CN103974944A - 用作kv3抑制剂的乙内酰脲衍生物 - Google Patents

用作kv3抑制剂的乙内酰脲衍生物 Download PDF

Info

Publication number
CN103974944A
CN103974944A CN201280059633.9A CN201280059633A CN103974944A CN 103974944 A CN103974944 A CN 103974944A CN 201280059633 A CN201280059633 A CN 201280059633A CN 103974944 A CN103974944 A CN 103974944A
Authority
CN
China
Prior art keywords
compound
cumarone
ring
oxygen base
disorder
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Granted
Application number
CN201280059633.9A
Other languages
English (en)
Other versions
CN103974944B (zh
Inventor
G·阿尔瓦罗
A·马拉斯科
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Autifony Therapeutics Ltd
Original Assignee
Autifony Therapeutics Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from PCT/GB2011/052414 external-priority patent/WO2012076877A1/en
Application filed by Autifony Therapeutics Ltd filed Critical Autifony Therapeutics Ltd
Publication of CN103974944A publication Critical patent/CN103974944A/zh
Application granted granted Critical
Publication of CN103974944B publication Critical patent/CN103974944B/zh
Active legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/14—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing three or more hetero rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/16—Otologicals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D307/34—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D307/38—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D307/52—Radicals substituted by nitrogen atoms not forming part of a nitro radical
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/77—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D307/78—Benzo [b] furans; Hydrogenated benzo [b] furans
    • C07D307/79—Benzo [b] furans; Hydrogenated benzo [b] furans with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/94—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom spiro-condensed with carbocyclic rings or ring systems, e.g. griseofulvins
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D317/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D317/08—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3
    • C07D317/44—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D317/46—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with one six-membered ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links

Abstract

本发明提供了式(I)的化合物：

Description

用作KV3抑制剂的乙内酰脲衍生物
技术领域
本发明涉及新化合物、含有它们的药物组合物和它们在疗法中、特别是在预防或治疗听力障碍(包括听力损失(hearing loss)和耳鸣)以及精神分裂症、双相性精神障碍、癫痫和睡眠障碍中的用途。
发明背景
Kv3电压门控钾通道家族包括4个成员—Kv3.1、Kv3.2、Kv3.3和Kv3.4。这些亚型各自的基因可以通过可变剪接生成多种同工型，从而产生具有不同C-末端结构域的版本。迄今为止已经在哺乳动物中鉴定了13种同工型，但由这些变体表达的电流显然类似(Rudy和McBain,2001,Trendsin Neurosciences24,517-526)。Kv3通道通过使质膜去极化至比-20mV更正性的电压而被激活；此外，通道经膜的复极化后快速失活。这些生物物理学性质确保了通道对启动复极化的神经元动作电位去极化期的峰值开放。快速终止Kv3通道介导的动作电位使得神经元更快速地恢复以达到从其可触发另外的动作电位的亚阈值膜电位。作为结果，Kv3通道在某些神经元中的存在促成了它们在高频下放电的能力(Rudy和McBain,2001,Trends in Neurosci.24,517-526)。Kv3.1-3亚型在CNS中占优势，而Kv3.4通道主要见于骨骼肌和交感神经元中(Weiser等人,1994,J.Neurosci.14,949-972)。Kv3.1-3通道亚型由脑的皮层和海马区域中(例如Chow等人,1999,J.Neurosci.19,9332-9345；Martina等人,1998,J.Neurosci.18,8111-8125；McDonald和Mascagni,2006,Neurosci.138,537-547,Chang等人,2007,J.Comp.Neurol.502,953-972)、丘脑(例如Kasten等人,2007,J.Physiol.584,565-582)、小脑(例如Sacco等人,2006,Mol.Cell.Neurosci.33,170-179)和听觉脑干核(auditory brain stem nuclei)(Li等人,2001,J.Comp.Neurol.437,196-218)中的中间神经元亚类差别表达。
其中一种或多种Kv3亚型已经被删除的小鼠的表征显示，不存在Kv3.1导致自发活动(locomotor activity)增加、脑动图活动改变和睡眠模式片断化(Joho等人,1999,J.Neurophysiol.82,1855-1864)。Kv3.2的删除导致癫痫发作阈值降低和皮质脑动图活动改变(Lau等人,2000,J.Neurosci.20,9071-9085)。Kv3.3的删除与轻度共济失调和运动缺陷相关(McMahon等人,2004,Eur.J.Neurosci.19,3317-3327)。此外，人中Kv3.3通道的功能突变的减少已经被与脊髓小脑性共济失调13型相关联(Waters等人,2006,Nat.Genet.38,447-451)。Kv3.1和Kv3.3的双重删除导致以自发性癫痫发作、
共济失调和对乙醇作用的敏感性增加为特征的严重的表型(Espinosa等人,2001,J.Neurosci.21,6657-6665；Espinosa等人,2008,J.Neurosci.28,5570-5581)。
Kv3通道的已知的药理学有限。已经证实四乙铵(TEA)在低毫摩尔浓度下抑制通道(Rudy和McBain,2001,Trends in Neurosci.24,517-526)，并且已经证实来自海葵沟迎风海葵(Anemonia sulcata)的抑制血液的物质(BDS)毒素(Diochot等人,1998,J.Biol.Chem.273,6744–6749)选择性地以高亲和力抑制Kv3通道(Yeung等人,2005,J.Neurosci.25,8735–8745)。除直接作用于Kv3通道的化合物外，已经证实激活蛋白激酶A(PKA)和蛋白激酶C(PKC)的受体激动剂也调节特定脑区域中Kv3-介导的电流，从而导致神经元在高频下放电的能力下降(Atzori等人,2000,Nat.Neurosci.3,791-798；Song等人,2005,Nat Neurosci.8,1335-1342)；这些研究提示，PKA和PKC能以神经元特异性方式特异性地磷酸化Kv3通道，从而导致Kv3-介导的电流减小。
双相性精神障碍、精神分裂症、焦虑和癫痫是已经被与抑制性中间神经元和γ-氨基丁酸(GABA)传递的功能下降相关联的中枢神经系统的严重障碍(Reynolds等人,2004,Neurotox.Res.6,57-61；Benes等人,2008,PNAS,105,20935-20940；Brambilla等人,2003,Mol.Psychiatry.8,721-37,715；Aroniadou-Anderjaska等人,2007,Amino Acids32,305-315；Ben-Ari,2006,Crit.Rev.Neurobiol.18,135-144)。表达皮质和海马中的Kv3通道的小白蛋白阳性篮状细胞在产生局部环路内反馈抑制中起关键作用(Markram等人,2004,Nat.Rev.Neurosci.5,793-807)。考虑到这些环路中对谷氨酸能锥形神经元的兴奋性突触输入超过抑制性输入的相对优势，提供抑制性输入的中间神经元的快速放电是确保抑制的抑制作用必不可少的。此外，抑制输入的精确定时也是维持网络同步所必须的，例如，在产生已经被与认知功能相关联的γ频率场电位振荡中(Fisahn等人,2005,J.Physiol562,65-72；Engel等人,2001,Nat.Rev.Neurosci.2,704-716)。值得注意地，在具有精神分裂症的患者中已经观察到了γ振荡减少(Spencer等人,2004,PNAS101,17288-17293)。因此，可以预计Kv3通道的正调节剂增强脑中特定组快速放电神经元的放电能力。这些作用在与这些神经元群的异常活动相关的障碍中可能是有益的。
此外，已经证实Kv3.2通道由交叉上核(SCN)、即CNS中的主要昼夜节律起搏点的神经元表达(Schulz和Steimer,2009,CNS Drugs23Suppl2,3-13)。
听力损失代表了影响欧洲和美国约16％人口的流行病(Goldman和Holme,2010,Drug Discovery Today15,253-255)，据估计全世界有2亿5千万人患病(B.Shield,2006,Evaluation of the social and economic costs ofhearing impairment.A report for Hear-It AISBL:www.hear-it.org/multimedia/Hear_It_Report_October_2006.pdf)。随着预期寿命持续增加，患听力障碍的人的数量也将持续增加。此外，认为现代生活方式可加剧这种负担，因为较年轻的一代人正在老龄化。包括耳鸣在内的听觉病症对生活质量具有显著影响，导致社会隔绝、抑郁、工作和关系困难、自我尊重低和偏见。Kv3家族的电压门控性离子通道在听觉脑干核中以高水平表达(Li等人,2001,J.Comp.Neurol.437,196-218)，其中它们使得将听觉信息从耳蜗传输到更高级脑区域的神经元快速放电。在听力受损的小鼠中观察到了中枢听觉神经元中Kv3.1通道表达的损失(vonHehn等人,2004,J.Neurosci.24,1936-1940)，此外，Kv3.1表达的下降可能与老龄化小鼠的听力损失相关(Jung等人2005Neurol.Res.27,436-440)，并且Kv3通道功能的损失还可能跟随噪声-创伤诱导的听力损失(Pilati等人,Hear Res.2012年1月283(1-2):98-106)。此外，听觉脑干网络的病理学可塑性可能促成了许多患有不同类型的听力损失的人所经历的症状。最近的研究已经证实调节Kv3.1通道功能和表达在控制听觉神经元兴奋性中具有主要作用(Kaczmarek等人,2005,Hearing Res.206,133-145)，这提示该机制可能解释一些产生耳鸣的可塑性改变。这些数据支持如下假设：听觉脑干核中Kv3通道的正调节在患有听力损失的患者中具有治疗益处。最后，脆性X染色体综合征和孤独症常常与对包括听觉刺激在内的感觉输入的超敏反应相关。最近的发现提示，由FMR-I基因(其突变或不存在导致脆性X染色体综合征)编码的蛋白质可直接调节听觉脑干核中Kv3.1通道的表达(Strumbos等人,2010,J.Neuroscience,刊印中)，这提示Kv3.1通道的错误调节可在患有脆性X染色体综合征或孤独症的患者中导致听觉过敏。因此，我们提出，听觉脑干核中Kv3通道的小分子调节剂可在治疗听力障碍、包括耳鸣以及与脆性X染色体综合征和孤独症相关的听力超敏锐(auditory hyper-acuity)中具有益处。
脊髓小脑性共济失调13型(SCA13)是由编码Kv3.3通道的KCNC3基因中的突变导致的人常染色体显性疾病。已经证实这些突变导致通道功能下降(Waters等人,2006,Nat.Genet.38,447-451；Minassian等人,2012,JPhysiol.590.7,1599-1614)。Kv3.1和Kv3.3在许多脑区域(包括小脑)中的共表达提示了一种亚型补偿另一种亚型不存在的一定程度的过多或能力，实际上Kv3.1/Kv3.3双重敲除的小鼠的表型比二者之一敲除的小鼠明显更严重(例如Espinosa等人,2008,J.Neurosci.28,5570-5581)。此外，Kv3.1和Kv3.3蛋白在一些神经元中组装形成杂聚通道是可能的。Kv3.1补偿Kv3.3的功能损失的能力可以解释为什么后者的某些突变仅与后期在成年阶段、而不是从出生开始的脊髓小脑性共济失调发作相关(Minassian等人,2012,J Physiol.590.7,1599-1614)。因此，Kv3.3或Kv3.1的小分子调节剂可有益于脊髓小脑性共济失调、特别是SCA13的治疗。
专利申请WO2011/069951和WO2012/076877公开了为Kv3.1和Kv3.2调节剂的化合物。此外，所述化合物的价值在癫痫发作、活度过度(hyperactivity)、睡眠障碍、精神病、认知缺陷、双相性精神障碍和听力障碍的动物模型中得以证实。
仍然需要鉴定供替代选择的Kv3.1和Kv3.2调节剂，特别是可以显示出增加的体内效力、某些通道选择性或所需的药动学参数(其降低体内疗效所需的剂量)的Kv3.1和Kv3.2调节剂。对于某些治疗适应征，还需要鉴定对Kv3通道具有不同调节作用的化合物，例如，改变通道门控或通道失活的动力学和可以在体内用作通道的负调节剂的化合物。
发明概述
本发明提供了式(I)的化合物：
其中：
W是CRaRb或O；
当W是CRaRb时，Z是CH2；
当W是O时，Z是CF2；
Ra和Rb是CH3或者一起形成C3螺环烷基；
其中，当W是CRaRb时，Z是CH2且Ra和Rb是CH3：
环A是：且环B是：或或
环A是：且环B是：
其中，当W是CRaRb时，Z是CH2，且Ra和Rb一起形成C3螺环烷基：
环A是：或且
环B是：或且
其中，当W是O且Z是CF2时：
环A是：且环B是：
式(I)的化合物可以以其药学上可接受的盐和/或溶剂合物的形式被提供。在本发明的一个实施方案中，式(I)的化合物以药学上可接受的盐的形式被提供。
式(I)的化合物可以用作药剂，特别是用于预防或治疗听力障碍(包括听力损失和耳鸣)以及精神分裂症、双相性精神障碍、癫痫和睡眠障碍的药剂。式(I)的化合物还可用作用于预防或治疗认知功能损害(cognitionimpairment)或共济失调的药剂。
此外，还提供了通过给个体施用式(I)化合物来预防或治疗听力障碍(包括听力损失和耳鸣)以及精神分裂症、双相性精神障碍、癫痫和睡眠障碍的方法。还提供了通过给个体施用式(I)化合物来预防或治疗认知功能损害或共济失调的方法。
式(I)的化合物可用于制备用于预防或治疗听力障碍(包括听力损失和耳鸣)以及精神分裂症、双相性精神障碍、癫痫和睡眠障碍的药剂。式(I)的化合物还可用于制备用于预防或治疗认知功能损害或共济失调的药剂。
还提供了含有式(I)的化合物和药学上可接受的载体或赋形剂的药物组合物。
发明详述
本发明提供了式(I)的化合物：
其中：
W是CRaRb或O；
当W是CRaRb时，Z是CH2；
当W是O时，Z是CF2；
Ra和Rb是CH3或者一起形成C3螺环烷基；
其中，当W是CRaRb时，Z是CH2，且Ra和Rb是CH3:
环A是：且环B是：或或
环A是：且环B是：
其中，当W是CRaRb时，Z是CH2，且Ra和Rb一起形成C3螺环烷基：
环A是：或且
环B是：或且
其中，当W是O且Z是CF2时：
环A是：且环B是：
或其药学上可接受的盐和/或溶剂合物。
式(I)的化合物可以任选地以药学上可接受的盐和/或溶剂合物的形式被提供。在本发明的一个实施方案中，式(I)的化合物以药学上可接受的盐的形式被提供。在本发明的第二个实施方案中，式(I)的化合物以药学上可接受的溶剂合物的形式被提供。在本发明的第三个实施方案中，式(I)的化合物不是盐或溶剂合物的形式。
在本发明的另一个实施方案中，所述化合物选自：
(5R)-5-乙基-5-甲基-3-[2-(7-甲基螺[2H-苯并呋喃-3,1'-环丙烷]-4-基)氧基嘧啶-5-基]咪唑烷-2,4-二酮；
(5R)-5-乙基-5-甲基-3-{2-[(3,3,7-三甲基-2,3-二氢-1-苯并呋喃-4-基)氧基]-5-嘧啶基}-2,4-咪唑烷二酮；
(5R)-3-{2-[(2,2-二氟-7-甲基-1,3-苯并间二氧杂环戊烯-4-基)氧基]-5-嘧啶基}-5-乙基-5-甲基-2,4-咪唑烷二酮；
5,5-二甲基-3-[2-(7-甲基螺[2H-苯并呋喃-3,1'-环丙烷]-4-基)氧基嘧啶-5-基]咪唑烷-2,4-二酮；
(5R)-5-乙基-3-[2-(7-甲基螺[2H-苯并呋喃-3,1'-环丙烷]-4-基)氧基嘧啶-5-基]咪唑烷-2,4-二酮；
(5R)-5-乙基-3-[6-(7-甲基螺[2H-苯并呋喃-3,1'-环丙烷]-4-基)氧基-3-吡啶基]咪唑烷-2,4-二酮；
(5R)-5-乙基-3-{6-[(3,3,7-三甲基-2,3-二氢-1-苯并呋喃-4-基)氧基]-3-吡啶基}-2,4-咪唑烷二酮；
(5R)-5-乙基-3-{2-[(3,3,7-三甲基-2,3-二氢-1-苯并呋喃-4-基)氧基]-5-嘧啶基}-2,4-咪唑烷二酮；
(5R)-5-乙基-5-甲基-3-[6-(7-甲基螺[2H-苯并呋喃-3,1'-环丙烷]-4-基)氧基-3-吡啶基]咪唑烷-2,4-二酮；
5,5-二甲基-3-[6-(7-甲基螺[2H-苯并呋喃-3,1'-环丙烷]-4-基)氧基-3-吡啶基]咪唑烷-2,4-二酮；
或其药学上可接受的盐。
为了避免疑虑，本发明的化合物的任意一个特征的实施方案可以与本发明的化合物的另一个特征的任意一个实施方案组合，从而产生另一个实施方案。
应当理解的是，就在医学中使用而言，式(I)的化合物的盐应当是药学上可接受的。适合的药学上可接受的盐对本领域技术人员而言是显而易见的。药学上可接受的盐包括Berge,Bighley和Monkhouse J.Pharm.Sci.(1977)66,pp1-19中所描述的那些。所述药学上可接受的盐包括与无机酸和有机酸形成的酸加成盐，所述的无机酸例如盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸或磷酸，所述的有机酸例如琥珀酸、马来酸、乙酸、富马酸、柠檬酸、酒石酸、苯甲酸、对甲苯磺酸、甲磺酸或萘磺酸。可以使用其它盐例如草酸盐或甲酸盐，例如用于分离式(I)的化合物，它们也包括在本发明范围内。
某些式(I)的化合物可以与一个或多个当量的酸形成酸加成盐。本发明在其范围内包括所有可能的化学计量形式和非化学计量形式。
式(I)的化合物可以以结晶形式或非结晶形式被制备，如果是结晶形式，则可以任选地被溶剂化，例如被溶剂化为水合物。本发明在其范围内包括化学计量的溶剂合物(例如水合物)以及含有可变量溶剂(例如水)的化合物。
应当理解的是，本发明包括式(I)的化合物的药学上可接受的衍生物且这些衍生物包括在本发明范围内。
本文所用的“药学上可接受的衍生物”包括式(I)的化合物的任意药学上可接受的酯或所述酯的盐，施用于接受者后，其能(直接或间接)提供式(I)的化合物或其活性代谢物或残余物。
适合地，药学上可接受的前药通过将乙内酰脲的仲氮官能化、例如如下面所示用基团“L”官能化来形成(其中R表示二甲基、甲基和乙基，或乙基–参见式(I))：
在本发明的一个实施方案中，将式(I)的化合物用基团“L”通过乙内酰脲的仲氮官能化，其中L选自：
a)–PO(OH)O-·M+，其中M+是药学上可接受的一价抗衡离子，
b)–PO(O-)2·2M+，
c)–PO(O-)2·D2+，其中D2+是药学上可接受的二价抗衡离子，
d)–CH(RX)–PO(OH)O-·M+，其中RX是氢或C1-3烷基，
e)–CH(RX)–PO(O-)2·2M+，
f)–CH(RX)–PO(O-)2·D2+
g)–SO3 -·M+，
h)–CH(RX)–SO3 -·M+，和
i)–CO–CH2CH2–CO2·M+。
应当理解的是，本发明包括式(I)的所有异构体和它们的药学上可接受的衍生物，包括所有几何异构体、互变异构体和旋光异构体，以及其混合物(例如外消旋混合物)。如果在式(I)的化合物中存在另外的手性中心，则本发明在其范围内包括所有可能的非对映异构体，包括其混合物。可以通过常规方法分离不同的异构体形式或将它们彼此拆分，或者可以通过常规合成方法或通过立体特异性或不对称合成获得任意给定的异构体。
本发明的主题还包括同位素标记的化合物，其与式(I)中所述的那些化合物相同，但一个或多个原子被具有原子质量或质量数不同于自然界中最常见的原子质量或质量数的原子替代。本领域技术人员可以理解，在许多情况中，也可以增加具有比常见的那些更小的原子质量或质量数的原子的比例(称为“同位素富集”)。可掺入本发明的化合物中的同位素的实例包括氢、碳、氮、氧、氟、碘和氯的同位素，例如3H、11C、14C、18F、123I或125I。另一种关注的同位素是13C。另一种关注的同位素是2H(氘)。
含有上述同位素和/或其它原子的其它同位素的本发明的化合物和所述化合物的药学上可接受的盐在本发明的范围内。本发明的同位素标记的化合物、例如已经掺入放射性同位素例如3H或14C的那些可用在药物和/或底物组织分布测定中。氚代、即3H和碳-14、即14C同位素因它们的容易制备和可检测性而是特别优选的。11C和18F同位素特别可用于PET(正电子发射断层成象术)。
由于式(I)的化合物旨在用在药物组合物中，所以易于理解的是，它们各自优选以基本上纯的形式、例如至少60％纯、更适合地至少75％纯和优选地至少85％纯、尤其是至少98％纯(％是以重量/重量为基础的)的形式被提供。化合物的不纯制品可以用于制备药物组合物中所用的更纯的形式。
一般而言，式(I)的化合物可以根据本领域技术人员已知的有机合成技术以及通过下文给出的代表性方法、实施例中的那些方法及其改进方法来制备。
式(I)的化合物及其盐和溶剂合物可以通过WO2012/076877中概述的通用方法来制备。
本发明提供了式(I)的化合物或其药学上可接受的盐，其用在疗法中。
式(I)的化合物或它们的药学上可接受的盐可用于治疗或预防其中需要Kv3.1或Kv3.2或Kv3.1和Kv3.2通道的调节剂的疾病或障碍。如本文所用的，Kv3.1或Kv3.2或Kv3.1和Kv3.2的调节剂是正性或负性地改变这些通道性质的化合物。
可以在生物学实施例1的测定法中测试本发明的化合物以确定它们的调节性质。
在某些障碍中，使用在两种通道之间显示出特定选择性特性的Kv3.1或Kv3.2的调节剂可能是有益的。例如，相对于Kv3.2通道的调节而言，化合物可以选择性调节Kv3.1通道，这说明例如对Kv3.1通道的活性是对Kv3.2通道的活性的至少2倍、5倍或10倍。或者，相对于Kv3.1通道的调节而言，化合物可以选择性调节Kv3.2通道，这说明例如对Kv3.2通道的活性是对Kv3.1通道的活性的至少2倍、5倍或10倍。在另一些情况中，化合物可以在调节Kv3.1与Kv3.2通道之间显示出相差无几的活性，例如对每种通道的活性是对另一种通道的活性的2倍，例如小于1.5倍或小于1.2倍。化合物的活性适当地根据用EC50值表示的其效力来定量。
可以通过调节Kv3.1和/或Kv3.2通道介导的疾病或病症可选自下面的列表。下面所列的疾病后面的括号中的数字指美国精神病学协会(AmericanPsychiatric Association)公布的精神障碍(mental disorder)的诊断和统计手册(Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders)第4版(DSM-IV)和/或疾病的国际分类(International Classification of Diseases)第10版(ICD-10)中的分类代码。
式(I)的化合物或其药学上可接受的盐可用于治疗或预防以下疾病：抑郁和精神障碍，包括重症抑郁发作、躁狂发作、混合发作(Mixed Episode)和轻躁狂发作；抑郁性障碍(Depressive Disorder)，包括重症抑郁性障碍、情绪恶劣(300.4)、未另外规定的抑郁性障碍(311)；双相性精神障碍，包括I型双相性精神障碍、II型双相性精神障碍(具有轻躁狂发作的复发性重症抑郁发作)(296.89)、循环性情绪障碍(301.13)和未另外规定的双相性精神障碍(296.80)；其它心境障碍，包括由一般医学情况引起的心境障碍(293.83)(其包括具有抑郁特征、具有重症抑郁样发作、具有躁狂特征和具有混合特征的亚型)、物质诱发的心境障碍(包括具有抑郁特征、具有躁狂特征和具有混合特征的亚型)和未另外规定的心境障碍(296.90)；季节性情感障碍。
式(I)的化合物或其药学上可接受的盐可用于治疗或预防：精神分裂症，包括亚型偏执型(295.30)、错乱型(295.10)、紧张型(295.20)、未分化型(295.90)和残留型(295.60)；精神分裂样障碍(295.40)；分裂情感性障碍(295.70)，包括双相型和抑郁型亚型；妄想性障碍(297.1)，包括亚型色情狂型、夸大型、嫉妒型、被害妄想型、器官变异妄想型、混合型和未规定类型；短时精神病性精神障碍(Brief Psychotic Disorder)(298.8)；分享性精神病性精神障碍(Shared Psychotic Disorder)(297.3)；由一般医学情况引起的精神性精神障碍，包括具有妄想和具有幻觉的亚型；物质诱发的精神病性精神障碍，包括具有妄想(293.81)和具有幻觉(293.82)的亚型；和未另外规定的精神病性精神障碍(298.9)。
式(I)的化合物或其药学上可接受的盐可用于治疗或预防：焦虑性障碍(anxiety disorder)，包括惊恐发作；惊恐性障碍(Panic Disorder)，包括不具有广场恐怖症的惊恐性障碍(300.01)和具有广场恐怖症的惊恐性障碍(300.21)；广场恐怖症；不具有惊恐性障碍史的广场恐怖症(300.22)、特异恐怖(Specific Phobia)(300.29,以前的单纯恐怖症)，包括动物型、自然环境型、血液-注射-损伤型、处境型和其它型)、社交恐怖(社交焦虑性障碍，300.23)、强迫症(300.3)、创伤后精神紧张性障碍(309.81)、急性应激障碍(Acute Stress Disorder)(308.3)、广泛性焦虑症(300.02)、由一般医学情况引起的焦虑性障碍(293.84)、物质诱发的焦虑性障碍、离别性焦虑症(309.21)、具有焦虑的适应性障碍(309.24)和未另外规定的焦虑性障碍(300.00)。
式(I)的化合物或其药学上可接受的盐可用于治疗或预防：物质相关性障碍，包括物质使用障碍，例如物质依赖、物质瘾和物质滥用；物质诱发的障碍，例如物质中毒、物质戒断(substance withdrawal)、物质诱发的谵妄、物质诱发的持久性痴呆、物质诱发的持久性遗忘症、物质诱发的精神病性精神障碍、物质诱发的心境障碍、物质诱发的焦虑性障碍、物质诱发的性功能障碍、物质诱发的睡眠障碍和致幻剂引起的持久性知觉障碍(Hallucinogen Persisting Perception Disorder)(幻觉重现(Flashbacks))；酒精相关性病症，例如酒精依赖(303.90)、酒精滥用(305.00)、酒精中毒(303.00)、酒精戒断(291.81)、酒精中毒性谵妄、酒精戒断性谵妄、酒精诱发的持久性痴呆、酒精诱发的持久性遗忘症、酒精诱发的精神病性精神障碍、酒精诱发的心境障碍、酒精诱发的焦虑性障碍、酒精诱发的性功能障碍、酒精诱发的睡眠障碍和未另外规定的酒精相关性障碍(291.9)；苯丙胺(或苯丙胺样)相关性病症，例如苯丙胺依赖(304.40)、苯丙胺滥用(305.70)、苯丙胺中毒(292.89)、苯丙胺戒断(292.0)、苯丙胺中毒性谵妄、苯丙胺诱发的精神病性精神障碍、苯丙胺诱发的心境障碍、苯丙胺诱发的焦虑性障碍、苯丙胺诱发的性功能障碍、苯丙胺诱发的睡眠障碍和未另外规定的苯丙胺相关性障碍(292.9)；咖啡因相关性障碍，例如咖啡因中毒(305.90)、咖啡因诱发的焦虑性障碍、咖啡因诱发的睡眠障碍和未另外规定的咖啡因相关性障碍(292.9)；大麻(cannabis)相关性障碍，例如大麻依赖(304.30)、大麻滥用(305.20)、大麻中毒(292.89)、大麻中毒性谵妄、大麻诱发的精神病性精神障碍、大麻诱发的焦虑性障碍和未另外规定的大麻相关性障碍(292.9)；可卡因相关性障碍，例如可卡因依赖(304.20)、可卡因滥用(305.60)、可卡因中毒(292.89)、可卡因脱瘾(292.0)、可卡因中毒性谵妄、可卡因诱发的精神病性精神障碍、可卡因诱发的心境障碍、可卡因诱发的焦虑障碍、可卡因诱发的焦虑性障碍、可卡因诱发的睡眠障碍和未另外规定的可卡因相关性障碍(292.9)；致幻剂相关性障碍，例如致幻剂依赖(304.50)、致幻剂滥用(305.30)、致幻剂中毒(292.89)、致幻剂引起的持久性知觉障碍(幻觉重现)(292.89)、致幻剂中毒性谵妄、致幻剂诱发的精神病性精神障碍、致幻剂诱发的心境障碍、致幻剂诱发的焦虑障碍和未另外规定的致幻剂相关性障碍(292.9)；吸入剂相关性障碍，例如吸入剂依赖(304.60)、吸入剂滥用(305.90)、吸入剂中毒(292.89)、吸入剂中毒性谵妄、吸入剂诱发的持久性痴呆、吸入剂诱发的精神病性精神障碍、吸入剂诱发的心境障碍、吸入剂诱发的焦虑性障碍和未另外规定的吸入剂相关性障碍(292.9)；尼古丁相关性障碍，例如尼古丁依赖(305.1)、尼古丁戒断(292.0)和未另外规定的尼古丁相关性障碍(292.9)；阿片样物质相关性障碍，例如阿片样物质依赖(304.00)、阿片样物质滥用(305.50)、阿片样物质中毒(292.89)、阿片样物质戒断(292.0)、阿片样物质中毒性谵妄、阿片样物质诱发的精神病性精神障碍、阿片样物质诱发的心境障碍、阿片样物质诱发的性功能障碍、阿片样物质诱发的睡眠障碍和未另外规定的阿片样物质相关性障碍(292.9)；苯环利定(或苯环利定样)相关性障碍，例如苯环利定依赖(304.60)、苯环利定滥用(305.90)、苯环利定中毒(292.89)、苯环利定中毒性谵妄、苯环利定诱发的精神病性精神障碍、苯环利定诱发的心境障碍、苯环利定诱发的焦虑性障碍和未另外规定的苯环利定相关性障碍(292.9)；镇静药-、催眠药-或抗焦虑药-相关性障碍，例如镇静药、催眠药或抗焦虑药依赖(304.10)、镇静药、催眠药或抗焦虑药滥用(305.40)、镇静药、催眠药或抗焦虑药中毒(292.89)、镇静药、催眠药或抗焦虑药戒断(292.0)、镇静药、催眠药或抗焦虑药中毒性谵妄、镇静药、催眠药或抗焦虑药戒断性谵妄、镇静药、催眠药或抗焦虑药引起的持久性痴呆、镇静药、催眠药或抗焦虑药引起的持续性遗忘症、镇静药、催眠药或抗焦虑药诱发的精神病性精神障碍、镇静药、催眠药或抗焦虑药诱发的心境障碍、镇静药、催眠药或抗焦虑药诱发的性功能障碍、镇静药、催眠药或抗焦虑药诱发的睡眠障碍和未另外规定的镇静药、催眠药或抗焦虑药相关性障碍(292.9)；多物质相关性障碍，例如多物质依赖(304.80)；和其它(或未知的)物质相关性障碍，例如同化激素、硝酸盐吸入剂和一氧化二氮。
式(I)的化合物或其药学上可接受的盐可用于增强认知，包括治疗其它疾病中的认知功能损害，所述其它疾病例如精神分裂症、双相性精神障碍、抑郁、与认知功能损害相关的其它精神病学障碍(psychiatric disorder)和精神病症(psychotic condition)，例如阿尔茨海默病。或者，式(I)的化合物或其药学上可接受的盐和/或溶剂合物可用于预防认知功能损害，例如可以与疾例如精神分裂症、双相性精神障碍、抑郁、与认知功能损害相关的其它精神病学障碍和精神病症、例如阿尔茨海默病相关。
式(I)的化合物或其药学上可接受的盐可用于治疗或预防：睡眠障碍，包括原发性睡眠障碍，例如睡眠失调(Dyssomnia)，例如原发性失眠(307.42)、原发性睡眠过度(307.44)、发作性睡病(347)、与呼吸有关的睡眠障碍(780.59)、昼夜节律睡眠障碍(307.45)和未另外规定的睡眠失调(307.47)；原发性睡眠障碍，例如深眠状态，例如恶梦障碍(307.47)、夜惊症(307.46)、梦游症(307.46)和未另外规定的深眠状态(307.47)；与另一种精神障碍有关的睡眠障碍，例如与另一种精神障碍有关的失眠(307.42)和与另一种精神障碍有关的睡眠过度(307.44)；由一般医学情况引起的睡眠障碍，特别是与例如神经病学障碍、神经性疼痛、多动腿综合征、心和肺疾病等疾病相关的睡眠紊乱；和物质诱发的睡眠障碍，包括亚型失眠型、睡眠过度型、深眠状态型和混合型；睡眠呼吸暂停和时差综合征(jet-lagsyndrome)。
式(I)的化合物或其药学上可接受的盐可用于治疗或预防：进食障碍，例如神经性食欲缺乏(307.1)，包括亚型限制(Restricting)型和暴食/导泻(Binge-Eating/Purging)型；神经性食欲过盛(307.51)，包括亚型导泻型和非导泻型；肥胖；强迫性进食障碍；暴食进食障碍(Binge Eating Disorder)；和未另外规定的进食障碍(307.50)。
式(I)的化合物或其药学上可接受的盐可用于治疗或预防：孤独症谱系障碍，包括孤独症(299.00)、阿斯波哥尔障碍(Asperger’s Disorder)(299.80)、雷特障碍(Rett’s Disorder)(299.80)、童年瓦解性障碍(ChildhoodDisintegrative Disorder)(299.10)和未另外规定的广泛性发展障碍(Pervasive Disorder)(299.80，包括非典型的孤独症)。
式(I)的化合物或其药学上可接受的盐可用于治疗或预防：注意缺陷/多动症(Attention-Deficit/Hyperactivity Disorder)，包括亚型注意缺陷/多动症组合型(Combined Type)(314.01)、注意缺陷/多动症主要注意不集中型(Predominantly Inattentive Type)(314.00)、注意缺陷/多动症多动-冲动型(Hyperactive-Impulse Type)(314.01)和未另外规定的注意缺陷/多动症(314.9)；多动障碍(Hyperkinetic Disorder)；分裂行为障碍(DisruptiveBehaviour Disorder)，例如行为障碍，包括亚型童年期发作型(321.81)、青少年期发作型(312.82)和未规定的发作型(312.89)、对立违抗性障碍(Oppositional Defiant Disorder)(313.81)和未另外规定的分裂行为障碍；和抽动障碍(Tic Disorder)，例如图雷特障碍(Tourette’s Disorder)(307.23)。
式(I)的化合物或其药学上可接受的盐可用于治疗或预防：人格障碍，包括亚型偏执型人格障碍(301.0)、精神分裂样人格障碍(SchizoidPersonality Disorder)(301.20)、分裂型人格障碍(Schizotypal PersonalityDisorder)(301,22)、反社会型人格障碍(301.7)、边缘型人格障碍(301,83)、表演型人格障碍(301.50)、自恋型人格障碍(301,81)、回避型人格障碍(301.82)、依赖型人格障碍(301.6)、强迫强制型人格障碍(301.4)和未另外规定的人格障碍(301.9)。
式(I)的化合物或其药学上可接受的盐可用于治疗或预防：性功能障碍，包括性欲障碍，例如机能减退型性欲障碍(Hypoactive Sexual DesireDisorder)(302.71)和性厌恶障碍(302.79)；性唤起异常，例如女性性唤起障碍(302.72)和男性勃起障碍(302.72)；性高潮障碍(orgasmic disorder)，例如女性性高潮障碍(302.73)、男性性高潮障碍(302.74)和早泄(302.75)；性交痛障碍，例如交媾困难(302.76)和阴道痉挛(306.51)；未另外规定的性功能障碍(302.70)；性变态，例如露阴癖(302.4)、恋物癖(302.81)、摩擦癖(302.89)、恋童癖(302.2)、性受虐癖(302.83)、性施虐癖(302.84)、易装癖(302.3)、窥淫癖(302.82)和未另外规定的性变态(302.9)；性身份障碍，例如儿童的性身份障碍(302.6)和青少年或成人的性身份障碍(302.85)；和未另外规定的性功能障碍(302.9)。
式(I)的化合物或其药学上可接受的盐可用于治疗或预防：冲动控制障碍，包括：间歇性暴发性精神障碍(312.34)、偷窃狂(312.32)、病理性赌博(312.31)、纵火狂(312.33)、拔毛发癖(312.39)、未另外规定的冲动控制障碍(312.3)、暴食(Binge Eating)、强迫性购买(Compulsive Buying)、强迫性性行为和强迫性囤积(Compulsive Hoarding)。
式(I)的化合物或其药学上可接受的盐可用于治疗或预防：听力障碍，包括听神经病(auditory neuropathy)、听觉处理障碍、听力损失(其包括突发性听力损失、噪声诱发的听力损失、物质诱发的听力损失和60岁以上的成人的听力损失(老年性聋))和耳鸣。
式(I)的化合物或其药学上可接受的盐可用于治疗或预防：梅尼埃病、平衡障碍和内耳障碍。
式(I)的化合物或其药学上可接受的盐可用于治疗或预防：听觉过敏和响度知觉(loudness perception)紊乱，包括脆性X染色体综合征和孤独症。
式(I)的化合物或其药学上可接受的盐可用于治疗或预防：癫痫(包括、但不限于定位相关性癫痫(localization-related epilepsies)、全身型癫痫、具有全身性和局部发作的癫痫等)、与伦-加综合征相关的癫痫发作、作为疾病或病症的并发症的癫痫发作(例如与脑病、苯丙酮酸尿、幼年型(juvenile)戈谢病、伦德伯格进行性肌阵挛型癫痫(Lundborg's progressive myoclonicepilepsy)、中风、头部创伤、应激、激素改变、药物使用或戒断、酒精使用或戒断、睡眠剥夺(sleep deprivation)、发热、感染等相关的癫痫发作)、原发性震颤、肢体不宁综合征(restless limb syndrome)、部分和全身性癫痫发作(包括强直性发作、阵挛性发作、强直-阵挛性发作、无张力性发作、肌阵挛性发作(myoclonic seizure)、失神发作)、继发性全身性癫痫发作(secondarily generalized seizure)、颞叶癫痫、癫痫失神发作(包括儿童型(childhood)、幼年型、肌阵挛型、光-和图案-诱发的)、重症癫痫性脑病(包括缺氧相关性的和罗斯默森综合征(Rasmussen's syndrome))、高热惊厥(febrile convulsion)、部分性癫痫持续状态(epilepsy partialis continua)、进行性肌阵挛性癫痫(包括翁-伦病和拉福拉病)、创伤后癫痫发作/癫痫，包括与头部损伤有关的那些、简单反射性癫痫(simple reflex epilepsy)(包括光敏性的、躯体感觉性的和本体感受性的、声源性的和前庭性的(vestibular))、通常与癫痫相关的代谢障碍例如吡哆素依赖性癫痫、门凯卷发病(Menkes'kinky hair disease)、克拉伯病、由酒精和药物滥用(例如可卡因)导致的癫痫、与癫痫相关的皮质畸形(cortical malformation)(例如双皮质综合征(double cortex syndrome)或皮质下带状灰质异位(subcortical bandheterotopia))、与癫痫发作或癫痫相关的染色体异常例如部分单体性(15Q)/安格尔曼综合征)。
在本发明的一个实施方案中，提供了式(I)的化合物或其药学上可接受的盐，其用于治疗或预防抑郁和心境障碍、听力障碍、精神分裂症、物质滥用障碍、睡眠障碍或癫痫。
在本发明的一个实施方案中，提供了式(I)的化合物或其药学上可接受的盐，其用于治疗或预防双相性精神障碍或躁狂。
在本发明的一个实施方案中，提供了式(I)的化合物或其药学上可接受的盐和/或溶剂合物，其用于治疗或预防共济失调，例如脊髓小脑性共济失调。
在本发明的一个实施方案中，提供了式(I)的化合物或其药学上可接受的盐和/或溶剂合物，其用于治疗或预防认知功能损害。
本文所用的术语“治疗”包括控制、缓解、减轻或调节疾病状态或其症状。
本文所用的术语“预防”意指预防个体的疾病或障碍的症状或预防患病个体的疾病或障碍的症状复发，并且不限于完全预防病患。
本发明还提供了治疗或预防其中需要Kv3调节剂的疾病或障碍、例如上文提到的那些疾病和障碍的方法，所述方法包括给需要其的个体施用有效量的式(I)的化合物或其药学上可接受的盐。
本发明还提供了式(I)的化合物或其药学上可接受的盐，其用于治疗或预防其中需要Kv3调节剂的疾病或障碍，例如上文提到的那些疾病和障碍。
本发明还提供了式(I)的化合物或其药学上可接受的盐在制备药剂中的用途，所述药剂用于治疗或预防其中需要Kv3调节剂的疾病或障碍，例如上文提到的那些疾病和障碍。
本发明还提供了治疗抑郁和心境障碍、精神分裂症、物质滥用障碍、睡眠障碍或癫痫、例如上文提到的那些适应症的方法，所述方法包括给需要其的个体施用有效量的Kv3调节剂或其药学上可接受的盐。
就用在疗法中而言，本发明的化合物通常以药物组合物的形式被施用。本发明还提供了药物组合物，其包含式(I)的化合物或其药学上可接受的盐和药学上可接受的载体。
式(I)的化合物或其药学上可接受的盐可通过任意便利的方法施用，例如通过口服、胃肠外、口含、舌下、鼻、直肠或透皮施用，且相应地调整药物组合物。其它可能的施用途径包括鼓室内和耳蜗内。
可以将口服给予时有活性的式(I)的化合物或其药学上可接受的盐配制成液体或固体，例如配制成糖浆、混悬剂、乳剂、片剂、胶囊或锭剂(lozenge)。
液体制剂一般由活性成分在适合的一种或多种液体载体例如水性溶剂例如水、乙醇或甘油或非水性溶剂例如聚乙二醇或油中的混悬液或溶液组成。所述制剂还可以含有助悬剂、防腐剂、矫味剂和/或着色剂。
可以使用常规用于制备固体制剂的任意适合的一种或多种药用载体例如硬脂酸镁、淀粉、乳糖、蔗糖和纤维素来制备片剂形式的组合物。
可以使用常规的包囊方法来制备胶囊形式的组合物，例如可以使用标准载体制备含有活性成分的小丸，然后将其填充入硬明胶胶囊中；或者，可以使用任意适合的一种或多种药用载体例如水性树胶、纤维素、硅酸盐或油来制备分散物或混悬剂，然后将该分散物或混悬剂填充入软明胶胶囊中。
典型的胃肠外组合物由活性成分在无菌水性载体或胃肠外可接受的油例如聚乙二醇、聚乙烯吡咯烷酮、卵磷脂、花生油或芝麻油中的溶液或混悬液组成。或者，可以将溶液冷冻干燥，然后在施用前即刻用适合的溶剂重构。
可以将用于鼻施用的组合物便利地配制成气雾剂、滴剂、凝胶和粉末。气雾剂制剂典型地包含活性成分在药学上可接受的水性或非水性溶剂中的溶液或细混悬剂组成，并且通常以单剂量或多剂量以在密封容器中的无菌形式被提供，所述容器可以采用药筒的形式或再填装以与雾化装置一起使用。或者，密封容器可以是一次性分配装置，例如单剂量鼻吸入器或装配有计量阀的气雾剂分配器。如果剂型包含气雾剂分配器，则它将含有抛射剂，该抛射剂可以是压缩的气体例如空气或有机抛射剂例如氟氯烃或氢氟碳(hydrofluorocarbon)。气雾剂剂型还可以采用泵-喷雾器的形式。
适合用于口含或舌下施用的组合物包括片剂、锭剂和软锭剂(pastille)，其中用载体例如糖和阿拉伯胶、西黄蓍胶或明胶和甘油配制活性成分。
用于直肠施用的组合物方便地是含有常规栓剂基质例如可可脂的栓剂的形式。
适合用于透皮施用的组合物包括软膏剂、凝胶和贴剂。
在一个实施方案中，组合物是单位剂量形式，例如片剂、胶囊剂或安瓿剂。
所述组合物可以含有0.1％－100％重量、例如10－60％重量的活性物质，视施用方法而定。所述组合物可以含有0％－99％重量、例如40％－90％重量的载体，视施用方法而定。所述组合物可以含有0.05mg－1000mg、例如1.0mg－500mg活性物质，视施用方法而定。所述组合物可以含有0.05mg－1000mg、例如1.0mg－400mg载体，视施用方法而定。用于治疗上述障碍所用的化合物剂量在通常情况下根据障碍的严重性、患者的体重和其它类似因素而改变。然而，作为一般性的指导原则，适合的单位剂量可以是0.05－1000mg，更适合地是1.0－500mg，这类单位剂量可以每天施用一次以上，例如每天两次或三次。这类疗法可以持续数周或数月。
在另一个方面，本发明提供了一种组合，其包含式(I)的化合物或其药学上可接受的衍生物以及另外的一种或多种治疗剂。
本发明提供了与另外的一种或多种治疗剂组合使用的式(I)的化合物。
当所述化合物与另外的治疗剂组合使用时，各化合物可通过任意方便的途径相继或同时施用。
上述组合可以便利地以药物制剂的形式被提供以使用，因此包含上述组合与药学上可接受的载体或赋形剂的药物制剂构成了本发明的另一个方面。所述组合的各个组分可以在分开的或合并的药物制剂中相继或同时施用。组合的各个组分也可以通过相同或不同的途径分别施用。
当式(I)的化合物或其药学上可接受的衍生物与对抗同一疾病状态的第二治疗剂组合使用时，每种化合物的剂量可以与单独使用该化合物时的剂量不同。本领域技术人员会容易地确定适宜的剂量。
可以通过混合、适合地在环境温度和大气压下混合制备的本发明的药物组合物通常适于口服、胃肠外或直肠施用，因此可以是片剂、胶囊剂、口服液体制剂、散剂、颗粒、锭剂、可重构的粉末、可注射或可输注的溶液或混悬液的形式。一般优选口服施用的组合物。
此外，本发明涉及制备式(I)的化合物的方法、用于制备式(I)的化合物的新中间体和这类中间体的制备。
所关注的具体中间体包括：
7-甲基螺[2H-苯并呋喃-3,1'-环丙烷]-4-酚(中间体13)
和
3,3,7-三甲基-2,3-二氢-1-苯并呋喃-4-酚(中间体27)
和
2,2-二氟-7-甲基-1,3-苯并间二氧杂环戊烯-4-酚(中间体37)
所关注的其它中间体是酰苯胺：
6-(7-甲基螺[2H-苯并呋喃-3,1'-环丙烷]-4-基)氧基吡啶-3-胺(中间体15)
和
2-(7-甲基螺[2H-苯并呋喃-3,1'-环丙烷]-4-基)氧基嘧啶-5-胺(中间体19)
和
6-[(3,3,7-三甲基-2,3-二氢-1-苯并呋喃-4-基)氧基]-3-吡啶胺(中间体29)
和
2-[(3,3,7-三甲基-2,3-二氢-1-苯并呋喃-4-基)氧基]-5-嘧啶胺(中间体33)
将本说明书中引述的所有公开文献(包括、但不限于专利和专利申请)通过引用合并入本文，就如同将每篇公开文献具体地、逐一地完整列出以通过引用合并入本文一样。
附图简要说明
参考下面的图仅以举例方式对本发明进行阐释，其中：
图1a使用生物学实施例1中所述的测定法记录的hKv3.2电流。所给出的数据是在参比例RE1的化合物的两种浓度下由4种不同的细胞记录的去极化电压步进至-15mV期间的各电流。使用Prism版本5(GraphpadSoftware Inc)中的拟合程序用单指数曲线(实线)对数据进行了拟合。
图1b使用生物学实施例1中所述的测定法记录的hKv3.2电流。所给出的数据是在参比例RE3的化合物的两种浓度下由2种不同的细胞记录的去极化电压步进至-15mV期间的各电流。使用Prism版本5(GraphpadSoftware Inc)中的拟合程序用单指数曲线(实线)对数据进行了拟合。
图2由小鼠躯体感觉皮质中鉴定的“快速放电”中间神经元产生的记录。
实验
通过下面所述的化合物对本发明进行了举例说明。下列实施例描述了本发明的具体化合物的实验室合成，但在化合物或方法方面不以任何方式限制本发明的范围。尽管使用了特定的试剂、溶剂、温度和时间期限，但是应当理解的是存在许多可以使用的可能等效替代选择以产生类似的结果。本发明包括这类等效方案。
分析设备
原料、试剂和溶剂获自商品供应商，并且不经进一步纯化即使用，另有说明的除外。除非另有描述，否则具有手性中心的所有化合物均是外消旋的。如果将反应描述为以与在先的更完整地描述的反应类似的方式进行，则所用的一般反应条件基本上相同。所用的后处理条件是本领域中标准的类型，但可以根据不同反应进行调整。原料可以不必然由所提及的批制备。所合成的化合物可以具有例如85％－98％的各种纯度。在一些情况中，为此调整了摩尔数和收率的计算。
用Varian仪器在300、400、500或600MHz或用Bruker仪器在400MHz记录了质子核磁共振(NMR)谱(1H；13C和19F)。用ppm报告化学位移(δ)，使用残留溶剂线作为内标。将分裂模式指定为s(单峰)、br.s(宽单峰)、d(双峰)、t(三重峰)、q(四重峰)、dd(双重双峰)、dt(双重三重峰)和m(多重峰)。在25－30℃的温度下记录了NMR谱。
在以ES(+)和ES(-)电离模式操作的质谱仪上运行直接注入式质谱(MS)，偶联了HPLC仪器Agilent1100系列[LC/MS-ESI(+)分析在SupelcosilABZ+Plus(33×4.6mm,3μm)上进行(流动相:10％[CH3CN+0.05％TFA]－90％[CH3CN+0.05％TFA]和10％[水]，2.2min内，在这些条件下2.8min。T＝45℃,流量＝0.9mL/min)]。在所述化合物的分析表征中该方法的应用表示为“MS_2(ESI)”。
质量控制:酸性条件下的LC/MS-ES+在Zorbax SB C18柱(1.8μm3×50mm)上进行。流动相:A:(H2O+以体积计0.05％TFA)/B:(CH3CN+以体积计0.05％TFA)。梯度:t＝0min0％(B)，在2.5min内从0％到95％(B)；95％(B)持续0.2min；在0.2min内从95％到100％(B)；100％(B)持续0.4min；在0.1min内从100％到0％(B)，终止时间4min。柱温＝60℃。流速:1.5ml/min。质量范围ES+:(100-1000amu,F＝60)。UV检测波长:DAD1A＝220.8,DAD1B＝254.8。在所述化合物的分析表征中该方法的应用表示为“LC/MS:QC_3_MIN”。
使用酸性梯度的超高效液相色谱(Ultra Performance Liquid Chromatography):
在装配有2996PDA检测器并且偶联了以正或负电喷雾电离模式[LC/MS-ES(+或-)操作的Waters Micromass ZQTM质谱仪的UPLC/MSAcquityTM系统上记录总离子流(TIC)和DAD UV色谱痕迹以及与峰相关的MS和UV谱：分析使用AcquityTM UPLC BEH C18柱(50×2.1mm,1.7μm粒度)进行。一般方法：流动相:A:(水+0.1％HCO2H)/B:(CH3CN+0.06％HCO2H)。梯度:t＝0min3％(B)，t＝0.05min6％(B)，t＝0.57min70％(B)，t＝1.06min99％(B)，持续0.389min，t＝1.45min3％(B)，终止时间1.5min。柱温＝40℃。流速＝1.0mL/min。质量范围:ES(+):100-1000amu。ES(-):100-800amu。UV检测范围:210-350nm。在所述化合物的分析表征中该方法的应用表示为“UPLC”。
使用碱性梯度的超高效液相色谱:
在装配有PDA检测器并且偶联了以正或负电喷雾电离模式[LC/MS-ES+/-操作的Waters SQD质谱仪的UPLC/MS AcquityTM系统上记录总离子流(TIC)和DAD UV色谱痕迹以及涉及峰的MS和UV谱：分析使用AcquityTM UPLC BEH C18柱(50×2.1mm,1.7μm粒度)进行。流动相:A:(10mM NH4HCO3水溶液(用氨调至pH10))/B:CH3CN。梯度:t＝0min3％(B)，t＝1.06min99％(B)，持续0.39min，t＝1.46min3％(B)，终止时间1.5min。柱温＝40℃。流速＝1.0mL/min。质量范围:ES(+):100-1000amu。ES(-):100-1000amu。UV检测范围:220-350nm。在所述化合物的分析表征中该方法的应用表示为“UPLC_B”。
在大量的制备中，使用Biotage自动闪式色谱法(SP1和SP4)或FlashMaster Personal系统进行纯化。
在硅胶230-400目(由德国的Merck AG Darmstadt提供)上或在硅胶300-400目(由Sinopharm Chemical Reagent Co., Ltd.提供)上、用VarianMega Be-Si预填充柱、预填充Biotage硅胶柱(例如Biotage SNAP柱)进行闪式色谱法。
缩写
AIBN 偶氮二异丁腈
BuLi 丁基锂
CDCl3 氘代氯仿
CCl4 四氯化碳
D2O 氘代水
DCM 二氯甲烷
DIAD 偶氮二甲酸二异丙酯
DIPEA N,N-二异丙基乙胺
DMAP 4-二甲基氨基吡啶
DMF N,N-二甲基甲酰胺
DMSO 二甲亚砜
DMSO-d6 氘代二甲亚砜
Et2O 乙醚
EtOAc 乙酸乙酯
EtOH 乙醇
h 小时
H2O2 过氧化氢
HATU 六氟磷酸(O-7-氮杂苯并三唑-1-基)-N,N,N’,N’-四甲基脲
HCO2H 甲酸
HCl 氯化氢
K2CO3 碳酸钾
KHMDS 六甲基二硅基胺基钾(potassium hexamethyldisilazide)
KOH 氢氧化钾
LiAlH4 氢化铝锂
MeCN/CH3CN 乙腈
MeOH 甲醇
MDAP 质量定向自净
MOM 甲氧基甲基
MOM-Cl 氯甲基甲基醚
NaH 氢化钠
Na2SO4 硫酸钠
NBS N-溴琥珀酰亚胺
Na2CO3 碳酸钠
NaOH 氢氧化钠
NaOMe 甲醇钠
NH4OH 氢氧化铵
NH4HCO3H 碳酸氢铵
NMR 核磁共振
Pd/C 披钯炭
PE 石油醚
r.t. 室温
sec-BuLi 仲-丁基锂
SCRC Sinopharm Chemical Reagent Co., Ltd
T3P 丙基膦酸酐
TBAF 氟化四丁基铵
TBME 甲基叔丁基醚
TEA 三乙胺
TFA 三氟乙酸
THF 四氢呋喃
中间体1
1-(甲基氧基)-3-{[(甲基氧基)甲基]氧基}苯
在冰冷却下向3-(甲基氧基)苯酚(10.38g,84mmol)在四氢呋喃(100ml,SCRC)中的溶液中分份加入NaH(60％重量,1.824g,76mmol,Aldrich)。将反应混合物于室温搅拌1小时，然后加入溴甲基甲基醚(9.5g,76mmol,SCRC)。于室温将得到的混合物搅拌2小时，加入水(50ml)。用乙酸乙酯(2次50ml,SCRC)萃取反应混合物，用硫酸钠干燥合并的有机层，蒸发。通过硅胶柱色谱法纯化残余物(EtOAc:PE＝1:100)，得到标题化合物(10.2g)，为无色液体。
中间体2
2-碘-1-(甲基氧基)-3-{[(甲基氧基)甲基]氧基}苯
向预冷却至-78℃的1-(甲基氧基)-3-{[(甲基氧基)甲基]氧基}苯(中间体1,10g,59.5mmol)在四氢呋喃(100ml,SCRC)中的溶液中滴加BuLi(2.5M的THF溶液,28.5ml,71.3mmol,SCRC)，维持内部温度低于-70℃。加入完成后，将混合物于-70℃搅拌2小时，滴加碘(15.09g,59.5mmol,SCRC)在THF(50ml,SCRC)中的溶液。将得到的混合物于室温搅拌2小时，用饱和氯化铵水溶液(100ml)淬灭。用乙酸乙酯(3次300ml,SCRC)萃取该混合物，干燥合并的有机层，蒸发，通过硅胶色谱法纯化，使用EtOAc:PE(1/100)作为洗脱液，得到标题化合物(16.2g)，为黄色液体。
中间体3
2-碘-3-(甲基氧基)苯酚
用HCl(g)向2-碘-1-(甲基氧基)-3-{[(甲基氧基)甲基]氧基}苯(中间体2,16.2g,55.1mmol)在二氯甲烷(100ml,SCRC)中的溶液中发泡30分钟。TLC显示反应完成。将反应混合物倾入NaHCO3饱和水溶液(200ml)中，用二氯甲烷(3×200ml,SCRC)萃取。干燥合并的有机层，蒸发，通过硅胶柱色谱法纯化(EtOAc:PE＝1:50)，得到标题化合物，为黄色液体(10.3g)。
中间体4
2-碘-1-(甲基氧基)-3-[(2-甲基-2-丙烯-1-基)氧基]苯
向2-碘-3-(甲基氧基)苯酚(中间体3,10.3g)在DMF(100ml,SCRC)中的溶液中分份加入NaH(60％重量,1.977g,49.4mmol)。将反应混合物于室温搅拌1小时，加入3-氯-2-甲基-1-丙烯(3.73g,41.2mmol,Aldrich)。将得到的混合物于室温搅拌2小时，加入水(50ml)。用乙酸乙酯(3次200ml,SCRC)萃取反应混合物，干燥合并的有机层，蒸发，通过硅胶色谱法纯化，使用EtOAc/ PE (1/30)作为洗脱液，得到标题化合物，为黄色液体(11.6 g)
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δppm:7.25(1H,t),6.52-6.47(2H,m),5.21(1H,s),5.01(1H,s),4.49(2H,s),3.89(3H，s)，1.87(3H，s)
中间体5
3,3-二甲基-4-(甲基氧基)-2,3-二氢-1-苯并呋喃
向2-碘-1-(甲基氧基)-3-[(2-甲基-2-丙烯-1-基)氧基]苯(中间体4,6.08g)在甲苯(50ml,SCRC)中的溶液中加入AIBN(3.61g,21.99mmol,SCRC)和三丁基锡烷(11.60g,40.0mmol,Aldrich)。将反应混合物在回流下加热3小时，然后冷却至室温。加入水(100ml)，用乙酸乙酯(3次200ml,SCRC)萃取该混合物。干燥合并的有机层，蒸发，通过硅胶色谱法纯化，使用EtOAc/PE(1/50)作为洗脱液，得到标题化合物，为黄色液体(2.7g)。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm:7.05(1H,t),6.50(1H,d),6.39(1H,d),4.14(2H,s),3.77(3H,s),1.34(6H，s)；
中间体6
3,3-二甲基-2,3-二氢-1-苯并呋喃-4-酚
在冰冷却下向3,3-二甲基-4-(甲基氧基)-2,3-二氢-1-苯并呋喃(中间体5,4.0g)在二氯甲烷(100ml,SCRC)中的溶液中滴加BBr3(6.37ml,67.3mmol,SCRC)。加入完成后，将反应混合物于室温搅拌2小时，然后加入水(20ml)。用乙酸乙酯(3次100ml,SCRC)萃取得到的混合物，干燥合并的有机层，蒸发，通过硅胶色谱法纯化，用EtOAc/PE(1/20)作为洗脱液，得到标题化合物(2.8g)。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δppm:6.98-6.94(1H,t),6.41-6.39(1H,dd),6.25-6.23(1H,dd),4.21(2H,s)，1.45(6H，s)；MS_2：163[M-H]-.
中间体7
2,4-双(甲氧基甲氧基)-1-甲基-苯
向于0℃的4-甲基苯-1,3-二酚(4g,32.26mmol)在干燥N,N-二甲基甲酰胺(30ml)中的溶液中加入氢化钠(60％的矿物油分散物)(3.87g,96.78mmol)，将反应混合物在相同温度下搅拌15分钟。快速加入MOM-Cl(7.35ml,96.78mmol)，将反应混合物搅拌1小时，同时使温度达到室温。用盐水(40ml)淬灭反应，用乙酸乙酯萃取(3×80ml)。用冰冷的盐水(2×50ml)洗涤有机层，用硫酸钠干燥，过滤，蒸发，通过使用100g SNAP柱的硅胶闪式色谱法(Biotage系统)纯化残余物，用环己烷－环己烷/乙酸乙酯8:2作为洗脱液，得到标题化合物(6.1g)，为无色油状物。
LC/MS:QC_3_MIN:Rt＝1.811min；213[M+H]+。
中间体8
2-[2,6-双(甲氧基甲氧基)-3-甲基-苯基]-2-氧代-乙酸乙酯
向于室温的2,4-双(甲氧基甲氧基)-1-甲基-苯(中间体7,5.5g,25.94mmol)在干燥四氢呋喃(50ml)中的溶液中加入BuLi1.6M的己烷溶液(19.45ml,31.13mmol)，将反应混合物在相同温度下搅拌30分钟。将该混合物冷却至-78℃，于-78℃向其中(通过套管)加入氯氧代乙酸乙酯(4.35ml,38.9mmol)在干燥四氢呋喃(30ml)中的溶液。将反应混合物于-78℃搅拌30分钟。用水(20ml)淬灭反应，用盐水(50ml)稀释，用乙酸乙酯萃取(2×100ml)。用硫酸钠干燥合并的有机层，过滤，蒸发。通过使用100g SNAP柱的硅胶闪式色谱法(Biotage系统)纯化残余物，用环己烷－环己烷/乙酸乙酯8:2作为洗脱液，得到标题化合物(4.65g)，为淡黄色油状物。
LC/MS:QC_3_MIN:Rt＝1.865min。
中间体9
2-[2,6-双(甲氧基甲氧基)-3-甲基-苯基]丙-2-烯酸乙酯
向于0℃的溴化甲基三苯基(8.78g,24.6mmol)在干燥四氢呋喃(50ml)中的混悬液中缓慢地加入KHMDS的0.5M甲苯溶液(44.22ml,22.11mmol)，将反应混合物于0℃搅拌15分钟、于室温搅拌45分钟。将反应混合物冷却至0℃，于0℃将其缓慢地加入到2-[2,6-双(甲氧基甲氧基)-3-甲基-苯基]-2-氧代-乙酸乙酯(中间体8,4.6g,14.74mmol)在干燥四氢呋喃(25mL)中的溶液中，将反应混合物于0℃搅拌2小时。用水(50ml)淬灭反应，用盐水(50ml)稀释，用乙酸乙酯(2×100ml)萃取。用硫酸钠干燥有机层，过滤，蒸发。通过使用100g SNAP柱的硅胶闪式色谱法(Biotage系统)纯化残余物，用环己烷－环己烷/乙酸乙酯8:2作为洗脱液，得到标题化合物(3.8g)，为无色油状物。
LC/MS:QC_3_MIN:Rt＝1.930min。
中间体10
1-[2,6-双(甲氧基甲氧基)-3-甲基-苯基]环丙烷甲酸乙酯
向碘化三甲基氧化锍(4.4g,20mmol)在干燥二甲亚砜(30mL)中的溶液中加入氢化钠(60％的矿物油分散物)(0.720g,18mmol)，将反应混合物于室温搅拌1小时。缓慢地加入2-[2,6-双(甲氧基甲氧基)-3-甲基-苯基]丙-2-烯酸乙酯(中间体9,3.5g,11.29mmol)在干燥二甲亚砜(15mL)中的溶液，将反应混合物于室温搅拌1小时。用饱和氯化铵水溶液(10ml)淬灭反应，用水(40ml)稀释，用乙酸乙酯(2×100ml)萃取。用水(2×50ml)洗涤有机层，用硫酸钠干燥，过滤，蒸发。通过使用100g SNAP柱的硅胶闪式色谱法(Biotage系统)纯化残余物，用环己烷－环己烷/乙酸乙酯8:2作为洗脱液，得到标题化合物(3.1g)，为无色油状物。
LC/MS:QC_3_MIN:Rt＝2.028min.
中间体11
2-[1-(羟基甲基)环丙基]-3-(甲氧基甲氧基)-6-甲基-苯酚
向1-[2,6-双(甲氧基甲氧基)-3-甲基-苯基]环丙烷甲酸乙酯(中间体10,300mg,0.93mmol)在乙醇(10ml)中的溶液中加入HCl6N的水溶液(0.4mL,2.4mmol)，将反应混合物于50℃搅拌过夜。减压除去合并的溶剂。将残余物混悬于甲苯(10mL)中，蒸发溶剂。将得到的残余物溶于干燥四氢呋喃(10ml)，将该混合物冷却至0℃，加入NaH(60％的矿物油分散物)(80mg,2mmol)，将反应混合物在相同温度下搅拌30分钟。然后加入MOM-Cl(0.083mL,1.1mmol)，将反应混合物于0℃搅拌1小时。加入LiAlH4(1M的THF溶液,1.2ml,1.2mmol)，将反应混合物在相同温度下再搅拌1小时。用饱和氯化铵水溶液(10ml)淬灭反应，用水(20ml)稀释，用乙酸乙酯(2×50ml)萃取。用硫酸钠干燥合并的有机层，过滤，蒸发，通过使用25g SNAP柱的硅胶闪式色谱法(Biotage系统)纯化残余物，用环己烷－环己烷/乙酸乙酯7:3作为洗脱液，得到标题化合物(70mg)，为白色固体。
LC/MS:QC_3_MIN:Rt＝1.690min；239[M+H]+。
中间体12
4-(甲氧基甲氧基)-7-甲基-螺[2H-苯并呋喃-3,1'-环丙烷]
向2-[1-(羟基甲基)环丙基]-3-(甲氧基甲氧基)-6-甲基-苯酚(中间体11,65mg,0.27mmol)在干燥四氢呋喃(5ml)中的溶液中加入三苯膦(84mg,0.32mmol)，将反应混合物搅拌至其完全溶解。然后滴加DIAD(0.056ml,0.285mmol)，将反应混合物于室温搅拌30分钟。减压除去溶剂，通过使用10g SNAP柱的硅胶闪式色谱法(Biotage系统)纯化残余物，用环己烷－环己烷/乙酸乙酯8:2作为洗脱液，得到标题化合物(40mg)，为淡黄色油状物。
LC/MS:QC_3_MIN:Rt＝2.024min；221[M+H]+。
中间体13
7-甲基螺[2H-苯并呋喃-3,1'-环丙烷]-4-酚
向4-(甲氧基甲氧基)-7-甲基-螺[2H-苯并呋喃-3,1'-环丙烷](中间体12,38mg,0.17mmol)在乙醇(5ml)中的溶液中加入HCl6N的水溶液(0.1mL,0.6mmol)，将反应混合物于室温搅拌4天。减压除去合并的溶剂，通过使用10g SNAP柱的硅胶闪式色谱法(Biotage系统)纯化残余物，用环己烷－环己烷/乙酸乙酯7:3作为洗脱液，得到标题化合物(24mg)，为淡橙色固体。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm:9.02(1H,s),6.65(1H,d),6.06(1H,d),4.36(2H,s),2.02(3H,s),1.40-1.44(2H,m),0.77-0.82(2H,m).ROESY(400MHz,DMSO-d6):NOE相关性在6.65ppm的质子与2.02ppm的质子(CH3)之间，NOE相关性在9.02ppm的质子与6.06ppm的质子之间。LC/MS:QC_3_MIN:Rt＝1.647min；177[M+H]+。
中间体14
2-(7-甲基螺[2H-苯并呋喃-3,1'-环丙烷]-4-基)氧基-5-硝基-吡啶
向7-甲基螺[2H-苯并呋喃-3,1'-环丙烷]-4-酚(中间体13,176mg,1mmol)在干燥DMF(4ml)中的溶液中加入碳酸钾(207mg,1.5mmol)，然后加入2-氯-5-硝基吡啶(158mg,1mmol)，将反应混合物在80℃搅拌2小时。冷却后，用水(2ml)稀释反应混合物，用盐水(10ml)稀释，用乙酸乙酯(2×20ml)萃取。用硫酸钠干燥有机层，过滤，蒸发，得到标题化合物(270mg)，为橙色固体，将其不经进一步纯化即以粗物质的形式用于下一步。
LC/MS:QC_3_MIN:Rt＝2.138min；299[M+H]+。
中间体15
6-(7-甲基螺[2H-苯并呋喃-3,1'-环丙烷]-4-基)氧基吡啶-3-胺
向2-(7-甲基螺[2H-苯并呋喃-3,1'-环丙烷]-4-基)氧基-5-硝基-吡啶(中间体14,265mg)在四氢呋喃(5ml)/水(2.5ml)中的溶液中加入铁(245mg,4.45mmol)，然后加入氯化铵(238mg,4.45mmol)，将反应混合物于室温搅拌过夜。过滤出催化剂，用饱和NaHCO3水溶液(5ml)稀释残余物，用乙酸乙酯萃取(3×10ml)。用硫酸钠干燥有机层，过滤，蒸发，通过使用10g SNAP柱的硅胶闪式色谱法(Biotage系统)纯化残余物，用环己烷/乙酸乙酯8:2－环己烷/乙酸乙酯1:1作为洗脱液，得到标题化合物(203mg)，为淡黄色固体。
LC/MS:QC_3_MIN:Rt＝1.740min；269[M+H]+。
中间体16
N-[(1R)-1-[[6-(7-甲基螺[2H-苯并呋喃-3,1'-环丙烷]-4-基)氧基-3-吡啶基]氨 基甲酰基]丙基]氨基甲酸叔丁酯
向(2R)-2-({[(1,1-二甲基乙基)氧基]羰基}氨基)丁酸(36mg,0.18mmol)在干燥DMF(1ml)中的溶液中加入DIPEA(52μl,0.3mmol)，然后加入HATU(65mg,0.17mmol)，将反应混合物于室温搅拌15分钟。然后加入6-(7-甲基螺[2H-苯并呋喃-3,1'-环丙烷]-4-基)氧基吡啶-3-胺(中间体15,40mg,0.15mmol)，将反应混合物于室温搅拌4小时。用水(2ml)淬灭反应，用盐水(5ml)稀释，用乙酸乙酯萃取(2×10ml)。干燥有机层(Na2SO4)，过滤，蒸发，通过使用10g SNAP柱的硅胶闪式色谱法(Biotage系统)纯化残余物，用环己烷/乙酸乙酯90:10－环己烷/乙酸乙酯60:40作为洗脱液，得到标题化合物(57mg)，为白色固体。
LC/MS:QC_3_MIN:Rt＝2.190min；454[M+H]+。
中间体17
(2R)-2-氨基-N-[6-(7-甲基螺[2H-苯并呋喃-3,1'-环丙烷]-4-基)氧基-3-吡啶基] 丁酰胺
向与0℃的N-[(1R)-1-[[6-(7-甲基螺[2H-苯并呋喃-3,1'-环丙烷]-4-基)氧基-3-吡啶基]氨基甲酰基]丙基]氨基甲酸叔丁酯(中间体16,55mg)在干燥DCM(3ml)中的溶液中缓慢地加入TFA(1ml)，将反应混合物在相同温度下搅拌3小时。减压除去溶剂和过量的TFA，用饱和DCM(10ml)稀释残余物，加入饱和NaHCO3水溶液，同时使pH达到～8。分离两相，干燥有机层(Na2SO4)，过滤，蒸发，得到标题化合物(41mg)，为白色固体。
LC/MS:QC_3_MIN:Rt＝1.792min；354[M+H]+。
中间体18
2-(7-甲基螺[2H-苯并呋喃-3,1'-环丙烷]-4-基)氧基-5-硝基-嘧啶
向7-甲基螺[2H-苯并呋喃-3,1'-环丙烷]-4-酚(中间体13,176mg,1mmol)在干燥乙腈(4ml)中的溶液中加入碳酸钾(207mg,1.5mmol)，然后加入2-氯-5-硝基嘧啶(159mg,1mmol)，将反应混合物于80℃搅拌24小时。冷却后，用水(2ml)淬灭反应混合物，用盐水(10ml)稀释，用乙酸乙酯(2×20ml)萃取。用硫酸钠干燥有机层，过滤，蒸发，得到标题化合物(258mg)，为橙色固体，将其不经进一步纯化即以粗物质的形式用于下一步。
LC/MS:QC_3_MIN:Rt＝2.007min；300[M+H]+。
中间体19
2-(7-甲基螺[2H-苯并呋喃-3,1'-环丙烷]-4-基)氧基嘧啶-5-胺
向2-(7-甲基螺[2H-苯并呋喃-3,1'-环丙烷]-4-基)氧基-5-硝基-嘧啶(中间体18,255mg)在四氢呋喃(5ml)/水(2.5ml)中的溶液中加入铁(234mg,4.25mmol)，然后加入氯化铵(227mg,4.25mmol)，将反应混合物于室温搅拌48小时。过滤出催化剂，用饱和NaHCO3水溶液(5ml)稀释残余物，用乙酸乙酯(3×10ml)萃取。用硫酸钠干燥有机层，过滤，蒸发，通过使用10gSNAP柱的硅胶闪式色谱法(Biotage系统)纯化残余物，用环己烷/乙酸乙酯8:2－环己烷/乙酸乙酯4:6作为洗脱液，得到标题化合物(52mg)，为淡橙色固体。
LC/MS:QC_3_MIN:Rt＝1.746min；270[M+H]+。
中间体20
N-[(1R)-1-[[2-(7-甲基螺[2H-苯并呋喃-3,1'-环丙烷]-4-基)氧基嘧啶-5-基]氨 基甲酰基]丙基]氨基甲酸叔丁酯
向(2R)-2-({[(1,1-二甲基乙基)氧基]羰基}氨基)丁酸(45mg,0.222mmol)在干燥DMF(1ml)中的溶液中加入DIPEA(87μl,0.5mmol)，然后加入HATU(80mg,0.21mmol)，将反应混合物于室温搅拌15分钟。然后加入2-(7-甲基螺[2H-苯并呋喃-3,1'-环丙烷]-4-基)氧基嘧啶-5-胺(中间体19,50mg,0.185mmol)，将反应混合物于室温搅拌6小时。用水(2ml)淬灭反应，用盐水(5ml)稀释，用乙酸乙酯萃取(2×10ml)。干燥有机层(Na2SO4)，过滤，蒸发，通过使用10g SNAP柱的硅胶闪式色谱法(Biotage系统)纯化残余物，用环己烷/乙酸乙酯90:10－环己烷/乙酸乙酯60:40作为洗脱液，得到标题化合物(45mg)，为白色固体。
LC/MS:QC_3_MIN:Rt＝2.109min；455[M+H]+。
中间体21
(2R)-2-氨基-N-[2-(7-甲基螺[2H-苯并呋喃-3,1'-环丙烷]-4-基)氧基嘧啶-5-基] 丁酰胺
向于0℃的N-[(1R)-1-[[2-(7-甲基螺[2H-苯并呋喃-3,1'-环丙烷]-4-基)氧基嘧啶-5-基]氨基甲酰基]丙基]氨基甲酸叔丁酯(中间体20,42mg)在干燥DCM(3ml)中的溶液中缓慢地加入TFA(1ml)，将反应混合物在相同温度下搅拌3小时。减压除去溶剂和过量的TFA，用DCM(10ml)稀释残余物，加入饱和NaHCO3水溶液，同时使pH达到～8。分离两相，干燥有机层(Na2SO4)，过滤，蒸发，得到标题化合物(25mg)，为淡黄色树胶状物。
LC/MS:QC_3_MIN:Rt＝1.688min；355[M+H]+。
中间体22
(5R)-3-(2-氯嘧啶-5-基)-5-乙基-5-甲基-咪唑烷-2,4-二酮
向于0℃的三光气(1.38g,4.65mmol)在乙酸乙酯(20ml)中的溶液中缓慢地加入(20分钟)2-氯-5-氨基嘧啶(1g,7.75mmol)/DIPEA(8ml,4.65mmol)在乙酸乙酯(40ml)中的溶液，将反应混合物在相同温度下搅拌15分钟。维持反应混合物于0℃，施加真空(10分钟)以除去过量的光气。加入DMAP(0.945g,7.75mmol)在乙酸乙酯/二氯甲烷1:1(8ml)中的溶液，将反应混合物在相同温度下搅拌5分钟。于0℃缓慢地加入(15分钟)(R)-2-氨基-2-甲基-丁酸甲酯盐酸盐(2.59g,15.5mmol)在乙酸乙酯(30ml)中的溶液，将反应混合物在相同温度下搅拌30分钟。用水性缓冲液(pH3)淬灭反应，同时使pH达到～5-6，分离两相。用水性缓冲液(pH3)(2×20ml)、然后用盐水(20ml)洗涤有机层，干燥(Na2SO4)，过滤，蒸发，得到脲中间体，为橙色泡沫。
将该脲溶于MeOH(20ml)，加入NaOMe(0.41g,7.75mmol)，将反应混合物于室温搅拌15分钟。用饱和氯化铵水溶液(25ml)淬灭该混合物，用乙酸乙酯(50ml)稀释。分离两相，用盐水(2×20ml)洗涤有机层，干燥(Na2SO4)，过滤，蒸发。将残余物与Et2O(10ml)一起研磨，收集固体，得到标题化合物(1.22g)，为米黄色固体。
LC/MS:QC_3_MIN:Rt＝1.341min；255[M+H]+。
中间体23
3-(2-氯嘧啶-5-基)-5,5-二甲基-咪唑烷-2,4-二酮
向于0℃的三光气(1.38g,4.65mmol)在乙酸乙酯(20ml)中的溶液中缓慢地加入(20分钟)2-氯-5-氨基嘧啶(1g,7.75mmol)/DIPEA(8ml,4.65mmol)在乙酸乙酯(40ml)中的溶液，将反应混合物在相同温度下搅拌15分钟。维持反应混合物于0℃，施加真空(10分钟)以除去过量的光气。加入DMAP(0.945g,7.75mmol)在乙酸乙酯/二氯甲烷1:1(8ml)中的溶液，将反应混合物在相同温度下搅拌5分钟。于0℃缓慢地加入(15分钟)在乙酸乙酯(30ml)中的2,2-二甲基甘氨酸甲酯盐酸盐(2.37g,15.5mmol)，将反应混合物在相同温度下搅拌30分钟。用水性缓冲液(pH3)淬灭反应，同时使pH达到～5-6，分离两相。用水性缓冲液(pH3)(2×20ml)、然后用盐水(20ml)洗涤有机层，干燥(Na2SO4)，过滤，蒸发，得到脲中间体，为橙色泡沫。
将该脲溶于MeOH(20ml)，加入NaOMe(0.41g,7.75mmol)，将反应混合物于室温搅拌15分钟。用饱和氯化铵水溶液(25ml)淬灭该混合物，用(50ml)稀释乙酸乙酯。分离两相，用盐水(2×20ml)洗涤有机层，干燥(Na2SO4)，过滤，蒸发。将残余物与Et2O(10ml)一起研磨，收集固体，得到标题化合物(1.08g)，为橙色固体。
LC/MS:QC_3_MIN:Rt＝1.062min；241[M+H]+。
中间体24
[(3,3-二甲基-2,3-二氢-1-苯并呋喃-4-基)氧基][三(1-甲基乙基)]硅烷
将3,3-二甲基-2,3-二氢-1-苯并呋喃-4-酚(中间体6,3.6g,21.91mmol)溶于无水THF(20.0mL)，将无色溶液在氮气下在搅拌下冷却至0℃。滴加2M n-BuLi的环己烷溶液(13.2mL,26.4mmol)，将得到的黄色溶液于0℃搅拌10min。滴加三氟甲磺酸三异丙基硅烷基酯(triisopropylsislyltriflate)(7.7mL,28.5mmol)：该溶液几乎完全褪色。将其温热至室温，搅拌过夜。加入水(1.0mL)，减压蒸发挥发性物质。将残余物溶于乙酸乙酯，用盐水洗涤3次。用无水Na2SO4干燥有机层，蒸发至干，得到黄色油状物，将其再溶于TBME，用水洗涤2次。用Na2SO4干燥有机溶液，蒸发至干，得到标题化合物(7.4g)，为黄色油状物。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm6.94(1H,t),6.31-6.36(1H,m),6.29(1H,d),4.14(2H,s),1.28-1.40(9H，m)，1.09(18H，d).
中间体25
[(7-溴-3,3-二甲基-2,3-二氢-1-苯并呋喃-4-基)氧基][三(1-甲基乙基)]硅烷
将[(3,3-二甲基-2,3-二氢-1-苯并呋喃-4-基)氧基][三(1-甲基乙基)]硅烷(中间体24,7.4g,23.19mmol)溶于THF(70.0mL)。加入N-溴琥珀酰亚胺(4.2g,23.88mmol)，在几分钟内溶解。将该混合物于室温搅拌3小时。加入另外的NBS(0.64g,3.48mmol)，将反应混合物于室温再搅拌1小时。将CCl4(50mL)加入到反应混合物中，将该溶液蒸发至干。将残余物再混悬于CCl4中，于室温搅拌15min。通过过滤除去白色固体，再用CCl4洗涤湿滤饼。用乙酸乙酯交换CCl4，用2.5％w/w NaHCO3水溶液将有机溶液洗涤3次，最后用水洗涤。用无水Na2SO4干燥有机溶液，蒸发至干，得到标题化合物(8.6g)，为棕色油状物。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm7.14(1H，d)，6.29(1H，d)，4.24(2H，s)，1.27-1.41(9H，m)，1.08(18H，d).
中间体26
三(1-甲基乙基)[(3,3,7-三甲基-2,3-二氢-1-苯并呋喃-4-基)氧基]硅烷
将[(7-溴-3,3-二甲基-2,3-二氢-1-苯并呋喃-4-基)氧基][三(1-甲基乙基)]硅烷(中间体25,7.1g,17.72mmol)溶于无水THF(72mL)，冷却至0℃。加入四甲基乙二胺(8.0mL,53.16mmol)，将黄色溶液于0℃搅拌10min。历经10分钟滴加1.6M丁基锂的己烷溶液(22.5mL,35.4mmol)，然后于0℃搅拌15min。历经6min滴加碘甲烷(11mL,177.2mmol)。通过过滤除去白色固体，用THF洗涤湿滤饼。将合并的有机层蒸发至干。将残余物溶于乙酸乙酯，用NaHCO3水溶液洗涤2次，用水洗涤1次。用无水Na2SO4干燥有机溶液，蒸发至干，得到棕色油状物。通过硅胶闪式色谱法纯化残余物，用环己烷－环己烷/乙酸乙酯1:1作为洗脱液，得到标题化合物(3.6g)，为棕色油状物。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm6.76(1H，d)，6.20(1H，d)，，4.14(2H，s)，2.02(3H，s)，1.28-1.39(9H，m)，1.09(18H，d).
中间体27
3,3,7-三甲基-2,3-二氢-1-苯并呋喃-4-酚
将三(1-甲基乙基)[(3,3,7-三甲基-2,3-二氢-1-苯并呋喃-4-基)氧基]硅烷(中间体26,3.6g,10.84mmol)溶于THF(36mL)，得到深黄色溶液。加入TBAF(8.5g,32.5mmol)，将反应混合物于室温搅拌过夜。减压除去溶剂。将残余物溶于乙酸乙酯，用HCl水溶液、然后用NaHCO3水溶液、最后用盐水洗涤。用Na2SO4干燥有机溶液，蒸发至干，通过硅胶闪式色谱法纯化残余物，使用环己烷－环己烷/乙酸乙酯95:5作为洗脱液，得到标题化合物(1.69g)，为无色油状物。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm9.06(1H,s),6.65-6.69(1H,m),6.19(1H,d),4.11(2H,s),1.99(3H,s)，1.33(6H，s).
中间体28
5-硝基-2-[(3,3,7-三甲基-2,3-二氢-1-苯并呋喃-4-基)氧基]吡啶
在2-氯-5-硝基吡啶(790mg,5.0mmol)和K2CO3(1.72g,12.5mmol)存在下，将3,3,7-三甲基-2,3-二氢-1-苯并呋喃-4-酚(中间体27,0.9g,5.0mmol)溶于CH3CN(5mL)，将得到的混悬液加热至60℃达1.5小时。然后将该混合物冷却至室温，用水和乙酸乙酯稀释。分离两相，用盐水洗涤有机层，然后用Na2SO4干燥，蒸发至干。通过硅胶闪式色谱法纯化残余物，使用环己烷－环己烷/乙酸乙酯90:10作为洗脱液，得到标题化合物(0.92g)，为微黄色固体。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δppm9.04(1H，d)，8.61(1H，dd)，7.24(1H，d)，7.02(1H，d)，6.54(1H，d)，4.21(2H，s)，2.14(3H，s)，1.21(6H，s).13C-NMR(200MHz，DMSO-d6)：δppm166.6，158.7，147.2，144.8，140.4，135.8，130.2，126.1，116.7，114.5，111.0，83.6，42.2，26.0，14.4.
中间体29
6-[(3,3,7-三甲基-2,3-二氢-1-苯并呋喃-4-基)氧基]-3-吡啶胺
将5-硝基-2-[(3,3,7-三甲基-2,3-二氢-1-苯并呋喃-4-基)氧基]吡啶(中间体28,920mg,3.0mmol)溶于EtOH(13.5mL)，在氢气氛下(2巴)在Pd/C10％w/w(46mg,5％w/w)存在下于室温搅拌30分钟。过滤出催化剂，用THF洗涤，将得到的溶液蒸发至干，得到橙色固体。使粗产物从MeOH中结晶，得到标题化合物(565mg)，为米黄色固体。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δppm7.51(1H，d)，7.05(1H，dd)，6.85(1H，d)，6.69(1H，d)，6.21(1H，d)，5.04(2H，br.s)，4.19(2H，s)，2.08(3H，s)，1.30(6H，s).13C-NMR(200MHz，DMSO-d6)：δppm158.3，154.2，150.7，141.5，132.2，129.6，125.3，124.7，113.9，112.2，111.8，83.7，42.2，26.0，14.4.
中间体30
{(1R)-1-[({6-[(3,3,7-三甲基-2,3-二氢-1-苯并呋喃-4-基)氧基]-3-吡啶基}氨基) 羰基]丙基}氨基甲酸1,1-二甲基乙基酯
将6-{[3,3,7-三甲基-6-(三氟甲氧基)-2,3-二氢-1-苯并呋喃-4-基]氧基}吡啶-3-胺(中间体29,405mg,1.27mmol)混悬于乙酸乙酯(4mL)。加入三乙胺(0.44ml,3.175mmol)，然后添加(2R)-2-({[(1,1-二甲基乙基)氧基]羰基}氨基)丁酸(258mg,1.27mmol)。将得到的混悬液冷却至0℃，滴加T3P50％w/w的乙酸乙酯溶液(1.4mmol)。将反应混合物于0℃搅拌1小时，然后温热至室温，再搅拌1小时。加入饱和Na2CO3水溶液，将该混合物搅拌10min。分离两相，用水和盐水洗涤有机层，用Na2SO4干燥，蒸发至干。通过硅胶闪式色谱法纯化残余物，使用环己烷/乙酸乙酯80:20－环己烷/乙酸乙酯70:30作为洗脱液，得到标题化合物(0.50g)，为白色泡沫。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δppm10.08and10.03(1H，br.s)，8.30(1H，d)，8.03(1H，dd)，7.00(1H，d)，6.95-6.90(2H，m)，6.36(1H，d)，4.17(2H，s)，3.98-3.92(1H，m)，2.10(3H，s)，1.73-1.52(2H，m)，1.36and1.29(9H，br.s)，1.23(6H，s)，0.88(3H，t).13C-NMR(200MHz，DMSO-d6)：δppml71.4，159.0，158.5，155.5，148.9，138.1，131.4，129.8，125.8，115.1，113.9，110.7，83.6，78.0，56.3，42.2，28.9，26.0，25.0，20.7，14.4，14.1，10.5.
中间体31
(2R)-2-氨基-N-{6-[(3,3,7-三甲基-2,3-二氢-1-苯并呋喃-4-基)氧基]-3-吡啶基} 丁酰胺
将{(1R)-1-[({6-[(3,3,7-三甲基-2,3-二氢-1-苯并呋喃-4-基)氧基]-3-吡啶基}氨基)羰基]丙基}氨基甲酸1,1-二甲基乙基酯(中间体30,480mg,1.05mmol)溶于乙酸异丙酯(5mL)，加入HCl5-6N的异丙醇溶液(1ml,5.25mmol)。将该溶液于室温搅拌1小时，然后加热至～50-55℃，直到完全转化。将该混合物冷却至室温，用饱和NaHCO3水溶液处理。分离两相，用盐水洗涤有机层，用Na2SO4干燥，蒸发至干。通过硅胶闪式色谱法纯化残余物，使用二氯甲烷/甲醇95:5作为洗脱液，得到标题化合物(0.31g)，为微黄色泡沫。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δppm8.36(1H，d)，8.11(1H，dd)，6.96-6.92(2H，m)，6.38(1H，d)，4.19(2H，s)，3.23(1H，dd)，2.11(3H，s)，1.72-1.61(1H，m)，1.53-1.43(1H，m)，1.25(6H，s)，0.90(3H，t(.13C-NMR(200MHz，DMSO-d6)δppm174.5，159.0，158.5，148.9，138.2，131.5，131.4，129.8，125.7，115.1，113.9，110.6，83.6，56.7，42.2，28.0，26.0，14.4，10.2.
中间体32
5-硝基-2-[(3,3,7-三甲基-2,3-二氢-1-苯并呋喃-4-基)氧基]嘧啶
将3,3,7-三甲基-2,3-二氢-1-苯并呋喃-4-酚(中间体27,178mg,1.0mmol)和2-氯-5-硝基嘧啶(191.5mg,1.2mmol)溶于CH3CN(3.0mL)，加入K2CO3(345.5mg,2.5mmol)。将得到的混悬液加热至40℃，搅拌1小时。然后用水(50mL)和乙酸乙酯(50mL)稀释反应混合物。收集有机相，用盐水(50mL)洗涤，用Na2SO4干燥。通过硅胶闪式色谱法纯化残余物，使用环己烷/乙酸乙酯97:3作为洗脱液，得到标题化合物(243mg)。
中间体33
2-[(3,3,7-三甲基-2,3-二氢-1-苯并呋喃-4-基)氧基]-5-嘧啶胺
将5-硝基-2-[(3,3,7-三甲基-2,3-二氢-1-苯并呋喃-4-基)氧基]嘧啶(中间体32,243mg,0.81mmol)溶于THF(4mL)，加入披钯炭(5mol％,85mg)。将反应混合物在氢气氛下(3巴)于室温搅拌1小时。用celite垫过滤催化剂，用THF洗涤，真空浓缩得到的溶液。用乙酸乙酯和水稀释残余物，收集有机相，用Na2SO4干燥，蒸发，得到标题化合物(220mg)，为无色油状物。将粗产物不经进一步纯化即用于下一步。
MS_2(ESI):272[M+H]+
中间体34
{(1R)-1-[({2-[(3,3,7-三甲基-2,3-二氢-1-苯并呋喃-4-基)氧基]-5-嘧啶基}氨基) 羰基]丙基}氨基甲酸1,1-二甲基乙基酯
将2-[(3,3,7-三甲基-2,3-二氢-1-苯并呋喃-4-基)氧基]-5-嘧啶胺(中间体33,220mg,0.81mmol)溶于乙酸乙酯(10mL)，加入(2R)-2-({[(1,1-二甲基乙基)氧基]羰基}氨基)丁酸(181.1mg,0.89mmol)，然后加入Et3N(0.35mL,2.02 mmol)。将得到的溶液冷却至5℃，在15min中滴加T3P50％w/w的乙酸乙酯溶液(0.53mL,0.89mmol)。将反应混合物于5℃搅拌30 min。用水(50mL)和乙酸乙酯(50mL)淬灭反应，分离两相，用Na2SO4干燥有机层，真空浓缩。通过硅胶闪式色谱法纯化残余物，使用环己烷/乙酸乙酯60:40作为洗脱液，得到标题化合物(213mg)。
MS_2(ESI):457[M+H]+。
中间体35
(2,2-二氟-1,3-苯并间二氧杂环戊烯-4-基)硼酸
将2,2-二氟-1,3-苯并间二氧杂环戊烯(960mg,6.1mmol)溶于THF(8mL)和环己烷(4 mL)，将得到的溶液冷却至-78℃。滴加仲-BuLi1.4M的环己烷溶液(4.3 mL, 6.1 mmol)，将反应混合物于-78℃搅拌1.5小时。加入硼酸三甲酯(694mg,6.75mmol)，将该混合物缓慢地温热至-30℃。用2N HCl溶液淬灭反应混合物，用乙酸乙酯稀释。分离两相，用盐水洗涤有机层2次，用Na2SO4干燥，蒸发至干，得到标题化合物，为黄色油状物，将其不经进一步纯化即用于下一步。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6+D2O):δppm7.39(1H,dd),7.34(1H,dd),7.14(t,1H,J＝7.90Hz).19F-NMR(376MHz,DMSO-d6+D2O):δppm-48.92.13C-NMR(200MHz,DMSO-d6+D2O):δppm147.3,142.8,131.6(t,J＝250.7Hz),130.1,124.3,112.0
中间体36
(2,2-二氟-7-甲基-1,3-苯并间二氧杂环戊烯-4-基)硼酸
将(2,2-二氟-1,3-苯并间二氧杂环戊烯-4-基)硼酸(中间体35,粗物质)溶于THF(20mL)，将得到的溶液冷却至-78℃。滴加仲-BuLi1.4M的环己烷溶液(17.4ml,24.36mmol)，将反应混合物于-78℃搅拌1.5小时。然后加入碘甲烷(4.6ml,73mmol)，将反应混合物搅拌2小时，同时使温度达到室温。通过添加2N HCl水溶液淬灭反应，用乙酸乙酯稀释。收集有机层，然后用盐水洗涤2次，用Na2SO4干燥，蒸发至干。从正-庚烷中结晶，得到标题化合物(150mg)，为白色固体。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6+D2O):δppm7.30(1H,d),6.68(1H,d),2.25(s,3H).19F-NMR(376MHz,DMSO-d6+D2O):δppm-48.55.13C-NMR(200MHz,DMSO-d6+D2O):δppm152.5,147.1,141.5,131.6(t，J＝250.0Hz)，129.9，125.8，122.7，110.1，14.6.
中间体37
2,2-二氟-7-甲基-1,3-苯并间二氧杂环戊烯-4-酚
将(2,2-二氟-7-甲基-1,3-苯并间二氧杂环戊烯-4-基)硼酸(中间体36,150mg,1.28mmol)溶于THF(1.5mL)，加入30％w/w H2O2水溶液(2.56mmol)和NaOH(51mg,1.28mmol)，将反应混合物于室温搅拌2天。用2N HCl水溶液淬灭反应，用乙酸乙酯稀释。分离两相，用盐水将有机层洗涤2次，用Na2SO4干燥，蒸发至干，得到标题化合物(140mg)，为黄色油状物。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)：δppm10.31(1H,s),6.83(1H,d),6.63(1H,d),2.17(3H,s).19F-NMR(376MHz,DMSO-d6):δppm-48.68.13C-NMR(200MHz,DMSO-d6):δppm142.3,139.1,131.4(t,J＝251.9Hz),129.9，125.6，112.8，110.0，13.2.
中间体38
乙酸2-溴-3-羟基苯基酯
在搅拌下，向2-溴-1,3-苯二酚(3.028g,16.02mmol)在二氯甲烷(70ml)中的溶液中加入TEA(3.35ml,24.03mmol)和乙酸酐(1.512ml,16.02mmol)。将反应混合物于室温搅拌过夜。用饱和氯化铵溶液(100ml)淬灭反应，用乙酸乙酯(3次70ml)萃取。用硫酸钠干燥合并的有机层，过滤，蒸发，得到标题化合物，为黑色油状物，将其直接用于下一步(3.028g)。
UPLC_B:0.41min,229[M-H]-
中间体39
乙酸2-溴-3-[(2-甲基-2-丙烯-1-基)氧基]苯基酯
向乙酸2-溴-3-羟基苯基酯(中间体38,3028mg)在乙腈(60ml)中的溶液中加入碳酸钾(3623mg,26.2mmol)和3-溴-2-甲基-1-丙烯(2123mg,15.73mmol)。将反应混合物于室温搅拌过夜。用水(3次60ml)洗涤该混合物。分离有机相，用硫酸钠干燥，过滤，蒸发。通过使用100g-SNAP柱的硅胶闪式色谱法纯化残余物，用环己烷/乙酸乙酯100/0－80/20作为洗脱液，得到标题化合物，为无色油状物(2.324g)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δppm7.27(1H，t)，6.68(1H，dd)，5.19(1H，s)，5.04(1H，s)，4.53(2H，s)，2.38(3H,s),1.88(3H,s)；UPLC:0.81min,285[M+H]+
中间体40
乙酸3,3-二甲基-2,3-二氢-1-苯并呋喃-4-基酯
向乙酸2-溴-3-[(2-甲基-2-丙烯-1-基)氧基]苯基酯(中间体39,2.324g)在甲苯(20ml)中的溶液中加入AIBN(1.606g,9.78mmol)和三丁基锡烷(4.73g,16.30mmol)。将反应混合物搅拌并且在100℃下加热2小时，然后在室温下放置4小时。用水(60ml)淬灭反应，用乙酸乙酯(3次50ml)萃取。用硫酸钠干燥合并的有机层，过滤，蒸发。通过使用100g-SNAP柱的硅胶闪式色谱法纯化残余物，用环己烷/乙酸乙酯100/0－70/30作为洗脱液，得到标题化合物，为无色油状物(1.290g)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)：δppm7.13(1H,t),6.68(1H,d),6.59(1H,d),4.22(2H,s),2.33(3H,s),1.39(6H,s).UPLC:0.72min,207[M+H]+
中间体6
3,3-二甲基-2,3-二氢-1-苯并呋喃-4-酚
这是之前针对中间体6所述的合成途径的供替代选择的合成途径。
向乙酸3,3-二甲基-2,3-二氢-1-苯并呋喃-4-基酯(中间体40,1.290g)在甲醇(50ml)中的溶液中加入氢氧化钠(0.375g,9.38mmol)在水(25.00ml)中的溶液。将反应混合物在室温搅拌30分钟。然后用HCl5％将混合物酸化至pH＝5，用乙酸乙酯(3次50ml)萃取。用硫酸钠干燥合并的有机层，过滤，蒸发。通过使用25g-SNAP柱的硅胶闪式色谱法纯化残余物，用环己烷/乙酸乙酯100/0－80/20作为洗脱液，得到标题化合物，为白色固体(855mg)。
UPLC:0.65min,165[M+H]+
实施例1
(5R)-5-乙基-5-甲基-3-[2-(7-甲基螺[2H-苯并呋喃-3,1'-环丙烷]-4-基)氧基嘧 啶-5-基]咪唑烷-2,4-二酮
向7-甲基螺[2H-苯并呋喃-3,1'-环丙烷]-4-酚(中间体13,18mg,0.1mmol)在干燥DMF(1ml)中的溶液中加入碳酸钾(27.6mg,0.2mmol)，然后加入(5R)-3-(2-氯嘧啶-5-基)-5-乙基-5-甲基-咪唑烷-2,4-二酮(中间体22,20mg,0.08mmol)，将反应混合物于80℃搅拌2小时。冷却后，用水(1ml)淬灭反应混合物，用盐水(5ml)稀释，用乙酸乙酯(2×10ml)萃取。用硫酸钠干燥有机层，过滤，蒸发，通过使用10g SNAP柱的硅胶闪式色谱法(Biotage系统)纯化残余物，用环己烷/乙酸乙酯7:3－环己烷/乙酸乙酯3:7作为洗脱液，得到标题化合物(21mg)，为白色固体。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm:8.69-8.74(3H,m),6.94(1H,d),6.52(1H,d),4.44(2H,s),2.15(3H,s),1.73-1.83(1H,m),1.63-1.73(1H,m),1.40(3H,s),1.02-1.06(2H,m),0.85-0.92(5H,m).LC/MS：QC_3_MIN:Rt＝2.007min；395[M+H]+.
使用上述方法制备了下列化合物，其中用适宜的酚替代7-甲基螺[2H-苯并呋喃-3,1'-环丙烷]-4-酚(中间体13)。将终产物通过闪式色谱法(硅胶柱；环己烷/EtOAc或其它适宜的溶剂系统)纯化。
实施例4
5,5-二甲基-3-[2-(7-甲基螺[2H-苯并呋喃-3,1'-环丙烷]-4-基)氧基嘧啶-5-基] 咪唑烷-2,4-二酮
向7-甲基螺[2H-苯并呋喃-3,1'-环丙烷]-4-酚(中间体13,18mg,0.1mmol)在干燥DMF(1ml)中的溶液中加入碳酸钾(27.6mg,0.2mmol)，然后加入3-(2-氯嘧啶-5-基)-5,5-二甲基-咪唑烷-2,4-二酮(中间体166,20mg,0.083mmol)，将反应混合物于80℃搅拌2小时。冷却后，用水(1ml)淬灭反应混合物，用盐水(5ml)稀释，用乙酸乙酯(2×10ml)萃取。用硫酸钠干燥有机层，过滤，蒸发，通过使用10g SNAP柱的硅胶闪式色谱法(Biotage系统)纯化残余物，用环己烷/乙酸乙酯7:3－环己烷/乙酸乙酯3:7作为洗脱液，得到标题化合物(18mg)，为淡米黄色固体。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm:8.74(1H,s),8.70(2H,s),6.94(1H,d),6.52(1H,d),4.44(2H,s),2.14(3H,s),1.42(6H,s),1.01-1.06(2H,m),0.87-0.92(2H,m).LC/MS:QC_3_MIN:Rt＝1946min；380[M+H]+.
实施例5
(5R)-5-乙基-3-[2-(7-甲基螺[2H-苯并呋喃-3,1'-环丙烷]-4-基)氧基嘧啶-5-基] 咪唑烷-2,4-二酮
向(2R)-2-氨基-N-[2-(7-甲基螺[2H-苯并呋喃-3,1'-环丙烷]-4-基)氧基嘧啶-5-基]丁酰胺(中间体21,24mg,0.068mmol)在干燥DCM(3ml)中的溶液中加入TEA(0.028ml,0.2mmol)，将反应混合物冷却至0℃。缓慢地加入三光气(15mg,0.05mmol)在干燥DCM(1.5ml)中的溶液，将反应混合物在相同温度下搅拌15分钟。用水(10ml)淬灭反应，分离两相。干燥有机层(Na2SO4)，过滤，蒸发，通过使用10g SNAP柱的硅胶闪式色谱法(Biotage系统)纯化残余物，用环己烷/乙酸乙酯75:25－环己烷/乙酸乙酯25:75作为洗脱液，得到标题化合物(11mg)，为白色固体。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm:8.75(1H，s)，8.68(2H，s)，6.94(1H，d)，6.52(1H，d)，4.44(2H，s)，4.20-4.25(1H,m),2.15(3H,s),1.77-1.88(1H,m),1.66-1.76(1H,m),1.02-1.06(2H,m),0.96(3H,t),0.87-0.92(2H,m).LC/MS:QC_3_MIN:Rt＝1955min；381[M+H]+.
实施例6
(5R)-5-乙基-3-[6-(7-甲基螺[2H-苯并呋喃-3,1'-环丙烷]-4-基)氧基-3-吡啶基] 咪唑烷-2,4-二酮
向(2R)-2-氨基-N-[6-(7-甲基螺[2H-苯并呋喃-3,1'-环丙烷]-4-基)氧基-3-吡啶基]丁酰胺(中间体17,40mg,0.11mmol)在干燥DCM(5ml)中的溶液中加入TEA(0.042ml,0.3mmol)，将反应混合物冷却至0℃。缓慢地加入三光气(23.7mg,0.08mmol)在干燥DCM(3ml)中的溶液，将反应混合物在相同温度下搅拌15分钟。用水(10ml)淬灭反应，分离两相。干燥有机层(Na2SO4)，过滤，蒸发，通过使用10g SNAP柱的硅胶闪式色谱法(Biotage系统)纯化残余物，用环己烷/乙酸乙酯75:25－环己烷/乙酸乙酯25:75作为洗脱液，得到标题化合物(22mg)，为白色固体。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm:8.63(1H,s),8.13(1H,d),7.84(1H,dd),7.07(1H,d),6.94(1H,d),6.44(1H,d),4.46(2H,s),4.19-4.24(1H,m),2.15(3H,s),1.77-1.88(1H,m),1.65-1.75(1H,m),1.10-1.14(2H,m),0.96(3H,t),0.87-0.92(2H,m).LC/MS:QC_3_MIN:Rt＝2.025min；380[M+H]+.
实施例7
(5R)-5-乙基-3-{6-[(3,3,7-三甲基-2,3-二氢-1-苯并呋喃-4-基)氧基]-3-吡啶 基}-2,4-咪唑烷二酮
将(2R)-2-氨基-N-{6-[(3,3,7-三甲基-2,3-二氢-1-苯并呋喃-4-基)氧基]-3-吡啶基}丁酰胺(中间体31,300mg,0.84mmol)溶于乙酸乙酯(6mL)。加入三乙胺(0.47ml,3.36mmol)，将反应混合物冷却至0℃。缓慢地加入三光气(100mg,0.34mmol)在乙酸乙酯(6mL)中的溶液。在加入结束时，用NaHCO3饱和水溶液处理该混合物，分离两相。用盐水洗涤有机层，用Na2SO4干燥，蒸发至干，得到蜡样固体。通过硅胶闪式色谱法纯化残余物，使用环己烷/乙酸乙酯70:30－环己烷/乙酸乙酯50:50作为洗脱液，得到标题化合物(166mg)，为白色泡沫。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δppm8.61(1H，br.s)，8.12(1H，d)，7.82(1H，dd)，7.10(1H，d)，6.98(1H，d)，6.47(1H，d)，4.21(2H，s)，4.18(1H，br.s)，2.13(3H，s)，1.86-176(1H，m)，1.75-1.64(1H，m)，1.25(6H，s)，0.95(3H，t).13C-NMR(200MHz，DMSO-d6)：δppm173.2，162.5，158.6，155.4，148.2，145.2，138.5，130.0，126.1，124.3，115.7，114.4，110.6，83.6，57.5，42.2，26.0，24.4，14.4，8.8.
实施例8
(5R)-5-乙基-3-{2-[(3,3,7-三甲基-2,3-二氢-1-苯并呋喃-4-基)氧基]-5-嘧啶 基}-2,4-咪唑烷二酮
将{(1R)-1-[({2-[(3,3,7-三甲基-2,3-二氢-1-苯并呋喃-4-基)氧基]-5-嘧啶基}氨基)羰基]丙基}氨基甲酸1,1-二甲基乙基酯(中间体34,213mg,0.47mmol)溶于HCl5-6N的异丙醇溶液(1mL)，将得到的溶液加热至35℃达30分钟。然后真空浓缩反应混合物，用乙酸乙酯(50mL)和5％K2CO3水溶液(30mL)稀释残余物。分离两相，用饱和氯化铵水溶液(30mL)洗涤有机层，用Na2SO4干燥，真空浓缩。将得到的粗产物溶于乙酸乙酯(10mL)，加入三乙胺(0.23mL,1.64mmol)。将反应混合物冷却至0-5℃，在10分钟中滴加三光气(55mg,0.185mmol)在乙酸乙酯(5mL)中的溶液。用水(50mL)淬灭反应，用乙酸乙酯(50mL)萃取。用盐水洗涤有机层，用Na2SO4干燥，真空浓缩。通过硅胶闪式色谱法纯化残余物，使用环己烷/乙酸乙酯50:50作为洗脱液，得到标题化合物(161mg)，为白色固体。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δppm8.72(1H,s),8.66(2H,s),7.03-6.93(1H,m),6.55(1H,d),4.18(2H,s),2.12(3H,s),1.87-1.61(2H,m),1.2(6H,s),1.15(1H,t),0.94(3H,t).MS_2(ESI):383[M+H].
实施例9
(5R)-5-乙基-5-甲基-3-[6-(7-甲基螺[2H-苯并呋喃-3,1'-环丙烷]-4-基)氧基-3- 吡啶基]咪唑烷-2,4-二酮
向于0℃、在氮气氛下的三光气(30mg,0.1mmol)在干燥DCM(1ml)中的溶液中加入DIPEA(0.175ml,1.0mmol)，然后加入(缓慢地加入)6-(7-甲基螺[2H-苯并呋喃-3,1'-环丙烷]-4-基)氧基吡啶-3-胺(中间体15,27mg,0.1mmol)在干燥DCM(2ml)中的溶液，将反应混合物在相同温度下搅拌15分钟。加入(R)-2-氨基-2-甲基-丁酸甲酯盐酸盐(33mg,0.2mmol)在干燥DCM(2ml)中的溶液后，将反应混合物于0℃搅拌30分钟。用1M HCl水溶液(5ml)淬灭反应，用DCM(10ml)稀释，分离两相。用盐水(10ml)洗涤有机层，干燥(Na2SO4)，过滤，蒸发，得到脲中间体，为黄色泡沫。
将脲溶于MeOH(5ml)，加入NaOMe(10mg)，将反应混合物于室温搅拌15分钟。用饱和氯化铵水溶液(20ml)淬灭反应，用乙酸乙酯(40ml)稀释。分离两相，干燥有机层(Na2SO4)，过滤，蒸发，通过使用10g SNAP柱的硅胶闪式色谱法(Biotage系统)纯化残余物，用环己烷/乙酸乙酯75:25－环己烷/乙酸乙酯25:75作为洗脱液，得到标题化合物(29mg)，为白色固体。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm:8.60(1H,s),8.15(1H,d),7.85(1H,dd),7.06(1H,d),6.94(1H,d),6.44(1H，d)，4.46(2H，s)，2.15(3H，s)，1.73-1.83(1H，m)，1.62-1.72(1H，m)，1.40(3H，s)，1.10-1.14(2H，m),0.84-0.92(5H,m).LC/MS:QC_3_MIN:Rt＝2.076min:394[M+H]+.
实施例10
5,5-二甲基-3-[6-(7-甲基螺[2H-苯并呋喃-3,1'-环丙烷]-4-基)氧基-3-吡啶基] 咪唑烷-2,4-二酮
向与0℃、在氮气下的三光气(30mg,0.1mmol)在干燥DCM(1ml)中的溶液中加入DIPEA(0.175ml,1.0mmol)，然后加入(缓慢地加入)6-(7-甲基螺[2H-苯并呋喃-3,1'-环丙烷]-4-基)氧基吡啶-3-胺(中间体15,27mg,0.1mmol)在干燥DCM(2ml)中的溶液，将反应混合物在相同温度下搅拌15分钟。加入2-氨基-2-甲基丙酸甲酯盐酸盐(30mg,0.2mmol)在干燥DCM(2ml)中的溶液后，将反应混合物于0℃搅拌30分钟。用1M HCl水溶液(5ml)淬灭反应，用DCM(10ml)稀释，分离两相。用盐水(10ml)洗涤有机层，干燥(Na2SO4)，过滤，蒸发，得到脲中间体，为黄色泡沫。
将脲溶于MeOH(5ml)，加入NaOMe(10mg,0.19mmol)，将反应混合物于室温搅拌15分钟。用饱和氯化铵水溶液(20ml)淬灭反应，用乙酸乙酯(40ml)稀释。分离两相，干燥有机层(Na2SO4)，过滤，蒸发，通过使用10gSNAP柱的硅胶闪式色谱法(Biotage系统)纯化残余物，用环己烷/乙酸乙酯75:25－环己烷/乙酸乙酯25:75作为洗脱液，得到标题化合物(23mg)，为白色固体。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm:8.62(1H，s)，8.14(1H，d)，7.86(1H，dd)，7.05(1H，d)，6.92(1H，d)，6.43(1H,d),4.44(2H,s),2.14(3H,s),1.40(6H,s),1.08-1.13(2H,m),0.96(3H,t),0.85-0.90(2H,m).LC/MS:QC_3_MIN:Rt＝2.016min；380[M+H]+.
如WO2012/076877中所述的那样制备了下列参比例：
参比例RE1
(5R)-5-乙基-3-(6-{[4-甲基-3-(甲基氧基)苯基]氧基}-3-吡啶基)-2,4-咪唑烷二酮
参比例RE2
(5R)-5-乙基-5-甲基-3-(6-{[4-甲基-3-(甲基氧基)苯基]氧基}-3-吡啶基)-2,4-咪 唑烷二酮
参比例RE3
3-(1,1-二甲基乙基)-4-({5-[(4R)-4-乙基-2,5-二氧代-1-咪唑烷基]-2-吡啶基} 氧基)苄腈
参比例RE4
4-({5-[(4R)-4-乙基-2,5-二氧代-1-咪唑烷基]-2-吡啶基}氧基)-2-(1-甲基乙基) 苄腈
参比例RE5
3-环丙基-4-({5-[(4R)-4-乙基-2,5-二氧代-1-咪唑烷基]-2-吡啶基}氧基)苄腈
参比例RE6
4-({5-[(4R)-4-乙基-2,5-二氧代-1-咪唑烷基]-2-吡啶基}氧基)-2-(1-甲基乙基) 苄腈
参比例RE7
4-({5-[(4R)-4-乙基-2,5-二氧代-1-咪唑烷基]-2-吡啶基}氧基)-2-[(三氟甲基) 氧基]苄腈
参比例RE8
4-({5-[(4R)-4-乙基-2,5-二氧代-1-咪唑烷基]-2-吡啶基}氧基)-2-[(1-甲基乙基) 氧基]苄腈
参比例RE9
(5R)-5-乙基-3-[6-(螺[1-苯并呋喃-3,1'-环丙烷]-4-基氧基)-3-吡啶基]-2,4-咪 唑烷二酮
参比例RE10
5,5-二甲基-3-[6-(螺[1-苯并呋喃-3,1'-环丙烷]-4-基氧基)-3-吡啶基]-2,4-咪唑 烷二酮
生物学实施例1
本发明的化合物调节电压门控钾通道亚型Kv3.2或Kv3.1的能力可以用下面的测定法来测定。类似的方法可用于研究本发明的化合物调节包括Kv3.3和Kv3.4在内的其它通道亚型的能力。
细胞生物学
为了评价化合物对人Kv3.2通道(hKv3.2)的作用，通过用pCIH5-hKv3.2载体转染中国仓鼠卵巢(CHO)-K1细胞生成了表达hKv3.2的稳定细胞系。在补充了10％胎牛血清、1X非必需氨基酸(Invitrogen)和500ug/ml潮霉素-B(Invitrogen)的DMEM/F12培养基中培养细胞。使细胞生长和维持在37℃、含有含5％CO2的空气的加湿环境中。
为了评价化合物对人Kv3.1通道(hKv3.1)的作用，使用hKv3.1BacMam试剂转导CHO/Gam/E1A-克隆22、也称作CGE22细胞。将该细胞系设计成与野生型CHO-K1相比在增强的重组蛋白表达方面改进的基于CHO-K1的宿主。在用表达腺病毒-Gam1蛋白的BacMam病毒转导CHO-K1细胞并且用遗传霉素-G418选择后生成了细胞系，从而生成了稳定的细胞系CHO/Gam-A3。用pCDNA3-E1A-Hygro转染CHO/Gam-A3细胞，然后进行潮霉素-B选择和FACS分选，得到单细胞克隆。然后将BacMam-萤光素酶和BacMam-GFP病毒用于瞬时转导研究，以基于最高BacMam转导和重组蛋白表达选择克隆。在用于hKv3.2CHO-K1稳定细胞系的相同培养基中(加入了300ug/ml潮霉素-B和300ug/ml G418)培养CGE22细胞。所有其它条件与用于hKv3.2CHO-K1细胞的那些相同。在实验的前一天将1000万CGE22细胞铺在T175培养瓶内，加入hKv3.1BacMam试剂(pFBM/人Kv3.1)(MOI＝50)。24小时后使用转导的细胞。
用于IonWorks QuattroTM实验的细胞制备
在实验当天，从孵育箱中取出细胞，除去培养基。用5ml不含钙和镁的Dulbecco PBS(DPBS)洗涤细胞，通过加入3ml Versene(Invitrogen,意大利)分离，然后在37℃简短孵育5分钟。轻拍培养瓶以取出细胞，加入10ml含有钙和镁的DPBS以制备细胞混悬液。然后将该细胞混悬液放入15ml离心管中，以1200rpm离心2min。离心后，取出上清液，使用5ml移液管将细胞沉淀物重新混悬于含有钙和镁的4ml DPBS中分开沉淀物。然后将细胞混悬液体积校准，得到用于测定法的细胞浓度，约300万细胞/ml。
加入到细胞中的所有溶液均预温热至37℃。
电生理学
于室温使用IonWorks QuattroTM平面阵列电生理学技术(MolecularDevices Corp.)与PatchPlateTM PPC进行实验。使用微型计算机(DellPentium4)进行刺激方案和数据收集。通过经过每个孔施加10mV电压步进测定平面电极孔电阻(Rp)。在加入细胞前进行这些测定。在加入细胞和密封形成后，通过施加-80mV－-70mV的电压步进达160ms进行密封试验。此后，将两性霉素-B溶液加入到电极的胞内表面以实现胞内通路。将细胞保持在-70mV。在所有实验中通过下列步骤进行漏扣除：施加50ms超极化(10mV)前脉冲以引起漏电流，然后是在保持电位下的20ms的时间，然后是测试脉冲。从-70mV的保持电位开始，至-15mV的第一次测试脉冲施加100ms，接下来在-70mV再保持100ms，至40mV的第二次脉冲施加50ms。然后将细胞在-100mV再维持100ms，然后历经200ms施加从-100mV到40mV的电压。可以在不存在(读数前)和存在(读数后)测试化合物的情况下进行测试脉冲方案。读数前和读数后可以被化合物加入、然后进行3分钟孵育分开。
溶液和药物
细胞内溶液含有以下物质(以mM计)：K-葡糖酸100、KCl54、MgCl23.2、HEPES5，用KOH调至pH7.3。将两性霉素-B溶液制成50mg/ml在DMSO中的储备液，在细胞内溶液稀释至0.1mg/ml的最终工作浓度。外部溶液为Dulbecco磷酸缓冲盐水(DPBS)，含有以下物质(以mM计)：CaCl20.90，KCl2.67，KH2PO41.47，MgCl.6H2O0.493，NaCl136.9，Na3PO48.06，pH7.4。
将本发明的化合物(或参比化合物例如N-环己基-N-[(7,8-二甲基-2-氧代-1,2-二氢-3-喹啉基)甲基]-N'-苯基脲以储备浓度10mM溶于二甲亚砜(DMSO)。将这些溶液在384化合物板中使用Biomek FX(Beckman Coulter)用DMSO进一步稀释。将每种稀释液(1μL)转入另一个化合物板，加入含有0.05％pluronic acid(66μL)的外部溶液。加入来自每个板的含有本发明的化合物的3.5μL，在IonWorks QuattroTM实验过程中与细胞一起孵育。最终测定法稀释度为200，最终化合物浓度在50μM－50nM范围内。
数据分析
对记录进行分析，使用在不存在化合物的情况下的封闭电阻(>20MΩ)和峰值电流振幅(在40mV电压步进下>500pA)过滤，以便从进一步的分析中消除不适合的细胞。使用针对15mV的电压步进测量的药物加入前和加入后之间的配对比较来测定每种化合物的正调节作用。根据最后10ms期间-15mV电压脉冲的电流的平均振幅减去-15mV步进之前10ms期间在-70mV时的平均基线电流来测定Kv3通道-介导的外向电流。然后将这些加入测试化合物后的Kv3通道电流与化合物加入前所记录的电流比较。将数据针对参比化合物(50μM N-环己基-N-[(7,8-二甲基-2-氧代-1,2-二氢-3-喹啉基)甲基]-N'-苯基脲)的最大效应和媒介物对照(0.5％DMSO)的效应进行标准化。使用ActivityBase或Excel软件分析标准化的数据。通过使用ActivityBase或XL-fit软件用四参数逻辑函数拟合浓度-响应数据测定了以参比化合物所产生的最大增加的50％增加电流所需的化合物浓度(EC50)。
N-环己基-N-[(7,8-二甲基-2-氧代-1,2-二氢-3-喹啉基)甲基]-N'-苯基脲获自ASINEX(注册号：552311-06-5)。
在上述测定Kv3.1或Kv3.2或Kv3.1和Kv3.2(下文称为“Kv3.1和/或Kv3.2”)的增强作用的测定法中测试了所有实施例化合物。Kv3.1和/或Kv3.2正调节剂在上述测定法中产生了平均至少为用50μM N-环己基-N-[(7,8-二甲基-2-氧代-1,2-二氢-3-喹啉基)甲基]-N'-苯基脲所观察到的值的20％的全细胞电流增强。因此，在生物学实施例1的重组细胞测定法中，所有实施例化合物均作为Kv3.1和Kv3.2通道的正调节剂起作用。本文所用的Kv3.1和/或Kv3.2正调节剂是已经证明产生至少20％的全细胞电流增强的化合物，所述全细胞电流由在哺乳动物细胞中重组表达的人Kv3.1和/或人Kv3.2通道介导，正如使用生物学实施例1(生物学测定法)中所述的测定法所测定的那样。
对来自生物学实施例1中所述的测定法的数据进行的二次分析可用于研究化合物对从去极化电压脉冲开始的电流升高速率的作用。可以使用下面给出的方程由获自-15mV去极化电压脉冲开始后Kv3.1或Kv3.2电流升高的非线性拟合的时间常数(Tauact)来确定化合物的作用的大小。
Y＝(Y0-Ymax)*exp(-K*X)+Ymax
其中：
Y0是去极化电压脉冲开始时的电流值；
Ymax是坪电流；
K是速率常数，Tauact是活化时间常数，其是K的倒数。
类似地，还可以研究化合物对-15mV去极化电压脉冲结束时通道闭合时Kv3.1和Kv3.2电流衰减所花费的时间的作用。在后面这种情况中，可以由去极化电压脉冲结束后即刻的电流衰减(“尾电流”)的非线性拟合的时间常数(Taudeact)确定化合物对通道闭合的作用的大小。
已经测定了所有实施例化合物的活化时间常数(Tauact)。图1显示了两个化合物的数据。表1提供了以这种方式分析的所有实施例的Tauact数据。
图1a显示了使用生物学实施例1中所述的测定法记录的hKv3.2电流。所给出的数据是在化合物(参比例RE1)的两种浓度下由4种不同的细胞记录的去极化电压步进至-15mV期间的各电流。使用Prism版本5(GraphpadSoftware Inc)中的拟合程序用单指数曲线(实线)对数据进行了拟合。
图1b显示了使用生物学实施例1中所述的测定法记录的hKv3.2电流。所给出的数据是在参比例RE3的化合物的两种浓度下由2种不同的细胞记录的去极化电压步进至-15mV期间的各电流。使用Prism版本5(GraphpadSoftware Inc)中的拟合程序用单指数曲线(实线)对数据进行了拟合。
表1：总结了来自活化时间(Tauact)的分析的hKv3.2数据。为了能够进行化合物之间的比较，所选择的化合物浓度是在电压脉冲结束时产生类似电流(～0.3nA)的浓度，媒介物除外，其中最大电流<0.1nA。
实施例 浓度(μM) Tauact平均值(ms) 标准偏差 实验的数量
媒介物 - 7.1 1.7 6(细胞)
RE1 6.25 9.9 2.2 5
RE2 12.5 7.3 1.8 4
RE3 0.2 23.0 6.2 4
RE4 0.8 9.2 2.3 2
RE5 3.1 13.0 2.3 2
RE6 3.1 8.2 2.0 2
RE7 3.1 10.4 2.8 2
RE8 3.1 9.7 1.0 2
RE9 0.2 50.1 7.5 5
RE10 0.4 19.3 1.0 4
实施例9 0.8 24.0 3.6 2
实施例6 0.4 34.8 4.9 2
实施例5 0.8 31.5 4.0 2
实施例1 1.6 21.3 0.1 2
实施例2 1.6 14.8 1.9 2
实施例7 0.4 28.0 0，4 2
实施例8 1.6 25.0 2，1 2
实施例4 1.6 13.1 0.7 4
实施例3 25.0 8.9 1.0 2
实施例10 1.6 17.3 0.7 2
从表1可见，在不存在化合物和存在媒介物的情况下，Tauact是7.1±1.7msec。当每种化合物以将Kv3.2电流增加至类似水平(～0.3nA)的浓度测试时，在存在化合物的情况下观察到了Tauact值的范围(7.3-50.1msec)。
Kv3.1和Kv3.2通道必须非常迅速地活化和失活，以使神经元在高频下发放动作电位(Rudy和McBain，2001，Trends in Neurosciences24，517-526)。减慢活化可能延迟动作电位复极化的发作；减慢失活可导致降低神经元兴奋性的超极化电流并且延迟神经元能发放另外的动作电位之前的时间。对通道活化和失活的这些减慢作用一起可能导致神经元在高频下放电的能力下降而非促进。因此，对Kv3.1和/或Kv3.2通道具有这种减慢作用的化合物可以减缓神经元放电。化合物、特别是显著地将Tauact增加至50.1±7.5msec(表1)的参比例9的这种减缓神经元放电的作用可以使用体外点生理学技术从大鼠脑皮质中“快速放电”中间神经元所产生的记录而观察到。如可以在图2中观察到的那样，加入参比例9降低了神经元响应于300Hz下去极化脉冲串而放电的能力。
图2显示了由小鼠躯体感觉皮质中鉴定的“快速放电”中间神经元产生的记录。这些神经元在100、200和300Hz下被高频去极化电流脉冲串诱导在高频下放电。测定了神经元在每次脉冲时发放动作电位的能力。图的y-轴上的1的峰形概率(spike probability)表示在每次去极化电流脉冲时由神经元产生了动作电位。在不存在药物的情况下(实心圆,n＝9)，神经元维持了1至300Hz的峰形概率。然而，在存在参比例9的情况下(1μM；空心圆,n＝6)，神经元不能在最高频下跟随串。*p<0.05，ANOVA，反复测量。
因此，尽管本文鉴定的所有实施例均在生物学实施例1的重组细胞测定法中作为正调节剂起作用，但是显著增加Tauact值的那些化合物可以降低天然组织中神经元在高频下放电的能力。
生物学实施例2
精神兴奋药诱发的小鼠的活动过度
实验准备
雄性CD-1小鼠(25-35g)由意大利的Charles River提供。将动物分组饲养，可自由取食(标准啮齿动物食物)和饮水，处于12h光照/黑暗循环(在0600h开灯)下。在所有情况中在到达GSK与研究之间允许有至少5天的一段时间。
实验方案
以适宜的剂量、途径和预治疗时间给动物施用测试化合物，然后使其返回至它们居住的笼中。在与用于居住的房间不同的房间内进行测试。用测试化合物治疗小鼠，将小鼠各自放入覆盖有孔盖的Perspex盒(长20.5cm，宽20.5cm，高34cm)。红外监测传感器位于周边壁左右(水平传感器)。两个另外的传感器位于高于相对侧的地板2.5cm(竖直传感器)。使用VersaMax系统(Accuscan Instruments Inc.,Columbus,OH)收集和分析数据，其进而将信息转入计算机。对测试场所习惯30分钟后，以10mL/kg腹膜内(i.p.)给药的苯丙胺(2mg/kg)治疗小鼠，然后在进一步的60分钟期间评价随后在测试场所中的自发活动。根据每只小鼠历经60分钟的测试期间在测试场所中打断水平传感器的数量测定了水平面上的自发活动。
药物和材料
所有剂量均以碱计算。将氯氮平溶于蒸馏水，以10mL/kg腹膜内(i.p.)以3mg/kg给药。以10mL/kg i.p.施用实施例4(3、10或30mg/kg)或媒介物(Captisol20％+吐温800.1％和HPMC0.5％的无菌水溶液)。给予氯氮平和实施例4后立即将动物放入测试场所(30分钟，然后施用苯丙胺)。
实施例4的血液水平分析
在行为测定结束时(测试药物给药后90分钟)从研究小鼠亚组(n＝3)中采集血液样本，使用基于用乙腈进行蛋白质沉淀的方法、然后使用具有优化分析方法的HPLC-MS/MS进行测定。由于血液和脑中的分析物的稳定性是未知的，所以在给药当天制备校准标准品(CS)和质量对照样品(QC)并且将其与研究样品一起贮存。用咯利普兰作为内标(IS)增敏研究样品、CS、QC和空白。以离散批次与CS、QC和空白样品一起分析研究样品。
结果
单独使用苯丙胺导致总的自发活动有大的、显著性的增加。10mg/kg i.p.剂量的实施例4显著地减少了苯丙胺所导致的总的自发活动的增加。30mg/kg i.p.的更高剂量的实施例4以与阳性对照氯氮平(3mg/kg i.p.)类似的方式进一步减少了苯丙胺诱发的自发活动的增加。将数据总结在表1中。
表1:实施例4对苯丙胺诱发的小鼠的运动过度的作用。在苯丙胺(2mg/kg i.p.)之前30分钟i.p.施用实施例4。在苯丙胺(2mg/kg i.p.)之前30分钟i.p.施用氯氮平。在苯丙胺施用后立即开始历经60分钟评价自发活动。将数据表示为平均值±sem。将数据进行单因素方差分析(ANOVA)，然后进行Dunnett检验(***p<0.001，*p<0.05，与单独的苯丙胺治疗相比)。在施用测试药物后90分钟，在实验结束时测定了来自3只小鼠的亚组的血液浓度。所示的数据是平均血液浓度和范围。(n.d.＝未测定)。
结论
这些结果显示，实施例4能预防精神兴奋药苯丙胺诱发的活动过度。因此，如可以从生物学实施例1中所述的测定法中所观察到的那样，实施例4和正调节Kv3.1和/或Kv3.2通道的其它化合物(在对通道门控动力学没有影响的情况下)可用于治疗与活动过度相关的障碍，例如双相性躁狂(bipolarmania)或多巴胺系统破坏，其可发生在药物依赖、注意缺陷多动症(ADHD)或精神分裂症中。
本发明的化合物的潜在效用的进一步说明例如在WO2012/076877中提供，其将Kv3.1和/或Kv3.2通道调节剂的使用与许多障碍关联起来。

Claims (24)

1.式(I)的化合物：
其中：
W是CRaRb或O；
当W是CRaRb时，Z是CH2；
当W是O时，Z是CF2；
Ra和Rb是CH3或者一起形成C3螺环烷基；
其中，当W是CRaRb时，Z是CH2且Ra和Rb是CH3：
环A是：且环B是：或或
环A是：且环B是：
其中，当W是CRaRb时，Z是CH2且Ra和Rb一起形成C3螺环烷基：
环A是：或且
环B是：或且
其中，当W是O且Z是CF2时：
环A是：且环B是：
或其药学上可接受的盐和/或溶剂合物。
2.权利要求1的化合物，其是：
其中：
W是CRaRb或O；
当W是CRaRb时，Z是CH2；
当W是O时，Z是CF2；
Ra和Rb是CH3或者一起形成C3螺环烷基；
其中，当W是CRaRb时，Z是CH2且Ra和Rb是CH3：
环A是：且环B是：或或
环A是：且环B是：
其中，当W是CRaRb时，Z是CH2且Ra和Rb一起形成C3螺环烷基：
环A是：或且
环B是：或且
其中，当W是O且Z是CF2时：
环A是：且环B是：
3.权利要求1或权利要求2的化合物，其中W是CRaRb，Z是CH2且Ra和Rb是CH3，且：
环A是：且环B是：或或
环A是：且环B是：
4.权利要求1或权利要求2的化合物，其中W是CRaRb，Z是CH2且Ra和Rb一起形成C3螺环烷基，且：
环A是：或且
环B是：或
5.权利要求1或权利要求2的化合物，其中W是O且Z是CF2：
环A是：且环B是：
6.权利要求1的化合物，其是：
(5R)-5-乙基-5-甲基-3-[2-(7-甲基螺[2H-苯并呋喃-3,1'-环丙烷]-4-基)氧基嘧啶-5-基]咪唑烷-2,4-二酮
7.权利要求1的化合物，其是：
(5R)-5-乙基-5-甲基-3-{2-[(3,3,7-三甲基-2,3-二氢-1-苯并呋喃-4-基)氧基]-5-嘧啶基}-2,4-咪唑烷二酮
8.权利要求1的化合物，其是：
(5R)-3-{2-[(2,2-二氟-7-甲基-1,3-苯并间二氧杂环戊烯-4-基)氧基]-5-嘧啶基}-5-乙基-5-甲基-2,4-咪唑烷二酮
9.权利要求1的化合物，其是：
5,5-二甲基-3-[2-(7-甲基螺[2H-苯并呋喃-3,1'-环丙烷]-4-基)氧基嘧啶-5-基]咪唑烷-2,4-二酮
10.权利要求1的化合物，其是：
(5R)-5-乙基-3-[2-(7-甲基螺[2H-苯并呋喃-3,1'-环丙烷]-4-基)氧基嘧啶-5-基]咪唑烷-2,4-二酮
11.权利要求1的化合物，其是：
(5R)-5-乙基-3-[6-(7-甲基螺[2H-苯并呋喃-3,1'-环丙烷]-4-基)氧基-3-吡啶基]咪唑烷-2,4-二酮
12.权利要求1的化合物，其是：
(5R)-5-乙基-3-{6-[(3,3,7-三甲基-2,3-二氢-1-苯并呋喃-4-基)氧基]-3-吡啶基}-2,4-咪唑烷二酮
13.权利要求1的化合物，其是：
(5R)-5-乙基-3-{2-[(3,3,7-三甲基-2,3-二氢-1-苯并呋喃-4-基)氧基]-5-嘧啶基}-2,4-咪唑烷二酮
14.权利要求1的化合物，其是：
(5R)-5-乙基-5-甲基-3-[6-(7-甲基螺[2H-苯并呋喃-3,1'-环丙烷]-4-基)氧基-3-吡啶基]咪唑烷-2,4-二酮
15.权利要求1的化合物，其是：
5,5-二甲基-3-[6-(7-甲基螺[2H-苯并呋喃-3,1'-环丙烷]-4-基)氧基-3-吡啶基]咪唑烷-2,4-二酮
16.权利要求1-15中任意一项的化合物，其用作药剂。
17.权利要求16的化合物，其用于预防或治疗听力障碍、精神分裂症、双相性精神障碍、癫痫或睡眠障碍。
18.权利要求17的化合物，其用于预防或治疗听力丧失或耳鸣。
19.权利要求16-18中任意一项的化合物，其用于与另外的药物活性剂联用。
20.通过给个体施用权利要求1-15中任意一项的化合物来预防或治疗听力障碍、精神分裂症、双相性精神障碍、癫痫或睡眠障碍的方法。
21.权利要求1-15中任意一项的化合物在制备药剂中的用途，所述药剂用于预防或治疗听力障碍、精神分裂症、双相性精神障碍、癫痫或睡眠障碍。
22.药物组合物，其包含权利要求1-15中任意一项的化合物和药学上可接受的载体或赋形剂。
23.化合物，其选自：
7-甲基螺[2H-苯并呋喃-3,1'-环丙烷]-4-酚
和
3,3,7-三甲基-2,3-二氢-1-苯并呋喃-4-酚
和
2,2-二氟-7-甲基-1,3-苯并间二氧杂环戊烯-4-酚(中间体37)
或其盐。
24.化合物，选自：
6-(7-甲基螺[2H-苯并呋喃-3,1'-环丙烷]-4-基)氧基吡啶-3-胺(中间体15)
和
2-(7-甲基螺[2H-苯并呋喃-3,1'-环丙烷]-4-基)氧基嘧啶-5-胺(中间体19)
和
6-[(3,3,7-三甲基-2,3-二氢-1-苯并呋喃-4-基)氧基]-3-吡啶胺(中间体29)
和
2-[(3,3,7-三甲基-2,3-二氢-1-苯并呋喃-4-基)氧基]-5-嘧啶胺(中间体33)
或其盐。
CN201280059633.9A 2011-12-06 2012-12-06 用作kv3抑制剂的乙内酰脲衍生物 Active CN103974944B (zh)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
PCT/GB2011/052414 WO2012076877A1 (en) 2010-12-06 2011-12-06 Hydantoin derivatives useful as kv3 inhibitors
GBPCT/GB2011/052414 2011-12-06
PCT/GB2012/053045 WO2013083994A1 (en) 2011-12-06 2012-12-06 Hydantoin derivatives useful as kv3 inhibitors

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CN103974944A true CN103974944A (zh) 2014-08-06
CN103974944B CN103974944B (zh) 2016-11-02

Family

ID=47429936

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN201280059633.9A Active CN103974944B (zh) 2011-12-06 2012-12-06 用作kv3抑制剂的乙内酰脲衍生物

Country Status (14)

Country Link
EP (1) EP2788339B1 (zh)
JP (1) JP5985651B2 (zh)
KR (1) KR20140098850A (zh)
CN (1) CN103974944B (zh)
AU (1) AU2012349847B2 (zh)
CA (1) CA2856654C (zh)
DK (1) DK2788339T3 (zh)
ES (1) ES2576628T3 (zh)
HK (1) HK1203072A1 (zh)
IL (2) IL232612B (zh)
IN (1) IN2014CN04014A (zh)
MX (1) MX356813B (zh)
PL (1) PL2788339T3 (zh)
WO (1) WO2013083994A1 (zh)

Families Citing this family (12)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2012168710A1 (en) 2011-06-07 2012-12-13 Autifony Therapeutics Limited Hydantoin derivates as kv3 inhibitors
BR112014028718A2 (pt) 2012-05-22 2017-06-27 Autifony Therapeutics Ltd derivados de hidantoína como inibidores de kv3
EP2852589B1 (en) 2012-05-22 2021-04-28 Autifony Therapeutics Limited Triazoles as kv3 inhibitors
WO2013182851A1 (en) * 2012-06-06 2013-12-12 Autifony Therapeutics Limited Prophylaxis or treatment of diseases where a modulator of kv3.3 channels is required
GB201521751D0 (en) * 2015-12-10 2016-01-27 Autifony Therapeutics Ltd Novel uses
GB201613163D0 (en) 2016-07-29 2016-09-14 Autifony Therapeutics Ltd Novel compounds
WO2018220762A1 (ja) * 2017-05-31 2018-12-06 大塚製薬株式会社 ピリミジン化合物
EP3853216A4 (en) 2018-09-21 2022-08-10 Bionomics Limited PYRIDINYL SUBSTITUTE COMPOUNDS AND THEIR USES
BR112021006940A2 (pt) 2018-10-16 2021-07-13 Autifony Therapeutics Limited compostos
WO2021156584A1 (en) 2020-02-06 2021-08-12 Autifony Therapeutics Limited Kv3 modulators
CN117751119A (zh) 2021-08-10 2024-03-22 奥蒂福尼疗法有限公司 钾通道调节剂
CN117448440A (zh) * 2023-10-23 2024-01-26 中国人民解放军空军军医大学 Kv3在制备诊断或治疗创伤后应激障碍异常恐惧记忆消退产品中的应用

Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4675403A (en) * 1985-10-16 1987-06-23 American Home Products Corporation 3-Aminoalkyl derivatives of 5,5-disubstituted hydantoins with psychotropic activity
CN1134149A (zh) * 1993-11-01 1996-10-23 H.伦德贝克公司 苯基吲哚化合物
WO2011069951A1 (en) * 2009-12-11 2011-06-16 Glaxo Group Limited Imidazolidinedione derivatives

Family Cites Families (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
BRPI0924121A2 (pt) * 2008-12-22 2019-09-24 Hoffmann La Roche compostos antivirais heterocíclicos
AR079440A1 (es) * 2009-12-14 2012-01-25 Hoffmann La Roche Compuestos heterociclicos antivirales
BR112013013914B1 (pt) 2010-12-06 2021-10-26 Autifony Therapeutics Limited Compostos derivados de hidantoína úteis como inibidores de kv3, usos dos referidos compostos e composição farmacêutica compreendendo os mesmos
WO2012168710A1 (en) * 2011-06-07 2012-12-13 Autifony Therapeutics Limited Hydantoin derivates as kv3 inhibitors

Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4675403A (en) * 1985-10-16 1987-06-23 American Home Products Corporation 3-Aminoalkyl derivatives of 5,5-disubstituted hydantoins with psychotropic activity
CN1134149A (zh) * 1993-11-01 1996-10-23 H.伦德贝克公司 苯基吲哚化合物
WO2011069951A1 (en) * 2009-12-11 2011-06-16 Glaxo Group Limited Imidazolidinedione derivatives

Also Published As

Publication number Publication date
IN2014CN04014A (zh) 2015-07-10
KR20140098850A (ko) 2014-08-08
IL258704A (en) 2018-06-28
JP2015502951A (ja) 2015-01-29
PL2788339T3 (pl) 2016-09-30
WO2013083994A1 (en) 2013-06-13
EP2788339B1 (en) 2016-03-09
IL232612B (en) 2018-07-31
IL258704B (en) 2019-05-30
HK1203072A1 (zh) 2015-10-16
AU2012349847A1 (en) 2014-06-26
MX2014006753A (es) 2014-10-15
CN103974944B (zh) 2016-11-02
AU2012349847B2 (en) 2017-02-16
JP5985651B2 (ja) 2016-09-06
ES2576628T3 (es) 2016-07-08
CA2856654A1 (en) 2013-06-13
MX356813B (es) 2018-06-13
IL232612A0 (en) 2014-06-30
CA2856654C (en) 2020-03-31
DK2788339T3 (en) 2016-05-23
EP2788339A1 (en) 2014-10-15

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN103974944B (zh) 用作kv3抑制剂的乙内酰脲衍生物
US11541052B2 (en) Compounds
CN103596943B (zh) 用作kv3抑制剂的乙内酰脲衍生物
CN104334547B (zh) 作为kv3抑制剂的三唑类
JP7036725B2 (ja) Ｋｖ３チャネルのヒダントインモジュレーター
UA111963C2 (uk) ПОХІДНІ (1,2,4)ТРИАЗОЛО[4,3-a]ХІНОКСАЛІНУ ЯК ІНГІБІТОРИ ФОСФОДІЕСТЕРАЗ
TW202035394A (zh) 新穎化合物
BR112014013400B1 (pt) Compostos derivados de hidantoína úteis como inibidores de kv3 e seus usos na profilaxia ou tratamento de distúrbios auditivos e esquizofrenia ou no tratamento de síndrome do x frágil

Legal Events

Date Code Title Description
C06 Publication
PB01 Publication
C10 Entry into substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
C14 Grant of patent or utility model
GR01 Patent grant