JP6027547B2 - ホスホジエステラーゼの阻害薬としての(1,2,4)トリアゾロ[4,3−a]キノキサリン誘導体 - Google Patents
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Description
しかし、精神性障害においても、認知機能障害は、該疾患の進行および治療成績に不利な影響を及ぼす。最も顕著な例が、統合失調症である。統合失調症は、3つの性質の異なる疾患領域:すなわち陽性症状(幻覚、妄想および激越の精神病性エピソード)、陰性症状(社会的引きこもり、無快感症、情動鈍麻)、および認知欠陥(実行機能、言語の学習および記憶、言語の流暢性の障害)に類別できる異質の症候像(米国精神医学会、1994)を有する(ThompsonおよびMeltzer、1993)。
陽性症状は、ドーパミンD2拮抗薬および第2種抗精神病薬によって本質的に軽減されるが、陰性症状および認知欠陥は、今でも、現行の治療では、ほとんど影響されない。したがって、統合失調症における認知欠陥の研究は、長年にわたって強化されてきた。MATRICSと呼ばれる世界的なネットワークイニシアチブが、認知欠陥をより深く特徴づけ、かつ新たな療法を見出すために設立された(Youngら、2009)。
しかし、認知機能障害は、うつ病、双極性障害を有する患者(Sachsら、2007;Pavuluriら、2009)、ならびに注意欠陥/多動障害(ADHD)などの通常的には幼児期、小児期および青年期に最初に診断される障害を有する多くの患者(Jucaiteら、2005;Turnerら、2003)においても認められる。
該疾患の最も顕著な症状は、無快感症、無希望感、自尊心低下、食欲喪失、および睡眠障害である。たいていの患者は、自殺の恐れがある。うつ病は、不安障害としばしば併合される。興味深いことに、うつ病が様々な認知機能障害とも通常関連していること(Gualtieriら、2006;Mandelliら、2006)は、あまり知られていない。これまで、注意および実行機能の障害が、ほとんどの場合に報告されている(Paelecke−Habermannら、2005)。認知欠陥は、該疾患の発症に関与していると議論さえされている(Beckうつ病モデル、Beck、2008)。より最近の研究は、認知欠陥の重症度により、特定の抗うつ治療の無応答を予測することができることを指摘している(Dunkinら、2000;Gorlynら、2008)。
今日までのところ、現行の抗うつ療法は、認知欠陥に関して十分でないと思われる。古い抗うつ薬は、おそらくはそれらの抗コリン成分のため、学習および記憶に関する動物モデルにおいて、記憶を障害すると報告されている(KumarおよびKulkarni、1996)。対照的に、SSRI、特にフルオキセチンは、種々のげっ歯類モデルにおいて、海馬依存的でなく海馬非依存的な学習を障害すると説明されている(ValluziおよびChan、2007)。いずれにせよ、現行の臨床療法において、認知欠陥を完全に逆転させることは可能でない。したがって、成功裡に治療されてきたうつ病患者において、認知能力は、正常には戻らないが、改善される可能性はある(Gualtieriら、2006)。したがって、認知機能障害に対してより高い有効性を有する抗うつ薬は、疾患の転帰を改善する可能性がある。
興味深いことに、ADHDで観察される症状は、多動のためではなく、線条体のいわゆる実行ループの活動低下のためである(Winstanleyら、2006;Plizska、2005)。実行ループは、計画、作業記憶および注意などの認知過程の調節に責任を負う(Benkeら、2003;Eastonら、2007)。前頭前皮質またはループ中のその他の経路の機能不全は、衝動性、および外部から到来する刺激を濾過する能力の喪失を誘発する。後者は、持続的注意および多動の症状を引き起こす(RobertsおよびWallis、2000;Gonzalesら、2000)。ドーパミン作動性神経伝達物質系は、実行ループの活性を調節する上で中心的役割を演じる(Jucaiteら、2005)。この結論は、また、ドーパミン作動性神経伝達物質系の活性化を目指した、ADHDのための現行治療によって支持される(Jucaiteら、2005)。
異なるファミリーのホスホジエステラーゼは、それらの基質選択性を異にする。したがって、一部のファミリーは、cAMPのみを、その他はcGMPのみを加水分解する。ホスホジエステラーゼ2および10などの一部のホスホジエステラーゼは、cAMPおよびcGMPの双方を不活化する(Mennitiら、2006)。
さらに、生物体内での、さらには任意の特定の組織または臓器内での種々のホスホジエステラーゼの分布には相違がある。例えば、脳内でのホスホジエステラーゼの分布パターンは、全く特異的である(Mennitiら、2006)。
結局、ホスホジエステラーゼファミリーは、異なる調節特性および細胞内配置を有し;一部は、細胞膜に拘束され、一部は細胞質中に解離し、さらに、様々な細胞内区画中への分配が報告されている(ContiおよびJin、1999)。
種々のPDE酵素ファミリーの機能および配置に関するこれらの相違は、個々のホスホジエステラーゼが、多くの異なる生理学的過程を調節する上で選択的に関与していることを示唆している。したがって、選択的ホスホジエステラーゼ阻害薬は、微妙な特異性を伴って、異なる生理学的および病態生理学的過程を調節することができる。
それらは、双方とも、脳中で豊富に発現され、CNS機能におけるそれらの関連性を示している(Bolgerら、1994;Mennitiら、2001)。
PDE2のmRNAは、嗅球、嗅結節、皮質、扁桃体、線条体、および海馬中に主として分配される(Lakicsら、2005;van Staverenら、2003)。PDE10(PDE10A)は、側坐核および尾状核被殻中に主として発現される。適度の発現を伴う領域は、視床、海馬、前頭皮質および嗅結節である(Mennitiら、2001)。
PDE2および10の機能および発現パターンには、微妙な差異が確かに存在するが、海馬、皮質および線条体中でのPDE2の発現、ならびに線条体、海馬および前頭皮質中でのPDE10の発現は、学習および記憶/認知機序における関与を示す。このことは、cGMPおよびcAMPの双方のレベル増大が、短期および長期増強(LTP)形成の過程において必要とされるという事実によってさらに支持される(Bloklandら、2006;Prickaertsら、2002)。LTPは、長期記憶の電気生理学的基礎と考えられる(Baddeley、2003)。Boessら(2004)は、PDE2阻害薬が、LTPの生成を増幅することを示した。さらに、選択的PDE2阻害薬であるBAY60−7550が、種々の動物モデルにおいて、ラットおよびマウスの学習および記憶を高めることが報告されている。(Boessら、2004;Ruttenら、2006)。類似の認知促進効果が、パパベリンおよびMP−10などの選択的PDE10阻害薬について記載されている。Rodeferら(2005)は、ラットにおいて、NMDA拮抗薬であるフェンサイクリジンの亜慢性投与によって誘導される注意設定移行(attentional set-shifting)障害をパパベリンが逆転させることを見出した。Grauerら(2009)は、ラットでの新規物体の認識および聴覚驚愕反応のプレパルス抑制における認知欠陥に対するパパベリンおよびMP−10の陽性効果を示すことができた。これらのデータは、PDE2および/または10の認知促進効果、ならびにPDE2および10の認知に対する相乗効果を支持している。
4位に置換基のない若干のその他の(1,2,4)トリアゾロ[4,3−a]キノキサリンは、呼吸器および心血管疾患を治療するための5−リポキシゲナーゼ阻害薬であると、国際公開第2007/087250号中に記載された。
同様の合成経路に基づき、S.Wagleら(European Journal of Medicinal Chemistry (2009), 44, 1135-1143)は、潜在的な抗痙攣活性について試験された4−スチリル−(1,2,4)トリアゾロ[4.3−a]キノキサリンを合成するための中間体としての4−メチル−(1,2,4)トリアゾロ[4,3−a]キノキサリンの使用を記載した。
他の(1,2,4)トリアゾロ[4,3−a]キノキサリンが、炎症性、自己免疫性、アレルギー性疾患、および眼疾患を治療するためのヒスタミン受容体阻害薬であると、国際公開第2010/030785号中に記載されている。
またはその薬学的に許容される塩を提供する。
本発明は、また、薬剤中で使用するための式(I)の化合物またはその薬学的に許容される塩、および任意選択で薬学的に許容される担体を含む医薬組成物を提供する。該医薬組成物は、ヒトまたは獣医学用薬剤中で使用することができる。
本発明は、さらに、ホスホジエステラーゼ2および/または10の過活性に関連する障害を治療する方法を提供し、該方法は、それを必要とする患者に治療有効量の式(I)の化合物またはその薬学的に許容される塩を投与することを含む。
本発明は、また、それを必要とする患者における中枢神経系障害を治療する方法を提供し、前記患者に治療有効量の式(I)の化合物またはその薬学的に許容される塩を投与することを含む。
本発明は、さらに、それを必要とする患者における肥満、II型糖尿病、メタボリック症候群、グルコース不耐性、および関連する健康上のリスク、症状または障害を治療する方法を提供し、前記患者に治療有効量の式(I)の化合物またはその薬学的に許容される塩を投与することを含む。
本発明は、また、本明細書に記載のいずれかの方法中で使用するための化合物を提供する。本発明は、さらに、本明細書に記載のいずれかの方法中で使用するための薬剤を調製するための、化合物の使用を提供する。
本発明の1つまたは複数の実施形態の詳細は、付随の図面および以下の説明中に示される。本発明のその他の特徴、目的および利点は、説明および図面から、ならびに特許請求の範囲から明らかであろう。
またはその薬学的に許容される塩を提供し、式中、
R1は、−フェニル、2−ピリジル、3−ピリジルまたは4−ピリジル
(それぞれの場合において、骨格構造への連結位置のオルト位がHと異なる置換基で置換されており、かつHと異なるさらなる置換基で置換されていてもよい)を表し;
R2は、
・水素、
・C1-4アルキル、好ましくはC1-2アルキル(5個までの、3個または2個のハロ、例えばフッ素原子で置換されていてもよい)(−CH3、−CH2F、または−CHF2など)を表し;
R3、R4、R5およびR6は、互いに独立に、
・水素、
・ハロゲン、
・C1-4アルキル、好ましくはC1-2アルキル(5個までの、好ましくは3個までのハロ、例えばフッ素原子で置換されていてもよい)(−CH3、−CH2F、−CHF2または−CF3など)、および/または−OC1-2(ハロ)アルキル、
・−C3-8シクロアルキル(ハロ、−C1-2(ハロ)アルキルおよび/または−OC1-2(ハロ)アルキルで置換されていてもよい)、
・−CN、
・−OH、
・−OC1-4アルキル、好ましくは−OC1-2アルキル(5個までの、好ましくは3個までのハロ、例えばフッ素原子で置換されていてもよい)(−OCH3、−OCH2F、−OCHF2または−CF3など)、および/または−OC1-2(ハロ)アルキル、
・−OC3-8シクロアルキル(ハロ、−C1-2(ハロ)アルキルおよび/または−OC1-3(ハロ)アルキルで置換されていてもよい)、
・−O(CH2)n−R10(ここで、nは、1または2でよい)、を表し;
R10は、環式基、例えば、フェニル、または5〜13個の環員ならびにN、Oおよび/もしくはSでよい1〜5個のヘテロ原子を有し、好ましくは環の2位にNを有する複素環式、単環式もしくは二環式環系(キノリン−2−イルまたはベンゾイミダゾール−2−イルなど)[これらは、非置換であるか、ハロゲン、C1-4アルキル(5個まで、好ましくは3個までのハロゲン、例えばフッ素原子で置換されていてもよい)(−CH3、−CH2F、−CHF2または−CF3など)、またはOC1-4アルキル(5個まで、好ましくは3個までのハロゲンで置換されていてもよい)(例えば、−CH3、−OCH2F、−OCHF2、または−OCF3)で4回まで好ましくは置換されていてもよい]を表すが、
以下の化合物を除外することが好ましい:
1−(2−ヒドロキシフェニル)−4−メチル−(1,2,4)トリアゾロ[4,3−a]キノキサリン、
1−(2−クロロフェニル)−4−メチル−(1,2,4)トリアゾロ[4,3−a]キノキサリン、
1−(2−ニトロフェニル)−4−メチル−(1,2,4)トリアゾロ[4,3−a]キノキサリン、
1−(2−メトキシフェニル)−4−メチル−(1,2,4)トリアゾロ[4,3−a]キノキサリン、または
1−(2−ヒドロキシ−3−メトキシフェニル)−4−メチル−(1,2,4)トリアゾロ[4,3−a]キノキサリン。
1−(5−アミノ−2−クロロフェニル)−4−メチル−(1,2,4)トリアゾロ[4,3−a]キノキサリン、
1−(5−アミノ−2−メトキシフェニル)−4−メチル−(1,2,4)トリアゾロ[4,3−a]キノキサリン、
1−(5−アミノ−2−メチルフェニル)−4−メチル−(1,2,4)トリアゾロ[4,3−a]キノキサリン。
しかし、上記化合物の除外は、好ましくは、薬剤中での、とりわけ以下で本明細書に記載のような医学的指示中でのこれらの化合物の使用には適用されないことに留意されたい。
好ましくは、置換基R7、R8、R9は、互いに独立に、
・ハロゲン、
・NO2、
・−C1-6アルキル(5個までの、好ましくは3個までのフッ素原子で置換されていてもよい)、
・−OC1-6アルキル(5個までの、好ましくは3個までのフッ素原子で置換されていてもよい)、
・−SC1-6アルキル(5個までの、好ましくは3個までのフッ素原子で置換されていてもよい)(−SCH3など)、
・−フェニル(2個までのハロゲン原子および/または−CF3基で置換されていてもよい)、
・−O(CH2)n−R11(ここで、nは、0、1、2、3または4でよい)を表し;
R11は、
n=2、3または4であるなら、
・−OH、
・−OC1-4アルキル(−OCH3など)、
・−O(C=O)C1-4アルキル(−O(C=O)CH3または−O(C=O)C(CH3)3など)を、
n=0、1、2、3または4であるなら、
・−C3-6アルキル(−C(CH3)3など)、
・環式基[共有結合を介して、または
−CH(OH)−、−C(=O)−、もしくは−CH(ハロゲン)−(例えば、−CHF−)を介してO(CH2)nに連結されている]を表し;
ここで、該環式基は、フェニル、C3-8(ヘテロ)シクロアルキル(シクロプロピル、シクロブチル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニルまたはモルホリニルなど)、ピラン−4−イル、2−ピリジル、3−ピリジル、4−ピリジルから好ましくは選択される。
特に好ましい実施形態において、R1は、2位がハロゲン(例えば、Cl)で、3、5または6位、とりわけ5位が、OH、またはOHで置換されていてもよい−OC1-6アルキル(とりわけ、−OCH2CH2OH、−OCH2CH(OH)−CH3または−OCH2−CH2−CH2OH)で置換されたフェニルを表す。R1の好ましい具体例は、2−クロロ−5−[(3−ヒドロキシ)−1−プロパニルオキシ]−フェニル(ここで、フェニルは1位を介して骨格に結合されている)である。
さらに好ましいのは、R2が、C1-2アルキル(メチルなど)(2個までのハロ、例えばフッ素原子で置換されていてもよい)(−CH3、−CH2F、または−CHF2など)を表す化合物である。特に好ましいのは、R2が−CH3を表す化合物である。
さらに好ましいのは、R3およびR6が水素を表す化合物である。
さらに好ましいのは、R4およびR5が、互いに独立に、水素、OH、ハロゲン、−CH3、−CF3、−OCH3、−OCHF2、−OCF3、−O(CH2)n−R10(ここで、nは1または2でよく、R10は、前に定義した通りである)を表す化合物である。特に好ましいのは、R4およびR5が、独立に、H、OH、F、Cl、Br、−CH3、−CF3、−OCH3、または−OCH2−R10(ここで、R10は、非置換であるか、または前に定義したように置換されたフェニルである)から選択される化合物である。さらに好ましいのは、R4がHであり、かつR5がHと異なる(前に記載のように定義される)化合物、またはR4がHと異なり(前に記載のように定義される)、かつR5がHである化合物である。
さらに好ましいのは、R2がCH3であり、R4がHであり、かつR5がHと異なる(前に記載のように定義される)化合物、またはR2がCH3であり、R4がHと異なり(前に記載のように定義される)、かつR5がHである化合物である。特に好ましいのは、R2がCH3であり、R4がHであり、かつR5がF、Cl、BrもしくはCF3である化合物、またはR2がCH3であり、R5がHであり、かつR4がOH、F、Cl、Br、CF3もしくはOCH2−R10(ここで、R10は、非置換であるか、または前に記載のように置換されたフェニルである)である化合物である。R3およびR6は、これらの実施形態において、好ましくは水素である。化合物の好ましい具体例において、R2=CH3であり、かつR3、R4およびR6はHである。
さらに好ましいのは、R10が、ハロゲンまたは−OCH3またはキノリン−2−イルで2回まで置換されていてもよいフェニルを表す化合物である。
さらに好ましいのは、R11が、n=2、3または4であるなら、−OHまたは−OCH3を、n=0、1、2、3または4であるなら、フェニル、2−ピリジル、3−ピリジル、
− 8−クロロ−1−(2−クロロ−フェニル)−4−メチル−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]キノキサリン、
− 8−クロロ−1−(2−フルオロ−フェニル)−4−メチル−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]キノキサリン、
− 8−クロロ−1−(2−メトキシ−フェニル)−4−メチル−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]キノキサリン、
− 8−クロロ−1−(5−フルオロ−2−メチルフェニル)−4−メチル−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]キノキサリン、
− 8−クロロ−4−メチル−1−(2−メチル−ピリジン−3−イル)−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]キノキサリン、
− 8−クロロ−1−(2,5−ジクロロ−フェニル)−4−メチル−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]キノキサリン、
− 8−クロロ1−(2−クロロ−5−メトキシ−フェニル)−4−メチル−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]キノキサリン、
− 8−クロロ−4−メチル−1−o−トリル−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]キノキサリン、
− 8−クロロ−4−メチル−1−(3−メチル−ピリジン−4−イル)−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]キノキサリン、
− 8−クロロ−1−(2−クロロ−5−トリフルオロメチル−フェニル)−4−メチル−[1,2,4]トリアゾロ−[4,3−a]キノキサリン、
− 1−(5−ブトキシ−2−フルオロ−フェニル)−8−クロロ−4−メチル−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]キノキサリン、
− 8−クロロ−1−(2−フルオロ−5−ヘキシルオキシ−フェニル)−4−メチル−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]キノキサリン、
− 1−(5−ブトキシ−2−メチル−フェニル)−8−クロロ−4−メチル−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]キノキサリン、
− 8−クロロ−1−(5−ヘキシルオキシ−2−メチル−フェニル)−4−メチル−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]キノキサリン、
− 8−クロロ−1−[2−クロロ−5−(4,4,4−トリフルオロ−ブトキシ)−フェニル]−4−メチル−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]キノキサリン、
− 8−クロロ−1−[2−フルオロ−5−(4−フルオロ−ブトキシ)−フェニル]−4−メチル−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]キノキサリン、
− 7−クロロ−1−(2,6−ジフルオロ−フェニル)−4−メチル−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]キノキサリン、
− 7−クロロ−1−(2,5−ジクロロ−フェニル)−4−メチル−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]キノキサリン、
− 7−クロロ−1−(2−クロロ−5−メトキシ−フェニル)−4−メチル−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]キノキサリン、
− 7−クロロ−1−(2−クロロ−5−トリフルオロメチル−フェニル)−4−メチル−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]キノキサリン、
− 1−(5−ブトキシ−2−フルオロ−フェニル)−7−クロロ−4−メチル−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]キノキサリン、
− 7−クロロ−1−(2−フルオロ−5−ヘキシルオキシ−フェニル)−4−メチル−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]キノキサリン、
− 1−(5−ブトキシ−2−メチル−フェニル)−7−クロロ−4−メチル−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]キノキサリン、
− 7−クロロ−1−(5−ヘキシルオキシ−2−メチル−フェニル)−4−メチル−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]キノキサリン、
− 7−クロロ−1−[2−クロロ−5−(4,4,4−トリフルオロ−ブトキシ)−フェニル]−4−メチル−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]キノキサリン、
− 7−クロロ−1−[2−フルオロ−5−(4−フルオロ−ブトキシ)−フェニル]−4−メチル−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]キノキサリン、
− 7−クロロ−1−[2−フルオロ−5−(2−メトキシ−エトキシ)−フェニル]−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]キノキサリン、
− 1−(2−フルオロ−フェニル)−4−メチル−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]キノキサリン、
− 1−(5−フルオロ−2−メチル−フェニル)−4−メチル−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]キノキサリン、
− 1−(2−クロロ−フェニル)−4−メチル−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]キノキサリン、
− 1−(2−メトキシ−フェニル)−4−メチル−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]キノキサリン、
− 1−(2,5−ジクロロ−フェニル)−4−メチル−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]キノキサリン、
− 1−(2,3−ジクロロ−フェニル)−4−メチル−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]キノキサリン、
− 1−(2−クロロ−5−トリフルオロメチル−フェニル)−4−メチル−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]キノキサリン、
− 1−(2−クロロ−5−メトキシ−フェニル)−4−メチル−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]キノキサリン、
− 4−メチル−1−(3−メチル−ピリジン−4−イル)−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]キノキサリン、
− 1−(5−ブトキシ−2−フルオロ−フェニル)−4−メチル−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]キノキサリン、
− 1−(5−ブトキシ−2−クロロ−フェニル)−4−メチル−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]キノキサリン、
− 1−[2−フルオロ−5−(4−フェノキシ−ブトキシ)−フェニル]−4−メチル−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]キノキサリン、
− 1−[2−フルオロ−5−(4−メトキシ−エトキシ)−フェニル]−4−メチル−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]キノキサリン、
− 4−メチル−3−(4−メチル−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]キノキサリン−1−イル)−フェノール、
− 1−[2−クロロ−5−(4,4,4−トリフルオロ−ブトキシ)−フェニル]−4−メチル−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]キノキサリン、
− 1−[2−クロロ−5−(4−フルオロ−ブトキシ)−フェニル]−4−メチル−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]キノキサリン、
− 1−(2−クロロ−5−シクロプロピルメトキシ−フェニル)−4−メチル−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]キノキサリン、
− 1−(2−クロロ−5−フェネチルオキシ−フェニル)−4−メチル−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]キノキサリン、
− 4−クロロ−3−(4−メチル−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]キノキサリン−1−イル)−フェノール、
− 1−[5−(3,3−ジメチル−ブトキシ)−2−フルオロ−フェニル]−4−メチル−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]キノキサリン、
− 8−フルオロ−1−(2−フルオロ−フェニル)−4−メチル−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]キノキサリン、
− 8−フルオロ−4−メチル−1−(2−メチル−ピリジン−3−イル)−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]キノキサリン、
− 8−フルオロ−1−(5−フルオロ−2−メチル−フェニル)−4−メチル−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]キノキサリン、
− 1−(2−クロロ−フェニル)−8−フルオロ−4−メチル−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]キノキサリン、
− 1−(2−クロロ−5−メトキシ−フェニル)−8−フルオロ−4−メチル−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]キノキサリン、
− 1−(2−クロロ−5−トリフルオロメチル−フェニル)−8−フルオロ−4−メチル−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]キノキサリン、
− 1−(5−ブトキシ−2−フルオロ−フェニル)−8−フルオロ−4−メチル−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]キノキサリン、
− 8−フルオロ−1−(2−フルオロ−5−ヘキシルオキシ−フェニル)−4−メチル−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]キノキサリン、
− 1−(2−クロロ−フェニル)−4−メチル−8−トリフルオロメチル−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]キノキサリン、
− 1−(5−フルオロ−2−メチル−フェニル)−4−メチル−8−トリフルオロメチル−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]キノキサリン、
− 1−(2−メトキシ−フェニル)−4−メチル−8−トリフルオロメチル−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]キノキサリン、
− 1−(2,3−ジクロロ−フェニル)−4−メチル−8−トリフルオロメチル−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]キノキサリン、
− 1−(2−クロロ−5−トリフルオロメチル−フェニル)−4−メチル−8−トリフルオロメチル−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]キノキサリン、
− 1−(2−フルオロ−フェニル)−4−メチル−8−トリフルオロメチル−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]キノキサリン、
− 1−(5−ブトキシ−2−フルオロ−フェニル)−4−メチル−8−トリフルオロメチル−[1,2,4]トリアゾ[4,3−a]キノキサリン、
− 1−(2−フルオロ−5−ヘキシルオキシ−フェニル)−4−メチル−8−トリフルオロメチル−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]キノキサリン、
− 4−メチル−1−(2−メチルスルファニル−ピリジン−3−イル)−7−トリフルオロメチル−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]キノキサリン、
− 1−(2,6−ジフルオロ−フェニル)−4−メチル−7−トリフルオロメチル−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]キノキサリン、
− 1−(5−フルオロ−2−メチル−フェニル)−7−メトキシ−4−メチル−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]キノキサリン、
− 1−(2−フルオロ−フェニル)−7−メトキシ−4−メチル−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]キノキサリン、
− 1−(2−クロロ−フェニル)−7−メトキシ−4−メチル−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]キノキサリン、
− 1−(2,6−ジフルオロ−フェニル)−7−メトキシ−4−メチル−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]キノキサリン、
− 1−(2−クロロ−フェニル)−4−メチル−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]キノキサリン−7−オール
− 1−(2−クロロ−フェニル)−7−(4−フルオロ−ベンジルオキシ)−4−メチル−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]キノキサリン、
− 1−(2−クロロ−フェニル)−7−[2−(3,4−ジメトキシ−フェニル)−エトキシ]−4−メチル−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]キノキサリン、
− 1−(2−クロロ−フェニル)−4−メチル−7−(キノリン−2−イルメトキシ)−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]キノキサリン、
− 1−(2−クロロ−フェニル)−4−メチル−8−(キノリン−2−イルメトキシ)−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]キノキサリン、
− 8−ブロモ−1−(2−クロロ−5−トリフルオロメチル−フェニル)−4−メチル−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]キノキサリン、
− 8−ブロモ−1−(5−ブトキシ−2−クロロ−フェニル)−4−メチル−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]キノキサリン、
− 8−ブロモ−1−(5−ブトキシ−2−フルオロ−フェニル)−4−メチル−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]キノキサリン、
− 7−ブロモ−1−(2−クロロ−5−トリフルオロメチル−フェニル)−4−メチル−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]キノキサリン、
− 7−ブロモ−1−(5−ブトキシ−2−クロロ−フェニル)−4−メチル−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]キノキサリン、
− 7−ブロモ−1−(5−ブトキシ−2−フルオロ−フェニル)−4−メチル−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]キノキサリン、
− 2,2−ジメチル−プロピオン酸4−クロロ−3−(4−メチル−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]キノキサリン1イル)−フェニルエステル、
− 酢酸4−[4−クロロ−3−(4−メチル−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]キノキサリン−1−イル)−フェノキシ]−ブチルエステル、
− 4−[4−クロロ−3−(4−メチル−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]キノキサリン−1−イル)−フェノキシ]−ブタン−1−オール、
− 1−[2−クロロ−5−(2−モルホリン−4−イル−エトキシ)−フェニル]−4−メチル−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]キノキサリン、
− 1−[2−クロロ−5−(2−モルホリン−4−イル−エトキシ)−フェニル]−4−メチル−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]キノキサリン塩酸塩、
− 1−{2−クロロ−5−[2−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−エトキシ]−フェニル}−4−メチル−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]キノキサリン、
− 1−[2−クロロ−5−(2−ピペリジン−1−イル−エトキシ)−フェニル]−4−メチル−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]キノキサリン、
− 1−[2−クロロ−5−(2−ピロリジン−1−イル−エトキシ)−フェニル]−4−メチル−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]キノキサリン、
− 1−{2−クロロ−5−[2−(テトラヒドロ−ピラン−4−イル)−エトキシ]−フェニル}−4−メチル−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]キノキサリン、
− 3−[4−クロロ−3−(4−メチル−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]キノキサリン−1−イル)−フェノキシ]−プロパン−1−オール、
− 2−[4−クロロ−3−(4−メチル−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]キノキサリン−1−イル)−フェノキシ]−エタノール、
− 1−[4−クロロ−3−(4−メチル−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]キノキサリン−1−イル)−フェノキシ]−プロパン−2−オール、
− 3−[4−クロロ−3−(8−クロロ−4−メチル−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]キノキサリン−1−イル)−フェノキシ]−プロパン−1−オール、
− 1−[4−クロロ−3−(8−クロロ−4−メチル−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]キノキサリン−1−イル)−フェノキシ]−プロパン−2−オール、
− (S)1−[4−クロロ−3−(4−メチル−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]キノキサリン−1−イル)−フェノキシ]−プロパン−2−オール、
− (R)1−[4−クロロ−3−(4−メチル−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]キノキサリン−1−イル)−フェノキシ]−プロパン−2−オール、
− 2−[4−クロロ−3−(4−メチル−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]キノキサリン−1−イル)−フェノキシ]−1−ピリジン−2−イル−エタノール、
− 1−[2−クロロ−5−(2−フルオロ−2−ピリジン−2−イル−エトキシ)−フェニル]−4−メチル−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]キノキサリン。
さらに好ましいのは、例107〜111のいずれか1つに記載のような化合物またはその薬学的に許容される塩である:
・4−クロロ−3−(8−クロロ−4−メチル−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]キノキサリン−1−イル)−フェノール
・1−(5−ブトキシ−2−フルオロ−フェニル)−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]キノキサリン
・1−[2−フルオロ−5−(2−メトキシ−エトキシ)−フェニル]−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]キノキサリン
・1−[2−クロロ−5−(4,4,4−トリフルオロ−ブトキシ)−フェニル]−4,8−ジメチル−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]キノキサリン
・7−シアノ−1−[2−クロロ−5−(4,4,4−トリフルオロ−ブトキシ)−フェニル]−4−メチル−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]キノキサリン。
本明細書中で使用する場合、句「置換されていてもよい」は、非置換であるか、または置換されていることを意味する。本明細書中で使用する場合、用語「置換された」は、水素原子が除去され、ある置換基で置き換えられていることを意味する。本明細書中で使用する場合、句「オキソで置換された」は、炭素原子から2個の水素原子が除去され、該炭素原子に二重結合で結合された酸素で置き換えられていることを意味する。ある所定の原子の位置での置換は、原子価によって制約されることを理解されたい。
本明細書中で使用する場合、単独でまたは他の用語と組み合わせて採用される用語「アルコキシ」は、式−O−アルキルの基を指す。アルコキシ基の例には、メトキシ、エトキシ、プロポキシ(例えば、n−プロポキシおよびイソプロポキシ)、t−ブトキシ、ヘキシルオキシなどが含まれる。
用語「ハロゲン」および「ハロ」は、フッ素、塩素、臭素、およびヨウ素を指す。
典型的な二環式の複素環式基としては、インドリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチエニル、キミクリジニル、キノリニル、テトラ-ヒドロイソキノリニル、イソキノリニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾピラニル、インドリジニル、ベンゾフリル、クロマニル、クマリニル、ベンゾ-ピラニル、シンノリニル、キノキサリニル、インダゾリル、ピロロピリジル、フロピリジニル(フロ[2,3−c」ピリジニル、フロ[3,2−b]ピリジニルまたはフロ[2,3−b]ピリジニルなど)、ジヒドロイソインドリル、ジ−ヒドロキナゾリニル(3,4−ジヒドロ−4−オキソ−キナゾリニルなど)、テトラヒドロキノリニルなどが挙げられる。
典型的な塩基性塩(例えば、置換基Rが、カルボキシル基などの酸性部分を含む場合に形成される)としては、アンモニウム塩、アルカリ金属塩(ナトリウム、リチウムおよびカリウム塩など)、アルカリ土類金属塩(カルシウム、マグネシウム塩など)、有機塩基(例えば、有機アミン)(ベンザチン、ジシクロヘキシルアミン、ヒドラバミン、N−メチル−D−グルカミン、N−メチル−D−グルカミド、t−ブチルアミンなど)との塩、およびアミノ酸(アルギニン、リシンなど)との塩が挙げられる。塩基性窒素を含有する基は、低級アルキルハライド(例えば、メチル、エチル、プロピルおよびブチルクロリド、ブロミドおよびヨージド)、ジアルキル硫酸(例えば、ジメチル、ジエチル、ジブチルおよびジアミル硫酸)、長鎖ハライド(例えば、デシル、ラウリル、ミリスチルおよびステアリルクロリド、ブロミドおよびヨージド)、アラルキルハライド(例えば、ベンジルおよびフェネチルブロミド)などの薬剤を用いて四級化することができる。
本発明の化合物は、また、互変異性形態を包含する。互変異性形態は、プロトンの同時的移動を一緒に伴う単結合と隣接二重結合との交換に由来する。互変異性形態には、同一の実験式および総電荷を有する異性体的プロトン付加状態にあるプロトトロピー互変異性体が包含される。プロトトロピー互変異性体の例には、ケトン−エノールの対、アミド−イミド酸の対、ラクタム−ラクチムの対、アミド−イミド酸の対、エナミン−イミンの対、およびプロトンが複素環系の2つ以上の位置を占有すことのできる環状形態、例えば、1Hおよび3H−イミダゾール、1Hおよび2Hおよび4H−1,2,4−トリアゾール、1Hおよび2H−イソインドール、ならびに1Hおよび2H−ピラゾールが含まれる。互変異性形態は、平衡状態で、または適切な置換によって1つの形態に立体的に固定されて存在できる。
本明細書に記載の化合物は、不斉(例えば、1つまたは複数の立体中心を有する)であってよい。そうでないことを指摘しない限り、エナンチオマーおよびジアステレオマーなどのすべての立体異性体が意図される。非対称的に置換された炭素原子を含有する本発明の化合物は、光学的活性形態またはラセミ形態で単離することができる。光学的に活性な出発原料からの光学活性形態の調製方法は、ラセミ混合物の分割または立体選択的合成のように、当技術分野で公知である。オレフィン、C=Nの二重結合などの多くの幾何異性体が、本明細書に記載の化合物中に存在することもでき、本発明中では、すべてのこのような安定した異性体が考えられる。本発明の化合物のシスおよびトランス幾何異性体が、記述され、異性体の混合物として、または分離された異性形態として単離することができる。
式(I)の化合物の溶媒和物および水和物、ならびにそれらの薬学的に許容される塩の溶媒和物および水和物も包含される。
用語「化合物」は、本明細書中で使用する場合、そうでないことを指摘しない限り、描かれた構造のすべての立体異性体、幾何異性体、互変異性体、および同位体を含むことを意味する。
一部の実施形態において、化合物は、プロドラッグとして提供することができる。用語「プロドラッグ」は、本明細書中で採用する場合、対象に投与すると、代謝過程または化学過程による化学的変換を受けて、式Iの化合物、またはその塩および/もしくは溶媒和物をもたらす化合物を意味する。
一部の実施形態において、本発明の化合物およびその塩は、実質上単離される。「実質上単離される」とは、化合物が、それが形成または検出された環境から、少なくとも部分的に、または実質的に分離されることを意味する。部分的な分離は、例えば、本発明の化合物で富化された組成物を包含できる。実質的な分離は、少なくとも約50重量%、少なくとも約60重量%、少なくとも約70重量%、少なくとも約80重量%、少なくとも約90重量%、少なくとも約95重量%、少なくとも約97重量%、または少なくとも約99重量%の本発明の化合物またはその塩を含有する組成物を包含できる。
本発明による化合物は、治療的に使用することのできる薬理学的に重要な特性を有することが見出された。本発明の化合物は、単独で、互いに組み合わせて、または他の活性化合物と組み合わせて使用することができる。式(I)の化合物は、ホスホジエステラーゼ(PDE)2および/または10の阻害薬である可能性がある。したがって、本発明の化合物およびそれらの塩、さらにはこれらの化合物またはそれらの塩を含む医薬製剤を、ホスホジエステラーゼの過活性に関連する、付随する、および/もしくは該過活性によって説明される障害、ならびに/またはPDE2および/もしくは10を阻害することが価値を有する障害を治療または予防するために使用できることは、本発明の主題の一部である。
それらの塩、溶媒和物および水和物を含む本発明の化合物を、ヒトを含む哺乳動物の中枢神経系障害の治療のために使用できることは、本発明の実施形態である。
本発明により治療することのできる症候性を含む器質性精神障害の例には、限定はされないが、血管性認知症、アルツハイマー病およびその他の疾患(ピック病、クロツフェルトヤコブ病、パーキンソン病およびハンチントン病など)における認知症、ヒト免疫不全ウイルス(HIV)疾患における認知症が含まれる。
本発明により治療することのできる気分(情動)障害の例には、限定はされないが、うつ病性、軽躁、躁および混合形態の双極性障害I型;双極性障害II型;単回性うつ病エピソードまたは再発性大うつ病性障害、小うつ病性障害、分娩後に始まるうつ病性障害、精神病性症状を伴ううつ病性障害などのうつ病性障害;気分循環症、気分変調症、気分正常などの持続性気分(情動)障害;および月経前不快気分障害が含まれる。
本発明により治療することのできる神経症性、ストレス関連および身体表現性障害に属する障害の例には、限定はされないが、不安障害、全般性不安障害、パニック障害(広場恐怖症、特定恐怖症、社会恐怖症を伴うまたは伴わない)、慢性不安障害、強迫性障害、厳しいストレスへの反応、および適応障害(心的外傷後ストレス障害(PTSD)など)、その他の神経症性障害(離人症−現実感消失症候群など)が含まれる。
本発明により治療することのできる、通常的には乳児期、小児期および青年期に最初に診断される障害の例には、限定はされないが、運動過剰障害(限定はされないが、活動および注意の障害、注意欠陥/多動障害(ADHD)、過剰運動性行動障害、注意欠陥障害(ADD)を含む)、行動障害(限定はされないが、うつ病性行動障害を含む)、チック障害(限定はされないが、一過性チック障害、慢性運動または音声チック障害、組合せ型の音声および複合運動性チック障害(トウレット)、物質誘発性チック障害を含む)、自閉症障害、過剰自慰行為、爪かみ、鼻ほじり、および親指しゃぶりが含まれる。
本発明により治療することのできる統合失調症およびその他の精神病性障害の例には、限定はされないが、種々のタイプの持続性またはエピソード性統合失調症(例えば、偏執性、破瓜病性、緊張性、未分化型、残留型、および統合失調症様障害);統合失調型障害(境界性、潜在性、前精神病性、前駆性、偽神経症性、偽精神病性統合失調症および統合失調型人格障害など);持続性妄想性障害;急性、一過性および持続性精神病性障害;誘発性妄想障害;種々のタイプの統合失調感情性障害(例えば、躁うつまたは混合型);産褥前精神病、ならびにその他のおよび不特定の非器質性精神病が含まれる。
本発明により治療することのできる成人の人格および行動の障害の例には、限定はされないが、人格障害(限定はされないが、感情的に不安定な、境界性、強迫神経性、強迫性、依存性および受動攻撃性人格障害を含む);習慣および衝動障害(衝動制御障害)(間欠性爆発性障害、病理的賭博、病理的放火(放火癖)、病理的窃盗(窃盗癖)、抜毛癖を含む);ミュンヒハウゼン症候群が含まれる。
本発明により治療することのできる、精神作用性物質の使用による精神および行動障害の例には、限定はされないが、アルコール、オピオイド、カンナビノイド、鎮静薬または睡眠薬、コカインの使用による精神および行動障害;カフェインを含むその他の刺激剤の使用による精神および行動障害;幻覚剤、たばこ、揮発性溶媒による精神および行動障害;ならびに多数の薬物使用およびその他の精神作用性物質の使用による精神および行動障害(限定はされないが、以下の亜型症状:有害な使用、依存症候群、離脱状態および譫妄を伴う離脱状態を含む)が含まれる。
本発明により治療することのできる大脳基底核の機能不全および/または変性を伴う運動障害のさらなる例には、限定はされないが、ジストニア[限定はされないが、限局性ジストニア、複合限局性もしくは分節性ジストニア、捻転ジストニア、半球性全般性および遅発性ジストニア(精神薬理学的薬物で誘発される)]が含まれる。限局性ジストニアとしては、頸部ジストニア(斜頸)、眼瞼痙攣(まぶたの筋痙攣)、四肢ジストニア(四肢の筋痙攣、書痙のような)、顎口腔ジストニアおよび痙攣性発声困難(声帯の筋痙攣)が含まれる。
本発明により治療することのできるてんかんのさらなる例には、限定はされないが、筋間代性欠神、筋間代性−失立発作を伴うてんかん、乳児点頭てんかん、レノックス−ガストー症候群、サラーム発作、症候性早期筋間代性脳症、ウエスト症候群、小および大発作、てんかん発作重積が含まれる。
本明細書中で使用する場合、用語「過体重」および「肥満」は、体型指数(BMI)によって評価して、理想体重(または体脂肪)に比べてより大きい体重(または体脂肪)を有する18歳以上の成人を指すことを意味する。BMIは、体重(キログラム)を身長(メートル)の二乗で除算するか(kg/m2)か、別法として、体重(ポンド)に703を乗算し、身長(インチ)の二乗で除算して(lb×703/in2)計算される。過体重の個体は、典型的には、25〜29のBMIを有し、一方、肥満の個体は、30以上のBMIを有する(例えば、National Heart, Lung, and Blood institute, Clinical Guidelines on the Identification, Evaluation, and Treatment of Overweight and Obesity in Adults, The Evidence Report, Washington, DC: U.S. Department of Health and Human Services, NIH publication no. 98-4083, 1998を参照されたい)。過剰体重、過剰体脂肪、および肥満を指摘するためのその他の手段には、体脂肪の直接測定および/またはウエスト・ヒップ比の測定が含まれる。
一部の実施形態において、本発明の化合物またはその薬学的に許容される塩の投与は、疾患を予防する上で、例えば、その疾患、状態または障害にかかりやすい可能性があるが、該疾患の病態または総体症状を経験または呈示していない個体における疾患、状態または障害を予防する上で効果的である。
本発明は、さらに、薬剤中で、例えばヒトまたは獣医学用薬剤中で使用するための、式Iの化合物またはその薬学的に許容される塩を含む医薬組成物を提供する。一部の実施形態において、該組成物は、さらに、薬学的に許容される担体を含む。
適切な投与形態は、経口、非経口、静脈内、経皮、局所、吸入、鼻腔内、および舌下用製剤である。本発明による化合物の経口、非経口、例えば、静脈内または筋内、鼻腔内製剤、例えば乾燥粉末剤または舌下剤を使用することがとりわけ好ましい。錠剤、糖衣錠、カプセル剤、分散性粉剤、顆粒剤、水性溶液剤、アルコール含有水性溶液剤、水性もしくは油性懸濁剤、シロップ剤、ジュース剤または点滴剤などの通例的なガレヌス製剤形態を使用することができる。
固形の薬剤形態は、炭酸カルシウム、リン酸カルシウム、リン酸ナトリウム、乳糖、デンプン、マンニトール、アルギン酸塩、ゼラチン、グアーガム、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸アルミニウム、メチルセルロース、タルク、高分散性ケイ酸、シリコーン油、高分子量脂肪酸(ステアリン酸など)、ゼラチン、寒天、または植物もしくは動物性の油脂、または固形高分子量ポリマー(ポリエチレングリコールなど)などの不活性成分および担体物質を含むことができ、経口投与に適した製剤は、所望なら、付加的な風味料および/または甘味料を含むことができる。
水または有機溶媒の双方で溶解または膨潤できるセルロースエーテル(ヒドロキシプロピルメチルセルロース、メチルセルロースまたはエチルセルロース)、または溶性デンプンを、フィルム形成剤として使用することができる。
鼻腔内用製剤は、水性もしくは油性溶液として、または水性もしくは油性懸濁液として存在することができる。それらの製剤は、凍結乾燥物として存在し、使用前に、適切な溶媒または懸濁剤を使用して調製することができる。
吸入可能な製剤は、粉末、溶液または懸濁液として存在することができる。好ましくは、吸入可能な製剤は、粉末の形態で、例えば、活性成分と適切な製剤助剤(乳糖など)との混合物として存在する。
製剤は、通常的な抗微生物条件および無菌条件下で製造され、分量に分割され、密封される。
前記で示したように、本発明の化合物は、さらなる活性剤、例えば、中枢神経系障害の治療で有用な治療活性のある化合物との併用療法として投与することができる。これらの治療活性のある化合物としては、限定はされないが、PDE2阻害薬、PDE10阻害薬、NMDA神経伝達物質系の調節剤(メマンチンなど)、およびアセチルコリン神経伝達物質系調節剤(ドネペジルなど)を挙げることができる。本発明の化合物とドネペジルとの併用は、例えば、新規物体認識モデルにおいてインビボで良好な有効性を有する好ましい例である。併用療法の場合、活性成分は、単回用量形態中にいくつかの活性成分を含有する組成物として、および/または個々の活性成分を別個の投与形態中に含有するキットとして製剤化することができる。併用療法で使用される活性成分は、共投与または別個に投与することができる。
本発明は、以下の例によって、より詳細に説明されるものとする。
8−クロロ−1−(2−クロロ−フェニル)−4−メチル−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]キノキサリン
収量:3.5gの3,6−ジクロロ−2−メチル−キノキサリン
1.5gの2,6−ジクロロ−2−メチル−キノキサリン(中間体1)。
カルボン酸誘導体(0.5g)のTHF(テトラヒドロフラン)(15mL)溶液に、シュウ酸クロリド(0.3g)およびDMF(ジメチルホルムアミド)(3滴)を添加した。混合物を2時間撹拌した。次いで、溶媒を蒸発させ、固体のカルボン酸クロリド誘導体を、さらなる精製なしで使用した。
収量:2.7gの3−クロロ−6−フルオロ−2−メチル−キノキサリン。
ステップ5で、該当するカルボン酸クロリド誘導体を使用した。
ステップ5では、該当するカルボン酸クロリド誘導体を使用した。
同じ合成経路で、異性体化合物(1.5gの2−クロロ−6−トリフルオロメチル−3−メチル−キノキサリン、中間体3)を使用して、表7に記載の7−トリフルオロメチル−キノキサリン誘導体を形成した。
ステップ5では、該当するカルボン酸クロリド誘導体を使用した。
同じ合成経路で、異性体化合物(0.5gの3−クロロ−6−メトキシ−3−メチル−キノキサリン、中間体4)を使用して、例の化合物を形成した。
1−(2−クロロ−フェニル)−4−メチル−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]キノキサリン−7−オール
化合物76、すなわち1−(2−クロロ−フェニル)−4−メチル−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]キノキサリン−7−オール(400mg)、Cs2CO3(600mg)および適合するアラルキルブロミド(表9参照)の混合物を、アセトニトリル中で一夜撹拌した。生成物をCsBrから濾別し、アセトニトリルを蒸発させた。粗生成物の全部を、フラッシュクロマトグラフィーで精製した。
ステップ5では、該当するカルボン酸クロリド誘導体を使用した。
同じ合成経路で、異性体化合物(2.0gの2−クロロ−6−ブロモ−3−メチル−キノキサリン、中間体4)を使用して、表11に記載の7−ブロモ−キノキサリン誘導体を形成した。
2,2−ジメチル−プロピオン酸4−クロロ−3−(4−メチル−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]キノキサリン−1−イル)−フェニルエステル
化合物44、すなわち4−メチル−3−(4−メチル−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]キノキサリン−1−イル)−フェノール(400mg)、Cs2CO3(1g)および2,2−ジメチル−プロピオニルクロリドの混合物を、アセトニトリル中で一夜撹拌した。生成物をCsClから濾別し、溶媒を蒸発させた。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィーで精製した。融点:160〜163℃。
化合物44、すなわち4−メチル−3−(4−メチル−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]キノキサリン−1−イル)−フェノール(400mg)、Cs2CO3(1g)および適合するアルキルブロミド(表11参照)の混合物を、アセトニトリル中で一夜撹拌した。生成物をCsBrから濾別し、アセトニトリルを蒸発させた。粗生成物の全部をフラッシュクロマトグラフィーで精製した。
2−[4−クロロ−3−(4−メチル−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]キノキサリン−1−イル)−フェノキシ]−1−ピリジン−2−イル−エタノール
化合物93、すなわち2−[4−クロロ−3−(4−メチル−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]キノキサリン−1−イル)−フェノキシ]−1−ピリジン−2−イル−エタノン(300mg)のエタノール(30mL)溶液に、N−メチルピロリジン−2−オン(0.5mL)およびNaBH4(500mg)を添加した。混合物を室温で30分間撹拌した。溶媒を蒸発させた。残留物に水(50mL)を添加した。粗生成物を濾過して集め、次いで、フラッシュクロマトグラフィーで精製した。融点:193〜194℃。
1−[2−クロロ−5−(2−フルオロ−2−ピリジン−2−イル−エトキシ)−フェニル]−4−メチル−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]キノキサリン
化合物100、すなわち2−[4−クロロ−3−(4−メチル−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]キノキサリン−1−イル)−フェノキシ]−1−ピリジン−2−イル−エタノール(200mg)の塩化メチレン溶液に、DAST(ジメチルアミノ硫黄トリフルオリド)(0.2mL)を添加した。混合物を室温で60分間撹拌した。溶媒を蒸発させ、次いで、粗生成物をフラッシュクロマトグラフィーで精製した。融点:155〜157℃。
4−クロロ−3−(8−クロロ−4−メチル−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]キノキサリン−1−イル)−フェノール
MS[M+H]+:345
融点:295〜300℃
1−(5−ブトキシ−2−フルオロ−フェニル)−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]キノキサリン
MS[M+H]+:336
融点:136〜137℃
1−[2−フルオロ−5−(2−メトキシ−エトキシ)−フェニル]−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]キノキサリン
MS[M+H]+:338
融点:154〜157℃
1−[2−クロロ−5−(4,4,4−トリフルオロ−ブトキシ)−フェニル]−4,8−ジメチル−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]キノキサリン
MS[M+H]+:435
融点:154〜158℃
7−シアノ−1−[2−クロロ−5−(4,4,4−トリフルオロ−ブトキシ)−フェニル]−4−メチル−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]キノキサリン
MS[M+H]+:446
融点:134〜138℃
組換えPDE2A(バキュロウイルス/SF21細胞中で発現させた)の阻害
PDE2AをコードするDNA(NM002599)をクローン化し、遺伝子をバキュロウイルス中に挿入し、SF21細胞中で酵素−タンパク質を発現させた。細胞を採取すること、200gで遠心して細胞を集めることによって、これらの細胞から酵素を単離した。細胞を、50mM Tris−HCl/5mM MgCl2緩衝液(pH=7.4)(Sigma、Deisenhofen、ドイツ;Merck、Darmstadt、ドイツ)中に再懸濁させ、細胞の超音波処理(15秒間で3回、Labsonic U、Fa.Braun、Degersheim、スイス、レベル「high」)によって溶解した。PDE2Aの膜画分を、48000gで1時間の遠心によって取得し、緩衝液に再懸濁させ、−70℃で貯蔵した。
PDE2A活性は、マイクロタイタープレート中での1段階法で測定した。100μLの反応混合物には、50mM Tris−HCl/5mM MgCl2緩衝液(pH=7.4)(Sigma、Deisenhofen、ドイツ;Merck、Darmstadt、ドイツ)、0.5μM [3H]−cAMP(PerkinElmer、Shelton、米国)、1000nM cGMP、および酵素を含有させた。非特異的酵素活性を、cGMPの不在下で試験した。反応は、基質溶液の添加により開始し、37℃で30分間実施した。次いで、25μLのSPA−ビーズ(PerkinElmer、Shelton、米国)を添加することにより、酵素活性を停止させた。1時間後に、混合物を、マイクロタイタープレート用液体シンチレーション計数器(Microbeta Trilux)中で測定した。インキュベーション混合物のピペット操作については、Biomekロボット(Fa.Beckman)を定型的に使用する。
組換えPDE10A(バキュロウイルス/SF21細胞中で発現された)の阻害
PDE10A1のDNA(AB020593、2340塩基対)を合成し、ベクターpCR4.TOPO(Entelechon GmbH、Regensburg、ドイツ)中でクローン化した。次いで、遺伝子をバキュロウイルスベクター中に挿入し、バキュロウイルスのDNAと連結した。タンパク質を、SF21細胞中で発現させ、これらの細胞から単離した。
反応は、基質溶液の添加により開始し、37℃で30分間実施した。次いで、25μLのYsi−SPA−ビーズ(PerkinElmer、Shelton、米国)を添加することにより、酵素活性を停止させた。1時間後に、混合物を、マイクロタイタープレート用液体シンチレーション計数器(Microbeta Trilux)中で測定した。インキュベーション混合物のピペット操作については、Biomek2000(Beckman)を定型的に使用した。酵素を試験化合物中で使用する前に、アッセイにおける最適酵素量を決定し、各酵素調製物について別個に最適化した。IC50値の決定に関しては、ヒルプロット、2パラメーターモデルを使用した。
インビボでの効果
式(I)の化合物は、インビボモデルにおいて、100mg/kg(経口)以下で、認知促進、抗うつ、抗不安および抗痙攣効果を示す。
さらに、式(I)の化合物は、インビボモデルにおいて、100mg/kg(経口)以下で、大脳基底核の機能不全/変性に関連する錐体外路症状および運動障害に対して効果を示す。
特に、例98は、本明細書に記載のモデルにおいて、5mg/kgで始まるインビボ効果を示す。
新規物体認識
新規物体認識は、学習および記憶の動物モデルである(Ruttenら、2006a+b)。
新規物体認識は、3つの黒色壁および1つの透明壁を有するガラス製水槽中で実施される。実験には様々な材料(鉄、プラスチック、被覆硬木)および形態および類似の大きさの物体が使用される。物体は、壁から10cm、互いから35〜40cmの場所に置かれる。
この実験には雌性ウィスターラットを使用する。実験初日に、ラットを、アリーナ中に配置し、2つの等しい物体を探査するために5分間を付与する。学習過程を撹乱するため、0.025mg/kgのMK−801を、実験初日に試験開始の30分前に腹腔内で投与する。
以下のパラメーターを記録する:
1.初日にラットがそれぞれの物体の側で費やす時間
2.2日目にラットがそれぞれの物体の側で費やす時間
3.2日目にラットが新規物体の側で費やす時間のパーセント。
媒体または式(I)の化合物は、実験初日に試験セッションの30分前に懸濁液として経口で付与される。
本発明の化合物は、このモデルにおいて、0.1〜100mg/kgの間の用量を適用した後で効果的であることが見出された。
レセルピン誘発性低体温症は、うつ病およびパーキンソン病の動物モデルとして使用される(BenzおよびWaser、1971;Menzaghiら、1997)。実験の16時間前に投与されたレセルピンは、脳中のドーパミン、セロトニンおよびノルアドレナリンの欠乏を誘発する。
本発明者らのモデルにおいて、7.5mg/kg(腹腔内)のレセルピンは、実験開始の16時間前に投与される。実験当日に、基礎直腸体温をまず記録する。30℃未満の直腸体温を有するすべての動物を実験に含める。次いで、すべてのマウスを、各群の平均基礎体温が類似しているように、均等に分配する。
その後、式(I)の化合物または媒体をマウスに投与し、直腸体温を30分ごとに3時間測定する。さらに、化合物投与の4時間後に、体温を測定する
本発明の化合物は、このモデルにおいて、0.1〜100mg/kgの間の用量を適用した後に有効であることが見出された。
明暗箱は、不安に関する確立された動物モデルである(Crawley、1985)。
明暗箱は、開口部によって連結された2つの部屋からなる。白色壁を備え明るく照明される嫌悪室、および黒色壁を備え赤外ランプで照明されるだけの暗室が存在する。
未処置のマウスは、主に暗室中に滞在し、抗不安化合物で処置されたマウスは、明るい部屋中によりしばしば進み、箱間の移動回数の増加および明箱中での滞在時間の増加をもたらす。さらに、暗室中での旅行距離は、活動性に関連するパラメーターと見なされる。
実験のために、マウスは、前処置時間の後に明箱中に配置される。時間の記録は、マウスが暗室に初めて入った時から始まる。次いで、動物に、2つの部屋を探査するための5分間を付与する。
マウスの行動は、ビデオで記録され、VideoMot2(TSE systems、ドイツ)で解析される。
本発明の化合物は、この動物モデルにおいて、0.1〜100mg/kgの間の用量を適用した後に、効果的であることが見出された。
最小間代性発作試験は、マウスにおける電気的に誘発される発作に対する化合物の効果を評価するのに使用される(LoscherおよびSchmidt、1988)。化合物は、試験に先立って腹腔内で投与される。特定の前処置時間の後に、マウスは、動物の97%で精神運動性発作を誘発するために、角膜電極を介して送達される十分な電流(32mA、3秒、6Hz)で刺激される(Tomanら、1952)。未処置のマウスは、最小間代相、それに続く、部分発作を有するヒト患者の前兆と同様であると当初は説明されていた常同性自動運動行動によって特徴づけられる発作を呈示する。この行動を呈示しない動物は、保護されていると考えられる。
本発明の化合物は、このモデルにおいて、1.0〜100mg/kgの間の用量の適用後に、効果的であることが見出された。
強直症は、化合物が患者において錐体外路症状(EPS)を誘発する危険を評価するための動物モデルである(Grauerら、2009)。さらに、ハロペリドールで誘発される強直症は、パーキンソン症の症状を模擬する(Mandhaneら、1997)。
強直症は、Mandhaneら(1997)によって記載されている方法により評点化された。各ラットの前肢を、9.0×9.0cmの木製立方体上に載せ、強直姿勢の持続時間を測定した。続いて、動物の後肢を立方体上に載せ、持続時間を測定した。強直反応を以下のように評点化した:
評点0:強直姿勢が、前肢および後肢の双方について5秒未満継続した
評点1:前肢の強直姿勢が5〜10秒間継続し、かつ後肢のそれが5秒未満継続した
評点2:前肢の強直姿勢が10秒を超えて継続し、かつ後肢のそれが5秒未満継続した
評点3:前肢および後肢の強直姿勢が5〜10秒間継続したか、または前肢の強直姿勢が5秒未満継続したが、後肢のそれは5秒を超えて継続した
評点4:前肢の強直姿勢が10秒を超えて継続し、かつ後肢のそれが5〜10秒間継続したか、または前肢の強直姿勢が5〜10秒間継続し、かつ後肢のそれが10秒を超えて継続した
評点5:前肢および後肢の双方の強直姿勢が10秒を超えて継続した。
立方体からの滑動を開始する、または筋肉弛緩(=湾曲背部)を示す動物は、測定から除外される。
強直症は、初回試験の90分前に腹腔内で投与された0.75mg/kgのハロペリドールによって誘発された。
本発明の化合物は、このモデルにおいて、0.1〜100mg/kgの間の用量の適用後に有効であることが見出された。
Claims (20)
- 式(I)の化合物またはその薬学的に許容される塩。
(式中、
R1は、−フェニル、2−ピリジル、3−ピリジルまたは4−ピリジル
(それぞれの場合に、骨格構造への連結位置のオルト位がHと異なる置換基で置換されており、かつHと異なるさらなる置換基で置換されていてもよい)を表し;
R2は、
・水素、
・C1-4アルキル(2個までのハロゲン原子で置換されていてもよい)を表し;
R3、R4、R5およびR6は、互いに独立に、
・水素、
・ハロゲン、
・C1-4アルキル(5個までのハロゲン原子、および/または−OC1-2(ハロ)アルキルで置換されていてもよい)、
・−C3-8シクロアルキル(ハロ、−C1-2(ハロ)アルキル、および/または−OC1-2(ハロ)アルキルで置換されていてもよい)、
・−CN、
・−OH、
・−OC1-4アルキル(5個までのハロゲン原子、および/または−OC1-2(ハロ)アルキルで置換されていてもよい)、
・−OC3-8シクロアルキル(ハロ、−C1-2(ハロ)アルキル、および/または−OC1-2(ハロ)アルキルで置換されていてもよい)、
・−O(CH2)n−R10(ここで、nは、1または2でよい)、を表し;
R10は、環式基[非置換であるか、またはハロゲン、C1-4アルキル(5個までのハロゲン原子で置換されていてもよい)もしくはOC1-4アルキル(5個までのハロゲン原子で置換されていてもよい)で置換されていてもよい]を表すが;
以下の化合物ではない:
1−(2−ヒドロキシフェニル)−4−メチル−(1,2,4)トリアゾロ[4,3−a]キノキサリン、
1−(2−クロロフェニル)−4−メチル−(1,2,4)トリアゾロ[4,3−a]キノキサリン、
1−(2−ニトロフェニル)−4−メチル−(1,2,4)トリアゾロ[4,3−a]キノキサリン、
1−(2−メトキシフェニル)−4−メチル−(1,2,4)トリアゾロ[4,3−a]キノキサリン、
1−(5−アミノ−2−クロロフェニル)−4−メチル−(1,2,4)トリアゾロ[4,3−a]キノキサリン、
1−(5−アミノ−2−メトキシフェニル)−4−メチル−(1,2,4)トリアゾロ[4,3−a]キノキサリン、
1−(5−アミノ−2−メチルフェニル)−4−メチル−(1,2,4)トリアゾロ[4,3−a]キノキサリン、または
1−(2−ヒドロキシ−3−メトキシフェニル)−4−メチル−(1,2,4)トリアゾロ[4,3−a]キノキサリン。) - R1が、Hと異なる1〜3個の置換基R7、R8および/またはR9によって、これらの置換基の少なくとも1つが、骨格構造への結合部位のオルト位に存在するように置換されており、
R7、R8、R9が、互いに独立に、
・ハロゲン、
・−NO2、
・−C1-6アルキル(5個までのフッ素原子で置換されていてもよい)、
・−OC1-6アルキル(5個までのフッ素原子で置換されていてもよい)、
・−SC1-6アルキル(5個までのフッ素原子で置換されていてもよい)、
・−フェニル(2個までのハロゲン原子および/または−CF3基で置換されていてもよい)、
・−O(CH2)n−R11(ここで、nは、0、1、2、3または4でよい)、を表し;
R11が、
n=2、3または4であるなら、
・−OH、
・−OC1-4アルキル、
・−O(C=O)C1-4アルキルを、
n=0、1、2、3または4であるなら、
・−C3-6アルキル、
・共有結合を介して、または−C(=O)−、−CH(OH)−もしくは−CH(ハロゲン)−を介してO(CH2)nに連結されている環式基を表し、
・ここで、該環式基は、フェニル、C3-8(ヘテロ)シクロアルキル、ピラン−4−イル、2−ピリジル、3−ピリジル、または4−ピリジルから選択される、請求項1に記載の化合物。 - R1が、1、2もしくは3個の置換基R7、R8および/もしくはR9(これらの置換基の少なくとも1つは、骨格構造への結合部位のオルト位に存在する)で置換されたフェニルを表すか、またはR1が、1、2もしくは3個の置換基R7、R8および/もしくはR9(これらの置換基の1つは、骨格構造への結合部位のオルト位に存在する)で置換された2−ピリジル、3−ピリジルもしくは4−ピリジルである、請求項2に記載の化合物。
- R1が、2位がハロゲンで、3、5または6位が、OHまたはOCH3で置換されていてもよいC1-6アルコキシで置換されたフェニルを表し、フェニルが、1位を介して骨格に結合されている、請求項1から3までのいずれか1項に記載の化合物。
- R2が、2個までのフッ素原子で置換されていてもよいメチルを表す、請求項1から4までのいずれか1項に記載の化合物。
- R3およびR6が、Hである、請求項1から5までのいずれか1項に記載の化合物。
- R4およびR5が、互いに独立に、水素、−OH、ハロゲン、−CH3、−CF3、−OCH3、−OCHF2、−OCF3、−O(CH2)n−R10(ここで、nは、1または2でよく、R10は、請求項1で定義した通りである)を表す、請求項1から6までのいずれか1項に記載の化合物。
- R4がHであり、かつR5がHと異なるか、またはR4がHと異なり、かつR5がHである、請求項1から7までのいずれか1項に記載の化合物。
- R2がCH3であり、R4がHであり、かつR5がHと異なるか、またはR2がCH3であり、R4がHと異なり、かつR5がHである、請求項1から6までのいずれか1項に記載の化合物。
- R7、R8、R9が、互いに独立に、ハロゲン、−CH3(3個までのフッ素原子で置換されていてもよい),−OC1-6アルキル(3個までのフッ素原子で置換されていてもよい)、または−O(CH2)n−R11(ここで、nは1、2、3または4でよく、R11は請求項2で定義した通りである)を表す、請求項2から9までのいずれか1項に記載の化合物。
- R10が、フェニルまたはキノリン−2−イル(ハロゲンおよび/または−OCH3で2回まで置換されていてもよい)を表す、請求項1から10までのいずれか1項に記載の化合物。
- R11が、n=2、3または4であるなら、−OHまたは−OCH3を、n=0、1、2、3または4であるなら、フェニル、2−ピリジル、3−ピリジル、4−ピリジル、
- 次の化合物から選択される、請求項1から12までのいずれか1項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩:
8−クロロ−1−(2−クロロ−フェニル)−4−メチル−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]キノキサリン、
8−クロロ−1−(2−フルオロ−フェニル)−4−メチル−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]キノキサリン、
8−クロロ−1−(2−メトキシ−フェニル)−4−メチル−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]キノキサリン、
8−クロロ−1−(5−フルオロ−2−メチルフェニル)−4−メチル−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]キノキサリン、
8−クロロ−4−メチル−1−(2−メチル−ピリジン−3−イル)−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]キノキサリン、
8−クロロ−1−(2,5−ジクロロ−フェニル)−4−メチル−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]キノキサリン、
8−クロロ−1−(2−クロロ−5−メトキシ−フェニル)−4−メチル−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]キノキサリン、
8−クロロ−4−メチル−1−o−トリル−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]キノキサリン、
8−クロロ−4−メチル−1−(3−メチル−ピリジン−4−イル)−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]キノキサリン、
8−クロロ−1−(2−クロロ−5−トリフルオロメチル−フェニル)−4−メチル−[1,2,4]トリアゾロ−[4,3−a]キノキサリン、
1−(5−ブトキシ−2−フルオロ−フェニル)−8−クロロ−4−メチル−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]キノキサリン、
1−(5−ブトキシ−2−クロロ−フェニル)−8−クロロ−4−メチル−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]キノキサリン、
8−クロロ−1−(2−フルオロ−5−ヘキシルオキシ−フェニル)−4−メチル−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]キノキサリン、
1−(5−ブトキシ−2−メチル−フェニル)−8−クロロ−4−メチル−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]キノキサリン、
8−クロロ−1−(5−ヘキシルオキシ−2−メチル−フェニル)−4−メチル−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]キノキサリン、
8−クロロ−1−[2−クロロ−5−(4,4,4−トリフルオロ−ブトキシ)−フェニル]−4−メチル−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]キノキサリン、
8−クロロ−1−[2−フルオロ−5−(4−フルオロ−ブトキシ)−フェニル]−4−メチル−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]キノキサリン、
7−クロロ−1−(2,6−ジフルオロ−フェニル)−4−メチル−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]キノキサリン、
7−クロロ−1−(2,5−ジクロロ−フェニル)−4−メチル−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]キノキサリン、
7−クロロ−1−(2−クロロ−5−メトキシ−フェニル)−4−メチル−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]キノキサリン、
7−クロロ−1−(2−クロロ−5−トリフルオロメチル−フェニル)−4−メチル−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]キノキサリン、
1−(5−ブトキシ−2−フルオロ−フェニル)−7−クロロ−4−メチル−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]キノキサリン、
1−(5−ブトキシ−2−クロロ−フェニル)−7−クロロ−4−メチル−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]キノキサリン、
7−クロロ−1−(2−フルオロ−5−ヘキシルオキシ−フェニル)−4−メチル−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]キノキサリン、
1−(5−ブトキシ−2−メチル−フェニル)−7−クロロ−4−メチル−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]キノキサリン、
7−クロロ−1−(5−ヘキシルオキシ−2−メチル−フェニル)−4−メチル−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]キノキサリン、
7−クロロ−1−[2−クロロ−5−(4,4,4−トリフルオロ−ブトキシ)−フェニル]−4−メチル−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]キノキサリン、
7−クロロ−1−[2−フルオロ−5−(4−フルオロ−ブトキシ)−フェニル]−4−メチル−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]キノキサリン、
7−クロロ−1−[2−フルオロ−5−(2−メトキシ−エトキシ)−フェニル]−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]キノキサリン、
1−(2−フルオロ−フェニル)−4−メチル−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]キノキサリン、
1−(5−フルオロ−2−メチル−フェニル)−4−メチル−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]キノキサリン、
1−(2,5−ジクロロ−フェニル)−4−メチル−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]キノキサリン、
1−(2,3−ジクロロ−フェニル)−4−メチル−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]キノキサリン、
1−(2−クロロ−6−フルオロ−フェニル)−4−メチル−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]キノキサリン、
1−(2−クロロ−5−トリフルオロメチル−フェニル)−4−メチル−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]キノキサリン、
1−(2−クロロ−5−メトキシ−フェニル)−4−メチル−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]キノキサリン、
4−メチル−1−(3−メチル−ピリジン−4−イル)−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]キノキサリン、
1−(5−ブトキシ−2−フルオロ−フェニル)−4−メチル−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]キノキサリン、
1−(5−ブトキシ−2−クロロ−フェニル)−4−メチル−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]キノキサリン、
1−[2−フルオロ−5−(4−フェノキシ−ブトキシ)−フェニル]−4−メチル−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]キノキサリン、
1−[2−フルオロ−5−(4−メトキシ−エトキシ)−フェニル]−4−メチル−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]キノキサリン、
4−メチル−3−(4−メチル−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]キノキサリン−1−イル)−フェノール、
1−[2−クロロ−5−(4,4,4−トリフルオロ−ブトキシ)−フェニル]−4−メチル−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]キノキサリン、
1−[2−クロロ−5−(4−フルオロ−ブトキシ)−フェニル]−4−メチル−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]キノキサリン、
1−(2−クロロ−5−シクロブチルメトキシ−フェニル)−4−メチル−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]キノキサリン、
1−(2−クロロ−5−シクロプロピルメトキシ−フェニル)−4−メチル−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]キノキサリン、
1−(2−クロロ−5−フェネチルオキシ−フェニル)−4−メチル−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]キノキサリン、
4−クロロ−3−(4−メチル−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]キノキサリン−1−イル)−フェノール、
1−[5−(3,3−ジメチル−ブトキシ)−2−フルオロ−フェニル]−4−メチル−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]キノキサリン、
8−フルオロ−1−(2−フルオロ−フェニル)−4−メチル−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]キノキサリン、
8−フルオロ−4−メチル−1−(2−メチル−ピリジン−3−イル)−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]キノキサリン、
8−フルオロ−1−(5−フルオロ−2−メチル−フェニル)−4−メチル−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]キノキサリン、
1−(2−クロロ−フェニル)−8−フルオロ−4−メチル−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]キノキサリン、
1−(2−クロロ−5−メトキシ−フェニル)−8−フルオロ−4−メチル−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]キノキサリン、
1−(2−クロロ−5−トリフルオロメチル−フェニル)−8−フルオロ−4−メチル−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]キノキサリン、
1−(5−ブトキシ−2−フルオロ−フェニル)−8−フルオロ−4−メチル−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]キノキサリン、
1−(5−ブトキシ−2−クロロ−フェニル)−8−フルオロ−4−メチル−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]キノキサリン、
8−フルオロ−1−(2−フルオロ−5−ヘキシルオキシ−フェニル)−4−メチル−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]キノキサリン、
1−(2−クロロ−フェニル)−4−メチル−8−トリフルオロメチル−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]キノキサリン、
1−(5−フルオロ−2−メチル−フェニル)−4−メチル−8−トリフルオロメチル−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]キノキサリン、
1−(2−メトキシ−フェニル)−4−メチル−8−トリフルオロメチル−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]キノキサリン、
1−(2,3−ジクロロ−フェニル)−4−メチル−8−トリフルオロメチル−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]キノキサリン、
1−(2−クロロ−5−トリフルオロメチル−フェニル)−4−メチル−8−トリフルオロメチル−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]キノキサリン、
1−(2−フルオロ−フェニル)−4−メチル−8−トリフルオロメチル−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]キノキサリン、
1−(5−ブトキシ−2−フルオロ−フェニル)−4−メチル−8−トリフルオロメチル−[1,2,4]トリアゾ[4,3−a]キノキサリン、
1−(2−フルオロ−5−ヘキシルオキシ−フェニル)−4−メチル−8−トリフルオロメチル−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]キノキサリン、
4−メチル−1−(2−メチルスルファニル−ピリジン−3−イル)−7−トリフルオロメチル−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]キノキサリン、
1−(2,6−ジフルオロ−フェニル)−4−メチル−7−トリフルオロメチル−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]キノキサリン、
1−(2−フルオロ−フェニル)−4−メチル−7−トリフルオロメチル−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]キノキサリン、
1−(5−フルオロ−2−メチル−フェニル)−7−メトキシ−4−メチル−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]キノキサリン、
1−(2−フルオロ−フェニル)−7−メトキシ−4−メチル−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]キノキサリン、
1−(2−クロロ−フェニル)−7−メトキシ−4−メチル−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]キノキサリン、
1−(2,6−ジフルオロ−フェニル)−7−メトキシ−4−メチル−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]キノキサリン、
1−(2−クロロ−フェニル)−4−メチル−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]キノキサリン−7−オール
1−(2−クロロ−フェニル)−7−(4−フルオロ−ベンジルオキシ)−4−メチル−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]キノキサリン、
1−(2−クロロ−フェニル)−7−[2−(3,4−ジメトキシ−フェニル)−エトキシ]−4−メチル−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]キノキサリン、
1−(2−クロロ−フェニル)−4−メチル−7−(キノリン−2−イルメトキシ)−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]キノキサリン、
1−(2−クロロ−フェニル)−4−メチル−8−(キノリン−2−イルメトキシ)−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]キノキサリン、
8−ブロモ−1−(2−クロロ−フェニル)−4−メチル−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]キノキサリン、
8−ブロモ−1−(2−クロロ−5−トリフルオロメチル−フェニル)−4−メチル−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]キノキサリン、
8−ブロモ−1−(5−ブトキシ−2−クロロ−フェニル)−4−メチル−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]キノキサリン、
8−ブロモ−1−(5−ブトキシ−2−フルオロ−フェニル)−4−メチル−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]キノキサリン、
7−ブロモ−1−(2−クロロ−5−トリフルオロメチル−フェニル)−4−メチル−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]キノキサリン、
7−ブロモ−1−(5−ブトキシ−2−クロロ−フェニル)−4−メチル−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]キノキサリン、
7−ブロモ−1−(5−ブトキシ−2−フルオロ−フェニル)−4−メチル−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]キノキサリン、
2,2−ジメチル−プロピオン酸4−クロロ−3−(4−メチル−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]キノキサリン−1−イル)−フェニルエステル、
酢酸4−[4−クロロ−3−(4−メチル−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]キノキサリン−1−イル)−フェノキシ]−ブチルエステル、
4−[4−クロロ−3−(4−メチル−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]キノキサリン−1−イル)−フェノキシ]−ブタン−1−オール、
1−[2−クロロ−5−(2−モルホリン−4−イル−エトキシ)−フェニル]−4−メチル−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]キノキサリン、
1−[2−クロロ−5−(2−モルホリン−4−イル−エトキシ)−フェニル]−4−メチル−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]キノキサリン塩酸塩、
2−[4−クロロ−3−(4−メチル−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]キノキサリン−1−イル)−フェノキシ]−1−ピリジン−2−イル−エタノン、
1−{2−クロロ−5−[2−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−エトキシ]−フェニル}−4−メチル−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]キノキサリン、
1−[2−クロロ−5−(2−ピペリジン−1−イル−エトキシ)−フェニル]−4−メチル−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]キノキサリン、
1−[2−クロロ−5−(2−ピロリジン−1−イル−エトキシ)−フェニル]−4−メチル−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]キノキサリン、
1−{2−クロロ−5−[2−(テトラヒドロ−ピラン−4−イル)−エトキシ]−フェニル}−4−メチル−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]キノキサリン、
3−[4−クロロ−3−(4−メチル−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]キノキサリン−1−イル)−フェノキシ]−プロパン−1−オール、
2−[4−クロロ−3−(4−メチル−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]キノキサリン−1−イル)−フェノキシ]−エタノール、
1−[4−クロロ−3−(4−メチル−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]キノキサリン−1−イル)−フェノキシ]−プロパン−2−オール、
3−[4−クロロ−3−(8−クロロ−4−メチル−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]キノキサリン−1−イル)−フェノキシ]−プロパン−1−オール、
1−[4−クロロ−3−(8−クロロ−4−メチル−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]キノキサリン−1−イル)−フェノキシ]−プロパン−2−オール、
(S)1−[4−クロロ−3−(4−メチル−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]キノキサリン−1−イル)−フェノキシ]−プロパン−2−オール、
(R)1−[4−クロロ−3−(4−メチル−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]キノキサリン−1−イル)−フェノキシ]−プロパン−2−オール、
2−[4−クロロ−3−(4−メチル−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]キノキサリン−1−イル)−フェノキシ]−1−ピリジン−2−イル−エタノール、
1−[2−クロロ−5−(2−フルオロ−2−ピリジン−2−イル−エトキシ)−フェニル]−4−メチル−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]キノキサリン、
4−クロロ−3−(8−クロロ−4−メチル−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]キノキサリン−1−イル)−フェノール、
1−(5−ブトキシ−2−フルオロ−フェニル)−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]キノキサリン、
1−[2−フルオロ−5−(2−メトキシ−エトキシ)−フェニル]−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]キノキサリン、
1−[2−クロロ−5−(4,4,4−トリフルオロ−ブトキシ)−フェニル]−4,8−ジメチル−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]キノキサリン、および
7−シアノ−1−[2−クロロ−5−(4,4,4−トリフルオロ−ブトキシ)−フェニル]−4−メチル−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]キノキサリン。 - (i)PDE2、
(ii)PDE10、および/または
(iii)PDE2とPDE10
を阻害するための、請求項1から13までのいずれか1項に記載の化合物を含む医薬組成物。 - PDE2および/またはPDE10の過活性に関連する障害を治療するための請求項1から13までのいずれか1項に記載の化合物、または1−(2−ヒドロキシフェニル)−4−メチル−(1,2,4)トリアゾロ[4,3−a]キノキサリン、
1−(2−クロロフェニル)−4−メチル−(1,2,4)トリアゾロ[4,3−a]キノキサリン、
1−(2−ニトロフェニル)−4−メチル−(1,2,4)トリアゾロ[4,3−a]キノキサリン、
1−(2−メトキシフェニル)−4−メチル−(1,2,4)トリアゾロ[4,3−a]キノキサリン、
1−(5−アミノ−2−クロロフェニル)−4−メチル−(1,2,4)トリアゾロ[4,3−a]キノキサリン、
1−(5−アミノ−2−メトキシフェニル)−4−メチル−(1,2,4)トリアゾロ[4,3−a]キノキサリン、
1−(5−アミノ−2−メチルフェニル)−4−メチル−(1,2,4)トリアゾロ[4,3−a]キノキサリン、または
1−(2−ヒドロキシ−3−メトキシフェニル)−4−メチル−(1,2,4)トリアゾロ[4,3−a]キノキサリン、または
その薬学的に許容される塩を含む医薬組成物。 - (i)中枢神経系障害を治療するための、
(ii)肥満、II型糖尿病、メタボリック症候群、グルコース不耐性、および関連する健康上のリスク、症状または障害を治療するための、および/または
(iii)神経および精神障害を治療するための、
請求項1から13までのいずれか1項に記載の化合物、または1−(2−ヒドロキシフェニル)−4−メチル−(1,2,4)トリアゾロ[4,3−a]キノキサリン、
1−(2−クロロフェニル)−4−メチル−(1,2,4)トリアゾロ[4,3−a]キノキサリン、
1−(2−ニトロフェニル)−4−メチル−(1,2,4)トリアゾロ[4,3−a]キノキサリン、
1−(2−メトキシフェニル)−4−メチル−(1,2,4)トリアゾロ[4,3−a]キノキサリン、
1−(5−アミノ−2−クロロフェニル)−4−メチル−(1,2,4)トリアゾロ[4,3−a]キノキサリン、
1−(5−アミノ−2−メトキシフェニル)−4−メチル−(1,2,4)トリアゾロ[4,3−a]キノキサリン、
1−(5−アミノ−2−メチルフェニル)−4−メチル−(1,2,4)トリアゾロ[4,3−a]キノキサリン、または
1−(2−ヒドロキシ−3−メトキシフェニル)−4−メチル−(1,2,4)トリアゾロ[4,3−a]キノキサリン、または
その薬学的に許容される塩を含む医薬組成物。 - (1)ヒトを含む哺乳動物における認知欠損の症状を含む障害、(2)症候性を含む器質性精神障害、認知症、(3)精神発達遅滞、(4)気分(情動)障害、(5)不安障害を含む神経症性、ストレス関連および身体表現性障害、(6)通常的には小児期および青年期に現れて始まる行動および情緒障害、注意欠陥多動症候群(ADHD)、(7)心理学的発達の障害、学習技能の発達障害、(8)統合失調症およびその他の精神病性障害、(9)成人の人格および行動の障害、(10)精神作用性物質の使用による精神および行動の障害、(11)錐体外路および運動障害、(12)エピソード性および発作性障害、てんかん、(13)主として中枢神経系に影響を及ぼす全身性委縮症、運動失調症、(14)生理学的障害および身体的因子に関連する行動症候群、(15)過剰な性衝動を含む性機能不全、(16)虚偽性障害、を治療するための、
請求項1から13までのいずれか1項に記載の化合物、または1−(2−ヒドロキシフェニル)−4−メチル−(1,2,4)トリアゾロ[4,3−a]キノキサリン、
1−(2−クロロフェニル)−4−メチル−(1,2,4)トリアゾロ[4,3−a]キノキサリン、
1−(2−ニトロフェニル)−4−メチル−(1,2,4)トリアゾロ[4,3−a]キノキサリン、
1−(2−メトキシフェニル)−4−メチル−(1,2,4)トリアゾロ[4,3−a]キノキサリン、
1−(5−アミノ−2−クロロフェニル)−4−メチル−(1,2,4)トリアゾロ[4,3−a]キノキサリン、
1−(5−アミノ−2−メトキシフェニル)−4−メチル−(1,2,4)トリアゾロ[4,3−a]キノキサリン、
1−(5−アミノ−2−メチルフェニル)−4−メチル−(1,2,4)トリアゾロ[4,3−a]キノキサリン、または
1−(2−ヒドロキシ−3−メトキシフェニル)−4−メチル−(1,2,4)トリアゾロ[4,3−a]キノキサリン、または
その薬学的に許容される塩を含む医薬組成物。 - アルツハイマー病を治療するための、
請求項1から13までのいずれか1項に記載の化合物、または1−(2−ヒドロキシフェニル)−4−メチル−(1,2,4)トリアゾロ[4,3−a]キノキサリン、
1−(2−クロロフェニル)−4−メチル−(1,2,4)トリアゾロ[4,3−a]キノキサリン、
1−(2−ニトロフェニル)−4−メチル−(1,2,4)トリアゾロ[4,3−a]キノキサリン、
1−(2−メトキシフェニル)−4−メチル−(1,2,4)トリアゾロ[4,3−a]キノキサリン、
1−(5−アミノ−2−クロロフェニル)−4−メチル−(1,2,4)トリアゾロ[4,3−a]キノキサリン、
1−(5−アミノ−2−メトキシフェニル)−4−メチル−(1,2,4)トリアゾロ[4,3−a]キノキサリン、
1−(5−アミノ−2−メチルフェニル)−4−メチル−(1,2,4)トリアゾロ[4,3−a]キノキサリン、または
1−(2−ヒドロキシ−3−メトキシフェニル)−4−メチル−(1,2,4)トリアゾロ[4,3−a]キノキサリン、または
その薬学的に許容される塩を含む医薬組成物。 - さらなる活性成分を含む、請求項15から18までのいずれか1項に記載の医薬組成物。
- さらなる活性薬剤が、NMDA調節剤、またはアセチルコリン神経伝達物質調節剤である、請求項19に記載の医薬組成物。
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