EA012505B1

EA012505B1 - Триазолофталазины в качестве ингибиторов pde-2

Info

Publication number: EA012505B1
Application number: EA200701396A
Authority: EA
Inventors: Беате Шмидт; Штеффен Вайнбреннер; Дитер Флокерци; Раймунд Кюльцер; Германн Тенор; Ханс-Петер Клей
Original assignee: Никомед Гмбх
Priority date: 2005-01-05
Filing date: 2006-01-04
Publication date: 2009-10-30
Also published as: MX2007008137A; CN101103033B; EP1836207A2; US20080312225A1; WO2006072615A3; JP2008526717A; AU2006204454B2; JP5240899B2; KR20070095986A; NO20073921L; WO2006072615A2; EP1836207B1; IL183919A; US8106047B2; AU2006204454A1; NZ555661A; CA2592007A1; CA2592007C; HK1116776A1; ES2397080T3

Abstract

В патенте описаны соединения формулы I, в которой R1 и R2 обладают значениями, указанными в описании, являющиеся новыми эффективными ингибиторами PDE-2.

Description

Настоящее изобретение относится к новым производным триазолофталазина, которые можно применять в фармацевтической промышленности для изготовления фармацевтических композиций.

Предшествующий уровень

Триазолофталазины известны в предшествующем уровне техники. Например, в ЕР85840, №098/04559, №098/50385, №099/06407 (соответствующем И86313125), №002/083140, №000/26218 (соответствующем И86525055), ЕР0728759 (соответствующем И8 6001830); 1. Меб. СЬет., (1988), 31, 1115-1123; 1. Меб. СЬет., (2004), 47, 1807-1822, и 1. Меб. СЬет., (2004), 47, 2176-2179 описаны различным образом замещенные триазолофталазины.

Однако в них не описаны замещенные анилином производные триазолофталазина в значении, соответствующем настоящему изобретению.

В №001/47929 описаны триазолотриазиноны, обладающие способностью ингибировать ΡΌΕ-2 (фосфодиэстеразу 2).

Кроме того, производные триазолофталазина никогда не были описаны, как ингибиторы ΡΌΕ-2.

Описание изобретения

Согласно изобретению было установлено, что новые производные триазолофталазина, которые подробно описаны ниже, обладают неожиданными и особенно полезными характеристиками.

Таким образом, настоящее изобретение относится к соединениям формулы I

в которой

К1 обозначает -ϋ-Ά, где и обозначает непосредственную связь или метилен (-СН₂-),

А обозначает фенил, пиридинил, тиофенил или К11- и/или К111-замещенный фенил, где

К11 обозначает С1-С₄-алкил, галоген, трифторметил, гидроксил, С1-С₄-алкоксигруппу, полностью или преимущественно фторзамещенную С1-С4-алкоксигруппу, феноксигруппу, С1-С4-алкоксикарбонил, морфолиновую группу или ди-С1-С4-алкиламиногруппу,

К111 обозначает С1-С₄-алкоксигруппу, галоген, гидроксил или С1-С₄-алкил,

К2 обозначает -Ν(Η)-8(0)₂Κ3, -8(0)₂-Ν(Κ4)Κ5, или цианогруппу, тетразол-5-ил или К6-замещенный тетразол-5-ил, где

КЗ обозначает С1-С₄-алкил, фенил, К31- и/или К311-замещенный фенил, фенил-С1-С₄-алкил, -Ν(Κ32)Κ33, Наг1 или Наг2, где

К31 обозначает С1-С₄-алкоксигруппу, галоген, нитрогруппу, С1-С₄-алкил, трифторметил, гидроксил, С1-С₄-алкоксикарбонил, С₃-С₇-циклоалкилметоксигруппу, С1-С₄-алкилкарбонил, аминогруппу, морфолиновую группу или моно- или ди-С1-С4-алкиламиногруппу или С1-С4-алкилкарбониламиногруппу,

К311 обозначает С1-С₄-алкоксигруппу, галоген, С1-С₄-алкил, гидроксил или С₃-С₇циклоалкилметоксигруппу, или К31 и К311 совместно обозначают С1-С₂-алкилендиоксигруппу,

К32 обозначает водород или С1-С₄-алкил,

К33 обозначает С1-С₄-алкил, или К32 и К33 совместно и с включением атома азота, с которым они связаны, образуют гетероциклическое кольцо Не11, где

Не11 необязательно замещен с помощью К34 и обозначает 3-7-членный моноциклический полностью насыщенный гетероциклический кольцевой радикал, содержащий атом азота, с которым связаны К32 и К33, и необязательно один дополнительный гетероатом, выбранный из группы, включающей азот, кислород и серу, где

К34 обозначает С1-С₄-алкил,

Наг1 необязательно замещен с помощью К35 и обозначает 5-членный моноциклический ароматический гетероарильный радикал, содержащий 1-4 гетероатома, независимо выбранных из группы, включающей азот, кислород и серу, где указанный радикал Наг1 связан с основной молекулярной группой через кольцевой атом углерода, где

К35 обозначает С1-С₄-алкил,

Наг2 необязательно замещен с помощью К36 и обозначает 6-членный моноциклический ароматический гетероарильный радикал, содержащий 1 или 2 атома азота, где указанный радикал Наг2 связан с основной молекулярной группой через кольцевой атом углерода, где

К36 обозначает С1-С₄-алкил, С1-С₄-алкоксигруппу, аминогруппу, морфолиновую группу или моно

- 1 012505 или ди-С1-С4-алкиламиногруппу,

К4 обозначает водород, С₁-С₄-алкил, пиридинил или пиримидинил,

К5 обозначает водород или С₁-С₄-алкил, или К4 и К5 совместно и с включением атома азота, с которым они связаны, образуют гетероциклический кольцевой радикал Не12 или Наг3, где Не12 необязательно замещен с помощью К41 и обозначает 3-7-членный моноциклический полностью насыщенный гетероциклический кольцевой радикал, содержащий атом азота, с которым связаны К4 и К5, и необязательно один дополнительный гетероатом, выбранный из группы, включающей азот, кислород и серу, где

К41 обозначает С₁-С₄-алкил,

Наг3 необязательно замещен с помощью К42 и обозначает 5-членный моноциклический ненасыщенный ароматический гетероарильный радикал, содержащий атом азота, с которым связаны К4 и К5, и необязательно один дополнительный атом азота, где

К41 обозначает С₁-С₄-алкил,

К6 обозначает С₁-С₄-алкил, С₃-С₇-циклоалкил, С₃-С₇-циклоалкил-С₁-С₄-алкил или арил или арил-С₁С₄-алкил, где арил обозначает фенил или

К61- и/или К62-замещенный фенил, где

К61 обозначает С₁-С₄-алкил, С₁-С₄-алкоксигруппу, гидроксил или галоген,

К62 обозначает С₁-С₄-алкил, С₁-С₄-алкоксигруппу или галоген, и к солям этих соединений.

С₁-С₄-Алкил означает линейный или разветвленный алкильный радикал, содержащий от 1 до 4 атомов углерода. Примерами являются бутильный, изобутильный, втор-бутильный, трет-бутильный, пропильный, изопропильный и, предпочтительно, этильный и метальный радикалы.

Галоген в настоящем изобретении означает йод или, предпочтительно, бром, хлор или фтор.

С₁-С₄-Алкоксигруппа означает радикалы, которые в дополнение к атому кислорода содержат линейный или разветвленный алкильный радикал, содержащий от 1 до 4 атомов углерода. Примерами, которые можно отметить, являются бутоксильный, изобутоксильный, втор-бутоксильный, третбутоксильный, пропоксильный, изопропоксильный и, предпочтительно, этоксильный и метоксильный радикалы.

С₁-С₄-Алкоксикарбонил означает карбонильную группу, к которой присоединен один из указанных выше С₁-С₄-алкоксильных радикалов. Примерами являются метоксикарбонильный (СН₃О-С(О)-) и этоксикарбонильный (СН₃СН₂О-С(О)-) радикал.

С₃-С₇-Циклоалкил обозначает циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил и циклогептил, из которых предпочтительными являются циклопропил, циклобутил и циклопентил.

С₃-С₇-Циклоалкил-С₁-С₄-алкил означает один из указанных выше С₁-С₄-алкильных радикалов, который замещен одним из указанных выше С3-С7-циклоалкильных радикалов. Примерами, которые можно отметить, являются циклопропилметильный, циклогексилэтильный и циклогексилметильный радикалы.

С₃-С₇-Циклоалкилметоксигруппа означает циклопропилметоксигруппу, циклобутилметоксигруппу, циклопентилметоксигруппу, циклогексилметоксигруппу или циклогептилметоксигруппу, из которых следует отметить циклопропилметоксигруппу и циклопентилметоксигруппу.

С₁-С₂-Алкилендиоксигруппа означает, например, метилендиоксильный (-О-СН₂-О-) или метилендиоксильный радикал (-О-СН2-СН2-О-).

Полностью или преимущественно фторзамещенная С1-С4-алкоксигруппа означает, например, 2,2,3,3,3-пентафторпропоксильный, перфторэтоксильный, 1,2,2-трифторэтоксильный и, предпочтительно, 1,1,2,2-тетрафторэтоксильный, 2,2,2-трифторэтоксильный, трифторметоксильный и дифторметоксильный радикал, из которых предпочтительным является дифторметоксильный радикал. Преимущественно в этом контексте означает, что более половины атомов водорода С₁-С₄-алкоксигрупп замещены атомами фтора.

Ди-С₁-С₄-алкиламиногруппа означает аминогруппу, которая замещена двумя разными или двумя одинаковыми из указанных выше С₁-С₄-алкильных радикалов. Примерами являются диметиламиновый, диэтиламиновый и диизопропиламиновый радикал.

Ди-(С1-С4-алкокси)фенил означает фенильный радикал, который в любых возможных положениях замещен двумя из указанных выше С1-С4-алкоксильных радикалов, которые могут быть одинаковыми или разными.

Моно- или ди-С₁-С₄-алкиламиновые радикалы в дополнение к атому азота содержат один или два из указанных выше С1-С4-алкильных радикалов. Предпочтительными являются ди-С1-С4-алкиламиновые радикалы, предпочтительно - диметиламиновый, диэтиламиновый и диизопропиламиновый радикал.

Фенил-С₁-С₄-алкил означает один из указанных выше С₁-С₄-алкильных радикалов, который замещен фенильным радикалом. Примерами, которые можно отметить, являются бензильный и фенетильный радикал.

С₁-С₄-Алкилкарбонил означает карбонильную группу, к которой присоединен один из указанных выше С₁-С₄-алкильных радикалов. Примером является ацетильный радикал (СН₃СО-).

С₁-С₄-Алкилкарбониламинный радикал обозначает, например, пропиониламинный (С₃Н₇С(О)ИН-)

- 2 012505 или ацетиламинный радикал (СН₃С(О)ИН-).

4Н-(С|-С.-|-Алкил)-пипсразин-1-ил означает пиперазин-1-ильный радикал, который замещен по атому азота в положении 4 одним из указанных выше С₁-С₄-алкильных радикалов, такой как, например, 4Νметилпиперазин-1-ил.

Ш-(С/-С₄-Алкил)-имидазолил означает имидазолильный радикал, такой как, например, имидазол4-ил, который замещен по своему атому азота в положении 1 одним из указанных выше С₁-С₄-алкильных радикалов, такой как, например, Ш-метилимидазол-4-ил.

Арил по отдельности или в качестве части другой группы означает фенил или К61- и/или К62замещенный фенил.

Арил-С₁-С₄-алкил означает один из указанных выше С₁-С₄-алкильных радикалов, который замещен арильным радикалом. Примерами, которые можно отметить, являются арилметильный и 2-арилэтильный радикал.

Следует понимать, что, если в настоящем изобретении указано, что два структурных фрагмента соединений, предлагаемых в настоящем изобретении, соединены компонентом, который означает связь, то указанные два фрагмента непосредственно присоединены друг к другу с помощью ординарной связи.

Нс11 необязательно замещен с помощью К34 и обозначает 3-7-членный моноциклический полностью насыщенный гетероциклический кольцевой радикал, содержащий атом азота, с которым связаны К32 и К33, и необязательно один дополнительный гетероатом, выбранный из группы, включающей азот, кислород и серу.

В одном варианте осуществления Нс11 обозначает 3-7-членный моноциклический полностью насыщенный гетероциклический кольцевой радикал, содержащий атом азота, с которым связаны КЗ 2 и К33, и необязательно один дополнительный гетероатом, выбранных из группы, включающей ΝΗ, Ν(Κ34), кислород и серу.

Нс11 может включать, например, но не ограничиваться только ими, азиридин-1-ил, азетидин-1-ил, пирролидин-1-ил, пиперидин-1-ил, гомопиперидин-1-ил, морфолин-4-ил, тиоморфолин-4-ил, пиперазин1-ил и гомопиперазин-1-ил.

В качестве дополнительных примеров для Нс11 в контексте настоящего изобретения можно отметить, но не ограничиваться только ими, К34-замещенные производные указанных выше типичных радикалов Нс11. такие как, например, 4№(К34)-пиперазин-1-ил или 4№(К34)-гомопиперазин-1-ил.

Иллюстративно, в качестве типичного подходящего радикала Нс11 можно отметить, но не ограничиваться только им, морфолин-4-ил.

Наг1 необязательно замещен с помощью К35 и обозначает 5-членный моноциклический ароматический гетероарильный радикал, содержащий 1-4 гетероатома, независимо выбранных из группы, включающей азот, кислород и серу, где указанный радикал Наг1 связан с исходной молекулярной группой (-8О₂-) через кольцевой атом углерода.

В одном варианте осуществления Наг1 обозначает 5-членный моноциклический ароматический гетероарильный радикал, содержащий 1-4, предпочтительно 1 или 2 гетероатома, независимо выбранных из группы, включающей ΝΗ, Ν(Κ35), кислород и серу, где указанный радикал Наг1 связан с исходной молекулярной группой (-8О₂-) через кольцевой атом углерода.

Наг1 может включать, например, но не ограничиваться только ими, фуранил, тиофенил, пирролил, оксазолил, изоксазолил, тиазолил, изотиазолил, имидазолил, пиразолил, триазолил (например, 1,2,4триазолил или 1,2,3-триазолил), тиадиазолил (например, 1,3,4-тиадиазолил, 1,2,5-тиадиазолил, 1,2,3тиадиазолил или 1,2,4-тиадиазолил), оксадиазолил (например, 1,3,4-оксадиазолил, 1,2,5-оксадиазолил, 1,2,3-оксадиазолил или 1,2,4-оксадиазолил) и тетразолил.

В качестве дополнительных примеров для Наг1 в контексте настоящего изобретения можно отметить, но не ограничиваться только ими, К35-замещенные производные указанных выше типичных радикалов Наг1, такие как, например, Ш-(1135)-имидазолил, Ш-(К35)пиразолил или Ш-(К35)пирролил.

Иллюстративно, в качестве типичных подходящих радикалов Наг1 можно отметить, но не ограничиваться только ими, тиофенил или Ш-(С1-С₄-алкил)имидазолил, такой как, например, тиофен-2-ил или Ш-(С1 -С₄-алкил)имидазол-4-ил.

Наг2 необязательно замещен с помощью К36 и обозначает 6-членный моноциклический ароматический гетероарильный радикал, содержащий 1 или 2 атома азота, где указанный радикал Наг1 связан с исходной молекулярной группой (-8О₂-) через кольцевой атом углерода.

Наг2 может включать пиридинил, пиримидинил, пиразинил или пиридазинил.

Иллюстративно, в качестве типичного подходящего радикала Наг2 можно отметить, но не ограничиваться только ими, пиридинил, такой как, например, пиридин-3-ильный радикал.

Наг2 связан с исходной молекулярной группой (-8О₂-) через кольцевой атом углерода, причем включены все позиционные изомеры.

Нс12 необязательно замещен с помощью К41 и обозначает 3-7-членный моноциклический полностью насыщенный гетероциклический кольцевой радикал, содержащий атом азота, с которым связаны К4 и К5, и необязательно один дополнительный гетероатом, выбранный из группы, включающей азот, кислород и серу.

- 3 012505

В одном варианте осуществления Не12 обозначает 3-7-членный моноциклический полностью насыщенный гетероциклический кольцевой радикал, содержащий атом азота, с которым связаны К.4 и К5, и необязательно один дополнительный гетероатом, выбранных из группы, включающей ΝΗ, Ν(Κ41), кислород и серу.

Не12 может включать, например, но не ограничиваться только ими, азиридин-1-ил, азетидин-1-ил, пирролидин-1-ил, пиперидин-1-ил, гомопиперидин-1-ил, морфолин-4-ил, тиоморфолин-4-ил, пиперазин1-ил и гомопиперазин-1-ил.

В качестве дополнительных примеров для Не12 в контексте настоящего изобретения можно отметить, но не ограничиваться только ими, К41-замещенные производные указанных выше типичных радикалов Не12, такие как, например, 4№(К41)-пиперазин-1-ил или 4№(К41)-гомопиперазин-1-ил.

Иллюстративно, в качестве типичного подходящего радикала Не12 можно отметить, но не ограничиваться только ими, морфолин-4-ил.

Наг3 необязательно замещен с помощью К42 и обозначает 5-членный моноциклический ненасыщенный ароматический гетероарильный радикал, содержащий атом азота, с которым связаны К4 и К5, и необязательно один дополнительный атом азота.

НагЗ может включать, например, но не ограничиваться только ими, пиррол-1-ил, пиразол-1-ил или имидазол-1-ил.

В качестве дополнительных примеров для НагЗ в контексте настоящего изобретения можно отметить, но не ограничиваться только ими, К42-замещенные производные указанных выше типичных радикалов НагЗ.

Если не указано иное, то все отмеченные в настоящем изобретении гетероциклические группы означают все их возможные изомерные формы.

Если не указано иное, то все отмеченные в настоящем изобретении гетероциклические группы предпочтительно означают все их возможные позиционные изомеры. Так, например, термины пиридил или пиридинил, по отдельности или в качестве части другой группы, включает пиридин-2-ил, пиридин-3ил и пиридин-4-ил и термин тиофенил, по отдельности или в качестве части другой группы, включает тиофен-2-ил или тиофен-3-ил.

Тетразол-5-ил означает, если не указано иное, все его возможные таутомеры, такие как 1Нтетразол-5-ил или 2Н-тетразол-5-ил, в чистом виде, а также в виде смесей в любом соотношении смешивания.

2-(К6)-2Н-Тетразол-5-ил означает 2Н-тетразол-5-ильный радикал, который может быть замещен по атому азота в положении 2 одним из заместителей, указанным для К6.

Компоненты, для которых в настоящем изобретении указано, что они являются замещенными, могут быть замещены в любом возможном положении, если не указано иное.

Гетероциклические группы, по отдельности или в качестве частей других групп, указанных в настоящем изобретении, могут быть замещены указанными для них заместителями, если не указано иное, то по любому возможному положению, такому как, например, любой способный к замещению кольцевой атом углерода или кольцевой атом азота.

Если не указано иное, то кольца, содержащие кватернизируемые атомы азота иминного типа (-Ν=), предпочтительно могут быть не замещены указанными заместителями по этим атомам азота иминного типа.

Если не указано иное, то предполагается, что любой гетероатом гетероциклического кольца с ненасыщенными валентностями, указанный в настоящем изобретении, содержит атом(ы) водорода, насыщающие эти валентности.

Если в любом компоненте какая-либо группа содержится более одного раза, то каждое ее значение является независимым.

Заместитель К2 соединений формулы I может быть присоединен в орто-, мета- или пара-положении по отношению к положению связывания, в котором фенильное кольцо присоединено к аминогруппе, и предпочтение отдается присоединению в мета- или в пара-положение.

Подходящими солями соединений, предлагаемых в настоящем изобретении, в зависимости от замещения, являются все соли присоединения с кислотами или все соли с основаниями. Можно особо отметить фармакологически переносимые соли с неорганическими и органическими кислотами и основаниями, обычно применяющиеся в фармацевтике. Подходящими являются, с одной стороны, нерастворимые в воде и предпочтительно растворимые в воде соли присоединения с кислотами, такими как, например, хлористо-водородная кислота, бромисто-водородная кислота, фосфорная кислота, азотная кислота, серная кислота, уксусная кислота, лимонная кислота, Ό-глюконовая кислота, бензойная кислота, 2-(4гидроксибензоил)бензойная кислота, масляная кислота, сульфосалициловая кислота, малеиновая кислота, лауриновая кислота, яблочная кислота, фумаровая кислота, янтарная кислота, щавелевая кислота, виннокаменная кислота, эмбоновая кислота, стеариновая кислота, толуолсульфоновая кислота, метансульфоновая кислота и З-гидрокси-2-нафтойная кислота, при получении соли кислоты (в зависимости от того, являются ли они одно- или многоосновными, и в зависимости от того, какая соль требуется) используются в эквимолярном или не равном ему количестве.

- 4 012505

С другой стороны, в зависимости от замещения также пригодными являются соли с основаниями. В качестве примеров солей с основаниями отмечаются соли лития, натрия, калия, кальция, алюминия, магния, титана, аммония, меглуминовые и гуанидиниевые соли, и в этом случае основание используется для получения соли в эквимолярном или не равном ему количестве.

Фармакологически непереносимые соли, которые можно получить, например, в качестве промежуточных продуктов во время получения соединений, предлагаемых в настоящем изобретении, в промышленном масштабе, превращают в фармакологически переносимые соли по методикам, известным специалисту в данной области техники.

Как известно специалистам, соединения, предлагаемые в настоящем изобретении, а также их соли могут содержать, например, при выделении в кристаллической форме, переменные количества растворителей. Поэтому в объем настоящего изобретения входят все сольваты и, в частности, все гидраты соединений, предлагаемых в настоящем изобретении, а также все сольваты и, в частности, все гидраты солей соединений, предлагаемых в настоящем изобретении.

Соединениями, предлагаемыми в настоящем изобретении, которые следует отметить, являются такие соединения формулы I, в которой К.1 обозначает -И-Л, в которой и обозначает непосредственную связь или метилен (-СН₂-),

К11 обозначает С1-С₄-алкил, галоген, трифторметил, гидроксил, С1-С₄-алкоксигруппу, полностью или преимущественно фторзамещенную С1-С₄-алкоксигруппу, феноксигруппу, С1-С₄-алкоксикарбонил, морфолиновую группу или ди-С1-С₄-алкиламиногруппу,

К2 обозначает -Ν(Η)-8(Ο)₂Κ3 или -8(Ο)₂-Ν(Κ4)Κ5, где

КЗ обозначает С1-С₄-алкил, фенил, К31- и/или КЗ 11-замещенный фенил, фенил-С1-С₄-алкил, -Ν(Κ32)Κ33, Наг1 или Наг2, где

К31 обозначает С1-С₄-алкоксигруппу, галоген, нитрогруппу, С1-С₄-алкил, трифторметил, гидроксил, С1-С₄-алкоксикарбонил, С₃-С₇-циклоалкилметоксигруппу, С1-С₄-алкилкарбонил, аминогруппу, морфолиновую группу или моно- или ди-С₁-С₄-алкиламиногруппу или С₁-С₄-алкилкарбониламиногруппу,

К311 обозначает С1-С₄-алкоксигруппу, галоген, С1-С₄-алкил, гидроксил или С₃-С₇-циклоалкилметоксигруппу, или К31 и К311 совместно обозначают С1-С₂-алкилендиоксигруппу,

К32 обозначает водород или С1-С₄-алкил,

К34 обозначает С1-С₄-алкил,

Наг1 необязательно замещен с помощью К35 и обозначает 5-членный моноциклический ароматический гетероарильный радикал, содержащий 1 - 4 гетероатома, независимо выбранных из группы, включающей азот, кислород и серу, где указанный радикал Наг1 связан с основной молекулярной группой через кольцевой атом углерода, где

К35 обозначает С1-С₄-алкил,

К36 обозначает С1-С₄-алкил, С1-С₄-алкоксигруппу, аминогруппу, морфолиновую группу или моноили ди-С₁-С₄-алкиламиногруппу,

К4 обозначает водород, С1-С₄-алкил, пиридинил или пиримидинил,

К5 обозначает водород или С1-С4-алкил, или К4 и К5 совместно и с включением атома азота, с которым они связаны, образуют гетероциклический кольцевой радикал Не12 или Наг3, где

Не12 необязательно замещен с помощью К41 и обозначает 3-7-членный моноциклический полностью насыщенный гетероциклический кольцевой радикал, содержащий атом азота, с которым связаны К4 и К5, и необязательно один дополнительный гетероатом, выбранный из группы, включающей азот, кислород и серу, где

К41 обозначает С1-С₄-алкил,

- 5 012505 и соли этих соединений.

Соединениями, предлагаемыми в настоящем изобретении, которые следует отметить, являются такие соединения формулы I, в которой К.1 обозначает -И-А, где и обозначает непосредственную связь или метилен (-СН₂-),

А обозначает фенил, пиридинил, тиофенил, ди-(С₁-С₄-алкокси)фенил или К11-замещенный фенил, где

К11 обозначает С₁-С₄-алкил, галоген, трифторметил, гидроксил, С₁-С₄-алкоксигруппу, полностью или преимущественно фторзамещенную С1-С₄-алкоксигруппу, феноксигруппу, С1-С₄-алкоксикарбонил, морфолиновую группу или ди-С1-С4-алкиламиногруппу,

КЗ обозначает С1-С₄-алкил, фенил, К31-замещенный фенил, фенил-С1-С₄-алкил, -Ν(Κ32)Κ33, Наг1 или Наг2, где

К31 обозначает С1-С₄-алкоксигруппу, С1-С₄-алкил, С1-С₄-алкилкарбонил, морфолиновую группу, моно- или ди-С₁-С₄-алкиламиногруппу или С₁-С₄-алкилкарбониламиногруппу,

К32 обозначает водород или С1-С₄-алкил,

К33 обозначает С1-С₄-алкил, или К32 и К33 совместно и с включением атома азота, с которым они связаны, образуют гетероциклическое кольцо Нс11. где Нс11 обозначает 3-7-членный моноциклический полностью насыщенный гетероциклический кольцевой радикал, содержащий атом азота, с которым связаны К32 и К33, и необязательно один дополнительный гетероатом, выбранных из группы, включающей МК34), кислород и серу, где

К34 обозначает С₁-С₄-алкил,

Наг1 обозначает 5-членный моноциклический ароматический гетероарильный радикал, содержащий 1 или 2 гетероатома, независимо выбранных из группы, включающей МК35), кислород и серу, где указанный радикал Наг1 связан с основной молекулярной группой через кольцевой атом углерода, где

К35 обозначает С1-С₄-алкил,

Наг2 необязательно замещен с помощью К36 и обозначает пиридинил, где

К36 обозначает морфолиновую группу или моно- или ди-С1-С₄-алкиламиногруппу,

К5 обозначает водород или С₁-С₄-алкил, или К4 и К5 совместно и с включением атома азота, с которым они связаны, образуют гетероциклический кольцевой радикал Нс12 или Наг3, где

Нс12 необязательно замещен с помощью К41 и обозначает 3-7-членный моноциклический полностью насыщенный гетероциклический кольцевой радикал, содержащий атом азота, с которым связаны К4 и К5, и необязательно один дополнительный гетероатом, выбранных из группы, включающей МК41), кислород и серу, где

К41 обозначает С₁-С₄-алкил,

Наг3 необязательно замещен с помощью К41 и обозначает пиррол-1-ил или имидазол-1-ил, где

К42 обозначает С1-С₄-алкил, и соли этих соединений.

Соединениями, предлагаемыми в настоящем изобретении, которые в еще большей степени следует отметить, являются такие соединения формулы I, в которой

К1 обозначает -И-А, где и обозначает непосредственную связь или метилен (-СН₂-), А обозначает фенил, пиридинил, тиофенил, диметоксифенил или К11-замещенный фенил, где

К11 обозначает метил, трет-бутил, хлор, фтор, бром, трифторметил, гидроксил, метоксигруппу, этоксигруппу, трифторметоксигруппу, феноксигруппу, метоксикарбонил, морфолиновую группу или диметиламиногруппу, К2 обозначает -Ы(Н)-8(О)₂К3 или -8(О)₂-Ы(К4)К5, где К3 обозначает С1-С₄-алкил, К31-замещенный фенил, фенил-С₁-С₄-алкил, -Ы(К32)К33, Наг1 или Наг2, где

К31 обозначает С1-С₄-алкоксигруппу, С1-С₄-алкил, С1-С₄-алкилкарбонил или С₁-С₄-алкилкарбониламиногруппу, К32 обозначает С₁-С₄-алкил, К33 обозначает С₁-С₄-алкил, или К32 и К33 совместно и с включением атома азота, с которым они связаны, образуют гетероциклическое кольцо Нс11, где

Нс11 обозначает пирролидин-1-ил, пиперидин-1-ил, морфолин-4-ил, тиоморфолин-4-ил или 4Ν-(^С₄-алкил)-пиперазин-1-ил, Наг1 обозначает тиофенил, оксазолил, тиазолил или Ш-(С1-С₄-алкил)имидазолил, Наг2 замещен с помощью К36 и обозначает пиридинил, где

К36 обозначает морфолин-4-ил,

- 6 012505

Не12 обозначает пирролидин-1-ил, пиперидин-1-ил, морфолин-4-ил, тиоморфолин-4-ил или 4Ν-(ΟιС₄-алкил)пиперазин-1 -ил,

Наг3 обозначает пиррол-1-ил или имидазол-1-ил, и соли этих соединений.

Соединениями, предлагаемыми в настоящем изобретении, которые следует особенно отметить, являются такие соединения формулы I, в которой К.1 обозначает -И-А, где и обозначает непосредственную связь или метилен (-СН₂-),

А обозначает фенил или К11-замещенный фенил, где К11 обозначает метил, хлор, фтор, бром, трифторметил, гидроксил, метоксигруппу, феноксигруппу, метоксикарбонил или диметиламиногруппу, где предпочтительно

А обозначает 4-метоксифенил, 2-метоксифенил, 2-бромфенил, 4-бромфенил, 2-фторфенил, 2-(трифторметил) фенил, 3-метоксифенил, 3-бромфенил, 3-фторфенил или 3-(трифторметил)фенил; К2 обозначает -Ν(Η)-8(Ο)₂Κ3 или -8(Ο)₂-Ν(Κ4)Κ5, где К3 обозначает С1-С₂-алкил, К31-замещенный фенил, фенилС1-С₂-алкил, -МК.32)К.33. Наг1 или Наг2, где

К31 обозначает С1-С₂-алкоксигруппу, С1-С₂-алкил, С1-С₂-алкилкарбонил или С1-С₂-алкилкарбониламиногруппу, К32 обозначает С1-С₂-алкил, К33 обозначает С1-С₂-алкил, или К32 и К33 совместно и с включением атома азота, с которым они связаны, образуют гетероциклическое кольцо Не11, где Не11 обозначает морфолин-4-ил,

Наг1 обозначает тиофенил или Ш-метил-имидазолил, Наг2 замещен с помощью К36 и обозначает пиридинил, где

К36 обозначает морфолин-4-ил,

К4 обозначает водород, С1-С₂-алкил или пиримидинил,

К5 обозначает водород или С1-С₂-алкил, или К4 и К5 совместно и с включением атома азота, с которым они связаны, образуют гетероциклический кольцевой радикал Не12, где

Не12 обозначает морфолин-4-ил, и соли этих соединений.

Соединениями, предлагаемыми в настоящем изобретении, которые следует особенно отметить, являются такие соединения формулы I, в которой К1 обозначает -И-А, где и обозначает непосредственную связь или метилен (-СН₂-), А обозначает 4-метоксифенил, 2метоксифенил, 2-бромфенил, 4-бромфенил, 2-фторфенил, 2-(трифторметил)фенил, 3-метоксифенил, 3бромфенил, 3-фторфенил или 3-(трифторметил)фенил; К2 обозначает ^(Н)-8(О)₂К3 или -8(Ο)₂-Ν(Κ4)Κ5, где К3 обозначает С1-С₂-алкил, К31-замещенный фенил, фенил-С1-С₂-алкил, -Ν(Κ32)Κ33, Наг1 или Наг2, где

Наг1 обозначает тиофенил или Ш-метилимидазолил, Наг2 замещен с помощью К36 и обозначает пиридинил, где К36 обозначает морфолин-4-ил,

К4 обозначает водород, С1-С₂-алкил или пиримидинил, К5 обозначает водород или С1-С₂-алкил, или К4 и К5 совместно и с включением атома азота, с которым они связаны, образуют гетероциклический кольцевой радикал Не12, где Не12 обозначает морфолин-4-ил, и соли этих соединений.

Соединениями, предлагаемыми в настоящем изобретении, которые в еще большей степени следует особенно отметить, являются такие соединения формулы I, в которой К1 обозначает -И-А, где и обозначает непосредственную связь, А обозначает фенил или К11-замещенный фенил, где К11 обозначает фтор, бром, трифторметил или метоксигруппу, где предпочтительно

К1 обозначает 4-метоксифенил, 2-метоксифенил, 3-метоксифенил, 2-бромфенил, 3-бромфенил, 4бромфенил, 2-фторфенил, 3-фторфенил, 2-(трифторметил)фенил или 3-(трифторметил)фенил. и где более предпочтительно К1 обозначает 4-метоксифенил или 2-бромфенил;

К2 присоединен в мета- или пара-положении по отношению к положению связывания, в котором фенильное кольцо присоединено к аминогруппе триазолофталазинового скелета, и обозначает Ш(Н)8(О)2К3 или -8(Ο)2-Ν(Κ4)Κ5, где

К3 обозначает метил, 3-(К31)-фенил, 4-(К31)-фенил, бензил, -Ν(Κ32)Κ33, Наг1 или Наг2, где

К31 обозначает метоксигруппу, метил, ацетил или ацетиламиногруппу, К32 обозначает метил, К33 обозначает метил, или К32 и К33 совместно и с включением атома азота, с которым они связаны, образуют гетероциклическое кольцо Не11, где Не11 обозначает морфолин-4-ил,

Наг1 обозначает тиофенил или Ш-метил-имидазолил, такой как, например, тиофен-2-ил или 1Νметилимидазол-4-ил,

Наг2 обозначает 6-(морфолин-4-ил)-пиридинил, такой как, например, 6-(морфолин-4-ил)пиридин-3

- 7 012505 ил, или К4 обозначает водород, и

К5 обозначает водород, или К4 обозначает метил, и К5 обозначает метил, или К4 обозначает пиримидинил, и К5 обозначает водород, или К4 и К5 совместно и с включением атома азота, с которым они связаны, образуют гетероциклический кольцевой радикал Нс12. где Нс12 обозначает морфолин-4-ил; и соли этих соединений.

Соединениями, предлагаемыми в настоящем изобретении, которые следует особенно отметить, являются такие соединения формулы I, в которой К.1 обозначает фенил, 4-метоксифенил, 2-бромфенил, 4бромфенил, 2-диметиламинофенил,

К2 присоединен в мета- или пара-положении по отношению к положению связывания, в котором фенильное кольцо присоединено к аминогруппе триазолофталазинового скелета, и обозначает -Ν(Η)8(О)₂К3 или -8(О)₂-Ы(К4)К5, где

КЗ обозначает метил, 3-(К31)-фенил, 4-(К31)-фенил, бензил, -Ν(Κ32)Κ33, Наг1 или Наг2, где

Наг1 обозначает тиофен-2-ил или Ш-метилимидазол-4-ил, Наг2 обозначает 6-(морфолин-4-ил)пиридин-3-ил, или

К4 обозначает водород, и К5 обозначает водород, или

К4 обозначает метил, и

К5 обозначает метил, или

К4 обозначает пиримидинил, и

К5 обозначает водород, или К4 и К5 совместно и с включением атома азота, с которым они связаны, образуют гетероциклический кольцевой радикал Не12, где Не12 обозначает морфолин-4-ил;

и соли этих соединений.

Соединениями, предлагаемыми в настоящем изобретении, которые следует особенно отметить, являются такие соединения формулы I, в которой К1 обозначает фенил, 4-метоксифенил, 2-метоксифенил, 2-бромфенил, 4-бромфенил, 2-фторфенил, 2-(трифторметил)-фенил или 2-диметиламинофенил К2 присоединен в мета- или пара-положении по отношению к положению связывания, в котором фенильное кольцо присоединено к аминогруппе триазолофталазинового скелета, и обозначает -№(Н)-8(О)₂К3 или -8(О)₂-Ы(К4)К5, где

К31 обозначает метоксигруппу, метил, ацетил или ацетиламиногруппу, К32 обозначает метил, К33 обозначает метил, или К32 и К33 совместно и с включением атома азота, с которым они связаны, образуют гетероциклическое кольцо Не11, где

Не11 обозначает морфолин-4-ил, пирролидин-1-ил, пиперидин-1-ил, Наг1 обозначает тиофен-2-ил или Ш-метилимидазол-4-ил, Наг2 обозначает 6-(морфолин-4-ил)-пиридин-3-ил, или

К4 обозначает метил, и

К5 обозначает метил, или

К4 обозначает пиримидинил, и

К5 обозначает водород, или К4 и К5 совместно и с включением атома азота, с которым они связаны, образуют гетероциклический кольцевой радикал Не12, где

Не12 обозначает морфолин-4-ил; и соли этих соединений.

Соединениями, предлагаемыми в настоящем изобретении, которые следует особенно отметить, являются такие соединения формулы I, в которой К1 обозначает 4-метоксибензил,

К2 обозначает -Ы(Н)-8(О)₂К3, -8(О)₂-Ы(К4)К5, или цианогруппу, тетразол-5-ил или К6-замещенный тетразол-5-ил, где К3 обозначает -Ν(Κ32)Κ33, где К32 обозначает метил, К33 обозначает метил,

К4 и К5 совместно и с включением атома азота, с которым они связаны, образуют гетероциклический кольцевой радикал Не12, где Не12 обозначает пиперидин-1-ил, К6 обозначает метил, и соли этих соединений.

Соединениями, предлагаемыми в настоящем изобретении, которые следует отметить, являются такие соединения формулы I, в которой К1 обозначает -И-Л, где и обозначает непосредственную связь или метилен (-СН₂-), А обозначает фенил, пиридинил, тио

- 8 012505 фенил или В11- и/или В111-замещенный фенил, где В11 обозначает С1-С4-алкил, галоген, трифторметил, гидроксил, С1-С₄-алкоксигруппу, полностью или преимущественно фторзамещенную С₁-С₄алкоксигруппу, феноксигруппу, С1-С₄-алкоксикарбонил, морфолиновую группу или ди-С1-С₄алкиламиногруппу,

В111 обозначает С1-С₄-алкоксигруппу, галоген, гидроксил или С1-С₄-алкил,

В2 обозначает цианогруппу, тетразол-5-ил или Вб-замещенный тетразол-5-ил, где

Вб обозначает С1-С₄-алкил, С₃-С₇-циклоалкил, С₃-С₇-циклоалкил-С1-С₄-алкил или арил или арил-С1С4-алкил, где арил обозначает фенил или Вб1- и/или Вб2-замещенный фенил, где

Вб1 обозначает С1-С₄-алкил, С1-С₄-алкоксигруппу, гидроксил или галоген,

Вб2 обозначает С1-С₄-алкил, С1-С₄-алкоксигруппу или галоген, и соли этих соединений.

Соединениями, предлагаемыми в настоящем изобретении, которые следует отметить, являются такие соединения формулы I, в которой В1 обозначает -И-А, где и обозначает непосредственную связь или метилен (-СН₂-), А обозначает фенил, пиридинил, тиофенил, ди-(С1-С₄-алкокси)-фенил или В11-замещенный фенил, где

В11 обозначает С1-С₄-алкил, галоген, трифторметил, гидроксил, С1-С₄-алкоксигруппу, полностью или преимущественно фторзамещенную С1-С₄-алкоксигруппу, феноксигруппу, С1-С₄-алкоксикарбонил, морфолиновую группу или ди-С1-С4-алкиламиногруппу,

Вб обозначает С₁-С₄-алкил, С₃-С₇-циклоалкил, С₃-С₇-циклоалкил-С₁-С₄-алкил или арил-С₁-С₄-алкил, где арил обозначает фенил или Вб1- и/или Вб2-замещенный фенил, где Вб1 обозначает С1-С4-алкил, С1С₄-алкоксигруппу, гидроксил или галоген, Вб2 обозначает С₁-С₄-алкил, С₁-С₄-алкоксигруппу или галоген, и соли этих соединений.

Соединениями, предлагаемыми в настоящем изобретении, которые в еще большей степени следует отметить, являются такие соединения формулы I, в которой В1 обозначает -И-А, где и обозначает непосредственную связь или метилен (-СН₂-),

А обозначает фенил, пиридинил, тиофенил, диметоксифенил или В11-замещенный фенил, где

В11 обозначает метил, трет-бутил, хлор, фтор, бром, трифторметил, гидроксил, метоксигруппу, этоксигруппу, трифторметоксигруппу, феноксигруппу, метоксикарбонил, морфолиновую группу или диметиламиногруппу,

Вб обозначает С₁-С₄-алкил, С₃-С₇-циклоалкил, С₃-С₇-циклоалкил-С₁-С₄-алкил или фенил-С₁-С₄алкил, и соли этих соединений.

Соединениями, предлагаемыми в настоящем изобретении, которые следует особенно отметить, являются такие соединения формулы I, в которой В1 обозначает -И-А, где и обозначает непосредственную связь или метилен (-СН2-), А обозначает фенил или В11-замещенный фенил, где В11 обозначает метил, хлор, фтор, бром, трифторметил, гидроксил, метоксигруппу, феноксигруппу, метоксикарбонил или диметиламиногруппу, где предпочтительно

А обозначает 4-метоксифенил, 2-метоксифенил, 2-бромфенил, 4-бромфенил, 2-фторфенил, 2(трифторметил) фенил, 3-метоксифенил, 3-бромфенил, 3-фторфенил или 3-(трифторметил)фенил;

В2 обозначает цианогруппу, тетразол-5-ил или 2-(Вб)-2Н-тетразол-5-ил, где Вб обозначает С1-С4алкил, С₃-С₇-циклоалкил, С₃-С₇-циклоалкил-С₁-С₄-алкил или фенил-С₁-С₄-алкил, и соли этих соединений.

Соединения формулы I по п.1, в которой

В1 обозначает 4-метоксифенил, 2-метоксифенил, 2-бромфенил, 4-бромфенил, 2-фторфенил, 2(трифторметил)фенил, 3-метоксифенил, 3-бромфенил, 3-фторфенил или 3-(трифторметил)фенил; В2 обозначает цианогруппу, тетразол-5-ил или 2-(Вб)-2Н-тетразол-5-ил, где

Соединениями, предлагаемыми в настоящем изобретении, которые в еще большей степени следует особенно отметить, являются такие соединения формулы I, в которой В1 обозначает -И-А, где и обозначает непосредственную связь, А обозначает фенил или В11-замещенный фенил, где В11 обозначает фтор, бром, трифторметил или метоксигруппу, где предпочтительно

В1 обозначает 4-метоксифенил, 2-метоксифенил, 3-метоксифенил, 2-бромфенил, 3-бромфенил, 4бромфенил, 2-фторфенил, 3-фторфенил, 2-(трифторметил)фенил или 3-(трифторметил)фенил. и где более предпочтительно В1 обозначает 4-метоксифенил или 2-бромфенил;

В2 обозначает цианогруппу, тетразол-5-ил или 2-(Вб)-2Н-тетразол-5-ил, где Вб обозначает С₁-С₄алкил, и соли этих соединений.

Соединения формулы I по п.1, в которой

- 9 012505

К1 обозначает 4-метоксифенил, 2-метоксифенил, 3-метоксифенил, 2-бромфенил, 3-бромфенил, 4бромфенил, 2-фторфенил, 3-фторфенил, 2-(трифторметил)фенил или 3-(трифторметил)фенил;

К2 обозначает цианогруппу, тетразол-5-ил или 2-(К6)-2Н-тетразол-5-ил, где К6 обозначает С1-С4алкил, и соли этих соединений.

Из числа соединений, предлагаемых в настоящем изобретении, особый интерес представляют те соединения формулы I, которые входят - в объеме настоящего изобретения - в один или, если это возможно, в большее количество указанных ниже вариантов осуществления.

Специальным вариантом осуществления (вариантом осуществления 1) соединений, предлагаемых в настоящем изобретении, являются такие соединения формулы I, в которой и обозначает непосредственную связь, и

А обозначает фенил или К11-замещенный фенил.

Другим специальным вариантом осуществления (вариантом осуществления 2) соединений, предлагаемых в настоящем изобретении, являются такие соединения формулы I, в которой и обозначает непосредственную связь, и

А обозначает пиридинил или тиофенил, такой как, например, пиридин-4-ил.

Другим специальным вариантом осуществления (вариантом осуществления 3) соединений, предлагаемых в настоящем изобретении, являются такие соединения формулы I, в которой и обозначает метилен, и

А обозначает фенил или К11-замещенный фенил.

Другим специальным вариантом осуществления (вариантом осуществления 4) соединений, предлагаемых в настоящем изобретении, являются такие соединения формулы I, в которой и обозначает метилен, и

А обозначает пиридинил или тиофенил, такой как, например, тиофен-2-ил.

Другим специальным вариантом осуществления (вариантом осуществления 5) соединений, предлагаемых в настоящем изобретении, являются такие соединения формулы I, в которой

К2 обозначает -Ы(Н)-8(0)₂К3.

Другим специальным вариантом осуществления (вариантом осуществления 6) соединений, предлагаемых в настоящем изобретении, являются такие соединения формулы I, в которой К2 обозначает -8(0)2-Ν(Κ4)Κ5.

Другим специальным вариантом осуществления (вариантом осуществления 6а) соединений, предлагаемых в настоящем изобретении, являются такие соединения формулы I, в которой К2 обозначает 2(К6)-2Н-тетразол-5-ил.

Другим специальным вариантом осуществления (вариантом осуществления 6Ь) соединений, предлагаемых в настоящем изобретении, являются такие соединения формулы I, в которой

К2 обозначает тетразол-5-ил, такой как, например, 1Н-тетразол-5-ил или 2Н-тетразол-5-ил или их смесь.

Другим специальным вариантом осуществления (вариантом осуществления 6с) соединений, предлагаемых в настоящем изобретении, являются такие соединения формулы I, в которой

К2 обозначает 2-(С1-С₄-алкил)-2Н-тетразол-5-ил, такой как, например, 2-метил-2Н-тетразол-5-ил.

Другим специальным вариантом осуществления (вариантом осуществления 7) соединений, предлагаемых в настоящем изобретении, являются такие соединения формулы I, в которой К1 обозначает (4метоксифенил)метил или 4-метоксифенил.

Другим специальным вариантом осуществления (вариантом осуществления 8) соединений, предлагаемых в настоящем изобретении, являются такие соединения формулы I, в которой К1 обозначает 4метоксифенил.

Другим специальным вариантом осуществления (вариантом осуществления 9) соединений, предлагаемых в настоящем изобретении, являются такие соединения формулы I, в которой К1 обозначает (4метоксифенил)метил, 2-гидроксифенил, фенил, 3-метоксикарбонилфенил или 4-метоксифенил, 2метоксифенил, 4-бромфенил, 2-бромфенил, 2-фторфенил или 2-(трифторметил)фенил или 2-хлорфенил, 4-бромфенил, 2-метилфенил.

Другим специальным вариантом осуществления (вариантом осуществления 10) соединений, предлагаемых в настоящем изобретении, являются такие соединения формулы I, в которой

К1 обозначает 4-метоксифенил, 2-метоксифенил, 4-бромфенил, 2-бромфенил, 2-фторфенил или 2(трифторметил)фенил.

Другим специальным вариантом осуществления (вариантом осуществления 11) соединений, предлагаемых в настоящем изобретении, являются такие соединения формулы I, в которой

К1 обозначает 2-бромфенил.

Другим специальным вариантом осуществления (вариантом осуществления 12) соединений, предлагаемых в настоящем изобретении, являются такие соединения формулы I, в которой

К2 обозначает -Ы(Н)-8(0)₂К3, где

К3 обозначает -Ν(Κ32)Κ33, где

К32 обозначает С1-С₄-алкил, такой как, например, метил,

- 10 012505

К33 обозначает С1-С₄-алкил, такой как, например, метил, предпочтительно

КЗ обозначает диметиламиногруппу.

Другим специальным вариантом осуществления (вариантом осуществления 13) соединений, предлагаемых в настоящем изобретении, являются такие соединения формулы I, в которой

К2 присоединен в мета-положении по отношению к положению связывания, в котором фенильное кольцо присоединено к аминогруппе триазолофталазинового скелета.

Другим специальным вариантом осуществления (вариантом осуществления 14) соединений, предлагаемых в настоящем изобретении, являются такие соединения формулы I, в которой

К2 присоединен в пара-положении по отношению к положению связывания, в котором фенильное кольцо присоединено к аминогруппе триазолофталазинового скелета.

Особой группой соединений (вариантом осуществления 15), предлагаемых в настоящем изобретении, являются такие соединения формулы I, в которой К1 обозначает 4-метоксифенил, 2-метоксифенил, 4-бромфенил, 2-бромфенил, 2-фторфенил или 2-(трифторметил)фенил,

К2 присоединен в пара- или, предпочтительно, в мета-положении по отношению к положению связывания, в котором фенильное кольцо присоединено к аминогруппе триазолофталазинового скелета, и обозначает -Ν(Η)-8(Ο)₂Κ3, где КЗ обозначает -Ν(Κ32)Κ33, где

К32 обозначает С₁-С₄-алкил, такой как, например, метил, К33 обозначает С₁-С₄-алкил, такой как, например, метил.

Особой группой соединений (вариантом осуществления 16), предлагаемых в настоящем изобретении, являются такие соединения формулы I, в которой К1 обозначает 4-метоксифенил, 2-метоксифенил, 4-бромфенил, 2-бромфенил, 2-фторфенил или 2-(трифторметил)фенил,

К2 присоединен в пара- или, предпочтительно, в мета-положении по отношению к положению связывания, в котором фенильное кольцо присоединено к аминогруппе триазолофталазинового скелета, и обозначает тетразол-5-ил или 2-(С1-С₄-алкил)-2Н-тетразол-5-ил, такой как, например, 2-метил-2Нтетразол-5-ил.

Соединения, предлагаемые в настоящем изобретении, можно получить например, так, как в качестве примера описано ниже и по указанным ниже стадиям реакций, или, предпочтительно, так, как в качестве примера описано в приведенных ниже примерах или аналогичным или сходным образом по методикам получения или схемам синтеза, известным специалисту в данной области техники.

Как показано ниже на схеме реакции 1, соединения формулы I, в которой К1 и К2 обладают теми из указанных выше значений, которые являются подходящими для условий реакции нуклеофильного замещения по которой их получают, такие как, например, сульфонамиды формулы I, в которой К1 обозначает метоксигруппу и К2 обозначает -8(Ο)₂Ν(Κ4)Κ5, или такие как предпочтительные соединения формулы I, в которой К1 обозначает метоксигруппу и К2 обозначает цианогруппу, можно получить из соответствующих соединений формулы II, в которой X обозначает подходящую отщепляющуюся группу, предпочтительно - хлор, по реакции с соответствующим производным анилина формулы III.

Указанную реакцию нуклеофильного замещения можно проводить, как это описано в приведенных ниже примерах или как известно специалисту; таким образом, в зависимости от реакционной способности реагентов, ее можно проводить путем сплавления компонентов реакции друг с другом без растворителя или по реакции компонентов реакции друг с другом в подходящем растворителе, таком как, например, Ν,Ν-диметилформамид, в присутствии подходящего основания, такого как, например, гидрид натрия или карбонат калия, при температуре, обеспечивающей протекание реакции (такой может быть, например, в зависимости от реагентов, температура окружающей среды, повышенная температура или температура кипения использующегося растворителя или, при соответствующих условиях, превышающая ее), необязательно при воздействии микроволнового излучения.

Соединения формулы III являются известными или их можно получить известным образом.

Соединения формулы II можно получить так, как описано ниже в настоящем изобретении.

Схема реакции 1

Изоамиды формулы I', приведенной ниже, в которой К1 и К3 обладают указанными выше значениями, в особенности такие, которые нельзя получить с помощью стратегии синтеза, представленной на схеме реакции 1 выше, можно получить, как это показано на схеме реакции 2 ниже, путем сульфонирования или сульфамоилирования соединений формулы 0. в которой К1 обладает указанными выше значениями и К обозначает аминогруппу (-ΝΗ₂), соединениями формулы Κ3-δ(Ο)₂Υ, в которой Υ обознача- 11 012505 ет подходящую отщепляющуюся группу, предпочтительно - хлор (как, например, сульфонилхлориды или сульфамоилхлориды) при условиях, которые сами по себе известны специалисту.

Схема реакции 2

N---N приК = -К1Н₂: _Ν---N

Р Ν(Η)8(Ο)₂Ρ3

Соединения формулы К3-8(О)₂У являются известными или их можно получить известным образом.

Соединения формулы 1а можно получить непосредственно, как это показано на схеме реакции 1 и описано выше, путем использования фенилендиамина; или их можно получить восстановлением нитрогруппы соединений формулы 1а, в которой К1 обладает указанными выше значениями и К2 обозначает нитрогруппу, подходящим восстановительным реагентом, таким как, например, дихлорид олова.

Соединения формулы 1а, в которой К1 обладает указанными выше значениями и К2 обозначает нитрогруппу, можно получить по схеме реакции 1 и так, как описано выше.

Соединения формулы I, в которой К1 обладает указанными выше значениями и К2 обозначает тетразолильный радикал, можно получить, как это показано ниже на схеме реакций 2, с помощью реакции [3+2]-циклоприсоединения соединения формулы 1а, в которой К1 обладает указанными выше значениями, с органическими или, предпочтительно, неорганическими азидами формулы ΜΝ₃, в которой М обозначает подходящий катион металла, такого как, например, натрия, при условиях, которые сами по себе известны специалисту, или так, как это описано в приведенных ниже примерах.

Соединения формулы I, в которой К1 обладает указанными выше значениями и К2 обозначает К6замещенный тетразол-5-ил, где К6 не обозначает арил, можно получить Ν-алкилированием соответствующих соединений формулы I, в которой К2 обозначает незамещенный тетразол-5-ил, с соответствующими соединениями формулы Κ6-Υ, в которой Υ обозначает подходящую отщепляющуюся группу, такую как, например, йод или бром, в присутствии подходящего органического или неорганического основания, такого как, например, карбонат калия. Указанное Ν-алкилирование тетразол-5-ильного радикала можно провести так, как это само по себе известно специалисту, например, при условиях межфазного переноса в подходящем растворителе, таком как, например, ацетон, или так, как это описано в приведенных ниже примерах. При описанных условиях проведения реакции предпочтительно образуются 2-(К6)2Н-тетразол-5-ильные изомеры, а не 1-(К6)-1Н-тетразол-5-ильные изомеры.

Соединения формулы I, в которой К1 обладает указанными выше значениями и К2 обозначает К6замещенный тетразол-5-ил, где К6 обозначает арил, можно получить Ν-арилированием соответствующих соединений формулы I, в которой К2 обозначает незамещенный тетразол-5-ил; так, как это описано, например, в публикации Те1га11ебгоп Ьейегк 43 (2002) 6221-6223, с помощью катализируемого палладием и медью Ν-арилирования с использованием соответствующих диарилйодониевых солей формулы арил-Еарил.

Исходные соединения формулы II можно получить, как это показано на схеме реакции 4 или как указано в приведенных ниже примерах; или они известны в данной области техники, например, из публикации К. А. Сагйпд е1 а1., 1. Меб. СЕет. Уо1. 47, Νο. 7, 1807-1822 (2004), или их можно получить по известным методикам или аналогичным или сходным образом с описанными в данной области техники соединениями.

Схема реакции 4

- 12 012505

Соединения формулы II, в которой К1 обладает указанными выше значениями и X обозначает подходящую отщепляющуюся группу, предпочтительно - хлор, можно получить из соответствующих соединений формулы IV или в одну стадию по реакции циклизации с соответствующими соединениями формулы К1-С'((Ж, в которой Ζ обозначает подходящую отщепляющуюся группу, такую как, например, хлор; или в две стадии через выделяемый промежуточный продукт формулы III, который можно получить ацилированием соединений формулы IV и который затем ввести в последующую реакцию с образованием соединений формулы II по реакции конденсации.

Такие реакции можно проводить так, как это описано в приведенных ниже примерах, или при условиях, известных специалисту, или аналогично известным в данной области техники сходным реакциям. Таким образом, указанную выше одностадийную реакцию циклизации можно проводить аналогично методике, описанной в публикации I. Мей. С1ет. νοί. 31, 1988, р. 1115, в подходящем растворителе, таком как, например, толуол, пиридин или диоксан, в присутствии подходящего основания (например, триэтиламина) при повышенной температуре или температуре кипения использующегося растворителя.

Соединения формулы IV можно получить посредством нуклеофильного замещения соединений формулы V, в которой X и X' могут быть одинаковыми и обозначают подходящие отщепляющиеся группы, предпочтительно, если X и X' оба обозначают хлор, с гидразином.

Соединения формул К1-С(О^ и V являются известными или их можно получить известным образом.

Соединения формулы I необязательно можно превратить в их соли или необязательно соли соединений формулы I можно превратить в свободные соединения.

Кроме того, специалисту в данной области техники известно, что при наличии в исходном или промежуточном соединении ряда реакционноспособных центров может потребоваться временное блокирование одного или большего количества реакционноспособных центров защитными группами, чтобы обеспечить протекание реакции именно по необходимому реакционному центру. Подробное описание большого количества проверенных защитных групп приведено, например, в публикациях РпЛесОсе Огоирз ίη Огдашс ЗупШе818 Ьу Т. Огеепе апй Р. \Υιιΐ8 (1о1п \\й1еу & δοπ8, Ыс. 1999, 3^гй Ей.) и в Рго1ес11п§ Стгонрз (ТЫете Ронпйайопз Огдашс СНет181гу Зепез N Огоир Ьу Р. Кос1епзк1 (ТЫете Мей1са1 РнЬРзРегз, 2000).

Соединения формулы I, предлагаемые в настоящем изобретении, выделяют и очищают по методикам, которые сами по себе известны, например, путем отгонки растворителя при пониженном давлении и перекристаллизации полученного остатка из подходящего растворителя или с использованием одной из обычных методик очистки, таких как, например, хроматография на колонке, содержащий подходящий наполнитель.

Соли получают путем растворения соединения в форме свободного основания или кислоты в подходящем растворителе (например, кетоне, таком как ацетон, метилэтилкетон или метилизобутилкетон, простом эфире, таком как диэтиловый эфир, тетрагидрофуран или диоксан, хлорированном углеводороде, таком как метиленхлорид или хлороформ, или в обладающем низкой молекулярной массой алифатическом спирте, таком как этанол или изопропанол), который содержит необходимую кислоту или основание или к которому затем прибавляют необходимую кислоту или основание. Соли получают путем фильтрования, повторного осаждения, осаждения с помощью вещества, не являющегося растворителем для соли присоединения, или путем выпаривания растворителя. Полученные соли можно превратить в соответствующие свободные соединения, которые, в свою очередь, можно превратить в соли подщелачиванием или подкислением. Таким образом, фармакологически неприемлемые соли можно превратить в фармакологически приемлемые соли.

Превращения, указанные в настоящем изобретении, можно легко проводить аналогично или сходным образом с методиками, которые сами по себе известны специалисту в данной области техники.

Специалисту в данной области техники на основании его/ее подготовки и на основании путей синтеза, которые приведены и описаны в настоящем изобретении, известно, как найти другие возможные пути синтеза соединений формулы I. Все эти другие возможные пути синтеза также являются частью настоящего изобретения.

Настоящее изобретение подробно описано и объем настоящего изобретения не ограничивается

- 13 012505 только описанными характеристиками или вариантами осуществления. Как должно быть известно специалистам в данной области техники, на основании имеющихся в данной области техники знаний и/или, в особенности, на основании раскрытия (например, явного, неявного и специфического раскрытия) настоящего изобретения без отклонения об сущности и объема настоящего изобретения, определяемых прилагаемой формулой изобретения, в него можно внести модификации, аналогии, изменения, вариации, гомологизации и адаптации.

Приведенные ниже примеры дополнительно иллюстрируют настоящее изобретение, не налагая ограничений. Кроме того, другие соединения формулы I, получение которых явно не описано, можно получить по аналогичным или сходным методикам или методикам, которые сами по себе известны специалисту в данной области техники с использованием обычных технологий.

Соединения формулы I, предлагаемые в настоящем изобретении, которые указаны в представленных ниже примерах, в особенности указанные в качестве конечных соединений, а также их соли являются предпочтительным объектом настоящего изобретения.

В примерах МС означает масс-спектр, а другие аббревиатуры обладают обычными значениями, которые сами по себе известны специалисту.

Примеры

Конечные соединения

С использованием в качестве исходных веществ Ы-[3-(4-метоксифенил)[1,2,4]триазоло[3,4-а]фталазин-6-ил]бензол-1,4-диамина (соединение А1) и подходящих известных в данной области техники сульфонилхлорида или сульфамоилхлорида следующие соединения 1-8 можно получить аналогично тому, как это описано для соединения 13.

1. {4-[3-(4-Метоксифенил)-[1,2,4]триазоло[3,4-а]фталазин-6-иламино]фенил}амид тиофен-2сульфоновой кислоты, т. пл. 351-353°С; МС: рассчитано С26 Н20 N6 03 82 (528,62), найдено [М+1] 528,7.

2. {4-[3-(4-Метоксифенил)-[1,2,4]триазоло[3,4-а]фталазин-6-иламино]фенил}амид 1-метил-1Нимидазол-4-сульфоновой кислоты, т. пл. 346-348°С; МС: рассчитано С26 Н22 N8 03 8 (526,58), найдено [М+1] 526,9.

3. №{4-[3-(4-Метоксифенил)-[1,2,4]триазоло[3,4-а]фталазин-6-иламино]фенил}метансульфонамид, т. пл. 318-320°С; МС: рассчитано С23 Н20 N6 03 8 (460,52), найдено [М+1] 460,7.

4. №{4-[3-(4-Метоксифенил)-[1,2,4]триазоло[3,4-а]фталазин-6-иламино]фенил}-1-фенилметансульфонамид, т. пл. 304-306°С; МС: рассчитано С29 Н24 N6 03 8 (536,62), найдено [М+1] 536,7.

5. 3-Метокси-Л-{4-[3 -(4-метоксифенил)[ 1,2,4]триазоло [3,4-а] фталазин-6-иламино] фенил}бензолсульфонамид, т. пл. 290°С, МС: рассчитано С29 Н24 N6 04 8 (552,62), найдено [М+1] 552,9.

6. {4-[3-(4-Метоксифенил)-[1,2,4]триазоло[3,4-а]фталазин-6-иламино]фенил}амид морфолин-4сульфоновой кислоты, т. пл. 266-270°С; МС: рассчитано С26 Н25 N7 0 4 8 (531,60), найдено [М+1] 532,1.

7. [4-(^№Диметилсульфамоил)фенил]-[3-(4-метоксифенил)-[1,2,4]триазоло[3,4-а]фталазин-6-ил]амин, т. пл. 276-278°С, МС: рассчитано С24 Н23 N7 03 8 (489,56), найдено [М+1] 490,1.

8. №{4-[3-(4-Метоксифенил)-[1,2,4]триазоло[3,4-а]фталазин-6-иламино]фенил}-4-метилбензолсульфонамид, МС: рассчитано С29 Н24 N6 03 8 (536,62), найдено: [М+1] 537,3.

С использованием в качестве исходных веществ №[3-(4-метоксифенил)-[1,2,4]триазоло[3,4-а]фталазин-6-ил]бензол-1,3-диамина (соединение А2) и подходящих известных в данной области техники сульфонилхлорида или сульфамоилхлорида следующие соединения 9-19 можно получить аналогично тому, как это описано для соединения 13.

9. №{3-[3-(4-Метоксифенил)-[1,2,4]триазоло[3,4-а]фталазин-6-иламино]фенил}-4-метилбензолсульфонамид, т. пл. 336-346°С (с разложением), МС: рассчитано С29 Н24 N6 03 8 (5 36,62), найдено [М+1] 536,7.

10. 4-Метокси-Л-{3-[3-(4-метоксифенил)-[1,2,4]триазоло[3,4-а]фталазин-6-иламино]фенил}бензолсульфонамид, т. пл. 328-331°С (с разложением), МС: рассчитано С29 Н24 N6 04 8 (552,62), найдено [М+1] 552,8.

11. {3-[3-(4-Метоксифенил)[1,2,4]триазоло[3,4-а]фталазин-6-иламино]фенил}амид 1-метил-1Нимидазол-4-сульфоновой кислоты, т.пл. 184-187°С, МС: рассчитано С26 Н22 N8 03 8 (526,58), найдено [М+1] 526,8.

12. 4-Ацетил-Л-{3-[3 -(4-метоксифенил)[ 1,2,4]триазоло [3,4-а]фталазин-6-иламино] фенил}бензолсульфонамид, т. пл. 352-354°С, МС: рассчитано С30 Н24 N6 04 8 (564,63), найдено [М+1] 564,9.

13. [3 -(Л/Л- Диметилсульфамоил)-фенил]-[3 -(4-метоксифенил)-[1,2,4]триазоло [3,4-а] фталазин-6-ил|амин.

К суспензии N-[3-(4-метоксифенил)-[1,2,4]триазоло[3,4-а]фталазин-6-ил]бензол-1,3-диамина (соединение А2) (1,90 г) и ΌΜΆΡ (304 мл) в смеси состава 3:1:1 безводного пиридина, безводного ацетонитрила и безводного дихлорметана (100 мл) прибавляют диметилсульфамоилхлорид (2,67 мл). Смесь перемешивают при КТ (комнатная температура) в течение 3 дней и фильтруют. Фильтрат концентрируют в вакууме и к остатку прибавляют ненасыщенный раствор NаНС0з (250 мл). Суспензию фильтруют и твердое вещество промывают минимальным количеством МеОН и Ас0Е1. Очистка остатка с помощью

- 14 012505 хроматографии на колонке (СН₂С1₂/МеОН, 98:2) дает 1,43 г искомого соединения в виде белого порошкообразного вещества. МС: рассчитано С24 Н23 N7 О3 8 (489,56), найдено [М+1] 489,7. Т.пл.: 254-257°С.

14. 3-Метокси-Ж{3-[3-(4-метоксифенил)-[1,2,4]триазоло[3,4-а]фталазин-6-иламино]фенил}бензолсульфонамид, т. пл. 328-332°С, МС: рассчитано С29 Н24 N6 О4 8 (552,62), найдено [М+1] 552,8.

15. №{3-[3-(4-метоксифенил)-[1,2,4]триазоло[3,4-а]фталазин-6-иламино]-фенил}-1-фенилметансульфонамид, т. пл. 289-292°С, МС: рассчитано С29 Н24 N6 03 8 (536,62) найдено [М+1] 536,8.

16. { 3 -[3 -(4-метоксифенил)-[1,2,4]триазоло [3,4-а] фталазин-6-иламино] фенил}амид-6-морфолин-4ил-пиридин-3-сульфоновой кислоты, т. пл. 323-329°С, МС: рассчитано С31 Н28 N8 О4 8 (608,68), найдено [М+1] 608,7.

17. { 3 -[3 -(4-Метоксифенил) [ 1,2,4]триазоло [3,4-а] фталазин-6-иламино] фенил}амидтиофен-2сульфоновой кислоты, т. пл. 327-331°С, МС: рассчитано С26 Н20 N6 О3 82 (528,62) найдено [М+1] 528,7.

18. №(4-{3-[3-(4-Метоксифенил)[1,2,4]триазоло[3,4-а]фталазин-6-иламино]фенилсульфамоил}фенил)ацетамид, т. пл. 328-331°С, МС: рассчитано С30 Н25 N7 О4 8 (579,64) найдено [М+1] 579,7.

19. N-13 -[3-(4-Метоксифенил) [ 1,2,4]триазоло [3,4-а]фталазин-6-иламино] фенил}метансульфонамид, т. пл. 304,9°С, МС: рассчитано С23 Н20 N6 О3 8 (460,52) т. пл.: 305°С.

С использованием в качестве исходных веществ 6-хлор-3-(4-метоксифенил)-[1,2,4]триазоло[3,4-а] фталазина (соединение В1) и подходящих известных в данной области техники производных анилина следующие соединения 20-25 можно получить аналогично по одной из методик, как это описано для соединения А1.

20. 4-[3-(4-Метоксифенил)[1,2,4]триазоло[3,4-а]фталазин-6-иламино]бензолсульфонамид, МС: рассчитано С22 Н18 N6 О3 8 (446,49) найдено: [М+1] 447,3.

21. 4-[3 -(4-Метоксифенил)[1,2,4]триазоло [3,4-а]фталазин-6-иламино]-Жпиримидин-2-илбензолсульфонамид, т. пл. >350°С, МС: рассчитано С26 Н20 N8 О3 8 (524,57) т. пл.: >350°С.

22. [3 -(4-Метоксифенил)[ 1,2,4]триазоло [3,4-а]фталазин-6-ил][4-(морфолин-4-сульфонил)фенил] амин, т. пл. 330°С, МС: рассчитано С26 Н24 Ж>О4 8 (516,58) т. пл.: 330°С.

23. 3-[3-(4-Метоксифенил)[1,2,4]триазоло[3,4-а]фталазин-6-иламино]бензолсульфонамид, т. пл. 342349°С, МС: рассчитано С22 Н18 N6 О3 8 (446,49), найдено [М+1] 446,8.

24. 3 -[3 -(4-Метоксифенил) [ 1,2,4]триазоло [3,4-а] фталазин-6-иламино]-НЖдиметилбензолсульфонамид, т. пл. 220-227°С, МС: рассчитано С24 Н22 N6 О3 8 (474,55), найдено [М+1] 475,0.

25. [3 -(4-Метоксифенил)[ 1,2,4]триазоло [3,4-а] фталазин-6-ил][3 -(морфолин-4-сульфонил)фенил] амин, т. пл. 265,4°С, МС: рассчитано С26 Н24 N6 04 8 (516,58), т. пл.: 265°С.

С использованием в качестве исходных веществ подходящего диамина, выбранного из числа соединений А9, А14 и А15, и известного в данной области техники сульфамоилхлорида следующие соединения 26 - 28 можно получить аналогично тому, как это описано для соединения 13.

26. [3-(^Ж Диметилсульфамоил)фенил][3 -(2-^Ждиметиламинфенил)[1,2,4]триазоло [3,4-а]фталазин-6-ил]амин, т. пл. 235-239°С, МС: рассчитано С25 Н26 N8 О2 8 (502,60), найдено [М+1] 503,6.

27. [3 -(^ЖДиметилсульфамоил)фенил][3 -(2-бромфенил)[1,2,4]триазоло [3,4-а] фталазин-6-ил]амин, т. пл. 236-238°С, МС: рассчитано С23 Н20 Вг N7 О2 8 (538,43), найдено [М+1] 538,0.

28. [3 -(^ЖДиметилсульфамоил)фенил][3 -(4-бромфенил)[ 1,2,4]триазоло [3,4-а] фталазин-6-ил]амин, т. пл. 290-293°С, МС: рассчитано С23 Н20 Вг N7 О2 8 (538,43) найдено [М+1] 540,0.

Аналогично соединениям 20-25, с использованием в качестве исходных веществ 6-хлор-3-(4метоксифенил)-[1,2,4]триазоло[3,4-а]фталазина (соединение В1) и подходящих известных в данной области техники производных анилина следующие соединения 29 и 30 можно получить аналогично по одной из методик, как это описано для соединения А1.

29. [3 -(4-Метоксифенил)-[1,2,4]триазоло [3,4-а] фталазин-6-ил]-[3-(пирролидин-1 -сульфонил)фенил] амин, т. пл. 292-295°С, МС: рассчитано С26 Н24 N6 О3 8 (500,58), найдено [М+Н] 501,2.

30. [3-(4-Метоксифенил)-[1,2,4]триазоло[3,4-а]фталазин-6-ил]-[3-(пиперидин-1-сульфонил)фенил] амин, т. пл. 275-280°С, мС: рассчитано С27 Н26 N6 О3 8 (514,61), найдено [М+Н] 515,3.

С использованием в качестве исходных веществ подходящего диамина, выбранного из числа соединений А8, А7, А10 и А2, и известного в данной области техники сульфамоилхлорида, следующие соединения 31-34 можно получить аналогично тому, как это описано для соединения 13.

31. 3-(^ЖДиметилсульфамоил)фенил][3-(2-фторфенил)-[1,2,4]триазоло[3,4-а]фталазин-6-ил]амин, т. пл. 252-256°С, МС: рассчитано С23 Н20 Р N7 О2 8 (477,52), найдено [М+Н] 478,0.

32. 3 -(^Ж Диметилсульфамоил)фенил][3 -(2-метоксифенил)-[1,2,4]триазоло [3,4-а] фталазин-6-ил] амин, т. пл. 229-233°С, МС: рассчитано С24 Н23 N7 О3 8 (489,56), найдено [М+Н] 490,1.

33. [3 -(^ЖДиметилсульфамоил)фенил][3 -(2-трифторметилфенил)-[1,2,4]триазоло [3,4-а] фталазин6-ил]амин, т. пл. 251-254°С, МС: рассчитано С24 Н20 Р3 N7 О2 8 (527,53) найдено (М+1) 528,1.

34. { 3 -[3 -(4-Метоксифенил) [ 1,2,4]триазоло [3,4-а] фталазин-6-иламино] фенил}амидморфолин-4сульфоновой кислоты, т. пл. 264°С (с разложением), МС: рассчитано С26 Н25 N7 О4 8 (531,6) найдено (М+1) 532,2.

С использованием в качестве исходных веществ 6-хлор-3-(4-метоксибензил)-[1,2,4]триазоло[3,4а]фталазина (соединение С10) и подходящего известного в данной области техники производного ани

- 15 012505 лина следующий сульфонамид 35 можно получить аналогично соединениям 20-25 по одной из методик, как это описано для соединения А1.

35. [3 -(4-Метоксибензил)-[1,2,4]триазоло [3,4-а]фталазин-6-ил][4-(пиперидин-1-сульфонил)фенил] амин, МС: рассчитано С28 Н28 N6 03 8 (528,54) найдено (М+1) 529,13; т. пл. 283-285°С.

С использованием в качестве исходных веществ 6-хлор-3-(4-метоксибензил)-[1,2,4]триазоло[3,4-а] фталазина (соединение С10) и м-фенилендиамина соединение 36 можно получить аналогично по одной из методик, как это описано для соединения А1.

36. N-[3 -(4-Метоксибензил)[ 1,2,4]триазоло [3,4-а] фталазин-6-ил]-бензол-1,3-диамин.

С использованием в качестве исходных веществ №[3-(4-метоксибензил)[1,2,4]триазоло[3,4-а]фталазин-6-ил]бензол-1,3-диамина (соединение 36) и подходящих известных в данной области техники сульфонилхлорида или сульфамоилхлорида следующие соединения 37 и 38 можно получить аналогично тому, как это описано для соединения 13.

37. [3-Щ,№Диметилсульфамоил)фенил][3-(4-метоксибензил)[1,2,4]триазоло[3,4-а]фталазин-6-ил] амин, МС: рассчитано С25 Н25 N7 03 8 (503,59) найдено (М+1) 504,11; т. пл. 267-269°С.

38. Ν-{3-[3 -(4-Метоксибензил)[1,2,4]триазоло[3,4-а] фталазин-6-иламино] фенил} метансульфонамид, МС: рассчитано С24 Н22 N6 03 8 (474,55) найдено (М+1) 475,13; т. пл. 289-281°С.

Кроме того, конечные соединения Т1-Т9 синтезируют следующим образом:

Т1. 3-[3-(4-Метоксифенил)[1,2,4]триазоло[3,4-а]фталазин-6-иламино]бензонитрил.

Искомое соединение можно получить аналогично тому, как это описано в примере Т2. МС: рассчитано С23 Н16 N6 О (392,42) найдено [М+1] 393,3.

Т2. 4-[3-(4-Метоксифенил)[1,2,4]триазоло[3,4-а]фталазин-6-иламино]бензонитрил.

295 мл 4-Аминобензонитрила и 6 мл гидрида натрия (60%) в 2,5 мл НЖдиметилформамида обрабатывают с помощью 100 мл 6-хлор-3-(4-метоксифенил)[1,2,4]триазоло[3,4-а]фталазина (соединение В1) при температуре окружающей среды. Через 10 мин реакционную смесь прибавляют к воде, осадок отфильтровывают с отсасыванием и твердое вещество перекристаллизовывают из ИЖдиметилформамида и получают 107 мг искомого соединения, т.пл.:314°С ЭФ (элементная формула): С23Н16Ж0 (392,42) найдено: [М+1] 393,3.

Т3. [3 -(4-Метоксифенил)[ 1,2,4]триазоло [3,4-а] фталазин-6-ил][3 -(2Н-тетразол-5-ил)фенил]амин.

К суспензии 3-[3-(4-метоксифенил)[1,2,4]триазоло[3,4-а]фталазин-6-иламино]бензонитрила (соединение Т1) (5,0 г, 12,7 ммоля) в Жметилпирролидоне (80 мл) прибавляют азид натрия (2,90 г, 44,6 ммоля) и триэтиламингидрохлорид (6,14 г, 44,6 ммоля). Смесь перемешивают при 100°С в течение 2 дней. После охлаждения к реакционной смеси прибавляют воду (400 мл) и полученный осадок отфильтровывают. Твердое вещество последовательно промывают с помощью МеОН, Ас0Е1, насыщенным раствором ИН₄С1 и водой. Остаток подвергают азеотропной сушке с толуолом и получают 2,97 г (54%) искомого соединения в виде светло-коричневого твердого вещества. Т. пл.: 305-308°С, МС: рассчитано С23 Н17 N9 О (435,45), найдено [М+1] 435,8.

Т4. [3 -(4-Метоксифенил)[ 1,2,4]триазоло [3,4-а] фталазин-6-ил][4-(2Н-тетразол-5-ил)фенил]амин.

С использованием в качестве исходного вещества соединения Т2 искомое соединение можно получить аналогично тому, как это описано в примере 3. т. пл. 281-284°С.

Т5. [3 -(4-Метоксифенил)[ 1,2,4]триазоло [3,4-а] фталазин-6-ил][3 -(2-метил-2Н-тетразол-5-ил)фенил] амин.

К суспензии [3 -(4-метоксифенил)[1,2,4]триазоло [3,4-а]фталазин-6-ил]-[3 -(2Н-тетразол-5-ил)фенил] амина (соединение ТЗ) (111 мл, 0,25 ммоля) в смеси ДМФ (диметилформамид)/ацетон 1:1(8 мл) прибавляют метилйодид (79 мкг, 1,25 ммоля) и К₂С0₃ (53 мл, 0,37 ммоля). Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение ночи. Реакционную смесь концентрируют и прибавляют воду. Полученный осадок отфильтровывают и промывают метанолом и получают 23 мл искомого соединения в виде белого порошкообразного вещества.

Т.пл.: 256°С-259°С, МС: рассчитано С24 Н19 N9 О (449,48), найдено [М+1] 449,7.

Т6. [3-(4-Метоксифенил)[1,2,4]риазоло[3,4-а]фталазин-6-ил]-[4-(2-метил-2Н-тетразол-5-ил)фенил] амин.

С использованием в качестве исходного вещества соединения Т4 искомое соединение можно получить аналогично тому, как это описано в примере Т5. Очистку можно провести с помощью флэшхроматографии с использованием смеси СН2С12/метанол в качестве элюента. Т. пл.: 289-293 МС: рассчитано С24 Н19 N9 О (449,48), найдено [М+1] 450,1.

Т7. 3-[3 -(4-Метоксибензил)[1,2,4]триазоло [3,4-а] фталазин-6-иламино]бензонитрил.

С использованием в качестве исходных веществ С10 и 3-аминобензонитрила искомое соединение можно получить аналогично тому, как это описано в примере Т2, в виде желтовато-коричневого твердого вещества.

Т8. [3 -(4-Метоксибензил)[1,2,4]триазоло [3,4-а]фталазин-6-ил][3 -(2Н-тетразол-5-ил)фенил]амин.

С использованием в качестве исходного вещества Т7 искомое соединение можно получить аналогично тому, как это описано в примере Т3. Т.пл.: 292-293°С МС: рассчитано С24 Н19 N9 О (449,48) найдено [М+1] 450,17.

- 16 012505

Т9. [3-(4-Метоксибензил)[1,2,4]триазоло[3,4-а]фталазин-6-ил][3-(2-метил-2Н-тетразол-5-ил)фенил] амин.

С использованием в качестве исходного вещества Т8 искомое соединение можно получить аналогично тому, как это описано в примере Т5. Т.пл.: 262-264°С МС: рассчитано С25 Н21 N9 О (463,51), найдено [М+1] 464,0.

Исходные соединения.

А1. N-[3 -(4-Метоксифенил)[1,2,4]триазоло [3,4-а] фталазин-6-ил]бензол-1,4-диамин.

1,0 г 6-Хлор-3-(4-метоксифенил)[1,2,4]триазоло[3,4-а] фталазина (соединение В1) и 2,7 г п-фенилендиамина перемешивают при 170°С в течение 5 ч. Реакционную смесь разбавляют с помощью 6 мл этанола и осадок отфильтровывают с отсасыванием. Твердое вещество перекристаллизовывают из Ν,Νдиметилформамида и получают 1,04 г искомого соединения (т. пл.: 295°С). ЭФ: Ο₂₂Ηι₈Ν₆Θ (382,43) найдено: [М+1] 383,3.

Альтернативная методика реакции I.

100 мл 6-Хлор-3-(4-метоксифенил)[1,2,4]триазоло[3,4-а] фталазина (соединение В1), 1-3 ммоля подходящего производного анилина и 30 мл карбоната калия перемешивают в 2,5 мл Ν,Νдиметилформамида при 140°С в течение 4 ч или при 200°С в течение 10 мин при обработке микроволновым излучением. Реакционную смесь разбавляют смесью дихлорметан/вода или раствором гидроксида натрия, осадок отфильтровывают с отсасыванием, промывают водой и перекристаллизовывают из Ν,Νдиметилформамида.

Альтернативная методика реакции II.

2,5 ммоля подходящего производного анилина и 2,5 ммоля гидрида натрия (60%) в 2,5 мл Ν,Νдиметилформамида при температуре окружающей среды обрабатывают с помощью 100 мл 6-хлор-3-(4метоксифенил)[1,2,4]триазоло[3,4-а] фталазина (соединение В1). Через 10 мин реакционную смесь прибавляют к воде, осадок отфильтровывают с отсасыванием и твердое вещество перекристаллизовывают из Ν,Ν-диметилформамида.

Альтернативная методика обработки.

Продукт очищают с помощью хроматографии на колонке с силикагелем.

А2. Ν-[3 -(4-Метоксифенил)[ 1,2,4]триазоло [3,4-а]фталазин-6-ил]бензол-1,3-диамин.

С использованием в качестве исходных веществ 6-хлор-3-(4-метоксифенил)-[1,2,4]триазоло[3,4а]фталазина (соединение В1) и м-фенилендиамина искомое соединение можно получить аналогично по одной из методик, как это описано для соединения А1, т. пл.: 295°С, ЭФ: Ο₂₂Ηι₈Ν₆Θ (382,43) найдено: [М+1] 383,3.

С использованием подходящего исходного вещества, выбранного из числа соединений В2-В9, следующие соединения А3-А10 можно получить по реакции восстановления аналогично тому, как это описано для соединения А11; или, альтернативно, с использованием в качестве подходящего исходного вещества соединения С7 или С8 и подходящего фенилендиамина следующие соединения А3-А11 можно получить аналогично тому, как это описано для соединения А1.

А3. №[3-(2-Метоксифенил)[1,2,4]триазоло[3,4-а]фталазин-6-ил]бензол-1,4-диамин, т.пл. 150-154°С МС: рассчитано С22 Н18 Ν6 О (382,43), найдено [М+1] 383,1.

А4. №[3-(2-Фторфенил)[1,2,4]триазоло[3,4-а]фталазин-6-ил]бензол-1,4-диамин.

А5. №[3-(2-Бромфенил)[1,2,4]триазоло[3,4-а]фталазин-6-ил]бензол-1,4-диамин, т. пл. 200-210°С МС: рассчитано С21 Η15 Вг Ν6 (431,30) найдено [М+1] 431,0.

А6.№[3-(2-Трифторметилфенил)-[1,2,4]триазоло[3,4-а]фталазин-6-ил]бензол-1,4-диамин, т. пл. 160170°С МС: рассчитано С22 Η 15 Р3 Ν6 (420,40), найдено [М+1] 421,0.

А7. №[3-(2-Метоксифенил)-[1,2,4]триазоло[3,4-а]фталазин-6-ил]бензол-1,3-диамин т. пл. 130-135°С МС: рассчитано С22 Η 18 Ν6 О (382,43) найдено [М+1] 383,1.

А8. №[3-(2-Фторфенил)[1,2,4]триазоло[3,4-а]фталазин-6-ил]бензол-1,3-диамин.

А9. №[3-(2-Бромфенил)[1,2,4]триазоло[3,4-а]фталазин-6-ил]бензол-1,3-диамин, т. пл. 137-142°С МС: рассчитано С21 Н15 Вг Ν6 (431.30) найдено [М+1] 433,1.

А10. Ν-[3 -(2-Трифторметилфенил) [ 1,2,4]триазоло [3,4-а] фталазин-6-ил]бензол-1,3-диамин.

А11. №[3-(2-Метилфенил)-[1,2„4]триазоло[3,4-а]фталазин-6-ил]бензол-1,3-диамин.

К суспензии (3-нитрофенил)-(3-о-толил[1,2,4]триазоло[3,4-а]фталазин-6-ил)амина (соединение В10) (263 мл. 0,66 ммоля) в смеси 2:1 ледяной уксусной кислоты и 37% хлористоводородной кислоты (18 мл) прибавляют дигидрат хлорида олова (450 мл, 1,99 ммоля). Смесь перемешивают при 90°С в течение 2 дней. После охлаждения осадок отфильтровывают и фильтрат концентрируют. Очистка остатка с помощью хроматографии на колонке (ί'^ί'Β/ΜοΘΗ. 95:5) дает 205 мл почти белого твердого вещества, которое растирают со смесью 1:1 изопропанола с петролейным эфиром и получают 77 мл искомого соединения в виде почти белых иголок.

С использованием подходящего исходного вещества, выбранного из числа соединений В11-В14, следующие соединения А12-А15 можно получить по реакции восстановления аналогично тому, как это описано для соединения А11; или, альтернативно, с использованием подходящего исходного вещества С2-С6 и подходящего фенилендиамина следующие соединения А12-А15 можно получить аналогично

- 17 012505 тому, как это описано для соединения А1.

А12. №[3-(4-Бромфенил)-[1,2,4]триазоло[3,4-а]фталазин-6-ил]бензол-1,4-диамин.

А13. N-[3 -(2-Ы,№диметиламинофенил)[ 1,2,4]триазоло [3,4-а] фталазин-6-ил]бензол-1,4-диамин. А14.№[3-(4-Бромфенил)-[1,2,4]триазоло[3,4-а]фталазин-6-ил]бензол-1,3-диамин, т. пл. 327-332°С. А15. N-[3 -(2-Ν,Ν-Диметиламинофенил)[ 1,2,4]триазоло [3,4-а]фталазин-6-ил]бензол-1,3-диамин.

В1. 6-Хлор-3 -(4-метоксифенил) [ 1,2,4]триазоло [3,4-а] фталазин.

6,0 г (4-Хлорфталазин-1-ил)гидразина (соединение С1) суспендируют в смеси 160 мл толуола и 18 мл триэтиламина при 60°С и обрабатывают раствором 6,0 г 4-метоксибензоилхлорида в 48 мл толуола. Смесь перемешивают при 110°С в течение 6 ч, охлаждают до температуры окружающей среды, фильтруют с отсасыванием и промывают толуолом. Твердое вещество перекристаллизовывают из Ν,Νдиметилформамид, осадок промывают водой и сушат и получают 5,2 г искомого соединения (т. пл.: 192193°С). ЭФ^бНпСМО (310,75) найдено: [М+1] 311,2.

Альтернативная методика обработки.

Продукты можно очистить с помощью хроматографии на колонке с силикагелем.

С использованием подходящего исходного вещества С2-С8 и подходящего производного анилина следующие соединения В2-В14 можно получить аналогично по одной из методик, как это описано для соединения А1.

В2. (4-Нитрофенил)-{3-(2-метоксифенил)[1,2,4]триазоло [3,4-а] фталазин-6-ил}амин.

В3. (4-Нитрофенил)-{3-(2-фторфенил)[1,2,4]триазоло [3,4-а] фталазин-6-ил}амин.

В4. (4-Нитрофенил)-{3-(2-бромфенил)[1,2,4]триазоло[3,4-а]фталазин-6-ил}амин.

В5. (4-Нитрофенил)-{3 -(2-трифторметилфенил)[1,2,4]триазоло [3,4-а] фталазин-6-ил}амин.

В6. (3-Нитрофенил)-{3-(2-метоксифенил)[1,2,4]триазоло [3,4-а] фталазин-6-ил}амин.

В7. (3-Нитрофенил)-{3-(2-фторфенил)[1,2,4]триазоло[3,4-а]фталазин-6-ил}амин.

В8. (3-Нитрофенил)-{3-(2-бромфенил)[1,2,4]триазоло[3,4-а]фталазин-6-ил}амин.

В9. (3-Нитрофенил)-{3 -(2-трифторметилфенил)[1,2,4]триазоло [3,4-а] фталазин-6-ил}амин.

В10. (3-Нитрофенил)-(3-о-толил-[1,2,4]триазоло [3,4-а] фталазин-6-ил)амин.

В11. (4-Нитрофенил)-{3-(4-бромфенил)[1,2,4]триазоло[3,4-а]фталазин-6-ил}амин.

В12. (4-Нитрофенил)-{3-(2-Н,№диметиламинофенил)[1,2,4]триазоло[3,4-а]-фталазин-6-ил}амин.

В13. (3-Нитрофенил)-{3-(4-бромфенил)[1,2,4]триазоло[3,4-а]фталазин-6-ил}амин

В14. (3 -Нитрофенил)-{3-(2-Н,№диметиламинофенил)[1,2,4]триазоло [3,4-а]фталазин-6-ил}амин.

С1. (4-Хлорфталазин-1-ил)гидразин.

г имеющегося в продаже дихлорфталазина при 90°С порциями прибавляют к раствору 50 мл этанола в 20 мл гидразингидрата. Через 10 мин реакционную смесь охлаждают до температуры окружающей среды, осадок отфильтровывают с отсасыванием и промывают этанолом и получают 8,4 г искомого соединения. ЭФ: С₈Н₇С1 Ν₄ (194,62), найдено: [М+1] 195,0.

С использованием в качестве исходных веществ (4-хлорфталазин-1-ил)гидразина (соединение С1) и подходящих производных бензойной кислоты следующие соединения С2-С8 можно получить аналогично по методике, как это описано для соединения В1 или С9. Соединения С2-С8 можно использовать в качестве исходных соединений для получения других соединений, предлагаемых в настоящем изобретении.

С2. 6-Хлор-3-(2-метоксифенил)[1,2,4]триазоло[3,4-а]фталазин, т.пл. 136-140°С, ЭФ:С1₆НцСШ₄О (310,75) найдено: [М+1] 311,3.

С3. 6-Хлор-3-(2-фторфенил)[1,2,4]триазоло[3,4-а]фталазин, т.пл. 185-188°С, ЭФ: С1₅Н₈С1Р Ν₄(298,71), найдено: [М+1] 299,0.

С4. 6-Хлор-3-(2-бромфенил)[1,2,4]триазоло[3,4-а]фталазин, т.пл. 197-200°С, ЭФ: С1₅Н₈ Вг С1 Ν₄(359,61), найдено: [М+1] 358,8.

С5. 6-Хлор-3-(2-трифторметилфенил)[1,2,4]триазоло[3,4-а]фталазин, т. пл. 225-228°С, ЭФ: С1₆ Н₈ С1 Р₃ Ν₄ (348,72), найдено: [М+1] 348,9.

С6. 6-Хлор-3-(2-метилфенил)[1,2,4]триазоло[3,4-а]фталазин, т.пл. 189-191°С.

С7. 6-Хлор-3-(4-бромфенил)[1,2,4]триазоло[3,4-а]фталазин, т.пл. 191-195°С, ЭФ: С_!5 Н₈ Вг С1 Ν₄(359,61), найдено: [М+1] 358,8.

С8. 6-Хлор-3-(2-Н,№диметиламинофенил)[1,2,4]триазоло[3,4-а]фталазин, т. пл. 180-185°С, ЭФ: С1₇Н₁₄ СШ₅ (323,79), найдено: [М+1] 324,0.

С9. 6-Хлор-3-фенил[1,2,4]триазоло[3,4-а]фталазин.

Стадия 1. 2,5 г (4-Хлорфталазин-1-ил)гидразин (соединение С1) суспендируют в 250 мл толуола и обрабатывают раствором 1,7 мл хлорангидрида бензойной кислоты в 50 мл толуола при температуре кипения растворителя. Через 2 ч реакционную смесь охлаждают до температуры окружающей среды и фильтруют с отсасыванием. Фильтрат концентрируют при пониженном давлении и остаток перекристаллизовывают из Ν,Ν-диметилформамида и получают 1,2 г (4-хлор-2Н-фталазин-1-илиден)-гидразида бензойной кислоты, т. пл. 162°С ЭФ: С_!5 Н_п С1 Ν₄ О (298,73) найдено: [М+1] 299,1.

Стадия 2. 2,5 г (4-Хлор-2Н-фталазин-1-илиден)гидразида бензойной кислоты и 1 г триэтиламингидрохлорида суспендируют в 60 мл этиленгликоля и перемешивают при 130°С в течение 3 ч. Реакционную

- 18 012505 смесь охлаждают до температуры окружающей среды и прибавляют к 600 мл воды. Продукт экстрагируют дихлорметаном, органический слой сушат над сульфатом натрия и концентрируют при пониженном давлении. Остаток перекристаллизовывают из Ν,Ν-диметилформамида и получают искомое соединение. ЭФ: С15 Н9 С1 Ν4 (280,72) найдено: [М+1] 281,2.

Альтернативная методика обработки.

Аналогично, с использованием в качестве исходных веществ (4-хлорфталазин-1-ил)гидразина (соединение С1) и 4-метоксифенилацетилхлорида следующее соединение С10 можно получить аналогично, как это описано для соединения В1 или С9.

С10. 6-Хлор-3-(4-метоксибензил)[1,2,4]триазоло[3,4-а]фталазин ЭФ: С_п Н₁₃ С1 Ν₄ О (324,77) т.пл.: 219,5°С.

Коммерческое применение

Соединения, предлагаемые в настоящем изобретении, обладают ценными фармакологическими характеристиками, которые делают их пригодными для коммерческого применения. В качестве селективных ингибиторов гидролизуюших циклический СМР (гуанозинмонофосфат) фосфодиэстераз (ингибиторов сСМР-ΡΌΕ), предпочтительно - типа 2, с одной стороны, они пригодны для использования в качестве лекарственных средств при состояниях патологически усиленной эндотелиальной активности и нарушенной функции эндотелиального барьера, таких как септический шок, сосудистый отек, или заболеваниях, связанных с нежелательным неоангиогенезом. С другой стороны, с учетом экспрессирования ΡΌΕ2 в нейронной ткани, эти соединения также могут быть пригодными при нейродегенеративных патологических состояниях. Кроме того, ΡΌΕ-2 экспрессируется в тромбоцитах человека и показано, что ингибиторы ΡΌΕ-2 подавляют функции тромбоцитов. Поэтому такие соединения можно использовать в качестве антитромботических средств/ингибиторов агрегации тромбоцитов. Кроме того, поскольку ΡΌΕ-2 обнаружена в миокарде, эти соединения могут оказаться применимыми для защиты от аритмии.

Вследствие своей способности ингибировать ^ΜΡ-ΡΌΕ (предпочтительно ΡΌΕ-2) соединения, предлагаемые в настоящем изобретении, можно использовать в медицине и ветеринарии в качестве лекарственных средств, где их можно применять, например, для лечения и профилактики следующих патологических состояний: (1) всех состояний патологически усиленной эндотелиальной активности/нарушенной функции эндотелиального барьера, таких как множественное повреждение, в частности, острый респираторный дистресс-синдром (ЛКЭ8) при септическом шоке, пневмония, острые и хронические нарушения дыхательных путей различной этиологии (ринит, бронхит, бронхиальная астма, эмфизема, хроническое обструктивное заболевание легких), ангионевротический отек, периферический отек, отек головного мозга, например, травматический или после удара; (2) всех патологических состояний, связанных с патологически усиленным неоангиогенезом, таких как все типы опухолей (доброкачественных или злокачественных), которые связаны с неоангиогенезом, и все типы воспалительных заболеваний, связанных с неоангиогенезом, например, нарушения типа артрита (ревматоидный артрит, ревматоидный спондилит, остеоартрит и другие артритные патологические состояния), все виды псориаза, сетчаточная слепота, бронхиальная астма, воспалительное заболевание желудка, отторжение трансплантата, отторжения аллотрансплантатов, атеросклероз; (3) всех патологических состояний, для которых необходимо подавление агрегации тромбоцитов совместно с уменьшением усиленной эндотелиальной активации, таких как тромбоэмболические нарушения и ишемии, включая инфаркт миокарда, инфаркт головного мозга, временные ишемические приступы, стенокардия, нарушения периферического кровообращения, предупреждение рестеноза после тромболитической терапии, чрескожная транслюминальная ангиопластика (РТА), чрескожная транслюминальная коронарная ангиопластика (РТСА) и шунтирование; (4) всех типов нарушенной познавательной способности, в частности, нарушений познавательной способности, таких как слабое нарушение познавательной способности (МС1), болезнь Альцгеймера, слабоумие, развивающееся при болезни телец Леви, болезнь Паркинсона и цереброваскулярное слабоумие; и (5) аритмий сердца и (6) остеопороза, перелома и/или дефекта кости, врастания кости.

Настоящее изобретение также относится к способу лечения млекопитающих, включая людей, которые страдают от одного из указанных выше заболеваний. Способ характеризуется тем, что терапевтически активное и фармакологически эффективное и переносимое количество одного или большего количества соединений, предлагаемых в настоящем изобретении, вводят больному млекопитающему.

Настоящее изобретение также относится к способу ингибирования ΡΌΕ, предпочтительно - ΡΌΕ-2, включающему взаимодействие указанной ΡΌΕ с эффективным количеством соединения, предлагаемого в настоящем изобретении.

Настоящее изобретение также относится к способу ингибирования ΡΌΕ, предпочтительно - ΡΌΕ-2, включающему введение фармакологически активного и терапевтически эффективного и переносимого количества по меньшей мере одного соединения, предлагаемого в настоящем изобретении животному, нуждающемуся в таком ингибировании.

Настоящее изобретение также относится к соединениям, предлагаемым в настоящем изобретении, предназначенным для применения при лечении и/или профилактике заболеваний, предпочтительно указанных заболеваний.

- 19 012505

Настоящее изобретение также относится к соединениям, предлагаемым в настоящем изобретении, обладающим ингибирующей активностью по отношению к ΡΌΕ, предпочтительно - по отношению к ΡΌΕ-2.

Настоящее изобретение также относится к применению соединений, предлагаемых в настоящем изобретении, для приготовления фармацевтических композиций, которые применяются для лечения и/или профилактики указанных заболеваний.

Настоящее изобретение также относится к применению соединений, предлагаемых в настоящем изобретении, для приготовления фармацевтических композиций, которые применяются для лечения и/или профилактики связанных с ΡΌΕ, предпочтительно - связанных с ΡΌΕ-2 заболеваний.

Кроме того, настоящее изобретение относится к фармацевтическим композициям, предназначенным для лечения и/или профилактики указанных заболеваний, которые содержат одно или более соединений, предлагаемых в настоящем изобретении.

Кроме того, настоящее изобретение относится к фармацевтическим композициям, обладающим ингибирующей активностью по отношению к ΡΌΕ, предпочтительно - по отношению к ΡΌΕ-2.

Кроме того, настоящее изобретение относится к готовому изделию, которое включает упаковочный материал и фармацевтическое средство, находящееся в указанном упаковочном материале, в котором фармацевтическое средство терапевтически эффективно для противодействия воздействию циклической нуклеотид фосфодиэстеразы типа 2 (ΡΌΕ-2), ослабления симптомов опосредуемого ΡΌΕ-2 нарушения и в котором упаковочный материал включает этикетку или листок-вкладыш, в котором указано, что это фармацевтическое средство применимо для предупреждения или лечения опосредуемых ΡΌΕ-2 нарушении, и в котором указанное фармацевтическое средство включает одно или более соединений формулы 1, предлагаемых в настоящем изобретении. Упаковочный материал, этикетка и листок-вкладыш в остальном аналогичны или сходны с тем, что обычно рассматривается в качестве стандартных упаковочного материала, этикеток и листков-вкладышей для фармацевтических средств аналогичного применения.

Введение фармацевтических композиций, предлагаемых в настоящем изобретении можно проводить по любому из общепринятых путем введения, возможных в данной области техники. Иллюстративные примеры подходящих путей введения включают внутривенную, пероральную, назальную, парентеральную, местную, чрескожную и ректальную доставку. Предпочтительной является внутривенная и пероральная доставка.

Фармацевтические композиции готовят способами, которые известны сами по себе и известны специалисту в данной области техники. В качестве фармацевтических композиций соединения, предлагаемые в настоящем изобретении (= активные соединения), применяются сами по себе или, предпочтительно, в комбинации с подходящими фармацевтическими вспомогательными веществами и/или инертными наполнителями, например, в виде таблеток, таблеток с покрытием, капсул, таблеток в форме капсул, суппозиториев, пластырей (например, в виде ТТ8 - чрескожная терапевтическая система), эмульсий, суспензий, гелей или растворов, содержание активного соединения предпочтительно составляет от 0,1 до 95% и при соответствующем выборе вспомогательных веществ и/или инертных наполнителей можно получить фармацевтическую вводимую форму (например, форму замедленного высвобождения или энтеросолюбильную форму), в точности подходящую для активного соединения и/или обеспечивающую необходимое начало воздействия.

Специалист в данной области техники знаком со вспомогательными веществами и инертными наполнителями, которые на основании имеющихся у него профессиональных знаний пригодны для необходимых фармацевтических композиций. В дополнение к растворителям, гелеобразующим веществам, основам мазей и другим инертным наполнителям активного соединения, можно использовать, например, антиоксиданты, диспергирующие вещества, эмульгаторы, консерванты, солюбилизаторы, красители, комплексообразующие агенты или вещества, способствующие проникновению.

Для лечения нарушений дыхательных путей соединения, предлагаемые в настоящем изобретении, также предпочтительно вводить путем ингаляции в форме аэрозоля; твердые, жидкие и обладающие смешанным составом аэрозольные частицы предпочтительно обладают диаметром от 0,5 до 10 мкм, более предпочтительно - от 2 до 6 мкм.

Генерацию аэрозоля можно провести, например, с помощью струйных устройств с распылением под давлением или ультразвуковых распылительных устройств, но предпочтительно - с помощью дозирующих распылительных устройств с использованием пропеллентов или введения тонкоизмельченных активных веществ из ингаляционных капсул без пропеллентов.

В зависимости от типа применяющегося ингалятора вводимые формы в дополнение к активным соединениям дополнительно содержат необходимые инертные наполнители, такие как, например, пропелленты (например, Епдеи в случае дозируемых аэрозолей), поверхностно-активные вещества, эмульгаторы, стабилизаторы, консерванты, ароматизаторы, наполнители (например, лактозу в случае порошковых ингаляторов) или, при необходимости, дополнительные активные соединения.

Для проведения ингаляции имеется большое количество приборов, в которых можно создать аэрозоли с оптимальным размером частиц и ввести их с использованием процедуры ингаляции, которая наилучшим возможным образом подходит для пациента. В дополнение к использованию переходников (раз

- 20 012505 делителей, расширителей) и грушеобразных контейнеров (например, ΝοΡυΙαΙΟΓ®, Уо1итайС®) и автоматических устройств, выполняющих более объемное распыление (Аи!ока1ег®), для дозирования аэрозолей, в особенности в случае порошковых ингаляторов, имеется ряд технических новинок (например, П15кка1ег®, Ко1аб15к®, ТигЬока1ег® и ингалятор, описанный в заявке на Европейский патент ЕР 0505321), при использовании которых можно обеспечить оптимальное введение активного соединения.

Для лечения заболеваний кожи соединения, предлагаемые в настоящем изобретении, предпочтительно вводить в виде таких фармацевтических композиций, которые пригодны для местного применения. Для приготовления фармацевтических композиций соединения, предлагаемые в настоящем изобретении (= активные соединения), предпочтительно смешивать с подходящими фармацевтическими вспомогательными веществами и обработать и получить подходящие фармацевтические препараты. Подходящими фармацевтическими препаратами являются, например, порошки, эмульсии, суспензии, аэрозоли, масла, мази, жировые мази, кремы, пасты, гели и растворы.

Фармацевтические композиции, предлагаемые в настоящем изобретении, получают способами, которые сами по себе известны. Дозировка активных соединений по порядку величины совпадает с обычно применяющейся для ингибиторов ΡΌΕ. Поэтому формы, предназначенные для местного применения (такие как мази) при лечении дерматозов, содержат активные соединения в концентрациях, составляющих, например, 0,1-99%. Доза для введения путем ингаляции обычно составляет от 0,1 до 3 мг в сутки. Обычная доза при системной терапии (пероральная или внутривенная) составляет от 0,3 до 30 мг/кг в сутки.

Биологические исследования

Методика измерения ингибирования активности ΡΌΕ

Аббревиатуры:

ΡΌΕ - фосфодиэстераза, ПЦР - полимеразная цепная реакция, ОТ-ПЦР - обратная транскрипцияполимеразная цепная реакция, дНТФ - дезоксинуклеозидтрифосфаты, РНК - рибонуклеиновая кислота, кДНК - комплементарная дезоксирибонуклеиновая кислота, ПО - пары оснований, (бТ)₁₅: петнадекатимидиновая кислота, ОРС - открытая рамка считывания, СВ по. - номер в базе данных СеиВаик, рБВ рекомбинантный бакуловирус, ДТ - дикий тип, АК - аминокислота, КОО - консервативная область в обратном направлении, ПАА - полиакриламид.

Аминокислоты обозначают однобуквенными символами: А - аланин, С -цистеин, Ό - аспартамовая кислота, Е - глутаминовая кислота, Е - фенилаланин, С - глицин, Н - гистидин, I - изолейцин, К - лизин , Ь - лейцин, М - метионин, Ν - аспарагин, Р - пролин, О - глутамин, К - аргинин, 8 - серин, Т - треонин, V -валин, - триптофан, Υ - тирозин.

Общие методики клонирования рекомбинантных ΡΌΕ

РНК выделяли из линий клеток и очищали с помощью К№а5у Μίπί Κίί, выпускающегося фирмой 01адег1. 1 мкг РНК подвергали обратной транскрипции в однотяжевую кДНК в 20 мкл реакционной смеси с использованием обратной транскриптазы Εxρаηб (Коске) с использованием 50 пМ праймера (ПТ)_|5 и 1 мМ дНТФ (оба выпускающиеся фирмой Коске). 5 мкл кДНК использовали в качестве шаблона для последующей реакции ПЦР. Использовали кДНК из тканей человека, выпускающуюся фирмой С1ои!еск или Шуктодеи. Для реакции ПЦР использовали 1 мкл.

ПЦР проводили в устройстве для циклической термической обработки 81га1адеие КоЬосус1ег 40 или в М\УС Ρπтих 96 рк.15. Обычно ПЦР проводили в системе Нхрапб Боиб Тетр1а1е Ρί'Έ 8у51ет, выпускающейся фирмой Коске в буфере 3 с прибавлением 0,75 мМ МдС1₂, 0,3 мкМ каждого праймера, 500 мкМ дНТФ.

Продукты, полученные с помощью ПЦР, очищали с помощью набора для очистки Н1дк Ριιιό ΡСК ΡιπάικΙ Ρи^^ί^саΐ^ои Κίΐ (Коске) или из агарозного геля с помощью набора О[Лс.|шск Се1 Εxί^асΐ^ои кк, выпускающегося фирмой Р1адеи, и клонировали в вектор ρСК2.1-ТΟΡΟ, выпускающийся фирмой Iиν^ΐ^одеи. ΟΡС субклонировали в векторы экспрессии бакуловируса (передающиеся плазмиды). Использовали векторы рСК-Вас и р'ЗЕ, выпускающиеся фирмой Iиν^ΐ^одеи. Использовали векторы рВасРак (рВР8 или рВР9), выпускающиеся фирмой С1ои1еск. Использовали эндонуклеазы рестрикции, выпускающиеся фирмами Коске и ΜВI Бегтеи1а5. Использовали модифицирующие ферменты и лигазу Т4 ДНК, выпускающиеся фирмой №\у Ε^^ά Вю1аЬ5. Секвенсирование ДНК выполняла фирма САТС СтЬН (Кои51311/, Сегтаиу, \у\у\у.да1с.бе) или лаборатория АБТАНА Бкагта с использованием АВI ΡΜ8Μ 310 и краситель В1д и набор химикатов для завершающего цикла секвенсирования ν2 (Арркеб Вю5у51ет). Анализ последовательностей проводили с помощью программного обеспечения НкасЫ ^NА8I8 Vе^5^ои 2.5 или Vесΐо^ ΝΉ 7. Мутагенез 1и νίΙΐΌ при необходимости проводили с помощью набора ОшскСкаиде 8кеЭ1гес1еб Ми1адеие515, выпускающегося фирмой 81га!адеие.

Клонирование БОБОА^^ человека

Ρ^Ε-2А3 (СВ ио. И67733) амплифицировали в 2 стадии с использованием ПЦР из кДНК головного мозга. Ν-Концевой фрагмент выделяли с помощью праймеров СΡ1Ρ^2А8 (5'-САССАСТСАТС ССССАССС-3') и И^Ю/АА (5'-СССААСТСССАСАСАСААААС-3'), С-концевой фрагмент выделяли с помощью праймеров 01/714)2.+8 (5'-САТССТСААСАТСССТСАСС-3') и СΡ3Ρ^2АА (5'-СССАТС АСТСАОСАТСААССС-3'). Продукты, полученные с помощью ПЦР, клонировали в вектор рСК2.1

- 21 012505

Торо. Ν-Концевой фрагмент сначала субклонировали с помощью ЕсоШ в рВШекспр! II К8 (-), а затем фрагмент В§!11071/ЕсоКУ обменивали с соответствующим фрагментом рестрикции из С-концевого клона и получали полную ОРС. ОРС для ΡΌΕ-2Α3 субклонировали в рВР8 с использованием ХЬа! и КрпЕ

Экспрессирование рекомбинантной РЭЕ-2рБВ Получали с помощью гомологичной рекомбинации в клетках насекомых 8Г9. Экспрессионные плазмиды совместно трансфицировали с Вас-Ы-В1ие (Шуйгодеп) или Васи1о-Со1б ДНК (РБагтшдеп) с использованием стандартного протокола (РБагттдеп). Кондиционированные среды рекомбинантного вируса, не содержащего вируса дикого типа, выбирали с помощью методик анализа бляшкообразования. После этого обладающие большим титром кондиционированные среды вируса готовили путем трехкратной амплификации. ΡΌΕ-2 экспрессировали в клетки 8Г21 путем инфицирования 2х10⁶ клеток/мл с помощью МНИ (множественной инфекции) от 1 до 10 в бессывороточной среде 8Е900 (ЫГе ТесНпо1од1е5). Клетки выращивали при 28°С, обычно в течение 48 ч, после чего их центрифугировали с получением таблеток в течение 5-10 мин при 1000 д и 4°С. I В центрифужных пробирках клетки выращивают при скорости вращения, равной 75 об./мин. Клетки насекомых 8Е21 повторно суспендировали в концентрации, равной примерно 10 клеток/мл, в охлажденном льдом (4°С) буфере для гомогенизации (20 мМ Тгщ |Тпк = трис(гидроксиметиламинометан)], рН 8,2, содержащий следующие добавки: 140 мМ №С1, 3,8 мМ КС1. 1 мМ ЭГТУ (этиленгликольтетрауксусная кислота), 1 мМ МдС1₂, 1 мМ β-меркаптоэтанола, 2 мМ бензамидина, 0,4 мМ пефаблока, 10 мкМ лейпептина, 10 мкМ пепстатина А, 5 мкМ ингибитора трипсина) и дезинтегрировалит путем обработки ультразвуком. Затем гомогенизат центрифугировали в течение 10 мин при 1000хд и до последующего использования (см. ниже) надосадочную жидкость хранили при -80°С. Содержание белка определяли методом Брэдфорда (ВюКаб, Мишсй) с использованием В8А (бычий сывороточный альбумин) в качестве стандарта. Целостность и размер рекомбинантных белков определяли с помощью вестерн-блоттинга.

Измерение ингибирования рекомбинантной ΡΌΕ-2Α3 человека по методике 8РА

Активность рекомбинантной ΡΌΕ-2Α3 человека ингибировали исследуемыми образцами с использованием модифицированного 8ΡΑ (проксимально-сцинтилляционный анализ фосфодиэстеразы) фирмы АтегФат Ρйа^тас^а Вю1есй (см. руководство по применению рНо8рНоб1е81ега8е [3Н]сΑΜΡ 8ΡΑ епхуте аккау, собе ТК1<0 7090), проводимого в 96-луночных планшетах для микротитрования (ПМТ). Исследуемый объем составлял 100 мкл и в нем содержались 20 мМ буфер Тпк (рН 7,4), 0,1 мг В8Α (бычий сывороточный альбумин)/мл, 5 мМ Мд²⁺, 0,5 мкМ сАМР (включая [3Н]сАМР в количестве примерно 50000 распадов/мин), 5 мкМ сСМБ (для активации ΡΌΕ-2Α3), 2 мкл разведения соответствующего соединения в диметилсульфоксиде и количество рекомбинантной ΡΌΕ (1000хд кондиционированная среда, см. выше), достаточное для того, чтобы при указанных условиях проведения эксперимента подверглись превращению 15-20% сАМР. После предварительной инкубации в течение 5 мин при 37°С реакцию запускали путем прибавления субстрата (сАМР) и анализируемые пробы инкубировали в течение еще 15 мин; затем реакцию останавливали путем прибавления гранул ПАН (полиакрилонитрилат натрия) (50 мкл). В соответствии с руководством изготовителя гранулы ПАН предварительно были повторно суспендированы в воде и разведены в соотношении 1:3 (об./об.); разведенный раствор также содержал 3 мМ изобутилметилксантина. Затем гранулы осаждали (> 30 мин), ПМТ анализировали с помощью имеющегося в продаже измерительного оборудования и соответствующие значения Κ''₅₀ для ингибирования активности ΡΌΕ соединениями определяли по зависимостям концентрация - воздействие с помощью нелинейного регрессионного анализа.

Методика оценки ингибирования проникновения макромолекулы в монослои НИУЕС (эндотелиальные клетки пупочной вены человека)

Методика исследования проникновения макромолекулы в монослои эндотелиальных клеток являлась методикой, описанной в публикации Ьапде1ег & уап НшкЬегдй (1988), с изменениями. Эндотелиальные клетки пупочной вены человека выделяли из пупочных канатиков по стандартным методикам (1аГГе е1 а1. 1973) и выращивали в базальной среде для эндотелиальных клеток (ЕВМ) с прибавлением 2% ЕС8 (фетальная телячья сыворотка), 0,5 нг/мл УЕСЕ (сосудистый эндотелиальный фактор роста), 10 нг/мл ЬЕСЕ, 5 нг/мл Ε6Ε (эпидермальный фактор роста), 20 нг/мл Ьопд К3 ЮЕ-1, 0,2мкг/мл гидрокортизона, 1 мкг/мл аскорбиновой кислоты, 22,5 мкг/мл гепарина, 50 мкг/мл гентамицина, 50 нг/мл амфотерицина В (Ε6Μ2, выпускающегося фирмой Ρ^οтοсе11 СтЬН, Не1бе1Ьегд, Сегтапу). После слияния клетки трипсинизировали и пересевали по 73000 клеток/лунка во вставки из поликарбонатного фильтра (размер отверстий - 3 мкм) Тгаи8^е11 (Сок1аг СтЬН, Вобепйет, Сегтапу), на которые предварительно нанесен фибронектин, 10 мкг/см² (81дта, ТаиГЕхгсйеп, Сегтапу). НИУЕС выращивали в ΕСΜ2 (100 мкл в верхних лунках и 600 мкл в нижних лунках) в течение 4 дней до проведения эксперимента и среду заменяли через день. В день проведения эксперимента культуральную среду заменяли на М199 с прибавлением 1% сывороточного альбумина человека. Эндотелиальные клетки предварительно инкубировали с модификаторами циклического нуклеотида (селективный ингибитор ΡΌΕ3 мотапизон, селективный ингибитор ΡΌΕ4 ΚΡ73401, генераторы ^ΜΡ ΑΝΡ (предсердный натрийуретический пептид) или 8ΝΡ (специфический ядерный белок) и ингибиторы ΡΌΕ-2) в течение 15 мин. Затем НυVΕС стимулировали тромбином (1 Ед.мл^-1) (81дта, ТаиГЕхсйеп, Сегтапу) и пероксидазой хрена (5 мкг/мл) (81дта, ТаиГЕхгсйеп, Сегтапу) и

- 22 012505 маркерный белок макромолекулы прибавляли в верхние лунки. После 1 ч инкубации вставки ТгапктеП удаляли и активность пероксидазы хрена, проникшей в монослой эндотелиальных клеток в нижних лунках определяли с помощью системы жидкого субстрата, содержащей 3,3',5,5'-тетраметилбензидин, выпускающейся фирмой 81дта (ТаиШгсЬеп, Сегтапу).

Результаты

Типичные значения характеристик ингибирования [измеренные в виде -1од Κ''₅₀ (моль/л)], полученные в описанном выше анализе, приведены в представленной ниже табл. А, в которой номера соединений соответствуют номерам примеров.

- 23 012505

Таблица А

Ингибирование активности ΡΌΕ-2

Соединение	-102 1С₃о [моль/л]
1 - 22 и 25 - 28, 29 - 35, 37, 38, Т1 - Т9	Характеристики ингибирования для перечисленных соединений находятся в диапазоне от 6,0 до 10,0

Параллельно соединения, предлагаемые в настоящем изобретении, могут ингибировать вызванную тромбином проницаемость монослоев НИУЕС для пероксидазы хрена (НВР) в качестве макромолекулярного маркера. Поэтому предположено, что ингибиторы ΡΌΕ-2 улучшают эндотелиальную барьерную функцию, которая нарушена при многочисленных патологических состояниях, таких острый респираторный дистресс-синдром (АКО 8) или тяжелая пневмония. Система для исследования этих клеточных эффектов ингибиторов ΡΏΕ-2 регистрировала энзимологические характеристики ΡΏΕ-2, которая обнаруживает довольно большие значения Кт для сАМР (циклический аденозинмонофосфат) и действие которой активируется посредством οΟΜΡ. Вызванное тромбином увеличение проницаемости для ΗΚΡ было полностью устранено путем полного ингибирования ΡΏΕ3 (10 мкМ мотапизона) и ΡΏΕ4 (1 мкМ ΚΡ73401). Однако при дополнительном присутствии ΛΝΡ (100 нМ) или 8ΝΡ (1 мМ) для дополнения ингибирования οΟΜΡ ингибированием посредством ΡΌΕ3 и 4, ингибирование проницаемости было частично обращено. Ингибиторы ΡΌΕ-2 блокируют вызванное тромбином увеличение проницаемости для РКЗ, если содержались 1 мкМ ΕΡ73401, 10 мкМ мотапизона, 100 нМ А№ или 1 мМ 8ΝΡ, что показывает, что А№ или 8ΝΡ при генерации οΟΜΡ активируют ΡΌΕ-2. Зависящее от концентрации ингибирование проницаемости для А№ при различных концентрациях исследовали с помощью выраженного в процентах ингибирования в присутствии или отсутствии ингибиторов ΡΌΕ-2 и в присутствии 1 мкМ ΡΡ73401, 10 мкМ мотапизона и 100 нМ А№. При отсутствии ингибирования посредством ΡΌΕ3 и 4, А№ или 8ΝΡ ингибиторы ΡΌΕ-2 оказывали очень слабое влияние на вызванную тромбином повышенную проницаемость для макромолекулы.

Ингибирование вызванной 8ΝΡ или А№ проницаемости монослоев НИУЕС

Клетки НυУΕС на поликарбонатных фильтрах с размером отверстий, равным 3 мкм (Тгаиз^ейб), предварительно инкубировали в 1 мкМ ΕΡ73401 (для блокирования ΡΌΕ4) и 10 мкМ мотанизона (для блокирования ΡΌΕ3), 1 мМ 8ΝΡ или 100 нМ АЖ и 1 мкМ исследуемого образца в течение 15 мин и затем стимулировали с помощью 1 Ед/мл тромбина. Проникновение РКЗ в нижних лунках исследовали через б0 мин. ΕΡ73401 и мотапизон полностью блокировали вызванную тромбином повышенную проницаемость, которая частично обращалась при воздействии 8ΝΡ и АNΡ.

Соединения, предлагаемые в настоящем изобретении, могут ингибировать вызванное 8ΝΡ или АОТ усиление проницаемости зависимым от концентрации образом.

Типичные значения характеристик ингибирования [измеренные в виде -1од Κ.'₅₀ (моль/л)], полученные в описанном выше анализе, приведены в представленной ниже таблице В, в которой номера соединений соответствуют номерам примеров.

Таблица В

Ингибирование проницаемости, вызванной 8ΝΡ или АОТ

Соединение	-1о§ Ю50 [моль/л]
1,3,4, 6, 7,9, 10, 13, 14, 15, 17, 19, 21, 22, и 25 - 28; 29 - 34	Характеристики ингибирования Для перечисленных соединений находятся в диапазоне от 6,9 до 9,3

- 24 012505

Claims

ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ

1. Соединение формулы I

Р2 в которой

К1 обозначает -И-А, где и обозначает непосредственную связь или метилен (-СН₂-),

А обозначает фенил, пиридинил, тиофенил или К11- и/или К111-замещенный фенил, где

К11 обозначает С1-С₄-алкил, галоген, трифторметил, гидроксил, С1-С₄-алкоксигруппу, полностью или преимущественно фторзамещенную С1-С₄-алкоксигруппу, феноксигруппу, С1-С₄-алкоксикарбонил, морфолиновую группу или ди-С1-С4-алкиламиногруппу,

К111 обозначает С1-С₄-алкоксигруппу, галоген, гидроксил или С1-С₄-алкил,

К2 обозначает -Ν^-^ΟβΡΑ, -8(Ο)₂-Ν(Ρ4)Ρ5 или цианогруппу, тетразол-5-ил или К6-замещенный тетразол-5-ил, где

К3 обозначает С1-С₄-алкил, фенил, К31- и/или К311-замещенный фенил, фенил-С1-С₄-алкил, -Ν(Ρ32)Ρ33, Наг1 или Наг2, где

К31 обозначает С1-С₄-алкоксигруппу, галоген, нитрогруппу, С1-С₄-алкил, трифторметил, гидроксил, С1-С₄-алкоксикарбонил, С₃-С₇-циклоалкилметоксигруппу, С1-С₄-алкилкарбонил, аминогруппу, морфолиновую группу или моно- или ди-С1-С4-алкиламиногруппу или С1-С4-алкилкарбониламиногруппу,

К311 обозначает С1-С₄-алкоксигруппу, галоген, С1-С₄-алкил, гидроксил или С₃-С₇-циклоалкилметоксигруппу, или К31 и К311 совместно обозначают С1-С₂-алкилендиоксигруппу,

К32 обозначает водород или С1-С₄-алкил,

К33 обозначает С1-С₄-алкил, или К32 и К33 совместно и с включением атома азота, с которым они связаны, образуют гетероциклическое кольцо НеИ, где

НеИ необязательно замещен с помощью К34 и обозначает 3-7-членный моноциклический полностью насыщенный гетероциклический кольцевой радикал, содержащий атом азота, с которым связаны К32 и К33, и необязательно один дополнительный гетероатом, выбранный из группы, включающей азот, кислород и серу, где

К34 обозначает С1-С₄-алкил,

Наг1 необязательно замещен с помощью К35 и обозначает 5-членный моноциклический ароматический гетероарильный радикал, содержащий 1-4 гетероатома, независимо выбранных из группы, включающей азот, кислород и серу, где указанный радикал Наг1 связан с основной молекулярной группой через кольцевой атом углерода, где

К35 обозначает С1-С₄-алкил,

Наг2 необязательно замещен с помощью К36 и обозначает 6-членный моноциклический ароматический гетероарильный радикал, содержащий 1 или 2 атома азота, где указанный радикал Наг2 связан с основной молекулярной группой через кольцевой атом углерода, где

К36 обозначает С1-С₄-алкил, С1-С₄-алкоксигруппу, аминогруппу, морфолиновую группу или моноили ди-С1-С4-алкиламиногруппу,

К4 обозначает водород, С1-С₄алкил, пиридинил или пиримидинил,

К5 обозначает водород или С1-С₄-алкил, или К4 и К5 совместно и с включением атома азота, с которым они связаны, образуют гетероциклический кольцевой радикал Не12 или Наг3, где

Не12 необязательно замещен с помощью К41 и обозначает 3-7-членный моноциклический полностью насыщенный гетероциклический кольцевой радикал, содержащий атом азота, с которым связаны К4 и К5, и необязательно один дополнительный гетероатом, выбранный из группы, включающей азот, кислород и серу, где

К41 обозначает С1-С₄-алкил,

Наг3 необязательно замещен с помощью К42 и обозначает 5-членный моноциклический ненасыщенный ароматический гетероарильный радикал, содержащий атом азота, с которым связаны К4 и К5, и необязательно один дополнительный атом азота, где

К41 обозначает С1-С₄-алкил,

К6 обозначает С1-С₄-алкил, С₃-С₇-циклоалкил, С₃-С₇-циклоалкил-С1-С₄-алкил или арил или арил-С1С4-алкил, где

- 25 012505 арил обозначает фенил или К61- и/или К62-замещенный фенил, где

К61 обозначает С1-С₄-алкил, С1-С₄-алкоксигруппу, гидроксил или галоген,

К62 обозначает С1-С₄-алкил, С1-С₄-алкоксигруппу или галоген, и соли этих соединений.
2. Соединение формулы I по п.1, в которой К1 обозначает -И-Л, где и обозначает непосредственную связь или метилен (-СН₂-), А обозначает фенил, пиридинил, тиофенил, ди-(С1-С₄-алкокси)фенил или К11-замещенный фенил, где

К11 обозначает С1-С₄-алкил, галоген, трифторметил, гидроксил, С1-С₄-алкоксигруппу, полностью или преимущественно фторзамещенную С1-С4-алкоксигруппу, феноксигруппу, С1-С4-алкоксикарбонил, морфолиновую группу или ди-С1-С4-алкиламиногруппу,

К2 обозначает -Ы(Н)-§(0)₂К3 или -8(0)₂-Ν(Κ4)Κ5, где

К3 обозначает С1-С₄-алкил, фенил, К31-замещенный фенил, фенил-С1-С₄-алкил, -Ν(Κ32)Κ33, Наг1 или Наг2, где

К31 обозначает С1-С₄-алкоксигруппу, С1-С₄-алкил, С1-С₄-алкилкарбонил, морфолиновую группу, моно- или ди-С₁-С₄-алкиламиногруппу или С₁-С₄-алкилкарбониламиногруппу,

К32 обозначает водород или С1-С₄-алкил,

К33 обозначает С1-С₄-алкил, или К32 и К33 совместно и с включением атома азота, с которым они связаны, образуют гетероциклическое кольцо Не11, где

Не11 обозначает 3-7-членный моноциклический полностью насыщенный гетероциклический кольцевой радикал, содержащий атом азота, с которым связаны К32 и К33, и необязательно один дополнительный гетероатом, выбранный из группы, включающей Ν(Κ34), кислород и серу, где

К34 обозначает С1-С₄-алкил,

Наг1 обозначает 5-членный моноциклический ароматический гетероарильный радикал, содержащий 1 или 2 гетероатома, независимо выбранных из группы, включающей Ν(Κ35), кислород и серу, где указанный радикал Наг1 связан с основной молекулярной группой через кольцевой атом углерода, где

К35 обозначает С1-С₄-алкил,

Наг2 необязательно замещен с помощью К36 и обозначает пиридинил, где

К36 обозначает морфолиновую группу или моно- или ди-С1-С₄-алкиламиногруппу,

К4 обозначает водород, С1-С₄-алкил, пиридинил или пиримидинил,

К5 обозначает водород или С1-С₄-алкил, или К4 и К5 совместно и с включением атома азота, с которым они связаны, образуют гетероциклический кольцевой радикал Не!2 или Наг3, где

Не!2 необязательно замещен с помощью К41 и обозначает 3-7-членный моноциклический полностью насыщенный гетероциклический кольцевой радикал, содержащий атом азота, с которым связаны К4 и К5, и необязательно один дополнительный гетероатом, выбранный из группы, включающей Ν(Κ41), кислород и серу, где

К41 обозначает С1-С₄-алкил,

Наг3 необязательно замещен с помощью К41 и обозначает пиррол-1-ил или имидазол-1-ил, где

К42 обозначает С1-С₄-алкил, и соли этих соединений.
3. Соединение формулы I по п.1, в которой

К1 обозначает -И-Л, где и обозначает непосредственную связь или метилен (-СН₂-),

А обозначает фенил, пиридинил, тиофенил, диметоксифенил или К11-замещенный фенил, где

К11 обозначает метил, трет-бутил, хлор, фтор, бром, трифторметил, гидроксил, метоксигруппу, этоксигруппу, трифторметоксигруппу, феноксигруппу, метоксикарбонил, морфолиновую группу или диметиламиногруппу,

К2 обозначает -Ы(Н)-§(0)₂К3 или -8(0)₂-Ν(Κ4)Κ5, где

К3 обозначает С1-С₄-алкил, К31-замещенный фенил, фенил-С1-С₄-алкил, -Ν(Κ32)Κ33, Наг1 или Наг2, где

К31 обозначает С1-С₄-алкоксигруппу, С1-С₄-алкил, С1-С₄-алкилкарбонил или С1-С4алкилкарбониламиногруппу,

К32 обозначает С1-С₄-алкил,

К33 обозначает С1-С₄-алкил, или К32 и К33 совместно и с включением атома азота, с которым они связаны, образуют гетероциклическое кольцо Не11, где

Не11 обозначает пирролидин-1-ил, пиперидин-1-ил, морфолин-4-ил, тиоморфолин-4-ил или 4Ν-(ΟιС4-алкил)пиперазин-1-ил,

Наг1 обозначает тиофенил, оксазолил, тиазолил или Ш-(С1-С₄-алкил)имидазолил,

Наг2 замещен с помощью К36 и обозначает пиридинил, где

К36 обозначает морфолин-4-ил,

- 26 012505

К4 обозначает водород, С1-С4-алкил, пиридинил или пиримидинил,

К5 обозначает водород или С1-С4-алкил, или К4 и К5 совместно и с включением атома азота, с которым они связаны, образуют гетероциклический кольцевой радикал Не12 или Наг3, где

Не12 обозначает пирролидин-1-ил, пиперидин-1-ил, морфолин-4-ил, тиоморфолин-4-ил или 4Ν-(ΟιС4-алкил)пиперазин-1-ил,

Наг3 обозначает пиррол-1-ил или имидазол-1-ил, и соли этих соединений.
4. Соединение формулы I по п.1, в которой

К1 обозначает -И-Л, где и обозначает непосредственную связь или метилен (-СН₂-),

А обозначает фенил, 4-метоксифенил, 2-метоксифенил, 2-бромфенил, 4-бромфенил, 2-фторфенил,

2-(трифторметил)фенил, 3-метоксифенил, 3-бромфенил, 3-фторфенил или 3-(трифторметил)фенил;

К2 обозначает -Ы(Н)-8(О)₂К3 или -8(О)₂-Ы(К4)К5, где

К3 обозначает С1-С₂-алкил, К31-замещенный фенил, фенил-С1-С₂-алкил, -Ы(К32)К33, Наг1 или Наг2, где

К31 обозначает С1-С₂-алкоксигруппу, С1-С₂-алкил, С1-С₂-алкилкарбонил или С1-С₂алкилкарбониламиногруппу,

К32 обозначает С1-С2-алкил,

К33 обозначает С1-С2-алкил, или К32 и К33 совместно и с включением атома азота, с которым они связаны, образуют гетероциклическое кольцо Не11, где

Не11 обозначает морфолин-4-ил,

Наг1 обозначает тиофенил или Ш-метил-имидазолил,

Наг2 замещен с помощью К36 и обозначает пиридинил, где

К36 обозначает морфолин-4-ил,

К4 обозначает водород, С1-С₂-алкил или пиримидинил,

К5 обозначает водород или С1-С2-алкил, или К4 и К5 совместно и с включением атома азота, с которым они связаны, образуют гетероциклический кольцевой радикал Не12, где

Не12 обозначает морфолин-4-ил, и соли этих соединений.
5. Соединение формулы I по п.1, в которой

К1 обозначает фенил, 4-метоксифенил, 2-бромфенил, 4-бромфенил, 2-диметиламинофенил,

К2 присоединен в мета- или пара-положении по отношению к положению связывания, в котором фенильное кольцо присоединено к аминогруппе триазолофталазинового скелета, и обозначает -Ы(Н)З(О)₂К3 или -8(О)₂-Ы(К4)К5, где

К3 обозначает метил, 3-(К31)-фенил, 4-(К31)-фенил, бензил, -Ы(К32)К33, Наг1 или Наг2, где

К31 обозначает метоксигруппу, метил, ацетил или ацетиламиногруппу,

К32 обозначает метил,

К33 обозначает метил, или К32 и К33 совместно и с включением атома азота, с которым они связаны, образуют гетероциклическое кольцо Не11, где

Не11 обозначает морфолин-4-ил,

Наг1 обозначает тиофен-2-ил или Ш-метилимидазол-4-ил,

Наг2 обозначает 6-(морфолин-4-ил)пиридин-3-ил, или

К4 обозначает водород, и

К5 обозначает водород, или

К4 обозначает метил, и

К5 обозначает метил, или

К4 обозначает пиримидинил, и

К5 обозначает водород, или К4 и К5 совместно и с включением атома азота, с которым они связаны, образуют гетероциклический кольцевой радикал Не12, где

Не12 обозначает морфолин-4-ил;

и соли этих соединений.
6. Соединения формулы I по п.1, в которой

К1 обозначает фенил, 4-метоксифенил, 2-метоксифенил, 2-бромфенил, 4-бромфенил, 2-фторфенил или 2-(трифторметил)фенил или 2-диметиламинофенил,

К2 присоединен в мета- или пара-положении по отношению к положению связывания, в котором фенильное кольцо присоединено к аминогруппе триазолофталазинового скелета, и обозначает -Ы(Н)8(ОЬК3 или -§(О)2-И(К4)К5, где

- 27 012505

К3 обозначает метил, 3-(К31)-фенил, 4-(К31)-фенил, бензил, -Ν(Κ32)Κ33, Наг1 или Наг2, где

К31 обозначает метоксигруппу, метил, ацетил или ацетиламиногруппу,

К32 обозначает метил,

К33 обозначает метил, или К32 и К33 совместно и с включением атома азота, с которым они связаны, образуют гетероциклическое кольцо Не11, где

Не11 обозначает морфолин-4-ил, пирролидин-1-ил, пиперидин-1-ил,

Наг1 обозначает тиофен-2-ил или Ш-метилимидазол-4-ил,

Наг2 обозначает 6-(морфолин-4-ил)пиридин-3-ил, или

К4 обозначает водород, и

К5 обозначает водород, или

К4 обозначает метил, и

К5 обозначает метил, или

К4 обозначает пиримидинил, и

К5 обозначает водород, или К4 и К5 совместно и с включением атома азота, с которым они связаны, образуют гетероциклический кольцевой радикал Не!2, где

Нс12 обозначает морфолин-4-ил;

и соли этих соединений.
7. Соединения формулы I по п.1, в которой К1 обозначает 4-метоксибензил,

К2 обозначает -Ы(Н)-8(О)₂К3, -8(О)₂-Ы(К4)К5, или цианогруппу, тетразол-5-ил или К6-замещенный тетразол-5-ил, где К3 обозначает -Ν(Κ32)Κ33, где К32 обозначает метил, К33 обозначает метил,

К4 и К5 совместно и с включением атома азота, с которым они связаны, образуют гетероциклический кольцевой радикал Не!2, где Не!2 обозначает пиперидин-1-ил, К6 обозначает метил, и соли этих соединений.
8. Соединения формулы I, в которой К1 обозначает -И-Л, где и обозначает непосредственную связь или метилен (-СН₂-),

А обозначает фенил, пиридинил, тиофенил или К11- и/или К111-замещенный фенил, где

К11 обозначает С1-С₄-алкил, галоген, трифторметил, гидроксил, С1-С₄-алкоксигруппу, полностью или преимущественно фторзамещенную С1-С₄-алкоксигруппу, феноксигруппу, С1-С₄-алкоксикарбонил, морфолиновую группу или ди-С1-С4-алкиламиногруппу,

К111 обозначает С1-С₄-алкоксигруппу, галоген, гидроксил или С1-С₄-алкил,

К2 обозначает цианогруппу, тетразол-5-ил или К6-замещенный тетразол-5-ил, где

К6 обозначает С1-С₄-алкил, С₃-С₇-циклоалкил, С₃-С₇-циклоалкил-С1-С₄-алкил или арил или арил-С1С₄-алкил, где арил обозначает фенил или К61- и/или К62-замещенный фенил, где

К61 обозначает С1-С₄-алкил, С1-С₄-алкоксигруппу, гидроксил или галоген,

К62 обозначает С1-С₄-алкил, С1-С₄-алкоксигруппу или галоген, и соли этих соединений.
9. Соединения формулы I по п.1, в которой К1 обозначает -И-Л, где и обозначает непосредственную связь или метилен (-СН₂-),

А обозначает фенил, пиридинил, тиофенил, ди-(С1-С₄-алкокси)фенил или К11-замещенный фенил, где

К11 обозначает С1-С₄-алкил, галоген, трифторметил, гидроксил, С1-С₄-алкоксигруппу, полностью или преимущественно фторзамещенную С1-С4-алкоксигруппу, феноксигруппу, С1-С4-алкоксикарбонил, морфолиновую группу или ди-С1-С4-алкиламиногруппу,

К2 обозначает цианогруппу, тетразол-5-ил или К6-замещенный тетразол-5-ил, где

К6 обозначает С1-С₄-алкил, С₃-С₇-пиклоалкил, С₃-С₇-циклоалкил-С1-С₄-алкил или арил-С1-С₄-алкил, где арил обозначает фенил или К61- и/или К62-замещенный фенил, где

К61 обозначает С1-С₄-алкил, С1-С₄-алкоксигруппу, гидроксил или галоген,

К62 обозначает С1-С₄-алкил, С1-С₄-алкоксигруппу или галоген, и соли этих соединений.
10. Соединения формулы I по п.1, в которой К1 обозначает -И-Л, где и обозначает непосредственную связь или метилен (-СН₂-),

А обозначает фенил, пиридинил, тиофенил, диметоксифенил или К11-замещенный фенил, где

К11 обозначает метил, трет-бутил, хлор, фтор, бром, трифторметил, гидроксил, метоксигруппу, этоксигруппу, трифторметоксигруппу, феноксигруппу, метоксикарбонил, морфолиновую группу или диметиламиногруппу,

К2 обозначает цианогруппу, тетразол-5-ил или К6-замещенный тетразол-5-ил, где

К6 обозначает С1-С₄-алкил, С₃-С₇-циклоалкил, С₃-С₇-циклоалкил-С1-С₄-алкил или фенил-С1-С₄алкил, и соли этих соединений.

- 28 012505
11. Соединения формулы I по п.1, в которой

К1 обозначает 4-метоксифенил, 2-метоксифенил, 2-бромфенил, 4-бромфенил, 2-фторфенил, 2(трифторметил) фенил, 3-метоксифенил, 3-бромфенил, 3-фторфенил или 3-(трифторметил)фенил;

К2 обозначает цианогруппу, тетразол-5-ил или 2-(К6)-2Н-тетразол-5-ил, где

К6 обозначает С1-С₄-алкил, С₃-С₇-циклоалкил, С₃-С₇-циклоалкил-С1-С₄-алкил или фенил-С1-С₄алкил, и соли этих соединений.
12. Соединения формулы I по п.1, в которой

К1 обозначает 4-метоксифенил, 2-метоксифенил, 3-метоксифенил, 2-бромфенил, 3-бромфенил, 4бромфенил, 2-фторфенил, 3-фторфенил, 2-(трифторметил)фенил или 3-(трифторметил)фенил;

К2 обозначает цианогруппу, тетразол-5-ил или 2-(К6)-2Н-тетразол-5-ил, где

К6 обозначает С1-С₄-алкил, и соли этих соединений.
13. Соединения формулы I, выбранные из группы, включающей {4-[3-(4-метоксифенил)[1,2,4]триазоло[3,4-а]фталазин-6-иламино]фенил}амид тиофен-2-сульфоновой кислоты, {4-[3-(4-метоксифенил)[1,2,4]триазоло [3,4-а] фталазин-6-иламино]фенил}амид 1 -метил-1Н-имидазол-4-сульфоновой кислоты, №{4-[3-(4-метоксифенил)[1,2,4]триазоло [3,4-а] фталазин-6-иламино] фенил}метансульфонамид, №{4-[3-(4-метоксифенил)[1,2,4]триазоло [3,4-а] фталазин-6-иламино] фенил}-1-фенилметансульфонамид,

3- метокси-Ы-{4-[3-(4-метоксифенил)[1,2,4]триазоло [3,4-а]фталазин-6-иламино] фенил}бензолсульфонамид, {4-[3-(4-метоксифенил)[1,2,4]триазоло[3,4-а]фталазин-6-иламино]фенил}амид морфолин-4-сульфоновой кислоты, [4-(^№диметилсульфамоил)фенил][3 -(4-метоксифенил)[ 1,2,4]триазоло [3,4-а]фталазин-6-ил]амин, №{4-[3-(4-метоксифенил)[ 1,2,4]триазоло [3,4-а] фталазин-6-иламино]фенил}-4-метилбензолсульфонамид, №{3-[3-(4-метоксифенил)[ 1,2,4]триазоло [3,4-а] фталазин-6-иламино]фенил}-4-метилбензолсульфонамид,

4- метокси-Ы-{3-[3 -(4-метоксифенил)[1,2,4]триазоло [3,4-а]фталазин-6-иламино] фенил}бензолсульфонамид, {3-[3-(4-метоксифенил)[1,2,4]триазоло [3,4-а] фталазин-6-иламино] фенил}амид 1 -метил-1Н-имидазол-4-сульфоновой кислоты,

4-ацетил-Ы-{3-[3 -(4-метоксифенил) [ 1,2,4]триазоло [3,4-а] фталазин-6-иламино] фенил}бензолсульфонамид, [3 -(^№диметилсульфамоил)фенил][3 -(4-метоксифенил)[ 1,2,4]триазоло [3,4-а] фталазин-6-ил]амин,

3- метокси-Ы-{3-[3 -(4-метоксифенил)[1,2,4]триазоло [3,4-а] фталазин-6-иламино] фенил}бензолсульфонамид, №{3-[3-(4-метоксифенил)[ 1,2,4]триазоло [3,4-а] фталазин-6-иламино]фенил}-1-фенилметансульфонамид, {3-[3-(4-метоксифенил)[1,2,4]триазоло [3,4-а] фталазин-6-иламино] фенил}амид 6-морфолин-4-илпиридин-3-сульфоновой кислоты, {3-[3-(4-метоксифенил)[1,2,4]триазоло[3,4-а]фталазин-6-иламино]фенил}амид тиофен-2-сульфоновой кислоты,

Ν-(4-{3-[3 -(4-метоксифенил)[ 1,2,4]триазоло [3,4-а]фталазин-6-иламино] фенилсульфамоил}фенил) ацетамид, №{3-[3-(4-метоксифенил)[ 1,2,4]триазоло [3,4-а] фталазин-6-иламино] фенил}метансульфонамид,

4- [3-(4-метоксифенил) [ 1,2,4]триазоло [3,4-а]фталазин-6-иламино]бензолсульфонамид, 4-[3-(4-метоксифенил)[1,2,4]триазоло[3,4-а]фталазин-6-иламино]-Ы-пиримидин-2-илбензолсульфо- намид, [3 -(4-метоксифенил)[1,2,4]триазоло [3,4-а] фталазин-6-ил][4-(морфолин-4-сульфонил)фенил]амин,

3-[3-(4-метоксифенил) [ 1,2,4]триазоло [3,4-а]фталазин-6-иламино]бензолсульфонамид,

3-[3-(4-метоксифенил) [ 1,2,4]триазоло [3,4-а]фталазин-6-иламино]-Ы,№диметилбензолсульфонамид, [3 -(4-метоксифенил)[1,2,4]триазоло [3,4-а] фталазин-6-ил]-[3 -(морфолин-4-сульфонил)фенил]амин, [3 -(Ы,№диметилсульфамоил)фенил]-[3 -(2-Ы,№диметиламинфенил)[1,2,4]триазоло [3,4-а]фталазин6-ил]амин, [3 -(^№диметилсульфамоил)фенил]-[3 -(4-бромфенил)[ 1,2,4]триазоло [3,4-а]фталазин-6-ил]амин, [3 -(4-метоксифенил)[1,2,4]триазоло [3,4-а] фталазин-6-ил][3 -(пирролидин-1-сульфонил)фенил]амин, [3 -(4-метоксифенил)[1,2,4]триазоло [3,4-а] фталазин-6-ил][3 -(пиперидин-1-сульфонил)фенил]амин, 3-(^№диметилсульфамоил)фенил]-[3 -(2-фторфенил)[ 1,2,4]триазоло [3,4-а] фталазин-6-ил]амин, 3-(^№диметилсульфамоил)фенил]-[3 -(2-метоксифенил)[1,2,4]триазоло [3,4-а] фталазин-6-ил]амин,

- 29 012505 [3 -(Ы,М-диметилсульфамоил)фенил]-[3 -(2-трифторметилфенил) [ 1,2,4]триазоло [3,4-а] фталазин-6ил]амин, {3-[3-(4-метоксифенил)[1,2,4]триазоло [3,4-а] фталазин-6-иламино]фенил}амид морфолин-4-сульфоновой кислоты, [3 -(4-метоксибензил)[1,2,4]триазоло [3,4-а] фталазин-6-ил]-[4-(пиперидин-1-сульфонил)фенил]амин, [3 -(К,Ы-диметилсульфамоил)фенил]-[3 -(4-метоксибензил)-[1,2,4]триазоло[3,4-а] фталазин-6-ил] амин,

Ы-{3-[3-(4-метоксибензил)[1,2,4]триазоло [3,4-а] фталазин-6-иламино] фенил}метансульфонамид,

3- [3-(4-метоксифенил) [ 1,2,4]триазоло [3,4-а]фталазин-6-иламино]бензонитрил,

4- [3-(4-метоксифенил)[1,2,4]триазоло[3,4-а]фталазин-6-иламино]бензонитрил, [3 -(4-метоксифенил)[1,2,4]триазоло [3,4-а] фталазин-6-ил][3 -(2Н-тетразол-5-ил)фенил]амин, [3 -(4-метоксифенил)[1,2,4]триазоло [3,4-а] фталазин-6-ил][4-(2Н-тетразол-5-ил)фенил]амин, [3 -(4-метоксифенил)[1,2,4]триазоло [3,4-а] фталазин-6-ил][3 -(2-метил-2Н-тетразол-5-ил)фенил]амин, [3 -(4-метоксифенил)[1,2,4]триазоло [3,4-а] фталазин-6-ил][4-(2-метил-2Н-тетразол-5-ил)фенил]амин, 3-[3-(4-метоксибензил)[1,2,4]триазоло [3,4-а] фталазин-6-иламино]бензонитрил, [3 -(4-метоксибензил)[1,2,4]триазоло [3,4-а] фталазин-6-ил][3 -(2Н-тетразол-5-ил)фенил]амин, [3 -(4-метоксибензил)[1,2,4]триазоло [3,4-а] фталазин-6-ил][3 -(2-метил-2Н-тетразол-5-ил)фенил]амин, и соли этих соединений.
14. Фармацевтическая композиция, обладающая ингибирующим действием в отношении ΡΌΕ-2, включающая одно или более соединений формулы I по любому из пп.1-13 совместно с обычными фармацевтическими инертными наполнителями и/или вспомогательными веществами.
15. Применение соединения формулы I по любому из пп.1-13 для приготовления фармацевтических композиций, предназначенных для лечения заболеваний, связанных с активностью ΡΌΕ-2, которые включают состояния патологически усиленной эндотелиальной активности и нарушенной функции эндотелиального барьера, таких как септический шок и сосудистый отек.
16. Применение соединения формулы I по любому из пп.1-13 для приготовления фармацевтических композиций, предназначенных для лечения (1) состояний, связанных с патологически усиленным неоангиогенезом, которые включают все типы доброкачественных или злокачественных опухолей, или (2) всех типов воспалительных заболеваний, связанных с неоангиогенезом, которые включают нарушения типа артрита.
17. Способ лечения состояний патологически усиленной эндотелиальной активности и нарушенной функции эндотелиального барьера, таких как септический шок и сосудистый отек, у нуждающегося в нем пациента, включающий введение указанному пациенту терапевтически эффективного количества соединения формулы I по любому из пп.1-13.
18. Способ лечения (1) патологических состояний, связанных с патологически усиленным неоангиогенезом, которые включают все типы доброкачественных или злокачественных опухолей, или (2) всех типов воспалительных заболеваний, связанных с неоангиогенезом, которые включают нарушения типа артрита, у нуждающегося в нем пациента, включающий введение указанному пациенту терапевтически эффективного количества соединения формулы I по любому из пп.1-13.
19. Способ лечения (1) патологических состояний, связанных с патологически усиленным неоангиогенезом, которые включают все типы доброкачественных или злокачественных опухолей, или (2) всех типов воспалительных заболеваний, связанных с неоангиогенезом, которые включают нарушения типа артрита, у нуждающегося в нем пациента, включающий введение указанному пациенту терапевтически эффективного количества соединения формулы I по любому из пп.1-13.