'язане з тиком порушення (синдром де ла Турета), пов'язані з тиком порушення, викликані прийманням речовин; аутистичні порушення; надмірну мастурбацію, кусання нігтів, колупання в носі і смоктання пальця.
Приклади порушень психологічного розвитку, які можна лікувати згідно з даним винаходом, включають, але не обмежуються тільки ними, загальні розлади розвитку, включаючи, але не обмежуючись тільки ними, синдром Аспергера і синдром Рета, аутистичні порушення, дитячий аутизм і надактивність, пов'язану з затримкою розумового розвитку і стереотипними рухами, специфічне порушення розвитку рухової функції, специфічні порушення розвитку здатностей до навчання.
Приклади шизофренії і інших психотичних порушень, які можна лікувати згідно з даним винаходом, включають, але не обмежуються тільки ними, неперервну або епізодичну бо шизофренію різних типів (наприклад, параноїдального, гебефренічного, кататонічного,
недиференційованого, остаточного типів, і шизофреноформні розлади); розлади особистості при шизофренії (такі як гранична, прихована, препсихотична, продромальна, псевдоневротична, псевдопсихопатична шизофренія і шизотиповий розлад особистості); хронічні маячні порушення; гострі, тимчасові і хронічні психотичні порушення; зумовлені маячні порушення; шизоафективні розлади різних типів (наприклад, маніакального, депресивного або змішаного типу); післяпологовий психоз і інші, і неспецифічний психоз неорганічної етіології.
Приклади особистісних і поведінкових порушень у дорослих, які можна лікувати згідно з даним винаходом, включають, але не обмежуються тільки ними, розлади особистості, включаючи, але не обмежуючись тільки ними, стан емоційної нестійкості, граничний стан, обсесивно-компульсивний розлад, ананкастний розлад, стан залежності і пасивно-агресивна поведінка; шкідливі звички і імпульсивні розлади (порушення контролю імпульсів), включаючи інтермітуючий експлозивний розлад, патологічну пристрасть до азартних ігор, патологічну пристрасть до підпалів (піроманія), патологічний потяг до крадежу (клептоманія), трихотиломанію; синдром Мюнхгаузена.
Приклади психічних і поведінкових порушень внаслідок використання психоактивних речовин, які можна лікувати згідно з даним винаходом, включають, але не обмежуються тільки ними, психічні і поведінкові порушення, що виникають внаслідок вживання алкоголю, опіоїдів, канабіноїдоїв, седативних засобів або снотворного, кокаїну, психічні і поведінкові порушення, що виникають внаслідок вживання інших стимулюючих засобів, включаючи кофеїн, психічні і поведінкові порушення, що виникають внаслідок вживання галюциногенів, тютюну, летких розчинників, а також психічні і поведінкові порушення, що виникають внаслідок вживання більшої кількості лікарських засобів і інших психотропних речовин; включаючи, але не обмежуючись тільки ними, наступні підтипи симптомів: спричиняючі шкоду вживання, синдром залежності, синдром відміни і синдром відміни, що супроводжується маячінням.
Приклади порушень рухів з порушенням функції і/або дегенерацією базального ядра, які можна лікувати згідно з даним винаходом, включають, але не обмежуються тільки ними, хвороба Паркінсона; вторинний паркінсонізм, такий як постенцефалітичний паркінсонізм; паркінсонізм, що входить в склад інших порушень; захворювання з тільцями Леві; дегенеративні захворювання базального ядра; інші екстрапірамідні порушення і порушення рухів, включаючи,
Зо але не обмежуючись тільки ними, тремор, есенціальний тремор і визваний лікарським засобом тремор, міоклонію, хорею і викликану лікарським засобом хорею, викликані лікарським засобом тики ії тики органічної етіології, викликану лікарським засобом гостру дистонію, викликану лікарським засобом пізню дискінезію, викликану за допомогою І-0ОРА (1- дигідроксифенілаланін) дискінезію; викликані нейролептичними засобами порушення рухів, включаючи, але не обмежуючись тільки ними, злоякісний нейролептичний синдром (ЗНО), викликаний нейролептичними засобами паркінсонізм, викликану нейролептичними засобами ранню або гостру дискінезію, викликану нейролептичними засобами гостру дистонію, викликану нейролептичними засобами гостру акатизію, викликану нейролептичними засобами пізню дискінезію, викликаний нейролептичними засобами тремор; синдром втомлених ніг, синдром негнучкої людини.
Інші приклади порушень рухів з порушенням функції і/або дегенерацією базального ядра, які можна лікувати згідно з даним винаходом, включають, але не обмежуються тільки ними, дистонію, включаючи, але не обмежуючись тільки ними, фокальну дистонію, багатофокальну або сегментарну дистонію, торсійну дистонію, напівсферичну, генералізовану і пізню дистонію (викликану психофармакологічними лікарськими засобами). Фокальна дистонія включає шийну дистонію (кривошия), блефароспазм (спазм повік), апендикулярну дистонію (спазм в кінцівках, такий як графоспазм), оромандибулярну дистонію і спазматичну дисфонію (спазм голосової
Зв'язки).
Приклади епізодичних і нападоподібних порушень, які можна лікувати згідно з даним винаходом, включають, але не обмежуються тільки ними, епілепсію, включаючи ідіопатичну епілепсію, пов'язану з певною локалізацією (фокальну)(парціальну), і епілептичні синдроми з припадками, початок яких пов'язаний з певною локалізацією, симптоматичну епілепсію, пов'язану з певною локалізацією (фокальну)(парціальну), і епілептичні синдроми з простими парціальними нападами, симптоматичну епілепсію, пов'язану з певною локалізацією (фокальну)(парціальну), і епілептичні синдроми зі складними парціальними нападами, генералізовану ідіопатичну епілепсію і епілептичні синдроми, такі як міоклонічна епілепсія у дітей, конвульсії у новонароджених (спадкове захворювання), дитяча абсанс епілепсія (пікнолепсія), епілепсія з великими нападами при прокиданні, абсанс епілепсія, міоклонічний епілептичний напад (раптовий малий напад) і неспецифічні атонічні, клонічні, міоклонічні, 60 тонічні, тонічні-клонічні епілептичні напади.
Інші приклади епілепсій, які можна лікувати згідно 3 даним винаходом, включають, але не обмежуються тільки ними, епілепсію з міоклонічним абсансом, міоклонічні-астатичні напади, судомні приступи у немовлят, синдром Ленокса-Гасто, кивальні судороги, ранню міоклонічну енцефалопатію, синдром Веста, малі і великі судомні припадки; епілептичний стан.
Приклади поведінкових синдромів, пов'язаних з фізіологічними порушеннями і фізичними факторами, що розглядаються в даному винаході, включають, але не обмежуються тільки ними, розлади сну неорганічної етіології, включаючи, але не обмежуючись тільки ними, гіперсомнію неорганічної етіології, розлад режиму сну і неспання неорганічної етіології; психічні і поведінкові порушення, пов'язані з післяпологовим періодом, включаючи, але не обмежуючись тільки ними, післяпологову депресію; порушення харчування, включаючи, але не обмежуючись тільки ними, нервову анорексію і нервову булімію.
Крім того сполуки, описані в даному винаході, застосовні для попередження і лікування ожиріння, діабету типу 2 (інсуліннезалежний діабет), метаболічного синдрому, непереносимість глюкози і споріднених небезпек для здоров'я, симптомів або порушень. Ці сполуки самі по собі також можна використовувати для зменшення кількості тілесного жиру або маси тіла у індивідуума, який має надлишкову масу тіла або який страждає на ожиріння.
При застосуванні в даному винаході терміни "який має надлишкову масу тіла" і "який страждає на ожиріння" відносяться до дорослої людини у віці 18 років або старше, що має значно більшу масу тіла (кількість тілесного жиру), ніж ідеальна, виражена у вигляді індексу маси тіла (ІМТ). ІМТ розраховують, як виражену в кілограмах масу, поділену на квадрат вираженого в метрах росту (кг/м2), або, альтернативно як виражену в фунтах масу, помножену на 703, ділену на квадрат вираженого в дюймах росту (фунтх703З/дюйм"). Індивідууми, що мають надлишкову масу тіла звичайно мають ІМТ, що дорівнює від 25 до 29, тоді як індивідууми, що страждають на ожиріння звичайно мають ІМТ, що дорівнює 30 або більше (див., наприклад, публікацію Маїопа! Неанйкі, Гипод, апа Віоой іпсійше, Сіїпісаї! Сцідеїйпеб5 оп Ше
Ідепійісайоп, Емаїцайоп, апа ТРеайтепі ої ОмеНуеідні апа Обрезпйу іп Адийв, Те Емідепсе
Верові, УМавзпіпдіоп, ОС:0.5. ОераВітепі ої Неанй апа Нитап 5еВмісев, МІН рибіїсайіоп по. 98- 4083,1998). інші засоби встановлення надлишкової маси тіла і ожиріння включають пряме вимірювання кількості тілесного жиру і/або відношення обхвату талії до обхвату стегон.
Зо Термін "метаболічний синдром" використовується згідно з його звичайним в даній галузі техніки значенням. Американська асоціація кардіологів описує метаболічний синдром, як такий, що характеризується принаймні З з 5 наступних симптомів: 1) збільшений обхват талії (» 102 см (40 дюймів) для чоловіків; » 88 см (35 дюймів) для жінок), 2) підвищена концентрація тригліцеридів (» 150 мг/дл (» 1,7 ммоль/л) або медикаментозне лікування підвищеної концентрації тригліцеридів), 3) знижена концентрація холестерину ліпопротеїнів високої щільності (ЛВП-Х) (« 40 мг/дл (1,03 ммоль/л) для чоловіків; « 50 мг/дл (1,3 ммоль/л) для жінок або медикаментозне лікування зниженої концентрації ЛВП-Х, 4) підвищений артеріальний тиск (» 130/85 мм рт. ст. або медикаментозне лікування гіпертензії) і 5) підвищена концентрація глюкози в плазмі натще (» 100 мг/дл або медикаментозне лікування підвищеної концентрації глюкози). Див., ЗКипау, 5.М. еї аї., СікКсшайоп, 2005, 112 (17, е285 (в інтернеті див. сікс.апа|рикКпаї!5.ока /сді/КеркКіпі/112/17/е285). Згідно з критеріями Всесвітньої організації охорони здоров'я індивідууми, які страждають на метаболічний синдром (див., АІрекйії еї аї.,
Ріареї. Мед. 15, 539-553, 1998) включають тих, що страждають на діабет, непереносимість глюкози, низку концентрацію глюкози в плазмі натще або резистентність до інсуліну і, додатково, на два або більшу кількість наступних ознак: 1) високий артеріальний тиск (» 160/90 мм рт. ст.), 2) гіперліпідемія (концентрація тригліцеридів становить 2 150 мг/дл або концентрація
ЛВП-холестерину становить « 35 мг/дл для чоловіків і « 39 мг/дл для жінок), 3) центральне ожиріння (відношення обхвату талії до обхвату стегон становить 20,9 для чоловіків або »0,85 для жінок, або ІМТ становить » 30 кг/м), і 4) мікроальбумінурія (швидкість виділення альбуміну з сечею становить 2 20 мкг/мин або відношення кількостей альбумін/креатин становить 2 20 мкг/кг).
При застосуванні в даному винаході термін "лікувати" або "лікування" означає одне або більшу кількість наступних: (1) пригнічення захворювання; наприклад, пригнічення захворювання, патологічного стану або порушення у індивідуума, у якого виявляється або проявляється патологія або симптоматика захворювання, патологічного стану або порушення (тобто пригнічення подальшого розвитку патології або симптоматика); і (2) полегшення перебігу захворювання; наприклад, полегшення перебігу захворювання, патологічного стану або порушення у індивідуума, у якого виявляється або проявляється або патологія або симптоматика захворювання, патологічного стану або порушення (тобто обернення патології бо іабо симптоматика), таке як зменшення тяжкості захворювання.
В деяких варіантах здійснення введення сполуки, запропонованого в даному винаході, або її фармацевтично прийнятної солі є ефективним для попередження захворювання; наприклад, попередження захворювання, патологічного стану або порушення у індивідуума, який може бути схильний до захворювання, патологічного стану або порушення, але у якого ще не виявляються або проявляються патологія або симптоматика захворювання.
Фармацевтичні композиції
Даний винахід також відноситься до фармацевтичних композицій, що містять сполуку формули І або її фармацевтично прийнятну сіль, призначених для застосування в медицині, наприклад, в медицині або ветеринарії. В деяких варіантах здійснення композиція додатково містить фармацевтично прийнятний носій.
Для приготування фармацевтичної композиції використовують ефективну дозу сполук, запропонованих в даному винаході, або їх солей, сольватів або проліків, і, додатково, фізіологічні прийнятні носії, розріджувачі і/або допоміжні речовини. Доза активних сполук може змінюватися залежно від шляху введення, віку і маси тіла пацієнта, природи і тяжкості захворювань, що піддаються лікуванню і подібних факторів. Добову дозу можна вводити у вигляді разової дози, яку вводять один раз, або у вигляді розділеної на дві або більшу кількість доз, і звичайно вони становлять 0,001-2000 мг. Особливу перевагу надають введенню добових доз, що становлять 0,1-500 мг, наприклад, 0,1-100 мг.
Підходящими формами для введення є препарати для перорального, парентерального, внутрішньовенного, крізьшкірного, місцевого, інгаляційного, назального і сублінгвального введення. Особливу перевагу надають використанню препаратів сполук, запропонованих в даному винаході, призначених для перорального, парентерального, наприклад, внутрішньовенного або внутрішньом'язового, назального введення, наприклад, сухих порошків, або сублінгвального введення. Можна використовувати звичайні галенові препаративні форми, такі як таблетки, таблетки з цукровим покриттям, капсули, диспергувальні порошки, гранули, водні розчини, водні розчини, що містять спирт, водні або масляні суспензії, сиропи, соки або краплі.
Тверді лікарські форми можуть містити інертні компоненти і носії, такі як карбонат кальцію, фосфат кальцію, фосфат натрію, лактоза, крохмаль, маніт, альгінати, желатин, гуарова камедь, стеарат магнію, стеарат алюмінію, метилцелюлоза, тальк, високодисперсні кремнієві кислоти, силіконове масло, жирні кислоти, що мають високу молекулярну масу (такі як стеаринова кислота), желатин, агар-агар або жири і масла рослинного або тваринного походження, або тверді полімери, що мають високу молекулярну масу (такі як поліетиленгліколь); препарати, які є підходящими для перорального введення, за необхідності можуть містити додаткові ароматизатори і/або підсолоджувачі.
Рідкі лікарські форми можуть бути стерилізованими і/або, якщо це є підходящим, містити допоміжні речовини, такі як консерванти, стабілізатори, змочувальні агенти, агенти, що забезпечують проникність, емульгатори, агенти, що сприяють розподілу, солюбілізатори, солі, цукри або гідроксицукри, які використовуються для регулювання осмотичного тиску або як буферні агенти, і/або регулятори в'язкості. Прикладами таких добавок є тартратні і цитратні буфери, етанол і комплексоутворюючі агенти (такі як етилендіамінтетраоцтова кислота і її нетоксичні солі). Для регулювання в'язкості підходящими є полімери, що мають високу молекулярну масу, такі як рідкі поліетиленоксиди, мікрокристалічні целюлози, карбоксиметилцелюлози, полівінілпіролідони, декстрани або желатин. Прикладами твердих носіїв є крохмаль, лактоза, маніт, метилцелюлоза, тальк, високодисперсні кремнієві кислоти, жирні кислоти, що мають високу молекулярну масу (такі як стеаринова кислота), желатин, агар- агар, фосфат кальці., стеарат магнію, жири рослинного і тваринного походження і тверді полімери, що мають високу молекулярну масу, такі як поліетиленгліколь.
Масляні суспензії, призначені для парентерального або місцевого введення, можуть являти собою рослинні, синтетичні або напівсинтетичні масла, такі як рідкі ефіри жирних кислот, які в кожному випадку містять в ланцюгах жирної кислоти від 8 до 22 атомів С, наприклад, пальмітинова кислота, лауринова кислота, тридеканова кислота, маргаринова кислота, стеаринова кислота, арахідинова кислота, міристинова кислота, бегенова кислота, пентадеканова кислота, лінолева кислота, елаїдинова кислота, брасидинова кислота, ерукова кислота або олеїнова кислота, які етерифіковані одноатомними або трьеохатомними спиртами, що містять від 1 до 6 атомів С, такими як метанол, етанол, пропанол, бутанол, пентанол або їх ізомери, гліколь або гліцерин. Прикладами таких ефірів жирних кислот є, зокрема, наявні у продажу мігліолі, ізопропілміристат, ізопропілпальмітат, ізопропілстеарат, ефіри ПЕГ (поліетиленгліколь) і б-капринової кислоти, каприловоїкапринової кислоти і насичених жирних бо спиртів, поліоксіетиленгліцеринтриолеат, етилолеат, ефіри воскоподібних жирних кислот, такі як штучний жир з копчикової залози качки, ізопропіловий ефір жирної кислоти кокосової олії, олеїлолеат, децилолеат, етиллактат, дибутилфталат, діізопропіладипат, ефіри жирних кислот і поліолів. Підходящими також є силіконові масла або жирні спирти, які мають різну в'язкість такі як ізотридециловий спирт, 2-октилдодеканол, цетилстеариловий спирт або олеїловий спирт, або жирні кислоти, такі як олеїнова кислота. Крім того, можна використовувати рослинні олії, такі як рицинова олія, мигдалева олія, оливкова олія, кунжутова олія, бавовняна олія, арахісова олія або соєва олія.
Підходящими розчинниками, желатинізуючими агентами і солюбілізаторами є вода і змішувальні з водою розчинники. Прикладами підходящих речовин є спирти, такі як етанол або ізопропіловий спирт, бензиловий спирт, 2-октилдодеканол, полієтиленгліколі, фталати, адипати, пропіленгліколь, гліцерин, ди- або трипропіленгліколь, воски, метилцелозольв, целозольв, складні ефіри, морфоліни, діоксан, диметилсульфоксид, диметилформамід, тетрагідрофуран, циклогексанон і т. п.
Як плівкоутворювальні агенти можна використовувати прості ефіри целюлози, які можуть розчинятися або набухати і у воді, і в органічних розчинниках, такі як гідроксипропілметилцелюлоза, метилцелюлоза або етилцелюлоза, або розчинні крохмалі.
Також прекрасно підходять суміші желатинізуючих агентів і плівкоутворювальних агентів. В цьому випадку, зокрема, використовуються іоногенні макромолекули, такі як натрієва сіль карбоксиметилцелюлози, поліакрилова кислота, поліметакрилова кислота і їх солі, амілопектин- напівгліколят натрію, альгінова кислота або пропіленглікольальгінат у вигляді натрієвої солі, гуміарабік, ксантанова смола, гуарова камедь або карагенан. Наступні речовини можна використовувати як допоміжні речовини для приготування препаратів: гліцерин, що має різну в'язкість, триетаноламін, колаген, алантоїн і новантизолова кислота. Для приготування препарату також може виявитися необхідним використання поверхнево-активних речовин, емульгаторів або змочувальних агентів, наприклад, таких як лаурилсульфат Ма, сульфати простих ефірів жирних спиртів, ди-Ма-М-лаурил-рВ-імінодипропіонат, поліетоксилльована рицинова олія, сорбітанмоноолеат, сорбітанмоностеарат, полісорбати (наприклад, Тмееп), цетиловий спирт, лецитин, гліцеринмоностеарат, поліоксіетилен стеарат, прості алкілфенолові ефіри полігліколю, цетилтриметилхлорид амонію або солі простого моно-
Зо /діалкіллолігликолевого ефіру ортофосфорної кислоти з моноетаноламіном. Крім того, для стабілізації емульсій при приготуванні необхідних препаратів можна використовувати стабілізатори, такі як монтмориллоніти або колоїдні кремнієві кислоти, або для попередження розпаду активних речовин можна використовувати антиоксиданти, такі як, наприклад, токофероли або бутилгідроксіанізол, або консерванти, такі як ефіри п-гідроксибензойної кислоти.
Препарати для парентерального введення можуть знаходитися у вигляді окремих разових дозованих формах, таких як ампули або флакони. Перевага надається використанню розчинів активної сполуки, краще водного розчину, і, зокрема, ізотонічних розчинів, а також суспензій. Ці препарати для ін'єкцій можна приготувати у вигляді готових до застосування препаратів або їх можна приготувати безпосередньо перед застосуванням шляхом змішування активної сполуки, наприклад, ліофілізату, якщо це є підходящим, що містить інші тверді носії, з необхідним розчинником або суспендувальним агентом.
Препарати для назального введення можуть знаходитися у вигляді водних або масляних розчинів, або у вигляді водних або масляних суспензій. Вони також можуть знаходитися у вигляді ліофілізатів, з яких перед введенням готують препарат з використанням підходящого розчинника або суспендувального агента.
Препарати для інгаляційного введення можуть знаходитися у вигляді порошків, розчинів або суспензій. Краще, якщо препарати для інгаляційного введення знаходяться у вигляді порошків, наприклад, у вигляді суміші активного інгредієнта з підходящою допоміжною речовиною для приготування препарату, такою як лактоза.
Препарати готують, ділять на аліквоти і герметизують в звичайних антимікробних і асептичних умовах.
Як зазначено вище, сполуки, запропоновані в даному винаході, можна вводити у вигляді комбінованої терапії з додатковими активними засобами, наприклад, терапевтично активними сполуками, застосовними для лікування порушень центральної нервової системи. Такі терапевтично активні сполуки можуть включати, але не обмежуватися тільки ними, інгібітори
РОЕЗ, інгібітори РОЕ10, засоби, модулюючі ММОА нейромедіаторної системи, такі як мемантин, засоби, модулюючі ацетилхолін нейромедіаторної системи, такі як донепезил. Кращим прикладом є комбінація сполук, запропонованих в даному винаході, з донепезилом, що має бо наприклад, гарну ефективність іп мімо в новій моделі розпізнавання об'єктів. Для використання в комбінованій терапії активні інгредієнти можуть бути приготовлені у вигляді композицій, що містять декілька активних інгредієнтів в одній дозованій формі, і/або у вигляді набору, що складається з розділених дозованих форм, що містять окремі активні інгредієнти. Активні інгредієнти, що використовуються в комбінованій терапії, можна вводити разом або окремо.
Даний винахід буде більш докладно описано за допомогою наведених нижче прикладів.
Приклади
Приклад 1: 8-Хлор-1-(2-хлорфеніл)-4-метил-|1,2,4|гриазоло|4,3-а)хіноксалін
СІ ММ
М
СІ
Стадія 1: 7-Хлор-3-метил-1 Н-хіноксалін-2-он
СІ мо
До розчину 4-хлор-1,2-фенілендіаміну (25 г) в етанолі (500 мл) додавали етилпіруват (21 г).
Реакційну суміш перемішували і кип'ятили зі зворотним холодильником протягом 4 год. Після витримування протягом 12 год. продукт збирали фільтруванням, промивали за допомогою 20 мл етанолу і сушили в сухому рукавичному боксі в вакуумі (50 "С). Вихід: 24,7 г (продукт містив 40 95 8-хлор-3-метил-1 Н-хіноксалін-2-ону)
Стадія 2: 3,6-Дихлор-2-метилхіноксалін
Д
(Ф М (Ф
Суміш 7-хлор-3-метил-1Н-хіноксалін-2-ону (12,3 г) і оксихлориду фосфору (60 мл) нагрівали при 90 "С протягом 2,5 год. Після охолодження розчин виливали на лід, суміш нейтралузували і потім осад збирали фільтруванням. Неочищений продукт очищали за допомогою флеш- хроматографії (етилацетат/н-гексан).
Вихід: 3,5 г 3,6-дихлор-2-метилхіноксаліну; 1,5 г 2,6-дихлор-2-метилхіноксаліну (проміжний продукт 1)
Зо Стадія 3: (7-Хлор-3-метилхіноксалін-2-іл)гідразин (проміжний продукт 2)
М сн,
Х
(6) М МН
МН,
До розчину 3,5 г 3,6-дихлор-2-метилхіноксаліну в 100 мл етанолу і 100 мл дихлорметану додавали 15 мл гідразингудрату. суміш перемішували протягом 4 днів. Потім розчинник випарювали і твердий залишок тричі промивали за допомогою 20 мл води з льодом і сушили в сухому рукавичному боксі в вакуумі (50 "С). Вихід: 3,38 г
Стадія 4: М'ЄЄ7-Хлор-3-метилхіноксалін-2-іл)гідразид 2-хлорбензойної кислоти
Ми НУ
СІ М щ
О с
Суміш проміжного продукту 2 (2 г), карбонату калію (4 г) і хлорангідриду 2-хлорбензойної кислоти (1,8 г) в 200 мл метиленхлориду перемішували протягом 2 год. Розчинник випарювали і залишок двічі промивали за допомогою 50 мл води з льодом і сушили в сухому рукавичному боксі в вакуумі. Вихід: 3,1 г
Стадія 5: 8-Хлор-1-(2-хлорфеніл)-4-метил-/1,2,4|гриазоло|4,3-а)хіноксалін
М
Ж Х
СІ МОМ
М
СІ
200 М'7-Хлор-3-метилхіноксалін-2-ілугідразиду 2-хлорбензойної кислоти, 20 мл етиленгліколю і 4 мл 4 М розчину хлористоводневої кислоти в діоксані кип'ятили зі зворотним холодильником протягом 2 хв. Суміші давали охолоднути і додавали 5 мл води. Утворений осад збирали фільтруванням і промивали водою і одержували чистий шуканий продукт. Вихід: 1,6 г;
МС (мас-спектр): 329 (МАНІ 7; їлл. - 209760
Сполуки прикладів, наведені в таблиці 1, одержували так, як описано в прикладі 1, шляхом заміни хлорангідриду 2-хлорбензойної кислоти (на стадії 4) на відповідну похідну хлорангідриду карбонової кислоти.
Таблиця 1
Похідні в-хлорхіноксаліну
ПрикладіПохідна хлорангідриду карбонової Мо о
Мо кислоти Назва манро Со) 2 Хлорангідрид кислоти 2- 8-Хлор-1-(2-фторфеніл)-4-метил- 313 248-249 фторбензойної кислоти П1,2,4)Ігриазоло|4,3-а)хіноксалін . 8-Хлор-1-(2-метоксифеніл)-4-
Хлорангідрид 2-
З метоксибензойної кислоти метил-| 2,4|гриазоло!|4,3- 325 180-181 а)хіноксалін . Й Я 8-Хлор-1-(5-фтор-2-метилфеніл)- 4 |Хлорангідрид 5-фтор-2 4-метил-|ї 2,АІгриазоло|4,3- 327. | 229-231 метилбензойної кислоти : . а)хіноксалін
Хлорангідрид 2-метилнікотинової В-Хлор-4-метил-1-(2- 5 КИСЛОТИ метилпіридин-З-іл)- 310 237-239
П1,2,4)Ігриазоло|4,3-а)хіноксалін . Й 8-Хлор-1-(2,5-дихлорфеніл)-4-
Що Хлорангідрид 2,5 метил-/1,2,4|гриазоло| 4. 3- 363 | 198-202 дихлорбензойної кислоти . і а)хіноксалін : Й в. 8-Хлор-1-(2-хлор-5- 7 клорангідрид як ти метоксифеніл)-4-метил- 359 170-172
П1,2,4)Ігриазоло|4,3-а)хіноксалін
Хлорангідрид 2-метилбензойної |8-Хлор-4-метил-1-о-толіл- Й
Щщ кислоти П1,2,4)гриазоло|4,3-а)хіноксалін 309 233-235 . Й 8-Хлор-4-метил-1-(3- метипізонікотинової кислоти метилпіридин-4-іл)- Зо 253
П1,2,4)Ігриазоло|4,3-а)хіноксалін : Й в. 8-Хлор-1-(2-хлор-5- 10 |Хлорангідрид 2-хлор'5-. трифторметилфеніл)-4-метил- 397. | 212-215 трифторметилбензойної кислоти 1,2,А)гриазоло| 4, 3-аїхіноксалін
Для одержання сполук прикладів, наведених в таблиці 2, використовувану похідну хлорангідриду карбонової кислоти синтезували іп 5йи:
До розчину 0,5 г похідної карбонової кислоти в 15 мл ТГФ (тетрагідрофуран) додавали 0,3 г хлорангідриду щавлевої кислоти і З краплі ДМФ (диметилформамід). Суміш перемішували протягом 2 год. Потім розчинник випарювали і тверду похідну хлорангідриду карбонової кислоти використовували без додаткового очищення.
Таблиця 2
Похідні в-хлорхіноксаліну (продовження)
ПрикладіПохідна хлорангідриду карбонової Мо о
Мо кислоти Назва манво| й СО) . Й в. 1-(5-Бутокси-2-фторфеніл)-8- 11. |Хлорангідрид 5-бутокси-2 хлор-4-метил-(1,2,АІгриазоло|4,3-І 385. 115-117 фторбензойної кислоти аїхіноксалін . Й в. 1-(5-Бутокси-2-хлорфеніл)-8- 12. |Хпорангідрид 5-бутокси-2 хлор-4-метил-І1,2,АІгриазолоЇ4,3-. 401. | 60-65 хлорбензойної кислоти аїхіноксалін . Й в 8-Хлор-1-(2-фтор-5- 13 кпорангідрня с ртов о ОЛОТИ гексилоксифеніл)-4-метил- 413 113
П1,2,4)Ігриазоло|4,3-а)хіноксалін . Й в. 1-(5-Бутокси-2-метилфеніл)-8- 14 |Хплорангідрид 5-бутокси-2 хлор-4-метил-І1,2,АІгриазоло|4,3-. 381. | 107-109 метилбензойної кислоти : - а)хіноксалін . 8-Хлор-1-(5-гексилокси-2- 15 клорангідрня втексилокси я: метилфеніл)-4-метил- 409... 91-93
П1,2,4)Ігриазоло|4,3-а)хіноксалін
Хлорангідрид 2-хлор-5-(4,4,4- 8-Хлор-1-(2-хлор-5-(4 4 ,4- 16 | трифторбутокси)бензойної трифторбутокси)феніл|-4-метил- 455 167-170 кислоти 1,2,4)гриазолої|4,3-а)хіноксалін . Й ІЙ. 8-Хлор-1-(2-фтор-5-(4- 17 фторбутоксібензойної кислоти фторбутокси)фенілі-4-метил- 403. | 118-120 роут (1,2,АІгриазоло|4,3-а|хіноксалін
Сполуки прикладів, наведені в таблиці З, одержували з 2,6-дихлор-2-метилхіноксаліну (проміжний продукт 1) і відповідного хлорангідриду карбонової кислоти за загальними методиками, описаними для одержання сполуки прикладу 1.
Таблиця З
Похідні 7-хлорхіноксаліну
ПрикладіПохідна хлорангідриду карбонової Мо о
Мо кислоти Назва манво| й СО) . Й 7-Хлор-1-(2,6-дифторфеніл)-4- 18 | Хлорангідрид 2,6: метил-/1,2,4|гриазоло| 4. 3- 331. | 207-210 дифторбензойної кислоти аїхіноксалін . Й 7-Хлор-1-(2,5-дихлорфеніл)-4- 19 |Хлорангідрид 2,5 метил-(1,2,АІгриазоло|4,3- 363 | 240-242 дихлорбензойної кислоти аїхіноксалін . Й в 7-Хлор-1-(2-хлор-5- клорангіарид яКло ТИ метоксифеніл)-4-метил- 360 | 190-192
П1,2,4)Ігриазоло|4,3-а)хіноксалін . Й в 7-Хлор-1-(2-хлор-5- 21 Хлорангідрид 2 хлор'о . трифторметилфеніл)-4-метил- 397 202-203 трифторметилбензойної кислоти П,2,АІгриазоло 4, 3-аїхіноксалін . Й в. 1-(5-Бутокси-2-фторфеніл)-7- 22 |Хлорангідрид 5-бутокси-2 хлор-4-метил-(1,2,АІгриазоло|4,3-І 385 186-187 фторбензойної кислоти ; . а)хіноксалін . Й в. 1-(5-Бутокси-2-хлорфеніл)-7- 23 |Хлорангідрид 5-бутокси-2 хлор-4-метил-І1,2,АІгриазоло|4,3-. 401. | 130-131 хлорбензойної кислоти ; . а)хіноксалін
Таблиця З
Похідні 7-хлорхіноксаліну
ПрикладіПохідна хлорангідриду карбонової Мо о
Мо кислоти Назва манво| й СО) . Й в 7-Хлор-1-(2-фтор-5- 24 Хпорангідрид 2 фтор З гексилоксифеніл)-4-метил- 413 155-156 гексилоксибензойної кислоти і .
П1,2,4)Ігриазоло|4,3-а)хіноксалін . 1-(5-Бутокси-2-метилфеніл)-7-
Хлорангідрид 5-бутокси-2- 25 метилбензойної кислоти хлор-4-метил-/ 2,4|гриазолої|4,3-| 381 111-113 а)хіноксалін
Хлорангідрид 5-гексилокси-2- 7-Хпор-1-(5-тексилокси-2- 26 я метилфеніл)-4-метил- 409 77-81 метилбензойної кислоти . .
П1,2,4)Ігриазоло|4,3-а)хіноксалін
Хлорангідрид 2-хлор-5-(4,4,4- 7-Хлор-1-(2-хлор-5-(4 4 ,4- 27 |трифторбутокси)бензойної трифторбутокси)феніл|-4-метил- 455 128-131 кислоти П1,2,4)Ігриазоло|4,3-а)хіноксалін . Й ІЙ. 7-Хлор-1-(2-фтор-5-(4- 28 фторбутонсибензойної Є плоти фторбутокси)фенілі|-4-метил- 403. 172-174 роут (1,2,АІгриазоло|4,3-а|хіноксалін . Й кв. 7-Хлор-1-(2-фтор-5-(2- 29 |Хлорангідрид 2-фтор-5-(2 метоксіетокси)фенілі- 373. | 192-197 метоксіетокси)бензойної кислоти . .
П1,2,4)Ігриазоло|4,3-а)хіноксалін
Сполуки прикладів, наведені в таблиці 4, одержували так, як описано в прикладі 1, шляхом заміни 4-хлор-1,2-фенілендіаміну (на стадії 1) на 1,2-фенілендіамін. На стадії 5 використовували відповідну похідну хлорангідриду карбонової кислоти.
Таблиця 4
Похідні хіноксаліну
ПрикладіПохідна хлорангідриду карбонової Мо о
Мо кислоти Назва манво| т СО)
Хлорангідрид 2-фторбензойної |1-(2-Фторфеніл)-4-метил- Й
Зо кислоти І1,2,4|)гриазолої|4,3-а)хіноксалін 273 1927194 : 1-(5-Фтор-2-метилфеніл)-4-
Хлорангідрид 5-фтор-2- Й Й Й
З1 метипбензойної кислоти метил П,2,4Ігриазоло|4,3 293 185-188 а)|хіноксалін 2-Хлорбензойної хлорангідрид 1--2-Хлорфеніл)-4-метил- Й 32 кислоти 1,2,А)триазолої4,3-аїхіноксалін 295 220-221 33 Хлорангідрид 2- 1-(-2-Метоксифеніл)-4-метил- 291 175 метоксибензойної кислоти І1,2,4|)гриазолої|4,3-а)хіноксалін
Хлорангідрид 2,5- 1--2,5-Дихлорфеніл)-4-метил- Й
ЗА дихлорбензойної кислоти І1,2,4|)гриазолої|4,3-а)хіноксалін 323 228-223
Хлорангідрид 2,3- 1--2,3-Дихлорфеніл)-4-метил- Й дихлорбензойної кислоти І1,2,4|)гриазолої|4,3-а)хіноксалін 323 263-266 зв Хлорангідрид б-фтор-2- 1-(-2-Хлор-6-фторфеніл)-4-метил- 220 220 хлорбензойної кислоти І1,2,4|)гриазолої|4,3-а)хіноксалін
Хлорангідрид 2-хлор-5-(4,4,4- 1--2-Хлор-5-трифторметил- 37 | трифторбутокси)бензойної феніл)-4-метил- 313 212-213 кислоти І1,2,4|)гриазолої|4,3-а)хіноксалін . 1-(-2-Хлор-5-метоксифеніл)-4-
Хлорангідрид 5-метокси-2- й Й Й
З8 хлорбензойної кислоти метил П,2,4Ігриазоло|4,3 363 175-176 а)|хіноксалін
Хлорангідрид 2-метилнікотинової | 4-Метил-1-(З-метилпіридин-4-іл)- Й 39 кислоти І1,2,4|)гриазолої|4,3-а)хіноксалін 325 250-253
Таблиця 4
Похідні хіноксаліну
ПрикладіПохідна хлорангідриду карбонової Мо о
Мо кислоти Назва манво| т СО) . Й в. 1-(5-Бутокси-2-фторфеніл)-4- 40 |Хлорангідрид 5-бутокси-2 метил-(1,2,АІгриазоло|4,3- 276 153 фторбензойної кислоти : і а)|хіноксалін . 1-(5-Бутокси-2-хлорфеніл)-4-
Хлорангідрид 5-бутокси-2- й Й Й 41 хлорбензойної кислоти метил П,2,4Ігриазоло|4,3 350 129-131 а)|хіноксалін
Хлорангідрид 2-фтор-5-(4- 1-(2-Фтор-5-(4- 42 феноксибутокси)бензойної феноксибутокси)феніл|-4-метил- 367 124-125 кислоти І1,2,4|)гриазолої|4,3-а)хіноксалін . Й Й. 1-(2-Фтор-5-(4- 43 |Хлорангідрид 2-фтор-о-(4 метоксієтокси)фенілі|-4-метил- 443. | 161-163 метоксіетокси)бензойної кислоти : .
І1,2,4|)гриазолої|4,3-а)хіноксалін
Хлорангідрид 5-гідрокси-2- 4-Метил-З-(4-метил- 44 т. І1,2,4)триазолої|4,3-а|)хіноксалін- 353 286-291 метилбензойної кислоти ' 1-іл)уфенол
Хлорангідрид 2-хлор-5-(4,4,4- 1-(2-Хлор-5-(4 4 ,4- 45 |трифторбутокси)бензойної трифторбутокси)феніл|-4-метил- 290 134-135 кислоти І1,2,4|)гриазолої|4,3-а)хіноксалін . . Й. 1-(2-Хлор-5-(4- 46 фторбутонси бензойної кислоти фторбутокси)фенілі|-4-метил- 424. | 118-120 роуг 1,2,А)триазолої4,3-аїхіноксалін
Хлорангідрид 2-хлор-5- 1-(-2-Хлор-5-циклобутил- 47 циклобутилметоксибензойної метоксифеніл)-4-метил- 379 168-170 кислоти І1,2,4|)гриазолої|4,3-а)хіноксалін
Хлорангідрид 2-хлор-5- 1-(-2-Хлор-5-циклопропіл- 48 циклопропілметоксибензойної метоксифеніл)-4-метил- 365 171-173 кислоти І1,2,4|)гриазолої|4,3-а)хіноксалін . Й в 1-(-2-Хлор-5-фенетилоксифеніл)- 49 | Хлорангідрид 2-хлор-5. 4-метил-|1,2.АІгриазоло|4,3- 415. | 160-163 фенетилоксибензойної кислоти : . а)|хіноксалін
Хлорангідрид 2-хлор-5- Я-Хлор-З-(а-метил- 50 : види І1,2,4)Ітриазолої|4,3-а|)хіноксалін- 311 262-266 гідроксибензойної кислоти ' 1-іл)уфенол
Хлорангідрид 5-(3,3- 1-(5-(3,3-Диметилбутокси)-2- 51 диметилбутокси)-2- фторфеніл)|-4-метил- 379 124-125 фторбензойної кислоти І1,2,4|)гриазолої|4,3-а)хіноксалін
Сполуки прикладів, наведені в таблиці 5, одержували так, як описано в прикладі 1, шляхом заміни 4-хлор-1,2-фенілендіаміну (на стадії 1) на 4-фтор-1,2-фенілендіамін. Неочищений продукт очищали за допомогою флеш-хроматографії (етилацетат/н-гексан).
Вихід: 2,7 г 3-хлор-6-фтор-2-метилхіноксаліну.
На стадії 5 використовували відповідну похідну хлорангідриду карбонової кислоти.
Таблиця 5
Похідні 8-фторхіноксаліну
ПрикладіПохідна хлорангідриду карбонової Мо о
Мо кислоти Назва манво| т СО)
Бо Хлорангідрид 2-фторбензойної 8-Фтор-1-(2-фторфеніл)-4-метил- 297 247-219 кислоти І1,2,4|)гриазолої|4,3-а)хіноксалін
Хлорангідрид 2-метилнікотинової В-Фтор-4-метил-1(2- 53 метилпіридин-З-іл)- 294 227-233 кислоти . .
І1,2,4|)гриазолої|4,3-а)хіноксалін
Таблиця 5
Похідні 8-фторхіноксаліну
ПрикладіПохідна хлорангідриду карбонової Мо о
Мо кислоти Назва манво| т СО) : Й в. 8-Фтор-1-(5-фтор-2-метилфеніл)-
Ба |Хлорангідрид 5-фтор'2 4-метил-І1,2,А|гриазоло(4, 3- З 191 метилбензойної кислоти : . а)|хіноксалін
Хлорангідрид 2-хлорбензойної 1--2-Хлорфеніл)-8-фтор-4-метил- Й 95 кислоти 1,2,А)триазолої4,3-аїхіноксалін 13 198-202 ! Й в 1-(2-Хлор-5-метоксифеніл)-8- 56 мМетоксибензойної кислоти 0 | ФТороі-Мметил- 343 | 162165
І1,2,4|)гриазолої|4,3-а)хіноксалін 1-(2-Хлор-5- 57 Хлорангідрид 2-хлор-5- трифторметилфеніл)-8-фтор-4- зві 197-200 трифторметилбензойної кислоти | метил-|1,2,4|гриазолої|4,3- а)|хіноксалін . Й в. 1-(5-Бутокси-2-фторфеніл)-8- 58 фторбенеойної бутокси 2 фтор-4-метил- зва | 135-137
І1,2,4|)гриазолої|4,3-а)хіноксалін . Й в. 1-(5-Бутокси-2-хлорфеніл)-8-
Бе |Хлоранідрид з'сутоком? фтор-4-метил- 885. | 114-115 р 1,2,АІгриазоло|4,3-аїхіноксалін . Й в 8-Фтор-1-(2-фтор-5- кпорангідрня с ртов о ОЛОТИ гексилоксифеніл)-4-метил- 397 109-111
І1,2,4|)гриазолої|4,3-а)хіноксалін
Сполуки прикладів, наведені в таблиці 6, одержували так, як описано в прикладі 1, шляхом заміни 4-хлор-1,2-фенілендіаміну (на стадії 1) на 4-трифторметил-1,2-фенілендіамін.
Неочищений продукт, одержаний на стадії 2, очищали за допомогою флеш-хроматографії (етилацетат/н-гексан). Вихід: 2,9 г 3-хлор-б6--рифторметил-2-метилхіноксаліну.
На стадії 5 використовували відповідну похідну хлорангідриду карбонової кислоти.
Похідні 7-трифторметилхіноксаліну, наведені в таблиці 7, одержували таким же шляхом синтезу, в якому використовували ізомерну сполуку (1,5 г 2-хлор-6--рифторметил-3- метилхіноксаліну, проміжний продукт 3).
Таблиця 6
Похідні в-трифторметилхіноксаліну
ПрикладіПохідна хлорангідриду карбонової Мо о
Мо кислоти Назва манвьо| т СО) . Й вищ 1--2-Хлорфеніл)-4-метил-8- в1 |Клорангідрид 2-хлороензойної Трифторметил- 363 | 190-197
І1,2,4|)гриазолої|4,3-а)хіноксалін . Й Я 1-(5-Фтор-2-метилфеніл)-4- 62 клорангідрия вефторя, метил-8-трифторметил- 361 185-188 (1,2,4)триазолої|4,3-а)хіноксалін . Й 1-(-2-Метоксифеніл)-4-метил-8- 63 метексибенаойної кислоти трифторметил- 359 | 191-192
І1,2,4|)гриазолої|4,3-а)хіноксалін . Й 1--2,3-Дихлорфеніл)-4-метил-8- 64 клорангілрид яю ислОтИ трифторметил- 397 | 207-209 дихлор 1,2,АІгриазоло|4,3-аїхіноксалін 1-(2-Хлор-5-
Хлорангідрид 2-хлор-5- трифторметилфеніл)-4-метил-8- Й 65 трифторметилбензойної кислоти | трифторметил- 431 184-190
І1,2,4|)гриазолої|4,3-а)хіноксалін
Таблиця 6
Похідні в-трифторметилхіноксаліну
ПрикладіПохідна хлорангідриду карбонової Мо о
Мо кислоти Назва манво| т СО) . Й 0-0 11-(2-Фторфеніл)-4-метил-8-
Хлорангідрид 2-фторбензойної трифторметил- 347 192-194 кислоти . .
І1,2,4|)гриазолої|4,3-а)хіноксалін . Й в. 1-(5-Бутокси-2-фторфеніл)-4- 67 фторбензейної бутокси 2 метил-8-трифторметил- 419 112-115 р 1,2,АІгриазоло|4,3-а)хіноксалін . Й в 1-(2-Фтор-5-гексилоксифеніл)-4-
Хлорангідрид 2 фтор З метил-8-трифторметил- 447 79-81 гексилоксибензойної кислоти - .
І1,2,4|)гриазолої|4,3-а)хіноксалін
Таблиця 7
Похідні 7-трифторметилхіноксаліну
Приклад Похідна хлорангідриду Мо о
Мо карбонової кислоти Назва манво| т СО)
Й ни 4-Метил-1-(2-метилсульфаніл- 2 Метилсульфаніл піридин-3-іл)-7-трифторметил- 376 188-197 нікотиноилхлорид - . 1,2,АІгриазолої4,3-а)хіноксалін . Й 1--2,6-Дифторфеніл)-4-метил-7- 70 Дифторбе няно кислоти трифторметил- 365 155-164 дифтор (1,2,АІгриазоло|4,3-а|хіноксалін . Й 0-0 |11-(2-Фторфеніл)-4-метил-7- 71 Хлорангідрид 2-фторбензойної трифторметил- 347 175-178 кислоти . .
П1,2,4)Ігриазоло|4,3-а)хіноксалін
Сполуки прикладів, наведені в таблиці 8, одержували так, як описано в прикладі 1, шляхом заміни 4-хлор-1,2-фенілендіаміну (на стадії 1) на 4-метокси-1,2-фенілендіамін. Неочищений продукт, одержаний на стадії 2, очищали за допомогою флеш-хроматографії (етилацетат/н- гексан).
Вихід: 3,9 г 2-хлор-6-метокси-2-метилхіноксаліну.
На стадії 5 використовували відповідну похідну хлорангідриду карбонової кислоти.
Сполуку прикладу 80 одержували таким самим шляхом синтезу, в якому використовували ізомерну сполуку (0,5 г З3-хлор-6-метокси-3-метилхіноксаліну, проміжний продукт 4).
Таблиця 8
Похідні 7-метоксихіноксаліну
Приклад Похідна хлорангідриду Мо о
Мо карбонової кислоти Назва манво| т СО) . Й Я 1-(5-Фтор-2-метилфеніл)-7- 72 |Хлорангідрид 5-фтор'2 метокси-4-метил- 323 228-232 метилбензойної кислоти . .
П1,2,4)Ігриазоло|4,3-а)хіноксалін . Й 0-0 |11-(2-Фторфеніл)-7-метокси-4- 73 |Хплорангідрид 2-фторбензойної | /егул-1,24|гриазоло|4,3- 309 | 230-231 кислоти : - а)хіноксалін
Хлорангідрид 2-хлорбензойної | 727 Хлорфеніл)-7-метокси-4- 74 рангпдрид Р метил-/,2,АІтриазоло|4,3- 325 | 236-240 кислоти : - а)хіноксалін . Й 1--2,6-Дифторфеніл)-7-метокси- 75 | Хпорангідрид 2,6: 4-метил-|1 2,АІгриазоло| 4,3- З2в | 250-255 дифторбензойної кислоти . . а)хіноксалін
Приклад 76: 1-(2-Хлорфеніл)-4-метил-/1,2,4)гриазоло|4,3-а)хіноксалін- 7-ол сн»
М " М РВгіз М іх» М ' - - -кі
СІ СІ
0,6 г 1-(-2-Хлорфеніл)-7-метокси-4-метил-|(1,2,4|гриазолої|4,3-а)хіноксаліну (сполука приклада 14) розчиняли в 6 мл 1 н. розчину РВЕз в метиленхлориді. Суміш перемішували протягом ночі.
Потім додавали 30 мл метиленхлориду і 30 мл насиченого розчину МанНсСоОз. Органічний шар відокремлювали і розчинник випарювали. Вихід: 413 мг; Їпл. - 310 С.
Сполуки прикладів, наведені в таблиці У, одержували згідно з наступною загальною методикою:
Суміш 400 мг сполуки 76 (1-(2-хлорфеніл)-4-метил-|1,2,4|гриазоло|4,3-а)хіноксалін-7-олі, 600 мг Сб520Оз і відповідного арилалкілброміду (див. таблицю 9) в ацетонітрилі перемішували протягом ночі. Продукт відфільтровували від С5ВК і ацетонітрил випарювали. Всі неочищені продукти очищали за допомогою флеш-хроматографії.
Таблиця 9
Похідні арилалкоксихіноксаліну
Приклад й й й Мо о 1-(-2-Хлорфеніл)-7-(4- 77 |4-Фторбензилбромід фторбензилокси)-4-метил- 419 180-182
І1,2,4|)гриазолої|4,3-а)хіноксалін 2-(ЗА- 1-(2-Хлорфеніл)-7-(2-(3,4- 78 ' : : диметоксифеніл)етокси|4-метил- 475 130-135
Диметоксифеніл)етилбромід | 2 4Ігриазоло|4,3-аїхіноксалін 1--2-Хлорфеніл)-4-метил-7- 79 Хінолін-2-ілметилбромід (хінолін-2-ілметокси)- 452 204-205
І1,2,4|)гриазолої|4,3-а)хіноксалін 1--2-Хлорфеніл)-4-метил-8-
Хінолін-2-ілметилбромід (хінолін-2-ілметокси)- 452 193-194
І1,2,4|)гриазолої|4,3-а)хіноксалін
Сполуки прикладів, наведені в таблиці 10, одержували так, як описано в прикладі 1, шляхом заміни 4-хлор-1,2-фенілендіаміну (на стадії 71) на 4-бром-1,2-фенілендіамін. Неочищений продукт, одержаний на стадії 2, очищали за допомогою флеш-хроматографії (етилацетат/н- гексан). Вихід: 2,3 г 3-хлор-6-бром-2-метилхіноксаліну.
На стадії 5 використовували відповідну похідну хлорангідриду карбонової кислоти.
Похідні 7-бромхіноксаліну, наведені в таблиці 11, одержували таким самим шляхом синтезу, в якому використовували ізомерну сполуку (2,0 г 2-хлор-6-бром-3-метилхіноксаліну, проміжний продукт 4).
Таблиця 10
Похідні 8-бромхіноксаліну
ПрикладіПохідна хлорангідриду карбонової Мо о
Мо кислоти Назва манво| й СО)
Хлорангідрид 2-хлорбензойної 8-Бром-1-(2-хлорфеніл)-4-метил- Й
В! кислоти І1,2,4|)гриазолої|4,3-а)хіноксалін 374 235-237
Таблиця 10
Похідні 8-бромхіноксаліну
ПрикладіПохідна хлорангідриду карбонової Мо о
Мо кислоти Назва манво| й СО) : Й в. 8-Бром-1-(2-хлор-5- 82 трифторметипбензойної кислоти трифторметилфеніл)-4-метил- 442 193-194 рифтор 1,2,АІгриазоло|4,3-а|хіноксалін : Й в. 8-Бром-1-(5-бутокси-2- 83 | Хлорангідрид 5-бутокси-2 хлорфеніл)-4-метил- 446 | 144-147 хлорбензойної кислоти . .
І1,2,4|)гриазолої|4,3-а)хіноксалін : Й в. 8-Бром-1-(5-бутокси-2- ва фторбенеойної бутокси 2 фторфеніл)-4-метил- 430 | 145-148 р 1,2,АІгриазоло|4,3-аїхіноксалін
Таблиця 11
Похідні 7-бромхіноксаліну
Приклад : . . Мо о . Й в 7-Бром-1-(2-хлор-5- 85 Хлорангідрид 2 хлор'о . трифторметилфеніл)-4-метил- 442 195-197 трифторметилбензойної кислоти - . 1,2,А)триазолої4,3-аїхіноксалін . 7-Бром-1-(5-бутокси-2-
Хлорангідрид 5-бутокси-2- хлорфеніл)-4-метил- 446 | 140-144 хлорбензойної кислоти . . (1,2,4)триазолої|4,3-а)хіноксалін . Й а. 7-Бром-1-(5-бутокси-2- 87 фторбенеойної бутокси 2 фторфеніл)-4-метил- 430 | 185-188 р 1,2,АІгриазоло|4,3-аїхіноксалін
Приклад 88: 4-Хлор-3-(4-метил-|1,2,4|гриазоло|4,3-а)|хіноксалін-1-іл)уфеніловий ефір 2,2- диметилпропіонової кислоти
Суміш 400 мг сполуки 44 І(4-метил-3-(4-метил-(1,2,4|гриазолої|4,3-а)хіноксалін-1-іл)уфенолі, 1 г
Сб52бОз і 2,2-диметилпропіонілхлориду в ацетонітрилі перемішували протягом ночі. Продукт відфільтровували від С5СІ і розчинник випарювали. Неочищений продукт очищали за допомогою флеш-хроматографії. їлл. - 160-163 76.
Сполуки прикладів 89-106 одержували згідно з наступною загальною методикою:
Суміш 400 мг сполуки 44 І(4-метил-3-(4-метил-(1,2,4|гриазолої|4,3-а)хіноксалін-1-іл)уфенолі, 1 г
С52бОз і відповідного алкілброміду (див. таблицю 11) в ацетонітрилі перемішували протягом ночі. Продукт відфільтровували від С5ВК і ацетонітрил випарювали. Всі неочищені продукти очищали за допомогою флеш-хроматографії.
Таблиця 12
Похідні алкоксифенілхіноксаліну
Приклад й й й Мо о 4-(А-Хлор-3-(4-метил- 4-Бромбутиловий ефір оцтової /|(П1,2,4)гриазоло|4,3-а)хіноксалін- 425 106 кислоти 1-ілуфенокси|бутиловий ефір оцтової кислоти
А-(А-Хлор-3-(4-метил- 4-Бромбутан-1-ол П1,2,4Ігриазолої|4,3-а)хіноксалін- 383 156-157 1-іл/уфенокси|бутан-1-ол
Таблиця 12
Похідні алкоксифенілхіноксаліну 1-(2-Хлор-5-(2-морфолін-4- 91 4-(-2-Брометил)морфолін ілетокси)феніл|-4-метил- 424 161
П1,2,4)Ігриазоло|4,3-а)хіноксалін 1-(2-Хлор-5-(2-морфолін-4- . ілетокси)феніл|-4-метил- 92 4-(-2-Брометил)морфолін 1,2,АІгриазоло|4,3- 460 115-120 а)Їхіноксалінгідрохлорид 2-(Д-Хлор-3-(4-метил- 93 | 2-Бром-1-піридин-2-ілетанон іфенокси ри 430 | 221-222 ілетанон 1-(2-Хлор-5-(2-(4- 94 | 1-(2-Брометил)-4-метилпіперазин оетоксикреніл) 4 метил 437 ) 168-169
П1,2,4)Ігриазоло|4,3-а)хіноксалін 1-(2-Хлор-5-(2-піперидин- 1- 95 1-(-2-Брометил)піперидин ілетокси)феніл|-4-метил- 422 152
П1,2,4)Ігриазоло|4,3-а)хіноксалін 1-(2-Хлор-5-(2-піролідин- 1- 1-(-2-Брометил)піролідин ілетокси)феніл|-4-метил- 408 152
П1,2,4)Ігриазоло|4,3-а)хіноксалін 1-(2-Хлор-5-(2-(тетрагідропіран-4- 97 4-(2-Брометил)тетрагідропіран іл) етокси|феніл)-4-метил- 423 121
П1,2,4)Ігриазоло|4,3-а)хіноксалін 3-(4-Хлор-3-(4-метил-
З-Бромпропан-1-ол П1,2,4Ігриазоло|4,3-а)хіноксалін- 369 160-163 1-ілуфенокси|пропан-1-ол 2-(Д-Хлор-3-(4-метил- 2-Брометан-1-ол П1,2,4Ігриазоло|4,3-а)хіноксалін- 355 203-205 1-ілуфенокси|етанол 1--4-Хлор-3-(4-метил- 100 |З-Бромпропан-2-ол П1,2,4Ігриазоло|4,3-а)хіноксалін- 369 183-185 1-ілуфенокси|пропан-2-ол 3-(4-Хлор-3-(8-хлор-4-метил- 101 |З-Бромпропан-1-ол П1,2,4Ігриазоло|4,3-а)хіноксалін- 403 135-138 1-ілуфенокси|пропан-1-ол 1--(А-Хлор-3-(8-хлор-4-метил- 102 |З3-Бромпропан-2-ол П1,2,4Ігриазоло|4,3-а)хіноксалін- 403 185-189 1-ілуфенокси|пропан-2-ол (5)-1-(4-Хлор-3-(4-метил- 103 |(5)-3-Бромпропан-2-ол П1,2,4Ігриазоло|4,3-а)хіноксалін- 369 194-195 1-ілуфенокси|пропан-2-ол (2)-1-(4-Хлор-3-(4-метил- 104 | (8)-3-Бромпропан-2-ол П1,2,4Ігриазоло|4,3-а)хіноксалін- 369 193-194 1-ілуфенокси|пропан-2-ол
Приклад 105: 2-(4-Хлор-3-(4-метил-І(1,2,4)гриазоло|4,3-а)хіноксалін-1-іл)уфенокси|-1-піридин- 2-ілетанол
До розчину 300 мг сполуки 93 (2-(4-хлор-3-(4-метил-(1,2,4)|гриазолої|4,3-а)хіноксалін-1- іл)уфенокси|-1-піридин-2-ілетанон| в 30 мл етанолу додавали 0,5 мл М-метилпіролідин-2-ону і 500 мг МавВнаі. Суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 30 хв. Розчинник випарювали. До залишку додавали 50 мл води. Неочищений продукт збирали фільтруванням і потім очищали за допомогою флеш-хроматографії. їлл. - 193-194 76.
Приклад 106:1-(2-Хлор-5-(2-фтор-2-піридин-2-ілетокси)феніл|-4-метил-/1,2,4|гриазолої4,3-
а)хіноксалін
До розчину 200 мг сполуки 100 (2-(4-хлор-3-(4-метил-(1,2,4)|гриазолої|4,3-а)хіноксалін-1- ілуфенокси|-1-піридин-2-ілетанол) в метиленхлориді додавали 02 мл ДАТС (диетиламінотрифторид сірки). Суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 60 хв.
Розчинник випарювали і потім неочищений продукт очищали за допомогою флеш- хроматографії. Іпл. - 155-157 76.
Приклад 107: 4-Хлор-3-(8-хлор-4-метил-І|1,2,4|гриазоло|4,3-а|хіноксалін-1-ілуфенол
Ме ІМеНІ": 345
Іпл. (С) х 295-300
М вве
СІ М М но
СІ
Приклад 108: 1-(5-Бутокси-2-фторфеніл)-(1,2,4гриазолої|4,3-а)хіноксалін
Ме ІМеНІ": 336
Іл. СС) - 136-137
М ві
М вт -7
М в)
Приклад 109: 1-(2-Фтор-5-(2-метоксіетокси)фенілі-(1,2,4|Ітриазолої|4,3-а)хіноксалін
Ме ІМеНІ": 338
Їпл. сс) - 154-157
М ві
М вт і
М в) - Е ти
Приклад 110: 1-(2-Хлор-5-(4,4,4,-трифторбутокси)феніл)|-4,8-диметил-|1,2,4АІгриазоло|4,3- а)хіноксалін
Ме ІМеНІ": 435
Їпл. сс) -154-158
М ев
М М
17 - (0);
Е й
Приклад 111: 7-Ціано-1-(2-хлор-5-(4,4,4,-трифторбутокси)феніл|-4-метил-(1,2,Атгриазоло!|4,3- а)хіноксалін
Ме ІМНІ": 446
Їпл. сс) - 134-138 й М
Фо
М Мт 1
М
Е ІФ) а ДИ -
Е
Приклад А: Інгібування рекомбінантної РОЕ2А (експресованої в бакуловірусі/клітинах 5Е21)
ДНК, кодуючу РОЕ2А (ММО02599), клонували і ген вставляли в бакуловірус і білок-фермент, що експресується в клітинах ЗЕ21. Фермент відокремлювали від цих клітин, збираючи клітини шляхом центрифугування при 200 9. Клітини повторно суспендували в буфері 50 мМ ТКів-НОС/5
ММ МасСі» (рН-7,4, ТКі5 - трис(гідроксиметиламінометан))(Зідта, Оеєїізеппоїеп, СеКтапу;
МевВскК, баКтвіаді, сеКтапу) і лізували шляхом обробки клітин ультразвуком (тричі по 15 с з використанням приладу, Гархопіс О, що випускається фірмою ВКашп, ОедеКзПеїт, Зм/2екКіапа, що працює в режимі високої потужності). Фракцію мембран РОЕ2А одержували шляхом центрифугування при 48000 д протягом 1 год., її повторно суспендували в буфері і зберігали при -70 70.
Активність РОЕ2А визначали за одностадійною методикою в планшетах для мікротитрування. Реакційна суміш об'ємом 100 мкл містила буфер 50 мМ ТЕїі5-НСІ/5 мМ Масі» (рн-7,4Хбідта, Оеєеізеппоїеп, СеКтапу; МевБск, БакКтвіайї, СбСеКтапу), 0,5 мкм (|"НІ-ЦАМФ (РеККіпЕІтекК, 5пепйоп, ОБА), 1000 нМ цЧГмМФ ї фермент. Неспецифічну ферментативну активність визначали при відсутності ЦГМФ. Реакцію ініціювали шляхом додавання розчину субстрату і проводили при 37 "С протягом 30 хв. Потім ферментативну реакцію зупиняли шляхом додавання 25 мкл гранул для аналізу за допомогою СПА (сцинтиляційний проксимальний аналіз) (РекККіпЕІтекК, Зпейкоп, ОБА). Через 1 год. суміш досліджували з використанням рідинного сцинтиляційного лічильника для планшетів для мікротитрування (МісКобеїа ТКіїих). Піпетування інкубованої суміші проводили за звичайною методикою з використанням робота Віотек (що випускається фірмою ВескКтап).
Одержані в цьому дослідженні значення Кт становили Кіт-4200 нмоль/л для фракції мембран і Кіт-5300 нМ для цитозольної фракції. В цьому дослідженні визначали найбільш підходящу кількість ферменту і для кожного препарату ферменту його окремо оптимізували до
Зо використання ферменту в дослідженні сполуки. Для визначення значень ІСво використовували залежність Хіла, 2-параметрична модель.
Приклад В: Інгібування рекомбінантної РОЕТОА (експресованої в бакуловірусі/клітинах ЗЕ21)
ДНК РОЕТОАТ (АВ 020593, 2340 рр) синтезували клонували в вектор рСК4.ТОРО (Епіеїеспоп СтрН, Кедеп5рикКо, СекКтапу). Потім ген вставляли в вектор на основі бакуловірусу, лігований з бакуловірусом ДНК. Білок експресували в клітинах ЗЕ21 і відокремлювали від цих клітин.
Клітини збирали центрифугуванням при 500 д. Клітини повторно суспендували в буфері 50
ММ ТКіз-НСІ/1 мм ЕДТК (етилендіамінотетраоцтова кислота) /250 мМ сахарози, рн-7,4 (5ідта,
ОРеізеппоїеп, СеКтапу; Мекск, Бактвїаді, СбекКтапу) і лізували шляхом обробки клітин ультразвуком (тричі по 15 с з використанням приладу, ІГарзопіс О, що випускається фірмою
ВКашп, ОедекКзПеїт, Зму/й7еКіапа, який працює в режимі високої потужності). Цитозольну
РОЕТОА одержували шляхом центрифугування при 48000 д протягом 1 год. в надосадовій рідині і зберігали при -70 С. Активність РОЕ визначали за одностадійною методикою в планшетах для мікротитрування. Реакційна суміш об'ємом 100 мкл містила буфер 50 мМ ТкКів-
НСІУ5 мМ Масі» (рн-7,4, б5ідта, Оеєізеппоїеп, зеКтапу; МекскК, бБаКтвіайі, сСекКтапу) 0,1 мкм
ЇНІ-цЦАМФ (РекКкКіпЕІтек, 5пепйоп, ОБА) і фермент. Неспецифічну ферментативну активність визначали за відсутності фермента.
Реакцію ініціювали шляхом додавання розчину субстрату і проводили при 37 "С протягом 30 хв. Потім ферментативну реакцію зупиняли шляхом додавання 25 мкл гранул У5і для аналізу за допомогою СПА (РеКкКіпЕІтекК, Зпенкоп, БА). Через 1 год. суміш досліджували з використанням рідинного сцинтиляційного лічильника для планшетів для мікротитрування (МісКобеїа ТКійнх). Піпетування інкубованої суміші проводили за звичайною методикою з використанням Віотек 2000 (ВесКтап). В цьому дослідженні визначали найбільш підходящу кількість ферменту і для кожного препарату ферменту його окремо оптимізували до використання ферменту в дослідженні сполуки. Для визначення значень ІСво використовували залежність Хіла, 2-параметрична модель.
Таблиця значень ІСзо, одержаних в дослідженнях РОЕ2А і РОЕТОА
Запропонована в Інгібування | Інгібування даному винаході! РОгєтОА, Со РОЕА, ІСзо сполука МКМ МКМ прикладу Мо 7776 | оз | 0005 77758... .| 0091 | 0012 7ИЮБЗ«9 юЮюЮЦ(| 0736 | 0060
Зо
Таблиця значень ІСзо, одержаних в дослідженнях РОЕ2А і РОЕТОА
Запропонована в . . даному винаході Інгібування | Інгібування
РОЕТОА, ІСво| РОЕЗА, ІСво сполука (мк М) (мкМІ прикладу Мо 760 | м | ол28 66 | 0471 | 0013 768 | 1 | 0258 77769 | хм | 0377 80 | 0010 | 0003 86 | 1 | 0069 789 | 1 | 0261 77790. | 1 | 0076 77796. | 1 | 0659
Таблиця значень ІСзо, одержаних в дослідженнях РОЕ2А і РОЕТОА
Запропонована в . . даному винаході Інгібування | Інгібування
РОЕТОА, ІСво| РОЕЗА, ІСво сполука (мк М) (мкМІ прикладу Мо 77798... | 1 | 0014 7.И799 ющ-| 0554 | 0028
Приклад С: Вплив іп мімо
Сполуки формули (І) мають зменшувальний порушення пізнавальної здатності, антидепресивний, анксіолітичний і протисудомний вплив в моделях іп мімо при пероральному введенні в дозі, що дорівнює 100 мг/кг і менше.
Крім того, сполуки формули (І) мають вплив на екстрапірамідні симптоми і порушення рухів, пов'язані з порушенням функції і/або дегенерацією базального ядра в моделях іп мімо при пероральному введенні в дозі, що дорівнює 100 мг/кг і менше.
Зокрема, сполука прикладу 98 має вплив в описаних в даному винаході моделях іп мімо при введенні, починаючи з доз, що дорівнюють 5 мг/кг.
Методики
Розпізнавання нових об'єктів
Розпізнавання нових об'єктів являє собою модель на тваринах для дослідження здатності до навчання і пам'яті (Кибцеп еї а!., 2006ба--р).
Дослідження розпізнавання нових об'єктів проводили в скляному акваріумі, З стінки якого були чорними і 1 стінка була прозорою. В експерименті використовували об'єкти, виготовлені з різних матеріалів (залізо, пластмаса, тверда деревина з покриттям), і які мають різну форму і подібні розміри. Об'єкти розміщали на відстані 10 см від стінки і на відстані 35-40 см один від одного.
В цьому експерименті використовували самок щурів УмізїакК. В перший день проведення експерименту щурів поміщали в акваріум і їм давали 5 хв для вивчення двох однакових об'єктів.
Для порушення процесу навчання в перший день проведення експерименту за 30 хв до початку тестування внутрішньоочеревинно вводили МК-801 при дозі, що дорівнює 0,025 мг/кг.
На другий день проведення експерименту (через 24 год.) щурів повторно поміщали в акваріум і їм давали 5 хв для вивчення одного з відомих їм об'єктів і нового об'єкту. Для виключення можливої переваги положення нового об'єкту його положення змінювали при тестуванні різних щурів.
Реєстрували наступні параметри: 1. час, який щури проводили з кожним об'єктом в перший день
Зо 2. час, який щури проводили з кожним об'єктом у другий день 3. виражений в процентах час, який щури проводили з новим об'єктом у другий день
Розчини або сполуки формули (І) вводили перорально у вигляді суспензії в перший день проведення експерименту за 30 хв до сеансу тестування.
Встановлено, що сполуки, запропоновані в даному винаході, є ефективними в цій моделі після введення доз, що дорівнюють від 0,1 до 100 мг/кг.
Індукована резерпіном гіпотермія
Індуковану резерпіном гіпотермію використовували як модель на тваринах для депресії і хвороби Паркінсона (Веп;7 апа Умазек, 1971; Меплаоднпі єї аї!., 1997). Резерпін, введений за 16 год. перед проведенням експерименту, викликав зменшення вмісту допаміну, серотоніну і норадреналіну в головному мозку.
В нашій моделі 7,5 мг/кг резерпіну вводили внутрішньоочеревинно за 16 год. до початку проведення експерименту. В перший день проведення експерименту спочатку вимірювали вихідну ректальну температуру тіла. В експерименті використовували всіх тварин, які мали ректальну температуру тіла нижче 30 "С. Потім всіх мишей рівномірно розподіляли по групам таким чином, що середня вихідна температура тіла в кожній групі була однаковою.
Потім мишам вводили сполуки формули (І) або розчинник і вимірювали ректальну температуру тіла кожні півгодини протягом З год. Крім того, температуру тіла вимірювали через 4 год. після введення сполуки.
Встановлено, що сполуки, запропоновані в даному винаході, є ефективними в цій моделі після введення доз, що дорівнюють від 0,1 до 100 мг/кг.
Темно-світла камера
Темно-світла камера є загальноприйнятою моделлю на тваринах для стану тривоги (СВаулеу, 1985).
Темно-світла камера складається з двох відсіків, які з'єднані перегородкою, що відкривається. В камері знаходиться відсік з білими стінками, який викликає негативну реакцію, який яскраво освітлений, і темний відсік з чорними стінками, освітлений тільки інфрачервоною лампою.
Миші, яких не піддавали лікуванню, в основному залишаються в темному відсіку, тоді як миші, яким вводили анксіолітичну сполуку, частіше переходили в світлий відсік, в результаті чого збільшувалась кількість переходів з одного відсіку в інший і час знаходження в світлому відсіку. Крім того, параметром, що відносився до активності сполуки, була відстань, пройдена в темному відсіку.
Для проведення експерименту мишей поміщали в світлий відсік після попереднього лікування. Відлік часу починали, коли миші перший раз потрапляли в темний відсік. Потім тваринам давали 5 хв для вивчення двох відсіків.
Поведінку мишей записували за допомогою відеокамери і аналізували з використанням
МідеомМої 2 (Т5Е зузієтв, сеНтапу).
Встановлено, що сполуки, запропоновані в даному винаході, є ефективними в цій моделі після введення доз, що дорівнюють від 0,1 до 100 мг/кг.
Дослідження мінімальних клонічних нападів (6 Гц)
Дослідження мінімальних клонічних нападів використовували для дослідження ефективності сполуки по відношенню до викликаного електричним током нападу у мишей (Ібзспек апа
Зсптіді, 1988). Сполуку вводили внутрішньоочеревинно перед проведенням дослідження.
Через певний проміжок часу після попереднього лікування мишей піддавали впливу достатнього електричного току (32 мА, З с, 6 Гц), який подавали через рогівкові електроди, для забезпечення психомоторного нападу у 97 95 тваринах (Тотап еї аї!., 1952). У мишей, яких не піддавали лікуванню спостерігали напади, які характеризуються мінімальною клонічною фазою з наступною стандартною автоматичною поведінкою, описаною спочатку, як схожу з аурою, яка є у пацієнтів-людей, що страждають на парціальні напади. Тварин, що не демонстрували таку поведінку, розглядали, як захищені.
Встановлено, що сполуки, запропоновані в даному винаході, є ефективними в цій моделі після введення доз, що дорівнюють від 1,0 до 100 мг/кг.
Індукована галоперидолом каталепсія
Каталепсія є моделлю на тваринах для оцінки імовірності ризику розвитку екстрапірамідних симптомів (ЕПС) у пацієнтів при застосуванні сполуки (зЗКацек еї аї., 2009). Крім того, індукована галоперидолом каталепсія імітує симптоми паркінсонізму (Мапапапе еї аї., 1997).
Каталепсію оцінювали згідно з методикою, описаною в публікації Мапанапе еї аї. (1997).
Передні кінцівки кожного щура поміщали на дерев'яний куб розміром 9,0х9,0 см і вимірювали тривалість перебування в нерухомому положенні. Потім, на куб поміщали задні кінцівки тварини і вимірювали тривалість перебування в нерухомому положенні. Каталептичну реакцію у відповідь оцінювали наступним чином:
Оцінка 0: перебування і передніх кінцівок, і задніх кінцівок в нерухомому положенні продовжувалось не менше 5 с
Оцінка 1: перебування передніх кінцівок в нерухомому положенні продовжувалось протягом 5-10 с і перебування задніх кінцівок в нерухомому положенні продовжувалось не менше 5 с
Оцінка 2: перебування передніх кінцівок в нерухомому положенні продовжувалось більше 10 с і перебування задніх кінцівок в нерухомому положенні продовжувалось не менше 5 с
Оцінка 3: перебування і передніх кінцівок, і задніх кінцівок в нерухомому положенні бо продовжувалось протягом 5 - 10 с або перебування передніх кінцівок в нерухомому положенні продовжувалось не менше 5 с, але перебування задніх кінцівок в нерухомому положенні продовжувалось більше 5 с
Оцінка 4: перебування передніх кінцівок в нерухомому положенні продовжувалось більше 10 с і перебування задніх кінцівок в нерухомому положенні продовжувалось протягом 5 - 10 с, або перебування передніх кінцівок в нерухомому положенні продовжувалось протягом 5 - 10 сі перебування задніх кінцівок в нерухомому положенні продовжувалось більше 10 с
Оцінка 5: перебування і передніх кінцівок, і задніх кінцівок в нерухомому положенні продовжувалось більше 10 с.
Для тварин, які починали зісковзувати з куба або демонстрували розслаблення м'язів (- вигин назад), вимірювання не проводили.
Каталепсію викликали шляхом внутрішньоочеревинного введення 0,75 мг/кг галоперидолу за 90 хв до проведення першого дослідження.
Встановлено, що сполуки, запропоновані в даному винаході, є ефективними в цій моделі після введення доз, що дорівнюють від 0,1 до 100 мг/кг.
Джерела інформації:
АМативВа АС, Гіейі Г, бобАеа С, Вепайі В, АВісі С, Оєїго55о В (2011) Моса в5іабії2енНзь В раїепів м/п Біроїай аізонаенв: Те 5іаїеє ої Ште ані. ЕхреНії Нем МеиНоїтен 11 (1): 85-99.
Вадає!єу А (2003). ММоАКіпд тетонвВуУ: ІоокКіпу БбаскК апа Іоокіпд тобуана. Маї Нем МешиВозвсі 4 (10): 829-839.
Веск АТ (2008). Те емоїшіоп ої Ше содпіїйме тоаде! ої ЗерНезвзіоп апа їй пеиНобіоіодісаї соВвіаїез. Ат У Рзуспіаї(Ву 165: 969-977.
ВепкКе Т, Овіа7еВ М, ВайВіга ГІ, Айек А (2003). Вазаї дапаїїйа Іевіоп5 апа Ше ІеоВу ої ТАопіо- з,иБрсонНіїса! Іоорв: пенНорзуспоодіса! Тіпаїпд5 іп їмо раїїепі5 м/п Іей сацдаїе Іезіоп5. МепНосазе 9: 70-85.Веп2 В, МУМазей Ра (1971). ВемеВза! ої пуроїйеНтіа іп РезеВріпе ІНеаїєд тісе ру пеиНо-апа рзусПпоїеріїс а8Рид5. АНгпеітШепно5спипа 21 (5): 654-661.
ВіоКіапа А, 5ЗспАєїреВ В, РВіскаєйів У (2006). ІтрАохміпд тетоВу: а Воїе в рпозрподієзієНазез. СИВА.РпаНт.Оез 12 (20): 2511-2523.
Воез5 Ра, НепаВіх М, мап дев 5іаау РУ, ЕВЬ С, зспАеїрев В, мап 5іахеВеп МУ, де Меп'іе У,
РВісКаєВів .), ВіоКіапа А, Коепід с (2004). Іппірйіоп ої рпозрподієвіеВНавзе 2 іпсАєазев пешРопаї
Зо цЧГМФ, зупаріїйс ріазіісйцу апа тетокКу ректоКтапсе. МенВорпаНтасоїоду 47 (7): 1081-1092.
Воїдей СВ, РоддеВз І, Віддз М (1994). ОійеВепіїаі СМ5 ехрВезвзіоп ої айеВпаїйме тАМА іБоТоКт5 ої Ше таттаїїап депе5 епсодіпд цАМФ-зресіїїс рпозрподієзіеНазев. Сепе 149: 237-44.
Сопії М, діп БІ (1999). Тне тоїІесшав бБіоіоаду ої сусіїс писієсіїіде рпозрподіевіеєНазе5. РАоа
Мисівїс Асіа Нез Мої Віо! 63: 1-38.
СВауієу УМ (1985). ЕхріоРаюВу Венаміой Моаде!5 ої Апхієїу іп Місе. МешРозсі Віорбенам Нех 9: 37-44.
Випкіп 9), Геисптев АР, Соок ІА, Казі-Содієу ТЕ, АбВатз: М, КозепреНд- Ппотрзоп 5 (2000).
Ехесшіїме дувіипсеїоп рАедісів попНАезропзе ю Пиохеїїпе іп тадойА дерНезвзіоп. у АПесі різона 60: 13-23.
Еазюп М, МавзнНаї! Е, Ропе К, МаВзаеєп С (2007). Аютохеїїпе рВодисез спапдез іп соВіїсо- раза! Іпаіатіс Іоор сіВсийв: Авззеззейд Бу рИМВІ ВОГО сопіВазі. МенНКорнакв тасоіоду 52 (3): 812- 26.
Еззауап ОМ (2001). Сусіїс писієоіїіде рпозрподієзіеВазез. ) АПеВоду Сіїп Іттипої! 108: 671- 680.
Саїмжапі Р (2009). ТАеєаїтепі-ВеїРасіоВу Біроїай аізоВаев: сіавзвіїісайоп їо аїд іп сіїпіса тападетепі. ЕхреВІі Оріп РнаКтасоїней 10 (12): 1907-1915.
Соплга!ег, І.Е., Вціапо, М., Тиссі, 5., РаВедез, 0., 5іїма, Е., АІба, с., 5 НеНпапабвег, І. (2000).
Медіа! рАегРопіаї! ІНапзесіюп еппапсез 5осіаї іпіеНасіоп. І: ВепаміоНаї! 5іцаїіе5. ВРаїп Нез 887: 7- 15.
СоВіуп М, Кейр У02, сАциперайт МЕ, Тауюй ВР, Одиєпдо МА, ВАШаев СЕ, єіеманві МУ, 7аівтап С, Мапп 9) (2008). МениРорзуспоіодіса! снаВасіеВівіїс5 аз рВедісіов ої 55Н81 ІВеаїтепі
Везропвзе іп дерНеззеа 5!1Їбіесів. / МенВа! ТАапот 115: 1213-1219. сАашев 5М, Риїйо МІ, МамаВВа ВІ, Кеїїу МР, КеїІеу С, сВаї В, І апдеп В, Годие 5, ВВеппап
У, Лапад І, СнаВусі Е, ЕдеВіІапа І, Пи Е, МаВадиів КІ, Маіатазх М, Наде Т, СотевВу ТА, ВВапаоп
МУ (2009). РпозрподієзієВавзе 10А іппірйоВ асіїміпу іп рАесіїпіса! тодеї5 ої Те розіїме, содпійме, апа педаїїме зутріотвзв ої 5спігорпНепіа. УРЕТ 331 (2):574-590.
СпцацевВі СТ, доппзоп І с, Вепедісі КВ (2006). МениНосодпійоп іп дерВеззіоп: раїепів оп апа оїї тедісайоп меНзив пеайпу сотраВівоп з5!Їбіесів. У МейНорзусніаїВу Сіїп МеиРозвсі 18: 217-225.
Уисайе А, РеВпеї! Е, Наїіадіп С, РоВз55реНа Н, РаВаве І. (2005). Ведисейд тіавРаіп доратіпе 60 ІВапоройіенв бБіпаїіпуд іп таїІе адоїІезсепібв м/п ацепііоп-деїсі/нуреНасіїміу аіїзоНаенв: аззосіайоп
Бреїмееп 5іНіада!Р доратіпе таНКенНз апа той пуреВНасіїміту. Віо! РзуспіаїВу 57 (3): 229-238.
КоїеВа У, Еціізпіде К, Миаза К, ОтоВі К (1999). СпаВасієВігайоп апа рпозрпоВуїаїйоп ої
РОЕТОАг, а помеї! акеВпаїїме зріїсе макКіапі ої пПитап рпозрподіезіеКазе Шаї пуаКоїулез цАМФ апа цгмФ. Віоспет Віорпу5 Ке5 Соттип 261: 551-557.
Китак 5, КиїкКаКпі ЗК (1996). Іпїшсепсе ої антидепрессант аКидз оп ІваКпіпд апа тетоКу раВадідтзв іп тісе. Іпаїап У Ехр Віо! 34: 431-435.
І аКісзв єї а). босієвїу ої МеоНозсієпсе 35!" Аппца! Мевїйпо; 2005, Мом 12-16", Муазпіпдіоп ОС.
І б5опек УМ, Зсптідї О (1988). М/пісп апіта! тодеї!5 зпоша ре изей іп Те 5еаНси Тов пежм апіієріієріїс ОВидеь? А рЕорозаї разед оп ехреВітепнаї! апа сіїпіса! сопзідеНаїййоп5. Еріїерзу Вез 2 10. (3): 145-181.
Мапавеїї І, 5зеВРенйі А, Соіотбро С, РіоВіта М, ЗапіюоВо А, Розвіпі 0, 7апаРаї В, 5теРаїйаі Е (2006). ІпрНАометепі ої содпійме Типсіопіпд іп тоой аїзоНаей райепіє мій аерНезвіме зутріотаїйс РесомеВу диВіпо ІНеаїтепі: ап ехріоВайВу апаїузів. РзуспіаїВу Сіїп МеиВозсі 60: 598-604.
Мапанапе 5М, Спорде СТ апа Спознй АК (1997). Адепозіпе А2А ВесеріоН5 тоацшіаїє
НаІореНідо!-іпдисеа саїаІерзу іп Ваїв5. ЕиАореап дошНпаї ої РпнаНтасоїіоду 328: 135-141.
Мазоса А, Мадеєт А, Мизіага 5), О'боппеї! УМ (2008). ВемевВзаї ої охідайме 5іВез55-іпдисеа апхівїу Бу іппібйіоп ої рпозрподіезіеНазе-2 іп тісе. УРЕТ 326: 369-379.
Мазоса А, Ниапа У, Наї||пивзвеїп Н, Хіао І, Її Н, М/апу МУ, Натлга А, нап Са, ОСтбоппеї! ОМ (2009). Апхіоїуїс ейПесів ої рпозрподієвієНавзе-2 іппірйокК5 аззосіаїед м/ййп іпсКеазей цГгМФ відпаїїпу. УРЕТ 331 (2):690-699.
Мавззоца Е, Сашйіей 5 (2010). Ордаїє оп Ше рнаФтасоіодіса! ІНеаїтепі ої АІ27пеєітеВ'5 дівеєазе. СИВА МешРорпанНтасої 8 (1): 69-80.
Меппій ЕБ5, БІВісСК СА, бедей ТЕ, Нуап АМ (2001). Іттипопізіоспетіса! Іосаїївайноп ої
РОЕТОА іп їпе Раї ВРаїп. Мат НаРуєу ВезеаВсиі СопіеНепсе, РоВіо, Оесетренй 6 -- 81,
Меппіїї Е5, РаВасі М/5, 5сптіаї С) (2006). РпозрподієзіеВазез іп Ше СМ: таНдеїз тов аВид демеІортенпі. Маї Нем ОРиа бівсом 5 (8): 660-670.
Мепгасні Е, М/неіап КТ, ВізрВоцай УВ, Нао Т5, Поуа СК (1997). ІнеВасійп5ь реїмееєп а помеї споїїпеВдіс іоп спаппеї! адопіві, 5ІВ-1765Е апа Г-роОРА іп Шїе ВезеВріпе тоавеї! ої РавВКіпзоп'є
ЗО адібвеазе іп Наїв. УРЕТ 280 (1): 393-401.
Моавеї Ус, Мошпі УМ, ВеВезтова ТР (1990). Ваза! дапдііа/Літбріс 5іВіайа! апа ІнаіатосоВіїсаї! іпмоїметепі іп сВаміпд апа Іов5 ої сопійої іп аІсопоїїбзт. / МеиНорзуспіаїВу Сіїп МешиВовсі 2 (2): 123-144.
Миїзспіек Е, ОСеїізвзіпдек б, ККоетек НК, зЗспагек-КоНіпд М (2001). Миїзспен АВгпеітіеміВКипдеп. 8!" вд. Зішндаві: Міззепеспанісне МеВіІадздезеїІзснай тон.
Мібсуа М, Мезцек ЕУ, Юитап КЗ (1996). СпКопіс антидепрессант айтіпізіКайоп іпсКеазев5
Ше ехрКевззіоп ої цАМФ Кезропзе еїІетепі Біпаіпд рКоїєїп (СКЕВ) іп Каї Пірросатри»5. У
МеиРозвсі 16 (7): 2365-2372.
РаєіесКке-НареНтапп У, РОПІ У, Геріом В (2005). Анепійоп апа ехесшіїме їшпсіоп5 іп НетіНеа тайойА дерНезвзіоп раїепів. У АпПесі різонНа 89: 125-135.
РахушивВі ММ, У/езі А, НІЇЇ БК, Зул"еєпеу УА (2009). МейВосодпіїме типсійп іп редіаїВіс Біроїай аізоНаєнй: 3-уєав тїІом-ир зпом5 содпіїйме демеіортенпі Іаддіпуд Бейіпа Ннеайпу уоцінв. У Ат Асай
Спіїа Адоїіезс РзуспіаїВу 48 (3): 299-307.
Ріїз2кКа 5А (2005). Тне пенВорзуспорнаВтасоїоду ої айепійоп-деїсі/пуреВасіїміу аізоНаєв.
Віо! РзуспіагВу 57 (11): 1385-1390.
Розі ВМ, М/єїзв ЗА (2010). ТоїеНапсе о Ше РВорпНуїасіїс ЕпМесів ої СаВрата?еріпе апа
Веїаїєа Мосй 5іабіїйгеВНв іп Ше ТАєаїтепі ої Віроїіай РізойаеН5. СМ5 МеийВозсі ТнеВе рир апеайд 2010 Оес 16. дої: 10.1111/.1755-5949.2010.00215
РВісКаєнНів У, ае Мепіє У, Нопід МУ, їеіприхсп НМУ, ВіоКкІапа А (2002). ЦГМФ, Биї пої цАМФ, іп
Ваї пірросатризє із іпмоїмед іп єаНіу 5іадев ої обіесї тетоВу сопзоїїдайоп. ЄиА У РпнаНтасої 436 (1-2): 83-87.
Воревів АС, Умаїїв 90 (2000). ІппірйоВу сопійНої! апа аПесіїме рВосевзвіпу іп їТте рАеїВопіаї соВіех: пейВКорзуспоодісаї! зіцаїез іп Ше соттоп таНтозеї. СеНер СоВіех 10: 252-262.
Водетей 25, МиВАрпу ЕВ, Вахіей Ма (2005). РОЕТОА іппірйоп НемеНзез зибспиНопіс РОР- іпдисед аеїісіїв іп абепііопаї! 5еї-5Ппійпіпу іп Наї5. ЄшА У МеиНозвсі 21: 1070-1076.
Ашеп К, РВісКаєНів У, ВіІоКіапа А (200ба). НКоїїрНат НемеНзев з5сороіатіпе-іпдисей апа
Пте-дерепадепі тетопБВу авеїісіїв іп обіесії Несодпіоп Бу айШеВепі теспапівтв5 ої асіоп. МеиНорбіо!
І еаНп Мет 85: 132-138.
Ашеп К, РВісКаеНів у, НепавВіх М, мап дев 5іаау РУ, 5ік А, ВіоКіапа А (20065). Тіте- бо дерепаеєпі іпмоїметепі ої цАМФ апа цГмМФ іп сопзоїїдайоп ої оБбіесї тетокКу: 5іцаїє5 изіпд веІесіїме рпозрподієзіеНавзе їуре 2, 4 апа 5 іппірйоН5. ЄшА У РпаНтасої 558:107-112.
Засив с, Зспанцен М, М/пКкІбашА!А В (2007). Содпійме аеїїсіїв іп бБіроїай даізоНаев.
МешиРорзусніаїВ 21 (2): 93-101. зЗептіді СУ, Спаріп 05, СіапіВодпа У, Сойтап МІ, Наіоз М, НаНтз УР, Нойтап УУЕ, Гереї!
ІА, МеСавійу зА, Меізоп ЕВ, РАошпїх-іаЕНКапсе С, Ма|спА7ак МУ, Ватійе АЮ, 5сптіаї К,
ЗеутоцйА РА, 5біисіак ЗА, Тіпдієу БО, УМіШіате ВО, Р. А. МеВНПоевзі РА, Меппйі ЕБ5 (2008).
РАесіїпіса! спаВасіеНігаїйоп ої 5еЇІесіїме рпо5рподіезіеНазе 10А іппірйоНе: а пем/ ІеНарешіс аррНоасні о Ше ІНеаїтепі ої зспігорпАепіа. УРЕТ 325 (2):681-690. зЗіисіак "А, МеСавіну 5А, Спаріп 05, ЕціманВа ВА, датез І С, М/Шіате ВО, 5осК У, МеМеївп 1090, БІВіСК СА, Меппйі Е5, 5сптідї Су (2006). Сепеїіс аеєїєйоп ої Ше 5іВіайшт-епВіснєй рпозрподіезіїеНазе РОЕТОА: емідепсе ТОВ апйенНей 5іВіаїа! їпсіп. МеНКорпаНІтасооду 51 (2):374-385. зодевВіїпа 5Н, Вауцда 5), Вєеамо ЗА (1999). Ізоіайоп апа спнаРасіеВілаїйоп ої а диа!І-5ирзіНаїє рпозрподієзіеНазе депе Тату: РОЕТОА. Рос Маї! Асай сі ОБА 95 (12): 7071-7075. зодекіїйпу, 5.Н. апа Веамо, 9У.А. (2000). Кедшайоп ої цАМФ апа цгмМФ зідпаїйпуд: пехж/ рпозрподієзіеНазез апа пем/ Тпсійопе. СИВА Оріп Сеї! Віо! 12: 174-179.
Тпотрзоп РА, Мейгей НУ (1993). Розіїме, педаїїме, апа дізоНдапізайоп ТасіоН5 Тйот Ше
Зспедие в Анесіїме різоВаевВз апа 5спігориВепіа апа їйе РРезепі 5іавге Ехатіпаїйоп. А їнВев-
ТасіойА 5оіІшіоп. ВА ) РзуспіаїВу 163: 344-351.
Тотап УЕ, ЕмеВей СМ, ВіснаНаз АК (1952). Тпе зеаВсі тов пеж аВиоз адаїпві ерііерзу. Тех
Вер Віо! Меса 10 (1): 95-104.
ТиАпейв ОС, АВорбБіп5 ТМУ, Сіавк Її, АВоп АВ, Оомбоп 3), ЗанаКіап В) (2003).
РзуспорпаНтасо!оду 168: 455-464.
Маїїшгі УА, Спап К (2007). Емесі ої Пиохеїїпе оп Нірросатра!-дерепаепі апа Нірросатраї!- іпдаерепаепі ІєаНпіпд їаз5Кк5. Вепам РнпнаНтасої 18: 507-513.
Мап іахеНеп М/С, Бівіпризсії НМУ, МавВКеВіпк-Мап ШеВзит М, ВРеразКе ОВ, Соу МЕ, КотеВа
У, Отокі К, Веамо УА, Ое Мепіе .) (2003). тЕМА ехрКеззіоп рацекКп5 ої те цгмМФ-пуакКоїугіпа рпозрподієзіеНавзез іурез 2, 5, апа 9 диВіпд демеіортепі ої їТе Ваї рРаїп. У Сотр МеиВРої 467: 566-80.
Зо Му/іпетапієу СА, Еадіє ОМ, НКоббріпо ПУ (2006). ВепаміоВа! тодеї!5 ої ітриївімну іп Реїайоп їо
СДУГ. ІКапзіайоп Бреїмееп сіїпіса! апа рКесіїпіса! зішаїев. Сіїп Рзуспої! Кем 26 (4): 379-395.
Хівє 7, Адатоуіс» МО, ЕіаНейа М/0р, УдакомекКі АВ, Ківїтап В), МоВіоп ра, 5іернепзоп ОТ,
ЗІВісК СА, М/Пате ВО, Меппйії 5 (2006). Сейшай апа з5!йбсеїІшав Іосаїїгайоп ої РОЕТОА, а 5ІВіаїшт-епВіснейа рпозрподіезіеНазе. МеиНозсієпсе 139 (2): 597-607.
Моипду УМ, Ромжеї! 58, ВізбАКоцді У, МаВвіоп НМ, Сеуєй МА (2009). Овіпа Ше МАТВІС5 о диїде демеюртепі ої а рВесіїпісаї содпіїйме їебзї БбайеНВу тА НезеанНсп іп 5спі2горпНепіа.
РпаВтасої ТНев 122 (2): 150-202.

Claims (22)

ФОРМУЛА ВИНАХОДУ
1. Сполука формули (І) в ві М в" Х ог В М в Лк або її фармацевтично прийнятна сіль; в якій: В' означає - феніл, 2-піридил, З-піридил або 4-піридил, який в кожному випадку містить в орто-положенні по відношенню до положення приєднання до структури основного ланцюга замісник, який відрізняється від Н, і який необов'язково містить додаткові замісники, які відрізняються від Н, Вг означає - водень, Зб
- Сі-С.-алкіл, який необов'язково містить як замісники до 2 атомів галогену, наприклад атомів фтору; ВЗ, ВУ, В? і 29 незалежно один від одного означають - водень, - галоген,
- С.і-С.-алкіл, який необов'язково містить як замісники до 5, краще до 3, атомів галогену, наприклад атомів фтору, і/або -ОС.1-С2-(галоген)алкіл, - Сз-Св-циклоалкіл, необов'язково заміщений галогеном, -С1-С2-(галоген)алкілом і/або -ОС1-С2- (галоген)алкілом, --СМ, - - ОН, - -ОС1-С.-алкіл, який необов'язково містить як замісники до 5, краще до 3, атомів галогену, наприклад атомів фтору, і/або -ОС.1-С2-(галоген)алкіл, - -ОСз-Св-циклоалкіл, необов'язково заміщений галогеном, -С1-С2-«(галоген)алкілом і/або -ОС.- С2-(галоген)алкілом, - -О(СНг)н-ВЄ, де п може дорівнювати 1 або 2; В'Є означає - циклічну групу, що являє собою феніл або гетероциклічну, моноциклічну або біциклічну кільцеву систему, що містить від 5 до 13 елементів кільця і від 1 до 5 гетероатомів, що вибрані з М, О і/або 5, яка може бути незаміщеною або заміщеною краще до 4 разів галогеном, С1-С4- алкілом, який необов'язково містить як замісники до 5, краще до 3, атомів галогену, або ОС 1-С4- алкілом, який необов'язково містить як замісники до 5, краще до 3, атомів галогену, але не наступні сполуки: 1-(2-гідроксифеніл)-4-метил-(1,2,4)триазолої|4,3-а)хіноксалін, 1-(2-хлорфеніл)-4-метил-(1,2,4)триазоло|4,3-а|)хіноксалін, 1-(2-нітрофеніл)-4-метил-(1,2,4)триазоло|4,3-а)хіноксалін, 1-(2-метоксифеніл)-4-метил-(1,2,4)триазолої|4,3-а|)хіноксалін, 1-(5-аміно-2-хлорфеніл)-4-метил-(1,2,4)триазоло|4,3-а|)хіноксалін, 1-(5-аміно-2-метоксифеніл)-4-метил-(1,2,4)триазолої|4,3-а|)хіноксалін, Зо 1-(5-аміно-2-метилфеніл)-4-метил-(1,2,4)триазолої|4,3-а)хіноксалін або 1-(2-гідрокси-3-метоксифеніл)-4-метил-(1,2,4)триазолої|4,3-а|)хіноксалін; причому К' містить від ї до З замісників К", Н8 і/або Р, які відрізняються від Н, так, що принаймні один з цих замісників знаходиться в орто-положенні по відношенню до положення приєднання до структури основного ланцюга, де К", НЯ, В? незалежно один від одного означають - галоген, - МО», - -С1-Св-алкіл, який необов'язково містить як замісники до 5, краще до 3, атомів фтору, - -ОС.-Св-алкіл, який необов'язково містить як замісники до 5, краще до 3, атомів фтору, - -БС1-Св-алкіл, який необов'язково містить як замісники до 5, краще до 3, атомів фтору, - -феніл, який може містити як замісники до 2 атомів галогену і/або груп -СЕз, - -О(СНео)-А", де п може дорівнювати 0, 1, 2, З або 4; В" означає: якщо п - 2, З або 4: - - ОН, - -0С.-С.-алкіл, - -0(С-0)С.1-С.-алкіл, якщо п - 0, 1, 2, З або 4: - -Сз-Св-алкіл, - циклічну групу, яка приєднана до О(СНг). за допомогою ковалентного зв'язку або за допомогою -С(-0)-, - ССН(ОН)- або -СН(галоген)-, - де циклічна група краще вибрана з групи, яка включає феніл, Сз-Св-(гетеро)циклоалкіл, такий як циклопропіл, циклобутил, піролідиніл, піперидиніл, піперазиніл або морфолініл, піран-4-іл, 2- піридил, З-піридил або 4-піридил.
2. Сполука за п. 1, в якій К' означає феніл, який містить 1, 2 або З замісники К", В8 і/або КУ, де принаймні один з цих замісників знаходиться в орто-положенні по відношенню до положення приєднання до структури основного ланцюга, або в якій К' означає 2-піридил, З-піридил або 4- піридил, який містить 1, 2 або З замісники К", ВЗ і/або Р», де один з цих замісників знаходиться в орто-положенні по відношенню до положення приєднання до структури, яка є основним (516) ланцюгом.
З. Сполука за п. 1 або 2, в якій КЕ" означає феніл, який заміщений галогеном, краще за допомогою СІ, в положенні 2 і заміщений С1і-Св-алкоксигрупою, необов'язково заміщеною за допомогою ОН або ОСН», краще заміщений за допомогою -«ОСН.СНоСНгОН в положенні 3, 5 або 6, краще в положенні 5, де феніл приєднаний до основного ланцюга в положенні 1.
4. Сполука за будь-яким з пп. 1-3, в якій К? означає метил, який необов'язково містить як замісники до 2 атомів фтору.
5. Сполука за будь-яким з пп. 1-4, в якій ЕЗ і РЄУ означають Н.
6. Сполука за будь-яким з пп. 1-5, в якій ЕК" ії Е? незалежно один від одного означають водень, - ОН, галоген, -СНз, -СЕз, -«ОСНз, -ОСНЕ», -ОСЕз, -О(СНг)и-В'"Є, де п може дорівнювати 1 або 2, Її де В'"З є таким, як визначено в п. 1.
7. Сполука за будь-яким з пп. 1-6, в якій К7 означає Н і Р» відрізняється від Н, або в якій К" відрізняється від Н і КЕ» означає Н.
8. Сполука за будь-яким з пп. 1-5, в якій К2 означає СнНЗз і ЕК" означає Н, і Р» відрізняється від Н, або в якій К2 означає СН», В: відрізняється від Н і КЕ» означає Н.
9. Сполука за будь-яким з пп. 1-8, в якій КЕ", ВУ, В? незалежно один від одного означають галоген, -СНз, який необов'язково містить як замісники до З атомів фтору, -ОС1-Св-алкіл, який необов'язково містить як замісники до З атомів фтору, або -ФО(СНг)и-В", де п може дорівнювати 1,2, З або 4 і де В" є таким, як визначено в п. 2, і краще означає -ОСН.СНСНнОН.
10. Сполука за будь-яким з пп. 1-9, в якій Б'Є означає феніл або хінолін-2-іл, який до 2 разів може бути заміщений галогеном і/або за допомогою -ОСН».
11. Сполука за будь-яким з пп. 1-10, в якій К" означає -ОН або -ОСН», якщо п - 2, З або 4, і означає феніл, 2-піридил, З-піридил, 4-піридил, М або М ; якщо п - 0, 1, 2, З або 4.
12. Сполука за будь-яким з пп. 1-11, вибрана з групи, яка включає: 8-хлор-1-(2-хлорфеніл)-4-метил-/1,2,4|триазоло|4,3-а)хіноксалін, 8-хлор-1-(2-фторфеніл)-4-метил-/1,2,4|гриазоло|4,3-а)хіноксалін, 8-хлор-1-(2-метоксифеніл)-4-метил-(1,2,4Ігриазолої|4,3-а)хіноксалін, 8-хлор-1-(5-фтор-2-метилфеніл)-4-метил-І|1,2,4|Ітриазолої|4,3-а)хіноксалін, Зо 8-хлор-4-метил-1-(2-метилпіридин-3-іл)-П1,2,4|гриазоло|4,3-а)хіноксалін, 8-хлор-1-(2,5-дихлорфеніл)-4-метил-/1,2,4|гриазолої|4,3-а)хіноксалін, 8-хлор-1-(2-хлор-5-метоксифеніл)-4-метил-|1,2,4|гриазоло|4,3-а)хіноксалін, 8-хлор-4-метил-1-о-толіл-|1,2,4)гриазоло|4,3-а)хіноксалін, 8-хлор-4-метил-1-(З-метилпіридин-4-іл)-П1,2,4|гриазоло|4,3-а)хіноксалін, 8-хлор-1-(2-хлор-5-трифторметилфеніл)-4-метил-|1,2,4|гриазолої|4,3-а)хіноксалін, 1-(5-бутокси-2-фторфеніл)-8-хлор-4-метил-(1,2,4|гриазолої|4,3-а)хіноксалін, 1-(5-бутокси-2-хлорфеніл)-8-хлор-4-метил-|1,2,4А)гриазолої|4,3-а)хіноксалін, 8-хлор-1-(2-фтор-5-гексилоксифеніл)-4-метил-|1,2,4гриазолої|4,3-а)хіноксалін, 1-(5-бутокси-2-метилфеніл)-8-хлор-4-метил-|(1,2,4)гриазоло|4,3-а)хіноксалін, 8-хлор-1-(5-гексилокси-2-метилфеніл)-4-метил-|1,2,4Ігриазолої|4,3-а|)хіноксалін, 8-хлор-1-(2-хлор-5-(4,4 4-трифторбутокси)феніл|-4-метил-/(1,2,4)гриазоло|4,3-а)хіноксалін, 8-хлор-1-(2-фтор-5-(4-фторбутокси)феніл|-4-метил-(1,2,4|гриазолої4,3-а)хіноксалін, 7-хлор-1-(2,6-дифторфеніл)-4-метил-(1,2,4|гриазоло|4,3-а)хіноксалін, 7-хлор-1-(2,5-дихлорфеніл)-4-метил-/1,2,4|гриазолої|4,3-а)хіноксалін, 7-хлор-1-(2-хлор-5-метоксифеніл)-4-метил-|1,2,4|гриазоло|4,3-а)хіноксалін, 7-хлор-1-(2-хлор-5-трифторметилфеніл)-4-метил-|1,2,4|гриазолої|4,3-а)хіноксалін, 1-(5-бутокси-2-фторфеніл)-7-хлор-4-метил-(1,2,4|гриазолої|4,3-а)хіноксалін, 1-(5-бутокси-2-хлорфеніл)-7-хлор-4-метил-/(1,2,4А)гриазолої|4,3-а)хіноксалін, 7-хлор-1-(2-фтор-5-гексилоксифеніл)-4-метил-|1,2,4гриазолої|4,3-а)хіноксалін, 1-(5-бутокси-2-метилфеніл)-7-хлор-4-метил-|(1,2,4)гриазоло|4,3-а)хіноксалін, 7-хлор-1-(5-гексилокси-2-метилфеніл)-4-метил-(|1,2,4|Ігриазолої|4,3-а|)хіноксалін, 7-хлор-1-(2-хлор-5-(4,4 4-трифторбутокси)феніл|-4-метил-/(1,2,4)гриазоло|4,3-а)хіноксалін, 7-хлор-1-(2-фтор-5-(4-фторбутокси)феніл|-4-метил-(1,2,4|гриазолої4,3-а)хіноксалін, 7-хлор-1-(2-фтор-5-(2-метоксіетокси)феніл|-(1,2,4)гриазолої|4,3-а)хіноксалін, 1-(2-фторфеніл)-4-метил-|1,2,Агриазоло|4,3-а)хіноксалін, 1-(5-фтор-2-метилфеніл)-4-метил-/1,2,4|триазоло|4,3-а|)хіноксалін, 1--2,5-дихлорфеніл)-4-метил-|1,2,4гриазолої|4,3-а)хіноксалін,
1-(-2,3-дихлорфеніл)-4-метил-|1,2,4гриазолої|4,3-а)хіноксалін, 1-(2-хлор-6-фторфеніл)-4-метил-|1,2,Агриазолої|4,3-а|)хіноксалін, 1-(2-хлор-5-трифторметилфеніл)-4-метил-|/1,2,4|гриазоло|4,3-а)хіноксалін, 1-(2-хлор-5-метоксифеніл)-4-метил-/1,2,4|Ігриазолої|4,3-а)хіноксалін,
4-метил-1-(З-метилпіридин-4-іл)-1,2,4)гриазоло|4,3-а)хіноксалін, 1-(5-бутокси-2-фторфеніл)-4-метил-/1,2,4АІгриазоло|4,3-а)хіноксалін, 1-(5-бутокси-2-хлорфеніл)-4-метил-/1,2,4А|Ітриазолої|4,3-а)хіноксалін, 1-(2-фтор-5-(4-феноксибутокси)феніл|-4-метил-(1,2,4|гриазоло|4,3-а)хіноксалін, 1-(2-фтор-5-(4-метоксіетокси)феніл|-4-метил-/1,2,4|гриазолої|4,3-а)хіноксалін,
4-метил-3-(4-метил-|1,2,4|гриазолої|4,3-а|хіноксалін-1-іл)уфенол, 1-(2-хлор-5-(4,4 4-трифторбутокси)феніл|-4-метил-(1,2,4)гриазолоїЇ4,3-а|)хіноксалін, 1-(2-хлор-5-(4-фторбутокси)феніл|-4-метил-(1,2,4)гриазолої|4,3-а|)хіноксалін, 1-(2-хлор-5-циклобутилметоксифеніл)-4-метил-/1,2,4|гриазоло|4,3-а)хіноксалін, 1-(2-хлор-5-циклопропілметоксифеніл)-4-метил-/1,2,4Ігриазолої|4,3-а|)хіноксалін,
1-(2-хлор-5-фенетилоксифеніл)-4-метил-(1,2,4Ігриазолої|4,3-а)хіноксалін, 4-хлор-3-(4-метил-І(1,2,4А|триазолої|4,3-а|)хіноксалін-1-іл)уфенол, 1-(5-(3,3-диметилбутокси)-2-фторфеніл|-4-метил-|1,2,4АІгриазоло|4,3-а)хіноксалін, 8-фтор-1-(2-фторфеніл)-4-метил-|1,2,4|гриазолої|4,3-а)хіноксалін, 8-фтор-4-метил-1-(2-метилпіридин-3-іл)-1,2,4|гриазоло|4,3-а)хіноксалін,
8-фтор-1-(5-фтор-2-метилфеніл)-4-метил-/1,2,4|Ігриазолої|4,3-а|)хіноксалін, 1-(2-хлорфеніл)-8-фтор-4-метил-/1,2,4|Ітриазоло|4,3-а)хіноксалін, 1-(2-хлор-5-метоксифеніл)-8-фтор-4-метил-|1,2,4|гриазолої|4,3-а)хіноксалін, 1-(2-хлор-5-трифторметилфеніл)-8-фтор-4-метил-|1,2,4|Ітриазолої|4,3-а)хіноксалін, 1-(5-бутокси-2-фторфеніл)-8-фтор-4-метил-/1,2,4АІтриазолої|4,3-а)хіноксалін,
1-(5-бутокси-2-хлорфеніл)-8-фтор-4-метил-(1,2,4|гриазоло|4,3-а)хіноксалін, 8-фтор-1-(2-фтор-5-гексилоксифеніл)-4-метил-|1,2,4)гриазолої|4,3-а)хіноксалін, 1-(2-хлорфеніл)-4-метил-8-трифторметил-/1,2,4|гриазоло|4,3-а)хіноксалін, 1-(5-фтор-2-метилфеніл)-4-метил-8-трифторметил-|1,2,4|Ігриазолої|4,3-а)хіноксалін, 1-(2-метоксифеніл)-4-метил-8-трифторметил-/1,2,4|гриазолої|4,3-а)хіноксалін,
Зо 1--2,3-дихлорфеніл)-4-метил-8-трифторметил-|1,2,4гриазолої|4,3-а)хіноксалін, 1-(2-хлор-5-трифторметилфеніл)-4-метил-8-трифторметил-/1,2,4)гриазоло|4,3-а)хіноксалін, 1-(2-фторфеніл)-4-метил-8-трифторметил-|1,2,4|гриазолої|4,3-а)хіноксалін, 1-(5-бутокси-2-фторфеніл)-4-метил-8-трифторметил-(1,2,4|гриазолої4,3-а)хіноксалін, 1-(2-фтор-5-гексилоксифеніл)-4-метил-8-трифторметил-І1,2,4|гриазолої|4,3-а|)хіноксалін,
4-метил-1-(2-метилсульфанілпіридин-3-іл)-7-трифторметил-І1,2,4|Ітриазолої|4,3-а|)хіноксалін, 1--2,6-дифторфеніл)-4-метил-7-трифторметил-|1,2,4)гриазоло|4,3-а)хіноксалін, 1-(2-фторфеніл)-4-метил-7-трифторметил-|1,2,4|гриазолої|4,3-а)хіноксалін, 1-(5-фтор-2-метилфеніл)-7-метокси-4-метил-|/1,2,4|гриазолої|4,3-а)хіноксалін, 1-(2-фторфеніл)-7-метокси-4-метил-|/1,2,4Ігтриазоло|4,3-а)хіноксалін,
1-(2-хлорфеніл)-7-метокси-4-метил-/1,2,4Ігриазоло|4,3-а|)хіноксалін, 1-(-2,6-дифторфеніл)-7-метокси-4-метил-/1,2,4|Ітриазоло|4,3-а|)хіноксалін, 1-(2-хлорфеніл)-4-метил-|(1,2,4гриазоло|4,3-а)хіноксалін-7-ол, 1-(2-хлорфеніл)-7-(4-фторбензилокси)-4-метил-(1,2,4|гриазоло|4,3-а)хіноксалін, 1-(2-хлорфеніл)-7-(2-(3,4-диметоксифеніл)етокси|-4-метил-/1,2,4Ігриазолої|4,3-а)хіноксалін,
1-(2-хлорфеніл)-4-метил-7-(хінолін-2-ілметокси)-(1,2,4)гриазоло|4,3-а)хіноксалін, 1-(2-хлорфеніл)-4-метил-8-(хінолін-2-ілметокси)-(1,2,4)гриазоло|4,3-а)хіноксалін, 8-бром-1-(2-хлорфеніл)-4-метил-/1,2,4|Ітриазоло|4,3-а)хіноксалін, 8-бром-1-(2-хлор-5-трифторметилфеніл)-4-метил-(1,2,4)гриазолої|4,3-а)хіноксалін, 8-бром-1-(5-бутокси-2-хлорфеніл)-4-метил-|1,2,4|гриазоло|4,3-а)хіноксалін,
8-бром-1-(5-бутокси-2-фторфеніл)-4-метил-(1,2,4)гриазолої|4,3-а|)хіноксалін, 7-бром-1-(2-хлор-5-трифторметилфеніл)-4-метил-(1,2,4)гриазолої|4,3-а)хіноксалін, 7-бром-1-(5-бутокси-2-хлорфеніл)-4-метил-|1,2,4|гриазоло|4,3-а)хіноксалін, 7-бром-1-(5-бутокси-2-фторфеніл)-4-метил-(1,2,4)гриазолої|4,3-а|)хіноксалін, 4-хлор-3-(4-метил-|1,2,4|Ітриазолої|4,3-а)хіноксалін-1-іл)уфеніловий ефір 2,2-диметилпропіонової кислоти, 4-(Д-хлор-3-(4-метил-(1,2,4|триазоло|4,3-а)хіноксалін-1-ілуфенокси|бутиловий ефір оцтової кислоти, 4-(Д-хлор-3-(4-метил-/1,2,4|гтриазоло|4,3-а)хіноксалін-1-ілуфенокси|бутан-1-ол, 1-(2-хлор-5-(2-морфолін-4-ілетокси)феніл|-4-метил-(1,2,4АІгриазолої|4,3-а)хіноксалін,
бо 1-(2-хлор-5-(2-морфолін-4-ілетокси)феніл|-4-метил-/1,2,4Ігриазолої|4,3-а)хіноксалінгідрохлорид,
2-(4-хлор-3-(4-метил-(1,2,4)гриазолої|4,3-а)хіноксалін-1-іл)уфенокси|-1-піридин-2-ілетанон, 1-(2-хлор-5-(2-(4-метилпіперазин-1-іл)етокси|феніл)-4-метил-|1,2,4|гриазолої|4,3-а)хіноксалін, 1-(2-хлор-5-(2-піперидин-1-ілетокси)феніл|-4-метил-(1,2,4І|Ітриазолої|4,3-а)хіноксалін, 1-(2-хлор-5-(2-піролідин-1-ілетокси)феніл|-4-метил-/1,2,4)гриазолої|4,3-а)хіноксалін, 1-(2-хлор-5-(2-(тетрагідропіран-4-іл)уетокси|феніл)-4-метил-(1,2,4Ігриазолої|4,3-а)хіноксалін, 3-(4-хлор-3-(4-метил-/1,2,4|гриазоло|4,3-а)хіноксалін-1-ілуфенокси|пропан-1-ол, 2-(4-хлор-3-(4-метил-І(1,2,4|гриазоло|4,3-а)хіноксалін-1-іл)уфеноксі|етанол, 1-(4-хлор-3-(4-метил-/1,2,4)|гриазоло|4,3-а)хіноксалін-1-ілуфенокси|пропан-2-ол, 3-(4-хлор-3-(8-хлор-4-метил-І1,2,4А|Ігриазолої|4,3-а|)хіноксалін-1-ілуфенокси|пропан-1-ол, 1-(4-хлор-3-(8-хлор-4-метил-/1,2,4А|Ігриазолої|4,3-а|)хіноксалін-1-ілуфенокси|пропан-2-ол, (5)-1-(4-хлор-3-(4-метил-І1,2,4)гриазолої|4,3-а|хіноксалін-1-ілуфенокси|пропан-2-ол, (А)-1-(4-хлор-3-(4-метил-/(1,2,4|гриазолої|4,3-а|хіноксалін-1-ілуфенокси|пропан-2-ол, 2-(4-хлор-3-(4-метил-(1,2,4)гриазолої|4,3-а)хіноксалін-1-іл)уфенокси|-1-піридин-2-ілетанол, 1-(2-хлор-5-(2-фтор-2-піридин-2-ілетокси)феніл|-4-метил-/1,2,4|гриазолої|4,3-а)хіноксалін, 4-хлор-3-(8-хлор-4-метил-/1,2,4)гриазоло|4,3-а)хіноксалін-1-ілуфенол, 1-(5-бутокси-2-фторфеніл)-(1,2,Агриазолої4,3-а|)хіноксалін, 1-(2-фтор-5-(2-метоксіетокси)феніл|-(1,2,4|гриазолої|4,3-а)хіноксалін, 1-(2-хлор-5-(4,4,4,-трифторбутокси)феніл)|-4,8-диметил-|1,2,4)гриазоло|4,3-а)хіноксалін, 7-ціано-1-(2-хлор-5-(4,4,4 -трифторбутокси)феніл|-4-метил-(1,2,4АІгтриазоло|4,3-а)хіноксалін; або її фармацевтично прийнятна сіль.
13. Сполука за будь-яким з пп. 1-12, яка є (ї) інгібітором РОЕ2, (ії) інгібітором РОЕТ10, і/або (ії) інгібітором РОЕ2 і РОЕ10.
14. Застосування сполуки формули (1): в ві М в" Х ог В М в Лі в Є де змінні приймають значення, визначені у п. 1, для одержання лікарського засобу, призначеного для застосування в медицині, краще для лікування людини. Зо
15. Застосування за п. 14, де сполуку за будь-яким з пп. 1-13 застосовують в комбінації з фармацевтично прийнятним носієм.
16. Застосування за п. 14 або 15, де сполуку за будь-яким з пп. 1-13 застосовують в комбінації з іншим активним інгредієнтом, який являє собою терапевтично активну сполуку, вибрану із інгібіторів РОЕ2, інгібіторів РОЕ10О, засобів, що модулюють ММОА-нейромедіаторну систему, і засобів, що модулюють ацетилхолін-нейромедіаторну систему.
17. Застосування за п. 16, де іншим активним інгредієнтом є засіб, що модулює ММА, такий як мемантин, або засіб, що модулює нейротрансмітер ацетилхоліну, такий як донезепіл.
18. Застосування за будь-яким з пп. 14-17, де лікарський засіб призначений для лікування порушень, пов'язаних з гіперактивністю РОЕ2 і/або РОЕ10.
19. Застосування за будь-яким з пп. 14-18, де лікарський засіб призначений для застосування (і) в способі лікування порушення центральної нервової системи, (ії) в способі лікування ожиріння, діабету типу ІІЇ, метаболічного синдрому, непереносимості глюкози і споріднених небезпек для здоров'я, симптомів або порушень, (іїї) в способі лікування неврологічних і психічних порушень.
20. Застосування за будь-яким з пп. 14-19, де лікарський засіб призначений для лікування порушень, що включають: (1) порушення, що включає як симптом порушення пізнавальної здатності у ссавця, включаючи людину; (2) органічні включаючи симптоматичні, психічні порушення, слабоумство; (3) затримку розумового розвитку; (4) розлади настрою Іафективні розлади); (5) невротичні, пов'язані зі стресом і соматоформні порушення, включаючи тривожні порушення; (6) поведінкові і емоційні порушення, які звичайно починаються в дитинстві і юності, синдром дефіциту уваги з гіперактивністю (СДУГ); (7) порушення психологічного розвитку, порушення розвитку здатності до навчання; (8) шизофренію і інші психотичні порушення; (9)
особистісні і поведінкові порушення у дорослих; (10) психічні і поведінкові порушення внаслідок використання психоактивних речовин; (11) екстрапірамідні порушення і порушення рухів; (12) епізодичні і нападоподібні порушення, епілепсію; (13) системні атрофії, які в першу чергу впливають на центральну нервову систему, атаксію; (14) поведінкові синдроми, пов'язані з фізіологічними порушеннями і фізичними факторами; (15) сексуальну дисфункцію, яка включає підвищений статевий потяг; (16) мимовільні порушення.
21. Застосування за будь-яким з пп. 14-20, де лікарський засіб призначений для лікування хвороби Альцгеймера.
22. Спосіб лікування порушень, пов'язаних з гіперактивністю РОЕ2 і/або РОЕ10, який включає введення пацієнту, який цього потребує, сполуки формули (1): в в: М в" Х Во М й; во нм в І де змінні приймають значення, визначені у п. 1, або її фармацевтично прийнятної солі в терапевтично ефективній кількості.
UAA201310356A 2011-01-31 2012-01-31 ПОХІДНІ (1,2,4)ТРИАЗОЛО[4,3-a]ХІНОКСАЛІНУ ЯК ІНГІБІТОРИ ФОСФОДІЕСТЕРАЗ UA111963C2 (uk)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US201161437848P 2011-01-31 2011-01-31
PCT/EP2012/051546 WO2012104293A1 (en) 2011-01-31 2012-01-31 (1,2,4)triazolo[4,3-a]quinoxaline derivatives as inhibitors of phosphodiesterases

Publications (1)

Publication Number Publication Date
UA111963C2 true UA111963C2 (uk) 2016-07-11

Family

ID=45833359

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
UAA201310356A UA111963C2 (uk) 2011-01-31 2012-01-31 ПОХІДНІ (1,2,4)ТРИАЗОЛО[4,3-a]ХІНОКСАЛІНУ ЯК ІНГІБІТОРИ ФОСФОДІЕСТЕРАЗ

Country Status (24)

Country Link
US (1) US9540379B2 (uk)
EP (1) EP2670754B1 (uk)
JP (1) JP6027547B2 (uk)
KR (1) KR20140019342A (uk)
CN (1) CN103459395A (uk)
AR (1) AR085099A1 (uk)
AU (1) AU2012213471B2 (uk)
BR (1) BR112013019354A2 (uk)
CA (1) CA2824929A1 (uk)
CL (1) CL2013002003A1 (uk)
CO (1) CO6811848A2 (uk)
EA (1) EA023792B1 (uk)
EC (1) ECSP13012824A (uk)
GE (1) GEP20156333B (uk)
IL (1) IL226826A (uk)
MA (1) MA34844B1 (uk)
MX (1) MX2013008667A (uk)
PE (1) PE20141023A1 (uk)
SG (1) SG192210A1 (uk)
TN (1) TN2013000325A1 (uk)
TW (1) TWI535718B (uk)
UA (1) UA111963C2 (uk)
UY (1) UY33888A (uk)
WO (1) WO2012104293A1 (uk)

Families Citing this family (16)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2013000924A1 (en) * 2011-06-27 2013-01-03 Janssen Pharmaceutica Nv 1-ARYL-4-METHYL-[1,2,4]TRIAZOLO[4,3-a]QUINOXALINE DERIVATIVES
WO2013034761A1 (en) * 2011-09-09 2013-03-14 H. Lundbeck A/S Pyridine compounds and uses thereof
WO2013034755A1 (en) * 2011-09-09 2013-03-14 H. Lundbeck A/S Triazolopyrazine derivatives and their use for treating neurological and psychiatric disorders
WO2013034758A1 (en) * 2011-09-09 2013-03-14 H. Lundbeck A/S Substituted triazolopyrazines and uses thereof
CA2872216C (en) 2012-06-26 2021-07-20 Janssen Pharmaceutica Nv Combinations comprising pde 2 inhibitors such as 1-aryl-4-methyl-[1,2,4] triazolo [4,3-a] quinoxaline compounds and pde 10 inhibitors for use in the treatment of neurological or metabolic disorders
US20140045856A1 (en) 2012-07-31 2014-02-13 Boehringer Ingelheim International Gmbh 4-Methyl-2,3,5,9,9b-pentaaza-cyclopenta[a]naphthalenes
WO2014139983A1 (en) 2013-03-13 2014-09-18 H. Lundbeck A/S [1,2,4]triazolo[4,3-a]quinoxalines as dual pde2/pde10 inhibitors
EP3091983B1 (en) 2014-01-08 2019-10-02 Intra-Cellular Therapies, Inc. Pharmaceutical compositions comprising a pde-1 inhibitor and a pde-2 inhibitor
SI3597649T1 (sl) 2014-04-23 2022-04-29 Dart Neuroscience Llc Sestavki, ki vsebujejo substituirane (1,2,4)triazolo(1,5-a)pirimidin-7-ilne spojine, kot zaviralci pde2
WO2016073424A1 (en) 2014-11-05 2016-05-12 Dart Neuroscience, Llc Substituted 5-methyl-[1, 2, 4] triazolo [1,5-a) pyrimidin-2-amine compounds as pde2 inhibitors
BR112017012007B1 (pt) 2014-12-06 2022-11-01 Intra-Cellular Therapies, Inc Compostos orgânicos inibitórios de pde2, composições farmacêuticas compreendendo os ditos compostos e uso dos mesmos no tratamento de um distúrbio mediado por pde2
BR112017012005B1 (pt) 2014-12-06 2023-04-04 Intra-Cellular Therapies, Inc Compostos orgânicos inibidores de pde2, composições farmacêuticas compreendendo os ditos compostos e uso dos mesmos no tratamento de um distúrbio mediado por pde2
EP3156405A1 (en) 2015-10-13 2017-04-19 Boehringer Ingelheim International GmbH Spirocyclic ether derivatives of pyrazolo[1,5-a]pyrimidine-3-carboxamide
EP3440071A1 (en) 2016-03-21 2019-02-13 Perlara PBC Fused heterocyclic organic compounds and uses thereof
CN106212487B (zh) * 2016-07-28 2018-11-13 浙江工业大学 一种含甲氧基苯并吡嗪结构的1,2,4-三唑衍生物作为杀菌剂的应用
WO2019101970A1 (en) 2017-11-23 2019-05-31 Oslo University Hospital Hf Treatment of tachycardia

Family Cites Families (34)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5153196A (en) 1991-06-05 1992-10-06 Eli Lilly And Company Excitatory amino acid receptor antagonists and methods for the use thereof
US6235740B1 (en) * 1997-08-25 2001-05-22 Bristol-Myers Squibb Co. Imidazoquinoxaline protein tyrosine kinase inhibitors
DE10108752A1 (de) 2001-02-23 2002-09-05 Bayer Ag Neue Substituierte Imidazotriazinone
MXPA05010293A (es) * 2003-03-27 2005-11-17 Pfizer Prod Inc 4-amino[1,2,4]triazolo[4,3-a]quinoxalinas sustituidas.
JP2006524638A (ja) * 2003-04-30 2006-11-02 メルク フロスト カナダ リミテツド ８−（３−ビアリール）フェニルキノリン系ホスホジエステラーゼ−４阻害薬
WO2005041957A1 (en) 2003-10-29 2005-05-12 Pfizer Products Inc. Oxindole derivatives and their use as phosphodiesterase type 2 inhibitors
UA83091C2 (en) 2003-12-16 2008-06-10 Пфайзер Продактс Инк. Pyrido[2,3-d]pyrimidine-2,4-diamines as pde 2 inhibitors
EP1548011A1 (en) 2003-12-23 2005-06-29 Neuro3D Benzo[1,4]diazepin-2-one derivatives as phosphodiesterase PDE2 inhibitors, preparation and therapeutic use thereof
FR2870539B1 (fr) 2004-05-19 2006-08-04 Greenpharma Sa Sa Nouvelles methodes et medicaments
EP1791543B1 (en) 2004-09-02 2010-06-16 Nycomed GmbH Triazolophthalazines
NZ555661A (en) 2005-01-05 2010-11-26 Nycomed Gmbh Triazolophthalazines as PDE2-inhibitors
AU2006204451C1 (en) 2005-01-05 2012-05-24 Takeda Gmbh Triazolophthalazines as PDE2-inhibitors
BRPI0502411A (pt) 2005-03-31 2006-11-28 Univ Minas Gerais processo de desenvolvimento de substáncias como inibidores potentes e seletivos de isoformas de fosfodiesterases dos tipos 1 a 5 (pde1,pde2,pde3, pde4, pde5) na base de diocleìna, fluranol ou análogos e suas composições farmacêuticas para o estudo e tratamento de doenças cardiovasculares e produtos associados
CA2636043A1 (en) 2006-01-23 2007-08-02 Amira Pharmaceuticals, Inc. Tricyclic inhibitors of 5-lipoxygenase
WO2007121319A2 (en) 2006-04-14 2007-10-25 University Of California Compostions and methods for determining and predicting treatment responses for depression and anxiety
TW200817400A (en) 2006-05-30 2008-04-16 Elbion Ag Pyrido [3,2-e] pyrazines, their use as inhibitors of phosphodiesterase 10, and processes for preparing them
TW200815436A (en) 2006-05-30 2008-04-01 Elbion Ag 4-amino-pyrido[3,2-e]pyrazines, their use as inhibitors of phosphodiesterase 10, and processes for preparing them
US20080090834A1 (en) 2006-07-06 2008-04-17 Pfizer Inc Selective azole pde10a inhibitor compounds
DE102006048693A1 (de) 2006-10-14 2008-04-17 Bayer Healthcare Ag Inhibition der PDE2A
US8299080B2 (en) 2006-12-13 2012-10-30 Aska Pharmaceutical Co., Ltd. Substituted imidazo[1,5-A] quinoxalines as a PDE9 inhibitor
KR20100110804A (ko) 2007-11-30 2010-10-13 와이어쓰 엘엘씨 포스포디에스테라제 10의 저해물질로서의 아릴 및 헤테로아릴 융합된 이미다조[1,5-ａ]피라진
CA2709784A1 (en) 2007-12-21 2009-07-09 University Of Rochester Method for altering the lifespan of eukaryotic organisms
TWI501965B (zh) 2008-06-20 2015-10-01 Lundbeck & Co As H 作為ｐｄｅ１０ａ酵素抑制劑之新穎苯基咪唑衍生物
TW201024297A (en) 2008-09-10 2010-07-01 Kalypsys Inc Heterocyclic inhibitors of histamine receptors for the treatment of disease
WO2010054253A1 (en) 2008-11-07 2010-05-14 Biotie Therapies Gmbh Triazine derivatives as inhibitors of phosphodiesterases
US8614221B2 (en) 2009-03-11 2013-12-24 Merck Sharp & Dohme Corp. Inhibitors of Akt activity
TW201111383A (en) * 2009-05-29 2011-04-01 Wyeth Llc Substituted imidazo[1,5-a]quinoxalines as inhibitors of phosphodiesterase 10
EP2266985A1 (en) 2009-06-26 2010-12-29 Deutsches Krebsforschungszentrum Stiftung des öffentlichen Rechts Tricyclic Pyrimidine Derivatives as Wnt antagonists
AU2012205687B2 (en) 2011-01-11 2017-03-16 Sunovion Pharmaceuticals Inc. Heteroaryl compounds and methods of use thereof
WO2013000924A1 (en) 2011-06-27 2013-01-03 Janssen Pharmaceutica Nv 1-ARYL-4-METHYL-[1,2,4]TRIAZOLO[4,3-a]QUINOXALINE DERIVATIVES
WO2013034758A1 (en) 2011-09-09 2013-03-14 H. Lundbeck A/S Substituted triazolopyrazines and uses thereof
WO2013034761A1 (en) 2011-09-09 2013-03-14 H. Lundbeck A/S Pyridine compounds and uses thereof
CA2872216C (en) 2012-06-26 2021-07-20 Janssen Pharmaceutica Nv Combinations comprising pde 2 inhibitors such as 1-aryl-4-methyl-[1,2,4] triazolo [4,3-a] quinoxaline compounds and pde 10 inhibitors for use in the treatment of neurological or metabolic disorders
US20140045856A1 (en) 2012-07-31 2014-02-13 Boehringer Ingelheim International Gmbh 4-Methyl-2,3,5,9,9b-pentaaza-cyclopenta[a]naphthalenes

Also Published As

Publication number Publication date
CA2824929A1 (en) 2012-08-09
BR112013019354A2 (pt) 2019-09-24
MX2013008667A (es) 2013-10-01
TWI535718B (zh) 2016-06-01
MA34844B1 (fr) 2014-01-02
CL2013002003A1 (es) 2013-12-06
AU2012213471B2 (en) 2016-07-14
CN103459395A (zh) 2013-12-18
TW201245198A (en) 2012-11-16
EA023792B1 (ru) 2016-07-29
US20120302564A1 (en) 2012-11-29
TN2013000325A1 (en) 2015-01-20
JP2014503576A (ja) 2014-02-13
EP2670754B1 (en) 2017-05-24
JP6027547B2 (ja) 2016-11-16
CO6811848A2 (es) 2013-12-16
US9540379B2 (en) 2017-01-10
AU2012213471A1 (en) 2013-07-04
GEP20156333B (en) 2015-07-27
UY33888A (es) 2012-08-31
SG192210A1 (en) 2013-09-30
EP2670754A1 (en) 2013-12-11
AR085099A1 (es) 2013-09-11
EA201300871A1 (ru) 2014-01-30
KR20140019342A (ko) 2014-02-14
ECSP13012824A (es) 2013-10-31
NZ611630A (en) 2015-03-27
PE20141023A1 (es) 2014-09-04
IL226826A (en) 2016-10-31
WO2012104293A1 (en) 2012-08-09

Similar Documents

Publication Publication Date Title
UA111963C2 (uk) ПОХІДНІ (1,2,4)ТРИАЗОЛО[4,3-a]ХІНОКСАЛІНУ ЯК ІНГІБІТОРИ ФОСФОДІЕСТЕРАЗ
EP2518067B1 (fr) Dérives de n-[(1h-pyrazol-1-yl)aryl]-1h-indole ou 1h- indazole-3-carboxamide et leurs applications en thérapeutique comme antagonistes de p2y12.
US20100120763A1 (en) Imidazo[5,1-c][1,2,4]benzotriazine derivatives as inhibitors of phosphodiesterases
US7875618B2 (en) Substituted imidazo[1,5-a]quinoxalines useful as inhibitors of phosphodiesterase 10 for the treatment of neurological and other disorders
US20100120762A1 (en) Triazine derivatives as inhibitors of phosphodiesterases
US20070299079A1 (en) 4-AMINO-PYRIDO[3,2-e]PYRAZINES, THEIR USE AS INHIBITORS OF PHOSPHODIESTERASE 10, AND PROCESSES FOR PREPARING THEM
US20090143391A1 (en) Aryl and heteroaryl fused imidazo [1,5-a] pyrazines as inhibitors of phosphodiesterase 10
CA2918805A1 (en) 1,4-disubstituted pyridazine derivatives and their use for treating smn-deficiency-related conditions
JP2016505512A (ja) Ｐｄｅ４のヘテロアリール阻害剤
TW201307284A (zh) 脂肪酸醯胺水解酶（ｆａａｈ）抑制劑
AU2021200164A1 (en) Benzodiazepine derivatives, compositions, and methods for treating cognitive impairment
WO2010138833A1 (en) SUBSTITUTED IMIDAZO[1,5-a]QUINOXALINES AS INHIBITORS OF PHOSPHODIESTERASE 10
CN103974944A (zh) 用作kv3抑制剂的乙内酰脲衍生物
CN116171153A (zh) 用于调节剪接的组合物
KR20150007352A (ko) Kat ii 억제제로서 삼환 화합물
WO2022060943A1 (en) Compositions for modulating splicing
CN111205292B (zh) 咪唑并二氮䓬化合物
OA16480A (en) (1,2,4) triazolo[4,3-A]quinoxaline derivatives as inhibitors of phosphodiesterases.
NZ611630B2 (en) (1,2,4)triazolo[4,3-a]quinoxaline derivatives as inhibitors of phosphodiesterases
MXPA06008355A (en) Triazole derivatives which inhibit vasopressin antagonistic activity
MXPA06007563A (en) Compounds useful in therapy