PT3002283T - Derivado de tiazole - Google Patents

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PT3002283T
PT3002283T PT151923810T PT15192381T PT3002283T PT 3002283 T PT3002283 T PT 3002283T PT 151923810 T PT151923810 T PT 151923810T PT 15192381 T PT15192381 T PT 15192381T PT 3002283 T PT3002283 T PT 3002283T
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PT
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compound
substituted
mmol
unsubstituted
furyl
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PT151923810T
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Nakajima Takao
Uchida Shin-Ichi
Ohno Tetsuji
Nomoto Yuji
Uesaka Noriaki
Sugawara Masamori
Nakasato Yoshisuke
Original Assignee
Kyowa Hakko Kirin Co Ltd
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Description

DESCRIÇÃO "DERIVADO DE TIAZOLE"
CAMPO TÉCNICO A presente invenção refere-se a uma composição farmacêutica compreendendo, como o ingrediente ativo, um derivado de tiazole, representado pela fórmula (IA) ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, como definido nas reivindicações.
TÉCNICA ANTERIOR
Sabe-se que a adenosina está amplamente distribuída num organismo vivo e exibe diversas ações fisiológicas no sistema nervoso central, no músculo cardíaco, no rim, no pulmão, no músculo liso e semelhantes, através do seu recetor. Têm sido até agora conhecidos quatro subtipos de recetores de adenosina, Ai, A2a, A2b e A3. Espera-se que os respetivos antagonistas e agonistas dos subtipos de recetores seletivos exibam os seus efeitos farmacêuticos com base nos significados fisiológicos do subtipo e na sua distribuição biológica. Entre estes, os recetores A2a estão localizados no cérebro, especialmente no seu corpo estriado e, é relatada como uma das suas funções, a inibição da libertação de neurotransmissor (European Journal of Pharmacology, Vol. 168, p. 285, 1989). Por conseguinte, os antagonistas do recetor A2a de adenosina podem ser esperados como agentes para a prevenção e/ou tratamento de doenças associadas com o recetor A2A de adenosina, tais como doença de Parkinson, doença de Alzheimer, paralisia supranuclear progressiva, encefalopatia da SIDA, encefalopatia espongiforme transmissível, esclerose múltipla, esclerose lateral amiotrófica, coreia de Huntington, atrofia de múltiplos sistemas, isquémia cerebral, hiperatividade e défice de atenção, distúrbio do sono, cardiopatia isquémica, claudicação intermitente, diabetes, distúrbios de ansiedade (e. g., ataque de pânico e distúrbio do pânico, fobia, distúrbio obsessivo-compulsivo, distúrbio de stress pós-traumático, distúrbio de stress agudo, distúrbio de ansiedade generalizada, sintomas físicos de ansiedade ou causados por substâncias), distúrbios do humor (e. g., depressão, distúrbio distímico, distúrbio de humor-circulatório), síndrome das pernas inquietas (RLS), dependência de drogas (e. g., dependência de álcool), distúrbio alimentar, epilepsia, enxaqueca e dor crónica do sistema músculo-esquelético.
Por outro lado, são conhecidos um grande número de compostos com esqueleto tiazole (por exemplo, ver Patentes US 5314889 e 5189049; Pedido de Patente Japonesa N.° 335680/2003, Pedido de Patente Japonesa Publicada Não Examinada N.° 53566/2002, Pedidos de Patente Japonesa N.° 209284/1999 e 087490/1998; documentos W093/21168, WO96/16650, W097/03058, WOOl/52847, WOOl/53267, WO01/74811, W002/053156, W002/053161, WO02/094798, W003/000257, W003/062215, WO03/062233, WO03/072554, WO03/075923, W02004/002481, W02004/014884, W02004/041813 e semelhantes) e, como derivados de tiazole tendo antagonismo do recetor de adenosina, são conhecidos derivados de tiazole tendo antagonismo do recetor A3 de adenosina (ver documento W099/21555 e Pedido de Patente Japonesa Publicada Não Examinada N.° 114779/2001),
derivados de tiazole tendo antagonismo do recetor A2B de adenosina e antagonismo do recetor A3 de adenosina (ver documento W099/64418 e publicação de Pedido de Patente US N.° 2004-0053982) e derivados de tiazole tendo antagonismo do recetor Ai de adenosina e antagonismo do recetor A2A de adenosina (ver documento W003/039451).
Além disso, são conhecidos derivados de tiazole tendo o grupo furilo na sua posição 4 (ver Patente US N.° 6489476; documentos W002/03978, WOOl/47935, WOOO/38666, WO00/14095;
Chemistry of Heterocyclic Compounds, 2002, vol. 38, p. 873;
Khimiko-Farmatsevticheskii Zhurnal, 1974, vol. 8, p. 25; Journal of Medicinal Chemistry, 1970, Vol. 13, p. 638; Khimiya Geterotsiklicheskikh Soedinenii, 1969, vol. 3, p. 498; Journal of Organic Chemistry, 1962, Vol. 27, p. 1351).
(A) (Em que R representa fenilmetilo, 2-furilo, 4-fluorofenilo, 2- fluorofenilo, 2,4-diclorofenilo, 4-nitrofenilo, 2-nitrofenilo, 4-bromofenilo, 3-bromofenilo, 2-bromofenilo, 2-clorofenilo, 3- bromo-2-metoxifenilo, 4-terc-butilfenilo, 3-metilfenilo, 4- metilfenilo, 4-metoxifenilo, 2-metoxifenilo ou fenilo.)
Além disso, derivados de tiazole representados pela fórmula geral (A) acima descrita estão registados como uma biblioteca química na base de dados de Registo CAS (Registos N.° 341929-13-3, 341929-11-1, 341929-09-7, 341929-07-5, 341929-05-3, 341929-04-2, 341929-02-0, 341929-00-8, 341928-98-1, 341928-96-9, 341928-94-7, 341928-92-5, 341928-90-3, 341928-88-9, 341928-86-7, 341928-84-5, 341928-82-3 e 341928-80-1).
Além disso, o documento WO 02/079204 descreve derivados específicos de 8-tiazolil[1,2,4]trizolo[1,5-c]pirimidina e os seus sais farmacologicamente aceitáveis.
DIVULGAÇÃO DA INVENÇÃO
Um objetivo da presente invenção é proporcionar, por exemplo, antagonistas do recetor A2a de adenosina compreendendo um derivado de tiazole ou um seu sal farmaceuticamente aceitável como ingrediente ativo, e derivados de tiazole ou os seus sais farmaceuticamente aceitáveis, os quais têm antagonismo do recetor A2a de adenosina e são úteis para a prevenção e/ou tratamento de doenças associadas com o recetor A2a de adenosina. A invenção refere-se ao seguinte (1) a (28): (1) Uma composição farmacêutica compreendendo, como o ingrediente ativo, um derivado de tiazole representado por uma fórmula (IA) ou um seu sal farmaceuticamente aceitável:
(ΙΑ) em que : R1A representa furilo substituído ou não substituído (excluindo um grupo selecionado de 5-fosfofuran-2-ilo e 5-nitrofuran-2-ilo); R12 representa alquilo Ci-io substituído ou não substituído, alcoxilo Ci-io substituído ou não substituído, cicloalquilo substituído ou não substituído, arilo substituído ou não substituído, aralquilo substituído ou não substituído, um grupo heterocíclico alicíclico substituído ou não substituído, um grupo heterocíclico aromático substituído ou não substituído, alquilo heterocíclico alicíclico substituído ou não substituído, ou alquilo heterocíclico aromático substituído ou não substituído; n é 0; R3a representa um átomo de hidrogénio; e R2a representa -COR8 (em que R8 representa cicloalquilo substituído ou não substituído, arilo substituído ou não substituído, um grupo heterocíclico alicíclico substituído ou não substituído, ou um grupo heterocíclico aromático substituído ou não substituído). (2) A composição farmacêutica de acordo com o acima (1), em que R1 é arilo substituído ou não substituído, um grupo heterocíclico alicíclico substituído ou não substituído, ou um grupo heterocíclico aromático substituído ou não substituído. (3) A composição farmacêutica de acordo com o acima (1), em que R1 é arilo substituído ou não substituído. (4) A composição farmacêutica de acordo com o acima (1), em que R1 é arilo. (5) A composição farmacêutica de acordo com o acima (1), em que R1 é um grupo heterocíclico aromático substituído ou não substituído. (6) A composição farmacêutica de acordo com o acima (1), em que R1 é um grupo heterocíclico aromático. (7) A composição farmacêutica de acordo com o acima (1), em que R1 é um grupo heterocíclico alicíclico substituído ou não substituído. 1 A composição farmacêutica de acordo com o acima (1), em que R1 é um grupo heterocíclico alicíclico. (9) A composição farmacêutica de acordo com o acima (1), em que R8 é um grupo heterociclico aliciclico substituído ou não substituído contendo, pelo menos, um átomo de oxigénio. (10) A composição farmacêutica de acordo com o acima (1), em que R8 é um grupo heterociclico aliciclico contendo, pelo menos, um átomo de oxigénio. (11) A composição farmacêutica de acordo com o acima (1), em que R8 é cicloalquilo substituído ou não substituído, arilo substituído ou não substituído, um grupo heterociclico aliciclico substituído ou não substituído, ou um grupo heterociclico aromático substituído ou não substituído (excluindo um grupo heterociclico substituído ou não substituído tendo um átomo de azoto e ligando-se ao -CO- de -COR8 através do seu átomo de azoto). (12) A composição farmacêutica de acordo com o acima (11), em que R8 é um grupo heterociclico aromático substituído ou não substituído. (13) A composição farmacêutica de acordo com o acima (11), em que R8 é um grupo heterociclico aliciclico substituído ou não substituído. (14) A composição farmacêutica de acordo com o acima (11), em que R8 é um grupo heterociclico aliciclico substituído ou não substituído contendo, pelo menos, um átomo de oxigénio. (15) A composição farmacêutica de acordo com qualquer um dos acima (1) a (14), em que R12 é arilo substituído ou não substituído, grupo heterocíclico alicíclico substituído ou não substituído, ou um grupo heterocíclico aromático substituído ou não substituído. (16) A composição farmacêutica de acordo com qualquer um dos acima (1) a (14), em que R12 é arilo substituído ou não substituído ou um grupo heterocíclico aromático substituído ou não substituído. (17) A composição farmacêutica de acordo com qualquer um dos acima (1) a (14), em que R12 é fenilo substituído ou não substituído, ou um grupo heterocíclico aromático substituído ou não substituído. (18) A composição farmacêutica de acordo com qualquer um dos acima (1) a (14), em que R12 é um grupo heterocí clico aromático substituído ou não substituído. (19) A composição farmacêutica de acordo com qualquer um dos acima (1) a (14), em que R12 é metilo heterocíclico alicíclico substituído ou não substituído ou metilo heterocíclico aromático substituído ou não substituído. (20) A composição farmacêutica de acordo com qualquer um dos acima (1) a (14), em que R12 é metilo heterocíclico alicíclico substituído ou não substituído. (21) A composição farmacêutica de acordo com qualquer um dos acima (1) a (14), em que R12 é um grupo heterocí clico alicíclico substituído ou não substituído. (22) A composição farmacêutica de acordo com qualquer um dos acima (1) a (14), em que R12 é alcoxilo Ci-io substituído ou não substituído. (23) A composição farmacêutica de acordo com qualquer um dos acima (1) a (14), em que R12 é alquilo Ci-io substituído ou não substituído, alcoxilo Ci-io substituído ou não substituído, cicloalquilo substituído ou não substituído, arilo substituído ou não substituído (desde que o "local a ser substituído com o substituinte no grupo arilo substituído" não se encontre na proximidade do "local em que -C0- se liga a R12 em -COR12") , aralquilo substituído ou não substituído (desde que o "local a ser substituído com o substituinte na porção arilo do aralquilo substituído" não se encontre na proximidade do "local em que a porção alquilo do aralquilo se liga à sua porção arilo"), um grupo heterocíclico alicíclico substituído ou não substituído, um grupo heterocíclico aromático substituído ou não substituído (desde que o "local a ser substituído com o substituinte no grupo heterocíclico aromático substituído" não se encontre na proximidade do "local em que -C0- se liga a R12 em -COR12"), alquilo heterocíclico alicíclico substituído ou não substituído, ou alquilo heterocíclico aromático substituído ou não substituído (desde que o "local a ser substituído com o substituinte na porção heterocíclica aromática do alquilo heterocíclico aromático substituído" não se encontre na proximidade do "local no qual a porção alquilo do alquilo heterocíclico aromático se liga à sua porção heterocíclica aromática"). (24) A composição farmacêutica de acordo com qualquer um dos acima (1) a (23), em que R1A é furilo. (25) A composição farmacêutica de acordo com o acima (1), compreendendo, como o ingrediente ativo, o derivado de tiazole representado pelas seguintes fórmulas (99), (149), (170), (187), (191), (206), (228), (234), (249), (348), (431), (455), (456), (462), (468), (502), (504), (511), (515) ou (558), ou um seu sal farmaceuticamente aceitável.
(26) A composição farmacêutica de acordo com o acima (1), compreendendo, como o ingrediente ativo, um derivado de tiazole representado pela seguinte fórmula (504) ou um seu sal farmaceuticamente aceitável.
(27) A composição farmacêutica de acordo com a acima (1), para utilização no tratamento e/ou prevenção de uma doença do sistema nervoso central. (28) A composição farmacêutica de acordo com a acima (1) para utilização no tratamento e/ou prevenção da doença de Parkinson.
Divulgado aqui é, além disso, um antagonista do recetor A2a de adenosina compreendendo, como o ingrediente ativo, um derivado de tiazole representado pela fórmula geral (I):
{I) {em que; n representa um número inteiro de desde 0 a 3; R1 representa cicloalquilo substituído ou não substituído, arilo substituído ou não substituído, um grupo heterocíclico alicíclico substituído ou não substituído, ou um grupo heterocíclico aromático substituído ou não substituído; R2 representa um halogéneo, alquilo inferior substituído ou não substituído, alcenilo inferior substituído ou não substituído, alcinilo inferior substituído ou não substituído, cicloalquilo substituído ou não substituído, arilo substituído ou não substituído, aralquilo substituído ou não substituído, um grupo heterocíclico alicíclico substituído ou não substituído, um grupo heterocíclico aromático substituído ou não substituído, alquilo heterocíclico alicíclico substituído ou não substituído, alquilo heterocíclico aromático substituído ou não substituído, -NR5R6 (em que R5 e R6 podem ser os mesmos ou diferentes e, cada, representa um átomo de hidrogénio, alquilo inferior substituído ou não substituído, alcenilo inferior substituído ou não substituído, alcinilo inferior substituído ou não substituído, alcanoílo inferior substituído ou não substituído, cicloalquilo substituído ou não substituído, arilo substituído ou não substituído, aralquilo substituído ou não substituído, um grupo heterocíclico alicíclico substituído ou não substituído, um grupo heterocíclico aromático substituído ou não substituído, alquilo heterocíclico alicíclico substituído ou não substituído, ou alquilo heterocíclico aromático substituído ou não substituído), -OR7 (em que r7 representa um átomo de hidrogénio, alquilo inferior substituído ou não substituído, alcanoílo inferior substituído ou não substituído, cicloalquilo substituído ou não substituído, arilo substituído ou não substituído, aralquilo substituído ou não substituído, um grupo heterocíclico alicíclico substituído ou não substituído, um grupo heterocíclico aromático substituído ou não substituído, alquilo heterocíclico alicíclico substituído ou não substituído, ou alquilo heterocíclico aromático substituído ou não substituído), ou -COR8 [em que r8 representa um átomo de hidrogénio, alquilo inferior substituído ou não substituído, alcenilo inferior substituído ou não substituído, alcinilo inferior substituído ou não substituído, cicloalquilo substituído ou não substituído, arilo substituído ou não substituído, aralquilo substituído ou não substituído, um grupo heterocíclico alicíclico substituído ou não substituído, um grupo heterocíclico aromático substituído ou não substituído, alquilo heterocíclico alicíclico substituído ou não substituído, alquilo heterocíclico aromático substituído ou não substituído, -NR9R10 (em que R9 e R10 podem ser os mesmos ou diferentes e, cada, representa, um átomo de hidrogénio, alquilo inferior substituído ou não substituído, alcenilo inferior substituído ou não substituído, alcinilo inferior substituído ou não substituído, alcanoílo inferior substituído ou não substituído, alcoxilo inferior substituído ou não substituído, cicloalquilo substituído ou não substituído, arilo substituído ou não substituído, aralquilo substituído ou não substituído, um grupo heterocíclico alicíclico substituído ou não substituído, um grupo heterocíclico aromático substituído ou não substituído, alquilo heterocíclico alicíclico substituído ou não substituído, ou alquilo heterocíclico aromático substituído ou não substituído), ou -OR11 (em que R11 representa um átomo de hidrogénio, alquilo inferior substituído ou não substituído, alcenilo inferior substituído ou não substituído, alcinilo inferior substituído ou não substituído, cicloalquilo substituído ou não substituído, arilo substituído ou não substituído, aralquilo substituído ou não substituído, um grupo heterocíclico alicíclico substituído ou não substituído, um grupo heterocíclico aromático substituído ou não substituído, alquilo heterocíclico alicíclico substituído ou não substituído, ou alquilo heterocíclico aromático substituído ou não substituído)]; e R3 e R4 podem ser os mesmos ou diferentes e, cada, representa um átomo de hidrogénio, alquilo inferior substituído ou não substituído, alcenilo inferior substituído ou não substituído, alcinilo inferior substituído ou não substituído, aralquilo substituído ou não substituído, alquilo heterocíclico alicíclico substituído ou não substituído, alquilo heterocíclico aromático substituído ou não substituído, -COR12 [em que R12 representa um átomo de hidrogénio, alquilo inferior substituído ou não substituído, alcenilo inferior substituído ou não substituído, alcinilo inferior substituído ou não substituído, cicloalquilo substituído ou não substituído, arilo substituído ou não substituído, aralquilo substituído ou não substituído, um grupo heterocíclico alicíclico substituído ou não substituído, um grupo heterocíclico aromático substituído ou não substituído, alquilo heterocíclico alicíclico substituído ou não substituído, alquilo heterocíclico aromático substituído ou não substituído, NR13R14 (em que R13 e R14 podem ser os mesmos ou diferentes e, cada, representa um átomo de hidrogénio, alquilo inferior substituído ou não substituído, alcenilo inferior substituído ou não substituído, alcinilo inferior substituído ou não substituído, alcanoílo inferior substituído ou não substituído, alcoxilo inferior substituído ou não substituído, cicloalquilo substituído ou não substituído, arilo substituído ou não substituído, aralquilo substituído ou não substituído, um grupo heterocíclico alicíclico substituído ou não substituído, um grupo heterocíclico aromático substituído ou não substituído, alquilo heterocíclico alicíclico substituído ou não substituído, ou alquilo heterocíclico aromático substituído ou não substituído), ou -OR15 (em que R15 representa um átomo de hidrogénio, alquilo inferior substituído ou não substituído, alcenilo inferior substituído ou não substituído, alcinilo inferior substituído ou não substituído, cicloalquilo substituído ou não substituído, arilo substituído ou não substituído, aralquilo substituído ou não substituído, um grupo heterocíclico alicíclico substituído ou não substituído, um grupo heterocíclico aromático substituído ou não substituído, alquilo heterocíclico alicíclico substituído ou não substituído, ou alquilo heterocíclico aromático substituído ou não substituído)]; desde que, quando R1 é fenilo substituído ou não substituído e n é 0, então R2 não é 6-oxo-l,6-di-hidropiridazin-3-ilo substituído ou não substituído}, ou um seu sal farmaceuticamente aceitável. É também aqui divulgado um derivado de tiazole representado pela fórmula (IB):
(IB) (em que n e R1A têm os mesmos significados como definido acima, respetivamente; R3b representa um átomo de hidrogénio, alquilo inferior substituído ou não substituído, alcenilo inferior substituído ou não substituído, alcinilo inferior substituído ou não substituído, aralquilo substituído ou não substituído, alquilo heterocíclico alicíclico substituído ou não substituído, ou alquilo heterocíclico aromático substituído ou não substituído; R4B representa alquilo inferior substituído ou não substituído, alcenilo inferior substituído ou não substituído, alcinilo inferior substituído ou não substituído, aralquilo substituído ou não substituído, alquilo heterocíclico alicíclico substituído ou não substituído, ou alquilo heterocíclico aromático substituído ou não substituído; e R8b representa um átomo de hidrogénio, alquilo inferior substituído ou não substituído, alcenilo inferior substituído ou não substituído, alcinilo inferior substituído ou não substituído, cicloalquilo substituído ou não substituído, arilo substituído ou não substituído, aralquilo substituído ou não substituído, um grupo heterocíclico alicíclico substituído ou não substituído, um grupo heterocíclico aromático substituído ou não substituído, alquilo heterocíclico alicíclico substituído ou não substituído, ou alquilo heterocíclico aromático substituído ou não substituído), ou um seu sal farmaceuticamente aceitável.
Daqui em diante, os compostos representados pela fórmula geral (I) são referidos como Compostos (I) e o mesmo aplica-se aos compostos com outros números de fórmulas.
Na definição de cada grupo na fórmula geral (I), fórmula geral (IA) e fórmula geral (IB): (i) Exemplos da porção alquilo inferior do alquilo inferior, o alcoxilo inferior e o alcanoílo inferior incluem alquilo linear ou ramificado tendo 1 a 10 átomos de carbono, tais como metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, sec-butilo, terc-butilo, pentilo, isopentilo, neopentilo, hexilo, heptilo, octilo, nonilo e decilo.
Exemplos do alquilo Ci-io e da porção alquilo Ci-io do alcoxilo Ci-io incluem metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, sec-butilo, terc-butilo, pentilo, isopentilo, neopentilo, hexilo, heptilo, octilo, nonilo e decilo. (ii) Exemplos do alcenilo inferior incluem alcenilo linear ou ramificado tendo 2 a 10 átomos de carbono, tais como vinilo, alilo, 1-propenilo, butenilo, pentenilo, hexenilo, heptenilo, octenilo, nonenilo e decenilo. (iii) Exemplos do alcinilo inferior incluem um alcinilo linear ou ramificado tendo 2 a 10 átomos de carbono, tais como etinilo, propinilo, butinilo, pentinilo, hexinilo, heptinilo, octinilo, noninilo e decinilo. (iv) Exemplos do cicloalquilo incluem um cicloalquilo tendo 3 a 8 átomos de carbono, tais como ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclo-hexilo, ciclo-heptilo e ciclooctilo. (v) Exemplos da porção arilo do arilo e do aralquilo incluem arilo tendo 6 a 10 átomos de carbono, tais como fenilo e naftilo. (vi) Exemplos da porção heterocíclica aromática do grupo heterocíclico aromático, do heterocíclico-alquilo aromático e do heterocíclico-metilo aromático incluem grupos heterocíclicos aromáticos monocíclicos de 5 membros ou 6 membros contendo, pelo menos, um átomo selecionado de um átomo de azoto, um átomo de oxigénio e um átomo de enxofre; ou grupos heterocíclicos aromáticos de anel condensado bicíclicos ou tricíclicos contendo, pelo menos, um átomo selecionado de um átomo de azoto, um átomo de oxigénio e um átomo de enxofre, em que os anéis de 4 a 8 membros são condensados; inclui tais como furilo, tienilo, pirrolilo, piridilo, N-oxopiridilo, pirazinilo, imidazolilo, pirazolilo, triazolilo, tiazolilo, isotiazolilo, tiadiazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, oxadiazolilo, pirimidinilo, piridazinilo, indolilo, isoindolilo, benzotienilo, benzofuranilo, benzotiazolilo, benzimidazolilo, benzotiadiazolilo, benzotriazolilo, quinolilo, isoquinolilo, quinazolinilo e furo[2,3-b]piridilo. (vii) Exemplos do grupo heterocíclico aromático monociclico incluem os grupos heterocíclicos aromáticos monociclicos de 5 ou 6 membros descritos nos exemplos acima do grupo heterocíclico aromático (VI), tais como furilo, tienilo, pirrolilo, piridilo, N-oxopiridilo, pirazinilo, imidazolilo, pirazolilo, triazolilo, tiazolilo, isotiazolilo, tiadiazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, oxadiazolilo, pirimidinilo e piridazinilo. (viii) Exemplos do grupo heterocíclico aromático de 5 membros incluem os grupos aromáticos monociclicos heterocíclicos 5 membros descritos nos exemplos acima do grupo heterocíclico aromático monociclico (vii), tais como furilo, tienilo, pirrolilo, imidazolilo, pirazolilo, triazolilo, tiazolilo, isotiazolilo, tiadiazolilo, oxazolilo, isoxazolilo e oxadiazolilo. (ix) Exemplos do grupo heterocíclico aromático de 5 membros contendo pelo menos um átomo de oxigénio, incluem os grupos heterocíclicos aromáticos monociclicos de 5 membros contendo pelo menos um átomo de oxigénio dos grupos heterocíclicos aromáticos monociclicos de 5 membros descritos nos exemplos acima do grupo heterocíclico aromático de 5 membros (vii), tais como furilo, oxazolilo, isoxazolilo e oxadiazolilo. (x) Exemplos da porção heterociclica aliciclica do grupo heterocíclico alicíclico, do heterocíclico-alquilo alicíclico e do heterocíclico-metilo alicíclico incluem grupos heterocíclicos alicíclicos monocíclicos de 3 a 6 membros contendo, pelo menos, um átomo selecionado de um átomo de azoto, um átomo de oxigénio e um átomo de enxofre; ou grupos heterocíclicos alicíclicos de anel condensado bicíclicos ou tricíclicos contendo pelo menos um átomo selecionado de um átomo de azoto, um átomo de oxigénio e um átomo de enxofre em que os anéis de 4 a 8 membros são condensados; tais como pirrolidinilo, imidazolidinilo, tiazolidinilo, piperidinilo, piperazinilo, morfolinilo, tiomorfolinilo, piperidino, morfolino, tiomorfolino, oxazolinilo, dioxolanilo, dioxanilo, dioxepanilo, di-hidropiridilo, tetra-hidropiridilo, piranilo, di-hidropiranilo, tetra-hidropiranilo, tetra-hidroisoquino-linilo, tetra-hidroquinolinilo, indolinilo, isoindolinilo, di-hidropiridazinilo, oxiranilo, oxetanilo, oxolanilo, tiolanilo, tianilo, aziridinilo, azetidinilo, azolidinilo, per-hidroxazepinilo, per-hidrotiazepinilo, per-hidroazepinilo, per-hidroazocinilo, per-hidrodiazepinilo, succinimido, ftalimido, glutarimido, 1.3- benzodioxolilo, 1,4-benzodioxanilo, 3.4- di-hidro-2H-l,5-benzodioxepinilo, 1.4- dioxaespiro[4.5]deca-nilo, 1.4- dioxa-8-azaespiro[4.5]decanilo, octa-hidropirro- lo [ 1,2-a]pirazinilo, octa-hidropirazino[2,1-c] [1.4]oxazinilo e octa-hidropirazino[2,1-c] [ 1.4]tiazinilo. (xi) Exemplos do grupo heterocíclico alicíclico tendo, pelo menos, um átomo de oxigénio incluem os grupos heterocíclicos alicíclicos contendo pelo menos um átomo de oxigénio descrito nos exemplos acima do grupo heterocíclico alicíclico (x) , tais como morfolinilo, morfolino, oxazolinilo, dioxolanilo, dioxanilo, dioxepanilo, piranilo, di-hidropiranilo, tetra-hidropiranilo, oxiranilo, oxetanilo, oxolanilo, per-hidroxazepinilo, 1,3-benzodioxolilo, 1.4- benzodioxanilo, 3,4-di-hidro-2H-l,5-benzodioxepinilo, 1.4- dioxaespiro[4,5]de-canilo, 1.4- dioxa-8-azaespiro[4,5]decanilo e octa-hidropira- zino[2,l-c][1,4]oxazinilo. (xii) Exemplos do grupo heterocíclico tendo um átomo de azoto e ligando-se a -C0- de -COR8 através do átomo de azoto, incluem grupos heterocíclico monocíclico de 5 ou 6 membros contendo, pelo menos, um átomo de azoto (os grupos heterocíclicos monocíclicos podem conter qualquer outro átomo de azoto, átomo de oxigénio ou átomo de enxofre) ; ou grupos heterocíclicos de anel condensado bicíclicos ou tricíclicos contendo, pelo menos, um átomo de azoto em que anéis de 3 a 8 membros são condensados (os grupos heterocíclicos de anel condensado podem conter qualquer outro átomo de azoto, átomo de oxigénio ou átomo de enxofre); tais como 1-pirrolilo, 1-pirrolidinilo, morfolino, tiomorfolino, 1-pirazolidinilo, piperidino, 1-piperazinilo, 1-homopiperazinilo, 1-aziridinilo, 1-azetidinilo, 1-azolidinilo, 1-per-hidroazepinilo e 1-per-hidroazocinilo. (xiii) Exemplos da porção alquileno do aralquilo, do heterocíclico-alquilo aromático e do heterociclico-alquilo alicíclico incluem alquileno linear ou ramificado tendo 1 a 10 átomos de carbono, tal como um produzido por remoção de um átomo de hidrogénio de, cada, dos grupos descritos nos exemplos acima de alquilo inferior (i) . (xiv) O halogéneo significa cada átomo de flúor, cloro, bromo e iodo. (xv) Exemplos dos substituintes (A) no alquilo inferior substituído ou no alquilo Ci-io substituído, incluem 1 a 3 substituintes, os quais podem ser os mesmos ou diferentes, tais como halogéneo, hidroxilo, nitro, azido, amino, ciano, carboxilo, formilo, alcoxilo inferior substituído ou não substituído, alcanoiloxilo inferior substituído ou não substituído, alquilsulfanilo inferior substituído ou não substituído, alquilamino inferior substituído ou não substituído, di(alquil inferior) amino substituído ou não substituído, adamantilamino substituído ou não substituído, cicloalquilo substituído ou não substituído, ariloxilo substituído ou não substituído e oxilo heterocíclico substituído ou não substituído.
Nos exemplos dos substituintes (A), exemplos dos substituintes (a) no alcoxilo inferior substituído, no alcanoiloxilo inferior substituído, no alquilsulfanilo inferior substituído, no alquilamino inferior substituído e no di(alquil inferior) amino substituído, incluem 1 a 3 substituintes, os quais podem ser os mesmos ou diferentes, tais como halogéneo, hidroxilo, hidroxiimino, metoxi-imino, nitro, azido, amino, ciano, carboxilo, cicloalquilo, alcoxilo inferior substituído ou não substituído, alcanoiloxilo inferior substituído ou não substituído, alquilamino inferior substituído ou não substituído, di(alquil inferior) amino substituído ou não substituído, arilo substituído ou não substituído, um grupo heterocíclico alicíclico substituído ou não substituído, um grupo heterocíclico aromático substituído ou não substituído, ariloxilo e oxilo heterocíclico.
Nos exemplos dos substituintes (a), exemplos dos substituintes (b) no alcoxilo inferior substituído, no alcanoiloxilo inferior substituído, no alquilamino inferior substituído e no di(alquil inferior) amino substituído incluem, 1 a 3 substituintes, os quais podem ser os mesmos ou diferentes, tais como halogéneo, hidroxilo, amino, alcoxilo inferior, alquilamino inferior, di(alquil inferior)amino, arilo, um grupo heterocíclico alicíclico e um grupo heterocíclico aromático.
Nos exemplos dos substituintes (a), exemplos dos substituintes (c) no arilo substituído e no grupo heterocíclico aromático substituído, incluem 1 a 3 substituintes, os quais podem ser os mesmos ou diferentes, tais como nos grupos descritos nos exemplos dos substituintes (b) , e alquilo inferior.
Nos exemplos dos substituintes (a), exemplos dos substituintes (d) no grupo heterocíclico alicíclico substituído incluem, 1 a 3 substituintes, os quais podem ser os mesmos ou diferentes, tais como nos grupos descritos nos exemplos dos substituintes (b), alquilo inferior e oxo.
Nos exemplos dos substituintes (A), exemplos dos substituintes (e) no adamantilamino substituído, incluem 1 a 3 substituintes, os quais podem ser os mesmos ou diferentes, tais como alquilo inferior, alcoxilo inferior, hidroxilo, oxo e formilo.
Nos exemplos dos substituintes (A) , exemplos dos substituintes (f), no cicloalquilo substituídos, incluem 1 a 3 substituintes, os quais podem ser os mesmos ou diferentes, tais como nos grupos nos exemplos dos substituintes (a) , alquilo inferior, oxo e formilo.
Nos exemplos dos substituintes (A), exemplos dos substituintes (g) no ariloxilo substituído e no oxilo heterocíclico substituído, incluem 1 a 3 substituintes, os quais podem ser os mesmos ou diferentes, tais como halogéneo, hidroxilo, nitro, azido, amino, ciano, carboxilo, formilo, alquilo inferior substituído ou não substituído, alcanoílo inferior substituído ou não substituído, cicloalquilo, alcoxilo inferior, alquilsulfanilo inferior, alquilsulfonilo inferior, alcoxicarbonilo inferior, alquilaminocarbonilo inferior, di(alquil inferior)aminocarbonilo, alquilamino inferior, di(alquil inferior)amino, arilo, um grupo heterocíclico alicíclico, um grupo heterocíclico aromático, ariloxilo e oxilo heterocíclico.
Nos exemplos dos substituintes (g), exemplos dos substituintes no alquilo inferior substituído e no alcanoílo inferior substituído, incluem 1 a 3 substituintes, os quais podem ser os mesmos ou diferentes, tal como nos grupos descritos nos exemplos dos substituintes (b).
Nos exemplos dos substituintes (A) , dos substituintes (a) , dos substituintes (b) , dos substituintes (c) , dos substituintes (d), dos substituintes (e), dos substituintes (f) e dos substituintes (g), exemplos da porção alquilo inferior do alquilo inferior, do alcoxilo inferior, alcanoílo inferior, do alcanoiloxilo inferior, do alquilsulfanilo inferior, do alquilsulfonilo inferior, do alcoxicarbonilo inferior, do alquilaminocarbonilo inferior, do di(alquil inferior)aminocarbonilo, do alquilamino inferior e do di(alquil inferior) amino; do cicloalquilo; a porção arilo do arilo e do ariloxilo; do grupo heterociclico alicíclico; do grupo heterociclico aromático; e do halogéneo, têm os mesmos significados que do alquilo inferior (i), do cicloalquilo (iv), do arilo (v) , do grupo heterociclico alicíclico (x) , do grupo heterociclico aromático (vi) e o halogéneo (xiv) acima definido, respetivamente; a porção heterocíclica do oxilo heterociclico inclui os grupos descritos nos exemplos acima do grupo heterociclico alicíclico (x) , grupo heterociclico aromático (vi) e semelhantes; e as duas porções alquilo inferior do di(alquil inferior)aminocarbonilo e di(alquil inferior) amino podem ser os mesmos ou diferentes. (xvi) Exemplos dos substituintes (B) no alcanoílo inferior substituído, no alcenilo inferior substituído, no alcinilo inferior substituído, no alcoxilo inferior substituído e no alcoxilo Ci-io substituído, incluem 1 a 3 substituintes, os quais podem ser os mesmos ou diferentes, tais como nos grupos descritos nos exemplos dos substituintes (A) , arilo substituído ou não substituído, um grupo heterociclico alicíclico substituído ou não substituído, e um grupo heterocíclico aromático substituído ou não substituído.
Nos exemplos dos substituintes (B), exemplos dos substituintes (h) no arilo substituído e no grupo heterocíclico aromático substituído, incluem 1 a 3 substituintes, os quais podem ser os mesmos ou diferentes, tais como nos grupos descritos nos exemplos dos substituintes (a) e alquilo inferior.
Nos exemplos dos substituintes (B), exemplos dos substituintes (j) no grupo heterocíclico alicíclico substituído, incluem 1 a 3 substituintes, os quais podem ser os mesmos ou diferentes, tais como nos grupos descritos nos exemplos dos substituintes (a), alquilo inferior, oxo e formilo.
Nos exemplos dos substituintes (B) , nos substituintes (h) e os substituintes (j), no alquilo inferior, no arilo, no grupo heterocíclico alicíclico e no grupo heterocíclico aromático têm os mesmos significados que no alquilo inferior (i) , no arilo (v) , no grupo heterocí clico alicíclico (x) e no grupo heterocíclico aromático (vi) definidos acima, respetivamente. (xvii) Exemplos dos substituintes (C) no cicloalquilo substituído, incluem 1 a 3 substituintes, os quais podem ser os mesmos ou diferentes, tais como nos grupos descritos nos exemplos dos substituintes (A), alquilo inferior e oxo.
Nos exemplos dos substituintes (C), o alquilo inferior tem o mesmo significado que o alquilo inferior (i) definido acima. (xviii) Exemplos dos substituintes (D) no arilo substituído, no fenilo substituído, no aralquilo substituído, no grupo heterocíclico aromático substituído, no grupo heterocíclico aromático monocíclico substituído, no grupo heterocíclico aromático de 5 membros substituído, no grupo heterocíclico aromático de 5 membros substituído contendo pelo menos um átomo de oxigénio, no furilo substituído, no grupo heterocíclico substituído contendo um átomo de azoto e ligando-se ao -C0- de -COR8 através do átomo de azoto, no 6-oxo-l,6-di-hidropiridazin-3-ilo substituído, no alquilo heterocíclico aromático substituído e no metilo heterocíclico aromático substituído, incluem 1 a 4 substituintes, os quais podem ser os mesmos ou diferentes, tais como halogéneo, hidroxilo, nitro, azido, amino, ciano, carboxilo, formilo, alquilo inferior substituído ou não substituído, alcanoílo inferior substituído ou não substituído, alcenilo inferior substituído ou não substituído, alcinilo inferior substituído ou não substituído, cicloalquilo substituído ou não substituído, alcoxilo inferior substituído ou não substituído, alcanoiloxilo inferior substituído ou não substituído, alquilamino inferior substituído ou não substituído, di(alquil inferior)amino substituído ou não substituído, alquilsulfanilo inferior substituído ou não substituído, alquilsulfonilo inferior substituído ou não substituído, sulfamoílo, alquilaminossulfonilo inferior substituído ou não substituído, di(alquil inferior)aminossulfunilo substituído ou não substituído, alcoxicarbonilo inferior substituído ou não substituído, alquilaminocarbonilo inferior substituído ou não substituído, di(alquil inferior)aminocarbonilo substituído ou não substituído, carbonilo heterocíclico, arilo substituído ou não substituído, um grupo heterocíclico alicíclico substituído ou não substituído, um grupo heterocíclico aromático substituído ou não substituído, ariloxilo substituído ou não substituído, oxilo heterocíclico substituído ou não substituído e tri(alquil inferior)sililo.
Nos exemplos dos substituintes (D), exemplos dos substituintes no alquilo inferior substituído, no alcenilo inferior substituído, no alcinilo inferior substituído, no alcanoílo inferior substituído, no alcoxilo inferior substituído, no alcanoiloxilo inferior substituído, no alquilamino inferior substituído, no di(alquil inferior) amino substituído, no alquilsulfanilo inferior substituído, no alquilsulfonilo inferior substituído, no alquilaminossulfonilo inferior substituído, no di(alquil inferior)aminossulfonilo substituído, no alcoxicarbonilo inferior substituído, no alquilaminocarbonilo inferior substituído e no di(alquil inferior)aminocarbonilo substituído, incluem 1 a 3 substituintes, os quais podem ser os mesmos ou diferentes, tal como os grupos descritos nos exemplos dos substituintes (a).
Nos exemplos dos substituintes (D), exemplos dos substituintes no arilo substituído, no ariloxilo substituído, no grupo heterocíclico aromático substituído e no grupo oxilo heterocíclico substituído, incluem 1 a 3 substituintes, os quais podem ser os mesmos ou diferentes, tal como os grupos descritos nos exemplos dos substituintes (g).
Nos exemplos dos substituintes (D), exemplos dos substituintes (k) no cicloalquilo substituído e no grupo heterocíclico alicíclico substituído, incluem 1 a 3 substituintes, os quais podem ser os mesmos ou diferentes, tais como os grupos descritos nos exemplos dos substituintes (a) , alquilo inferior e oxo.
Nos exemplos dos substituintes (D) e nos substituintes (k) , na porção alquilo inferior do alquilo inferior, no alcanoílo inferior, no alcoxilo inferior, no alcanoiloxilo inferior, no alquilamino inferior, no di(alquil inferior)amino, no alquilsulfanilo inferior, no alquilsulfonilo inferior, alquilaminossulfonilo inferior, no di(alquil inferior)aminossulfonilo, no alcoxicarbonilo inferior, no alquilaminocarbonilo inferior, no di(alquil inferior)aminocarbonilo e no tri(alquil inferior)sililo; no alcenilo inferior; no alcinilo inferior; no cicloalquilo; na porção arilo do arilo e no ariloxilo; no grupo heterocíclico alicíclico; no grupo heterocíclico aromático e o halogéneo tem os mesmos significados que os do alquilo inferior (i), do alcenilo inferior (ii), do alcinilo inferior (iii), do cicloalquilo (iv), do arilo (v) , do grupo heterocíclico alicíclico (x), do grupo heterocíclico aromático (vi) e do halogéneo (xiv), definidos acima, respetivamente; a porção heterocíclica do carbonilo heterocíclico e do oxilo heterocíclico incluem os grupos descritos nos exemplos do acima descrito grupo heterocíclico alicíclico (x) e grupo heterocíclico aromático (vi), e semelhantes; as duas porções alquilo inferior do di(alquil inferior)amino, o di(alquil inferior)aminocarbonilo e o di(alquil inferior)aminossulfonilo podem ser os mesmos ou diferentes; e as três porções de alquilo inferior do tri(alquil inferior)sililo podem ser os mesmos ou diferentes. (xix) Exemplos dos substituintes (E) no grupo heterocíclico alicíclico substituído, no grupo heterocíclico alicíclico substituído contendo pelo menos um átomo de oxigénio, no tetra-hidropiranilo substituído, no alquilo heterocíclico alicíclico substituído e no metilo heterocíclico alicíclico substituídos, incluem 1 a 3 substituintes, os quais podem ser os mesmos ou diferentes, tais como nos grupos descritos nos exemplos dos substituintes (D) e oxo.
Exemplos do sal farmaceuticamente aceitável do Composto (I), incluem sais de adição de ácido farmaceuticamente aceitáveis, sais metálicos, sais de amónio, sais de adição de aminas orgânicas, sais de adição de aminoácidos. Exemplos de sais de adição de ácido farmaceuticamente aceitáveis dos Compostos (I) incluem sais de adição de ácidos inorgânicos, tais como cloridrato, sulfato, nitrato e fosfato, e sais de adição de ácido orgânico, tais como acetato, maleato, fumarato e citrato. Exemplos dos sais metálicos farmaceuticamente aceitáveis incluem sais de metais alcalinos, tais como sal de sódio e sal de potássio, sais de metais alcalino-terrosos, tais como sal de magnésio e sal de cálcio, sal de alumínio e sal de zinco. Exemplos de sais de amónio farmaceuticamente aceitáveis incluem amónio e tetrametilamónio. Exemplos dos sais de adição de aminas orgânicas farmaceuticamente aceitáveis, incluem um sal de adição de morfolina ou piperidina. Exemplos dos sais de adição de aminoácidos farmaceuticamente aceitáveis, incluem um sal de adição de lisina, glicina, fenilalanina, ácido aspártico ou ácido glutâmico.
Exemplos de doenças associadas com o recetor A2A de adenosina, que podem ser tratadas e/ou prevenidas pelo antagonista do recetor A2A de adenosina da presente invenção, incluem a doença de Parkinson, doença de Alzheimer, paralisia supranuclear progressiva, encefalopatia da SIDA, encefalopatia espongiforme transmissível, esclerose múltipla, esclerose lateral amiotrófica, coreia de Huntington, atrofia de múltiplos sistemas, isquemia cerebral, défice de atenção e hiperatividade, distúrbio do sono, cardiopatia isquémica, claudicação intermitente, diabetes, distúrbios de ansiedade (e. g., ataque de pânico e distúrbio do pânico, fobia, distúrbio obsessivo-compulsivo, distúrbio de stress pós-traumático, distúrbio de stress agudo, distúrbio de ansiedade generalizada, sintomas físicos de ansiedade ou causados por substâncias), distúrbios de humor (e. g., depressão, distúrbio distímico, distúrbio de humor-circulatório), síndrome das pernas inquietas (RLS), a dependência de drogas (e. g., a dependência de álcool), distúrbio alimentar, epilepsia, enxaqueca, dor crónica do sistema músculo-esquelético, e semelhantes.
Os processos para a preparação dos Compostos (I) são descritos abaixo.
Nos seguintes processos de produção, quando os grupos definidos sofrem alterações sob as condições reacionais ou não, sejam apropriados para levar a cabo os processos, podem ser produzidos compostos desejados por métodos geralmente utilizados em química orgânica sintética, tais como a proteção de grupos funcionais, a remoção de grupos protectores, e semelhantes [e. g. , T.W. Greene, Protective Groups in Organic Synthesis, terceira edição, John Wiley & Sons Inc. (1999)]. Se necessário, a ordem dos passos reacionais, tal como a introdução de um substituinte, pode ser alterada.
Os Compostos (I) podem ser produzidos de acordo com os seguintes processos. <Método de Produção 1>
Entre os Compostos (I), os Compostos (Ia), em que R3 e R4 são átomos de hidrogénio; os Compostos (Ib) em que R3 é um átomo de hidrogénio e R4 é alquilo inferior substituído ou não substituído, alcenilo inferior substituído ou não substituído, alcinilo inferior substituído ou não substituído, aralquilo substituído ou não substituído, alquilo heterocíclico aromático substituído ou não substituído ou -COR12 (em que R12 tem o mesmo significado como definido acima); e os Compostos (Ic), em que R3 e R4 podem ser os mesmos ou diferentes e cada um representa alquilo inferior substituído ou não substituído, alcenilo inferior substituído ou não substituído, alcinilo inferior substituído ou não substituído, aralquilo substituído ou não substituído, alquilo heterocíclico aromático substituído ou não substituído ou -COR12 (em que R12 tem o mesmo significado como definido acima) podem ser produzidos, por exemplo, de acordo com o método descrito nos Pedidos de Patente Japonesa Publicada Não Examinada N.° 155871/1993, 193281/1999, ou semelhantes, ou métodos semelhantes a esses. Resumidamente, estes podem ser produzidos de acordo com os seguintes passos:
[Nas fórmulas, R1, R2 e n têm os mesmos significados como definido acima, respetivamente; X representa um átomo de cloro, um átomo de bromo ou um átomo de iodo; R3a e R4a podem ser os mesmos ou diferentes da definição acima de R3 e R4 e, cada, representa alquilo inferior substituído ou não substituído, alcenilo inferior substituído ou não substituído, alcinilo inferior substituído ou não substituído, aralquilo substituído ou não substituído, alquilo heterocíclico aromático substituído ou não substituído, ou -COR12 (em que R12 tem o mesmo significado como definido acima)].
Passo 1: 0 Composto (III) pode ser produzido fazendo reagir o Composto (II), o qual está disponível comercialmente ou que pode ser obtido, por exemplo, de acordo com o método descrito no documento WO03/35639, Pedido de Patente Japonesa Publicada Não
Examinada N.° 193281/1999, ou semelhante, ou métodos semelhantes a esses, com 1 a 200 equivalentes, de um modo preferido, 1 a 5 equivalentes de um agente de halogenação na ausência de um solvente ou num solvente inerte à reação, a uma temperatura entre -30 °C e 150 °C, de um modo preferido, a uma temperatura entre 0°C e 100 °C, durante 5 minutos a 48 horas.
Exemplos do agente de halogenação incluem cloro, bromo, iodo, tribrometo de N,N,N,N-tetra-n-butilamónio e tribrometo de piridinio. O solvente inerte para a reação não está especificamente limitado e seus exemplos incluem acetona, 1,4-dioxano, acetonitrilo, clorofórmio, diclorometano, tetra-hidrofurano (THF), acetato de etilo, N,N-dimetilformamida (DMF), ácido acético e água. Estes podem ser aqui utilizados por si só ou em combinação.
Passo 2: O Composto (Ia) pode ser produzido fazendo reagir o Composto (III) com 1 a 20 equivalentes de tioureia num solvente inerte à reação, a uma temperatura entre -30 °C e 150 °C, de um modo preferido, a uma temperatura entre a temperatura ambiente e 100 °C, durante 5 minutos a 48 horas. O solvente inerte para a reação não está especificamente limitado e os seus exemplos incluem tolueno, hexano, THF, DMF, etanol e acetonitrilo. Estes podem ser aqui utilizados por si só ou em combinação.
Passo 3: 0 Composto (Ib) pode ser produzido fazendo reagir o Composto (III) com 1 a 100 equivalentes de R4aX1 (em que R4a tem o mesmo significado como definido acima, X1 tem o mesmo significado que X como definido acima) , na ausência de um solvente ou num solvente inerte para a reação, opcionalmente na presença de 1 a 100 equivalentes de uma base, a uma temperatura entre -30 °C e 150 °C, durante 5 minutos a 48 horas. O solvente inerte para a reação não está especificamente limitado e os seus exemplos incluem acetonitrilo, diclorometano, 1,2-dicloroetano, clorofórmio, 1,2-dimetoxietano, DMF, N, N-dimetilacetamida (DMA), 1,4-dioxano, THF, éter dietilico, éter diisopropilico, benzeno, tolueno, xileno, piridina, N, N-dimetilimidazolidinona (DMI), N-metilpirrolidona (NMP) e sulfurano. Estes podem ser aqui utilizados por si só ou em combinação.
Exemplos da base incluem piridina, trietilamina, diisopropiletilamina, N-metilmorfolina, N-metilpiperidina, 1,8-diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno (DBU), N,N-dimetilaminopiri-dina (DMAP), acetato de potássio, carbonato de potássio, carbonato de césio, carbonato de sódio, hidrogenocarbonato de sódio, hidróxido de sódio, hidróxido de litio, hidróxido de potássio e fosfato de potássio. Estes podem ser aqui utilizados por si só, numa combinação de dois ou mais.
Passo 4: 0 Composto (Ic) pode ser produzido fazendo reagir o Composto (Ib) com 1 a 100 equivalentes de R3aX2 (em que R3a tem o mesmo significado como definido acima, X2 tem o mesmo significado que X como definido acima) , na ausência de um solvente ou num solvente inerte para a reação, opcionalmente na presença de 1 a 100 equivalentes de uma base, a uma temperatura entre -30 °C e 150 °C, durante 5 minutos a 48 horas. O solvente inerte para a reação não está especificamente limitado e os seus exemplos incluem acetonitrilo, diclorometano, 1,2-dicloroetano, clorofórmio, 1,2-dimetoxietano, DMF, DMA, 1,4-dioxano, THF, éter dietilico, éter diisopropílico, benzeno, tolueno, xileno, piridina, DMI, NMP e sulfurano. Estes podem ser aqui utilizados por si só ou em combinação.
Exemplos da base incluem piridina, trietilamina, diisopropiletilamina, N-metilmorfolina, N-metilpiperidina, DBU, DMAP, acetato de potássio, carbonato de potássio, carbonato de césio, carbonato de sódio, hidrogenocarbonato de sódio, hidróxido de sódio, hidróxido de litio, hidróxido de potássio e fosfato de potássio. Estes podem ser aqui utilizados por si só, numa combinação de dois ou mais. <Método de Produção 2>
Entre os Compostos (I), os Compostos (Ib-i) nos quais R3 é um átomo de hidrogénio e R4 é -COR12 (em que R12 tem o mesmo significado como definido acima) também podem ser produzidos de acordo com o seguinte passo:
(la} (ib-i) (Nas fórmulas, R1, R2, R12 e n têm os mesmos significados como definido acima, respetivamente.)
Passo 5: 0 Composto (Ib-i) pode ser produzido fazendo reagir o Composto (Ia), com 1 a 100 equivalentes de (R12CO)20 (em que R12 tem o mesmo significado como definido acima) , ou R12C0C1 (em que R12 tem o mesmo significado como definido acima), na ausência de um solvente ou num solvente inerte para a reação, opcionalmente na presença de 1 a 100 equivalentes de uma base, a uma temperatura entre -30 °C e 150 °C, durante 5 minutos a 48 horas. O solvente inerte para a reação não está especificamente limitado e os seus exemplos incluem acetonitrilo, diclorometano, 1,2-dicloroetano, clorofórmio, 1,2-dimetoxietano, DMF, DMA, 1,4-dioxano, THF, éter dietilico, éter diisopropílico, benzeno, tolueno, xileno, piridina, DMI, NMP e sulfurano. Estes podem ser aqui utilizados por si só ou em combinação.
Exemplos da base incluem piridina, trietilamina, diisopropiletilamina, N-metilmorfolina, N-metilpiperidina, DBU, DMAP, acetato de potássio, carbonato de potássio, carbonato de césio, carbonato de sódio, hidrogenocarbonato de sódio, hidróxido de sódio, hidróxido de litio, hidróxido de potássio e fosfato de potássio. Estes podem ser aqui utilizados por si só, numa combinação de dois ou mais.
Como outro método para tal, o Composto (Ib-i) pode também ser produzido fazendo reagir o Composto (Ia) com 1 a 50 equivalentes de R12COOH (em que R12 tem o mesmo significado como definido acima) num solvente inerte para a reação, na presença de 1 a 30 equivalentes de um agente de condensação, opcionalmente na presença de 1 a 30 equivalentes de um aditivo apropriado, a uma temperatura entre -30 °C e 100 °C, durante 5 minutos a 48 horas. O solvente inerte para a reação não está especificamente limitado e os seus exemplos incluem acetonitrilo, diclorometano, 1,2-dicloroetano, clorofórmio, 1,2-dimetoxietano, DMF, DMA, 1,4-dioxano, THF, éter dietilico, éter diisopropílico, benzeno, tolueno, xileno, piridina, DMI, NMP, sulfurano e água. Estes podem ser aqui utilizados por si só ou em combinação.
Exemplos do agente de condensação incluem diciclo-hexilcarbodiimida (DCC) , diisopropilcarbodiimida, N-(3-dimetilaminopropil)-Ν'-etilcarbodiimida (EDC), cloridrato de EDC, hexafluorofosfato de benzotriazol-l-il-tris-(dime- tilamino)fosfónio (BOP), hexafluorofosfato de benzotriazol-l-il-tripirrolidinofosfónio (PyBOP) e difenilfosforilazida (DPPA).
Exemplos do aditivo incluem hidrato de 1-hidroxibenzotriazole e trietilamina. Estes podem ser aqui utilizados por si só ou em combinação. <Método de Produção 3>
Entre os Compostos (I), os Compostos (Ib-ii) nos quais R3 é um átomo de hidrogénio e R4 é -COR12h [em que R12h está na definição acima de R12 e representa um grupo heterocíclico alicíclico substituído ou não substituído tendo um átomo de azoto e ligando-se ao -C0- de -COR12 via o átomo de azoto, -NR13R14 (em que R13 e R14 têm o mesmo significado como definido acima, respetivamente) , ou -OR15 (em que R15 tem o mesmo significado como definido acima)], podem ser produzidos de acordo com os seguintes passos:
(Nas fórmulas, R1, R2, R12h e n têm os mesmos significados como definido acima, respetivamente.)
Passo 6: 0 Composto (IV) pode ser preparado do Composto (Ia) de acordo com o método descrito em Lecture of Experimental Chemistry (4a ed.), Vol. 20, pp 473-483 pela Chemical Society of Japan, Maruzen, 1992, ou métodos semelhantes a estes.
Resumidamente, o Composto (IV) pode ser produzido fazendo reagir o Composto (Ia) com 1 a 20 equivalentes de fosgénio ou um equivalente de fosgénio, na ausência de um solvente ou num solvente inerte para a reação, opcionalmente na presença de 1 a 100 equivalentes de uma base, a uma temperatura de entre -30 °C e 150 °C, durante 5 minutos a 72 horas. 0 solvente inerte para a reação não está especificamente limitado e os seus exemplos incluem acetonitrilo, metanol, etanol, diclorometano, clorofórmio, 1,2-dicloroetano, 1,2-dimetoxietano, DMF, DMA, 1,4-dioxano, THF, éter dietilico, éter diisopropilico, benzeno, tolueno, xileno, DMI, NMP, sulfurano e água. Estes podem ser aqui utilizados por si só ou em combinação. Entre esses, é preferido DMF ou DMA.
Exemplos do fosgénio equivalente incluem trifosgénio e 1,1'-dicarbonilimidazole (CDI).
Exemplos da base incluem trietilamina, diisopropiletilamina, DBU, carbonato de potássio e hidróxido de sódio.
Passo 7: 0 Composto (Ib-ii) pode ser produzido fazendo reagir o
Composto (IV) com 1 a 200 equivalentes de HR12h (em que R12h tem o mesmo significado como definido acima), na ausência de um solvente ou num solvente inerte para a reação, opcionalmente na presença de 1 a 100 equivalentes de uma base, a uma temperatura entre -30 °C e 150 °C, durante 5 minutos a 72 horas. O solvente inerte para a reação não está especificamente limitado e os seus exemplos incluem acetonitrilo, diclorometano, clorofórmio, 1,2-dicloroetano, 1,2-dimetoxietano, DMF, DMA, 1,4-dioxano, THF, éter dietilico, éter diisopropílico, benzeno, tolueno, xileno, DMI, NMP, sulfurano e água. Estes podem ser aqui utilizados por si só ou em combinação. Entre esses, é preferido DMF ou DMA.
Exemplos da base incluem trietilamina, diisopropiletilamina e DBU. <Método de Produção 4>
Entre os Compostos (I), os Compostos (Id), em que n é 0 e R2 é R2a [R2a está na definição do R2 acima e representa um grupo heterocíclico aliciclico substituído ou não substituído tendo um átomo de azoto e ligando-se ao anel de tiazole por intermédio do átomo de azoto, ou -NR5R6 (em que R5 e R6 têm os mesmos significados como definido acima, respetivamente)], podem ser produzidos de acordo com os seguintes passos:
{Id-ii) (Id-tii) (Nas fórmulas, R1, R2a, R3a e R4a têm os mesmos significados como definido acima, respetivamente.)
Passo 8: 0 Composto (Ia-i) pode ser produzido, por exemplo, de acordo com o método descrito em J. Chem. Soc., p. 114, 1947 ou métodos semelhantes a esse, utilizando o Composto (V) que está disponível comercialmente ou que pode ser obtido, por exemplo, de acordo com o método descrito em J. Am. Chem. Soc., Vol. 72, p. 3722 de 1953, ou métodos semelhantes a esse.
Resumidamente, o Composto (Ia-i) pode ser produzido fazendo reagir o Composto (V) com 1 a 20 equivalentes de um agente de bromação num solvente inerte para a reação, a uma temperatura entre -30 °C e o ponto de ebulição do solvente utilizado, durante 5 minutos a 48 horas. O solvente inerte para a reação não está especificamente limitado e os seus exemolos incluem diclorometano, clorofórmio e 1.2- dicloroetano. Estes podem ser aqui utilizados por si só ou em combinação.
Exemplos do agente de bromação incluem N-bromossuccinimida, bromo e brometo de N,N,N,N-tetra-n-butilamónio.
Passo 9:
Entre os Compostos (Id), os Compostos (Id-i) nos quais R3 e R4 são átomos de hidrogénio, podem ser produzidos de acordo com, por exemplo, o método descrito em EP518731 ou métodos semelhantes ao mesmo, utilizando o Composto (Ia-i).
Resumidamente, o Composto (Id-i) pode ser produzido fazendo reagir o Composto (Ia-i) com 1 a 200 equivalentes de HR2a (em que R2a tem o mesmo significado como definido acima) na ausência de um solvente ou num solvente inerte para a reação, opcionalmente na presença de 1 a 100 equivalentes de uma base, a uma temperatura entre -30 °C e 150 °C, durante 5 minutos a 72 horas. O solvente inerte para a reação não está especificamente limitado e os seus exemplos incluem acetonitrilo, metanol, etanol, diclorometano, clorofórmio, 1,2-dicloroetano, 1.2- dimetoxietano, DMF, DMA, 1,4-dioxano, THF, éter dietilico, éter diisopropilico, benzeno, tolueno, xileno, DMI, NMP, sulfurano e água. Estes podem ser aqui utilizados por si só ou em combinação. Entre esses, é preferido DMF ou DMA.
Exemplos da base incluem trietilamina, diisopropiletilamina, DBU, carbonato de potássio e hidróxido de sódio .
Passo 10:
Entre os Compostos (Id), os Compostos (Id-ii) nos quais R3 é um átomo de hidrogénio e R4 é R4a (R4a tem o mesmo significado como definido acima) podem ser produzidos de um modo semelhante aos do Passo 3 do Método de Produção 1, utilizando o Composto (Id-i) .
Passo 11:
Entre os Compostos (Id) os Compostos (Id-iii) nos quais R3 e R4 são R3a (R3a tem o mesmo significado como definido acima) e R4a (R4a tem o mesmo significado como definido acima), respetivamente, podem ser produzidos de um modo semelhante aos do Passo 4 do Método de Produção 1, utilizando o
Composto (Id-ii). <Método de Produção 5>
Entre os Compostos (I), os Compostos (Ie), em que n é 0 e R2 representa um grupo formilo, e os Compostos (If) em que n é 1 e R2 é -NR5R6 (em que R5 e R6 têm os mesmos significados como definido acima, respetivamente) podem ser produzidos de acordo com os seguintes passos:
(Nas fórmulas, R1, R3, R4, R3a, R4a, R5 e R6 têm os mesmos significados como definido acima, respetivamente; P representa um grupo protector, e exemplos do grupo protector incluem terc-butoxicarbonilo (grupo Boc), benziloxicarbonilo (grupo Z) , benzilo, acetilo ou benzoílo.)
Passo 12: 0 Composto (VI) pode ser produzido de um modo semelhante aos métodos para a introdução de um grupo protector num grupo amino, por exemplo, como descrito em Protective Groups in Organic Synthesis, por T.W. Greene, John Wiley &amp; Sons Inc., 1981, utilizando o Composto (Ia-i), obtido no Passo 8 do Método de Produção 4.
Por exemplo, entre os Compostos (VI), os Compostos (Vl-i), em que P é um grupo Boc, podem ser produzidos fazendo reagir o Composto (Ia-i) com 1 a 30 equivalentes de dicarbonato de di-terc-butilo num solvente inerte para a reação, opcionalmente na presença de 1 a 30 equivalentes de uma base, a uma temperatura entre -30 °C e o ponto de ebulição do solvente utilizado, durante 5 minutos a 48 horas. O solvente inerte para a reação não está especificamente limitado e os seus exemplos incluem 1,2-dimetoxietano, DMF, dioxano, THF, éter dietilico, éter diisopropílico, diclorometano, clorofórmio, 1,2-dicloroetano, benzeno, tolueno, xileno, piridina, NMP, DMI, sulfurano e água. Estes podem ser aqui utilizados por si só ou em combinação.
Exemplos da base incluem piridina, trietilamina, diisopropiletilamina, DBU, DMAP, N-metilmorfolina, N-metilpiperidina, acetato de potássio, carbonato de potássio, carbonato de césio, carbonato de sódio, hidrogenocarbonato de sódio, hidróxido de sódio, hidróxido de litio, hidróxido de potássio e fosfato de potássio. Estes podem ser aqui utilizados por si só, numa combinação de dois ou mais.
Passo 13: 0 Composto (VII) pode ser produzido fazendo reagir o Composto (VI) com 1 a 100 equivalentes de um agente de formilação, num solvente inerte para a reação, na presença de 1 a 20 equivalentes de uma base, a uma temperatura entre -78 °C e temperatura ambiente, durante 5 minutos a 48 horas. 0 solvente inerte para a reação não está especificamente limitado e os seus exemplos incluem THF, éter dietilico, 1,4-dioxano, 1,2-dimetoxietano e hexano. Estes podem ser aqui utilizados por si só ou em combinação.
Exemplos do agente de formilação incluem DMF, N-metil-N-fenilformamida, N-metil-N-(2-piridil)formamida e morfolinoformamida. Entre esses, o DMF é o preferido.
Exemplos da base incluem diisopropilamida de litio, bis(trimetilsilil)amida de litio, metil-lítio, n-butil-lítio, hidreto de litio, hidreto de sódio, hidreto de potássio, brometo de metilmagnésio, brometo de etilmagnésio e cloreto de isopropilmagnésio. Estes podem ser aqui utilizados por si só, numa combinação de dois ou mais.
Passo 14 :
Entre os Compostos (Ie), os Compostos (Ie-i), nos quais R3 e R4 são átomos de hidrogénio, podem ser produzidos de um modo semelhante aos métodos para a remoção de um grupo protector, por exemplo, como descrito em Protective Groups in Organic
Synthesis, por T.W. Greene, John Wiley &amp; Sons Inc., 1981, utilizando o Composto (VII).
Por exemplo, quando P representa um grupo Boc, o Composto (Ie-i) pode ser produzido fazendo reagir o Composto (VII) com um equivalente de uma grande quantidade em excesso de um ácido, na ausência de um solvente ou num solvente inerte para a reação, a uma temperatura entre -30 °C e 150 °C, durante 5 minutos a 48 horas. O solvente inerte para a reação não está especificamente limitado e os seus exemplos incluem diclorometano, clorofórmio, 1,2-dicloroetano, metanol, etanol, THF, acetato de etilo e água. Estes podem ser aqui utilizados por si só ou em combinação.
Exemplos do ácido incluem ácido trifluoroacético, ácido clorídrico e ácido sulfúrico.
Passo 15:
Entre os Compostos (Ie), os Compostos (Ie-ii) nos quais R3 é um átomo de hidrogénio e R4 é R4a (R4a tem o mesmo significado como definido acima), podem ser produzidos de um modo semelhante ao do Passo 3 do Método de Produção 1, utilizando o Composto (Ie-i) .
Passo 16:
Entre os Compostos (Ie), os Compostos (Ie-iii) nos quais R3 é R3a (R3a tem o mesmo significado como definido acima) e R4 é R4a (R4a tem o mesmo significado como definido acima), podem ser produzidos de um modo semelhante ao do Passo 4 do Método de Produção 1, utilizando o Composto (Ie-ii).
Passo 17 : 0 Composto (If) pode ser produzido fazendo reagir o Composto (Ie-i), o Composto (Ie-ii) ou o Composto (Ie-iii) com 1 a 200 equivalentes de HNR5R6 (em que R5 e R6 têm os mesmos significados como definido acima, respetivamente), num solvente inerte para a reação, na presença de 1 a 50 equivalentes de um agente redutor, a uma temperatura entre -30 °C e o ponto de ebulição do solvente utilizado, durante 5 minutos a 48 horas.
Exemplos do agente redutor incluem triacetoxiboro-hidreto de sódio, boro-hidreto de sódio e cianoboro-hidreto de sódio. Entre esses, triacetoxiboro-hidreto de sódio é o preferido. O solvente inerte para a reação não está especificamente limitado e os seus exemplos incluem metanol, etanol, diclorometano, clorofórmio, 1,2-dicloroetano, THF, 1,4-dioxano, éter dietilico, éter diisopropílico, benzeno, tolueno, xileno, DMF e água. Estes podem ser aqui utilizados por si só ou em combinação. <Método de Produção 6>
Entre os Compostos (I), os Compostos (Ih) em que R2 é COOH, e Compostos (li) em que R2 é -COR8b [em que R8b está na definição acima de R8 e representa um grupo heterociclico aliciclico substituído ou não substituído tendo um átomo de azoto e ligando-se ao -C0- de -COR8 através do átomo de azoto, ou -NR9R10 (em que R9 e R10 têm os mesmos significados como definido acima, respetivamente)] podem ser produzidos de acordo com os seguintes passos:
(Nas fórmulas, R1, R3, R4, R8b e n têm os mesmos significados como definido acima, respetivamente; R11A está na definição acima de R11 e representa alquilo inferior ou benzilo).
Passo 18: 0 Composto (Ih) pode ser produzido, por exemplo, de um modo semelhante aos métodos para a remoção de um grupo protector como descrito em Protective Groups in Organic Synthesis, por T.W. Greene, John Wiley &amp; Sons Inc., 1981, utilizando o Composto (Ig), em que R2 é -COORlla (em que Rlla tem o mesmo significado como definido acima), entre os Compostos (I) obtidos de acordo com o Método de Produção 1.
Por exemplo, quando Rlla é metilo ou etilo, o Composto (Ih) pode ser produzido por tratamento do Composto (Ig) com 1 equivalente a uma grande quantidadeem excesso de uma base, num solvente contendo água, a uma temperatura entre 0 °C e o ponto de ebulição do solvente utilizado, durante 5 minutos a 48 horas . 0 solvente não está especificamente limitado e os seus exemplos incluem metanol, etanol, propanol, THF, 1,4-dioxano, 1,2-dimetoxietano, tolueno, diclorometano e DMF. Estes podem ser aqui utilizados por si só ou em combinação.
Exemplos da base incluem hidróxido de sódio, hidróxido de potássio e hidróxido de lítio.
Além disso, por exemplo, quando Rlla é terc-butilo, o
Composto (Ih) pode ser produzido por tratamento do Composto (Ig) com 1 equivalente de uma grande quantidadeem excesso de um ácido, na ausência de um solvente ou num solvente inerte à reação, a uma temperatura entre -30 °C e 100 °C, durante 5 minutos a 48 horas. O solvente inerte para a reação não está especificamente limitado e os seus exemplos incluem metanol, etanol, propanol, THF, 1,4-dioxano, 1,2-dimetoxietano, tolueno, acetato de etilo, diclorometano, DMF e água. Estes podem ser aqui utilizados por si só ou em combinação.
Exemplos do ácido incluem ácido trifluoroacético, ácido clorídrico e ácido sulfúrico.
Passo 19: 0 Composto (li) pode ser produzido reagindo o composto (Ih) com 1 a 100 equivalentes de HR8b (em que R8b tem o mesmo significado como definido acima), na ausência de um solvente ou num solvente inerte para a reação, na presença de 1 a 30 equivalentes de um agente de condensação adequado e, opcionalmente, na presença de 1 a 30 equivalentes de um aditivo apropriado, a uma temperatura entre -30 °C e 100 °C, durante 5 minutos a 72 horas. O solvente não está especificamente limitado e os seus exemplos incluem acetonitrilo, diclorometano, 1,2-dicloroetano, clorofórmio, 1,2-dimetoxietano, DMF, DMA, 1,4-dioxano, THF, éter dietilico, éter diisopropílico, benzeno, tolueno, xileno, piridina, DMI, NMP, sulfurano e água. Estes podem ser aqui utilizados por si só ou em combinação.
Exemplos do agente de condensação incluem DCC, diisopropilcarbodiimida, EDC, cloridrato de EDC, BOP, PyBOP e DPPA.
Exemplos do aditivo incluem hidrato de 1-hidroxibenzotriazole e trietilamina e estes podem ser aqui utilizados por si só ou em combinação. <Método de Produção 7>
Entre os Compostos (I), os Compostos (Ij) em que R2 é -COR8c (em que R8c está na definição acima de R8 e representa um alquilo inferior substituído ou não substituído, alcenilo inferior substituído ou não substituído, alcinilo inferior substituído ou não substituído, cicloalquilo substituído ou não substituído, arilo substituído ou não substituído, aralquilo substituído ou não substituído, um grupo heterocíclico alicíclico substituído ou não substituído, alquilo heterocíclico alicíclico substituído ou não substituído, alquilo heterocíclico aromático substituído ou não substituído, um grupo heterocíclico aromático substituído ou não substituído) podem ser produzidos de acordo com os seguintes passos:
(li-i) 01) (Nas fórmulas, R1, R3, R4, R8c e n têm os mesmos significados como definido acima, respetivamente; R9a representa o mesmo alcoxilo inferior como definido acima; e R10a representa o mesmo alquilo inferior como definido acima).
Passo 20: O Composto (Ij) pode ser produzido fazendo reagir o composto (Ii-i), obtido no Método de Produção 6, com 1 a 50 equivalentes de R8cM (em que R8c tem o mesmo significado como definido acima; M representa um grupo metálico de MgCl, MgBr, Mgl, Li, ZnCH3, ZnCtbCfh, Ti (OCH (CH3) 2) 2, ou semelhantes), num solvente inerte para a reação, a uma temperatura entre -78 °C e o ponto de ebulição do solvente utilizado, durante 5 minutos até 48 horas. O solvente inerte para a reação não está especificamente limitado e os seus exemplos incluem éter dietilico, THF, 1,4-dioxano, 1,2-dimetoxietano e tolueno. Estes podem ser aqui utilizados por si só ou em combinação. <Método de Produção 8>
Entre os Compostos (I), os Compostos (Ij-i), em que n é 0 e R2 é -COR8c (em que R8c tem o mesmo significado como definido acima), podem ser produzidos de acordo com os seguintes passos:
[Nas fórmulas, R1, R3, R4, R8c e M têm os mesmos significados como definido acima, respetivamente; Ra tem o mesmo alcoxilo inferior como definido acima, ou representa -NRblRb2 (em que Rbl e Rb2 podem ser os mesmos ou diferentes e, cada, representa o mesmo alquilo inferior como definido acima, ou o mesmo alcoxilo inferior como definido acima)].
Passo 21: 0 Composto (Ij-i) pode ser produzido fazendo reagir o composto (Ik) com 1 a 100 equivalentes de R8c-CORa de um solvente inerte à reação, na presença de 1 a 20 equivalentes de uma base, a uma temperatura entre -78 °C e a temperatura ambiente, durante 5 minutos a 48 horas.
Os Compostos (Ia-i), obtidos no Passo 8 do Método de Produção 4; ou os compostos obtidos do Composto (Ia-i), de um modo semelhante ao do Passo 3 do Método de Produção 1 ou do Passo 3 e Passo 4 do Método de Produção 1, são utilizados como o Composto de partida (Ik). 0 solvente inerte para a reação não está especificamente limitado e os seus exemplos incluem THF, éter dietilico, 1.4- dioxano, 1,2-dimetoxietano e hexano. Estes podem ser aqui utilizados por si só ou em combinação.
Exemplos da base incluem diisopropilamida de litio, bis(trimetilsilil)amida de litio, metil-lítio, n-butil-lítio, hidreto de litio, hidreto de sódio, hidreto de potássio, brometo de metilmagnésio, brometo de etilmagnésio e cloreto de isopropilmagnésio. Estes podem ser aqui utilizados por si só, numa combinação de dois ou mais.
Passo 22: 0 Composto (Im) pode ser produzido fazendo reagir o Composto (Ik) com 1 a 100 equivalentes de R8cCHO, num solvente inerte para a reação, na presença de 1 a 20 equivalentes de uma base, a uma temperatura entre -78 °C e a temperatura ambiente, durante 5 minutos a 48 horas. O solvente inerte para a reação não está especificamente limitado e os seus exemplos incluem THF, éter dietilico, 1.4- dioxano, 1,2-dimetoxietano e hexano. Estes podem ser aqui utilizados por si só ou em combinação.
Exemplos da base incluem diisopropilamida de lítio, bis(trimetilsilil)amida de lítio, metil-lítio, n-butil lítio, hidreto de lítio, hidreto de sódio, hidreto de potássio, brometo de metilmagnésio, brometo de etilmagnésio e cloreto de isopropilmagnésio. Estes podem ser aqui utilizados por si só, numa combinação de dois ou mais. Pode ser utilizada uma mistura com
Passo 23: 0 Composto (Im) pode também ser produzido fazendo reagir o Composto (Ie), obtido no Método de Produção 5, com 1 a 50 equivalentes de R8cH (em que R8c e M têm os mesmos significados como definido acima, respetivamente) , num solvente inerte para a reação, a uma temperatura entre -78 °C e o ponto de ebulição do solvente utilizado, durante 5 minutos a 48 horas. O solvente inerte para a reação não está especificamente limitado e os seus exemplos incluem éter dietílico, THF, 1,4-dioxano, 1,2-dimetoxietano e tolueno. Estes podem ser aqui utilizados por si só ou em combinação.
Passo 24: O Composto (Ij-i) pode ser produzido por tratamento do composto (Im) com 1 a 100 equivalentes de um agente oxidante, na ausência de um solvente ou num solvente inerte para a reação, a uma temperatura entre -78 °C e o ponto de ebulição do solvente utilizado, durante 5 minutos a 48 horas. 0 solvente inerte para a reação não está especificamente limitado e os seus exemplos incluem acetonitrilo, diclorometano, 1,2-dicloroetano, clorofórmio, 1,2-dimetoxietano, DMF, DMA, 1,4-dioxano, THF, éter dietílico, éter diisopropílico, benzeno, tolueno, xileno, piridina, DMI, NMP, sulfurano e água. Estes podem ser aqui utilizados por si só ou em combinação.
Exemplos do agente oxidante incluem ácido crómico, clorocromato de piridínio (CCP), dicromato de piridínio (DCP), cloreto de oxalil-dimetilsulfóxido (ODMS), ODMS-diciclo-hexili-mida (DCC), perrutenato de tetrapropilamónio (TPAP), reagente de Dess-Martin (DMP: 1,1,1-triacetoxi-l,1-di-hidro-l,2-benz iodoxol-3(lH)-ona, Lecture of Experimental Chemistry, 5a ed., Vol. 15, p. 27, pela Chemical Society of Japan, Maruzen, 2003), ácido 2-iodoxilbenzóico (IBX), 2,2,6,6-tetrametilpiperidina-N-óxido (TEMPO) e dióxido de manganês.
Além disso, a transformação do grupo funcional contido em R1, R2, R3 ou R4 nos Compostos (I) pode ser realizada de acordo com todos os outros métodos conhecidos para além dos passos acima descritos (por exemplo, os métodos descritos em Comprehensive Organic Transformations, por R. C. Larock, 1989) ou métodos semelhantes a estes.
Ao combinar adequadamente os processos descritos acima e semelhantes, podem ser obtidos os Compostos (I) desejados, com grupos funcionais nas posições desejadas.
Os intermediários e os compostos desejados nos processos de produção acima descritos podem ser isolados e purificados através da combinação adequada de métodos de separação e purificação convencionalmente utilizados em quimica orgânica sintética, por exemplo, filtração, extração, lavagem, secagem, concentração, recristalização e vários tipos de cromatografia. Os intermediários podem também ser submetidos às reações subsequentes sem purificação.
Para alguns dos Compostos (I), podem existir estereoisómeros, tais como regioisómeros, isómeros geométricos, isómeros ópticos, tautómeros e todos os isómeros possíveis, incluindo-os e às suas misturas, os quais podem ser utilizados para os antagonistas do recetor A2A de adenosina da presente invenção.
Quando se pretende obter um sal do Composto (I), no caso em que o Composto (I) é produzido na forma do sal, este pode ser purificado como tal, mas quando é produzido no estado livre, pode ser convertido num sal por dissolução ou a sua suspensão num solvente apropriado e, em seguida, adicionando a este um ácido ou uma base.
Além disso, os Compostos (I) e os seus sais farmaceuticamente aceitáveis podem existir na forma de adutos com água ou vários solventes e estes adutos podem também ser utilizados para os antagonistas do recetor A2A de adenosina da presente invenção.
Exemplos específicos de Compostos (I) são apresentados na Tabela 1 até à Tabela 8, incluindo exemplos de referência, assim como exemplos dos compostos da presente invenção. No entanto, os compostos utilizáveis na presente invenção ou os compostos da presente invenção não devem ser limitados a estes.
Tabela 1
Tabela 3
Tabela 4
Tabela 6 (continuação)
Tabela 7
Tabela 8
As atividades farmacológicas dos Compostos (I) típicos são ilustradas abaixo, referindo-se a Exemplos de Teste.
Exemplo de Teste 1 Atividades de ligação ao recetor de adenosina (teste de ligação ao recetor A2a de adenosina)
Este teste foi realizado de um modo semelhante ao método de Bruns et al. (Molecular Pharmacology, Vol. 29, p. 331, 1986) .
Foram suspensos corpos estriados de ratos (rato SD, de Nippon SLC) em 50 mL de um tampão de cloridrato de tris(hidroximetil)aminometano (Tris-HCl) (pH 7,7) a 50 mmol/L, arrefecido com gelo, utilizando um homogenizador Polytron (de Kinematica). O homogenato resultante foi centrifugado (48000 x g, 20 minutos) e o precipitado resultante foi novamente suspenso por adição da mesma quantidade de um tampão Tris-HCl a 50 mmol/L, seguido por centrifugação nas mesmas condições. O precipitado final resultante foi suspenso por adição de um tampão Tris-HCl a 50 mmol/L [contendo cloreto de magnésio a 10 mmol/L, adenosina desaminase a 0,02 unidades/mg de tecido (de Sigma)], de modo que a concentração de tecido seja 5 mg (peso húmido)/mL.
Para 100 pL da suspensão de tecido purificado acima, foram adicionados 80 pL (concentração final de 6,0 mmol/L) de CGS-21680 marcado com trítio {3H-2-[p-(2-carboxietil)fene- tilamino]-5'-(N-etilcarboxamido)-adenosina: 40 curies/mmol; de
New England Nuclear [The Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics, Vol. 251, p. 888, 1989]} e 20 pL de
uma solução de composto de teste (10-7 mol/L; uma solução de urn composto de teste em DMSO foi diluída com tampão Tris-HCl). A mistura resultante foi deixada em repouso, a 25 °C, durante 120 minutos, seguido de filtração por sucção rápida através de um filtro de papel de fibra de vidro (GF/C; por Whatman). O filtro foi imediatamente lavado três vezes com 200 pL de um tampão de Tris-HCl a 50 mmol/L, arrefecido com gelo. O filtro de papel de fibra de vidro foi transferido para um frasquinho, foi adicionado Microscinti (por Perkin Elmer) e o nivel de radioatividade foi medida com Topcount (por Perkin Elmer). A taxa de inibição da ligação do composto de teste ao recetor A2A de adenosina (ligação 3H-CGS21680) foi calculada de acordo com a seguinte fórmula.
Taxa de Inibição (%)=
A quantidade de ligação total significa o teor radioativo da ligação 3H-CGS21680 na ausência do composto de teste. A quantidade de ligação não especifica expressa o teor radioativo da ligação 3H-CGS21680 na presença de 100 ymol/L de ciclopentiladenosina (CPA; de Sigma). A quantidade de ligação na presença do composto de teste expressa o teor radioativo da ligação 3H-CGS21680 na presença de 10“7 mol/L do composto de teste.
Os resultados são mostyrados na Tabela 9.
Tabela 9
A Tabela 9 indica que os Compostos (I) têm um antagonismo forte ao recetor A2A de adenosina. Por conseguinte, foi sugerido que a composição farmacêutica, compreendendo o Composto (I) como o ingrediente ativo, é eficaz para doenças associadas com o recetor A2A de adenosina [por exemplo, distúrbios do sistema nervoso central tais como doença de Parkinson, doença de Alzheimer, paralisia supranuclear progressiva, encefalopatia da SIDA, encefalopatia espongiforme transmissível, esclerose múltipla, esclerose lateral amiotrófica, coreia de Huntington, atrofia de múltiplos sistemas, a isquemia cerebral, distúrbio de défice de atenção e hiperatividade, distúrbio do sono, claudicação intermitente, diabetes, distúrbios de ansiedade (e. g., ataque de pânico e distúrbio do pânico, fobia, distúrbio obsessivo-compulsivo, distúrbio de stress pós-traumático, distúrbio de stress agudo, distúrbio de ansiedade generalizada, sintomas físicos de ansiedade ou causados por substâncias) , distúrbios de humor (e. g., depressão, distúrbio distímico, distúrbio de humor-circulatório) , síndrome das pernas inquietas (RLS), a dependência de drogas (e. g., a dependência de álcool), distúrbio alimentar, epilepsia, enxaqueca e dor crónica do sistema músculo-esquelético; cardiopatia isquémica, como enfarte do miocárdio e enfarte cerebral].
Exemplo de Teste 2 Efeito no Modelo da Doença de Parkinson [saguim comum tratado com l-metil-4-fenil-l,2,3,6-tetra-hidropi-ridina (MPTP)] A doença de Parkinson é um distúrbio baseado na degeneração e falta de neurónios dopaminérgicos na via nigroestriatal. Nos primatas, o tratamento com uma neurotoxina dopamina, que é MPTP, causa a degeneração selectiva e falta dos neurónios dopaminérgicos da via nigroestriatal e causa um sintoma, tais como a acinésia e a rigidez muscular. 0 primata tratado com MPTP é conhecido como um modelo da doença de Parkinson (Proceedings of The National Academy of Science, Vol. 80, p. 4546, 1983) .
Além disso, o saguim comum pertence a Anthropoidea e é conhecido por ter parkinsonismo provocado por MPTP, como outros de Anthropoidea (Neuroscience Letter, Vol. 57, p. 37, 1985) . A experiência foi realizada utilizando quatro saguins comuns machos e fêmeas por grupo, de 2 ou 3 anos de idade (peso corporal, 300-375 g, por Nippon Clea) . O MPTP (por RBI) foi dissolvido numa solução salina fisiológica para injecção (por Otsuka Pharmaceutical) e foi hipodermicamente administrado aos saguins comuns numa dose de 2,0 mg/kg, uma vez por dia, durante 5 dias. Seis semanas ou mais após a administração, os animais que apresentaram sintomas parkinsonianos crónicos foram utilizados no teste. O composto de teste foi utilizado como uma suspensão numa solução aquosa contendo 0,3% de Tween 80 e 10% de sacarose. Uma hora antes da administração do composto de teste, os animais a serem testados foram colocados numa gaiola de observação (equipado com um aparelho de medição de atividade locomotora espontânea) para os adaptar ao ambiente. A deficiência motora dos animais antes da administração do composto de teste foi pontuada e foi comparada com a contagem de deficiência motora após administração, por via oral, do composto de teste (Composto 1), numa dose de 10 mg/kg. Como os sintomas parkinsonianos, as deficiências motoras foram pontuadas em intervalos de 30 minutos, durante 8 horas, por observação através de uma janela de visualização de sentido único. A atividade locomotora espontânea foi medida em intervalos de 30 minutos, durante 12 horas através de um aparelho de medição automático controlado por computador. Os sintomas parkinsonianos foram pontuados com base na escala de classificação de cada item de observação, conforme apresentado abaixo, e o total dos pontos foram utilizados como a pontuação de cada indivíduo. A Tabela 10 mostra a relação entre os itens de observação e a pontuação.
Tabela 10
Os resultados foram avaliados pela comparação das pontuações médias dos sintomas parkinsonianos em 4 animais por grupo, antes e depois da administração do Composto 1 (teste de significância: teste de Soma de Postos de Wilcoxon).
Como resultado, foi confirmado que o Composto 1 é eficaz para a remissão dos sintomas parkinsonianos, no teste descrito acima, e indica que os Compostos (I) são eficazes para a prevenção e/ou tratamento da doença de Parkinson.
Embora os Compostos (I) ou os seus sais farmaceut icamente aceitáveis possam ser administrados como tal, é, geralmente preferido, que os mesmos sejam proporcionados sob a forma de várias preparações farmacêuticas. Estas preparações farmacêuticas são para serem utilizadas em animais e humanos.
As preparações farmacêuticas podem compreender os Compostos (I) ou seus sais farmaceuticamente aceitáveis, como o ingrediente ativo, isoladamente ou em combinação com quaisquer outros ingredientes ativos, para a terapia. Estas preparações farmacêuticas podem ser produzidas por qualquer dos métodos bem conhecidos no domínio técnico de produtos farmacêuticos, através da mistura do ingrediente ativo com um ou mais veículos farmaceuticamente aceitáveis. É desejável selecionar uma via de administração que seja mais eficaz para a terapia, sendo os seus exemplos, a administração oral ou administração parentérica, tal como administração intravenosa.
Exemplos da forma de dosagem incluem comprimidos e preparações injetáveis.
As preparações adequadas para administração oral, tais como comprimidos, podem ser produzidas utilizando, por exemplo, excipientes (e. g., lactose e manitol), desintegradores (e. g., amido), lubrificantes (e. g., estearato de magnésio), aglutinantes (e. g., hidroxipropilcelulose), tensioativos (e. g., ésteres de ácidos gordos) e plastificantes (e. g., glicerina).
As preparações adequadas para administração parentérica compreendem, de um modo preferido, uma preparação aquosa esterilizada, contendo um composto ativo, que é isotónica com o sangue do recetor. No caso de uma injeção, por exemplo, uma solução para injeção é preparada utilizando um veiculo compreendendo uma solução salina, uma solução de glucose ou uma mistura de uma solução salina e uma solução de glucose.
As preparações parentéricas também podem compreender um ou mais componentes auxiliares selecionados de excipientes, desintegrantes, lubrificantes, aglutinantes, tensioativos e plastificantes, descritos na descrição acima das preparações orais, diluentes, anti-sépticos, aromatizantes, etc.
No caso das aplicações descritas acima, em geral, os Compostos (I) ou os seus sais farmaceuticamente aceitáveis podem ser administrados sistémica ou localmente e por via oral ou parentérica. A dose e a frequência de administração podem variar, dependendo da forma de administração, da idade e do peso corporal do doente e na propriedade e gravidade do sintoma a ser tratado. No caso da administração por via oral, em geral, podem ser administrados uma a várias vezes por dia, numa dose de 0,01 a 1000 mg/adulto, de um modo preferido, 0,05 a 500 mg/adulto. No caso da administração parentérica, tal como na administração intravenosa, em geral, podem ser administrados uma a várias vezes por dia ou continuamente administrados numa forma de administração por via intravenosa, durante 1 a 24 horas por dia, numa dose de 0,001 a 1000 mg/adulto, de um modo preferido, 0,01 a 300 mg/adulto. No entanto, a dose e a frequência de administração podem variar dependendo dos vários estados mencionados acima.
MELHOR MODO PARA REALIZAR A INVENÇÃO A invenção é descrita em detalhe com referência aos Exemplos, Exemplos de Referência e Exemplos de Formulação seguintes. 0 espectro de ressonância magnética nuclear de protão (RMN de 1H) utilizada nos Exemplos é determinado a 270 MHz ou 300 MHz. Alguns compostos não podiam apresentar um protão permutável em algumas condições. A expressão multiplicidade de sinal é uma expressão vulgar, para os quais "1" indica um sinal aparentemente amplo.
[Exemplo 1] (Referência) N- [4 - (2-Furil)-5-(4-piridil)tiazol-2-il]piridina-4-carboxamida (Composto 1) O Composto a (1,70 g, 7,00 mmol), obtido no Exemplo de Referência 1, foi dissolvido em DMA (14 mL) e foram adicionados cloridrato de cloreto de isonicotinoilo (2,49 g, 14,0 mmol) e trietilamina (1,95 mL, 14,0 mmol), seguido por agitação, à temperatura ambiente, durante 4 horas. Uma solução de hidrogenocarbonato de sódio aquoso saturado foi adicionada à mistura reacional e o sólido precipitado foi recolhido por filtração. 0 sólido resultante foi lavado sucessivamente com água e etanol e o Composto 1 do titulo (2,19 g, 90%) foi obtido na forma de cristais castanhos claros. RMN de ΧΗ (DMSO-de, δ ppm): 6,61 (dd, J = 1,8, 3,3 Hz, 1H) , 6,74 (dd, J = 0,7, 3,3 Hz, 1H) , 7,46 (dd, J = 1,5, 4,6 Hz, 2H) , 7,67 (dd, J = 0,7, 1,8 Hz, 1H) , 8,02 (dd, J = 1,5, 4,6 Hz, 2H) , 8,63 (dd, J = 1,5, 4,6 Hz, 2H) , 8,83 (dd, J = 1,5, 4,6 Hz, 2H) . ESIMS m/z: [M+H]+ 349.
[Exemplo 2] (Referência) N- [4 - (2-Furil)-5 - (4-piridil)tiazol-2-il]acetamida (Composto 2) O Composto a (729 mg, 3,00 mmol) , obtido no Exemplo de Referência 1, foi dissolvido em DMA (15 mL) e foi adicionado cloreto de acetilo (0,43 mL, 6,00 mmol), seguido por agitação, a 80 °C, durante 3 horas. Uma solução de hidrogenocarbonato de sódio aquoso saturado foi adicionada à mistura reacional e o sólido precipitado foi recolhido por filtração para produzir o Composto 2 do titulo (620 mg, 72%) . RMN de ΧΗ (DMSO-de, δ ppm): 2,20 (s, 3H) , 6,58 (dd, J = 1,8, 3,3 Hz, 1H) , 6,68 (dd, J = 0,7, 3,3 Hz, 1H) , 7,42 (dd, J = 1,5, 4.5 Hz, 2H) , 7,62 (dd, J = 0,7, 1,8 Hz, 1H) , 8,58 (dd, J = 1,5, 4.5 Hz, 2H), 12,50 (si, 1H). ESIMS m/z: [M+H]+ 286.
[Exemplo 3] (Referência) N-[4-(2-Furil)-5-(4-piridil)tiazol-2-il]metoxiacetamida (Composto 3) 0 Composto a (300 mg, 1,23 mmol) , obtido no Exemplo de Referência 1, foi dissolvido em DMF (17 mL) e foram adicionados ácido metoxiacético (0,19 mL, 2,46 mmol), cloridrato de EDC (472 mg, 2,46 mmol) e 1-hidroxibenzotriazole mono-hidratado (377 mg, 2,46 mmol), seguido por agitação, a 50 °C, durante 3 horas. Foi adicionada água à mistura reacional e o sólido precipitado foi recolhido por filtração, para produzir o Composto 3 do título (142 mg, 36%). RMN de ΧΗ (DMSO-de, δ ppm): 3,34 (s, 3H) , 4,20 (s, 2H) , 6,59 (dd, J = 1,8, 3,3 Hz, 1H) , 6,70 (d, J = 3,3 Hz, 1H) , 7,43 (d, J = 6,1 Hz, 2H) , 7,65 (d, J = 1,8 Hz, 1H) , 8,61 (d, J = 6,1 Hz, 2H), 12,5 (si, 1H). APCIMS m/z: [M+H]+ 315.
[Exemplo 4] (Referência) N-[4-(2-Furil)-5-(4-piridil)tiazol-2-il]ciclo-hexanocarbo-xamida (Composto 4)
De um modo semelhante ao do Exemplo 1, utilizando cloreto de ciclo-hexanocarbonilo (0,22 mL, 0,82 mmol) em vez de cloridrato de cloreto de isonicotinoílo, o Composto 4 do título (261 mg, 90%) foi obtido do Composto a (200 mg, 0,82 mmol), obtido no Exemplo de Referência 1. RMN de XH (DMSO-d6, δ ppm): 1,24-1, 86 (10H, m) , 2,50-2,56 (m, 1H) , 6,58 (dd, J = 1,8, 3,3 Hz, 1H) , 6,69 (d, J = 3,3 Hz, 1H) , 7,41 (d, J = 6,0 Hz, 2H) , 7,64 (d, J = 1,8 Hz, 1H) , 8,56 (d, J = 6,0 Hz, 2H), 12,4 (si, 1H). ESIMS m/z: [M+H]+ 354.
[Exemplo 5] (Referência) N- [4 - (2-Furil)-5 - (4-piridil)tiazol-2-il]piridina-3-carbo-xamida (Composto 5)
De um modo semelhante ao do Exemplo 3, utilizando ácido nicotinico (303 mg, 2,46 mmol) em vez do ácido metoxiacético, o Composto 5 do titulo (230 mg, 54%) foi obtido do Composto a (300 mg, 1,23 mmol), obtido no Exemplo de Referência 1. RMN de XH (DMSO-de, δ ppm): 6,61 (dd, J = 1,8, 3,3 Hz, 1H) , 6,75 (d, J = 3,3 Hz, 1H) , 7,48 (d, J = 6,1 Hz, 2H) , 7,59-7,63 (m, 1H), 7,67-7,68 (m, 1H), 8,44-8,48 (m, 1H), 8,64 (d, J = 6,1 Hz, 2H), 8,81-8,83 (m, 1H), 9,24-9,25 (m, 1H). APCIMS m/z: [M+H]+ 349.
[Exemplo 6] (Referência) N-[4 - (2-Furil)-5-(4-piridil)tiazol-2-il]piridina-2-carbo-xamida (Composto 6)
De um modo semelhante ao do Exemplo 3, utilizando ácido picolínico (303 mg, 2,46 mmol) em vez do ácido metoxiacético, o Composto 6 do titulo (154 mg, 36%) foi obtido do Composto a (300 mg, 1,23 mmol), obtido no Exemplo de Referência 1. RMN de XH (DMSO-d6, δ ppm): 6,61 (dd, J = 1,8, 3,3 Hz, 1H) , 6,77 (d, J = 3,3 Hz, 1H) , 7,47 (dd, J = 1,7, 4,4 Hz, 2H) , 7,68 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 7,72-7,76 (m, 1H) , 8,09-8,21 (m, 2H), 8,63 (dd, J = 1,7, 4,4 Hz, 2H), 8,78-8, 80 (m, 1H) , 12,4 (si, 1H) . APCIMS m/z: [M+H]+ 349.
[Exemplo 7] (Referência) N-[4-(2-Furil)-5-(4-piridil)tiazol-2-il]pirazina-2-carbo-xamida (Composto 7)
De um modo semelhante ao do Exemplo 3, utilizando ácido pirazina-2-carboxílico (305 mg, 2,46 mmol) em vez do ácido metoxiacético, o Composto 7 do titulo (182 mg, 42%) foi obtido do Composto a (300 mg, 1,23 mmol), obtido no Exemplo de Referência 1. RMN de ΧΗ (DMSO-de, δ ppm): 6,58 (dd, J = 1,8, 3,3 Hz, 1H) , 6,74 (d, J = 3,3 Hz, 1H) , 7,45 (d, J = 6,1 Hz, 2H) , 7,66 (d, J = 1,8 Hz, 1H) , 8,61 (d, J = 6,1 Hz, 2H) , 8,83-8, 84 (m, 1H) , 8, 94-8, 95 (m, 1H) , 9,30-9,31 (m, 1H) , 12,85 (si, 1H) . APCIMS m/z: [M+H]+ 350.
[Exemplo 8] (Referência) N-[4- (2-Furil)-5- (4-piridil)tiazol-2-il]furano-2-carboxamida (Composto 8)
De um modo semelhante ao do Exemplo 3, utilizando ácido furano-2-carboxílico (276 mg, 2,46 mmol) em vez do ácido metoxiacético, o Composto 8 do título (126 mg, 30%) foi obtido do Composto a (300 mg, 1,23 mmol), obtido no Exemplo de Referência 1. RMN de ΧΗ (DMSO-de, δ ppm): 6,60 (dd, J = 1,8, 3,3 Hz, 1H) , 6,74 (d, J = 3,3 Hz, 1H) , 6,77 (dd, J = 1,7, 3,5 Hz, 1H) , 7,45 (d, J = 6,0 Hz, 2H) , 7,67 (d, J = 1,8 Hz, 1H) , 7,76 (d, J = 3,5 Hz, 1H) , 8,05 (d, J = 1,7 Hz, 1H) , 8,62 (d, J = 6,0 Hz, 2H), 13,02 (si, 1H). APCIMS m/z: [M+H]+ 338.
[Exemplo 9] (Referência) N-[4- (2-Furil)-5-(4-piridil)tiazol-2-il]furano-3-carboxamida (Composto 9)
De um modo semelhante ao do Exemplo 3, utilizando ácido furano-3-carboxílico (276 mg, 2,46 mmol) em vez do ácido metoxiacético, o Composto 9 do título (47,9 mg, 12%) foi obtido do Composto a (300 mg, 1,23 mmol), obtido no Exemplo de
Referência 1. RMN de ΧΗ (DMSO-de, δ ppm): 6,59 (dd, J = 1,8, 3,3 Hz, 1H) , 6,71 (d, J = 3,3 Hz, 1H), 7,12-7,13 (m, 1H), 7,42-7,44 (m, 2H) , 7,65 (d, J = 1,8 Hz, 1H) , 7,85-7, 86 (m, 1H) , 8,30-8, 62 (m, 3H) , 12,84 (si, 1H). APCIMS m/z: [M+H]+ 338.
[Exemplo 10] (Referência) N-[4- (2-Furil)-5-(4-piridil)tiazol-2-il]-l-oxopiridina-3-carboxamida (Composto 10)
De um modo semelhante ao do Exemplo 3, utilizando ácido N-óxido nicotínico (342 mg, 2,46 mmol) em vez do ácido metoxiacético, o Composto 10 do título (60,1 mg, 13%) foi obtido do Composto a (300 mg, 1,23 mmol), obtido no Exemplo de
Referência 1. RMN de ΧΗ (DMSO-de, δ ppm): 6,62 (dd, J = 1,7, 3,5 Hz, 1H) , 6,77 (dd, J = 0,7, 3,5 Hz, 1H) , 7,53 (dd, J = 1,7, 4,6 Hz, 2H) , 7,58-7, 63 (m, 1H) , 7,68 (dd, J = 0,7, 1,7 Hz, 1H) , 7, 96-7, 99 (m, 8, 83-8, 84 (m, 1H) . 1H) , 8,44-8,46 (m, 1H) , 8,66 (dd, J = 1,7, 4,6 Hz, 2H) , APCIMS m/z: [M+H]+ 365.
[Exemplo 11] (Referência) N- [4- (2-Furil)-5- (4-piridil)tiazol-2-il]-2-hidroxipiridi-na-5-carboxamida (Composto 11)
De um modo semelhante ao do Exemplo 3, utilizando ácido 6-hidroxinicotínico (342 mg, 2,46 mmol) em vez do ácido metoxiacético, o Composto 11 do título (38,2 mg, 8%) foi obtido do Composto a (300 mg, 1,23 mmol), obtido no Exemplo de Referência 1. RMN de ΧΗ (DMSO-de, δ ppm): 6,42 (d, J = 9,7 Hz, 1H) , 6,58 (dd, J = 1,7, 3,3 Hz, 1H) , 6,70 (d, J = 3,3 Hz, 1H) , 7,42 (d, J = 6,1 Hz, 2H) , 7,64 (d, J = 1,7 Hz, 1H) , 8,03 (dd, J = 2,8, 9,7 Hz, 1H), 8,42 (d, J = 2,8 Hz, 1H), 8,59 (d, J = 6,1 Hz, 2H). APCIMS m/z: [M+H]+ 365.
[Exemplo 12] (Referência) 2-Cloro-N-[4-(2-furil)-5-(4-piridil)tiazol-2-il]piridina-3-carboxamida (Composto 12)
De um modo semelhante ao do Exemplo 3, utilizando ácido 2-cloronicotínico (388 mg, 2,46 mmol) em vez do ácido metoxiacético, o Composto 12 do título (60,3 mg, 13%) foi obtido do Composto a (300 mg, 1,23 mmol), obtido no Exemplo de
Referência 1. RMN de XH (DMSO-d6, δ ppm): 6,58 (dd, J = 1,8, 3,3 Hz, 1H) , 6,71 (d, J = 3,3 Hz, 1H) , 7,47 (d, J = 6,1 Hz, 2H) , 7,58 (dd, J = 4,8, 7,5 Hz, 1H) , 7,65 (d, J = 1,8 Hz, 1H) , 8,17 (dd, J = 1,8, 7,5 Hz, 1H) , 8,57 (dd, J = 1,8, 4,8 Hz, 1H) , 8,62 (d , J = 6,1 Hz, 2H), 13,28 (si, 1H). APCIMS m/z: [M+H]+ 383.
[Exemplo 13] (Referência) N- [4 - (2-Furil)-5-(4-piridil)tiazol-2-il]-(3-piridil)ace-tamida (Composto 13)
De um modo semelhante ao do Exemplo 3, utilizando cloridrato do ácido 3-piridilacético (427 mg, 2,46 mmol) em vez do ácido metoxiacético, o Composto 13 do titulo (20,2 mg, 4%) foi obtido do Composto a (300 mg, 1,23 mmol) , obtido no Exemplo de Referência 1. RMN de ΧΗ (DMSO-de, δ ppm): 4,02 (s, 2H) , 6,59 (dd, J = 1,8, 3,3 Hz, 1H) , 6,71 (d, J = 3,3 Hz, 1H) , 7,28-7,32 (m, 1H), 7,42 (m, 3H) , 7,65 (d, J = 1,8 Hz, 1H) , 7,76-7,81 (m, 1H) , 8,50-8,52 (m, 1H), 8,60 (dd, J = 1,8, 4,4 Hz, 2H), 12,8 (si, 1H). APCIMS m/z: [M+H]+ 363.
[Exemplo 14] (Referência) 1- (Terc-butoxicarbonil)-N-[4-(2-furil)-5-(4-piridil)tiazol-2-il]piperidina-4-carboxamida (Composto 14)
Foram dissolvidos o Composto a (2,00 g, 8,22 mmol), obtido no Exemplo de Referência 1, ácido 1-(terc-butoxicarbonil) piperidina-4-carboxílico (5,94 g, 25,9 mmol) e PyBOP (14,1 g, 27,1 mmol) em DMF (32 mL) e foi adicionada trietilamina (7,56 mL, 54,3 mmol), seguido por agitação, a 60 °C, durante 4 horas. A mistura de reação foi vertida em água, seguida por extracção com acetato de etilo. A camada orgânica foi lavada com uma solução aquosa saturada de cloreto de sódio, secou-se sobre sulfato de magnésio anidro e, em seguida, o solvente foi removido por destilação sob pressão reduzida. O sólido resultante foi colocado novamente em pasta com etanol, para produzir o Composto 14 do título (1,88 g, 50%). RMN de ΧΗ (DMSO-de, δ ppm): 1,41 (s, 9H) , 1,41-1,57 (m, 2H) , 1,81-1,85 (m, 2H) , 2, 65-2,80 (m, 3H) , 3, 94-3, 99 (m, 2H) , 6,58 (dd, J = 1,7, 3,5 Hz, 1H) , 6,69 (dd, J = 0,7, 3,5 Hz, 1H) , 7,41 (dd, J = 1,6, 4,4 Hz, 2H) , 7,64 (dd, J = 0,7, 1,7 Hz, 1H) , 8,60 (dd, J = 1,6, 4,4 Hz, 2H) , 12,56 (si, 1H) . APCIMS m/z: [M+H]+ 455. N- [4 - (2-Furil)-5 - (4-piridil)tiazol-2-il]piperidina-4- carboxamida (Composto 15) [Exemplo 15] (Referência) 0 Composto 14 (1,80 g, 3,96 mmol) foi dissolvido em diclorometano (20 mL) e foi adicionado ácido trifluoroacético (20 mL) , seguido por agitação, à temperatura ambiente, durante 30 minutos. A mistura da reação foi concentrada sob pressão reduzida e foi adicionada água ao resíduo resultante, seguido por adição de uma solução aquosa a 10 mol/L de hidróxido de sódio para ajustar o pH a 12. O sólido precipitado foi recolhido por filtração, para produzir o Composto 15 do título (1,17 g, 84%) . RMN de ΧΗ (DMSO-de, δ ppm): 1,46-1, 60 (m, 2H) , 1,74 (d, J = 10,2 Hz, 2H), 2,40-2,55 (m, 3H) , 2,90 (d, J = 12,4 Hz, 2H) , 6.58 (dd, J = 1,6, 3,2 Hz, 1H) , 6,68 (dd, J = 0,8, 3,2 Hz, 1H) , 7,40 (dd, J = 1,6, 4,6 Hz, 2H) , 7,63 (d, J = 0,8, 1,6 Hz, 1H) , 8.59 (dd, J = 1,6, 4,6 Hz, 2H) . APCIMS m/z: [M+H]+ 355.
[Exemplo 16] (Referência) 1-(5-Cianopiridin-2-il)-N-[4-(2-furil)-5-(4-piridil)tiazol-2-il]piperidina-4-carboxamida (Composto 16)
Foram dissolvidos o Composto 15 (177 mg, 0,50 mmol), 2-cloro-5-cianopiridina (104 mg, 0,75 mmol) e carbonato de potássio (207 mg, 1,50 mmol) em NMP (4 mL), seguido por agitação, de um dia para o outro, sob aquecimento e refluxo. A mistura da reação foi deixada arrefecer até à temperatura ambiente, em seguida vertida em água e o precipitado depositado foi recolhido por filtração. O precipitado resultante foi purificado por meio de cromatografia em coluna de sílica gel (clorofórmio:metanol = 17:3), para produzir o Composto 16 do título (114 mg, 50%). RMN de 1H (DMSO-dõ, δ ppm): 1,55-1, 68 (m, 2H) , 1,91-1,96 (m, 2H) , 2,85-2, 90 (m, 1H) , 3,02-3,10 (m, 2H) , 4,42-4,52 (m, 2H) , 6,5 9 (dd, J = 1,9, 3,5 Hz, 1H), 6,69 (dd, J = 0,8, 3,5 Hz, 1H), 6,97 (d, J = 9,2 Hz, 1H) , 7,41 (dd, J = 1,6, 4,6 Hz, 2H) , 7,64 (dd, J = 0,8, 1,9 Hz, 1H) , 7,84 (dd, J = 2,4, 9,2 Hz, 1H) , 8,48 (d, J = 2,4 Hz, 1H) , 8,59 (dd, J = 1,6, 4,6 Hz, 2H) , 12,60 (sl, 1H) . APCIMS m/z: [M+H]+ 457. N-[4 - (2-Furil)-5-(4-piridil)tiazol-2-il]-1-[5-(metanossulfo- nil)piridin-2-il]piperidina-4-carboxamida (Composto 17) [Exemplo 17] (Referência)
De um modo semelhante ao do Exemplo 16, utilizando 2-cloro-5-(metanossulfonil)piridina (144 mg, 0,75 mmol), obtido de acordo com o método descrito no documento WO02/51836, em vez de 2-cloro-5-cianopiridina, o Composto 17 do título (94,3 mg, 37%) foi obtido a partir do Composto 15 (177 mg, 0,50 mmol). RMN de ΧΗ (DMSO-d6, δ ppm): 1,55-1, 69 (m, 2H) , 1,91-1,97 (m, 2H) , 2,86-2,91 (m, 1H), 3,03-3,21 (m, 2H), 3,23 (s, 3H), 4,45-4,55 (m, 2H), 6,59 (dd, J = 1,6, 3,5 Hz, 1H), 6,70 (dd, J = 0,8, 3,5 Hz, 1H) , 7,01 (d, J = 9,2 Hz, 1H) , 7,41 (dd, J = 1,6, 4,6 Hz, 2H) , 7,64 (dd, J = 0,8, 1,6 Hz, 1H) , 7,88 (dd, J = 3,0, 9,2 Hz, 1H) , 8,50 (d, J = 3,0 Hz, 1H) , 8,59 (dd, J = 1,6, 4,6 Hz, 2H) , 12,61 (si, 1H) . APCIMS m/z: [M+H]+ 510.
[Exemplo 18] (Referência) 4-(Bromometil)-N-[4-(2-furil)-5-(4-piridil)tiazol-2-il]benzamida (Composto 18) O ácido 4-(bromometil)benzóico (1,12 g, 5,20 mmol) foi dissolvido em tolueno (80 mL) e foi adicionado cloreto de tionilo (7,59 mL, 104 mmol), seguido por agitação, sob aquecimento e refluxo, durante 5 horas. A mistura da reação foi concentrada sob pressão reduzida e o resíduo resultante foi dissolvido em THF (50 mL). Foram adicionados o Composto a (1,00 g, 4,11 mmol) obtido no Exemplo de Referência 1, trietilamina (0,86 mL, 6,17 mmol) e N,N-dimetilaminopiridina (97,6 mg, 0,800 mmol), seguido por agitação, sob aquecimento e refluxo, durante 1 hora. A mistura da reação foi deixada arrefecer até à temperatura ambiente e o sólido precipitado foi recolhido por filtração, seguida por lavagem com éter dietílico, para produzir o Composto 18 do título (2,28 g, 100%) . RMN de XH (DMSO-d6, δ ppm): 4,86 (s, 2H) , 6,60 (dd, J = 1,9, 3,5 Hz, 1H) , 6,74 (dd, J = 0,5, 3,5 Hz, 1H) , 7,46 (dd, J = 1,6, 4,3 Hz , 2H) , 7,62 (d, J = 8,4 Hz, 2H) , 7,67 (dd, J = 0,5, 1,9 Hz, 1H) , 8,14 (dd, J = 1,6, 4,3 Hz, 2H) , 8,62 (d, J = 8,4 Hz, 2H).
[Exemplo 19] (Referência) N-[4 - (2-Furil)-5-(4-piridil)tiazol-2-il]-4-(imida-zol-l-ilmetil)benzamida (Composto 19)
O Composto 18 (880 mg, 2,00 mmol) foi suspenso em NMP (10 mL) e foi adicionado imidazole (408 mg, 6,00 mmol), seguido por agitação, a 65 °C, durante 2 horas. A mistura da reação foi deixada arrefecer até à temperatura ambiente, vertida em água e o precipitado depositado foi recolhido por filtração. O precipitado resultante foi purificado por meio de cromatografia em coluna de sílica gel (clorofórmio:metanol = 17:3), para produzir o Composto 19 do título (538 mg, 63%). RMN de ΧΗ (DMSO-de, δ ppm): 5,23 (s, 2H) , 6,42 (dd, J = 1,9, 3,2 Hz, 1H) , 6,57 (dd, J = 0,8, 3,2 Hz, 1H) , 6,93 (m, 1H) , 7,17 (m, 1H) , 7,28 (d, J = 8,4 Hz, 2H) , 7,36 (dd, J = 0,8, 1,9 Hz, 1H) , 7,42 (dd, J = 1,6, 4,6 Hz, 2H) , 7,60 (m, 1H) , 7,96 (d, J = 8,4 Hz, 2H) , 8,65 (dd, J = 1,6, 4,6 Hz, 2H) , 10,15 (si, 1H) . APCIMS m/z: [M+H]+ 428.
[Exemplo 20] (Referência) N-[4-(2-Furil)-5-(4-piridil)tiazol-2-il]-4-[(4-hidroxipipe-ridino)metil]benzamida (Composto 20)
De um modo semelhante ao do Exemplo 19, utilizando 4-hidroxipiperidina (607 mg, 6,00 mmol) em vez de imidazole, foi obtida uma forma livre do Composto do titulo. A forma livre resultante foi tratada com uma solução de acetato de etilo de cloreto de hidrogénio a 4 mol/L, para produzir o Composto 20 do titulo (512 mg, 48%). RMN de XH (DMSO-de, δ ppm): 1,38-1,42 (m, 2H) , 1, 69-1,73 (m, 2H) , 2,03-2,18 (m, 2H) , 2, 65-2,70 (m, 3H) , 3,40-3,50 (m, 2H) , 4,55 (d, J = 4,0 Hz, 1H) , 6,60 (dd, J = 1,9, 3,5 Hz, 1H) , 6,74 (dd, J = 0,8, 3,5 Hz, 1H) , 7,45 (dd, J = 1,6, 4,6 Hz, 2H) , 7,47 (d, J = 8,4 Hz, 2H) , 7,67 (dd, J = 0,8, 1,9 Hz, 1H) , 8,10 (d, J = 8,4 Hz, 2H) , 8,62 (dd, J = 1,6, 4,6 Hz, 2H) , 12,97 (si, 1H) . APCIMS m/z: [M+H]+ 461. N- [4 - (2-Furil)-5 - (2-piridil)tiazol-2-il]piridi- na-4-carboxamida (Composto 21) [Exemplo 21] (Referência)
De um modo semelhante ao do Exemplo 1, o Composto 21 do título (157 mg, 90%) foi obtido do Composto b (122 mg, 0,50 mmol), obtido no Exemplo de Referência 2, em vez do
Composto a. RMN de XH (DMSO-d6, δ ppm): 6,65 (dd, J = 1,8, 3,3 Hz, 1H) , 6,84 (d, J = 3,3 Hz, 1H), 7,31-7,35 (m, 1H), 7,50-7,53 (m, 1H) , 7,74 (d, J = 1,8 Hz, 1H) , 7,78-7,83 (m, 1H) , 8,00 (d, J = 4,8 Hz, 2H) , 8, 60-8,62 (m, 1H) , 8,81 (d, J = 4,8 Hz, 2H) , 13,2 (si, 1H). APCIMS m/z: [M+H]+ 349.
[Exemplo 22] (Referência) N-[4- (2-Furil)-5-feniltiazol-2-il]piridina-4-carboxamida (Composto 22)
De um modo semelhante ao do Exemplo 1, utilizando o Composto c (300 mg, 1,24 mmol), obtido no Exemplo de
Referência 3, em vez do Composto a, foi obtido o Composto 22 do título (372 mg, 86%). RMN de 1H (DMS0-d6, δ ppm): 6, 53-6, 55 (m, 2H) , 7,43-7,46 (m, 5H) , 7,61 (dd, J = 0,7, 1,8 Hz, 1H) , 8,02 (dd, J = 1,7, 4,5 Hz, 2H), 8,82 (dd, J = 1,7, 4,5 Hz, 2H), 13,23 (si, 1H). ESIMS m/z: [M+H]+ 348.
[Exemplo 23] (Referência) N-[5-Benzil-4-(2-furil)tiazol-2-il]piridina-4-carboxamida (Composto 23)
De um modo semelhante ao do Exemplo 1, o Composto 23 do título (99,4 mg, 31%) foi obtido do Composto d (300 mg, 0,89 mmol), obtido no Exemplo de Referência 4, em vez do Composto a. RMN de ΧΗ (DMSO-d6, δ ppm): 4,39 (s, 2H) , 6,34 (dd, J = 1,8, 3,5 Hz, 1H) , 6,50 (d, J = 3,5 Hz, 1H) , 7,26-7,36 (m, 6H) , 7,63 (dd, J = 1,7, 4,5 Hz, 2H), 8,71 (dd, J = 1,7, 4,5 Hz, 2H), 10,90 (si, 1H). ESIMS m/z: [M-H]“ 360. N- (5 - (Etoxicarbonil)-4-(2-furil)tiazol-2-il]piridi- na-4-carboxamida (Composto 24) [Exemplo 24] (Referência)
De um modo semelhante ao do Exemplo 1, o Composto 24 do título (1,15 g, 53%) foi obtido do Composto e (2,00 g, 6,27 mmol), obtido no Exemplo de Referência 5, em vez do
Composto a. RMN de XH (DMSO-d6, δ ppm): 1,41 (t, J = 7,2 Hz, 3H) , 4,39 (q, J = 7,2 Hz, 2H) , 6,52 (dd, J = 1,7, 3,5 Hz, 1H) , 7,47 (d, J = 1,7 Hz, 1H) , 7,73 (dd, J = 1,5, 4,4 Hz, 2H) , 7,79 (d, J = 3,5 Hz, 1H), 8,71 (dd, J = 1,5, 4,4 Hz, 2H) . ESIMS m/z: [M-H]“ 342.
[Exemplo 25] (Referência) N-[4 - (2-Furil)-5 - (l-oxopiridin-4-il)tiazol-2-il]acetamida (Composto 25) O Composto 2 (550 mg, 1,92 mmol) foi suspenso em diclorometano (30 mL) e foi adicionado ácido m-cloroperbenzóico (531 mg, 2,51 mmol), seguido por agitação, à temperatura ambiente, durante 1 hora. Foi adicionada uma solução aquosa de tiossulfato de sódio à mistura da reação, seguida por agitação, durante 30 minutos e, em seguida, o solvente foi removido por destilação sob pressão reduzida. Foi adicionada uma solução aquosa saturada de hidrogenocarbonato de sódio ao resíduo resultante e os cristais precipitados foram recolhidos por filtração. Os cristais resultantes foram lavados sucessivamente com água e etanol, para produzir o Composto 25 do título (517 mg, 89%) como um sólido amarelo. RMN de ΧΗ (DMSO-d6, δ ppm): 2,18 (s, 3H) , 6,59 (dd, J = 1,8, 3,3 Hz, 1H) , 6,71 (dd, J = 0,7, 3,3 Hz, 1H) , 7,44 (dd, J = 1,5, 4.6 Hz, 2H) , 7,66 (dd, J = 0,7, 1,8 Hz, 1H) , 8,22 (dd, J = 1,5, 4.6 Hz, 2H), 12,5 (si, 1H). ESIMS m/z: [M+H]+ 302.
[Exemplo 26] (Referência) N-[4-(2-Furil)-5-metiltiazol-2-il]acetamida (Composto 26)
De um modo semelhante ao do Exemplo 2, o Composto 2 6 do título (206 mg, 80%) foi obtido do Composto f (207 mg, 1,15 mmol), obtido no Exemplo de Referência 6, em vez do Composto a. RMN de ΧΗ (DMSO-de, δ ppm): 2,03 (s, 3H) , 2,55 (s, 3H) , 6,46 (dd, J = 1,8, 3,3 Hz, 1H) , 6,56 (d, J = 3,3 Hz, 1H) , 7,45 (d, J = 1,8 Hz, 1H). APCIMS m/z: [M+H]+ 223. N-[4-(2-Furil)-5-feniltiazol-2-il]acetamida (Composto 27) [Exemplo 27] (Referência)
De um modo semelhante ao do Exemplo 2, o Composto 27 do título (277 mg, 78%) foi obtido do Composto c (300 mg, 1.24 mmol), obtido no Exemplo de Referência 3, em vez do
Composto a. RMN de ΧΗ (DMSO-de, δ ppm): 2,17 (s, 3H) , 6, 47-6, 57 (m, 2H) , 7,35-7,49 (m, 5H), 7,57 (d, J = 1,8 Hz, 1H) , 12,37 (si, 1H) . APCIMS m/z: [M+H]+ 285.
[Exemplo 28] (Referência) N- [4- (2-Furil)-5-feniltiazol-2-il]ciclo-hexanocarboxamida (Composto 28)
De um modo semelhante ao do Exemplo 4, o Composto 2 8 do título (332 mg, 76%) foi obtido do Composto c (300 mg, 1.24 mmol), obtido no Exemplo de Referência 3, em vez do
Composto a. RMN de ΧΗ (DMSO-de, δ ppm): 1,24-1, 86 (m, 10H) , 2,50-2,56 (m, 1H) , 6,51 (s, 2H) , 7,42 (si, 5H) , 7,57 (s, 1H) , 12,30 (s, 1H) . APCIMS m/z: [M+H]+ 353.
[Exemplo 29] (Referência) N-[4-(2-Furil)-5-morfolinotiazol-2-il]piridina-4-carboxamida (Composto 29)
Passo 1: 0 Composto g (250 mg, 1,02 mmol) , obtido no Exemplo de Referência 7, foi dissolvido em DMF (4 mL) e foi adicionada morfolina (0,440 mL, 5,10 mmol), seguido por agitação, a 100 °C, durante 6 horas. A mistura da reação foi deixada a arrefecer e foi adicionada água à mistura reacional, seguida por extracção com acetato de etilo. A camada orgânica foi lavada com uma solução aguosa saturada de cloreto de sódio, secou-se sobre sulfato de magnésio anidro e, em seguida, o solvente foi removido por destilação sob pressão reduzida. O resíduo resultante foi purificado por meio de cromatografia em coluna de sílica gel (hexano: acetato de etilo = 1:1) para se obter 2-amino-4-(2-furil)-5-morfolinotiazole (135 mg, 52%). RMN de 1H (CDCI3, δ ppm): 2,86-2,89 (m, 4H) , 3, 84-3, 87 (m, 4H) , 4,94 (si, 2H) , 6,47 (dd, J = 1,8, 3,3 Hz, 1H) , 6,85 (dd, J = 0,8, 3,3 Hz, 1H), 7,42 (dd, J = 0,8, 1,8 Hz, 1H).
Passo 2:
De um modo semelhante ao do Exemplo 1, o Composto 2 9 do título (175 mg, 60%) foi obtido a partir de 2-amino-4-(2-furil)-5-mor-folinotiazole (206 mg, 0,82 mmol), obtido no Passo 1, em vez do Composto a. RMN de 1H (CDCI3, δ ppm): 3, 02-3,05 (m, 4H) , 3, 89-3, 92 (m, 4H) , 6,43 (dd, J = 1,8, 3,3 Hz, 1H) , 6,82 (dd, J = 0,8, 3,3 Hz, 1H) , 7,31 (dd, J = 0,8, 1,8 Hz, 1H), 7,68 (dd, J = 1,5, 4,5 Hz, 2H) , 8,76 (dd, J = 1,5, 4,5 Hz, 2H) , 10,56 (si, 1H) . ESIMS m/z: [M-H]“ 355.
[Exemplo 30] (Referência) N-[4-(2-Furil)-5-morfolinotiazol-2-il]acetamida (Composto 30)
De um modo semelhante ao do Exemplo 2, o Composto 30 do título (136 mg, 92%) foi obtido a partir de 2-amino-4-(2-furil)-5-morfolinotiazole (127 mg, 0,51 mmol), obtido no Passo 1 do Exemplo 29, em vez do Composto a, obtido no Exemplo de Referência 1. RMN de ΧΗ (CDCla, δ ppm): 2,17 (s, 3H) , 2,98-3,01 (m, 4H) , 3,86 (m, 4H) , 6,50 (dd, J = 1,7, 3,3 Hz, 1H) , 6,85 (d, J = 3,3 Hz, 1H), 7,44 (d, J = 1,7 Hz, 1H), 9,25 (si, 1H). ESIMS m/z: [M+H]+ 294. N- [4- (2-Furil)-5-morfolinotiazol-2-il]piridina-3-carboxamida (Composto 31) [Exemplo 31] (Referência)
De um modo semelhante ao do Exemplo 1, utilizando cloridrato de cloreto de nicotinoílo (356 mg, 2,00 mmol) em vez de cloridrato de cloreto de isonicotinoílo e utilizando 2-amino-4-(2-furil)-5-morfolinotiazole (251 mg, 1,00 mmol), obtido no Passo 1 do Exemplo 29, em vez do Composto a, obtido no Exemplo de Referência 1, foi obtido o Composto 31 do título (216 mg, 61%). RMN de ΧΗ (CDCla, δ ppm): 3,04 (t, J = 4,6 Hz, 4H) , 3,90 (t, J = 4,6 Hz, 4H) , 6,33 (dd, J = 1,9, 3,5 Hz, 1H) , 6,85 (d, J = 3,5 Hz, 1H) , 7,39 (d, J = 1,9 Hz, 1H) , 7,45 (dd, J = 4,9, 7,8 Hz, 1H) , 8,21 (ddd, J = 1,9, 2,2, 7,8 Hz, 1H) , 8,81 (dd, J = 1,9, 4,9 Hz, 1H) , 9,14 (d, J = 2,2 Hz, 1H) . APCIMS m/z: [M+H]+ 357.
[Exemplo 32] (Referência) 2-Cloro-N-[4-(2-furil)-5-morfolinotiazol-2-il]piridi-na-5-carboxamida (Composto 32) O 2-amino-4-(2-furil)-5-morfolinotiazole (2,15 g, 8,57 mmol) obtido no Passo 1 do Exemplo 29, foi dissolvido em piridina (25 mL) e foram adicionados cloreto de 6-cloronicotinoílo (1,81 g, 10,3 mmol) e N,N-dimetilaminopiridina (105 mg, 0,86 mmol). A mistura foi agitada, à temperatura ambiente, durante 10 horas e, em seguida, o solvente foi removido por destilação sob pressão reduzida. O residuo resultante foi purificado por meio de cromatografia em coluna de silica gel (hexano:acetato de etilo = 1:1 a 1:2), para produzir o Composto 32 do titulo (1,96 g, 59%). RMN de ΧΗ (CDCla, δ ppm): 3,04 (t, J = 4,3 Hz, 4H) , 3,90 (t, J = 4,3 Hz, 4H) , 6,41 (dd, J = 1,6, 3,5 Hz, 1H) , 6,79 (d, J = 3,5 Hz, 1H) , 7,23 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 7,36 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 8,11 (dd, J = 2,2, 8,4 Hz, 1H), 8,84 (d, J = 2,2 Hz, 1H).
[Exemplo 33] (Referência) N-[4-(2-Furil)-5-morfolinotiazol-2-il]-2-[(2-hidroxietil)a-mino]piridina-5-carboxamida (Composto 33) O Composto 32 (391 mg, 1,00 mmol) foi dissolvido em 1,4-dioxano (4 mL) e foi adicionada etanolamina (0,300 mL, 5,00 mmol), seguido por agitação, de um dia para o outro, sob aquecimento e refluxo. A mistura da reação foi concentrada sob pressão reduzida, foram adicionados uma solução aquosa saturada de cloreto de sódio e clorofórmio ao residuo resultante e o sólido precipitado foi recolhido por filtração, para produzir o Composto 33 do titulo (244 mg, 59%) . RMN de ΧΗ (DMSO-de, δ ppm): 2,91 (t, J = 4,4 Hz, 4H) , 3,30-3,43 (m, 2H), 3,51-3,54 (m, 2H) , 3,78 (t, J = 4,4 Hz, 4H) , 4,74 (m, 1H) , 6,55 (d, J = 8,9 Hz, 1H) , 6,60 (dd, J = 1,9, 3,2 Hz, 1H), 6,81 (dd, J = 0,8, 3,2 Hz, 1H) , 7,36 (t, J = 8,1 Hz, 1H) , 7,68 (dd, J = 0,8, 1,9 Hz, 1H) , 8,00 (dd, J = 2,2, 8,9 Hz, 1H), 8,75 (d, J = 2,2 Hz, 1H). APCIMS m/z: [M+H]+ 416.
[Exemplo 34] (Referência) N-[4-(2-Furil)-5-morfolinotiazol-2-il]-2-morfolinopiridi-no-5-carboxamida (Composto 34) O Composto 32 (391 mg, 1,00 mmol) foi dissolvido em 1,4-dioxano (10 mL) e foi adicionada morfolina (0,44 mL, 5,00 mmol), seguida por agitação, sob aguecimento e refluxo, durante 10 horas. A mistura da reação foi concentrada sob pressão reduzida e foi adicionada uma solução aguosa saturada de cloreto de sódio ao resíduo resultante, seguida por extracção com clorofórmio. A camada orgânica foi lavada com uma solução aquosa saturada de cloreto de sódio, secou-se sobre sulfato de magnésio anidro e, em seguida, o solvente foi removido por destilação sob pressão reduzida. O resíduo resultante foi purificado por cromatografia em coluna de sílica gel (clorofórmio:metanol = 19:1), para produzir o Composto 34 do título (372 mg, 84%). RMN de ΧΗ (CDCla, δ ppm): 3,02 (t, J = 4,6 Hz, 4H) , 3,68 (t, J = 4,7 Hz, 4H) , 3,82 (t, J = 4,7 Hz, 4H) , 3,89 (t, J = 4,6 Hz, 4H) , 6,51 (dd, J = 1,9, 3,5 Hz, 1H) , 6,66 (d, J = 9,2 Hz, 1H) , 6,88 (d, J = 3,5 Hz, 1H) , 7,45 (d, J = 1,9 Hz, 1H) , 7,98 (dd, J = 2,4, 9,2 Hz, 1H), 8,72 (d, J = 2,4 Hz, 1H). APCIMS m/z: [M+H]+ 442.
[Exemplo 35] (Referência) N-[4- (2-Furil)-5-morfolinotiazol-2-il]-2-(4-metilpipera-zin-l-il)piridina-5-carboxamida (Composto 35) 0 Composto 32 (391 mg, 1,00 mmol) foi dissolvido em 1,4-dioxano (10 mL) e foi adicionada 1-metilpiperazina (0,56 mL, 5,00 mmol), seguida por agitação, sob aquecimento e refluxo, durante 10 horas. A mistura da reação foi concentrada sob pressão reduzida e foi adicionada uma solução aquosa saturada de cloreto de sódio ao resíduo resultante, seguido por extracção com clorofórmio. A camada orgânica foi lavada com uma solução aquosa saturada de cloreto de sódio, secou-se sobre sulfato de magnésio anidro e, em seguida, o solvente foi removido por destilação sob pressão reduzida. O resíduo resultante foi purificado por meio de cromatografia em coluna de sílica gel (clorofórmio:metanol:28% de amónia aquosa = 10:1:1), para produzir o Composto 35 do título (454 mg, 100%) . RMN de ΧΗ (CDCla, δ ppm): 2,36 (s, 3H) , 2,52 (t, J = 4,9 Hz, 4H) , 3,02 (t, J = 4,6 Hz, 4H) , 3,74 (t, J = 4,9 Hz, 4H) , 3,89 (t, J = 4,6 Hz, 4H) , 6,51 (dd, J = 1,9, 3,2 Hz, 1H) , 6,66 (d, J = 9,4 Hz, 1H) , 6,87 (d, J = 3,2 Hz, 1H) , 7,45 (d, J = 1,9 Hz, 1H), 7,95 (dd, J = 2,4, 9,4 Hz, 1H), 8,70 (d, J = 2,4 Hz, 1H). APCIMS m/z: [M+H]+ 455. 2-Clorometil-N-[4-(2-furil)-5-morfolinotiazol-2-il]piridi- na-5-carboxamida (Composto 36) [Exemplo 36] (Referência)
Passo 1: 0 6-clorometilnicotinato (1,30 g, 7,00 mmol), obtido de acordo com o método descrito no documento WO02/92455, foi adicionado a ácido clorídrico a 2 mol/L, seguido por agitação, sob aquecimento e refluxo, durante 5 horas. A mistura da reação foi deixada arrefecer até à temperatura ambiente e o sólido precipitado foi recolhido por filtração, para se obter o ácido 6-(clorometil)nicotínico (539 mg, 45%). RMN de ΧΗ (DMSO-de, δ ppm): 4,87 (s, 2H) , 7,70 (d, J = 8,1 Hz, 1H) , 8,32 (dd, J = 2,2, 8,1 Hz, 1H) , 9,04 (d, J = 2,2 Hz, 1H) .
Passo 2:
Foram dissolvidos o ácido 6-(clorometil)nicotínico (172 mg, 1,00 mmol) obtido no Passo 1, o 2-amino-4-(2-furil)-5-morfolinotiazole (251 mg, 1,00 mmol) obtido no Passo 1 do Exemplo 29 e o PyBOP (572 mg , 1,10 mmol) em DMF (4 mL) e foi adicionada trietilamina (0,307 mL, 2,20 mmol), seguida por agitação, à temperatura ambiente, durante 2 horas. A mistura da reação foi vertida em água, seguida por extracção com acetato de etilo. A camada orgânica foi lavada com uma solução aquosa saturada de cloreto de sódio, secou-se sobre sulfato de magnésio anidro e, em seguida, o solvente foi removido por destilação sob pressão reduzida. 0 residuo resultante foi purificado por meio de cromatografia em coluna de silica gel (hexano:acetato de etilo = 2:1 a 1:3), para produzir o Composto 36 do titulo (194 mg, 48%). RMN de ΧΗ (CDCla, δ ppm): 3,04 (t, J = 4,6 Hz, 4H) , 3,85 (t, J = 4,6 Hz, 4H) , 4,64 (s, 2H) , 6,28 (dd, J = 2,2, 3,5 Hz, 1H) , 6,69 (dd, J = 0,8, 3,5 Hz, 1H) , 7,05 (dd, J = 0,8, 2,2 Hz, 1H) , 7,42 (d, J = 8,4 Hz, 1H) , 8,12 (dd, J = 2,4, 8,4 Hz, 1H) , 8,98 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 12,26 (si, 1H).
[Exemplo 37] (Referência) N-[4-(2-Furil)-5-morfolinotiazol-2-il]-2-(imidazol-1-ilmetil)piridina-5-carboxamida (Composto 37)
O Composto 36 (97,1 mg, 0,240 mmol) foi dissolvido em DMF (2,5 mL) e foi adicionado imidazole (49,0 mg, 0,721 mmol), seguido por agitação, a 95 °C, durante 2 horas. A mistura da reação foi vertida em água, seguida por extracção com acetato de etilo. A camada orgânica foi lavada com uma solução aquosa saturada de cloreto de sódio, secou-se sobre sulfato de magnésio anidro e, em seguida, o solvente foi removido por destilação sob pressão reduzida. O residuo resultante foi purificado por meio de cromatografia em coluna de silica gel (clorofórmio:metanol = 17:3), para produzir o Composto 37 do titulo (58,0 mg, 55%). RMN de ΧΗ (CDCla, δ ppm): 3,02 (t, J = 4,6 Hz, 4H) , 3,90 (t, J = 4,6 Hz, 4H) , 5,31 (s, 2H) , 6,42 (dd, J = 1,9, 3,2 Hz, 1H) , 6,80 (d, J = 3,2 Hz, 1H) , 6,97 (d, J = 8,1 Hz, 1H) , 6,96-6,70 (m, 1H) , 7,15-7,19 (m, 1H) , 7,28 (d, J = 1,9 Hz, 1H) , 7,62-7,66 (m, 1H) , 8,15 (dd, J = 2,2, 8,1 Hz, 1H) , 9,09 (d, J = 2,2 Hz, 1H) . APCIMS m/z: [M+H]+ 437.
[Exemplo 38] (Referência) N-[4-(2-Furil)-5-morfolinotiazol-2-il]-2-(4-hidroxipi-peridinometil)piridina-5-carboxamida (Composto 38)
De um modo semelhante ao do Exemplo 37, utilizando 4-hidroxipiperidina e 1,4-dioxano em vez de imidazole e DMF, respetivamente, o Composto 38 do titulo (66,2 mg, 59%) foi obtido do Composto 36 (96,8 mg, 0,239 mmol). RMN de ΧΗ (CDCla, δ ppm): 1,59-1,72 (m, 4H) , 1, 92-2,00 (m, 2H), 2,15-2,30 (m, 1H), 2,75-2,80 (m, 2H) , 3,03 (t, J = 4,6 Hz, 4H) , 3,73 (s, 2H) , 3,96 (t, J = 4,6 Hz, 4H) , 6,47 (dd, J = 1,9, 3,5 Hz, 1H), 6,85 (dd, J = 0,8, 3,5 Hz, 1H), 7,38 (dd, J = 0,8, 1,9 Hz, 1H) , 7,60 (d, J = 7,7 Hz, 1H) , 8,18 (dd, J = 2,2, 7,7 Hz, 1H), 9,06 (d, J = 2,2 Hz, 1H). APCIMS m/z: [M+H]+ 470. 2-Cloro-N-[4- (2-furil)-5-morfolinotiazol-2-il]piridi- na-4-carboxamida (Composto 39) [Exemplo 39] (Referência)
Foi adicionado ácido 2-cloroisonicotínico (5,00 g, 31,7 mmol) a cloreto de tionilo (40 mL), seguido por agitação, sob aquecimento e refluxo, durante 2 horas. A mistura da reação foi concentrada sob pressão reduzida e o resíduo resultante foi dissolvido em diclorometano (1 mL) . A solução resultante foi adicionada a uma solução de piridina (16 mL) de 2-amino-4-(2-furil)-5-morfolinotiazole (880 mg, 5,00 mmol), obtida no Passo 1 do Exemplo 29, e, em seguida, foi adicionada N,N-dimetilaminopiridina (48,8 mg, 0,400 mmol), seguida por agitação, à temperatura ambiente, durante 1 hora. A mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida e o resíduo resultante foi purificado por meio de cromatografia em coluna de sílica gel (hexano:acetato de etilo = 1:3 para acetato de etilo), para produzir o Composto 39 do título (1,05 g, 66%). RMN de ΧΗ (CDCla, δ ppm): 3,03 (t, J = 4,6 Hz, 4H) , 3,60 (t, J = 4,6 Hz, 4H) , 6,52 (dd, J = 1,6, 3,5 Hz, 1H) , 6,88 (dd, J = 0,8, 3,5 Hz, 1H) , 6,95 (dd, J = 1,4, 5,1 Hz, 1H) , 7,10-7,12 (m, 1H) , 7,46 (dd, J = 0,8, 1,6 Hz, 1H) , 8,35 (dd, J = 0,8, 5,1 Hz, 1H), 9,33 (si, 1H).
[Exemplo 40] (Referência) N- [4- (2-Furil)-5-morfolinotiazol-2-il]-2-morfolinopiridi- no-4-carboxamida (Composto 40) O Composto 39 (391 mg, 1,00 mmol) foi dissolvido em NMP (10 mL) e foi adicionada morfolina (1,05 mL, 12,0 mmol), seguido por agitação, a 150 °C, durante 8 horas. A mistura de reação foi purificada através de cromatografia em coluna de sílica gel (hexano:acetato de etilo = 2:1 a 1:3), para produzir o Composto 40 do título (118 mg, 27%) . RMN de ΧΗ (CDCla, δ ppm): 3,03 (t, J = 4,6 Hz, 4H) , 3,58 (t, J = 4,9 Hz, 4H) , 3,84 (t, J = 4,9 Hz, 4H) , 3,88 (t, J = 4,6 Hz, 4H) , 6,50 (dd, J = 1,9, 3,5 Hz, 1H) , 6,86 (d, J = 3,5 Hz, 1H) , 6,94 (dd, J = 1,6, 5,1 Hz, 1H) , 7,09 (d, J = 1,6 Hz, 1H) , 7,42 (d, J = 1,9 Hz, 1H), 8,33 (d, J = 5,1 Hz, 1H) . APCIMS m/z: [M+H]+ 442.
[Exemplo 41] (Referência) N- [4- (2-Furil)-5-morfolinotiazol-2-il]-2-(4-metilpipera-zin-l-il)piridina-4-carboxamida (Composto 41)
O Composto 39 (391 mg, 1,00 mmol) foi dissolvido em NMP (10 mL) e foi adicionada 1-metilpiperazina (1,11 mL, 10,0 mmol), seguida por agitação, de um dia para o outro, a 150 °C. A mistura de reação foi vertida em água, seguida por extracção com acetato de etilo. A camada orgânica foi lavada com uma solução aquosa saturada de cloreto de sódio, secou-se sobre sulfato de magnésio anidro e, em seguida, o solvente foi removido por destilação sob pressão reduzida. 0 resíduo resultante foi purificado por meio de cromatografia em coluna de sílica gel (clorofórmio:metanol = 19:1), para produzir o Composto 41 do título (22,2 mg, 5%). RMN de ΧΗ (CDCla, δ ppm): 2,37 (s, 3H) , 2,55 (t, J = 4,9 Hz, 4H) , 3,03 (t, J = 4,6 Hz, 4H) , 3,66 (t, J = 4,9 Hz, 4H) , 3,90 (t, J = 4,6 Hz, 4H) , 6,51 (dd, J = 1,9, 3,2 Hz, 1H) , 6,87 (dd, J = 0,8, 3,2 Hz, 1H) , 6,90 (dd, J = 1,3, 5,1 Hz, 1H) , 7,11 (d, J = 1,3 Hz, 1H) , 7,44 (dd, J = 0,8, 1,9 Hz, 1H) , 8,32 (d, J = 5,1 Hz, 1H), 9,50 (si, 1H) . APCIMS m/z: [M+H]+ 455.
[Exemplo 42] (Referência) 1- (Terc-butoxicarbonil)-N-[4-(2-furil)-5-morfolinotia-zol-2-il]piperidina-4-carboxamida (Composto 42)
Foram dissolvidos o 2-amino-4-(2-furil)-5-morfolinotiazole (3,58 g, 14,3 mmol) , obtido no Passo 1 do Exemplo 29, o ácido 1-(terc-butoxicarbonil)-4-piperidinocarboxílico (3,27 g, 14,3 mmol) e PyBOP (8,16 g, 15,7 mmol) em DMF (30 mL) e foi adicionada trietilamina (4,37 mL, 31,4 mmol), seguido por agitação, de um dia para o outro, à temperatura ambiente. A mistura de reação foi vertida em água, seguida por extracção com acetato de etilo. A camada orgânica foi lavada sucessivamente com ácido clorídrico a 1 mol/L, uma solução aquosa saturada de hidrogenocarbonato de sódio e uma solução aquosa saturada de cloreto de sódio, secou-se sobre sulfato de magnésio anidro e, em seguida, o solvente foi removido por destilação sob pressão reduzida. 0 residuo resultante foi purificado por meio de cromatografia em coluna de silica gel (hexano:acetato de etilo = 1:1), para produzir o Composto 42 do titulo (4,52 g, 68%) . RMN de ΧΗ (CDCla, δ ppm): 1,45 (s, 9H) , 1, 60-1, 80 (m, 4H) , 2,20-2,28 (m, 1H), 2,49-2,58 (m, 2H) , 3,00 (t, J = 4,6 Hz, 4H), 3,88 (t, J = 4,6 Hz, 4H) , 3,95-4,15 (m, 2H) , 6,52 (dd, J = 1,9, 3,5 Hz, 1H) , 6,90 (d, J = 3,5 Hz, 1H) , 7,43 (d, J = 1,9 Hz, 1H) , 10,28 (si, 1H). APCIMS m/z: [M+H]+ 463.
[Exemplo 43] (Referência) 1- (Benziloxicarbonil)-N-[4-(2-furil)-5-morfolinotia-zol-2-il]piperidina-4-carboxamida (Composto 43) O ácido l-benziloxicarbonilpiperidina-4-carboxílico (5,00 g, 19,0 mmol) foi dissolvido em diclorometano (80 mL) e foram adicionados cloreto de tionilo (6,93 mL, 95,0 mmol) e DMF (0,15 mL, 1,90 mmol), seguido por agitação, sob aquecimento e refluxo, durante 3 horas. A mistura da reação foi concentrada sob pressão reduzida e o residuo resultante foi dissolvido em diclorometano (2 mL) . A solução resultante foi adicionada a uma solução de 2-amino-4-(2-furil)-5-morfolinotiazole (2,01 g, 8,00 mmol) em piridina (32 mL), obtida no Passo 1 do Exemplo 29, e, em seguida, foi adicionada N, N-dimetilaminopiridina (97,6 mg, 0,800 mmol), seguida por agitação, à temperatura ambiente, durante 1 hora. O solvente foi removido por destilação sob pressão reduzida e o residuo resultante foi purificado por meio de cromatografia em coluna de silica gel (hexano:acetato de etilo =1:1 a 1:3), para produzir o Composto 43 do titulo (4,96 g, 100%) . RMN de ΧΗ (CDCla, δ ppm): 1,61-1,78 (m, 4H) , 2,30-2,38 (m, 1H) , 2,70-2,78 (m, 2H) , 2,98 (t, J = 4,6 Hz, 4H) , 3,88 (t, J = 4,6 Hz, 4H) , 4,13-4,23 (m, 2H) , 5,12 (s, 2H) , 6,51 (dd, J = 1,6, 3,2 Hz, 1H) , 6,87 (d, J = 3,2 Hz, 1H) , 7.29- 7,36 (m, 5H), 7,44 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 9,71 (si, 1H). APCIMS m/z: [M+H]+ 497.
[Exemplo 44] (Referência) N-[4-(2-Furil)-5-morfolinotiazol-2-il]piperidina-4-car-boxamida (Composto 44) O Composto 43 (4,71 g, 9,50 mmol) foi dissolvido em diclorometano (100 mL) e foram adicionados sulfureto de dimetilo (29,4 mL, 400 mmol) e um complexo de trifluoreto de boro-éter de dietilo (24,6 mL, 200 mmol), seguido por agitação, de um dia para o outro, à temperatura ambiente. A mistura da reação foi vertida em 28% de amónia aquosa, seguido por extracção com clorofórmio. A camada orgânica foi lavada com uma solução aquosa saturada de cloreto de sódio, secou-se sobre sulfato de magnésio anidro e, em seguida, o solvente foi removido por destilação sob pressão reduzida, para produzir o Composto 44 do titulo (1,36 g, 38%) . RMN de XH (DMSO-d6, δ ppm): 1,43-1,57 (m, 2H) , 1,67-1,71 (m, 2H) , 2,40-2, 60 (m, 3H) , 2,88 (t, J = 4,6 Hz, 4H) , 2, 95-3, 00 (m, 2H) , 3,77 (t, J = 4,6 Hz, 4H) , 6,59 (dd, J = 1,9, 3,2 Hz, 1H) , 6,77 (dd, J = 0,8, 3,2 Hz, 1H) , 7,67 (dd, J = 0,8, 1,9 Hz, 1H) . APCIMS m/z: [M+H]+ 363.
[Exemplo 45] (Referência) 1-(5-Cianopiridin-2-il)-N-[4-(2-furil)-5-morfolinotia-zol-2-il]piperidina-4-carboxamida (Composto 45)
Foram suspensos o Composto 44 (181 mg, 0,50 mmol) , 2-cloro-5-cianopiridina (104 mg, 0,75 mmol) e carbonato de potássio (207 mg, 1,50 mmol) em 1,4-dioxano (4 mL), seguido por agitação, de um dia para o outro, sob aquecimento e refluxo. O insolúvel foi removido através de filtração, o filtrado foi removido por destilação sob pressão reduzida e o resíduo resultante foi purificado por cromatografia em coluna de sílica gel (clorofórmio:metanol = 20:1), para produzir o Composto 45 do título (158 mg, 68%). RMN de 1H (CDCI3, δ ppm): 1,70-1, 95 (m, 4H) , 2,40-2,55 (m, 1H) , 2,85-2, 95 (m, 2H) , 2,99 (t, J = 4,6 Hz, 4H) , 3,88 (t, J = 4,6 Hz, 4H) , 4,35-4,45 (m, 2H) , 6,52 (dd, J = 1,9, 3,5 Hz, 1H) , 6,60 (d, J = 9,4 Hz, 1H) , 6,87 (dd, J = 0,8, 3,5 Hz, 1H) , 7,45 (dd, J = 0,8, 1,9 Hz, 1H), 7,61 (dd, J = 2,2, 9,4 Hz, 1H) , 8,40 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 9,76 (si, 1H). APCIMS m/z: [M+H]+ 465.
[Exemplo 46] (Referência) N-[4-(2-Furil)-5-morfolinotiazol-2-il]-1-[5-(metanossulfo-nil)piridin-2-il]piperidina-4-carboxamida (Composto 46)
De um modo semelhante ao do Exemplo 45, utilizando 2-cloro-5-(metanossulfonil)piridina (144 mg, 0,75 mmol), obtido de acordo com o método descrito no documento WO02/51836, em vez de 2-cloro-5-cianopiridina, o Composto 46 do título (83,3 mg, 32%) foi obtido do Composto 44 (181 mg, 0,50 mmol). RMN de ΧΗ (CDCla, δ ppm): 1,70-1, 90 (m, 2H) , 1, 90-2,00 (m, 2H) , 2,45-2,55 (m, 1H) , 2,99 (t, J = 4,7 Hz, 4H) , 3,04 (s, 3H) , 3,05-3,10 (m, 2H) , 3,88 (t, J = 4,7 Hz, 4H), 4,41-4,51 (m, 2H), 6,52 (dd, J = 1,9, 3,2 Hz, 1H) , 6,63 (d, J = 9,2 Hz, 1H) , 6,87 (d, J = 3,2 Hz, 1H) , 7,45 (d, J = 1,9 Hz, 1H) , 7,87 (dd, J = 2,4, 9,2 Hz, 1H), 8,63 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 9,51 (si, 1H). APCIMS m/z: [M+H]+ 518. N- [4- (2-Furil)-5-morfolinotiazol-2-il]-1-(5-nitropiri- din-2-il)piperidina-4-carboxamida (Composto 47) [Exemplo 47] (Referência)
De um modo semelhante ao do Exemplo 45, utilizando 2-cloro-5-nitropiridina (238 mg, 1,50 mmol) em vez de 2-cloro-5-cianopiridina, o Composto 47 do título (78,5 mg, 41%) foi obtido do Composto 44 (145 mg, 0,400 mmol). RMN de 1H (CDCI3, δ ppm): 1,75-1, 95 (m, 4H) , 2,40-2,55 (m, 1H) , 2, 90-3, 00 (m, 2H) , 3,00 (t, J = 4,6 Hz, 4H) , 3, 80-3, 90 (m, 2H) , 3,89 (t, J = 4,6 Hz, 4H) , 6,52 (dd, J = 1,9, 3,5 Hz, 1H) , 6,76 (dd, J = 4,6, 8,1 Hz, 1H) , 6,88 (dd, J = 0,8, 3,5 Hz, 1H) , 7,45 (dd, J = 0,8, 1,9 Hz, 1H) , 8,13 (dd, J = 1,8, 8,1 Hz, 1H) , 8,32 (dd, J = 1,8, 4,6 Hz, 1H), 9,70 (si, 1H). APCIMS m/z: [M+H]+ 485.
[Exemplo 48] (Referência) N-[4-(2-Furil)-5-morfolinotiazol-2-il]-1-(3-nitropiri-din-2-il)piperidina-4-carboxamida (Composto 48)
De um modo semelhante ao do Exemplo 45, utilizando 2-cloro-3-nitropiridina (238 mg, 1,50 mmol) em vez de 2-cloro-5-cianopiridina, o Composto 48 do título (76,0 mg, 39%) foi obtido do Composto 44 (145 mg, 0,400 mmol). RMN de ΧΗ (CDC13, δ ppm): 2,37 (m, 1H) , 2,54 (t, J = 4,9 Hz, 4H) , 3,03 (t, J = 4,6 Hz, 4H) , 3,66 (t, J = 4,9 Hz, 4H) , 3,89 (t, J = 4,6 Hz, 4H) , 6,50 (dd, J = 1,6, 3,2 Hz, 1H) , 6,86 (dd, J = 0,8, 1,6 Hz, 1H) , 6,89 (dd, J = 1,6, 5,1 Hz, 1H) , 7,10 (d, J = 1,6 Hz, 1H) , 7,43 (dd, J = 0,8, 1,6 Hz, 1H) , 8,31 (d, J = 5,1 Hz, 1H), 9,50 (si, 1H) . APCIMS m/z: [M+H]+ 485.
[Exemplo 49] (Referência) N-[4- (2-Furil)-5-morfolinotiazol-2-il]-1-(2-pirimidi-nil)piperidina-4-carboxamida (Composto 49)
De um modo semelhante ao do Exemplo 45, utilizando 2-cloropirimidina (172 mg, 1,50 mmol) em vez de 2-cloro-5-cianopiridina, o Composto 49 do titulo (87,5 mg, 50%) foi obtido do Composto 44 (145 mg, 0,40 mmol). RMN de 1H (CDCI3, δ ppm): 1,72-1,78 (m, 2H) , 1,85-1, 95 (m, 2H) , 2,40-2,50 (m, 1H) , 2,83-2,89 (m, 2H) , 2,99 (t, J = 4,6 Hz, 4H) , 3,88 (t, J = 4,6 Hz, 4H) , 4,72-4, 80 (m, 2H) , 6,49 (t, J = 4,9 Hz, 2H) , 6,51 (dd, J = 1,6, 3,5 Hz, 1H) , 6,87 (dd, J = 0,8, 3,5 Hz, 1H) , 7,45 (dd, J = 0,8, 1,6 Hz, 1H) , 8,30 (d, J = 4,9 Hz, 1H), 9,54 (si, 1H). APCIMS m/z: [M+H]+ 441. N-[4-(2-Furil)-5-morfolinotiazol-2-il]-1-(2-pirazinilo)pi- peridina-4-carboxamida (Composto 50) [Exemplo 50] (Referência)
De um modo semelhante ao do Exemplo 45, utilizando 2-cloropirazina (0,69 mL, 0,75 mmol) em vez de 2-cloro-5-cianopiridina, o Composto 50 do título (37,5 mg, 17%) foi obtido do Composto 44 (181 mg, 0,5 mmol). RMN de XH (DMSO-d6, δ ppm): 2,91 (t, J = 4,6 Hz, 4H) , 3,30-3,40 (m, 4H) , 3,45-3,50 (m, 2H) , 3,55-3, 65 (m, 2H) , 3,78 (t, J = 4,6 Hz, 4H) , 4,72-4,76 (m, 1H) , 6,55 (d, J = 9,2 Hz, 1H) , 6,60 (dd, J = 1,9, 3,2 Hz, 1H) , 6,82 (dd, J = 0,8, 3,2 Hz, 1H) , 7,68 (dd, J = 0,8, 1,9 Hz, 1H) , 8,01 (dd, J = 2,4, 9,2 Hz, 1H), 8,75 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 12,26 (si, 1H). APCIMS m/z: [M+H]+ 441.
[Exemplo 51] (Referência) 1-(6-Cloropirimidin-4-il)-N-[4-(2-furil)-5-morfolinotia-zol-2-il]piperidina-4-carboxamida (Composto 51)
De um modo semelhante ao do Exemplo 45, utilizando 4,6-dicloropirimidina (298 mg, 2,00 mmol) em vez de 2-cloro-5-cianopiridina, o Composto 51 do título (356 mg, 75%) foi obtido do Composto 44 (361 mg, 1,00 mmol). RMN de 1H (CDCI3, δ ppm): 1,70-1, 90 (m, 4H) , 2,40-2,55 (m, 1H) , 2,84-2, 93 (m, 2H) , 2,99 (t, J = 4,6 Hz, 4H) , 3,88 (t, J = 4,6 Hz, 4H) , 4,28-4,38 (m, 2H) , 6,50 (s, 1H) , 6,53 (dd, J = 1,9, 3,5 Hz, 1H) , 6,88 (d, J = 3,5 Hz, 1H) , 7,45 (d, J = 1,9 Hz, 1H), 8,37 (s, 1H), 10,24 (si, 1H). APCIMS m/z: [35C1M+H]+ 475, [37C1M+H]+ 477.
[Exemplo 52] (Referência) N-[4-(2-Furil)-5-morfolinotiazol-2-il]-1-(4-pirimidinil)pi-peridina-4-carboxamida (Composto 52) O Composto 51 (300 mg, 0,63 mmol) foi dissolvido em etanol (10 mL) e foi adicionado paládio-carbono a 10% (500 mg), seguido por agitação numa atmosfera de hidrogénio, à temperatura ambiente, durante 4 horas. A mistura da reação foi filtrada através de Celite e o filtrado foi removido por destilação sob pressão reduzida para produzir o Composto 52 do titulo (213 mg, 77%) . RMN de 3H (CDCI3, δ ppm): 1,70-1, 90 (m, 2H) , 1, 90-2,05 (m, 2H) , 2,45-2,55 (m, 1H) , 2,99 (t, J = 4,6 Hz, 4H) , 3, 00-3, 05 (m, 2H) , 3,88 (t, J = 4,6 Hz, 4H) , 4,37-4,47 (m, 2H) , 6, 50-6, 54 (m, 2H) , 6,86 (d, J = 3,2 Hz, 1H) , 7,45 (d, J = 1,6 Hz, 1H) , 8,21 (d, J = 6,2 Hz, 1H), 8,60 (s, 1H), 9,20 (si, 1H) . APCIMS m/z: [M+H]+ 441. 1-(6-Cloropiridazin-3-ilo)-N-[4-(2-furil)-5-morfolinotia- zol-2-il]piperidina-4-carboxamida (Composto 53) [Exemplo 53] (Referência)
De um modo semelhante ao do Exemplo 45, utilizando 3,6-dicloropiridazina (298 mg, 2,00 mmol) em vez de 2-cloro-5-cianopiridina, o Composto 53 do título (299 mg, 63%) foi obtido do Composto 44 (361 mg, 1,00 mmol). RMN de 1H (CDCI3, δ ppm): 1,70-2,00 (m, 4H) , 2,45-2,55 (m, 1H) , 2, 90-3, 05 (m, 2H) , 2,99 (t, J = 4,6 Hz, 4H) , 3,88 (t, J = 4,6 Hz, 4H) , 4,29-4,39 (m, 2H, 2H) , 6,52 (dd, J = 1,6, 3,5 Hz, 1H) , 6,87 (dd, J = 3,5 Hz, 1H) , 6,91 (d, J = 9,4 Hz, 1H) , 7,21 (d, J = 9,4 Hz, 1H) , 7,45 (d, J = 1,6 Hz, 1H) , 9,56 (si, 1H). APCIMS m/z: [35ClM+H]+ 475, [37ClM+H]+ 477.
[Exemplo 54] (Referência) 1-Acetil-N-[4-(2-furil)-5-morfolinotiazol-2-il]piperidi-na-4-carboxamida (Composto 54) O Composto 44 (145 mg, 0,400 mmol) foi dissolvido em piridina (5 mL), foi adicionado anidrido acético (0,19 mL, 2,00 mmol), seguido por agitação, à temperatura ambiente, durante 2 horas. A mistura da reação foi concentrada sob pressão reduzida e o resíduo resultante foi purificado por meio de cromatografia em coluna de sílica gel (acetato de etilo:metanol = 9:1), para produzir o Composto 54 do titulo (40,0 mg, 25%). RMN de XH (CDC13, δ ppm): 1, 60-1, 95 (m, 4H) , 2,11 (s, 3H) , 2,40-2,55 (m, 1H) , 2, 60-2,80 (m, 1H) , 2,98 (t, J = 4,6 Hz, 4H) , 3,00-3,15 (m, 1H) , 3,88 (t, J = 4,6 Hz, 4H) , 3, 88-3, 95 (m, 1H) , 4,57 (d, J = 13,5 Hz, 1H) , 6,51 (dd, J = 1,9, 3,5 Hz, 1H) , 6,86 (dd, J = 0,8, 3,5 Hz, 1H) , 7,45 (dd, J = 0,8, 1,9 Hz, 1H) , 9,18 (si, 1H). APCIMS m/z: [M+H]+ 405.
[Exemplo 55] (Referência) 1-(N,N-Dimetilcarbamoil)-N-[4-(2-furil)-5-morfolinotia-zol-2-il]piperidina-4-carboxamida (Composto 55)
Passo 1:
Uma mistura de acetato de isonipecotinato (1,54 mL, 10,0 mmol), trietilamina (4,18 mL, 30,0 mmol) e cloreto de N,N-dimetilcarbamoílo (2,20 mL, 24,0 mmol) foi agitada de um dia para o outro, à temperatura ambiente. Foi adicionada à mistura da reação, amónia aquosa a 28%, seguido por agitação, à temperatura ambiente, durante 10 minutos e, em seguida, extraiu-se com clorofórmio. A camada orgânica foi lavada sucessivamente com ácido clorídrico a 1 mol/L, uma solução aquosa saturada de hidrogenocarbonato de sódio e uma solução aquosa saturada de cloreto de sódio, secou-se sobre sulfato de magnésio anidro e, em seguida, o solvente foi removido por destilação sob pressão reduzida. 0 resíduo resultante foi purificado por meio de cromatografia em coluna de sílica gel (clorofórmio:acetato de etilo = 1:1), para produzir 1-(N,N-dimetilcarbamoil)piperidina-4-carboxilato de etilo (2,28 g, 100%). RMN de ΧΗ (CDCla, δ ppm): 1,26 (t, J = 6,9 Hz, 3H) , 1, 65-1,76 (m, 2H) , 1,85-1, 94 (m, 2H) , 2,41-2,85 (m, 1H) , 2,77-2,85 (m, 2H) , 2,83 (s, 6H) , 3,59-3, 65 (m, 2H) , 4,14 (q, J = 6,9 Hz, 2H).
Passo 2: O 1-(N,N-dimetilcarbamoil)piperidina-4-carboxilato de etilo (2,28 g, 10,0 mmol) , obtido no Passo 1, foi dissolvido num solvente misto de metanol (30 mL) e água (10 mL) , foi adicionado hidróxido de lítio mono-hidratado (2,10 g, 50,0 mmol), seguido por agitação, à temperatura ambiente, durante 30 minutos. A mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida e foi adicionado ácido clorídrico a 6 mol/L ao resíduo resultante para ajustar o pH a 1, seguido de extracção com clorofórmio. A camada orgânica foi seca sobre sulfato de magnésio anidro e, em seguida, o solvente foi removido por destilação sob pressão reduzida, para produzir o ácido 1-(N,N-dimetilcarbamoil) piperidina-4-carboxílico (830 mg, 42%). RMN de XH (CDCla, δ ppm): 1, 68-1,79 (m, 2H) , 1,91-1,97 (m, 3,58-3, 66 (m, 2H) . 2H), 2,46-2,54 (m, 1H), 2,80-2,85 (m, 2H), 2,82 (s, 6H),
Passo 3: 0 ácido 1-(N,N-dimetilcarbamoil)piperidina-4-carboxílico (300 mg, 1,50 mmol), obtido no Passo 2, foi dissolvido em diclorometano (15 mL) e foi adicionado cloreto de tionilo (0,547 mL, 7,50 mmol), seguido por agitação e aquecimento sob refluxo durante 1 hora. A mistura da reação foi concentrada sob pressão reduzida e o resíduo resultante foi dissolvido em clorofórmio (5 mL) . A solução resultante foi adicionada a uma solução de piridina (10 mL) de 2-amino-4-(2-furil)-5-morfoli-notiazole (126 mg, 0,50 mmol), obtida no Passo 1 do Exemplo 29, seguida por agitação, à temperatura ambiente, durante 1 hora. A mistura da reação foi concentrada sob pressão reduzida e o resíduo resultante foi purificado por meio de cromatografia em coluna de sílica gel (acetato de etilo:metanol = 9:1), para produzir o Composto 55 do título (171 mg, 81%). RMN de 1H (CDCI3, δ ppm): 1, 60-1, 95 (m, 4H) , 2,35-2,50 (m, 1H), 2,70-2, 80 (m, 2H) , 2,83 (s, 6H), 3,00 (t, J = 4,3 Hz, 4H) , 3,68 (d, J = 13,5 Hz, 2H) , 3,88 (t, J = 4,3 Hz, 4H) , 6,51 (dd, J = 1,6, 3,2 Hz, 1H) , 6,86 (dd, J = 0,5, 3,2 Hz, 1H) , 7,44 (dd, J = 0,5, 1,6 Hz, 1H), 9,54 (si, 1H). APCIMS m/z: [M+H]+ 434. N-[4-(2-Furil)-5-morfolinotiazol-2-il]-1-(morfolinocar- bonil)piperidina-4-carboxamida (Composto 56) [Exemplo 56] (Referência)
De um modo semelhante ao do Exemplo 55, utilizando cloreto de morfolinocarbonilo em vez de cloreto de N,N-dimetilcarbamoílo, o Composto 56 do título (167 mg, 72%) foi obtido a partir de 2-amino-4-(2-furil)-5-morfolinotiazole (126 mg, 0,50 mmol), obtido no Passo 1 do Exemplo 29. RMN de ΧΗ (CDCla, δ ppm): 1, 60-1, 90 (m, 4H) , 2,30-2,50 (m, 1H) , 2, 65-2, 85 (m, 2H) , 2,99 (t, J = 4,3 Hz, 4H) , 3,26 (t, J = 4,3 Hz, 4H) , 3,68 (t, J = 4,3 Hz, 4H) , 3, 66-3,76 (m, 2H) , 3,88 (t, J = 4,3 Hz, 4H) , 6,51 (dd, J = 1,9, 3,5 Hz, 1H) , 6,87 (d, J = 3,5 Hz, 1H), 7,44 (d, J = 1,9 Hz, 1H) , 9,73 (si, 1H) . APCIMS m/z: [M+H]+ 476.
[Exemplo 57] (Referência) N- [4- (2-Furil)-5-morfolinotiazol-2-il]-1-metanossulfo-nilpiperidina-4-carboxamida (Composto 57)
De um modo semelhante ao do Exemplo 55, utilizando cloreto de metanossulfonilo em vez de cloreto de N,N-dimetilcarbamoílo, o Composto 57 do título (123 mg, 56%) foi obtido a partir de 2-amino-4-(2-furil)-5-morfolinotiazole (126 mg, 0,50 mmol), obtido no Passo 1 do Exemplo 29. RMN de 1H (CDCI3, δ ppm): 1, 80-2,00 (m, 4H) , 2,35-2,50 (m, 1H) , 2,70-2, 85 (m, 2H) , 2,80 (s, 3H) , 2,99 (t, J = 4,3 Hz, 4H) , 3,76 (ddd, J = 3,8, 3,8, 14,6 Hz, 2H) , 3,88 (t, J = 4,3 Hz, 4H) , 6.52 (dd, J = 1,9, 3,5 Hz, 1H) , 6,87 (d, J = 3,5 Hz, 1H) , 7,45 (d, J = 1,9 Hz, 1H) , 9,67 (si, 1H) . APCIMS m/z: [M+H]+ 441.
[Exemplo 58] (Referência) 1-(N,N-Dimetilsulfamoil)-N-[4-(2-furil)-5-morfolinotia-zol-2-il]piperidina-4-carboxamida (Composto 58)
De um modo semelhante ao do Exemplo 55, utilizando cloreto de N,N-dimetilsulfamoílo em vez de cloreto de N,N-dimetilcarbamoílo, o Composto 58 do titulo (103 mg, 44%) foi obtido a partir de 2-amino-4-(2-furil)-5-morfolinotiazole (126 mg, 0,50 mmol), obtido no Passo 1 do Exemplo 29. RMN de 1H (CDCI3, δ ppm): 1,70-1, 95 (m, 4H) , 2,25-2,45 (m, 1H) , 2,70-2, 85 (m, 2H) , 2,83 (s, 6H) , 2,99 (t, J = 4,6 Hz, 4H) , 3,78 (ddd, J = 3,8, 3,8, 14,8 Hz, 2H) , 3,89 (t, J = 4,6 Hz, 4H) , 6.52 (dd, J = 1,9, 3,2 Hz, 1H) , 6,87 (d, J = 3,2 Hz, 1H) , 7,44 (d, J = 1,9 Hz, 1H) , 9,75 (si, 1H) . APCIMS m/z: [M+H]+ 470. 4-(Bromometil)-N-[4-(2-furil)-5-morfolinotiazol-2-il]ben- zamida (Composto 59) [Exemplo 59] (Referência) 0 ácido 4-(bromometil)benzóico (2,24 g, 10,4 mmol) foi dissolvido em tolueno (80 mL) e foi adicionado cloreto de tionilo (7,59 mL, 104 mmol), seguido por agitação, sob aquecimento e refluxo, durante 6 horas. A mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida. O resíduo resultante foi dissolvido em THF (50 mL) e foram adicionados 2-amino-4-(2-furil)-5-morfolinotiazole (2,00 g, 7,97 mmol), obtido no Passo 1 do Exemplo 29, trietilamina (1,67 mL, 12,0 mmol) e N, N-dimetilaminopiridina (97,6 mg, 0, 800 mmol), seguido por agitação, sob aquecimento e refluxo, durante 1 hora. A mistura de reação foi deixada arrefecer até à temperatura ambiente e, em seguida, foi adicionada uma solução aquosa a 10% de carbonato de sódio, seguida por extracção com acetato de etilo. A camada orgânica foi lavada com uma solução aquosa saturada de cloreto de sódio, secou-se sobre sulfato de magnésio anidro e, em seguida, o solvente foi removido por destilação sob pressão reduzida. O resíduo resultante foi purificado por meio de cromatografia em coluna de sílica gel (clorofórmio:acetato de etilo = 9:1), para produzir o Composto 59 do título (3,29 g, 92%) . RMN de ΧΗ (CDCla, δ ppm): 3,03 (t, J = 4,6 Hz, 4H) , 3,89 (t, J = 4,6 Hz, 4H) , 4,59 (s, 2H) , 6,40 (dd, J = 1,6, 3,2 Hz, 1H) , 6,79 (d, J = 3,2 Hz, 1H) , 7,25 (d, J = 1,6 Hz, 1H) , 7,43 (dd, J = 2,2, 8,6 Hz, 2H), 7,83 (dd, J = 2,2, 8,6 Hz, 2H) , 10,56 (si, 1H) .
[Exemplo 60] (Referência) N-[4-(2-Furil)-5-morfolinotiazol-2-il]-4-(imidazol-l-ilme-til)benzamida (Composto 60)
O Composto 59 (448 mg, 1,00 mmol) foi dissolvido em DMF (4 mL) e foi adicionado imidazole (204 mg, 3,00 mmol), seguido por agitação, a 65 °C, durante 2 horas. Foi adicionada água à mistura reacional, seguida por extracção com acetato de etilo. A camada orgânica foi lavada com uma solução aquosa saturada de cloreto de sódio, secou-se sobre sulfato de magnésio anidro e, em seguida, o solvente foi removido por destilação sob pressão reduzida. O resíduo resultante foi purificado por meio de cromatografia em coluna de sílica gel (clorofórmio:metanol = 20:1), para produzir o Composto 60 do título (348 mg, 80%). RMN de ΧΗ (CDCla, δ ppm): 3,03 (t, J = 4,6 Hz, 4H) , 3,90 (t, J = 4,6 Hz, 4H) , 5,23 (s, 2H) , 6,52 (dd, J = 1,9, 3,2 Hz, 1H) , 6,88 (d, J = 3,2 Hz, 1H) , 6,93 (s, 1H) , 7,15 (s, 1H) , 7,28 (d, J = 8,4 Hz, 2H) , 7,45 (d, J = 1,9 Hz, 1H) , 7,61 (s, 1H) , 7,90 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 9,45 (si, 1H) . APCIMS m/z: [M+H]+ 436. N-[4-(2-Furil)-5-morfolinotiazol-2-il]-4-[4-(hidroxipipe- ridino)metil]benzamida (Composto 61) [Exemplo 61] (Referência)
De um modo semelhante ao do Exemplo 60, utilizando 4-hidroxipiperidina e 1,4-dioxano em vez de imidazole e DMF, respetivamente, o Composto 61 do título (351 mg, 75%) foi obtido do Composto 59 (448 mg, 1,00 mmol). RMN de XH (CDC13, δ ppm): 1,50-1,70 (m, 3H) , 1, 88-1, 93 (m, 2H), 2,14-2,22 (m, 2H), 2,72-2,76 (m, 2H) , 3,03 (t, J = 4,5 Hz, 4H), 3,55 (s, 2H) , 3,70-3,75 (m, 1H), 3,90 (t, J = 4,5 Hz, 4H) , 6,49 (dd, J = 1,9, 3,2 Hz, 1H) , 6,86 (d, J = 3,2 Hz, 1H) , 7,41 (d, J = 1,9 Hz, 1H) , 7,46 (d, J = 8,1 Hz, 2H) , 7,86 (d, J = 8,1 Hz, 2H), 9,70 (si, 1H) . APCIMS m/z: [M+H]+ 469.
[Exemplo 62] (Referência) N-[4-(2-Furil)-5-morfolinotiazol-2-il]-4-(morfolinome-til)benzamida (Composto 62)
De um modo semelhante ao do Exemplo 60, utilizando morfolina e 1,4-dioxano em vez de imidazole e DMF, respetivamente, o Composto 62 do título (36,5 mg, 8%) foi obtido do Composto 59 (448 mg, 1,00 mmol). RMN de ΧΗ (CDCla, δ ppm): 2,46 (t, J = 4,6 Hz, 4H) , 3,03 (t, J = 4,6 Hz, 4H) , 3,57 (s, 2H) , 3,73 (t, J = 4,6 Hz, 4H) , 3,90 (t, J = 4,6 Hz, 4H) , 6,50 (dd, J = 1,6, 3,5 Hz, 1H) , 6,87 (dd, J = 0,8, 3,5 Hz, 1H) , 7,44 (dd, J = 0,8, 1,6 Hz, 1H) , 7,49 (d, J = 8,1 Hz, 2H) , 7,86 (d, J = 8,1 Hz, 2H) , 9,51 (si, 1H) . APCIMS m/z: [M+H]+ 455.
[Exemplo 63] (Referência) N-[4-(2-Furil)-5-morfolinotiazol-2-il]-4-{ [N- (2-metoxie-til)-N-metilamino]metil}benzamida (Composto 63)
De um modo semelhante ao do Exemplo 60, utilizando N-(2-metoxietil)-N-metilamina e 1,4-dioxano em vez de imidazole e DMF, respetivamente, o Composto 63 do titulo (173 mg, 38%) foi obtido do Composto 59 (448 mg, 1,00 mmol). RMN de ΧΗ (DMSO-de, δ ppm): 2,74 (s, 3H) , 2,94 (t, J = 4,6 Hz, 4H) , 3,16-3,30 (m, 2H) , 3,31 (s, 3H), 3, 70-3,73 (m, 2H) , 3,79 (t, J = 4,6 Hz, 4H) , 4,36 (d, J = 13,5 Hz, 1H) , 4,48 (d, J = 13,5 Hz, 1H) , 6,62 (dd, J = 1,6, 3,2 Hz, 1H) , 6,84 (d, J = 3,2 Hz, 1H) , 7,70 (d, J = 3,2 Hz, 1H) , 7,73 (d, J = 8,1 Hz, 2H), 8,18 (d, J = 8,1 Hz, 2H). APCIMS m/z: [M+H]+ 457. N-[4-(2-Furil)-5-morfolinotiazol-2-il]-4-[2-(oxopiperi- dino)metil]benzamida (Composto 64) [Exemplo 64] (Referência)
Passo 1:
Suspendeu-se hidreto de sódio a 60% (600 mg, 15,0 mmol) em DMF (30 mL) e foi adicionada 2-piperidona (1,49 g, 15,0 mmol), seguida por agitação, à temperatura ambiente, durante 30 minutos. Foi adicionada uma solução de 4-bromometilbenzoato de metilo (2,29 g, 10,0 mmol) em DMF (10 mL) à mistura de reação, seguida por agitação, à temperatura ambiente, durante 3 horas. A mistura de reação foi vertida numa solução aquosa saturada de cloreto de sódio, seguida por extracção com acetato de etilo. A camada orgânica foi seca sobre sulfato de magnésio anidro e, em seguida, o solvente foi removido por destilação sob pressão reduzida. O resíduo resultante foi purificado por meio de cromatografia em coluna de sílica gel (acetato de etilo:metanol = 9:1), para produzir 4-[(2-oxopiperidino)metil]benzoato de metilo (2,47 g 100%). RMN de 1H (CDCI3, δ ppm): 1,74-1,85 (m, 4H) , 2,46-2,51 (m, 2H) , 3,20-3, 22 (m, 2H) , 3,91 (s, 3H) , 4,64 (s, 2H) , 7,31 (d, J = 8,0 Hz, 2H) , 8,00 (d, J = 8,0 Hz, 2H) .
Passo 2:
Dissolveu-se 4-[(2-oxopiperidino)metil]benzoato de metilo (2,47 g, 10,0 mmol) , obtido no Passo 1, num solvente misto de metanol (30 mL) e água (10 mL) e foi adicionado hidróxido de litio mono-hidratado (2,10 g, 50,0 mmol), seguido por agitação, à temperatura ambiente, durante 30 minutos. A mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida e foi adicionado ácido clorídrico a 6 mol/L ao resíduo resultante para ajustar o pH a 1, seguido de extracção com clorofórmio. A camada orgânica foi seca sobre sulfato de magnésio anidro e, em seguida, o solvente foi removido por destilação sob pressão reduzida, para produzir ácido 4-[(2-oxopiperidino)metil]benzóico (629 mg, 27%). RMN de ΧΗ (DMSO-de, δ ppm): 1, 69-1,75 (m, 4H) , 2,27-2,34 (m, 2H) , 3,14-3,22 (m, 2H) , 4,56 (s, 2H) , 7,31 (d, J = 8,4 Hz, 2H) , 7,90 (d, J = 8,4 Hz, 2H) .
Passo 3:
Dissolveu-se o ácido 4-[(2-oxopiperidino)me-til]benzóico (233 mg, 1,00 mmol), obtido no Passo 2, em diclorometano (10 mL) e foi adicionado cloreto de tionilo (5 mL) , seguido por agitação, sob aquecimento e refluxo, durante 1 hora. A mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida e o resíduo resultante foi dissolvido em clorofórmio (5 mL). A solução resultante foi adicionada a uma solução de 2-amino-4-(2-furil)-5-morfolinotiazole (126 mg, 0,50 mmol) em piridina (10 mL) , obtida no Passo 1 do Exemplo 29, seguida por agitação, à temperatura ambiente, durante 1 hora. A mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida e o resíduo resultante foi purificado por meio de cromatografia em coluna de sílica gel (clorofórmio:metanol = 20:1), para produzir o Composto 64 do título (68,3 mg, 29%). RMN de ΧΗ (CDCla, δ ppm): 1,81-1,84 (m, 4H) , 2,48-2,51 (m, 2H) , 3,03 (t, J = 4,6 Hz, 4H) , 3, 22-3,26 (m, 2H) , 3,90 (t, J = 4,6 Hz, 4H) , 4,66 (s, 2H) , 6,51 (dd, J = 1,9, 3,5 Hz, 1H) , 6,88 (dd, J = 0,5, 3,5 Hz, 1H) , 7,45 (dd, J = 0,5, 1,9 Hz, 1H) , 7,67 (d, J = 13,5 Hz, 2H) , 7,87 (d, J = 13,5 Hz, 2H), 9,45 (sl, 1H) . APCIMS m/z: [M+H]+ 467.
[Exemplo 65] (Referência) N-[4 - (2-Furil)-5-morfolinotiazol-2-il]-4-[ (2-oxo-l,2-di-hidropiridin-l-il)metil]benzamida (Composto 65)
De um modo semelhante ao do Exemplo 64, utilizando 2-hidroxipiridina em vez de 2-piperidona, o Composto 65 do título (66,2 mg, 29%) foi obtido a partir de 2-amino-4-(2-furil)-5-morfolinotiazole (126 mg, 0,50 mmol), obtido no Passo 1 do Exemplo 29. RMN de ΧΗ (CDCla, δ ppm): 3,02 (t, J = 4,6 Hz, 4H) , 3,89 (t, J = 4,6 Hz, 4H) , 5,21 (s, 2H) , 6,20 (ddd, J = 1,4, 6,5, 6,5 Hz, 1H) , 6,51 (dd, J = 1,9, 3,5 Hz, 1H) , 6,65 (dd, J = 1,4, 8,6 Hz, 1H) , 6,87 (dd, J = 0,8, 3,5 Hz, 1H) , 7,28 (dd, J = 2,2, 6,5 Hz, 1H), 7,36 (ddd, J = 2,2, 6,5, 8,6 Hz, 1H), 7,43 (d, J = 8,4 Hz, 2H) , 7,45 (dd, J = 0,8, 1,9 Hz, 1H) , 7,88 (d, J = 8,4 Hz, 2H) , 9,44 (si, 1H). APCIMS m/z: [M+H]+ 463.
[Exemplo 66] (Referência) N-[4-(2-Furil)-5-(4-metilpiperazin-l-il)tiazol-2-il]piridi-na-4-carboxamida (Composto 66)
De um modo semelhante ao do Exemplo 29, utilizando 1-metilpiperazina (0,51 mL, 4,56 mmol) em vez de morfolina, o Composto 66 do título (108 mg, 32%) foi obtido a partir do Composto g (224 mg, 0,91 mmol), obtido no Exemplo de Referência 7. RMN de ΧΗ (CDCla, δ ppm): 2,47 (s, 3H) , 2,70-2,81 (m, 4H) , 3,10-3,19 (m, 4H) , 6,40 (dd, J = 1,8, 3,3 Hz, 1H) , 6,76 (d, J = 3,3 Hz, 1H) , 7,28 (d, J = 1,8 Hz, 1H) , 7,66 (d, J = 6,1 Hz, 2H), 8,74 (d, J = 6,1 Hz, 2H). APCIMS m/z: [M+H]+ 370.
[Exemplo 67] (Referência) N- [5 - (4-Etilpiperazin-l-il)-4-(2-furil)tiazol-2-il]piridi-na-4-carboxamida (Composto 67)
De um modo semelhante ao do Exemplo 29, utilizando 1-etilpiperazina (1,18 mL, 8,50 mmol) em vez de morfolina, o Composto 67 do título (319 mg, 49%) foi obtido a partir do
Composto g (417 mg, 1,70 mmol), obtido no Exemplo de
Referência 7. RMN de ΧΗ (CDC13, δ ppm): 1,14 (t, J = 7,2 Hz, 3H) , 2,52 (dd, J = 7,2, 14,5 Hz, 2H) , 2, 64-2, 68 (m, 4H) , 3,07-3,10 (m, 4H) , 6,42 (dd, J = 1,8, 3,3 Hz, 1H) , 6,80 (dd, J = 0,6, 3,3 Hz, 1H) , 7,29 (dd, J = 0,6, 1,8 Hz, 1H) , 7,67 (dd, J = 1,7, 4,4 Hz, 2H), 8,76 (dd, J = 1,7, 4,4 Hz, 2H) . APCIMS m/z: [M+H]+ 384.
[Exemplo 68] (Referência) N- [5 - (4-Benzilpiperazin-l-il)-4-(2-furil)tiazol-2-il]piridi-na-4-carboxamida (Composto 68)
Passo 1:
De um modo semelhante ao do Passo 1 do Exemplo 29, utilizando 1-benzilpiperazina (3,46 mL, 19,9 mmol) em vez de morfolina, foi obtido 2-amino-5-(4-benzilpipera- zin-l-il)-4-(2-furil)tiazole (1,09 g, 78%) a partir do Composto g (1,00 g, 4,08 mmol), obtido no Exemplo de Referência 7. RMN de ΧΗ (CDCI3, δ ppm): 2, 60-2, 63 (m, 4H) , 2,88-2,91 (m, 4H) , 3,57 (s, 2H) , 4,91 (si, 2H) , 6,46 (dd, J = 1,8, 3,5 Hz, 1H) , 6,85 (dd, J = 0,9, 3,5 Hz, 1H) , 7,26-7,34 (m, 5H) , 7,40 (dd, J = 0, 9, 1, 8 Hz, 1H) .
Passo 2:
De um modo semelhante ao do Exemplo 1, o Composto 68 do titulo (359 mg, 55%) foi obtido a partir de 2-amino-5-(4-ben-zilpiperazin-l-il)-4-(2-furil)tiazole (500 mg, 1,46 mmol), obtido no Passo 1, em vez do Composto a. RMN de 1H (CDCI3, δ ppm): 2,70-2,88 (m, 4H) , 3, 09-3,23 (m, 4H) , 3,74 (s, 2H) , 6,41 (dd, J = 1,8, 3,3 Hz, 1H) , 6,75 (d, J = 3,3 Hz, 1H) , 7,30-7,43 (m, 6H) , 7,67 (d, J = 6,2 Hz, 2H) , 8,75 (d, J = 6,2 Hz, 2H). ESIMS m/z: [M+H]+ 446.
[Exemplo 69] (Referência) N-[4-(2-Furil)-5-tiomorfolinotiazol-2-il]piridina-4-carbo-xamida (Composto 69)
De um modo semelhante ao do Exemplo 29, utilizando tiomorfolina (1,03 mL, 10,2 mmol) em vez de morfolina, o
Composto 69 do título (593 mg, 78%) foi obtido a partir do Composto g (500 mg, 2,04 mmol), obtido no Exemplo de
Referência 7. RMN de 1H (CDCI3, δ ppm): 2,84-2,87 (m, 4H) , 3,25-3,28 (m, 4H) , 6,45 (dd, J = 1,8, 3,5 Hz, 1H) , 6,81 (d, J = 3,5 Hz, 1H) , 7,34 (d, J = 1,8 Hz, 1H) , 7,69 (dd, J = 1,7, 4,6 Hz, 2H) , 8,78 (dd, J = 1,7, 4,6 Hz, 2H), 10,2 (si, 1H) . APCIMS m/z: [M+H]+ 373.
[Exemplo 70] N-[4 - (2-Furil)-5 - (1-oxotiomorfolino)tiazol-2-il]piridi-na-4-carboxamida (Composto 70)
Passo 1:
Dissolveu-se 2-amino-4-(2-furil)-5-tiomorfolinotiazole (972 mg, 3,64 mmol), obtido como intermediário no Exemplo 69, em diclorometano (18 mL) e foi adicionado ácido m-cloroperbenzóico (1,32 g, 7,63 mmol), seguido por agitação, à temperatura ambiente, durante 1 hora. Foi adicionada água à mistura reacional, seguida por extracção com clorofórmio. A camada orgânica foi seca sobre sulfato de magnésio anidro e, em seguida, o solvente foi removido por destilação sob pressão reduzida. 0 resíduo resultante foi purificado por meio de cromatografia em coluna de sílica gel (clorofórmio:metanol = 50:1), para se obter 2-amino-4-(2-furil)-5-(1-oxotiomorfolino)tiazole (724 mg, 70%).
Passo 2:
De um modo semelhante ao do Exemplo 1, o Composto 7 0 do título (752 mg, 76%) foi obtido a partir de 2-amino-4-(2-furil) -5-(1-oxotiomorfolino)tiazole (724 mg, 2,55 mmol), obtido no
Passo 1, em vez do Composto a. RMN de 1H (DMSO-d6, δ ppm): 2, 93-3,33 (m, 8H) , 6,61 (dd, J = 1,8, 3,3 Hz, 1H) , 6,88 (d, J = 3,3 Hz, 1H) , 7,70 (d, J = 1,8
Hz, 1H), 7,97 (d, J = 6,2 Hz, 2H), 8,79 (d, J = 6,2 Hz, 2H). APCIMS m/z: [M+H]+ 389.
[Exemplo 71] (Referência) N-[5-(1,1-Dioxotiomorfolino)-4-(2-furil)tiazol-2-il]piridi-na-4-carboxamida (Composto 71)
De um modo semelhante ao do Passo 1 do Exemplo 70, o
Composto 71 do título (365 mg, 48%) foi obtido a partir do
Composto 69, em vez de 2-amino-4-(2-furil)-5-tiomorfoli- notiazole. RMN de ΧΗ (CDCI3, δ ppm): 3,21-3,24 (m, 4H) , 3,52-3,56 (m, 4H) , 6,47 (dd, J = 1,8, 3,3 Hz, 1H) , 6,74 (d, J = 3,3 Hz, 1H) , 7,42 (d, J = 1,8 Hz, 1H) , 7,76 (d, J = 6,1 Hz, 2H) , 8,80 (d, J = 6,1 Hz, 2H) . APCIMS m/z: [M+H]+ 405.
[Exemplo 72] (Referência) N-[4- (2-Furil)-5-piperidinotiazol-2-il]piridina-4-carboxa-mida (Composto 72)
De um modo semelhante ao do Exemplo 29, utilizando piperidina (0,740 mL, 7,44 mmol) em vez de morfolina, o Composto 72 do título (354 mg, 67%) foi obtido a partir do Composto g (365 mg, 1,49 mmol), obtido no Exemplo de Referência 7. RMN de ΧΗ (CDCla, δ ppm): 1,59-1, 62 (m, 2H) , 1,72-1,79 (m, 4H) , 2, 92-2, 96 (m, 4H) , 6,34 (dd, J = 1,8, 3,3 Hz, 1H) , 6,72 (d, J = 3,3 Hz, 1H) , 7,14 (d, J = 1,8 Hz, 1H) , 7,65 (d, J = 6,1 Hz, 2H) , 8,67 (d, J = 6,1 Hz, 2H) . APCIMS m/z: [M-H]“ 353.
[Exemplo 73] (Referência) N- [4- (2-Furil)-5- (2-metilpiperidino)tiazol-2-il]piridi-na-4-carboxamida (Composto 73)
De um modo semelhante ao do Exemplo 29, utilizando 2-metilpiperidina (0,750 mL, 6,35 mmol) em vez de morfolina, o
Composto 73 do título (155 mg, 33%) foi obtido a partir do
Composto g (312 mg, 1,27 mmol), obtido no Exemplo de Referência 7. RMN de ΧΗ (CDC13, δ ppm): 1, 00-1,02 (m, 3H) , 1,40-1,51 (m, 2H) , 1, 66-1, 83 (m, 4H) , 2, 65-2,80 (m, 2H) , 3,07-3,11 (m, 1H) , 6,29 (dd, J = 1,8, 3,3 Hz, 1H) , 6,94 (d, J = 3,3 Hz, 1H) , 7,08 (d, J = 1,8 Hz, 1H) , 7,65 (d, J = 6,1 Hz, 2H) , 8,63 (d, J = 6,1 Hz, 2H) . APCIMS m/z: [M-H]“ 367.
[Exemplo 74] (Referência) N-[4 - (2-Furil)-5-(4-oxo-piperidino)tiazol-2-il]piridi-na-4-carboxamida (Composto 74)
Passo 1:
De um modo semelhante ao do Passo 1 do Exemplo 29, utilizando 1,4-dioxa-8-azaespiro[4,5]decano (3,82 mL, 29,8 mmol) em vez de morfolina, foi obtido 2-amino-5-(1,4-dioxa-8-azas- piro[4,5]decan-8-il)-4-(2-furil)tiazole (1,54 g, 84%) a partir do Composto g (1,46 g, 5,96 mmol), obtido no Exemplo de Referência 7.
Passo 2:
Dissolveu-se o 2-amino-5-(1,4-dioxa-8-azaespiro[4,5]de-can-8-il)-4-(2-furil)tiazole (1,00 g, 3,25 mmol), obtido no Passo 1, em THF (10 mL) e foi adicionado ácido clorídrico a 2 mol/L (5 mL), seguido por agitação, sob aquecimento e refluxo, durante 4 horas. A mistura de reação foi neutralizada com uma solução aquosa saturada de hidrogenocarbonato de sódio, seguida por extracção com acetato de etilo. A camada orgânica foi seca sobre sulfato de magnésio anidro e, em seguida, o solvente foi removido por destilação sob pressão reduzida. O resíduo resultante foi purificado por meio de cromatografia em coluna de sílica gel (hexano:acetato de etilo = 1:1), para se obter 2-amino-4-(2-furil)-5-(4-oxo-piperidino)tiazole (151 mg, 18%).
Passo 3:
De um modo semelhante ao do Exemplo 1, o Composto 7 4 do título (151 mg, 72%) foi obtido a partir de 2-amino-4- (2-furil)-5-(4-oxo-piperidino) tiazole (151 mg, 0,54 mmol), obtido no Passo 2, em vez do Composto a. RMN de 1H (CDCI3, δ ppm): 2,62-2,71 (m, 4H) , 3,36-3,40 (m, 4H) , 6,44 (dd, J = 1,8, 3,3 Hz, 1H) , 6,83 (d, J = 3,3 Hz, 1H) , 7,29 (d, J = 1,8 Hz, 1H) , 7,70 (d, J = 6,2 Hz, 2H) , 8,76 (d, J = 6,2 Hz, 2H), 10,81 (si, 1H). APCIMS m/z: [M-H]“ 367.
[Exemplo 75] (Referência) N-[4 - (2-Furil)-5-(1,2,3,4-tetra-hidroisoquinolin-2-il)tia-zol-2-il]piridina-4-carboxamida (Composto 75)
Passo 1:
De um modo semelhante ao do Passo 1 do Exemplo 29, utilizando 1,2,3,4-tetra-hidroisoquinolina (1,28 mL, 10,2 mmol) em vez de morfolina, foi obtido 2-amino-4-(2-fu-ril)-5-(1,2,3,4-tetra-hidroisoquinolin-2-il)tiazole (524 mg, 86%) a partir do Composto g (500 mg, 2,04 mmol), obtido no Exemplo de Referência 7. RMN de XH (CDC13, δ ppm): 3, 04-3, 08 (m, 2H) , 3,17-3,21 (m, 2H) , 4,08 (s, 2H) , 4,86 (si, 2H) , 6,40 (dd, J = 1,8, 3,3 Hz, 1H) , 6,80 (dd, J = 0,7, 3,3 Hz, 1H) , 7,05-7,20 (m, 4H) , 7,40 (dd, J = 0,7, 1,8 Hz, 1H) .
Passo 2:
De um modo semelhante ao do Exemplo 1, o Composto 7 5 do título (133 mg, 39%) foi obtido a partir de 2-amino-4-(2-fu- ril)-5-(1,2,3,4-tetra-hidroisoquinolin-2-il)tiazole (250 mg, 0,84 mmol), obtido no Passo 1, em vez do Composto a. RMN de ΧΗ (CDCI3, δ ppm): 3, 09-3, 03 (m, 2H) , 3,33-3,37 (m, 2H) , 4,24 (s, 2H), 6,41 (dd, J = 1,8, 3,3 Hz, 1H) , 6,79 (d, J = 3,3 Hz, 1H) , 7,09-7,26 (m, 4H) , 7,34 (d, J = 1,8 Hz, 1H) , 7,73 (d, J = 6,1 Hz, 2H) , 8,80 (d, J = 6,1 Hz, 2H) . ESIMS m/z: [M-H]“ 401.
[Exemplo 76] (Referência) N-[5-Dimetilamino-4-(2-furil)tiazol-2-il]piridina-4-carbo-xamida (Composto 76)
De um modo semelhante ao do Exemplo 29, utilizando uma solução de metanol (1,53 mL, 3,06 mmol) de dimetilamina a 2 mol/L em vez de morfolina, o Composto 76 do título (79,2 mg, 41%) foi obtido a partir do Composto g (150 mg, 0,61 mmol), obtido no Exemplo de Referência 7. RMN de ΧΗ (CDCla, δ ppm): 2,80 (s, 6H) , 6,41 (dd, J = 1,8, 3,3 Hz, 1H) , 6,74 (d, J = 3,3 Hz, 1H) , 7,31 (d, J = 1,8 Hz, 1H) , 7,71 (d, J = 6,2 Hz, 2H), 8,75 (d, J = 6,2 Hz, 2H). APCIMS m/z: [M+H]+ 315.
[Exemplo 77] (Referência) N-{4 - (2-Furil)-5-[N-(2-metoxietil)-N-metilamino]tia-zol-2-il}piridina-4-carboxamida (Composto 77)
Passo 1:
De um modo semelhante ao do Passo 1 do Exemplo 29, utilizando N- (2-metoxietil)-N-metilamina (909 mg, 10,2 mmol) em vez de morfolina, foi obtido 2-amino-4-(2-furil)-5-[N-(2-metoxietil ) -N-metilamino ] tiazole (363 mg, 70%) a partir do
Composto g (500 mg, 2,04 mmol), obtido no Exemplo de
Referência 7. RMN de ΧΗ (CDCla, δ ppm): 2,90 (s, 3H) , 3,22-3, 25 (m, 2H) , 3.31 (s, 3H), 3,51-3,54 (m, 2H), 6,40 (dd, J = 1,8, 3,3 Hz, 1H), 6,80 (dd, J = 0,7, 3,3 Hz, 1H) , 7,05 (si, 2H) , 7,40 (dd, J = 0,7, 1,8 Hz, 1H).
Passo 2:
De um modo semelhante ao do Exemplo 1, o Composto 77 do título (195 mg, 88%) foi obtido a partir de 2-amino-4-(2-furil) -5-[N-(2-metoxietil)-N-metilamino]tiazole (150 mg, 0,62 mmol), obtido no Passo 1, em vez do Composto a. RMN de XH (CDCla, δ ppm): 2,90 (s, 3H) , 3,22-3, 25 (m, 2H) , 3.31 (s, 3H), 3,51-3,54 (m, 2H), 6,49 (dd, J = 1,8, 3,3 Hz, 1H), 6,93 (d, J = 3,3 Hz, 1H) , 7,46 (d, J = 1,8 Hz, 1H) , 8,02 (d, J = 6,2 Hz, 2H) , 8,84 (d, J = 6,2 Hz, 2H) . APCIMS m/z: [M+H]+ 359.
[Exemplo 78] (Referência) N-{4 - (2-Furil)-5-{N-metil-N-[2-(2-piridil)etil]amino}tia-zol-2-il}piridina-4-carboxamida (Composto 78)
Passo 1:
De um modo semelhante ao do Passo 1 do Exemplo 29, utilizando N-metil-N-[2-(2-piridil)etil]amina (1,41 mL, 10,2 mmol) em vez de morfolina, foi obtido 2-amino-4-(2-fu-ril)-5-{N-metil-N-[2-(2-piridil)etil]amino}tiazole (349 mg, 57%) a partir do Composto g (500 mg, 2,04 mmol), obtido no Exemplo de Referência 7. RMN de ΧΗ (CDCla, δ ppm): 2,70 (s, 3H) , 2, 95-3, 00 (m, 2H) , 3,20-3,25 (m, 2H) , 5,03 (si, 2H) , 6,36 (dd, J = 1,8, 3,3 Hz, 1H) , 6,57 (dd, J = 0,7, 3,3 Hz, 1H) , 7,00-7,10 (m, 2H) , 7,37 (dd, J = 0,7, 1,8 Hz, 1H) , 7,45-7,51 (m, 1H) , 8.50- 8,52 (m, 1H) .
Passo 2:
De um modo semelhante ao do Exemplo 1, o Composto 7 8 do titulo (143 ma, 53%) foi obtido a oartir de 2-amino-4-(2-fu- ril)-5-{N-metil-N-[2-(2-piridil)etil]amino}tiazole (200 mg, 0,67 mmol), obtido no Passo 1, em vez do Composto a. RMN de XH (CDC13, δ ppm): 2,83 (s, 3H) , 3,01-3,07 (m, 2H) , 3,41-3,46 (m, 2H) , 6,38 (dd, J = 1,8, 3,5 Hz, 1H) , 6,58 (d, J = 3,5 Hz, 1H) , 7,03-7,12 (m, 2H) , 7,35 (d, J = 1,8 Hz, 1H) , 7,49-7,55 (m, 1H) , 7,72 (d, J = 6,1 Hz, 2H) , 8,51-8,53 (m, 1H) , 8,82 (d, J = 6, 1 Hz, 2H) . ESIMS m/z: [M+H]+ 406.
[Exemplo 79] (Referência) N- [ 5 - (4-Benzilpiperazin-l-il)-4-(2-furil)tiazol-2-il]ace-tamida (Composto 79)
De um modo semelhante ao do Exemplo 2, o Composto 7 9 do título (550 mg, 77%) foi obtido a partir de 2-amino-5-(4-ben-zilpiperazin-l-il)-4-(2-furil)tiazole (458 mg, 1,87 mmol), obtido no Passo 1 do Exemplo 68, em vez do Composto a. RMN de ΧΗ (DMSO-de, δ ppm): 1,99 (s, 3H) , 2, 63-2, 66 (m, 4H) , 3,01-3,04 (m, 4H) , 3,59 (s, 2H) , 6,49 (dd, J = 1,8, 3,3 Hz, 1H) , 6,85 (d, J = 3,3 Hz, 1H), 7,23-7,40 (m, 6H), 10,9 (si, 1H). ESIMS m/z: [M+H]+ 383.
[Exemplo 80] (Referência)
Fumarato de N-[4-(2-furil)-5-(piperazin-l-il)tia- zol-2-il]acetamida (Composto 80)
Dissolveu-se o Composto 79 (274 mg, 0,72 mmol) em metanol (7 mL) e foi adicionado paládio-carbono a 10% (274 mg), seguido por agitação, numa atmosfera de hidrogénio, a 50 °C, durante 24 horas. A mistura de reação foi filtrada através de Celite e o filtrado resultante foi concentrado para se obter uma forma livre do Composto do título. A forma livre resultante foi dissolvida em etanol (5 mL), foi adicionado ácido fumárico (83,0 mg, 0,51 mmol) e o sólido precipitado foi recolhido por filtração, para produzir o Composto 80 do título (40,1 mg, 14%) . RMN de ΧΗ (CDCla, δ ppm): 2,10 (s, 3H) , 2, 97-3, 06 (m, 4H) , 3,14-3,21 (m, 4H) , 6,58 (dd, J = 1,8, 3,3 Hz, 1H) , 6,54 (s, 2H) , 6,79 (d, J = 3,3 Hz, 1H) , 7,67 (d, J = 1,8 Hz, 1H) . APCIMS m/z: [M+H]+ 293.
[Exemplo 81] (Referência) N-[4 - (2-Furil)-5-(1,2,3,4-tetra-hidroisoquinolin-2-il)tia-zol-2-il]acetamida (Composto 81)
De um modo semelhante ao do Exemplo 2, o Composto 81 do título (225 mg, 74%) foi obtido a partir de 2-amino-4- (2-fu-ril)-5-(1,2,3,4-tetra-hidroisoquinolin-2-il) tiazole (267 mg, 0,89 mmol), obtido no Passo 1 do Exemplo 75, em vez do
Composto a. RMN de XH (DMSO-d6, δ ppm): 2,11 (s, 3H) , 2, 98-3, 02 (m, 2H) , 3,21-3,25 (m, 2H) , 4,13 (s, 2H) , 6,55 (dd, J = 1,8, 3,3 Hz, 1H) , 6,67 (dd, J = 0,8, 3,3 Hz, 1H) , 7,10-7,19 (m, 4H) , 7,67 (dd, J = 0,8, 1,8 Hz, 1H), 12,08 (si, 1H). ESIMS m/z: [M+H]+ 340.
[Exemplo 82] (Referência) N- [5 - (1,4-Dioxa-8-azaespiro[4,5]decan-8-il)-4-(2-furil)tia-zol-2-il]acetamida (Composto 82)
De um modo semelhante ao do Exemplo 2, o Composto 82 do título (488 mg, 84%) foi obtido a partir de 2-amino-5-(1,4-dio- xa-8-azaespiro[4,5]decan-8-il)-4-(2-furil)tiazole (510 mg, 1,66 mmol), obtido no Passo 1 do Exemplo 74, em vez do
Composto a. RMN de ΧΗ (CDCla, δ ppm): 1,87-1,91 (m, 4H) , 2,14 (s, 3H) , 3, 05-3, 09 (m, 4H) , 3,98 (s, 4H) , 6,47 (dd, J = 1,8, 3,3 Hz, 1H) , 6,80 (dd, J = 0,7, 3,3 Hz, 1H), 7,39 (dd, J = 0,7, 1,8 Hz, 1H) , 10, 61 (si, 1H) . APCIMS m/z: [M+H]+ 350.
[Exemplo 83] (Referência) 0,5 Fumarato de N-{ 4-(2-Furil)-5-[N-(2-metoxie- til)-N-metilamino]tiazol-2-il}acetamida (Composto 83)
De um modo semelhante ao do Exemplo 2, uma forma livre do Composto do título foi obtido a partir de 2-amino-4- (2-fu-ril)-5-[N-(2-metoxietil)-N-metilamino]tiazole (160 mg, 0,63 mmol), obtido no Passo 1 do Exemplo 77, em vez do Composto a. A forma livre resultante foi dissolvida em etanol (5 mL) , foi adicionado ácido fumárico (146 mg, 1,26 mmol) e o sólido precipitado foi recolhido por filtração, para produzir o Composto 83 do título (39,8 mg, 18%). RMN de ΧΗ (DMSO-de, δ ppm): 2,09 (s, 3H) , 2,72 (s, 3H) , 3, 03-3, 07 (m, 2H) , 3,19 (s, 3H) , 3,41-3,45 (m, 2H) , 6,56 (dd, J = 1,8, 3,3 Hz, 1H) , 6,60 (s, 1H) , 6,77 (dd, J = 0,7, 3,3 Hz, 1H), 7,64 (dd, J = 0,7, 1,8 Hz, 1H), 12,08 (si, 1H). APCIMS m/z: [M+H]+ 296.
[Exemplo 84] (Referência)
Fumarato de N-{4-(2-Furil)-5-{N-metil-N-[2-(2-piri- dil)etil]amino}tiazol-2-il}acetamida (Composto 84)
De um modo semelhante ao do Exemplo 2, uma forma livre do Composto do título foi obtido a partir de 2-amino-4- (2-fu-ril)-5-{N-metil-N-[2-(2-piridil)etil]amino}tiazole (108 mg, 0,36 mmol), obtido no Passo 1 do Exemplo 78, em vez do
Composto a. De um modo semelhante ao do Exemplo 83, o Composto 84 do título (20,2 mg, 12%) foi obtido a partir da sua forma livre. RMN de ΧΗ (DMSO-de, δ ppm): 2,11 (s, 3H) , 2,76 (s, 3H) , 2,92 (t, J = 7,1 Hz, 2H) , 3,27 (t, J = 7,1 Hz, 2H) , 6, 28-6, 29 (m, 2H) , 7,16-7,23 (m, 2H) , 7,61-7,67 (m, 2H) , 8,43-8,56 (m, 1H) . ESIMS m/z: [M+H]+ 343.
[Exemplo 85] (Referência) N-[5-Formil-4-(2-furil)tiazol-2-il]piridina-4-carboxamida (Composto 85)
Dissolveu-se o Composto i (684 mg, 3,52 mmol), obtido no Exemplo de Referência 9, em DMF (17 mL) e foram adicionados ácido isonicotínico (867 mg, 7,04 mmol), cloridrato de EDC (1,35 g, 7,04 mmol) e 1-hidroxibenzotriazole mono-hidratado (1,08 g, 7,04 mmol), seguido por agitação, a 50 °C, durante 3 horas. Foi adicionada água à mistura reacional e os cristais precipitados foram recolhidos por filtração para produzir o Composto 85 do título (546 mg, 52%). RMN de ΧΗ (DMSO-de, δ ppm): 6,77 (dd, J = 1,7, 3,5 Hz, 1H) , 7,18 (dd, J = 0,7, 3,5 Hz, 1H) , 8, 00-8,03 (m, 3H) , 8,84 (dd, J = 1,7, 4,6 Hz, 2H) , 10,46 (s, 1H) , 13,60 (si, 1H) . N-[4-(2-Furil)-5-(morfolinometil)tiazol-2-il]piridina-4-car- boxamida (Composto 86) [Exemplo 86] (Referência)
Dissolveu-se o Composto 85 (250 mg, 0,836 mmol) em 1,2-dicloroetano (4 mL) e foram adicionados morfolina (0,15 mL, 1,67 mmol) e triacetoxiboro-hidreto de sódio (531 mg, 2,51 mmol), seguido por agitação, de um dia para o outro, à temperatura ambiente. Foi adicionada água à mistura reacional, seguido por extracção com clorofórmio. A camada orgânica foi lavada com uma solução aquosa saturada de cloreto de sódio, secou-se sobre sulfato de magnésio anidro e, em seguida, o solvente foi removido por destilação sob pressão reduzida. O resíduo resultante foi purificado por meio de cromatografia em coluna de sílica gel (clorofórmio:metanol = 30:1), para produzir o Composto 86 do título (302 mg, 98%) . RMN de ΧΗ (DMSO-de, δ ppm): 3,31-3,34 (m, 4H) , 3,59-3, 62 (m, 4H) , 3,95 (s, 2H) , 6,62 (dd, J = 1,8, 3,3 Hz, 1H) , 6,75 (dd, J = 0,9, 3,3 Hz, 1H) , 7,79 (dd, J = 0,9, 1,8 Hz, 1H) , 7,99 (dd, J = 1,7, 4,4 Hz, 2H), 8,81 (dd, J = 1,7, 4,4 Hz, 2H), 13,02 (sl, 1H) . ESIMS m/z: [M-H]+ 371. N-[4- (2-Furil)-5-(tiomorfolinometil)tiazol-2-il]piridi- na-4-carboxamida (Composto 87) [Exemplo 87] (Referência)
De um modo semelhante ao do Exemplo 86, utilizando tiomorfolina (0,170 mL, 1,67 mmol) em vez de morfolina, o Composto 87 do título (272 mg, 84%) foi obtido a partir do
Composto 85 (250 mg, 0,836 mmol). RMN de 1H (CDCI3, δ ppm): 2,71-2,74 (m, 4H) , 2,86-2,89 (m, 4H) , 3,94 (s, 2H) , 6,40 (dd, J = 1,8, 3,3 Hz, 1H) , 6,56 (dd, J = 0,7, 3,3 Hz, 1H) , 7,38 (dd, J = 0,7, 1,8 Hz, 1H) , 7,71 (dd, J = 1,8, 4,4 Hz, 2H), 8,77 (dd, J = 1,8, 4,4 Hz, 2H) , 10,61 (sl, 1H) . APCIMS m/z: [M+H]+ 387.
[Exemplo 88] (Referência) N- [4 - (2-Furil)-5 - (pirrolidin-l-ilmetil)tiazol-2-il]piridi-na-4-carboxamida (Composto 88)
De um modo semelhante ao do Exemplo 86, utilizando pirrolidina (0,141 mL, 1,67 mmol) em vez de morfolina, o
Composto 88 do título (249 mg, 84%) foi obtido a partir do
Composto 85 (250 mg, 0,836 mmol). RMN de 1H (CDCI3, δ ppm): 1, 80-1, 84 (m, 4H) , 2, 65-2,72 (m, 4H) , 4,05 (s, 2H), 6,42 (dd, J = 1,8, 3,3 Hz, 1H) , 6,59 (d, J = 3,3 Hz, 1H) , 7,40 (d, J = 1,8 Hz, 1H) , 7,70 (d, J = 6,1 Hz, 2H), 8,76 (d, J = 6,1 Hz, 2H) . APCIMS m/z: [M+H]+ 355.
[Exemplo 89] (Referência) N-[4-(2-Furil)-5-(4-metilpiperazin-l-ilmetil)tiazol-2-il]pi-ridina-4-carboxamida (Composto 89)
De um modo semelhante ao do Exemplo 86, utilizando 1-metilpiperazina (0,152 mL, 1,34 mmol) em vez de morfolina, o Composto 89 do título (142 mg, 55%) foi obtido a partir do Composto 85 (200 mg, 0,669 mmol). RMN de ΧΗ (CD3OD, δ ppm): 2,98 (s, 3H) , 3,37-3, 72 (m, 8H) , 4,77 (s, 2H) , 6,61 (dd, J = 1,8, 3,3 Hz, 1H) , 6,96 (d, J = 3,3 Hz, 1H) , 7,74 (d, J = 1,8 Hz, 1H) , 8,58 (d, J = 6,1 Hz, 2H) , 9,09 (d, J = 6, 1 Hz, 2H) . APCIMS m/z: [M+H]+ 384.
[Exemplo 90] (Referência) N- [4- (2-Furil)-5-(octa-hidropirazino[2,1-c] [1,4]oxa-zin-8-il-metil)tiazol-2-il]piridina-4-carboxamida (Composto 90)
De um modo semelhante ao do Exemplo 86, utilizando octa-hidropirazino[2,1-c][l,4]oxazina (300 mg, 2,11 mmol), obtido de acordo com o método descrito no documento EP 472826, em vez de morfolina, o Composto 90 do titulo (212 mg, 47%) foi obtido a partir do Composto 85 (316 mg, 1,05 mmol). RMN de ΧΗ (CDCla, δ ppm): 1,91-1,98 (m, 1H) , 2,37-2,50 (m, 4H) , 2, 64-2,78 (m, 3H) , 2, 96-2, 99 (m, 1H) , 3,20-3,27 (m, 1H) , 3, 63-3, 69 (m, 2H) , 3, 82-3, 84 (m, 1H) , 3,92 (s, 2H) , 6,41 (dd, J = 1,8, 3,3 Hz, 1H) , 6,59 (d, J = 3,3 Hz, 1H) , 7,39 (d, J = 1,8 Hz, 1H) , 7,70 (d, J = 6,1 Hz, 2H) , 8,78 (d, J = 6,1 Hz, 2H) . APCIMS m/z: [M+H]+ 426.
[Exemplo 91] (Referência)
Di-cloridrato de N-{4-(2-Furil)-5-[ (2-morfolinoetilami-no)metil]tiazol-2-il}piridina-4-carboxamida (Composto 91)
De um modo semelhante ao do Exemplo 86, utilizando N-(2-aminoetil)morfolina (0,180 mL, 1,34 mmol) em vez de morfolina, uma forma livre do Composto do titulo foi obtida a partir do Composto 85 (200 mg, 0, 669 mmol) . A forma livre resultante foi dissolvida em etanol (4 mL) , foi adicionada uma solução de acetato de etilo (0,30 mL) de cloreto de hidrogénio a 4 mol/L e o sólido precipitado foi recolhido por filtração, para produzir o Composto 91 do titulo (40,3 mg, 12%). RMN de 1H (CD3OD, δ ppm): 3,10-3,39 (m, 6H) , 3,56-3, 65 (m, 2H) , 3, 87-3, 94 (m, 4H) , 4,80 (s, 2H) , 6,63 (dd, J = 1,8, 3,3 Hz, 1H) , 6,98 (d, J = 3,3 Hz, 1H) , 7,76 (d, J = 1,8 Hz, 1H) , 8,10 (d, J = 6,1 Hz, 2H) , 8,86 (d, J = 6,1 Hz, 2H) . APCIMS m/z: [M+H]+ 414.
[Exemplo 92] (Referência) 2- (Terc-butoxicarbonilamino)-5-formil-4-(2-furil)tiazole (Composto 92)
Dissolveu-se o Composto h (3,10 g, 8,98 mmol), obtido no
Exemplo de Referência 8, em THF (45 mL) e foi adicionada uma solução de n-butil-lítio em n-hexano a 1,58 mol/L (14,2 mL, 22,5 mmol) num fluxo de árgon, a -78 °C. A mistura foi agitada, a -78 °C, durante 10 minutos e, em seguida, foi adicionado), gota a gota, DMF (14,2 mL, 183 mmol), gota a gota, seguido por agitação, à temperatura ambiente, durante 1 hora. Foi adicionada uma solução aquosa saturada de cloreto de amónio à mistura reacional, seguido por extracção com acetato de etilo. A camada orgânica foi lavada com uma solução aquosa saturada de cloreto de sódio, secou-se sobre sulfato de magnésio anidro e, em seguida, o solvente foi removido por destilação sob pressão reduzida. O resíduo resultante foi purificado por meio de cromatografia em coluna de sílica gel (hexano:acetato de etilo = 4:1), para produzir o Composto 92 do título (1,50 g, 57%) . RMN de XH (CDC13, δ ppm): 1,50 (s, 9H) , 6,57 (dd, J = 1,8, 3,4 Hz, 1H) , 6,99 (dd, J = 0,8, 3,4 Hz, 1H) , 7,60 (dd, J = 0,8, 1,8 Hz, 1H), 8,95 (si, 1H), 10,52 (s, 1H).
[Exemplo 93] (Referência) 2- (Terc-butoxicarbonilamino)-4-(2-furil)-5-morfolinome-tiltiazole (Composto 93)
Foram dissolvidos o Composto 92 (1,58 g, 5,37 mmol) e morfolina (0,64 mL, 10,7 mmol) em 1,2-dicloroetano (26 mL) e foi adicionado triacetoxiboro-hidreto de sódio (3,41 g, 16,1 mmol), seguido por agitação, de um dia para o outro, à temperatura ambiente. Foi adicionada água à mistura reacional, seguido por extracção com clorofórmio. A camada orgânica foi lavada com uma solução aquosa saturada de cloreto de sódio, secou-se sobre sulfato de magnésio anidro e, em seguida, o solvente foi removido por destilação sob pressão reduzida. O resíduo resultante foi purificado por meio de cromatografia em coluna de sílica gel (clorofórmio:metanol = 30:1), para produzir o Composto 93 do título (1,15 g, 57%). RMN de ΧΗ (CDCla, δ ppm): 1,50 (s, 9H) , 2,56-2, 60 (m, 4H) , 3,70-3,74 (m, 4H), 3,90 (s, 2H), 6,47 (dd, J = 1,8, 3,3 Hz, 1H), 6,63 (dd, J = 0,7, 3,3 Hz, 1H) , 7,46 (dd, J = 0,7, 1,8 Hz, 1H) . N-[4-(2-Furil)-5-(morfolinometil)tiazol-2-il]piridina-3-car- boxamida (Composto 94) [Exemplo 94] (Referência)
Passo 1: 0 Composto 93 (1,15 g, 0,32 mmol) foi dissolvido em ácido trifluoroacético (12 mL) , seguido por agitação, à temperatura ambiente, durante 30 minutos. A mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida, foram adicionados uma solução aquosa a 1 mol/L de hidróxido de sódio e um solvente misto (4:1) de clorofórmio e 2-propanol ao resíduo resultante e a camada orgânica foi separada. A camada orgânica foi seca sobre sulfato de magnésio anidro e, em seguida, o solvente foi removido por destilação sob pressão reduzida para se obter 2-amino-4-(2-fu-ril)-5-(morfolinometil)tiazole (835 mg, 100%). RMN de 1H (CD3OD, δ ppm): 2,50-2,53 (m, 4H) , 3, 65-3, 68 (m, 4H) , 3,83 (s, 2H) , 6,47 (dd, J = 1,8, 3,3 Hz, 1H) , 6,61 (dd, J = 0,7, 3,3 Hz, 1H), 7,52 (dd, J = 0,7, 1,8 Hz, 1H).
Passo 2:
Dissolveu-se o 2-amino-4-(2-furil)-5-(morfolinometil)tiazole (225 mg, 0,85 mmol), obtido no Passo 1, em DMF (4 mL) e foram adicionados cloridrato de cloreto de nicotinoílo (302 mg, 1,70 mmol) e trietilamina (0,24 mL, 1,70 mmol), seguido por agitação, à temperatura ambiente, durante 4 horas. Foi adicionada uma solução aquosa saturada de hidrogenocarbonato de sódio à mistura reacional, seguida por extracção com acetato de etilo. A camada orgânica foi seca sobre sulfato de magnésio anidro e, em seguida, o solvente foi removido por destilação sob pressão reduzida. 0 resíduo resultante foi purificado por meio de cromatografia em coluna de sílica gel (hexano:acetato de etilo = 1:1), para produzir o Composto 94 do título (73,0 mg, 23%) . RMN de 1H (CDCI3, δ ppm): 2, 60-2, 63 (m, 4H) , 3,74-3,77 (m, 4H) , 3,94 (s, 2H) , 6,42 (dd, J = 1,8, 3,3 Hz, 1H) , 6,61 (d, J = 3,3 Hz, 1H) , 7,41 (d, J = 1,8 Hz, 1H) , 7,42-7,44 (m, 1H) , 8,24-8,28 (m, 1H) , 8,78-8, 83 (m, 1H) , 9,18-9,19 (m, 1H) . APCIMS m/z: [M-H]“ 369.
[Exemplo 95] (Referência) N-[5-Carboxi-4- (2-furil)tiazol-2-il]piridina-4-carboxamida (Composto 95)
Dissolveu-se o Composto 24 (840 mg, 2,45 mmol) em THF (5 mL) e metanol (5 mL) e foi adicionada uma solução aquosa de hidróxido de sódio a 4 mol/L (3 mL), seguida por agitação, a 60 °C, durante 2 horas. A mistura de reação foi deixada a arrefecer e neutralizou-se com ácido clorídrico a 2 mol/L adicionado ao mesmo. O sólido precipitado foi recolhido por filtração, para produzir o Composto 95 do título (411 mg, 53%). RMN de ΧΗ (DMSO-de, δ ppm): 6,68 (dd, J = 1,8, 3,5 Hz, 1H) , 7,61 (dd, J = 1,0, 3,5 Hz, 1H) , 7,86 (dd, J = 1,0, 1,8 Hz, 1H) , 8,20 (dd, J = 1,7, 4,8 Hz, 2H), 8,94 (dd, J = 1,7, 4,8 Hz, 2H) .
[Exemplo 96] (Referência) N-[4-(2-Furil)-5-morfolinocarboniltiazol-2-il]piridi-na-4-carboxamida (Composto 96)
Dissolveram-se o Composto 95 (410 mg, 1 30 mmol), morfolina (0,141 mL, 1,60 mmol), cloridrato de EDC (500 mg, 2,60 mmol), 1-hidroxibenzotriazole mono-hidratado (400 mg, 2,60 mmol) e trietilamina (0,36 mL, 2,60 mmol) em DMF (5 mL) , seguido por agitação, à temperatura ambiente, durante 3 horas. Foi adicionada água à mistura reacional, seguida por extracção com clorofórmio. A camada orgânica foi lavada com uma solução aquosa saturada de cloreto de sódio, secou-se sobre sulfato de magnésio anidro e, em seguida, o solvente foi removido por destilação sob pressão reduzida. O resíduo resultante foi recristalizado de etanol, para produzir o Composto 96 do título (159 mg, 34%), como cristais incolores. RMN de 1H (DMSO-d6, δ ppm): 3,59-3, 68 (m, 8H) , 6,39 (dd, J = 1,8, 3,3 Hz, 1H) , 6,67 (dd, J = 0,7, 3,3 Hz, 1H) , 7,27 (dd, J = 0,7, 1,8 Hz, 1H) , 7,78 (dd, J = 1,6, 4,5 Hz, 2H) , 8,81 (dd, J = 1,6, 4,5 Hz, 2H) , 10,82 (si, 1H) . ESIMS m/z: [M-H]“ 383. N-[5-(N,N-dimetilcarbamoil)-4-(2-furil)tiazol-2-il]piridi- na-4-carboxamida (Composto 97) [Exemplo 97] (Referência)
De um modo semelhante ao do Exemplo 96, utilizando uma solução de dimetilamina a 2 mol/L (0,420 mL, 0,850 mmol) em metanol em vez de morfolina, o Composto 97 do título (85,1 mg, 31%) foi obtido a partir do Composto 95 (250 mg, 0,794 mmol). RMN de XH (DMSO-d6, δ ppm): 2,81 (s, 3H) , 3,01 (s, 3H) , 6,62 (dd, J = 1,8, 3,3 Hz, 1H) , 6,74 (dd, J = 0,7, 3,3 Hz, 1H) , 7,77 (dd, J = 0,7, 1,8 Hz, 1H) , 7,94 (d, J = 6,1 Hz, 2H) , 8,81 (d, J = 6,1 Hz, 2H) . ESIMS m/z: [M-H]+ 343.
[Exemplo 98] (Referência) N- [4 - (2-Furil)-5 - (N-metoxi-N-metilcarbamoil)tiazol-2-il]pi-ridina-4-carboxamida (Composto 98)
De um modo semelhante ao do Exemplo 96, utilizando cloridrato de N,O-dimetil-hidroxiamina (810 mg, 8,30 mmol) em vez de morfolina, o Composto 98 do título (1,20 g, 81%) foi obtido a partir do Composto 95 (1,31 g, 4,15 mmol). RMN de XH (CDCla, δ ppm): 3,38 (s, 3H) , 3,70 (s, 3H) , 6,40 (dd, J = 1,8, 3,5 Hz, 1H) , 7,03 (dd, J = 0,7, 3,5 Hz, 1H) , 7,37 (dd, J = 0,7, 1,8 Hz, 1H) , 7,75 (dd, J = 1,7, 4,6 Hz, 2H) , 8,82 (dd, J = 1,7, 4,6 Hz, 2H).
[Exemplo 99] N- [5-Benzoil-4- (2-furil)tiazol-2-il]piridina-4-carboxamida (Composto 99)
Dissolveu-se o Composto 98 (354 mg, 0, 989 mmol) em THF (5 mL) e foi adicionada uma solução de éter dietilico de brometo de fenilmagnésio a 3 mol/L (1,32 mL, 3,96 mmol) , sob arrefecimento com gelo, seguido de agitação, à temperatura ambiente, durante 1 hora. Foi adicionada uma solução aquosa saturada de cloreto de amónio à mistura reacional, seguida por extração com acetato de etilo. A camada orgânica foi lavada com uma solução aquosa saturada de cloreto de sódio, secou-se sobre sulfato de magnésio anidro e, em seguida, o solvente foi removido por destilação sob pressão reduzida. O resíduo resultante foi colocado novamente em pasta com etanol, para produzir o Composto 99 do título (220 mg, 59%), como cristais amarelo pálido. RMN de ΧΗ (CDCla, δ ppm): 6,52 (dd, J = 1,8, 3,5 Hz, 1H) , 6,96 (dd, J = 0,7, 3,5 Hz 1H) , 7,44-7,49 (m, 2H) , 7,50 (dd, J = 0,7, 1,8 Hz, 1H), 7,58-7,63 (m, 1H), 7,72-7,75 (m, 2H), 8,03 (dd, J = 1,7, 4,4 Hz, 2H), 8,84 (dd, J = 1,7, 4,4 Hz, 2H) . ESIMS m/z: [M + H]+ 376. N-[4- (5-Bromofuran-2-il)-5-morfolinotiazol-2-il]piridi- na-4-carboxamida (Composto 100) [Exemplo 100] (Referência)
De um modo semelhante ao do Exemplo 29, o Composto 100 do título (156 mg, 31%) foi obtido a partir do Composto j (379 mg, 1,17 mmol), obtido no Exemplo de Referência 10, em vez do Composto g, obtido no Exemplo de Referência 7. RMN de XH (CDC13, δ ppm): 3,01-3,05 (m, 4H) , 3,88-3,91 (m, 4H) , 6,36 (d, J = 3,3 Hz, 1H) , 6,77 (d, J = 3,3 Hz, 1H) , 7,72 (dd, J = 1,5, 4,4 Hz, 2H), 8,80 (dd, J = 1,5, 4,4 Hz, 2H), 10,31 (si, 1H) APCIMS m/z: [79BrM+H]+ 435, [81BrM+H]+ 437.
[Exemplo 101] (Referência) N- [4 - (2-Furil)-5-(4-piridil)tiazol-2-il]benzamida (Composto 101)
De um modo semelhante ao do Exemplo 2, utilizando cloreto de benzoílo (0,160 mL, 1,39 mmol) em vez de cloreto de acetilo, o Composto 101 do título (183 mg, 64%) foi obtido, como um sólido amarelo pálido, a partir do Composto a (200 mg, 0,820 mmol), obtido no Exemplo de Referência 1. RMN de 7Η (DMSO-de, δ ppm): 6,60 (dd, J = 1,6, 3,2 Hz, 1H) , 6,74 (d, J = 3,2 Hz, 1H) , 7,45 (d, J = 6,2 Hz, 2H) , 7,51-7,61 (m, 2H), 7,61-7,70 (m, 2H), 8,09-8,18 (m, 2H), 8,62 (d, J = 6,2 Hz, 2H), 13,01 (si, 1H). APCIMS m/z: [M+H]+ 248. p.f.: 270-300 °C (decomposição).
[Exemplo 102] (Referência) 4-Fluoro-N-[4-(2-furil)-5-(4-piridil)tiazol-2-il]benzamida (Composto 102)
De um modo semelhante ao do Exemplo 2, utilizando cloreto de 4-fluorobenzoílo (0,170 mL, 1,39 mmol) em vez de cloreto de acetilo, o Composto 102 do título (94,1 mg, 31%) foi obtido, como um sólido amarelo pálido, a partir do Composto a (200 mg, 0,820 mmol), obtido no Exemplo de Referência 1. RMN de ΧΗ (DMSO-de, δ ppm): 6,60 (dd, J = 1,6, 3,2 Hz, 1H) , 6,73 (d, J = 3,2 Hz, 1H) , 7,40 (dd, J = 8,9, 8,9 Hz, 2H) , 7,45 (d, J = 6,2 Hz, 2H) , 7,67 (d, J = 1,6 Hz, 1H) , 8,22 (dd, J = 5,4, 8,9 Hz, 2H), 8,62 (d, J = 6,2 Hz, 2H), 13,07 (si, 1H). APCIMS m/z: [M+H]+ 366. p.f.: 270-300 °C (decomposição).
[Exemplo 103] (Referência) N- [4- (2-Furil)-5- (4-piridil)tiazol-2-il]-4-metoxibenzamida (Composto 103)
De um modo semelhante ao do Exemplo 2, utilizando cloreto de 4-metoxibenzoílo (0,150 mL, 1,39 mmol) em vez de cloreto de acetilo, o Composto 103 do título (133 mg, 43%) foi obtido, como um sólido amarelo pálido, a partir do Composto a (200 mg, 0,820 mmol), obtido no Exemplo de Referência 1. RMN de 1H (DMSO-d6, δ ppm): 3,86 (s, 3H) , 6,61 (dd, J = 1,9, 3,2 Hz, 1H) , 6,73 (dd, J = 0,8, 3,2 Hz, 1H), 7,09 (d, J = 8,9 Hz, 2H) , 7,44 (d, J = 6,2 Hz, 2H) , 7,67 (dd, J = 0,8, 1,9 Hz, 1H) , 8,15 (d, J = 8,9 Hz, 2H) , 8,62 (d, J = 6,2 Hz, 2H) , 12,86 (si, 1H). APCIMS m/z: [M+H]+ 378. p.f.: 235-245 °C.
[Exemplo 104] (Referência) N-[4 - (2-Furil)-5-(4-piridil)tiazol-2-il]-2,2-dimetilpropa-namida (Composto 104)
De um modo semelhante ao do Exemplo 2, utilizando cloreto de pivaloílo (0,170 mL, 1,39 mmol) em vez de cloreto de acetilo, o Composto 104 do título (107 mg, 40%) foi obtido, como um sólido branco, a partir do Composto a (200 mg, 0,820 mmol), obtido no Exemplo de Referência 1. RMN de XH (DMSO-d6, δ ppm): 1,27 (s, 9H) , 6,58 (dd, J = 1,6, 3,2 Hz, 1H), 6,70 (d, J = 3,2 Hz, 1H), 7,40 (d, J = 5,9 Hz, 2H), 7,64 (d, J = 1,6 Hz, 1H) , 8,60 (d, J = 5,9 Hz, 2H) , 12,19 (sl, 1H) . APCIMS m/z: [M+H]+ 328. p.f.: 240-241 °C.
[Exemplo 105] (Referência) N-[4- (2-Furil)-5-(4-piridil)tiazol-2-il]-2-metoxipiridi-na-4-carboxamida (Composto 105)
De um modo semelhante ao do Exemplo 42, utilizando o Composto k, obtido no Exemplo de Referência 11, em vez do ácido 1-(terc-butoxicarbonil)piperidina-4-carboxílico, o Composto 105 do título (1,93 g, 85%) foi obtido a partir do Composto a (1,46 g, 6,00 mmol), obtido no Exemplo de Referência 1, em vez de 2-amino-4-(2-furil)-5-morfolinotiazole. RMN de 1H (DMSO-d6, δ ppm): 3,94 (s, 3H) , 6,56 (dd, J = 1,9, 3.5 Hz, 1H) , 6,69 (dd, J = 0,8, 3,5 Hz, 1H) , 7,43 (dd, J = 1,6, 4.6 Hz, 2H) , 7,46 (dd, J = 0,5, 1,3 Hz, 1H) , 7,57 (dd, J = 1,3, 5,4 Hz, 1H) , 8,36 (dd, J = 0,5, 5,4 Hz, 1H) , 8,61 (dd, J = 1,6, 4.6 Hz, 2H) , 12,96 (sl, 1H) . APCIMS m/z: [M+H]+ 379. p.f.: 285-288 °C.
[Exemplo 106] (Referência) N-[4 - (2-Furil)-5-(4-piridil)tiazol-2-il]-2-(4-metoxibenzi-loxi)piridina-4-carboxamida (Composto 106)
De um modo semelhante ao do Exemplo 42, utilizando ο Composto 1, obtido no Exemplo de Referência 12, em vez do ácido 1-(terc-butoxicarbonil)piperidina-4-carboxílico, o Composto 106 do título (2,41 g, 83%) foi obtido a partir do Composto a (1,46 g, 6,00 mmol) , obtido no Exemplo de Referência 1, em vez de 2-amino-4-(2-furil)-5-morfolinotiazole. RMN de 1H (DMSO-d6, δ ppm): 3,76 (s, 3H) , 5,35 (s, 2H) , 6,60 (dd, J = 1,6, 3,2 Hz, 1H) , 6,74 (d, J = 3,2 Hz, 1H) , 6,95 (d, J = 8,7 Hz, 2H) , 7,42 (d, J = 8,7 Hz, 2H) , 7,47 (dd, J = 1,6, 4.6 Hz, 2H) , 7,48-7,50 (m, 1H) , 7,59 (dd, J = 1,1, 5,1 Hz, 1H) , 7, 67-7, 68 (m, 1H) , 8,40 (d, J = 5,1 Hz, 1H) , 8,63 (dd, J = 1,6, 4.6 Hz, 2H) , 13,29 (si, 1H) . APCIMS m/z: [M+H]+ 485.
[Exemplo 107] (Referência) 2- (Clorometil)-N-[4-(2-furil)-5-(4-piridil)tiazol-2-il]piri- dina-4-carboxamida (Composto 107)
De um modo semelhante ao do Exemplo 3, utilizando ácido 2-(clorometil)isonicotínico (2,12 g, 12,3 mmol), obtido de acordo com o método descrito no documento WO03/043636, em vez do ácido metoxiacético, o Composto 107 do título (1,75 g, 71%) foi obtido a partir do Composto a (1,50 g, 6,17 mmol), obtido no Exemplo de Referência 1. RMN de ΧΗ (DMSO-de, δ ppm): 4,90 (s, 2H) , 6,61 (dd, J = 1,8, 3,5 Hz, 1H) , 6,75 (d, J = 3,5 Hz, 1H) , 7,47 (d, J = 6,1 Hz, 2H) , 7,68 (d, J = 1,8 Hz, 1H) , 8,01 (d, J = 5,1 Hz, 1H) , 8,18 (s, 1H) , 8,63 (d, J = 6,1 Hz, 2H) , 8,81 (d, J = 5,1 Hz, 1H) .
[Exemplo 108] (Referência) N-[4 - (2-Furil)-5-(4-piridil)tiazol-2-il]-2-(imidazol-l-ilme-til)piridina-4-carboxamida (Composto 108)
Dissolveu-se o Composto 107 (150 mg, 0,387 mmol) em DMF (2 mL) e foi adicionado imidazole (129 mg, 1,89 mmol), seguido por agitação, a 90 °C, durante 3 horas. A mistura de reação foi vertida em água, seguida por extracção com acetato de etilo. A camada orgânica foi lavada com uma solução aquosa saturada de cloreto de sódio, secou-se sobre sulfato de magnésio anidro e, em seguida, o solvente foi removido por destilação sob pressão reduzida. O resíduo resultante foi purificado por meio de cromatografia em coluna de sílica gel (clorofórmio:metanol = 30:1), para produzir o Composto 108 do título (120 mg, 74%). RMN de ΧΗ (DMSO-de, δ ppm): 5,43 (s, 2H) , 6,61 (dd, J = 1,8, 3,3 Hz, 1H) , 6,75 (d, J = 3,3 Hz, 1H) , 6,98 (s, 1H) , 7,23 (s, 1H) , 7,46 (d, J = 6,2 Hz, 2H) , 7,68 (d, J = 1,8 Hz, 1H) , 7,81 (s, 1H) , 7,85 (s, 1H) , 7,97 (d, J = 5,1 Hz, 1H) , 8,63 (d, J = 6,2 Hz, 2H), 8,79 (d, J = 5,1 Hz, 1H) . APCIMS m/z: [M+H]+ 429. p.f.: 239-250 °C.
[Exemplo 109] (Referência) 2-{N-[2-(Dimetilamino)etil]-N-metilaminometil}-N-[4-(2-fu-ril)-5-(4-piridil)tiazol-2-il]piridine-4-carboxamida (Composto 109)
Dissolveu-se o Composto 107 (150 mg, 0,387 mmol) em N,N,N'-trimetiletilenodiamina (1 mL) , seguido por agitação, a 60 °C, durante 4 horas. A mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida. O resíduo resultante foi purificado por meio de cromatografia em coluna de sílica gel (clorofórmio:metanol = 20:1) e, em seguida, cristalizado a partir de éter diisopropílico, para produzir o Composto 109 do título (70 mg, 40%), como um sólido branco. RMN de ΧΗ (CDC13, δ ppm): 2,30 (s, 6Η) , 2,35 (s, 3Η) , 2,50-2,54 (m, 2Η), 3,81 (s, 2Η), 6,46 (dd, J = 1,7, 3,2 Hz, 1H), 6,65 (d, J = 3,2 Hz, 1H) , 7,38 (d, J = 1,7 Hz, 1H) , 7,42 (d, J = 6,2 Hz, 2H) , 7,81 (d, J = 5,1 Hz, 1H) , 8,37 (s, 1H) , 8,64 (d, J = 6,2 Hz, 2H), 8,75 (d, J = 5,1 Hz, 1H). APCIMS m/z: [M+H]+ 463. p.f.: 203-205 °C.
[Exemplo 110] (Referência) N- [4 - (2-Furil)-5 - (4-piridil)tiazol-2-il]-2-[N-(2-metoxie-til)-N-metilaminometil]piridina-4-carboxamida (Composto 110)
De um modo semelhante ao do Exemplo 109, utilizando N-(2-metoxietil)-N-metilamina (1 mL), em vez de N, N, N'-trimetiletilenodiamina, o Composto 110 do titulo (137 mg, 81%) foi obtido a partir do Composto 107 (150 mg, 0,387 mmol). RMN de XH (CDCI3, δ ppm): 2,42 (s, 3H) , 2,69 (t, J = 5,1 Hz, 2H) , 3,51 (s, 3H) , 3,59 (t, J = 5,1 Hz, 2H) , 3,85 (s, 2H) , 6,43 (dd, J = 1,8, 3,3 Hz, 1H) , 6,61 (d, J = 3,3 Hz, 1H) , 7,35 (d, J = 1,8 Hz, 1H) , 7,43 (d, J = 6,1 Hz, 2H) , 7,76 (d, J = 5,1 Hz, 1H) , 8,20 (s, 2H) , 8,65 (d, J = 6,1 Hz, 2H) , 8,75 (d, J = 5,1 Hz, 1H). APCIMS m/z: [M+H]+ 450. p.f.: 195-197 °C.
[Exemplo 111] (Referência) N-[4- (2-Furil)-5-(4-piridil)tiazol-2-il]-2-(4-hidroxipipe-ridinometil)piridina-4-carboxamida (Composto 111)
De um modo semelhante ao do Exemplo 108, utilizando 4-hidroxipiperidina em vez de imidazole, o Composto 111 do título (92,0 mg, 53%) foi obtido a partir do Composto 107. RMN de ΧΗ (DMSO-de, δ ppm): 0,84-0, 89 (m, 4H) , 1,24-1,37 (m, 4H) , 1, 60-1, 68 (m, 1H) , 4,14 (s, 2H) , 6,60 (dd, J = 1,8, 3,3 Hz, 1H) , 6,75 (d, J = 3,3 Hz, 1H) , 7,47 (d, J = 1,8 Hz, 1H) , 7,69 (d, J = 6,1 Hz, 2H) , 7,91 (d, J = 5,1 Hz, 1H) , 8,05 (s, 1H) , 8,62 (s, J = 6,1 Hz, 2H) , 8,73 (d, J = 5,1 Hz, 1H) . APCIMS m/z: [M+H]+ 462. p.f.: 203-208 °C.
[Exemplo 112] (Referência) N- [4 - (2-Furil)-5-(4-piridil)tiazol-2-il]-2-oxo-l,2-di-hi-dropiridina-4-carboxamida (Composto 112)
Foram suspensos o Composto 106 (2,10 g, 4,33 mmol) e anisole (4,72 mL, 43,4 mmol) em ácido trifluoroacético (7 mL), seguido por agitação, a 65 °C, durante 30 minutos. Foi adicionada uma solução aquosa saturada de hidrogenocarbonato de sódio à mistura reacional para ajustar o pH a 8 e o sólido precipitado foi recolhido por filtração. 0 sólido resultante foi purificado por cromatografia em coluna de silica gel (clorofórmio:metanol = 4:1), para produzir o Composto 112 do titulo (1,07 g, 68%). RMN de ΧΗ (DMSO-de, δ ppm): 6,66 (dd, J = 1,6, 3,2 Hz, 1H) , 6,73 (d, J = 3,2 Hz, 1H), 7,00-7,05 (m, 2H), 7,45 (dd, J = 1,6, 4,0 Hz, 2H) , 7,54 (d, J = 7,0 Hz, 1H) , 7,67 (d, J = 1,6 Hz, 1H) , 8,62 (dd, J = 1,6, 4,0 Hz, 2H) , 11,98 (si, 1H) , 13,17 (si, 1H) . APCIMS m/z: [M+H]+ 365. p.f.: 277-281 ° C.
[Exemplo 113] (Referência) 1-Benzil-N-[4 - (2-furil)-5-(4-piridil)tiazol-2-il]-2-oxo-l,2-di-hidropiridina-4-carboxamida (Composto 113)
Dissolveu-se o Composto 112 (146 mg, 0,400 mmol) em DMF (2 mL), foi adicionado hidreto de sódio a 60% (35,2 mg, 0,880 mmol), seguido por agitação, à temperatura ambiente, durante 30 minutos. Foi adicionado, gota a gota, brometo de benzilo (0,0523 mL, 0,440 mmol) à mistura reacional, seguido por agitação, de um dia para o outro, à temperatura ambiente. A mistura reacional foi vertida em água e foi adicionado ácido clorídrico a 1 mol/L à mesma, para ajustar o pH a 7, seguido de extração com acetato de etilo. A camada orgânica foi lavada com uma solução aquosa saturada de cloreto de sódio, secou-se sobre sulfato de magnésio anidro e, em seguida, o solvente foi removido por destilação sob pressão reduzida. 0 resíduo resultante foi purificado por meio de cromatografia em coluna de sílica gel (clorofórmio:metanol = 99:1), para produzir o Composto 113 do título (25,0 mg, 14%). RMN de ΧΗ (DMSO-de, δ ppm): 5,15 (s, 2H) , 6,60 (dd, J = 1,6, 3.2 Hz, 1H) , 6,73 (d, J = 3,2 Hz, 1H) , 6,76 (dd, J = 1,9, 7.0 Hz, 1H) , 7,16 (d, J = 1,9 Hz, 1H) , 7,17-7,39 (m, 5H) , 7,45 (dd, J = 1,6, 4,3 Hz, 2H) , 7,67 (d, J = 1,6 Hz, 1H) , 7,99 (d, J = 7,0 Hz, 1H) , 8,62 (dd, J = 1,6, 4,3 Hz, 2H) , 13,22 (si, 1H) . APCIMS m/z: [M+H]+ 455. p.f.: 244-248 °C.
[Exemplo 114] (Referência) N-[4-(2-Furil)-5-(3-metilpiridin-4-il)tiazol-2-il]piridi-na-4-carboxamida (Composto 114)
De um modo semelhante ao do Exemplo 3, utilizando ácido isonicotínico em vez de ácido metoxiacético, o Composto 114 do título (502 mg, 73%) foi obtido a partir do Composto m (514 mg, 2.00 mmol), obtido no Exemplo de Referência 13, em vez do
Composto a. RMN de 1H (DMSO-d6, δ ppm): 2,08 (s, 3H) , 6,49 (dd, J = 0,5, 3.2 Hz, 1H) , 6,53 (dd, J = 1,9, 3,2 Hz, 1H) , 7,38 (d, J = 4,9 Hz, 1H) , 7,59 (dd, J = 0,5, 1,9 Hz, 1H) , 8,03 (dd, J = 1,6, 6,2 Hz, 2H) , 8,49 (d, J = 4,9 Hz, 1H) , 8,58 (s, 1H) , 8,83 (dd, J = 1,6, 6,2 Hz, 2H) , 13,37 (si, 1H) . APCIMS m/z: [M+H]+ 363.
[Exemplo 115] (Referência) N-[4,5-Di(2-furil)tiazol-2-il]benzamida (Composto 115)
Foram suspensos o Composto η (300 mg, 0,760 mmol), obtido no Exemplo de Referência 14, tributil(2-furil)estanano (0,720 mL, 2,28 mmol) , óxido de prata (0,180 g, 0,760 mmol) e tetraquis(trifenilfosfina)paládio (0,130 g, 0,114 mmol) em DMF (7,6 mL) , seguido por agitação, a 60 °C, durante 2 horas e, a 100 °C, durante 15 minutos. A mistura reacional foi arrefecida com gelo, foi adicionado acetato de etilo e o óxido de prata precipitado foi recolhido por filtração. O filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. Foi adicionada ao resíduo resultante uma solução aquosa a 10% (35 mL) de fluoreto de
potássio, seguido de agitação, à temperatura ambiente, durante 10 minutos e, em seguida, extraiu-se com acetato de etilo. A camada orgânica foi lavada com uma solução aquosa saturada de cloreto de sódio, secou-se sobre sulfato de magnésio anidro e, em seguida, o solvente foi removido por destilação sob pressão reduzida. O resíduo resultante foi purificado por meio de cromatografia em coluna de sílica gel (hexano:acetato de etilo =10:1 a 5:1), para produzir o Composto 114 do título (20,6 mg, 8%) . RMN de ΧΗ (CDCla, δ ppm): 6,48 (dd, J = 1,9, 3,5 Hz, 1H) , 6,52 (dd, J = 1,9, 3,5 Hz, 1H) , 6,77 (dd, J = 0,8, 3,5 Hz, 1H) , 6,80 (dd, J = 0,8, 3,5 Hz, 1H) , 7,47-7, 66 (m, 3H) , 7,49 (dd, J = 0,8, 1,9 Hz, 1H) , 7,51 (dd, J = 0,8, 1,9 Hz, 1H) , 7,90-7,97 (m, 2H), 9,59 (si, 1H). p.f.: 156-157 °C.
[Exemplo 116] (Referência) N-[4 - (2-Furil)-5-(2-tienil)tiazol-2-il]benzamida (Composto 116)
De um modo semelhante ao do Exemplo 115, utilizando tributil(2-tienil)estanano (0,240 mL, 0,750 mmol) em vez de tributil(2-furil)estanano, o Composto 115 do titulo (98,9 mg, 100%) foi obtido a partir do Composto n (100 mg, 0,250 mmol), obtido no Exemplo de Referência 14. RMN de ΧΗ (CDCla, δ ppm): 6,33 (dd, J = 1,8, 3,3 Hz, 1H) , 6,46 (dd, J = 3,3 Hz, 1H) , 7,11 (dd, J = 3,7, 5,1 Hz, 1H), 7,27 (dd, J = 1,5, 3,7 Hz, 1H) , 7,34 (d, J = 1,8 Hz, 1H) , 7,41 (dd, J = 1,5, 5,1 Hz, 1H) , 7,43-7,53 (m, 2H) , 7,54-7, 62 (m, 1H) , 7, 86-7, 94 (m, 2H) , 9,59 (si, 1H) . APCIMS m/z: [M+H]+ 353.
[Exemplo 117] (Referência) N-[4- (2-Furil)-5-(1-metilindol-2-il)tiazol-2-il]benzamida (Composto 117)
De um modo semelhante ao do Exemplo 115, utilizando tributil(l-metilindol-2-il)estanano (1,37 mL, 3,78 mmol) em vez de tributil(2-furil)estanano, o Composto 117 do título (395 mg, 78%) foi obtido, como um sólido amarelo pálido, a partir do Composto n (500 mg, 1,26 mmol), obtido no Exemplo de Referência 14 . RMN de ΧΗ (CDCla, δ ppm): 3,55 (s, 3H) , 6,05 (d, J = 3,5 Hz, 1H) , 6,29 (dd, J = 1,6, 3,5 Hz, 1H) , 6,73 (s, 1H) , 7,14-7,22 (m, 1H), 7,24-7,41 (m, 2H) , 7,35 (d, J = 1,6 Hz, 1H) , 7,50-7,71 (m, 4H) , 7,91-7,97 (m, 2H) , 9,76 (si, 1H) . p.f.: 195-196 °C.
[Exemplo 118] (Referência) N-[4-(2-Furil)-5-(2-metilfenil)tiazol-2-il]piridina-4-carbo-xamida (Composto 118)
De um modo semelhante ao do Exemplo 3, utilizando ácido isonicotínico em vez de ácido metoxiacético, o Composto 118 do título (482 mg, 67%) foi obtido a partir do Composto f (512 mg,
Composto a. 2,00 mmol), obtido no Exemplo de Referência 15, em vez do RMN de 1H (DMS0-d6, δ ppm): 2,09 (s, 3H) , 6,18 (d, J = 3,2 Hz, 1H) , 6,46 (dd, J = 1,9, 3,2 Hz, 1H) , 7,28-7,40 (m, 4H) , 7,57 (d, J = 1,9 Hz, 1H) , 8,01 (dd, J = 1,4, 5,9 Hz, 2H) , 8,82 (dd, J = 1,4, 5,9 Hz, 2H), 12,27 (si, 1H). APCIMS m/z: [M+H]+ 362.
[Exemplo 119] (Referência) N-[4-(2-Furil)-5-(4-metoxifenil)tiazol-2-il]benzamida (Composto 119)
De um modo semelhante ao do Exemplo 115, utilizando tributil(4-metoxifenil)estanano (1,15 mL, 3,78 mmol) em vez de tributil(2-furil)estanano, o Composto 119 do titulo (137 mg, 29%) foi obtido, como um sólido amarelo pálido, a partir do
Composto n (500 mg, 1,26 mmol) , obtido no Exemplo de
Referência 14. RMN de ΧΗ (CDCla, δ ppm): 3,87 (s, 3H) , 6,32 (dd, J = 0,8, 3,5 Hz, 1H) , 6,34 (dd, J = 1,9, 3,5 Hz, 1H) , 6,96 (d, J = 8,9 Hz, 2H) , 7,37 (dd, J = 0,8, 1,9 Hz, 1H) , 7,43 (d, J = 8,9 Hz, 2H) , 7,48-7,57 (m, 2H) , 7,58-7, 66 (m, 1H) , 7,90-7,97 (m, 2H), 9,61 (si, 1H) . APCIMS m/z: [M+H]+ 377. p.f.: 90-98 °C.
[Exemplo 120] (Referência) N- [4 - (2-Furil)-5 - (3-metoxifenil)tiazol-2-il]benzamida (Composto 120)
De um modo semelhante ao do Exemplo 115, utilizando tributil(3-metoxifenil)estanano (1,40 mL, 3,78 mmol) em vez de tributil(2-furil)estanano, o Composto 120 do título (245 mg, 52%) foi obtido, como um sólido amarelo pálido, a partir do
Composto n (500 mg, 1,26 mmol), obtido no Exemplo de
Referência 14. RMN de ΧΗ (CDCla, δ ppm): 3,82 (s, 3H) , 6,31 (dd, J = 1,6, 3,3 Hz, 1H) , 6,36 (d, J = 3,3 Hz, 1H) , 6,95 (dd, J = 2,5, 8.2 Hz, 1H) , 7,05 (dd, J = 2,5, 2,5 Hz, 1H), 7,10 (dd, J = 2,5, 7,5 Hz, 1H) , 7,32 (d, J = 1,6 Hz, 1H) , 7,34 (dd, J = 7,5, 8.2 Hz, 1H) , 7,45-7,54 (m, 2H) , 7,56-7, 63 (m, 1H) , 7, 89-7, 95 (m, 2H), 8,74 (si, 1H). APCIMS m/z: [M+H]+ 377.
[Exemplo 121] (Referência) N-[4-(2-Furil)-5-(2-metoxifenil)tiazol-2-il]benzamida (Composto 121)
De um modo semelhante ao do Exemplo 115, utilizando tributil(2-metoxifenil)estanano (1,49 mL, 4,53 mmol) em vez de tributil(2-furil)estanano, o Composto 121 do título (181 mg, 33%) foi obtido a partir do Composto n (600 mg, 1,51 mmol) , obtido no Exemplo de Referência 14. RMN de XH (CDC13, δ ppm): 3,77 (s, 3H) , 6,08 (d, J = 3,3 Hz, 1H) , 6,17 (dd, J = 1,8, 3,3 Hz, 1H) , 6, 96-7, 06 (m, 2H) , 7,15 (d, J = 1,8 Hz, 1H) , 7,34-7,55 (m, 5H) , 7, 86-7, 92 (m, 2H) , 10,91 (si, 1H). APCIMS m/z: [M+H]+ 377.
[Exemplo 122] (Referência) N-[4-(2-Furil)-5-(2-trifluorometilfenil)tiazol-2-il]benza-mida (Composto 122)
De um modo semelhante ao do Exemplo 115, utilizando tributil(2-trifluorometilfenil)estanano (1,41 mL, 3,78 mmol) em vez de tributil(2-furil)estanano, o Composto 122 do titulo (313 mg, 60%) foi obtido, como um sólido amarelo pálido, a partir do Composto n (500 mg, 1,26 mmol), obtido no Exemplo de Referência 14. RMN de ΧΗ (CDCla, δ ppm): 5,88 (dd, J = 0,8, 3,2 Hz, 1H) , 6,25 (dd, J = 1,9, 3,2 Hz, 1H) , 7,26 (dd, J = 0,8, 1,9 Hz, 1H) , 7,46-7, 67 (m, 6H) , 7,81-7,87 (m, 1H) , 7,91-7,97 (m, 2H) , 9,72 (si, 1H). p.f.: 205-206 °C.
[Exemplo 123] (Referência) N- [4 - (2-Furil)-5 - (l-metil-2-oxo-l,2-di-hidropiridi- na-4-il)tiazol-2-il]piridina-4-carboxamida (Composto 123)
Passo 1: 0 Composto P (259 mg, 1,00 mmol) , obtido no Exemplo de Referência 16, foi suspenso em metanol (4 mL) e foi adicionada uma solução de metóxido de sódio a 28% (385 mg, 2,00 mmol) em metanol, seguida por agitação durante 30 minutos. Além disso, foi adicionado iodeto de metilo (0,185 mL, 3,00 mmol) à mistura de reação, seguido por agitação, de um dia para o outro, e concentração sob pressão reduzida. O resíduo resultante foi purificado por meio de cromatografia em coluna de sílica gel (clorofórmio:metanol = 9:1), para produzir 2-amino-4-(2-fu-ril)-5-(l-metil-2-oxo-l,2-di-hidropiridin-4-il)tiazole (222 mg, 81%), como um sólido amarelo. RMN de ΧΗ (DMSO-de, δ ppm): 3,39 (s, 3H) , 6,02 (dd, J = 2,1, 7,1 Hz, 1H) , 6,24 (d, J = 2,1 Hz, 1H) , 6,56 (dd, J = 1,7, 3,3 Hz), 6,63 (dd, J = 0,8, 3,3 Hz, 1H) , 7,42 (si, 2H) , 7,59 (d, J = 7,1 Hz, 1H), 7,65 (dd, J = 0,8, 1,7 Hz, 1H) . APCIMS m/z: [M+H]+ 274.
Dissolveu-se o 2-amino-4-(2-furil)-5-(l-metil-2-oxo-l,2- di-hidropiridin-4-il)tiazole (222 mg, 0,812 mmol), obtido no
Passo 2:
Passo 1, em DMF (4 mL) e foram adicionados ácido isonicotinico (199 mg, 1,62 mmol), PyBOP (926 mg, 1,78 mmol) e trietilamina (0,497 mL, 3,56 mmol), seguido por agitação, a 80 °C, durante 1 hora. A mistura de reação foi vertida em água e o sólido precipitado foi recolhido por filtração. O sólido resultante foi purificado por cromatografia em coluna de silica gel (clorofórmio:metanol = 17:3), seguido por nova colocação em pasta com metanol, para produzir o Composto 123 do titulo (158 mg, 52%), como um sólido amarelo pálido. RMN de 1H (DMSO-d6, δ ppm): 3,46 (s, 3H) , 6,21 (dd, J = 1,6, 7,0 Hz, 1H) , 6,46 (d, J = 1,6 Hz, 1H) , 6,62 (dd, J = 1,9, 3,5 Hz, 1H), 6,77 (dd, J = 0,8, 3,5 Hz, 1H), 7,74 (d, J = 7,0 Hz, 1H) , 7,74 (dd, J = 0,8, 1,9 Hz, 1H) , 8,01 (dd, J = 1,6, 4,6 Hz, 2H) , 8,82 (dd, J = 1,6, 4,6 Hz, 2H) , 13,35 (sl, 1H) . APCIMS m/z: [M+H]+ 379. p.f.: 280-282 °C. N- [5 - (l-Etil-2-oxo-l,2-di-hidropiridin-4-il)-4-(2-furil)tia- zol-2-il]piridina-4-carboxamida (Composto 124) [Exemplo 124] (Referência)
Passo 1:
De um modo semelhante ao do Passo 1 do Exemplo 123, utilizando iodeto de etilo em vez de iodeto de metilo, foi obtido 2-amino-5-(l-etil-2-oxo-l,2-di-hidropiridin-4-il)-4- (2-furil)tiazole (0,185 mg, 3,00 mmol) a partir do Composto p (259 mg, 1,00 mmol), obtido no Exemplo de Referência 16. RMN de ΧΗ (DMSO-de, δ ppm): 1,21 (t, J = 7,1 Hz, 3H) , 3,67 (g, J = 7,1 Hz, 2H) , 6,04 (dd, J = 2,0, 7,1 Hz, 1H) , 6,24 (d, J = 2,0 Hz, 1H) , 6,56 (dd, J = 1,8, 3,4 Hz, 1H) , 6,63 (dd, J = 0,9, 3,4 Hz, 1H) , 7,43 (si, 2H) , 7,60 (d, J = 7,1 Hz, 1H) , 7,66 (dd, J = 0,9, 1,8 Hz, 1H) . APCIMS m/z: [M+H]+ 288.
Passo 2:
Dissolveu-se o 2-amino-5-(l-etil-2-oxo-l,2-di-hidropiri-din-4-il)-4-(2-furil)tiazole (167 mg, 0,582 mmol), obtido no Passo 1, em DMF (8 mL) e foram adicionados ácido isonicotínico (143 mg, 1,16 mmol), PyBOP (664 mg, 1,28 mmol) e trietilamina (0,356 mL, 2,55 mmol), seguido por agitação, a 80 °C, durante 1 hora. A mistura de reação foi vertida em água, seguida por extracção com acetato de etilo. A camada orgânica foi lavada com uma solução aquosa saturada de cloreto de sódio, secou-se sobre sulfato de magnésio anidro e, em seguida, o solvente foi removido por destilação sob pressão reduzida. 0 residuo resultante foi purificado por meio de cromatografia em coluna de silica gel (clorofórmio:metanol = 17:1), seguido por nova colocação em pasta com um solvente misto de metanol e éter dietilico, para produzir o Composto 124 do titulo (83,5 mg, 37%), como um sólido castanho pálido. RMN de XH (DMSO-d6, δ ppm): 1,25 (t, J = 7,0 Hz, 3H) , 3,93 (q, J = 7,0 Hz, 2H) , 6,23 (dd, J = 1,9, 7,0 Hz, 1H) , 6,44 (d, J = 1,9 Hz, 1H) , 6,62 (dd, J = 1,9, 3,2 Hz, 1H) , 6,76 (dd, J = 0,8, 3,2 Hz, 1H), 7,74 (d, J = 7,0 Hz, 1H), 7,74 (dd, J = 0,8, 1,9 Hz, 1H) , 8,01 (dd, J = 1,6, 4,3 Hz, 2H) , 8,82 (dd, J = 1,6, 4,3 Hz, 2H) , 13,36 (si, 1H) . APCIMS m/z: [M+H]+ 393. p.f.: 245-248 °C. N- [5 - (l-Benzil-2-oxo-l,2-di-hidropiridin-4-il)-4-(2-fu- ril)tiazol-2-il]piridina-4-carboxamida (Composto 125) [Exemplo 125] (Referência)
Passo 1:
De um modo semelhante ao do Passo 1 do Exemplo 123, utilizando brometo de benzilo em vez de iodeto de metilo, foi obtido 2-amino-5-(l-benzil-2-oxo-l,2-di-hidropiri- din-4-il)-4-(2-furil)tiazole (289 mg, 83%) a partir do
Composto p (259 mg, 1,00 mmol) , obtido no Exemplo de Referência 16. RMN de ΧΗ (DMSO-de, δ ppm): 5,02 (s, 2H) , 6,07 (dd, J = 2,1, 7.2 Hz, 1H) , 6,28 (d, J = 2,1 Hz, 1H) , 6,56 (dd, J = 1,8, 3.3 Hz, 1H) , 6,64 (d, J = 3,3 Hz, 1H) , 7,25-7,39 (m, 5H) , 7,46 (si, 2H), 7,66 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 7,69 (d, J = 7,2 Hz, 1H). APCIMS m/z: [M+H]+ 350.
Passo 2:
De um modo semelhante ao do Passo 2 do Exemplo 124, o Composto 125 do título (42,6 mg, 11%) foi obtido, como um sólido castanho pálido, a partir de 2-amino-5-(l-benzil-2-oxo-l, 2-di-hidropiridin-4-il)-4-(2-furil)tiazole (289 mg, 0,827 mmol), obtido no passo 1, em vez de 2-amino-5-(l-etil-2-oxo-l, 2-hi-dropiridin-4-il)-4-(2-furil)tiazole. RMN de ΧΗ (DMSO-de, δ ppm): 5,13 (s, 2H) , 6,26 (dd, J = 1,9, 7,0 Hz, 1H) , 6,50 (d, J = 1,9 Hz, 1H) , 6,62 (dd, J = 1,9, 3,2 Hz, 1H) , 6,77 (dd, J = 0,5, 3,2 Hz, 1H) , 7,25-7,45 (m, 5H) , 7,74 (dd, J = 0,5, 1,9 Hz, 1H), 7,83 (d, J = 7,0 Hz, 1H) , 8,01 (dd, J = 1,6, 5,9 Hz, 2H) , 8,81 (dd, J = 1,6, 5,9 Hz, 2H) , 13,36 (si, 1H). APCIMS m/z: [M+H]+ 455. p.f.: 137-140 °C.
[Exemplo 126] (Referência) N-[4-(2-Furil)-5-(l-metil-2-oxo-l,2-di-hidropiridin-5-il)ti-azol-2-il]piridina-4-carboxamida (Composto 126)
Passo 1:
Foram suspensos o Composto q (259 mg, 1,00 mmol), obtido no Exemplo de Referência 17, e metóxido de sódio (119 mg, 2,20 mmol) em metanol (6 mL) , seguido por agitação, à temperatura ambiente, durante 40 minutos. Além disso, foi adicionado iodeto de metilo (0,218 mL, 3,50 mmol) à mistura de reação, seguido por agitação, de um dia para o outro, e concentração sob pressão reduzida. O resíduo resultante foi purificado por meio de cromatografia em coluna de sílica gel (clorofórmio:metanol = 4:1) para produzir 2-amino-4-(2-fu- ril)-5-(l-metil-2-oxo-l,2-di-hidropiridin-5-il)tiazole (203 mg, 74%), como um sólido castanho pálido. RMN de 1H (DMSO-d6, δ ppm): 3,44 (s, 3H) , 6,38 (d, J = 9,2 Hz, 1H) , 6,48 (m, 2H) , 7,15 (si, 2H) , 7,34 (dd, J = 2,6, 9,2 Hz, 1H), 7,53-7,57 (m, 1H), 7,92 (d, J = 2,6 Hz, 1H). APCIMS m/z: [M+H]+ 274.
Passo 2:
Dissolveu-se 2-amino-4-(2-furil)-5-(l-metil-2-oxo-l,2- di-hidropiridin-5-il)tiazole (200 mg, 0,732 mmol), obtido no Passo 1, em DMF (4 mL) e foram adicionados ácido isonicotínico (180 mg, 1,46 mmol), PyBOP (838 mg, 1,61 mmol) e trietilamina (0,449 mL, 3,21 mmol), seguido por agitação, a 80 °C, durante 1 hora. A mistura de reação foi vertida em água e o sólido precipitado foi recolhido por filtração. O sólido resultante foi purificado por cromatografia em coluna de sílica gel (clorofórmio:metanol = 17:1), seguido por nova colocação em pasta com metanol, para produzir o Composto 126 do título (155 mg, 56%), como um sólido amarelo pálido. RMN de ΧΗ (DMSO-de, δ ppm): 3,49 (s, 3H) , 6,46 (d, J = 9,4 Hz, 1H) , 6,57 (dd, J = 1,9, 3,5 Hz, 1H) , 6,66 (dd, J = 0,8, 3,5 Hz, 1H) , 7,44 (dd, J = 2,7, 9,4 Hz, 1H) , 7,67 (dd, J = 0,8, 1,9 Hz, 1H) , 8,00 (d, J = 2,7 Hz, 1H) , 8,01 (dd, 1H) . J = 1,6, 4,3 Hz, 2H) , 8,20 (dd, J = 1,6, 4,3 Hz, 2H) , 13,22 (sl, APCIMS m/z: [M+H]+ 379. p.f.: 294-295 °C.
[Exemplo 127] (Referência) N-[5 - (l-Etil-2-oxo-l,2-di-hidropiridin-5-il)-4-(2-furil)tia-zol-2-il]piridina-4-carboxamida (Composto 127)
Passo 1:
De um modo semelhante ao do Passo 1 do Exemplo 126, utilizando iodeto de etilo em vez de iodeto de metilo, foi obtido 2-amino-5- (l-etil-2-oxo-l,2-di-hidropiridin-5-il)-4- (2-furil)tiazole (287 mg, 100%) a partir do Composto q (259 mg, 1,00 mmol), obtido no Exemplo de Referência 17. RMN de ΧΗ (DMSO-de, δ ppm): 1,22 (t, J = 7,1 Hz, 3H) , 3,92 (q, J = 7,1 Hz, 2H) , 6,38 (d, J = 9,4 Hz, 1H) , 6, 45-6, 50 (m, 2H) , 7,16 (si, 2H) , 7,34 (dd, J = 2,6, 9,4 Hz, 1H) , 7,53-7,57 (m, 1H), 7,82 (d, J = 2,6 Hz, 1H) . APCIMS m/z: [M+H]+ 288.
Passo 2:
Dissolveu-se 2-amino-5-(l-etil-2-oxo-l,2-di-hidropiri- din-5-il)-4-(2-furil)tiazole (287 mg, 1,00 mmol), obtido no
Passo 1, em DMF (4 mL) e foram adicionados ácido isonicotinico (246 mg, 2,00 mmol) , PyBOP (1,14 g, 2,20 mmol) e trietilamina (0,613 mL, 4,40 mmol), seguido por agitação, a 80 °C, durante 1 hora. A mistura de reação foi vertida em água, seguida por extracção com acetato de etilo. A camada orgânica foi lavada com uma solução aquosa saturada de cloreto de sódio, secou-se sobre sulfato de magnésio anidro e, em seguida, o solvente foi removido por destilação sob pressão reduzida. O resíduo resultante foi purificado por meio de cromatografia em coluna de sílica gel (clorofórmio:metanol = 17:1), seguido por nova colocação em pasta com um solvente misto de metanol e éter dietílico, para produzir o Composto 127 do título (99,0 mg, 25%), como um sólido castanho pálido. RMN de ΧΗ (DMSO-de, δ ppm): 1,26 (t, J = 7,0 Hz, 3H) , 3,97 (q, J = 7,0 Hz, 2H) , 6,45 (d, J = 9,2 Hz, 1H) , 6,58 (dd, J = 1,6, 3,2 Hz, 1H) , 6,66 (d, J = 3,2 Hz, 1H) , 7,45 (dd, J = 2,7, 9,2 Hz, 1H) , 7,68 (d, J = 1,6 Hz, 1H) , 8,00 (d, J = 2,7 Hz, 1H) , 8,04 (dd, J = 1,6, 4,3 Hz, 2H) , 8,84 (dd, J = 1,6, 4,3 Hz, 2H) , 13,24 (si, 1H) . APCIMS m/z: [M+H]+ 393. p.f.: 285-289 °C. N- [5 - (l-Benzil-2-oxo-l,2-di-hidropiridin-5-il)-4-(2-fu- ril)tiazol-2-il]piridina-4-carboxamida (Composto 128) [Exemplo 128] (Referência)
Passo 1:
De um modo semelhante ao do Passo 1 do Exemplo 126, utilizando brometo de benzilo em vez do iodeto de metilo, foi obtido 2-amino-5-(1-benzi1-2-oxo-1,2-di-hidropiridin-5-il)-4- (2-furil)tiazole (349 mg, 100%) a partir de Composto q (259 mg, 1,00 mmol), obtido no Exemplo de Referência 17.
Passo 2:
Dissolveu-se 2-amino-5-(l-benzil-2-oxo-l,2-di-hidropiri- din-5-il)-4-(2-furil)tiazole (349 mg, 1,00 mmol), obtido no Passo 1, em DMF (4 mL) e foram adicionados ácido isonicotinico (246 mg, 2,00 mmol), PyBOP (1,14 g, 2,20 mmol) e trietilamina (0,613 mL, 4,40 mmol), seguido por agitação, a 80 °C, durante 1 hora. A mistura de reação foi vertida em água, seguida por extracção com acetato de etilo. A camada orgânica foi lavada com uma solução aquosa saturada de cloreto de sódio, secou-se sobre sulfato de magnésio anidro e, em seguida, o solvente foi removido por destilação sob pressão reduzida. O resíduo resultante foi purificado por meio de cromatografia em coluna de sílica gel (clorofórmio:metanol = 17:1), seguido por nova colocação em pasta com um solvente misto de metanol e éter dietílico, para produzir o Composto 128 do título (128 mg, 28%), como um sólido castanho pálido. RMN de XH (DMSO-d6, δ ppm): 5,16 (s, 2H) , 6,51 (d, J = 9,2 Hz, 1H) , 6,54 (dd, J = 1,6, 3,5 Hz, 1H) , 6,63 (dd, J = 0,8, 3,5 Hz, 1H) , 7,26-7,44 (m, 5H) , 7,49 (dd, J = 2,4, 9,2 Hz, 1H) , 7,51 (dd, J = 0,8, 1,9 Hz, 1H) , 8,00 (dd, J = 1,6, 4.6 Hz, 2H) , 8,11 (d, J = 2,4 Hz, 1H) , 8,81 (dd, J = 1,6, 4.6 Hz, 2H), 13,25 (si, 1H). APCIMS m/z: [M+H]+ 455. p.f.: 215-218 °C.
[Exemplo 129] (Referência) N-[5- (l-Etil-6-oxo-l,6-di-hidropiridin-2-il)-4-(2-furil)tia-zol-2-il]piridina-4-carboxamida (Composto 129)
Dissolveu-se o Composto r (660 mg, 2,30 mmol), obtido no Exemplo de Referência 18, em DMF (8 mL) e foram adicionados ácido isonicotínico (1,70 g, 13,8 mmol), cloridrato de EDC (2,64 g, 13,8 mmol) e 1-hidroxibenzotriazole mono-hidratado (2,11 g, 6,66 mmol), seguido por agitação, a 80 °C, durante 3 horas. A mistura de reação foi vertida em água e o sólido precipitado foi recolhido por filtração. O sólido resultante foi purificado por cromatografia em coluna de sílica gel (clorofórmio:metanol = 19:1), seguido por nova colocação em pasta com um solvente misto de metanol e éter dietílico, para produzir o Composto 129 do título (442 mg, 49%), como um sólido castanho pálido. RMN de XH (CDC13, δ ppm): 1,16 (t, J = 6,5 Hz, 3H) , 3,22 (q, J = 6,5 Hz, 2H) , 6,32 (dd, J = 1,4, 6,8 Hz, 1H) , 6, 38-6, 42 (m, 2H) , 6,75 (dd, J = 1,4, 9,2 Hz, 1H) , 7,33-7,40 (m, 2H) , 7,81 (dd, J = 1,6, 4,6 Hz, 2H) , 8,88 (dd, J = 1,6, 4,6 Hz, 2H) . APCIMS m/z: [M+H]+ 393. p.f.: >300 °C.
[Exemplo 130] (Referência) N- [5- (l-Etil-6-oxo-l,6-di-hidropiridazin-3-il)-4-(2-fu-ril)tiazol-2-il]piridina-4-carboxamida (Composto 130)
De um modo semelhante ao do Exemplo 3, utilizando ácido isonicotínico em vez de ácido metoxiacético, o Composto 130 do título (200 mg, 87%) foi obtido a partir do Composto s (186 mg, 0,588 mmol) , obtido no Exemplo de Referência 19, em vez do Composto a. RMN de ΧΗ (CDCla, δ ppm): 1,43 (t, J = 7,1 Hz, 3H) , 4,27 (q, J = 7,1 Hz, 2H) , 6,40 (dd, J = 1,8, 3,3 Hz, 1H) , 6,63 (d, J = 3,3 Hz, 1H) , 6,91 (d, J = 9,6 Hz, 1H) , 7,34 (d, J = 9,6 Hz, 1H) , 7,35 (d, J = 1,8 Hz, 1H) , 7,77 (d, J = 6,1 Hz, 2H) , 8,80 (d, J = 6,1 Hz, 2H) . APCIMS m/z: [M+H]+ 394. p.f.: 235-239 °C.
[Exemplo 131] (Referência) N- [4- (2-Furil)-5- (1-isopropil-6-oxo-l,6-di-hidropirida-zin-3-il)tiazol-2-il]piridina-4-carboxamida (Composto 131)
De um modo semelhante ao do Exemplo 3, utilizando ácido isonicotínico em vez de ácido metoxiacético, o Composto 131 do título (157 mg, 72%) foi obtido a partir do Composto t (162 mg, 0,539 mmol) , obtido no Exemplo de Referência 20, em vez do
Composto a. RMN de ΧΗ (DMSO-de, δ ppm): 1,32-1,34 (m, 6H) , 5,17-5,22 (m, 1H) , 6,66 (dd, J = 1,8, 3,3 Hz, 1H) , 6,85 (d, J = 3,3 Hz, 1H) , 6,96 (d, J = 9,7 Hz, 1H) , 7,45 (d, J = 9,7 Hz, 1H) , 7,78 (d, J = 1,8 Hz, 1H) , 8,03 (d, J = 4,5 Hz, 2H) , 8,85 (d, J = 4,5 Hz, 2H), 13,3 (s, 1H). APCIMS m/z: [M+H]+ 408. p.f.: 190-194 °C.
[Exemplo 132] (Referência) 2-(Terc-butoxicarbonilamino)-4-(2-furil)tiazole-5-carbo-xilato de etilo (Composto 132)
De um modo semelhante ao do Exemplo de Referência 8, o Composto 132 do título (5,12 g, 74%) foi obtido a partir do Composto e (4,89 g, 20,5 mmol), obtido no Exemplo de
Referência 5, em vez do Composto g, obtido no Exemplo de Referência 7. RMN de ΧΗ (CDC13, δ ppm): 1,37 (t, J = 7,0 Hz, 3H) , 1,46 (s, 9H) , 4,35 (q, J = 7,0 Hz, 2H) , 6,55 (dd, J = 1,6, 3,5 Hz, 1H) , 7,52 (dd, J = 0,3, 1,6 Hz, 1H) , 7,79 (dd, J = 0,3, 3,5 Hz, 1H) , 9,43 (si, 1H). ESIMS m/z: [M+H]+ 339.
[Exemplo 133] (Referência) Ácido 2-(terc-butoxicarbonilamino)-4-(2-furil)tiazole-5- carboxílico (Composto 133)
De um modo semelhante ao do Exemplo 95, o Composto 133 do título (4,65 g, 99%) foi obtido a partir do Composto 132 (5,12 g, 15,1 mmol), em vez do Composto 24. RMN de XH (DMSO-de, δ ppm): 1,50 (s, 9H) , 6,61 (dd, J = 1,9, 1,9 Hz, 1H), 12,00 (si, 1H). 3,2 Hz, 1H) , 7,55 (dd, J = 0,8, 3,2 Hz, 1H), 7,76 (dd, J = 0,8, APCIMS m/z: [M+H]+ 311.
[Exemplo 134] (Referência) 2-(Terc-butoxicarbonilamino)-4-(2-furil)-N-metoxi-N-me-til-tiazol-5-carboxamida (Composto 134)
De um modo semelhante ao do Exemplo 96, utilizando cloridrato de N,O-dimetil-hidroxilamina em vez de morfolina, o Composto 134 do titulo (2,59 g, 49%) foi obtido a partir do
Composto 133 (4,65 g, 15,0 mmol), em vez de Composto 95. RMN de ΧΗ (CDCla, δ ppm): 1,46 (s, 9H) , 3,34 (s, 3H) , 3,67 (s, 3H) , 6,47 (dd, J = 1,6, 3,5 Hz, 1H) , 7,04 (dd, J = 0,8, 3,5 Hz, 1H), 7,47 (dd, J = 0,8, 1,6 Hz, 1H), 9,23 (si, 1H).
[Exemplo 135] N-[5-Benzoil-4-(2-furil)tiazol-2-il]carbamato de terc-butilo (Composto 135)
Dissolveu-se o Composto 134 (10,7 g, 30,3 mmol) em THF (240 mL) e foi adicionada uma solução THF de cloreto de f enilmagnésio a 2,0 mol/L (60,6 mL, 121 mmol), a 0 °C, numa atmosfera de árgon, seguido de agitação, à temperatura ambiente, durante 2 horas. A mistura de reação foi vertida numa solução aguosa saturada de cloreto de amónio, seguida de extração com acetato de etilo. A camada orgânica foi lavada com uma solução aquosa saturada de cloreto de sódio, secou-se sobre sulfato de magnésio anidro e, em seguida, o solvente foi removido por destilação sob pressão reduzida. 0 resíduo resultante foi purificado por meio de cromatografia em coluna de sílica gel (hexano:acetato de etilo = 3:1), para produzir o Composto 135 do título (6,18 g, 55%). RMN de ΧΗ (CDCla, δ ppm): 1,49 (s, 9H) , 6,38 (dd, J = 1,8, 3,5 Hz, 1H), 7,10 (d, J = 3,5 Hz, 1H), 7,27 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 7,36-7,53 (m, 3H), 7,76-7,78 (m, 2H).
[Exemplo 136] 2-Amino-4-(2-furil)tiazol-5-ilo fenilo cetona (Composto 136)
Dissolveu-se o Composto 135 (6,18 g, 16,7 mmol) em ácido trifluoroacético (17 mL) , seguido por agitação, à temperatura ambiente, durante 1 hora. A mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida, foram adicionados acetato de etilo e uma solução aquosa saturada de hidrogenocarbonato de sódio ao resíduo e a camada orgânica foi separada. A camada orgânica foi lavada com uma solução aquosa saturada de cloreto de sódio, secou-se sobre sulfato de magnésio anidro e, em seguida, o solvente foi removido por destilação sob pressão reduzida. O resíduo resultante foi purificado por meio de cromatografia em coluna de sílica gel (hexano:acetato de etilo = 1:4), para produzir o Composto 136 do título (4,39 g, 97%). RMN de ΧΗ (DMSO-de, δ ppm): 6,40 (dd, J = 1,8, 3,5 Hz, 1H) , 6,80 (dd, J = 0,7, 3,5 Hz, 1H) , 7,30 (dd, J = 0,7, 1,8 Hz, 1H) , 7,31-7,37 (m, 2H) , 7,44-7,55 (m, 3H), 8,00 (s, 2H) .
[Exemplo 137] N-[5-Benzoil-4- (2-furil)tiazol-2-il]-2-hidroxi-2-metil-pro-panamida (Composto 137)
Dissolveu-se o Composto 136 (150 mg, 0,555 mmol) em DMF (2,5 mL) e foram adicionados ácido 2-hidroxi-2-metilpropanóico (116 mg, 1,11 mmol), cloridrato de EDC (313 mg, 1,11 mmol) e 1-hidroxibenzotriazole mono-hidratado (170 mg, 1,11 mmol), seguido por agitação, a 50 °C, durante 3 horas. Foi adicionada água à mistura reacional, seguida por extracção com acetato de etilo. A camada orgânica foi lavada com uma solução aquosa saturada de cloreto de sódio, secou-se sobre sulfato de magnésio anidro e, em seguida, o solvente foi removido por destilação sob pressão reduzida. O resíduo resultante foi purificado por meio de cromatografia em coluna de sílica gel (hexano:acetato de etilo = 1:1), para produzir o Composto 137 do título (158 mg, 80%) . RMN de ΧΗ (CDCla, δ ppm): 1,63 (s, 6H) , 6,44 (dd, J = 1,8, 3,5 Hz, 1H) , 7,21 (dd, J = 0,7, 3,5 Hz, 1H), 7,38 (dd, J = 0,7, 1,8 Hz, 1H), 7,39-7,53 (m, 3H) , 7,78-7,82 (m, 2H), 10,6 (s, 1H) . APCIMS m/z: [M+H]+ 357. p.f.: 153-154 °C.
[Exemplo 138] N-[5-Benzoil-4-(2-furil)tiazol-2-il]-1-hidroxiciclopro-panocarboxamida (Composto 138)
De um modo semelhante ao do Exemplo 137, utilizando ácido 1-hidroxiciclopropanocarboxílico em vez de ácido 2-hidroxi-2-me-tilpropanóico, o Composto 138 do título (151 mg, 77%) foi obtido a partir do Composto 136 (150 mg, 0,555 mmol). RMN de ΧΗ (CDCla, δ ppm): 1,26-1,32 (m, 2H) , 1,51-1,56 (m, 2H) , 6,41 (dd, J = 1,8, 3,5 Hz, 1H) , 7,13 (dd, J = 0,7, 3,5 Hz, 1H), 7,34 (dd, J = 0,7, 1,8 Hz, 1H), 7,37-7,42 (m, 2H), 7,49-7,52 (m, 1H), 7,77-7, 80 (m, 2H) , 10,31 (s, 1H) . APCIMS m/z: [M+H]+ 355. p.f.: 202-205 °C.
[Exemplo 139] N-[5-Benzoil-4- (2-furil)tiazol-2-il]-3-(N,N-dimetilcarba-moil)benzamida (Composto 139)
Passo 1:
Dissolveu-se isoftalato de metilo (2,00 g, 11,1 mmol) em THF (60 mL) e foram adicionados uma solução de dimetilamina a
2,0 mol/L (11,1 mL, 22,2 mmol) em metanol, cloridrato de EDC (4,27 g, 22,2 mmol) e 1-hidroxibenzotriazole mono-hidratado (3,40 g, 22,2 mmol), seguido por agitação, à temperatura ambiente, durante 2 horas. Foi adicionada água à mistura reacional, seguido por extração com acetato de etilo. A camada orgânica foi lavada com uma solução aquosa saturada de cloreto de sódio, secou-se sobre sulfato de magnésio anidro e, em seguida, o solvente foi removido por destilação sob pressão reduzida. O resíduo resultante foi purificado por meio de cromatografia em coluna de sílica gel (hexano:acetato de etilo = 1:3) para produzir 3-(N,N-dimetilcarbamoil)benzoato de metilo (2,30 g, 100%).
Passo 2:
Dissolveu-se o 3-(N,N-dimetilcarbamoil)benzoato de metilo (2,30 g, 11,1 mmol) , obtido no Passo 1, num solvente misto (50 mL) de metanol e água (1:1) e foi adicionado hidróxido de lítio mono-hidratado (932 mg, 22,2 mmol), seguido por agitação, à temperatura ambiente, durante 1 hora. Foi adicionado ácido clorídrico a 3 mol/L à mistura reacional para ajustar o pH a 3 e o sólido precipitado foi recolhido por filtração para produzir o ácido 3-(N,N-dimetilcarbamoil)benzoico (2,12 g, 99%). RMN de ΧΗ (DMSO-de, δ ppm): 2,89 (s, 3H) , 2,97 (s, 3H) , 7,36-7,37 (m, 2H) , 7, 89-7, 95 (m, 2H) .
Passo 3:
De um modo semelhante ao do Exemplo 137, utilizando ácido 3-(N,N-dimetilcarbamoil)benzóico, obtido no Passo 2, em vez de ácido 2-hidroxi-2-metilpropanóico, o Composto 139 do título (138 mg, 46%) foi obtido a partir do Composto 136 (184 mg, 0,680 mmol). RMN de ΧΗ (DMSO-de, δ ppm): 2,94 (s, 3H) , 3,02 (s, 3H) , 6,50 (dd, J = 1,8, 3,5 Hz, 1H) , 6,94 (dd, J = 0,8, 3,5 Hz, 1H) , 7,45-7,49 (m, 3H) , 7,56-7,73 (m, 5H) , 8,16-8,20 (m, 2H) . APCIMS m/z: [M+H]+ 386. p.f.: 222-224 °C.
[Exemplo 140] 2-(Clorometil)-N-[5-benzoil-4-(2-furil)tiazol-2-il]piridi-na-4-carboxamida (Composto 140)
De um modo semelhante ao do Exemplo 137, utilizando ácido 2-(clorometil)isonicotínico, obtido de acordo com o método descrito no documento WO03/043636, em vez de ácido 2-hidroxi-2-metilpropanóico, o Composto 140 do título (712 mg, 91%) foi obtido a partir do Composto 136 (500 mg, 1,85 mmol). RMN de XH (CDCla, δ ppm): 4,69 (s, 2H) , 6,22 (dd, J = 1,7, 3,3 Hz, 1H) , 6,97 (d, J = 3,3 Hz, 1H) , 7,12 (d, J = 1,7 Hz, 1H) , 7,39-7, 64 (m, 4H) , 7,81-7,85 (m, 3H) , 8, 66-8, 68 (m, 1H) .
[Exemplo 141] N-[5-Benzoil-4- (2-furil)tiazol-2-il]-2-(dimetilaminome-til)piridina-4-carboxamida (Composto 141)
Dissolveu-se o Composto 140 (100 mg, 0,236 mmol) numa solução de metanol (2 mL) de dimetilamina a 2,0 mol/L, seguido de agitação, de um dia para o outro. A mistura de reação foi vertida em água, seguida por extração com acetato de etilo. A camada orgânica foi lavada com uma solução aquosa saturada de cloreto de sódio, secou-se sobre sulfato de magnésio anidro e, em seguida, o solvente foi removido por destilação sob pressão reduzida. O resíduo resultante foi purificado por meio de cromatografia em coluna de sílica gel (acetato de etilo), para produzir o Composto 141 do título (42,0 mg, 41%). RMN de ΧΗ (CDC13, δ ppm): 2,30 (s, 6H) , 3,65 (s, 2H) , 6,30 (dd, J = 1,8, 3,3 Hz, 1H) , 7,06 (d, J = 3,3 Hz, 1H) , 7,21 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 7,39-7,44 (m, 2H), 7,52-7,57 (m, 1H), 7,65 (dd, J = 1,5, 5,0 Hz, 1H) , 7,80 (d, J = 1,5 Hz, 1H) , 7,81-7,87 (m, 2H), 8,72 (d, J = 5,0 Hz, 1H). APCIMS m/z: [M+H]+ 433. p.f.: 205-209 °C. N- [5-benzoil-4-(2-furil)tiazol-2-il]-2-[N-(2-dimetilami- noetil)-N-metilaminometil]piridina-4-carboxamida (Composto 142) [Exemplo 142]
De um modo semelhante ao do Exemplo 141, utilizando N, N,N-trimetiletilenodiamina em vez da solução de dimetilamina em metanol a 2,0 mol/L, o Composto 142 do título (90,7 mg, 46%) foi obtido a partir do Composto 140 (170 mg, 0,401 mmol). RMN de XH (DMSO-d6, δ ppm): 2,31 (s, 3H) , 2,48 (s, 3H) , 2,49 (s, 3H) , 2,70 (t, J = 6,2 Hz, 2H) , 2,84 (t, J = 6,2 Hz, 2H) , 3,78 (s, 2H) , 6,42 (dd, J = 1,9, 3,2 Hz, 1H) , 6,88 (dd, J = 0,8, 3,2 Hz, 1H), 7,35-7,44 (m, 3H), 7,47-7,55 (m, 1H), 7,64-7,69 (m, 2H) , 7,88 (dd, J = 1,9, 5,1 Hz, 1H) , 8,06 (m, 1H) , 8,62 (dd, J = 0,8, 5,1 Hz, 1H). APCIMS m/z: [M+H]+ 490.
[Exemplo 143]
Dicloridrato de N-[5-benzoil-4-(2-furil)tiazol-2-il]-2-[N-(2-metoxietil)-N-metilaminometil]piridina-4-carboxamida (Composto 143)
De um modo semelhante ao do Exemplo 141, utilizando N-(2-metoxietil)-N-metiletilenodiamina em vez da solução de dimetilamina em metanol a 2,0 mol/L, uma forma livre do composto do título foi obtido a partir do Composto 140 (170 mg, O, 401 mmol). A forma livre resultante foi tratada com cloreto de hidrogénio a 4 mol/L em acetato de etilo, para produzir o
Composto 143 do titulo (182 mg, 83%) . RMN de XH (DMSO-d6, δ ppm): 2,87 (s, 3H) , 3,31 (s, 3H) , 3,41 (t, J = 5,4 Hz, 2H) , 3,77 (t, J = 5,4 Hz, 2H) , 4,59 (s, 2H) , 6,48 (dd, J = 1,6, 3,2 Hz, 1H) , 6,89 (dd, J = 0,8, 3,2 Hz 1H) , 7,41-7,49 (m, 3H) , 7,55-7,61 (m, 1H) , 7,70-7,76 (m, 2H) , 8,11 (dd, J = 1,6, 5,1 Hz, 1H) , 8,21 (d, J = 1,6 Hz, 1H) , 8,90 (d, J = 5,1 Hz, 1H). APCIMS m/z: [M+H]+ 477.
[Exemplo 144] N-[5-Benzoil-4-(2-furil)tiazol-2-il]-2-(morfolinome-til)piridina-4-carboxamida (Composto 144)
De um modo semelhante ao do Exemplo 141, utilizando morfolina em vez da solução de dimetilamina a 2,0 mol/L em metanol, o Composto 144 do titulo (52,0 mg, 49%) foi obtido a partir do Composto 140 (100 mg, 0,236 mmol). RMN de ΧΗ (CDCla, δ ppm): 2,52-2,53 (m, 4H) , 3,71 (s, 2H) , 3,72-3,75 (m, 4H) , 6,29 (dd, J = 1,8, 3,5 Hz, 1H) , 7,04 (d, J = 3,5 Hz, 1H) , 7,21 (d, J = 1,8 Hz, 1H) , 7,39-7,45 (m, 2H) , 7,53-7,58 (m, 1H) , 7,62 (dd, J = 1,8, 5,1 Hz, 1H) , 7,80 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 7,83-7,87 (m, 2H), 8,72 (d, J = 5,1 Hz, 1H). APCIMS m/z: [M+H]+ 475. p.f.: 212-213 °C.
[Exemplo 145] N-[5-Benzoil-4- (2-furil)tiazol-2-il]-2-[N-(2-metoxie-til)-N-metilamino]piridina-4-carboxamida (Composto 145)
De um modo semelhante ao do Exemplo 137, utilizando ácido 2-[N-(2-metoxietil)-N-metilamino]piridino-4-carboxílico em vez de ácido 2-hidroxi-2-metilpropanóico, o Composto 145 do titulo (40,0 mg, 23%) foi obtido a partir do Composto 136 (100 mg, 0,370 mmol). RMN de ΧΗ (DMSO-de, δ ppm): 3,13 (s, 3H) , 3,35 (s, 3H) , 3,59 (t, J=5,5 Hz, 2H) , 3,79 (t, J = 5,5 Hz, 2H) , 6,35 (dd, J = 1,8, 3,5 Hz, 1H) , 6,89 (dd, J = 1,3, 5,1 Hz, 1H) , 7,01 (d, J = 1,8 Hz, 1H) , 7,07 (d, J = 3,5 Hz, 1H) , 7,38-7,43 (m, 2H) , 7,51-7,56 (m, 1H), 7,79-7,82 (m, 2H) , 8,06 (d, J = 1,3 Hz, 1H) , 8,26 (d, J = 5,1 Hz, 1H), 10,70 (si, 1H). APCIMS m/z: [M+H]+ 463. p.f.: 145-147 °C. N-[5-Benzoil-4-(2-furil)tiazol-2-il]-2-piperidinopiridi- no-4-carboxamida (Composto 146) [Exemplo 146]
De um modo semelhante ao do Exemplo 137, utilizando ácido 2-piperidinoisonicotínico em vez de ácido 2-hidroxi-2-metilpropanóico, o Composto 146 do título (89,0 mg, 52%) foi obtido a partir do Composto 136 (100 mg, 0,370 mmol). RMN de 1H (DMSO-d6, δ ppm): 1,55-1, 64 (m, 6H) , 3,61-3,65 (m, 4H) , 6,51 (dd, J = 1,8, 3,5 Hz, 1H) , 6,96 (d, J = 3,5 Hz, 1H) , 7,12 (d, J = 5,0 Hz, 1H), 7,43-7,51 (m, 4H) , 7,58-7, 63 (m, 1H) , 7,72-7,74 (m, 2H), 8,27 (d, J = 5,0 Hz, 1H), 13,38 (si, 1H) . APCIMS m/z: [M+H]+ 459. p.f.: 195-198 °C.
[Exemplo 147] 2-Cloro-N-[5-benzoil-4-(2-furil)tiazol-2-il]piridina-5-car-boxamida (Composto 147)
De um modo semelhante ao do Exemplo 137, utilizando ácido 6-cloronicotínico em vez de ácido 2-hidroxi-2-metilpropanóico, o Composto 147 do título (583 mg, 77%) foi obtido a partir do Composto 136 (500 mg, 1,85 mmol). RMN de ΧΗ (CDCla, δ ppm): 6,31 (dd, J = 1,8, 3,3 Hz, 1H) , 7,02 (d, J = 3,3 Hz, 1H) , 7,21 (d, J = 1,8 Hz, 1H) , 7,39-7,46 (m, 3H), 7,52-7,57 (m, 1H), 7,79-7,82 (m, 2H), 8,16 (dd, J = 2,6, 8,1 Hz, 1H) , 8,93 (d, J = 2,6 Hz, 1H) .
[Exemplo 148] N-[5-Benzoil-4- (2-furil)tiazol-2-il]-2-morfolino-5-piridi-nacarboxamida (Composto 148)
Dissolveu-se o Composto 147 (100 mg, 0,244 mmol) em morfolina (1 mL), seguido por agitação, a 80 °C, durante 1 hora. Adicionou-se água ao sistema reacional, seguido por extracção com acetato de etilo. A camada orgânica foi lavada com uma solução aguosa saturada de cloreto de sódio, secou-se sobre sulfato de magnésio anidro e, em seguida, o solvente foi removido por destilação sob pressão reduzida. O resíduo resultante foi purificado por meio de cromatografia em coluna de sílica gel (hexano:acetato de etilo = 1:1), para produzir o Composto 148 do título (81,0 mg, 72%). RMN de 1H (CDCI3, δ ppm): 3, 67-3,70 (m, 4H) , 3, 80-3, 83 (m, 4H) , 6,37 (dd, J = 1,8, 3,7 Hz, 1H) , 6,62 (d, J = 9,2 Hz, 1H) , 7,14 (d, J = 3,7 Hz, 1H) , 7,30 (d, J = 1,8 Hz, 1H) , 7,38-7,43 (m, 2H) , 7,51-7,56 (m, 1H) , 7, 80-7,83 (m, 2H) , 7,97 (dd, J = 2,6, 9,2 Hz, 1H), 8,73 (d, J = 2,6 Hz, 1H), 10,02 (si, 1H) . APCIMS m/z: [M+H]+ 461. N-[5-Benzoil-4-(2-furil)tiazol-2-il]-2-oxo-l,2-di-hi- dropiridina-5-carboxamida (Composto 149) [Exemplo 149]
De um modo semelhante ao do Exemplo 137, utilizando ácido 6-hidroxinicotínico em vez de ácido 2-hidroxi-2-metilpropanóico, o Composto 149 do título (180 mg, 25%) foi obtido a partir do Composto 136 (500 mg, 1,85 mmol). RMN de XH (DMSO-d6, δ ppm): 6,41 (d, J = 9,7 Hz, 1H) , 6,48 (dd, J = 1,8, 3,5 Hz, 1H) , 6,93 (d, J = 3,5 Hz, 1H) , 7,41-7,46 (m, 3H) , 7,55-7, 60 (m, 1H) , 7, 68-7,70 (m, 2H) , 8,02 (dd, J = 2,8, 9,7 Hz, 1H), 8,44 (d, J = 2,8 Hz, 1H). APCIMS m/z: [M+H]+ 392. p.f.: >300 °C.
[Exemplo 150] N- [5-Benzoil-4- (2-furil)tiazol-2-il]-l-metil-2-oxo-l,2-di-hidropiridina-5-carboxamida (Composto 150)
Dissolveu-se o Composto 149 (100 mg, 0,255 mmol) em DMF (1,2 mL) e foram adicionados hidreto de sódio a 55% (22,0 mg, 0,511 mmol) e iodeto de metilo (0,0159 mL, 0,255 mmol), seguido por agitação, à temperatura ambiente, durante 3 horas. Foi adicionada água à mistura reacional, seguido por extracção com clorofórmio. A camada orgânica foi lavada com uma solução aquosa saturada de cloreto de sódio, secou-se sobre sulfato de magnésio anidro e, em seguida, o solvente foi removido por destilação sob pressão reduzida. 0 resíduo resultante foi colocado novamente em pasta com éter diisopropílico, para produzir o Composto 150 do título (71,0 mg, 68%). RMN de ΧΗ (DMSO-de, δ ppm): 3,99 (s, 3H) , 6,45 (dd, J = 1,8, 3,5 Hz, 1H) , 6,91 (d, J = 3,5 Hz, 1H) , 7,38-7,43 (m, 3H) , 7,51-7,57 (m, 1H) , 7, 65-7, 67 (m, 2H) , 7,94 (d, J = 5,0 Hz, 1H) , 8,09 (s, 1H), 8,71 (d, J = 5,0 Hz, 1H). APCIMS m/z: [M+H]+ 406. p.f.: 220-225 °C.
[Exemplo 151] N-[5-Benzoil-4-(2-furil)tiazol-2-il]-l-etil-2-oxo-l,2-di-hi-dropiridina-5-carboxamida (Composto 151)
De um modo semelhante ao do Exemplo 137, utilizando o
Composto u, obtido no Exemplo de Referência 21, em vez de ácido 2-hidroxi-2-metilpropanóico, o Composto 151 do título (70,0 mg, 45%) foi obtido a partir do Composto 136 (100 mg, 0,370 mmol). RMN de ΧΗ (DMSO-de, δ ppm): 1,36 (t, J = 7,1 Hz, 3H) , 4,00 (q, J = 7,1 Hz, 2H) , 6,27 (dd, J = 1,8, 3,3 Hz, 1H) , 6,50 (d, J = 9,5 Hz, 1H) , 6,95 (d, J = 3,3 Hz, 1H) , 7,17 (d, J = 1,8 Hz, 1H) , 7,37-7,42 (m, 2H) , 7,50-7,56 (m, 1H) , 7,69 (dd, J = 2,6, 9.5 Hz, 1H), 7,78-7,82 (m, 2H) , 8,23 (d, J = 2,6 Hz, 1H), 11,28 (si, 1H). APCIMS m/z: [M+H]+ 420. p.f.: 109-114 °C.
[Exemplo 152] N-[5-Benzoil-4-(2-furil)tiazol-2-il]-2-oxo-l-(piri-din-4-ilmetil)-1,2-di-hidropiridina-5-carboxamida (Composto 152)
De um modo semelhante ao do Exemplo 137, utilizando ο Composto v, obtido no Exemplo de Referência 22, em vez do ácido 2-hidroxi-2-metilpropanóico, o Composto 152 do titulo (75,0 mg, 42%) foi obtido a partir do Composto 136 (100 mg, 0,370 mmol). RMN de ΧΗ (DMSO-de, δ ppm): 5,22 (s, 2H) , 6,49 (dd, J = 1,8, 3.5 Hz, 1H) , 6,55 (d, J = 9,6 Hz, 1H) , 6,92 (d, J = 3,5 Hz, 1H) , 7,28 (d, J = 5,9 Hz, 2H) , 7,41-7,47 (m, 3H) , 7,56-7,61 (m, 1H) , 7, 68-7,72 (m, 2H) , 8,10 (dd, J = 2,5, 9,6 Hz, 1H) , 8,54 (d, J = 5,9 Hz, 2H), 8,91 (d, J = 2,5 Hz, 1H), 13,01 (si, 1H) . APCIMS m/z: [M+H]+ 483. p.f.: 270-275 °C.
[Exemplo 153] N- [5-benzoil-4- (2-furil)tiazol-2-il]piridazino-4-carboxamida (Composto 153)
De um modo semelhante ao do Exemplo 137, utilizando ácido piridazino-4-carboxílico em vez do ácido 2-hidroxi-2-metilpropanóico, o Composto 153 do título (154 mg, 74%) foi obtido a partir do Composto 136 (150 mg; 0,555 mmol). RMN de XH (DMSO-d6, δ ppm): 6,49 (dd, J = 1,8, 3,5 Hz, 1H) , 6,94 (d, J = 3,5 Hz, 1H), 7,41-7,47 (m, 3H) , 7,56-7,59 (m, 1H), 7, 69-7,72 (m, 2H) , 8,22-8,25 (m, 1H) , 9,51-9,53 (m, 1H) , 9,71-9,73 (m, 1H). APCIMS m/z: [M+H]+ 377. p.f.: 225-248 °C.
[Exemplo 154] N-[4- (2-Furil)-5- (2-metilbenzoil)tiazol-2-il]carbamato de terc-butilo (Composto 154)
Passo 1:
Dissolveu-se fenol (2,00 g, 12,3 mmol) em THF (40 mL) e foi adicionado, a 0 °C, hidreto de sódio a 55% (1,02 g, 23,4 mmol) seguido de agitação, a 0 °C, durante 30 minutos. Foi adicionada, gota a gota, uma solução (10 mL) de cloreto de 2-metilbenzoílo (4,16 mL) em THF à mistura reacional, seguido por agitação, de um dia para o outro, à temperatura ambiente. A mistura de reação foi vertida em água, seguida por extracção com acetato de etilo. A camada orgânica foi lavada com uma solução aquosa saturada de cloreto de sódio, secou-se sobre sulfato de magnésio anidro e, em seguida, o solvente foi removido por destilação sob pressão reduzida. O resíduo resultante foi purificado por meio de cromatografia em coluna de sílica gel (hexano:acetato de etilo = 9:1), para produzir 2-metilbenzoato de fenilo (2,88 g, 64%) . RMN de 1H (CDCI3, δ ppm): 2,68 (s, 3H) , 7,15-7,35 (m, 5H) , 7,37-7,51 (m, 3H) , 8,16 (dd, J = 1,9, 5,1 Hz, 1H) . APCIMS m/z: [M+H]+ 213.
Passo 2:
Dissolveu-se o Composto h (520 mg, 1,51 mmol), obtido no Exemplo de Referência 8, em THF (4 mL) e foi adicionada uma solução de n-butil-lítio a 1,58 mol/L em n-hexano (2,10 mL, 3,32 mmol) num fluxo de árgon, a -78 °C, seguido por agitação, a -78 °C, durante 10 minutos. Foi adicionada, gota a gota, uma solução (4 mL) de 2-metilbenzoato de fenilo (960 mg, 4,52 mmol) em THF, obtida no Passo 1, à mistura reacional, seguido por agitação, à temperatura ambiente, durante 1 hora. A mistura de reação foi vertida numa solução aquosa saturada de cloreto de amónio, seguido de extração com acetato de etilo. A camada orgânica foi lavada com uma solução aquosa saturada de cloreto de sódio, secou-se sobre sulfato de magnésio anidro e, em seguida, o solvente foi removido por destilação sob pressão reduzida. 0 resíduo resultante foi purificado por meio de cromatografia em coluna de sílica gel (hexano:acetato de etilo = 3:2), para produzir o Composto 154 do título (250 mg, 43%) . RMN de ΧΗ (CDCla, δ ppm): 1,48 (s, 9H) , 2,42 (s, 3H) , 6,45 (dd, J = 1,6, 3,5 Hz, 1H) , 7,13-7,40 (m, 5H) , 7,50-7,55 (m, 1H) , 8,86 (si, 1H). APCIMS m/z: [M+H]+ 385.
[Exemplo 155] (Referência) 2-Amino-4-(2-furil)tiazol-5-ilo 2-metil-fenil-cetona (Composto 155)
De um modo semelhante ao do Exemplo 136, o Composto 155 do título (132 mg, 30%) foi obtido a partir do Composto 154 (250 mg, 0,650 mmol), em vez do Composto 135. RMN de 1H (DMSO-d6, δ ppm): 2,37 (s, 3H) , 6,40 (dd, J = 1,6, 3,2 Hz, 1H), 7,05-7,30 (m, 4H) , 7,39 (dd, J = 0,5, 1,6 Hz, 1H) , 8,05 (si, 2H). APCIMS m/z: [M+H]+ 285. N- [4 - (2-Furil)-5-(2-metilbenzoil)tiazol-2-il]piridina-4-car- boxamida (Composto 156) [Exemplo 156]
De um modo semelhante ao do Exemplo 3, utilizando ácido isonicotínico em vez de ácido metoxiacético, seguido por nova colocação em pasta com etanol, o Composto 156 do título (120 mg, 55%) foi obtido, como um sólido castanho claro, a partir do Composto 155 (160 mg, 0,561 mmol), em vez do Composto a. RMN de ΧΗ (DMSO-de, δ ppm): 2,31 (s, 3H) , 6,52 (dd, J = 1,9, 3.5 Hz, 1H) , 6,95 (d, J = 3,5 Hz, 1H) , 7,30-7,45 (m, 2H) , 7,51 (d, J = 1,9 Hz, 1H) , 7,52-7,55 (m, 2H) , 8,02 (dd, J = 1,6, 4.6 Hz, 2H) , 8,83 (dd, J = 1,6, 4,6 Hz, 2H) , 13,58 (si, 1H) . APCIMS m/z: [M+H]+ 390.
[Exemplo 157] N-[4-(2-Furil)-5-(3-metilbenzoil)tiazol-2-il]carbamato de terc-butilo (Composto 157)
De um modo semelhante ao do Exemplo 154, utilizando cloreto de 3-metilbenzoílo em vez de cloreto de 2-metilbenzoílo, o Composto 157 do título (180 mg, 31%) foi obtido a partir do Composto h (520 mg, 1,51 mmol), obtido no Exemplo de
Referência 8. RMN de ΧΗ (CDCla, δ ppm): 1,52 (s, 9H) , 2,35 (s, 3H) , 6,39 (dd, J = 1,9, 3,5 Hz, 1H) , 7,09 (d, J = 3,5 Hz, 1H) , 7,26-7,33 (m, 3H), 7,53-7,59 (m, 2H), 8,55 (si, 1H) . APCIMS m/z: [M+H]+ 385.
[Exemplo 158] (Referência) 2-Amino-4-(2-furil)tiazol-5-ilo 3-metilfenil-cetona (Composto 158)
De um modo semelhante ao do Exemplo 136, o Composto 158 do título (133 mg, 100%) foi obtido a partir do Composto 157 (180 mg, 0,468 mmol), em vez do Composto 135. RMN de ΧΗ (DMSO-de, δ ppm): 2,25 (s, 3H) , 6,41 (dd, J = 1,6, 3,2 Hz, 1H) , 6,80 (d, J = 3,2 Hz, 1H) , 7,18-7,36 (m, 6H) , 7,98 (si, 2H). APCIMS m/z: [M+H]+ 285.
[Exemplo 159] N-[4-(2-Furil)-5-(3-metilbenzoil)tiazol-2-il]piridina-4-car-boxamida (Composto 159)
De um modo semelhante ao do Exemplo 3, utilizando ácido isonicotínico em vez de ácido metoxiacético, seguido por nova colocação em pasta com etanol, o Composto 159 do título (97,0 mg, 51%) foi obtido, como um sólido amarelo pálido, a partir do Composto 158 (133 mg, 0,468 mmol), em vez do
Composto a. RMN de ΧΗ (DMSO-de, δ ppm): 2,35 (s, 3H) , 6,54 (dd, J = 1,6, 3,5 Hz, 1H), 7,17-7,21 (m, 1H) , 7,23 (dd, J = 0,8, 3,5 Hz, 1H) , 7,30-7,43 (m, 3H) , 7,62 (dd, J = 0,8, 1,6 Hz, 1H) , 8,00 (dd, J = 1,6, 4,6 Hz, 2H) , 8,83 (dd, J = 1,6, 4,6 Hz, 2H) , 13,61 (sl, 1H) . APCIMS m/z: [M+H]+ 390.
[Exemplo 160] N-[4 - (2-Furil)-5-(4-metilbenzoil)tiazol-2-il]piridina-4-car-boxamida (Composto 160)
De um modo semelhante ao do Exemplo 99, utilizando uma solução de brometo de p-tolilmagnésio a 1,0 mol/L, em THF, em vez de brometo de fenilmagnésio, seguido por nova colocação em pasta com um solvente misto de metanol e éter dietilico, o Composto 160 do titulo (113 mg, 52%) foi obtido, como um sólido amarelo pálido, a partir do Composto 98 (200 mg, 0,558 mmol). RMN de ΧΗ (DMSO-de, δ ppm): 2,37 (s, 3H) , 6,53 (dd, J = 1,8, 3,3 Hz, 1H) , 6,95 (d, J = 3,3 Hz, 1H) , 7,28 (d, J = 8,1 Hz, 2H) , 7,54 (d, J = 1,8 Hz, 1H) , 7,66 (d, J = 8,1 Hz, 2H) , 8,03 (dd, J = 1,5, 4,5 Hz, 2H), 8,84 (dd, J = 1,5, 4,5 Hz, 2H) , 13,58 (sl, 1H) . APCIMS m/z: [M+H]+ 390.
[Exemplo 161] N-[4- (2-Furil)-5-(2-metoxibenzoil)tiazol-2-il]carbamato de terc-butilo (Composto 161)
De um modo semelhante ao do Exemplo 154, utilizando cloreto de 2-metoxibenzoílo em vez de cloreto de 2-metilbenzoílo, o Composto 161 do título (360 mg, 67%) foi obtido a partir do Composto h (520 mg, 1,51 mmol) , obtido no Exemplo de
Referência 8. RMN de ΧΗ (CDCla, δ ppm): 1,48 (s, 9H) , 3,74 (s, 3H) , 6,45 (dd, J = 1,9, 3,5 Hz, 1H) , 6, 83-6, 92 (m, 1H) , 6,97 (ddd, J = 0,8, 7,3, 7,3 Hz, 1H) , 7,35-7,37 (m, 1H) , 7,39-7,43 (m, 2H) , 7,54-7,57 (m, 1H), 8,78 (si, 1H). APCIMS m/z: [M+H]+ 401.
[Exemplo 162] (Referência) 2-Amino-4-(2-furil)tiazol-5-ilo 2-metoxifenil-cetona (Composto 162)
De um modo semelhante ao do Exemplo 136, o Composto 162 do título (223 mg, 73%) foi obtido a partir do Composto 161 (360 mg, 1,01 mmol), em vez do Composto 135. RMN de 1H (DMS0-d6, δ ppm): 3,64 (s, 3H) , 6,42 (dd, J = 1,6, 3.2 Hz, 1H), 6,88-7,04 (m, 3H), 7,19-7,23 (m, 1H), 7,30-7,40 (m, 1H) , 7,41-7,43 (m, 1H), 7,97 (si, 2H) . APCIMS m/z: [M+H]+ 301.
[Exemplo 163] N- [4 - (2-Furil)-5-(2-metoxibenzoil)tiazol-2-il]piridi-na-4-carboxamida (Composto 163)
De um modo semelhante ao do Exemplo 3, utilizando ácido isonicotínico em vez de ácido metoxiacético, seguido por nova colocação em pasta com etanol, o Composto 163 do título (220 mg, 73%) foi obtido, como um sólido amarelo pálido, a partir do Composto 162 (223 mg, 0,741 mmol), em vez do Composto a. RMN de 1H (DMSO-d6, δ ppm): 3,67 (s, 3H) , 6,56 (dd, J = 1,6, 3.2 Hz, 1H), 7,03 (dd, J = 7,5, 7,5 Hz, 1H), 7,09 (d, J = 8,6 Hz, 1H) , 7,28 (dd, J = 0,5, 3,2 Hz, 1H) , 7,40 (dd, J = 1,6, 7,5 Hz, 1H) , 7,50 (ddd, J = 1,6, 7,5, 8,6 Hz, 1H) , 7,53 (dd, J = 0,5, 1,6 Hz, 1H) , 8,00 (dd, J = 1,6, 4,3 Hz, 2H) , 8,82 (dd, J = 1,6, 4,3 Hz, 2H) , 13,55 (si, 1H) . APCIMS m/z: [M+H]+ 406. N- [4 - (2-Furil)-5-(3-metoxibenzoil)tiazol-2-il]piridi- na-4-carboxamida (Composto 164) [Exemplo 164]
De um modo semelhante ao do Exemplo 99, por meio de uma solução de brometo de m-metoxifenilmagnésio a 1,0 mol/L, em THF, em vez de brometo de fenilmagnésio, seguido por nova colocação em pasta com um solvente misto de etanol e éter dietílico, o
Composto 164 do título (165 mg, 72%) foi obtido, como um sólido castanho claro, a partir do Composto 98 (200 mg, 0,558 mmol). RMN de 1H (DMSO-d6, δ ppm): 3,75 (s, 3H) , 6,53 (dd, J = 1,6, 3,5 Hz, 1H) , 6,97 (dd, J = 0,5, 3,5 Hz, 1H) , 7,17 (ddd, J = 1,1, 2,7, 7,5 Hz, 1H) , 7,22-7,32 (m, 2H) , 7,30-7,40 (m, 1H) , 7,52 (dd, J = 0,5, 1,6 Hz, 1H) , 8,03 (dd, J = 1,6, 4,6 Hz, 2H) , 8,84 (dd, J = 1,6, 4,6 Hz, 2H) , 13,59 (si, 1H) . APCIMS m/z: [M+H]+ 406.
[Exemplo 165] N-[4 - (2-Furil)-5-(4-metoxibenzoil)tiazol-2-il]piridi-na-4-carboxamida (Composto 165)
De um modo semelhante ao do Exemplo 99, por meio de uma solução de brometo de p-metoxifenilmagnésio a 0,5 mol/L, em THF, em vez de brometo de fenilmagnésio, seguido por nova colocação em pasta com um solvente misto de etanol e éter dietílico, o
Composto 165 do título (121 mg, 53%) foi obtido, como um sólido castanho claro, a partir do Composto 98 (200 mg, 0,558 mmol). RMN de 1H (DMSO-d6, δ ppm): 3,09 (s, 3H) , 6,53 (dd, J = 1,6, 3.5 Hz, 1H) , 6,89 (dd, J = 0,8, 3,5 Hz, 1H), 7,00 (dd, J = 2,2, 8.9 Hz, 2H) , 7,55 (dd, J = 0,8, 1,6 Hz, 1H) , 7,76 (dd, J = 2,2, 8.9 Hz, 2H) , 8,03 (dd, J = 1,6, 4,6 Hz, 2H) , 8,84 (dd, J = 1,6, 4.6 Hz, 2H) , 13,54 (si, 1H) . APCIMS m/z: [M+H]+ 406.
[Exemplo 166] N-[5- (2-Fluorobenzoil)-4-(2-furil)tiazol-2-il]carbamato de terc-butilo (Composto 166)
De um modo semelhante ao do Exemplo 154, utilizando cloreto de 2-fluorobenzoílo em vez de cloreto de 2-metilbenzoílo, o
Composto 166 do título (360 mg, 62%) foi obtido a partir do
Composto h (520 mg, 1,51 mmol), obtido no Exemplo de Referência 8. RMN de 1H (CDCI3, δ ppm): 1,51 (s, 9H) , 6,43 (dd, J = 1,6, 3,5 Hz, 1H) , 7,06 (ddd, J = 1,1, 8,7, 9,5 Hz, 1H) , 7,18 (ddd, J = 1,1, 7,6, 7,6 Hz, 1H) , 7,35 (d, J = 3,5 Hz, 1H) , 7,39-7,48 (m, 2H) , 7,53 (ddd, J = 1,6, 7,6, 7,6 Hz, 1H) , 8,56 (si, 1H) . APCIMS m/z: [M+H]+ 389.
[Exemplo 167] (Referência) 2-Amino-4-(2-furil)tiazol-5-ilo 2-fluorofenil-cetona (Composto 167)
De um modo semelhante ao do Exemplo 136, o Composto 167 do título (190 mg, 92%) foi obtido a partir do Composto 166 (280 mg, 0,722 mmol), em vez do Composto 135. RMN de ΧΗ (DMSO-de, δ ppm): 6,40 (dd, J = 1,9, 3,5 Hz, 1H) , 6,88 (dd, J = 0,8, 3,5 Hz, 1H) , 7,14 (d, J = 8,1 Hz, 1H) , 7,18 (dd, J = 3,0, 3,8 Hz, 1H) , 7,34 (dd, J = 0,8, 1,9 Hz, 1H) , 7,36-7,49 (m, 2H), 8,17 (si, 2H). APCIMS m/z: [M+H]+ 289.
[Exemplo 168] N- [5 - (2-Fluorobenzoil)-4-(2-furil)tiazol-2-il]piridi-na-4-carboxamida (Composto 168)
De um modo semelhante ao do Exemplo 3, utilizando ácido isonicotínico em vez de ácido metoxiacético, seguido por nova colocação em pasta com éter dietílico, o Composto 168 do título (207 mg, 80%) foi obtido, como um sólido castanho claro, a partir do Composto 167 (190 mg, 0,659 mmol), em vez do
Composto a. RMN de ΧΗ (DMSO-de, δ ppm): 6,46 (dd, J = 1,9, 3,2 Hz, 1H) , 7,15-7,25 (m, 3H), 7,36-7,46 (m, 2H), 7,49 (dd, J = 0,8, 1,9 Hz, 1H) , 7,96 (d, J = 5,4 Hz, 2H), 8,63 (d, J = 5,4 Hz, 2H) . APCIMS m/z: [M+H]+ 394 [Exemplo 169] N-[5 - (3-Fluorobenzoil)-4-(2-furil)tiazol-2-il]piridi-na-4-carboxamida (Composto 169)
De um modo semelhante ao do Exemplo 99, utilizando uma solução de brometo de m-fluorofenilmagnésio a 0,5 mol/L, em THF, em vez de brometo de fenilmagnésio, seguido por nova colocação em pasta com éter dietílico, o Composto 169 do título (70,0 mg, 32%) foi obtido, como um sólido amarelo pálido, a partir do Composto 98 (200 mg, 0,558 mmol). RMN de ΧΗ (DMSO-de, δ ppm): 6,53 (dd, J = 1,8, 3,6 Hz, 1H) , 6,97 (d, J = 3,6 Hz, 1H) , 7,40-7,55 (m, 5H) , 8,03 (dd, J = 1,5, 4,2 Hz, 2H), 8,84 (dd, J = 1,5, 4,2 Hz, 2H), 13,64 (si, 1H) . ESIMS m/z: [M+H]+ 394.
[Exemplo 170] N- [5 - (4-Fluorobenzoil)-4-(2-furil)tiazol-2-il]piridi- na-4-carboxamida (Composto 170)
De um modo semelhante ao do Exemplo 99, utilizando uma solução de brometo de p-fluorofenilmagnésio a 1,0 mol/L, em THF, em vez de brometo de fenilmagnésio, seguido por nova colocação em pasta com um solvente misto de etanol e éter dietílico, o Composto 170 do título (132 mg, 60%) foi obtido, como um sólido amarelo, a partir do Composto 98 (200 mg, 0,558 mmol). RMN de ΧΗ (DMSO-de, δ ppm): 6,53 (dd, J = 1,6, 3,5 Hz, 1H) , 6,92 (dd, J = 0,8, 3,5 Hz, 1H) , 7,28 (ddd, J = 1,9, 8,9, 8,9 Hz, 2H) , 7,51 (dd, J = 0,8, 1,6 Hz, 1H) , 7,81 (ddd, J = 1,9, 5,4, 8,9 Hz, 2H) , 8,03 (dd, J = 1,9, 4,6 Hz, 2H) , 8,84 (dd, J = 1,9, 4,6 Hz, 2H), 13,60 (si, 1H). ESIMS m/z: [M+H]+ 394.
[Exemplo 171] N-[5 - (2-Clorobenzoil)-4-(2-furil)tiazol-2-il]carbamato de terc-butilo (Composto 171)
De um modo semelhante ao do Exemplo 154, utilizando cloreto de 2-clorobenzoílo em vez de cloreto de 2-metilbenzoílo, o Composto 171 do título (290 mg, 48%) foi obtido a partir do
Composto h (520 mg, 1,51 mmol), obtido no Exemplo de
Referência 8. RMN de 7H (CDCla, δ ppm): 1,48 (s, 9H) , 6,48 (dd, J = 1,6, 3.2 Hz, 1H) , 7,20-7,42 (m, 6H), 7,68 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 8,87 (si, 1H). APCIMS m/z: [35C1M+H]+ 405, [37C1M+H]+ 407.
[Exemplo 172] (Referência) 2-Amino-4-(2-furil)tiazol-5-ilo 2-clorofenilo cetona (Composto 172)
De um modo semelhante ao do Exemplo 136, o Composto 172 do título (161 mg, 73%) foi obtido a partir do Composto 171 (290 mg, 0,716 mmol), em vez do Composto 135. RMN de 3H (DMSO-de, δ ppm): 6,42 (dd, J = 1,6, 3,2 Hz, 1H) , 7.03 (d, J = 3,2 Hz, 1H), 7,26-7,47 (m, 5H), 8,19 (si, 2H). APCIMS m/z: [35C1M+H]+ 305, [37C1M+H]+ 307.
[Exemplo 173] N- [5 - (2-Clorobenzoil)-4-(2-furil)tiazol-2-il]piridina-4-car-boxamida (Composto 173)
De um modo semelhante ao do Exemplo 3, utilizando ácido isonicotínico em vez de ácido metoxiacético, seguido por nova colocação em pasta com um solvente misto de etanol e éter dietílico, o Composto 173 do título (110 mg, 50%) foi obtido, como um sólido castanho claro, a partir do Composto 172 (161 mg, 0,529 mmol), em vez do Composto a. RMN de 7H (DMSO-de, δ ppm): 6,58 (dd, J = 1,6, 3,5 Hz, 1H) , 7,36 (dd, J = 0,8, 3,5 Hz, 1H), 7,42 (ddd, J = 3,2, 6,5, 7,8 Hz, 1H) , 7,51-7,59 (m, 3H) , 7,65 (dd, J = 0,8, 1,6 Hz, 1H) , 8,00 (dd, J = 1,6, 4,6 Hz, 2H) , 8,83 (dd, J = 1,6, 4,6 Hz, 2H) , 13,69 (si, 1H). APCIMS m/z: [35C1M+H]+ 410, [37C1M+H]+ 412.
[Exemplo 174] N- [5 - (3-Clorobenzoil)-4-(2-furil)tiazol-2-il]piridina-4-car-boxamida (Composto 174)
De um modo semelhante ao do Exemplo 99, utilizando uma solução de brometo de m-clorofenilmagnésio a 0,5 mol/L, em THF, em vez de brometo de fenilmagnésio, seguido por nova colocação em pasta com um solvente misto de etanol e éter dietílico, o Composto 174 do título (124 mg, 54%) foi obtido, como um sólido amarelo, a partir do Composto 98 (200 mg, 0,558 mmol). RMN de 7H (DMSO-de, δ ppm): 6,53 (dd, J = 1,6, 3,5 Hz, 1H) , 6,98 (d, J = 3,5 Hz, 1H) , 7,44-7,51 (m, 2H) , 7,63 (d, J = 1,6 Hz, 1H) , 7, 65-7, 69 (m, 2H) , 8,03 (dd, J = 1,6, 4,6 Hz, 2H) , 8,84 (dd, J = 1,6, 4,6 Hz, 2H) , 13,63 (si, 1H) ESIMS m/z: [35C1M+H]+ 410, [37C1M+H]+ 412.
[Exemplo 175] N- [5 - (4-Clorobenzoil)-4-(2-furil)tiazol-2-il]piridina-4-car- boxamida (Composto 175)
De um modo semelhante ao do Exemplo 99, utilizando uma solução de brometo de p-clorofenilmagnésio a 1,0 mol/L, em THF, em vez de brometo de fenilmagnésio, seguido por nova colocação em pasta com um solvente misto de etanol e éter dietílico, o Composto 175 do título (141 mg, 61%) foi obtido, como um sólido amarelo, a partir do Composto 98 (200 mg, 0,558 mmol). RMN de 3Η (DMSO-de, δ ppm): 6,54 (dd, J = 1,8, 3,6 Hz, 1H) , 6,95 (d, J = 3,6 Hz, 1H) , 7,52 (d, J = 1,8 Hz, 1H) , 7,52 (d, J = 8,4 Hz, 2H) , 7,73 (d, J = 8,4 Hz, 2H) , 8,03 (d, J = 6,0 Hz, 2H), 8,84 (d, J = 6,0 Hz, 2H), 13,63 (si, 1H). ESIMS m/z: [35C1M-H]- 408, [37C1M-H]- 410.
[Exemplo 176] N-[5 - (2-Cianobenzoil)-4-(2-furil)tiazol-2-il]carbamato de terc-butilo (Composto 176)
Passo 1:
Dissolveram-se o ácido 2-cianobenzóico (1,00 g, 6,80 mmol), fenol (576 mg, 6,12 mmol) e PyBOP (3,90 g, 7,48 mmol) em DMF (12 mL) e foi adicionada trietilamina (2,10 mL, 15,0 mmol), seguido por agitação, à temperatura ambiente, durante 4 horas. A mistura de reação foi vertida em água, seguida por extracção com acetato de etilo. A camada orgânica foi lavada sucessivamente com uma solução aquosa saturada de hidrogenocarbonato de sódio e uma solução aquosa saturada de cloreto de sódio, secou-se sobre sulfato de magnésio anidro e, em seguida, o solvente foi removido por destilação sob pressão reduzida. O resíduo resultante foi purificado por meio de cromatografia em coluna de sílica gel (hexano:acetato de etilo = 3:2), para produzir 2-cianobenzoato de fenilo (1,24 g, 82%). RMN de 1H (DMSO-d6, δ ppm): 7,31-7,39 (m, 3H) , 7,41-7,55 (m, 2H) , 7, 90-7, 97 (m, 2H) , 8,08-8,14 (m, 1H) , 8,33-8,38 (m, 1H) . ESIMS m/z: [M+H]+ 224.
Passo 2:
Dissolveu-se o Composto h (520 mg, 1,51 mmol), obtido no Exemplo de Referência 8, em THF (4 mL) e foi adicionada uma solução de n-butil-lítio a 1,58 mol/L em n-hexano (2,10 mL, 3,32 mmol), num fluxo de árgon, a -78 °C, seguido por agitação, a -78 °C, durante 10 minutos. Foi adicionada, gota a gota, uma solução (4 mL) de 2-cianobenzoato de fenilo (1,00 g, 4,52 mmol), em THF, obtido no Passo 1, à mistura reacional, seguido por agitação, à temperatura ambiente, durante 1 hora. A mistura de reação foi vertida numa solução aquosa saturada de cloreto de amónio, seguido de extração com acetato de etilo. A camada orgânica foi lavada com uma solução aquosa saturada de cloreto de sódio, secou-se sobre sulfato de magnésio anidro e, em seguida, o solvente foi removido por destilação sob pressão reduzida. 0 resíduo resultante foi purificado por meio de cromatografia em coluna de sílica gel (hexano:acetato de etilo = 3:2), para produzir o Composto 176 do título (355 mg, 60%) . RMN de ΧΗ (CDCla, δ ppm): 1,52 (s, 9H) , 6,39 (dd, J = 1,9, 3,5 Hz, 1H), 7,19-7,22 (m, 1H), 7,26-7,28 (m, 1H), 7,50-7,65 (m, 3H), 7,67-7,75 (m, 1H), 8,54 (si, 1H). APCIMS m/z: [M+H]+ 396.
[Exemplo 177] (Referência) 2-Amino-4-(2-furil)tiazol-5-ilo 2-cianofenilo cetona (Composto 177)
De um modo semelhante ao do Exemplo 136, o Composto 177 do título (157 mg, 59%) foi obtido a partir do Composto 176 (355 mg, 0,900 mmol), em vez do Composto 135. RMN de ΧΗ (DMSO-de, δ ppm): 6,38 (dd, J = 1,9, 3,5 Hz, 1H) , 6,80 (dd, J = 0,8, 3,5 Hz, 1H) , 7,22 (dd, J = 0,8, 1,9 Hz, 1H) , 7,47-7,52 (m, 1H) , 7,55-7, 60 (m, 2H) , 7,83-7, 88 (m, 1H) , 8,29 (si, 2H). APCIMS m/z: [M+H]+ 296. N- [5 - (2-Cianobenzoil)-4-(2-furil)tiazol-2-il]piridina-4-car- boxamida (Composto 178) [Exemplo 178]
De um modo semelhante ao do Exemplo 3, utilizando ácido isonicotínico em vez de ácido metoxiacético, seguido por nova colocação em pasta com metanol, o Composto 178 do título (90,6 mg, 43%) foi obtido, como um sólido amarelo, a partir do Composto 177 (157 mg; 0,532 mmol), em vez do Composto a. RMN de ΧΗ (DMSO-de, δ ppm): 6,50 (dd, J = 1,6, 3,5 Hz, 1H) , 7,04 (dd, J = 0,8, 3,5 Hz, 1H), 7,45 (dd, J = 0,8, 1,6 Hz, 1H) , 7, 67-7,73 (m, 3H) , 7, 95-8, 00 (m, 1H) , 8,03 (dd, J = 1,6, 4,3 Hz, 2H) , 8,84 (dd, J = 1,6, 4,3 Hz, 2H) , 13,70 (si, 1H) . APCIMS m/z: [M+H]+ 401.
[Exemplo 179] N- [5 - (3-Cianobenzoil)-4-(2-furil)tiazol-2-il]carbamato de terc-butilo (Composto 179)
De um modo semelhante ao do Exemplo 17 6, utilizando ácido 3-cianobenzóico em vez de ácido 2-cianobenzóico, o Composto 179 do título (290 mg, 48%) foi obtido a partir do Composto h (520 mg, 1,51 mmol), obtido no Exemplo de Referência 8. RMN de ΧΗ (CDCla, δ ppm): 1,54 (s, 9H) , 6,40 (dd, J = 1,9, 3,5 Hz, 1H) , 7,05 (d, J = 3,5 Hz, 1H), 7,18 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 7.50 (dd, J = 7,8, 7,8 Hz, 1H), 7,75 (ddd, J = 1,3, 1,3, 7,8 Hz, 1H) , 7,94 (ddd, J = 1,3, 1,3, 7,8 Hz, 1H) , 7,95-7, 99 (m, 1H) , 8.51 (si, 1H). APCIMS m/z: [M+H]+ 396.
[Exemplo 180] (Referência) 2-Amino-4-(2-furil)tiazol-5-ilo 3-cianofenilo cetona (Composto 180)
De um modo semelhante ao do Exemplo 136, o Composto 180 do título (155 mg, 72%) foi obtido a partir do Composto 179 (290 mg, 0,733 mmol), em vez do Composto 135. RMN de ΧΗ (DMSO-de, δ ppm): 6,41 (dd, J = 1,9, 3,5 Hz, 1H) , 6,78 (dd, J = 0,8, 3,5 Hz, 1H) , 7,27 (dd, J = 0,8, 1,9 Hz, 1H) , 7,54 (dd, J = 7,8, 7,8 Hz, 1H), 7,79 (ddd, J = 1,3, 1,3, 7,8 Hz, 1H) , 7,85 (dd, J = 1,3, 1,3 Hz, 1H) , 7,89 (ddd, J = 1,3, 1,3, 7,8 Hz, 1H), 8,17 (si, 2H). APCIMS m/z: [M+H]+ 296. N- [5 - (3-Cianobenzoil)-4-(2-furil)tiazol-2-il]piridina-4-car- boxamida (Composto 181) [Exemplo 181]
De um modo semelhante ao do Exemplo 3, utilizando ácido isonicotínico em vez de ácido metoxiacético, seguido por nova colocação em pasta com um solvente misto de etanol e éter dietílico, o Composto 181 do título (110 mg, 50%) foi obtido, como um sólido castanho claro, a partir do Composto 180 (161 mg, 0,529 mmol), em vez do Composto a. RMN de ΧΗ (DMSO-de, δ ppm): 6,51 (dd, J = 1,9, 3,5 Hz, 1H) , 6,96 (d, J = 3,5 Hz, 1H) , 7,46 (d, J = 1,9 Hz, 1H) , 7,65 (dd, J = 7,8, 7,8 Hz, 1H) , 7, 96-8, 08 (m, 5H) , 8,84 (d, J = 5,9 Hz, 2H), 13,66 (si, 1H). APCIMS m/z: [M+H]+ 401.
[Exemplo 182] N- [5 - (4-Cianobenzoil)-4-(2-furil)tiazol-2-il]carbamato de terc-butilo (Composto 182)
De um modo semelhante ao do Exemplo 17 6, utilizando ácido 4-cianobenzóico, em vez de ácido 2-cianobenzóico, o Composto 182 do título (321 mg, 54%) foi obtido a partir do Composto h (520 mg, 1,51 mmol), obtido no Exemplo de Referência 8. RMN de ΧΗ (CDCla, δ ppm): 1,51 (s, 9H) , 6,39 (dd, J = 1,9, 3,5 Hz, 1H) , 7,07 (d, J = 3,5, Hz, 1H) , 7,17 (d, J = 1,9 Hz, 1H) , 7,65 (dd, J = 1,9, 8,6 Hz, 2H) , 7,79 (dd, J = 1,9, 8,6 Hz, 2H), 8,79 (si, 1H) . APCIMS m/z: [M+H]+ 396.
[Exemplo 183] (Referência) 2-Amino-4-(2-furil)tiazol-5-ilo 4-cianofenilo cetona (Composto 183)
De um modo semelhante ao do Exemplo 136, o Composto 183 do título (161 mg, 73%) foi obtido a partir do Composto 182 (290 mg, 0,716 mmol), em vez do Composto 135. RMN de ΧΗ (DMSO-de, δ ppm): 6,41 (dd, J = 1,6, 3,2 Hz, 1H) , 6,90 (dd, J = 0,5, 3,2 Hz, 1H) , 7,27 (dd, J = 0,5, 1,6 Hz, 1H) , 7,62 (dd, J = 1,9, 8,1 Hz, 2H) , 7,78 (dd, J = 1,9, 8,1 Hz, 2H) , 8, 18 (si, 2H) . APCIMS m/z: [M+H]+ 296. N- [5 - (4-Cianobenzoil)-4-(2-furil)tiazol-2-il]piridina-4-car- boxamida (Composto 184) [Exemplo 184]
De um modo semelhante ao do Exemplo 3, utilizando ácido isonicotínico em vez de ácido metoxiacético, seguido por nova colocação em pasta com um solvente misto de etanol e éter dietílico, o Composto 184 do título (130 mg, 77%) foi obtido a partir do Composto 183 (129 mg, 0,438 mmol), em vez do Composto a. RMN de ΧΗ (DMSO-de, δ ppm): 6,52 (dd, J = 1,9, 3,5 Hz, 1H) , 6,98 (dd, J = 0,8, 3,5 Hz, 1H) , 7,46 (dd, J = 0,8, 1,9 Hz, 1H) , 7,82 (dd, J = 2,2, 8,6 Hz, 2H) , 7,91 (dd, J = 2,2, 8,6 Hz, 2H) , 8,03 (dd, J = 1,9, 4,6 Hz, 2H) , 8,84 (dd, J = 1,9, 4,6 Hz, 2H) , 13, 67 (si, 1H) . ESIMS m/z: [M+H]+ 401.
[Exemplo 185] N-[4- (2-Furil)-5- (piridin-2-ilcarbonil)tiazol-2-il]carbamato de terc-butilo (Composto 185)
Passo 1:
Dissolveu-se ácido picolínico (1,00 g, 8,12 mmol) em DMF (40 mL) e foram adicionados cloridrato de N, O-dimetil-hidroxilamina (1,58 g, 16,2 mmol), cloridrato de EDC (3,12 g, 16,2 mmol), 1-hidroxibenzotriazole mono-hidratado (2,48 mg , 16,2 mmol) e trietilamina (2,25 mL, 16,2 mmol), seguido por agitação, a 50 °C, durante 3 horas. Foi adicionada uma solução aquosa saturada de hidrogenocarbonato de sódio à mistura reacional, seguido por extracção com acetato de etilo. A camada orgânica foi lavada com uma solução aquosa saturada de cloreto de sódio, secou-se sobre sulfato de magnésio anidro e, em seguida, o solvente foi removido por destilação sob pressão reduzida. O resíduo resultante foi purificado por meio de cromatografia em coluna de sílica gel (hexano:acetato de etilo = 1:4) para produzir N-metoxi-N-metilpiridina-2-car-boxamida (988 mg, 73%). RMN de ΧΗ (CDCla, δ ppm): 3,39 (s, 3H) , 3,73 (s, 3H) , 7,32-7,37 (m, 1H), 7,60-7,68 (m, 1H), 7,73-7,80 (m, 1H), 8,59-8, 61 (m, 1H) .
Passo 2:
Dissolveu-se o Composto h (500 mg, 1,45 mmol), obtido no Exemplo de Referência 8, em THF (7,5 mL) , foi adicionada uma solução de n-butil-lítio a 1,58 mol/L, em n-hexano (2,02 mL, 3,19 mmol), num fluxo de árgon, a -78 °C, e a mistura de reação foi agitada, a -78 °C, durante 15 minutos. Foi adicionada N-metoxi-N-metil-2-piridinacarboxamida (723 mg, 4,35 mmol), obtida no Passo 1, à mistura de reação, seguido por agitação, à temperatura ambiente, durante 1,5 horas. A mistura de reação foi vertida numa solução aquosa saturada de cloreto de amónio, seguido de extração com acetato de etilo. A camada orgânica foi lavada com uma solução aquosa saturada de cloreto de sódio, secou-se sobre sulfato de magnésio anidro e, em seguida, o solvente foi removido por destilação sob pressão reduzida. 0 resíduo resultante foi purificado por meio de cromatografia em coluna de sílica gel (hexano:acetato de etilo = 1:1), para produzir o Composto 185 do título (286 mg, 53%). RMN de ΧΗ (CDCla, δ ppm): 1,46 (s, 9H) , 6,53 (dd, J = 1,8, 3,7 Hz, 1H) , 7,43-7,47 (m, 1H), 7,48 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 7,84 (d, J = 3,7 Hz, 1H), 7,84-7,89 (m, 1H), 8,14-8,17 (m, 1H), 8,70-8,71 (m, 1H).
[Exemplo 186] (Referência) 2-Amino-4-(2-furil)tiazol-5-ilo 2-piridilo cetona (Composto 186)
Dissolveu-se o Composto 185 (286 mg, 0,770 mmol) em ácido trifluoroacético (2 mL) , seguido por agitação, à temperatura ambiente, durante 1 hora. A mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida, foram adicionados acetato de etilo e uma solução aquosa saturada de hidrogenocarbonato de sódio ao resíduo resultante e a camada orgânica foi separada. A camada orgânica foi lavada com uma solução aquosa saturada de cloreto de sódio, secou-se sobre sulfato de magnésio anidro e, em seguida, o solvente foi removido por destilação sob pressão reduzida. O resíduo resultante foi purificado por meio de cromatografia em coluna de sílica gel (hexano:acetato de etilo = 1:4), para produzir o Composto 186 do título (208 mg, 99%) . RMN de ΧΗ (CDCla, δ ppm): 6,03 (si, 2H) , 6,53 (dd, J = 1,8, 3,5 Hz, 1H) , 7,43-7,46 (m, 1H) , 7,51 (d, J = 1,8 Hz, 1H) , 7.86-7, 89 (m, 1H) , 7,95 (d, J = 3,5 Hz, 1H) , 8,14-8,17 (m, 1H) , 8,60-8,61 (m, 1H).
[Exemplo 187] N-[4 - (2-Furil)-5 - (piridin-2-ilcarbonil)tiazol-2-il]piridi-na-4-carboxamida (Composto 187)
Dissolveu-se o Composto 186 (209 mg, 0,770 mmol) em DMF (4 mL) e foram adicionados ácido isonicotínico (190 mg, 1,54 mmol), cloridrato de EDC (296 mg, 1,54 mmol) e 1-hidroxibenzotriazole mono-hidratado (236 mg, 1,54 mmol), seguido por agitação, a 50 °C, durante 3 horas. Foi adicionada água à mistura reacional e o sólido precipitado foi recolhido por filtração, seguido por nova colocação em pasta com etanol, para produzir o Composto 187 do título (211 mg, 72%) , como um sólido amarelo. RMN de ΧΗ (DMSO-de, δ ppm): 6,65 (dd, J = 1,7, 3,5 Hz, 1H) , 7,47 (d, J = 3,5 Hz, 1H), 7,67-7,71 (m, 1H) , 7,73 (d, J = 1,7 Hz, 1H) , 8,05 (d, J = 6,1 Hz, 2H) , 8,09-8,11 (m, 2H) , 8,71-8,74 (m, 1H) , 8,84 (d, J = 6,1 Hz, 2H) , 13,5 (si, 1H) . APCIMS m/z: [M+H]+ 377. p.f.: 218-227 °C. N-[4-(2-Furil)-5-(piridin-2-ilcarbonil)tiazol-2-il]acetamida (Composto 188) [Exemplo 188]
Dissolveu-se o Composto 186 (300 mg, 1,11 mmol) em piridina (3,7 mL) e foram adicionados cloreto de acetilo (0,130 mL, I, 89 mmol) e N, N-dimetilaminopiridina (6,75 mg, 0,0553 mmol), seguido por agitação, à temperatura ambiente, durante 3 horas. A mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida e o resíduo resultante foi purificado por meio de cromatografia em coluna de sílica gel (hexano:acetato de etilo = 2:1), para produzir o Composto 188 do título (233 mg, 67%) , como um sólido amarelo pálido. RMN de ΧΗ (CDCla, δ ppm): 2,20 (s, 3H) , 6,57 (dd, J = 1,8, 3,6 Hz, 1H), 7,49 (dd, J = 7,2, 11,3 Hz, 1H), 7,54 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 7,85 (d, J = 3,6 Hz, 1H), 7,90 (dd, J = 11,3, II, 5 Hz, 1H), 8,19 (d, J = 11,5 Hz, 1H), 8,74 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 9,72 (si, 1H). APCIMS m/z: [M+H]+ 314. p.f.: 216-217 °C.
[Exemplo 189] N- [4 - (2-Furil)-5-(piridin-2-ilcarbonil)tiazol-2-il]butana- mida (Composto 189)
De um modo semelhante ao do Exemplo 188, utilizando cloreto de butirilo (0,200 mL, 1,89 mmol) em vez de cloreto de acetilo, o Composto 189 do título (297 mg, 78%) foi obtido a partir do Composto 186 (288 mg, 1,11 mmol), como um sólido amarelo pálido. RMN de XH (CDC13, δ ppm): 0,98 (t, J = 7,3 Hz, 3H) , 1, 68-1, 84 (m, 2H) , 2,37 (t, J = 7,3 Hz, 2H) , 6,57 (dd, J = 1,9, 3,5 Hz, 1H) , 7,49 (dd, J = 4,9, 7,6 Hz, 1H) , 7,53 (d, J = 1,9 Hz, 1H) , 7,86 (d, J = 3,5 Hz, 1H) , 7,89 (dd, J = 7,6, 7,8 Hz, 1H) , 8,19 (d, J = 7,8 Hz, 1H) , 8,73 (d, J = 4,9 Hz, 1H) , 9, 60 (si, 1H) . APCIMS m/z: [M+H]+ 342. p.f.: 148-149 °C.
[Exemplo 190] N- [4 - (2-Furil)-5 - (piridin-2-ilcarbonil)tiazol-2-il]-2,2-dimetilpropanamida (Composto 190)
De um modo semelhante ao do Exemplo 188, utilizando cloreto de pivaloílo (0,230 mL, 1,89 mmol) em vez de cloreto de acetilo, o Composto 190 do título (380 mg, 96%) foi obtido a partir do Composto 186 (300 mg, 1,11 mmol), como um sólido amarelo pálido. RMN de 1H (CDCI3, δ ppm): 1,36 (s, 9H) , 6,58 (dd, J = 1,6, 3,2 Hz, 1H) , 7,48 (dd, J = 4,9, 7,6 Hz, 1H) , 7,57 (d, J = 1,6 Hz, 1H) , 7,89 (dd, J = 7,6, 8,1 Hz, 1H) , 7,92 (d, J = 3,2 Hz, 1H) , 8,19 (d, J = 8,1 Hz, 1H) , 8,74 (d, J = 4,9 Hz, 1H), 9,10 (si, 1H). APCIMS m/z: [M+H]+ 356. p.f.: 186-187 °C.
[Exemplo 191] N-[4-(2-Furil)-5-(piridin-2-ilcarbonil)tiazol-2-il]ciclopro-panocarboxamida (Composto 191)
De um modo semelhante ao do Exemplo 188, utilizando cloreto de ciclopropanocarbonilo (0,170 mL, 1,89 mmol) em vez de cloreto de acetilo, o Composto 191 do titulo (405 mg, 100%) foi obtido a partir do Composto 186 (300 mg, 1,11 mmol), como um sólido amarelo pálido. RMN de ΧΗ (CDCla, δ ppm): 0,82-0, 92 (m, 2H) , 1,12-1,21 (m, 2H) , 1,37-1,48 (m, 1H) , 6,55 (dd, J = 1,6, 3,5 Hz, 1H) , 7,46 (dd, J = 4,9, 7,6 Hz, 1H) , 7,53 (dd, J = 0,8, 1,6 Hz, 1H) , 7,88 (dd, J = 7,6, 7,8 Hz, 1H) , 7,89 (dd, J = 0,8, 1,6 Hz, 1H) , 8,17 (d, J = 7,8 Hz, 1H) , 8,7 (d, J = 4,9 Hz, 1H) , 10,91 (si, 1H) . APCIMS m/z: [M+H]+ 340. p.f.: 191-192 °C.
[Exemplo 192] N- [4- (2-Furil)-5-(piridin-2-ilcarbonil)tiazol-2-il]-1-me-tilciclopropanocarboxamida (Composto 192)
De um modo semelhante ao do Exemplo 187, utilizando ácido 1-metilciclopropanocarboxí lico (221 mg, 2,22 mmol) em vez de ácido isonicotínico, o Composto 192 do título (305 mg, 78%) foi obtido a partir do Composto 186 (300 mg, 1,11 mmol), como um sólido amarelo pálido. RMN de ΧΗ (DMSO-de, δ ppm): 0,77-0, 84 (m, 2H) , 1,25-1,31 (m, 2H) , 1,44 (s, 3H) , 6,61 (dd, J = 1,9, 3,5 Hz, 1H) , 7,39 (dd, J = 0,5, 3,5 Hz, 1H) , 7, 60-7, 69 (m, 1H) , 7,68 (dd, J = 0,5, 1,9 Hz, 1H) , 8,01-8,10 (m, 2H) , 8, 64-8, 69 (m, 1H) , 12,14 (si, 1H) . APCIMS m/z: [M+H]+ 354. p.f.: 195-196 °C.
[Exemplo 193] N- [4- (2-Furil)-5- (piridin-2-ilcarbonil)tiazol-2-il]ciclobu-tanocarboxamida (Composto 193)
De um modo semelhante ao do Exemplo 188, utilizando cloreto de ciclobutanocarbonilo (0,210 mL, 1,89 mmol) em vez de cloreto de acetilo, o Composto 193 do título (348 mg, 89%) foi obtido a partir do Composto 186 (300 mg, 1,11 mmol) , como um sólido amarelo pálido. RMN de 1H (CDCI3, δ ppm): 1,77-2,38 (m, 6H) , 3,33-3,48 (m, 1H) , 6,61 (dd, J = 1,6, 3,2 Hz, 1H) , 7,40 (d, J = 3,2 Hz, 1H) , 7,61-7,71 (m, 1H) , 7,67 (d, J = 1,6 Hz, 1H) , 8,01-8,10 (m, 2H) , 8,68 (d, J = 4,6 Hz, 1H) , 12,56 (si, 1H) . APCIMS m/z: [M+H]+ 354. p.f.: 165-170 °C.
[Exemplo 194] N- [4- (2-Furil)-5-(piridin-2-ilcarbonil)tiazol-2-il]-te-tra-hidropirano-4-carboxamida (Composto 194)
De um modo semelhante ao do Exemplo 187, utilizando ácido 4-tetra-hidropiranocarboxí lico (288 mg, 2,22 mmol) em vez de ácido isonicotínico, o Composto 194 do título (169 mg, 39%) foi obtido a partir do Composto 186 (300 mg, 1,11 mmol), como um sólido amarelo pálido. RMN de ΧΗ (CDCla, δ ppm): 1, 62-1, 98 (m, 4H) , 2,44-2, 64 (m, 1H) , 3,33-3, 46 (m, 2H) , 3, 95-4, 07 (m, 2H) , 6,57 (dd, J = 1,9, 3,8 Hz, 1H) , 7,48 (ddd, J = 1,1, 4,9, 7,6 Hz, 1H) , 7,54 (dd, J = 1,6, 1,9 Hz, 1H) , 7,88 (ddd, J = 1,6, 7,6, 7,8 Hz, 1H) , 7,88 (dd, J = 1,6, 3,8 Hz, 1H) , 8,19 (ddd, J = 0,8, 1,1, 7,8 Hz, 1H) , 8,72 (ddd, J = 0,8, 1,6, 4,9 Hz, 1H) , 9,67 (si, 1H) . APCIMS m/z: [M+H]+ 384. p.f.: 234-235 °C.
[Exemplo 195] 1- (terc-Butoxicarbonil)-N-[4-(2-furil)-5-(piridin-2-ilcar-bonil)tiazol-2-il]piperidina-4-carboxamida (Composto 195)
De um modo semelhante ao do Exemplo 187, utilizando ácido 1-(terc-butoxicarbonil)piperidina-4-carboxílico (5,07 g, 22,2 mmol) em vez de ácido isonicotínico, o Composto 195 do título (5,58 g, 100%) foi obtido a partir do Composto 186 (3,00 g, 11,1 mmol), como uma substância oleosa amarelo pálido. RMN de ΧΗ (DMSO-de, δ ppm): 1,30-1, 59 (m, 2H) , 1,41 (s, 9H) , 1,81-1,93 (m, 2H) , 2, 67-2,89 (m, 3H) , 3,92-4,11 (m, 2H) , 6,62 (dd, J = 1,6, 3,2.Hz, 1H) , 7,42 (dd, J = 0,5, 3,2 Hz, 1H) , 7,62-7,71 (m, 1H) , 7,68 (d, J = 1,6 Hz, 1H) , 8,02-8,10 (m, 2H) , 8,66-8,70 (m, 1H), 12,76 (si, 1H).
[Exemplo 196] N- [4 - (2-Furil)-5-(piridin-2-ilcarbonil)tiazol-2-il] piperi-dina-4-carboxamida (Composto 196)
De um modo semelhante ao do Exemplo 15, o Composto 196 do título (4,25 g, 100%) foi obtido, como um sólido castanho avermelhado, a partir do Composto 195 (5,82 g, 11,1 mmol), em vez do Composto 14. RMN de XH (DMSO-d6, δ ppm): 1,74-1, 92 (m, 2H) , 1,98-2,12 (m, 2H) , 2,79-3, 02 (m, 3H) , 3,29-3,40 (m, 2H) , 6,62 (dd, J = 1,6, 3.5 Hz, 1H) , 7,42 (d, J = 3,5 Hz, 1H) , 7, 63-7,70 (m, 1H) , 7,68 (d, J = 1,6 Hz, 1H) , 8,02-8,11 (m, 2H) , 8, 66-8,70 (m, 1H) .
[Exemplo 197] N- [4- (2-Furil)-5- (piridin-2-ilcarbonil)tiazol-2-il] -1- (pi-ridin-3-ilmetil)piperidina-4-carboxamida (Composto 197)
De um modo semelhante ao do Exemplo 86, utilizando 3-piridinocarbaldeído (0,370 mL, 3,90 mmol) em vez do Composto 85, o Composto 197 do título (89,9 mg, 24%) foi obtido, como um sólido amarelo pálido, a partir do Composto 196 (300 mg, 0,780 mmol), em vez de morfolina. RMN de 1H (DMSO-d6, δ ppm): 1,57-1,75 (m, 2H) , 1,77-1, 89 (m, 2H) , 1, 94-2, 07 (m, 2H) , 2,38-2, 68 (m, 1H) , 2,79-2,91 (m, 2H) , 3,52 (s, 2H) , 6,61 (dd, J = 1,6, 3,2 Hz, 1H) , 7,36 (dd, J = 4,9, 7,8 Hz, 1H) , 7,41 (d, J = 3,2 Hz, 1H) , 7,64 (dd, J = 4,6, 4.6 Hz, 1H) , 7,67 (d, J = 1,6 Hz, 1H) , 7,72 (d, J = 7,8 Hz, 1H) , 8,03-8, 09 (m, 2H) , 8,47 (d, J = 4,9 Hz, 1H) , 8,50 (s, 1H) , 8,67 (d, J = 4,6 Hz, 1H) , 12,67 (si, 1H) . APCIMS m/z: [M+H]+ 474. p.f.: 208-209 °C.
[Exemplo 198] N- [4- (2-Furil)-5- (piridin-2-ilcarbonil)tiazol-2-il] -1- (pi-ridin-4-ilmetil)piperidina-4-carboxamida (Composto 198)
De um modo semelhante ao do Exemplo 86, utilizando 4-piridinocarbaldeído (0,37 mL, 3,90 mmol) em vez do
Composto 85, o Composto 198 do título (114 mg, 31%) foi obtido, como um sólido amarelo pálido, a partir do Composto 196 (300 mg, 0,785 mmol), em vez de morfolina. RMN de ΧΗ (DMSO-de, δ ppm): 1,61-1,79 (m, 2H) , 1, 89-1, 92 (m, 2H) , 1, 96-2, 08 (m, 2H) , 2,41-2,63 (m, 1H) , 2,79-2,88 (m, 2H) , 3,52 (s, 2H), 6,61 (dd, J = 1,8, 3,3 Hz, 1H), 7,33 (d, J = 5,7 Hz, 2H) , 7,42 (d, J = 3,3 Hz, 1H) , 7,66 (dd, J = 3,9, 4,8 Hz, 1H) , 7,68 (d, J = 1,8 Hz, 1H) , 8,05-8,10 (m, 2H) , 8,51 (d, J = 5,7 Hz, 2H), 8,69 (d, J = 4,8 Hz, 1H) , 12,71 (si, 1H) . APCIMS m/z: [M+H]+ 474. p.f.: 240-241 °C.
[Exemplo 199] N- [4 - (2-Furil)-5-(piridin-2-ilcarbonil)tiazol-2-il]benzamida (Composto 199)
De um modo semelhante ao do Exemplo 188, utilizando cloreto de benzoílo (0,210 mL, 1,89 mmol) em vez de cloreto de acetilo, o Composto 199 do título (388 mg, 93%) foi obtido, como um sólido amarelo pálido, a partir do Composto 186 (288 mg, 1,11 mmol). RMN de ΧΗ (CDC13, δ ppm): 6,58 (dd, J = 1,9, 3,8 Hz, 1H) , 7,48-7,59 (m, 4H) , 7, 60-7, 69 (m, 1H) , 7, 87-8, 00 (m, 4H) , 8,22 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 8,78 (d, J = 4,9 Hz, 1H) , 9,79 (si, 1H) . APCIMS m/z: [M+H]+ 376. p.f.: 165-171 °C.
[Exemplo 200] N- [4- (2-Furil)-5- (piridin-2-ilcarbonil)tiazol-2-il]-2-meto-xibenzamida (Composto 200)
De um modo semelhante ao do Exemplo 188, utilizando cloreto de 2-metoxibenzoílo (0,0930 mL, 0,629 mmol) em vez de cloreto de acetilo, o Composto 200 do título (183 mg, 100%) foi obtido, como um sólido amarelo pálido, a partir do Composto 186 (100 mg, 0,370 mmol). RMN de ΧΗ (CDCla, δ ppm): 4,13 (s, 3H) , 6,57 (dd, J = 1,6, 3,5 Hz, 1H) , 7,08 (d, J = 8,4 Hz, 1H) , 7,16 (dd, J = 6,8, 7.8 Hz, 1H) , 7,48 (ddd, J = 1,4, 4,9, 7,6 Hz, 1H) , 7,56 (d, J = 1,6 Hz, 1H) , 7,58 (ddd, J = 1,9, 6,8, 7,8 Hz, 1H) , 7,81 (d, J = 3,5 Hz, 1H) , 7,89 (ddd, J = 1,6, 7,6, 7,8 Hz, 1H) , 8,17 (ddd, J = 0,8, 1,4, 7,8 Hz, 1H) , 8,31 (dd, J = 1,9, 7,8 Hz, 1H) , 8,75 (ddd, J = 0,8, 1,6, 4,9 Hz, 1H) , 11,44 (si, 1H) . APCIMS m/z: [M+H]+ 406. p.f.: 205-208 °C.
[Exemplo 201] N- [4- (2-Furil)-5- (piridin-2-ilcarbonil)tiazol-2-il]-3-meto-xibenzamida (Composto 201)
De um modo semelhante ao do Exemplo 188, utilizando cloreto de 3-metoxibenzoílo (0,260 mL, 1,89 mmol) em vez de cloreto de acetilo, o Composto 201 (311 mg, 69%) foi obtido, como um sólido amarelo pálido, a partir do Composto 186 (300 mg, 1,11 mmol). RMN de ΧΗ (CDCla, δ ppm): 3,88 (s, 3H) , 6,56 (dd, J = 1,9, 3.8 Hz, 1H) , 7,16 (ddd, J = 1,4, 2,4, 5,6 Hz, 1H) , 7,43 (dd, J = 5,6, 5,6 Hz, 1H) , 7,46-7,57 (m, 3H) , 7,54 (dd, J = 0,8, 1.9 Hz, 1H) , 7, 87-7, 95 (m, 1H) , 7,91 (dd, J = 0,8, 3,8 Hz, 1H) , 8,22 (d, J = 7,8 Hz, 1H) , 8,77 (d, J = 4,9 Hz, 1H) , 9,85 (sl, 1H) . APCIMS m/z: [M+H]+ 406. p.f.: 165-166 °C.
[Exemplo 202] N-[4- (2-Furil)-5- (piridin-2-ilcarbonil)tiazol-2-il]-4-meto-xibenzamida (Composto 202)
De um modo semelhante ao do Exemplo 188, utilizando cloreto de 4-metoxibenzoí lo (320 mg, 1,89 mmol) em vez de cloreto de acetilo, o Composto 202 do titulo (254 mg, 56%) foi obtido, como um sólido amarelo pálido, a partir do Composto 186 (300 mg, 1,11 mmol). RMN de ΧΗ (CDCla, δ ppm): 3,90 (s, 3H) , 6,57 (dd, J = 1,9, 3.8 Hz, 1H) , 7,02 (d, J = 8,6 Hz, 2H) , 7,50 (dd, J = 4,9, 7.8 Hz, 1H) , 7,54 (d, J = 1,9 Hz, 1H) , 7, 86-7, 97 (m, 2H) , 7,93 (d, J = 8,6 Hz, 2H), 8,21 (d, J = 7,8 Hz, 1H) , 8,77 (d, J = 4,9 Hz, 1H), 9,75 (si, 1H) . APCIMS m/z: [M+H]+ 406. p.f.: 187-188 °C.
[Exemplo 203] N-[4 - (2-Furil)-5-(piridin-2-ilcarbonil)tiazol-2-il]-3,4-dimetoxibenzamida (Composto 203)
De um modo semelhante ao do Exemplo 187, utilizando ácido 3,4-dimetoxibenzóico (368 mg, 2,22 mmol) em vez de ácido isonicotínico, o Composto 203 do título (181 mg, 37%) foi obtido, como um sólido amarelo pálido, a partir do Composto 186 (300 mg, 1,11 mmol). RMN de ΧΗ (DMSO-d6, δ ppm): 3,86 (s, 3H) , 3,88 (s, 3H) , 6,63 (dd, J = 1,9, 3,5 Hz, 1H) , 7,14 (d, J = 8,4 Hz, 1H) , 7,44 (d, J = 3,5 Hz, 1H) , 7, 64-7,72 (m, 1H) , 7,70 (d, J = 1,9 Hz, 1H) , 7,82 (d, J = 2,2 Hz, 1H) , 7,85 (dd, J = 2,2, 8,4 Hz, 1H) , 8,06-8,11 (m, 2H) , 8, 68-8,73 (m, 1H), 13,04 (si, 1H) . APCIMS m/z: [M+H]+ 436. p.f.: 169-170 °C.
[Exemplo 204] N- [4 - (2-Furil)-5-(piridin-2-ilcarbonil)tiazol-2-il] - 3,4,5-trimetoxibenzamida (Composto 204)
De um modo semelhante ao do Exemplo 188, utilizando cloreto de 3,4,5-benzoílo (434 mg, 1,89 mmol) em vez de cloreto de acetilo, o Composto 204 do título (526 mg, 100%) foi obtido, como um sólido amarelo pálido, a partir do Composto 186 (300 mg, 1,11 mmol). RMN de XH (DMSO-d6, δ ppm): 3,77 (s, 3H) , 3,90 (s, 6H) , 6,64 (dd, J = 1,6, 3,2 Hz, 1H) , 7,47 (d, J = 3,2 Hz, 1H) , 7,58 (s, 2H) , 7, 65-7,73 (m, 1H) , 7,72 (d, J = 1,6 Hz, 1H) , 8,04-8,12 (m, 2H), 8,69-8,74 (m, 1H), 13,16 (si, 1H). APCIMS m/z: [M+H]+ 466. p.f.: 172-180 °C (decomposição).
[Exemplo 205] 3-Ciano-N-[4- (2-furil)-5-(piridin-2-ilcarbonil)tia-zol-2-il]benzamida (Composto 205)
De um modo semelhante ao do Exemplo 188, utilizando cloreto de 3-cianobenzoí lo (364 mg, 2,21 mmol) em vez de cloreto de acetilo, o Composto 205 do título (241 mg, 46%) foi obtido, como um sólido amarelo pálido, a partir do Composto 186 (350 mg, 1,30 mmol). RMN de ΧΗ (CDCla, δ ppm): 6,50 (dd, J = 1,6, 3,2 Hz, 1H) , 7,46 (d, J = 1,6 Hz, 1H) , 7,52 (ddd, J = 1,1, 4,9, 7,6 Hz, 1H) , 7,62 (dd, J = 8,0, 8,1 Hz, 1H) , 7,86 (d, J = 8,0 Hz, 1H) , 7,88 (d, J = 3,2 Hz, 1H) , 7,92 (ddd, J = 1,6, 7,6, 7,8 Hz, 1H) , 8,13 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 8,22 (ddd, J = 0,8, 1,1, 7,8 Hz, 1H), 8,26 (s, 1H) , 8,78 (ddd, J = 0,8, 1,6, 4,9 Hz, 1H) . APCIMS m/z: [M+H]+ 401. p.f.: 234-237 °C.
[Exemplo 206] 4-Ciano-N-[4-(2-Furil)-5-(piridin-2-ilcarbonil)tia-zol-2-il]benzamida (Composto 206)
De um modo semelhante ao do Exemplo 188, utilizando cloreto de 4-cianobenzoí lo (311 mg, 1,89 mmol) em vez de cloreto de acetilo, o Composto 206 do titulo (231 mg, 52%) foi obtido, como um sólido amarelo pálido, a partir do Composto 186 (300 mg, 1,11 mmol). RMN de ΧΗ (CDCla, δ ppm): 6,51 (dd, J = 1,6, 3,5 Hz, 1H) , 7,45 (d, J = 1,6 Hz, 1H) , 7,53 (dd, J = 4,6, 7,6 Hz, 1H) , 7,79 (d, J = 8,1 Hz, 2H) , 7,85 (d, J = 3,5 Hz, 1H) , 7,93 (dd, J = 7,6, 8,1 Hz, 1H) , 8,03 (d, J = 8,1 Hz, 2H) , 8,24 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 8,78 (d, J = 4,6 Hz, 1H), 10,50 (si, 1H). APCIMS m/z: [M+H]+ 401. p.f.: 232-235 °C.
[Exemplo 207] 3- Acetil-N-[4-(2-furil)-5-(piridin-2-ilcarbonil)tia-zol-2-il]benzamida (Composto 207)
De um modo semelhante ao do Exemplo 187, utilizando ácido 3- acetilbenzóico (363 mg, 2,22 mmol) em vez de ácido isonicotínico, o Composto 207 do título (479 mg, 100%) foi obtido, como um sólido amarelo pálido, a partir do Composto 186 (300 mg, 1,11 mmol). RMN de 1H (DMSO-d6, δ ppm): 2,70 (s, 3H) , 6,64 (dd, J = 1,3, 3,5 Hz, 1H) , 7,46 (d, J = 3,5 Hz, 1H) , 7, 63-7,78 (m, 3H) , 8,03-8,13 (m, 2H) , 8,20 (d, J = 7,0 Hz, 1H) , 8,37 (d, J = 6,8 Hz, 1H) , 8, 68-8,74 (m, 1H) , 8,77 (s, 1H) , 13,43 (sl, 1H) . APCIMS m/z: [M+H]+ 418. p.f.: 168-169 °C.
[Exemplo 208] 4- Acetil-N-[4-(2-furil)-5-(piridin-2-ilcarbonil)tia-zol-2-il]benzamida (Composto 208)
De um modo semelhante ao do Exemplo 187, utilizando ácido 4- acetilbenzóico (182 mg, 2,22 mmol) em vez de ácido isonicotínico, o Composto 208 do título (422 mg, 91%) foi obtido, como um sólido amarelo pálido, a partir do Composto 186 (300 mg, 1,11 mmol). RMN de 1H (DMSO-d6, δ ppm): 2,66 (s, 3H) , 6,64 (dd, J = 1,6, 3,2 Hz, 1H) , 7,46 (d, J = 3,2 Hz, 1H) , 7, 65-7,75 (m, 1H) , 7,72 (d, J = 1,6 Hz, 1H) , 8,04-8,14 (m, 2H) , 8,11 (d, J = 8,4 Hz, 2H) , 8,28 (d, J = 8,4 Hz, 2H) , 8, 69-8,75 (m, 1H) , 13,40 (si, 1H) . APCIMS m/z: [M+H]+ 418. p.f.: 204-206 °C.
[Exemplo 209] N-[4- (2-Furil)-5- (piridin-2-ilcarbonil)tiazol-2-il]-3,4-me-tilenodioxibenzamida (Composto 209)
De um modo semelhante ao do Exemplo 187, utilizando ácido 3.4- metilenodioxibenzóico (367 mg, 2,22 mmol) em vez de ácido isonicotinico, o Composto 209 do titulo (369 mg, 79%) foi obtido, como um sólido amarelo pálido, a partir do Composto 186 (300 mg, 1,11 mmol). RMN de 1H (DMSO-d6, δ ppm): 6,17 (s, 2H) , 6,63 (dd, J = 1,6, 3.5 Hz, 1H) , 7,09 (d, J = 8,4 Hz, 1H) , 7,44 (dd, J = 0,8, 3.5 Hz, 1H) , 7, 64-7,72 (m, 1H) , 7,70 (dd, J = 0,8, 1,6 Hz, 1H) , 7,73 (d, J = 1,9 Hz, 1H) , 7,82 (dd, J = 1,9, 8,4 Hz, 1H) , 8.05- 8,11 (m, 2H) , 8, 68-8,73 (m, 1H) , 12,99 (si, 1H) . APCIMS m/z: [M+H]+ 420. p.f.: 235-236 °C.
[Exemplo 210] N-[4-(2-Furil)-5-(piridin-2-ilcarbonil)tiazol-2-il]-1,4-ben-zodioxano-6-carboxamida (Composto 210)
De um modo semelhante ao do Exemplo 187, utilizando ácido 1,4-benzodioxano-6-carboxílico (398 mg, 2,22 mmol) em vez de ácido isonicotínico, o Composto 210 do título (412 mg, 86%) foi obtido, como um sólido amarelo pálido, a partir do Composto 186 (300 mg, 1,11 mmol). RMN de ΧΗ (DMSO-de, δ ppm): 4,28-4,38 (m, 4H) , 6,63 (dd, J = 1,9, 3,5 Hz, 1H) , 7,02 (d, J = 8,6 Hz, 1H) , 7,44 (dd, J = 0,5, 3,5 Hz, 1H) , 7, 63-7,73 (m, 1H) , 7,71 (dd, J = 0,5, 1,9 Hz, 1H), 7,74 (dd, J = 2,2, 8,6 Hz, 1H) , 7,77 (d, J = 2,2 Hz, 1H) , 8,03-8,11 (m, 2H) , 8, 68-8,73 (m, 1H) , 13,00 (si, 1H). APCIMS m/z: [M+H]+ 434. p.f.: 189-191 °C. N- [4- (2-Furil)-5-(piridin-2-ilcarbonil)tiazol-2-il] -1,4-ben- zodioxano-2-carboxamida (Composto 211) [Exemplo 211]
De um modo semelhante ao do Exemplo 187, utilizando ácido 1,4-benzodioxano-2-carboxílico (398 mg, 2,22 mmol) em vez de ácido isonicotínico, o Composto 211 do título (394 mg, 82%) foi obtido, como um sólido amarelo pálido, a partir do Composto 186 (300 mg, 1,11 mmol). RMN de ΧΗ (DMSO-de, δ ppm): 4,44 (dd, J = 3,0, 12,2 Hz, 1H) , 4,53 (dd, J = 3,8, 12,2 Hz, 1H), 5,24 (dd, J = 3,0, 3,8 Hz, 1H), 6,63 (dd, J = 1,9, 3,5 Hz, 1H) , 6, 84-6, 95 (m, 3H) , 6, 99-7,05 (m, 1H) , 7,46 (dd, J = 0,8, 3,5 Hz, 1H) , 7, 62-7, 69 (m, 1H) , 7,71 (dd, J = 0,8, 1,9 Hz, 1H) , 8,02-8,11 (m, 2H) , 8, 66-8,70 (m, 1H) , 13, 10 (si, 1H) . APCIMS m/z: [M+H]+ 434. p.f.: 103-104 °C.
[Exemplo 212] N-[4-(2-Furil)-5-(piridin-2-ilcarbonil)tiazol-2-il]-2-me-tilpiridina-4-carboxamida (Composto 212)
De um modo semelhante ao do Exemplo 187, utilizando ácido 2-metilisonicotínico (384 mg, 2,22 mmol) em vez de ácido isonicotínico, o Composto 212 do título (186 mg, 43%) foi obtido, como um sólido amarelo pálido, a partir do Composto 186 (300 mg, 1,11 mmol). RMN de XH (DMSO-d6, δ ppm): 2,59 (s, 3H) , 6,65 (dd, J = 1,9, 3,5 Hz, 1H) , 7,46 (dd, J = 0,8, 3,5 Hz, 1H) , 7, 66-7,75 (m, 1H) , 7,73 (dd, J = 0,8, 1,9 Hz, 1H) , 7,85 (dd, J = 1,1, 5,1 Hz, 1H) , 7,94 (d, J = 1,1 Hz, 1H) , 8,05-8,14 (m, 2H) , 8,69 (d, J = 5,1 Hz, 1H), 8,69-8,74 (m, 1H), 13,43 (si, 1H). APCIMS m/z: [M+H]+ 391. p.f.: 187-188 °C.
[Exemplo 213] N-[4- (2-Furil)-5-(piridin-2-ilcarbonil)tiazol-2-il]-2-(4-me-toxibenziloxi)piridina-4-carboxamida (Composto 213)
Dissolveu-se o Composto 186 (600 mg, 2,22 mmol) em DMF (11 mL) e foram adicionados o Composto 1 (1,43 mg, 5,53 mmol), obtido no Exemplo de Referência 12, N,N-diisopropiletilamina (2,34 mL, 13,3 mmol) e PyBOP (4,03 g, 7,74 mmol), seguido por agitação, a 50 °C, durante 10 horas. Foi adicionada água à mistura reacional, seguido por extracção com acetato de etilo. A camada orgânica foi lavada com uma solução aquosa saturada de cloreto de sódio, secou-se sobre sulfato de magnésio anidro e, em seguida, o solvente foi removido por destilação sob pressão reduzida. O resíduo resultante foi purificado por meio de cromatografia em coluna de sílica gel, para produzir o
Composto 213 do título (912 mg, 81%), como uma substância oleosa amarelo pálido. RMN de XH (DMSO-d6, δ ppm): 3,78 (s, 3H) , 5,31 (s, 2H) , 6,42 (dd, J = 1,8, 3,6 Hz, 1H) , 6,86 (d, J = 8,9 Hz, 2H) , 7,21 (dd, J = 1,0, 1,6 Hz, 1H) , 7,31 (dd, J = 1,6, 5,4 Hz, 1H) , 7,35 (d, J = 8,9 Hz, 2H) , 7,36 (dd, J = 0,7, 1,8 Hz, 1H) , 7,51 (ddd, J = 1,2, 4,8, 7,6 Hz, 1H) , 7,70 (dd, J = 0,7, 3,6 Hz, 1H) , 7,91 (ddd, J = 1,8, 7,6, 7,9 Hz, 1H) , 8,04 (si, 1H) , 8,19 (ddd, J = 1,0, 1,2, 7,9 Hz, 1H) , 8,27 (dd, J = 1,0, 5,4 Hz, 1H), 8,77 (ddd, J = 1,0, 1,8, 4,8 Hz, 1H).
[Exemplo 214] 2-Cloro-N-[4-(2-furil)-5-(piridin-2-ilcarbonil)tia-zol-2-il]piridina-4-carboxamida (Composto 214)
De um modo semelhante ao do Exemplo 187, utilizando ácido 2-cloroisonicotínico (348 mg, 2,22 mmol) em vez do ácido isonicotínico, o Composto 214 do título (270 mg, 59%) foi obtido, como um sólido amarelo pálido, a partir do Composto 186 (300 mg, 1,11 mmol). RMN de 3Η (DMSO-de, δ ppm): 6,65 (dd, J = 1,6, 3,2 Hz, 1H) , 7,47 (d, J = 3,2 Hz, 1H), 7, 66-7,73 (m, 1H) , 7,74 (d, J = 1,6 Hz, 1H) , 8,04 (dd, J = 1,6, 5,4 Hz, 1H) , 8,08-8,14 (m, 2H), 8,20 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 8,68 (d, J = 5,4 Hz, 1H) , 8,70-8,75 (m, 1H), 13,57 (si, 1H). APCIMS m/z: [35C1M+H]+ 411, [37C1M+H]+ 413. p.f.: 219-225 °C.
[Exemplo 215] 3-Cloro-N-[4-(2-furil)-5-(piridin-2-ilcarbonil)tia-zol-2-il]piridina-4-carboxamida (Composto 215)
De um modo semelhante ao do Exemplo 187, utilizando ácido 3-cloroisonicotínico (348 mg, 2,22 mmol) em vez do ácido isonicotinico, o Composto 215 do titulo (452 mg, 99%) foi obtido, como um sólido amarelo pálido, a partir do Composto 186 (300 mg, 1,11 mmol). RMN de 7Η (DMSO-de, δ ppm): 6,64 (dd, J = 1,6, 3,5 Hz, 1H) , 7,46 (d, J = 3,5 Hz, 1H), 7,65-7,74 (m, 1H), 7,73 (d, J = 1,6 Hz, 1H) , 7,78 (d, J = 4,9 Hz, 1H) , 8,06-8,17 (m, 2H) , 8,72 (d, J = 4,9 Hz, 1H) , 8,72-8,76 (m, 1H) , 8,84 (s, 1H) , 13,57 (si, 1H). APCIMS m/z: [35C1M+H]+ 411, [37C1M+H]+ 413. p.f.: 206-207 °C. 2,6-Dicloro-N-[4-(2-furil)-5-(piridin-2-ilcarbonil) tia- zol-2-il]piridina-4-carboxamida (Composto 216) [Exemplo 216]
De um modo semelhante ao do Exemplo 187, utilizando ácido 2, 6-dicloroisonicotínico (424 mg, 2,22 mmol) em vez do ácido isonicotínico, o Composto 216 do título (402 mg, 81%) foi obtido, como um sólido amarelo pálido, a partir do Composto 186 (300 mg, 1,11 mmol). RMN de 3Η (DMSO-de, δ ppm): 6,65 (dd, J = 1,6, 3,5 Hz, 1H) , 7,48 (d, J = 0,5 Hz, 1H), 7,66-7,72 (m, 1H), 7,74 (d, J = 0,5 Hz, 1H) , 8,05-8,15 (m, 2H) , 8,19 (s, 2H), 8, 69-8,75 (m, 1H), 13,59 (si, 1H). APCIMS m/z: [35C135C1 M+H]+ 445, [35C137C1M+H] + 447. p.f.: 254-258 °C.
[Exemplo 217] N- [4- (2-Furil)-5-(piridin-2-ilcarbonil)tiazol-2-il]-2-[N-(2-metoxietil)-N-metilamino]piridina-4-carboxamida (Composto 217)
De um modo semelhante ao do Exemplo 187, utilizando ácido 2-[N-(2-metoxietil)-N-metilamino]piridino-4-carboxílico (465 mg, 2,22 mmol) em vez de ácido isonicotínico, o Composto 217 do título (273 mg, 59%) foi obtido, como um sólido amarelo pálido, a partir do Composto 186 (300 mg, 1,11 mmol). RMN de ΧΗ (CDCla, δ ppm): 3,17 (s, 3H) , 3,34 (s, 3H) , 3,61 (t, J = 5,4 Hz, 2H) , 3,82 (t, J = 5,4 Hz, 2H) , 6,56 (dd, J = 1,9, 3,8 Hz, 1H) , 6,91 (d, J = 5,1 Hz, 1H) , 7.04-7-08 (m, 1H) , 7,50 (ddd, J = 1,6, 4,9, 7,3 Hz, 1H) , 7,54 (d, J = 1,9 Hz, 1H) , 7,90 (ddd, J = 1,6, 7,3, 7,8 Hz, 1H) , 7,91 (d, J = 3,8 Hz, 1H) , 8,21 (d, J = 7,8 Hz, 1H) , 8,29 (d, J = 5,1 Hz, 1H) , 8,75 (dd, J = 1,6, 4,9 Hz, 1H) . APCIMS m/z: [M+H]+ 464. p.f.: 114-117 °C.
[Exemplo 218] N-[4-(2-Furil)-5-(piridin-2-ilcarbonil)tiazol-2-il]-2-pi-peridinopiridina-4-carboxamida (Composto 218)
De um modo semelhante ao do Exemplo 187, utilizando ácido 2-piperidinopiridina-4-carboxílico (456 mg, 2,22 mmol) em vez de ácido isonicotinico, o Composto 218 do titulo (300 mg, 59%) foi obtido, como um sólido amarelo pálido, a partir do Composto 186 (300 mg, 1,11 mmol). RMN de 1H (CDCI3, δ ppm): 1,50-1,82 (m, 6H) , 3,53-3, 80 (m, 4H) , 6,55 (dd, J = 1,9, 3,8 Hz, 1H) , 6,88 (d, J = 5,1 Hz, 1H) , 7,14 (s, 1H) , 7,50 (ddd, J = 1,4, 4,9, 7,8 Hz, 1H) , 7,52 (dd, J = 0,5, 1,9 Hz, 1H) , 7,90 (ddd, J = 1,9, 7,8, 7,8 Hz, 1H) , 7,90 (dd, J = 0,5, 3,8 Hz, 1H), 8,21 (ddd, J = 0,8, 1,4, 7,8 Hz, 1H), 8,29 (d, J = 5,1 Hz, 1H) , 8,75 (ddd, J = 0,8, 1,9, 4,9 Hz, 1H) , 9, 97 (si, 1H) . APCIMS m/z: [M+H]+ 460. p.f.: 136-141 °C.
[Exemplo 219] N-[4-(2-Furil)-5-(piridin-2-ilcarbonil)tiazol-2-il]-2-morfo-linopiridino-4-carboxamida (Composto 219)
De um modo semelhante ao do Exemplo 187, utilizando ácido 2-morfolinopiridina-4-carboxílico (461 mg, 2,22 mmol) em vez de ácido isonicotínico, o Composto 219 do título (233 mg, 45%) foi obtido, como um sólido amarelo pálido, a partir do Composto 186 (300 mg, 1,11 mmol). RMN de 1H (CDCI3, δ ppm): 3,59-3, 67 (m, 4H) , 3,79-3, 87 (m, 4H) , 6,57 (dd, J = 1,6, 3,5 Hz, 1H) , 7,04 (d, J = 4,6 Hz, 1H) , 7,21 (s, 1H) , 7,52 (dd, J = 4,9, 7,6 Hz, 1H) , 7,56 (d, J = 1,6 Hz, 1H) , 7,92 (ddd, J = 1,9, 7,6, 7,8 Hz, 1H) , 7,95 (d, J = 3,5 Hz, 1H) , 8,22 (d, J = 7,8 Hz, 1H) , 8,35 (d, J = 4,6 Hz, 1H) , 8,76 (dd, J = 1,9, 4,9 Hz, 1H) . APCIMS m/z: [M+H]+ 462. p.f.: 216-217 °C. N- [4 - (2-Furil)-5-(piridin-2-ilcarbonil)tiazol-2-il]piridi- na-3-carboxamida (Composto 220) [Exemplo 220]
De um modo semelhante ao do Exemplo 188, utilizando cloridrato de cloreto de nicotinoílo (394 mg, 2,22 mmol) em vez de cloreto de acetilo, o Composto 220 do título (252 mg, 60%) foi obtido, como um sólido amarelo pálido, a partir do Composto 186 (300 mg, 1,11 mmol). RMN de ΧΗ (DMSO-de, δ ppm): 6,65 (dd, J = 1,9, 3,5 Hz, 1H) , 7,48 (d, J = 3,5 Hz, 1H) , 7,62 (dd, J = 5,1, 8,1 Hz, 1H) , 7, 66-7,73 (m, 1H) , 7,73 (d, J = 1,9 Hz, 1H) , 8,05-8,14 (m, 2H) , 8,50 (ddd, J= 1,4, 2,2, 8,1 Hz, 1H) , 8,71-8,75 (m, 1H) , 8,83 (dd, J = 1,4, 5,1 Hz, 1H) , 9,28 (d, J = 2,2 Hz, 1H) , 13,43 (sl, 1H) . APCIMS m/z: [M+H]+ 377.
[Exemplo 221] N-[4- (2-Furil)-5-(piridin-2-ilcarbonil)tiazol-2-il]2-me-tilpiridina-3-carboxamida (Composto 221)
De um modo semelhante ao do Exemplo 187, utilizando ácido 2-metilnicotínico (303 mg, 2,22 mmol) em vez de ácido isonicotínico, o Composto 221 do título (316 mg, 73%) foi obtido, como um sólido amarelo pálido, a partir do Composto 186 (300 mg, 1,11 mmol). RMN de 1H (DMS0-d6, δ ppm): 2,63 (s, 3H) , 6,63 (dd, J = 1,9, 3.5 Hz, 1H) , 7,38 (dd, J = 4,9, 7,8 Hz, 1H), 7,44 (dd, J = 0,8, 3.5 Hz, 1H) , 7, 65-7,73 (m, 1H) , 7,71 (dd, J = 0,8, 1,9 Hz, 1H) , 8.04- 8,14 (m, 2H) , 8,05 (dd, J = 1,6, 7,8 Hz, 1H) , 8,61 (dd, J = 1,6, 4,9 Hz, 1H) , 8,71-8,75 (m, 1H) , 12,67 (si, 1H) . APCIMS m/z: [M+H]+ 391. p.f.: 186-187 C.
[Exemplo 222] N-[4-(2-Furil)-5-(piridin-2-ilcarbonil)tiazol-2-il]-2-me-tilpiridina-5-carboxamida (Composto 222)
De um modo semelhante ao do Exemplo 187, utilizando ácido 6-metilnicotínico (303 mg, 2,22 mmol) em vez de ácido isonicotinico, o Composto 222 do titulo (326 mg, 75%) foi obtido, como um sólido amarelo pálido, a partir do Composto 186 (300 mg, 1,11 mmol). RMN de 1H (DMSO-dõ, δ ppm): 2,58 (s, 3H) , 6,64 (dd, J = 1,6, 3.5 Hz, 1H) , 7,46 (d, J = 7,8 Hz, 1H) , 7,46 (dd, J = 0,8, 3.5 Hz, 1H) , 7, 65-7,74 (m, 1H) , 7,72 (dd, J = 0,8, 1,6 Hz, 1H) , 8.04- 8,13 (m, 2H), 8,38 (dd, J = 2,4, 7,8 Hz, 1H), 8,69-8,74 (m, 1H), 9,17 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 13,31 (si, 1H). APCIMS m/z: [M+H]+ 391. p.f.: 210-215 °C.
[Exemplo 223] N-[4- (2-Furil)-5-(piridina-2-ilcarbonil)tiazol-2-il]-5-me-tilpiridina-3-carboxamida (Composto 223)
De um modo semelhante ao do Exemplo 187, utilizando ácido 5-metilnicotínico (303 mg, 2,22 mmol) em vez de ácido isonicotínico, o Composto 223 do título (391 mg, 90%) foi obtido, como um sólido amarelo pálido, a partir do Composto 186 (300 mg, 1,11 mmol). RMN de ΧΗ (DMSO-de, δ ppm): 2,41 (s, 3H) , 6,64 (dd, J = 1,9, 3,5 Hz, 1H) , 7,46 (dd, J = 0,8, 3,5 Hz, 1H) , 7, 65-7,75 (m, 1H) , 7,73 (dd, J = 0,8, 1,9 Hz, 1H) , 8,05-8,14 (m, 2H) , 8,33 (dd, J = 1,4, 1,9 Hz, 1H) , 8,67 (d, J = 1,4 Hz, 1H) , 8,70-8,73 (m, 1H), 9,08 (d, J = 1,9 Hz, 1H), 13,35 (si, 1H). APCIMS m/z: [M+H]+ 391. p.f.: 245-248 °C. N- [4- (2-Furil)-5- (piridin-2-ilcarbonil)tiazol-2-il]-2,6- dimetoxipiridina-3-carboxamida (Composto 224) [Exemplo 224]
De um modo semelhante ao do Exemplo 187, utilizando ácido 2, 6-dimetoxinicotinico (405 mg, 2,22 mmol) em vez de ácido isonicotínico, o Composto 224 do título (484 mg, 100%) foi obtido, como um sólido amarelo pálido, a partir do Composto 186 (30 0 mg, 1,11 mmol) . RMN de ΧΗ (DMSO-d6, δ ppm): 3,97 (s, 3H) , 4,09 (s, 3H) , 6,58 (d, J = 8,6 Hz, 1H) , 6,63 (dd, J = 1,9, 3,2 Hz, 1H) , 7,45 (d, J = 3,2 Hz, 1H) , 7,64-7,71 (m, 1H) , 7,71 (d, J = 1,9 Hz, 1H) , 8,03-8,12 (m, 2H) , 8,18 (d, J = 8,6 Hz, 1H) , 8, 69-8,73 (m, 1H) , 11, 97 (si, 1H) . APCIMS m/z: [M+H]+ 437. p.f.: 201-202 °C.
[Exemplo 225] 2-Cloro-N-[4- (2-furil)-5-(piridin-2-ilcarbonil)tia-zol-2-il]piridina-5-carboxamida (Composto 225)
De um modo semelhante ao do Exemplo 187, utilizando ácido 6-cloronicotínico (348 mg, 2,22 mmol) em vez de ácido isonicotínico, o Composto 225 do título (298 mg, 65%) foi obtido, como um sólido amarelo pálido, a partir do Composto 186 (300 mg, 1,11 mmol). RMN de XH (DMSO-d6, δ ppm): 6,64 (dd, J = 1,6, 3,2 Hz, 1H) , 7.47 (d, J = 3,2 Hz, 1H), 7,65-7,74 (m, 1H), 7,72 (d, J = 1,6 Hz, 1H) , 7,76 (d, J = 8,4 Hz, 1H) , 8,04-8,14 (m, 2H) , 8,52 (dd, J = 2,4, 8,4 Hz, 1H) , 8,70-8,74 (m, 1H) , 9,12 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 13,47 (si, 1H). p.f.: 136-138 °C.
[Exemplo 226] 5-Bromo-N-[4-(2-furil)-5-(piridin-2-ilcarbonil)tia-zol-2-il]piridina-3-carboxamida (Composto 226)
De um modo semelhante ao do Exemplo 187, utilizando ácido 5-bromonicotínico (446 mg, 2,22 mmol) em vez de ácido isonicotinico, o Composto 226 do titulo (303 mg, 60%) foi obtido, como um sólido amarelo pálido, a partir do Composto 186 (300 mg, 1,11 mmol). RMN de 7Η (DMSO-de, δ ppm): 6,65 (dd, J = 1,9, 3,8 Hz, 1H) , 7.48 (dd, J = 0,8, 3,8 Hz, 1H) , 7, 65-7,72 (m, 1H) , 7,73 (dd, J = 0,8, 1,9 Hz, 1H) , 8,06-8,15 (m, 2H) , 8,71-8,77 (m, 1H) , 8,75 (dd, J = 1,9, 2,2 Hz, 1H) , 8,97 (d, J = 2,2 Hz, 1H) , 9,22 (d, J = 1,9 Hz, 1H), 13,46 (si, 1H). APCIMS m/z: [79BrM+H]+ 455, [81BrM+H]+ 457. p.f.: 259-262 °C.
[Exemplo 227] N-[4 - (2-Furil)-5 - (piridin-2-ilcarbonil)tiazol-2-il]pirida-zino-4-carboxamida (Composto 227)
De um modo semelhante ao do Exemplo 187, utilizando ácido piridazina-4-carboxí lico (274 mg, 2,22 mmol) em vez de ácido isonicotínico, o Composto 227 do título (275 mg, 90%) foi obtido, como um sólido amarelo pálido, a partir de Composto 186 (300 mg, 1,11 mmol). RMN de ΧΗ (DMSO-de, δ ppm): 6,66 (dd, J = 1,9, 3,5 Hz, 1H) , 7,51 (d, J = 3,5 Hz, 1H), 7, 66-7,73 (m, 1H) , 7,75 (d, J = 1,9 Hz, 1H) , 8,05-8,16 (m, 2H), 8,30 (dd, J = 2,4, 5,4 Hz, 1H) , 8,71-8,77 (m, 1H) , 9,56 (dd, J = 1,1, 5,4 Hz, 1H) , 9,78 (dd, J = 1,1, 2,4 Hz, 1H), 13,73 (si, 1H). APCIMS m/z: [M+H]+ 378. p.f.: 270-274 °C. N-[4- (2-Furil)-5-piridin-2-ilcarbonil)tiazol-2-il]-2-me- tilpirimidina-5-carboxamida (Composto 228) [Exemplo 228]
Dissolveu-se o Composto 186 (50,0 mg, 0,18 mmol) em DMF (0,9 mL) e foram adicionados diisopropiletilamina (0,0500 mL, 0,270 mmol), uma solução de sal de trietilamina do ácido 2-metilpirimidino-5-carboxílico a 0,5 mol/L (0,560 mL, 0,280 mmol), em DMF, obtido de acordo com o método descrito em Synthesis, p. 720, 2002, e PyBOP (144 mg, 0,280 mmol), sob arrefecimento com gelo, seguido por agitação, a 50 °C, durante 2 horas. À mistura da reação, foram adicionados, nas mesmas quantidades como foram adicionados anteriormente, diisopropiletilamina, sal de trietilamina do ácido 2- metilpirimidino-5-carboxílico e PyBOP, respetivamente, seguido por agitação, a 70 °C, durante 1,5 horas. Mais uma vez, foram adicionados, nas mesmas quantidades como foram adicionados anteriormente, diisopropiletilamina, sal de trietilamina do ácido 2-metilpirimidino-5-carboxílico e PyBOP, seguido por agitação, a 80 °C, durante 1,5 horas. A mistura de reação foi deixada a arrefecer, foi adicionada água e o sólido precipitado foi recolhido por filtração. O sólido resultante foi purificado por cromatografia em coluna de sílica gel
(clorofórmio:metanol = 30:1), para produzir o Composto 228 do título (66,9 mg, 95%) como cristais amarelo pálidos. Em seguida, o mesmo processo foi repetido para obter o Composto 228. O Composto 228 obtido (14,3 g) foi dissolvido num solvente misto de etanol e água (4:1, 1,80 L) , sob aquecimento e refluxo. A solução resultante foi deixada a arrefecer até à temperatura ambiente e os cristais precipitados foram recolhidos por filtração, para produzir o Composto 228 do titulo (11,3 g, rendimento de recristalização de 79%). RMN de 1H (DMS0-d6, δ ppm): 2,73 (s, 3H) , 6,65 (dd, J = 1,6, 3,5 Hz, 1H) , 7,50 (dd, J = 0,8, 3,5 Hz, 1H) , 7, 66-7,73 (m, 1H) , 7,74 (dd, J = 0,8, 1,6 Hz, 1H), 8,05-8,15 (m, 2H), 8,70-8,75 (m, 1H), 9,32 (s, 2H), 13,51 (si, 1H). APCIMS m/z: [M+H]+ 392. p.f.: 255-265 °C (decomposição).
[Exemplo 229] 2-Ciclopropil-N-[4-(2-furil)-5-(piridin-2-ilcarbonil)tia-zol-2-il]pirimidina-5-carboxamida (Composto 229)
De um modo semelhante ao do Exemplo 228, utilizando uma solução de sal de trietilamina do ácido 2-ciclopropilpirimidi-na-5-carboxílico a 0,5 mol/L (4,86 mL, 2,43 mmol) , em DMF, obtido de acordo com o método descrito em Synthesis, p. 720, 2002, em vez do sal de trietilamina do ácido 2-metilpirimidi-na-5-carboxílico, foi obtido o Composto 229 do titulo (217 mg, 96%), como um sólido amarelo pálido, a partir do Composto 186 (200 mg, 0,57 mmol). RMN de ΧΗ (DMSO-de, δ ppm): 1, 09-1,24 (m, 4H) , 2,27-2,39 (m, 1H) , 6,64 (dd, J = 1,6, 3,5 Hz, 1H) , 7,49 (d, J = 3,5 Hz, 1H) , 8,70-8,75 (m, 1H), 9,26 (s, 2H). 7, 65-7,73 (m, 1H) , 7,73 (d, J = 1,6 Hz, 1H) , 8,04-8,15 (m, 2H) , APCIMS m/z: [M+H]+ 418. p.f.: 150-154 °C.
[Exemplo 230] N-[4- (2-Furil)-5-(piridina-2-ilcarbonil)tiazol-2-il]-5-me-tilpirazina-2-carboxamida (Composto 230)
De um modo semelhante ao do Exemplo 187, utilizando ácido 5-metilpirazina-2-carboxílico (186 mg, 1,34 mmol) em vez de ácido isonicotinico, o Composto 230 do titulo (284 mg, 100%) foi obtido, como um sólido amarelo pálido, a partir do Composto 186 (250 mg, 0,67 mmol). RMN de 1H (DMSO-d6, δ ppm): 2,65 (s, 3H) , 6,63 (dd, J = 1,6, 3,2 Hz, 1H) , 7,41 (d, J = 3,2 Hz, 1H) , 7, 66-7,74 (m, 1H) , 7,71 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 8,07-8,14 (m, 2H), 8,69-8,74 (m, 1H), 8,75 (s, 1H), 9,22 (s, 1H), 12,94 (si, 1H). APCIMS m/z: [M+H]+ 392. p.f.: 208-209 °C.
[Exemplo 231] N- [4- (2-Furil)-5-(piridin-2-ilcarbonil)tiazol-2-il]-2-oxo- 1,2-di-hidropiridina-4-carboxamida (Composto 231)
Dissolveu-se o Composto 213 (912 mg, 1,78 mmol) em ácido trifluoroacético (3, 6 mL), seguido por agitação, à temperatura ambiente, durante 30 minutos. A mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida e o resíduo resultante foi colocado novamente em pasta com acetato de etilo, para produzir o Composto 231 do título (469 mg, 67%), como um sólido amarelo pálido. RMN de ΧΗ (DMSO-de, δ ppm): 6,64 (dd, J = 1,9, 3,5 Hz, 1H) , 6,69 (dd, J = 1,9, 6,8 Hz, 1H) , 7,09 (d, J = 1,9 Hz, 1H) , 7,46 (d, J = 3,5 Hz, 1H) , 7,56 (d, J = 6,8 Hz, 1H) , 7, 65-7,75 (m, 1H) , 7,73 (d, J = 1,9 Hz, 1H), 8,04-8,15 (m, 2H), 8, 68-8,77 (m, 1H), 13,27 (si, 1H). APCIMS m/z: [M+H]+ 393. p.f.: 170-180 °C (decomposição) [Exemplo 232] 1-Benzil-N-[4-(2-furil)-5-(piridin-2-ilcarbonil)tiazol-2-il]-2-oxo-l,2-di-hidropiridina-4-carboxamida (Composto 232)
De um modo semelhante ao do Exemplo 187, utilizando o Composto w (341 mg, 1,48 mmol), obtido no Exemplo de
Referência 23, em vez de ácido isonicotinico, o Composto 232 do titulo (269 mg, 75%) foi obtido, como um sólido amarelo pálido, a partir do Composto 186 (202 mg, 0,740 mmol). RMN de ΧΗ (DMSO-de, δ ppm): 5,12 (s, 2H) , 6,64 (dd, J = 1,9, 3.5 Hz, 1H) , 6,78 (dd, J = 1,6, 7,3 Hz, 1H) , 7,20 (d, J = 1,6 Hz, 1H) , 7,28-7,41 (m, 5H) , 7,45 (dd, J = 0,5, 3,5 Hz, 1H), 7, 65-7,74 (m, 1H), 7,72 (dd, J = 0,5, 1,9 Hz, 1H) , 8,00 (d, J = 7,3 Hz, 1H) , 8,04-8,13 (m, 2H) , 8, 69-8,74 (m, 1H) , 13,35 (si, 1H). APCIMS m/z: [M+H]+ 483. p.f.: 269-270 °C.
[Exemplo 233] N-[4-(2-Furil)-5-(piridin-2-ilcarbonil)tiazol-2-il]-1-me-til-2-oxo-l,2-di-hidropiridina-4-carboxamida (Composto 233)
De um modo semelhante ao do Exemplo 187, utilizando o Composto x (190 mg, 1,24 mmol), obtido no Exemplo de Referência 24, em vez de ácido isonicotinico, o Composto 233 do titulo (233 mg, 92%) foi obtido, como um sólido amarelo pálido, a partir do Composto 186 (168 mg, 0,620 mmol). RMN de ΧΗ (DMSO-de, δ ppm): 3,54 (s, 3H) , 6,64 (dd, J = 1,9, 3.5 Hz, 1H), 6,74 (dd, J = 2,2, 7,0 Hz, 1H), 7,15 (d, J = 2,2 Hz, 1H) , 7,46 (dd, J = 0,8, 3,5 Hz, 1H), 7, 65-7,72 (m, 1H) , 7,73 (dd, J = 0,8, 1,9 Hz, 1H) , 7,88 (d, J = 7,0 Hz, 1H) , 8,04-8,14 (m, 2H) , 8,70-8,74 (m, 1H), 13,36 (si, 1H) . APCIMS m/z: [M+H]+ 407. p.f.: 280-285 °C.
[Exemplo 234] N-[4- (2-Furil)-5-(piridin-2-ilcarbonil)tiazol-2-il]fura-no-2-carboxamida (Composto 234)
De um modo semelhante ao do Exemplo 188, utilizando cloreto de 2-furoílo (0,190 mL, 1,89 mmol) em vez de cloreto de acetilo, o Composto 234 do título (196 mg, 48%) foi obtido, como um sólido amarelo pálido, a partir do Composto 186 (300 mg, 1,11 mmol). RMN de ΧΗ (CDCla, δ ppm): 6,57 (dd, J = 1,9, 3,8 Hz, 1H) , 6,62 (dd, J = 1,9, 3,8 Hz, 1H) , 7,41 (dd, J = 0,8, 3,8 Hz, 1H) , 7,49 (ddd, J = 1,4, 4,9, 7,6 Hz, 1H) , 7,56 (dd, J = 0,8, 1,9 Hz, 1H) , 7,59 (dd, J = 0,8, 1,9 Hz, 1H) , 7,89 (ddd, J = 1,9, 7,6, 8,1 Hz, 1H) , 7,92 (dd, J = 0,8, 3,8 Hz, 1H) , 8,19 (ddd, J = 0,8, 1,4, 8,1 Hz, 1H) , 8,74 (ddd, J = 0,8, 1,9, 4,9 Hz, 1H) , 10,11 (si, 1H). APCIMS m/z: [M+H]+ 366. p.f.: 184-185 °C. 5-Bromo-N-[4-(2-furil)-5-(piridin-2-ilcarbonil)tia- zol-2-il]furano-2-carboxamida (Composto 235) [Exemplo 235]
De um modo semelhante ao do Exemplo 187, utilizando ácido 5-bromofurano-2-carboxílico (422 mg, 2,22 mmol) em vez de ácido isonicotínico, o Composto 235 do título (366 mg, 75%) foi obtido, como um sólido amarelo pálido, a partir do Composto 186 (300 mg, 1,11 mmol). RMN de 7Η (DMSO-de, δ ppm): 6,63 (dd, J = 1,9, 3,5 Hz, 1H) , 6,92 (d, J = 3,5 Hz, 1H) , 7,45 (dd, J = 0,5, 3,5 Hz, 1H) , 7, 64-7,73 (m, 1H) , 7,70 (dd, J = 0,5, 1,9 Hz, 1H) , 7,81 (d, J = 3,5 Hz, 1H) , 8,03-8,13 (m, 2H) , 8, 67-8,72 (m, 1H) , 13,23 (si, 1H). APCIMS m/z: [79BrM+H]+ 444, [81BrM+H]+ 446. p.f.: 211-212 °C.
[Exemplo 236] N-[4- (2-Furil)-5- (piridin-2-ilcarbonil)tiazol-2-il]-5-ni-trofurano-2-carboxamida (Composto 236)
De um modo semelhante ao do Exemplo 187, utilizando ácido 5-nitrofurano-2-carboxílico (347 mg, 2,22 mmol) em vez de ácido isonicotínico, o Composto 236 do título (334 mg, 73%) foi obtido, como um sólido amarelo pálido, a partir do Composto 186 (300 mg, 1,11 mmol). RMN de XH (DMSO-d6, δ ppm): 6,65 (dd, J = 1,6, 3,5 Hz, 1H) , 7,48 (dd, J = 0,5, 1,6 Hz, 1H) , 7, 66-7,74 (m, 1H) , 7,73 (dd, J = 0,5, 1,6 Hz, 1H) , 7,85 (d, J = 4,1 Hz, 1H) , 7,98 (d, J = 4,1 Hz, 1H) , 8,05-8,14 (m, 2H) , 8, 69-8,73 (m, 1H) , 13,72 (si, 1H). APCIMS m/z: [M+H]+ 411. p.f.: 278-283 °C (decomposição) [Exemplo 237] N-[4-(2-Furil)-5-(piridin-2-ilcarbonil)tiazol-2-il]-3-me-tilfurano-2-carboxamida (Composto 237)
De um modo semelhante ao do Exemplo 187, utilizando ácido 3-metilfurano-2-carboxílico (279 mg, 2,22 mmol) em vez de ácido isonicotinico, o Composto 237 do titulo (377 mg, 90%) foi obtido, como um sólido amarelo pálido, a partir do Composto 186 (300 mg, 1,11 mmol). RMN de ΧΗ (DMSO-de, δ ppm): 2,40 (s, 3H) , 6,62 (dd, J = 1,9, 3.5 Hz, 1H) , 6,67 (d, J = 1,6 Hz, 1H) , 7,40 (dd, J = 0,5, 3.5 Hz, 1H) , 7, 62-7,72 (m, 1H) , 7,70 (dd, J = 0,5, 1,9 Hz, 1H) , 12,87 (si, 1H). 7,88 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 8,03-8,11 (m, 2H), 8, 69-8,73 (m, 1H) , APCIMS m/z: [M+H]+ 380. p.f.: 174-176 °C.
[Exemplo 238] N- [4- (2-Furil)-5- (piridin-2-ilcarbonil)tiazol-2-il]fura-no-3-carboxamida (Composto 238)
De um modo semelhante ao do Exemplo 188, utilizando cloreto de 3-furoílo (248 mg, 1,89 mmol) em vez de cloreto de acetilo, o
Composto 238 do titulo (241 mg, 59%) foi obtido, como um sólido amarelo pálido, a partir do Composto 186 (300 mg, 1,11 mmol). RMN de ΧΗ (DMSO-de, δ ppm): 6,63 (dd, J = 1,6, 3,2 Hz, 1H) , 7,14 (d, J = 1,9 Hz, 1H) , 7,44 (d, J = 3,2 Hz, 1H) , 7,67 (ddd, J = 2,3, 4,6, 4,9 Hz, 1H) , 7,69 (d, J = 1,6 Hz, 1H) , 7,87 (dd, J = 1,9, 1,9 Hz, 1H) , 8,03-8,11 (m, 2H) , 8, 64-8, 68 (m, 1H) , 8,69 (d, J = 4,6 Hz, 1H), 13,00 (si, 1H). APCIMS m/z: [M+H]+ 366. p.f.: 187-189 °C. N-[4-(2-Furil)-5-(piridin-2-ilcarbonil)tiazol-2-il]-2-me- tilfurano-3-carboxamida (Composto 239) [Exemplo 239]
De um modo semelhante ao do Exemplo 187, utilizando ácido 2-metilfurano-3-carboxílico (279 mg, 2,22 mmol) em vez de ácido isonicotínico, o Composto 239 do título (329 mg, 78%) foi obtido como, um sólido amarelo pálido, a partir do Composto 186 (300 mg, 1,11 mmol). RMN de 1H (DMSO-d6, δ ppm): 2,63 (s, 3H) , 6,63 (dd, J = 1,6, 3.5 Hz, 1H) , 7,37 (d, J = 2,2 Hz, 1H) , 7,44 (dd, J = 1,0, 3.5 Hz, 1H) , 7, 64-7,75 (m, 1H), 7,65 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 7,70 (dd, J = 1,0, 1,6 Hz, 1H), 8,03-8,11 (m, 2H), 8,69-8,74 (m, 1H), 12,74 (si, 1H). APCIMS m/z: [M+H]+ 380. p.f.: 183-186 °C.
[Exemplo 240] N-[4 - (2-Furil)-5-(piridin-2-ilcarbonil)tiazol-2-il]-2,5-dimetilfurano-3-carboxamida (Composto 240)
De um modo semelhante ao do Exemplo 187, utilizando ácido 2,5-dimetilfurano-3-carboxílico (310 mg, 2,22 mmol) em vez de ácido isonicotínico, o Composto 240 do título (290 mg, 66%) foi obtido, como um sólido amarelo pálido, a partir do Composto 186 (300 mg, 1,11 mmol). RMN de XH (DMSO-d6, δ ppm): 2,27 (s, 3H) , 2,58 (s, 3H) , 6,62 (dd, J = 1,9, 3,5 Hz, 1H) , 6,96 (s, 1H) , 7,44 (dd, J = 0,5, 3,5 Hz, 1H) , 7, 62-7,72 (m, 1H) , 7,70 (dd, J = 0,5, 1,9 Hz, 1H) , 8,03-8,11 (m, 2H) , 8, 69-8,73 (m, 1H), 12,65 (si, 1H) . APCIMS m/z: [M+H]+ 394. p.f.: 195-198 °C.
[Exemplo 241] N-[4- (2-Furil)-5-(piridin-2-ilcarbonil)tiazol-2-il]tiofe-no-2-carboxamida (Composto 241)
De um modo semelhante ao do Exemplo 188, utilizando cloreto de 2-tiofenocarbonilo (0,200 mL, 1,89 mmol) em vez de cloreto de acetilo, o Composto 241 do titulo (357 mg, 84%) foi obtido, como um sólido amarelo pálido, a partir do Composto 186 (300 mg, 1,11 mmol). RMN de ΧΗ (CDCla, δ ppm): 6,55 (dd, J = 1,9, 3,5 Hz, 1H) , 7,16 (dd, J = 4,1, 5,1 Hz, 1H) , 7,49 (ddd, J = 1,1, 4,9, 7,6 Hz, 1H) , 7,53 (dd, J = 1,1, 1,9 Hz, 1H) , 7,66 (d, J = 5,1 Hz, 1H) , 7,74 (dd, J = 1,1, 3,5 Hz, 1H) , 7,89 (ddd, J = 1,6, 7,6, 7,6 Hz, 1H) , 7,92 (d, J = 4,1 Hz, 1H) , 8,19 (ddd, J = 0,8, 1,1, 7,6 Hz, 1H) , 8,75 (ddd, J = 0,8, 1,6, 4,9 Hz, 1H) . APCIMS m/z: [M+H]+ 382. p.f.: 197-199 °C.
[Exemplo 242] N- [4- (2-Furil)-5-(piridin-2-ilcarbonil)tiazol-2-il]isoxa-zole-5-carboxamida (Composto 242)
De um modo semelhante ao do Exemplo 188, utilizando cloreto de 5-isoxazolecarbonilo (240 mg, 1,89 mmol) em vez de cloreto de acetilo, o Composto 242 do titulo (333 mg, 82%) foi obtido, como um sólido castanho, a partir do Composto 186 (300 mg, 1,11 mmol). RMN de ΧΗ (DMSO-de, δ ppm): 6,64 (dd, J = 1,9, 3,5 Hz, 1H) , 7,46 (d, J = 3,5 Hz, 1H) , 7,61 (d, J = 1,9 Hz, 1H) , 7,69 (ddd, J = 2,4, 4,9, 6,5 Hz, 1H) , 7,72 (d, J = 1,9 Hz, 1H) , 8,05-8,15 (m, 2H) , 8,72 (d, J = 4,9 Hz, 1H) , 8,88 (d, J = 1,9 Hz, 1H) . APCIMS m/z: [M+H]+ 367. p.f.: 223-230 °C. N- [4- (2-Furil)-5- (piridin-2-ilcarbonil)tiazol-2-il]-5-me- til-isoxazol-3-carboxamida (Composto 243) [Exemplo 243]
De um modo semelhante ao do Exemplo 187, utilizando ácido 5-metilisoxazol-3-carboxílico (281 mg, 2,22 mmol) em vez de ácido isonicotínico, o Composto 243 do título (277 mg, 66%) foi obtido, como um sólido amarelo pálido, a partir do Composto 186 (300 mg, 1,11 mmol). RMN de 1H (DMSO-d6, δ ppm): 2,53 (s, 3H) , 6,63 (dd, J = 1,6, 3,5 Hz, 1H) , 6,90 (s, 1H) , 7,42 (dd, J = 0,5, 3,5 Hz, 1H) , 7, 65-7,74 (m, 1H) , 7,72 (dd, J = 0,5, 1,6 Hz, 1H) , 8,04-8,13 (m, 2H) , 8, 68-8,74 (m, 1H) , 13,47 (si, 1H) . APCIMS m/z: [M+H]+ 381. p.f.: 209-213 °C.
[Exemplo 244] N-[4 - (2-Furil)-5-(piridin-2-ilcarbonil)tiazol-2-il]-1,2,3-benzotiadiazol-5-carboxamida (Composto 244)
De um modo semelhante ao do Exemplo 187, utilizando ácido 1,2,3-benzotiadiazol-5-carboxílico (399 mg, 2,22 mmol) em vez de ácido isonicotínico, o Composto 244 do título (400 mg, 83%) foi obtido, como um sólido amarelo pálido, a partir do Composto 186 (300 mg, 1,11 mmol). RMN de ΧΗ (DMSO-de, δ ppm): 6,65 (dd, J = 1,6, 3,2 Hz, 1H) , 7,48 (dd, J = 0,5, 3,2 Hz, 1H) , 7, 66-7,73 (m, 1H) , 7,74 (dd, J = 0,5, 1,6 Hz, 1H) , 8,05-8,15 (m, 2H) , 8,47 (dd, J = 1,6, 8,6 Hz, 1H) , 8,60 (dd, J = 0,8, 8,6 Hz, 1H) , 8,72-8,77 (m, 1H) , 9,56 (dd, J = 0,8, 1,6 Hz, 1H) , 13,58 (si, 1H) . APCIMS m/z: [M+H]+ 434. p.f.: 213-218 °C.
[Exemplo 245] N-[4- (2-Furil)-5-(piridin-2-ilcarbonil)tiazol-2-il]-1-me-til-lH-benzotriazol-6-carboxamida (Composto 245)
De um modo semelhante ao do Exemplo 187, utilizando ácido l-metil-lH-benzotriazol-6-carboxílico (392 mg, 2,22 mmol) em vez de ácido isonicotinico, o Composto 245 do titulo (574 mg, 100%) foi obtido, como um sólido amarelo pálido, a partir do
Composto 186 (300 mg, 1,11 mmol). RMN de ΧΗ (DMSO-de, δ ppm): 4,37 (s, 3H) , 6,64 (dd, J = 1,6, 3,5 Hz, 1H) , 7,46 (d, J = 3,5 Hz, 1H) , 7, 65-7,74 (m, 1H), 7,72 (d, J = 1,6 Hz, 1H) , 8,03 (d, J = 8,6 Hz, 1H) , 8,07-8,13 (m, 2H) , 8,29 (dd, J = 1,4, 8,6 Hz, 1H) , 8,70-8,75 (m, 1H) , 8,97 (d, J = 1,4 Hz, 1H), 13,38 (si, 1H). APCIMS m/z: [M+H]+ 431. p.f.: 230-231 °C.
[Exemplo 246] N-[4 - (2-Furil)-5-(piridin-2-ilcarbonil)tiazol-2-il]-2-(1-hi-droxietil)-l-benzofurano-5-carboxamida (Composto 246)
De um modo semelhante ao do Exemplo 187, utilizando ácido 2-(1-hidroxietil)-l-benzofurano-5-carboxílico (304 mg, 1,48 mmol), obtido de acordo com o método descrito em
Tetrahedron Letters, Vol. 38, p. 2311, 1997, em vez de ácido isonicotinico, o Composto 246 do titulo (303 mg, 89%) foi obtido, como um sólido amarelo pálido, a partir do Composto 186 (200 mg, 0,740 mmol). RMN de ΧΗ (DMSO-de, δ ppm): 1,50 (d, J = 6, 6 Hz, 3H) , 4,89 (dq, J = 5,3, 6,6 Hz, 1H), 5,63 (d, J = 5,3 Hz, 1H), 6,64 (dd, J = 1,6, 3,2 Hz, 1H) , 6,88 (s, 1H) , 7,45 (d, J = 3,2 Hz, 1H) , 7, 65-7,75 (m, 1H), 7,72 (d, J = 7,8 Hz, 1H) , 7,72 (d, J = 1,6 Hz, 1H) , 8,07-8,14 (m, 2H) , 8,11 (dd, J = 1,6, 7,8 Hz, 1H) , 8,49 (d, J = 1,6 Hz, 1H) , 8,70-8,75 (m, 1H) , 13,19 (sl, 1H) . APCIMS m/z: [M+H]+ 460. p.f.: 246-249 °C. N- [4 - (2-Furil)-5 - (piridin-2-ilcarbonil)tiazol-2-il]-2-(1-hi- droxi-l-metiletil)-l-benzofurano-5-carboxamida (Composto 247) [Exemplo 247]
De um modo semelhante ao do Exemplo 187, utilizando ácido 2-(1-hidroxi-l-metiletil)-l-benzofurano-5-carboxílico (260 mg, 1,16 mmol), obtido de acordo com o método descrito em
Tetrahedron Letters, Vol. 38, p. 2311, 1997, em vez de ácido isonicotínico, o Composto 247 do título (274 mg, 100%) foi obtido, como um sólido amarelo pálido, a partir do Composto 186 (157 mg, 0,58 0 mmol) . RMN de ΧΗ (DMSO-de, δ ppm): 1,55 (s, 6H) , 5,52 (si, 1H) , 6,64 (dd, J = 1,6, 3,2 Hz, 1H) , 6,84 (s, 1H) , 7,45 (d, J = 3,2 Hz, 1H) , 7, 65-7,75 (m, 1H) , 7,71 (d, J = 8,9 Hz, 1H) , 7,72 (d, J = 1,6 Hz, 1H) , 8,04-8,12 (m, 2H) , 8,09 (dd, J = 1,4, 8,9 Hz, 1H) , 8,48 (d, J = 1,4 Hz, 1H) , 8, 69-8,74 (m, 1H) , 13,19 (si, 1H). APCIMS m/z: [M+H]+ 474. p.f.: 230-231 °C.
[Exemplo 248] N- [4- (2-Furil)-5- (piridin-2-ilcarbonil)tiazol-2-il]fu ro [2,3 —b]piridina-5-carboxamida (Composto 248)
De um modo semelhante ao do Exemplo 187, utilizando ácido furo[2,3-b]piridina-5-carboxílico (178 mg, 1,08 mmol), obtido de acordo com o método descrito em Tetrahedron Letters, Vol. 35, p. 9355, 1994, em vez de ácido isonicotínico, o Composto 248 do título (209 mg, 93%) foi obtido, como um sólido amarelo pálido, a partir do Composto 186 (200 mg, 0,540 mmol). RMN de ΧΗ (DMSO-de, δ ppm): 6,65 (dd, J = 1,9, 3,5 Hz, 1H) , 7,21 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 7,47 (d, J = 3,5 Hz, 1H), 7,65-7,75 (m, 1H) , 7,73 (d, J = 1,9 Hz, 1H) , 8,05-8,14 (m, 2H) , 8,28 (d, J = 2,4 Hz, 1H) , 8,70-8,76 (m, 1H) , 8,89 (d, J = 1,9 Hz, 1H) , 9,07 (d, J = 1,9 Hz, 1H). APCIMS m/z: [M+H]+ 417. p.f.: 234-235 °C.
[Exemplo 249] N- [4- (2-Furil)-5-(piridin-2-ilcarbonil)tiazol-2-il]carbamato de metilo(Composto 249)
De um modo semelhante ao do Exemplo 188, utilizando cloroformato de metilo (0,450 mL, 5,67 mmol) em vez de cloreto de acetilo, o Composto 249 do título (157 mg, 43%) foi obtido, como um sólido amarelo pálido, a partir do Composto 186 (300 mg, 1.11 mmol). RMN de 1H (CDCI3, δ ppm): 3,85 (s, 3H) , 6,56 (dd, J = 1,6, 3,2 Hz, 1H) , 7,44-7,53 (m, 2H) , 7,82-7, 93 (m, 2H) , 8,19 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 8,71 (d, J = 4,5 Hz, 1H), 8,98 (si, 1H) . APCIMS m/z: [M+H]+ 330.
[Exemplo 250] N- [4- (2-Furil)-5- (piridin-2-ilcarbonil)tiazol-2-il]carbamato de etilo (Composto 250)
De um modo semelhante ao do Exemplo 188, utilizando cloroformato de etilo (0,360 mL, 3,78 mmol) em vez de cloreto de acetilo, o Composto 250 do título (248 mg, 65%) foi obtido, como um sólido amarelo pálido, a partir do Composto 186 (300 mg, 1.11 mmol). RMN de XH (CDCI3, δ ppm): 1,30 (t, J = 7,0 Hz, 3H) , 4,28 (q, J = 7,0 Hz, 2H) , 6,55 (dd, J = 1,9, 3,5 Hz, 1H) , 7,48 (ddd, J = 0,8, 4,6, 7,6 Hz, 1H) , 7,51 (dd, J = 0,8, 1,9 Hz, 1H) , 7,85 (dd, J = 0,8, 3,5 Hz, 1H) , 7,89 (ddd, J = 1,9, 7,6, 7,8 Hz, 1H) , 8,19 (ddd, J = 0,8, 0,8, 7,8 Hz, 1H) , 8,71 (ddd, J = 0,8, 1,9, 4,6 Hz, 1H), 9,24 (si, 1H). APCIMS m/z: [M+H]+ 344. p.f.: 158-159 °C.
[Exemplo 251] (Referência) N-[4-(2-Furil)-5-(piridin-2-ilcarbonil)tiazol-2-il]carbamato de ciclobutilo (Composto 251) 0 Composto y (249 mg, 0,839 mmol), obtido no Exemplo de
Referência 25, foi suspenso em THF (4 mL) e foi adicionado ciclobutanol (0,328 mL, 4,20 mmol), seguido por agitação durante 30 minutos. A mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida e o resíduo resultante foi purificado por meio de cromatografia em coluna de sílica gel (hexano:acetato de etilo = 2:1), para produzir o Composto 251 do título (137 mg, 44%), como um sólido amarelo pálido. RMN de ΧΗ (CDCla, δ ppm): 1,54-1, 90 (m, 2H) , 2,04-2,22 (m, 2H) , 2,32-2,46 (m, 2H) , 5,01-5,15 (m, 1H) , 6,57 (dd, J = 1,8, 3,5 Hz, 1H) , 7,49 (ddd, J = 1,0, 4,8, 7,6 Hz, 1H) , 7,54 (d, J = 1,8 Hz, 1H) , 7,90 (ddd, J = 1,6, 7,6, 7,9 Hz, 1H) , 7,91 (d, J = 3,5 Hz, 1H) , 8,19 (ddd, J = 0,9, 1,0, 7,9 Hz, 1H) , 8,72 (ddd, J = 0,9, 1,6, 4,8 Hz, 1H) . APCIMS m/z: [M+H]+ 370. p.f.: 152-153 °C. N- [4- (2-Furil)-5- (piridin-2-ilcarbonil)tiazol-2-il]carbamato de ciclopentil (Composto 252) [Exemplo 252] (Referência)
De um modo semelhante ao do Exemplo 251, utilizando ciclopentanol (0,305 mL, 3,37 mmol) em vez de ciclobutanol, o Composto 252 do título (87,3 mg, 23%) foi obtido, como um sólido amarelo pálido, a partir do Composto y (200 mg; 0,670 mmol), obtido no Exemplo de Referência 25. RMN de 1H (CDCI3, δ ppm): 1,55-2,01 (m, 8H) , 5,25-5,35 (m, 1H) , 6,57 (dd, J = 1,6, 3,5 Hz, 1H) , 7,49 (ddd, J = 1,2, 4,6, 7,4 Hz, 1H), 7,54 (dd, J = 0,7, 1,6 Hz, 1H), 7,90 (ddd, J = 1,7, 7,4, 7,9 Hz, 1H) , 7,90 (dd, J = 0,7, 3,5 Hz, 1H) , 8,19 (ddd, J = 1,0, 1,2, 7,9 Hz, 1H), 8,72 (ddd, J = 1,0, 1,7, 4,6 Hz, 1H). APCIMS m/z: [M+H]+ 384. p.f.: 162-163 °C.
[Exemplo 253] (Referência) N-[4- (2-Furil)-5-(piridin-2-ilcarbonil)tiazol-2-il]carbamato de 4-tetra-hidropiranilo (Composto 253)
De um modo semelhante ao do Exemplo 251, utilizando tetra-hidropiran-4-ol (0,321 mL, 3,37 mmol) em vez de ciclobutanol, o Composto 253 do título (52,0 mg, 19%) foi obtido, como um sólido amarelo pálido, a partir do Composto y (200 mg, 0,670 mmol), obtido no Exemplo de Referência 25. RMN de XH (CDC13, δ ppm): 1,71-1,86 (m, 2H) , 1, 97-2,09 (m, 2H) , 3,51-3,62 (m, 2H) , 3, 89-4, 00 (m, 2H) , 5,01-5,12 (m, 1H) , 6.5 8 (dd, J = 1,8, 3,5 Hz, 1H), 7,50 (ddd, J = 1,3, 4,8, 7,6 Hz, 1H), 7,56 (dd, J = 0,7, 1,8 Hz, 1H), 7,91 (d, J = 0,7, 3,5 Hz, 1H) , 7,92 (ddd, J = 1,7, 7,6, 7,9 Hz, 1H) , 8,21 (ddd, J = 0,8, 1,3, 7,9 Hz, 1H), 8,72 (ddd, J = 0,8, 1,7, 4,8 Hz, 1H) . APCIMS m/z: [M+H]+ 400. p.f.: 144-145 °C.
[Exemplo 254] (Referência) N-[4-(2-Furil)-5-(piridin-2-ilcarbonil)tiazol-2-il]carbamato de l-metilpiperidin-4-ilo (Composto 254)
De um modo semelhante ao do Exemplo 251, utilizando l-metilpiperidin-4-ol (581 mg, 5,05 mmol) em vez de ciclobutanol, o Composto 254 do titulo (167 mg, 40%) foi obtido, como um sólido amarelo pálido, a partir do Composto y (300 mg, 1,01 mmol), obtido no Exemplo de Referência 25. RMN de ΧΗ (DMSO-de, δ ppm): 1,59-1,74 (m, 2H) , 1, 87-1, 99 (m, 2H) , 2,11-2,25 (m, 2H), 2,19 (s, 3H), 2,59-2,70 (m, 2H), 4,70-4,81 (m, 1H) , 6,61 (dd, J = 1,6, 3,2 Hz, 1H) , 7,41 (dd, J = 0,5, 3,2 Hz, 1H) , 7, 60-7,70 (m, 1H) , 7,68 (dd, J = 0,5, 1.6 Hz, 1H) , 8,03-8, 08 (m, 2H) , 8, 64-8, 69 (m, 1H) . APCIMS m/z: [M+H]+ 413. p.f.: 222-225 °C.
[Exemplo 255] N-[4-(2-Furil)-5-(piridin-2-ilcarbonil)tiazol-2-il]carbamato de 2-fluoro-1-(fluorometil)etilo (Composto 255)
De um modo semelhante ao do Exemplo 251, utilizando 1,3-difluoropropan-2-ol (0,322 mL, 4,21 mmol) em vez de ciclobutanol, o Composto 255 do titulo (93,2 mg, 28%) foi obtido, como um sólido amarelo pálido, a partir do Composto y (250 mg, 0,841 mmol), obtido no Exemplo de Referência 25. RMN de 1H (CDCI3, δ ppm): 4,56-4,61 (m, 2H) , 4,73-4,79 (m, 2H) , 5,21-5,43 (m, 1H) , 6,58 (dd, J = 1,8, 3,6 Hz, 1H) , 7,51 (ddd, J = 1,3, 4,8, 7,6 Hz, 1H) , 7,56 (dd, J = 0,7, 1,8 Hz, 1H) , 7,90 (ddd, J = 1,5, 7,6, 8,1 Hz, 1H) , 7,90 (dd, J = 0,7, 3,6 Hz, 1H) , 8,22 (ddd, J = 0,8, 1,3, 8,1 Hz, 1H) , 8,73 (ddd, J = 0,8, 1,5, 4,8 Hz, 1H) . APCIMS m/z: [M+H]+ 394. p.f.: 158-159 °C. N-[4-(2-Furil)-5-(piridin-2-ilcarbonil)tiazol-2-il]morfo- lina-4-carboxamida (Composto 256) [Exemplo 256] 0 Composto 186 (100 mg, 0,369 mmol) foi suspenso em diclorometano (3,7 mL) e foi adicionado carbonildiimidazole (89,7 mg, 0,554 mmol), à temperatura ambiente, seguido por agitação durante 12 horas, à temperatura ambiente. A mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida e o resíduo resultante foi dissolvido em THF (3,7 mL). Foi adicionada morfolina (0,0484 mL, 0,554 mmol) à solução resultante, seguido de agitação durante 2 horas, à temperatura ambiente. Foi adicionada água à mistura reacional, seguido por extracção com acetato de etilo. A camada orgânica foi lavada com uma solução aquosa saturada de cloreto de sódio, secou-se sobre sulfato de magnésio anidro e, em seguida, o solvente foi removido por destilação sob pressão reduzida. O resíduo resultante foi purificado por meio de cromatografia em coluna de sílica gel (clorofórmio:metanol = 20:1), para produzir o Composto 256 do título (93,9 mg, 66%), como um sólido amarelo pálido. RMN de 1H (CDCI3, δ ppm): 3,51-3,59 (m, 4H) , 3, 68-3,75 (m, 4H) , 6,58 (dd, J = 1,8, 3,6 Hz, 1H) , 7,48 (ddd, J = 1,2, 4,8, 7,6 Hz, 1H) , 7,55 (d, J = 1,8 Hz, 1H) , 7,89 (ddd, J = 1,7, 7,6, 7.9 Hz, 1H) , 7,96 (d, J = 3,6 Hz, 1H) , 8,18 (ddd, J = 0,8, 1,2, 7.9 Hz, 1H) , 8,74 (ddd, J = 0,8, 1,7, 4,8 Hz, 1H) . APCIMS m/z: [M+H]+ 385. p.f.: 144-145 °C.
[Exemplo 257] N-[4-(2-Furil)-5-(piridin-2-ilcarbonil)tiazol-2-il]pipe-ridina-l-carboxamida (Composto 257) 0 Composto y (130 mg, 0,437 mmol), obtido no Exemplo de Referência 25, foi suspenso em THF (4,4 mL) e foi adicionada piperidina (64,9 yL, 0,656 mmol), seguido por agitação, à temperatura ambiente, durante 20 horas. Foi adicionada água à mistura reacional, seguido por extracção com acetato de etilo. A camada orgânica foi lavada com uma solução aquosa saturada de cloreto de sódio, secou-se sobre sulfato de magnésio anidro e, em seguida, o solvente foi removido por destilação sob pressão reduzida. O residuo resultante foi purificado por meio de cromatografia em coluna de sílica gel (hexano:acetato de etilo = 1:1), para produzir o Composto 257 do título (66,5 mg, 40%), como um sólido amarelo pálido. RMN de 1H (CDCI3, δ ppm): 1,57-1,71 (m, 6H) , 3,48-3,56 (m, 4H) , 6,57 (dd, J = 1,7, 3,5 Hz, 1H) , 7,46 (ddd, J = 1,0, 4,6, 7,6 Hz, 1H) , 7,55 (d, J = 1,7 Hz, 1H) , 7,88 (ddd, J = 1,7, 7,6, 7.9 Hz, 1H) , 7,94 (d, J = 3,5 Hz, 1H) , 8,17 (ddd, J = 1,0 1,1, 7.9 Hz, 1H), 8,73 (ddd, J = 1,1, 1,7, 4,6 Hz, 1H) . APCIMS m/z: [M+H]+ 383. p.f.: 182-185 °C.
[Exemplo 258] (Referência) N- [4 - (2-Furil)-5 - (piridin-2-ilcarbonil)tiazol-2-il]-Ν'-iso- propilureia (Composto 258)
De um modo semelhante ao do Exemplo 257, utilizando isopropilamina (0,0900 mL, 1,01 mmol) em vez de piperidina, o Composto 258 do título (134 mg, 56%) foi obtido, como um sólido amarelo pálido, a partir do Composto y (200 mg; 0,670 mmol), obtido no Exemplo de Referência 25. RMN de ΧΗ (DMSO-de, δ ppm): 1,51 (d, J = 6,5 Hz, 3H) , 3,30 (d, J = 6,5 Hz, 3H) , 3,75-3, 87 (m, 1H) , 6,50 (dl, J = 7,3 Hz, 1H) , 6,58 (dd, J = 1,9, 3,5 Hz, 1H) , 7,37 (dd, J = 0,8, 3,5 Hz, 1H) , 7,59-7, 66 (m, 1H) , 7,63 (dd, J = 0,8, 1,9 Hz, 1H) , 7, 99-8, 08 (m, 2H) , 8, 62-8, 66 (m, 1H) , 10,90 (si, 1H) . APCIMS m/z: [M+H]+ 357. p.f.: 182-186 °C.
[Exemplo 259] (Referência) N-Terc-butil-N'-[4-(2-furil)-5-piridin-2-ilcarbonil)tia-zol-2-il]ureia (Composto 259)
De um modo semelhante ao do Exemplo 257, utilizando terc-butilamina (0,130 mL, 1,26 mmol) em vez de piperidina, o Composto 259 do título (187 mg, 46%) foi obtido, como um sólido amarelo pálido, a partir do Composto y (250 mg, 0, 840 mmol) , obtido no Exemplo de Referência 25. RMN de XH (DMSO-d6, δ ppm): 1,33 (s, 9H) , 6,49 (si, 1H) , 6,59 (dd, J = 1,9, 3,5 Hz, 1H) , 7,40 (dd, J = 0,8, 3,5 Hz, 1H) , 7,59-7, 62 (m, 1H) , 7,65 (dd, J = 0,8, 1,9 Hz, 1H) , 8, 00-8, 09 (m, 2H), 8,65-8,69 (m, 1H), 10,71 (si, 1H). APCIMS m/z: [M+H]+ 371. p.f.: 123-124 °C.
[Exemplo 260] (Referência) N-[4 - (2-Furil)-5-(piridin-2-ilcarbonil)tiazol-2-il]-Ν' -(2-metoxietil)ureia (Composto 260)
De um modo semelhante ao do Exemplo 257, utilizando 2-metoxietilamina (0,0790 mL, 1,01 mmol) em vez de piperidina, o Composto 260 do título (142 mg, 57%) foi obtido, como um sólido amarelo pálido, a partir do Composto y (200 mg, 0,670 mmol), obtido no Exemplo de Referência 25. RMN de ΧΗ (DMSO-de, δ ppm): 3,27-3, 38 (m, 2H) , 3,29 (s, 3H) , 3,42 (t, J = 4,9 Hz, 2H) , 6,59 (dd, J = 1,9, 3,5 Hz, 1H) , 6,74 (t, J = 5,4 Hz, 1H), 7,38 (dd, J = 0,5, 3,5 Hz, 1H), 7,59-7,66 (m, 1H) , 7,63 (dd, J = 0,5, 1,9 Hz, 1H) , 8, 00-8, 09 (m, 2H) , 8,01-8,07 (m, 1H), 11,09 (si, 1H). APCIMS m/z: [M+H]+ 373. p.f.: 150-151 °C.
[Exemplo 261] (Referência) N- [4 - (2-Furil)-5-(piridin-2-ilcarbonil)tiazol-2-il]-Ν' -(3-metoxipropilo)ureia (Composto 261)
De um modo semelhante ao do Exemplo 257, utilizando 3-metoxipropilamina (0,102 mL, 1,01 mmol) em vez de piperidina, o Composto 261 do titulo (145 mg, 56%) foi obtido, como um sólido amarelo pálido, a partir do Composto y (200 mg, 0,670 mmol), obtido no Exemplo de Referência 25. RMN de ΧΗ (DMSO-de, δ ppm): 1, 65-1,76 (m, 2H) , 3,17-3,26 (m, 2H) , 3,25 (s, 3H) , 3,37 (t, J = 6,2 Hz, 2H) , 6,58 (dd, J = 1,6, 3.2 Hz, 1H) , 6,67 (t, J = 6,3 Hz, 1H) , 7,38 (dd, J = 0,8, 3.2 Hz, 1H) , 7,59-7, 66 (m, 1H) , 7,63 (dd, J = 0,8, 1,6 Hz, 1H) , 7, 99-8, 08 (m, 2H) , 8, 62-8, 66 (m, 1H) , 11,18 (si, 1H) . APCIMS m/z: [M+H]+ 387. p.f.: 169-170 °C.
[Exemplo 262] 2-Cloro-N-[4-(2-Furil)-5-(piridin-2-ilcarbonil)tia- zol-2-il]acetamida (Composto 262)
Dissolveu-se o Composto 186 (0,900 g, 2,42 mmol) em THF (10 mL) e foram adicionados N,N-dimetilaminopiridina (29,6 mg, 0,242 mmol), trietilamina (0,740 mL, 5,32 mmol) e cloreto de cloroacetilo (0,390 mL, 4,84 mmol), sob arrefecimento com gelo, seguido de agitação, à temperatura ambiente, durante 2 horas. Além disso, foram adicionados trietilamina (0,740 mL, 5,32 mmol) e cloreto de cloroacetilo (0,390 mL, 4,84 mmol) à mistura reacional, sob arrefecimento com gelo, seguido de agitação durante 1 hora, à temperatura ambiente. Foram adicionados água e uma solução aquosa saturada de hidrogenocarbonato de sódio à mistura reacional e o sólido precipitado foi recolhido por filtração. O sólido resultante foi purificado por cromatografia em coluna de sílica gel (hexano:acetato de etilo = 2:1), para produzir o Composto 262 do título (0,810 g, 96%), como cristais amarelo pálido. RMN de XH (CDCla, δ ppm): 4,30 (s, 2H) , 6,57 (dd, J = 1,6, 3,5 Hz, 1H), 7,49 (ddd, J = 1,1, 4,6, 7,6 Hz, 1H), 7,55 (dd, J = 0,8, 1,6 Hz, 1H) , 7,85 (dd, J = 0,8, 3,5 Hz, 1H) , 7,89 (ddd, J = 1,9, 7,6, 8,1 Hz, 1H) , 8,19 (ddd, J = 1,0, 1,1, 8,1 Hz, 1H) , 8,72 (ddd, J = 1,0, 1,9, 4,6 Hz, 1H) , 10,10 (si, 1H) . APCIMS m/z: [35C1M+H]+ 348, [37C1M+H]+ 350. p.f.: 184-185 °C.
[Exemplo 263] 2-Bromo-N-[4-(2-furil)-5-(piridin-2-ilcarbonil)tia-zol-2-il]acetamida (Composto 263)
De um modo semelhante ao do Exemplo 262, utilizando brometo de bromoacetilo em vez de cloreto de cloroacetilo, o
Composto 263 do título (230 mg, 72%) foi obtido, como um sólido amarelo pálido, a partir do Composto 186 (300 mg, 1,11 mmol). RMN de 1H (CDCI3, δ ppm): 4,05 (s, 2H) , 6,56 (dd, J = 1,6, 3,5 Hz, 1H) , 7,46 (ddd, J = 1,4, 4,6, 7,6 Hz, 1H) , 7,52 (dd, J = 0,8, 1,6 Hz, 1H) , 7,78 (dd, J = 0,8, 3,5 Hz, 1H) , 7,89 (ddd, J = 1,9, 7,6, 7,8 Hz, 1H) , 8,17 (ddd, J = 0,8, 1,4, 7,8 Hz, 1H) , 8,71 (ddd, J = 0,8, 1,6, 4,6 Hz, 1H) .
[Exemplo 264] N-[4 - (2-Furil)-5-(piridin-2-ilcarbonil)tiazol-2-il]morfoli-noacetamida (Composto 264)
Dissolveu-se o Composto 263 (196 mg, 0,49 mmol) em THF (3,3 mL) e foi adicionada morfolina (0,128 mL, 1,47 mmol), seguido por agitação, à temperatura ambiente, durante 1 hora. A mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida e o resíduo resultante foi recristalizado de uma mistura de solventes de hexano e acetona (5:1), para produzir o Composto 264 do título (139 mg, 71%), como um sólido amarelo pálido. RMN de ΧΗ (DMSO-de, δ ppm): 2,48-2, 62 (m, 4H) , 3,36 (s, 2H) , 3,58-3, 64 (m, 4H) , 6,62 (dd, J = 1,9, 3,5 Hz, 1H) , 7,41 (dd, J = 0,8, 3,5 Hz, 1H) , 7, 63-7,70 (m, 1H) , 7,68 (dd, J = 0,8, 1,9 Hz, 1H), 8,05-8,10 (m, 2H), 8,66-8,70 (m, 1H). APCIMS m/z: [M+H]+ 399. p.f.: 170-171 °C.
[Exemplo 265] 2-(Cis-2,6-dimetilmorfolino)-N-[4-(2-furil)-5-(piri-din-2-ilcarbonil)tiazol-2-il]acetamida (Composto 265)
De um modo semelhante ao do Exemplo 264, utilizando cis-2,6-dimetilmorfolina em vez de morfolina, o Composto 265 do titulo (361 mg, 98%) foi obtido, como cristais amarelo pálido, a partir do Composto 262 (300 mg, 0,860 mmol), em vez do
Composto 263. RMN de ΧΗ (DMSO-de, δ ppm): 1,05 (d, J = 6,3 Hz, 6H) , 1, 84-1, 97 (m, 2H) , 2,74-2,82 (m, 2H) , 3,34 (s, 2H) , 3,55-3,68 (m, 2H) , 6,61 (dd, J = 1,6, 3,5 Hz, 1H) , 7,40 (d, J = 3,5 Hz, 1H) , 7,71-7,79 (m, 2H), 8,03-8, 08 (m, 2H) , 8, 64-8,70 (m, 1H) . APCIMS m/z: [M+H]+ 427. p.f.: 188-191 °C.
[Exemplo 266] N-[4-(2-Furil)-5-(piridin-2-ilcarbonil)tiazol-2-il]-2-(4-me- tilpiperidino)acetamida (Composto 266)
De um modo semelhante ao do Exemplo 264, utilizando 4-metilpiperidina em vez de morfolina, o Composto 266 do título (297 mg, 84%) foi obtido, como cristais amarelo pálido, a partir do Composto 262 (300 mg, 0,860 mmol), em vez do Composto 263. RMN de ΧΗ (DMSO-de, δ ppm): 0,90 (d, J = 6,1 Hz, 3H) , 1,10-1,41 (m, 3H) , 1,52-1, 63 (m, 2H), 2,13-2,24 (m, 2H), 2,80-2, 90 (m, 2H) , 3,33 (s, 2H) , 6,62 (dd, J = 1,6, 3,5 Hz, 1H) , 7,41 (d, J = 3,5 Hz, 1H) , 7,63-7,71 (m, 2H), 8,02-8,11 (m, 2H) , 8, 66-8,70 (m, 1H) . APCIMS m/z: [M+H]+ 411. p.f.: 104-106 °C.
[Exemplo 267] N-[4-(2-Furil)-5-(piridin-2-ilcarbonil)tiazol-2-il]-2-(4-me-toxipiperidino)acetamida (Composto 267)
De um modo semelhante ao do Exemplo 264, utilizando 4-metoxipiperidina (0,280 mL, 2,28 mmol) em vez de morfolina, uma forma livre do Composto do título (299 mg, 92%) foi obtido, como cristais amarelo pálido, a partir do Composto 263 (300 mg, 0,760 mmol). A forma livre resultante (227 mg, 0,531 mmol) foi dissolvida em etanol (2,3 mL) e foi adicionada uma solução de cloreto de hidrogénio a 4 mol/L (0,15 mL, 0,584 mmol) em acetato de etilo, seguido por agitação, à temperatura ambiente, durante 30 minutos. O sólido precipitado foi recolhido por filtração, para produzir o Composto 267 do título (187 mg, 76%), como cristais amarelo pálido. RMN de ΧΗ (DMSO-de, δ ppm): 1,62-2,24 (m, 4H) , 3,13-3,68 (m, 8H) , 4,33 (s, 2H) , 6,65 (dd, J = 1,6, 3,5 Hz, 1H) , 7,47 (d, J = 3,5 Hz, 1H) , 7, 66-7,74 (m, 1H) , 7,73 (d, J = 1,6 Hz, 1H) , 8,05-8,15 (m, 2H) , 8, 68-8,73 (m, 1H) . APCIMS m/z: [M+H]+ 427. p.f.: 220-232 °C (decomposição) [Exemplo 268] 2-[3- (N,N-dietilcarbamo11) piperidino]-N-[4-(2-furil)-5-(pi-ridin-2-ilcarbonil)tiazol-2-il]acetamida (Composto 268)
De um modo semelhante ao do Exemplo 264, utilizando 3-(N,N-dietilcarbamoil)piperidina em vez de morfolina, uma forma livre do Composto do título (426 mg, 100%) foi obtido, como cristais amarelo pálido, a partir do Composto 262 (300 mg, 0, 860 mmol) em vez do Composto 263. A forma livre resultante (341 mg, 0, 688 mmol) foi dissolvida em etanol (3,4 mL) e foi adicionada uma solução de cloreto de hidrogénio a 4 mol/L (0,19 mL, 0,757 mmol) em acetato de etilo, seguido por agitação, à temperatura ambiente, durante 12 horas. 0 sólido precipitado foi recolhido por filtração, para produzir o Composto 268 do titulo (267 mg, 73%), como cristais amarelo pálido. RMN de ΧΗ (DMSO-de, δ ppm): 1,06 (t, J = 7,0 Hz, 3H) , 1,17 (t, J = 6,8 Hz, 3H), 1,43-2,15 (m, 4H), 3,08-3,83 (m, 9H), 4,36 (s, 2H) , 6,65 (dd, J = 1,9, 3,5 Hz, 1H) , 7,48 (d, J = 3,5 Hz, 1H), 7,66-7,77 (m, 2H), 8,05-8,15 (m, 2H), 8,70-8,76 (m, 1H). APCIMS m/z: [M+H]+ 496. p.f.: 180-185 °C.
[Exemplo 269] 2 - (1,4-Dioxa-8-azaespiro[4,5]decan-8-il)-N-[4-(2-furil)-5-(piridin-2-ilcarbonil)tiazol-2-il]acetamida (Composto 269)
De um modo semelhante ao do Exemplo 264, utilizando 1,4-dioxa-8-azaespiro[4,5]decano em vez de morfolina, o
Composto 269 do titulo (284 mg, 73%) foi obtido, como cristais amarelo pálido, a partir do Composto 262 (300 mg, 0,860 mmol), em vez do Composto 263. RMN de 1H (DMSO-d6, δ ppm): 1,62-1,70 (m, 4H) , 2,58-2, 66 (m, 4H) , 3,39 (s, 2H) , 3,86 (s, 4H) , 6,62 (dd, J = 1,6, 3,0 Hz, 1H) , 7,42 (d, J = 3,0 Hz, 1H), 7,64-7,71 (m, 2H), 8,03-8,10 (m, 2H), 8,67-8,71 (m, 1H). APCIMS m/z: [M+H]+ 455. p.f.: 188-204 °C.
[Exemplo 270] N- [4- (2-Furil)-5-(piridin-2-ilcarbonil)tiazol-2-il]-2-(4-pi-peridinopiperidino)acetamida (Composto 270)
De um modo semelhante ao do Exemplo 264, utilizando 4-piperidinopiperidina (0,390 mL, 2,28 mmol) em vez de morfolina, o Composto 270 do título (362 mg, 99%) foi obtido, como cristais amarelo pálido, a partir do Composto 263 (300 mg, 0,760 mmol). RMN de ΧΗ (DMSO-de, δ ppm): 1,22-2,01 (m, 14H) , 2,16-2,42 (m, 2H) , 2,91-3,12 (m, 3H) , 3,39 (s, 2H) , 6,62 (dd, J = 1,9, 3,5 Hz, 1H) , 7,41 (d, J = 3,5 Hz, 1H) , 7,63-7,71 (m, 2H) , 8,05-8,12 (m, 2H) , 8, 65-8,70 (m, 1H) . APCIMS m/z: [M+H]+ 480. p.f.: 214-220 °C (decomposição).
[Exemplo 271] N- [4 - (2-Furil)-5-(piridin-2-ilcarbonil)tiazol-2-il]-2-(4-morfolinopiperidino)acetamida (Composto 271)
De um modo semelhante ao do Exemplo 264, utilizando 4-morfolinopiperidina (391 mg, 2,28 mmol) em vez de morfolina, o
Composto 271 do título (349 mg, 95%) foi obtido, como cristais amarelo pálido, a partir do Composto 263 (300 mg, 0,760 mmol). RMN de XH (DMSO-d6, δ ppm): 1,35-1, 63 (m, 2H) , 1, 63-1, 90 (m, 2H) , 2,06-2,35 (m, 3H) , 2,35-2, 67 (m, 1H) , 2,79-3, 02 (m, 2H) , 3,22-3,49 (m, 5H) , 3, 49-3,73 (m, 4H) , 6,62 (dd, J = 1,6, 3,5 Hz, 1H) , 7,42 (d, J = 3,5 Hz, 1H), 7, 63-7,70 (m, 2H), 8,03-8,11 (m, 2H), 8,66-8,70 (m, 1H). APCIMS m/z: [M+H]+ 482. p.f.: 149-150 °C.
[Exemplo 272] N-[4- (2-Furil)-5-(piridin-2-ilcarbonil)tiazol-2-il]-2-(4-me-tilpiperazin-l-il)acetamida (Composto 272)
De um modo semelhante ao do Exemplo 264, utilizando 1-metilpiperazina (0,0960 mg, 0,870 mmol) em vez de morfolina, o Composto 272 do título (128 mg, 100%) foi obtido, como cristais amarelo pálido, a partir do Composto 262 (100 mg, 0,290 mmol) em vez do Composto 263. RMN de ΧΗ (DMSO-de, δ ppm): 2,68 (s, 3H) , 2,61-3,24 (m, 8H) , 3,49 (s, 2H) , 6, 60-6, 64 (m, 1H) , 7,40-7,44 (m, 1H) , 7,63-7,71 (m, 2H), 8,03-8,12 (m, 2H), 8,65-8,71 (m, 1H). APCIMS m/z: [M+H]+ 412. p.f.: 136-145 °C.
[Exemplo 273] 2- (4-Etilpiperazin-l-il)-N-[4-(2-furil)-5-(piridin-2-ilcar-bonil)tiazol-2-il]acetamida (Composto 273)
De um modo semelhante ao do Exemplo 264, utilizando 1-etilpiperazina (0,330 mg, 2,58 mmol) em vez de morfolina, o Composto 273 do título (360 mg, 98%) foi obtido, como cristais amarelo pálido, a partir do composto 262 (300 mg, 0,860 mmol), em vez do Composto 263. RMN de ΧΗ (DMSO-de, δ ppm): 0,99 (t, J = 7,0 Hz, 3H) , 2,32 (q, J = 7,0 Hz, 2H), 2,49-2,60 (m, 4H), 3,21-3,44 (m, 4H), 3,34 (s, 2H) , 6,61 (dd, J = 1,9, 4,1 Hz, 1H) , 7,41 (d, J = 4,1 Hz, 1H) , 7, 62-7,70 (m, 1H) , 7,68 (d, J = 1,9 Hz, 1H) , 8,04-8,10 (m, 2H), 8,66-8,70 (m, 1H). APCIMS m/z: [M+H]+ 426. p.f.: 142-144 °C.
[Exemplo 274] N- [4 - (2-Furil)-5-(piridin-2-ilcarbonil)tiazol-2-il] - 2-(4-isopropilpiperazin-l-il)acetamida (Composto 274)
De um modo semelhante ao do Exemplo 264, utilizando 1-isopropilpiperazina (332 mg, 2,58 mmol) em vez de morfolina, o
Composto 274 do título (316 mg, 84%) foi obtido, como cristais amarelo pálido, a partir do composto 262 (300 mg, 0,860 mmol), em vez do Composto 263. RMN de ΧΗ (DMSO-de, δ ppm): 0,97 (d, J = 6,5 Hz, 6H) , 2,43-2, 68 (m, 5H) , 3,25-3,36 (m, 4H) , 3,33 (s, 2H) , 6,61 (dd, J = 1,9, 3,5 Hz, 1H) , 7,41 (d, J = 3,5 Hz, 1H) , 7,63-7,71 (m, 2H) , 8, 04-8, 09 (m, 2H) , 8, 66-8,70 (m, 1H) . APCIMS m/z: [M+H]+ 440. p.f.: 154-155 °C.
[Exemplo 275] 2-(4-Acetilpiperazin-l-il)-N-[4-(2-furil)-5-(piri-din-2-ilcarbonil)tiazol-2-il]acetamida (Composto 275)
De um modo semelhante ao do Exemplo 264, utilizando 1-acetilpiperazina (332 mg, 2,58 mmol) em vez de morfolina, o Composto 275 do título (335 mg, 89%) foi obtido, como cristais amarelo pálido, a partir do Composto 262 (300 mg, 0,860 mmol) em vez do Composto 263. RMN de ΧΗ (DMSO-de, δ ppm): 1,99 (s, 3H) , 2,53-2,61 (m, 2H) , 3,27-3,35 (m, 2H) , 3,40-3,51 (m, 4H) , 3,42 (s, 2H) , 6,62 (dd, J = 1,9, 3,5 Hz, 1H) , 7,43 (d, J = 3,5 Hz, 1H) , 7,62-7,71 (m, 1H) , 7,69 (d, J = 1,9 Hz, 1H) , 8,05-8,11 (m, 2H) , 8,67-8,71 (m, 1H) . APCIMS m/z: [M+H]+ 440. p.f.: 170-171 °C.
[Exemplo 276] N- [4 - (2-Furil)-5-(piridin-2-ilcarbonil)tiazol-2-il]-2-(4-fe-nilpiperazin-l-il)acetamida (Composto 276)
De um modo semelhante ao do Exemplo 264, utilizando 1-fenilpiperazina (0,40 mL, 2,58 mmol) em vez de morfolina, o Composto 276 do titulo (320 mg, 79%) foi obtido, como cristais amarelo pálido, a partir do Composto 262 (300 mg, 0,860 mmol) em vez do Composto 263. RMN de ΧΗ (DMSO-de, δ ppm): 2,66-2,74 (m, 4H) , 3,13-3,21 (m, 4H) , 3,43 (s, 2H) , 6,61 (dd, J = 1,9, 3,2 Hz, 1H) , 6,78 (t, J = 7,6 Hz, 1H) , 6,94 (d, J = 8,9 Hz, 2H) , 7,21 (dd, J = 7,6, 8,9 Hz, 2H) , 7,40 (d, J = 3,2 Hz, 1H) , 7, 62-7, 69 (m, 2H) , 8,05-8, 09 (m, 2H) , 8, 66-8,70 (m, 1H) . APCIMS m/z: [M+H]+ 474. p.f.: 203-204 °C. N- [4 - (2-Furil)-5 - (piridin-2-ilcarbonil)tiazol-2-il]-2-[4-(2- piridil)piperazin-l-il]acetamida (Composto 277) [Exemplo 277]
De um modo semelhante ao do Exemplo 264, utilizando 1-(2-piridil)piperazina em vez de morfolina, o Composto 277 do título (346 mg, 85%) foi obtido, como cristais amarelo pálido, a partir do Composto 262 (300 mg, 0,860 mmol), em vez do Composto 263. RMN de ΧΗ (DMSO-d6, δ ppm): 2,61-2,69 (m, 4H) , 3,43 (s, 2H) , 3,49-3,57 (m, 4H) , 6, 60-6, 70 (m, 2H) , 6,82 (d, J = 8,9 Hz, 1H) , 7,42 (d, J = 3,5 Hz, 1H), 7,48-7,57 (m, 1H), 7,63-7,71 (m, 2H), 8,05-8,13 (m, 3H) , 8, 67-8,72 (m, 1H) . APCIMS m/z: [M+H]+ 475. p.f.: 215-218 °C.
[Exemplo 278] N- [4 - (2-Furil)-5-(piridin-2-ilcarbonil)tiazol-2-il] - 2-[4-(2-pirimidinil)piperazin-l-il]acetamida (Composto 278)
Dissolveu-se o Composto 262 (300 mg, 0, 860 mmol) em THF (5,0 mL) e foi adicionada 1-(2-pirimidinil)piperazina (0,370 mL, 2,58 mmol), seguido por agitação, à temperatura ambiente, durante 16 horas. Além disso, foi adicionada 1-(2-pirimidinil)piperazina (0,370 mL, 2,58 mmol) à mistura de reação, seguido por agitação, à temperatura ambiente, durante 2 horas. Foram adicionadas água e solução de bicarbonato de sódio aquoso saturado à mistura reacional e o sólido precipitado foi recolhido por filtração. 0 sólido resultante foi purificado por cromatografia em coluna de silica gel (hexano:acetato de etilo = 1:2), para produzir o Composto 278 do titulo (345 mg, 84%), como cristais amarelo pálido. RMN de ΧΗ (DMSO-de, δ ppm): 2,55-2, 65 (m, 4H) , 3,43 (s, 2H) , 3,73-3, 82 (m, 4H) , 6,62 (t, J = 4,9 Hz, 1H) , 6,62 (dd, J = 1,9, 3,5 Hz, 1H) , 7,42 (d, J = 3,5 Hz, 1H) , 7, 63-7,70 (m, 1H) , 7,68 (d, J = 1,9 Hz, 1H) , 8,05-8,10 (m, 2H) , 8,36 (d, J = 4,9 Hz, 2H), 8,67-8,71 (m, 1H), 12,60 (si, 1H). APCIMS m/z: [M+H]+ 476. p.f.: 199-200 °C.
[Exemplo 279] N- [4 - (2-Furil)-5-(piridin-2-ilcarbonil)tiazol-2-il]-2-[4-(tetra-hidropirano-4-il)piperazin-l-il]acetamida (Composto 279)
De um modo semelhante ao do Exemplo 264, utilizando tetra-hidropiran-4-ilpiperazina (391 mg, 2,28 mmol) em vez de morfolina, o Composto 279 do titulo (267 mg, 73%) foi obtido, como cristais amarelo pálido, a partir do Composto 263 (300 mg, 0,760 mmol). RMN de ΧΗ (DMSO-de, δ ppm): 1,28-1,47 (m, 2H) , 1, 64-1,76 (m, 2H) , 2,22-2, 66 (m, 7H) , 3,14-3,42 (m, 6H) , 3, 82-3, 92 (m, 2H) , 6,62 (dd, J = 1,6, 3,2 Hz, 1H) , 7,42 (d, J = 3,2 Hz, 1H) , 7,63-7,71 (m, 2H) , 8,02-8,11 (m, 2H) , 8, 66-8,70 (m, 1H) . APCIMS m/z: [M+H]+ 482. p.f.: 172-188 °C.
[Exemplo 280] N-[4-(2-Furil)-5-(piridin-2-ilcarbonil)tiazol-2-il]-2-(1-me-til-2-oxopiperazin-4-il)acetamida (Composto 280)
De um modo semelhante ao do Exemplo 264, utilizando l-metil-2-oxopiperazina em vez de morfolina, uma forma livre do Composto do título (307 mg, 95%) foi obtido, como cristais amarelo pálido, a partir do Composto 263 (300 mg, 0,760 mmol).
Dissolveu-se a forma livre resultante (250 mg, 0,588 mmol) em etanol (2,5 mL) e foi adicionada uma solução de cloreto de hidrogénio a 4 mol/L (0,16 mL, 0,647 mmol) em acetato de etilo, seguido por agitação, à temperatura ambiente, durante 30 minutos. O sólido precipitado foi recolhido por filtração, para produzir o Composto 280 do título (177 mg, 65%), como cristais amarelo pálido. RMN de ΧΗ (DMSO-de, δ ppm): 2,89 (s, 3H) , 3,38-3, 69 (m, 4H) , 3, 84-3, 90 (m, 2H) , 4,22-4,32 (m, 2H) , 6,64 (dd, J = 1,9, 3,5 Hz, 1H) , 7,48 (d, J = 3,5 Hz, 1H), 7, 65-7,75 (m, 2H), 8,05-8,15 (m, 2H), 8,68-8,73 (m, 1H). APCIMS m/z: [M+H]+ 426. p.f.: 170-188 °C.
[Exemplo 281] N- [4 - (2-Furil)-5-(piridin-2-ilcarbonil)tiazol-2-il] - 2-(1,3-tiazolidin-3-il)acetamida (Composto 281)
De um modo semelhante ao do Exemplo 264, utilizando 1,3-tiazolidina em vez de morfolina, o Composto 281 do titulo (288 mg, 83%) foi obtido, como cristais amarelo pálido, a partir do Composto 262 (300 mg, 0,860 mmol), em vez do Composto 263. RMN de 1H (DMSO-d6, δ ppm): 2,82-2, 90 (m, 2H) , 3,07-3,15 (m, 2H) , 3,36-3, 48 (m, 2H) , 4,11 (s, 2H) , 6,62 (dd, J = 1,9, 3,5 Hz, 1H) , 7,42 (d, J = 3,5 Hz, 1H) , 7, 62-7,72 (m, 2H), 8,05-8,12 (m, 2H), 8,67-8,71 (m, 1H). APCIMS m/z: [M+H]+ 401. p.f.: 153-155 °C.
[Exemplo 282] N- [4- (2-Furil)-5-(piridin-2-ilcarbonil)tiazol-2-il]-2-ti-omorfolinoacetamida (Composto 282)
De um modo semelhante ao do Exemplo 264, utilizando tiomorfolina (0,240 mL, 2,58 mmol) em vez de morfolina, o
Composto 282 do título (326 mg, 92%) foi obtido, como cristais amarelo pálido, a partir do Composto 262 (300 mg, 0,860 mmol), em vez do Composto 263. RMN de 1H (DMSO-d6, δ ppm): 2,60-2, 69 (m, 4H) , 2,78-2,86 (m, 4H) , 3,41 (s, 2H), 6,62 (dd, J = 1,9, 3,5 Hz, 1H) , 7,42 (d, J = 3,5 Hz, 1H), 7,62-7,72 (m, 2H), 8,02-8,10 (m, 2H), 8,66-8,71 (m, 1H). APCIMS m/z: [M+H]+ 415. p.f.: 148-149 °C.
[Exemplo 283] N- [4- (2-Furil)-5-(6-metoxipiridin-2-ilcarbonil) tia-zol-2-il]piridina-4-carboxamida (Composto 283)
Dissolveu-se 2-bromo-6-metoxipiridina (0,274 mL, 2,23 mmol) em THF (1 mL) e foi adicionada uma solução de n-but il-lí tio 1,58 mol/L em n-hexano (1,42 mL, 2,23 mmol), num fluxo de árgon, a -78 °C, seguido de agitação durante 15 minutos, à temperatura de -78 °C. Foi adicionada, gota a gota, uma solução do Composto 98 (200 mg, 0,558 mmol) em THF (2 mL) à mistura reacional, seguido por agitação, à temperatura ambiente, durante 1,5 horas. A mistura de reação foi vertida numa solução aquosa saturada de cloreto de amónio, seguido de extração com acetato de etilo. A camada orgânica foi lavada com uma solução aquosa saturada de cloreto de sódio, secou-se sobre sulfato de magnésio anidro e, em seguida, o solvente foi removido por destilação sob pressão reduzida. 0 resíduo resultante foi purificado por meio de cromatografia em coluna de sílica gel (hexano:acetato de etilo = 1:9), para produzir o Composto 283 do título (77,0 mg, 34%) . RMN de 1H (DMSO-d6, δ ppm): 4,02 (s, 3H) , 6,66 (dd, J = 1,7, 3.5 Hz, 1H) , 7,15 (d, J = 8,3 Hz, 1H) , 7,51 (d, J = 3,5 Hz, 1H) , 7,74-7,77 (m, 2H) , 7,98 (dd, J = 8,3, 8,3 Hz, 1H) , 8,03 (d, J = 6,1 Hz, 2H) , 8,83 (d, J = 6,1 Hz, 2H) , 13,49 (si, 1H) . APCIMS m/z: [M+H]+ 407. p.f.: 247-250 °C.
[Exemplo 284] N-[4- (2-Furil)-5-(6-metilpiridin-2-ilcarbonil)tia-zol-2-il]piridina-4-carboxamida (Composto 284)
De um modo semelhante ao do Exemplo 283, utilizando 2-bromo-6-metilpiridina em vez de 2-bromo-6-metoxipiridina, o Composto 284 do título (70,0 mg, 32%) foi obtido a partir do
Composto 98 (200 mg, 0,558 mmol). RMN de 1H (DMSO-d6, δ ppm): 2,56 (s, 3H) , 6,64 (dd, J = 1,7, 3.6 Hz, 1H) , 7,44 (d, J = 3,6 Hz, 1H) , 7,52-7,55 (m, 1H) , 7,71 (d, J = 1,7 Hz, 1H) , 7, 89-7, 99 (m, 2H) , 8,05 (d, J = 5,9 Hz, 2H), 8,84 (d, J = 5,9 Hz, 2H), 13,49 (si, 1H). APCIMS m/z: [M+H]+ 391. p.f.: 238-241 °C.
[Exemplo 285] N-[4- (2-Furil)-5-(6-metilpiridin-2-ilcarbonil)tia-zol-2-il]carbamato de terc-butilo (Composto 285)
De um modo semelhante ao do Exemplo 283, utilizando 2-bromo-6-metilpiridina em vez de 2-bromo-6-metoxipiridina, o Composto 285 do titulo (765 mg, 99%) foi obtido a partir do
Composto 134 (707 mg; 2,00 mmol), em vez do Composto 98. RMN de ΧΗ (CDCla, δ ppm): 1,48 (s, 9H) , 2,68 (s, 3H) , 6,54 (dd, J = 1,7, 3,3 Hz, 1H) , 7,31 (d, J = 7,6 Hz, 1H) , 7,49 (d, J = 1,7 Hz, 1H) , 7,75 (t, J = 7,6 Hz, 1H), 7,82 (d, J = 3,3 Hz, 1H) , 7,95 (d, J = 7,6 Hz, 1H) , 9,33 (si, 1H) .
[Exemplo 286] (Referência) 2-Amino-4-(2-furil)tiazol-5-ilo 6-metilpiridin-2-ilo cetona (Composto 286)
De um modo semelhante ao do Exemplo 186, utilizando ο
Composto 285 (765 mg, 1,98 mmol), em vez do Composto 185, foi obtido o Composto 286 do titulo (553 mg, 98%). RMN de ΧΗ (DMSO-de, δ ppm): 2,45 (s, 3H) , 6,53 (dd, J = 1,8, 3,3 Hz, 1H) , 7,36 (d, J = 3,3 Hz, 1H) , 7,39-7,42 (m, 1H) , 7,54 (d, J = 1,8 Hz, 1H) , 7,73-7, 89 (m, 2H) , 8,00 (si, 2H) .
[Exemplo 287] N- [4- (2-Furil)-5-(6-metilpiridin-2-ilcarbonil)tia-zol-2-il]-2-morfolinoacetamida (Composto 287)
Dissolveram-se o Composto 286 (150 mg, 0,526 mmol) e trietilamina (0,367 mL, 2,63 mmol) em THF (4 mL) e foi adicionado brometo de bromoacetilo (0,206 mL, 2,37 mmol), a 0 °C, seguido de agitação durante 1 hora, à temperatura ambiente. Além disso, foi adicionada uma solução (2 mL) de morfolina (0,689 mL, 7,89 mmol) e trietilamina (1,10 mL, 7,89 mmol) em THF, a 0 °C, seguido de agitação durante 1 hora, à temperatura ambiente. Foi adicionada água à mistura reacional, seguido por extracção com acetato de etilo. A camada orgânica foi lavada com uma solução aquosa saturada de cloreto de sódio, secou-se sobre sulfato de magnésio anidro e, em seguida, o solvente foi removido por destilação sob pressão reduzida. O resíduo resultante foi purificado por meio de cromatografia em coluna de sílica gel, para produzir o Composto 287 do título (150 mg, 6 9%) . RMN de ΧΗ (DMSO-de, δ ppm): 2,51 (s, 3H) , 2,54 (t, J = 4,6 Hz, 4H) , 3,36 (s, 2H) , 3,62 (t, J = 4,6 Hz, 4H) , 6,61 (dd, J = 1,7, 3,5 Hz, 1H) , 7,38 (d, J = 3,5 Hz, 1H) , 7,51 (d, 12,5 (si, 1H). J = 7,6 Hz, 1H) , 7,66 (d, J = 1,7 Hz, 1H) , 7,85-7, 97 (m, 2H) , APCIMS m/z: [M+H]+ 413.
[Exemplo 288] N-[4-(2-Furil)-5-(6-metilpiridin-2-ilcarbonil)tiazol-2-il]-2-(4-hidroxipiperidino)acetamida (Composto 288)
De um modo semelhante ao do Exemplo 287, utilizando 4-hidroxipiperidina, em vez de morfolina, o Composto 288 do titulo (143 mg, 64%) foi obtido a partir do Composto 286 (150 mg, 0,526 mmol). RMN de 1H (CDCI3, δ ppm): 1, 65-1,78 (m, 2H) , 1, 95-2,05 (m, 2H) , 2,41-2,50 (m, 2H) , 2,69 (s, 3H) , 2, 80-2,88 (m, 2H) , 3,29 (s, 2H) , 3,79-3, 85 (m, 1H) , 6,58 (dd, J = 1,7, 3,5 Hz, 1H) , 7,33 (d, J = 7,9 Hz, 1H) , 7,56 (dd, J = 0,7, 1,7 Hz, 1H) , 7,77 (dd, J = 7,9, 7,9 Hz, 1H) , 7,85 (dd, J = 0,7, 3,5 Hz, 1H) , 7,98 (d, J = 7, 9 Hz, 1H) . APCIMS m/z: [M+H]+ 427.
[Exemplo 289] N-[4-(2-Furil)-5-(6-metilpiridin-2-ilcarbonil)tiazol-2-il]-2-(4-metilpiperazin-l-il)acetamida (Composto 289)
De um modo semelhante ao do Exemplo 287, utilizando 1-metilpiperazina, em vez de morfolina, uma forma livre do
Composto 289 do título foi obtida a partir do Composto 286 (150 mg, 0,526 mmol). A forma livre resultante foi dissolvida em acetona (3 mL) e foi adicionada uma solução de acetato de etilo de cloreto de hidrogénio a 4 mol/L (0,394 mL, 1,58 mmol) . O sólido precipitado foi recolhido por filtração, para produzir o Composto 289 do título (163 mg, 62%) . RMN de ΧΗ (DMSO-de, δ ppm): 2,52 (s, 3H) , 2,77 (s, 2H) , 2,79 (s, 3H) , 2, 93-3, 89 (m, 8H) , 6,62 (dd, J = 1,7, 3,3 Hz, 1H) , 7,41 (d, J = 3,3 Hz, 1H) , 7,51-7,54 (m, 1H) , 7,68 (d, J = 1,7 Hz, 1H), 7, 87-7, 98 (m, 2H) . APCIMS m/z: [M+H]+ 426.
[Exemplo 290] 2- (4-Etilpiperazin-l-il)-N-[4-(2-furil)-5-(6-metilpiridin-2-ilcarbonil)tiazol-2-il]acetamida (Composto 290)
De um modo semelhante ao do Exemplo 287, utilizando 1-etilpiperazina, em vez de morfolina, uma forma livre do Composto 290 do título foi obtido a partir do Composto 286 (100 mg, 0,350 mmol). A forma livre resultante foi dissolvida em acetona (3 mL) e foi adicionada uma solução de cloreto de hidrogénio a 4 mol/L (0,263 mL, 1,05 mmol) em acetato de etilo. O sólido precipitado foi recolhido por filtração, para produzir o Composto 290 do título (89,0 mg, 49%). RMN de ΧΗ (DMSO-de, δ ppm): 1,23-1, 28 (m, 3H) , 2,52 (s, 3H) , 3,05-3,81 (m, 12H) , 6,63 (dd, J = 1,8, 3,3 Hz, 1H) , 7,41 (d, J = 3,3 Hz, 1H) , 7,52-7,54 (m, 1H) , 7,68 (d, J = 1,8 Hz, 1H) , 7,87-7,98 (m, 2H). APCIMS m/z: [M+H]+ 440.
[Exemplo 291] 2-(4-Acetilpiperazin-l-il)-N-[4-(2-furil)-5-(6-metilpiridin-2-ilcarbonil)tiazol-2-il]acetamida (Composto 291)
De um modo semelhante ao do Exemplo 287, utilizando 1- acetilpiperazina, em vez de morfolina, o Composto 291 do título (136 mg, 86%) foi obtido, como cristais amarelo pálido, a partir do Composto 286 (100 mg, 0,350 mmol). RMN de XH (CDCla, δ ppm): 2,12 (s, 3H) , 2,70 (s, 3H) , 2,59-2, 64 (m, 4H) , 3,33 (s, 2H) , 3,56-3,74 (m, 4H) , 6,58 (dd, J = 1,7, 3,5 Hz, 1H) , 7,34 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 7,57 (d, J = 1,7 Hz, 1H), 7,78 (dd, J = 7,7, 7,7 Hz, 1H), 7,88 (d, J = 3,5 Hz, 1H), 7,99 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 10,39 (si, 1H). APCIMS m/z: [M+H]+ 454.
[Exemplo 292] N-[4-(2-Furil)-5-(6-metilpiridin-2-ilcarbonil)tiazol-2-il]- 2- [4-(2-piridil)piperazin-l-il]acetamida (Composto 292)
De um modo semelhante ao do Exemplo 287, utilizando 1-(2-piridil)piperazina em vez de morfolina, o Composto 292 do título (104 mg, 61%) foi obtido, como cristais amarelo pálido, a partir do Composto 286 (100 mg, 0,350 mmol). RMN de XH (DMSO-d6, δ ppm): 2,70 (s, 3H), 2,74 (t, J = 5,1 Hz, 4H) , 3,36 (s, 2H) , 3,66 (t, J = 5,1 Hz, 4H) , 6,57 (dd, J = 1,7, 3,5 Hz, 1H) , 6, 65-6, 68 (m, 2H) , 7,34 (d, J = 7,8 Hz, 1H) , 7,48-7,54 (m, 1H) , 7,55 (d, J = 1,7 Hz, 1H) , 7.77 (t, J = 7,8 Hz, 1H) , 7,85 (d, J = 3,5 Hz, 1H) , 7,99 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 8,20-8,22 (m, 1H), 10,45 (si, 1H). APCIMS m/z: [M+H]+ 489.
[Exemplo 293] N-[4- (2-Furil)-5-(6-metilpiridin-2-ilcarbonil)tiazol-2-il]-2-(4-morfolinopiperidino)acetamida (Composto 293)
De um modo semelhante ao do Exemplo 287, utilizando 4-morfolinopiperidina, em vez de morfolina, o Composto 293 do título (157 mg, 90%) foi obtido, como cristais amarelo pálido, a partir do Composto 286 (100 mg, 0,350 mmol). RMN de 1H (CDCI3, δ ppm): 1,58-1, 87 (m, 5H) , 2,28-2,36 (m, 2H) , 2,57 (t, J = 4,5 Hz, 4H) , 2,69 (s, 3H) , 2, 94-2, 98 (m, 2H) , 3,27 (s, 2H) , 3,74 (t, J = 4,5 z, 4H) , 6,57 (dd, J = 1,7, 3,5 Hz, 1H), 7,33 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,56 (d, J = 1,7 Hz, 1H), 7.77 (dd, J = 7,8, 7,8 Hz, 1H) , 7,84 (d, J = 3,5 Hz, 1H), 7,98 (d, J = 7,8 Hz, 1H) . APCIMS m/z: [M+H]+ 496.
[Exemplo 294] N- [4- (2-Furil)-5-(5-metilpiridin-2-ilcarbonil)tia-zol-2-il]piridina-4-carboxamida (Composto 294)
De um modo semelhante ao do Exemplo 283, utilizando 2-bromo-5-metilpiridina, em vez de 2-bromo-6-metoxipiridina, o Composto 294 do título (128 mg, 59%) foi obtido a partir do
Composto 98 (200 mg, 0,558 mmol). RMN de 1H (DMSO-d6, δ ppm): 2,43 (s, 3H) , 6,66 (dd, J = 1,7, 3,5 Hz, 1H) , 7,49 (dd, J = 0,7, 3,5 Hz, 1H), 7,76 (dd, J = 0,7, 1,7 Hz, 1H) , 7, 88-7, 92 (m, 1H) , 8,03-8, 06 (m, 3H) , 8,59-8, 60 (m, 1H) , 8,84 (d, J = 6,1 Hz, 2H) . APCIMS m/z: [M+H]+ 391. p.f.: 255-257 °C.
[Exemplo 295] N- [4- (2-Furil)-5-(4-metilpiridin-2-ilcarbonil) tia-zol-2-il]piridina-4-carboxamida (Composto 295)
De um modo semelhante ao do Exemplo 283, utilizando 2-bromo-4-metilpiridina, em vez de 2-bromo-6-metoxipiridina, o Composto 295 do título (50,0 mg, 23%) foi obtido a partir do
Composto 98 (200 mg, 0,558 mmol). RMN de 1H (DMS0-d6, δ ppm): 2,46 (s, 3H) , 6,65 (dd, J = 1,7, 3.5 Hz, 1H), 7,48 (dd, J = 0,7, 3,5 Hz, 1H) , 7,52 (d, J = 4,8 Hz, 1H) , 7,75 (dd, J = 0,7, 1,7 Hz, 1H) , 7,96 (s, 1H) , 8.05 (d, J = 6,1 Hz, 2H) , 8,59 (d, J = 4,8 Hz, 1H) , 8,84 (d, J = 6,1 Hz, 2H), 13,49 (si, 1H). APCIMS m/z: [M+H]+ 391. p.f.: 240-245 °C.
[Exemplo 296] (Referência) N-{4-(2-Furil)-5-[1-hidroxi-l-(5-metoxipiridin-2-il)me-til]tiazol-2-il}carbamato de terc-butilo(Composto 296)
De um modo semelhante ao do Exemplo 92, utilizando ο
Composto z (1,11 g, 8,00 mmol), obtido no Exemplo de
Referência 26, em vez de DMF, o Composto 296 do titulo (697 mg, 43%) foi obtido a partir do Composto h (1,38 g, 4,00 mmol). RMN de ΧΗ (CDCla, δ ppm): 1,42 (s, 9H) , 3,86 (s, 3H) , 5,29 (d, J = 4,3 Hz, 1H) , 6,48 (dd, J = 1,9, 3,5 Hz, 1H) , 6,59 (d, J = 4,3 Hz, 1H) , 6,77 (dd, J = 0,8, 3,5 Hz, 1H) , 7,15 (dd, J = 2,7, 8,7 Hz, 1H), 7,21 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,47 (dd, J = 0,8, 1,9 Hz, 1H), 8,28 (d, J = 2,7 Hz, 1H), 9,24 (si, 1H).
[Exemplo 297] N- [4- (2-Furil)-5-(5-metoxipiridin-2-ilcarbonil) tia-zol-2-il]carbamato de terc-butilo (Composto 297)
Dissolveu-se o Composto 296 (697 mg, 1,73 mmol) em diclorometano (10 mL) e foi adicionado DMP (848 mg, 2,00 mmol), seguido por agitação, à temperatura ambiente, durante 1 hora. Foi adicionado metanol (10 mL) à mistura de reação, seguido por agitação durante 10 minutos e o solvente foi removido por destilação sob pressão reduzida. O resíduo resultante foi purificado por meio de cromatografia em coluna de sílica gel (hexano:acetato de etilo = 1:1), para produzir o Composto 297 do título (632 mg, 91%). RMN de ΧΗ (CDC13,õ ppm) : 1,57 (s, 9H) , 3,95 (s, 3H) , 6,54 (dd, J = 1,6, 3,4 Hz, 1H) , 7,32 (dd, J = 3,0, 8,8 Hz, 1H) , 7,51 (dd, J = 0,8, 1,6 Hz, 1H) , 7,70 (dd, J = 0,8, 3,4 Hz, 1H) , 8,18 (dd, J = 0,7, 8,8 Hz, 1H), 8,39 (dd, J = 0,7, 3,0 Hz, 1H).
[Exemplo 298] (Referência) 2-Amino-4-(2-furil)tiazol-5-ilo 5-metoxipiridin-2-ilo cetona (Composto 298)
De um modo semelhante ao do Exemplo 186, o Composto 298 do título (269 mg, 51%) foi obtido a partir do Composto 297 (697 mg, 1,74 mmol), em vez do Composto 185. RMN de ΧΗ (DMSO-de, δ ppm): 3,91 (s, 3H) , 6,56 (dd, J = 1,7, 3.5 Hz, 1H) , 7,44 (dd, J = 0,7, 3,5 Hz, 1H) , 7,56 (dd, J = 3,0, 8.7 Hz, 1H), 7,63 (dd, J = 0,7, 1,7 Hz, 1H), 7,92 (si, 2H) , 8,02 (d, J = 9,2 Hz, 1H) , 8,26 (d, J = 3,0 Hz, 1H) .
[Exemplo 299] N- [4- (2-Furil)-5-(5-metoxipiridin-2-ilcarbonil) tia-zol-2-il]piridina-4-carboxamida (Composto 299)
De um modo semelhante ao do Exemplo 187, um Composto 299 em bruto foi obtido a partir do Composto 298 (250 mg, 0,831 mmol), em vez do Composto 186. O Composto 299 em bruto resultante foi recristalizado de etanol, para produzir o Composto 299 do título (133 mg, 40%). RMN de ΧΗ (DMSO-de, δ ppm): 3,97 (s, 3H) , 6,64 (dd, J = 1,8, 3.5 Hz, 1H) , 7,43 (d, J = 3,5 Hz, 1H) , 7,64 (dd, J = 3,0, 8.8 Hz, 1H) , 7,75 (d, J = 1,8 Hz, 1H) , 8,05 (dd, J = 1,7, 4.5 Hz, 2H), 8,15 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 8,43 (d, J = 3,0 Hz, 1H), 8,84 (dd, J = 1,7, 4,5 Hz, 2H), 13,46 (si, 1H).
[Exemplo 300] N-[5-(6-Bromopiridin-2-ilcarbonil)-4-(2-furil)tia-zol-2-il]piridina-4-carboxamida (Composto 300)
Foi adicionada uma solução em THF (10 mL) de 2, 6-dibromopiridina (4,97 g, 21,0 mmol) a uma solução de cloreto de isopropilmagnésio a 2,0 mol/L em THF (9,56 mL, 19,1 mmol) , a 0 °C, seguido por agitação durante 3 horas, à temperatura ambiente. Foi adicionada, gota a gota, uma solução em THF (5 mL) do Composto 98 (1,37 g, 3,82 mmol) à mistura reacional, seguido por agitação durante 3 horas, à temperatura ambiente. A mistura de reação foi vertida numa solução aquosa saturada de cloreto de amónio, seguido de extração com acetato de etilo. A camada orgânica foi lavada com uma solução aquosa saturada de cloreto de sódio, secou-se sobre sulfato de magnésio anidro e, em seguida, o solvente foi removido por destilação sob pressão reduzida. O residuo resultante foi purificado por meio de cromatografia em coluna de silica gel (clorofórmio:metanol = 9:1), para produzir o Composto 300 do titulo (520 mg, 31%).
[Exemplo 301] N-[4-(2-Furil)-5-(6-morfolinopiridin-2-ilcarbonil)tia-zol-2-il]piridin-4-ilcarboxamida (Composto 301) O Composto 300 (133 mg, 0,300 mmol) foi suspenso em 1,4-dioxano (2 mL) e foi adicionada morfolina (0,525 mL, 6,00 mmol), seguido por agitação, sob aquecimento e refluxo, durante 5 horas. A mistura de reação foi purificada através de cromatografia em coluna de silica gel (clorofórmio:metanol = 9:1), para produzir o Composto 301 do titulo (31,0 mg, 23%), como um sólido castanho. RMN de 1H (DMSO-d6, δ ppm): 3, 60-3, 64 (m, 4H) , 3,75-3,79 (m, 4H) , 6,66 (dd, J = 1,6, 3,5 Hz, 1H) , 7,15 (d, J = 8,6 Hz, 1H) , 7,43 (d, J = 7,3 Hz, 1H) , 7,55 (d, J = 3,5 Hz, 1H) , 7,78 (d, J = 1,6 Hz, 1H) , 7,81 (dd, J = 7,3, 8,6 Hz, 1H) , 8,04 (dd, J = 0,8, 5,4 Hz, 2H), 8,83 (dd, J = 0,8, 5,4 Hz, 2H), 13,47 (sl, 1H) . APCIMS m/z: [M+H]+ 450. p.f.: 258-262 °C.
[Exemplo 302] N-[4-(2-Furil)-5-(piridin-3-ilcarbonil)tiazol-2-il]carbamato de terc-butilo (Composto 302)
De um modo semelhante ao do Exemplo 185, utilizando ácido nicotinico, em vez de ácido picolínico, o Composto 302 do titulo (102 mg, 19%) foi obtido a partir do Composto h (500 mg, 1,45 mmol), obtido no Exemplo de Referência 8. RMN de ΧΗ (CDCla, δ ppm): 1,51 (s, 9H) , 6,25 (dd, J = 1,9, 3,4 Hz, 1H) , 6,68 (d, J = 3,4 Hz, 1H) , 7,03 (d, J = 1,9 Hz, 1H) , 7,37 (dd, J = 4,9, 7,9 Hz, 1H) , 8,12 (dd, J = 1,9, 7,9 Hz, 1H) , 8,65 (dd, J = 1,9, 4,9 Hz, 1H) , 9,10 (s, 1H) , 10,32 (sl, 1H) . 2-Amino-4-(2-furil)tiazol-5-ilo 3-piridilo cetona [Exemplo 303] (Referência) (Composto 303)
De um modo semelhante ao do Exemplo 186, o Composto 303 do título (75,0 mg, 100%) foi obtido a partir do Composto 302 (102 mg, 0,275 mmol), em vez do Composto 185. RMN de ΧΗ (CDCla, δ ppm): 6,32 (dd, J = 1,8, 3,3 Hz, 1H) , 6,91 (d, J = 3,3 Hz, 1H) , 7,10 (d, J = 1,8 Hz, 1H) , 7,27-7,31 (m, 1H) , 7, 93-7, 96 (m, 1H) , 8, 62-8, 64 (m, 1H) , 8,83-8, 84 (m, 1H) .
[Exemplo 304] N-[4-(2-Furil)-5-(piridin-3-ilcarbonil)tiazol-2-il]piridi-na-4-carboxamida (Composto 304)
De um modo semelhante ao do Exemplo 187, o Composto 304 do título (69,0 mg, 57%) foi obtido a partir do Composto 303 (75,0 mg, 0,276 mmol), em vez do Composto 186. RMN de ΧΗ (DMSO-de, δ ppm): 6,50 (dd, J = 1,8, 3,5 Hz, 1H) , 6,97 (d, J = 3,5 Hz, 1H) , 7,46 (d, J = 1,8 Hz, 1H) , 7,44-7,48 (m, 1H), 8,01-8,06 (m, 1H) , 8,02 (d, J = 6,2 Hz, 2H), 8,04-8,07 (m, 1H) , 8,70-8,72 (m, 1H), 8,80-8,81 (m, 1H), 8,83 (d, J = 6,2 Hz, 2H) . APCIMS m/z: [M+H]+ 377. p.f.: 245-248 °C.
[Exemplo 305] N-[4- (2-Furil)-5-(piridin-3-ilcarbonil)tiazol-2-il]ciclopro-panocarboxamida (Composto 305)
De um modo semelhante ao do Exemplo 188, utilizando cloreto de ciclopropanocarbonilo (109 mg, 1,04 mmol) , em vez de cloreto de acetilo, o Composto 305 do título (33,2 mg, 20%) foi obtido a partir do Composto 303 (131 mg, 0,482 mmol), em vez do Composto 186. RMN de ΧΗ (CDCla, δ ppm): 0, 92-0, 98 (m, 2H) , 1,15-1,19 (m, 2H) , 1,50-1,59 (m, 1H) , 6,30-6,31 (m, 1H) , 6,80 (s, 1H) , 7,12 (s, 1H) , 7,41 (dd, J = 4,8, 8,0 Hz, 1H) , 8,17 (dd, J = 1,5, 8,0 Hz, 1H), 8,70 (dd, J = 1,5, 4,8 Hz, 1H), 9,14 (s, 1H). ESIMS m/z: [M+H]+ 340. p.f.: 231-233 °C.
[Exemplo 306] 4-Ciano-N-[4-(2-furil)-5-(piridin-3-ilcarbonil)tia-zol-2-il]benzamida (Composto 306)
De um modo semelhante ao do Exemplo 187, utilizando ácido 4-cianobenzóico (344 mg, 2,34 mmol), em vez de ácido isonicotínico, o Composto 306 do título (33,8 mg, 22%) foi obtido a partir do Composto 303 (106 mg, 0,390 mmol) , em vez do
Composto 186. RMN de ΧΗ (DMSO-de, δ ppm): 6,51 (dd, J = 1,7, 3,2 Hz, 1H) , 6,98 (d, J = 3,2 Hz, 1H), 7,45-7,49 (m, 2H), 8, 04-8,05 (m, 1H) , 8,06 (d, J = 8,1 Hz, 2H) , 8,28 (d, J = 8,1 Hz, 2H) , 8,71 (d, J = 4,8 Hz, 1H), 8,80-8,81 (m, 1H). ESIMS m/z: [M+H]+ 401. p.f.: 288-290 °C.
[Exemplo 307] N-[4- (2-Furil)-5-(piridin-3-ilcarbonil)tiazol-2-il]fura-no-2-carboxamida (Composto 307)
De um modo semelhante ao do Exemplo 188, utilizando cloreto de 2-furoílo (75,5 pL, 0,766 mmol), em vez de cloreto de acetilo, o Composto 307 do título (20,7 mg, 13%) foi obtido a partir do Composto 303 (116 mg, 0,428 mmol), em vez do
Composto 186. RMN de ΧΗ (DMSO-de, δ ppm): 6,50 (dd, J = 2,0, 3,3 Hz, 1H) , 6,78 (dd, J = 1,6, 3,5 Hz, 1H) , 6,96 (d, J = 3,5 Hz, 1H) , 7,43-7,48 (m, 2H) , 7,79 (s, 1H) , 8,03 (d, J = 7,9 Hz, 1H) , 8,07 (s, 1H) , 8,70 (dd, J = 1,6, 4,9 Hz, 1H) , 8,80 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 13,34 (si, 1H). ESIMS m/z: [M+H]+ 366. p.f.: 234-236 °C.
[Exemplo 308] N-[4- (2-Furil)-5-(2-metilpiridin-3-ilcarbonil)tia-zol-2-il]carbamato de terc-butilo (Composto 308)
Dissolveu-se o Composto h (500 mg, 1,45 mmol), obtido no Exemplo de Referência 8, em THF (7,5 mL) e foi adicionada uma solução de de n-butil-lítio a 1,58 mol/L em n-hexano (2,02 mL, 3,19 mmol) , num fluxo de árgon, a -78 °C, seguido por agitação, a -78 °C, durante 15 minutos. Foi adicionado, gota a gota, acetato de 2-metilnicotinato (723 mg, 4,35 mmol) à mistura reacional, seguido por agitação, à temperatura ambiente, durante 1,5 horas. A mistura de reação foi vertida numa solução aquosa saturada de cloreto de amónio, seguido de extração com acetato de etilo. A camada orgânica foi lavada com uma solução aquosa saturada de cloreto de sódio, secou-se sobre sulfato de magnésio anidro e, em seguida, o solvente foi removido por destilação sob pressão reduzida. O resíduo resultante foi purificado por meio de cromatografia em coluna de sílica gel (hexano:acetato de etilo = 1:1), para produzir o Composto 308 do título (83,0 mg, 15%) . RMN de ΧΗ (CDCla, δ ppm): 1,43 (s, 9H) , 2,61 (s, 3H) , 6,41 (dd, J = 1,8, 3,5 Hz, 1H), 7,05-7,10 (m, 1H), 7,24 (d, J = 1,8 Hz, 1H) , 7,40 (d, J = 3,5 Hz, 1H) , 7,57-7, 60 (m, 1H) , 8,52-8,54 (m, 1H).
[Exemplo 309] (Referência) 2-Amino-4-(2-furil)tiazol-5-ilo 2-metilpiridin-3-ilo cetona (Composto 309)
Dissolveu-se o Composto 308 (83,0 mg, 0,215 mmol) em ácido trifluoroacético (1 mL), seguido por agitação, à temperatura ambiente, durante 1 hora. A mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida, foram adicionados acetato de etilo e uma solução aquosa saturada de hidrogenocarbonato de sódio ao resíduo resultante e a camada orgânica foi separada. A camada orgânica foi lavada com uma solução aquosa saturada de cloreto de sódio, secou-se sobre sulfato de magnésio anidro e, em seguida, o solvente foi removido por destilação sob pressão reduzida. O resíduo resultante foi purificado por meio de cromatografia em coluna de sílica gel (hexano:acetato de etilo = 1:4), para produzir o Composto 309 do título (60,0 mg, 99%) . RMN de ΧΗ (CDCla, δ ppm): 2,53 (s, 3H) , 6,12-6,14 (m, 1H) , 6,93-7,05 (m, 2H), 7,44-7,47 (m, 1H), 8,19-8,21 (m, 1H), 8,51-8,54 (m, 1H).
[Exemplo 310] N- [4- (2-Furil)-5- (2-metilpiridin-3-ilcarbonil)tia-zol-2-il]piridina-4-carboxamida (Composto 310)
De um modo semelhante ao do Exemplo 187, o Composto 310 do título (42,0 mg, 50%) foi obtido a partir do Composto 309 (60,0 mg, 0,215 mmol) em vez do Composto 186. RMN de ΧΗ (DMSO-de, δ ppm): 2,53 (s, 3H) , 6,53 (dd, J = 1,7, 3,5 Hz, 1H) , 7,15 (dd, J = 0,7, 3,5 Hz, 1H), 7,21 (dd, J = 4,8, 7.7 Hz, 1H) , 7,55 (dd, J = 0,7, 1,7 Hz, 1H) , 7,75 (dd, J = 1,8, 7.7 Hz, 1H) , 8,01 (d, J = 6,1 Hz, 2H) , 8,53 (dd, J = 1,8, 4.8 Hz, 1H), 8,84 (d, J = 6,1 Hz, 2H), 13,7 (si, 1H). APCIMS m/z: [M+H]+ 391. p.f.: 230-234 °C.
[Exemplo 311] N- [4- (2-Furil)-5-(2-metilpiridin-5-ilcarbonil) tia-zol-2-il]carbamato de terc-butilo (Composto 311)
De um modo semelhante ao do Exemplo 185, utilizando ácido 6-metilnicotínico, em vez de ácido picolínico, o Composto 311 do titulo (1,44 g, 73%) foi obtido a partir do Composto h (1,77 g, 5,13 mmol), obtido no Exemplo de Referência 8. RMN de ΧΗ (CDCla, δ ppm): 1,49 (s, 9H) , 3,31 (s, 3H) , 6,48 (dd, J = 1,7, 3,3 Hz, 1H) , 6,91 (d, J = 3,3 Hz, 1H) , 7,29 (d, J = 8,3 Hz, 1H) , 7,46 (d, J = 1,7 Hz, 1H) , 7,89 (dd, J = 2,3, 8,3 Hz, 1H), 8,65 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 12,2 (si, 1H).
[Exemplo 312] (Referência) 2-Amino-4-(2-furil)tiazol-5-ilo 2-metilpiridin-5-ilo cetona (Composto 312)
De um modo semelhante ao do Exemplo 186, o Composto 312 do título (1,04 g, 100%) foi obtido a partir do Composto 311 (1,41 g, 3,66 mmol), em vez do Composto 185. RMN de ΧΗ (DMSO-de, δ ppm): 2,45 (s, 3H) , 6,41 (dd, J = 1,7, 3,3 Hz, 1H) , 6,79 (d, J = 3,3 Hz, 1H) , 7,20 (d, J = 7,9 Hz, 1H) , 7,32 (d, J = 1,7 Hz, 1H) , 7,75 (dd, J = 2,3, 7,9 Hz, 1H) , 8,51 (d, J = 2,3 Hz, 1H).
[Exemplo 313] N- [4- (2-Furil)-5- (2-metilpiridin-5-ilcarbonil)tia-zol-2-il]piridina-4-carboxamida (Composto 313)
Dissolveu-se o Composto 312 (200 mg, 0,701 mmol) em DMF (3,5 mL) e foram adicionados ácido isonicotínico (259 mg, 2,10 mmol), cloridrato de EDC (403 mg, 2,10 mmol) e 1-hidroxibenzotriazole mono-hidratado (322 mg, 2,10 mmol), seguido por agitação, a 60 °C, durante 3 horas. A mistura de reação foi vertida em água, seguida por extracção com acetato de etilo. A camada orgânica foi lavada com uma solução aquosa saturada de cloreto de sódio, secou-se sobre sulfato de magnésio anidro e, em seguida, o solvente foi removido por destilação sob pressão reduzida. O resíduo resultante foi recristalizado de 2-propanol, para produzir o Composto 313 do título (170 mg, 62%) . RMN de XH (DMSO-d6, δ ppm): 2,51 (s, 3H) , 6,52 (dd, J = 1,8, 3.5 Hz, 1H) , 6,97 (dd, J = 0,7, 3,5 Hz, 1H) , 7,32 (d, J = 8,1 Hz, 1H) , 7,50 (dd, J = 0,7, 1,8 Hz, 1H) , 7,95 (dd, J = 2,3, 8,1 Hz, 1H) , 8,02 (d, J = 6,1 Hz, 2H) , 8,70 (d, J = 2,3 Hz, 1H) , 8,83 (d, J = 6,1 Hz, 2H) , 13,6 (s, 1H) . APCIMS m/z: [M+H]+ 391. p.f.: 230-232 °C (decomposição) [Exemplo 314] 4-Ciano-N-[4-(2-furil)-5-(2-metilpiridin-5-ilcarbonil)ti-azol-2-il]benzamida (Composto 314)
De um modo semelhante ao do Exemplo 313, utilizando ácido 4-cianobenzóico, em vez de ácido isonicotínico, o Composto 314 do título (253 mg, 72%) foi obtido a partir do Composto 312 (242 mg, 0,848 mmol). RMN de ΧΗ (DMSO-de, δ ppm): 2,51 (s, 3H) , 6,52 (dd, J = 1,7, 3.5 Hz, 1H) , 6,97 (dd, J = 0,8, 3,5 Hz, 1H) , 7,32 (d, J = 8,1 Hz, 1H) , 7,51 (dd, J = 0,8, 1,7 Hz, 1H) , 7,95 (dd, J = 2,3, 8,1 Hz, 1H) , 8,06 (d, J = 8,4 Hz, 2H) , 8,26 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 8,70 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 13,6 (si, 1H) . APCIMS m/z: [M+H]+ 415. p.f.: 261-265 °C.
[Exemplo 315] N-[4- (2-Furil)-5-(2-metilpiridin-5-ilcarbonil)tia-zol-2-il]furano-2-carboxamida (Composto 315)
De um modo semelhante ao do Exemplo 313, utilizando ácido 2-furanocarboxílico, em vez de ácido isonicotinico, o Composto 315 do titulo (155 mg, 52%) foi obtido a partir do Composto 312 (200 mg, 0,701 mmol). RMN de ΧΗ (DMSO-de, δ ppm): 2,51 (s, 3H) , 6,50 (dd, J = 1,8, 3,3 Hz, 1H) , 6,76 (dd, J = 1,8, 3,5 Hz, 1H) , 6,94 (d, J = 3,3 Hz, 1H) , 7,30 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,48 (d, J = 1,8 Hz, 1H) , 7,77 (d, J = 3,5 Hz, 1H) , 7,92 (dd, J = 2,1, 8,1 Hz, 1H) , 8,05 (d, J = 1,8 Hz, 1H) , 8,68 (d, J = 2,1 Hz, 1H) , 13,3 (sl, 1H) . APCIMS m/z: [M+H]+ 380. p.f.: 197-209 °C. N- [4- (2-Furil)-5-(2-metilpiridin-5-ilcarbonil) tia- zol-2-il]furano-3-carboxamida (Composto 316) [Exemplo 316]
De um modo semelhante ao do Exemplo 313, utilizando ácido 3-furanocarboxílico, em vez de ácido isonicotínico, o Composto 316 do título (102 mg, 27%) foi obtido a partir do
Composto 312 (200 mg, 0,701 mmol). RMN de XH (DMSO-d6, δ ppm): 2,47 (s, 3H) , 6,50 (dd, J = 1,8, 3,5 Hz, 1H) , 6,94 (d, J = 3,5 Hz, 1H) , 7,11-7,12 (m, 1H) , 7,30 (d, J = 8,1 Hz, 1H) , 7,47 (d, J = 1,8 Hz, 1H) , 7, 84-7,86 (m, 1H) , 7,92 (dd, J = 2,3, 8,1 Hz, 1H) , 8, 63-8, 64 (m, 1H) , 8,67 (d, J = 2,3 Hz, 1H) . APCIMS m/z: [M+H]+ 380. p.f.: 229-231 °C.
[Exemplo 317] N- [4- (2-Furil)-5-(2-metoxipiridin-5-ilcarbonil)tia-zol-2-il]carbamato de terc-butilo (Composto 317)
De um modo semelhante ao do Exemplo 283, utilizando 5-bromo-2-metoxipiridina, em vez de 2-bromo-6-metoxipiridina, o Composto 317 do título (2,09 g, 83%) foi obtido a partir do
Composto 134 (2,49 g, 7,05 mmol), em vez do Composto 98. RMN de ΧΗ (CDCla, δ ppm): 1,47 (s, 9H) , 3,99 (s, 3H) , 6,39 (dd, J = 1,8, 3,3 Hz, 1H) , 6,74 (dd, J = 0,9, 8,4 Hz, 1H) , 6,98 (d, J = 0,6, 3,3 Hz, 1H) , 7,23 (dd, J = 0,9, 2,4 Hz, 1H) , 8,02 (dd, J = 2,4, 8,4 Hz, 1H) , 8,66 (dd, J = 0,6, 1,8 Hz, 1H) , 9,48 (si, 1H). APCIMS m/z: [M+H]+ 402.
[Exemplo 318] (Referência) 2-Amino-4-(2-furil)tiazol-5-ilo 2-metoxipiridin-5-ilo cetona (Composto 318)
De um modo semelhante ao do Exemplo 186, o Composto 318 do título (1,51 g, 86%) foi obtido, como um sólido amarelo pálido, a partir do Composto 317 (2,09 g, 5,85 mmol) em vez do
Composto 185. RMN de 1H (DMSO-dõ, δ ppm): 3,85 (s, 3H) , 6,43 (dd, J = 1,6, 3,2 Hz, 1H) , 6,74 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 6,77 (d, J = 3,2 Hz, 1H) , 7,37 (d, J = 1,6 Hz, 1H) , 7,81 (dd, J = 2,4, 8,7 Hz, 1H) , 8,03 (si, 2H), 8,32 (d, J = 2,4 Hz, 1H). APCIMS m/z: [M+H]+ 302. N- [4- (2-Furil)-5-(2-metoxipiridin-5-ilcarbonil) tia- zol-2-il]piridina-4-carboxamida (Composto 319) [Exemplo 319]
De um modo semelhante ao do Exemplo 283, utilizando 5- bromo-2-metoxipiridina, em vez de 2-bromo-6-metoxipiridina, seguido por nova colocação em pasta com metanol, o Composto 319 do título (44,5 mg, 20%) foi obtido, como um sólido castanho, a partir do Composto 98 (200 mg, 0,558 mmol). RMN de ΧΗ (DMSO-de, δ ppm): 3,91 (s, 3H) , 6,54 (dd, J = 1,9, 3.5 Hz, 1H) , 6,87 (dd, J = 0,8, 8,4 Hz, 1H) , 6,95 (dd, J = 0,8, 3.5 Hz, 1H) , 7,54 (dd, J = 0,8, 1,9 Hz, 1H), 8,01 (dd, J = 2,7, 8,4 Hz, 1H) , 8,03 (dd, J = 1,3, 5,4 Hz, 2H) , 8,52 (dd, J = 0,8, 2,7 Hz, 1H), 8,81 (dd, J = 1,3, 5,4 Hz, 2H), 13,60 (si, 1H) . APCIMS m/z: [M+H]+ 407. p.f.: 246-257 °C (decomposição) [Exemplo 320] N-[5-(2-Cloropiridin-5-ilcarbonil)-4-(2-furil)tia-zol-2-il]carbamato de terc-butilo (Composto 320)
De um modo semelhante ao do Exemplo 17 6, utilizando ácido 6- cloronicotínico, em vez de ácido 2-cianobenzóico, o Composto 320 do título (1,65 g, 41%) foi obtido a partir do
Composto h (3,45 g, 10,0 mmol), obtido no Exemplo de
Referência 8. RMN de XH (CDC13, δ ppm): 1,53 (s, 9H) , 6,41 (dd, J = 1,9, 3,5 Hz, 1H) , 7,02 (dd, J = 0,5, 3,5 Hz, 1H), 7,21 (dd, J = 0,5, 1,9 Hz, 1H) , 7,34 (dd, 0,5, 8,1 Hz, 1H) , 7,98 (dd, J = 2,4, 8,1 Hz, 1H), 8,59 (si, 1H), 8,71 (dd, J = 0,5, 2,4 Hz, 1H).
[Exemplo 321] (Referência) 2-Amino-4-(2-furil)tiazol-5-ilo 2-cloropiridin-5-ilo cetona (Composto 321)
De um modo semelhante ao do Exemplo 186, o Composto 321 do titulo (752 mg, 100%) foi obtido a partir do Composto 320 (1,00 g, 2,46 mmol), em vez do Composto 185. RMN de ΧΗ (DMSO-de, δ ppm): 6,45 (dd, J = 1,6, 3,2 Hz, 1H) , 6,79 (d, J = 3,2 Hz, 1H) , 7,35 (d, J = 1,6, Hz, 1H) , 7,47 (d, J = 8,1 Hz, 1H) , 7,90 (dd, J = 2,2, 8,1 Hz, 1H), 8,22 (si, 2H) , 8,45 (d, J = 2,2 Hz, 1H). APCIMS m/z: [M+H]+ 306. N-[5-(2-Cloropiridin-5-ilcarbonil)-4-(2-furil)tia- zol-2-il]piridina-4-carboxamida (Composto 322) [Exemplo 322]
De um modo semelhante ao do Exemplo 187, o Composto 322 do título (920 mg, 91%) foi obtido, como um sólido amarelo, a partir do Composto 321 (750 mg, 2,46 mmol) , em vez do
Composto 186. RMN de 3H (DMSO-d6, δ ppm): 6,54 (dd, J = 1,6, 3,2 Hz, 1H) , 6,93 (d, J = 1,6 Hz, 1H) , 7,50-7,56 (m, 2H) , 7, 67-7, 69 (m, 1H) , 8,02 (d, J = 6,0 Hz, 2H), 8,33-8,35 (m, 1H), 8,83 (d, J = 6,0 Hz, 2H) , 13,65 (si, 1H) . APCIMS m/z: [35C1M-H]- 409, [37C1M-H]- 411.
[Exemplo 323] N-{5-[2-(Dimetilaminopiridin-5-ilcarbonil]-4-(2-furil)ti-azol-2-il)piridina-4-carboxamida (Composto 323) O Composto 322 (200 mg, 0,486 mmol) foi suspenso em 1,4-dioxano (1 mL) e foi adicionada uma solução de dimetilamina a 2 mol/L, em THF (2,43 mL, 4,86 mmol), seguido por agitação, sob aquecimento e refluxo, durante 4 horas. Foi adicionada água à mistura reacional, seguido por extração com acetato de etilo. A camada orgânica foi lavada com uma solução aquosa saturada de cloreto de sódio, secou-se sobre sulfato de magnésio anidro e, em seguida, o solvente foi removido por destilação sob pressão reduzida. 0 resíduo resultante foi colocado novamente em pasta com etanol, para produzir o Composto 323 do título (111 mg, 54%), como um sólido castanho. RMN de ΧΗ (DMSO-de, δ ppm): 3,12 (s, 6H) , 6,55 (dd, J = 1,6, 3,2 Hz, 1H) , 6,67 (d, J = 8,6 Hz, 1H) , 6,88 (d, J = 3,2 Hz, 1H) , 7,61 (d, J = 1,6 Hz, 1H) , 7,86 (dd, J = 2,4, 8,6 Hz, 1H) , 8,03 (dd, J = 1,6, 4,6 Hz, 2H) 8,47 (d, J = 2,4 Hz, 1H) , 8,84 (dd, J = 1,6, 4,6 Hz, 2H) , 13,51 (si, 1H) . APCIMS m/z: [M+H]+ 420. p.f.: 260-265 °C (decomposição) [Exemplo 324] N- [4- (2-Furil)-5-(2-morfolinopiridin-5-ilcarbonil) tia-zol-2-il]piridina-4-carboxamida (Composto 324)
De um modo semelhante ao do Exemplo 323, utilizando morfolina, em vez de dimetilamina, o Composto 324 do título (46,4 mg, 21%) foi obtido, como um sólido amarelo pálido, a partir do Composto 322 (200 mg, 0,486 mmol). RMN de 1H (DMSO-d6, δ ppm): 3,25-3,35 (m, 4H) , 3, 60-3,70 (m, 4H) , 6,55 (dd, J = 1,9, 3,2 Hz, 1H) , 6,86 (d, J = 9,2 Hz, 1H) , 6,90 (dd, J = 0,8, 3,2 Hz, 1H) , 7,61 (dd, J = 0,8, 1,9 Hz, 1H) , 7,88 (dd, J = 2,4, 9,2 Hz, 1H) , 8,03 (dd, J = 1,6, 6,2 Hz, 2H) , (si, 1H). 8,48 (d, J = 2,4 Hz, 1H) , 8,84 (dd, J = 1,6, 6,2 Hz, 2H) , 13,52 APCIMS m/z: [M+H]+ 462. p.f.: 195-205 °C.
[Exemplo 325] N-{4- (2-Furil)-5-[2-(4-metilpiperazin-l-il)piridin-5-ilcar-bonil]tiazol-2-il}piridina-4-carboxamida (Composto 325)
De um modo semelhante ao do Exemplo 323, utilizando 1-metilpiperazina, em vez de dimetilamina, o Composto 325 do título (110 mg, 47%) foi obtido a partir do Composto 322 (200 mg, 0,486 mmol). RMN de ΧΗ (DMSO-de, δ ppm): 2,28 (s, 3H) , 2,47-2,50 (m, 4H) , 3, 65-3,75 (m, 4H) , 6,55 (dd, J = 1,6, 3,2 Hz, 1H) , 6,87 (d, J = 9,2 Hz, 1H) , 6,90 (d, J = 3,2 Hz, 1H) , 7,60 (d, J = 1,6 Hz, 1H) , 7,86 (dd, J = 2,4, 9,2 Hz, 1H) , 8,02 (dd, J = 1,4, 4,5 Hz, 2H), 8,47 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 8,81 (dd, J = 1,4, 4,5 Hz, 2H). APCIMS m/z: [M+H]+ 475. p.f.: 195-205 °C.
[Exemplo 326] N-{4- (2-Furil)-5-[2-(4-hidroxipiperidino)piridin-5-ilcar-bonil]tiazol-2-il}piridina-4-carboxamida (Composto 326)
De um modo semelhante ao do Exemplo 323, utilizando 4-hidroxipiperidina, em vez de dimetilamina, o Composto 326 do título (95,0 mg, 41%) foi obtido, como um sólido castanho, a partir do Composto 322 (200 mg, 0,486 mmol). RMN de XH (DMSO-d6, δ ppm): 1,28-1,41 (m, 2H) , 1,75-1, 80 (m, 2H) , 3,16-3,17 (m, 2H) , 3,72-3,78 (m, 1H) , 4,06-4,12 (m, 2H) , 4,76 (d, J = 4,0 Hz, 1H), 6,55 (dd, J = 1,6, 3,5 Hz, 1H), 6,86 (d, J = 9,2 Hz, 1H) , 6,88 (dd, J = 0,8, 3,5 Hz, 1H) , 7,60 (dd, J = 0,8, 1,6 Hz, 1H) , 7,83 (dd, J = 2,4, 9,2 Hz, 1H) , 8,03 (dd, J = 1,6, 4,6 Hz, 2H) , 8,45 (d, J = 2,4 Hz, 1H) , 8,84 (dd, J = 1,6, 4,6 Hz, 2H) , 13,51 (si, 1H) . APCIMS m/z: [M+H]+ 476. p.f.: 264-268 °C.
[Exemplo 327] N-[4-(2-Furil)-5-(piridin-4-ilcarbonil)tiazol-2-il]carbamato de terc-butilo (Composto 327)
De um modo semelhante ao do Exemplo 185, utilizando ácido isonicotínico, em vez de ácido picolínico, o Composto 327 do título (125 mg, 23%) foi obtido a partir do Composto h (500 mg, 1,45 mmol), obtido no Exemplo de Referência 8. RMN de XH (CDC13, δ ppm): 1,51 (s, 9H) , 6,40 (dd, J = 1,7, 3.3 Hz, 1H), 7,14 (d, J = 3,3 Hz, 1H), 7,16 (d, J = 1,7 Hz, 1H), 7,55 (d, J = 6,1 Hz, 2H) , 8,67 (d, J = 6,1 Hz, 2H) .
[Exemplo 328] (Referência) 2-Amino-4-(2-furil)tiazol-5-ilo 4-piridilo cetona (Composto 328)
De um modo semelhante ao do Exemplo 186, o Composto 328 do título (91,0 mg, 100%) foi obtido a partir do Composto 327 (125 mg, 0,337 mmol), em vez do Composto 185. RMN de 1H (CDCI3, δ ppm): 5,68 (sl, 2H) , 6,35 (dd, J = 1,8, 3.3 Hz, 1H) , 6,98 (d, J = 3,3 Hz, 1H) , 7,04 (d, J = 1,8 Hz, 1H) , 7,51 (d, J = 6,1 Hz, 2H) , 8,62 (d, J = 6,1 Hz, 2H) .
[Exemplo 329] N-[4-(2-Furil)-5-(piridin-4-ilcarbonil)tiazol-2-il]piridi-na-4-carboxamida (Composto 329)
De um modo semelhante ao do Exemplo 187, o Composto 329 do título (72,0 mg, 57%) foi obtido a partir do Composto 328 (91,0 mg, 0,335 mmol) em vez do Composto 186. RMN de ΧΗ (DMSO-de, δ ppm): 6,53 (dd, J = 1,8, 3,5 Hz, 1H) , 7,05 (dd, J = 0,7, 3,5 Hz, 1H), 7,47 (dd, J = 0,7, 1,8 Hz, 1H) , 7,55 (d, J = 5,8 Hz, 2H) , 8,03 (d, J = 6,1 Hz, 2H) , 8,65 (d, J = 5,8 Hz, 2H) , 8,84 (d, J = 6,1 Hz, 2H) . APCIMS m/z: [M+H]+ 377. p.f.: 276-285 °C.
[Exemplo 330] N- [4- (2-Furil)-5- (2-metilpiridin-4-ilcarbonil)tia-zol-2-il]carbamato de terc-butilo (Composto 330)
De um modo semelhante ao do Exemplo 185, utilizando ácido 2-metilisonicotínico, em vez de ácido picolinico, o Composto 330 do titulo (1,26 g, 61%) foi obtido a partir do Composto h (1,84 g, 5,33 mmol), obtido no Exemplo de Referência 8. RMN de ΧΗ (CDCla, δ ppm): 1,53 (s, 9H) , 2,57 (s, 3H) , 6,42 (dd, J = 1,7, 3,5 Hz, 1H) , 7,20 (d, J = 3,5 Hz, 1H) , 7,24 (d, J = 1,7 Hz, 1H) , 7,30 (d, J = 5,1 Hz, 1H) , 7,35 (s, 1H) , 8,56 (d, J = 5,1 Hz, 1H) .
[Exemplo 331] (Referência) 2-Amino-4-(2-furil)tiazol-5-ilo 2-metilpiridin-4-ilo cetona (Composto 331)
De um modo semelhante ao do Exemplo 186, o Composto 331 do título (872 mg, 93%) foi obtido a partir do Composto 330 (1,26 g, 3,27 mmol) em vez do Composto 185. RMN de ΧΗ (CDCI3, δ ppm): 2,53 (s, 3H) , 5,67 (sl, 2H) , 6,36 (dd, J = 1,8, 3,5 Hz, 1H) , 7,03 (d, J = 3,5 Hz, 1H) , 7,14 (d, J = 1,8 Hz, 1H) , 7,24 (d, J = 5,1 Hz, 1H) , 7,28 (s, 1H) , 8,50 (d, J = 5,1 Hz, 1H) .
[Exemplo 332] N-[4-(2-Furil)-5-(2-metilpiridin-4-ilcarbonil)tia-zol-2-il]piridina-4-carboxamida (Composto 332)
Dissolveu-se o Composto 331 (150 mg, 0,526 mmol) em DMF (2 mL) e foram adicionados ácido isonicotínico (259 mg, 2,10 mmol), cloridrato de EDC (403 mg, 2,10 mmol) e 1-hidroxibenzotriazole mono-hidratado (322 mg, 2,10 mmol), seguido por agitação, a 60 °C, durante 3 horas. A mistura de reação foi vertida em água, seguida por extracção com acetato de etilo. A camada orgânica foi lavada com uma solução aquosa saturada de cloreto de sódio, secou-se sobre sulfato de magnésio anidro e, em seguida, o solvente foi removido por destilação sob pressão reduzida. O resíduo resultante foi recristalizado de 2-propanol, para produzir o Composto 332 do título (78,0 mg, 38%) . RMN de XH (CDC13, δ ppm): 2,59 (s, 3H) , 6,38 (dd, J = 1,7, 3,5 Hz, 1H), 7,17 (d, J = 3,5 Hz, 1H), 7,22 (d, J = 1,7 Hz, 1H), 7,35 (d, J = 5,1 Hz, 1H) , 7,40 (s, 1H) , 7,76 (d, J = 6,1 Hz, 2H) , 8,59 (d, J = 5,1 Hz, 1H) , 8,85 (d, J = 6,1 Hz, 2H) . APCIMS m/z: [M+H]+ 391. p.f.: 223-225 °C.
[Exemplo 333] N-[4-(2-Furil)-5-(2-metilpiridin-4-ilcarbonil)tiazol-2-il]-2-metilpiridina-4-carboxamida (Composto 333)
De um modo semelhante ao do Exemplo 332, utilizando ácido 2-metilisonicotínico, em vez de ácido isonicotínico, o Composto 333 do título (59,0 mg, 28%) foi obtido a partir do Composto 331 (150 mg, 0,526 mmol). RMN de ΧΗ (DMSO-de, δ ppm): 2,47 (s, 3H) , 2,59 (s, 3H) , 6,54 (dd, J = 1,8, 3,3 Hz, 1H) , 7,05 (d, J = 3,3 Hz, 1H) , 7,35 (d, J = 5,1 Hz, 1H) , 7,40 (s, 1H) , 7,48 (d, J = 1,8 Hz, 1H) , 7,83 (d, J = 5,0 Hz, 1H) , 7,92 (s, 1H) , 8,54 (d, J = 5,0 Hz, 1H) , 8,69 (d, J = 5,1 Hz, 1H) , 13,6 (si, 1H) . APCIMS m/z: [M+H]+ 405. p.f.: 205-229 °C.
[Exemplo 334] N- [4- (2-Furil)-5-(2-metoxipiridin-4-ilcarbonil) tia-zol-2-il]carbamato de terc-butilo (Composto 334)
De um modo semelhante ao do Exemplo 176, utilizando ο Composto k, obtido no Exemplo de Referência 11, em vez de ácido 2-cianobenzóico, o Composto 334 do título (2,34 g, 47%) foi obtido a partir do Composto h (4,45 g, 12,9 mmol), obtido no Exemplo de Referência 8. RMN de ΧΗ (CDCla, δ ppm): 1,47 (s, 9H) , 3,94 (s, 3H) , 6,44 (dd, J = 1,9, 3,5 Hz, 1H) , 6,96 (dd, J = 0,8, 1,4 Hz, 1H) , 7,09 (dd, J = 1,4, 5,1 Hz, 1H), 7,28-7,34 (m, 2H), 8,21 (dd, J = 0,8, 5,1 Hz, 1H), 9,26 (si, 1H). APCIMS m/z: [M+H]+ 402.
[Exemplo 335] (Referência) 2-Amino-4-(2-furil)tiazol-5-ilo 2-metoxipiridin-4-ilo cetona (Composto 335)
De um modo semelhante ao do Exemplo 186, o Composto 335 do título (1,49 g, 76%) foi obtido a partir do Composto 334 (2,34 g, 6,55 mmol), em vez do Composto 185. RMN de 1H (DMS0-d6, δ ppm): 3,82 (s, 3H) , 6,45 (dd, J = 1,6, 3.2 Hz, 1H) , 6,75 (dd, J = 0,8, 1,4 Hz, 1H) , 6,92 (dd, J = 0,5, 3.2 Hz, 1H) , 6,96 (dd, J = 1,4, 5,1 Hz, 1H) , 7,35 (dd, J = 0,5, 1,6 Hz, 1H) , 8,13 (dd, J = 0,8, 5,1 Hz, 1H) , 8,22 (si, 2H) . APCIMS m/z: [M+H]+ 302.
[Exemplo 336] N-[4- (2-Furil)-5-(2-metoxipiridin-4-ilcarbonil)tia-zol-2-il]piridina-4-carboxamida (Composto 336)
De um modo semelhante ao do Exemplo 187, um Composto 336 em bruto foi obtido a partir do Composto 335 (100 mg, 0,332 mmol) em vez do Composto 186. O Composto 336 em bruto foi colocado novamente em pasta com etanol, para produzir o Composto 336 do titulo (101 mg, 77%), como um sólido amarelo. RMN de ΧΗ (DMSO-de, δ ppm): 3,87 (s, 3H) , 6, 54-6, 58 (m, 1H) , 6,96 (s, 1H) , 7,12 (d, J = 3,2 Hz, 1H) , 7,16 (d, J = 5,1 Hz, 1H) , 7,55 (s, 1H) , 8,03 (d, J = 4,9 Hz, 2H) , 8,26 (d, J = 5,1 Hz, 1H), 8,84 (d, J = 4,9 Hz, 2H), 13,69 (si, 1H). APCIMS m/z: [M+H]+ 407. p.f.: 237-239 °C. N- [4- (2-Furil)-5-(2-morfolinopiridin-4-ilcarbonil)tia- zol-2-il]carbamato de terc-butilo (Composto 337) [Exemplo 337]
De um modo semelhante ao do Exemplo 17 6, utilizando ácido 2-morfolinonicotínico, em vez de ácido 2-cianobenzóico, o
Composto 337 do título (672 mg, 43%) foi obtido a partir do Composto h (1,31 g, 3,80 mmol), obtido no Exemplo de Referência 8. RMN de ΧΗ (CDCla, δ ppm): 1,49 (s, 9H) , 3,49 (t, J = 4,8 Hz, 4H) , 3,80 (t, J = 4,8 Hz, 4H) , 6,44 (dd, J = 1,8, 3,6 Hz, 1H) , 6, 82-6, 84 (m, 1H) , 6,86 (dd, J = 1,8, 4,8 Hz, 1H) , 7,24-7,27 (m, 1H) , 7,30-7,32 (m, 1H) , 8,23 (dd, J = 0,6, 4,8 Hz, 1H) , 9,11 (si, 1H). APCIMS m/z: [M+H]+ 457.
[Exemplo 338] (Referência) 2-Amino-4-(2-furil)tiazol-5-ilo 2-morfolinopiridin-4-ilo cetona (Composto 338)
De um modo semelhante ao do Exemplo 186, o Composto 338 do título (484 mg, 83%) foi obtido a partir do Composto 337 (672 mg, 1,63 mmol), em vez do Composto 185. RMN de ΧΗ (DMSO-de, δ ppm): 3,33 (t, J = 5,1 Hz, 4H) , 3,64 (t, J = 5,1 Hz, 4H) , 6,46 (dd, J = 1,6, 3,5 Hz, 1H) , 6,70 (dd, J = 0,8, 3,5 Hz, 1H) , 6,71-6,72 (m, 1H) , 6,92 (d, J = 3,5 Hz, 1H), 7,36-7,38 (m, 1H), 8,12 (d, J = 5,1 Hz, 1H) , 8,16 (si, 2H) . APCIMS m/z: [M+H]+ 357.
[Exemplo 339] N-[4- (2-Furil)-5- (2-morfolinopiridin-4-ilcarbonil)tia-zol-2-il]piridina-4-carboxamida (Composto 339)
De um modo semelhante ao do Exemplo 187, um Composto 339 em bruto foi obtido a partir do Composto 338 (485 mg, 1,36 mmol), em vez do Composto 186. O Composto 339 em bruto foi colocado novamente em pasta com etanol, para produzir o Composto 339 do título (447 mg, 71%). RMN de ΧΗ (DMSO-de, δ ppm): 3,40 (dd, J = 4,1, 5,1 Hz, 4H) , 3,66 (dd, J = 4,1, 5,1 Hz, 4H) , 6,57 (dd, J = 1,6, 3,2 Hz, 1H) , 6,86 (d, J = 4,9 Hz, 1H) , 6,93 (s, 1H) , 7,10 (d, J = 3,2 Hz, 1H) , 7,56 (d, J = 1,6 Hz, 1H) , 8,03 (dd, J = 1,6, 4,4 Hz, 2H) , 8,22 (d, J = 4,9 Hz, 1H) , 8,84 (dd, J = 1,6, 4,4 Hz, 2H) , 13,67 (si, 1H). APCIMS m/z: [M+H]+ 462. p.f.: 270-273 °C. N- [4- (2-Furil)-5-(furan-2-ilcarbonil)tiazol-2-il]carbamato de terc-butilo (Composto 340) [Exemplo 340]
De um modo semelhante ao do Exemplo 185, utilizando ácido 2-furanocarboxílico, em vez de ácido picolínico, o Composto 340 do título (187 mg, 36%) foi obtido a partir do Composto h (500 mg, 1,45 mmol), obtido no Exemplo de Referência 8. RMN de XH (CDC13, δ ppm): 1,51 (s, 9H) , 6,47 (dd, J = 1,8, 3,3 Hz, 1H), 6,53 (dd, J = 1,7, 3,5 Hz, 1H) , 7,28 (d, J = 3,3 Hz, 1H), 7,45-7,46 (m, 2H), 7,60 (d, J = 1,7 Hz, 1H).
[Exemplo 341] (Referência) 2-Amino-4-[4-(2-furil)]tiazol-5-ilo furan-2-ilo cetona (Composto 341)
De um modo semelhante ao do Exemplo 186, o Composto 341 do título (115 mg, 85%) foi obtido a partir do Composto 340 (187 mg, 0,519 mmol) em vez do Composto 185. RMN de 1H (CDCI3, δ ppm): 6, 45-6, 46 (m, 1H) , 6,49-6,51 (m, 1H) , 7,17-7,18 (m, 1H) , 7,40-7,44 (m, 2H), 7,51-7,52 (m, 1H) .
[Exemplo 342] N- [4 - (2-Furil)-5-(furan-2-ilcarbonil)tiazol-2-il]piridi- na-4-carboxamida (Composto 342)
De um modo semelhante ao do Exemplo 187, o Composto 342 do título (112 mg, 70%) foi obtido a partir do Composto 341 (115 mg, 0,442 mmol), em vez do Composto 186. RMN de ΧΗ (DMSO-de, δ ppm): 6,60 (dd, J = 1,8, 3,7 Hz, 1H) , 6,73 (dd, J = 1,5, 3,7 Hz, 1H) , 7,09 (d, J = 3,7 Hz, 1H) , 7,32 (d, J = 3,7 Hz, 1H), 7,68 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 8,00 (d, J = 1,5 Hz, 1H) , 8,01 (d, J = 5,5 Hz, 2H) , 8,82 (d, J = 5,5 Hz, 2H) . APCIMS m/z: [M+H]+ 366. p.f.: 245-248 °C.
[Exemplo 343] N-[4 - (2-Furil)-5-(5-metilfuran-2-ilcarbonil)tiazol-2-il]pi-ridina-4-carboxamida (Composto 343)
De um modo semelhante ao do Exemplo 283, utilizando 2-metilfurano, em vez de 2-bromo-6-metoxipiridina, o
Composto 343 do título (195 mg, 61%) foi obtido a partir do
Composto 98 (300 mg, 0,837 mmol). RMN de ΧΗ (DMSO-de, δ ppm): 2,41 (s, 3H) , 6,21 (d, J = 3,5 Hz, 1H), 6,44 (dd, J = 1,8, 3,5 Hz, 1H), 7,26 (d, J = 3,5 Hz, 1H) , 7,32 (dd, J = 0,7, 3,5 Hz, 1H) , 7,41 (dd, J = 0,7, 1,8 Hz, 1H), 7,75 (d, J = 6,1 Hz, 2H) , 8,85 (d, J = 6,1 Hz, 2H) . APCIMS m/z: [M+H]+ 380. p.f.: 185-189 °C.
[Exemplo 344] N- [4- (2-Furil)-5- (furan-3-ilcarbonil)tiazol-2-il]carbamato de terc-butilo (Composto 344)
De um modo semelhante ao do Exemplo 185, utilizando ácido 3-furanocarboxílico, em vez de ácido picolínico, o Composto 344 do título (79,0 mg, 15%) foi obtido a partir do Composto h (500 mg, 1,45 mmol), obtido no Exemplo de Referência 8. RMN de XH (CDCla, δ ppm): 1,50 (s, 9H) , 6, 44-6, 48 (m, 1H) , 6, 82-6, 83 (m, 1H) , 7,31-7,45 (m, 3H) , 7, 94-7, 96 (m, 1H) , 8,67 (si, 1H). 2-Amino-4-(2-furil)tiazol-5-il-3-furilo cetona [Exemplo 345] (Referência) (Composto 345)
De um modo semelhante ao do Exemplo 186, o Composto 345 do título (40,0 mg, 70%) foi obtido a partir do Composto 344 (79,0 mg, 0,219 mmol), em vez do Composto 185. RMN de ΧΗ (CDCla, δ ppm): 6,39 (dd, J = 1,8, 3,7 Hz, 1H) , 6,67 (dd, J = 0,7, 1,8 Hz, 1H) , 7,21 (dd, J = 0,7, 3,7 Hz, 1H) , 7,32-7,33 (m, 1H) , 7,34-7,35 (m, 1H), 7,78-7,79 (m, 1H) .
[Exemplo 346] N-[4 - (2-Furil)-5 - (furan-3-ilcarbonil)tiazol-2-il]piridi-na-4-carboxamida (Composto 346)
De um modo semelhante ao do Exemplo 187, o Composto 346 do título (34,0 mg, 61%) foi obtido a partir do Composto 345 (40,0 mg, 0,154 mmol), em vez do Composto 186. RMN de ΧΗ (DMSO-de, δ ppm): 6,61 (dd, J = 1,8, 3,5 Hz, 1H) , 6, 83-6, 84 (m, 1H) , 7,09 (dd, J = 0,8, 3,5 Hz, 1H) , 7,71 (dd, J = 0,8, 1,8 Hz, 1H) , 7,83-7, 84 (m, 1H) , 8,03 (d, J = 5,9 Hz, 2H), 8,31-8,32 (m, 1H), 8,84 (d, J = 5,9 Hz, 2H). APCIMS m/z: [M+H]+ 366. p.f.: 217-231 °C.
[Exemplo 347] N-[4 - (2-Furil)-5 - (tiofen-2-ilcarbonil)tiazol-2-il]piridi-na-4-carboxamida (Composto 347)
De um modo semelhante ao do Exemplo 283, utilizando tiofeno, em vez de 2-bromo-6-metoxipiridina, o Composto 347 do título (80,0 mg, 75%) foi obtido a partir do Composto 98 (100 mg, 0,279 mmol). RMN de ΧΗ (DMSO-de, δ ppm): 6,59 (dd, J = 1,8, 3,5 Hz, 1H) , 7,02 (d, J = 3,5 Hz, 1H) , 7,20 (dd, J = 3,9, 5,2 Hz, 1H) , 7,67 (d, J = 1,8 Hz, 1H) , 7,68 (dd, J = 1,1, 3,9 Hz, 1H) , 8,03 (d, J = 6,1 Hz, 2H) , 8,09 (dd, J = 1,1, 5,2 Hz, 1H) , 8,84 (d, J = 6,1 Hz, 2H) , 13,6 (si, 1H) . APCIMS m/z: [M+H]+ 382. p.f.: 208-210 °C.
[Exemplo 348] N-[4 - (2-Furil)-5 - (tiazol-2-ilcarbonil)tiazol-2-il]piridi-na-4-carboxamida (Composto 348)
De um modo semelhante ao do Exemplo 283, utilizando tiazole, em vez de 2-bromo-6-metoxipiridina, o Composto 348 do título (19,0 mg, 18%) foi obtido a partir do Composto 98 (100 mg, 0,279 mmol). RMN de XH (DMSO-d6, δ ppm): 6,72 (dd, J = 1,7, 3,5 Hz, 1H) , 7,73 (d, J = 3,5 Hz, 1H) , 7,89 (d, J = 1,7 Hz, 1H) , 8,06 (d, J = 6,1 Hz, 2H) , 8,26 (d, J = 3,1 Hz, 1H) , 8,30 (d, J = 3,1 Hz, 1H), 8,85 (d, J = 6,1 Hz, 2H), 13,7 (si, 1H). APCIMS m/z: [M+H]+ 383. p.f.: 228-240 °C.
[Exemplo 349] N- [4 - (2-Furil)-5 - (5-metiltiazol-2-ilcarbonil)tia-zol-2-il]piridina-4-carboxamida (Composto 349)
De um modo semelhante ao do Exemplo 283, utilizando 5-metiltiazole, em vez de 2-bromo-6-metoxipiridina, o Composto 349 do título (150 mg, 68%) foi obtido a partir do
Composto 98 (200 mg, 0,558 mmol). RMN de ΧΗ (DMSO-de, δ ppm): 2,59 (s, 3H) , 6,71 (dd, J = 1,8, 3,5 Hz, 1H), 7,71 (d, J = 3,5 Hz, 1H), 7,88 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 7,96 (s, 1H) , 8,05 (d, J = 6,1 Hz, 2H) , 8,85 (d, J = 6,1 Hz, 2H), 13,6 (si, 1H). APCIMS m/z: [M+H]+ 397. p.f.: 275-277 °C (decomposição) [Exemplo 350] N-[4-(2-Furil)-5-(4-metiltiazol-2-ilcarbonil)tiazol-2-il]pi-ridina-4-carboxamida (Composto 350)
De um modo semelhante ao do Exemplo 283, utilizando 4-metiltiazole, em vez de 2-bromo-6-metoxipiridina, o
Composto 350 do título (175 mg, 79%) foi obtido a partir do Composto 98 (200 mg, 0,558 mmol). RMN de 1H (DMSO-d6, δ ppm): 2,50 (s, 3H) , 6,69 (dd, J = 1,8, 3,5 Hz, 1H) , 7,64 (d, J = 3,5 Hz, 1H) , 7,83-7,85 (m, 2H) , 8,04 (d, J = 6,1 Hz, 2H) , 8,83 (d, J = 6,1 Hz, 2H) , 13,6 (si, 1H) . APCIMS m/z: [M+H]+ 397. p.f.: 250-255 °C.
[Exemplo 351] N-[5-(4,5-Dimetiltiazol-2-ilcarbonil)-4-(2-furil)tia-zol-2-il]piridina-4-carboxamida (Composto 351)
De um modo semelhante ao do Exemplo 283, utilizando 4,5-dimetiltiazole, em vez de 2-bromo-6-metoxipiridina, o
Composto 351 do título (131 mg, 57%) foi obtido a partir do
Composto 98 (200 mg, 0,558 mmol). RMN de ΧΗ (DMSO-de, δ ppm): 2,41 (s, 3H) , 2,48 (s, 3H) , 6,69 (dd, J = 1,8, 3,5 Hz, 1H) , 7,64 (dd, J = 0,7, 3,5 Hz, 1H) , 7,86 (dd, J = 0,7, 1,8 Hz, 1H) , 8,05 (d, J = 6,1 Hz, 2H) , 8,84 (d, J = 6,1 Hz, 2H), 13,6 (si, 1H). APCIMS m/z: [M+H]+ 411. p.f.: 270-272 °C (decomposição) [Exemplo 352] N-{4- (2-Furil)-5-[1-(triisopropilsilil)pirrol-3-ilcarbonil]tiazol-2-il}piridina-4-carboxamida (Composto 352)
De um modo semelhante ao do Exemplo 283, utilizando 3-bromo-l-(triisopropilsilil)pirrole, em vez de 2-bromo-6-metoxipiridina, o Composto 352 do titulo (156 mg, 60%) foi obtido a partir do Composto 98 ( 179 mg, 0,500 mmol). RMN de ΧΗ (DMSO-de, δ ppm): 0, 96-1,03 (m, 18H), 1,41-1,49 (m, 3H) , 6,52 (dd, J = 1,8, 3,5 Hz, 1H) , 6, 64-6, 65 (m, 1H) , 6,91-6,92 (m, 2H) , 7,31-7,32 (m, 1H) , 7,80 (dd, J = 0,7, 1,8 Hz, 1H) , 8,00 (d, J = 6,1 Hz, 2H) , 8,80 (d, J = 6,1 Hz, 2H) .
[Exemplo 353] N-[4-(2-Furil)-5-(pirrol-3-ilcarbonil)tiazol-2-il]piridi-na-4-carboxamida (Composto 353)
Dissolveram-se o Composto 352 (155 mg, 0,298 mmol) e ácido clorídrico a 0,1 mol/L (2,5 mL) em etanol (2,5 mL), seguido por agitação, a 90 °C, durante 2 horas. A mistura de reação foi neutralizada com uma solução aquosa saturada de hidrogenocarbonato de sódio, seguido por extração com acetato de etilo. A camada orgânica foi lavada com uma solução aquosa saturada de cloreto de sódio, secou-se sobre sulfato de magnésio anidro e, em seguida, o solvente foi removido por destilação sob pressão reduzida. O resíduo resultante foi purificado através de de cromatografia em coluna de sílica gel (hexano:acetato de etilo = 1:4), para produzir o Composto 353 do título (89,0 mg, 82%) . RMN de 1H (DMSO-d6, δ ppm): 6,51-6,54 (m, 1H) , 6,57 (dd, J = 1,8, 3,3 Hz, 1H) , 6, 89-6, 90 (m, 1H) , 6,97 (d, J = 3,3 Hz, 1H) , 7,41-7,42 (m, 1H) , 7,68 (d, J = 1,8 Hz, 1H) , 8,03 (d, J = 6,1 Hz, 2H) , 8,83 (d, J = 6,1 Hz, 2H) , 11,6 (si, 1H) , 13,5 (si, 1H). p.f.: 259-260 °C.
[Exemplo 354] N-[4-(2-Furil)-5-(1-metilpirrol-3-ilcarbonil)tiazol-2-il]pi-ridina-4-carboxamida (Composto 354)
Dissolveu-se o Composto 353 (105 mg, 0,288 mmol) em DMF (1,4 mL) e foram adicionados hidreto de sódio a 55% (25,3 mg, 0,576 mmol) e iodeto de metilo (0,0179 mL, 0,288 mmol) , seguido por agitação, à temperatura ambiente, durante 2 horas. A mistura de reação foi vertida em água, seguida por extracção com acetato de etilo. A camada orgânica foi lavada com uma solução aquosa saturada de cloreto de sódio, secou-se sobre sulfato de magnésio anidro e, em seguida, o solvente foi removido por destilação sob pressão reduzida. 0 resíduo resultante foi purificado por meio de cromatografia em coluna de sílica gel (hexano:acetato de etilo = 1:1), para produzir o Composto 354 do título (97,0 mg, 89%) . RMN de 1H (DMSO-d6, δ ppm): 3,69 (s, 3H) , 6,36 (dd, J = 1,8, 3,5 Hz, 1H) , 6,61-6,62 (m, 1H) , 6,71-6,72 (m, 1H) , 7,16 (d, J = 3,5 Hz, 1H) , 7,29 (d, J = 1,8 Hz, 1H) , 7,33-7,34 (m, 1H) , 7,74 (d, J = 6,1 Hz, 2H) , 8,82 (d, J = 6,1 Hz, 2H) , 10,7 (sl, 1H) . APCIMS m/z: [M+H]+ 379. p.f.: 209-211 °C.
[Exemplo 355] N- [5 - (l-Etilpirrol-3-ilcarbonil)-4-(2-furil)tiazol-2-il]pi-ridina-4-carboxamida (Composto 355)
De um modo semelhante ao do Exemplo 354, utilizando iodeto de etilo, em vez de iodeto de metilo, o Composto 355 do título (99,0 mg, 88%) foi obtido a partir do Composto 353 (105 mg, 0,288 mmol). RMN de XH (DMSO-de, δ ppm): 1,44 (t, J = 7,3 Hz, 3H) , 3,94 (q, J = 7,3 Hz, 2H) , 6,34 (dd, J = 1,7, 3,3 Hz, 1H) , 6,66-6,72 (m, 2H) , 7,11 (d, J = 3,3 Hz, 1H) , 7,31 (d, J = 1,7 Hz, 1H) , 7,33-7,34 (m, 1H) , 7,73 (d, J = 6,1 Hz, 2H) , 8,80 (d, J = 6,1 Hz, 2H) , 10,9 (si, 1H) . APCIMS m/z: [M+H]+ 393. p.f.: 127-134 °C.
[Exemplo 356] N- [5- (l-Benzilpirrol-3-ilcarbonil)-4-(2-furil)tia-zol-2-il]piridina-4-carboxamida (Composto 356)
De um modo semelhante ao do Exemplo 354, utilizando cloreto de benzilo, em vez de iodeto de metilo, o Composto 356 do título (106 mg, 85%) foi obtido a partir do Composto 353 (100 mg, 0,274 mmol). RMN de 1H (DMSO-d6, δ ppm): 5,06 (s, 2H) , 6,35 (dd, J = 1,8, 3,5 Hz, 1H) , 6, 65-6, 75 (m, 2H) , 7,11-7,14 (m, 3H) , 7,31-7,37 (m, 5H) , 7,73 (d, J = 6,1 Hz, 2H) , 8,81 (d, J = 6,1 Hz, 2H) , 10,6 (si, 1H). APCIMS m/z: [M+H]+ 455. p.f.: 175-178 °C.
[Exemplo 357] N- [5- (5-Terc-butil-l,3,4-oxadiazol-2-ilcarbonil)-4-(2-fu-ril)tiazol-2-il]piridina-4-carboxamida (Composto 357)
Dissolveu-se 2-terc-butil-l,3,4-oxadiazole (116 mg, 0,919 mmol), obtido de acordo com o método descrito no documento W001/57004, em THF (4 mL) e foi adicionada uma solução de diisopropilamida de lítio a 2,00 mol/L (0,420 mL, 0,840 mmol) em THF, num fluxo de árgon, a -78 °C, seguido de agitação durante 15 minutos, a -78 °C. Foi adicionada, gota a gota, uma solução do Composto 98 (100 mg, 0,279 mmol) em THF (2 mL) à mistura reacional, seguido por agitação, à temperatura ambiente, durante 1.5 horas. A mistura de reação foi vertida numa solução aquosa saturada de cloreto de amónio, seguido de extração com acetato de etilo. A camada orgânica foi lavada com uma solução aquosa saturada de cloreto de sódio, secou-se sobre sulfato de magnésio anidro e, em seguida, o solvente foi removido por destilação sob pressão reduzida. O resíduo resultante foi colocado novamente em pasta com etanol, para produzir o Composto 357 do título (80,7 mg, 68%) . RMN de ΧΗ (DMSO-de, δ ppm): 1,40 (s, 9H) , 6,71 (dd, J = 1,9, 3.5 Hz, 1H) , 7,59 (d, J = 3,5 Hz, 1H) , 7,84 (d, J = 1,9 Hz, 1H) , 8.05 (dd, J = 1,6, 6,2 Hz, 2H) , 8,85 (dd, J = 1,6, 6,2 Hz, 2H) , 13,77 (si, 1H). ESIMS m/z: [M+H]+ 424. p.f.: 190-255 °C (decomposição).
[Exemplo 358] (Referência) 2-Amino-4-(2-furil)tiazol-5-ilo 2-oxo-l,2-di-hidropiri- din-5-ilo cetona (Composto 358)
Dissolveu-se o Composto 318 (1,36 g, 4,51 mmol) em ácido acético (4 mL) e foi adicionado ácido bromídrico a 48% (4 mL) , seguido por agitação, a 100 °C, durante 1 hora. A mistura de reação foi vertida em solução aquosa saturada de carbonato de sódio e o sólido precipitado foi recolhido por filtração, para produzir o Composto 358 do título (1,20 g, 93%) . RMN de ΧΗ (DMSO-de, δ ppm): 6,18 (d, J = 9,5 Hz, 1H) , 6,50 (dd, J = 1,6, 3,2 Hz, 1H) , 6,73 (d, J = 3,2 Hz, 1H) , 7,54 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 7,60 (dd, J = 2,4, 9,5 Hz, 1H), 7,74 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 7,83 (si, 2H) .
[Exemplo 359] (Referência) 2-Amino-4-(2-furil)tiazol-5-ilo l-metil-2-oxo-l,2- di-hidropiridin-5-ilo cetona (Composto 359)
De um modo semelhante ao do Exemplo 126, o Composto 359 do título (160 mg, 53%) foi obtido, como um sólido amarelo, a partir do Composto 358 (287 mg, 1,00 mmol), em vez do
Composto q. RMN de 1H (DMSO-dõ, δ ppm): 3,30 (s, 3H) , 6,30 (d, J = 9,7 Hz, 1H) , 6,51 (dd, J = 1,6, 3,2 Hz, 1H) , 6,74 (dd, J = 0,5, 3,2 Hz, 1H) , 7,51 (dd, J = 0,5, 1,6 Hz, 1H) , 7,60 (dd, J = 2,7, 9,7 Hz, 1H), 7,94 (si, 2H), 8,11 (d, J = 2,7 Hz, 1H). ESIMS m/z: [M+H]+ 302.
[Exemplo 360] N-[4 - (2-Furil)-5-(l-metil-2-oxo-l,2-di-hidropiridin-5-ilcar-bonil)tiazol-2-il]piridina-4-carboxamida (Composto 360)
De um modo semelhante ao do Exemplo 187, um Composto 360 em bruto foi obtido a partir do Composto 359 (160 mg, 0,530 mmol) em vez do Composto 186. O Composto 360 em bruto resultante foi colocado novamente em pasta com metanol, para produzir o Composto 360 do titulo (134 mg, 64%), como um sólido amarelo. RMN de 1H (DMSO-d6, δ ppm): 3,33 (s, 3H) , 6,41 (d, J = 9,7 Hz, 1H), 6,59 (dd, J = 2,2, 3,2 Hz, 1H), 6,88 (d, J = 3,2 Hz, 1H) , 7,65 (d, J = 2,2 Hz, 1H) , 7,77 (dd, J = 2,4, 9,7 Hz, 1H) , 8,03 (dd, J = 1,6, 4,6 Hz, 2H) , 8,37 (d, J = 2,4 Hz, 1H) , 8,84 (dd, J = 1,6, 4,6 Hz, 2H) , 13,58 (si, 1H) . APCIMS m/z: [M+H]+ 407. p.f.: 294-295 °C.
[Exemplo 361] (Referência) 2-Amino-4-(2-furil)tiazol-5-ilo l-etil-2-oxo-l,2- di-hidropiridin-5-ilo cetona (Composto 361)
De um modo semelhante ao do Exemplo 126, utilizando iodeto de etilo, em vez de iodeto de metilo, o Composto 361 do título (160 mg, 51%) foi obtido, como um sólido amarelo, a partir do Composto 358 (287 mg, 1,00 mmol), em vez do Composto q. RMN de XH (DMSO-d6, δ ppm): 1,01 (t, J = 6,5 Hz, 3H) , 3,79 (q, J=6,5 Hz, 2H) , 6,34 (d, J = 9,5 Hz, 1H) , 6,50 (dd, J = 1,6, 3,2 Hz, 1H), 6,74 (d, J = 3,2 Hz, 1H), 7,51 (d, J = 1,6 Hz, 1H) , 7,64 (dd, J = 2,4, 9,5 Hz, 1H) , 7,93 (si, 2H) , 8,11 (d, J = 2,4 Hz, 1H). APCIMS m/z: [M+H]+ 316.
[Exemplo 362] N- [5 - (l-Etil-2-oxo-l,2-di-hidropiridin-5-ilcarbonil)-4-(2-furil)tiazol-2-il]piridina-4-carboxamida (Composto 362)
De um modo semelhante ao do Exemplo 187, um Composto 362 em bruto foi obtido a partir do Composto 361 (160 mg, 0,510 mmol) em vez do Composto 186. O Composto 362 em bruto resultante foi colocado novamente em pasta com metanol, para produzir o Composto 362 do titulo (80,7 mg, 38%), como um sólido amarelo. RMN de ΧΗ (DMSO-de, δ ppm): 1,04 (t, J = 7,3 Hz, 3H) , 3,85 (q, J = 7,3 Hz, 2H) , 6,43 (d, J = 9,7 Hz, 1H) , 6,58 (dd, J = 1,6, 3,2 Hz, 1H) , 6,88 (d, J = 3,2 Hz, 1H) , 7,64 (d, J = 1,6 Hz, 1H) , 7,98 (dd, J = 2,7, 9,7 Hz, 1H) , 8,04 (dd, J = 1,6, 4,4 Hz, 2H), 8,32 (d, J = 2,7 Hz, 1H), 8,85 (dd, J = 1,6, 4,4 Hz 2H) , 13,59 (si, 1H) . APCIMS m/z: [M+H]+ 421. p.f.: 295-296 °C.
[Exemplo 363] (Referência) 2-Amino-4-(2-furil)tiazol-5-ilo l-benzil-2-oxo-l,2- di-hidropiridin-5-ilo cetona (Composto 363)
De um modo semelhante ao do Exemplo 126, utilizando brometo de benzilo, em vez de iodeto de metilo, o Composto 363 do titulo (130 mg, 34%) foi obtido a partir do Composto 362 (287 mg, 1,00 mmol), em vez do Composto q. RMN de ΧΗ (DMSO-d6, δ ppm): 5,02 (s, 2H) , 6,36 (d, J = 9,7 Hz, 1H) , 6,45 (dd, J = 1,6, 3,2 Hz, 1H) , 6,70 (dd, J = 0,5, 3,2 Hz, 1H) , 7,10 (dd, J = 1,6, 7,5 Hz, 2H) , 7,20-7,30 (m, 3H) , 7,43 (dd, J = 0,5, 1,6 Hz, 1H) , 7,64 (dd, J = 2,7, 9,7 Hz, 1H), 7,90 (si, 2H), 8,29 (d, J = 2,7 Hz, 1H). APCIMS m/z: [M+H]+ 378.
[Exemplo 364] N- [5 - (l-Benzil-2-oxo-l,2-di-hidropiridin-5-ilcarbonil) - 4-(2-furil)tiazol-2-il]piridina-4-carboxamida (Composto 364)
De um modo semelhante ao do Exemplo 187, um Composto 364 em bruto foi obtido a partir do Composto 363 (130 mg, 0,340 mmol) em vez do Composto 186. 0 Composto 364 em bruto resultante foi colocado novamente em pasta com metanol, para produzir o Composto 364 do titulo (98,1 mg, 60%), como um sólido amarelo. RMN de ΧΗ (DMSO-de, δ ppm): 5,05 (s, 2H) , 6,45 (d, J = 9,5 Hz, 1H) , 6,54 (dd, J = 1,9, 3,2 Hz, 1H) , 6,83 (d, J = 3,2 Hz, 1H), 7,04-7,12 (m, 2H) , 7,24-7,30 (m, 3H) , 7,58 (d, J = 1,9 Hz, 1H) , 7,82 (dd, J = 2,7, 9,5 Hz, 1H) , 8,02 (dd, J = 1,6, 4,6 Hz, 2H) , 8,51 (d, J = 2,7 Hz, 1H) , 8,83 (dd, J = 1,6, 4,6 Hz, 2H) , 13,57 (si, 1H) . APCIMS m/z: [M+H]+ 483. p.f.: 265-282 °C (decomposição) [Exemplo 365] (Referência) 2-Amino-4-(2-furil)tiazol-5-ilo 2-oxo-l,2-di-hidropiri- din-4-ilo cetona (Composto 365)
De um modo semelhante ao do Exemplo 358, o Composto 365 do titulo (444 mg, 41%) foi obtido a partir do Composto 335 (1,14 g, 3,78 mmol), em vez do Composto 318. RMN de ΧΗ (DMSO-de, δ ppm): 6,15 (dd, J = 1,6, 6,2 Hz, 1H) , 6,22 (d, J = 1,6 Hz, 1H) , 6,51 (dd, J = 1,9, 3,5 Hz, 1H) , 6,98 (d, J = 3,5 Hz, 1H), 7,33 (d, J = 6,2 Hz, 1H), 7,52 (d, J = 1,9 Hz, 1H) , 11,65 (si, 1H) . APCIMS m/z: [M+H]+ 288.
[Exemplo 366] (Referência) 2-Amino-4-(2-furil)tiazol-5-ilo l-metil-2-oxo-l,2-di-hi- dropiridin-4-ilo cetona (Composto 366)
De um modo semelhante ao do Exemplo 126, o Composto 366 do titulo (114 mg, 77%) foi obtido, como um sólido amarelo, a partir do Composto 365 (140 mg, 0,487 mmol), em vez do
Composto q. RMN de 1H (DMSO-d6, δ ppm): 3,39 (s, 3H) , 6,19 (dd, J = 1,9, 7,0 Hz, 1H) , 6,30 (d, J = 1,9 Hz, 1H) , 6,51 (dd, J = 1,9, 3,5 Hz, 1H) , 7,00 (dd, J = 0,8, 3,5 Hz, 1H), 7,51 (dd, J = 0,8, 1,9 Hz, 1H) , 7,66 (d, J = 7,0 Hz, 1H) , 8,20 (si, 2H) . APCIMS m/z: [M+H]+ 302.
[Exemplo 367] N- [4 - (2-Furil)-5 - (l-metil-2-oxo-l,2-di-hidropiridin-4-ilcar-bonil)tiazol-2-il]piridina-4-carboxamida (Composto 367)
De um modo semelhante ao do Exemplo 187, um Composto 367 em bruto foi obtido a partir do Composto 366 (114 mg, 0,378 mmol) em vez do Composto 186. 0 Composto 367 em bruto resultante foi colocado novamente em pasta com metanol, para produzir o Composto 367 do titulo (35,2 mg, 23%), como um sólido amarelo. RMN de ΧΗ (DMSO-d6, δ ppm): 3,44 (s, 3H) , 6,38 (dd, J = 1,9, 7,0 Hz, 1H) , 6,53 (d, J = 1,9 Hz, 1H) , 6,62 (dd, J = 1,6, 3,5 Hz, 1H) , 7,19 (dd, J = 0,5, 3,5 Hz, 1H) , 7,70-7,77 (m, 2H) , 8,03 (dd, J = 1,6, 4,6 Hz, 2H) , 8,84 (dd, J = 1,6, 4,6 Hz, 2H) , 13, 69 (si, 1H) . APCIMS m/z: [M+H]+ 407. p.f.: 243-255 °C (decomposição) [Exemplo 368] (Referência) 2-Amino-4-(2-furil)tiazol-5-ilo l-etil-2-oxo-l,2- di-hidropiridin-4-ilo cetona (Composto 368)
De um modo semelhante ao do Exemplo 126, utilizando iodeto de etilo em vez de iodeto de metilo, o Composto 368 do título (91,0 mg, 59%) foi obtido, como um sólido amarelo, a partir do Composto 365 (140 mg, 0,487 mmol) em vez do Composto q. RMN de ΧΗ (DMSO-de, δ ppm): 1,18 (t, J = 7,3 Hz, 3H) , 3,86 (q, J = 7,3 Hz, 2H) , 6,20 (dd, J = 1,6, 4,9 Hz, 1H) , 6,26 (d, J = 1,6 Hz, 1H) , 6,49 (dd, J = 1,6, 3,2 Hz, 1H) , 6,95 (dd, J = 0,5, 3,2 Hz, 1H) , 7,48 (dd, J = 0,5, 1,6 Hz, 1H) , 7,66 (d, J = 4,9 Hz, 1H), 8,21 (si, 2H) APCIMS m/z: [M+H]+ 316.
[Exemplo 369] N- [5 - (l-Etil-2-oxo-l,2-di-hidropiridin-4-il-carbonil)-4-(2-furil)tiazol-2-il]piridina-4-carboxamida (Composto 369)
De um modo semelhante ao do Exemplo 187, um Composto 369 em bruto foi obtido a partir do Composto 368 (81,5 mg, 0,258 mmol) em vez do Composto 186. O Composto 369 em bruto resultante foi colocado novamente em pasta com metanol, para produzir o Composto 369 do titulo (31,4 mg, 29%), como um sólido amarelo. RMN de XH (DMSO-de, δ ppm): 1,21 (t, J = 7,0 Hz, 3H) , 3,91 (q, J = 7,0 Hz, 2H) , 6,38 (dd, J = 1,9, 7,3 Hz, 1H) , 6,50 (d, J = 1,9 Hz, 1H) , 6,60 (dd, J = 1,9, 3,2 Hz, 1H) , 7,15 (dd, J = 0,8, 3,2 Hz, 1H) , 7,65 (dd, J = 0,8, 1,9 Hz, 1H) , 7,78 (d, J = 7,3 Hz, 1H) , 8,02 (dd, J = 1,6, 4,4 Hz, 2H) , 8,84 (dd, J = 1,6, 4,4 Hz, 2H) , 13,69 (si, 1H) . APCIMS m/z: [M+H]+ 421. p.f.: 277-281 °C.
[Exemplo 370] (Referência) 2-Amino-4-(2-furil)tiazol-5-ilo l-benzil-2-oxo-l,2- di-hidropiridin-4-ilo cetona (Composto 370)
De um modo semelhante ao do Exemplo 126, utilizando brometo de benzilo, em vez de iodeto de metilo, o Composto 370 do título (142 mg, 77%) foi obtido a partir do Composto 365 (140 mg, 0,487 mmol), em vez do Composto q. RMN de ΧΗ (DMSO-de, δ ppm): 5,07 (s, 2H) , 6,23 (dd, J = 2,2, 7,0 Hz, 1H) , 6,32 (d, J = 2,2 Hz, 1H) , 6,42 (dd, J = 1,9, 3,5 Hz, 1H) , 6,91 (dd, J = 0,8, 3,5 Hz, 1H) , 7,20-7,24 (m, 2H) , 7,29-7,41 (m, 4H), 7,74 (d, J = 7,0 Hz, 1H), 8,22 (si, 2H). APCIMS m/z: [M+H]+ 378.
[Exemplo 371] N-[5-(l-Benzil-2-oxo-l,2-di-hidropiridin-4-il-carbonil)-4-(2-furil)tiazol-2-il]piridina-4-carboxamida (Composto 371)
De um modo semelhante ao do Exemplo 187, um Composto 371 em bruto foi obtido a partir do Composto 370 (121 mg, 0,319 mmol) em vez do Composto 186. O Composto 371 em bruto resultante foi colocado novamente em pasta com metanol, para produzir o Composto 371 do titulo (25,1 mg, 16%), como um sólido amarelo. RMN de ΧΗ (DMSO-de, δ ppm): 5,11 (s, 2H) , 6,41 (dd, J = 1,9, 6.7 Hz, 1H) , 6,54 (d, J = 1,9 Hz, 1H) , 6,55 (dd, J = 1,9, 3,5 Hz, 1H) , 7,09 (dd, J = 0,8, 3,5 Hz, 1H) , 7,20-7,41 (m, 5H) , 7,55 (dd, J = 0,8, 1,9 Hz, 1H) , 7,85 (d, J = 6,7 Hz, 1H) , 8,02 (dd, J = 1,6, 4,3 Hz, 2H) , 8,83 (dd, J = 1,6, 4,3 Hz, 2H) , 13,68 (si, 1H). APCIMS m/z: [M+H]+ 483. p.f.: 288-291 °C.
[Exemplo 372] N-[4- (2-Furil)-5- (pirazin-2-ilcarbonil)tiazol-2-il]carbamato de terc-butilo (Composto 372)
De um modo semelhante ao do Exemplo 185, utilizando ácido 2-pirazinocarboxílico em vez de ácido picolínico, o Composto 372 do titulo (60,0 mg, 11%) foi obtido a partir do Composto h (500 mg, 1,45 mmol), obtido no Exemplo de Referência 8. RMN de 1H (CDCI3, δ ppm): 1,53 (s, 9H) , 6,54 (dd, J = 1,8, 3.7 Hz, 1H), 7,47 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 7,82 (d, J = 3,7 Hz, 1H), 8, 63-8, 64 (m, 1H) , 8,72-8,73 (m, 1H) , 9,34-9,35 (m, 1H) . 2-Amino-4-(2-furil)tiazol-5-ilo pirazin-2-ilo cetona [Exemplo 373] (Referência) (Composto 373)
De um modo semelhante ao do Exemplo 186, o Composto 373 do título (44,0 mg, 100%) foi obtido a partir do Composto 372 (60,0 mg, 0,161 mmol) em vez do Composto 185. RMN de ΧΗ (CDCla, δ ppm): 6,48 (dd, J = 1,8, 3,5 Hz, 1H) , 7,42 (d, J = 1,8 Hz, 1H) , 7,84 (d, J = 3,5 Hz, 1H) , 8,49 (dd, J = 1,5, 2,5 Hz, 1H) , 8,66 (d, J = 2,5 Hz, 1H) , 9,29 (d, J = 1,5 Hz, 1H).
[Exemplo 374] N-[4 - (2-Furil)-5 - (pirazin-2-ilcarbonil)tiazol-2-il]piridi-na-4-carboxamida (Composto 374)
De um modo semelhante ao do Exemplo 187, o Composto 374 do título (50,0 mg, 82%) foi obtido a partir do Composto 373 (44,0 mg, 0,161 mmol) em vez do Composto 186. RMN de ΧΗ (DMSO-de, δ ppm): 6,63 (dd, J = 1,8, 3,5 Hz, 1H) , 7,40 (d, J = 3,5 Hz, 1H) , 7,66 (d, J = 1,8 Hz, 1H) , 8,05 (d, J = 5,9 Hz, 2H) , 8,74 (dd, J = 1,3, 2,5 Hz, 1H) , 8,85 (d, J = 5,9 Hz, 2H) , 8,89 (d, J = 2,5 Hz, 1H) , 9,23 (d, J = 1,3 Hz, 1H) . APCIMS m/z: [M+H]+ 378. p.f.: >300 °C.
[Exemplo 375] N-[4 - (2-Furil)-5-(pirimidin-4-ilcarbonil)tiazol-2-il]piridi-na-4-carboxamida (Composto 375)
Dissolveu-se 2,2,6,6-tetrametilpiperidina (0,233 mL, 1,38 mmol) em THF (6 mL) e foi adicionada uma solução de n-butil-lítio a 1,58 mol/L em n-hexano (0,880 mL, 1,38 mmol), num fluxo de árgon, a -78 °C, seguido por agitação, à temperatura ambiente, durante 30 minutos. A -78 °C, foi adicionada uma solução do Composto 98 (150 mg, 0,419 mmol) e pirimidina (0, 0990 mL, 1,26 mmol), em THF (2 mL) , à mistura de reação, seguido por agitação, à temperatura ambiente, durante 2 horas. A mistura de reação foi vertida numa solução aquosa saturada de cloreto de amónio, seguido de extração com acetato de etilo. A camada orgânica foi lavada com uma solução aquosa saturada de cloreto de sódio, secou-se sobre sulfato de magnésio anidro e, em seguida, o solvente foi removido por destilação sob pressão reduzida. O resíduo resultante foi purificado por meio de cromatografia em coluna de sílica gel (acetato de etilo), para produzir o Composto 375 do título (11,0 mg, 7%). RMN de ΧΗ (DMSO-de, δ ppm): 6,64 (dd, J = 1,8, 3,5 Hz, 1H) , 7,42 (dd, J = 0,7, 3,5 Hz, 1H), 7,66 (dd, J = 0,7, 1,8 Hz, 1H) , 8,02-8,03 (m, 1H) , 8,05 (d, J = 6,1 Hz, 2H) , 8,85 (d, J = 6,1 Hz, 2H) , 9,12-9,14 (m, 1H) , 9,33-9,34 (m, 1H) , 13,6 (sl, 1H) . APCIMS m/z: [M+H]+ 378. p.f.: >300 °C.
[Exemplo 376] N-[4-(2-Furil)-5-(piridazin-3-ilcarbonil)tiazol-2-il]piridi-na-4-carboxamida (Composto 376)
De um modo semelhante ao do Exemplo 375, utilizando piridazina, em vez de pirimidina, o Composto 376 do título (117 mg, 75%) foi obtido a partir do Composto 98 (150 mg, 0,419 mmol). RMN de ΧΗ (DMSO-de, δ ppm): 6,36 (d, J = 9, 6 Hz, 1H) , 6,46 (dd, J = 1,8, 3,3 Hz, 1H) , 6,94 (dd, J = 0,7, 3,3 Hz, 1H) , 7,38-7,53 (m, 4H) , 7,65 (d, J = 6,1 Hz, 2H) , 8,05 (dd, J = 2,5, 9,6 Hz, 1H) . APCIMS m/z: [M+H]+ 378. p.f.: 280-281 °C.
[Exemplo 377] (Referência) N-[5-Acetil-4-(2-furil)tiazol-2-il]piridina-4-carboxamida (Composto 377)
0 Composto 98 (1,01 g, 2,82 mmol) foi suspenso em THF (20 mL) e foi adicionada uma solução de brometo de metilmagnésio a 0,93 mol/L (12,0 mL, 11,2 mmol) em THF, sob arrefecimento com gelo, seguido de agitação, à temperatura ambiente, durante 2.5 horas. Uma solução aquosa saturada de cloreto de amónio foi adicionada à mistura reacional e o sólido precipitado foi recolhido por filtração, para produzir o Composto 377 do título (609 mg, 69%), como um sólido amarelo pálido. RMN de ΧΗ (DMSO, δ ppm): 3,33 (s, 3H) , 6,71 (dd, J = 1,8, 3.5 Hz, 1H) , 7,43 (dd, J = 0,7, 3,5 Hz, 1H), 7,91 (dd, J = 0,7, 1,8 Hz, 1H), 8,02 (d, J = 4,4 Hz, 2H), 8,83 (d, J = 4,4 Hz, 2H), 13,55 (si, 1H). ESIMS m/z: [M+H]+ 314. p.f.: 252-259 °C (decomposição).
[Exemplo 378] (Referência) N- [4- (2-Furil)-5- (trifluoroacetil)tiazol-2-il]carbamato de terc-butilo (Composto 378)
De um modo semelhante ao do Passo 2 do Exemplo 176, utilizando trifluoroacetato de fenilo em vez de 2-cianobenzoato de fenilo, o Composto 378 do título (366 mg, 67%) foi obtido a partir do Composto h (520 mg, 1,51 mmol) , obtido no Exemplo de Referência 8. RMN de 1H (CDCI3, δ ppm): 1,53 (s, 9H) , 6,61 (dd, J = 1,6, 3.5 Hz, 1H) , 7,61 (dd, J = 0,8, 1,6 Hz, 1H) , 8,06 (dd, J = 0,8, 3.5 Hz, 1H), 8,90 (si, 1H). ESIMS m/z: [M-H]“ 361.
[Exemplo 379] (Referência) 2-Amino-4-(2-furil)tiazol-5-ilo trifluorometilo cetona (Composto 379)
De um modo semelhante ao do Exemplo 186, o Composto 379 do título (172 mg, 65%) foi obtido a partir do Composto 378 (366 mg, 1,01 mmol) em vez do Composto 185. RMN de ΧΗ (DMSO-de, δ ppm): 6,71 (dd, J = 1,6, 3,5 Hz, 1H) , 7,83 (d, J = 3,5 Hz, 1H) , 7,92 (d, J = 1,6 Hz, 1H) , 8,75 (sl, 2H) . APCIMS m/z: [M+H]+ 263.
[Exemplo 380] (Referência) N- [4 - (2-Furil)-5 - (trifluoroacetil)tiazol-2-il]piridi-na-4-carboxamida (Composto 380)
De um modo semelhante ao do Exemplo 187, o Composto 380 do título (52,3 mg, 22%) foi obtido a partir do Composto 379 (172 mg, 0,656 mmol), em vez do Composto 186. RMN de ΧΗ (DMSO-de, δ ppm): 6,79 (dd, J = 1,6, 3,5 Hz, 1H) , 7,81 (dd, J = 0,8, 3,5 Hz, 1H) , 8,01 (dd, J = 0,8, 1,6 Hz, 1H) , 8,05 (dd, J = 1,6, 4,3 Hz, 2H) , 8,86 (dd, J = 1,6, 4,3 Hz, 2H) . APCIMS m/z: [M-H]“ 366. p.f.: 268-270 °C.
[Exemplo 381] (Referência) N-[4- (2-Furil)-5-propioniltiazol-2-il]piridina-4-carboxamida (Composto 381) O Composto 98 (200 mg, 0,559 mmol) foi suspenso em THF (2 mL) e foi adicionada uma solução de brometo de etilmagnésio a 0,89 mol/L (2,00 mL, 1,78 mmol) em THF, sob arrefecimento com gelo, seguido de agitação, de um dia para o outro, à temperatura ambiente. Uma solução aquosa saturada de cloreto de amónio foi adicionada à mistura reacional, seguido por extração com um solvente misto de clorofórmio e 2-propanol (4:1). A camada orgânica foi lavada com uma solução aquosa saturada de cloreto de sódio, secou-se sobre sulfato de magnésio anidro e, em seguida, o solvente foi removido por destilação sob pressão reduzida. 0 resíduo resultante foi purificado por meio de cromatografia em coluna de sílica gel (clorofórmio:metanol = 200:1), para produzir o Composto 381 do título (27,2 mg, 15%), como um sólido amarelo pálido. RMN de ΧΗ (DMSO, δ ppm): 1,08 (t, J = 7,2 Hz, 3H), 2,88 (q, J = 7,2 Hz, 2H) , 6,70 (dd, J = 1,8, 3,7 Hz, 1H) , 7,46 (dd, J = 0,7, 3,7 Hz, 1H) , 7,89 (dd, J = 0,7, 1,8 Hz, 1H) , 8,02 (d, J = 4,4 Hz, 2H), 8,83 (d, J = 4,4 Hz, 2H), 13,52 (si, 1H) . ESIMS m/z: [M+H]+ 328. p.f.: 225-240 °C (decomposição).
[Exemplo 382] (Referência) N-[5-Butiril-4-(2-furil)tiazol-2-il]piridina-4-carboxamida (Composto 382)
O Composto 98 (200 mg, 0,559 mmol) foi suspenso em THF (5 mL) e foi adicionada uma solução de brometo de propilmagnésio a 1,01 mol/L (2,00 mL, 2,02 mmol) em THF, sob arrefecimento com gelo, seguido de agitação durante 1 hora, à temperatura ambiente. Foi adicionada uma solução aquosa saturada de cloreto de amónio à mistura reacional, seguido por extração com acetato de etilo. A camada orgânica foi lavada com uma solução aquosa saturada de cloreto de sódio, secou-se sobre sulfato de magnésio anidro e, em seguida, o solvente foi removido por destilação sob pressão reduzida. 0 resíduo resultante foi purificado por meio de cromatografia em coluna de sílica gel (hexano:acetato de etilo = 1:4), para produzir o Composto 382 do título (76,3 mg, 40%), como um sólido verde amarelado. RMN de ΧΗ (DMSO, δ ppm): 0,90 (t, J = 7,3 Hz, 3H), 1,60-1,66 (m, 2H) , 2,82 (t, J = 7,3 Hz, 2H) , 6,70 (dd, J = 1,8, 3,5 Hz, 1H) , 7,46 (dd, J = 0,8, 3,5 Hz, 1H), 7,90 (dd, J = 0,8, 1,8 Hz, 1H) , 8,02 (d, J = 4,5 Hz, 2H) , 8,83 (d, J = 4,5 Hz, 2H) , 13,55 (si, 1H). ESIMS m/z: [M-H]“ 340. p.f.: 191-194 °C.
[Exemplo 383] (Referência) N-[5-Butiril-4-(2-furil)tiazol-2-il]carbamato de terc-butilo (Composto 383)
De um modo semelhante ao do Exemplo 185, utilizando ácido butírico, em vez de ácido picolínico, o Composto 383 do título (733 mg, 48%) foi obtido a partir do Composto h (1,57 g, 4,55 mmol), obtido no Exemplo de Referência 8. RMN de ΧΗ (CDCla, δ ppm): 0,86 (t, J = 7,3 Hz, 3H) , 1,15-1,60 (m, 2H) , 1,50 (s, 9H) , 1,70-2,05 (m, 2H) , 6,48 (dd, J = 1,8 Hz, 3,3 Hz, 1H) , 6,99 (dd, J = 0,8, 1,8 Hz, 1H) , 7,47 (dd, J = 0,8, 3,3 Hz, 1H), 8,20 (si, 1H). ESIMS m/z: [M+H]+ 337.
[Exemplo 384] (Referência) 2-Amino-4-(2-furil)tiazol-5-ilo propilo cetona (Composto 384)
De um modo semelhante ao do Exemplo 186, o Composto 384 do título (159 mg, 15%) foi obtido a partir do Composto 383 (618 mg, 1,84 mmol) em vez do Composto 185. RMN de ΧΗ (CDCla, δ ppm): 0,86 (t, J = 7,3 Hz, 3H) , 1,15-2,05 (m, 4H), 5,46 (si, 2H) , 6,53 (dd, J = 1,8 Hz, 3,6 Hz, 1H) , 7,54 (dd, J = 0,7, 1,8 Hz, 1H) , 7,66 (dd, J = 0,7 Hz, 3,6 Hz, 1H) . ESIMS m/z: [M+H]+ 237.
[Exemplo 385] (Referência) N-[5-Butiril-4-(2-furil)tiazol-2-il]ciclopropanocarboxamida (Composto 385)
Dissolveram-se o Composto 384 (79,8 mg, 0,338 mmol) e N,N-dimetilaminopiridina (2,10 mg, 0,0172 mmol) em piridina (1,5 mL) e foi adicionado cloreto de ciclopropanocarbonilo (0,0521 mL, 0,570 mmol), sob arrefecimento com gelo, seguido de agitação, à temperatura ambiente, durante 5,5 horas. Foi adicionada uma solução aquosa de hidrogenocarbonato de sódio saturada à mistura reacional, seguido por extracção com acetato de etilo. A camada orgânica foi lavada com uma solução aquosa saturada de cloreto de sódio, secou-se sobre sulfato de magnésio anidro e, em seguida, o solvente foi removido por destilação sob pressão reduzida. 0 resíduo resultante foi recristalizado a partir de etanol, para produzir o Composto 385 do título (57,1 mg, 55%), como um sólido branco. RMN de ΧΗ (CDCla, δ ppm): 0, 92-1,02 (m, 2H) , 0,95 (t, J = 7,3 Hz, 3H), 1,16-1,25 (m, 2H), 1,42-1,53 (m, 1H), 1,73-1,79 (m, 2H) , 2,81 (t, J = 7,3 Hz, 2H) , 6,56 (dd, J = 1,8, 3,7 Hz, 1H) , 7,56 (dd, J = 0,7, 1,8 Hz, 1H) , 7,84 (dd, J = 0,7, 3,7 Hz, 1H), 9,95 (si, 1H). ESIMS m/z: [M+H]+ 305. p.f.: 170-172 °C.
[Exemplo 386] (Referência) N-[5-butiril-4- (2- (furil)tiazol-2-il]furano-2-carboxamida (Composto 386)
De um modo semelhante ao do Exemplo 385, utilizando cloreto de 2-furoílo (57,1 mL, 0,582 mmol) em vez de cloreto de ciclopropanocarbonilo, o Composto 386 do título (28,9 mg, 76%) foi obtido, como um sólido branco, a partir do Composto 384 (80,0 mg, 0,339 mmol). RMN de ΧΗ (CDCla, δ ppm): 1,00 (t, J = 7,3 Hz, 3H) , 1,76-1,82 (m, 2H) , 2,85 (t, J = 7,3 Hz, 1H) , 6,57 (dd, J = 1,7 Hz, 3,3 Hz, 1H) , 6,65 (dd, J = 1,8, 3,7 Hz, 1H) , 7,41 (dd, J = 0,7, 3,7 Hz, 1H) , 7,59 (dd, J = 0,7, 1,8 Hz, 1H), 7,60 (dd, J = 0,7, 1,8 Hz, 1H) , 7,82 (dd, J = 0,7 Hz, 3,3 Hz, 1H) , 9, 80 (si, 1H) . ESIMS m/z: [M+H]+ 331. p.f.: 172-176 °C.
[Exemplo 387] (Referência) N-[5-Butiril-4- (2-furil)tiazol-2-il]-2-(clorometil)piridi-na-4-carboxamida (Composto 387)
De um modo semelhante ao do Exemplo 187, utilizando ácido 2-(clorometil)-isonicotinico, obtido de acordo com o método descrito no documento WO03/043636, em vez de ácido isonicotinico, o Composto 387 do titulo (151 mg, 92%) foi obtido a partir do Composto 384 (100 mg, 0,423 mmol) em vez do
Composto 186. RMN de ΧΗ (CDC13, δ ppm): 1,02 (t, J = 7,4 Hz, 3H) , 1,78-1, 84 (m, 2H) , 2,87 (t, J = 7,4 Hz, 2H), 4,71 (s, 2H) , 6,44 (dd, J = 1,8, 3,6 Hz, 1H) , 7,38 (dd, J = 0,7, 1,8 Hz, 1H) , 7,61-7,71 (m, 1H), 7,74 (dd, J = 0,7, 3,6 Hz, 1H), 7,88 (s, 1H), 8,73 (d, J = 5,1 Hz, 1H). N-[5-Butiril-4-(2-furil)tiazol-2-il]-2-(metoximetil)piri- dina-4-carboxamida (Composto 388) [Exemplo 388] (Referência)
Dissolveu-se o Composto 387 (262 mg, 0,671 mmol) em metanol (5 mL) e foi adicionado hidreto de sódio a 55% (34,0 mg, 0,775 mmol), seguido por agitação, sob aquecimento e refluxo, durante 4 horas. Foi adicionada água à mistura reacional, seguido por extracção com clorofórmio. A camada orgânica foi seca sobre sulfato de magnésio anidro e, em seguida, o solvente foi removido por destilação sob pressão reduzida. O resíduo resultante foi purificado por meio de cromatografia em coluna de sílica gel (clorofórmio:metanol = 99:1), para produzir o Composto 388 do título (142 mg, 55%). RMN de ΧΗ (CDCla, δ ppm): 1,01 (t, J = 7,3 Hz, 3H) , 1,77-1,83 (m, 2H) , 2,87 (t, J = 7,3 Hz, 2H) , 4,60 (s, 2H) , 6,43 (d, J = 1,8, 3,5 Hz, 1H) , 7,39 (d, J = 1,8 Hz, 1H) , 7,61-7,71 (m, 1H) , 7,73 (d, J = 3,5 Hz, 1H) , 7,79 (s, 1H) , 8,71 (d, J = 5, 0 Hz, 1H) . APCIMS m/z: [M+H]+ 386. N-[5-Butiril-4-(2-furil)tiazol-2-il]-2-[2-(dimetilami-no)e- toximetil]piridino-4-carboxamida (Composto 389) [Exemplo 389] (Referência)
Dissolveu-se o Composto 387 (247 mg, 0,635 mmol) em 2-(dimetilamino)etanol (3 mL) e foi adicionado hidreto de sódio a 55% (55,0 mg, 1,27 mmol), seguido por agitação, à temperatura ambiente, durante 2 horas. O sólido precipitado foi recolhido por filtração para se obter uma forma livre do Composto do título. Foi adicionada uma solução de acetato de etilo de cloreto de hidrogénio a 4 mol/L à forma livre resultante e o precipitado sólido foi recolhido por filtração, para produzir o Composto 389 do título (248 mg, 82%) . RMN de ΧΗ (DMSO-de, δ ppm): 0,88 (t, J = 7,4 Hz, 3H) , 1,57-1, 63 (m, 2H) , 2,64 (t, J = 7,4 Hz, 2H) , 3,16 (s, 6H) , 3,53 (t, J = 5,0 Hz, 2H) , 3,95 (t, J = 5,0 Hz, 2H) , 4,76 (s, 2H) , 6,60 (dd, J = 1,8, 3,3 Hz, 1H) , 7,34 (dd, J = 0,8, 3,3 Hz , 1H) , 7.77 (dd, J = 0,8, 1,8 Hz, 1H), 8,05-8,15 (m, 1H), 8,35 (s, 1H), 8.77 (d, J = 5,0 Hz, 1H). APCIMS m/z: [M+H]+ 443. N-[5-Butiril-4-(2-furil)tiazol-2-il]-2-morfolinoacetamida (Composto 390) [Exemplo 390] (Referência)
De um modo semelhante ao do Exemplo 287, o Composto 390 do título (150 mg, 69%) foi obtido a partir do Composto 384 (150 mg, 0,526 mmol) em vez do Composto 286. RMN de ΧΗ (CDCla, δ ppm): 0, 987 (t, J = 7,4 Hz, 3H) , 1,74-1, 80 (m, 2H) , 2,67 (t, J = 4,6 Hz, 4H) , 2,82 (t, J = 7,4 Hz, 2H) , 3,79 (t, J = 4,6 Hz, 4H) , 6,57 (dd, J = 1,7, 3.5 Hz, 1H) , 7,59 (dd, J = 0,7, 1,7 Hz, 1H) , 7,80 (dd, J = 0,7, 3.5 Hz, 1H) . APCIMS m/z: [M+H]+ 364.
[Exemplo 391] (Referência) N- [4- (2-Furil)-5-isobutiriltiazol-2-il]carbamato de terc-butilo (Composto 391)
De um modo semelhante ao do Exemplo 17 6, utilizando ácido isobutírico em vez de ácido 2-cianobenzóico, o Composto 391 do título (618 mg, 55%) foi obtido a partir do Composto h (1,16 g, 3,36 mmol), obtido no Exemplo de Referência 8. RMN de XH (CDC13, δ ppm): 1,22 (d, J = 7,0 Hz, 6H) , 1,54 (s, 9H), 3,16 (septeto, J = 7,0 Hz, 1H), 6,54 (dd, J = 1,8, 3,7 Hz, 1H) , 7,55 (dd, J = 0,7, 1,8 Hz, 1H) , 7,79 (dd, J = 0,7, 3,7 Hz, 1H), 8,52 (si, 1H). ESIMS m/z: [M+H]+ 337.
[Exemplo 392] (Referência) 2-Amino-4-(2-furil)tiazol-5-ilo isopropilo cetona (Composto 392)
De um modo semelhante ao do Exemplo 186, o Composto 392 do título (217 mg, 27%) foi obtido, como um sólido amarelo pálido, a partir do Composto 391 (618 mg, 1,80 mmol) em vez do Composto 185. RMN de ΧΗ (CDCla, δ ppm): 1,18 (d, J = 6, 8 Hz, 6H) , 3,00 (septeto, J = 6,8 Hz, 2H) , 5,46 (si, 2H) , 6,53 (dd, J = 1,8, 3.6 Hz, 1H) , 7,54 (dd, J = 0,7, 1,8 Hz, 1H), 7,66 (dd, J = 0,7, 3.6 Hz, 1H) . ESIMS m/z: [M+H]+ 237. p.f.: 195-199 °C.
[Exemplo 393] (Referência) N- [4- (2-Furil)-5-isobutiriltiazol-2-il]piridina-4-carboxa-mida (Composto 393)
Dissolveu-se o Composto 392 (100 mg, 0,424 mmol) em DMF (5 mL) e foram adicionados ácido isonicotínico (205 mg, 1,68 mmol) , cloridrato de EDC (324 mg, 1,69 mmol) e 1-hidroxibenzotriazole mono-hidratado (259 mg, 1,69 mmol), seguido por agitação, a 60 °C, durante 3 horas. A mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida e foi adicionada uma solução aquosa saturada de hidrogenocarbonato de sódio ao resíduo resultante, seguido por extracção com acetato de etilo. A camada orgânica foi lavada com uma solução aquosa saturada de cloreto de sódio, secou-se sobre sulfato de magnésio anidro e, em seguida, o solvente foi removido por destilação sob pressão reduzida. O resíduo resultante foi recristalizado de etanol, para produzir o Composto 393 do título (103 mg, 71%), como um sólido verde pálido. RMN de ΧΗ (CDCla, δ ppm): 1,27 (d, J = 6, 6 Hz, 6H) , 3,26 (septeto, J = 6,6 Hz, 1H) , 6,53 (dd, J = 1,8, 3,7 Hz, 1H) , 7,52 (dd, J = 0,8, 1,8 Hz, 1H) , 7,74 (d, J = 4,4 Hz, 2H) , 7,82 (dd, J = 0,8, 3,7 Hz, 1H), 8,87 (d, J = 4,4 Hz, 2H), 10,17 (si, 1H) . ESIMS m/z: [M+H]+ 342. p.f.: 179-182 °C.
[Exemplo 394] (Referência) N- [4- (2-Furil)-5-isobutiriltiazol-2-il]ciclopropanocar-boxamida (Composto 394)
De um modo semelhante ao do Exemplo 385, o Composto 394 do título (95,3 mg, 73%) foi obtido, como um sólido cor-de-rosa, a partir do Composto 392 (100 mg, 0,424 mmol), em vez do Composto 384. RMN de XH (CDC13, δ ppm): 0, 93-1,03 (m, 2H) , 1,15-1,25 (m, 2H), 1,23 (d, J = 7,0 Hz, 6H), 1,43-1,53 (m, 1H), 3,16 (septeto, J = 7,0 Hz, 1H) , 6,55 (dd, J = 1,8, 3,7 Hz, 1H) , 7,56 (dd, J = 0,7, 1,8 Hz, 1H), 7,85 (dd, J = 0,7, 3,7 Hz, 1H), 10,07 (sl, 1H) . ESIMS m/z: [M+H]+ 305. p.f.: 178-182 °C.
[Exemplo 395] (Referência) N-[4-(2-Furil)-5-(1-hidroxipentil)tiazol-2-il]carbamato de terc-butilo (Composto 395)
Dissolveu-se o Composto 92 (298 mg, 1,01 mmol) em THF (10 mL) e foi adicionada uma solução de de n-butil-lítio a 1,59 mol/L em n-hexano (5,70 mL, 9,06 mmol), num fluxo de árgon, a -78 °C, seguido por agitação, à temperatura ambiente, durante 2 horas. Foi adicionada uma solução aquosa saturada de cloreto de amónio à mistura reacional, seguido por extração com clorofórmio. A camada orgânica foi seca sobre sulfato de magnésio anidro e, em seguida, o solvente foi removido por destilação sob pressão reduzida. 0 residuo resultante foi purificado por meio de cromatografia em coluna de silica gel (hexano:acetato de etilo = 3:1), para produzir o Composto 395 do titulo (224 mg, 63%). RMN de ΧΗ (CDCla, δ ppm): 0,90 (t, J = 7,0 Hz, 3H) , 1,34-1,45 (m, 13H), 1,79-1,97 (m, 2H), 5,43-5,49 (m, 1H), 5,46 (t, J = 6,7 Hz, 1H) , 6,47 (dd, J = 1,8, 3,4 Hz, 1H) , 6,68 (dd, J = 0,8, 3,4 Hz, 1H), 7,46 (dd, J = 0,8, 1,8 Hz, 1H).
[Exemplo 396] (Referência) N-[4-(2-Furil)-5-valeriltiazol-2-il]carbamato de terc-butilo (Composto 396)
De um modo semelhante ao do Exemplo 297, o Composto 396 do titulo (134 mg, 60%) foi obtido, como um sólido cor-de-rosa, a partir do Composto 395 (224 mg, 0,635 mmol) em vez do Composto 296. RMN de ΧΗ (CDCla, δ ppm): 0,93 (t, J = 7,3 Hz, 3H) , 1,31-1,42 (m, 2H) , 1,53 (s, 9H) , 1, 62-1,77 (m, 2H) , 2,82 (t, J = 7,3 Hz, 2H) , 6,55 (dd, J = 1,8, 3,4 Hz, 1H) , 7,55 (dd, J = 0,8, 1,8 Hz, 1H) , 7,78 (d, J = 0,8, 3,4 Hz, 1H) , 8,62 (sl, 1H) . 2-Amino-4-(2-furil)tiazol-5-ilo de butilo cetona [Exemplo 397] (Referência) (Composto 397)
De um modo semelhante ao do Exemplo 186, o Composto 397 do título (71,7 mg, 75%) foi obtido a partir do Composto 396 (134 mg, 0,384 mmol), em vez do Composto 185. RMN de ΧΗ (CDCla, δ ppm): 0,91 (t, J = 7,3 Hz, 3H) , 1,29-1,41 (m, 2H) , 1,61-1,72 (m, 2H) , 2,69 (t, J = 7,3 Hz, 2H) , 5,99 (si, 2H) , 6,55 (dd, J = 1,8, 3,5 Hz, 1H) , 7,56 (dd, J = 1,0, 1,8 Hz, 1H) , 7,62 (dd, J = 1,0, 3,5 Hz, 1H) .
[Exemplo 398] (Referência) N-[4-(2-Furil)-5-pivaloiltiazol-2-il]carbamato de terc-butilo (Composto 398)
De um modo semelhante ao do Exemplo 17 6, utilizando ácido piválico, em vez de ácido 2-cianobenzóico, o Composto 398 do título (286 mg, 12%) foi obtido a partir do Composto h (2,26 g, 6,55 mmol), obtido no Exemplo de Referência 8. RMN de ΧΗ (CDCla, δ ppm): 1,33 (s, 9H) , 1,51 (s, 9H) , 6,47 (dd, J = 1,8 Hz, 3,5 Hz, 1H), 7,10 (d, J = 3,5 Hz, 1H), 7,46 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 8,63 (si, 1H). ESIMS m/z: [M+H]+ 351. 2-Amino-4-(2-furil)tiazol-5-ilo de terc-butilo cetona (Composto 399) [Exemplo 399] (Referência)
De um modo semelhante ao do Exemplo 18 6, utilizando o Composto 398 (286 mg, 0,817 mmol) , em vez do Composto 185, foi obtido o Composto 399 do título (205 mg, 100%) . RMN de XH (CDC13, δ ppm): 1,30 (s, 9H) , 5,26 (si, 2H) , 6,47 (dd, J = 1,8 Hz, 3,5 Hz, 1H), 7,30 (d, J = 3,5 Hz, 1H) , 7,47 (d, J = 1,8 Hz, 1H). ESIMS m/z: [M+H]+ 251.
[Exemplo 400] (Referência) N-[4-(2-Furil)-5-pivaloiltiazol-2-il]piridina-4-carboxamida (Composto 400)
Dissolveu-se o Composto 399 (102 mg, 0,408 mmol) em DMF (5 mL) e foram adicionados ácido isonicotínico (199 mg, 1,63 mmol), cloridrato de EDC (309 mg, 1,61 mmol) e 1-hidroxibenzotriazole mono-hidratado (245 mg, 1,60 mmol), seguido por agitação, a 60 °C, durante 1,5 horas. A mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida e foi adicionada uma solução aquosa saturada de hidrogenocarbonato de sódio ao resíduo resultante, seguido por extracção com acetato de etilo. A camada orgânica foi lavada com uma solução aquosa saturada de cloreto de sódio, secou-se sobre sulfato de magnésio anidro e, em seguida, o solvente foi removido por destilação sob pressão reduzida. 0 resíduo resultante foi recristalizado a partir de etanol, para produzir o Composto 400 do título (115 mg, 79%), como um sólido verde amarelado pálido. RMN de 1H (CDCI3, δ ppm): 1,36 (s, 9H) , 6,45 (dd, J = 1,8 Hz, 3,5 Hz, 1H) , 7,09 (dd, J = 0,5, 3,5 Hz, 1H) , 7,44 (dd, J = 0,5 Hz, 1,8 Hz, 1H), 7,75 (d, J = 4,5 Hz, 2H), 8,86 (d, J = 4,5 Hz, 2H), 10,05 (si, 1H). ESIMS m/z: [M+H]+ 356. p.f.: 240-245 °C.
[Exemplo 401] (Referência) N-[4-(2-Furil)-5-pivaloiltiazol-2-il]ciclopropanocarboxamida (Composto 401)
De um modo semelhante ao do Exemplo 400, utilizando ácido ciclopropanocarboxí lico (0,130 mL, 1,61 mmol) em vez de ácido isonicotínico, o Composto 401 do título (94,8 mg, 76%) foi obtido, como um sólido branco, a partir do Composto 399 (98,2 mg, 0,393 mmol). RMN de ΧΗ (CDCla, δ ppm): 0, 88-0, 98 (m, 2H) , 1,13-1,20 (m, 2H), 1,32 (s, 9H), 1,40-1,50 (m, 1H), 6,48 (dd, J = 1,8, 3,7 Hz, 1H), 10,15 (si, 1H). 1H) , 7,16 (dd, J = 0,7, 3,7 Hz, 1H), 7,48 (dd, J = 0,7, 1,8 Hz, ESIMS m/z: [M+H]+ 319. p.f.: 133-134 °C.
[Exemplo 402] (Referência) N-[4-(2-Furil)-5-(metoxiacetil)tiazol-2-il]carbamato de terc-butilo (Composto 402)
De um modo semelhante ao do Exemplo 185, utilizando ácido metoxiacético, em vez de ácido picolínico, o Composto 402 do titulo (1,12 g, 42%) foi obtido a partir do Composto h (2,69 g, 7,79 mmol), obtido no Exemplo de Referência 8. RMN de ΧΗ (CDCla, δ ppm): 1,46 (s, 9H) , 3,47 (s, 3H) , 4,41 (s, 2H) , 6,54 (dd, J = 1,7, 3,5 Hz, 1H) , 7,53 (d, J = 1,7 Hz, 1H) , 7,80 (d, J = 3,5 Hz, 1H) .
[Exemplo 403] (Referência) 2-Amino-4-(2-furil)tiazol-5-ilo metoximetilo cetona (Composto 403)
De um modo semelhante ao do Exemplo 186, o Composto 403 do titulo (296 mg, 98%) foi obtido a partir do Composto 402 (428 mg, 1,26 mmol) em vez do Composto 185. RMN de ΧΗ (CDCla, δ ppm): 3,43 (s, 3H) , 4,29 (s, 2H) , 6,54 (dd, J = 1,8, 3,5 Hz, 1H) , 7,55 (d, J = 1,8 Hz, 1H) , 7,69 (d, J = 3,5 Hz, 1H) .
[Exemplo 404] (Referência) 2-Cloro-N-[4-(2-furil)-5-(metoxiacetil)tiazol-2-il]piridi-na-5-carboxamida (Composto 404)
De um modo semelhante ao do Exemplo 187, utilizando ácido 6-cloronicotínico, em vez de ácido isonicotinico, o Composto 404 do titulo (129 mg, 81%) foi obtido a partir do Composto 403 (100 mg, 0,420 mmol) em vez do Composto 186. RMN de ΧΗ (CDCla, δ ppm): 3,51 (s, 3H) , 4,44 (s, 2H) , 6,48 (dd, J = 1,8, 3,7 Hz, 1H), 7,44-7,46 (m, 2H), 7,77 (d, J = 3,7 Hz, 1H), 8,18 (dd, J = 2,2, 8,4 Hz, 1H), 8,92 (d, J = 2,2 Hz, 1H) . APCIMS m/z: [M+H]+ 378. p.f.: 174-183 °C.
[Exemplo 405] (Referência) 4-Fluoro-N-[4-(2-furil)-5-(metoxiacetil)tiazol-2-il]benza-mida (Composto 405)
De um modo semelhante ao do Exemplo 187, utilizando ácido 4-fluorobenzóico, em vez de ácido isonicotínico, o Composto 405 do título (138 mg, 91%) foi obtido a partir do Composto 403 (100 mg, 0,420 mmol) em vez do Composto 186. RMN de XH (CDC13, δ ppm): 3,50 (s, 3H) , 4,45 (s, 2H) , 6,51 (dd, J = 1,8, 3,3 Hz, 1H), 7,15-7,21 (m, 2H) , 7,50 (d, J = 1,8 Hz, 1H) , 7,82 (d, J = 3,3 Hz, 1H) , 7, 93-7, 97 (m, 2H) . APCIMS m/z: [M+H]+ 361. p.f.: 166-167 °C.
[Exemplo 406] (Referência) N-[5- (Etoxiacetil)-4-(2-furil)tiazol-2-il]carbamato de terc-butilo (Composto 406)
De um modo semelhante ao do Exemplo 185, utilizando ácido etoxiacético, em vez de ácido picolínico, o Composto 406 do título (450 mg, 28%) foi obtido a partir do Composto h (1,59 g, 4,60 mmol), obtido no Exemplo de Referência 8. RMN de ΧΗ (CDCla, δ ppm): 1,27 (t, J = 6, 9 Hz, 3H) , 1,51 (s, 9H) , 3,61 (q, J = 6,9 Hz, 2H) , 4,44 (s, 2H) , 6,54 (dd, J = 1,8, 3,5 Hz, 1H), 7,55 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 7,81 (d, J = 3,5 Hz, 1H).
[Exemplo 407] (Referência) 2-Amino-4-(2-furil)tiazol-5-ilo etoximetilo cetona (Composto 407)
De um modo semelhante ao do Exemplo 186, o Composto 407 do título (247 mg, 77%) foi obtido a partir do Composto 406 (450 mg, 1,28 mmol), em vez do Composto 185. RMN de ΧΗ (CDCla, δ ppm): 1,24 (t, J = 7,1 Hz, 3H) , 3,57 (q, J = 7,1 Hz, 2H) , 4,31 (s, 2H) , 6,54 (dd, J = 1,8, 3,5 Hz, 1H) , 7,56 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 7,75 (d, J = 3,5 Hz, 1H).
[Exemplo 408] (Referência) N-[5-Acriloil-4-(2-furil)tiazol-2-il]carbamato de terc-butilo (Composto 408)
Dissolveu-se o Composto 98 (1, 00 g, 2,83 mmol) em THF (6 mL) e foi adicionada uma solução de brometo de vinilmagnésio a 1,0 mol/L em THF (8,49 mL, 8,49 mmol), numa atmosfera de árgon, a 0 °C, seguido por agitação, à temperatura ambiente, durante 2 horas. A mistura de reação foi vertida numa solução aquosa saturada de cloreto de amónio, seguido de extração com acetato de etilo. A camada orgânica foi lavada com uma solução aquosa saturada de cloreto de sódio, secou-se sobre sulfato de magnésio anidro e, em seguida, o solvente foi removido por destilação sob pressão reduzida. 0 resíduo resultante foi purificado por meio de cromatografia em coluna de sílica gel (hexano:acetato de etilo = 3:1), para produzir o Composto 408 do título (697 mg, 74%). RMN de ΧΗ (CDCla, δ ppm): 1,45 (s, 9H) , 5,76 (dd, J = 1,7, 10,2 Hz, 1H) , 6,42 (dd, J = 1,7, 16,8 Hz, 1H) , 6,53 (dd, J = 1,8, 3,5 Hz, 1H) , 6,83 (dd, J = 10,2, 16,8 Hz, 1H) , 7,53 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 7,56 (d, J = 3,5 Hz, 1H).
[Exemplo 409] (Referência) N-[4-(2-Furil)-5-(2-metoxietilcarbonil)-tiazol-2-il]carba-mato de terc-butilo (Composto 409)
Dissolveu-se o Composto 408 (110 mg, 0,343 mmol) em metanol (10 mL) e foi adicionado hidróxido de potássio (20,0 mg, 0,356 mmol), seguido por agitação, sob aquecimento e refluxo, durante 2,5 horas. Foi adicionada água à mistura reacional, seguido por extracção com acetato de etilo. A camada orgânica foi seca sobre sulfato de magnésio anidro e, em seguida, o solvente foi removido por destilação sob pressão reduzida. O resíduo resultante foi purificado por meio de cromatografia em coluna de sílica gel (hexano:acetato de etilo = 1:1), para produzir o Composto 409 do título (124 mg, 0,343 mmol). RMN de ΧΗ (CDCla, δ ppm): 1,47 (s, 9H) , 3,07 (t, J = 6, 1 Hz, 2H) , 3,33 (s, 3H) , 3,76 (t, J = 6,1 Hz, 2H) , 6,52 (dd, J = 1,8, 3.5 Hz, 1H), 7,53 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 7,72 (d, J = 3,5 Hz, 1H).
[Exemplo 410] (Referência) 2-Amino-4-(2-furil)tiazol-5-ilo 2-metoxietilo cetona (Composto 410)
Dissolveu-se o Composto 409 (124 mg, 0,343 mmol) em ácido trifluoroacético (3 mL), seguido por agitação, à temperatura ambiente, durante 1 hora. A mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida e foi adicionada uma solução aquosa saturada de hidrogenocarbonato de sódio ao resíduo, seguida por extracção com acetato de etilo. A camada orgânica foi lavada com uma solução aquosa saturada de cloreto de sódio, secou-se sobre sulfato de magnésio anidro e, em seguida, o solvente foi removido por destilação sob pressão reduzida. O resíduo resultante foi purificado por meio de cromatografia em coluna de sílica gel (acetato de etilo), para produzir o Composto 410 do título (79,0 mg, 87%). RMN de ΧΗ (CDCla, δ ppm): 2,96 (t, J = 6,2 Hz, 2H) , 3,33 (s, 3H) , 3,72 (t, J = 6,2 Hz, 2H) , 5,61 (si, 2H) , 6,52 (dd, J = 1,8, 3.5 Hz, 1H), 7,53-7,54 (m, 2H). N- [5- (2-Etoxietilcarbonil)-4-(2-furil)-tiazol-2-il]carbamato de terc-butilo (Composto 411) [Exemplo 411] (Referência)
De um modo semelhante ao do Exemplo 409, utilizando etanol, em vez de metanol, o Composto 411 do título (126 mg, 100%) foi obtido a partir do Composto 408 (110 mg, 0,343 mmol). RMN de ΧΗ (CDCla, δ ppm): 1,16 (t, J = 6, 9 Hz, 3H) , 3,08 (t, J = 6,4 Hz, 2H) , 3,49 (q, J = 6,9 Hz, 2H) , 3,80 (t, J = 6,4 Hz, 2H) , 6,52 (dd, J = 1,8, 3,6 Hz, 1H) , 7,53 (d, J = 1,8 Hz, 1H) , 7,70 (d, J = 3,6 Hz, 1H).
[Exemplo 412] (Referência) 2-Amino-4-(2-furil)tiazol-5-il-2-etoxietil-cetona (Composto 412)
De um modo semelhante ao do Exemplo 410, o Composto 412 do título (79,0 mg, 87%) foi obtido a partir do Composto 411 (126 mg, 0,343 mmol), em vez do Composto 409. RMN de ΧΗ (CDCla, δ ppm): 1,16 (t, J = 7,0 Hz, 3H) , 2,97 (t, J = 6,6 Hz, 2H) , 3,48 (q, J = 7,0 Hz, 2H) , 3,76 (t, J = 6,6 Hz, 2H) , 5,70 (si, 2H) , 6,51 (dd, J = 1,8, 3,5 Hz, 1H) , 7,53 (dd, J = 0,7, 1,8 Hz, 1H), 7,56 (dd, J = 0,7, 3,5 Hz, 1H) .
[Exemplo 413] (Referência) N- [4- (2-Furil)-5- (3-metoxipropa-l-inilcarbonil)tia-zol-2-il]piridina-4-carboxamida (Composto 413)
De um modo semelhante ao do Exemplo 283, utilizando éter propargilo de metilo (65,5 mg, 0,935 mmol), em vez de 2-bromo-6-metoxipiridina, o Composto 413 do título (86,3 mg, 80%) foi obtido a partir do Composto 98 (105 mg, 0,292 mmol). RMN de XH (DMSO-d6, δ ppm): 3,37 (s, 3H) , 4,45 (s, 2H) , 6,74 (dd, J = 1,7, 3,5 Hz, 1H) , 7,76 (dd, J = 0,8, 3,5 Hz, 1H) , 7,95 (dd, J = 0,8, 1,7 Hz, 1H) , 8,04 (dd, J = 1,6, 4,5 Hz, 2H) , 8,84 (dd, J = 1,6, 4,5 Hz, 2H), 13,80 (si, 1H). ESIMS m/z: [M+H]+ 368. p.f.: 198-200 °C.
[Exemplo 414] (Referência) N- [4- (2-Furil)-5-(3-metoxipropa-l-inilcarbonil)tia-zol-2-il]carbamato de terc-butilo (Composto 414)
De um modo semelhante ao do Exemplo 283, utilizando éter propargilo de metilo (380 mg, 5,42 mmol), em vez de 2-bromo-6-metoxipiridina, o Composto 414 do título (479 mg, 78%) foi obtido a partir do Composto 134 (602 mg, 1,70 mmol), em vez do Composto 98. RMN de ΧΗ (CDCla, δ ppm): 1,55 (s, 9H) , 3,47 (s, 3H) , 4,34 (s, 2H) , 6,58 (dd, J = 1,8, 3,0 Hz, 1H) , 7,59 (dd, J = 1,2, 1,8 Hz, 1H), 8,02 (dd, J = 1,2, 3,0 Hz, 1H), 8,67 (si, 1H).
[Exemplo 415] (Referência) N- [4- (2-Furil)-5-(3-metoxipropilcarbonil)-tiazol-2-il]carba-mato de terc-butilo (Composto 415)
Dissolveu-se o Composto 414 (92,3 mg, 0,255 mmol) em etanol (5 mL) e foi adicionado paládio-carbono a 10% (15,8 mg), seguido por agitação, numa atmosfera de hidrogénio, à temperatura ambiente, durante 1,5 horas. A mistura de reação foi filtrada, e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida, para produzir o Composto 415 do titulo (93,3 mg, 100%). RMN de ΧΗ (CDCla, δ ppm): 1,48 (s, 9H) , 1, 98-2, 03 (m, 2H) , 2,93 (t, J = 7,0 Hz, 2H) , 3,32 (s, 3H) , 3,43 (t, J = 7,0 Hz, 2H) , 6,55 (dd, J = 1,0, 3,3 Hz, 1H) , 7,54 (d, J = 1,0 Hz, 1H) , 7,79 (d, J = 3,3 Hz, 1H), 9,28 (si, 1H).
[Exemplo 416] (Referência) 2-Amino-4-(2-furil)tiazol-5-ilo 3-metoxipropilo cetona (Composto 416)
De um modo semelhante ao do Exemplo 186, o Composto 416 do titulo (67,4 mg, 99%) foi obtido a partir do Composto 415 (93,3 mg, 0,263 mmol), em vez do Composto 185. RMN de ΧΗ (CDCla, δ ppm): 1,96 (t, J = 7,0 Hz, 2H) , 2,76-2,81 (m, 2H) , 3,31 (s, 3H) , 3,42 (t, J = 7,0 Hz, 2H) , 6,00 (si, 2H) , 6,54 (dd, J = 1,8, 3,3 Hz, 1H) , 7,55 (d, J = 1,8 Hz, 1H) , 7, 63 (d, J = 3,3 Hz, 1H) .
[Exemplo 417] N- [5 - (Ciclopropilcarbonil)-4-(2-furil)tiazol-2-il]piridi-na-4-carboxamida (Composto 417) O Composto 98 (127 mg, 0,355 mmol) foi suspenso em THF (2,5 mL) e foi adicionada uma solução de brometo de ciclopropilmagnésio a 0,5 mol/L em THF (4,00 mL, 2,00 mmol), sob arrefecimento com gelo, seguido de agitação, à temperatura ambiente, durante 2,5 horas. Foi adicionada uma solução aquosa saturada de cloreto de amónio à mistura reacional, seguido por extração com um solvente misto de clorofórmio e 2-propanol (4:1) . A camada orgânica foi lavada com uma solução aquosa saturada de cloreto de sódio, secou-se sobre sulfato de magnésio anidro e, em seguida, o solvente foi removido por destilação sob pressão reduzida. O resíduo resultante foi purificado por meio de cromatografia em coluna de sílica gel (acetato de etilo), para produzir o Composto 417 do título (94,1 mg, 78%), como um sólido amarelo pálido. RMN de ΧΗ (CDCla, δ ppm): 1,03-1,10 (m, 2H) , 1,29-1,34 (m, 2H) , 2,35-2,43 (m, 1H) , 6,50 (dd, J = 1,7, 3,5 Hz, 1H) , 7,50 (dd, J = 0,7 Hz, 3,5 Hz, 1H), 7,61 (dd, J = 0,7 Hz, 1,7 Hz, 1H), 7,76 (d, J = 4,4 Hz, 2H) , 8,85 (d, J = 4,4 Hz, 2H) , 10,34 (sl, 1H) . ESIMS m/z: [M+H]+ 340. p.f.: 225-230 °C (decomposição).
[Exemplo 418] N-[5- (Ciclopropilcarbonil)-4-(2-furil)tiazol-2-il]carbamato de terc-butilo (Composto 418)
De um modo semelhante ao do Exemplo 176, utilizando ácido ciclopropanocarboxílico, em vez de ácido 2-cianobenzóico, o Composto 418 do título (884 mg, 67%) foi obtido a partir do Composto h (1,36 g, 3,94 mmol), obtido no Exemplo de
Referência 8. RMN de ΧΗ (CDCla, δ ppm): 0, 90-1,03 (m, 2H) , 1,16-1,36 (m, 2H) , 1,52 (s, 9H), 1,78-1, 99 (m, 1H) , 6,53 (dd, J = 1,7 Hz, 3,3 Hz, 1H), 6,74 (d, J = 3,3 Hz, 1H), 7,55 (d, J = 1,7 Hz, 1H), 8,30 (sl, 1H). ESIMS m/z: [M+H]+ 335.
[Exemplo 419] (Referência) 2-Amino-4-(2-furil)tiazol-5-ilo ciclopropilo cetona (Composto 419)
De um modo semelhante ao do Exemplo 186, o Composto 419 do título (352 mg, 57%) foi obtido a partir do Composto 418 (884 mg, 2,65 mmol) em vez do Composto 185. RMN de ΧΗ (CDCla, δ ppm): 1,03-1,10 (m, 2H) , 1,28-1,35 (m, 2H) , 2,35-2,45 (m, 1H) , 5,46 (si, 2H) , 6,53 (dd, J = 1,8, 3.6 Hz, 1H) , 7,54 (dd, J = 0,7, 1,8 Hz, 1H), 7,66 (dd, J = 0,7, 3.6 Hz, 1H) . ESIMS m/z: [M+H]+ 235.
[Exemplo 420] N- [5- (Ciclopropilcarbonil)-4-(2-furil)tiazol-2-il]-2-meto-xi-benzamida (Composto 420)
De um modo semelhante ao do Exemplo 187, utilizando ácido 2-metoxibenzóico (208 mg, 1,37 mmol), em vez de ácido isonicotínico, o Composto 420 do título (73,3 mg, 58%) foi obtido, como um sólido cor-de-rosa, a partir do Composto 419 (79,1 mg, 0,338 mmol) em vez do Composto 186. RMN de XH (CDC13, δ ppm): 0, 80-1, 07 (m, 2H) , 1,24-1,32 (m, 2H) , 2,37-2,42 (m, 1H), 4,12 (s, 3H), 6,55 (dd, J = 1,8, 3,5 Hz, 1H) , 7,08 (d, J = 8,4 Hz, 1H) , 7,18 (ddd, J = 1,0 Hz, 7,4 Hz, 7,8 Hz, 1H) , 7,55-7, 65 (m, 3H) , 8,32 (dd, J = 1,8 Hz, 7,8 Hz, 1H), 11,23 (si, 1H). ESIMS m/z: [M+H]+ 369. p.f.: 150-154 °C.
[Exemplo 421] N-[5- (Ciclopropilcarbonil)-4-(2-furil)tiazol-2-il]-2-morfo-linoacetamida (Composto 421)
Dissolveram-se o Composto 419 (192 mg, 0,824 mmol) e trietilamina (0,379 mL, 2,72 mmol) em THF (4 mL) e foi adicionado brometo de bromoacetilo (0,215 mL, 2,47 mmol), a 0 °C, seguido por agitação, à temperatura ambiente, durante 1 hora. A 0 °C, foi adicionada uma solução (2 mL) de morfolina (1,08 mL, 12,4 mmol), em THF, e trietilamina (1,73 mL, 12,4 mmol) à mistura de reação, seguido por agitação, à temperatura ambiente, durante 1 hora. Foi adicionada água à mistura reacional, seguido por extracção com acetato de etilo. A camada orgânica foi lavada com uma solução aquosa saturada de cloreto de sódio, secou-se sobre sulfato de magnésio anidro e, em seguida, o solvente foi removido por destilação sob pressão reduzida. O resíduo resultante foi purificado por meio de cromatografia em coluna de sílica gel para produzir o Composto 421 do título (229 mg, 77%). RMN de ΧΗ (CDCla, δ ppm): 1, 00-1,03 (m, 2H) , 1,22-1,18 (m, 2H) , 2,30-2,38 (m, 1H) , 2,61 (t, J = 4,6 Hz, 4H) , 3,77 (t, J = 4,6 Hz, 4H) , 6,53 (dd, J = 1,8, 3,5 Hz, 1H) , 7,56 (dd, J = 0,7, 1,8 Hz, 1H), 7,60 (J = 0,7, 3,5 Hz, 1H) . APCIMS m/z: [M+H]+ 362.
[Exemplo 422] N-[5- (Ciclobutilcarbonil)-4-(2-furil)tiazol-2-il]carbamato de terc-butilo (Composto 422)
De um modo semelhante ao do Exemplo 17 6, utilizando ácido ciclobutanocarboxilico, em vez de ácido 2-cianobenzóico, o Composto 422 do título (628 mg, 44%) foi obtido a partir do Composto h (1,41 g, 4,09 mmol), obtido no Exemplo de Referência 8. RMN de ΧΗ (CDCla, δ ppm): 1,48 (s, 9H) , 1,80-2,10 (m, 2H) , 2,15-2,33 (m, 2H) , 2,35-2,48 (m, 2H) , 3,70-3,77 (m, 1H) , 6,55 (dd, J = 1,8, 3,5 Hz, 1H) , 7,55 (dd, J = 0,7 Hz, 1,8 Hz, 1H) , 7,87 (dd, J = 0,7, 3,5 Hz, 1H), 9,28 (si, 1H) .
[Exemplo 423] (Referência) 2-Amino-4-(2-furil)tiazol-5-ilo ciclobutilo cetona (Composto 423)
De um modo semelhante ao do Exemplo 186, o Composto 423 do título (448 mg, 100%) foi obtido a partir do Composto 422 (628 mg, 1,81 mmol) em vez do Composto 185. RMN de ΧΗ (CDCla, δ ppm): 1, 80-2,05 (m, 2H) , 2,10-2,22 (m, 2H) , 2,30-2,45 (m, 2H) , 3,55-3,61 (m, 1H) , 5,56 (si, 2H) , 6,55 (dd, J = 1,8, 3,5 Hz, 1H) , 7,55 (dd, J = 0,8, 1,8 Hz, 1H) , 7,70 (dd, J = 0,8, 3,5 Hz, 1H). ESIMS m/z: [M+H]+ 249. p.f.: 125-160 °C (decomposição) [Exemplo 424] N- [5 - (Ciclobutilcarbonil)-4-(2-furil)tiazol-2-il]piridi-na-4-carboxamida (Composto 424)
De um modo semelhante ao do Exemplo 187, o Composto 424 do título (106 mg, 72%) foi obtido, como um sólido castanho claro, a partir do Composto 423 (103 mg, 0,415 mmol) em vez do Composto 186. RMN de ΧΗ (CDCÍ3, δ ppm): 1,85-2,18 (m, 2H) , 2,25-2,40 (m, 2H) , 2,40-2,55 (m, 2H) , 3,76-3, 82 (m, 1H) , 6,53 (dd, J = 1,8, 3,5 Hz, 1H), 7,50 (dd, J = 0,8, 1,8 Hz, 1H), 7,73 (d, J = 4,5 Hz, 2H) , 7,85 (dd, J = 0,8, 3,5 Hz, 1H) , 8,84 (d, J = 4,5 Hz, 1H), 8,85 (d, J = 4,5 Hz, 1H), 10,27 (si, 1H) . ESIMS m/z: [M+H]+ 354. p.f.: 227-235 °C (decomposição) [Exemplo 425] N-[5- (Ciclobutilcarbonil)-4-(2-furil)tiazol-2-il]fura-no-2-carboxamida (Composto 425)
De um modo semelhante ao do Exemplo 385, utilizando cloreto de 2-furoílo (0,0702 mL, 0,721 mmol) , em vez de cloreto de ciclopropanocarbonilo, o Composto 425 do título (106 mg, 76%) foi obtido a partir do Composto 423 (100 mg, 0,403 mmol) em vez do Composto 384. RMN de ΧΗ (CDCla, δ ppm): 1,93-2,13 (m, 2H) , 2,23-2,50 (m, 4H) , 3,74-3, 80 (m, 1H) , 6,58 (dd, J = 1,8, 3,7 Hz, 1H) , 6,64 (dd, J = 1,8, 3,7 Hz, 1H), 7,39-7,41 (m, 3H), 7,90 (dd, J = 0,7, 3,7 Hz, 1H), 9,81 (si, 1H). ESIMS m/z: [M+H]+ 343. p.f.: 188-192 °C.
[Exemplo 426] 4-Ciano-N-[5- (ciclobutilcarbonil)-4-(2-furil)tia-zol-2-il]benzamida (Composto 426)
De um modo semelhante ao do Exemplo 385, utilizando cloreto de 4-cianobenzoílo (127 mg, 0,767 mmol), em vez de cloreto de ciclopropanocarbonilo, o Composto 426 do título (122 mg, 75%) foi obtido a partir do Composto 423 (106 mg, 0,427 mmol) em vez do Composto 384. RMN de XH (CDC13, δ ppm): 1,85-2,14 (m, 2H) , 2,24-2,50 (m, 4H) , 3,76-3, 82 (m, 1H) , 6,51 (dd, J = 1,8, 3,7 Hz, 1H) , 7,47 (dd, J = 0,7, 1,8 Hz, 1H) , 7,80 (d, J = 8,8 Hz, 2H) , 7,85 (dd, J = 0,7, 3,7 Hz, 1H), 8,01 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 10,41 (si, 1H) . ESIMS m/z: [M-H]“ 376. p.f.: 220-225 °C.
[Exemplo 427] N-[5- (Ciclobutilcarbonil)-4-(2-furil)tiazol-2-il]ciclopro-panocarboxamida (Composto 427)
De um modo semelhante ao do Exemplo 385, o Composto 427 do titulo (109 mg, 84%) foi obtido a partir do Composto 423 (102 mg, 0,411 mmol) em vez do Composto 384. RMN de ΧΗ (CDCla, δ ppm): 0,91-0,99 (m, 2H) , 1,15-1,25 (m, 2H) , 1,80-2,10 (m, 2H) , 2,20-2,49 (m, 5H) , 3, 69-3,75 (m, 1H) , 6,56 (dd, J = 1,7, 3,5 Hz, 1H), 7,56 (dd, J = 0,7, 1,7 Hz, 1H) , 7,91 (dd, J = 0,7, 3,5 Hz, 1H), 10,09 (si, 1H). ESIMS m/z: [M+H]+ 317. p.f.: 200-205 °C.
[Exemplo 428] (Referência) N-{4 - (2-Furil)-5-[1-hidroxi-l(3-metiloxetan-3-il)metil]tia-zol-2-il}carbamato de terc-butilo (Composto 428)
Passo 1:
Dissolveram-se (3-metiloxetan-3-il)metanol (1,00 g, 9,79 mmol) e uma solução a 2,0 mol/L (5,4 mL) de cloreto de oxalilo em diclorometano, em diclorometano (200 mL), seguido por agitação, à temperatura de -60 °C, durante 10 minutos. Foi adicionado DMSO (1,67 mL, 23,5 mmol) à mistura de reação, seguido por agitação durante 15 minutos. Foi adicionada trietilamina (6,82 mL, 49,0 mmol), seguido de mais agitação, à temperatura ambiente, durante 30 minutos. Foi adicionada água à mistura reacional, seguido por extração com acetato de etilo. A camada orgânica foi seca sobre sulfato de magnésio anidro e, em seguida, o solvente foi removido por destilação sob pressão reduzida, para produzir 3-metiloxetano-3-carbaldeído (340 mg, 35%) . RMN de ΧΗ (CDCla, δ ppm): 1,45 (s, 3H) , 4,47 (d, J = 6,3 Hz, 2H) , 4,84 (d, J = 6,3 Hz, 2H) , 9,92 (s, 1H) .
Passo 2:
Dissolveu-se o Composto h (500 mg, 1,45 mmol), obtido no Exemplo de Referência 8, em THF (14 mL) e foi adicionada uma solução de n-butil-lítio a 1,58 mol/L em n-hexano (2,03 mL, 3,21 mmol) , num fluxo de árgon, a -78 °C, seguido por agitação, a -78 °C, durante 15 minutos. Foi adicionado, gota a gota, 3-metiloxetano-3-carbaldeído (436 mg, 4,35 mmol), obtido no Passo 1, à mistura reacional, seguido por agitação, à temperatura ambiente, durante 1,5 horas. A mistura de reação foi vertida numa solução aquosa saturada de cloreto de amónio, seguido de extração com acetato de etilo. A camada orgânica foi lavada com uma solução aquosa saturada de cloreto de sódio, secou-se sobre sulfato de magnésio anidro e, em seguida, o solvente foi removido por destilação sob pressão reduzida. O resíduo resultante foi purificado por meio de cromatografia em coluna de sílica gel (hexano:acetato de etilo = 1:1), para produzir o Composto 428 do título (141 mg, 27%) . RMN de ΧΗ (CDCla, δ ppm): 1,27-1,35 (m, 3H) , 1,50 (s, 9H) , 4,27-4,38 (m, 2H) , 4, 84-4, 98 (m, 2H) , 5,67 (m, 1H) , 6,47 (dd, J = 1,8, 3,5 Hz, 1H), 6,73 (d, J = 3,5 Hz, 1H), 7,45 (d, J = 1,8 Hz, 1H) .
[Exemplo 429] N-[4- (2-Furil)-5-(3-metiloxetan-3-ilcarbonil)-tia-zol-2-il]carbamato de terc-butilo (Composto 429)
De um modo semelhante ao do Exemplo 297, o Composto 429 do título (85,0 mg, 61%) foi obtido a partir do Composto 428 (140 mg, 0,382 mmol) em vez do Composto 296. RMN de ΧΗ (CDCla, δ ppm): 1,38 (s, 9H) , 1,77 (s, 3H) , 4,44 (d, J = 6,1 Hz, 2H) , 5,05 (d, J = 6,1 Hz, 2H) , 6,50 (dd, J = 1,8, 3,6 Hz, 1H) , 7,48 (dd, J = 0,8, 1,8 Hz, 1H), 7,84 (dd, J = 0,8, 3,6 Hz, 1H).
[Exemplo 430] (Referência) 2-Amino-4-(2-furil)tiazol-5-ilo 3-metiloxetan-3-ilo cetona (Composto 430)
De um modo semelhante ao do Exemplo 186, o Composto 430 do título (62,0 mg, 100%) foi obtido a partir do Composto 429 (85,0 mg, 0,233 mmol), em vez do Composto 185. RMN de ΧΗ (CDCla, δ ppm): 1,75 (s, 3H) , 4,37 (d, J = 6, 1 Hz, 2H) , 5,02 (d, J = 6,1 Hz, 2H) , 6,56 (dd, J = 1,8, 3,6 Hz, 1H) , 7,57 (d, J = 1,8 Hz, 1H) , 7,88 (d, J = 3,6 Hz, 1H) .
[Exemplo 431] N-[5-(Ciclopentilcarbonil)-4-(2-furil)tiazol-2-il]-piridi-na-4-carboxamida (Composto 431)
Dissolveu-se o Composto 98 (74,0 mg, 0,207 mmol) em THF (1,5 mL) e uma foi adicionada solução a 2 mol/L de brometo de ciclopentilmagnésio em éter dietilico (0,500 mL, 1,00 mmol), sob arrefecimento com gelo, seguido de agitação, à temperatura ambiente, durante 1,5 horas. Foi adicionada uma solução aquosa saturada de cloreto de amónio à mistura reacional, seguido por extração com clorofórmio. A camada orgânica foi lavada com uma solução aquosa saturada de cloreto de sódio, secou-se sobre sulfato de magnésio anidro e, em seguida, o solvente foi removido por destilação sob pressão reduzida. 0 resíduo resultante foi purificado por meio de cromatografia em coluna de sílica gel (hexano:acetato de etilo = 1:1), para produzir o Composto 431 do título (5,60 mg, 7%), como um sólido castanho pálido. RMN de ΧΗ (CDCla, δ ppm): 1, 62-1, 84 (m, 4H) , 1, 90-2,03 (m, 4H) , 3,42-3, 48 (m, 1H) , 6,53 (dd, J = 1,8, 3,5 Hz, 1H) , 7,52 (dd, J = 0,7, 3,5 Hz, 1H) , 7,74 (d, J = 4,4 Hz, 2H) , 7,85 (dd, J = 0,7, 1,8 Hz, 1H) , 8,86 (d, J = 4,4 Hz, 1H), 8,88 (d, J = 4,4 Hz, 1H), 10,16 (si, 1H). ESIMS m/z: [M+H]+ 368. p.f.: 168-181 °C.
[Exemplo 432] N-[5- (Ciclopentilcarbonil)-4-(2-furil)tiazol-2-il]carbamato de terc-butilo (Composto 432)
De um modo semelhante ao do Exemplo 17 6, utilizando ácido ciclopentanocarboxílico, em vez de ácido 2-cianobenzóico, o Composto 432 do título (251 mg, 17%) foi obtido a partir do
Composto h (1,44 g, 4,17 mmol), obtido no Exemplo de Referência 8. RMN de ΧΗ (CDCla, δ ppm): 1,20-2,10 (m, 8H) , 1,51 (s, 9H) , 2, 96-3, 02 (m, 1H) , 6,45 (dd, J = 1,8 Hz, 3,3 Hz, 1H) , 6,65 (d, J = 3,3 Hz, 1H), 7,41 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 8,45 (si, 1H). ESIMS m/z: [M+H]+ 363.
[Exemplo 433] (Referência) 2-Amino-4-(2-furil)tiazol-5-ilo ciclopentilo cetona (Composto 433)
De um modo semelhante ao do Exemplo 186, o Composto 433 do título (246 mg, 79%) foi obtido a partir do Composto 432 (433 mg, 1,20 mmol) em vez do Composto 185. RMN de ΧΗ (CDCla, δ ppm): 1,20-2,10 (m, 8H) , 2, 96-3, 02 (m, 1H) , 5,46 (si, 2H) , 6,53 (dd, J = 1,8, 3,6 Hz, 1H) , 7,54 (dd, J = 0,7, 1,8 Hz, 1H) , 7,66 (dd, J = 0,7, 3,6 Hz, 1H) . ESIMS m/z: [M+H]+ 263.
[Exemplo 434] N-[5- (Ciclopentilcarbonil)-4-(2-furil)tiazol-2-il]ciclopro-panocarboxamida (Composto 434)
De um modo semelhante ao do Exemplo 385, o Composto 434 do título (28,2 mg, 44%) foi obtido, como um sólido branco, a partir do Composto 433 (49,6 mg, 0,189 mmol), em vez do
Composto 384. RMN de XH (CDC13, δ ppm): 0, 94-1, 04 (m, 2H) , 1,16-1,25 (m, 2H) , 1,46-1, 82 (m, 6H) , 1, 86-1, 99 (m, 3H) , 3,32-3,41 (m, 1H) , 6,55 (dd, J = 1,8, 3,5 Hz, 1H) , 7,56 (dd, J = 0,7, 1,8 Hz, 1H) , 7,87 (dd, J = 0,7, 3,5 Hz, 1H), 9,83 (si, 1H) . ESIMS m/z: [M+H]+ 331. p.f.: 182-187 °C.
[Exemplo 435] N-[5- (Ciclopentilcarbonil)-4-(2-furil)tiazol-2-il]-morfo-lina-4-carboxamida (Composto 435)
Dissolveu-se o Composto 432 (251 mg, 0,693 mmol) em 1,4-dioxano (5 mL) e foi adicionada morfolina (6,19 mL, 70,9 mmol), seguido por agitação, de um dia para o outro, sob aquecimento e refluxo. A mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida e foi adicionada água ao resíduo resultante, seguido por extracção com acetato de etilo. A camada orgânica foi lavada com uma solução aquosa saturada de cloreto de sódio, secou-se sobre sulfato de magnésio anidro e, em seguida, o solvente foi removido por destilação sob pressão reduzida. O resíduo resultante foi purificado por meio de cromatografia em coluna de sílica gel (hexano:acetato de etilo = 3:1), para produzir o Composto 435 do título (168 mg, 64%), como um sólido castanho pálido. RMN de 1H (CDCI3, δ ppm): 1,55-1, 80 (m, 4H) , 1,85-2,00 (m, 4H) , 3,35-3,41 (m, 1H) , 3,45-3,53 (m, 4H) , 3, 65-3,73 (m, 4H) , 6,56 (dd, J = 1,8, 3,5 Hz, 1H) , 7,52 (dd, J = 0,7, 1,8 Hz, 1H) , 7,93 (dd, J = 0,7, 3,5 Hz, 1H), 9,23 (si, 1H). ESIMS m/z: [M+H]+ 376. p.f.: 108-110 °C.
[Exemplo 436] (Referência) N- [5 - (1-Ciclo-hexil-l-hidroximetil)-4-(2-furil)tia-zol-2-il]carbamato de terc-butilo (Composto 436)
De um modo semelhante ao do Exemplo 92, utilizando ciclo-hexanocarbaldeído, em vez de DMF, o Composto 436 do titulo (173 mg, 46%) foi obtido a partir do Composto h (3,45 g, 1,00 mmol), obtido no Exemplo de Referência 8. RMN de XH (CDCI3, δ ppm): 0,86-1,40 (m, 6H) , 1,45 (s, 9H) , 1,50-1, 80 (m, 4H), 2,05-2,15 (m, 1H) , 5,21 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 6,4 6 (dd, J = 1,9, 3,5 Hz, 1H), 6,65 (dd, J = 0,8, 3,5 Hz, 1H), 7,45 (dd, J = 0,8, 1,9 Hz, 1H), 8,55 (si, 1H).
[Exemplo 437] N- [5- (Ciclo-hexilcarbonil)-4-(2-furil)tiazol-2-il]carbamato de terc-butilo (Composto 437)
De um modo semelhante ao do Exemplo 297, o Composto 437 do título (109 mg, 63%) foi obtido a partir do Composto 436 (173 mg, 0,458 mmol), em vez do Composto 296. RMN de ΧΗ (CDCla, δ ppm): 1,15-1,35 (m, 4H) , 1,56 (s, 9H) , 1, 65-1, 95 (m, 6H) , 2,85 (tt, J = 3,4, 11,0 Hz, 1H) , 6,53 (dd, J = 0,9, 1,8 Hz, 1H) , 7,54 (dd, J = 0,9, 3,3 Hz, 1H) , 7,75 (dd, J = 1,7, 3,3 Hz, 1H).
[Exemplo 438] (Referência) 2-Amino-4-(2-furil)tiazol-5-ilo ciclo-hexilo cetona (Composto 438)
De um modo semelhante ao do Exemplo 186, o Composto 438 do título (55,8 mg, 70%) foi obtido a partir do Composto 437 (109 mg, 0,290 mmol), em vez do Composto 185. RMN de 1H (DMSO-d6, δ ppm): 1,10-1,45 (m, 4H) , 1,50-1, 80 (m, 6H) , 2,80-2, 95 (m, 1H) , 6,64 (dd, J = 1,8, 3,5 Hz, 1H) , 7,21 (d, J = 3,5 Hz, 1H), 7,82 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 7,87 (si, 1H).
[Exemplo 439] N-[5- (Ciclo-hexilcarbonil)-4-(2-furil)tiazol-2-il]-piridi-na-4-carboxamida (Composto 439)
De um modo semelhante ao do Exemplo 187, um Composto 439 em bruto foi obtido a partir do Composto 438, em vez do Composto 186. 0 Composto 439 em bruto foi colocado novamente em pasta com um solvente misto de etanol e éter dietílico, para produzir o Composto 439 do título (41,6 mg, 55%), como um sólido branco. RMN de 1H (DMSO-dõ, δ ppm): 1,05-1,45 (m, 4H) , 1,55-1, 90 (m, 6H), 2,86-2,94 (m, 1H), 6,70 (dd, J = 1,6, 3,2 Hz, 1H), 7,40 (d, J = 3,2 Hz, 1H) , 7,89 (d, J = 1,6 Hz, 1H) , 8,02 (dd, J = 1,9, 4,3 Hz, 2H) , 8,83 (dd, J = 1,9, 4,3 Hz, 2H) , 13,54 (si, 1H) . p.f.: 197-199 °C.
[Exemplo 440] N- [4- (2-Furil)-5-(4-metoxiciclo-hexilcarbonil) tia-zol-2-il]carbamato de terc-butilo (Composto 440)
De um modo semelhante ao do Exemplo 185, utilizando ácido 4-metoxiciclo-hexanocarboxílico, em vez de ácido picolínico, o Composto 440 do título (149 mg, 18%) foi obtido a partir do
Composto h (500 mg, 2,04 mmol) , obtido no Exemplo de
Referência 8. RMN de ΧΗ (CDCla, δ ppm): 1,23-2,17 (m, 19H), 3,30-3,36 (m, 4H) , 6,53 (dd, J = 1,7, 3,5 Hz, 1H) , 7,54 (d, J = 1,7, Hz, 1H) , 7,76 (d, J = 3,5 Hz, 1H) .
[Exemplo 441] (Referência) 2-Amino-4-(2-furil)tiazol-5-ilo 4-metoxiciclo-hexilo cetona (Composto 441)
De um modo semelhante ao do Exemplo 186, o Composto 441 do título (90,0 mg, 80%) foi obtido a partir do Composto 440 (149 mg, 0,367 mmol), em vez do Composto 185. RMN de 1H (CDCI3, δ ppm): 1,26-2,02 (m, 8H) , 2,70-2,78 (m, 1H) , 3,29-3, 36 (m, 3H) , 5,57-5, 60 (m, 2H) , 6, 52-6, 55 (m, 1H) , 7,53-7,54 (m, 1H) , 7,59-7, 60 (m, 1H) .
[Exemplo 442] N- [4- (2-Furil)-5- (4-metoxiciclo-hexilcarbonil)tia-zol-2-il]piridina-4-carboxamida (Composto 442)
Dissolveu-se o Composto 441 (579 mg, 1,89 mmol) em THF (9,0 mL) e foram adicionados ácido isonicotínico (931 mg, 7,57 mmol), cloridrato de EDC (1,45 g, 7,57 mmol) e 1-hidroxibenzotriazole mono-hidratado (1,16 g, 7,57 mmol), seguido por agitação, a 60 °C, durante 3 horas. A mistura de reação foi vertida em água, seguida por extracção com acetato de etilo. A camada orgânica foi lavada com uma solução aguosa saturada de cloreto de sódio, secou-se sobre sulfato de magnésio anidro e, em seguida, o solvente foi removido por destilação sob pressão reduzida. 0 resíduo resultante foi recristalizado de 2-propanol, para produzir o Composto 442 do título (664 mg, 85%) . RMN de ΧΗ (DMSO-de, δ ppm): 1, 08-2,08 (m, 8H) , 2,84-3,01 (m, 1H) , 3,20-3, 23 (m, 3H) , 6,68-6,71 (m, 1H) , 7,39-7,42 (m, 1H) , 7, 89-7, 90 (m, 1H) , 8,02 (d, J = 5,9 Hz, 2H) , 8,82 (d, J = 5,9 Hz, 2H) , 13,6 (si, 1H) . APCIMS m/z: [M+H]+ 412. p.f.: 180-187 °C.
[Exemplo 443] 4-Ciano-N-[4-(2-furil)-5-(4-metoxiciclo-hexilcarbonil)-ti-azol-2-il]benzamida (Composto 443)
De um modo semelhante ao do Exemplo 442, utilizando ácido 4-cianobenzóico, em vez de ácido isonicotínico, o Composto 443 do título (199 mg, 62%) foi obtido a partir do Composto 441 (226 mg, 0,738 mmol). RMN de ΧΗ (DMSO-de, δ ppm): 1,10-2,17 (m, 9H) , 2,88-2, 97 (m, 1H) , 3,20-3, 23 (m, 3H) , 6,69-6,71 (m, 1H) , 7,40-7,43 (m, 1H) , 7,88-7,91 (m, 1H) , 8,06 (d, J = 8,3 Hz, 2H) , 8,26 (d, J = 8,3 Hz, 2H), 13,5 (si, 1H). APCIMS m/z: [M+H]+ 436. p.f.: 105-109 °C.
[Exemplo 444] (Referência) 2-Amino-4-(2-furil)tiazol-5-ilo 4-hidroxiciclo-hexilo cetona (Composto 444)
Passo 1:
Dissolveu-se 4-hidroxiciclo-hexanocarboxilato de etilo (3,44 g, 20,0 mmol) em DMF (7 mL) e foram adicionados imidazole (3,40 g, 50,0 mmol) e cloreto de terc-butildimetilsililo (3, 62 g, 24 mmol), seguido por agitação, de um dia para o outro, à temperatura ambiente. Foi adicionada água à mistura reacional, seguido por extracção com acetato de etilo. A camada orgânica foi seca sobre sulfato de magnésio anidro e, em seguida, o solvente foi removido por destilação sob pressão reduzida. O resíduo resultante foi purificado por meio de cromatografia em coluna de sílica gel (hexano:acetato de etilo = 10:1), para produzir 4-(terc-butildimetilsililoxi)ci-clo-hexanocarboxilato de etilo (5,73 g, 100%). RMN de 1H (CDCI3, δ ppm): 0, 00-0,03 (m, 6H) , 0,85-0, 86 (m, 9H) , 1,19-1,25 (m, 3H), 1,42-2,26 (m, 10H), 4,05-4,13 (m, 2H) .
Suspenderam-se 4- (terc-butildimetilsililoxi) ci-
Passo 2: clo-hexanocarboxilato de etilo (5,73 g, 20,0 mmol), obtido no Passo 1, e cloridrato de N,O-dimetil-hidroxilamina (2,93 g, 30,0 mmol) em THF (40 mL) e foi adicionada, gota a gota, uma solução a 2,0 mol/L de cloreto de isopropilmagnésio em THF (30,0 mL, 60,0 mmol), numa atmosfera de árgon, a -20 °C, seguido de agitação, a 0 °C, durante 1 hora. Foram adicionados uma solução aquosa saturada de cloreto de amónio e acetato de etilo, à mistura reacional para extração. A camada orgânica foi lavada com uma solução aquosa saturada de cloreto de sódio, secou-se sobre sulfato de magnésio anidro e, em seguida, o solvente foi removido por destilação sob pressão reduzida. O resíduo resultante foi purificado por meio de cromatografia em coluna de sílica gel (hexano:acetato de etilo = 1:4), para produzir 4-(terc-butildimetilsililoxi)-N-metoxi-N-metilciclo-hexanocar-boxamida (6,03 g, 100%). RMN de 1H (CDCI3, δ ppm): 0, 00-0,03 (m, 6H) , 0,85-0, 86 (m, 9H) , 1,45-1, 97 (m, 10H), 3,14-3,15 (m, 3H) , 3, 66-3, 67 (m, 3H) .
Passo 3:
Dissolveu-se o Composto h (690 mg, 2,00 mmol), obtido no Exemplo de Referência 8, em THF (20 mL) e foi adicionada uma solução a 1,57 mol/L de n-butil-lítio em n-hexano (2,80 mL, 4,40 mmol), num fluxo de árgon, a -78 °C, seguido por agitação, a -78 °C, durante 15 minutos. Foi adicionado, gota a gota, 4-(terc-butildimetilsililoxi)-N-metoxi-N-metilei- clo-hexanocarboxamida (1,21 g, 4,00 mmol), obtido no Passo 2, à mistura reacional, seguido por agitação, de um dia para o outro, à temperatura ambiente. A mistura reacional foi vertida numa solução aquosa saturada de cloreto de amónio, seguido de extração com acetato de etilo. A camada orgânica foi lavada com uma solução aquosa saturada de cloreto de sódio, secou-se sobre sulfato de magnésio anidro e, em seguida, o solvente foi removido por destilação sob pressão reduzida. O resíduo resultante foi dissolvido em ácido trifluoroacético (2 mL), seguido por agitação durante 1 hora. A mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida e foi adicionada uma solução aquosa saturada de hidrogenocarbonato de sódio ao resíduo resultante, seguido por extração com acetato de etilo. A camada orgânica foi lavada com uma solução aquosa saturada de cloreto de sódio, secou-se sobre sulfato de magnésio anidro e, em seguida, o solvente foi removido por destilação sob pressão reduzida. O resíduo resultante foi purificado por meio de cromatografia em coluna de sílica gel (acetato de etilo), para produzir o Composto 444 do título (76,0 mg, 13%). RMN de 1H (CDCI3, δ ppm): 1,55-2,15 (m, 10H), 5, 82-5, 92 (m, 2H) , 6, 52-6, 54 (m, 1H) , 7,54-7,59 (m, 2H) .
[Exemplo 445] N- [5 - (1,4-Dioxaespiro[4,5]undecan-8-ilcarbonil)-4-(2-fu-ril)tiazol-2-il]carbamato de terc-butilo (Composto 445)
Passo 1:
Dissolveu-se 4-oxociclo-hexanocarboxilato de etilo (5,00 g, 29,4 mmol) em tolueno (200 mL) e foram adicionados etilenoglicol (15 mL) e ácido oxálico (500 mg), seguido por agitação, sob aquecimento e refluxo, durante 5 horas. A mistura de reação foi vertida numa solução aquosa saturada de hidrogenocarbonato de sódio, seguido por extracção com acetato de etilo. A camada orgânica foi lavada com uma solução aquosa saturada de cloreto de sódio, secou-se sobre sulfato de magnésio anidro e, em seguida, o solvente foi removido por destilação sob pressão reduzida. O residuo resultante foi purificado por meio de cromatografia em coluna de sílica gel (hexano:acetato de etilo = 8:2), para produzir 1,4-dioxaespiro[4,5]decano-8-car-boxilato de etilo (6,28 g, 99%).
Passo 2:
Dissolveu-se 1,4-dioxaespiro[4,5]decano-8-carboxilato de etilo (6,28 g, 29,3 mmol), obtido no Passo 1, em THF e foi adicionado cloridrato de N, O-dimetil-hidroxilamina (4,30 g, 44,1 mmol), seguido por agitação. Numa atmosfera de árgon, à temperatura de -30 °C, foi adicionada, gota a gota, uma solução a 2,0 mol/L de cloreto de isopropilmagnésio em THF (44,1 mL, 88.2 mmol) à mistura de reação, seguido por agitação, a -5 °C, durante 1 hora. Foi adicionada água à mistura reacional, seguido por extração com clorofórmio. A camada orgânica foi lavada com uma solução aquosa saturada de cloreto de sódio, secou-se sobre sulfato de magnésio anidro e, em seguida, o solvente foi removido por destilação sob pressão reduzida. 0 resíduo resultante foi purificado por meio de cromatografia em coluna de sílica gel (acetato de etilo), para se obter N-metoxi-N-me-til-1,4-dioxaespiro[4,5]decano-8-carboxamida (6,61 g, 99%). RMN de XH (CDC13, δ ppm): 1,51-1,62 (m, 2H) , 1,76-1, 90 (m, 6H) , 2,68-2,71 (m, 1H) , 3,18 (s, 3H) , 3,71 (s, 3H) , 3,95 (s, 4H) .
Passo 3:
Dissolveu-se o Composto h (1,50 g, 4,34 mmol), obtido no Exemplo de Referência 8, em THF (30 mL) e foi adicionada uma solução a 1,58 mol/L de n-butil-lítio em n-hexano (8,58 mL, 13,5 mmol), num fluxo de árgon, a -78 °C, seguido por agitação, a -78 °C, durante 15 minutos. Foi adicionado, gota a gota, N-metoxi-N-metil-1,4-dioxaespiro[4,5]decano-8-carboxamida (2,80 g, 12.2 mmol), obtido no Passo 2, à mistura reacional, seguido por agitação, à temperatura ambiente, durante 1,5 horas. A mistura reacional foi vertida numa solução aquosa saturada de cloreto de amónio, seguido de extração com acetato de etilo. A camada orgânica foi lavada com uma solução aquosa saturada de cloreto de sódio, secou-se sobre sulfato de magnésio anidro e, em seguida, o solvente foi removido por destilação sob pressão reduzida. O resíduo resultante foi purificado por meio de cromatografia em coluna de sílica gel (hexano:acetato de etilo = 1:1), para produzir o Composto 445 do título (1,79 g, 95%) . RMN de ΧΗ (CDCla, δ ppm): 1,52 (s, 9H) , 1,57-1, 64 (m, 2H) , 1,82-1, 95 (m, 6H) , 2,85-3, 00 (m, 1H) , 3,95 (s, 4H) , 6,54 (dd, J = 1,8, 3,3 Hz, 1H), 7,53 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 7,73 (d, J = 3,3 Hz, 1H) .
[Exemplo 446] (Referência) 2-Amino-4-(2-furil)tiazol-5-ilo 1,4-dioxaespiro[4,5]de- can-8-ilo cetona (Composto 446)
Dissolveu-se o Composto 445 (500 mg, 1,15 mmol) em éter de difenilo (5 mL) , seguido por agitação, a 170 °C, durante 2 horas. Foi adicionada água à mistura reacional, seguido por extracção com acetato de etilo. A camada orgânica foi lavada com uma solução aquosa saturada de cloreto de sódio, secou-se sobre sulfato de magnésio anidro e, em seguida, o solvente foi removido por destilação sob pressão reduzida. O resíduo resultante foi purificado por meio de cromatografia em coluna de sílica gel (hexano:acetato de etilo = 1:3), para produzir o Composto 446 do título (223 mg, 58%) . RMN de 1H (DMSO-d6, δ ppm): 1,35-1,73 (m, 8H) , 2, 67-2,74 (m, 1H) , 3,84 (s, 3H) , 6,65 (dd, J = 1,8, 3,5 Hz, 1H) , 7,22 (dd, J = 0,7, 3,5 Hz, 1H) , 7,84 (dd , J = 0,7, 1,8 Hz, 1H) , 7,97 (si, 2H) . 2-Amino-4-(2-furil)tiazol-5-ilo 4-oxociclo-hexilo cetona (Composto 447) [Exemplo 447] (Referência)
Dissolveu-se o Composto 445 (1, 00 g, 2,30 mmol) em THF (14 mL) e foi adicionado ácido clorídrico a 2 mol/L (7 mL) , seguido por agitação, sob aquecimento e refluxo, durante 8 horas. A mistura de reação foi neutralizada com adição de uma solução aquosa saturada de hidrogenocarbonato de sódio, seguido por extração com acetato de etilo. A camada orgânica foi lavada com uma solução aquosa saturada de cloreto de sódio, secou-se sobre sulfato de magnésio anidro e, em seguida, o solvente foi removido por destilação sob pressão reduzida. O resíduo resultante foi cristalizado de éter dietílico, para produzir o Composto 447 do titulo (399 mg, 60%) . RMN de ΧΗ (DMSO-de, δ ppm): 1,70-1,79 (m, 2H) , 2,01-2,08 (m, 2H) , 2,20-2,36 (m, 4H) , 3,18-3,26 (m, 1H) , 6,64 (dd, J = 1,8, 3,5 Hz, 1H) , 7,28 (dd, J = 0,8, 3,5 Hz, 1H), 7,85 (dd, J = 0,8, 1,8 Hz, 1H), 8,01 (si, 2H) .
[Exemplo 448] N-[4 - (2-Furil)-5 - (4-oxociclo-hexilcarbonil)tiazol-2-il]pi-ridina-4-carboxamida (Composto 448)
Dissolveu-se o Composto 447 (150 mg, 0,517 mmol) em DMF (2,5 mL) e foram adicionados ácido isonicotinico (191 mg, 1,55 mmol), cloridrato de EDC (298 mg, 1,55 mmol) e 1- hidroxibenzotriazole mono-hidratado (237 mg, 1,55 mmol), seguido por agitação, a 60 °C, durante 3 horas. A mistura de reação foi vertida em água, seguida por extracção com acetato de etilo. A camada orgânica foi lavada com uma solução aquosa saturada de cloreto de sódio, secou-se sobre sulfato de magnésio anidro e, em seguida, o solvente foi removido por destilação sob pressão reduzida. O resíduo resultante foi recristalizado de 2- propanol, para produzir o Composto 448 do título (115 mg, 66%) . RMN de 1H (DMSO-d6, δ ppm): 2,07-2, 60 (m, 8H) , 3,36-3,23 (m, 1H) , 6,56 (dd, J = 1,8, 3,5 Hz, 1H) , 7,54 (dd, J = 0,7, 1,8 Hz, 1H) , 7,75 (dd, J = 0,7, 3,5 Hz, 1H) , 7,80 (d, J = 6,1 Hz, 2H) , 8,88 (d, J = 6,1 Hz, 2H). APCIMS m/z: [M+H]+ 396. p.f.: 206-212 °C.
[Exemplo 449] N- [4- (2-Furil)-5-(4-oxociclo-hexilcarbonil)tiazol-2-il]-2-metilpiridina-4-carboxamida (Composto 449)
De um modo semelhante ao do Exemplo 448, utilizando ácido 2-metilisonicotínico, em vez de ácido isonicotínico, o Composto 449 do título (73,0 mg, 43%) foi obtido a partir do Composto 447 (120 mg, 0,413 mmol). RMN de ΧΗ (CDCla, δ ppm): 2,04-2, 60 (m, 8H) , 2,66 (s, 3H) , 3,35-3,43 (m, 1H) , 6,54 (dd, J = 1,8, 3,6 Hz, 1H) , 7,52 (dd, J = 0,7, 1,8 Hz, 1H) , 7,57 (d, J = 5,1 Hz, 1H) , 7,62 (s, 1H) , 7,75 (dd, J = 0,7, 3,6 Hz, 1H), 8,72 (d, J = 5,1 Hz, 1H). APCIMS m/z: [M+H]+ 410. p.f.: 108-115 °C.
[Exemplo 450] N-[4- (2-Furil)-5- (4-oxociclo-hexilcarbonil)tiazol-2-il]fu-rano-2-carboxamida (Composto 450)
De um modo semelhante ao do Exemplo 448, utilizando ácido furano-2-carboxílico, em vez de ácido isonicotinico, o Composto 450 do titulo (124 mg, 62%) foi obtido a partir do Composto 447 (150 mg, 0,517 mmol). RMN de 1H (CDCI3, δ ppm): 2,03-2,57 (m, 8H) , 3,30-3,39 (m, 1H) , 6,57 (dd, J = 1,8, 3,5 Hz, 1H) , 6,64 (dd, J = 1,7, 3,6 Hz, 1H) , 7,42 (d, J = 3,6 Hz, 1H) , 7,59-7, 60 (m, 2H) , 7,79 (d, J = 3,5 Hz, 1H) . APCIMS m/z: [M+H]+ 385. p.f.: 232-235 °C.
[Exemplo 451] N- [4- (2-Furil)-5- (4-oxociclo-hexilcarbonil)tiazol-2-il]-3-metoxi-benzamida (Composto 451)
De um modo semelhante ao do Exemplo 448, utilizando ácido 3- metoxibenzóico, em vez de ácido isonicotínico, o Composto 451 do título (72,0 mg, 33%) foi obtido a partir do Composto 447 (150 mg, 0,517 mmol). RMN de ΧΗ (CDCI3, δ ppm): 2,06-2,58 (m, 8H) , 3,33-3,41 (m, 1H) , 3,88 (s, 3H) , 6,56 (dd, J = 1,7, 3,6 Hz, 1H) , 7,16-7,20 (m, 1H) , 7,41-7,51 (m, 3H) , 7,58 (d, J = 1,7 Hz, 1H) , 7,82 (d, J = 3, 6 Hz, 1H) . APCIMS m/z: [M+H]+ 425. p.f.: 176-183 °C.
[Exemplo 452] 4-Ciano-N-[4-(2-furil)-5-(4-oxociclo-hexilcarbonil)tia-zol-2-il]benzamida (Composto 452)
De um modo semelhante ao do Exemplo 448, utilizando ácido 4- cianobenzóico, em vez de ácido isonicotínico, o Composto 452 do título (164 mg, 76%) foi obtido a partir do Composto 447 (150 mg, 0,517 mmol). RMN de 1H (CDCI3, δ ppm): 2,06-2,58 (m, 8H) , 3,32-3,40 (m, 1H) , 6,51 (dd, J = 1,8, 3,5 Hz, 1H) , 7,48 (dd, J = 0,7, 1,8 Hz, 1H) , 7,74 (dd, J = 0,7, 3,5 Hz, 1H) , 7,81 (d, J = 8,6 Hz, 2H) , 8,06 (d, J = 8, 6 Hz, 2H) . APCIMS m/z: [M-H]“ 418. p.f.: 211-212 °C.
[Exemplo 453] N-[4- (2-Furil)-5-(tetra-hidropiran-4-ilcarbonil)tia-zol-2-il]carbamato de terc-butilo (Composto 453)
De um modo semelhante ao do Exemplo 17 6, utilizando ácido tetra-hidropirano-4-carboxílico, em vez de ácido 2-cianobenzóico, foi obtido o Composto 453 do titulo (350 mg, 35%) a partir do Composto h (1,04 g, 3,00 mmol) , obtido no Exemplo de Referência 8. RMN de XH (CDCI3, δ ppm): 1,53 (s, 9H) , 1,76-1, 94 (m, 4H) , 3,06-3,18 (m, 1H) , 3,46 (ddd, J = 2,7, 11,6, 11,6 Hz, 2H) , 4,03 (ddd, J = 2,7, 4,0, 11,6 Hz, 2H), 6,55 (dd, J = 1,9, 3,5 Hz, 1H) , 7,55 (dd, J = 0,8, 1,9 Hz, 1H), 7,76 (dd, J = 0,8, 3,5 Hz, 1H), 8,68 (si, 1H). APCIMS m/z: [M+H]+ 379.
[Exemplo 454] (Referência) 2-amino-4-(2-furil)tiazol-5-ilo tetra-hidropirano-4-ilo cetona (Composto 454)
De um modo semelhante ao do Exemplo 186, o Composto 454 do título (212 mg, 72%) foi obtido a partir do Composto 453 (350 mg, 1,05 mmol) em vez do Composto 185. RMN de ΧΗ (DMSO-de, δ ppm): 1,52-1, 64 (m, 4H) , 2,89-3, 03 (m, 1H), 3,24 (ddd, J = 3,8, 11,3, 11,3 Hz, 2H), 3,85 (ddd, J = 2,7, 3,8, 11,3 Hz, 2H), 6,65 (dd, J = 1,9, 3,5 Hz, 1H) , 7,24 (d, J = 3,5 Hz, 1H) , 7,84 (d, J = 1,9 Hz, 1H) , 7,96 (si, 2H) . APCIMS m/z: [M+H]+ 279.
[Exemplo 455] N-[4- (2-Furil)-5-(tetra-hidropiran-4-ilcarbonil)tia-zol-2-il]piridina-4-carboxamida (Composto 455)
Dissolveu-se o Composto 454 (6, 95 g, 25,0 mmol) em DMF (100 mL) e foram adicionados ácido isonicotínico (36,9 g, 300 mmol), cloridrato de EDC (57,6 g, 300 mmol) e 1-hidroxibenzotriazole mono-hidratado (45,9 g, 300 mmol) , seguido por agitação, a 80 °C, durante 6 horas. A mistura de reação foi vertida numa mistura de uma solução aquosa saturada de hidrogenocarbonato de sódio (600 mL) e água (200 mL) e o sólido precipitado foi recolhido por filtração. O sólido resultante foi recristalizado de etanol, para produzir o
Composto 455 do título (4,41 g, 48%), como um sólido branco acinzentado. RMN de XH (DMSO-d6, δ ppm): 1,50-1, 90 (m, 4H) , 3,15-3,25 (m, 1H) , 3,35 (ddd, J = 2,7, 11,6, 11,6 Hz, 2H) , 3,89 (ddd, J = 2,7, 4,0, 11,6 Hz, 2H) , 6,71 (dd, J = 1,9, 3,5 Hz, 1H) , 7,43 (dd, J = 0,8, 3,5 Hz, 1H) , 7,91 (dd, J = 0,8, 1,9 Hz, 1H) , 8,02 (dd, J = 1,6, 4,6 Hz, 2H) , 8,84 (dd, J = 1,6, 4,6 Hz, 2H) , 13,56 (sl, 1H) . APCIMS m/z: [M+H]+ 384. p.f.: 202-209 °C.
[Exemplo 456] N-[4- (2-Furil)-5-(tetra-hidropiran-4-ilcarbonil)tia-zol-2-il]ciclopropanocarboxamida (Composto 456) O Composto 454 (1,67 g, 6,00 mmol) e DMAP (36,7 mg, 0,300 mmol) foram suspensos em piridina (24 mL) e foi adicionado cloreto de ciclopropanocarbonilo (1,09 mL, 12,0 mmol), seguido por agitação, a 60 °C, durante 90 minutos. A mistura de reação foi vertida em água e o sólido precipitado foi recolhido por filtração. O sólido resultante foi purificado por cromatografia em coluna de sílica gel (clorofórmio:metanol = 99:1), seguido por recristalização de etanol, para produzir o Composto 456 do título (1,35 g, 65%), como um sólido branco. RMN de ΧΗ (DMSO-de, δ ppm): 0, 90-1, 04 (m, 4H) , 1,50-1,76 (m, 4H) , 1, 92-2, 03 (m, 1H) , 3,07-3,21 (m, 1H) , 3,25-3,40 (m, 2H) , 3,83-3,91 (m, 2H) , 6,69 (dd, J = 1,9, 3,5 Hz, 1H) , 7,41 (d, J = 3,5 Hz, 1H), 7,88 (d, J = 1,9 Hz, 1H), 13,04 (si, 1H) . APCIMS m/z: [M+H]+ 347. p.f.: 182-183 °C.
[Exemplo 457] N-[4- (2-Furil)-5- (tetra-hidropiran-4-ilcarbonil)tia-zol-2-il]benzamida (Composto 457)
De um modo semelhante ao do Exemplo 456, utilizando cloreto de benzoílo, em vez de cloreto de ciclopropanocarbonilo, o Composto 457 do título (151 mg, 88%) foi obtido, como um sólido branco, a partir do Composto 454 (125 mg, 0,450 mmol). RMN de ΧΗ (DMSO-de, δ ppm): 1,50-1, 80 (m, 4H) , 3,13-3,26 (m, 1H) , 3,36 (ddd, J = 2,2, 11,3, 11,3 Hz, 2H) , 3, 84-3, 93 (m, 2H) , 6,70 (dd, J = 1,6, 3,5 Hz, 1H) , 7,44 (d, J = 3,5 Hz, 1H) , 7,53-7,61 (m, 2H) , 7, 64-7,72 (m, 1H) , 7,91 (d, J = 1,6 Hz, 1H) , 8,11-8,18 (m, 2H), 13,27 (si, 1H). APCIMS m/z: [M+H]+ 383. p.f.: 221-222 °C.
[Exemplo 458] N- [4- (2-Furil)-5- (tetra-hidropiran-4-ilcarbonil)tia-zol-2-il]-2-metilbenzamida (Composto 458)
De um modo semelhante ao do Exemplo 456, utilizando cloreto de 2-metilbenzoílo, em vez de cloreto de ciclopropanocarbonilo, o Composto 458 do título (159 mg, 88%) foi obtido, como um sólido branco acinzentado, a partir do Composto 454 (125 mg, 0,450 mmol). RMN de ΧΗ (DMSO-de, δ ppm): 1,55-1, 85 (m, 4H) , 2,44 (s, 3H) , 3,14-3,26 (m, 1H) , 3,36 (ddd, J = 2,2, 11,9, 11,9 Hz, 2H) , 3, 84-3, 92 (m, 2H) , 6,69 (dd, J = 1,9, 3,5 Hz, 1H) , 7,27-7,51 (m, 4H) , 7, 60-7, 66 (m, 1H) , 7,89 (d, J = 1,9 Hz, 1H) , 13,14 (sl, 1H) . APCIMS m/z: [M+H]+ 397. p.f.: 204-206 °C.
[Exemplo 459] N-[4- (2-Furil)-5-(tetra-hidropiran-4-ilcarbonil)tia-zol-2-il]-3-metilbenzamida (Composto 459)
De um modo semelhante ao do Exemplo 456, utilizando cloreto de 3-metilbenzoílo, em vez de cloreto de ciclopropanocarbonilo, o Composto 459 do título (151 mg, 89%) foi obtido, como um sólido branco, a partir do Composto 454 (125 mg, 0,450 mmol). RMN de ΧΗ (DMSO-de, δ ppm): 1,52-1, 74 (m, 4H) , 2,38 (s, 3H) , 3,03-3,16 (m, 1H) , 3,34 (ddd, J = 2,4, 11,3, 11,3 Hz, 2H) , 3, 84-3, 94 (m, 2H) , 6,62 (dd, J = 1,9, 3,5 Hz, 1H) , 7,20-7,37 (m, 2H) , 7,40 (dd, J = 0,5, 3,5 Hz, 1H), 7,80 (dd, J = 0,5, 1,9 Hz, 1H) , 7, 90-7,95 (m, 1H), 7,97-8,01 (m, 1H), 13,17 (si, 1H) . APCIMS m/z: [M+H]+ 397. p.f.: 197-201 °C.
[Exemplo 460] N-[4- (2-Furil)-5-(tetra-hidropiran-4-ilcarbonil)tia-zol-2-il]-4-metilbenzamida (Composto 460)
De um modo semelhante ao do Exemplo 456, utilizando cloreto de 4-metilbenzoílo, em vez de cloreto de ciclopropanocarbonilo, o Composto 460 do titulo (128 mg, 72%) foi obtido, como um sólido branco acinzentado, a partir do Composto 454 (125 mg, 0,450 mmol). RMN de ΧΗ (DMSO-de, δ ppm): 1,54-1, 76 (m, 4H) , 2,40 (s, 3H) , 3,13-3,26 (m, 1H) , 3,36 (ddd, J = 2,2, 11,3, 11,3 Hz, 2H) , 3, 84-3, 94 (m, 2H) , 6,70 (dd, J = 1,9, 3,5 Hz, 1H) , 7,38 (d, J = 8,4 Hz, 2H) , 7,44 (d, J = 3,5 Hz, 1H) , 7,91 (d, J = 1,9 Hz, 1H), 8,06 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 13,18 (si, 1H). APCIMS m/z: [M+H]+ 397. p.f.: 190-192 °C.
[Exemplo 461] N- [4- (2-Furil)-5-(tetra-hidropiran-4-ilcarbonil)tia-zol-2-il]-2-metoxibenzamida (Composto 461)
De um modo semelhante ao do Exemplo 456, utilizando cloreto de 2-metoxibenzoílo, em vez de cloreto de ciclopropanocarbonilo, o Composto 461 do título (152 mg, 82%) foi obtido, como um sólido branco acinzentado, a partir do Composto 454 (125 mg, 0,450 mmol). RMN de 1H (DMSO-d6, δ ppm): 1,55-1, 80 (m, 4H) , 3,15-3,25 (m, 1H) , 3,35 (ddd, J = 2,2, 11,6, 11,6 Hz, 2H) , 3, 80-3, 95 (m, 2H) , 3,92 (s, 3H) , 6,69 (dd, J = 1,6, 3,2 Hz, 1H) , 7,05-7,15 (m, 1H) , 7,16-7,24 (m, 1H) , 7,41 (d, J = 3,2 Hz, 1H) , 7,55-7, 63 (m, 1H) , 7,70 (dd, J = 1,3, 8,6 Hz, 1H), 7,90 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 12,47 (si, 1H). APCIMS m/z: [M+H]+ 413. p.f.: 181-184 °C.
[Exemplo 462] N-[4- (2-Furil)-5-(tetra-hidropiran-4-ilcarbonil)tia-zol-2-il]-3-metoxibenzamida (Composto 462)
De um modo semelhante ao do Exemplo 456, utilizando cloreto de 3-metoxibenzoílo, em vez de cloreto de ciclopropanocarbonilo, o Composto 462 do título (1,91 g, 77%) foi obtido, como um sólido branco acinzentado, a partir do Composto 454 (1,67 g, 6,0 0 mmol) . RMN de ΧΗ (DMSO-de, δ ppm): 1,55-1, 80 (m, 4H) , 3,14-3,24 (m, 1H) , 3,36 (ddd, J = 2,4, 11,3, 11,3 Hz, 2H) , 3,86 (s, 3H) , 3, 87-3, 92 (m, 2H) , 6,70 (dd, J = 1,6, 3,5 Hz, 1H) , 7,20-7,26 (m, 1H), 7,45 (dd, J = 0,8, 3,5 Hz, 1H) , 7,43-7,53 (m, 1H), 7, 69-7,77 (m, 2H) , 7,91 (dd, J = 0,8, 1,6 Hz, 1H) , 13,27 (sl, 1H) . APCIMS m/z: [M+H]+ 413. p.f.: 198-200 °C.
[Exemplo 463] N-[4- (2-Furil)-5- (tetra-hidropiran-4-ilcarbonil)tia-zol-2-il]-4-metoxibenzamida (Composto 463)
De um modo semelhante ao do Exemplo 456, utilizando cloreto de 4-metoxibenzoílo, em vez de cloreto de ciclopropanocarbonilo, o Composto 463 do título (152 mg, 82%) foi obtido, como um sólido branco acinzentado, a partir do Composto 454 (125 mg, 0,450 mmol). RMN de XH (DMSO-d6, δ ppm): 1,54-1,76 (m, 4H) , 3,13-3,24 (m, 1H) , 3,36 (ddd, J = 2,2, 11,3, 11,3 Hz, 2H) , 3,86 (s, 3H) , 3,89-3,91 (m, 2H) , 6,70 (dd, J = 1,6, 3,2 Hz, 1H) , 7,10 (dd, J = 1,9, 8,9 Hz, 2H) , 7,45 (dd, J = 0,5, 3,2 Hz, 1H) , 7,90 (dd, J = 0,5, 1,6 Hz, 1H) , 8,15 (dd, J = 1,9, 8,9 Hz), 13,10 (sl, 1H) . APCIMS m/z: [M+H]+ 413. p.f.: 184-188 °C.
[Exemplo 464] 3-(Dimetilamino)-N-[4-(2-furil)-5-(tetra-hidropiran-4-ilcarbonil)tiazol-2-il]benzamida (Composto 464)
Dissolveu-se o Composto 454 (125 mg, 0,450 mmol) em DMF (2 mL) e foram adicionados ácido 3-(dimetilamino)benzóico (296 mg, 1,80 mmol), cloridrato de EDC (344 mg, 1,80 mmol) e 1-hidroxibenzotriazole mono-hidratado (276 mg, 1,80 mmol), seguido por agitação, a 80 °C, durante 2 horas. A mistura de reação foi vertida em água (200 mL) , seguido por extracção com clorofórmio. A camada orgânica foi lavada com água e uma solução aquosa saturada de cloreto de sódio, secou-se sobre sulfato de magnésio anidro e, em seguida, o solvente foi removido por destilação sob pressão reduzida. O resíduo resultante foi purificado por meio de cromatografia em coluna de sílica gel (clorofórmio:metanol = 19:1), seguido por nova colocação em pasta com metanol, para produzir o Composto 464 do título (78,5 mg, 41%), como um sólido amarelo pálido. RMN de ΧΗ (DMSO-de, δ ppm): 1,55-1, 75 (m, 4H) , 2,99 (s, 6H) , 3,13-3,23 (m, 1H) , 3,35 (ddd, J = 2,2, 11,6, 11,6 Hz, 2H) , 3,89 (ddd, J = 2,2, 3,8, 11,6 Hz, 2H) , 6,70 (dd, J = 1,9, 3,5 Hz, 1H) , 6,99 (ddd, J = 1,4, 2,7, 8,1 Hz, 1H) , 7,31-7,48 (m, 4H) , 7,90 (dd, J = 0,8, 1,9 Hz, 1H) , 13,19 (si, 1H) . APCIMS m/z: [M+H]+ 426. p.f.: 239-243 °C.
[Exemplo 465] 4-(Dimetialamino)-N-[4-(2-furil)-5-(tetra-hidropiran-4-ilcarbonil)tiazol-2-il]benzamida (Composto 465)
Dissolveu-se o Composto 454 (125 mg, 0,450 mmol) em DMF (2 mL) e foram adicionados ácido 4-(dimetilamino)benzóico (296 mg, 1,80 mmol) , cloridrato de EDC (344 mg, 1,80 mmol) e 1-hidroxibenzotriazole mono-hidratado (276 mg, 1,80 mmol), seguido por agitação, a 80 °C, durante 2 horas. Foi adicionada água (200 mL) à mistura reacional e o sólido precipitado foi recolhido por filtração. O sólido resultante foi purificado por cromatografia em coluna de sílica gel (clorofórmio:metanol = 9:1), seguido por nova colocação em pasta com etanol, para produzir o Composto 465 do título (5,30 mg, 3%), como um sólido castanho pálido. RMN de ΧΗ (DMSO-de, δ ppm): 1,55-1, 80 (m, 4H) , 3,03 (s, 6H) , 3,11-3,22 (m, 1H) , 3,35 (ddd, J = 2,2, 11,6, 11,6 Hz, 2H) , 3, 85-3, 93 (m, 2H) , 6,69 (dd, J = 1,6, 3,5 Hz, 1H) , 6,77 (d, J = 9,2 Hz, 2H) , 7,45 (dd, J = 0,8, 3,5 Hz, 1H) , 7,89 (dd, J = 0,8, 1,6 Hz, 1H), 8,05 (d, J = 9,2 Hz, 2H), 12,81 (si, 1H) . APCIMS m/z: [M+H]+ 426. p.f.: 238-240 °C.
[Exemplo 466] 2-Fluoro-N-[4- (2-furil)-5-(tetra-hidropiran-4-ilcarbo-nil)ti-azol-2-il]benzamida (Composto 466)
De um modo semelhante ao do Exemplo 456, utilizando cloreto de 2-fluorobenzoílo, em vez de cloreto de ciclopropanocarbonilo, o Composto 466 do titulo (155 mg, 86%) foi obtido, como um sólido castanho claro, a partir do Composto 454 (125 mg, 0,450 mmol). RMN de 1H (DMSO-d6, δ ppm): 1,54-1,76 (m, 4H) , 3,15-3,25 (m, 1H) , 3,36 (ddd, J = 2,2, 11,3, 11,3 Hz, 2H) , 3, 84-3, 93 (m, 2H) , 6,69 (dd, J = 1,9, 3,5 Hz, 1H) , 7,35-7,50 (m, 3H) , 7,61-7,71 (m, 1H) , 7,75-7, 83 (m, 1H) , 7,89 (d, J = 1,9 Hz, 1H) , 13,23 (sl, 1H) . APCIMS m/z: [M+H]+ 401. p.f.: 172-176 °C.
[Exemplo 467] 3-Fluoro-N-[4-(2-furil)-5-(tetra-hidropiran-4-ilcarbo-nil)ti-azol-2-il]benzamida (Composto 467)
De um modo semelhante ao do Exemplo 456, utilizando cloreto de 3-fluorobenzoílo, em vez de cloreto de ciclopropanocarbonilo, o Composto 467 do título (160 mg, 89%) foi obtido, como um sólido branco acinzentado, a partir do Composto 454 (125 mg, 0,450 mmol). RMN de 1H (DMSO-d6, δ ppm): 1,50-1, 80 (m, 4H) , 3,15-3,25 (m, 1H), 3,36 (ddd, J = 2,2, 11,6, 11,6 Hz, 2H), 3,89 (ddd, J = 2,2, 4,0, 11,6 Hz, 2H), 6,70 (dd, J = 1,6, 3,2 Hz, 1H) , 7,44 (d, J = 3,2 Hz, 1H) , 7,49-7, 68 (m, 2H) , 7,90 (dd, J = 0,8, 1,6 Hz, 1H) , 7, 94-8,02 (m, 2H), 13,34 (si, 1H) . APCIMS m/z: [M+H]+ 401. p.f.: 229-231 °C.
[Exemplo 468] 4-Fluoro-N-[4-(2-furil)-5-(tetra-hidropiran-4-ilcarbo-nil)tiazol-2-il]benzamida (Composto 468)
Dissolveu-se o Composto 454 (834 mg, 3,00 mmol) em DMF (12 mL) e foram adicionados ácido 4-fluorobenzóico (3,36 g, 24,0 mmol) , cloridrato de EDC (4,12 g, 24,0 mmol) e 1-hidroxibenzotriazole mono-hidratado (3,68 g, 24,0 mmol), seguido por agitação, a 80 °C, durante 2 horas. A mistura de reação foi vertida numa mistura de uma solução aquosa saturada de hidrogenocarbonato de sódio (30 mL) e água (30 mL) e o sólido precipitado foi recolhido por filtração. O sólido resultante foi purificado por cromatografia em coluna de sílica gel (clorofórmio:metanol = 19:1), seguido por recristalização de etanol, para produzir o Composto 468 do título (270 mg, 23%), como um sólido branco. RMN de 1H (DMSO-d6, δ ppm): 1,58-1,78 (m, 4H) , 3,15-3,25 (m, 1H) , 3,35-3, 55 (m, 2H) , 3,88 (ddd, J = 1,9, 3,8, 11,3 Hz, 2H) , 6,70 (dd, J = 1,6, 3,2 Hz, 1H) , 7,37-7,46 (m, 3H) , 7,90 (dd, J = 0,8, 1,6 Hz, 1H), 8,20-8,26 (m, 2H), 13,27 (si, 1H). APCIMS m/z: [M+H]+ 401. p.f.: 131-132 °C.
[Exemplo 469] 2- Cloro-N-[4- (2-furil)-5-(tetra-hidropiran-4-ilcarbonil)ti-azol-2-il]benzamida (Composto 469)
De um modo semelhante ao do Exemplo 456, utilizando cloreto de 2-clorobenzoílo, em vez de cloreto de ciclopropanocarbonilo, o Composto 469 do título (140 mg, 75%) foi obtido, como um sólido branco, a partir do Composto 454 (125 mg, 0,450 mmol). RMN de 3H (DMSO-d6, δ ppm): 1,55-1,85 (m, 4H) , 3,15-3,25 (m, 1H), 3,36 (ddd, J = 2,4, 11,3, 11,3 Hz, 2H), 3,88 (ddd, J = 2,4, 3,8, 11,3 Hz, 2H), 6,69 (dd, J = 1,6, 3,5 Hz, 1H) , 7,39 (d, J = 3,5 Hz, 1H) , 7,45-7,70 (m, 5H) , 7,89 (dd, J = 0,8, 1,6 Hz, 1H), 13,34 (si, 1H). APCIMS m/z: [35C1M+H]+ 417, [37C1M+H]+ 419. p.f.: 160-162 °C.
[Exemplo 470] 3- Cloro-N-[4- (2-furil)-5-(tetra-hidropiran-4-ilcarbonil)ti-azol-2-il]benzamida (Composto 470)
De um modo semelhante ao do Exemplo 456, utilizando cloreto de 3-clorobenzoílo, em vez de cloreto de ciclopropanocarbonilo, o Composto 470 do título (131 mg, 70%) foi obtido a partir do Composto 454 (125 mg, 0,450 mmol). RMN de 1H (DMS0-d6, δ ppm): 1,55-1, 80 (m, 4H) , 3,12-3,25 (m, 1H), 3,36 (ddd, J = 2,2, 12,1, 12,1 Hz, 2H), 3,86-3,92 (m, 2H), 6,70 (dd, J = 1,9, 3,5 Hz, 1H) , 7,43 (d, J = 3,5 Hz, 1H) , 7,60 (dd, J = 7,8, 7,8 Hz, 1H), 7,72-7,76 (m, 1H), 7,90 (d, J = 1,9 Hz, 1H) , 8,09 (dd, J = 1,1, 7,8 Hz, 1H) , 8,19-8,20 (m, 1H), 13,36 (si, 1H). APCIMS m/z: [35C1M+H]+ 417, [37C1M+H]+ 419. p.f.: 210-212 °C.
[Exemplo 471] 4-Cloro-N-[4- (2-furil)-5-(tetra-hidropiran-4-ilcarbonil)ti-azol-2-il]benzamida (Composto 471)
De um modo semelhante ao do Exemplo 456, utilizando cloreto de 4-clorobenzoílo, em vez de cloreto de ciclopropanocarbonilo, o Composto 471 do titulo (129 mg, 69%) foi obtido, como um sólido branco, a partir do Composto 454 (125 mg, 0,450 mmol). RMN de 1H (DMSO-dõ, δ ppm): 1,55-1,85 (m, 4H) , 3,15-3,25 (m, 1H) , 3,34-3, 42 (m, 2H) , 3, 84-3, 93 (m, 2H) , 6,70 (dd, J = 1,9, 3,5 Hz, 1H) , 7,44 (dd, J = 0,8, 3,5 Hz, 1H) , 7,65 (dd, J = 1,6, 8.4 Hz, 2H) , 7,90 (dd, J = 0,8, 1,9 Hz, 1H) , 8,15 (dd, J = 1,6, 8.4 Hz, 2H), 13,35 (si, 1H). APCIMS m/z: [35C1M+H]+ 417, [37C1M+H]+ 419. p.f.: 204-206 °C.
[Exemplo 472] 2- Ciano-N-[4-(2-furil)-5-(tetra-hidropiran-4-ilcarbonil)ti-azol-2-il]benzamida (Composto 472)
De um modo semelhante ao do Exemplo 465, utilizando ácido 2- cianobenzóico, em vez de ácido 3-(dimetilamino)benzóico, o Composto 472 do título (35,3 mg, 19%) foi obtido, como um sólido amarelo, a partir do Composto 454 (125 mg , 0,450 mmol). RMN de ΧΗ (DMSO-de, δ ppm): 1,50-1, 80 (m, 4H) , 3,12-3,22 (m, 1H), 3,28-3, 38 (m, 2H) , 3,88 (ddd, J = 2,2, 11,3, 11,3 Hz, 2H), 6,73 (dd, J = 1,9, 3,5 Hz, 1H) , 7,50 (d, J = 3,5 Hz, 1H) , 7,80-8,20 (m, 5H), 11,27 (si, 1H). APCIMS m/z: [M+H]+ 408. p.f.: 221-224 °C.
[Exemplo 473] 3- Ciano-N-[4- (2-furil)-5-(tetra-hidropiran-4-ilcarbonil)ti-azol-2-il]benzamida (Composto 473)
De um modo semelhante ao do Exemplo 465, utilizando ácido 3- cianobenzóico, em vez de ácido 3-(dimetilamino)benzóico, o
Composto 473 do título (166 mg, 90%) foi obtido, como um sólido cor-de-rosa, a partir do Composto 454 (125 mg, 0,450 mmol). RMN de 1H (DMS0-d6, δ ppm): 1,55-1,76 (m, 4H) , 3,15-3,25 (m, 1H) , 3,37 (ddd, J = 1,6, 11,6, 11,6 Hz, 2H) , 3,80-3,91 (m, 2H) , 6,71 (dd, J = 1,6, 3,2 Hz, 1H) , 7,45 (d, J = 3,2 Hz, 1H) , 7,79 (dd, J = 7,8, 7,8 Hz, 1H) , 7,92 (d, J = 1,6 Hz, 1H) , 8,14 (d, J = 7,8 Hz, 1H) , 8,40 (d, J = 7,8 Hz, 1H) , 8,58 (s, 1H) , 13,47 (si, 1H). APCIMS m/z: [M+H]+ 408. p.f.: 257-260 °C.
[Exemplo 474] 4-Ciano-N-[4- (2-furil)-5-(tetra-hidropiran-4-ilcarbonil)ti-azol-2-il]benzamida (Composto 474)
De um modo semelhante ao do Exemplo 465, utilizando ácido 4-cianobenzóico, em vez de ácido 3-(dimetilamino)benzóico, o Composto 474 do titulo (35,3 mg, 19%) foi obtido a partir do Composto 454 (125 mg, 0,450 mmol). RMN de ΧΗ (DMSO-de, δ ppm): 1,50-1, 80 (m, 4H) , 3,10-3,30 (m, 1H) , 3,35-3, 50 (m, 2H) , 3, 84-3, 93 (m, 2H) , 6,70 (dd, J = 1,9, 3.5 Hz, 1H) , 7,44 (d, J = 3,5 Hz, 1H) , 7,90 (d, J = 1,9 Hz, 1H) , 8.05 (d, J = 8,4 Hz, 2H) , 8,26 (d, J = 8,4 Hz, 2H) , 13,53 (sl, 1H) . APCIMS m/z: [M-H]“ 406. p.f.: 231-234 °C.
[Exemplo 475] N- [4- (2-Furil)-5- (tetra-hidropiran-4-ilcarbonil)tia-zol-2-il]-2-(trifluorometoxi)benzamida (Composto 475) 0 Composto 454 (125 mg, 0,450 mmol) e DMAP (2,65 mg, 0,022 mmol) foram suspensos em piridina (2 mL) e foi adicionado cloreto de 2-(trifluorometoxi)benzoilo (202 mg, 0,900 mmol), seguido por agitação, a 80 °C, durante 6 horas. A mistura de reação foi vertida em água, seguida por extracção com acetato de etilo. A camada orgânica foi lavada com uma solução aquosa saturada de cloreto de sódio, secou-se sobre sulfato de magnésio anidro e, em seguida, o solvente foi removido por destilação sob pressão reduzida. O resíduo resultante foi recristalizado de etanol, para produzir o Composto 475 do título (111 mg, 53%), como um sólido amarelo pálido. RMN de ΧΗ (DMSO-de, δ ppm): 1,50-1, 80 (m, 4H) , 3,10-3,22 (m, 1H) , 3,36 (ddd, J = 2,2, 11,3, 11,3 Hz, 2H) , 3, 85-3, 92 (m, 2H) , 6,70 (dd, J = 1,6, 3,5 Hz, 1H) , 7,41 (d, J = 3,5 Hz, 1H) , 7,52-7, 60 (m, 2H) , 7,73 (ddd, J = 1,6, 7,6, 7,6 Hz, 1H) , 7,83 (dd, J = 1,6, 7,6 Hz, 1H) , 7,89 (d, J = 1,6 Hz, 1H) , 13,41 (sl, 1H) . APCIMS m/z: [M+H]+ 467. p.f.: 131-134 °C.
[Exemplo 476] N-[4- (2-Furil)-5-(tetra-hidropiran-4-ilcarbonil)tia-zol-2-il]-3-(trifluorometoxi)benzamida (Composto 476)
De um modo semelhante ao do Exemplo 456, utilizando cloreto de 3-(trifluorometoxi)benzoílo, em vez de cloreto de ciclopropanocarbonilo, o Composto 476 do título (170 mg, 81%) foi obtido, como um sólido castanho, a partir do Composto 454 (125 mg, 0,450 mmol). RMN de ΧΗ (DMSO-de, δ ppm): 1,50-1, 80 (m, 4H) , 3,10-3,25 (m, 1H) , 3,36 (ddd, J = 2,2, 11,6, 11,6 Hz, 2H) , 3, 85-3, 93 (m, 2H) , 6,71 (dd, J = 1,6, 3,2 Hz, 1H) , 7,45 (d, J = 3,2 Hz, 1H) , 7, 68-7,75 (m, 2H) , 7,90 (d, J = 1,6 Hz, 1H) , 8,12-8,21 (m, 2H) , 13,49 (si, 1H). APCIMS m/z: [M+H]+ 467. p.f.: 197-198 °C.
[Exemplo 477] N-[4- (2-Furil)-5-(tetra-hidropiran-4-ilcarbonil) tia-zol-2-il]-4-(trifluorometoxi)benzamida (Composto 477)
De um modo semelhante ao do Exemplo 456, utilizando cloreto de 4-(trifluorometoxi)benzoílo em vez de cloreto de ciclopropanocarbonilo, o Composto 477 do título (156 mg, 74%) foi obtido, como um sólido castanho claro, a partir do
Composto 454 (125 mg; 0,450 mmol). RMN de 1H (DMSO-d6, δ ppm): 1,50-1, 80 (m, 4H) , 3,15-3,25 (m, 1H) , 3,36 (ddd, J = 2,2, 11,6, 11,6 Hz, 2H) , 3, 85-3, 94 (m, 2H) , 6,70 (dd, J = 1,6, 3,2 Hz, 1H) , 7,44 (d, J = 3,2 Hz, 1H) , 7,57 (d, J = 8,1 Hz, 2H) , 7,90 (d, J = 1,6 Hz, 1H) , 8,27 (d, J = 8,1 Hz, 2H), 13,39 (si, 1H). APCIMS m/z: [M+H]+ 467. p.f.: 177-180 °C.
[Exemplo 478] 4-(Clorometil)-N-[4-(2-furil)-5-(tetra-hidropiran-4-ilcar-bonil)tiazol-2-il]benzamida (Composto 478)
Dissolveu-se cloreto de 4-(clorometil)benzoilo (942 mg, 4,99 mmol) em THF (16 mL) e foram adicionados o Composto 454 (1,11 g, 3,99 mmol), trietilamina (0, 840 mL, 5,98 mmol) e DMAP (50,0 mg, 0,400 mmol), seguido por agitação, sob aquecimento e refluxo, durante 2 horas. A mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida e foi adicionada água ao resíduo resultante, seguido por extracção com clorofórmio. A camada orgânica foi lavada sucessivamente com uma solução aquosa saturada de hidrogenocarbonato de sódio e uma solução aquosa saturada de cloreto de sódio, secou-se sobre sulfato de magnésio anidro e, em seguida, o solvente foi removido por destilação sob pressão reduzida. O resíduo resultante foi purificado por meio de cromatografia em coluna de sílica gel (clorofórmio:metanol = 99:1), seguido por nova colocação em pasta com metanol, para produzir o Composto 478 do título (1,42 g, 83%), como um sólido ocre. RMN de 1H (DMS0-d6, δ ppm): 1,55-1,78 (m, 4H) , 3,13-3,27 (m, 1H), 3,36 (ddd, J = 2,4, 11,3, 11,3 Hz, 2H), 3,89 (ddd, J = 2,4, 3,8, 11,3 Hz, 2H) , 4,86 (s, 2H) , 6,70 (dd, J = 1,9, 3,5 Hz, 1H) , 7,44 (dd, J = 0,5, 3,5 Hz, 1H) , 7,63 (d, J = 8,4 Hz, 2H) , 7,90 (dd, J = 0,5, 1,9 Hz, 1H) , 8,14 (d, J = 8,4 Hz, 2H) , 13,30 (sl, 1H) . APCIMS m/z: [35C1M+H]+ 431, [37C1M+H]+ 433.
[Exemplo 479] 4-(Dimetilaminometil)-N-[4-(2-furil)-5-(tetra-hidropira-no-4-ilcarbonil)tiazol-2-il]benzamida (Composto 479)
Foi adicionado o Composto 478 (340 mg, 0,789 mmol) a uma solução a 2 mol/L de dimetilamina em THF (20 mL, 39,5 mmol) ,
seguido por agitação, de um dia para o outro, a 60 °C. O solvente foi removido por destilação sob pressão reduzida e o resíduo resultante foi purificado por meio de cromatografia em coluna de sílica gel (clorofórmio:metanol = 19:1), seguido por nova colocação em pasta com um solvente misto de etanol e éter dietílico, para produzir o Composto 479 do título (153 mg, 44%), como um sólido amarelo. RMN de ΧΗ (DMSO-de, δ ppm): 1,55-1, 80 (m, 4H) , 2,20 (s, 6H) , 3,10-3,20 (m, 1H) , 3,36 (ddd, J = 2,4, 11,6, 11,6 Hz, 2H) , 3,52 (s, 2H) , 3, 85-3, 93 (m, 2H) , 6,70 (dd, J = 1,9, 3,5 Hz, 1H) , 7,44 (d, J = 3,5 Hz, 1H) , 7,48 (d, J = 8,1 Hz, 2H) , 7,90 (d, J = 1,9 Hz, 1H), 8,12 (d, J = 8,1 Hz, 2H), 13,06 (si, 1H). APCIMS m/z: [M+H]+ 440. p.f.: 109-112 °C.
[Exemplo 480] N- [4- (2-Furil)-5- (tetra-hidropiran-4-ilcarbonil)tia-zol-2-il]-4-(piperidinometil)benzamida (Composto 480) O Composto 478 (340 mg, 0,789 mmol) foi suspenso em THF (3 mL) e foi adicionada piperidina (0,390 mL, 3,95 mmol), seguido por agitação, sob aquecimento e refluxo, durante 1,5 horas. O solvente foi removido por destilação sob pressão reduzida e o resíduo resultante foi purificado por meio de cromatografia em coluna de sílica gel (clorofórmio:metanol = 4:1), seguido por nova colocação em pasta com éter dietílico, para produzir o Composto 480 do título (262 mg, 69%), como um sólido branco. RMN de 1H (DMSO-d6, δ ppm): 1,20-1,50 (m, 6H) , 1,50-1, 80 (m, 6H) , 2,30-2,45 (m, 2H) , 3,10-3,25 (m, 1H) , 3,30-3,45 (m, 2H) , 3,55 (s, 2H) , 3, 85-3, 93 (m, 2H) , 6,69 (dd, J = 1,6, 3,2 Hz, 1H) , 7,44 (d, J = 3,2 Hz, 1H) , 7,48 (d, J = 8,1 Hz, 2H) , 7,90 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 8,11 (d, J = 8,1 Hz, 2H), 13,07 (si, 1H) . APCIMS m/z: [M+H]+ 480. p.f.: 160-162 °C.
[Exemplo 481] N- [4- (2-Furil)-5-(tetra-hidropiran-4-ilcarbonil) tia-zol-2-il]-4-(4-hidroxipiperidinometil)benzamida (Composto 481)
De um modo semelhante ao do Exemplo 480, utilizando 4-hidroxipiperidina, em vez de piperidina, o Composto 481 do título (380 mg, 97%) foi obtido, como um sólido amarelo pálido, a partir do Composto 478 (340 mg, 0,789 mmol). RMN de 1H (DMSO-d6, δ ppm): 1,40-1,50 (m, 2H) , 1, 65-1,85 (m, 4H), 2,00-2,10 (m, 2H) , 2,85-2, 90 (m, 2H), 2,84 (ddd, J = 3,5, 9,4, 11,3 Hz, 2H) , 3, 05-3,20 (m, 1H) , 3,20-3,40 (m, 3H) , 3,45 (s, 2H) , 3,70-3, 80 (m, 1H) , 3, 85-3, 95 (m, 2H) , 4,45-4,50 (m, 1H) , 6,63 (dd, J = 1,6, 3,5 Hz, 1H) , 7,35 (d, J = 8,4 Hz, 2H) , 7,41 (d, J = 3,5 Hz, 1H) , 7,80 (d, J = 1,6 Hz, 1H) , 8,09 (d, J = 8,4 Hz, 2H). APCIMS m/z: [M+H]+ 496. p.f.: 194-195 °C.
[Exemplo 482] N- [4- (2-Furil)-5- (tetra-hidropiran-4-ilcarbonil)tia-zol-2-il]-4-(morfolinometil)benzamida (Composto 482)
De um modo semelhante ao do Exemplo 480, utilizando morfolina, em vez de piperidina, o Composto 482 do título (322 mg, 85%) foi obtido, como um sólido amarelo pálido, a partir do Composto 478 (340 mg, 0,789 mmol). RMN de XH (DMSO-d6, δ ppm): 1,50-1, 80 (m, 4H) , 2,38 (t, J = 4,3 Hz, 4H) , 3,10-3,25 (m, 1H) , 3,36 (ddd, J = 2,4, 11,3, 11,3 Hz, 2H) , 3,56 (s, 2H) , 3,59 (t, J = 4,3 Hz, 4H) , 3,85-3,93 (m, 2H) , 6,69 (dd, J = 1,9, 3,5 Hz, 1H) , 7,44 (dd, J = 0,8, 3,5 Hz, 1H) , 7,49 (d, J = 8,4 Hz, 2H) , 7,89 (dd, J = 0,8, 1,9 Hz, 1H), 8,12 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 12,67 (si, 1H) . APCIMS m/z: [M+H]+ 482. p.f.: 92-96 °C.
[Exemplo 483] N-[4- (2-Furil)-5-(tetra-hidropiran-4-ilcarbonil)tia-zol-2-il]-2,3-dimetoxibenzamida (Composto 483)
De um modo semelhante ao do Exemplo 465, utilizando ácido 2,3-dimetoxibenzóico, em vez de ácido 4-(dimetilamino)benzóico, o Composto 483 do título (158 mg, 79%) foi obtido, como um sólido amarelo pálido, a partir do Composto 454 (125 mg, 0,450 mmol). RMN de 1H (DMSO-d6, δ ppm): 1,50-1,75 (m, 4H) , 3,15-3,25 (m, 1H) , 3,36 (ddd, J = 2,4, 11,3, 11,3 Hz, 2H) , 3,83 (s, 3H) , 3, 84-3, 94 (m, 2H) , 3,87 (s, 3H) , 6,69 (dd, J = 1,9, 3,5 Hz, 1H) , 7,17-7,21 (m, 2H), 7,23-7,30 (m, 1H), 7,41 (dd, J = 0,5, 3,5 Hz, 1H), 7,89 (dd, J = 0,5, 1,9 Hz, 1H) , 12,80 (si, 1H) . APCIMS m/z: [M+H]+ 443. p.f.: 198-200 °C.
[Exemplo 484] N-[4- (2-Furil)-5- (tetra-hidropiran-4-ilcarbonil)tia-zol-2-il]-2,4-dimetoxibenzamida (Composto 484)
De um modo semelhante ao do Exemplo 456, utilizando cloreto de 2,4-dimetoxibenzoílo, em vez de cloreto de ciclopropanocarbonilo, seguido por nova colocação em pasta com metanol, o Composto 484 do título (156 mg, 78%) foi obtido, como um sólido castanho, a partir do Composto 454 (125 mg, 0,150 mmol). RMN de ΧΗ (DMSO-de, δ ppm): 1,54-1,75 (m, 4H) , 3,12-3,22 (m, 1H) , 3,34 (ddd, J = 2,4, 11,3, 11,3 Hz, 2H) , 3,89 (s, 3H) , 3, 90-3, 95 (m, 2H) , 3,97 (s, 3H) , 6,69 (dd, J = 1,9, 3,2 Hz, 1H) , 6, 72-6, 77 (m, 2H) , 7,41 (d, J = 3,2 Hz, 1H) , 7,80 (dd, J = 3,0, 8,4 Hz, 1H) , 7,89 (d, J = 1,9 Hz, 1H) , 11,94 (si, 1H) . APCIMS m/z: [M+H]+ 443. p.f.: 219-222 °C.
[Exemplo 485] N- [4- (2-Furil)-5-(tetra-hidropiran-4-ilcarbonil) tia-zol-2-il]-2,5-dimetoxibenzamida (Composto 485)
De um modo semelhante ao do Exemplo 465, utilizando ácido 2,5-dimetoxibenzóico, em vez de ácido 4-(dimetilamino)benzóico, seguido por nova colocação em pasta com etanol, o Composto 485 do título (172 mg, 86%) foi obtido, como um sólido amarelo pálido, a partir do Composto 454 (125 mg, 0,450 mmol). RMN de ΧΗ (DMSO-de, δ ppm): 1,50-1, 80 (m, 4H) , 3,10-3,25 (m, 1H) , 3,35 (ddd, J = 2,2, 11,3, 11,3 Hz, 2H) , 3,77 (s, 3H) , 3, 80-3, 92 (m, 2H) , 3,88 (s, 3H) , 6,69 (dd, J = 1,9, 3,5 Hz, 1H) , 7,15-7,24 (m, 2H), 7,25-7,31 (m, 1H) , 7,41 (d, J = 3,5 Hz, 1H) , 7,90 (d, J = 1,9 Hz, 1H), 12,44 (si, 1H). APCIMS m/z: [M+H]+ 443. p.f.: 107-110 °C.
[Exemplo 486] N-[4- (2-Furil)-5- (tetra-hidropiran-4-ilcarbonil)tiazol-2-il]-2, 6-dimetoxibenzamida (Composto 486)
De um modo semelhante ao do Exemplo 456, utilizando cloreto de 2,6-dimetoxibenzoílo, em vez de cloreto de ciclopropanocarbonilo, seguido por recristalização de um solvente misto de etanol, éter dietílico e acetato de etilo, o Composto 486 do título (91,1 mg, 46%) foi obtido, como um sólido cor-de-rosa, a partir do Composto 454 (125 mg, 0,450 mmol). RMN de ΧΗ (DMSO-de, δ ppm): 1,54-1,76 (m, 4H) , 3,12-3,24 (m, 1H) , 3,32-3, 42 (m, 2H) , 3,76 (s, 6H) , 3, 84-3, 92 (m, 2H) , 6,68 (dd, J = 1,6, 3,0 Hz, 1H) , 6,75 (d, J = 8,4 Hz, 2H) , 7,37 (d, J = 3,0 Hz, 1H) , 7,42 (t, J = 8,4 Hz, 1H) , 7,88 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 12,93 (si, 1H). APCIMS m/z: [M+H]+ 443. p.f.: 152-156 °C.
[Exemplo 487] N- [4- (2-Furil)-5-(tetra-hidropiran-4-ilcarbonil) tia-zol-2-il]-3,4-dimetoxibenzamida (Composto 487)
De um modo semelhante ao do Exemplo 456, utilizando cloreto de 3,4-dimetoxibenzoílo, em vez de cloreto de ciclopropanocarbonilo, seguido por nova colocação em pasta com etanol, o Composto 487 do título (150 mg, 75%) foi obtido, como um sólido castanho, a partir do Composto 454 (125 mg, 0,450 mmol). RMN de 1H (DMSO-d6, δ ppm): 1,55-1, 80 (m, 4H) , 3,10-3,25 (m, 1H), 3,35 (ddd, J = 2,2, 11,3, 11,3 Hz, 2H) , 3,86 (s, 3H) , 3,87 (s, 3H) , 3, 88-3, 92 (m, 2H) , 6,70 (dd, J = 1,6, 3,2 Hz, 1H) , 7,13 (d, J = 8,4 Hz, 1H) , 7,45 (d, J = 3,2 Hz, 1H) , 7,78-7,82 (m, 2H), 7,84 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 13,11 (si, 1H). APCIMS m/z: [M+H]+ 443. p.f.: 289-292 °C.
[Exemplo 488] N- [4- (2-Furil)-5-(tetra-hidropiran-4-ilcarbonil) tia-zol-2-il]-3,5-dimetoxibenzamida (Composto 488).
De um modo semelhante ao do Exemplo 456, utilizando cloreto de 3,5-dimetoxibenzoílo, em vez de cloreto de ciclopropanocarbonilo, seguido por nova colocação em pasta com metanol, o Composto 488 do título (179 mg, 93%) foi obtido, como um sólido castanho claro, a partir do Composto 454 (125 mg, 0,450 mmol). RMN de ΧΗ (DMSO-de, δ ppm): 1,50-1, 80 (m, 4H) , 3,10-3,25 (m, 1H) , 3,36 (ddd, J = 2,2, 11,3, 11,3 Hz, 2H) , 3,84 (s, 6H) , 3, 80-3, 92 (m, 2H) , 6,70 (dd, J = 1,9, 3,5 Hz, 1H) , 6,78 (t, J = 2,7 Hz, 1H) , 7,35 (d, J = 2,7 Hz, 2H) , 7,45 (dd, J = 0,8, 3.5 Hz, 1H) , 7,91 (dd, J = 0,8, 1,9 Hz, 1H) , 13,25 (si, 1H) . APCIMS m/z: [M+H]+ 443. p.f.: 278-280 °C.
[Exemplo 489] 2,3-Difluoro-N-[4-(2-furil)-5-(tetra-hidropiran-4-ilcarbo-nil)tiazol-2-il]benzamida (Composto 489)
De um modo semelhante ao do Exemplo 456, utilizando cloreto de 2,3-difluorobenzoílo, em vez de cloreto de ciclopropanocarbonilo, seguido por recristalização a partir de um solvente misto de etanol e éter dietilico, o Composto 489 do titulo (116 mg, 62%) foi obtido, como um sólido castanho, a partir do Composto 454 (125 mg, 0,450 mmol). RMN de 1H (DMSO-d6, δ ppm): 1,50-1, 80 (m, 4H) , 3,15-3,25 (m, 1H) , 3,36 (ddd, J = 2,4, 11,3, 11,3 Hz, 2H) , 3, 84-3, 93 (m, 2H) , 6,70 (dd, J = 1,6, 3,5 Hz, 1H) , 7,34-7,41 (m, 1H) , 7,42 (dd, J = 0,8, 3,5 Hz, 1H) , 7,57-7,77 (m, 2H) , 7,90 (dd, J = 0,8, 1.6 Hz, 1H), 13,42 (si, 1H). APCIMS m/z: [M+H]+ 419. p.f.: 154-160 °C.
[Exemplo 490] 2.4- Difluoro-N-[4-(2-furil)-5-(tetra-hidropiran-4-ilcarbo-nil)tiazol-2-il]benzamida (Composto 490)
De um modo semelhante ao do Exemplo 456, utilizando cloreto de 2,4-difluorobenzoílo, em vez de cloreto de ciclopropanocarbonilo, seguido por nova colocação em pasta com etanol, o Composto 490 do título (170 mg, 90%) foi obtido, como um sólido castanho, a partir do Composto 454 (125 mg, 0,450 mmol). RMN de 1H (DMSO-d6, δ ppm): 1,50-1, 80 (m, 4H) , 3,15-3,25 (m, 1H) , 3,36 (ddd, J = 2,2, 11,3, 11,3 Hz, 2H) , 3, 84-3, 93 (m, 2H) , 6,70 (dd, J = 1,6, 3,5 Hz, 1H) , 7,22-7,32 (m, 1H) , 7,42 (dd, J = 0,8, 3,5 Hz, 1H) , 7,44-7,52 (m, 1H) , 7,85-7, 92 (m, 2H) , 13,28 (si, 1H). APCIMS m/z: [M+H]+ 419. p.f.: 213-215 °C.
[Exemplo 491] 2.5- Difluoro-N-[4-(2-furil)-5-(tetra-hidropiran-4-ilcarbo-nil)tiazol-2-il]benzamida (Composto 491)
De um modo semelhante ao do Exemplo 456, utilizando cloreto de 2,5-difluorobenzoílo, em vez de cloreto de ciclopropanocarbonilo, seguido por nova colocação em pasta com éter dietílico, o Composto 491 do título (164 mg, 87%) foi obtido, como um sólido castanho, a partir do Composto 454 (125 mg, 0,450 mmol). RMN de 1H (DMSO-d6, δ ppm): 1,50-1, 80 (m, 4H) , 3,15-3,25 (m, 1H), 3,36 (ddd, J = 2,2, 11,3, 11,3 Hz, 2H), 3,88 (ddd, J = 2,2, 4.3, 11,3 Hz, 2H) , 6,70 (dd, J = 1,9, 3,5 Hz, 1H) , 7,41 (dd, J = 0,8, 3,5 Hz, 1H) , 7,43-7,58 (m, 2H) , 7,68 (ddd, J = 3,0, 5.4, 8,4 Hz, 1H) , 7,90 (dd, J = 0,8, 1,9 Hz, 1H) , 13,37 (sl, 1H) . APCIMS m/z: [M+H]+ 419. p.f.: 172-174 °C.
[Exemplo 492] 2,6-Difluoro-N-[4-(2-furil)-5-(tetra-hidropiran-4-ilcarbo-nil)tiazol-2-il]benzamida (Composto 492)
De um modo semelhante ao do Exemplo 456, utilizando cloreto de 2,6-difluorobenzoílo, em vez de cloreto de ciclopropanocarbonilo, seguido por nova colocação em pasta com um solvente misto de etanol e éter dietílico, o Composto 492 do título (120 mg, 69%) foi obtido, como um sólido castanho, a partir do Composto 454 (125 mg, 0,450 mmol). RMN de 1H (DMSO-d6, δ ppm): 1,50-1, 80 (m, 4H) , 3,15-3,25 (m, 1H) , 3,36 (ddd, J = 2,4, 11,6, 11,6 Hz, 2H) , 3, 83-3, 92 (m, 2H) , 6,70 (dd, J = 1,6, 3,5 Hz, 1H) , 7,29 (t, J = 8,1 Hz, 1H) , 7,40 (d, J = 3,5 Hz, 1H) , 7, 60-7,73 (m, 2H) , 7,90 (d, J = 1,9 Hz, 1H) , 13, 60 (si, 1H) . APCIMS m/z: [M+H]+ 419. p.f.: 168-170 °C.
[Exemplo 493] 3,4-Difluoro-N-[4-(2-furil)-5-(tetra-hidropiran-4-ilcarbo-nil) tiazol-2-il]benzamida (Composto 493)
De um modo semelhante ao do Exemplo 456, utilizando cloreto de 3,4-difluorobenzoílo, em vez de cloreto de ciclopropanocarbonilo, seguido por nova colocação em pasta com éter dietílico, o Composto 493 do título (145 mg, 77%) foi obtido, como um sólido castanho, a partir do Composto 454 (125 mg, 0,450 mmol). RMN de 1H (DMSO-d6, δ ppm): 1,50-1, 80 (m, 4H) , 3,15-3,25 (m, 1H) , 3,36 (ddd, J = 2,4, 11,6, 11,6 Hz, 2H) , 3, 83-3, 92 (m, 2H) , 6,70 (dd, J = 1,9, 3,5 Hz, 1H) , 7,45 (d, J = 3,5 Hz, 1H) , 7, 63-7,73 (m, 1H) , 7,90 (d, J = 1,9 Hz, 1H) , 8,02-8, 08 (m, 1H) , 8,24 (ddd, J = 2,2, 7,5, 11,3 Hz, 1H), 13,37 (si, 1H) . APCIMS m/z: [M+H]+ 419. p.f.: 208-210 °C. 3,5-Difluoro-N-[4-(2-furil)-5-(tetra-hidropiran-4-ilcarbo- nil)tiazol-2-il]benzamida (Composto 494) [Exemplo 494]
De um modo semelhante ao do Exemplo 456, utilizando cloreto de 3,5-difluorobenzoílo, em vez de cloreto de ciclopropanocarbonilo, seguido por nova colocação em pasta com um solvente misto de etanol e éter dietílico, o Composto 494 do título (165 mg, 88%) foi obtido, como um sólido castanho, a partir do Composto 454 (125 mg, 0,450 mmol). RMN de 1H (DMSO-dõ, δ ppm): 1,50-1, 80 (m, 4H) , 3,15-3,25 (m, 1H), 3,36 (ddd, J = 2,4, 11,3, 11,3 Hz, 2H), 3,83-3,93 (m, 2H), 6,71 (dd, J = 1,9, 3,5 Hz, 1H) , 7,44 (dd, J = 0,8, 3,5 Hz, 1H) , 7,58-7, 67 (m, 1H) , 7, 84-7, 90 (m, 2H) , 7,91 (dd, J = 0,8, 1,9 Hz, 1H), 13,43 (si, 1H). APCIMS m/z: [M+H]+ 419. p.f.: 259-265 °C.
[Exemplo 495] N-[4- (2-Furil)-5- (tetra-hidropiran-4-ilcarbonil)tia-zol-2-il]-1,4-benzodioxano-5-carboxamida (Composto 495)
De um modo semelhante ao do Exemplo 455, utilizando ácido 1,4-benzodioxano-5-carboxílico, em vez de ácido isonicotínico, o
Composto 495 do título (145 mg, 73%) foi obtido, como um sólido castanho, a partir do Composto 454 (125 mg, 0,450 mmol). RMN de XH (DMSO-d6, δ ppm): 1,50-1, 80 (m, 4H) , 3,10-3,22 (m, 1H) , 3,35 (ddd, J = 2,4, 11,6, 11,6 Hz, 2H) , 3, 83-3, 93 (m, 2H) , 4,29-4,34 (m, 2H) , 4,39-4,43 (m, 2H) , 6,69 (dd, J = 1,6, 3,2 Hz, 1H) , 6,96 (dd, J = 7,8, 7,8 Hz, 1H) , 7,09 (dd, J = 1,6, 7,8 Hz, 1H) , 7,23 (dd, J = 1,6, 7,8 Hz, 1H) , 7,42 (d, J = 3,2 Hz, 1H) , 7,89 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 12,52 (si, 1H). APCIMS m/z: [M+H]+ 441. p.f.: 188-190 °C.
[Exemplo 496] N- [4- (2-Furil)-5- (tetra-hidropiran-4-ilcarbonil)tia-zol-2-il]-1,3-benzodioxol-5-carboxamida (Composto 496)
De um modo semelhante ao do Exemplo 456, utilizando cloreto de 1,3-benzodioxol-5-carbonilo, em vez de cloreto de ciclopropanocarbonilo, seguido por nova colocação em pasta com etanol, o Composto 496 do título (143 mg, 75%) foi obtido, como um sólido castanho, a partir do Composto 454 (125 mg, 0,450 mmol). RMN de 1H (DMSO-dõ, δ ppm): 1,50-1, 80 (m, 4H) , 3,15-3,25 (m, 1H) , 3,36 (ddd, J = 2,4, 11,6, 11,6 Hz, 2H) , 3, 83-3, 93 (m, 2H) , 6,16 (s, 2H) , 6,70 (dd, J = 1,6, 3,2 Hz, 1H) , 7,09 (d, J = 8,1 Hz, 1H) , 7,45 (d, J = 3,2 Hz, 1H) , 7,70 (d, J = 1,9 Hz, 1H) , 7,79 (dd, J = 1,9, 8,1 Hz, 1H) , 7,90 (d, J = 1,6 Hz, 1H) , 13, 07 (si, 1H) . APCIMS m/z: [M+H]+ 427. p.f.: 194-196 °C.
[Exemplo 497] 2,2-Difluoro-N-[4-(2-furil)-5-(tetra-hidropiran-4-ilcarbo-nil)tiazol-2-il]-1,3-benzodioxol-4-carboxamida (Composto 497)
De um modo semelhante ao do Exemplo 456, utilizando cloreto de 2,2-difluoro-1,3-benzodioxol-4-carbonilo, em vez de cloreto de ciclopropanocarbonilo, seguido por nova colocação em pasta com etanol, o Composto 497 do título (161 mg, 77%) foi obtido, como um sólido castanho, a partir do Composto 454 (125 mg, 0,450 mmol). RMN de ΧΗ (DMSO-de, δ ppm): 1,50-1, 80 (m, 4H) , 3,10-3,30 (m, 1H) , 3,36 (ddd, J = 2,2, 11,6, 11,6 Hz, 2H) , 3, 85-3, 92 (m, 2H) , 6,70 (dd, J = 1,6, 3,2 Hz, 1H) , 7,37 (dd, J = 8,1, 8,1 Hz, 1H) , 7,45 (d, J = 3,2 Hz, 1H) , 7,69 (dd, J = 0,8, 8,1 Hz, 1H) , 7,82 (dd, J = 0,8, 8,1 Hz, 1H) , 7,90 (d, J = 1,6 Hz, 1H) , 13,43 (sl, 1H) . APCIMS m/z: [M+H]+ 463. p.f.: 206-207 °C.
[Exemplo 498] 2,2-Difluoro-N-[4-(2-furil)-5-(tetra-hidropiran-4-ilcarbo- nil)tiazol-2-il]-1,3-benzodioxol-5-carboxamida (Composto 498)
De um modo semelhante ao do Exemplo 456, utilizando cloreto de 2,2-difluoro-1,3-benzodioxol-5-carbonilo, em vez de cloreto de ciclopropanocarbonilo, seguido por nova colocação em pasta com etanol, o Composto 498 do título (98,5 mg, 47%) foi obtido a partir do Composto 454 (125 mg, 0,450 mmol). RMN de 1H (DMSO-d6, δ ppm): 1,50-1, 80 (m, 4H) , 3,15-3,25 (m, 1H) , 3,36 (ddd, J = 2,4, 11,6, 11,6 Hz, 2H) , 3, 85-3, 92 (m, 2H) , 6,70 (dd, J = 1,6, 3,5 Hz, 1H) , 7,45 (d, J = 3,5 Hz, 1H) , 7,63 (d, J = 8,6 Hz, 1H) , 7,90 (d, J = 1,6 Hz, 1H) , 8,08 (dd, J = 1,6, 8,6 Hz, 1H) , 8,18 (d, J = 1,6 Hz, 1H) , 13,33 (si, 1H) . APCIMS m/z: [M+H]+ 463. p.f.: 124-129 °C. 2-Cloro-N-(4-(2-furil)-5-(tetra-hidropiran-4-ilcarbonil)ti- azol-2-il]piridina-4-carboxamida (Composto 499) [Exemplo 499]
Passo 1:
Suspendeu-se ácido 2-cloroisonicotínico (707 mg, 4,49 mmol) em cloreto de tionilo (10 mL), seguido por agitação, sob aquecimento e refluxo, durante 7 horas. A mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida, para produzir cloreto de 2-cloroisonicotinoílo.
Passo 2:
De um modo semelhante ao do Exemplo 456, utilizando cloreto de 2-cloroisonicotinoílo, obtido no Passo 1, em vez de cloreto de ciclopropanocarbonilo e cristalizando o produto a partir de etanol, o Composto 499 do título (90,3 mg, 48%) foi obtido a partir do Composto 454 (125 mg, 0,450 mmol). RMN de 1H (DMSO-dõ, δ ppm): 1,50-1, 80 (m, 4H) , 3,15-3,25 (m, 1H) , 3,36 (ddd, J = 2,7, 11,3, 11,3 Hz, 2H) , 3, 85-3, 92 (m, 2H) , 6,71 (dd, J = 1,6, 3,5 Hz, 1H) , 7,44 (dd, J = 0,8, 3,5 Hz, 1H) , 7,92 (dd, J = 0,8, 1,6 Hz, 1H) , 8,01 (dd, J = 1,4, 5,1 Hz, 1H) , 8,17 (dd, J = 0,8, 1,4 Hz, 1H) , 8,67 (dd, J = 0,8, 5,1 Hz, 1H) , 13, 64 (si, 1H) . APCIMS m/z: [35C1M+H]+ 418, [37C1M+H]+ 420. p.f.: 185-186 °C.
[Exemplo 500] N-[4- (2-Furil)-5-(tetra-hidropiran-4-ilcarbonil)tia-zol-2-il]-2-metilpiridina-4-carboxamida (Composto 500)
De um modo semelhante ao do Exemplo 465, utilizando ácido 2-metilisonicotínico, em vez de ácido 3-(dimetilamino)benzóico, seguido por nova colocação em pasta com éter dietilico, o Composto 500 do titulo (22,0 mg, 12%) foi obtido a partir do Composto 454 (125 mg, 0,450 mmol). RMN de ΧΗ (DMSO-de, δ ppm): 1,50-1, 80 (m, 4H) , 2,58 (s, 3H) , 3,15-3,25 (m, 1H) , 3,35-3,38 (m, 2H) , 3, 83-3, 93 (m, 2H) , 6,71 (dd, J = 1,9, 3,5 Hz, 1H) , 7,43 (dd, J = 0,8, 3,5 Hz, 1H) , 7,81 (dd, J = 1,1, 5,1 Hz, 1H) , 7, 89-7, 92 (m, 2H) , 8,68 (d, J = 5,1 Hz, 1H), 13,48 (si, 1H). APCIMS m/z: [M+H]+ 398. p.f.: 169-173 °C. N- [4- (2-Furil)-5- (tetra-hidropiran-4-ilcarbonil)tia- zol-2-il]piridina-3-carboxamida (Composto 501) [Exemplo 501]
De um modo semelhante ao do Exemplo 464, utilizando ácido nicotínico, em vez de ácido 3-(dimetilamino)benzóico, seguido por recristalização a partir de etanol, o Composto 501 do título (1,72 g, 75%) foi obtido, como um sólido amarelo pálido, a partir do Composto 454 (1,67 g, 6,00 mmol). RMN de 1H (DMSO-d6, δ ppm): 1,54-1,76 (m, 4H) , 3,15-3,25 (m, 1H) , 3,36 (ddd, J = 2,2, 11,3, 11,3 Hz, 2H) , 3, 84-3, 93 (m, 2H) , 6,71 (dd, J = 1,9, 3,5 Hz, 1H) , 7,45 (d, J = 3,5 Hz, 1H) , 7,61 (dd, J = 4,9, 8,4 Hz, 1H) , 7,90 (d, J = 1,9 Hz, 1H) , 8,46 (ddd, J = 2,2, 2,2, 8,4 Hz, 1H) , 8,80 (dd, J = 2,2, 4,9 Hz, 1H), 9,25 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 13,50 (si, 1H). APCIMS m/z [M+H]+ 384. p.f.: 209-212 °C.
[Exemplo 502] 2-Cloro-N-[4-(2-furil)-5-(tetra-hidropiran-4-ilcarbonil)ti-azol-2-il]piridina-5-carboxamida (Composto 502) O Composto 454 (125 mg, 0,450 mmol) e DMAP (3,0 mg, 0,022 mmol) foram suspensos em piridina (2 mL) e foi adicionado cloreto de 6-cloronicotinoílo (158 mg, 0,897 mmol), seguido por agitação, a 80 °C, durante 1 hora. Foi adicionada água à mistura reacional, seguido por extracção com clorofórmio. A camada orgânica foi lavada com uma solução aquosa saturada de cloreto de sódio, secou-se sobre sulfato de magnésio anidro e, em seguida, o solvente foi removido por destilação sob pressão reduzida. O resíduo resultante foi colocado novamente em pasta com etanol, para produzir o Composto 502 do título (138 mg, 73%), como um sólido castanho pálido. RMN de 3Η (DMSO-de, δ ppm): 1,50-1, 80 (m, 4H) , 3,15-3,27 (m, 1H), 3,36 (ddd, J = 2,2, 11,6, 11,6 Hz, 2H), 3,89 (ddd, J = 2,2, 4,0, 11,6 Hz, 2H) , 6,71 (dd, J = 1,9, 3,5 Hz, 1H) , 7,44 (dd, J = 0,5, 3,5 Hz, 1H) , 7,76 (dd, J = 0,5, 8,6 Hz, 1H) , 7,91 (dd, J = 0,5, 1,9 Hz, 1H) , 8,49 (dd, J = 2,7, 8,6 Hz, 1H) , 9,90 (dd, J = 0,5, 2,7 Hz, 1H), 13,55 (si, 1H). APCIMS m/z: [35C1M+H]+ 416, [37C1M+H]+ 418. p.f.: 233-235 °C.
[Exemplo 503] N-[4- (2-Furil)-5-(tetra-hidropiran-4-ilcarbonil)tiazol-2-il]-2-morfolinopiridino-5-carboxamida (Composto 503) O Composto 502 (100 mg, 0,239 mmol) foi suspenso em 1,4-dioxano (1 mL) e foi adicionada morfolina (0,063 mL, 0,72 mmol), seguido por agitação, de um dia para o outro, a 100 °C. A mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida e o resíduo resultante foi colocado novamente em pasta com etanol, para produzir o Composto 503 do título (109 mg, 97 mmol), como um sólido castanho pálido. RMN de XH (DMSO-d6, δ ppm): 1,50-1,75 (m, 4H) , 3,12-3,23 (m, 1H) , 3,35 (ddd, J = 2,4, 11,6, 11,6 Hz, 2H) , 3, 60-3, 70 (m, 8H) , 3, 83-3, 93 (m, 2H) , 6,69 (dd, J = 1,6, 3,2 Hz, 1H) , 6,94 (d, J = 9,4 Hz, 1H), 7,45 (d, J = 3,2 Hz, 1H), 7,89 (d, J = 1,6, Hz, 1H) , 8,24 (dd, J = 2,4, 9,4 Hz, 1H) , 8,90 (d, J = 2,4 Hz, 1H) , 12, 98 (si, 1H) . APCIMS m/z: [M+H]+ 469. p.f.: 166-170 °C.
[Exemplo 504] N-[4- (2-Furil)-5-(tetra-hidropiran-4-ilcarbonil)tia-zol-2-il]-2-metilpiridina-5-carboxamida (Composto 504)
De um modo semelhante ao do Exemplo 455, utilizando ácido 6-metilnicotínico (247 mg, 1,80 mmol) , em vez de ácido isonicotínico, seguido por recristalização a partir de etanol, o
Composto 504 do título (97,5 mg, 55%) foi obtido, como um sólido castanho pálido, a partir do Composto 454 (125 mg, 0,450 mmol). RMN de ΧΗ (DMSO-de, δ ppm): 1,54-1, 78 (m, 4H) , 2,57 (s, 3H) , 3,16-3,25 (m, 1H) , 3,32-3,48 (m, 2H) , 3, 84-3, 93 (m, 2H) , 6,70 (dd, J = 1,9, 3,5 Hz, 1H), 7,43-7,49 (m, 2H), 7,91 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 13,40 (si, 1H). J = 1,9 Hz, 1H), 8,35 (dd, J = 2,4, 8,1 Hz, 1H), 9,14 (d, APCIMS m/z: [M+H]+ 398. p.f.: 209-211 °C.
[Exemplo 505] N- [4- (2-Furil)-5-(tetra-hidropiran-4-ilcarbonil) tiazol-2-il]-2-(trifluorometil)piridina-5-carboxamida (Composto 505)
De um modo semelhante ao do Exemplo 464, utilizando ácido 6-(trifluorometil)nicotínico, em vez de ácido 3-(dimetilamino)benzóico, o Composto 505 do titulo (168 mg, 82%) foi obtido a partir do Composto 454 (125 mg, 0,450 mmol). RMN de 1H (DMSO-d6, δ ppm): 1,50-1, 80 (m, 4H) , 3,15-3,25 (m, 1H), 3,37 (ddd, J = 2,4, 11,3, 11,3 Hz, 2H), 3,89 (ddd, J = 2,4, 4,3, 11,3 Hz, 2H) , 6,72 (dd, J = 1,9, 3,5 Hz, 1H) , 7,45 (dd, J = 0,8, 3,5 Hz, 1H) , 7,92 (dd, J = 0,8, 1,9 Hz, 1H) , 8,15 (dd, J = 0,8, 8,1 Hz, 1H) , 8,72 (dd, J = 1,6, 8,1 Hz, 1H) , 9,39 (dd, J = 0,8, 1,6 Hz, 1H), 13,71 (si, 1H). APCIMS m/z: [M+H]+ 452. p.f.: 217-222 °C. N-[4- (2-Furil)-5- (tetra-hidropiran-4-ilcarbonil)tiazol-2- il]-5-metilpiridina-3-carboxamida (Composto 506) [Exemplo 506]
De um modo semelhante ao do Exemplo 464, utilizando ácido 5-metilnicotínico, em vez de ácido 3-(dimetilamino)benzóico, seguido por nova colocação em pasta com etanol, o Composto 506 do título (147 mg, 82%) foi obtido, como um sólido castanho claro, a partir do Composto 454 (125 mg, 0,450 mmol). RMN de ΧΗ (DMSO-d6, δ ppm): 1,50-1, 80 (m, 4H) , 2,40 (s, 3H) , 3,15-3,25 (m, 1H) , 3,36 (ddd, J = 2,4, 11,6, 11,6 Hz, 2H) , 3,89 (ddd, J = 2,2, 4,4, 11,6 Hz, 2H) , 6,71 (dd, J = 1,9, 3,2 Hz, 1H) , 7,43 (dd, J = 0,8, 3,2 Hz, 1H) , 7,91 (dd, J = 0,8, 1,9 Hz, 1H) , 8,28-8,31 (m, 1H) , 8,67 (d, J = 1,6 Hz, 1H) , 9,05 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 13,42 (si, 1H). APCIMS m/z: [M+H]+ 398. p.f.: 239-243 °C.
[Exemplo 507] N-[4- (2-Furil)-5- (tetra-hidropiran-4-ilcarbonil)tia-zol-2-il]piridina-2-carboxamida (Composto 507)
De um modo semelhante ao do Exemplo 464, utilizando ácido picolínico, em vez de ácido 3-(dimetilamino)benzóico, seguido por nova colocação em pasta com etanol, o Composto 507 do título (105 mg, 61%) foi obtido, como um sólido castanho pálido, a partir do Composto 454 (125 mg, 0,450 mmol). RMN de 1H (DMSO-d6, δ ppm): 1,53-1,78 (m, 4H) , 3,15-3,27 (m, 1H), 3,35 (ddd, J = 2,4, 11,6, 11,6 Hz, 2H), 3,88 (ddd, J = 2,4, 4,3, 11,6 Hz, 2H) , 6,71 (dd, J = 1,6, 3,2 Hz, 1H) , 7,37 (dd, J = 0,8, 3,2 Hz, 1H) , 7,74 (ddd, J = 1,3, 4,9, 7,5 Hz, 1H) , 7,92 (dd, J = 0,8, 1,6 Hz, 1H) , 8,11 (ddd, J = 1,6, 7,5, 7,5 Hz, 1H) , 8,20 (ddd, J = 1,3, 1,3, 7,5 Hz, 1H) , 8,78 (ddd, J = 1,3, 1,6, 4,9 Hz, 1H), 12,62 (si, 1H). APCIMS m/z: [M+H]+ 384. p.f.: 185-186 °C.
[Exemplo 508] N-[4- (2-Furil)-5-(tetra-hidropiran-4-ilcarbonil)tia-zol-2-il]-2-metilpirimidina-5-carboxamida (Composto 508)
De um modo semelhante ao do Exemplo 228, um Composto 508 em bruto foi obtido a partir do Composto 454 (200 mg, 0,719 mmol) em vez do Composto 186. O Composto 508 em bruto foi recristalizado a partir de um solvente misto de etanol e água, para produzir o Composto 508 do titulo (118 mg, 41%), como um sólido castanho pálido. RMN de XH (DMSO-de, δ ppm): 1,55-1, 76 (m, 4H) , 2,73 (s, 3H) , 3,16-3,30 (m, 1H) , 3,30-3,50 (m, 2H) , 3, 80-3, 93 (m, 2H) , 6,71 (dd, J = 1,6, 3,2 Hz, 1H) , 7,44 (d, J = 3,2 Hz, 1H) , 7,92 (d, J = 1,6 Hz, 1H) , 9,29 (s, 2H) , 13,58 (si, 1H) . APCIMS m/z: [M+H]+ 399.
[Exemplo 509] N-[4- (2-Furil)-5-(tetra-hidropiran-4-ilcarbonil)tia-zol-2-il]pirazina-2-carboxamida (Composto 509)
De um modo semelhante ao do Exemplo 455, utilizando ácido pirazina-2-carboxílico, em vez de ácido isonicotínico, seguido por nova colocação em pasta com etanol, o Composto 509 do título (111 mg, 64%) foi obtido, como um sólido castanho, a partir do
Composto 454 (125 mg, 0,450 mmol). RMN de ΧΗ (DMSO-de, δ ppm): 1,50-1, 80 (m, 4H) , 3,10-3,30 (m, 1H), 3,35 (ddd, J = 2,2, 11,3, 11,3 Hz, 2H), 3,85-3,94 (m, 2H), 6,71 (dd, J = 1,9, 3,5 Hz, 1H) , 7,39 (d, J = 3,5 Hz, 1H) , 7,92 (d, J = 1,9 Hz, 1H) , 8,85 (dd, J = 1,3, 2,4 Hz, 1H) , 8,96 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 9,33 (d, J = 1,3 Hz, 1H), 13,18 (si, 1H) . APCIMS m/z: [M+H]+ 385. p.f.: 200-205 °C. N- [4- (2-Furil)-5- (tetra-hidropiran-4-ilcarbonil)tia- zol-2-il]-5-metilpirazina-2-carboxamida (Composto 510) [Exemplo 510]
De um modo semelhante ao do Exemplo 455, utilizando ácido 5-metilpirazina-2-carboxílico, em vez de ácido isonicotínico, seguido por nova colocação em pasta com etanol, o Composto 510 do título (118 mg, 66%) foi obtido, como um sólido castanho, a partir do Composto 454 (125 mg, 0,450 mmol). RMN de ΧΗ (DMSO-de, δ ppm): 1,50-1, 80 (m, 4H) , 2,65 (s, 3H) , 3,15-3,25 (m, 1H) , 3,35 (ddd, J = 2,2, 11,3, 11,3 Hz, 2H) , 3, 85-3, 93 (m, 2H) , 6,71 (dd, J = 1,9, 3,5 Hz, 1H) , 7,38 (dd, J = 0,5, 3,5 Hz, 1H) , 7,92 (dd, J = 0,5, 1,9 Hz, 1H) , 8,74 (d, J = 1,1 Hz, 1H), 9,20 (d, J = 1,1 Hz, 1H), 13,07 (si, 1H). APCIMS m/z: [M+H]+ 399. p.f.: 130-131 °C.
[Exemplo 511] N-[4- (2-Furil)-5-(tetra-hidropiran-4-ilcarbonil)tia-zol-2-il]furano-2-carboxamida (Composto 511) O Composto 454 (556 mg, 2,00 mmol) e DMAP (24,4 mg, 0,200 mmol) foram suspensos em piridina (8 mL) e foi adicionado cloreto de 2-furoílo (0,394 mL, 4,00 mmol), seguido por agitação, a 50 °C, durante 2 horas. A mistura de reação foi vertida em água, seguida por extracção com acetato de etilo. A camada orgânica foi lavada com uma solução aquosa saturada de cloreto de sódio, secou-se sobre sulfato de magnésio anidro e, em seguida, o solvente foi removido por destilação sob pressão reduzida. 0 resíduo resultante foi purificado por meio de cromatografia em coluna de sílica gel (clorofórmio:metanol = 19:1), seguido por recristalização a partir de etanol, para produzir o Composto 511 do título (491 mg, 66%), como um sólido branco. RMN de XH (DMSO-d6, δ ppm): 1,54-1,74 (m, 4H) , 3,13-3,24 (m, 1H) , 3,26-3, 40 (m, 2H) , 3, 84-3, 92 (m, 2H) , 6,70 (dd, J = 1,6, 3,5 Hz, 1H) , 6,77 (dd, J = 1,6, 3,5 Hz, 1H) , 7,42 (d, J = 3,5 Hz, 1H) , 7,78 (d, J = 3,5 Hz, 1H) , 7,90 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 8,06 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 13,22 (si, 1H). APCIMS m/z: [M+H]+ 373. p.f.: 196-198 °C.
[Exemplo 512] N- [4- (2-Furil)-5-(tetra-hidropiran-4-ilcarbonil)tia-zol-2-il]-5-metilfurano-2-carboxamida (Composto 512)
Passo 1:
Dissolveram-se 2-metilfurano (9,02 mL, 100 mmol) e N,N,N',N'-tetrametiletilenodiamina (12,1 mL, 80,0 mmol) em THF (200 mL) e foi adicionada uma solução a 1,59 mol/L de
n-butil-lítio em n-hexano (50,3 mL, 80,0 mmol), num fluxo de árgon, a -78 °C, seguido por agitação, à temperatura ambiente, durante 1 hora. A -78 °C, foi adicionado, gota a gota, DMF (31,0 mL, 400 mmol) à mistura reacional, seguido por agitação, à temperatura ambiente, durante 1,5 horas. A mistura reacional foi vertida numa solução aquosa saturada de cloreto de amónio, seguido de extração com acetato de etilo. A camada orgânica foi lavada com uma solução aquosa saturada de cloreto de sódio, secou-se sobre sulfato de magnésio anidro e, em seguida, o solvente foi removido por destilação sob pressão reduzida. O resíduo resultante foi purificado por meio de cromatografia em coluna de sílica gel (hexano:acetato de etilo = 7:3), para produzir 5-metilfurano-2-carbaldeído (7,46 g, 68%). RMN de ΧΗ (CDCla, δ ppm): 2,42 (s, 3H) , 6,23 (d, J = 3, 6 Hz, 1H), 7,22 (d, J = 3,6 Hz, 1H), 9,51 (s, 1H).
Passo 2:
Dissolveu-se 5-metilfurano-2-carbaldeído (2,20 g, 20,0 mmol), obtido no Passo 1, num solvente misto de 2-metil-2-propanol (150 mL) e água (40 mL) e foram adicionados 2-metil-2-buteno (10,6 mL, 100 mmol) e di-hidrogenofosfato de sódio (2,40 g, 20,0 mmol), seguido por agitação, à temperatura ambiente, durante 15 minutos. Foi adicionado, pouco a pouco, clorito de sódio a 79% (8,01 g, 70,0 mmol) à mistura reacional, seguido de agitação, à temperatura ambiente, durante 1 hora. Foi adicionado ácido clorídrico a 4 mol/L à mistura reacional para ajustar o pH a 3, seguido por extração com clorofórmio. A camada orgânica foi seca sobre sulfato de magnésio anidro e, em seguida, o solvente foi removido por destilação sob pressão reduzida. 0 resíduo resultante foi purificado por meio de cromatografia em coluna de sílica gel (clorofórmio:metanol = 17:3), para produzir o ácido 5-metilfurano-2-carboxílico (606 mg, 24%). RMN de ΧΗ (CDCla, δ ppm): 2,41 (s, 3H) , 6,17 (d, J = 3,5 Hz, 1H), 7,26 (d, J = 3,5 Hz, 1H) .
Passo 3:
De um modo semelhante ao do Exemplo 455, utilizando ácido 5-metilfurano-2-carboxílico, obtido no Passo 3, em vez de ácido isonicotínico, seguido por nova colocação em pasta com etanol, o
Composto 512 do título (123 mg, 71%) foi obtido, como um sólido castanho, a partir do Composto 454 (125 mg, 0,450 mmol). RMN de ΧΗ (DMSO-de, δ ppm): 1,50-1, 80 (m, 4H) , 2,40 (s, 3H) , 3,13-3,24 (m, 1H) , 3,34 (ddd, J = 2,4, 11,6, 11,6 Hz, 2H) , 3,84-3,91 (m, 2H) , 6,41 (d, J = 3,5 Hz, 1H) , 6,70 (dd, J = 1,6, 3,5 Hz, 1H), 7,41 (dd, J = 0,8, 3,5 Hz, 1H) , 7,70 (d, J = 3,5 Hz, 1H), 7,90 (dd, J = 0,8, 1,9 Hz, 1H), 13,08 (si, 1H) . APCIMS m/z: [M+H]+ 387. p.f.: 209-212 °C. 5-Formil-N-[4-(2-furil)-5-(tetra-hidropiran-4-ilcarbo- nil) ti-azol-2-il]furano-2-carboxamida (Composto 513) [Exemplo 513]
De um modo semelhante ao do Exemplo 465, utilizando ácido 5-formilfurano-2-carboxílico, em vez de ácido 4-(dimetilamino)benzóico, seguido por nova colocação em pasta com etanol, o Composto 513 do título (2,43 g, 61%) foi obtido, como um sólido amarelo, a partir do Composto 454 (2,78 g, 10,0 mmol). RMN de ΧΗ (DMSO-de, δ ppm): 1,50-1, 80 (m, 4H) , 3,10-3,22 (m, 1H) , 3,35 (ddd, J = 2,2, 11,6, 11,6 Hz, 2H) , 3,82-3, 92 (m, 2H) , 6,70 (dd, J = 1,6, 3,5 Hz, 1H) , 7,41 (d, J = 3,5 Hz, 1H) , 7,67 (d, J = 3,8 Hz, 1H), 7,87 (d, J = 3,8 Hz, 1H), 7,90 (d, J = 1,6 Hz, 1H) , 9,78 (s, 1H) , 13,63 (si, 1H) . APCIMS m/z: [M+H]+ 401.
[Exemplo 514] N- [4- (2-Furil)-5-(tetra-hidropiran-4-ilcarbonil)tiazol-2-il]-5-(hidroxiimino)furano-2-carboxamida (Composto 514) O Composto 513 (2,40 g, 6,00 mmol) foi suspenso em etanol (24 mL) e foi adicionado cloridrato de hidroxilamina (438 mg, 6,30 mmol), seguido por agitação, a 60 °C, durante 1 hora. O sólido precipitado foi recolhido por filtração, para produzir o
Composto 514 do título (2,09 g, 84%), como um sólido castanho pálido.
[Exemplo 515] 5-Ciano-N-[4-(2-furil)-5-(tetra-hidropiran-4-ilcarbonil)ti-azol-2-il]furano-2-carboxamida (Composto 515) O Composto 514 (2,08 g, 5,00 mmol) e trietilamina (0,836 mL, 6,00 mmol) foram suspensos em diclorometano (20 mL) e foi adicionado cloreto de 2-cloro-l, 3-dimetilimidazolínio (2,03 g, 12,0 mmol), a 0 °C. Este foi agitado, a 0 °C, durante 30 minutos e, em seguida, foi adicionada trietilamina (0,836 mL, 6,00 mmol), seguido por agitação, a 0 °C, durante 5 minutos. Foi adicionada uma solução aquosa saturada de hidrogenocarbonato de sódio à mistura reacional, seguido por extracção com clorofórmio. A camada orgânica foi seca sobre sulfato de magnésio anidro e, em seguida, o solvente foi removido por destilação sob pressão reduzida. O resíduo resultante foi purificado por meio de cromatografia em coluna de sílica gel (clorofórmio:metanol = 49:1), seguido por recristalização a partir de um solvente misto de etanol e água (3:1), para produzir o Composto 515 do título (1,26 g, 63%), como um sólido castanho pálido. RMN de 1H (DMSO-d6, δ ppm): 1,50-1,75 (m, 4H) , 3,15-3,35 (m, 3H) , 3, 85-3, 92 (m, 2H) , 6,71 (dd, J = 1,6, 3,2 Hz, 1H) , 7,43 (d, J = 3,2 Hz, 1H) , 7,82 (d, J = 4,1 Hz, 1H) , 7,86 (d, J = 4,1 Hz, 1H) , 7,91 (d, J = 1,6 Hz, 1H) , 13,66 (si, 1H) . APCIMS m/z: [M+H]+ 398. p.f.: 222-223 °C.
[Exemplo 516] N-[4- (2-Furil)-5-(tetra-hidropiran-4-ilcarbonil)tia-zol-2-il]furano-3-carboxamida (Composto 516)
De um modo semelhante ao do Exemplo 464, utilizando ácido furano-3-carboxílico, em vez de ácido 3-(dimetilamino)benzóico, seguido por nova colocação em pasta com etanol, o Composto 516 do título (111 mg, 66%) foi obtido, como um sólido rosa pálido, a partir do Composto 454 (125 mg, 0,450 mmol). RMN de ΧΗ (DMSO-de, δ ppm): 1,53-1,73 (m, 4H) , 3,13-3,24 (m, 1H), 3,40 (ddd, J = 2,4, 11,3, 11,3 Hz, 2H), 3,88 (ddd, J = 2,4, 4,0, 11,3 Hz, 2H) , 6,70 (dd, J = 1,9, 3,5 Hz, 1H) , 7,12-7,14 (m, 1H) , 7,43 (dd, J = 0,8, 3,5 Hz, 1H) , 7,85-7, 89 (m, 1H) , 7,90 (dd, J = 0,8, 1,9 Hz, 1H), 8, 65-8, 69 (m, 1H) , 13,08 (si, 1H) . APCIMS m/z: [M+H]+ 373. p.f.: 236-238 °C. N- [4- (2-Furil)-5-(tetra-hidropiran-4-ilcarbonil)tia- zol-2-il]tiofeno-2-carboxamida (Composto 517) [Exemplo 517]
De um modo semelhante ao do Exemplo 455, utilizando ácido tiofeno-2-carboxílico, em vez de ácido isonicotínico, seguido por nova colocação em pasta com etanol, o Composto 517 do título (158 mg, 90%) foi obtido, como um sólido castanho claro, a partir do Composto 454 (125 mg, 0,450 mmol). RMN de ΧΗ (DMSO-de, δ ppm): 1,53-1,77 (m, 4H) , 3,12-3,24 (m, 1H), 3,35 (ddd, J = 2,4, 11,3, 11,3 Hz, 2H), 3,89 (ddd, J = 2,4, 3,8, 11,3 Hz, 2H) , 6,70 (dd, J = 1,9, 3,5 Hz, 1H) , 7,28 (dd, J = 1,4, 4,9 Hz, 1H) , 7,45 (dd, J = 0,5, 3,5 Hz, 1H) , 7,90 (dd, J = 0,5, 1,9 Hz, 1H) , 8,04 (dd, J = 0,8, 4,9 Hz, 1H) , 8,34 (dd, J = 0,8, 1,4 Hz, 1H), 13,35 (si, 1H). APCIMS m/z: [M+H]+ 389. p.f.: 231-232 °C.
[Exemplo 518] N-[4- (2-Furil)-5- (tetra-hidropiran-4-ilcarbonil)tia-zol-2-il]tiofeno-3-carboxamida (Composto 518)
De um modo semelhante ao do Exemplo 455, utilizando ácido tiofeno-3-carboxílico, em vez de ácido isonicotínico, seguido por nova colocação em pasta com etanol, o Composto 518 do título (148 mg, 85%) foi obtido, como um sólido castanho claro, a partir do Composto 454 (125 mg, 0,450 mmol). RMN de XH (DMSO-d6, δ ppm): 1,54-1,76 (m, 4H) , 3,13-3,25 (m, 1H) , 3,35 (ddd, J = 2,2, 11,6, 11,6 Hz, 2H) , 3, 84-3, 93 (m, 2H) , 6,70 (dd, J = 1,6, 3,2 Hz, 1H) , 7,44 (d, J = 3,2 Hz, 1H) , 7,72 (dd, J = 2,7, 5,1 Hz, 1H) , 7,78 (dd, J = 1,3, 2,7 Hz, 1H) , 7,90 (d, J = 1,6 Hz, 1H) , 8,70 (dd, J = 1,3, 2,7 Hz, 1H) , 13,13 (sl, 1H) . APCIMS m/z: [M+H]+ 389. p.f.: 227-229 °C.
[Exemplo 519] N- [4- (2-Furil)-5-(tetra-hidropiran-4-ilcarbonil)tiazol-2-il]-l-metilpirazol-4-carboxamida (Composto 519)
De um modo semelhante ao do Exemplo 499, utilizando ácido 1- metilpirazol-4-carboxílico, em vez de ácido 2- cloroisonicotínico, seguido por nova colocação em pasta com etanol, o Composto 519 do titulo (67,2 mg, 39%) foi obtido, como um sólido amarelo pálido, a partir do Composto 454 (125 mg, 0,450 mmol). RMN de ΧΗ (DMSO-de, δ ppm): 1,50-1,75 (m, 4H) , 3,10-3,20 (m, 1H), 3,35 (ddd, J = 2,2, 11,3, 11,3 Hz, 2H), 3,88 (ddd, J = 2,2, 4,1, 11,3 Hz, 2H) , 3,92 (s, 3H) , 6,70 (dd, J = 1,6, 3,5 Hz, 1H) , 7,44 (dd, J = 0,8, 1,6 Hz, 1H) , 7,90 (dd, J = 0,8, 3,5 Hz, 1H) , 8.22 (s, 1H), 8,53 (s, 1H), 12,94 (si, 1H). APCIMS m/z: [M+H]+ 387. p.f.: 243-247 °C.
[Exemplo 520] 1-Etil-N-[4-(2-furil)-5-(tetra-hidropiran-4-ilcarbonil)tia-zol-2-il]pirazol-4-carboxamida (Composto 520)
De um modo semelhante ao do Exemplo 499, utilizando ácido 1- etilpirazol-4-carboxílico, em vez de ácido 2- cloroisonicotínico, seguido por nova colocação em pasta com éter dietilico, o Composto 520 do titulo (74,9 mg, 42%) foi obtido, como um sólido amarelo pálido, a partir do Composto 454 (125 mg, 0,450 mmol). RMN de ΧΗ (DMSO-de, δ ppm): 1,41 (t, J = 7,0 Hz, 3H) , 1,50-1, 80 (m, 4H) , 3,10-3,25 (m, 1H), 3,30-3, 45 (m, 2H), 3, 83-3, 92 (m, 2H) , 4,21 (q, J = 7,0 Hz, 2H) , 6,70 (dd, J = 1,6, 3,5 Hz, 1H) , 7,43 (d, J = 3,5 Hz, 1H) , 7,90 (d, J = 1,6 Hz, 1H) , 8.23 (s, 1H), 8,58 (s, 1H), 12,93 (si, 1H). APCIMS m/z: [M+E+ 401. p.f.: 170-174 °C.
[Exemplo 521] N-[4- (2-Furil)-5-(tetra-hidropiran-4-ilcarbonil)tia- zol-2-il]-l-fenilpirazol-4-carboxamida (Composto 521)
De um modo semelhante ao do Exemplo 499, utilizando ácido 1- fenilpirazol-4-carboxílico, em vez de ácido 2- cloroisonicotínico, seguido por nova colocação em pasta com etanol, o Composto 521 do título (131 mg, 65%) foi obtido, como um sólido amarelo pálido, a partir do Composto 454 (125 mg, 0,450 mmol). RMN de ΧΗ (DMSO-de, δ ppm): 1,50-1, 80 (m, 4H) , 3,20-3,30 (m, 1H) , 3,30-3, 45 (m, 2H) , 3, 82-3, 92 (m, 2H) , 6,71 (dd, J = 1,6, 3,2 Hz, 1H), 7,38-7,44 (m, 2H), 7,43 (d, J = 3,2 Hz, 1H), 7,55-7, 62 (m, 2H) , 7,85-7, 93 (m, 2H) , 8,50 (s, 1H) , 9,30 (s, 1H), 13,08 (si, 1H). APCIMS m/z: [M+H]+ 449. p.f.: 217-220 °C.
[Exemplo 522] N-[4-(2-Furil)-5-(tetra-hidropiran-4-ilcarbonil)tia-zol-2-il]isoxazol-5-carboxamida (Composto 522)
De um modo semelhante ao do Exemplo 456, utilizando cloreto de isoxazol-5-carbonilo, em vez de cloreto de ciclopropanocarbonilo, seguido por nova colocação em pasta com um solvente misto de etanol e éter dietílico, o Composto 522 do título (118 mg, 70%) foi obtido, como um sólido amarelo, a partir do Composto 454 (125 mg, 0,450 mmol). RMN de 1H (DMSO-d6, δ ppm): 1,53-1,79 (m, 4H) , 3,15-3,26 (m, 1H) , 3,36 (ddd, J = 2,2, 11,6, 11,6 Hz, 2H) , 3,83-3, 92 (m, 2H) , 6,71 (dd, J = 1,6, 3,5 Hz, 1H) , 7,42 (d, J = 3,5 Hz, 1H) , 7,59 (d, J = 1,9 Hz, 1H) , 7,91 (d, J = 1,6 Hz, 1H) 8,87 (d, J = 1,9 Hz, 1H), 13,78 (si, 1H). APCIMS m/z: [M+H]+ 372.
[Exemplo 523] N-[4-(2-Furil)-5-(tetra-hidropiran-4-ilcarbonil)tia-zol-2-il]tetra-hidrofurano-2-carboxamida (Composto 523)
De um modo semelhante ao do Exemplo 465, utilizando ácido tetra-hidrofurano-2-carboxílico, em vez de ácido 4-(dimetilamino)benzóico, seguido por nova colocação em pasta com éter dietílico, o Composto 523 do título (111 mg, 66%) foi obtido a partir do Composto 454 (125 mg, 0,450 mmol). RMN de ΧΗ (DMSO-de, δ ppm): 1,50-1,75 (m, 4H) , 1, 80-2,20 (m, 3H) , 2,20-2,30 (m, 1H) , 3,10-3,25 (m, 1H) , 3,33 (ddd, J = 2,2, 11,3, 11,3 Hz, 2H) , 3,77-4,02 (m, 4H) , 4,58 (dd, J = 5,4, 8,1 Hz, 1H) , 6,69 (dd, J = 1,9, 3,5 Hz, 1H) , 7,38 (dd, J = 0,8, 3,5 Hz, 1H) , 7,89 (dd, J = 0,8, 1,9 Hz, 1H) , 12,66 (si, 1H) . APCIMS m/z: [M+H]+ 377. p.f.: 115-117 °C.
[Exemplo 524] N-[4- (2-Furil)-5-(tetra-hidropiran-4-ilcarbonil)tia-zol-2-il]tetra-hidrofurano-3-carboxamida (Composto 524)
Foram adicionados ácido tetra-hidrofurano-3-carboxilico (1,72 mL, 1,8 mmol), cloridrato de EDC (344 mg, 1,80 mmol) e 1-hidroxibenzotriazole mono-hidratado (276 mg, 1,80 mmol) ao Composto 454 (125 mg, 0,450 mmol), seguido por agitação, a 60 °C, durante 3,5 horas. A mistura de reação foi vertida numa solução aquosa saturada de hidrogenocarbonato de sódio, seguido por extracção com acetato de etilo. A camada orgânica foi lavada com uma solução aquosa saturada de cloreto de sódio, secou-se sobre sulfato de magnésio anidro e, em seguida, o solvente foi removido por destilação sob pressão reduzida. O resíduo resultante foi colocado novamente em pasta com éter dietílico, para produzir o Composto 524 do título (142 mg, 84%) . RMN de 1H (DMSO-d6, δ ppm): 1,50-1, 80 (m, 4H) , 2,05-2,15 (m, 2H) , 3,10-3,25 (m, 1H) , 3,30-3,45 (m, 3H) , 3,70-4, 00 (m, 6H) , 6,69 (dd, J = 1,9, 3,5 Hz, 1H) , 7,40 (dd, J = 0,8, 3,5 Hz, 1H) , 7,89 (dd, J = 0,8, 1,9 Hz, 1H) , 12,90 (si, 1H) . APCIMS m/z: [M+H]+ 377. p.f.: 164-166 °C. N-[4- (2-Furil)-5- (tetra-hidropiran-4-ilcarbonil)tiazol-2- il]-2-(tetra-hidropirano-4-il)acetamida (Composto 525) [Exemplo 525]
De um modo semelhante ao do Exemplo 465, utilizando ácido tetra-hidropirano-4-ilacético, em vez de ácido 4-(dimetilamino)benzóico, seguido por nova colocação em pasta com éter dietílico, o Composto 525 do título (139 mg, 76%) foi obtido, como um sólido castanho pálido, a partir do Composto 454 (125 mg, 0,450 mmol). RMN de ΧΗ (DMSO-de, δ ppm): 1,20-1,40 (m, 2H) , 1,50-1,75 (m, 8H), 1,95-2,10 (m, 1H) , 2,43 (d, J = 7,0 Hz, 2H), 3,15-3,30 (m, 1H) , 3,33 (ddd, J = 2,2, 11,6, 11,6 Hz, 2H) , 3, 80-3, 90 (m, 4H) , 6,69 (dd, J = 1,9, 3,5 Hz, 1H) , 7,39 (dd, J = 0,8, 3,5 Hz, 1H) , 7,88 (dd, J = 0,8, 1,9 Hz, 1H), 12,77 (si, 1H). APCIMS m/z: [M+H]+ 405.
p.f.: 206-209 °C
[Exemplo 526] N-[4-(2-Furil)-5-(tetra-hidropiran-4-ilcarbonil)tia-zol-2-il]-2-fenilacetamida (Composto 526)
De um modo semelhante ao do Exemplo 511, utilizando cloreto de fenilacetilo, em vez de cloreto de 2-furoílo, seguido por nova colocação em pasta com um solvente misto de etanol e hexano, o Composto 526 do título (81,4 mg, 46%) foi obtido, como um sólido laranja, a partir do Composto 454 (125 mg, 0,450 mmol). RMN de ΧΗ (DMSO-de, δ ppm): 1,49-1,75 (m, 4H) , 3, 08-3,20 (m, 1H) , 3,36-3, 50 (m, 2H) , 3,82 (s, 2H) , 3, 83-3, 90 (m, 2H) , 6,69 (dd, J = 1,9, 3,5 Hz, 1H), 7,20-7,35 (m, 5H), 7,40 (d, J = 3,5 Hz, 1H), 7,89 (d, J = 1,9 Hz, 1H), 13,02 (si, 1H). APCIMS m/z: [M+H]+ 397. p.f.: 140-142 °C.
[Exemplo 527] N- [4- (2-Furil)-5- (tetra-hidropiran-4-ilcarbonil)tia-zol-2-il]-3-fenilpropanamida (Composto 527)
De um modo semelhante ao do Exemplo 502, utilizando cloreto de 3-fenilpropionilo em vez de cloreto de 6-cloronicotinoílo, seguido por nova colocação em pasta com etanol, o Composto 527 do título (96,4 mg, 52%) foi obtido, como um sólido castanho claro, a partir do Composto 454 (125 mg, 0,450 mmol). RMN de ΧΗ (DMSO-de, δ ppm): 1,50-1, 67 (m, 4H) , 2,81 (t, J = 6,7 Hz, 2H) , 2,94 (t, J = 6,7 Hz, 2H) , 3,10-3,22 (m, 1H) , 3,34 (ddd, J = 2,4, 10,8, 10,8 Hz, 2H) , 3, 83-3, 93 (m, 2H) , 6,68 (dd, J = 1,9, 3,5 Hz, 1H), 7,15-7,29 (m, 5H) , 7,38 (d, J = 3,5 Hz, 1H), 7,88 (d, J = 1,9 Hz, 1H), 12,78 (si, 1H) . APCIMS m/z: [M+H]+ 411. p.f.: 161-164 °C.
[Exemplo 528] (Referência) N- [4- (2-Furil)-5-(tetra-hidropiran-4-ilcarbonil) tia-zol-2-il]-3-fenilacrilamida (Composto 528)
De um modo semelhante ao do Exemplo 456, utilizando cloreto de cinamoilo, em vez de cloreto de ciclopropanocarbonilo, seguido por nova colocação em pasta com metanol, o Composto 528 do titulo (146 mg, 79%) foi obtido, como um sólido laranja pálido, a partir do Composto 454 (125 mg, 0,450 mmol). RMN de ΧΗ (DMSO-de, δ ppm): 1,50-1,75 (m, 4H) , 3,10-3,30 (m, 1H) , 3,35-3, 45 (m, 2H) , 3, 83-3, 93 (m, 2H) , 6,70 (dd, J = 1,6, 3,2 Hz, 1H) , 6,92 (d, J = 15,6 Hz, 1H) , 7,40 (d, J = 3,2 Hz, 1H) , 7,45-7,51 (m, 3H) , 7, 63-7, 69 (m, 2H) , 7,80 (d, J = 15,6 Hz, 1H), 7,91 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 13,04 (si, 1H). APCIMS m/z: [M+H]+ 409. p.f.: 253-256 °C. N-[4- (2-Furil)-5-(tetra-hidropiran-4-ilcarbonil)tia- zol-2-il]-2-fenoxiacetamida (Composto 529) [Exemplo 529]
De um modo semelhante ao do Exemplo 455, utilizando ácido fenoxiacético, em vez de ácido isonicotínico, seguido por nova colocação em pasta com metanol, o Composto 529 do título (140 mg, 75%) foi obtido, como um sólido castanho claro, a partir do Composto 454 (125 mg, 0,450 mmol). RMN de ΧΗ (DMSO-de, δ ppm): 1,50-1,78 (m, 4H) , 3,11-3,23 (m, 1H) , 3,32-3, 38 (m, 2H) , 3, 82-3, 88 (m, 2H) , 4,92 (s, 2H) , 6,70 (dd, J = 1,9, 3,5 Hz, 1H) , 6, 95-7,02 (m, 3H) , 7,31 (dd, J = 7,8, 7,8 Hz, 2H) , 7,39 (d, J = 3,5 Hz, 1H) , 7,90 (d, J = 1,9 Hz, 1H) , 13, 05 (si, 1H) . APCIMS m/z: [M+H]+ 413. p.f.: 148-150 °C.
[Exemplo 530] N- [4- (2-Furil)-5-(tetra-hidropiran-4-ilcarbonil)tia-zol-2-il]-2-metoxiacetamida (Composto 530)
De um modo semelhante ao do Exemplo 456, utilizando cloreto de metoxiacetilo, em vez de cloreto de ciclopropanocarbonilo, seguido por nova colocação em pasta com etanol, o Composto 530 do título (81,2 mg, 51%) foi obtido, como um sólido violeta avermelhado, a partir do Composto 454 (125 mg, 0,450 mmol). RMN de XH (DMSO-d6, δ ppm): 1,50-1, 80 (m, 4H) , 3,10-3,22 (m, 1H), 3,34 (ddd, J = 2,2, 11,3, 11,3 Hz, 2H), 3,36 (s, 3H) , 3,87 (ddd, J = 2,2, 4,3, 11,3 Hz, 2H) , 4,20 (s, 2H) , 6,69 (dd, J = 1,6, 3,2 Hz, 1H) , 7,38 (dd, J = 0,8, 3,2 Hz, 1H) , 7,89 (dd, J = 0,8, 1,6 Hz, 1H), 12,75 (si, 1H). APCIMS m/z: [M+H]+ 351. p.f.: 148-149 °C.
[Exemplo 531] 2-Bromo-N-[4- (2-furil)-5-(tetra-hidropiran-4-ilcarbo-nil)tia-zol-2-il]acetamida (Composto 531) O Composto 454 (1,39 g, 5,00 mmol), trietilamina (3,06 mL, 22,0 mmol) e DMAP (61,0 mg, 0,500 mmol) foram suspensos em THF (30 mL) e foi adicionado, gota a gota, brometo de bromoacetilo (1,64 mL, 20,0 mmol), a 0 °C, seguido por agitação, à temperatura ambiente, durante 2 horas. Foi adicionada água à mistura reacional, seguido por extracção com acetato de etilo. A camada orgânica foi lavada com uma solução aquosa saturada de cloreto de sódio, secou-se sobre sulfato de magnésio anidro e, em seguida, o solvente foi removido por destilação sob pressão reduzida. O resíduo resultante foi purificado por meio de cromatografia em coluna de sílica gel (clorofórmio:metanol = 99:1), seguido por nova colocação em pasta com éter dietílico, para produzir o Composto 531 do título (1,59 g, 80%), como um sólido castanho pálido. RMN de 1H (CDCI3, δ ppm): 1, 65-2,00 (m, 4H) , 3,15 (tt, J = 4,3, 10,7 Hz, 1H), 3,49 (ddd, J = 2,8, 11,4, 11,4 Hz, 2H) , 4, 00-4, 08 (m, 2H) , 4,05 (s, 2H) , 6,58 (dd, J = 1,8, 3,6 Hz, 1H) , 7,58 (dd, J = 0,8, 1,8 Hz, 1H), 7,74 (dd, J = 0,8, 3,6 Hz, 1H).
[Exemplo 532] 2-Etoxi-N-[4- (2-furil)-5-(tetra-hidropiran-4-ilcarbo-nil)tia-zol-2-il]acetamida (Composto 532)
Dissolveu-se etóxido de sódio (62,0 mg, 0,900 mmol) em etanol (2 mL) e foi adicionado o Composto 531 (120 mg, 0,300 mmol), seguido por agitação, a 60 °C, durante 3 horas. A mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida e o resíduo resultante foi purificado por meio de cromatografia em coluna de sílica gel (clorofórmio:metanol = 99:1) e cristalizado a partir de 2-propanol, para produzir o Composto 532 do título (53,4 mg, 49%). RMN de ΧΗ (DMSO-de, δ ppm): 1,16 (t, J = 7,0 Hz, 3H) , I, 50-1,75 (m, 4H), 3,10-3,25 (m, 1H), 3,34 (ddd, J = 2,7, 11,6, II, 6 Hz, 2H) , 3,56 (q, J = 7,0 Hz, 2H) , 3,87 (ddd, J = 2,7, 4,3, 11,6 Hz, 2H) , 4,23 (s, 2H) , 6,69 (dd, J = 1,9, 3,5 Hz, 1H) , 7,38 (dd, J = 0,8, 3,5 Hz, 1H), 7,89 (dd, J = 0,8, 1,9 Hz, 1H) , 12,70 (si, 1H). APCIMS m/z: [M+H]+ 365. p.f.: 121-126 °C.
[Exemplo 533] 2-(Dimetilamino)-N-[4-(2-furil)-5-(tetra-hidropiran-4-ilcarbonil)tiazol-2-il]acetamida (Composto 533)
Dissolveu-se o Composto 531 (120 mg, 0,300 mmol) em THF (2 mL) e foi adicionada uma solução a 2 mol/L de dimetilamina em THF (0,90 mL, 1,80 mmol), seguido por agitação, à temperatura ambiente, durante 4,5 horas. A mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida e o resíduo resultante foi purificado por meio de cromatografia em coluna de sílica gel (clorofórmio), seguido por nova colocação em pasta com um solvente misto de 2-propanol e éter dietílico, para produzir o Composto 533 do título (64,1 mg, 10%). RMN de ΧΗ (DMSO-de, δ ppm): 1,50-1, 75 (m, 4H) , 2,32 (s, 6H) , 3,10-3,22 (m, 1H) , 3,30 (s, 2H) , 3,30-3,45 (m, 2H) , 3,83-3,92 (m, 2H) , 6,68 (dd, J = 1,6, 3,5 Hz, 1H) , 7,38 (d, J = 3,5 Hz, 1H), 7,88 (d, J = 1,6 Hz, 1H). APCIMS m/z: [M+H]+ 364. p.f.: 129-130 °C.
[Exemplo 534] N- [4- (2-Furil)-5-(tetra-hidropiran-4-ilcarbonil)tiazol-2-il]-2-[N-(2-metoxietil)-N-metilamino]acetamida (Composto 534)
De um modo semelhante ao do Exemplo 533, utilizando N-(2-metoxietil)-N-metilamina, em vez da solução de dimetilamina em THF, o Composto 534 do título (78,1 mg, 64%) foi obtido a partir do Composto 531 (120 mg, 0,300 mmol). RMN de XH (DMS0-d6, δ ppm): 1,50-1, 75 (m, 4H) , 2,37 (s, 3H) , 2,69 (t, J = 5,4 Hz, 2H), 3,10-3,20 (m, 1H) , 3,26 (s, 3H) , 3,34 (ddd, J = 2,4, 11,3, 11,3 Hz, 2H), 3,44 (s, 2H) , 3,44 (q, J = 5,4 Hz, 2H) , 3,87 (ddd, J = 2,4, 3,8, 11,3 Hz, 2H) , 6,69 (dd, J = 1,9, 3,5 Hz, 1H) , 7,38 (d, J = 3,5 Hz, 1H) , 7,89 (d, J = 1, 9 Hz, 1H) . APCIMS m/z: [M+H]+ 408. p.f.: 103-105 °C.
[Exemplo 535] 2-[N,N-Bis(2-metoxietil)amino]-N-[4-(2-furil)-5-(tetra-hi-dropirano-4-ilcarbonil)tiazol-2-il]acetamida (Composto 535)
De um modo semelhante ao do Exemplo 533, utilizando N,N-bis (2-metoxietil)amina, em vez da solução de dimetilamina em THF, seguido por recristalização a partir de 2-propanol, o
Composto 535 do título (51,0 mg, 38 %) foi obtido, como um sólido branco, a partir do Composto 531 (120 mg, 0,300 mmol). RMN de XH (CDC13, δ ppm): 1,70-2,00 (m, 4H) , 2,88 (t, J = 5,1 Hz, 4H) , 3,10-3,20 (m, 1H) , 3,23 (s, 6H) , 3,30-3,40 (m, 2H), 3,49 (t, J = 5,1 Hz, 4H), 3,58 (s, 2H), 4,03 (ddd, J = 2,7, 3,8, 11,3 Hz, 2H) , 6,55 (dd, J = 1,6, 3,5 Hz, 1H) , 7,56 (dd, J = 0,8, 1,6 Hz, 1H) , 7,64 (dd, J = 0,8, 3,5 Hz, 1H) , 11,55 (sl, 1H) . APCIMS m/z: [M+H]+ 452.
[Exemplo 536] N-[4- (2-Furil)-5-(tetra-hidropiran-4-ilcarbonil)tia-zol-2-il]-2-(1-pirrolidinil)acetamida (Composto 536)
De um modo semelhante ao do Exemplo 533, utilizando pirrolidina (0,076 mL, 0,90 mmol), em vez da solução de dimetilamina em THF, seguido por nova colocação em pasta com éter dietílico, o Composto 536 do título (66,1 mg, 57%) foi obtido, como um sólido branco, a partir do Composto 531 (120 mg, 0,300 mmol). RMN de ΧΗ (DMSO-de, δ ppm): 1,50-1, 80 (m, 6H) , 2,63-2,71 (m, 4H) , 3,10-3,22 (m, 1H) , 3,25-3,40 (m, 4H) , 3,51 (s, 2H) , 3,87 (ddd, J = 2,2, 4,0, 12,1 Hz, 2H) , 6,68 (dd, J = 1,9, 3,5 Hz, 1H) . 1H) , 7,38 (dd, J = 0,8, 3,5 Hz, 1H) , 7,87 (dd, J = 0,8, 1,9 Hz, APCIMS m/z: [M+H]+ 390. p.f.: 115-117 °C.
[Exemplo 537] N- [4- (2-Furil)-5-(tetra-hidropiran-4-ilcarbonil)tiazol-2-il] -2-[ (2R)-2-(metoximetil)pirrolidin-l-il]acetamida (Composto 537)
De um modo semelhante ao do Exemplo 533, utilizando (R)-2-metoximetilpirrolidina (104 mg, 0,900 mmol), em vez da solução de dimetilamina em THF, seguido por nova colocação em pasta com um solvente misto de 2-propanol e hexano, o Composto 537 do titulo (100 mg, 77%) foi obtido, como um sólido branco, a partir do Composto 531 (120 mg, 0,300 mmol). RMN de ΧΗ (DMSO-de, δ ppm): 1,45-1, 95 (m, 8H) , 2,84-2,89 (m, 1H) , 3, 00-3, 05 (m, 1H) , 3,10-3,40 (m, 6H) , 3,20 (s, 3H) , 3,48 (d, J = 16,7 Hz, 1H) , 3,72 (d, J = 16,7 Hz, 1H) , 3,87 (ddd, J = 2,4, 4,0, 11,6 Hz, 2H) , 6,69 (dd, J = 1,9, 3,5 Hz, 1H) , 7,39 (dd, J = 0,8, 3,5 Hz, 1H) , 7,89 (dd, J = 0,8, 1,9 Hz, 1H) . APCIMS m/z: [M+H]+ 434. p.f.: 103-104 °C.
[Exemplo 538] N- [4- (2-Furil)-5- (tetra-hidropiran-4-ilcarbonil)tiazol-2-il]-2 - [ (2S)-2-(metoximetil)pirrolidin-l-il]acetamida (Composto 538)
De um modo semelhante ao do Exemplo 533, utilizando (S)-2-metoximetilpirrolidina (104 mg, 0,900 mmol), em vez da solução de dimetilamina em THF, seguido por nova colocação em pasta com um solvente misto de 2-propanol e hexano, o Composto 538 do título (92,6 mg, 71%) foi obtido, como um sólido branco, a partir do Composto 531 (120 mg, 0,300 mmol). RMN de ΧΗ (DMSO-de, δ ppm): 1,45-1, 95 (m, 8H) , 2,84-2,89 (m, 1H) , 3, 00-3, 05 (m, 1H) , 3,10-3,40 (m, 6H) , 3,20 (s, 3H) , 3,48 (d, J = 16,7 Hz, 1H) , 3,72 (d, J = 16,7 Hz, 1H) , 3,87 (ddd, J = 2,4, 4,0, 11,6 Hz, 2H) , 6,69 (dd, J = 1,9, 3,5 Hz, 1H) , 7,39 (dd, J = 0,8, 3,5 Hz, 1H) , 7,89 (dd, J = 0,8, 1,9 Hz, 1H) . APCIMS m/z: [M+H]+ 434. p.f.: 102-103 °C.
[Exemplo 539] N- [4- (2-Furil)-5- (tetra-hidropiran-4-ilcarbonil)tiazol-2-il]-2-[3-(dimetilamino)pirrolidin-l-il]acetamida (Composto 539)
De um modo semelhante ao do Exemplo 533, utilizando 3-(dimetilamino)pirrolidina (103 mg, 0,900 mmol), em vez da solução de dimetilamina em THF, seguido por recristalização a partir de éter dietílico, o Composto 539 do título (73,9 mg, 57%) foi obtido, como um sólido castanho claro, a partir do Composto 531 (120 mg, 0,300 mmol). RMN de ΧΗ (CDCla, δ ppm): 1,70-2,15 (m, 6H) , 2,26 (m, 6H) , 2,45-2,55 (m, 1H) , 2,55-2,80 (m, 2H), 2,85-3,05 (m, 2H), 3,10-3,20 (m, 1H) , 3,40-3, 60 (m, 4H) , 4, 00-4, 09 (m, 2H) , 6,58 (dd, J = 1,6, 3,2 Hz, 1H) , 7,59 (d, J = 1,6 Hz, 1H) , 7,78 (d, J = 3,2 Hz, 1H). APCIMS m/z: [M+H]+ 433.
[Exemplo 540] N- [4- (2-Furil)-5-(tetra-hidropiran-4-ilcarbonil)tia-zol-2-il]-2-(isoindolin-2-il)acetamida (Composto 540)
De um modo semelhante ao do Exemplo 533, utilizando isoindolina (110 mg, 0, 900 mmol), em vez da solução de dimetilamina em THF, seguido por nova colocação em pasta com um solvente misto de etanol e éter dietílico, o Composto 540 do título (87,2 mg, 66%) foi obtido, como um sólido castanho, a partir do Composto 531 (120 mg, 0,300 mmol) . RMN de ΧΗ (CDCla, δ ppm): 1,70-2,00 (m, 4H) , 3,10-3,20 (m, 1H), 3,49 (ddd, J = 2,7, 11,3, 11,3 Hz, 2H), 3,73 (s, 2H), 4,04 (ddd, J = 2,7, 3,5, 11,3 Hz, 2H) , 4,16 (s, 4H) , 6,55 (dd, J = 1,9, 3,8 Hz, 1H) , 7,20-7,30 (m, 4H) , 7,54 (dd, J = 0,8, 1,9 Hz, 1H) , 7,77 (dd, J = 0,8, 3,8 Hz, 1H) . APCIMS m/z: [M+H]+ 438.
[Exemplo 541] N-[4- (2-Furil)-5-(tetra-hidropiran-4-ilcarbonil)tia-zol-2-il]-2-(tiazolidin-3-il)acetamida (Composto 541)
De um modo semelhante ao do Exemplo 533, utilizando tiazolidina (0,071 mL, 0,90 mmol), em vez da solução de dimetilamina em THF, seguido por nova colocação em pasta com éter dietílico, o Composto 541 do título (70,7 mg, 58%) foi obtido, como um sólido branco, a partir do Composto 531 (120 mg, 0,300 mmol). RMN de 1H (CDCI3, δ ppm): 1,75-2,00 (m, 4H) , 2, 96-3, 03 (m, 2H) , 3,10-3,20 (m, 3H) , 3,37 (s, 2H) , 3,49 (ddd, J = 3,0, 11,6, 11,6 Hz, 2H) , 4,04 (ddd, J = 3,0, 4,0, 11,6 Hz, 2H) , 4,04 (s, 2H) , 6,58 (dd, J = 1,9, 3,5 Hz, 1H) , 7,59 (dd, J = 0,8, 1,9 Hz, 1H), 7,82 (dd, J = 0,8, 3,5 Hz, 1H), 10,71 (si, 1H). APCIMS m/z: [M+H]+ 408.
[Composto 542] N- [4- (2-Furil)-5-(tetra-hidropiran-4-ilcarbonil) tia-zol-2-il]-2-piperidinoacetamida (Composto 542)
De um modo semelhante ao do Exemplo 533, utilizando piperidina (0,09 mL, 0,9 mmol) , em vez da solução de dimetilamina em THF, seguido por nova colocação em pasta com éter dietílico, o Composto 542 do título (78,5 mg, 65%) foi obtido, como um sólido amarelo pálido, a partir do Composto 531 (120 mg, 0,300 mmol). RMN de 1H (DMSO-dõ, δ ppm): 1,35-1,45 (m, 2H) , 1,50-1, 80 (m, 8H) , 3, 05-3, 20 (m, 1H) , 3,29 (s, 2H) , 3, 30-3,50 (m, 6H) , 3,87 (ddd, J = 2,4, 3,8, 11,6 Hz, 2H) , 6,68 (dd, J = 1,9, 3,5 Hz, 1H) , 7,39 (dd, J = 0,5, 3,5 Hz, 1H), 7,88 (dd, J = 0,5, 1,9 Hz, 1H) . APCIMS m/z: [M+H]+ 404. p.f.: 146-147 °C.
[Exemplo 543] N- [4- (2-Furil)-5-(tetra-hidropiran-4-ilcarbonil)tiazol-2-il]-2-(4-hidroxipiperidino)acetamida (Composto 543)
De um modo semelhante ao do Exemplo 533, utilizando 4-hidroxipiperidina (92 mg, 0,90 mmol), em vez da solução de dimetilamina em THF, seguido por recristalização a partir de éter dietílico, o Composto 543 do título (79,2 mg, 63%) foi obtido, como um sólido branco, a partir do Composto 531 (120 mg, 0,300 mmol). RMN de 1H (DMSO-d6, δ ppm): 1,30-1,50 (m, 2H) , 1,50-1,75 (m, 6H) , 2,28 (ddd, J = 2,4, 9,7, 12,1 Hz, 2H) , 2,80-2, 90 (m, 2H) , 3.10- 3,22 (m, 1H) , 3,30-3,50 (m, 4H) , 3,33 (s, 2H) , 3,83-3,92 (m, 2H) , 6,69 (dd, J = 1,9, 3,5 Hz, 1H) , 7,39 (dd, J = 0,8, 3,5 Hz, 1H) , 7,88 (dd, J = 0,8, 1,9 Hz, 1H) . APCIMS m/z: [M+H]+ 420. p.f.: 178-180 °C.
[Exemplo 544] N- [4- (2-Furil)-5-(tetra-hidropiran-4-ilcarbonil) tiazol-2-il]-2-(3-hidroxipiperidino)acetamida (Composto 544)
De um modo semelhante ao do Exemplo 533, utilizando 3-hidroxipiperidina, em vez da solução de dimetilamina em THF, seguido por recristalização a partir de éter diisopropílico, o Composto 544 do título (78,5 mg, 65%) foi obtido, como um sólido branco, a partir do Composto 531 (120 mg, 0,300 mmol). RMN de 1H (CDCI3, δ ppm): 1,75-2,00 (m, 8H) , 2,45-2, 60 (m, 2H), 2,55-2,70 (m, 1H), 2,82 (dd, J = 2,4, 8,1 Hz, 1H) , 3.10- 3,20 (m, 1H) , 3,31 (s, 2H) , 3,48 (ddd, J = 2,7, 11,3, 11,3 Hz, 2H) , 3, 80-3, 95 (m, 1H) , 4,03 (ddd, J = 2,4, 4,0, 11.3 Hz, 2H) , 6,57 (dd, J = 1,6, 3,2 Hz, 1H) , 7,58 (d, J = 1,6
Hz, 1H) , 7,74 (d, J = 3,2 Hz, 1H) . APCIMS m/z: [M+H]+ 420.
[Exemplo 545] N-[4- (2-Furil)-5-(tetra-hidropiran-4-ilcarbonil)tia-zol-2-il]-2-(4-metoxipiperidino)acetamida (Composto 545) O Composto 531 (120 mg, 0,300 mmol) e cloridrato de 4-metoxipiperidina (139 mg, 0,900 mmol) foram suspensos em THF (4 mL) e foi adicionada, gota a gota, trietilamina (0,140 mL, 0,990 mmol), seguido por agitação, à temperatura ambiente, durante 1,5 horas. A mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida e o resíduo resultante foi purificado por meio de cromatografia em coluna de sílica gel (clorofórmio:metanol = 49:1), seguido por nova colocação em pasta com um solvente misto de éter diisopropílico e éter dietílico, para produzir o Composto 545 do título (96,0 mg, 74%), como um sólido branco. RMN de 1H (DMSO-d6, δ ppm): 1,40-1,85 (m, 8H) , 2,32 (ddd, J = 2,7, 9,2, 11,6 Hz, 2H) , 2,70-2, 80 (m, 2H) , 3,22 (s, 3H) , 3,30-3, 80 (m, 4H) , 3,34 (s, 2H) , 3,87 (ddd, J = 2,2, 4,3, 11.3 Hz, 2H) , 6,69 (dd, J = 1,6, 3,5 Hz, 1H) , 7,39 (dd, J = 0,8, 3,5 Hz, 1H) , 7,88 (dd, J = 0,8, 1,6 Hz, 1H) . APCIMS m/z: [M+H]+ 434. p.f.: 109-111 °C.
[Exemplo 546] N- [4- (2-Furil)-5- (tetra-hidropiran-4-ilcarbonil)tiazol-2-il]-2-(4-hidroxi-4-metilpiperidino)acetamida (Composto 546)
De um modo semelhante ao do Exemplo 533, utilizando 4-hidroxi-4-metilpiperidina, em vez da solução de dimetilamina em THF, seguido por nova colocação em pasta com éter diisopropí lico, o Composto 546 do título (105 mg, 81%) foi obtido, como um sólido branco, a partir do Composto 531 (120 mg, 0,300 mmol). RMN de ΧΗ (CDCla, δ ppm): 1,11 (s, 3H) , 1,45-1,75 (m, 8H) , 2,50-2,55 (m, 4H), 3,10-3,20 (m, 1H), 3,34 (ddd, J = 2,7, 11,3, 11,3 Hz, 2H) , 3,34 (s, 2H) , 3,87 (ddd, J = 2,7, 4,3, 11,3 Hz, 2H) , 6,68 (dd, J = 1,6, 3,5 Hz, 1H), 7,39 (dd, J = 0,5, 3,5 Hz, 1H) , 7,88 (dd, J = 0,5, 1,6 Hz, 1H) . APCIMS m/z: [M+H]+ 434. p.f.: 151-153 °C.
[Exemplo 547] N- [4- (2-Furil)-5-(tetra-hidropiran-4-ilcarbonil)tiazol-2-il]-2-(3-hidroximetilpiperidino)acetamida (Composto 547)
De um modo semelhante ao do Exemplo 533, utilizando 3- hidroximetilpiperidina (104 mg, 0,900 mmol), em vez da solução de dimetilamina em THF, seguido por recristalização a partir de éter diisopropílico, o Composto 547 do título (79,8 mg, 61%) foi obtido, como um sólido castanho claro, a partir do Composto 531 (120 mg, 0,300 mmol). RMN de ΧΗ (CDCla, δ ppm): 1, 60-2,00 (m, 9H) , 2,08-2,18 (m, 1H) , 2,18-2,38 (m, 1H) , 2,71-2,91 (m, 1H) , 2,94 (dd, J = 1,6, 10,8 Hz, 1H), 3,10-3,20 (m, 1H), 3,28 (s, 2H), 3,48 (ddd, J = 3,0, 11,3, 11,3 Hz, 2H), 3,50-3, 64 (m, 2H) , 4,04 (ddd, J = 3,0, 4,0, 11,3 Hz, 2H) , 6,57 (dd, J = 1,6, 3,5 Hz, 1H) , 7,59 (dd, J = 0,8, 1,6 Hz, 1H) , 7,76 (dd, J = 0,8, 3,5 Hz, 1H) . APCIMS m/z: [M+H]+ 434.
[Exemplo 548] N-[4-(2-Furil)-5-(tetra-hidropiran-4-ilcarbonil)tiazol-2-il]-2-(4-hidroximetilpiperidino)acetamida (Composto 548)
De um modo semelhante ao do Exemplo 533, utilizando 4- hidroximetilpiperidina (104 mg, 0,900 mmol), em vez da solução de dimetilamina em THF, seguido por recristalização a partir de éter dietílico, o Composto 548 do título (104 mg, 80%) foi obtido, como um sólido branco, a partir do Composto 531 (120 mg, 0,300 mmol). RMN de XH (CDC13, δ ppm): 1,30-1, 60 (m, 3H) , 1,70-2,00 (m, 8H) , 2,31 (ddd, J = 2,4, 11,9, 11,9 Hz, 2H) , 2, 86-2, 96 (m, 2H) , 3,10-3,20 (m, 1H) , 3,28 (s, 2H) , 3,48 (ddd, J = 3,0, 11,6, 11.6 Hz, 2H) , 3,55 (d, J = 3,5 Hz, 2H) , 4,04 (ddd, J = 3,0, 4,0, 11.6 Hz, 2H) , 6,58 (dd, J = 1,6, 3,5 Hz, 1H) , 7,59 (dd, J = 0,8, 1.6 Hz, 1H) , 7,77 (dd, J = 0,8, 3,5 Hz, 1H) . APCIMS m/z: [M+H]+ 434.
[Exemplo 549] N-[4-(2-Furil)-5-(tetra-hidropiran-4-ilcarbonil)tiazol-2-il]-2-[4-(2-hidroxipropan-2-il)piperidino]acetamida (Composto 549)
De um modo semelhante ao do Exemplo 533, utilizando 4-(2-hidroxipropan-2-il)piperidina (130 mg, 0,900 mmol), em vez da solução de dimetilamina em THF, seguido por nova colocação em pasta com um solvente misto de etanol e éter dietilico, o
Composto 549 do titulo (121 mg, 87%) foi obtido, como um sólido branco, a partir do Composto 531 (120 mg, 0,300 mmol). RMN de ΧΗ (CDCla, δ ppm): 1,22 (s, 6H) , 1,40-1, 60 (m, 4H) , 1,70-2,00 (m, 6H) , 2,26 (ddd, J = 2,2, 11,3, 11,3 Hz, 2H) , 2, 93-3, 00 (m, 2H) , 3,05-3,15 (m, 1H) , 3,27 (s, 2H) , 3,49 (ddd, J = 2,7, 11,3, 11,3 Hz, 2H) , 4,03 (ddd, J = 2,7, 3,8, 11,3 Hz, 2H) , 6,57 (dd, J = 1,6, 3,5 Hz, 1H) , 7,59 (dd, J = 0,8, 1,6 Hz, 1H), 7,79 (dd, J = 0,8, 3,5 Hz, 1H). APCIMS m/z: [M+H]+ 462.
[Exemplo 550] N-[4- (2-Furil)-5- (tetra-hidropiran-4-ilcarbonil)tiazol-2-il]-2-[4-(2-hidroxi-2-metilpropil)piperidino]acetamida (Composto 550)
De um modo semelhante ao do Exemplo 533, utilizando 4-(2-hidroxi-2-metilpropil)piperidina (142 mg, 0, 900 mmol), em vez da solução de dimetilamina em THF, seguido por recristalização a partir de éter dietilico, o Composto 550 do titulo (108 mg, 76%) foi obtido, como um sólido branco acinzentado, a partir do Composto 531 (120 mg, 0,300 mmol). RMN de ΧΗ (CDCla, δ ppm): 1,26 (s, 6H) , 1,40-1,70 (m, 3H) , 1,70-2,00 (m, 8H) , 2,27-2,34 (m, 2H), 2, 80-2, 90 (m, 2H), 3,10-3,20 (m, 1H) , 3,25 (s, 2H) , 3,42-3,54 (m, 3H) , 3,99-4,09 (m, 2H) , 6,57 (dd, J = 1,6, 3,5 Hz, 1H) , 7,59 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 7,78 (d, J = 3,5 Hz, 1H) . APCIMS m/z: [M+H]+ 476.
[Exemplo 551] N- [4- (2-Furil)-5- (tetra-hidropiran-4-ilcarbonil)tiazol-2-il]-2-[4-(1-pirrolidinil)piperidino]acetamida (Composto 551)
De um modo semelhante ao do Exemplo 533, utilizando 4-(1-pirrolidinil)piperidina (140 mg, 0, 900 mmol), em vez da solução de dimetilamina em THF, seguido por nova colocação em pasta com éter dietílico, o Composto 551 do título (55,1 mg, 39%) foi obtido, como um sólido laranja claro, a partir do Composto 531 (120 mg, 0,300 mmol). RMN de ΧΗ (DMSO-de, δ ppm): 1,30-1,75 (m, 12H) , 1,95-2,05 (m, 1H) , 2,10-2,20 (m, 2H) , 2,70-2, 85 (m, 2H) , 3,10-3,20 (m, 1H) , 3,25-3, 40 (m, 8H) , 3, 83-3, 93 (m, 2H) , 6,68 (dd, J = 1,6, 3,2 Hz, 1H), 7,39 (d, J = 3,2 Hz, 1H), 7,88 (d, J = 1,6 Hz, 1H). ESIMS m/z: [M+H]+ 473. p.f.: 183-184 °C.
[Exemplo 552] N-[4-(2-Furil)-5-(tetra-hidropiran-4-ilcarbonil)tiazol-2-il]-2-(4-piperidinopiperidino)acetamida (Composto 552)
De um modo semelhante ao do Exemplo 533, utilizando 4-piperidinopiperidina (152 mg, 0,900 mmol), em vez da solução de dimetilamina em THF, seguido por nova colocação em pasta com um solvente misto de etanol e éter dietílico, o Composto 552 do título (82,7 mg, 57%) foi obtido, como um sólido castanho claro, a partir do Composto 531 (120 mg, 0,300 mmol). RMN de XH (DMSO-d6, δ ppm): 1,30-1,75 (m, 12H) , 2,13-2,20 (m, 2H) , 2,50-2, 60 (m, 3H) , 2, 80-2, 95 (m, 2H) , 3,15-3,25 (m, 1H) , 3,25-3, 40 (m, 6H) , 3,33 (s, 2H) , 3, 83-3, 93 (m, 2H) , 6,69 (dd, J = 1,6, 3,5 Hz, 1H) , 7,39 (dd, J = 0,8, 3,5 Hz, 1H) , 7,88 (dd, J = 0,8, 1,6 Hz, 1H) . APCIMS m/z: [M+H]+ 487. p.f.: 177-179 °C.
[Exemplo 553] N-[4- (2-Furil)-5-(tetra-hidropiran-4-ilcarbonil)tiazol-2-il]-2-(4-morfolinopiperidino)acetamida (Composto 553)
De um modo semelhante ao do Exemplo 533, utilizando 4-morfolinopiperidina (153 mg, 0,900 mmol), em vez da solução de dimetilamina em THF, seguido por nova colocação em pasta com éter dietílico, o Composto 553 do título (109 mg, 75%) foi obtido, como um sólido verde amarelado pálido, a partir do Composto 531 (120 mg, 0,300 mmol). RMN de 1H (DMSO-dõ, δ ppm): 1,30-1,55 (m, 2H) , 1,55-1, 80 (m, 6H) , 2,05-2,30 (m, 3H) , 2,44 (t, J = 4,3 Hz, 4H) , 2,90 (d, J = 11,6 Hz, 2H) , 3,10-3,25 (m, 1H) , 3,34 (ddd, J = 2,2, 11,3, 11,3 Hz, 2H), 3,34 (s, 2H), 3,56 (t, J = 4,3 Hz, 4H) , 3,87 (ddd, J = 2,2, 3,8, 11,3 Hz, 2H) , 6,69 (dd, J = 1,9, 3,5 Hz, 1H) , 7,39 (dd, J = 0,5, 3,5 Hz, 1H) , 7,88 (dd, J = 0,5, 1,9 Hz, 1H) . APCIMS m/z: [M+H]+ 489. p.f.: 193-195 °C.
[Exemplo 554] 2 - (1,4-Dioxa-8-azaespiro[4,5]decan-8-il)-N-[4-(2-Furil)-5-(tetra-hidropiran-4-ilcarbonil)tiazol-2-il]acetamida (Composto 554)
De um modo semelhante ao do Exemplo 533, utilizando 1,4-dioxa-8-azaespiro[4,5]decano (0,240 mL, 1,80 mmol), em vez da solução de dimetilamina em THF, seguido por nova colocação em pasta com éter dietilico, o Composto 554 do titulo (122 mg, 88%) foi obtido, como um sólido branco, a partir do Composto 531 (120 mg, 0,300 mmol). RMN de 1H (DMSO-d6, δ ppm): 1,52-1,75 (m, 8H) , 2,55-2,70 (m, 4H) , 3,15-3,25 (m, 1H) , 3,25-3,35 (m, 2H) , 3,37 (s, 2H) , 3,86 (s, 4H) , 3, 86-3, 93 (m, 2H) , 6,69 (dd, J = 1,9, 3,5 Hz, 1H) , 7,39 (d, J = 3,5 Hz, 1H) , 7,89 (d, J = 1,9 Hz, 1H) . APCIMS m/z: [M+H]+ 462.
p.f.: 186-187 °C
[Exemplo 555] 2-(4-Cianopiperidino)-N-[4-(2-furil)-5-(tetra-hidropira-no-4-ilcarbonil)tiazol-2-il]acetamida (Composto 555)
De um modo semelhante ao do Exemplo 533, utilizando 4-cianopiperidina (99,0 mg, 0,900 mmol), em vez da solução de dimetilamina em THF, seguido por nova colocação em pasta com éter dietílico, o Composto 555 do título (88,9 mg, 69%) foi obtido, como um sólido castanho claro, a partir do Composto 531 (120 mg, 0,300 mmol). RMN de 1H (DMSO-dõ, δ ppm): 1,50-1, 80 (m, 6H) , 2, 65-2,75 (m, 2H) , 2,85-3, 00 (m, 1H) , 3,10-3,20 (m, 1H) , 3,30-3,50 (m, 6H) , 3.40 (s, 2H) , 3, 83-3, 93 (m, 2H) , 6,69 (dd, J = 1,9, 3,5 Hz, 1H) , 7.40 (d, J = 3,5 Hz, 1H) , 7,89 (d, J = 1,9 Hz, 1H) , 12,59 (sl, 1H) . APCIMS m/z: [M+H]+ 429.
[Exemplo 556] 2-(4,4-Difluoropiperidino)-N-[4-(2-furil)-5-(tetra-hidropi-ran-4-ilcarbonil)tiazol-2-il]acetamida (Composto 556)
De um modo semelhante ao do Exemplo 545, utilizando cloridrato de 4,4-difluoropiperidina (142 mg, 0,900 mmol), em vez de cloridrato de 4-metoxipiperidina, seguido por nova colocação em pasta com éter dietílico, o Composto 556 do título (104 mg, 79%) foi obtido, como um sólido branco, a partir do
Composto 531 (120 mg, 0,300 mmol). RMN de XH (CDC13, δ ppm): 1,70-2,00 (m, 4H) , 2,00-2,20 (m, 4H) , 2,70-2, 80 (m, 4H) , 3, 05-3,20 (m, 1H) , 3,37 (s, 2H) , 3,47 (ddd, J = 2,7, 11,3, 11,3 Hz, 2H) , 4,04 (ddd, J = 2,7, 4,0, 11,3 Hz, 2H) , 6,58 (dd, J = 1,9, 3,8 Hz, 1H) , 7,59 (d, J = 1,9 Hz, 1H), 7,77 (d, J = 3,8 Hz, 1H), 10,43 (si, 1H). APCIMS m/z: [M+H]+ 440.
[Exemplo 557] N-[4- (2-Furil)-5- (tetra-hidropiran-4-ilcarbonil)tiazol-2-1]-2-(1,2,3,6-tetra-hidropiridin-l-il)acetamida (Composto 557)
De um modo semelhante ao do Exemplo 533, utilizando I, 2,3,6-tetra-hidropiridina (0,825 mL, 0,900 mmol), em vez da solução de dimetilamina em THF, seguido por nova colocação em pasta com um solvente misto de etanol e éter dietilico, o Composto 557 do titulo (63,0 mg, 52%) foi obtido a partir do
Composto 531 (120 mg, 0,300 mmol). RMN de 1H (CDCI3, δ ppm): 1,70-1, 95 (m, 4H) , 2,20-2,35 (m, 2H) , 2,73-2,77 (m, 1H) , 3, 05-3,20 (m, 3H) , 3,37 (s, 2H) , 3,49 (ddd, J = 2,7, 11,6, 11,6 Hz, 2H) , 4,04 (ddd, J = 2,7, 4,0, II, 6 Hz, 2H) , 5, 60-5,70 (m, 1H) , 5,75-5, 85 (m, 1H) , 6,57 (dd, J = 3,5 Hz, 1H) . J = 1,9, 3,5 Hz, 1H) , 7,59 (d, J = 1,9 Hz, 1H) , 7,79 (d, APCIMS m/z: [M+H]+ 402.
[Exemplo 558] N-[4- (2-Furil)-5-(tetra-hidropiran-4-ilcarbonil)tia-zol-2-il]-2-morfolinoacetamida (Composto 558) O Composto 454 (13,9 g, 50,0 mmol) e trietilamina (15,3 mL, 110 mmol) foram suspensos em THF (200 mL) e foi adicionada, gota a gota, uma solução (50 mL) de brometo de bromoacetilo (8,80 mL, 100 mmol) em THF, a 0 °C, seguido por agitação, à temperatura ambiente, durante 1 hora. A 0 °C, foi adicionada uma solução (100 mL) de brometo de bromoacetilo (17,6 mL, 200 mmol) , em THF, à mistura reacional, seguido por agitação, à temperatura ambiente, durante 2 horas. A 0 °C, foi adicionada, gota a gota, uma solução (100 mL) de morfolina (61,2 mL, 700 mmol) e trietilamina (97,6 mL, 700 mmol), em THF, à mistura reacional, seguido por agitação, à temperatura ambiente, durante 30 minutos. A mistura reacional foi vertida numa mistura de água (500 mL) e acetato de etilo (500 mL) , seguido por filtração e o filtrado resultante foi submetido a separação líquido-líquido. A camada orgânica foi lavada sucessivamente com uma solução aquosa saturada de hidrogenocarbonato de sódio e uma solução aquosa saturada de cloreto de sódio, secou-se sobre sulfato de magnésio anidro e, em seguida, o solvente foi removido por destilação sob pressão reduzida. O resíduo resultante foi purificado por meio de cromatografia em coluna de sílica gel (clorofórmio:metanol = 97:3), seguido por recristalização a partir de etanol, para produzir o Composto 558 do título (8,17 g, 40%), como um sólido castanho pálido. RMN de 1H (DMS0-d6, δ ppm): 1,50-1, 80 (m, 4H) , 3,15-3,25 (m, 1H) , 3,33-3, 38 (m, 6H) , 3,39 (s, 2H) , 3,60 (t, J = 4,6 Hz, 4H) , 3,87 (ddd, J = 2,4, 4,0, 11,6 Hz, 2H) , 6,71 (dd, J = 1,6, 3.5 Hz, 1H) , 7,39 (dd, J = 0,8, 3,5 Hz, 1H), 7,89 (dd, J = 0,8, 1.6 Hz, 1H), 12,63 (si, 1H). APCIMS m/z: [M+H]+ 406. p.f.: 110-104 °C.
[Exemplo 559] 2-(Cis-2,6-dimetilmorfolino)-N-[4-(2-furil)-5-(tetra-hi-dropirano-4-ilcarbonil)tiazol-2-il]acetamida (Composto 559)
De um modo semelhante ao do Exemplo 533, utilizando cis-2,6-dimetilmorfolina (0,110 mL, 0,900 mmol), em vez da solução de dimetilamina em THF, seguido por recristalização a partir de um solvente misto de etanol e éter dietilico, o
Composto 559 do titulo (76,7 mg, 59%) foi obtido, como um sólido branco acinzentado, a partir do Composto 531 (120 mg, 0,300 mmol). RMN de ΧΗ (CDC13, δ ppm): 1,18 (d, J = 6,2 Hz, 6H) , I, 70-2,00 (m, 4H) , 2,00-2,10 (m, 2H), 2, 65-2, 80 (m, 4H), 3, 05-3,20 (m, 1H) , 3,28 (s, 2H) , 3,49 (ddd, J = 3,0, 11,3, II, 3 Hz, 2H) , 4,04 (ddd, J = 3,0, 4,0, 11,3 Hz, 2H) , 6,58 (dd, J = 1,9, 3,8 Hz, 1H) , 7,60 (dd, J = 0,8, 1,9 Hz, 1H) , 7,78 (dd, J = 0,8, 3,8 Hz, 1H), 10,45 (si, 1H). APCIMS m/z: [M+H]+ 434.
[Exemplo 560] 2- [4- (Terc-butoxicarbonil)piperazin-l-il]-N-[4-(2-furil)-5-(tetra-hidropiran-4-ilcarbonil)tiazol-2-il]acetamida (Composto 560)
De um modo semelhante ao do Exemplo 533, utilizando 1-(terc-butoxicarbonil)piperazina (504 mg, 2,70 mmol), em vez da solução de dimetilamina em THF, o Composto 560 do título (428 mg, 94%) foi obtido a partir do Composto 531 (360 mg, 504 mmol) . RMN de ΧΗ (CDCla, δ ppm): 1,44 (s, 9H) , 1,70-2, 00 (m, 4H) , 2,57 (t, J = 4,9 Hz, 4H) , 3, 05-3,20 (m, 1H) , 3,32 (s, 2H) , 3,49 (ddd, J = 2,7, 11,6, 11,6 Hz, 2H) , 3,53 (t, J = 4,9 Hz, 4H) , 4,04 (ddd, J = 2,7, 4,0, 11,6 Hz, 2H) , 6,58 (dd, J = 1,9, 3.8 Hz, 1H) , 7,59 (dd, J = 0,8, 1,9 Hz, 1H), 7,78 (dd, J = 0,8, 3.8 Hz, 1H), 10,46 (si, 1H). APCIMS m/z: [M+H]+ 505. N-[4- (2-Furil)-5-(tetra-hidropiran-4-ilcarbonil)tia- zol-2-il]-2-(1-piperazinil)acetamida (Composto 561) [Exemplo 561]
Dissolveu-se o Composto 560 (428 mg, 0,849 mmol) em diclorometano (3 mL) e foi adicionado ácido trifluoroacético (3 mL) , a 0 °C, seguido por agitação, à temperatura ambiente, durante 3 horas. A mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida e foi adicionada uma solução aquosa saturada de hidrogenocarbonato de sódio ao resíduo resultante, seguido por extracção com clorofórmio. A camada orgânica foi seca sobre sulfato de magnésio anidro e, em seguida, o solvente foi removido por destilação sob pressão reduzida. O resíduo resultante foi novamente colocado em pasta com éter dietílico, para produzir o Composto 561 do título (263 mg, 77%) . RMN de ΧΗ (CDCla, δ ppm): 1,50-1, 80 (m, 4H) , 2,74-2,80 (m, 4H) , 3,10-3,20 (m, 1H) , 3,34 (s, 2H) , 3, 35-3,45 (m, 8H) , 3,87 (ddd, J = 2,2, 4,3, 11,1 Hz, 2H) , 6,67 (dd, J = 1,9, 3,5 Hz, 1H) , 7,38 (dd, J = 0,5, 3,5 Hz, 1H) , 7,87 (dd, J = 0,5, 1,9 Hz, 1H) . APCIMS m/z: [M+H]+ 405. N-[4- (2-Furil)-5-(tetra-hidropiran-4-ilcarbonil)tia- zol-2-il]-2-(4-metilpiperazin-l-il)acetamida (Composto 562) [Exemplo 562]
De um modo semelhante ao do Exemplo 533, utilizando 1-metilpiperazina (0,100 mL, 0,900 mmol), em vez da solução de dimetilamina em THF, seguido por recristalização a partir de éter dietílico, o Composto 562 do título (43,4 mg, 35%) foi obtido, como um sólido laranja claro, a partir do Composto 531 (120 mg, 0,300 mmol). RMN de ΧΗ (DMSO-de, δ ppm): 1,40-1,75 (m, 4H) , 2,30-2,45 (m, 4H) , 3,10-3,22 (m, 1H) , 3,33 (s, 3H) , 3, 34-3,50 (m, 8H) , 3,87 (ddd, J = 2,2, 12,1, 12,1 Hz, 2H) , 6,69 (dd, J = 1,9, 3,5 Hz, 1H) , 7,39 (dd, J = 0,8, 3,5 Hz, 1H) , 7,89 (dd, J = 0,8, 1,9 Hz, 1H) . APCIMS m/z: [M+H]+ 419. p.f.: 106-112 °C.
[Exemplo 563] N-[4- (2-Furil)-5- (tetra-hidropiran-4-ilcarbonil)tiazol-2-il]-2-(4-isopropilpiperazin-l-il)acetamida (Composto 563)
De um modo semelhante ao do Exemplo 533, utilizando 1-isopropilpiperazina (115 mg, 0,900 mmol), em vez da solução de dimetilamina em THF, seguido por nova colocação em pasta com um solvente misto de etanol e éter dietílico, o Composto 563 do título (85,5 mg, 64%) foi obtido, como um sólido cinzento, a partir do Composto 531 (120 mg, 0,300 mmol). RMN de ΧΗ (DMSO-de, δ ppm): 1,08 (d, J = 6,5 Hz, 6H) , 1,70-2,00 (m, 4H) , 2, 65-2,80 (m, 9H) , 3, 05-3,20 (m, 1H) , 3,30 (s, 2H) , 3,49 (ddd, J = 2,7, 11,3, 11,3 Hz, 2H) , 3, 95-4,05 (m, 2H) , 6,58 (dd, J = 1,6, 3,2 Hz, 1H) , 7,59 (d, J = 1,6 Hz, 1H) , 7,79 (d, J = 3,2 Hz, 1H). APCIMS m/z: [M+H]+ 447.
[Exemplo 564] 2- [4- (Etoxicarbonil)piperazin-l-il]-N-[4-(2-furil)-5-(te-tra-hidropiran-4-ilcarbonil)tiazol-2-il]acetamida (Composto 564)
De um modo semelhante ao do Exemplo 533, utilizando 1-etoxicarbonilpiperazina (0,266 mL, 18,0 mmol), em vez da solução de dimetilamina em THF, seguido por recristalização a partir de etanol, o Composto 564 do título (58,7 mg, 41%) foi obtido, como um sólido branco, a partir do Composto 531 (120 mg, 0,300 mmol). RMN de ΧΗ (DMSO-de, δ ppm): 1,28 (t, J = 7,0 Hz, 3H) , 1,75-2,00 (m, 4H), 2,59 (dd, J = 7,5, 7,8 Hz, 4H), 3,05-3,20 (m, 1H) , 3,33 (s, 2H) , 3,48 (ddd, J = 3,0, 11,6, 11,6 Hz, 2H) , 3,59 (dd, J = 7,5, 7,8 Hz, 4H) , 4,04 (ddd, J = 3,0, 4,0, 11,6 Hz, 2H) , 4,16 (q, J = 7,0 Hz, 2H) , 6,58 (dd, J = 1,9, 3,8 Hz, 1H) , 7,59 (dd, J = 0,5, 1,9 Hz, 1H) , 7,78 (dd, J = 0,5, 3,8 Hz, 1H), 10,44 (si, 1H). APCIMS m/z: [M+H]+ 477.
[Exemplo 565] N-[4- (2-Furil)-5-(tetra-hidropiran-4-ilcarbonil)tiazol-2-il]-2-[4-(2-hidroxi-2-metilpropil)piperazin-l-il]acetamida (Composto 565)
De um modo semelhante ao do Exemplo 533, utilizando 1-(2-hidroxi-2-metilpropil)piperazina (143 mg, 9,00 mmol), em vez da solução de dimetilamina em THF, seguido por nova colocação em pasta com um solvente misto de éter diisopropílico e hexano, o Composto 565 do titulo (112 mg, 78%) foi obtido, como um sólido laranja pálido, a partir do Composto 531 (120 mg, 0,300 mmol). RMN de ΧΗ (DMSO-de, δ ppm): 1,07 (s, 6H) , 1,50-1, 80 (m, 4H) , 2,48-2,58 (m, 4H), 3,10-3,40 (m, 10H), 3,38 (s, 2H) , 3,83-3,92 (m, 2H) , 6,69 (dd, J = 1,9, 3,5 Hz, 1H) , 7,39 (d, J = 3,5 Hz, 1H), 7,88 (d, J = 1,9 Hz, 1H). APCIMS m/z: [M+H]+ 477. p.f.: 106-108 °C. N-[4- (2-Furil)-5- (tetra-hidropiran-4-ilcarbonil)tiazol-2- il]-2-[4-(2-metoxi-2-metilpropil)piperazin-l-il]acetamida (Composto 566) [Exemplo 566]
De um modo semelhante ao do Exemplo 533, utilizando 1-(2-hidroxi-2-metilpropil)piperazina (155 mg, 9,00 mmol), em vez da solução de dimetilamina em THF, seguido por nova colocação em pasta com um solvente misto de éter diisopropílico e hexano, o Composto 566 do título (66,5 mg, 45%) foi obtido, como um sólido laranja pálido, a partir do Composto 531 (120 mg, 0,300 mmol). RMN de ΧΗ (DMSO-de, δ ppm): 1,08 (s, 6H) , 1,50-1, 80 (m, 4H) , 2,51-2,53 (m, 4H) , 3,07 (s, 3H) , 3,10-3,22 (m, 3H) , 3,30-3,45 (m, 6H) , 3,32 (s, 2H) , 3, 83-3, 92 (m, 2H) , 6,69 (dd, J = 1,9, 3,5 Hz, 1H) , 7,39 (d, J = 3,5 Hz, 1H) , 7,88 (d, J = 1,9 Hz, 1H) . APCIMS m/z: [M+H]+ 491.
p.f.: 105-107 °C N-[4- (2-Furil)-5- (tetra-hidropiran-4-ilcarbonil)tiazol-2- il]— 2 — {4 —[(1-metoxiciclopropil)metil]piperazin-l-iljacetamida (Composto 567) [Exemplo 567]
De um modo semelhante ao do Exemplo 533, utilizando 1-[ (1-metoxiciclopropil)metil]piperazina (154 mg, 9,00 mmol), em vez da solução de dimetilamina em THF, seguido por nova colocação em pasta com um solvente misto de etanol e éter dietílico, o Composto 567 do título (56,0 mg, 38%) foi obtido, como um sólido castanho claro, a partir do Composto 531 (120 mg, 0,300 mmol). RMN de ΧΗ (DMSO-de, δ ppm): 0,40-0,44 (m, 2H) , 0, 65-0, 69 (m, 2H) , 1,50-1, 80 (m, 4H), 2,46 (s, 2H), 2,49-2,55 (m, 4H), 3,10-3,20 (m, 1H) , 3,20 (s, 3H) , 3,30-3, 80 (m, 6H) , 3,33 (s, 2H) , 3, 83-3, 92 (m, 2H) , 6,69 (dd, J = 1,9, 3,5 Hz, 1H) , 7,39 (d, J = 3,5 Hz, 1H) , 7,88 (d, J = 1,9 Hz, 1H) . APCIMS m/z: [M+H]+ 489. p.f.: 155-157 °C. N-[4- (2-Furil)-5- (tetra-hidropiran-4-ilcarbonil)tiazol-2- il]-2-[(7R,8aS)-7-metoxiocta-hidropirrol[l,2-a]pirazin-2- il]acetamida (Composto 568) [Exemplo 568]
De um modo semelhante ao do Exemplo 533, utilizando (7R,8aS)-7-metoxiocta-hidropirrol[1,2-a]pirazina (141 mg, 9,00 mmol) , em vez da solução de dimetilamina em THF, seguido por recristalização a partir de éter dietílico, o Composto 568 do título (63,2 mg, 44%) foi obtido, como um sólido branco, a partir do Composto 531 (120 mg, 0,300 mmol). RMN de ΧΗ (DMSO-de, δ ppm): 1,40-1, 80 (m, 7H) , 1, 95-2,05 (m, 2H) , 2,20-2,35 (m, 2H) , 2,70-2, 97 (m, 4H) , 3,15-3,20 (m, 1H) , 3,16 (s, 3H) , 3,25-3,40 (m, 1H) , 3,38 (s, 2H) , 3,83-3, 93 (m, 4H) , 6,69 (dd, J = 1,9, 3,5 Hz, 1H) , 7,39 (d, J = 3,5 Hz, 1H) , 7,88 (d, J = 1,9 Hz, 1H). APCIMS m/z: [M+H]+ 475.
[Exemplo 569] N-[4- (2-Furil)-5-(tetra-hidropiran-4-ilcarbonil)tiazol-2-il]-2-[(7S, 8aS)-7-hidroxiocta-hidropirrol[1,2-a]pirazin-2-il]acetamida (Composto 569)
Dissolveu-se o Composto 531 (120 mg, 0,300 mmol) em THF (2 mL) e foi adicionado (7S,8aS)-7-(tetra-hidropiran-2-il)o-xiocta-hidropirrol[1,2-a]pirazina (204 mg, 0,900 mmol), seguido
por agitação, à temperatura ambiente, durante 2,5 horas. A mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida, o resíduo resultante foi dissolvido em etanol (3 mL) e foi adicionado ácido clorídrico a 2 mol/L (3 mL) , seguido por agitação, de um dia para o outro, à temperatura ambiente. A mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida e o resíduo resultante foi vertido em água. Foi adicionada uma solução de hidróxido de sódio a 2 mol/L para ajustar o pH a 8, seguido de extração com clorofórmio. A camada orgânica foi lavada com uma solução de cloreto de sódio, secou-se sobre sulfato de magnésio anidro e, em seguida, o solvente foi removido por destilação sob pressão reduzida. 0 resíduo resultante foi purificado por meio de cromatografia em coluna de sílica gel (clorofórmio:metanol = 23:2), seguido por recristalização a partir de um solvente misto de etanol e éter dietílico para produzir o Composto 569 do título (46,5 mg, 34%) . RMN de ΧΗ (DMSO-de, δ ppm): 1,50-1, 80 (m, 6H) , 1, 90-2,00 (m, 2H) , 2,10-2,20 (m, 3H) , 2,35-2,45 (m, 2H) , 2,45-2,50 (m, 1H) , 3,10-3,20 (m, 1H) , 3,30-3,50 (m, 3H) , 3,34 (s, 2H) , 3,83-3,92 (m, 2H) , 4,14-4,20 (m, 1H) , 6,69 (dd, J = 1,9, 3,5 Hz, 1H) , 7,39 (d, J = 3,5 Hz, 1H) , 7,89 (d, J = 1,9 Hz, 1H) . APCIMS m/z: [M+H]+ 461.
[Exemplo 570] N- [4- (2-Furil)-5-(tetra-hidropiran-4-ilcarbonil)tiazol-2-il]-2-[octa-hidropirazino[2,1-c][1,4]tiazin-8-il]acetamida (Composto 570)
De um modo semelhante ao do Exemplo 533, utilizando octa-hidropirazino[2,1-c][l,4]tiazina (143 mg, 9,00 mmol), em vez da solução de dimetilamina em THF, seguido por recristalização a partir de éter dietílico, o Composto 570 do título (113 mg, 79%) foi obtido a partir do Composto 531 (120 mg, 0,300 mmol). RMN de ΧΗ (DMSO-de, δ ppm): 1,50-1, 80 (m, 4H) , 1, 95-2,00 (m, 1H) , 2,05-2,40 (m, 6H) , 2,55-2,80 (m, 4H) , 2, 95-3, 05 (m, 1H) , 3,10-3,20 (m, 1H) , 3,30-3,50 (m, 5H) , 3, 83-3, 93 (m, 2H) , 6,69 (dd, J = 1,6, 3,2 Hz, 1H) , 7,39 (d, J = 3,2 Hz, 1H) , 7,88 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 12,60 (si, 1H). APCIMS m/z: [M+H]+ 477.
[Exemplo 571] N- [4- (2-Furil)-5- (tetra-hidropiran-4-ilcarbonil)tiazol-2-il]-2-[4-(tetra-hidropirano-4-il)piperazin-l-il]acetamida (Composto 571)
De um modo semelhante ao do Exemplo 533, utilizando 1-(tetra-hidropiran-4-il)piperazina (154 mg, 9,00 mmol), em vez da solução de dimetilamina em THF, seguido por nova colocação em pasta com um solvente misto de etanol e éter dietílico, o Composto 571 do título (79,8 mg, 54%) foi obtido a partir do Composto 531 (120 mg, 0,300 mmol). RMN de 1H (CDCI3, δ ppm): 1,75-2,00 (m, 6H) , 2,75-2,85 (m, 45H), 3,05-3,20 (m, 1H), 3,31 (s, 2H) , 3,36-3,54 (m, 6H) , 4,00-4,10 (m, 8H) , 6,58 (dd, J = 1,9, 3,5 Hz, 1H) , 7,60 (dd, J = 0,8, 1,9 Hz, 1H) , 7,79 (dd, J = 0,8, 3,5 Hz, 1H) . APCIMS m/z: [M+H]+ 489.
[Exemplo 572] N-[4- (2-Furil)-5-(tetra-hidropiran-4-ilcarbonil)tiazol-2-il]-2-(4-oxo-octa-hidropirazino[2,1-c][1,4]oxazin-8-il)acetamida (Composto 572)
De um modo semelhante ao do Exemplo 533, utilizando 4-oxoocta-hidropirazino[2,1-c] [l,4]oxazina (141 mg, 9,00 mmol), em vez da solução de dimetilamina em THF, seguido por recristalização a partir de etanol , o Composto 572 do titulo (127 mg, 89%) foi obtido, como um sólido rosa pálido, a partir do Composto 531 (120 mg, 0,300 mmol). RMN de 1H (CDCI3, δ ppm): 1,75-2,00 (m, 4H) , 2,29 (dd, J = 11,0, 11,0 Hz, 1H) , 2,41 (ddd, J = 3,6, 11,0, 11,0 Hz, 1H) , 2,75-2,88 (m, 1H) , 2,88-3, 00 (m, 2H) , 3, 05-3,20 (m, 1H) , 3,37 (s, 2H) , 3,49 (ddd, J = 2,7, 11,0, 11,0 Hz, 2H) , 3,55 (dd, J = 7,0, 11,0 Hz, 1H) , 3, 65-3, 80 (m, 1H) , 3, 96-4, 08 (m, 3H) , 4,18 (d, J = 7,0 Hz, 2H) , 4,66 (dd, J = 2,7, 11,9 Hz, 1H) , 6,59 (dd, J = 1,9, 3,8 Hz, 1H) , 7,60 (d, J = 1,9 Hz, 1H) , 7,78 (d, J = 3,8 Hz, 1H), 10,35 (si, 1H). APCIMS m/z: [M+H]+ 475. N- [4- (2-Furil)-5- (tetra-hidropiran-4-ilcarbonil)tiazol-2- il]-2 - (octa-hidropirazino[2,1-c] [1,4]oxazin-8-il)acetamida (Composto 573) [Exemplo 573]
De um modo semelhante ao do Exemplo 533, utilizando octa-hidropirazino[2,1-c][l,4]oxazina (128 mg, 9,00 mmol), em vez da solução de dimetilamina em THF, seguido por recristalização a partir de etanol, o Composto 573 do título (75,8 mg, 55%) foi obtido a partir do Composto 531 (120 mg, 0,300 mmol). RMN de ΧΗ (CDCla, δ ppm): 1,70-2,00 (m, 4H) , 2,11 (dd, J= 13,2, 13,2 Hz, 1H) , 2,35-2,85 (m, 8H) , 3, 05-3,20 (m, 1H) , 3,23 (dd, J = 13,2, 13,2 Hz, 1H) , 3,30 (s, 2H) , 3,48 (ddd, J = 2,7, 11,3, 11,3 Hz, 2H), 3,60-3,72 (m, 2H), 3,88 (dd, J = 3,5, 11,1 Hz, 1H) , 4,04 (ddd, J = 2,7, 4,0, 11,3 Hz, 2H) , 6,58 (dd, J = 1,6, 3,5 Hz, 1H) , 7,60 (dd, J = 0,8, 1,6 Hz, 1H) , 7,78 (dd, J = 0,8, 3,5 Hz, 1H), 10,46 (si, 1H). APCIMS m/z: [M+H]+ 461. N- [4- (2-Furil)-5-(tetra-hidropiran-4-ilcarbonil)tiazol-2- il]-2-(l-metil-2-oxopiperazin-4-il)acetamida (Composto 574) [Exemplo 574]
De um modo semelhante ao do Exemplo 533, utilizando l-metil-2-oxopiperazina (103 mg, 0,900 mmol), em vez da solução de dimetilamina em THF, seguido por recristalização a partir de um solvente misto de etanol e éter dietílico, o Composto 574 do título (86,1 mg, 66%) foi obtido, como um sólido castanho, a partir do Composto 531 (120 mg, 0,300 mmol). RMN de 1H (CDCI3, δ ppm): 1,75-2,00 (m, 4H) , 2,92 (dd, J = 5,1, 5,6 Hz, 2H) , 3,02 (s, 3H) , 3,10-3,20 (m, 1H) , 3,32 (s, 2H) , 3,41 (s, 2H) , 3,45 (dd, J = 5,1, 5,6 Hz, 2H) , 3,48 (ddd, J = 2,7, 11,3, 11,3 Hz, 2H) , 4,04 (ddd, J = 2,7, 4,0, 11,3 Hz, 2H) , 6,57 (dd, J = 1,9, 3,8 Hz, 1H) , 7,59 (dd, J = 0,8, 1,9 Hz, 1H), 7,79 (dd, J = 0,8, 3,8 Hz, 1H), 10,40 (si, 1H). APCIMS m/z: [M+H]+ 433.
[Exemplo 575] N- [4- (2-Furil)-5- (tetra-hidropiran-4-ilcarbonil)tiazol-2-il]-2-(1,4-per-hidroxazepin-4-il)acetamida (Composto 575)
De um modo semelhante ao do Exemplo 545, utilizando cloridrato de 1,4-per-hidroxazepina (125 mg, 0,900 mmol), em vez de cloridrato de 4-metoxipiperidina, seguido por nova colocação em pasta com éter dietílico, o Composto 575 do título (83,5 mg, 66%) foi obtido, como um sólido branco, a partir do Composto 531 (120 mg, 0,300 mmol). RMN de 1H (CDCI3, δ ppm): 1,70-2,00 (m, 6H) , 2,86-2, 93 (m, 4H), 3,10-3,20 (m, 1H) , 3,47 (s, 2H) , 3,48 (ddd, J = 2,7, 11,1, 11.1 Hz, 2H), 3,75-3,87 (m, 4H), 4,03 (ddd, J = 2,7, 3,7, 11.1 Hz, 2H) , 6,57 (dd, J = 1,9, 3,5 Hz, 1H) , 7,59 (d, J = 1,9 Hz, 1H), 7,78 (d, J = 3,5 Hz, 1H) . APCIMS m/z: [M+H]+ 420.
[Exemplo 576] N- [4- (2-Furil)-5-(tetra-hidropiran-4-ilcarbonil)tiazol-2-il]-2-(4-metil-l,4-diazepan-l-il)acetamida (Composto 576)
De um modo semelhante ao do Exemplo 533, utilizando 1-metil-l,4-diazepano (143 mg, 0,900 mmol), em vez da solução de dimetilamina em THF, seguido por recristalização a partir de um solvente misto de etanol e éter dietilico, o Composto 576 do titulo (50,3 mg, 39%) foi obtido a partir do Composto 531 (12 0 mg, 0,30 0 mmol) . RMN de ΧΗ (DMSO-de, δ ppm): 1,50-1, 80 (m, 4H) , 1,85-2,00 (m, 2H) , 2,78 (s, 3H) , 2,80-2, 90 (m, 2H) , 2, 95-3, 05 (m, 2H) , 3,10-3,20 (m, 1H) , 3,30-3,45 (m, 6H) , 3,62 (s, 2H) , 3,83-3,93 (m, 2H) , 6,69 (dd, J = 1,6, 3,5 Hz, 1H) , 7,40 (d, J = 3,5 Hz, 1H), 7,89 (d, J = 1,6 Hz, 1H) . APCIMS m/z: [M+H]+ 433. p.f.: 94-96 °C.
[Exemplo 577] N-[4- (2-Furil)-5-(tetra-hidropiran-4-ilcarbonil)tiazol-2-il]-2-(adamantan-l-ilamino)acetamida (Composto 577)
De um modo semelhante ao do Exemplo 533, utilizando 1-adamantilamina (136 mg, 0, 900 mmol), em vez da solução de dimetilamina em THF, seguido por nova colocação em pasta com éter dietílico, o Composto 577 do título (92,6 mg, 66%) foi obtido, como um sólido castanho claro, a partir do Composto 531 (120 mg, 0,300 mmol). RMN de ΧΗ (DMSO-de, δ ppm): 1,50-1, 80 (m, 16H), 2,00-2,05 (m, 3H) , 3,10-3,25 (m, 1H) , 3,35-3, 50 (m, 2H) , 3,53 (s, 2H) , 3,87 (ddd, J = 2,4, 4,0, 12,1 Hz, 2H) , 6,66 (dd, J = 1,6, 3,2 Hz, 1H) , 7,33 (dd, J = 0,8, 3,2 Hz, 1H) , 7,84 (dd, J = 0,8, 1, 6 Hz, 1H) . APCIMS m/z: [M+H]+ 470. p. f.: 168-170 °C.
[Exemplo 578] N- [4- (2-Furil)-5-(tetra-hidropiran-4-ilcarbonil)tiazol-2- il]-2-(3-hidroxiadamantan-l-ilamino)acetamida (Composto 578)
De um modo semelhante ao do Exemplo 533, utilizando l-amino-3-hidroxiadamantano (151 mg, 0,900 mmol), em vez da solução de dimetilamina em THF, seguido por nova colocação em pasta com éter dietílico, o Composto 578 do título (102 mg, 70%) foi obtido a partir do Composto 531 (120 mg, 0,300 mmol). RMN de ΧΗ (DMSO-de, δ ppm): 1,25-1,75 (m, 16H), 2,10-2,15 (m, 2H) , 3, 05-3,20 (m, 1H) , 3, 30-3, 40 (m, 2H) , 3,51 (s, 2H) , 3, 84-3, 90 (m, 2H) , 6,66 (dd, J = 1,9, 3,5 Hz, 1H) , 7,34 (dd, J = 0,5, 3,5 Hz, 1H) , 7,85 (dd, J = 0,5, 1,9 Hz, 1H) . APCIMS m/z: [M+H]+ 486. p.f.: 176-178 °C.
[Exemplo 579] N- [4- (2-Furil)-5-(tetra-hidropiran-4-ilcarbonil)tia-zol-2-il]-2-(1-imidazolil)acetamida (Composto 579)
De um modo semelhante ao do Exemplo 533, utilizando imidazole (62,0 mg, 0,900 mmol), em vez da solução de dimetilamina em THF, seguido por recristalização a partir de um solvente misto de etanol e éter dietílico, o Composto 579 do título (43,2 mg, 37%) foi obtido a partir do Composto 531 (12 0 mg, 0,30 0 mmol) . RMN de 1H (CDCI3, δ ppm): 1,70-2,00 (m, 4H) , 3, 05-3,20 (m, 1H) , 3,40-3, 50 (m, 2H) , 3,90-4,10 (m, 2H) , 4,98 (s, 2H) , 6,54 (dd, J = 1,6, 3,2 Hz, 1H) , 7,07 (s, 1H) , 7,18 (s, 1H) , 7,53 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 7,65 (d, J = 3,2 Hz, 1H), 7,73 (s, 1H) . APCIMS m/z: [M+H]+ 387.
[Exemplo 580] N- [4- (2-Furil)-5-(tetra-hidropiran-4-ilcarbonil) tia-zol-2-il]-2-(2-metilimidazol-l-il)acetamida (Composto 580)
De um modo semelhante ao do Exemplo 533, utilizando 2-metilimidazole (74,0 mg, 0,900 mmol), em vez da solução de dimetilamina em THF, seguido por recristalização a partir de um solvente misto de etanol e éter dietílico, o Composto 580 do título (9,1 mg, 8%) foi obtido a partir do Composto 531 (120 mg, 0,300 mmol). RMN de ΧΗ (DMSO-de, δ ppm): 1,70-1, 95 (m, 4H) , 2,43 (s, 3H) , 3,10-3,20 (m, 1H) , 3,45 (ddd, J = 2,7, 11,3, 11,3 Hz, 2H) , 4, 00-4,05 (m, 2H) , 4,93 (s, 2H) , 6,53 (dd, J = 1,6, 3,2 Hz, 1H) , 6,96 (d, J = 0,5 Hz, 1H) , 7,03 (d, J = 0,5 Hz, 1H) , 7,43 (d, J = 1,6 Hz, 1H) , 7,66 (d, J = 3,2 Hz, 1H) . APCIMS m/z: [M+H]+ 401.
[Exemplo 581] N-[4- (2-Furil)-5-(tetra-hidropiran-4-ilcarbonil) tia- zol-2-il]carbamato de etilo (Composto 581)
De um modo semelhante ao do Exemplo 456, utilizando cloroformato de etilo, em vez de cloreto de ciclopropanocarbonilo, o Composto 581 do título (73,6 mg, 47%) foi obtido a partir do Composto 454 (125 mg, 0,450 mmol). RMN de ΧΗ (DMSO-de, δ ppm): 1,27 (t, J = 7,0 Hz, 3H) , 1,50-1,76 (m, 4H) , 3,05-3,18 (m, 1H), 3, 22-3, 40 (m, 2H), 3, 82-3, 92 (m, 2H) , 4,25 (q, J = 7,0 Hz, 2H) , 6,68 (dd, J = 1,6, 3,2 Hz, 1H) , 7,36 (d, J = 3,2 Hz, 1H) , 7,88 (d, J = 1,6 Hz, 1H) , 12,39 (si, 1H). APCIMS m/z: [M+H]+ 351. p.f.: 152-153 °C.
[Exemplo 582] N-[4-(2-Furil)-5-(4-metiltetra-hidropiran-4-ilcarbonil)tia-zol-2-il]carbamato de terc-butilo (Composto 582)
Passo 1:
Dissolveu-se tetra-hidropirano-4-carboxilato de metilo (2,88 g, 20,0 mmol) em THF (100 mL) e foi adicionada uma solução a 2,0 mol/L de diisopropilamida de lítio, em THF (22,0 mL, 44,0 mmol), a 0 °C, seguido de agitação, à temperatura ambiente, durante 30 minutos. Foi adicionado, gota a gota, iodeto de metilo (4,98 mL, 40,0 mmol) à mistura reacional, seguido de agitação durante 1 hora. A mistura reacional foi vertida em água, seguida por extração com acetato de etilo. A camada orgânica foi seca sobre sulfato de magnésio anidro, em seguida, o solvente foi removido por destilação sob pressão reduzida e o resíduo resultante foi purificado por meio de cromatografia em coluna de sílica gel (hexano:acetato de etilo = 1:1), para produzir 4-metiltetra-hidropirano-4-carboxilato de metilo (1,93 g, 61%). RMN de ΧΗ (CDCla, δ ppm): 1,20 (s, 3H) , 1,42-1,52 (m, 2H) , 2,01-2,08 (m, 2H), 3,40-3,49 (m, 2H), 3,9 (s, 3H), 3,73-3,81 (m, 2H) .
Passo 2:
De um modo semelhante ao do Passo 2 do Exemplo 445, foi obtido N-metoxi-4,N-dimetiltetra-hidropirano-4-carboxamida (886 mg, 32%) a partir de 4-metiltetra-hidropirano-4-carboxilato de metilo (2,32 g, 14,6 mmol), obtido no Passo 1, em vez de acetato de 1,4-dioxaespiro[4,5]decano-8-carboxilato de etilo.
Passo 3:
Dissolveu-se o Composto h (817 mg, 2,37 mmol), obtido no Exemplo de Referência 8, em THF (17 mL) e foi adicionada uma solução a 1,57 mol/L de n-butil-lítio em n-hexano (3,32 mL, 5,21 mmol) , num fluxo de árgon, a -78 °C, seguido por agitação, a -78 °C, durante 15 minutos. Foi adicionado, gota a gota, N-metoxi-4,N-dimetiltetra-hidropirano-4-carboxamida (886 mg, 4,73 mmol), obtido no Passo 2, à mistura reacional, seguido por agitação, de um dia para o outro, à temperatura ambiente. A mistura reacional foi vertida numa solução aquosa saturada de cloreto de amónio, seguido de extração com acetato de etilo. A camada orgânica foi lavada com uma solução aquosa saturada de cloreto de sódio, secou-se sobre sulfato de magnésio anidro e, em seguida, o solvente foi removido por destilação sob pressão reduzida. 0 residuo resultante foi purificado por meio de cromatografia em coluna de sílica gel (hexano:acetato de etilo = 1:1), para produzir o Composto 582 do título (449 mg, 48%) . RMN de ΧΗ (CDCla, δ ppm): 1,40 (s, 3H) , 1,52 (s, 9H) , 1, 60-1, 68 (m, 2H) , 3,55-3,71 (m, 4H) , 6,46 (dd, J = 1,8, 3,5 Hz, 1H), 7,14 (d, J = 3,5 Hz, 1H), 7,46 (d, J = 1,8 Hz, 1H).
[Exemplo 583] (Referência) 2-Amino-4-(2-furil)tiazol-5-ilo 4-metiltetra- hidropiran-4-ilo cetona (Composto 583)
Dissolveu-se o Composto 582 (210 mg, 0,535 mmol) em ácido trifluoroacético (2 mL), seguido por agitação, à temperatura ambiente, durante 1 hora. O solvente foi removido por destilação sob pressão reduzida e foi adicionada uma solução aquosa saturada de hidrogenocarbonato de sódio ao resíduo resultante, seguido por extracção com acetato de etilo. A camada orgânica foi lavada com uma solução aquosa saturada de cloreto de sódio, secou-se sobre sulfato de magnésio anidro e, em seguida, o solvente foi removido por destilação sob pressão reduzida. 0 resíduo resultante foi purificado por meio de cromatografia em coluna de sílica gel (acetato de etilo), para produzir o Composto 583 do título (156 mg, 100%) . RMN de ΧΗ (CDCla, δ ppm): 1,25 (s, 3H) , 1,48-1,54 (m, 2H) , 1, 98-2,09 (m, 2H) , 3, 30-3, 62 (m, 4H) , 6,54 (dd, J = 1,8, 3,5 Hz, 1H) , 6,98 (dd, J = 0,8, 3,5 Hz, 1H) , 7,68 (dd, J = 0,8, 1,8 Hz, 1H), 7,72 (si, 2H).
[Exemplo 584] N-[4-(2-Furil)-5-(4-metoxitetra-hidropiran-4-ilcarbo-nil)tiazol-2-il]carbamato de terc-butilo (Composto 584)
De um modo semelhante ao do Exemplo 185, utilizando ácido 4-metoxitetra-hidrofurano-4-carboxílico, em vez de ácido picolínico, o Composto 584 do título (167 mg, 20%) foi obtido a partir do Composto h (690 mg, 2,00 mmol) , obtido no Exemplo de Referência 8. RMN de ΧΗ (CDCla, δ ppm): 1,52 (s, 9H) , 1,93-2,11 (m, 4H) , 3,23 (s, 3H), 3,76-3,79 (m, 4H), 6,53 (dd, J = 1,8, 3,3 Hz, 1H), 7,55 (d, J = 1,8 Hz, 1H) , 7,80 (d, J = 3,3 Hz, 1H) .
[Exemplo 585] (Referência) 2-Amino-4-(2-furil)tiazol-5-ilo 4-metoxitetra-hidropiran-4- ilo cetona (Composto 585)
De um modo semelhante ao do Exemplo 583, o Composto 585 do título (124 mg, 98%) foi obtido a partir do Composto 584 (167 mg, 0,409 mmol), em vez do Composto 582. RMN de ΧΗ (CDCla, δ ppm): 1,85-2,09 (m, 4H) , 3,22 (s, 3H) , 3,73-3,78 (m, 4H) , 5,64 (si, 2H) , 6,52 (dd, J = 1,8, 3,6 Hz, 1H) , 7,54 (dd, J = 0,8, 1,8 Hz, 1H) , 7,91 (dd, J = 0,8, 3,6 Hz, 1H) .
[Exemplo 586] (Referência) N-{4- (2-Furil)-5-[1-hidroxi-l-(tetra-hidrotiopiran-4-il)me-til]tiazol-2-il}carbamato de terc-butilo (Composto 586)
De um modo semelhante ao do Exemplo 92, utilizando tetra-hidrotiopirano-4-carbaldeído, em vez de DMF, o Composto 586 do título (2,17 g, 65%) foi obtido a partir do Composto h (2,92 g, 8,45 mmol), obtido no Exemplo de Referência 8. RMN de ΧΗ (CDCla, δ ppm): 1,46 (s, 9H) , 1, 66-1, 86 (m, 4H) , 2,50-2, 67 (m, 5H) , 5, 26-5,29 (m, 1H) , 6,45 (dd, J = 1,8, 3,3 Hz, 1H) , 6,66 (dd, J = 0,8, 3,3 Hz, 1H) , 7,43 (dd, J = 0,8, 1,8 Hz, 1H) . N- [4- (2-Furil)-5-(tetra-hidrotiopiran-4-ilcarbonil)tia- zol-2-il]carbamato de terc-butilo (Composto 587) [Exemplo 587]
De um modo semelhante ao do Exemplo 297, o Composto 587 do título (444 mg, 66%) foi obtido a partir do Composto 586 (680 mg, 1,71 mmol), em vez do Composto 296. RMN de ΧΗ (CDCla, δ ppm): 1,42 (s, 9H) , 1, 95-2,26 (m, 4H) , 2,69-2,94 (m, 5H), 6,55 (dd, J = 1,8, 3,5 Hz, 1H), 7,52 (d, 1,8 Hz, 1H), 7,77 (d, J = 3,5 Hz, 1H) .
[Exemplo 588] (Referência) 2-Amino-4-(2-furil)tiazol-5-ilo tetra-hidrotiopiran-4-ilo cetona (Composto 588)
De um modo semelhante ao do Exemplo 583, o Composto 588 do título (241 mg, 62%) foi obtido a partir do Composto 587 (497 mg, 1,26 mmol), em vez do Composto 582. RMN de ΧΗ (CDCla, δ ppm): 1, 84-1, 93 (m, 2H) , 2,13-2,20 (m, 2H), 2,65-2,83 (m, 5H), 6,56 (dd, J = 1,7, 3,3 Hz, 1H), 7,52 (d, J = 3,3 Hz, 1H), 7,56 (d, J = 1,7 Hz, 1H). N-[4- (2-Furil)-5-(tetra-hidrotiopiran-4-ilcarbonil)tia- zol-2-il]piridina-4-carboxamida (Composto 589) [Exemplo 589]
Dissolveu-se o Composto 588 (120 mg, 0,408 mmol) em DMF (2 mL) e foram adicionados ácido isonicotínico (150 mg, 1,22 mmol) , cloridrato de EDC (234 mg, 1,22 mmol) e 1-hidroxibenzotriazole mono-hidratado (187 mg, 1,22 mmol), seguido por agitação, a 60 °C, durante 3 horas. A mistura de reação foi vertida em água, seguida por extracção com acetato de etilo. A camada orgânica foi lavada com uma solução aquosa saturada de cloreto de sódio, secou-se sobre sulfato de magnésio anidro e, em seguida, o solvente foi removido por destilação sob pressão reduzida. O resíduo resultante foi recristalizado a partir de 2-propanol, para produzir o Composto 589 do título (10 6 mg, 65%) . RMN de ΧΗ (CDCI3, δ ppm): 1, 88-2,05 (m, 2H) , 2,22-2,29 (m, 2H) , 2, 68-2, 84 (m, 4H) , 2, 94-3, 03 (m, 1H) , 6,51 (dd, J = 1,8, 3,6 Hz, 1H) , 7,48 (dd, J = 0,7, 3,6 Hz, 1H) , 7,71-7,48 (m, 3H) , 8,85 (d, J = 6,3 Hz, 2H) , 10,6 (si, 1H) . APCIMS m/z: [M-H]“ 398. p.f.: 203-210 °C.
[Exemplo 590] N-[4- (2-Furil)-5-(tetra-hidrotiopiran-4-ilcarbonil)tia- zol-2-il]-2-metilpiridina-5-carboxamida (Composto 590)
De um modo semelhante ao do Exemplo 228, o Composto 590 do título (40,0 mg, 28%) foi obtido a partir do Composto 588 (100 mg, 0,340 mmol), em vez do Composto 186. RMN de ΧΗ (DMSO-de, δ ppm): 1,65-1, 69 (m, 2H) , 2,13-2,17 (m, 2H) , 2, 65-2,73 (m, 4H) , 2,73 (s, 3H) , 3, 04-3,20 (m, 1H) , 6,71 (dd, J = 1,7, 3,5 Hz, 1H) , 7,43 (d, J = 3,5 Hz, 1H) , 7,92 (d, J = 1,7 Hz, 1H), 9,29 (s, 2H). APCIMS m/z: [M+H]+ 415. p.f.: 238-240 °C.
[Exemplo 591] N-[4-(2-Furil)-5-(l-oxotetra-hidrotiopiran-4-ilcarbonil)tia-zol-2-il]carbamato de terc-butilo (Composto 591)
Dissolveu-se o Composto 587 (500 mg, 1,27 mmol) em clorofórmio (13 mL) e foi adicionado ácido m-cloroperbenzóico (219 mg, 1,27 mmol), seguido por agitação, à temperatura ambiente, durante 3 horas. A mistura de reação foi vertida em água, seguida por extracção com clorofórmio. A camada orgânica foi lavada com uma solução aquosa saturada de cloreto de sódio, secou-se sobre sulfato de magnésio anidro e, em seguida, o solvente foi removido por destilação sob pressão reduzida. 0 resíduo resultante foi purificado por meio de cromatografia em coluna de sílica gel (acetato de etilo), para produzir o Composto 591 do título (359 mg, 69%). RMN de ΧΗ (CDCla, δ ppm): 1,51 (s, 9H) , 1, 93-2, 09 (m, 2H) , 2,41-2,76 (m, 4H) , 3, 08-3,30 (m, 3H) , 6,56 (dd, J = 1,8, 3,3 Hz, 1H), 7,56 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 7,60 (d, J = 3,3 Hz, 1H).
[Exemplo 592] (Referência) 2-Amino-4-(2-furil)tiazol-5-ilo 1-oxotetra-hidrotiopi- ran-4-ilo cetona (Composto 592)
De um modo semelhante ao do Exemplo 583, o Composto 592 do título (234 mg, 86%) foi obtido a partir do Composto 591 (359 mg, 0,874 mmol), em vez do Composto 582. RMN de ΧΗ (DMSO-de, δ ppm): 1,62-1,75 (m, 2H) , 2,01-2,26 (m, 2H) , 2,51-2,68 (m, 2H) , 2,85-3,24 (m, 3H) , 6, 64-6, 67 (m, 1H) , 7,26-7,32 (m, 1H) , 7, 84-7, 89 (m, 1H) , 8,02-8, 04 (m, 2H) .
[Exemplo 593] N- [4- (2-Furil)-5- (1,l-dioxotetra-hidrotiopiran-4-ilcarbo-nil)tiazol-2-il]carbamato de terc-butilo (Composto 593)
De um modo semelhante ao do Exemplo 591, utilizando ácido m-cloroperbenzóico (870 mg, 5,04 mmol), o Composto 593 do título (242 mg, 22%) foi obtido a partir do Composto 587 (995 mg, 2,52 mmol). RMN de XH (CDC13, δ ppm): 1,51 (s, 9H) , 2,29-2,48 (m, 4H) , 2,96-3,01 (m, 2H) , 3,15-3,28 (m, 3H) , 6,56 (dd, J = 1,7, 3,5 Hz, 1H), 7,55 (d, J = 1,7 Hz, 1H), 7,63 (d, J = 3,5 Hz, 1H).
[Exemplo 594] (Referência) 2-Amino-4-(2-furil)tiazol-5-ilo 1,1-dioxotetra-hidrotiopi-ran-4-ilo cetona (Composto 594)
De um modo semelhante ao do Exemplo 583, o Composto 594 do titulo (167 mg, 90%) foi obtido a partir do Composto 593 (242 mg, 0,567 mmol), em vez do Composto 582. RMN de ΧΗ (DMSO-de, δ ppm): 1,96-2,15 (m, 4H) , 3, 05-3,20 (m, 5H) , 6,66 (dd, J = 1,8, 3,5 Hz, 1H) , 7,33 (d, J = 3,5 Hz, 1H) , 7,88 (d, J = 1,8 Hz, 1H) .
[Exemplo 595] (Referência) N-[4- (2-Furil)-5-(1-hidroxi-2-feniletil)tiazol-2-il]carba-mato de terc-butilo (Composto 595)
De um modo semelhante ao do Exemplo 99, utilizando uma solução a 1,03 mol/L de cloreto de benzilmagnésio, em THF (2,60 mL, 2,68 mmol), em vez de brometo de fenilmagnésio, o
Composto 595 do título (255 mg, 100%) foi obtido a partir do
Composto 92 (194 mg, 0,660 mmol), em vez do Composto 98. RMN de XH (CDC13, δ ppm): 1,47 (s, 9H) , 2,44-2,46 (m, 1H) , 2,92 (s, 1H) , 6,46 (dd, J = 1,8, 3,3 Hz, 1H) , 6,60 (d, J = 3,3 Hz, 1H), 7,01-7,40 (m, 7H), 8,95 (si, 1H). ESIMS m/z: [M+H]+ 387.
[Exemplo 596] (Referência) N-[4- (2-Furil)-5-fenilacetiltiazol-2-il]carbamato de terc-butilo (Composto 596)
De um modo semelhante ao do Exemplo 297, o Composto 596 do título (130 mg, 51%) foi obtido a partir do Composto 595 (255 mg, 0,66 mmol), em vez do Composto 296. RMN de ΧΗ (CDCla, δ ppm): 1,54 (s, 9H) , 4,13 (s, 2H) , 6,53 (dd, J = 1,8, 3,3 Hz, 1H), 7,20-7,40 (m, 5H), 7,56 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 7,79 (d, J = 3,3 Hz, 1H), 8,60 (si, 1H) . ESIMS m/z: [M+H]+ 385. 2-Amino-4-(2-furil)tiazol-5-ilo benzilo cetona [Exemplo 597] (Referência) (Composto 597)
De um modo semelhante ao do Exemplo 583, o Composto 597 do título (91,2 mg, 97%) foi obtido a partir do Composto 596 (126 mg, 0,330 mmol), em vez do Composto 582. RMN de ΧΗ (CDCla, δ ppm): 4,01 (s, 2H) , 5,68 (si, 2H) , 6,53 (dd, J = 1,7 Hz, 3,6 Hz, 1H) , 7,18-7,35 (m, 5H) , 7,55 (dd, J = 0,7, 1,8 Hz, 1H), 7,68 (dd, J = 0,7 Hz, 3,6 Hz, 1H). ESIMS m/z: [M+H]+ 285.
[Exemplo 598] (Referência) N- [4 - (2-Furil)-5-[l-hidroxi-2-(2-metoxifenil)etil] tia-zol-2-il]carbamato de terc-butilo (Composto 598)
De um modo semelhante ao do Exemplo 99, utilizando uma solução a 0,25 mol/L de cloreto de (2-metoxi)benzilmagnésio, em THF, (25,0 mL, 6,25 mmol), em vez de brometo de fenilmagnésio, o Composto 598 do título (716 mg, 100%) foi obtido a partir do
Composto 92 (506 mg, 1,72 mmol), em vez do Composto 98. RMN de ΧΗ (CDCla, δ ppm): 1,50 (s, 9H) , 3,75 (s, 3H) , 4,69 (s, 2H) , 5,65 (si, 1H) , 6,46 (dd, J = 1,8, 3,5 Hz, 1H) , 6,70 (dd, J = 0,7 Hz, 1,8 Hz, 1H) , 6, 75-7, 00 (m, 2H) , 7,10-7,35 (m, 2H), 7,46 (dd, J = 0,7 Hz, 3,5 Hz, 1H), 8,45 (si, 1H). ESIMS m/z: [M+H]+ 417.
[Exemplo 599] (Referência) N-[4-(2-Furil)-5-[2-(2-metoxifenil)acetil]tiazol-2-il]carba-mato de terc-butilo (Composto 599)
De um modo semelhante ao do Exemplo 297, o Composto 599 do titulo (218 mg, 31%) foi obtido a partir do Composto 598 (716 mg, 1,72 mmol), em vez do Composto 296. RMN de ΧΗ (CDCla, δ ppm): 1,54 (s, 9H) , 3,77 (s, 3H) , 4,13 (s, 2H) , 6,50 (dd, J = 1,8, 3,7 Hz, 1H) , 6,88 (dd, J = 1,1 Hz, 8.4 Hz, 1H) , 6,93 (ddd, J = 1,1 Hz, 7,3 Hz, 7,4 Hz, 1H) , 7,15 (dd, J = 1,6 Hz, 7,3 Hz, 1H), 7,25 (ddd, J = 1,6 Hz, 7,4 Hz, 7.5 Hz, 1H) , 7,54 (dd, J = 0,7 Hz, 1,8 Hz, 1H) , 7,79 (dd, J = 0,7 Hz, 3,7 Hz, 1H), 8,58 (si, 1H). ESIMS m/z: [M+H]+ 415.
[Exemplo 600] (Referência) 2-Amino-4-(2-furil)tiazol-5-ilo 2-metoxibenzilo cetona (Composto 600)
De um modo semelhante ao do Exemplo 583, o Composto 600 do titulo (162 mg, 98%) foi obtido a partir do Composto 599 (218 mg, 0,527 mmol), em vez do Composto 582. RMN de ΧΗ (CDCla, δ ppm): 3,77 (s, 3H) , 4,01 (s, 2H) , 5,51 (si, 2H) , 6,49 (dd, J = 1,8, 3,5 Hz, 1H) , 6, 82-6, 95 (m, 2H) , 7,10-7,29 (m, 2H) , 7,59 (dd, J = 0,7, 1,8 Hz, 1H) , 7,75 (dd, J = 0,7, 3,5 Hz, 1H). ESIMS m/z: [M+H]+ 315.
[Exemplo 601] (Referência) N-[4-(5-Metilfuran-2-il)-5-(4-piridil)tiazol-2-il]piridi-na-4-carboxamida (Composto 601)
De um modo semelhante ao do Exemplo 1, utilizando ο Composto aa (46,1 mg, 0,179 mmol), obtido no Exemplo de
Referência 27, em vez do Composto a, foi obtido o Composto 601 do titulo (31,1 mg, 48%). RMN de ΧΗ (DMSO-de, δ ppm): 2,23 (s, 3H) , 6,21 (s, 1H) , 6,58 (s, 1H) , 7,51 (d, J = 6,0 Hz, 2H) , 8,03 (d, J = 6,0 Hz, 2H) , 8,64 (d, J = 6,0 Hz, 2H) , 8,84 (d, J = 6,0 Hz, 2H) . ESIMS m/z: [M+H]+ 363. p.f.: 274-276 °C.
[Exemplo 602] (Referência) N- [4 - (3-Metilfuran-2-il)-5-(4-piridil)tiazol-2-il]piridi-na-4-carboxamida (Composto 602)
De um modo semelhante ao do Exemplo 1, utilizando o
Composto ab (106 mg, 0,413 mmol), obtido no Exemplo de
Referência 28, em vez do Composto a, foi obtido o Composto 602 do título (61,1 mg, 41%). RMN de XH (DMSO-d6, δ ppm): 1,99 (s, 3H) , 6,50 (s, 1H) , 7,27 (dd, J = 1,6, 6,1 Hz, 2H) , 7,63 (s, 1H) , 8,02 (dd, J = 1,6, 6.1 Hz, 2H) , 8,57 (dd, J = 1,6, 6,1 Hz, 2H) , 8,84 (dd, J = 1,6, 6.1 Hz, 2H) . ESIMS m/z: [M+H]+ 363. p.f.: 254-257 °C.
[Exemplo 603] (Referência) N-[4 - (3-Fenil-furan-2-il)-5-(4-piridil)tiazol-2-il]piri-dina-4-carboxamida (Composto 603)
De um modo semelhante ao do Exemplo 1, utilizando o
Composto ac (22,5 mg, 0,070 mmol), obtido no Exemplo de Referência 29, em vez do Composto a, foi obtido o Composto 603 do título (14,5 mg, 49%). RMN de ΧΗ (CD3OD, δ ppm): 6,70 (d, J = 1,5 Hz, 1H) , 7,07-7,14 (m, 5H) , 7,29 (d, J = 5,8 Hz, 2H) , 7,61 (d, J = 1,5 Hz, 1H) , 7,89 (d, J = 5,8 Hz, 2H) , 8,32-8,35 (m, 2H) , 8, 65-8,72 (m, 2H) . ESIMS m/z: [M+H]+ 425. p.f.: 190-192 °C.
[Exemplo 604] (Referência) N-{5-(4-Piridil)-4-[3-(4-piridil)furan-2-il]tiazol-2-il}pi-ridina-4-carboxamida (Composto 604)
De um modo semelhante ao do Exemplo 1, utilizando o
Composto ad (35,2 mg, 0,110 mmol), obtido no Exemplo de
Referência 30, em vez do Composto a, foi obtido o Composto 604 do titulo (9,90 mg, 21%). RMN de ΧΗ (CD3OD, δ ppm): 6,92 (d, J = 2,0 Hz, 1H) , 7,17 (dd, J = 1,3, 4,8 Hz, 2H) , 7,33 (d, J = 4,8 Hz, 2H) , 7,72 (d, J = 2,0 Hz, 1H) , 7,98 (dd, J = 1,3, 4,8 Hz, 2H) , 8,34-8,37 (m, 4H), 8,78 (d, J = 4,8 Hz, 2H) . ESIMS m/z: [M+H]+ 426.
[Exemplo 605] (Referência) N- [4 - (3-Furil)-5-(4-piridil)tiazol-2-il]piridina-4-carboxamida (Composto 605)
De um modo semelhante ao do Exemplo 1, utilizando o Composto ae (109 mg, 0,450 mmol), obtido no Exemplo de
Referência 31, em vez do Composto a, foi obtido o Composto 605 do título (155 mg, 99%). RMN de XH (DMSO-d6, δ ppm): 6,43 (dd, J = 0,8, 2,0 Hz, 1H) , 7,48 (dd, J = 1,6, 4,5 Hz, 2H) , 7,72 (dd, J = 1,5, 2,0 Hz, 1H) , 7,88 (dd, J = 0,8, 1,5 Hz, 1H) , 8,02 (dd, J = 1,6, 4,4 Hz, 2H) , 8,63 (dd, J = 1,6, 4,5 Hz, 2H) , 8,83 (dd, J = 1,6, 4,4 Hz, 2H) , 13,31 (si, 1H). ESIMS m/z: [M+H]+ 349.
p.f.: 251-254 °C
[Exemplo 606] (Referência) N-[4-(3-Furil)-5-(piridin-2-ilcarbonil)tiazol-2-il]carbamato de terc-butilo (Composto 606)
De um modo semelhante ao do Exemplo 185, utilizando o Composto af (508 mg, 1,47 mmol), obtido no Exemplo de Referência 32, em vez do Composto h, foi obtido o Composto 606 do título (310 mg, 57%).
[Exemplo 607] (Referência) 2-Amino-4-(3-furil)tiazol-5-ilo 2-piridilo cetona (Composto 607)
De um modo semelhante ao do Exemplo 186, utilizando o Composto 606 (331 mg, 0,892 mmol) em vez do Composto 185, foi obtido o Composto 607 do título (199 mg, 88%). RMN de XH (CDC13, δ ppm): 5,66 (sl, 2H) , 7,07 (dd, J = 0,6, 1,8 Hz, 1H), 7,44-7,46 (m, 1H), 7,45-7,51 (m, 1H), 7,85-7,91 (m, 1H) , 8,16-8,22 (m, 1H), 8, 64-8, 67 (m, 1H), 8,72-8,73 (m, 1H) .
[Exemplo 608] N-[4 - (3-Furil)-5 - (piridin-2-ilcarbonil)tiazol-2-il]piridi-na-4-carboxamida (Composto 608)
De um modo semelhante ao do Exemplo 1, utilizando o Composto 607 (87, 4 mg, 0,322 mmol), em vez do Composto a, foi obtido o Composto 608 do título (96,8 mg, 80%) . RMN de 1H (DMSO-d6, δ ppm): 7,07-7, 08 (m, 1H) , 7,70-7,76 (m, 1H) , 7,78-7,79 (m, 1H) , 8,05 (d, J = 5,9 Hz, 2H) , 8,07-8,17 (m, 2H), 8, 66-8,70 (m, 1H), 8,82-8, 86 (m, 3H), 13,4 (sl, 1H) . ESIMS m/z: [M+H]+ 377. p.f.: 264-266 °C.
[Exemplo 609] N-[4- (3-Furil)-5-(tetra-hidropiran-4-ilcarbonil)tia-zol-2-il]carbamato de terc-butilo (Composto 609)
De um modo semelhante ao do Exemplo 185, utilizando ácido tetra-hidropirano-4-carboxílico, em vez de ácido picolínico, o Composto 609 do título (2,66 g, 66%) foi obtido a partir do Composto af (3,68 g, 10,7 mmol), obtido no Exemplo de
Referência 32, em vez do Composto h. RMN de ΧΗ (CDCla, δ ppm): 1,49 (s, 9H) , 1,76-1, 97 (m, 4H) , 3,09 (tt, J = 4,0, 11,0 Hz, 1H) , 3,49 (ddd, J = 2,6, 11,4, 11,4 Hz, 2H) , 4,06 (ddd, J = 2,6, 4,0, 11,4 Hz, 2H) , 7,01 (dd, J = 0,7, 1,8 Hz, 1H) , 7,44 (dd, J = 1,5, 1,8 Hz, 1H) , 8,69 (dd, J = 0,7, 1,5 Hz, 1H), 9,24 (si, 1H). APCIMS m/z: [M+H]+ 379.
[Exemplo 610] (Referência) 2-Amino-4-(3-furil)tiazol-5-ilo tetra-hidropiran-4-ilo cetona (Composto 610)
De um modo semelhante ao do Exemplo 186, utilizando o Composto 609 (1, 92 g, 5,07 mmol), em vez do Composto 185, foi obtido o Composto 610 do título (1,41 g, 99%). RMN de ΧΗ (CDC13, δ ppm): 1, 69-1, 95 (m, 4Η) , 2,88 (tt, J = 3,9, 11,0 Hz, 1H) , 3,41 (ddd, J = 2,4, 11,6, 11,6 Hz, 2H) , 4,02 (ddd, J = 2,4, 4,2, 11,6 Hz, 2H) , 5,34 (si, 2H) , 6,95 (dd, J = 0,7, 1,8 Hz, 1H) , 7,45 (dd, J = 1,6, 1,8 Hz, 1H) , 8,52 (dd, J = 0,7, 1,6 Hz, 1H). APCIMS m/z: [M+H]+ 279.
[Exemplo 611] N-[4- (3-Furil)-5-(tetra-hidropiran-4-ilcarbonil) tia-zol-2-il]ciclopropanocarboxamida (Composto 611)
De um modo semelhante ao do Exemplo 187, utilizando ácido ciclopropanocarboxilico, em vez de ácido isonicotinico, seguido por recristalização a partir de um solvente misto de etanol e água, o Composto 611 do titulo (98,6 mg, 66%) foi obtido, como um sólido branco, a partir do Composto 610 (150 mg, 0,435 mmol), em vez do Composto 186. RMN de XH (CDCI3, δ ppm): 0, 90-1, 00 (m, 2H) , 1,14-1,22 (m, 2H) , 1,42-1,52 (m, 1H) , 1,76-1, 98 (m, 4H) , 3,08 (tt, J = 4,4, 10,6 Hz, 1H) , 3,48 (ddd, J = 2,6, 11,4, 11,4 Hz, 2H) , 4,04 (ddd, J = 2,6, 4,0, 11,4 Hz, 2H) , 7,02 (dd, J = 0,7, 1,8 Hz, 1H) , 7,47 (dd, J = 1,5, 1,8 Hz, 1H) , 8,66 (dd, J = 0,7, 1,5 Hz, 1H) , 10,11 (si, 1H). APCIMS m/z: [M+H]+ 347. p.f.: 231-232 °C.
[Exemplo 612] 2-Cloro-N-[4- (3-furil)-5-(tetra-hidropiran-4-ilcarbo-nil)tiazol-2-il]piridina-5-carboxamida (Composto 612)
De um modo semelhante ao do Exemplo 188, utilizando cloreto de 6-cloronicotinoílo, em vez de cloreto de acetilo, seguido de nova colocação em pasta com etanol, o Composto 612 do título (110 mg, 73%) foi obtido, como um sólido branco, a partir do
Composto 610 (100 mg, 0,359 mmol), em vez do Composto 186. RMN de 3Η (CDCla, δ ppm): 1,74-2,00 (m, 4H) , 3,13 (tt, J = 4,2, 10,6 Hz, 1H), 3,50 (ddd, J = 2,8, 11,4, 11,4 Hz, 2H) , 4.04 (ddd, J = 2,8, 4,3, 11,4 Hz, 2H) , 6,97 (dd, J = 0,8, 1,8 Hz, 1H) , 7,43 (dd, J = 1,6, 1,8 Hz, 1H) , 7,51 (dd, J = 0,7, 8.4 Hz, 1H) , 8,21 (dd, J = 2,5, 8,4 Hz, 1H) , 8,57 (dd, J = 0,8, 1,6 Hz, 1H) , 8,95 (dd, J = 0,7, 2,5 Hz, 1H) . APCIMS m/z: [35C1M-H]- 416, [37C1M-H]- 418. p.f.: 237-239 °C.
[Exemplo 613] N-[4- (3-Furil)-5-(tetra-hidropiran-4-ilcarbonil)tia-zol-2-il]-5-metilpiridina-3-carboxamida (Composto 613)
De um modo semelhante ao do Exemplo 187, utilizando ácido 5-metilnicotínico, em vez de ácido isonicotínico, seguido por recristalização a partir de um solvente misto de etanol e água, o Composto 613 do titulo (46,5 mg, 53%) foi obtido, como um sólido branco, a partir do Composto 610 (59,8 mg, 0,215 mmol), em vez do Composto 186. RMN de ΧΗ (CDCla, δ ppm): 1,79-2,01 (m, 4H) , 2,48 (s, 3H) , 3,15 (tt, J = 4,0, 10,6 Hz, 1H) , 3,52 (ddd, J = 2,7, 11,4, 11,4 Hz, 2H) , 4,06 (ddd, J = 2,7, 4,0, 11,4 Hz, 2H) , 7,01 (dd, J = 0,7, 1,8 Hz, 1H) , 7,46 (dd, J = 1,6, 1,8 Hz, 1H) , 8,06-8,10 (m, 1H) , 8,66 (dd, J = 0,7, 1,6 Hz, 1H) , 8,71 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 9,01 (d, J = 2,2 Hz, 1H). APCIMS m/z: [M+H]+ 398. p.f.: 244-246 °C.
[Exemplo 614] N- [4- (3-Furil)-5-(tetra-hidropiran-4-ilcarbonil) tia-zol-2-il]-2-metilpiridina-5-carboxamida (Composto 614)
De um modo semelhante ao do Exemplo 187, utilizando ácido 6-metilnicotínico (290 mg, 2,11 mmol), em vez de ácido isonicotinico, o Composto 614 do titulo (120 mg, 87%) foi obtido a partir do Composto 610 (96,0 mg, 0,345 mmol), em vez do
Composto 186. RMN de XH (DMSO-de, δ ppm): 1,56-1, 78 (m, 4H) , 2,58 (s, 3H) , 3,16-3,24 (m, 1H) , 3,36-3,44 (m, 2H) , 3, 88-3, 92 (m, 2H) , 7,05 (dd, J = 0,8, 1,5 Hz, 1H) , 7,47 (d, J = 8,3 Hz, 1H) , 7,80 (dd, J = 1,0, 1,5 Hz, 1H) , 8,35 (dd, J = 2,4, 8,3 Hz, 1H) , 8,62 (dd, J = 0,8, 1,0 Hz, 1H), 9,14 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 13,30 (si, 1H) . ESIMS m/z: [M+H]+ 398. p.f.: 217-219 °C.
[Exemplo 615] N- [4- (3-Furil)-5-(tetra-hidropiran-4-ilcarbonil) tia-zol-2-il]-2-metilpiridina-4-carboxamida (Composto 615)
Dissolveu-se o Composto 610 (100 mg, 0,359 mmol) em DMF (3 mL) e foram adicionados cloridrato de ácido 2-metilisonicotinico (249 mg, 1,44 mmol), cloridrato de EDC (558 mg, 2,91 mmol), 1-hidroxibenzotriazole mono-hidratado (463 mg; 3,02 mmol) e trietilamina (0,400 mL, 2,87 mmol), seguido por agitação, de um dia para o outro, a 80 °C. A mistura de reação foi vertida numa solução de hidrogenocarbonato de sódio aquoso, seguido por extracção com acetato de etilo. A camada orgânica foi lavada com uma solução aquosa saturada de cloreto de sódio, secou-se sobre sulfato de magnésio anidro e, em seguida, o solvente foi removido por destilação sob pressão reduzida. O resíduo resultante foi purificado por meio de cromatografia em coluna de sílica gel (hexano:acetato de etilo = 3:1), seguido por recristalização a partir de um solvente misto de etanol e água, para produzir o Composto 615 do título (73,1 mg, 51%), como um sólido branco. RMN de ΧΗ (CDCla, δ ppm): 1,76-2,01 (m, 4H) , 2,71 (s, 3H) , 3,15 (tt, J = 4,0, 10,6 Hz, 1H) , 3,52 (ddd, J = 2,8, 11,4, 11,4 Hz, 2H), 4,02-4,12 (m, 2H), 7,02 (dd, J = 0,7, 1,8 Hz, 1H), 7,48 (dd, J = 1,6, 1,8 Hz, 1H) , 7,57-7, 63 (m, 1H) , 7,67 (m, 1H) , 8,67, (dd, J = 0,7, 1,6 Hz, 1H) , 8,78 (d, J = 5,1 Hz, 1H) , 9,74 (si, 1H). APCIMS m/z: [M-H]“ 396. p.f.: 202-204 °C.
[Exemplo 616] 2-Cloro-N-[4-(3-furil)-5-(tetra-hidropiran-4-ilcarbonil)ti-azol-2-il]piridina-4-carboxamida (Composto 616)
Dissolveu-se o Composto 610 (100 mg, 0,359 mmol) em piridina (3 mL) e foram adicionados cloreto de 6-cloroisonicotinoílo (560 mg, 3,18 mmol) e DMAP (4,40 mg, 0,0360 mmol), seguido por agitação, a 80 °C, durante 3 horas. A mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida, o resíduo resultante foi vertido para uma solução aquosa saturada de hidrogenocarbonato de sódio e o sólido precipitado foi recolhido por filtração. O sólido resultante foi purificado por cromatografia em coluna de sílica gel (hexano:acetato de etilo = 3:1), seguido por recristalização a partir de um solvente misto de etanol e água, para produzir o Composto 616 do título (54,5 mg, 36%), como um sólido branco. RMN de 3Η (CDC13, δ ppm): 1,79-2,01 (m, 4Η) , 3,14 (tt, J = 4,0, 10,8 Hz, 1H) , 3,53 (ddd, J = 2,5, 11,6, 11,6 Hz, 2H) , 4.07 (ddd, J = 2,5, 4,0, 11,6 Hz, 2H) , 6,99 (dd, J = 0,7, 1.8 Hz, 1H) , 7,47 (dd, J = 1,6, 1,8 Hz, 1H) , 7,70 (dd, J = 1,6, 5,1 Hz, 1H) , 7,82 (dd, J = 0,7, 1,6 Hz, 1H) , 8,65 (dd, J = 0,6, I, 6 Hz, 1H) , 8,67 (dd, J = 0,6, 5,1 Hz, 1H) , 9,73 (si, 1H) . APCIMS m/z: [35C1M-H]- 416, [37C1M-H]- 418. p.f.: 202-204 °C.
[Exemplo 617] N- [4- (3-Furil)-5- (tetra-hidropiran-4-ilcarbonil)tia-zol-2-il]-2-metilpiridina-5-carboxamida (Composto 617)
De um modo semelhante ao do Exemplo 228, o Composto 617 do título (42,6 mg, 29%) foi obtido a partir do Composto 610 (104 mg, 0,372 mmol), em vez do Composto 186. RMN de 3H (CDCI3, δ ppm): 1, 80-2,00 (m, 4H) , 2,86 (s, 3H) , 3.14 (tt, J = 4,4, 10,5 Hz, 1H) , 3,52 (ddd, J = 2,8, 11,4, II, 4 Hz, 2H), 4,02-4,12 (m, 2H), 6,92 (dd, J = 0,7, 1,8 Hz, 1H), 7,41 (dd, J = 1,5, 1,8 Hz, 1H) , 8,56 (dd, J = 0,7, 1,5 Hz, 1H) , 9.15 (s, 2H), 10,39 (si, 1H). ESIMS m/z: [M+H]+ 399. p.f.: 225-227 °C.
[Exemplo 618] N- [4- (3-Furil)-5-(tetra-hidropiran-4-ilcarbonil)tia-zol-2-il]-2-(3-piridil)acetamida (Composto 618)
Dissolveu-se o Composto 610 (102 mg, 0,366 mmol) em DMF (3 mL) e foram adicionados cloridrato de ácido 3-piridilacético (635 mg, 3,66 mmol) , cloridrato de EDC (702 mg, 3,66 mmol) , 1-hidroxibenzotriazole mono-hidratado (561 mg, 3,66 mmol) e trietilamina (0,510 mL, 3,66 mmol), seguido por agitação, a 80 °C, durante 10 horas. A mistura de reação foi vertida numa solução aquosa saturada de hidrogenocarbonato de sódio e o sólido precipitado foi recolhido por filtração. O sólido resultante foi purificado por cromatografia em coluna de sílica gel (hexano:acetato de etilo = 2:1), seguido por recristalização a partir de um solvente misto de etanol e água, para produzir o Composto 618 do titulo (74,6 mg, 52%), como um sólido branco. RMN de ΧΗ (CDCla, δ ppm): 1,75-1, 94 (m, 4H) , 3,08 (tt, J = 4,4, 10,5 Hz, 1H), 3,48 (ddd, J = 2,5, 11,4, 11,4 Hz, 2H) , 3,82 (s, 2H) , 4,04 (ddd, J = 2,5, 4,1, 11,4 Hz, 2H) , 6,92 (dd, J = 0,8, 1,8 Hz, 1H), 7,36 (ddd, J = 0,7, 4,8, 7,7 Hz, 1H) , 7,47 (dd, J = 1,6, 1,8 Hz, 1H) , 7, 67-7,73 (m, 1H) , 8,55-8, 67 (m, 3H) , 9,41 (si, 1H). APCIMS m/z: [M+H]+ 398. p.f.: 195-197 °C.
[Exemplo 619] N- [4- (3-Furil)-5-(tetra-hidropiran-4-ilcarbonil)tia-zol-2-il]-3-metoxibenzamida (Composto 619)
De um modo semelhante ao do Exemplo 188, utilizando cloreto de 3-metoxibenzoílo em vez de cloreto de acetilo, seguido de recristalização a partir de um solvente misto de etanol e água, o Composto 619 do título (90,0 mg, 61%) foi obtido, como um sólido branco, a partir do Composto 610 (100 mg, 0,359 mmol), em vez do Composto 186. RMN de ΧΗ (CDC13, δ ppm): 1,79-2,01 (m, 4H) , 3,15 (tt, J = 4,6, 10,7 Hz, 1H) , 3,52 (ddd, J = 2,6, 11,6, 11,6 Hz, 2H) , 3,90 (s, 3H) , 4,06 (ddd, J = 2,6, 3,9, 11,6 Hz, 2H) , 7,04 (dd, J = 0,7, 1,8 Hz, 1H) , 7,20 (ddd, J = 2,6, 2,6, 6,6 Hz, 1H) , 7,46-7,54 (m, 4H) , 8,68 (dd, J = 0,7, 1,5 Hz, 1H) , 9,52 (sl, 1H) . APCIMS m/z: [M+H]+ 413. p.f.: 194-196 °C.
[Exemplo 620] 4-Fluoro-N-[4-(3-furil)-5-(tetra-hidropiran-4-ilcarbo-nil)tiazol-2-il]benzamida (Composto 620)
De um modo semelhante ao do Exemplo 188, utilizando cloreto de 4-fluorobenzoílo, em vez de cloreto de acetilo, seguido de recristalização a partir de um solvente misto de etanol e água, o Composto 620 do titulo (68,3 mg, 47%) foi obtido, como um sólido branco, a partir do Composto 610 (100 mg, 0,359 mmol), em vez do Composto 186. RMN de ΧΗ (CDCla, δ ppm): 1,79-2,01 (m, 4H) , 3,15 (tt, J = 4,4, 10,6 Hz, 1H), 3,52 (ddd, J = 2,6, 11,4, 11,4 Hz, 2H) , 4,06 (ddd, J = 2,6, 4,0, 11,4 Hz, 2H) , 7,02 (dd, J = 0,7, 1,8 Hz, 1H) , 7,20-7,30 (m, 2H) , 7,46 (dd, J = 1,5, 1,8 Hz, 1H) , 7, 96-8, 04 (m, 2H) , 8,67 (0,7, 1,5 Hz, 1H) , 9,63 (si, 1H) . APCIMS m/z: [M+H]+ 401. p.f.: 231-232 °C.
[Exemplo 621] N- [4- (3-Furil)-5-(tetra-hidropiran-4-ilcarbonil) tia-zol-2-il]-2-morfolinoacetamida (Composto 621)
De um modo semelhante ao do Exemplo 287, utilizando o Composto 610 (204 mg, 0,745 mmol), em vez do Composto 286, foi obtido o Composto 621 do titulo (68,4 mg, 23%) . RMN de 1H (CDCI3, δ ppm): 1,76-1, 97 (m, 4H) , 2, 62-2, 69 (m, 4H) , 3,10 (tt, J = 4,2, 10,8 Hz, 1H) , 3,31 (s, 2H) , 3,49 (ddd, J = 2,8, 11,6, 11,6 Hz, 2H) , 3,80-3, 86 (m, 4H) , 4,04 (ddd, J = 2,4, 4,4, 11,6 Hz, 2H), 7,04 (dd, J = 0,7, 1,8 Hz, 1H) , 7,48 (si, 1H). (dd, J = 1,5, 1,8 Hz, 1H) , 8,64 (dd, J = 0,7, 1,5 Hz, 1H) , 10,35 [Exemplo 622] (Referência) N- [5 - (Ciclopentilcarbonil)-4-(2-furil)tiazol-2-il]dici-clopropanocarboxamida (Composto 622)
Dissolveu-se o Composto 452 (88,9 mg, 0,339 mmol) em THF (5 mL) e foram adicionados cloreto de ciclopropanocarbonilo (0,188 mL, 1,98 mmol) e trietilamina (0,279 mL, 2,00 mmol), seguido por agitação, de um dia para o outro, a 50 °C. Foi adicionada uma solução de hidrogenocarbonato de sódio aquoso saturado à mistura reacional, seguido por extracção com acetato de etilo. A camada orgânica foi lavada com uma solução aquosa saturada de cloreto de sódio, secou-se sobre sulfato de magnésio anidro e, em seguida, o solvente foi removido por destilação sob pressão reduzida. O resíduo resultante foi purificado por meio de cromatografia em coluna de sílica gel (hexano:acetato de etilo = 3:1), para produzir o Composto 622 do título (135 mg, 100%), como cristais castanhos claros. RMN de XH (CDC13, δ ppm): 1,06-1,14 (m, 4H) , 1,30-1,36 (m, 4H) , 1,56-1, 80 (m, 4H) , 1, 87-1, 96 (m, 4H) , 2,08-2,18 (m, 1H) , 3,38-3,44 (m, 2H) , 6,53 (dd, J = 1,7 Hz, 3,5 Hz, 1H), 7,50 (dd, J = 0,7 Hz, 3,5 Hz, 1H), 7,55 (dd, J = 0,7 Hz, 1,7 Hz, 1H). ESIMS m/z: [M+H]+ 331.
p.f.: 87-88 °C
[Exemplo 623] (Referência) N- [5- (2-Etoxiacetil)-4-(2-furil)tiazol-2-il]-N-metilcarbama-to de terc-butilo (Composto 623)
Passo 1:
Dissolveu-se o Composto h (2,00 g, 5,79 mmol), obtido no Exemplo de Referência 8, em DMF (29 mL) e foi adicionado hidreto de sódio a 55% (278 mg, 6,37 mmol), seguido por agitação, à temperatura ambiente, durante 30 minutos. Foi adicionado, gota a gota, iodeto de metilo (0,793 mL, 12,7 mmol) à mistura reacional, seguido por agitação, à temperatura ambiente, durante 1 hora. A mistura reacional foi vertida em água, seguida por extracção com acetato de etilo. A camada orgânica foi seca sobre sulfato de magnésio anidro e, em seguida, o solvente foi removido por destilação sob pressão reduzida. O resíduo resultante foi purificado por meio de cromatografia em coluna de sílica gel (hexano:acetato de etilo = 1:1) para produzir N-[5-bromo-4-(2-furil)tiazol-2-il]-N-metilcarbamato de terc-butilo (2,08 g, 100%). RMN de ΧΗ (CDCla, δ ppm): 1,57 (s, 9H) , 3,54 (s, 3H) , 6,48 (dd, J = 1,8, 3,5 Hz, 1H) , 6,97 (dd, J = 0,7, 3,5 Hz, 1H) , 7,50 (dd, J = 0,7, 1,8 Hz, 1H).
Passo 2:
Dissolveu-se N-[5-bromo-4-(2-furil)tiazol-2-il]-N-metilcar-bamato de terc-butilo (1,41 g, 3,93 mmol), obtido no Passo 1, em THF (19 mL) e foi adicionada uma solução a 1,57 mol/L de n-butil-lítio em n-hexano (2,75 mL, 4,32 mmol), num fluxo de árgon, a -78 °C, seguido por agitação, a -78 °C durante 15 minutos. Foi adicionado 2-etoxi-N-metoxi-N-metilacetamida (1,74 g, 11,8 mmol) à mistura de reação, seguido por agitação, à temperatura ambiente, durante 2 horas. A mistura de reação foi vertida numa solução aquosa saturada de cloreto de amónio, seguido de extração com acetato de etilo. A camada orgânica foi lavada com uma solução aquosa saturada de cloreto de sódio, secou-se sobre sulfato de magnésio anidro e, em seguida, o solvente foi removido por destilação sob pressão reduzida. 0 resíduo resultante foi purificado por meio de cromatografia em coluna de sílica gel (hexano:acetato de etilo = 1:1), para produzir o Composto 623 do título (550 mg, 38%) . RMN de ΧΗ (CDCla, δ ppm): 1,24 (t, J = 6, 9 Hz, 3H) , 1,59 (s, 9H) , 3,58 (q, J = 6,9 Hz, 2H) , 3,61 (s, 3H) , 4,46 (s, 2H) , 6,52 (dd, J = 1,8, 3,5 Hz, 1H) , 7,55 (d, J = 1,8 Hz, 1H) , 7,59 (d, J = 3,5 Hz, 1H) . 4-(2-Furil)-2-(metilamino)tiazol-5-ilo de etoximetilo cetona (Composto 624) [Exemplo 624] (Referência)
Dissolveu-se o Composto 623 (550 mg, 1,50 mmol) em ácido trifluoroacético (2 mL) , seguido por agitação durante 1 hora. A mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida e foi adicionado hidrogenocarbonato de sódio saturado ao resíduo resultante, seguido por extracção com acetato de etilo. A camada orgânica foi lavada com uma solução aquosa saturada de cloreto de sódio, secou-se sobre sulfato de magnésio anidro e, em seguida, o solvente foi removido por destilação sob pressão reduzida. O resíduo resultante foi purificado por meio de cromatografia em coluna de sílica gel (acetato de etilo), para produzir o Composto 624 do título (344 mg, 86%). RMN de ΧΗ (CDCla, δ ppm): 1,24 (t, J = 6, 9 Hz, 3H) , 3,00 (d, J = 4,3 Hz, 3H) , 3,57 (q, J = 6,9 Hz, 2H) , 4,45 (s, 2H) , 6,53 (dd, J = 1,8, 3,5 Hz, 1H), 6,72-6,74 (m, 1H), 7,54 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 7,69 (d, J = 3,5 Hz, 1H).
[Exemplo 625] (Referência) 2- (Benzilamino)-4-(2-furil)tiazol-5-il-tetra-hidropiran-4-il-cetona (Composto 625)
De um modo semelhante ao do Exemplo 623, utilizando brometo de benzilo, em vez de iodeto de metilo e utilizando N-metoxi-N-metil-4-carboxamida em vez de 2-etoxi-N-metoxi-N-me- tilacetamida, foi obtido N-benzil-N-[4-(2-furil)-5-(tetra-hi-dropirano-4-ilcarbonil)tiazol-2-il]carbamato de terc-butilo a partir do Composto h, obtido no Exemplo de Referência 8. De um modo semelhante ao do Exemplo 624, o Composto 625 do titulo foi obtido a partir de N-benzil-N-[4-(2-furil)-5-(tetra-hidropiran-4-ilcarbonil)tiazol-2-il]carbamato de terc-butilo, aqui obtido, em vez do Composto 623. RMN de ΧΗ (CDCla, δ ppm): 1, 65-1, 90 (m, 4H) , 2,98 (tt, J = 3,8, 10,9 Hz, 1H), 3,38 (ddd, J = 2,4, 10,9, 10,9 Hz, 2H) , 4,00 (ddd, J = 2,4, 4,8, 10,9 Hz, 2H), 4,50 (d, J = 4,4 Hz, 2H), 6,53 (dd, J = 1,8, 3,5 Hz, 1H) , 7,33-7,41 (m, 5H) , 7,49 (dd, J = 0,8, 1,8 Hz, 1H) , 7,52 (dd, J = 0,8, 3,5 Hz, 1H) .
[Exemplo 626] (Referência) 4-(2-Furil)-2-(metilamino)tiazol-5-ilo tetra-hidropiran- 4-ilo cetona (Composto 626)
De um modo semelhante ao do Exemplo 623, utilizando N-metoxi-N-metiltetra-hidropirano-4-carboxamida, em vez de 2-etoxi-N-metoxi-N-metilacetamida, foi obtido N-[4-(2-furil)-5-(tetra-hidropiran-4-ilcarbonil)tiazol-2-il]-N-metilcarbamato de terc-butilo a partir do Composto h, obtido no Exemplo de Referência 8. De um modo semelhante ao do
Exemplo 624, o Composto 626 do titulo foi obtido a partir de N-[4-(2-furil)-5-(tetra-hidropiran-4-ilcarbonil)tiazol-2-il]-N-metilcarbamato de terc-butilo, aqui obtido, em vez do Composto 623. RMN de ΧΗ (CDCla, δ ppm): 1, 65-1, 90 (m, 4H) , 2,95-3,10 (m, 1H) , 3,11-3,20 (m, 3H) , 3,38 (ddd, J = 2,4, 10,9, 10,9 Hz, 2H) , 4,00 (ddd, J = 2,4, 4,8, 10,9 Hz, 2H), 4,50 (d, J = 4,4 Hz, 2H), 6.53 (dd, J = 1,8, 3,5 Hz, 1H) , 7,49 (dd, J = 0,8, 1,8 Hz, 1H) , 7,52 (dd, J = 0,8, 3,5 Hz, 1H) .
[Exemplo 627] (Referência) 2-(Terc-butilamino)-4-(2-furil)tiazol-5-il-tetra-hidropiran-4-il-cetona (Composto 627)
De um modo semelhante ao do Exemplo 623, utilizando 2-iodo-2-metilpropano, em vez de iodeto de metilo e utilizando N-metoxi-N-metiltetra-hidropirano-4-carboxamida em vez de 2-etoxi-N-metoxi-N-metilacetamida, foi obtido N-(terc-butil)-N-[4- (2-furil)-5-(tetra-hidropiran-4-ilcarbonil)tiazol-2-il]carbamato de terc-butilo a partir do Composto h, obtido no Exemplo de Referência 8. De um modo semelhante ao do Exemplo 624, o Composto 627 do titulo foi obtido a partir de N- (terc-butil)-N-[4- (2-furil)-5-(tetra-hidropiran-4-ilcarbonil)tiazol-2-il]carbamato de terc-butilo, aqui obtido, em vez do Composto 623. RMN de ΧΗ (CDCla, δ ppm): 1,49 (s, 9H) , 1,72-1, 96 (m, 4H) , 3,05 (tt, J = 3,8, 11,1 Hz, 1H) , 3,41 (ddd, J = 2,3, 11,1, 11,1 Hz, 2H) , 4,02 (ddd, J = 2,3, 4,0, 11,1 Hz, 2H) , 5,84 (si, 1H) , 6,55 (dd, J = 1,8, 3,5 Hz, 1H) , 7,48 (d, J = 3,5 Hz, 1H) , 7.54 (d, J = 1,8 Hz, 1H).
[Exemplo 628] (Referência) 4- (2-Furil)-2-(2,2,4,4-tetrametilbutilamino)tiazol-5-ilo tetra-hidropiran-4-ilo cetona (Composto 628)
De um modo semelhante ao do Exemplo 623, utilizando 2-cloro-2,2,4,4-tetrametilbutano, em vez de iodeto de metilo e utilizando N-metoxi-N-metiltetra-hidropirano-4-carboxamida em vez de 2-etoxi-N-metoxi-N-metilacetamida, foi obtido N-[4-(2-furil)-5-(tetra-hidropiran-4-ilcarbonil)tiazol-2-il]-N-(2,2,4,4-tetrametilbutilamino)carbamato de terc-butilo a partir do Composto h, obtido no Exemplo de Referência 8. De um modo semelhante ao do Exemplo 624, o Composto 628 do título foi obtido a partir de N-[4-(2-furil)-5-(tetra-hidropiran-4-ilcarbonil)tiazol-2-il]-N-(2,2,4,4-tetrametilbutilamino)carbamato de terc-butilo, aqui obtido, em vez do Composto 623. RMN de ΧΗ (CDC13, δ ppm): 1,03 (s, 9H) , 1,50 (s, 6H) , 1,71-1,80 (m, 4H) , 1,80 (s, 2H) , 3,05 (tt, J = 3,9, 11,2 Hz, 1H) , 3,40 (ddd, J = 1,6, 11,6, 11,6 Hz, 2H) , 3,95-4,10 (m, 2H) , 5,87 (si, 1H) , 6,55 (dd, J = 1,8, 3,5 Hz, 1H) , 7,45 (d, J = 3,5 Hz, 1H), 7,54 (d, J = 1,8 Hz, 1H) .
[Exemplo 629] (Referência) N- [4- (2-Furil)-5-(4-hidroxi-l-metilpiperidin-4-il) tia-zol-2-il]benzamida (Composto 629)
De um modo semelhante ao do Exemplo 92, utilizando l-metil-4-piperidona (1,39 mL, 113 mmol) , em vez de DMF, o Composto 629 do título (48,5 mg, 4%) foi obtido a partir de N-[5-bromo-4-(2-furil)tiazol-2-il]benzamida (1,13 g, 3,23 mmol), obtido no Passo 1 do Exemplo de Referência 14, em vez do Composto h. RMN de ΧΗ (CDCla, δ ppm): 2,03-2,39 (m, 4H) , 2,37 (s, 3H) , 2,59-2, 67 (m, 2H) , 2,70-2,83 (m, 2H) , 6,44 (dd, J = 1,9, 3,5 Hz, 1H) , 6,75 (dd, J = 0,5, 3,5 Hz, 1H) , 7,41-7,50 (m, 2H) , 7,45 (dd, J = 0,5, 1,9 Hz, 1H) , 7,52-7, 60 (m, 1H) , 7,84-7,91 (m, 2H) .
[Exemplo 630] (Referência) 2-Amino-4-(2-piridil)tiazol-5-ilo 2-piridilo cetona (Composto 630)
Dissolveu-se 1,3-di(2-piridil)propano-1,3-diona (1,17 g, 5,15 mmol) em ácido acético (20 mL) e foi adicionado bromo (856 mg, 5,35 mmol), seguido por agitação, a 80 °C, durante 1 hora. A mistura reacional foi concentrada sob pressão reduzida, o resíduo resultante foi suspenso em etanol (30 mL) e foram adicionados trietilamina (0,750 mL, 5,38 mmol) e tioureia (416 mg, 5,47 mmol), seguido por agitação, sob aquecimento e refluxo, durante 30 minutos. Foi adicionada uma solução aquosa saturada de hidrogenocarbonato de sódio à mistura reacional, seguido por extracção com clorofórmio. 0 solvente foi removido por destilação sob pressão reduzida e o resíduo resultante foi purificado por cromatografia em coluna de sílica gel (clorofórmio:metanol = 9:1), para produzir o Composto 630 do título (739 mg, 51%). RMN de 1H (DMSO-d6, δ ppm): 7,09-7,27 (m, 2H) , 7,32-7,37 (m, 1H), 7,58 (d, J = 0,9, 7,8 Hz, 1H), 7,70-7,75 (m, 2H), 7,80-7,88 (m, 1H), 8,01 (si, 2H), 8,15 (d, J = 4,8 Hz, 1H).
[Exemplo 631] (Referência) N-[4 - (2-Piridil)-5-(piridin-2-ilcarbonil)tiazol-2-il]piridi-na-4-carboxamida (Composto 631)
De um modo semelhante ao do Exemplo 1, utilizando o
Composto 630 (739 mg, 2,62 mmol) , em vez do Composto a, foi obtido o Composto 631 do título (680 mg, 67%). RMN de 1H (DMSO-d6, δ ppm): 7,19-7,24 (m, 1H) , 7,45-7,50 (m, 1H) , 7,82-7, 85 (m, 2H) , 7, 96-7, 98 (m, 2H) , 8,05 (d, J = 6,0 Hz, 2H) , 8,12 (d, J = 4,6 Hz, 1H) , 8,32 (d, J = 4,6 Hz, 1H) , 8,85 (d, J = 6,0 Hz, 2H) , 13,5 (si, 1H) . ESIMS m/z: [M+H]+ 388. p.f.: 232-234 °C. N-[4-Fenil-5-(piridin-2-ilcarbonil)tiazol-2-il]carbamato de terc-butilo (Composto 632) [Exemplo 632] (Referência)
Passo 1:
De um modo semelhante ao do Exemplo de Referência 7, utilizando acetofenona (3,18 g, 26,5 mmol), em vez de 2-acetilfurano, foi obtido 2-amino-5-bromo-4-feniltiazole (3,56 g, 53%). RMN de ΧΗ (CDCla, δ ppm): 5,03 (si, 2H) , 7,31-7,44 (m, 3H) , 7,84 (dd, J = 1,6, 8,4 Hz, 2H) .
Passo 2:
De um modo semelhante ao do Passo 1 do Exemplo 92, utilizando 2-amino-5-bromo-4-feniltiazole (691 mg, 2,71 mmol), obtido no Passo 1, em vez do Composto g, foi obtido N-[5-bromo-4-feniltiazol-2-il]carbamato de terc-butilo (499 mg, 52%) . RMN de ΧΗ (DMSO-de, δ ppm): 1,50 (s, 9H) , 7,37-7,50 (m, 3H) , 7,83 (d, J = 6,7 Hz, 2H).
Passo 3:
De um modo semelhante ao do Exemplo 185, utilizando N-[5-bromo-4-feniltiazol-2-il]carbamato de terc-butilo (499 mg, 1,41 mmol) , obtido no Passo 2, em vez do Composto h, foi obtido o Composto 632 do título (355 mg, 66%). RMN de ΧΗ (CDCla, δ ppm): 1,55 (s, 9H) , 7,35-7,46 (m, 4H) , 7,55-7,59 (m, 2H) , 7,76-7, 86 (m, 1H) , 8, 00-8, 06 (m, 1H) , 8,31 (si, 1H) , 8, 63-8, 67 (m, 1H) .
[Exemplo 633] (Referência) 2-Amino-4-feniltiazol-5-ilo 2-piridilo cetona (Composto 633)
De um modo semelhante ao do Exemplo 186, utilizando o Composto 632 (355 mg, 0,931 mmol), em vez do Composto 185, foi obtido o Composto 633 do título (256 mg, 98%). RMN de ΧΗ (DMSO-de, δ ppm): 7,28-7,21 (m, 3H) , 7,40 (d, J = 7,4 Hz, 2H) , 7,47 (dd, J = 7,0, 7,7 Hz, 1H) , 7,79 (d, J = 7,7 Hz, 1H) , 7,89 (dd, J = 7,0, 7,7 Hz, 1H), 8,03 (si, 2H) , 8,45 (d, J = 7,0 Hz, 1H).
[Exemplo 634] (Referência) N-[4-Fenil-5-(piridin-2-ilcarbonil)tiazol-2-il]piridi-na-4-carboxamida (Composto 634)
De um modo semelhante ao do Exemplo 187, utilizando o Composto 633 (256 mg, 0,911 mmol) , em vez do Composto 186, foi obtido o Composto 634 do título (247 mg, 70%). RMN de 1H (DMSO-dõ, δ ppm): 7,35-7,38 (m, 3H) , 7,54-7,57 (m, 2H) , 7,61-7,66 (m, 1H) , 8, 00-8,03 (m, 2H) , 8,04 (dd, J = 1,3, 4.6 Hz, 2H) , 8,67 (d, J = 4,8 Hz, 1H) , 8,84 (dd, J = 1,3, 4.6 Hz, 2H) , 13,39 (si, 1H) . ESIMS m/z: [M+H]+ 387. p.f.: 231-235 °C.
[Exemplo de Referência 1] 2-Amino-4-(2-furil)-5-(4-piridil)-tiazole (Composto a)
Passo 1:
Dissolveu-se 1-(2-furil)-2-(4-piridil)etanona (4,15 g, 22,2 mmol), obtido de acordo com o método descrito no documento WO03/35639, em ácido acético (22 mL) e foi adicionado bromo (3,54 g, 22,2 mmol), seguido por agitação, a 80 °C, durante 1 hora. A mistura reacional foi arrefecida com gelo em água e, em seguida, foi adicionado acetato de etilo. Os cristais precipitados foram recolhidos por filtração, para produzir bromidrato de 2-bromo-l-(2-furil)-2-(4-piridil)etanona (7,59 g, 99%) . RMN de ΧΗ (DMSO-de, δ ppm): 6,58 (dd, J = 1,7, 3,7 Hz, 1H) , 7,01 (1H, s), 7,91 (dd, J = 0,8, 3,7 Hz, 1H) , 8,19 (dd, J = 0,8, 1,7 Hz, 1H) , 8,21 (d, J = 5,6 Hz, 2H) , 8,97 (d, J = 5,6 Hz, 2H) .
Passo 2:
Suspendeu-se bromidrato de 2-bromo-l-(2-furil)-2-(4-pi-ridil) etanona (7,59 g, 21,9 mmol) em etanol (110 mL) e foi adicionada trietilamina (3,35 mL, 24,1 mmol), seguido por agitação, à temperatura ambiente, durante 30 minutos. Foi adicionada tioureia (1,83 g, 24,1 mmol) à mistura reacional, seguido por agitação, sob aquecimento e refluxo, durante 30 minutos. A mistura reacional foi deixada arrefecer até à temperatura ambiente e, em seguida, foi adicionada uma solução aquosa saturada de hidrogenocarbonato de sódio, seguido por extração com clorofórmio. A camada orgânica foi lavada com uma solução aquosa saturada de cloreto de sódio, secou-se sobre sulfato de magnésio anidro e, em seguida, o solvente foi removido por destilação sob pressão reduzida. O resíduo resultante foi purificado por meio de cromatografia em coluna de sílica gel (clorofórmio:metanol = 10:1), para produzir o Composto a do título (5,10 g, 96%), como cristais amarelo pálido. RMN de ΧΗ (DMSO-de, δ ppm): 6,55 (dd, J = 1,7, 3,3 Hz, 1H) , 6,63 (dd, J = 0,7, 3,3 Hz, 1H) , 7,34 (dd, J = 1,7, 6,3 Hz, 2H) , 7.43 (si, 2H) , 7,60 (dd, J = 0,7, 1,7 Hz, 1H) , 8,50 (dd, J = 1,7, 6,3 Hz, 2H) .
[Exemplo de Referência 2] 2-Amino-4-(2-furil)-5-(2-piridil)-tiazole (Composto b)
De um modo semelhante ao do Exemplo de Referência 1, o
Composto b do título (155 mg, 13%, 2 passos) foi obtido a partir de 1-(2-furil)-2-(2-piridil)etanona (936 mg, 5,00 mmol), em vez de 1-(2-furil)-2-(4-piridil)etanona. RMN de ΧΗ (DMSO-de, δ ppm): 6,56 (dd, J = 1,8, 3,3 Hz, 1H) , 6,62 (dd, J = 0,7, 3,3 Hz, 1H) , 7,26 (dd, J = 1,7, 4,4 Hz, 2H) , 7.44 (si, 2H) , 7,60 (dd, J = 0,7, 1,8 Hz, 1H) , 8,50 (dd, J = 1,7, 4,4 Hz, 2H).
[Exemplo de Referência 3] 2-Amino-4-(2-furil)-5-feniltiazole (Composto c)
De um modo semelhante ao do Exemplo de Referência 1, o
Composto c do título (1,47 g, 41%, 2 passos) foi obtido a partir de 1-(2-furil)-2-feniletanona (2,75 g, 14,8 mmol), em vez de 1- (2-furil)-2-(4-piridil)etanona. RMN de ΧΗ (DMSO-de, δ ppm): 6, 43-6, 47 (m, 2H) , 7,14 (si, 2H) , 7,28-7,35 (m, 5H), 7,49 (d, J = 1,7 Hz, 1H) .
[Exemplo de Referência 4]
Bromidrato de 2-amino-5-benzil-4-(2-furil)-tiazole (Composto d)
De um modo semelhante ao do Passo 1 do Exemplo de Referência 1, utilizando 1-(2-furil)-3-fenilpropanona (1,19 g, 5,94 mmol), em vez de 1-(2-furil)-2-(4-piridil)etanona, foi obtido 2-bromo-l-(2-furil)-3-fenilpropanona (1,66 g, 5,94 mmol). Dissolveu-se o Composto resultante em acetonitrilo (15 mL) e foi adicionada tioureia (0,49 g, 6,44 mmol), seguido por agitação, sob aquecimento e refluxo, durante 1 hora. A mistura reacional foi deixada arrefecer, até à temperatura ambiente, e o sólido precipitado foi recolhido por filtração, para produzir o Composto d do titulo (1,21 g, 60%). RMN de ΧΗ (DMSO-de, δ ppm): 4,25 (s, 2H) , 6,70 (dd, J = 1,7, 3,3 Hz, 1H) , 6,91 (dd, J = 3,3 Hz, 1H) , 7,27-7,35 (m, 5H) , 7,90 (d, J = 1,7 Hz, 1H) , 9,05 (si, 2H) .
[Exemplo de Referência 5]
Bromidrato de 2-amino-5-(etoxicarbonil)-4-(2-furil)-tiazole (Composto e)
De um modo semelhante ao do Exemplo de Referência 4, o
Composto e do título (2,91 g, 61%) foi obtido a partir de froilacetato de etilo (2,73 g, 15 mmol) , em vez de 1-(2-furil)-2-(4-piridil)etanona. RMN de XH (DMSO-d6, δ ppm): 1,25 (t, J = 7,2 Hz, 3H) , 4,19 (q, J = 7,2 Hz, 2H) , 6,63 (dd, J = 1,7, 3,5 Hz, 1H) , 7,50 (dd, J = 0,7, 3,5 Hz, 1H) , 7,67 (si, 2H) , 7,79 (dd, J = 0,7, 1,7 Hz, 1H) .
[Exemplo de Referência 6] 2-Amino-4-(2-furil)-5-metiltiazole (Composto f)
De um modo semelhante ao do Exemplo de Referência 1, o
Composto f do título (245 mg, 34%) foi obtido a partir de 1-(2-furil)propanona (500 mg, 4,03 mmol), em vez de 1-(2-furil)-2-(4-piridil)etanona. RMN de ΧΗ (CDCla, δ ppm): 2,48 (s, 3H) , 4,82 (si, 2H) , 6,45 (dd, J = 1,8, 3,3 Hz, 1H) , 6,53 (dd, J = 0,7, 3,3 Hz, 1H) , 7,43 (dd, J = 0,7, 1,8 Hz, 1H) [Exemplo de Referência 7] 2-Amino-5-bromo-4-(2-furil)tiazole (Composto g)
Passo 1:
Dissolveu-se 2-acetilfurano (5,1 g, 46,0 mmol) num solvente misto de diclorometano (50 mL) e metanol (50 mL) e foi adicionado brometo de tetra (n-butil)amónia (22,3 g, 46,0 mmol), seguido por agitação, à temperatura ambiente, durante 1 hora. A mistura reacional foi concentrada sob pressão reduzida, foi adicionada água ao resíduo resultante, seguido por extracção com acetato de etilo. A camada orgânica foi lavada com uma solução aquosa saturada de cloreto de sódio, secou-se sobre sulfato de magnésio anidro e, em seguida, o solvente foi removido por destilação sob pressão reduzida. O resíduo resultante foi dissolvido em acetonitrilo (60 mL) e foi adicionada tioureia (3,5 g, 46,0 mmol), seguido por agitação, à temperatura ambiente, durante 30 minutos. O sólido precipitado foi recolhido por filtração e o sólido resultante foi dissolvido num solvente misto de uma solução aquosa saturada de hidrogenocarbonato de sódio e acetato de etilo e submetida a separação líquido-líquido. A camada orgânica foi lavada com uma solução aquosa saturada de cloreto de sódio, secou-se sobre sulfato de magnésio anidro e, em seguida, o solvente foi removido por destilação sob pressão reduzida. O resíduo resultante foi purificado por meio de cromatografia em coluna de sílica gel (hexano:acetato de etilo = 3:1), para produzir 2-amino-4-(2-furil)tiazole (1,53 g, 20%). RMN de ΧΗ (CDCla, δ ppm): 5,17 (si, 2H) , 6,43 (dd, J = 2,0, 3.3 Hz, 1H) , 6,61 (d, J = 3,3 Hz, 1H) , 6,69 (s, 1H) , 7,49 (d, J = 2,0 Hz, 1H) .
Passo 2:
Suspendeu-se 2-amino-4-(2-furil)tiazole (330 mg, 1,99 mmol), obtido no Passo 1, em clorofórmio (4 mL) e foi adicionada N-bromossuccinimida (360 mg, 2,02 mmol), seguido por agitação, à temperatura ambiente, durante 1 hora. Foi adicionada água à mistura reacional, seguido por extracção com acetato de etilo. A camada orgânica foi lavada com uma solução aquosa saturada de cloreto de sódio, secou-se sobre sulfato de magnésio anidro e, em seguida, o solvente foi removido por destilação sob pressão reduzida para produzir o Composto g do titulo (438 mg, 90%) . RMN de ΧΗ (CDC13, δ ppm): 5,08 (sl, 2H) , 6,48 (dd, J = 2,0, 3.3 Hz, 1H) , 6,96 (d, J = 3,3 Hz, 1H) , 7,48 (d, J = 2,0 Hz, 1H) .
[Exemplo de Referência 8] N-[5-Bromo-4-(2-furil)tiazol-2-il]carbamato de terc-butilo (Composto h) [0837]
Dissolveram-se o Composto g (12,0 g, 49,0 mmol), obtido no Exemplo de Referência 7, dicarbonato de di-terc-butilo (21,3 g, 97,9 mmol), trietilamina (17,1 mL, 122 mmol) e N, N-dimetilaminopiridina (0,60 g, 4,91 mmol) em DMI (200 mL) , seguido por agitação, de um dia para o outro, à temperatura ambiente. Foi adicionada água à mistura reacional, seguido por extracção com acetato de etilo. A camada orgânica foi lavada com uma solução aquosa saturada de cloreto de sódio, secou-se sobre sulfato de magnésio anidro e, em seguida, o solvente foi removido por destilação sob pressão reduzida. 0 resíduo resultante foi purificado por cromatografia em coluna de sílica gel (hexano:acetato de etilo = 5:1) para produzir o Composto h do título (14,2 g, 84%). RMN de XH (DMSO-d6, δ ppm): 1,49 (s, 9H) , 6,64 (dd, J = 2,0, 3,3 Hz, 1H) , 6,91 (dd, J = 0,7, 3,3 Hz, 1H) , 7,80 (dd, J = 0,7, 2,0 Hz, 1H) .
[Exemplo de Referência 9] 2-Amino-5-bromo-4-(5-bromo-2-furil)tiazole (Composto i)
Dissolveu-se o Composto g (500 mg, 2,04 mmol), obtido no Exemplo de Referência 7, em DMF (10 mL) e foi adicionada N-bromossuccinimida (363 mg, 2,04 mmol), seguido por agitação, à temperatura ambiente, durante 1 hora. Foi adicionada água à mistura reacional, seguido por extracção com acetato de etilo. A camada orgânica foi lavada com uma solução aquosa saturada de cloreto de sódio, secou-se sobre sulfato de magnésio anidro e, em seguida, o solvente foi removido por destilação sob pressão reduzida. O resíduo resultante foi purificado por meio de cromatografia em coluna de sílica gel (hexano:acetato de etilo = 4:1), para produzir o Composto i do título (379 mg, 57%) . RMN de 7Η (CDCla, δ ppm): 5,16 (si, 2H) , 6,44 (d, J = 3,3 Hz, 1H) , 6,91 (d, J = 3,3 Hz, 1H) [Exemplo de Referência 10] N-[5-Bromo-4-(2-furil)tiazol-2-il]piridina-4-carboxamida (Composto j)
De um modo semelhante ao do Exemplo 1, utilizando ο
Composto g (332 mg, 1,36 mmol) , obtido no Exemplo de
Referência 7, em vez do Composto a, foi obtido o Composto j do titulo(382 mg, 81%). RMN de 7Η (DMSO-de, δ ppm): 6,68 (dd, J = 1,8, 3,5 Hz, 1H) , 7,01 (d, J = 3,5 Hz, 1H) , 7,85 (d, J = 1,8 Hz, 1H) , 8,01 (d, J = 4,8 Hz, 2H), 8,82 (d, J = 4,8 Hz, 2H), 13,48 (si, 1H). ESIMS m/z: [79BrM-H]“ 348, [81BrM-H]“ 350.
[Exemplo de Referência 11] Ácido 2-metoxiisonicotínico (Composto k)
Dissolveu-se 2-metoxiisonicotinato (6,35 g, 38,0 mmol), obtido de acordo com o método descrito no documento US 6509361, num solvente misto de metanol (39 mL) e água (13 mL) e foi adicionado hidróxido de litio mono-hidratado (7,97 g, 190 mmol), seguido por agitação, à temperatura ambiente, durante 2 horas. O metanol foi removido por destilação sob pressão reduzida e foi adicionado ácido clorídrico a 4 mol/L à solução aquosa resultante para ajustar o pH a 3. 0 precipitado sólido foi recolhido por filtração para produzir o Composto k do título (4,72 g, 81%), como um sólido branco. RMN de ΧΗ (DMSO-de, δ ppm): 3,90 (s, 3H) , 7,19 (d, J = 1,3 Hz, 1H) , 7,39 (dd, J = 5,3, 1,9 Hz, 1H) , 8. dd (d, J = 5,3 Hz, 1H) . APCIMS m/z: [M+H]+ 154.
[Exemplo de Referência 12] Ácido 2-(4-metoxibenziloxi)isonicotínico (Composto 1)
Suspendeu-se hidreto de sódio a 55% (2,49 g, 57,0 mmol) em DMF (19 mL) e, sob arrefecimento com gelo, foi adicionado álcool 4-metoxibenzilo (7,12 mL, 57,0 mmol), seguido por agitação, à temperatura ambiente, durante 1 hora. Foi adicionado ácido 2-cloroisonicotínico (3,00 g, 19,0 mmol) à mistura de reação, seguido por agitação, a 80 °C, durante 2 horas. A mistura de reação foi vertida numa mistura de uma solução aquosa saturada de cloreto de sódio (60 mL) com água (60 mL) e foi adicionado ácido clorídrico, a 10%, à solução resultante para ajustar o pH a 5, seguido de agitação, sob arrefecimento com gelo, durante 1 hora. O sólido precipitado foi recolhido por filtração para produzir o Composto 1 do título (5,26 g, quantitativo), como um sólido branco. RMN de ΧΗ (DMSO-de, δ ppm): 3,75 (s, 3H) , 5,31 (s, 2H) , 6,94 (d, J = 8,1 Hz, 2H) , 7,21 (s, 1H) , 7,39 (d, J = 5,4 Hz, 1H) , 7,40 (d, J = 8,1 Hz, 2H), 8,34 (d, J = 5,4 Hz, 1H) . APCIMS m/z: [M+H]+ 260.
[Exemplo de Referência 13] 2-Amino-4-(2-furil)-5-(2-metilpiridin-4-il)-tiazole (Composto m)
Passo 1:
Dissolveram-se 3,4-dimetilpiridina (2,25 mL, 20,0 mmol) e furano-2-carboxilato de etilo (5,02 mL, 40,0 mmol) em THF (20 mL) e, a 0 °C, foi adicionada, gota a gota, uma solução a 1.0 mol/L de hexametildisilazida de litio em THF (40,0 mL, 40.0 mmol), seguido por agitação, à temperatura ambiente, durante 1,5 horas. A mistura de reação foi vertida numa solução aquosa saturada de cloreto de amónio, seguido de extração com acetato de etilo. A camada orgânica foi lavada sucessivamente com uma solução aquosa saturada de cloreto de amónio e uma solução aquosa saturada de cloreto de sódio, secou-se sobre sulfato de magnésio anidro e, em seguida, o solvente foi removido por destilação sob pressão reduzida. O resíduo resultante foi purificado por meio de cromatografia em coluna de sílica gel (hexano:acetato de etilo = 1:2), para produzir 1-(2-furil)-2-(3-metilpiridin-4-il)etanona (3,34 g, 16,6 mmol). RMN de ΧΗ (CDCla, δ ppm): 2,32 (s, 3H) , 4,18 (s, 2H) , 6,58 (dd, J = 1,8, 3,6 Hz, 1H) , 7,11 (d, J = 5,0 Hz, 1H) , 7,26 (dd, J = 0,7, 3,6 Hz, 1H) , 7,62 (dd, J = 0,7, 1,8 Hz, 1H) , 8,38 (d, J = 5,0 Hz, 1H), 8,41 (s, 1H). APCIMS m/z: [M+H]+ 260.
Passo 2:
De um modo semelhante ao do Exemplo de Referência 1, utilizando 1-(2-furil)-2-(3-metilpiridin-4-il)etanona (1,61 g, 8,00 mmol), obtido no Passo 1, em vez de 1-(2-furil)-2-(4-piridil)etanona, foi obtido o Composto m do titulo (1,67 g, 81%). RMN de 1H (DMSO-d6, δ ppm): 2,05 (s, 3H) , 6,39 (dd, J = 0,8, 3,5 Hz, 1H), 6,45 (dd, J = 1,7, 3,5 Hz, 1H), 7,25 (d, J = 5,0 Hz, 1H) , 7,29 (si, 2H) , 7,46 (dd, J = 0,8, 1,7 Hz, 1H) , 8,39 (d, J = 5,0 Hz, 1H), 8,48 (s, 1H) .
[Exemplo de Referência 14] N-[4-(2-Furil)-5-iodotiazol-2-il]benzamida (Composto n)
Passo 1:
Dissolveu-se o Composto g (10,0 g, 40,8 mmol), obtido no
Exemplo de Referência 7, em piridina (136 mL) e, sob arrefecimento com gelo, foram adicionados 4-dimetilaminopiridina (250 mg, 2,04 mmol) e cloreto de benzoilo (8,05 mL, 69,4 mmol) , seguido por agitação, à temperatura ambiente, durante 30 minutos. Foi adicionada água à mistura reacional, seguido por extracção com acetato de etilo. A camada orgânica foi seca sobre sulfato de magnésio anidro e, em seguida, o solvente foi removido por destilação sob pressão reduzida. O resíduo resultante foi purificado por meio de cromatografia em coluna de sílica gel (hexano:acetato de etilo = 10:1) para produzir N-[5-bromo-4-(2-furil)tiazol-2-il]benzamida (12,0 g, 84%), como um sólido branco. RMN de ΧΗ (CDCla, δ ppm): 6,67 (dd, J = 1,6, 3,5 Hz, 1H) , 7,01 (d, J = 3,5 Hz, 1H) , 7,46-7,71 (m, 3H) , 7,84 (d, J = 1,6 Hz, 1H) , 8,09-8,17 (m, 2H) .
Passo 2:
De um modo semelhante ao do Exemplo 92, utilizando iodo (26,3 g, 104 mmol), em vez de DMF e utilizando N-[ 5-bromo-4-(2-furil)tiazol-2-il]benzamida (10,3 g, 29,6 mmol), obtido no Passo 1, em vez do Composto h, foi obtido o Composto n do título (6,56 g, 56%), como um sólido branco. RMN de ΧΗ (CDCla, δ ppm): 6,48 (dd, J = 1,8, 3,3 Hz, 1H) , 7,15 (d, J = 3,3 Hz, 1H) , 7,42-7, 65 (m, 3H) , 7,45 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 7,85-7,93 (m, 2H), 10,04 (si, 1H).
[Exemplo de Referência 15] 2-Amino-4-(2-furil)-5-(2-metilfenil)-tiazole (Composto o)
Passo 1: A 0 °C, foi adicionado cianeto de trimetilsililo (3,52 mL, 26,4 mmol) a uma mistura de iodeto de zinco seco (100 mg) e furfural (1,99 mL, 24,0 mmol), seguido de agitação, a 0 °C, durante 30 minutos. Foi adicionado THF (20 mL) à mistura de reação e, a -78 °C, foi adicionada, gota a gota, uma solução a 1.0 mol/L de hexametildisilazida de lítio em THF (24,0 mL, 24.0 mmol), seguido por agitação, à mesma temperatura, durante
15 minutos. Foi adicionada uma solução (10 mL) de brometo de 2-metilbenzilo (2,68 mL, 20,0 mmol) em THF à mistura de reação, seguido por agitação, à temperatura ambiente, durante 1 hora. Foi adicionado fluoreto de tetra(n-butil)amónia a 1,0 mol/L (26,4 mL, 26,4 mmol) à mistura de reação, seguido por agitação, à temperatura ambiente, durante 30 minutos. Foi adicionada uma solução aquosa saturada de cloreto de amónio à mistura de reação, seguido por extração com acetato de etilo. A camada orgânica foi lavada sucessivamente com uma solução aquosa saturada de cloreto de amónio e uma solução aquosa saturada de cloreto de sódio, secou-se sobre sulfato de magnésio anidro e, em seguida, o solvente foi removido por destilação sob pressão reduzida. O residuo resultante foi purificado por meio de cromatografia em coluna de sílica gel (hexano:acetato de etilo = 4:1), para produzir 1-(2-furil)-2-(2-metilfenil)etanona (3,33 g, 83%). RMN de ΧΗ (CDCla, δ ppm): 2,31, (s, 3H) , 4,16 (s, 2H) , 6,53 (dd, J = 1,8, 3,6 Hz, 1H), 7,15-7,21 (m, 5H) , 7,59 (dd, J = 0,8, 1,8 Hz, 1H)
Passo 2:
De um modo semelhante ao do Exemplo de Referência 1, utilizando 1-(2-furil)-2-(2-metilfenil)etanona (3,33 g, 16,6 mmol), obtido no Passo 1, em vez de 1-(2-furil)-2-(4-piridil)etanona, foi obtido o Composto o do titulo (1,62 g, 38%).
[Exemplo de Referência 16] 2-Amino-4-(2-furil)-5-(2-oxo-l,2-di-hidropiridin-4-il)-ti-azole (Composto p)
Passo 1:
De um modo semelhante ao do Exemplo de Referência 1, utilizando 2-(2 — fluoropiridin-4-il)-1-(2-furil)etanona (6,16 g, 30,0 mmol), obtido de acordo com o método descrito no documento WO03/35639, em vez de 1-(2-furil)-2-(4-piridil)etanona, foi obtido 2-amino-5- (2 — fluoropiridin-4-il)-4-(2-furil)tiazole (4,86 g, 62%) . APCIMS m/z: [M+H]+ 262.
Passo 2:
Suspendeu-se 2-amino-5-(2 — fluoropiridin-4-il)-4-(2-fu- ril)tiazole (2,00 g, 7,65 mmol) , obtido no Passo 1, em ácido clorídrico a 6 mol/L (20 mL), seguido por agitação, sob aquecimento e refluxo, durante 1 hora. A mistura de reação foi neutralizada com uma solução aquosa, a 10 mol/L, de hidróxido de sódio adicionada e o sólido precipitado foi recolhido por filtração. O sólido resultante foi purificado por cromatografia em coluna de sílica gel (clorofórmio:metanol = 17:3), para produzir o Composto p do título (1,01 g, 51%), como um sólido amarelo. RMN de ΧΗ (DMSO-de, δ ppm): 5,98 (dd, J = 1,8, 6,9 Hz, 1H) , 6,18 (d, J = 1,8 Hz, 1H) , 6,56 (dd, J = 1,7, 3,5 Hz, 1H) , 6,62 (d, J = 3,5 Hz, 1H) , 7,28 (d, J = 6,9 Hz, 1H) , 7,42 (si, 2H) , 7,65 (d, J = 1,7 Hz, 1H), 11,44 (si, 1H). APCIMS m/z: [M+H]+ 260.
[Exemplo de Referência 17] 2-Amino-4-(2-furil)-5-(2-oxo-l,2-di-hidropiridin-5-il) -ti-azole (Composto q)
Passo 1:
De um modo semelhante ao do Exemplo de Referência 1, utilizando 2-(2-cloropiridin-5-il)-1-(2-furil)etanona (13,8 g, 62.0 mmol), obtido de acordo com o método descrito no documento WO03/35639, em vez de 1-(2-furil)-2-(4-piridil)etanona, foi obtido 2-amino-5-(2-cloropiridin-5-il)-4-(2-furil)tiazole (11,6 g, 67%) . RMN de 3Η (DMSO-de, δ ppm): 6,52 (dd, J = 1,7, 3,5 Hz, 1H) , 6,57 (d, J = 3,5 Hz, 1H) , 7,36 (si, 2H) , 7,50-7,52 (m, 2H) , 7,80 (dd, J = 2,6, 8,3 Hz, 1H) , 8,37 (d, J = 2,6 Hz, 1H) . APCIMS m/z: [35C1M+H]+ 278, [37C1M+H]+ 280.
Passo 2:
Suspenderam-se 2-amino-5-(2-cloropiridin-5-il)-4-(2-fu ril) tiazole (2,22 g, 80,0 mmol) , obtido no Passo 1, e uma solução de metanol de metóxido de sódio a 28% (4,63 g, 24.0 mmol) em 1,4-dioxano (8 mL), seguido por agitação, a 95 °C, durante 2 horas. A mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida e o resíduo resultante foi purificado por meio de cromatografia em coluna de sílica gel (clorofórmio:metanol = 9:1) para produzir 2-amino-4-(2-furil)-5-(2-metoxipiridin-5-il)tiazole (1,32 g, 60%). RMN de 3H (DMSO-de, δ ppm): 3,88 (s, 3H) , 6, 47-6, 49 (m, 2H) , 6,84 (d, J = 8,4 Hz, 1H) , 7,20 (si, 2H) , 7,51 (d, J = 1,2 Hz, 1H) , 7,66 (dd, J = 2,5, 8,6 Hz, 1H) , 8,16 (d, J = 2,5 Hz, 1H) . APCIMS m/z: [M+H]+ 274.
Passo 3:
Suspendeu-se 2-amino-4-(2-furil)-5-(2-metoxipiridin-5-il)ti-azole (1,32 g, 4,83 mmol) , obtido no Passo 2, numa mistura de ácido bromidrico a 48% (4 mL) e ácido acético (4 mL) , seguido por agitação, a 100 °C, durante 2 horas. A mistura de reação foi neutralizada com uma solução aquosa a 10 mol/L de hidróxido de sódio adicionada e o sólido precipitado foi recolhido por filtração. O sólido resultante foi purificado por cromatografia em coluna de silica gel (clorofórmio:metanol = 4:1), para produzir o Composto q do titulo (870 mg, 70%). RMN de ΧΗ (DMSO-de, δ ppm): 6,33 (d, J = 9,2 Hz, 1H) , 6, 47-6, 49 (m, 2H) , 7,14 (si, 2H) , 7,35-7,39 (m, 2H) , 7,56 (dd, J = 0,8, 1,7 Hz, 1H), 11,78 (si, 1H). APCIMS m/z: [M+H]+ 260.
[Exemplo de Referência 18] 2-Amino-5-(l-etil-6-oxo-l,6-di-hidropiridin-2-il)-4-(2-furil) tiazole (Composto r)
Passo 1:
Dissolveu-se 6-oxo-l,6-di-hidropiridina-2-carboxilato de etilo (16,7 g, 100 mmol), obtido de acordo com o método descrito em Heterocycles, Vol. 24, p. 2169, 1986, em DMF (200 mL) e foi adicionado carbonato de potássio (20,7 g, 150 mmol), seguido por agitação, à temperatura ambiente, durante 1 hora. Foi adicionado iodeto de etilo (16,0 mL, 200 mmol) à mistura de reação, seguido por agitação, a 60 °C, durante 3 horas. A mistura de reação foi vertida em água, seguida por extracção com acetato de etilo. A camada orgânica foi lavada com uma solução aquosa saturada de cloreto de sódio, secou-se sobre sulfato de magnésio anidro e, em seguida, o solvente foi removido por destilação sob pressão reduzida. O resíduo resultante foi purificado por meio de cromatografia em coluna de sílica gel (hexano:acetato de etilo = 1:1), para produzir l-etil-6-oxo-l,6-di-hidropiridi-na-2-carboxilato de etilo (3,17 g, 16%).
Passo 2:
Dissolveu-se l-etil-6-oxo-l,6-di-hidropiridina-2-carboxilato de etilo (2,25 g, 11,5 mmol), obtido no Passo 1, em etanol (50 mL) e, a 0 °C, foram adicionados cloreto de cálcio (2,56 g, 23,1 mmol) e boro-hidreto de sódio (2,18 g, 57,6 mmol), seguido por agitação, a 0 °C, durante 2 horas. A mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida e foi adicionada uma solução aquosa saturada de cloreto de amónio ao resíduo resultante, seguido de agitação, à temperatura ambiente, durante 30 minutos. A mistura de reação foi extraída com clorofórmio. A camada orgânica foi seca sobre sulfato de magnésio anidro e, em seguida, o solvente foi removido por destilação sob pressão reduzida. O resíduo resultante foi purificado por meio de cromatografia em coluna de sílica gel (clorofórmio:metanol = 49:1) para produzir l-etil-6-(hidroximetil)-2-oxo-l,2-di-hidropiridina (1,51 g, 76%) . RMN de ΧΗ (CDCla, δ ppm): 1,31 (t, J = 7,0 Hz, 3H) , 4,14 (q, J = 7,0 Hz, 2H) , 3,22 (t, J = 5,7 Hz, 1H) , 4,60 (d, J = 5,7 Hz, 1H) , 6,27 (dd, J = 1,4, 7,0 Hz, 1H) , 6,49 (dd, J = 1,4, 9,2 Hz, 1H), 7,27 (dd, J = 7,0, 9,2 Hz, 1H) . APCIMS m/z: [M+H]+ 154.
Passo 3:
Dissolveram-se l-etil-6-(hidroximetil)-2-oxo-l,2-di-hidropi-ridina (1,51 g, 9,86 mmol), obtido no Passo 2, e trietilamina (2,06 mL, 14,8 mmol) em diclorometano (40 mL) e, a 0 °C, foi adicionado, gota a gota, cloreto de metanossulfonilo (0,920 mL, 11,8 mmol), seguido por agitação, a 0 °C, durante 30 minutos. Foi adicionada água à mistura reacional, seguido por extracção com clorofórmio. A camada orgânica foi lavada com uma solução aquosa saturada de cloreto de sódio, secou-se sobre sulfato de magnésio anidro e, em seguida, o solvente foi removido por destilação sob pressão reduzida, para produzir l-etil-6-(metanossulfoniloximetil)-2-oxo-l,2-di-hidropiridina (2,29 g, 100%). RMN de ΧΗ (CDCla, δ ppm): 1,36 (t, J = 7,5 Hz, 3H) , 3,07 (s, 3H) , 4,12 (q, J = 7,5 Hz, 2H) , 5,13 (s, 2H) , 6,32 (dd, J = 1,5, 6,6 Hz, 1H), 6,65 (dd, J = 1,5, 9,3 Hz, 1H), 7,29 (dd, J = 6,6, 9,3 Hz, 1H). APCIMS m/z: [M+H]+ 232.
Passo 4:
De um modo semelhante ao do Exemplo de Referência 15, utilizando l-etil-6-(metanossulfoniloximetil)-2-oxo-l,2-di-hi-dropiridina (2,23 g, 9,86 mmol) , obtido no Passo 3, em vez de 2-metilbenzilo, foi obtido o Composto r do título (913 mg, 32%). RMN de ΧΗ (DMSO-de, δ ppm): 1,01 (t, J = 6,9 Hz, 3H) , 3,30-3,50 (m, 2H) , 6,29 (dd, J = 1,5, 6,9 Hz, 1H) , 6, 43-6, 49 (m, 3H) , 7,39 (dd, J = 6,9, 9,0 Hz, 1H) , 7,44-7,46 (si, 2H) , 7,54-7,56 (m, 1H). APCIMS m/z: [M+H]+ 288.
[Exemplo de Referência 19] 2-Amino-5-(l-etil-6-oxo-l,6-di-hidropiridazin-3-il)-4- (2-fu-ril)tiazole (Composto s)
Passo 1:
Dissolveu-se 2-acetilfurano (3,30 g, 30,0 mmol) em THF (30 mL) e arrefeceu-se até -78 °C. Foi adicionada uma solução a 1.0 mol/L de hexametildisilazida de lítio em THF (33,3 mL, 33.0 mmol) aqueceu-se até à temperatura ambiente e, em seguida, agitou-se, à temperatura ambiente, durante 15 minutos. A mistura de reação foi arrefecida até -78 °C e foi adicionada, gota a gota, uma solução de l-etil-6-oxo-3-(trifluorometanossulfo-
niloxi)-1,6-di-hidropiridazina (4,08 g, 15,0 mmol), em THF (5 mL) , obtida de acordo com o método descrito em W003/039451, seguido por agitação, à temperatura ambiente, durante 1,5 horas. A mistura de reação foi vertida em água, seguida por extração com acetato de etilo. A camada orgânica foi lavada com uma solução aquosa saturada de cloreto de sódio, secou-se sobre sulfato de magnésio anidro e, em seguida, o solvente foi removido por destilação sob pressão reduzida. O resíduo resultante foi purificado por meio de cromatografia em coluna de sílica gel (hexano:acetato de etilo = 1:1), para produzir 2-(l-etil-6-oxo-l,6-di-hidropiridazin-3-il)-1-(2-furil)etanona (1,01 g, 29%) . RMN de ΧΗ (CDCla, δ ppm): 1,33 (t, J = 7,3 Hz, 3H) , 4,13 (s, 2H) , 4,16 (q, J = 7,3 Hz, 2H) , 6,57 (dd, J = 1,8, 3,6 Hz, 1H) , 6,88 (d, J = 9,6 Hz, 1H) , 7,21 (d, J = 9,6 Hz, 1H) , 7,29 (d, J = 3,6 Hz, 1H) , 7,62 (d, J = 1,8 Hz, 1H) .
Passo 2:
De um modo semelhante ao do Exemplo de Referência 1, utilizando 2-(l-etil-6-oxo-l,6-di-hidropiridazin-3-il)-1- (2-furil) etanona (1,00 g, 4,31 mmol) , obtido no Passo 1, em vez de 1-(2-furil)-2-(4-piridil)etanona, foi obtido o Composto s do título (191 mg, 14%). RMN de ΧΗ (CDC13, δ ppm): 1,38 (t, J = 7,0 Hz, 3H) , 4,20 (q, J = 7,0 Hz, 2H) , 5,41 (si, 2H) , 6,47 (dd, J = 1,8, 3,3 Hz, 1H) , 6,71 (d, J = 3,3 Hz, 1H) , 6,81 (d, J = 9,9 Hz, 1H) 7,33 (d, J = 9,9 Hz, 1H), 7,41 (d, J = 1,8 Hz, 1H).
[Exemplo de Referência 20] 2-Amino-5-(l-isopropil-6-oxo-l,6-di-hidropiridazin-3-il)-4-(2-furil)tiazole (Composto t)
Passo 1:
De um modo semelhante ao do Passo 1 do Exemplo de
Referência 19, utilizando l-isopropil-6-oxo-3-(trifluorometa- nossulfoni-loxi)-1,6-di-hidropiridazina (2,86 g, 10,0 mmol), obtido de acordo com o método descrito no documento W003/039451, em vez de l-etil-6-oxo-3-(trifluorometanossulfoniloxi)-1,6- di-hidropiri-dazina, foi obtido 1-(2-furil)-2-(l-isopropil-6-oxo-1,6-di-hidropiridazin-3-il)etanona (961 mg, 39%). RMN de ΧΗ (CDC13, δ ppm): 1,28-1,30 (m, 6H) , 4,14 (s, 2H) , 5,20-5,30 (m, 1H) , 6,56 (dd, J = 1,8, 3,6 Hz, 1H) , 6,85 (d, J = 9,4 Hz, 1H) , 7,17 (d, J = 9,4 Hz, 1H) , 7,29 (d, J = 3,6 Hz, 1H), 7,61 (d, J = 1,8 Hz, 1H).
Passo 2:
De um modo semelhante ao do Exemplo de Referência 1, utilizando 1-(2-furil) -2-(l-isopropil-6-oxo-l,6-di-hidropiri- dazin-3-il) etanona (960 mg, 3,90 mmol), obtido no Passo 1, em vez de 1-(2-furil)-2-(4-piridil)etanona, foi obtido o Composto t do título (331 mg, 28%). RMN de 1H (CDCI3, δ ppm): 1,36-1,39 (m, 6H) , 5,27-5,36 (m, 1H) , 6,49 (dd, J = 1,8, 3,3 Hz, 1H) , 6,69 (dd, J = 0,8, 3,3 Hz, 1H) , 6,82 (d, J = 9,7 Hz, 1H) , 7,34 (d, J = 9,7 Hz, 1H) , 7,44 (dd, J = 0,8, 1,8 Hz, 1H).
[Exemplo de Referência 21] Ácido l-etil-2-oxo-l,2-di-hidropiridina-5-carboxílico (Composto u)
Passo 1:
Dissolveu-se álcool 4-metoxibenzilo (11,9 mL, 95,2 mmol) em DMF (150 mL) e, a 0 °C, foi adicionado hidreto de sódio a 55% (4,15 g, 95,2 mmol), seguido por agitação, à temperatura ambiente, durante 1 hora. Foi adicionada uma solução de DMF (10 mL) de ácido 6-cloronicotínico (5,00 g, 31,7 mmol) à mistura de reação, seguido por agitação, a 80 °C, durante 2 horas. Foi adicionada água (200 mL) à mistura de reação, foi adicionado, gota a gota, ácido clorídrico a 4 mol/L (30 mL) e o sólido precipitado foi recolhido por filtração, para produzir ácido 6-(4-metoxibenziloxi)nicotínico (8,15 g, 99%). RMN de ΧΗ (DMSO-de, δ ppm): 3,75 (s, 3H) , 5,35 (s, 2H) , 6,92 (d, J = 8,6 Hz, 1H) , 6,94 (d, J = 8,6 Hz, 2H) , 7,40 (d, J = 2,4 Hz, 1H) . J = 8,6 Hz, 2H) , 8,15 (dd, J = 2,4, 8,6 Hz, 1H) , 8,74 (d,
Passo 2:
Dissolveu-se ácido 6-(4-metoxibenziloxi)nicotinico (8,10 g, 31,2 mmol), obtido no Passo 1, em DMF (250 mL) e foram adicionados carbonato de potássio (8,64 g, 62,5 mmol) e iodeto de metilo (3,89 mL, 62,5 mmol), seguido por agitação, à temperatura ambiente, durante 1 hora. Foi adicionada água à mistura reacional, seguido por extracção com acetato de etilo. A camada orgânica foi lavada com uma solução aquosa saturada de cloreto de sódio, secou-se sobre sulfato de magnésio anidro e, em seguida, o solvente foi removido por destilação sob pressão reduzida. O resíduo resultante foi purificado por meio de cromatografia em coluna de sílica gel (acetato de etilo), para produzir 6-(4-metoxibenziloxi)nicotinato de metilo (3,78 g, 44%) . RMN de ΧΗ (CDCla, δ ppm): 3,81 (s, 3H) , 3,91 (s, 3H) , 5,37 (s, 2H) , 6,78 (dd, J = 0,7, 8,6 Hz, 1H) , 6,91 (d, J = 8,8 Hz, 2H) , 7,39 (d, J = 8,8 Hz, 2H) , 8,15 (dd, J = 2,4, 8,6 Hz, 1H) , 8,84 (dd, J = 0,7, 2,4 Hz, 1H).
Passo 3:
Dissolveram-se 6-(4-metoxibenziloxi)nicotinato de metilo (2,66 g, 9,73 mmol), obtido no Passo 2, e anisole (10,6 mL) em ácido trifluoroacético (15 mL), seguido por agitação, à temperatura ambiente, durante 30 minutos. A mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida e foi adicionado hidrogenocarbonato de sódio saturado ao resíduo resultante, seguido por extracção com clorofórmio. A camada orgânica foi seca sobre sulfato de magnésio anidro e, em seguida, o solvente foi removido por destilação sob pressão reduzida. 0 sólido precipitado foi recolhido por filtração para produzir 2-oxo-l,2-di-hidropiridina-5-carboxilato de metilo (1,33 g, 89%). RMN de 1H (CDCI3, δ ppm): 3,87 (s, 3H) , 6,58 (dd, J = 0,7, 9,5 Hz, 1H) , 8,00 (dd, J = 2,6, 9,5 Hz, 1H) , 8,20 (dd, J = 0,7, 2, 6 Hz, 1H) .
Passo 4:
Dissolveu-se 2-oxo-l,2-di-hidropiridina-5-carboxilato de metilo (400 mg, 2,61 mmol) , obtido no Passo 3, em DMF (3 mL) e foram adicionados hidreto de sódio a 55% (125 mg, 2,87 mmol) e iodeto de etilo (0,230 mL, 2,87 mmol), seguido por agitação, à temperatura ambiente, durante 2 horas. Foi adicionada água à mistura reacional, seguido por extracção com acetato de etilo. A camada orgânica foi lavada com uma solução aquosa saturada de cloreto de sódio, secou-se sobre sulfato de magnésio anidro e, em seguida, o solvente foi removido por destilação sob pressão reduzida. O resíduo resultante foi purificado por meio de cromatografia em coluna de sílica gel (acetato de etilo), para produzir l-etil-2-oxo-l,2-di-hidropiridina-5-carboxilato de metilo (375 mg, 79%). RMN de ΧΗ (CDCla, δ ppm): 1,39 (t, J = 7,2 Hz, 3H) , 3,86 (s, 3H) , 4,03 (q, J = 7,2 Hz, 2H) , 6,53 (d, J = 9,5 Hz, 1H) , 7,83 (dd, J = 2,6, 9,5 Hz, 1H) , 8,18 (d, J = 2,6 Hz, 1H) .
Passo 5:
Dissolveu-se l-etil-2-oxo-l,2-di-hidropiridina-5-carboxilato de metilo (375 mg, 2,07 mmol) , obtido no Passo 4, num solvente misto (20 mL) de água e metanol (1:1) e foi adicionado de hidróxido de litio mono-hidratado (191 mg, 4,55 mmol), seguido por agitação, à temperatura ambiente, durante 1 hora. A mistura de reação foi neutralizada com ácido clorídrico a 3 mol/L adicionado e o sólido precipitado foi recolhido por filtração, para produzir o Composto u do título (224 mg, 65%). RMN de ΧΗ (DMSO-de, δ ppm): 1,21 (t, J = 7,1 Hz, 3H) , 3,97 (q, J = 7,1 Hz, 2H) , 6,39 (d, J = 9,4 Hz, 1H) , 7,76 (dd, J = 2,5, 9,4 Hz, 1H), 8,43 (d, J = 2,5 Hz, 1H) .
[Exemplo de Referência 22] Ácido 2-oxo-l-(4-piridilmetil)-1,2-di-hidropiridina-5-car-boxílico (Composto v)
De um modo semelhante aos dos Passos 4 e 5 do Exemplo de Referência 21, utilizando cloridrato de 4-clorometilpiridina, em vez de iodeto de etilo, o Composto v do título (490 mg, 82%) foi obtido a partir de 2-oxo-l,2-di-hidropiridina-5-carboxilato de metilo (400 mg, 2,61 mmol), obtido no Passo 3 do Exemplo de Referência 21. RMN de 1H (DMS0-d6, δ ppm): 5,16 (s, 2H) , 6,30 (d, J = 9,2 Hz, 1H) , 7,15 (d, J = 5,9 Hz, 2H), 7,89 (dd, J = 2,3,m 9,2 Hz, 1H) , 8,15 (d, J = 2,3 Hz, 1H) , 8,50 (d, J = 5,9 Hz, 2H) .
[Exemplo de Referência 23] Ácido l-benzil-2-oxo-l,2-di-hidropiridina-4-carboxílico (Composto w)
Passo 1:
Dissolveu-se o Composto 1 (20,4 g, 84,0 mmol), obtido no
Exemplo de Referência 12, em ácido trifluoroacético (168 mL) e foi adicionado anisole (91,1 mL, 0,840 mol), seguido por agitação, à temperatura ambiente, durante 3 horas. A mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida e o resíduo resultante foi novamente colocado em pasta com acetato de etilo, para produzir ácido 2-oxo-l,2-di-hidropiridina-4-carboxílico (6,99 g, 60%), como um sólido branco. RMN de ΧΗ (DMSO-de, δ ppm): 6,51 (d, J = 6, 8 Hz, 1H) , 6,80 (d, 1H), 7,49 (d, J = 6,8 Hz, 1H).
Passo 2:
Dissolveu-se ácido 2-oxo-l,2-di-hidropiridina-4-carboxílico (2,00 g, 14,4 mmol) , obtido no Passo 1, em DMF (29 mL) e foram adicionados carbonato de potássio (7,95 g, 57,6 mmol) e brometo de benzilo (5,13 mL, 43,2 mmol) , seguido por agitação, a 50 °C, durante 2 horas. Foi adicionada água à mistura reacional, seguido por extracção com acetato de etilo. A camada orgânica foi lavada com uma solução aquosa saturada de cloreto de sódio, secou-se sobre sulfato de magnésio anidro e, em seguida, o solvente foi removido por destilação sob pressão reduzida. O resíduo resultante foi purificado por meio de cromatografia em coluna de sílica gel (hexano:acetato de etilo = 2:1), para obter l-benzil-2-oxo-l,2-di-hidropiridina-4-carboxilato de benzilo (1,58 g, 34%), como um sólido branco. RMN de ΧΗ (CDCla, δ ppm): 5,14 (s, 2H) , 5,31 (s, 2H) , 7,23- 7,41 (m, 13H).
Passo 3:
Dissolveu-se l-benzil-2-oxo-l,2-di-hidropiridina-4-carbo-xilato de benzilo (1,08 g, 3,38 mmol), obtido no Passo 2, num solvente misto de metanol (7 mL) e água (7 mL) e foi adicionado hidróxido de sódio (0,680 g, 16,9 mmol), seguido por agitação, sob aquecimento e refluxo, durante 30 minutos. A mistura de reação foi vertida em água (50 mL) e foi adicionado ácido clorídrico a 10% para ajustar o pH a 4,5, seguido de agitação, à temperatura ambiente, durante 1 hora. O sólido precipitado foi recolhido por filtração, para produzir o Composto w do título (151 mg, 20%), como um sólido branco. RMN de XH (DMSO-de, δ ppm): 5,10 (s, 2H) , 6,57 (dd, J = 1,9, 7,0 Hz, 1H) , 6,78 (d, J = 1,9 Hz, 1H) , 7,23-7,39 (m, 5H) , 7,76 (d, J = 7,0 Hz, 1H).
[Exemplo de Referência 24] Ácido l-metil-2-oxo-l,2-di-hidropiridina-4-carboxílico (Composto x)
De um modo semelhante aos dos Passos 2 e 3 do Exemplo de Referência 23, utilizando iodeto de metilo, em vez de brometo de benzilo, o Composto x do título (1,20 g, 50%) foi obtido, como uma substância oleosa incolor, a partir de ácido 2-oxo-l,2-di-hidropiridina-4-carboxílico (2,00 g, 14,4 mmol), obtido no Passo 1 do Exemplo de Referência 23. RMN de ΧΗ (CDCla, δ ppm): 3,55 (s, 3H) , 3,89 (s, 3H) , 6,64 (dd, J = 1,9 Hz, 1H) , 7,19 (d, J = 1,9 Hz, 1H) , 7,33 (d, J = 7, 0 Hz, 1H) .
[Exemplo de Referência 25]
Isocianato de 4-(2-furil)-5-(piridin-2-ilcarbonil)tia-zol-2-il (Composto y) O Composto 186 (200 mg, 0,737 mmol) foi suspenso em diclorometano (15 mL) e foi adicionado carbonildiimidazole (179 mg, 1,11 mmol), à temperatura ambiente, seguido por agitação, à temperatura ambiente, durante 2 horas. Foi adicionado hexano (7,5 mL) à mistura reacional e o sólido precipitado foi recolhido por filtração para produzir o Composto y do título (133 mg, 61%), como um sólido castanho.
[Exemplo de Referência 26] 2-formil-5-metoxipiridina (Composto z)
Dissolveu-se 2-metoxi-5-(hidroximetil)piridina (11,6 g, 83,5 mmol), obtido de acordo com o método descrito em Tetrahedron Asymmetry, Vol. 12, p. 1047, 2001, em clorofórmio (160 mL) , e foi adicionado dióxido de manganês (14,5 g, 167 mmol), seguido por agitação, sob aquecimento e refluxo, durante 1 hora. A mistura de reação foi filtrada e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. O resíduo resultante foi purificado por meio de cromatografia em coluna de sílica gel (hexano:acetato de etilo = 3:2), para produzir o Composto z do título (4,32 g, 37%), como um sólido branco. RMN de ΧΗ (CDCla, δ ppm): 3,96 (s, 3H) , 7,31 (dd, J = 2,8, 8,7 Hz, 1H), 7,97 (d, J = 2,8 Hz, 1H), 8,44 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 9, 99 (s, 1H) .
[Exemplo de Referência 27] 2-Amino-4-(5-metilfuran-2-il)-5-(4-piridil)tiazole (Composto aa)
De um modo semelhante ao do Exemplo de Referência 13, utilizando 4-metilpiridina em vez de 3,4-dimetilpiridina e utilizando acetato de 5-metilfurano-2-carboxilato de etilo (163 mg, 1,06 mmol), em vez de furano-2-carboxilato de etilo, foi obtido o Composto aa do título (80,0 mg, 30%) . RMN de XH (CDC13, δ ppm): 2,28 (s, 3H) , 5,28 (si, 2H) , 6,04 (d, J = 3,2 Hz, 1H) , 6,53 (d, J = Hz, 1H) , 7,43 (d, J = 6,5 Hz, 2H), 8,53 (d, J = 6,2 Hz, 2H).
[Exemplo de Referência 28] 2-Amino-4-(3-metilfuran-2-il)-5-(4-piridil)tiazole (Composto ab)
De um modo semelhante ao do Exemplo de Referência 13, utilizando 4-metilpiridina em vez de 3,4-dimetilpiridina e utilizando 3-metilfurano-2-carboxilato de etilo (572 mg, 3,71 mmol) em vez de furano-2-carboxilato de etilo, foi obtido o Composto ab do título (536 mg, 71%) . RMN de ΧΗ (CD3OD, δ ppm): 1,81 (s, 3H) , 6,28 (d, J = 1,9 Hz, 1H) , 6,99 (d, J = 6,3 Hz, 2H) , 7,35 (d, J = 1,9 Hz, 1H) , 8,26 (d, J = 6,3 Hz, 2H) .
[Exemplo de Referência 29] 2-Amino-4-(3-fenilfuran-2-il)-5-(4-piridil)tiazole (Composto ac)
Passo 1:
Suspenderam-se ácido 3-bromofurano-2-carboxílico (1,86 g, 9,75 mmol) , iodeto de etilo (3,1 mL, 38,8 mol) e carbonato de césio (4,80 g, 14,7 mmol) em acetonitrilo (50 mL) , seguido por agitação, a 80 °C, durante 3 horas. Foi adicionada uma solução de hidrogenocarbonato de sódio aquoso saturado à mistura reacional, seguido por extracção com acetato de etilo. A camada orgânica foi seca sobre sulfato de magnésio anidro e, em seguida, o solvente foi removido por destilação sob pressão reduzida. O residuo resultante foi purificado por meio de cromatografia em coluna de silica gel (hexano:acetato de etilo = 9:1), para produzir 3-bromofurano-2-carboxilato de etilo (1,16 g, 54%) . RMN de ΧΗ (CDCla, δ ppm): 1,40 (t, J = 7,1 Hz, 3H) , 4,39 (q, J = 7,1 Hz, 2H) , 6,59 (d, J = 1,8 Hz, 1H) , 7,49 (d, J = 1,8 Hz, 1H) .
Passo 2:
Dissolveram-se 3-bromofurano-2-carboxilato de etilo (307 mg, 1,40 mmol), obtido no Passo 1, ácido fenilborónico (208 mg, 1,71 mmol), diclorobis(tri-o-tolilfosfina)paládio(II) (60,3 mg, 0, 008 mmol) e carbonato de potássio (387 mg, 2,80 mmol) num solvente misto de tolueno (13 mL) , etanol (0,65 mL) e água (1,4 mL) , seguido por agitação, a 90 °C, durante 6 horas. Foi adicionada uma solução de hidrogenocarbonato de sódio aquoso saturado à mistura reacional, seguido por extracção com acetato de etilo. A camada orgânica foi lavada com uma solução aquosa saturada de cloreto de sódio, secou-se sobre sulfato de magnésio anidro e, em seguida, o solvente foi removido por destilação sob pressão reduzida. 0 resíduo resultante foi purificado por meio de cromatografia em coluna de sílica gel (hexano:acetato de etilo = 6:6), para produzir 3-fenilfurano-2-carboxilato de etilo (290 mg, 96%). RMN de ΧΗ (CDCla, δ ppm): 1,30 (t, J = 7,3 Hz, 3H) , 4,31 (q, J = 7,3 Hz, 2H) , 6,61-6,62 (m, 1H) , 7,35-7,44 (m, 3H) , 7,54-7,60 (m, 3H).
Passo 3:
De um modo semelhante ao do Exemplo de Referência 13, utilizando 4-metilpiridina em vez de 3,4-dimetilpiridina e utilizando 3-fenilfurano-2-carboxilato de etilo (277 mg, 1,28 mmol), obtido no Passo 2, em vez de furano-2-carboxilato de etilo, foi obtido 2-(3-fenilfuran-2-il)-1-(4-piridil)etanona (230 mg, 75%). RMN de XH (CDC13, δ ppm): 4,20 (s, 2H) , 6,71-6,72 (m, 1H) , 7,23 (d, J = 6,0 Hz, 2H) , 7,37-7,44 (m, 3H) , 7,61-7,65 (m, 3H) , 8,54 (d, J = 6, 0 Hz, 2H) .
Passo 4:
De um modo semelhante ao do Exemplo de Referência 1, utilizando 1-(2-furil)-2-(3-fenilfuran-2-il)etanona (292 mg, 0,850 mmol), obtido no Passo 3, em vez de 1-(2-furil)-2-(4-piridil)etanona, foi obtido o Composto ac do título (22,5 mg, 8%). RMN de XH (CD3OD, δ ppm): 5,47 (si, 2H) , 6,64 (d, J = 1,9 Hz, 1H) , 6,84 (d, J = 6,2 Hz, 2H) , 7,11-7,22 (m, 5H) , 7,51 (d, J = 1,9 Hz, 1H) , 8,28 (d, J = 5,9 Hz, 2H) .
[Exemplo de Referência 30] 2-Amino-5-(4-piridil)-4-[3-(4-piridil)furan-2-il]tiazole (Composto ad)
Passo 1:
Dissolveram-se 3-bromofurano-2-carboxilato de etilo (296 mg, 1,35 mmol), obtido no Passo 1 do Exemplo de Referência 29, cloreto de 4-(tri-n-butilestanil)piridina (550 mg, 1,51 mmol) e foi dissolvido tetraquis(trifenilfosfina)paládio(0) (157 mg, 0,136 mmol) em THF (10 mL) , seguido por agitação, sob aquecimento e refluxo, durante 4 horas. Foi adicionada uma solução aquosa de fluoreto de amónio à mistura reacional, seguido por extracção com acetato de etilo. A camada orgânica foi seca sobre sulfato de magnésio anidro e, em seguida, o solvente foi removido por destilação sob pressão reduzida. O resíduo resultante foi purificado por meio de cromatografia em coluna de sílica gel (hexano:acetato de etilo = 2:3), para produzir 3-(4-piridil)furano-2-carboxilato de etilo (133 mg, 45%) . RMN de ΧΗ (CDCla, δ ppm): 1,33 (t, J = 7,2 Hz, 3H) , 4,34 (q, J = 7,2 Hz, 2H) , 6,66 (d, J = 1,8 Hz, 1H) , 7,51 (d, J = 6,2 Hz, 2H) , 7,63 (d, J = 1,8 Hz, 1H) , 8,66 (d, J = 6,2 Hz, 2H) .
Passo 2:
De um modo semelhante ao do Exemplo de Referência 13, utilizando 4-metilpiridina em vez de 3,4-dimetilpiridina e utilizando 3-(4-piridil)furano-2-carboxilato de etilo (133 mg, 0,612 mmol), obtido no Passo 1, em vez de furano-2-carboxilato de etilo, foi obtido o Composto ad do titulo (35,3 mg, 18%). RMN de ΧΗ (CDCla δ ppm): 5,21 (si, 2H) , 6,69 (d, J = 1,9 Hz, 1H) , 6,87 (d, J = 6,1 Hz, 2H) , 7,18-7,21 (m, 2H) , 7,55 (d, J = 1,9 Hz, 1H) , 8,36 (d, J = 6,1 Hz, 2H) , 8,43 (d, J = 6,1 Hz, 2H) .
[Exemplo de Referência 31] 2-Amino-4-(3-furil)-5-(4-piridil)tiazole (Composto ae)
De um modo semelhante ao do Exemplo de Referência 13, utilizando 4-metilpiridina, em vez de 3,4-dimetilpiridina, o
Composto ae do titulo (216 mg, 25%) foi obtido a partir de furan-3-carboxilato de etilo (502 mg, 3,58 mmol). RMN de XH (CD3OD, δ ppm): 6,38 (d, J = 2,8 Hz, 1H) , 7,36 (d, J = 6,3 Hz, 2H) , 7,50 (dd, J = 2,3, 2,8 Hz, 1H) , 7,67 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 8,41 (d, J = 6,3 Hz, 2H) .
[Exemplo de Referência 32] N-[5-Bromo-4-(3-furil)tiazol-2-il]carbamato de terc-butilo (Composto af)
De um modo semelhante ao do Exemplo de Referência 7, utilizando 3-acetilfurano (1,00 g, 8,82 mmol) , em vez de 2-acetilfurano, foi obtido 2-amino-5-bromo-4-(3-furil)tiazole. De um modo semelhante ao do Exemplo de Referência 8, o Composto af do título (845 mg, 28%) foi obtido a partir de 2-amino-5-bromo-4-(3-furil)tiazole em vez de 2-amino-5-bromo-4-(2-furil)tiazole. RMN de ΧΗ (CDCla δ ppm): 1,54 (s, 9H) , 6,97 (dd, J = 0,9, 1,7 Hz, 1H) , 7,46 (dd, J = 1,7, 1,7 Hz, 1H) , 8,07 (0,9, 1,7 Hz, 1H) .
[Exemplo de Preparação 1] (Referência)
Comprimidos (Composto 1)
Num método habitual, foram preparados comprimidos com a composição abaixo mencionada. Foram misturados o Composto 1 (40 g), lactose (286,8 g) e amido de batata (60 g) e foi adicionada uma solução aquosa a 10% (120 g) de hidroxipropilcelulose. A mistura foi amassada de modo normal, granulada e seca e preparada para se obter grânulos para preparação de comprimidos. Foi adicionado estearato de magnésio (1,2 g), misturado e comprimido, utilizando uma máquina de comprimidos com um pilão com um diâmetro de 8 mm (Modelo de Kikusui-sha RT-15), em comprimidos (contendo 20 mg/comprimido de substância activa).
Formulação:
Composto 1 20 mg
Lactose 143,4 mg Fécula de batata 30 mg
Hidroxipropilcelulose 6 mg
Estearato de magnésio 0,6 mg 2 0 0 mg [Exemplo de Preparação 2] (Referência)
Comprimidos (Composto 86)
De um modo semelhante ao do Exemplo de Preparação 1, utilizando o Composto 86 (40 g) , foram preparados os comprimidos do titulo contendo (20 mg/comprimido de substância activa).
Formulação:
Composto 86 20 mg
Lactose 143,4 mg Fécula de batata 30 mg
Hidroxipropilcelulose 6 mg
Estearato de magnésio 0,6 mg 2 0 0 mg [Exemplo de Preparação 3]
Preparação injetável (Composto 99)
Num método habitual, foi preparada uma preparação injectável com a composição mencionada abaixo. Foram adicionados o Composto 99 (1 g) e D-manitol (5 g) a água destilada para injetáveis e foi adicionada uma solução de ácido clorídrico e hidróxido de sódio aquoso para ajustar o pH a 6. Depois, foi adicionada água destilada para injetáveis para haver 1000 mL no total. Em assépsia, a mistura resultante encheu frasquinhos de vidro em uma quantidade de 2 mL/frasquinho para preparar frasquinhos de injetáveis (contendo 2 mg/frasquinho de ingrediente ativo).
Formulação:
Composto 99 2 mg D-manitol 10 mg Ácido clorídrico ad lib
Solução aquosa de hidróxido de sódio ad lib Água destilada para injetáveis ad lib
2,00 mL
APLICABILIDADE INDUSTRIAL A presente invenção proporciona uma composição farmacêutica compreendendo um derivado tiazole representado pela fórmula (IA), ou um sal farmaceuticamente aceitável, como ingrediente activo; particularmente um derivado de tiazole, ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, que tenha um antagonismo do receptor A2A de adenosina e seja útil para a prevenção e/ou tratamento de doenças associadas com o receptor A2A de adenosina.

Claims (20)

  1. REIVINDICAÇÕES
    1. Composição farmacêutica compreendendo, como o ingrediente ativo, um derivado de tiazole representado por uma fórmula (IA), ou um seu sal farmaceuticamente aceitável:
    (IA) em que: R1A representa um furilo substituído ou não substituído (excluindo um grupo selecionado de 5-fosfofuran-2-ilo e 5-nitrofuran-2-ilo); R12 representa alquilo Ci-io substituído ou não substituído, alcoxilo Ci-io substituído ou não substituído, cicloalquilo substituído ou não substituído, arilo substituído ou não substituído, aralquilo substituído ou não substituído, um grupo heterocíclico alicíclico substituído ou não substituído, um grupo heterocíclico aromático substituído ou não substituído, alquilo heterocíclico alicíclico substituído ou não substituído, ou alquilo heterocíclico aromático substituído ou não substituído; n é 0; R3a representa um átomo de hidrogénio; e r2a representa -COR8 (em que R8 representa cicloalquilo substituído ou não substituído, arilo substituído ou não substituído, um grupo heterocíclico alicíclico, ou um grupo heterocíclico aromático substituído ou não substituído).
  2. 2. Composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 1, em que R8 é arilo substituído ou não substituído, um grupo heterocíclico alicíclico substituído ou não substituído, ou um grupo heterocíclico aromático substituído ou não substituído.
  3. 3. Composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 1, em que R8 é arilo substituído ou não substituído.
  4. 4. Composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 1, em que R8 é arilo.
  5. 5. Composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 1, em que R8 é um grupo heterocíclico aromático substituído ou não substituído.
  6. 6. Composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 1, em que R8 é um grupo heterocíclico aromático.
  7. 7. Composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 1, em que R8 é um grupo heterocíclico alicíclico substituído ou não substituído.
  8. 8. Composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 1, em que R8 é um grupo heterociclico aliciclico.
  9. 9. Composição farmacêutica de acordo com a reinvindicação 1, em que R8 é um grupo heterociclico aliciclico substituído ou não substituído contendo, no mínimo, um átomo de oxigénio.
  10. 10. Composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 1, em que R8 é um grupo heterociclico aliciclico contendo, no mínimo, um átomo de oxigénio.
  11. 11. Composição farmacêutica de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 10, em que R12 é arilo substituído ou não substituído, um grupo heterociclico aliciclico substituído ou não substituído, ou um grupo heterociclico aromático substituído ou não substituído.
  12. 12. Composição farmacêutica de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 10, em que R12 é arilo substituído ou não substituído ou um grupo heterociclico aromático substituído ou não substituído.
  13. 13. Composição farmacêutica de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 10, em que R12 é fenilo substituído ou não substituído, ou um grupo heterociclico aromático substituído ou não substituído.
  14. 14. Composição farmacêutica de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 10, em que R12 é um grupo heterociclico aromático substituído ou não substituído.
  15. 15. Composição farmacêutica de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 10, em que R12 é metilo heterociclico aliciclico substituído ou não substituído, ou metilo heterociclico aromático substituído ou não substituído.
  16. 16. Composição farmacêutica de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 15, em que R1A é furilo.
  17. 17. Composição farmacêutica de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 16, compreendendo, como o ingrediente ativo, um derivado de tiazole representado pela fórmula (99), (149), (170), (187), (191), (206), (228), (234), (249), (348), (431), (455), (456), (462), (468), (502), (504), (511), (515) ou (558) seguinte, ou um seu sal farmaceuticamente aceitável.
  18. 18. Composição farmacêutica de acordo com qualquer uma das reivindicações 1, 2, 7 a 14 e 16, compreendendo, como o ingrediente ativo, um derivado de tiazole representado pela fórmula (504) seguinte ou um seu sal farmaceuticamente aceitável.
  19. 19. Composição farmacêutica de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 18, para utilização no tratamento e/ou prevenção de uma doença do sistema nervoso central.
  20. 20. Composição farmacêutica de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 18, para utilização no tratamento e/ou prevenção da doença de Parkinson.
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