TWI535718B - 充當磷酸二酯酶抑制劑之（１，２，４）三唑並［４，３－ａ］喹啉衍生物類 - Google Patents

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Description

充當磷酸二酯酶抑制劑之(1,2,4)三唑並〔4,3-a〕喹 啉衍生物類
本發明關於(1,2,4)三唑並[4,3-a]喹啉衍生物類，其為磷酸二酯酶2及/或10之抑制劑且可用於治療中樞神經系統疾病。
背景
認知功能障礙在很多中樞神經系統障礙(包括神經障礙，諸如阿茲海默症(AD)、巴金森氏病和癡呆)，以及精神異常(諸如精神分裂症、抑鬱症和躁鬱症(bipolar disorder))起作用。隨著世界老年人口的增長，患有癡呆和AD的患者人數增長。因此，大多數人都熟悉有關該等神經疾病之認知缺陷(Massoud和Gauthier，2010)。
然而，精神異常認知功能障礙亦不利地影響疾病的進展和治療結果。最顯著的例子是精神分裂症。精神分裂症具有異質性徵候圖像(American Psychiatric Association，1994)，其可分為三個不同的疾病區域：正性徵候(幻覺、妄想和精神激動之精神病發作)、負性徵候(社交退縮、快感缺乏、情感障礙(flattened affect)和認知缺陷(執行功能、語文學習和記憶、言語流暢之缺陷)(Thompson和Meltzer，1993)。
而正性徵候基本上是由多巴胺D2拮抗劑緩和及第二類抗精神病藥物負性徵候和認知缺陷以目前的治療仍然幾 乎沒有作用。因此，在過去幾年已加強精神分裂症的認知缺陷之研究。已成立全球網絡倡議(稱為MATRICS)已描述認知缺陷的特性並找到新療法(Young等人，2009)。
然而，認知損傷也出現於患有抑鬱症、躁鬱症之患者(Sachs等人，2007；Pavuluri等人，2009)且出現於許多患有通常先在嬰兒、兒童和青少年確診的疾病(諸如注意力不足/多動症(ADHD))之患者(Jucaite等人，2005；Turner等人，2003)。
抑鬱症是一種極損害日常生活的嚴重精神障礙。根據WHO其盛行率為世界人口的約10%與2%的發病率。女性比男性更受影響且老年人比年輕人更受影響。該病症主要意味著由於疾病的進展之終身治療和永久性全失能。
本病最顯著的徵候是快感缺乏、絕望感、低自尊、食慾缺乏和睡眠障礙。大多數患者會自殺。抑鬱症常常合併焦慮症。有趣的是，很少有人知道：抑鬱症也經常與各種認知損傷有關(Gualtieri等人，2006；Mandelli等人，2006)。在此，大部分報導注意力和執行功能之缺陷(Paelecke-Habermann等人，2005)。甚至討論認知缺陷涉及疾病的發展(Beck depression model，Beck，2008)。最近的研究表明：認知缺陷的嚴重程度可預測對某些抗抑鬱治療無反應(Dunkin等人，2000；Gorlyn等人，2008)。
迄今，現有抗抑鬱治療對於認知缺陷似乎並不足夠。早期抗抑鬱劑被報導為在學習和記憶的動物模式中由於其抗膽鹼能的成分而可能損害記憶(Kumar和Kulkarni， 1996)。相比之下，SSRIs(特別是氟西汀)被描述為在不同的囓齒動物模式中海馬無關而不是海馬依賴性的學習損害(Valluzi和Chan，2007)。至少，在現有臨床治療中不可能完全逆轉認知缺陷。因此，在已成功治療認知功能的抑鬱患者可以改善但沒有正常化(Gualtieri等人，2006)。因此，對認知損傷具有較高療效的抗抑鬱劑可改善疾病的結果。
躁鬱症(Bipolar disorder)是一種具有複雜徵候的疾病。其包括嚴重的情緒障礙徵候，但也為躁狂發作和認知缺陷。第四版診斷和統計手冊和精神障礙的國際分類根據抑鬱或狂躁[精神病]徵候和發作是否被主導及根據發作的頻率建議躁鬱症亞族(Gaiwani，2009)。一般使用於躁鬱症管理的藥物製劑包括鋰；抗驚厥藥，諸如丙戊酸鈉(valproate)、卡馬西平(carbamazepine)和拉莫三嗪(lamotrigine)；以及近年來見證非典型抗精神病藥物之使用增加(Altamura等人，2011)。至於目前治療存在的問題，描述為對抗抗驚厥藥治療的耐受性之發展和30%的治療難治性病例(Post和Weiss，2010；Gaiwani，2009)。
注意力不足過動症(ADHD)是一種主要由其臨床徵候定義之中樞神經系統障礙。ADHD顯示人類的異質性徵候的型態(heterogeneous symptom pattern)。最重要的指標是注意力不足、衝動和過動，主要見於男孩。這種疾病在幼年開始且徵候在兒童時期最激烈。青春期後，這種疾病的跡象更為隱秘並集中於認知功能障礙(Jucaite等人 2005；Turner等人2003)。雖然現代研究擴大病理機制的認識，但本病的確切病因尚不清楚。
有趣的是，可見於ADHD的徵候不是由於過動而是由於所謂紋狀體的執行循環之活動減退(Winstanley等人，2006；Plizska，2005)。執行循環是負責調節認知過程諸如規劃、工作記憶和注意力(Benke等人，2003；Easton等人，2007)。前額葉皮質的功能障礙或其他在循環誘發衝動性和過濾外來刺激之能力的喪失範圍內之途徑。後者會導致持續性注意力和過動的徵候(Roberts和Wallis，2000；Gonzales等人，2000)。多巴胺能神經傳導物系統中在調節執行循環之活性中發揮中心作用(Jucaite等人，2005)。此結論亦由ADHD之目的為活化多巴胺能神經傳導物系統之當前治療支持(Jucaite等人，2005)。
磷酸二酯酶(PDE)表現於幾乎所有的哺乳動物細胞中。到目前為止，在哺乳動物中已確定11種磷酸二酯酶的家族(Essayan，2001)。已確定PDE重要地涉及細胞信號。具體來說，已知PDE鈍化環核苷酸cAMP和/或cGMP(Soderling和Beavo，2000)。環核苷酸cAMP和cGMP係由腺苷酸和鳥苷酸環化酶合成且為控制許多關鍵細胞功能的第二信使。cAMP和cGMP的合成是受不同的G蛋白偶合受體的類型(包括多巴胺D1和D2受體)調節(Mutschler，2001)。
不同家族的磷酸二酯酶其受質選擇性改變。因此，一些家族只水解cAMP其他只水解cGMP。一些磷酸二酯 酶，諸如磷酸二酯酶2和10，鈍化cAMP和cGMP二者(Menniti等人，2006)。
此外，在生物體內和另外在任何特定的組織或器官中不同磷酸二酯酶的分佈有差異。例如，磷酸二酯酶在大腦內的分佈圖是相當特定的(Menniti等人，2006)。
最後，磷酸二酯家族具有不同調節性質和細胞內位置，一些是結合於細胞膜，一些在細胞質中解離，此外，已報導分成各種細胞內隔室(Conti和Jin,1999)。
這些在不同PDE酶家族的功能和位置差異表明個別磷酸二酯酶係選擇性地參與調節許多不同的生理過程。因此，選擇性磷酸二酯酶抑制劑可能以優良特異性調節不同的生理和病理生理過程。
PDE2和PDE10水解cGMP和cAMP二者(Menniti等人，2006；Soderling等人，1999；Kotera等人，1999)。
彼等都大量表現於大腦中，表明其CNS功能的相關性(Bolger等人，1994；Menniti等人，2001)。
PDE2 mRNA主要分佈在嗅球、嗅結節、皮質、杏仁核、紋狀體和海馬體(Lakics等人，2005；van Staveren等人，2003)。PDE10(PDE10A)主要表現在伏隔核(nucleus accumbens)和尾殼核。具有中度表現的區域是丘腦、海馬體、額葉皮層和嗅結節(Menniti等人，2001)。
雖然在PDE2和10 PDE2之功能和表現模式有某些細差異，但PDE2在海馬體、皮層和紋狀體的表現和PDE10在紋狀體、海馬和額葉皮層的表現表明：在參與學習和記 憶/認知機制學習的機制。此由增加含量的cGMP和cAMP二者涉及短期和長期增效(LTP)形成之過程的事實進一步支持(Blokland等人，2006；Prickaerts等人，2002)。LTP被視為長期記憶的電生理基礎(Baddeley，2003)。Boess等人(2004)顯示PDE2抑制劑放大LTP的產生。此外，據報導：在不同動物模型中選擇性PDE2抑制劑BAY60-7550在大鼠和小鼠中增強學習和記憶(Boess等人，2004；Rutten等人，2006)。類似的預先認知作用被描述於選擇性PDE10抑制劑，諸如罌粟鹼和MP-10。Rodefer等人(2005)已發現在大鼠中罌粟鹼逆轉由亞慢性給藥苯環己哌啶(phencyclidine，NMDA受體拮抗劑)所誘發之注意定勢轉移(attentional set-shifting)缺陷。Grauer等人(2009)顯示罌粟鹼和MP-10對大鼠之新對象識別和聲驚嚇反應之預脈衝抑制的認知缺陷之正效應。這些資料支持PDE2及/或10之預先認知作用和PDE2及10對認知的增效作用。
此外，PDE2在伏隔核(紋狀體的一部分)、嗅球、嗅結節、和杏仁核中的表現及PDE10在伏隔核、嗅結節和丘腦中的表現支持PDE2及10另外參與焦慮和抑鬱症的病理生理學(Modell等人，1990)。此由活體內研究支持。選擇性PDE2抑制劑BAY60-7550和ND-7001被描述在焦慮和脅迫誘發之行為的動物模式中是有效的(Masood等人，2008，2009)。
除了PDE10抑制之預先認知和抗抑鬱潛力之外，還 有PDE10抑制劑的其他抗精神病的潛力之證據。在紋狀體中PDE10為主要發現在突觸後的中型多棘神經元(medium spiny neuron)(Xie等人，2006)。藉由此位置，PDE10可對由紋狀體上的多巴胺能和麩胺酸能輸入誘發的信號級聯具有重要影響，兩種神經遞質系統在精神病的病理機制中發揮主導作用。集中於中型多棘神經元上的多巴胺能輸入，PDE10A抑制劑藉由上調cAMP和cGMP含量作為D1促效劑和D2拮抗劑，因為加上Gs-蛋白質偶合之多巴胺D1受體增加細胞內cAMP，而Gi-蛋白質偶合之多巴胺D2受體透過抑制腺苷酸環化酶活性而降低細胞內cAMP含量(Mutschler等人，2001)。因此，PDE10抑制劑被報導為在幾個精神分裂症之動物模式中具活性(Schmidt等人，2008；Siuciak等人，2006；Grauer等人，2009)。
PDE2抑制劑的幾個家族是眾所周知的。WO2002/068423中主張咪唑並三酮類用於治療例如記憶缺乏、認知障礙、老年癡呆症和阿茲海默症。WO 2005/041957中描述吲哚酮類用於癡呆之治療。另外的PDE2抑制劑從WO 2007/121319得知用於焦慮和抑鬱症之治療，從WO 2006/072615、WO 2006/072612、WO 2006/024640和WO 2005/113517得知用於關節炎、癌症、水腫和敗血性休克之治療，從WO2005/063723得知用於腎和肝衰竭、肝功能障礙、不寧腿徵候群、風濕症、關節炎、鼻炎、哮喘和肥胖症之治療，從WO 2005/041957得知用於癌症和血栓症之治療，從WO 2006/102728得知用於心絞痛和高血壓之治療，從WO 2008/043461得知用於心血管疾病、勃起功能障礙、發炎和腎衰竭之治療及從WO 2005/061497得知用於例如癡呆、記憶障礙、癌症和骨質疏鬆症之治療。
最後，WO 2005/063723中描述苯並二氮呯用於包括焦慮、抑鬱症、ADHD、神經退行性疾病、阿茲海默症和精神病之CNS疾病的一般治療。
US 5,153,196中描述其他在位置4沒有任何取代基之(1,2,4)三唑並[4,3-a]喹啉類為興奮性胺基酸受體拮抗劑。該等化合物類係從1,2-二胺基苯類合成，其與乙醛酸縮合而形成對應喹啉-2-酮類。用POCl3處理產生2-氯喹啉類，其用肼處理以製備2-肼基-取代之衍生物類。與原乙酸三乙酯縮合之後衍生1-甲基-1,2,4三唑並[4,3-a]喹啉衍生物類。
WO 2007/087250中描述一些其他在位置4沒有任何取代基之(1,2,4)三唑並[4,3-a]喹啉類為用於治療呼吸和心血管疾病的5-脂肪加氧酶之抑制劑。
用於合成4-甲基取代之衍生物類的替代路徑係由R.Aggarwal等人公佈(Synthetic Communications 36(2006)，1873-1878)。2-氯-3-甲基喹啉類係用肼處理以形成對應2-肼基-3-甲基喹啉類。該等肼類與醛類縮合而製備對應腙類。最後，在碘苯二乙酸鹽(IBD)存在下的氧化分子內環化作用提供所要的1,2,4三唑並[4,3-a]喹啉類。類似的合成方法已經由K.Dalip等人(Green Chemistry 6(2004)，156-157)及D.A.Vyas等人(Indian Journal of Heterocyclic Chemistry 14(2005)，361-362)描述，且在最後步驟中的條件進行修改。該等衍生物一些被描述為具有抗微生物活性。
根據相同的合成途徑S.Wagle等人(European Journal of Medicinal Chemistry(2009),44,1135-1143)描述4-甲基-(1,2,4)三唑並[4,3-a]喹啉類作為合成4-苯乙烯基-(1,2,4)三唑並[4,3-a]喹啉類的中間物之用途，其係試驗潛在抗驚厥活性。
WO 2010/030785中其他(1,2,4)三唑並[4,3-a]喹啉類係描述為用於治療炎症、自體免疫性疾病、過敏和眼部疾病的組胺受體抑制劑。
US 20090163545中4-三氟甲基-取代之(1,2,4)三唑並[4,3-a]喹啉類係公佈為用於改變真核生物的壽命，在Bioorganic & Medicinal Chemistry(2010，18(22)，7773-7785)中為葉酸循環抑制劑及在Chemistry & Biology(2007,14(10)，1105-1118)中，調節ICAM-1在肺上皮細胞中的TNF-α誘發之表現。
概述
本發明提供(特別是)式(I)之化合物： 或彼等之醫藥上可接受的鹽。
本發明也提供一種醫藥組成物，其包含式(I)化合物，或其醫藥上可接受的鹽和用於醫藥之任意醫藥上可接受的載體。該醫藥組成物可用於人或獸醫醫藥。
本發明進一步提供一種治療與磷酸二酯酶2及/或10高活性有關的病症之方法，該方法包含將治療有效量的式(I)化合物或其醫藥上可接受的鹽給藥至需要其之患者。
本發明也提供一種治療需要其之患者的中樞神經系統障礙之方法，其包含將治療有效量的式(I)化合物或其醫藥上可接受的鹽給藥至該患者。
本發明進一步提供一種治療需要其之患者的肥胖症、Ⅱ型糖尿病、代謝徵候群、葡萄糖失耐和相關的健康風險、徵候群或疾病之方法，其包含將治療有效量的式(I)化合物或其醫藥上可接受的鹽給藥至該患者。
本發明也提供一種用於本文中所述的任何方法之化合物。本發明進一步提供化合物供製備用於本文所述之任何方法中的藥物之用途。
本發明的一或多個具體實施例的詳情載於所附的圖式和以下的說明中。其他特徵、目的和發明的優點，從該說明和圖式及從申請專利範圍將是顯而易知的。
詳細說明
本發明提供(特別是)一種式(I)之化合物： 或其醫藥上可接受的鹽；其中：R1表示- 苯基、2-吡啶基、3-吡啶基或4-吡啶基，其在各情況下在鍵聯骨架結構之鄰位經非H之多個取代基取代且任意地經非H之取代基進一步取代，R2表示- 氫，- C1-4烷基(較佳地C1-2烷基)，其任意地經可達5、3或2個鹵(例如氟)原子取代，諸如-CH3、-CH2F或-CHF2；R3、R4、R5和R6彼此獨立地表示- 氫，- 鹵素，- C1-4烷基(較佳地C1-2烷基)，其任意地經可達5個(較佳地可達3個)鹵(例如氟)原子，諸如-CH3、-CH2F、-CHF2或-CF3及/或-OC1-2(鹵)烷基取代，- -C3-8環烷基，其任意地經鹵基、-C1-2(鹵)烷基 及/或-OC1-2(鹵)烷基取代，- -CN，- -OH，- -OC1-4烷基(較佳地-OC1-2烷基)，其任意地經可達5個(較佳地可達3個)鹵(例如氟)原子，諸如-OCH3、-OCH2F、-OCHF2或-OCF3，及/或-OC1-2(鹵)烷基取代，- -OC3-8環烷基，其任意地經鹵基、-C1-2(鹵)烷基及/或-OC1-2(鹵)烷基取代，- -O(CH2)n-R10，其中n可為1或2；R10表示環基，例如苯基或具有5至13個環員和一至五個雜原子(其可為N、O及/或S，較佳地在環位置2具有N)之雜環、單環或雙環環系統諸如喹啉-2-基、或苯並咪唑-2-基，其可未經取代或較佳地經鹵素、C1-4烷基(其任意地經可達5個(較佳地可達3個)鹵素(例如氟)原子取代，諸如-CH3、-CH2F、-CHF2或-CF3)、或OC1-4烷基(其任意地經可達5個(較佳地可達3個)鹵素取代，例如-CH3、-OCH2F、-OCHF2或-OCF3)取代，但較佳地排除下列化合物：1-(2-羥苯基)-4-甲基-(1,2,4)三唑並[4,3-a]喹啉、1-(2-氯苯基)-4-甲基-(1,2,4)三唑並[4,3-a]喹啉、1-(2-硝基苯基)-4-甲基-(1,2,4)三唑並[4,3-a]喹啉、1-(2-甲氧基苯基)-4-甲基-(1,2,4)三唑並[4,3-a]喹啉、或1-(2-羥基-3-甲氧基苯基)-4-甲基-(1,2,4)三唑並[4,3-a]喹 啉。
此外較佳者為排除下列化合物：1-(5-胺基-2-氯苯基)-4-甲基-(1,2,4)三唑並[4,3-a]喹啉、1-(5-胺基-2-甲氧基苯基)-4-甲基-(1,2,4)三唑並[4,3-a]喹啉、1-(5-胺基-2-甲基苯基)-4-甲基-(1,2,4)三唑並[4,3-a]喹啉。
然而，應注意，上述化合物類之排較佳不適用於該等化合物類於醫藥(特別是在本文以下所述的醫療適應症)之使用。
在一些具體實例中，R1係經1-3個非H之取代基R7、R8及/或R9取代，致使該等取代基之至少一者係位於R1連結骨架結構之位置的鄰位。
較佳地，取代基R7、R8、R9彼此獨立地表示- 鹵素，- NO2，- -C1-6烷基，其任意地經可達5個(較佳地可達3個)氟原子取代，- -OC1-6烷基，其任意地經可達5個(較佳地可達3個)氟原子取代，- -SC1-6烷基，其任意地經可達5個(較佳地可達3個)氟原子取代，諸如-SCH3，- 苯基，其可經可達二個鹵素原子及/或-CF3基取 代，- -O(CH2)n-R11，其中n可為0、1、2、3或4 R11表示若n=2、3或4：- -OH，- -OC1-4烷基諸如-OCH3，- -O(C=O)C1-4烷基諸如-O(C=O)CH3或-O(C=O)C(CH3)3，若n=0、1、2、3或4；- -C3-6烷基諸如C(CH3)3，- 環基，其係經由共價鍵或經由-CH(OH)-、-C(=O)-或-CH(鹵素)-(例如-CHF-)連接O(CH2)n；- 其中該環基較佳地係選自苯基、C3-8(雜)環烷基，諸如環丙基、環丁基、吡咯啶基、哌啶基、哌基或啉基、吡喃-4-基、2-吡啶基、3-吡啶基或4-吡啶基。R11之特定例子為苯基、環丙基、環丁基、吡喃-4-基、2-吡啶基、3-吡啶基、4-吡啶基、
較佳為化合物類，其中R1表示苯基，其係經1、2或3個非H之取代基R7至R8及/或R9取代，其中該等取代 基之至少一者係位於連結骨架結構之位置的鄰位。尤佳者為化合物類，其中R1為苯基，其在一個連結位置(位置1)的鄰位(位置2)具有選自鹵基(例如F、Cl或Br)、甲基、鹵基甲基(諸如CF3)、SCH3、任意地經鹵基取代之C1-6烷氧基(例如甲氧基、乙氧基或丁氧基)之取代基及在位置3、5或6(較佳地在位置5)之任意其他取代基，其中該其他取代基可為(i)鹵基(例如F、Cl或Br)，(ii)任意地經鹵基、OH及/或C1-3(鹵)烷氧基取代之C1-6烷基；或(iii)任意地經鹵基、OH、OC1-3(鹵)烷基及/或經如R11中所定義之環取代基取代之C1-6烷氧基。
在尤佳具體實例中，其中R1表示在位置2經鹵素(特別是Cl)且在位置3、5或6(特別是位置5)任意地經OH或任意地經OH取代之-OC1-6烷基(特別是-OCH2CH2OH、-OCH2CH2(OH)CH3或-OCH2CH2CH2OH)取代之苯基。R1之一特佳例子為2-氯-5-[(3-羥)-1-丙氧基]-苯基(苯基係經由位置1連結骨架)。
較佳亦為化合物類，其中R1為經1、2或3個取代基R7、R8及/或R9取代之2-吡啶基、3-吡啶基或4-吡啶基，其中該等取代基之至少一者係位於連結骨架結構之位置的鄰位，較佳地係選自鹵基(例如F、Cl或Br)、甲基或SCH3和如R1=苯基所述之任意其他取代基。
進一步較佳者為化合物類，其中R2表示任意地經可達2個鹵(例如氟)原子取代之C1-2烷基(諸如甲基)，諸如-CH3、-CH2F或-CHF2。尤佳者為其中R2表示-CH3之化 合物類。
進一步較佳者為其中R3和R6表示氫之化合物類。
進一步較佳者為化合物類，其中R4和R5彼此獨立地表氫、OH、鹵素、-CH3、-CF3、-OCH3、-OCHF2、-OCF3、-O(CH2)n-R10，其中n可為1或2且其中R10係如上述所定義。尤佳者為化合物類，其中R4和R5彼此獨立地選自H、OH、F、Cl、Br、-CH3、-CF3、-OCH3或-OCH2-R10，其中R10為如上述所定義的未經取代或經取代之苯基。
進一步較佳者為化合物類，其中R4為H且R5不為H(並如上述所定義)或化合物類，其中R4不為H(並如上述所定義)且R5為H。
進一步較佳者為化合物類，其中R2為CH3，R4為H且R5不為H(並如上述所定義)或其中R2為CH3，R4不為H(並如上述所定義)且R5為H。尤佳者為化合物類，其中R2為CH3，R4為H且R5為F、Cl、Br或CF3，或其中R2為CH3，R5為H且R4為OH、F、Cl、Br、CF3或OCH2-R10，其中R10為如上述所定義的未經取代或經取代之苯基。在該等具體實施例中R3和R6較佳地為氫。在化合物類之一特定較佳例子中，R2=CH3且R3、R4和R6為H。
進一步較佳者為化合物類，其中R7、R8及/或R9彼此獨立地表示鹵素、任意地經可達3個氟原子取代之-CH3、任意地經可達3個氟原子取代之-OC1-6烷基或-O(CH2)n-R11，其中n可為0、1、2、3或4且R11係如上 述所定義。
進一步較佳者為化合物類，其中R10表示可經鹵素或-OCH3取代可達2次之苯基，或喹啉-2-基。
進一步較佳者為化合物類，其中若n=2、3或4，R11表示：-OH或-OCH3且若n=0、1、2、3或4，R11表示：苯基、2-吡啶基、3-吡啶基、
尤佳者為化合物類，其中R1、R2、R4和R5或R1、R2、R3、R4、R5和R6係如上述較佳具體實施例中所定義。進一步尤佳者為化合物類，其中R1、R2、R4、R5和R10或R1、R2、R3、R4、R5、R6和R10、或R1、R2、R4、R5、R7、R8、R9、R10和R11或R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10和R11為如上述較佳具體實施例中所定義之化合物類。應注意R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10和R11之較佳或特佳具體實施例可與任何其他較佳或特佳具體實施例組合。這些組合明確揭示在本說明書和申請專利範圍的範圍內。
進一步較佳者為實例1-106中任一者所述之化合物類或彼等之醫藥上可接受的鹽：- 8-氯-1-(2-氯-苯基)-4-甲基-[1,2,4]三唑並[4,3-a]喹啉、- 8-氯-1-(2-氟-苯基)-4-甲基-[1,2,4]三唑並[4,3-a]喹啉、 - 8-氯-1-(2-甲氧基-苯基)-4-甲基-[1,2,4]三唑並[4,3-a]喹啉、- 8-氯-1-(5-氟-2-甲基苯基)-4-甲基-[1,2,4]三唑並[4,3-a]喹啉、- 8-氯-4-甲基-1-(2-甲基-吡啶-3-基)-[1,2,4]三唑並[4,3-a]喹啉、- 8-氯-1-(2,5-二氯-苯基)-4-甲基-[1,2,4]三唑並[4,3-a]喹啉、- 8-氯1-(2-氯-5-甲氧基-苯基)-4-甲基-[1,2,4]三唑並[4,3-a]喹啉、- 8-氯-4-甲基-1-鄰-甲苯基-[1,2,4]三唑並[4,3-a]喹啉、- 8-氯-4-甲基-1-(3-甲基-吡啶-4-基)-[1,2,4]三唑並[4,3-a]喹啉、- 8-氯-1-(2-氯-5-三氟甲基-苯基)-4-甲基-[1,2,4]三唑並-[4,3-a]喹啉、- 1-(5-丁氧基-2-氟-苯基)-8-氯-4-甲基-[1,2,4]三唑並[4,3-a]喹啉、- 1-(5-丁氧基-2-氯-苯基)-8-氯-4-甲基-[1,2,4]三唑並[4,3-a]喹啉、- 8-氯-1-(2-氟-5-己氧基-苯基)-4-甲基-[1,2,4]三唑並[4,3-a]喹啉、- 1-(5-丁氧基-2-甲基-苯基)-8-氯-4-甲基-[1,2,4]三唑並[4,3-a]喹啉、 - 8-氯-1-(5-己氧基-2-甲基-苯基)-4-甲基-[1,2,4]三唑並[4,3-a]喹啉、- 8-氯-1-[2-氯-5-(4,4,4-三氟-丁氧基)-苯基]-4-甲基-[1,2,4]三唑並[4,3-a]喹啉、- 8-氯-1-[2-氟-5-(4-氟-丁氧基)-苯基]-4-甲基-[1,2,4]三唑並[4,3-a]喹啉、- 7-氯-1-(2,6-二氟-苯基)-4-甲基-[1,2,4]三唑並[4,3-a]喹啉、- 7-氯-1-(2,5-二氯-苯基)-4-甲基-[1,2,4]三唑並[4,3-a]喹啉、- 7-氯-1-(2-氯-5-甲氧基-苯基)-4-甲基-[1,2,4]三唑並[4,3-a]喹啉、- 7-氯-1-(2-氯-5-三氟甲基-苯基)-4-甲基-[1,2,4]三唑並[4,3-a]喹啉、- 1-(5-丁氧基-2-氟-苯基)-7-氯-4-甲基-[1,2,4]三唑並[4,3-a]喹啉、- 1-(5-丁氧基-2-氯-苯基)-7-氯-4-甲基-[1,2,4]三唑並[4,3-a]喹啉、- 7-氯-1-(2-氟-5-己氧基-苯基)-4-甲基-[1,2,4]三唑並[4,3-a]喹啉、- 1-(5-丁氧基-2-甲基-苯基)-7-氯-4-甲基-[1,2,4]三唑並[4,3-a]喹啉、- 7-氯-1-(5-己氧基-2-甲基-苯基)-4-甲基-[1,2,4]三唑並[4,3-a]喹啉、 - 7-氯-1-[2-氯-5-(4,4,4-三氟-丁氧基)-苯基]-4-甲基-[1,2,4]三唑並[4,3-a]喹啉、- 7-氯-1-[2-氟-5-(4-氟-丁氧基)-苯基]-4-甲基-[1,2,4]三唑並[4,3-a]喹啉、- 7-氯-1-[2-氟-5-(2-甲氧基-乙氧基)-苯基]-[1,2,4]三唑並[4,3-a]喹啉、- 1-(2-氟-苯基)-4-甲基-[1,2,4]三唑並[4,3-a]喹啉、- 1-(5-氟-2-甲基-苯基)-4-甲基-[1,2,4]三唑並[4,3-a]喹啉、- 1-(2-氯-苯基)-4-甲基-[1,2,4]三唑並[4,3-a]喹啉、- 1-(2-甲氧基-苯基)-4-甲基-[1,2,4]三唑並[4,3-a]喹啉、- 1-(2,5-二氯-苯基)-4-甲基-[1,2,4]三唑並[4,3-a]喹啉、- 1-(2,3-二氯-苯基)-4-甲基-[1,2,4]三唑並[4,3-a]喹啉、- 1-(2-氯-6-氟-苯基)-4-甲基-[1,2,4]三唑並[4,3-a]喹啉、- 1-(2-氯-5-三氟甲基-苯基)-4-甲基-[1,2,4]三唑並[4,3-a]喹啉、- 1-(2-氯-5-甲氧基-苯基)-4-甲基-[1,2,4]三唑並[4,3-a]喹啉、- 4-甲基-1-(3-甲基-吡啶-4-基)-[1,2,4]三唑並[4,3-a]喹啉、 - 1-(5-丁氧基-2-氟-苯基)-4-甲基-[1,2,4]三唑並[4,3-a]喹啉、- 1-(5-丁氧基-2-氯-苯基)-4-甲基-[1,2,4]三唑並[4,3-a]喹啉、- 1-[2-氟-5-(4-苯氧基-丁氧基)-苯基]-4-甲基-[1,2,4]三唑並[4,3-a]喹啉、- 1-[2-氟-5-(4-甲氧基-乙氧基)-苯基]-4-甲基-[1,2,4]三唑並[4,3-a]喹啉、- 4-甲基-3-(4-甲基-[1,2,4]三唑並[4,3-a]喹啉-1-基)-酚、- 1-[2-氯-5-(4,4,4-三氟-丁氧基)-苯基]-4-甲基-[1,2,4]三唑並[4,3-a]喹啉、- 1-[2-氯-5-(4-氟-丁氧基)-苯基]-4-甲基-[1,2,4]三唑並[4,3-a]喹啉、- 1-(2-氯-5-環丁基甲氧基-苯基)-4-甲基-[1,2,4]三唑並[4,3-a]喹啉、- 1-(2-氯-5-環丙基甲氧基-苯基)-4-甲基-[1,2,4]三唑並[4,3-a]喹啉、- 1-(2-氯-5-苯乙氧基-苯基)-4-甲基-[1,2,4]三唑並[4,3-a]喹啉、- 4-氯-3-(4-甲基-[1,2,4]三唑並[4,3-a]喹啉-1-基)-酚、- 1-[5-(3,3-二甲基-丁氧基)-2-氟-苯基]-4-甲基-[1,2,4]三唑並[4,3-a]喹啉、 - 8-氟-1-(2-氟-苯基)-4-甲基-[1,2,4]三唑並[4,3-a]喹啉、- 8-氟-4-甲基-1-(2-甲基-吡啶-3-基)-[1,2,4]三唑並[4,3-a]喹啉、- 8-氟-1-(5-氟-2-甲基-苯基)-4-甲基-[1,2,4]三唑並[4,3-a]喹啉、- 1-(2-氯-苯基)-8-氟-4-甲基-[1,2,4]三唑並[4,3-a]喹啉、- 1-(2-氯-5-甲氧基-苯基)-8-氟-4-甲基-[1,2,4]三唑並[4,3-a]喹啉、- 1-(2-氯-5-三氟甲基-苯基)-8-氟-4-甲基-[1,2,4]三唑並[4,3-a]喹啉、- 1-(5-丁氧基-2-氟-苯基)-8-氟-4-甲基-[1,2,4]三唑並[4,3-a]喹啉、- 1-(5-丁氧基-2-氯-苯基)-8-氟-4-甲基-[1,2,4]三唑並[4,3-a]喹啉、- 8-氟-1-(2-氟-5-己氧基-苯基)-4-甲基-[1,2,4]三唑並[4,3-a]喹啉、- 1-(2-氯-苯基)-4-甲基-8-三氟甲基-[1,2,4]三唑並[4,3-a]喹啉、- 1-(5-氟-2-甲基-苯基)-4-甲基-8-三氟甲基-[1,2,4]三唑並[4,3-a]喹啉、- 1-(2-甲氧基-苯基)-4-甲基-8-三氟甲基-[1,2,4]三唑並[4,3-a]喹啉、 - 1-(2,3-二氯-苯基)-4-甲基-8-三氟甲基-[1,2,4]三唑並[4,3-a]喹啉、- 1-(2-氯-5-三氟甲基-苯基)-4-甲基-8-三氟甲基-[1,2,4]三唑並[4,3-a]喹啉、- 1-(2-氟-苯基)-4-甲基-8-三氟甲基-[1,2,4]三唑並[4,3-a]喹啉、- 1-(5-丁氧基-2-氟-苯基)-4-甲基-8-三氟甲基-[1,2,4]-三唑並[4,3-a]喹啉、- 1-(2-氟-5-己氧基-苯基)-4-甲基-8-三氟甲基-[1,2,4]三唑並[4,3-a]喹啉、- 4-甲基-1-(2-甲基硫烷基-吡啶-3-基)-7-三氟甲基-[1,2,4]三唑並[4,3-a]喹啉、- 1-(2,6-二氟-苯基)-4-甲基-7-三氟甲基-[1,2,4]三唑並[4,3-a]喹啉、- 1-(2-氟-苯基)-4-甲基-7-三氟甲基-[1,2,4]三唑並[4,3-a]喹啉、- 1-(5-氟-2-甲基-苯基)-7-甲氧基-4-甲基-[1,2,4]三唑並[4,3-a]喹啉、- 1-(2-氟-苯基)-7-甲氧基-4-甲基-[1,2,4]三唑並[4,3-a]喹啉、- 1-(2-氯-苯基)-7-甲氧基-4-甲基-[1,2,4]三唑並[4,3-a]喹啉、- 1-(2,6-二氟-苯基)-7-甲氧基-4-甲基-[1,2,4]三唑並[4,3-a]喹啉、 - 1-(2-氯-苯基)-4-甲基-[1,2,4]三唑並[4,3-a]喹啉-7-醇、- 1-(2-氯-苯基)-7-(4-氟-苯甲氧基)-4-甲基-[1,2,4]三唑並[4,3-a]喹啉、- 1-(2-氯-苯基)-7-[2-(3,4-二甲氧基-苯基)-乙氧基]-4-甲基-[1,2,4]三唑並[4,3-a]喹啉、- 1-(2-氯-苯基)-4-甲基-7-(喹啉-2-基甲氧基)-[1,2,4]三唑並[4,3-a]喹啉、- 1-(2-氯-苯基)-4-甲基-8-(喹啉-2-基甲氧基)-[1,2,4]三唑並[4,3-a]喹啉、- 8-溴-1-(2-氯-苯基)-4-甲基[1,2,4]三唑並[4,3-a]喹啉、- 8-溴-1-(2-氯-5-三氟甲基-苯基)-4-甲基-[1,2,4]三唑並[4,3-a]喹啉、- 8-溴-1-(5-丁氧基-2-氯-苯基)-4-甲基-[1,2,4]三唑並[4,3-a]喹啉、- 8-溴-1-(5-丁氧基-2-氟-苯基)-4-甲基-[1,2,4]三唑並[4,3-a]喹啉、- 7-溴-1-(2-氯-5-三氟甲基-苯基)-4-甲基-[1,2,4]三唑並[4,3-a]喹啉、- 7-溴-1-(5-丁氧基-2-氯-苯基)-4-甲基-[1,2,4]三唑並[4,3-a]喹啉、- 7-溴-1-(5-丁氧基-2-氟-苯基)-4-甲基-[1,2,4]三唑並[4,3-a]喹啉、 - 2,2-二-丙酸4-氯-3-(4-甲基-[1,2,4]三唑並[4,3-a]喹啉-1-基)-苯基酯、- 乙酸4-[4-氯-3-(4-甲基-[1,2,4]三唑並[4,3-a]喹啉-1-基)-苯氧基]-丁基酯、- 4-[4-氯-3-(4-甲基-[1,2,4]三唑並[4,3-a]喹啉-1-基)-苯氧基]-丁-1-醇、- 1-[2-氯-5-(2-啉-4-基-乙氧基)-苯基]-4-甲基-[1,2,4]三唑並[4,3-a]喹啉、- 1-[2-氯-5-(2-啉-4-基-乙氧基)-苯基]-4-甲基-[1,2,4]三唑並[4,3-a]喹啉鹽酸鹽、- 2-[4-氯-3-(4-甲基-[1,2,4]三唑並[4,3-a]喹啉-1-基)-苯氧基]-1-吡啶-2-基-乙酮、- 1-{2-氯-5-[2-(4-甲基-哌-1-基)-乙氧基]-苯基}-4-甲基-[1,2,4]三唑並[4,3-a]喹啉、- 1-[2-氯-5-(2-哌啶-1-基-乙氧基)-苯基]-4-甲基-[1,2,4]三唑並[4,3-a]喹啉、- 1-[2-氯-5-(2-吡咯啶-1-基-乙氧基)-苯基]-4-甲基-[1,2,4]三唑並[4,3-a]喹啉、- 1-{2-氯-5-[2-(四氫-吡喃-4-基)-乙氧基]-苯基}-4-甲基-[1,2,4]三唑並[4,3-a]喹啉、- 3-[4-氯-3-(4-甲基-[1,2,4]三唑並[4,3-a]喹啉-1-基)-苯氧基]-丙-1-醇、- 2-[4-氯-3-(4-甲基-[1,2,4]三唑並[4,3-a]喹啉-1-基)-苯氧基]-乙醇、 - 1-[4-氯-3-(4-甲基-[1,2,4]三唑並[4,3-a]喹啉-1-基)-苯氧基]-丙-2-醇、- 3-[4-氯-3-(8-氯-4-甲基-[1,2,4]三唑並[4,3-a]喹啉-1-基)-苯氧基]丙-1-醇、- 1-[4-氯-3-(8-氯-4-甲基-[1,2,4]三唑並[4,3-a]喹啉-1-基)-苯氧基]丙-2-醇、- (S)1-[4-氯-3-(4-甲基-[1,2,4]三唑並[4,3-a]喹啉-1-基)-苯氧基]丙-2-醇、- (R)1-[4-氯-3-(4-甲基-[1,2,4]三唑並[4,3-a]喹啉-1-基)-苯氧基]-丙-2-醇、- 2-[4-氯-3-(4-甲基-[1,2,4]三唑並[4,3-a]喹啉-1-基)-苯氧基]-1-吡啶-2-基-乙醇、- 1-[2-氯-5-(2-氟-2-吡啶-2-基-乙氧基)-苯基]-4-甲基-[1,2,4]三唑並[4,3-a]喹啉。
特佳者為實例98之化合物和其醫藥上可接受的鹽。
進一步較佳者為如實例107-111任何一者中所述之化合物類或或彼等之醫藥上可接受的鹽：- 4-氯-3-(8-氯-4-甲基-[1,2,4]三唑並[4,3-a]喹啉-1-基)-酚、- 1-(5-丁氧基-2-氟-苯基)-[1,2,4]三唑並[4,3-a]喹啉、- 1-[2-氟-5-(2-甲氧基-乙氧基)-苯基]-[1,2,4]三唑並[4,3-a]喹啉、- 1-[2-氯-5-(4,4,4,-三氟-丁氧基)-苯基]-4,8-二甲基-[1,2,4]三唑並[4,3-a]喹啉、 - 7-氰基-1-[2-氯-5-(4,4,4,-三氟-丁氧基)-苯基]-4-甲基-[1,2,4]三唑並[4,3-a]喹啉。
下列包含本說明書中所定義之術語。本文中提供於基團或術語之最初定義適用於本說明書整個之基團或術語，單獨或作為另一基團的一部分，除非另有指示。
如使用在本文中，詞組“任意經取代”表示未經取代或經取代。如使用在本文中，術語“經取代”表示氫原子被除去並以取代基替代。如使用在本文中，詞組“經側氧取代”表示從碳原子除去二個氫原子並以用雙鍵鍵結至碳原子之氧原子替代。應了解：在給定的原子之取代受價數限制。
術語“烷”或“烷基”係指具有1至12個碳原子(較佳地1至8個碳原子，1至6個碳原子或1至4個碳原子)之直鏈或支鏈烴基。術語(鹵)烷基係指經至少一個鹵素原子取代之烷基。
如使用在本文中，術語“烷氧基”，單獨或聯合其他術語一起使用，係指式-O-烷之基團。實例烷氧基包括甲氧基、乙氧基、丙氧基(例如，正丙氧基和異丙氧基)、第三-丁氧基、己氧基、等等。
術語“鹵素”和“鹵”係指氟、氯、溴和碘。
術語“環基”包括完全飽和、部分不飽和和芳族碳環或雜環，包括芳族(“芳基”或“雜芳基”)或非芳族環基，例如，3至8員單環，7至11員雙環，或10至15員三環環系統，其可在至少一個含碳原子環中具有至少一個雜原子。含雜原子之雜環基各環可具有1、2、3或4個選自氮 原子、氧原子及/或硫原子之雜原子，其中氮和硫雜原子可任意經氧化和氮雜原子可任意經四級化。雜環基可連接於環或環系統之任何雜原子或碳原子。在一些具體實例中，雜環之一或多個碳原子被氧化而形成羰基，在一些具體實例中，各雜環具有2至12個，或2至9個碳原子。環基可未經取代或帶有一或多個取代基，例如鹵素、C1-6(鹵)烷基、C1-6(鹵)烷氧基、OH、等等。
典型單環碳環基包括環烷基諸如環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基、或環辛基、環烯基和苯基。
典型單環雜環基包括吡咯啶基、吡咯基、吡唑基、氧呾基、吡唑啉基、咪唑基、咪唑啉基、咪唑啶基、唑基、唑啶基、唑啉基、異唑基、噻唑基、噻二唑基、噻唑啶基、異噻唑基、異噻唑啶基、呋喃基、四氫呋喃基、噻吩基、二唑基、哌啶基、哌基、2-側氧哌基、2-側氧哌啶基、2-側氧吡咯啶基、2-側氧氮呯基、氮呯基、二氮呯基、4-哌啶酮基、吡啶基、吡基、嘧啶基、嗒基、四氫吡喃基、啉基、硫啉基、硫啉基亞碸、硫啉基碸、1,3-二氧戊環和四氫-1,1-二側氧噻吩基、等等。
典型雙環碳環基包括萘基。
典型雙環雜環基包括吲哚基、苯並噻唑基、苯並唑基、苯並噻吩基、喹啉環烷(quimiclidinyl)、喹啉基、四氫喹啉基、異喹啉基、苯並咪唑基、苯並吡喃基、吲基、苯並呋喃基、基、香豆素基、苯並吡喃基、啈啉 基、喹啉基、吲唑基、吡咯並吡啶基、呋喃並吡啶基(諸如呋喃並[2,3-c]吡啶基、呋喃並[3,2-b]吡啶基或呋喃並[2,3-b]吡啶基)、二氫異吲哚基、二氫喹唑啉基(諸如3,4-二氫-4-側氧-喹唑啉基)、四氫喹啉基、等等。
式I化合物類可形成鹽類，其也在本發明範圍內。在本文中關於式I化合物應理解為包括關於其鹽，除非另有說明。術語“鹽(類)”，如使用於本文中，表示與無機及/或有機酸類和鹼類所形成之酸性及/或鹼性鹽。兩性離子(內部或內鹽類)如使用在本文中(且可形成，例如，其中R取基代包括酸部分如羧基)係包括在術語“鹽(類)”中。亦包括在本文中者為四級銨鹽類如烷銨鹽類。式I化合物類的鹽類可例如藉由使化合物I與某量(諸如相等量)的酸或鹼在介質(諸如鹽沉澱在其中者)或在水介質中反應，接著凍乾而形成。
典型酸加成鹽包括乙酸鹽(諸如與乙酸或三鹵乙酸(例如，三氟乙酸)所形成者)、己二酸鹽、海藻酸鹽、抗壞血酸鹽、天門冬胺酸鹽、苯甲酸鹽、苯磺酸鹽、硫酸氫鹽、硼酸鹽、丁酸鹽、檸檬酸鹽、樟腦酸鹽、樟腦磺酸鹽、環戊烷丙酸鹽、二葡萄糖酸鹽、十二烷基硫酸鹽、乙磺酸鹽、反丁烯二酸鹽、葡糖庚酸鹽、甘油磷酸鹽、半硫酸鹽(hemisulphate)、庚酸鹽、己酸鹽、鹽酸鹽、溴酸鹽、碘酸鹽、2-羥乙磺酸鹽、乳酸鹽、順丁烯二酸、甲磺酸鹽、2-萘磺酸鹽、菸鹼酸鹽、硝酸鹽、草酸鹽、果膠酸鹽、過硫酸鹽、3-苯基丙酸鹽、磷酸鹽、苦味酸鹽、特戊酸鹽、 丙酸鹽、水楊酸鹽、琥珀酸鹽、硫酸鹽(諸如該等與硫酸所形成者)、磺酸鹽(諸如本文所提及者)、酒石酸鹽、硫氰酸鹽、甲苯磺酸鹽諸如對甲苯磺酸、十一烷酸鹽、等等。
典型鹼式鹽類(例如，其中R取代基包含酸部分諸如羧基，所形成)包括銨鹽類、鹼金屬鹽類(諸如鈉、鋰和鉀鹽)、鹼土金屬鹽類(諸如鈣和鎂鹽)、與有機鹼類(例如，有機胺類)的鹽類諸如苄星青霉素(benzathines)、二環己胺、海巴胺(hydrabamines)、N-甲基-D-還原葡糖胺、N-甲基-D-葡糖醯胺(glucamides)、第三-丁胺、及與胺基酸類(諸如精胺酸、賴胺酸、等等的鹽)。鹼性含氮基可用試劑諸如低級烷基鹵化物(例如，甲基、乙基、丙基及丁基氯化物、溴化物和碘化物)、硫酸二烷酯類(例如硫酸二甲基、二乙基、二丁基和二戊基酯)、直鏈鹵化物(例如癸基、月桂基、肉荳蔻基和硬脂基氯化物、溴化物和碘化物)、芳烷基鹵化物(例如苯甲基和苯乙基溴化物)及其他四級化。
本發明也包括本文中所述之化合物類的醫藥上可接受的鹽。如使用在本文中，“醫藥上可接受的鹽”係指所揭示之化合物類的衍生物類，其中母化合物藉由轉化現有的酸或鹼部分及其鹽的形式而改質。醫藥上可接受的鹽之例子包括但不限制於鹼性殘基諸如胺類之礦物或有機酸鹽類；酸性殘基諸如羧酸之鹼或有機鹽類；等等。本發明醫藥上可接受的鹽包括例如從無毒無機或有機酸所形成之母化合 物的習知無毒鹽類。本發明的藥學上可接受的鹽可藉由習知化學方法從包含鹼或酸性部分之母化合物合成。一般來說，該等鹽類可藉由使該等化合物類之游離酸或鹼形式與化學計量的適當鹼或酸在水或有機溶劑，或兩者的混合物中反應而製備；一般，非水介質像乙醚、乙酸乙酯、乙醇、異丙醇或乙腈為較佳。適當類鹽的名單發現於Remington's Pharmaceutical Sciences，17版，麥克出版公司，Easton，Pa.，1985，第1418頁及Journal of Pharmaceutical Science，66，2(1977)，其各以全文引用方式併入本文中。
詞組“醫藥上可接受的”使用在本文中係指該等在健全醫療判斷的範圍內適合於與人類和動物的組織接觸使用而沒有過多的毒性、刺激性、過敏性反應或其他問題或並發症、與合理的利益/風險比相稱之化合物類、材料類、組成物類及/或劑型類。
再者，在包含不對稱碳原子之本發明化合物類的情况下，本發明關於D型、L型和D,L混合物，亦即，在存在一個以上之不對稱碳原子的情況下，本發明關於非鏡像異構物型。包含一般產生呈消旋物之不對稱碳原子的本發明化合物類可以已知的方式(例如使用光學活性酸)被分離成光學活性異構物。然而，可能從一開始使用光學活性起始物質，然後獲得具有光學活性或非鏡像異構物化合物作為終產物。
本發明之化合物類也包括互變異構物型。互變異構物 型源於伴隨質子的遷移之單鍵與相鄰雙鍵的互換。互變異構物形式包括質子轉移互變異構物，其為具有相同的經驗式和總電荷的異構質子化狀態。實例質子轉移互變異構物包括酮-烯醇對、醯胺-醯亞胺酸對、內醯胺-內醯亞胺對、醯胺-醯亞胺酸對、烯胺-亞胺對、和質子可以佔據雜環系統的二或多個位置之環狀形式，例如，1H-和3H-咪唑、1H-、2H-和4H-1,2,4-三唑、1H-和2H-異吲哚、及1H-和2H-吡唑。互變異構物形式可於平衡或藉由適當的取代立體鎖定於某種形式。
本文中所述之化合物類可為不對稱(例如，具有一或多個立體中心)。除非另有指示否則意欲所有立體異構物(諸如鏡像異構物和非鏡像異構物)。含有經不對稱取代之碳原子的本發明化合物類可分離成光學活性或消形式。從光學活性起始原料製備光學活性形式之方法在該技藝中為已知的，諸如藉由消旋混合物之解析或藉由立體選擇性合成。許多烯烴(C=N雙鍵)之幾何異構物等等也可存在於在本文所述化合物類中，且所有該等穩定異構物預計在本發明中。本發明化合物類之順式和反式幾何異構物係描述且可分離呈異構物之混合物或經呈分離之異構物形式。
本發明之化合物類也可包括存在於中間物類或最後化合物類之原子的所有同位素。同位素包括該等具有相同原子序但不同質量數之原子。例如，氫之同位素包括氚和氘。
也包括者為式(I)化合物類之溶劑合物和水合物及彼 等醫藥上可接受的鹽之溶劑合物和水合物。
術語“化合物”如使用在本文中意在包括所述結構之所有立體異構物、幾何異構物、互變異構物、和同位素，除非另有指示。
在一些具體實例中，化合物可以前藥提供。術語“前藥”，如使用於本文中，表示其一旦給藥至對象，藉由代謝或化學過程進行化學轉化而產生式I化合物或其鹽及/或溶劑合物之化合物。
在一些具體實例中，本發明化合物類及其鹽類被實質上分離。“實質上”是指該化合物至少部分或實質上從其所形成或檢測之環境分離。部分分離可包括(例如)富含本發明化合物之組成物。實質上分離可包括含有至少約50%，至少約60%，至少約70%，至少約80%，至少約90%，至少約95%，至少約97%，或至少約99%以重量計之本發明化合物或其鹽的組成物。
醫藥方法
已發現根據本發明之化合物類具有可用於治療之藥理上重要的性質。本發明化合物類可單獨使用、彼此組合使用或與其他活性化合物類組合使用。式(I)之化合物類可為磷酸二酯酶(PDE)2及/或10之抑制劑。因此，其為本發明之部分標的之本發明化合物類和彼等之鹽類以及包含該等化合物類或彼等之鹽類的醫藥製劑可用於治療或預防有關或伴隨及/或涉及磷酸二酯酶高活性之病症及/或其中 抑制PDE2及/或10是有價值的病症。
在一些具體實例中本發明之化合物類為PDE2抑制劑，其具有10μM，1μM，0.1μM，或0.01μM之IC50值(如根據實例A測量)。在一些具體實例中，本發明之化合物類為PDE 10抑制劑，其具有10μM，1μM，0.1μM，或0.01μM之IC50值(如根據實例B測量)。在一些具體實例中，本發明之化合物類為PDE 2和PDE 10抑制劑，其具有10μM，1μM，0.1μM，或0.01μM之IC50值(如根據實例A和實例B測量)。在一些具體實例中，本發明之化合物類為選擇性PDE 2或PDE10抑制劑。
在一些具體實例中，式I之化合物對PDE10具選擇性，表示其作為PDE10之抑制劑比其他PDE好。在一些具體實例中，選擇性PDE10抑制劑相較於其他PDEs可減少PDE10活性至少10倍或至少100倍。在一些具體實例中，式I之化合物為PDE2選擇性抑制劑。在一些具體實例中，選擇性PDE2抑制劑相較於其他PDEs可減少PDE2活性至少10倍或至少100倍。在一些具體實例中，式I之化合物為具有10：1-1：10之PDE10/PDE2抑制比的PDE2/PDE10雙重抑制劑。
本發明之一具體實例為：本發明化合物類(包括彼等之鹽類、溶劑合物和水合物)可用於治療包括人類的哺乳動物之中樞神經系統障礙。
更詳而言之，本發明關於包括但不裉制於下列之神經 和精神疾病的治療：(1)包含哺乳動物(包括人)的認知不足之徵候的疾病；(2)有機(包括徵候性)精神障礙、老年癡呆症；(3)智能遲緩；(4)心情[情感]障礙；(5)包括焦慮症之神經性壓力相關及軀體形式病症；(6)發病通常發生於童年和青春期之行為與情緒障礙、注意力不足過動症(ADHD)；(7)心理發展障礙、學習技能發展障礙；(8)精神分裂症及其他精神障礙；(9)成人人格與行為障礙；(10)由於使用精神活性物質的精神和行為障礙；(11)錐體外和運動障礙；(12)情感和陣發性障礙、癲癇；(13)主要影響中樞神經系統的全身萎縮、運動失調；(14)與生理干擾和身體因素相關的行為徵候群；(15)包括性慾過度之性功能障礙；(16)人為障礙。
詞組“認知不足”如在此使用於“包含如徵候認知不足之病症”係指特定個體相較於相同一般年齡人口的其他個體在一或多個認知方面諸如記憶、智力、學習和邏輯能力方面，或注意力和執行功能(工作記憶)之低於正常運作或次優運作。
可根據本發明治療之包含徵候認知不足之病症的例子包括但不限制於主要但不完全與精神病(精神分裂症)、情緒障礙、躁鬱症、帕金森症、阿茲海默症、多發梗塞性癡呆、路易斯體癡呆、中風、額顳葉癡呆、進行性核上性麻痺、亨丁頓氏症和在HIV疾病、腦外傷和藥物濫用；輕度認知病症和ADHD和亞斯伯格症和年齡相關的記憶損傷相關之認知缺陷。
可根據本發明治療之器質性(包括徵候性)精神障礙的例子包括但不限制於血管性癡呆、阿茲海默症中之癡呆及其他疾病，諸如皮克氏症、庫賈氏症、帕金森症和亨丁頓氏症、人類免疫不全症病毒(HIV)疾病中之癡呆。
可根據本發明治療之心情[情感]障礙的例子包括但不限制於躁鬱症I，抑鬱、輕躁狂、躁狂和混合形式；躁鬱症II；抑鬱症，諸如單次抑鬱發作或復發性重鬱症、輕鬱症、產後抑鬱症、有精神病性徵候的抑鬱症；持久性心情[情感]障礙，諸如更替性精神病、心情惡劣、情感正常(euthymia)；及經前情緒低落症。
可根據本發明治療之屬於神經性壓力相關的病症及軀體形式障礙的例子包括但不限制於焦慮症、廣泛性焦慮症、有或沒有廣場恐懼症之恐慌症、特定恐懼症、社交懼怕症、慢性焦慮症；強迫症；脫離壓力之反應和適應障礙，諸如創傷後壓力症(PTSD)；其他精神官能症諸如人格解體-現實解體徵候群。
可根據本發明治療之通常最先在嬰兒、兒童和青春期診斷出來之病症的例子包括但不限制於過動症，包括但不限制於活動和注意的干擾、注意力不足/過動症(ADHD)、過動行為規範障礙症；注意力不足障礙(ADD)；行為規範障礙症，包括但不限制於抑鬱性行為規範障礙症；抽動障礙，包括但不限制於短暫性抽動障礙、慢性運動或發聲抽動障礙、發聲和多種運動聯合型抽動障礙(妥瑞氏症(de la Tourette))、物質誘發之抽動障礙；自閉症；過度自慰咬 指甲、挖鼻孔和吸吮姆指。
可根據本發明治療之心理發展障礙的例子包括但不限制於廣泛性發展障礙，包括但不限制於亞斯伯格症和雷特氏症候群、自閉症、兒童自閉症和與智能遲緩和刻板動作有關之過動症、運動功能的特定發展障礙症、學習技能的特定發展障礙症。
可根據本發明治療之精神分裂症及其他精神障礙的例子包括但不限制於不同型之持續性或陣發性精神分裂症(例如妄想型、青春型、僵直型、未分型、殘餘型和類精神分裂症)；分裂型人格障礙(schizotypal disorder)(諸如邊緣型、潛在型、精神病前、前驅徵候、假神經性假病態人格型精神分裂症和分裂型人格違常)；持續性妄想症；急性、暫時性和持久性精神病；誘發型妄想症；不同型感情分裂性精神病(例如躁狂抑鬱或混合型)；產後精神病及其他和未界定的非器質性精神病。
可根據本發明治療之成人人格與行為的障礙之例子包括但不限制於人格違常，包括但不限制於情緒不穩定、邊緣型、強迫性、強迫型(anankastic)、依賴和被動攻擊型人格違常；習慣與衝動控制障礙(衝動控制障礙)，包括間歇性狂暴症、病態性賭博、病態性縱火(縱火症)、病態性偷竊(偷竊癖)、拔毛癖；喬森症候群。
可根據本發明治療之由於使用精神活性物質的精神和行為障礙的例子包括但不限制於由於使用酒精、鴉片、大麻、鎭靜劑或安眠藥、可卡因之精神和行為障礙，由於使 用其他興奮劑(包括咖啡因)之精神和行為障礙、由於使用迷幻藥、煙草、揮發性溶劑之精神和行為障礙及由於使用多種藥物和其它精神物質的使用之精神和行為障礙；包括但不限於以下亞型徵候：有害使用、依賴徵候群、戒斷狀態和併有譫妄之戒斷狀態。
可根據本發明治療之具有基底神經節的官能障礙及/或退化之運動障礙的例子包括但不限制於帕金森症；次發性巴金森氏病，諸如腦炎後巴金森氏病；包括在其他病症中之巴金森氏病；路易氏體疾病；基底神經節之退行性疾病；其他錐體外和運動障礙(包括但不限制於震顫、原發性震顫和藥物誘發之震顫、肌陣攣、舞蹈症和藥物誘發之舞蹈症、藥物誘發之抽動和器質性抽動、藥物誘發之急性緊張不足、藥物誘發之遲發性運動不能、L-多巴-誘發之運動不能)；抗精神病藥物-誘發之運動障礙(包括但不限制於抗精神病藥惡性徵候群(NMS)、抗精神病藥物誘發之巴金森氏病、抗精神病藥物誘發之早發性或急性運動不能、抗精神病藥物誘發之急性緊張不足、抗精神病藥物-誘發之急性靜坐不能、抗精神病藥物-誘發之遲發性運動不能、抗精神病藥物誘發之震顫)；不寧腿徵候群、漸凍人徵候群。
可根據本發明治療之具有基底神經節的官能障礙及/或退化之運動障礙的另一例子包括但不限制於緊張不足，包括但不限制於局部緊張不足(focal dystonia)、多局部或分段緊張不足、扭轉性緊張不足、半球體、全身性和遲發 性緊張不足(精神藥理藥物誘發)。局部緊張不足包括頸部緊張不足(斜頸)、瞼痙攣(眼瞼痙攣)、四肢緊張不足(四肢痙攣，像指痙攣)、口與下頜緊張不足和痙攣性發音困難(聲帶痙攣)。
可根據本發明治療之情感和陣發性障礙的例子包括但不限制於癲癇，包括伴有局部發作的癲癇之局部化相關(局部)(部分)的自發性癲癎和癲癇性徵候群、伴有單純性部分發作之局部化相關(局部)(部分)之徵候性癲癇和癲癇性徵候群、伴有複雜性部分發作的局部化相關(局部)(部分)之徵候性癲癇和癲癇性徵候群、全身性特發性癲癇和癲癇徵候群，諸如嬰兒期肌陣攣性癲癇、新生兒抽搐(家族性)、兒童失神癲癇(密集性癲癇)、伴有醒覺時的大發作之癲癇、失神性癲癇、肌陣攣性癲癇(衝動性癲癇小發作)和非特異性無張力性、陣攣、肌陣攣、強直、強直陣攣性癲癇發作的癲癇。
可根據本發明治療之癲癇的另外例子包括但不限制於伴有肌陣攣性失神之癲癇、肌陣攣性-起立不能發作、點頭痙攣、Lennox-Gastaut徵候群、Salaam發作、徵候性早期肌陣攣性腦病變、West's徵候群、癲癇小發作和癲癇大發作；癲癇連續狀態。
根據本發明之與生理干擾和身體因素相關的行為徵候群的例子包括但不限制於非器質性睡眠障礙(包括但不限制於非器質性嗜睡症、非器質性睡眠-覺醒障礙)；與產後期相關的精神和行為障礙(包括但不限制於產後及分娩後 抑鬱症)；飲食失調(包括但不限制於神經性厭食症和心因性暴食症)。
本文中所述之化合物類型可進一步用於預防及治療肥胖症、第2型糖尿病(非胰島素依賴型糖尿病)、代謝徵候群、葡萄糖失耐、和相關的健康風險、徵候群或病症。如此，化合物類也可用於減少過重或肥胖個體之體脂肪或體重。
如使用在本文中，術語“過重”和“肥胖”意指具有大於以身體質量指數(BMI)測定之理想體重(或體脂肪)的18歲或更年長的成年人。BMI係以體重(公斤)除以身高(平方公尺)(kg/m2)，或者，體重(英磅)，乘上703，除以身高(平方英吋)(lbs×703/in2)計算。過重個體典型地具有介於25至29之間的BMI，而肥胖個體典型地具有30或更大之BMI(參見，例如，National Heart,Lung,and Blood institute,Clinical Guidelines on the Identification,Evaluation,and Treatment of Overweight and Obesity in Adults,The Evidence Report,Washington,DC：U.S.Department of Health and Human Services,NIH publication no.98-4083,1998)。表示體重過重、體脂肪過多、及肥胖症之其他方式包括體脂肪及/或腰臀比(waist-to-hip ratio)測量的直接測量。
術語"代謝徵候群"係根據其在該技藝中之通常意義使用。美國心臟協會定性代謝徵候群為具有以下5種中之至少3種徵候：1)腰圍提高，男性(>102 cm(40吋)；女 性>88 cm(35吋))，2)，甘油三酯升高，(>150 mg/dL(>1.7 mmol/L)或用於甘油三酯升高的藥物治療)，3)，HDL-C降低，男性(<40 mg/dL(1.03 mmol/L)，女性<50 mg/dL(1.3 mmol/L)或用於降低HDL-C之藥物治療，4)血壓升高，(>130/85mmHg，或用於高血壓的藥物治療)，5)空腹血糖升高(>100 mg/dL或用於高血糖之藥物治療)。參見，Grundy,S.M.等人，Circulation，2005，112(17，e285(線上綱址於circ.ahajournals.org/cgi/reprint/112/17/e285)。根據世界衛生組織(參見，Alberti等人，Diabet.Med.15,539-553,1998)之代謝徵候群包括患糖尿病、葡萄糖失耐、空腹血糖低或胰島素抵抗加上兩或更多之1)高血壓(>160/90 mmHg)，2)高脂血症(Hyperlipidemia)(甘油三酯，男性150 mg/dL或HDL膽固醇<35 mg/dL，和女性<39mg/dL)，3)中央肥胖症(腰臀比，男性>0.90和女性>0.85或BMI>30 kg/m2)，和4)微量白蛋白尿(尿白蛋白排泄率20 μg/min或白蛋白對肌酸比20μg/kg)的個體。
如使用在本文中，術語“治療(treating或treatment)”係指(1)抑制疾病；例如，抑制正經歷或顯示疾病、病況或病症之病變及/或徵候的個體之疾病、病況或病症(即，阻止病理及/或徵候的進一步發展)；及(2)改善疾病；例如，改善正經歷或顯示疾病、病況或病症之病變及/或徵候的個體之疾病、病況或病症(即，逆轉病理及/或徵候)諸如降低疾病的嚴重程度之一或多者。
在一些具體實例中，本發明化合物或彼等之醫藥上可接受的鹽之投予有效預防疾病；例如，預防可能易患疾病、病況或病症但還沒有經歷或顯示疾病的病理或徵候的個體之疾病、病況或病症。
醫藥組成物
本發明進一步提供用於醫藥(例如用於人或獸醫用藥)之醫藥組成物，其包含式I化合物或其醫藥上可接受的鹽。在一些具體實例中，該組成物另外包含醫藥上可接受的載劑。
除了用於製備醫藥組成物之生理上可接受的載劑、稀釋劑及/或佐劑之外，使用有效劑量的根據本發明之化合物類或彼等之鹽類、溶劑合物或前藥。活性化合物類之劑量視給藥途徑、病人的年齡和重量、所要治療之疾病的性質和嚴重程度、及類似的因素而改變。每日劑量可以單一劑量給予，其為給藥一次，或者被分成兩或以上的每日劑量，且通常為0.001-2000毫克。特佳者為給藥0.1-500 mg，例如0.1-100 mg之每日劑量。
適當給藥形式為口服、非經口、靜脈內、經皮、局部、吸入、鼻內及舌下製劑。特佳者為使用根據本發明化合物類之口服、非經口(例如：靜脈或肌肉注射)、鼻內製劑(例如乾粉或舌下)。可使用習知醫學製劑形式，諸錠劑、糖衣劑、膠囊、分散粉末、顆粒、水溶液、含有醇的水溶液、水性或油性懸浮液、糖漿、汁劑或滴劑。
固體藥物形式可包含惰性組分和載劑物質，諸如碳酸鈣、磷酸鈣、磷酸鈉、乳糖、澱粉、甘露醇、海藻酸鹽、明膠、瓜爾豆膠、硬脂酸鎂、硬脂酸鋁、甲基纖維素、滑石、高分散矽酸、聚矽氧油、較高分子量脂肪酸(諸如硬脂酸)、明膠、瓊脂或植物或動物脂肪和油、或固體高分子量聚合物(諸如聚乙二醇)；如果需要，適合於口服給藥的製劑可包括額外的香料和/或甜味劑。
液體藥物形式可消毒和/或在適當情況下，包含輔助物質，諸如防腐劑、穩定劑、潤濕劑、滲透劑、乳化劑、分散劑、助溶劑、調節滲透壓或緩衝之鹽類、糖類或糖醇類、及/或黏度調節劑。該等添加劑的例子為酒石酸鹽和檸檬酸鹽緩衝劑，乙醇和螯合劑(諸如乙二胺四乙酸和其無毒鹽類)。高分子量聚合物(諸如液體聚環氧乙烷、微晶型纖維素、羧甲基纖維素、聚乙烯吡咯啶酮、葡聚糖或明膠)係適合於調節黏度。固體載劑物質的例子為澱粉、乳糖、甘露醇、甲基纖維素、滑石、高分散矽酸、高分子量脂肪酸(諸如硬脂酸)、明膠、瓊脂、磷酸鈣、硬脂酸鎂、動物和植物脂肪、和固體高分子量聚合物(諸如聚乙二醇)。
非經口或局部應用之油性懸浮液可為植物、合成或半合成的油類，諸如在各情況下脂肪酸鏈中具有8至22個碳原子之液體脂肪酸酯類，例如棕櫚酸、月桂酸、十三酸、十七酸、硬脂酸，花生酸、肉荳蔻酸、山嵛酸、十五烷酸、亞油酸、反油酸、巴西烯酸、芥酸或油酸，其係以 與具有從1到6個碳原子的一元至三元醇(諸如甲醇、乙醇、丙醇、丁醇、戊醇或彼等的異構物、乙二醇或甘油)酯化。該等脂肪酸酯類的例子為市售Miglyols、肉豆蔻酸異丙酯、棕櫚酸異丙酯、硬脂酸異丙酯、PEG 6-癸酸、飽和脂肪醇之辛酸/癸酸酯類、聚氧乙烯甘油三油酸酯類、油酸乙酯、蠟脂肪酸酯類，諸如人工鴨尾腺脂肪、可可脂肪酸異丙酯、油酸油酯、油酸癸酯、乳酸乙酯、酞酸二丁酯、己二酸二異丙酯、多元醇脂肪酸酯類，尤其，不同黏度的聚矽氧油，或脂肪醇類(諸如異十三醇、2-辛基十二烷醇、鯨蠟硬脂醇或油醇)、或脂肪酸類(諸如油酸)也很適合。再者可能使用植物油，諸如蓖麻油、杏仁油、橄欖油、芝麻油、棉籽油、花生油或大豆油。
適當溶劑、膠化劑和助溶劑為水或水互溶溶劑。適當物質的例子為醇類，諸如乙醇或異丙醇、苯甲醇、2-辛基十二烷醇、聚乙二醇類、酞酸酯類、己二酸酯類、丙二醇、甘油、二或三丙二醇、蠟類、甲賽璐蘇、賽璐蘇、酯類、啉類、二烷、二甲亞碸、二甲基甲醯胺、四氫呋喃、環己酮、等等。
可溶解或膨脹在水或有機溶劑(諸如羥丙基甲基纖維素、甲基纖維素或乙基纖維素，或可溶性澱粉)中的纖維素醚可用作成膜劑。
膠化劑和成膜劑之混合物也完全有可能。在此情況下，使用特別是離子大分子，諸如羧甲基纖維素鈉、聚丙烯酸、聚甲基丙烯酸及其鹽類、分枝澱粉半羥乙酸鈉、海 藻酸或呈鈉鹽之丙二醇藻酸鹽、阿拉伯膠、三仙膠、瓜爾豆膠或角叉菜膠。下列可用作額外調配助劑：甘油、不同黏度的石蠟、三乙醇胺、膠原蛋白、尿囊素和2-苯基苯並咪唑-5-磺酸(novantisolic acid)。調配物中也可需要使用界面活性劑、乳化劑或潤濕劑，例如月桂醇硫酸鈉、脂肪醇醚硫酸鹽、二-Na-N-月桂基-β-亞胺基二丙酸鹽、聚乙氧基化蓖麻油或山梨醇單油酸酯、失水山梨醇單硬脂酸酯、聚山梨醇酯(例如Tween)、鯨蠟醇、卵磷脂、甘油單硬脂酸酯、聚氧乙烯硬脂酸酯、烷基酚聚乙二醇醚、十六烷基三甲基氯化銨或單-/二烷基聚二醇醚正磷酸單乙醇胺鹽。用於穩定乳液或防止活性物質之分解的穩定劑(諸如蒙脫石或膠體矽酸)，諸如抗氧化劑(例如生育酚或丁基羥大茴香醚)、或防腐劑(諸如對-羥苯甲酸酯類)同樣可用來為製備所需的調配物。
非經口給藥的製劑可以分開劑量單位形式(諸如安瓿或小瓶)存在。較佳使用活性化合物之溶液，最佳水溶液，且特別是等滲溶液以及懸浮液。這些注射形式可製成可用的備用製劑或藉由混合活性化合物(例如冷凍乾燥產物，酌情含有其他固體載劑物質)與所需的溶劑或懸浮劑而只在使用之前直接製備。
鼻內製劑可以水性或油性溶液或水性或油性懸浮液存在。彼等也可以在使用之前使用適當溶劑或懸浮劑製備的冷凍乾燥產物存在。
吸入性製劑可以粉末、溶液或懸浮液存在。較佳地， 吸入性製劑於粉末形式，例如呈活性成分與適當調配助劑(諸如乳糖)之混合物。
該等製劑係在習知抗微生物和無菌條件下製備、分裝和密封。
如上所指示，本發明化合物類可以與另外活性劑(例如可用於治療中樞神經系統病症之治療活性化合物類)的組合治療給藥。這些治療活性化合物類可包括但不限制於PDE2之抑制劑、PDE10之抑制劑、NMDA神經傳導物系統調節劑(諸如美漫汀(memantine)、和乙醯膽鹼神經傳導物系統調節劑(諸如多奈哌齊(donepezil))。本發明化合物類與多奈哌齊之組合是具有例如在新對象識別模式的活體內療效良好之較佳例子。對於組合治療，活性成分可調配成包含幾種活性成分之組成物，其呈單一劑型及/或呈包含隔開劑型之個別活性成分之套組。使用於組合治療之活性成分可共同給藥或分開給藥。
本發明將藉由下列實例詳細說明。
實例 實例1：8-氯-1-(2-氯-苯基)-4-甲基-[1,2,4]三唑並[4,3-a]喹啉
步驟1：7-氯-3-甲基-1H-喹啉-2-酮
將丙酮酸乙酯(21 g)加至4-氯-1,2-苯二胺(25 g)在乙醇(500 ml)中的溶液。將反應混合物攪拌並加熱至回流經歷4 h。靜置12 h之後藉由過濾收集產物，用20 ml的乙醇洗滌並在真空乾燥箱中(50℃)乾燥。產率：24.7 g(產物包含40%之8-氯-3-甲基-1 H-喹啉-2-酮)
步驟2：3,6-二氯-2-甲基-喹啉
將7-氯-3-甲基-1H-喹啉-2-酮(12.3 g)和氧氯化磷(60 ml)之混合物加熱至90℃經2.5 h。冷卻之後將溶液倒在冰上，中和混合物且然後藉由過濾收集沉澱物。藉由急驟層析法(乙酸乙酯/正己烷)純化粗製產物。
產率：3.5 g 3,6-二氯-2-甲基-喹啉 1.5 g 2,6-二氯-2-甲基-喹啉(中間物1)
步驟3：(7-氯-3-甲基-喹啉-2-基)-肼(中間物2)
將15 ml的水合肼加至3.5 g的3,6-二氯-2-甲基-喹啉在100 ml的乙醇和100 ml的二氯甲烷中之溶液。將混合物攪拌四天。然後蒸發溶劑並用20 ml的冰水洗滌固體 殘餘物三次且在真空乾燥箱中乾燥(50℃)。產率：3.38 g
步驟4；2-氯-苯甲酸N'-(7-氯-3-甲基-喹啉-2-基)-醯肼
將中間物2(2 g)、碳酸鉀(4 g)和2-氯苯甲醯氯(1.8 g)在200 ml的二氯甲烷中之混合物攪拌2 h。蒸發溶劑並用50 ml的冰水洗滌殘餘物2次且在乾燥箱中乾燥。產率：3.1 g。
步驟5：8-氯-1-(2-氯-苯基)-4-甲基-[1,2,4]三唑並[4,3-a]喹啉
將2 g的2-氯-苯甲醯氯、N'-(7-氯-3-甲基-喹啉-2-基)-醯肼、20 ml的乙二醇和4 ml的在二烷中之4 M鹽酸回流二分鐘。使混合物冷卻並添加5 ml的水。藉由過濾收集所形成之沉澱物並用水洗滌以產生所要之純產物。
產率：1.6 g；MS 329[M+H]+；m.p.：209℃
如實例1中所述用適當羧醯氯衍生物替代2-氯苯甲醯氯(步驟4)而製備表1中之實例。
為了製備表2之實例，就地合成所使用之羧醯氯衍生物：將0.3 g的草醯氯和3滴的DMF(二甲基甲醯胺)加至0.5 g的羧醯氯衍生物在15 ml的THF(四氫呋喃)中的溶液。將混合物攪拌二小時。然後蒸發溶劑及使用固體羧醯氯衍生物而沒有進一步純化。
依照如實例1所述之一般步驟從2,6-二氯-2-甲基-喹啉(中間物1)和適當羧醯氯製備表3之實例。
如實例1中所述用1,2-苯二胺替代4-氯-1,2-苯二胺(步驟1)製備表4的實例。適當羧醯氯衍生物係使用於步驟5中。
如實例1中所述用4-氟-1,2-苯二胺替代4-氯-1,2-苯二胺(步驟1)製備表5的實例。藉由急驟層析法(乙酸乙酯/正己烷)純化粗製產物。產率：2.7 g 3-氯-6-氟-2-甲基-喹啉。適當羧醯氯衍生物係使用於步驟5中。
如實例1中所述用4-三氟甲基-1,2-苯二胺替代4-氯-1,2-苯二胺(步驟1)製備表6的實例。藉由急驟層析法(乙酸乙酯/正己烷)純化步驟2之粗製產物。產率：2.9 g 3-氯-6-三氟甲基-2-甲基-喹啉。適當羧醯氯衍生物係使用於步驟5中。異構化合物(1.5 g的2-氯-6-三氟甲基-3-甲基-喹啉，中間物3)係使用於相同合成路徑中，以形成表7中所述之7-三氟甲基-喹啉衍生物類。
如實例1中所述用4-甲氧基-1,2-苯二胺替代4-氯-1,2-苯二胺(步驟1)製備表8的實例。藉由急驟層析法(乙酸乙酯/正己烷)純化步驟2之粗製產物。產率：3.9 g 2-氯-6-甲氧基-2-甲基-喹啉。適當羧醯氯衍生物係使用於步驟5中。異構化合物(0.5 g的3-氯-6-甲氧基-3-甲基-喹啉，中間物4)係使用於相同合成路徑中，以形成實例化合物80。
實例76：1-(2-氯-苯基)-4-甲基-[1,2,4]三唑並[4,3-a]喹啉-7-醇
將0.6 g的1-(2-氯-苯基)-7-甲氧基-4-甲基-[1,2,4]三唑並[4,3-a]喹啉(實例化合物74)溶解於6 ml的在二氯甲烷中的1N PBr3。將混合物攪拌過夜。然後添加30 ml二氯甲烷和30 ml的飽和NaHCO3。分離有機層和蒸發溶劑。產率：413 mg；m.p.=310℃。
依照一般方法製備表9的實例：400 mg的化合物76[1-(2-氯-苯基)-4-甲基-[1,2,4]三唑並[4,3-a]喹啉-7-醇]、600 mg的Cs2CO3和適當芳 烷基溴(參見表9)在乙腈中之混合物攪拌過夜。從CsBr過濾產物並蒸發乙腈。藉由急驟層析法純化所有粗製產物。
如實例1中所述用4-溴-1,2-苯二胺替代4-氯-1,2-苯二胺(步驟1)製備表10的實例。藉由急驟層析法(乙酸乙酯/正己烷)純化步驟2之粗製產物。產率：2.3 g 3-氯-6-溴-2-甲基-喹啉。適當羧醯氯衍生物係使用於步驟5中。異構化合物(2.0 g的2-氯-6-溴-3-甲基-喹啉，中間物4)係使用於相同合成路徑中，以形成表11中所述之7-溴-喹啉衍生物類。
實例88：2,2-二-丙酸4-氯-3-(4-甲基-[1,2,4]三唑並[4,3-a]喹啉-1-基)-苯基酯
將400 mg的化合物44[4-甲基-3-(4-甲基-[1,2,4]三唑並[4,3-a]喹啉-1-基)-酚]、1g的Cs2CO3和2,2-二-丙醯氯在乙腈中之混合物攪拌過夜。從CsCl過濾產物並蒸 發溶劑。藉由急驟層析法純化粗製產物。M.p.160-163℃。
依照一般方法製備實例89-106：400 mg的化合物44[4-甲基-3-(4-甲基-[1,2,4]三唑並[4,3-a]喹啉-1-基)-酚]、1g的CS2CO3和適當烷基溴(參見表11)在乙腈中之混合物攪拌過夜。從CsBr過濾產物並蒸發乙腈。藉由急驟層析法純化所有粗製產物。
實例105：2-[4-氯-3-(4-甲基-[1,2,4]三唑並[4,3-a]喹啉-1-基)-苯氧基]-1-吡啶-2-基-乙醇
將0.5 ml的N-甲基吡咯啶-2-酮和500 mg的NaBH4 加至300 mg的化合物93[2-[4-氯-3-(4-甲基-[1,2,4]三唑並[4,3-a]喹啉-1-基)-苯氧基]-1-吡啶-2-基-乙酮]在30 ml的乙醇中的溶液。將混合物在室溫下攪拌30 min。蒸發溶劑。將50 ml的水加至殘餘物。藉由過濾收集粗製產物且然後藉由急驟層析法純化粗製產物。M.p.193-194℃。
實例106：1-[2-氯-5-(2-氟-2-吡啶-2-基-乙氧基)-苯基]-4-甲基-[1,2,4]三唑並[4,3-a]喹啉
將0.2 ml的DAST(三氟化二乙胺基硫)加至200 mg的化合物100(2-[4-氯-3-(4-甲基-[1,2,4]三唑並[4,3-a]喹啉-1-基)-苯氧基]-1-吡啶-2-基-乙醇)在二氯甲烷中的溶液。將混合物在室溫下攪拌60 min。蒸發溶劑且然後藉由急驟層析法純化粗製產物。M.p.155-157℃。
實例107：4-氯-3-(8-氯-4-甲基-[1,2,4]三唑並[4,3-a]喹啉-1-基)-酚
MS[M+H]+ 345
M.p.(℃)295-300
實例108：1-(5-丁氧基-2-氟-苯基)-[1,2,4]三唑並[4,3-a]喹啉
MS[M+H]+ 336
M.p.(℃)136-137
實例109：1-[2-氟-5-(2-甲氧基-乙氧基)-苯基]-[1,2,4]三唑並[4,3-a]喹啉
MS[M+H]+ 338
M.p.(℃)154-157
實例110：1-[2-氯-5-(4,4,4,-三氟-丁氧基)-苯基]-4,8-二甲基-[1,2,4]三唑並[4,3-a]喹啉
MS[M+H]+ 435
M.p.(℃)154-158
實例111：7-氰基-1-[2-氯-5-(4,4,4,-三氟-丁氧基)-苯基]-4-甲基-[1,2,4]三唑並[4,3-a]喹啉
MS[M+H]+ 446
M.p.(℃)134-138
實例A：重組PDE2A(表現於桿狀病毒/SF21細胞)之抑制
選殖編碼PDE2A(NM002599)之DNA並將基因插入桿狀病毒中和酶蛋白表現於SF21細胞。藉由在200 g離心收穫細胞而從該等細胞分離酶。將細胞再懸浮於中的50 mM Tris-HCl/5 mM MgCl2緩衝液(pH值=7.4)(Sigma，Deisenhofen，德國；Merck，Darmstadt，德國)中且藉由細胞之音波處理(15秒3次，Labsonic U，Fa.Braun，Degersheim，瑞士，“高”程度))進行溶解。藉由於48000 g離心1小時獲得PDE2A的膜部分，再懸浮於緩衝液中並儲存在-70℃下。
PDE2A活性係以一階段步驟在微孔板中測定。100 μl之反應混合物包含50 mM Tris-HCl/5 mM MgCl2緩衝液(pH=7.4)(Sigma，Deisenhofen，德國；Merck，Darmstadt，德國)、0.5μM[3H]-cAMP(PerkinElmer，Shelton，USA)、1000 nM cGMP和酶。非特異性酵素活性係在沒有cGMP的情況下試驗。反應係藉由加入基質溶液引發且在37℃下進行30分鐘。然後藉由添加25 μl SPA-珠停(PerkinElmer，Shelton，USA)止酵素活性。一小時後 在微孔板之液體閃爍計數器(Microbeta Trilux)測量混合物。為了吸取培養混合物，我們經常使用機器人Biomek(Fa.Beckman)。
此分析所測得之Km，膜部分為Km=4200 nmol/l和細胞溶質部分為Km=5300nM。在化合物驗試中在使用酶之前，每個酶製劑之酶在分析中的最佳量已分別確定且最佳化。為了測定IC50值，使用Hill-圖，2-參數模式。
實例B：重組PDE10A(表現於桿狀病毒/SF21細胞)之抑制
PDE10A1(AB 020593，2340 bp)之DNA合成並選殖於載體pCR4.TOPO(Entelechon GmbH，Regensburg，德國)。然後將基因插入桿狀病毒載體中，與桿狀病毒DNA結合。蛋白質表現於SF21-細胞並從該等細胞分離。
藉由在500 g離心收穫和收集細胞。將細胞再懸浮於50 mM Tris-HCl/1 mM EDTA/250mM蔗糖緩衝液，pH=7.4(Sigma，Deisenhofen，德國；Merck，Darmstadt，德國)中且藉由細胞之音波處理(15秒3次，Labsonic U，Fa.Braun，Degersheim，瑞士，“高”程度))進行溶解。在上清液中藉由於48000 g離心1小時獲得細胞溶質PDE10A並儲存在-70℃下。PDE活性係以一階段步驟在微孔板中測定。100 μl之反應混合物包含50 mM Tris-HCl/5 mM MgCl2緩衝液(pH=7.4)(Sigma，Deisenhofen，德國；Merck，Darmstadt，德國)、0.1μM[3H]-cAMP (PerkinElmer，Shelton，USA)、和酶。非特異性酵素活性係在沒有酵素的情況下測量。
反應係藉由加入基質溶液引發且在37℃下進行30分鐘。然後藉由添加25 μl SPA-珠(PerkinElmer，Shelton，USA)停止酵素活性。一小時後在微孔板之液體閃爍計數器(Microbeta Trilux)測量混合物。Biomek 2000(Beckman)經常被用來吸取培養混合物。在化合物驗試中在使用酶之前，每個酶製劑之酶在分析中的最佳量已分別確定且最佳化。為了測定IC50值，使用Hill-圖，2-參數模式。
實例C：活體內作用
式(I)之化合物類活體內模式於100 mg/kg po及以下顯示預先認知、抗抑鬱、抗焦慮及抗驚厥作用。
此外，式(I)之化合物類活體內模式於100 mg/kg po及以下顯示關於基底神經節之官能障礙/退化的錐體外徵候(extrapyramidal symptoms)和運動障礙之效果。
特別地，在本文所述之模式中實例98從5mg/kg開始顯示活體內的效果。
方法
新物體識別
新物體識別是一種學習和記憶的動物模式(Rutten等人，2006a+b)。
新物體識別是在具有3個黑色牆和1個透明牆的玻璃水族箱中進行。不同材料(鐵、塑料、經塗布硬木)和形式及相似大小的物體係用於實驗。物體位置在距各牆10 cm和彼此距離35-40 cm。
雌性Wistar大鼠用於本實驗中。在實驗的第一天將大鼠放置於場所並有五分鐘以探討兩個相等的物體。為了擾亂學習過程，在實驗第一天試驗開始之前30分鐘腹膜內給藥0.025 mg/kg的MK-801。
在實驗的第二天(24小時以後)將大鼠再次放進場所並有5分鐘去探索熟悉的物體和新的物體之一者。新物體的位置在大鼠之間改變以避免發生偏好。
記錄以下參數：1.第一天大鼠花在與每個物體的時間2.第二天大鼠花在每個物體的時間3.第二天大鼠花在新物體的時間
媒液或式(I)之化合物類係在實驗第一天試驗階段之前30分鐘以懸浮液口服給予。
發現本發明之化合物類施用介於0.1和100 mg/kg之間的劑量之後，在此模型中是有效的。
利血平(Reserpine)誘發之體溫過低
利血平-誘發之體溫過低係用作抑鬱症和帕金森症之動物模式(Benz和Waser，1971；Menzaghi等人，1997)。在實驗開始之前將利血給藥16小時誘發大腦中的多巴胺、血清素和去甲腎上腺素耗竭。
在我們的模式中，在實驗開始前將7.5 mg/kg i.p.利血平給藥16小時。在實驗當天首次記錄基礎直腸體溫。具有直腸體溫低於30℃的所有動物包括在在實驗中。然 後，均勻分配所有的小鼠，以使各組的平均基礎體溫是類似的。
之後，式(I)之化合物類或媒液給藥於小鼠和每半小時測量直腸體溫經歷3小時。化合物給藥後4小時測量另外體溫。
發現本發明之化合物類施用介於0.1和100 mg/kg之間的劑量之後，在此模型中是有效的。
明暗箱
明暗箱是一種已確立的焦慮之動物模式(Crawley，1985)。
明暗箱由兩個以開口連接之室組成。有燈火通明的具有白色牆之厭惡室，和僅由一個紅外燈點亮的具有黑色牆之暗室。
未經處理的小鼠留在暗室為主，而用抗焦慮化合物治療的小鼠更常地進入明室，產生在二箱之間轉移次數增加和在明箱的時間增加。此外，在暗室中走過的距離被視為活動性的相關參數。
關於實驗，前處理的時間後小鼠被放置在明箱。當小鼠首次進入暗箱時，記錄時間開始。然後動物有5分鐘以探索兩室。
小鼠的行為以VideoMot 2(TSE Systems，德國)記錄和分析。
發現本發明之化合物類施用介於0.1和100 mg/kg之 間的劑量之後，在此模型中是有效的。
最小陣攣性發作試驗(6 Hz)
最小陣攣性發作試驗係用以評估評估化合物，在小鼠中對抗電誘發之發作的效果(Löscher和Schmidt，1988)。在試驗之前將化合物腹膜內給藥。經過某預處理時間之後以通過角膜電極遞送之足夠電流(32 mA，3 s，6 Hz)激發小鼠以在97%的動物中引起精神運動性發作(Toman等人，1952)。未經處理的小鼠顯示以原本描述為類似於患有部分性發作之人類患者的前兆期之刻板化自動行為後的最小陣攣期為特徵類。不顯示此行為之動物被認為是受保護的。
發現本發明之化合物類施用介於0.1和100 mg/kg之間的劑量之後，在此模型中是有效的。
氟哌啶醇(Haloperidol)誘發之僵住
僵住是一種用來評估化合物在患者中誘發錐體外徵候(extrapyramidale symptoms)(EPS)的風險之動物模型(Grauer等人，2009)。此外，氟哌啶醇誘發之僵住模擬巴金森氏病之徵候(Mandhane等人，1997)。
僵住係根據Mandhane等人(1997)所描述的方法評分。將各大鼠的前肢放置在9.0 x 9.0 cm木製立方體上及測量僵住姿勢的持續時間。隨後，將動物的後肢放在立方體上及測量持續時間。僵住反應得分如下： 得分0 前肢和後肢二者的僵住姿勢持續不到5s得分1 前肢的僵住姿勢持續5-10 s及後肢的僵住姿勢持續不到5 s得分2 前肢的僵住姿勢持續超過10 s及後肢的僵住姿勢持續不到5 s得分3 前肢和後肢的僵住姿勢持續5-10 s，或前肢後肢的僵住姿勢持續不到5 s但後肢的僵住姿勢持續超過5 s得分4 前肢的僵住姿勢持續超過10 s及後肢的僵住姿勢持續5-10 s，或前肢的僵住姿勢持續5-10 s及後肢的僵住姿勢持續超過10 s得分5 前肢和後肢二者的僵住姿勢持續超過10 s。
從立方體開始滑動或顯示肌肉鬆弛(=彎背)的動物從測量中排除。
第一次試驗前以0.75 mg/kg氟哌啶醇腹膜內給藥90 min以誘發僵住。
發現本發明之化合物類施用介於0.1和100 mg/kg之間的劑量之後，在此模型中是有效的。
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Claims (22)

  1. 一種式(I)之化合物： 或其醫藥上可接受的鹽；其中：R1表示-苯基、2-吡啶基、3-吡啶基或4-吡啶基，其在各情況下經1至3個非H之取代基R7、R8及/或R9取代，其中該等取代基之至少一者係位於連結骨架結構之位置的鄰位，其中R7、R8、R9彼此獨立地表示- 鹵素，- NO2，- -C1-6烷基，其任意地經1至5個氟原子取代，- -OC1-6烷基，其任意地經1至5個氟原子取代，- -SC1-6烷基，其任意地經1至5個氟原子取代，- 苯基，其可經可達二個鹵素原子及/或-CF3基取代，- -O(CH2)n-R11，其中n可為0、1、2、3或4，R11表示若n=2、3或4，- -OH， - -OC1-4烷基，- -O(C=O)C1-4烷基，若n=0、1、2、3或4，- -C3-6烷基，- 環基，其係經由共價鍵或經由-C(=O)-、-CH(OH)-或-CH(鹵素)-連接O(CH2)n，- 其中該環基選自苯基、C3-8(雜)環烷基(其包括環丙基、環丁基、吡咯啶基、哌啶基、哌基及啉基)、吡喃-4-基、2-吡啶基、3-吡啶基或4-吡啶基，R2表示- 氫，- C1-4烷基，其任意地經可達2個鹵素原子取代；R3、R4、R5和R6彼此獨立地表示- 氫，- 鹵素，- C1-4烷基，其任意地經1至5個鹵素原子及/或-OC1-2(鹵)烷基取代，- C3-8環烷基，其任意地經鹵素、-C1-2(鹵)烷基及/或-OC1-2(鹵)烷基取代，- -CN，- -OH，- -OC1-4烷基，其任意地經1至5個鹵素原子及/或-OC1-2(鹵)烷基取代，- OC3-8環烷基，其任意地經鹵素、-C1-2(鹵)烷基及/或-OC1-2(鹵)烷基取代， - -O(CH2)n-R10，其中n可為1或2；R10表示- 環基，其可未經取代或經鹵素、C1-4烷基(其任意地經1至5個鹵素原子取代)或OC1-4烷基(其任意地經1至5個鹵素原子取代)取代1至4次，但不是下列化合物：1-(2-羥苯基)-4-甲基-(1,2,4)三唑並[4,3-a]喹啉、1-(2-氯苯基)-4-甲基-(1,2,4)三唑並[4,3-a]喹啉、1-(2-硝基苯基)-4-甲基-(1,2,4)三唑並[4,3-a]喹啉、1-(2-甲氧基苯基)-4-甲基-(1,2,4)三唑並[4,3-a]喹啉、1-(5-胺基-2-氯苯基)-4-甲基-(1,2,4)三唑並[4,3-a]喹啉、1-(5-胺基-2-甲氧基苯基)-4-甲基-(1,2,4)三唑並[4,3-a]喹啉、1-(5-胺基-2-甲基苯基)-4-甲基-(1,2,4)三唑並[4,3-a]喹啉、或1-(2-羥基-3-甲氧基苯基)-4-甲基-(1,2,4)三唑並[4,3-a]喹啉。
  2. 如申請專利範圍第1項之化合物，其中R1表示苯基，其係經1、2或3個取代基R7、R8及/或R9取代，其中該等取代基之至少一者係位於連結骨架結構之位置的鄰位，或其中R1為2-吡啶基、3-吡啶基或4-吡啶基，其係經1、2或3個取代基R7、R8及/或R9取代，其中該等取代基之一者係位於骨架結構之連結位置的鄰位。
  3. 如申請專利範圍第2項之化合物，其中R1表示在位置2經鹵素取代且在位置3、5或6任意地經OH或OCH3取代之C1-6烷氧基取代之苯基，其中苯基係經由位置1連結骨架。
  4. 如申請專利範圍第1至3項中任一項之化合物，其中R2表示任意地經可達2個氟原子取代之甲基。
  5. 如申請專利範圍第1至3項中任一項之化合物，其中R3和R6為H。
  6. 如申請專利範圍第1至3項中任一項之化合物，其中R4和R5彼此獨立地表示氫、-OH、鹵素、-CH3、-CF3、-OCH3、-OCHF2、-OCF3、-O(CH2)n-R10，其中n可為1或2，且其中R10係如申請專利範圍第1項所定義者。
  7. 如申請專利範圍第1至3項中任一項之化合物，其中R4為H且R5不為H或其中R4不為H且R5為H。
  8. 如申請專利範圍第1至3項中任一項之化合物，其中R2為CH3、R4為H且R5不為H或其中R2為CH3、R4不為H且R5為H。
  9. 如申請專利範圍第1至3項中任一項之化合物，其中R7、R8、R9彼此獨立地表示鹵素、任意地經可達3個氟原子取代之-CH3、任意地經可達3個氟原子取代之-OC1-6烷基、或-O(CH2)n-R11，其中n可為1、2、3或4且其中R11係如申請專利範圍第1項所定義者。
  10. 如申請專利範圍第1至3項中任一項之化合物， 其中R10表示苯基或喹啉-2-基，其可經鹵素及/或-OCH3取代可達2次。
  11. 如申請專利範圍第1至3項中任一項之化合物，其中若n=2、3或4，R11表示-OH或-OCH3，且若n=0、1、2、3或4，R11表示苯基、2-吡啶基、3-吡啶基、4-吡啶基、
  12. 如申請專利範圍第1至3項中任一項之化合物，其係選自由下列所組成之群組：- 8-氯-1-(2-氯-苯基)-4-甲基-[1,2,4]三唑並[4,3-a]喹啉、- 8-氯-1-(2-氟-苯基)-4-甲基-[1,2,4]三唑並[4,3-a]喹啉、- 8-氯-1-(2-甲氧基-苯基)-4-甲基-[1,2,4]三唑並[4,3-a]喹啉、- 8-氯-1-(5-氟-2-甲基-苯基)-4-甲基-[1,2,4]三唑並[4,3-a]喹啉、- 8-氯-4-甲基-1-(2-甲基-吡啶-3-基)-[1,2,4]三唑並[4,3-a]喹啉、- 8-氯-1-(2,5-二氯-苯基)-4-甲基-[1,2,4]三唑並[4,3-a]喹啉、- 8-氯-1-(2-氯-5-甲氧基-苯基)-4-甲基-[1,2,4]三唑並[4,3-a]喹啉、 - 8-氯-4-甲基-1-鄰-甲苯基-[1,2,4]三唑並[4,3-a]喹啉、- 8-氯-4-甲基-1-(3-甲基-吡啶-4-基)-[1,2,4]三唑並[4,3-a]喹啉、- 8-氯-1-(2-氯-5-三氟甲基-苯基)-4-甲基-[1,2,4]三唑並-[4,3-a]喹啉、- 1-(5-丁氧基-2-氟-苯基)-8-氯-4-甲基-[1,2,4]三唑並[4,3-a]喹啉、- 1-(5-丁氧基-2-氯-苯基)-8-氯-4-甲基-[1,2,4]三唑並[4,3-a]喹啉、- 8-氯-1-(2-氟-5-己氧基-苯基)-4-甲基-[1,2,4]三唑並[4,3-a]喹啉、- 1-(5-丁氧基-2-甲基-苯基)-8-氯-4-甲基-[1,2,4]三唑並[4,3-a]喹啉、- 8-氯-1-(5-己氧基-2-甲基-苯基)-4-甲基-[1,2,4]三唑並[4,3-a]喹啉、- 8-氯-1-[2-氯-5-(4,4,4-三氟-丁氧基)-苯基]-4-甲基-[1,2,4]三唑並[4,3-a]喹啉、- 8-氯-1-[2-氟-5-(4-氟-丁氧基)-苯基]-4-甲基-[1,2,4]三唑並[4,3-a]喹啉、- 7-氯-1-(2,6-二氟-苯基)-4-甲基-[1,2,4]三唑並[4,3-a]喹啉、- 7-氯-1-(2,5-二氯-苯基)-4-甲基-[1,2,4]三唑並[4,3-a]喹啉、 - 7-氯-1-(2-氯-5-甲氧基-苯基)-4-甲基-[1,2,4]三唑並[4,3-a]喹啉、- 7-氯-1-(2-氯-5-三氟甲基-苯基)-4-甲基-[1,2,4]三唑並[4,3-a]喹啉、- 1-(5-丁氧基-2-氟-苯基)-7-氯-4-甲基-[1,2,4]三唑並[4,3-a]喹啉、- 1-(5-丁氧基-2-氯-苯基)-7-氯-4-甲基-[1,2,4]三唑並[4,3-a]喹啉、- 7-氯-1-(2-氟-5-己氧基-苯基)-4-甲基-[1,2,4]三唑並[4,3-a]喹啉、- 1-(5-丁氧基-2-甲基-苯基)-7-氯-4-甲基-[1,2,4]三唑並[4,3-a]喹啉、- 7-氯-1-(5-己氧基-2-甲基-苯基)-4-甲基-[1,2,4]三唑並[4,3-a]喹啉、- 7-氯-1-[2-氯-5-(4,4,4-三氟-丁氧基)-苯基]-4-甲基-[1,2,4]三唑並[4,3-a]喹啉、- 7-氯-1-[2-氟-5-(4-氟-丁氧基)-苯基]-4-甲基-[1,2,4]三唑並[4,3-a]喹啉、- 7-氯-1-[2-氟-5-(2-甲氧基-乙氧基)-苯基]-[1,2,4]三唑並[4,3-a]喹啉、- 1-(2-氟-苯基)-4-甲基-[1,2,4]三唑並[4,3-a]喹啉、- 1-(5-氟-2-甲基-苯基)-4-甲基-[1,2,4]三唑並[4,3-a]喹啉、- 1-(2,5-二氯-苯基)-4-甲基-[1,2,4]三唑並[4,3-a]喹 啉、- 1-(2,3-二氯-苯基)-4-甲基-[1,2,4]三唑並[4,3-a]喹啉、- 1-(2-氯-6-氟-苯基)-4-甲基-[1,2,4]三唑並[4,3-a]喹啉、- 1-(2-氯-5-三氟甲基-苯基)-4-甲基-[1,2,4]三唑並[4,3-a]喹啉、- 1-(2-氯-5-甲氧基-苯基)-4-甲基-[1,2,4]三唑並[4,3-a]喹啉、- 4-甲基-1-(3-甲基-吡啶-4-基)-[1,2,4]三唑並[4,3-a]喹啉、- 1-(5-丁氧基-2-氟-苯基)-4-甲基-[1,2,4]三唑並[4,3-a]喹啉、- 1-(5-丁氧基-2-氯-苯基)-4-甲基-[1,2,4]三唑並[4,3-a]喹啉、- 1-[2-氟-5-(4-苯氧基-丁氧基)-苯基]-4-甲基-[1,2,4]三唑並[4,3-a]喹啉、- 1-[2-氟-5-(4-甲氧基-乙氧基)-苯基]-4-甲基-[1,2,4]三唑並[4,3-a]喹啉、- 4-甲基-3-(4-甲基-[1,2,4]三唑並[4,3-a]喹啉-1-基)-酚、- 1-[2-氯-5-(4,4,4-三氟-丁氧基)-苯基]-4-甲基-[1,2,4]三唑並[4,3-a]喹啉、- 1-[2-氯-5-(4-氟-丁氧基)-苯基]-4-甲基-[1,2,4]三唑並 [4,3-a]喹啉、- 1-(2-氯-5-環丁基甲氧基-苯基)-4-甲基-[1,2,4]三唑並[4,3-a]喹啉、- 1-(2-氯-5-環丙基甲氧基-苯基)-4-甲基-[1,2,4]三唑並[4,3-a]喹啉、- 1-(2-氯-5-苯乙氧基-苯基)-4-甲基-[1,2,4]三唑並[4,3-a]喹啉、- 4-氯-3-(4-甲基-[1,2,4]三唑並[4,3-a]喹啉-1-基)-酚、- 1-[5-(3,3-二甲基-丁氧基)-2-氟-苯基]-4-甲基-[1,2,4]三唑並[4,3-a]喹啉、- 8-氟-1-(2-氟-苯基)-4-甲基-[1,2,4]三唑並[4,3-a]喹啉、- 8-氟-4-甲基-1-(2-甲基-吡啶-3-基)-[1,2,4]三唑並[4,3-a]喹啉、- 8-氟-1-(5-氟-2-甲基-苯基)-4-甲基-[1,2,4]三唑並[4,3-a]喹啉、- 1-(2-氯-苯基)-8-氟-4-甲基-[1,2,4]三唑並[4,3-a]喹啉、- 1-(2-氯-5-甲氧基-苯基)-8-氟-4-甲基-[1,2,4]三唑並[4,3-a]喹啉、- 1-(2-氯-5-三氟甲基-苯基)-8-氟-4-甲基-[1,2,4]三唑並[4,3-a]喹啉、- 1-(5-丁氧基-2-氟-苯基)-8-氟-4-甲基-[1,2,4]三唑並 [4,3-a]喹啉、- 1-(5-丁氧基-2-氯-苯基)-8-氟-4-甲基-[1,2,4]三唑並[4,3-a]喹啉、- 8-氟-1-(2-氟-5-己氧基-苯基)-4-甲基-[1,2,4]三唑並[4,3-a]喹啉、- 1-(2-氯-苯基)-4-甲基-8-三氟甲基-[1,2,4]三唑並[4,3-a]喹啉、- 1-(5-氟-2-甲基-苯基)-4-甲基-8-三氟甲基-[1,2,4]三唑並[4,3-a]喹啉、- 1-(2-甲氧基-苯基)-4-甲基-8-三氟甲基-[1,2,4]三唑並[4,3-a]喹啉、- 1-(2,3-二氯-苯基)-4-甲基-8-三氟甲基-[1,2,4]三唑並[4,3-a]喹啉、- 1-(2-氯-5-三氟甲基-苯基)-4-甲基-8-三氟甲基-[1,2,4]三唑並[4,3-a]喹啉、- 1-(2-氟-苯基)-4-甲基-8-三氟甲基-[1,2,4]三唑並[4,3-a]喹啉、- 1-(5-丁氧基-2-氟-苯基)-4-甲基-8-三氟甲基-[1,2,4]-三唑並[4,3-a]喹啉、- 1-(2-氟-5-己氧基-苯基)-4-甲基-8-三氟甲基-[1,2,4]三唑並[4,3-a]喹啉、- 4-甲基-1-(2-甲基硫烷基-吡啶-3-基)-7-三氟甲基-[1,2,4]三唑並[4,3-a]喹啉、- 1-(2,6-二氟-苯基)-4-甲基-7-三氟甲基-[1,2,4]三唑並 [4,3-a]喹啉、- 1-(2-氟-苯基)-4-甲基-7-三氟甲基-[1,2,4]三唑並[4,3-a]喹啉、- 1-(5-氟-2-甲基-苯基)-7-甲氧基-4-甲基-[1,2,4]三唑並[4,3-a]喹啉、- 1-(2-氟-苯基)-7-甲氧基-4-甲基-[1,2,4]三唑並[4,3-a]喹啉、- 1-(2-氯-苯基)-7-甲氧基-4-甲基-[1,2,4]三唑並[4,3-a]喹啉、- 1-(2,6-二氟-苯基)-7-甲氧基-4-甲基-[1,2,4]三唑並[4,3-a]喹啉、- 1-(2-氯-苯基)-4-甲基-[1,2,4]三唑並[4,3-a]喹啉-7-醇、- 1-(2-氯-苯基)-7-(4-氟-苯甲氧基)-4-甲基-[1,2,4]三唑並[4,3-a]喹啉、- 1-(2-氯-苯基)-7-[2-(3,4-二甲氧基-苯基)-乙氧基]-4-甲基-[1,2,4]三唑並[4,3-a]喹啉、- 1-(2-氯-苯基)-4-甲基-7-(喹啉-2-基甲氧基)-[1,2,4]三唑並[4,3-a]喹啉、- 1-(2-氯-苯基)-4-甲基-8-(喹啉-2-基甲氧基)-[1,2,4]三唑並[4,3-a]喹啉、- 8-溴-1-(2-氯-苯基)-4-甲基[1,2,4]三唑並[4,3-a]喹啉、- 8-溴-1-(2-氯-5-三氟甲基-苯基)-4-甲基-[1,2,4]三唑並 [4,3-a]喹啉、- 8-溴-1-(5-丁氧基-2-氯-苯基)-4-甲基-[1,2,4]三唑並[4,3-a]喹啉、- 8-溴-1-(5-丁氧基-2-氟-苯基)-4-甲基-[1,2,4]三唑並[4,3-a]喹啉、- 7-溴-1-(2-氯-5-三氟甲基-苯基)-4-甲基-[1,2,4]三唑並[4,3-a]喹啉、- 7-溴-1-(5-丁氧基-2-氯-苯基)-4-甲基-[1,2,4]三唑並[4,3-a]喹啉、- 7-溴-1-(5-丁氧基-2-氟-苯基)-4-甲基-[1,2,4]三唑並[4,3-a]喹啉、- 2,2-二甲基-丙酸4-氯-3-(4-甲基-[1,2,4]三唑並[4,3-a]喹啉-1-基)-苯基酯、- 乙酸4-[4-氯-3-(4-甲基-[1,2,4]三唑並[4,3-a]喹啉-1-基)-苯氧基]-丁基酯、- 4-[4-氯-3-(4-甲基-[1,2,4]三唑並[4,3-a]喹啉-1-基)-苯氧基]-丁-1-醇、- 1-[2-氯-5-(2-啉-4-基-乙氧基)-苯基]-4-甲基-[1,2,4]三唑並[4,3-a]喹啉、- 1-[2-氯-5-(2-啉-4-基-乙氧基)-苯基]-4-甲基-[1,2,4]三唑並[4,3-a]喹啉鹽酸鹽、- 2-[4-氯-3-(4-甲基-[1,2,4]三唑並[4,3-a]喹啉-1-基)-苯氧基]-1-吡啶-2-基-乙酮、- 1-{2-氯-5-[2-(4-甲基-哌-1-基)-乙氧基]-苯基}-4-甲 基-[1,2,4]三唑並[4,3-a]喹啉、- 1-[2-氯-5-(2-哌啶-1-基-乙氧基)-苯基]-4-甲基-[1,2,4]三唑並[4,3-a]喹啉、- 1-[2-氯-5-(2-吡咯啶-1-基-乙氧基)-苯基]-4-甲基-[1,2,4]三唑並[4,3-a]喹啉、- 1-{2-氯-5-[2-(四氫-哌喃-4-基)-乙氧基]-苯基}-4-甲基-[1,2,4]三唑並[4,3-a]喹啉、- 3-[4-氯-3-(4-甲基-[1,2,4]三唑並[4,3-a]喹啉-1-基)-苯氧基]-丙-1-醇、- 2-[4-氯-3-(4-甲基-[1,2,4]三唑並[4,3-a]喹啉-1-基)-苯氧基]-乙醇、- 1-[4-氯-3-(4-甲基-[1,2,4]三唑並[4,3-a]喹啉-1-基)-苯氧基]-丙-2-醇、- 3-[4-氯-3-(8-氯-4-甲基-[1,2,4]三唑並[4,3-a]喹啉-1-基)-苯氧基]丙-1-醇、- 1-[4-氯-3-(8-氯-4-甲基-[1,2,4]三唑並[4,3-a]喹啉-1-基)-苯氧基]丙-2-醇、- (S)1-[4-氯-3-(4-甲基-[1,2,4]三唑並[4,3-a]喹啉-1-基)-苯氧基]丙-2-醇、- (R)1-[4-氯-3-(4-甲基-[1,2,4]三唑並[4,3-a]喹啉-1-基)-苯氧基]-丙-2-醇、- 2-[4-氯-3-(4-甲基-[1,2,4]三唑並[4,3-a]喹啉-1-基)-苯氧基]-1-吡啶-2-基-乙醇、- 1-[2-氯-5-(2-氟-2-吡啶-2-基-乙氧基)-苯基]-4-甲基- [1,2,4]三唑並[4,3-a]喹啉、- 4-氯-3-(8-氯-4-甲基-[1,2,4]三唑並[4,3-a]喹啉-1-基)-酚、- 1-(5-丁氧基-2-氟-苯基)-[1,2,4]三唑並[4,3-a]喹啉、- 1-[2-氟-5-(2-甲氧基-乙氧基)-苯基]-[1,2,4]三唑並[4,3-a]喹啉、- 1-[2-氯-5-(4,4,4,-三氟-丁氧基)-苯基]-4,8-二甲基-[1,2,4]三唑並[4,3-a]喹啉、- 7-氰基-1-[2-氯-5-(4,4,4,-三氟-丁氧基)-苯基]-4-甲基-[1,2,4]三唑並[4,3-a]喹啉、或彼等之醫藥上可接受的鹽。
  13. 如申請專利範圍第1至3項中任一項之化合物，其為(i)PDE2抑制劑，(ii)PDE10抑制劑，及/或(iii)PDE2和PDE10抑制劑。
  14. 如申請專利範圍第1至3項中任一項之化合物，其係用於醫藥。
  15. 如申請專利範圍第1至3項中任一項之化合物，其係與醫藥上可接受的載體一起使用。
  16. 如申請專利範圍第1至3項中任一項之化合物，其係與另一活性成分組合使用。
  17. 如申請專利範圍第16項之化合物，其中該另一活性劑為NMDA調節劑(其包括美漫汀(memantine))或乙 醯膽鹼神經傳遞物調節劑(其包括多奈哌齊(donezepil))。
  18. 如申請專利範圍第1至3項中任一項之化合物，其係用於治療與PDE2及/或PDE10高活性相關的疾病之方法。
  19. 如申請專利範圍第1至3項中任一項之化合物，其係用於(i)治療神經中樞系統病症之方法，(ii)治療肥胖症、第Ⅱ型糖尿病、代謝徵候群、葡萄糖失耐和相關的健康風險、徵候群或疾病之方法，(iii)用於治療神經和精神疾病之方法。
  20. 如申請專利範圍第1至3項中任一項之化合物，其係用於治療(1)包含哺乳動物(包括人)的認知不足之徵候的疾病；(2)器質性(包括徵候性)精神障礙、老年癡呆症；(3)智能遲緩；(4)心情[情感]障礙；(5)包括焦慮症之神經性壓力相關及軀體形式病症；(6)發病通常發生於童年和青春期之行為與情緒障礙、注意力不足過動症(ADHD)；(7)心理發展障礙、學習技能發展障礙；(8)精神分裂症及其他精神障礙；(9)成人人格與行為障礙；(10)由於使用精神活性物質的精神和行為障礙；(11)錐體外和運動障礙；(12)情感和陣發性障礙、癲癇；(13)主要影響中樞神經系統的全身萎縮、運動失調；(14)與生理干擾和身體因素相關的行為徵候群；(15)包括性慾過度之性功能障礙；(16)人為障礙。
  21. 如申請專利範圍第1至3項中任一項之化合物， 其係用於治療阿茲海默症。
  22. 一種如申請專利範圍第1至12項中任一項之化合物於製備藥物之用途，該藥物用於治療與PDE2及/或PDE10高活性相關的疾病。
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