MX2014006753A - Derivados de hidantoina utiles como inhibidores de kv3. - Google Patents

Derivados de hidantoina utiles como inhibidores de kv3.

Info

Publication number
MX2014006753A
MX2014006753A MX2014006753A MX2014006753A MX2014006753A MX 2014006753 A MX2014006753 A MX 2014006753A MX 2014006753 A MX2014006753 A MX 2014006753A MX 2014006753 A MX2014006753 A MX 2014006753A MX 2014006753 A MX2014006753 A MX 2014006753A
Authority
MX
Mexico
Prior art keywords
benzofuran
disorder
compound
mmol
methyl
Prior art date
Application number
MX2014006753A
Other languages
English (en)
Other versions
MX356813B (es
Inventor
Giuseppe Alvaro
Agostino Marasco
Original Assignee
Autifony Therapeuticts Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from PCT/GB2011/052414 external-priority patent/WO2012076877A1/en
Application filed by Autifony Therapeuticts Ltd filed Critical Autifony Therapeuticts Ltd
Publication of MX2014006753A publication Critical patent/MX2014006753A/es
Publication of MX356813B publication Critical patent/MX356813B/es

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/14—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing three or more hetero rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/16—Otologicals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D307/34—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D307/38—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D307/52—Radicals substituted by nitrogen atoms not forming part of a nitro radical
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/77—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D307/78—Benzo [b] furans; Hydrogenated benzo [b] furans
    • C07D307/79—Benzo [b] furans; Hydrogenated benzo [b] furans with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/94—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom spiro-condensed with carbocyclic rings or ring systems, e.g. griseofulvins
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D317/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D317/08—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3
    • C07D317/44—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D317/46—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with one six-membered ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links

Landscapes

  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Anesthesiology (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Compounds That Contain Two Or More Ring Oxygen Atoms (AREA)
  • Furan Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)

Abstract

La invención proporciona compuestos de fórmula (I): (ver Fórmula) dichos compuestos son moduladores de canales Kv3 y de uso en la profilaxis o tratamiento de trastornos relacionados.

Description

DERIVADOS DE HIDANTOINA ÚTILES COMO INHIBIDORES DE KV3 CAMPO TÉCNICO Esta invención se relaciona a compuestos novedosos, composiciones farmacéuticas que los contienen y a su uso en terapia, en particular en la profilaxis o tratamiento de trastornos de la audición, incluyendo pérdida auditiva y zumbido, así como esquizofrenia, trastorno bipolar, epilepsia y trastornos del sueño.
ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN La familia del canal del potasio de compuerta de voltaje Kv3 incluye a cuatro miembros, Kv3.1 , Kv3.2, Kv3.3, y Kv3.4. Los genes para cada uno de estos subtipos pueden generar múltiples isoformas por empalme alternado, produciendo versiones con dominios diferentes de C-terminal. A la fecha se han identificado trece isoformas en mamíferos, pero las corrientes expresadas por estas variantes parecen ser similares (Rudy and McBain, 2001, Trends in Neurosciences 24, 517-526). Los canales de Kv3 son activados por despolarización de la membrana de plasma a voltajes más positivos que -20mV; además, los canales se desactivan rápidamente con la repolarización de la membrana. Estas propiedades biofísicas aseguran que los canales se abran hacia el pico de la fase de despolarización del potencial neuronal de acción para iniciar la repolarización. La terminación rápida del potencial de acción mediado por los canales Kv3 permite a la neurona recuperarse más instantáneamente para alcanzar los potenciales de membrana sub-umbrales a partir de los cuales potenciales de acción adicionales pueden ser activados. Como resultado, la presencia de canales Kv3 en ciertas neuronas contribuye a su capacidad de dar corriente a altas frencuencias (Rudy and McBain, 2001 , Trends in Neurosci. 24 517-526). Los subtipos Kv3.1-3 son predominantes en el CNS (por sus siglas en inglés), mientras que los canales Kv3.4 son encontrados predominantemente en el músculo esquelético y las neuronas simpáticas (Weiser et al., 1994, J. Neurosci. 14 949-972). Los subtipos del canal Kv3.1-3 son expresados diferencialmente por subclase de interneuronas en áreas del cerebro cortical e hipotalámica (por ejemplo Chow et al., 1999, J. Neurosci. 19, 9332-9345; Martina et al., 1998, J. Neurosci. 18, 8111-8125; McDonald y Mascagni, 2006, Neurosci. 138, 537-547, Chang et al., 2007, J. Comp. Neurol. 502, 953-972), en el tálamo (e.g. Kasten et al., 2007, J.Physiol. 584, 565-582), cerebelo (por ejemplo Sacco et al., 2006, Mol. Cell. Neurosci.33, 170-179), y núcleos auditivos del tronco encefálico (Li et al., 2001, J. Comp. Neurol. 437 196-218).
La caracterización de ratones en los que uno o más de los subtipos Kv3 han sido borrados, muestra que la ausencia de Kv3.1 ocasiona un aumento en la actividad locomotriz, una alteración en la actividad electroencefalográfica, y un patrón fragmentado del sueño (Joho et al., 1999, J.Neurophysiol. 82 1855-1864). La deleción de Kv3.2 lleva a una reducción en el umbral del ataque y la alteración de la actividad electroencefalográfica cortical (Lau et al., 2000, J.Neurosci. 20 9071-9085). La deleción de Kv3.3 está asociada con ataxia media y déficits motrices (Mc ahon et al., 2004, Eur. J.Neurosci. 19 3317-3327). Además, la reducción de mutaciones de función de los canales Kv3.3 en humanos se ha relacionado con tipo 13 de ataxia espinocerebelar (Waters et al., 2006, Nat. Genet. 38, 447-451). La doble deleción de Kv3.1 y Kv3.3 origina un fenotipo severo caracterizado por ataques espontáneos, ataxia y una sensibilidad incrementada a los efectos de etanol (Espinosa et al., 2001 , J.Neurosci. 21 , 6657-6665; Espinosa et al., 2008, J.Neurosci. 28 5570-5581).
La farmacología conocida de canales Kv3 es limitada. Se ha probado que el tetraetilamonio inhibe los canales a bajas concentraciones milimolares (Rudy and cBain, 2001 , Trends in Neurosci. 24, 517-526), y las toxinas de la sustancia depresora de sangre (BDS) de la anémona marina, Anemonia sulfata (Diochot et al., 1998, J. Biol. Chem. 273, 6744-6749), ha mostrado inhibir selectivamente los canales Kv3 con alta afinidad (Yeung et al., 2005, J.Neurosci. 25 8735-8745). Además de los compuestos que actúan directamente en canales Kv3, los agonistas de los receptores que activan la proteína cinasa A (PKA) y la proteína cinasa C (PKC) han demostrado modular las corrientes mediadas por Kv3 en áreas específicas del cerebro, llevando a una reducción en la capacidad de las neuronas para pasar corriente a alta frecuencia (Atzori et al., 2000, Nat. Neurosci. 3, 791-798; Song et al., 2005, Nat Neurosci. 8, 1335-1342); estos estudios sugieren que la PKA y la PKC pueden específicamente fosforilar canales Kv3 en una manera específica de neuronas, causando una reducción en las corrientes mediadas por Kv3.
El trastorno bipolar, la esquizofrenia, la ansiedad, y la epilepsia son trastornos graves del sistema nervioso central que han sido asociados con una disminución en la función de las interneuronas inhibitorias y transmisión del ácido butírico gama-amino (GABA, por sus siglas en inglés) (Reynolds et al., 2004, Neurotox. Res. 6, 57-61 ; Benes et al., 2008, PNAS, 105, 20935-20940; Brambilla et al., 2003, Mol. Psychiatry. 8, 721-37, 715; Aroniadou-Anderjaska et al., 2007, Amino Acids 32, 305-315; Ben-Ari, 2006, Crit. Rev. Neurobiol. 18 135-144). Las células en cesta positivas de parvalbúmina que expresan canales Kv3 en la corteza y el hipocampo juegan un papel clave a generar una inhibición de retroalimentación dentro de los circuitos locales (Markram et al., 2004, Nat. Rev. Neurosci. 5 793-807). Dada la dominancia relativa de la entrada sináptica excitante sobre la entrada inhibitoria a las neuronas piramidales glutamatérgicas en estos circuitos, el paso rápido de corriente de las interneuronas que suministran la entrada inhibitoria es esencial para asegurar una inhibición equilibrada. Además, la planeación precisa de la entrada inhibitoria es necesaria para sostener la sincronización de red, por ejemplo, en la generación de oscilaciones potenciales de campo de frecuencia gama que han sido asociadas con la función cognoscitiva (Fisahn et al., 2005, J.Physiol 562, 65-72; Engel et al., 2001, Nat. Rev. Neurosci. 2 704-716). En particular, una reducción en las oscilaciones gama ha sido observada en pacientes con esquizofrenia (Spencer et al., 2004, PNAS 101 , 17288- 7293). Por consiguiente, quizá se espere que los moduladores positivos de canales Kv3 aumenten las capacidades de dar corriente de grupos específicos de neuronas de paso rápido de corriente en el cerebro. Estos efectos pueden ser beneficiosos en trastornos asociados con la actividad anormal de estos grupos neuronales.
Además, los canales Kv3.2 han demostrado ser expresados por neuronas del núcleo supraquiasmático (SCN, por sus siglas en inglés) el principal marcapasos circadiano en el CNS (Schulz and Steimer, 2009, CNS Drugs 23 Suppl 2, 3-13).
La pérdida auditiva representa una epidemia que afecta aproximadamente 16% de la población en Europa y EEUU (Goldman and Holme, 2010, Drug Discovery Today 15, 253-255), con una prevalencia estimada de 250 millones de personas alrededor del mundo (B.Shield, 2006, EValuation of the Social y economic costs of hearing impariment. Un reporte para Escúchelo-AISBL: www.hear-it.org/multimedia/Hear_lt_Report_October_2006.pdf). Ya que la esperanza de vida continúa aumentando, así también lo hace el número de personas que sufren de trastornos de audición. Además, se cree que los de vida modernos pueden exacerbar este carga a medida que la generación más joven envejece. Las condiciones de la audición, incluyendo el zumbido tienen un efecto profundo en la calidad de la vida, causando aislamiento social, depresión, dificultades de trabajo y relaciones, baja auto-estima, y prejuicios.
Los canales iónicos de compuerta de voltaje de la familia Kv3 son expresados en niveles altos en los núcleos auditivos del tronco encefálico (Long Island et al., 2001 , J. Comp. Neurol. 437, 196-218) donde permiten el rápido paso de corriente de las neuronas que transmiten información auditiva de la cóclea a regiones más altas del cerebro. La pérdida de expresión de canal Kv3.1 en las neuronas auditivas centrales es observada en ratones con problemas de audición (von Hehn et al., 2004, J. Neurosci. 24, 1936-1940), además una disminución en la expresión Kv3.1 se puede relacionar con pérdida de audición en ratones de edad (Jung et al. 2005 Neurol. Res. 27, 436-440), y la pérdida de la función del canal Kv3 también puede seguir a la pérdida auditiva inducida por un trauma acústico (Pilati et al., Hear Res. 2012 Ene 283(1-2):98-106). Además, la plasticidad patológica de las redes auditivas del tallo encefálico probablemente contribuye a síntomas que son experimentados por muchas personas que sufren de la pérdida auditiva de tipos diferentes. Estudios recientes han mostrado que la regulación de la función del canal Kv3.1 y la expresión juegan un papel principal en el control de la excitabilidad auditiva neuronal (Kaczmarek et al., 2005, Hearing Res. 206, 133-145), lo que sugiere que este mecanismo podría ser responsable de algunos de los cambios plásticos que dan origen a zumbidos. Estos datos respaldan la hipótesis de que la modulación positiva de canales Kv3 en núcleos auditivos del tronco encefálico podría tener un beneficio terapéutico en pacientes que sufren de pérdida auditiva. Por último, el síndrome de Frágil-X y el autismo están frecuentemente relacionados con hipersensibilidad a entrada sensorial, incluidos los estímulos auditivos. Conclusiones recientes sugieren que la proteína codificada por el gen FMR-I, cuya mutación o ausencia ocasionan el síndrome de X Frágil, puede regular directamente la expresión de los canales Kv3.1 en los núcleos auditivos del tallo encefálico (Strumbos et al., 2010, J.Neuroscience, in press), sugiriendo que la falta de regulación de los canales Kv3.1 podría ocasionar hiperacusia en pacientes que sufren de X Frágil o de autismo. Por consiguiente, proponemos que los moduladores de moléculas pequeñas de los canales Kv3 en los núcleos auditivos del tallo encefálico podrían tener un beneficio en el tratamiento de trastornos del oído, incluyendo zumbido e hiperacusia auditiva asociada con el síndrome de X Frágil y autismo.
El tipo 13 de ataxia expinocerebelar (SCA13) es una enfermedad dominante autosómica humana causada por mutaciones en el gen KCNC3 que codifica el canal Kv3.3. Se ha demostrado que estas mutaciones causan una reducción en la función de los canales (Waters et al., 2006, Nat. Genet. 38, 447-451 ; inassian et al., 2012, J Physiol. 590.7 1599-1614). La coexpresión de Kv3.1 y Kv3.3 en muchas áreas del cerebro, incluido el cerebelo, sugiere cierta redundancia o capacidad de un subtipo para compensar la ausencia del otro, de hecho, el fenotipo los ratones que no expresan el doble Kv3.1/Kv3.3 es notablemente más severo que cualquiera de los dos individuales que no expresan (e.g. Espinosa et al., 2008, J.Neurosci. 28 5570-5581). Además, es posible que las proteínas Kv3.1 y Kv3.3 se ensamblen para formar canales heteroméricos en algunas neuronas. La capacidad de Kv3.1 para compensar una pérdida de función de Kv3.3 puede explicar por qué ciertas mutaciones en este último solo se relacionan con un inicio tardío de ataxia espinocerebelar en la vida adulta, en lugar desde el nacimiento (Minassian et al., 2012, J Physiol. 590.7 1599-1614). En consecuencia, los moduladores de moléculas pequeñas de Kv3.3 o Kv3.1 pueden ser benéficos en el tratamiento de ataxia espinocerebelar, en particular SCA13.
Las solicitudes de patente WO201 1/069951 y WO2012/076877 describen compuestos que son moduladores de Kv3.1 y Kv3.2 Además, el valor de tales compuestos se demuestra en modelos animales de ataque, hiperactividad, trastornos del sueño, psicosis, déficit cognitivo, trastorno de bipolaridad y trastornos auditivos.
Ahí radica una necesidad de identificar moduladores alternativos de Kv3.1 y Kv3.2, en particular, moduladores de Kv3.1 y Kv3.2, que pueden demostrar potencia incerementada in vivo, ciertos perfiles de selectividad del canal o parámetros farmacocinéticos que reduzcan la dosis necesaria para un efecto terapéutico in vivo. Para ciertas indicaciones terapéuticas, también existe una necesidad de identificar compuestos con un efecto modulador diferente en canales Kv3, por ejemplo, compuestos que después de la cinética de sincronización del canal o inactivación del canal y que se puedan comportar in vivo como moduladores negativos de los canales.
BREVE DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN La presente invención proporciona un compuesto de la fórmula (l) en donde: W es CRaRb o O; cuando W es CRaRbentonces Z es CH2; cuando W es O entonces Z es CF2; Ra y Rb son CH3 o si se consideran en conjunto, forman un espiro ciclo alquilo de C3; en donde, cuando W es CRaRb, Z es CH2 y Ra y Rb son CH3: o Anillo A es ; en donde, cuando W es CRaRb, Z es CH2 y Ra y Rb considerados en conjunto forman un espiro cicloalquilo de C3: en donde, cuando W es O y Z es CF2: Anillo A es: Un compuesto de fórmula (I) puede estar provisto en la forma de una sal y/o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo. En una modalidad de la invención un compuesto de fórmula (I) es proporcionado en forma de una sal farmacéuticamente aceptable.
Los compuestos de fórmula (I) se pueden usar como medicamentos, en particular, para la profilaxis o tratamiento de trastornos auditivos, incluida la pérdida de audición y zumbido, así como esquizofrenia, trastorno de bipolaridad, epilepsia y trastornos del sueño. Los compuestos de la fórmula (I) también se pueden usar como medicamentos para la profilaxis o tratamiento del deterioro de cognición o ataxia.
Además, allí se proporciona un método para la profilaxis o el tratamiento de trastornos de audición, incluyendo pérdida auditiva y zumbido, así como la esquizofrenia, trastorno bipolar, epilepsia y trastornos del sueño administrando a un sujeto un compuesto de fórmula (I). También se provee un método para la profilaxis o tratamiento del deterioro de cognición o ataxia al administrar a un sujeto un compuesto de fórmula (I).
Los compuestos de fórmula (I) pueden ser utilizados en la fabricación de un medicamento para la profilaxis o el tratamiento de trastornos de audición, incluyendo pérdida auditiva y zumbido, así como la esquizofrenia, trastorno bipolar, epilepsia y trastornos del sueño. Los compuestos de la fórmula (I) también se pueden usar en la fabricación de un medicamento para la profilaxis o tratamiento del deterioro de cognición o ataxia.
También se proveen composiciones farmacéuticas que contienen un compuesto de la fórmula (I) y un portador o excipiente farmacéuticamente aceptable.
DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN La presente invención proporciona compuestos de fórmula (I): en donde: W es CRaRb o O; cuando W es CRaRb entonces Z es CH2; cuando W es O entonces Z es CF2¡ Ra y Rb son CH3 o si se consideran en conjunto, forman un espiro ciclo alquilo de C3; en donde, cuando W es CRaRb, Z es CH2 y Ra y Rb son CH3: Anillo A es o Anillo A es: en donde, cuando W es CRaRb, Z es CH2 y Ra y Rb tomados en conjunto forman un espiro cicloalquilo de C3: Anillo A es: Anillo B es: en donde, c Anillo A es: o una sal y/o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo.
Los compuestos de fórmula (I) pueden estar opcionalmente provistos en la forma de una sal y/o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo. En una modalidad de la invención un compuesto de fórmula (I) es proporcionado en forma de una sal farmacéuticamente aceptable. En una segunda modalidad de la invención un compuesto de fórmula (I) es proporcionado en forma de un solvato farmacéuticamente aceptable. En una tercera modalidad de la invención un compuesto de fórmula (I) no está en forma de una sal ni solvato.
En otra modalidad de la invención el compuesto es seleccionado del grupo que consiste en: (5R)-5-etil-5-metil-3-[2-(7-metilespiro[2H-benzofuran-3, 1 '-ciclopropano]-4-il)oxipirimidin-5-N]imidazolidina-2,4-diona; (5R)-5-etil-5-metil-3-{2-[(3,3,7-trimetil-2,3-dihidro-1 -benzofuran-4-il)oxi]-5-pirimidinil}-2,4-imidazolidinadiona; (5R)-3-{2-[(2,2-difluoro-7-metil-1 ,3-benzodioxol-4-il)oxi]-5-pirimidinil}-5-etil-5-metil-2,4-irriidazolidinadiona; 5,5-dimetil-3-[2-(7-metilespiro[2H-benzofuran-3, 1 '-ciclopropano]-4-il)oxipirimidin-5-il]imidazolidina-2,4-diona; (5R)-5-etil-3-[2-(7-metilespiro[2H-benzofuran-3, 1 '-ciclopropano]-4-¡l)ox¡pirim¡din-5-il]imidazolid¡na-2,4-diona; (5R)-5-etil-3-[6-(7-metilespiro[2H-benzofuran-3, 1 '-ciclopropano]- 4- ¡l)oxi-3-pirid¡l]¡m¡dazolid¡na-2,4-diona; (5R)-5-et¡l-3-{6-[(3,3,7-trimetil-2,3-dihidro-1 -benzofuran-4-il)ox¡]-3-piridinil}-2,4-imidazolidinadiona; (SRí-S-etil-S^-tO.SJ-trimetil^.S-dihidro-l -benzofuran-4-il)oxi]- 5- pirimidinil}-2,4-imidazolidinadiona; (5R)-5-etil-5-metil-3-[6-(7-metilespiro[2H-benzofuran-3,1 '-ciclopropano]-4-il)oxi-3-piridil]imidazolidina-2,4-diona; S.S-dimetil-S-te^-metilespiro^H-benzofuran-S. I '-ciclopropano]-4-il)oxi-3-piridil]imidazolidina-2,4-diona; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
Para evitar dudas, las modalidades de cualquier característica de los compuestos de la invención pueden ser combinadaa con cualquier modalidad de otra característica de compuestos de la invención para crear una modalidad adicional.
Será apreciado que para uso en mediciona, las sales de los compuestos de fórmula (I) deben ser farmacéuticamente aceptables. Las sales farmacéuticamente aceptables convenientes serán aparentes para los expertos en la técnica. Las sales farmacéuticamente aceptables incluyen esas descritas por Berge, Bighley and Monkhouse J. Pharm. Sci. (1977) 66, pp 1-19. Tales sales farmacéuticamente aceptables incluyen sales ácidas de adición formadas con ácidos inorgánicos por ejemplo ácido clorhídrico, bromhídrico, sulfúrico, nítrico o fosfórico, y ácidos orgánicos por ejemplo succínico, maleico, acético, fumárico, cítrico, tartárico, benzoico, p-toluensulfónico, metanosulfónico o naftalensulfónico. Otras sales por ejemplo oxalatos o formatos, pueden ser utilizados, por ejemplo en el aislamiento de compuestos de fórmula (I) y están incluidos dentro del alcance de esta invención.
Ciertos compuestos de fórmula (I) pueden formar sales ácidas de adición con uno o más equivalentes del ácido. La invención presente incluye dentro de su alcance todas las formas posibles estequiométricas y no estequiométricas.
Los compuestos de fórmula (I) pueden ser preparados en la forma cristalina o no cristalina y, si es cristalina, puede estar solvatada opcionalmente, por ejemplo como el hidrato. Esta invención incluye dentro de su ámbito solvatos estequiométricos (por ejemplo hidratos) así como de los compuestos que contienen cantidades variables de solvente (por ejemplo, agua).
Será comprendido que la invención incluye derivados farmacéuticamente aceptables de compuestos de fórmula (I) y que éstos son incluidos dentro del alcance de la invención.
Como es utilizado en la presente "derivado farmacéuticamente aceptable" incluye cualquier éster o sal farmacéuticamente aceptable de tal éster de un compuesto de fórmula (I) que, con la administración al recipiente es capaz de proporcionar (directa o indirectamente) un compuesto de fórmula (I) o un metabolito o residuo activo del mismo.
Convenientemente, un profármaco farmacéuticamente aceptable se produce al funcionalizar el nitrógeno secundario de la hidantoina, por ejemplo, con un grupo "L" como se ilustra a continuación (en donde R representa dimetilo, metilo y etilo o etilo - véase la fórmula (I)): En una modalidad de la invención, un compuesto de la fórmula (I) está funcionalizado a través del nitrógeno secundario de la hidantoina con un grupo L, en donde L se selecciona de: a) -PO(OH)0" ·?+, en donde M+ es un contraión monovalente farmacéuticamente aceptable, b) -P0(0")2 ·2?+, c) -P0(0')2 *D2+, en donde D2+ es un contraión divalente farmacéuticamente aceptable, d) -CH(Rx)-PO(OH)0- ·?+, en donde Rx es hidrógeno o alquilo de Ci-3, e) -CH(Rx)-PO(0 )2 ·2?+, f) -CH(Rx)-PO(0 )2 «D2+ g) -S03--M+, h) -CH(Rx)-S03"'M+, y i) -CO-CHzCHr-CCvIvf.
Será comprendido que la invención presente abarca todos los isómeros de fórmula (I) y sus derivados farmacéuticamente aceptables, incluyendo todas las formas geométricas, tautoméricas y ópticas, y las mezclas de los mismos (por ejemplo mezclas racémicas). Cuando hay centros quirales en los compuestos de la fórmula (I), la presente invención incluye en su alcance, todos los posibles diaesteroisómeros, incluidas las mezclas de los mismos. Las formas isómeras diferentes pueden ser separadas o pueden ser resueltas una de la otra por métodos convencionales, o algún isómero dado puede ser obtenido por métodos de síntesis convencionales o por síntesis esteroespecíficas o asimétricas.
La presente invención también incluye compuestos isotópicamente etiquetados que son idénticos a los mencionados en la fórmula (I), pero por el hecho de que uno o más átomos son reemplazados por un átomo que tiene una masa atómica o un número de masa diferente de la masa atómica o número de masa encontrado de forma más común en la naturaleza. La persona experta en la técnica apreciará que en muchas circunstancias, la proporción de un átomo que tiene una masa atómica o número atómico que se encuentra de manera menos común en la naturaleza, también se puede aumentar (referido como "enriquecimiento isotópico"). Ejemplos de isótopos que se pueden incorporar en compuestos de la invención incluyen isótopos de hidrógeno, carbono, nitrógeno, oxígeno, flúor, yodo y cloro, tal como 3H, 11C, 14C, 18F, 123l o 125l. Otro isótopo de interés es 13C. Otro isótopo de interés es 2H (deuterio).
Los compuestos de la invención presente y sales farmacéuticamente aceptables de dichos compuestos que contienen los isótopos antes mencionados y/o otros isótopos de otros átomos están dentro del alcance de la invención presente. Los compuestos isotópicamente etiquetados de la presente invención, por ejemplo aquellos en los que se han incorporado isótopos radioactivos tales como 3H o 14C, son útiles en ensayos de distribución de fármaco y/o tejido de sustrato. Los isótopos tritiados, es decir 3H y carbono-14, es decir 14C, son particularmente preferidos por su facilidad de preparación y capacidad de detección. Los isótopos 11C y 18F son particularmente útiles en PET (tomografía por emisión de positrón).
Ya que los compuestos de fórmula (I) son pensados para el uso en composiciones farmacéuticas será entendido perfectamente que son cada uno proporcionado preferiblemente en la forma substancialmente pura, por ejemplo por lo menos 60% puro, más convenientemente por lo menos 75% puro y preferiblemente por lo menos 85%, especialmente por lo menos 98% puro (% están en una base de peso por peso). Las preparaciones impuras de los compuestos pueden ser utilizadas para preparar las formas más puras utilizadas en las composiciones farmacéuticas.
En general, los compuestos de fórmula (I) pueden ser formados según las técnicas orgánicas de síntesis conocidas por los expertos en este campo, así como por los métodos representativos expuestos abajo, ésos en los Ejemplos y modificaciones de los mismos.
Los compuestos de la fórmula (I), sales y solvatos de los mismos, se pueden preparar mediante los métodos generales descritos en WO2012/076877.
La invención presente proporciona compuestos de fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo para uso en terapia.
Los compuestos de la fórmula (I) o sus sales farmacéuticamente aceptables, se pueden usar para el tratamiento o profilaxis de una enfermedad o trastorno en donde se requiere un modulador de canales de Kv3.1 o Kv3.2 o Kv3.1 y Kv3.2. Tal como se usa aquí, un modulador de Kv3.1 o Kv3.2 o Kv3.1 y Kv3.2 es un compuesto que altera las propiedades de estos canales, ya sea de manera positiva o negativa.
Los compuestos de la invención pueden ser probados en el ensayo del Ejemplo Biológico 1 para determinar sus propiedades moduladoras.
En ciertos trastornos puede ser benéfico utilizar un modulador de Kv3.1 o Kv3.2 que demuestre un perfil particular de selectividad entre los dos canales. Por ejemplo, un compuesto se puede seleccionar para la modulación de canales de Kv3.1 en vez de modulación de canales de Kv3.2 que demuestra, por ejemplo, por lo menos una actividad 2 veces, 5 veces o 10 veces mayor para canales de Kv3.1 que para canales de Kv3.2. Alternativamente, un compuesto se puede seleccionar para la modulación de canales de Kv3.2 en vez de modulación de canales de Kv3.1 que demuestra, por ejemplo, por lo menos una actividad 2 veces, 5 veces o 10 veces mayor para canales de Kv3.2 que para canales de Kv3.1. En otros casos, un compuesto puede demostrar una actividad comparable entre la modulación de canales de Kv3.1 y Kv3.2, por ejemplo, la actividad para cada canal es menor que 2 veces que para el otro canal, tal como menor a 1.5 veces o menor a 1.2 veces. La actividad de un componente es convenientemente cuantificado mediante su potencia, tal como lo indica un valor EC50.
Las enfermedades o las condiciones que pueden ser mediadas por la modulación de Kv3.1 y/o los canales Kv3.2 pueden ser seleccionados de la lista siguiente. Los números en corchetes después de las enfermedades listadas a continuación se refieren al código de clasificación en el Manual de Diagnóstico y Estadística de los Trastornos Mentales, 4a Edición, publicado por la Asociación Americana de Psiquiatría (DSM-IV) y/o la Clasificación Internacional de Enfermedades, 10a Edición (ICD-10).
Los compuestos de fórmula (I) o sus sales farmacéuticamente aceptables pueden ser utilizados para el tratamiento o profilaxis de depresión y trastornos del humor incluyendo Episodio Depresivo Mayor, Episodio Maniaco, Episodio Mixto y Episodio Hipomaniaco; Trastornos Depresivos incluyendo Trastornos Depresivos Mayor, Trastorno Distímico (300.4), Trastorno Depresivo no Especificado de otro Modo (311); Trastornos Bipolares incluyendo Trastorno Bipolar I, Trastorno Bipolar II (Episodios Depresivos Mayores Recurrentes con Episodios Hipomaniacos) (296.89), Trastorno ciclotímico (301.13) y Trastorno Bipolar No Especificado de otro Modo (296.80); Otros trastornos del Animo incluyendo Trastorno debido a una Condición Médica General (293.83) que incluye los subtipos con Aspectos Depresivos, Con Episodio del tipo Depresivo Mayor, Con Aspectos Maniacos y Con Aspectos Mixtos), El trastorno del Animo inducido por Sustancias (incluyendo los subtipos con Aspectos Depresivos, Con Aspectos Maniacos y Con Aspectos Mixtos) y Trastorno del Animo No Especificado de otro Modo (296.90); trastorno afectivo estacional.
Los compuestos de fórmula (I) o sus sales farmacéuticamente aceptables pueden ser de uso para el tratamiento o profilaxis de esquizofrenia incluyendo los subtipos del Tipo Paranoide (295.30), Tipo Desorganizado (295.10), Tipo Catatónico (295.20), Tipo No Diferenciado (295.90) y Tipo Residual (295.60); Trastorno Esquizofreniforme (295.40); Trastorno Esquizoafectivo (295.70) incluyendo los subtipos de Tipo Bipolar y Tipo Depresivo; Trastorno de Delirio (297.1) incluyendo los subtipos del Tipo Erotománico, Tipo Grandioso, Tipo Celoso, Tipo Persecutorio, Tipo Somático, Tipo Mixto y Tipo No Especificado; Breve Trastorno Psicótico (298.8); Trastorno Psicótico Compartido (297.3); Trastorno Psicótico debido a una Condición Médica General incluyendo los subtipos con Delirio y Con Alucinaciones; Trastorno Psicótico Inducido por Sustancias incluyendo los subtipos Con Delirio (293.81) y Con Alucionaciones (293.82); y Trastorno Psicótico No Especificado de Otro Modo (298.9).
Los compuestos de fórmula (I) o sus sales farmacéuticamente aceptables pueden ser de uso para el tratamiento o profilaxis de trastornos de ansiedad incluyendo Ataque de Pánico; Trastorno de Dolor incluyendo sin Agorafobia (300.01) y Trastorno de Pánico Con Agorafobia (300.21); Agorafobia; Agorafobia Sin Historia de Trastorno de Pánico (300.22), Fobia Específica (300.29, antes Fobia Simple) incluyendo los subtipos de Tipo Animal, Tipo Ambiente Natural, Tipo de Lesión por Sangre-Inyección, Tipo Situacional y Otro Tipo), Fobia Social (Trastorno de Ansiedad Social, 300.23), Trastorno Obsesivo-Compulsivo (300.3), Trastorno de Estrés Post-traumático (309.81), Trastorno de Estrés Agudo (308.3), Trastorno de Ansiedad Generalizada (300.02), Trastorno de Ansiedad Débido a una Condición Médica General (293.84), Trastorno de Ansiedad Inducido por Sustancias, Trastorno de Ansiedad por Separación (309.21), Trastornos de Ajuste con Ansiedad (309.24) y Trastorno de Ansiedad No Especificado de Otro Modo (300.00).
Los compuestos de la fórmula (I) o sus sales farmacéuticamente aceptable se pueden usar para el tratamiento o profilaxis de trastornos relacionados con sustancias, incluidos los trastornos por uso de sustancias tales como dependencia de sustancia, ansiedad por una sustancia y abuso de sustancias; trastornos inducidos por sustancias tales como intoxicación por sustancias, abstinencia de sustancia, delirio inducido por sustancias, demencia persistente inducida por sustancias, trastorno amnésico persistente inducido por sustancias, trastorno psicótico inducido por sustancias, trastorno de humor inducido por sustancias, trastorno de ansiedad inducido por sustancias, disfunción sexual inducido por sustancias, trastorno de sueño inducido por sustancias y trastorno de percepción persistente alucinógeno (vivencias en retrospectiva); trastornos relacionados con el alcohol tal como dependencia de alcohol (303.90), abuso de alcohol (305.00), intoxicación alcohólica (303.00), abstinencia de alcohol (291.81) delirio por intoxicación por alcohol, delirio por abstinencia de alcohol, demencia persistente inducida por alcohol, trastorno amnésico persistente inducido por alcohol, trastorno psicótico inducido por alcohol, trastorno de humor inducido por alcohol, trastorno de ansiedad inducido por alcohol, disfunción sexual inducido por alcohol, trastorno de sueño inducido por alcohol y trastorno relacionado por alcohol no especificado de otra forma (291.9); trastornos relacionados con anfetaminas (o similares a anfetaminas) tales como dependencia a las anfetamina (304.40), abuso a las anfetaminas (305.70), intoxicación por anfetaminas (292.89) abstinencia de anfetaminas (292.0), delirio por intoxicación por anfetaminas, trastorno psicótico inducido por anfetaminas, trastorno de humor inducido por anfetaminas, trastorno de ansiedad inducido por anfetaminas, disfunción sexual inducido por anfetaminas, trastorno de sueño inducido por anfetaminas y trastorno relacionado con las anfetaminas no especificado de otra forma (292.9), trastornos relacionados con la cafeína tales como intoxicación por cafeína (305.90), trastorno de ansiedad inducido por cafeína, trastorno de sueño inducido por cafeína y trastorno relacionado con cafeína no especificado de otra forma (292.9); trastornos relacionados con la marihuana tales como dependencia a la marihuana (304.30), abuso de marihuana (305.20), intoxicación por marihuana (292.89), delirio por intoxicación por marihuana, trastorno psicótico inducido por la marihuana, trastorno de ansiedad inducido por la marihuana y trastorno relacionado con la marihuana no especificado de otra forma (292.9), trastornos relacionados con la cocaína tales como dependencia a la cocaína (304.20), abuso de cocacína (305.60), intoxicación por cocacína (292.89), abstinencia de cocaína (292.0), delirio por intoxicación por cocaína, trastorno psicótico inducido por la cocaína, trastorno de humor inducido por la cocaína, trastorno de ansiedad inducido por la cocaína, disfunción sexual inducido por la cocaína, trastorno del sueño inducido por la cocaína, trastorno relacionado con la cocaína o especificado de otra forma (292.9); trastornos relacionados con alucinógenos tales como dependencia a los alucinógenos (304.50), abuso de alucinógenos (305.30) intoxicación por alucinógenos (292.89), trastorno de percepción persistente (vivencias en retrospectiva) (292.89), delirio por intoxicación por alucinógenos, trastorno psicótico inducido por alucinógenos, trastorno de humor inducido por alucinógenos, trastorno de ansiedad inducido por alucinógenos y trastorno relacionado con alucinógenos no especificado de otra forma (292.9); trastornos relacionados con inhalantes tales como dependencia a inhalantes (304.60), abuso de inhalantes (305.90), intoxicación por inhalantes (292.89), delirio por intoxicación por inhalantes, demencia persistente inducida por inhalantes, trastorno psicótico inducido por inhalantes, trastorno de humor inducido por inhalantes, trastorno de ansiedad inducido por inhalantes y trastorno relacionado con inhalantes no especificado de otra forma (292.9); trastornos relacionados con la nicotina tales como dependencia a la nicotina (305.1 ), abstinencia de nicotina (292.0) y trastorno relacionado con la nicotina no especificado de otra forma (292.9); trastornos relacionados con opioides tales como dependencia a los opioides (304.00), abuso de opioides (305.50), intoxicación por opioides (292.89), abstinancia de opioides (292.0), delirio por intoxicación por opioides, trastorno psicótico inducido por opioides, trastorno de humor inducido por opioides, disfunción sexual inducida por opioides, trastorno del sueño inducido por opioides y trastorno relacionado con opioide no especificado de otra forma (292.9); trastornos relacionados con la fenciclidina (o similares a la fenciclidina) tales como dependencia a la fenciclidina (304.60), abuso de la fenciclidina (305.90), intoxicación por fenciclidina (292.89), delirio por intoxicación por fenciclidina, trastorno psicótico inducido por fenciclidina, trastorno de humor inducido por fenciclidina, trastorno de ansiedad inducido por la fenciclidina y trastorno relacionado con la fenciclidina no especificado de otra forma (292.9); trastornos relacionados con sedantes, hipnóticos o ansiolíticos tales como dependencia a sedantes, hipnóticos o ansiolíticos (304.10), abuso de sedantes, hipnóticos o ansiolíticos (305.40), intoxicación por sedantes, hipnóticos o ansiolíticos (292.89), abstinencia de sedantes, hipnóticos o ansiolíticos (292.0), delirio por intoxicación con sedantes, hipnóticos o ansiolíticos, delirio por abstinencia de sedantes, hipnóticos o ansiolíticos, demencia persistente por sedantes, hipnóticos o ansiolíticos, trastorno amnésico persistente por sedantes, hipnóticos o ansiolíticos, trastorno inducido por sedantes, hipnóticos o ansiolíticos, trastorno de humor inducido por sedantes, hipnóticos o ansiolíticos, trastorno de ansiedad inducido por sedantes, hipnóticos o ansiolíticos, disfunción sexual inducida por sedantes, hipnóticos o ansiolíticos, trastorno de sueño inducido por sedantes, hipnóticos o ansiolíticos y trastorno relacionado con sedantes, hipnóticos o ansiolíticos no especificado de otra forma (292.9); trastornos relacionados con polisustancias tales como dependencia a polisustancias (304.80); y otros (o desconocidos) trastornos relacionados con sustancias, tales como esteroides anabólicos, inhalantes de nitrato y óxido nitroso.
Los compuestos de fórmula (I) o sus sales farmacéuticamente aceptables pueden ser del uso para el aumento de la cognición incluyendo el tratamiento de deterioro de cognición en otras enfermedades tal como la esquizofrenia, trastorno bipolar, depresión, otros trastornos psiquiátricos y condiciones psicóticas asociadas con el deterioro cognoscitivo, por ejemplo la enfermedad de Alzheimer. Alternativamente, los compuestos de la fórmula (I) o sus sales y/o solvatos farmacéuticamente aceptables se pueden usar para la profilaxis del deterioro cognitivo, tal como el que puede ser relacionado con enfermedades tales como esquizofrenia, trastorno de bipolaridad, depresión, otros trastornos psiciátricos y condiciones psicóticas relacionadas con el deterioro cognitivo, por ejemplo, enfermedad de Alzheimer.
Los compuestos de fórmula (I) o sus sales farmacéuticamente aceptables pueden ser de uso para el tratamiento o en la profilaxis de trastornos del sueño incluyendo trastornos primarios del sueño tales como Disomnios tal como Insomnio Primario (307.42), Hipersominio Primario (307.44), Narcolepsia (347), Trastornos del Sueño Relacionados con la Respiración (780.59), Trastorno del Sueño por el Ciclo Circadiano (307.45) y Disomino No Especificado de Otro Modo (307.47); trastornos primarios del sueño tales como Parasomnios tales como Trastorno de Pesadillas (307.47), Trastorno del Terror del Sueño (307.46), Trastorno de Sonambulismo (307.46) y Parasomnio No Especificado de Otro Modo (307.47); Trastornos del Sueño Relacionados a Otros Trastornos Mentales tales como Trastorno Mental Relacionado a Otros Trastornos Mentales (307.42) y Hipersomnio Relacionado a Otro Trastorno Mental (307.44); Trastorno del Sueño Debido a una Condición Médica General, en particular perturbaciones del sueño asociadas con tales enfermedades tales como trastornos neurológicos, dolor neuropático, síndrome de piernas inquietas, enfermedades de corazón y pulmón; y Trastorno del Sueño Inducido por Sustancias incluyendo los subtipos de insomnio, Tipo de Hipersomnio, Tipo Parasomnio y Tipo Mixto; apnea del sueño y síndrome de cambio de horario.
Los compuestos de fórmula (I) o sus sales farmacéuticamente aceptables pueden ser de uso para el tratamiento o profilaxis de trastornos de la alimentación tales como Anorexia Nervosa (307.1) incluyendo los subtipos del tipo Restrictivo y Tipo de Alimentación Chatarra/Purga; Bulimia Nervosa (307.51) incluyendo los subtipos de Purga y No Purga; Obesidad; Trastorno Compulsivo de Alimentación; Trastorno de Alimentación Chatarra; y Trastorno de Alimentación No Especificado de Otro Modo (307.50).
Los compuestos de la fórmula (I) o sus sales farmacéuticamente aceptables pueden ser de uso para el tratamiento o profilaxis de Trastornos en el Espectro de Autismo incluyendo Trastorno Autístico (299.00), Trastorno de Asperger (299.80), Trastorno de Rett (299.80), Trastorno Desintegrante de la Niñez (299.10) y Trastorno Pervasivo No Especificado de Otro Modo (299.80, incluyendo Autismo Atípico).
Los compuestos de fórmula (I) o sus sales farmacéuticamente aceptables pueden ser de uso para el tratamiento o profilaxis de Trastorno de Déficit de Atención/Hiperactividad incluyendo los subtipos de Trastornos de Déficit de Atención /Hiperactividad del tipo Combinado (314.01), Trastorno de Déficit de Atención /Hiperactividad del Tipo Predominantemente Inatentivo (314.00), Trastorno de Déficit de Atención /Hiperactividad del tipo Impulso Hiperactivo (314.01) y Trastorno de Déficit de Atención/Hiperactividad No Especificado de Otro Modo (314.9); Trastorno Hipercinético; Trastorno de Comportamiento Disruptivo tal como Trastorno de la Conducta los subtipos del tipo de activación en la niñez (321.81), del Tipo de Activ ación en la Adolescencia (312.82) y de Activación No Especificada (312.89), Trastorno Desafiante de Oposición (313.81 ) y Trastorno de Comportamiento Disruptivo No Especificado de Otro Modo; y Trastornos de Tic tal como Trastorno de Tourette (307.23).
Los compuestos de fórmula (I) o sus sales farmacéuticamente aceptables pueden ser de uso para el tratamiento o profilaxis de trastornos de Personalidad incluyendo los subtipos del Trastorno de la Personalidad Paranoide (301.0), Trastorno de la Personalidad Esquizoide (301.20), Trastorno de Personalidad Ezquisotipal (301.22), Trastorno de Personalidad Antisocial (301.7), Trastorno de Personalidad Límite (301.83), Trastorno de Personalidad Histriónica (301.50), Trastorno de Personalidad Narcisista (301.81 ), Trastorno de Personalidad Evasiva (301.82), Trastorno de Personalidad Dependiente (301.6), Trastorno de Personalidad Obsesiva-Compulsiva (301.4) y Trastorno de Personalidad No Especificado de Otro Modo (301.9).
Los compuestos de fórmula (I) o sus sales farmacéuticamente aceptables pueden ser de uso en el tratamiento o profilaxis de disfunciones sexuales incluyendo Trastornos del Deseo Sexual tal como Trastorno de Deseo Sexual Hipoactivo (302.71), y Trastorno de Aversión Sexual (302.79); trastornos de excitación sexual tales como Trastorno de Excitación Sexual Femenina (302.72) y Trastorno Eréctil Masculino (302.72); trastornos orgásmicos tales comoTrastorno Orgásmico Femenino (302.73), Trastorno Orgásmico Masculino (302.74) y Eyaculación Prematura (302.75); trastorno de dolor sexual tal como Dispareunia (302.76) y Vaginismo (306.51); Disfunción Sexual No Especificada de Otro Modo (302.70); parafilias tales como Exhibicionismo (302.4), Fetichismo (302.81), Froteurismo (302.89), Pedofilia (302.2), Masoquismo Sexual (302.83), Sadismo Sexual (302.84), Fetichismo Transvéstico (302.3), Voyeurismo (302.82) y Parafilia No Especificada de Otro Modo (302.9); trastornos de identidad de género tales como Trastornos de Identidad de Género en Niños (302.6) y Trastorno de Identidad de Género en Adolescentes o Adultos (302.85); y Trastorno Sexual No Especificado de Otro Modo (302.9).
Los compuestos de fórmula (I) o sus sales farmacéuticamente aceptables pueden ser del uso para el tratamiento o profilaxis de trastorno de control de Impulsos incluyendo: Trastorno Explosivo Intermitente (312.34), Cleptomanía (312.32), Apuestas Patológicas (312.31), Piromanía (312.33), Tricotilomanía (312.39), Trastornos de Control de Impulsos No Especificados de Otro Modo (312.3), Alimentación Chatarra, Comprador Compulsivo, Comportamiento Sexual Compulsivo y Acumulación Compulsiva.
Los compuestos de fórmula (I) o sus sales farmacéuticamente aceptables pueden ser de uso para el tratamiento o en la profilaxis de trastornos de la audición incluyendo neuropatía auditiva, trastorno de procesamiento auditivo, pérdida de la audición, que incluye pérdida súbita de la audición, pérdida de la audición inducida por ruidos, pérdida de la audición inducida por sustancias, y pérdida de la audición en adultos mayores de 60 (presbicusia), y zumbido.
Los compuestos de fórmula (I) o sus sales farmacéuticamente aceptables pueden ser del uso para el tratamiento o la profilaxis de la enfermedad de Méniére, los trastornos del equilibrio, y de los trastornos del oído interior.
Los compuestos de fórmula (I) o sus sales farmacéuticamente aceptables pueden ser del uso para el tratamiento o la profilaxis de hiperacusia y perturbaciones de la percepción de la intensidad, incluyendo síndrome de Frágil-X y autismo.
Los compuestos de la fórmula (I) o sus sales farmacéuticamente aceptables se pueden usar para el tratamiento o profiláxis de eplilepsia (incluidas pero sin limitarse a epilepsias relacionadas con localización, epilepsias generalizadas, epilepsia con ataques generalizados y locales, y similares), convulsiones relacionadas con el síndrome Lennox-Gastaut, convulsiones por una complicación de una enfermedad o afección (tales como convulsiones relacionadas con encefalopatía, fenilcetonuria, enfermedad juvenil de Gaucher, epilepsia mioclónica progresiva de Lundborg, accidente cerebro-vascular, tramatismo craneal, estrés, cambios hormonales, uso o abstinencia de drogas, uso o abstinencia de alcohol, privación del sueño, fiebre, infección y similares), temblores esenciales, extremidades inquietas, ataques parciales y generalizados (incluidos los ataques tónicos, clónicos, tónicos-clónicos, atónicos, mioclónicos, de ausencia), ataques secundariamente generalizados, epilepsia del lóbulo temporal, epilepsias de ausencia (incluidas las infantiles, juveniles, mioclónicas, inducidas por fotografías o patrones), encefalopatías epilépticas severas (incluidas las relacionadas con hipoxia y del síndrome de Rasmussen), convulsiones febriles, epilepsia parcial continua, epilepsias mioclónicas progresivas (incluidas la enfermedad de Unverricht-Lundborg y la enfermedad de Lafora), ataque/epilepsia postraumático incluidas los relacionados con lesiones craneales, epilepsias de reflejo simple (incluida la fotosensible, somatosensible y propioceptiva, udiogénica y vestibular), trastornos metabólicos normalmente relacionados con epilepsia tales como epilepsia dependiente a la piridoxina, enfermedad del cabello ensortijado de Menke, enfermedad de Krabbe, epilepsia debido al abuso de alcohol y drogas (por ejemplo, cocaína), malformaciones corticales relacionadas con epilepsia (por ejemplo, síndrome de corteza doble o heterotopia de banda subcortical), anomalías cromosómicas relacionadas con ataques o epilepsia tales como monosomia Parcial (15Q) / síndrome de Angelman.
En una modalidad de la invención se provee un compuesto de fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo para el tratamiento de profilaxis o depresión y trastornos de humor, trastornos auditivos, esquizofrenia, trastornos por abuso de sustancias, trastornos del sueño o epilepsia.
En una modalidad de la invención, allí es proporcionado un compuesto de fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo para el tratamiento o profilaxis de trastorno bipolar o manías.
En una modalidad de la invención se provee un compuesto de fórmula (I) o una sal y/o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo para el tratamiento de profilaxis o ataxia, tal como ataxia espinocerebelar.
En una modalidad de la invención se provee un compuesto de fórmula (I) o una sal y/o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo para el tratamiento del deterioro de cognición.
El término "tratamiento" o "tratar" como es utilizado en la presente incluye el control, la mitigación, la reducción, o la modulación del estado de la enfermedad o sus síntomas.
El término "profilaxis" es utilizado en la presente para significar síntomas de prevención de una enfermedad o trastorno en un sujeto o para prevenir la reaparición de síntomas de una enfermedad o trastorno en un sujeto afligido y no está limitado a una prevención completa de una aflicción.
La invención también proporciona un método para tratar o prevenir una enfermedad o trastorno donde un modulador de Kv3 es requerido, por ejemplo esas enfermedades y trastornos mencionados anteriormente, que comprende administrar a un sujeto en necesidad del mismo una cantidad efectiva de un compuesto de fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
La invención también proporciona un compuesto de fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para el uso en el tratamiento o la profilaxis de una enfermedad o trastorno donde un modulador de Kv3 es requerido, por ejemplo esas enfermedades y trastornos mencionados anteriormente.
La invención también proporciona el uso de un compuesto de fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la fabricación de un medicamento para el tratamiento o la profilaxis de una enfermedad o trastorno donde un modulador de Kv3 es requerido, por ejemplo esas enfermedades y trastornos mencionados anteriormente.
La invención también provee un método para tratar trastornos por depresión y de humor, esquizofrenia, trastornos por abuso de sustancias, trastornos del sueño o epilepsia, por ejemplo, por las indicaciones antes mencionadas; que comprende administrar a un sujeto en necesidad del mismo, una cantidad efectiva de un modulador de Kv3 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
Para el uso en la terapia los compuestos de la invención son administrados generalmente como una composición farmacéutica. La invención también proporciona una composición farmacéutica que comprende un compuesto de fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y un portador farmacéuticamente aceptable.
Los compuestos de fórmula (I) o sus sales farmacéuticamente aceptables pueden ser administrados por algún método conveniente, por ejemplo por administración oral, parenteral, bucal, sublingual, nasal, rectal o transdermal, y por consiguiente las composiciones farmacéuticas adaptadas. Otras posibles rutas de administración incluyen la intratimpánica e intracoclear.
Los compuestos de fórmula (I) o sus sales farmacéuticamente aceptables que son activas cuando se dan oralmente pueden ser formuladas como líquidos o sólidos, por ejemplo como jarabes, suspensiones, emulsiones, tabletas, cápsulas o pastillas.
Una formulación líquida consistirá generalmente en una suspensión o solución del ingrediente activo en un portador líquido conveniente por ejemplo un solvente acuoso tal como agua, etanol o glicerina, o como un solvente no acuoso, tal como polietilen glicol o un aceite. La formulación también puede contener un agente de suspensión, conservante, saborizante y/o colorante.
Una composición en la forma de una tableta puede ser preparada utilizando cualquier portador farmacéutico conveniente rutinariamente utilizado para preparar formulaciones sólidas, tal como estearato de magnesio, almidón, lactosa, sacarosa y celulosa.
Una composición en la forma de una cápsula puede ser preparada utilizando procedimientos rutinarios de encapsulación, por ejemplo pastillas que contienen el ingrediente activo pueden ser preparadas utilizando portadores estándar y entonces llenados en una cápsula dura de gelatina; alternativamente una dispersión o suspensión puede ser preparada utilizando algún portador farmacéutico conveniente, por ejemplo gomas acuosas, celulosas, silicatos o aceites y la dispersión o la suspensión entonces llenada en una cápsula suave de gelatina.
Las composiciones parenterales típicas consisten en una solución o suspensión del ingrediente activo en un portador acuoso estéril o aceite parenteralmente aceptable, por ejemplo polietilen glicol, polivinil pirrolidona, lecitina, aceite de cacahuate o aceite de sésamo. Como alternativa, la solución puede ser liofilizada y reconstituida con un solvente adecuado, justo antes de su administración.
Composiciones para administración nasal se pueden formular convenientemente en forma de aerosoles, gotas, geles y polvos. Las formulaciones en aerosol comprenden típicamente una solución o suspensión fina del ingrediente activo en un solvente farmacéuticamente aceptable, acuoso o no acuoso y son presentados generalmente en cantidades únicas o multidosis en la forma estéril en un contenedor sellado que puede tomar la forma de un cartucho o repuesto para uso con un dispositivo atomizador. Alternativamente el contenedor sellado puede ser un dispositivo de surtido desechable tal como un inhalante nasal de dosis única o un surtidor en aerosol equipado con una válvula de medición. Dónde la forma de dosis comprende a un surtidor en aerosol, contendrá un propelente que puede ser un gas comprimido por ejemplo aire, o un propelente orgánico tal como un fluoroclorohidrocarburo o hidrofluorocarbono. Las formas de dosis en aerosol también pueden tomar la forma de bomba-atomizadora.
Las composiciones propias para la administración bucal o sublingual incluyen tabletas, pildoras y pastillas donde el ingrediente activo es formulado con un portador tal como azúcar y acacia, tragacanto, o gelatina y glicerina.
Las composiciones para la administración rectal están convenientemente en la forma de supositorios que contienen una base convencional de supositorio tal como manteca de cacao.
Composiciones adecuadas para administración transdérmica incluyen ungüentos, geles y parches.
En una modalidad la composición está en la forma de unidad de dosis tal como una tableta, cápsula o ampolla.
La composición puede contener de 0.1% a 100% por peso, por ejemplo de 10 a 60% por peso, del material activo, dependiendo del método de administración. La composición puede contener de 0% a 99% por peso, por ejemplo 40% a 90% por peso, del portador, dependiendo del método de administración. La composición puede contener de 0.05mg a 1000 mg, por ejemplo de 1.0mg a 500 mg, del material activo, dependiendo del método la administración. La composición puede contener de 50 mg a 1000 mg, por ejemplo de 100 mg a 400 mg del portador, dependiendo del método de administración. La dosis del compuesto utilizado en el tratamiento de los trastornos antes mencionados variará en la manera usual con la seriedad de los trastornos, el peso de la víctima, y de otros factores semejantes. Sin embargo, como una guía general las dosis unitarias convenientes puede ser 0.05 a 1000 mg, más convenientemente 1.0 a 500 mg, y tales unidades de dosis pueden ser administradas más de una vez al día, por ejemplo dos o tres al día. Tal terapia puede extenderse por varias semanas o meses.
La invención proporciona, en un aspecto adicional, una combinación que comprende un compuesto de fórmula (I) o un derivado farmacéuticamente aceptable del mismo junto con un agente o agentes terapéuticos adicionales.
La invención proporciona un compuesto de fórmula (I), para el uso en combinación con un agente o agentes terapéuticos adicionales.
Cuando los compuestos se utilizan en combinación con otros agentes terapéuticos, los compuestos se pueden administrar de manera secuencial o simultánea por cualquier ruta conveniente.
Las combinaciones referidas antes pueden ser presentadas convenientemente para uso en forma de una formulación farmacéutica y así las formulaciones farmacéuticas que comprenden una combinación como fue definida antes junto con un portador o excipiente farmacéuticamente aceptable comprende un aspecto adicional de la invención. Los compuestos individuales de dichas combinaciones se pueden administrar secuencial o simultáneamente en formulaciones farmacéuticas separadas o combinadas. Los componentes individuales de combinaciones también se pueden administrar por separado, a través de las mismas o diferentes rutas.
Cuando un compuesto de fórmula (I) o un derivado farmacéuticamente aceptable del mismo es utilizado en combinación con un segundo agente terapéutico activo contra el mismo estado de enfermedad la dosis de cada compuesto puede diferir de esa cuando el compuesto es utilizando solo. Los expertos en la técnica apreciarán fácilmente las dosis apropiadas.
Una composición farmacéutica de la invención, que puede ser preparada por mezcla, convenientemente a temperatura ambiente y presión atmosférica, está usualmente adaptada generalmente para la administración oral, parenteral o rectal y, como tal, puede estar en forma de tabletas, cápsulas, preparaciones líquidas orales, polvos, gránulos, pastillas, polvos reconstitutibles, soluciones o suspensiones inyectables o infundibles o supositorios. Las composiciones administrables oralmente son generalmente preferidas.
Además, la invención se relaciona con un método para fabricar compuestos de fórmula (I), con intermediarios novedosos para usarse en la fabricación de compuestos de fórmula (I) y a la fabricación de tales intermediarios.
Intermed iatios particulares de interés incluyen: 7-metilespiro[2H-benzofuran-3, 1 '-ciclopropano]-4-ol (Intermediario 13) 3,3,7-trimetil-2,3-dihidro-1-benzofuran-4-ol (Intermediario 27) -7-metil-1.3-benzodioxol-4-ol (Intermediario 37) Otros intermediarios de interés son las anilidas: 6-(7-metilespirof2H-benzofuran-3.1'-ciclopropanol-4-il)oxipiridin- 3-amina (Intermediario 15) 2-(7-metilespiror2H-benzofuran-3.1 '-ciclopropanol-4- il)oxipirimidin-5-amina (Intermediario 19) 6-f(3.3J-trimetil-2.3-dihidro-1-benzofuran-4-il)oxil-3-piridinamina (Intermediario 29) 2-f (3.3.7-trimetil-2.3-dihidro- 1 -benzofuran-4-il)oxil-5-pirimidinamina (Intermediario 33) Todas las publicaciones, incluyendo pero no limitado a patentes y solicitudes de patente, citadas en esta especificación son incorporadas en la presente como si cada referencia publicación individual estuviera específica e individualmente indicada como siendo incorporada como referencia en la presente como completamente expuesta.
BREVE DESCRIPCIÓN DE LOS DIBUJOS La presente invención se ilustra, a manera de ejemplo únicamente, con referencia a los siguientes dibujos, en los cuales: Figura 1A corrientes de hKv3.2 registradas al usar el ensayo descrito en el Ejemplo Biológico 1. Los datos mostrados son las corrientes individuales durante el período del paso de voltaje de despolarización a -15mV registrado para 4 celdas diferentes a dos concentraciones del compuesto del Ejemplo de Referencia RE1. Los datos son ajustados por una curva exponencial única (líneas sólidas) utilizando el procedimiento de ajuste en la versión 5 de Prisma (Graphpad Software Inc.).
Figura 1B corrientes de hKv3.2 registradas al usar el ensayo descrito en el Ejemplo Biológico 1. Los datos mostrados son las corrientes individuales durante el período del paso de voltaje de despolarización a -15mV registrado de 2 celdas diferentes a dos concentraciones de compuesto del Ejemplo de Referencia RE3. Los datos son ajustados por una curva exponencial única (líneas sólidas) utilizando el procedimiento de ajuste en la versión 5 de Prisma (Graphpad Software Inc.).
Figura 2 Registros hechos a partir de interneuronas de "rápida activación" identificadas en la corteza somatosensorial del ratón.
Experimental La invención está ilustrada mediante los compuestos descritos a continuación. Los siguientes ejemplos describen la síntesis en laboratorio de compuestos específicos de la invención y no pretenden limitar el alcance de la invención de ninguna manera con respecto a los compuestos o procedimientos. Es comprendido que, aunque se utilizan reactivos específicos, solventes, temperaturas y períodos de tiempo, hay muchas alternativas equivalentes posibles que pueden ser utilizadas para producir resultados semejantes. Esta invención pretende incluir tales equivalentes.
Equipo analítico Materiales de Partida, los reactivos y los solventes fueron obtenidos de proveedores comerciales y utilizados sin purificación adicional a menos que de otro modo sea indicado. A menos que de otro modo sea indicado, todos los compuestos con centros quirales son racémicos. Dónde las reacciones son descritas como llevadas a cabo en una manera semejante a reacciones más completamente descritas anteriormente, las condiciones generales de reacción utilizadas fueron en esencia las mismas. Las condiciones de trabajo utilizadas fueron de los tipos estándar en la técnica, pero pueden haber sido adaptadas de una reacción a otra. El material de partida no puede haber sido preparado necesariamente del lote referido. Los compuestos sintetizados pueden tener varias purezas que varían de por ejemplo 85% a 98%. Los cálculos de número de moles y rendimiento son ajustados a veces para la presente.
Los espectros (1H; 3C y 19F) por Resonancia Magnética Nuclear (NMR) se registraron en instrumentos Varían a 300, 400, 500 or 600 MHz, o en instrumentos Bruker a 400 MHz. Los cambios químicos son reportados en ppm (d) utilizando la línea de solvente residual como estándar interno. Los patrones de división son designados como s (singulete), br.s (singulete amplio), d (doblete), t (triplete), q (cuarteto), dd (doblete de dobletes), dt (doblete de tripletes) y m (multiplete). Los espectros de RMN fueron registrados a temperaturas que varían de 25 a 30°C.
Los espectros de Masa por Infusión directa (MS) se ejecutaron en un espectometro operando en modo de ionización ES (+) y ES(-) acoplado con un instrumento de HPLC Agilent 1100 Series [LC/MS-ESI(+): los análisis se realizaron en un Supelcosil ABZ+Plus (33x4.6 mm, 3 pm) (fase móvil: de 10%[CH3CN+0.05%TFA] a 90 %[CH3CN+0.05%TFA] y 10% [agua] en 2.2 min, bajo estas condiciones durante 2.8 min. T= 45 °C, flujo = 0.9 mL/min)]. El uso de esta metodología es indicado por "MS_2 (ESI)" en la caracterización analítica de los compuestos descritos.
Control de calidad LC/MS-ES+ bajo condiciones acídicas se realizó en una columna de Zorbaz SB C18 (1.8 pm 3 x 50 mm). Fase móvil: A: (H20 + 0.05% TFA en vol.) / B: (CH3CN + 0.05% TFA en vol). Gradiente: t = 0 min 0% (B), de 0 a 95% (B) en 2.5 min, 95% (B) durante 0.2 min, de 95 a 100% (B) en 0.2 min, 100% (B) durante 0.4 min, de 100% a 0% (B) en 0.1 min. 4 min. de tiempo de parada Columna T = 60°C. Velocidad de flujo: 1.5 ml/min. Intervalo de masa ES+: (100-1000 amu, F=60). Longitudes de onda de detección UV: DAD A = 220.8, DAD 1 B = 254.8. El uso de esta metodología es indicado por "LC/MS: QC 3_MIN" en la caracterización analítica de los compuestos descritos.
Cromatografía Líquida de Alto Desempeño con un gradiente ácido: Corriente de ion total (TIC) y trazas cromatográficas DAD UV junto con los espectros de MS y UV asociados con los picos fueron tomados en un sistema UPLC/MS AcquityTM equipado con un detector 2996 PDA y acoplado a un espectrómetro de masa Waters Micromass ZQTM operando en un modo de ionización de electrorociado positivo o negativo [LC/MS - ES (+ o -): los análisis fueron realizados utilizando una columna AcquityTM UPLC BEH C18 (50 x 2.1 mm, tamaño de partícula de 1.7 µ?t?). Método general: Fase móvil: A: (agua + 0.1 % HC02H) / B: (CH3CN + 0.06% HC02H). Gradiente : t = 0 min 3% (B), t = 0.05 min 6% (B), t = 0.57 min 70% (B), t = 1.06 min 99% (B) durando por 0.389 min, t = 1.45 min 3% (B), tiempo de detención 1.5 min. Columna T = 40 °C. Velocidad de Flujo = 1.0 mLJmin. índice de masa: E (+) : 100-1000 amu. ES (-): 100-800 amu. Intervalo de detección de UV: 210-350 nm. El uso de esta metodología está indicado mediante "UPLC" en la caracterización analítica de los compuestos descritos.
Cromatografía Líguida de Alto Desempeño con un gradiente básico Corriente de ion total (TIC) y trazas cromatográficas DAD UV junto con los espectros de MS y UV asociados con los picos fueron tomados en un sistema UPLC/MS AcquityTM equipado con un detector PDA y acoplado a un espectrómetro de masa Waters SQD operando en un modo de ionización de electrorociado positivo y negativo alternado [LC/MS - ES+/-: los análisis fueron realizados utilizando una columna AcquityTM UPLC BEH C18 (50 x 2.1 mm, tamaño de partícula 1.7 µ??). Fase móvil: A: (solución acuosa 10 mM de NH4HC03 (ajustada a un pH 10 con amoníaco)) / B: CH3CN. Gradiente: t = 0 min 3% (B), t = 1.06 min 99% (B) durando por 0.39 min, t = 1.46 min 3% (B), tiempo de detención 1.5 min. Columna T = 40 °C. Velocidad de Flujo = 1.0 mIJmin. Indice de masa: E (+) : 100-1000 amu. ES (-): 100-1000 amu. Intervalo de detección de UV: 220-350 nm. El uso de esta metodología es indicado por "UPLC_B" en la caracterización analítica de los compuestos descritos.
En una cantidad de preparaciones, la purificación se realizó al usar sistemas de cromatografía instantánea automática (SP1 y SP4) de Biotage o de Flash Master Personal.
Las cromatografías instantáneas se llevaron a cabo en malla de gel de sílice 230-400 (suministrada por Merck AG Darmstadt, Alemania) o en malla de gel de sílice 300-400 (suministrada por Sinopharm Chemical Reagent Co., Ltd.), cartuchos previamente empacados de Varían Mega Be-Si, cartuchos de sílice previamente empacados de Biotage (por ejemplo, cartucho SNAP de Biotage).
Abreviaciones AIBN azobisisobutironitrilo BuLi butilitio CDCI3 cloroformo deuterado CCU tetracloruro de carbono D20 agua deuterada DCM diclorometano DIAD Azodicarboxilato de Diisopropilo DIPEA ?,?-Diisopropiletilamina DMAP 4-dimetilaminopiridina DMF N,N-dimet¡lformam¡da DMSO dimetilsulfóxido DMSO-O6 dimetilsulfóxido deuterado Et20 dietil éter EtOAc acetato de etilo EtOH Etanol hr horas H202 peróxido de hidrógeno HATU (0-7-azabenzotriazol-1-il)-N,N,N',N'- tetrametiluroniumhexafluoro fosfato) HCO2H ácido fórmico HCI Cloruro de hidrógeno K2CO3 Carbonato de potasio KHMDS hexametildisilazida de potasio KOH hidróxido de potasio ÜAIH4 hidruro de litio y aluminio MeCN /CH3CN acetonitrilo MeOH metanol MDAP autopurificación dirigida por masa MOM metoximetilo MOM-CI clorometil metil éter NaH hidruro de sodio Na2S04 Sulfato de sodio NBS N-Bromosuccinimida Na2C03 carbonato de sodio NaOH hidróxido de sodio NaOMe metóxido de sodio NH40H hidróxido de amonio NH4HC03H bicarbonato de amonio NMR Resonancia Magnética Nuclear Pd/C paladio sobre carbón PE éter de petróleo t.a. temperatura ambiente sec-BuLi sec-Butil litio SCRC Sinopharm Chemical Reagent Co., Ltd T3P anhídrido propilfosfónico TBAF fluoruro de tetrabutilamonio TBME Metil ter-butil éter TEA trietilamina TFA ácido trifluoroacético THF tetrahidrofurano Intermediario 1 1-(metiloxi)-3-(f(metiloxi)metinoxi benceno A una solución de 3-(metiloxi)fenol (10.38 g, 84 mmoles) en tetrahidrofurano (100 mi, SCRC) fue agregado NaH (60% en peso, 1.824 g, 76 mmoles, Aldrich) por porciones bajo enfriamiento con hielo. La mezcla de reacción fue agitada a temperatura ambiente durante 1 hora y éter de bromometil metílico (9.5 g, 76 mmoles, SCRC) entonces fue agregado. La mezcla resultante fue agitada a temperatura ambiente por 2 horas y agua (50 mi) fue agregado. La mezcla de reacción fue extraída con acetato de etilo (2 veces 50 mi, SCRC) y las capas orgánicas combinadas fueron secadas sobre sulfato de sodio, evaporaradas. El residuo fue purificado por cromatografía en columna de gel de sílice (EtOAc: PE = 1 : 100) para proporcionar el compuesto del título (10.2 g) como un líquido sin color.
Intermediario 2 2-vodo-1-(metiloxi)-3-ír(metiloxi)metinoxi benceno A una solución de 1-(metiloxi)-3-{[(metiloxi)metil]oxi}benceno (Intermediario 1 , 10 g, 59.5 mmoles) en tetrahidrofurano (100 mi, SCRC) pre-enfriado a -78 °C fue agregado por goteo BuLi (2.5 M en THF, 28.5 mi, 71.3 mmoles, SCRC), manteniendo la temperatura interna inferior a -70 °C. Después de terminar la adición, la mezcla fue agitada a -70 °C por 2 horas y una solución de yodo (15.09 g, 59.5 mmoles, SCRC) en THF (50 mi, SCRC) fue agregada por goteo. La mezcla resultante fue agitada durante 2 horas a temperatura ambiente y templada con una solución acuosa saturada de cloruro de amonio (100 mi). La mezcla se extrajo con acetato de etilo (3 veces 300 mi, SCRC) y las capas orgánicas combinadas se secaron, evaporaron y purificaron mediante cromatografía de gel de silicio como eluyentes EtOAc: PE (1/ 100) para obtener el compuesto título (16.2 g) como un líquido amarillo.
Intermediario 3 2-vodo-3-(metiloxi)fenol A una solución de 2-yodo-1-(metilox¡)-3-{[(metiloxi)metil]oxi}benceno (Intermediario 2, 16.2 g, 55.1 mmoles) en diclorometano (100 mi, SCRC) fue burbujeado HCI (g) por 30 min. TLC mostró que la reacción fue completada. La mezca de reacción se vertió en una solución saturada acuosa de NaHC03 (200 mi) y se extrajo con diclorometano (3 x 200 mi, SCRC). Las capas orgánicas combinadas fueron secadas, fueron evaporadas y fueron purificadas por cromatografía de columna en el gel de sílice (EtOAc: PE = 1 : 50) para proporcionar el compuesto del título como un líquido amarillo (10.3 g).
Intermediario 4 2-vodo-1-(metiloxi)-3-[(2-metil-2-propen-1-il)oxilbenceno A una solución de 2-yodo-3-(metiloxi)fenol (Intermediario 3, 10.3 g) en DMF (100 mi, SCRC) fue agregado NaH (60%, peso, 1.977 g, 49.4 mmoles) por porciones. La mezcla de reacción fue agitada a temperatura ambiente por 1 hora y 3-cloro-2-metil-1-propeno (3.73 g, 41.2 mmoles, Aldrich) fue agregado. La mezcla resultante fue agitada a temperatura ambiente por 2 horas y agua (50 mi) fue agregada. La mezcla de reacción fue extraída con acetato de etilo (3 veces 200 mi, SCRC) y la capa orgánica combinada fue secada, fue evaporada y fue purificada por cromatografía de gel de sílice con eluyentes de EtOAc/PE (1/30) para proporcionar el compuesto del título como un líquido amarillo (11.6 g) 1H-RMN(400 MHz, CDCI3) d ppm: 7.25 (1 H, t), 6.52 - 6.47 (2H, m), 5.21 (1 H, s), 5.01 (1 H, s), 4.49 (2H, s), 3.89 (3H, s), 1.87 (3H, s).
Intermediario 5 3.3-dimetil-4-(metiloxi)-2.3-dihidro-1-benzofurano A una solución de 2-yodo-1-(metiloxi)-3-[(2-metil-2-propen-1-il)oxi]benceno (Intermediario 4, 6.08 g) en tolueno (50 mi, SCRC) fue agregado AIBN (3.61 g, 21.99 mmoles, SCRC) y tributilestanano (1 1.60 g, 40.0 mmoles, Aldrich). La mezcla de reacción fue calentada a reflujo por 3 horas y luego enfriada a temperatura ambiente. Agua (100 mi) fue agregada y la mezcla fue extraída con acetato de etilo (3 veces 200 mi, SCRC). Las capas orgánicas combinadas se secaron, evaporaron y purificaron mediante cromatografía de gel de sílice con EtOAc/PE (1/50) como eluyentes para obtener el compuesto título como un líquido amarillo (2.7g). 1H-RMN(400 MHz, DMSO-d6) d ppm: 7.05 (1 H, t), 6.50 (1 H, d), 6.39 (1 H, d), 4.14 (2H, s), 3.77 (3H, s), 1.34 (6H, s).
Intermediario 6 3.3-d imetil-2.3-d ihid ro- 1 -benzof u ran- -ol solución de 3,3-dimetil-4-(metiloxi)-2,3-dihidro-1-benzofuran (Intermediario 5, 4.0 g) en diclorometano (100 mi, SCRC) fue agregado BBr3 (6.37 mi, 67.3 mmoles, SCRC) por goteo bajo enfriamiento con hielo. Después de que la adición fuera completa, la mezcla de reacción fue agitada durante 2 horas a temperatura ambiente y entonces agua (20 mi) fue agregada. La mezcla resultante fue extraída con acetato de etilo (3 veces 100 mi, SCRC) y las capas orgánicas combinadas fueron secadas, fueron evaporadas y fueron purificadas por cromatografía de gel de sílice con EtOAc/PE como eluyentes (1/20) para proporcionar el compuesto del título (2.8 g).
H-RMN(400 MHz, CDCI3) d ppm: 6.98 - 6.94 (1 H, t), 6.41 - 6.39 (1 H, dd), 6.25 - 6.23 (1H, dd), 4.21 (2H, s), 1.45 (6H, s); MS_2: 163 [M-H]-.
Intermediario 7 2.4-bis(metoximetoxi)-1-metil-benceno A una solución de 4-metilbenceno-1 ,3-diol (4 g, 32.26 mmoles) en N,N-D¡metilformamida seca (30 mi) a 0°C hidruro de sodio (60% de dispersión en aceite mineral) (3.87 g, 96.78 mmoles) fue agregado y la mezcla de reacción fue agitada durante 15 minutos a la misma temperatura. MOM-CI (7.35 mi, 96.78 mmoles) fue agregado rápidamente y la mezcla de reacción fue agitada durante 1 hora mientras la temperatura fue permitida alcanzar la temperatura ambiente. La reacción fue templada con salmuera (40ml) y extraída con acetato de etilo (3x80ml). La capa orgánica fue lavada con salmuera enfriada con hielo (2x50ml), secada sobre sulfato de sodio, filtrada y evaporada y el residuo fue purificado por cromatografía instantánea (sistema de Biotage) en gel de sílice utilizando una columna 100g SNAP y ciclohexano a ciclohexano/acetato de etilo 8:2 como eluyentes proporcionando el compuesto del título (6.1 g) como un aceite sin color.
LC/MS: QC_3_MIN: T.a. = 1.81 1 min; 213 [M+H]+.
Intermediario 8 2-r2,6-bis(metoximetoxi)-3-metil-fenil1-2-oxo-acetato de etilo A una solución de 2,4-bis(metoximetoxi)-1-metil-benceno (Intermediario 7, 5.5 g, 25.94 mmoles) en tetrahidrofuran seco (50 mi) a temperatura ambiente BuLi 1.6M en hexano (19.45 mi, 31.13 mmoles) fue agregado y la mezcla de reacción fue agitada durante 30 minutos a la misma temperatura. La mezcla fue enfriada a -78°C y fue agregada (a través de canulación) a una solución de clorooxoacetato de etilo (4.35 mi, 38.9 mmoles) en tetrahidrofurano seco (30 mi) a -78°C. La mezcla de reacción fue agitada a -78°C durante 30 minutos. La reacción fue templada con agua (20ml), diluida con salmuera (50ml) y extraída con acetato de etilo (2x100ml). Las capas orgánicas combinadas fueron secadas sobre sulfato de sodio, filtradas y evaporadas. El residuo fue purificado por cromatografía instantánea (sistema de Biotage) en gel de sílice utilizando una columna 100g SNAP y ciclohexano a ciclohexano/acetato de etilo 8:2 como eluyente proporcionando el compuesto del título (4.65 g) como un aceite amarillo claro.
LC/MS: QC_3_MIN: T.a. = 1.865 min.
Intermediario 9 2-f2,6-bis(metoximetox¡)-3-metil-feniNprop-2-enoato de etilo A una suspensión de bromuro de metiltrifenilfosfonio (8.78 g, 24.6 mmoles) en tetrahidrofurano seco (50 mi) a 0°C solución de KHMDS .5M en tolueno (44.22 mi, 22.11 mmoles) fue agregado lentamente y la mezcla de reacción fue agitada durante 15 minutos a 0°C y durante 45 minutos a temperatura ambiente. La reacción se enfrió a 0°C y se agregó lentamente a una solución de etil 2-[2,6-bis(metoximetoxi)-3-metil-fenil]-2-oxo- acetato (Intermediario 8, 4.6g, 14.74 mmoles) en tetrahidrofurano seco (25 mL) a 0 °C y la mezcla de reacción se agitó durante 2 horas a 0°C. La reacción se desactivó con agua (50ml), diluida con salmuera (50ml) y extraída con acetato de etilo (2x100ml). La capa orgánica fue secada sobre sulfato de sodio, filtrada y evaporada. El residuo fue purificado por cromatografía instantánea (sistema de Biotage) en gel de sílice utilizando una columna 100g SNAP y ciclohexano a ciclohexano/acetato de etilo 8:2 como eluyentes proporcionando el compuesto del título (3.8 g) como un aceite sin color.
LC/MS: QC_3_MIN: T.a. = 1.930 min.
Intermediario 10 1-f2.6-bis(metoximetoxi)-3-metil-fenil1ciclopropanocarboxilato de A una solución de trimetilsulfoxonio yoduro (4.4 g, 20 mmoles) en sulfóxido de dimetilo (30 mL) se agregó hidruro de sodio (dispersión al 60% en aceite mineral) (0.720 g, 18 mmoles) y la mezcla de reacción se agitó durante 1 hora a temperatura ambiente. Se agregó lentamente una solución de 2-[2,6-bis(metoximetoxi)-3-metil-fenil]prop-2-enoato de etilo (Intermediario 9, 3.5 g, 11.29 mmoles) en sulfóxido de dimetilo seco (15 mL) y la reacción se agitó durante 1 hora a temperatura ambiente. La reacción fue templada con una solución acuosa saturada de cloruro de amonio (10ml), diluida con agua (40ml) y extraída con acetato de etilo (2x100ml). La capa orgánica fue lavada con agua (2x50ml), secada sobre sulfato de sodio, filtrada y evaporada. El residuo fue purificado por cromatografía instantánea (sistema de Biotage) en gel de sílice utilizando una columna 100g SNAP y ciclohexano a ciclohexano/acetato de etilo 8:2 como eluyentes proporcionando el compuesto del título (3.1g) como un aceite sin color.
LC/MS: QC 3 MIN: T.a. = 2.028 min.
Intermediario 11 2-f1-(hidroximetil)ciclopropin-3-(metoximetoxi)-6-metil-fenol A una solución de 1-[2,6-bis(metoximetoxi)-3-metil-fenil]cíclopropanocarboxilato de etilo (Intermediario 10, 300 mg, 0.93 mmoles) en etanol (10 mi) HCI 6N en agua (0.4 mL, 2.4 mmoles) fue agregado y la mezcla de reacción fue agitada por la noche a 50° C. Los solventes combinados fueron removidos bajo presión reducida. El residuo fue suspendido en tolueno seco (10 mL) y el solvente fue evaporado. El residuo obtenido fue disuelto en tetrahidrofurano seco (10 mi), la mezcla fue enfriada a 0°C y NaH (60% de dispersión en aceite mineral) (80 mg, 2 mmoles) fue agregado y la mezcla de reacción fue agitada durante 30 minutos a la misma temperatura. Después se agregó MOM-CI (0.083 mL, 1.1 mmoles) y la reacción se agitó durante 1 hora a 0°C. Se agregó LiAIH4 (1 M en THF, 1.2 mi, 1.2 mmoles) y la mezcla de reacción se agitó adicionalmente durante 1 hora a la misma temperatura. La reacción fue templada con una solución saturada acuosa de cloruro de amonio (10ml), diluida con agua (20 mi) y extraída con acetato de etilo (2x50ml). Las capas orgánicas combinadas fueron secadas sobre sulfato de sodio, filtradas y evaporadas y el residuo fue purificado por cromatografía instantánea (sistema de Biotage) en gel de sílice utilizando una columna 25g SNAP y ciclohexano a ciclohexano/acetato de etilo 7:3 como eluyentes proporcionando el compuesto del título (70 mg) como un sólido blanco.
LC/MS: QC_3_MIN: T.a. = 1.690 min; 239 [M+H]+.
Intermediario 12 4-(metoximetoxi)-7-metil-espirof2H-benzofuran-3.1'-ciclopropano1 Se agregó trifenilfosfina (84 mg, 0.32 mmoles) a una solución de 2-[1-(hidroximetil)ciclopropil]-3-(metoximethoxi)-6-metil-fenol (Intermediario 1 1 , 65 mg, 0.27 mmoles) en tetrahidrofurano (5 mi) seco y la mezcla de reacción se agitó hasta lograr una disolución completa. DIAD (0.056 mi, 0.285 mmoles) entonces fue agregado por goteo y la mezcla de reacción fue agitada por 30 minutos a temperatura ambiente. El solvente se removió bajo presión reducida y el residuo se purificó mediante cromatografía instantánea (sistema de Biotage) sobre gel de sílice, usando una columna SNAP de 10g y ciclohexano a ciclohexano/acetato de etilo 8:2 como eluyentes que produjo el compuesto del título (40 mg) como un aceite amarillo claro.
LC/MS: QC_3_MIN: T.a. = 2.024 min; 221 [M+HJ+.
Intermediario 13 7-metilespirof2H-benzofuran-3, 1 '-ciclopropanol-4-ol A una solución de 4-(metoximetoxi)-7-metil-espiro[2H-benzofuran-3,r-ciclopropano] (Intermediario 12, 38 mg, 0.17 mmoles) en etanol (5 mi), HCI 6N en agua (0.1 ml_, 0.6 mmoles) fue agregado y la mezcla de reacción fue agitada durante 4 días a temperatura ambiente. Los solventes combinados fueron removidos bajo presión reducida y el residuo fue purificado por cromatografía instantánea (sistema de Biotage) en gel de sílice utilizando una columna 10g SNAP y ciclohexano a ciclohexano/acetato de etilo 7:3 como eluyentes proporcionando el compuesto del título (24 mg) como un sólido anaranjado claro. 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) d ppm: 9.02 (1 H, s), 6.65 (1 H, d), 6.06 (1 H, d), 4.36 (2H, s), 2.02 (3H, s), 1.40-1.44 (2H, m), 0.77-0.82 (2H, m). ROESY (400 MHz, DMSO-d6): La correlación de NOE entre protón en 6,65 ppm y protones (CH3) en 2,02 ppm, correlación de NOE entre protón en 9,02 ppm y el protón en 6,06 ppm.
LC/MS: QC_3_MIN: T.a. = 1.647 min; 177 [M+HJ+.
Intermediario 14 2-(7-metilespirof2H-benzofuran-3.r-ciclopropano]-4-il)oxi-5-nitro-piridina A una solución de 7-metilespiro[2H-benzofuran-3,1'-ciclopropano]-4-ol (Intermediario 13, 176 mg, 1 mmoles) en DMF seco (4 mi) carbonato de potasio (207 mg, 1.5 mmoles) y entonces 2-cloro-5-nitropiridina (158 mg, 1 mmoles) fue agregado y la mezcla de reacción fue agitada durante 2 horas a 80° C. Después de enfriar la mezcla de reacción fue templada con agua (2ml), diluida con salmuera (10 mi) y extraída con acetato de etilo (2x20ml). La capa orgánica fue secada sobre sulfato de sodio, filtrada y evaporada proporcionando el compuesto del título (270 mg) como un sólido anaranjado que fue utilizado en el próximo paso como material crudo sin purificación adicional.
LC/MS: QC_3_MIN: T.a. = 2.138 min; 299 [M+H]+.
Intermediario 15 6-(7-metilespiror2H-benzofuran-3.1'-ciclopropano1-4-il)oxipiridin- 3-amina A una solución de 2-(7-metilespiro[2H-benzofuran-3,1'-ciclopropano]-4-il)oxi-5-nitro-piridina (Intermediario 14, 265 mg) en tetrahidrofurano (5 ml)/agua (2.5 mi) hierro (245 mg, 4.45 mmoles) y luego cloruro de amonio (238 mg, 4.45 mmoles) fue agregado y la mezcla de reacción fue agitada por la noche a temperatura ambiente. El catalizador se filtró y el residuo se diluyó con una solución saturada acuosa de NaHC03 (5ml) y se extrajo con acetato de etilo (3x1 Oml). La capa orgánica fue secada sobre sulfato de sodio, filtrada y evaporada y el residuo fue purificado por cromatografía instantánea (sistema de Biotage) en gel de sílice utilizando una columna 10g SNAP y ciciohexano/acetato de etilo 8:2 a ciciohexano/acetato de etilo 1 :1 como eluyentes proporcionando el compuesto del título (203 mg) como un sólido amarillo claro.
LC/MS: QC_3_MIN: T.a. = 1.740 min; 269 [M+H]+.
Intermediario 16 N-f(1R)-1-ff6-(7-metilespirof2H-benzofuran-3,1'-ciclopropanol-4-il)oxi-3-p¡ridil1carbamoillpropillcarbamato de ter-butilo Se agregará DIPEA (52µ?, 0.3mmoles) y después HATU (65mg, 0.17mmoles) a una solución de ácido butónico de (2f?)-2-({[(1 ,1-dimetiletil)oxi]carbonil}amino)(36 mg, 0.18mmol) en DMF (1ml) seco y la mezcla de reacción se agitó durante 15 minutos a t.a.. 6-(7-metilespiro[2H-benzofuran-3,1'-ciclopropano]-4-il)oxipiridin-3-amina (Intermediario 15, 40 mg, 0.15 mmoles) entonces fue agregado y la mezcla de reacción fue agitada durante 4 horas a temperatura ambiente. La reacción fue templada con agua (2ml) diluida con salmuera (5ml) y extraída con acetato de etilo (2x1 Oml). La capa orgánica se secó (Na2S04), filtró y evaporó, y el residuo se purificó mediante cromatografía instantánea (sistema de Biotage) sobre gel de sílice, usando una columna SNAP de 10g y ciclohexano/acetato de etilo 90:10 a ciclohexano/acetato de etilo 60:40 como eluyentes que produjeron el compuesto del título (57 mg) como un sólido blanco.
LC/MS: QC_3_MIN: T.a. = 2.190 min; 454 [M+H]+.
Intermediario 17 (2R)-2-amino-N-f6-(7-metilespirof2H-benzofuran-3.1 '-ciclopropano1-4-¡noxi-3-piridillbutanamida A una solución de ter-butil N-[(1R)-1-[[6-(7-metilespiro[2H-benzofuran-3,1'-ciclopropano]-4-il)oxi-3-piridil]carbamoil]propil]carbamato (Intermediario 16, 55mg) en DCM (3ml) seco a 0°C se le agregó lentamente TFA (1ml) y la mezcla de reacción se agitó durante 3 horas a la misma temperatura. El solvente y el exceso de TFA se removieron bajo presión reducida y el residuo se diluyó con DCM (10 mi) y se agregó una solución saturada acuosa de NaHC03 mientras que se dejó que el pH llegara a ~8. Las dos fases se separaron y la capa orgánica se secó (Na2S04), filtró y evaporó, produciendo el compuesto del título (41 mg) como sólido blanco.
LC/MS: QC_3_MIN: T.a. = 1.792 min; 354 [M+H]+.
Intermediario 18 2-(7-metilespiror2H-benzofuran-3.1'-ciclopropanol-4-il)oxi-5-nitro-pirimidina solución de 7-metilespiro[2H-benzofuran-3,1' ciclopropano]-4-ol (Intermediario 13, 176 mg, 1 mmoles) en Acetonitrilo seco (4 mi) carbonato de potasio (207 mg, 1.5 mmoles) y entonces 2-cloro-5-nitropirimidina (159 mg, 1 mmoles) fueron agregados y la mezcla de reacción fue agitada durante 24 horas a 80° C. Después de enfriar la mezcla de reacción fue templada con agua (2ml), diluida con salmuera (10 mi) y extraída con acetato de etilo (2x20ml). La capa orgánica fue secada sobre sulfato de sodio, filtrada y evaporada proporcionando el compuesto del título (258mg) como un sólido anaranjado que fue utilizado en el próximo paso como material crudo sin purificación adicional.
LC/MS: QC_3_MIN: T.a. = 2.007 min; 300 [ +H]+.
Intermediario 19 2-(7-metilespirof2H-benzofuran-3, 1 '-ciclopropanol-4-il)oxipirimidin-5-amina A una solución de 2-(7-metilespiro[2H-benzofuran-3, 1 '-ciclopropano]-4-il)oxi-5-nitro-pirimidina (Intermediario 18, 255 mg) en tetrahidrofurano (5 ml)/agua (2.5 mi) hierro (234 mg, 4.25 mmoles) y luego cloruro de amonio (227 mg, 4.25 mmoles) fueron agregados y la mezcla de reacción fue agitada durante 48 horas a temperatura ambiente. El catalizador se filtró y el residuo se diluyó con una solución saturada acuosa de NaHC03 (5ml) y se extrajo con acetato de etilo (3x1 Oml). La capa orgánica fue secada sobre sulfato de sodio, filtrada y evaporada y el residuo fue purificado por cromatografía instantánea (sistema de Biotage) en gel de sílice utilizando una columna 10g SNAP y ciclohexano/acetato de etilo 8:2 a ciclohexano/acetato de etilo 4:6 como eluyentes proporcionando el compuesto del título (52 mg) como un sólido anaranjado claro.
LC/MS: QC_3_MIN: T.a. = 1.746 min; 270 [M+H]+.
Intermediario 20 N-f(1 R)-1-ff2-(7-metilespirof2H-benzofuran-3.1'-ciclopropano1-4-ihoxipirimidin-5-incarbamoinpropincarbamato de ter-butilo A una solución de ácido (2ft)-2-({[(1 ,1-dimetiletil)oxi]carbonil}amino) butanóico (45 mg, 0.222mmoles) en DMF (1 ml) seco, se le agregó DIPEA (87µ?, O.Smmole) y luego HATU (80mg, 0.21mmoles) y la mezcla de reacción se agitó durante 15 minutos a t.a. 2-(7-metilespiro[2H-benzofuran-3,1'-ciclopropano]-4-il)ox¡pirimidin-5-am¡na (Intermediario 19, 50 mg, 0.185 mmoles) entonces fue agregado y la mezcla de reacción fue agitada durante 6 horas a temperatura ambiente. La reacción fue templada con agua (2ml) diluida con salmuera (5ml) y extraída con acetato de etilo (2x1 Oml). La capa orgánica se secó (Na2S04), filtró y evaporó, y el residuo se purificó mediante cromatografía instantánea (sistema de Biotage) sobre gel de sílice, usando una columna SNAP de 10g y ciclohexano/acetato de etilo 90:10 a ciclohexano/acetato de etilo 60:40 como eluyentes que produjeron el compuesto del título (45mg) como un sólido blanco.
LC/MS: QC_3_MIN: T.a. = 2.109 min; 455 [M+H]+.
Intermediario 21 (2R)-2-amino-N-f2-(7-met¡lespirof2H-benzofuran-3.1 '-ciclopropano1-4-il)oxipirimidin-5-inbutanamida A una solución de ter-butil N-[(1 R)-1-[[2-(7-metilespiro[2H-benzofuran-3,1'-ciclopropano]-4-il)oxipirimidin-5-il]carbamoil]propil]carbamato (Intermediario 20, 42mg) en DCM(3ml) seco a 0°C se le agregó lentamente TFA (1ml) y la mezcla de reacción se agitó durante 3 horas a la misma temperatura. El solvente y el exceso de TFA se removieron bajo presión reducida y el residuo se diluyó con DCM (10 mi) y se agregó una solución saturada acuosa de NaHC03 mientras que se dejó que el pH llegara a -8. Las dos fases se separaron y la capa orgánica se secó (Na2S04), filtró y evaporó, produciendo el compuesto del título (25 mg) como una goma amarillo claro.
LC/MS: QC_3_MIN: T.a. = 1.688 min; 355 [M+H]+.
Intermediario 22 (5R)-3-(2-cloropirimidin-5-il)-5-etil-5-metil-imidazolidina-2.4-diona A una solución de trifósgeno (1.38 g, 4.65mmoles) en acetato de etilo (20 mi) a 0°C una solución de 2-cloro-5-aminopirimidina (1 g, 7.75 mmoles) /DIPEA (8 mi, 4.65 mmoles) en acetato de etilo (40 mi) fue agregado lentamente (20 minutos) y la mezcla de reacción fue agitada durante 15 minutos a la misma temperatura. Manteniendo la mezcla de reacción a 0o C, el vacío fue aplicado (10 minutos) para quitar el exceso de fósgeno. Una solución de DMAP (0.945g, 7.75mmoles) en acetato de etilo/diclorometano 1 :1 (8 mi) fue agregado y la mezcla de reacción fue agitada durante 5 minutos a la misma temperatura. Una solución de clorhidrato de (R)-2-amino-2-metil-butirato de metilo (2.59 g, 15.5 mmoles) en acetato de etilo (30 mi) fue agregada lentamente (15 minutos) a 0°C y la mezcla de reacción fue agitada durante 30 minutos a la misma temperatura. La reacción fue templada con solución reguladora de pH acuosa (pH3) mientras el pH fue permitido alcanzar -5-6 y las dos fases fueron separadas. La capa orgánica se lavó con solución acuosa amortiguadora de (pH3) (2x20 mi) y después con salmuera (20 mi), se secó (Na2S04), filtró y evaporó, produciendo el intermediario de urea como espuma naranja.
La urea fue disuelta en MeOH (20 mi), NaO e (0.41 g, 7.75 mmoles) fue agregado y la mezcla de reacción fue agitada durante 15 minutos a t.a. La mezcla fue templada con una solución acuosa saturada de cloruro de amonio (25 mi) y diluida con acetato de etilo (50 mi). Las dos fases se separaron y la capa orgánica se lavó con salmuera (2x20 mi), se secó (Na2S04), se filtró y evaporó. El residuo se precipitó con Et20 (10 mi) y el sólido se recolectó produciendo el compuesto del título (1.22 g) como un sólido beige.
LC/MS: QC_3_MIN: T.a. = 1.341 min; 255 [M+H]+.
Intermediario 23 3-(2-cloropirimidin-5-il)-5.5-dimetil-imidazolidina-2.4-diona A una solución de trifósgeno (1.38 g, 4.65mmoles) en acetato de etilo (20 mi) a 0°C una solución de 2-cloro-5-aminopirimidina (1 g, 7.75 mmoles) /DIPEA (8 mi, 4.65 mmoles) en acetato de etilo (40 mi) fue agregado lentamente (20 minutos) y la mezcla de reacción fue agitada durante 15 minutos a la misma temperatura. Manteniendo la mezcla de reacción a 0o C, el vacío fue aplicado (10 minutos) para quitar el exceso de fósgeno. Una solución de DMAP (0.945g, 7.75mmoles) en acetato de etilo/diclorometano 1 :1 (8 mi) fue agregado y la mezcla de reacción fue agitada durante 5 minutos a la misma temperatura. El clorhidrato de metil éster de 2,2-Dimetilglicina (2.37 g, 15.5 mmoles) en acetato de etilo (30 mi) fue agregado lentamente (15 minutos) a 0°C y la mezcla de reacción fue agitada durante 30 minutos a la misma temperatura. La reacción fue templada con solución reguladora de pH acuosa (pH3) mientras el pH fue permitido alcanzar ~5-6 y las dos fases fueron separadas. La capa orgánica se lavó con solución acuosa amortiguadora de (pH3) (2x20 mi) y después con salmuera (20 mi), se secó (Na2SC>4), filtró y evaporó, produciendo el intermediario de urea como espuma naranja.
La urea fue disuelta en MeOH (20 mi), NaOMe (0.41 g, 7.75 mmoles) fue agregado y la mezcla de reacción fue agitada durante 15 minutos a t.a. La mezcla fue templada con una solución acuosa saturada de cloruro de amonio (25 mi) y diluida con acetato de etilo (50 mi). Las dos fases se separaron y la capa orgánica se lavó con salmuera (2x20 mi), se secó (Na2S04), se filtró y evaporó. El residuo se precipitó con Et2O (10 mi) y el sólido se recolectó produciendo el compuesto del título (1.08 g) como un sólido naranja.
LC/MS: QC_3_MIN: Ta. = 1.062 min; 241 [M+H]+.
Intermediario 24 f(3.3-dimetil-2.3-dihidro-1 -benzofuran-4-inoxiirtrisn -metiletiDlsilano 3,3-Dimetil-2,3-dihidro-1-benzofuran-4-ol (Intermediario 6, 3.6g, 21.91mmoles) fue disuelto en THF anhidro (20.0 mL) y la solución sin color fue enfriada a 0°C agitando bajo nitrógeno. Una solución de n-BuLi 2M se agregó por goteo a ciclohexano (13.2mL, 26.4 mmoles) y la solución amarilla resultante se agitó a 0°C durante 10 min. Se agregó por goteo Triisopropilsisliltriflato (7.7mL, 28.5 mmoles): la solución de descoloró casi por completo. Esta fue dejada calentar a temperatura ambiente y agitar por la noche. Agua (1.0 mL) fue añadida a y los volátiles evaporados bajo presión reducida. El residuo fue disuelto en acetato de etilo y lavado con salmuera tres veces. La capa orgánica se seco sobre Na2SÜ4 anhidro y se evaporó hasta secar para dar un aceite amarillo que se volvió a disolver en TBME y se lavó dos veces con agua. La solución orgánica se secó sobre Na2S04 y se secó hasta secar para dar el compuesto del título (7.4g) como un aceite amarillo. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) d ppm 6.94 (1H, t), 6.31-6.36 (1 H, m), 6.29 (1 H, d), 4.14 (2H, s), 1.28-1.40 (9H, m), 1.09 (18 H, d).
Intermediario 25 r(7-bromo-3.3-dimetil-2.3-dihidro-1-benzofuran-4-il)oxi1ftris(1-metiletiDIsilano [(3,3-dimetil-2,3-dihidro-1 -benzofuran-4-il)oxi][tris(1 -metiletil)]Silano (Intermediario 24, 7.4g, 23.19 mmoles) fue disuelto en THF (70.0 mL). N-Bromosucinimida (4.2g, 23.88 mmoles) fue agregado disolviéndose en pocos minutos. Esta mezcla fue agitada a temperatura ambiente por 3 hrs. Más NBS (0.64g, 3.48 mmoles) fue agregado y la mezcla de reacción fue agitada a temperatura ambiente por una hora adicional. Se agregó CCI4 (50mL) a la mezcla de reacción y la solución se evaporó hasta secar. El residuo se volvió a suspender en CCU y se agitó a temperatura ambiente durante 15 min. El sólido blanco se removió mediante filtración y la pasta húmeda se secó con más CCU. El CCU fue intercambiado con acetato de etilo y la solución orgánica se lavó tres veces con NaHC03 acuoso al 2.5% p/p y finalmente con agua. La solución orgánica se secó en Na2S04 anhidro y se evaporó hasta secar para producir el compuesto del título (8.6g) como un aceite marrón. 1H RMN (400 MHz, DMSO-cfe) d ppm 7.14 (1 H, d), 6.29 (1 H, d), .24 (2H, s), 1.27-1.41 (9H, m), 1.08 (18H, d).
Intermediario 26 trisd -metHetil)r( 3.3.7-trimeti 1-2.3-d ih id ro- -benzofuran-4- iQoxilsilano [(7-bromo-3,3-dimetil-2,3-dihidro-1-benzofuran-4-il)oxi][tris(1-metiletil)]silano (Intermediario 25, 7.1g, 17.72mmoles) se disolvió en THF (72mL) anhidro y se enfrió a 0°C. Se agregó tetrametiletilenodiamina (8.0mL, 53.16 mmoles) y la solución amarilla se agitó a 0°C durante 10 min. Una solución de butil litio 1.6 M se agregó por goteo a hexano (22.5mL, 35.4 mmoles) durante 10 minutos y después se agitó a 0°C durante 15 min. Durante 6 min. Se agregó yoduro de metilo (11 ml_, 177.2 mmoles). El sólido blanco se removió mediante filtración y la pasta húmeda se secó con THF. Las capas orgánicas combinadas fueron evaporadas a sequedad. El residuo se disolvió en acetato de etilo y se lavó dos veces con NaHCC>3 y una vez con agua. La solución orgánica se lavó en Na2S04 anhidro y se evaporó hasta secar para proporcionar aceite marrón El residuo fue purificado por cromatografía instantánea en gel de sílice utilizando ciclohexanoto ciclohexano/acetato de etilo 1 : 1 como eluyentes proporcionando el compuesto del título (3.6 g) como un aceite marrón. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) d ppm 6.76 (1 H, d), 6.20 (1 H, d), 4.14 (2H, s), 2.02 (3H, s), 1.28-1.39 (9H, m), 1.09 (18H, d).
Intermediario 27 3.3.7-trimetil-2.3-dihidro-1-benzofuran-4-ol Trisíl-metileti S.Sy-trimetil^.S-dihidro-l-benzofuran^-il)oxi]silano (Intermediario 26, 3.6g, 10.84mmoles) fue disuelto en THF (36 ml_) para obtener una solución amarilla oscura. TBAF (8.5g, 32.5 mmoles) fue agregado y la mezcla de reacción fue agitada por la noche a temperatura ambiente. El solvente fue removido bajo presión reducida. El residuo se disolvió en acetato de etilo y se lavó con HCL acuoso, después con NaHCÜ3 acuoso y finalmente con salmuera. La solución orgánica se secó sobre Na2S04 y se evaporó hasta secar, y el residuo se purificó mediante cromatografía instantánea en gel de sílice usando ciclohexaneto ciciohexano/acetato de etilo 95:5 como eluyentes, produciendo el compuesto del título (1.69 g) como aceite incoloro.
H RMN (400 MHz, DMSO-ds) d ppm 9.06 (1 H, s), 6.65-6.69 (1 H, m), 6.19 (1H, d), 4.11 (2H, s), 1.99 (3H, s), 1.33 (6H, s).
Intermediario 28 5-nitro-2-f(3,3.7-trimetil-2.3-dihidro-1-benzofuran-4-il)oxilpiridina 3,3,7-trimetil-2,3-dihidro-1-benzofuran-4-ol (Intermediario 27, 0.9g, 5.0 mmoles) se disolvió en CH3CN (5ml_) en presencia de 2-cloro-5-nitropiridina (790 mg, 5.0 mmoles) y K2CO3 (1.72 g, 12.5 mmols) y la suspensión resultante se calentó a 60°C durante 1.5 hrs. Después, la mezcla se enfrió a temperatura ambiente y se diluyó con agua y acetato de etilo. Las dos fases se separaron y la capa orgánica se lacó con salmuera, luego se secó sobre Na2S04 y se evaporó hasta secar. El residuo se purificó mediante cromatografía instantánea en gel de sílice usanto ciciohexaneto ciclohexano / acetato de etilo 90:10 como eluyentes, produciendo el compuesto del título (0.92g) como sólido amarillento.
H-RMN (400 MHz, DMSO-d6): d ppm 9.04 (1 H, d), 8.61 (1 H, dd), 7.24 (1 H, d), 7.02 (1 H, d), 6.54 (1H, d), 4.21 (2H, s), 2.14 (3H, s), 1.21 (6H, s). 13C-RMN (200 MHz, DMSO-d6): d ppm 166.6, 158.7, 147.2, 144.8, 140.4, 135.8, 130.2, 126.1, 116.7, 114.5, 111.0, 83.6, 42.2, 26.0, 14.4.
Intermediario 29 6-f(3.3.7-trimetil-2.3-dihidro-1-benzofuran-4-il)oxil-3-piridinamina (Intermediario 29) S-Nitro^-tíS.Sy-trimetil^.S-dihidro-l-benzofuran^-i oxilpyridina (Intermediario 28, 920 mg, 3.0mmol) se disolvió en EtOH (13.5ml_) y se agitó bajo una atmósfera de hidrógeno (2 bar) en la presencia de Pd/C 10% p/p (46 mg, 5% p/p) a temperatura ambiente durante 30 minutos. El catalizador fue filtrado, lavado con THF y la solución resultante evaporada a sequedad para proporcionar un sólido anaranjado. El producto crudo se cristalizó a partir de MeOH para el compuesto del título (565 mg) como un sólido beige. 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6): d ppm 7.51 (1 H, d), 7.05 (1 H, dd), 6.85 (1 H, d), 6.69 (1 H, d), 6.21 (1 H, d), 5.04 (2H, br.s), 4.19 (2H, s). 2.08 (3H, s), 1.30 (6H, s). 13C-RMN (200 MHz, DMSO-d6): d ppm 158.3, 154.2, 150.7, 141.5, 132.2, 129.6, 125.3, 124.7, 113.9, 1 12.2, 11 1.8, 83.7, 42.2, 26.0, 14.4.
Intermediario 30 ((1 R)-1-í 6-r(3.3.7-trimetil-2.3-dihidro-1-benzofuran-4-il)ox¡1-3-piridinil}amino)carbonillpropil)carbamato de 1.1-dimetiletilo 6-{[3,3,7-Trimetil-6-(trifluorometoxi)-2,3-dihidro-1-benzofuran-4-il]oxi}piridin-3-amina (Intermediario 29, 405 mg, 1.27 mmoles) fue suspendido en acetato de etilo (4 ml_). Trietilamina (0.44ml, 3.175 mmoles) se agregó, seguido por la adición de ácido (2R)-2-({[(1 ,1-dimetiletil)oxi]carbonil}amino)butanóico (258 mg, 1.27 mmoles). La suspensión resultante fue enfriada a 0°C y solución de T3P 50 % p/p en acetato de etilo (1.4 mmoles) fue agregado por goteo. La mezcla de reacción fue agitada a 0°C durante 1 hora y entonces calentada a temperatura ambiente y agitada por una hora adicional. Se agregó una solución saturada acuosa de Na2C03 y la mezcla se agitó durante 10 min. Se separaron dos fases y la capa orgánica se lavó con agua y salmuera, se secó sobre Na2SC>4 y se evaporó hasta secar. El residuo fue purificado por cromatografía instantánea en gel de sílice utilizando ciclohexano/acetato de etilo 80:20 a ciclohexano/acetato de etilo 70:30 como eluyentes proporcionando el compuesto del título (0.50 g) como una espuma blanca. 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6): d ppm 10.08 y 10.03 (1 H, br.s), 8.30 (1H, d), 8.03 (1H, dd), 7.00 (1 H, d), 6.95-6.90 (2H, m), 6.36 (1H, d), 4.17 (2H, s), 3.98-3.92 (1H, m), 2.10 (3H, s), 1.73-1.52 (2H, m), 1.36 and 1.29 (9H, br.s), 1.23 (6H, s), 0.88 (3H, t). 13C-RMN (200 MHz, DMSO-d6): d ppm 171.4, 159.0, 158.5, 155.5, 148.9, 138.1, 131.4, 129.8, 125.8, 115.1 , 113.9, 110.7, 83.6, 78.0, 56.3, 42.2, 28.9, 26.0, 25.0, 20.7, 14.4, 14.1, 10.5.
Intermediario 31 (2R)-2-amino-N-(6-f(3,3.7-trimetil-2,3-dihidro-1-benzofuran-4-il)oxil-3-piridinil)butanamida El 1 ,1-dimetiletil {(1 )-1-[({6-[(3,3,7-trimetil-2,3-diidro-1-benzofuran-4-il)oxi]-3-piridinil}amino)carbonil]propil}carbamate (Intermediario 30, 480 mg, 1.05 mmoles) se disolvió en acetato de /so-propil (5 ml_) y seagregó HCI 5-6N en isopropanol (1ml, 5.25 mmoles). La solución se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora y luego se calentó a ~ 50-55°C hasta completar la conversión. La mezcla se enfrió a temperatura ambiente y se trató con una solución saturada acuosa de NaHC03. Se separaron dos fases y la capa orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre Na2S04 y se evaporó hasta secar. El residuo fue purificado por cromatografía instantánea en gel de sílice utilizando diclorometano/metanol 95:5 como eluyentes proporcionando el compuesto del título (0.31 g) como una espuma amarillenta. 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6): d ppm 8.36 (1H, d), 8.11 (1 H, dd), 6.96-6.92 (2H, m), 6.38 (1H, d), 4.19 (2H, s), 3.23 (1H, dd), 2.11 (3H, s), 1.72-1.61 (1 H, m), 1.53-1.43 (1H, m), 1.25 (6H, s), 0.90 (3H, t). 13C-RMN (200 MHz, DMSO-de): d ppm 174.5, 159.0, 158.5, 148.9, 138.2, 131.5, 131.4, 129.8, 125.7, 115.1 , 113.9, 110.6, 83.6, 56.7, 42.2, 28.0, 26.0, 14.4, 10.2.
Intermediario 32 5-nitro-2-f(3.3.7-trimetil-2.3-dihidro-1-benzofuran-4-¡Doxilpirimidina Se disolviera 3,3,7-trimetil-2,3-dihidro-1-benzofuran-4-ol (Intermediario 27, 178 mg, 1.0 mmoles) y 2-cloro-5-nitropirimidina (191.5 mg, 1.2 mmoles) en CH3CN (3.0 mL) y se agregó K2C03 (345.5 mg, 2.5 mmoles). La suspensión resultante se calentó a 40°C y se agitó durante 1 hora. Después, la mezcla de reacción se diluyó con agua (50 mL) y acetato de etilo (50 mL.). La fase orgánica se recolectó, lavó con salmuera (50 mL) y se secó sobre Na2S0 . El residuo se purificó por cromatografía instantánea en gel de sílice utilizando ciclohexano/ acetato de etilo 97:3 como eluyentes proporcionando el compuesto del título (243 mg).
Intermediario 33 2-r(3,3.7-trimetil-2.3-dihidro-1-benzofuran-4-il)oxi1-5-pirimidinamina 5-nitro-2-[(3 , 3 ,7-trimetil-2 , 3-dihid ro- 1 -benzof u ra n-4-il)oxi]pirimidina (Intermediario 32, 243 mg, 0.81 mmoles) fue disuelto en THF (4 mL) y paladio en carbón (5 % molar, 85 mg) fue agregado. La mezcla de reacción fue agitada bajo atmósfera de hidrógeno (3 bar) durante 1 hora a temperatura ambiente. El catalizador fue filtrado en una almohadilla de celite, lavado con THF y la solución resultante fue concentrada bajo vacío. El residuo se diluyó con acetato de etilo en agua, la fase orgánica se recolectó, se secó sobre Na2S04 y se evaporó para producir el compuesto del título (220 mg) como aceite incoloro. El producto crudo, fue utilizado en el paso siguiente sin purificación adicional.
MS_2 (ESI): 272 [M+H]+ Intermediario 34 í(1 R)-1-f 2-f(3.3.7-trimetil-2.3-dihidro-1-benzofuran-4-il)oxil-5-pirimid¡nil amino)carbonillpropil)carbamato de 1 ,1-dimetiletilo Se disolvió 2-[(3,3,7-trimetil-2,3-dihidro-1-benzofuran-4-il)oxi]-5-pirimidinamina (Intermediario 33, 220 mg, 0.81 mmoles) en acetato de etilo (10 mL) y de ácido (2f?)-2-({[(1,1- dimetiletil)oxi]carbonil}amino)butanóico (181.1 mg, 0.89 mmoles) se agregó seguido por la adición de Et3N (0.35 mL, 2.02 mmoles). La solución resultante se enfrió a 5°C y una solución de T3P 50 % p/p en acetato de etilo (0.53 mL, 0.89 mmoles) se agregó por goteo en 15 min. La mezcla de reacción se agitó durante 30 min. a 5°C. La reacción se desactivó con agua (50 mL) y acetato de etilo (50 mL), se separaron dos fases y la capa orgánica se secó sobre Na2S04 y se concentro al vacío. El residuo se purificó por cromatografía instantánea en gel de sílice utilizando ciclohexano/acetato de etilo 60:40 como eluyente para proporcionar el compuesto del título (213 mg).
S_2 (ESI):457 [M+H]+.
Intermediario 35 Ácido (2.2-difluoro-1.3-benzodioxol-4-ihbor0nico Se disolvió 2,2-difluoro-1 ,3-benzodioxol (960 mg, 6.1 mmoles) en THF (8 mL) y ciclohexano (4 mL) y la solución resultante se enfrió a -78 °C. Una solución de sec-BuLi 1.4M en ciclohexano (4.3 mL, 6.1 mmoles) se agregó por goteo y la mezcla de reacción se agitó durante 1.5 horas a -78°C. Se agregó trimetilborato (694 mg, 6.75 mmoles) y la mezcla se dejó templar a -30 °C. La mezla de reacción se desactivó con una solución 2N de HCI y se diluyó con acetato de etilo. Las dos fases se separaron y la capa orgánica se lavó dos veces con salmuera, se secó sobre Na2S04 y se evaporó hasta secar, produciendo el título del compuesto como aceite amarillo, el cual se usó en el siguiente paso sin mayor purificación.
H-RMN (400 MHz, DMSO-d6 + D20): d ppm 7.39 (1 H, dd), 7.34 (1 H, dd), 7.14 (t, 1 H, J=7.90 Hz). 19F-RMN (376 MHz, DMSO-d6 + D20): d ppm -48.92.13C-NMR (200 MHz, DMSO-d6 + D20): d ppm 147.3, 142.8, 131.6 (t, J=250.7 Hz), 130.1 , 124.3, 112.0 Intermediario 36 Ácido (2.2-difluoro-7-metil-1.3-benzodioxol-4-il)borónico Se disolvió ácido (2,2-difluoro-1 ,3-benzodioxol-4-il)borónico (Intermediario 35, material crudo) en THF (20 mL) y la solución resultante se enfrió a -78°C. Una solución de sec-BuLi 1.4M en ciclohexano (17.4 mi, 24.36 mmoles) se agregó por goteo y la mezcla de reacción se agitó durante 1.5 horas a -78°C. Después se agregó yoduro de metilo (4.6 mi, 73 mmoles) y la mezcla de reacción se agitó durante 2 horas mientras que la temperatura se dejó llegar a temperatura ambiente. La reacción fue templada por adición de una solución acuosa 2N de HCI y diluida con acetato de etilo. La capa orgánica se recolectó y después se lavó dos veces con salmuera, se secó sobre a2S04 y se evaporó hasta secar. La cristalización de n-heptano produjo el compuesto del título (150 m) como sólido blanco. 1H-RMN400 MHz, DMSO-d6 + D20): d ppm 7.30 (1 H, d), 6.68 (1 H, d), 2.25 (s, 3H). 1 F-RMn376 MHz, DMSO-d6 + D20): d ppm -48.55. 13C-RMN200 MHz, DMSO-d6 + D20): d ppm 152.5, 147.1 , 141.5, 131.6 (t, J=250.0 Hz), 129.9, 125.8, 122.7, 110.1 , 14.6.
Intermediario 37 2.2-difluoro-7-metil-1.3-benzodioxol-4-ol Se disolvió ácido (2,2-difluoro-7-metil-1 ,3-benzodioxol-4-il) borónico (Intermediario 36, 150 mg, 1.28 mmoles) en THF (1.5 ml_) y se agregó una solución acuosa 30 % p/p de H202 (2.56 mmoles) y NaOH (51 mg, 1.28 mmoles) y la mezcla de reacción se agitó durante 2 días a temperatura ambiente. La reacción fue templada con una solución acuosa 2N de HCI y diluida con acetato de etilo. Las dos fases se separaron y la capa orgánica se lavó dos veces con salmuera, se secó sobre Na2SC>4 y se evaporó hasta secar, produciendo el título del compuesto (140 mg) como aceite amarillo. 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6): d ppm 10.31 (1 H, s), 6.83 (1 H, d), 6.63 (1H, d), 2.17 (3H, s). 19F-RMN (376 MHz, DMSO-d6): d ppm -48.68. 13C-RMN (200 MHz, DMSO-d6): d ppm 142.3, 139.1 , 131.4 (t, J=251.9 Hz), 129.9, 125.6, 112.8, 110.0, 13.2.
Intermediario 38 Acetato de 2-bromo-3-hidroxifenilo A una solución de 2-bromo-1 ,3-bencenodiol (3.028 g, 16.02 mmoles) en diclorometano (70 mi), TEA (3.35 mi, 24.03 mmoles) y anhídrido acético (1.512 mi, 16.02 mmoles) fueron agregados bajo agitación. La mezcla de reacción fue agitada a temperatura ambiente por la noche. La reacción fue templada con una solución saturada de cloruro de amonio (100 mi), y extraída con acetato de etilo (3 veces 70 mi). Las capas orgánicas combinadas fueron secadas sobre sulfato de sodio, filtradas y evaporadas para proporcionar el compuesto del título como un aceite negro que fue utilizado directamente en el próximo paso. (3.028g) UPLC_B: 0.41 min, 229 [M-H]- Intermediario 39 Acetato de 2-bromo-3-f(2-metil-2-propen-1-il)oxnfenilo A una solución de acetato de 2-bromo-3-hidroxifenilo (Intermediario 38, 3028 mg) en acetonitrílo (60 mi) carbonato de potasio (3623 mg, 26.2 mmoles) y 3-bromo-2-metil-1-propeno (2123 mg, 15.73 mmoles) fueron agregados. La mezcla de reacción fue agitada a temperatura ambiente por la noche. La mezcla fue lavada con agua (3 veces 60 mi). La fase orgánica fue separada, secada sobre sulfato de sodio, filtrada y evaporada. El residuo fue purificado por cromatografía instantánea en gel de sílice utilizando una columna 100g-SNAP y ciciohexano/acetato de etilo de 100/0 a 80/20 como eluyente para proporcionar el compuesto del título como un aceite sin color (2.324 g). 1H RMN (400 MHz, CDCI3): d ppm 7.27 (1 H, t), 6.68 (1 H, dd), 5.19 (1 H, s), 5.04 (1 H, s), 4.53 (2H, s), 2.38 (3H, s), 1.88 (3H, s); UPLC: 0.81 min, 285 [M+H]+ Intermediario 40 Acetato de 3,3-dimetil-2.3-dihidro-1-benzofuran-4-ilo A una solución de acetato de 2-bromo-3-[(2-metil-2-propen-1-il)oxi]fenilo (Intermediario 39, 2.324 g) en tolueno (20 mí) AIBN (1.606 g, 9.78 mmoles) y tributilestanano (4.73 g, 16.30 mmoles) fueron agregados. La mezcla de reacción fue agitada y fue calentada a 100°C durante 2 horas, entonces fue dejada a temperatura ambiente durante 4 horas. La reacción fue templada con agua (60 mi) y extraída con acetato de etilo (3 veces 50 mi). Las capas orgánicas combinadas fueron secadas sobre sulfato de sodio, filtradas y evaporadas. El residuo fue purificado por cromatografía instantánea en gel de sílice utilizando una columna 100g-SNAP y ciciohexano/acetato de etilo de 100/0 a 70/30 como eluyente para proporcionar el compuesto del título como un aceite sin color (1.290 g). 1H RMN (400 MHz, CDCI3): d ppm 7.13 (1 H, t), 6.68 (1 H, d), 6.59 , 4.22 (2H, s), 2.33 (3H, s), 1 .39 (6H, s). UPLC: 0.72 min, 207 [M+H]+ Intermediario 6 3,3-dimetil-2.3-dihidro-1-benzofuran-4-ol Esto es una ruta sintética alternativa a la descrita anteriormente para el Intermediario 6.
A una solución de acetato de 3,3-dimetil-2,3-dihidro-1 -benzofuran-4-ilo (Intermediario 40, 1 .290 g) en metanol (50 mi) una solución de hidróxido de sodio (0.375 g, 9.38 mmoles) en agua (25.00 mi) fue agregado. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos. La mezcla entonces fue acidificada con HCI 5 % hasta pH = 5 y extraída con acetato de etilo (3 veces 50 mi). Las capas orgánicas combinadas fueron secadas sobre sulfato de sodio, filtradas y evaporadas. El residuo fue purificado por cromatografía instantánea en gel de sílice utilizando una columna 25g-SNAP y ciclohexano/acetato de etilo de 100/0 a 80/20 como eluyente para proporcionar el compuesto del título como un sólido blanco (855 mg).
UPLC: 0.65 min, 165 [M+H]+ EJEMPLO 1 (5R)-5-etil-5-metil-3-r2-(7-metilespiror2H-benzofuran-3.1'-ciclopropano1-4- il)oxipirimidin-5-in¡midazolidina-2.4-diona A una solución de 7-metilespiro[2H-benzofuran-3,1'-ciclopropano]-4-ol (Intermediario 13, 18 mg, 0.1 mmoles) en DMF seco (1 mi) carbonato de potasio (27.6 mg, 0.2 mmoles) y entonces (5R)-3-(2-cloropirimidin-5-il)-5-etil-5-metil-imidazolidina-2,4-diona (Intermediario 22, 20 mg, 0.08 mmoles) fueron agregados y la mezcla de reacción fue agitada durante 2 horas a 80° C. Después de enfriar la mezcla de reacción fue templada con agua (1ml), diluida con salmuera (5 mi) y extraída con acetato de etilo (2x1 OmI). La capa orgánica fue secada sobre sulfato de sodio, filtrada y evaporada y el residuo fue purificado por cromatografía instantánea (sistema Biotage) en gel de sílice utilizando una columna 10g SNAP y ciclohexano/acetato de etilo 7:3 a ciclohexano/acetato de etilo 3:7 como eluyentes proporcionando el compuesto del título (21 mg) como un sólido blanco. 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) d ppm: 8.69-8.74 (3H, m), 6.94 (1 H, d), 6.52 (1 H, d), 4.44 (2H, s), 2.15 (3H, s), 1.73-1.83 (1 H, m), 1.63-1.73 (1 H, m), 1.40 (3H, s), 1.02-1.06 (2H, m), 0.85-0.92 (5H, m).LC/MS: QC_3_MIN: T.a. = 2.007 min; 395 [M+H]+.
Los siguientes compuestos fueron preparados utilizando la metodología precedente, reemplazando 7-metilespiro[2H-benzofuran-3,1'-ciclopropano]-4-ol (Intermediario 13) con el fenol apropiado. Los productos finales fueron purificados por cromatografía instantánea (cartucho de Sílice; ciclohexano/EtOAc u otro sistema solvente apropiado).
Estructura Nombre Fenol 'H-RMN LCMS (5R)-5-etil-5- 3,3,7-trimetil- ? MN (400 UPLC 1.06 metil-3-(2- 2,3-dihidro-1 - MHz, DMSO-de) min, r(3.3.7-trimetil- benzofuran-4- d ppm: 8.70 397[M+H]+ 2.3-dihidro-1- ol (1 H, br.s), 8.69 benzofuran-4- (Intermediario (2H, s), 6.98 il)ox¡l-5- 27) (1 H, d), 6.55 pirimidinill- (1 H, d), 4.19 2.4- (2H, s), 2.12 imidazolidina- (3H, s). 1.90- diona 1.50 (1 H, m), 1.38 (3H, s), 1.21 (6H, s), 0.86 (3H, t). (5R)-3-(2- 2,2-difluoro-7- 'H-RMN (400 UPLC: 1.11 r(2.2-difluoro- metil-1 ,3- MHz, DMSO- min, 407 7-metil-1.3- benzodioxol- de): d ppm 8.78 [M+H]+, benzodioxol- 4-ol (2H, s), 8.74 4-¡noxil-5- (Intermediario (1 H, br.s), 7.18- pirimidinil}-5- 37) 7.13 (2H, m), etil-5-metil- 2.33 (3H, s), 2.4- 1.84-1.75 (1 H, imidazolidina- m), 1.71-1.62 diona (1 H, m), 1.40 (3H, s) 0.88 (3H, t.
EJEMPLO 4 5.5-dimet¡l-3-r2- 7-met¡le3PÍror2H-benzofuran-3.1,-ciclopropano1-4- il)oxipirimidin-5-illimidazolidina-2,4-diona A una solución de 7-metilespiro[2H-benzofuran-3,1'-ciclopropano]-4-ol (Intermediario 13, 18 mg, 0,1 mmoles) en DMF seco (1 mi) carbonato de potasio (27.6 mg, 0.2 mmoles) y entonces 3-(2-cloropirimidin-5-il)-5,5-dimetil-imidazolidina-2,4-diona (Intermediario 23, 20 mg, 0.083 mmoles) fueron agregados y la mezcla de reacción fue agitada durante 2 horas a 80° C. Después de refrescar la mezcla de reacción fue templada con agua (1ml), diluyó con salmuera (5 mi) y extrajo con acetato de etilo (2x1 Oml). La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y evaporó, y el residuo se purificó mediante cromatografía instantánea (sistema de Biotage) sobre gel de sílice, usando una columna SNAP de 10g y ciclohexano/acetato de etilo 7:3 a ciclohexano/acetato de etilo 3:7 como eluyentes, produciento el compuesto del título (18mg) como un sólido beige.
H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) 5 ppm: 8.74 (1 H, s), 8.70 (2H, s), 6.94 (1H, d), 6.52 (1H, d), 4.44 (2H, s), 2.14 (3H, s), 1.42 (6H, s), 1.01-1.06 (2H, m), 0.87-0.92 (2H, m).LC/MS: QC_3_MIN: T.a. = 1.946 min; 380 [M+H]+.
EJEMPLO 5 (5R)-5-et¡l-3-r2-f7-metilesp¡ror2H-benzofuran-3.1'-ciclopropano1-4- il)oxipirimidin-5-illimidazolidina-2,4-diona A una solución de (2R)-2-amino-N-[2-(7-metilespiro[2H-benzofuran-3, 1 '-ciclopropano]-4-il)oxipirimidin-5-il]butanamida (Intermediario 21 , 24 mg, 0.068 mmoles) en DCM seco (3 mi) TE (0.028ml, 0.2mmoles) fue agregado y la mezcla de reacción fue enfriada a 0o C. Una solución de trifósgeno (15 mg, 0.05mmoles) en DCM seco (1.5ml) fue agregado lentamente y la mezcla de reacción fue agitada durante 15 minutos a la misma temperatura. La reacción fue templada con agua (10 mi) y dos fases fueron separadas. La capa orgánica se secó (Na2S04), filtró y evaporó, y el residuo se purificó mediante cromatografía instantánea (sistema de Biotage) sobre gel de sílice, usando una columna SNAP de 10g y ciciohexano/acetato de etilo 75:25 a ciciohexano/acetato de etilo 25:75 como eluyentes, produciente el compuesto del título (11mg) como un sólido blanco. 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) d ppm: 8.75 (1 H, s), 8.68 (2H, s), 6.94 (1 H, d), 6.52 (1H, d), 4.44 (2H, s), 4.20-4.25 (1H, m), 2.15 (3H, s), 1.77-1.88 (1H, m), 1.66-1.76 (1H, m), 1.02-1.06 (2H, m), 0.96 (3H, t), 0.87-0.92 (2H, m).LC/MS: QC_3_MIN: T.a. = 1.955 min; 381 [M+H]+.
EJEMPLO 6 (5R)-5-etil-3-r6-f7-metilespiror2H-benzofuran-3.1'-cicloDroDano1-4-¡l>oxi-3- piridillimidazolidina-2,4-diona A una solución de (2R)-2-amino-N-[6-(7-metilespiro[2H-benzofuran-3, 1 '-ciclopropano]-4-il)oxi-3-piridil]butanamida (Intermediario 17, 40 mg, 0.11mmoles) en DCM seco (5ml) ???? (0.042ml, 0.3mmoles) fue agregado y la mezcla de reacción fue enfriada a 0°C. Una solución de trifósgeno (23.7mg, 0.08 mmoles) en DCM seco (3ml) fue agregada lentamente y la mezcla de reacción fue agitada por 15 minutos a la misma temperatura. La reacción fue templada con agua (10 mi) y dos fases fueron separadas. La capa orgánica se secó (Na2S04), filtró y evaporó, y el residuo se purificó mediante cromatografía instantánea (sistema de Biotage) sobre gel de sílice, usando una columna SNAP de 10g y ciciohexano/acetato de etilo 75:25 a ciciohexano/acetato de etilo 25:75 como eluyentes, produciendo el compuesto del título (22mg) como un sólido blanco. 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) d ppm: 8,63 (1H, la s), 8,13 (1H, D), 7,84 (1H, dd), 7,07 (1 H, D), 6,94 (1 H, D), 6,44 (1 H, D), 4,46 (2H, la s), 4,19-4,24 (1 H, M), 2,15 (3H, la s), 1 ,77-1 ,88 (1H, M), 1,65-1 ,75 (1 H, M), 1 ,10- 1 ,14 (2H, M), 0,96 (3H, T), 0,87-0,92 (2H, M) .LC/MS: QC_3_MIN: T.a. = 2.025 min; 380 [M+H]+.
EJEMPLO 7 (5R)-5^ti>-3^6-rf3.3J-trimetil-2,3-dihidro-1-benzofuran-4-il)oxn-3- piridinil)-2.4-imidazolidinadiona Se disolvió (2R)-2-amino-/S/-{6-[(3,3,7-trimetil-2,3-dihidro-1-benzofuran-4-il)oxi]-3-piridinil}butanamida (Intermediario 31 , 300 mg, 0.84 mmoles) en acetato de etilo (6 ml_). Trietilamina (0.47 ml, 3.36 mmoles) fue agregado y la mezcla de reacción fue enfriada a 0o C. Una solución de trifósgeno (100 mg, 0.34 mmoles) en acetato de etilo (6 ml_) fue agregada lentamente. Al final de la adición, la mezcla se trató con una solución saturada acuosa de NaHC03 y se separaron las dos fases. La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre Na2S0 y se evaporó hasta secar para obtener un sólido tipo cera. El residuo se purificó mediante cromatografía instantánea sobre gel de sílice usando ciclohexano/acetato de etilo 70:30 a ciclohexano/acetato de etilo 50:50 como eluyentes, produciendo el compuesto del título (166mg) como una espuma blanca. 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6): d ppm 8.61 (1 H, br.s), 8.12 (1H, d), 7.82 (1 H, dd), 7.10 (1 H, d), 6.98 (1 H, d), 6.47 (1 H, d), 4.21 (2H, s), 4.18 (1 H, br.s), 2.13 (3H, s), 1.86-176 (1 H, m), 1.75-1.64 (1 H, m), 1.25 (6H, s), 0.95 (3H, t).13C-RMN (200 MHz, DMSO-d6): d ppm 173.2, 162.5, 158.6, 155.4, 148.2, 145.2, 138.5, 130.0, 126.1 , 124.3, 115.7, 114.4, 110.6, 83.6, 57.5, 42.2, 26.0, 24.4, 14.4, 8.8.
EJEMPLO 8 (5R)-5-etil-3-^2-f(3.3.7-trimetil-2.3-d¡hidro-1-benzofuran-4-¡l)oxi1-5- pirimidinil)-2,4-imidazolidinadiona {(1 R)-1-[({2-[(3,3,7-tr¡metil-2,3-dih¡dro-1-benzofuran-4-il)ox¡]-5-pirimidinil}amino)carbon¡l]propil}carbamato de 1 ,1-dimetiletilo (Intermediario 34, 213 mg, 0.47 mmoles) fue disuelto en HCI 5-6 N en isopropanol (1 mL) y la solución resultante fue calentada a 35°C por 30 minutos. Después, la mezcla de reacción se concentró al vacío, el residuo se diluyó con acetato de etilo (50 mL) y una solución a 5% de K2C03 (30 mL). Las dos fases se separaron y la capa orgánica se lavó con una solución saturada acuosa de cloruro de amonio (30 mL), se secó sobre Na2S04 y se concentró al vacío. El crudo resultante fue disuelto en acetato de etilo (10 mL) y trietilamina fue agregado (0.23 mL, 1.64 mmoles). La mezcla de reacción fue enfriada a 0-5 °C y una solución de trifósgeno (55 mg, 0.185 mmoles) en acetato de etilo (5 mL) fue agregada por goteo en 10 minutos. La reacción fue templada con agua (50 ml_) y extraída con acetato de etilo (50 ml_). La capa orgánica se lavó con salmuera sobre Na2S04 y se concentró al vacío. El residuo fue purificado por cromatografía instantánea en gel de sílice utilizando ciclohexano/acetato de etilo 50:50 como eluyente proporcionando el compuesto del título (161 mg) como un sólido blanco. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): d ppm 8.72 (1 H, s), 8.66 (2H, s), 7.03-6.93 (1 H, m), 6.55 (1 H, d), 4.18 (2H, s), 2.12 (3H, s), 1.87-1.61 (2H, m), 1.2 (6H, s), 1.15 (1H, t), 0.94 (3H, t). MS_2 (ESI): 383 (M+H).
EJEMPLO 9 SR)-5-etíi-5-metil-3-re-f7-metile3piror2H-benzofuran-3.1'-ciclopropano1-4- il)oxi-3-piridil1imidazolidina-2,4-diona A una solución de trifosgeno (30 mg, O.lmmoles) en DCM seco (1ml) a 0°C, bajo atmósfera de nitrógeno, se agregó DIPEA (0.175 mi, 1.0 mmoles) seguido por la adición (lentamente agregada) de una solución de 6-(7-metilespiro[2H-benzofuran-3,1'-ciclopropano]-4-il)oxipiridin-3-amina (Intermediario 15, 27 mg, 0.1 mmoles) en DCM seco (2ml) y la mezcla de reacción se agitó durante 15 minutos a la misma temperatura. Después de eso, se agregó una solución de clorhidrato de (R)-2-amino-2-metil-butirato metilo (33mg, 0.2mmoles) en DCM seco (2ml) y la mezcla de reacción se agitó durante 30 minutos a 0°C. La reacción fue templada con una solución acuosa 1M de HCI (5ml), diluida con DCM (10 mi) y dos fases fueron separadas. La capa orgánica se lavó con salmuera (10ml), se secó (Na2S04), filtró y evaporó, produciento el intermediario de urea como una espuma amarilla.
La urea fue disuelta en MeOH (5ml), NaOMe (10 mg) fue agregado y la mezcla de reacción fue agitada durante 15 minutos a temperatura ambiente. La reacción fue templada con una solución acuosa saturada de cloruro de amonio (20ml) y diluida con acetato de etilo (40ml). Las dos capas se separaron, y la capa orgánica se secó (Na2S04), filtró y evaporó, y el residuo se purificó mediante cromatografía instantánea (sistema de Biotage) sobre gel de sílice usando una columna SNAP de 10g y ciclohexano/acetato de etilo 75:25 a ciclohexano/acetato de etilo 25:75 como eluyentes, produciento el compuesto del título (29mg) como un sólido blanco. 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) d ppm: 8.60 (1 H, s), 8.15 (1H, d), 7.85 (1 H, dd), 7.06 (1H, d), 6.94 (1H, d), 6.44 (1 H, d), 4.46 (2H, s), 2.15 (3H, s), 1.73-1.83 (1 H, m), 1.62-1.72 (1 H, m), 1.40 (3H, s), 1.10-1.14 (2H, m), 0.84-0.92 (5H, m).LC/MS: QC_3_MIN: T.a. = 2.076 min; 394 [M+H]+.
EJEMPLO 10 5,5-dimetil-3-r6-(7-metilespiror2H-benzofuran-3.1'-ciclopropano1-4-inoxi- 3-piridin¡midazolidina-2.4-diona A una solución de trifosgeno (30 mg, 0.1 mmoles) en DCM seco (1ml) a 0°C, bajo una atmósfera de nitrógeno, se agregó DIPEA (0.175 mi, 1.0 mmoles) seguido por la adición (lentamente añadida) de una solución de 6-(7-metilespiro[2H-benzofuran-3, 1 '-ciclopropano]-4-il)oxipiridin-3-amina (Intermediario 15, 27 mg, 0.1 mmoles) en DCM seco (2ml) y la mezcla de reacción se agitó durante 15 minutos a la misma temperatura. Después de eso, se agregó una solución de clorhidrato de2-amino-2-metilpropanoato metilo (30mg, 0.2mmol) en DCM seco (2ml) y la mezcla de reacción se agitó durante 30 minutos a 0°C. La reacción fue templada con una solución acuosa 1M de HCI (5ml), diluida con DCM (10 mi) y dos fases fueron separadas. La capa orgánica se lavó con salmuera (10ml), se secó (Na2S04), filtró y evaporó, produciento el intermediario de urea como una espuma amarilla.
La urea fue disuelta en MeOH (5ml), NaOMe (10 mg, 0,19 mmoles) fue agregado y la mezcla de reacción fue agitada durante 15 minutos a temperatura ambiente. La reacción fue templada con una solución acuosa saturada de cloruro de amonio (20ml) y diluida con acetato de etilo (40ml). Las dos capas se separaron, y la capa orgánica se secó (Na2S04), filtró y evaporó, y el residuo se purificó mediante cromatografía instantánea (sistema de Biotage) sobre gel de sílice usando una columna SNAP de 10g y ciciohexano/acetato de etilo 75:25 a ciciohexano/acetato de etilo 25:75 como eluyentes, produciento el compuesto del título (23mg) como un sólido blanco. 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) d ppm: 8.62 (1 H, s), 8.14 (1 H, d), 7.86 (1H, dd), 7.05 (1H, d), 6.92 (1 H, d), 6.43 (1 H, d), 4.44 (2H, s), 2.14 (3H, s), 1.40 (6H, s), 1.08-1.13 (2H, m), 0.96 (3H, t), 0.85-0.90 (2H, m).LC/MS: QC_3_MIN: T.a. = 2.0 6 min; 380 [M+H]+.
Los siguientes Ejemplos de referencia se prepararon tal como se describe en WO20 2/076877: EJEMPLO DE REFERENCIA RE1 (5ffl-5-etil-3-(6 r4-metil-3-(metiloxi)fenil1oxi -3-piridinil)-2,4- imidazolidindiona EJEMPLO DE REFERENCIA RE2 í5ff^5^til-5-metil-3 6^r4-metil-3-(metiloxi)fenHloxi)-3-piridinil)-2.4- imidazolidtndiona EJEMPLO DE REFERENCIA RE3 -(1 -dimetiletil ^5-r(4 ?)^til-2.5-dioxo-1-imidazolidin¡n-2- piridínil)oxi)benzonitrilo EJEMPLO DE REFERENCIA RE4 -((5-r(4R)-4-etil-2.5-dioxo-1-imidazolidinil1-2-piridinil}oxi)-2-(1- metiletiObenzonitrilo EJEMPLO DE REFERENCIA RE5 3-ciclopropil-4-((5-f(4 )-4-etil-2,5-dioxo-1-imidazolidin¡n-2- piridinil)oxi)benzonitrilo EJEMPLO DE REFERENCIA RE6 -fí5-rf4R -etil-2.5-dioxo-1-¡mida2olidinin-2-piridinil>oxi¾-2-f1- metiletiQbenzonitrilo EJEMPLO DE REFERENCIA RE7 4-((5-r(4R)-4-etil-2,5-dioxo-1-imidazolidinin-2-piridinil)oxi)-2- f(trifluorometil)oxi1benzonitrilo EJEMPLO DE REFERENCIA RE8 (5-r(4R ^til-2.5-dioxo-1-imidazolidínin-2-piridinil)oxi)-2-r(1^ metiletihoxflbenzonitrilo EJEMPLO DE REFERENCIA RE9 (5ff)-5-etil-3-r6-(espirori -benzofuran-3.1 '-ciclopropan1-4-iloxn-3-pirid¡nill- 2,4-imidazolidinadiona EJEMPLO DE REFERENCIA RE10 S.S-dimetil-S-fe^espirofl-benzofuran-S.I'-ciclopropan H'loxil-S-piridinin- 2,4-imidazolidinadiona EJEMPLO BIOLÓGICO 1 La capacidad de los compuestos de la invención para modular el canal de potasio sincronizado por voltaje de subtipos Kv3.2 o Kv3.1 , se puede determinar al usar el siguiente ensayo. Se pueden usar métodos análogos para investigar la capacidad de los compuestos de la invención para modular otros subtipos de canal, incluidos el Kv3.3 y Kv3.4.
Biología celular Para valorar los efectos compuestos en canales Kv3.2 humanos (hKv3.2), una línea celular estable que expresa hKv3.2 fue creada al transfectar células de Ovario (CHO)-K1 de Hámster Chino con un vector pCIH5-hKv3.2. Las células fueron cultivadas en medio DMEM/F12 suplementado por 10% de Suero Bovino Fetal, 1X aminoácidos no esenciales (Invitrogen) y 500ug/ml de Higromicina-B (Invitrogen). Se cultivaron y mantuvieron células a 37°C en un ambiente humidificado que contiene 5% de CO2 en aire.
Para valorar los efectos de los compuestos en los canales Kv3.1 humanos (hKv3.1), CHO/Gam/E1A-clone22 alias células CGE22 fueron transducidas utilizando un reactivo de BacMam hKv3.1. Esta línea celular fue diseñada para ser un anfitrión a base de CHO-K1 mejorado para la expresión recombinante aumentada de proteína comparado con el CHO-K1 de tipo silvestre. La línea celular fue generada siguiendo la transducción de células CHO-K1 con un virus de BacMam que expresa la proteína Adenovirus-Gam1 y la selección con Geneticin-G418, para generar una línea celular estable, CHO/Gam-A3. Las células CHO/Gam-A3 fueron transfectadas con pCDNA3-E1A-Hygro, seguido por higromicina-B y clasificación FACS para obtener clones unicelulares. Los virus de BacMam-Luciferasa y BacMam-GFP entonces fueron utilizados en estudios de transducción transitoria para seleccionar el clon basado en la transducción más alta de BacMam y expresión recombinante de proteína. Las células CGE22 fueron cultivadas en el mismo medio utilizado para la línea celular estable hKv3.2 CHO-K1 con la adición de higromicina-B y G418. Todas las otras condiciones fueron idénticas a ésas para las células hKv3.2 CHO-K1. El día antes de un experimento 10 millones de células CGE22 fueron colocdas en placas en un frasco de cultivo T175 y el reactivo de BacMam hKv3.1 (pFBM/humano Kv3.1) fue agregado (MOI de 50). Las células Transducidas fueron utilizadas 24 horas más tarde.
Preparación de células para experimentos de lonWorks Quattro™ El día del experimento, las células fueron removidas de la incubadora y el caldo de cultivo removido. Las células fueron lavadas con 5 mi de PBS de Dulbecco (DPBS) libre de calcio y magnesio y separado por la adición de 3 mi de Versene (Invitrogen, Italia) seguido por una incubación breve a 37°C durante 5 minutos. El frasco fue utilizado para sacar células y 10 mi de DPBS que contenía calcio y magnesio fue agregado para preparar una suspensión celular. La suspensión celular entonces fue colocada en un tubo de centrifugadora de 15 mi y centrifugado por 2 min a 1200 rpm. Después de centrifugación, el sobrenadante fue removido y la perla celular re-suspendida en 4 mi de DPBS conteniendo calcio y magnesio utilizando una pipeta de 5 mi para romper la perla. El volumen de la suspensión celular entonces fue corregido para dar una concentración celular para el ensayo de aproximadamente 3 millones de células por mi.
Todas las soluciones agregadas a las células fueron pre-calentadas a 37° C.
Electrofisioloqía Los experimentos se realizaron a temperatura ambiente usando tecnología de electrofisiología plana de lonWorks Quattro™ (Molecular Devices Corp.) con PatchPlate™ PPC. Los protocolos de estimulación y la adquisición de datos fueron realizados utilizando una microcomputadora (Dell Pentium 4). Las resistencias completas de electodo planar (Rp) fueron determinadas aplicando un paso de voltaje de 10 mV a través de cada pozo. Estas mediciones fueron realizadas antes de la adición celular. Después de la adición celular y formación de sello, una prueba de sello fue realizada aplicando un paso de voltaje de -80 mV a -70 mV por 160 ms. Siguiendo esto, la solución de amfotericina-B fue añadida a la cara intracelular del electrodo para lograr acceso intracelular. Las células fueron mantenidas a -70mV. La sustracción de la filtración fue realizada en todos los experimentos aplicando 50 ms de pre-pulsos de hiperpolarización (10 mV) prepulses para evocar corrientes de filtración seguidas por un período de 20 ms en el potencial sostenido antes de los pulsos de prueba. Del potencial sostenido de -70 mV, un primer pulso de prueba a -15 mV fue aplicado para 100 ms y siguiendo otros 100 ms a -70 mV, un segundo pulso a 40 mV fue aplicado por 50 ms. Las células entonces fueron mantenidas por otros 100 ms a -100 mV y luego una rampa de voltaje de -100 mV a 40 mV fue aplicado sobre 200 ms. El protocolo de pulsos de prueba se puede llevar a cabo en ausencia (lectura previa) y presencia (lectura posterior) del compuesto de prueba. Las lecturas previas y posteriores se pueden separar mediante la adición de compuesto seguida por una incubación de 3 minutos.
Soluciones y fármacos La solución intracelular contuvo lo siguiente (en mM): K-gluconato 100, KCI 54, MgCI2 3.2, HEPES 5, adjustado a pH 7.3 con KOH. La solución de Amfotericina-B fue preparada como solución de reserva en DMSO y diluida a una concentración final de trabajo de 0.1 mg/ml en la solución intracelular. La solución externa fue solución salina reguladora de pH de fosfato de Dulbecco (DPBS) y contuvo lo siguiente (en mM): CaCI2 0.90, KCI 2.67, KH2P04 1 .47, MgCI.6H20 0.493, NaCI 136.9, Na3P04 8.06, con un pH de 7.4.
Los compuestos de la invención (o compuestos de referencia, tales como A/-ciclohexil-/V-[(7,8-dimetil-2-oxo-1 ,2-dihidro-3-quinolinil)metil]-/v1-fenilurea se disolvieron en dimetiisulfóxido (DMSO) a una concentración de reserva de 10 mM. Estas soluciones fueron diluidas aún más con DMSO utilizando un Biomek FX (Beckman Coulter) en una placa de compuesto de 384. Cada dilución (1 pL) fue transferida a otra placa de compuesto y solución extema conteniendo 0.05% de ácido pluronico (66 pL) fue agregada. 3.5 pL de cada placa que contiene un compuesto de la invención se agregó e incubó con las células durante el experimento de lonWorks Quattro™. La dilución final del ensayo fue 200 y las concentraciones de compuesto finales estuvieron en el intervalo de 50 µ? a 50 nM.
Análisis de datos Los registros fueron analizados y filtrados utilizando tanto resistencia del sello (>20 ?O) como amplitud de la corriente pico (>500pA al paso de voltaje de 40 mV) en la ausencia de compuesto para eliminar las células inadecuadas de análisis posterior. Las comparaciones pareadas entre adiciones previas y posteriores medidas para el paso de voltaje de -15 mV se usaron para determinar el efecto de modulación positiva de cada compuesto. Las corrientes hacia afuera mediadas por el canal Kv3 fueron medidas determinadas de la amplitud media de la corriente sobre los 10 ms finales del pulso de voltaje de -15mV menos la corriente media de línea de fbase a -70mV sobre un período de 10 ms sólo antes del paso de -15mV. Estas corrientes del canal Kv3 después de la adición del compuesto de prueba se compararon entonces con las corrientes registradas antes de la adición del compuesto. Los datos se normalizaron para el efecto máximo del compuesto de referencia (50 micro M de /V-ciclohexil-/V-[(7,8-dimetil-2-oxo-1 ,2-dihidro-3-quinolinil)metil]-/V-fenilurea) y para el efecto de un control de vehículo (DMSO a 0.5%). Los datos normalizados fueron analizados utilizando software ActivityBase o Excel. La concentración del compuesto requerido para aumentar corrientes en 50% del incremento máximo producido por el compuesto de referencia (EC50) se determinó al ajusfar los datos de concentración-respuesta usando una función logística de cuatro parámetros con un software ActiviyBase o XL-fit.
Se obtuvo A/-ciclohexil-A -[(7,8-dimetil-2-oxo-1 ,2-dih¡dro-3-quinolini metill-ZV-fenilurea a partir de ASINEX (Número de registro: 55231 1-06-5).
Todos los compuestos ejemplares se probaron en el ensayo anterior al medir la potenciación de Kv3.1 o Kv3.2 o Kv3.1 y Kv3.2 (en lo sucesivo "Kv3.1 y/o Kv3.2"). Los moduladores positivos de Kv3.1 y/o Kv3.2 produjeron en el anterior ensayo un incremento de corrientes de células completas de, en promedio, por lo menos 20% del observado con 50 micro M de /v"-ciclohexil-A/-[(7,8-dimetil-2-ox Así, en los ensayos de células recombinantes del Ejemplo biológico 1 , todos los compuestos ejemplares actúan como moduladores positivos de canales Kv3.1 y Kv3.2. Como es utilizado en la presente, un modulador positivo Kv3.1 y/o Kv3.2 es un compuesto que ha mostrado producir al menos 20% e potenciación de corrientes de celda completa mediaadas por canales de Kv3.1 humano y/o Kv3.2 humano recombinantemente expresado en células de mamífero, como es determinado usando los ensayos descritos en el Ejemplo Biológico 1 (Ensayos Biológicos).
Un análisis secundario de los datos a partir de los ensayos descritos en el Ejemplo biológico 1 se puede usar para investigar el efecto de los compuestos en taza de elevación de la corriente a partir del inicio de los pulsos de voltaje de despolarización. La magnitud del efecto de un compuesto se puede determinar a partir de la constante de tiempo (Tauact) obtenida a partir de un ajuste no lineal, usando la siguiente ecuación, de la elevación en corrientes de Kv3.1 o Kv3.2 siguiendo el inicio del pulso de voltaje de despolarización de -15mV.
Y = (YO - Ymax) * exp(-K*X) + Ymax en donde: YO es el valor actual en el comienzo del pulso de voltaje de despolarización; Ymax es la corriente de plató; K es la constante de velocidad y Tauact es la constante de tiempo de activación, que es la recíproca de K.
De igual forma, el efecto de los compuestos en el tiempo tomado para corrientes de Kv3.1 y Kv3.2 para degradar el cierre de los canales al final de los pulsos de voltaje de despolarización de -15 mV también se puede investigar. En este último caso, la magnitud del efecto de un compuesto para cerrar un canal se puede determinar a partir de la constante de tiempo (Taudesact) de un ajuste no lineal de la degradación de la corriente ("corriente de cola") siguiendo inmediatamente el fin del pulso de voltaje de despolarización.
La constante de tiempo para activación (Tauact) se ha determinado para todos los compuestos de los Ejemplos. Las figuras 1A y 1 B muestran los datos para dos compuestos. El cuadro 1 proporciona los datos de Tauact para todos los Ejemplos analizados de esta manera.
La figura 1A muestra las corrientes hKv3.2 registradas utilizando el ensayo descrito en el Ejemplo Biológico 1. Los datos mostrados son las corrientes individuales sobre el período del paso de voltaje de despolarización a -15mV registrado de 4 celdas diferentes a dos concentraciones de compuesto (Ejemplo de Referencia RE1 ). Los datos son ajustados por una curva exponencial única (líneas sólidas) utilizando el procedimiento de ajuste en la versión 5 de Prisma (Graphpad Software Inc.).
La figura 1 B muestra corrientes hKv3.2 registradas utilizando el ensayo descrito en el Ejemplo Biológico 1. Los datos mostrados son las corrientes individuales sobre el período del paso de voltaje de despolarización a -15mV registrado de 2 celdas diferentes a dos concentraciones del compuesto del Ejemplo de Referencia RE3. Los datos son ajustados por una curva exponencial única (líneas sólidas) utilizando el procedimiento de ajuste en la versión 5 de Prisma (Graphpad Software Inc.).
CUADRO 1 Datos de hKv3.2 resumidos a partir del análisis del tiempo de activación (Tauact) Para permitir la comparación entre los compuestos, la concentración del compuesto elegida fue la que produjo una corriente similar (~0.3nA) al final del pulso de voltaje, con excepción del vehículo, en donde la corrientes máximas fueron <0.1 nA.
Como se puede observar en el Cuadro 1 , en ausencia del compuesto y presencia del vehículo, Tauact fue 7.1 ±1.7 msegs. Un intervalo de valores Tauact (7.3-50.1 mseg) se observó en la presencia de los compuestos de prueba cuando cada uno se probó a una concentración que aumentó la corriente de Kv3.2 a un nivel similar (~ 0.3nA).
Los canales Kv3.1 y Kv3.2 deben activarse y deben desactivarse muy rápidamente para permitir a las neuronas dar paso a los potenciales de acciones a alta frecuencia (Rudy and McBain, 2001 , Trends in Neurosciences 24, 517-526). Alentar la activación tiende a retrasar el inicio de la repolarización potencial de acción; alentar la desactivación puede dar lugar a corrientes de hiperpolarización que reducen la excitabilidad de la neurona y retrasan el tiempo antes de que la neurona pueda disparar una acción potencial adicional. Juntos estos efectos de desaceleración en la activación y desactivación del canal probablemente llevan a una reducción más que a una facilidad de la capacidad de las neuronas a dar paso a altas frecuencias. Así los compuestos que tienen este efecto de desaceleración en los canales Kv3.1 y/o Kv3.2 pueden desacelerar el paso neuronal. Este alentamiento de disparo neuronal por un compuesto, tal como un Ejemplo de Referencia 9 que notablemente incrementa Tauact a 50.1 ± 7.5 msegs (Cuadro 1 ), se puede observar a partir de los registros hechos a partir de interneuronas de "disparo rápido" en la corteza del cerebro de la rata, usando técnicas in vitro electrofisiológicas. Como se puede observar en la Figura 2, la adición del Ejemplo de referencia 9 reduce la capacidad de las neuronas para disparar en respuesta a transmisores de pulsos de despolarización a 300 Hz.
La Figura 2 muestra registros hechos de interneuronas identificadas de "paso rápido" en la corteza somatosensoria del ratón. Las neuronas son inducidas a dar paso a corriente a altas frecuencias por trenes de pulsos de corriente de polarización de alta frencuencia a 100, 200, y 300 Hz. La capacidad de la neurona para despedir un potencial de acción en cada pulso es determinada. Una probabilidad de punta de 1 en el eje y del gráfico indica que un potencial de acción es generado por la neurona en cada uno de los pulsos de corriente de despolarización. En ausencia de fármaco (círculos cerrados, n=9), las neuronas mantuvieron una probabilidad de punta de 1 hasta 300 Hz. Sin embargo, en la presencia del Ejemplo dereferencia 9 (1 micro M; círculos abiertos, n= 6), las neuronas fueron incapaces de seguir transmisores a la frecuencia más alta. * p< 0.05, ANOVA para medidas repetidas.
Por lo tanto, aunque todos los Ejemplos aquí identificados actúan como moduladores positivos en el ensayo de células recombinantes del Ejemplo biológico 1 , aquellos compuestos que notablemente aumentan el valor de Tauact, pueden reducir la capacidad de neuronas en tejidos madre para disparar a alta frecuencia.
EJEMPLO BIOLÓGICO 2 Hiperactividad inducida por psicoestimulante en ratones Preparación experimental Ratones machos CD -1 (25-35g) fueron suministrados por Charles River, Italia. Los animales fueron alojados en grupo con acceso libre al alimento (comida Estándar de roedor) y agua bajo un ciclo de 12h de luz/oscuridad (luces encendidas a las 0600h). Se permitió un periodo de por lo menos 5 días entre la llegada y el estudio en todos los casos.
Protocolo experimental Los animales fueron administrados un compuesto de prueba en la dosis apropiada, ruta y tiempo de pre-tratamiento, y entonces devueltos a sus jaulas. La prueba ocurrió en un cuarto separado de ese usado para el alojamiento. Los ratones fueron tratados con el compuesto de prueba y se colocaron individualmente en una caja Perspex (longitud 20.5 cm, ancho 20.5 cm, altura 34 cm) cubierta con una tapa perforada. Los sensores de monitoreo infrarrojo fueron situados alrededor de las paredes de perímetro (sensores horizontales). Dos sensores adicionales fueron situados 2.5 cm encima del piso en lados opuestos (sensores verticales). Los datos fueron recolectados y fueron analizados utilizando un Sistema de VersaMax (Accuscan Instruments Inc., Columbus, OH) que a su vez transfirió información a una computadora. Después de 30 minutos de aclimatación a la arena de prueba, los ratones fueron tratados con anfetaminas (2 mg/kg) dosiificados intraperitonealmente (i.p.) a 10 mIJkg, y la actividad locomotriz posterior en la arena de prueba se evaluó durante 60 minutos adicionales. La actividad locomotriz en el plano horizontal se determinó a partir del número de interrupciones de los sensores horizontales mediante cada ratón en la arena de prueba durante el periodo de prueba de 60 minutos.
Fármacos v Materiales Todas las dosis fueron calculadas como base. Clozapina fue disuelta en agua destilada y dosificada a 3 mg/kg intraperitonelamente (i.p.) a l OmlJkg. Ejemplo 4 (3, 10, o 30 mg/kg) o vehículo (Captisol 20% + entre 80 0.1 % y HPMC 0.5% en agua estéril) se administró i.p. a 10ml_ kg. Tanto la clozapina como el Ejemplo 4 se dosificaron inmediatamente después de colocar el animal en la arena de prueba (30 minutos después de la administración de la anfetamina).
Análisis de niveles de sangre del Ejemplo 4 Las muestras de sangre se recolectaron de un sub-grupo de ratones de estudio (n=3= al final de la medición de comportamiento (90 minutos posteriores a la dosis del fármaco de prueba), y se sometieron a ensayo usando un método con base en precipitación de proteína con acetonitrilo seguido por análisis HPLC-MS/MS con un método analítico optimizado. Debido a que la estabilidad del analito en sangre y cerebro fue desconocida, se prepararon muestras estándares de calibración (CS) y de control de Calidad (QC) en el día de la dosificación y se almacenaron junto con muestras de estudio. Las muestras de estudio, CS, QC y blancos se adicionaron con roliparm como estándar interno (IS). Las muestras de estudio se analizaron en lotes discretos junto con muestras de CS, QC y en blanco.
Resultados La anfetamina por sí sola produjo un incremento grande y significativo en la actividad locomotriz total. Una dosis de 10mg/kg i.p. del Ejemplo 4 redujo significativamente el aumento en la actividad locomotriz total producida por anfetaminas. Una dosis más alta de 30mg/kg i.p. del Ejemplo 4 redujo adicionalmente el incremento en actividad locomotriz inducida por anfetamina de manera similar al control positivo, clozapina (3mg/kg i.p ). Los datos están resumidos en el Cuadro 2.
CUADRO 2 Efectos del Ejemplo 4 sobre la hiperlocomotriz inducida por anfetaminas en el ratón. El Ejemplo 4 se administro i.p. 30 minutos antes de la anfetamina (2mg/kg i.p.). La clozapina fue administrada i.p. 30 minutos antes de la anfetamina (2mg/kg i.p.). La actividad locomotriz se evaluó durante 60 minutos, empezando inmediatamente después de la administración de anfetaminas. Los datos son expresados como media ± sem. Los datos se sometieron a un análisis unilateral de varianza (ANOVA) seguido por una prueba de Dunnett (*** p<0.001 , * p<0.05 contra tratamiento de anfetamina por sí solo). Las concentraciones de sangre se determinaron a partir de un sub-grupo de 3 ratones al final del experimento, 90 minutos después de la administración del fármaco. Los datos mostrados son las concentraciones medias de sangre e intervalos, (n.d. = no determinado).
Conclusiones Estos resultados muestran que el Ejemplo 4 es capaz de evitar la hiperactividad inducida por el psicoestimulante, anfetaminas. Por lo tanto, el ejemplo 4 y otros compuestos que positivamente modulan canales Kv3.1 y/o Kv3.2, en ausencia de efectos en canales que sincronizan la cinética, como se puede observar a partir del ensayo descrito en el Ejemplo biológico 1, pueden ser útiles en el tratamiento de trastornos relacionados con hiperactividad, tales como manía bipolar, perturbación del sistema de dopamina, tal como puede ocurrir en dependencia de fármacos, trastorno por déficit de atención con hiperactividad (ADHD) o esquizofrenia.
Se proporcionan otras ilustraciones de la utilidad potencial de compuestos de la presente invención, por ejemplo, en el WO2012/076877 que relaciona el uso de moduladores del canal Kv3.1 y/o Kv3.2 con una cantidad de trastornos.

Claims (19)

NOVEDAD DE LA INVENCIÓN REIVINDICACIONES
1. Un compuesto de fórmula (I): en donde: W es CRaRb o O; cuando W es CRaRb entonces Z es CH2; cuando W es O entonces Z es CF2; Ra y Rb son CH3 o si se consideran en conjunto, forman un espiro ciclo alquilo de C3; en donde, cuando W es CRaRb, Z es CH2 y Ra y Rb son CH3: Anillo A es: Anillo A es: ndo W es CRaRb, Z es CH2 y Ra y Rb tomados en conjunto forman un espiro cicloalquilo de C3: Anillo A es: W es O y Z es CF2: ; o una sal y/o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo.
2. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque es (5R)-5-etil-5-metil-3-[2-(7-metilespiro[2H-benzofuran-S.I'-ciclopropanol^-i^oxypirimidin-S-ilJimidazolidina^^-diona.
3. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque es (5R)-5-etil-5-metil-3-{2-[(3,317-trimetil-2,3-dihidro-1-benzofuran-4-il)oxi]-5-pirimidinil}-2,4-imidazolidinadiona.
4. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque es (5R)-3-{2-[(2,2-difluoro-7-metil-1 ,3-benzodioxol-4-il)oxi]-5-pirimidinil}-5-etil-5-metil-2,4-imidazolidinadiona.
5. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque es 5,5-dimetil-3-[2-(7-metilespiro[2H-benzofuran-3,1'-ciclopropano]-4-il)oxipirimidin-5-il]imidazolidina-2,4-diona
6. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 caracterizado además porque es (5R)-5-etil-3-[2-(7-metilespiro[2H benzofuran-3,1'-ciclopropano]-4-il)oxipirimidin-5-il]imidazolidina-2,4-diona
7. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 caracterizado además porque es (5R)-5-etil-3-[6-(7-metilesp¡ro[2H benzofuran-3,1'-ciclopropano]-4-il)oxi-3-piridil]imidazolidina-2,4-diona
8. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque es (5R)-5-etil-3-{6-[(3,3,7-trimetil-2,3-dihidro-1-benzofuran^-i oxil-S-piridinil^^-imidazolidinadiona
9. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque es (5R)-5-etil-3-{2-[(3,3,7-trimetil-2,3-dihidro-1-benzofuran-4-il)oxi]-5-pirimidinil}-2,4-imidazolidinadiona
10. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque es (5R)-5-etil-5-metil-3-[6-(7-metilespiro[2H-benzofuran-3,1'-ciclopropano]-4-il)oxi-3-piridil]imidazolidina-2,4-diona
11. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque es 5,5-dimetil-3-[6-(7-metilespiro[2H-benzofuran-3,1'-ciclopropano]-4-il)oxi-3-piridil]imidazolidina-2,4-diona
12. El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11, caracterizado además porque se usa como un medicamento.
13. El uso de un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11 en la fabricación de un medicamento para la profilaxis o tratamiento de trastornos auditivos, esquizofrenia o síndrome de Frágil-X.
14. El compuesto para usarse de acuerdo con la reivindicación 12, o el uso de acuerdo con la reivindicación 13 para la profilaxis o tratamiento de trastornos auditivos.
15. El compuesto para usarse, o el uso de la reivindicación 14, en donde el trastorno auditivo es pérdida de audición en adultos mayores a 60 años (presbicia) o zumbido.
16. El compuesto para usarse de acuerdo con la reivindicación 12, o el uso de acuerdo con la reivindicación 13 para la profilaxis o tratamiento de esquizofrenia.
17. El compuesto para usarse de acuerdo con la reivindicación 12, o el uso de acuerdo con la reivindicación 13 para la profilaxis o tratamiento de síndrome de Frágil-X.
18. Un compuesto seleccionado de: 7-metilespiro[2H- benzofuran-3,1'-ciclopropano]- -ol ; y 3,3,7-trimetil-2,3-dihidro-1- benzofuran-4-ol ; y 2,2-difluoro-7-metil-1,3-benzodioxol-4-ol (Intermediario 37) , o una sal del mismo.
19. Un compuesto seleccionado de: 6-(7-metilespiro[2H-benzofuran-3,1'-ciclopropano]-4-il)oxipiridin-3-amina (Intermediario 15) y 2-(7-metilespiro[2H-benzofuran-3, 1 '-ciclopropano]-4- il)oxipirimidin-5-amina (Intermediario 19) ; y 6-[(3,3,7-trimetil-2,3-dihidro-1 -benzofuran- -il)oxi]-3-piridinamina (Intermediario 29) ; y 2-[(3,3,7-tr¡met¡l-2,3-dihidro-1-benzofuran-4-il)ox¡]-5- pirimidinamina (Intermediario 33) o una sal del mismo.
MX2014006753A 2011-12-06 2012-12-06 Derivados de hidantoina utiles como inhibidores de kv3. MX356813B (es)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
PCT/GB2011/052414 WO2012076877A1 (en) 2010-12-06 2011-12-06 Hydantoin derivatives useful as kv3 inhibitors
PCT/GB2012/053045 WO2013083994A1 (en) 2011-12-06 2012-12-06 Hydantoin derivatives useful as kv3 inhibitors

Publications (2)

Publication Number Publication Date
MX2014006753A true MX2014006753A (es) 2014-10-15
MX356813B MX356813B (es) 2018-06-13

Family

ID=47429936

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
MX2014006753A MX356813B (es) 2011-12-06 2012-12-06 Derivados de hidantoina utiles como inhibidores de kv3.

Country Status (14)

Country Link
EP (1) EP2788339B1 (es)
JP (1) JP5985651B2 (es)
KR (1) KR20140098850A (es)
CN (1) CN103974944B (es)
AU (1) AU2012349847B2 (es)
CA (1) CA2856654C (es)
DK (1) DK2788339T3 (es)
ES (1) ES2576628T3 (es)
HK (1) HK1203072A1 (es)
IL (2) IL232612B (es)
IN (1) IN2014CN04014A (es)
MX (1) MX356813B (es)
PL (1) PL2788339T3 (es)
WO (1) WO2013083994A1 (es)

Families Citing this family (13)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
BR112013031402A2 (pt) 2011-06-07 2017-06-27 Autifony Therapeutics Ltd derivados de hidantoína como inibidores de kv3
WO2013175215A1 (en) 2012-05-22 2013-11-28 Autifony Therapeutics Limited Triazoles as kv3 inhibitors
US9669030B2 (en) 2012-05-22 2017-06-06 Autifony Therapeutics Limited Hydantoin derivatives as Kv3 inhibitors
WO2013182851A1 (en) * 2012-06-06 2013-12-12 Autifony Therapeutics Limited Prophylaxis or treatment of diseases where a modulator of kv3.3 channels is required
GB201521751D0 (en) * 2015-12-10 2016-01-27 Autifony Therapeutics Ltd Novel uses
GB201613163D0 (en) 2016-07-29 2016-09-14 Autifony Therapeutics Ltd Novel compounds
WO2018220762A1 (ja) * 2017-05-31 2018-12-06 大塚製薬株式会社 ピリミジン化合物
CA3110251A1 (en) 2018-09-21 2019-11-28 Bionomics Limited Substituted-pyridinyl compounds and uses thereof
BR112021006940A2 (pt) * 2018-10-16 2021-07-13 Autifony Therapeutics Limited compostos
CN115066424A (zh) * 2020-02-06 2022-09-16 奥蒂福尼疗法有限公司 Kv3调节剂
KR20240046748A (ko) 2021-08-10 2024-04-09 오티포니 세라피틱스 리미티드 칼륨 채널 조절제
WO2024121552A1 (en) 2022-12-06 2024-06-13 Autifony Therapeutics Limited Compounds for the treatment of centra nervous system disorders
CN117448440A (zh) * 2023-10-23 2024-01-26 中国人民解放军空军军医大学 Kv3在制备诊断或治疗创伤后应激障碍异常恐惧记忆消退产品中的应用

Family Cites Families (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4675403A (en) * 1985-10-16 1987-06-23 American Home Products Corporation 3-Aminoalkyl derivatives of 5,5-disubstituted hydantoins with psychotropic activity
DK123493D0 (da) * 1993-11-01 1993-11-01 Lundbeck & Co As H Compounds
SG172778A1 (en) * 2008-12-22 2011-08-29 Hoffmann La Roche Heterocyclic antiviral compounds
BR112012015868A2 (pt) * 2009-12-11 2017-06-20 Autifony Therapeutics Ltd derivados de imidazolidinadiona
MX2012006513A (es) * 2009-12-14 2012-07-17 Hoffmann La Roche Compuestos heterociclicos antivirales.
CA2817205C (en) * 2010-12-06 2020-04-07 Autifony Therapeutics Limited Hydantoin derivatives useful as kv3 inhibitors
BR112013031402A2 (pt) * 2011-06-07 2017-06-27 Autifony Therapeutics Ltd derivados de hidantoína como inibidores de kv3

Also Published As

Publication number Publication date
IN2014CN04014A (es) 2015-07-10
EP2788339A1 (en) 2014-10-15
WO2013083994A1 (en) 2013-06-13
MX356813B (es) 2018-06-13
HK1203072A1 (zh) 2015-10-16
JP2015502951A (ja) 2015-01-29
PL2788339T3 (pl) 2016-09-30
CA2856654A1 (en) 2013-06-13
IL258704B (en) 2019-05-30
CN103974944B (zh) 2016-11-02
AU2012349847A1 (en) 2014-06-26
KR20140098850A (ko) 2014-08-08
IL258704A (en) 2018-06-28
ES2576628T3 (es) 2016-07-08
DK2788339T3 (en) 2016-05-23
IL232612B (en) 2018-07-31
JP5985651B2 (ja) 2016-09-06
AU2012349847B2 (en) 2017-02-16
CA2856654C (en) 2020-03-31
CN103974944A (zh) 2014-08-06
IL232612A0 (en) 2014-06-30
EP2788339B1 (en) 2016-03-09

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US10835534B2 (en) Compounds
AU2012349847B2 (en) Hydantoin derivatives useful as Kv3 inhibitors
JP5788404B2 (ja) イミダゾリジンジオン誘導体
BR112014013400B1 (pt) Compostos derivados de hidantoína úteis como inibidores de kv3 e seus usos na profilaxia ou tratamento de distúrbios auditivos e esquizofrenia ou no tratamento de síndrome do x frágil

Legal Events

Date Code Title Description
HH Correction or change in general
FG Grant or registration