CN103459395A - 作为磷酸二酯酶抑制剂的(1,2,4)三唑并[4,3-a]喹喔啉衍生物 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及式(I)的(1,2,4)三唑并[4,3-a]喹喔啉衍生物,其为磷酸二酯酶2和/或10的抑制剂,用于治疗中枢神经系统疾病。

Description

作为磷酸二酯酶抑制剂的(1,2,4)三唑并[4,3-a]喹喔啉衍生物
技术领域
本发明涉及(1,2,4)三唑并[4,3-a]喹喔啉衍生物,其为磷酸二酯酶2和/或10抑制剂,用于治疗中枢神经系统疾病。
背景
认知异常在许多中枢神经系统紊乱中发挥作用,包括神经障碍,例如阿尔茨海默氏病(AD)、帕金森(氏)综合征和痴呆,以及精神障碍,例如精神分裂症、抑郁和双相性精神障碍。随着世界人口老龄化,痴呆和AD患者的数目也在增长。因此,大多数人熟悉与这些神经学疾病相关的认知缺陷(Massoud和Gauthier,2010)。
然而,精神障碍认知缺损也不利地影响疾病的进展和治疗结果。最突出的实例是精神分裂症。精神分裂症具有异构症状图像(美国精神病学会,1994),其可分别三种不同的疾病领域:阳性症状(幻觉、错觉和烦乱的精神病发作)、阴性症状(回避社会、快感缺失、情感贫乏)和认知缺陷(执行功能、言语学习和记忆、言语流畅性中的缺陷)(Thompson和Meltzer,1993)。
虽然通过多巴胺D2拮抗剂本质上减轻了阳性症状,第二类抗精神病药阴性症状和认知缺陷仍然几乎不受现有疗法的影响。因此,过去数年内已强化了精神分裂症中认知缺陷的研究。已成立了一项世界范围内的网络倡议,称作MATRICS,以更深入地表征认知缺陷并寻找新的疗法(Young等,2009)。
然而,认知缺陷还发现在抑郁、双相性精神障碍患者中(Sachs等,2007;Pavuluri等,2009)以及经常首次诊断在婴儿期、儿童期、青少年期的病症(例如注意缺陷/多动症(ADHD))患者中(Jucaite等,2005;Turner等,2003)。
抑郁是一种极端损害日常生活的严重精神障碍。根据WHO,其患病率约为世界人口的10%,发生率为2%。女性相比于男性和老年人相比于年轻人更易受其影响。由于疾病的进展以及永久性完全残疾,该障碍通常意味着终身治疗。
该疾病最突出的症状是快感缺失、绝望感、自尊降低、食物不振和睡眠障碍。大多数患者是自杀的。抑郁经常合并焦虑症。有趣的是,很少人知道抑郁也与各种认知缺损规律性相关(Gualtieri等,2006;Mandelli等,2006)。在此,注意和执行功能缺陷最常被报道(Paelecke-Habermann等,2005)。认知缺陷甚至被讨论了涉及疾病的发展(Beck depression model,Beck,2008)。最近的研究表明认知缺陷的严重度可预测一定的抗抑郁治疗的无响应(Dunkin等,2000;Gorlyn等,2008)。
到目前为止,现有抗抑郁治疗对于认知缺陷似乎是不充分的。老抗抑郁药被报道损害动物学习和记忆模型中的记忆可能是由于其抗胆碱能组分(Kumar和Kulkarni,1996)。相反,SSRI,尤其是氟西汀,被描述在不同啮齿动物模型中损害海马体非依赖性学习而非海马体依赖性学习(Valluzi andChan,2007)。至少在临床现有疗法中不可能完全逆转认知缺陷。因此在成功治疗的抑郁患者中,认知表现可被改善但不能正常化(Gualtieri等,2006)。因此,对于认知缺损具有高疗效的抗抑郁药可能改善疾病结果。
双相性精神障碍是具有复杂症状学的疾病。它包括严重的情绪障碍以及躁狂发作和认知缺陷症状。诊断和统计手册,第4版和精神障碍国际分类法推荐基于抑郁或躁狂[精神病患者]症状和发作是否是主要的以及基于发作频率将双相性精神障碍分为亚组(Gaiwani,2009)。通常用于双相性精神障碍管理中的药理学剂包括锂;抗惊厥药,例如丙戊酸、卡马西平和拉莫三嗪;且近年已证实了使用非典型抗精神病药物的增加(Altamura等,2011)。作为当前治疗的问题,描述了对抗惊厥治疗耐受性的发展以及30%的顽固性病例的治疗(Post和Weiss,2010;Gaiwani,2009)。
注意缺陷多动障碍(ADHD)是一种主要通过其临床症状定义的中枢神经系统紊乱。ADHD在人类中显示异构症状图像。最重要的指示是注意缺陷、冲动行为和多动,其主要见于男孩。该疾病起始于早期年龄且症状在儿童期最为强烈。青春期后该疾病症状更多地掩蔽且集中于认知障碍(Jucaite等2005;Turner等2003)。虽然现代研究扩宽了病理机理的理解,但该疾病的准确病因学仍然不清楚。
有趣的是,见于ADHD中的症状不是源自所谓的纹状体执行环的功能亢进而是其活性减退(Winstanley等,2006;Plizska,2005)。该执行环负责调节认知过程,例如计划、工作记忆和注意力(Benke等,2003;Easton等,2007)。额前皮质或环内其它通路的功能紊乱诱导冲动行为以及丧失过滤来自外界的刺激的能力。后者引起持续注意和多动的症状(Roberts和Wallis,2000;Gonzales等,2000)。多巴胺能神经递质系统在执行环活性调节中发挥中枢性作用(Jucaite等,2005)。此结论也得到了目的在于活化多巴胺能神经递质系统的ADHD当前治疗的支持(Jucaite等,2005)。
磷酸二酯酶(PDE)表达于几乎所有哺乳动物细胞中。至今在哺乳动物中已鉴定了11个磷酸二酯酶家族(Essayan,2001)。众所周知PDE关键性涉及细胞信号传导。特别地,已知PDE钝化环状核苷酸cAMP和/或cGMP(Soderling和Beavo,2000)。环状核苷酸cAMP和cGMP的合成是通过腺苷酸和鸟苷酸环化酶且为控制许多关键细胞功能的第二信使。cAMP和cGMP的合成调节是通过不同的G蛋白偶联受体类型,包括多巴胺D1和D2受体(Mutschler,2001)。
不同家族的磷酸二酯酶区别在于其底物选择性。因此,一些家族仅水解cAMP而其它的仅水解cGMP。一些磷酸二酯酶,例如磷酸二酯酶2和10,钝化cAMP和cGMP二者(Menniti等,2006)。
此外,不同磷酸二酯酶在有机体内以及加之在任意具体组织或器官内的分布存在差异。例如,磷酸二酯酶在脑内的分布格局是十分特定的(Menniti等,2006)。
最后,磷酸二酯酶家族具有不同的调节性质和细胞内位置;一些结合至细胞膜而一些游离在细胞质中,此外,已报道了分割成不同的胞内隔室(Conti和Jin,1999)。
不同PDE酶家族在功能和位置中的差异暗示个体磷酸二酯酶为选择性涉及调节许多不同生理学过程。因此,选择性磷酸二酯酶抑制剂可良好特异性地调节不同生理学和病理生理学过程。
PDE2和PDE10水解cGMP和cAMP二者(Menniti等,2006;Soderling等,1999;Kotera等,1999)。
它们均大量表达于脑中,表明它们与CNS功能的相关性(Bolger等,1994;Menniti等,2001)。
PDE2 mRNA主要分布在嗅球、嗅结节、皮质、扁桃体、纹状体和海马体中(Lakics等,2005;van Staveren等,2003)。PDE10(PDE10A)主要表达于伏隔核和尾壳核中。具有适度表达的区域是丘脑、海马体、额皮质和嗅结节(Menniti等,2001)。
虽然PDE2和10在功能和表达模式中存在特定细微差别,PDE2在海马体、皮质中和在纹状体的表达以及PDE10在纹状体、海马体和额皮质中的表达表明涉及学习和记忆/认知机制。这还支持了在涉及短程和长程增强效应(LTP)形成过程中cGMP和cAMP二者水平增加的实施(Blokland等,2006;Prickaerts等,2002)。LTP被认为是长期记忆的电生理学基础(Baddeley,2003)。Boess等(2004)显示PDE2抑制剂增强LTP的产生。此外,报道了选择性PDE2抑制剂BAY60-7550在不同动物模型中增强了大鼠和小鼠的学习和记忆(Boess等,2004;Rutten等,2006)。对于选择性PDE10抑制剂,例如罂粟碱和MP-10,描述了类似的促认知效应(pro-cognitive effects)。Rodefer等(2005)已发现罂粟碱在大鼠中反转注意力转移缺陷,其通过给药苯环利定,一种NMDA拮抗剂所介导。Grauer等(2009)可显示罂粟碱和MP-10在大鼠中对于新物体认知和声惊吓反应的前脉冲抑制中的认知缺陷的积极效果。这些数据支持了PDE2和/或10的促认知效应以及PDE2和10在认知上的协同效应。
此外,PDE2在伏隔核(部分纹状体)、嗅球、嗅结节和扁桃体中的表达以及PDE10在伏隔核、嗅结节和丘脑中的表达支持PDE2和10其它涉及焦虑和抑郁的病理生理学(Modell等,1990)。此得到了体内研究的支持。描述了选择性PDE2抑制剂BAY60-7550和ND-7001在焦虑和压力诱导行为动物模型中有效(Masood等,2008,2009)。
除了PDE10抑制剂的促认知和抗抑郁潜能,有证据证明PDE10抑制剂的其它抗精神病潜能。在纹状体中PDE10主要被发现于棘突神经元突触后(Xie等,2006)。通过此定位,PDE10对纹状体上的多巴胺能和谷氨酸能输入所介导的信号级联可产生重要影响,两种神经递质系统在精神病病理机理中发挥支配作用。聚焦于棘突神经元上的多巴胺能输入,PDE10A抑制剂通过上调cAMP和cGMP水平作为D1激动剂和D2拮抗剂,因为Gs蛋白偶联多巴胺D1受体的活化增加胞内cAMP,然而Gi蛋白偶联多巴胺D2受体的活化减少胞内cAMP水平,其通过抑制腺苷酸环化酶活性(Mutschler等,2001)。因此,PDE10抑制剂在若干精神分裂症动物模型中被报道是有效的(Schmidt等,2008;Siuciak等,2006;Grauer等,2009)。
已知若干PDE2抑制剂家族。在WO 2002/068423中请求保护咪唑并三嗪酮类,用于治疗例如记忆缺失、认知障碍、痴呆和阿尔茨海默氏病。在WO2005/041957中描述了氧化吲哚类用于治疗痴呆。其它PDE2抑制剂已知在WO 2007/121319中,用于治疗焦虑和抑郁,在WO 2006/072615、WO2006/072612、WO 2006/024640和WO 2005/113517中,用于治疗关节炎、癌症、水肿和感染性休克,在WO 2005/063723中,用于治疗肾和肝衰竭、肝功能异常、不宁腿综合征、风湿性疾病、关节炎、鼻炎、哮喘和肥胖,在WO2005/041957中,用于治疗癌症和血栓性疾病,在WO 2006/102728中,用于治疗心绞痛和高血压,在WO 2008/043461中,用于治疗心血管疾病、勃起功能障碍、炎症和肾衰竭,以及在WO 2005/061497中,用于治疗例如痴呆、记忆障碍、癌症和骨质疏松。
最后,在WO 2005/063723中描述了苯并二氮杂
Figure BDA00003885804600051
类用于一般性治疗CNS疾病,包括焦虑、抑郁、ADHD、神经变性、阿尔茨海默氏病和精神病。
在US 5,153,196中描述的在4位无任何取代基的(1,2,4)三唑并[4,3-a]喹喔啉是兴奋性氨基酸受体拮抗剂。这些化合物合成自1,2-苯二胺,其与乙醛酸缩合以形成相应的喹喔啉-2-酮。用POCl3处理得到2-氯喹喔啉,将其用肼处理以制备该2-肼基-取代衍生物。接下来与原三酸三乙酯的缩合得到1-甲基-1,2,4三唑并[4,3-a]喹喔啉衍生物。
在4位无任何取代基的一些其它(1,2,4)三唑并[4,3-a]喹喔啉描述在WO2007/087250中,作为5-脂氧合酶用于治疗呼吸系统和心血管疾病。
R.Aggarwal等(Synthetic Communications36(2006),1873-1878)公开了合成4-甲基取代衍生物的替代路线。用肼处理2-氯-3-甲基喹喔啉以形成相应的2-肼基-3-甲基喹喔啉。这些肼类与醛类缩合以制备相应的腙。最后,在碘苯二乙酸(IBD)存在情况下的氧化分子内成环作用,提供了想要的1,2,4三唑并[4,3-a]喹喔啉。K.Dalip等(Green Chemistry 6(2004),156-157)和D.A.Vyas等(Indian Journal of Heterocyclic Chemistry 14(2005),361-362)已描述了类似的合成途径,修饰了最后一步中的条件。这些衍生物中的一些被描述具有抗菌活性。
基于相同的合成途径,S.Wagle等(European Journal of MedicinalChemistry(2009),44,1135-1143)描述了使用4-甲基-(1,2,4)三唑并[4,3-a]喹喔啉作为中间体用于合成4-苯乙烯基-(1,2,4)三唑并[4,3-a]喹喔啉,对其潜在抗惊厥活性进行了测试。
其它(1,2,4)三唑并[4,3-a]喹喔啉描述在WO 2010/030785中,作为组胺受体抑制剂用于治疗炎性,自身免疫性,过敏性和眼科疾病。
4-三氟甲基-取代的(1,2,4)三唑并[4,3-a]喹喔啉公开在US 20090163545中,用于改变真核生物的寿命、在Bioorganic&Medicinal Chemistry,2010,18(22),7773-7785中为叶酸循环抑制剂且在Chemistry&Biology,2007,14(10),1105-1118中调节肺上皮细胞中TNF-介导的ICAM-1表达。
发明概述
本发明尤其提供式(I)化合物:
或其药学上可接受的盐。
本发明还提供了药物组合物,其用于药物的包含式(I)化合物或其药学上可接受的盐,以及任选的药学上可接受的载体。该药物组合物可被用于人或兽药。
本发明还提供了磷酸二酯酶2和/或10过度活性相关性紊乱的治疗方法,该方法包括给药至有需要的患者治疗有效量的式(I)化合物,或其药学上可接受的盐。
本发明也提供了在有需要的患者中治疗中枢神经系统紊乱的方法,包括给药至所述患者治疗有效量的式(I)化合物,或其药学上可接受的盐。
本发明还提供了在有需要的患者中治疗肥胖、II型糖尿病、代谢综合征、葡萄糖耐受不良及相关健康风险、症状或障碍的方法,包括给药至所述患者治疗有效量的式(I)化合物,或其药学上可接受的盐。
本发明也提供了化合物用于本发明所述的任何方法。本发明还提供使用化合物在本发明所述的任何方法制备药物的用途。
本发明一个或多种实施方案的细节在以下附图和说明书中阐明。从说明书和附图,以及从权利要求,本发明的其它特征、目标和优点将是显而易见的。
发明详述
本发明尤其提供式(I)化合物:
Figure BDA00003885804600071
或其药学上可接受的盐;其中:
R1代表
-苯基、2-吡啶基、3-吡啶基或4-吡啶基,
在各种情况下,在连接至主体结构的邻位被不同于H的取代基取代,且任选被其他不同于H的取代基取代,
R2代表
-氢,
-C1-4烷基,优选C1-2烷基,任选被最多5、3或2个例如氟原子的卤素取代,例如-CH3、-CH2F或-CHF2
R3、R4、R5和R6彼此独立地代表
-氢,
-卤素,
-C1-4烷基,优选C1-2烷基,任选被最多5个,优选最多3个例如氟原子的卤素(例如-CH3、-CH2F、-CHF2或-CF3)和/或-OC1-2(卤代)烷基取代,
-C3-8环烷基,任选被卤素、-C1-2(卤代)烷基和/或-OC1-2(卤代)烷基取代,
--CN,
--OH,
--OC1-4烷基,优选-OC1-2烷基,任选被最多5个,优选最多3个例如氟原子的卤素(例如-OCH3、-OCH2F、-OCHF2或-OCF3)和/或-OC1-2(卤代)烷基取代,
--OC3-8环烷基,任选被卤素、-C1-2(卤代)烷基和/或-OC1-2(卤代)烷基取代,
--O(CH2)n-R10,其中n可为1或2;
R10代表
环状基团,例如苯基或杂环、单环或双环体系,其具有5-13环原子以及1-5个杂原子,该杂原子可为N、O和/或S,优选在环2位为N,例如喹啉-2-基或苯并咪唑-2-基,该环基可为未取代的或被卤素、C1-4烷基或OC1-4烷基取代优选最多4次,其中该C1-4烷基任选被最多5个,优选最多3个例如氟原子的卤素取代(例如-CH3、-CH2F、-CHF2或–CF3),该OC1-4烷基任选被最多5个,优选最多3个卤素取代(例如-CH3、-OCH2F、-OCHF2或-OCF3),
但优选下列化合物除外:
1-(2-羟基苯基)-4-甲基-(1,2,4)三唑并[4,3-a]喹喔啉,
1-(2-氯苯基)-4-甲基-(1,2,4)三唑并[4,3-a]喹喔啉,
1-(2-硝基苯基)-4-甲基-(1,2,4)三唑并[4,3-a]喹喔啉,
1-(2-甲氧基苯基)-4-甲基-(1,2,4)三唑并[4,3-a]喹喔啉,或
1-(2-羟基-3-甲氧基苯基)-4-甲基-(1,2,4)三唑并[4,3-a]喹喔啉。
此外,优选排除下列化合物:
1-(5-氨基-2-氯苯基)-4-甲基-(1,2,4)三唑并[4,3-a]喹喔啉,
1-(5-氨基-2-甲氧基苯基)-4-甲基-(1,2,4)三唑并[4,3-a]喹喔啉,
1-(5-氨基-2-甲基苯基)-4-甲基-(1,2,4)三唑并[4,3-a]喹喔啉。
然而,需注意的是以上化合物的排除优选不适用于这些化合物的医药用途,特别是如本发明下述的医学适应症。
在一些实施方案中,R1被不同于H的1至3个取代基R7、R8和/或R9取代以便这些取代基中至少一个取代基在R1主体结构连接位点的邻位。
优选地,取代基R7、R8、R9彼此独立地代表
-卤素,
-NO2
--C1-6烷基,任选被最多5个,优选最多3个氟原子取代,
--OC1-6烷基,任选被最多5个,优选最多3个氟原子取代,
--SC1-6烷基,任选被最多5个,优选最多3个氟原子取代,例如-SCH3
--苯基,其可被最多2个卤原子和/或-CF3基取代,
--O(CH2)n-R11,其中n可为0、1、2、3或4
R11代表
若n=2、3或4:
--OH
--OC1-4烷基,例如-OCH3
--O(C=O)C1-4烷基,例如-O(C=O)CH3或-O(C=O)C(CH3)3
若n=0、1、2、3或4:
--C3-6烷基,例如-C(CH3)3
-环状基团,其通过共价键或通过-CH(OH)-、-C(=O)-或-CH(卤素)-(例如-CHF-)连接至O(CH2)n
-其中该环状基团优选自苯基、C3-8(杂)环烷基,例如环丙基,环丁基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基或吗啉基、吡喃-4-基、2-吡啶基、3-吡啶基、4-吡啶基。
R11的特别实例是苯基、环丙基、环丁基、吡喃-4-基、2-吡啶基、3-吡啶基、4-吡啶基、
Figure BDA00003885804600091
优选以下化合物,其中R1代表苯基,其被1、2或3个不同于H的取代基R7、R8和/或R9取代,其中这些取代基中至少一个取代基在主体结构连接位点的邻位。尤其优选以下化合物,其中R1是在连接位点(1位)的一个邻位(2位)具有取代基的苯基,该取代基选自卤素(例如F、Cl或Br)、甲基、卤代甲基(例如CF3)、SCH3、任选被卤素取代的C1-6烷氧基(例如甲氧基、乙氧基或丁氧基),且任选在3、5或6位,优选是在5位,存在其它取代基,其中该其它取代基可为(i)卤素(例如F、Cl或Br)、(ii)任选被卤素、OH和/或C1-3(卤代)烷氧基取代的C1-6烷基;或(iii)C1-6烷氧基,任选被卤素、OH、OC1-3(卤代)烷基取代和/或被如R11中定义的环取代基所取代。
在一个尤其优选实施方案中,R1代表苯基,其在2位被卤素(例如Cl)取代,且在3、5或6位,特别是5位,被OH或任选被OH取代的C1-6烷氧基(特别是-OCH2CH2OH、-OCH2CH(OH)-CH3或–OCH2-CH2-CH2OH)取代。R1的一个特别优选实例是2-氯-5-[(3-羟基)-1-丙氧基]-苯基(其中苯基通过1位连接至主体)。
还优选以下化合物,其中R1是2-吡啶基、3-吡啶基或4-吡啶基,其被1、2或3个取代基R7、R8和/或R9取代,其中这些取代基中至少一个取代基在主体结构连接位点的邻位,优选自卤素(例如F、Cl或Br)、甲基或SCH3,且任选被如上述对于R1=苯基的其它取代基取代。
还优选以下化合物,其中R2代表C1-2烷基(例如甲基),任选被最多2个卤素(例如氟原子)取代,例如-CH3、-CH2F或-CHF2。特别优选的化合物中R2代表-CH3
还优选以下化合物,其中R3和R6代表氢。
还优选以下化合物,其中R4和R5彼此独立地代表氢、-OH、卤素、-CH3、-CF3、-OCH3、-OCHF2、-OCF3、-O(CH2)n-R10,其中n可为1或2,且其中R10如上所定义。尤其优选以下化合物,其中R4和R5独立选自H、OH、F、Cl、Br、-CH3、-CF3、-OCH3或-OCH2-R10,其中R10是未取代或如上所定义取代的苯基。
还优选以下化合物,其中R4是H且R5不为H(且如上所定义),或R4不为H(且如上所定义)且R5是H。
还优选以下化合物,其中R2是CH3、R4是H且R5不为H(且如上所定义),或其中R2是CH3、R4不为H(且如上所定义)且R5是H。尤其优选的化合物中R2是CH3、R4是H且R5是F、Cl、Br或CF3,或其中R2是CH3、R5是H且R4是OH、F、Cl、Br、CF3或OCH2-R10,其中R10是未取代或如上所定义取代的苯基。在这些实施方案中R3和R6优选是氢。在一个特别优选化合物实例中是R2=CH3且R3、R4和R6是H。
还优选以下化合物,其中R7、R8和/或R9彼此独立地代表卤素、任选被最多3个氟原子取代的-CH3、任选被最多3个氟原子取代的-OC1-6烷基或-O(CH2)n-R11,其中n可为1、2、3或4且R11如上所述。
还优选以下化合物,其中R10代表可被卤素和/或–OCH3取代最多2次的苯基或喹啉-2-基。
还优选以下化合物,其中R11代表:若n=2、3或4,-OH或-OCH3以及若n=0、1、2、3或4,苯基、2-吡啶基、3-吡啶基、
Figure BDA00003885804600111
尤其优选的化合物,其中R1、R2、R4和R5或R1、R2、R3、R4、R5和R6为如以上优选实施方案中所定义。其它尤其优选的化合物中R1、R2、R4、R5和R10或R1、R2、R3、R4、R5、R6和R10,或R1、R2、R4、R5、R7、R8、R9、R10和R11或R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10和R11为如以上优选实施方案中所定义的化合物。应注意R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10和R11的各优选或尤其优选实施方案可与任意其它优选或尤其优选实施方案自由组合。在本发明说明书和权利要求书的上下文中明确公开了这些组合。
还优选的是如实施例1-106中任一所述的化合物或其药学上可接受的盐:
-8-氯-1-(2-氯-苯基)-4-甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]喹喔啉,
-8-氯-1-(2-氟-苯基)-4-甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]喹喔啉,
-8-氯-1-(2-甲氧基-苯基)-4-甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]喹喔啉,
-8-氯-1-(5-氟-2-甲基-苯基)-4-甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]喹喔啉,
-8-氯-4-甲基-1-(2-甲基-吡啶-3-基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]喹喔啉,
-8-氯-1-(2,5-二氯-苯基)-4-甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]喹喔啉,
-8-氯1-(2-氯-5-甲氧基-苯基)-4-甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]喹喔啉,
-8-氯-4-甲基-1-邻甲苯基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]喹喔啉,
-8-氯-4-甲基-1-(3-甲基-吡啶-4-基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]喹喔啉,
-8-氯-1-(2-氯-5-三氟甲基-苯基)-4-甲基-[1,2,4]三唑-[4,3-a]喹喔啉,
-1-(5-丁氧基-2-氟-苯基)-8-氯-4-甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]喹喔啉,
-1-(5-丁氧基-2-氯-苯基)-8-氯-4-甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]喹喔啉,
-8-氯-1-(2-氟-5-己氧基-苯基)-4-甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]喹喔啉,
-1-(5-丁氧基-2-甲基-苯基)-8-氯-4-甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]喹喔啉,
-8-氯-1-(5-己氧基-2-甲基-苯基)-4-甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]喹喔啉,
-8-氯-1-[2-氯-5-(4,4,4-三氟-丁氧基)-苯基]-4-甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]喹喔啉,
-8-氯-1-[2-氟-5-(4-氟-丁氧基)-苯基]-4-甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]喹喔啉,
-7-氯-1-(2,6-二氟-苯基)-4-甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]喹喔啉,
-7-氯-1-(2,5-二氯-苯基)-4-甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]喹喔啉,
-7-氯-1-(2-氯-5-甲氧基-苯基)-4-甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]喹喔啉,
-7-氯-1-(2-氯-5-三氟甲基-苯基)-4-甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]喹喔啉,
-1-(5-丁氧基-2-氟-苯基)-7-氯-4-甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]喹喔啉,
-1-(5-丁氧基-2-氯-苯基)-7-氯-4-甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]喹喔啉,
-7-氯-1-(2-氟-5-己氧基-苯基)-4-甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]喹喔啉,
-1-(5-丁氧基-2-甲基-苯基)-7-氯-4-甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]喹喔啉,
-7-氯-1-(5-己氧基-2-甲基-苯基)-4-甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]喹喔啉,
-7-氯-1-[2-氯-5-(4,4,4-三氟-丁氧基)-苯基]-4-甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]喹喔啉,
-7-氯-1-[2-氟-5-(4-氟-丁氧基)-苯基]-4-甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]喹喔啉,
-7-氯-1-[2-氟-5-(2-甲氧基-乙氧基)-苯基]-[1,2,4]三唑并[4,3-a]喹喔啉,
-1-(2-氟-苯基)-4-甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]喹喔啉,
-1-(5-氟-2-甲基-苯基)-4-甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]喹喔啉,
-1-(2-氯-苯基)-4-甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]喹喔啉,
-1-(2-甲氧基-苯基)-4-甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]喹喔啉,
-1-(2,5-二氯-苯基)-4-甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]喹喔啉,
-1-(2,3-二氯-苯基)-4-甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]喹喔啉,
-1-(2-氯-6-氟-苯基)-4-甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]喹喔啉,
-1-(2-氯-5-三氟甲基-苯基)-4-甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]喹喔啉,
-1-(2-氯-5-甲氧基-苯基)-4-甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]喹喔啉,
-4-甲基-1-(3-甲基-吡啶-4-基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]喹喔啉,
-1-(5-丁氧基-2-氟-苯基)-4-甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]喹喔啉,
-1-(5-丁氧基-2-氯-苯基)-4-甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]喹喔啉,
-1-[2-氟-5-(4-苯氧基-丁氧基)-苯基]-4-甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]喹喔啉,
-1-[2-氟-5-(4-甲氧基-乙氧基)-苯基]-4-甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]喹喔啉,
-4-甲基-3-(4-甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]喹喔啉-1-基)-苯酚,
-1-[2-氯-5-(4,4,4-三氟-丁氧基)-苯基]-4-甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]喹喔啉,
-1-[2-氯-5-(4-氟-丁氧基)-苯基]-4-甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]喹喔啉,
-1-(2-氯-5-环丁基甲氧基-苯基)-4-甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]喹喔啉,
-1-(2-氯-5-环丙基甲氧基-苯基)-4-甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]喹喔啉,
-1-(2-氯-5-苯乙基氧基-苯基)-4-甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]喹喔啉,
-4-氯-3-(4-甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]喹喔啉-1-基)-苯酚,
-1-[5-(3,3-二甲基-丁氧基)-2-氟-苯基]-4-甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]喹喔啉,
-8-氟-1-(2-氟-苯基)-4-甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]喹喔啉,
-8-氟-4-甲基-1-(2-甲基-吡啶-3-基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]喹喔啉,
-8-氟-1-(5-氟-2-甲基-苯基)-4-甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]喹喔啉,
-1-(2-氯-苯基)-8-氟-4-甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]喹喔啉,
-1-(2-氯-5-甲氧基-苯基)-8-氟-4-甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]喹喔啉,
-1-(2-氯-5-三氟甲基-苯基)-8-氟-4-甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]喹喔啉,
-1-(5-丁氧基-2-氟-苯基)-8-氟-4-甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]喹喔啉,
-1-(5-丁氧基-2-氯-苯基)-8-氟-4-甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]喹喔啉,
-8-氟-1-(2-氟-5-己氧基-苯基)-4-甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]喹喔啉,
-1-(2-氯-苯基)-4-甲基-8-三氟甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]喹喔啉,
-1-(5-氟-2-甲基-苯基)-4-甲基-8-三氟甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]喹喔啉,
-1-(2-甲氧基-苯基)-4-甲基-8-三氟甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]喹喔啉,
-1-(2,3-二氯-苯基)-4-甲基-8-三氟甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]喹喔啉,
-1-(2-氯-5-三氟甲基-苯基)-4-甲基-8-三氟甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]喹喔啉,
-1-(2-氟-苯基)-4-甲基-8-三氟甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]喹喔啉,
-1-(5-丁氧基-2-氟-苯基)-4-甲基-8-三氟甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]喹喔啉,
-1-(2-氟-5-己氧基-苯基)-4-甲基-8-三氟甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]喹喔啉,
-4-甲基-1-(2-甲基磺酰基-吡啶-3-基)-7-三氟甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]喹喔啉,
-1-(2,6-二氟-苯基)-4-甲基-7-三氟甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]喹喔啉,
-1-(2-氟-苯基)-4-甲基-7-三氟甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]喹喔啉,
-1-(5-氟-2-甲基-苯基)-7-甲氧基-4-甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]喹喔啉,
-1-(2-氟-苯基)-7-甲氧基-4-甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]喹喔啉,
-1-(2-氯-苯基)-7-甲氧基-4-甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]喹喔啉,
-1-(2,6-二氟-苯基)-7-甲氧基-4-甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]喹喔啉,
-1-(2-氯-苯基)-4-甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]喹喔啉-7-醇
-1-(2-氯-苯基)-7-(4-氟-苄氧基)-4-甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]喹喔啉,
-1-(2-氯-苯基)-7-[2-(3,4-二甲氧基-苯基)-乙氧基]-4-甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]喹喔啉,
-1-(2-氯-苯基)-4-甲基-7-(喹啉-2-基甲氧基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]喹喔啉,
-1-(2-氯-苯基)-4-甲基-8-(喹啉-2-基甲氧基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]喹喔啉,
-8-溴-1-(2-氯-苯基)-4-甲基[1,2,4]三唑并[4,3-a]喹喔啉,
-8-溴-1-(2-氯-5-三氟甲基-苯基)-4-甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]喹喔啉,
-8-溴-1-(5-丁氧基-2-氯-苯基)-4-甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]喹喔啉,
-8-溴-1-(5-丁氧基-2-氟-苯基)-4-甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]喹喔啉,
-7-溴-1-(2-氯-5-三氟甲基-苯基)-4-甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]喹喔啉,
-7-溴-1-(5-丁氧基-2-氯-苯基)-4-甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]喹喔啉,
-7-溴-1-(5-丁氧基-2-氟-苯基)-4-甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]喹喔啉,
-2,2-二甲基-丙酸4-氯-3-(4-甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]喹喔啉1基)-苯基酯,
-4-[4-氯-3-(4-甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]喹喔啉-1-基)-苯氧基]-丁醋酸酯,
-4-[4-氯-3-(4-甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]喹喔啉-1-基)-苯氧基]-丁-1-醇,
-1-[2-氯-5-(2-吗啉-4-基-乙氧基)-苯基]-4-甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]喹喔啉,
-1-[2-氯-5-(2-吗啉-4-基-乙氧基)-苯基]-4-甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]喹喔啉盐酸盐,
-2-[4-氯-3-(4-甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]喹喔啉-1-基)-苯氧基]-1-吡啶-2-基-乙酮,
-1-{2-氯-5-[2-(4-甲基-哌嗪-1-基)-乙氧基]-苯基}-4-甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]喹喔啉,
-1-[2-氯-5-(2-哌啶-1-基-乙氧基)-苯基]-4-甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]喹喔啉,
-1-[2-氯-5-(2-吡咯烷-1-基-乙氧基)-苯基]-4-甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]喹喔啉,
-1-{2-氯-5-[2-(四氢吡喃-4-基)-乙氧基]-苯基}-4-甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]喹喔啉,
-3-[4-氯-3-(4-甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]喹喔啉-1-基)-苯氧基]-丙-1-醇,
-2-[4-氯-3-(4-甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]喹喔啉-1-基)-苯氧基]-乙醇,
-1-[4-氯-3-(4-甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]喹喔啉-1-基)-苯氧基]-丙-2-醇,
-3-[4-氯-3-(8-氯-4-甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]喹喔啉-1-基)-苯氧基]-丙-1-醇,
-1-[4-氯-3-(8-氯-4-甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]喹喔啉-1-基)-苯氧基]-丙-2-醇,
-(S)1-[4-氯-3-(4-甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]喹喔啉-1-基)-苯氧基]-丙-2-醇,
-(R)1-[4-氯-3-(4-甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]喹喔啉-1-基)-苯氧基]-丙-2-醇,
-2-[4-氯-3-(4-甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]喹喔啉-1-基)-苯氧基]-1-吡啶-2-基-乙醇,
-1-[2-氯-5-(2-氟-2-吡啶-2-基-乙氧基)-苯基]-4-甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]喹喔啉。
尤其优选实施例98化合物及其药学上可接受的盐。
还优选的化合物是如实施例107-111中任一所述的或其药学上可接受的盐:
-4-氯-3-(8-氯-4-甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]喹喔啉-1-基)-苯酚
-1-(5-丁氧基-2-氟-苯基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]喹喔啉
-1-[2-氟-5-(2-甲氧基-乙氧基)-苯基]-[1,2,4]三唑并[4,3-a]喹喔啉
-1-[2-氯-5-(4,4,4,-三氟-丁氧基)-苯基]-4,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]喹喔啉
-7-氰基-1-[2-氯-5-(4,4,4,-三氟-丁氧基)-苯基]-4-甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]喹喔啉
下列包含本说明书中所使用术语的定义。除非另外说明,提供给本发明基团或术语的初始定义适用于贯穿本说明书的基团或术语,个别地或作为另一基团的部分。
如本发明所使用的,术语″任选被取代″是指未取代或取代。如本发明所使用的,术语″取代″是指除去氢原子并用一取代基替代。如本发明所使用的,术语″氧代″表示从碳原子上除去两个氢原子并通过氧键双键连接至该碳原子以替代。理解给定原子上的取代受化合价的限制。
术语″烷″或″烷基″是指具有1至12个碳原子、优选1至8个碳原子、1至6个碳原子或1至4个碳原子的直链或支链烃基。术语(卤代)烷基是指被至少一个卤素原子取代的烷基。
如本发明所使用的,术语″烷氧基″,单独或与其它术语组合使用,是指式-O-烷基的基团。实例烷氧基包括甲氧基、乙氧基、丙氧基(例如,正丙氧基和异丙氧基)、叔丁氧基、己氧基等。
术语″卤素″和″卤″是指氟、氯、溴和碘。
术语″环状基团(cyclic group)″包括完全饱和、部分不饱和以及芳香碳环或杂环,包括芳香族(“芳基”或″杂芳基″)或非芳香族环基,例如,3-8元单环、7-11元双环或10-15元三环体系,其在至少一个含碳原子环上可具有至少一个杂原子。包含杂原子的杂环基各环可具有1、2、3或4个选自氮原子、氧原子和/或硫原子的杂原子,其中该氮和硫杂原子可任选被氧化且该氮杂原子可任选被季铵化。该杂环基可连接在环或环体系的任意杂原子或碳原子处。在一些实施方案中,杂环环的一个或多个碳原子被氧化以形成羰基,在一些实施方案中,各杂环环具有2-12或2-9个碳原子。该环基可为未取代的或载有一个或多个取代基,例如卤素、C1-6(卤代)烷基、C1-6(卤代)烷氧基、OH等。
示例性单环碳环基包括环烷基,例如环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、或环辛基、环烯基和苯基。
示例性单环杂芳基包括吡咯烷基、吡咯基、吡唑基、氧杂环丁基、吡唑啉基、咪唑基、咪唑啉基、咪唑烷基、
Figure BDA00003885804600161
唑基、
Figure BDA00003885804600162
唑烷基、异唑啉基、异
Figure BDA00003885804600164
唑基、噻唑基、噻二唑基、噻唑烷基、异噻唑基、异噻唑烷基、呋喃基、四氢呋喃基、噻吩基、
Figure BDA00003885804600165
二唑基、哌啶基、哌嗪基、2-氧代哌嗪基、2-氧代哌啶基、2-氧代吡咯基、2-氧代氮杂环庚烷基、氮杂环庚三烯基、二氮杂
Figure BDA00003885804600166
基、4-哌啶基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、哒嗪基、四氢吡喃基、吗啉基、硫吗啉基(thiamorpholinyl)、硫吗啉基亚砜基、硫吗啉砜基、1,3-二氧戊环基和四氢-1,1-二氧代噻吩基等。
示例性双环碳环基包括萘基。
示例性双环杂环基包括吲哚基、苯并噻唑基、苯并唑基、苯并噻吩基、奎宁环基、喹啉基、四氢异喹啉基、异喹啉基、苯并咪唑基、苯并吡喃基、中氮茚基、苯并呋喃基、色满基、香豆素基、苯并吡喃基、噌啉基、喹噁啉基、吲唑基、吡咯并吡啶基、呋喃并吡啶基(例如呋喃并[2,3-c]吡啶基、呋喃并[3,2-b]吡啶基或呋喃并[2,3-b]吡啶基)、二氢异吲哚基、二氢喹唑啉基(例如3,4-二氢-4-氧代-喹唑啉基)、四氢喹啉基等。
式I化合物可成盐,其也在本发明范围内。提到本发明式I化合物,除非另外说明,理解为包括提到其盐。术语″盐″,如本发明所使用的,表示与无机和/或有机酸和碱所形成的酸式和/或碱式盐。两性离子(外或内盐)包含在如发明所使用的术语″盐″内(且可被形成,例如,其中R取代基包含酸性部分,例如羧基)。本发明还包括季铵盐,例如烷基铵盐。式I化合物的盐的形成可通过,例如,使化合物I与一定量的酸或碱,例如一当量,在例如一种在其中盐沉淀的介质中或在含水介质中反应,然后冻干。
示例性酸加成盐包括醋酸盐(例如与醋酸或三卤代醋酸,例如三氟醋酸所形成的那些)、己二酸盐、藻酸盐、抗坏血酸盐、天冬氨酸盐、苯甲酸盐、苯磺酸盐、重硫酸盐、硼酸盐、丁酸盐、柠檬酸盐、樟脑酸盐,樟脑磺酸盐、环戊烷丙酸盐、二葡糖酸盐、十二烷基硫酸盐、乙磺酸盐、延胡索酸盐、葡糖庚酸盐、甘油磷酸盐、半硫酸盐、庚酸盐、己酸盐、盐酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐、2-羟基乙磺酸盐、乳酸盐、马来酸盐、甲磺酸盐、2-萘基磺酸盐、烟酸盐、硝酸盐、草酸盐、果胶酸盐、过硫酸盐、3-苯基丙酸盐、磷酸盐、苦味酸盐、特戊酸盐、丙酸盐、水杨酸盐、琥珀酸盐、硫酸盐(例如与硫酸形成的那些)、磺酸盐(例如本发明提及的那些)、酒石酸盐、硫氰酸盐、甲苯磺酸盐例如对甲苯磺酸盐、十一烷酸盐等。
示例性碱式盐(形成,例如,其中R取代基包含例如羧基的酸性部分)包括铵盐,碱金属盐例如钠、锂和钾盐,碱土金属盐例如钙和镁盐,有机碱盐(例如,有机胺)例如N,N′-双苄基乙撑二胺(本乍生)、二环己氨、哈胺、N-甲基-D-葡萄糖胺、N-甲基-D-葡糖酰胺、叔丁基胺,以及与氨基酸(例如精氨酸、赖氨酸等)的盐。碱性含氮基团可被试剂季胺化,该试剂例如为低级卤烃类(例如,甲基、乙基、丙基和丁基氯化物、溴化物和碘化物)、二烷基硫酸盐(例如二甲基、二乙基、二丁基和二戊基硫酸盐)、长链卤化物(例如癸基、月桂基、肉豆蔻基和硬脂酰基氯化物、溴化物和碘化物)、芳烷基卤化物(例如苄基和苯乙基溴化物)及其它。
本发明还包括本发明所述化合物的药学上可接受的盐。如本发明所使用的,“药学上可接受的盐”是指所公开化合物的衍生物,其中母体化合物的修饰是通过将存在的酸或碱部分转化为其盐形式。药学上可接受的盐的实例包括但不限于例如胺类的碱性残基的无机酸或有机酸的盐;例如羧酸的酸性残基的碱性或有机盐等。本发明的药学上可接受的盐包括形成自,例如,无毒性无机或有机酸的母体化合物的常规无毒性盐。通过常规化学方法,本发明的药学上可接受的盐的合成可源自包含碱性或酸性部分的母体化合物。通常,此类盐可通过将这些化合物的游离酸或碱形式与化学计量量适当的碱或酸在水中或有机溶剂中,或二者的混合物中反应来制备;通常非水介质,如醚类、乙酸乙酯、乙醇、异丙醇或乙腈。适当盐的名单可在雷明顿药物科学(Remington’s Pharmaceutical Sciences),第17版,Mack出版社,Easton,Pa.,1985,p.1418和Journal of Pharmaceutical Science,66,2(1977)中找到,其各自全部引入本文作为参考。
本发明所使用的术语“药学上可接受的”是指那些化合物、材料、组合物和/或剂型,其在正确医学判断(sound medical judgment)的范围内,适用于与人类和动物组织接触而无过度毒性、刺激性、过敏反应或其它问题或并发症,合理利益/风险比相当。
此外,在包含不对称碳原子的本发明化合物的情况下,本发明涉及D型、L型和D,L混合物,且当存在超过1个不对称碳原子时,还涉及非对映形式。包含不对称碳原子以及通常以外消旋体获得的那些本发明化合物可通过已知方式分离为旋光异构体,例如使用旋光酸。然而,也可从开始使用旋光起始物,之后获得作为终产物的相应的旋光或非对映化合物。
本发明化合物还包括互变异构形式。互变异构形式起因于单键与毗邻双键连同伴随质子迁移的转换。互变异构形式包括质子核变互变异构体,其为具有相同经验式和总电荷的同分异构质子化态。质子核变互变异构体的实例包括酮-烯醇对、酰胺-亚氨酸对、内酰胺-内酰亚胺对、酰胺-亚氨酸对、烯胺-亚胺对、以及其中一质子可占据杂环体系的两个或更多位置的环状形式,例如,1H-和3H-咪唑,1H-、2H-和4H-1,2,4-三唑,1H-和2H-异吲哚以及1H-和2H-吡唑。互变异构形式可处于平衡状态或通过适当取代空间锁入一种形式。
本发明所述化合物可为不对称的(例如,具有一个或多个立体异构体)。除非另外提及,意指所有立体异构体,例如对映体和非对映体。包含不对称取代碳原子的本发明化合物可分离为旋光或外消旋体形式。如何从旋光起始材料制备旋光形式的方法是该技术领域中已知的,例如通过解析外消旋混合物或通过立体选择合成。许多烯烃、C=N双键等几何异构体也可呈现在本发明所述化合物中,且所有此类稳定的同分异构体预期在本发明中。描述了本发明化合物的顺式和反式几何异构体,且其可作为异构体混合物被分离或作为分离的异构体形式。
本发明化合物还可包括发生在中间体或最终化合物中的所有原子同位素。同位素包括具有相同原子序数却不同质量数的那些原子。例如,氢的同位素包括氚和氘。
还包括式(I)化合物的溶剂化物和水合物以及它们的药学上可接受的盐的溶剂化物和水合物。
除非另外指明,如本发明所使用的术语“化合物”是指包括所述结构的所有立体异构体、几何异构体、互变异构体和同位素。
在一些实施方案中,该化合物可被提供为前药。如本发明所使用的术语“前药”表示化合物,其给药至受试者时通过代谢或化学过程经历化学转化获得式I化合物,或其盐和/或溶剂化物。
在一些实施方案中,本发明化合物及其盐是大体上分离的。“大体上分离的”表示该化合物从其形成或检测的环境中至少部分或大体上分离。部分分离可包括,例如,富集本发明化合物的组合物。大体上分离可包括包含至少约50%,至少约60%,至少约70%,至少约80%,至少约90%,至少约95%,至少约97%,或至少约99%重量的本发明化合物或其盐的组合物。
制药方法
已发现根据本发明的化合物具有治疗上可用的药理学重要性质。本发明化合物可单独、彼此组合物或与其它活性化合物组合使用。式(I)化合物可为磷酸二酯酶(PDE)2和/或10抑制剂。因此此发明的部分主旨是本发明化合物及其盐以及包含这些化合物或其盐的药物制剂,其可用于治疗或预防与磷酸二酯酶过活相关、相随和/或被其覆盖的障碍或抑制PDE2和/或10是有价值的障碍。
在一些实施方案中,本发明化合物是PDE2抑制剂,其具有≤10μM、≤1μM、≤0.1μM或≤0.01μM的IC50值(如根据实施例A测定)。在一些实施方案中,本发明化合物是PDE 10抑制剂,其具有≤10μM、≤1μM、≤0.1μM或≤0.01μM的IC50值(如根据实施例A测定)。在一些实施方案中,本发明化合物是PDE2和PDE10抑制剂,其具有≤10μM、≤1μM、≤0.1μM或≤0.01μM的IC50值(如实施例A中和实施例B中测定)。在一些实施方案中,本发明化合物是选择性PDE2或PDE10抑制剂。
在一些实施方案中,式I化合物对PDE10具有选择性,意味着相比于其它PDE,其为PDE10更好的抑制剂。在一些实施方案中,相比于其它PDE,该选择性PDE10抑制剂可降低PDE10活性至少10倍或至少100倍。在一些实施方案中,式I化合物是PDE选择性抑制剂。在一些实施方案中,相比于其它PDE,该选择性PDE2抑制剂可降低PDE2活性至少10倍或至少100倍。在一些实施方案中,式I化合物是PDE2/PDE10双重抑制剂,具有10:1-1:10的PDE10/PDE2抑制率。
本发明的一个实施方案是本发明化合物,包括其盐、溶剂合物和水合物,可用于治疗包括人类的哺乳动物中枢神经系统紊乱。
更特别地,本发明涉及治疗神经病学和精神障碍,包括但不限于,(1)包含在包括人类的哺乳动物中认知缺陷的障碍;(2)器质性包括有症状的精神障碍,痴呆;(3)智力低下;(4)心境[情感性]障碍;(5)神经病的,压力相关的以及躯体病样精神障碍,包括焦虑症;(6)起始通常发生于儿童期和青春期的行为和情绪障碍,注意缺陷多动综合征(ADHD);(7)心理发展障碍,学术技能发展障碍;(8)精神分裂症及其它精神障碍;(9)成人人格和行为障碍;(10)归因于精神活性物质使用的精神和行为障碍;(11)锥体束外障碍和运动失调;(12)发作和突发性障碍,癫痫;(13)主要影响中枢神经系统的系统性萎缩,共济失调;(14)与生理干扰和物理因素相关的行为综合征;(15)性功能障碍,包括过强的性驱力;(16)造作性(精神)障碍。
如本发明所使用的“包含认知缺陷作为症状的障碍”中的术语“认知缺陷”是指相比于相同大致年龄人群内的其它个体,特定个体在一种或多种认知方面中,例如记忆、智力、学习和逻辑能力、或注意力和执行功能(工作记忆),低于正常的机能或次优机能。
根据本发明可治疗的包含认知缺陷作为症状的障碍的实例包括但不限于主要但非唯一相关于精神病(精神分裂症)的认知缺陷、心境障碍、双相性精神障碍、帕金森病、阿尔茨海默氏病、多梗塞痴呆、路易斯体痴呆、中风、额颞痴呆、进行性核上性麻痹、亨廷顿氏病和HIV中疾病、脑外伤和药物滥用;轻度认知障碍和ADHD和阿斯伯格综合症和年龄相关性记忆缺陷。
根据本发明可治疗的器官的,包括有症状的,精神障碍的实例包括但不限于血管性痴呆、阿尔茨海默氏病痴呆及其它疾病,例如皮克病、库贾氏症、帕金森和亨廷顿氏病、人类免疫缺陷病毒(HIV)疾病痴呆。
根据本发明可治疗的心境[情感性]障碍的实例包括但不限于双相性精神障碍I、抑郁、轻度躁狂、躁狂和混合型;双相性精神障碍II;抑郁障碍,例如单一抑郁发作或复发性重度抑郁症、轻郁症、产后发作抑郁症、精神病症状抑郁症;持续性心境[情感性]障碍,例如循环性情感症,心境恶劣,心境愉快;以及经前情绪障碍。
根据本发明可治疗的属于神经病的,压力相关性和躯体病样精神障碍的实例包括但不限于焦虑症、广泛性焦虑症,具有或不具有广场恐惧症的急性焦虑症,特定对象恐惧症,社会恐怖,慢性焦虑症;强制性障碍;分离压力反应和适应障碍,例如创伤后压力疾患(PTSD);其它神经症性障碍,例如人格解体-现实感丧失综合征。
根据本发明可治疗的经常首次诊断于婴儿期、儿童期和青春期的障碍的实例包括但不限于多动障碍,包括但不限于注意力不足过动症、注意缺陷/多动症(ADHD)、多动症行为障碍;注意缺失紊乱(ADD);行为障碍,包括但不限于抑郁性行为障碍;抽动障碍,包括但不限于短时抽搐性障碍、慢性运动或发声性抽动障碍、发声和多种运动联合型抽动障碍(德拉图雷特综合征(de laTourette)),物质诱导的抽动障碍;孤独症;过度手淫咬甲癖、挖鼻和吸拇癖。
根据本发明可治疗的心理发展障碍的实例包括但不限于广泛性发展障碍,包括但不限于阿斯伯格综合症和雷特氏综合征、孤独症,儿童孤独癖和与智力低下和刻板动作相关的过活障碍、运动机能的特定发育障碍、学术技能的特定发育障碍。
根据本发明可治疗的精神分裂症和其它精神障碍紊乱的实例包括但不限于不同类型的连续性或偶发性精神分裂症(例如偏执、青春期痴呆、紧张症、一致性、残留性和分裂样障碍);分裂型障碍(例如边缘、潜伏性、精神病发前、前驱型、假神经病性假精神病性精神分裂症和分裂型人格障碍);持久妄想障碍;急性、临时性和永久性精神障碍;诱导妄想障碍;不同类型的分裂情感性精神病(例如躁狂抑郁或混合型);产后精神病及其它及未指明的非器质性精神病。
根据本发明可治疗的成人人格和行为障碍的实例包括但不限于人格障碍,包括但不限于情绪不稳定性、边缘、强迫性、完美性、依赖性和被动进攻型人格障碍;习惯与冲动障碍(冲动控制障碍),包括间歇性狂暴症、病理性赌博、病理性纵火(纵火癖)、病理性偷窃(盗窃癖)、拔毛发癖;孟乔森综合症。
根据本发明可治疗的归因于精神活性物质使用的精神和行为障碍的实例包括但不限于归因于酒精、阿片类、大麻类、镇静药或催眠药、可卡因使用的精神和行为障碍,归因于其它兴奋剂,包括咖啡因的使用的精神和行为障碍,归因于迷幻药、烟草、挥发性溶剂使用的精神和行为障碍以及归因于多重药物使用以及其它精神活性物质使用的精神和行为障碍;包括但不限于下列亚型症状:有害使用,依赖型综合症,戒断状态和戒断状态伴随精神错乱。
根据本发明可治疗的伴随基底核疾病和/或退化的活动障碍的实例包括但不限于帕金森病;第二帕金森症,例如脑炎后帕金森综合征;包含于其它紊乱中的帕金森症;路易体病;基底核退行性疾病;其它锥体束外障碍和运动失调包括但不限于震颤、特发性震颤和药物引起的震颤、肌阵挛、舞蹈病和药物引起的舞蹈病、药物引起的抽搐和器官来源抽搐、药物引起的急性肌张力障碍、药物引起的迟发性运动障碍、L-多巴介导的运动障碍;安定药介导的活动障碍,包括但不限于神经阻滞剂恶性综合征(NMS)、安定药介导的帕金森症、安定药介导的早发性或急性运动障碍、安定药介导的急性肌张力障碍、安定药介导的急性静坐不能、安定药介导的迟发性运动障碍、安定药介导的震颤;不宁腿综合征、僵人综合征。
根据本发明可治疗的伴随基底核疾病和/或退化的活动障碍的还实例包括但不限于肌张力障碍,包括但不限于局部性肌张力障碍、多病灶或节段性肌张力障碍、变形性肌张力不全、半球形,广义和迟发性肌张力障碍(精神药理学药物所致)。局部性肌张力障碍包括颈部肌张力障碍(斜颈)、睑痉挛(眼睑痉挛)、四肢肌张力障碍(四肢痉挛,如书写痉挛)、下颌肌张力障碍和痉挛性发音障碍(声带痉挛)。
根据本发明可治疗的发作和突发性障碍的实例包括但不限于癫痫,包括局部发作的局灶性(病灶)(局部)特发性癫痫和癫痫综合症、单纯部分性发作的局灶性(病灶)(局部)症状性癫痫和癫痫综合症、复杂部分性发作的局灶性(病灶)(局部)症状性癫痫和癫痫综合症、广义特发性癫痫和癫痫综合症,例如婴儿期肌阵挛性癫痫、新生儿惊厥(家族性)、儿童失神性癫痫(癫痫小发作)、觉醒时大发作癫痫、失神性癫痫,肌阵挛性癫痫(冲动性癫痫小发作)和非特异性迟缓性、阵挛性、肌阵挛、强直性、强直阵挛性癫痫发作。
根据本发明可治疗的癫痫的其它实例包括但不限于肌阵挛失神性癫痫、肌阵挛-起立不能发作、婴儿痉挛症、伦-加斯托二氏综合征、额手礼样发作、症状性早发性肌阵挛脑病、韦斯特氏综合症、癫痫小发作和大发作;癫痫持续状态。
根据本发明的与生理干扰和物理因素相关的行为综合征的实例包括但不限于非器质性睡眠障碍,包括但不限于非器质性嗜睡症、非器质性睡眠-觉醒节律障碍;与产后期相关的精神和行为障碍,包括但不限于产后和分娩后抑郁;进食障碍,包括但不限于神经性厌食和神经性贪食。
本发明所述化合物还用于预防和治疗肥胖、2型糖尿病(非胰岛素依赖型糖尿病)、代谢综合征、葡萄糖耐受不良及相关健康风险、症状或障碍。同样地,该化合物也可用于减少超重或肥胖个体的体脂或体重。
如本发明所使用的,术语“超重”和“肥胖”意图是指18岁或以上成人,具有超过通过体重指数(BMI)测定的理想体重(或体脂)。BMI的计算是通过以千克计的体重除以以米计的身高的平方(kg/m2)或替代地,通过以磅计的体重乘以703,除以以英寸计的身高的平方(lbs x 703/in2)。超重个体典型具有介于25-29的BMI,然而肥胖个体典型具有30或更高的BMI(参见,例如,国家心肺和血液研究所,成人超重和肥胖鉴定、评估和治疗临床指南,证据报告,华盛顿:美国卫生及公共服务部,NIH公开号98-4083,1998)。指示过量体重、过量体脂和肥胖的其它方式包括体脂的直接测量和/或腰臀比测量。
术语“代谢综合征”的使用是根据其在现有技术中的通常含义。美国心脏协会表征代谢综合征为具有下列5种症状重的至少3种:1)提高的腰围(男性中>102cm(40英寸);女性个>88cm(35英寸)),2)提高的甘油三酯(>150mg/dL(>1.7mmol/L)或药物治疗高血脂),3)减小的HDL-C(男性中<40mg/dL(1.03mmol/L)女性中<50mg/dL(1.3mmol/L)或药物治疗减小的HDL-C,4)血压升高(>130/85mmHg或药物治疗高血压),和5)空腹血糖升高(>100mg/dL或药物治疗提高的葡萄糖)。参见,Grundy,S.M.等,Circulation,2005,112(17,e285(在线于circ.ahajournals.org/cgi/reprint/112/17/e285)。根据世界卫生组织的代谢综合征(参见,Alberti等,Diabet.Med.15,539-553,1998)包括个体,其遭受糖尿病、葡萄糖耐受不良、空腹血糖低或胰岛素抵抗加上两种或多种:1)高血压(>160/90mmHg),2)高血脂(甘油三酯≥150mg/dL或男性中HDL胆固醇<35mg/dL以及女性中<39mg/dL),3)向心性肥胖(腰臀比男性>0.90以及女性>0.85或BMI>30kg/m2),和4)微量白蛋白尿(尿白蛋白排泄率≥20μg/min或白蛋白肌酸比≥20μg/kg)。
如本发明所使用的,术语“处理”或“治疗”是指一种或多种:(1)抑制疾病;例如,在个体中抑制疾病、病症或障碍,该个体经历或显示该疾病、病症或障碍的病理学或症状学(即,阻止该病理学和/或症状学的其它进展);和(2)改善疾病;例如,在个体中改善疾病、病症或障碍,该个体经历或显示该疾病、病症或障碍的的病理学或症状学(即,逆转该病理学和/或症状学),例如减少疾病的严重度。
在一些实施方案中,给药本发明化合物或其药学上可接受的盐在预防疾病中有效;例如,在个体中预防疾病、病症或障碍,该个体倾向于该疾病、病症或障碍但尚未经历或显示该疾病的病理学或症状学。
药物组合物
本发明还提供包含式I化合物或其药学上可接受的盐的药物组合物用于药物,例如人或兽药。在一些实施方案中,该组合物还包含药学上可接受的载体。
除了用于生产药物组合物的生理学可接受的载体、稀释剂和/或佐剂以外,使用有效剂量的根据本发明的化合物,或其盐、溶剂化物或其前药。活性化合物的剂量可根据给药途径、患者的年龄和重量、所治疾病的性质和严重度以及类似因素的不同而改变。每日剂量可通过一次给药的单一剂量给予,或细分为两次或多次每日剂量,且通常为0.001-2000mg。尤其给定优选的是给药0.1-500mg的每日剂量,例如0.1-100mg。
适当的给药形式是口服、肠胃外、静脉内、透皮、局部、吸入、鼻内和舌下制剂。给定的尤其优选是使用口服、肠胃外,例如静脉内或肌肉内、鼻内制剂,例如根据本发明的化合物的干粉或舌下剂。可使用通常的伽林(galenic)剂型,例如片剂、糖包衣片、胶囊、可分散粉、颗粒、水溶液、含醇水溶液、水或油混悬液、糖浆剂、汁或滴剂。
固体药用形式可包含惰性成分和载体物质,例如碳酸钙、磷酸钙、磷酸钠、乳糖、淀粉、甘露醇、藻酸盐、明胶、瓜尔胶、硬脂酸镁、硬脂酸铝、甲基纤维素、滑石粉、高分散硅酸、硅油、高分子量脂肪酸(例如硬脂酸)、明胶、琼脂或植物或动物脂和油、或固体高分子量聚合物(例如聚乙二醇);如果需要,适于口服给药的制剂可包含其它矫味剂和/或甜味剂。
液体药用形式可为灭菌的和/或,适当地,包含辅助物质,例如防腐剂、稳定剂、湿润剂、促渗剂、乳化剂、铺展剂、增溶剂、用于调节渗透压或用于缓冲的盐、糖或糖醇,和/或粘度调节剂。此类添加剂的实例为酒石酸和柠檬酸缓冲剂、乙醇和螯合剂(例如乙二胺四乙酸及其非毒性盐)。高分子量聚合物,例如液体聚氧化乙烯、微晶纤维素、羧甲基纤维素、聚乙烯吡咯酮、葡聚糖或明胶,适于用于调节粘度。固体载体物质的实例是淀粉、乳糖、甘露醇、甲基纤维素、滑石粉、高分散硅酸、高分子量脂肪酸(例如硬脂酸)、明胶、琼脂、磷酸钙、硬脂酸镁、动物和植物脂、以及固体高分子量聚合物,例如聚乙二醇。
用于肠胃外或局部应用的油混悬液可为植物、合成或半合成油,例如液体脂肪酸酯,在各种情况下脂肪酸链中具有8-22个C原子,例如棕榈酸、月桂酸、十三酸、十七酸、硬脂酸、花生酸、肉豆蔻酸、山嵛酸、十五酸、亚油酸、反油酸、巴西烯酸、芥酸或油酸,其与具有1-6个C原子的单羟基至三羟基醇酯化,例如甲醇、乙醇、丙醇、丁醇、戊醇或其异构体,乙二醇或甘油。此类脂肪酸酯的实例是商业可购的miglyol、肉豆蔻酸异丙酯、棕榈酸异丙酯、硬脂酸异丙酯、PEG 6-癸酸、饱和脂肪醇的辛酸/癸酸酯、聚氧乙烯甘油三油酸酯、油酸乙酯、蜡质脂肪酸酯,例如人造鸭尾腺脂、椰子脂肪酸异丙酯、油酸油酯、油酸癸酯、乳酸乙酯、酞酸二丁酯、二异丙基丙二酸酯、多元醇脂肪酸酯,尤其不同粘度的硅油,或脂肪醇,例如异十三醇、2-辛基十二醇、十六十八醇或油醇,或脂肪酸,例如油酸,也是适当的。此外可使用植物油,例如蓖麻油、杏仁油、橄榄油、芝麻油、棉籽油、花生油或豆油。
适当的溶剂、胶凝剂和增溶剂是水或水可混溶的溶剂。适当物质的实例是醇类,例如乙醇或异丙醇、苯甲醇、2-辛基十二烷醇、聚乙二醇、酞酸盐、己二酸盐、丙二醇、甘油、二或三聚丙烯、蜡类、2-甲氧基乙醇、2-乙氧基乙醇、酯类、吗啉、二氧杂环乙烷、二甲基亚砜、二甲基甲酰胺、四氢呋喃、环己酮等。
可溶于或溶胀于水或有机溶剂二者的纤维素醚,例如羟丙基甲基纤维素、甲基纤维素或乙基纤维素或可溶性淀粉,可被用作薄膜形成剂。
胶凝剂和薄膜形成剂的混合物也是完全有可能的。在此种情况下,特别使用离子型高分子例如羧甲基纤维素钠、聚丙烯酸、聚甲基丙烯酸及其盐、支链淀粉半羟乙酸钠、作为钠盐的海藻酸或海藻酸丙二醇酯、阿拉伯胶、黄单胞菌胶、瓜尔胶或卡拉胶。以下可用作附加的配方助剂:甘油、不同粘度的石蜡、三乙醇胺、胶原、尿囊素和novantisolic acid。使用表面活性剂、乳化剂或润湿剂,例如十二烷基硫酸钠、脂肪醇醚硫酸盐、二-Na-N-月桂基-β-亚氨基二丙酸酯、聚乙氧基蓖麻油或失水山梨糖醇单油酸酯、失水山梨醇单硬脂酸酯、聚山梨醇酯(例如吐温)、鲸蜡醇、卵磷脂、单硬脂酸甘油酯、聚氧乙烯脂肪酸酯、烷基酚聚乙二醇醚、十六烷基三甲基氯化铵或单/二烷基聚乙二醇醚邻磷酸单乙醇胺盐也可以根据需要配置。稳定剂,例如蒙脱土或胶体硅酸,用于稳定乳剂或预防活性物质分解,例如抗氧化剂,例如生育酚或丁基羟基茴香醚,或防腐剂,例如对羟基苯甲酸酯,可同样用于制备想要的制剂。
用于肠胃外给药的制剂可呈现为分离剂量的单元形式,例如安瓶或药瓶。优选使用活性化合物的溶液,优选水性溶液且特别是,等渗溶液还有混悬液。这些注射剂形式可通过混合该活性化合物,例如其中适当包含其它固体载体物质的冻干剂,制备成即用型制剂或仅在使用前用想要的溶剂或助悬剂直接制备。
鼻内制剂可呈现为水性或油性溶液或者水性或油性混悬液。它们也可呈现为冻干剂,其在使用前使用适当的溶剂或助悬剂制备。
可吸入制剂可呈现为粉末、溶液或混悬液。优选地,可吸入制剂为粉末形式,例如作为活性成分与例如乳糖的适当的配制助剂的混合物。
在常规抗菌和防腐条件下制造、等分和密封制剂。
如上所指,本发明化合物可给药作为其它的活性剂的组合疗法,该其它的活性剂是例如用于治疗中枢神经系统紊乱的治疗用活性化合物。该治疗活性化合物可包括但不限于PDE2抑制剂、PDE10抑制剂、NMDA神经递质系统调制剂(例如美金刚)以及乙酰胆碱神经递质系统调制剂(例如多奈哌齐)。本发明化合物与多奈哌齐的组合是优选实例,例如在新物体认知模型中具有良好体内功效。对于组合疗法,活性成分可被配制为包含若干种活性成分在单一剂型中的组合物和/或包含单独剂型形式的个体活性成分的药盒。用于组合疗法中的活性成分可共同给药或分别给药。
将通过下列实施例更加详细地说明本发明。
实施例
实施例1:8-氯-1-(2-氯-苯基)-4-甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]喹喔啉
Figure BDA00003885804600271
步骤1:7-氯-3-甲基-1H-喹喔啉-2-酮
Figure BDA00003885804600272
往4-氯-1,2-苯二胺(25g)的乙醇(500ml)溶液中加入丙酮酸乙酯(21g)。搅拌反应混合物并加热回流4小时。放置12小时后通过过滤收集产物,用20ml乙醇洗涤并在真空干燥箱(50℃)中干燥。收率:24.7g(产物包含40%的8-氯-3-甲基-1H-喹喔啉-2-酮)
步骤2:3,6-二氯-2-甲基-喹喔啉
Figure BDA00003885804600273
将7-氯-3-甲基-1H-喹喔啉-2-酮(12.3g)和氧氯化磷(60ml)的混合物加热至90℃2.5小时。溶液冷却后将其倾泻到冰上,中和混合物并接着通过过滤收集沉淀。通过快速色谱(乙酸乙酯/正己烷)纯化粗产物。
收率:3.5g  3,6-二氯-2-甲基-喹喔啉
      1.5g  2,6-二氯-2-甲基-喹喔啉(中间体1)
步骤3:(7-氯-3-甲基-喹喔啉-2-基)-肼(中间体2)
Figure BDA00003885804600274
往3.5g 3,6-二氯-2-甲基-喹喔啉在100ml乙醇和100ml二氯甲烷的溶液中加入15ml水合肼。搅拌混合物4天。然后蒸发溶剂,用20ml冰水洗涤固体残留物三次并在真空干燥箱(50℃)中干燥。收率:3.38g
步骤4:2-氯-苯甲酸N′-(7-氯-3-甲基-喹喔啉-2-基)-酰肼
Figure BDA00003885804600281
搅拌中间体2(2g)、碳酸钾(4g)和2-氯苯甲酰氯(1.8g)在200ml二氯甲烷中的混合物2小时。蒸发溶剂,用50ml冰水洗涤残留物两次并在干燥箱中干燥。收率:3.1g
步骤5:8-氯-1-(2-氯-苯基)-4-甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]喹喔啉
Figure BDA00003885804600282
回流二氧杂环己烷中的2g 2-氯-苯甲酰氯、N′-(7-氯-3-甲基-喹喔啉-2-基)-酰肼、20ml乙二醇和4ml 4M盐酸2分钟。可将混合物冷却并加入5ml水。通过过滤收集所形成的沉淀并用水洗涤以得到纯净的所需产物。收率:1.6g;MS 329[M+H]+;m.p.:209℃
如实施例1中所述制备表1中的实施例,用适当的羧酰氯衍生物替代2-氯苯甲酰氯(步骤4)。
表1:8-氯-喹喔啉衍生物
Figure BDA00003885804600283
Figure BDA00003885804600291
表2实施例的制备所使用的羧酰氯衍生物为原位合成:
往0.5g羧酸衍生物在15ml THF(四氢呋喃)的溶液中加入0.3g草酰氯和3滴DMF(二甲基甲酰胺)。搅拌该混合物2小时。蒸发溶剂使用未经纯化固体羧酰氯衍生物。
表2:8-氯-喹喔啉衍生物(续)
Figure BDA00003885804600292
Figure BDA00003885804600301
按照如实施例1所述的一般性步骤由2,6-二氯-2-甲基-喹喔啉(中间体1)和适当的羧酰氯制备表3实施例。
表3:7-氯-喹喔啉衍生物
Figure BDA00003885804600302
Figure BDA00003885804600311
如实施例1中所述制备表4实施例,用1,2-苯二胺替代4-氯-1,2-苯二胺(步骤1)。适当的羧酰氯衍生物用于步骤5。
表4:喹喔啉衍生物
Figure BDA00003885804600312
Figure BDA00003885804600321
Figure BDA00003885804600331
如实施例1中所述制备表5实施例,用4-氟-1,2-苯二胺替代4-氯-1,2-苯二胺(步骤1)。通过快速色谱(乙酸乙酯/正己烷)纯化粗产物。
收率:2.7g3-氯-6-氟-2-甲基-喹喔啉。
适当的羧酰氯衍生物用于步骤5。
表5:8-氟-喹喔啉衍生物
Figure BDA00003885804600332
Figure BDA00003885804600341
如实施例1中所述制备表6实施例,用4-三氟甲基-1,2-苯二胺替代4-氯-1,2-苯二胺(步骤1)。通过快速色谱(乙酸乙酯/正己烷)纯化步骤2的粗产物。收率:2.9g3-氯-6-三氟甲基-2-甲基-喹喔啉。
适当的羧酰氯衍生物用于步骤5。
在相同合成路线中使用同分异构化合物(1.5g 2-氯-6-三氟甲基-3-甲基-喹喔啉,中间体3)以形成表7中所述的7-三氟甲基-喹喔啉衍生物。
表6:8-三氟甲基-喹喔啉衍生物
Figure BDA00003885804600342
Figure BDA00003885804600351
表7:7-三氟甲基-喹喔啉衍生物
Figure BDA00003885804600352
如实施例1中所述制备表8实施例,用4-甲氧基-1,2-苯二胺替代4-氯-1,2-苯二胺(步骤1)。通过快速色谱(乙酸乙酯/正己烷)纯化步骤2的粗产物。
收率:3.9g  2-氯-6-甲氧基-2-甲基-喹喔啉
适当的羧酰氯衍生物用于步骤5。
在相同合成路线中使用同分异构化合物(0.5g3-氯-6-甲氧基-3-甲基-喹喔啉,中间体4)以形成实施例化合物80。
表8:7-甲氧基-喹喔啉衍生物
Figure BDA00003885804600361
实施例76:1-(2-氯-苯基)-4-甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]喹喔啉-7-醇
Figure BDA00003885804600362
将0.6g 1-(2-氯-苯基)-7-甲氧基-4-甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]喹喔啉(实施例化合物74)溶于6ml 1N PBr3(二氯甲烷)中。混合物搅拌过夜。然后加入30ml二氯甲烷以及30ml饱和NaHCO3。分离有机层并蒸发溶剂。收率:413mg;m.p.=310℃。
通过下列一般性方法制备表9实施例:
将400mg化合物76[1-(2-氯-苯基)-4-甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]喹喔啉-7-醇]、600mg Cs2CO3和适当的芳烷基溴(参见表9)在乙腈中的混合物搅拌过夜。从CsBr过滤产物并蒸发乙腈。通过快速色谱纯化所有粗产物。
表9:芳烷氧基-喹喔啉衍生物
Figure BDA00003885804600371
如实施例1中所述制备表10实施例,用4-溴-1,2-苯二胺替代4-氯-1,2-苯二胺(步骤1)。通过快速色谱(乙酸乙酯/正己烷)纯化步骤2的粗产物。收率:2.3g 3-氯-6-溴-2-甲基-喹喔啉。
适当的羧酰氯衍生物用于步骤5
在相同合成路线中使用同分异构化合物(2.0g 2-氯-6-溴-3-甲基-喹喔啉,中间体4)以形成表11中所述的7-溴-喹喔啉衍生物。
表10:8-溴-喹喔啉衍生物
Figure BDA00003885804600381
表11:7-溴-喹喔啉衍生物
实施例88:2,2-二甲基-丙酸4-氯-3-(4-甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]喹喔啉-1-基)-苯基酯
将400mg化合物44[4-甲基-3-(4-甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]喹喔啉-1-基)-苯酚]、1g Cs2CO3和2,2-二甲基-丙酰氯在乙腈中的混合物搅拌过夜。从CsCl过滤产物并蒸发溶剂。通过快速色谱纯化粗产物。M.p.160-163℃。
通过下列一般性方法制备实施例89-106:
将400mg化合物44[4-甲基-3-(4-甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]喹喔啉-1-基)-苯酚]、1g Cs2CO3和适当的烷基溴(参见表11)在乙腈中的混合物搅拌过夜。从CsBr过滤产物并蒸发乙腈。通过快速色谱纯化所有粗产物。
表12:烷氧基苯基-喹喔啉衍生物
Figure BDA00003885804600391
Figure BDA00003885804600401
实施例105:2-[4-氯-3-(4-甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]喹喔啉-1-基)-苯氧基]-1-吡啶-2-基-乙醇
往300mg化合物93[2-[4-氯-3-(4-甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]喹喔啉-1-基)-苯氧基]-1-吡啶-2-基-乙酮]的30ml乙醇溶液中加入0.5ml N-甲基吡咯烷-2-酮和500mg NaBH4。在室温下搅拌该混合物30分钟。蒸发溶剂。往残留物中加入50ml水。通过过滤收集粗产物然后通过快速色谱将其纯化。M.p.193-194℃。
实施例106:1-[2-氯-5-(2-氟-2-吡啶-2-基-乙氧基)-苯基]-4-甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]喹喔啉往200mg化合物100(2-[4-氯-3-(4-甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]喹喔啉-1-基)-苯氧基]-1-吡啶-2-基-乙醇)的二氯甲烷溶液中加入0.2mlDAST(二乙胺基三氟化硫)。在室温下搅拌该混合物60分钟。蒸发溶剂然后通过快速色谱纯化粗产物。M.p.155-157℃。
实施例107:4-氯-3-(8-氯-4-甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]喹喔啉-1-基)-苯酚
MS[M+H]+345
M.p.(℃)295-300
Figure BDA00003885804600411
实施例108:1-(5-丁氧基-2-氟-苯基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]喹喔啉MSM+H]+336
M.p.(℃)136-137
Figure BDA00003885804600412
实施例109:1-[2-氟-5-(2-甲氧基-乙氧基)-苯基]-[1,2,4]三唑并[4,3-a]喹喔啉
MS[M+H]+338
M.p.(℃)154-157
实施例110:1-[2-氯-5-(4,4,4,-三氟-丁氧基)-苯基]-4,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]喹喔啉
MS[M+H]+435
M.p.(℃)154-158
Figure BDA00003885804600422
实施例111:7-氰基-1-[2-氯-5-(4,4,4,-三氟-丁氧基)-苯基]-4-甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]喹喔啉MS[M+H]+446
M.p.(℃)134-138
Figure BDA00003885804600423
实施例A:重组PDE2A(表达于杆状病毒/SF21-细胞中)的抑制
克隆编码PDE2A的DNA(NM002599),将基因插入杆状病毒中并在SF21-细胞中表达该酶-蛋白。通过在200g下离心以收集细胞的方式收获该细胞,从而从这些细胞中将酶分离。将细胞再悬于50mM Tris-HCl/5mMmgCl2缓冲液(pH=7.4)(Sigma,Deisenhofen,Germany;Merck,Darmstadt,Germany)中并通过超声处理溶解细胞(3次15秒,Labsonic U,Fa.Braun,Degersheim,Switzerland,级别,,高“)。通过在48 000g下离心1小时获得PDE2A的膜部分,再悬于缓冲液中并在-70℃下贮存。
在微量滴定板中一步程序测定PDE2A活性。100μl反应混合物包含50mMTris-HCl/5mMmgCl2缓冲液(pH=7.4)(Sigma,Deisenhofen,Germany;Merck,Darmstadt,Germany)、0.5μM[3H]-cAMP(PerkinElmer,Shelton,USA)、1000nMcGMP和酶。在不存在cGMP的情况下测试非特异性酶活性。通过加入底物溶液起始反应并在37℃下进行30分钟。然后通过加入25μl SPA珠(PerkinElmer,Shelton,USA)停止酶活性。1小时后在微量滴定板液体闪烁计数器(Microbeta Trilux)中测定该混合物。为移液该培育混合物,我们常规使用自动化Biomek(Fa.Beckman)。
此试验测定的Km为Km=4200nmol/l(膜部分)和Km=5300nM(细胞质部分)。已测定了试验中酶的最优量并在化合物测试中使用该酶之前单独优化了各酶制剂。为测定IC50值,使用了希尔图(Hill-plot),2参数模型。
实施例B:重组PDE10A(表达于杆状病毒/SF21细胞中)的抑制
合成PDE10A1(AB 020593,2340bp)DNA并将其克隆入载体pCR4.TOPO(EntelechongmbH,Regensburg,Germany)。然后将基因插入杆状病毒载体中,与杆状病毒DNA相连接。在SF21-细胞中表达该蛋白并将其从这些细胞中分离。
通过在500g下离心收获并收集细胞。将细胞再悬于50mM Tris-HCl/1mMEDTA/250mM蔗糖缓冲液,pH=7.4(Sigma,Deisenhofen,Germany;Merck,Darmstadt,Germany)中并通过细胞超声处理溶解细胞(3次15秒,Labsonic U,Fa.Braun,Degersheim,Switzerland,级别“高”)。通过在48,000g下离心1小时在上清中获得胞质PDE10A并在-70℃下贮存。在微量滴定板中一步程序测定PDE活性。100μl反应混合物包含50mM Tris-HCl/5mMmgCl2缓冲液(pH=7.4,Sigma,Deisenhofen,Germany;Merck,Darmstadt,Germany)0.1μM[3H]-cAMP(PerkinElmer,Shelton,USA)和酶。无酶测试非特异性酶活性。
通过加入底物溶液起始反应并在37℃下进行30分钟。然后通过加入25μl Ysi-SPA珠(PerkinElmer,Shelton,USA)停止酶活性。1小时后在微量滴定板液体闪烁计数器(Microbeta Trilux)中测定该混合物。常规使用Biomek2000(Beckman)用于移液该培育混合物。已测定了试验中酶的最优量并在化合物测试中使用该酶之前单独优化了各酶制剂。为测定IC50值,使用了希尔图(Hill-plot),2参数模型。
PDE2A和PDE10A试验的IC50数据表
专利实施例 PDE10A的抑制,IC50[μM] PDE2A的抑制,IC50[μM]
1 0.045 0.003
2 0.214 0.009
3 0.182 0.038
4 0.197 0.021
5 0.383 0.094
6 0.131 0.005
7 0.104 0.005
8 0.091 0.012
9 0.736 0.060
10 >1 0.034
11 >1 0.004
12 >1 0.002
13 >1 0.135
14 >1 0.004
15 >1 0.126
16 >1 0.007
17 >1 0.018
18 0.103 0.026
19 >1 0.083
20 0.475 0.068
21 >1 0.316
22 >1 0.138
23 >1 0.051
24 >1 >1
25 >1 0.086
26 >1 1.0
27 >1 0.138
28 >1 0.122
29 >1 >1
30 0.346 0.021
31 0.343 0.047
32 0.076 0.005
33 0.998 0.146
34 0.330 0.011
35 0.360 0.232
36 0.041 0.005
37 >1 0.057
38 0.300 0.017
39 0.930 0.137
40 >1 0.007
41 >1 0.003
42 >1 0.370
43 >1 0.108
44 0.160 0.012
45 >1 0.006
46 >1 0.011
47 >1 0.006
48 >1 0.006
49 >1 0.012
50 0.062 0.004
51 >1 0.023
52 0.553 0.033
53 1.0 0.211
54 0.555 0.061
55 0.081 0.010
56 0.279 0.017
57 >1 0.110
58 >1 0.009
59 >1 0.005
60 >1 0.128
61 0.044 0.004
62 0.271 0.043
63 0.265 0.032
64 0.337 0.108
65 >1 0.052
66 0.471 0.013
67 >1 0.003
68 >1 0.258
69 >1 0.377
70 0.077 0.008
71 0.324 0.362
72 0.162 0.032
73 0.223 0.022
74 0.068 0.009
75 0.334 0.047
76 0.274 0.006
77 0.118 0.006
78 0.048 0.007
79 0.001 0.002
80 0.010 0.003
81 0.025 0.002
82 >1 0.020
83 >1 0.002
84 >1 0.003
85 >1 0.355
86 >1 0.069
87 >1 0.106
88 >1 0.008
89 >1 0.261
90 >1 0.076
91 >1 0.291
92 >1 0.422
93 >1 0.135
94 >1 1.0
95 >1 1.0
96 >1 0.659
97 >1 0.195
98 >1 0.014
99 0.554 0.028
100 0.784 0.023
101 0.319 0.005
102 0.611 0.007
103 >1 0.017
104 >1 0.019
105 >1 0.092
106 0.963 0.080
107 0.013 0.002
108 >1 0.063
109 >1 >1
110 >1 0.004
111 >1 0.216
实施例C:体内效应
100mg/kg po及以下式(I)化合物在体内模型中显示促认知、抗抑郁、抗焦虑和抗惊厥效应。
此外,100mg/kg po及以下式(I)化合物在体内模型中对锥体外系症状及与基底核疾病/退化相关的活动障碍显示效应。
特别地,在本发明所述模型中,实施例98在5mg/kg开始显示体内效应。
方法
新物体认知
新物体认知是一学习和记忆动物模型(Rutten等,2006a+b)。
新物体认知在具有3面黑壁和1面透明壁的玻璃养鱼池中进行。使用不同物质(铁,塑料,涂布硬木)和形式以及相同尺寸的物体用于该实验。物体放置在距离壁10cm且彼此距离35-40cm处。
使用雌性Wistar大鼠用于此试验。在实验的第一天将大鼠置入该场地且其有5分钟探索两个同等的物体。为扰乱学习过程,在实验第一天测试开始前30分钟腹腔内给药0.025mg/kg的MK-801。
在实验的第二天(24h后),再次将大鼠置入该场地且其有5分钟探索一个熟悉的物体和一个新物体。从大鼠到大鼠改变新物体的位置以避免位置偏爱。
记录以下参数:
1.第一天大鼠在各物体上花费的时间
2.第二天大鼠在各物体上花费的时间
3.第二天大鼠在新物体上花费的时间百分数
在第一天实验测试开始前30分钟口服给予混悬液形式的赋形剂或式(I)化合物。
发现本发明化合物施用0.1-100mg/kg之间的剂量后在此模型中有效。
利血平诱导的低体温
利血平诱导的低体温用作抑郁和帕金森病的动物模型(Benz和Waser,1971;Menzaghi等,1997)。在实验开始前16小时给药利血平诱导脑中多巴胺、五羟色胺和去甲肾上腺素的损耗。
在我们的模型中,在实验开始前16小时给药7.5mg/kg i.p.利血平。在实验日先记录基础直肠体温。具有小于30℃的直肠体温的所有动物包含于该实验中。然后,均匀分配所有小鼠以使各组的平均基础体温相似。
然后,给药小鼠式(I)化合物或赋形剂并每半小时测定直肠体温3小时。在化合物给药4小时后额外测定体温。
发现本发明化合物施用0.1-100mg/kg之间的剂量后在此模型中有效。
明暗箱
明暗箱是一确定的焦虑动物模型(Crawley,1985)。
明暗箱由通过一开口相连的两个小室组成。有一个具有通亮白壁的嫌恶室和一个具有仅通过红外灯照亮的黑壁的暗室。
未处理小鼠更多停留在该暗室而采用抗焦虑化合物处理的小鼠更经常地进入该光室,导致增加的盒间转移数以及增加的光室内时间。此外,在暗室内移动的距离也被认为是一活性相关性参数。
对于该实验,在预处理时间后将小鼠置于明箱中。记录老鼠首次进入暗箱的起始时间。然后该动物有5分钟探索两个室。
通过视频记录小鼠的行为并通过VideoMot2(TSE系统,Germany)分析。
发现本发明化合物施用0.1-100mg/kg之间的剂量后在此模型中有效。
最小阵挛性发作试验(6Hz)
使用最小阵挛性发作试验评估化合物在小鼠中对抗电诱导的发作的效应(
Figure BDA00003885804600481
和Schmidt,1988)。在测试前腹腔内给药该化合物。在特定预处理时间后让小鼠接受通过角膜电极传递的足够电流(32mA,3秒,6Hz)以引起97%动物中的精神运动性发作(Toman等,1952)。未处理小鼠显示发作的特征在于最小阵挛相后的一成不变的自动化行为,其最初描述为类似于人类患者部分发作的先兆。未显示此行为的动物被认为受到保护。
发现本发明化合物施用0.1-100mg/kg之间的剂量后在此模型中有效。
氟哌啶醇诱导的僵住症
僵住症是一评价化合物在患者中诱导锥体外束综合征(EPS)风险的动物模型(Grauer等,2009)。此外,氟哌啶醇诱导的僵住症模拟帕金森症的症状(Mandhane等,1997)。
根据Mandhane等(1997)所述的方法对僵住症打分。将各大鼠的前肢置于一9.0x9.0cm木立方上并测定全身僵硬症姿势的持续时间。随后,将该动物的后肢置于该立方上并测定持续时间。全身僵硬症的响应打分如下:
0分  前肢和后肢二者全身僵硬症的姿势持续小于5秒
1分  前肢全身僵硬症的姿势持续5-10秒且后肢全身僵硬症的姿势持续小于5秒
2分  前肢全身僵硬症的姿势持续超过10秒且后肢全身僵硬症的姿势持续小于5秒
3分  前肢和后肢全身僵硬症的姿势持续5-10秒,或前肢全身僵硬症的姿势持续小于5秒但后肢全身僵硬症的姿势持续持续超过5秒
4分  前肢全身僵硬症的姿势持续超过10秒且后肢全身僵硬症的姿势持续5-10秒,或前肢全身僵硬症的姿势持续5-10秒且后肢全身僵硬症的姿势持续超过10秒
5分  前肢和后肢二者全身僵硬症的姿势持续超过10秒。
从测定中排除从立方上滑动或显示肌肉松弛(=弯回)的动物。
通过在首次测试前90分钟腹腔内给药0.75mg/kg的氟哌啶醇诱导僵住症。
发现本发明化合物施用0.1-100mg/kg之间的剂量后在此模型中有效。
参考文献
Altamura AC,Lietti L,Dobrea C,Benatti B,Arici C,Dell’osso B(2011)Mood stabilizers for patients with bipolar disorder:the state of the art.Expert RevNeurother 11(1):85-99.
Baddeley A(2003).Working memory:looking back and looking forward.NatRev Neurosci 4(10):829-839.
Beck AT(2008).The evolution of the cognitive model of depression and itsneurobiological correlates.Am J Psychiatry 165:969-977.
Benke T,Delazer M,Bartha L,Auer A(2003).Basalganglia lesions and thetheory of fronto-subcortical loops:neuropsychological findings in two patientswith left caudate lesions.Neurocase9:70-85.Benz B,Waser PG(1971).Reversalof hypothermia in reserpine treated mice by neuro-and psycholeptic drugs.Arzneimittelforschung 21(5):654-661.
Blokland A,Schreiber R,Prickaerts J(2006).Improving memory:a role forphosphodiesterases.Curr.Pharm.Des 12(20):2511-2523.
Boess FG,Hendrix M,van der Staay FJ,Erb C,Schreiber R,van Staveren W,de Vente J,Prickaerts J,Blokland A,Koenigg(2004).Inhibition ofphosphodiesterase 2 increases neuronal cGMP,synaptic plasticity and memoryperformance.Neuropharmacology 47(7):1081-1092.
BolgergB,Rodgers L,Riggs M(1994).Differential CNS expression ofalternative mRNA isoforms of the mammaliangenes encoding cAMP-specificphosphodiesterases.gene 149:237-44.
Conti M,Jin SL(1999).The molecular biology of cyclic nucleotidephosphodiesterases.Prog Nucleic Acid Res Mol Biol 63:1-38.
Crawley JN(1985).Exploratory Behavior Models of Anxiety in Mice.Neurosci Biobehav Rev 9:37-44.
Dunkin JJ,Leuchter AF,Cook IA,Kasl-Godley JE,Abrams M,Rosenberg-Thompson S(2000).Executive dysfunction predicts nonresponse tofluoxetine in major depression.J Affect Disord 60:13-23.
Easton N,Marshall F,Fone K,Marsden C(2007).Atomoxetine produceschanges in cortico-basal thalamic loop circuits:Assessed by phMRI BOLDcontrast.Neuropharmacology 52(3):812-26.
Essayan DM(2001).Cyclic nucleotide phosphodiesterases.J Allergy ClinImmunol 108:671-680.
Gaiwani P(2009).Treatment-refractory bipolar disorder:classification to aidin clinical management.Expert Opin Pharmacother10(12):1907-1915.
Gonzalez,L.E.,Rujano,M.,Tucci,S.,Paredes,D.,Silva,E.,Alba,g.,&Hernandez,L.(2000).Medial prefrontal transection enhances social interaction.I:Behavioral studies.Brain Res 887:7-15.
Gorlyn M,Keilp JG,grunebaum MF,Taylor BP,Oquendo MA,BrudergE,Stewart JW,Zalsmang,Mann JJ(2008).Neuropsychological characteristics aspredictor of SSRI treatment response in depressed subjects.J Neural Transm 115:1213-1219.
Grauer SM,Pulito VL,Navarra RL,Kelly MP,Kelley C,graf R,Langen B,Logue S,Brennan J,Jiang L,Charych E,Egerland U,Liu F,Marquis KL,Malamas M,Hage T,Comery TA,Brandon NJ(2009).Phosphodiesterase10Ainhibitor activity in preclinical models of the positive,cognitive,and negativesymptoms of schizophrenia.JPET 331(2):574-590.
Gualtieri CT,Johnson LG,Benedict KB(2006).Neurocognition indepression:patients on and off medication versus healthy comparison subjects.JNeuropsychiatry Clin Neurosci 18:217-225.
Jucaite A,Fernell E,Halldin C,Forssberg H,Farde L(2005).Reducedmidbrain dopamine transporter binding in male adolescents withattention-deficit/hyperactivity disorder:association between striatal dopaminemarkers and motor hyperactivity.Biol Psychiatry 57(3):229-238.
Kotera J,Fujishige K,Yuasa K,Omori K(1999).Characterization andphosphorylation of PDE10A2,a novel alternative splice variant of humanphosphodiesterase that hydrolyzes cAMP and cGMP.Biochem Biophys ResCommun 261:551-557.
Kumar S,Kulkarni SK(1996).Influence of antidepressant drugs on learningand memory paradigms in mice.Indian J Exp Biol 34:431-435.
Lakics et al.Society of Neuroscience 35th Annual Meeting;2005,Nov 12-16th,Washington DC.
W,Schmidt D(1988).Which animal models should be used in thesearch for new antiepileptic drugs? A proposal based on experimental and clinicalconsiderations.Epilepsy Res 2(3):145-181.
Mandelli L,Serretti A,Colombo C,Florita M,Santoro A,Rossini D,ZanardiR,Smeraldi E(2006).Improvement of cognitive functioning in mood disorderpatients with depressive symptomatic recovery durino treatment:an exploratoryanalysis.Psychiatry Clin Neurosci 60:598-604.
Mandhane SN,Chopde CT andghosh AK(1997).Adenosine A2A receptorsmodulate haloperidol-induced catalepsy in rats.European Journal ofPharmacology 328:135-141.
Masood A,Nadeem A,Mustafa SJ,O’Donnell JM(2008).Reversal ofoxidative stress-induced anxiety by inhibition of phosphodiesterase-2in mice.JPET 326:369-379.
Masood A,Huang Y,Hajjhussein H,Xiao L,Li H,Wang W,Hamza A,ZhanCG,O′Donnell JM(2009).Anxiolytic effects of phosphodiesterase-2inhibitorsassociated with increased cGMP signaling.JPET 331(2):690-699.
Massoud F,gauthier S(2010).Update on the pharmacological treatment ofAlzheimer′s disease.Curr Neuropharmacol 8(1):69-80.
Menniti FS,Strick CA,Seger TF,Ryan AM(2001).Immunohistochemicallocalisation of PDE10A in the rat brain.William Harvey Research Conference,Porto,December 6th–8th.
Menniti FS,Faraci WS,Schmidt CJ(2006).Phosphodiesterases in the CNS:targets for drug development.Nat Rev Drug Discov 5(8):660-670.
Menzaghi F,Whelan KT,Risbrough VB,Rao TS,LloydgK(1997).Interactions between a novel cholinergic ion channel agonist,SIB-1765F andL-DOPA in the reserpine model of Parkinson′s disease in rats.JPET 280(1):393-401.
Modell JG,Mountz JM,Beresford TP(1990).Basalganglia/limbic striatal andthalamocortical involvement in craving and loss of control in alcoholism.JNeuropsychiatry Clin Neurosci 2(2):123-144.
Mutschler E,geisslingerg,Kroemer HK,M(2001).Mutschler Arzneimittelwirkungen.8th ed.Stuttgart:WissenschaftlicheVerlagsgesellschaft mbH.
Nibuya M,Nestler EJ,Duman RS(1996).Chronic antidepressantadministration increases the expression of cAMP response element binding protein(CREB)in rat hippocampus.J Neurosci 16(7):2365-2372.
Paelecke-Habermann Y,Pohl J,Leplow B(2005).Attention and executivefunctions in remitted major depression patients.J Affect Disord 89:125-135.
Pavuluri MN,West A,Hill SK,Sweeney JA(2009).Neurocognitive functionin pediatric bipolar disorder:3-year follow-up shows cognitive developmentlagging behind healthy youths.J Am Acad Child Adolesc Psychiatry 48(3):299-307.
Pliszka SR(2005).The neuropsychopharmacology ofattention-deficit/hyperactivity disorder.Biol Psychiatry 57(11):1385-1390.
Post RM,Weiss SR(2010).Tolerance to the Prophylactic Effects ofCarbamazepine and Related Mood Stabilizers in the Treatment of BipolarDisorders.CNS Neurosci There pub ahead 2010 Dec 16.doi:10.1111/j.1755-5949.2010.00215
Prickaerts J,de Vente J,Honig W,Steinbusch HW,Blokland A(2002).cGMP,but not cAMP,in rat hippocampus is involved in early stages of object memoryconsolidation.Eur J Pharmacol 436(1-2):83-87.
Roberts AC,Wallis JD(2000).Inhibitory control and affective processing inthe prefrontal cortex:neuropsychological studies in the common marmoset.CerebCortex 10:252-262.
Rodefer JS,Murphy ER,Baxtermg(2005).PDE10A inhibition reversessubchronic PCP-induced deficits in attentional set-shifting in rats.Eur J Neurosci21:1070-1076.
Rutten K,Prickaerts J,Blokland A(2006a).Rolipram reversesscopolamine-induced and time-dependent memory deficits in object recognitionby different mechanisms of action.Neurobiol Learn Mem 85:132-138.
Rutten K,Prickaerts J,Hendrix M,van der Staay FJ,Sik A,Blokland A(2006b).Time-dependent involvement of cAMP and cGMP in consolidation ofobject memory:studies using selective phosphodiesterase type 2,4 and 5inhibitors.Eur J Pharmacol 558:107-112.
Sachsg,Schaffer M,Winklbaur B(2007).Cognitive deficits in bipolardisorder.Neuropsychiatr 21(2):93-101.
Schmidt CJ,Chapin DS,Cianfrogna J,Cormanml,Hajos M,Harms JF,Hoffman WE,Lebel LA,McCarthy SA,Nelson FR,Proulx-LaFrance C,Majchrzak MJ,Ramirez AD,Schmidt K,Seymour PA,Siuciak JA,Tingley FD,Williams RD,P.R.Verhoest PR,Menniti FS(2008).Preclinical characterizationof selective phosphodiesterase 10A inhibitors:a new therapeutic approach to thetreatment of schizophrenia.JPET 325(2):681-690.
Siuciak JA,McCarthy SA,Chapin DS,Fujiwara RA,James LC,WilliamsRD,Stock JL,McNeish JD,Strick CA,Menniti FS,Schmidt CJ(2006).geneticdeletion of the striatum-enriched phosphodiesterase PDE10A:evidence for alteredstriatal function.Neuropharmacology 51(2):374-385.
Soderling SH,Bayuga SJ,Beavo JA(1999).Isolation and characterization ofa dual-substrate phosphodiesterasegene family:PDE10A.Proc Natl Acad Sci USA95(12):7071-7075.
Soderling,S.H.and Beavo,J.A.(2000).Regulation of cAMP and cGMPsignaling:new phosphodiesterases and new functions.Curr Opin Cell Biol 12:174-179.
Thompson PA,Meltzer HY(1993).Positive,negative,and disorganisationfactors from the Schedule for Affective Disorders and Schizophrenia and thePresent State Examination.A three-factor solution.Br J Psychiatry 163:344-351.
Toman JE,EverettgM,Richards RK(1952).The search for new drugs againstepilepsy.Tex Rep Biol Med 10(1):95-104.
Turner DC,Robbins TW,Clark L,Aron AR,Dowson J,Sahakian BJ(2003).Psychopharmacology 168:455-464.
Valluzi JA,Chan K(2007).Effect of fluoxetine on hippocampal-dependentand hippocampal-independent learning tasks.Behav Pharmacol 18:507-513.
Van Staveren WC,Steinbusch HW,Markerink-Van Ittersum M,RepaskeDR,goy MF,Kotera J,Omori K,Beavo JA,De Vente J(2003).mRNA expressionpatterns of the cGMP-hydrolyzing phosphodiesterases types 2,5,and 9 duringdevelopment of the rat brain.J Comp Neurol 467:566-80.
Winstanley CA,Eagle DM,Robbins TW(2006).Behavioral models ofimpulsivity in relation to ADHD:translation between clinical and preclinicalstudies.Clin Psychol Rev26(4):379-395.
Xie Z,Adamowicz WO,Eldred WD,Jakowski AB,Kleiman RJ,Morton DG,Stephenson DT,Strick CA,Williams RD,Menniti FS(2006).Cellular andsubcellular localization of PDE10A,a striatum-enriched phosphodiesterase.Neuroscience 139(2):597-607.
Young JW,Powell SB,Risbrough V,Marston HM,geyer MA(2009).Usingthe MATRICS toguide development of a preclinical cognitive test battery forresearch in schizophrenia.Pharmacol Ther 122(2):150-202.

Claims (23)

1.式(I)化合物:
Figure FDA00003885804500011
或其药学上可接受的盐;其中:
R1代表
-苯基、2-吡啶基、3-吡啶基或4-吡啶基,
在各种情况下,在连接至主体结构的邻位被不同于H的取代基取代,且任选被其它不同于H的取代基取代,
R2代表
-氢,
-C1-4烷基,任选被最多2个卤素原子取代,例如氟原子;
R3、R4、R5和R6彼此独立地代表
- 氢,
- 卤素,
- C1-4烷基,任选被最多5个,优选最多3个例如氟原子卤素和/或-OC1-2(卤代)烷基取代,
- C3-8环烷基,任选被卤素、-C1-2(卤代)烷基和/或-OC1-2(卤代)烷基取代,
- -CN,
- -OH,
- -OC1-4烷基,任选被最多5个,优选最多3个例如氟原子的卤素和/或-OC1-2(卤代)烷基取代,
- C3-8环烷基,任选被卤素、-C1-2(卤代)烷基和/或-OC1-2(卤代)烷基取代,
- -O(CH2)n-R10,其中n可为1或2;
R10代表
- 环状基团,其可为未取代的或被卤素、C1-4烷基或OC1-4烷基优选最多取代4次,其中C1-4烷基任选被最多5个,优选最多3个卤原子取代,OC1-4烷基任选被最多5个,优选最多3个卤原子取代,
下列化合物除外:
1-(2-羟基苯基)-4-甲基-(1,2,4)三唑并[4,3-a]喹喔啉,
1-(2-氯苯基)-4-甲基-(1,2,4)三唑并[4,3-a]喹喔啉,
1-(2-硝基苯基)-4-甲基-(1,2,4)三唑并[4,3-a]喹喔啉,
1-(2-甲氧基苯基)-4-甲基-(1,2,4)三唑并[4,3-a]喹喔啉,
1-(5-氨基-2-氯苯基)-4-甲基-(1,2,4)三唑并[4,3-a]喹喔啉,
1-(5-氨基-2-甲氧基苯基)-4-甲基-(1,2,4)三唑并[4,3-a]喹喔啉,
1-(5-氨基-2-甲基苯基)-4-甲基-(1,2,4)三唑并[4,3-a]喹喔啉,或
1-(2-羟基-3-甲氧基苯基)-4-甲基-(1,2,4)三唑并[4,3-a]喹喔啉。
2.权利要求1的化合物,其中R1被不同于H的1至3个取代基R7、R8和/或R9取代,使得这些取代基中的至少一个取代基在主体结构连接位点的邻位,其中
R7、R8、R9彼此独立地代表
- 卤素,
- NO2
- -C1-6烷基,任选被最多5个,优选最多3个氟原子取代,
- -OC1-6烷基,任选被最多5个,优选最多3个氟原子取代,
- -SC1-6烷基,任选被最多5个,优选最多3个氟原子取代,
- -苯基,其可被最多2个卤原子和/或-CF3取代,
- -O(CH2)n-R11,其中n可为0、1、2、3或4,
R11代表
若n=2、3或4:
- -OH,
- -OC1-4烷基,
- -O(C=O)C1-4烷基,
若n=0、1、2、3或4:
- -C3-6烷基,
- 环状基团,其通过共价键或通过-C(=O)-、-CH(OH)-或-CH(卤素)-连接至O(CH2)n
-其中该环状基团优选选自苯基、C3-8(杂)环烷基,例如环丙基,环丁基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基或吗啉基、吡喃-4-基、2-吡啶基、3-吡啶基或4-吡啶基。
3.权利要求2的化合物,其中R1代表苯基,其被1、2或3个取代基R7、R8和/或R9取代,其中这些取代基中至少一个取代基在主体结构连接位点的邻位,或其中R1是2-吡啶基、3-吡啶基或4-吡啶基,其被1、2或3个取代基R7、R8和/或R9取代,其中这些取代基中至少一个取代基在主体结构连接位点的邻位。
4.权利要求1-3任一项的化合物,其中R1代表苯基,其2位被卤素,尤其是被Cl取代,且3、5或6位,特别是5位,C1-6烷氧基任选地被OH或OCH3取代,尤其是被–OCH2CH2CH2OH取代,其中苯基通过1位连接至主体。
5.权利要求1-4任一项的化合物,其中R2代表甲基,其任选地被最多2个氟原子取代。
6.权利要求1-5任一项的化合物,其中R3和R6是H。
7.权利要求1-6任一项的化合物,其中R4和R5彼此独立地代表氢、-OH、卤素、-CH3、-CF3、-OCH3、-OCHF2、-OCF3、-O(CH2)n-R10、其中n可为1或2,且其中R10如权利要求1中所定义。
8.权利要求1-7任一项的化合物,其中R4是H且R5不为H,或其中R4不为H且R5是H。
9.权利要求1-6任一项的化合物,其中R2是CH3、R4是H且R5不为H,或其中R2是CH3、R4不为H且R5是H。
10.权利要求2-9任一项的化合物,其中R7、R8、R9彼此独立地代表卤素、任选被最多3个氟原子取代的-CH3、任选被最多3个氟原子取代的-OC1-6烷基,或-O(CH2)n-R11,其中n可为1、2、3或4,且其中R11如权利要求2中所定义,且尤其是-OCH2CH2CH2OH。
11.权利要求1-10任一项的化合物,其中R10代表苯基或喹啉-2-基,其可被卤素和/或-OCH3取代最多2次。
12.权利要求2-11任一项的化合物,其中R11代表:如果n=2、3或4使,-OH或-OCH3,如果n=0、1、2、3或4时,苯基、2-吡啶基、3-吡啶基、4-吡啶基、
Figure FDA00003885804500041
Figure FDA00003885804500042
13.权利要求1-12任一项的化合物或其药学上可接受的盐,所述化合物为如实施例1-31、34-106和107-111中任一化合物,尤其如实施例98中所述的化合物。
14.权利要求1-13任一项的化合物,其为
(i)PDE2抑制剂,
(ii)PDE10抑制剂,和/或
(iii)PDE2和PDE10抑制剂。
15.权利要求1-14任一项的化合物,其用于药物,尤其是人类药物,其中该医药用途也还包括权利要求1中放弃的化合物。
16.权利要求1-15任一项的化合物,其用于与药学上可接受的载体一起使用。
17.权利要求1-16任一项的化合物,其用于与其它活性成分联合使用。
18.权利要求17用途的化合物,其中其它活性剂为NMDA调节剂,例如美金刚,或乙酰胆碱神经递质调节剂,例如多奈哌齐。
19.权利要求1-18任一项的化合物,其用于与PDE2和/或10过度活性相关的疾病的治疗方法中。
20.权利要求1-18任一项的化合物,其用于
(i)治疗神经中枢系统紊乱的方法,
(ii)治疗肥胖、II型糖尿病、代谢综合征、葡萄糖耐受不良及相关健康风险、症状或紊乱的方法,
(iii)治疗神经病学和精神病学紊乱的方法。
21.权利要求1-19任一项的化合物,其用于治疗(1)包含在哺乳动物包括人类中认知缺陷症状的障碍;(2)器质性包括有症状的精神障碍,痴呆;(3)智力低下;(4)心境[情感性]障碍;(5)神经的、压力相关的以及躯体病样精神障碍,包括焦虑症;(6)起始通常发生于儿童期和青春期的行为和情绪障碍,注意缺陷多动综合征(ADHD);(7)心理发展障碍,学术技能发展障碍;(8)精神分裂症及其它精神障碍;(9)成人人格和行为障碍;(10)归因于精神活性物质使用的精神和行为障碍;(11)锥体束外障碍和运动失调;(12)发作和突发性障碍,癫痫;(13)主要影响中枢神经系统的系统性萎缩,共济失调;(14)与生理紊乱和物理因素相关的行为综合征;(15)性功能障碍,包括过强的性驱力;(16)造作性精神障碍。
22.权利要求1-21任一项的化合物,其用于治疗阿尔茨海默氏病。
23.一种治疗与PDE2和/或10过度活性相关的疾病的方法,包括向有需要的患者给药治疗有效量的式(I)化合物或其药学上可接受的盐。
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Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN106212487A (zh) * 2016-07-28 2016-12-14 浙江工业大学 一种含甲氧基苯并吡嗪结构的1,2,4‑三唑衍生物作为杀菌剂的应用

Families Citing this family (15)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
BR112013033375B1 (pt) * 2011-06-27 2022-05-10 Janssen Pharmaceutica N.V Derivados de 1-aril-4-metil-[1,2,4]triazolo[4,3-a]quinoxa-lina, seu uso, composição farmacêutica que os compreende, processo de preparação dos mesmos, solução estéril e composto intermediário
WO2013034755A1 (en) * 2011-09-09 2013-03-14 H. Lundbeck A/S Triazolopyrazine derivatives and their use for treating neurological and psychiatric disorders
WO2013034758A1 (en) * 2011-09-09 2013-03-14 H. Lundbeck A/S Substituted triazolopyrazines and uses thereof
US9056863B2 (en) * 2011-09-09 2015-06-16 H. Lundbeck A/S Substituted 2,3,5,9,9B-pentaazacyclopenta[a]naphthalenes and uses thereof
CA2872216C (en) 2012-06-26 2021-07-20 Janssen Pharmaceutica Nv Combinations comprising pde 2 inhibitors such as 1-aryl-4-methyl-[1,2,4] triazolo [4,3-a] quinoxaline compounds and pde 10 inhibitors for use in the treatment of neurological or metabolic disorders
US20140045856A1 (en) 2012-07-31 2014-02-13 Boehringer Ingelheim International Gmbh 4-Methyl-2,3,5,9,9b-pentaaza-cyclopenta[a]naphthalenes
WO2014139983A1 (en) 2013-03-13 2014-09-18 H. Lundbeck A/S [1,2,4]triazolo[4,3-a]quinoxalines as dual pde2/pde10 inhibitors
US9849132B2 (en) 2014-01-08 2017-12-26 Intra-Cellular Therapies, Inc. Products and pharmaceutical compositions
DK3597649T3 (da) 2014-04-23 2022-01-10 Dart Neuroscience Llc Sammensætninger indeholdende substituerede [1,2,4]triazolo[1,5-a]pyrimidin-7-yl-forbindelser som pde2-inhibitorer
TWI568737B (zh) 2014-11-05 2017-02-01 達特神經科學(開曼)有限責任公司 作為pde2抑制劑之經取代的5-甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-2-胺化合物
MX2017007377A (es) 2014-12-06 2017-11-06 Intra-Cellular Therapies Inc Compuestos organicos.
BR112017012007B1 (pt) 2014-12-06 2022-11-01 Intra-Cellular Therapies, Inc Compostos orgânicos inibitórios de pde2, composições farmacêuticas compreendendo os ditos compostos e uso dos mesmos no tratamento de um distúrbio mediado por pde2
EP3156405A1 (en) 2015-10-13 2017-04-19 Boehringer Ingelheim International GmbH Spirocyclic ether derivatives of pyrazolo[1,5-a]pyrimidine-3-carboxamide
WO2017165311A1 (en) * 2016-03-21 2017-09-28 Perlstein Lab Pbc Fused heterocyclic organic compounds and uses thereof
CN111447930A (zh) 2017-11-23 2020-07-24 奥斯陆大学医院公司 心动过速的治疗

Citations (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5153196A (en) * 1991-06-05 1992-10-06 Eli Lilly And Company Excitatory amino acid receptor antagonists and methods for the use thereof
WO1999009845A1 (en) * 1997-08-25 1999-03-04 Bristol-Myers Squibb Company Imidazoquinoxaline protein tyrosine kinase inhibitors
CN1812787A (zh) * 2003-04-30 2006-08-02 麦克弗罗斯特加拿大有限公司 8-(3-联芳基)苯基喹啉磷酸二酯酶-4抑制剂
WO2008004117A1 (en) * 2006-07-06 2008-01-10 Pfizer Products Inc. Selective azole pde10a inhibitor compounds
WO2009070584A1 (en) * 2007-11-30 2009-06-04 Wyeth Aryl and heteroaryl fused imidazo[1,5-a]pyrazines as inhibitors of phosphodiesterase 10
WO2010138833A1 (en) * 2009-05-29 2010-12-02 Wyeth SUBSTITUTED IMIDAZO[1,5-a]QUINOXALINES AS INHIBITORS OF PHOSPHODIESTERASE 10

Family Cites Families (28)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE10108752A1 (de) 2001-02-23 2002-09-05 Bayer Ag Neue Substituierte Imidazotriazinone
CA2520251A1 (en) * 2003-03-27 2004-10-07 Pfizer Products Inc. Substituted 4-amino[1,2,4]triazolo[4,3-a]quinoxalines
WO2005041957A1 (en) 2003-10-29 2005-05-12 Pfizer Products Inc. Oxindole derivatives and their use as phosphodiesterase type 2 inhibitors
RS50575B (sr) 2003-12-16 2010-05-07 Pfizer Products Inc. Pirido(2,3-d)pirimidin-2,4-diamini kao inhibitori pde 2
EP1548011A1 (en) 2003-12-23 2005-06-29 Neuro3D Benzo[1,4]diazepin-2-one derivatives as phosphodiesterase PDE2 inhibitors, preparation and therapeutic use thereof
FR2870539B1 (fr) 2004-05-19 2006-08-04 Greenpharma Sa Sa Nouvelles methodes et medicaments
AU2005279221C9 (en) 2004-09-02 2012-08-23 Takeda Gmbh Triazolophthalazines
JP5130053B2 (ja) 2005-01-05 2013-01-30 ニコメッド ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング トリアゾロフタラジン
CN101103033B (zh) 2005-01-05 2010-08-04 尼科梅德有限责任公司 作为pde2抑制剂的三唑并酞嗪
BRPI0502411A (pt) 2005-03-31 2006-11-28 Univ Minas Gerais processo de desenvolvimento de substáncias como inibidores potentes e seletivos de isoformas de fosfodiesterases dos tipos 1 a 5 (pde1,pde2,pde3, pde4, pde5) na base de diocleìna, fluranol ou análogos e suas composições farmacêuticas para o estudo e tratamento de doenças cardiovasculares e produtos associados
EP1978966A4 (en) 2006-01-23 2010-11-10 Amira Pharmaceuticals Inc TRICYCLIC INHIBITORS OF 5-LIPOXYGENASE
WO2007121319A2 (en) 2006-04-14 2007-10-25 University Of California Compostions and methods for determining and predicting treatment responses for depression and anxiety
TW200815436A (en) 2006-05-30 2008-04-01 Elbion Ag 4-amino-pyrido[3,2-e]pyrazines, their use as inhibitors of phosphodiesterase 10, and processes for preparing them
TW200817400A (en) 2006-05-30 2008-04-16 Elbion Ag Pyrido [3,2-e] pyrazines, their use as inhibitors of phosphodiesterase 10, and processes for preparing them
DE102006048693A1 (de) 2006-10-14 2008-04-17 Bayer Healthcare Ag Inhibition der PDE2A
EP2489667B1 (en) 2006-12-13 2015-04-15 ASKA Pharmaceutical Co., Ltd. Quinoxaline derivative
EP2219646A4 (en) 2007-12-21 2010-12-22 Univ Rochester METHOD FOR MODIFYING THE LIFETIME OF EUKARYOTIC ORGANISMS
TWI501965B (zh) 2008-06-20 2015-10-01 Lundbeck & Co As H 作為pde10a酵素抑制劑之新穎苯基咪唑衍生物
EP2324029A4 (en) 2008-09-10 2011-09-14 Kalypsys Inc HETEROCYCLIC HEMMER OF HISTAMINE RECEPTORS FOR DISEASE TREATMENT
WO2010054253A1 (en) 2008-11-07 2010-05-14 Biotie Therapies Gmbh Triazine derivatives as inhibitors of phosphodiesterases
WO2010104933A1 (en) 2009-03-11 2010-09-16 Merck Sharp & Dohme Corp. Inhibitors of akt activity
EP2266985A1 (en) 2009-06-26 2010-12-29 Deutsches Krebsforschungszentrum Stiftung des öffentlichen Rechts Tricyclic Pyrimidine Derivatives as Wnt antagonists
ES2627788T3 (es) 2011-01-11 2017-07-31 Sunovion Pharmaceuticals Inc. Compuestos heteroarilo y procedimientos de uso de los mismos
BR112013033375B1 (pt) 2011-06-27 2022-05-10 Janssen Pharmaceutica N.V Derivados de 1-aril-4-metil-[1,2,4]triazolo[4,3-a]quinoxa-lina, seu uso, composição farmacêutica que os compreende, processo de preparação dos mesmos, solução estéril e composto intermediário
WO2013034758A1 (en) 2011-09-09 2013-03-14 H. Lundbeck A/S Substituted triazolopyrazines and uses thereof
US9056863B2 (en) 2011-09-09 2015-06-16 H. Lundbeck A/S Substituted 2,3,5,9,9B-pentaazacyclopenta[a]naphthalenes and uses thereof
CA2872216C (en) 2012-06-26 2021-07-20 Janssen Pharmaceutica Nv Combinations comprising pde 2 inhibitors such as 1-aryl-4-methyl-[1,2,4] triazolo [4,3-a] quinoxaline compounds and pde 10 inhibitors for use in the treatment of neurological or metabolic disorders
US20140045856A1 (en) 2012-07-31 2014-02-13 Boehringer Ingelheim International Gmbh 4-Methyl-2,3,5,9,9b-pentaaza-cyclopenta[a]naphthalenes

Patent Citations (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5153196A (en) * 1991-06-05 1992-10-06 Eli Lilly And Company Excitatory amino acid receptor antagonists and methods for the use thereof
WO1999009845A1 (en) * 1997-08-25 1999-03-04 Bristol-Myers Squibb Company Imidazoquinoxaline protein tyrosine kinase inhibitors
CN1812787A (zh) * 2003-04-30 2006-08-02 麦克弗罗斯特加拿大有限公司 8-(3-联芳基)苯基喹啉磷酸二酯酶-4抑制剂
WO2008004117A1 (en) * 2006-07-06 2008-01-10 Pfizer Products Inc. Selective azole pde10a inhibitor compounds
WO2009070584A1 (en) * 2007-11-30 2009-06-04 Wyeth Aryl and heteroaryl fused imidazo[1,5-a]pyrazines as inhibitors of phosphodiesterase 10
WO2010138833A1 (en) * 2009-05-29 2010-12-02 Wyeth SUBSTITUTED IMIDAZO[1,5-a]QUINOXALINES AS INHIBITORS OF PHOSPHODIESTERASE 10

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
SHIVANANDA WAGLE,等: "Synthesis of some new 4-styryltetrazolo[1,5-a]quinoxaline and 1-substituted-4-styryl[1,2,4]triazolo[4,3-a]quinoxaline derivatives as potent anticonvulsants", 《EUROPEAN JOURNAL OF MEDICINAL CHEMISTRY》, vol. 44, 20 June 2008 (2008-06-20), pages 1135 - 1143, XP025989464, DOI: doi:10.1016/j.ejmech.2008.06.006 *

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN106212487A (zh) * 2016-07-28 2016-12-14 浙江工业大学 一种含甲氧基苯并吡嗪结构的1,2,4‑三唑衍生物作为杀菌剂的应用

Also Published As

Publication number Publication date
IL226826A (en) 2016-10-31
TW201245198A (en) 2012-11-16
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WO2012104293A1 (en) 2012-08-09
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US9540379B2 (en) 2017-01-10
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AU2012213471A1 (en) 2013-07-04
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JP2014503576A (ja) 2014-02-13
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NZ611630A (en) 2015-03-27

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