JP2015502951A - Kv3阻害剤として有用なヒダントイン誘導体 - Google Patents
Kv3阻害剤として有用なヒダントイン誘導体 Download PDFInfo
- Publication number
- JP2015502951A JP2015502951A JP2014545355A JP2014545355A JP2015502951A JP 2015502951 A JP2015502951 A JP 2015502951A JP 2014545355 A JP2014545355 A JP 2014545355A JP 2014545355 A JP2014545355 A JP 2014545355A JP 2015502951 A JP2015502951 A JP 2015502951A
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- benzofuran
- compound
- ring
- mmol
- oxy
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Granted
Links
- GYDLFIWCGBNLQT-UHFFFAOYSA-N CC(Oc(cccc1O)c1Br)=O Chemical compound CC(Oc(cccc1O)c1Br)=O GYDLFIWCGBNLQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 0 CCC(*(*)C(*1C)=O)C1=O Chemical compound CCC(*(*)C(*1C)=O)C1=O 0.000 description 1
- YODZSYDUUQQYSQ-UHFFFAOYSA-N CCC(C(C)NC(N1C)=O)C1=O Chemical compound CCC(C(C)NC(N1C)=O)C1=O YODZSYDUUQQYSQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XHPQMYVMTQWHGY-UHFFFAOYSA-N CCC(C(N1C)=O)NC1=O Chemical compound CCC(C(N1C)=O)NC1=O XHPQMYVMTQWHGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NFSLCDNIKACYOM-UHFFFAOYSA-N CCC(C(N1C)=O)NC1O Chemical compound CCC(C(N1C)=O)NC1O NFSLCDNIKACYOM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YYOLQVKLTBPCAN-UHFFFAOYSA-O CCC=C(C)[NH2+]C Chemical compound CCC=C(C)[NH2+]C YYOLQVKLTBPCAN-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- GMNXXVACMKSWJG-UHFFFAOYSA-N CCCC1NC2OC2N(C(C)C)C1=O Chemical compound CCCC1NC2OC2N(C(C)C)C1=O GMNXXVACMKSWJG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XHPQMYVMTQWHGY-SCSAIBSYSA-N CC[C@H](C(N1C)=O)NC1=O Chemical compound CC[C@H](C(N1C)=O)NC1=O XHPQMYVMTQWHGY-SCSAIBSYSA-N 0.000 description 1
- UYZMWRYXBKPYPJ-MRVPVSSYSA-N CC[C@](C)(COCN1C)NC1=O Chemical compound CC[C@](C)(COCN1C)NC1=O UYZMWRYXBKPYPJ-MRVPVSSYSA-N 0.000 description 1
- NAXKYSVRCJCUNK-ZCFIWIBFSA-N C[C@H]1C(C)=COC1 Chemical compound C[C@H]1C(C)=COC1 NAXKYSVRCJCUNK-ZCFIWIBFSA-N 0.000 description 1
Images
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
- C07D405/14—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing three or more hetero rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
- A61P27/16—Otologicals
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
- C07D307/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
- C07D307/34—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D307/38—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
- C07D307/52—Radicals substituted by nitrogen atoms not forming part of a nitro radical
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
- C07D307/77—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D307/78—Benzo [b] furans; Hydrogenated benzo [b] furans
- C07D307/79—Benzo [b] furans; Hydrogenated benzo [b] furans with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
- C07D307/94—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom spiro-condensed with carbocyclic rings or ring systems, e.g. griseofulvins
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D317/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D317/08—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3
- C07D317/44—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D317/46—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with one six-membered ring
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
- C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
- C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
Landscapes
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Anesthesiology (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Heterocyclic Compounds That Contain Two Or More Ring Oxygen Atoms (AREA)
- Furan Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
Abstract
Description
Kv3電位開口型カリウムチャネルファミリーには4種のメンバー、Kv3.1、Kv3.2、KV3.3、及びKv3.4がある。これらのサブタイプのそれぞれの遺伝子は選択的スプライシングにより多数のアイソフォームを生み出すことがあり、C末端領域の異なるバージョンが生じる。現在までに13種のアイソフォームが哺乳動物において同定されているが、これらのバリアントにより発現される電流は類似であるように見える(Rudy及びMcBainの文献、2001, Trends in Neurosciences 24, 517-526)。Kv3チャネルは、形質膜の脱分極により-20mVより高い電圧に活性化される。さらに、該チャネルは、膜の再分極と同時に急速に不活性化する。これらの生物物理的性質により、ニューロン活動電位の脱分極相のピークに向かってチャネルが開口して再分極を開始することが確実になる。Kv3チャネルにより媒介される活動電位の迅速な停止は、ニューロンがより急速に回復して、閾値下膜電位に到達するのを可能にし、そこからさらなる活動電位を引き起こすことができる。結果として、特定のニューロンにおけるKv3チャネルの存在は、高周波数で発火するそれらの能力に貢献している(Rudy及びMcBainの文献、2001, Trends in Neurosci. 24, 517-526)。Kv3.1-3サブタイプは中枢神経系において優勢である一方で、Kv3.4チャネルは骨格筋及び交感神経細胞に主として見られる(Weiserらの文献、1994, J.Neurosci. 14, 949-972)。Kv3.1-3チャネルサブタイプは、介在ニューロンのサブクラスにより、皮質及び海馬脳領域において(例えば、Chowらの文献、1999, J.Neurosci. 19, 9332-9345; Martinaらの文献、1998, J.Neurosci. 18, 8111-8125;McDonald及びMascagniの文献、2006, Neurosci. 138, 537-547, Changらの文献、2007, J. Comp. Neurol. 502, 953-972)、視床において(例えば、Kastenらの文献、2007, J.Physiol. 584, 565-582)、小脳において(例えば、Saccoらの文献、2006, Mol. Cell. Neurosci. 33, 170-179)、及び聴性脳幹核において(Liらの文献、2001, J. Comp. Neurol. 437, 196-218)差次的に発現されている。
Wは、CRaRb又はOであり;
WがCRaRbである場合、ZはCH2であり;
WがOである場合、ZはCF2であり;
Ra及びRbはCH3であるか、又は共にC3スピロシクロアルキルを形成し;
式中、WがCRaRbであり、ZがCH2であり、Ra及びRbがCH3である場合:
環Aは:
環Bは:
又は
環Aは:
環Bは:
式中、WがCRaRbであり、ZがCH2であり、Ra及びRbが共にC3スピロシクロアルキルを形成する場合:
環Aは:
環Bは:
式中、WがOであり、ZがCF2である場合:
環Aは:
環Bは:
式(I)の化合物は、特に、難聴及び耳鳴りを含む聴覚障害、並びに統合失調症、双極性障害、てんかん、及び睡眠障害の予防又は治療のための医薬として使用できる。式(I)の化合物は、認知障害又は運動失調の予防又は治療のための医薬として使用できる。
式(I)の化合物は、難聴及び耳鳴りを含む聴覚障害、並びに統合失調症、双極性障害、てんかん、及び睡眠障害の予防又は治療のための医薬の製造に使用できる。式(I)の化合物は、認知障害又は運動失調の予防又は治療のための医薬の製造に使用することもできる。
式(I)の化合物及び医薬として許容し得る担体又は賦形剤を含む医薬組成物も提供される。
本発明は、式(I)の化合物又はその医薬として許容し得る塩及び/若しくは溶媒和物を提供する:
Wは、CRaRb又はOであり;
WがCRaRbである場合、ZはCH2であり;
WがOである場合、ZはCF2であり;
Ra及びRbはCH3であるか、又は共にC3スピロシクロアルキルを形成し;
式中、WがCRaRbであり、ZがCH2であり、Ra及びRbがCH3である場合:
環Aは:
環Bは:
又は
環Aは:
環Bは:
式中、WがCRaRbであり、ZがCH2であり、Ra及びRbが共にC3スピロシクロアルキルを形成する場合:
環Aは:
環Bは:
式中、WがOであり、ZがCF2である場合:
環Aは:
環Bは:
(5R)-5-エチル-5-メチル-3-[2-(7-メチルスピロ[2H-ベンゾフラン-3,1'-シクロプロパン]-4-イル)オキシピリミジン-5-イル]イミダゾリジン-2,4-ジオン;
(5R)-5-エチル-5-メチル-3-{2-[(3,3,7-トリメチル-2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-4-イル)オキシ]-5-ピリミジニル}-2,4-イミダゾリジンジオン;
(5R)-3-{2-[(2,2-ジフルオロ-7-メチル-1,3-ベンゾジオキソール-4-イル)オキシ]-5-ピリミジニル}-5-エチル-5-メチル-2,4-イミダゾリジンジオン;
5,5-ジメチル-3-[2-(7-メチルスピロ[2H-ベンゾフラン-3,1'-シクロプロパン]-4-イル)オキシピリミジン-5-イル]イミダゾリジン-2,4-ジオン;
(5R)-5-エチル-3-[2-(7-メチルスピロ[2H-ベンゾフラン-3,1'-シクロプロパン]-4-イル)オキシピリミジン-5-イル]イミダゾリジン-2,4-ジオン;
(5R)-5-エチル-3-[6-(7-メチルスピロ[2H-ベンゾフラン-3,1'-シクロプロパン]-4-イル)オキシ-3-ピリジル]イミダゾリジン-2,4-ジオン;
(5R)-5-エチル-3-{6-[(3,3,7-トリメチル-2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-4-イル)オキシ]-3-ピリジニル}-2,4-イミダゾリジンジオン;
(5R)-5-エチル-3-{2-[(3,3,7-トリメチル-2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-4-イル)オキシ]-5-ピリミジニル}-2,4-イミダゾリジンジオン;
(5R)-5-エチル-5-メチル-3-[6-(7-メチルスピロ[2H-ベンゾフラン-3,1'-シクロプロパン]-4-イル)オキシ-3-ピリジル]イミダゾリジン-2,4-ジオン;
5,5-ジメチル-3-[6-(7-メチルスピロ[2H-ベンゾフラン-3,1'-シクロプロパン]-4-イル)オキシ-3-ピリジル]イミダゾリジン-2,4-ジオン。
医薬で使用するために、式(I)の化合物の塩は、医薬として許容し得るものでなくてはならないことが認識されるだろう。好適な医薬として許容し得る塩は当業者には明らかだろう。医薬として許容し得る塩には、Berge, Bighley及びMonkhouseの文献、J.Pharm.Sci (1977) 66, pp 1-19により記載されるものがある。そのような医薬として許容し得る塩には、無機酸、例えば、塩化水素酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、又はリン酸などと形成される酸付加塩、及び有機酸、例えば、コハク酸、マレイン酸、酢酸、フマル酸、クエン酸、酒石酸、安息香酸、p-トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、又はナフタレンスルホン酸と形成される酸付加塩がある。他の塩、例えば、シュウ酸塩又はギ酸塩も、例えば、式(I)の化合物の単離において使用することができ、本発明の範囲に含まれる。
式(I)の化合物は、結晶性形態又は非晶性形態で調製でき、結晶性の場合、例えば、水和物として、任意に溶媒和されていてよい。本発明は、その範囲内に、化学量論的溶媒和物(例えば、水和物)、並びに、可変量の溶媒(例えば、水)を含む化合物を含む。
本明細書では、「医薬として許容し得る誘導体」は、受容者に投与されると式(I)の化合物又はその活性代謝物若しくは残基を(直接的又は間接的に)提供できる式(I)の化合物の任意の医薬として許容し得るエステル又はそのようなエステルの塩を含む。
a)-PO(OH)O-・M+(式中、M+は医薬として許容し得る一価対イオンである)、
b)-PO(O-)2・2M+、
c)-PO(O-)2・D2+(式中、D2+は医薬として許容し得る二価対イオンである)、
d)-CH(RX)-PO(OH)O-・M+(式中、RXは水素又はC1-3アルキルである)、
e)-CH(RX)-PO(O-)2・2M+、
f)-CH(RX)-PO(O-)2・D2+、
g)-SO3 -・M+、
h)-CH(RX)-SO3 -・M+、及び
i)-CO-CH2CH2-CO2・M+。
式(I)の化合物並びにその塩及び溶媒和物は、WO2012/076877に概説される一般的方法により製造できる。
式(I)の化合物又はそれらの医薬として許容し得る塩は、Kv3.1若しくはKv3.2又はKv3.1及びKv3.2チャネルの調節物質が要求される疾病又は疾患の治療又は予防に有益であり得る。本明細書では、Kv3.1若しくはKv3.2又はKv3.1及びKv3.2の調節物質は、これらのチャネルの性質を正又は負のいずれかに変える化合物である。
本発明の化合物を生物学的実施例1のアッセイで試験し、その調節性を決定できる。
本発明の一実施態様において、双極性障害又は躁病の治療又は予防のための式(I)の化合物又はその医薬として許容し得る塩が提供される。
本発明の一実施態様において、認知障害の治療又は予防のための、式(I)の化合物又はその医薬として許容し得る塩及び/若しくは溶媒和物が提供される。
「予防」という用語は、対象の疾病若しくは疾患の症状を予防すること又は罹患している対象の疾病若しくは疾患の症状の再発を予防することを意味するように本明細書において使用され、病気の完全な予防に限定されない。
本発明は、Kv3の調節物質が要求される疾病又は疾患、例えば本明細書において上記に言及された疾病及び疾患を治療又は予防する方法であって、その必要のある対象に有効量の式(I)の化合物又はその医薬として許容し得る塩を投与することを含む方法も提供する。
直腸投与用の組成物は、簡便には、ココアバターなどの従来の坐剤基剤を含む坐剤の形態である。
経皮投与に好適な組成物には、軟膏剤、ゲル剤、及びパッチ剤がある。
一実施態様において、該組成物は、錠剤、カプセル剤、又はアンプル剤などの投薬単位形態である。
本発明は、さらなる治療剤又は複数の治療剤と組み合わせて使用するための式(I)の化合物を提供する。
化合物が他の治療剤と組み合わせて使用される場合、該化合物は、任意の簡便な経路により、連続的又は同時のいずれかで投与できる。
7-メチルスピロ[2H-ベンゾフラン-3,1'-シクロプロパン]-4-オール(中間体13);
3,3,7-トリメチル-2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-4-オール(中間体27);
2,2-ジフルオロ-7-メチル-1,3-ベンゾジオキソール-4-オール(中間体37)
6-(7-メチルスピロ[2H-ベンゾフラン-3,1'-シクロプロパン]-4-イル)オキシピリジン-3-アミン(中間体15)
2-(7-メチルスピロ[2H-ベンゾフラン-3,1'-シクロプロパン]-4-イル)オキシピリミジン-5-アミン(中間体19)
6-[(3,3,7-トリメチル-2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-4-イル)オキシ]-3-ピリジンアミン(中間体29)
2-[(3,3,7-トリメチル-2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-4-イル)オキシ]-5-ピリミジンアミン(中間体33)
本発明は下記に記載される化合物により説明される。下記の実施例は、本発明の具体的な化合物の実験室の合成を説明し、化合物又はプロセスに関してどのようにも本発明の範囲を限定しないものとする。具体的な試薬、溶媒、温度、及び期間が利用されるが、類似の結果を生み出すのに利用できる多くの可能な等価な代替物があることが理解される。本発明は、そのような等価物を含むものとする。
出発物質、試薬、及び溶媒は製造業者から入手し、特記されない限りさらに精製することなく使用した。特記されない限り、キラル中心のある化合物は全てラセミ体である。反応が、より完全に記載される先の反応に類似の方法で実施されたと記載される場合、利用される全般的な反応条件は基本的に同じであった。利用された後処理条件は、当分野において標準的な種類のものであったが、反応によっては改変されたこともある。出発物質は、必ずしも言及されたバッチから製造されたのではないことがある。合成された化合物は、例えば85%〜98%の範囲の様々な純度を有し得る。いくつかの場合において、モル数及び収率の計算をこれに対して調整する。
全イオン電流(TIC)及びDAD UVクロマトグラフィートレースは、ピークに関連するMS及びUVスペクトルと共に、2996 PDA検出器を備え、ポジティブ又はネガティブエレクトロスプレーイオン化モードで運転するWaters Micromass ZQ(商標)質量分析計に接続したUPLC/MS Acquity(商標)システムで測定した[LC/MS-ES(+又は-):分析は、Acquity(商標)UPLC BEH C18カラム(50×2.1mm、1.7μm粒径)を使用して実施した。(全般的方法):移動相:A:(水+0.1% HCO2H)/B:(CH3CN+0.06% HCO2H)。勾配:t=0分3%(B)、t=0.05分6%(B)、t=0.57分70%(B)、t=1.06分99%(B)、0.389分継続、t=1.45分3%(B)、停止時間1.5分。カラムT=40℃。流速=1.0mL/分。質量範囲:ES(+):100-1000 amu。ES(-):100-800 amu。UV検出範囲:210-350 nm。記載される化合物の分析キャラクタリゼーションにおいて、この方法の利用を「UPLC」により示す。
全イオン電流(TIC)及びDAD UVクロマトグラフィートレースはピークに関連するMS及びUVスペクトルと共に、PDA検出器を備え、ポジティブ及びネガティブ交互エレクトロスプレーイオン化モードで運転するWaters SQD質量分析計に接続したUPLC/MS Acquity(商標)システムで測定した[LC/MS-ES+/-:分析は、Acquity(商標)UPLC BEH C18カラムを利用して実施した(50×2.1mm、1.7μm粒径)。移動相:A:(10mM NH4HCO3水溶液(アンモニアによりpH 10に調整))/B:CH3CN。勾配:t=0分3%(B)、t=1.06分99%(B)、0.39分継続、t=1.46分3%(B)、停止時間1.5分。カラムT=40℃。流速=1.0 mL/分。質量範囲:ES(+):100-1000 amu。ES(-):100-1000 amu。UV検出範囲:220-350 nm。記載される化合物の分析キャラクタリゼーションにおいて、この方法の利用を「UPLC_B」により示す。
フラッシュクロマトグラフィーは、230-400メッシュのシリカゲル(Merck AG社、ダルムシュタット、ドイツにより供給)又は300-400メッシュのシリカゲル(Sinopharm Chemical Reagent社により供給)、Varian Mega Be-Si充填済みカートリッジ、充填済みBiotageシリカカートリッジ(例えば、Biotage SNAPカートリッジ)で実施した。
AIBN アゾビスイソブチロニトリル
BuLi ブチルリチウム
CDCl3 重水素化クロロホルム
CCl4 四塩化炭素
D2O 重水
DCM ジクロロメタン
DIAD ジイソプロピルアゾジカルボキシラート
DIPEA N,N-ジイソプロピルエチルアミン
DMAP 4-ジメチルアミノピリジン
DMF N,N-ジメチルホルムアミド
DMSO ジメチルスルホキシド
DMSO-d6 重水素化ジメチルスルホキシド
Et2O ジエチルエーテル
EtOAc 酢酸エチル
EtOH エタノール
h 時間
H2O2 過酸化水素
HATU (O-7-アザベンゾトリアゾール-1-イル)-N,N,N',N'-テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート)
HCO2H ギ酸
HCl 塩化水素
K2CO3 炭酸カリウム
KHMDS カリウムヘキサメチルジシラジド
KOH 水酸化カリウム
LiAlH4 水素化アルミニウムリチウム
MeCN/CH3CN アセトニトリル
MeOH メタノール
MDAP 質量分析計直結(mass-directed)自動精製
MOM メトキシメチル
MOM-Cl クロロメチルメチルエーテル
NaH 水素化ナトリウム
Na2SO4 硫酸ナトリウム
NBS N-ブロモスクシンイミド
Na2CO3 炭酸ナトリウム
NaOH 水酸化ナトリウム
NaOMe ナトリウムメトキシド
NH4OH 水酸化アンモニウム
NH4HCO3H 重炭酸アンモニウム
NMR 核磁気共鳴
Pd/C パラジウムカーボン
PE 石油エーテル
r.t. 室温
sec-BuLi sec-ブチルリチウム
SCRC Sinopharm Chemical Reagent社
T3P プロピルホスホン酸無水物
TBAF テトラブチルアンモニウムフルオリド
TBME メチルtert-ブチルエーテル
TEA トリエチルアミン
TFA トリフルオロ酢酸
THF テトラヒドロフラン
(1-(メチルオキシ)-3-{[(メチルオキシ)メチル]オキシ}ベンゼン)
(2-ヨード-1-(メチルオキシ)-3-{[(メチルオキシ)メチル]オキシ}ベンゼン)
(2-ヨード-3-(メチルオキシ)フェノール)
(2-ヨード-1-(メチルオキシ)-3-[(2-メチル-2-プロペン-1-イル)オキシ]ベンゼン)
(3,3-ジメチル-4-(メチルオキシ)-2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン)
(3,3-ジメチル-2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-4-オール)
(2,4-ビス(メトキシメトキシ)-1-メチル-ベンゼン)
LC/MS: QC_3_MIN: Rt=1.811分; 213 [M+H]+。
(エチル2-[2,6-ビス(メトキシメトキシ)-3-メチル-フェニル]-2-オキソ-アセタート)
LC/MS: QC_3_MIN: Rt=1.865分。
(エチル2-[2,6-ビス(メトキシメトキシ)-3-メチル-フェニル]プロプ-2-エノアート)
LC/MS: QC_3_MIN: Rt=1.930分。
(エチル1-[2,6-ビス(メトキシメトキシ)-3-メチル-フェニル]シクロプロパンカルボキシラート)
LC/MS: QC_3_MIN: Rt=2.028分。
(2-[1-(ヒドロキシメチル)シクロプロピル]-3-(メトキシメトキシ)-6-メチル-フェノール)
LC/MS: QC_3_MIN: Rt=1.690分; 239 [M+H]+。
(4-(メトキシメトキシ)-7-メチル-スピロ[2H-ベンゾフラン-3,1'-シクロプロパン])
LC/MS: QC_3_MIN: Rt=2.024分; 221 [M+H]+。
(7-メチルスピロ[2H-ベンゾフラン-3,1'-シクロプロパン]-4-オール)
(2-(7-メチルスピロ[2H-ベンゾフラン-3,1'-シクロプロパン]-4-イル)オキシ-5-ニトロ-ピリジン)
LC/MS: QC_3_MIN: Rt=2.138分; 299 [M+H]+。
(6-(7-メチルスピロ[2H-ベンゾフラン-3,1'-シクロプロパン]-4-イル)オキシピリジン-3-アミン)
LC/MS: QC_3_MIN: Rt=1.740分; 269 [M+H]+。
(tert-ブチルN-[(1R)-1-[[6-(7-メチルスピロ[2H-ベンゾフラン-3,1'-シクロプロパン]-4-イル)オキシ-3-ピリジル]カルバモイル]プロピル]カルバマート)
LC/MS: QC_3_MIN: Rt=2.190分; 454 [M+H]+。
((2R)-2-アミノ-N-[6-(7-メチルスピロ[2H-ベンゾフラン-3,1'-シクロプロパン]-4-イル)オキシ-3-ピリジル]ブタンアミド)
LC/MS: QC_3_MIN: Rt=1.792分; 354 [M+H]+。
(2-(7-メチルスピロ[2H-ベンゾフラン-3,1'-シクロプロパン]-4-イル)オキシ-5-ニトロ-ピリミジン)
LC/MS: QC_3_MIN: Rt=2.007分; 300 [M+H]+。
(2-(7-メチルスピロ[2H-ベンゾフラン-3,1'-シクロプロパン]-4-イル)オキシピリミジン-5-アミン)
LC/MS: QC_3_MIN: Rt=1.746分; 270 [M+H]+。
(tert-ブチルN-[(1R)-1-[[2-(7-メチルスピロ[2H-ベンゾフラン-3,1'-シクロプロパン]-4-イル)オキシピリミジン-5-イル]カルバモイル]プロピル]カルバマート)
LC/MS: QC_3_MIN: Rt=2.109分; 455 [M+H]+。
((2R)-2-アミノ-N-[2-(7-メチルスピロ[2H-ベンゾフラン-3,1'-シクロプロパン]-4-イル)オキシピリミジン-5-イル]ブタンアミド)
LC/MS: QC_3_MIN: Rt=1.688分; 355 [M+H]+。
((5R)-3-(2-クロロピリミジン-5-イル)-5-エチル-5-メチル-イミダゾリジン-2,4-ジオン)
LC/MS: QC_3_MIN: Rt=1.341分; 255 [M+H]+。
(3-(2-クロロピリミジン-5-イル)-5,5-ジメチル-イミダゾリジン-2,4-ジオン)
LC/MS: QC_3_MIN: Rt=1.062分; 241 [M+H]+。
([(3,3-ジメチル-2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-4-イル)オキシ][トリス(1-メチルエチル)]シラン)
([(7-ブロモ-3,3-ジメチル-2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-4-イル)オキシ][トリス(1-メチルエチル)]シラン)
(トリス(1-メチルエチル)[(3,3,7-トリメチル-2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-4-イル)オキシ]シラン)
(3,3,7-トリメチル-2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-4-オール)
(5-ニトロ-2-[(3,3,7-トリメチル-2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-4-イル)オキシ]ピリジン)
(6-[(3,3,7-トリメチル-2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-4-イル)オキシ]-3-ピリジンアミン)
(1,1-ジメチルエチル{(1R)-1-[({6-[(3,3,7-トリメチル-2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-4-イル)オキシ]-3-ピリジニル}アミノ)カルボニル]プロピル}カルバマート)
((2R)-2-アミノ-N-{6-[(3,3,7-トリメチル-2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-4-イル)オキシ]-3-ピリジニル}ブタンアミド)
(5-ニトロ-2-[(3,3,7-トリメチル-2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-4-イル)オキシ]ピリミジン)
(2-[(3,3,7-トリメチル-2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-4-イル)オキシ]-5-ピリミジンアミン)
MS_2 (ESI): 272 [M+H]+。
(1,1-ジメチルエチル{(1R)-1-[({2-[(3,3,7-トリメチル-2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-4-イル)オキシ]-5-ピリミジニル}アミノ)カルボニル]プロピル}カルバマート)
MS_2 (ESI):457 [M+H]+。
((2,2-ジフルオロ-1,3-ベンゾジオキソール-4-イル)ボロン酸)
((2,2-ジフルオロ-7-メチル-1,3-ベンゾジオキソール-4-イル)ボロン酸)
(2,2-ジフルオロ-7-メチル-1,3-ベンゾジオキソール-4-オール)
(2-ブロモ-3-ヒドロキシフェニルアセタート)
UPLC_B: 0.41分、229 [M-H]-。
(2-ブロモ-3-[(2-メチル-2-プロペン-1-イル)オキシ]フェニルアセタート)
(3,3-ジメチル-2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-4-イルアセタート)
3,3-ジメチル-2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-4-イルアセタート(中間体40、1.290 g)のメタノール(50 ml)溶液に、水酸化ナトリウム(0.375 g、9.38 mmol)の水(25.00 ml)溶液を加えた。該反応混合物を室温で30分間攪拌した。次いで、該混合物を5% HClでpHが5になるまで酸性化し、酢酸エチル(3回、50 ml)で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、蒸発させた。25g-SNAPカラム及び溶離液として100/0から80/20のシクロヘキサン/酢酸エチルを使用するシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィーにより、残渣を精製すると、標記化合物を白色固体(855 mg)として与えた。
UPLC-MS: 0.65分、165 [M+H]+。
((5R)-5-エチル-5-メチル-3-[2-(7-メチルスピロ[2H-ベンゾフラン-3,1'-シクロプロパン]-4-イル)オキシピリミジン-5-イル]イミダゾリジン-2,4-ジオン)
(5,5-ジメチル-3-[2-(7-メチルスピロ[2H-ベンゾフラン-3,1'-シクロプロパン]-4-イル)オキシピリミジン-5-イル]イミダゾリジン-2,4-ジオン)
((5R)-5-エチル-3-[2-(7-メチルスピロ[2H-ベンゾフラン-3,1'-シクロプロパン]-4-イル)オキシピリミジン-5-イル]イミダゾリジン-2,4-ジオン)
((5R)-5-エチル-3-[6-(7-メチルスピロ[2H-ベンゾフラン-3,1'-シクロプロパン]-4-イル)オキシ-3-ピリジル]イミダゾリジン-2,4-ジオン)
((5R)-5-エチル-3-{6-[(3,3,7-トリメチル-2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-4-イル)オキシ]-3-ピリジニル}-2,4-イミダゾリジンジオン)
((5R)-5-エチル-3-{2-[(3,3,7-トリメチル-2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-4-イル)オキシ]-5-ピリミジニル}-2,4-イミダゾリジンジオン)
((5R)-5-エチル-5-メチル-3-[6-(7-メチルスピロ[2H-ベンゾフラン-3,1'-シクロプロパン]-4-イル)オキシ-3-ピリジル]イミダゾリジン-2,4-ジオン)
(5,5-ジメチル-3-[6-(7-メチルスピロ[2H-ベンゾフラン-3,1'-シクロプロパン]-4-イル)オキシ-3-ピリジル]イミダゾリジン-2,4-ジオン)
(参考実施例RE1)
((5R)-5-エチル-3-(6-{[4-メチル-3-(メチルオキシ)フェニル]オキシ}-3-ピリジニル)-2,4-イミダゾリジンジオン)
本発明の化合物の電位開口型カリウムチャネルサブタイプKv3.2又はKv3.1を調節する能力を、以下のアッセイを利用して決定できる。類似の方法を利用して、本発明の化合物が、Kv3.3及びKv3.4を含む他のチャネルサブタイプを調節する能力を調査できる。
(細胞生物学)
ヒトKv3.2チャネル(hKv3.2)に対する化合物の効果を評価するために、hKv3.2を発現している安定な細胞系を、チャイニーズハムスター卵巣(CHO)-K1細胞をpCIH5-hKv3.2ベクターにより形質移入して作成した。細胞は、10%ウシ胎児血清、1×非必須アミノ酸(Invitrogen社製)、及び500μg/mlのハイグロマイシン-B(Invitrogen社製)を補ったDMEM/F12培地に培養した。空気中5%のCO2を含む加湿環境中37℃で、細胞を増殖及び維持した。
実験の日に、細胞をインキュベーターから除き、培地を除いた。細胞を、カルシウム及びマグネシウムを含まない5 mlのDulbeccoのPBS(DPBS)により洗浄して、3 mlのVersene(Invitrogen社製、イタリア)の添加により脱着し、それに続いて37℃で5分間短時間のインキュベートをした。フラスコを軽くたたいて細胞を除去し、カルシウム及びマグネシウムを含む10 mlのDPBSを加えて、細胞懸濁液を調製した。次いで、細胞懸濁液を15 mlの遠心分離管に入れ、1200 rpmで2分間遠心分離した。遠心分離の後、上清を除き、細胞のペレットを5mlのピペットを使用してカルシウム及びマグネシウムを含む4 mlのDPBSに再懸濁させ、ペレットを粉砕した。次いで、細胞懸濁液体積を補正して、アッセイのために1mlあたりおよそ300万の細胞の細胞濃度を与えた。
細胞に加えた溶液は全て、事前に37℃に温めた。
実験は、室温で、PatchPlate(商標)PPCを用いたIonWorks Quattro(商標)平面アレイ電気生理学技術(Molecular Devices Corp.社製)を使用して実施した。刺激プロトコル及びデータ取得は、マイクロコンピューター(Dell Pentium 4)を使用して実施した。平面電極ホール抵抗(planar electrode hole resistances)(Rp)は、各ウエルの間に10mVの電圧ステップを印加して決定した。これらの測定は、細胞添加前に実施した。細胞添加及びシール形成の後、-80 mVから-70 mVの電圧ステップを160 ms印加することにより、シール試験を実施した。この後、アムホテリシン-B溶液を、電極の細胞内面に加えて、細胞内へのアクセスを得た。細胞を-70mVに維持した。50 msの過分極(10 mV)プレパルスを印加してリーク電流を誘発し、それに続いて試験パルスの前に保持電位での20 msの期間をおくことにより、リーク減算を全ての実験において実施した。-70 mVの保持電位から、-15 mVへの第1の試験パルスを100 ms印加し、さらに-70 mVでさらに100 msの後、40 mVへの第2のパルスを50 ms印加した。次いで、細胞を-100 mVでさらに100 ms維持し、次いで、-100 mVから40 mVへの電圧ランプを200 msにわたり印加した。試験パルスプロコトルは、被験化合物の非存在下(先読み)及び存在下(後読み)で実施できる。先読みと後読みとは、化合物の添加とそれに続く3分のインキュベーションにより分けることができる。
細胞内液は下記を含んでいた(mM):グルコン酸カリウム100、KCl 54、MgCl2 3.2、HEPES 5、KOHによりpH 7.3に調整。アムホテリシン-B溶液を、50 mg/mlのDMSO中のストック溶液として調製し、細胞内液で0.1 mg/mlの最終使用濃度に希釈した。外液は、Dulbeccoのリン酸緩衝食塩水(DPBS)であり、下記を含んでいた(mM):CaCl2 0.90、KCl 2.67、KH2PO4 1.47、MgCl.6H2O 0.493、NaCl 136.9、Na3PO4 8.06、pHは7.4。
記録を、化合物の非存在下でのシール抵抗(>20MΩ)とピーク電流振幅(>500pA、40 mVの電圧ステップで)の両方を使用して分析及びフィルター処理し、不適切な細胞をさらなる分析から除いた。-15mV電圧ステップで測定された薬物添加前と添加後の一対比較を利用して、各化合物の正の調節効果を決定した。Kv3チャネルにより媒介される外向き電流を、-15mV電圧パルスの最後の10msにわたる電流の平均強度から、-15mVステップの直前の10ms期間にわたる-70mVでの平均ベースライン電流を引いて決定して測定した。次いで、被験化合物を加えた後のこれらのKv3チャネル電流を、化合物を加える前に記録した電流と比較した。データは、参考化合物(50マイクロMのN-シクロヘキシル-N-[(7,8-ジメチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-3-キノリニル)メチル]-N'-フェニルウレア)の最大効果及びビヒクル対照(0.5% DMSO)の効果に対して標準化した。標準化したデータを、ActivityBase又はExcelソフトウェアを使って分析した。参考化合物により生み出される最大増加の50%電流を増やすのに要する化合物の濃度(EC50)は、ActivityBase又はXL-fitソフトウェアにより4パラメータロジスティック関数を利用して、濃度-反応データのフィッティングにより決定した。
N-シクロヘキシル-N-[(7,8-ジメチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-3-キノリニル)メチル]-N'-フェニルウレアは、ASINEX社から入手した(登録番号:552311-06-5)。
Y=(Y0-Ymax)*exp(-K*X)+Ymax
式中、
Y0は、脱分極電圧パルスの開始時の電流値であり;
Ymaxはプラトー電流であり;
Kは速度定数であり、かつTauactは、活性化時定数であり、Kの逆数である。
活性化の時定数(Tauact)を、実施例の全化合物について決定した。図1は、2つの化合物のデータを示す。表1は、このように分析した実施例の全てのTauactデータを与える。
(マウスの精神刺激薬誘発性多動性)
(実験準備)
雄のCD-1マウス(25〜35g)は、イタリアのCharles River社により供給された。動物を、12時間明暗周期(6時に照明をつける)で、飼料(標準的な齧歯類の飼料)及び水を自由に食べさせて群飼育した。全ての場合で、到着から試験まで少なくとも5日間が認められた。
(実験プロトコル)
動物に、適切な投与量、経路、及び前治療時間で被験化合物を投与し、ホームケージに戻した。試験は、住居に使用しているのとは別な部屋で行った。マウスを被験化合物により処理し、穴の開いた蓋で覆ったPerspexボックス(長さ20.5 cm、幅20.5 cm、高さ34 cm)に個別に置いた。外回りの壁の周囲に、赤外線モニタリングセンサーを配置した(水平センサー)。2つの追加のセンサーを、床から2.5cm上で対向する面に配置した(垂直センサー)。VersaMax System (Accuscan Instruments社製、オハイオ州、コロンバス)を利用して、データを収集・分析し、前記システムは情報をコンピューターに送った。試験場への30分の馴化後、マウスに、アンフェタミン(2mg/kg)を10mL/kgで腹腔内(i.p.)投与して処理し、その後の試験場内の自発運動量をさらに60分にわたり評価した。水平面での自発運動量を、60分間の試験期間にわたる試験場内の各マウスによる水平センサーの遮断の回数から決定した。
投与量は全て塩基として計算した。クロザピンを蒸留水に溶解させ、3mg/kgで腹腔内(i.p.)に10mL/kgで投薬した。実施例4(3、10、又は30 mg/kg)又はビヒクル(滅菌水中Captisol 20% + Tween 80 0.1%及びHPMC 0.5%)を、腹腔内に10mL/kgで投与した。クロザピンと実施例4は両方とも、動物を試験場に配置する直前(アンフェタミン投与の30分前)に投薬した。
行動測定(試験薬剤の投与後90分)の最後で試験マウス(n=3)のサブセットから血液試料を採取し、アセトニトリルによるタンパク質沈殿と、それに続く最適化分析法によるHPLC-MS/MS分析に基づく方法を利用して試験した。血液及び脳中の分析物の安定性が未知であるため、較正標準(CS)及び品質管理試料(QC)を投薬の日に調製し、試験試料と共に保存した。試験試料、CS、QC、及びブランクに、内部標準(IS)としてロリプラムを加えた。試験試料を、CS、QC、及びブランク試料と共に別個のバッチで分析した。
アンフェタミンは、単独で、総自発運動量を大きく有意に増加させた。実施例4の10mg/kgでの腹腔内投与は、アンフェタミンにより生じた総自発運動量の増加を有意に低減した。実施例4の腹腔内30mg/kgのより高い腹腔内投与量は、陽性対照であるクロザピン(3mg/kg腹腔内)に類似して、アンフェタミンにより誘発された自発運動量の増加をさらに低減した。データを表1にまとめる。
表1:マウスのアンフェタミン誘発性自発運動量亢進に対する実施例4の効果。実施例4を、アンフェタミン(2mg/kg腹腔内)の30分前に腹腔内投与した。クロザピンを、アンフェタミンの(2mg/kg腹腔内)30分前に腹腔内投与した。アンフェタミン投与の直後に開始して60分間にわたり自発運動量を評価した。データを平均±semとして表す。データを、一元分散分析(ANOVA)で処理し、それに続いてダネットの検定で処理した(***p<0.001、* p<0.05、アンフェタミン処理のみに対して)。試験薬投与の90分後、実験終了時に3匹のマウスのサブセットから血中濃度を決定した。示されるデータは、平均血中濃度及び範囲である(n.d.=測定されず)。
これらの結果は、実施例4が、精神刺激薬アンフェタミンにより誘発される多動性を予防できることを示す。そのため、実施例4並びにKv3.1及び/又はKv3.2チャネルを正に調節する他の化合物は、生物学的実施例1に記載されたアッセイから観察できるとおり、チャネルゲーティングキネティクス(channels gating kinetics)に対する効果の非存在下で、双極性躁病などの多動性、又は薬物依存、注意欠乏多動性障害(ADHD)、若しくは統合失調症に起こりうるドーパミン系の混乱に関連する疾患の治療において有用になり得る。
Claims (24)
- 式(I)の化合物又はその医薬として許容し得る塩及び/若しくは溶媒和物:
Wは、CRaRb又はOであり;
WがCRaRbである場合、ZはCH2であり;
WがOである場合、ZはCF2であり;
Ra及びRbはCH3であるか、又は共にC3スピロシクロアルキルを形成し;
式中、WがCRaRbであり、ZがCH2であり、Ra及びRbがCH3である場合:
環Aは:
環Bは:
又は
環Aは:
環Bは:
式中、WがCRaRbであり、ZがCH2であり、Ra及びRbが共にC3スピロシクロアルキルを形成する場合:
環Aは:
環Bは:
式中、WがOであり、ZがCF2である場合:
環Aは:
環Bは
- 次式である、請求項1記載の化合物:
Wは、CRaRb又はOであり;
WがCRaRbである場合、ZはCH2であり;
WがOである場合、ZはCF2であり;
Ra及びRbはCH3であるか、又は共にC3スピロシクロアルキルを形成し;
式中、WがCRaRbであり、ZがCH2であり、Ra及びRbがCH3である場合:
環Aは:
環Bは:
又は
環Aは:
環Bは:
式中、WがCRaRbであり、ZがCH2であり、Ra及びRbが共にC3スピロシクロアルキルを形成する場合:
環Aは:
環Bは:
式中、WがOであり、ZがCF2である場合:
環Aは:
環Bは:
- 医薬品として使用するための、請求項1〜15のいずれか一項記載の化合物。
- 聴覚障害、統合失調症、双極性障害、てんかん、又は睡眠障害の予防又は治療に使用するための、請求項16記載の化合物。
- 難聴又は耳鳴りの予防又は治療に使用するための、請求項17記載の化合物。
- 医薬として活性のあるさらなる薬剤と共に使用するための、請求項16〜18のいずれか一項記載の化合物。
- 請求項1〜15のいずれか一項記載の化合物を対象に投与することによる、聴覚障害、統合失調症、双極性障害、てんかん、又は睡眠障害の予防又は治療の方法。
- 聴覚障害、統合失調症、双極性障害、てんかん、又は睡眠障害の予防又は治療のための医薬の製造における、請求項1〜15のいずれか一項記載の化合物の使用。
- 請求項1〜15のいずれか一項記載の化合物及び医薬として許容し得る担体又は賦形剤を含む医薬組成物。
Applications Claiming Priority (3)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
PCT/GB2011/052414 WO2012076877A1 (en) | 2010-12-06 | 2011-12-06 | Hydantoin derivatives useful as kv3 inhibitors |
GBPCT/GB2011/052414 | 2011-12-06 | ||
PCT/GB2012/053045 WO2013083994A1 (en) | 2011-12-06 | 2012-12-06 | Hydantoin derivatives useful as kv3 inhibitors |
Publications (3)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JP2015502951A true JP2015502951A (ja) | 2015-01-29 |
JP2015502951A5 JP2015502951A5 (ja) | 2016-04-14 |
JP5985651B2 JP5985651B2 (ja) | 2016-09-06 |
Family
ID=47429936
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2014545355A Active JP5985651B2 (ja) | 2011-12-06 | 2012-12-06 | Kv3阻害剤として有用なヒダントイン誘導体 |
Country Status (14)
Country | Link |
---|---|
EP (1) | EP2788339B1 (ja) |
JP (1) | JP5985651B2 (ja) |
KR (1) | KR20140098850A (ja) |
CN (1) | CN103974944B (ja) |
AU (1) | AU2012349847B2 (ja) |
CA (1) | CA2856654C (ja) |
DK (1) | DK2788339T3 (ja) |
ES (1) | ES2576628T3 (ja) |
HK (1) | HK1203072A1 (ja) |
IL (2) | IL232612B (ja) |
IN (1) | IN2014CN04014A (ja) |
MX (1) | MX356813B (ja) |
PL (1) | PL2788339T3 (ja) |
WO (1) | WO2013083994A1 (ja) |
Families Citing this family (13)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
BR112013031402A2 (pt) | 2011-06-07 | 2017-06-27 | Autifony Therapeutics Ltd | derivados de hidantoína como inibidores de kv3 |
WO2013175215A1 (en) | 2012-05-22 | 2013-11-28 | Autifony Therapeutics Limited | Triazoles as kv3 inhibitors |
US9669030B2 (en) | 2012-05-22 | 2017-06-06 | Autifony Therapeutics Limited | Hydantoin derivatives as Kv3 inhibitors |
WO2013182851A1 (en) * | 2012-06-06 | 2013-12-12 | Autifony Therapeutics Limited | Prophylaxis or treatment of diseases where a modulator of kv3.3 channels is required |
GB201521751D0 (en) * | 2015-12-10 | 2016-01-27 | Autifony Therapeutics Ltd | Novel uses |
GB201613163D0 (en) | 2016-07-29 | 2016-09-14 | Autifony Therapeutics Ltd | Novel compounds |
WO2018220762A1 (ja) * | 2017-05-31 | 2018-12-06 | 大塚製薬株式会社 | ピリミジン化合物 |
CA3110251A1 (en) | 2018-09-21 | 2019-11-28 | Bionomics Limited | Substituted-pyridinyl compounds and uses thereof |
BR112021006940A2 (pt) * | 2018-10-16 | 2021-07-13 | Autifony Therapeutics Limited | compostos |
CN115066424A (zh) * | 2020-02-06 | 2022-09-16 | 奥蒂福尼疗法有限公司 | Kv3调节剂 |
KR20240046748A (ko) | 2021-08-10 | 2024-04-09 | 오티포니 세라피틱스 리미티드 | 칼륨 채널 조절제 |
WO2024121552A1 (en) | 2022-12-06 | 2024-06-13 | Autifony Therapeutics Limited | Compounds for the treatment of centra nervous system disorders |
CN117448440A (zh) * | 2023-10-23 | 2024-01-26 | 中国人民解放军空军军医大学 | Kv3在制备诊断或治疗创伤后应激障碍异常恐惧记忆消退产品中的应用 |
Citations (5)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2010072598A1 (en) * | 2008-12-22 | 2010-07-01 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Heterocyclic antiviral compounds |
WO2011069951A1 (en) * | 2009-12-11 | 2011-06-16 | Glaxo Group Limited | Imidazolidinedione derivatives |
WO2011073114A1 (en) * | 2009-12-14 | 2011-06-23 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Heterocyclic antiviral compounds |
JP2013544873A (ja) * | 2010-12-06 | 2013-12-19 | アウトイフオンイ トヘラペウトイクス リミテッド | Kv3阻害剤として有用なヒダントイン誘導体 |
JP2014516073A (ja) * | 2011-06-07 | 2014-07-07 | アウトイフオンイ トヘラペウトイクス リミテッド | Kv3阻害剤としてのヒダントイン誘導体 |
Family Cites Families (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US4675403A (en) * | 1985-10-16 | 1987-06-23 | American Home Products Corporation | 3-Aminoalkyl derivatives of 5,5-disubstituted hydantoins with psychotropic activity |
DK123493D0 (da) * | 1993-11-01 | 1993-11-01 | Lundbeck & Co As H | Compounds |
-
2012
- 2012-12-06 PL PL12806092.8T patent/PL2788339T3/pl unknown
- 2012-12-06 ES ES12806092.8T patent/ES2576628T3/es active Active
- 2012-12-06 JP JP2014545355A patent/JP5985651B2/ja active Active
- 2012-12-06 MX MX2014006753A patent/MX356813B/es active IP Right Grant
- 2012-12-06 KR KR1020147018643A patent/KR20140098850A/ko not_active Application Discontinuation
- 2012-12-06 EP EP12806092.8A patent/EP2788339B1/en active Active
- 2012-12-06 AU AU2012349847A patent/AU2012349847B2/en active Active
- 2012-12-06 WO PCT/GB2012/053045 patent/WO2013083994A1/en active Application Filing
- 2012-12-06 IN IN4014CHN2014 patent/IN2014CN04014A/en unknown
- 2012-12-06 CN CN201280059633.9A patent/CN103974944B/zh active Active
- 2012-12-06 CA CA2856654A patent/CA2856654C/en active Active
- 2012-12-06 DK DK12806092.8T patent/DK2788339T3/en active
-
2014
- 2014-05-14 IL IL232612A patent/IL232612B/en active IP Right Grant
-
2015
- 2015-04-13 HK HK15103579.6A patent/HK1203072A1/zh unknown
-
2018
- 2018-04-15 IL IL258704A patent/IL258704B/en active IP Right Grant
Patent Citations (5)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2010072598A1 (en) * | 2008-12-22 | 2010-07-01 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Heterocyclic antiviral compounds |
WO2011069951A1 (en) * | 2009-12-11 | 2011-06-16 | Glaxo Group Limited | Imidazolidinedione derivatives |
WO2011073114A1 (en) * | 2009-12-14 | 2011-06-23 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Heterocyclic antiviral compounds |
JP2013544873A (ja) * | 2010-12-06 | 2013-12-19 | アウトイフオンイ トヘラペウトイクス リミテッド | Kv3阻害剤として有用なヒダントイン誘導体 |
JP2014516073A (ja) * | 2011-06-07 | 2014-07-07 | アウトイフオンイ トヘラペウトイクス リミテッド | Kv3阻害剤としてのヒダントイン誘導体 |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
IN2014CN04014A (ja) | 2015-07-10 |
EP2788339A1 (en) | 2014-10-15 |
WO2013083994A1 (en) | 2013-06-13 |
MX356813B (es) | 2018-06-13 |
HK1203072A1 (zh) | 2015-10-16 |
PL2788339T3 (pl) | 2016-09-30 |
CA2856654A1 (en) | 2013-06-13 |
IL258704B (en) | 2019-05-30 |
CN103974944B (zh) | 2016-11-02 |
AU2012349847A1 (en) | 2014-06-26 |
KR20140098850A (ko) | 2014-08-08 |
IL258704A (en) | 2018-06-28 |
ES2576628T3 (es) | 2016-07-08 |
DK2788339T3 (en) | 2016-05-23 |
IL232612B (en) | 2018-07-31 |
JP5985651B2 (ja) | 2016-09-06 |
MX2014006753A (es) | 2014-10-15 |
AU2012349847B2 (en) | 2017-02-16 |
CA2856654C (en) | 2020-03-31 |
CN103974944A (zh) | 2014-08-06 |
IL232612A0 (en) | 2014-06-30 |
EP2788339B1 (en) | 2016-03-09 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
US11541052B2 (en) | Compounds | |
JP5985651B2 (ja) | Kv3阻害剤として有用なヒダントイン誘導体 | |
JP6008953B2 (ja) | Kv3阻害剤としてのヒダントイン誘導体 | |
JP5788404B2 (ja) | イミダゾリジンジオン誘導体 | |
JP6240667B2 (ja) | Kv3阻害剤としてのトリアゾール | |
JP2019502696A (ja) | Kv3チャネルのヒダントインモジュレーター | |
BR112014013400B1 (pt) | Compostos derivados de hidantoína úteis como inibidores de kv3 e seus usos na profilaxia ou tratamento de distúrbios auditivos e esquizofrenia ou no tratamento de síndrome do x frágil |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20151204 |
|
A621 | Written request for application examination |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621 Effective date: 20151204 |
|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20160225 |
|
A871 | Explanation of circumstances concerning accelerated examination |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A871 Effective date: 20160225 |
|
A977 | Report on retrieval |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A971007 Effective date: 20160707 |
|
TRDD | Decision of grant or rejection written | ||
A975 | Report on accelerated examination |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A971005 Effective date: 20160708 |
|
A01 | Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01 Effective date: 20160712 |
|
A61 | First payment of annual fees (during grant procedure) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A61 Effective date: 20160803 |
|
R150 | Certificate of patent or registration of utility model |
Ref document number: 5985651 Country of ref document: JP Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |