CN1812787A - 8－(3－联芳基)苯基喹啉磷酸二酯酶－4抑制剂 - Google Patents

8－(3－联芳基)苯基喹啉磷酸二酯酶－4抑制剂 Download PDF

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Abstract

由式(I)代表的新的取代的8－苯基喹啉化合物是PDE4抑制剂，其中在8－位上的苯基含有间位芳基或杂芳基取代基。

Description

8-(3-联芳基)苯基喹啉磷酸二酯酶-4抑制剂
发明背景
发明领域
本发明涉及取代的8-苯基喹啉化合物。具体地说，本发明涉及为磷酸二酯酶-4抑制剂的取代的8-苯基喹啉化合物，其中8-位上的苯基含有间位芳基或杂环基团。
相关的背景技术
激素是多方面影响细胞活性的化合物。在许多方面，激素作为信使引发特殊的细胞反应和活性。然而，由激素产生的许多效应并非仅由激素的单一的效应所引起。而是，激素首先结合到受体上，从而引起第二种化合物的释放继而影响细胞的活性。在此情况下，激素被称为第一信使，而所述第二种化合物称为第二信使。环腺苷一磷酸(腺苷3’，5’-环一磷酸，“cAMP”或“环AMP”)称为激素的第二信使，所述激素包括肾上腺素、胰高血糖素、降钙素、促肾上腺皮质激素、促脂解素、黄体生成素、去甲肾上腺素、促甲状旁腺激素、促甲状腺素以及血管升压素。因此，cAMP介导细胞对激素的反应。环AMP也介导细胞对各种神经递质的反应。
磷酸二酯酶(“PDE”)是一个将3’，5’-环核苷酸代谢为5’-核苷一磷酸，从而终止cAMP第二信使的活性的酶家族。具体的磷酸二酯酶，磷酸二酯酶-4(“PDE4”也称为“PDE-IV”)，其具有高亲合性，对cAMP特异性，IV型PDE，已经作为开发新的抗-哮喘和抗-炎化合物的潜在靶目标引起关注。已知PDE4存在至少四种同功酶，每一种同功酶由不同的基因编码。相信所述四种已知PDE4基因产物中的每一种在变应性和/或炎性反应中起着各不相同的作用。因此，相信抑制PDE4，具体是抑制产生有害反应的特定的PDE4同种型，可以对变态反应和炎症产生有益的作用。也希望提供抑制PDE4活性的新的化合物和组合物。
与PDE4抑制剂使用有关的主要问题是在如下文献中报道的几种候选化合物中已经观察到呕吐的副作用：C.Burnouf等(“Burnouf”)，Ann.Rep.In Med.Chem.， 33：91-109(1998)。B.Hughes等，Br.J.Pharmacol.， 118：1183-1191(1996)；M.J.Perry等，Cell Biochem.Biophys.， 29：113-132(1998)；S.B.Christensen等，J.Med.Chem.， 41：821-835(1998)和Burnouf叙述了多种化合物具有的差异极大的、严重的、不希望有的副作用。如M.D.Houslay等，Adv.In Pharmacol.， 44：225-342(1998)和D.Spina等，Adv.In Pharmacol.， 44：33-89(1998)所述，治疗性PDE4抑制剂非常重要并且非常需要进行研究。
国际专利申请公布号WO 9422852叙述了作为PDE4抑制剂的喹啉化合物。美国专利第6,410,563号叙述了8-芳基喹啉PDE4抑制剂。
A.H.Cook等，在J.Chem.Soc.，413-417(1943)中叙述了γ-吡啶基喹啉化合物。其它的喹啉化合物描述于下列文献中：Kei Manabe等，J.Org.Chem.， 58(24)：6692-6700(1993)；Kei Manabe等，J.Am.Chem.Soc.， 115(12)：5324-5325(1993)以及Kei Manabe等，J.Am.Chem.Soc.， 114(17)：6940-6941(1992)。
许多研究人员叙述了包括环状系统的化合物作为多种有效的治疗剂及其用途。例如，国际专利申请公布号WO 98/25883叙述了酮基苯甲酰胺作为钙蛋白酶抑制剂，欧州专利申请公布号EP 811610和美国专利号5,679,712、5,693,672以及5,747,541叙述了取代的苯甲酰基胍为钠通道阻断剂，美国专利号5,736,297叙述了用作光敏组合物的环系统。
美国专利号5,491,147、5,608,070、5,622,977、5,739,144、5,776,958、5,780,477、5,786,354、5,798,373、5,849,770、5,859,034、5,866,593、5,891,896以及国际专利申请公布号WO 95/35283叙述了为三-取代的芳基或杂芳基苯基衍生物的PDE4抑制剂。美国专利号5,580,888叙述了为苯乙烯基衍生物的PDE4抑制剂。美国专利号5,550137叙述了为苯基氨基羰基衍生物的PDE4抑制剂。美国专利号5,340,827叙述了为苯基甲酰胺化合物的PDE4抑制剂。美国专利号5,780,478叙述了为四-取代的苯基衍生物的PDE4抑制剂。国际专利申请公布号WO 96/00215叙述了用作PDE4抑制剂的取代的肟衍生物。美国专利号5,633,257叙述了为环(烷基和烯基)苯基-链烯基(芳基和杂芳基)化合物的PDE4抑制剂。
然而，仍然需要具有极低的付作用、治疗性抑制PDE4的新的化合物和组合物。
本发明概述
本发明涉及为PDE4抑制剂的新的取代的8-苯基喹啉化合物，其中在8-位上的苯基由芳基或杂芳基在间位上取代。本发明也提供药用组合物，其包括有效量的、新的、取代的8-苯基喹啉和药学上可接受的载体。本发明还提供通过给予有效量的、新的取代的8-苯基喹啉治疗哺乳动物以下疾病的方法：例如哮喘、慢性支气管炎、慢性阻塞性肺病(COPD)、嗜酸性肉芽肿、银屑病和其它良性或恶性增生性皮肤疾病、内毒素性休克(以及有关的疾病例如马的啼叶炎和急腹痛)、败血性休克、腹性口炎性腹泻(celiac sprue)、溃疡性结肠炎、节段性回肠炎、心肌和脑的再灌注损伤、炎性关节炎、慢性肾小球肾炎、变应性皮炎、荨麻疹、成人呼吸窘迫综合征、动物的慢性阻塞性肺病、尿崩症、变应性鼻炎、变应性结膜炎、卡他性结膜炎、动脉再狭窄、骨硬化症(ortherosclerosis)、动脉粥样硬化、神经原性炎症、疼痛、咳嗽、类风湿性关节炎、关节强硬性脊柱炎、移植排异反应和移植物抗宿主疾病、胃酸分泌过多症、细菌、真菌或病毒引起的脓毒病或败血性休克、炎症和细胞因子-介导的慢性组织变性、骨关节炎、癌症、恶病质、肌肉萎缩、抑郁症、记忆损害、肿瘤生长以及正常组织的癌侵入。
发明详述
本发明的第一个方面涉及由式(I)代表的化合物及其药学上可接受的盐：
其中
S1、S2和S3独立是
1.H，
2.-OH，
3.卤素，
4.-C1-C6烷基，
5.任选由1、2或3个卤原子取代的-O-C1-C6烷基，或
6.-CN；
R1是
1.-(C1-C6烷基)-SOn-(C1-C6烷基)基团，任选由1、2或3个取代基取代；其中每一个取代基独立是卤素、-OH和-CN，
2.-C(O)-O-芳基，
3.-C(O)-NH-芳基，
4.-C(O)-NH-杂环或其N-氧化物，
5.-C(O)-NH-C1-C6烷基，
6.-C(O)-NH-环C3-C6烷基，
7.-C1-C6烷基，任选由1-6个卤素和1个羟基取代，
8.-COOH，
9.-C1-C6烷基-COOH，
10.-O-C1-C6烷基，
11.-环C3-C6烷基，
12.-C3-C6烷基-杂环，
13.芳基，
14.杂环，
15.羰基，
16.氨基甲酰基，或
17.-SOn-(C1-C6烷基)；
每一个n独立是0、1或2；
Ar1和Ar2每一个独立是芳基或杂环或其N-氧化物；
R2是
1.氢，
2.芳基，任选由1、2或3个选自卤素的取代基取代，
3.杂环，任选由1、2或3个卤素取代，
4.-C1-C6烷基，任选由1、2或3个选自羟基和卤素的取代基取代，
5.-COOH，
6.1、2或3个卤素，
7.-SOn-(C1-C6烷基)，
8.-N(H)-S(O)n-C1-C6烷基，
9.-O-C1-C6烷基取代基，每一个任选由1、2或3个卤素取代，
10.-C(O)-N(H)-C3-C6环烷基，或
11.-C(O)-C1-C6烷基；
R3是
1.氢，
2.-C1-C6烷基，任选由羟基、-S(O)nC1-C6烷基、杂环或1、2、3、4、5或6个卤素取代，
3.芳基或C6-C12环烷基，任选由苯基、-C1-C6烷基、-S(O)nC1-C6烷基、-C(O)-O-C1-C6烷基、-COOH、羟基-C1-C6烷基-或1、2或3个卤素取代，
4.杂环或任选由1、2或3个独立选自苯基、卤素、C1-C6烷基、羟基C1-C6烷基、-COOH、-C(O)-O-C1-C6烷基的取代基取代，
5.氨基，
6.-C(O)-O-C1-C6烷基，
7.-C1-C6烷基-O-苯基，任选由1、2或3个卤素取代，
8.-C1-C6烷基-苯基，任选由1或2个选自羟基和卤素的取代基取代，
9.-COOH，
10.卤素，
11.-SOn-(C1-C6烷基)，
12.-N(H)-S(O)n-C1-C6烷基，任选由1、2或3个卤素取代，
13.-N(H)-C(O)-C1-C6烷基，
14.-N(H)-杂环，任选由1、2或3个卤素取代，
15.-N(H)-芳基，任选由1、2或3个卤素取代，
16.-N(H)-C1-C6烷基，任选由1、2或3个卤素取代，
17.-C(O)-N(H)-C1-C6烷基，任选由1、2或3个卤素取代，
18.-C(O)-NH-C3-C6环烷基，
19.任选由1、2或3个卤素取代的-O-C1-C6烷基或任选由1、2或3个卤素取代的苯基；
R4是
1.H，
2.卤素，
3.-CN，
4.-C1-C6烷基，
5.-O-C1-C6烷基，任选由1、2或3个卤素取代，
6.-C1-C6烷基-苯基，其中苯基任选由卤素取代，或
7.氧代基。
第一方面包括一类化合物及其药学上可接受的盐，其中Ar1是吡啶或吡啶酮或其N-氧化物。
所述类型的化合物及其药学上可接受的盐包括其亚类的化合物及其药学上可接受的盐，其中
Ar2是苯基、噁二唑或噻二唑、四唑。
所述亚类化合物及其药学上可接受的盐包括一组化合物及其药学上可接受的盐，其中
R1是-(C1-C6烷基)-SOn-(C1-C6烷基)；和
R2是-SOn-C1-C6烷基。
第一方面也包括一类化合物及其药学上可接受的盐，其中Ar1是苯基。
所述类型的化合物及其药学上可接受的盐包括其亚类的化合物及其药学上可接受的盐，其中
Ar2是苯基，噁二唑、噻二唑、四唑、吡啶或吡啶酮或其N-氧化物。
所述亚类化合物及其药学上可接受的盐包括一组化合物及其药学上可接受的盐，其中
R1是-(C1-C6烷基)-SOn-(C1-C6烷基)；和
R2是-SOn-C1-C6烷基。
第一方面也包括一类化合物及其药学上可接受的盐，其中
Ar1是噻唑或噁唑。
所述类型的化合物及其药学上可接受的盐包括其亚类的化合物及其药学上可接受的盐，其中
Ar2是苯基，吡啶或吡啶酮或其N-氧化物。
所述亚类化合物及其药学上可接受的盐包括一组化合物及其药学上可接受的盐，其中
R1是-(C1-C6烷基)-SOn-(C1-C6烷基)；和
R2是-SOn-C1-C6烷基。
第一方面也包括一类式Ia化合物及其药学上可接受的盐
其中
Ar1是苯基、吡啶、吡啶酮、嘧啶、噻吩、噻唑、三唑、四唑、噁唑、噻吩并二唑、吡啶并二唑、咪唑并噻唑或喹喔啉或其N-氧化物；和
Ar2是苯基、吡啶、吡啶酮、噁二唑、四唑或噻二唑或其N-氧化物。
所述式Ia的一类化合物及其药学上可接受的盐包括其亚类的化合物及其药学上可接受的盐，其中
R2是苯基、-COOH、-C1-C6烷基、-C1-C6烷氧基、一或二-卤代-C1-C6烷氧基、-羟基C1-C6烷基、或-SOn-(C1-C6烷基)或1、2或3个卤素。
所述亚类化合物及其药学上可接受的盐包括一组式Ia的化合物及其药学上可接受的盐，其中：
R3是氢、氨基、联苯基、N-(叔-丁氧基羰基)-4-苯基吡咯烷-3-基、N-(叔-丁氧基羰基)氮杂环丁烷-3-基、N-(叔-丁氧基羰基)吡咯烷-3-基、3-氯代-4-氟代苯基、4-氯代苯氧基甲基、2-氯代苯基、4-氯代苯基、乙氧基羰基、呋喃-2-基、呋喃-3-基、咪唑-2-基、2，3-二氢化茚-1-基、2，3-二氢化茚-2-基、1H-吲哚-2-基、1H-吲哚-3-基、1H-吲哚-4-基、1H-吲哚-5-基、1H-吲哚-6-基、1H-吲哚-7-基、异喹啉-1-基、异喹啉-4-基、异喹啉-5-基、异喹啉-8-基、异噁唑-3-基、3-甲氧基羰基苯基、4-甲氧基羰基苯基、甲基、1-甲基-1H-吡唑-3-基、1-甲基-1H-吡唑-4-基、1-甲基-1H-吡唑-5-基、2-甲基苯基、3-甲基苯基、4-甲基苯基、2-甲基吡啶-5-基、甲基磺酰基甲基、2-甲基磺酰基苯基、3-甲基磺酰基苯基、4-甲基磺酰基苯基、吗啉-4-基甲基、苯基、吡嗪基、1H-吡唑-3-基、吡啶-2-基、吡啶-3-基、吡啶-4-基、吡啶-2-基N-氧化物、吡啶-3-基N-氧化物、吡啶-4-基N-氧化物、3-吡啶基甲基、嘧啶-2-基、嘧啶-4-基、嘧啶-5-基、喹啉-4-基、喹啉-5-基、喹啉-8-基、5，6，7，8-四氢-1，8-二氮杂萘-2-基、5，6，7，8-四氢-5H-苯并[a][7]轮烯-5-基、5，6，7，8-四氢-5H-苯并[a][7]轮烯-6-基、四氢呋喃-2-基、1，2，3，4-四氢萘-1-基、1，2，3，4-四氢萘-2-基、1，3-噻唑-2-基、1，3-噻唑-5-基、噻吩-2-基和噻吩2-基、3-(丙-2-醇)-苯基、4-(丙-2-醇)-苯基、丙-2-醇、六氟丙-2-醇。
所述式Ia的一类化合物及其药学上可接受的盐也包括其亚类的化合物及其药学上可接受的盐，其中：
Ar1是噻唑；
Ar2是苯基；和
R2是-SO2-C1-C6烷基或卤素或由羟基或1-3个卤素任选取代的C1-C6烷基。
所述亚类化合物及其药学上可接受的盐包括一组化合物及其药学上可接受的盐，其中：
R3是
1.氢，
2.-C1-C6烷基，任选由羟基、-S(O)nC1-C6烷基或1-6个卤素取代。
例如，R3可以是丙-2-醇、六氟代丙-2-醇，因而R3-Ar可以是3-(丙-2-醇)-苯基或3-甲基磺酰基苯基。
所述式Ia的一类化合物及其药学上可接受的盐也包括其亚类的化合物及其药学上可接受的盐，其中：
Ar1是吡啶或其N-氧化物；
Ar2是噁二唑；和
R2是
1.-C1-C6烷基，任选由羟基、-S(O)nC1-C6烷基或1-3个卤素取代基取代，
2.-N(H)-C(O)-C1-C6烷基，
3.-COOH，或
4.-C(O)-NH-C3-C6环烷基。
所述式Ia亚类化合物及其药学上可接受的盐包括一组化合物及其药学上可接受的盐，其中：
R3是氢。
本发明举例如下：
8-(3-{2-(3-氯代苯基)-4-[4-(甲基磺酰基)苯基]-1，3-噻唑-5-基}苯基)-6-[1-甲基-1-(甲基磺酰基)乙基]喹啉，
6-[1-甲基-1-(甲基磺酰基)乙基]-8-{3-[4-[4-(甲基磺酰基)苯基]-2-(1-氧化吡啶-4-基)-1，3-噻唑-5-基]苯基}喹啉，
6-[1-甲基-1-(甲基磺酰基)乙基]-8-{3-[4-[4-(甲基磺酰基)苯基]-2-(1-氧化吡啶-3-基)-1，3-噻唑-5-基]苯基}喹啉，
2-(3-{5-(3-{6-[1-甲基-1-(甲基磺酰基)乙基]喹啉-8-基}苯基)-4-[4-(甲基磺酰基)苯基]-1，3-噻唑-2-基}苯基)丙-2-醇，
3-{5-(3-{6-[1-甲基-1-(甲基磺酰基)乙基]喹啉-8-基}苯基)-4-[4-(甲基磺酰基)苯基]-1，3-噻唑-2-基}苯甲酸，
2-{5-(3-{6-[1-甲基-1-(甲基磺酰基)乙基]喹啉-8-基}苯基)-4-[4-(甲基磺酰基)苯基]-1，3-噻唑-2-基}丙-2-醇，
6-[1-甲基-1-(甲基磺酰基)乙基]-8-(3-{2-(3-甲基-1，2，4-噁二唑-5-基)-4-[4-(甲基磺酰基)苯基]-1，3-噻唑-5-基}苯基)喹啉，
6-[1-甲基-1-(甲基磺酰基)乙基]-8-(3-{4-[4-(甲基磺酰基)苯基]-1，3-噻唑-5-基}苯基)喹啉，
N-环丙基-5-(3-{6-[1-甲基-1-(甲基磺酰基)乙基]喹啉-8-基}苯基)-4-[4-(甲基磺酰基)苯基]-1，3-噻唑-2-甲酰胺，
6-[1-甲基-1-(甲基磺酰基)乙基]-8-(3-{2-(6-甲基-1-氧化吡啶-3-基)-4-[4-(甲基磺酰基)苯基]-1，3-噻唑-5-基}苯基)喹啉，
2-[4-(4-氯代苯基)-5-(3-{6-[1-甲基-1-(甲基磺酰基)乙基]喹啉-8-基}苯基)-1，3-噻唑-2-基]丙-2-醇，
6-[1-甲基-1-(甲基磺酰基)乙基]-8-(3-{2-甲基-4-[4-(甲基磺酰基)苯基]-1，3-噁唑-5-基}苯基)喹啉，
2-{4-(3-{6-[1-甲基-1-(甲基磺酰基)乙基]喹啉-8-基}苯基)-5-[4-(甲基磺酰基)苯基]-1，3-噻唑-2-基}丙-2-醇，
1，1，1-三氟-N-{5-(3-{6-[1-甲基-1-(甲基磺酰基)乙基]喹啉-8-基}苯基)-4-[4-(甲基磺酰基)苯基]-1，3-噻唑-2-基}甲磺酰胺，
2-[5-(3-{6-[1-甲基-1-(甲基磺酰基)乙基]喹啉-8-基}苯基)-4-吡啶-3-基-1，3-噻唑-2-基]丙-2-醇，
2-[5-(3-{6-[1-甲基-1-(甲基磺酰基)乙基]喹啉-8-基}苯基)-4-(1-氧化吡啶-3-基)-1，3-噻唑-2-基]丙-2-醇，
1-(4-氯代苯基)-1-{4-(3-{6-[1-甲基-1-(甲基磺酰基)乙基]喹啉-8-基}苯基)-5-[4-(甲基磺酰基)苯基]-1，3-噻唑-2-基}乙醇，
6-[1-甲基-1-(甲基磺酰基)乙基]-8-(3-{3-[4-(甲基磺酰基)苯基]噻吩-2-基}苯基)喹啉，
1-(3”-{6-[1-甲基-1-(甲基磺酰基)乙基]喹啉-8-基}-1，1’：2’，1”-三联苯-4-基)乙酮，
2-(3”-{6-[1-甲基-1-(甲基磺酰基)乙基]喹啉-8-基}-1，1’：2’，1”-三联苯-4-基)丙-2-醇，
6-[1-甲基-1-(甲基磺酰基)乙基]-8-{3-[5-(3-甲基-1，2，4-噁二唑-5-基)-1-氧化吡啶-3-基]苯基}喹啉，
5-(3-{6-[1-甲基-1-(甲基磺酰基)乙基]喹啉-8-基}苯基)-3-(3-甲基-1，2，4-噁二唑-5-基)吡啶-2(1H)-酮，
6-[1-甲基-1-(甲基磺酰基)乙基]-8-(3-{6-[4-(甲基磺酰基)苯基]咪唑并[2，1-b][1，3]噻唑-5-基}苯基)喹啉，
6-[1-甲基-1-(甲基磺酰基)乙基]-8-(3-{2-[4-(甲基磺酰基)苯基]咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基}苯基)喹啉，
[3-{6-[1-甲基-1-(甲基磺酰基)乙基]喹啉-8-基}-4”-(甲硫基)-1，1’：2’，1”-三联苯-4’-基]甲醇，
[3-{6-[1-甲基-1-(甲基磺酰基)乙基]喹啉-8-基}-4”-(甲基磺酰基)-1，1’：2’，1”-三联苯-4’-基]甲醇，
2-[3-{6-[1-甲基-1-(甲基磺酰基)乙基]喹啉-8-基}-4”-(甲基磺酰基)-1，1’：2’，1”-三联苯-4’-基]丙-2-醇，
3-{6-[1-甲基-1-(甲基磺酰基)乙基]喹啉-8-基}-4”-(甲基磺酰基)-1，1’：2’，1”-三联苯-4’-羧酸，
6-[1-甲基-1-(甲基磺酰基)乙基]-8-(3-{2-[4-(甲基磺酰基)苯基]-1-氧化吡啶-3-基}苯基)喹啉，
8-{3-[3-(4-氟代苯基)-1，2，4-噁二唑-5-基]苯基}-6-[1-甲基-1-(甲基磺酰基)乙基]喹啉，
6-[1-甲基-1-(甲基磺酰基)乙基]-8-(3-{4-[4-(甲硫基)苯基]吡啶-3-基}苯基)喹啉，
3”-{6-[1-甲基-1-(甲基磺酰基)乙基]喹啉-8-基}-1，1’：2’，1”-三联苯-4-羧酸，
2-(3-{6-[1-甲基-1-(甲基磺酰基)乙基]喹啉-8-基}苯基)-3-[4-(甲基磺酰基)苯基]喹喔啉，
6-[1-甲基-1-(甲基磺酰基)乙基]-8-(3-{3-[4-(甲基磺酰基)苯基]吡嗪-2-基}苯基)喹啉，
5-(3-{6-[1-甲基-1-(甲基磺酰基)乙基]喹啉-8-基}苯基)-6-[4-(甲基磺酰基)苯基]吡啶-2(1H)-酮，
1-甲基-5-(3-{6-[1-甲基-1-(甲基磺酰基)乙基]喹啉-8-基}苯基)-6-[4-(甲基磺酰基)苯基]吡啶-2(1H)-酮，
8-(3-{6-甲氧基-2-[4-(甲基磺酰基)苯基]吡啶-3-基}苯基)-6-[1-甲基-1-(甲基磺酰基)乙基]喹啉，
8-(3-{6-(二氟代甲氧基)-2-[4-(甲基磺酰基)苯基]吡啶-3-基}苯基)-6-[1-甲基-1-(甲基磺酰基)乙基]喹啉，
8-(3-{6-[(4-氟代苄基)氧基]-2-[4-(甲基磺酰基)苯基]吡啶-3-基}苯基)-6-[1-甲基-1-(甲基磺酰基)乙基]喹啉，
1-(4-氟代苄基)-5-(3-{6-[1-甲基-1-(甲基磺酰基)乙基]喹啉-8-基}苯基)-6-[4-(甲基磺酰基)苯基]吡啶-2(1H)-酮，
5-(4-氟代苯基)-6-(3-{6-[1-甲基-1-(甲基磺酰基)乙基]喹啉-8-基}苯基)吡啶-2(1H)-酮，
5-(4-氟代苯基)-1-甲基-6-(3-{6-[1-甲基-1-(甲基磺酰基)乙基]喹啉-8-基}苯基)吡啶-2(1H)-酮，
8-{3-[3-(4-氟代苯基)-6-甲氧基吡啶-2-基]苯基}-6-[1-甲基-1-(甲基磺酰基)乙基]喹啉，
及其药学上可接受的盐。
本发明的进一步的例子是下式的化合物：
其中
  R选自以下基团
  氨基
  2-联苯基
  3-联苯基
  N-(叔-丁氧基羰基)-4-苯基吡咯烷-3-基
  N-(叔-丁氧基羰基)氮杂环丁烷-3-基
  N-(叔-丁氧基羰基)吡咯烷-3-基
  3-氯代-4-氟代苯基
  4-氯代苯氧基甲基
  2-氯代苯基
  4-氯代苯基
  乙氧基羰基
  呋喃-2-基
  呋喃-3-基
  咪唑-2-基
  2，3-二氢化茚-1-基
  2，3-二氢化茚-2-基
  1H-吲哚-2-基
  1H-吲哚-3-基
  1H-吲哚-4-基
  1H-吲哚-5-基
  1H-吲哚-6-基
  1H-吲哚-7-基
  异喹啉-1-基
  异喹啉-4-基
  异喹啉-5-基
  异喹啉-8-基
  异噁唑-3-基
  3-甲氧基羰基苯基
  4-甲氧基羰基苯基
  甲基
  1-甲基-1H-吡唑-3-基
  1-甲基-1H-吡唑-4-基
  1-甲基-1H-吡唑-5-基
  2-甲基苯基
  3-甲基苯基
  4-甲基苯基
  2-甲基吡啶-5-基
  甲基磺酰基甲基
  2-甲基磺酰基苯基
  3-甲基磺酰基苯基
  4-甲基磺酰基苯基
  吗啉-4-基甲基
  苯基
  吡嗪基
  1H-吡唑-3-基
  吡啶-2-基
  吡啶-3-基
  吡啶-4-基
  3-吡啶基甲基
  嘧啶-2-基
  嘧啶-4-基
  嘧啶-5-基
  喹啉-4-基
  喹啉-5-基
  喹啉-8-基
  5，6，7，8-四氢-1，8-二氮杂萘-2-基
  6，7，8，9-四氢-5H-苯并[a][7]轮烯-5-基
  6，7，8，9-四氢-5H-苯并[a][7]轮烯-6-基
  四氢呋喃-2-基
  1，2，3，4-四氢萘-1-基
  1，2，3，4-四氢萘-2-基
  1，3-噻唑-2-基
  1，3-噻唑-5-基
  噻吩-2-基
  噻吩-3-基
及其药学上可接受的盐。
本发明进一步举例如下：
6-[1-甲基-1-(甲基磺酰基)乙基]-8-(3-{2-[3-(甲基磺酰基)苯基]-4-苯基-1，3-噻唑-5-基}苯基)喹啉，
2-[4-(3-氯代苯基)-5-(3-{6-[1-甲基-1-(甲基磺酰基)乙基]喹啉-8-基}苯基)-1，3-噻唑-2-基]丙-2-醇，
2-[4-(4-氟代苯基)-5-(3-{6-[1-甲基-1-(甲基磺酰基)乙基]喹啉-8-基}苯基)-1，3-噻唑-2-基]丙-2-醇，
8-{3-[4-(4-氯代苯基)-2-喹啉-5-基-1，3-噻唑-5-基]苯基}-6-[1-甲基-1-(甲基磺酰基)乙基]喹啉，
2-{3-[4-(3-氯代苯基)-5-(3-{6-[1-甲基-1-(甲基磺酰基)乙基]喹啉-8-基}苯基)-1，3-噻唑-2-基]苯基}丙-2-醇，
2-{3-[4-(3-氯代-4-氟代苯基)-5-(3-{6-[1-甲基-1-(甲基磺酰基)乙基]喹啉-8-基}苯基)-1，3-噻唑-2-基]苯基}丙-2-醇，
2-{3-[4-[3，4-二(二氟代甲氧基)苯基]-5-(3-{6-[1-甲基-1-(甲基磺酰基)乙基]喹啉-8-基}苯基)-1，3-噻唑-2-基]苯基}丙-2-醇，
N-{5-(3-{6-[1-甲基-1-(甲基磺酰基)乙基]喹啉-8-基}苯基)-4-[4-(甲基磺酰基)苯基]-1，3-噻唑-2-基}乙酰胺，
N-{5-(3-{6-[1-甲基-1-(甲基磺酰基)乙基]喹啉-8-基}苯基)-4-[4-(甲基磺酰基)苯基]-1，3-噻唑-2-基}吡啶-4-胺，
2-[5-(3-{6-[1-甲基-1-(甲基磺酰基)乙基]喹啉-8-基}苯基)-4-吡啶-4-基-1，3-噻唑-2-基]丙-2-醇，
2-[5-(3-{6-[1-甲基-1-(甲基磺酰基)乙基]喹啉-8-基}苯基)-4-(1-氧化吡啶-4-基)-1，3-噻唑-2-基]丙-2-醇，
2-[5-(4-氯代苯基)-4-(3-{6-[1-甲基-1-(甲基磺酰基)乙基]喹啉-8-基}苯基)-1，3-噻唑-2-基]丙-2-醇，
2-{3-[4-(4-氯代苯基)-5-(3-{6-[1-甲基-1-(甲基磺酰基)乙基]喹啉-8-基}苯基)-1，3-噻唑-2-基]苯基}丙-2-醇，和
6-[1-甲基-1-(甲基磺酰基)乙基]-8-{3-[5-(1H-四唑-5-基)吡啶-3-基]苯基}喹啉，
及其药学上可接受的盐。
本发明进一步举例如下：
6-[1-甲基-1-(甲基磺酰基)乙基]-8-(3-{5-[4-(甲基磺酰基)苯基]-1-氧化吡啶-3-基}苯基)喹啉，
6-[1-甲基-1-(甲基磺酰基)乙基]-8-(3-{5-[3-(甲基磺酰基)苯基]-1-氧化吡啶-3-基}苯基)喹啉，
6-[1-甲基-1-(甲基磺酰基)乙基]-8-(3-{5-[2-(甲基磺酰基)苯基]-1-氧化吡啶-3-基}苯基)喹啉，
6-[1-甲基-1-(甲基磺酰基)乙基]-8-(3-{2-[4-(甲基磺酰基)苯基]吡啶-3-基}苯基)喹啉，
6-[1-甲基-1-(甲基磺酰基)乙基]-8-[3-(1-氧化-5-苯基吡啶-3-基)苯基]喹啉，
8-{3-[5-(3，5-二氯代苯基)-1-氧化吡啶-3-基]苯基}-6-[1-甲基-1-(甲基磺酰基)乙基]喹啉，
8-{3-[5-(3，4-二甲氧基苯基)-1-氧化吡啶-3-基]苯基}-6-[1-甲基-1-(甲基磺酰基)乙基]喹啉，
6-[1-甲基-1-(甲基磺酰基)乙基]-8-{3-[5-(5-甲基-1，2，4-噁二唑-3-基)-1-氧化吡啶-3-基]苯基}喹啉，
6-[1-甲基-1-(甲基磺酰基)乙基]-8-{3-[5-(5-甲基-1，3，4-噁二唑-2-基)-1-氧化吡啶-3-基]苯基}喹啉，
8-{3-[6-(苄氧基)-5-(3-甲基-1，2，4-噁二唑-5-基)吡啶-3-基]苯基}-6-[1-甲基-1-(甲基磺酰基)乙基]喹啉，
6-[1-甲基-1-(甲基磺酰基)乙基]-8-(3-{6-[4-(甲基磺酰基)苯基]-1-氧化吡啶-3-基}苯基)喹啉，
6-[1-甲基-1-(甲基磺酰基)乙基]-8-(3-{5-[4-(甲基磺酰基)苯基]-1-氧化吡啶-2-基}苯基)喹啉，
6-[1-甲基-1-(甲基磺酰基)乙基]-8-{3-[3-[4-(甲基磺酰基)苯基]-5-(三氟甲基)吡啶-2-基]苯基}喹啉，
1-(4-氯代苯基)-3-(3-{6-[1-甲基-1-(甲基磺酰基)乙基]喹啉-8-基}苯基)吡啶-2(1H)-酮，
N-异丙基-5-(3-{6-[1-甲基-1-(甲基磺酰基)乙基]喹啉-8-基}苯基)-4-[4-(甲基磺酰基)苯基]噻吩-2-甲酰胺
6-[1-甲基-1-(甲基磺酰基)乙基]-8-(1，1，：2’，1”-三联苯-3-基)喹啉，
6-[1-甲基-1-(甲基磺酰基)乙基]-8-[4”-(甲硫基)-1，1’：2’，1”-三联苯-3-基]喹啉，
6-[1-甲基-1-(甲基磺酰基)乙基]-8-[2’-(5-甲基-1，3，4，-噁二唑-2-基)-1，1’-联苯-3-基]喹啉，
3-{6-[1-甲基-1-(甲基磺酰基)乙基]喹啉-8-基}-4”-(甲基磺酰基)-1，1’：2’，1”-三联苯基-4’-羧酸甲酯，
6-[1-甲基-1-(甲基磺酰基)乙基]-8-(1，1，：4’，1”三联苯-3-基)喹啉，
6-[1-甲基-1-(甲基磺酰基)乙基]-8-(1，1’：3’，1”-三联苯-3-基)喹啉，
2-[5-(3’-{6-[1-甲基-1-(甲基磺酰基)乙基]喹啉-8-基}-1，1’-联苯-2-基)-1，3-噻唑-2-基]丙-2-醇，
6-[1-甲基-1-(甲基磺酰基)乙基]-8-[3’-(1-氧化吡啶-4-基)-1，1’-联苯-3-基]喹啉，
及其药学上可接受的盐。
本发明进一步举例如下：
6-[1-甲基-1-(甲基磺酰基)乙基]-8-(3-{4-[4-(甲基磺酰基)苯基]吡啶-3-基}苯基)喹啉，
6-[1-甲基-1-(甲基磺酰基)乙基]-8-(3-{4-[4-(甲基磺酰基)苯基]-1-氧化吡啶-3-基}苯基)喹啉，
6-[1-甲基-1-(甲基磺酰基)乙基]-8-(3-{4-[3-(甲硫基)苯基]吡啶-3-基}苯基)喹啉，
8-[4’，5’-二氟代-4”-(甲硫基)-1，1’：2’，1”-三联苯-3-基]-6-[1-甲基-1-(甲基磺酰基)乙基]喹啉，
8-[4’，5’-二氟代-4”-(甲基磺酰基)-1，1’：2’，1”-三联苯-3-基]-6-[1-甲基-1-(甲基磺酰基)乙基]喹啉，
8-(4”-氟代-1，1’：2’，1”-三联苯-3-基)-6-[1-甲基-1-(甲基磺酰基)乙基]喹啉，
6，7-二氯代-2-(3-{6-[1-甲基-1-(甲基磺酰基)乙基]喹啉-8-基}苯基)-3-[4-(甲基磺酰基)苯基]喹喔啉，
2-(4-氯代苯基)-3-(3-{6-[1-甲基-1-(甲基磺酰基)乙基]喹啉-8-基}苯基)喹喔啉，
2-{4-[3-(3-{6-[1-甲基-1-(甲基磺酰基)乙基]喹啉-8-基}苯基)喹喔啉-2-基]苯基}丙-2-醇，
2-[3，4-二(二氟代甲氧基)苯基]-3-(3-{6-[1-甲基-1-(甲基磺酰基)乙基]喹啉-8-基}苯基)喹喔啉
4-[3-(3-{6-[1-甲基-1-(甲基磺酰基)乙基]喹啉-8-基}苯基)喹喔啉-2-基]苯甲酸，
N-环丙基-4-[3-(3-{6-[1-甲基-1-(甲基磺酰基)乙基]喹啉-8-基}苯基)喹喔啉-2-基]苯甲酰胺，
2-(3-{6-[1-甲基-1-(甲基磺酰基)乙基]喹啉-8-基}苯基)-3-(4-甲基苯基)喹喔啉，
2-(3-{6-[1-甲基-1-(甲基磺酰基)乙基]喹啉-8-基}苯基)-3-苯基喹喔啉，
2-(4-氟代苯基)-3-(3-{6-[1-甲基-1-(甲基磺酰基)乙基]喹啉-8-基}苯基)喹喔啉，
2-{4-[3-(3-{6-[1-甲基-1-(甲基磺酰基)乙基]喹啉-8-基}苯基)吡嗪-2-基]苯基}丙-2-醇，
6-[1-甲基-1-(甲基磺酰基)乙基]-8-(3-{3-[4-(甲硫基)苯基]吡嗪-2-基}苯基)喹啉，
8-{3-[3-(4-氟代苯基)吡嗪-2-基]苯基}-6-[1-甲基-1-(甲基磺酰基)乙基]喹啉，
8-(3-{2-(2-乙基吡啶-4-基)-4-[4-(甲基磺酰基)苯基]-1，3-噻唑-5-基}苯基)-6-[1-甲基-1-(甲基磺酰基)乙基]喹啉，
2-(4-{5-(3-{6-[1-甲基-1-(甲基磺酰基)乙基]喹啉-8-基}苯基)-4-[4-(甲基磺酰基)苯基]-1，3-噻唑-2-基}苯基)丙-2-醇，
及其药学上可接受的盐。
本文所使用“烷基”以及其它具有前缀“烷(alk)”的基团，例如烷氧基、烷酰基、链烯基、炔基等表示可以是直链或支链或其组合的碳链。烷基的实例包括甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、仲-和叔-丁基、戊基、己基、庚基等。“链烯基”、“炔基”和其它类似术语包括含有至少一个不饱和C-C键的碳链。
术语“环烷基”表示不含有杂原子的碳环并包括单-、双-和三环饱和的碳环，以及稠合环系统。所述稠合环系统可包括一个部分或完全不饱和的环例如苯环形成的稠合环系统例如苯并稠合的碳环。环烷基包括例如稠合的环系统如螺旋环系统。环烷基的实例包括环丙基、环丁基、环戊基、环己基、萘烷基、金刚烷基、2，3-二氢化茚基、茚基、芴基、1，2，3，4-四氢萘基等。同样，“环烯基”表示不含杂原子和包括至少一个非芳族的C-C双键的碳环，并包括单-、双-和三环部分饱和的碳环，以及苯并稠合的环烯类。环烯的实例包括环己烯基、茚基等。
术语“环烷氧基”，除特别说明外包括连接到氧基所连接原子上的环烷基。
术语“烷氧基”，除特别说明外包括连接到氧基所连接原子上的烷基。
术语“芳基”，除特别说明外包括多稠合的环系统以及单环系统，例如苯基或萘基。在单环情况下，“芳基”应该仅包括芳族碳环类。在多环稠合在一起的情况下，“芳基”应该包括碳环，其中至少一个环是芳族碳环例如2，3-二氢化茚基、1，2，3，4-四氢萘基和6，7，8，9-四氢-5H-苯并[a]轮烯基(annulenenyl)。
术语“芳氧基”，除特别说明外包括以上所提及的多稠合的环系统以及单环系统例如苯基或萘基，通过氧基所连接的原子连接到所连接部位。
术语“C0-C6烷基”包括含有6、5、4、3、2、1或不含有碳原子的烷基。当所述烷基是终未部分时，不含有碳原子的烷基是氢原子取代基。
术语“杂环”，除特别说明外包括一个或更多个O、S或N原子。例如，杂环包括在所述环中含有一个或更多个O、S或N原子(包括所述原子的混合物)的环系统。杂原子代替环碳原子。因此，例如5元环的杂环是含有从0到4个碳原子的五元环。另外，对本说明书来说，杂环包括由“氧代”取代的环例如吡啶-2-酮。
杂环的实例包括例如吡啶基、吡啶-酮-基、喹啉基、异喹啉基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基、喹喔啉基、呋喃基、苯并呋喃基、二苯并呋喃基、噻吩基、苯并噻吩基、吡咯基、吲哚基、吡唑基、吲唑基、噁唑基、异噁唑基、噻唑基、异噻唑基、咪唑基、苯并咪唑基、噁二唑基、噻二唑基、三唑基、四唑基。
术语“杂环氧基”除另外说明外，表示通过氧基所连接的原子连接到所连接部分的杂环基。
杂环(C1-6)烷基的实例包括例如呋喃甲基、呋喃乙基、噻吩甲基、噻吩乙基、吡唑甲基、噁唑甲基、噁唑乙基、异噁唑甲基、噻唑甲基、噻唑乙基、咪唑甲基、咪唑乙基、苯并咪唑甲基、噁二唑甲基、噁二唑乙基、噻二唑甲基、噻二唑乙基、三唑甲基、三唑乙基、四唑甲基、四唑乙基、吡啶甲基、吡啶乙基、哒嗪甲基、嘧啶甲基、吡嗪甲基、喹啉甲基、异喹啉甲基和喹喔啉甲基。
杂环C3-C7烷基的其它实例包括例如氮杂环丁烷基、吡咯烷基、哌啶基、全氢化氮_基、哌嗪基、吗啉基、四氢呋喃基、咪唑啉基、吡咯烷-2-酮、哌啶-2-酮和硫代吗啉基。
术语“N-杂环C4-C7烷基”表示具有3-6个碳原子和一个氮原子形成环的非芳基杂环化合物。实例包括氮杂环丁烷基、吡咯烷基、哌啶基和全氢化氮_基。
芳基(C1-6)烷基的实例包括例如苯基(C1-6)烷基和萘基(C1-6)烷基。
杂环C3-7烷基羰基(C1-6)烷基的实例包括例如氮杂环丁烷基、羰基(C1-6)烷基、吡咯烷基羰基(C1-6)烷基、哌啶基羰基(C1-6)烷基、哌嗪基羰基(C1-6)烷基、吗啉基羰基(C1-6)烷基和硫代吗啉基羰基(C1-6)烷基。
术语“胺”，除另外说明外包括伯、仲和叔胺。
除另外说明外，术语“氨基甲酰基”通常包括-NHC(O)OC1-C4烷基和-OC(O)NHC1-C4烷基。
术语“卤素”包括氟、氯、溴和碘原子。
术语“任选取代的”表示包括取代和未取代的。因此，例如任选取代的芳基应该表示五氟苯基或苯环。另外，所述取代基可以由任何基团形成。例如取代的芳基(C1-6)烷基包括在芳基上的取代基以及在烷基上的取代基。
术语杂芳基的“氧化物”用于通常已知的化学常识中并包括例如氮杂原子的N-氧化物。
本文所述的化合物包括一种或更多种双键并可以因此产生顺/反异构体以及其它构象异构体。本发明包括所有这些可能的异构体以及所述异构体的混合物。
本文所述的化合物可以含有一个或更多个不对称中心并可以因此产生非对映异构体和光学异构体。本发明包括所有这些可能的非对映异构体以及它们的外消旋混合物，它们的基本纯的溶解的对映体，所有可能的几何异构体，以及其药学上可接受的盐。以上式I没有显示出在某些位置上明确的立体化学。本发明包括所有式I的立体异构体和其药学上可接受的盐。另外，也包括立体异构体的混合物以及分离的特殊立体异构体。在用于制备所述化合物的合成方法的过程中，或者在使用本领域技术人员已知的外消旋或差向异构表异构化方法中，所述方法的产物可以是立体异构体的混合物。
术语“药学上可受的盐”表示由药学上可接受的非毒性碱或酸制备的盐。当本发明的化合物是酸性时，其相应的盐可以方便地由药学上可接受的非毒性碱制备，包括无机碱和有机碱。从所述无机碱中得到的盐包括铝盐、铵盐、钙盐、铜(ic和亚铜)盐、铁盐、亚铁盐、锂盐、镁盐、锰(ic和亚锰)盐、钾盐、钠盐、锌盐等。特别优选的是铵盐、钙盐、镁盐、钾盐和钠盐。从药学上可接受的有机非毒性碱中得到的盐包括伯、仲和叔胺盐以及环胺盐和取代的胺盐例如天然存在的和合成的取代的胺盐。其它药学上可接受的有机非毒性的、从其中可以形成盐的碱包括离子交换树脂例如精氨酸、甜菜碱、咖啡因、胆碱、N，N’-二苄基乙二胺、二乙胺、2-二乙基氨基乙醇、2-二甲基氨基乙醇、乙醇胺、乙二胺、N-乙基吗啉、N-乙基哌啶、葡糖胺、氨基葡糖、组氨酸、海巴明、异丙胺、赖氨酸、甲基葡糖胺、吗啉、哌嗪、哌啶、聚胺树脂、普鲁卡因、嘌呤、可可碱、三乙胺、三甲胺、三丙胺、氨丁三醇等。
当本发明的化合物是碱性时，其相应的盐可以方便地由药学上可接受的非毒性酸包括无机和有机酸制备。所述酸包括例如乙酸、苯磺酸、苯甲酸、樟脑磺酸、柠檬酸、乙磺酸、富马酸、葡糖酸、谷氨酸、氢溴酸、盐酸、羟乙磺酸、乳酸、马来酸、苹果酸、扁桃酸、甲磺酸、半乳糖二酸、硝酸、扑酸、泛酸、磷酸、琥珀酸、硫酸、酒石酸、对-甲苯磺酸等。特别提及的是苯磺酸、柠檬酸、氢溴酸、盐酸、马来酸、磷酸、硫酸和酒石酸。
本发明的药用组合物包括由式I代表的化合物(或其药学上可接受的盐)作为活性成分，药学上可接受的载体和任选其它治疗成分或辅助剂。所述添加的治疗性成分包括，例如i)白三烯受体拮抗剂，ii)白三烯生物合成抑制剂，iii)皮质类固醇，iv)H1受体拮抗剂，v)β2肾上腺受体激动剂，vi)COX-2选择性抑制剂，vii)他汀类，viii)非类固醇类抗炎药物(“NSAID”)和ix)M2/M3拮抗剂。所述组合物包括适合口服、直肠、局部和胃肠外(包括皮下、肌内和静脉内)给药，然而在任何情况下最合适的给药途径应该取决于给予活性成分的具体的患者、疾病的性质和严重程度。所述药用组合物可以方便地以单位剂量形式存在并通过任何药学领域已知的方法制备。
含有式I化合物的乳膏、软膏、凝胶、溶液或悬浮液可以局部使用。漱口药和含漱液也包括在本发明用于局部使用的范围内。
从每天大约0.01mg/kg体重到大约140mg/kg体重的剂量水平用于治疗疾病例如哮喘、慢性支气管炎、慢性阻塞性肺病(COPD)、嗜酸性肉芽肿、银屑病和其它良性或恶性增生性皮肤疾病、内毒素性休克(以及有关的疾病例如马的啼叶炎和急腹痛)、败血性休克、溃疡性结肠炎、节段性回肠炎、心肌和脑的再灌注损伤、炎性关节炎、慢性肾小球肾炎、变应性皮炎、荨麻疹、成人呼吸窘迫综合征、动物的慢性阻塞性肺病、尿崩症、变应性鼻炎、变应性结膜炎、卡他性结膜炎、动脉再狭窄、ortherosclerosis、动脉粥样硬化、神经原性炎症、疼痛、咳嗽、类风湿性关节炎、关节强硬性脊柱炎、移植排异反应和移植物抗宿主疾病、胃酸分泌过多症、细菌、真菌或病毒诱导的脓毒病或败血性休克、炎症和细胞因子-引起的慢性组织变性、骨关节炎、癌症、恶病质、肌肉萎缩(wasting)、抑郁症、记忆损害、肿瘤生长以及正常组织的癌侵入，这些疾病对于PDE4抑制有反应，或者给予每个患者每天大约0.5mg到大约7g的剂量。例如通过给予每天每公斤体重大约从0.01mg到50mg的化合物或者给予每天每公斤体重大约从0.5mg到3.5g的化合物可以有效治疗炎症。另外，可以理解给予预防有效剂量水平的本发明的PDE4抑制性化合物可以预防以上所述疾病。
可以与载体物质结合产生单一剂量形式的活性成分的量取决于所治疗的患者和给药的具体方式。例如，给予成人口服的制剂可以方便地含有从大约0.5mg到大约5g的活性药物，与合适的和适当量的载体物质混合，所述载体物质可以在总组合物的大约5-95％的范围内变化。单位剂量形式通常含有从大约1mg到大约500mg的活性成分，特别地为25mg、50mg、100mg、200mg、300mg、400mg、500mg、600mg、800mg或1000mg。
然而可以理解，对于任何特殊患者的特定剂量水平取决于包括年龄、体重、一般健康状况、性别、饮食、给药的次数、给药的途径、排泄速率、药物组合以及所治疗具体疾病的严重程度的因素。
事实上，本发明的由式I代表的化合物或其药学上可接受的盐可以根据常规制药混合技术，作为活性成分以完全混合物的形式与药用载体混合。所述载体的形式可以根据所需给药例如口服或胃肠外(包括静脉内)的制剂形式有很大的变化。因此，本发明的药用组合物可以是适用于口服给药的独立单位例如胶囊、扁囊剂或片剂，每一独立单位含有预定量的活性成分。另外，所述组合物可以是粉剂、颗粒剂、溶液、含水液体中的悬浮液、非水液体、水包油乳浊液或油包水液体乳浊液。除了以上所列出的常用剂量形式外，由式I代表的化合物或其药学上可接受的盐也可以通过控释装置和/或递药装置给药。可以通过任何药学方法制备所述组合物。通常，所述方法包括使活性成分与载体混合的步骤以便组合一种或更多种必须的成分。通常，通过将活性成分与液体载体或细碎的固体载体或其两种载体均匀地和紧密地混合制备组合物。将所述产物方便地成型为所需的剂型。
因此，本发明的药用组合物可以包括药学可接受的载体和式I的化合物或其药学上可接受的盐。式I的化合物、或其药学上可接受的盐也可以包括在含有一种或更多种其它治疗活性化合物的药用组合物中。
所使用的药用载体可以是例如固体、液体或气体。固体载体的实例包括乳糖、白土、蔗糖、滑石粉、明胶、琼脂、果胶、阿拉伯胶、硬脂酸镁和硬脂酸。液体载体的实例是糖浆、花生油、橄榄油和水。气态载体的实例包括二氧化碳和氮。
在制备口服剂型的组合物中，可以使用任何常规的药用介质。可以使用例如水、二醇类、油类、醇类、调味剂、防腐剂、着色剂等形成口服液体制剂例如悬浮液、酏剂和溶液；可以使用载体例如淀粉、糖、微晶纤维素、稀释剂、成粒剂、润滑剂、粘合剂、崩解剂等形成口服固体制剂例如散剂、胶囊和片剂。由于其容易给药，片剂和胶囊是优选的口服剂量单位，因此可以使用固体药用载体。任选通过标准含水或不含水工艺可以将片剂包衣。
可以通过压制或模制、任选用一种或多种附加成分或调节剂制备含有本发明组合物的片剂。可以将以自由流动形式如粉未或颗粒的活性成分任选与粘合剂、润滑剂、惰性稀释剂、表面活性剂或崩解剂一起在合适的机器中压制制备压制片。可以通过在合适的机器中，用惰性液体稀释剂湿润的粉状化合物模制制备模制片。每一片剂优选含有从大约0.1mg到大约500mg的活性成分以及每一扁胶囊或胶囊优选含有大约0.1mg到大约500mg的活性成分。
适合胃肠外给药的本发明的药用组合物可以制备成活性化合物在水中的溶液或悬浮液。合适的表面活性剂可以包括例如羟丙基纤维素。也可以在甘油、液体聚乙二醇和它们在油中的混合物中制备成分散液。另外，可以包括防腐剂以便预防微生物的不利生长。
适合用于注射的本发明的药用组合物包括无菌含水溶液或分散液。另外，所述组合物可以是无菌粉针剂的形式用于临时配制所述无菌注射溶液或分散液。在所有这些情况下，最终的注射剂必须是无菌的并必须是有效的流体以便容易注射。所述药用组合物在生产和贮存条件下必须是稳定的；因此，应该很好保存以避免微生物例如细菌和霉菌的污染作用。载体可以是溶剂或分散液介质，其含有例如水、乙醇、多羟基化合物(例如甘油、丙二醇和液体聚乙二醇)、植物油和它们合适的混合物。
本发明的药用组合物可以是适合局部使用的剂型，例如气溶胶、乳膏、软膏、洗剂、细粉未或其它。另外，所述组合物可以是适合经皮装置使用的剂型。这些制剂可以利用由本发明的式I代表的化合物或其药学上可接受的盐，通过常规方法制备。例如，通过将亲水物质和水与大约5wt％到大约10wt％的化合物混合制备乳膏或软膏，得到具有所需稠度的乳膏或软膏。
本发明的药用组合物可以是适合直肠给药的剂型，其中载体是固体。优选混合物形成单位剂量的栓剂。合适的载体包括可可油和本领域通常使用的其它物质。栓剂可以方便地通过首先将所述组合物与软化的或熔化的载体混合，然后在模具中冷却和成形制备。
除了前面所提及的载体成分外，以上所述的药物制剂，如果适当可以包括一种或多种其它的载体成分例如稀释剂、缓冲剂、调味剂、粘合剂、表面活性剂、增稠剂、润滑剂、防腐剂(包括抗氧化剂)等。另外，其它辅助剂可以包括使所述制剂与预期接受者的血液等渗的物质。含有式I所述化合物的组合物，或其药学上可接受的盐，也可以制备成散剂或液体浓缩物形式。
已经发现本发明的化合物和药用组合物显示出作为PDE4抑制剂的生物活性。据此，本发明的另一方面是治疗哺乳动物的以下疾病例如哮喘、慢性支气管炎、慢性阻塞性肺病(COPD)、嗜酸性肉芽肿、银屑病和其它良性或恶性增生性皮肤疾病、内毒素性休克(以及有关的疾病例如马的啼叶炎和急腹痛)、败血性休克、腹性口炎性腹泻、溃疡性结肠炎、节段性回肠炎、心肌和脑的再灌注损伤、炎性动脉炎、慢性肾小球肾炎、变应性皮炎、荨麻疹、成人呼吸窘迫综合征、动物的慢性阻塞性肺病、尿崩症、变应性鼻炎、变应性结膜炎、卡他性结膜炎、动脉再狭窄、ortherosclerosis、动脉粥样硬化、神经原性炎症、疼痛、咳嗽、类风湿性关节炎、关节强硬性脊柱炎、移植排异反应和移植物抗宿主疾病、胃酸分泌过多症、细菌、真菌或病毒诱导的脓毒病或败血性休克、炎症和细胞因子-引起的慢性组织变性、骨关节炎、癌症、恶病质、肌肉萎缩、抑郁症、记忆损害、肿瘤生长以及正常组织的癌侵入，所述疾病可以通过PDE4同功酶的抑制和通过给予有效量的本发明化合物导致cCAMP水平的升高而改善。
除了治疗由于心理功能障碍、神经损伤(例如休克)或精神功能障碍的识别缺陷(例如记忆损害，在此说明书中其它处提及)有效外，本发明的化合物对于增强健康受治疗者的识别有效(增强记忆、认知、保留、回忆、意识和判断)。
术语“哺乳动物”包括人以及其它动物例如狗、猫、马、猪和牛。据此，可以理解除人以外哺乳动物的治疗是与以上所述举例的人类疾病的临床相应疾病的治疗。
另外，如上所述，本发明的化合物可以与其它治疗化合物联合使用。具体地说，本发明的PDE4抑制化合物的组合物可以优先用于与i)白三烯受体拮抗剂，ii)白三烯生物合成抑制剂，iii)皮质类固醇，iv)H1受体拮抗剂，v)β-2肾上腺受体激动剂，vi)COX-2选择性抑制剂，vii)他汀类，viiii)非甾体类抗炎药物(“NSAID”)和ix)M2/M3拮抗剂组合。
本文中所使用的缩写具有以下表格中所示的意义。除另外特别说明外，以下表格中没有列出的缩写具有它们通常所使用的意义。
  Ac＝   乙酰基
  Bn＝   苄基
  CAMP＝   环腺苷-3’5’-一磷酸
  DBU＝   1，8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯
  DIBAL＝   氢化二异丁基铝
  DMAP＝   4-(二甲基氨基)吡啶
  DMF＝   N，N-二甲基甲酰胺
  Et3N＝   三乙胺
  GST＝   谷光甘肽转移酶
  HMDS＝   六甲基二硅氮烷
  LDA＝   二异丙基氨化锂
  m-CPBA＝   间氯代过苯甲酸
  MMPP＝   一过氧苯二甲酸
  MPPM＝   一过氧苯二甲酸，镁盐6H2O
  Ms＝   甲烷磺酰基＝甲磺酰基＝SO2Me
  MsO＝   甲磺酸酯
  NSAID＝   非-甾体抗炎药
  o-Tol＝   邻-甲苯基
  OXONE_＝   2KHSO5.KHSO4.K2SO4
  PCC＝   氯代铬酸吡啶鎓
  PDC＝   二铬酸吡啶鎓
  PDE＝   磷酸二酯酶
  Ph＝   苯基
  Phe＝   苯二基
  PMB＝   对-甲氧基苄基
  Pye＝   吡啶二基
  r.t.＝   室温
  Rac.＝   外消旋的
  SAM＝   氨基磺酰基或氨磺酰基或SO2NH2
  SEM＝   2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基甲氧基
  SPA＝   闪烁亲近测定法
  TBAF＝   氟化四-正-丁基铵
  Th＝   2-或3-噻吩基
  TFA＝   三氟乙酸
  TFAA＝   三氟乙酸酐
  THF＝   四氢呋喃
  Thi＝   噻吩二基
  TLC＝   薄层层析
  TMS-CN＝   氰化三甲基甲硅烷
  TMSI＝   碘化三甲基甲硅烷
  Tz＝   1H(或2H)-四唑-5-基
  C3H5＝   烯丙基
烷基缩写
  Me＝   甲基
  Et＝   乙基
  n-Pr＝   正-丙基
  i-Pr＝   异丙基
  n-Bu＝   正-丁基
  i-Bu＝   异-丁基
  s-Bu＝   仲-丁基
  t-Bu＝   叔-丁基
  c-Pr＝   环丙基
  c-Bu＝   环丁基
  c-Pen＝   环戊基
  c-Hex＝   环己基
生物活性测定
人全血中LPS和FMLP-诱导TNF-α和LTB4的测定
全血提供蛋白和富含细胞的适合抗炎化合物例如PDE4-选择性抑制剂的生化效应研究的环境。正常非受激人血液不含有可检测性水平的TNF-α和LTB4。由LPS刺激后，激活后的单核细胞表达并分泌TNF-α最高达8小时以及血浆水平保持稳定24小时。公开的研究表明由于经PDE4抑制作用和/或增强的腺苷酸环化酶的活性而增加了细胞内的cAMP，在转录水平上出现了TNF-α的抑制作用。LTB4合成也对细胞内的cAMP的水平敏感并可以完全被PDE4-选择性抑制剂抑制。由于全血在LPS刺激的24小时内有少量LTB4产生，由人全血fMLP活化后的附加的LPS刺激对于通过激活的嗜中性粒细胞的LTB4合成是必须的。因此，通过使用相同的血样，通过以下方法能够评估在全血中化合物对于PDE4活性的两种替代物标记的效价。
首先从健康人志愿者(男性或女性)经静脉穿刺在肝素化管中收集新鲜血液。这些受检者在血液收集时至少有四天时间内没有明显的炎性症状并没有服用任何NSAIDs。将500μL等分血样与2μL媒介物(DMSO)或2μL试验化合物以各不相同的浓度在37℃下预温育15分钟。随后再加入10μL媒介物(PBS)作为空白或加入10μLLPS(1μg/μL终浓度，#L-2630(Sigma Chemical Co.，St，Louis，MO)，来自E.coli，血清型O111:B4；稀释为0.1％w/v BSA(溶于PBS))。在37℃下温育24小时后，向血液中再加入10μL PBS(空白)或10μLLPS(1μg/mL终浓度)并在37℃下温育30分钟。然后将血样用另外10μL PBS(空白)或10μL fMLP(1μM终浓度，#F-3506(Sigma)；稀释为1％w/v BSA(溶于PBS))在37℃下活化15分钟。将血样在4℃下以1500x g离心10分钟得到血浆。将血浆的50μL等分试样与200μL甲醇混合物用于蛋白沉淀并如上离心。根据生产商的说明方法，使用酶免疫测定盒(#520111来自Cayman Chemical Co.，Ann Arbor，MI)对悬浮液进行LTB4的测定。根据生产商的说明方法，使用ELISA测试盒(Cistron Biotechnology，Pine Brook，NJ)在稀释的血浆中(溶于PBS中)进行TNF-α的测定。选择的实施例的IC50值如下：
  实施例：  IC50(μM)
  115   0.61
  167   0.139
  1   0.155
  19   0.046
  24   0.054
  41   0.044
  69   0.025
  78   0.12
  82   0.156
  88   0.144
  94   1.04
  100   0.220
  157   0.136
体内抗变应性活性
通过敏感豚鼠吸入抗原的诱导，已经试验了本发明的化合物对IgE-介导的变应性肺炎的效应。通过腹膜内注射与氢氧化铝和百日咳疫苗结合的抗原，使豚鼠在温和的环磷酰胺-诱导的免疫抑制下首次对于卵清蛋白敏化。以后的第2和第4星期给予激发剂量的抗原。在第6星期时，将动物用气雾化的卵清蛋白攻击，而所述卵清蛋白在腹腔给予抗-组胺抗体(美吡拉敏)的保护下进行。48小时后，进行支气管肺泡灌洗(BAL)并计算嗜酸细胞和其它白细胞在BAL液体中的数目。摘除肺部用于炎性损伤的组织学检查。在抗原攻击后的48小时期间给予最多达三次的实施例化合物(0.001-10mg/kg i.p.或p.o.)，导致嗜酸细胞和其它炎性白细胞聚集的显著减少。用实施例化合物治疗的动物也有轻度肺部炎性损害。
SPA基于PDE活性测定记录
如下将抑制cAMP水解为AMP的化合物经IV型cAMP-特异性磷酸二酯酶筛选进96-孔平板：
在30℃下在96-孔平板中加入试验化合物(溶于2μL DMSO)、188mL含有[2，8-3H]腺苷3’，5’-环磷酸(cAMP，100nM-50μM)底物缓冲液、10mM MgCl2、1mM EDTA、50mM Tris，pH 7.5。经加入10mL人重组PDE4(数量控制为在10分钟内形成～10％的产物)启动反应。经加入1mg PDE-SPA碱(Amersham Pharmacia Biotech，Inc.，Piscataway，NJ)10分钟后反应终止。将AMP增殖的产物在WallacMicrobeta_96-孔平板计数器(EG&G Wallac Co.，Gaithersburg，MD)上计数。确定在没有酶情况下作为背景信号。确定100％的活性作为在酶和去除背景的DMSO存在下测定出的信号。相应地计算出抑制作用的百分比。IC50值与符合使用来自十点滴定法的标准4-参数/多结合部位方程式拟合的非-直线回归近似。
使用产生于杆状病毒/Sf-9表达系统的纯化的人重组磷酸二酯酶IVa(met-248)的GST融合蛋白质，确定以下表中具有100nM cAMP的实施例的IC50值。选择的实施例的IC50值如下：
  实施例：   IC50(nM)
  115   2.2
  167   0.4
  1   0.3
  19   1.0
  24   0.4
  41   1.0
  69   0.6
  78   0.4
  82   3.1
  88   1.6
  94   4.3
  100   4.1
  157   1.7
以下实施例作为一些优选的本发明方案的说明并不作为对于本发明的限定。
除了另外说明外，在以下条件下进行实验步骤。所有操作在室温或环境温度下进行，即在18-25℃范围的温度下进行。使用旋转蒸发器在减压(600-4000帕：4.5-30mm.Hg)下与最高达60℃的浴温下进行溶剂的蒸发。反应过程伴随着薄层析(TLC)以及反应时间仅作为说明给出。熔点末经校正并且’d’表示分解。所给出的熔点是作为制备所述物质得出的熔点。多型现象可以引起在一些制备中伴随不同的熔点物质的分离。所有终产物的结构和纯度通过至少一种以下技术确定：TLC、质谱分析法、核磁共振(NMR)、光谱测定或微量分析数据。给出的产率仅作为说明。当给出时，NMR数据是作为主要检定质子的δ值形式，以相对于四甲基硅烷(TMS)每百万分之几(ppm)给出作为内部标准，在300MHz、400MHz或500MHZ上使用指定的溶剂确定。对于信号形状使用的常规缩写是：s.单峰；d.双峰；t.三峰；m.多峰；br.宽峰；等。另外，“Ar”表示芳族信号。化学符号有它们常规的意义；也使用以下缩写：v(容量)，w(重量)，b.p.(沸点)，m.p.(熔点)，L(升)，mL(毫升)，g(克)，mg(毫克)，mol(摩尔)，mmol(毫摩尔)，eq(当量)。
合成方法
可以根据以下方法制备本发明的化合物。除另外说明外，取代基与在式I中所述相同。
合成方法
可以根据以下一般方法制备本发明的化合物。如果没有另外说明，反应一般在氮气氛、室温下进行。无水溶剂例如THF、DMF、Et2O、DME和甲苯是商用等级。试剂是商用等级并没有任何纯化而使用。在硅胶(230-400目)上进行快速层析。
所有I型的8-芳基-喹啉可以使用Suzuki型偶联组合成联芳基部分制备(方案1和2)。在典型的Suzuki型偶联反应中，所有试剂除了用于钯催化剂外与合适的溶剂混合。然后将所述混合物经在氮气氛下回流15分钟脱气，然后冷却至室温或经使用两个或三个真空/氮序列脱气。然后加入钯催化剂并将反应混合物放置在合适的温度下搅拌直至完成TLC监测。
除另外说明外，取代基与式I中所示相同。可以经两步一壶式方式通过即时生成8-溴代喹啉II的硼酸酯类似物，随后经钯催化的与合适的联芳基III偶合制备I型(方案1)的化合物
                      方案1
在多数情况下，通过在方案2中所述的两种方法制备化合物。在8-溴代-喹啉II和溴代-苯基-硼酸IV之间的Suzuki型偶联产生常见的中间体V。后者可以与其它VI型芳基-锡烷或VII型硼酸偶合生成所需的化合物I。或者，经PdCl2(dppf)2催化的与频那醇二硼烷(pinacole diborate)的偶合反应，可以将芳基溴V转化成相应的频那醇硼酸酯VIII。随后，硼酸酯VIII与合适的杂芳基卤化物或O-三氟乙酸酯IX的Suzuki偶联可以产生所需的化合物I。
                      方案2
Figure A20048001834600552
通过在低温下、在THF或Et2O中、在相应的杂芳基溴化物X上进行锂-卤化物交换，随后加入三烷基-硼酸酯(B(OR)3)可以制备(方案3)XII型的硼酸。在酸性条件下，将得到的杂芳基硼酸酯水解将产生所需的硼酸XII(R＝H)。同样，在低温下、在THF或Et2O中将锂-卤化物转换或脱保护，随后加入三烷基甲锡烷基氯化物(R3SnCl)得到XI型的锡烷。它们可以用作为IX型联芳基的前体。
                      方案3
杂环Ar1基团可以由经Suzuki型偶联制备的常见的醛XIV或Q-CHO(方案4)构成。通过使用M.Journet等在Tetrahedron Lett.39，1717(1998)中所述的方法，所述醛XIV可以产生乙酮XV或乙酮XVI(方案5)。使用氨和丙炔酸甲酯如J.Heterocyclic Chem.30，1129(1993)中对于实施例所述，它们可以作为吡啶酮XVII和XVIII的前体。乙烯酮XV或乙烯酮XVI也可以产生α溴代类似物XIX和XX，其用于噻唑、噁唑XXI、XXII和其它杂环例如喹喔啉XXIII、咪唑噻唑XXIV或咪唑吡啶基XXV的形成。
                      方案4
                      方案5
在6-位上具有不同取代基的8-溴代喹啉II可以通过Skraup合成(Org.React.7，59-98，1953)使用合适的苯胺、氧化剂例如3-硝基苯磺酸和甘油在强酸介质例如硫酸或甲磺酸中制备(方案6)。
                      方案6
使用以下方法制备常用的喹啉中间体。
                      喹啉1
                    
Figure A20048001834600581
        8-溴代-6-(1-甲磺酰基-1-甲基-乙基)-喹啉
在美国专利公布号US 6 410 563 B1(2002)中叙述了8-溴代-6-(1-甲磺酰基-1-甲基-乙基)-喹啉的制备。
                      喹啉2
                   
Figure A20048001834600582
    3-{3-[1-甲基-1-(甲基磺酰基)乙基]-1-萘基}苯甲醛
在美国专利公布号US 6 410 563 B1(2002)中叙述了3-{3-[1-甲基-1-(甲基磺酰基)乙基]-1-萘基}苯甲醛的制备。
                      喹啉3
                     
Figure A20048001834600583
    8-(3-溴代-苯基)-6-(1-甲基磺酰基-1-甲基-乙基)-喹啉
将喹啉2(1.0当量)、3-溴代苯基硼酸(1.05当量)、Na2CO3(2M水溶液；3.6当量)和Pd(PPh3)4(0.03当量)的DME(0.2M)中的混合物在80℃下搅拌8小时。将得到的混合物冷却至室温并剧烈搅拌着用水稀释。滤出得到的沉淀物并干燥。快速层析(Hex∶EtOAc；2∶3)并在Et2O和CH2Cl2混合物(10∶1)中搅拌，得到标题化合物，过滤后为淡黄色固体。
                      喹啉4
                   
Figure A20048001834600591
6-(1-甲基磺酰基-1-甲基-乙基)-8-[3-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂硼戊环-2-基(dioxaborolan-2-yl))-苯基]-喹啉
将喹啉3(1.0当量)、频那醇乙硼烷酯(1.4当量)和KOAc(3.5当量)和PdCl2(dppf)2(0.03当量)的DMF(0.14M)混合物在60℃下搅拌24小时。加入额外量的频那醇乙硼烷(0.3当量)、KOAc(1.05当量)和PdCl2(dppf)2(0.01当量)并将混合物在60℃下搅拌24小时。将得到的混合物冷却至室温，用EtOAc∶Et2O(1∶1)稀释。用水(3x)、盐水洗涤有机层，经MgSO4干燥，过滤并浓缩。快速层析(CH2Cl2∶EtOAc；9∶1)并在Et2O∶EtOAc(10∶1)中搅拌，得到标题化合物，为白色固体。随后母液经快速层析(CH2Cl2∶EtOAc；9∶1)并在Et2O∶EtOAc(10∶1)中搅拌，得到第二批标题化合物，含有5％的起始原料。
                      喹啉5
                    
Figure A20048001834600592
              8-溴代-N-环丙基喹啉-6-甲酰胺
步骤1：8-溴代喹啉-6-羧酸
在0℃下将4-氨基-3-溴代-苯甲酸(1当量)和甘油(2.4当量)加入到硫酸(6.4M，反应浓度0.6M)中。15分钟后，除去外浴并分批加入3-硝基-苯磺酸钠盐(1.3当量)。将反应混合物逐渐加热直至放热反应开始(在110-140℃之间)，保持内部温度在170℃以下1小时。将反应混合物冷却至50℃并缓慢倒入NH4OH-冰(2∶1)中。经过滤分离标题产物，溶于温热的5％NH4OH/MeOH中并用CH2Cl2稀释。通过用(NH4OH、MeOH、CH2Cl2，3∶30∶70)洗脱的硅胶过滤该溶液。将残余物在EtOH中搅拌并经过滤将标题产物分离。
步骤2：8-溴代-N-环丙基喹啉-6-甲酰胺
将HATU(1.2当量)、8-溴代喹啉-6-羧酸(1当量)、二异丙基乙胺(2.5当量)和环丙胺(1.1当量)的溶液在室温下、在DMF(0.2M)中搅拌1小时。用水稀释反应混合物，搅拌2小时并用EtOAc萃取。用盐水洗涤有机萃取液，经MgSO4干燥，过滤并浓缩。使残余物在EtOAc中结晶并经过滤分离标题产物，为白色粉未。
                      喹啉6
                    
             2-(8-溴代喹啉-6-基)-2-甲基丙腈
在美国专利公布号US 6 410 563 B1(2002)中叙述了2-(8-溴代喹啉-6-基)-2-甲基丙腈的制备。
合成的一般方法：
偶联-1；用于芳基-芳基偶联的一般方法
将硼酸或硼酸酯(1.0当量)、芳基溴化物(氯化物或碘化物)(1.1-2.0当量)、Na2CO3(3.0-3.5当量；2M水溶液)和PdCl2(dppf)2或Pd(OAc)2-(Ph3P)2或Pd(Ph3P)4或Pd(1，3-二(2，4，6-三甲基苯基)氯化咪唑鎓)2(0.05当量)的DME(或正-丙醇或二噁烷或DMF)(0.05-0.2M)的混合物在60-80℃下搅拌1-18小时。将混合物冷却至室温并浓缩。快速层析得到标题化合物。(使用芳基碘化物通常在较低温度20-60℃下进行偶联)。
偶联-2；用于芳基-芳基偶联的一般方法
将硼酸或硼酸酯(1.0当量)、芳基溴化物(或氯化物或碘化物)(1.1-2.0当量)、CsF(2.5当量)或含水Na2CO3(2M)、Pd2(dba)3(1.5％)和(叔-丁基)3P(4.5％)的THF或二噁烷(0.05-0.2M)的混合物在20℃下搅拌12-18小时。将混合物浓缩，用EtOAc和水稀释然后萃取。快速层析得到标题化合物。
偶联-3；用于芳基-芳基偶联的一般方法
将芳基三丁基锡(1-2当量)、芳基溴化物(1-2当量)、CuI(0.05当量)、PdCl2(dppf)(0.05当量)的二噁烷(0.05-0.2M)混合物在100℃下搅拌12-18小时。将混合物浓缩，用EtOAc和水稀释然后萃取。快速层析得到标题化合物。
Oxid-1；用于使硫化物氧化为砜的一般方法
向硫化物(1.0当量)的THF∶MeOH∶H2O(2∶2∶1)(或用饱和NaHCO3水溶液替换水)溶液中加入Oxone(2.2当量)。将混合物在室温下搅拌12小时，倒入水中并用EtOAc(2x)萃取。用NaHCO3水溶液、盐水洗涤合并的有机萃取液，经MgSO4或Na2SO4干燥，过滤并浓缩。快速层析得到标题化合物。
Oxid-2；用于吡啶基到吡啶基-N-氧化物的氧化的一般方法
向吡啶基(1.0当量)的CH2Cl2(0.1M)的溶液中加入间-CPBA(1.3当量)。将混合物在室温下搅拌12小时，用Ca(OH)2(0.7当量)猝灭，用CH2Cl2稀释并过滤。浓缩滤液并快速层析，得到标题化合物。
或者，将反应混合物用EtOAc和NaHCO3水溶液猝灭，用NaHCO3水溶液、盐水洗涤合并的有机萃取液，经MgSO4或Na2SO4干燥，过滤并浓缩。快速层析得到标题化合物。
Cer-1；使用CeCl3在酯和酮上进行Grignard型加成的一般方法
将CeCl3(1.5当量)和酯(1当量)的THF(0.1M)的非均相溶液在室温下经超声处理15分钟。将得到的悬浮液冷却至-78℃并加入RMgX(Cl、Br、I，6当量)。用2小时将混合物加温至-25℃。将反应物用饱和NH4Cl溶液猝灭并用乙酸乙酯稀释。萃取有机层，用盐水洗涤并经MgSO4干燥和浓缩。将残余物经快速层析(己烷∶EtOAc)纯化或用乙醚/乙酸乙酯沉淀，得到标题化合物。
或者，可以使用酮类作为起始物与3当量的Grignard试剂(RMgX)反应。
硫代-1：用于腈转变为硫代酰胺的一般方法
如在SPYCHALA，J.；Synth Commun.1997，27(19)，3431-3440中所述，在回流下加热腈衍生物的MeOH溶液与硫化铵。经过滤将产物一般性纯化，用水洗涤并空气干燥。
使用以下方法制备联芳基中间体。
                  Pyr-1
       3-溴代-5-[4-(甲基磺酰基)苯基]吡啶1-氧化物
                 
步骤1：3-溴代-5-[4-(甲硫基)苯基]吡啶
根据偶联2的方法，使用[4-(甲硫基)苯基]硼酸和3，5-二溴代吡啶作为起始原料制备。快速层析(己烷∶EtOAc；95∶5-85∶15)，得到标题化合物。
步骤2：3-溴代-5-[4-(甲基磺酰基)苯基]吡啶1-氧化物
根据Oxid-1的方法并使用过量的Oxone(5当量)制备。将残余物在EtOAc中剧烈搅拌，然后经过滤分离。
                      Pyr-2
     3-溴代-5-[3-(甲基磺酰基)苯基]吡啶1-氧化物
                    
Figure A20048001834600632
步骤1：3-溴代-5-[3-(甲硫基)苯基]吡啶
根据偶联2的方法，使用[3-(甲硫基)苯基]硼酸和3，5-二溴代吡啶作为起始原料制备。快速层析(己烷∶EtOAc；95∶5-85∶15)，得到标题化合物。
步骤2：3-溴代-5-[3-(甲基磺酰基)苯基]吡啶1-氧化物
根据Oxid-2的方法并使用间-CPBA(3.2当量)制备。将残余物在Et2O中剧烈搅拌，然后经过滤分离。
                      Pyr-3
    3-溴代-5-[2-(甲基磺酰基)苯基]吡啶1-氧化物
                    
Figure A20048001834600641
根据Pyr-2所述的方法，使用[2-(甲硫基)苯基]硼酸作为起始原料制备。将残余物在Et2O中剧烈搅拌，然后经过滤分离。
                      Pyr-4
    3-碘代-2-[4-(甲基磺酰基)苯基]吡啶
                    
Figure A20048001834600642
步骤1：3-氨基-2-[4-(甲硫基)苯基]吡啶
根据偶联-1的方法，使用[4-(甲硫基)苯基]硼酸和2-氨基-1-氯代吡啶作为起始原料制备。快速层析(己烷∶EtOAc；60∶40-50∶50)，得到标题化合物。
步骤2：3-氨基-2-[4-(甲基磺酰基)苯基]吡啶
根据Oxid-1的方法制备。快速层析(己烷∶EtOAc；50∶50-20∶80)，得到标题化合物，为白色固体。
步骤3：3-碘代-2-[4-(甲基磺酰基)苯基]吡啶
在-20℃下，向3-氨基-2-[4-(甲基磺酰基)苯基]吡啶(1.0当量)的AcOH∶CH2Cl2(1∶1，0.13M)的溶液中加入I2(1.5当量)、KI(1.5当量)，然后加入NaNO2(1.5当量)。将混合物在20℃下搅拌2小时，然后用EtOAc和水稀释。用NaHCO3水溶液、盐水洗涤有机萃取液，经MgSO4干燥，过滤并浓缩。快速层析(己烷∶EtOAc；40∶60)，得到标题化合物，为白色固体。
                      Pyr-5
             3-溴代-5-苯基吡啶1-氧化物
                    
Figure A20048001834600651
根据Pyr-2所述的方法，使用苯基硼酸作为起始原料制备。快速层析(己烷∶EtOAc；30∶70)，在EtOAc-Et2O-己烷中剧烈搅拌，然后经过滤分离。
                      Pyr-6
     3-溴代-5-[3，5-(二氯代)苯基]吡啶1-氧化物
Figure A20048001834600652
根据Pyr-2所述的方法，使用3，5-二氯代-苯基硼酸作为起始原料制备。快速层析(己烷∶EtOAc；30∶70)，在EtOAc-Et2O中剧烈搅拌，然后经过滤分离。
                      Pyr-7
        3-溴代-5-[3，4-(甲氧基)苯基]吡啶1-氧化物
                      
根据Pyr-2所述的方法，使用3，4-二甲氧基-苯基硼酸作为起始原料制备。快速层析(己烷∶EtOAc；40∶70，然后使用甲苯∶丙酮，95∶5)，得到标题化合物。
                      Pyr-8
    3-溴代-5-(5-甲基-1，2，4-噁二唑-3-基)吡啶1-氧化物
                     
Figure A20048001834600662
步骤1：5-溴代-N’-羟基吡啶-3-甲亚胺酰胺(carboximidamide)
将3-溴代-5-氰基吡啶(1.0当量)、盐酸羟胺(1.5当量)、K2CO3(2.1当量)的乙醇(0.1M)混合物在80℃下搅拌3天。将混合物浓缩，用EtOAc和NaHCO3水溶液稀释。经过滤分离标题化合物，为米色固体。
步骤2：3-溴代-5-(5-甲基-1，2，4-噁二唑-3-基)吡啶
向5-溴代-N’-羟基吡啶-3-甲亚胺酰胺(1.0当量)的吡啶溶液中加入乙酰氯(2当量)。将反应物在100℃下搅拌1小时并加入2当量的乙酰氯。1小时后，将混合物冷却，用EtOAc和NaHCO3水溶液稀释。用NaHCO3水溶液、盐水洗涤有机萃取液，经Na2SO4干燥，过滤并浓缩。快速层析(己烷∶EtOAc；70∶30)，得到标题化合物，为白色固体。
步骤3：3-溴代-5-(5-甲基-1，2，4-噁二唑-3-基)吡啶1-氧化物
根据Oxid-2的方法制备。快速层析(EtOAc)，得到标题化合物，为白色固体。
                      Pyr-9
    3-溴代-5-(5-甲基-1，3，4-噁二唑-2-基)吡啶1-氧化物
                     
Figure A20048001834600671
步骤1：3-溴代-5-(1H-四唑-5-基)吡啶
向3-溴代-5-氰基吡啶(1.0当量)和三乙胺(1.3当量)的甲苯(0.7M)混合物中加入AcOH(1.3当量)。将反应物在100℃下搅拌12小时，冷却，用EtOAc和1％AcOH溶液稀释。用盐水洗涤该有机萃取液，经Na2SO4干燥，过滤并浓缩，得到标题化合物，为棕色固体。
步骤2：3-溴代-5-(5-甲基-1，3，4-噁二唑-2-基)吡啶
将3-溴代-5-(5-甲基-1，3，4-噁二唑-2-基)吡啶的乙酐(0.8M)溶液在140℃下搅拌2小时。将混合物浓缩，用EtOAc和NaHCO3水溶液稀释。用NaHCO3水溶液、盐水洗涤有机萃取液，经Na2SO4干燥，过滤并浓缩。快速层析(己烷∶EtOAc；70∶30)，得到标题化合物，为白色固体。
步骤3：3-溴代-5-(5-甲基-1，3，4-噁二唑-2-基)吡啶1-氧化物
根据Oxid-2的方法制备。快速层析(EtOAc∶MeOH，100∶0-95∶5)，得到标题化合物。
                      Pyr-10
2-(苄氧基)-5-溴代-3-(3-甲基-1，2，4-噁二唑-5-基)吡啶
                     
Figure A20048001834600681
步骤1：2-氯代-3-(3-甲基-1，2，4-噁二唑-5-基)吡啶
将2-氯代烟酰氯(1.0当量)和N’-羟基乙亚胺酰胺(ethanimidamide)(1.1当量)的吡啶(0.6M)混合物在100℃下搅拌4小时然后浓缩。将残余物经快速层析(己烷∶EtOAc，70∶30)纯化，得到标题化合物。
步骤2：2-(苄氧基)-3-(3-甲基-1，2，4-噁二唑-5-基)吡啶
向苄醇(1.5当量)的DMF(0.4M)溶液中加入NaH(1.5当量，60％)，30分钟后加入2-氯代-3-(3-甲基-1，2，4-噁二唑-5-基)吡啶(1当量)的DMF(0.5M)溶液。将反应物在20℃下搅拌1小时，用Et2O和水稀释。用盐水洗涤有机萃取液，经MgSO4干燥，过滤并浓缩。快速层析(己烷∶EtOAc，80∶20)纯化，得到标题化合物。
步骤3：3-(3-甲基-1，2，4-噁二唑-5-基)吡啶-2-醇
将2-(苄氧基)-3-(3-甲基-1，2，4-噁二唑-5-基)吡啶的CH2Cl2-TFA(0.25M)溶液在20℃下搅拌15分钟，然后浓缩。将残余物用EtOAc和NaHCO3水溶液稀释。用盐水洗涤有机萃取液，经MgSO4干燥，过滤并浓缩得到标题化合物。
步骤4：5-溴代-3-(3-甲基-1，2，4-噁二唑-5-基)吡啶-2-醇
将3-(3-甲基-1，2，4-噁二唑-5-基)吡啶-2-醇的AcOH(0.2M)和溴(1.2当量)溶液在20℃下搅拌18小时，然后浓缩。将残余物与苯(2x)共蒸发并如此在下一步骤中使用。
步骤5：2-(苄氧基)-5-溴代-3-(3-甲基-1，2，4-噁二唑-5-基)吡啶
向5-溴代-3-(3-甲基-1，2，4-噁二唑-5-基)吡啶-2-醇(1当量)的苯(0.05M)溶液中加入碳酸银(1当量)和苄基溴(1.2当量)。将反应混合物在20℃下搅拌6小时，然后浓缩。将残余物经快速层析(己烷∶EtOAc，90∶10)纯化，得到标题化合物。
                      Pyr-11
3-溴代-5-(3-甲基-1，2，4-噁二唑-5-基)吡啶1-氧化物
                      
Figure A20048001834600691
步骤1：3-溴代-5-(3-甲基-1，2，4-噁二唑-5-基)吡啶
将5-溴代烟酸(1.0当量)和CDI(1.1当量)的DMF(0.25M)混合物在20℃下搅拌5分钟，然后加入N’-羟基乙亚胺酰胺(1.1当量)的吡啶(0.6M)溶液。将反应混合物在110℃下搅拌15小时，冷却至室温并倒入水中。经过滤分离为固体的标题化合物。
步骤2：3-溴代-5-(3-甲基-1，2，4-噁二唑-5-基)吡啶1-氧化物
根据Ox-2的方法制备。将残余物在EtOAc中剧烈搅拌，然后经过滤分离。
                      Pyr-12
        5-溴代-2-[4-(甲基磺酰基)苯基]吡啶1-氧化物
                    
Figure A20048001834600701
步骤1：5-溴代-2-[4-(甲硫基)苯基]吡啶
根据偶联-2的方法，使用[4-(甲硫基)苯基]硼酸和2，5-二溴代吡啶制备，得到标题化合物与2-溴代-5-[4-(甲硫基)苯基]吡啶异构体的混合物。
步骤2：5-溴代-2-[4-(甲基磺酰基)苯基]吡啶
通过Oxid-1的方法由所提供的异构体的混合物制备。快速层析(DCM∶EtOAc，95∶5-50∶50)，得到标题化合物(低极性异构体)。
步骤3：5-溴代-2-[4-(甲基磺酰基)苯基]吡啶1-氧化物
通过Oxid-2的方法制备。快速层析(DCM∶EtOAc，75∶25-0∶100)，得到标题化合物。
                      Pyr-13
     2-溴代-5-[4-(甲基磺酰基)苯基]吡啶1-氧化物
                    
根据Pyr-12所述的方法，使用从步骤2分离的高极性的异构体制备。
                      Pyr-14
     2-氯代-3-[4-(甲基磺酰基)苯基]-5-(三氟甲基)吡啶
                     
Figure A20048001834600711
根据在Bioorg.Med.Chem.Lett.，1999，9，1715，美国专利5,861,419，1999所述方法制备。
                      Pyr-15
     3-溴代-1-(4-氯代苯基)吡啶-2(1H)-酮
                    
Figure A20048001834600712
步骤1：1-(4-氯代苯基)吡啶-2(1H)-酮
根据在Chem.Pharm.Bull.，1997，45，719中所述方法制备。快速层析(己烷∶EtOAc，70∶30)，得到标题化合物。
步骤2：3-溴代-1-(4-氯代苯基)吡啶-2(1H)-酮
将1-(4-氯代苯基)吡啶-2(1H)-酮(1当量)和三溴化四丁基铵(1.2当量)的氯仿(0.1M)溶液在回流下搅拌6小时。将反应混合物用NaHCO3水溶液和Na2S2O3水溶液稀释。将有机萃取液经盐水洗涤，经MgSO4干燥，过滤并浓缩。将残余物经快速层析(己烷∶EtOAc，80∶20)纯化，得到标题化合物。
                      Pyr-16
    3-溴代-5-(2-甲基-2H-四唑-5-基)吡啶1-氧化物
                   
步骤1：3-溴代-5-(2H-四唑-5-基)吡啶
将3-溴代-5-氰基吡啶(1当量)、叠氮化钠(1.2当量)、三乙胺(1.2当量)和AcOH(1.2当量)的溶液在100℃下搅拌14小时。将反应混合物冷却至室温，用含水乙酸溶液稀释并用EtOAc萃取。用盐水洗涤有机萃取液，经MgSO4干燥，过滤并浓缩，得到标题化合物。
步骤2：3-溴代-5-(2-甲基-2H-四唑-5-基)吡啶
向步骤1的四唑的CH2Cl2-MeOH(5∶1，0.1M)溶液中加入CH2N2(溶于乙醚中)直至经TLC检测反应完成。将反应混合物浓缩，得到标题化合物。
步骤3：3-溴代-5-(2-甲基-2H-四唑-5-基)吡啶1-氧化物
根据Oxid-2的方法制备。快速层析(CH2Cl2-MeOH，98∶2)得到标题化合物。
                      Het-1
5-溴代-N-异丙基-4-[4-(甲基磺酰基)苯基]噻吩-2-甲酰胺
                      
步骤1：3-[4-(甲硫基)苯基]噻吩
根据偶联-1的方法，使用[4-(甲硫基)苯基]硼酸和3-溴代噻吩作为起始原料制备。快速层析(CH2Cl2)得到标题化合物。
步骤2：2-溴代-3-[4-(甲硫基)苯基]噻吩
向来自步骤1的噻吩(1.0当量)的CH2Cl2/AcOH(1∶1，0.1M)溶液中加入NBS(1.05当量)。将混合物在室温下搅拌1.5小时，用EtOAc和NaHCO3水溶液稀释。用水洗涤有机萃取液，经MgSO4干燥，过滤并浓缩。快速层析(己烷∶EtOAc，80∶20)得到标题化合物。
步骤3：5-溴代-N-异丙基-4-[4-(甲硫基)苯基]噻吩-2-甲酰胺
在-78℃下，向二异丙胺(1.05当量)的THF溶液中滴加入BuLi(1.6M，己烷，1.05当量)。将混合物在0℃下搅拌10分钟，冷却至-78℃并加入来自步骤2的噻吩。在-50℃下30分钟后，加入异氰酸异丙基酯。将混合物在室温下搅拌1小时，用EtOAc和NaHCO3水溶液稀释。用水、盐水洗涤有机萃取液，经MgSO4干燥，过滤并浓缩。快速层析(CH2Cl2)得到标题化合物。
步骤4：5-溴代-N-异丙基-4-[4-(甲基磺酰基)苯基]噻吩-2-甲酰胺
根据Oxid-1的方法制备。快速层析(CH2Cl2∶EtOAc，90∶10)得到标题化合物。
                      Phe-1
             2-溴代-4’-(甲硫基)-1，1’-联苯
                      
Figure A20048001834600731
根据偶联-1的方法，使用4-甲硫基苯硼酸和1-溴代-2-碘代苯制备。快速层析(己烷∶EtOAc，100∶0-95∶5)得到标题化合物，为油状物。
                      Phe-2
          2-(2-溴代苯基)-5-甲基-1，3，4-噁二唑
                     
将5-(2-溴代苯基)-2H-四唑(1.0当量)的乙酐(1M)混合物在120℃下加热2小时，然后浓缩。快速层析(己烷∶EtOAc，70∶30)得到标题化合物，为白色固体。
                      Phe-3
     6-碘代-4’-(甲基磺酰基)-1，1’-联苯-3-羧酸甲酯
                    
Figure A20048001834600742
步骤1：6-氨基-4’-(甲硫基)-1，1’-联苯-3-羧酸甲酯
根据偶联-1的一般方法(CsF，DME，20℃)，使用[4-(甲硫基)苯基]硼酸和4-氨基-3-碘代-苯甲酸甲酯作为起始原料制备。快速层析(己烷∶EtOAc，70∶30)得到标题化合物，为白色固体。
步骤2：6-氨基-4’-(甲基磺酰基)-1，1’-联苯-3-羧酸甲酯
根据Oxid-1的一般方法制备。快速层析(己烷∶EtOAc，50∶50)得到标题化合物。
步骤3：6-碘代-4’-(甲基磺酰基)-1，1’-联苯-3-羧酸甲酯
在-20℃下，向来自步骤2的氨基化物(1.0当量)的CH2Cl2-AcOH(1∶1)溶液中加入碘(1.5当量)、KI(1.5当量)，随后加入NaNO2(1.2当量)。将反应混合物在室温下搅拌1小时，用EtOAc、Na2CO3溶液和Na2S2O3溶液稀释。用水、盐水洗涤有机萃取液，经MgSO4干燥，过滤并浓缩。快速层析(己烷∶EtOAc，30∶20-20∶30)得到标题化合物，为浅黄色固体。
                      Phe-4
        2-[5-(2-溴代苯基)-1，3-噻唑-2-基]丙-2-醇
                   
步骤1：2-[5-(三丁基甲锡烷基)-1，3-噻唑-2-基]丙-2-醇
在-78℃下，向噻唑(1.0当量)的THF(0.2M)溶液中加入nBuLi(1.6M，1.1当量)。在-78℃下1小时后，加入丙酮(1.0当量)并将混合物在-78℃下搅拌30分钟，在-50℃下搅拌5分钟，然后冷却回到-78℃，加入第二份等量的nBuLi(1.6M，1.1当量)。在-78℃下1.5小时后，加入氯化三-正-丁基锡(1.2当量)并将混合物在-78℃下搅拌12小时。用Et2O和NH4Cl溶液稀释反应混合物。用水、盐水洗涤有机萃取液，经MgSO4干燥，过滤并干燥。快速层析(己烷∶EtOAc，90∶10)得到标题化合物。
步骤2：2-[5-(2-溴代苯基)-1，3-噻唑-2-基]丙-2-醇
将来自步骤1的锡烷(1.0当量)、1-溴代-2-碘代-苯(2.1当量)、CuI(0.2当量)、PdCl2(dppf)(0.1当量)的DMF溶液在80℃下加热1小时。将反应混合物用EtOAc和NH4Cl溶液稀释。用水、盐水洗涤有机萃取液，经MgSO4干燥，过滤并浓缩。快速层析(己烷∶EtOAc，80∶20)得到标题化合物。
                      Phe-5
             4-(3-溴代苯基)吡啶1-氧化物
                    
步骤1：4-(3-溴代苯基)吡啶
根据偶联-1一般方法，使用4-吡啶基硼酸和1，3-二溴代苯制备。快速层析(己烷∶EtOAc，70∶30)得到标题化合物。
步骤2：4-(3-溴代苯基)吡啶1-氧化物
根据一般Oxid-2方法制备。快速层析(EtOAc∶MeOH，100∶0-95∶5)得到标题化合物。
                      实施例1
8-(3-{2-(3-氯代苯基)-4-[4-(甲基磺酰基)苯基]-1，3-噻唑-5-基}苯基)-6-[1-甲基-1-(甲基磺酰基)乙基]喹啉
Figure A20048001834600762
步骤1：二苯基苯胺基[4-(甲硫基)苯基]甲基膦酸酯
向溶于热乙腈的4-甲硫基苯甲醛(1.0当量)溶液中加入苯胺(1.2当量)和亚磷酸二苯基酯(1.6当量)。将反应混合物在20℃下搅拌18小时，然后浓缩。如果需要将残余物经快速层析纯化。
步骤2：2-(3-{6-[1-甲基-1-(甲基磺酰基)乙基]喹啉-8-基}苯基)-1-[4-(甲硫基)苯基]乙酮
向来自步骤1的膦酸酯(1.2当量)的溶于DMF(0.2M)中的溶液中加入碳酸铯(1.5当量)、喹啉-2(1.0当量)和异丙醇(20％，v/v)。将反应混合物在70℃下搅拌30分钟(或20℃搅拌18小时)，冷却至室温，用HCl(6N)稀释，搅拌2小时并用EtOAc萃取。用盐水洗涤有机萃取液，经MgSO4干燥，过滤并浓缩。将残余物经快速层析(己烷∶EtOAc，50∶50)纯化，得到标题化合物。
步骤3：2-(3-{6-[1-甲基-1-(甲基磺酰基)乙基]喹啉-8-基}苯基)-1-[4-(甲基磺酰基)苯基]乙酮
根据Oxid-1的方法制备。快速层析(己烷∶EtOAc)，得到标题化合物。
步骤4：2-溴代-2-(3-{6-[1-甲基-1-(甲基磺酰基)乙基]喹啉-8-基}苯基)-1-[4-(甲基磺酰基)苯基]乙酮
将来自步骤3的酮(1.0当量)的氯仿(0.2M)溶液与聚合物-负载的三溴化物(1mmol/g，1.2当量)在回流下加热1-2小时，过滤并浓缩得到标题化合物。
步骤5：8-(3-{2-(3-氯代苯基)-4-[4-(甲基磺酰基)苯基]-1，3-噻唑-5-基}苯基)-6-[1-甲基-1-(甲基磺酰基)乙基]喹啉
向来自步骤4的α-溴代酮(1.0当量)的DMF(0.1M)溶液中加入3-氯代硫代苯甲酰胺(1.0当量)。将混合物在40-120℃下加热1-3小时，冷却，用水、饱和NaHCO3溶液和乙醚稀释。用盐水洗涤有机萃取液，经MgSO4干燥，过滤并浓缩。将残余物经快速层析(己烷∶EtOAc)纯化，得到标题化合物。
1H NMR(500MHz，DMSO-d6)：δ8.85(dd，1H)，8.46(dd，1H)，8.22(d，1H)，8.04(s，1H)，7.95-7.90(m，6H)，7.73(m，2H)，7.55(m，4H)，7.48(d，1H)，3.28(s，3H)，2.74(s，3H)，1.85(s，6H).
根据实施例1所述方法制备以下实施例化合物(表1)。在实施例1的步骤5中所使用的非商品硫代酰胺，根据硫代-1的方法制备。
表1：
Figure A20048001834600781
  实施例号   R基团名称   ESI-LRMS(M+1)+
  2   氨基   709.8
  3   2-联苯基   636.5
  4   3-联苯基   636.6
  5   N-(叔-丁氧基羰基)-4-苯基吡咯烷-3-基   729.7
  6   N-(叔-丁氧基羰基)氮杂环丁烷-3-基   639.6
  7   N-(叔-丁氧基羰基)吡咯烷-3-基   653.9
  8   3-氯代-4-氟代苯基   611.3
  9   4-氯代苯氧基甲基   624.4
  10   2-氯代苯基   594.5
  11   4-氯代苯基   593.3
  12   乙氧基羰基   635.3
  13   呋喃-2-基   550.5
  14   呋喃-3-基   550.4
  15   咪唑-2-基   550.4
  16   2，3-二氢化茚-1-基   600.6
  17   2，3-二氢化茚-2-基   600.6
  18   1H-吲哚-2-基   599.5
  19   1H-吲哚-3-基   599.6
  20   1H-吲哚-4-基   599.4
  21   1H-吲哚-5-基   599.5
  22   1H-吲哚-6-基   599.6
  23   1H-吲哚-7-基   599.5
  24   异喹啉-1-基   611.5
  25   异喹啉-4-基   611.5
  26   异喹啉-5-基   611.5
  27   异喹啉-8-基   690.5
  28   异噁唑-3-基   551.5
  29   3-甲氧基羰基苯基   697.2
  30   4-甲氧基羰基苯基   697.2
  31   甲基   577.3
  32   1-甲基-1H-吡唑-3-基   564.5
  33   1-甲基-1H-吡唑-4-基   564.5
  34   1-甲基-1H-吡唑-5-基   564.5
  35   2-甲基苯基   653.3
  36   3-甲基苯基   653.3
  37   4-甲基苯基   574.6
  38   2-甲基吡啶-5-基   575.5
  39   甲磺酰基甲基   576.5
  40   2-甲磺酰基苯基   717.3
  41   3-甲磺酰基苯基   717.3
  42   4-甲磺酰基苯基   717.3
  43   吗啉-4-基甲基   575.5
  44   苯基   639.3
  45   吡嗪基   562.4
  46   1H-吡唑-3-基   550.4
  47   吡啶-2-基   561.5
  48   吡啶-3-基   561.5
  49   吡啶-4-基   561.5
  50   3-吡啶基甲基   575.6
  51   嘧啶-2-基   562.4
  52   嘧啶-4-基   562.4
  53   嘧啶-5-基   562.4
  54   喹啉-4-基   611.5
  55   喹啉-5-基   611.5
  56   喹啉-8-基   611.5
  57   5，6，7，8-四氢-1，8-二氮杂萘-2-基   695.6
  58   6，7，8，9-四氢-5H-苯并[a][7]轮烯-5-基   628.6
  59   6，7，8，9-四氢-5H-苯并[a][7]轮烯-6-基   628.6
  60   四氢呋喃-2-基   554.5
  61   1，2，3，4-四氢萘-1-基   615.7
  62   1，2，3，4-四氢萘-2-基   615.6
  63   1，3-噻唑-2-基   567.3
  64   1，3-噻唑-5-基   567.4
  65   噻吩-2-基   566.2
  66   噻吩-3-基   566.3
                      实施例67
6-[1-甲基-1-(甲磺酰基)乙基]-8-{3-[4-[4-(甲磺酰基)苯基]-2-(1-氧化吡啶-4-基)-1，3-噻唑-5-基]苯基}喹啉
根据Oxid-2的一般方法，使用实施例49作为起始原料制备。
1H NMR(500MHz，丙酮-d6)：δ8.88(dd，1H)，8.45(dd，1H)，8.28-8.26(m，3H)，8.10(d，1H)，8.04(d，2H)，8.01(d，2H)，7.96(d，2H)，7.86(s，1H)，7.83(d，1H)，7.61(t，1H)，7.58-7.55(m，2H)，3.14(s，3H)，2.69(s，3H)，1.96(s，6H).
ESI-LRMS(M+1)656.4
                      实施例68
6-[1-甲基-1-(甲磺酰基)乙基]-8-{3-[4-[4-(甲磺酰基)苯基]-2-(1-氧化吡啶-3-基)-1，3-噻唑-5-基]苯基}喹啉
Figure A20048001834600812
根据Oxid-2的一般方法，使用实施例48作为起始原料制备。
1H NMR(500MHz，丙酮-d6)：δ8.88(dd，1H)，8.79(s，1H)，8.44(dd，1H)，8.28(d，1H)，8.25(d，1H)，8.10(d，1H)，8.03(d，2H)，7.97(d，2H)，7.89-7.84(m，3H)，7.63(t，1H)，7.58-7.47(m，3H)，3.15(s，3H)，2.70(s，3H)，1.96(s，6H).
ESI-LRMS(M+1)656.3
                      实施例69
2-(3-{5-(3-{6-[1-甲基-1-(甲磺酰基)乙基]喹啉-8-基}苯基)-4-[4-(甲磺酰基)苯基]-1，3-噻唑-2-基}苯基)丙-2-醇
Figure A20048001834600821
根据Cer-1的一般方法，使用甲基溴化镁和实施例29作为起始原料制备。
1H NMR(500MHz，丙酮-d6)：δ8.89(dd，1H)，8.44(dd，1H)，8.28(dd，2H)，8.09(d，1H)，8.01(d，2H)，7.95(d，2H)，7.92(d，1H)，7.86(s，1H)，7.82(d，1H)，7.66(d，1H)，7.60(t，1H)，7.57-7.54(m，2H)，7.48(t，1H)，4.28(s，0.6H)，3.13(s，3H)，2.69(s，3H)，1.96(s，6H)，1.58(s，6H).
ESI-LRMS(M+1)617.4
                      实施例70
3-{5-(3-{6-[1-甲基-1-(甲磺酰基)乙基]喹啉-8-基}苯基)-4-[4-(甲磺酰基)苯基]-1，3-噻唑-2-基}苯甲酸
向实施例29的THF/MeOH/H2O(0.05M)的溶液中加入LiOH(2N，5当量)。将反应混合物在室温下搅拌2小时，用AcOH酸化，用水稀释并用CH2Cl2萃取。用盐水洗涤有机萃取液，经Na2SO4干燥，过滤并浓缩。经从丙酮/乙醚中过滤分离标题化合物，为固体。
1H NMR(500MHz，丙酮-d6)：δ8.89(dd，1H)，8.72(s，1H)，8.44(dd，1H)，8.31(d，1H)，8.27(d，1H)，8.17(d，1H)，8.10(d，1H)，8.03(d，2H)，7.96(d，2H)，7.88(s，1H)，7.83(d，1H)，7.69(t，1H)，7.61(t，1H)，7.58-7.54(m，2H)，3.14(s，3H)，2.69(s，3H)，1.96(s，6H).
ESI-LRMS(M+1)683.3
                      实施例71
2-{5-(3-{6-[1-甲基-1-(甲磺酰基)乙基]喹啉-8-基}苯基)-4-[4-(甲磺酰基)苯基]-1，3-噻唑-2-基}丙-2-醇
Figure A20048001834600831
根据Cer-1的一般方法，使用甲基溴化镁和实施例12作为起始原料制备。
1H NMR(500MHz，丙酮-d6)：δ8.88(dd，1H)，8.45(dd，1H)，8.27(d，1H)，8.09(d，1H)，7.90(m，4H)，7.77(m，2H)，7.56(m，2H)，7.47(m，1H)，5.26(s，OH)，3.10(s，3H)，2.70(s，3H)，1.95(s，6H)，1.70(s，6H).
                      实施例72
6-[1-甲基-1-(甲磺酰基)乙基]-8-(3-{2-(3-甲基-1，2，4-噁二唑-5-基)-4-[4-
(甲磺酰基)苯基]-1，3-噻唑-5-基}苯基)喹啉
步骤1：5-(3-{6-[1-甲基-1-(甲磺酰基)乙基]喹啉-8-基}苯基)-4-[4-(甲磺酰基)苯基]-1，3-噻唑-2-羧酸
向实施例12的THF/MeOH/H2O(0.05M)的溶液中加入LiOH(2N，2当量)。将反应混合物在室温下搅拌2小时，用HCO2H酸化，用水稀释并用EtOAc萃取。用盐水洗涤有机萃取液并浓缩，得到标题化合物，为固体。
步骤2：6-[1-甲基-1-(甲磺酰基)乙基]-8-(3-{2-(3-甲基-1，2，4-噁二唑-5-基)-4-[4-(甲磺酰基)苯基]-1，3-噻唑-5-基}苯基)喹啉
向来自步骤1的酸的DMF(0.05M)的溶液中加入CDI(1.1当量)，5分钟后加入乙酰胺基肟(1.1当量)。将反应混合物在室温下搅拌1小时并在110℃下搅拌18小时。将反应混合物冷却至室温并倒入水中。将残余物经快速层析(甲苯∶EtOAc，45∶55)纯化，得到标题化合物和实施例73的脱去羧基的类似物(极性高的产物)。
1H NMR(500MHz，丙酮-d6)：δ8.88(dd，1H)，8.47(dd，1H)，8.30(d，1H)，8.12(d，1H)，8.01(s，4H)，7.90(m，2H)，7.60(m，3H)，3.18(s，3H)，2.70(s，3H)，2.52(s，3H)，1.95(s，6H).
                      实施例73
6-[1-甲基-1-(甲磺酰基)乙基]-8-(3-{4-[4-(甲磺酰基)苯基]-1，3-噻唑-5-基}苯基)喹啉
Figure A20048001834600851
根据实施例72所述方法制备。
1H NMR(500MHz，丙酮-d6)：δ9.15(s，1H)，8.88(dd，1H)，8.43(dd，1H)，8.25(d，1H)，8.08(d，1H)，7.92(m，4H)，7.80(m，2H)，7.59(t，1H)，7.55(dd，1H)，7.50(m，1H)，3.12(s，3H)，2.70(s，3H)，1.95(s，6H).
                      实施例74
N-环丙基-5-(3-{6-[1-甲基-1-(甲磺酰基)乙基]喹啉-8-基}苯基)-4-[4-(甲磺酰基)苯基]-1，3-噻唑-2-甲酰胺
Figure A20048001834600852
向实施例12的CH2Cl2(0.05M)的溶液中加入环丙胺(4当量)和三甲基铝(2M，己烷，4当量)。将反应混合物在室温下搅拌18小时。将反应混合物缓慢用饱和NH4Cl溶液、1M酒石酸钠钾溶液和EtOAc稀释，用EtOAc提取混合物，用盐水洗涤有机萃取液，经MgSO4干燥，过滤并浓缩。将残余物经快速层析(EtOAc)纯化，得到标题化合物。
1H NMR(500MHz，丙酮-d6)：δ8.86(dd，1H)，8.43(dd，1H)，8.31(d，1H)，8.26(d，1H)，8.07(d，1H)，7.91(s，4H)，7.83(m，2H)，7.55(m，3H)，3.12(s，3H)，2.95(m，1H)，2.69(s，3H)，1.95(s，6H)，0.78(m，2H)，0.73(m，2H).
                      实施例75
6-[1-甲基-1-(甲磺酰基)乙基]-8-(3-{2-(6-甲基-1-氧化吡啶-3-基)-4-[4-(甲磺酰基)苯基]-1，3-噻唑-5-基}苯基)喹啉
根据Oxid-2的一般方法，使用实施例38作为起始原料制备。
1H NMR(500MHz，丙酮-d6)：δ8.87(m，2H)，8.44(dd，1H)，8.26(d，1H)，8.09(d，1H)，8.0-7.9(m，2H)，8.0-7.9(m，5H)，7.67-7.5(m，4H)，3.13(s，3H)，2.7(s，3H)，2.45(s，3H)，1.95(s，6H).
                      实施例76
2-[4-(4-氯代苯基)-5-(3-{6-[1-甲基-1-(甲磺酰基)乙基]喹啉-8-基}苯基)-1，3-噻唑-2-基]丙-2-醇
Figure A20048001834600862
步骤1：4-(4-氯代苯基)-5-(3-{6-[1-甲基-1-(甲磺酰基)乙基]喹啉-8-基}苯基)-1，3-噻唑-2-羧酸乙酯
根据实施例1的一般方法，使用步骤1中的4-氯代苯甲醛和步骤5中的的硫代草氨酸乙酯制备。快速层析(己烷∶EtOAc，50∶50-20∶80)得到标题化合物。
步骤2：2-[4-(4-氯代苯基)-5-(3-{6-[1-甲基-1-(甲磺酰基)乙基]喹啉-8-基}苯基)-1，3-噻唑-2-基]丙-2-醇
根据Cer-1的一般方法，使用甲基溴化镁制备。快速层析(己烷∶EtOAc，35∶65)得到标题化合物，为白色泡沫状物。
1H NMR(500MHz，丙酮-d6)：δ8.85(dd，1H)，8.40(dd，1H)，8.25(d，1H)，8.05(s，1H)，7.75(m，2H)，7.65(d，3H)，7.35(d，2H)，7.0(m，2H)，5.10(s，OH)，2.66(s，3H)，1.95(s，6H)，1.7(s，6H).
                      实施例77
6-[1-甲基-1-(甲磺酰基)乙基]-8-(3-{2-甲基-4-[4-(甲磺酰基)苯基]-1，3-噁唑-5-基}苯基)喹啉
根据实施例1所述的一般方法，在120℃下使用步骤5中的乙酰胺制备。快速层析(CH2Cl2∶EtOAc，80∶20)得到标题化合物。
1H NMR(500MHz，丙酮-d6)：δ8.94(dd，1H)，8.45(dd，1H)，8.27(d，1H)，8.12(d，1H)，8.03(d，2H)，7.98(m，3H)，7.80(d，1H)，7.70(m，1H)，7.62(m，1H)，7.57(m，1H)，3.12(s，3H)，2.7(s，3H)，2.52(s，3H)，1.95(s，6H).
                      实施例78
2-{4-(3-{6-[1-甲基-1-(甲磺酰基)乙基]喹啉-8-基}苯基)-5-[4-(甲磺酰基)苯基]-1，3-噻唑-2-基}丙-2-醇
步骤1：4-(3-{6-[1-甲基-1-(甲磺酰基)乙基]喹啉-8-基}苯基)-5-[4-(甲硫基)苯基]-1，3-噻唑-2-羧酸乙酯
根据实施例1所述的一般方法，使用步骤1中的喹啉-2，步骤2中的4-甲基硫代苯甲醛和步骤5中的硫代草氨酸乙酯制备。
步骤2：2-{4-(3-{6-[1-甲基-1-(甲磺酰基)乙基]喹啉-8-基}苯基)-5-[4-(甲硫基)苯基]-1，3-噻唑-2-基}丙-2-醇
根据Cer-1的一般方法，使用甲基溴化镁制备。快速层析(CH2Cl2∶MeOH，98∶2)得到标题化合物。
步骤3：2-{4-(3-{6-[1-甲基-1-(甲磺酰基)乙基]喹啉-8-基}苯基)-5-[4-(甲磺酰基)苯基]-1，3-噻唑-2-基}丙-2-醇
根据Oxid-1的一般方法制备。快速层析(甲苯∶丙酮，70∶30)得到标题化合物。
1H NMR(500MHz，丙酮-d6)：δ8.89(dd，1H)，8.43(dd，1H)，8.26(d，1H)，8.05(d，1H)，7.96(d，2H)，7.87(t，1H)，7.73(d，2H)，7.72(d，1H)，7.63(d，1H)，7.55(dd，1H)，7.50(t，1H)，5.20(s，OH)，3.13(s，3H)，2.71(s，3H)，1.97(s，6H)，1.71(s，6H).
                      实施例79
1，1，1-三氟代-N-{5-(3-{6-[1-甲基-1-(甲磺酰基)乙基]喹啉-8-基}苯基)-4-[4-(甲磺酰基)苯基]-1，3-噻唑-2-基}甲磺酰胺
在-78℃下，向实施例2的CH2Cl2悬浮液中加入三乙胺(4当量)和Tf2O(2.2当量)。将反应物在-78℃下搅拌15分钟，然后加热至20℃1小时，用NaHCO4溶液和CH2Cl2稀释并搅拌15分钟。用盐水洗涤有机萃取液，经Na2SO4干燥，过滤并浓缩。快速层析(EtOAc)得到标题化合物。
1H NMR(500MHz，丙酮-d6)：δ8.89(dd，1H)，8.43(dd，1H)，8.27(d，1H)，8.06(d，1H)，7.89(d，2H)，7.87(d，2H)，7.73-7.70(m，2H)，7.56(dd，1H)，7.52(t，1H)，7.43(dd，1H)，3.12(s，3H)，2.70(s，3H)，1.98(s，6H).
                      实施例80
2-[5-(3-{6-[1-甲基-1-(甲磺酰基)乙基]喹啉-8-基}苯基)-4-吡啶-3-基-1，3-噻唑-2-基]丙-2-醇
步骤1：4-(3-{6-[1-甲基-1-(甲磺酰基)乙基]喹啉-8-基}苯基)-5-吡啶-3-基-1，3-噻唑-2-羧酸乙酯
根据实施例1所述，使用步骤1中的3-吡啶甲醛和步骤5中的硫代草氨酸乙酯制备。快速层析(己烷∶EtOAc，50∶50-0∶100)得到标题化合物。
步骤2：2-[4-(3-{6-[1-甲基-1-(甲磺酰基)乙基]喹啉-8-基}苯基)-5-吡啶-3-基-1，3-噻唑-2-基]丙-2-醇
根据Cer-1的一般方法，使用甲基溴化镁制备。快速层析(CH2Cl2∶MeOH，96∶4)得到标题化合物。
1H NMR(500MHz，丙酮-d6)：δ8.86-8.85(m，2H)，8.49(dd，1H)，8.39(dd，1H)，8.24(d，1H)，8.05(d，1H)，7.97(dt，1H)，7.78-7.75(m，2H)，7.54-7.50(m，2H)，7.45(dt，1H)，7.33(dd，1H)，5.26(br s，OH)，2.67(s，3H)，1.94(s，6H)，1.69(s，6H).
                      实施例81
2-[5-(3-{6-[1-甲基-1-(甲磺酰基)乙基]喹啉-8-基}苯基)-4-(1-氧化吡啶-3-基)-1，3-噻唑-2-基]丙-2-醇
Figure A20048001834600901
根据Oxid-2的一般方法，使用实施例80作为起始原料制备。快速层析(CH2Cl2∶MeOH，95∶5)得到标题化合物。
1H NMR(500MHz，丙酮-d6)：δ8.89(dd，1H)，8.43(d，1H)，8.26(s，1H)，8.00(s，1H)，7.82(s，1H)，7.72(d，1H)，7.68(d，1H)，7.58(dd，1H)，7.50-7.43(m，5H)，5.12(s，OH)，2.68(s，3H)，1.98(s，6H)，1.70(s，6H).
                      实施例82
1-(4-氯代苯基)-1-{4-(3-{6-[1-甲基-1-(甲磺酰基)乙基]喹啉-8-基}苯基)-5-[4-(甲磺酰基)苯基]-1，3-噻唑-2-基}乙醇
Figure A20048001834600911
步骤1：4-(3-{6-[1-甲基-1-(甲磺酰基)乙基]喹啉-8-基}苯基)-5-[4-(甲硫基)苯基]-1，3-噻唑-2-羧酸乙酯
根据实施例1所述方法，使用步骤1中的喹啉-2，步骤2中的4-甲基硫代苯甲醛和步骤5的硫代草氨酸乙酯制备。(省略了步骤3)。
步骤2：N-甲氧基-N-甲基-4-(3-{6-[1-甲基-1-(甲磺酰基)乙基]喹啉-8-基}苯基)-5-[4-(甲硫基)苯基]-1，3-噻唑-2-甲酰胺
在-78℃下，用1小时向甲氧基甲基胺的THF(0.08M)溶液中滴加入甲基碘化镁(3M，乙醚，1当量)。将反应混合物在-78℃下搅拌10分钟，加入来自步骤1的酯溶液并在-78℃下将反应混合物搅拌2小时。将混合物用AcOH猝灭，用NH4Cl溶液和EtOAc稀释。用盐水洗涤有机萃取液，经Na2SO4干燥，过滤并浓缩。将残余物经快速层析(甲苯∶丙酮，80∶20)纯化，得到标题化合物。
步骤3：1-{4-(3-{6-[1-甲基-1-(甲磺酰基)乙基]喹啉-8-基}苯基)-5-[4-(甲硫基)苯基]-1，3-噻唑-2-基}丙酮
根据Cer-1的一般方法，使用甲基碘化镁和来自步骤2的酰胺制备。
步骤4：1-(4-氯代苯基)-1-{4-(3-{6-[1-甲基-1-(甲磺酰基)乙基]喹啉-8-基}苯基)-5-[4-(甲硫基)苯基]-1，3-噻唑-2-基}乙醇
根据Cer-1的一般方法，使用4-氯代苯基溴化镁和来自步骤3的甲基酮制备。快速层析(CH2Cl2∶MeOH，96∶4)得到标题化合物。
步骤5：1-(4-氯代苯基)-1-{4-(3-{6-[1-甲基-1-(甲磺酰基)乙基]喹啉-8-基}苯基)-5-[4-(甲磺酰基)苯基]-1，3-噻唑-2-基}乙醇
根据Oxid-1的一般方法，使用来自步骤4的硫化物作为起始原料制备。快速层析(CH2Cl2∶MeOH，99∶1)得到标题化合物。
1H NMR(500MHz，丙酮-d6)：δ8.90(dd，1H)，8.44(dd，1H)，8.26(d，1H)，8.07(d，1H)，7.95(dd，2H)，7.90(t，1H)，7.83(dd，2H)，7.76(dd，1H)，7.71(dd，2H)，7.62(dt，1H)，7.56(dd，1H)，7.50(t，1H)，7.40(dd，2H)，6.05(s，OH)，3.12(s，3H)，2.72(s，3H)，2.11(s，3H)，1.98(s，6H).
根据上述方法(实施例1-80)制备以下化合物(表2)。数字表示从低分辨质谱仪在电喷雾电离条件下得到的它们代表性的(M+1)+值。
表2：
  实施例   化学名称   ESI-LRMS(M+1)+
  83   6-[1-甲基-1-(甲磺酰基)乙基]-8-(3-{2-[3-(甲磺酰基)苯基]-4-苯基-1，3-噻唑-5-基}苯基)喹啉   639.3
  84   2-[4-(3-氯代苯基)-5-(3-{6-[1-甲基-1-(甲磺酰基)乙基]喹啉-8-基}苯基)-1，3-噻唑-2-基]丙-2-醇   577.2
  85   2-[4-(4-氟代苯基)-5-(3-{6-[1-甲基-1-(甲磺酰基)乙基]喹啉-8-基}苯基)-1，3-噻唑-2-基]丙-2-醇   561.2
  86   8-{3-[4-(4-氯代苯基)-2-喹啉-5-基-1，3-噻唑-5-基]苯基}-6-[1-甲基-1-(甲磺酰基)乙基]喹啉   646.2
  87   2-{3-[4-(3-氯代苯基)-5-(3-{6-[1-甲基-1-(甲磺酰基)乙基]喹啉-8-基}苯基)-1，3-噻唑-2-基]苯基}丙-2-醇   653.5
  88   2-{3-[4-(3-氯代-4-氟代苯基)-5-(3-{6-[1-甲基-1-(甲磺酰基)乙基]喹啉-8-基}苯基)-1，3-噻唑-2-基]苯基}丙-2-醇   670.9
  89   2-{3-[4-[3，4-二(二氟代甲氧基)苯基]-5-(3-{6-[1-甲基-1-(甲磺酰基)乙基]喹啉-8-基}苯基)-1，3-噻唑-2-基]苯基}丙-2-醇   751.3
  90   N-{5-(3-{6-[1-甲基-1-(甲磺酰基)乙基]喹啉-8-基}苯基)-4-[4-(甲磺酰基)苯基]-1，3-噻唑-2-基}乙酰胺   619.7
  91   N-{5-(3-{6-[1-甲基-1-(甲磺酰基)乙基]喹啉-8-基}苯基)-4-[4-(甲磺酰基)苯基]-1，3-噻唑-2-基}吡啶-4-胺   655.4
  92   2-[5-(3-{6-[1-甲基-1-(甲磺酰基)乙基]喹啉-8-基}苯基)-4-吡啶-4-基-1，3-噻唑-2-基]丙-2-醇   543.9
  93   2-[5-(3-{6-[1-甲基-1-(甲磺酰基)乙基]喹啉-8-基}苯基)-4-(1-氧化吡啶-4-基)-1，3-噻唑-2-基]丙-2-醇   560.7
  94   2-[5-(4-氯代苯基)-4-(3-{6-[1-甲基-1-(甲磺酰基)乙基]喹啉-8-基}苯基)-1，3-噻唑-2-基]丙-2-醇   577.2
  95   2-{3-[4-(4-氯代苯基)-5-(3-{6-[1-甲基-1-(甲磺酰基)乙基]喹啉-8-基}苯基)-1，3-噻唑-2-基]苯基}丙-2-醇   653.6
  96   6-[1-甲基-1-(甲磺酰基)乙基]-8-{3-[5-(1H-四唑-5-基)吡啶-3-基]苯基}喹啉   471.1
                      实施例97
6-[1-甲基-1-(甲磺酰基)乙基]-8-(3-{3-[4-(甲磺酰基)苯基]噻吩-2-基}苯基)喹啉
步骤1：2-溴代-3-[4-(甲硫基)苯基]噻吩
根据偶联-1的一般方法，使用4-甲硫基苯硼酸和3-溴噻吩制备。快速层析(CH2Cl2)得到标题化合物。
步骤2：4-(2-溴代噻吩-3-基)苯基甲砜
根据Oxid-1的一般方法，使用步骤1的硫化物作为起始原料制备。
步骤3：6-[1-甲基-1-(甲磺酰基)乙基]-8-(3-{3-[4-(甲磺酰基)苯基]噻吩-2-基}苯基)喹啉
根据偶联-1的一般方法，使用喹啉-4和来自步骤2的3-溴噻吩制备。快速层析(甲苯∶EtOAc，70∶30)得到标题化合物。
1H NMR(500MHz，丙酮-d6)：δ8.88(dd，1H)，8.45(dd，1H)，8.25(d，1H)，8.03(d，1H)，7.89(d，2H)，7.70(m，2H)，7.62(m，3H)，7.55(dd，1H)，7.47(t，1H)，7.37(m，1H)，7.32(d，1H)，3.08(s，3H)，2.70(s，3H)，1.95(s，6H).
                      实施例98
1-(3”-{6-[1-甲基-1-(甲磺酰基)乙基]喹啉-8-基}-1，1’：2’，1”-三联苯-4-基)乙酮
步骤1：8-(2’-溴代-1，1’-联苯-3-基)-6-[1-甲基-1-(甲磺酰基)乙基]喹啉
根据偶联-1的一般方法，使用喹啉-4和1，2-二溴苯作为起始原料制备。快速层析(己烷∶EtOAc，50∶50)得到标题化合物。
步骤2：1-(3”-{6-[1-甲基-1-(甲磺酰基)乙基]喹啉-8-基}-1，1’：2’，1”-三联苯-4-基)乙酮
根据偶联-1的一般方法，使用来自步骤1的溴化物和4-苯乙酮硼酸作为起始原料制备。快速层析(己烷∶EtOAc，50∶50)得到标题化合物。
1H NMR(500MHz，丙酮-d6)：δ8.81(d，1H)，7.93(d，1H)，7.85(s，1H)，7.80(m，3H)，7.75(s，1H)，7.61(m，2H)，7.38(m，7H)，6.87(dd，1H)，2.35(s，3H)，2.05(s，3H)，1.65(s，6H).
+ESI(M+1)520.2
                      实施例99
2-(3”-{6-[1-甲基-1-(甲磺酰基)乙基]喹啉-8-基}-1，1’：2’1”-三联苯-4-基)丙-2-醇
步骤1：1-(2’-溴代-1，1’-联苯-4-基)乙酮
根据偶联-1的一般方法，使用4-苯乙酮硼酸和1，2-二溴苯作为起始原料制备。快速层析(己烷∶EtOAc，95∶5)得到标题化合物。
步骤2：2-(2’-溴代-1，1’-联苯-4-基)丙-2-醇
根据Cer-1的一般方法，使用甲基溴化镁和来自步骤1的酮作为起始原料制备。快速层析(己烷∶EtOAc，90∶10)得到标题化合物。
步骤3：2-(3”-{6-[1-甲基-1-(甲磺酰基)乙基]喹啉-8-基}-1，1’：2’，1”-三联苯-4-基)丙-2-醇
根据偶联-1的一般方法，使用喹啉-4和来自步骤2的溴化物作为起始原料制备。快速层析(己烷∶EtOAc，50∶50)得到标题化合物。
1H NMR(500MHz，丙酮-d6)：δ8.94(dd，1H)，8.45(dd，1H)，8.27(d，1H)，8.01(d，1H)，7.68(d，1H)，7.62(brs，1H)，7.55(m，2H)，7.48(m，3H)，7.42(d，2H)，7.38(t，1H)，7.21(m，3H).
+ESI(M+1)536.8
                      实施例100
6-[1-甲基-1-(甲磺酰基)乙基]-8-{3-[5-(3-甲基-1，2，4-噁二唑-5-基)-1-氧化吡啶-3-基]苯基}喹啉
根据偶联-1的一般方法，使用喹啉-4和Pyr-11作为起始原料制备。快速层析(EtOAc∶EtOH，90∶10)并从EtOAc/乙醚中结晶得到标题化合物。
根据偶联-1的一般方法，使用喹啉-4和以上所述中间体或工业产物(商品)制备以下化合物(表3)。数字表示从低分辨质谱仪在电喷雾电离条件下得到的它们代表性的(M+1)+值。
表3：
  实施例   中间体   化学名称   ESI-LRMS(M+1)+
  101   Pyr-1   6-[1-甲基-1-(甲磺酰基)乙基]-8-(3-{5-[4-(甲磺   573.1
  酰基)苯基]-1-氧化吡啶-3-基}苯基)喹啉
  102   Pyr-2   6-[1-甲基-1-(甲磺酰基)乙基]-8-(3-{5-[3-(甲磺酰基)苯基]-1-氧化吡啶-3-基}苯基)喹啉   573.6
  103   Pyr-3   6-[1-甲基-1-(甲磺酰基)乙基]-8-(3-{5-[2-(甲磺酰基)苯基]-1-氧化吡啶-3-基}苯基)喹啉   573.2
  104   Pyr-4   6-[1-甲基-1-(甲磺酰基)乙基]-8-(3-{2-[4-(甲磺酰基)苯基]吡啶-3-基}苯基)喹啉   557.1
  105   Pyr-5   6-[1-甲基-1-(甲磺酰基)乙基]-8-[3-(1-氧化-5-苯基吡啶-3-基)苯基]喹啉   495.1
  106   Pyr-6   8-{3-[5-(3，5-二氯代苯基)-1-氧化吡啶-3-基]苯基}-6-[1-甲基-1-(甲磺酰基)乙基]喹啉   563.1/565.1
  107   Pyr-7   8-{3-[5-(3，4-二甲氧基苯基)-1-氧化吡啶-3-基]苯基}-6-[1-甲基-1-(甲磺酰基)乙基]喹啉   555.1
  108   Pyr-8   6-[1-甲基-1-(甲磺酰基)乙基]-8-{3-[5-(5-甲基-1，2，4-噁二唑-3-基)-1-氧化吡啶-3-基]苯基}喹啉   501.1
  109   Pyr-9   6-[1-甲基-1-(甲磺酰基)乙基]-8-{3-[5-(5-甲基-1，3，4-噁二唑-2-基)-1-氧化吡啶-3-基]苯基}喹啉   501.1
  110   Pyr-10   8-{3-[6-(苄氧基)-5-(3-甲基-1，2，4-噁二唑-5-基)吡啶-3-基]苯基}-6-[1-甲基-1-(甲磺酰基)乙基]喹啉   591.2
  111   Pyr-12   6-[1-甲基-1-(甲磺酰基)乙基]-8-(3-{6-[4-(甲磺酰基)苯基]-1-氧化吡啶-3-基}苯基)喹啉   573.3
  112   Pyr-13   6-[1-甲基-1-(甲磺酰基)乙基]-8-(3-{5-[4-(甲磺酰基)苯基]-1-氧化吡啶-2-基}苯基)喹啉   573.3
  113   Pyr-14   6-[1-甲基-1-(甲磺酰基)乙基]-8-{3-[3-[4-(甲磺酰基)苯基]-5-(三氟甲基)吡啶-2-基]苯基}喹啉   625.3
  114   Pyr-15   1-(4-氯代苯基)-3-(3-{6-[1-甲基-1-(甲磺酰基)乙基]喹啉-8-基}苯基)吡啶-2(1H)-酮   529.1
  115   Pyr-16   6-[1-甲基-1-(甲磺酰基)乙基]-8-{3-[5-(2-甲基-2H-四唑-5-基)-1-氧化吡啶-3-基]苯基}喹啉   501.1
  116   Het-1   N-异丙基-5-(3-{6-[1-甲基-1-(甲磺酰基)乙基]喹啉-8-基}苯基)-4-[4-(甲磺酰基)苯基]噻吩-2-甲   647.4
  酰胺
  117   商品   6-[1-甲基-1-(甲磺酰基)乙基]-8-(1，1’：2，1”-三联苯-3-基)喹啉   478.1
  118   Phe-1   6-[1-甲基-1-(甲磺酰基)乙基]-8-[4”-(甲磺酰基)-1，1’：2’，1”-三联苯-3-基]喹啉   556.2
  119   Phe-2   6-[1-甲基-1-(甲磺酰基)乙基]-8-[2’-(5-甲基-1，3，4-噁二唑-2-基)-1，1’-联苯-3-基]喹啉   484.2
  120   Phe-3   3-{6-[1-甲基-1-(甲磺酰基)乙基]-喹啉-8-基}-4”-(甲磺酰基)-1，1’：2’，1”-三联苯-4’-羧酸甲酯
  121   商品   6-[1-甲基-1-(甲磺酰基)乙基]-8-(1，1’：4’，1”-三联苯-3-基)喹啉   478.2
  122   商品   6-[1-甲基-1-(甲磺酰基)乙基]-8-(1，1’：3’，1”-三联苯-3-基)喹啉   478.2
  123   Phe-4   2-[5-(3’-{6-[1-甲基-1-(甲磺酰基)乙基]喹啉-8-基}-1，1’-联苯-2-基)-1，3-噻唑-2-基]丙-2-醇   542.0
  124   Phe-5   6-[1-甲基-1-(甲磺酰基)乙基]-8-[3’-(1-氧化吡啶-4-基)-1，1’-联笨-3-基]喹啉   495.1
                      实施例125
5-(3-{6-[1-甲基-1-(甲磺酰基)乙基]喹啉-8-基}苯基)-3-(3-甲基-1，2，4-噁二唑-5-基)吡啶-2(1H)-酮
将实施例110(1.0当量)的CH2Cl2/TFA(2∶1，0.06M)的溶液在室温下搅拌2小时，蒸发挥发物，用EtOAc稀释，用Na2CO3溶液和盐水洗涤。经MgSO4干燥有机萃取液，过滤并浓缩。在EtOAc中搅拌并经过滤分离，得到标题化合物。
1H NMR(500MHz，DMSO-d6)：δ8.92(dd，1H)，8.62(d，1H)，8.51(dd，1H)，8.27(d，1H)，8.17(s，1H)，8.03(d，1H)，7.86(s，1H)，7.68(d，1H)，7.62-7.55(m，3H)，2.80(s，3H)，2.37(s，3H)，1.92(s，6H).
                      实施例126
6-[1-甲基-1-(甲磺酰基)乙基]-8-(3-{6-[4-(甲磺酰基)苯基]咪唑[2，1-b][1，3]噻唑-5-基}苯基)喹啉
Figure A20048001834600991
向实施例1的α-溴酮、步骤4(1.0当量)的DMF(0.1M)的溶液中加入2-氨基噻唑(1.6当量)。将混合物在120℃下加热1小时，冷却，用水、饱和NaHCO3和EtOAc稀释。用盐水洗涤有机萃取液，经Na2SO4干燥，过滤并浓缩。将残余物经快速层析(甲苯∶EtOAc，1∶3)纯化，得到标题化合物。
1H NMR(500MHz，丙酮-d6)：δ9.02(dd，1H)，8.50(dd，1H)，8.32(d，1H)，8.26(d，1H)，8.08-8.05(m，4H)，7.92(d，2H)，7.85(d，1H)，7.69(t，1H)，7.62-7.59(m，2H)，7.36(d，1H)，3.15(s，3H)，2.74(s，3H)，2.01(s，6H).
                      实施例127
6-[1-甲基-1-(甲磺酰基)乙基]-8-(3-{2-[4-(甲磺酰基)苯基]咪唑[1，2-α]吡啶-3-基}苯基)喹啉
根据实施例126所述方法并使用2-氨基吡啶作为起始原料制备。快速层析(甲苯∶EtOAc，1∶3)，得到标题化合物。
1H NMR(500MHz，丙酮-d6)：δ9.00(dd，1H)，8.50(d，1H)，8.48(dd，1H)，8.32(d，1H)，8.27(d，1H)，8.14(d，2H)，8.07(t，1H)，7.94-7.92(m，3H)，7.76(t，1H)，7.67(d，1H)，7.62-7.59(m，2H)，7.39(dd，1H)，7.03(dt，1H)，3.16(s，3H)，2.74(s，3H)，2.01(s，6H).
                      实施例128
[3-{6-[1-甲基-1-(甲磺酰基)乙基]喹啉-8-基}-4”-(甲硫基)-1，1’：2，2”-三联苯-4’-基]甲醇
Figure A20048001834601002
步骤1：2-溴代-3’-{6-[1-甲基-1-(甲磺酰基)乙基]喹啉-8-基}-1，1’-联苯-4-甲醛
根据偶联-1的一般方法使用喹啉-4和3，4-二溴苯甲醛作为起始原料制备。快速层析(己烷∶EtOAc，9∶1-1∶1)，得到标题化合物为泡沫状物。
步骤2：3-{6-[1-甲基-1-(甲磺酰基)乙基]喹啉-8-基}-4”-(甲硫基)-1，1’：2’，1”-三联苯-4’-甲醛
根据偶联-1的一般方法，使用来自步骤1的醛和4-甲硫基苯硼酸作为起始原料制备。快速层析(己烷∶EtOAc，3∶2-1∶1)，得到标题化合物。
步骤3：[3-{6-[1-甲基-1-(甲磺酰基)乙基]喹啉-8-基}-4”-(甲硫基)-1，1’：2’，1”-三联苯-4’-基]甲醇
在0℃下，向来自步骤2的醛的EtOH∶THF(4∶1，0.05M)的溶液中加入NaBH4(1当量)。将反应混合物在0℃下搅拌1小时，用NH4Cl溶液猝灭并用乙醚稀释。用盐水洗涤有机萃取液，经Na2SO4干燥，过滤并浓缩。将残余物经快速层析(己烷∶EtOAc，1∶1-1∶9)纯化，得到标题化合物。
1H NMR(500MHz，丙酮-d6)：δ8.91(dd，1H)，8.43(d，1H)，8.25(d，1H)，7.88(d，1H)，7.67(d，1H)，7.56(dd，1H)，7.55-7.46(m，4H)，7.42(t，1H)，7.29-7.18(m，5H)，4.76(d，2H)，4.33(t，1H)，2.70(s，3H)，2.474(s，3H)，1.97(s，6H).
                      实施例129
[3-{6-[1-甲基-1-(甲磺酰基)乙基]喹啉-8-基}-4”-(甲磺酰基)-1，1’：2’，1”-三联苯-4’-基]甲醇
根据Oxid-1的一般方法使用实施例128作为起始原料制备。将标题化合物分离为白色泡沫状物。
1H NMR(500MHz，丙酮-d6)：δ8.91(dd，1H)，8.44(d，1H)，8.26(d，1H)，7.98(d，1H)，7.85(d，2H)，7.68(d，1H)，7.58-7.52(m，7H)，7.41(t，1H)，7.25(d，1H)，4.79(d，2H)，4.4(t，1H)，3.03(s，3H)，2.71(s，3H)，1.97(s，6H).
                      实施例130
2-[3-{6-[1-甲基-1-(甲磺酰基)乙基]喹啉-8-基}-4”-(甲磺酰基)-1，1’：2’，1”-三联苯-4’-基]丙-2-醇
根据Cer-1的一般方法，使用实施例120作为起始原料制备。将残余物经快速层析(己烷∶EtOAc，1∶1-3∶7)纯化，得到标题化合物。
1H NMR(500MHz，丙酮-d6)：δ8.91(dd，1H)，8.42(dd，1H)，8.25(d，1H)，7.98(d，1H)，7.85(d，2H)，7.71-7.67(m，3H)，7.57-7.53(m，4H)，7.40(t，1H)，7.23(d，1H)，4.24(s，OH)，3.03(s，3H)，2.71(s，3H)，1.97(s，6H)，1.63(s，6H).
                      实施例131
3-{6-[1-甲基-1-(甲磺酰基)乙基]喹啉-8-基}-4”-(甲磺酰基)-1，1’：2’，1”-三联苯-4’-羧酸
向实施例120的THF∶MeOH(1∶1，0.05M)溶液中加入LiOH(2N，5当量)。将反应混合物在室温下搅拌24小时，用1N HCl酸化至pH 2并用EtOAc稀释。用盐水洗涤有机萃取液，经Na2SO4干燥，过滤并浓缩。将残余物在己烷/EtOAc中经超声处理并将标题化合物经过滤分离为白色粉未状物。
1H NMR(500MHz，CD3OD)：δ8.86(dd，1H)，8.44(d，1H)，8.22(d，1H)，8.16(dd，1H)，8.12(d，1H)，7.87(d，2H)，7.84(d，1H)，7.69(d，1H)，7.61-7.54(m，4H)，7.46(t，1H)，7.43(s，1H)，7.32(d，1H)，4.79(d，2H)，4.4(t，1H)，3.04(s，3H)，2.74(s，3H)，1.98(s，6H).
                      实施例132
6-[1-甲基-1-(甲磺酰基)乙基]-8-(3-{2-[4-(甲磺酰基)苯基]-1-氧化吡啶-3-基}苯基)喹啉
根据Oxid-2的一般方法，使用实施例104作为起始原料制备。将残余物在己烷/EtOAc中经超声处理并将标题化合物经过滤分离为白色粉未状物。
1H NMR(500MHz，丙酮-d6)：δ8.92(dd，1H)，8.42(dd，1H)，8.35(d，1H)，8.25(d，1H)，7.95(d，1H)，7.85(d，2H)，7.65(d，2H)，7.57-7.48(m，5H)，7.36(t，1H)，7.21(d，1H)，3.02(s，3H)，2.70(s，3H)，1.96(s，6H).
                      实施例133
8-{3-[3-(4-氟代苯基)-1，2，4-噁二唑-5-基]苯基}-6-[1-甲基-1-(甲磺酰基)乙基]喹啉
步骤1：3-{6-[1-甲基-1-(甲磺酰基)乙基]喹啉-8-基}苯甲酸甲酯
向喹啉-2的CH2Cl2∶MeOH(1∶2，0.03M)溶液中加入NaCN(1.8当量)、AcOH(1当量)，随后加入MnO2(8当量)。将反应混合物在室温下搅拌24小时，在硅藻土上过滤并用水稀释。将混合物用CH2Cl2萃取(3x)。用盐水洗涤有机萃取液，经MgSO4干燥，过滤并浓缩。将残余物经快速层析(己烷∶EtOAc，1∶1)纯化，得到标题化合物。
步骤2：3-{6-[1-甲基-1-(甲磺酰基)乙基]喹啉-8-基}苯甲酸
向来自步骤1的酯的THF(0.08M)溶液中加入LiOH(2N，5当量)。将反应混合物在室温下搅拌5小时，用AcOH酸化，用水稀释并用CH2Cl2萃取。用盐水洗涤有机萃取液，经Na2SO4干燥，过滤并浓缩。将标题化合物经过滤从己烷/乙醚中分离为固体。
步骤3：8-{3-[3-(4-氟代苯基)-1，2，4-噁二唑-5-基]苯基}-6-[1-甲基-1-(甲磺酰基)乙基]喹啉
向来自步骤2的酸的DMF(0.05M)溶液中加入CDI(2当量)和4-氟代-N’-羟基苯甲亚胺酰胺(2当量)。将反应混合物在室温下搅拌15分钟并在120℃下搅拌18小时。将反应混合物冷却至室温，用水稀释并用EtOAc萃取。用盐水洗涤有机萃取液，经MgSO4干燥，过滤并浓缩。将残余物经快速层析(己烷∶EtOAc，20∶80)纯化，得到标题化合物。
1H NMR(500MHz，丙酮-d6)：d 8.98(dd，1H)，8.64(s，1H)，8.55(dd，1H)，8.39(d，1H)，8.31(d，1H)，8.28(d，1H)，8.25(dd，2H)，8.08(d，1H)，7.82(t，1H)，7.63(dd，1H)，7.39(t，2H)，2.79(s，3H)，2.05(s，6H).+ESI(M+1)488.2.
                      实施例134
6-[1-甲基-1-(甲磺酰基)乙基]-8-(3-{4-[4-(甲硫基)苯基]吡啶-3-基}苯基)喹啉
Figure A20048001834601051
步骤1：4-氯代-3-(三丁基甲锡烷基)吡啶
在-78℃下，向LDA(1.1当量)的THF(0.05M)溶液中加入4-氯代吡啶(1当量)。1.5小时后加入三丁基氯化锡(1.5当量)并将反应混合物在室温下加温3小时。将反应混合物用水稀释并用EtOAc萃取。用盐水洗涤有机萃取液，经MgSO4干燥，过滤并浓缩。将残余物经快速层析(己烷∶EtOAc，95∶5)纯化，得到标题化合物。
+ESI(M+1)525.3
步骤2：8-[3-(4-氯代吡啶-3-基)苯基]-6-[1-甲基-1-(甲磺酰基)乙基]喹啉
根据偶联-3的一般方法，使用喹啉-3和来自步骤1的芳基锡作为起始原料制备。快速层析(CH2Cl2∶MeOH，99∶1)，得到标题化合物。
步骤3：6-[1-甲基-1-(甲磺酰基)乙基]-8-(3-{4-[4-(甲硫基)苯基]吡啶-3-基}苯基)喹啉
根据偶联-1的一般方法，使用4-甲硫基苯硼酸和来自步骤2的氯代吡啶作为起始原料制备。快速层析得到标题化合物。
1H NMR(500MHz，丙酮-d6)：δ8.91(dd，1H)，8.70(s，1H)，8.63(d，1H)，8.44(dd，1H)，8.27(d，1H)，7.92(d，1H)，7.76(d，1H)，7.58(d，1H)，7.56(dd，1H)，7.49(t，1H)，7.45(d，1H)，7.34(d，1H)，7.28(d，2H)，7.23(d，2H)，2.71(s，3H)，2.50(s，3H)，1.98(s，6H).
+ESI(M+1)525.3
                      实施例135
3”-{6-[1-甲基-1-(甲磺酰基)乙基]喹啉-8-基}-1，1’：2’，1”-三联苯-4-羧酸
Figure A20048001834601061
步骤1：8-(2’-溴代-1，1’-联苯-3-基)-6-[1-甲基-1-(甲磺酰基)乙基]喹啉
根据偶联-1的一般方法，使用喹啉-4和1，2-二溴代苯作为起始原料制备。快速层析(己烷∶EtOAc，1∶1)得到标题化合物。
步骤2：3”-{6-[1-甲基-1-(甲磺酰基)乙基]喹啉-8-基}-1，1’：2’，1”-三联苯-4-羧酸
根据偶联-1的一般方法，使用来自步骤1的芳基溴化物和4-羧基苯硼酸作为起始原料制备。快速层析(CH2Cl2∶MeOH，9∶1)得到标题化合物。
1H NMR(500MHz，丙酮-d6)：δ8.90(dd，1H)，8.43(dd，1H)，8.24(d，2H)，8.07(d，2H)，7.96(d，1H)，7.83(d，1H)，7.68(d，1H)，7.62(d，1H)，7.52(m，4H)，7.41(d，2H)，7.28(d，1H)，2.68(s，3H)，1.95(s，6H).-ESI(M-1)520.4
                      实施例136
2-(3-{6-[1-甲基-1-(甲磺酰基)乙基]喹啉-8-基}苯基)-3-[4-(甲磺酰基)苯基]喹喔啉
Figure A20048001834601071
将来自实施例1、步骤4的2-溴代-2-(3-{6-[1-甲基-1-(甲磺酰基)乙基]喹啉-8-基}苯基)-1-[4-(甲磺酰基)苯基]乙酮的DMF(0.05M)溶液和1，2-二氨基苯(2当量)在130℃下搅拌18小时。将反应混合物冷却至室温，用水稀释并用EtOAc萃取。用盐水洗涤有机萃取液，经MgSO4干燥，过滤并浓缩。将残余物经快速层析(己烷∶EtOAc，1∶1)纯化，得到标题化合物。
1H NMR(500MHz，丙酮-d6)：d 8.89(dd，1H)，8.43(dd，1H)，8.29(d，1H)，8.21(m，2H)，8.05(d，1H)，8.00(d，2H)，7.96(d，2H)，7.95(m，3H)，7.85(d，1H)，7.70(d，1H)，7.58(m，2H)，3.10(s，3H)，2.72(s，3H)，1.99(s，6H).
                      实施例137
6-[1-甲基-1-(甲磺酰基)乙基]-8-(3-{3-[4-(甲磺酰基)苯基]吡嗪-2-基}苯基)喹啉
步骤1：8-[3-(3-氯代吡嗪-2-基)苯基]-6-[1-甲基-1-(甲磺酰基)乙基]喹啉
根据偶联-1的一般方法，使用喹啉-4和1，2-二氯代吡嗪作为起始原料制备。快速层析(己烷∶EtOAc，3∶7)得到标题化合物。
步骤2：6-[1-甲基-1-(甲磺酰基)乙基]-8-(3-{3-[4-(甲硫基)苯基]吡嗪-2-基}苯基)喹啉
根据偶联-1的一般方法，使用4-甲硫基苯硼酸和来自步骤1的氯代吡嗪作为起始原料制备。快速层析(己烷∶EtOAc，2∶8)得到标题化合物。
步骤3：6-[1-甲基-1-(甲磺酰基)乙基]-8-(3-{3-[4-(甲磺酰基)苯基]吡嗪-2-基}苯基)喹啉
根据Oxid-1的一般方法，使用来自步骤2的硫醚作为起始原料制备。快速层析(己烷∶EtOAc，2∶8)得到标题化合物。
1H NMR(500MHz，DMSO-d6)：δ8.86(dd，1H)，8.78(d，1H)，8.75(d，1H)，8.45(dd，1H)，8.27(d，1H)，8.02(d，1H)，7.94(d，2H)，7.85(d，2H)，7.83(m，2H)，7.60(m，1H)，7.39(m，1H)，7.25(t，1H)，3.09(s，3H)，2.71(s，3H)，1.98(s，6H).+ESI(M+1)558.1
根据上述方法制备以下化合物(表4)。数字表示从低分辨质谱仪在电喷雾电离条件下得到的它们代表性的(M+1)+值。
表4：
  实施例   化学名称   ESI-LRMS(M+1)+
  138   6-[1-甲基-1-(甲磺酰基)乙基]-8-(3-{4-[4-(甲磺酰基)苯基]吡啶-3-基}苯基)喹啉   557.1
  139   6-[1-甲基-1-(甲磺酰基)乙基]-8-(3-{4-[4-(甲磺酰基)苯   573.3
  基]-1-氧化吡啶-3-基}苯基)喹啉
  140   6-[1-甲基-1-(甲磺酰基)乙基]-8-(3-{4-[3-(甲硫基)苯基]吡啶-3-基}苯基)喹啉   525.0
  141   8-(4’，5’-二氟代-4”-(甲硫基)-1，1’：2’，1”-三联苯-3-基]-6-[1-甲基-1-(甲磺酰基)乙基]喹啉   560.1
  142   8-(4’，5’-二氟代-4”-(甲磺酰基)-1，1’：2’，1”-三联苯-3-基]-6-[1-甲基-1-(甲磺酰基)乙基]喹啉   591.8
  143   8-(4”-氟代-1，1’：2，1”-三联苯-3-基)-6-[1-甲基-1-(甲磺酰基)乙基]喹啉   496.1
  144   6，7-二氯代-2-(3-{6-[1-甲基-1-(甲磺酰基)乙基]喹啉-8-基}苯基)-3-[4-(甲磺酰基)苯基]喹喔啉   676.1
  145   2-(4-氯代苯基)-3-(3-{6-[1-甲基-1-(甲磺酰基)乙基]喹啉-8-基}苯基)喹喔啉   564.1
  146   2-{4-[3-(3-{6-[1-甲基-1-(甲磺酰基)乙基]喹啉-8-基}苯基)喹喔啉-2-基]苯基}丙-2-醇   588.0
  147   2-[3，4-二(二氟代甲氧基)苯基]-3-(3-{6-[1-甲基-1-(甲磺酰基)乙基]喹啉-8-基}苯基)喹喔啉   662.0
  148   4-[3-(3-{6-[1-甲基-1-(甲磺酰基)乙基]喹啉-8-基}苯基)喹喔啉-2-基]苯甲酸   574.3
  149   N-环丙基-4-[3-(3-{6-[1-甲基-1-(甲磺酰基)乙基]喹啉-8-基}苯基)喹喔啉-2-基]苯甲酰胺   613.4
  150   2-(3-{6-[1-甲基-1-(甲磺酰基)乙基]喹啉-8-基}苯基)-3-(4-甲基苯基)喹喔啉   544.2
  151   2-(3-{6-[1-甲基-1-(甲磺酰基)乙基]喹啉-8-基}苯基)-3-苯基喹喔啉   530.2
  152   2-(4-氟代苯基)-3-(3-{6-[1-甲基-1-(甲磺酰基)乙基]喹啉-8-基}苯基)喹喔啉   548.8
  153   2-{4-[3-(3-{6-[1-甲基-1-(甲磺酰基)乙基]喹啉-8-基}苯基)吡嗪-2-基]苯基}丙-2-醇   536.8
  154   6-[1-甲基-1-(甲磺酰基)乙基]-8-(3-{3-[4-(甲硫基)苯基]吡嗪-2-基}苯基)喹啉   526.3
  155   8-{3-[3-(4-氟代苯基)吡嗪-2-基]苯基}-6-[1-甲基-1-(甲磺   498.2
  酰基)乙基]喹啉
  156   8-(3-{2-(2-乙基吡啶-4-基)-4-[4-(甲磺酰基)苯基]-1，3-噻唑-5-基}苯基)-6-[1-甲基-1-(甲磺酰基)乙基]喹啉   668.3
  157   2-(4-{5-(3-{6-[1-甲基-1-(甲磺酰基)乙基]喹啉-8-基}苯基)-4-[4-(甲磺酰基)苯基]-1，3-噻唑-2-基}苯基)丙-2-醇   697.5
                      实施例158
5-(3-{6-[1-甲基-1-(甲磺酰基)乙基]喹啉-8-基}苯基)-6-[4-(甲磺酰基)苯基]吡啶-2(1H)-酮
Figure A20048001834601101
在0℃下，向来自实施例1步骤3的酮的MeOH(0.15M)悬浮液中缩合NH3(30％容积)和附加量的丙炔酸甲酯(6当量)。将反应混合物在压力管中在150℃下加热5小时，冷却至室温并浓缩至干燥。将残余物经快速层析(EtOH∶EtOAc，12∶88)纯化，得到标题化合物。
1H NMR(500MHz，丙酮-d6)：δ11.15(brs，1H)，8.87(dd，1H)，8.41(dd，1H)，8.23(d，1H)，7.95(d，1H)，7.88(dd，2H)，7.72(d，1H)，7.69(dd，2H)，7.63(dt，2H)，7.53(m，2H)，7.38(t，1H)，7.18(dt，1H)，6.59(d，1H)，3.04(s，3H)，2.69(s，3H)，1.94(s，6H).
                      实施例159
1-甲基-5-(3-{6-[1-甲基-1-(甲磺酰基)乙基]喹啉-8-基}苯基)-6-[4-(甲磺酰基)苯基]吡啶-2(1H)-酮
在0℃下，向来自实施例158的DMF(0.05M)溶液中加入NaH(1.1当量)并随后加入MeI(6当量)。将反应混合物在室温下搅拌1小时，用NH4Cl溶液稀释并用EtOAc萃取。用盐水洗涤有机萃取液，经MgSO4干燥，过滤并浓缩。将残余物经快速层析(己烷∶EtOAc，70∶30，然后EtOH∶EtOAc，12∶88)纯化，得到标题化合物和实施例160。
1H NMR(500MHz，丙酮-d6)：δ8.94(dd，1H)，8.45(dd，1H)，8.26(d，1H)，7.97(m，3H)，7.74(d，2H)，7.59(m，3H)，7.46(t，1H)，7.30(t，1H)，7.12(d，1H)，6.60(d，1H)，3.26(s，3H)，3.00(s，3H)，2.74(s，3H)，2.00(s，6H).
                      实施例160
8-(3-{6-甲氧基-2-[4-(甲磺酰基)苯基]吡啶-3-基}苯基)-6-[1-甲基-1-(甲磺酰基)乙基]喹啉
Figure A20048001834601112
根据实施例159所述方法制备。
1H NMR(500MHz，丙酮-d6)：δ8.89(dd，1H)，8.44(dd，1H)，8.26(d，1H)，8.00(d，1H)，7.90(d，1H)，7.87(d，2H)，7.79(d，2H)，7.71(dt，1H)，7.61(t，1H)，7.56(dd，1H)，7.48(t，1H)，7.29(dt，1H)，6.96(d，1H)，4.03(s，3H)，3.10(s，3H)，2.71(s，3H)，1.97(s，6H).
                      实施例161
8-(3-{6-(二氟代甲氧基)-2-[4-(甲磺酰基)苯基]吡啶-3-基}苯基)-6-[1-甲基-1-(甲磺酰基)乙基]喹啉
根据实施例159所述方法，但是使用溴二氟代乙酸乙酯作为亲电子试剂制备。快速层析(己烷∶EtOAc，70∶30，然后EtOH∶EtOAc，12∶88)得到标题化合物。
1H NMR(500MHz，丙酮-d6)：δ8.89(dd，1H)，8.45(dd，1H)，8.27(d，1H)，8.13(d，1H)，8.01(d，1H)，7.89(d，2H)，7.87(t，1H)，7.80(d，2H)，7.76(dt，1H)，7.65(t，1H)，7.57(dd，1H)，7.51(t，1H)，7.34(dt，1H)，7.22(d，2H)，3.11(s，3H)，2.71(s，3H)，1.97(s，6H).
                      实施例162
8-(3-{6-[(4-氟代苄基)氧基]-2-[4-(甲磺酰基)苯基]吡啶-3-基}苯基)-6-[1-甲基-1-(甲磺酰基)乙基]喹啉
根据实施例159所述方法，但是使用4-氟代苄基溴化物作为亲电子试剂制备。快速层析(己烷∶EtOAc，70∶30，然后EtOH∶EtOAc，12∶88，EtOH∶EtOAc，5∶95)得到标题化合物和实施例162。
1H NMR(500MHz，丙酮-d6)：δ8.89(dd，1H)，8.44(dd，1H)，8.26(d，1H)，8.01(d，1H)，7.92(d，1H)，7.88(d，2H)，7.78(d，2H)，7.72(dt，1H)，7.61(m，3H)，7.56(dd，1H)，7.47(t，1H)，7.30(dt，1H)，7.19(t，2H)，7.02(d，1H)，5.53(s，2H)，3.10(s，3H)，2.71(s，3H)，1.97(s，6H).
                      实施例163
1-(4-氟代苄基)-5-(3-{6-[1-甲基-1-(甲磺酰基)乙基]喹啉-8-基}苯基)-6-[4-(甲磺酰基)苯基]吡啶-2(1H)-酮
根据实施例162所述方法制备。
1H NMR(500MHz，丙酮-d6)：δ8.93(dd，1H)，8.44(dd，1H)，8.25(d，1H)，7.92(d，1H)，7.82(d，2H)，7.68(d，1H)，7.57(m，2H)，7.47(d，2H)，7.43(s，1H)，7.29(t，1H)，7.14(d，2H)，6.98(t，2H)，6.92(m，2H)，6.73(d，1H)，5.18(br s，2H)，2.99(s，3H)，2.73(s，3H)，1.98(s，6H).
                      实施例164
5-(4-氟代苯基)-6-(3-{6-[1-甲基-1-(甲磺酰基)乙基]喹啉-8-基}苯基)吡啶-2(1H)-酮
Figure A20048001834601141
步骤1：2-(4-氟代苯基)-1-(3-{6-[1-甲基-1-(甲磺酰基)乙基]喹啉-8-基}苯基)乙酮
根据实施例1、步骤1-2所述方法，使用步骤1中的喹啉-2和步骤2中的4-氟代苯甲醛制备。快速层析(己烷∶EtOAc，40∶60)得到标题化合物。
步骤2：5-(4-氟代苯基)-6-(3-{6-[1-甲基-1-(甲磺酰基)乙基]喹啉-8-基}苯基)吡啶-2(1H)-酮
根据实施例158所述方法制备。快速层析(EtOH∶EtOAc，12∶88)得到标题化合物。
1H NMR(500MHz，丙酮/氯乙酸＝2∶1)：δ8.89(dd，1H)，8.39(dd，1H)，8.22(d，1H)，7.88(s，1H)，7.79(d，2H)，7.62(s，1H)，7.57(d，1H)，7.54(dd，1H)，7.46(t，1H)，7.38(d，1H)，7.22(m，2H)，7.02(t，2H)，6.52(d，2H)，2.67(s，3H)，1.96(s，6H).
                      实施例165
5-(4-氟代苯基)-1-甲基-6-(3-{6-[1-甲基-1-(甲磺酰基)乙基]喹啉-8-基}苯基)吡啶-2(1H)-酮
Figure A20048001834601151
根据实施例159所述方法，使用实施例164作为起始原料制备。将残余物快速层析(己烷∶EtOAc，60∶40，然后EtOH∶EtOAc，8∶92)纯化，得到标题化合物和实施例166。
1H NMR(500MHz，丙酮-d6)：δ8.97(dd，1H)，8.47(dd，1H)，8.31(d，1H)，8.05(d，1H)，7.98(s，1H)，7.80(s，1H)，7.77(d，1H)，7.60(dd，1H)，7.50(m，2H)，7.31(d，1H)，7.26(m，2H)，6.98(t，2H)，6.54(d，2H)，3.38(s，3H)，2.73(s，3H)，2.01(s，3H)，1.99(s，3H).
                      实施例166
8-{3-[3-(4-氟代苯基)-6-甲氧基吡啶-2-基]苯基}-6-[1-甲基-1-(甲磺酰基)乙基]喹啉
Figure A20048001834601152
根据实施例165所述方法制备。
1H NMR(500MHz，丙酮-d6：δ8.90(dd，1H)，8.44(dd，1H)，8.27(dd，1H)，7.96(dd，1H)，7.80(t，1H)，7.75(d，1H)，7.72(dt，1H)，7.57(dd，1H)，7.48(dt，1H)，7.41(t，1H)，7.32(m，2H)，7.11(t，2H)，6.87(d，1H)，4.01(s，3H)，2.70(s，3H)，1.98(s，6H).
                      实施例167
N-环丙基-8-(3-{2-(1-羟基-1-甲基乙基)-4-[4-(甲磺酰基)苯基]-1，3-噻唑-5-基}苯基)喹啉-6-甲酰胺
步骤1：2-{5-(3-溴代苯基)-4-[4-(甲磺酰基)苯基]-1，3-噻唑-2-基}丙-2-醇
根据实施例71所述方法，使用3-溴代苯甲醛作为前体制备。快速层析(己烷∶EtOAc，50∶50-20∶80)得到标题化合物。
步骤2：2-{5-[3-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂硼戊环-2-基)-苯基-4-[4-(甲磺酰基)苯基]-1，3-噻唑-2-基}丙-2-醇
根据喹啉-4所述方法，使用来自步骤1的溴化物制备。快速层析(己烷∶EtOAc，50∶50)得到标题化合物。
步骤3：N-环丙基-8-(3-{2-(1-羟基-1-甲基乙基)-4-[4-(甲磺酰基)苯基]-1，3-噻唑-5-基}苯基)喹啉-6-甲酰胺
根据偶联-1的方法，使用得自步骤2的硼酸酯和喹啉-5作为起始原料制备。快速层析(己烷∶EtOAc，10∶90)得到标题化合物。
1H NMR(500MHz，丙酮-d6)：δ8.94(dd，1H)，8.48(br s，1H)，8.45(d，1H)，8.22(d，1H)，8.16(s，NH)，7.94(m，4H)，7.81(m，2H)，7.62(t，1H)，7.59(d，1H)，7.50(d，1H)，5.21(s，OH)，3.19(s，3H)，3.00(s，1H)，1.71(s，6H)，0.80(m，2H)，0.68(m，2H).
                      实施例168
8-(3-{2-(1-羟基-1-甲基乙基)-4-[4-(甲磺酰基)苯基]-1，3-噻唑-5-基}苯基)喹啉-6-羧酸
Figure A20048001834601171
根据偶联-1所述方法，使用来自实施例167、步骤2的硼酸酯和来自喹啉-5、步骤1的8-溴代喹啉-6-羧酸作为起始原料制备。快速层析(CH2Cl2∶MeOH，90∶10)得到标题化合物。
1H NMR(500MHz，CD3OD)：δ9.35(d，1H)，9.17(dd，1H)，9.03(brs，1H)，8.43(brs，1H)，8.18(m，1H)，7.93(d，2H)，7.87(d，2H)，7.69(m，4H)，3.40(s，OH)，3.17(s，3H)，1.71(s，6H).+ESI，Q1(M+1)545.2
                      实施例169
2-[4-[4-(甲磺酰基)苯基]-5-(3-{6-[1-甲基-1-(1H-四唑-5-基)乙基]喹啉-8-基}苯基)-1，3-噻唑-2-基]丙-2-醇
步骤1：8-溴代-6-[1-甲基-1-(1H-四唑-5-基)乙基]喹啉
向喹啉-6的二甲苯(0.2M)溶液中加入三丁基氯化锡(5当量)和叠氮化钠(5当量)。将反应混合物在135℃下搅拌2天。将反应混合物用NaOH 5N稀释并用甲苯/己烷洗涤经过滤分离出的固体。将该物质悬浮并在MeOH/Et2O中搅拌，经过滤分离标题产物。
步骤2：2-[4-[4-(甲磺酰基)苯基]-5-(3-{6-[1-甲基-1-(1H-四唑-5-基)乙基]喹啉-8-基}苯基)-1，3-噻唑-2-基]丙-2-醇
根据偶联-1所述方法，使用来自实施例167、步骤2的硼酸酯和来自步骤1的四唑作为起始原料制备。快速层析(CH2Cl2∶MeOH∶NH4OH，90∶10∶5)得到标题化合物。
1H NMR(500MHz，丙酮-d6：δ8.82(dd，1H)，8.33(dd，1H)，7.93(m，4H)，7.87(d，1H)，7.76(brs，1H)，7.72(d，1H)，7.69(d，1H)，7.50(m，2H)，7.42(d，1H)，5.51(br s，NH)，3.32(s，OH)，3.15(s，3H)，1.98(s，6H)，1.71(s，6H).+ESI，Q1(M+1)611.3
                      实施例170
1，1，1，3，3，3-六氟代-2-[8-(3-{2-(1-羟基-1-甲基乙基)-4-[4-(甲磺酰基)苯基]-1，3-噻唑-5-基}苯基)喹啉-6-基]丙-2-醇
步骤1：3-溴代-4-(六氟代-2-羟基异丙基)苯胺
向4-(六氟代-2-羟基异丙基)苯胺的DMF(0.08M)溶液中加入NBS(1.1当量)。将反应混合物在室温下搅拌1小时，用水稀释并用EtOAc萃取。用盐水洗涤有机萃取液，经MgSO4干燥，过滤并浓缩得到标题化合物。
步骤2：2-(8-溴代喹啉-6-基)-1，1，1，3，3，3-六氟代丙-2-醇
根据喹啉-5、步骤1所述方法，使用来自步骤1的苯胺作为起始原料制备。快速层析(己烷∶EtOAc，80∶20-50∶50)得到标题化合物。
步骤3：1，1，1，3，3，3-六氟代-2-[8-(3-{2-(1-羟基-1-甲基乙基)-4-[4-(甲磺酰基)苯基]-1，3-噻唑-5-基}苯基)喹啉-6-基]丙-2-醇
根据偶联-1的方法，使用来自实施例167、步骤2的硼酸酯和来自步骤1的喹啉作为起始原料制备。快速层析(己烷∶EtOAc，80∶20-50∶50)得到标题化合物。
1H NMR(500MHz，丙酮-d6)：δ8.98(d，1H)，8.60(d，1H)，8.46(s，1H)，8.13(s，1H)，7.94(m，4H)，7.82(m，2H)，7.66(dd，1H)，7.61(t，1H)，7.51(d，1H)，5.21(s，OH)，3.12(s，3H)，2.87(s，OH)，2.05(s，3H)，1.72(s，6H).+ESI，Q1(M+1)667.4

Claims (32)

1.由式(I)代表的化合物或其药学上可接受的盐，
其中
S1、S2和S3独立是
1.H，
2.-OH，
3.卤素，
4.-C1-C6烷基，
5.任选由1、2或3个卤原子取代的-O-C1-C6烷基，或
-CN；
R1是
1.-(C1-C6烷基)-SOn-(C1-C6烷基)基团，任选由1、2或3个取代基取代；其中每一个取代基独立是卤素、-OH和-CN，
2.-C(O)-O-芳基，
3.-C(O)-NH-芳基，
4.-C(O)-NH-杂环或其N-氧化物，
5.-C(O)-NH-C1-C6烷基，
6.-C(O)-NH-环C3-C6烷基，
7.-C1-C6烷基，任选由1-6个卤素和1个羟基取代，
8.-COOH，
9.-C1-C6烷基-COOH，
10.-O-C1-C6烷基，
11.-环C3-C6烷基，
12.-C3-C6烷基-杂环，
13.芳基，
14.杂环，
15.羰基，
16.氨基甲酰基，或
17.-SOn-(C1-C6烷基)；
每一个n独立是0、1或2；
Ar1和Ar2每一个独立是芳基或杂环或其N-氧化物；
R2是
1.氢，
2.芳基，任选由1、2或3个选自卤素的取代基取代，
3.杂环，任选由1、2或3个卤素取代，
4.-C1-C6烷基，任选由1、2或3个选自羟基和卤素的取代基取代，
5.-COOH，
6.1、2或3个卤素，
7.-SOn-(C1-C6烷基)，
8.-N(H)-S(O)n-C1-C6烷基，
9.-O-C1-C6烷基取代基，每一个任选由1、2或3个卤素取代，
10.-C(O)-N(H)-C3-C6环烷基，或
11.-C(O)-C1-C6烷基；
R3是
1.氢，
2.-C1-C6烷基，任选由羟基、-S(O)nC1-C6烷基、杂环或1、2、3、4、5或6个卤素取代，
3.芳基或C6-C12环烷基，任选由苯基、-C1-C6烷基、-S(O)nC1-C6烷基、-C(O)-O-C1-C6烷基、-COOH、羟基-C1-C6烷基-或1、2或3个卤素取代，
4.杂环或任选由1、2或3个独立选自苯基、卤素、C1-C6烷基、羟基C1-C6烷基、-COOH、-C(O)-O-C1-C6烷基的取代基取代，
5.氨基，
6.-C(O)-O-C1-C6烷基，
7.-C1-C6烷基-O-苯基，任选由1、2或3个卤素取代，
8.-C1-C6烷基-苯基，任选由1或2个选自羟基和卤素的取代基取代，
9.-COOH，
10.卤素，
11.-SOn-(C1-C6烷基)，
12.-N(H)-S(O)n-C1-C6烷基，任选由1、2或3个卤素取代，
13.-N(H)-C(O)-C1-C6烷基，
14.-N(H)-杂环，任选由1、2或3个卤素取代，
15.-N(H)-芳基，任选由1、2或3个卤素取代，
16.-N(H)-C1-C6烷基，任选由1、2或3个卤素取代，
17.-C(O)-N(H)-C1-C6烷基，任选由1、2或3个卤素取代，
18.-C(O)-NH-C3-C6环烷基，
19.-O-C1-C6烷基，任选由1、2或3个卤素或由任选由1、2或3个卤素取代的苯基取代；
R4是
1.H，
2.卤素，
3.-CN，
4.-C1-C6烷基，
5.-O-C1-C6烷基，任选由1、2或3个卤素取代，
6.-C1-C6烷基-苯基，苯基任选由卤素取代，或
7.氧代基。
2.根据权利要求1的化合物或其药学上可接受的盐，其中Ar1是吡啶或吡啶酮或其N-氧化物。
3.根据权利要求2的化合物或其药学上可接受的盐，其中Ar2是苯基、噁二唑或噻二唑。
4.根据权利要求3的化合物或其药学上可接受的盐，其中
R1是-(C1-C6烷基)-SOn-(C1-C6烷基)；和
R2是-SOn-C1-C6烷基。
5.根据权利要求1的化合物或其药学上可接受的盐，其中Ar1是苯基。
6.根据权利要求5的化合物或其药学上可接受的盐，其中Ar2是苯基、噁二唑、噻二唑、吡啶或吡啶酮或其N-氧化物。
7.根据权利要求6的化合物或其药学上可接受的盐，其中
R1是-(C1-C6烷基)-SOn-(C1-C6烷基)；和
R2是-SOn-C1-C6烷基。
8.根据权利要求1的化合物或其药学上可接受的盐，其中
Ar1是噻唑或噁唑。
9.根据权利要求8的化合物或其药学上可接受的盐，其中
Ar2是苯基、吡啶或吡啶酮或其N-氧化物。
10.根据权利要求9的化合物或其药学上可接受的盐，其中
R1是-(C1-C6烷基)-SOn-(C1-C6烷基)；和
R2是-SOn-C1-C6烷基。
11.根据权利要求1的化合物或其药学上可接受的盐，它为式Ia的化合物或其药学上可接受的盐，
其中
Ar1是苯基、吡啶、吡啶酮、嘧啶、噻吩、噻唑、三唑、四唑、噁唑、噻吩并二唑、吡啶并二唑、咪唑并噻唑或喹喔啉或其N-氧化物；和
Ar2是苯基、吡啶、吡啶酮、噁二唑或噻二唑或其N-氧化物。
12.根据权利要求11的化合物或其药学上可接受的盐，其中：
R2是苯基、-COOH、-C1-C6烷基、-C1-C6烷氧基、一或二-卤代-C1-C6烷氧基、羟基C1-C6烷基或-SOn-(C1-C6烷基)或1、2或3个卤素。
13.根据权利要求12的化合物或其药学上可接受的盐，其中：
R3是氢、氨基、联苯基、N-(叔-丁氧基羰基)-4-苯基吡咯烷-3-基、N-(叔-丁氧基羰基)氮杂环丁烷-3-基、N-(叔-丁氧基羰基)吡咯烷-3-基、3-氯代-4-氟代苯基、4-氯代苯氧基甲基、2-氯代苯基、4-氯代苯基、乙氧基羰基、呋喃-2-基、呋喃-3-基、咪唑-2-基、2，3-二氢化茚-1-基、2，3-二氢化茚-2-基、1H-吲哚-2-基、1H-吲哚-3-基、1H-吲哚-4-基、1H-吲哚-5-基、1H-吲哚-6-基、1H-吲哚-7-基、异喹啉-1-基、异喹啉-4-基、异喹啉-5-基、异喹啉-8-基、异噁唑-3-基、3-甲氧基羰基苯基、4-甲氧基羰基苯基、甲基、1-甲基-1H-吡唑-3-基、1-甲基-1H-吡唑-4-基、1-甲基-1H-吡唑-5-基、2-甲基苯基、3-甲基苯基、4-甲基苯基、2-甲基吡啶-5-基、甲基磺酰基甲基、2-甲基磺酰基苯基、3-甲基磺酰基苯基、4-甲基磺酰基苯基、吗啉-4-基甲基、苯基、吡嗪基、1H-吡唑-3-基、吡啶-2-基、吡啶-3-基、吡啶-4-基、3-吡啶基甲基、嘧啶-2-基、嘧啶-4-基、嘧啶-5-基、喹啉-4-基、喹啉-5-基、喹啉-8-基、5，6，7，8-四氢-1，8-二氮杂萘-2-基、5，6，7，8-四氢-5H-苯并[a][7]轮烯-5-基、5，6，7，8-四氢-5H-苯并[a][7]轮烯-6-基、四氢呋喃-2-基、1，2，3，4-四氢萘-1-基、1，2，3，4-四氢萘-2-基、1，3-噻唑-2-基、1，3-噻唑-5-基、噻吩-2-基和噻吩-2-基。
14.根据权利要求11的化合物或其药学上可接受的盐，其中：
Ar1是噻唑；
Ar2是苯基；和
R2是-SO2-C1-C6烷基或卤素或由羟基或1-3个卤素任选取代的C1-C6烷基。
15.根据权利要求14的化合物或其药学上可接受的盐，其中：
R3是氢或任选由羟基、-S(O)nC1-C6烷基或1-6个卤素取代的-C1-C6烷基。
16.根据权利要求11的化合物或其药学上可接受的盐，其中：
Ar1是吡啶或其N-氧化物；
Ar2是噁二唑；和
R2是
1.-C1-C6烷基，任选由羟基、-S(O)nC1-C6烷基或1-3个卤素取代基取代，
2.-N(H)-C(O)-C1-C6烷基，
3.-COOH，或
4.-C(O)-NH-C3-C6环烷基。
17.根据权利要求16的化合物或其药学上可接受的盐，其中：
R3是氢。
18.根据权利要求1的化合物，选自：
8-(3-{2-(3-氯代苯基)-4-[4-(甲基磺酰基)苯基]-1，3-噻唑-5-基}苯基)-6-[1-甲基-1-(甲基磺酰基)乙基]喹啉，
6-[1-甲基-1-(甲基磺酰基)乙基]-8-{3-[4-[4-(甲基磺酰基)苯基]-2-(1-氧化吡啶-4-基)-1，3-噻唑-5-基]苯基}喹啉，
6-[1-甲基-1-(甲基磺酰基)乙基]-8-{3-[4-[4-(甲基磺酰基)苯基]-2-(1-氧化吡啶-3-基)-1，3-噻唑-5-基]苯基}喹啉，
2-(3-{5-(3-{6-[1-甲基-1-(甲基磺酰基)乙基]喹啉-8-基}苯基)-4-[4-(甲基磺酰基)苯基]-1，3-噻唑-2-基}苯基)丙-2-醇，
3-{5-(3-{6-[1-甲基-1-(甲基磺酰基)乙基]喹啉-8-基)苯基)-4-[4-(甲基磺酰基)苯基]-1，3-噻唑-2-基}苯甲酸，
2-{5-(3-{6-[1-甲基-1-(甲基磺酰基)乙基]喹啉-8-基}苯基)-4-[4-(甲基磺酰基)苯基]-1，3-噻唑-2-基}丙-2-醇，
6-[1-甲基-1-(甲基磺酰基)乙基]-8-(3-{2-(3-甲基-1，2，4-噁二唑-5-基)-4-[4-(甲基磺酰基)苯基]-1，3-噻唑-5-基}苯基)喹啉，
6-[1-甲基-1-(甲基磺酰基)乙基]-8-(3-{4-[4-(甲基磺酰基)苯基]-1，3-噻唑-5-基}苯基)喹啉，
N-环丙基-5-(3-{6-[1-甲基-1-(甲基磺酰基)乙基]喹啉-8-基}苯基)-4-[4-(甲基磺酰基)苯基]-1，3-噻唑-2-甲酰胺，
6-[1-甲基-1-(甲基磺酰基)乙基]-8-(3-{2-(6-甲基-1-氧化吡啶-3-基)-4-[4-(甲基磺酰基)苯基]-1，3-噻唑-5-基}苯基)喹啉，
2-[4-(4-氯代苯基)-5-(3-{6-[1-甲基-1-(甲基磺酰基)乙基]喹啉-8-基}苯基)-1，3-噻唑-2-基]丙-2-醇，
6-[1-甲基-1-(甲基磺酰基)乙基]-8-(3-{2-甲基-4-[4-(甲基磺酰基)苯基]-1，3-噁唑-5-基}苯基)喹啉，
2-{4-(3-{6-[1-甲基-1-(甲基磺酰基)乙基]喹啉-8-基}苯基)-5-[4-(甲基磺酰基)苯基]-1，3-噻唑-2-基}丙-2-醇，
1，1，1-三氟-N-{5-(3-{6-[1-甲基-1-(甲基磺酰基)乙基]喹啉-8-基}苯基)-4-[4-(甲基磺酰基)苯基]-1，3-噻唑-2-基}甲磺酰胺，
2-[5-(3-{6-[1-甲基-1-(甲基磺酰基)乙基]喹啉-8-基}苯基)-4-吡啶-3-基-1，3-噻唑-2-基]丙-2-醇，
2-[5-(3-{6-[1-甲基-1-(甲基磺酰基)乙基]喹啉-8-基}苯基)-4-(1-氧化吡啶-3-基)-1，3-噻唑-2-基]丙-2-醇，
1-(4-氯代苯基)-1-{4-(3-{6-[1-甲基-1-(甲基磺酰基)乙基]喹啉-8-基}苯基)-5-[4-(甲基磺酰基)苯基]-1，3-噻唑-2-基}乙醇，
6-[1-甲基-1-(甲基磺酰基)乙基]-8-(3-{3-[4-(甲基磺酰基)苯基]噻吩-2-基}苯基)喹啉，
1-(3”-{6-[1-甲基-1-(甲基磺酰基)乙基]喹啉-8-基}-1，1’：2’，1”-三联苯-4-基)乙酮，
2-(3”-{6-[1-甲基-1-(甲基磺酰基)乙基]喹啉-8-基}-1，1’：2’，1”-三联苯-4-基)丙-2-醇，
6-[1-甲基-1-(甲基磺酰基)乙基]-8-{3-[5-(3-甲基-1，2，4-噁二唑-5-基)-1-氧化吡啶-3-基]苯基}喹啉，
5-(3-{6-[1-甲基-1-(甲基磺酰基)乙基]喹啉-8-基}苯基)-3-(3-甲基-1，2，4-噁二唑-5-基)吡啶-2(1H)-酮，
6-[1-甲基-1-(甲基磺酰基)乙基]-8-(3-{6-[4-(甲基磺酰基)苯基]咪唑并[2，1-b][1，3]噻唑-5-基}苯基)喹啉，
6-[1-甲基-1-(甲基磺酰基)乙基]-8-(3-{2-[4-(甲基磺酰基)苯基]咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基}苯基)喹啉，
[3-{6-[1-甲基-1-(甲基磺酰基)乙基]喹啉-8-基}-4”-(甲硫基)-1，1’：2’，1”-三联苯-4’-基]甲醇，
[3-{6-[1-甲基-1-(甲基磺酰基)乙基]喹啉-8-基}-4”-(甲基磺酰基)-1，1’：2’，1”-三联苯-4’-基]甲醇，
2-[3-{6-[1-甲基-1-(甲基磺酰基)乙基]喹啉-8-基}-4”-(甲基磺酰基)-1，1’：2’，1”-三联苯-4’-基]丙-2-醇，
3-{6-[1-甲基-1-(甲基磺酰基)乙基]喹啉-8-基}-4”-(甲基磺酰基)-1，1’：2’，1”-三联苯-4’-羧酸，
6-[1-甲基-1-(甲基磺酰基)乙基]-8-(3-{2-[4-(甲基磺酰基)苯基]-1-氧化吡啶-3-基}苯基)喹啉，
8-{3-[3-(4-氟代苯基)-1，2，4-噁二唑-5-基]苯基}-6-[1-甲基-1-(甲基磺酰基)乙基]喹啉，
6-[1-甲基-1-(甲基磺酰基)乙基]-8-(3-{4-[4-(甲硫基)苯基]吡啶-3-基}苯基)喹啉，
3”-{6-[1-甲基-1-(甲基磺酰基)乙基]喹啉-8-基}-1，1’：2’，1”-三联苯-4-羧酸，
2-(3-{6-[1-甲基-1-(甲基磺酰基)乙基]喹啉-8-基}苯基)-3-[4-(甲基磺酰基)苯基]喹喔啉，
6-[1-甲基-1-(甲基磺酰基)乙基]-8-(3-{3-[4-(甲基磺酰基)苯基]吡嗪-2-基}苯基)喹啉，
5-(3-{6-[1-甲基-1-(甲基磺酰基)乙基]喹啉-8-基}苯基)-6-[4-(甲基磺酰基)苯基]吡啶-2(1H)-酮，
1-甲基-5-(3-{6-[1-甲基-1-(甲基磺酰基)乙基]喹啉-8-基}苯基)-6-[4-(甲基磺酰基)苯基]吡啶-2(1H)-酮，
8-(3-{6-甲氧基-2-[4-(甲基磺酰基)苯基]吡啶-3-基}苯基)-6-[1-甲基-1-(甲基磺酰基)乙基]喹啉，
8-(3-{6-(二氟代甲氧基)-2-[4-(甲基磺酰基)苯基]吡啶-3-基}苯基)-6-[1-甲基-1-(甲基磺酰基)乙基]喹啉，
8-(3-{6-[(4-氟代苄基)氧基]-2-[4-(甲基磺酰基)苯基]吡啶-3-基}苯基)-6-[1-甲基-1-(甲基磺酰基)乙基]喹啉，
1-(4-氟代苄基)-5-(3-{6-[1-甲基-1-(甲基磺酰基)乙基]喹啉-8-基}苯基)-6-[4-(甲基磺酰基)苯基]吡啶-2(1H)-酮，
5-(4-氟代苯基)-6-(3-{6-[1-甲基-1-(甲基磺酰基)乙基]喹啉-8-基}苯基)吡啶-2(1H)-酮，
5-(4-氟代苯基)-1-甲基-6-(3-{6-[1-甲基-1-(甲基磺酰基)乙基]喹啉-8-基}苯基)吡啶-2(1H)-酮，
8-{3-[3-(4-氟代苯基)-6-甲氧基吡啶-2-基]苯基}-6-[1-甲基-1-(甲基磺酰基)乙基]喹啉，
或其药学上可接受的盐。
19.根据权利要求1的化合物，它为式Ia的化合物：
其中   R选自以下基团   氨基   2-联苯基   3-联苯基   N-(叔-丁氧基羰基)-4-苯基吡咯烷-3-基   N-(叔-丁氧基羰基)氮杂环丁烷-3-基   N-(叔-丁氧基羰基)吡咯烷-3-基   3-氯代-4-氟代苯基   4-氯代苯氧基甲基   2-氯代苯基   4-氯代苯基   乙氧基羰基   呋喃-2-基   呋喃-3-基   咪唑-2-基   2，3-二氢化茚-1-基   2，3-二氢化茚-2-基   1H-吲哚-2-基   1H-吲哚-3-基
  1H-吲哚-4-基   1H-吲哚-5-基   1H-吲哚-6-基   1H-吲哚-7-基   异喹啉-1-基   异喹啉-4-基   异喹啉-5-基   异喹啉-8-基   异噁唑-3-基   3-甲氧基羰基苯基   4-甲氧基羰基苯基   甲基   1-甲基-1H-吡唑-3-基   1-甲基-1H-吡唑-4-基   1-甲基-1H-吡唑-5-基   2-甲基苯基   3-甲基苯基   4-甲基苯基   2-甲基吡啶-5-基   甲基磺酰基甲基   2-甲基磺酰基苯基   3-甲基磺酰基苯基   4-甲基磺酰基苯基   吗啉-4-基甲基   苯基   吡嗪基   1H-吡唑-3-基
  吡啶-2-基   吡啶-3-基   吡啶-4-基   3-吡啶基甲基   嘧啶-2-基   嘧啶-4-基   嘧啶-5-基   喹啉-4-基   喹啉-5-基   喹啉-8-基   5，6，7，8-四氢-1，8-二氮杂萘-2-基   6，7，8，9-四氢-5H-苯并[a][7]轮烯-5-基   6，7，8，9-四氢-5H-苯并[a][7]轮烯-6-基   四氢呋喃-2-基   1，2，3，4-四氢萘-1-基   1，2，3，4-四氢萘-2-基   1，3-噻唑-2-基   1，3-噻唑-5-基   噻吩-2-基   噻吩-3-基。
20.根据权利要求1的化合物，它选自：
6-[1-甲基-1-(甲基磺酰基)乙基]-8-(3-{2-[3-(甲基磺酰基)苯基]-4-苯基-1，3-噻唑-5-基}苯基)喹啉，
2-[4-(3-氯代苯基)-5-(3-{6-[1-甲基-1-(甲基磺酰基)乙基]喹啉-8-基}苯基)-1，3-噻唑-2-基]丙-2-醇，
2-[4-(4-氟代苯基)-5-(3-{6-[1-甲基-1-(甲基磺酰基)乙基]喹啉-8-基}苯基)-1，3-噻唑-2-基]丙-2-醇，
8-{3-[4-(4-氯代苯基)-2-喹啉-5-基-1，3-噻唑-5-基]苯基}-6-[1-甲基-1-(甲基磺酰基)乙基]喹啉，
2-{3-[4-(3-氯代苯基)-5-(3-{6-[1-甲基-1-(甲基磺酰基)乙基]喹啉-8-基}苯基)-1，3-噻唑-2-基]苯基}丙-2-醇，
2-{3-[4-(3-氯代-4-氟代苯基)-5-(3-{6-[1-甲基-1-(甲基磺酰基)乙基]喹啉-8-基}苯基)-1，3-噻唑-2-基]苯基}丙-2-醇，
2-{3-[4-[3，4-二(二氟代甲氧基)苯基]-5-(3-{6-[1-甲基-1-(甲基磺酰基)乙基]喹啉-8-基}苯基)-1，3-噻唑-2-基]苯基}丙-2-醇，
N-{5-(3-{6-[1-甲基-1-(甲基磺酰基)乙基]喹啉-8-基}苯基)-4-[4-(甲基磺酰基)苯基]-1，3-噻唑-2-基}乙酰胺，
N-{5-(3-{6-[1-甲基-1-(甲基磺酰基)乙基]喹啉-8-基}苯基)-4-[4-(甲基磺酰基)苯基]-1，3-噻唑-2-基}吡啶-4-胺，
2-[5-(3-{6-[1-甲基-1-(甲基磺酰基)乙基]喹啉-8-基}苯基)-4-吡啶-4-基-1，3-噻唑-2-基]丙-2-醇，
2-[5-(3-{6-[1-甲基-1-(甲基磺酰基)乙基]喹啉-8-基}苯基)-4-(1-氧化吡啶-4-基)-1，3-噻唑-2-基]丙-2-醇，
2-[5-(4-氯代苯基)-4-(3-{6-[1-甲基-1-(甲基磺酰基)乙基]喹啉-8-基}苯基)-1，3-噻唑-2-基]丙-2-醇，
2-{3-[4-(4-氯代苯基)-5-(3-{6-[1-甲基-1-(甲基磺酰基)乙基]喹啉-8-基}苯基)-1，3-噻唑-2-基]苯基}丙-2-醇，和
6-[1-甲基-1-(甲基磺酰基)乙基]-8-{3-[5-(1H-四唑-5-基)吡啶-3-基]苯基}喹啉，
或其药学上可接受的盐。
21.根据权利要求1的化合物，它选自：
6-[1-甲基-1-(甲基磺酰基)乙基]-8-(3-{5-[4-(甲基磺酰基)苯基]-1-氧化吡啶-3-基}苯基)喹啉，
6-[1-甲基-1-(甲基磺酰基)乙基]-8-(3-{5-[3-(甲基磺酰基)苯基]-1-氧化吡啶-3-基}苯基)喹啉，
6-[1-甲基-1-(甲基磺酰基)乙基]-8-(3-{5-[2-(甲基磺酰基)苯基]-1-氧化吡啶-3-基}苯基)喹啉，
6-[1-甲基-1-(甲基磺酰基)乙基]-8-(3-{2-[4-(甲基磺酰基)苯基]吡啶-3-基}苯基)喹啉，
6-[1-甲基-1-(甲基磺酰基)乙基]-8-[3-(1-氧化-5-苯基吡啶-3-基)苯基]喹啉，
8-{3-[5-(3，5-二氯代苯基)-1-氧化吡啶-3-基]苯基}-6-[1-甲基-1-(甲基磺酰基)乙基]喹啉，
8-{3-[5-(3，4-二甲氧基苯基)-1-氧化吡啶-3-基]苯基}-6-[1-甲基-1-(甲基磺酰基)乙基]喹啉，
6-[1-甲基-1-(甲基磺酰基)乙基]-8-{3-[5-(5-甲基-1，2，4-噁二唑-3-基)-1-氧化吡啶-3-基]苯基}喹啉，
6-[1-甲基-1-(甲基磺酰基)乙基]-8-{3-[5-(5-甲基-1，3，4-噁二唑-2-基)-1-氧化吡啶-3-基]苯基}喹啉，
8-{3-[6-(苄氧基)-5-(3-甲基-1，2，4-噁二唑-5-基)吡啶-3-基]苯基}-6-[1-甲基-1-(甲基磺酰基)乙基]喹啉，
6-[1-甲基-1-(甲基磺酰基)乙基]-8-(3-{6-[4-(甲基磺酰基)苯基]-1-氧化吡啶-3-基}苯基)喹啉，
6-[1-甲基-1-(甲基磺酰基)乙基]-8-(3-{5-[4-(甲基磺酰基)苯基]-1-氧化吡啶-2-基}苯基)喹啉，
6-[1-甲基-1-(甲基磺酰基)乙基]-8-{3-[3-[4-(甲基磺酰基)苯基]-5-(三氟甲基)吡啶-2-基]苯基}喹啉，
1-(4-氯代苯基)-3-(3-{6-[1-甲基-1-(甲基磺酰基)乙基]喹啉-8-基}苯基)吡啶-2(1H)-酮，
N-异丙基-5-(3-{6-[1-甲基-1-(甲基磺酰基)乙基]喹啉-8-基}苯基)-4-[4-(甲基磺酰基)苯基]噻吩-2-甲酰胺
6-[1-甲基-1-(甲基磺酰基)乙基]-8-(1，1’：2’，1”-三联苯-3-基)喹啉，
6-[1-甲基-1-(甲基磺酰基)乙基]-8-[4”-(甲硫基)-1，1’：2’，1”-三联苯-3-基]喹啉，
6-[1-甲基-1-(甲基磺酰基)乙基]-8-[2’-(5-甲基-1，3，4，-噁二唑-2-基)-1，1’-联苯-3-基]喹啉，
3-{6-[1-甲基-1-(甲基磺酰基)乙基]喹啉-8-基}-4”-(甲基磺酰基)-1，1’：2’，1”-三联苯基-4’-羧酸甲酯，
6-[1-甲基-1-(甲基磺酰基)乙基]-8-(1，1’：4’，1”-三联苯-3-基)喹啉，
6-[1-甲基-1-(甲基磺酰基)乙基]-8-(1，1’：3’，1”-三联苯-3-基)喹啉，
2-[5-(3’-{6-[1-甲基-1-(甲基磺酰基)乙基]喹啉-8-基}-1，1’-联苯-2-基)-1，3-噻唑-2-基]丙-2-醇，
6-[1-甲基-1-(甲基磺酰基)乙基]-8-[3’-(1-氧化吡啶-4-基)-1，1’-联苯-3-基]喹啉，
或其药学上可接受的盐。
22.根据权利要求1的化合物，它选自：
6-[1-甲基-1-(甲基磺酰基)乙基]-8-(3-{4-[4-(甲基磺酰基)苯基]吡啶-3-基}苯基)喹啉，
6-[1-甲基-1-(甲基磺酰基)乙基]-8-(3-{4-[4-(甲基磺酰基)苯基]-1-氧化吡啶-3-基}苯基)喹啉，
6-[1-甲基-1-(甲基磺酰基)乙基]-8-(3-{4-[3-(甲硫基)苯基]吡啶-3-基}苯基)喹啉，
8-[4’，5’-二氟代-4”-(甲硫基)-1，1’：2’，1”-三联苯-3-基]-6-[1-甲基-1-(甲基磺酰基)乙基]喹啉，
8-[4’，5’-二氟代-4”-(甲基磺酰基)-1，1’：2’，1”-三联苯-3-基]-6-[1-甲基-1-(甲基磺酰基)乙基]喹啉，
8-(4”-氟代-1，1’：2’，1”-三联苯-3-基)-6-[1-甲基-1-(甲基磺酰基)乙基]喹啉，
6，7-二氯代-2-(3-{6-[1-甲基-1-(甲基磺酰基)乙基]喹啉-8-基}苯基)-3-[4-(甲基磺酰基)苯基]喹喔啉，
2-(4-氯代苯基)-3-(3-{6-[1-甲基-1-(甲基磺酰基)乙基]喹啉-8-基}苯基)喹喔啉，
2-{4-[3-(3-{6-[1-甲基-1-(甲基磺酰基)乙基]喹啉-8-基}苯基)喹喔啉-2-基]苯基}丙-2-醇，
2-[3，4-二(二氟代甲氧基)苯基]-3-(3-{6-[1-甲基-1-(甲基磺酰基)乙基]喹啉-8-基}苯基)喹喔啉
4-[3-(3-{6-[1-甲基-1-(甲基磺酰基)乙基]喹啉-8-基}苯基)喹喔啉-2-基]苯甲酸，
N-环丙基-4-[3-(3-{6-[1-甲基-1-(甲基磺酰基)乙基]喹啉-8-基}苯基)喹喔啉-2-基]苯甲酰胺，
2-(3-{6-[1-甲基-1-(甲基磺酰基)乙基]喹啉-8-基}苯基)-3-(4-甲基苯基)喹喔啉，
2-(3-{6-[1-甲基-1-(甲基磺酰基)乙基]喹啉-8-基}苯基)-3-苯基喹喔啉，
2-(4-氟代苯基)-3-(3-{6-[1-甲基-1-(甲基磺酰基)乙基]喹啉-8-基}苯基)喹喔啉，
2-{4-[3-(3-{6-[1-甲基-1-(甲基磺酰基)乙基]喹啉-8-基}苯基)吡嗪-2-基]苯基}丙-2-醇，
6-[1-甲基-1-(甲基磺酰基)乙基]-8-(3-{3-[4-(甲硫基)苯基]吡嗪-2-基}苯基)喹啉，
8-{3-[3-(4-氟代苯基)吡嗪-2-基]苯基}-6-[1-甲基-1-(甲基磺酰基)乙基]喹啉，
8-(3-{2-(2-乙基吡啶-4-基)-4-[4-(甲基磺酰基)苯基]-1，3-噻唑-5-基}苯基)-6-[1-甲基-1-(甲基磺酰基)乙基]喹啉，
2-(4-{5-(3-{6-[1-甲基-1-(甲基磺酰基)乙基]喹啉-8-基}苯基)-4-[4-(甲基磺酰基)苯基]-1，3-噻唑-2-基}苯基)丙-2-醇，或其药学上可接受的盐。
23.一种药用组合物，它包含治疗有效量的根据权利要求1-22中任一项的式(I)化合物或其药学上可接受的盐；和药学上可接受的载体。
24.根据权利要求18的药用组合物，它另外包含白三烯受体拮抗剂、白三烯生物合成抑制剂、M2/M3拮抗剂、皮质类固醇、H1受体拮抗剂或β-2肾上腺素受体激动剂。
25.根据权利要求18的药用组合物，它另外包含COX-2选择性抑制剂、他汀或NSAID。
26.一种治疗或预防以下疾病的方法：哮喘、慢性支气管炎、慢性阻塞性肺病、成人呼吸道疾病、婴儿呼吸窘迫综合征、咳嗽、动物的慢性阻塞性肺病、成人呼吸窘迫综合征、溃疡性结肠炎、节段性回肠炎、胃酸分泌过多症、细菌、真菌或病毒引起的脓毒病或败血性休克、内毒素性休克、马的啼叶炎或急腹痛、脊髓损伤、头部损伤、神经原性炎症、疼痛、脑的再灌注损伤、银屑病性关节炎、类风湿性关节炎、关节强硬性脊柱炎、骨关节炎、炎症或细胞因子-介导的慢性组织变性，该方法包括给予治疗有效量或预防有效量的根据权利要求1的化合物或其药学上可接受的盐的步骤。
27.一种治疗或预防以下疾病的方法：变应性鼻炎、变应性结膜炎、嗜酸性肉芽肿、骨质疏松症、动脉再狭窄、动脉粥样硬化、心肌再灌注损伤、慢性肾小球肾炎、卡他性结膜炎、恶病质、移植排异反应或移植物抗宿主疾病，该方法包括给予治疗有效量或预防有效量的根据权利要求1的化合物或其药学上可接受的盐的步骤。
28.一种治疗或预防以下疾病的方法：抑郁症、记忆损害、单极性抑郁症、帕金森氏病、早老性痴呆、急性和慢性多发性硬化、银屑病、良性或恶性增生性皮肤疾病、特应性皮炎、荨麻疹、癌症、肿瘤生长或正常组织的癌侵入，该方法包括给予治疗有效量或预防有效量的根据权利要求1的化合物或其药学上可接受的盐的步骤。
29.如权利要求1-23中任一项所定义的式(I)化合物或其药学上可接受的盐在制备用于治疗或预防在权利要求26、27或28中所述疾病的药物中的用途。
30.如权利要求1-23中任一项所定义的式(I)化合物或其药学上可接受的盐，它用于治疗。
31.如权利要求1-23中任一项所定义的式(I)化合物或其药学上可接受的盐作为磷酸二酯酶-4-抑制剂的用途。
32.一种磷酸二酯酶-4-抑制剂药用组合物，它包含可接受的抑制磷酸二酯酶-4的量的如权利要求1-23中任一项所定义的式(I)化合物或其药学上可接受的盐，以及药学上可接受的载体。
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