KR20060126519A - 티아졸 유도체 - Google Patents

티아졸 유도체 Download PDF

Info

Publication number
KR20060126519A
KR20060126519A KR1020067012796A KR20067012796A KR20060126519A KR 20060126519 A KR20060126519 A KR 20060126519A KR 1020067012796 A KR1020067012796 A KR 1020067012796A KR 20067012796 A KR20067012796 A KR 20067012796A KR 20060126519 A KR20060126519 A KR 20060126519A
Authority
KR
South Korea
Prior art keywords
substituted
unsubstituted
heterocyclic group
alkyl
compound
Prior art date
Application number
KR1020067012796A
Other languages
English (en)
Other versions
KR101168625B1 (ko
Inventor
다카오 나카지마
마사모리 스가와라
신이치 우치다
데츠지 오노
유지 노모토
노리아키 우에사카
요시스케 나카사토
Original Assignee
교와 핫꼬 고교 가부시끼가이샤
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 교와 핫꼬 고교 가부시끼가이샤 filed Critical 교와 핫꼬 고교 가부시끼가이샤
Publication of KR20060126519A publication Critical patent/KR20060126519A/ko
Application granted granted Critical
Publication of KR101168625B1 publication Critical patent/KR101168625B1/ko

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/425—Thiazoles
    • A61K31/427—Thiazoles not condensed and containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/438—The ring being spiro-condensed with carbocyclic or heterocyclic ring systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/4427—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/4439—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems containing a five-membered ring with nitrogen as a ring hetero atom, e.g. omeprazole
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/4427—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/444—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems containing a six-membered ring with nitrogen as a ring heteroatom, e.g. amrinone
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
    • A61K31/4523—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/454—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems containing a five-membered ring with nitrogen as a ring hetero atom, e.g. pimozide, domperidone
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
    • A61K31/472—Non-condensed isoquinolines, e.g. papaverine
    • A61K31/4725—Non-condensed isoquinolines, e.g. papaverine containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/496—Non-condensed piperazines containing further heterocyclic rings, e.g. rifampin, thiothixene
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/4965—Non-condensed pyrazines
    • A61K31/497—Non-condensed pyrazines containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/4985—Pyrazines or piperazines ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/50—Pyridazines; Hydrogenated pyridazines
    • A61K31/501—Pyridazines; Hydrogenated pyridazines not condensed and containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/506—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim not condensed and containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
    • A61K31/5375—1,4-Oxazines, e.g. morpholine
    • A61K31/5383—1,4-Oxazines, e.g. morpholine ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/54—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one sulfur as the ring hetero atoms, e.g. sulthiame
    • A61K31/541—Non-condensed thiazines containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/54—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one sulfur as the ring hetero atoms, e.g. sulthiame
    • A61K31/542—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one sulfur as the ring hetero atoms, e.g. sulthiame ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/55—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole
    • A61K31/551—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole having two nitrogen atoms, e.g. dilazep
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/55—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole
    • A61K31/553—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole having at least one nitrogen and one oxygen as ring hetero atoms, e.g. loxapine, staurosporine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/695—Silicon compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/06—Antimigraine agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
    • A61P25/12—Antiepileptics; Anticonvulsants for grand-mal
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/22—Anxiolytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A61P25/32—Alcohol-abuse
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
    • C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D491/04—Ortho-condensed systems
    • C07D491/044—Ortho-condensed systems with only one oxygen atom as ring hetero atom in the oxygen-containing ring
    • C07D491/048—Ortho-condensed systems with only one oxygen atom as ring hetero atom in the oxygen-containing ring the oxygen-containing ring being five-membered
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
    • C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D491/10—Spiro-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D498/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D498/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D498/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D513/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00
    • C07D513/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D513/04—Ortho-condensed systems

Abstract

Figure 112006045163155-PCT00092
(식 중, n 은 0∼3 의 정수를 나타내고, R1 은 치환 또는 비치환의 시클로알킬, 치환 또는 비치환의 아릴, 치환 또는 비치환의 지환식 복소환기 또는 치환 또는 비치환의 방향족 복소환기를 나타내고, R2 는 할로겐, 치환 또는 비치환의 저급 알킬, 치환 또는 비치환의 아릴, 치환 또는 비치환의 지환식 복소환기, 치환 또는 비치환의 방향족 복소환기, -COR8 등을 나타내고, R3 및 R4 는 동일하거나 또는 다르며, 수소원자, 치환 또는 비치환의 저급 알킬, 치환 또는 비치환의 아르알킬, -COR12 등을 나타낸다)
예를 들어, 상기 일반식 (Ⅰ) 로 나타내는 티아졸 유도체 또는 그 약리학적으로 허용되는 염을 유효성분으로서 함유하는 아데노신 A2A 수용체 길항제 등을 제공한다.

Description

티아졸 유도체{THIAZOLE DERIVATIVE}
본 발명은, 예를 들어 티아졸 유도체 또는 그 약리학적으로 허용되는 염을 유효성분으로서 함유하는 아데노신 A2A 수용체 길항제 등에 관한 것이다.
아데노신은 생체내에 널리 분포하고, 그 수용체를 통해서 중추신경계, 심근, 신장, 폐, 평활근 등에 대하여 다양한 생리작용을 나타내는 것이 알려져 있다. 아데노신 수용체에 관해서는 지금까지 A1, A2A, A2B, A3 의 4종의 서브타입이 발견되어 있다. 서브타입 선택적인 각각의 수용체의 길항약이나 작동약은, 그 서브타입의 생리적 의의 및 생체내의 분포에 근거하는 약리적 효과를 발휘할 것으로 기대된다. 이 중 A2A 수용체는, 뇌내에서는 특히 선조체(線條體)에 국재화하여 존재하고 있고, 그 기능의 하나로서 신경전달물질의 유리를 억제하는 것이 보고되어 있다 [유러피안 저널 오브 파마콜로지 (European Journal of Pharmacology), 제168권, p.285 (1989년)]. 따라서, 아데노신 A2A 수용체에 대한 길항약은, 예를 들어 파킨슨병, 알츠하이머병, 진행성 핵상성 마비, AIDS 뇌증, 전파성 해면상 뇌증, 다발성 경화증, 근위축성 측색경화증, 헌팅턴병, 다계통위축증, 뇌허혈, 주의결핍 과잉행동장애, 수면장애, 허혈성 심질환, 간헐성 파행증, 당뇨병, 불안장애 (패닉 발작 및 패닉 장애, 공포증, 협박성 장애, 심리적 외상후 스트레스장애, 급성 스트레스장애, 전반성 불안장애, 신체장애 또는 물질에 의한 불안 등), 기분장애 (우울증, 기분부전장애, 순환성 기분장애 등), 하지불안 증후군 (RLS), 약품 의존증 (알코올 의존증 등), 섭식장애, 간질, 편두통, 만성 근골격통 등의 아데노신 A2A 수용체가 관여하는 질환의 치료 및/또는 예방약으로서 기대된다.
한편, 티아졸 골격을 갖는 화합물로는 다수의 화합물이 알려져 있고 (예를 들어, 미국 특허 제5314889호, 미국 특허 제5189049호, 일본 특허출원 2003-335680호, 일본 공개특허공보 2002-53566호, 일본 특허출원 평11-209284호, 일본 특허출원 평10-087490호, WO93/21168, WO96/16650, WO97/03058, WO01/52847, WO01/53267, WO01/74811, WO02/053156, WO02/053161, WO02/094798, WO03/000257, WO03/062215, WO03/062233, WO03/072554, WO03/075923, WO2004/002481, WO2004/014884, WO2004/041813 등 참조), 아데노신 수용체에 대하여 길항작용을 갖는 티아졸 유도체로서, 아데노신 A3 수용체 길항작용을 갖는 티아졸 유도체 (WO99/21555 및 일본 공개특허공보 2001-114779호 참조), 아데노신 A2B 수용체 길항작용 및 아데노신 A3 수용체 길항작용을 갖는 티아졸 유도체 (WO99/64418 및 미국 특허출원공개 제2004-0053982호 참조), 및 아데노신 A1 수용체 길항작용 및 아데노신 A2A 수용체 길항작용을 갖는 티아졸 유도체 (WO03/039451 참조)가 알려져 있다.
또, 4위치에 푸릴기를 갖는 티아졸 유도체가 알려져 있다 (미국 특허 제6489476호, WO02/03978, WO01/47935, WO00/38666, WO00/14095, 「케미스트리 오브 헤테로사이클릭 컴파운드 (Chemistry of Heterocyclic Compounds)」, 2002년, 제38권, p.873, 「키미코 팔마쩨비체스키 주르날 (Khimiko-Farmatsevticheskii Zhurnal)」, 1974년, 제8권, p.25, 「저널 어브 메디시널 케미스트리 (Journal of Medicinal Chemistry)」, 1970년, 제13권, p.638, 「키미야 게테로티리헤스키코 세디네니 (Khimiya Geterotsiklicheskikh Soedinenii)」, 1969년, 제3권, p.498, 「저널 오브 오가닉 케미스트리 (Journal of Organic Chemistry)」, 1962년, 제27권, p.1351 참조).
Figure 112006045163155-PCT00001
(식 중, R 은 페닐메틸, 2-푸릴, 4-플루오로페닐, 2-플루오로페닐, 2,4-디클로로페닐, 4-니트로페닐, 2-니트로페닐, 4-브로모페닐, 3-브로모페닐, 2-브로모페닐, 2-클로로페닐, 3-브로모-2-메톡시페닐, 4-tert-부틸페닐, 3-메틸페닐, 4-메틸페닐, 4-메톡시페닐, 2-메톡시페닐 또는 페닐을 나타낸다)
또한, 상기 일반식 (A) 로 나타내는 티아졸 유도체가 CAS 레지스트리 데이터베이스 (CAS REGISTRY Database) 에 케미컬 라이브러리로서 등록되어 있다 (레지스트리 번호: 341929-13-3, 341929-11-1, 341929-09-7, 341929-07-5, 341929-05-3, 341929-04-2, 341929-02-0, 341929-00-8, 341928-98-1, 341928-96-9, 341928-94-7, 341928-92-5, 341928-90-3, 341928-88-9, 341928-86-7, 341928-84-5, 341928-82-3 및 341928-80-1).
발명의 개시
본 발명의 목적은, 예를 들어 티아졸 유도체 또는 그 약리학적으로 허용되는 염을 유효성분으로서 함유하는 아데노신 A2A 수용체 길항제, 아데노신 A2A 수용체 길항작용을 가지고, 아데노신 A2A 수용체가 관여하는 각종 질환의 치료 및/또는 예방에 유용한 티아졸 유도체 또는 그 약리학적으로 허용되는 염 등을 제공하는 것에 있다.
본 발명은, 이하의 (1)∼(118) 에 관한 것이다.
(1) 일반식 (Ⅰ)
Figure 112006045163155-PCT00002
{식 중,
n 은 0∼3 의 정수를 나타내고,
R1 은 치환 또는 비치환의 시클로알킬,
치환 또는 비치환의 아릴,
치환 또는 비치환의 지환식 복소환기 또는
치환 또는 비치환의 방향족 복소환기
를 나타내고,
R2 는 할로겐,
치환 또는 비치환의 저급 알킬,
치환 또는 비치환의 저급 알케닐,
치환 또는 비치환의 저급 알키닐,
치환 또는 비치환의 시클로알킬,
치환 또는 비치환의 아릴,
치환 또는 비치환의 아르알킬,
치환 또는 비치환의 지환식 복소환기,
치환 또는 비치환의 방향족 복소환기,
치환 또는 비치환의 지환식 복소환 알킬,
치환 또는 비치환의 방향족 복소환 알킬,
-NR5R6 (식 중,
R5 및 R6 은 동일하거나 또는 다르며,
수소원자,
치환 또는 비치환의 저급 알킬,
치환 또는 비치환의 저급 알케닐,
치환 또는 비치환의 저급 알키닐,
치환 또는 비치환의 저급 알카노일,
치환 또는 비치환의 시클로알킬,
치환 또는 비치환의 아릴,
치환 또는 비치환의 아르알킬,
치환 또는 비치환의 지환식 복소환기,
치환 또는 비치환의 방향족 복소환기,
치환 또는 비치환의 지환식 복소환 알킬 또는
치환 또는 비치환의 방향족 복소환 알킬
을 나타낸다),
-OR7 (식 중,
R7 은 수소원자,
치환 또는 비치환의 저급 알킬,
치환 또는 비치환의 저급 알카노일,
치환 또는 비치환의 시클로알킬,
치환 또는 비치환의 아릴,
치환 또는 비치환의 아르알킬,
치환 또는 비치환의 지환식 복소환기,
치환 또는 비치환의 방향족 복소환기,
치환 또는 비치환의 지환식 복소환 알킬 또는
치환 또는 비치환의 방향족 복소환 알킬
을 나타낸다) 또는
-COR8 [식 중,
R8 은 수소원자,
치환 또는 비치환의 저급 알킬,
치환 또는 비치환의 저급 알케닐,
치환 또는 비치환의 저급 알키닐,
치환 또는 비치환의 시클로알킬,
치환 또는 비치환의 아릴,
치환 또는 비치환의 아르알킬,
치환 또는 비치환의 지환식 복소환기,
치환 또는 비치환의 방향족 복소환기,
치환 또는 비치환의 지환식 복소환 알킬,
치환 또는 비치환의 방향족 복소환 알킬,
-NR9R10 (식 중,
R9 및 R10 은 동일하거나 또는 다르며,
수소원자,
치환 또는 비치환의 저급 알킬,
치환 또는 비치환의 저급 알케닐,
치환 또는 비치환의 저급 알키닐,
치환 또는 비치환의 저급 알카노일,
치환 또는 비치환의 저급 알콕시,
치환 또는 비치환의 시클로알킬,
치환 또는 비치환의 아릴,
치환 또는 비치환의 아르알킬,
치환 또는 비치환의 지환식 복소환기,
치환 또는 비치환의 방향족 복소환기,
치환 또는 비치환의 지환식 복소환 알킬 또는
치환 또는 비치환의 방향족 복소환 알킬
을 나타낸다) 또는
-OR11 (식 중,
R11 은 수소원자,
치환 또는 비치환의 저급 알킬,
치환 또는 비치환의 저급 알케닐,
치환 또는 비치환의 저급 알키닐,
치환 또는 비치환의 시클로알킬,
치환 또는 비치환의 아릴,
치환 또는 비치환의 아르알킬,
치환 또는 비치환의 지환식 복소환기,
치환 또는 비치환의 방향족 복소환기,
치환 또는 비치환의 지환식 복소환 알킬 또는
치환 또는 비치환의 방향족 복소환 알킬
을 나타낸다) 를 나타낸다] 를 나타내고,
R3 및 R4 는 동일하거나 또는 다르며,
수소원자,
치환 또는 비치환의 저급 알킬,
치환 또는 비치환의 저급 알케닐,
치환 또는 비치환의 저급 알키닐,
치환 또는 비치환의 아르알킬,
치환 또는 비치환의 지환식 복소환 알킬,
치환 또는 비치환의 방향족 복소환 알킬,
-COR12 [식 중,
R12 는 수소원자,
치환 또는 비치환의 저급 알킬,
치환 또는 비치환의 저급 알케닐,
치환 또는 비치환의 저급 알키닐,
치환 또는 비치환의 시클로알킬,
치환 또는 비치환의 아릴,
치환 또는 비치환의 아르알킬,
치환 또는 비치환의 지환식 복소환기,
치환 또는 비치환의 방향족 복소환기,
치환 또는 비치환의 지환식 복소환 알킬,
치환 또는 비치환의 방향족 복소환 알킬,
-NR13R14 (식 중,
R13 및 R14 는 동일하거나 또는 다르며,
수소원자,
치환 또는 비치환의 저급 알킬,
치환 또는 비치환의 저급 알케닐,
치환 또는 비치환의 저급 알키닐,
치환 또는 비치환의 저급 알카노일,
치환 또는 비치환의 저급 알콕시,
치환 또는 비치환의 시클로알킬,
치환 또는 비치환의 아릴,
치환 또는 비치환의 아르알킬,
치환 또는 비치환의 지환식 복소환기,
치환 또는 비치환의 방향족 복소환기,
치환 또는 비치환의 지환식 복소환 알킬 또는
치환 또는 비치환의 방향족 복소환 알킬
을 나타낸다) 또는
-OR15 (식 중,
R15 는 수소원자,
치환 또는 비치환의 저급 알킬,
치환 또는 비치환의 저급 알케닐,
치환 또는 비치환의 저급 알키닐,
치환 또는 비치환의 시클로알킬,
치환 또는 비치환의 아릴,
치환 또는 비치환의 아르알킬,
치환 또는 비치환의 지환식 복소환기,
치환 또는 비치환의 방향족 복소환기,
치환 또는 비치환의 지환식 복소환 알킬 또는
치환 또는 비치환의 방향족 복소환 알킬
을 나타낸다)
를 나타낸다]
를 나타내지만,
단,
R1 이 치환 또는 비치환의 페닐이고, 또한 n 이 0 일 때,
R2 는 치환 또는 비치환의 6-옥소-1,6-디히드로피리다진-3-일이 아니다}
로 나타내는 티아졸 유도체 또는 그 약리학적으로 허용되는 염을 유효성분으로서 함유하는 아데노신 A2A 수용체 길항제.
(2) R1 이 치환 또는 비치환의 아릴 또는 치환 또는 비치환의 방향족 복소환기인 상기 (1) 에 기재된 아데노신 A2A 수용체 길항제.
(3) R1 이 치환 또는 비치환의 방향족 복소환기인 상기 (1) 에 기재된 아데노신 A2A 수용체 길항제.
(4) R1 이 치환 또는 비치환의 단환성 방향족 복소환기인 상기 (1) 에 기재된 아데노신 A2A 수용체 길항제.
(5) R1 이 치환 또는 비치환의 5원자 고리 방향족 복소환기인 상기 (1) 에 기재된 아데노신 A2A 수용체 길항제.
(6) R1 이 치환 또는 비치환의 적어도 1개의 산소원자를 함유하는 5원자 고리 방향족 복소환기인 상기 (1) 에 기재된 아데노신 A2A 수용체 길항제.
(7) R1 이 치환 또는 비치환의 푸릴인 상기 (1) 에 기재된 아데노신 A2A 수용체 길항제.
(8) n 이 0 인 상기 (1)∼(7) 중 어느 한 항에 기재된 아데노신 A2A 수용체 길항제.
(9) R2 가 치환 또는 비치환의 저급 알킬, 치환 또는 비치환의 아릴, 치환 또는 비치환의 지환식 복소환기, 치환 또는 비치환의 방향족 복소환기, 치환 또는 비치환의 지환식 복소환 알킬, 치환 또는 비치환의 방향족 복소환 알킬 또는 -COR8 (식 중, R8 은 상기와 동일한 의미이다) 인 상기 (1)∼(8) 중 어느 한 항에 기재된 아데노신 A2A 수용체 길항제.
(10) R2 가 치환 또는 비치환의 아릴인 상기 (1)∼(8) 중 어느 한 항에 기재된 아데노신 A2A 수용체 길항제.
(11) R2 가 치환 또는 비치환의 지환식 복소환기 또는 치환 또는 비치환의 방향족 복소환기인 상기 (1)∼(8) 중 어느 한 항에 기재된 아데노신 A2A 수용체 길항제.
(12) R2 가 치환 또는 비치환의 지환식 복소환기인 상기 (1)∼(8) 중 어느 한 항에 기재된 아데노신 A2A 수용체 길항제.
(13) R2 가 치환 또는 비치환의 방향족 복소환기인 상기 (1)∼(8) 중 어느 한 항에 기재된 아데노신 A2A 수용체 길항제.
(14) R2 가 -COR8 (식 중, R8 은 상기와 동일한 의미이다) 인 상기 (1)∼(8) 중 어느 한 항에 기재된 아데노신 A2A 수용체 길항제.
(15) R8 이 수소원자, 치환 또는 비치환의 저급 알킬, 치환 또는 비치환의 저급 알케닐, 치환 또는 비치환의 저급 알키닐, 치환 또는 비치환의 시클로알킬, 치환 또는 비치환의 아릴, 치환 또는 비치환의 아르알킬, 치환 또는 비치환의 지환식 복소환기, 치환 또는 비치환의 방향족 복소환기, 치환 또는 비치환의 지환식 복소환 알킬 또는 치환 또는 비치환의 방향족 복소환 알킬인 상기 (1)∼(9) 및 (14) 중 어느 한 항에 기재된 아데노신 A2A 수용체 길항제.
(16) R8 이 치환 또는 비치환의 시클로알킬, 치환 또는 비치환의 아릴, 치환 또는 비치환의 지환식 복소환기 또는 치환 또는 비치환의 방향족 복소환기인 상기 (1)∼(9) 및 (14) 중 어느 한 항에 기재된 아데노신 A2A 수용체 길항제.
(17) R8 이 치환 또는 비치환의 아릴, 치환 또는 비치환의 지환식 복소환기 또는 치환 또는 비치환의 방향족 복소환기인 상기 (1)∼(9) 및 (14) 중 어느 한 항에 기재된 아데노신 A2A 수용체 길항제.
(18) R8 이 치환 또는 비치환의 아릴인 상기 (1)∼(9) 및 (14) 중 어느 한 항에 기재된 아데노신 A2A 수용체 길항제.
(19) R8 이 치환 또는 비치환의 방향족 복소환기인 상기 (1)∼(9) 및 (14) 중 어느 한 항에 기재된 아데노신 A2A 수용체 길항제.
(20) R8 이 치환 또는 비치환의 지환식 복소환기인 상기 (1)∼(9) 및 (14) 중 어느 한 항에 기재된 아데노신 A2A 수용체 길항제.
(21) R8 이 치환 또는 비치환의 적어도 1개의 산소원자를 함유하는 지환식 복소환기인 상기 (1)∼(9) 및 (14) 중 어느 한 항에 기재된 아데노신 A2A 수용체 길항제.
(22) R3 이 수소원자인 상기 (1)∼(21) 중 어느 한 항에 기재된 아데노신 A2A 수용체 길항제.
(23) R3 이 저급 알킬 또는 아르알킬인 상기 (1)∼(21) 중 어느 한 항에 기재된 아데노신 A2A 수용체 길항제.
(24) R4 가 -COR12 (식 중, R12 는 상기와 동일한 의미이다) 인 상기 (22) 또는 (23) 에 기재된 아데노신 A2A 수용체 길항제.
(25) R4 가 -COR12a (식 중, R12a 는 치환 또는 비치환의 저급 알킬, 치환 또는 비치환의 저급 알콕시, 치환 또는 비치환의 시클로알킬, 치환 또는 비치환의 아릴, 치환 또는 비치환의 아르알킬, 치환 또는 비치환의 지환식 복소환기, 치환 또는 비치환의 방향족 복소환기, 치환 또는 비치환의 지환식 복소환 알킬 또는 치환 또는 비치환의 방향족 복소환 알킬을 나타낸다) 인 상기 (22) 또는 (23) 에 기재된 아데노신 A2A 수용체 길항제.
(26) R4 가 -COR12b (식 중, R12b 는 치환 또는 비치환의 페닐 또는 치환 또는 비치환의 방향족 복소환기를 나타낸다) 인 상기 (22) 또는 (23) 에 기재된 아데노신 A2A 수용체 길항제.
(27) R4 가 -COR12c (식 중, R12c 는 치환 또는 비치환의 지환식 복소환 메틸 또는 치환 또는 비치환의 방향족 복소환 메틸을 나타낸다) 인 상기 (22) 또는 (23) 에 기재된 아데노신 A2A 수용체 길항제.
(28) R12c 가 치환 또는 비치환의 지환식 복소환 메틸인 상기 (27) 에 기재된 아데노신 A2A 수용체 길항제.
(29) R4 가 -COR12d (식 중, R12d 는 치환 또는 비치환의 아릴, 치환 또는 비치환의 지환식 복소환기 또는 치환 또는 비치환의 방향족 복소환기를 나타낸다) 인 상기 (22) 또는 (23) 에 기재된 아데노신 A2A 수용체 길항제.
(30) R12d 가 치환 또는 비치환의 지환식 복소환기인 상기 (29) 에 기재된 아데노신 A2A 수용체 길항제.
(31) R4 가 -COR12e (식 중, R12e 는 치환 또는 비치환의 저급 알콕시를 나타낸다) 인 상기 (22) 또는 (23) 에 기재된 아데노신 A2A 수용체 길항제.
(32) R4 가 -COR12f [식 중, R12f 는 -NR13R14 (식 중, R13 및 R14 는 각각 상기와 동일한 의미이다) 를 나타낸다] 인 상기 (22) 또는 (23) 에 기재된 아데노신 A2A 수용체 길항제.
(33) R13 이 수소원자인 상기 (32) 에 기재된 아데노신 A2A 수용체 길항제.
(34) R4 가 -COR12g [식 중, R12g 는 치환 또는 비치환의 저급 알킬, 치환 또는 비치환의 저급 알콕시, 치환 또는 비치환의 시클로알킬, 치환 또는 비치환의 아릴 (단 「그 치환 아릴에 있어서의 치환기의 치환부위」와, 「-COR12g 에 있어서의 R12g 와 -CO- 의 결합부위」가 인접하는 일은 없다), 치환 또는 비치환의 아르알킬 (단 「그 치환 아르알킬의 아릴부분에 있어서의 치환기의 치환부위」와, 「아르알킬의 알킬부분이 그 아릴부분에 결합하는 부위」가 인접하는 일은 없다), 치환 또는 비치환의 지환식 복소환기, 치환 또는 비치환의 방향족 복소환기 (단 「그 치환 방향족 복소환기에 있어서의 치환기의 치환부위」와, 「-COR12g 에 있어서의 R12g 와 -CO- 의 결합부위」가 인접하는 일은 없다), 치환 또는 비치환의 지환식 복소환 알킬 또는 치환 또는 비치환의 방향족 복소환 알킬 (단 「그 치환 방향족 복소환 알킬의 방향족 복소환부분에 있어서의 치환기의 치환부위」와, 「방향족 복소환 알킬의 알킬부분이 그 방향족 복소환부분에 결합하는 부위」가 인접하는 일은 없다) 를 나타낸다] 인 상기 (22) 또는 (23) 에 기재된 아데노신 A2A 수용체 길항제.
(35) R3 및 R4 가 동일하거나 또는 다르며 -COR12 (식 중, R12 는 상기와 동일한 의미이다) 인 상기 (1)∼(21) 중 어느 한 항에 기재된 아데노신 A2A 수용체 길항제.
(36) R3 및 R4 가 동일하거나 또는 다르며 -COR12a (식 중, R12a 는 상기와 동일한 의미이다) 인 상기 (1)∼(21) 중 어느 한 항에 기재된 아데노신 A2A 수용체 길항제.
(37) R3 및 R4 가 동일하거나 또는 다르며 -COR12b (식 중, R12b 는 상기와 동일한 의미이다) 인 상기 (1)∼(21) 중 어느 한 항에 기재된 아데노신 A2A 수용체 길항제.
(38) R3 및 R4 가 동일하거나 또는 다르며 -COR12c (식 중, R12c 는 상기와 동일한 의미이다) 인 상기 (1)∼(21) 중 어느 한 항에 기재된 아데노신 A2A 수용체 길항제.
(39) R3 및 R4 가 동일하거나 또는 다르며 -COR12d (식 중, R12d 는 상기와 동일한 의미이다) 인 상기 (1)∼(21) 중 어느 한 항에 기재된 아데노신 A2A 수용체 길항제.
(40) R3 및 R4 가 동일하거나 또는 다르며 -COR12e (식 중, R12e 는 상기와 동일한 의미이다) 인 상기 (1)∼(21) 중 어느 한 항에 기재된 아데노신 A2A 수용체 길항제.
(41) R3 및 R4 가 동일하거나 또는 다르며 -COR12f (식 중, R12f 는 상기와 동일한 의미이다) 인 상기 (1)∼(21) 중 어느 한 항에 기재된 아데노신 A2A 수용체 길항제.
(42) R3 및 R4 가 동일하거나 또는 다르며 -COR12g (식 중, R12g 는 상기와 동일한 의미이다) 인 상기 (1)∼(21) 중 어느 한 항에 기재된 아데노신 A2A 수용체 길항제.
(43) n 이 0 이고, R1 이 치환 또는 비치환의 적어도 1개의 산소원자를 함유하는 5원자 고리 방향족 복소환기이고, R2 가 -COR8a (식 중, R8a 는 치환 또는 비치환의 지환식 복소환기를 나타낸다) 인 상기 (1) 에 기재된 아데노신 A2A 수용체 길항제.
(44) R1 이 치환 또는 비치환의 푸릴인 상기 (43) 에 기재된 아데노신 A2A 수용체 길항제.
(45) R8a 가 치환 또는 비치환의 적어도 1개의 산소원자를 함유하는 지환식 복소환기인 상기 (43) 또는 (44) 에 기재된 아데노신 A2A 수용체 길항제.
(46) R3 이 수소원자이고, R4 가 치환 또는 비치환의 저급 알킬, 치환 또는 비치환의 아르알킬 또는 치환 또는 비치환의 방향족 복소환 알킬인 상기 (1)∼(21) 및 (43)∼(45) 중 어느 한 항에 기재된 아데노신 A2A 수용체 길항제.
(47) R3 이 수소원자이고, R4 가 저급 알킬, 아르알킬 또는 방향족 복소환 알킬인 상기 (1)∼(21) 및 (43)∼(45) 중 어느 한 항에 기재된 아데노신 A2A 수용체 길항제.
(48) R3 이 수소원자이고, R4 가 저급 알킬 또는 아르알킬인 상기 (1)∼(21) 및 (43)∼(45) 중 어느 한 항에 기재된 아데노신 A2A 수용체 길항제.
(49) R3 및 R4 가 동일하거나 또는 다르며 치환 또는 비치환의 저급 알킬, 치환 또는 비치환의 아르알킬 또는 치환 또는 비치환의 방향족 복소환 알킬인 상기 (1)∼(21) 및 (43)∼(45) 중 어느 한 항에 기재된 아데노신 A2A 수용체 길항제.
(50) 상기 (1)∼(49) 중 어느 한 항에 기재된 티아졸 유도체 또는 그 약리학적으로 허용되는 염을 유효성분으로서 함유하는 아데노신 A2A 수용체가 관여하는 질환의 치료 및/또는 예방제.
(51) 아데노신 A2A 수용체가 관여하는 질환이 파킨슨병인 상기 (50) 에 기재된 치료 및/또는 예방제.
(52) 식 (ⅠA)
Figure 112006045163155-PCT00003
[식 중,
R1A 는 치환 또는 비치환의 적어도 1개의 산소원자를 함유하는 5원자 고리 방향족 복소환기 (단, 5-포스포노푸란-2-일 및 5-니트로푸란-2-일 중에서 선택되는 기를 제외한다) 를 나타내고,
R12 및 n 은 각각 상기와 동일한 의미이고,
R3A 는 수소원자,
치환 또는 비치환의 저급 알킬,
치환 또는 비치환의 저급 알케닐,
치환 또는 비치환의 저급 알키닐,
치환 또는 비치환의 아르알킬,
치환 또는 비치환의 지환식 복소환 알킬,
치환 또는 비치환의 방향족 복소환 알킬 또는
-COR12A (식 중, R12A 는 상기 R12 와 동일한 의미이다)
를 나타내고,
R2A 는 치환 또는 비치환의 저급 알킬,
치환 또는 비치환의 저급 알케닐,
치환 또는 비치환의 저급 알키닐,
치환 또는 비치환의 시클로알킬,
치환 또는 비치환의 아릴,
치환 또는 비치환의 아르알킬,
치환 또는 비치환의 지환식 복소환기,
치환 또는 비치환의 방향족 복소환기 (단, 2-푸릴을 제외한다),
치환 또는 비치환의 지환식 복소환 알킬,
치환 또는 비치환의 방향족 복소환 알킬,
-NR5R6 (식 중, R5 및 R6 은 각각 상기와 동일한 의미이다),
-OR7 (식 중, R7 은 상기와 동일한 의미이다) 또는
-COR8 (식 중, R8 은 상기와 동일한 의미이다)
를 나타낸다]
로 나타내는 티아졸 유도체 또는 그 약리학적으로 허용되는 염.
(53) R1A 가 치환 또는 비치환의 푸릴인 상기 (52) 에 기재된 티아졸 유도체 또는 그 약리학적으로 허용되는 염.
(54) n 이 0 인 상기 (52) 또는 (53) 에 기재된 티아졸 유도체 또는 그 약리학적으로 허용되는 염.
(55) R2A 가 치환 또는 비치환의 저급 알킬, 치환 또는 비치환의 아릴, 치환 또는 비치환의 지환식 복소환기, 치환 또는 비치환의 방향족 복소환기, 치환 또는 비치환의 지환식 복소환 알킬, 치환 또는 비치환의 방향족 복소환 알킬 또는 -COR8 (식 중, R8 은 상기와 동일한 의미이다) 인 상기 (52)∼(54) 중 어느 한 항에 기재된 티아졸 유도체 또는 그 약리학적으로 허용되는 염.
(56) R2A 가 치환 또는 비치환의 아릴인 상기 (52)∼(54) 중 어느 한 항에 기재된 티아졸 유도체 또는 그 약리학적으로 허용되는 염.
(57) R2A 가 치환 또는 비치환의 지환식 복소환기 또는 치환 또는 비치환의 방향족 복소환기인 상기 (52)∼(54) 중 어느 한 항에 기재된 티아졸 유도체 또는 그 약리학적으로 허용되는 염.
(58) R2A 가 치환 또는 비치환의 지환식 복소환기인 상기 (52)∼(54) 중 어느 한 항에 기재된 티아졸 유도체 또는 그 약리학적으로 허용되는 염.
(59) R2A 가 치환 또는 비치환의 방향족 복소환기인 상기 (52)∼(54) 중 어느 한 항에 기재된 티아졸 유도체 또는 그 약리학적으로 허용되는 염.
(60) R2A 가 -COR8 (식 중, R8 은 상기와 동일한 의미이다) 인 상기 (52)∼(54) 중 어느 한 항에 기재된 티아졸 유도체 또는 그 약리학적으로 허용되는 염.
(61) R8 이 수소원자, 치환 또는 비치환의 저급 알킬, 치환 또는 비치환의 저급 알케닐, 치환 또는 비치환의 저급 알키닐, 치환 또는 비치환의 시클로알킬, 치환 또는 비치환의 아릴, 치환 또는 비치환의 아르알킬, 치환 또는 비치환의 지환식 복소환기, 치환 또는 비치환의 방향족 복소환기, 치환 또는 비치환의 지환식 복소환 알킬 또는 치환 또는 비치환의 방향족 복소환 알킬인 상기 (60) 에 기재된 티아졸 유도체 또는 그 약리학적으로 허용되는 염.
(62) R8 이 치환 또는 비치환의 시클로알킬, 치환 또는 비치환의 아릴, 치환 또는 비치환의 지환식 복소환기 또는 치환 또는 비치환의 방향족 복소환기인 상기 (60) 에 기재된 티아졸 유도체 또는 그 약리학적으로 허용되는 염.
(63) R8 이 치환 또는 비치환의 아릴, 치환 또는 비치환의 지환식 복소환기 또는 치환 또는 비치환의 방향족 복소환기인 상기 (60) 에 기재된 티아졸 유도체 또는 그 약리학적으로 허용되는 염.
(64) R8 이 치환 또는 비치환의 아릴인 상기 (60) 에 기재된 티아졸 유도체 또는 그 약리학적으로 허용되는 염.
(65) R8 이 치환 또는 비치환의 방향족 복소환기인 상기 (60) 에 기재된 티아졸 유도체 또는 그 약리학적으로 허용되는 염.
(66) R8 이 치환 또는 비치환의 지환식 복소환기인 상기 (60) 에 기재된 티아졸 유도체 또는 그 약리학적으로 허용되는 염.
(67) R8 이 치환 또는 비치환의 적어도 1개의 산소원자를 함유하는 지환식 복소환기인 상기 (60) 에 기재된 티아졸 유도체 또는 그 약리학적으로 허용되는 염.
(68) R8 이 치환 또는 비치환의 저급 알킬, 치환 또는 비치환의 저급 알케닐, 치환 또는 비치환의 저급 알키닐, 치환 또는 비치환의 시클로알킬, 치환 또는 비치환의 아릴, 치환 또는 비치환의 지환식 복소환기 또는 치환 또는 비치환의 방향족 복소환기 (단, 질소원자를 가지고 -COR8 의 -CO- 와 그 질소원자로 결합되는 치환 또는 비치환의 복소환기를 제외한다) 인 상기 (60) 에 기재된 티아졸 유도체 또는 그 약리학적으로 허용되는 염.
(69) R8 이 치환 또는 비치환의 방향족 복소환기인 상기 (68) 에 기재된 티아졸 유도체 또는 그 약리학적으로 허용되는 염.
(70) R8 이 치환 또는 비치환의 지환식 복소환기인 상기 (68) 에 기재된 티아졸 유도체 또는 그 약리학적으로 허용되는 염.
(71) R8 이 치환 또는 비치환의 적어도 1개의 산소원자를 함유하는 지환식 복소환기인 상기 (68) 에 기재된 티아졸 유도체 또는 그 약리학적으로 허용되는 염.
(72) R3A 가 수소원자인 상기 (52)∼(71) 중 어느 한 항에 기재된 티아졸 유도체 또는 그 약리학적으로 허용되는 염.
(73) R3A 가 저급 알킬 또는 아르알킬인 상기 (52)∼(71) 중 어느 한 항에 기재된 티아졸 유도체 또는 그 약리학적으로 허용되는 염.
(74) R3A 가 -COR12A (식 중, R12A 는 상기와 동일한 의미이다) 인 상기 (52)∼(71) 중 어느 한 항에 기재된 티아졸 유도체 또는 그 약리학적으로 허용되는 염.
(75) R12A 가 치환 또는 비치환의 저급 알킬, 치환 또는 비치환의 저급 알콕시, 치환 또는 비치환의 시클로알킬, 치환 또는 비치환의 아릴, 치환 또는 비치환의 아르알킬, 치환 또는 비치환의 지환식 복소환기, 치환 또는 비치환의 방향족 복소환기, 치환 또는 비치환의 지환식 복소환 알킬 또는 치환 또는 비치환의 방향족 복소환 알킬인 상기 (74) 에 기재된 티아졸 유도체 또는 그 약리학적으로 허용되는 염.
(76) R12A 가 치환 또는 비치환의 페닐 또는 치환 또는 비치환의 방향족 복소환기인 상기 (74) 에 기재된 티아졸 유도체 또는 그 약리학적으로 허용되는 염.
(77) R12A 가 치환 또는 비치환의 지환식 복소환 메틸 또는 치환 또는 비치환의 방향족 복소환 메틸인 상기 (74) 에 기재된 티아졸 유도체 또는 그 약리학적으로 허용되는 염.
(78) R12A 가 치환 또는 비치환의 지환식 복소환 메틸인 상기 (74) 에 기재된 티아졸 유도체 또는 그 약리학적으로 허용되는 염.
(79) R12A 가 치환 또는 비치환의 아릴, 치환 또는 비치환의 지환식 복소환기 또는 치환 또는 비치환의 방향족 복소환기인 상기 (74) 에 기재된 티아졸 유도체 또는 그 약리학적으로 허용되는 염.
(80) R12A 가 치환 또는 비치환의 지환식 복소환기인 상기 (74) 에 기재된 티아졸 유도체 또는 그 약리학적으로 허용되는 염.
(81) R12A 가 치환 또는 비치환의 저급 알콕시인 상기 (74) 에 기재된 티아졸 유도체 또는 그 약리학적으로 허용되는 염.
(82) R12A 가 -NR13AR14A (식 중, R13A 및 R14A 는 각각 상기 R13 및 R14 와 동일한 의미이다) 인 상기 (74) 에 기재된 티아졸 유도체 또는 그 약리학적으로 허용되는 염.
(83) R13A 가 수소원자인 상기 (82) 에 기재된 티아졸 유도체 또는 그 약리학적으로 허용되는 염.
(84) R12A 가 치환 또는 비치환의 저급 알킬, 치환 또는 비치환의 저급 알콕시, 치환 또는 비치환의 시클로알킬, 치환 또는 비치환의 아릴 (단 「그 치환 아릴에 있어서의 치환기의 치환부위」와, 「-COR12A 에 있어서의 R12A 와 -CO- 의 결합부위」가 인접하는 일은 없다), 치환 또는 비치환의 아르알킬 (단 「그 치환 아르알킬의 아릴부분에 있어서의 치환기의 치환부위」와, 「아르알킬의 알킬부분이 그 아릴부분에 결합하는 부위」가 인접하는 일은 없다), 치환 또는 비치환의 지환식 복소환기, 치환 또는 비치환의 방향족 복소환기 (단 「그 치환 방향족 복소환기에 있어서의 치환기의 치환부위」와, 「-COR12A 에 있어서의 R12A 와 -CO- 의 결합부위」가 인접하는 일은 없다), 치환 또는 비치환의 지환식 복소환 알킬 또는 치환 또는 비치환의 방향족 복소환 알킬 (단 「그 치환 방향족 복소환 알킬의 방향족 복소환부분에 있어서의 치환기의 치환부위」와, 「방향족 복소환 알킬의 알킬부분이 그 방향족 복소환부분에 결합하는 부위」가 인접하는 일은 없다) 인 상기 (74) 에 기재된 티아졸 유도체 또는 그 약리학적으로 허용되는 염.
(85) R12 가 치환 또는 비치환의 저급 알킬, 치환 또는 비치환의 저급 알콕시, 치환 또는 비치환의 시클로알킬, 치환 또는 비치환의 아릴, 치환 또는 비치환의 아르알킬, 치환 또는 비치환의 지환식 복소환기, 치환 또는 비치환의 방향족 복소환기, 치환 또는 비치환의 지환식 복소환 알킬 또는 치환 또는 비치환의 방향족 복소환 알킬인 상기 (52)∼(84) 중 어느 한 항에 기재된 티아졸 유도체 또는 그 약리학적으로 허용되는 염.
(86) R12 가 치환 또는 비치환의 페닐 또는 치환 또는 비치환의 방향족 복소환기인 상기 (52)∼(84) 중 어느 한 항에 기재된 티아졸 유도체 또는 그 약리학적으로 허용되는 염.
(87) R12 가 치환 또는 비치환의 지환식 복소환 메틸 또는 치환 또는 비치환의 방향족 복소환 메틸인 상기 (52)∼(84) 중 어느 한 항에 기재된 티아졸 유도체 또는 그 약리학적으로 허용되는 염.
(88) R12 가 치환 또는 비치환의 지환식 복소환 메틸인 상기 (52)∼(84) 중 어느 한 항에 기재된 티아졸 유도체 또는 그 약리학적으로 허용되는 염.
(89) R12 가 치환 또는 비치환의 아릴, 치환 또는 비치환의 지환식 복소환기 또는 치환 또는 비치환의 방향족 복소환기인 상기 (52)∼(84) 중 어느 한 항에 기재된 티아졸 유도체 또는 그 약리학적으로 허용되는 염.
(90) R12 가 치환 또는 비치환의 지환식 복소환기인 상기 (52)∼(84) 중 어느 한 항에 기재된 티아졸 유도체 또는 그 약리학적으로 허용되는 염.
(91) R12 가 치환 또는 비치환의 저급 알콕시인 상기 (52)∼(84) 중 어느 한 항에 기재된 티아졸 유도체 또는 그 약리학적으로 허용되는 염.
(92) R12 가 -NR13R14 (식 중, R13 및 R14 는 각각 상기와 동일한 의미이다) 인 상기 (52)∼(84) 중 어느 한 항에 기재된 티아졸 유도체 또는 그 약리학적으로 허용되는 염.
(93) R13 이 수소원자인 상기 (92) 에 기재된 티아졸 유도체 또는 그 약리학적으로 허용되는 염.
(94) R12 가 치환 또는 비치환의 저급 알킬, 치환 또는 비치환의 저급 알콕시, 치환 또는 비치환의 시클로알킬, 치환 또는 비치환의 아릴 (단 「그 치환 아릴에 있어서의 치환기의 치환부위」와, 「-COR1 2에 있어서의 R12 와 -CO- 의 결합부위」가 인접하는 일은 없다), 치환 또는 비치환의 아르알킬 (단 「그 치환 아르알킬의 아릴부분에 있어서의 치환기의 치환부위」와, 「아르알킬의 알킬부분이 그 아릴부분에 결합하는 부위」가 인접하는 일은 없다), 치환 또는 비치환의 지환식 복소환기, 치환 또는 비치환의 방향족 복소환기 (단 「그 치환 방향족 복소환기에 있어서의 치환기의 치환부위」와, 「-COR12 에 있어서의 R12 와 -CO- 의 결합부위」가 인접하는 일은 없다), 치환 또는 비치환의 지환식 복소환 알킬 또는 치환 또는 비치환의 방향족 복소환 알킬 (단 「그 치환 방향족 복소환 알킬의 방향족 복소환부분에 있어서의 치환기의 치환부위」와, 「방향족 복소환 알킬의 알킬부분이 그 방향족 복소환부분에 결합하는 부위」가 인접하는 일은 없다) 인 상기 (52)∼(84) 중 어느 한 항에 기재된 티아졸 유도체 또는 그 약리학적으로 허용되는 염.
(95) 식 (ⅠB)
Figure 112006045163155-PCT00004
(식 중,
n 및 R1A 는 각각 상기와 동일한 의미이고,
R3B 는 수소원자,
치환 또는 비치환의 저급 알킬,
치환 또는 비치환의 저급 알케닐,
치환 또는 비치환의 저급 알키닐,
치환 또는 비치환의 아르알킬,
치환 또는 비치환의 지환식 복소환 알킬 또는,
치환 또는 비치환의 방향족 복소환 알킬
을 나타내고,
R4B 는 치환 또는 비치환의 저급 알킬,
치환 또는 비치환의 저급 알케닐,
치환 또는 비치환의 저급 알키닐,
치환 또는 비치환의 아르알킬,
치환 또는 비치환의 지환식 복소환 알킬 또는
치환 또는 비치환의 방향족 복소환 알킬
을 나타내고,
R8B 는 수소원자,
치환 또는 비치환의 저급 알킬,
치환 또는 비치환의 저급 알케닐,
치환 또는 비치환의 저급 알키닐,
치환 또는 비치환의 시클로알킬,
치환 또는 비치환의 아릴,
치환 또는 비치환의 아르알킬,
치환 또는 비치환의 지환식 복소환기,
치환 또는 비치환의 방향족 복소환기,
치환 또는 비치환의 지환식 복소환 알킬 또는
치환 또는 비치환의 방향족 복소환 알킬
을 나타낸다)
로 나타내는 티아졸 유도체 또는 그 약리학적으로 허용되는 염.
(96) R1A 가 치환 또는 비치환의 푸릴인 상기 (95) 에 기재된 티아졸 유도체 또는 그 약리학적으로 허용되는 염.
(97) n 이 0 인 상기 (95) 또는 (96) 에 기재된 티아졸 유도체 또는 그 약리학적으로 허용되는 염.
(98) R8B 가 치환 또는 비치환의 지환식 복소환기인 상기 (95)∼(97) 중 어느 한 항에 기재된 티아졸 유도체 또는 그 약리학적으로 허용되는 염.
(99) R8B 가 치환 또는 비치환의 적어도 1개의 산소원자를 함유하는 지환식 복소환기인 상기 (95)∼(97) 중 어느 한 항에 기재된 티아졸 유도체 또는 그 약리학적으로 허용되는 염.
(100) R8B 가 치환 또는 비치환의 테트라히드로피라닐인 상기 (95)∼(97) 중 어느 한 항에 기재된 티아졸 유도체 또는 그 약리학적으로 허용되는 염.
(101) R3B 가 수소원자인 상기 (95)∼(100) 중 어느 한 항에 기재된 티아졸 유도체 또는 그 약리학적으로 허용되는 염.
(102) R4B 가 저급 알킬, 아르알킬 또는 방향족 복소환 알킬인 상기 (101) 에 기재된 티아졸 유도체 또는 그 약리학적으로 허용되는 염.
(103) R4B 가 저급 알킬 또는 아르알킬인 상기 (101) 에 기재된 티아졸 유도체 또는 그 약리학적으로 허용되는 염.
(104) 상기 (52)∼(103) 중 어느 한 항에 기재된 티아졸 유도체 또는 그 약리학적으로 허용되는 염을 유효성분으로서 함유하는 의약.
(105) 상기 (52)∼(103) 중 어느 한 항에 기재된 티아졸 유도체 또는 그 약리학적으로 허용되는 염을 유효성분으로서 함유하는 아데노신 A2A 수용체 길항제.
(106) 상기 (52)∼(103) 중 어느 한 항에 기재된 티아졸 유도체 또는 그 약리학적으로 허용되는 염을 유효성분으로서 함유하는 아데노신 A2A 수용체가 관여하는 질환의 치료 및/또는 예방제.
(107) 상기 (52)∼(103) 중 어느 한 항에 기재된 티아졸 유도체 또는 그 약리학적으로 허용되는 염을 유효성분으로서 함유하는 중추신경질환의 치료 및/또는 예방제.
(108) 상기 (52)∼(103) 중 어느 한 항에 기재된 티아졸 유도체 또는 그 약리학적으로 허용되는 염을 유효성분으로서 함유하는 파킨슨병의 치료 및/또는 예방제.
(109) 일반식 (Ⅰ)
Figure 112006045163155-PCT00005
(식 중, n, R1, R2, R3 및 R4 는 각각 상기와 동일한 의미이다) 로 나타내는 티아졸 유도체 또는 그 약리학적으로 허용되는 염의 유효량을 투여하는 것을 특징으로 하는 아데노신 A2A 수용체가 관여하는 질환의 치료 및/또는 예방방법.
(110) 상기 (52)∼(103) 중 어느 한 항에 기재된 티아졸 유도체 또는 그 약리학적으로 허용되는 염의 유효량을 투여하는 것을 특징으로 하는 파킨슨병의 치료 및/또는 예방방법.
(111) 상기 (52)∼(103) 중 어느 한 항에 기재된 티아졸 유도체 또는 그 약리학적으로 허용되는 염의 유효량을 투여하는 것을 특징으로 하는 아데노신 A2A 수용체가 관여하는 질환의 치료 및/또는 예방방법.
(112) 상기 (52)∼(103) 중 어느 한 항에 기재된 티아졸 유도체 또는 그 약리학적으로 허용되는 염의 유효량을 투여하는 것을 특징으로 하는 중추신경질환의 치료 및/또는 예방방법.
(113) 아데노신 A2A 수용체가 관여하는 질환의 치료 및/또는 예방제의 제조를 위한 일반식 (Ⅰ)
Figure 112006045163155-PCT00006
(식 중, n, R1, R2, R3 및 R4 는 각각 상기와 동일한 의미이다) 로 나타내는 티아졸 유도체 또는 그 약리학적으로 허용되는 염의 용도.
(114) 아데노신 A2A 수용체 길항제의 제조를 위한 일반식 (Ⅰ)
Figure 112006045163155-PCT00007
(식 중, n, R1, R2, R3 및 R4 는 각각 상기와 동일한 의미이다) 로 나타내는 티아졸 유도체 또는 그 약리학적으로 허용되는 염의 용도.
(115) 파킨슨병의 치료 및/또는 예방제의 제조를 위한 상기 (52)∼(103) 중 어느 한 항에 기재된 티아졸 유도체 또는 그 약리학적으로 허용되는 염의 용도.
(116) 아데노신 A2A 수용체가 관여하는 질환의 치료 및/또는 예방제의 제조를 위한 상기 (52)∼(103) 중 어느 한 항에 기재된 티아졸 유도체 또는 그 약리학적으로 허용되는 염의 용도.
(117) 중추신경질환의 치료 및/또는 예방제의 제조를 위한 상기 (52)∼(103) 중 어느 한 항에 기재된 티아졸 유도체 또는 그 약리학적으로 허용되는 염의 용도.
(118) 아데노신 A2A 수용체 길항제의 제조를 위한 상기 (52)∼(103) 중 어느 한 항에 기재된 티아졸 유도체 또는 그 약리학적으로 허용되는 염의 용도.
이하, 일반식 (Ⅰ) 로 나타내는 화합물을 화합물 (Ⅰ) 이라고 한다. 다른식 번호의 화합물에 관해서도 동일하다.
일반식 (Ⅰ), 일반식 (ⅠA) 및 일반식 (ⅠB) 의 각 기의 정의에 있어서,
(i) 저급 알킬, 저급 알콕시 및 저급 알카노일의 저급 알킬부분으로는, 예를 들어 직쇄 또는 분지상의 탄소수 1∼10 의 알킬을 들 수 있고, 구체적으로는 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, sec-부틸, tert-부틸, 펜틸, 이소펜틸, 네오펜틸, 헥실, 헵틸, 옥틸, 노닐, 데실 등을 들 수 있다.
(ii) 저급 알케닐로는, 예를 들어 직쇄 또는 분지상의 탄소수 2∼10 의 알케닐을 들 수 있고, 구체적으로는 비닐, 알릴, 1-프로페닐, 부테닐, 펜테닐, 헥세닐, 헵테닐, 옥테닐, 노네닐, 데세닐 등을 들 수 있다.
(iii) 저급 알키닐로는, 예를 들어 직쇄 또는 분지상의 탄소수 2∼10 의 알키닐을 들 수 있고, 구체적으로는 에티닐, 프로피닐, 부티닐, 펜티닐, 헥시닐, 헵티닐, 옥티닐, 노니닐, 데시닐 등을 들 수 있다.
(iv) 시클로알킬로는, 예를 들어 탄소수 3∼8 의 시클로알킬을 들 수 있고, 구체적으로는 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, 시클로헵틸, 시클로옥틸 등을 들 수 있다.
(v) 아릴 및 아르알킬의 아릴부분으로는, 예를 들어 탄소수 6∼10 의 아릴을 들 수 있고, 구체적으로는 예를 들어 페닐, 나프틸 등을 들 수 있다.
(vi) 방향족 복소환기, 방향족 복소환 알킬 및 방향족 복소환 메틸의 방향족 복소환기 부분으로는, 예를 들어 질소원자, 산소원자 및 황원자 중에서 선택되는 적어도 1개의 원자를 함유하는 5원자 또는 6원자의 단환성 방향족 복소환기, 4∼8원자의 고리가 축합된 2 고리 또는 3 고리성으로 질소원자, 산소원자 및 황원자 중에서 선택되는 적어도 1개의 원자를 함유하는 축환성 방향족 복소환기 등을 들 수 있고, 구체적으로는 푸릴, 티에닐, 피롤릴, 피리딜, N-옥소피리딜, 피라지닐, 이미다졸릴, 피라졸릴, 트리아졸릴, 티아졸릴, 이소티아졸릴, 티아디아졸릴, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 옥사디아졸릴, 피리미디닐, 피리다지닐, 인돌릴, 이소인돌릴, 벤조티에닐, 벤조푸라닐, 벤조티아졸릴, 벤조이미다졸릴, 벤조티아디아졸릴, 벤조트리아졸릴, 퀴놀릴, 이소퀴놀릴, 퀴나졸리닐, 푸로[2,3-b]피리딜 등을 들 수 있다.
(vii) 단환성 방향족 복소환기로는, 예를 들어 상기의 방향족 복소환기 (vi) 에서 예시한 5원자 또는 6원자의 단환성 방향족 복소환기를 들 수 있고, 구체적으로는 푸릴, 티에닐, 피롤릴, 피리딜, N-옥소피리딜, 피라지닐, 이미다졸릴, 피라졸릴, 트리아졸릴, 티아졸릴, 이소티아졸릴, 티아디아졸릴, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 옥사디아졸릴, 피리미디닐, 피리다지닐 등을 들 수 있다.
(viii) 5원자 고리 방향족 복소환기로는, 예를 들어 상기의 단환성 방향족 복소환기 (vii) 에서 예시한 5원자의 단환성 방향족 복소환기를 들 수 있고, 구체적으로는 푸릴, 티에닐, 피롤릴, 이미다졸릴, 피라졸릴, 트리아졸릴, 티아졸릴, 이소티아졸릴, 티아디아졸릴, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 옥사디아졸릴 등을 들 수 있다.
(ix) 적어도 1개의 산소원자를 함유하는 5원자 고리 방향족 복소환기로는, 예를 들어 상기의 5원자 고리 방향족 복소환기 (viii) 에서 예시한 5원자의 단환성 방향족 복소환 중, 적어도 1개의 산소원자를 함유하는 5원자의 단환성 방향족 복소환기를 들 수 있고, 구체적으로는 푸릴, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 옥사디아졸릴 등을 들 수 있다.
(x) 지환식 복소환기, 지환식 복소환 알킬 및 지환식 복소환 메틸의 지환식 복소환기 부분으로는, 예를 들어 질소원자, 산소원자 및 황원자 중에서 선택되는 적어도 1개의 원자를 함유하는 3∼6원의 단환성 지환식 복소환기, 4∼8원의 고리가 축합된 2고리 또는 3고리성으로 질소원자, 산소원자 및 황원자 중에서 선택되는 적어도 1개의 원자를 함유하는 축환성 지환식 복소환기 등을 들 수 있고, 구체적으로는 피롤리디닐, 이미다졸리디닐, 티아졸리디닐, 피페리디닐, 피페라지닐, 모르폴리닐, 티오모르폴리닐, 피페리디노, 모르폴리노, 티오모르폴리노, 옥사졸리닐, 디옥솔라닐, 디옥사닐, 디옥세파닐, 디히드로피리딜, 테트라히드로피리딜, 피라닐, 디히드로피라닐, 테트라히드로피라닐, 테트라히드로이소퀴놀리닐, 테트라히드로퀴놀리닐, 인돌리닐, 이소인돌리닐, 디히드로피리다지닐, 옥실라닐, 옥세타닐, 옥솔라닐, 티오라닐, 티아닐, 아지리디닐, 아제티디닐, 아졸리디닐, 퍼히드로옥사제피닐, 퍼히드로티아제피닐, 퍼히드로아제피닐, 퍼히드로아조시닐, 퍼히드로디아제피닐, 숙신이미드, 프탈이미드, 글루탈이미드, 1,3-벤조디옥솔릴, 1,4-벤조디옥사닐, 3,4-디히드로-2H-1,5-벤조디옥세피닐, 1,4-디옥사스피로[4.5]데카닐, 1,4-디옥사-8-아자스피로[4.5]데카닐, 옥타히드로피롤로[1,2-a]피라지닐, 옥타히드로피라지노[2,1-c][1,4]옥사지닐, 옥타히드로피라지노[2,1-c][1,4]티아지닐 등을 들 수 있다.
(xi) 적어도 1개의 산소원자를 함유하는 지환식 복소환기로는, 예를 들어 상기의 지환식 복소환기 (x) 에서 예시한 적어도 1개의 산소원자를 함유하는 지환식 복소환기를 들 수 있고, 구체적으로는 모르폴리닐, 모르폴리노, 옥사졸리닐, 디옥솔라닐, 디옥사닐, 디옥세파닐, 피라닐, 디히드로피라닐, 테트라히드로피라닐, 옥실라닐, 옥세타닐, 옥솔라닐, 퍼히드로옥사제피닐, 1,3-벤조디옥솔릴, 1,4-벤조디옥사닐, 3,4-디히드로-2H-1,5-벤조디옥세피닐, 1,4-디옥사스피로[4.5]데카닐, 1,4-디옥사-8-아자스피로[4.5]데카닐, 옥타히드로피라지노[2,1-c][1,4]옥사지닐, 등을 들 수 있다.
(xii) 질소원자를 가지고 그 질소원자와 -COR8 의 -CO- 와 결합하는 복소환기로는, 예를 들어 적어도 1개의 질소원자를 함유하는 5원자 또는 6원자의 단환성 복소환기 (그 단환성 복소환기는, 그 밖의 질소원자, 산소원자 또는 황원자를 함유하고 있어도 된다), 3∼8원자의 고리가 축합된 2 고리 또는 3 고리성으로 적어도 1개의 질소원자를 함유하는 축환성 복소환기 (그 축환성 복소환기는, 그 밖의 질소원자, 산소원자 또는 황원자를 함유하고 있어도 된다) 등을 들 수 있고, 구체적으로는 1-피롤릴, 1-피롤리디닐, 모르폴리노, 티오모르폴리노, 1-피라졸리디닐, 피페리디노, 1-피페라지닐, 1-호모피페라지닐, 1-아지리디닐, 1-아제티디닐, 1-아졸리디닐, 1-퍼히드로아제피닐, 1-퍼히드로아조시닐 등을 들 수 있다.
(xiii) 아르알킬, 방향족 복소환 알킬 및 지환식 복소환 알킬의 알킬렌부분으로는, 예를 들어 직쇄 또는 분지상의 탄소수 1∼10 의 알킬렌을 들 수 있고, 구체적으로는 상기의 저급 알킬 (i) 에서 예시한 기로부터 각각 수소원자를 1개 제거한 것 등을 들 수 있다.
(xiv) 할로겐은 불소, 염소, 브롬, 요오드의 각 원자를 의미한다.
(xv) 치환 저급 알킬에 있어서의 치환기 (A) 로는, 동일하거나 또는 다르며 예를 들어 치환수 1∼3 의 치환기를 들 수 있고, 구체적으로는 할로겐, 히드록시, 니트로, 아지드, 아미노, 시아노, 카르복시, 포르밀, 치환 또는 비치환의 저급 알콕시, 치환 또는 비치환의 저급 알카노일옥시, 치환 또는 비치환의 저급 알킬술파닐, 치환 또는 비치환의 저급 알킬아미노, 치환 또는 비치환의 디 저급 알킬아미노, 치환 또는 비치환의 아다만틸아미노, 치환 또는 비치환의 시클로알킬, 치환 또는 비치환의 아릴옥시, 치환 또는 비치환의 복소환 옥시 등을 들 수 있다.
치환기 (A) 에서 예시한 치환 저급 알콕시, 치환 저급 알카노일옥시, 치환 저급 알킬술파닐, 치환 저급 알킬아미노 및 치환 디 저급 알킬아미노에 있어서의 치환기 (a) 로는, 동일하거나 또는 다르며 예를 들어 치환수 1∼3 의 치환기를 들 수 있고, 구체적으로는 할로겐, 히드록시, 히드록시이미노, 메톡시이미노, 니트로, 아지드, 아미노, 시아노, 카르복시, 시클로알킬, 치환 또는 비치환의 저급 알콕시, 치환 또는 비치환의 치환 저급 알카노일옥시, 치환 또는 비치환의 저급 알킬아미노, 치환 또는 비치환의 디 저급 알킬아미노, 치환 또는 비치환의 아릴, 치환 또는 비치환의 지환식 복소환기, 치환 또는 비치환의 방향족 복소환기, 아릴옥시, 복소환 옥시 등을 들 수 있다.
치환기 (a) 에서 예시한 치환 저급 알콕시, 치환 저급 알카노일옥시, 치환 저급 알킬아미노 및 치환 디 저급 알킬아미노에 있어서의 치환기 (b) 로는, 동일하거나 또는 다르며 예를 들어 치환수 1∼3 의 치환기를 들 수 있고, 구체적으로는 할로겐, 히드록시, 아미노, 저급 알콕시, 저급 알킬아미노, 디 저급 알킬아미노, 아릴, 지환식 복소환기, 방향족 복소환기 등을 들 수 있다.
치환기 (a) 에서 예시한 치환 아릴 및 치환 방향족 복소환기에 있어서의 치환기 (c) 로는, 동일하거나 또는 다르며 예를 들어 치환수 1∼3 의 치환기를 들 수 있고, 구체적으로는 치환기 (b) 에서 예시한 기, 저급 알킬 등을 들 수 있다.
치환기 (a) 에서 예시한 치환 지환식 복소환기에 있어서의 치환기 (d) 로는, 동일하거나 또는 다르며 예를 들어 치환수 1∼3 의 치환기를 들 수 있고, 구체적으로는 치환기 (b) 에서 예시한 기, 저급 알킬, 옥소 등을 들 수 있다.
치환기 (A) 에서 예시한 치환 아다만틸아미노에 있어서의 치환기 (e) 로는, 동일하거나 또는 다르며 예를 들어 치환수 1∼3 의 치환기를 들 수 있고, 구체적으로는 저급 알킬, 저급 알콕시, 히드록시, 옥소, 포르밀 등을 들 수 있다.
치환기 (A) 에서 예시한 치환 시클로알킬에 있어서의 치환기 (f) 로는, 동일하거나 또는 다르며 예를 들어 치환수 1∼3 의 치환기를 들 수 있고, 구체적으로는 치환기 (a) 에서 예시한 기, 저급 알킬, 옥소, 포르밀 등을 들 수 있다.
치환기 (A) 에서 예시한 치환 아릴옥시 및 치환 복소환 옥시에 있어서의 치환기 (g) 로는, 동일하거나 또는 다르며 예를 들어 치환수 1∼3 의 치환기를 들 수 있고, 구체적으로는 할로겐, 히드록시, 니트로, 아지드, 아미노, 시아노, 카르복시, 포르밀, 치환 또는 비치환의 저급 알킬, 치환 또는 비치환의 저급 알카노일, 시클로알킬, 저급 알콕시, 저급 알킬술파닐, 저급 알킬술포닐, 저급 알콕시카르보닐, 저급 알킬아미노카르보닐, 디 저급 알킬아미노카르보닐, 저급 알킬아미노, 디 저급 알킬아미노, 아릴, 지환식 복소환기, 방향족 복소환기, 아릴옥시, 복소환 옥시 등을 들 수 있다.
치환기 (g) 에서 예시한 치환 저급 알킬 및 치환 저급 알카노일에 있어서의 치환기로는, 동일하거나 또는 다르며 예를 들어 치환수 1∼3 의 치환기를 들 수 있고, 구체적으로는 치환기 (b) 에서 예시한 기 등을 들 수 있다.
치환기 (A), 치환기 (a), 치환기 (b), 치환기 (c), 치환기 (d), 치환기 (e), 치환기 (f), 및 치환기 (g) 에서 예시한 저급 알킬, 저급 알콕시, 저급 알카노일, 저급 알카노일옥시, 저급 알킬술파닐, 저급 알킬술포닐, 저급 알콕시카르보닐, 저급 알킬아미노카르보닐, 디 저급 알킬아미노카르보닐, 저급 알킬아미노 및 디 저급 알킬아미노의 저급 알킬부분, 시클로알킬, 아릴 및 아릴옥시의 아릴부분, 지환식 복소환기, 방향족 복소환기, 그리고 할로겐은, 각각 상기의 저급 알킬 (i), 시클로알킬 (iv), 아릴 (v), 지환식 복소환기 (x), 방향족 복소환기 (vi) 및 할로겐 (xiv) 과 동일한 의미이고, 복소환 옥시의 복소환기 부분으로는 상기 지환식 복소환기 (x) 및 방향족 복소환기 (vi) 에서 예시한 기 등을 들 수 있고, 디 저급 알킬아미노카르보닐 및 디 저급 알킬아미노의 2개의 저급 알킬부분은 각각 동일하거나 달라도 된다.
(xvi) 치환 저급 알카노일, 치환 저급 알케닐, 치환 저급 알키닐 및 치환 저급 알콕시에 있어서의 치환기 (B) 로는, 동일하거나 또는 다르며 예를 들어 치환수 1∼3 의 치환기를 들 수 있고, 구체적으로는 치환기 (A) 에서 예시한 기, 치환 또는 비치환의 아릴, 치환 또는 비치환의 지환식 복소환기, 치환 또는 비치환의 방향족 복소환기 등을 들 수 있다.
치환기 (B) 에서 예시한 치환 아릴 및 치환 방향족 복소환기에 있어서의 치환기 (h) 로는, 동일하거나 또는 다르며 예를 들어 치환수 1∼3 의 치환기를 들 수 있고, 구체적으로는 치환기 (a) 에서 예시한 기, 저급 알킬 등을 들 수 있다.
치환기 (B) 에서 예시한 치환 지환식 복소환기에 있어서의 치환기 (j) 로는, 동일하거나 또는 다르며 예를 들어 치환수 1∼3 의 치환기를 들 수 있고, 구체적으로는 치환기 (a) 에서 예시한 기, 저급 알킬, 옥소, 포르밀 등을 들 수 있다.
치환기 (B), 치환기 (h) 및 치환기 (j) 에서 예시한 저급 알킬, 아릴, 지환식 복소환기 및 방향족 복소환기는, 각각 상기의 저급 알킬 (i), 아릴 (v), 지환식 복소환기 (x) 및 방향족 복소환기 (vi) 와 동일한 의미이다.
(xvii) 치환 시클로알킬에 있어서의 치환기 (C) 로는, 동일하거나 또는 다르며 예를 들어 치환수 1∼3 의 치환기를 들 수 있고, 구체적으로는 치환기 (A) 에서 예시한 기, 저급 알킬, 옥소 등을 들 수 있다.
치환기 (C) 에서 예시한 저급 알킬은 상기의 저급 알킬 (i) 과 동일한 의미이다.
(xviii) 치환 아릴, 치환 페닐, 치환 아르알킬, 치환 방향족 복소환기, 치환 단환성 방향족 복소환기, 치환 5원자 고리 방향족 복소환기, 적어도 1개의 산소원자를 함유하는 치환 5원자 고리 방향족 복소환기, 치환 푸릴, 질소원자를 가지고 그 질소원자와 -COR8 의 -CO- 와 결합하는 치환 복소환기, 치환 6-옥소-1,6-디히드로피리다진-3-일, 치환 방향족 복소환 알킬 및 치환 방향족 복소환 메틸에 있어서의 치환기 (D) 로는, 동일하거나 또는 다르며 예를 들어 치환수 1∼4 의 치환기를 들 수 있고, 구체적으로는 할로겐, 히드록시, 니트로, 아지드, 아미노, 시아노, 카르복시, 포르밀, 치환 또는 비치환의 저급 알킬, 치환 또는 비치환의 저급 알카노일, 치환 또는 비치환의 저급 알케닐, 치환 또는 비치환의 저급 알키닐, 치환 또는 비치환의 시클로알킬, 치환 또는 비치환의 저급 알콕시, 치환 또는 비치환의 저급 알카노일옥시, 치환 또는 비치환의 저급 알킬아미노, 치환 또는 비치환의 디 저급 알킬아미노, 치환 또는 비치환의 저급 알킬술파닐, 치환 또는 비치환의 저급 알킬술포닐, 술파모일, 치환 또는 비치환의 저급 알킬아미노술포닐, 치환 또는 비치환의 디 저급 알킬아미노술포닐, 치환 또는 비치환의 저급 알콕시카르보닐, 치환 또는 비치환의 저급 알킬아미노카르보닐, 치환 또는 비치환의 디 저급 알킬아미노카르보닐, 복소환 카르보닐, 치환 또는 비치환의 아릴, 치환 또는 비치환의 지환식 복소환기, 치환 또는 비치환의 방향족 복소환기, 치환 또는 비치환의 아릴옥시, 치환 또는 비치환의 복소환 옥시, 트리 (저급 알킬) 실릴 등을 들 수 있다.
치환기 (D) 에서 예시한 치환 저급 알킬, 치환 저급 알케닐, 치환 저급 알키닐, 치환 저급 알카노일, 치환 저급 알콕시, 치환 저급 알카노일옥시, 치환 저급 알킬아미노, 치환 디 저급 알킬아미노, 치환 저급 알킬술파닐, 치환 저급 알킬술포닐, 치환 저급 알킬아미노술포닐, 치환 디 저급 알킬아미노술포닐, 치환 저급 알콕시카르보닐, 치환 저급 알킬아미노카르보닐 및 치환 디 저급 알킬아미노카르보닐에 있어서의 치환기로는, 동일하거나 또는 다르며, 예를 들어 치환수 1∼3 의 치환기를 들 수 있고, 구체적으로는 치환기 (a) 에서 예시한 기 등을 들 수 있다.
치환기 (D) 에서 예시한 치환 아릴, 치환 아릴옥시, 치환 방향족 복소환기 및 치환 복소환 옥시에 있어서의 치환기로는, 동일하거나 또는 다르며, 예를 들어 치환수 1∼3 의 치환기를 들 수 있고, 구체적으로는 치환기 (g) 에서 예시한 기 등을 들 수 있다.
치환기 (D) 에서 예시한 치환 시클로알킬 및 치환 지환식 복소환기에 있어서의 치환기 (k) 로는, 동일하거나 또는 다르며, 예를 들어 치환수 1∼3 의 치환기를 들 수 있고, 구체적으로는 치환기 (a) 에서 예시한 기, 저급 알킬, 옥소 등을 들 수 있다.
치환기 (D) 및 치환기 (k) 에서 예시한 저급 알킬, 저급 알카노일, 저급 알콕시, 저급 알카노일옥시, 저급 알킬아미노, 디 저급 알킬아미노, 저급 알킬술파닐, 저급 알킬술포닐, 저급 알킬아미노술포닐, 디 저급 알킬아미노술포닐, 저급 알콕시카르보닐, 저급 알킬아미노카르보닐, 디 저급 알킬아미노카르보닐 및 트리 (저급 알킬) 실릴의 저급 알킬부분, 저급 알케닐, 저급 알키닐, 시클로알킬, 아릴 및 아릴옥시의 아릴부분, 지환식 복소환기, 방향족 복소환기, 그리고 할로겐은, 각각 상기의 저급 알킬 (i), 저급 알케닐 (ii), 저급 알키닐 (iii), 시클로알킬 (iv), 아릴 (v), 지환식 복소환기 (x), 방향족 복소환기 (vi), 및 할로겐 (xiv) 과 동일한 의미이고, 복소환 카르보닐 및 복소환 옥시의 복소환기 부분으로는 상기 지환식 복소환기 (x) 및 방향족 복소환기 (vi) 에서 예시한 기 등을 들 수 있고, 디 저급 알킬아미노, 디 저급 알킬아미노카르보닐 및 디 저급 알킬아미노술포닐의 2개의 저급 알킬부분은 각각 동일하거나 달라도 되고. 트리 (저급 알킬) 실릴의 3개의 저급 알킬부분은 동일하거나 달라도 된다.
(xix) 치환 지환식 복소환기, 적어도 1개의 산소원자를 함유하는 치환 지환식 복소환기, 치환 테트라히드로피라닐, 치환 지환식 복소환 알킬 및 치환 지환식 복소환 메틸에 있어서의 치환기 (E) 로는, 동일하거나 또는 다르며 예를 들어 치환수 1∼3 의 치환기를 들 수 있고, 구체적으로는 치환기 (D) 에서 예시한 기, 옥소 등을 들 수 있다.
화합물 (Ⅰ) 의 약리학적으로 허용되는 염은, 예를 들어 약리학적으로 허용되는 산 부가염, 금속염, 암모늄염, 유기아민 부가염, 아미노산 부가염 등을 포함한다. 화합물 (Ⅰ) 의 약리학적으로 허용되는 산 부가염으로는, 예를 들어 염산염, 황산염, 인산염 등의 무기산염, 아세트산염, 말레산염, 푸마르산염, 시트르산염 등의 유기산염 등을 들 수 있고, 약리학적으로 허용되는 금속염으로는, 예를 들어 나트륨염, 칼륨염 등의 알칼리 금속염, 마그네슘염, 칼슘염 등의 알칼리 토금속염, 알루미늄염, 아연염 등을 들 수 있고, 약리학적으로 허용되는 암모늄염으로는, 예를 들어 암모늄, 테트라메틸암모늄 등의 염을 들 수 있고, 약리학적으로 허용되는 유기아민 부가염으로는, 예를 들어 모르폴린, 피페리딘 등의 부가염을 들 수 있고, 약리학적으로 허용되는 아미노산 부가염으로는, 예를 들어 리신, 글리신, 페닐알라닌, 아스파르트산, 글루타민산 등의 부가염을 들 수 있다.
본 발명의 아데노신 A2A 수용체 길항제에 의해서 치료 및/또는 예방되는 아데노신 A2A 수용체가 관여하는 질환으로는, 예를 들어 파킨슨병, 알츠하이머병, 진행성 핵상성 마비, AIDS 뇌증, 전파성 해면상 뇌증, 다발성 경화증, 근위축성 측색경화증, 헌팅턴병, 다계통위축증, 뇌허혈, 주의결핍 과잉행동장애, 수면장애, 허혈성 심질환, 간헐성 파행증, 당뇨병, 불안장애 (패닉 발작 및 패닉 장애, 공포증, 협박성 장애, 심리적 외상후 스트레스장애, 급성 스트레스장애, 전반성 불안장애, 신체장애 또는 물질에 의한 불안 등), 기분장애 (우울증, 기분부전장애, 순환성 기분장애 등), 하지불안 증후군 (RLS), 약품 의존증 (알코올 의존증 등), 섭식장애, 간질, 편두통, 만성 근골격통 등을 들 수 있다.
다음으로 화합물 (Ⅰ) 의 제조법에 관해서 설명한다.
또, 이하에 나타내는 제조법에 있어서, 정의한 기가 제조방법의 조건 하에서 변화되거나 또는 방법을 실시하기에 부적절한 경우, 유기 합성 화학에서 상용되는 보호기의 도입 및 제거방법 [예를 들어, 프로텍티브 그룹스 인 오가닉 신세시스 (Protective Groups in Organic Synthesis), 그린 (T. W. Greene) 저, 존 와일리 앤 손즈 인코포레이티드 (John Wiley & Sons Inc.) (1999년)] 등을 사용함으로써 목적 화합물을 제조할 수 있다. 또한, 필요에 따라 치환기 도입 등의 반응 공정의 순서를 바꿀 수도 있다.
화합물 (Ⅰ) 은, 이하의 공정에 따라서 제조할 수 있다.
<제조법 1>
화합물 (Ⅰ) 중, R3 및 R4 가 수소원자인 화합물 (Ⅰa), R3 이 수소원자이고, R4 가 치환 또는 비치환의 저급 알킬, 치환 또는 비치환의 저급 알케닐, 치환 또는 비치환의 저급 알키닐, 치환 또는 비치환의 아르알킬, 치환 또는 비치환의 방향족 복소환 알킬 또는 -COR12 (식 중, R12 는 상기와 동일한 의미이다) 인 화합물 (Ⅰb) 및 R3 및 R4 가 동일하거나 또는 다르며, 치환 또는 비치환의 저급 알킬, 치환 또는 비치환의 저급 알케닐, 치환 또는 비치환의 저급 알키닐, 치환 또는 비치환의 아르알킬, 치환 또는 비치환의 방향족 복소환 알킬 또는 -COR12 (식 중, R12 는 상기와 동일한 의미이다) 인 화합물 (Ⅰc) 는, 예를 들어 일본 공개특허공보 평5-155871호, 일본 공개특허공보 평11-193281호 등에 기재된 방법 또는 그들에 준한 방법에 의해 각각 제조할 수 있다. 즉, 이하의 공정에 따라서 제조할 수 있다.
Figure 112006045163155-PCT00008
[식 중, R1, R2 및 n 은 각각 상기와 동일한 의미이고, X 는 염소원자, 브롬원자 또는 요오드원자를 나타내고, R3a 및 R4a 는 상기 R3 및 R4 의 정의 중 동일하거나 또는 다르며, 치환 또는 비치환의 저급 알킬, 치환 또는 비치환의 저급 알케닐, 치환 또는 비치환의 저급 알키닐, 치환 또는 비치환의 아르알킬, 치환 또는 비치환의 방향족 복소환 알킬 또는 -COR12 (식 중, R12 는 상기와 동일한 의미이다) 를 나타낸다]
공정 1
시판되는, 또는 예를 들어 WO03/35639 또는 일본 공개특허공보 평11-193281호에 기재된 방법 또는 그것에 준한 방법에 의해 얻어지는 화합물 (Ⅱ) 를, 용매없이 또는 반응에 불활성인 용매 중, 1∼200당량의, 바람직하게는 1∼5당량의 할로겐화제와 -30℃∼150℃ 사이의 온도에서, 바람직하게는 0℃∼100℃ 사이의 온도에서 5분간∼48시간 반응시킴으로써, 화합물 (Ⅲ) 을 제조할 수 있다.
할로겐화제로는, 예를 들어 염소, 브롬, 요오드, N,N,N,N-테트라-n-부틸암모늄 트리브로마이드, 피리디늄 트리브로마이드 등을 들 수 있다.
반응에 불활성인 용매로는 특별히 한정되지 않지만, 예를 들어 아세톤, 1,4-디옥산, 아세토니트릴, 클로로포름, 디클로로메탄, 테트라히드로푸란 (THF), 아세트산에틸, N,N-디메틸포름아미드 (DMF), 아세트산, 물 등을 들 수 있고, 이들을 단독으로 사용하거나 또는 혼합하여 사용할 수 있다.
공정 2
화합물 (Ⅰa) 는, 화합물 (Ⅲ) 을, 반응에 불활성인 용매 중, 1∼20당량의 티오우레아와, -30℃∼150℃ 사이의 온도에서, 바람직하게는 실온∼100℃ 사이의 온도에서 5분간∼48시간 반응시킴으로써 제조할 수 있다.
반응에 불활성인 용매로는 특별히 한정되지 않지만, 예를 들어 톨루엔, 헥산, THF, DMF, 에탄올, 아세토니트릴 등을 들 수 있고, 이들을 단독으로 사용하거나 또는 혼합하여 사용할 수 있다.
공정 3
화합물 (Ⅰb) 는, 화합물 (Ⅲ) 을, 용매없이 또는 반응에 불활성인 용매 중, 필요에 따라서 1∼100당량의 염기의 존재하, 1∼100당량의 R4aX1 (식 중, R4a 는 상기와 동일한 의미이고, X1 은 상기 X 와 동일한 의미이다) 과, -30℃∼150℃ 사이의 온도에서 5분간∼48시간 반응시킴으로써 제조할 수 있다.
반응에 불활성인 용매로는 특별히 한정되지 않지만, 예를 들어 아세토니트릴, 디클로로메탄, 1,2-디클로로에탄, 클로로포름, 1,2-디메톡시에탄, DMF, N,N-디메틸아세트아미드 (DMA), 1,4-디옥산, THF, 디에틸에테르, 디이소프로필에테르, 벤젠, 톨루엔, 자일렌, 피리딘, N,N-디메틸이미다졸리디논 (DMI), N-메틸피롤리돈 (NMP), 술포란 등을 들 수 있고, 이들을 단독으로 사용하거나 또는 혼합하여 사용할 수 있다.
염기로는, 예를 들어 피리딘, 트리에틸아민, 디이소프로필에틸아민, N-메틸모르폴린, N-메틸피페리딘, 1,8-디아자비시클로[5.4.0]운데카-7-엔 (DBU), N,N-디메틸아미노피리딘 (DMAP), 아세트산칼륨, 탄산칼륨, 탄산세슘, 탄산나트륨, 탄산수소나트륨, 수산화나트륨, 수산화리튬, 수산화칼륨, 인산칼륨 등을 들 수 있고, 이들을 단독으로 사용하거나 또는 2가지 이상을 조합하여 사용할 수 있다.
공정 4
화합물 (Ⅰc) 는, 화합물 (Ⅰb) 를, 용매없이 또는 반응에 불활성인 용매 중, 필요에 따라서 1∼100당량의 염기의 존재하, 1∼100당량의 R3aX2 (식 중, R3a 는 상기와 동일한 의미이고, X2 는 상기 X 와 동일한 의미이다) 와, -30℃∼150℃ 사이의 온도에서 5분간∼48시간 반응시킴으로써 제조할 수 있다.
반응에 불활성인 용매로는 특별히 한정되지 않지만, 예를 들어 아세토니트릴, 디클로로메탄, 1,2-디클로로에탄, 클로로포름, 1,2-디메톡시에탄, DMF, DMA, 1,4-디옥산, THF, 디에틸에테르, 디이소프로필에테르, 벤젠, 톨루엔, 자일렌, 피리딘, DMI, NMP, 술포란 등을 들 수 있고, 이들을 단독으로 사용하거나 또는 혼합하여 사용할 수 있다.
염기로는, 예를 들어 피리딘, 트리에틸아민, 디이소프로필에틸아민, N-메틸모르폴린, N-메틸피페리딘, DBU, DMAP, 아세트산칼륨, 탄산칼륨, 탄산세슘, 탄산나트륨, 탄산수소나트륨, 수산화나트륨, 수산화리튬, 수산화칼륨, 인산칼륨 등을 들 수 있고, 이들을 단독으로 사용하거나 또는 2가지 이상을 조합하여 사용할 수 있다.
<제조법 2>
화합물 (Ⅰ) 중, R3 이 수소원자이고, 또한 R4 가 -COR12 (식 중, R12 는 상기와 동일한 의미이다) 인 화합물 (Ⅰb-i) 은, 이하의 공정에 따라서 제조할 수도 있다.
Figure 112006045163155-PCT00009
(식 중, R1, R2, R12 및 n 은 각각 상기와 동일한 의미이다)
공정 5
화합물 (Ⅰb-i) 은, 화합물 (Ⅰa) 를, 용매없이 또는 반응에 불활성인 용매 중, 필요에 따라서 1∼100당량의 염기의 존재하, 1∼100당량의 (R12CO)2O (식 중, R12 는 상기와 동일한 의미이다) 또는 R12COCl (식 중, R12 는 상기와 동일한 의미이다) 과, -30℃∼150℃ 사이의 온도에서 5분간∼48시간 반응시킴으로써 제조할 수 있다.
반응에 불활성인 용매로는 특별히 한정되지 않지만, 예를 들어 아세토니트릴, 디클로로메탄, 1,2-디클로로에탄, 클로로포름, 1,2-디메톡시에탄, DMF, DMA, 1,4-디옥산, THF, 디에틸에테르, 디이소프로필에테르, 벤젠, 톨루엔, 자일렌, 피리딘, DMI, NMP, 술포란 등을 들 수 있고, 이들을 단독으로 사용하거나 또는 혼합하여 사용할 수 있다.
염기로는, 예를 들어 피리딘, 트리에틸아민, 디이소프로필에틸아민, N-메틸모르폴린, N-메틸피페리딘, DBU, DMAP, 아세트산칼륨, 탄산칼륨, 탄산세슘, 탄산나트륨, 탄산수소나트륨, 수산화나트륨, 수산화리튬, 수산화칼륨, 인산칼륨 등을 들 수 있고, 이들을 단독으로 사용하거나 또는 2가지 이상을 조합하여 사용할 수 있다.
또한, 다른 방법으로서, 화합물 (Ⅰb-i) 은, 화합물 (Ⅰa) 를, 반응에 불활성인 용매 중, 1∼30당량의 축합제의 존재하, 필요에 따라서 1∼30당량의 적당한 첨가제의 존재하, 1∼50당량의 R12COOH (식 중, R12 는 상기와 동일한 의미이다) 와, -30℃∼100℃ 사이의 온도에서 5분간∼48시간 반응시키는 것에 의해서도 제조할 수 있다.
반응에 불활성인 용매로는 특별히 한정되지 않지만, 예를 들어 아세토니트릴, 디클로로메탄, 1,2-디클로로에탄, 클로로포름, 1,2-디메톡시에탄, DMF, DMA, 1,4-디옥산, THF, 디에틸에테르, 디이소프로필에테르, 벤젠, 톨루엔, 자일렌, 피리딘, DMI, NMP, 술포란, 물 등을 들 수 있고, 이들을 단독으로 사용하거나 또는 혼합하여 사용할 수 있다.
축합제로는, 예를 들어 디시클로헥실카르보디이미드 (DCC), 디이소프로필카르보디이미드, N-(3-디메틸아미노프로필)-N'-에틸카르보디이미드 (EDC), EDC 염산염, 벤조트리아졸-1-일-트리스(디메틸아미노)포스포늄헥사플루오로인화물염 (BOP),벤조트리아졸-1-일-트리피롤리디노포스포늄헥사플루오로인화물염 (PyBOP), 디페닐포스포릴아지드 (DPPA) 등을 들 수 있다.
첨가제로는, 예를 들어 1-히드록시벤조트리아졸ㆍ수화물, 트리에틸아민 등을 들 수 있고, 이들을 단독으로 사용하거나 또는 조합하여 사용할 수 있다.
<제조법 3>
화합물 (Ⅰ) 중, R3 이 수소원자이고, R4 가 -COR12h [식 중, R12h 는 상기 R12 의 정의 중, 질소원자를 가지고 그 질소원자와 -COR12 의 -CO- 와 결합하는 치환 또는 비치환의 지환식 복소환기, -NR13R14 (식 중, R13 및 R14 는 각각 상기와 동일한 의미이다) 또는 -OR15 (식 중, R15 는 상기와 동일한 의미이다) 를 나타낸다] 인 화합물 (Ⅰb-ii) 는, 이하의 공정에 따라서 제조할 수도 있다.
Figure 112006045163155-PCT00010
(식 중, R1, R2, R12h 및 n 은 각각 상기와 동일한 의미이다)
공정 6
화합물 (Ⅳ) 는, 실험화학강좌 (제4판), 제20권, p.473-483, 일본화학회 편, 마루젠 (1992년) 에 기재된 방법 또는 그것에 준한 방법에 의해, 화합물 (Ⅰa) 로부터 조제할 수 있다.
즉, 화합물 (Ⅳ) 는, 화합물 (Ⅰa) 를, 용매없이 또는 반응에 불활성인 용매 중, 필요에 따라서 1∼100당량의 염기의 존재하, 1∼20당량의 포스겐 또는 포스겐 등가체와, -30℃∼150℃ 사이의 온도에서 5분간∼72시간 반응시킴으로써 제조할 수 있다.
반응에 불활성인 용매로는 특별히 한정되지 않지만, 예를 들어 아세토니트릴, 메탄올, 에탄올, 디클로로메탄, 클로로포름, 1,2-디클로로에탄, 1,2-디메톡시에탄, DMF, DMA, 1,4-디옥산, THF, 디에틸에테르, 디이소프로필에테르, 벤젠, 톨루엔, 자일렌, DMI, NMP, 술포란, 물 등을 들 수 있고, 이들을 단독으로 사용하거나 또는 혼합하여 사용할 수 있다. 그 중에서도 DMF 또는 DMA 가 바람직하다.
포스겐 등가체로는, 예를 들어 트리포스겐, 1,1'-디카르보닐이미다졸 (CDI) 등을 들 수 있다.
염기로는, 예를 들어 트리에틸아민, 디이소프로필에틸아민, DBU, 탄산칼륨, 수산화나트륨 등을 들 수 있다.
공정 7
화합물 (Ⅰb-ii) 는, 화합물 (Ⅳ) 를, 용매없이 또는 반응에 불활성인 용매 중, 필요에 따라서 1∼100당량의 염기의 존재하, 1∼200당량의 HR12h (식 중, R12h 는 상기와 동일한 의미이다) 와, -30℃∼150℃ 사이의 온도에서 5분간∼72시간 반응시킴으로써 제조할 수 있다.
반응에 불활성인 용매로는 특별히 한정되지 않지만, 예를 들어 아세토니트릴, 디클로로메탄, 클로로포름, 1,2-디클로로에탄, 1,2-디메톡시에탄, DMF, DMA, 1,4-디옥산, THF, 디에틸에테르, 디이소프로필에테르, 벤젠, 톨루엔, 자일렌, DMI, NMP, 술포란, 물 등을 들 수 있고, 이들을 단독으로 사용하거나 또는 혼합하여 사용할 수 있다. 그 중에서도 DMF 또는 DMA 가 바람직하다.
염기로는, 예를 들어 트리에틸아민, 디이소프로필에틸아민, DBU 등을 들 수 있다.
<제조법 4>
화합물 (Ⅰ) 중, n 이 0 이고, R2 가 R2a [식 중, R2a 는 R2 의 정의 중, 질소원자를 가지고 그 질소원자와 티아졸고리와 결합하는 치환 또는 비치환의 지환식 복소환기 또는 -NR5R6 (식 중, R5 및 R6 은 각각 상기와 동일한 의미이다) 을 나타낸다] 인 화합물 (Ⅰd) 는, 이하의 공정에 따라서 제조할 수도 있다.
Figure 112006045163155-PCT00011
(식 중, R1, R2a, R3a 및 R4a 는 각각 상기와 동일한 의미이다)
공정 8
화합물 (Ⅰa-i) 은, 시판되는, 또는 예를 들어 저널 오브 어메리칸 케미컬 소사이어티 (J. Am. Chem. Soc.), 제72권, p.3722 (1953년) 등에 기재된 방법 또는 그들에 준한 방법에 의해 얻어지는 화합물 (Ⅴ) 를 사용하고, 예를 들어 저널 오브 케미컬 소사이어티 (J. Chem. Soc.), p.114 (1947년) 등에 기재된 방법 또는 그들에 준한 방법에 의해 제조할 수 있다.
즉, 화합물 (Ⅰa-i) 은, 화합물 (Ⅴ) 를, 반응에 불활성인 용매 중, 1∼20당량의 브롬화제와, -30℃∼사용하는 용매의 비등점 사이의 온도에서 5분간∼48시간 반응시킴으로써 제조할 수 있다.
반응에 불활성인 용매로는 특별히 한정되지 않지만, 예를 들어 디클로로메탄, 클로로포름, 1,2-디클로로에탄 등을 들 수 있고, 이들을 단독으로 사용하거나 또는 혼합하여 사용할 수 있다.
브롬화제로는, N-브로모숙신산이미드, 브롬, N,N,N,N-테트라-n-부틸암모늄브로마이드 등을 들 수 있다.
공정 9
화합물 (Ⅰd) 중, R3 및 R4 가 수소원자인 화합물 (Ⅰd-i) 은, 화합물 (Ⅰa-i) 을 사용하여, 예를 들어 EP518731 에 기재된 방법 또는 그것에 준한 방법에 의해 제조할 수 있다.
즉, 화합물 (Ⅰd-i) 은, 화합물 (Ⅰa-i) 을, 용매없이 또는 반응에 불활성인 용매 중, 필요에 따라서 1∼100당량의 염기의 존재하, 1∼200당량의 HR2a (식 중, R2a 는 상기와 동일한 의미이다) 와, -30℃∼150℃ 사이의 온도에서 5분간∼72시간 반응시킴으로써 제조할 수 있다.
반응에 불활성인 용매로는 특별히 한정되지 않지만, 예를 들어 아세토니트릴, 메탄올, 에탄올, 디클로로메탄, 클로로포름, 1,2-디클로로에탄, 1,2-디메톡시에탄, DMF, DMA, 1,4-디옥산, THF, 디에틸에테르, 디이소프로필에테르, 벤젠, 톨루엔, 자일렌, DMI, NMP, 술포란, 물 등을 들 수 있고, 이들을 단독으로 사용하거나 또는 혼합하여 사용할 수 있다. 그 중에서도 DMF 또는 DMA 가 바람직하다.
염기로는, 예를 들어 트리에틸아민, 디이소프로필에틸아민, DBU, 탄산칼륨, 수산화나트륨 등을 들 수 있다.
공정 10
화합물 (Ⅰd) 중, R3 이 수소원자이고, R4 가 R4a (그 R4a 는 상기와 동일한 의미이다) 인 화합물 (Ⅰd-ii) 는, 화합물 (Ⅰd-i) 을 사용하여, 제조법 1 의 공정 3 과 동일한 방법에 의해 제조할 수 있다.
공정 11
화합물 (Ⅰd) 중, R3 및 R4 가 각각 R3a (그 R3a 는 상기와 동일한 의미이다) 및 R4a (그 R4a 는 상기와 동일한 의미이다) 인 화합물 (Ⅰd-iii) 은, 화합물 (Ⅰd-ii) 를 사용하여, 제조법 1 의 공정 4 와 동일한 방법에 의해 제조할 수 있다.
<제조법 5>
화합물 (Ⅰ) 중, n 이 0 이고, R2 가 포르밀인 화합물 (Ⅰe) 및 n 이 1 이고, R2 가 -NR5R6 (식 중, R5 및 R6 은 각각 상기와 동일한 의미이다) 인 화합물 (Ⅰf) 는, 이하의 공정에 따라서 제조할 수도 있다.
Figure 112006045163155-PCT00012
(식 중, R1, R3, R4, R3a, R4a, R5 및 R6 은 각각 상기와 동일한 의미이고, P 는 보호기를 나타내고, 그 보호기로는, 예를 들어 tert-부톡시카르보닐 (Boc 기), 벤질옥시카르보닐 (Z 기), 벤질, 아세틸, 벤조일 등을 들 수 있다)
공정 12
제조법 4 의 공정 8 에서 얻어지는 화합물 (Ⅰa-i) 을 사용하고, 예를 들어 프로텍티브 그룹스 인 오가닉 신세시스 (Protective Groups in Organic Synthesis), 그린 (T. W. Greene) 저, 존 와일리 앤 손즈 인코포레이티드 (John Wiley & Sons Inc.) (1981년) 등에 기재된 아미노기에 대한 보호기의 도입방법에 준하여 화합물 (Ⅵ) 을 제조할 수 있다.
예를 들어, 화합물 (Ⅵ) 중, P 가 Boc 기인 화합물 (Ⅵ-i) 은, 화합물 (Ⅰa-i) 을, 반응에 불활성인 용매 중, 필요에 따라서 1∼30당량의 염기의 존재하, 1∼30당량의 2탄산-디-tert-부틸과, -30℃∼사용하는 용매의 비등점 사이의 온도에서 5분간∼48시간 반응시킴으로써 제조할 수 있다.
반응에 불활성인 용매로는 특별히 한정되지 않지만, 예를 들어 1,2-디메톡시에탄, DMF, 디옥산, THF, 디에틸에테르, 디이소프로필에테르, 디클로로메탄, 클로로포름, 1,2-디클로로에탄, 벤젠, 톨루엔, 자일렌, 피리딘, NMP, DMI, 술포란, 물 등을 들 수 있고, 이들을 단독으로 사용하거나 또는 혼합하여 사용할 수 있다.
염기로는, 예를 들어 피리딘, 트리에틸아민, 디이소프로필에틸아민, DBU, DMAP, N-메틸모르폴린, N-메틸피페리딘, 아세트산칼륨, 탄산칼륨, 탄산세슘, 탄산나트륨, 탄산수소나트륨, 수산화나트륨, 수산화리튬, 수산화칼륨, 인산칼륨 등을 들 수 있고, 이들을 단독으로 사용하거나 또는 2가지 이상을 조합하여 사용할 수 있다.
공정 13
화합물 (Ⅶ) 은, 화합물 (Ⅵ) 을, 반응에 불활성인 용매 중, 1∼20당량의 염기의 존재하, 1∼100당량의 포르밀화제와, -78℃∼실온 사이의 온도에서 5분간∼48시간 반응시킴으로써 제조할 수 있다.
반응에 불활성인 용매로는 특별히 한정되지 않지만, 예를 들어 THF, 디에틸에테르, 1,4-디옥산, 1,2-디메톡시에탄, 헥산 등을 들 수 있고, 이들을 단독으로 사용하거나 또는 혼합하여 사용할 수 있다.
포르밀화제로는, 예를 들어 DMF, N-메틸-N-페닐포름아미드, N-메틸-N-(2-피리딜)포름아미드, 모르폴리노포름아미드 등을 들 수 있다. 그 중에서도 DMF 가 바람직하다.
염기로는, 예를 들어 리튬디이소프로필아미드, 리튬비스(트리메틸실릴)아미드, 메틸리튬, n-부틸리튬, 수소화리튬, 수소화나트륨, 수소화칼륨, 브롬화메틸마그네슘, 브롬화에틸마그네슘, 염화이소프로필마그네슘 등을 들 수 있고, 이들을 단독으로 사용하거나 또는 2가지 이상을 조합하여 사용할 수 있다.
공정 14
화합물 (Ⅶ) 을 사용하고, 예를 들어 프로텍티브 그룹스 인 오가닉 신세시스 (Protective Groups in Organic Synthesis), 그린 (T. W. Greene) 저, 존 와일리 앤 손즈 인코포레이티드 (John Wiley & Sons Inc.) (1981년) 등에 기재된 보호기의 제거방법에 준하여, 화합물 (Ⅰe) 중, R3 및 R4 가 수소원자인 화합물 (Ⅰe-i) 을 제조할 수 있다.
예를 들어, P 가 Boc 기인 경우, 화합물 (Ⅰe-i) 은, 화합물 (Ⅶ) 을, 용매없이 또는 반응에 불활성인 용매 중, 1당량∼대과잉량의 산에 의해, -30℃∼150℃ 사이의 온도에서 5분간∼48시간 처리함으로써 제조할 수 있다.
반응에 불활성인 용매로는 특별히 한정되지 않지만, 예를 들어 디클로로메탄, 클로로포름, 1,2-디클로로에탄, 메탄올, 에탄올, THF, 아세트산에틸, 물 등을 들 수 있고, 이들을 단독으로 사용하거나 또는 혼합하여 사용할 수 있다.
산으로는, 예를 들어 트리플루오로아세트산, 염산, 황산 등을 들 수 있다.
공정 15
화합물 (Ⅰe) 중, R3 이 수소원자이고, R4 가 R4a (그 R4a 는 상기와 동일한 의미이다) 인 화합물 (Ⅰe-ii) 는, 화합물 (Ⅰe-i) 을 사용하여, 제조법 1 의 공정 3 과 동일한 방법에 의해 제조할 수 있다.
공정 16
화합물 (Ⅰe) 중, R3 이 R3a (그 R3a 는 상기와 동일한 의미이다) 이고, R4 가 R4a (그 R4a 는 상기와 동일한 의미이다) 인 화합물 (Ⅰe-iii) 은, 화합물 (Ⅰe-ii) 를 사용하여, 제조법 1 의 공정 4 와 동일한 방법에 의해 제조할 수 있다.
공정 17
화합물 (Ⅰf) 는, 화합물 (Ⅰe-i), 화합물 (Ⅰe-ii) 또는 화합물 (Ⅰe-iii) 을, 반응에 불활성인 용매 중, 1∼50당량의 환원제의 존재하, 1∼200당량의 HNR5R6 (식 중, R5 및 R6 은 각각 상기와 동일한 의미이다) 과, -30℃∼사용하는 용매의 비등점 사이의 온도에서 5분간∼48시간 반응시킴으로써 제조할 수 있다.
환원제로는, 예를 들어 트리아세톡시수소화붕소나트륨, 수소화붕소나트륨, 시아노수소화붕소나트륨 등을 들 수 있다. 그 중에서도 트리아세톡시수소화붕소나트륨이 바람직하다.
반응에 불활성인 용매로는 특별히 한정되지 않지만, 예를 들어 메탄올, 에탄올, 디클로로메탄, 클로로포름, 1,2-디클로로에탄, THF, 1,4-디옥산, 디에틸에테르, 디이소프로필에테르, 벤젠, 톨루엔, 자일렌, DMF, 물 등을 들 수 있고, 이들을 단독으로 사용하거나 또는 혼합하여 사용할 수 있다.
<제조법 6>
화합물 (Ⅰ) 중, R2 가 -COOH 인 화합물 (Ⅰh) 및 R2 가 -COR8b [식 중, R8b 는 상기 R8 의 정의 중, 질소원자를 가지고 그 질소원자와 -COR8 의 -CO- 와 결합하는 치환 또는 비치환의 지환식 복소환기 또는 -NR9R10 (식 중, R9 및 R10 은 각각 상기와 동일한 의미이다) 을 나타낸다] 인 화합물 (Ⅰi) 은, 이하의 공정에 따라서 각각 제조할 수도 있다.
Figure 112006045163155-PCT00013
(식 중, R1, R3, R4, R8b 및 n 은 각각 상기와 동일한 의미이고, R11a 는 상기 R11 의 정의 중 저급 알킬 또는 벤질을 나타낸다)
공정 18
제조법 1 에 기재된 방법에 의해 얻어지는 화합물 (Ⅰ) 중, R2 가 -COOR11a (식 중, R11a 는 상기와 동일한 의미이다) 인 화합물 (Ⅰg) 를 사용하고, 예를 들어 프로텍티브 그룹스 인 오가닉 신세시스 (Protective Groups in Organic Synthesis), 그린 (T. W. Greene) 저, 존 와일리 앤 손즈 인코포레이티드 (John Wiley & Sons Inc.) (1981년) 등에 기재된 보호기의 제거방법에 준하여, 화합물 (Ⅰh) 를 제조할 수 있다.
예를 들어, R11a 가 메틸 또는 에틸인 경우, 화합물 (Ⅰh) 는, 화합물 (Ⅰg) 를, 물을 함유하는 용매 중, 1당량∼대과잉량의 염기에 의해, 0℃∼사용하는 용매의 비등점 사이의 온도에서 5분간∼48시간 처리함으로써 제조할 수 있다.
용매로는 특별히 한정되지 않지만, 예를 들어 메탄올, 에탄올, 프로판올, THF, 1,4-디옥산, 1,2-디메톡시에탄, 톨루엔, 디클로로메탄, DMF 등을 들 수 있고, 이들을 단독으로 사용하거나 또는 혼합하여 사용할 수 있다.
염기로는, 예를 들어 수산화나트륨, 수산화칼륨, 수산화리튬 등을 들 수 있다.
또한, 예를 들어 R11a 가 tert-부틸인 경우, 화합물 (Ⅰh) 는, 화합물 (Ⅰg) 를, 용매없이 또는 반응에 불활성인 용매 중, 1당량∼대과잉량의 산에 의해, -30℃∼100℃ 사이의 온도에서 5분간∼48시간 처리함으로써 제조할 수 있다.
반응에 불활성인 용매로는 특별히 한정되지 않지만, 예를 들어 메탄올, 에탄올, 프로판올, THF, 1,4-디옥산, 1,2-디메톡시에탄, 톨루엔, 아세트산에틸, 디클로로메탄, DMF, 물 등을 들 수 있고, 이들을 단독으로 사용하거나 또는 혼합하여 사용할 수 있다.
산으로는, 예를 들어 트리플루오로아세트산, 염산, 황산 등을 들 수 있다.
공정 19
화합물 (Ⅰi) 은, 화합물 (Ⅰh) 를, 용매없이 또는 반응에 불활성인 용매 중, 1∼30당량의 적당한 축합제의 존재하, 필요에 따라서 1∼30당량의 적당한 첨가제의 존재하, 1∼100당량의 HR8b (식 중, R8b 는 상기와 동일한 의미이다) 와, -30℃∼100℃ 사이의 온도에서 5분간∼72시간 반응시킴으로써 제조할 수 있다.
반응에 불활성인 용매로는 특별히 한정되지 않지만, 예를 들어 아세토니트릴, 디클로로메탄, 1,2-디클로로에탄, 클로로포름, 1,2-디메톡시에탄, DMF, DMA, 1,4-디옥산, THF, 디에틸에테르, 디이소프로필에테르, 벤젠, 톨루엔, 자일렌, 피리딘, DMI, NMP, 술포란, 물 등을 들 수 있고, 이들을 단독으로 사용하거나 또는 혼합하여 사용할 수 있다.
축합제로는, 예를 들어 DCC, 디이소프로필카르보디이미드, EDC, EDC 염산염, BOP, PyBOP, DPPA 등을 들 수 있다.
첨가제로는, 1-히드록시벤조트리아졸수화물, 트리에틸아민 등을 들 수 있고, 이들을 단독으로 사용하거나 또는 혼합하여 사용할 수 있다.
<제조법 7>
화합물 (Ⅰ) 중, R2 가 -COR8c (식 중, R8c 는 상기 R8 의 정의 중 치환 또는 비치환의 저급 알킬, 치환 또는 비치환의 저급 알케닐, 치환 또는 비치환의 저급 알키닐, 치환 또는 비치환의 시클로알킬, 치환 또는 비치환의 아릴, 치환 또는 비치환의 아르알킬, 치환 또는 비치환의 지환식 복소환기, 치환 또는 비치환의 지환식 복소환 알킬, 치환 또는 비치환의 방향족 복소환기 또는 치환 또는 비치환의 방향족 복소환 알킬을 나타낸다) 인 화합물 (Ⅰj) 는, 이하의 공정에 따라서 제조할 수도 있다.
Figure 112006045163155-PCT00014
(식 중, R1, R3, R4, R8c 및 n 은 각각 상기와 동일한 의미이고, R9a 는 상기와 동일한 의미의 저급 알콕시를 나타내고, R10a 는 상기와 동일한 의미의 저급 알킬을 나타낸다)
공정 20
화합물 (Ⅰj) 는, 제조법 6 에서 얻어지는 화합물 (Ⅰi-i) 을, 반응에 불활성인 용매 중, 1∼50당량의 R8cM (식 중, R8c 는 상기와 동일한 의미이고, M 은 MgCl, MgBr, MgI, Li, ZnCH3, ZnCH2CH3, Ti(OCH(CH3)2)3 등의 금속기를 나타낸다) 과, -78℃∼사용하는 용매의 비등점 사이의 온도에서 5분간∼48시간 반응시킴으로써 제조할 수 있다.
반응에 불활성인 용매로는 특별히 한정되지 않지만, 예를 들어 디에틸에테르, THF, 1,4-디옥산, 1,2-디메톡시에탄, 톨루엔 등을 들 수 있고, 이들을 단독으로 사용하거나 또는 혼합하여 사용할 수 있다.
<제조법 8>
화합물 (Ⅰ) 중, n 이 0 이고, R2 가 -COR8c (식 중, R8c 는 상기와 동일한 의미인 정의 중) 인 화합물 (Ⅰj-i) 은, 이하의 공정에 따라서 제조할 수도 있다.
Figure 112006045163155-PCT00015
[식 중, R1, R3, R4, R8c 및 M 은 각각 상기와 동일한 의미이고, Ra 는 상기와 동일한 의미의 저급 알콕시 또는 -NRb1Rb2 (식 중, Rb1 및 Rb2 는 동일하거나 또는 다르며 상기와 동일한 의미의 저급 알킬 또는 상기와 동일한 의미의 저급 알콕시를 나타낸다) 를 나타낸다]
공정 21
화합물 (Ⅰj-i) 은, 화합물 (Ⅰk) 를, 반응에 불활성인 용매 중, 1∼20당량의 염기의 존재하, 1∼100당량의 R8c-CORa 와, -78℃∼실온 사이의 온도에서 5분간∼48시간 반응시킴으로써 제조할 수 있다.
원료로서 사용하는 화합물 (Ⅰk) 로는, 제조법 4 의 공정 8 에서 얻어지는 화합물 (Ⅰa-i), 또는 그 화합물 (Ⅰa-i) 로부터 제조법 1 의 공정 3 또는 제조법 1 의 공정 3 및 공정 4 와 동일한 방법에 의해 얻어지는 화합물을 사용할 수 있다.
반응에 불활성인 용매로는 특별히 한정되지 않지만, 예를 들어 THF, 디에틸에테르, 1,4-디옥산, 1,2-디메톡시에탄, 헥산 등을 들 수 있고, 이들을 단독으로 사용하거나 또는 혼합하여 사용할 수 있다.
염기로는, 예를 들어 리튬디이소프로필아미드, 리튬비스(트리메틸실릴)아미드, 메틸리튬, n-부틸리튬, 수소화리튬, 수소화나트륨, 수소화칼륨, 브롬화메틸마그네슘, 브롬화에틸마그네슘, 염화이소프로필마그네슘 등을 들 수 있고, 이들을 단독으로 사용하거나 또는 2가지 이상을 조합하여 사용할 수 있다.
공정 22
화합물 (Ⅰm) 은, 화합물 (Ⅰk) 를, 반응에 불활성인 용매 중, 1∼20당량의 염기의 존재하, 1∼100당량의 R8cCHO 와, -78℃∼실온 사이의 온도에서 5분간∼48시간 반응시킴으로써 제조할 수 있다.
반응에 불활성인 용매로는 특별히 한정되지 않지만, 예를 들어 THF, 디에틸에테르, 1,4-디옥산, 1,2-디메톡시에탄, 헥산 등을 들 수 있고, 이들을 단독으로 사용하거나 또는 혼합하여 사용할 수 있다.
염기로는, 예를 들어 리튬디이소프로필아미드, 리튬비스(트리메틸실릴)아미드, 메틸리튬, n-부틸리튬, 수소화리튬, 수소화나트륨, 수소화칼륨, 브롬화메틸마그네슘, 브롬화에틸마그네슘, 염화이소프로필마그네슘 등을 들 수 있고, 이들을 단독으로 사용하거나 또는 2가지 이상을 조합하여 사용할 수 있다.
공정 23
화합물 (Ⅰm) 은, 제조법 5 에서 얻어지는 화합물 (Ⅰe) 를, 반응에 불활성인 용매 중, 1∼50당량의 R8cM (식 중, R8c 및 M 은 각각 상기와 동일한 의미이다) 과, -78℃∼사용하는 용매의 비등점 사이의 온도에서 5분간∼48시간 반응시킴으로써 제조할 수 있다.
반응에 불활성인 용매로는 특별히 한정되지 않지만, 예를 들어 디에틸에테르, THF, 1,4-디옥산, 1,2-디메톡시에탄, 톨루엔 등을 들 수 있고, 이들을 단독으로 사용하거나 또는 혼합하여 사용할 수 있다.
공정 24
화합물 (Ⅰj-i) 은, 화합물 (Ⅰm) 을, 용매없이 또는 반응에 불활성인 용매 중, 1∼100당량의 산화제에 의해, -78℃∼용매의 비등점 사이의 온도에서 5분간∼48시간 처리함으로써 제조할 수 있다.
반응에 불활성인 용매로는 특별히 한정되지 않지만, 예를 들어 아세토니트릴, 디클로로메탄, 1,2-디클로로에탄, 클로로포름, 1,2-디메톡시에탄, DMF, DMA, 1,4-디옥산, THF, 디에틸에테르, 디이소프로필에테르, 벤젠, 톨루엔, 자일렌, 피리딘, DMI, NMP, 술포란, 물 등을 들 수 있고, 이들을 단독으로 사용하거나 또는 혼합하여 사용할 수 있다.
산화제로는, 예를 들어 크롬산, 클로로크롬산피리디늄 (PCC), 2크롬산피리디늄 (PDC),디메틸술폭시드 (DMSO)-염화옥살릴, DMSO-디시클로헥실이미드 (DCC), 테트라프로필암모늄 과(過)루테늄산염 (TPAP), Dess-Martin 시약 (DMP: 1,1,1-트리아세톡시-1,1-디히드로-1,2-벤조요오드옥솔-3(1H)-온, 실험화학강좌 제5판, 제15권, p.27, 일본화학회 편, 마루젠 (2003년)), 2-요오드옥실벤조산 (IBX), 2,2,6,6-테트라메틸피페리딘-N-옥사이드 (TEMPO), 이산화망간 등을 들 수 있다.
화합물 (Ⅰ) 에 있어서의 R1, R2, R3 또는 R4 에 포함되는 관능기의 변환은, 상기 공정 이외에도 공지된 다른 방법 [예를 들어, 콤프리헨시브 오가닉 트랜스포메이션 (Comprehensive Organic Transformations), R. C. 라록 (Larock) 저 (1989년) 등에 기재된 방법] 또는 그들에 준한 방법에 의해 변환할 수도 있다.
또한, 상기의 방법을 적절히 조합하여 실시함으로써, 원하는 위치에 원하는 관능기를 갖는 화합물 (Ⅰ) 을 얻을 수 있다.
상기 각 제조법에 있어서의 중간체 및 목적 화합물은, 유기 합성 화학에서 상용되는 분리 정제법, 예를 들어, 여과, 추출, 세정, 건조, 농축, 재결정, 각종 크로마토그래피 등의 처리에 의해 단리 정제할 수 있다. 또한, 중간체에 있어서는 특별히 정제하지 않고 다음 반응에 제공하는 것도 가능하다.
화합물 (Ⅰ) 중에는, 위치이성체, 기하이성체, 광학이성체, 호변이성체 등의 입체이성체가 존재할 수 있는 것도 있는데, 이들을 포함하여 모든 가능한 이성체 및 그들의 혼합물이, 본 발명의 아데노신 A2A 수용체 길항제 등에 사용될 수 있거나, 또는 본 발명에 포함된다.
화합물 (Ⅰ) 의 염을 취득하고자 할 때, 화합물 (Ⅰ) 이 염의 형태로 얻어질 때에는 그대로 정제하면 되고, 또한, 유리된 형태로 얻어질 때에는, 화합물 (Ⅰ) 을 적당한 용매에 용해 또는 현탁하고, 산 또는 염기를 첨가함으로써 염을 형성시켜서 단리, 정제하면 된다.
또한, 화합물 (Ⅰ) 및 그들의 약리학적으로 허용되는 염은 물 또는 각종 용매와의 부가물의 형태로 존재하는 경우도 있는데, 이들 부가물도 본 발명의 아데노신 A2A 수용체 길항제 등에 사용될 수 있거나, 본 발명에 포함된다.
본 발명에 의해서 얻어지는 화합물 (Ⅰ) 의 구체예를 표 1∼표 8 에 나타낸다. 단, 본 발명에 사용되거나, 또는 본 발명의 화합물은 이들에 한정되지는 않는다.
Figure 112006045163155-PCT00016
Figure 112006045163155-PCT00017
Figure 112006045163155-PCT00018
Figure 112006045163155-PCT00019
Figure 112006045163155-PCT00020
Figure 112006045163155-PCT00021
Figure 112006045163155-PCT00022
Figure 112006045163155-PCT00023
Figure 112006045163155-PCT00024
Figure 112006045163155-PCT00025
Figure 112006045163155-PCT00026
Figure 112006045163155-PCT00027
Figure 112006045163155-PCT00028
Figure 112006045163155-PCT00029
Figure 112006045163155-PCT00030
Figure 112006045163155-PCT00031
Figure 112006045163155-PCT00032
Figure 112006045163155-PCT00033
Figure 112006045163155-PCT00034
Figure 112006045163155-PCT00035
Figure 112006045163155-PCT00036
Figure 112006045163155-PCT00037
Figure 112006045163155-PCT00038
Figure 112006045163155-PCT00039
Figure 112006045163155-PCT00040
Figure 112006045163155-PCT00041
Figure 112006045163155-PCT00042
Figure 112006045163155-PCT00043
Figure 112006045163155-PCT00044
Figure 112006045163155-PCT00045
Figure 112006045163155-PCT00046
Figure 112006045163155-PCT00047
Figure 112006045163155-PCT00048
Figure 112006045163155-PCT00049
Figure 112006045163155-PCT00050
Figure 112006045163155-PCT00051
Figure 112006045163155-PCT00052
Figure 112006045163155-PCT00053
Figure 112006045163155-PCT00054
Figure 112006045163155-PCT00055
Figure 112006045163155-PCT00056
Figure 112006045163155-PCT00057
Figure 112006045163155-PCT00058
Figure 112006045163155-PCT00059
Figure 112006045163155-PCT00060
Figure 112006045163155-PCT00061
Figure 112006045163155-PCT00062
Figure 112006045163155-PCT00063
Figure 112006045163155-PCT00064
Figure 112006045163155-PCT00065
Figure 112006045163155-PCT00066
Figure 112006045163155-PCT00067
Figure 112006045163155-PCT00068
Figure 112006045163155-PCT00069
Figure 112006045163155-PCT00070
Figure 112006045163155-PCT00071
Figure 112006045163155-PCT00072
Figure 112006045163155-PCT00073
Figure 112006045163155-PCT00074
Figure 112006045163155-PCT00075
Figure 112006045163155-PCT00076
Figure 112006045163155-PCT00077
Figure 112006045163155-PCT00078
Figure 112006045163155-PCT00079
Figure 112006045163155-PCT00080
Figure 112006045163155-PCT00081
Figure 112006045163155-PCT00082
Figure 112006045163155-PCT00083
Figure 112006045163155-PCT00084
Figure 112006045163155-PCT00085
Figure 112006045163155-PCT00086
다음으로, 대표적인 화합물 (Ⅰ) 의 약리활성에 관해서 시험예에 의해 설명한다.
시험예 1 아데노신 수용체 결합작용 (아데노신 A 2A 수용체 결합 시험)
시험은 Bruns 외의 방법 [몰레큘러 파마콜로지 (Molecular Pharmacology), 제29권, p.331 (1986년)] 에 준하여 실시하였다.
래트 (SD 래트, 닛폰 SLC) 선조체를, 빙랭시킨 50mL 의 50m㏖/L 트리스(히드록시메틸)아미노메탄ㆍ염산염 (TrisHCl) 완충액 (pH 7.7) 중에서, 폴리트론 호모게니저 (Kinematica 사 제조) 로 현탁하였다. 현탁액을 원심분리하고 (48,000xg, 20분간), 얻어진 침전물에 다시 동량의 50m㏖/L TrisHCl 완충액을 첨가해서 재현탁하여, 동일한 조건으로 원심분리하였다. 얻어진 최종 침전물에, 5㎎ (습중량)/mL 의 조직 농도가 되도록 50m㏖/L TrisHCl 완충액 [10m㏖/L 염화마그네슘, 아데노신데아미나아제 0.02유닛/㎎ 조직 (Sigma 사 제조) 을 함유한다] 을 첨가하여 현탁하였다.
상기의 정제한 세포 현탁액 100μL 에, 트리튬으로 표지한 CGS-21680 {3H-2-[p-(2-카르복시에틸)페네틸아미노]-5'-(N-에틸카르복사미드)아데노신: 40퀴리/m㏖; 뉴 잉글랜드 뉴클리어 (New England Nuclear) 사 제조 [더 저널 오브 파마콜로지 앤 익스퍼리멘탈 테라퓨틱 (The Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics), 제251권, p.888 (1989년)]} 80μL (최종 농도 6.0m㏖/L) 및 시험 화합물 용액 (10-7㏖/L, 시험 화합물의 DMSO 용액을 TrisHCl 완충액으로 희석) 20μL 를 첨가하였다. 그 혼합액을 25℃ 에서 120분간 정치한 후, 유리섬유 여과지 (GF/C; Whatman 사 제조) 상에서 급속 흡인 여과하고, 즉시 빙랭시킨 50m㏖/L TrisHCl 완충액 200μL 로 3회 세정하였다. 유리섬유 여과지를 바이알병에 옮기고, 마이크로신티 (퍼킨엘머사 제조) 를 첨가하여, 방사능량을 톱카운트 (퍼킨엘머사 제조) 로 측정하였다.
시험 화합물의 아데노신 A2A 수용체 결합 (3H-CGS21680 결합) 에 대한 저해율은 다음 식에 의해 산출하였다.
저해율(%)=[1-{(약물 존재하에서의 결합량 － 비특이적 결합량)/(전체 결합량 － 비특이적 결합량)}]×100
또, 전체 결합량이란, 시험 화합물 비존재하에서의 3H-CGS21680 결합 방사능량이다. 비특이적 결합량이란, 100μ㏖/L 시클로펜틸아데노신 (CPA; Sigma 사 제조) 존재하에서의 3H-CGS21680 결합 방사능량이다. 약품 존재하에서의 결합량이란, 10-7㏖/L 의 시험 화합물 존재하에서의 3H-CGS21680 결합 방사능량이다.
결과를 표 9 에 나타낸다.
Figure 112006045163155-PCT00087
표 9 로부터, 화합물 (Ⅰ) 은 아데노신 A2A 수용체에 대하여 강력한 길항작용을 갖는 것이 나타나고, 화합물 (Ⅰ) 을 유효성분으로 하는 약제는 아데노신 A2A 수용체가 관여하는 각종 질환 [예를 들어 파킨슨병, 알츠하이머병, 진행성 핵상성 마비, AIDS 뇌증, 전파성 해면상 뇌증, 다발성 경화증, 근위축성 측색경화증, 헌팅턴병, 다계통위축증, 뇌허혈, 주의결핍 과잉행동장애, 수면장애, 간헐성 파행증, 당뇨병, 불안장애 (패닉 발작 및 패닉 장애, 공포증, 협박성 장애, 심리적 외상후 스트레스장애, 급성 스트레스장애, 전반성 불안장애, 신체장애 또는 물질에 의한 불안 등), 기분장애 (우울증, 기분부전장애, 순환성 기분장애 등), 하지불안 증후군 (RLS), 약품 의존증 (알코올 의존증 등), 섭식장애, 간질, 편두통, 만성 근골격통 등의 중추신경질환, 심근경색, 뇌경색 등의 허혈성 심질환 등] 에 유효하다는 것이 시사되었다.
시험예 2 파킨슨병 모델 [1- 메틸 -4- 페닐 -1,2,3,6- 테트라히드로피리딘 (MPTP) 처치 비단원숭이 (Common Marmoset)] 에 있어서의 작용
파킨슨병은 흑질-선조체계 도파민 신경의 변성ㆍ탈락에 근거하는 질환이다. 영장류에 있어서는 도파민 신경독인 MPTP 로 처치하면 선택적인 흑질-선조체계 도파민 신경의 변성ㆍ탈락이 일어나, 무동(無動)ㆍ근고축(筋固縮) 등의 증상이 야기된다. 이 MPTP 로 처치한 영장류는 파킨슨병의 모델로서 알려져 있다 [프로시딩스 오브 더 내셔널 아카데미 오브 사이언스 USA (Proceedings of the National Academy of Science USA), 제80권, p.4546 (1983년)]. 또한, 비단원숭이는 진원류에 속하고, 다른 진원류와 마찬가지로 MPTP 에 의해 파킨슨병 증상을 나타내는 것이 알려져 있다 [뉴로사이언스 레터 (Nuroscience Letter), 제57권, p.37 (1985년)].
2∼3세의 암컷과 수컷 비단원숭이 (체중 300∼375g, 닛폰쿠레아) 를 1군 4마리 사용하여 실험하였다. MPTP (RBI 사 제조) 를 주사용 생리식염수 (오오쓰카제약사 제조) 에 용해하여, 2.0㎎/㎏ 을 1일 1회, 5일간 비단원숭이의 피하에 투여하였다. 투여 후 6주 이상 경과하여, 만성적인 파킨슨병 증상이 나타나기 시작한 동물을 시험에 사용하였다. 시험 화합물은 0.3%Tween80, 10% 자당 수용액의 현탁액으로서 사용하였다. 피험동물은 시험 화합물 투여의 1시간 전에 관찰용 케이지 (자발 운동량 측정장치가 부착되어 있음) 에 넣어 환경에 익숙하도록 해두었다. 시험 화합물 투여 전의 운동부전을 점수를 매겨서, 시험 화합물 (화합물 1) 을 10㎎/㎏ 으로 경구 투여 후의 운동부전 점수와 비교하였다. 파킨슨병 증상은 30분마다 8시간 동안, 1방향성 투시창으로부터 관찰하여 운동부전의 점수를 매겼다. 자발 운동량은 컴퓨터 제어된 자동 측정장치를 사용하여 30분마다 12시간까지 측정하였다. 파킨슨병 증상은 하기에 나타내는 관찰 항목에 관해서, 각각의 판단 기준에 근거하여 판정하고 합계한 점수를 그 개체의 점수로 하였다.
이하의 표 10 에 관찰 항목과 스코어의 관계를 나타낸다.
스코어 관찰 항목 0 1 2 3 4
주의 정상 감소 수면경향
관찰행동 있음 감소 없음
순간행동 정상 이상
체세(體勢) 정상 체간(體幹), 꼬리, 손발의 이상 (각 1점) 모두 이상
평형성 정상 비대칭 정지불능 낙하
반응성 정상 감소 완만 없음
발성 정상 감소 없음
합계 0∼17점
결과의 판정은 1군 4마리의 파킨슨병 증상의 점수의 평균을 화합물 1 투여 전후에서 비교하여 실시하였다 [유의차 검정: 윌콕슨의 순위합 검정 (Wilcoxon Rank Sum test)].
그 결과, 화합물 1 은 상기 시험에 있어서 파킨슨병 증상을 완화하는 것이 나타나, 화합물 (Ⅰ) 은 파킨슨병의 치료 및/또는 예방에 유효하다는 것이 시사되었다.
화합물 (Ⅰ) 또는 그 약리학적으로 허용되는 염은, 그대로 단독으로 투여하는 것도 가능하지만, 통상 각종 의약 제제로서 제공하는 것이 바람직하다. 또한, 이들 의약 제제는 동물 또는 사람에게 사용되는 것이다.
본 발명에 관계된 의약 제제는, 활성성분으로서 화합물 (Ⅰ) 또는 그 약리학적으로 허용되는 염을 단독으로, 또는 임의의 다른 치료를 위한 유효성분과의 혼합물로서 함유할 수 있다. 또한, 이들 의약 제제는, 활성성분을 약리학적으로 허용되는 1종 또는 그 이상의 담체와 함께 혼합하여, 제제학의 기술분야에 있어서 잘 알려져 있는 임의의 방법에 의해 제조된다.
투여 경로로는, 치료시에 있어서 가장 효과적인 것을 사용하는 것이 바람직하고, 경구 또는, 예를 들어 정맥내 등의 비경구를 들 수 있다.
투여 형태로는, 예를 들어 정제, 주사제 등을 들 수 있다.
경구 투여에 적당한 예를 들어 정제 등은, 유당, 만니톨 등의 부형제, 전분 등의 붕괴제, 스테아르산마그네슘 등의 활택제, 히드록시프로필셀룰로오스 등의 결합제, 지방산에스테르 등의 계면활성제, 글리세린 등의 가소제 등을 사용하여 제조할 수 있다.
비경구 투여에 적당한 제제는, 바람직하게는 수용자의 혈액과 등장인 활성 화합물을 함유하는 멸균 수성제로 이루어진다. 예를 들어, 주사제의 경우에는, 염용액, 포도당용액 또는 염수와 포도당용액의 혼합물로 이루어지는 담체 등을 사용하여 주사용 용액을 조제한다.
또한, 이들 비경구제에 있어서도, 경구제에서 예시한 부형제, 붕괴제, 활택제, 결합제, 계면활성제, 가소제 및 희석제, 방부제, 플레이버류 등으로부터 선택되는 1종 또는 그 이상의 보조 성분을 첨가할 수도 있다.
화합물 (Ⅰ) 또는 그 약리학적으로 허용되는 염은, 상기 목적에서 사용하는 경우, 통상, 전신적 또는 국소적으로, 경구 또는 비경구의 형태로 투여된다. 투여량 및 투여 횟수는, 투여형태, 환자의 연령, 체중, 치료해야 할 증상의 성질 또는 중증도 등에 따라서 다르지만, 통상 경구인 경우, 성인 1명당 1회에 관하여 0.01∼1000㎎, 바람직하게는 0.05∼500㎎ 의 범위에서, 1일 1회 내지 수회 투여한다. 정맥내 투여 등의 비경구 투여인 경우, 통상 성인 1인당 0.001∼1000㎎, 바람직하게는 0.01∼300㎎ 을 1일 1회 내지 수회 투여하거나, 또는 1일 1∼24시간의 범위에서 정맥 내에 지속 투여한다. 그러나, 이들 투여량 및 투여 횟수에 관해서는, 전술한 각종 조건에 따라 변동한다.
발명을 실시하기 위한 최선의 형태
이하에, 실시예, 참고예 및 제제예에 의해 본 발명을 상세히 설명한다.
실시예에서 사용되는 프로톤 핵자기공명 스펙트럼 (1H NMR) 은 270MHz 또는 300MHz 에서 측정된 것이고, 화합물 및 측정 조건에 따라서 교환성 프로톤이 명료하게는 관측되지 않는 경우가 있다. 또, 시그널의 다중도의 표기로는 통상적으로 사용되는 것을 사용하지만, br 이란 겉보기 상 폭넓은 시그널인 것을 나타낸다.
[실시예 1]
N-[4-(2-푸릴)-5-(4-피리딜)티아졸-2-일]피리딘-4-카르복사미드 (화합물 1)
참고예 1 에서 얻어지는 화합물 a (1.70g, 7.00m㏖) 를 DMA (14mL) 에 용해하고, 이소니코티노일 클로라이드염산염 (2.49g, 14.0m㏖) 및 트리에틸아민 (1.95mL, 14.0m㏖) 을 첨가하여, 실온에서 4시간 교반하였다. 반응액에 포화탄산수소나트륨 수용액을 첨가하고, 석출된 고체를 여과 채취하였다. 얻어진 고체를 물 및 에탄올로 순차 세정함으로써, 표기 화합물 1 (2.19g, 90%) 을 담갈색 결정으로서 얻었다.
1H NMR (DMSO-d6, δ ppm): 6.61 (dd, J = 1.8, 3.3 Hz, 1H), 6.74 (dd, J = 0.7, 3.3 Hz, 1H), 7.46 (dd, J = 1.5, 4.6 Hz, 2H), 7.67 (dd, J = 0.7, 1.8 Hz, 1H), 8.02 (dd, J = 1.5, 4.6 Hz, 2H), 8.63 (dd, J = 1.5, 4.6 Hz, 2H), 8.83 (dd, J = 1.5, 4.6 Hz, 2H).
ESIMS m/z: [M+H]+ 349.
[실시예 2]
N-[4-(2-푸릴)-5-(4-피리딜)티아졸-2-일]아세트아미드 (화합물 2)
참고예 1 에서 얻어지는 화합물 a (729㎎, 3.00m㏖) 를 DMA (15mL) 에 용해하고, 염화아세틸 (0.43mL, 6.00m㏖) 을 첨가하여, 80℃ 에서 3시간 교반하였다. 반응액에 포화탄산수소나트륨 수용액을 첨가하고, 석출된 고체를 여과 채취함으로써, 표기 화합물 2 (620㎎, 72%) 를 얻었다.
1H NMR (DMSO-d6, δ ppm): 2.20 (s, 3H), 6.58 (dd, J = 1.8, 3.3 Hz, 1H), 6.68 (dd, J = 0.7, 3.3 Hz, 1H), 7.42 (dd, J = 1.5, 4.5 Hz, 2H), 7.62 (dd, J = 0.7, 1.8 Hz, 1H), 8.58 (dd, J = 1.5, 4.5 Hz, 2H), 12.50 (br s, 1H).
ESIMS m/z: [M+H]+ 286.
[실시예 3]
N-[4-(2-푸릴)-5-(4-피리딜)티아졸-2-일]메톡시아세트아미드 (화합물 3)
참고예 1 에서 얻어지는 화합물 a (300㎎, 1.23m㏖) 를 DMF (17mL) 에 용해하고, 메톡시아세트산 (0.19mL, 2.46m㏖), EDC 염산염 (472㎎, 2.46m㏖) 및 1-히드록시벤조트리아졸 1수화물 (377㎎, 2.46m㏖) 을 첨가하여, 50℃ 에서 3시간 교반하 였다. 반응액에 물을 첨가하고, 석출된 고체를 여과 채취함으로써, 표기 화합물 3 (142㎎, 36%) 을 얻었다.
1H NMR (DMSO-d6, δ ppm): 3.34 (s, 3H), 4.20 (s, 2H), 6.59 (dd, J = 1.8, 3.3 Hz, 1H), 6.70 (d, J = 3.3 Hz, 1H), 7.43 (d, J = 6.1 Hz, 2H), 7.65 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 8.61 (d, J = 6.1 Hz, 2H), 12.5 (br s, 1H).
APCIMS m/z: [M+H]+ 315.
[실시예 4]
N-[4-(2-푸릴)-5-(4-피리딜)티아졸-2-일]시클로헥산카르복사미드 (화합물 4)
실시예 1 과 동일하게 실시하고, 이소니코티노일 클로라이드염산염 대신에 시클로헥산카르보닐 클로라이드 (0.22mL, 0.82m㏖) 를 사용하여, 참고예 1 에서 얻어지는 화합물 a (200㎎, 0.82m㏖) 로부터 표기 화합물 4 (261㎎, 90%) 를 얻었다.
1H NMR (DMSO-d6, δ ppm): 1.24-1.86 (10H, m), 2.50-2.56 (m, 1H), 6.58 (dd, J = 1.8, 3.3 Hz, 1H), 6.69 (d, J = 3.3 Hz, 1H), 7.41 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 7.64 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 8.56 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 12.4 (br s, 1H).
ESIMS m/z: [M+H]+ 354.
[실시예 5]
N-[4-(2-푸릴)-5-(4-피리딜)티아졸-2-일]피리딘-3-카르복사미드 (화합물 5)
실시예 3 과 동일하게 실시하고, 메톡시아세트산 대신에 니코틴산 (303㎎, 2.46m㏖) 을 사용하여, 참고예 1 에서 얻어지는 화합물 a (300㎎, 1.23m㏖) 로부터 표기 화합물 5 (230㎎, 54%) 를 얻었다.
1H NMR (DMSO-d6, δ ppm): 6.61 (dd, J = 1.8, 3.3 Hz, 1H), 6.75 (d, J = 3.3 Hz, 1H), 7.48 (d, J = 6.1 Hz, 2H), 7.59-7.63 (m, 1H), 7.67-7.68 (m, 1H), 8.44-8.48 (m, 1H), 8.64 (d, J = 6.1 Hz, 2H), 8.81-8.83 (m, 1H), 9.24-9.25 (m, 1H).
APCIMS m/z: [M+H]+ 349.
[실시예 6]
N-[4-(2-푸릴)-5-(4-피리딜)티아졸-2-일]피리딘-2-카르복사미드 (화합물 6)
실시예 3 과 동일하게 실시하고, 메톡시아세트산 대신에 피콜린산 (303㎎, 2.46m㏖) 을 사용하여, 참고예 1 에서 얻어지는 화합물 a (300㎎, 1.23m㏖) 로부터 표기 화합물 6 (154㎎, 36%) 을 얻었다.
1H NMR (DMSO-d6, δ ppm): 6.61 (dd, J = 1.8, 3.3 Hz, 1H), 6.77 (d, J = 3.3 Hz, 1H), 7.47 (dd, J = 1.7, 4.4 Hz, 2H), 7.68 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.72-7.76 (m, 1H), 8.09-8.21 (m, 2H), 8.63 (dd, J = 1.7, 4.4 Hz, 2H), 8.78-8.80 (m, 1H), 12.4 (br s, 1H).
APCIMS m/z: [M+H]+ 349.
[실시예 7]
N-[4-(2-푸릴)-5-(4-피리딜)티아졸-2-일]피라진-2-카르복사미드 (화합물 7)
실시예 3 과 동일하게 실시하고, 메톡시아세트산 대신에 피라진-2-카르복실산 (305㎎, 2.46m㏖) 을 사용하여, 참고예 1 에서 얻어지는 화합물 a (300㎎, 1.23m㏖) 로부터 표기 화합물 7 (182㎎, 42%) 을 얻었다.
1H NMR (DMSO-d6, δ ppm): 6.58 (dd, J = 1.8, 3.3 Hz, 1H), 6.74 (d, J = 3.3 Hz, 1H), 7.45 (d, J = 6.1 Hz, 2H), 7.66 (d, J = 1.8Hz, 1H), 8.61 (d, J = 6.1 Hz, 2H), 8.83-8.84 (m, 1H), 8.94-8.95 (m, 1H), 9.30-9.31 (m, 1H), 12.85 (br s, 1H).
APCIMS m/z: [M+H]+ 350.
[실시예 8]
N-[4-(2-푸릴)-5-(4-피리딜)티아졸-2-일]푸란-2-카르복사미드 (화합물 8)
실시예 3 과 동일하게 실시하고, 메톡시아세트산 대신에 푸란-2-카르복실산 (276㎎, 2.46m㏖) 을 사용하여, 참고예 1 에서 얻어지는 화합물 a (300㎎, 1.23m㏖) 로부터 표기 화합물 8 (126㎎, 30%) 을 얻었다.
1H NMR (DMSO-d6, δ ppm): 6.60 (dd, J = 1.8, 3.3 Hz, 1H), 6.74 (d, J = 3.3Hz, 1H), 6.77 (dd, J = 1.7, 3.5 Hz, 1H), 7.45 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 7.67 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.76 (d, J = 3.5 Hz, 1H), 8.05 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 8.62 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 13.02 (br s, 1H).
APCIMS m/z: [M+H]+ 338.
[실시예 9]
N-[4-(2-푸릴)-5-(4-피리딜)티아졸-2-일]푸란-3-카르복사미드 (화합물 9)
실시예 3 과 동일하게 실시하고, 메톡시아세트산 대신에 푸란-3-카르복실산 (276㎎, 2.46m㏖) 을 사용하여, 참고예 1 에서 얻어지는 화합물 a (300㎎, 1.23m㏖) 로부터 표기 화합물 9 (47.9㎎, 12%) 를 얻었다.
1H NMR (DMSO-d6, δ ppm): 6.59 (dd, J = 1.8, 3.3 Hz, 1H), 6.71 (d, J = 3.3 Hz, 1H), 7.12-7.13 (m, 1H), 7.42-7.44 (m, 2H), 7.65 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.85-7.86 (m, 1H), 8.30-8.62 (m, 3H), 12.84 (br s, 1H).
APCIMS m/z: [M+H]+ 338.
[실시예 10]
N-[4-(2-푸릴)-5-(4-피리딜)티아졸-2-일]-1-옥소피리딘-3-카르복사미드 (화합물 10)
실시예 3 과 동일하게 실시하고, 메톡시아세트산 대신에 니코틴산 N-옥사이드 (342㎎, 2.46m㏖) 를 사용하여, 참고예 1 에서 얻어지는 화합물 a (300㎎, 1.23m㏖) 로부터 표기 화합물 10 (60.1㎎, 13%) 을 얻었다.
1H NMR (DMSO-d6, δ ppm): 6.62 (dd, J = 1.7, 3.5 Hz, 1H), 6.77 (dd, J = 0.7, 3.5 Hz, 1H), 7.53 (dd, J = 1.7, 4.6 Hz, 2H), 7.58-7.63 (m, 1H), 7.68 (dd, J = 0.7, 1.7 Hz, 1H), 7.96-7.99 (m, 1H), 8.44-8.46 (m, 1H), 8.66 (dd, J = 1.7, 4.6 Hz, 2H), 8.83-8.84 (m, 1H).
APCIMS m/z: [M+H]+ 365.
[실시예 11]
N-[4-(2-푸릴)-5-(4-피리딜)티아졸-2-일]-2-히드록시피리딘-5-카르복사미드 (화합물 11)
실시예 3 과 동일하게 실시하고, 메톡시아세트산 대신에 6-히드록시니코틴산 (342㎎, 2.46m㏖) 을 사용하여, 참고예 1 에서 얻어지는 화합물 a (300㎎, 1.23m㏖) 로부터 표기 화합물 11 (38.2㎎, 8%) 을 얻었다.
1H NMR (DMSO-d6, δ ppm): 6.42 (d, J = 9.7 Hz, 1H), 6.58 (dd, J = 1.7, 3.3 Hz, 1H), 6.70 (d, J = 3.3 Hz, 1H), 7.42 (d, J = 6.1 Hz, 2H), 7.64 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 8.03 (dd, J = 2.8, 9.7 Hz, 1H), 8.42 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 8.59 (d, J = 6.1 Hz, 2H).
APCIMS m/z: [M+H]+ 365.
[실시예 12]
2-클로로-N-[4-(2-푸릴)-5-(4-피리딜)티아졸-2-일]피리딘-3-카르복사미드 (화합물 12)
실시예 3 과 동일하게 실시하고, 메톡시아세트산 대신에 2-클로로니코틴산 (388㎎, 2.46m㏖) 을 사용하여, 참고예 1 에서 얻어지는 화합물 a (300㎎, 1.23m ㏖) 로부터 표기 화합물 12 (60.3㎎, 13%) 를 얻었다.
1H NMR (DMSO-d6, δ ppm): 6.58 (dd, J = 1.8, 3.3 Hz, 1H), 6.71 (d, J = 3.3 Hz, 1H), 7.47 (d, J = 6.1 Hz, 2H), 7.58 (dd, J = 4.8, 7.5 Hz, 1H), 7.65 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 8.17 (dd, J = 1.8, 7.5 Hz, 1H), 8.57 (dd, J = 1.8, 4.8 Hz, 1H), 8.62 (d, J = 6.1 Hz, 2H), 13.28 (br s, 1H).
APCIMS m/z: [M+H]+ 383.
[실시예 13]
N-[4-(2-푸릴)-5-(4-피리딜)티아졸-2-일]-2-(3-피리딜)아세트아미드 (화합물 13)
실시예 3 과 동일하게 실시하고, 메톡시아세트산 대신에 3-피리딜아세트산염산염 (427㎎, 2.46m㏖) 을 사용하여, 참고예 1 에서 얻어지는 화합물 a (300㎎, 1.23m㏖) 로부터 표기 화합물 13 (20.2㎎, 4%) 을 얻었다.
1H NMR (DMSO-d6, δ ppm): 4.02 (s, 2H), 6.59 (dd, J = 1.8, 3.3 Hz, 1H), 6.71 (d, J = 3.3 Hz, 1H), 7.28-7.32 (m, 1H), 7.42 (m, 3H), 7.65 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.76-7.81 (m, 1H), 8.50-8.52 (m, 1H), 8.60 (dd, J = 1.8, 4.4 Hz, 2H), 12.8 (br s, 1H).
APCIMS m/z: [M+H]+ 363.
[실시예 14]
1-(tert-부톡시카르보닐)-N-[4-(2-푸릴)-5-(4-피리딜)티아졸-2-일]피페리딘-4-카르복사미드 (화합물 14)
참고예 1 에서 얻어지는 화합물 a (2.00g, 8.22m㏖), 1-(tert-부톡시카르보닐)피페리딘-4-카르복실산 (5.94g, 25.9m㏖) 및 PyBOP (14.1g, 27.1m㏖) 를 DMF (32mL) 에 용해하고, 트리에틸아민 (7.56mL, 54.3m㏖) 을 첨가하여, 60℃ 에서 4시간 교반하였다. 반응액을 수 중에 주입하고, 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 포화식염수로 세정하고, 무수황산마그네슘으로 건조시킨 후, 용매를 감압하에서 증류 제거하였다. 얻어진 고체를 에탄올로 리슬러리함으로써, 표기 화합물 14 (1.88g, 50%) 를 얻었다.
1H NMR (DMSO-d6, δ ppm): 1.41 (s, 9H), 1.41-1.57 (m, 2H), 1.81-1.85 (m, 2H), 2.65-2.80 (m, 3H), 3.94-3.99 (m, 2H), 6.58 (dd, J = 1.7, 3.5 Hz, 1H), 6.69 (dd, J = 0.7, 3.5 Hz, 1H), 7.41 (dd, J = 1.6, 4.4 Hz, 2H), 7.64 (dd, J = 0.7, 1.7 Hz, 1H), 8.60 (dd, J = 1.6, 4.4 Hz, 2H), 12.56 (br s, 1H).
APCIMS m/z: [M+H]+ 455.
[실시예 15]
N-[4-(2-푸릴)-5-(4-피리딜)티아졸-2-일]피페리딘-4-카르복사미드 (화합물 15)
화합물 14 (1.80g, 3.96m㏖) 를 디클로로메탄 (20mL) 에 용해하고, 트리플루오로아세트산 (20mL) 을 첨가하여, 실온에서 30분간 교반하였다. 반응액을 감 압하에서 농축하고, 얻어진 잔류물에 물을 첨가하고, 10㏖/L 수산화나트륨 수용액으로 pH 를 12 로 조정하였다. 석출된 고체를 여과 채취함으로써, 표기 화합물 15 (1.17g, 84%) 를 얻었다.
1H NMR (DMSO-d6, δ ppm): 1.46-1.60 (m, 2H), 1.74 (d, J = 10.2 Hz, 2H), 2.40-2.55 (m, 3H), 2.90 (d, J = 12.4 Hz, 2H), 6.58 (dd, J = 1.6, 3.2 Hz, 1H), 6.68 (dd, J = 0.8, 3.2 Hz, 1H), 7.40 (dd, J = 1.6, 4.6 Hz, 2H), 7.63 (d, J = 0.8, 1.6 Hz, 1H), 8.59 (dd, J = 1.6, 4.6 Hz, 2H).
APCIMS m/z: [M+H]+ 355.
[실시예 16]
1-(5-시아노피리딘-2-일)-N-[4-(2-푸릴)-5-(4-피리딜)티아졸-2-일]피페리딘-4-카르복사미드 (화합물 16)
화합물15 (177㎎, 0.50m㏖), 2-클로로-5-시아노피리딘 (104㎎, 0.75m㏖) 및 탄산칼륨 (207㎎, 1.50m㏖) 을 NMP (4mL) 에 현탁하고, 가열 환류하에서 하룻밤 교반하였다. 반응액을 실온까지 방랭한 후, 수 중에 주입하고, 석출된 침전물을 여과 채취하였다. 얻어진 침전물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (클로로포름:메탄올=17:3) 에 의해 정제함으로써, 표기 화합물 16 (114㎎, 50%) 을 얻었다.
1H NMR (DMSO-d6, δ ppm): 1.55-1.68 (m, 2H), 1.91-1.96 (m, 2H), 2.85-2.90 (m, 1H), 3.02-3.10 (m, 2H), 4.42-4.52 (m, 2H), 6.59 (dd, J = 1.9, 3.5 Hz, 1H), 6.69 (dd, J = 0.8, 3.5 Hz, 1H), 6.97 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.41 (dd, J = 1.6, 4.6 Hz, 2H), 7.64 (dd, J = 0.8, 1.9 Hz, 1H), 7.84 (dd, J = 2.4, 9.2 Hz, 1H), 8.48 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.59 (dd, J = 1.6, 4.6 Hz, 2H), 12.60 (br s, 1H).
APCIMS m/z: [M+H]+ 457.
[실시예 17]
N-[4-(2-푸릴)-5-(4-피리딜)티아졸-2-일]-1-[5-(메탄술포닐)피리딘-2-일]피페리딘-4-카르복사미드 (화합물 17)
실시예 16 과 동일하게 실시하고, 2-클로로-5-시아노피리딘 대신에 WO02/51836 에 기재된 방법에 의해 얻어지는 2-클로로-5-(메탄술포닐)피리딘 (144㎎, 0.75m㏖) 을 사용하여, 화합물 15 (177㎎, 0.50m㏖) 로부터 표기 화합물 17 (94.3㎎, 37%) 을 얻었다.
1H NMR (DMSO-d6, δ ppm): 1.55-1.69 (m, 2H), 1.91-1.97 (m, 2H), 2.86-2.91 (m, 1H), 3.03-3.21 (m, 2H), 3.23 (s, 3H), 4.45-4.55 (m, 2H), 6.59 (dd, J = 1.6, 3.5 Hz, 1H), 6.70 (dd, J = 0.8, 3.5 Hz, 1H), 7.01 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.41 (dd, J = 1.6, 4.6 Hz, 2H), 7.64 (dd, J = 0.8, 1.6 Hz, 1H), 7.88 (dd, J = 3.0, 9.2 Hz, 1H), 8.50 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 8.59 (dd, J = 1.6, 4.6 Hz, 2H), 12.61 (br s, 1H).
APCIMS m/z: [M+H]+ 510.
[실시예 18]
4-(브로모메틸)-N-[4-(2-푸릴)-5-(4-피리딜)티아졸-2-일]벤즈아미드 (화합물 18)
4-(브로모메틸)벤조산 (1.12g, 5.20m㏖) 을 톨루엔 (80mL) 에 용해하고, 염화티오닐 (7.59mL, 104m㏖) 을 첨가하여, 가열 환류하에서 5시간 교반하였다. 반응액을 감압하에서 농축하고, 얻어진 잔류물을 THF (50mL) 에 용해하여, 참고예 1 에서 얻어지는 화합물 a (1.00g, 4.11m㏖), 트리에틸아민 (0.86mL, 6.17m㏖) 및 N,N-디메틸아미노피리딘 (97.6㎎, 0.800m㏖) 을 첨가하여, 가열 환류하에 1시간 교반하였다. 반응액을 실온까지 방랭한 후, 석출된 고체를 여과 채취하고, 디에틸에테르로 세정함으로써, 표기 화합물 18 (2.28g, 100%) 을 얻었다.
1H NMR (DMSO-d6, δ ppm): 4.86 (s, 2H), 6.60 (dd, J = 1.9, 3.5 Hz, 1H), 6.74 (dd, J = 0.5, 3.5 Hz, 1H), 7.46 (dd, J = 1.6, 4.3 Hz, 2H), 7.62 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.67 (dd, J = 0.5, 1.9 Hz, 1H), 8.14 (dd, J = 1.6, 4.3 Hz, 2H), 8.62 (d, J = 8.4 Hz, 2H).
[실시예 19]
N-[4-(2-푸릴)-5-(4-피리딜)티아졸-2-일]-4-(이미다졸-1-일메틸)벤즈아미드 (화합물 19)
화합물 18 (880㎎, 2.00m㏖) 을 NMP (10mL) 에 현탁시키고, 이미다졸 (408㎎, 6.00m㏖) 을 첨가하여, 65℃ 에서 2시간 교반하였다. 반응액을 실온까지 방랭한 후, 수 중에 주입하고, 석출된 침전물을 여과 채취하였다. 얻어진 침전물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (클로로포름:메탄올=17:3) 에 의해 정제함으로써, 표기 화합물 19 (538㎎, 63%) 를 얻었다.
1H NMR (DMSO-d6, δ ppm): 5.23 (s, 2H), 6.42 (dd, J = 1.9, 3.2 Hz, 1H), 6.57 (dd, J = 0.8, 3.2 Hz, 1H), 6.93 (m, 1H), 7.17 (m, 1H), 7.28 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.36 (dd, J = 0.8, 1.9 Hz, 1H), 7.42 (dd, J = 1.6, 4.6 Hz, 2H), 7.60 (m, 1H), 7.96 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 8.65 (dd, J = 1.6, 4.6 Hz, 2H), 10.15 (br s, 1H).
APCIMS m/z: [M+H]+ 428.
[실시예 20]
N-[4-(2-푸릴)-5-(4-피리딜)티아졸-2-일]-4-[(4-히드록시피페리디노)메틸]벤즈아미드2염산염 (화합물 20)
실시예 19 와 동일하게 실시하고, 이미다졸 대신에 4-히드록시피페리딘 (607㎎, 6.00m㏖) 을 사용하여, 표기 화합물의 프리체를 얻었다. 얻어진 프리체를 4㏖/L 염화수소의 아세트산에틸 용액으로 처리함으로써, 표기 화합물 20 (512㎎, 48%) 을 얻었다.
1H NMR (DMSO-d6, δ ppm): 1.38-1.42 (m, 2H), 1.69-1.73 (m, 2H), 2.03-2.18 (m, 2H), 2.65-2.70 (m, 3H), 3.40-3.50 (m, 2H), 4.55 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 6.60 (dd, J = 1.9, 3.5 Hz, 1H), 6.74 (dd, J = 0.8, 3.5 Hz, 1H), 7.45 (dd, J = 1.6, 4.6 Hz, 2H), 7.47 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.67 (dd, J = 0.8, 1.9 Hz, 1H), 8.10 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 8.62 (dd, J = 1.6, 4.6 Hz, 2H), 12.97 (br s, 1H).
APCIMS m/z: [M+H]+ 461.
[실시예 21]
N-[4-(2-푸릴)-5-(2-피리딜)티아졸-2-일]피리딘-4-카르복사미드 (화합물 21)
실시예 1 과 동일하게 실시하고, 화합물 a 대신에 참고예 2 에서 얻어지는 화합물 b (122㎎, 0.50m㏖) 로부터 표기 화합물 21 (157㎎, 90%) 을 얻었다.
1H NMR (DMSO-d6, δ ppm): 6.65 (dd, J = 1.8, 3.3 Hz, 1H), 6.84 (d, J = 3.3 Hz, 1H), 7.31-7.35 (m, 1H), 7.50-7.53 (m, 1H), 7.74 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.78-7.83 (m, 1H), 8.00 (d, J = 4.8 Hz, 2H), 8.60-8.62 (m, 1H), 8.81 (d, J = 4.8 Hz, 2H), 13.2 (br s, 1H).
APCIMS m/z: [M+H]+ 349.
[실시예 22]
N-[4-(2-푸릴)-5-페닐티아졸-2-일]피리딘-4-카르복사미드 (화합물 22)
실시예 1 과 동일하게 실시하고, 화합물 a 대신에 참고예 3 에서 얻어지는 화합물 c (300㎎, 1.24m㏖) 를 사용하여, 표기 화합물 22 (372㎎, 86%) 를 얻었다.
1H NMR (DMSO-d6, δ ppm): 6.53-6.55 (m, 2H), 7.43-7.46 (m, 5H), 7.61 (dd, J = 0.7, 1.8 Hz, 1H), 8.02 (dd, J = 1.7, 4.5 Hz, 2H), 8.82 (dd, J = 1.7, 4.5 Hz, 2H), 13.23 (br s, 1H).
ESIMS m/z: [M+H]+ 348.
[실시예 23]
N-[5-벤질-4-(2-푸릴)티아졸-2-일]피리딘-4-카르복사미드 (화합물 23)
실시예 1 과 동일하게 실시하고, 화합물 a 대신에 참고예 4 에서 얻어지는 화합물 d (300㎎, 0.89m㏖) 로부터 표기 화합물 23 (99.4㎎, 31%) 을 얻었다.
1H NMR (DMSO-d6, δ ppm): 4.39 (s, 2H), 6.34 (dd, J = 1.8, 3.5 Hz, 1H), 6.50 (d, J = 3.5 Hz, 1H), 7.26-7.36 (m, 6H), 7.63 (dd, J = 1.7, 4.5 Hz, 2H), 8.71 (dd, J = 1.7, 4.5 Hz, 2H), 10.90 (br s, 1H).
ESIMS m/z: [M-H]- 360.
[실시예 24]
N-[5-(에톡시카르보닐)-4-(2-푸릴)티아졸-2-일]피리딘-4-카르복사미드 (화합물 24)
실시예 1 과 동일하게 실시하고, 화합물 a 대신에 참고예 5 에서 얻어지는 화합물 e (2.00g, 6.27m㏖) 로부터 표기 화합물 24 (1.15g, 53%) 를 얻었다.
1H NMR (DMSO-d6, δ ppm): 1.41 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 4.39 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 6.52 (dd, J = 1.7, 3.5 Hz, 1H), 7.47 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 7.73 (dd, J = 1.5, 4.4 Hz, 2H), 7.79 (d, J = 3.5 Hz, 1H), 8.71 (dd, J = 1.5, 4.4 Hz, 2H).
ESIMS m/z: [M-H]- 342.
[실시예 25]
N-[4-(2-푸릴)-5-(1-옥소피리딘-4-일)티아졸-2-일]아세트아미드 (화합물 25)
화합물 2 (550㎎, 1.92m㏖) 를 디클로로메탄 (30mL) 에 현탁하고, m-클로로과벤조산 (531㎎, 2.51m㏖) 을 첨가하여, 실온에서 1시간 교반하였다. 반응액에 티오황산나트륨 수용액을 첨가하여 30분간 교반한 후, 용매를 감압하에서 증류 제거하였다. 얻어진 잔류물에 포화탄산수소나트륨 수용액을 첨가하고, 석출된 결정을 여과 채취하였다. 얻어진 결정을 물 및 에탄올로 순차 세정함으로써, 표기 화합물 25 (517㎎, 89%) 를 황색 결정으로서 얻었다.
1H NMR (DMSO-d6, δ ppm): 2.18 (s, 3H), 6.59 (dd, J = 1.8, 3.3 Hz, 1H), 6.71 (dd, J = 0.7, 3.3 Hz, 1H), 7.44 (dd, J = 1.5, 4.6 Hz, 2H), 7.66 (dd, J = 0.7, 1.8 Hz, 1H), 8.22 (dd, J = 1.5, 4.6 Hz, 2H), 12.5 (br s, 1H).
ESIMS m/z: [M+H]+ 302.
[실시예 26]
N-[4-(2-푸릴)-5-메틸티아졸-2-일]아세트아미드 (화합물 26)
실시예 2 와 동일하게 실시하고, 화합물 a 대신에 참고예 6 에서 얻어지는 화합물 f (207㎎, 1.15m㏖) 로부터 표기 화합물 26 (206㎎, 80%) 을 얻었다.
1H NMR (DMSO-d6, δ ppm): 2.03 (s, 3H), 2.55 (s, 3H), 6.46 (dd, J = 1.8, 3.3 Hz, 1H), 6.56 (d, J = 3.3 Hz, 1H), 7.45 (d, J = 1.8 Hz, 1H).
APCIMS m/z: [M+H]+ 223.
[실시예 27]
N-[4-(2-푸릴)-5-페닐티아졸-2-일]아세트아미드 (화합물 27)
실시예 2 와 동일하게 실시하고, 화합물 a 대신에 참고예 3 에서 얻어지는 화합물 c (300㎎, 1.24m㏖) 로부터 표기 화합물 27 (277㎎, 78%) 을 얻었다.
1H NMR (DMSO-d6, δ ppm): 2.17 (s, 3H), 6.47-6.57 (m, 2H), 7.35-7.49 (m, 5H), 7.57 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 12.37 (br s, 1H).
APCIMS m/z: [M+H]+ 285.
[실시예 28]
N-[4-(2-푸릴)-5-페닐티아졸-2-일]시클로헥산카르복사미드 (화합물 28)
실시예 4 와 동일하게 실시하고, 화합물 a 대신에 참고예 3 에서 얻어지는 화합물 c (300㎎, 1.24m㏖) 로부터 표기 화합물 28 (332㎎, 76%) 을 얻었다.
1H NMR (DMSO-d6, δ ppm): 1.24-1.86 (m, 10H), 2.50-2.56 (m, 1H), 6.51 (s, 2H), 7.42 (br s, 5H), 7.57 (s, 1H), 12.30 (s, 1H).
APCIMS m/z: [M+H]+ 353.
[실시예 29]
N-[4-(2-푸릴)-5-모르폴리노티아졸-2-일]피리딘-4-카르복사미드 (화합물 29)
공정 1
참고예 7 에서 얻어지는 화합물 g (250㎎, 1.02m㏖) 를 DMF (4mL) 에 용해하고, 모르폴린 (0.440mL, 5.10m㏖) 을 첨가하여, 100℃ 에서 6시간 교반하였다. 반응액을 방랭한 후, 반응액에 물을 첨가하여 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 포화식염수로 세정하고, 무수황산마그네슘으로 건조시킨 후, 용매를 감압하에서 증류 제거하였다. 얻어진 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (헥산:아세트산에틸=1:1) 에 의해 정제함으로써, 2-아미노-4-(2-푸릴)-5-모르폴리노티아졸 (135㎎, 52%) 을 얻었다.
1H NMR (CDCl3, δ ppm): 2.86-2.89 (m, 4H), 3.84-3.87 (m, 4H), 4.94 (br s, 2H), 6.47 (dd, J = 1.8, 3.3 Hz, 1H), 6.85 (dd, J = 0.8, 3.3 Hz, 1H), 7.42 (dd, J = 0.8, 1.8 Hz, 1H).
공정 2
실시예 1 과 동일하게 실시하고, 화합물 a 대신에 공정 1 에서 얻어지는 2-아미노-4-(2-푸릴)-5-모르폴리노티아졸 (206㎎, 0.82m㏖) 로부터 표기 화합물 29 (175㎎, 60%) 를 얻었다.
1H NMR (CDCl3, δ ppm): 3.02-3.05 (m, 4H), 3.89-3.92 (m, 4H), 6.43 (dd, J = 1.8, 3.3 Hz, 1H), 6.82 (dd, J = 0.8, 3.3 Hz, 1H), 7.31 (dd, J = 0.8, 1.8 Hz, 1H), 7.68 (dd, J = 1.5, 4.5 Hz, 2H), 8.76 (dd, J = 1.5, 4.5 Hz, 2H), 10.56 (br s, 1H).
ESIMS m/z: [M-H]- 355.
[실시예 30]
N-[4-(2-푸릴)-5-모르폴리노티아졸-2-일]아세트아미드 (화합물 30)
실시예 2 와 동일하게 실시하고, 참고예 1 에서 얻어지는 화합물 a 대신에 실시예 29 의 공정 1 에서 얻어지는 2-아미노-4-(2-푸릴)-5-모르폴리노티아졸 (127㎎, 0.51m㏖) 로부터 표기 화합물 30 (136㎎, 92%) 을 얻었다.
1H NMR (CDCl3, δ ppm): 2.17 (s, 3H), 2.98-3.01 (m, 4H), 3.86 (m, 4H), 6.50 (dd, J = 1.7, 3.3 Hz, 1H), 6.85 (d, J = 3.3 Hz, 1H), 7.44 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 9.25 (br s, 1H).
ESIMS m/z: [M+H]+ 294
[실시예 31]
N-[4-(2-푸릴)-5-모르폴리노티아졸-2-일]피리딘-3-카르복사미드 (화합물 31)
실시예 1 과 동일하게 실시하고, 이소니코티노일 클로라이드염산염 대신에 니코티노일 클로라이드염산염 (356㎎, 2.00m㏖) 을 사용하여, 참고예 1 에서 얻어지는 화합물 a 대신에 실시예 29 의 공정 1 에서 얻어지는 2-아미노-4-(2-푸릴)-5- 모르폴리노티아졸 (251㎎, 1.00m㏖) 로부터 표기 화합물 31 (216㎎, 61%) 을 얻었다.
1H NMR (CDCl3, δ ppm): 3.04 (t, J = 4.6 Hz, 4H), 3.90 (t, J = 4.6 Hz, 4H), 6.33 (dd, J = 1.9, 3.5 Hz, 1H), 6.85 (d, J = 3.5 Hz, 1H), 7.39 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 7.45 (dd, J = 4.9, 7.8 Hz, 1H), 8.21 (ddd, J = 1.9, 2.2, 7.8 Hz, 1H), 8.81 (dd, J = 1.9, 4.9 Hz, 1H), 9.14 (d, J = 2.2 Hz, 1H).
APCIMS m/z: [M+H]+ 357.
[실시예 32]
2-클로로-N-[4-(2-푸릴)-5-모르폴리노티아졸-2-일]피리딘-5-카르복사미드 (화합물 32)
실시예 29 의 공정 1 에서 얻어지는 2-아미노-4-(2-푸릴)-5-모르폴리노티아졸 (2.15g, 8.57m㏖) 을 피리딘 (25mL) 에 용해하고, 6-클로로니코티노일 클로라이드 (1.81g, 10.3m㏖) 및 N,N-디메틸아미노피리딘 (105㎎, 0.86m㏖) 을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 10시간 교반한 후, 용매를 감압하에서 증류 제거하였다. 얻어진 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (헥산:아세트산에틸=1:1∼1:2) 에 의해 정제함으로써, 표기 화합물 32 (1.96g, 59%) 를 얻었다.
1H NMR (CDCl3, δ ppm): 3.04 (t, J = 4.3 Hz, 4H), 3.90 (t, J = 4.3 Hz, 4H), 6.41 (dd, J = 1.6, 3.5 Hz, 1H), 6.79 (d, J = 3.5 Hz, 1H), 7.23 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.36 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 8.11 (dd, J = 2.2, 8.4 Hz, 1H), 8.84 (d, J = 2.2 Hz, 1H).
[실시예 33]
N-[4-(2-푸릴)-5-모르폴리노티아졸-2-일]-2-[(2-히드록시에틸)아미노]피리딘-5-카르복사미드 (화합물 33)
화합물 32 (391㎎, 1.00m㏖) 를 1,4-디옥산 (4mL) 에 용해하고, 에탄올아민 (0.300mL, 5.00m㏖) 을 첨가하여, 가열 환류하에서 하룻밤 교반하였다. 반응액을 감압하에서 농축하고, 얻어진 잔류물에 포화식염수 및 클로로포름을 첨가하여 석출된 고체를 여과 채취함으로써, 표기 화합물 33 (244㎎, 59%) 을 얻었다.
1H NMR (DMSO-d6, δ ppm): 2.91 (t, J = 4.4 Hz, 4H), 3.30-3.43 (m, 2H), 3.51-3.54 (m, 2H), 3.78 (t, J = 4.4 Hz, 4H), 4.74 (m, 1H), 6.55 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 6.60 (dd, J = 1.9, 3.2 Hz, 1H), 6.81 (dd, J = 0.8, 3.2 Hz, 1H), 7.36 (t, J = 8.1 Hz, 1H), 7.68 (dd, J = 0.8, 1.9 Hz, 1H), 8.00 (dd, J = 2.2, 8.9 Hz, 1H), 8.75 (d, J = 2.2 Hz, 1H).
APCIMS m/z: [M+H]+ 416.
[실시예 34]
N-[4-(2-푸릴)-5-모르폴리노티아졸-2-일]-2-모르폴리노피리딘-5-카르복사미드 (화합물 34)
화합물 32 (391㎎, 1.00m㏖) 를 1,4-디옥산 (10mL) 에 용해하고, 모르폴린 (0.44mL, 5.00m㏖) 을 첨가하여, 가열 환류하에서 10시간 교반하였다. 반응액을 감압하에서 농축하고, 얻어진 잔류물에 포화식염수를 첨가하여, 클로로포름으로 추출하였다. 유기층을 포화식염수로 세정하고, 무수황산마그네슘으로 건조시킨 후, 용매를 감압하에서 증류 제거하였다. 얻어진 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (클로로포름:메탄올=19:1) 에 의해 정제함으로써, 표기 화합물 34 (372㎎, 84%) 를 얻었다.
1H NMR (CDCl3, δ ppm): 3.02 (t, J = 4.6 Hz, 4H), 3.68 (t, J = 4.7 Hz, 4H), 3.82 (t, J = 4.7 Hz, 4H), 3.89 (t, J = 4.6 Hz, 4H), 6.51 (dd, J = 1.9, 3.5 Hz, 1H), 6.66 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 6.88 (d, J = 3.5 Hz, 1H), 7.45 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 7.98 (dd, J = 2.4, 9.2 Hz, 1H), 8.72 (d, J = 2.4 Hz, 1H).
APCIMS m/z: [M+H]+ 442.
[실시예 35]
N-[4-(2-푸릴)-5-모르폴리노티아졸-2-일]-2-(4-메틸피페라진-1-일)피리딘-5-카르복사미드 (화합물 35)
화합물 32 (391㎎, 1.00m㏖) 를 1,4-디옥산 (10mL) 에 용해하고, 1-메틸피페라진 (0.56mL, 5.00m㏖) 을 첨가하여, 가열 환류하에서 10시간 교반하였다. 반응액을 감압하에서 농축하고, 얻어진 잔류물에 포화식염수를 첨가하여, 클로로포름으로 추출하였다. 유기층을 포화식염수로 세정하고, 무수황산마그네슘으로 건조시킨 후, 용매를 감압하에서 증류 제거하였다. 얻어진 잔류물을 실리카겔 칼 럼 크로마토그래피 (클로로포름:메탄올:28% 암모니아수=10:1:1) 에 의해 정제함으로써, 표기 화합물 35 (454㎎, 100%) 를 얻었다.
1H NMR (CDCl3, δ ppm): 2.36 (s, 3H), 2.52 (t, J = 4.9 Hz, 4H), 3.02 (t, J = 4.6 Hz, 4H), 3.74 (t, J = 4.9 Hz, 4H), 3.89 (t, J = 4.6 Hz, 4H), 6.51 (dd, J = 1.9, 3.2 Hz, 1H), 6.66 (d, J = 9.4 Hz, 1H), 6.87 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 7.45 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 7.95 (dd, J = 2.4, 9.4 Hz, 1H), 8.70 (d, J = 2.4 Hz, 1H).
APCIMS m/z: [M+H]+ 455.
[실시예 36]
2-클로로메틸-N-[4-(2-푸릴)-5-모르폴리노티아졸-2-일]피리딘-5-카르복사미드 (화합물 36)
공정 1
WO02/92455 에 기재된 방법에 의해 얻어지는 6-클로로메틸니코틴산메틸 (1.30g, 7.00m㏖) 을 2㏖/L 염산에 첨가하여, 가열 환류하에서 5시간 교반하였다. 반응액을 실온까지 방랭한 후, 석출된 고체를 여과 채취함으로써, 6-(클로로메틸)니코틴산 (539㎎, 45%) 을 얻었다.
1H NMR (DMSO-d6, δ ppm): 4.87 (s, 2H), 7.70 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 8.32 (dd, J = 2.2, 8.1 Hz 1H), 9.04 (d, J = 2.2 Hz, 1H).
공정 2
공정 1 에서 얻어진 6-(클로로메틸)니코틴산 (172㎎, 1.00m㏖),실시예29의 공정 1 에서 얻어지는 2-아미노-4-(2-푸릴)-5-모르폴리노티아졸 (251㎎, 1.00m㏖) 및 PyBOP (572㎎, 1.10m㏖) 를 DMF (4mL) 에 용해하고, 트리에틸아민 (0.307mL, 2.20m㏖) 을 첨가하여, 실온에서 2시간 교반하였다. 반응액을 수 중에 주입하고, 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 포화식염수로 세정하고, 무수황산마그네슘으로 건조시킨 후, 용매를 감압하에서 증류 제거하였다. 얻어진 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (헥산:아세트산에틸=2:1∼1:3) 에 의해 정제함으로써, 표기 화합물 36 (194㎎, 48%) 을 얻었다.
1H NMR (CDCl3, δ ppm): 3.04 (t, J = 4.6 Hz, 4H), 3.85 (t, J = 4.6 Hz, 4H), 4.64 (s, 2H), 6.28 (dd, J = 2.2, 3.5 Hz, 1H), 6.69 (dd, J = 0.8, 3.5 Hz, 1H), 7.05 (dd, J = 0.8, 2.2 Hz, 1H), 7.42 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 8.12 (dd, J = 2.4, 8.4 Hz, 1H), 8.98 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 12.26 (br s, 1H).
[실시예 37]
N-[4-(2-푸릴)-5-모르폴리노티아졸-2-일]-2-(이미다졸-1-일메틸)피리딘-5-카르복사미드 (화합물 37)
화합물 36 (97.1㎎, 0.240m㏖) 을 DMF (2.5mL) 에 용해하고, 이미다졸 (49.0㎎, 0.721m㏖) 을 첨가하여, 95℃ 에서 2시간 교반하였다. 반응액을 수 중에 주입하고, 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 포화식염수로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시킨 후, 용매를 감압하에서 증류 제거하였다. 얻어진 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (클로로포름:메탄올=17:3) 에 의해 정제함으로써, 표기 화합물 37 (58.0㎎, 55%) 을 얻었다.
1H NMR (CDCl3, δ ppm): 3.02 (t, J = 4.6 Hz, 4H), 3.90 (t, J = 4.6 Hz, 4H), 5.31 (s, 2H), 6.42 (dd, J = 1.9, 3.2 Hz, 1H), 6.80 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 6.97 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 6.96-6.70 (m, 1H), 7.15-7.19 (m, 1H), 7.28 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 7.62-7.66 (m, 1H), 8.15 (dd, J = 2.2, 8.1 Hz, 1H), 9.09 (d, J = 2.2 Hz, 1H).
APCIMS m/z: [M+H]+ 437.
[실시예 38]
N-[4-(2-푸릴)-5-모르폴리노티아졸-2-일]-2-(4-히드록시피페리디노메틸)피리딘-5-카르복사미드 (화합물 38)
실시예 37 과 동일하게 실시하고, 이미다졸 및 DMF 대신에 4-히드록시피페리딘 및 1,4-디옥산을 각각 사용하여, 화합물 36 (96.8㎎, 0.239m㏖) 으로부터 표기 화합물 38 (66.2㎎, 59%) 을 얻었다.
1H NMR (CDCl3, δ ppm): 1.59-1.72 (m, 4H), 1.92-2.00 (m, 2H), 2.15-2.30 (m, 1H), 2.75-2.80 (m, 2H), 3.03 (t, J = 4.6 Hz, 4H), 3.73 (s, 2H), 3.96 (t, J = 4.6 Hz, 4H), 6.47 (dd, J = 1.9, 3.5 Hz, 1H), 6.85 (dd, J = 0.8, 3.5 Hz, 1H), 7.38 (dd, J = 0.8, 1.9 Hz, 1H), 7.60 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 8.18 (dd, J = 2.2, 7.7 Hz, 1H), 9.06 (d, J = 2.2 Hz, 1H).
APCIMS m/z: [M+H]+ 470.
[실시예 39]
2-클로로-N-[4-(2-푸릴)-5-모르폴리노티아졸-2-일]피리딘-4-카르복사미드 (화합물 39)
2-클로로이소니코틴산 (5.00g, 31.7m㏖) 을 염화티오닐 (40mL) 에 첨가하여, 가열 환류하에서 2시간 교반하였다. 반응액을 감압하에서 농축하고, 얻어진 잔류물을 디클로로메탄 (1mL) 에 용해하였다. 얻어진 용액을 실시예 29 의 공정 1 에서 얻어지는 2-아미노-4-(2-푸릴)-5-모르폴리노티아졸 (880㎎, 5.00m㏖) 의 피리딘 (16mL) 용액에 첨가하고, 이어서 N,N-디메틸아미노피리딘 (48.8㎎, 0.400m㏖) 을 첨가하여, 실온에서 1시간 교반하였다. 반응액을 감압하에서 농축하고, 얻어진 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (헥산:아세트산에틸=1:3∼아세트산에틸) 에 의해 정제함으로써, 표기 화합물 39 (1.05g, 66%) 를 얻었다.
1H NMR (CDCl3, δ ppm): 3.03 (t, J = 4.6 Hz, 4H), 3.60 (t, J = 4.6 Hz, 4H), 6.52 (dd, J = 1.6, 3.5 Hz, 1H), 6.88 (dd, J = 0.8, 3.5 Hz, 1H), 6.95 (dd, J = 1.4, 5.1 Hz, 1H), 7.10-7.12 (m, 1H), 7.46 (dd, J = 0.8, 1.6 Hz, 1H), 8.35 (dd, J = 0.8, 5.1 Hz, 1H), 9.33 (br s, 1H).
[실시예 40]
N-[4-(2-푸릴)-5-모르폴리노티아졸-2-일]-2-모르폴리노피리딘-4-카르복사미드 (화합물 40)
화합물 39 (391㎎, 1.00m㏖) 를 NMP (10mL) 에 용해하고, 모르폴린 (1.05mL, 12.0m㏖) 을 첨가하여, 150℃ 에서 8시간 교반하였다. 반응액을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (헥산:아세트산에틸=2:1∼1:3) 에 의해 정제함으로써, 표기 화합물 40 (118㎎, 27%) 을 얻었다.
1H NMR (CDCl3, δ ppm): 3.03 (t, J = 4.6 Hz, 4H), 3.58 (t, J = 4.9 Hz, 4H), 3.84 (t, J = 4.9 Hz, 4H), 3.88 (t, J = 4.6 Hz, 4H), 6.50 (dd, J = 1.9, 3.5 Hz, 1H), 6.86 (d, J = 3.5 Hz, 1H), 6.94 (dd, J = 1.6, 5.1 Hz, 1H), 7.09 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.42 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 8.33 (d, J = 5.1 Hz, 1H).
APCIMS m/z: [M+H]+ 442.
[실시예 41]
N-[4-(2-푸릴)-5-모르폴리노티아졸-2-일]-2-(4-메틸피페라진-1-일)피리딘-4-카르복사미드 (화합물 41)
화합물 39 (391㎎, 1.00m㏖) 를 NMP (10mL) 에 용해하고, 1-메틸피페라진 (1.11mL, 10.0m㏖) 을 첨가하여, 150℃ 에서 하룻밤 교반하였다. 반응액을 수 중에 주입하고, 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 포화식염수로 세정하고, 무수황산마그네슘으로 건조시킨 후, 용매를 감압하에서 증류 제거하였다. 얻어진 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (클로로포름:메탄올=19:1) 에 의해 정 제함으로써, 표기 화합물 41 (22.2㎎, 5%) 을 얻었다.
1H NMR (CDCl3, δ ppm): 2.37 (s, 3H), 2.55 (t, J = 4.9 Hz, 4H), 3.03 (t, J = 4.6 Hz, 4H), 3.66 (t, J = 4.9 Hz, 4H), 3.90 (t, J = 4.6 Hz, 4H), 6.51 (dd, J = 1.9, 3.2 Hz, 1H), 6.87 (dd, J = 0.8, 3.2 Hz, 1H), 6.90 (dd, J = 1.3, 5.1 Hz, 1H), 7.11 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 7.44 (dd, J = 0.8, 1.9 Hz, 1H), 8.32 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 9.50 (br s, 1H).
APCIMS m/z: [M+H]+ 455.
[실시예 42]
1-(tert-부톡시카르보닐)-N-[4-(2-푸릴)-5-모르폴리노티아졸-2-일]피페리딘-4-카르복사미드 (화합물 42)
실시예 29 의 공정 1 에서 얻어지는 2-아미노-4-(2-푸릴)-5-모르폴리노티아졸 (3.58g, 14.3m㏖), 1-(tert-부톡시카르보닐)-4-피페리딘카르복실산 (3.27g, 14.3m㏖) 및 PyBOP (8.16g, 15.7m㏖) 를 DMF (30mL) 에 용해하고, 트리에틸아민 (4.37mL, 31.4m㏖) 을 첨가하여, 실온에서 하룻밤 교반하였다. 반응액을 수 중에 주입하고, 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 1㏖/L 염산, 포화탄산수소나트륨 수용액 및 포화식염수로 순차 세정하고, 무수황산마그네슘으로 건조시킨 후, 용매를 감압하에서 증류 제거하였다. 얻어진 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (헥산:아세트산에틸=1:1) 에 의해 정제함으로써, 표기 화합물 42 (4.52g, 68%) 를 얻었다.
1H NMR (CDCl3, δ ppm): 1.45 (s, 9H), 1.60-1.80 (m, 4H), 2.20-2.28 (m, 1H), 2.49-2.58 (m, 2H), 3.00 (t, J = 4.6 Hz, 4H), 3.88 (t, J = 4.6 Hz, 4H), 3.95-4.15 (m, 2H), 6.52 (dd, J = 1.9, 3.5 Hz, 1H), 6.90 (d, J = 3.5 Hz, 1H), 7.43 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 10.28 (br s, 1H).
APCIMS m/z: [M+H]+ 463.
[실시예 43]
1-(벤질옥시카르보닐)-N-[4-(2-푸릴)-5-모르폴리노티아졸-2-일]피페리딘-4-카르복사미드 (화합물 43)
1-벤질옥시카르보닐피페리딘-4-카르복실산 (5.00g, 19.0m㏖) 을 디클로로메탄 (80mL) 에 용해하고, 염화티오닐 (6.93mL, 95.0m㏖) 및 DMF (0.15mL, 1.90m㏖) 를 첨가하여, 가열 환류하에서 3시간 교반하였다. 반응액을 감압하에서 농축하고, 얻어진 잔류물을 디클로로메탄 (2mL) 에 용해하였다. 얻어진 용액을 실시예 29 의 공정 1 에서 얻어지는 2-아미노-4-(2-푸릴)-5-모르폴리노티아졸 (2.01g, 8.00m㏖) 의 피리딘 (32mL) 용액에 첨가하고, 이어서 N,N-디메틸아미노피리딘 (97.6㎎, 0.800m㏖) 을 첨가하여, 실온에서 1시간 교반하였다. 용매를 감압하에서 증류 제거하고, 얻어진 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (헥산:아세트산에틸=1:1∼1:3) 에 의해 정제함으로써, 표기 화합물 43 (4.96g, 100%) 을 얻었다.
1H NMR (CDCl3, δ ppm): 1.61-1.78 (m, 4H), 2.30-2.38 (m, 1H), 2.70-2.78 (m, 2H), 2.98 (t, J = 4.6 Hz, 4H), 3.88 (t, J = 4.6 Hz, 4H), 4.13-4.23 (m, 2H), 5.12 (s, 2H), 6.51 (dd, J = 1.6, 3.2 Hz, 1H), 6.87 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 7.29-7.36 (m, 5H), 7.44 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 9.71 (br s, 1H).
APCIMS m/z: [M+H]+ 497.
[실시예 44]
N-[4-(2-푸릴)-5-모르폴리노티아졸-2-일]피페리딘-4-카르복사미드 (화합물 44)
화합물 43 (4.71g, 9.50m㏖) 을 디클로로메탄 (100mL) 에 용해하고, 황화디메틸 (29.4mL, 400m㏖) 및 3불화붕소-디에틸에테르착물 (24.6mL, 200m㏖) 을 첨가하여, 실온에서 하룻밤 교반하였다. 반응액을 28% 암모니아수 중에 주입하고, 클로로포름으로 추출하였다. 유기층을 포화식염수로 세정하고, 무수황산마그네슘으로 건조시킨 후, 용매를 감압하에서 증류 제거함으로써, 표기 화합물 44 (1.36g, 38%) 를 얻었다.
1H NMR (DMSO-d6, δ ppm): 1.43-1.57 (m, 2H), 1.67-1.71 (m, 2H), 2.40-2.60 (m, 3H), 2.88 (t, J = 4.6 Hz, 4H), 2.95-3.00 (m, 2H), 3.77 (t, J = 4.6 Hz, 4H), 6.59 (dd, J = 1.9, 3.2 Hz, 1H), 6.77 (dd, J = 0.8, 3.2 Hz, 1H), 7.67 (dd, J =0.8, 1.9 Hz, 1H).
APCIMS m/z: [M+H]+ 363.
[실시예 45]
1-(5-시아노피리딘-2-일)-N-[4-(2-푸릴)-5-모르폴리노티아졸-2-일]피페리딘-4-카르복사미드 (화합물 45)
화합물 44 (181㎎, 0.50m㏖), 2-클로로-5-시아노피리딘 (104㎎, 0.75m㏖) 및 탄산칼륨 (207㎎, 1.50m㏖) 을 1,4-디옥산 (4mL) 에 현탁하고, 가열 환류하에서 하룻밤 교반하였다. 불용물을 여과 분리한 후, 여과액을 감압하에서 증류 제거하고, 얻어진 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (클로로포름:메탄올=20:1) 에 의해 정제함으로써, 표기 화합물 45 (158㎎, 68%) 를 얻었다.
1H NMR (CDCl3, δ ppm): 1.70-1.95 (m, 4H), 2.40-2.55 (m, 1H), 2.85-2.95 (m, 2H), 2.99 (t, J = 4.6 Hz, 4H), 3.88 (t, J = 4.6 Hz, 4H), 4.35-4.45 (m, 2H), 6.52 (dd, J = 1.9, 3.5 Hz, 1H), 6.60 (d, J = 9.4 Hz, 1H), 6.87 (dd, J = 0.8, 3.5 Hz, 1H), 7.45 (dd, J = 0.8, 1.9 Hz, 1H), 7.61 (dd, J = 2.2, 9.4 Hz, 1H), 8.40 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 9.76 (br s, 1H).
APCIMS m/z: [M+H]+ 465.
[실시예 46]
N-[4-(2-푸릴)-5-모르폴리노티아졸-2-일]-1-[5-(메탄술포닐)피리딘-2-일]피페리딘-4-카르복사미드 (화합물 46)
실시예 45 와 동일하게 실시하고, 2-클로로-5-시아노피리딘 대신에 WO02/51836 에 기재된 방법에 의해 얻어진 2-클로로-5-(메탄술포닐)피리딘 (144㎎, 0.75m㏖) 을 사용하여, 화합물 44 (181㎎, 0.50m㏖) 로부터 표기 화합물 46 (83.3㎎, 32%) 을 얻었다.
1H NMR (CDCl3, δ ppm): 1.70-1.90 (m, 2H), 1.90-2.00 (m, 2H), 2.45-2.55 (m, 1H), 2.99 (t, J = 4.7 Hz, 4H), 3.04 (s, 3H), 3.05-3.10 (m, 2H), 3.88 (t, J = 4.7 Hz, 4H), 4.41-4.51 (m, 2H), 6.52 (dd, J = 1.9, 3.2 Hz, 1H), 6.63 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 6.87 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 7.45 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 7.87 (dd, J = 2.4, 9.2 Hz, 1H), 8.63 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 9.51 (br s, 1H).
APCIMS m/z: [M+H]+ 518.
[실시예 47]
N-[4-(2-푸릴)-5-모르폴리노티아졸-2-일]-1-(5-니트로피리딘-2-일)피페리딘-4-카르복사미드 (화합물 47)
실시예 45 와 동일하게 실시하고, 2-클로로-5-시아노피리딘 대신에 2-클로로-5-니트로피리딘 (238㎎, 1.50m㏖) 을 사용하여, 화합물 44 (145㎎, 0.400m㏖) 로부터 표기 화합물 47 (78.5㎎, 41%) 을 얻었다.
1H NMR (CDCl3, δ ppm): 1.75-1.95 (m, 4H), 2.40-2.55 (m, 1H), 2.90-3.00 (m, 2H), 3.00 (t, J = 4.6 Hz, 4H), 3.80-3.90 (m, 2H), 3.89 (t, J = 4.6 Hz, 4H), 6.52 (dd, J = 1.9, 3.5 Hz, 1H), 6.76 (dd, J = 4.6, 8.1 Hz, 1H), 6.88 (dd, J = 0.8, 3.5 Hz, 1H), 7.45 (dd, J = 0.8, 1.9 Hz, 1H), 8.13 (dd, J = 1.8, 8.1 Hz, 1H), 8.32 (dd, J = 1.8, 4.6 Hz, 1H), 9.70 (br s, 1H).
APCIMS m/z: [M+H]+ 485.
[실시예 48]
N-[4-(2-푸릴)-5-모르폴리노티아졸-2-일]-1-(3-니트로피리딘-2-일)피페리딘-4-카르복사미드 (화합물 48)
실시예 45 와 동일하게 실시하고, 2-클로로-5-시아노피리딘 대신에 2-클로로-3-니트로피리딘 (238㎎, 1.50m㏖) 을 사용하여, 화합물 44 (145㎎, 0.400m㏖) 로부터 표기 화합물 48 (76.0㎎, 39%) 을 얻었다.
1H NMR (CDCl3, δ ppm): 2.37 (m, 1H), 2.54 (t, J = 4.9 Hz, 4H), 3.03 (t, J = 4.6 Hz, 4H), 3.66 (t, J = 4.9 Hz, 4H), 3.89 (t, J = 4.6 Hz, 4H), 6.50 (dd, J = 1.6, 3.2 Hz, 1H), 6.86 (dd, J = 0.8, 1.6 Hz, 1H), 6.89 (dd, J = 1.6, 5.1 Hz, 1H), 7.10 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.43 (dd, J = 0.8, 1.6 Hz, 1H), 8.31 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 9.50 (br s, 1H).
APCIMS m/z: [M+H]+ 485.
[실시예 49]
N-[4-(2-푸릴)-5-모르폴리노티아졸-2-일]-1-(2-피리미디닐)피페리딘-4-카르 복사미드 (화합물 49)
실시예 45 와 동일하게 실시하고, 2-클로로-5-시아노피리딘 대신에 2-클로로피리미딘 (172㎎, 1.50m㏖) 을 사용하여, 화합물 44 (145㎎, 0.40m㏖) 로부터 표기 화합물 49 (87.5㎎, 50%) 를 얻었다.
1H NMR (CDCl3, δ ppm): 1.72-1.78 (m, 2H), 1.85-1.95 (m, 2H), 2.40-2.50 (m, 1H), 2.83-2.89 (m, 2H), 2.99 (t, J = 4.6 Hz, 4H), 3.88 (t, J = 4.6 Hz, 4H), 4.72-4.80 (m, 2H), 6.49 (t, J = 4.9 Hz, 2H), 6.51 (dd, J = 1.6, 3.5 Hz, 1H), 6.87 (dd, J = 0.8, 3.5 Hz, 1H), 7.45 (dd, J = 0.8, 1.6 Hz, 1H), 8.30 (d, J = 4.9 Hz, 1H), 9.54 (br s, 1H).
APCIMS m/z: [M+H]+ 441.
[실시예 50]
N-[4-(2-푸릴)-5-모르폴리노티아졸-2-일]-1-(2-피라지닐)피페리딘-4-카르복사미드 (화합물 50)
실시예 45 와 동일하게 실시하고, 2-클로로-5-시아노피리딘 대신에 2-클로로피라진 (0.69mL, 0.75m㏖) 을 사용하여, 화합물 44 (181㎎, 0.5m㏖) 로부터 표기 화합물 50 (37.5㎎, 17%) 을 얻었다.
1H NMR (DMSO-d6, δ ppm): 2.91 (t, J = 4.6 Hz, 4H), 3.30-3.40 (m, 4H), 3.45-3.50 (m, 2H), 3.55-3.65 (m, 2H), 3.78 (t, J = 4.6 Hz, 4H), 4.72-4.76 (m, 1H), 6.55 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 6.60 (dd, J = 1.9, 3.2 Hz, 1H), 6.82 (dd, J = 0.8, 3.2 Hz, 1H), 7.68 (dd, J = 0.8, 1.9 Hz, 1H), 8.01 (dd, J = 2.4, 9.2 Hz, 1H), 8.75 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 12.26 (br s, 1H).
APCIMS m/z: [M+H]+ 441.
[실시예 51]
1-(6-클로로피리미딘-4-일)-N-[4-(2-푸릴)-5-모르폴리노티아졸-2-일]피페리딘-4-카르복사미드 (화합물 51)
실시예 45 와 동일하게 실시하고, 2-클로로-5-시아노피리딘 대신에 4,6-디클로로피리미딘 (298㎎, 2.00m㏖) 을 사용하여, 화합물 44 (361㎎, 1.00m㏖) 로부터 표기 화합물 51 (356㎎, 75%) 을 얻었다.
1H NMR (CDCl3, δ ppm): 1.70-1.90 (m, 4H), 2.40-2.55 (m, 1H), 2.84-2.93 (m, 2H), 2.99 (t, J = 4.6 Hz, 4H), 3.88 (t, J = 4.6 Hz, 4H), 4.28-4.38 (m, 2H), 6.50 (s, 1H), 6.53 (dd, J = 1.9, 3.5 Hz, 1H), 6.88 (d, J = 3.5 Hz, 1H), 7.45 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 8.37 (s, 1H), 10.24 (br s, 1H).
APCIMS m/z: [35ClM+H]+ 475, [37ClM+H]+ 477.
[실시예 52]
N-[4-(2-푸릴)-5-모르폴리노티아졸-2-일]-1-(4-피리미디닐)피페리딘-4-카르복사미드 (화합물 52)
화합물 51 (300㎎, 0.63m㏖) 을 에탄올 (10mL) 에 용해하고, 10% 팔라듐-탄소 (500㎎) 를 첨가하여, 수소 분위기하, 실온에서 4시간 교반하였다. 반응액을 셀라이트를 통해 여과하고, 여과액을 감압하에서 증류 제거함으로써, 표기 화합물 52 (213㎎, 77%) 를 얻었다.
1H NMR (CDCl3, δ ppm): 1.70-1.90 (m, 2H), 1.90-2.05 (m, 2H), 2.45-2.55 (m, 1H), 2.99 (t, J = 4.6 Hz, 4H), 3.00-3.05 (m, 2H), 3.88 (t, J = 4.6 Hz, 4H), 4.37-4.47 (m, 2H), 6.50-6.54 (m, 2H), 6.86 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 7.45 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 8.21 (d, J = 6.2 Hz, 1H), 8.60 (s, 1H), 9.20 (br s, 1H).
APCIMS m/z: [M+H]+ 441.
[실시예 53]
1-(6-클로로피리다진-3-일)-N-[4-(2-푸릴)-5-모르폴리노티아졸-2-일]피페리딘-4-카르복사미드 (화합물 53)
실시예 45 와 동일하게 실시하고, 2-클로로-5-시아노피리딘 대신에 3,6-디클로로피리다진 (298㎎, 2.00m㏖) 을 사용하여, 화합물 44 (361㎎, 1.00m㏖) 로부터 표기 화합물 53 (299㎎, 63%) 을 얻었다.
1H NMR (CDCl3, δ ppm): 1.70-2.00 (m, 4H), 2.45-2.55 (m, 1H), 2.90-3.05 (m, 2H), 2.99 (t, J = 4.6 Hz, 4H), 3.88 (t, J = 4.6 Hz, 4H), 4.29-4.39 (m, 2H, 2H), 6.52 (dd, J = 1.6, 3.5 Hz, 1H), 6.87 (dd, J = 3.5 Hz, 1H), 6.91 (d, J = 9.4 Hz, 1H), 7.21 (d, J = 9.4 Hz, 1H), 7.45 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 9.56 (br s, 1H).
APCIMS m/z: [35ClM+H]+ 475, [37ClM+H]+ 477.
[실시예 54]
1-아세틸-N-[4-(2-푸릴)-5-모르폴리노티아졸-2-일]피페리딘-4-카르복사미드 (화합물 54)
화합물 44 (145㎎, 0.400m㏖) 를 피리딘 (5mL) 에 용해하고, 무수아세트산 (0.19mL, 2.00m㏖) 을 첨가하여, 실온에서 2시간 교반하였다. 반응액을 감압하에서 농축하고, 얻어진 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (아세트산에틸:메탄올=9:1) 에 의해 정제함으로써, 표기 화합물 54 (40.0㎎, 25%) 를 얻었다.
1H NMR (CDCl3, δ ppm): 1.60-1.95 (m, 4H), 2.11 (s, 3H), 2.40-2.55 (m, 1H), 2.60-2.80 (m, 1H), 2.98 (t, J = 4.6 Hz, 4H), 3.00-3.15 (m, 1H), 3.88 (t, J = 4.6 Hz, 4H), 3.88-3.95 (m, 1H), 4.57 (d, J = 13.5 Hz, 1H), 6.51 (dd, J = 1.9, 3.5 Hz, 1H), 6.86 (dd, J = 0.8, 3.5 Hz, 1H), 7.45 (dd, J = 0.8, 1.9 Hz, 1H), 9.18 (br s, 1H).
APCIMS m/z: [M+H]+ 405.
[실시예 55]
1-(N,N-디메틸카르바모일)-N-[4-(2-푸릴)-5-모르폴리노티아졸-2-일]피페리딘 -4-카르복사미드 (화합물 55)
공정 1
이소니페코티산에틸 (1.54mL, 10.0m㏖), 트리에틸아민 (4.18mL, 30.0m㏖) 및 N,N-디메틸카르바모일 클로라이드 (2.20mL, 24.0m㏖) 의 혼합물을 실온에서 하룻밤 교반하였다. 반응액에 28% 암모니아수를 첨가하여, 실온에서 10분간 교반한 후, 클로로포름으로 추출하였다. 유기층을 1㏖/L 염산, 포화탄산수소나트륨 수용액 및 포화식염수로 순차 세정하고, 무수황산마그네슘으로 건조시킨 후, 용매를 감압하에서 증류 제거하였다. 얻어진 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (클로로포름:아세트산에틸=1:1) 에 의해 정제함으로써, 1-(N,N-디메틸카르바모일)피페리딘-4-카르복실산에틸 (2.28g, 100%) 을 얻었다.
1H NMR (CDCl3, δ ppm): 1.26 (t, J = 6.9 Hz, 3H), 1.65-1.76 (m, 2H), 1.85-1.94 (m, 2H), 2.41-2.85 (m, 1H), 2.77-2.85 (m, 2H), 2.83 (s, 6H), 3.59-3.65 (m, 2H), 4.14 (q, J = 6.9 Hz, 2H).
공정 2
공정 1 에서 얻어진 1-(N,N-디메틸카르바모일)피페리딘-4-카르복실산에틸 (2.28g, 10.0m㏖) 을 메탄올 (30mL) 과 물 (10mL) 의 혼합용매에 용해하고, 수산화리튬 1수화물 (2.10g, 50.0m㏖) 을 첨가하여, 실온에서 30분간 교반하였다. 반응액을 감압하에서 농축하고, 얻어진 잔류물에 6㏖/L 염산을 첨가하여 pH 를 1 로 조정한 후, 클로로포름으로 추출하였다. 유기층을 무수황산마그네슘으로 건조 시키고, 용매를 감압하에서 증류 제거함으로써, 1-(N,N-디메틸카르바모일)피페리딘-4-카르복실산 (830㎎, 42%) 을 얻었다.
1H NMR (CDCl3, δ ppm): 1.68-1.79 (m, 2H), 1.91-1.97 (m, 2H), 2.46-2.54 (m, 1H), 2.80-2.85 (m, 2H), 2.82 (s, 6H), 3.58-3.66 (m, 2H).
공정 3
공정 2 에서 얻어진 1-(N,N-디메틸카르바모일)피페리딘-4-카르복실산 (300㎎, 1.50m㏖) 을 디클로로메탄 (15mL) 에 용해하고, 염화티오닐 (0.547mL, 7.50m㏖) 을 첨가하여, 가열 환류하에서 1시간 교반하였다. 반응액을 감압하에서 농축하고, 얻어진 잔류물을 클로로포름 (5mL) 에 용해하였다. 얻어진 용액을 실시예 29 의 공정 1 에서 얻어지는 2-아미노-4-(2-푸릴)-5-모르폴리노티아졸 (126㎎, 0.50m㏖) 의 피리딘 (10mL) 용액에 첨가하여, 실온에서 1시간 교반하였다. 반응액을 감압하에서 농축하고, 얻어진 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (아세트산에틸:메탄올=9:1) 에 의해 정제함으로써, 표기 화합물 55 (171㎎, 81%) 를 얻었다.
1H NMR (CDCl3, δ ppm): 1.60-1.95 (m, 4H), 2.35-2.50 (m, 1H), 2.70-2.80 (m, 2H), 2.83 (s, 6H), 3.00 (t, J = 4.3 Hz, 4H), 3.68 (d, J = 13.5 Hz, 2H), 3.88 (t, J = 4.3 Hz, 4H), 6.51 (dd, J = 1.6, 3.2 Hz, 1H), 6.86 (dd, J = 0.5, 3.2 Hz, 1H), 7.44 (dd, J = 0.5, 1.6 Hz, 1H), 9.54 (br s, 1H).
APCIMS m/z: [M+H]+ 434.
[실시예 56]
N-[4-(2-푸릴)-5-모르폴리노티아졸-2-일]-1-(모르폴리노카르보닐)피페리딘-4-카르복사미드 (화합물 56)
실시예 55 와 동일하게 실시하고, N,N-디메틸카르바모일 클로라이드 대신에 모르폴리노카르보닐 클로라이드를 사용하여, 실시예 29 의 공정 1 에서 얻어지는 2-아미노-4-(2-푸릴)-5-모르폴리노티아졸 (126㎎, 0.50m㏖) 로부터 표기 화합물 56 (167㎎, 72%) 을 얻었다.
1H NMR (CDCl3, δ ppm): 1.60-1.90 (m, 4H), 2.30-2.50 (m, 1H), 2.65-2.85 (m, 2H), 2.99 (t, J = 4.3 Hz, 4H), 3.26 (t, J = 4.3 Hz, 4H), 3.68 (t, J = 4.3 Hz, 4H), 3.66-3.76 (m, 2H), 3.88 (t, J = 4.3 Hz, 4H), 6.51 (dd, J = 1.9, 3.5 Hz, 1H), 6.87 (d, J = 3.5 Hz, 1H), 7.44 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 9.73 (br s, 1H).
APCIMS m/z: [M+H]+ 476.
[실시예 57]
N-[4-(2-푸릴)-5-모르폴리노티아졸-2-일]-1-메탄술포닐피페리딘-4-카르복사미드 (화합물 57)
실시예 55 와 동일하게 실시하고, N,N-디메틸카르바모일 클로라이드 대신에 메탄술포닐 클로라이드를 사용하여, 실시예 29 의 공정 1 에서 얻어지는 2-아미노- 4-(2-푸릴)-5-모르폴리노티아졸 (126㎎, 0.50m㏖) 로부터 표기 화합물 57 (123㎎, 56%) 을 얻었다.
1H NMR (CDCl3, δ ppm): 1.80-2.00 (m, 4H), 2.35-2.50 (m, 1H), 2.70-2.85 (m, 2H), 2.80 (s, 3H), 2.99 (t, J = 4.3 Hz, 4H), 3.76 (ddd, J = 3.8, 3.8, 14.6 Hz, 2H), 3.88 (t, J = 4.3 Hz, 4H), 6.52 (dd, J = 1.9, 3.5 Hz, 1H), 6.87 (d, J = 3.5 Hz, 1H), 7.45 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 9.67 (br s, 1H).
APCIMS m/z: [M+H]+ 441.
[실시예 58]
1-(N,N-디메틸술파모일)-N-[4-(2-푸릴)-5-모르폴리노티아졸-2-일]피페리딘-4-카르복사미드 (화합물 58)
실시예 55 와 동일하게 실시하고, N,N-디메틸카르바모일 클로라이드 대신에 N,N-디메틸술파모일 클로라이드를 사용하여, 실시예 29 의 공정 1 에서 얻어지는 2-아미노-4-(2-푸릴)-5-모르폴리노티아졸 (126㎎, 0.50m㏖) 로부터 표기 화합물 58 (103㎎, 44%) 을 얻었다.
1H NMR (CDCl3, δ ppm): 1.70-1.95 (m, 4H), 2.25-2.45 (m, 1H), 2.70-2.85 (m, 2H), 2.83 (s, 6H), 2.99 (t, J = 4.6 Hz, 4H), 3.78 (ddd, J = 3.8, 3.8, 14.8 Hz, 2H), 3.89 (t, J = 4.6 Hz, 4H), 6.52 (dd, J = 1.9, 3.2 Hz, 1H), 6.87 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 7.44 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 9.75 (br s, 1H).
APCIMS m/z: [M+H]+ 470.
[실시예 59]
4-(브로모메틸)-N-[4-(2-푸릴)-5-모르폴리노티아졸-2-일]벤즈아미드 (화합물 59)
4-(브로모메틸)벤조산 (2.24g, 10.4m㏖) 을 톨루엔 (80mL) 에 용해하고, 염화티오닐 (7.59mL, 104m㏖) 을 첨가하여, 가열 환류하에서 6시간 교반하였다. 반응액을 감압하에서 농축하였다. 얻어진 잔류물을 THF (50mL) 에 용해하고, 실시예 29 의 공정 1 에서 얻어지는 2-아미노-4-(2-푸릴)-5-모르폴리노티아졸 (2.00g, 7.97m㏖) 및 트리에틸아민 (1.67mL, 12.0m㏖) 및 N,N-디메틸아미노피리딘 (97.6㎎, 0.800m㏖) 을 첨가하여, 가열 환류하에서 1시간 교반하였다. 반응액을 실온까지 방랭한 후, 10% 탄산나트륨 수용액을 첨가하여 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 포화식염수로 세정하고, 무수황산마그네슘으로 건조시킨 후, 용매를 감압하에서 증류 제거하였다. 얻어진 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (클로로포름:아세트산에틸=9:1) 에 의해 정제함으로써, 표기 화합물 59 (3.29g, 92%) 를 얻었다.
1H NMR (CDCl3, δ ppm): 3.03 (t, J = 4.6 Hz, 4H), 3.89 (t, J = 4.6 Hz, 4H), 4.59 (s, 2H), 6.40 (dd, J = 1.6, 3.2 Hz, 1H), 6.79 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 7.25 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.43 (dd, J = 2.2, 8.6 Hz, 2H), 7.83 (dd, J = 2.2, 8.6 Hz, 2H), 10.56 (br s, 1H).
[실시예 60]
N-[4-(2-푸릴)-5-모르폴리노티아졸-2-일]-4-(이미다졸-1-일메틸)벤즈아미드 (화합물 60)
화합물 59 (448㎎, 1.00m㏖) 를 DMF (4mL) 에 용해하고, 이미다졸 (204㎎, 3.00m㏖) 을 첨가하여, 65℃ 에서 2시간 교반하였다. 반응액에 물을 첨가하여, 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 포화식염수로 세정하고, 무수황산마그네슘으로 건조시킨 후, 용매를 감압하에서 증류 제거하였다. 얻어진 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (클로로포름:메탄올=20:1) 에 의해 정제함으로써, 표기 화합물 60 (348㎎, 80%) 을 얻었다.
1H NMR (CDCl3, δ ppm): 3.03 (t, J = 4.6 Hz, 4H), 3.90 (t, J = 4.6 Hz, 4H), 5.23 (s, 2H), 6.52 (dd, J = 1.9, 3.2 Hz, 1H), 6.88 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 6.93 (s, 1H), 7.15 (s, 1H), 7.28 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.45 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 7.61 (s, 1H), 7.90 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 9.45 (br s, 1H).
APCIMS m/z: [M+H]+ 436.
[실시예 61]
N-[4-(2-푸릴)-5-모르폴리노티아졸-2-일]-4-[4-(히드록시피페리디노)메틸]벤즈아미드 (화합물 61)
실시예 60 과 동일하게 실시하고, 이미다졸 및 DMF 대신에 4-히드록시피페리딘 및 1,4-디옥산을 각각 사용하여, 화합물 59 (448㎎, 1.00m㏖) 로부터 표기 화합 물 61 (351㎎, 75%) 을 얻었다.
1H NMR (CDCl3, δ ppm): 1.50-1.70 (m, 3H), 1.88-1.93 (m, 2H), 2.14-2.22 (m, 2H), 2.72-2.76 (m, 2H), 3.03 (t, J = 4.5 Hz, 4H), 3.55 (s, 2H), 3.70-3.75 (m, 1H), 3.90 (t, J = 4.5 Hz, 4H), 6.49 (dd, J = 1.9, 3.2 Hz, 1H), 6.86 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 7.41 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 7.46 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.86 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 9.70 (br s, 1H).
APCIMS m/z: [M+H]+ 469.
[실시예 62]
N-[4-(2-푸릴)-5-모르폴리노티아졸-2-일]-4-(모르폴리노메틸)벤즈아미드 (화합물 62)
실시예 60 과 동일하게 실시하고, 이미다졸 및 DMF 대신에 모르폴린 및 1,4-디옥산을 각각 사용하여, 화합물 59 (448㎎, 1.00m㏖) 로부터 표기 화합물 62 (36.5㎎, 8%) 를 얻었다.
1H NMR (CDCl3, δ ppm): 2.46 (t, J = 4.6 Hz, 4H), 3.03 (t, J = 4.6 Hz, 4H), 3.57 (s, 2H), 3.73 (t, J = 4.6 Hz, 4H), 3.90 (t, J = 4.6 Hz, 4H), 6.50 (dd, J = 1.6, 3.5 Hz, 1H), 6.87 (dd, J = 0.8, 3.5 Hz, 1H), 7.44 (dd, J = 0.8, 1.6 Hz, 1H), 7.49 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.86 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 9.51 (br s, 1H).
APCIMS m/z: [M+H]+ 455.
[실시예 63]
N-[4-(2-푸릴)-5-모르폴리노티아졸-2-일]-4-{[N-(2-메톡시에틸)-N-메틸아미노]메틸}벤즈아미드 (화합물 63)
실시예 60 과 동일하게 실시하고, 이미다졸 및 DMF 대신에 N-(2-메톡시에틸)-N-메틸아민 및 1,4-디옥산을 각각 사용하여, 화합물 59 (448㎎, 1.00m㏖) 로부터 표기 화합물 63 (173㎎, 38%) 을 얻었다.
1H NMR (DMSO-d6, δ ppm): 2.74 (s, 3H), 2.94 (t, J = 4.6 Hz, 4H), 3.16-3.30 (m, 2H), 3.31 (s, 3H), 3.70-3.73 (m, 2H), 3.79 (t, J = 4.6 Hz, 4H), 4.36 (d, J = 13.5 Hz, 1H), 4.48 (d. J = 13.5 Hz, 1H), 6.62 (dd, J = 1.6, 3.2 Hz, 1H), 6.84 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 7.70 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 7.73 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 8.18 (d, J = 8.1 Hz, 2H).
APCIMS m/z: [M+H]+ 457.
[실시예 64]
N-[4-(2-푸릴)-5-모르폴리노티아졸-2-일]-4-[(2-옥소피페리디노)메틸]벤즈아미드 (화합물 64)
공정 1
60% 수소화나트륨 (600㎎, 15.0m㏖) 을 DMF (30mL) 에 현탁시키고, 2-피페리돈 (1.49g, 15.0m㏖) 을 첨가하여, 실온에서 30분간 교반하였다. 반응혼합물에 4-브로모메틸벤조산메틸 (2.29g, 10.0m㏖) 의 DMF (10mL) 용액을 첨가하여, 실온에 서 3시간 교반하였다. 반응액을 포화식염수 중에 주입하고, 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 무수황산마그네슘으로 건조시키고, 용매를 감압하에서 증류 제거하였다. 얻어진 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (아세트산에틸:메탄올=9:1) 에 의해 정제함으로써, 4-[(2-옥소피페리디노)메틸]벤조산메틸 (2.47g, 100%) 을 얻었다.
1H NMR (CDCl3, δ ppm): 1.74-1.85 (m, 4H), 2.46-2.51 (m, 2H), 3.20-3.22 (m, 2H), 3.91 (s, 3H), 4.64 (s, 2H), 7.31 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 8.00 (d, J = 8.0 Hz, 2H).
공정 2
공정 1 에서 얻어진 4-[(2-옥소피페리디노)메틸]벤조산메틸 (2.47g, 10.0m㏖) 을 메탄올 (30mL) 과 물 (10mL) 의 혼합용매에 용해하고, 수산화리튬 1수화물 (2.10g, 50.0m㏖) 을 첨가하여, 실온에서 30분간 교반하였다. 반응액을 감압하에서 농축한 후, 얻어진 잔류물에 6㏖/L 염산을 첨가하여 pH 를 1 로 조정하고, 클로로포름으로 추출하였다. 유기층을 무수황산마그네슘으로 건조시키고, 용매를 감압하에서 증류 제거함으로써, 4-[(2-옥소피페리디노)메틸]벤조산 (629㎎, 27%) 을 얻었다.
1H NMR (DMSO-d6, δ ppm): 1.69-1.75 (m, 4H), 2.27-2.34 (m, 2H), 3.14-3.22 (m, 2H), 4.56 (s, 2H), 7.31 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.90 (d, J = 8.4 Hz, 2H).
공정 3
공정 2 에서 얻어진 4-[(2-옥소피페리디노)메틸]벤조산 (233㎎, 1.00m㏖) 을 디클로로메탄 (10mL) 에 용해하고, 염화티오닐 (5mL) 을 첨가하여, 가열 환류하에서 1시간 교반하였다. 반응액을 감압하에서 농축하고, 얻어진 잔류물을 클로로포름 (5mL) 에 용해하였다. 얻어진 용액을 실시예 29 의 공정 1 에서 얻어지는 2-아미노-4-(2-푸릴)-5-모르폴리노티아졸 (126㎎, 0.50m㏖) 의 피리딘 (10mL) 용액에 첨가하여, 실온에서 1시간 교반하였다. 반응액을 감압하에서 농축하고, 얻어진 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (클로로포름:메탄올=20:1) 에 의해 정제함으로써, 표기 화합물 64 (68.3㎎, 29%) 를 얻었다.
1H NMR (CDCl3, δ ppm): 1.81-1.84 (m, 4H), 2.48-2.51 (m, 2H), 3.03 (t, J = 4.6 Hz, 4H), 3.22-3.26 (m, 2H), 3.90 (t, J = 4.6 Hz, 4H), 4.66 (s, 2H), 6.51 (dd, J = 1.9, 3.5 Hz, 1H), 6.88 (dd, J = 0.5, 3.5 Hz, 1H), 7.45 (dd, J = 0.5, 1.9 Hz, 1H), 7.67 (d, J = 13.5 Hz, 2H), 7.87 (d, J = 13.5 Hz, 2H), 9.45 (br s, 1H).
APCIMS m/z: [M+H]+ 467.
[실시예 65]
N-[4-(2-푸릴)-5-모르폴리노티아졸-2-일]-4-[(2-옥소-1,2-디히드로피리딘-1-일)메틸]벤즈아미드 (화합물 65)
실시예 64 와 동일하게 실시하고, 2-피페리돈 대신에 2-히드록시피리딘을 사 용하여, 실시예 29 의 공정 1 에서 얻어지는 2-아미노-4-(2-푸릴)-5-모르폴리노티아졸 (126㎎, 0.50m㏖) 로부터 표기 화합물 65 (66.2㎎, 29%) 를 얻었다.
1H NMR (CDCl3, δ ppm): 3.02 (t, J = 4.6 Hz, 4H), 3.89 (t, J = 4.6 Hz, 4H), 5.21 (s, 2H), 6.20 (ddd, J = 1.4, 6.5, 6.5 Hz, 1H), 6.51 (dd, J = 1.9, 3.5 Hz, 1H), 6.65 (dd, J = 1.4, 8.6 Hz, 1H), 6.87 (dd, J = 0.8, 3.5 Hz, 1H), 7.28 (dd, J = 2.2, 6.5 Hz, 1H), 7.36 (ddd, J = 2.2, 6.5, 8.6 Hz, 1H), 7.43 (d, J= 8.4 Hz, 2H), 7.45 (dd, J = 0.8, 1.9 Hz, 1H), 7.88 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 9.44 (br s, 1H).
APCIMS m/z: [M+H]+ 463.
[실시예 66]
N-[4-(2-푸릴)-5-(4-메틸피페라진-1-일)티아졸-2-일]피리딘-4-카르복사미드 (화합물 66)
실시예 29 와 동일하게 실시하고, 모르폴린 대신에 1-메틸피페라진 (0.51mL, 4.56m㏖) 을 사용하여, 참고예 7 에서 얻어지는 화합물 g (224㎎, 0.91m㏖) 로부터 표기 화합물 66 (108㎎, 32%) 을 얻었다.
1H NMR (CDCl3, δ ppm): 2.47 (s, 3H), 2.70-2.81 (m, 4H), 3.10-3.19 (m, 4H), 6.40 (dd, J =1.8, 3.3 Hz, 1H), 6.76 (d, J = 3.3 Hz, 1H), 7.28 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.66 (d, J = 6.1 Hz, 2H), 8.74 (d, J = 6.1 Hz, 2H).
APCIMS m/z: [M+H]+ 370.
[실시예 67]
N-[5-(4-에틸피페라진-1-일)-4-(2-푸릴)티아졸-2-일]피리딘-4-카르복사미드 (화합물 67)
실시예 29 와 동일하게 실시하고, 모르폴린 대신에 1-에틸피페라진 (1.18mL, 8.50m㏖) 을 사용하여, 참고예 7 에서 얻어지는 화합물 g (417㎎, 1.70m㏖) 로부터 표기 화합물 67 (319㎎, 49%) 을 얻었다.
1H NMR (CDCl3, δ ppm): 1.14 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 2.52 (dd, J = 7.2, 14.5 Hz, 2H), 2.64-2.68 (m, 4H), 3.07-3.10 (m, 4H), 6.42 (dd, J = 1.8, 3.3 Hz, 1H), 6.80 (dd, J = 0.6, 3.3 Hz, 1H), 7.29 (dd, J = 0.6, 1.8 Hz, 1H), 7.67 (dd, J = 1.7, 4.4 Hz, 2H), 8.76 (dd, J = 1.7, 4.4 Hz, 2H).
APCIMS m/z: [M+H]+ 384.
[실시예 68]
N-[5-(4-벤질피페라진-1-일)-4-(2-푸릴)티아졸-2-일]피리딘-4-카르복사미드 (화합물 68)
공정 1
실시예 29 의 공정 1 과 동일하게 실시하고, 모르폴린 대신에 1-벤질피페라진 (3.46mL, 19.9m㏖) 을 사용하여, 참고예 7 에서 얻어지는 화합물 g (1.00g, 4.08m㏖) 로부터 2-아미노-5-(4-벤질피페라진-1-일)-4-(2-푸릴)티아졸 (1.09g, 78%) 을 얻었다.
1H NMR (CDCl3, δ ppm): 2.60-2.63 (m, 4H), 2.88-2.91 (m, 4H), 3.57 (s, 2H), 4.91 (br s, 2H), 6.46 (dd, J = 1.8, 3.5 Hz, 1H), 6.85 (dd, J = 0.9, 3.5 Hz, 1H), 7.26-7.34 (m, 5H), 7.40 (dd, J = 0.9, 1.8 Hz, 1H).
공정 2
실시예 1 과 동일하게 실시하고, 화합물 a 대신에 공정 1 에서 얻어진 2-아미노-5-(4-벤질피페라진-1-일)-4-(2-푸릴)티아졸 (500㎎, 1.46m㏖) 로부터 표기 화합물 68 (359㎎, 55%) 을 얻었다.
1H NMR (CDCl3, δ ppm): 2.70-2.88 (m, 4H), 3.09-3.23 (m, 4H), 3.74 (s, 2H), 6.41 (dd, J = 1.8, 3.3 Hz, 1H), 6.75 (d, J = 3.3 Hz, 1H), 7.30-7.43 (m, 6H), 7.67 (d, J = 6.2 Hz, 2H), 8.75 (d, J = 6.2 Hz, 2H).
ESIMS m/z: [M+H]+ 446.
[실시예 69]
N-[4-(2-푸릴)-5-티오모르폴리노티아졸-2-일]피리딘-4-카르복사미드 (화합물 69)
실시예 29 와 동일하게 실시하고, 모르폴린 대신에 티오모르폴린 (1.03mL, 10.2m㏖) 을 사용하여, 참고예 7 에서 얻어지는 화합물 g (500㎎, 2.04m㏖) 로부터 표기 화합물 69 (593㎎, 78%) 를 얻었다.
1H NMR (CDCl3, δ ppm): 2.84-2.87 (m, 4H), 3.25-3.28 (m, 4H), 6.45 (dd, J = 1.8, 3.5 Hz, 1H), 6.81 (d, J = 3.5 Hz, 1H), 7.34 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.69 (dd, J = 1.7, 4.6 Hz, 2H), 8.78 (dd, J = 1.7, 4.6 Hz, 2H), 10.2 (br s, 1H).
APCIMS m/z: [M+H]+ 373.
[실시예 70]
N-[4-(2-푸릴)-5-(1-옥소티오모르폴리노)티아졸-2-일]피리딘-4-카르복사미드 (화합물 70)
공정 1
실시예 69 에 있어서 중간체로서 얻어지는 2-아미노-4-(2-푸릴)-5-티오모르폴리노티아졸 (972㎎, 3.64m㏖) 을 디클로로메탄 (18mL) 에 용해하고, m-클로로과벤조산 (1.32g, 7.63m㏖) 을 첨가하여, 실온에서 1시간 교반하였다. 반응액에 물을 첨가하여 클로로포름으로 추출하였다. 유기층을 무수황산마그네슘으로 건조시키고, 용매를 감압하에서 증류 제거하였다. 얻어진 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (클로로포름:메탄올=50:1) 에 의해 정제함으로써, 2-아미노-4-(2-푸릴)-5-(1-옥소티오모르폴리노)티아졸 (724㎎, 70%) 을 얻었다.
공정 2
실시예 1 과 동일하게 실시하고, 화합물 a 대신에 공정 1 에서 얻어진 2-아미노-4-(2-푸릴)-5-(1-옥소티오모르폴리노)티아졸 (724㎎, 2.55m㏖) 로부터 표기 화합물 70 (752㎎, 76%) 을 얻었다.
1H NMR (DMSO-d6, δ ppm): 2.93-3.33 (m, 8H), 6.61 (dd, J = 1.8, 3.3 Hz, 1H), 6.88 (d, J = 3.3 Hz, 1H), 7.70 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.97 (d, J = 6.2 Hz, 2H), 8.79 (d, J = 6.2 Hz, 2H).
APCIMS m/z: [M+H]+ 389.
[실시예 71]
N-[5-(1,1-디옥소티오모르폴리노)-4-(2-푸릴)티아졸-2-일]피리딘-4-카르복사미드 (화합물 71)
실시예 70 의 공정 1 과 동일하게 실시하고, 2-아미노-4-(2-푸릴)-5-티오모르폴리노티아졸 대신에 화합물 69 로부터 표기 화합물 71 (365㎎, 48%) 을 얻었다.
1H NMR (CDCl3, δ ppm): 3.21-3.24 (m, 4H), 3.52-3.56 (m, 4H), 6.47 (dd, J = 1.8, 3.3 Hz, 1H), 6.74 (d, J = 3.3 Hz, 1H), 7.42 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.76 (d, J = 6.1 Hz, 2H), 8.80 (d, J = 6.1 Hz, 2H).
APCIMS m/z: [M+H]+ 405.
[실시예 72]
N-[4-(2-푸릴)-5-피페리디노티아졸-2-일]피리딘-4-카르복사미드 (화합물 72)
실시예 29 와 동일하게 실시하고, 모르폴린 대신에 피페리딘 (0.740mL, 7.44m㏖) 을 사용하여, 참고예 7 에서 얻어지는 화합물 g (365㎎, 1.49m㏖) 로부터 표기 화합물 72 (354㎎, 67%) 를 얻었다.
1H NMR (CDCl3, δ ppm): 1.59-1.62 (m, 2H), 1.72-1.79 (m, 4H), 2.92-2.96 (m, 4H), 6.34 (dd, J = 1.8, 3.3 Hz, 1H), 6.72 (d, J = 3.3 Hz, 1H), 7.14 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.65 (d, J = 6.1 Hz, 2H), 8.67 (d, J = 6.1 Hz, 2H).
APCIMS m/z: [M-H]- 353.
[실시예 73]
N-[4-(2-푸릴)-5-(2-메틸피페리디노)티아졸-2-일]피리딘-4-카르복사미드 (화합물 73)
실시예 29 와 동일하게 실시하고, 모르폴린 대신에 2-메틸피페리딘 (0.750mL, 6.35m㏖) 을 사용하여, 참고예 7 에서 얻어지는 화합물 g (312㎎, 1.27m㏖) 로부터 표기 화합물 73 (155㎎, 33%) 을 얻었다.
1H NMR (CDCl3, δ ppm): 1.00-1.02 (m, 3H), 1.40-1.51 (m, 2H), 1.66-1.83 (m, 4H), 2.65-2.80 (m, 2H), 3.07-3.11 (m, 1H), 6.29 (dd, J = 1.8, 3.3 Hz, 1H), 6.94 (d, J = 3.3 Hz, 1H), 7.08 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.65 (d, J = 6.1 Hz, 2H), 8.63 (d, J = 6.1 Hz, 2H).
APCIMS m/z: [M-H]- 367.
[실시예 74]
N-[4-(2-푸릴)-5-(4-옥소피페리디노)티아졸-2-일]피리딘-4-카르복사미드 (화 합물 74)
공정 1
실시예 29 의 공정 1 과 동일하게 실시하고, 모르폴린 대신에 1,4-디옥사-8-아자스피로[4.5]데칸 (3.82mL, 29.8m㏖) 을 사용하여, 참고예 7 에서 얻어지는 화합물 g (1.46g, 5.96m㏖) 로부터 2-아미노-5-(1,4-디옥사-8-아자스피로[4.5]데칸-8-일)-4-(2-푸릴)티아졸 (1.54g, 84%) 을 얻었다.
공정 2
공정 1 에서 얻어진 2-아미노-5-(1,4-디옥사-8-아자스피로[4.5]데칸-8-일)-4-(2-푸릴)티아졸 (1.00g, 3.25m㏖) 을 THF (10mL) 에 용해하고, 2㏖/L 염산 (5mL) 을 첨가하여, 가열 환류하에서 4시간 교반하였다. 반응액을 포화탄산수소나트륨 수용액으로 중화한 후, 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 무수황산마그네슘으로 건조시키고, 용매를 감압하에서 증류 제거하였다. 얻어진 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (헥산:아세트산에틸=1:1) 에 의해 정제함으로써, 2-아미노-4-(2-푸릴)-5-(4-옥소피페리디노)티아졸 (151㎎, 18%) 을 얻었다.
공정 3
실시예 1 과 동일하게 실시하고, 화합물 a 대신에 공정 2 에서 얻어진 2-아미노-4-(2-푸릴)-5-(4-옥소피페리디노)티아졸 (151㎎, 0.54m㏖) 로부터 표기 화합물 74 (151㎎, 72%) 를 얻었다.
1H NMR (CDCl3, δ ppm): 2.62-2.71 (m, 4H), 3.36-3.40 (m, 4H), 6.44 (dd, J = 1.8, 3.3 Hz, 1H), 6.83 (d, J = 3.3 Hz, 1H), 7.29 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.70 (d, J = 6.2 Hz, 2H), 8.76 (d, J = 6.2 Hz, 2H), 10.81 (br s, 1H).
APCIMS m/z: [M-H]- 367.
[실시예 75]
N-[4-(2-푸릴)-5-(1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-2-일)티아졸-2-일]피리딘-4-카르복사미드 (화합물 75)
공정 1
실시예 29 의 공정 1 과 동일하게 실시하고, 모르폴린 대신에 1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린 (1.28mL, 10.2m㏖) 을 사용하여, 참고예 7 에서 얻어지는 화합물 g (500㎎, 2.04m㏖) 로부터 2-아미노-4-(2-푸릴)-5-(1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-2-일)티아졸 (524㎎, 86%) 을 얻었다.
1H NMR (CDCl3, δ ppm): 3.04-3.08 (m, 2H), 3.17-3.21 (m, 2H), 4.08 (s, 2H), 4.86 (br s, 2H), 6.40 (dd, J = 1.8, 3.3 Hz, 1H), 6.80 (dd, J = 0.7, 3.3 Hz, 1H), 7.05-7.20 (m, 4H), 7.40 (dd, J = 0.7, 1.8 Hz, 1H).
공정 2
실시예 1 과 동일하게 실시하고, 화합물 a 대신에 공정 1 에서 얻어진 2-아미노-4-(2-푸릴)-5-(1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-2-일)티아졸 (250㎎, 0.84m㏖) 로부터 표기 화합물 75 (133㎎, 39%) 를 얻었다.
1H NMR (CDCl3, δ ppm): 3.09-3.03 (m, 2H), 3.33-3.37 (m, 2H), 4.24 (s, 2H), 6.41 (dd, J = 1.8, 3.3 Hz, 1H), 6.79 (d, J = 3.3 Hz, 1H), 7.09-7.26 (m, 4H), 7.34 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.73 (d, J = 6.1 Hz, 2H), 8.80 (d, J = 6.1 Hz, 2H).
ESIMS m/z: [M-H]- 401.
[실시예 76]
N-[5-디메틸아미노-4-(2-푸릴)티아졸-2-일]피리딘-4-카르복사미드 (화합물 76)
실시예 29 와 동일하게 실시하고, 모르폴린 대신에 2㏖/L 디메틸아민의 메탄올 용액 (1.53mL, 3.06m㏖) 을 사용하여, 참고예 7 에서 얻어지는 화합물 g (150㎎, 0.61m㏖) 로부터 표기 화합물 76 (79.2㎎, 41%) 을 얻었다.
1H NMR (CDCl3, δ ppm): 2.80 (s, 6H), 6.41 (dd, J = 1.8, 3.3 Hz, 1H), 6.74 (d, J = 3.3 Hz, 1H), 7.31 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.71 (d, J = 6.2 Hz, 2H), 8.75 (d, J = 6.2 Hz, 2H).
APCIMS m/z: [M+H]+ 315.
[실시예 77]
N-{4-(2-푸릴)-5-[N-(2-메톡시에틸)-N-메틸아미노]티아졸-2-일}피리딘-4-카르복사미드 (화합물 77)
공정 1
실시예 29 의 공정 1 과 동일하게 실시하고, 모르폴린 대신에 N-(2-메톡시에틸)-N-메틸아민 (909㎎, 10.2m㏖) 을 사용하여, 참고예 7 에서 얻어지는 화합물 g (500㎎, 2.04m㏖) 로부터 2-아미노-4-(2-푸릴)-5-[N-(2-메톡시에틸)-N-메틸아미노]티아졸 (363㎎, 70%) 을 얻었다.
1H NMR (CDCl3, δ ppm): 2.90 (s, 3H), 3.22-3.25 (m, 2H), 3.31 (s, 3H), 3.51-3.54 (m, 2H), 6.40 , 6.40 (dd, J = 1.8, 3.3 Hz, 1H), 6.80 (dd, J = 0.7, 3.3 Hz, 1H), 7.05 (br s, 2H), 7.40 (dd, J = 0.7, 1.8 Hz, 1H).
공정 2
실시예 1 과 동일하게 실시하고, 화합물 a 대신에 공정 1 에서 얻어진 2-아미노-4-(2-푸릴)-5-[N-(2-메톡시에틸)-N-메틸아미노]티아졸 (150㎎, 0.62m㏖) 로부터 표기 화합물 77 (195㎎, 88%) 을 얻었다.
1H NMR (CDCl3, δ ppm): 2.90 (s, 3H), 3.22-3.25 (m, 2H), 3.31 (s, 3H), 3.51-3.54 (m, 2H), 6.49 (dd, J = 1.8, 3.3 Hz, 1H), 6.93 (d, J = 3.3 Hz, 1H), 7.46 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 8.02 (d, J = 6.2 Hz, 2H), 8.84 (d, J = 6.2 Hz, 2H).
APCIMS m/z: [M+H]+ 359.
[실시예 78]
N-{4-(2-푸릴)-5-{N-메틸-N-[2-(2-피리딜)에틸]아미노}티아졸-2-일}피리딘-4-카르복사미드 (화합물 78)
공정 1
실시예 29 의 공정 1 과 동일하게 실시하고, 모르폴린 대신에 N-메틸-N-[2-(2-피리딜)에틸]아민 (1.41mL, 10.2m㏖) 을 사용하여, 참고예 7 에서 얻어지는 화합물 g (500㎎, 2.04m㏖) 로부터 2-아미노-4-(2-푸릴)-5-{N-메틸-N-[2-(2-피리딜)에틸]아미노}티아졸 (349㎎, 57%) 을 얻었다.
1H NMR (CDCl3, δ ppm): 2.70 (s, 3H), 2.95-3.00 (m, 2H), 3.20-3.25 (m, 2H), 5.03 (br s, 2H), 6.36 (dd, J = 1.8, 3.3 Hz, 1H), 6.57 (dd, J = 0.7, 3.3 Hz, 1H), 7.00-7.10 (m, 2H), 7.37 (dd, J = 0.7, 1.8 Hz, 1H), 7.45-7.51 (m, 1H), 8.50-8.52 (m, 1H).
공정 2
실시예 1 과 동일하게 실시하고, 화합물 a 대신에 공정 1 에서 얻어진 2-아미노-4-(2-푸릴)-5-{N-메틸-N-[2-(2-피리딜)에틸]아미노}티아졸 (200㎎, 0.67m㏖) 로부터 표기 화합물 78 (143㎎, 53%) 을 얻었다.
1H NMR (CDCl3, δ ppm): 2.83 (s, 3H), 3.01-3.07 (m, 2H), 3.41-3.46 (m, 2H), 6.38 (dd, J = 1.8, 3.5 Hz, 1H), 6.58 (d, J = 3.5 Hz, 1H), 7.03-7.12 (m, 2H), 7.35 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.49-7.55 (m, 1H), 7.72 (d, J = 6.1 Hz, 2H), 8.51-8.53 (m, 1H), 8.82 (d, J = 6.1 Hz, 2H).
ESIMS m/z: [M+H]+ 406.
[실시예 79]
N-[5-(4-벤질피페라진-1-일)-4-(2-푸릴)티아졸-2-일]아세트아미드 (화합물 79)
실시예 2 와 동일하게 실시하고, 화합물 a 대신에 실시예 68 의 공정 1 에서 얻어진 2-아미노-5-(4-벤질피페라진-1-일)-4-(2-푸릴)티아졸 (458㎎, 1.87m㏖) 로부터 표기 화합물 79 (550㎎, 77%) 를 얻었다.
1H NMR (DMSO-d6, δ ppm): 1.99 (s, 3H), 2.63-2.66 (m, 4H), 3.01-3.04 (m, 4H), 3.59 (s, 2H), 6.49 (dd, J = 1.8, 3.3 Hz, 1H), 6.85 (d, J = 3.3 Hz, 1H), 7.23-7.40 (m, 6H), 10.9 (br s, 1H).
ESIMS m/z: [M+H]+ 383.
[실시예 80]
N-[4-(2-푸릴)-5-(피페라진-1-일)티아졸-2-일]아세트아미드푸마르산염 (화합물 80)
화합물 79 (274㎎, 0.72m㏖) 를 메탄올 (7mL) 에 용해하고, 10% 팔라듐-탄소 (274㎎) 를 첨가하여, 수소 분위기하, 50℃ 에서 24시간 교반하였다. 셀라이트를 통해 반응액을 여과한 후, 여과액을 농축함으로써, 표기 화합물의 프리체를 얻었다. 얻어진 프리체를 에탄올 (5mL) 에 용해하고, 푸마르산 (83.0㎎, 0.51m㏖) 을 첨가하고, 석출된 고체를 여과 채취함으로써, 표기 화합물 80 (40.1㎎, 14%) 을 얻었다.
1H NMR (CDCl3, δ ppm): 2.10 (s, 3H), 2.97-3.06 (m, 4H), 3.14-3.21 (m, 4H), 6.58 (dd, J = 1.8, 3.3 Hz, 1H), 6.54 (s, 2H), 6.79 (d, J = 3.3 Hz, 1H), 7.67 (d, J = 1.8 Hz, 1H).
APCIMS m/z: [M+H]+ 293.
[실시예 81]
N-[4-(2-푸릴)-5-(1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-2-일)티아졸-2-일]아세트아미드 (화합물 81)
실시예 2 와 동일하게 실시하고, 화합물 a 대신에 실시예 75 의 공정 1 에서 얻어진 2-아미노-4-(2-푸릴)-5-(1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-2-일)티아졸 (267㎎, 0.89m㏖) 로부터 표기 화합물 81 (225㎎, 74%) 을 얻었다.
1H NMR (DMSO-d6, δ ppm): 2.11 (s, 3H), 2.98-3.02 (m, 2H), 3.21-3.25 (m, 2H), 4.13 (s, 2H), 6.55 (dd, J = 1.8, 3.3 Hz, 1H), 6.67 (dd, J = 0.8, 3.3 Hz, 1H), 7.10-7.19 (m, 4H), 7.67 (dd, J = 0.8, 1.8 Hz, 1H), 12.08 (br s, 1H).
ESIMS m/z: [M+H]+ 340.
[실시예 82]
N-[5-(1,4-디옥사-8-아자스피로[4.5]데칸-8-일)-4-(2-푸릴)티아졸-2-일]아세트아미드 (화합물 82)
실시예 2 와 동일하게 실시하고, 화합물 a 대신에 실시예 74 의 공정 1 에서 얻어진 2-아미노-5-(1,4-디옥사-8-아자스피로[4.5]데칸-8-일)-4-(2-푸릴)티아졸 (510㎎, 1.66m㏖) 로부터 표기 화합물 82 (488㎎, 84%) 를 얻었다.
1H NMR (CDCl3, δ ppm): 1.87-1.91 (m, 4H), 2.14 (s, 3H), 3.05-3.09 (m, 4H), 3.98 (s, 4H), 6.47 (dd, J = 1.8, 3.3 Hz, 1H), 6.80 (dd, J = 0.7, 3.3 Hz, 1H), 7.39 (dd, J = 0.7, 1.8 Hz, 1H), 10.61 (br s, 1H).
APCIMS m/z: [M+H]+ 350.
[실시예 83]
N-{4-(2-푸릴)-5-[N-(2-메톡시에틸)-N-메틸아미노]티아졸-2-일}아세트아미드0.5푸마르산염 (화합물 83)
실시예 2 와 동일하게 실시하고, 화합물 a 대신에 실시예 77 의 공정 1 에서 얻어진 2-아미노-4-(2-푸릴)-5-[N-(2-메톡시에틸)-N-메틸아미노]티아졸 (160㎎, 0.63m㏖) 로부터 표기 화합물의 프리체를 얻었다. 얻어진 프리체를 에탄올 (5mL) 에 용해하고, 푸마르산 (146㎎, 1.26m㏖) 을 첨가하고, 석출된 고체를 여과 채취함으로써, 표기 화합물 83 (39.8㎎, 18%) 을 얻었다.
1H NMR (DMSO-d6, δ ppm): 2.09 (s, 3H), 2.72 (s, 3H), 3.03-3.07 (m, 2H), 3.19 (s, 3H), 3.41-3.45 (m, 2H), 6.56 (dd, J = 1.8, 3.3 Hz, 1H), 6.60 (s, 1H), 6.77 (dd, J = 0.7, 3.3 Hz, 1H), 7.64 (dd, J = 0.7, 1.8 Hz, 1H), 12.08 (br s, 1H).
APCIMS m/z: [M+H]+ 296.
[실시예 84]
N-{4-(2-푸릴)-5-{N-메틸-N-[2-(2-피리딜)에틸]아미노}티아졸-2-일}아세트아미드푸마르산염 (화합물 84)
실시예 2 와 동일하게 실시하고, 화합물 a 대신에 실시예 78 의 공정 1 에서 얻어진 2-아미노-4-(2-푸릴)-5-{N-메틸-N-[2-(2-피리딜)에틸]아미노}티아졸 (108㎎, 0.36m㏖) 로부터 표기 화합물의 프리체를 얻었다. 실시예 83 와 동일하게 실시하고, 얻어진 프리체로부터 표기 화합물 84 (20.2㎎, 12%) 를 얻었다.
1H NMR (DMSO-d6, δ ppm): 2.11 (s, 3H), 2.76 (s, 3H), 2.92 (t, J = 7.1 Hz, 2H), 3.27 (t, J = 7.1 Hz, 2H), 6.28-6.29 (m, 2H), 7.16-7.23 (m, 2H), 7.61-7.67 (m, 2H), 8.43-8.56 (m, 1H).
ESIMS m/z: [M+H]+ 343.
[실시예 85]
N-[5-포르밀-4-(2-푸릴)티아졸-2-일]피리딘-4-카르복사미드 (화합물 85)
참고예 9 에서 얻어지는 화합물 i (684㎎, 3.52m㏖) 를 DMF (17mL) 에 용해하고, 이소니코틴산 (867㎎, 7.04m㏖), EDC 염산염 (1.35g, 7.04m㏖) 및 1-히드록시벤조트리아졸 1수화물 (1.08g, 7.04m㏖) 을 첨가하여, 50℃ 에서 3시간 교반하였다. 반응액에 물을 첨가하고, 석출된 결정을 여과 채취함으로써, 표기 화합물 85 (546㎎, 52%) 를 얻었다.
1H NMR (DMSO-d6, δ ppm): 6.77 (dd, J = 1.7, 3.5 Hz, 1H), 7.18 (dd, J = 0.7, 3.5 Hz, 1H), 8.00-8.03 (m, 3H), 8.84 (dd, J = 1.7, 4.6 Hz, 2H), 10.46 (s, 1H), 13.60 (br s, 1H).
[실시예 86]
N-[4-(2-푸릴)-5-(모르폴리노메틸)티아졸-2-일]피리딘-4-카르복사미드 (화합물 86)
화합물 85 (250㎎, 0.836m㏖) 를 1,2-디클로로에탄 (4mL) 에 용해하고, 모르폴린 (0.15mL, 1.67m㏖) 및 트리아세톡시수소화붕소나트륨 (531㎎, 2.51m㏖) 을 첨가하여, 실온에서 하룻밤 교반하였다. 반응액에 물을 첨가하여, 클로로포름으로 추출하였다. 유기층을 포화식염수로 세정하고, 무수황산마그네슘으로 건조시킨 후, 용매를 감압하에서 증류 제거하였다. 얻어진 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (클로로포름:메탄올=30:1) 에 의해 정제함으로써, 표기 화합물 86 (302㎎, 98%) 을 얻었다.
1H NMR (DMSO-d6, δ ppm): 3.31-3.34 (m, 4H), 3.59-3.62 (m, 4H), 3.95 (s, 2H), 6.62 (dd, J = 1.8, 3.3 Hz, 1H), 6.75 (dd, J = 0.9, 3.3 Hz, 1H), 7.79 (dd, J = 0.9, 1.8 Hz, 1H), 7.99 (dd, J = 1.7, 4.4 Hz, 2H), 8.81 (dd, J = 1.7, 4.4 Hz, 2H), 13.02 (br s, 1H)
ESIMS m/z: [M-H]+ 371.
[실시예 87]
N-[4-(2-푸릴)-5-(티오모르폴리노메틸)티아졸-2-일]피리딘-4-카르복사미드 (화합물 87)
실시예 86 과 동일하게 실시하고, 모르폴린 대신에 티오모르폴린 (0.170mL, 1.67m㏖) 을 사용하여, 화합물 85 (250㎎, 0.836m㏖) 로부터 표기 화합물 87 (272㎎, 84%) 을 얻었다.
1H NMR (CDCl3, δ ppm): 2.71-2.74 (m, 4H), 2.86-2.89 (m, 4H), 3.94 (s, 2H), 6.40 (dd, J = 1.8, 3.3 Hz, 1H), 6.56 (dd, J = 0.7, 3.3 Hz, 1H), 7.38 (dd, J = 0.7, 1.8 Hz, 1H), 7.71 (dd, J = 1.8, 4.4 Hz, 2H), 8.77 (dd, J = 1.8, 4.4 Hz, 2H), 10.61 (br s, 1H).
APCIMS m/z: [M+H]+ 387.
[실시예 88]
N-[4-(2-푸릴)-5-(피롤리딘-1-일메틸)티아졸-2-일]피리딘-4-카르복사미드 (화합물 88)
실시예 86 과 동일하게 실시하고, 모르폴린 대신에 피롤리딘 (0.141mL, 1.67m㏖) 을 사용하여, 화합물 85 (250㎎, 0.836m㏖) 로부터 표기 화합물 88 (249㎎, 84%) 을 얻었다.
1H NMR (CDCl3, δ ppm): 1.80-1.84 (m, 4H), 2.65-2.72 (m, 4H), 4.05 (s, 2H), 6.42 (dd, J = 1.8, 3.3 Hz, 1H), 6.59 (d, J = 3.3 Hz, 1H), 7.40 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.70 (d, J = 6.1 Hz, 2H), 8.76 (d, J = 6.1 Hz, 2H).
APCIMS m/z: [M+H]+ 355.
[실시예 89]
N-[4-(2-푸릴)-5-(4-메틸피페라진-1-일메틸)티아졸-2-일]피리딘-4-카르복사미드 (화합물 89)
실시예 86 과 동일하게 실시하고, 모르폴린 대신에 1-메틸피페라진 (0.152mL, 1.34m㏖) 을 사용하여, 화합물 85 (200㎎, 0.669m㏖) 로부터 표기 화합물 89 (142㎎, 55%) 를 얻었다.
1H NMR (CD3OD, δ ppm): 2.98 (s, 3H), 3.37-3.72 (m, 8H), 4.77 (s, 2H), 6.61 (dd, J = 1.8, 3.3 Hz, 1H), 6.96 (d. J = 3.3 Hz, 1H), 7.74 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 8.58 (d, J = 6.1 Hz, 2H), 9.09 (d, J = 6.1 Hz, 2H).
APCIMS m/z: [M+H]+ 384.
[실시예 90]
N-[4-(2-푸릴)-5-(옥타히드로피라지노[2,1-c][1,4]옥사진-8-일메틸)티아졸-2-일]피리딘-4-카르복사미드 (화합물 90)
실시예 86 과 동일하게 실시하고, 모르폴린 대신에 EP472826호에 기재된 방 법에 의해 얻어진 옥타히드로피라지노[2,1-c][1,4]옥사진 (300㎎, 2.11m㏖) 을 사용하여, 화합물 85 (316㎎, 1.05m㏖) 로부터 표기 화합물 90 (212㎎, 47%) 을 얻었다.
1H NMR (CDCl3, δ ppm): 1.91-1.98 (m, 1H), 2.37-2.50 (m, 4H), 2.64-2.78 (m, 3H), 2.96-2.99 (m, 1H), 3.20-3.27 (m, 1H), 3.63-3.69 (m, 2H), 3.82-3.84 (m, 1H), 3.92 (s, 2H), 6.41 (dd, J = 1.8, 3.3 Hz, 1H), 6.59 (d, J = 3.3 Hz, 1H), 7.39 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.70 (d, J = 6.1 Hz, 2H), 8.78 (d, J = 6.1 Hz, 2H).
APCIMS m/z: [M+H]+ 426.
[실시예 91]
N-{4-(2-푸릴)-5-[(2-모르폴리노에틸아미노)메틸]티아졸-2-일}피리딘-4-카르복사미드2염산염 (화합물 91)
실시예 86 과 동일하게 실시하고, 모르폴린 대신에 N-(2-아미노에틸)모르폴린 (0.180mL, 1.34m㏖) 을 사용하여, 화합물 85 (200㎎, 0.669m㏖) 로부터 표기 화합물의 프리체를 얻었다. 얻어진 프리체를 에탄올 (4mL) 에 용해하고, 4㏖/L 염화수소의 아세트산에틸 용액 (0.30mL) 을 첨가하고, 석출된 고체를 여과 채취함으로써, 표기 화합물 91 (40.3㎎, 12%) 을 얻었다.
1H NMR (CD3OD, δ ppm): 3.10-3.39 (m, 6H), 3.56-3.65 (m, 2H), 3.87-3.94 (m, 4H), 4.80 (s, 2H), 6.63(dd, J = 1.8, 3.3 Hz, 1H), 6.98 (d, J = 3.3 Hz, 1H), 7.76 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 8.10 (d, J = 6.1 Hz, 2H), 8.86 (d, J = 6.1 Hz, 2H).
APCIMS m/z: [M+H]+ 414.
[실시예 92]
2-(tert-부톡시카르보닐아미노)-5-포르밀-4-(2-푸릴)티아졸 (화합물 92)
참고예 8 에서 얻어지는 화합물 h (3.10g, 8.98m㏖) 를 THF (45mL) 에 용해하고, -78℃, 아르곤 기류하에서, 1.58㏖/L n-부틸리튬의 n-헥산 용액 (14.2mL, 22.5m㏖) 을 첨가하였다. 혼합물을 -78℃ 에서 10분간 교반한 후, DMF (14.2mL, 183m㏖) 를 적하하여, 실온에서 1시간 교반하였다. 반응액에 포화염화암모늄 수용액을 첨가하여, 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 포화식염수로 세정하고, 무수황산마그네슘으로 건조시킨 후, 용매를 감압하에서 증류 제거하였다. 얻어진 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (헥산:아세트산에틸=4:1) 에 의해 정제함으로써, 표기 화합물 92 (1.50g, 57%) 를 얻었다.
1H NMR (CDCl3, δ ppm): 1.50 (s, 9H), 6.57 (dd, J = 1.8, 3.4 Hz, 1H), 6.99 (dd, J = 0.8, 3.4 Hz, 1H), 7.60 (dd, J = 0.8, 1.8 Hz, 1H), 8.95 (br s, 1H), 10.52 (s, 1H).
[실시예 93]
2-(tert-부톡시카르보닐아미노)-4-(2-푸릴)-5-모르폴리노메틸티아졸 (화합물 93)
화합물 92 (1.58g, 5.37m㏖) 및 모르폴린 (0.64mL, 10.7m㏖) 을 1,2-디클로 로에탄 (26mL) 에 용해하고, 트리아세톡시수소화붕소나트륨 (3.41g, 16.1m㏖) 을 첨가하여, 실온에서 하룻밤 교반하였다. 반응액에 물을 첨가하여, 클로로포름으로 추출하였다. 유기층을 포화식염수로 세정하고, 무수황산마그네슘으로 건조시킨 후, 용매를 감압하에서 증류 제거하였다. 얻어진 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (클로로포름:메탄올=30:1) 에 의해 정제함으로써, 표기 화합물 93 (1.15g, 57%) 을 얻었다.
1H NMR (CDCl3, δ ppm): 1.50 (s, 9H), 2.56-2.60 (m, 4H), 3.70-3.74 (m, 4H), 3.90 (s, 2H), 6.47 (dd, J = 1.8, 3.3 Hz, 1H), 6.63 (dd, J = 0.7, 3.3 Hz, 1H), 7.46 (dd, J = 0.7, 1.8 Hz, 1H).
[실시예 94]
N-[4-(2-푸릴)-5-(모르폴리노메틸)티아졸-2-일]-피리딘-3-카르복사미드 (화합물 94)
공정 1
화합물 93 (1.15g, 0.32m㏖) 을 트리플루오로아세트산 (12mL) 에 용해하여, 실온에서 30분간 교반하였다. 반응액을 감압하에서 농축하고, 얻어진 잔류물에 1㏖/L 수산화나트륨 수용액 및 클로로포름과 2-프로판올의 혼합용매 (4:1) 를 첨가하여, 유기층을 분리하였다. 유기층을 무수황산마그네슘으로 건조시키고, 용매를 감압하에서 증류 제거함으로써, 2-아미노-4-(2-푸릴)-5-(모르폴리노메틸)티아졸 (835㎎, 100%) 을 얻었다.
1H NMR (CD3OD, δ ppm): 2.50-2.53 (m, 4H), 3.65-3.68 (m, 4H), 3.83 (s, 2H), 6.47 (dd, J = 1.8, 3.3 Hz, 1H), 6.61 (dd, J = 0.7, 3.3 Hz, 1H), 7.52 (dd, J = 0.7, 1.8 Hz, 1H).
공정 2
공정 1 에서 얻어진 2-아미노-4-(2-푸릴)-5-(모르폴리노메틸)티아졸 (225㎎, 0.85m㏖) 을 DMF (4mL) 에 용해하고, 니코티노일 클로라이드염산염 (302㎎, 1.70m㏖) 및 트리에틸아민 (0.24mL, 1.70m㏖) 을 첨가하여, 실온에서 4시간 교반하였다. 반응액에 포화탄산수소나트륨 수용액을 첨가하여, 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 무수황산마그네슘으로 건조시킨 후, 용매를 감압하에서 증류 제거하였다. 얻어진 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (헥산:아세트산에틸=1:1) 에 의해 정제함으로써, 표기 화합물 94 (73.0㎎, 23%) 를 얻었다.
1H NMR (CDCl3, δ ppm): 2.60-2.63 (m, 4H), 3.74-3.77 (m, 4H), 3.94 (s, 2H), 6.42 (dd, J = 1.8, 3.3 Hz, 1H), 6.61 (d, J = 3.3 Hz, 1H), 7.41 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.42-7.44 (m, 1H), 8.24-8.28 (m, 1H), 8.78-8.83 (m, 1H), 9.18-9.19 (m, 1H).
APCIMS m/z: [M-H]- 369.
[실시예 95]
N-[5-카르복시-4-(2-푸릴)티아졸-2-일]피리딘-4-카르복사미드 (화합물 95)
화합물 24 (840㎎, 2.45m㏖) 를 THF (5mL) 및 메탄올 (5mL) 에 용해하고, 4㏖/L 수산화나트륨 수용액 (3mL) 을 첨가하여, 60℃ 에서 2시간 교반하였다. 반응액을 방랭시키고, 반응액에 2㏖/L 염산을 첨가하여 중화한 후, 석출된 고체를 여과 채취함으로써, 표기 화합물 95 (411㎎, 53%) 를 얻었다.
1H NMR (DMSO-d6, δ ppm): 6.68 (dd, J = 1.8, 3.5 Hz, 1H), 7.61 (dd, J = 1.0, 3.5 Hz, 1H), 7.86 (dd, J = 1.0, 1.8 Hz, 1H), 8.20 (dd, J = 1.7, 4.8 Hz, 2H), 8.94 (dd, J = 1.7, 4.8 Hz, 2H).
[실시예 96]
N-[4-(2-푸릴)-5-모르폴리노카르보닐티아졸-2-일]피리딘-4-카르복사미드 (화합물 96)
화합물 95 (410㎎, 1.30m㏖), 모르폴린 (0.141mL, 1.60m㏖), EDC 염산염 (500㎎, 2.60m㏖), 1-히드록시벤조트리아졸 1수화물 (400㎎, 2.60m㏖) 및 트리에틸아민 (0.36mL, 2.60m㏖) 을 DMF (5mL) 에 용해하여, 실온에서 3시간 교반하였다. 반응액에 물을 첨가하여, 클로로포름으로 추출하였다. 유기층을 포화식염수로 세정하고, 무수황산마그네슘으로 건조시킨 후, 용매를 감압하에서 증류 제거하였다. 얻어진 잔류물을 에탄올로부터 재결정함으로써, 표기 화합물 96 (159㎎, 34%) 을 무색 결정으로서 얻었다.
1H NMR (DMSO-d6, δ ppm): 3.59-3.68 (m, 8H), 6.39 (dd, J = 1.8, 3.3 Hz, 1H), 6.67 (dd, J = 0.7, 3.3 Hz, 1H), 7.27 (dd, J = 0.7, 1.8 Hz, 1H), 7.78 (dd, J = 1.6, 4.5 Hz, 2H), 8.81 (dd, J = 1.6, 4.5 Hz, 2H), 10.82 (br s, 1H).
ESIMS m/z: [M-H]- 383.
[실시예 97]
N-[5-(N,N-디메틸카르바모일)-4-(2-푸릴)티아졸-2-일]피리딘-4-카르복사미드 (화합물 97)
실시예 96 과 동일하게 실시하고, 모르폴린 대신에 2㏖/L 디메틸아민의 메탄올 용액 (0.420mL, 0.850m㏖) 을 사용하여, 화합물 95 (250㎎, 0.794m㏖) 로부터 표기 화합물 97 (85.1㎎, 31%) 을 얻었다.
1H NMR (DMSO-d6, δ ppm): 2.81 (s, 3H), 3.01 (s, 3H), 6.62 (dd, J = 1.8, 3.3 Hz, 1H), 6.74 (dd, J = 0.7, 3.3 Hz, 1H), 7.77 (dd, J = 0.7, 1.8 Hz, 1H), 7.94 (d, J = 6.1 Hz, 2H), 8.81 (d, J = 6.1 Hz, 2H).
ESIMS m/z: [M-H]+ 343.
[실시예 98]
N-[4-(2-푸릴)-5-(N-메톡시-N-메틸카르바모일)티아졸-2-일]피리딘-4-카르복사미드 (화합물 98)
실시예 96 과 동일하게 실시하고, 모르폴린 대신에 N,O-디메틸히드록시아민염산염 (810㎎, 8.30m㏖) 을 사용하여, 화합물 95 (1.31g, 4.15m㏖) 로부터 표기 화합물 98 (1.20g, 81%) 을 얻었다.
1H NMR (CDCl3, δ ppm): 3.38 (s, 3H), 3.70 (s, 3H), 6.40 (dd, J = 1.8, 3.5 Hz, 1H), 7.03 (dd, J = 0.7, 3.5 Hz, 1H), 7.37 (dd, J = 0.7, 1.8 Hz, 1H), 7.75 (dd, J = 1.7, 4.6 Hz, 2H), 8.82 (dd, J = 1.7, 4.6 Hz, 2H).
[실시예 99]
N-[5-벤조일-4-(2-푸릴)티아졸-2-일]피리딘-4-카르복사미드 (화합물 99)
화합물 98 (354㎎, 0.989m㏖) 을 THF (5mL) 에 용해하고, 빙랭하, 3㏖/L 브롬화페닐마그네슘의 디에틸에테르 용액 (1.32mL, 3.96m㏖) 을 첨가하여, 실온에서 1시간 교반하였다. 반응액에 포화염화암모늄 수용액을 첨가하여, 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 포화식염수로 세정하고, 무수황산마그네슘으로 건조시킨 후, 용매를 감압하에서 증류 제거하였다. 얻어진 잔류물을 에탄올로 리슬러리함으로써, 표기 화합물 99 (220㎎, 59%) 를 담황색 결정으로서 얻었다.
1H NMR (CDCl3, δ ppm): 6.52 (dd, J = 1.8, 3.5 Hz, 1H), 6.96 (dd, J = 0.7, 3.5 Hz 1H), 7.44-7.49 (m, 2H), 7.50 (dd, J = 0.7, 1.8 Hz, 1H), 7.58-7.63 (m, 1H), 7.72-7.75 (m, 2H), 8.03 (dd, J = 1.7, 4.4 Hz, 2H), 8.84 (dd, J = 1.7, 4.4 Hz, 2H).
ESIMS m/z: [M+H]+ 376.
[실시예 100]
N-[4-(5-브로모푸란-2-일)-5-모르폴리노티아졸-2-일]피리딘-4-카르복사미드 (화합물 100)
실시예 29 와 동일하게 실시하고, 참고예 7 에서 얻어지는 화합물 g 대신에 참고예 10 에서 얻어지는 화합물 j (379㎎, 1.17m㏖) 로부터 표기 화합물 100 (156㎎, 31%) 을 얻었다.
1H NMR (CDCl3, δ ppm): 3.01-3.05 (m, 4H), 3.88-3.91 (m, 4H), 6.36 (d, J = 3.3 Hz, 1H), 6.77 (d, J = 3.3 Hz, 1H), 7.72 (dd, J = 1.5, 4.4 Hz, 2H), 8.80 (dd, J = 1.5, 4.4 Hz, 2H), 10.31 (br s, 1H)
APCIMS m/z: [79BrM+H]+ 435, [81BrM+H]+ 437.
[실시예 101]
N-[4-(2-푸릴)-5-(4-피리딜)티아졸-2-일]벤즈아미드 (화합물 101)
실시예 2 와 동일하게 실시하고, 염화아세틸 대신에 벤조일 클로라이드 (0.160mL, 1.39m㏖) 를 사용하여, 참고예 1 에서 얻어지는 화합물 a (200㎎, 0.820m㏖) 로부터 표기 화합물 101 (183㎎, 64%) 을 담황색 고체로서 얻었다.
1H NMR (DMSO-d6, δ ppm): 6.60 (dd, J = 1.6, 3.2 Hz, 1H), 6.74 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 7.45 (d, J = 6.2 Hz, 2H), 7.51-7.61 (m, 2H), 7.61-7.70 (m, 2H), 8.09-8.18 (m, 2H), 8.62 (d, J = 6.2 Hz, 2H), 13.01 (br s, 1H).
APCIMS m/z: [M+H]+ 248.
융점: 270-300℃ (분해)
[실시예 102]
4-플루오로-N-[4-(2-푸릴)-5-(4-피리딜)티아졸-2-일]벤즈아미드 (화합물 102)
실시예 2 와 동일하게 실시하고, 염화아세틸 대신에 4-플루오로벤조일 클로라이드 (0.170mL, 1.39m㏖) 를 사용하여, 참고예 1 에서 얻어지는 화합물 a (200㎎, 0.820m㏖) 로부터 표기 화합물 102 (94.1㎎, 31%) 를 담황색 고체로서 얻었다.
1H NMR (DMSO-d6, δ ppm): 6.60 (dd, J = 1.6, 3.2 Hz, 1H), 6.73 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 7.40 (dd, J = 8.9, 8.9 Hz, 2H), 7.45 (d, J = 6.2 Hz, 2H), 7.67 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 8.22 (dd, J = 5.4, 8.9 Hz, 2H), 8.62 (d, J = 6.2 Hz, 2H), 13.07 (br s, 1H).
APCIMS m/z: [M+H]+ 366.
융점: 270-300℃ (분해).
[실시예 103]
N-[4-(2-푸릴)-5-(4-피리딜)티아졸-2-일]-4-메톡시벤즈아미드 (화합물 103)
실시예 2 와 동일하게 실시하고, 염화아세틸 대신에 4-메톡시벤조일 클로라이드 (0.150mL, 1.39m㏖) 를 사용하여, 참고예 1 에서 얻어지는 화합물 a (200㎎, 0.820m㏖) 로부터 표기 화합물 103 (133㎎, 43%) 을 담황색 고체로서 얻었다.
1H NMR (DMSO-d6, δ ppm): 3.86 (s, 3H), 6.61 (dd, J = 1.9, 3.2 Hz, 1H), 6.73 (dd, J= 0.8, 3.2 Hz, 1H), 7.09 (d, J = 8.9 Hz, 2H), 7.44 (d, J = 6.2 Hz, 2H), 7.67 (dd, J = 0.8, 1.9 Hz, 1H), 8.15 (d, J = 8.9 Hz, 2H), 8.62 (d, J = 6.2 Hz, 2H), 12.86 (br s, 1H).
APCIMS m/z: [M+H]+ 378.
융점: 235-245℃.
[실시예 104]
N-[4-(2-푸릴)-5-(4-피리딜)티아졸-2-일]-2,2-디메틸프로판아미드 (화합물 104)
실시예 2 와 동일하게 실시하고, 염화아세틸 대신에 피발로일 클로라이드 (0.170mL, 1.39m㏖) 를 사용하여, 참고예 1 에서 얻어지는 화합물 a (200㎎, 0.820m㏖) 로부터 표기 화합물 104 (107㎎, 40%) 를 백색 고체로서 얻었다.
1H NMR (DMSO-d6, δ ppm): 1.27 (s, 9H), 6.58 (dd, J = 1.6, 3.2 Hz, 1H), 6.70 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 7.40 (d, J = 5.9 Hz, 2H), 7.64 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 8.60 (d, J = 5.9 Hz, 2H), 12.19 (br s, 1H).
APCIMS m/z: [M+H]+ 328.
융점: 240-241℃.
[실시예 105]
N-[4-(2-푸릴)-5-(4-피리딜)티아졸-2-일]-2-메톡시피리딘-4-카르복사미드 (화합물 105)
실시예 42 와 동일하게 실시하고, 1-(tert-부톡시카르보닐)피페리딘-4-카르복실산 대신에 참고예 11 에서 얻어지는 화합물 k 를 사용하여, 2-아미노-4-(2-푸릴)-5-모르폴리노티아졸 대신에 참고예 1 에서 얻어지는 화합물 a (1.46g, 6.00m㏖) 로부터 표기 화합물 105 (1.93g, 85%) 를 얻었다.
1H NMR (DMSO-d6, δ ppm): 3.94 (s, 3H), 6.56 (dd, J = 1.9, 3.5 Hz, 1H), 6.69 (dd, J = 0.8, 3.5 Hz, 1H), 7.43 (dd, J = 1.6, 4.6 Hz, 2H), 7.46 (dd, J = 0.5, 1.3 Hz, 1H), 7.57 (dd, J = 1.3, 5.4 Hz, 1H), 8.36 (dd, J = 0.5, 5.4 Hz, 1H), 8.61 (dd, J = 1.6, 4.6 Hz, 2H), 12.96 (br s, 1H).
APCIMS m/z: [M+H]+ 379.
융점: 285-288℃.
[실시예 106]
N-[4-(2-푸릴)-5-(4-피리딜)티아졸-2-일]-2-(4-메톡시벤질옥시)피리딘-4-카르복사미드 (화합물 106)
실시예 42 와 동일하게 실시하고, 1-(tert-부톡시카르보닐)피페리딘-4-카르복실산 대신에 참고예 12 에서 얻어지는 화합물 l 을 사용하여, 2-아미노-4-(2-푸릴)-5-모르폴리노티아졸 대신에 참고예 1 에서 얻어지는 화합물 a (1.46g, 6.00m㏖) 로부터 표기 화합물 106 (2.41g, 83%) 을 얻었다.
1H NMR (DMSO-d6, δ ppm): 3.76 (s, 3H), 5.35 (s, 2H), 6.60 (dd, J = 1.6, 3.2 Hz, 1H), 6.74 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 6.95 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.42 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.47 (dd, J = 1.6, 4.6 Hz, 2H), 7.48-7.50 (m, 1H), 7.59 (dd, J = 1.1, 5.1 Hz, 1H), 7.67-7.68 (m, 1H), 8.40 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 8.63 (dd, J = 1.6, 4.6 Hz, 2H), 13.29 (br s, 1H).
APCIMS m/z: [M+H]+ 485.
[실시예 107]
2-(클로로메틸)-N-[4-(2-푸릴)-5-(4-피리딜)티아졸-2-일]피리딘-4-카르복사미드 (화합물 107)
실시예 3 과 동일하게 실시하고, 메톡시아세트산 대신에 WO03/043636 에 기재된 방법에 의해 얻어지는 2-(클로로메틸)이소니코틴산 (2.12g, 12.3m㏖) 을 사용하여, 참고예 1 에서 얻어지는 화합물 a (1.50g, 6.17m㏖) 로부터 표기 화합물 107 (1.75g, 71%) 을 얻었다.
1H NMR (DMSO-d6, δ ppm): 4.90 (s, 2H), 6.61 (dd, J = 1.8, 3.5 Hz, 1H), 6.75 (d, J = 3.5 Hz, 1H), 7.47 (d, J = 6.1 Hz, 2H), 7.68 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 8.01 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 8.18 (s, 1H), 8.63 (d, J = 6.1 Hz, 2H), 8.81 (d, J = 5.1 Hz, 1H).
[실시예 108]
N-[4-(2-푸릴)-5-(4-피리딜)티아졸-2-일]-2-(이미다졸-1-일메틸)피리딘-4-카르복사미드 (화합물 108)
화합물 107 (150㎎, 0.387m㏖) 을 DMF (2mL) 에 용해하고, 이미다졸 (129㎎, 1.89m㏖) 을 첨가하여, 90℃ 에서 3시간 교반하였다. 반응액을 수 중에 주입하고, 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 포화식염수로 세정하고, 무수황산마그네슘으로 건조시킨 후, 용매를 감압하에서 증류 제거하였다. 얻어진 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (클로로포름:메탄올=30:1) 에 의해 정제함으로써, 표기 화합물 108 (120㎎, 74%) 을 얻었다.
1H NMR (DMSO-d6, δ ppm): 5.43 (s, 2H), 6.61 (dd, J = 1.8, 3.3 Hz, 1H), 6.75 (d, J = 3.3 Hz, 1H), 6.98 (s, 1H), 7.23 (s, 1H), 7.46 (d, J = 6.2 Hz, 2H), 7.68 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.81 (s, 1H), 7.85 (s, 1H), 7.97 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 8.63 (d, J = 6.2 Hz, 2H), 8.79 (d, J = 5.1 Hz, 1H).
APCIMS m/z: [M+H]+ 429.
융점: 239-250℃.
[실시예 109]
2-{N-[2-(디메틸아미노)에틸]-N-메틸아미노메틸}-N-[4-(2-푸릴)-5-(4-피리딜)티아졸-2-일]피리딘-4-카르복사미드 (화합물 109)
화합물 107 (150㎎, 0.387m㏖) 을 N,N,N'-트리메틸에틸렌디아민 (1mL) 에 용해하여, 60℃ 에서 4시간 교반하였다. 반응액을 감압하에서 농축하였다. 얻어진 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (클로로포름:메탄올=20:1) 에 의해 정제하고, 또 디이소프로필에테르로 결정화함으로써, 표기 화합물 109 (70㎎, 40%) 를 백색 고체로서 얻었다.
1H NMR (CDCl3, δ ppm): 2.30 (s, 6H), 2.35 (s, 3H), 2.50-2.54 (m, 2H), 3.81 (s, 2H), 6.46 (dd, J = 1.7, 3.2 Hz, 1H), 6.65 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 7.38 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 7.42 (d, J = 6.2 Hz, 2H), 7.81 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 8.37 (s, 1H), 8.64 (d, J = 6.2 Hz, 2H), 8.75 (d, J = 5.1 Hz, 1H).
APCIMS m/z: [M+H]+ 463.
융점: 203-205℃.
[실시예 110]
N-[4-(2-푸릴)-5-(4-피리딜)티아졸-2-일]-2-[N-(2-메톡시에틸)-N-메틸아미노메틸]피리딘-4-카르복사미드 (화합물 110)
실시예 109 와 동일하게 실시하고, N,N,N'-트리메틸에틸렌디아민 대신에 N-(2-메톡시에틸)-N-메틸아민 (1mL) 을 사용하여, 화합물 107 (150㎎, 0.387m㏖) 로부터 표기 화합물 110 (137㎎, 81%) 을 얻었다.
1H NMR (CDCl3, δ ppm): 2.42 (s, 3H), 2.69 (t, J = 5.1 Hz, 2H), 3.51 (s, 3H), 3.59 (t, J = 5.1 Hz, 2H), 3.85 (s, 2H), 6.43 (dd, J = 1.8, 3.3 Hz, 1H), 6.61 (d, J = 3.3 Hz, 1H), 7.35 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.43 (d, J = 6.1 Hz, 2H), 7.76 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 8.20 (s, 2H), 8.65 (d, J = 6.1 Hz, 2H), 8.75 (d, J = 5.1 Hz, 1H).
APCIMS m/z: [M+H]+ 450.
융점: 195-197℃.
[실시예 111]
N-[4-(2-푸릴)-5-(4-피리딜)티아졸-2-일]-2-(4-히드록시피페리디노메틸)피리딘-4-카르복사미드 (화합물 111)
실시예 108 과 동일하게 실시하고, 이미다졸 대신에 4-히드록시피페리딘을 사용하여, 화합물 107 (150 mg, 0.387 mmol)로부터 표기 화합물 111 (92.0㎎, 53%) 을 얻었다.
1H NMR (DMSO-d6, δ ppm): 0.84-0.89 (m, 4H), 1.24-1.37 (m, 4H), 1.60-1.68 (m, 1H), 4.14 (s, 2H), 6.60 (dd, J = 1.8, 3.3 Hz, 1H), 6.75 (d, J = 3.3 Hz, 1H), 7.47 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.69 (d, J = 6.1 Hz, 2H), 7.91 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 8.05 (s, 1H), 8.62 (s, J = 6.1 Hz, 2H), 8.73 (d, J = 5.1 Hz, 1H).
APCIMS m/z: [M+H]+ 462.
융점: 203-208℃.
[실시예 112]
N-[4-(2-푸릴)-5-(4-피리딜)티아졸-2-일]-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-4-카르 복사미드 (화합물 112)
화합물 106 (2.10g, 4.33m㏖) 및 아니솔 (4.72mL, 43.4m㏖) 을 트리플루오로아세트산 (7mL) 에 현탁하여, 65℃ 에서 30분간 교반하였다. 반응액에 포화탄산수소나트륨 수용액을 첨가하여 pH 를 8 로 조정하고, 석출된 고체를 여과 채취하였다. 얻어진 고체를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (클로로포름:메탄올=4:1) 에 의해 정제함으로써, 표기 화합물 112 (1.07g, 68%) 를 얻었다.
1H NMR (DMSO-d6, δ ppm): 6.66 (dd, J = 1.6, 3.2 Hz, 1H), 6.73 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 7.00-7.05 (m, 2H), 7.45 (dd, J = 1.6, 4.0 Hz, 2H), 7.54 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 7.67 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 8.62 (dd, J = 1.6, 4.0 Hz, 2H), 11.98 (br s, 1H), 13.17 (br s, 1H).
APCIMS m/z: [M+H]+ 365.
융점: 277-281℃.
[실시예 113]
1-벤질-N-[4-(2-푸릴)-5-(4-피리딜)티아졸-2-일]-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-4-카르복사미드 (화합물 113)
화합물 112 (146㎎, 0.400m㏖) 를 DMF (2mL) 에 용해하고, 60% 수소화나트륨 (35.2㎎, 0.880m㏖) 을 첨가하여, 실온에서 30분간 교반한 후, 반응혼합물에 브롬화벤질 (0.0523mL, 0.440m㏖) 을 적하하여, 실온에서 하룻밤 교반하였다. 반응액을 수 중에 주입하고, 1㏖/L 염산으로 pH 를 7 로 조정한 후, 아세트산에틸로 추 출하였다. 유기층을 포화식염수로 세정하고, 무수황산마그네슘으로 건조시킨 후, 용매를 감압하에서 증류 제거하였다. 얻어진 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (클로로포름:메탄올=99:1) 에 의해 정제함으로써, 표기 화합물 113 (25.0㎎, 14%) 을 얻었다.
1H NMR (DMSO-d6, δ ppm): 5.15 (s, 2H), 6.60 (dd, J = 1.6, 3.2 Hz, 1H), 6.73 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 6.76 (dd, J = 1.9, 7.0 Hz, 1H), 7.16 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 7.17-7.39 (m, 5H), 7.45 (dd, J = 1.6, 4.3 Hz, 2H), 7.67 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.99 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 8.62 (dd, J = 1.6, 4.3 Hz, 2H), 13.22 (br s, 1H).
APCIMS m/z: [M+H]+ 455.
융점: 244-248℃.
[실시예 114]
N-[4-(2-푸릴)-5-(3-메틸피리딘-4-일)티아졸-2-일]피리딘-4-카르복사미드 (화합물 114)
실시예 3 과 동일하게 실시하고, 메톡시아세트산 대신에 이소니코틴산을 사용하여, 화합물 a 대신에 참고예 13 에서 얻어지는 화합물 m (514㎎, 2.00m㏖) 으로부터 표기 화합물 114 (502㎎, 73%) 를 얻었다.
1H NMR (DMSO-d6, δ ppm): 2.08 (s, 3H), 6.49 (dd, J = 0.5, 3.2 Hz, 1H), 6.53 (dd, J = 1.9, 3.2 Hz, 1H), 7.38 (d, J = 4.9 Hz, 1H), 7.59 (dd, J = 0.5, 1.9 Hz, 1H), 8.03 (dd, J = 1.6, 6.2 Hz, 2H), 8.49 (d, J = 4.9 Hz, 1H), 8.58 (s, 1H), 8.83 (dd, J = 1.6, 6.2 Hz, 2H), 13.37 (br s, 1H).
APCIMS m/z: [M+H]+ 363.
[실시예 115]
N-[4,5-디(2-푸릴)티아졸-2-일]벤즈아미드 (화합물 115)
참고예 14 에서 얻어지는 화합물 n (300㎎, 0.760m㏖), 트리부틸 (2-푸릴)스탄난 (0.720mL, 2.28m㏖), 산화은 (0.180g, 0.760m㏖) 및 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐 (0.130g, 0.114m㏖) 을 DMF (7.6mL) 에 현탁하여, 60℃ 에서 2시간, 100℃ 에서 15분간 교반하였다. 반응혼합물을 빙랭하고, 아세트산에틸을 첨가하여 석출된 산화은을 여과 분리한 후, 여과액을 감압하에서 농축하였다. 얻어진 잔류물에 10% 불화칼륨 수용액 (35mL) 을 첨가하여 실온에서 10분간 교반하고, 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 포화식염수로 세정하고, 무수황산마그네슘으로 건조시킨 후, 용매를 감압하에서 증류 제거하였다. 얻어진 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (헥산:아세트산에틸=10:1∼5:1) 에 의해 정제함으로써, 표기 화합물 115 (20.6㎎, 8%) 를 얻었다.
1H NMR (CDCl3, δ ppm): 6.48 (dd, J = 1.9, 3.5 Hz, 1H), 6.52 (dd, J = 1.9, 3.5 Hz, 1H), 6.77 (dd, J = 0.8, 3.5 Hz, 1H), 6.80 (dd, J = 0.8, 3.5 Hz, 1H), 7.47-7.66 (m, 3H), 7.49 (dd, J = 0.8, 1.9 Hz, 1H), 7.51 (dd, J = 0.8, 1.9 Hz, 1H), 7.90-7.97 (m, 2H), 9.59 (br s, 1H).
융점: 156-157℃.
[실시예 116]
N-[4-(2-푸릴)-5-(2-티에닐)티아졸-2-일]벤즈아미드 (화합물 116)
실시예 115 와 동일하게 실시하고, 트리부틸(2-푸릴)스탄난 대신에 트리부틸(2-티에닐)스탄난 (0.240mL, 0.750m㏖) 을 사용하여, 참고예 14 에서 얻어지는 화합물 n (100㎎, 0.250m㏖) 으로부터 표기 화합물 116 (98.9㎎, 100%) 를 얻었다.
1H NMR (CDCl3, δ ppm): 6.33 (dd, J = 1.8, 3.3 Hz, 1H), 6.46 (dd, J = 3.3 Hz, 1H), 7.11 (dd, J = 3.7, 5.1 Hz, 1H), 7.27 (dd, J = 1.5, 3.7 Hz, 1H), 7.34 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.41 (dd, J = 1.5, 5.1 Hz, 1H), 7.43-7.53 (m, 2H), 7.54-7.62 (m, 1H), 7.86-7.94 (m, 2H), 9.59 (br s, 1H).
APCIMS m/z: [M+H]+ 353.
[실시예 117]
N-[4-(2-푸릴)-5-(1-메틸인돌-2-일)티아졸-2-일]벤즈아미드 (화합물 117)
실시예 115 와 동일하게 실시하고, 트리부틸(2-푸릴)스탄난 대신에 트리부틸(1-메틸인돌-2-일)스탄난 (1.37mL, 3.78m㏖) 을 사용하여, 참고예 14 에서 얻어지는 화합물 n (500㎎, 1.26m㏖) 으로부터 표기 화합물 117 (395㎎, 78%) 을 담황색 고체로서 얻었다.
1H NMR (CDCl3, δ ppm): 3.55 (s, 3H), 6.05 (d, J = 3.5 Hz, 1H), 6.29 (dd, J = 1.6, 3.5 Hz, 1H), 6.73 (s, 1H), 7.14-7.22 (m, 1H), 7.24-7.41 (m, 2H), 7.35 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.50-7.71 (m, 4H), 7.91-7.97 (m, 2H), 9.76 (br s, 1H).
융점: 195-196℃.
[실시예 118]
N-[4-(2-푸릴)-5-(2-메틸페닐)티아졸-2-일]피리딘-4-카르복사미드 (화합물 118)
실시예 3 과 동일하게 실시하고, 메톡시아세트산 대신에 이소니코틴산을 사용하여, 화합물 a 대신에 참고예 15 에서 얻어지는 화합물 o (512㎎, 2.00m㏖) 로부터 표기 화합물 118 (482㎎, 67%) 을 얻었다.
1H NMR (DMSO-d6, δ ppm): 2.09 (s, 3H), 6.18 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 6.46 (dd, J = 1.9, 3.2 Hz, 1H), 7.28-7.40 (m, 4H), 7.57 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 8.01 (dd, J = 1.4, 5.9 Hz, 2H), 8.82 (dd, J = 1.4, 5.9 Hz, 2H), 12.27 (br s, 1H).
APCIMS m/z: [M+H]+ 362.
[실시예 119]
N-[4-(2-푸릴)-5-(4-메톡시페닐)티아졸-2-일]벤즈아미드 (화합물 119)
실시예 115 와 동일하게 실시하고, 트리부틸(2-푸릴)스탄난 대신에 트리부틸(4-메톡시페닐)스탄난 (1.15mL, 3.78m㏖) 을 사용하여, 참고예 14 에서 얻어지는 화합물 n (500㎎, 1.26m㏖) 으로부터 표기 화합물 119 (137㎎, 29%) 를 담황색 고체로서 얻었다.
1H NMR (CDCl3, δ ppm): 3.87 (s, 3H), 6.32 (dd, J = 0.8, 3.5 Hz, 1H), 6.34 (dd, J = 1.9, 3.5 Hz, 1H), 6.96 (d, J = 8.9 Hz, 2H), 7.37 (dd, J = 0.8, 1.9 Hz, 1H), 7.43 (d, J = 8.9 Hz, 2H), 7.48-7.57 (m, 2H), 7.58-7.66 (m, 1H), 7.90-7.97 (m, 2H), 9.61 (br s, 1H).
APCIMS m/z: [M+H]+ 377.
융점: 90-98℃.
[실시예 120]
N-[4-(2-푸릴)-5-(3-메톡시페닐)티아졸-2-일]벤즈아미드 (화합물 120)
실시예 115 와 동일하게 실시하고, 트리부틸(2-푸릴)스탄난 대신에 트리부틸(3-메톡시페닐)스탄난 (1.40mL, 3.78m㏖) 을 사용하여, 참고예 14 에서 얻어지는 화합물 n (500㎎, 1.26m㏖) 로부터 표기 화합물 120 (245㎎, 52%) 을 담황색 고체로서 얻었다.
1H NMR (CDCl3, δ ppm): 3.82 (s, 3H), 6.31 (dd, J = 1.6, 3.3 Hz, 1H), 6.36 (d, J = 3.3 Hz, 1H), 6.95 (dd, J = 2.5, 8.2 Hz, 1H), 7.05 (dd, J = 2.5, 2.5 Hz, 1H), 7.10 (dd, J = 2.5, 7.5 Hz, 1H), 7.32 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.34 (dd, J = 7.5, 8.2 Hz, 1H), 7.45-7.54 (m, 2H), 7.56-7.63 (m, 1H), 7.89-7.95 (m, 2H), 8.74 (br s, 1H).
APCIMS m/z: [M+H]+ 377.
[실시예 121]
N-[4-(2-푸릴)-5-(2-메톡시페닐)티아졸-2-일]벤즈아미드 (화합물 121)
실시예 115 와 동일하게 실시하고, 트리부틸(2-푸릴)스탄난 대신에 트리부틸(2-메톡시페닐)스탄난 (1.49mL, 4.53m㏖) 을 사용하여, 참고예 14 에서 얻어지는 화합물 n (600㎎, 1.51m㏖) 으로부터 표기 화합물 121 (181㎎, 33%) 을 얻었다.
1H NMR (CDCl3, δ ppm): 3.77 (s, 3H), 6.08 (d, J = 3.3 Hz, 1H), 6.17 (dd, J = 1.8, 3.3 Hz, 1H), 6.96-7.06 (m, 2H), 7.15 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.34-7.55 (m, 5H), 7.86-7.92 (m, 2H), 10.91 (br s, 1H).
APCIMS m/z: [M+H]+ 377.
[실시예 122]
N-[4-(2-푸릴)-5-(2-트리플루오로메틸페닐)티아졸-2-일]벤즈아미드 (화합물 122)
실시예 115 와 동일하게 실시하고, 트리부틸(2-푸릴)스탄난 대신에 트리부틸(2-트리플루오로메틸페닐)스탄난 (1.41mL, 3.78m㏖) 을 사용하여, 참고예 14 에서 얻어지는 화합물 n (500㎎, 1.26m㏖) 으로부터 표기 화합물 122 (313㎎, 60%) 를 담황색 고체로서 얻었다.
1H NMR (CDCl3, δ ppm): 5.88 (dd, J = 0.8, 3.2 Hz, 1H), 6.25 (dd, J = 1.9, 3.2 Hz, 1H), 7.26 (dd, J = 0.8, 1.9 Hz, 1H), 7.46-7.67 (m, 6H), 7.81-7.87 (m, 1H), 7.91-7.97 (m, 2H), 9.72 (br s, 1H).
융점: 205-206℃.
[실시예 123]
N-[4-(2-푸릴)-5-(1-메틸-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-4-일)티아졸-2-일]피리딘-4-카르복사미드 (화합물 123)
공정 1
참고예 16 에서 얻어지는 화합물 p (259㎎, 1.00m㏖) 를 메탄올 (4mL) 에 현탁시키고, 28% 나트륨메톡시드의 메탄올 용액 (385㎎, 2.00m㏖) 을 첨가하여, 30분간 교반하였다. 또 반응혼합물에 요오드화메틸 (0.185mL, 3.00m㏖) 을 첨가하여 하룻밤 교반하고, 반응액을 감압하에서 농축하였다. 얻어진 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (클로로포름:메탄올=9:1) 에 의해 정제함으로써, 2-아미노-4-(2-푸릴)-5-(1-메틸-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-4-일)티아졸 (222㎎, 81%) 을 황색 고체로서 얻었다.
1H NMR (DMSO-d6, δ ppm): 3.39 (s, 3H), 6.02 (dd, J = 2.1, 7.1 Hz, 1H), 6.24 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 6.56 (dd, J = 1.7, 3.3 Hz), 6.63 (dd, J = 0.8, 3.3 Hz, 1H), 7.42 (br s, 2H), 7.59 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 7.65 (dd, J = 0.8, 1.7 Hz, 1H).
APCIMS m/z: [M+H]+ 274.
공정 2
공정 1 에서 얻어진 2-아미노-4-(2-푸릴)-5-(1-메틸-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-4-일)티아졸 (222㎎, 0.812m㏖) 을 DMF (4mL) 에 용해하고, 이소니코틴산 (199㎎, 1.62m㏖), PyBOP (926㎎, 1.78m㏖) 및 트리에틸아민 (0.497mL, 3.56m㏖) 을 첨가하여, 80℃ 에서 1시간 교반하였다. 반응액을 수 중에 주입하고, 석출된 고체를 여과 채취하였다. 얻어진 고체를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (클로로포름:메탄올=17:3) 에 의해 정제하고, 메탄올로 리슬러리함으로써, 표기 화합물 123 (158㎎, 52%) 을 담황색 고체로서 얻었다.
1H NMR (DMSO-d6, δ ppm): 3.46 (s, 3H), 6.21 (dd, J = 1.6, 7.0 Hz, 1H), 6.46 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 6.62 (dd, J = 1.9, 3.5 Hz, 1H), 6.77 (dd, J = 0.8, 3.5 Hz, 1H), 7.74 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 7.74 (dd, J = 0.8, 1.9 Hz, 1H), 8.01 (dd, J = 1.6, 4.6 Hz, 2H), 8.82 (dd, J = 1.6, 4.6 Hz, 2H), 13.35 (br s, 1H).
APCIMS m/z: [M+H]+ 379.
융점: 280-282℃.
[실시예 124]
N-[5-(1-에틸-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-4-일)-4-(2-푸릴)티아졸-2-일]피리 딘-4-카르복사미드 (화합물 124)
공정 1
실시예 123 의 공정 1 과 동일하게 실시하고, 요오드화메틸 대신에 요오드화에틸을 사용하여, 참고예 16 에서 얻어지는 화합물 p (259㎎, 1.00m㏖) 로부터 2-아미노-5-(1-에틸-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-4-일)-4-(2-푸릴)티아졸 (167㎎, 58%) 을 얻었다.
1H NMR (DMSO-d6, δ ppm): 1.21 (t, J = 7.1 Hz, 3H), 3.67 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 6.04 (dd, J = 2.0, 7.1 Hz, 1H), 6.24 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 6.56 (dd, J = 1.8, 3.4 Hz, 1H), 6.63 (dd, J = 0.9, 3.4 Hz, 1H), 7.43 (br s, 2H), 7.60 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 7.66 (dd, J = 0.9, 1.8 Hz, 1H).
APCIMS m/z: [M+H]+ 288.
공정 2
공정 1 에서 얻어진 2-아미노-5-(1-에틸-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-4-일)-4-(2-푸릴)티아졸 (167㎎, 0.582m㏖) 을 DMF (8mL) 에 용해하고, 이소니코틴산 (143㎎, 1.16m㏖), PyBOP (664㎎, 1.28m㏖) 및 트리에틸아민 (0.356mL, 2.55m㏖) 을 첨가하여, 80℃ 에서 1시간 교반하였다. 반응액을 수 중에 주입하고, 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 포화식염수로 세정하고, 무수황산마그네슘으로 건조시킨 후, 용매를 감압하에서 증류 제거하였다. 얻어진 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (클로로포름:메탄올=17:1) 에 의해 정제하고, 메탄올과 디 에틸에테르의 혼합용매로 리슬러리함으로써, 표기 화합물 124 (83.5㎎, 37%) 를 담갈색 고체로서 얻었다.
1H NMR (DMSO-d6, δ ppm): 1.25 (t, J = 7.0 Hz, 3H), 3.93 (q, J = 7.0 Hz, 2H), 6.23 (dd, J = 1.9, 7.0 Hz, 1H), 6.44 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 6.62 (dd, J = 1.9, 3.2 Hz, 1H), 6.76 (dd, J = 0.8, 3.2 Hz, 1H), 7.74 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 7.74 (dd, J = 0.8, 1.9 Hz, 1H), 8.01 (dd, J = 1.6, 4.3 Hz, 2H), 8.82 (dd, J = 1.6, 4.3 Hz, 2H), 13.36 (br s, 1H).
APCIMS m/z: [M+H]+ 393.
융점: 245-248℃.
[실시예 125]
N-[5-(1-벤질-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-4-일)-4-(2-푸릴)티아졸-2-일]피리딘-4-카르복사미드 (화합물 125)
공정 1
실시예 123 의 공정 1 과 동일하게 실시하고, 요오드화메틸 대신에 브롬화벤질을 사용하여, 참고예 16 에서 얻어지는 화합물 p (259㎎, 1.00m㏖) 로부터 2-아미노-5-(1-벤질-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-4-일)-4-(2-푸릴)티아졸 (289㎎, 83%) 을 얻었다.
1H NMR (DMSO-d6, δ ppm): 5.02 (s, 2H), 6.07 (dd, J = 2.1, 7.2 Hz, 1H), 6.28 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 6.56 (dd, J = 1.8, 3.3 Hz, 1H), 6.64 (d, J = 3.3 Hz, 1H), 7.25-7.39 (m, 5H), 7.46 (br s, 2H), 7.66 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.69 (d, J = 7.2 Hz, 1H).
APCIMS m/z: [M+H]+ 350.
공정 2
실시예 124 의 공정 2 와 동일하게 실시하고, 2-아미노-5-(1-에틸-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-4-일)-4-(2-푸릴)티아졸 대신에 공정 1 에서 얻어진 2-아미노-5-(1-벤질-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-4-일)-4-(2-푸릴)티아졸 (289㎎, 0.827m㏖) 로부터 표기 화합물 125 (42.6㎎, 11%) 를 담갈색 고체로서 얻었다.
1H NMR (DMSO-d6, δ ppm): 5,13 (s, 2H), 6.26 (dd, J = 1.9, 7.0 Hz, 1H), 6.50 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 6.62 (dd, J = 1.9, 3.2 Hz, 1H), 6.77 (dd, J = 0.5, 3.2 Hz, 1H), 7.25-7.45 (m, 5H), 7.74 (dd, J = 0.5, 1.9 Hz, 1H), 7.83 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 8.01 (dd, J = 1.6, 5.9 Hz, 2H), 8.81 (dd, J = 1.6, 5.9 Hz, 2H), 13.36 (br s, 1H).
APCIMS m/z: [M+H]+ 455.
융점: 137-140℃.
[실시예 126]
N-[4-(2-푸릴)-5-(1-메틸-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-5-일)티아졸-2-일]피리 딘-4-카르복사미드 (화합물 126)
공정 1
참고예 17 에서 얻어지는 화합물 q (259㎎, 1.00m㏖) 및 나트륨메톡시드 (119㎎, 2.20m㏖) 를 메탄올 (6mL) 에 현탁시켜, 실온에서 40분간 교반하였다. 또 반응혼합물에 요오드화메틸 (0.218mL, 3.50m㏖) 을 첨가하여 하룻밤 교반하고, 반응액을 감압하에서 농축하였다. 얻어진 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (클로로포름-메탄올=4:1) 에 의해 정제하여, 2-아미노-4-(2-푸릴)-5-(1-메틸-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-5-일)티아졸 (203㎎, 74%) 을 담갈색 고체로서 얻었다.
1H NMR (DMSO-d6, δ ppm): 3.44 (s, 3H), 6.38 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 6.48 (m, 2H), 7.15 (br s, 2H), 7.34 (dd, J = 2.6, 9.2 Hz, 1H), 7.53-7.57 (m, 1H), 7.92 (d, J = 2.6 Hz, 1H).
APCIMS m/z: [M+H]+ 274.
공정 2
공정 1 에서 얻어지는 2-아미노-4-(2-푸릴)-5-(1-메틸-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-5-일)티아졸 (200㎎, 0.732m㏖) 을 DMF (4mL) 에 용해하고, 이소니코틴산 (180㎎, 1.46m㏖), PyBOP (838㎎, 1.61m㏖) 및 트리에틸아민 (0.449mL, 3.21m㏖) 을 첨가하여, 80℃ 에서 1시간 교반하였다. 반응액을 수 중에 주입하고, 석출된 고체를 여과 채취하였다. 얻어진 고체를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (클로로포름-메탄올=17:1) 에 의해 정제하고, 메탄올로 리슬러리함으로써, 표기 화합 물 126 (155㎎, 56%) 을 담황색 고체로서 얻었다.
1H NMR (DMSO-d6, δ ppm): 3.49 (s, 3H), 6.46 (d, J = 9.4 Hz, 1H), 6.57 (dd, J = 1.9, 3.5 Hz, 1H), 6.66 (dd, J = 0.8, 3.5 Hz, 1H), 7.44 (dd, J = 2.7, 9.4 Hz, 1H), 7.67 (dd, J = 0.8, 1.9 Hz, 1H), 8.00 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 8.01 (dd, J = 1.6, 4.3 Hz, 2H), 8.20 (dd, J = 1.6, 4.3 Hz, 2H), 13.22 (br s, 1H).
APCIMS m/z: [M+H]+ 379.
융점: 294-295℃.
[실시예 127]
N-[5-(1-에틸-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-5-일)-4-(2-푸릴)티아졸-2-일]피리딘-4-카르복사미드 (화합물 127)
공정 1
실시예 126 의 공정 1 과 동일하게 실시하고, 요오드화메틸 대신에 요오드화에틸을 사용하여, 참고예 17 에서 얻어지는 화합물 q (259㎎, 1.00m㏖) 로부터 2-아미노-5-(1-에틸-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-5-일)-4-(2-푸릴)티아졸 (287㎎, 100%) 을 얻었다.
1H NMR (DMSO-d6, δ ppm): 1.22 (t, J = 7.1 Hz, 3H), 3.92 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 6.38 (d, J = 9.4 Hz, 1H), 6.45-6.50 (m, 2H), 7.16 (br s, 2H), 7.34 (dd, J = 2.6, 9.4 Hz, 1H) 7.53-7.57 (m, 1H), 7.82 (d, J = 2.6 Hz, 1H).
APCIMS m/z: [M+H]+ 288.
공정 2
공정 1 에서 얻어진 2-아미노-5-(1-에틸-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-5-일)-4-(2-푸릴)티아졸 (287㎎, 1.00m㏖) 을 DMF (4mL) 에 용해하고, 이소니코틴산 (246㎎, 2.00m㏖), PyBOP (1.14g, 2.20m㏖) 및 트리에틸아민 (0.613mL, 4.40m㏖) 을 첨가하여, 80℃ 에서 1시간 교반하였다. 반응액을 수 중에 주입하고, 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 포화식염수로 세정하고, 무수황산마그네슘으로 건조시킨 후, 용매를 감압하에서 증류 제거하였다. 얻어진 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (클로로포름-메탄올=17:1) 에 의해 정제하고, 메탄올과 디에틸에테르의 혼합용매로 리슬러리함으로써, 표기 화합물 127 (99.0㎎, 25%) 을 담갈색 고체로서 얻었다.
1H NMR (DMSO-d6, δ ppm): 1.26 (t, J = 7.0 Hz, 3H), 3.97 (q, J = 7.0 Hz, 2H), 6.45 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 6.58 (dd, J = 1.6, 3.2 Hz, 1H), 6.66 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 7.45 (dd, J = 2.7, 9.2 Hz, 1H), 7.68 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 8.00 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 8.04 (dd, J = 1.6, 4.3 Hz, 2H), 8.84 (dd, J = 1.6, 4.3 Hz, 2H), 13.24 (br s, 1H).
APCIMS m/z: [M+H]+ 393.
융점: 285-289℃.
[실시예 128]
N-[5-(1-벤질-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-5-일)-4-(2-푸릴)티아졸-2-일]피리딘-4-카르복사미드 (화합물 128)
공정 1
실시예 126 의 공정 1 과 동일하게 실시하고, 요오드화메틸 대신에 브롬화벤질을 사용하여, 참고예 17 에서 얻어지는 화합물 q (259㎎, 1.00m㏖) 로부터 2-아미노-5-(1-벤질-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-5-일)-4-(2-푸릴)티아졸 (349㎎, 100%) 을 얻었다.
공정 2
공정 1 에서 얻어지는 2-아미노-5-(1-벤질-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-5-일)-4-(2-푸릴)티아졸 (349㎎, 1.00m㏖) 을 DMF (4mL) 에 용해하고, 이소니코틴산 (246㎎, 2.00m㏖), PyBOP (1.14g, 2.20m㏖) 및 트리에틸아민 (0.613mL, 4.40m㏖) 을 첨가하여, 80℃ 에서 1시간 교반하였다. 반응액을 수 중에 주입하고, 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 포화식염수로 세정하고, 무수황산마그네슘으로 건조시킨 후, 용매를 감압하에서 증류 제거하였다. 얻어진 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (클로로포름:메탄올=17:1) 에 의해 정제하고, 메탄올과 디에틸에테르의 혼합용매로 리슬러리함으로써, 표기 화합물 128 (128㎎, 28%) 을 담갈색 고체로서 얻었다.
1H NMR (DMSO-d6, δ ppm): 5.16 (s, 2H), 6.51 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 6.54 (dd, J = 1.6, 3.5 Hz, 1H), 6.63 (dd, J = 0.8, 3.5 Hz, 1H), 7.26-7.44 (m, 5H), 7.49 (dd, J = 2.4, 9.2 Hz, 1H), 7.51 (dd, J = 0.8, 1.9 Hz, 1H), 8.00 (dd, J = 1.6, 4.6 Hz, 2H), 8.11 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.81 (dd, J = 1.6, 4.6 Hz, 2H), 13.25 (br s, 1H).
APCIMS m/z: [M+H]+ 455.
융점: 215-218℃.
[실시예 129]
N-[5-(1-에틸-6-옥소-1,6-디히드로피리딘-2-일)-4-(2-푸릴)티아졸-2-일]피리딘-4-카르복사미드 (화합물 129)
참고예 18 에서 얻어지는 화합물 r (660㎎, 2.30m㏖) 을 DMF (8mL) 에 용해하고, 이소니코틴산 (1.70g, 13.8m㏖), EDC 염산염 (2.64g, 13.8m㏖) 및 1-히드록시벤조트리아졸 1수화물 (2.11g, 6.66m㏖) 을 첨가하여, 80℃ 에서 3시간 교반하였다. 반응액을 수 중에 주입하고, 석출된 고체를 여과 채취하였다. 얻어진 고체를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (클로로포름:메탄올=19:1) 에 의해 정제하고, 메탄올과 디에틸에테르의 혼합용매로 리슬러리함으로써, 표기 화합물 129 (442㎎, 49%) 를 담다색 고체로서 얻었다.
1H NMR (CDCl3, δ ppm): 1.16 (t, J = 6.5 Hz, 3H), 3.22 (q, J = 6.5 Hz, 2H), 6.32 (dd, J = 1.4, 6.8 Hz, 1H), 6.38-6.42 (m, 2H), 6.75 (dd, J = 1.4, 9.2 Hz, 1H), 7.33-7.40 (m, 2H), 7.81 (dd, J = 1.6, 4.6 Hz, 2H), 8.88 (dd, J = 1.6, 4.6 Hz, 2H)
APCIMS m/z: [M+H]+ 393.
융점: ＞300℃.
[실시예 130]
N-[5-(1-에틸-6-옥소-1,6-디히드로피리다진-3-일)-4-(2-푸릴)티아졸-2-일]피리딘-4-카르복사미드 (화합물 130)
실시예 3 과 동일하게 실시하고, 메톡시아세트산 대신에 이소니코틴산을 사용하여, 화합물 a 대신에 참고예 19 에서 얻어지는 화합물 s (186㎎, 0.588m㏖) 로부터 표기 화합물 130 (200㎎, 87%) 을 얻었다.
1H NMR (CDCl3, δ ppm): 1.43 (t, J = 7.1 Hz, 3H), 4.27 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 6.40 (dd, J = 1.8, 3.3 Hz, 1H), 6.63 (d, J = 3.3 Hz, 1H), 6.91 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 7.34 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 7.35 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.77 (d, J = 6.1 Hz, 2H), 8.80 (d, J = 6.1 Hz, 2H).
APCIMS m/z: [M+H]+ 394.
융점: 235-239℃.
[실시예 131]
N-[4-(2-푸릴)-5-(1-이소프로필-6-옥소-1,6-디히드로피리다진-3-일)티아졸-2-일]피리딘-4-카르복사미드 (화합물 131)
실시예 3 과 동일하게 실시하고, 메톡시아세트산 대신에 이소니코틴산을 사용하여, 화합물 a 대신에 참고예 20 에서 얻어지는 화합물 t (162㎎, 0.539m㏖) 로부터 표기 화합물 131 (157㎎, 72%) 을 얻었다.
1H NMR (DMSO-d6, δ ppm): 1.32-1.34 (m, 6H), 5.17-5.22 (m, 1H), 6.66 (dd, J = 1.8, 3.3 Hz, 1H), 6.85 (d, J = 3.3 Hz, 1H), 6.96 (d, J = 9.7 Hz, 1H), 7.45 (d, J = 9.7 Hz, 1H), 7.78 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 8.03 (d, J = 4.5 Hz, 2H), 8.85 (d, J = 4.5 Hz, 2H), 13.3 (s, 1H).
APCIMS m/z: [M+H]+ 408.
융점: 190-194℃.
[실시예 132]
2-(tert-부톡시카르보닐아미노)-4-(2-푸릴)티아졸-5-카르복실산에틸 (화합물 132)
참고예 8 와 동일하게 실시하고, 참고예 7 에서 얻어지는 화합물 g 대신에 참고예 5 에서 얻어지는 화합물 e (4.89g, 20.5m㏖) 로부터 표기 화합물 132 (5.12g, 74%) 를 얻었다.
1H NMR (CDCl3, δ ppm): 1.37 (t, J = 7.0 Hz, 3H), 1.46 (s, 9H), 4.35 (q, J = 7.0 Hz, 2H), 6.55 (dd, J= 1.6, 3.5 Hz, 1H), 7.52 (dd, J = 0.3, 1.6 Hz, 1H), 7.79 (dd, J = 0.3, 3.5 Hz, 1H), 9.43 (br s, 1H).
ESIMS m/z: [M+H]+ 339.
[실시예 133]
2-(tert-부톡시카르보닐아미노)-4-(2-푸릴)티아졸-5-카르복실산 (화합물 133)
실시예 95 와 동일하게 실시하고, 화합물 24 대신에 화합물 132 (5.12g, 15.1m㏖) 로부터 표기 화합물 133 (4.65g, 99%) 을 얻었다.
1H NMR (DMSO-d6, δ ppm): 1.50 (s, 9H), 6.61 (dd, J = 1.9, 3.2 Hz, 1H), 7.55 (dd, J = 0.8, 3.2 Hz, 1H), 7.76 (dd, J = 0.8, 1.9 Hz, 1H), 12.00 (br s, 1H).
APCIMS m/z: [M+H]+ 311.
[실시예 134]
2-(tert-부톡시카르보닐아미노)-4-(2-푸릴)-N-메톡시-N-메틸티아졸-5-카르복사미드 (화합물 134)
실시예 96 과 동일하게 실시하고, 모르폴린 대신에 N,O-디메틸히드록실아민염산염을 사용하여, 화합물 95 대신에 화합물 133 (4.65g, 15.0m㏖) 으로부터 표기 화합물 134 (2.59g, 49%) 를 얻었다.
1H NMR (CDCl3, δ ppm): 1.46 (s, 9H), 3.34 (s, 3H), 3.67 (s, 3H), 6.47 (dd, J = 1.6, 3.5 Hz, 1H), 7.04 (dd, J = 0.8, 3.5 Hz, 1H), 7.47 (dd, J = 0.8, 1.6 Hz, 1H), 9.23 (br s, 1H).
[실시예 135]
N-[5-벤조일-4-(2-푸릴)티아졸-2-일]카르바민산 tert-부틸 (화합물 135)
화합물 134 (10.7g, 30.3m㏖) 를 THF (240mL) 에 용해하고, 아르곤 분위기하, 0℃ 에서 2.0㏖/L 염화페닐마그네슘의 THF 용액 (60.6mL, 121m㏖) 을 첨가하여, 실온에서 2시간 교반하였다. 반응액을 포화염화암모늄 수용액에 주입하고, 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 포화식염수로 세정하고, 무수황산마그네슘으로 건조시킨 후, 용매를 감압하에서 증류 제거하였다. 얻어진 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (헥산:아세트산에틸=3:1) 에 의해 정제함으로써, 표기 화합물 135 (6.18g, 55%) 를 얻었다.
1H NMR (CDCl3, δ ppm): 1.49 (s, 9H), 6.38 (dd, J = 1.8, 3.5 Hz, 1H), 7.10 (d, J = 3.5 Hz, 1H), 7.27 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.36-7.53 (m, 3H), 7.76-7.78 (m, 2H).
[실시예 136]
2-아미노-4-(2-푸릴)티아졸-5-일 페닐 케톤 (화합물 136)
화합물 135 (6.18g, 16.7m㏖) 를 트리플루오로아세트산 (17mL) 에 용해하여, 실온에서 1시간 교반하였다. 반응액을 감압하에서 농축하고, 잔류물에 아세트산에틸 및 포화탄산수소나트륨 수용액을 첨가하여, 유기층을 분리하였다. 유기층을 포화식염수로 세정하고, 무수황산마그네슘으로 건조시킨 후, 용매를 감압하에서 증류 제거하였다. 얻어진 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (헥산:아 세트산에틸=1:4) 에 의해 정제함으로써, 표기 화합물 136 (4.39g, 97%) 을 얻었다.
1H NMR (DMSO-d6, δ ppm): 6.40 (dd, J = 1.8, 3.5 Hz, 1H), 6.80 (dd, J = 0.7, 3.5 Hz, 1H), 7.30 (dd, J = 0.7, 1.8 Hz, 1H), 7.31-7.37 (m, 2H), 7.44-7.55 (m, 3H), 8.00 (s, 2H).
[실시예 137]
N-[5-벤조일-4-(2-푸릴)티아졸-2-일]-2-히드록시-2-메틸프로판아미드 (화합물 137)
화합물 136 (150㎎, 0.555m㏖) 을 DMF (2.5mL) 에 용해하고, 2-히드록시-2-메틸프로판산 (116㎎, 1.11m㏖), EDC 염산염 (313㎎, 1.11m㏖) 및 1-히드록시벤조트리아졸 1수화물 (170㎎, 1.11m㏖) 을 첨가하여, 50℃ 에서 3시간 교반하였다. 반응액에 물을 첨가하고, 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 포화식염수로 세정하고, 무수황산마그네슘으로 건조시킨 후, 용매를 감압하에서 증류 제거하였다. 얻어진 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (헥산:아세트산에틸=1:1) 에 의해 정제함으로써, 표기 화합물 137 (158㎎, 80%) 을 얻었다.
1H NMR (CDCl3, δ ppm): 1.63 (s, 6H), 6.44 (dd, J = 1.8, 3.5 Hz, 1H), 7.21 (dd, J = 0.7, 3.5 Hz, 1H), 7.38 (dd, J = 0.7, 1.8 Hz, 1H), 7.39-7.53 (m, 3H), 7.78-7.82 (m, 2H), 10.6 (s, 1H).
APCIMS m/z: [M+H]+ 357.
융점: 153-154℃.
[실시예 138]
N-[5-벤조일-4-(2-푸릴)티아졸-2-일]-1-히드록시시클로프로판카르복사미드 (화합물 138)
실시예 137 과 동일하게 실시하고, 2-히드록시-2-메틸프로판산 대신에 1-히드록시시클로프로판카르복실산을 사용하여, 화합물 136 (150㎎, 0.555m㏖) 으로부터 표기 화합물 138 (151㎎, 77%) 을 얻었다.
1H NMR (CDCl3, δ ppm): 1.26-1.32 (m, 2H), 1.51-1.56 (m, 2H), 6.41 (dd, J = 1.8, 3.5 Hz, 1H), 7.13 (dd, J = 0.7, 3.5 Hz, 1H), 7.34 (dd, J = 0.7, 1.8 Hz, 1H), 7.37-7.42 (m, 2H), 7.49-7.52 (m, 1H), 7.77-7.80 (m, 2H), 10.31 (s, 1H).
APCIMS m/z: [M+H]+ 355.
융점: 202-205℃.
[실시예 139]
N-[5-벤조일-4-(2-푸릴)티아졸-2-일]-3-(N,N-디메틸카르바모일)벤즈아미드 (화합물 139)
공정 1
이소프탈산메틸 (2.00g, 11.1m㏖) 을 THF (60mL) 에 용해하고, 2.0㏖/L 디메틸아민의 메탄올 용액 (11.1㎖, 22.2m㏖), EDC 염산염 (4.27g, 22.2m㏖) 및 1-히드록시벤조트리아졸 1수화물 (3.40g, 22.2m㏖) 을 첨가하여, 실온에서 2시간 교반하 였다. 반응액에 물을 첨가하고, 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 포화식염수로 세정하고, 무수황산마그네슘으로 건조시킨 후, 용매를 감압하에서 증류 제거하였다. 얻어진 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (헥산:아세트산에틸=1:3) 에 의해 정제함으로써, 3-(N,N-디메틸카르바모일)벤조산메틸 (2.30g, 100%) 을 얻었다.
공정 2
공정 1 에서 얻어지는 3-(N,N-디메틸카르바모일)벤조산메틸 (2.30g, 11.1m㏖) 을 메탄올과 물의 혼합용매 (1:1) (50mL) 에 용해하고, 수산화리튬 1수화물 (932㎎, 22.2m㏖) 을 첨가하여, 실온에서 1시간 교반하였다. 반응액에 3㏖/L 염산을 첨가하여 pH 를 3 으로 조정하고, 석출된 고체를 여과 채취하여, 3-(N,N-디메틸카르바모일)벤조산 (2.12g, 99%) 을 얻었다.
1H NMR (DMSO-d6, δ ppm): 2.89 (s, 3H), 2.97 (s, 3H), 7.36-7.37 (m, 2H), 7.89-7.95 (m, 2H).
공정 3
실시예 137 과 동일하게 실시하고, 2-히드록시-2-메틸프로판산 대신에, 공정 2 에서 얻어지는 3-(N,N-디메틸카르바모일)벤조산을 사용하여, 화합물 136 (184㎎, 0.680m㏖) 으로부터 표기 화합물 139 (138㎎, 46%) 를 얻었다.
1H NMR (DMSO-d6, δ ppm): 2.94 (s, 3H), 3.02 (s, 3H), 6.50 (dd, J = 1.8, 3.5 Hz, 1H), 6.94 (dd, J = 0.8, 3.5 Hz, 1H), 7.45-7.49 (m, 3H), 7.56-7.73 (m, 5H), 8.16-8.20 (m, 2H).
APCIMS m/z: [M+H]+ 386.
융점: 222-224℃.
[실시예 140]
2-(클로로메틸)-N-[5-벤조일-4-(2-푸릴)티아졸-2-일]피리딘-4-카르복사미드 (화합물 140)
실시예 137 과 동일하게 실시하고, 2-히드록시-2-메틸프로판산 대신에 WO03/043636 에 기재된 방법에 의해 얻어지는 2-(클로로메틸)이소니코틴산을 사용하여, 화합물 136 (500㎎, 1.85m㏖) 으로부터 표기 화합물 140 (712㎎, 91%) 을 얻었다.
1H NMR (CDCl3, δ ppm): 4.69 (s, 2H), 6.22 (dd, J = 1.7, 3.3 Hz, 1H), 6.97 (d, J = 3.3 Hz, 1H), 7.12 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 7.39-7.64 (m, 4H), 7.81-7.85 (m, 3H), 8.66-8.68 (m, 1H).
[실시예 141]
N-[5-벤조일-4-(2-푸릴)티아졸-2-일]-2-(디메틸아미노메틸)피리딘-4-카르복사미드 (화합물 141)
화합물 140 (100㎎, 0.236m㏖) 을 2.0㏖/L 디메틸아민의 메탄올 용액 (2mL) 에 용해하여, 하룻밤 교반하였다. 반응액을 수 중에 주입하고, 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 포화식염수로 세정하고, 무수황산마그네슘으로 건조시킨 후, 용매를 감압하에서 증류 제거하였다. 얻어진 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (아세트산에틸) 에 의해 정제함으로써, 표기 화합물 141 (42.0㎎, 41%) 을 얻었다.
1H NMR (CDCl3, δ ppm): 2.30 (s, 6H), 3.65 (s, 2H), 6.30 (dd, J = 1.8, 3.3 Hz, 1H), 7.06 (d, J = 3.3 Hz, 1H), 7.21 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.39-7.44 (m, 2H), 7.52-7.57 (m, 1H), 7.65 (dd, J = 1.5, 5.0 Hz, 1H), 7.80 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 7.81-7.87 (m, 2H), 8.72 (d, J = 5.0 Hz, 1H).
APCIMS m/z: [M+H]+ 433.
융점: 205-209℃.
[실시예 142]
N-[5-벤조일-4-(2-푸릴)티아졸-2-일]-2-[N-(2-디메틸아미노에틸)-N-메틸아미노메틸]피리딘-4-카르복사미드 (화합물 142)
실시예 141 과 동일하게 실시하고, 2.0㏖/L 디메틸아민의 메탄올 용액 대신에 N,N,N'-트리메틸에틸렌디아민을 사용하고, 화합물 140 (170㎎, 0.401m㏖) 으로부터 표기 화합물 142 (90.7㎎, 46%) 를 얻었다.
1H NMR (DMSO-d6, δ ppm): 2.31 (s, 3H), 2.48 (s, 3H), 2.49 (s, 3H), 2.70 (t, J = 6.2 Hz, 2H), 2.84 (t, J = 6.2 Hz, 2H), 3.78 (s, 2H), 6.42 (dd, J = 1.9, 3.2 Hz, 1H), 6.88 (dd, J = 0.8, 3.2 Hz, 1H), 7.35-7.44 (m, 3H), 7.47-7.55 (m, 1H), 7.64-7.69 (m, 2H), 7.88 (dd, J = 1.9, 5.1 Hz, 1H), 8.06 (m, 1H), 8.62 (dd, J = 0.8, 5.1 Hz, 1H).
APCIMS m/z: [M+H]+ 490.
[실시예 143]
N-[5-벤조일-4-(2-푸릴)티아졸-2-일]-2-[N-(2-메톡시에틸)-N-메틸아미노메틸]피리딘-4-카르복사미드2염산염 (화합물 143)
실시예 141 과 동일하게 실시하고, 2.0㏖/L 디메틸아민의 메탄올 용액 대신에 N-(2-메톡시에틸)-N-메틸에틸렌디아민을 사용하고, 화합물 140 (170㎎, 0.401m㏖) 으로부터 표기 화합물의 프리체를 얻었다. 얻어진 프리체를 4㏖/L 염화수소의 아세트산에틸로 처리함으로써, 표기 화합물 143 (182㎎, 83%) 을 얻었다.
1H NMR (DMSO-d6, δ ppm): 2.87 (s, 3H), 3.31 (s, 3H), 3.41 (t, J = 5.4 Hz, 2H), 3.77 (t, J = 5.4 Hz, 2H), 4.59 (s, 2H), 6.48 (dd, J = 1.6, 3.2 Hz, 1H), 6.89 (dd, J = 0.8, 3.2 Hz 1H), 7.41-7.49 (m, 3H), 7.55-7.61 (m, 1H), 7.70-7.76 (m, 2H), 8.11 (dd, J = 1.6, 5.1 Hz, 1H), 8.21 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 8.90 (d, J = 5.1 Hz, 1H).
APCIMS m/z: [M+H]+ 477.
[실시예 144]
N-[5-벤조일-4-(2-푸릴)티아졸-2-일]-2-(모르폴리노메틸)피리딘-4-카르복사미드 (화합물 144)
실시예 141 과 동일하게 실시하고, 2.0㏖/L 디메틸아민의 메탄올 용액 대신에 모르폴린을 사용하여, 화합물 140 (100㎎, 0.236m㏖) 으로부터 표기 화합물 144 (52.0㎎, 49%) 를 얻었다.
1H NMR (CDCl3, δ ppm): 2.52-2.53 (m, 4H), 3.71 (s, 2H), 3.72-3.75 (m, 4H), 6.29 (dd, J = 1.8, 3.5 Hz, 1H), 7.04 (d, J = 3.5 Hz, 1H), 7.21 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.39-7.45 (m, 2H), 7.53-7.58 (m, 1H), 7.62 (dd, J = 1.8, 5.1 Hz, 1H), 7.80 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.83-7.87 (m, 2H), 8.72 (d, J = 5.1 Hz, 1H).
APCIMS m/z: [M+H]+ 475.
융점: 212-213℃
[실시예 145]
N-[5-벤조일-4-(2-푸릴)티아졸-2-일]-2-[N-(2-메톡시에틸)-N-메틸아미노]피리딘-4-카르복사미드 (화합물 145)
실시예 137 과 동일하게 실시하고, 2-히드록시-2-메틸프로판산 대신에 2-[N-(2-메톡시에틸)-N-메틸아미노]피리딘-4-카르복실산을 사용하여, 화합물 136 (100㎎, 0.370m㏖) 으로부터 표기 화합물 145 (40.0㎎, 23%) 를 얻었다.
1H NMR (DMSO-d6, δ ppm): 3.13 (s, 3H), 3.35 (s, 3H), 3.59 (t, J = 5.5 Hz, 2H), 3.79 (t, J = 5.5 Hz, 2H), 6.35 (dd, J = 1.8, 3.5 Hz, 1H), 6.89 (dd, J = 1.3, 5.1 Hz, 1H), 7.01 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.07 (d, J = 3.5 Hz, 1H), 7.38-7.43 (m, 2H), 7.51-7.56 (m, 1H), 7.79-7.82 (m, 2H), 8.06 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 8.26 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 10.70 (br s, 1H).
APCIMS m/z: [M+H]+ 463.
융점: 145-147℃.
[실시예 146]
N-[5-벤조일-4-(2-푸릴)티아졸-2-일]-2-피페리디노피리딘-4-카르복사미드 (화합물 146)
실시예 137 과 동일하게 실시하고, 2-히드록시-2-메틸프로판산 대신에 2-피페리디노이소니코틴산을 사용하여, 화합물 136 (100㎎, 0.370m㏖) 으로부터 표기 화합물 146 (89.0㎎, 52%) 을 얻었다.
1H NMR (DMSO-d6, δ ppm): 1.55-1.64 (m, 6H), 3.61-3.65 (m, 4H), 6.51 (dd, J = 1.8, 3.5 Hz, 1H), 6.96 (d, J = 3.5 Hz, 1H), 7.12 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 7.43-7.51 (m, 4H), 7.58-7.63 (m, 1H), 7.72-7.74 (m, 2H), 8.27 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 13.38 (br s, 1H).
APCIMS m/z: [M+H]+ 459.
융점: 195-198℃.
[실시예 147]
2-클로로-N-[5-벤조일-4-(2-푸릴)티아졸-2-일]피리딘-5-카르복사미드 (화합물 147)
실시예 137 과 동일하게 실시하고, 2-히드록시-2-메틸프로판산 대신에 6-클로로니코틴산을 사용하여, 화합물 136 (500㎎, 1.85m㏖) 으로부터 표기 화합물 147 (583㎎, 77%) 을 얻었다.
1H NMR (CDCl3, δ ppm): 6.31 (dd, J = 1.8, 3.3 Hz, 1H), 7.02 (d, J = 3.3 Hz, 1H), 7.21 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.39-7.46 (m, 3H), 7.52-7.57 (m, 1H), 7.79-7.82 (m, 2H), 8.16 (dd, J = 2.6, 8.1 Hz, 1H), 8.93 (d, J = 2.6 Hz, 1H).
[실시예 148]
N-[5-벤조일-4-(2-푸릴)티아졸-2-일]-2-모르폴리노-5-피리딘카르복사미드 (화합물 148)
화합물 147 (100㎎, 0.244m㏖) 을 모르폴린 (1mL) 에 용해하여, 80℃ 에서 1시간 교반하였다. 반응계에 물을 첨가하고, 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 포화식염수로 세정하고, 무수황산마그네슘으로 건조시킨 후, 감압하 용매를 증류 제거하였다. 얻어진 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (헥산:아세트산에틸=1:1) 에 의해 정제함으로써, 표기 화합물 148 (81.0㎎, 72%) 을 얻었다.
1H NMR (CDCl3, δ ppm): 3.67-3.70 (m, 4H), 3.80-3.83 (m, 4H), 6.37 (dd, J = 1.8, 3.7 Hz, 1H), 6.62 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.14 (d, J = 3.7 Hz, 1H), 7.30 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.38-7.43 (m, 2H), 7.51-7.56 (m, 1H), 7.80-7.83 (m, 2H), 7.97 (dd, J = 2.6, 9.2 Hz, 1H), 8.73 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 10.02 (br s, 1H).
APCIMS m/z: [M+H]+ 461.
[실시예 149]
N-[5-벤조일-4-(2-푸릴)티아졸-2-일]-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-5-카르복사미드 (화합물 149)
실시예 137 과 동일하게 실시하고, 2-히드록시-2-메틸프로판산 대신에 6-히드록시니코틴산을 사용하여, 화합물 136 (500㎎, 1.85m㏖) 으로부터 표기 화합물 149 (180㎎, 25%) 를 얻었다.
1H NMR (DMSO-d6, δ ppm): 6.41 (d, J = 9.7 Hz, 1H), 6.48 (dd, J = 1.8, 3.5 Hz, 1H), 6.93 (d, J = 3.5 Hz, 1H), 7.41-7.46 (m, 3H), 7.55-7.60 (m, 1H), 7.68-7.70 (m, 2H), 8.02 (dd, J = 2.8, 9.7 Hz, 1H), 8.44 (d, J = 2.8 Hz, 1H).
APCIMS m/z: [M+H]+ 392.
융점: ＞300℃.
[실시예 150]
N-[5-벤조일-4-(2-푸릴)티아졸-2-일]-1-메틸-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-5- 카르복사미드 (화합물 150)
화합물 149 (100㎎, 0.255m㏖) 를 DMF (1.2mL) 에 용해하고, 55% 수소화나트륨 (22.0㎎, 0.511m㏖) 및 요오드화메틸 (0.0159mL, 0.255m㏖) 을 첨가하여, 실온에서 3시간 교반하였다. 반응액에 물을 첨가하고, 클로로포름으로 추출하였다. 유기층을 포화식염수로 세정하고, 무수황산마그네슘으로 건조시킨 후, 용매를 감압하에서 증류 제거하였다. 얻어진 잔류물을 디이소프로필에테르로 리슬러리함으로써, 표기 화합물 150 (71.0㎎, 68%) 을 얻었다.
1H NMR (DMSO-d6, δ ppm): 3.99 (s, 3H), 6.45 (dd, J = 1.8, 3.5 Hz, 1H), 6.91 (d, J = 3.5 Hz, 1H), 7.38-7.43 (m, 3H), 7.51-7.57 (m, 1H), 7.65-7.67 (m, 2H), 7.94 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 8.09 (s, 1H), 8.71 (d, J = 5.0 Hz, 1H).
APCIMS m/z: [M+H]+ 406.
융점: 220-225℃.
[실시예 151]
N-[5-벤조일-4-(2-푸릴)티아졸-2-일]-1-에틸-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-5-카르복사미드 (화합물 151)
실시예 137 과 동일하게 실시하고, 2-히드록시-2-메틸프로판산 대신에, 참고예 21 에서 얻어지는 화합물 u 를 사용하여, 화합물 136 (100㎎, 0.370m㏖) 으로부터 표기 화합물 151 (70.0㎎, 45%) 을 얻었다.
1H NMR (DMSO-d6, δ ppm): 1.36 (t, J = 7.1 Hz, 3H), 4.00 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 6.27 (dd, J = 1.8, 3.3 Hz, 1H), 6.50 (d, J = 9.5 Hz, 1H), 6.95 (d, J = 3.3 Hz, 1H), 7.17 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.37-7.42 (m, 2H), 7.50-7.56 (m, 1H), 7.69 (dd, J = 2.6, 9.5 Hz, 1H), 7.78-7.82 (m, 2H), 8.23 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 11.28 (br s, 1H).
APCIMS m/z: [M+H]+ 420.
융점: 109-114℃.
[실시예 152]
N-[5-벤조일-4-(2-푸릴)티아졸-2-일]-2-옥소-1-(피리딘-4-일메틸)-1,2-디히드로피리딘-5-카르복사미드 (화합물 152)
실시예 137 과 동일하게 실시하고, 2-히드록시-2-메틸프로판산 대신에 참고예 22 에서 얻어지는 화합물 v 를 사용하여, 화합물 136 (100㎎, 0.370m㏖) 으로부터 표기 화합물 152 (75.0㎎, 42%) 를 얻었다.
1H NMR (DMSO-d6, δ ppm): 5.22 (s, 2H), 6.49 (dd, J = 1.8, 3.5 Hz, 1H), 6.55 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 6.92 (d, J = 3.5 Hz, 1H), 7.28 (d, J = 5.9 Hz, 2H), 7.41-7.47 (m, 3H), 7.56-7.61 (m, 1H), 7.68-7.72 (m, 2H), 8.10 (dd, J = 2.5, 9.6 Hz, 1H), 8.54 (d, J = 5.9 Hz, 2H), 8.91 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 13.01 (br s, 1H).
APCIMS m/z: [M+H]+ 483.
융점: 270-275℃.
[실시예 153]
N-[5-벤조일-4-(2-푸릴)티아졸-2-일]피리다진-4-카르복사미드 (화합물 153)
실시예 137 과 동일하게 실시하고, 2-히드록시-2-메틸프로판산 대신에 피리다진-4-카르복실산을 사용하여, 화합물 136 (150㎎, 0.555m㏖) 으로부터 표기 화합물 153 (154㎎, 74%) 을 얻었다.
1H NMR (DMSO-d6, δ ppm): 6.49 (dd, J = 1.8, 3.5 Hz, 1H), 6.94 (d, J = 3.5 Hz, 1H), 7.41-7.47 (m, 3H), 7.56-7.59 (m, 1H), 7.69-7.72 (m, 2H), 8.22-8.25 (m, 1H), 9.51-9.53 (m, 1H), 9.71-9.73 (m, 1H).
APCIMS m/z: [M+H]+ 377.
융점: 225-248℃.
[실시예 154]
N-[4-(2-푸릴)-5-(2-메틸벤조일)티아졸-2-일]카르바민산 tert-부틸 (화합물 154)
공정 1
페놀 (2.00g, 12.3m㏖) 을 THF (40mL) 에 용해하고, 0℃ 에서 55% 수소화나트륨 (1.02g, 23.4m㏖) 을 첨가하여, 0℃ 에서 30분간 교반하였다. 반응혼합물 에 2-메틸벤조일 클로라이드 (4.16mL) 의 THF 용액 (10mL) 을 적하하여, 실온에서 하룻밤 교반하였다. 반응액을 수 중에 주입하고, 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 포화식염수로 세정하고, 무수황산마그네슘으로 건조시킨 후, 용매를 감압하에서 증류 제거하였다. 얻어진 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (헥산:아세트산에틸=9:1) 에 의해 정제함으로써, 2-메틸벤조산페닐 (2.88g, 64%) 을 얻었다.
1H NMR (CDCl3, δ ppm): 2.68 (s, 3H), 7.15-7.35 (m, 5H), 7.37-7.51 (m, 3H), 8.16 (dd, J = 1.9, 5.1 Hz, 1H).
APCIMS m/z: [M+H]+ 213.
공정 2
참고예 8 에서 얻어지는 화합물 h (520㎎, 1.51m㏖) 를 THF (4mL) 에 용해하고, -78℃, 아르곤 기류하에서 1.58㏖/L n-부틸리튬의 n-헥산 용액 (2.10mL, 3.32m㏖) 을 첨가하여, -78℃ 에서 10분간 교반하였다. 반응액에 공정 1 에서 얻어진 2-메틸벤조산페닐 (960㎎, 4.52m㏖) 의 THF 용액 (4mL) 을 적하하여, 실온에서 1시간 교반하였다. 반응액을 포화염화암모늄 수용액에 주입하고, 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 포화식염수로 세정하고, 무수황산마그네슘으로 건조시킨 후, 용매를 감압하에서 증류 제거하였다. 얻어진 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (헥산:아세트산에틸=3:2) 에 의해 정제함으로써, 표기 화합물 154 (250㎎, 43%) 를 얻었다.
1H NMR (CDCl3, δ ppm): 1.48 (s, 9H), 2.42 (s, 3H), 6.45 (dd, J = 1.6, 3.5 Hz ,1H), 7.13-7.40 (m, 5H), 7.50-7.55 (m, 1H), 8.86 (br s, 1H).
APCIMS m/z: [M+H]+ 385.
[실시예 155]
2-아미노-4-(2-푸릴)티아졸-5-일 2-메틸페닐 케톤 (화합물 155)
실시예 136 과 동일하게 실시하고, 화합물 135 대신에 화합물 154 (250㎎, 0.650m㏖) 로부터 표기 화합물 155 (132㎎, 30%) 를 얻었다.
1H NMR (DMSO-d6, δ ppm): 2.37 (s, 3H), 6.40 (dd, J = 1.6, 3.2 Hz, 1H), 7.05-7.30 (m, 4H), 7.39 (dd, J = 0.5, 1.6 Hz, 1H), 8.05 (br s, 2H).
APCIMS m/z: [M+H]+ 285.
[실시예 156]
N-[4-(2-푸릴)-5-(2-메틸벤조일)티아졸-2-일]피리딘-4-카르복사미드 (화합물 156)
실시예 3 과 동일하게 실시하고, 메톡시아세트산 대신에 이소니코틴산을 사용하여, 에탄올로 리슬러리함으로써, 화합물 a 대신에 화합물 155 (160㎎, 0.561m㏖) 로부터 표기 화합물 156 (120㎎, 55%) 을 담갈색 고체로서 얻었다.
1H NMR (DMSO-d6, δ ppm): 2.31 (s, 3H), 6.52 (dd, J = 1.9, 3.5 Hz, 1H), 6.95 (d, J = 3.5 Hz, 1H), 7.30-7.45 (m, 2H), 7.51 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 7.52-7.55 (m, 2H), 8.02 (dd, J = 1.6, 4.6 Hz, 2H), 8.83 (dd, J = 1.6, 4.6 Hz, 2H), 13.58 (br s, 1H).
APCIMS m/z: [M+H]+ 390.
[실시예 157]
N-[4-(2-푸릴)-5-(3-메틸벤조일)티아졸-2-일]카르바민산 tert-부틸 (화합물 157)
실시예 154 와 동일하게 실시하고, 2-메틸벤조일 클로라이드 대신에 3-메틸벤조일 클로라이드를 사용하여, 참고예 8 에서 얻어지는 화합물 h (520㎎, 1.51m㏖) 로부터 표기 화합물 157 (180㎎, 31%) 을 얻었다.
1H NMR (CDCl3, δ ppm): 1.52 (s, 9H), 2.35 (s, 3H), 6.39 (dd, J = 1.9, 3.5 Hz, 1H), 7.09 (d, J = 3.5 Hz, 1H), 7.26-7.33 (m, 3H), 7.53-7.59 (m, 2H), 8.55 (br s, 1H).
APCIMS m/z: [M+H]+ 385.
[실시예 158]
2-아미노-4-(2-푸릴)티아졸-5-일 3-메틸페닐 케톤 (화합물 158)
실시예 136 과 동일하게 실시하고, 화합물 135 대신에 화합물 157 (180㎎, 0.468m㏖) 로부터 표기 화합물 158 (133㎎, 100%) 을 얻었다.
1H NMR (DMSO-d6, δ ppm): 2.25 (s, 3H), 6.41 (dd, J = 1.6, 3.2 Hz, 1H), 6.80 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 7.18-7.36 (m, 6H), 7.98 (br s, 2H).
APCIMS m/z: [M+H]+ 285.
[실시예 159]
N-[4-(2-푸릴)-5-(3-메틸벤조일)티아졸-2-일]피리딘-4-카르복사미드 (화합물 159)
실시예 3 과 동일하게 실시하고, 메톡시아세트산 대신에 이소니코틴산을 사용하여, 에탄올로 리슬러리함으로써, 화합물 a 대신에 화합물 158 (133㎎, 0.468m㏖) 로부터 표기 화합물 159 (97.0㎎, 51%) 를 담황색 고체로서 얻었다.
1H NMR (DMSO-d6, δ ppm): 2.35 (s, 3H), 6.54 (dd, J = 1.6, 3.5 Hz, 1H), 7.17-7.21 (m, 1H), 7.23 (dd, J = 0.8, 3.5 Hz, 1H), 7.30-7.43 (m, 3H), 7.62 (dd, J = 0.8, 1.6 Hz , 1H), 8.00 (dd, J = 1.6, 4.6 Hz, 2H), 8.83 (dd, J = 1.6, 4.6 Hz, 2H), 13.61 (br s, 1H).
APCIMS m/z: [M+H]+ 390.
[실시예 160]
N-[4-(2-푸릴)-5-(4-메틸벤조일)티아졸-2-일]피리딘-4-카르복사미드 (화합물 160)
실시예 99 와 동일하게 실시하고, 브롬화페닐마그네슘 대신에 1.0㏖/L p-톨 루일마그네슘브로마이드의 THF 용액을 사용하여, 메탄올과 디에틸에테르의 혼합용매로 리슬러리함으로써, 화합물 98 (200㎎, 0.558m㏖) 로부터 표기 화합물 160 (113㎎, 52%) 을 담황색 고체로서 얻었다.
1H NMR (DMSO-d6, δ ppm): 2.37 (s, 3H), 6.53 (dd, J = 1.8, 3.3 Hz, 1H), 6.95 (d, J = 3.3 Hz, 1H), 7.28 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.54 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.66 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 8.03 (dd, J = 1.5, 4.5 Hz, 2H), 8.84 (dd, J = 1.5, 4.5 Hz, 2H), 13.58 (br s, 1H).
APCIMS m/z: [M+H]+ 390.
[실시예 161]
N-[4-(2-푸릴)-5-(2-메톡시벤조일)티아졸-2-일]카르바민산 tert-부틸 (화합물 161)
실시예 154 와 동일하게 실시하고, 2-메틸벤조일 클로라이드 대신에 2-메톡시벤조일 클로라이드를 사용하여, 참고예 8 에서 얻어지는 화합물 h (520㎎, 1.51m㏖) 로부터 표기 화합물 161 (360㎎, 67%) 을 얻었다.
1H NMR (CDCl3, δ ppm): 1.48 (s, 9H), 3.74 (s, 3H), 6.45 (dd, J = 1.9, 3.5 Hz, 1H), 6.83-6.92 (m, 1H), 6.97 (ddd, J = 0.8, 7.3, 7.3 Hz, 1H), 7.35-7.37 (m, 1H), 7.39-7.43 (m, 2H), 7.54-7.57 (m, 1H), 8.78 (br s, 1H).
APCIMS m/z: [M+H]+ 401.
[실시예 162]
2-아미노-4-(2-푸릴)티아졸-5-일 2-메톡시페닐 케톤 (화합물 162)
실시예 136 과 동일하게 실시하고, 화합물 135 대신에 화합물 161 (360㎎, 1.01m㏖) 로부터 표기 화합물 162 (223㎎, 73%) 를 얻었다.
1H NMR (DMSO-d6, δ ppm): 3.64 (s, 3H), 6.42 (dd, J = 1.6, 3.2 Hz, 1H), 6.88-7.04 (m, 3H), 7.19-7.23 (m, 1H), 7.30-7.40 (m, 1H), 7.41-7.43 (m, 1H), 7.97 (br s, 2H).
APCIMS m/z: [M+H]+ 301.
[실시예 163]
N-[4-(2-푸릴)-5-(2-메톡시벤조일)티아졸-2-일]피리딘-4-카르복사미드 (화합물 163)
실시예 3 과 동일하게 실시하고, 메톡시아세트산 대신에 이소니코틴산을 사용하여, 에탄올로 리슬러리함으로써, 화합물 a 대신에 화합물 162 (223㎎, 0.741m㏖) 로부터 표기 화합물 163 (220㎎, 73%) 을 담황색 고체로서 얻었다.
1H NMR (DMSO-d6, δ ppm): 3.67 (s, 3H), 6.56 (dd, J = 1.6, 3.2 Hz, 1H), 7.03 (dd, J = 7.5, 7.5 Hz, 1H), 7.09 (d, J = 8.6 Hz 1H), 7.28 (dd, J = 0.5, 3.2 Hz, 1H), 7.40 (dd, J = 1.6, 7.5 Hz, 1H), 7.50 (ddd, J = 1.6, 7.5, 8.6 Hz, 1H), 7.53 (dd, J = 0.5, 1.6 Hz, 1H), 8.00 (dd, J = 1.6, 4.3 Hz, 2H), 8.82 (dd, J = 1.6, 4.3 Hz, 2H), 13.55 (br s, 1H).
APCIMS m/z: [M+H]+ 406.
[실시예 164]
N-[4-(2-푸릴)-5-(3-메톡시벤조일)티아졸-2-일]피리딘-4-카르복사미드 (화합물 164)
실시예 99 와 동일하게 실시하고, 브롬화페닐마그네슘 대신에 1.0㏖/L m-메톡시페닐마그네슘브로마이드의 THF 용액을 사용하여, 에탄올과 디에틸에테르의 혼합용매로 리슬러리함으로써, 화합물 98 (200㎎, 0.558m㏖) 로부터 표기 화합물 164 (165㎎, 72%) 를 담갈색 고체로서 얻었다.
1H NMR (DMSO-d6, δ ppm): 3.75 (s, 3H), 6.53 (dd, J = 1.6, 3.5 Hz, 1H), 6.97 (dd, J = 0.5, 3.5 Hz, 1H), 7.17 (ddd, J = 1.1, 2.7, 7.5 Hz, 1H), 7.22-7.32 (m, 2H), 7.30-7.40 (m, 1H), 7.52 (dd, J = 0.5, 1.6 Hz, 1H), 8.03 (dd, J = 1.6, 4.6 Hz, 2H), 8.84 (dd, J = 1.6, 4.6 Hz, 2H), 13.59 (br s, 1H).
APCIMS m/z: [M+H]+ 406.
[실시예 165]
N-[4-(2-푸릴)-5-(4-메톡시벤조일)티아졸-2-일]피리딘-4-카르복사미드 (화합물 165)
실시예 99 와 동일하게 실시하고, 브롬화페닐마그네슘 대신에 0.5㏖/L p-메 톡시페닐마그네슘브로마이드의 THF 용액을 사용하여, 에탄올과 디에틸에테르의 혼합용매로 리슬러리함으로써, 화합물 98 (200㎎, 0.558m㏖) 로부터 표기 화합물 165 (121㎎, 53%) 를 담갈색 고체로서 얻었다.
1H NMR (DMSO-d6, δ ppm): 3.09 (s, 3H), 6.53 (dd, J = 1.6, 3.5 Hz, 1H), 6.89 (dd, J = 0.8, 3.5 Hz, 1H), 7.00 (dd, J = 2.2, 8.9 Hz, 2H), 7.55 (dd, J = 0.8, 1.6 Hz, 1H), 7.76 (dd, J = 2.2, 8.9 Hz, 2H), 8.03 (dd, J = 1.6, 4.6 Hz, 2H), 8.84 (dd, J = 1.6, 4.6 Hz, 2H), 13.54 (br s, 1H).
APCIMS m/z: [M+H]+ 406.
[실시예 166]
N-[5-(2-플루오로벤조일)-4-(2-푸릴)티아졸-2-일]카르바민산 tert-부틸 (화합물 166)
실시예 154 와 동일하게 실시하고, 2-메틸벤조일 클로라이드 대신에 2-플루오로벤조일 클로라이드를 사용하여, 참고예 8 에서 얻어지는 화합물 h (520㎎, 1.51m㏖) 로부터 표기 화합물 166 (360㎎, 62%) 을 얻었다.
1H NMR (CDCl3, δ ppm): 1.51 (s, 9H), 6.43 (dd, J = 1.6, 3.5 Hz, 1H), 7.06 (ddd, J = 1.1, 8.7, 9.5 Hz, 1H), 7.18 (ddd, J = 1.1, 7.6, 7.6 Hz, 1H), 7.35 (d, J = 3.5 Hz, 1H), 7.39-7.48 (m, 2H), 7.53 (ddd, J = 1.6, 7.6, 7.6 Hz, 1H), 8.56 (br s, 1H).
APCIMS m/z: [M+H]+ 389.
[실시예 167]
2-아미노-4-(2-푸릴)티아졸-5-일 2-플루오로페닐 케톤 (화합물 167)
실시예 136 과 동일하게 실시하고, 화합물 135 대신에 화합물 166 (280㎎, 0.722m㏖) 으로부터 표기 화합물 167 (190㎎, 92%) 을 얻었다.
1H NMR (DMSO-d6, δ ppm): 6.40 (dd, J = 1.9, 3.5 Hz, 1H), 6.88 (dd, J = 0.8, 3.5 Hz, 1H), 7.14 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.18 (dd, J = 3.0, 3.8 Hz, 1H), 7.34 (dd, J = 0.8, 1.9 Hz, 1H), 7.36-7.49 (m, 2H), 8.17 (br s, 2H).
APCIMS m/z: [M+H]+ 289.
[실시예 168]
N-[5-(2-플루오로벤조일)-4-(2-푸릴)티아졸-2-일]피리딘-4-카르복사미드 (화합물 168)
실시예 3 과 동일하게 실시하고, 메톡시아세트산 대신에 이소니코틴산을 사용하여, 디에틸에테르로 리슬러리함으로써, 화합물 a 대신에 화합물 167 (190㎎, 0.659m㏖) 로부터 표기 화합물 168 (207㎎, 80%) 을 갈색 고체로서 얻었다.
1H NMR (DMSO-d6, δ ppm): 6.46 (dd, J = 1.9, 3.2 Hz, 1H), 7.15-7.25 (m, 3H), 7.36-7.46 (m, 2H), 7.49 (dd, J = 0.8, 1.9 Hz, 1H), 7.96 (d, J = 5.4 Hz, 2H), 8.63 (d, J = 5.4 Hz, 2H).
APCIMS m/z: [M+H]+ 394
[실시예 169]
N-[5-(3-플루오로벤조일)-4-(2-푸릴)티아졸-2-일]피리딘-4-카르복사미드 (화합물 169)
실시예 99 와 동일하게 실시하고, 브롬화페닐마그네슘 대신에 0.5㏖/L m-플루오로페닐마그네슘브로마이드의 THF 용액을 사용하여, 디에틸에테르로 리슬러리함으로써, 화합물 98 (200㎎, 0.558m㏖) 로부터 표기 화합물 169 (70.0㎎, 32%) 를 담황색 고체로서 얻었다.
1H NMR (DMSO-d6, δ ppm): 6.53 (dd, J = 1.8, 3.6 Hz, 1H), 6.97 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 7.40-7.55 (m, 5H), 8.03 (dd, J = 1.5, 4.2 Hz, 2H), 8.84 (dd, J = 1.5, 4.2 Hz , 2H), 13.64 (br s, 1H).
ESIMS m/z: [M+H]+ 394.
[실시예 170]
N-[5-(4-플루오로벤조일)-4-(2-푸릴)티아졸-2-일]피리딘-4-카르복사미드 (화합물 170)
실시예 99 와 동일하게 실시하고, 브롬화페닐마그네슘 대신에 1.0㏖/L p-플루오로페닐마그네슘브로마이드의 THF 용액을 사용하여, 에탄올과 디에틸에테르의 혼합용매로 리슬러리함으로써, 화합물 98 (200㎎, 0.558m㏖) 로부터 표기 화합물 170 (132㎎, 60%) 을 황색 고체로서 얻었다.
1H NMR (DMSO-d6, δ ppm): 6.53 (dd, J = 1.6, 3.5 Hz, 1H), 6.92 (dd, J = 0.8, 3.5 Hz, 1H), 7.28 (ddd, J = 1.9, 8.9, 8.9 Hz, 2H), 7.51 (dd, J = 0.8, 1.6 Hz, 1H), 7.81 (ddd, J = 1.9, 5.4, 8.9 Hz, 2H), 8.03 (dd, J = 1.9, 4.6 Hz, 2H), 8.84 (dd, J = 1.9, 4.6 Hz, 2H), 13.60 (br s, 1H).
ESIMS m/z: [M+H]+ 394.
[실시예 171]
N-[5-(2-클로로벤조일)-4-(2-푸릴)티아졸-2-일]카르바민산 tert-부틸 (화합물 171)
실시예 154 와 동일하게 실시하고, 2-메틸벤조일 클로라이드 대신에 2-클로로벤조일 클로라이드를 사용하여, 참고예 8 에서 얻어지는 화합물 h (520㎎, 1.51m㏖) 로부터 표기 화합물 171 (290㎎, 48%) 을 얻었다.
1H NMR (CDCl3, δ ppm): 1.48 (s, 9H), 6.48 (dd, J = 1.6, 3.2 Hz, 1H), 7.20-7.42 (m, 6H), 7.68 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 8.87 (br s, 1H).
APCIMS m/z: [35ClM+H]+ 405, [37ClM+H]+ 407.
[실시예 172]
2-아미노-4-(2-푸릴)티아졸-5-일 2-클로로페닐 케톤 (화합물 172)
실시예 136 과 동일하게 실시하고, 화합물 135 대신에 화합물 171 (290㎎, 0.716m㏖) 로부터 표기 화합물 172 (161㎎, 73%) 를 얻었다.
1H NMR (DMSO-d6, δ ppm): 6.42 (dd, J = 1.6, 3.2 Hz, 1H), 7.03 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 7.26-7.47 (m, 5H), 8.19 (br s, 2H).
APCIMS m/z: [35ClM+H]+ 305, [37ClM+H]+ 307.
[실시예 173]
N-[5-(2-클로로벤조일)-4-(2-푸릴)티아졸-2-일]피리딘-4-카르복사미드 (화합물 173)
실시예 3 과 동일하게 실시하고, 메톡시아세트산 대신에 이소니코틴산을 사용하여, 에탄올과 디에틸에테르의 혼합용매로 리슬러리함으로써, 화합물 a 대신에 화합물 172 (161㎎, 0.529m㏖) 로부터 표기 화합물 173 (110㎎, 50%) 을 담갈색 고체로서 얻었다.
1H NMR (DMSO-d6, δ ppm): 6.58 (dd, J = 1.6, 3.5 Hz, 1H), 7.36 (dd, J = 0.8, 3.5 Hz, 1H), 7.42 (ddd, J = 3.2, 6.5, 7.8 Hz, 1H), 7.51-7.59 (m, 3H), 7.65 (dd, J = 0.8, 1.6 Hz, 1H), 8.00 (dd, J = 1.6, 4.6 Hz, 2H), 8.83 (dd, J = 1.6, 4.6 Hz, 2H), 13.69 (br s, 1H).
APCIMS m/z: [35ClM+H]+ 410, [37ClM+H]+ 412.
[실시예 174]
N-[5-(3-클로로벤조일)-4-(2-푸릴)티아졸-2-일]피리딘-4-카르복사미드 (화합 물 174)
실시예 99 와 동일하게 실시하고, 브롬화페닐마그네슘 대신에 0.5㏖/L m-클로로페닐마그네슘브로마이드의 THF 용액을 사용하여, 에탄올과 디에틸에테르의 혼합용매로 리슬러리함으로써, 화합물 98 (200㎎, 0.558m㏖) 로부터 표기 화합물 174 (124㎎, 54%) 를 황색 고체로서 얻었다.
1H NMR (DMSO-d6, δ ppm): 6.53 (dd, J = 1.6, 3.5 Hz, 1H), 6.98 (d, J = 3.5 Hz 1H), 7.44-7.51 (m, 2H), 7.63 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.65-7.69 (m, 2H), 8.03 (dd, J = 1.6, 4.6 Hz, 2H), 8.84 (dd, J = 1.6, 4.6 Hz, 2H), 13.63 (br s, 1H)
ESIMS m/z: [35ClM+H]+ 410, [37ClM+H]+ 412.
[실시예 175]
N-[5-(4-클로로벤조일)-4-(2-푸릴)티아졸-2-일]피리딘-4-카르복사미드 (화합물 175)
실시예 99 와 동일하게 실시하고, 브롬화페닐마그네슘 대신에 1.0㏖/L p-클로로페닐마그네슘브로마이드의 THF 용액을 사용하여, 에탄올과 디에틸에테르의 혼합용매로 리슬러리함으로써, 화합물 98 (200㎎, 0.558m㏖) 로부터 표기 화합물 175 (141㎎, 61%) 를 황색 고체로서 얻었다.
1H NMR (DMSO-d6, δ ppm): 6.54 (dd, J = 1.8, 3.6 Hz, 1H), 6.95 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 7.52 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.52 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.73 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 8.03 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 8.84 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 13.63 (br s, 1H).
ESIMS m/z: [35ClM-H]- 408, [37ClM-H]- 410.
[실시예 176]
N-[5-(2-시아노벤조일)-4-(2-푸릴)티아졸-2-일]카르바민산 tert-부틸 (화합물 176)
공정 1
2-시아노벤조산 (1.00g, 6.80m㏖), 페놀 (576㎎, 6.12m㏖) 및 PyBOP (3.90g, 7.48m㏖) 를 DMF (12mL) 에 용해하고, 트리에틸아민 (2.10mL, 15.0m㏖) 을 첨가하여, 실온에서 4시간 교반하였다. 반응액을 수 중에 주입하고, 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 포화탄산수소나트륨 수용액 및 포화식염수로 순차 세정하고, 무수황산마그네슘으로 건조시킨 후, 용매를 감압하에서 증류 제거하였다. 얻어진 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (헥산:아세트산에틸=3:2) 에 의해 정제함으로써, 2-시아노벤조산페닐 (1.24g, 82%) 을 얻었다.
1H NMR (DMSO-d6, δ ppm): 7.31-7.39 (m, 3H), 7.41-7.55 (m, 2H), 7.90-7.97 (m, 2H), 8.08-8.14 (m, 1H), 8.33-8.38 (m, 1H).
ESIMS m/z: [M+H]+ 224.
공정 2
참고예 8 에서 얻어지는 화합물 h (520㎎, 1.51m㏖) 를 THF (4mL) 에 용해하 고, -78℃, 아르곤 기류하에서, 1.58㏖/L n-부틸리튬의 n-헥산 용액 (2.10mL, 3.32m㏖) 을 첨가하여, -78℃ 에서 10분간 교반하였다. 반응액에 공정 1 에서 얻어진 2-시아노벤조산페닐 (1.00g, 4.52m㏖) 의 THF 용액 (4mL) 을 적하하여, 실온에서 1시간 교반하였다. 반응액을 포화염화암모늄 수용액에 주입하고, 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 포화식염수로 세정하고, 무수황산마그네슘으로 건조시킨 후, 용매를 감압하에서 증류 제거하였다. 얻어진 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (헥산:아세트산에틸=3:2) 에 의해 정제함으로써, 표기 화합물 176 (355㎎, 60%) 을 얻었다.
1H NMR (CDCl3, δ ppm): 1.52 (s, 9H), 6.39 (dd, J = 1.9, 3.5 Hz, 1H), 7.19-7.22 (m, 1H), 7.26-7.28 (m, 1H), 7.50-7.65 (m, 3H), 7.67-7.75 (m, 1H), 8.54 (br s, 1H).
APCIMS m/z: [M+H]+ 396.
[실시예 177]
2-아미노-4-(2-푸릴)티아졸-5-일 2-시아노페닐 케톤 (화합물 177)
실시예 136 과 동일하게 실시하고, 화합물 135 대신에 화합물 176 (355㎎, 0.900m㏖) 으로부터 표기 화합물 177 (157㎎, 59%) 을 얻었다.
1H NMR (DMSO-d6, δ ppm): 6.38 (dd, J = 1.9, 3.5 Hz, 1H), 6.80 (dd, J = 0.8, 3.5 Hz, 1H), 7.22 (dd, J = 0.8, 1.9 Hz, 1H), 7.47-7.52 (m, 1H), 7.55-7.60 (m, 2H), 7.83-7.88 (m, 1H), 8.29 (br s, 2H).
APCIMS m/z: [M+H]+ 296.
[실시예 178]
N-[5-(2-시아노벤조일)-4-(2-푸릴)티아졸-2-일]피리딘-4-카르복사미드 (화합물 178)
실시예 3 과 동일하게 실시하고, 메톡시아세트산 대신에 이소니코틴산을 사용하고, 메탄올로 리슬러리함으로써, 화합물 a 대신에 화합물 177 (157㎎, 0.532m㏖) 로부터 표기 화합물 178 (90.6㎎, 43%) 을 황색 고체로서 얻었다.
1H NMR (DMSO-d6, δ ppm): 6.50 (dd, J = 1.6, 3.5 Hz, 1H), 7.04 (dd, J = 0.8, 3.5 Hz, 1H), 7.45 (dd, J = 0.8, 1.6 Hz, 1H), 7.67-7.73 (m, 3H), 7.95 -8.00 (m, 1H), 8.03 (dd, J = 1.6, 4.3 Hz, 2H), 8.84 (dd, J = 1.6, 4.3 Hz, 2H), 13.70 (br s, 1H).
APCIMS m/z: [M+H]+ 401.
[실시예 179]
N-[5-(3-시아노벤조일)-4-(2-푸릴)티아졸-2-일]카르바민산 tert-부틸 (화합물 179)
실시예 176 과 동일하게 실시하고, 2-시아노벤조산 대신에 3-시아노벤조산을 사용하여, 참고예 8 에서 얻어지는 화합물 h (520㎎, 1.51m㏖) 로부터 표기 화합물 179 (290㎎, 48%) 를 얻었다.
1H NMR (CDCl3, δ ppm): 1.54 (s, 9H), 6.40 (dd, J = 1.9, 3.5 Hz, 1H), 7.05 (d, J = 3.5 Hz, 1H), 7.18 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 7.50 (dd, J = 7.8, 7.8 Hz, 1H), 7.75 (ddd, J = 1.3, 1.3, 7.8 Hz, 1H), 7.94 (ddd, J = 1.3, 1.3, 7.8 Hz, 1H), 7.95-7.99 (m, 1H), 8.51 (br s, 1H).
APCIMS m/z: [M+H]+ 396.
[실시예 180]
2-아미노-4-(2-푸릴)티아졸-5-일 3-시아노페닐 케톤 (화합물 180)
실시예 136 과 동일하게 실시하고, 화합물 135 대신에 화합물 179 (290㎎, 0.733m㏖) 로부터 표기 화합물 180 (155㎎, 72%) 을 얻었다.
1H NMR (DMSO-d6, δ ppm): 6.41 (dd, J = 1.9, 3.5 Hz, 1H), 6.78 (dd, J = 0.8, 3.5 Hz, 1H), 7.27 (dd, J = 0.8, 1.9 Hz, 1H), 7.54 (dd, J = 7.8, 7.8 Hz, 1H), 7.79 (ddd, J = 1.3, 1.3, 7.8 Hz, 1H), 7.85 (dd, J = 1.3, 1.3 Hz, 1H), 7.89 (ddd, J = 1.3, 1.3, 7.8 Hz, 1H), 8.17 (br s, 2H).
APCIMS m/z: [M+H]+ 296.
[실시예 181]
N-[5-(3-시아노벤조일)-4-(2-푸릴)티아졸-2-일]피리딘-4-카르복사미드 (화합물 181)
실시예 3 과 동일하게 실시하고, 메톡시아세트산 대신에 이소니코틴산을 사용하여, 에탄올과 디에틸에테르의 혼합용매로 리슬러리함으로써, 화합물 a 대신에 화합물 180 (161㎎, 0.529m㏖) 으로부터 표기 화합물 181 (110㎎, 50%) 을 담갈색 고체로서 얻었다.
1H NMR (DMSO-d6, δ ppm): 6.51 (dd, J = 1.9, 3.5 Hz, 1H), 6.96 (d, J = 3.5 Hz, 1H), 7.46 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 7.65 (dd, J = 7.8, 7.8 Hz, 1H), 7.96-8.08 (m, 5H), 8.84 (d, J = 5.9 Hz, 2H), 13.66 (br s, 1H).
APCIMS m/z: [M+H]+ 401.
[실시예 182]
N-[5-(4-시아노벤조일)-4-(2-푸릴)티아졸-2-일]카르바민산 tert-부틸 (화합물 182)
실시예 176 과 동일하게 실시하고, 2-시아노벤조산 대신에 4-시아노벤조산을 사용하여, 참고예 8 에서 얻어지는 화합물 h (520㎎, 1.51m㏖) 로부터 표기 화합물 182 (321㎎, 54%) 를 얻었다.
1H NMR (CDCl3, δ ppm): 1.51 (s, 9H), 6.39 (dd, J = 1.9, 3.5 Hz, 1H), 7.07 (d, J = 3.5, Hz, 1H), 7.17 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 7.65 (dd, J = 1.9, 8.6 Hz, 2H), 7.79 (dd, J = 1.9, 8.6 Hz, 2H), 8.79 (br s, 1H).
APCIMS m/z: [M+H]+ 396.
[실시예 183]
2-아미노-4-(2-푸릴)티아졸-5-일 4-시아노페닐 케톤 (화합물 183)
실시예 136 과 동일하게 실시하고, 화합물 135 대신에 화합물 182 (290㎎, 0.716m㏖) 로부터 표기 화합물 183 (161㎎, 73%) 을 얻었다.
1H NMR (DMSO-d6, δ ppm): 6.41 (dd, J = 1.6, 3.2 Hz, 1H), 6.90 (dd, J = 0.5, 3.2 Hz, 1H), 7.27 (dd, J = 0.5, 1.6 Hz, 1H), 7.62 (dd, J = 1.9, 8.1 Hz, 2H), 7.78 (dd, J = 1.9, 8.1 Hz, 2H), 8.18 (br s, 2H).
APCIMS m/z: [M+H]+ 296.
[실시예 184]
N-[5-(4-시아노벤조일)-4-(2-푸릴)티아졸-2-일]피리딘-4-카르복사미드 (화합물 184)
실시예 3 과 동일하게 실시하고, 메톡시아세트산 대신에 이소니코틴산을 사용하여, 에탄올과 디에틸에테르의 혼합용매로 리슬러리함으로써, 화합물 a 대신에 화합물 183 (129㎎, 0.438m㏖) 으로부터 표기 화합물 184 (130㎎, 77%) 을 얻었다.
1H NMR (DMSO-d6, δ ppm): 6.52 (dd, J = 1.9, 3.5 Hz, 1H), 6.98 (dd, J = 0.8, 3.5 Hz, 1H), 7.46 (dd, J = 0.8, 1.9 Hz, 1H), 7.82 (dd, J = 2.2, 8.6 Hz, 2H), 7.91 (dd, J = 2.2, 8.6 Hz, 2H), 8.03 (dd, J = 1.9, 4.6 Hz, 2H), 8.84 (dd, J = 1.9, 4.6 Hz, 2H), 13.67 (br s, 1H).
ESIMS m/z: [M+H]+ 401.
[실시예 185]
N-[4-(2-푸릴)-5-(피리딘-2-일카르보닐)티아졸-2-일]카르바민산 tert-부틸 (화합물 185)
공정 1
피콜린산 (1.00g, 8.12m㏖) 을 DMF (40mL) 에 용해하고, N,O-디메틸히드록실아민염산염 (1.58g, 16.2m㏖), EDC 염산염 (3.12g, 16.2m㏖), 1-히드록시벤조트리아졸 1수화물 (2.48g, 16.2m㏖) 및 트리에틸아민 (2.25㎖, 16.2m㏖) 을 첨가하여, 50℃ 에서 3시간 교반하였다. 반응액에 포화탄산수소나트륨 수용액을 첨가하고, 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 포화식염수로 세정하고, 무수황산마그네슘으로 건조시킨 후, 용매를 감압하에서 증류 제거하였다. 얻어진 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (헥산:아세트산에틸=1:4) 에 의해 정제함으로써, N-메톡시-N-메틸피리딘-2-카르복사미드 (988㎎, 73%) 를 얻었다.
1H NMR (CDCl3, δ ppm): 3.39 (s, 3H), 3.73 (s, 3H), 7.32-7.37 (m, 1H), 7.60-7.68 (m, 1H), 7.73-7.80 (m, 1H), 8.59-8.61 (m, 1H).
공정 2
참고예 8 에서 얻어지는 화합물 h (500㎎, 1.45m㏖) 를 THF (7.5mL) 에 용해하고, -78℃, 아르곤 기류하에서 1.58㏖/L n-부틸리튬의 n-헥산 용액 (2.02mL, 3.19m㏖) 을 첨가하여, 반응액을 -78℃ 에서 15분간 교반하였다. 반응혼합물에 공정 1 에서 얻어지는 N-메톡시-N-메틸-2-피리딘카르복사미드 (723㎎, 4.35m㏖) 를 첨가하여, 실온에서 1.5시간 교반하였다. 반응액을 포화염화암모늄 수용액에 주입하고, 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 포화식염수로 세정하고, 무수황산마그네슘으로 건조시킨 후, 용매를 감압하에서 증류 제거하였다. 얻어진 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (헥산:아세트산에틸=1:1) 에 의해 정제함으로써, 표기 화합물 185 (286㎎, 53%) 를 얻었다.
1H NMR (CDCl3, δ ppm): 1.46 (s, 9H), 6.53 (dd, J = 1.8, 3.7 Hz, 1H), 7.43-7.47 (m, 1H), 7.48 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.84 (d, J = 3.7 Hz, 1H), 7.84-7.89 (m, 1H), 8.14-8.17 (m, 1H), 8.70-8.71 (m, 1H).
[실시예 186]
2-아미노-4-(2-푸릴)티아졸-5-일 2-피리딜 케톤 (화합물 186)
화합물 185 (286㎎, 0.770m㏖) 를 트리플루오로아세트산 (2mL) 에 용해하여, 실온에서 1시간 교반하였다. 반응액을 감압하에서 농축하고, 얻어진 잔류물에 아세트산에틸과 포화탄산수소나트륨 수용액을 첨가하여, 유기층을 분리하였다. 유기층을 포화식염수로 세정하고, 무수황산마그네슘으로 건조시킨 후, 용매를 감압하에서 증류 제거하였다. 얻어진 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (헥산:아세트산에틸=1:4) 에 의해 정제함으로써, 표기 화합물 186 (208㎎, 99%) 을 얻었다.
1H NMR (CDCl3, δ ppm): 6.03 (br s, 2H), 6.53 (dd, J = 1.8, 3.5 Hz, 1H), 7.43-7.46 (m, 1H), 7.51 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.86-7.89 (m, 1H), 7.95 (d, J = 3.5 Hz, 1H), 8.14-8.17 (m, 1H), 8.60-8.61 (m, 1H).
[실시예 187]
N-[4-(2-푸릴)-5-(피리딘-2-일카르보닐)티아졸-2-일]피리딘-4-카르복사미드 (화합물 187)
화합물 186 (209㎎, 0.770m㏖) 을 DMF (4mL) 에 용해하고, 이소니코틴산 (190㎎, 1.54m㏖), EDC 염산염 (296㎎, 1.54m㏖) 및 1-히드록시벤조트리아졸 1수화물 (236㎎, 1.54m㏖) 을 첨가하여, 50℃ 에서 3시간 교반하였다. 반응액에 물을 첨가하고, 석출된 고체를 여과 채취하여, 에탄올로 리슬러리함으로써, 표기 화합물 187 (211㎎, 72%) 을 황색 고체로서 얻었다.
1H NMR (DMSO-d6, δ ppm): 6.65 (dd, J = 1.7, 3.5 Hz, 1H), 7.47 (d, J = 3.5 Hz, 1H), 7.67-7.71 (m, 1H), 7.73 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 8.05 (d, J = 6.1 Hz, 2H), 8.09-8.11 (m, 2H), 8.71-8.74 (m, 1H), 8.84 (d, J = 6.1 Hz, 2H), 13.5 (br s, 1H).
APCIMS m/z: [M+H]+ 377.
융점: 218-227℃.
[실시예 188]
N-[4-(2-푸릴)-5-(피리딘-2-일카르보닐)티아졸-2-일]아세트아미드 (화합물 188)
화합물 186 (300㎎, 1.11m㏖) 을 피리딘 (3.7mL) 에 용해하고, 염화아세틸 (0.130mL, 1.89m㏖) 및 N,N-디메틸아미노피리딘 (6.75㎎, 0.0553m㏖) 을 첨가하여, 실온에서 3시간 교반하였다. 반응액을 감압하에서 농축하고, 얻어진 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (헥산:아세트산에틸=2:1) 에 의해 정제함으로써, 표기 화합물 188 (233㎎, 67%) 을 담황색 고체로서 얻었다.
1H NMR (CDCl3, δ ppm): 2.20 (s, 3H), 6.57 (dd, J = 1.8, 3.6 Hz, 1H), 7.49 (dd, J = 7.2, 11.3 Hz, 1H), 7.54 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.85 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 7.90 (dd, J = 11.3, 11.5 Hz, 1H), 8.19 (d, J = 11.5 Hz, 1H), 8.74 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 9.72 (br s, 1H).
APCIMS m/z: [M+H]+ 314.
융점: 216-217℃.
[실시예 189]
N-[4-(2-푸릴)-5-(피리딘-2-일카르보닐)티아졸-2-일]부탄아미드 (화합물 189)
실시예 188 과 동일하게 실시하고, 염화아세틸 대신에 부티릴 클로라이드 (0.200mL, 1.89m㏖) 를 사용하고, 화합물 186 (288㎎, 1.11m㏖) 으로부터 표기 화합물 189 (297㎎, 78%) 를 담황색 고체로서 얻었다.
1H NMR (CDCl3, δ ppm): 0.98 (t, J = 7.3 Hz, 3H), 1.68-1.84 (m, 2H), 2.37 (t, J = 7.3 Hz, 2H), 6.57 (dd, J = 1.9, 3.5 Hz, 1H), 7.49 (dd, J = 4.9, 7.6 Hz, 1H), 7.53 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 7.86 (d, J = 3.5 Hz, 1H), 7.89 (dd, J = 7.6, 7.8 Hz, 1H), 8.19 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 8.73 (d, J = 4.9 Hz, 1H), 9.60 (br s, 1H).
APCIMS m/z: [M+H]+ 342.
융점: 148-149℃.
[실시예 190]
N-[4-(2-푸릴)-5-(피리딘-2-일카르보닐)티아졸-2-일]-2,2-디메틸프로판아미드 (화합물 190)
실시예 188 과 동일하게 실시하고, 염화아세틸 대신에 피발로일 클로라이드 (0.230mL, 1.89m㏖) 를 사용하여, 화합물 186 (300㎎, 1.11m㏖) 으로부터 표기 화합물 190 (380㎎, 96%) 을 담황색 고체로서 얻었다.
1H NMR (CDCl3, δ ppm): 1.36 (s, 9H), 6.58 (dd, J = 1.6, 3.2 Hz, 1H), 7.48 (dd, J = 4.9, 7.6 Hz, 1H), 7.57 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.89 (dd, J = 7.6, 8.1 Hz, 1H), 7.92 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 8.19 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 8.74 (d, J = 4.9 Hz, 1H), 9.10 (br s, 1H).
APCIMS m/z: [M+H]+ 356.
융점: 186-187℃.
[실시예 191]
N-[4-(2-푸릴)-5-(피리딘-2-일카르보닐)티아졸-2-일]시클로프로판카르복사미드 (화합물 191)
실시예 188 과 동일하게 실시하고, 염화아세틸 대신에 시클로프로판카르보닐 클로라이드 (0.170mL, 1.89m㏖) 를 사용하여, 화합물 186 (300㎎, 1.11m㏖) 으로부터 표기 화합물 191 (405㎎, 100%) 을 담황색 고체로서 얻었다.
1H NMR (CDCl3, δ ppm): 0.82-0.92 (m, 2H), 1.12-1.21 (m, 2H), 1.37-1.48 (m, 1H), 6.55 (dd, J = 1.6, 3.5 Hz, 1H), 7.46 (dd, J = 4.9, 7.6 Hz, 1H), 7.53 (dd, J = 0.8, 1.6 Hz, 1H), 7.88 (dd, J = 7.6, 7.8 Hz, 1H), 7.89 (dd, J = 0.8, 1.6 Hz, 1H), 8.17 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 8.7 (d, J = 4.9 Hz, 1H), 10.91 (br s, 1H).
APCIMS m/z: [M+H]+ 340.
융점: 191-192℃.
[실시예 192]
N-[4-(2-푸릴)-5-(피리딘-2-일카르보닐)티아졸-2-일]-1-메틸시클로프로판카르복사미드 (화합물 192)
실시예 187 과 동일하게 실시하고, 이소니코틴산 대신에 1-메틸시클로프로판카르복실산 (221㎎, 2.22m㏖) 을 사용하여, 화합물 186 (300㎎, 1.11m㏖) 으로부터 표기 화합물 192 (305㎎, 78%) 를 담황색 고체로서 얻었다.
1H NMR (DMSO-d6, δ ppm): 0.77-0.84 (m, 2H), 1.25-1.31 (m, 2H), 1.44 (s, 3H), 6.61 (dd, J = 1.9, 3.5 Hz, 1H), 7.39 (dd, J = 0.5, 3.5 Hz, 1H), 7.60-7.69 (m, 1H), 7.68 (dd, J = 0.5, 1.9 Hz, 1H), 8.01-8.10 (m, 2H), 8.64-8.69 (m, 1H), 12.14 (br s, 1H).
APCIMS m/z: [M+H]+ 354.
융점: 195-196℃.
[실시예 193]
N-[4-(2-푸릴)-5-(피리딘-2-일카르보닐)티아졸-2-일]시클로부탄카르복사미드 (화합물 193)
실시예 188 과 동일하게 실시하고, 염화아세틸 대신에 시클로부탄카르보닐 클로라이드 (0.210mL, 1.89m㏖) 를 사용하여, 화합물 186 (300㎎, 1.11m㏖) 으로부터 표기 화합물 193 (348㎎, 89%) 을 담황색 고체로서 얻었다.
1H NMR (CDCl3, δ ppm): 1.77-2.38 (m, 6H), 3.33-3.48 (m, 1H), 6.61 (dd,J = 1.6, 3.2 Hz, 1H), 7.40 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 7.61-7.71 (m, 1H), 7.67 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 8.01-8.10 (m, 2H), 8.68 (d, J = 4.6 Hz, 1H), 12.56 (br s, 1H).
APCIMS m/z: [M+H]+ 354.
융점: 165-170℃.
[실시예 194]
N-[4-(2-푸릴)-5-(피리딘-2-일카르보닐)티아졸-2-일]테트라히드로피란-4-카르복사미드 (화합물 194)
실시예 187 과 동일하게 실시하고, 이소니코틴산 대신에 4-테트라히드로피란카르복실산 (288㎎, 2.22m㏖) 을 사용하여, 화합물 186 (300㎎, 1.11m㏖) 으로부터 표기 화합물 194 (169㎎, 39%) 를 담황색 고체로서 얻었다.
1H NMR (CDCl3, δ ppm): 1.62-1.98 (m, 4H), 2.44-2.64 (m, 1H), 3.33-3.46 (m, 2H), 3.95-4.07 (m, 2H), 6.57 (dd, J = 1.9, 3.8 Hz, 1H), 7.48 (ddd, J = 1.1, 4.9, 7.6 Hz, 1H), 7.54 (dd, J = 1.6, 1.9 Hz, 1H), 7.88 (ddd, J = 1.6, 7.6, 7.8 Hz, 1H), 7.88 (dd, J = 1.6, 3.8 Hz, 1H), 8.19 (ddd, J = 0.8, 1.1, 7.8 Hz, 1H), 8.72 (ddd, J = 0.8, 1.6, 4.9 Hz, 1H), 9.67 (br s, 1H).
APCIMS m/z: [M+H]+ 384.
융점: 234-235℃.
[실시예 195]
1-(tert-부톡시카르보닐)-N-[4-(2-푸릴)-5-(피리딘-2-일카르보닐)티아졸-2-일]피페리딘-4-카르복사미드 (화합물 195)
실시예 187 과 동일하게 실시하고, 이소니코틴산 대신에 1-(tert-부톡시카르보닐)피페리딘-4-카르복실산 (5.07g, 22.2m㏖) 을 사용하여, 화합물 186 (3.00g, 11.1m㏖) 으로부터 표기 화합물 195 (5.58g, 100%) 를 담황색 유상(油狀) 물질로서 얻었다.
1H NMR (DMSO-d6, δ ppm): 1.30-1.59 (m, 2H), 1.41 (s, 9H), 1.81-1.93 (m, 2H), 2.67-2.89 (m, 3H), 3.92-4.11 (m, 2H), 6.62 (dd, J = 1.6, 3.2. Hz, 1H), 7.42 (dd, J = 0.5, 3.2 Hz, 1H), 7.62-7.71 (m, 1H), 7.68 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 8.02-8.10 (m, 2H), 8.66-8.70 (m, 1H), 12.76 (br s, 1H).
[실시예 196]
N-[4-(2-푸릴)-5-(피리딘-2-일카르보닐)티아졸-2-일]피페리딘-4-카르복사미드 (화합물 196)
실시예 15 와 동일하게 실시하고, 화합물 14 대신에 화합물 195 (5.82g, 11.1m㏖) 로부터 표기 화합물 196 (4.25g, 100%) 을 적갈색 고체로서 얻었다.
1H NMR (DMSO-d6, δ ppm): 1.74-1.92 (m, 2H), 1.98-2.12 (m, 2H), 2.79-3.02 (m, 3H), 3.29-3.40 (m, 2H), 6.62 (dd, J = 1.6, 3.5 Hz, 1H), 7.42 (d, J = 3.5 Hz, 1H), 7.63-7.70 (m, 1H), 7.68 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 8.02-8.11 (m, 2H), 8.66-8.70 (m, 1H).
[실시예 197]
N-[4-(2-푸릴)-5-(피리딘-2-일카르보닐)티아졸-2-일]-1-(피리딘-3-일메틸)피페리딘-4-카르복사미드 (화합물 197)
실시예 86 과 동일하게 실시하고, 화합물 85 대신에 3-피리딘카르발데히드 (0.370mL, 3.90m㏖) 를 사용하여, 모르폴린 대신에 화합물 196 (300㎎, 0.780m㏖) 으로부터 표기 화합물 197 (89.9㎎, 24%) 을 담황색 고체로서 얻었다.
1H NMR (DMSO-d6, δ ppm): 1.57-1.75 (m, 2H), 1.77-1.89 (m, 2H), 1.94-2.07 (m, 2H), 2.38-2.68 (m, 1H), 2.79-2.91 (m, 2H), 3.52 (s, 2H), 6.61 (dd, J = 1.6, 3.2 Hz, 1H), 7.36 (dd, J = 4.9, 7.8 Hz, 1H), 7.41 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 7.64 (dd, J = 4.6, 4.6 Hz, 1H), 7.67 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.72 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 8.03-8.09 (m, 2H), 8.47 (d, J = 4.9 Hz, 1H), 8.50 (s, 1H), 8.67 (d, J = 4.6 Hz, 1H), 12.67 (br s, 1H).
APCIMS m/z: [M+H]+ 474.
융점: 208-209℃.
[실시예 198]
N-[4-(2-푸릴)-5-(피리딘-2-일카르보닐)티아졸-2-일]-1-(피리딘-4-일메틸)피페리딘-4-카르복사미드 (화합물 198)
실시예 86 과 동일하게 실시하고, 화합물 85 대신에 4-피리딘카르발데히드 (0.37mL, 3.90m㏖) 를 사용하여, 모르폴린 대신에 화합물 196 (300㎎, 0.785m㏖) 으로부터 표기 화합물 198 (114㎎, 31%) 을 담황색 고체로서 얻었다.
1H NMR (DMSO-d6, δ ppm): 1.61-1.79 (m, 2H), 1.89-1.92 (m, 2H), 1.96-2.08 (m, 2H), 2.41-2.63 (m, 1H), 2.79-2.88 (m, 2H), 3.52 (s, 2H), 6.61 (dd, J = 1.8, 3.3 Hz, 1H), 7.33 (d, J = 5.7 Hz, 2H), 7.42 (d, J = 3.3 Hz, 1H), 7.66 (dd, J = 3.9, 4.8 Hz, 1H), 7.68 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 8.05-8.10 (m, 2H), 8.51 (d, J = 5.7 Hz, 2H), 8.69 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 12.71 (br s, 1H).
APCIMS m/z: [M+H]+ 474.
융점: 240-241℃.
[실시예 199]
N-[4-(2-푸릴)-5-(피리딘-2-일카르보닐)티아졸-2-일]벤즈아미드 (화합물 199)
실시예 188 과 동일하게 실시하고, 염화아세틸 대신에 벤조일 클로라이드 (0.210mL, 1.89m㏖) 를 사용하여, 화합물 186 (288㎎, 1.11m㏖) 으로부터 표기 화합물 199 (388㎎, 93%) 를 담황색 고체로서 얻었다.
1H NMR (CDCl3, δ ppm): 6.58 (dd, J = 1.9, 3.8 Hz, 1H), 7.48-7.59 (m, 4H), 7.60-7.69 (m, 1H), 7.87-8.00 (m, 4H), 8.22 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 8.78 (d, J = 4.9 Hz, 1H), 9.79 (br s, 1H).
APCIMS m/z: [M+H]+ 376.
융점: 165-171℃.
[실시예 200]
N-[4-(2-푸릴)-5-(피리딘-2-일카르보닐)티아졸-2-일]-2-메톡시벤즈아미드 (화합물 200)
실시예 188 과 동일하게 실시하고, 염화아세틸 대신에 2-메톡시벤조일 클로라이드 (0.0930mL, 0.629m㏖) 를 사용하여, 화합물 186 (100㎎, 0.370m㏖) 으로부터 표기 화합물 200 (183㎎, 100%) 을 담황색 고체로서 얻었다.
1H NMR (CDCl3, δ ppm): 4.13 (s, 3H), 6.57 (dd, J = 1.6, 3.5 Hz, 1H), 7.08 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.16 (dd, J = 6.8, 7.8 Hz, 1H), 7.48 (ddd, J = 1.4, 4.9, 7.6 Hz, 1H), 7.56 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.58 (ddd, J = 1.9, 6.8, 7.8 Hz, 1H), 7.81 (d, J = 3.5 Hz, 1H), 7.89 (ddd, J = 1.6, 7.6, 7.8 Hz, 1H), 8.17 (ddd, J = 0.8, 1.4, 7.8 Hz, 1H), 8.31 (dd, J = 1.9, 7.8 Hz, 1H), 8.75 (ddd, J = 0.8, 1.6, 4.9 Hz, 1H), 11.44 (br s, 1H).
APCIMS m/z: [M+H]+ 406.
융점: 205-208℃.
[실시예 201]
N-[4-(2-푸릴)-5-(피리딘-2-일카르보닐)티아졸-2-일]-3-메톡시벤즈아미드 (화합물 201)
실시예 188 과 동일하게 실시하고, 염화아세틸 대신에 3-메톡시벤조일 클로라이드 (0.260mL, 1.89m㏖) 를 사용하여, 화합물 186 (300㎎, 1.11m㏖) 으로부터 표기 화합물 201 (311㎎, 69%) 을 담황색 고체로서 얻었다.
1H NMR (CDCl3, δ ppm): 3.88 (s, 3H), 6.56 (dd, J = 1.9, 3.8 Hz, 1H), 7.16 (ddd, J = 1.4, 2.4, 5.6 Hz, 1H), 7.43 (dd, J = 5.6, 5.6 Hz, 1H), 7.46-7.57 (m, 3H), 7.54 (dd, J = 0.8, 1.9 Hz, 1H), 7.87-7.95 (m, 1H), 7.91 (dd, J = 0.8, 3.8 Hz, 1H), 8.22 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 8.77 (d, J = 4.9 Hz, 1H), 9.85 (br s, 1H).
APCIMS m/z: [M+H]+ 406.
융점: 165-166℃.
[실시예 202]
N-[4-(2-푸릴)-5-(피리딘-2-일카르보닐)티아졸-2-일]-4-메톡시벤즈아미드 (화합물 202)
실시예 188 과 동일하게 실시하고, 염화아세틸 대신에 4-메톡시벤조일 클로라이드 (320㎎, 1.89m㏖) 를 사용하여, 화합물 186 (300㎎, 1.11m㏖) 으로부터 표기 화합물 202 (254㎎, 56%) 를 담황색 고체로서 얻었다.
1H NMR (CDCl3, δ ppm): 3.90 (s, 3H), 6.57 (dd, J = 1.9, 3.8 Hz, 1H), 7.02 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.50 (dd, J = 4.9, 7.8 Hz, 1H), 7.54 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 7.86-7.97 (m, 2H), 7.93 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 8.21 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 8.77 (d, J = 4.9 Hz, 1H), 9.75 (br s, 1H).
APCIMS m/z: [M+H]+ 406.
융점: 187-188℃.
[실시예 203]
N-[4-(2-푸릴)-5-(피리딘-2-일카르보닐)티아졸-2-일]-3,4-디메톡시벤즈아미드 (화합물 203)
실시예 187 과 동일하게 실시하고, 이소니코틴산 대신에 3,4-디메톡시벤조산 (368㎎, 2.22m㏖) 을 사용하여, 화합물 186 (300㎎, 1.11m㏖) 으로부터 표기 화합물 203 (181㎎, 37%) 을 담황색 고체로서 얻었다.
1H NMR (DMSO-d6, δ ppm): 3.86 (s, 3H), 3.88 (s, 3H), 6.63 (dd, J = 1.9, 3.5 Hz, 1H), 7.14 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.44 (d, J = 3.5 Hz, 1H), 7.64-7.72 (m, 1H), 7.70 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 7.82 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.85 (dd, J = 2.2, 8.4 Hz, 1H), 8.06-8.11 (m, 2H), 8.68-8.73 (m, 1H), 13.04 (br s, 1H).
APCIMS m/z: [M+H]+ 436.
융점: 169-170℃.
[실시예 204]
N-[4-(2-푸릴)-5-(피리딘-2-일카르보닐)티아졸-2-일]-3,4,5-트리메톡시벤즈아미드 (화합물 204)
실시예 188 과 동일하게 실시하고, 염화아세틸 대신에 3,4,5-벤조일 클로라이드 (434㎎, 1.89m㏖) 를 사용하여, 화합물 186 (300㎎, 1.11m㏖) 으로부터 표기 화합물 204 (526㎎, 100%) 를 담황색 고체로서 얻었다.
1H NMR (DMSO-d6, δ ppm): 3.77 (s, 3H), 3.90 (s, 6H), 6.64 (dd, J = 1.6, 3.2 Hz, 1H), 7.47 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 7.58 (s, 2H), 7.65-7.73 (m, 1H), 7.72 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 8.04-8.12 (m, 2H), 8.69-8.74 (m, 1H), 13.16 (br s, 1H).
APCIMS m/z: [M+H]+ 466.
융점: 172-180℃ (분해).
[실시예 205]
3-시아노-N-[4-(2-푸릴)-5-(피리딘-2-일카르보닐)티아졸-2-일]벤즈아미드 (화합물 205)
실시예 188 과 동일하게 실시하고, 염화아세틸 대신에 3-시아노벤조일 클로라이드 (364㎎, 2.21m㏖) 를 사용하여, 화합물 186 (350㎎, 1.30m㏖) 으로부터 표기 화합물 205 (241㎎, 46%) 를 담황색 고체로서 얻었다.
1H NMR (CDCl3, δ ppm): 6.50 (dd, J = 1.6, 3.2 Hz, 1H), 7.46 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.52 (ddd, J = 1.1, 4.9, 7.6 Hz, 1H), 7.62 (dd, J = 8.0, 8.1 Hz, 1H), 7.86 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.88 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 7.92 (ddd, J = 1.6, 7.6, 7.8 Hz, 1H), 8.13 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 8.22 (ddd, J = 0.8, 1.1, 7.8 Hz, 1H), 8.26 (s, 1H), 8.78 (ddd, J = 0.8, 1.6, 4.9 Hz, 1H).
APCIMS m/z: [M+H]+ 401.
융점: 234-237℃.
[실시예 206]
4-시아노-N-[4-(2-푸릴)-5-(피리딘-2-일카르보닐)티아졸-2-일]벤즈아미드 (화합물 206)
실시예 188 과 동일하게 실시하고, 염화아세틸 대신에 4-시아노벤조일 클로라이드 (311㎎, 1.89m㏖) 를 사용하여, 화합물 186 (300㎎, 1.11m㏖) 으로부터 표기 화합물 206 (231㎎, 52%) 을 담황색 고체로서 얻었다.
1H NMR (CDCl3, δ ppm): 6.51 (dd, J = 1.6, 3.5 Hz, 1H), 7.45 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.53 (dd, J = 4.6, 7.6 Hz, 1H), 7.79 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.85 (d, J = 3.5 Hz, 1H), 7.93 (dd, J = 7.6, 8.1 Hz, 1H), 8.03 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 8.24 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 8.78 (d, J = 4.6 Hz, 1H), 10.50 (br s, 1H).
APCIMS m/z: [M+H]+ 401.
융점: 232-235℃.
[실시예 207]
3-아세틸-N-[4-(2-푸릴)-5-(피리딘-2-일카르보닐)티아졸-2-일]벤즈아미드 (화합물 207)
실시예 187 과 동일하게 실시하고, 이소니코틴산 대신에 3-아세틸벤조산 (363㎎, 2.22m㏖) 을 사용하여, 화합물 186 (300㎎, 1.11m㏖) 으로부터 표기 화합물 207 (479㎎, 100%) 을 담황색 고체로서 얻었다.
1H NMR (DMSO-d6, δ ppm): 2.70 (s, 3H), 6.64 (dd, J = 1.3, 3.5 Hz, 1H), 7.46 (d, J = 3.5 Hz, 1H), 7.63-7.78 (m, 3H), 8.03-8.13 (m, 2H), 8.20 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 8.37 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 8.68-8.74 (m, 1H), 8.77 (s, 1H), 13.43 (br s, 1H).
APCIMS m/z: [M+H]+ 418.
융점: 168-169℃.
[실시예 208]
4-아세틸-N-[4-(2-푸릴)-5-(피리딘-2-일카르보닐)티아졸-2-일]벤즈아미드 (화합물 208)
실시예 187 과 동일하게 실시하고, 이소니코틴산 대신에 4-아세틸벤조산 (182㎎, 2.22m㏖) 을 사용하여, 화합물 186 (300㎎, 1.11m㏖) 으로부터 표기 화합물 208 (422㎎, 91%) 을 담황색 고체로서 얻었다.
1H NMR (DMSO-d6, δ ppm): 2.66 (s, 3H), 6.64 (dd, J = 1.6, 3.2 Hz, 1H), 7.46 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 7.65-7.75 (m, 1H), 7.72 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 8.04-8.14 (m, 2H), 8.11 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 8.28 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 8.69-8.75 (m, 1H), 13.40 (br s, 1H).
APCIMS m/z: [M+H]+ 418.
융점: 204-206℃.
[실시예 209]
N-[4-(2-푸릴)-5-(피리딘-2-일카르보닐)티아졸-2-일]-3,4-메틸렌디옥시벤즈아미드 (화합물 209)
실시예 187 과 동일하게 실시하고, 이소니코틴산 대신에 3,4-메틸렌디옥시벤조산 (367㎎, 2.22m㏖) 을 사용하여, 화합물 186 (300㎎, 1.11m㏖) 으로부터 표기 화합물 209 (369㎎, 79%) 를 담황색 고체로서 얻었다.
1H NMR (DMSO-d6, δ ppm): 6.17 (s, 2H), 6.63 (dd, J = 1.6, 3.5 Hz, 1H), 7.09 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.44 (dd, J = 0.8, 3.5 Hz, 1H), 7.64-7.72 (m, 1H), 7.70 (dd, J = 0.8, 1.6 Hz, 1H), 7.73 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 7.82 (dd, J = 1.9, 8.4 Hz, 1H), 8.05-8.11 (m, 2H), 8.68-8.73 (m, 1H), 12.99 (br s, 1H).
APCIMS m/z: [M+H]+ 420.
융점: 235-236℃.
[실시예 210]
N-[4-(2-푸릴)-5-(피리딘-2-일카르보닐)티아졸-2-일]-1,4-벤조디옥산-6-카르복사미드 (화합물 210)
실시예 187 과 동일하게 실시하고, 이소니코틴산 대신에 1,4-벤조디옥산-6-카르복실산 (398㎎, 2.22m㏖) 을 사용하여, 화합물 186 (300㎎, 1.11m㏖) 으로부터 표기 화합물 210 (412㎎, 86%) 을 담황색 고체로서 얻었다.
1H NMR (DMSO-d6, δ ppm): 4.28-4.38 (m, 4H), 6.63 (dd, J = 1.9, 3.5 Hz, 1H), 7.02 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.44 (dd, J = 0.5, 3.5 Hz, 1H), 7.63-7.73 (m, 1H), 7.71 (dd, J = 0.5, 1.9 Hz, 1H), 7.74 (dd, J = 2.2, 8.6 Hz, 1H), 7.77 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 8.03-8.11 (m, 2H), 8.68-8.73 (m, 1H), 13.00 (br s, 1H).
APCIMS m/z: [M+H]+ 434.
융점: 189-191℃.
[실시예 211]
N-[4-(2-푸릴)-5-(피리딘-2-일카르보닐)티아졸-2-일]-1,4-벤조디옥산-2-카르복사미드 (화합물 211)
실시예 187 과 동일하게 실시하고, 이소니코틴산 대신에 1,4-벤조디옥산-2-카르복실산 (398㎎, 2.22m㏖) 을 사용하여, 화합물 186 (300㎎, 1.11m㏖) 으로부터 표기 화합물 211 (394㎎, 82%) 을 담황색 고체로서 얻었다.
1H NMR (DMSO-d6, δ ppm): 4.44 (dd, J = 3.0, 12.2 Hz, 1H), 4.53 (dd, J = 3.8, 12.2 Hz, 1H), 5.24 (dd, J = 3.0, 3.8 Hz, 1H), 6.63 (dd, J = 1.9, 3.5 Hz, 1H), 6.84-6.95 (m, 3H), 6.99-7.05 (m, 1H), 7.46 (dd, J = 0.8, 3.5 Hz, 1H), 7.62-7.69 (m, 1H), 7.71 (dd, J = 0.8, 1.9 Hz, 1H), 8.02-8.11 (m, 2H), 8.66-8.70 (m, 1H), 13.10 (br s, 1H).
APCIMS m/z: [M+H]+ 434.
융점: 103-104℃.
[실시예 212]
N-[4-(2-푸릴)-5-(피리딘-2-일카르보닐)티아졸-2-일]-2-메틸피리딘-4-카르복사미드 (화합물 212)
실시예 187 과 동일하게 실시하고, 이소니코틴산 대신에 2-메틸이소니코틴산 (384㎎, 2.22m㏖) 을 사용하여, 화합물 186 (300㎎, 1.11m㏖) 으로부터 표기 화합물 212 (186㎎, 43%) 를 담황색 고체로서 얻었다.
1H NMR (DMSO-d6, δ ppm): 2.59 (s, 3H), 6.65 (dd, J = 1.9, 3.5 Hz, 1H), 7.46 (dd, J = 0.8, 3.5 Hz, 1H), 7.66-7.75 (m, 1H), 7.73 (dd, J = 0.8, 1.9 Hz, 1H), 7.85 (dd, J = 1.1, 5.1 Hz, 1H), 7.94 (d, J = 1.1 Hz, 1H), 8.05-8.14 (m, 2H), 8.69 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 8.69-8.74 (m, 1H), 13.43 (br s, 1H).
APCIMS m/z: [M+H]+ 391.
융점: 187-188℃.
[실시예 213]
N-[4-(2-푸릴)-5-(피리딘-2-일카르보닐)티아졸-2-일]-2-(4-메톡시벤질옥시)피리딘-4-카르복사미드 (화합물 213)
화합물 186 (600㎎, 2.22m㏖) 을 DMF (11mL) 에 용해하고, 참고예 12 에서 얻어지는 화합물 l (1.43g, 5.53m㏖), N,N-디이소프로필에틸아민 (2.34mL, 13.3m㏖) 및 PyBOP (4.03g, 7.74m㏖) 를 첨가하여, 50℃ 에서 10시간 교반하였다. 반응액에 물을 첨가하고, 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 포화식염수로 세정하고, 무수황산마그네슘으로 건조시킨 후, 용매를 감압 증류 제거하였다. 얻어진 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제함으로써 표기 화합물 213 (912㎎, 81%) 을 담황색 유상 물질로서 얻었다.
1H NMR (DMSO-d6, δ ppm): 3.78 (s, 3H), 5.31 (s, 2H), 6.42 (dd, J= 1.8, 3.6 Hz, 1H), 6.86 (d, J = 8.9 Hz, 2H), 7.21 (dd, J = 1.0, 1.6 Hz, 1H), 7.31 (dd, J = 1.6, 5.4 Hz, 1H), 7.35 (d, J = 8.9 Hz, 2H), 7.36 (dd, J = 0.7, 1.8 Hz, 1H), 7.51 (ddd, J = 1.2, 4.8, 7.6 Hz, 1H), 7.70 (dd, J = 0.7, 3.6 Hz, 1H), 7.91 (ddd, J = 1.8, 7.6, 7.9 Hz, 1H), 8.04 (br s, 1H), 8.19 (ddd, J = 1.0, 1.2, 7.9 Hz, 1H), 8.27 (dd, J = 1.0, 5.4 Hz, 1H), 8.77 (ddd, J = 1.0, 1.8, 4.8 Hz, 1H).
[실시예 214]
2-클로로-N-[4-(2-푸릴)-5-(피리딘-2-일카르보닐)티아졸-2-일]피리딘-4-카르복사미드 (화합물 214)
실시예 187 과 동일하게 실시하고, 이소니코틴산 대신에 2-클로로이소니코틴산 (348㎎, 2.22m㏖) 을 사용하여, 화합물 186 (300㎎, 1.11m㏖) 으로부터 표기 화합물 214 (270㎎, 59%) 를 담황색 고체로서 얻었다.
1H NMR (DMSO-d6, δ ppm): 6.65 (dd, J = 1.6, 3.2 Hz, 1H), 7.47 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 7.66-7.73 (m, 1H), 7.74 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 8.04 (dd, J = 1.6, 5.4 Hz, 1H), 8.08-8.14 (m, 2H), 8.20 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 8.68 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 8.70-8.75 (m, 1H), 13.57 (br s, 1H).
APCIMS m/z: [35ClM+H]+ 411, [37ClM+H]+ 413.
융점: 219-225℃.
[실시예 215]
3-클로로-N-[4-(2-푸릴)-5-(피리딘-2-일카르보닐)티아졸-2-일]피리딘-4-카르복사미드 (화합물 215)
실시예 187 과 동일하게 실시하고, 이소니코틴산 대신에 3-클로로이소니코틴산 (348㎎, 2.22m㏖) 을 사용하여, 화합물 186 (300㎎, 1.11m㏖) 으로부터 표기 화합물 215 (452㎎, 99%) 를 담황색 고체로서 얻었다.
1H NMR (DMSO-d6, δ ppm): 6.64 (dd, J = 1.6, 3.5 Hz, 1H), 7.46 (d, J = 3.5 Hz, 1H), 7.65-7.74 (m, 1H), 7.73 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.78 (d, J = 4.9 Hz, 1H), 8.06-8.17 (m, 2H), 8.72 (d, J = 4.9 Hz, 1H), 8.72-8.76 (m, 1H), 8.84 (s, 1H), 13.57 (br s, 1H).
APCIMS m/z: [35ClM+H]+ 411, [37ClM+H]+ 413.
융점: 206-207℃.
[실시예 216]
2,6-디클로로-N-[4-(2-푸릴)-5-(피리딘-2-일카르보닐)티아졸-2-일]피리딘-4-카르복사미드 (화합물 216)
실시예 187 과 동일하게 실시하고, 이소니코틴산 대신에 2,6-디클로로이소니코틴산 (424㎎, 2.22m㏖) 을 사용하여, 화합물 186 (300㎎, 1.11m㏖) 으로부터 표기 화합물 216 (402㎎, 81%) 을 담황색 고체로서 얻었다.
1H NMR (DMSO-d6, δ ppm): 6.65 (dd, J = 1.6, 3.5 Hz, 1H), 7.48 (d, J = 0.5 Hz, 1H), 7.66-7.72 (m, 1H), 7.74 (d, J = 0.5 Hz, 1H), 8.05-8.15 (m, 2H), 8.19 (s, 2H), 8.69-8.75 (m, 1H), 13.59 (br s, 1H).
APCIMS m/z: [35Cl35Cl M+H]+ 445, [35Cl 37ClM+H]+ 447.
융점: 254-258℃.
[실시예 217]
N-[4-(2-푸릴)-5-(피리딘-2-일카르보닐)티아졸-2-일]-2-[N-(2-메톡시에틸)-N-메틸아미노]피리딘-4-카르복사미드 (화합물 217)
실시예 187 과 동일하게 실시하고, 이소니코틴산 대신에 2-[N-(2-메톡시에틸)-N-메틸아미노]피리딘-4-카르복실산 (465㎎, 2.22m㏖) 을 사용하여, 화합물 186 (300㎎, 1.11m㏖) 으로부터 표기 화합물 217 (273㎎, 59%) 을 담황색 고체로서 얻었다.
1H NMR (CDCl3, δ ppm): 3.17 (s, 3H), 3.34 (s, 3H), 3.61 (t, J = 5.4 Hz, 2H), 3.82 (t, J = 5.4 Hz, 2H), 6.56 (dd, J = 1.9, 3.8 Hz, 1H), 6.91 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 7.04-7-08 (m, 1H), 7.50 (ddd, J = 1.6, 4.9, 7.3 Hz, 1H), 7.54 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 7.90 (ddd, J = 1.6, 7.3, 7.8 Hz, 1H), 7.91 (d, J = 3.8 Hz, 1H), 8.21 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 8.29 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 8.75 (dd, J = 1.6, 4.9 Hz, 1H).
APCIMS m/z: [M+H]+ 464.
융점: 114-117℃.
[실시예 218]
N-[4-(2-푸릴)-5-(피리딘-2-일카르보닐)티아졸-2-일]-2-피페리디노피리딘-4-카르복사미드 (화합물 218)
실시예 187 과 동일하게 실시하고, 이소니코틴산 대신에 2-피페리디노피리딘-4-카르복실산 (456㎎, 2.22m㏖) 을 사용하여, 화합물 186 (300㎎, 1.11m㏖) 으로부터 표기 화합물 218 (300㎎, 59%) 을 담황색 고체로서 얻었다.
1H NMR (CDCl3, δ ppm): 1.50-1.82 (m, 6H), 3.53-3.80 (m, 4H), 6.55 (dd, J = 1.9, 3.8 Hz, 1H), 6.88 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 7.14 (s, 1H), 7.50 (ddd, J = 1.4, 4.9, 7.8 Hz, 1H), 7.52 (dd, J = 0.5, 1.9 Hz, 1H), 7.90 (ddd, J = 1.9, 7.8, 7.8 Hz, 1H), 7.90 (dd, J = 0.5, 3.8 Hz, 1H), 8.21 (ddd, J = 0.8, 1.4, 7.8 Hz, 1H), 8.29 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 8.75 (ddd, J = 0.8, 1.9, 4.9 Hz, 1H), 9.97 (br s, 1H).
APCIMS m/z: [M+H]+ 460.
융점: 136-141℃.
[실시예 219]
N-[4-(2-푸릴)-5-(피리딘-2-일카르보닐)티아졸-2-일]-2-모르폴리노피리딘-4-카르복사미드 (화합물 219)
실시예 187 과 동일하게 실시하고, 이소니코틴산 대신에 2-모르폴리노피리딘-4-카르복실산 (461㎎, 2.22m㏖) 을 사용하여, 화합물 186 (300㎎, 1.11m㏖) 으로부터 표기 화합물 219 (233㎎, 45%) 를 담황색 고체로서 얻었다.
1H NMR (CDCl3, δ ppm): 3.59-3.67 (m, 4H), 3.79-3.87 (m, 4H), 6.57 (dd, J = 1.6, 3.5 Hz, 1H), 7.04 (d, J = 4.6 Hz, 1H), 7.21 (s, 1H), 7.52 (dd, J = 4.9, 7.6 Hz, 1H), 7.56 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.92 (ddd, J = 1.9, 7.6, 7.8 Hz, 1H), 7.95 (d, J = 3.5 Hz, 1H), 8.22 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 8.35 (d, J = 4.6 Hz, 1H), 8.76 (dd, J = 1.9, 4.9 Hz, 1H).
APCIMS m/z: [M+H]+ 462.
융점: 216-217℃
[실시예 220]
N-[4-(2-푸릴)-5-(피리딘-2-일카르보닐)티아졸-2-일]피리딘-3-카르복사미드 (화합물 220)
실시예 188 과 동일하게 실시하고, 염화아세틸 대신에 니코티노일 클로라이드염산염 (394㎎, 2.22m㏖) 을 사용하여, 화합물 186 (300㎎, 1.11m㏖) 으로부터 표기 화합물 220 (252㎎, 60%) 을 담황색 고체로서 얻었다.
1H NMR (DMSO-d6, δ ppm): 6.65 (dd, J = 1.9, 3.5 Hz, 1H), 7.48 (d, J = 3.5 Hz, 1H), 7.62 (dd, J = 5.1, 8.1 Hz, 1H), 7.66-7.73 (m, 1H), 7.73 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 8.05-8.14 (m, 2H), 8.50 (ddd, J = 1.4, 2.2, 8.1 Hz, 1H), 8.71-8.75 (m, 1H), 8.83 (dd, J = 1.4, 5.1 Hz, 1H), 9.28 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 13.43 (br s, 1H).
APCIMS m/z: [M+H]+ 377.
[실시예 221]
N-[4-(2-푸릴)-5-(피리딘-2-일카르보닐)티아졸-2-일]-2-메틸피리딘-3-카르복사미드 (화합물 221)
실시예 187 과 동일하게 실시하고, 이소니코틴산 대신에 2-메틸니코틴산 (303㎎, 2.22m㏖) 을 사용하여, 화합물 186 (300㎎, 1.11m㏖) 으로부터 표기 화합물 221 (316㎎, 73%) 을 담황색 고체로서 얻었다.
1H NMR (DMSO-d6, δ ppm): 2.63 (s, 3H), 6.63 (dd, J = 1.9, 3.5 Hz, 1H), 7.38 (dd, J = 4.9, 7.8 Hz, 1H), 7.44 (dd, J = 0.8, 3.5 Hz, 1H), 7.65-7.73 (m 1H), 7.71 (dd, J = 0.8, 1.9 Hz, 1H), 8.04-8.14 (m, 2H), 8.05 (dd, J = 1.6, 7.8 Hz, 1H), 8.61 (dd, J = 1.6, 4.9 Hz, 1H), 8.71-8.75 (m 1H), 12.67 (br s, 1H).
APCIMS m/z: [M+H]+ 391.
융점: 186-187℃.
[실시예 222]
N-[4-(2-푸릴)-5-(피리딘-2-일카르보닐)티아졸-2-일]-2-메틸피리딘-5-카르복사미드 (화합물 222)
실시예 187 과 동일하게 실시하고, 이소니코틴산 대신에 6-메틸니코틴산 (303㎎, 2.22m㏖) 을 사용하여, 화합물 186 (300㎎, 1.11m㏖) 으로부터 표기 화합물 222 (326㎎, 75%) 를 담황색 고체로서 얻었다.
1H NMR (DMSO-d6, δ ppm): 2.58 (s, 3H), 6.64 (dd, J = 1.6, 3.5 Hz, 1H), 7.46 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.46 (dd, J = 0.8, 3.5 Hz, 1H), 7.65-7.74 (m, 1H), 7.72 (dd, J = 0.8, 1.6 Hz, 1H), 8.04-8.13 (m, 2H), 8.38 (dd, J = 2.4, 7.8 Hz, 1H), 8.69-8.74 (m, 1H), 9.17 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 13.31 (br s, 1H).
APCIMS m/z: [M+H]+ 391.
융점: 210-215℃.
[실시예 223]
N-[4-(2-푸릴)-5-(피리딘-2-일카르보닐)티아졸-2-일]-5-메틸피리딘-3-카르복사미드 (화합물 223)
실시예 187 과 동일하게 실시하고, 이소니코틴산 대신에 5-메틸니코틴산 (303㎎, 2.22m㏖) 을 사용하여, 화합물 186 (300㎎, 1.11m㏖) 으로부터 표기 화합물 223 (391㎎, 90%) 을 담황색 고체로서 얻었다.
1H NMR (DMSO-d6, δ ppm): 2.41 (s, 3H), 6.64 (dd, J = 1.9, 3.5 Hz, 1H), 7.46 (dd, J = 0.8, 3.5 Hz, 1H), 7.65-7.75 (m, 1H), 7.73 (dd, J = 0.8, 1.9 Hz, 1H), 8.05-8.14 (m, 2H), 8.33 (dd, J = 1.4, 1.9 Hz, 1H), 8.67 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 8.70-8.73 (m, 1H), 9.08 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 13.35 (br s, 1H).
APCIMS m/z: [M+H]+ 391.
융점: 245-248℃.
[실시예 224]
N-[4-(2-푸릴)-5-(피리딘-2-일카르보닐)티아졸-2-일]-2,6-디메톡시피리딘-3-카르복사미드 (화합물 224)
실시예 187 과 동일하게 실시하고, 이소니코틴산 대신에 2,6-디메톡시니코틴산 (405㎎, 2.22m㏖) 을 사용하여, 화합물 186 (300㎎, 1.11m㏖) 으로부터 표기 화합물 224 (484㎎, 100%) 를 담황색 고체로서 얻었다.
1H NMR (DMSO-d6, δ ppm): 3.97 (s, 3H), 4.09 (s, 3H), 6.58 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 6.63 (dd, J = 1.9, 3.2 Hz 1H), 7.45 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 7.64-7.71 (m, 1H), 7.71 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 8.03-8.12 (m, 2H), 8.18 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 8.69-8.73 (m, 1H), 11.97 (br s, 1H).
APCIMS m/z: [M+H]+ 437.
융점: 201-202℃.
[실시예 225]
2-클로로-N-[4-(2-푸릴)-5-(피리딘-2-일카르보닐)티아졸-2-일]피리딘-5-카르복사미드 (화합물 225)
실시예 187 과 동일하게 실시하고, 이소니코틴산 대신에 6-클로로니코틴산 (348㎎, 2.22m㏖) 을 사용하여, 화합물 186 (300㎎, 1.11m㏖) 으로부터 표기 화합물 225 (298㎎, 65%) 를 담황색 고체로서 얻었다.
1H NMR (DMSO-d6, δ ppm): 6.64 (dd, J = 1.6, 3.2 Hz, 1H), 7.47 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 7.65-7.74 (m, 1H), 7.72 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.76 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 8.04-8.14 (m, 2H), 8.52 (dd, J = 2.4, 8.4 Hz, 1H), 8.70-8.74 (m, 1H), 9.12 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 13.47 (br s, 1H).
융점: 136-138℃.
[실시예 226]
5-브로모-N-[4-(2-푸릴)-5-(피리딘-2-일카르보닐)티아졸-2-일]피리딘-3-카르복사미드 (화합물 226)
실시예 187 과 동일하게 실시하고, 이소니코틴산 대신에 5-브로모니코틴산 (446㎎, 2.22m㏖) 을 사용하여, 화합물 186 (300㎎, 1.11m㏖) 으로부터 표기 화합 물 226 (303㎎, 60%) 을 담황색 고체로서 얻었다.
1H NMR (DMSO-d6, δ ppm): 6.65 (dd, J = 1.9, 3.8 Hz, 1H), 7.48 (dd, J = 0.8, 3.8 Hz, 1H), 7.65-7.72 (m, 1H), 7.73 (dd, J = 0.8, 1.9 Hz, 1H), 8.06-8.15 (m, 2H), 8.71-8.77 (m, 1H), 8.75 (dd, J = 1.9, 2.2 Hz, 1H), 8.97 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 9.22 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 13.46 (br s, 1H).
APCIMS m/z: [79BrM+H]+ 455, [81BrM+H]+ 457.
융점: 259-262℃.
[실시예 227]
N-[4-(2-푸릴)-5-(피리딘-2-일카르보닐)티아졸-2-일]피리다진-4-카르복사미드 (화합물 227)
실시예 187 과 동일하게 실시하고, 이소니코틴산 대신에 피리다진-4-카르복실산 (274㎎, 2.22m㏖) 을 사용하여, 화합물 186 (300㎎, 1.11m㏖) 으로부터 표기 화합물 227 (275㎎, 90%) 을 담황색 고체로서 얻었다.
1H NMR (DMSO-d6, δ ppm): 6.66 (dd, J = 1.9, 3.5 Hz, 1H), 7.51 (d, J = 3.5 Hz, 1H), 7.66-7.73 (m, 1H), 7.75 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 8.05-8.16 (m, 2H), 8.30 (dd, J = 2.4, 5.4 Hz, 1H), 8.71-8.77 (m, 1H), 9.56 (dd, J = 1.1, 5.4 Hz, 1H), 9.78 (dd, J = 1.1, 2.4 Hz, 1H), 13.73 (br s, 1H).
APCIMS m/z: [M+H]+ 378.
융점: 270-274℃.
[실시예 228]
N-[4-(2-푸릴)-5-(피리딘-2-일카르보닐)티아졸-2-일]-2-메틸피리미딘-5-카르복사미드 (화합물 228)
화합물 186 (50.0㎎, 0.18m㏖) 을 DMF (0.9mL) 에 용해하고, 빙랭하, 디이소프로필에틸아민 (0.0500mL, 0.270m㏖) 및 신세시스 (Synthesis), p.720 (2002년) 에 기재된 방법에 의해 얻어지는 0.5㏖/L 2-메틸피리미딘-5-카르복실산트리에틸아민염의 DMF 용액 (0.560mL, 0.280m㏖) 및 PyBOP (144㎎, 0.280m㏖) 를 첨가하여, 50℃ 에서 2시간 교반하였다. 반응혼합물에, 각각 동량의 디이소프로필에틸아민, 2-메틸피리미딘-5-카르복실산트리에틸아민염 및 PyBOP 를 첨가하여, 70℃ 에서 1.5시간 교반하였다. 재차, 반응혼합물에 각각 동량의 디이소프로필에틸아민, 2-메틸피리미딘-5-카르복실산트리에틸아민염 및 PyBOP 를 첨가하고, 80℃ 에서 1.5시간 교반하였다. 반응혼합물을 방랭시키고, 물을 첨가하여 석출된 고체를 여과 채취하였다. 얻어진 고체를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (클로로포름:메탄올=30:1) 에 의해 정제함으로써, 표기 화합물 228 (66.9㎎, 95%) 을 담황색 결정으로서 얻었다. 이어서, 같은 방법을 되풀이함으로써 얻어진 화합물 228 을 합하여 (14.3g), 가열 환류하에서, 에탄올과 물의 혼합용매 (4:1, 1.80L) 에 용해하였다. 얻어진 용액을 실온까지 방랭시키고, 석출된 결정을 여과 채취함으로써, 표기 화합물 228 (11.3g, 재결정 수율 79%) 을 얻었다.
1H NMR (DMSO-d6, δ ppm): 2.73 (s, 3H), 6.65 (dd, J = 1.6, 3.5 Hz, 1H), 7.50 (dd, J = 0.8, 3.5 Hz, 1H), 7.66-7.73 (m, 1H), 7.74 (dd, J = 0.8, 1.6 Hz, 1H), 8.05-8.15 (m, 2H), 8.70-8.75 (m, 1H), 9.32 (s, 2H), 13.51 (br s, 1H).
APCIMS m/z: [M+H]+ 392.
융점: 255-265℃ (분해).
[실시예 229]
2-시클로프로필-N-[4-(2-푸릴)-5-(피리딘-2-일카르보닐)티아졸-2-일]피리미딘-5-카르복사미드 (화합물 229)
실시예 228 과 동일하게 실시하고, 2-메틸피리미딘-5-카르복실산트리에틸아민염 대신에 신세시스 (Synthesis), p.720 (2002년) 에 기재된 방법에 의해 얻어지는 0.5㏖/L 2-시클로프로필피리미딘-5-카르복실산트리에틸아민염의 DMF 용액 (4.86mL, 2.43m㏖) 을 사용하여, 화합물 186 (200㎎, 0.57m㏖) 으로부터 표기 화합물 229 (217㎎, 96%) 를 담황색 고체로서 얻었다.
1H NMR (DMSO-d6, δ ppm): 1.09-1.24 (m, 4H), 2.27-2.39 (m, 1H), 6.64 (dd, J = 1.6, 3.5 Hz, 1H), 7.49 (d, J = 3.5 Hz, 1H), 7.65-7.73 (m, 1H), 7.73 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 8.04-8.15 (m, 2H), 8.70-8.75 (m, 1H), 9.26 (s, 2H).
APCIMS m/z: [M+H]+ 418.
융점: 150-154℃.
[실시예 230]
N-[4-(2-푸릴)-5-(피리딘-2-일카르보닐)티아졸-2-일]-5-메틸피라진-2-카르복사미드 (화합물 230)
실시예 187 과 동일하게 실시하고, 이소니코틴산 대신에 5-메틸피라진-2-카르복실산 (186㎎, 1.34m㏖) 을 사용하여, 화합물 186 (250㎎, 0.67m㏖) 으로부터 표기 화합물 230 (284㎎, 100%) 을 담황색 고체로서 얻었다.
1H NMR (DMSO-d6, δ ppm): 2.65 (s, 3H), 6.63 (dd, J = 1.6, 3.2 Hz, 1H), 7.41 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 7.66-7.74 (m, 1H), 7.71 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 8.07-8.14 (m, 2H), 8.69-8.74 (m, 1H), 8.75 (s, 1H), 9.22 (s, 1H), 12.94 (br s, 1H).
APCIMS m/z: [M+H]+ 392.
융점: 208-209℃.
[실시예 231]
N-[4-(2-푸릴)-5-(피리딘-2-일카르보닐)티아졸-2-일]-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-4-카르복사미드 (화합물 231)
화합물 213 (912㎎, 1.78m㏖) 을 트리플루오로아세트산 (3.6mL) 에 용해하여, 실온에서 30분간 교반하였다. 반응액을 감압하에서 농축하고, 얻어진 잔류물을 아세트산에틸로 리슬러리함으로써, 표기 화합물 231 (469㎎, 67%) 을 담황색 고체로서 얻었다.
1H NMR (DMSO-d6, δ ppm): 6.64 (dd, J = 1.9, 3.5 Hz, 1H), 6.69 (dd, J = 1.9, 6.8 Hz, 1H), 7.09 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 7.46 (d, J = 3.5 Hz, 1H), 7.56 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 7.65-7.75 (m, 1H), 7.73 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 8.04-8.15 (m, 2H), 8.68-8.77 (m, 1H), 13.27 (br s, 1H).
APCIMS m/z: [M+H]+ 393.
융점: 170-180℃ (분해).
[실시예 232]
1-벤질-N-[4-(2-푸릴)-5-(피리딘-2-일카르보닐)티아졸-2-일]-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-4-카르복사미드 (화합물 232)
실시예 187 과 동일하게 실시하고, 이소니코틴산 대신에 참고예 23 에서 얻어지는 화합물 w (341㎎, 1.48m㏖) 를 사용하여, 화합물 186 (202㎎, 0.740m㏖) 으로부터 표기 화합물 232 (269㎎, 75%) 를 담황색 고체로서 얻었다.
1H NMR (DMSO-d6, δ ppm): 5.12 (s, 2H), 6.64 (dd, J = 1.9, 3.5 Hz, 1H), 6.78 (dd, J = 1.6, 7.3 Hz, 1H), 7.20 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.28-7.41 (m, 5H), 7.45 (dd, J = 0.5, 3.5 Hz, 1H), 7.65-7.74 (m, 1H), 7.72 (dd, J = 0.5, 1.9 Hz, 1H), 8.00 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 8.04-8.13 (m, 2H), 8.69-8.74 (m, 1H), 13.35 (br s, 1H).
APCIMS m/z: [M+H]+ 483.
융점: 269-270℃.
[실시예 233]
N-[4-(2-푸릴)-5-(피리딘-2-일카르보닐)티아졸-2-일]-1-메틸-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-4-카르복사미드 (화합물 233)
실시예 187 과 동일하게 실시하고, 이소니코틴산 대신에 참고예 24 에서 얻어지는 화합물 x (190㎎, 1.24m㏖) 를 사용하여, 화합물 186 (168㎎, 0.620m㏖) 으로부터 표기 화합물 233 (233㎎, 92%) 을 담황색 고체로서 얻었다.
1H NMR (DMSO-d6, δ ppm): 3.54 (s, 3H), 6.64 (dd, J = 1.9, 3.5 Hz, 1H), 6.74 (dd, J = 2.2, 7.0 Hz, 1H), 7.15 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.46 (dd, J = 0.8, 3.5 Hz, 1H), 7.65-7.72 (m, 1H), 7.73 (dd, J = 0.8, 1.9 Hz, 1H), 7.88 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 8.04-8.14 (m, 2H), 8.70-8.74 (m, 1H), 13.36 (br s, 1H).
APCIMS m/z: [M+H]+ 407.
융점: 280-285℃.
[실시예 234]
N-[4-(2-푸릴)-5-(피리딘-2-일카르보닐)티아졸-2-일]푸란-2-카르복사미드 (화합물 234)
실시예 188 과 동일하게 실시하고, 염화아세틸 대신에 2-푸로일 클로라이드 (0.190mL, 1.89m㏖) 를 사용하여, 화합물 186 (300㎎, 1.11m㏖) 으로부터 표기 화합물 234 (196㎎, 48%) 를 담황색 고체로서 얻었다.
1H NMR (CDCl3, δ ppm): 6.57 (dd, J = 1.9, 3.8 Hz, 1H), 6.62 (dd, J = 1.9, 3.8 Hz, 1H), 7.41 (dd, J = 0.8, 3.8 Hz, 1H), 7.49 (ddd, J = 1.4, 4.9, 7.6 Hz, 1H), 7.56 (dd, J = 0.8, 1.9 Hz, 1H), 7.59 (dd, J = 0.8, 1.9 Hz, 1H), 7.89 (ddd, J = 1.9, 7.6, 8.1 Hz, 1H), 7.92 (dd, J = 0.8, 3.8 Hz, 1H), 8.19 (ddd, J = 0.8, 1.4, 8.1 Hz, 1H), 8.74 (ddd, J = 0.8, 1.9, 4.9 Hz, 1H), 10.11 (br s, 1H).
APCIMS m/z: [M+H]+ 366.
융점: 184-185℃.
[실시예 235]
5-브로모-N-[4-(2-푸릴)-5-(피리딘-2-일카르보닐)티아졸-2-일]푸란-2-카르복사미드 (화합물 235)
실시예 187 과 동일하게 실시하고, 이소니코틴산 대신에 5-브로모푸란-2-카르복실산 (422㎎, 2.22m㏖) 을 사용하여, 화합물 186 (300㎎, 1.11m㏖) 으로부터 표기 화합물 235 (366㎎, 75%) 를 담황색 고체로서 얻었다.
1H NMR (DMSO-d6, δ ppm): 6.63 (dd, J = 1.9, 3.5 Hz, 1H), 6.92 (d, J = 3.5 Hz, 1H), 7.45 (dd, J = 0.5, 3.5 Hz, 1H), 7.64-7.73 (m, 1H), 7.70 (dd, J = 0.5, 1.9 Hz, 1H), 7.81 (d, J = 3.5 Hz, 1H), 8.03-8.13 (m, 2H), 8.67-8.72 (m, 1H), 13.23 (br s, 1H).
APCIMS m/z: [79BrM+H]+ 444, [81BrM+H]+ 446.
융점: 211-212℃.
[실시예 236]
N-[4-(2-푸릴)-5-(피리딘-2-일카르보닐)티아졸-2-일]-5-니트로푸란-2-카르복사미드 (화합물 236)
실시예 187 과 동일하게 실시하고, 이소니코틴산 대신에 5-니트로푸란-2-카르복실산 (347㎎, 2.22m㏖) 을 사용하여, 화합물 186 (300㎎, 1.11m㏖) 으로부터 표기 화합물 236 (334㎎, 73%) 을 담황색 고체로서 얻었다.
1H NMR (DMSO-d6, δ ppm): 6.65 (dd, J = 1.6, 3.5 Hz, 1H), 7.48 (dd, J = 0.5, 1.6 Hz, 1H), 7.66-7.74 (m, 1H), 7.73 (dd, J = 0.5, 1.6 Hz, 1H), 7.85 (d, J = 4.1 Hz, 1H), 7.98 (d, J = 4.1 Hz, 1H), 8.05-8.14 (m, 2H), 8.69-8.73 (m, 1H), 13.72 (br s, 1H).
APCIMS m/z: [M+H]+ 411.
융점: 278-283℃ (분해).
[실시예 237]
N-[4-(2-푸릴)-5-(피리딘-2-일카르보닐)티아졸-2-일]-3-메틸푸란-2-카르복사미드 (화합물 237)
실시예 187 과 동일하게 실시하고, 이소니코틴산 대신에 3-메틸푸란-2-카르 복실산 (279㎎, 2.22m㏖) 을 사용하여, 화합물 186 (300㎎, 1.11m㏖) 으로부터 표기 화합물 237 (377㎎, 90%) 을 담황색 고체로서 얻었다.
1H NMR (DMSO-d6, δ ppm): 2.40 (s, 3H), 6.62 (dd, J = 1.9, 3.5 Hz, 1H), 6.67 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.40 (dd, J = 0.5, 3.5 Hz, 1H), 7.62-7.72 (m, 1H), 7.70 (dd, J = 0.5, 1.9 Hz, 1H), 7.88 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 8.03-8.11 (m, 2H), 8.69-8.73 (m, 1H), 12.87 (br s, 1H).
APCIMS m/z: [M+H]+ 380.
융점: 174-176℃.
[실시예 238]
N-[4-(2-푸릴)-5-(피리딘-2-일카르보닐)티아졸-2-일]푸란-3-카르복사미드 (화합물 238)
실시예 188 과 동일하게 실시하고, 염화아세틸 대신에 3-푸로일 클로라이드 (248㎎, 1.89m㏖) 를 사용하여, 화합물 186 (300㎎, 1.11m㏖) 으로부터 표기 화합물 238 (241㎎, 59%) 을 담황색 고체로서 얻었다.
1H NMR (DMSO-d6, δ ppm): 6.63 (dd, J = 1.6, 3.2 Hz, 1H), 7.14 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 7.44 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 7.67 (ddd, J = 2.3, 4.6, 4.9 Hz, 1H), 7.69 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.87 (dd, J = 1.9, 1.9 Hz, 1H), 8.03-8.11 (m, 2H), 8.64-8.68 (m, 1H), 8.69 (d, J = 4.6 Hz, 1H), 13.00 (br s, 1H).
APCIMS m/z: [M+H]+ 366.
융점: 187-189℃.
[실시예 239]
N-[4-(2-푸릴)-5-(피리딘-2-일카르보닐)티아졸-2-일]-2-메틸푸란-3-카르복사미드 (화합물 239)
실시예 187 과 동일하게 실시하고, 이소니코틴산 대신에 2-메틸푸란-3-카르복실산 (279㎎, 2.22m㏖) 을 사용하여, 화합물 186 (300㎎, 1.11m㏖) 으로부터 표기 화합물 239 (329㎎, 78%) 를 담황색 고체로서 얻었다.
1H NMR (DMSO-d6, δ ppm): 2.63 (s, 3H), 6.63 (dd, J = 1.6, 3.5 Hz, 1H), 7.37 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.44 (dd, J = 1.0, 3.5 Hz, 1H), 7.64-7.75 (m, 1H), 7.65 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.70 (dd, J = 1.0, 1.6 Hz, 1H), 8.03-8.11 (m, 2H), 8.69-8.74 (m, 1H), 12.74 (br s, 1H).
APCIMS m/z: [M+H]+ 380.
융점: 183-186℃.
[실시예 240]
N-[4-(2-푸릴)-5-(피리딘-2-일카르보닐)티아졸-2-일]-2,5-디메틸푸란-3-카르복사미드 (화합물 240)
실시예 187 과 동일하게 실시하고, 이소니코틴산 대신에 2,5-디메틸푸란-3- 카르복실산 (310㎎, 2.22m㏖) 을 사용하여, 화합물 186 (300㎎, 1.11m㏖) 으로부터 표기 화합물 240 (290㎎, 66%) 을 담황색 고체로서 얻었다.
1H NMR (DMSO-d6, δ ppm): 2.27 (s, 3H), 2.58 (s, 3H), 6.62 (dd, J = 1.9, 3.5 Hz, 1H), 6.96 (s, 1H), 7.44 (dd, J = 0.5, 3.5 Hz, 1H), 7.62-7.72 (m, 1H), 7.70 (dd, J = 0.5, 1.9 Hz, 1H), 8.03-8.11 (m, 2H), 8.69-8.73 (m, 1H), 12.65 (br s, 1H).
APCIMS m/z: [M+H]+ 394.
융점: 195-198℃.
[실시예 241]
N-[4-(2-푸릴)-5-(피리딘-2-일카르보닐)티아졸-2-일]티오펜-2-카르복사미드 (화합물 241)
실시예 188 과 동일하게 실시하고, 염화아세틸 대신에 2-티오펜카르보닐 클로라이드 (0.200mL, 1.89m㏖) 를 사용하여, 화합물 186 (300㎎, 1.11m㏖) 으로부터 표기 화합물 241 (357㎎, 84%) 을 담황색 고체로서 얻었다.
1H NMR (CDCl3, δ ppm): 6.55 (dd, J = 1.9, 3.5 Hz, 1H), 7.16 (dd, J = 4.1, 5.1 Hz, 1H), 7.49 (ddd, J = 1.1, 4.9, 7.6 Hz, 1H), 7.53 (dd, J = 1.1, 1.9 Hz, 1H), 7.66 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 7.74 (dd, J = 1.1, 3.5 Hz, 1H), 7.89 (ddd, J = 1.6, 7.6, 7.6 Hz, 1H), 7.92 (d, J = 4.1 Hz, 1H), 8.19 (ddd, J = 0.8, 1.1, 7.6 Hz, 1H), 8.75 (ddd, J = 0.8, 1.6, 4.9 Hz, 1H).
APCIMS m/z: [M+H]+ 382.
융점: 197-199℃.
[실시예 242]
N-[4-(2-푸릴)-5-(피리딘-2-일카르보닐)티아졸-2-일]이속사졸-5-카르복사미드 (화합물 242)
실시예 188 과 동일하게 실시하고, 염화아세틸 대신에 5-이속사졸카르보닐 클로라이드 (240㎎, 1.89m㏖) 를 사용하여, 화합물 186 (300㎎, 1.11m㏖) 으로부터 표기 화합물 242 (333㎎, 82%) 를 갈색 고체로서 얻었다.
1H NMR (DMSO-d6, δ ppm): 6.64 (dd, J = 1.9, 3.5 Hz, 1H), 7.46 (d, J = 3.5 Hz, 1H), 7.61 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 7.69 (ddd, J = 2.4, 4.9, 6.5 Hz, 1H), 7.72 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 8.05-8.15 (m, 2H), 8.72 (d, J = 4.9 Hz, 1H), 8.88 (d, J = 1.9 Hz, 1H).
APCIMS m/z: [M+H]+ 367.
융점: 223-230℃.
[실시예 243]
N-[4-(2-푸릴)-5-(피리딘-2-일카르보닐)티아졸-2-일]-5-메틸이속사졸-3-카르복사미드 (화합물 243)
실시예 187 과 동일하게 실시하고, 이소니코틴산 대신에 5-메틸이속사졸-3-카르복실산 (281㎎, 2.22m㏖) 을 사용하여, 화합물 186 (300㎎, 1.11m㏖) 으로부터 표기 화합물 243 (277㎎, 66%) 을 담황색 고체로서 얻었다.
1H NMR (DMSO-d6, δ ppm): 2.53 (s, 3H), 6.63 (dd, J = 1.6, 3.5 Hz, 1H), 6.90 (s, 1H), 7.42 (dd, J = 0.5, 3.5 Hz, 1H), 7.65-7.74 (m, 1H), 7.72 (dd, J = 0.5, 1.6 Hz, 1H), 8.04-8.13 (m, 2H), 8.68-8.74 (m, 1H), 13.47 (br s, 1H).
APCIMS m/z: [M+H]+ 381.
융점: 209-213℃.
[실시예 244]
N-[4-(2-푸릴)-5-(피리딘-2-일카르보닐)티아졸-2-일]-1,2,3-벤조티아디아졸-5-카르복사미드 (화합물 244)
실시예 187 과 동일하게 실시하고, 이소니코틴산 대신에 1,2,3-벤조티아디아졸-5-카르복실산 (399㎎, 2.22m㏖) 을 사용하여, 화합물 186 (300㎎, 1.11m㏖) 으로부터 표기 화합물 244 (400㎎, 83%) 를 담황색 고체로서 얻었다.
1H NMR (DMSO-d6, δ ppm): 6.65 (dd, J = 1.6, 3.2 Hz, 1H), 7.48 (dd, J = 0.5, 3.2 Hz, 1H), 7.66-7.73 (m, 1H), 7.74 (dd, J = 0.5, 1.6 Hz, 1H), 8.05-8.15 (m, 2H), 8.47 (dd, J = 1.6, 8.6 Hz, 1H), 8.60 (dd, J = 0.8, 8.6 Hz, 1H), 8.72-8.77 (m, 1H), 9.56 (dd, J = 0.8, 1.6 Hz, 1H), 13.58 (br s, 1H).
APCIMS m/z: [M+H]+ 434.
융점: 213-218℃.
[실시예 245]
N-[4-(2-푸릴)-5-(피리딘-2-일카르보닐)티아졸-2-일]-1-메틸-1H-벤조트리아졸-6-카르복사미드 (화합물 245)
실시예 187 과 동일하게 실시하고, 이소니코틴산 대신에 1-메틸-1H-벤조트리아졸-6-카르복실산 (392㎎, 2.22m㏖) 을 사용하여, 화합물 186 (300㎎, 1.11m㏖) 으로부터 표기 화합물 245 (574㎎, 100%) 를 담황색 고체로서 얻었다.
1H NMR (DMSO-d6, δ ppm): 4.37 (s, 3H), 6.64 (dd, J = 1.6, 3.5 Hz, 1H), 7.46 (d, J = 3.5 Hz, 1H), 7.65-7.74 (m, 1H), 7.72 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 8.03 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 8.07-8.13 (m, 2H), 8.29 (dd, J = 1.4, 8.6 Hz, 1H), 8.70-8.75 (m, 1H), 8.97 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 13.38 (br s, 1H).
APCIMS m/z: [M+H]+ 431.
융점: 230-231℃.
[실시예 246]
N-[4-(2-푸릴)-5-(피리딘-2-일카르보닐)티아졸-2-일]-2-(1-히드록시에틸)-1-벤조푸란-5-카르복사미드 (화합물 246)
실시예 187 과 동일하게 실시하고, 이소니코틴산 대신에 테트라헤드론 레터 스 (Tetrahedron Letters), 제38권, p.2311 (1997년) 에 기재된 방법에 의해 얻어지는 2-(1-히드록시에틸)-1-벤조푸란-5-카르복실산 (304㎎, 1.48m㏖) 을 사용하여, 화합물 186 (200㎎, 0.740m㏖) 으로부터 표기 화합물 246 (303㎎, 89%) 을 담황색 고체로서 얻었다.
1H NMR (DMSO-d6, δ ppm): 1.50 (d, J = 6.6 Hz, 3H), 4.89 (dq, J = 5.3, 6.6 Hz, 1H), 5.63 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 6.64 (dd, J = 1.6, 3.2 Hz, 1H), 6.88 (s, 1H), 7.45 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 7.65-7.75 (m, 1H), 7.72 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.72 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 8.07-8.14 (m, 2H), 8.11 (dd, J = 1.6, 7.8 Hz, 1H), 8.49 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 8.70-8.75 (m, 1H), 13.19 (br s, 1H).
APCIMS m/z: [M+H]+ 460.
융점: 246-249℃.
[실시예 247]
N-[4-(2-푸릴)-5-(피리딘-2-일카르보닐)티아졸-2-일]-2-(1-히드록시-1-메틸에틸)-1-벤조푸란-5-카르복사미드 (화합물 247)
실시예 187 과 동일하게 실시하고, 이소니코틴산 대신에 테트라헤드론 레터스 (Tetrahedron Letters), 제38권, p.2311 (1997년) 에 기재된 방법에 의해 얻어지는 2-(1-히드록시-1-메틸에틸)-1-벤조푸란-5-카르복실산 (260㎎, 1.16m㏖) 을 사용하여, 화합물 186 (157㎎, 0.580m㏖) 으로부터 표기 화합물 247 (274㎎, 100%) 을 담황색 고체로서 얻었다.
1H NMR (DMSO-d6, δ ppm): 1.55 (s, 6H), 5.52 (br s, 1H), 6.64 (dd, J = 1.6, 3.2 Hz, 1H), 6.84 (s, 1H), 7.45 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 7.65-7.75 (m, 1H), 7.71 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 7.72 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 8.04-8.12 (m, 2H), 8.09 (dd, J = 1.4, 8.9 Hz, 1H), 8.48 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 8.69-8.74 (m, 1H), 13.19 (br s, 1H).
APCIMS m/z: [M+H]+ 474.
융점: 230-231℃.
[실시예 248]
N-[4-(2-푸릴)-5-(피리딘-2-일카르보닐)티아졸-2-일]푸로[2,3-b]피리딘-5-카르복사미드 (화합물 248)
실시예 187 과 동일하게 실시하고, 이소니코틴산 대신에 테트라헤드론 레터스 (Tetrahedron Letters), 제35권, p.9355 (1994년) 에 기재된 방법에 의해 얻어지는 푸로[2,3-b]피리딘-5-카르복실산 (178㎎, 1.08m㏖) 을 사용하여, 화합물 186 (200㎎, 0.540m㏖) 으로부터 표기 화합물 248 (209㎎, 93%) 을 담황색 고체로서 얻었다.
1H NMR (DMSO-d6, δ ppm): 6.65 (dd, J = 1.9, 3.5 Hz, 1H), 7.21 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.47 (d, J = 3.5 Hz, 1H), 7.65-7.75 (m, 1H), 7.73 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 8.05-8.14 (m, 2H), 8.28 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.70-8.76 (m, 1H), 8.89 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 9.07 (d, J = 1.9 Hz, 1H).
APCIMS m/z: [M+H]+ 417.
융점: 234-235℃.
[실시예 249]
N-[4-(2-푸릴)-5-(피리딘-2-일카르보닐)티아졸-2-일]카르바민산메틸 (화합물 249)
실시예 188 과 동일하게 실시하고, 염화아세틸 대신에 클로로포름산메틸 (0.450mL, 5.67m㏖) 을 사용하여, 화합물 186 (300㎎, 1.11m㏖) 으로부터 표기 화합물 249 (157㎎, 43%) 를 담황색 고체로서 얻었다.
1H NMR (CDCl3, δ ppm): 3.85 (s, 3H), 6.56 (dd, J = 1.6, 3.2 Hz, 1H), 7.44-7.53 (m, 2H), 7.82-7.93 (m, 2H), 8.19 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 8.71 (d, J = 4.5 Hz, 1H), 8.98 (br s, 1H).
APCIMS m/z: [M+H]+ 330.
[실시예 250]
N-[4-(2-푸릴)-5-(피리딘-2-일카르보닐)티아졸-2-일]카르바민산에틸 (화합물 250)
실시예 188 과 동일하게 실시하고, 염화아세틸 대신에 클로로포름산에틸 (0.360mL, 3.78m㏖) 을 사용하여, 화합물 186 (300㎎, 1.11m㏖) 으로부터 표기 화 합물 250 (248㎎, 65%) 을 담황색 고체로서 얻었다.
1H NMR (CDCl3, δ ppm): 1.30 (t, J = 7.0 Hz, 3H), 4.28 (q, J = 7.0 Hz, 2H), 6.55 (dd, J = 1.9, 3.5 Hz, 1H), 7.48 (ddd, J = 0.8, 4.6, 7.6 Hz, 1H), 7.51 (dd, J = 0.8, 1.9 Hz, 1H), 7.85 (dd, J = 0.8, 3.5 Hz, 1H), 7.89 (ddd, J = 1.9, 7.6, 7.8 Hz, 1H), 8.19 (ddd, J = 0.8, 0.8, 7,8 Hz, 1H), 8.71 (ddd, J = 0.8, 1.9, 4.6 Hz, 1H), 9.24 (br s, 1H).
APCIMS m/z: [M+H]+ 344.
융점: 158-159℃.
[실시예 251]
N-[4-(2-푸릴)-5-(피리딘-2-일카르보닐)티아졸-2-일]카르바민산시클로부틸 (화합물 251)
참고예 25 에서 얻어지는 화합물 y (249㎎, 0.839m㏖) 를 THF (4mL) 에 현탁하고, 시클로부탄올 (0.328mL, 4.20m㏖) 을 첨가하여, 30분간 교반하였다. 반응액을 감압하에서 농축하고, 얻어진 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (헥산:아세트산에틸=2:1) 에 의해 정제함으로써, 표기 화합물 251 (137㎎, 44%) 을 담황색 고체로서 얻었다.
1H NMR (CDCl3, δ ppm): 1.54-1.90 (m, 2H), 2.04-2.22 (m, 2H), 2.32-2.46 (m, 2H), 5.01-5.15 (m, 1H), 6.57 (dd, J = 1.8, 3.5 Hz, 1H), 7.49 (ddd, J = 1.0, 4.8, 7.6 Hz, 1H), 7.54 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.90 (ddd, J = 1.6, 7.6, 7.9 Hz, 1H), 7.91 (d, J = 3.5 Hz, 1H), 8.19 (ddd, J = 0.9, 1.0, 7.9 Hz, 1H), 8.72 (ddd, J = 0.9, 1.6, 4.8 Hz, 1H).
APCIMS m/z: [M+H]+ 370.
융점: 152-153℃.
[실시예 252]
N-[4-(2-푸릴)-5-(피리딘-2-일카르보닐)티아졸-2-일]카르바민산시클로펜틸 (화합물 252)
실시예 251 과 동일하게 실시하고, 시클로부탄올 대신에 시클로펜타놀 (0.305mL, 3.37m㏖) 을 사용하여, 참고예 25 에서 얻어지는 화합물 y (200㎎, 0.670m㏖) 로부터 표기 화합물 252 (87.3㎎, 23%) 를 담황색 고체로서 얻었다.
1H NMR (CDCl3, δ ppm): 1.55-2.01 (m, 8H), 5.25-5.35 (m, 1H), 6.57 (dd, J = 1.6, 3.5 Hz, 1H), 7.49 (ddd, J = 1.2, 4.6, 7.4 Hz, 1H), 7.54 (dd, J = 0.7, 1.6 Hz, 1H), 7.90 (ddd, J = 1.7, 7.4, 7.9 Hz, 1H), 7.90 (dd, J = 0.7, 3.5 Hz, 1H), 8.19 (ddd, J = 1.0, 1.2, 7.9 Hz, 1H), 8.72 (ddd, J = 1.0, 1.7, 4.6 Hz, 1H).
APCIMS m/z: [M+H]+ 384.
융점: 162-163℃.
[실시예 253]
4-테트라히드로피라닐 N-[4-(2-푸릴)-5-(피리딘-2-일카르보닐)티아졸-2-일]카르바메이트 (화합물 253)
실시예 251 과 동일하게 실시하고, 시클로부탄올 대신에 테트라히드로피란-4-올 (0.321mL, 3.37m㏖) 을 사용하여, 참고예 25 에서 얻어지는 화합물 y (200㎎, 0.670m㏖) 로부터 표기 화합물 253 (52.0㎎, 19%) 을 담황색 고체로서 얻었다.
1H NMR (CDCl3, δ ppm): 1.71-1.86 (m, 2H), 1.97-2.09 (m, 2H), 3.51-3.62 (m 2H), 3.89-4.00 (m, 2H), 5.01-5.12 (m, 1H), 6.58 (dd, J = 1.8, 3.5 Hz, 1H), 7.50 (ddd, J = 1.3, 4.8, 7.6 Hz, 1H), 7.56 (dd, J = 0.7, 1.8 Hz, 1H), 7.91 (d, J = 0.7, 3.5 Hz, 1H), 7.92 (ddd, J = 1.7, 7.6, 7.9 Hz, 1H), 8.21 (ddd, J = 0.8, 1.3, 7.9 Hz, 1H), 8.72 (ddd, J = 0.8, 1.7, 4.8 Hz, 1H).
APCIMS m/z: [M+H]+ 400.
융점: 144-145℃.
[실시예 254]
1-메틸피페리딘-4-일 N-[4-(2-푸릴)-5-(피리딘-2-일카르보닐)티아졸-2-일]카르바메이트 (화합물 254)
실시예 251 과 동일하게 실시하고, 시클로부탄올 대신에 1-메틸피페리딘-4-올 (581㎎, 5.05m㏖) 을 사용하여, 참고예 25 에서 얻어지는 화합물 y (300㎎, 1.01m㏖) 로부터 표기 화합물 254 (167㎎, 40%) 를 담황색 고체로서 얻었다.
1H NMR (DMSO-d6, δ ppm): 1.59-1.74 (m, 2H), 1.87-1.99 (m, 2H), 2.11-2.25 (m, 2H), 2.19 (s, 3H), 2.59-2.70 (m, 2H), 4.70-4.81 (m, 1H), 6.61 (dd, J = 1.6, 3.2 Hz, 1H), 7.41 (dd, J = 0.5, 3.2 Hz, 1H), 7.60-7.70 (m, 1H), 7.68 (dd, J = 0.5, 1.6 Hz, 1H), 8.03-8.08 (m, 2H), 8.64-8.69 (m, 1H).
APCIMS m/z: [M+H]+ 413.
융점: 222-225℃.
[실시예 255]
2-플루오로-1-(플루오로메틸)에틸 N-[4-(2-푸릴)-5-(피리딘-2-일카르보닐)티아졸-2-일]카르바메이트 (화합물 255)
실시예 251 과 동일하게 실시하고, 시클로부탄올 대신에 1,3-디플루오로프로판-2-올 (0.322mL, 4.21m㏖) 을 사용하여, 참고예 25 에서 얻어지는 화합물 y (250㎎, 0.841m㏖) 로부터 표기 화합물 255 (93.2㎎, 28%) 를 담황색 고체로서 얻었다.
1H NMR (CDCl3, δ ppm): 4.56-4.61 (m, 2H), 4.73-4.79 (m, 2H), 5.21-5.43 (m, 1H), 6.58 (dd, J = 1.8, 3.6 Hz, 1H), 7.51 (ddd, J = 1.3, 4.8, 7.6 Hz, 1H), 7.56 (dd, J = 0.7, 1.8 Hz, 1H), 7.90 (ddd, J = 1.5, 7.6, 8.1 Hz, 1H), 7.90 (dd, J = 0.7, 3.6 Hz, 1H), 8.22 (ddd, J = 0.8, 1.3, 8.1 Hz, 1H), 8.73 (ddd, J = 0.8, 1.5, 4.8 Hz, 1H).
APCIMS m/z: [M+H]+ 394.
융점: 158-159℃.
[실시예 256]
N-[4-(2-푸릴)-5-(피리딘-2-일카르보닐)티아졸-2-일]모르폴린-4-카르복사미드 (화합물 256)
화합물 186 (100㎎, 0.369m㏖) 을 디클로로메탄 (3.7mL) 에 현탁하고, 카르보닐디이미다졸 (89.7㎎, 0.554m㏖) 를 실온에서 첨가하여, 실온에서 12시간 교반하였다. 반응액을 감압하에서 농축하고, 얻어진 잔류물을 THF (3.7mL) 에 용해하였다. 얻어진 용액에 모르폴린 (0.0484mL, 0.554m㏖) 을 첨가하여, 실온에서 2시간 교반하였다. 반응액에 물을 첨가하고, 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 포화식염수로 세정하고, 무수황산마그네슘으로 건조시킨 후, 용매를 감압 증류 제거하였다. 얻어진 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (클로로포름:메탄올=20:1) 에 의해 정제함으로써, 표기 화합물 256 (93.9㎎, 66%) 을 담황색 고체로서 얻었다.
1H NMR (CDCl3, δ ppm): 3.51-3.59 (m, 4H), 3.68-3.75 (m, 4H), 6.58 (dd, J = 1.8, 3.6 Hz, 1H), 7.48 (ddd, J = 1.2, 4.8, 7.6 Hz, 1H), 7.55 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.89 (ddd, J = 1.7, 7.6, 7.9 Hz, 1H), 7.96 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 8.18 (ddd, J = 0.8, 1.2, 7.9 Hz, 1H), 8.74 (ddd, J = 0.8, 1.7, 4.8 Hz, 1H).
APCIMS m/z: [M+H]+ 385.
융점: 144-145℃.
[실시예 257]
N-[4-(2-푸릴)-5-(피리딘-2-일카르보닐)티아졸-2-일]피페리딘-1-카르복사미드 (화합물 257)
참고예 25 에서 얻어지는 화합물 y (130㎎, 0.437m㏖) 를 THF (4.4mL) 에 현탁하고, 피페리딘 (64.9㎕, 0.656m㏖) 을 첨가하여, 실온에서 20시간 교반하였다. 반응액에 물을 첨가하고, 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 포화식염수로 세정하고, 무수황산마그네슘으로 건조시킨 후, 용매를 감압 증류 제거하였다. 얻어진 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (헥산:아세트산에틸=1:1) 에 의해 정제함으로써, 표기 화합물 257 (66.5㎎, 40%) 을 담황색 고체로서 얻었다.
1H NMR (CDCl3, δ ppm): 1.57-1.71 (m, 6H), 3.48-3.56 (m, 4H), 6.57 (dd, J = 1.7, 3.5 Hz, 1H), 7.46 (ddd, J = 1.0, 4.6, 7.6 Hz, 1H), 7.55 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 7.88 (ddd, J = 1.7, 7.6, 7.9 Hz, 1H), 7.94 (d, J = 3.5 Hz, 1H), 8.17 (ddd, J = 1.0, 1.1, 7.9 Hz, 1H), 8.73 (ddd, J = 1.1, 1.7, 4.6 Hz, 1H).
APCIMS m/z: [M+H]+ 383.
융점: 182-185℃.
[실시예 258]
N-[4-(2-푸릴)-5-(피리딘-2-일카르보닐)티아졸-2-일]-N'-이소프로필우레아 (화합물 258)
실시예 257 과 동일하게 실시하고, 피페리딘 대신에 이소프로필아민 (0.0900mL, 1.01m㏖) 을 사용하여, 참고예 25 에서 얻어지는 화합물 y (200㎎, 0.670m㏖) 로부터 표기 화합물 258 (134㎎, 56%) 을 담황색 고체로서 얻었다.
1H NMR (DMSO-d6, δ ppm): 1.51 (d, J = 6.5 Hz, 3H), 3.30 (d, J = 6.5 Hz, 3H), 3.75-3.87 (m, 1H), 6.50 (br d, J = 7.3 Hz, 1H), 6.58 (dd, J = 1.9, 3.5 Hz, 1H), 7.37 (dd, J = 0.8, 3.5 Hz, 1H), 7.59-7.66 (m, 1H), 7.63 (dd, J = 0.8, 1.9 Hz, 1H), 7.99-8.08 (m, 2H), 8.62-8.66 (m, 1H), 10.90 (br s, 1H).
APCIMS m/z: [M+H]+ 357.
융점: 182-186℃.
[실시예 259]
N-tert-부틸-N'-[4-(2-푸릴)-5-(피리딘-2-일카르보닐)티아졸-2-일]우레아 (화합물 259)
실시예 257 과 동일하게 실시하고, 피페리딘 대신에 tert-부틸아민 (0.130mL, 1.26m㏖) 을 사용하여, 참고예 25 에서 얻어지는 화합물 y (250㎎, 0.840m㏖) 로부터 표기 화합물 259 (187㎎, 46%) 를 담황색 고체로서 얻었다.
1H NMR (DMSO-d6, δ ppm): 1.33 (s, 9H), 6.49 (br s, 1H), 6.59 (dd, J = 1.9, 3.5 Hz, 1H), 7.40 (dd, J = 0.8, 3.5 Hz, 1H), 7.59-7.62 (m, 1H), 7.65 (dd, J = 0.8, 1.9 Hz, 1H), 8.00-8.09 (m, 2H), 8.65-8.69 (m, 1H), 10.71 (br s, 1H).
APCIMS m/z: [M+H]+ 371.
융점: 123-124℃.
[실시예 260]
N-[4-(2-푸릴)-5-(피리딘-2-일카르보닐)티아졸-2-일]-N'-(2-메톡시에틸)우레아 (화합물 260)
실시예 257 과 동일하게 실시하고, 피페리딘 대신에 2-메톡시에틸아민 (0.0790mL, 1.01m㏖) 을 사용하여, 참고예 25 에서 얻어지는 화합물 y (200㎎, 0.670m㏖) 로부터 표기 화합물 260 (142㎎, 57%) 을 담황색 고체로서 얻었다.
1H NMR (DMSO-d6, δ ppm): 3.27-3.38 (m, 2H), 3.29 (s, 3H), 3.42 (t, J = 4.9 Hz, 2H), 6.59 (dd, J = 1.9, 3.5 Hz, 1H), 6.74 (t, J = 5.4 Hz, 1H), 7.38 (dd, J = 0.5, 3.5 Hz, 1H), 7.59-7.66 (m, 1H), 7.63 (dd, J = 0.5, 1.9 Hz, 1H), 8.00-8.09 (m, 2H), 8.01-8.07 (m, 1H), 11.09 (br s, 1H).
APCIMS m/z: [M+H]+ 373.
융점: 150-151℃.
[실시예 261]
N-[4-(2-푸릴)-5-(피리딘-2-일카르보닐)티아졸-2-일]-N'-(3-메톡시프로필)우레아 (화합물 261)
실시예 257 과 동일하게 실시하고, 피페리딘 대신에 3-메톡시프로필아민 (0.102mL, 1.01m㏖) 을 사용하여, 참고예 25 에서 얻어지는 화합물 y (200㎎, 0.670m㏖) 로부터 표기 화합물 261 (145㎎, 56%) 을 담황색 고체로서 얻었다.
1H NMR (DMSO-d6, δ ppm): 1.65-1.76 (m, 2H), 3.17-3.26 (m, 2H), 3.25 (s, 3H), 3.37 (t, J = 6.2 Hz, 2H), 6.58 (dd, J = 1.6, 3.2 Hz, 1H), 6.67 (t, J = 6.3 Hz, 1H), 7.38 (dd, J = 0.8, 3.2 Hz, 1H), 7.59-7.66 (m, 1H), 7.63 (dd, J = 0.8, 1.6 Hz, 1H), 7.99-8.08 (m 2H), 8.62-8.66 (m, 1H), 11.18 (br s, 1H).
APCIMS m/z: [M+H]+ 387.
융점: 169-170℃.
[실시예 262]
2-클로로-N-[4-(2-푸릴)-5-(피리딘-2-일카르보닐)티아졸-2-일]아세트아미드 (화합물 262)
화합물 186 (0.900g, 2.42m㏖) 을 THF (10mL) 에 용해하고, 빙랭하, N,N-디메틸아미노피리딘 (29.6㎎, 0.242m㏖), 트리에틸아민 (0.740mL, 5.32m㏖) 및 클로로아세틸 클로라이드 (0.390mL, 4.84m㏖) 를 첨가하여, 실온에서 2시간 교반하였다. 또 ,빙랭하, 반응액에 트리에틸아민 (0.740mL, 5.32m㏖) 및 클로로아세틸 클로라이드 (0.390mL, 4.84m㏖) 를 첨가하여, 실온에서 1시간 교반하였다. 반응액에 물 및 포화탄산수소나트륨 수용액을 첨가하고, 석출된 고체를 여과 채취하였다. 얻어진 고체를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (헥산:아세트산에틸=2:1) 에 의해 정제함으로써, 표기 화합물 262 (0.810g, 96%) 를 담황색 결정으로서 얻었다.
1H NMR (CDCl3, δ ppm): 4.30 (s, 2H), 6.57 (dd, J = 1.6, 3.5 Hz, 1H), 7.49 (ddd, J = 1.1, 4.6, 7.6 Hz, 1H), 7.55 (dd, J = 0.8, 1.6 Hz, 1H), 7.85 (dd, J = 0.8, 3.5 Hz, 1H), 7.89 (ddd, J = 1.9, 7.6, 8.1 Hz, 1H), 8.19 (ddd, J = 1.0, 1.1, 8.1 Hz, 1H), 8.72 (ddd, J = 1.0, 1.9, 4.6 Hz, 1H), 10.10 (br s, 1H).
APCIMS m/z: [35ClM+H]+ 348, [37ClM+H]+ 350.
융점: 184-185℃.
[실시예 263]
2-브로모-N-[4-(2-푸릴)-5-(피리딘-2-일카르보닐)티아졸-2-일]아세트아미드 (화합물 263)
실시예 262 와 동일하게 실시하고, 클로로아세틸 클로라이드 대신에 브로모아세틸 브로마이드를 사용하여, 화합물 186 (300㎎, 1.11m㏖) 으로부터 표기 화합물 263 (230㎎, 72%) 을 담황색 고체로서 얻었다.
1H NMR (CDCl3, δ ppm): 4.05 (s, 2H), 6.56 (dd, J = 1.6, 3.5 Hz, 1H), 7.46 (ddd, J = 1.4, 4.6, 7.6 Hz, 1H), 7.52 (dd, J = 0.8, 1.6 Hz, 1H), 7.78 (dd, J = 0.8, 3.5 Hz, 1H), 7.89 (ddd, J = 1.9, 7.6, 7.8 Hz, 1H), 8.17 (ddd, J = 0.8, 1.4, 7.8 Hz, 1H), 8.71 (ddd, J = 0.8, 1.6, 4.6 Hz, 1H).
[실시예 264]
N-[4-(2-푸릴)-5-(피리딘-2-일카르보닐)티아졸-2-일]모르폴리노아세트아미드 (화합물 264)
화합물 263 (196㎎, 0.49m㏖) 을 THF (3.3mL) 에 용해하고, 모르폴린 (0.128mL, 1.47m㏖) 을 첨가하여, 실온에서 1시간 교반하였다. 반응액을 감압하에서 농축하고, 얻어진 잔류물을 헥산과 아세톤의 혼합용매 (5:1) 로 재결정함으로써, 표기 화합물 264 (139㎎, 71%) 를 담황색 고체로서 얻었다.
1H NMR (DMSO-d6, δ ppm): 2.48-2.62 (m, 4H), 3.36 (s, 2H), 3.58-3.64 (m, 4H), 6.62 (dd, J = 1.9, 3.5 Hz, 1H), 7.41 (dd, J = 0.8, 3.5 Hz, 1H), 7.63-7.70 (m, 1H), 7.68 (dd, J = 0.8, 1.9 Hz, 1H), 8.05-8.10 (m, 2H), 8.66-8.70 (m, 1H).
APCIMS m/z: [M+H]+ 399.
융점: 170-171℃.
[실시예 265]
2-(cis-2,6-디메틸모르폴리노)-N-[4-(2-푸릴)-5-(피리딘-2-일카르보닐)티아졸-2-일]아세트아미드 (화합물 265)
실시예 264 와 동일하게 실시하고, 모르폴린 대신에 cis-2,6-디메틸모르폴린을 사용하여, 화합물 263 대신에 화합물 262 (300㎎, 0.860m㏖) 로부터 표기 화합물 265 (361㎎, 98%) 를 담황색 결정으로서 얻었다.
1H NMR (DMSO-d6, δ ppm): 1.05 (d, J = 6.3 Hz, 6H), 1.84-1.97 (m, 2H), 2.74-2.82 (m, 2H), 3.34 (s, 2H), 3.55-3.68 (m, 2H), 6.61 (dd, J = 1.6, 3.5 Hz, 1H), 7.40 (d, J = 3.5 Hz, 1H), 7.71-7.79 (m, 2H), 8.03-8.08 (m, 2H), 8.64-8.70 (m, 1H).
APCIMS m/z: [M+H]+ 427.
융점: 188-191℃.
[실시예 266]
N-[4-(2-푸릴)-5-(피리딘-2-일카르보닐)티아졸-2-일]-2-(4-메틸피페리디노)아세트아미드 (화합물 266)
실시예 264 와 동일하게 실시하고, 모르폴린 대신에 4-메틸피페리딘을 사용하여, 화합물 263 대신에 화합물 262 (300㎎, 0.860m㏖) 로부터 표기 화합물 266 (297㎎, 84%) 을 담황색 결정으로서 얻었다.
1H NMR (DMSO-d6, δ ppm): 0.90 (d, J = 6.1 Hz, 3H), 1.10-1.41 (m, 3H), 1.52-1.63 (m, 2H), 2.13-2.24 (m, 2H), 2.80-2.90 (m, 2H), 3.33 (s, 2H), 6.62 (dd, J = 1.6, 3.5 Hz, 1H), 7.41 (d, J = 3.5 Hz, 1H), 7.63-7.71 (m, 2H), 8.02-8.11 (m, 2H), 8.66-8.70 (m, 1H).
APCIMS m/z: [M+H]+ 411.
융점: 104-106℃.
[실시예 267]
N-[4-(2-푸릴)-5-(피리딘-2-일카르보닐)티아졸-2-일]-2-(4-메톡시피페리디 노)아세트아미드염산염 (화합물 267)
실시예 264 와 동일하게 실시하고, 모르폴린 대신에 4-메톡시피페리딘 (0.280mL, 2.28m㏖) 을 사용하여, 화합물 263 (300㎎, 0.760m㏖) 으로부터 표기 화합물의 프리체 (299㎎, 92%) 를 담황색 결정으로서 얻었다. 얻어진 프리체 (227㎎, 0.531m㏖) 를 에탄올 (2.3mL) 에 용해하고, 4㏖/L 염화수소의 아세트산에틸 용액 (0.15mL, 0.584m㏖) 을 첨가하여, 실온에서 30분간 교반하였다. 석출된 고체를 여과 채취함으로써, 표기 화합물 267 (187㎎, 76%) 을 담황색 결정으로서 얻었다.
1H NMR (DMSO-d6, δ ppm): 1.62-2.24 (m, 4H), 3.13-3.68 (m, 8H), 4.33 (s, 2H), 6.65 (dd, J = 1.6, 3.5 Hz, 1H), 7.47 (d, J = 3.5 Hz, 1H), 7.66-7.74 (m, 1H), 7.73 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 8.05-8.15 (m, 2H), 8.68-8.73 (m, 1H).
APCIMS m/z: [M+H]+ 427.
융점: 220-232℃ (분해).
[실시예 268]
2-[3-(N,N-디에틸카르바모일)피페리디노]-N-[4-(2-푸릴)-5-(피리딘-2-일카르보닐)티아졸-2-일]아세트아미드염산염 (화합물 268)
실시예 264 와 동일하게 실시하고, 모르폴린 대신에 3-(N,N-디에틸카르바모일)피페리딘을 사용하여, 화합물 263 대신에 화합물 262 (300㎎, 0.860m㏖) 로부터 표기 화합물의 프리체 (426㎎, 100%) 를 담황색 결정으로서 얻었다. 얻어진 프 리체 (341㎎, 0.688m㏖) 를 에탄올 (3.4mL) 에 용해하고, 4㏖/L 염화수소의 아세트산에틸 용액 (0.19mL, 0.757m㏖) 을 첨가하여, 실온에서 12시간 교반하였다. 석출된 결정을 여과 채취함으로써, 표기 화합물 268 (267㎎, 73%) 을 담황색 결정으로서 얻었다.
1H NMR (DMSO-d6, δ ppm): 1.06 (t, J = 7.0 Hz, 3H), 1.17 (t, J = 6.8 Hz, 3H), 1.43-2.15 (m, 4H), 3.08-3.83 (m, 9H), 4.36 (s, 2H), 6.65 (dd, J = 1.9, 3.5 Hz, 1H), 7.48 (d, J = 3.5 Hz, 1H), 7.66-7.77 (m, 2H), 8.05-8.15 (m, 2H), 8.70-8.76 (m, 1H).
APCIMS m/z: [M+H]+ 496.
융점: 180-185℃.
[실시예 269]
2-(1,4-디옥사-8-아자스피로[4.5]데칸-8-일)-N-[4-(2-푸릴)-5-(피리딘-2-일카르보닐)티아졸-2-일]아세트아미드 (화합물 269)
실시예 264 와 동일하게 실시하고, 모르폴린 대신에 1,4-디옥사-8-아자스피로[4.5]데칸을 사용하여, 화합물 263 대신에 화합물 262 (300㎎, 0.860m㏖) 로부터 표기 화합물 269 (284㎎, 73%) 를 담황색 결정으로서 얻었다.
1H NMR (DMSO-d6, δ ppm): 1.62-1.70 (m, 4H), 2.58-2.66 (m, 4H), 3.39 (s, 2H), 3.86 (s, 4H), 6.62 (dd, J = 1.6, 3.0 Hz, 1H), 7.42 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 7.64- 7.71 (m, 2H), 8.03-8.10 (m, 2H), 8.67-8.71 (m, 1H).
APCIMS m/z: [M+H]+ 455.
융점: 188-204℃.
[실시예 270]
N-[4-(2-푸릴)-5-(피리딘-2-일카르보닐)티아졸-2-일]-2-(4-피페리디노피페리디노)아세트아미드 (화합물 270)
실시예 264 와 동일하게 실시하고, 모르폴린 대신에 4-피페리디노피페리딘 (0.390mL, 2.28m㏖) 을 사용하여, 화합물 263 (300㎎, 0.760m㏖) 으로부터 표기 화합물 270 (362㎎, 99%) 을 담황색 결정으로서 얻었다.
1H NMR (DMSO-d6, δ ppm): 1.22-2.01 (m, 14H), 2.16-2.42 (m, 2H), 2.91-3.12 (m, 3H), 3.39 (s, 2H), 6.62 (dd, J = 1.9, 3.5 Hz, 1H), 7.41 (d, J = 3.5 Hz, 1H), 7.63-7.71 (m, 2H), 8.05-8.12 (m, 2H), 8.65-8.70 (m, 1H).
APCIMS m/z: [M+H]+ 480.
융점: 214-220℃ (분해).
[실시예 271]
N-[4-(2-푸릴)-5-(피리딘-2-일카르보닐)티아졸-2-일]-2-(4-모르폴리노피페리디노)아세트아미드 (화합물 271)
실시예 264 와 동일하게 실시하고, 모르폴린 대신에 4-모르폴리노피페리딘 (391㎎, 2.28m㏖) 을 사용하여, 화합물 263 (300㎎, 0.760m㏖) 으로부터 표기 화합물 271 (349㎎, 95%) 을 담황색 결정으로서 얻었다.
1H NMR (DMSO-d6, δ ppm): 1.35-1.63 (m, 2H), 1.63-1.90 (m, 2H), 2.06-2.35 (m, 3H), 2.35-2.67 (m, 1H), 2.79-3.02 (m, 2H), 3.22-3.49 (m, 5H), 3.49-3.73 (m, 4H), 6.62 (dd, J = 1.6, 3.5 Hz, 1H), 7.42 (d, J = 3.5 Hz, 1H), 7.63-7.70 (m, 2H), 8.03-8.11 (m, 2H), 8.66-8.70 (m, 1H).
APCIMS m/z: [M+H]+ 482.
융점: 149-150℃.
[실시예 272]
N-[4-(2-푸릴)-5-(피리딘-2-일카르보닐)티아졸-2-일]-2-(4-메틸피페라진-1-일)아세트아미드 (화합물 272)
실시예 264 와 동일하게 실시하고, 모르폴린 대신에 1-메틸피페라진 (0.0960㎎, 0.870m㏖) 을 사용하여, 화합물 263 대신에 화합물 262 (100㎎, 0.290m㏖) 로부터 표기 화합물 272 (128㎎, 100%) 를 담황색 결정으로서 얻었다.
1H NMR (DMSO-d6, δ ppm): 2.68 (s, 3H), 2.61-3.24 (m, 8H), 3.49 (s, 2H), 6.60-6.64 (m, 1H), 7.40-7.44 (m, 1H), 7.63-7.71 (m, 2H), 8.03-8.12 (m, 2H), 8.65-8.71 (m, 1H).
APCIMS m/z: [M+H]+ 412.
융점: 136-145℃.
[실시예 273]
2-(4-에틸피페라진-1-일)-N-[4-(2-푸릴)-5-(피리딘-2-일카르보닐)티아졸-2-일]아세트아미드 (화합물 273)
실시예 264 와 동일하게 실시하고, 모르폴린 대신에 1-에틸피페라진 (0.330㎎, 2.58m㏖) 을 사용하여, 화합물 263 대신에 화합물 262 (300㎎, 0.860m㏖) 로부터 표기 화합물 273 (360㎎, 98%) 을 담황색 결정으로서 얻었다.
1H NMR (DMSO-d6, δ ppm): 0.99 (t, J = 7.0 Hz, 3H), 2.32 (q, J = 7.0 Hz, 2H), 2.49-2.60 (m, 4H), 3.21-3.44 (m, 4H), 3.34 (s, 2H), 6.61 (dd, J = 1.9, 4.1 Hz, 1H), 7.41 (d, J = 4.1 Hz, 1H), 7.62-7.70 (m, 1H), 7.68 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 8.04-8.10 (m, 2H), 8.66-8.70 (m, 1H).
APCIMS m/z: [M+H]+ 426.
융점: 142-144℃.
[실시예 274]
N-[4-(2-푸릴)-5-(피리딘-2-일카르보닐)티아졸-2-일]-2-(4-이소프로필피페라진-1-일)아세트아미드 (화합물 274)
실시예 264 와 동일하게 실시하고, 모르폴린 대신에 1-이소프로필피페라진 (332㎎, 2.58m㏖) 을 사용하여, 화합물 263 대신에 화합물 262 (300㎎, 0.860m㏖) 로부터 표기 화합물 274 (316㎎, 84%) 를 담황색 결정으로서 얻었다.
1H NMR (DMSO-d6, δ ppm): 0.97 (d, J = 6.5 Hz, 6H), 2.43-2.68 (m, 5H), 3.25-3.36 (m, 4H), 3.33 (s, 2H), 6.61 (dd, J = 1.9, 3.5 Hz, 1H), 7.41 (d, J = 3.5 Hz, 1H), 7.63-7.71 (m, 2H), 8.04-8.09 (m, 2H), 8.66-8.70 (m, 1H).
APCIMS m/z: [M+H]+ 440.
융점: 154-155℃.
[실시예 275]
2-(4-아세틸피페라진-1-일)-N-[4-(2-푸릴)-5-(피리딘-2-일카르보닐)티아졸-2-일]아세트아미드 (화합물 275)
실시예 264 와 동일하게 실시하고, 모르폴린 대신에 1-아세틸피페라진 (332㎎, 2.58m㏖) 을 사용하여, 화합물 263 대신에 화합물 262 (300㎎, 0.860m㏖) 로부터 표기 화합물 275 (335㎎, 89%) 를 담황색 결정으로서 얻었다.
1H NMR (DMSO-d6, δ ppm): 1.99 (s, 3H), 2.53-2.61 (m, 2H), 3.27-3.35 (m, 2H), 3.40-3.51 (m, 4H), 3.42 (s, 2H), 6.62 (dd, J = 1.9, 3.5 Hz, 1H), 7.43 (d, J = 3.5 Hz, 1H), 7.62-7.71 (m, 1H), 7.69 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 8.05-8.11 (m, 2H), 8.67-8.71 (m, 1H).
APCIMS m/z: [M+H]+ 440.
융점: 170-171℃.
[실시예 276]
N-[4-(2-푸릴)-5-(피리딘-2-일카르보닐)티아졸-2-일]-2-(4-페닐피페라진-1-일)아세트아미드 (화합물 276)
실시예 264 와 동일하게 실시하고, 모르폴린 대신에 1-페닐피페라진 (0.40mL, 2.58m㏖) 을 사용하여, 화합물 263 대신에 화합물 262 (300㎎, 0.860m㏖) 로부터 표기 화합물 276 (320㎎, 79%) 을 담황색 결정으로서 얻었다.
1H NMR (DMSO-d6, δ ppm): 2.66-2.74 (m, 4H), 3.13-3.21 (m, 4H), 3.43 (s, 2H), 6.61 (dd, J = 1.9, 3.2 Hz, 1H), 6.78 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 6.94 (d, J = 8.9 Hz, 2H), 7.21 (dd, J = 7.6, 8.9 Hz, 2H), 7.40 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 7.62-7.69 (m, 2H), 8.05-8.09 (m, 2H), 8.66-8.70 (m, 1H).
APCIMS m/z: [M+H]+ 474.
융점: 203-204℃.
[실시예 277]
N-[4-(2-푸릴)-5-(피리딘-2-일카르보닐)티아졸-2-일]-2-[4-(2-피리딜)피페라진-1-일]아세트아미드 (화합물 277)
실시예 264 와 동일하게 실시하고, 모르폴린 대신에 1-(2-피리딜)피페라진을 사용하여, 화합물 263 대신에 화합물 262 (300㎎, 0.860m㏖) 로부터 표기 화합물 277 (346㎎, 85%) 을 담황색 결정으로서 얻었다.
1H NMR (DMSO-d6, δ ppm): 2.61-2.69 (m, 4H), 3.43 (s, 2H), 3.49-3.57 (m, 4H), 6.60-6.70 (m, 2H), 6.82 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 7.42 (d, J = 3.5 Hz, 1H), 7.48-7.57 (m, 1H), 7.63-7.71 (m, 2H), 8.05-8.13 (m, 3H), 8.67-8.72 (m, 1H).
APCIMS m/z: [M+H]+ 475.
융점: 215-218℃.
[실시예 278]
N-[4-(2-푸릴)-5-(피리딘-2-일카르보닐)티아졸-2-일]-2-[4-(2-피리미디닐)피페라진-1-일]아세트아미드 (화합물 278)
화합물 262 (300㎎, 0.860m㏖) 를 THF (5.0mL) 에 용해하고, 1-(2-피리미디닐)피페라진 (0.370mL, 2.58m㏖) 을 첨가하여, 실온에서 16시간 교반하였다. 또, 반응액에 1-(2-피리미디닐)피페라진 (0.370mL, 2.58m㏖) 을 첨가하여, 실온에서 2시간 교반하였다. 반응액에 물 및 포화중조수를 첨가하고, 석출된 고체를 여과 채취하였다. 얻어진 고체를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (헥산:아세트산에틸=1:2) 에 의해 정제하여, 표기 화합물 278 (345㎎, 84%) 을 담황색 결정으로서 얻었다.
1H NMR (DMSO-d6, δ ppm): 2.55-2.65 (m, 4H), 3.43 (s, 2H), 3.73-3.82 (m, 4H), 6.62 (t, J = 4.9 Hz, 1H), 6.62 (dd, J = 1.9, 3.5 Hz, 1H), 7.42 (d, J = 3.5 Hz, 1H), 7.63-7.70 (m, 1H), 7.68 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 8.05-8.10 (m, 2H), 8.36 (d, J = 4.9 Hz, 2H), 8.67-8.71 (m, 1H), 12.60 (br s, 1H).
APCIMS m/z: [M+H]+ 476.
융점: 199-200℃.
[실시예 279]
N-[4-(2-푸릴)-5-(피리딘-2-일카르보닐)티아졸-2-일]-2-[4-(테트라히드로피란-4-일)피페라진-1-일]아세트아미드 (화합물 279)
실시예 264 와 동일하게 실시하고, 모르폴린 대신에 테트라히드로피란-4-일피페라진 (391㎎, 2.28m㏖) 을 사용하여, 화합물 263 (300㎎, 0.760m㏖) 으로부터 표기 화합물 279 (267㎎, 73%) 를 담황색 결정으로서 얻었다.
1H NMR (DMSO-d6, δ ppm): 1.28-1.47 (m, 2H), 1.64-1.76 (m, 2H), 2.22-2.66 (m, 7H), 3.14-3.42 (m, 6H), 3.82-3.92 (m, 2H), 6.62 (dd, J = 1.6, 3.2 Hz, 1H), 7.42 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 7.63-7.71 (m, 2H), 8.02-8.11 (m, 2H), 8.66-8.70 (m, 1H).
APCIMS m/z: [M+H]+ 482.
융점: 172-188℃.
[실시예 280]
N-[4-(2-푸릴)-5-(피리딘-2-일카르보닐)티아졸-2-일]-2-(1-메틸-2-옥소피페라진-4-일)아세트아미드염산염 (화합물 280)
실시예 264 와 동일하게 실시하고, 모르폴린 대신에 1-메틸-2-옥소피페라진 을 사용하여, 화합물 263 (300㎎, 0.760m㏖) 으로부터 표기 화합물의 프리체 (307㎎, 95%) 를 담황색 결정으로서 얻었다. 얻어진 프리체 (250㎎, 0.588m㏖) 를 에탄올 (2.5mL) 에 용해하고, 4㏖/L 염화수소의 아세트산에틸 용액 (0.16mL, 0.647m㏖) 을 첨가하여, 실온에서 30분간 교반하였다. 석출된 고체를 여과 채취함으로써, 표기 화합물 280 (177㎎, 65%) 을 담황색 결정으로서 얻었다.
1H NMR (DMSO-d6, δ ppm): 2.89 (s, 3H), 3.38-3.69 (m, 4H), 3.84-3.90 (m, 2H), 4.22-4.32 (m, 2H), 6.64 (dd, J = 1.9, 3.5 Hz, 1H), 7.48 (d, J = 3.5 Hz, 1H), 7.65-7.75 (m, 2H), 8.05-8.15 (m, 2H), 8.68-8.73 (m, 1H).
APCIMS m/z: [M+H]+ 426.
융점: 170-188℃.
[실시예 281]
N-[4-(2-푸릴)-5-(피리딘-2-일카르보닐)티아졸-2-일]-2-(1,3-티아졸리딘-3-일)아세트아미드 (화합물 281)
실시예 264 와 동일하게 실시하고, 모르폴린 대신에 1,3-티아졸리딘을 사용하여, 화합물 263 대신에 화합물 262 (300㎎, 0.860m㏖) 로부터 표기 화합물 281 (288㎎, 83%) 을 담황색 결정으로서 얻었다.
1H NMR (DMSO-d6, δ ppm): 2.82-2.90 (m, 2H), 3.07-3.15 (m, 2H), 3.36-3.48 (m, 2H), 4.11 (s, 2H), 6.62 (dd, J = 1.9, 3.5 Hz, 1H), 7.42 (d, J = 3.5 Hz, 1H), 7.62-7.72 (m, 2H), 8.05-8.12 (m, 2H), 8.67-8.71 (m, 1H).
APCIMS m/z: [M+H]+ 401
융점: 153-155℃.
[실시예 282]
N-[4-(2-푸릴)-5-(피리딘-2-일카르보닐)티아졸-2-일]-2-티오모르폴리노아세트아미드 (화합물 282)
실시예 264 와 동일하게 실시하고, 모르폴린 대신에 티오모르폴린 (0.240mL, 2.58m㏖) 을 사용하여, 화합물 263 대신에 화합물 262 (300㎎, 0.860m㏖) 로부터 표기 화합물 282 (326㎎, 92%) 를 담황색 결정으로서 얻었다.
1H NMR (DMSO-d6, δ ppm): 2.60-2.69 (m, 4H), 2.78-2.86 (m, 4H), 3.41 (s, 2H), 6.62 (dd, J = 1.9, 3.5 Hz, 1H), 7.42 (d, J = 3.5 Hz, 1H), 7.62-7.72 (m, 2H), 8.02-8.10 (m, 2H), 8.66-8.71 (m, 1H).
APCIMS m/z: [M+H]+ 415.
융점: 148-149℃.
[실시예 283]
N-[4-(2-푸릴)-5-(6-메톡시피리딘-2-일카르보닐)티아졸-2-일]피리딘-4-카르복사미드 (화합물 283)
2-브로모-6-메톡시피리딘 (0.274mL, 2.23m㏖) 을 THF (1mL) 에 용해하고, -78℃, 아르곤 기류하에서 1.58㏖/L n-부틸리튬의 n-헥산 용액 (1.42mL, 2.23m㏖) 을 첨가하여, -78℃ 에서 15분간 교반하였다. 반응액에 화합물 98 (200㎎, 0.558m㏖) 의 THF (2mL) 용액을 적하하고, 실온에서 1.5시간 교반하였다. 반응액을 포화염화암모늄 수용액에 주입하고, 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 포화식염수로 세정하고, 무수황산마그네슘으로 건조시킨 후, 용매를 감압 증류 제거하였다. 얻어진 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (헥산:아세트산에틸=1:9) 에 의해 정제함으로써, 표기 화합물 283 (77.0㎎, 34%) 을 얻었다.
1H NMR (DMSO-d6, δ ppm): 4.02 (s, 3H), 6.66 (dd, J = 1.7, 3.5 Hz, 1H), 7.15 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.51 (d, J = 3.5 Hz, 1H), 7.74-7.77 (m, 2H), 7.98 (dd, J = 8.3, 8.3 Hz, 1H), 8.03 (d, J = 6.1 Hz, 2H), 8.83 (d, J = 6.1 Hz, 2H), 13.49 (br s, 1H).
APCIMS m/z: [M+H]+ 407.
융점: 247-250℃.
[실시예 284]
N-[4-(2-푸릴)-5-(6-메틸피리딘-2-일카르보닐)티아졸-2-일]피리딘-4-카르복사미드 (화합물 284)
실시예 283 과 동일하게 실시하고, 2-브로모-6-메톡시피리딘 대신에 2-브로모-6-메틸피리딘을 사용하여, 화합물 98 (200㎎, 0.558m㏖) 로부터 표기 화합물 284 (70.0㎎, 32%) 를 얻었다.
1H NMR (DMSO-d6, δ ppm): 2.56 (s, 3H), 6.64 (dd, J = 1.7, 3.6 Hz, 1H), 7.44 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 7.52-7.55 (m, 1H), 7.71 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 7.89-7.99 (m, 2H), 8.05 (d, J = 5.9 Hz, 2H), 8.84 (d, J = 5.9 Hz, 2H), 13.49 (br s, 1H).
APCIMS m/z: [M+H]+ 391.
융점: 238-241℃.
[실시예 285]
N-[4-(2-푸릴)-5-(6-메틸피리딘-2-일카르보닐)티아졸-2-일]카르바민산 tert-부틸 (화합물 285)
실시예 283 과 동일하게 실시하고, 2-브로모-6-메톡시피리딘 대신에 2-브로모-6-메틸피리딘을 사용하여, 화합물 98 대신에 화합물 134 (707㎎, 2.00m㏖) 로부터 표기 화합물 285 (765㎎, 99%) 를 얻었다.
1H NMR (CDCl3, δ ppm): 1.48 (s, 9H), 2.68 (s, 3H), 6.54 (dd, J = 1.7, 3.3 Hz, 1H), 7.31 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.49 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 7.75 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.82 (d, J = 3.3 Hz, 1H), 7.95 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 9.33 (br s, 1H).
[실시예 286]
2-아미노-4-(2-푸릴)티아졸-5-일 6-메틸피리딘-2-일 케톤 (화합물 286)
실시예 186 과 동일하게 실시하고, 화합물 185 대신에 화합물 285 (765㎎, 1.98m㏖) 를 사용함으로써, 표기 화합물 286 (553㎎, 98%) 을 얻었다.
1H NMR (DMSO-d6, δ ppm): 2.45 (s, 3H), 6.53 (dd, J = 1.8, 3.3 Hz, 1H), 7.36 (d, J = 3.3 Hz, 1H), 7.39-7.42 (m, 1H), 7.54 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.73-7.89 (m, 2H), 8.00 (br s, 2H).
[실시예 287]
N-[4-(2-푸릴)-5-(6-메틸피리딘-2-일카르보닐)티아졸-2-일]-2-모르폴리노아세트아미드 (화합물 287)
화합물 286 (150㎎, 0.526m㏖) 및 트리에틸아민 (0.367mL, 2.63m㏖) 을 THF (4mL) 에 용해하고, 0℃ 에서 브로모아세틸브로마이드 (0.206mL, 2.37m㏖) 를 첨가하여, 실온에서 1시간 교반하였다. 또, 0℃ 에서 반응액에 모르폴린 (0.689mL, 7.89m㏖) 및 트리에틸아민 (1.10mL, 7.89m㏖) 의 THF 용액 (2mL) 을 첨가하여, 실온에서 1시간 교반하였다. 반응액에 물을 첨가하고, 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 포화식염수로 세정하고, 무수황산마그네슘으로 건조시킨 후, 용매를 감압 증류 제거하였다. 얻어진 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제함으로써, 표기 화합물 287 (150㎎, 69%) 을 얻었다.
1H NMR (DMSO-d6, δ ppm): 2.51 (s, 3H), 2.54 (t, J = 4.6 Hz, 4H), 3.36 (s, 2H), 3.62 (t, J = 4.6 Hz, 4H), 6.61 (dd, J = 1.7, 3.5 Hz, 1H), 7.38 (d, J = 3.5 Hz, 1H), 7.51 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.66 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 7.85-7.97 (m, 2H), 12.5 (br s, 1H).
APCIMS m/z: [M+H]+ 413.
[실시예 288]
N-[4-(2-푸릴)-5-(6-메틸피리딘-2-일카르보닐)티아졸-2-일]-2-(4-히드록시피페리디노)아세트아미드 (화합물 288)
실시예 287 과 동일하게 실시하고, 모르폴린 대신에 4-히드록시피페리딘을 사용하여, 화합물 286 (150㎎, 0.526m㏖) 으로부터 표기 화합물 288 (143㎎, 64%) 을 얻었다.
1H NMR (CDCl3, δ ppm): 1.65-1.78 (m, 2H), 1.95-2.05 (m, 2H), 2.41-2.50 (m, 2H), 2.69 (s, 3H), 2.80-2.88 (m, 2H), 3.29 (s, 2H), 3.79-3.85 (m, 1H), 6.58 (dd, J = 1.7, 3.5 Hz, 1H), 7.33 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.56 (dd, J = 0.7, 1.7 Hz, 1H), 7.77 (dd, J = 7.9, 7.9 Hz, 1H), 7.85 (dd, J = 0.7, 3.5 Hz, 1H), 7.98 (d, J = 7.9 Hz, 1H).
APCIMS m/z: [M+H]+ 427.
[실시예 289]
N-[4-(2-푸릴)-5-(6-메틸피리딘-2-일카르보닐)티아졸-2-일]-2-(4-메틸피페라진-1-일)아세트아미드2염산염 (화합물 289)
실시예 287 과 동일하게 실시하고, 모르폴린 대신에 1-메틸피페라진을 사용 하여, 화합물 286 (150㎎, 0.526m㏖) 으로부터 표기 화합물 289 의 프리체를 얻었다. 얻어진 프리체를 아세톤 (3mL) 에 용해하고, 4㏖/L 염화수소의 아세트산에틸 용액 (0.394mL, 1.58m㏖) 을 첨가하였다. 석출된 고체를 여과 채취함으로써, 표기 화합물 289 (163㎎, 62%) 를 얻었다.
1H NMR (DMSO-d6, δ ppm): 2.52 (s, 3H), 2.77 (s, 2H), 2.79 (s, 3H), 2.93-3.89 (m, 8H), 6.62 (dd, J = 1.7, 3.3 Hz, 1H), 7.41 (d, J = 3.3 Hz, 1H), 7.51-7.54 (m, 1H), 7.68 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 7.87-7.98 (m, 2H).
APCIMS m/z: [M+H]+ 426.
[실시예 290]
2-(4-에틸피페라진-1-일)-N-[4-(2-푸릴)-5-(6-메틸피리딘-2-일카르보닐)티아졸-2-일]아세트아미드2염산염 (화합물 290)
실시예 287 과 동일하게 실시하고, 모르폴린 대신에 1-에틸피페라진을 사용하여, 화합물 286 (100㎎, 0.350m㏖) 으로부터 표기 화합물 290 의 프리체를 얻었다. 얻어진 프리체를 아세톤 (3mL) 에 용해하고, 4㏖/L 염화수소의 아세트산에틸 용액 (0.263㎖, 1.05m㏖) 을 첨가하였다. 석출된 고체를 여과 채취함으로써, 표기 화합물 290 (89.0㎎, 49%) 을 얻었다.
1H NMR (DMSO-d6, δ ppm): 1.23-1.28 (m, 3H), 2.52 (s, 3H), 3.05-3.81 (m, 12H), 6.63 (dd, J = 1.8, 3.3 Hz, 1H), 7.41 (d, J = 3.3 Hz, 1H), 7.52-7.54 (m, 1H), 7.68 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.87-7.98 (m, 2H).
APCIMS m/z: [M+H]+ 440.
[실시예 291]
2-(4-아세틸피페라진-1-일)-N-[4-(2-푸릴)-5-(6-메틸피리딘-2-일카르보닐)티아졸-2-일]아세트아미드 (화합물 291)
실시예 287 과 동일하게 실시하고, 모르폴린 대신에 1-아세틸피페라진을 사용하여, 화합물 286 (100㎎, 0.350m㏖) 으로부터 표기 화합물 291 (136㎎, 86%) 을 담황색 결정으로서 얻었다.
1H NMR (CDCl3, δ ppm): 2.12 (s, 3H), 2.70 (s, 3H), 2.59-2.64 (m, 4H), 3.33 (s, 2H), 3.56-3.74 (m, 4H), 6.58 (dd, J = 1.7, 3.5 Hz, 1H), 7.34 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.57 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 7.78 (dd, J = 7.7, 7.7 Hz, 1H), 7.88 (d, J = 3.5 Hz, 1H), 7.99 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 10.39 (br s, 1H).
APCIMS m/z: [M+H]+ 454.
[실시예 292]
N-[4-(2-푸릴)-5-(6-메틸피리딘-2-일카르보닐)티아졸-2-일]-2-[4-(2-피리딜)피페라진-1-일]아세트아미드 (화합물 292)
실시예 287 과 동일하게 실시하고, 모르폴린 대신에 1-(2-피리딜)피페라진을 사용하여, 화합물 286 (100㎎, 0.350m㏖) 으로부터 표기 화합물 292 (104㎎, 61%) 를 담황색 결정으로서 얻었다.
1H NMR (DMSO-d6, δ ppm): 2.70 (s, 3H), 2.74 (t, J = 5.1 Hz, 4H), 3.36 (s, 2H), 3.66 (t, J = 5.1 Hz, 4H), 6.57 (dd, J = 1.7, 3.5 Hz, 1H), 6.65-6.68 (m, 2H), 7.34 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.48-7.54 (m, 1H), 7.55 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 7.77 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.85 (d, J = 3.5 Hz, 1H), 7.99 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 8.20-8.22 (m, 1H), 10.45 (br s, 1H).
APCIMS m/z: [M+H]+ 489.
[실시예 293]
N-[4-(2-푸릴)-5-(6-메틸피리딘-2-일카르보닐)티아졸-2-일]-2-(4-모르폴리노피페리디노)아세트아미드 (화합물 293)
실시예 287 과 동일하게 실시하고, 모르폴린 대신에 4-모르폴리노피페리딘을 사용하여, 화합물 286 (100㎎, 0.350m㏖) 으로부터 표기 화합물 293 (157㎎, 90%) 을 담황색 결정으로서 얻었다.
1H NMR (CDCl3, δ ppm): 1.58-1.87 (m, 5H), 2.28-2.36 (m, 2H), 2.57 (t, J = 4.5 Hz, 4H), 2.69 (s, 3H), 2.94-2.98 (m, 2H), 3.27 (s, 2H), 3.74 (t, J = 4.5 Hz, 4H), 6.57 (dd, J = 1.7, 3.5 Hz, 1H), 7.33 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.56 (d, J =1.7 Hz, 1H), 7.77 (dd, J = 7.8, 7.8 Hz, 1H), 7.84 (d, J = 3.5 Hz, 1H), 7.98 (d, J = 7.8 Hz, 1H).
APCIMS m/z: [M+H]+ 496.
[실시예 294]
N-[4-(2-푸릴)-5-(5-메틸피리딘-2-일카르보닐)티아졸-2-일]피리딘-4-카르복사미드 (화합물 294)
실시예 283 과 동일하게 실시하고, 2-브로모-6-메톡시피리딘 대신에 2-브로모-5-메틸피리딘을 사용하여, 화합물 98 (200㎎, 0.558m㏖) 로부터 표기 화합물 294 (128㎎, 59%) 를 얻었다.
1H NMR (DMSO-d6, δ ppm): 2.43 (s, 3H), 6.66 (dd, J = 1.7, 3.5 Hz, 1H), 7.49 (dd, J = 0.7, 3.5 Hz, 1H), 7.76 (dd, J = 0.7, 1.7 Hz, 1H), 7.88-7.92 (m, 1H), 8.03-8.06 (m, 3H), 8.59-8.60 (m, 1H), 8.84 (d, J = 6.1 Hz, 2H).
APCIMS m/z: [M+H]+ 391.
융점: 255-257℃.
[실시예 295]
N-[4-(2-푸릴)-5-(4-메틸피리딘-2-일카르보닐)티아졸-2-일]피리딘-4-카르복사미드 (화합물 295)
실시예 283 과 동일하게 실시하고, 2-브로모-6-메톡시피리딘 대신에 2-브로모-4-메틸피리딘을 사용하여, 화합물 98 (200㎎, 0.558m㏖) 로부터 표기 화합물 295 (50.0㎎, 23%) 를 얻었다.
1H NMR (DMSO-d6, δ ppm): 2.46 (s, 3H), 6.65 (dd, J = 1.7, 3.5 Hz, 1H), 7.48 (dd, J = 0.7, 3.5 Hz, 1H), 7.52 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 7.75 (dd, J = 0.7, 1.7 Hz, 1H), 7.96 (s, 1H), 8.05 (d, J = 6.1 Hz, 2H), 8.59 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 8.84 (d, J = 6.1 Hz, 2H), 13.49 (br s, 1H).
APCIMS m/z: [M+H]+ 391.
융점: 240-245℃.
[실시예 296]
N-{4-(2-푸릴)-5-[1-히드록시-1-(5-메톡시피리딘-2-일)메틸]티아졸-2-일}카르바민산 tert-부틸 (화합물 296)
실시예 92 와 동일하게 실시하고, DMF 대신에 참고예 26 에서 얻어지는 화합물 z (1.11g, 8.00m㏖) 를 사용하여, 화합물 h (1.38g, 4.00m㏖) 로부터 표기 화합물 296 (697㎎, 43%) 을 얻었다.
1H NMR (CDCl3, δ ppm): 1.42 (s, 9H), 3.86 (s, 3H), 5.29 (d, J = 4.3 Hz, 1H), 6.48 (dd, J = 1.9, 3.5 Hz, 1H), 6.59 (d, J = 4.3 Hz, 1H), 6.77 (dd, J = 0.8, 3.5 Hz, 1H), 7.15 (dd, J = 2.7, 8.7 Hz, 1H), 7.21 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.47 (dd, J = 0.8, 1.9 Hz, 1H), 8.28 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 9.24 (br s, 1H).
[실시예 297]
N-[4-(2-푸릴)-5-(5-메톡시피리딘-2-일카르보닐)티아졸-2-일]카르바민산 tert-부틸 (화합물 297)
화합물 296 (697㎎, 1.73m㏖) 을 디클로로메탄 (10mL) 에 용해하고, DMP (848㎎, 2.00m㏖) 를 첨가하여, 실온에서 1시간 교반하였다. 반응액에 메탄올 (10mL) 을 첨가하여 10분간 교반한 후, 용매를 감압하에서 증류 제거하였다. 얻어진 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (헥산:아세트산에틸=1:1) 에 의해 정제함으로써, 표기 화합물 297 (632㎎, 91%) 을 얻었다.
1H NMR (CDCl3, δ ppm): 1.57 (s, 9H), 3.95 (s, 3H), 6.54 (dd, J = 1.6, 3.4 Hz, 1H), 7.32 (dd, J = 3.0, 8.8 Hz, 1H), 7.51 (dd, J = 0.8, 1.6 Hz, 1H), 7.70 (dd, J = 0.8, 3.4 Hz, 1H), 8.18 (dd, J = 0.7, 8.8 Hz, 1H), 8.39 (dd, J = 0.7, 3.0 Hz, 1H).
[실시예 298]
2-아미노-4-(2-푸릴)티아졸-5-일 5-메톡시피리딘-2-일 케톤 (화합물 298)
실시예 186 과 동일하게 실시하고, 화합물 185 대신에 화합물 297 (697㎎, 1.74m㏖) 로부터 표기 화합물 298 (269㎎, 51%) 을 얻었다.
1H NMR (DMSO-d6, δ ppm): 3.91 (s, 3H), 6.56 (dd, J = 1.7, 3.5 Hz, 1H), 7.44 (dd, J = 0.7, 3.5 Hz, 1H), 7.56 (dd, J = 3.0, 8.7 Hz, 1H), 7.63 (dd, J = 0.7, 1.7 Hz, 1H), 7.92 (br s, 2H), 8.02 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 8.26 (d, J = 3.0 Hz, 1H).
[실시예 299]
N-[4-(2-푸릴)-5-(5-메톡시피리딘-2-일카르보닐)티아졸-2-일]피리딘-4-카르복사미드 (화합물 299)
실시예 187 과 동일하게 실시하고, 화합물 186 대신에 화합물 298 (250㎎, 0.831m㏖) 로부터 비정제 화합물 299 를 얻었다. 얻어진 비정제 화합물 299 를 에탄올로 재결정함으로써, 표기 화합물 299 (133㎎, 40%) 를 얻었다.
1H NMR (DMSO-d6, δ ppm): 3.97 (s, 3H), 6.64 (dd, J = 1.8, 3.5 Hz, 1H), 7.43 (d, J = 3.5 Hz, 1H), 7.64 (dd, J = 3.0, 8.8 Hz, 1H), 7.75 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 8.05 (dd, J = 1.7, 4.5 Hz, 2H), 8.15 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 8.43 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 8.84 (dd, J = 1.7, 4.5 Hz, 2H), 13.46 (br s, 1H).
[실시예 300]
N-[5-(6-브로모피리딘-2-일카르보닐)-4-(2-푸릴)티아졸-2-일]피리딘-4-카르복사미드 (화합물 300)
2.0㏖/L 염화이소프로필마그네슘의 THF 용액 (9.56mL, 19.1m㏖) 에, 0℃ 에서 2,6-디브로모피리딘 (4.97g, 21.0m㏖) 의 THF 용액 (10mL) 을 첨가하여, 실온에서 3시간 교반하였다. 반응액에 화합물 98 (1.37g, 3.82m㏖) 의 THF 용액 (5mL) 을 적하하여, 실온에서 3시간 교반하였다. 반응액을 포화염화암모늄 수용액에 주입하고, 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 포화식염수로 세정하 고, 무수황산마그네슘으로 건조시킨 후, 용매를 감압하에서 증류 제거하였다. 얻어진 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (클로로포름:메탄올=9:1) 에 의해 정제함으로써, 표기 화합물 300 (520㎎, 31%) 을 얻었다.
[실시예 301]
N-[4-(2-푸릴)-5-(6-모르폴리노피리딘-2-일카르보닐)티아졸-2-일]피리딘-4-일카르복사미드 (화합물 301)
화합물 300 (133㎎, 0.300m㏖) 을 1,4-디옥산 (2mL) 에 현탁하고, 모르폴린 (0.525mL, 6.00m㏖) 을 첨가하여, 가열 환류하에서 5시간 교반하였다. 반응액을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (클로로포름:메탄올=9:1) 에 의해 정제함으로써, 표기 화합물 301 (31.0㎎, 23%) 을 갈색 고체로서 얻었다.
1H NMR (DMSO-d6, δ ppm): 3.60-3.64 (m, 4H), 3.75-3.79 (m, 4H), 6.66 (dd, J = 1.6, 3.5 Hz, 1H), 7.15 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.43 (d, J = 7.3 Hz 1H), 7.55 (d, J = 3.5 Hz, 1H), 7.78 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.81 (dd, J = 7.3, 8.6 Hz, 1H), 8.04 (dd, J = 0.8, 5.4 Hz, 2H), 8.83 (dd, J = 0.8, 5.4 Hz, 2H), 13.47 (br s, 1H).
APCIMS m/z: [M+H]+ 450.
융점: 258-262℃.
[실시예 302]
N-[4-(2-푸릴)-5-(피리딘-3-일카르보닐)티아졸-2-일]카르바민산 tert-부틸 (화합물 302)
실시예 185 와 동일하게 실시하고, 피콜린산 대신에 니코틴산을 사용하여, 참고예 8 에서 얻어지는 화합물 h (500㎎, 1.45m㏖) 로부터 표기 화합물 302 (102㎎, 19%) 를 얻었다.
1H NMR (CDCl3, δ ppm): 1.51 (s, 9H), 6.25 (dd, J = 1.9, 3.4 Hz, 1H), 6.68 (d, J = 3.4 Hz, 1H), 7.03 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 7.37 (dd, J = 4.9, 7.9 Hz, 1H), 8.12 (dd, J = 1.9, 7.9 Hz, 1H), 8.65 (dd, J = 1.9, 4.9 Hz, 1H), 9.10 (s, 1H), 10.32 (br s, 1H).
[실시예 303]
2-아미노-4-(2-푸릴)티아졸-5-일 3-피리딜 케톤 (화합물 303)
실시예 186 과 동일하게 실시하고, 화합물 185 대신에 화합물 302 (102㎎, 0.275m㏖) 로부터 표기 화합물 303 (75.0㎎, 100%) 을 얻었다.
1H NMR (CDCl3, δ ppm): 6.32 (dd, J = 1.8, 3.3 Hz, 1H), 6.91 (d, J = 3.3 Hz, 1H), 7.10 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.27-7.31 (m, 1H), 7.93-7.96 (m, 1H), 8.62-8.64 (m, 1H), 8.83-8.84 (m, 1H).
[실시예 304]
N-[4-(2-푸릴)-5-(피리딘-3-일카르보닐)티아졸-2-일]피리딘-4-카르복사미드 (화합물 304)
실시예 187 과 동일하게 실시하고, 화합물 186 대신에 화합물 303 (75.0㎎, 0.276m㏖) 으로부터 표기 화합물 304 (69.0㎎, 57%) 를 얻었다.
1H NMR (DMSO-d6, δ ppm): 6.50 (dd, J = 1.8, 3.5 Hz, 1H), 6.97 (d, J = 3.5 Hz, 1H), 7.46 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.44-7.48 (m, 1H), 8.01-8.06 (m, 1H), 8.02 (d, J = 6.2 Hz, 2H), 8.04-8.07 (m, 1H), 8.70-8.72 (m, 1H), 8.80-8.81 (m, 1H), 8.83 (d, J = 6.2 Hz, 2H).
APCIMS m/z: [M+H]+ 377.
융점: 245-248℃.
[실시예 305]
N-[4-(2-푸릴)-5-(피리딘-3-일카르보닐)티아졸-2-일]시클로프로판카르복사미드 (화합물 305)
실시예 188 과 동일하게 실시하고, 염화아세틸 대신에 시클로프로판카르보닐 클로라이드 (109㎎, 1.04m㏖) 를 사용하여, 화합물 186 대신에 화합물 303 (131㎎, 0.482m㏖) 으로부터 표기 화합물 305 (33.2㎎, 20%) 를 얻었다.
1H NMR (CDCl3, δ ppm): 0.92-0.98 (m, 2H), 1.15-1.19 (m, 2H), 1.50-1.59 (m, 1H), 6.30-6.31 (m, 1H), 6.80 (s, 1H), 7.12 (s, 1H), 7.41 (dd, J = 4.8, 8.0 Hz, 1H), 8.17 (dd, J = 1.5, 8.0 Hz, 1H), 8.70 (dd, J = 1.5, 4.8 Hz, 1H), 9.14 (s, 1H).
ESIMS m/z: [M+H]+ 340.
융점: 231-233℃.
[실시예 306]
4-시아노-N-[4-(2-푸릴)-5-(피리딘-3-일카르보닐)티아졸-2-일]벤즈아미드 (화합물 306)
실시예 187 과 동일하게 실시하고, 이소니코틴산 대신에 4-시아노벤조산 (344㎎, 2.34m㏖) 을 사용하여, 화합물 186 대신에 화합물 303 (106㎎, 0.390m㏖) 으로부터 표기 화합물 306 (33.8㎎, 22%) 을 얻었다.
1H NMR (DMSO-d6, δ ppm): 6.51 (dd, J = 1.7, 3.2 Hz, 1H), 6.98 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 7.45-7.49 (m, 2H), 8.04-8.05 (m, 1H), 8.06 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 8.28 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 8.71 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 8.80-8.81 (m, 1H).
ESIMS m/z: [M+H]+ 401.
융점: 288-290℃.
[실시예 307]
N-[4-(2-푸릴)-5-(피리딘-3-일카르보닐)티아졸-2-일]푸란-2-카르복사미드 (화합물 307)
실시예 188 과 동일하게 실시하고, 염화아세틸 대신에 2-푸로일 클로라이드 (75.5㎕, 0.766m㏖) 를 사용하여, 화합물 186 대신에 화합물 303 (116㎎, 0.428m ㏖) 으로부터 표기 화합물 307 (20.7㎎, 13%) 을 얻었다.
1H NMR (DMSO-d6, δ ppm): 6.50 (dd, J = 2.0, 3.3 Hz, 1H), 6.78 (dd, J = 1.6, 3.5 Hz, 1H), 6.96 (d, J = 3.5 Hz, 1H), 7.43-7.48 (m, 2H), 7.79 (s, 1H), 8.03 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 8.07 (s, 1H), 8.70 (dd, J = 1.6, 4.9 Hz, 1H), 8.80 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 13.34 (br s, 1H).
ESIMS m/z: [M+H]+ 366.
융점: 234-236℃.
[실시예 308]
N-[4-(2-푸릴)-5-(2-메틸피리딘-3-일카르보닐)티아졸-2-일]카르바민산 tert-부틸 (화합물 308)
참고예 8 에서 얻어지는 화합물 h (500㎎, 1.45m㏖) 를 THF (7.5mL) 에 용해하고, -78℃, 아르곤 기류하에서, 1.58㏖/L n-부틸리튬의 n-헥산 용액 (2.02mL, 3.19m㏖) 을 첨가하여, -78℃ 에서 15분간 교반하였다. 반응액에 2-메틸니코틴산에틸 (723㎎, 4.35m㏖) 을 적하하고, 실온에서 1.5시간 교반하였다. 반응액을 포화염화암모늄 수용액에 주입하고, 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 포화식염수로 세정하고, 무수황산마그네슘으로 건조시킨 후, 용매를 감압하에서 증류 제거하였다. 얻어진 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (헥산:아세트산에틸=1:1) 에 의해 정제함으로써, 표기 화합물 308 (83.0㎎, 15%) 을 얻었다.
1H NMR (CDCl3, δ ppm): 1.43 (s, 9H), 2.61 (s, 3H), 6.41 (dd, J = 1.8, 3.5 Hz, 1H), 7.05-7.10 (m, 1H), 7.24 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.40 (d, J = 3.5 Hz, 1H), 7.57-7.60 (m, 1H), 8.52-8.54 (m, 1H).
[실시예 309]
2-아미노-4-(2-푸릴)티아졸-5-일 2-메틸피리딘-3-일 케톤 (화합물 309)
화합물 308 (83.0㎎, 0.215m㏖) 을 트리플루오로아세트산 (1mL) 에 용해하여, 실온에서 1시간 교반하였다. 반응액을 감압하에서 농축하고, 얻어진 잔류물에 아세트산에틸과 포화탄산수소나트륨 수용액을 첨가하여, 유기층을 분리하였다. 유기층을 포화식염수로 세정하고, 무수황산마그네슘으로 건조시킨 후, 용매를 감압하에서 증류 제거하였다. 얻어진 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (헥산:아세트산에틸=1:4) 에 의해 정제함으로써, 표기 화합물 309 (60.0㎎, 99%) 를 얻었다.
1H NMR (CDCl3, δ ppm): 2.53 (s, 3H), 6.12-6.14 (m, 1H), 6.93-7.05 (m, 2H), 7.44-7.47 (m, 1H), 8.19-8.21 (m, 1H), 8.51-8.54 (m, 1H).
[실시예 310]
N-[4-(2-푸릴)-5-(2-메틸피리딘-3-일카르보닐)티아졸-2-일]피리딘-4-카르복사미드 (화합물 310)
실시예 187 과 동일하게 실시하고, 화합물 186 대신에 화합물 309 (60.0㎎, 0.215m㏖) 로부터 표기 화합물 310 (42.0㎎, 50%) 을 얻었다.
1H NMR (DMSO-d6, δ ppm): 2.53 (s, 3H), 6.53 (dd, J = 1.7, 3.5 Hz, 1H), 7.15 (dd, J = 0.7, 3.5 Hz, 1H), 7.21 (dd, J = 4.8, 7.7 Hz, 1H), 7.55 (dd, J = 0.7, 1.7 Hz, 1H), 7.75 (dd, J = 1.8, 7.7 Hz, 1H), 8.01 (d, J = 6.1 Hz, 2H), 8.53 (dd, J = 1.8, 4.8 Hz, 1H), 8.84 (d, J = 6.1 Hz, 2H), 13.7 (br s, 1H).
APCIMS m/z: [M+H]+ 391.
융점: 230-234℃.
[실시예 311]
N-[4-(2-푸릴)-5-(2-메틸피리딘-5-일카르보닐)티아졸-2-일]카르바민산 tert-부틸 (화합물 311)
실시예 185 와 동일하게 실시하고, 피콜린산 대신에 6-메틸니코틴산을 사용하여, 참고예 8 에서 얻어지는 화합물 h (1.77g, 5.13m㏖) 로부터 표기 화합물 311 (1.44g, 73%) 을 얻었다.
1H NMR (CDCl3, δ ppm): 1.49 (s, 9H), 3.31 (s, 3H), 6.48 (dd, J = 1.7, 3.3 Hz, 1H), 6.91 (d, J = 3.3 Hz, 1H), 7.29 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.46 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 7.89 (dd, J = 2.3, 8.3 Hz, 1H), 8.65 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 12.2 (br s, 1H).
[실시예 312]
2-아미노-4-(2-푸릴)티아졸-5-일 2-메틸피리딘-5-일 케톤 (화합물 312)
실시예 186 과 동일하게 실시하고, 화합물 185 대신에 화합물 311 (1.41g, 3.66m㏖) 로부터 표기 화합물 312 (1.04g, 100%) 를 얻었다.
1H NMR (DMSO-d6, δ ppm): 2.45 (s, 3H), 6.41 (dd, J = 1.7, 3.3 Hz, 1H), 6.79 (d, J = 3.3 Hz, 1H), 7.20 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.32 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 7.75 (dd, J = 2.3, 7.9 Hz, 1H), 8.51 (d, J = 2.3 Hz, 1H).
[실시예 313]
N-[4-(2-푸릴)-5-(2-메틸피리딘-5-일카르보닐)티아졸-2-일]피리딘-4-카르복사미드 (화합물 313)
화합물 312 (200㎎, 0.701m㏖) 를 DMF (3.5mL) 에 용해하고, 이소니코틴산 (259㎎, 2.10m㏖), EDC 염산염 (403㎎, 2.10m㏖) 및 1-히드록시벤조트리아졸 1수화물 (322㎎, 2.10m㏖) 을 첨가하여, 60℃ 에서 3시간 교반하였다. 반응액을 수 중에 주입하고, 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 포화식염수로 세정하고, 무수황산마그네슘으로 건조시킨 후, 용매를 감압하에서 증류 제거하였다. 얻어진 잔류물을 2-프로판올로 재결정함으로써 표기 화합물 313 (170㎎, 62%) 을 얻었다.
1H NMR (DMSO-d6, δ ppm): 2.51 (s, 3H), 6.52 (dd, J = 1.8, 3.5 Hz, 1H), 6.97 (dd, J = 0.7, 3.5 Hz, 1H), 7.32 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.50 (dd, J = 0.7, 1.8 Hz, 1H), 7.95 (dd, J = 2.3, 8.1 Hz, 1H), 8.02 (d, J = 6.1 Hz, 2H), 8.70 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 8.83 (d, J = 6.1 Hz, 2H), 13.6 (s, 1H).
APCIMS m/z: [M+H]+ 391.
융점: 230-232℃ (분해).
[실시예 314]
4-시아노-N-[4-(2-푸릴)-5-(2-메틸피리딘-5-일카르보닐)티아졸-2-일]벤즈아미드 (화합물 314)
실시예 313 과 동일하게 실시하고, 이소니코틴산 대신에 4-시아노벤조산을 사용하여, 화합물 312 (242㎎, 0.848m㏖) 로부터 표기 화합물 314 (253㎎, 72%) 를 얻었다.
1H NMR (DMSO-d6, δ ppm): 2.51 (s, 3H), 6.52 (dd, J = 1.7, 3.5 Hz, 1H), 6.97 (dd, J = 0.8, 3.5 Hz, 1H), 7.32 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.51 (dd, J = 0.8, 1.7 Hz, 1H), 7.95 (dd, J = 2.3, 8.1 Hz, 1H), 8.06 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 8.26 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 8.70 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 13.6 (br s, 1H).
APCIMS m/z: [M+H]+ 415.
융점: 261-265℃.
[실시예 315]
N-[4-(2-푸릴)-5-(2-메틸피리딘-5-일카르보닐)티아졸-2-일]푸란-2-카르복사 미드 (화합물 315)
실시예 313 과 동일하게 실시하고, 이소니코틴산 대신에 2-푸란카르복실산을 사용하여, 화합물 312 (200㎎, 0.701m㏖) 로부터 표기 화합물 315 (155㎎, 52%) 를 얻었다.
1H NMR (DMSO-d6, δ ppm): 2.51 (s, 3H), 6.50 (dd, J = 1.8, 3.3 Hz, 1H), 6.76 (dd, J = 1.8, 3.5 Hz, 1H), 6.94 (d, J = 3.3 Hz, 1H), 7.30 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.48 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.77 (d, J = 3.5 Hz, 1H), 7.92 (dd, J = 2.1, 8.1 Hz, 1H), 8.05 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 8.68 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 13.3 (br s, 1H).
APCIMS m/z: [M+H]+ 380.
융점: 197-209℃.
[실시예 316]
N-[4-(2-푸릴)-5-(2-메틸피리딘-5-일카르보닐)티아졸-2-일]푸란-3-카르복사미드 (화합물 316)
실시예 313 과 동일하게 실시하고, 이소니코틴산 대신에 3-푸란카르복실산을 사용하여, 화합물 312 (200㎎, 0.701m㏖) 로부터 표기 화합물 316 (102㎎, 27%) 을 얻었다.
1H NMR (DMSO-d6, δ ppm): 2.47 (s, 3H), 6.50 (dd, J = 1.8, 3.5 Hz, 1H), 6.94 (d, J = 3.5 Hz, 1H), 7.11-7.12 (m, 1H), 7.30 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.47 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.84-7.86 (m, 1H), 7.92 (dd, J = 2.3, 8.1 Hz, 1H), 8.63-8.64 (m, 1H), 8.67 (d, J = 2.3 Hz, 1H).
APCIMS m/z: [M+H]+ 380.
융점: 229-231℃.
[실시예 317]
N-[4-(2-푸릴)-5-(2-메톡시피리딘-5-일카르보닐)티아졸-2-일]카르바민산 tert-부틸 (화합물 317)
실시예 283 과 동일하게 실시하고, 2-브로모-6-메톡시피리딘 대신에 5-브로모-2-메톡시피리딘을 사용하여, 화합물 98 대신에 화합물 134 (2.49g, 7.05m㏖) 로부터 표기 화합물 317 (2.09g, 83%) 을 얻었다.
1H NMR (CDCl3, δ ppm): 1.47 (s, 9H), 3.99 (s, 3H), 6.39 (dd, J = 1.8, 3.3 Hz, 1H), 6.74 (dd, J = 0.9, 8.4 Hz, 1H), 6.98 (d, J = 0.6, 3.3 Hz, 1H), 7.23 (dd, J = 0.9, 2.4 Hz, 1H), 8.02 (dd, J = 2.4, 8.4 Hz, 1H), 8.66 (dd, J = 0.6, 1.8 Hz, 1H), 9.48 (br s, 1H).
APCIMS m/z: [M+H]+ 402.
[실시예 318]
2-아미노-4-(2-푸릴)티아졸-5-일 2-메톡시피리딘-5-일 케톤 (화합물 318)
실시예 186 과 동일하게 실시하고, 화합물 185 대신에 화합물 317 (2.09g, 5.85m㏖) 로부터 표기 화합물 318 (1.51g, 86%) 을 담황색 고체로서 얻었다.
1H NMR (DMSO-d6, δ ppm): 3.85 (s, 3H), 6.43 (dd, J = 1.6, 3.2 Hz, 1H), 6.74 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 6.77 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 7.37 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.81 (dd, J = 2.4, 8.7 Hz, 1H), 8.03 (br s, 2H), 8.32 (d, J = 2.4 Hz, 1H).
APCIMS m/z: [M+H]+ 302.
[실시예 319]
N-[4-(2-푸릴)-5-(2-메톡시피리딘-5-일카르보닐)티아졸-2-일]피리딘-4-카르복사미드 (화합물 319)
실시예 283 과 동일하게 실시하고, 2-브로모-6-메톡시피리딘 대신에 5-브로모-2-메톡시피리딘을 사용하여, 메탄올로 리슬러리함으로써, 화합물 98 (200㎎, 0.558m㏖) 로부터 표기 화합물 319 (44.5㎎, 20%) 를 갈색 고체로서 얻었다.
1H NMR (DMSO-d6, δ ppm): 3.91 (s, 3H), 6.54 (dd, J = 1.9, 3.5 Hz, 1H), 6.87 (dd, J = 0.8, 8.4 Hz, 1H), 6.95 (dd, J = 0.8, 3.5 Hz, 1H), 7.54 (dd, J = 0.8, 1.9 Hz, 1H), 8.01 (dd, J = 2.7, 8.4 Hz, 1H), 8.03 (dd, J = 1.3, 5.4 Hz, 2H), 8.52 (dd, J = 0.8, 2.7 Hz, 1H), 8.81 (dd, J = 1.3, 5.4 Hz, 2H), 13.60 (br s, 1H).
APCIMS m/z: [M+H]+ 407.
융점: 246-257 (분해)℃.
[실시예 320]
N-[5-(2-클로로피리딘-5-일카르보닐)-4-(2-푸릴)티아졸-2-일]카르바민산 tert-부틸 (화합물 320)
실시예 176 과 동일하게 실시하고, 2-시아노벤조산 대신에 6-클로로니코틴산을 사용하여, 참고예 8 에서 얻어지는 화합물 h (3.45g, 10.0m㏖) 로부터 표기 화합물 320 (1.65g, 41%) 을 얻었다.
1H NMR (CDCl3, δ ppm): 1.53 (s, 9H), 6.41 (dd, J = 1.9, 3.5 Hz, 1H), 7.02 (dd, J = 0.5, 3.5 Hz, 1H), 7.21 (dd, J = 0.5, 1.9 Hz, 1H), 7.34 (dd, 0.5, 8.1 Hz, 1H), 7.98 (dd, J = 2.4, 8.1 Hz, 1H), 8.59 (br s, 1H), 8.71 (dd, J = 0.5, 2.4 Hz, 1H).
[실시예 321]
2-아미노-4-(2-푸릴)티아졸-5-일 2-클로로피리딘-5-일 케톤 (화합물 321)
실시예 186 과 동일하게 실시하고, 화합물 185 대신에 화합물 320 (1.00g, 2.46m㏖) 으로부터 표기 화합물 321 (752㎎, 100%) 을 얻었다.
1H NMR (DMSO-d6, δ ppm): 6.45 (dd, J = 1.6, 3.2 Hz, 1H), 6.79 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 7.35 (d, J = 1.6, Hz, 1H), 7.47 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.90 (dd, J = 2.2, 8.1 Hz, 1H), 8.22 (br s, 2H), 8.45 (d, J = 2.2 Hz, 1H).
APCIMS m/z: [M+H]+ 306.
[실시예 322]
N-[5-(2-클로로피리딘-5-일카르보닐)-4-(2-푸릴)티아졸-2-일]피리딘-4-카르복사미드 (화합물 322)
실시예 187 과 동일하게 실시하고, 화합물 186 대신에 화합물 321 (750㎎, 2.46m㏖) 로부터 표기 화합물 322 (920㎎, 91%) 를 황색 고체로서 얻었다.
1H NMR (DMSO-d6, δ ppm): 6.54 (dd, J = 1.6, 3.2 Hz, 1H), 6.93 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.50-7.56 (m, 2H), 7.67-7.69 (m, 1H), 8.02 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 8.33-8.35 (m, 1H), 8.83 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 13.65 (br s, 1H).
APCIMS m/z: [35ClM-H] - 409, [37ClM-H] - 411.
[실시예 323]
N-{5-[2-(디메틸아미노)피리딘-5-일카르보닐]-4-(2-푸릴)티아졸-2-일}피리딘-4-카르복사미드 (화합물 323)
화합물 322 (200㎎, 0.486m㏖) 를 1,4-디옥산 (1mL) 에 현탁하고, 2㏖/L 디메틸아민의 THF 용액 (2.43mL, 4.86m㏖) 을 첨가하여, 가열 환류하에서 4시간 교반하였다. 반응액에 물을 첨가하고, 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 포화식염수로 세정하고, 무수황산마그네슘으로 건조시킨 후, 용매를 감압하에서 증류 제거하였다. 얻어진 잔류물을 에탄올로 리슬러리함으로써, 표기 화합물 323 (111㎎, 54%) 을 갈색 고체로서 얻었다.
1H NMR (DMSO-d6, δ ppm): 3.12 (s, 6H), 6.55 (dd, J = 1.6, 3.2 Hz, 1H), 6.67 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 6.88 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 7.61 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.86 (dd, J = 2.4, 8.6 Hz, 1H), 8.03 (dd, J = 1.6, 4.6 Hz, 2H) 8.47 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.84 (dd, J = 1.6, 4.6 Hz, 2H), 13.51 (br s, 1H).
APCIMS m/z: [M+H]+ 420.
융점: 260-265 (분해)℃.
[실시예 324]
N-[4-(2-푸릴)-5-(2-모르폴리노피리딘-5-일카르보닐)티아졸-2-일]피리딘-4-카르복사미드 (화합물 324)
실시예 323 과 동일하게 실시하고, 디메틸아민 대신에 모르폴린을 사용하여, 화합물 322 (200㎎, 0.486m㏖) 로부터 표기 화합물 324 (46.4㎎, 21%) 를 담황색 고체로서 얻었다.
1H NMR (DMSO-d6, δ ppm): 3.25-3.35 (m, 4H), 3.60-3.70 (m, 4H), 6.55 (dd, J = 1.9, 3.2 Hz, 1H), 6.86 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 6.90 (dd, J = 0.8, 3.2 Hz, 1H), 7.61 (dd, J = 0.8, 1.9 Hz, 1H), 7.88 (dd, J = 2.4, 9.2 Hz, 1H), 8.03 (dd, J = 1.6, 6.2 Hz, 2H), 8.48 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.84 (dd, J = 1.6, 6.2 Hz, 2H), 13.52 (br s, 1H).
APCIMS m/z: [M+H]+ 462.
융점: 195-205℃.
[실시예 325]
N-{4-(2-푸릴)-5-[2-(4-메틸피페라진-1-일)피리딘-5-일카르보닐]티아졸-2-일}피리딘-4-카르복사미드 (화합물 325)
실시예 323 과 동일하게 실시하고, 디메틸아민 대신에 1-메틸피페라진을 사용하여, 화합물 322 (200㎎, 0.486m㏖) 로부터 표기 화합물 325 (110㎎, 47%) 를 얻었다.
1H NMR (DMSO-d6, δ ppm): 2.28 (s, 3H), 2.47-2.50 (m, 4H), 3.65-3.75 (m, 4H), 6.55 (dd, J = 1.6, 3.2 Hz, 1H), 6.87 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 6.90 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 7.60 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.86 (dd, J = 2.4, 9.2 Hz, 1H), 8.02 (dd, J = 1.4, 4.5 Hz, 2H), 8.47 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.81 (dd, J = 1.4, 4.5 Hz, 2H).
APCIMS m/z: [M+H]+ 475.
융점: 195-205℃.
[실시예 326]
N-{4-(2-푸릴)-5-[2-(4-히드록시피페리디노)피리딘-5-일카르보닐]티아졸-2-일}피리딘-4-카르복사미드 (화합물 326)
실시예 323 과 동일하게 실시하고, 디메틸아민 대신에 4-히드록시피페리딘을 사용하여, 화합물 322 (200㎎, 0.486m㏖) 로부터 표기 화합물 326 (95.0㎎, 41%) 을 갈색 고체로서 얻었다.
1H NMR (DMSO-d6, δ ppm): 1.28-1.41 (m, 2H), 1.75-1.80 (m, 2H), 3.16-3.17 (m, 2H), 3.72-3.78 (m, 1H), 4.06-4.12 (m, 2H), 4.76 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 6.55 (dd, J = 1.6, 3.5 Hz, 1H), 6.86 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 6.88 (dd, J = 0.8, 3.5 Hz, 1H), 7.60 (dd, J = 0.8, 1.6 Hz, 1H), 7.83 (dd, J = 2.4, 9.2 Hz, 1H), 8.03 (dd, J = 1.6, 4.6 Hz, 2H), 8.45 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.84 (dd, J = 1.6, 4.6 Hz, 2H), 13.51 (br s, 1H).
APCIMS m/z: [M+H]+ 476.
융점: 264-268℃.
[실시예 327]
N-[4-(2-푸릴)-5-(피리딘-4-일카르보닐)티아졸-2-일]카르바민산 tert-부틸 (화합물 327)
실시예 185 와 동일하게 실시하고, 피콜린산 대신에 이소니코틴산을 사용하여, 참고예 8 에서 얻어지는 화합물 h (500㎎, 1.45m㏖) 로부터 표기 화합물 327 (125㎎, 23%) 을 얻었다.
1H NMR (CDCl3, δ ppm): 1.51 (s, 9H), 6.40 (dd, J = 1.7, 3.3 Hz, 1H), 7.14 (d, J = 3.3 Hz, 1H), 7.16 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 7.55 (d, J = 6.1 Hz, 2H), 8.67 (d, J = 6.1 Hz, 2H).
[실시예 328]
2-아미노-4-(2-푸릴)티아졸-5-일 4-피리딜 케톤 (화합물 328)
실시예 186 과 동일하게 실시하고, 화합물 185 대신에 화합물 327 (125㎎, 0.337m㏖) 로부터 표기 화합물 328 (91.0㎎, 100%) 을 얻었다.
1H NMR (CDCl3, δ ppm): 5.68 (br s, 2H), 6.35 (dd, J = 1.8, 3.3 Hz, 1H), 6.98 (d, J = 3.3 Hz, 1H), 7.04 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.51 (d, J = 6.1 Hz, 2H), 8.62 (d, J = 6.1 Hz, 2H).
[실시예 329]
N-[4-(2-푸릴)-5-(피리딘-4-일카르보닐)티아졸-2-일]피리딘-4-카르복사미드 (화합물 329)
실시예 187 과 동일하게 실시하고, 화합물 186 대신에 화합물 328 (91.0㎎, 0.335m㏖) 로부터 표기 화합물 329 (72.0㎎, 57%) 를 얻었다.
1H NMR (DMSO-d6, δ ppm): 6.53 (dd, J = 1.8, 3.5 Hz, 1H), 7.05 (dd, J = 0.7, 3.5 Hz, 1H), 7.47 (dd, J = 0.7, 1.8 Hz, 1H), 7.55 (d, J = 5.8 Hz, 2H), 8.03 (d, J = 6.1 Hz, 2H), 8.65 (d, J = 5.8 Hz, 2H), 8.84 (d, J = 6.1 Hz, 2H).
APCIMS m/z: [M+H]+ 377.
융점: 276-285℃.
[실시예 330]
N-[4-(2-푸릴)-5-(2-메틸피리딘-4-일카르보닐)티아졸-2-일]카르바민산 tert-부틸 (화합물 330)
실시예 185 와 동일하게 실시하고, 피콜린산 대신에 2-메틸이소니코틴산을 사용하여, 참고예 8 에서 얻어지는 화합물 h (1.84g, 5.33m㏖) 로부터 표기 화합물 330 (1.26g, 61%) 을 얻었다.
1H NMR (CDCl3, δ ppm): 1.53 (s, 9H), 2.57 (s, 3H), 6.42 (dd, J = 1.7, 3.5 Hz, 1H), 7.20 (d, J = 3.5 Hz, 1H), 7.24 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 7.30 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 7.35 (s, 1H), 8.56 (d, J = 5.1 Hz, 1H).
[실시예 331]
2-아미노-4-(2-푸릴)티아졸-5-일 2-메틸피리딘-4-일 케톤 (화합물 331)
실시예 186 과 동일하게 실시하고, 화합물 185 대신에 화합물 330 (1.26g, 3.27m㏖) 으로부터 표기 화합물 331 (872㎎, 93%) 을 얻었다.
1H NMR (CDCl3, δ ppm): 2.53 (s, 3H), 5.67 (br s, 2H), 6.36 (dd, J = 1.8, 3.5 Hz, 1H), 7.03 (d, J = 3.5 Hz, 1H), 7.14 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.24 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 7.28 (s, 1H), 8.50 (d, J = 5.1 Hz, 1H).
[실시예 332]
N-[4-(2-푸릴)-5-(2-메틸피리딘-4-일카르보닐)티아졸-2-일]피리딘-4-카르복사미드 (화합물 332)
화합물 331 (150㎎, 0.526m㏖) 을 DMF (2mL) 에 용해하고, 이소니코틴산 (259㎎, 2.10m㏖), EDC 염산염 (403㎎, 2.10m㏖) 및 1-히드록시벤조트리아졸 1수화물 (322㎎, 2.10m㏖) 을 첨가하여, 60℃ 에서 3시간 교반하였다. 반응액을 수 중에 주입하고, 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 포화식염수로 세정하고, 무수황산마그네슘으로 건조시킨 후, 용매를 감압하에서 증류 제거하였다. 얻어진 잔류물을 2-프로판올로 재결정함으로써, 표기 화합물 332 (78.0㎎, 38%) 를 얻었다.
1H NMR (CDCl3, δ ppm): 2.59 (s, 3H), 6.38 (dd, J = 1.7, 3.5 Hz, 1H), 7.17 (d, J = 3.5 Hz, 1H), 7.22 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 7.35 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 7.40 (s, 1H), 7.76 (d, J = 6.1 Hz, 2H), 8.59 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 8.85 (d, J = 6.1 Hz, 2H).
APCIMS m/z: [M+H]+ 391.
융점: 223-225℃.
[실시예 333]
N-[4-(2-푸릴)-5-(2-메틸피리딘-4-일카르보닐)티아졸-2-일]-2-메틸피리딘-4-카르복사미드 (화합물 333)
실시예 332 와 동일하게 실시하고, 이소니코틴산 대신에 2-메틸이소니코틴산 을 사용하여, 화합물 331 (150㎎, 0.526m㏖) 로부터 표기 화합물 333 (59.0㎎, 28%) 을 얻었다.
1H NMR (DMSO-d6, δ ppm): 2.47 (s, 3H), 2.59 (s, 3H), 6.54 (dd, J = 1.8, 3.3 Hz, 1H), 7.05 (d, J = 3.3 Hz, 1H), 7.35 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 7.40 (s, 1H), 7.48 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.83 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 7.92 (s, 1H), 8.54 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 8.69 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 13.6 (br s, 1H).
APCIMS m/z: [M+H]+ 405.
융점: 205-229℃.
[실시예 334]
N-[4-(2-푸릴)-5-(2-메톡시피리딘-4-일카르보닐)티아졸-2-일]카르바민산 tert-부틸 (화합물 334)
실시예 176 과 동일하게 실시하고, 2-시아노벤조산 대신에 참고예 11 에서 얻어지는 화합물 k 를 사용하여, 참고예 8 에서 얻어지는 화합물 h (4.45g, 12.9m㏖) 로부터 표기 화합물 334 (2.34g, 47%) 를 얻었다.
1H NMR (CDCl3, δ ppm): 1.47 (s, 9H), 3.94 (s, 3H), 6.44 (dd, J = 1.9, 3.5 Hz, 1H), 6.96 (dd, J = 0.8, 1.4 Hz, 1H), 7.09 (dd, J = 1.4, 5.1 Hz, 1H), 7.28-7.34 (m, 2H), 8.21 (dd, J = 0.8, 5.1 Hz, 1H), 9.26 (br s, 1H).
APCIMS m/z: [M+H]+ 402.
[실시예 335]
2-아미노-4-(2-푸릴)티아졸-5-일 2-메톡시피리딘-4-일 케톤 (화합물 335)
실시예 186 과 동일하게 실시하고, 화합물 185 대신에 화합물 334 (2.34g, 6.55m㏖) 로부터 표기 화합물 335 (1.49g, 76%) 를 얻었다.
1H NMR (DMSO-d6, δ ppm): 3.82 (s, 3H), 6.45 (dd, J = 1.6, 3.2 Hz, 1H), 6.75 (dd, J = 0.8, 1.4 Hz, 1H), 6.92 (dd, J = 0.5, 3.2 Hz, 1H), 6.96 (dd, J = 1.4, 5.1 Hz, 1H), 7.35 (dd, J = 0.5, 1.6 Hz, 1H), 8.13 (dd, J = 0.8, 5.1 Hz, 1H), 8.22 (br s, 2H).
APCIMS m/z: [M+H]+ 302.
[실시예 336]
N-[4-(2-푸릴)-5-(2-메톡시피리딘-4-일카르보닐)티아졸-2-일]피리딘-4-카르복사미드 (화합물 336)
실시예 187 과 동일하게 실시하고, 화합물 186 대신에 화합물 335 (100㎎, 0.332m㏖) 로부터 비정제 화합물 336 을 얻었다. 그 비정제 화합물 336 을 에탄올로 리슬러리함으로써 표기 화합물 336 (101㎎, 77%) 을 황색 고체로서 얻었다.
1H NMR (DMSO-d6, δ ppm): 3.87 (s, 3H), 6.54-6.58 (m, 1H), 6.96 (s, 1H), 7.12 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 7.16 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 7.55 (s, 1H), 8.03 (d, J = 4.9 Hz, 2H), 8.26 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 8.84 (d, J = 4.9 Hz, 2H), 13.69 (br s, 1H).
APCIMS m/z: [M+H]+ 407.
융점: 237-239℃.
[실시예 337]
N-[4-(2-푸릴)-5-(2-모르폴리노피리딘-4-일카르보닐)티아졸-2-일]카르바민산 tert-부틸 (화합물 337)
실시예 176 과 동일하게 실시하고, 2-시아노벤조산 대신에 2-모르폴리노니코틴산을 사용하여, 참고예 8 에서 얻어지는 화합물 h (1.31g, 3.80m㏖) 로부터 표기 화합물 337 (672㎎, 43%) 을 얻었다.
1H NMR (CDCl3, δ ppm): 1.49 (s, 9H), 3.49 (t, J = 4.8 Hz, 4H), 3.80 (t, J = 4.8 Hz, 4H), 6.44 (dd, J = 1.8, 3.6 Hz, 1H), 6.82-6.84 (m, 1H), 6.86 (dd, J = 1.8, 4.8 Hz, 1H), 7.24-7.27 (m, 1H), 7.30-7.32 (m, 1H), 8.23 (dd, J = 0.6, 4.8 Hz, 1H), 9.11 (br s, 1H).
APCIMS m/z: [M+H]+ 457.
[실시예 338]
2-아미노-4-(2-푸릴)티아졸-5-일 2-모르폴리노피리딘-4-일 케톤 (화합물 338)
실시예 186 과 동일하게 실시하고, 화합물 185 대신에 화합물 337 (672㎎, 1.63m㏖) 로부터 표기 화합물 338 (484㎎, 83%) 을 얻었다.
1H NMR (DMSO-d6, δ ppm): 3.33 (t, J = 5.1 Hz, 4H), 3.64 (t, J = 5.1 Hz, 4H), 6.46 (dd, J = 1.6, 3.5 Hz, 1H), 6.70 (dd, J = 0.8, 3.5 Hz, 1H), 6.71-6.72 (m, 1H), 6.92 (d, J = 3.5 Hz, 1H), 7.36-7.38 (m, 1H), 8.12 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 8.16 (br s, 2H).
APCIMS m/z: [M+H]+ 357.
[실시예 339]
N-[4-(2-푸릴)-5-(2-모르폴리노피리딘-4-일카르보닐)티아졸-2-일]피리딘-4-카르복사미드 (화합물 339)
실시예 187 과 동일하게 실시하고, 화합물 186 대신에 화합물 338 (485㎎, 1.36m㏖) 로부터 비정제 화합물 339 를 얻었다. 그 비정제 화합물 339 를 에탄올로 리슬러리함으로써 표기 화합물 339 (447㎎, 71%) 를 얻었다.
1H NMR (DMSO-d6, δ ppm): 3.40 (dd, J = 4.1, 5.1 Hz, 4H), 3.66 (dd, J = 4.1, 5.1 Hz, 4H), 6.57 (dd, J = 1.6, 3.2 Hz, 1H), 6.86 (d, J = 4.9 Hz, 1H), 6.93 (s, 1H), 7.10 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 7.56 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 8.03 (dd. J =1.6, 4.4 Hz, 2H), 8.22 (d, J = 4.9 Hz, 1H), 8.84 (dd, J = 1.6, 4.4 Hz, 2H), 13.67 (br s, 1H).
APCIMS m/z: [M+H]+ 462.
융점: 270-273℃.
[실시예 340]
N-[4-(2-푸릴)-5-(푸란-2-일카르보닐)티아졸-2-일]카르바민산 tert-부틸 (화합물 340)
실시예 185 와 동일하게 실시하고, 피콜린산 대신에 2-푸란카르복실산을 사용하여, 참고예 8 에서 얻어지는 화합물 h (500㎎, 1.45m㏖) 로부터 표기 화합물 340 (187㎎, 36%) 을 얻었다.
1H NMR (CDCl3, δ ppm): 1.51 (s, 9H), 6.47 (dd, J = 1.8, 3.3 Hz, 1H), 6.53 (dd, J = 1.7, 3.5 Hz, 1H), 7.28 (d, J = 3.3 Hz, 1H), 7.45-7.46 (m, 2H), 7.60 (d, J = 1.7 Hz, 1H).
[실시예 341]
2-아미노-4-(2-푸릴)티아졸-5-일 푸란-2-일 케톤 (화합물 341)
실시예 186 과 동일하게 실시하고, 화합물 185 대신에 화합물 340 (187㎎, 0.519m㏖) 으로부터 표기 화합물 341 (115㎎, 85%) 을 얻었다.
1H NMR (CDCl3, δ ppm): 6.45-6.46 (m, 1H), 6.49-6.51 (m, 1H), 7.17-7.18 (m, 1H), 7.40-7.44 (m, 2H), 7.51-7.52 (m, 1H).
[실시예 342]
N-[4-(2-푸릴)-5-(푸란-2-일카르보닐)티아졸-2-일]피리딘-4-카르복사미드 (화합물 342)
실시예 187 과 동일하게 실시하고, 화합물 186 대신에 화합물 341 (115㎎, 0.442m㏖) 로부터 표기 화합물 342 (112㎎, 70%) 를 얻었다.
1H NMR (DMSO-d6, δ ppm): 6.60 (dd, J = 1.8, 3.7 Hz, 1H), 6.73 (dd, J = 1.5, 3.7 Hz, 1H), 7.09 (d, J = 3.7 Hz, 1H), 7.32 (d, J = 3.7 Hz, 1H), 7.68 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 8.00 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 8.01 (d, J = 5.5 Hz, 2H), 8.82 (d, J = 5.5 Hz, 2H).
APCIMS m/z: [M+H]+ 366.
융점: 245-248℃.
[실시예 343]
N-[4-(2-푸릴)-5-(5-메틸푸란-2-일카르보닐)티아졸-2-일]피리딘-4-카르복사미드 (화합물 343)
실시예 283 과 동일하게 실시하고, 2-브로모-6-메톡시피리딘 대신에 2-메틸푸란을 사용하여, 화합물 98 (300㎎, 0.837m㏖) 로부터 표기 화합물 343 (195㎎, 61%) 을 얻었다.
1H NMR (DMSO-d6, δ ppm): 2.41 (s, 3H), 6.21 (d, J = 3.5 Hz, 1H), 6.44 (dd, J = 1.8, 3.5 Hz, 1H), 7.26 (d, J = 3.5 Hz, 1H), 7.32 (dd, J = 0.7, 3.5 Hz, 1H), 7.41 (dd, J = 0.7, 1.8 Hz, 1H), 7.75 (d, J = 6.1 Hz, 2H), 8.85 (d, J = 6.1 Hz, 2H).
APCIMS m/z: [M+H]+ 380.
융점: 185-189℃.
[실시예 344]
N-[4-(2-푸릴)-5-(푸란-3-일카르보닐)티아졸-2-일]카르바민산 tert-부틸 (화합물 344)
실시예 185 와 동일하게 실시하고, 피콜린산 대신에 3-푸란카르복실산을 사용하여, 참고예 8 에서 얻어지는 화합물 h (500㎎, 1.45m㏖) 로부터 표기 화합물 344 (79.0㎎, 15%) 를 얻었다.
1H NMR (CDCl3, δ ppm): 1.50 (s, 9H), 6.44-6.48 (m, 1H), 6.82-6.83 (m, 1H), 7.31-7.45 (m, 3H), 7.94-7.96 (m, 1H), 8.67 (br s, 1H).
[실시예 345]
2-아미노-4-(2-푸릴)티아졸-5-일 3-푸릴 케톤 (화합물 345)
실시예 186 과 동일하게 실시하고, 화합물 185 대신에 화합물 344 (79.0㎎, 0.219m㏖) 로부터 표기 화합물 345 (40.0㎎, 70%) 를 얻었다.
1H NMR (CDCl3, δ ppm): 6.39 (dd, J = 1.8, 3.7 Hz, 1H), 6.67 (dd, J = 0.7, 1.8 Hz, 1H), 7.21 (dd, J = 0.7, 3.7 Hz, 1H), 7.32-7.33 (m, 1H), 7.34-7.35 (m, 1H), 7.78-7.79 (m, 1H).
[실시예 346]
N-[4-(2-푸릴)-5-(푸란-3-일카르보닐)티아졸-2-일]피리딘-4-카르복사미드 (화합물 346)
실시예 187 과 동일하게 실시하고, 화합물 186 대신에 화합물 345 (40.0㎎, 0.154m㏖) 로부터 표기 화합물 346 (34.0㎎, 61%) 을 얻었다.
1H NMR (DMSO-d6, δ ppm): 6.61 (dd, J = 1.8, 3.5 Hz, 1H), 6.83-6.84 (m, 1H), 7.09 (dd, J = 0.8, 3.5 Hz, 1H), 7.71 (dd, J = 0.8, 1.8 Hz, 1H), 7.83-7.84 (m, 1H), 8.03 (d, J =5.9 Hz, 2H), 8.31-8.32 (m, 1H), 8.84 (d, J = 5.9 Hz, 2H).
APCIMS m/z: [M+H]+ 366.
융점: 217-231℃.
[실시예 347]
N-[4-(2-푸릴)-5-(티오펜-2-일카르보닐)티아졸-2-일]피리딘-4-카르복사미드 (화합물 347)
실시예 283 과 동일하게 실시하고, 2-브로모-6-메톡시피리딘 대신에 티오펜을 사용하여, 화합물 98 (100㎎, 0.279m㏖) 로부터 표기 화합물 347 (80.0㎎, 75%) 을 얻었다.
1H NMR (DMSO-d6, δ ppm): 6.59 (dd, J = 1.8, 3.5 Hz, 1H), 7.02 (d, J = 3.5 Hz, 1H), 7.20 (dd, J = 3.9, 5.2 Hz, 1H), 7.67 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.68 (dd, J = 1.1, 3.9 Hz, 1H), 8.03 (d, J = 6.1 Hz, 2H), 8.09 (dd, J = 1.1, 5.2 Hz, 1H), 8.84 (d, J = 6.1 Hz, 2H), 13.6 (br s, 1H).
APCIMS m/z: [M+H]+ 382.
융점: 208-210℃.
[실시예 348]
N-[4-(2-푸릴)-5-(티아졸-2-일카르보닐)티아졸-2-일]피리딘-4-카르복사미드 (화합물 348)
실시예 283 과 동일하게 실시하고, 2-브로모-6-메톡시피리딘 대신에 티아졸을 사용하여, 화합물 98 (100㎎, 0.279m㏖) 로부터 표기 화합물 348 (19.0㎎, 18%) 을 얻었다.
1H NMR (DMSO-d6, δ ppm): 6.72 (dd, J = 1.7, 3.5 Hz, 1H), 7.73 (d, J = 3.5 Hz, 1H), 7.89 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 8.06 (d, J = 6.1 Hz, 2H), 8.26 (d, J = 3.1 Hz, 1H), 8.30 (d, J = 3.1 Hz, 1H), 8.85 (d, J = 6.1 Hz, 2H), 13.7 (br s, 1H).
APCIMS m/z: [M+H]+ 383.
융점: 228-240℃.
[실시예 349]
N-[4-(2-푸릴)-5-(5-메틸티아졸-2-일카르보닐)티아졸-2-일]피리딘-4-카르복사미드 (화합물 349)
실시예 283 과 동일하게 실시하고, 2-브로모-6-메톡시피리딘 대신에 5-메틸티아졸을 사용하여, 화합물 98 (200㎎, 0.558m㏖) 로부터 표기 화합물 349 (150㎎, 68%) 를 얻었다.
1H NMR (DMSO-d6, δ ppm): 2.59 (s, 3H), 6.71 (dd, J = 1.8, 3.5 Hz, 1H), 7.71 (d, J = 3.5 Hz, 1H), 7.88 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.96 (s, 1H), 8.05 (d, J = 6.1 Hz, 2H), 8.85 (d, J = 6.1 Hz, 2H), 13.6 (br s, 1H).
APCIMS m/z: [M+H]+ 397.
융점: 275-277 (분해)℃.
[실시예 350]
N-[4-(2-푸릴)-5-(4-메틸티아졸-2-일카르보닐)티아졸-2-일]피리딘-4-카르복사미드 (화합물 350)
실시예 283 과 동일하게 실시하고, 2-브로모-6-메톡시피리딘 대신에 4-메틸티아졸을 사용하여, 화합물 98 (200㎎, 0.558m㏖) 로부터 표기 화합물 350 (175㎎, 79%) 을 얻었다.
1H NMR (DMSO-d6, δ ppm): 2.50 (s, 3H), 6.69 (dd, J = 1.8, 3.5 Hz, 1H), 7.64 (d, J = 3.5 Hz, 1H), 7.83-7.85 (m, 2H), 8.04 (d, J = 6.1 Hz, 2H), 8.83 (d, J = 6.1 Hz, 2H), 13.6 (br s, 1H).
APCIMS m/z: [M+H]+ 397.
융점: 250-255℃.
[실시예 351]
N-[5-(4,5-디메틸티아졸-2-일카르보닐)-4-(2-푸릴)티아졸-2-일]피리딘-4-카르복사미드 (화합물 351)
실시예 283 과 동일하게 실시하고, 2-브로모-6-메톡시피리딘 대신에 4,5-디메틸티아졸을 사용하여, 화합물 98 (200㎎, 0.558m㏖) 로부터 표기 화합물 351 (131㎎, 57%) 을 얻었다.
1H NMR (DMSO-d6, δ ppm): 2.41 (s, 3H), 2.48 (s, 3H), 6.69 (dd, J = 1.8, 3.5 Hz, 1H), 7.64 (dd, J = 0.7, 3.5 Hz, 1H), 7.86 (dd, J = 0.7, 1.8 Hz, 1H), 8.05 (d, J = 6.1 Hz, 2H), 8.84 (d. J = 6.1 Hz, 2H), 13.6 (br s, 1H).
APCIMS m/z: [M+H]+ 411.
융점: 270-272 (분해)℃.
[실시예 352]
N-{4-(2-푸릴)-5-[1-(트리이소프로필실릴)피롤-3-일카르보닐]티아졸-2-일}피리딘-4-카르복사미드 (화합물 352)
실시예 283 과 동일하게 실시하고, 2-브로모-6-메톡시피리딘 대신에 3-브로모-1-(트리이소프로필실릴)피롤을 사용하여, 화합물 98 (179㎎, 0.500m㏖) 로부터 표기 화합물 352 (156㎎, 60%) 를 얻었다.
1H NMR (DMSO-d6, δ ppm): 0.96-1.03 (m, 18H), 1.41-1.49 (m, 3H), 6.52 (dd, J = 1.8, 3.5 Hz, 1H), 6.64-6.65 (m, 1H), 6.91-6.92 (m, 2H), 7.31-7.32 (m, 1H), 7.80 (dd, J = 0.7, 1.8 Hz, 1H), 8.00 (d, J = 6.1 Hz, 2H), 8.80 (d, J = 6.1 Hz, 2H).
[실시예 353]
N-[4-(2-푸릴)-5-(피롤-3-일카르보닐)티아졸-2-일]피리딘-4-카르복사미드 (화합물 353)
화합물 352 (155㎎, 0.298m㏖) 및 0.1㏖/L 염산 (2.5mL) 을 에탄올 (2.5mL) 에 용해하여, 90℃ 에서 2시간 교반하였다. 반응액을 포화탄산수소나트륨 수용액으로 중화하여, 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 포화식염수로 세정하고, 무수황산마그네슘으로 건조시킨 후, 용매를 감압하에서 증류 제거하였다. 얻어진 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (헥산:아세트산에틸=1:4) 에 의해 정제함으로써, 표기 화합물 353 (89.0㎎, 82%) 을 얻었다.
1H NMR (DMSO-d6, δ ppm): 6.51-6.54 (m, 1H), 6.57 (dd, J = 1.8, 3.3 Hz, 1H), 6.89-6.90 (m, 1H), 6.97 (d, J = 3.3 Hz, 1H), 7.41-7.42 (m, 1H), 7.68 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 8.03 (d, J = 6.1 Hz, 2H), 8.83 (d, J = 6.1 Hz, 2H), 11.6 (br s, 1H), 13.5 (br s, 1H).
융점: 259-260℃.
[실시예 354]
N-[4-(2-푸릴)-5-(1-메틸피롤-3-일카르보닐)티아졸-2-일]피리딘-4-카르복사미드 (화합물 354)
화합물 353 (105㎎, 0.288m㏖) 을 DMF (1.4mL) 에 용해하고, 55% 수소화나트륨 (25.3㎎, 0.576m㏖) 및 요오드화메틸 (0.0179mL, 0.288m㏖) 을 첨가하여, 실온에서 2시간 교반하였다. 반응액을 수 중에 주입하고, 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 포화식염수로 세정하고, 무수황산마그네슘으로 건조시킨 후, 용매를 감압하에서 증류 제거하였다. 얻어진 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (헥산:아세트산에틸=1:1) 에 의해 정제함으로써, 표기 화합물 354 (97.0㎎, 89%) 를 얻었다.
1H NMR (DMSO-d6, δ ppm): 3.69 (s, 3H), 6.36 (dd, J = 1.8, 3.5 Hz, 1H), 6.61-6.62 (m, 1H), 6.71-6.72 (m, 1H), 7.16 (d, J = 3.5 Hz, 1H), 7.29 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.33-7.34 (m, 1H), 7.74 (d, J = 6.1 Hz, 2H), 8.82 (d, J = 6.1 Hz, 2H), 10.7 (br s, 1H).
APCIMS m/z: [M+H]+ 379.
융점: 209-211℃.
[실시예 355]
N-[5-(1-에틸피롤-3-일카르보닐)-4-(2-푸릴)티아졸-2-일]피리딘-4-카르복사미드 (화합물 355)
실시예 354 와 동일하게 실시하고, 요오드화메틸 대신에 요오드화에틸을 사용하여, 화합물 353 (105㎎, 0.288m㏖) 으로부터 표기 화합물 355 (99.0㎎, 88%) 를 얻었다.
1H NMR (DMSO-d6, δ ppm): 1.44 (t, J = 7.3 Hz, 3H), 3.94 (q, J = 7.3 Hz, 2H), 6.34 (dd, J = 1.7, 3.3 Hz, 1H), 6.66-6.72 (m, 2H), 7.11 (d, J = 3.3 Hz, 1H), 7.31 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 7.33-7.34 (m, 1H), 7.73 (d, J = 6.1 Hz, 2H), 8.80 (d, J = 6.1 Hz, 2H), 10.9 (br s, 1H).
APCIMS m/z: [M+H]+ 393.
융점: 127-134℃.
[실시예 356]
N-[5-(1-벤질피롤-3-일카르보닐)-4-(2-푸릴)티아졸-2-일]피리딘-4-카르복사미드 (화합물 356)
실시예 354 와 동일하게 실시하고, 요오드화메틸 대신에 염화벤질을 사용하여, 화합물 353 (100㎎, 0.274m㏖) 으로부터 표기 화합물 356 (106㎎, 85%) 을 얻었다.
1H NMR (DMSO-d6, δ ppm): 5.06 (s, 2H), 6.35 (dd, J = 1.8, 3.5 Hz, 1H), 6.65-6.75 (m, 2H), 7.11-7.14 (m, 3H), 7.31-7.37 (m, 5H), 7.73 (d, J = 6.1 Hz, 2H), 8.81 (d, J = 6.1 Hz, 2H), 10.6 (br s, 1H).
APCIMS m/z: [M+H]+ 455.
융점: 175-178℃.
[실시예 357]
N-[5-(5-tert-부틸-1,3,4-옥사디아졸-2-일카르보닐)-4-(2-푸릴)티아졸-2-일]피리딘-4-카르복사미드 (화합물 357)
WO01/57004 에 기재된 방법에 의해 얻어지는 2-tert-부틸-1,3,4-옥사디아졸 (116㎎, 0.919m㏖) 을 THF (4mL) 에 용해하고, -78℃, 아르곤 기류하에서, 2.00㏖/L 리튬디이소프로필아미드의 THF 용액 (0.420mL, 0.840m㏖) 을 첨가하여, -78℃ 에서 15분간 교반하였다. 반응액에 화합물 98 (100㎎, 0.279m㏖) 의 THF (2mL) 용액을 적하하고, 실온에서 1.5시간 교반하였다. 반응액을 포화염화암모늄 수용액에 주입하고, 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 포화식염수로 세정하고, 무수황산마그네슘으로 건조시킨 후, 용매를 감압하에서 증류 제거하였다. 얻어진 잔류물을 에탄올로 리슬러리함으로써 표기 화합물 357 (80.7㎎, 68%) 을 얻었다.
1H NMR (DMSO-d6, δ ppm): 1.40 (s, 9H), 6.71 (dd, J = 1.9, 3.5 Hz, 1H), 7.59 (d, J = 3.5 Hz, 1H), 7.84 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 8.05 (dd, J = 1.6, 6.2 Hz, 2H), 8.85 (dd, J = 1.6, 6.2 Hz, 2H), 13.77 (br s, 1H) .
ESIMS m/z: [M+H]+ 424.
융점: 190-255 (분해)℃.
[실시예 358]
2-아미노-4-(2-푸릴)티아졸-5-일 2-옥소-1,2-디히드로피리딘-5-일 케톤 (화합물 358)
화합물 318 (1.36g, 4.51m㏖) 을 아세트산 (4mL) 에 용해하고, 48% 브롬화수소산 (4mL) 을 첨가하여, 100℃ 에서 1시간 교반하였다. 반응액을 포화탄산나트륨 수용액에 주입하고, 석출된 고체를 여과 채취함으로써, 표기 화합물 358 (1.20g, 93%) 을 얻었다.
1H NMR (DMSO-d6, δ ppm): 6.18 (d, J = 9.5 Hz, 1H), 6.50 (dd, J = 1.6, 3.2 Hz, 1H), 6.73 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 7.54 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.60 (dd, J = 2.4, 9.5 Hz, 1H), 7.74 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.83 (br s, 2H).
[실시예 359]
2-아미노-4-(2-푸릴)티아졸-5-일 1-메틸-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-5-일 케톤 (화합물 359)
실시예 126 과 동일하게 실시하고, 화합물 q 대신에 화합물 358 (287㎎, 1.00m㏖) 로부터 표기 화합물 359 (160㎎, 53%) 를 황색 고체로서 얻었다.
1H NMR (DMSO-d6, δ ppm): 3.30 (s, 3H), 6.30 (d, J = 9.7 Hz, 1H), 6.51 (dd, J = 1.6, 3.2 Hz, 1H), 6.74 (dd, J = 0.5, 3.2 Hz, 1H), 7.51 (dd, J = 0.5, 1.6 Hz, 1H), 7.60 (dd, J = 2.7, 9.7 Hz, 1H), 7.94 (br s, 2H), 8.11 (d, J = 2.7 Hz, 1H).
ESIMS m/z: [M+H]+ 302.
[실시예 360]
N-[4-(2-푸릴)-5-(1-메틸-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-5-일카르보닐)티아졸-2-일]피리딘-4-카르복사미드 (화합물 360)
실시예 187 과 동일하게 실시하고, 화합물 186 대신에 화합물 359 (160㎎, 0.530m㏖) 로부터 비정제 화합물 360 을 얻었다. 그 비정제 화합물 360 을 메탄올로 리슬러리함으로써, 표기 화합물 360 (134㎎, 64%) 을 황색 고체로서 얻었다.
1H NMR (DMSO-d6, δ ppm): 3.33 (s, 3H), 6.41 (d, J = 9.7 Hz, 1H), 6.59 (dd, J = 2.2, 3.2 Hz, 1H), 6.88 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 7.65 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.77(dd, J = 2.4, 9.7 Hz 1H), 8.03 (dd, J = 1.6, 4.6 Hz, 2H), 8.37 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.84 (dd, J = 1.6, 4.6 Hz, 2H), 13.58 (br s, 1H).
APCIMS m/z: [M+H]+ 407.
융점: 294-295℃.
[실시예 361]
2-아미노-4-(2-푸릴)티아졸-5-일 1-에틸-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-5-일 케 톤 (화합물 361)
실시예 126 과 동일하게 실시하고, 요오드화메틸 대신에 요오드화에틸을 사용하여, 화합물 q 대신에 화합물 358 (287㎎, 1.00m㏖) 로부터 표기 화합물 361 (160㎎, 51%) 을 황색 고체로서 얻었다.
1H NMR (DMSO-d6, δ ppm): 1.01 (t, J = 6.5 Hz, 3H), 3.79 (q, J = 6.5 Hz, 2H), 6.34 (d, J = 9.5 Hz, 1H), 6.50 (dd, J = 1.6, 3.2 Hz, 1H), 6.74 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 7.51 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.64 (dd, J = 2.4, 9.5 Hz, 1H), 7.93 (br s, 2H), 8.11 (d, J = 2.4 Hz, 1H).
APCIMS m/z: [M+H]+ 316.
[실시예 362]
N-[5-(1-에틸-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-5-일카르보닐)-4-(2-푸릴)티아졸-2-일]피리딘-4-카르복사미드 (화합물 362)
실시예 187 과 동일하게 실시하고, 화합물 186 대신에 화합물 361 (160㎎, 0.510m㏖) 로부터 비정제 화합물 362 를 얻었다. 그 비정제 화합물 362 를 메탄올로 리슬러리함으로써, 표기 화합물 362 (80.7㎎, 38%) 를 황색 고체로서 얻었다.
1H NMR (DMSO-d6, δ ppm): 1.04 (t, J = 7.3 Hz, 3H), 3.85 (q, J = 7.3 Hz, 2H), 6.43 (d, J = 9.7 Hz, 1H), 6.58 (dd, J = 1.6, 3.2 Hz, 1H), 6.88 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 7.64 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.98 (dd, J = 2.7, 9.7 Hz, 1H), 8.04 (dd, J = 1.6, 4.4 Hz, 2H), 8.32 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 8.85 (dd, J = 1.6, 4.4 Hz 2H), 13.59 (br s, 1H).
APCIMS m/z: [M+H]+ 421.
융점: 295-296℃.
[실시예 363]
2-아미노-4-(2-푸릴)티아졸-5-일 1-벤질-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-5-일 케톤 (화합물 363)
실시예 126 과 동일하게 실시하고, 요오드화메틸 대신에 브롬화벤질을 사용하여, 화합물 q 대신에 화합물 362 (287㎎, 1.00m㏖) 로부터 표기 화합물 363 (130㎎, 34%) 을 얻었다.
1H NMR (DMSO-d6, δ ppm): 5.02 (s, 2H), 6.36 (d, J = 9.7 Hz, 1H), 6.45 (dd, J = 1.6, 3.2 Hz, 1H), 6.70 (dd, J = 0.5, 3.2 Hz, 1H), 7.10 (dd, J = 1.6, 7.5 Hz, 2H), 7.20-7.30 (m, 3H), 7.43 (dd, J = 0.5, 1.6 Hz, 1H), 7.64 (dd, J = 2.7, 9.7 Hz, 1H), 7.90 (br s, 2H), 8.29 (d, J = 2.7 Hz, 1H).
APCIMS m/z: [M+H]+ 378.
[실시예 364]
N-[5-(1-벤질-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-5-일카르보닐)-4-(2-푸릴)티아졸- 2-일]피리딘-4-카르복사미드 (화합물 364)
실시예 187 과 동일하게 실시하고, 화합물 186 대신에 화합물 363 (130㎎, 0.340m㏖) 으로부터 비정제 화합물 364 를 얻었다. 그 비정제 화합물 364 를 메탄올로 리슬러리함으로써, 표기 화합물 364 (98.1㎎, 60%) 를 황색 고체로서 얻었다.
1H NMR (DMSO-d6, δ ppm): 5.05 (s, 2H), 6.45 (d, J = 9.5 Hz, 1H), 6.54 (dd, J = 1.9, 3.2 Hz, 1H), 6.83 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 7.04-7.12 (m, 2H), 7.24-7.30 (m, 3H), 7.58 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 7.82 (dd, J = 2.7, 9.5 Hz, 1H), 8.02 (dd, J = 1.6, 4.6 Hz, 2H), 8.51 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 8.83 (dd, J = 1.6, 4.6 Hz, 2H), 13.57 (br s, 1H).
APCIMS m/z: [M+H]+ 483.
융점: 265-282 (분해)℃.
[실시예 365]
2-아미노-4-(2-푸릴)티아졸-5-일 2-옥소-1,2-디히드로피리딘-4-일 케톤 (화합물 365)
실시예 358 과 동일하게 실시하고, 화합물 318 대신에 화합물 335 (1.14g, 3.78m㏖) 로부터 표기 화합물 365 (444㎎, 41%) 를 얻었다.
1H NMR (DMSO-d6, δ ppm): 6.15 (dd, J = 1.6, 6.2 Hz, 1H), 6.22 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 6.51 (dd, J = 1.9, 3.5 Hz, 1H), 6.98 (d, J = 3.5 Hz, 1H), 7.33 (d, J = 6.2 Hz, 1H), 7.52 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 11.65 (br s, 1H) .
APCIMS m/z: [M+H]+ 288.
[실시예 366]
2-아미노-4-(2-푸릴)티아졸-5-일 1-메틸-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-4-일 케톤 (화합물 366)
실시예 126 과 동일하게 실시하고, 화합물 q 대신에 화합물 365 (140㎎, 0.487m㏖) 로부터 표기 화합물 366 (114㎎, 77%) 을 황색 고체로서 얻었다.
1H NMR (DMSO-d6, δ ppm): 3.39 (s, 3H), 6.19 (dd, J = 1.9, 7.0 Hz, 1H), 6.30 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 6.51 (dd, J = 1.9, 3.5 Hz, 1H), 7.00 (dd J = 0.8, 3.5 Hz, 1H), 7.51 (dd, J = 0.8, 1.9 Hz, 1H), 7.66 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 8.20 (br s, 2H).
APCIMS m/z: [M+H]+ 302.
[실시예 367]
N-[4-(2-푸릴)-5-(1-메틸-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-4-일카르보닐)티아졸-2-일]피리딘-4-카르복사미드 (화합물 367)
실시예 187 과 동일하게 실시하고, 화합물 186 대신에 화합물 366 (114㎎, 0.378m㏖) 으로부터 비정제 화합물 367 을 얻었다. 그 비정제 화합물 367 을 메탄올로 리슬러리함으로써, 표기 화합물 367 (35.2㎎, 23%) 을 황색 고체로서 얻었다.
1H NMR (DMSO-d6, δ ppm): 3.44 (s, 3H), 6.38 (dd, J = 1.9, 7.0 Hz, 1H), 6.53 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 6.62 (dd, J = 1.6, 3.5 Hz, 1H), 7.19 (dd, J = 0.5, 3.5 Hz, 1H), 7.70-7.77 (m, 2H), 8.03 (dd, J = 1.6, 4.6 Hz, 2H), 8.84 (dd, J = 1.6, 4.6 Hz, 2H), 13.69 (br s, 1H).
APCIMS m/z: [M+H]+ 407.
융점: 243-255 (분해)℃.
[실시예 368]
2-아미노-4-(2-푸릴)티아졸-5-일 1-에틸-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-4-일 케톤 (화합물 368)
실시예 126 과 동일하게 실시하고, 요오드화메틸 대신에 요오드화에틸을 사용하여, 화합물 q 대신에 화합물 365 (140㎎, 0.487m㏖) 로부터 표기 화합물 368 (91.0㎎, 59%) 을 황색 고체로서 얻었다.
1H NMR (DMSO-d6, δ ppm): 1.18 (t, J = 7.3 Hz, 3H), 3.86 (q, J = 7.3 Hz, 2H), 6.20 (dd, J = 1.6, 4.9 Hz, 1H), 6.26 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 6.49 (dd, J = 1.6, 3.2 Hz, 1H), 6.95 (dd, J = 0.5, 3.2 Hz, 1H), 7.48 (dd, J = 0.5, 1.6 Hz, 1H), 7.66 (d, J = 4.9 Hz, 1H), 8.21 (br s, 2H)
APCIMS m/z: [M+H]+ 316.
[실시예 369]
N-[5-(1-에틸-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-4-일카르보닐)-4-(2-푸릴)티아졸-2-일]피리딘-4-카르복사미드 (화합물 369)
실시예 187 과 동일하게 실시하고, 화합물 186 대신에 화합물 368 (81.5㎎, 0.258m㏖) 로부터 비정제 화합물 369 를 얻었다. 그 비정제 화합물 369 를 메탄올로 리슬러리함으로써 표기 화합물 369 (31.4㎎, 29%) 를 황색 고체로서 얻었다.
1H NMR (DMSO-d6, δ ppm): 1.21 (t, J = 7.0 Hz, 3H), 3.91 (q, J = 7.0 Hz, 2H), 6.38 (dd, J = 1.9, 7.3 Hz, 1H), 6.50 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 6.60 (dd, J = 1.9, 3.2 Hz, 1H), 7.15 (dd, J = 0.8, 3.2 Hz, 1H), 7.65 (dd, J = 0.8, 1.9 Hz, 1H), 7.78 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 8.02 (dd, J = 1.6, 4.4 Hz, 2H), 8.84 (dd, J = 1.6, 4.4 Hz, 2H), 13.69 (br s, 1H).
APCIMS m/z: [M+H]+ 421.
융점: 277-281℃.
[실시예 370]
2-아미노-4-(2-푸릴)티아졸-5-일 1-벤질-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-4-일 케톤 (화합물 370)
실시예 126 과 동일하게 실시하고, 요오드화메틸 대신에 브롬화벤질을 사용하여, 화합물 q 대신에 화합물 365 (140㎎, 0.487m㏖) 로부터 표기 화합물 370 (142㎎, 77%) 을 얻었다.
1H NMR (DMSO-d6, δ ppm): 5.07 (s, 2H), 6.23 (dd, J = 2.2, 7.0 Hz, 1H), 6.32 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 6.42 (dd, J = 1.9, 3.5 Hz, 1H), 6.91 (dd, J = 0.8, 3.5 Hz, 1H), 7.20-7.24 (m, 2H), 7.29-7.41 (m, 4H), 7.74 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 8.22 (br s, 2H)
APCIMS m/z: [M+H]+ 378.
[실시예 371]
N-[5-(1-벤질-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-4-일카르보닐)-4-(2-푸릴)티아졸-2-일]피리딘-4-카르복사미드 (화합물 371)
실시예 187 과 동일하게 실시하고, 화합물 186 대신에 화합물 370 (121㎎, 0.319m㏖) 으로부터 비정제 화합물 371 을 얻었다. 그 비정제 화합물 371 을 메탄올로 리슬러리함으로써 표기 화합물 371 (25.1㎎, 16%) 을 황색 고체로서 얻었다.
1H NMR (DMSO-d6, δ ppm): 5.11 (s, 2H), 6.41 (dd, J = 1.9, 6.7 Hz, 1H), 6.54 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 6.55 (dd, J = 1.9, 3.5 Hz , 1H), 7.09 (dd, J = 0.8, 3.5 Hz, 1H), 7.20-7.41 (m, 5H), 7.55 (dd, J = 0.8, 1.9 Hz, 1H), 7.85 (d, J = 6.7 Hz, 1H), 8.02 (dd, J = 1.6, 4.3 Hz, 2H), 8.83 (dd, J = 1.6, 4.3 Hz, 2H), 13.68 (br s, 1H).
APCIMS m/z: [M+H]+ 483.
융점: 288-291℃.
[실시예 372]
N-[4-(2-푸릴)-5-(피라진-2-일카르보닐)티아졸-2-일]카르바민산 tert-부틸 (화합물 372)
실시예 185 와 동일하게 실시하고, 피콜린산 대신에 2-피라진카르복실산을 사용하여, 참고예 8 에서 얻어지는 화합물 h (500㎎, 1.45m㏖) 로부터 표기 화합물 372 (60.0㎎, 11%) 를 얻었다.
1H NMR (CDCl3, δ ppm): 1.53 (s, 9H), 6.54 (dd, J = 1.8, 3.7 Hz, 1H), 7.47 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.82 (d, J = 3.7 Hz, 1H), 8.63-8.64 (m, 1H), 8.72-8.73 (m, 1H), 9.34-9.35 (m, 1H).
[실시예 373]
2-아미노-4-(2-푸릴)티아졸-5-일 피라진-2-일 케톤 (화합물 373)
실시예 186 과 동일하게 실시하고, 화합물 185 대신에 화합물 372 (60.0㎎, 0.161m㏖) 로부터 표기 화합물 373 (44.0㎎, 100%) 을 얻었다.
1H NMR (CDCl3, δ ppm): 6.48 (dd, J = 1.8, 3.5 Hz, 1H), 7.42 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.84 (d, J = 3.5 Hz, 1H), 8.49 (dd, J = 1.5, 2.5 Hz, 1H), 8.66 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 9.29 (d, J = 1.5 Hz, 1H).
[실시예 374]
N-[4-(2-푸릴)-5-(피라진-2-일카르보닐)티아졸-2-일]피리딘-4-카르복사미드 (화합물 374)
실시예 187 과 동일하게 실시하고, 화합물 186 대신에 화합물 373 (44.0㎎, 0.161m㏖) 으로부터 표기 화합물 374 (50.0㎎, 82%) 를 얻었다.
1H NMR (DMSO-d6, δ ppm): 6.63 (dd, J = 1.8, 3.5 Hz, 1H), 7.40 (d, J = 3.5 Hz, 1H), 7.66 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 8.05 (d, J = 5.9 Hz, 2H), 8.74 (dd, J = 1.3, 2.5 Hz, 1H), 8.85 (d, J = 5.9 Hz, 2H), 8.89 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 9.23 (d, J = 1.3 Hz, 1H).
APCIMS m/z: [M+H]+ 378.
융점: ＞300℃.
[실시예 375]
N-[4-(2-푸릴)-5-(피리미딘-4-일카르보닐)티아졸-2-일]피리딘-4-카르복사미드 (화합물 375)
2,2,6,6-테트라메틸피페리딘 (0.233mL, 1.38m㏖) 을 THF (6mL) 에 용해하고, 아르곤 기류하, -78℃ 에서 1.58㏖/L n-부틸리튬의 n-헥산 용액 (0.880mL, 1.38m㏖) 을 첨가하여, 실온에서 30분간 교반하였다. 반응액에 -78℃ 에서 화합물 98 (150㎎, 0.419m㏖) 및 피리미딘 (0.0990mL, 1.26m㏖) 의 THF (2mL) 용액을 첨가하여, 실온에서 2시간 교반하였다. 반응액을 포화염화암모늄 수용액에 주입하고, 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 포화식염수로 세정하고, 무수황산마그네슘으로 건조시킨 후, 용매를 감압하에서 증류 제거하였다. 얻어진 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (아세트산에틸) 에 의해 정제함으로써, 표기 화합물 375 (11.0㎎, 7%) 를 얻었다.
1H NMR (DMSO-d6, δ ppm): 6.64 (dd, J = 1.8, 3.5 Hz, 1H), 7.42 (dd, J = 0.7, 3.5 Hz, 1H), 7.66 (dd, J = 0.7, 1.8 Hz, 1H), 8.02-8.03 (m, 1H), 8.05 (d, J = 6.1 Hz, 2H), 8.85 (d, J = 6.1 Hz, 2H), 9.12-9.14 (m, 1H), 9.33-9.34 (m, 1H), 13.6 (br s, 1H).
APCIMS m/z: [M+H]+ 378.
융점: ＞300℃.
[실시예 376]
N-[4-(2-푸릴)-5-(피리다진-3-일카르보닐)티아졸-2-일]피리딘-4-카르복사미드 (화합물 376)
실시예 375 와 동일하게 실시하고, 피리미딘 대신에 피리다진을 사용하여, 화합물 98 (150㎎, 0.419m㏖) 로부터 표기 화합물 376 (117㎎, 75%) 을 얻었다.
1H NMR (DMSO-d6, δ ppm): 6.36 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 6.46 (dd, J = 1.8, 3.3 Hz, 1H), 6.94 (dd, J = 0.7, 3.3 Hz, 1H), 7.38-7.53 (m, 4H), 7.65 (d, J = 6.1 Hz, 2H), 8.05 (dd, J = 2.5, 9.6 Hz, 1H).
APCIMS m/z: [M+H]+ 378.
융점: 280-281℃.
[실시예 377]
N-[5-아세틸-4-(2-푸릴)티아졸-2-일]피리딘-4-카르복사미드 (화합물 377)
화합물 98 (1.01g, 2.82m㏖) 을 THF (20mL) 에 현탁하고, 빙랭하, 0.93㏖/L 브롬화메틸마그네슘의 THF 용액 (12.0mL, 11.2m㏖) 을 첨가하여, 실온에서 2.5시간 교반하였다. 반응액에 포화염화암모늄 수용액을 첨가하고, 석출된 고체를 여과 채취함으로써, 표기 화합물 377 (609㎎, 69%) 을 담황색 고체로서 얻었다.
1H NMR (DMSO, δ ppm): 3.33 (s, 3H), 6.71 (dd, J = 1.8, 3.5 Hz, 1H), 7.43 (dd, J = 0.7, 3.5 Hz, 1H), 7.91 (dd, J = 0.7, 1.8 Hz, 1H), 8.02 (d, J = 4.4 Hz, 2H), 8.83 (d, J = 4.4 Hz, 2H), 13.55 (br s, 1H).
ESIMS m/z: [M+H]+ 314.
융점: 252-259℃ (분해).
[실시예 378]
N-[4-(2-푸릴)-5-(트리플루오로아세틸)티아졸-2-일]카르바민산 tert-부틸 (화합물 378)
실시예 176 의 공정 2 와 동일하게 실시하고, 2-시아노벤조산페닐 대신에 트 리플루오로아세트산페닐을 사용하여, 참고예 8 에서 얻어지는 화합물 h (520㎎, 1.51m㏖) 로부터 표기 화합물 378 (366㎎, 67%) 을 얻었다.
1H NMR (CDCl3, δ ppm): 1.53 (s, 9H), 6.61 (dd, J = 1.6, 3.5 Hz, 1H), 7.61 (dd, J= 0.8, 1.6 Hz, 1H), 8.06 (dd, J = 0.8, 3.5 Hz, 1H), 8.90 (br s, 1H)
ESIMS m/z: [M-H]- 361.
[실시예 379]
2-아미노-4-(2-푸릴)티아졸-5-일 트리플루오로메틸 케톤 (화합물 379)
실시예 186 과 동일하게 실시하고, 화합물 185 대신에 화합물 378 (366㎎, 1.01m㏖) 로부터 표기 화합물 379 (172㎎, 65%) 를 얻었다.
1H NMR (DMSO-d6, δ ppm): 6.71 (dd, J = 1.6, 3.5 Hz, 1H), 7.83 (d, J = 3.5 Hz, 1H), 7.92 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 8.75 (br s, 2H)
APCIMS m/z: [M+H]+ 263.
[실시예 380]
N-[4-(2-푸릴)-5-(트리플루오로아세틸)티아졸-2-일]피리딘-4-카르복사미드 (화합물 380)
실시예 187 과 동일하게 실시하고, 화합물 186 대신에 화합물 379 (172㎎, 0.656m㏖) 로부터 표기 화합물 380 (52.3㎎, 22%) 을 얻었다.
1H NMR (DMSO-d6, δ ppm): 6.79 (dd, J = 1.6, 3.5 Hz, 1H), 7.81 (dd, J = 0.8, 3.5 Hz, 1H), 8.01 (dd, J = 0.8, 1.6 Hz, 1H), 8.05 (dd, J = 1.6, 4.3 Hz, 2H), 8.86 (dd, J = 1.6, 4.3 Hz, 2H).
APCIMS m/z: [M-H]- 366.
융점: 268-270℃.
[실시예 381]
N-[4-(2-푸릴)-5-프로피오닐티아졸-2-일]피리딘-4-카르복사미드 (화합물 381)
화합물 98 (200㎎, 0.559m㏖) 을 THF (2mL) 에 현탁하고, 빙랭하, 0.89㏖/L 브롬화에틸마그네슘의 THF 용액 (2.00mL, 1.78m㏖) 을 첨가하여, 실온에서 하룻밤 교반하였다. 반응액에 포화염화암모늄 수용액을 첨가하고, 클로로포름과 2-프로판올의 혼합용매 (4:1) 로 추출하였다. 유기층을 포화식염수로 세정하고, 무수황산마그네슘으로 건조시킨 후, 용매를 감압하에서 증류 제거하였다. 얻어진 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (클로로포름:메탄올=200:1) 에 의해 정제함으로써, 표기 화합물 381 (27.2㎎, 15%) 을 담황색 고체로서 얻었다.
1H NMR (DMSO, δ ppm): 1.08 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 2.88 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 6.70 (dd, J = 1.8, 3.7 Hz, 1H), 7.46 (dd, J = 0.7, 3.7 Hz, 1H), 7.89 (dd, J = 0.7, 1.8 Hz, 1H), 8.02 (d, J = 4.4 Hz, 2H), 8.83 (d, J = 4.4 Hz, 2H), 13.52 (br s, 1H).
ESIMS m/z: [M+H]+ 328.
융점: 225-240℃ (분해).
[실시예 382]
N-[5-부티릴-4-(2-푸릴)티아졸-2-일]피리딘-4-카르복사미드 (화합물 382)
화합물 98 (200㎎, 0.559m㏖) 을 THF (5mL) 에 현탁하고, 빙랭하, 1.01㏖/L 브롬화프로필마그네슘의 THF 용액 (2.00mL, 2.02m㏖) 을 첨가하여, 실온에서 1시간 교반하였다. 반응액에 포화염화암모늄 수용액을 첨가하고, 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 포화식염수로 세정하고, 무수황산마그네슘으로 건조시킨 후, 용매를 감압하에서 증류 제거하였다. 얻어진 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (헥산:아세트산에틸=1:4) 에 의해 정제함으로써, 표기 화합물 382 (76.3㎎, 40%) 를 황록색 고체로서 얻었다.
1H NMR (DMSO, δ ppm): 0.90 (t, J = 7.3 Hz, 3H), 1.60-1.66 (m, 2H), 2.82 (t, J = 7.3 Hz, 2H), 6.70 (dd, J = 1.8, 3.5 Hz, 1H), 7.46 (dd, J = 0.8, 3.5 Hz, 1H), 7.90 (dd, J = 0.8, 1.8 Hz, 1H), 8.02 (d, J = 4.5 Hz, 2H), 8.83 (d, J = 4.5 Hz, 2H), 13.55 (br s, 1H).
ESIMS m/z: [M-H]- 340.
융점: 191-194℃.
[실시예 383]
N-[5-부티릴-4-(2-푸릴)티아졸-2-일]카르바민산 tert-부틸 (화합물 383)
실시예 185 와 동일하게 실시하고, 피콜린산 대신에 부티르산을 사용하여, 참고예 8 에서 얻어지는 화합물 h (1.57g, 4.55m㏖) 로부터 표기 화합물 383 (733㎎, 48%) 을 얻었다.
1H NMR (CDCl3, δ ppm): 0.86 (t, J = 7.3 Hz, 3H), 1.15-1.60 (m, 2H), 1.50 (s, 9H), 1.70-2.05 (m, 2H), 6.48 (dd, J = 1.8 Hz, 3.3 Hz, 1H), 6.99 (dd, J = 0.8, 1.8 Hz, 1H), 7.47 (dd, J = 0.8, 3.3 Hz, 1H), 8.20 (br s, 1H).
ESIMS m/z: [M+H]+ 337.
[실시예 384]
2-아미노-4-(2-푸릴)티아졸-5-일 프로필 케톤 (화합물 384)
실시예 186 과 동일하게 실시하고, 화합물 185 대신에 화합물 383 (618㎎, 1.84m㏖) 으로부터 표기 화합물 384 (159㎎, 15%) 를 얻었다.
1H NMR (CDCl3, δ ppm): 0.86 (t, J = 7.3 Hz, 3H), 1.15-2.05 (m, 4H), 5.46 (br s, 2H), 6.53 (dd, J = 1.8 Hz, 3.6 Hz, 1H), 7.54 (dd, J = 0.7, 1.8 Hz, 1H), 7.66 (dd, J = 0.7 Hz, 3.6 Hz, 1H).
ESIMS m/z: [M+H]+ 237.
[실시예 385]
N-[5-부티릴-4-(2-푸릴)티아졸-2-일]시클로프로판카르복사미드 (화합물 385)
화합물 384 (79.8㎎, 0.338m㏖) 및 N,N-디메틸아미노피리딘 (2.10㎎, 0.0172m㏖) 을 피리딘 (1.5mL) 에 용해하고, 빙랭하, 시클로프로판카르보닐 클로라이드 (0.0521mL, 0.570m㏖) 를 첨가하고, 실온에서 5.5시간 교반하였다. 반응액에 포화탄산수소나트륨 수용액을 첨가하고, 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 포화식염수로 세정하고, 무수황산마그네슘으로 건조시킨 후, 용매를 감압하에서 증류 제거하였다. 얻어진 잔류물을 에탄올로 재결정함으로써, 표기 화합물 385 (57.1㎎, 55%) 를 백색 고체로서 얻었다.
1H NMR (CDCl3, δ ppm): 0.92-1.02 (m, 2H), 0.95 (t, J = 7.3 Hz, 3H), 1.16-1.25 (m, 2H), 1.42-1.53 (m, 1H), 1.73-1.79 (m, 2H), 2.81 (t, J = 7.3 Hz, 2H), 6.56 (dd, J = 1.8, 3.7 Hz, 1H), 7.56 (dd, J = 0.7, 1.8 Hz, 1H), 7.84 (dd, J = 0.7, 3.7 Hz, 1H), 9.95 (br s, 1H).
ESIMS m/z: [M+H]+ 305.
융점: 170-172℃.
[실시예 386]
N-[5-부티릴-4-(2-푸릴)티아졸-2-일]푸란-2-카르복사미드 (화합물 386)
실시예 385 와 동일하게 실시하고, 시클로프로판카르보닐 클로라이드 대신에 2-푸로일 클로라이드 (57.1mL, 0.582m㏖) 를 사용하여, 화합물 384 (80.0㎎, 0.339m㏖) 로부터 표기 화합물 386 (28.9㎎, 76%) 을 백색 고체로서 얻었다.
1H NMR (CDCl3, δ ppm): 1.00 (t, J = 7.3 Hz, 3H), 1.76-1.82 (m, 2H), 2.85 (t, J = 7.3 Hz, 1H), 6.57 (dd, J = 1.7 Hz, 3.3 Hz, 1H), 6.65 (dd, J = 1.8, 3.7 Hz, 1H), 7.41 (dd, J = 0.7, 3.7 Hz, 1H), 7.59 (dd, J = 0.7, 1.8 Hz, 1H), 7.60 (dd, J = 0.7, 1.8 Hz, 1H), 7.82 (dd, J = 0.7 Hz, 3.3 Hz, 1H), 9.80 (br s, 1H).
ESIMS m/z: [M+H]+ 331.
융점: 172-176℃.
[실시예 387]
N-[5-부티릴-4-(2-푸릴)티아졸-2-일]-2-(클로로메틸)피리딘-4-카르복사미드 (화합물 387)
실시예 187 과 동일하게 실시하고, 이소니코틴산 대신에 WO03/043636 에 기재된 방법에 따라서 얻어지는 2-(클로로메틸)이소니코틴산을 사용하여, 화합물 186 대신에 화합물 384 (100㎎, 0.423m㏖) 로부터 표기 화합물 387 (151㎎, 92%) 을 얻었다.
1H NMR (CDCl3, δ ppm): 1.02 (t, J = 7.4 Hz, 3H), 1.78-1.84 (m, 2H), 2.87 (t, J = 7.4 Hz, 2H), 4.71 (s, 2H), 6.44 (dd, J = 1.8, 3.6 Hz, 1H), 7.38 (dd, J = 0.7, 1.8 Hz, 1H), 7.61-7.71 (m, 1H), 7.74 (dd, J = 0.7, 3.6 Hz, 1H), 7.88 (s, 1H), 8.73 (d, J = 5.1 Hz, 1H).
[실시예 388]
N-[5-부티릴-4-(2-푸릴)티아졸-2-일]-2-(메톡시메틸)피리딘-4-카르복사미드 (화합물 388)
화합물 387 (262㎎, 0.671m㏖) 을 메탄올 (5mL) 에 용해하고, 55% 수소화나트륨 (34.0㎎, 0.775m㏖) 을 첨가하여, 가열 환류하에서 4시간 교반하였다. 반응액에 물을 첨가하고, 클로로포름으로 추출하였다. 유기층을 무수황산마그네슘으로 건조시킨 후, 용매를 감압하에서 증류 제거하였다. 얻어진 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (클로로포름:메탄올=99:1) 에 의해 정제함으로써, 표기 화합물 388 (142㎎, 55%) 을 얻었다.
1H NMR (CDCl3, δ ppm): 1.01 (t, J = 7.3 Hz, 3H), 1.77-1.83 (m, 2H), 2.87 (t, J = 7.3 Hz, 2H), 4.60 (s, 2H), 6.43 (d, J = 1.8, 3.5 Hz, 1H), 7.39 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.61-7.71 (m, 1H), 7.73 (d, J = 3.5 Hz, 1H), 7.79 (s, 1H), 8.71 (d, J = 5.0 Hz, 1H).
APCIMS m/z: [M+H]+ 386.
[실시예 389]
N-[5-부티릴-4-(2-푸릴)티아졸-2-일]-2-[2-(디메틸아미노)에톡시메틸]피리딘-4-카르복사미드염산염 (화합물 389)
화합물 387 (247㎎, 0.635m㏖) 을 2-(디메틸아미노)에탄올 (3mL) 에 용해하고, 55% 수소화나트륨 (55.0㎎, 1.27m㏖) 을 첨가하여, 실온에서 2시간 교반하였 다. 석출된 고체를 여과 채취함으로써, 표기 화합물의 프리체를 얻었다. 얻어진 프리체에 4㏖/L 염화수소의 아세트산에틸 용액을 첨가하고, 석출된 고체를 여과 채취함으로써, 표기 화합물 389 (248㎎, 82%) 를 얻었다.
1H NMR (DMSO-d6, δ ppm): 0.88 (t, J = 7.4 Hz, 3H), 1.57-1.63(m, 2H), 2.64 (t, J = 7.4 Hz, 2H), 3.16 (s, 6H), 3.53 (t, J = 5.0 Hz, 2H), 3.95 (t, J = 5.0 Hz, 2H), 4.76 (s, 2H), 6.60 (dd, J = 1.8, 3.3 Hz, 1H), 7.34 (dd, J = 0.8, 3.3 Hz, 1H), 7.77 (dd, J = 0.8, 1.8 Hz, 1H), 8.05-8.15 (m, 1H), 8.35 (s, 1H), 8.77 (d, J = 5.0 Hz, 1H).
APCIMS m/z: [M+H]+ 443.
[실시예 390]
N-[5-부티릴-4-(2-푸릴)티아졸-2-일]-2-모르폴리노아세트아미드 (화합물 390)
실시예 287 과 동일하게 실시하고, 화합물 286 대신에 화합물 384 (150㎎, 0.526m㏖) 로부터 표기 화합물 390 (150㎎, 69%) 을 얻었다.
1H NMR (CDCl3, δ ppm): 0.987 (t, J = 7.4 Hz, 3H), 1.74-1.80 (m, 2H), 2.67 (t, J = 4.6 Hz, 4H), 2.82 (t, J = 7.4 Hz, 2H), 3.79 (t, J = 4.6 Hz, 4H), 6.57 (dd, J = 1.7, 3.5 Hz, 1H), 7.59 (dd, J = 0.7, 1.7 Hz, 1H), 7.80 (dd, J = 0.7, 3.5 Hz, 1H).
APCIMS m/z: [M+H]+ 364.
[실시예 391]
N-[4-(2-푸릴)-5-이소부티릴티아졸-2-일]카르바민산 tert-부틸 (화합물 391)
실시예 176 과 동일하게 실시하고, 2-시아노벤조산 대신에 이소부티르산을 사용하여, 참고예 8 에서 얻어지는 화합물 h (1.16g, 3.36m㏖) 로부터 표기 화합물 391 (618㎎, 55%) 을 얻었다.
1H NMR (CDCl3, δ ppm): 1.22 (d, J = 7.0 Hz, 6H), 1.54 (s, 9H), 3.16 (septet, J = 7.0 Hz, 1H), 6.54 (dd, J = 1.8, 3.7 Hz, 1H), 7.55 (dd, J = 0.7, 1.8 Hz, 1H), 7.79 (dd, J = 0.7, 3.7 Hz, 1H), 8.52 (br s, 1H).
ESIMS m/z: [M+H]+ 337.
[실시예 392]
2-아미노-4-(2-푸릴)티아졸-5-일 이소프로필 케톤 (화합물 392)
실시예 186 과 동일하게 실시하고, 화합물 185 대신에 화합물 391 (618㎎, 1.80m㏖) 로부터 표기 화합물 392 (217㎎, 27%) 를 담황색 고체로서 얻었다.
1H NMR (CDCl3, δ ppm): 1.18 (d, J = 6.8 Hz, 6H), 3.00 (septet, J = 6.8 Hz, 2H), 5.46 (br s, 2H), 6.53 (dd, J = 1.8, 3.6 Hz, 1H), 7.54 (dd, J = 0.7, 1.8 Hz, 1H), 7.66 (dd, J = 0.7, 3.6 Hz, 1H).
ESIMS m/z: [M+H]+ 237.
융점: 195-199℃.
[실시예 393]
N-[4-(2-푸릴)-5-이소부티릴티아졸-2-일]피리딘-4-카르복사미드 (화합물 393)
화합물 392 (100㎎, 0.424m㏖) 를 DMF (5mL) 에 용해하고, 이소니코틴산 (205㎎, 1.68m㏖), EDC 염산염 (324㎎, 1.69m㏖) 및 1-히드록시벤조트리아졸 1수화물 (259㎎, 1.69m㏖) 을 첨가하여, 60℃ 에서 3시간 교반하였다. 반응액을 감압하에서 농축하고, 얻어진 잔류물에 포화탄산수소나트륨 수용액을 첨가하여, 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 포화식염수로 세정하고, 무수황산마그네슘으로 건조시킨 후, 용매를 감압하에서 증류 제거하였다. 얻어진 잔류물을 에탄올로 재결정함으로써 표기 화합물 393 (103㎎, 71%) 을 담록색 고체로서 얻었다.
1H NMR (CDCl3, δ ppm): 1.27 (d, J = 6.6 Hz, 6H), 3.26 (septet, J = 6.6 Hz, 1H), 6.53 (dd, J = 1.8, 3.7 Hz, 1H), 7.52 (dd, J = 0.8, 1.8 Hz, 1H), 7.74 (d, J = 4.4 Hz, 2H), 7.82 (dd, J = 0.8, 3.7 Hz, 1H), 8.87 (d, J = 4.4 Hz, 2H), 10.17 (br s, 1H).
ESIMS m/z: [M+H]+ 342.
융점: 179-182℃.
[실시예 394]
N-[4-(2-푸릴)-5-이소부티릴티아졸-2-일]시클로프로판카르복사미드 (화합물 394)
실시예 385 와 동일하게 실시하고, 화합물 384 대신에 화합물 392 (100㎎, 0.424m㏖) 로부터 표기 화합물 394 (95.3㎎, 73%) 를 분홍색 고체로서 얻었다.
1H NMR (CDCl3, δ ppm): 0.93-1.03 (m, 2H), 1.15-1.25 (m, 2H), 1.23 (d, J = 7.0 Hz, 6H), 1.43-1.53 (m, 1H), 3.16 (septet, J = 7.0 Hz, 1H), 6.55 (dd, J = 1.8, 3.7 Hz, 1H), 7.56 (dd, J = 0.7, 1.8 Hz, 1H), 7.85 (dd, J = 0.7, 3.7 Hz, 1H), 10.07 (br s, 1H).
ESIMS m/z: [M+H]+ 305.
융점: 178-182℃.
[실시예 395]
N-[4-(2-푸릴)-5-(1-히드록시펜틸)티아졸-2-일]카르바민산 tert-부틸 (화합물 395)
화합물 92 (298㎎, 1.01m㏖) 를 THF (10mL) 에 용해하고, -78℃, 아르곤 기류하에서 1.59㏖/L n-부틸리튬의 n-헥산 용액 (5.70mL, 9.06m㏖) 을 첨가하여, 실온에서 2시간 교반하였다. 반응액에 포화염화암모늄 수용액을 첨가하고, 클로로포름으로 추출하였다. 유기층을 무수황산마그네슘으로 건조시킨 후, 용매를 감압하에서 증류 제거하였다. 얻어진 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (헥산:아세트산에틸=3:1) 에 의해 정제함으로써, 표기 화합물 395 (224㎎, 63%) 를 얻었다.
1H NMR (CDCl3, δ ppm): 0.90 (t, J = 7.0 Hz, 3H), 1.34-1.45 (m, 13H), 1.79-1.97 (m, 2H), 5.43-5.49 (m, 1H), 5.46 (t, J = 6.7 Hz, 1H), 6.47 (dd, J = 1.8, 3.4 Hz, 1H), 6.68 (dd, J = 0.8, 3.4 Hz, 1H), 7.46 (dd, J = 0.8, 1.8 Hz, 1H).
[실시예 396]
N-[4-(2-푸릴)-5-발레릴티아졸-2-일]카르바민산 tert-부틸 (화합물 396)
실시예 297 과 동일하게 실시하고, 화합물 296 대신에 화합물 395 (224㎎, 0.635m㏖) 로부터 표기 화합물 396 (134㎎, 60%) 을 얻었다.
1H NMR (CDCl3, δ ppm): 0.93 (t, J = 7.3 Hz, 3H), 1.31-1.42 (m, 2H), 1.53 (s, 9H), 1.62-1.77 (m, 2H), 2.82 (t, J = 7.3 Hz, 2H), 6.55 (dd, J = 1.8, 3.4 Hz, 1H), 7.55 (dd, J = 0.8, 1.8 Hz, 1H), 7.78 (d, J = 0.8, 3.4 Hz, 1H), 8.62 (br s, 1H).
[실시예 397]
2-아미노-4-(2-푸릴)티아졸-5-일 부틸 케톤 (화합물 397)
실시예 186 과 동일하게 실시하고, 화합물 185 대신에 화합물 396 (134㎎, 0.384m㏖) 으로부터 표기 화합물 397 (71.7㎎, 75%) 을 얻었다.
1H NMR (CDCl3, δ ppm): 0.91 (t, J = 7.3 Hz, 3H), 1.29-1.41 (m, 2H), 1.61-1.72 (m, 2H), 2.69 (t, J = 7.3 Hz, 2H), 5.99 (br s, 2H), 6.55 (dd, J = 1.8, 3.5 Hz, 1H), 7.56 (dd, J = 1.0, 1.8 Hz, 1H), 7.62 (dd, J = 1.0, 3.5 Hz, 1H).
[실시예 398]
N-[4-(2-푸릴)-5-피발로일티아졸-2-일]카르바민산 tert-부틸 (화합물 398)
실시예 176 과 동일하게 실시하고, 2-시아노벤조산 대신에 피발산을 사용하여, 참고예 8 에서 얻어지는 화합물 h (2.26g, 6.55m㏖) 로부터 표기 화합물 398 (286㎎, 12%) 을 얻었다.
1H NMR (CDCl3, δ ppm): 1.33 (s, 9H), 1.51 (s, 9H), 6.47 (dd, J = 1.8 Hz, 3.5 Hz, 1H), 7.10 (d, J = 3.5 Hz, 1H), 7.46 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 8.63 (br s, 1H).
ESIMS m/z: [M+H]+ 351.
[실시예 399]
2-아미노-4-(2-푸릴)티아졸-5-일 tert-부틸 케톤 (화합물 399)
실시예 186 과 동일하게 실시하고, 화합물 185 대신에 화합물 398 (286㎎, 0.817m㏖) 을 사용함으로써 표기 화합물 399 (205㎎, 100%) 를 얻었다.
1H NMR (CDCl3, δ ppm): 1.30 (s, 9H), 5.26 (br s, 2H), 6.47 (dd, J = 1.8 Hz, 3.5 Hz, 1H), 7.30 (d, J = 3.5 Hz, 1H), 7.47 (d, J = 1.8 Hz, 1H).
ESIMS m/z: [M+H]+ 251.
[실시예 400]
N-[4-(2-푸릴)-5-피발로일티아졸-2-일]피리딘-4-카르복사미드 (화합물 400)
화합물 399 (102㎎, 0.408m㏖) 를 DMF (5mL) 에 용해하고, 이소니코틴산 (199㎎, 1.63m㏖), EDC 염산염 (309㎎, 1.61m㏖) 및 1-히드록시벤조트리아졸 1수화물 (245㎎, 1.60m㏖) 을 첨가하여, 60℃ 에서 1.5시간 교반하였다. 반응액을 감압하에서 농축하고, 얻어진 잔류물에 포화탄산수소나트륨 수용액을 첨가하여, 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 포화식염수로 세정하고, 무수황산마그네슘으로 건조시킨 후, 용매를 감압하에서 증류 제거하였다. 얻어진 잔류물을 에탄올로 재결정함으로써, 표기 화합물 400 (115㎎, 79%) 을 담황록색 고체로서 얻었다.
1H NMR (CDCl3, δ ppm): 1.36 (s, 9H), 6.45 (dd, J = 1.8 Hz, 3.5 Hz, 1H), 7.09 (dd, J = 0.5, 3.5 Hz, 1H), 7.44 (dd, J = 0.5 Hz, 1.8 Hz, 1H), 7.75 (d, J = 4.5 Hz, 2H), 8.86 (d, J = 4.5 Hz, 2H), 10.05 (br s, 1H).
ESIMS m/z: [M+H]+ 356.
융점: 240-245℃.
[실시예 401]
N-[4-(2-푸릴)-5-피발로일티아졸-2-일]시클로프로판카르복사미드 (화합물 401)
실시예 400 과 동일하게 실시하고, 이소니코틴산 대신에 시클로프로판카르복실산 (0.130mL, 1.61m㏖) 을 사용하여, 화합물 399 (98.2㎎, 0.393m㏖) 로부터 표 기 화합물 401 (94.8㎎, 76%) 을 백색 고체로서 얻었다.
1H NMR (CDCl3, δ ppm): 0.88-0.98 (m, 2H), 1.13-1.20 (m, 2H), 1.32 (s, 9H), 1.40-1.50 (m, 1H), 6.48 (dd, J = 1.8, 3.7 Hz, 1H), 7.16 (dd, J = 0.7, 3.7 Hz, 1H), 7.48 (dd, J = 0.7, 1.8 Hz, 1H), 10.15 (br s, 1H).
ESIMS m/z: [M+H]+ 319.
융점: 133-134℃.
[실시예 402]
N-[4-(2-푸릴)-5-(메톡시아세틸)티아졸-2-일]카르바민산 tert-부틸 (화합물 402)
실시예 185 와 동일하게 실시하고, 피콜린산 대신에 메톡시아세트산을 사용하여, 참고예 8 에서 얻어지는 화합물 h (2.69g, 7.79m㏖) 로부터 표기 화합물 402 (1.12g, 42%) 를 얻었다.
1H NMR (CDCl3, δ ppm): 1.46 (s, 9H), 3.47 (s, 3H), 4.41 (s, 2H), 6.54 (dd, J = 1.7, 3.5 Hz, 1H), 7.53 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 7.80 (d, J = 3.5 Hz, 1H).
[실시예 403]
2-아미노-4-(2-푸릴)티아졸-5-일 메톡시메틸 케톤 (화합물 403)
실시예 186 과 동일하게 실시하고, 화합물 185 대신에 화합물 402 (428㎎, 1.26m㏖) 로부터 표기 화합물 403 (296㎎, 98%) 을 얻었다.
1H NMR (CDCl3, δ ppm): 3.43 (s, 3H), 4.29 (s, 2H), 6.54 (dd, J = 1.8, 3.5 Hz, 1H), 7.55 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.69 (d, J = 3.5 Hz, 1H).
[실시예 404]
2-클로로-N-[4-(2-푸릴)-5-(메톡시아세틸)티아졸-2-일]피리딘-5-카르복사미드 (화합물 404)
실시예 187 과 동일하게 실시하고, 이소니코틴산 대신에 6-클로로니코틴산을 사용하여, 화합물 186 대신에 화합물 403 (100㎎, 0.420m㏖) 으로부터 표기 화합물 404 (129㎎, 81%) 를 얻었다.
1H NMR (CDCl3, δ ppm): 3.51 (s, 3H), 4.44 (s, 2H), 6.48 (dd, J = 1.8, 3.7 Hz, 1H), 7.44-7.46 (m, 2H), 7.77 (d, J = 3.7 Hz, 1H), 8.18 (dd, J = 2.2, 8.4 Hz, 1H), 8.92 (d, J = 2.2 Hz, 1H).
APCIMS m/z: [M+H]+ 378.
융점: 174-183℃.
[실시예 405]
4-플루오로-N-[4-(2-푸릴)-5-(메톡시아세틸)티아졸-2-일]벤즈아미드 (화합물 405)
실시예 187 과 동일하게 실시하고, 이소니코틴산 대신에 4-플루오로벤조산을 사용하여, 화합물 186 대신에 화합물 403 (100㎎, 0.420m㏖) 으로부터 표기 화합물 405 (138㎎, 91%) 를 얻었다.
1H NMR (CDCl3, δ ppm): 3.50 (s, 3H), 4.45 (s, 2H), 6.51 (dd, J = 1.8, 3.3 Hz, 1H), 7.15-7.21 (m, 2H), 7.50 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.82 (d, J = 3.3 Hz, 1H), 7.93-7.97 (m, 2H).
APCIMS m/z: [M+H]+ 361.
융점: 166-167℃.
[실시예 406]
N-[5-(에톡시아세틸)-4-(2-푸릴)티아졸-2-일]카르바민산 tert-부틸 (화합물 406)
실시예 185 와 동일하게 실시하고, 피콜린산 대신에 에톡시아세트산을 사용하여, 참고예 8 에서 얻어지는 화합물 h (1.59g, 4.60m㏖) 로부터 표기 화합물 406 (450㎎, 28%) 을 얻었다.
1H NMR (CDCl3, δ ppm): 1.27 (t, J = 6.9 Hz, 3H), 1.51 (s, 9H), 3.61 (q, J = 6.9 Hz, 2H), 4.44 (s, 2H), 6.54 (dd, J = 1.8, 3.5 Hz, 1H), 7.55 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.81 (d, J = 3.5 Hz, 1H).
[실시예 407]
2-아미노-4-(2-푸릴)티아졸-5-일 에톡시메틸 케톤 (화합물 407)
실시예 186 과 동일하게 실시하고, 화합물 185 대신에 화합물 406 (450㎎, 1.28m㏖) 으로부터 표기 화합물 407 (247㎎, 77%) 을 얻었다.
1H NMR (CDCl3, δ ppm): 1.24 (t, J = 7.1 Hz, 3H), 3.57 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 4.31 (s, 2H), 6.54 (dd, J = 1.8, 3.5 Hz, 1H), 7.56 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.75 (d, J = 3.5 Hz, 1H).
[실시예 408]
N-[5-아크릴로일-4-(2-푸릴)티아졸-2-일]카르바민산 tert-부틸 (화합물 408)
화합물 98 (1.00g, 2.83m㏖) 을 THF (6mL) 에 용해하고, 아르곤 분위기하, 0℃ 에서 1.0㏖/L 브롬화비닐마그네슘의 THF 용액 (8.49mL, 8.49m㏖) 을 첨가하여, 실온에서 2시간 교반하였다. 반응액을 포화염화암모늄 수용액에 주입하고, 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 포화식염수로 세정하고, 무수황산마그네슘으로 건조시킨 후, 용매를 감압하에서 증류 제거하였다. 얻어진 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (헥산:아세트산에틸=3:1) 에 의해 정제함으로써, 표기 화합물 408 (697㎎, 74%) 을 얻었다.
1H NMR (CDCl3, δ ppm): 1.45 (s, 9H), 5.76 (dd, J = 1.7, 10.2 Hz, 1H), 6.42 (dd, J = 1.7, 16.8 Hz, 1H), 6.53 (dd, J = 1.8, 3.5 Hz, 1H), 6.83 (dd, J = 10.2, 16.8 Hz, 1H), 7.53 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.56 (d, J = 3.5 Hz, 1H).
[실시예 409]
N-[4-(2-푸릴)-5-(2-메톡시에틸카르보닐)티아졸-2-일]카르바민산 tert-부틸 (화합물 409)
화합물 408 (110㎎, 0.343m㏖) 을 메탄올 (10mL) 에 용해하고, 수산화칼륨 (20.0㎎, 0.356m㏖) 을 첨가하여, 가열 환류하에서 2.5시간 교반하였다. 반응액에 물을 첨가하고, 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 무수황산마그네슘으로 건조시킨 후, 용매를 감압하에서 증류 제거하였다. 얻어진 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (헥산:아세트산에틸=1:1) 에 의해 정제함으로써, 표기 화합물 409 (124㎎, 0.343m㏖) 를 얻었다.
1H NMR (CDCl3, δ ppm): 1.47 (s, 9H), 3.07 (t, J = 6.1 Hz, 2H), 3.33 (s, 3H), 3.76 (t, J = 6.1 Hz, 2H), 6.52 (dd, J = 1.8, 3.5 Hz, 1H), 7.53 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.72 (d, J = 3.5 Hz, 1H).
[실시예 410]
2-아미노-4-(2-푸릴)티아졸-5-일 2-메톡시에틸 케톤 (화합물 410)
화합물 409 (124㎎, 0.343m㏖) 를 트리플루오로아세트산 (3mL) 에 용해하여, 실온에서 1시간 교반하였다. 반응액을 감압하에서 농축한 후, 잔류물에 포화탄산수소나트륨 수용액을 첨가하고, 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 포화식염수로 세정하고, 무수황산마그네슘으로 건조시킨 후, 용매를 감압하에서 증류 제거하였다. 얻어진 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (아세트산에틸) 에 의해 정제함으로써 표기 화합물 410 (79.0㎎, 87%) 을 얻었다.
1H NMR (CDCl3, δ ppm): 2.96 (t, J = 6.2 Hz, 2H), 3.33 (s, 3H), 3.72 (t, J = 6.2 Hz, 2H), 5.61 (br s, 2H), 6.52 (dd, J = 1.8, 3.5 Hz, 1H), 7.53-7.54 (m, 2H).
[실시예 411]
N-[5-(2-에톡시에틸카르보닐)-4-(2-푸릴)티아졸-2-일]카르바민산 tert-부틸 (화합물 411)
실시예 409 와 동일하게 실시하고, 메탄올 대신에 에탄올을 사용하여, 화합물 408 (110㎎, 0.343m㏖) 로부터 표기 화합물 411 (126㎎, 100%) 을 얻었다.
1H NMR (CDCl3, δ ppm): 1.16 (t, J = 6.9 Hz, 3H), 3.08 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 3.49 (q, J = 6.9 Hz, 2H), 3.80 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 6.52 (dd, J = 1.8, 3.6 Hz, 1H), 7.53 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.70 (d, J = 3.6 Hz, 1H).
[실시예 412]
2-아미노-4-(2-푸릴)티아졸-5-일 2-에톡시에틸 케톤 (화합물 412)
실시예 410 과 동일하게 실시하고, 화합물 409 대신에 화합물 411 (126㎎, 0.343m㏖) 로부터 표기 화합물 412 (79.0㎎, 87%) 를 얻었다.
1H NMR (CDCl3, δ ppm): 1.16 (t, J = 7.0 Hz, 3H), 2.97 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 3.48 (q, J = 7.0 Hz, 2H), 3.76 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 5.70 (br s, 2H), 6.51 (dd, J = 1.8, 3.5 Hz, 1H), 7.53 (dd, J = 0.7, 1.8 Hz, 1H), 7.56 (dd, J = 0.7, 3.5 Hz, 1H).
[실시예 413]
N-[4-(2-푸릴)-5-(3-메톡시프로파-1-이닐카르보닐)티아졸-2-일]피리딘-4-카르복사미드 (화합물 413)
실시예 283 과 동일하게 실시하고, 2-브로모-6-메톡시피리딘 대신에 메틸프로파르길에테르 (65.5㎎, 0.935m㏖) 를 사용하여, 화합물 98 (105㎎, 0.292m㏖) 로부터 표기 화합물 413 (86.3㎎, 80%) 을 얻었다.
1H NMR (DMSO-d6, δ ppm): 3.37 (s, 3H), 4.45 (s, 2H), 6.74 (dd, J = 1.7, 3.5 Hz, 1H), 7.76 (dd, J = 0.8, 3.5 Hz, 1H), 7.95 (dd, J = 0.8, 1.7 Hz, 1H), 8.04 (dd, J = 1.6, 4.5 Hz, 2H), 8.84 (dd, J = 1.6, 4.5 Hz, 2H), 13.80 (br s, 1H).
ESIMS m/z: [M+H]+ 368.
융점: 198-200℃.
[실시예 414]
N-[4-(2-푸릴)-5-(3-메톡시프로파-1-이닐카르보닐)티아졸-2-일]카르바민산 tert-부틸 (화합물 414)
실시예 283 과 동일하게 실시하고, 2-브로모-6-메톡시피리딘 대신에 메틸프로파르길에테르 (380㎎, 5.42m㏖) 를 사용하여, 화합물 98 대신에 화합물 134 (602㎎, 1.70m㏖) 로부터 표기 화합물 414 (479㎎, 78%) 를 얻었다.
1H NMR (CDCl3, δ ppm): 1.55 (s, 9H), 3.47 (s, 3H), 4.34 (s, 2H), 6.58 (dd, J = 1.8, 3.0 Hz, 1H), 7.59 (dd, J = 1.2, 1.8 Hz, 1H), 8.02 (dd, J = 1.2, 3.0 Hz, 1H), 8.67 (br s, 1H).
[실시예 415]
N-[4-(2-푸릴)-5-(3-메톡시프로필카르보닐)티아졸-2-일]카르바민산 tert-부틸 (화합물 415)
화합물 414 (92.3㎎, 0.255m㏖) 를 에탄올 (5mL) 에 용해하고, 10% 팔라듐-탄소 (15.8㎎) 를 첨가하여, 수소 분위기하, 실온에서 1.5시간 교반하였다. 반응혼합물을 여과하고, 여과액을 감압하에서 농축함으로써, 표기 화합물 415 (93.3㎎, 100%) 를 얻었다.
1H NMR (CDCl3, δ ppm): 1.48 (s, 9H), 1.98-2.03 (m, 2H), 2.93 (t, J = 7.0 Hz, 2H), 3.32 (s, 3H), 3.43 (t, J = 7.0 Hz, 2H), 6.55 (dd, J = 1.0, 3.3 Hz, 1H), 7.54 (d, J = 1.0 Hz, 1H), 7.79 (d, J = 3.3 Hz, 1H), 9.28 (br s, 1H).
[실시예 416]
2-아미노-4-(2-푸릴)티아졸-5-일 3-메톡시프로필 케톤 (화합물 416)
실시예 186 과 동일하게 실시하고, 화합물 185 대신에 화합물 415 (93.3㎎, 0.263m㏖) 로부터 표기 화합물 416 (67.4㎎, 99%) 을 얻었다.
1H NMR (CDCl3, δ ppm): 1.96 (t, J = 7.0 Hz, 2H), 2.76-2.81 (m, 2H), 3.31 (s, 3H), 3.42 (t, J = 7.0 Hz, 2H), 6.00 (br s, 2H), 6.54 (dd, J = 1.8, 3.3 Hz, 1H), 7.55 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.63 (d, J = 3.3 Hz, 1H).
[실시예 417]
N-[5-(시클로프로필카르보닐)-4-(2-푸릴)티아졸-2-일]피리딘-4-카르복사미드 (화합물 417)
화합물 98 (127㎎, 0.355m㏖) 을 THF (2.5mL) 에 현탁하고, 빙랭하, 0.5㏖/L 브롬화시클로프로필마그네슘의 THF 용액 (4.00mL, 2.00m㏖) 을 첨가하여, 실온에서 2.5시간 교반하였다. 반응액에 포화염화암모늄 수용액을 첨가하고, 클로로포름과 2-프로판올의 혼합용매 (4:1) 로 추출하였다. 유기층을 포화식염수로 세정하고, 무수황산마그네슘으로 건조시킨 후, 용매를 감압하에서 증류 제거하였다. 얻어진 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (아세트산에틸) 에 의해 정제함으로써, 표기 화합물 417 (94.1㎎, 78%) 을 담황색 고체로서 얻었다.
1H NMR (CDCl3, δ ppm): 1.03-1.10 (m, 2H), 1.29-1.34 (m, 2H), 2.35-2.43 (m, 1H), 6.50 (dd, J = 1.7, 3.5 Hz, 1H), 7.50 (dd, J = 0.7 Hz, 3.5 Hz, 1H), 7.61 (dd, J = 0.7 Hz, 1.7 Hz, 1H), 7.76 (d, J = 4.4 Hz, 2H), 8.85 (d, J = 4.4 Hz, 2H), 10.34 (br s, 1H).
ESIMS m/z: [M+H]+ 340.
융점: 225-230℃ (분해).
[실시예 418]
N-[5-(시클로프로필카르보닐)-4-(2-푸릴)티아졸-2-일]카르바민산 tert-부틸 (화합물 418)
실시예 176 과 동일하게 실시하고, 2-시아노벤조산 대신에 시클로프로판카르복실산을 사용하여, 참고예 8 에서 얻어지는 화합물 h (1.36g, 3.94m㏖) 로부터 표기 화합물 418 (884㎎, 67%) 을 얻었다.
1H NMR (CDCl3, δ ppm): 0.90-1.03 (m, 2H), 1.16-1.36 (m, 2H), 1.52 (s, 9H), 1.78-1.99 (m, 1H), 6.53 (dd, J = 1.7 Hz, 3.3 Hz, 1H). 6.74 (d, J = 3.3 Hz, 1H), 7.55 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 8.30 (br s, 1H).
ESIMS m/z: [M+H]+ 335.
[실시예 419]
2-아미노-4-(2-푸릴)티아졸-5-일 시클로프로필 케톤 (화합물 419)
실시예 186 과 동일하게 실시하고, 화합물 185 대신에 화합물 418 (884㎎, 2.65m㏖) 로부터 표기 화합물 419 (352㎎, 57%) 를 얻었다.
1H NMR (CDCl3, δ ppm): 1.03-1.10 (m, 2H), 1.28-1.35 (m, 2H), 2.35-2.45 (m, 1H), 5.46 (br s, 2H), 6.53 (dd, J = 1.8, 3.6 Hz, 1H), 7.54 (dd, J = 0.7, 1.8 Hz, 1H), 7.66 (dd, J = 0.7, 3.6 Hz, 1H).
ESIMS m/z: [M+H]+ 235.
[실시예 420]
N-[5-(시클로프로필카르보닐)-4-(2-푸릴)티아졸-2-일]-2-메톡시벤즈아미드 (화합물 420)
실시예 187 과 동일하게 실시하고, 이소니코틴산 대신에 2-메톡시벤조산 (208㎎, 1.37m㏖) 을 사용하여, 화합물 186 대신에 화합물 419 (79.1㎎, 0.338m㏖) 로부터 표기 화합물 420 (73.3㎎, 58%) 을 분홍색 고체로서 얻었다.
1H NMR (CDCl3, δ ppm): 0.80-1.07 (m, 2H), 1.24-1.32 (m, 2H), 2.37-2.42 (m, 1H), 4.12 (s, 3H), 6.55 (dd, J = 1.8, 3.5 Hz, 1H), 7.08 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.18 (ddd, J = 1.0 Hz, 7.4 Hz, 7.8 Hz, 1H), 7.55-7.65 (m, 3H), 8.32 (dd, J = 1.8 Hz, 7.8 Hz, 1H), 11.23 (br s, 1H).
ESIMS m/z: [M+H]+ 369.
융점: 150-154℃.
[실시예 421]
N-[5-(시클로프로필카르보닐)-4-(2-푸릴)티아졸-2-일]-2-모르폴리노아세트아미드 (화합물 421)
화합물 419 (192㎎, 0.824m㏖) 및 트리에틸아민 (0.379mL, 2.72m㏖) 을 THF (4mL) 에 용해하고, 0℃ 에서 브로모아세틸브로마이드 (0.215mL, 2.47m㏖) 를 첨가하여, 실온에서 1시간 교반하였다. 반응액에 0℃ 에서 모르폴린 (1.08mL, 12.4m㏖) 및 트리에틸아민 (1.73mL, 12.4m㏖) 의 THF 용액 (2mL) 을 첨가하여, 실온에서 1시간 교반하였다. 반응액에 물을 첨가하고, 아세트산에틸로 추출하였 다. 유기층을 포화식염수로 세정하고, 무수황산마그네슘으로 건조시킨 후, 용매를 감압하에서 증류 제거하였다. 얻어진 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제함으로써 표기 화합물 421 (229㎎, 77%) 을 얻었다.
1H NMR (CDCl3, δ ppm): 1.00-1.03 (m, 2H), 1.22-1.18 (m, 2H), 2.30-2.38 (m, 1H), 2.61 (t, J = 4.6 Hz, 4H), 3.77 (t, J = 4.6 Hz, 4H), 6.53 (dd, J = 1.8, 3.5 Hz, 1H), 7.56 (dd, J = 0.7, 1.8 Hz, 1H), 7.60 (J = 0.7, 3.5 Hz, 1H).
APCIMS m/z: [M+H]+ 362.
[실시예 422]
N-[5-(시클로부틸카르보닐)-4-(2-푸릴)티아졸-2-일]카르바민산 tert-부틸 (화합물 422)
실시예 176 과 동일하게 실시하고, 2-시아노벤조산 대신에 시클로부탄카르복실산을 사용하여, 참고예 8 에서 얻어지는 화합물 h (1.41g, 4.09m㏖) 로부터 표기 화합물 422 (628㎎, 44%) 를 얻었다.
1H NMR (CDCl3, δ ppm): 1.48 (s, 9H), 1.80-2.10 (m, 2H), 2.15-2.33 (m, 2H), 2.35-2.48 (m, 2H), 3.70-3.77 (m, 1H), 6.55 (dd, J = 1.8, 3.5 Hz, 1H), 7.55 (dd, J = 0.7 Hz, 1.8 Hz, 1H), 7.87 (dd, J = 0.7, 3.5 Hz, 1H), 9.28 (br s, 1H).
[실시예 423]
2-아미노-4-(2-푸릴)티아졸-5-일 시클로부틸 케톤 (화합물 423)
실시예 186 과 동일하게 실시하고, 화합물 185 대신에 화합물 422 (628㎎, 1.81m㏖) 로부터 표기 화합물 423 (448㎎, 100%) 을 얻었다.
1H NMR (CDCl3, δ ppm): 1.80-2.05 (m, 2H), 2.10-2.22 (m, 2H), 2.30-2.45 (m, 2H), 3.55-3.61 (m, 1H), 5.56 (br s, 2H), 6.55 (dd, J = 1.8, 3.5 Hz, 1H), 7.55 (dd, J = 0.8, 1.8 Hz, 1H), 7.70 (dd, J = 0.8, 3.5 Hz, 1H).
ESIMS m/z: [M+H]+ 249.
융점: 125-160℃ (분해).
[실시예 424]
N-[5-(시클로부틸카르보닐)-4-(2-푸릴)티아졸-2-일]피리딘-4-카르복사미드 (화합물 424)
실시예 187 과 동일하게 실시하고, 화합물 186 대신에 화합물 423 (103㎎, 0.415m㏖) 으로부터 표기 화합물 424 (106㎎, 72%) 를 담갈색 고체로서 얻었다.
1H NMR (CDCl3, δ ppm): 1.85-2.18 (m, 2H), 2.25-2.40 (m, 2H), 2.40-2.55 (m, 2H), 3.76-3.82 (m, 1H), 6.53 (dd, J = 1.8, 3.5 Hz, 1H), 7.50 (dd, J = 0.8, 1.8 Hz, 1H), 7.73 (d, J = 4.5 Hz, 2H), 7.85 (dd, J = 0.8, 3.5 Hz, 1H), 8.84 (d, J = 4.5 Hz, 1H), 8.85 (d, J = 4.5 Hz, 1H), 10.27 (br s, 1H).
ESIMS m/z: [M+H]+ 354.
융점: 227-235℃ (분해)
[실시예 425]
N-[5-(시클로부틸카르보닐)-4-(2-푸릴)티아졸-2-일]푸란-2-카르복사미드 (화합물 425)
실시예 385 와 동일하게 실시하고, 시클로프로판카르보닐 클로라이드 대신에 2-푸로일 클로라이드 (0.0702mL, 0.721m㏖) 를 사용하여, 화합물 384 대신에 화합물 423 (100㎎, 0.403m㏖) 으로부터 표기 화합물 425 (106㎎, 76%) 를 얻었다.
1H NMR (CDCl3, δ ppm): 1.93-2.13 (m, 2H), 2.23-2.50 (m, 4H), 3.74-3.80 (m, 1H), 6.58 (dd, J = 1.8, 3.7 Hz, 1H), 6.64 (dd, J = 1.8, 3.7 Hz, 1H), 7.39-7.41 (m, 3H), 7.90 (dd, J = 0.7, 3.7 Hz, 1H), 9.81 (br s, 1H).
ESIMS m/z: [M+H]+ 343.
융점: 188-192℃.
[실시예 426]
4-시아노-N-[5-(시클로부틸카르보닐)-4-(2-푸릴)티아졸-2-일]벤즈아미드 (화합물 426)
실시예 385 와 동일하게 실시하고, 시클로프로판카르보닐 클로라이드 대신에 4-시아노벤조일 클로라이드 (127㎎, 0.767m㏖) 를 사용하여, 화합물 384 대신에 화합물 423 (106㎎, 0.427m㏖) 으로부터 표기 화합물 426 (122㎎, 75%) 을 얻었다.
1H NMR (CDCl3, δ ppm): 1.85-2.14 (m, 2H), 2.24-2.50 (m, 4H), 3.76-3.82 (m, 1H), 6.51 (dd, J = 1.8, 3.7 Hz, 1H), 7.47 (dd, J = 0.7, 1.8 Hz, 1H), 7.80 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.85 (dd, J = 0.7, 3.7 Hz, 1H), 8.01 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 10.41 (br s, 1H).
ESIMS m/z: [M-H]- 376.
융점: 220-225℃.
[실시예 427]
N-[5-(시클로부틸카르보닐)-4-(2-푸릴)티아졸-2-일]시클로프로판카르복사미드 (화합물 427)
실시예 385 와 동일하게 실시하고, 화합물 384 대신에 화합물 423 (102㎎, 0.411m㏖) 으로부터 표기 화합물 427 (109㎎, 84%) 을 얻었다.
1H NMR (CDCl3, δ ppm): 0.91-0.99 (m, 2H), 1.15-1.25 (m, 2H), 1.80-2.10 (m, 2H), 2.20-2.49 (m, 5H), 3.69-3.75 (m, 1H), 6.56 (dd, J = 1.7, 3.5 Hz, 1H), 7.56 (dd, J = 0.7, 1.7 Hz, 1H), 7.91 (dd, J = 0.7, 3.5 Hz, 1H), 10.09 (br s, 1H).
ESIMS m/z: [M+H]+ 317.
융점: 200-205℃.
[실시예 428]
N-{4-(2-푸릴)-5-[1-히드록시-1-(3-메틸옥세탄-3-일)메틸]티아졸-2-일}카르바민산 tert-부틸 (화합물 428)
공정 1
(3-메틸옥세탄-3-일)메탄올 (1.00g, 9.79m㏖) 및 2.0㏖/L 염화옥살릴의 디클로로메탄 용액 (5.4mL) 을 디클로로메탄 (200mL) 에 용해하여, -60℃ 에서 10분간 교반하였다. 반응액에 DMSO (1.67mL, 23.5m㏖) 를 첨가하여, 15분간 교반한 후, 트리에틸아민 (6.82mL, 49.0m㏖) 을 첨가하여, 또 실온에서 30분간 교반하였다. 반응액에 물을 첨가하여, 디에틸에테르로 추출하였다. 유기층을 무수황산마그네슘으로 건조시키고, 용매를 감압하에서 증류 제거함으로써, 3-메틸옥세탄-3-카르발데히드 (340㎎, 35%) 를 얻었다.
1H NMR (CDCl3, δ ppm): 1.45 (s, 3H), 4.47 (d, J = 6.3 Hz, 2H), 4.84 (d, J = 6.3 Hz, 2H), 9.92 (s, 1H).
공정 2
참고예 8 에서 얻어지는 화합물 h (500㎎, 1.45m㏖) 를 THF (14mL) 에 용해하고, -78℃, 아르곤 기류하에서, 1.58㏖/L n-부틸리튬의 n-헥산 용액 (2.03mL, 3.21m㏖) 을 첨가하여, -78℃ 에서 15분간 교반하였다. 반응액에 공정 1 에서
3-메틸옥세탄-3-카르발데히드 (436㎎, 4.35m㏖) 를 적하하고, 실온에서 1.5시간 교반하였다. 반응액을 포화염화암모늄 수용액에 주입하고, 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 포화식염수로 세정하고, 무수황산마그네슘으로 건조 시킨 후, 용매를 감압하에서 증류 제거하였다. 얻어진 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (헥산:아세트산에틸=1:1) 에 의해 정제함으로써, 표기 화합물 428 (141㎎, 27%) 을 얻었다.
1H NMR (CDCl3, δ ppm): 1.27-1.35 (m, 3H), 1.50 (s, 9H), 4.27-4.38 (m, 2H), 4.84-4.98 (m, 2H), 5.67 (m, 1H), 6.47 (dd, J = 1.8, 3.5 Hz, 1H), 6.73 (d, J = 3.5 Hz, 1H), 7.45 (d, J = 1.8 Hz, 1H).
[실시예 429]
N-[4-(2-푸릴)-5-(3-메틸옥세탄-3-일카르보닐)티아졸-2-일]카르바민산 tert-부틸 (화합물 429)
실시예 297 과 동일하게 실시하고, 화합물 296 대신에 화합물 428 (140㎎, 0.382m㏖) 로부터 표기 화합물 429 (85.0㎎, 61%) 를 얻었다.
1H NMR (CDCl3, δ ppm): 1.38 (s, 9H), 1.77 (s, 3H), 4.44 (d, J = 6.1 Hz, 2H), 5.05 (d, J = 6.1 Hz, 2H), 6.50 (dd, J = 1.8, 3.6 Hz, 1H), 7.48 (dd, J = 0.8, 1.8 Hz, 1H), 7.84 (dd, J = 0.8, 3.6 Hz, 1H).
[실시예 430]
2-아미노-4-(2-푸릴)티아졸-5-일 3-메틸옥세탄-3-일 케톤 (화합물 430)
실시예 186 과 동일하게 실시하고, 화합물 185 대신에 화합물 429 (85.0㎎, 0.233m㏖) 로부터 표기 화합물 430 (62.0㎎, 100%) 을 얻었다.
1H NMR (CDCl3, δ ppm): 1.75 (s, 3H), 4.37 (d, J = 6.1 Hz, 2H), 5.02 (d, J = 6.1 Hz, 2H), 6.56 (dd, J = 1.8, 3.6 Hz, 1H), 7.57 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.88 (d, J = 3.6 Hz, 1H).
[실시예 431]
N-[5-(시클로펜틸카르보닐)-4-(2-푸릴)티아졸-2-일]피리딘-4-카르복사미드 (화합물 431)
화합물 98 (74.0㎎, 0.207m㏖) 을 THF (1.5mL) 에 현탁하고, 빙랭하, 2㏖/L 브롬화시클로펜틸마그네슘의 디에틸에테르 용액 (0.500mL, 1.00m㏖) 을 첨가하여, 실온에서 1.5시간 교반하였다. 반응액에 포화염화암모늄 수용액을 첨가하고, 클로로포름으로 추출하였다. 유기층을 포화식염수로 세정하고, 무수황산마그네슘으로 건조시킨 후, 용매를 감압하에서 증류 제거하였다. 얻어진 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (헥산:아세트산에틸=1:1) 에 의해 정제함으로써, 표기 화합물 431 (5.60㎎, 7%) 을 담갈색 고체로서 얻었다.
1H NMR (CDCl3, δ ppm): 1.62-1.84 (m, 4H), 1.90-2.03 (m, 4H), 3.42-3.48 (m, 1H), 6.53 (dd, J = 1.8, 3.5 Hz, 1H), 7.52 (dd, J = 0.7, 3.5 Hz, 1H), 7.74 (d, J = 4.4 Hz, 2H), 7.85 (dd, J = 0.7, 1.8 Hz, 1H), 8.86 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 8.88 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 10.16 (br s, 1H).
ESIMS m/z: [M+H]+ 368.
융점: 168-181℃.
[실시예 432]
N-[5-(시클로펜틸카르보닐)-4-(2-푸릴)티아졸-2-일]카르바민산 tert-부틸 (화합물 432)
실시예 176 과 동일하게 실시하고, 2-시아노벤조산 대신에 시클로펜탄카르복실산을 사용하여, 참고예 8 에서 얻어지는 화합물 h (1.44g, 4.17m㏖) 로부터 표기 화합물 432 (251㎎, 17%) 를 얻었다.
1H NMR (CDCl3, δ ppm): 1.20-2.10 (m, 8H), 1.51 (s, 9H), 2.96-3.02 (m, 1H), 6.45 (dd, J = 1.8 Hz, 3.3 Hz, 1H), 6.65 (d, J = 3.3 Hz, 1H), 7.41 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 8.45 (br s, 1H).
ESIMS m/z: [M+H]+ 363.
[실시예 433]
2-아미노-4-(2-푸릴)티아졸-5-일 시클로펜틸 케톤 (화합물 433)
실시예 186 과 동일하게 실시하고, 화합물 185 대신에 화합물 432 (433㎎, 1.20m㏖) 로부터 표기 화합물 433 (246㎎, 79%) 을 얻었다.
1H NMR (CDCl3, δ ppm): 1.20-2.10 (m, 8H), 2.96-3.02 (m, 1H), 5.46 (br s, 2H), 6.53 (dd, J = 1.8, 3.6 Hz, 1H), 7.54 (dd, J = 0.7, 1.8 Hz, 1H), 7.66 (dd, J = 0.7, 3.6 Hz, 1H).
ESIMS m/z: [M+H]+ 263.
[실시예 434]
N-[5-(시클로펜틸카르보닐)-4-(2-푸릴)티아졸-2-일]시클로프로판카르복사미드 (화합물 434)
실시예 385 와 동일하게 실시하고, 화합물 384 대신에 화합물 433 (49.6㎎, 0.189m㏖) 으로부터 표기 화합물 434 (28.2㎎, 44%) 를 백색 고체로서 얻었다.
1H NMR (CDCl3, δ ppm): 0.94-1.04 (m, 2H), 1.16-1.25 (m, 2H), 1.46-1.82 (m, 6H), 1.86-1.99 (m, 3H), 3.32-3.41 (m, 1H), 6.55 (dd, J = 1.8, 3.5 Hz, 1H), 7.56 (dd, J = 0.7, 1.8 Hz, 1H), 7.87 (dd, J = 0.7, 3.5 Hz, 1H), 9.83 (br s, 1H).
ESIMS m/z: [M+H]+ 331.
융점: 182-187℃.
[실시예 435]
N-[5-(시클로펜틸카르보닐)-4-(2-푸릴)티아졸-2-일]모르폴린-4-카르복사미드 (화합물 435)
화합물 432 (251㎎, 0.693m㏖) 를 1,4-디옥산 (5mL) 에 용해하고, 모르폴린 (6.19mL, 70.9m㏖) 을 첨가하여, 가열 환류하에서 하룻밤 교반하였다. 반응액을 감압하에서 농축하고, 얻어진 잔류물에 물을 첨가하여, 아세트산에틸로 추출하 였다. 유기층을 포화식염수로 세정하고, 무수황산마그네슘으로 건조시킨 후, 용매를 감압하에서 증류 제거하였다. 얻어진 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (헥산:아세트산에틸=3:1) 에 의해 정제함으로써, 표기 화합물 435 (168㎎, 64%) 를 담갈색 고체로서 얻었다.
1H NMR (CDCl3, δ ppm): 1.55-1.80 (m, 4H), 1.85-2.00 (m, 4H), 3.35-3.41 (m, 1H), 3.45-3.53 (m, 4H), 3.65-3.73 (m, 4H), 6.56 (dd, J = 1.8, 3.5 Hz, 1H), 7.52 (dd, J = 0.7, 1.8 Hz, 1H), 7.93 (dd, J = 0.7, 3.5 Hz, 1H), 9.23 (br s, 1H).
ESIMS m/z: [M+H]+ 376.
융점: 108-110℃.
[실시예 436]
N-[5-(1-시클로헥실-1-히드록시메틸)-4-(2-푸릴)티아졸-2-일]카르바민산 tert-부틸 (화합물 436)
실시예 92 와 동일하게 실시하고, DMF 대신에 시클로헥산카르발데히드를 사용하여, 참고예 8 에서 얻어지는 화합물 h (3.45g, 1.00m㏖) 로부터 표기 화합물 436 (173㎎, 46%) 을 얻었다.
1H NMR (CDCl3, δ ppm): 0.86-1.40 (m, 6H), 1.45 (s, 9H), 1.50-1.80 (m, 4H), 2.05-2.15 (m, 1H), 5.21 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 6.46 (dd, J = 1.9, 3.5 Hz, 1H), 6.65 (dd, J = 0.8, 3.5 Hz, 1H), 7.45 (dd, J = 0.8, 1.9 Hz, 1H), 8.55 (br s, 1H).
[실시예 437]
N-[5-(시클로헥실카르보닐)-4-(2-푸릴)티아졸-2-일]카르바민산 tert-부틸 (화합물 437)
실시예 297 과 동일하게 실시하고, 화합물 296 대신에 화합물 436 (173㎎, 0.458m㏖) 으로부터 표기 화합물 437 (109㎎, 63%) 을 얻었다.
1H NMR (CDCl3, δ ppm): 1.15-1.35 (m, 4H), 1.56 (s, 9H), 1.65-1.95 (m, 6H), 2.85 (tt, J = 3.4, 11.0 Hz, 1H), 6.53 (dd, J = 0.9, 1.8 Hz, 1H), 7.54 (dd, J = 0.9, 3.3 Hz, 1H), 7.75 (dd, J = 1.7, 3.3 Hz, 1H).
[실시예 438]
2-아미노-4-(2-푸릴)티아졸-5-일 시클로헥실 케톤 (화합물 438)
실시예 186 과 동일하게 실시하고, 화합물 185 대신에 화합물 437 (109㎎, 0.290m㏖) 로부터 표기 화합물 438 (55.8㎎, 70%) 을 얻었다.
1H NMR (DMSO-d6, δ ppm): 1.10-1.45 (m, 4H), 1.50-1.80 (m, 6H), 2.80-2.95 (m, 1H), 6.64 (dd, J = 1.8, 3.5 Hz, 1H), 7.21 (d, J = 3.5 Hz, 1H), 7.82 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.87 (br s, 1H).
[실시예 439]
N-[5-(시클로헥실카르보닐)-4-(2-푸릴)티아졸-2-일]피리딘-4-카르복사미드 (화합물 439)
실시예 187 과 동일하게 실시하고, 화합물 186 대신에 화합물 438 로부터 비정제 화합물 439 를 얻었다. 그 비정제 화합물 439 를 에탄올과 디에틸에테르의 혼합용매로 리슬러리함으로써, 표기 화합물 439 (41.6㎎, 55%) 를 백색 고체로서 얻었다.
1H NMR (DMSO-d6, δ ppm): 1.05-1.45 (m, 4H), 1.55-1.90 (m, 6H), 2.86-2.94 (m, 1H), 6.70 (dd, J = 1.6, 3.2 Hz, 1H), 7.40 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 7.89 (d, J = 1.6 Hz 1H), 8.02 (dd, J = 1.9, 4.3 Hz, 2H), 8.83 (dd, J = 1.9, 4.3 Hz, 2H), 13.54 (br s, 1H).
융점: 197-199℃.
[실시예 440]
N-[4-(2-푸릴)-5-(4-메톡시시클로헥실카르보닐)티아졸-2-일]카르바민산 tert-부틸 (화합물 440)
실시예 185 와 동일하게 실시하고, 피콜린산 대신에 4-메톡시시클로헥산카르복실산을 사용하여, 참고예 8 에서 얻어지는 화합물 h (500㎎, 2.04m㏖) 로부터 표기 화합물 440 (149㎎, 18%) 을 얻었다.
1H NMR (CDCl3, δ ppm): 1.23-2.17 (m, 19H), 3.30-3.36 (m, 4H), 6.53 (dd, J = 1.7, 3.5 Hz, 1H), 7.54 (d, J = 1.7, Hz, 1H), 7.76 (d, J = 3.5 Hz, 1H).
[실시예 441]
2-아미노-4-(2-푸릴)티아졸-5-일 4-메톡시시클로헥실 케톤 (화합물 441)
실시예 186 과 동일하게 실시하고, 화합물 185 대신에 화합물 440 (149㎎, 0.367m㏖) 으로부터 표기 화합물 441 (90.0㎎, 80%) 을 얻었다.
1H NMR (CDCl3, δ ppm): 1.26-2.02 (m, 8H), 2.70-2.78 (m, 1H), 3.29-3.36 (m, 3H), 5.57-5.60 (m, 2H), 6.52-6.55 (m, 1H), 7.53-7.54 (m, 1H), 7.59-7.60 (m, 1H).
[실시예 442]
N-[4-(2-푸릴)-5-(4-메톡시시클로헥실카르보닐)티아졸-2-일]피리딘-4-카르복사미드 (화합물 442)
화합물 441 (579㎎, 1.89m㏖) 을 THF (9.0mL) 에 용해하고, 이소니코틴산 (931㎎, 7.57m㏖), EDC 염산염 (1.45g, 7.57m㏖) 및 1-히드록시벤조트리아졸 1수화물 (1.16g, 7.57m㏖) 을 첨가하여, 60℃ 에서 3시간 교반하였다. 반응액을 수 중에 주입하고, 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 포화식염수로 세정하고, 무수황산마그네슘으로 건조시킨 후, 용매를 감압하에서 증류 제거하였다. 얻어진 잔류물을 2-프로판올로 재결정함으로써 표기 화합물 442 (664㎎, 85%) 를 얻었다.
1H NMR (DMSO-d6, δ ppm): 1.08-2.08 (m, 8H), 2.84-3.01 (m, 1H), 3.20-3.23 (m, 3H), 6.68-6.71 (m, 1H), 7.39-7.42 (m, 1H), 7.89-7.90 (m, 1H), 8.02 (d, J = 5.9 Hz, 2H), 8.82 (d, J = 5.9 Hz, 2H), 13.6 (br s, 1H).
APCIMS m/z: [M+H]+ 412.
융점: 180-187℃.
[실시예 443]
4-시아노-N-[4-(2-푸릴)-5-(4-메톡시시클로헥실카르보닐)티아졸-2-일]벤즈아미드 (화합물 443)
실시예 442 와 동일하게 실시하고, 이소니코틴산 대신에 4-시아노벤조산을 사용하여, 화합물 441 (226㎎, 0.738m㏖) 로부터 표기 화합물 443(199㎎, 62%) 을 얻었다.
1H NMR (DMSO-d6, δ ppm): 1.10-2.17 (m, 9H), 2.88-2.97 (m, 1H), 3.20-3.23 (m, 3H), 6.69-6.71 (m, 1H), 7.40-7.43 (m, 1H), 7.88-7.91 (m, 1H), 8.06 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 8.26 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 13.5 (br s, 1H).
APCIMS m/z: [M+H]+ 436.
융점: 105-109℃.
[실시예 444]
2-아미노-4-(2-푸릴)티아졸-5-일 4-히드록시시클로헥실 케톤 (화합물 444)
공정 1
4-히드록시시클로헥산카르복실산에틸 (3.44g, 20.0m㏖) 을 DMF (7mL) 에 용해하고, 이미다졸 (3.40g, 50.0m㏖) 및 tert-부틸디메틸실릴클로라이드 (3.62g, 24m㏖) 를 첨가하여, 실온에서 하룻밤 교반하였다. 반응액에 물을 첨가하고, 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 무수황산마그네슘으로 건조시킨 후, 용매를 감압하에서 증류 제거하였다. 얻어진 잔류물을 실리카겔 크로마토그래피 (헥산:아세트산에틸=10:1) 에 의해 정제함으로써, 4-(tert-부틸디메틸실릴옥시)시클로헥산카르복실산에틸 (5.73g, 100%) 을 얻었다.
1H NMR (CDCl3, δ ppm): 0.00-0.03 (m, 6H), 0.85-0.86 (m, 9H), 1.19-1.25 (m, 3H), 1.42-2.26 (m, 10H), 4.05-4.13 (m, 2H).
공정 2
공정 1 에서 얻어지는 4-(tert-부틸디메틸실릴옥시)시클로헥산카르복실산에틸 (5.73g, 20.0m㏖) 및 N,O-디메틸히드록실아민염산염 (2.93g, 30.0m㏖) 을 THF (40mL) 에 현탁하고, 아르곤 분위기하, -20℃ 에서 2.0㏖/L 염화이소프로필마그네슘의 THF 용액 (30.0mL, 60.0m㏖) 을 적하하여, 0℃ 에서 1시간 교반하였다. 반응액에 포화아세트산암모늄 수용액과 아세트산에틸을 첨가하여, 추출하였다. 유기층을 포화식염수로 세정하고, 무수황산마그네슘으로 건조시킨 후, 용매를 감압하에서 증류 제거하였다. 얻어진 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (헥 산:아세트산에틸=1:4) 에 의해 정제함으로써, 4-(tert-부틸디메틸실릴옥시)-N-메톡시-N-메틸시클로헥산카르복사미드 (6.03g, 100%) 를 얻었다.
1H NMR (CDCl3, δ ppm): 0.00-0.03 (m, 6H), 0.85-0.86 (m, 9H), 1.45-1.97 (m, 10H), 3.14-3.15 (m, 3H), 3.66-3.67 (m, 3H).
공정 3
참고예 8 에서 얻어지는 화합물 h (690㎎, 2.00m㏖) 를 THF (20mL) 에 용해하고, -78℃, 아르곤 기류하에서, 1.57㏖/L n-부틸리튬의 n-헥산 용액 (2.80mL, 4.40m㏖) 을 첨가하여, -78℃ 에서 15분간 교반하였다. 반응액에 공정 2 에서 얻어진 4-(tert-부틸디메틸실릴옥시)-N-메톡시-N-메틸시클로헥산카르복사미드 (1.21g, 4.00m㏖) 를 적하하여, 실온에서 하룻밤 교반하였다. 반응액을 포화염화암모늄 수용액에 주입하고, 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 포화식염수로 세정하고, 무수황산마그네슘으로 건조시킨 후, 용매를 감압하에서 증류 제거하였다. 얻어진 잔류물을 트리플루오로아세트산 (2mL) 에 용해하여, 1시간 교반하였다. 반응액을 감압하에서 농축하고, 얻어진 잔류물에 포화탄산수소나트륨 수용액을 첨가하여, 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 포화식염수로 세정하고, 무수황산마그네슘으로 건조시킨 후, 용매를 감압하에서 증류 제거하였다. 얻어진 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (아세트산에틸) 에 의해 정제함으로써 표기 화합물 444 (76.0㎎, 13%) 를 얻었다.
1H NMR (CDCl3, δ ppm): 1.55-2.15 (m, 10H), 5.82-5.92 (m, 2H), 6.52-6.54 (m, 1H), 7.54-7.59 (m, 2H).
[실시예 445]
N-[5-(1,4-디옥사스피로[4,5]데칸-8-일카르보닐)-4-(2-푸릴)티아졸-2-일]카르바민산 tert-부틸 (화합물 445)
공정 1
4-옥소시클로헥산카르복실산에틸 (5.00g, 29.4m㏖) 을 톨루엔 (200mL) 에 용해하고, 에틸렌글리콜 (15mL) 및 옥살산 (500㎎) 을 첨가하여, 가열 환류하에서 5시간 교반하였다. 반응액을 포화탄산수소나트륨 수용액에 주입하고, 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 포화식염수로 세정하고, 무수황산마그네슘으로 건조시킨 후, 용매를 감압하에서 증류 제거하였다. 얻어진 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (헥산:아세트산에틸=8:2) 에 의해 정제함으로써, 1,4-디옥사스피로[4,5]데칸-8-카르복실산에틸 (6.28g, 99%) 을 얻었다.
공정 2
공정 1 에서 얻어진 1,4-디옥사스피로[4,5]데칸-8-카르복실산에틸 (6.28g, 29.3m㏖) 을 THF 에 용해하고, N,O-디메틸히드록실아민염산염 (4.30g, 44.1m㏖) 을 첨가하여, 교반하였다. 아르곤 분위기하, -30℃ 에서, 반응액에 2.0㏖/L 염화이소프로필마그네슘의 THF 용액 (44.1㎖, 88.2m㏖) 을 적하하고, -5℃ 에서 1시간 교반하였다. 반응액에 물을 첨가하고, 클로로포름으로 추출하였다. 유기층 을 포화식염수로 세정하고, 무수황산마그네슘으로 건조시킨 후, 용매를 감압하에서 증류 제거하였다. 얻어진 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (아세트산에틸) 에 의해 정제함으로써, N-메톡시-N-메틸-1,4-디옥사스피로[4,5]데칸-8-카르복사미드 (6.61g, 99%) 를 얻었다.
1H NMR (CDCl3, δ ppm): 1.51-1.62 (m, 2H), 1.76-1.90 (m, 6H), 2.68-2.71 (m, 1H), 3.18 (s, 3H), 3.71 (s, 3H), 3.95 (s, 4H).
공정 3
참고예 8 에서 얻어지는 화합물 h (1.50g, 4.34m㏖) 를 THF (30mL) 에 용해하고, -78℃, 아르곤 기류하, 1.58㏖/L n-부틸리튬의 n-헥산 용액 (8.58mL, 13.5m㏖) 을 첨가하여, -78℃ 에서 15분간 교반하였다. 반응액에 공정 2 에서 얻어진 N-메톡시-N-메틸-1,4-디옥사스피로[4,5]데칸-8-카르복사미드 (2.80g, 12.2m㏖) 를 적하하고, 실온에서 1.5시간 교반하였다. 반응액을 포화염화암모늄 수용액에 주입하고, 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 포화식염수로 세정하고, 무수황산마그네슘으로 건조시킨 후, 용매를 감압하에서 증류 제거하였다. 얻어진 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (헥산:아세트산에틸=1:1) 에 의해 정제함으로써, 표기 화합물 445 (1.79g, 95%) 를 얻었다.
1H NMR (CDCl3, δ ppm): 1.52 (s, 9H), 1.57-1.64 (m, 2H), 1.82-1.95 (m, 6H), 2.85-3.00 (m, 1H), 3.95 (s, 4H), 6.54 (dd, J = 1.8, 3.3 Hz, 1H), 7.53 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.73 (d, J = 3.3 Hz, 1H).
[실시예 446]
2-아미노-4-(2-푸릴)티아졸-5-일 1,4-디옥사스피로[4,5]데칸-8-일 케톤 (화합물 446)
화합물 445 (500㎎, 1.15m㏖) 를 디페닐에테르 (5mL) 에 용해하여, 170℃ 에서 2시간 교반하였다. 반응액에 물을 첨가하고, 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 포화식염수로 세정하고, 무수황산마그네슘으로 건조시킨 후, 용매를 감압하에서 증류 제거하였다. 얻어진 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (헥산:아세트산에틸=1:3) 에 의해 정제함으로써, 표기 화합물 446 (223㎎, 58%) 을 얻었다.
1H NMR (DMSO-d6, δ ppm): 1.35-1.73 (m. 8H), 2.67-2.74 (m, 1H), 3.84 (s, 3H), 6.65 (dd, J = 1.8, 3.5 Hz, 1H), 7.22 (dd, J = 0.7, 3.5 Hz, 1H), 7.84 (dd, J = 0.7, 1.8 Hz, 1H), 7.97 (br s, 2H).
[실시예 447]
2-아미노-4-(2-푸릴)티아졸-5-일 4-옥소시클로헥실 케톤 (화합물 447)
화합물 445 (1.00g, 2.30m㏖) 를 THF (14mL) 에 용해하고, 2㏖/L 염산 (7mL) 을 첨가하여, 가열 환류하에서 8시간 교반하였다. 반응액에 포화탄산수소나트륨 수용액을 첨가하여 중화한 후, 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 포화식염수로 세정하고, 무수황산마그네슘으로 건조시킨 후, 용매를 감압하에서 증류 제거하였다. 얻어진 잔류물을 디에틸에테르로 결정화함으로써, 표기 화합물 447 (399㎎, 60%) 을 얻었다.
1H NMR (DMSO-d6, δ ppm): 1.70-1.79 (m, 2H), 2.01-2.08 (m, 2H), 2.20-2.36 (m, 4H), 3.18-3.26 (m, 1H), 6.64 (dd, J = 1.8, 3.5 Hz, 1H), 7.28 (dd, J = 0.8, 3.5 Hz, 1H), 7.85 (dd, J = 0.8, 1.8 Hz, 1H), 8.01 (br s, 2H).
[실시예 448]
N-[4-(2-푸릴)-5-(4-옥소시클로헥실카르보닐)티아졸-2-일]피리딘-4-카르복사미드 (화합물 448)
화합물 447 (150㎎, 0.517m㏖) 을 DMF (2.5mL) 에 용해하고, 이소니코틴산 (191㎎, 1.55m㏖), EDC 염산염 (298㎎, 1.55m㏖) 및 1-히드록시벤조트리아졸 1수화물 (237㎎, 1.55m㏖) 을 첨가하여, 60℃ 에서 3시간 교반하였다. 반응액을 수 중에 주입하고, 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 포화식염수로 세정하고, 무수황산마그네슘으로 건조시킨 후, 용매를 감압하에서 증류 제거하였다. 얻어진 잔류물을 2-프로판올로 재결정함으로써 표기 화합물 448 (115㎎, 66%) 을 얻었다.
1H NMR (DMSO-d6, δ ppm): 2.07-2.60 (m, 8H), 3.36-3.23 (m, 1H), 6.56 (dd, J = 1.8, 3.5 Hz, 1H), 7.54 (dd, J = 0.7, 1.8 Hz, 1H), 7.75 (dd, J = 0.7, 3.5 Hz, 1H), 7.80 (d, J = 6.1 Hz, 2H), 8.88 (d, J = 6.1 Hz, 2H).
APCIMS m/z: [M+H]+ 396.
융점: 206-212℃.
[실시예 449]
N-[4-(2-푸릴)-5-(4-옥소시클로헥실카르보닐)티아졸-2-일]-2-메틸피리딘-4-카르복사미드 (화합물 449)
실시예 448 과 동일하게 실시하고, 이소니코틴산 대신에 2-메틸이소니코틴산을 사용하여, 화합물 447 (120㎎, 0.413m㏖) 로부터 표기 화합물 449 (73.0㎎, 43%) 를 얻었다.
1H NMR (CDCl3, δ ppm): 2.04-2.60 (m, 8H), 2.66 (s, 3H), 3.35-3.43 (m, 1H), 6.54 (dd, J = 1.8, 3.6 Hz, 1H), 7.52 (dd, J = 0.7, 1.8 Hz, 1H), 7.57 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 7.62 (s, 1H), 7.75 (dd, J = 0.7, 3.6 Hz, 1H), 8.72 (d, J = 5.1 Hz, 1H).
APCIMS m/z: [M+H]+ 410.
융점: 108-115℃.
[실시예 450]
N-[4-(2-푸릴)-5-(4-옥소시클로헥실카르보닐)티아졸-2-일]푸란-2-카르복사미드 (화합물 450)
실시예 448 과 동일하게 실시하고, 이소니코틴산 대신에 푸란-2-카르복실산 을 사용하여, 화합물 447 (150㎎, 0.517m㏖) 로부터 표기 화합물 450 (124㎎, 62%) 을 얻었다.
1H NMR (CDCl3, δ ppm): 2.03-2.57 (m, 8H), 3.30-3.39 (m, 1H), 6.57 (dd, J = 1.8, 3.5 Hz, 1H), 6.64 (dd, J = 1.7, 3.6 Hz, 1H), 7.42 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 7.59-7.60 (m, 2H), 7.79 (d, J = 3.5 Hz, 1H).
APCIMS m/z: [M+H]+ 385.
융점: 232-235℃.
[실시예 451]
N-[4-(2-푸릴)-5-(4-옥소시클로헥실카르보닐)티아졸-2-일]-3-메톡시벤즈아미드 (화합물 451)
실시예 448 과 동일하게 실시하고, 이소니코틴산 대신에 3-메톡시벤조산을 사용하여, 화합물 447 (150㎎, 0.517m㏖) 로부터 표기 화합물 451 (72.0㎎, 33%) 을 얻었다.
1H NMR (CDCl3, δ ppm): 2.06-2.58 (m, 8H), 3.33-3.41 (m, 1H), 3.88 (s, 3H), 6.56 (dd, J = 1.7, 3.6 Hz, 1H), 7.16-7.20 (m, 1H), 7.41-7.51 (m, 3H), 7.58 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 7.82 (d, J = 3.6 Hz, 1H).
APCIMS m/z: [M+H]+ 425.
융점: 176-183℃.
[실시예 452]
4-시아노-N-[4-(2-푸릴)-5-(4-옥소시클로헥실카르보닐)티아졸-2-일]벤즈아미드 (화합물 452)
실시예 448 과 동일하게 실시하고, 이소니코틴산 대신에 4-시아노벤조산을 사용하여, 화합물 447 (150㎎, 0.517m㏖) 로부터 표기 화합물 452 (164㎎, 76%) 를 얻었다.
1H NMR (CDCl3, δ ppm): 2.06-2.58 (m, 8H), 3.32-3.40 (m, 1H), 6.51 (dd, J = 1.8, 3.5 Hz, 1H), 7.48 (dd, J = 0.7, 1.8 Hz, 1H), 7.74 (dd, J = 0.7, 3.5 Hz, 1H), 7.81 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 8.06 (d, J = 8.6 Hz, 2H).
APCIMS m/z: [M-H]- 418.
융점: 211-212℃.
[실시예 453]
N-[4-(2-푸릴)-5-(테트라히드로피란-4-일카르보닐)티아졸-2-일]카르바민산 tert-부틸 (화합물 453)
실시예 176 과 동일하게 실시하고, 2-시아노벤조산 대신에 테트라히드로피란-4-카르복실산을 사용하여, 참고예 8 에서 얻어지는 화합물 h (1.04g, 3.00m㏖) 로부터 표기 화합물 453 (350㎎, 35%) 을 얻었다.
1H NMR (CDCl3, δ ppm): 1.53 (s, 9H), 1.76-1.94 (m, 4H), 3.06-3.18 (m, 1H), 3.46 (ddd, J = 2.7, 11.6, 11.6 Hz, 2H), 4.03 (ddd, J = 2.7, 4.0, 11.6 Hz, 2H), 6.55 (dd, J = 1.9, 3.5 Hz, 1H), 7.55 (dd, J = 0.8, 1.9 Hz, 1H), 7.76 (dd, J = 0.8, 3.5 Hz, 1H), 8.68 (br s, 1H).
APCIMS m/z: [M+H]+ 379.
[실시예 454]
2-아미노-4-(2-푸릴)티아졸-5-일 테트라히드로피란-4-일 케톤 (화합물 454)
실시예 186 과 동일하게 실시하고, 화합물 185 대신에 화합물 453 (350㎎, 1.05m㏖) 으로부터 표기 화합물 454 (212㎎, 72%) 를 얻었다.
1H NMR (DMSO-d6, δ ppm): 1.52-1.64 (m, 4H), 2.89-3.03 (m, 1H), 3.24 (ddd, J = 3.8, 11.3, 11.3 Hz, 2H), 3.85 (ddd, J = 2.7, 3.8, 11.3 Hz, 2H), 6.65 (dd, J = 1.9, 3.5 Hz, 1H), 7.24 (d, J = 3.5 Hz, 1H), 7.84 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 7.96 (br s, 2H).
APCIMS m/z: [M+H]+ 279.
[실시예 455]
N-[4-(2-푸릴)-5-(테트라히드로피란-4-일카르보닐)티아졸-2-일]피리딘-4-카르복사미드 (화합물 455)
화합물 454 (6.95g, 25.0m㏖) 를 DMF (100mL) 에 용해하고, 이소니코틴산 (36.9g, 300m㏖), EDC 염산염 (57.6g, 300m㏖) 및 1-히드록시벤조트리아졸 1수화물 (45.9g, 300m㏖) 을 첨가하여, 80℃ 에서 6시간 교반하였다. 반응액을 포화탄산수소나트륨 수용액 (600mL) 과 물 (200mL) 의 혼합물에 주입하고, 석출된 고체를 여과 채취하였다. 얻어진 고체를 에탄올로 재결정함으로써, 표기 화합물 455 (4.41g, 48%) 를 회백색 고체로서 얻었다.
1H NMR (DMSO-d6, δ ppm): 1.50-1.90 (m, 4H), 3.15-3.25 (m, 1H), 3.35 (ddd, J = 2.7, 11.6, 11.6 Hz, 2H), 3.89 (ddd, J = 2.7, 4.0, 11.6 Hz, 2H), 6.71 (dd, J = 1.9, 3.5 Hz, 1H), 7.43 (dd, J = 0.8, 3.5 Hz, 1H), 7.91 (dd, J = 0.8, 1.9 Hz, 1H), 8.02 (dd, J = 1.6, 4.6 Hz, 2H), 8.84 (dd, J = 1.6, 4.6 Hz, 2H), 13.56 (br s, 1H).
APCIMS m/z: [M+H]+ 384.
융점: 202-209℃.
[실시예 456]
N-[4-(2-푸릴)-5-(테트라히드로피란-4-일카르보닐)티아졸-2-일]시클로프로판카르복사미드 (화합물 456)
화합물 454 (1.67g, 6.00m㏖) 및 DMAP (36.7㎎, 0.300m㏖) 를 피리딘 (24mL) 에 현탁하고, 시클로프로판카르보닐 클로라이드 (1.09mL, 12.0m㏖) 를 첨가하여, 60℃ 에서 90분간 교반하였다. 반응액을 수 중에 주입하고, 석출된 고체를 여과 채취하였다. 얻어진 고체를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (클로로포름:메탄올=99:1) 에 의해 정제하고, 에탄올로 재결정함으로써 표기 화합물 456 (1.35g, 65%) 을 백색 고체로서 얻었다.
1H NMR (DMSO-d6, δ ppm): 0.90-1.04 (m, 4H), 1.50-1.76 (m, 4H), 1.92-2.03 (m, 1H), 3.07-3.21 (m, 1H), 3.25-3.40 (m, 2H), 3.83-3.91 (m, 2H), 6.69 (dd, J = 1.9, 3.5 Hz, 1H), 7.41 (d, J = 3.5 Hz, 1H), 7.88 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 13.04 (br s, 1H).
APCIMS m/z: [M+H]+ 347.
융점: 182-183℃.
[실시예 457]
N-[4-(2-푸릴)-5-(테트라히드로피란-4-일카르보닐)티아졸-2-일]벤즈아미드 (화합물 457)
실시예 456 과 동일하게 실시하고, 시클로프로판카르보닐 클로라이드 대신에 벤조일 클로라이드를 사용하여, 화합물 454 (125㎎, 0.450m㏖) 로부터 표기 화합물 457 (151㎎, 88%) 을 백색 고체로서 얻었다.
1H NMR (DMSO-d6, δ ppm): 1.50-1.80 (m, 4H), 3.13-3.26 (m, 1H), 3.36 (ddd, J = 2.2, 11.3, 11.3 Hz, 2H), 3.84-3.93 (m, 2H), 6.70 (dd, J = 1.6, 3.5 Hz, 1H), 7.44 (d, J = 3.5 Hz, 1H), 7.53- 7.61 (m, 2H), 7.64-7.72 (m. 1H), 7.91 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 8.11-8.18 (m, 2H), 13.27 (br s, 1H).
APCIMS m/z: [M+H]+ 383.
융점: 221-222℃.
[실시예 458]
N-[4-(2-푸릴)-5-(테트라히드로피란-4-일카르보닐)티아졸-2-일]-2-메틸벤즈아미드 (화합물 458)
실시예 456 과 동일하게 실시하고, 시클로프로판카르보닐 클로라이드 대신에 2-메틸벤조일 클로라이드를 사용하여, 화합물 454 (125㎎, 0.450m㏖) 로부터 표기 화합물 458 (159㎎, 88%) 을 회백색 고체로서 얻었다.
1H NMR (DMSO-d6, δ ppm): 1.55-1.85 (m, 4H), 2.44 (s, 3H), 3.14-3.26 (m, 1H), 3.36 (ddd, J = 2.2, 11.9, 11.9 Hz, 2H), 3.84-3.92 (m, 2H), 6.69 (dd, J = 1.9, 3.5 Hz, 1H), 7.27-7.51 (m, 4H), 7.60-7.66 (m, 1H), 7.89 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 13.14 (br s, 1H).
APCIMS m/z: [M+H]+ 397.
융점: 204-206℃.
[실시예 459]
N-[4-(2-푸릴)-5-(테트라히드로피란-4-일카르보닐)티아졸-2-일]-3-메틸벤즈아미드 (화합물 459)
실시예 456 과 동일하게 실시하고, 시클로프로판카르보닐 클로라이드 대신에 3-메틸벤조일 클로라이드를 사용하여, 화합물 454 (125㎎, 0.450m㏖) 로부터 표기 화합물 459 (151㎎, 89%) 를 백색 고체로서 얻었다.
1H NMR (DMSO-d6, δ ppm): 1.52-1.74 (m, 4H), 2.38 (s, 3H), 3.03-3.16 (m, 1H), 3.34 (ddd, J = 2.4, 11.3, 11.3 Hz, 2H), 3.84-3.94 (m, 2H), 6.62 (dd, J = 1.9, 3.5 Hz, 1H), 7.20-7.37 (m, 2H), 7.40 (dd, J = 0.5. 3.5 Hz, 1H), 7.80 (dd, J = 0.5, 1.9 Hz, 1H), 7.90-7.95 (m, 1H), 7.97-8.01 (m, 1H), 13.17 (br s, 1H).
APCIMS m/z: [M+H]+ 397.
융점: 197-201℃.
[실시예 460]
N-[4-(2-푸릴)-5-(테트라히드로피란-4-일카르보닐)티아졸-2-일]-4-메틸벤즈아미드 (화합물 460)
실시예 456 과 동일하게 실시하고, 시클로프로판카르보닐 클로라이드 대신에 4-메틸벤조일 클로라이드를 사용하여, 화합물 454 (125㎎, 0.450m㏖) 로부터 표기 화합물 460 (128㎎, 72%) 을 회백색 고체로서 얻었다.
1H NMR (DMSO-d6, δ ppm): 1.54-1.76 (m, 4H), 2.40 (s, 3H), 3.13-3.26 (m, 1H), 3.36 (ddd, J = 2.2, 11.3, 11.3 Hz, 2H), 3.84-3.94 (m, 2H), 6.70 (dd, J = 1.9, 3.5 Hz, 1H), 7.38 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.44 (d, J = 3.5 Hz, 1H), 7.91 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 8.06 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 13.18 (br s, 1H).
APCIMS m/z: [M+H]+ 397.
융점: 190-192℃.
[실시예 461]
N-[4-(2-푸릴)-5-(테트라히드로피란-4-일카르보닐)티아졸-2-일]-2-메톡시벤즈아미드 (화합물 461)
실시예 456 과 동일하게 실시하고, 시클로프로판카르보닐 클로라이드 대신에 2-메톡시벤조일 클로라이드를 사용하여, 화합물 454 (125㎎, 0.450m㏖) 로부터 표기 화합물 461 (152㎎, 82%) 을 회백색 고체로서 얻었다.
1H NMR (DMSO-d6, δ ppm): 1.55-1.80 (m, 4H), 3.15-3.25 (m, 1H), 3.35 (ddd, J = 2.2, 11.6, 11.6 Hz, 2H), 3.80-3.95 (m, 2H), 3.92 (s, 3H), 6.69 (dd, J = 1.6, 3.2 Hz, 1H), 7.05-7.15 (m, 1H), 7.16-7.24 (m, 1H), 7.41 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 7.55-7.63 (m, 1H), 7.70 (dd, J = 1.3, 8.6 Hz, 1H), 7.90 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 12.47 (br s, 1H).
APCIMS m/z: [M+H]+ 413.
융점: 181-184℃.
[실시예 462]
N-[4-(2-푸릴)-5-(테트라히드로피란-4-일카르보닐)티아졸-2-일]-3-메톡시벤즈아미드 (화합물 462)
실시예 456 과 동일하게 실시하고, 시클로프로판카르보닐 클로라이드 대신에 3-메톡시벤조일 클로라이드를 사용하여, 화합물 454 (1.67g, 6.00m㏖) 로부터 표기 화합물 462 (1.91g, 77%) 를 회백색 고체로서 얻었다.
1H NMR (DMSO-d6, δ ppm): 1.55-1.80 (m, 4H), 3.14-3.24 (m, 1H), 3.36 (ddd, J = 2.4, 11.3, 11.3 Hz, 2H), 3.86 (s, 3H), 3.87-3.92 (m, 2H), 6.70 (dd, J = 1.6, 3.5 Hz, 1H), 7.20-7.26 (m, 1H), 7.45 (dd, J = 0.8, 3.5 Hz, 1H), 7.43-7.53 (m, 1H), 7.69-7.77 (m, 2H), 7.91 (dd, J = 0.8, 1.6 Hz, 1H), 13.27 (br s, 1H).
APCIMS m/z: [M+H]+ 413.
융점: 198-200℃.
[실시예 463]
N-[4-(2-푸릴)-5-(테트라히드로피란-4-일카르보닐)티아졸-2-일]-4-메톡시벤즈아미드 (화합물 463)
실시예 456 과 동일하게 실시하고, 시클로프로판카르보닐 클로라이드 대신에 4-메톡시벤조일 클로라이드를 사용하여, 화합물 454 (125㎎, 0.450m㏖) 로부터 표기 화합물 463 (152㎎, 82%) 을 회백색 고체로서 얻었다.
1H NMR (DMSO-d6, δ ppm): 1.54-1.76 (m, 4H), 3.13-3.24 (m, 1H), 3.36 (ddd, J = 2.2, 11.3, 11.3 Hz, 2H), 3.86 (s, 3H), 3.89-3.91 (m, 2H), 6.70 (dd, J = 1.6, 3.2 Hz, 1H), 7.10 (dd, J = 1.9, 8.9 Hz, 2H), 7.45 (dd, J = 0.5, 3.2 Hz, 1H), 7.90 (dd, J = 0.5, 1.6 Hz, 1H), 8.15 (dd, J = 1.9, 8.9 Hz), 13.10 (br s, 1H).
APCIMS m/z: [M+H]+ 413.
융점: 184-188℃.
[실시예 464]
3-(디메틸아미노)-N-[4-(2-푸릴)-5-(테트라히드로피란-4-일카르보닐)티아졸-2-일]벤즈아미드 (화합물 464)
화합물 454 (125㎎, 0.450m㏖) 를 DMF (2mL) 에 용해하고, 3-(디메틸아미노)벤조산 (296㎎, 1.80m㏖), EDC 염산염 (344㎎, 1.80m㏖) 및 1-히드록시벤조트리아졸 1수화물 (276㎎, 1.80m㏖) 을 첨가하여, 80℃ 에서 2시간 교반하였다. 반응액을 물 (200mL) 에 주입하고, 클로로포름으로 추출하였다. 유기층을 물 및 포화식염수로 세정하고, 무수황산마그네슘으로 건조시킨 후, 용매를 감압하에서 증류 제거하였다. 얻어진 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (클로로포름:메탄올=19:1) 에 의해 정제하고, 메탄올로 리슬러리함으로써, 표기 화합물 464 (78.5㎎, 41%) 를 담황색 고체로서 얻었다.
1H NMR (DMSO-d6, δ ppm): 1.55-1.75 (m, 4H), 2.99 (s, 6H), 3.13-3.23 (m, 1H), 3.35 (ddd, J = 2.2, 11.6, 11.6 Hz, 2H), 3.89 (ddd, J = 2.2, 3.8, 11.6 Hz, 2H), 6.70 (dd, J = 1.9, 3.5 Hz, 1H), 6.99 (ddd, J = 1.4, 2.7, 8.1 Hz, 1H), 7.31-7.48 (m, 4H), 7.90 (dd, J = 0.8, 1.9 Hz, 1H), 13.19 (br s, 1H).
APCIMS m/z: [M+H]+ 426.
융점: 239-243℃.
[실시예 465]
4-(디메틸아미노)-N-[4-(2-푸릴)-5-(테트라히드로피란-4-일카르보닐)티아졸- 2-일]벤즈아미드 (화합물 465)
화합물 454 (125㎎, 0.450m㏖) 를 DMF (2mL) 에 용해하고, 4-(디메틸아미노)벤조산 (296㎎, 1.80m㏖), EDC 염산염 (344㎎, 1.80m㏖) 및 1-히드록시벤조트리아졸 1수화물 (276㎎, 1.80m㏖) 을 첨가하여, 80℃ 에서 2시간 교반하였다. 반응액에 물 (200mL) 을 첨가하고, 석출된 고체를 여과 채취하였다. 얻어진 고체를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (클로로포름:메탄올=9:1) 에 의해 정제하고, 에탄올로 리슬러리함으로써, 표기 화합물 465 (5.30㎎, 3%) 를 담갈색 고체로서 얻었다.
1H NMR (DMSO-d6, δ ppm): 1.55-1.80 (m, 4H), 3.03 (s, 6H), 3.11-3.22 (m, 1H), 3.35 (ddd, J = 2.2, 11.6, 11.6 Hz, 2H), 3.85-3.93 (m, 2H), 6.69 (dd, J = 1.6, 3.5 Hz, 1H), 6.77 (d, J = 9.2 Hz, 2H), 7.45 (dd, J = 0.8, 3.5 Hz, 1H), 7.89 (dd, J = 0.8, 1.6 Hz, 1H), 8.05 (d, J = 9.2 Hz, 2H), 12.81 (br s, 1H).
APCIMS m/z: [M+H]+ 426.
융점: 238-240℃.
[실시예 466]
2-플루오로-N-[4-(2-푸릴)-5-(테트라히드로피란-4-일카르보닐)티아졸-2-일]벤즈아미드 (화합물 466)
실시예 456 과 동일하게 실시하고, 시클로프로판카르보닐 클로라이드 대신에 2-플루오로벤조일 클로라이드를 사용하여, 화합물 454 (125㎎, 0.450m㏖) 로부터 표기 화합물 466 (155㎎, 86%) 을 담갈색 고체로서 얻었다.
1H NMR (DMSO-d6, δ ppm): 1.54-1.76 (m, 4H), 3.15-3.25 (m, 1H), 3.36 (ddd, J = 2.2, 11.3, 11.3 Hz, 2H), 3.84-3.93 (m, 2H), 6.69 (dd, J = 1.9, 3.5 Hz, 1H), 7.35-7.50 (m, 3H) 7.61-7.71 (m, 1H), 7.75-7.83 (m, 1H), 7.89 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 13.23 (br s, 1H).
APCIMS m/z: [M+H]+ 401.
융점: 172-176℃.
[실시예 467]
3-플루오로-N-[4-(2-푸릴)-5-(테트라히드로피란-4-일카르보닐)티아졸-2-일]벤즈아미드 (화합물 467)
실시예 456 과 동일하게 실시하고, 시클로프로판카르보닐 클로라이드 대신에 3-플루오로벤조일 클로라이드를 사용하여, 화합물 454 (125㎎, 0.450m㏖) 로부터 표기 화합물 467 (160㎎, 89%) 을 회백색 고체로서 얻었다.
1H NMR (DMSO-d6, δ ppm): 1.50-1.80 (m, 4H), 3.15-3.25 (m, 1H), 3.36 (ddd, J = 2.2, 11.6, 11.6 Hz, 2H), 3.89 (ddd, J = 2.2, 4.0, 11.6 Hz, 2H), 6.70 (dd, J = 1.6, 3.2 Hz, 1H), 7.44 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 7.49-7.68 (m, 2H), 7.90 (dd, J = 0.8, 1.6 Hz, 1H), 7.94-8.02 (m, 2H), 13.34 (br s, 1H).
APCIMS m/z: [M+H]+ 401.
융점: 229-231℃.
[실시예 468]
4-플루오로-N-[4-(2-푸릴)-5-(테트라히드로피란-4-일카르보닐)티아졸-2-일]벤즈아미드 (화합물 468)
화합물 454 (834㎎, 3.00m㏖) 를 DMF (12mL) 에 용해하고, 4-플루오로벤조산 (3.36g, 24.0m㏖), EDC 염산염 (4.12g, 24.0m㏖) 및 1-히드록시벤조트리아졸 1수화물 (3.68g, 24.0m㏖) 을 첨가하여, 80℃ 에서 2시간 교반하였다. 반응액을 포화탄산수소나트륨 수용액 (30mL) 과 물 (30mL) 의 혼합물에 주입하고, 석출된 고체를 여과 채취하였다. 얻어진 고체를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (클로로포름:메탄올=19:1) 에 의해 정제하고, 에탄올로부터 재결정함으로써 표기 화합물 468 (270㎎, 23%) 을 백색 고체로서 얻었다.
1H NMR (DMSO-d6, δ ppm): 1.58-1.78 (m, 4H), 3.15-3.25 (m, 1H), 3.35-3.55 (m, 2H), 3.88 (ddd, J = 1.9, 3.8, 11.3 Hz, 2H), 6.70 (dd, J = 1.6, 3.2 Hz, 1H), 7.37-7.46 (m, 3H), 7.90 (dd, J = 0.8, 1.6 Hz, 1H), 8.20-8.26 (m, 2H), 13.27 (br s, 1H).
APCIMS m/z: [M+H]+ 401.
융점: 131-132℃.
[실시예 469]
2-클로로-N-[4-(2-푸릴)-5-(테트라히드로피란-4-일카르보닐)티아졸-2-일]벤즈아미드 (화합물 469)
실시예 456 과 동일하게 실시하고, 시클로프로판카르보닐 클로라이드 대신에 2-클로로벤조일 클로라이드를 사용하여, 화합물 454 (125㎎, 0.450m㏖) 로부터 표기 화합물 469 (140㎎, 75%) 를 백색 고체로서 얻었다.
1H NMR (DMSO-d6, δ ppm): 1.55-1.85 (m, 4H), 3.15-3.25 (m, 1H), 336 (ddd, J = 2.4, 11.3, 11.3 Hz, 2H), 3.88 (ddd, J = 2.4, 3.8, 11.3 Hz, 2H), 6.69 (dd, J = 1.6, 3.5 Hz, 1H), 7.39 (d, J = 3.5 Hz, 1H), 7.45-7.70 (m, 5H), 7.89 (dd, J = 0.8, 1.6 Hz, 1H), 13.34 (br s, 1H).
APCIMS m/z: [35ClM+H]+ 417, [37ClM+H]+ 419.
융점: 160-162℃.
[실시예 470]
3-클로로-N-[4-(2-푸릴)-5-(테트라히드로피란-4-일카르보닐)티아졸-2-일]벤즈아미드 (화합물 470)
실시예 456 과 동일하게 실시하고, 시클로프로판카르보닐 클로라이드 대신에 3-클로로벤조일 클로라이드를 사용하여, 화합물 454 (125㎎, 0.450m㏖) 로부터 표기 화합물 470 (131㎎, 70%) 을 얻었다.
1H NMR (DMSO-d6, δ ppm): 1.55-1.80 (m, 4H), 3.12-3.25 (m, 1H), 3.36 (ddd, J = 2.2, 12.1, 12.1 Hz, 2H), 3.86-3.92 (m, 2H), 6.70 (dd, J = 1.9, 3.5 Hz, 1H), 7.43 (d, J = 3.5 Hz, 1H), 7.60 (dd, J = 7.8, 7.8 Hz, 1H), 7.72-7.76 (m, 1H), 7.90 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 8.09 (dd, J = 1.1, 7.8 Hz, 1H), 8.19 -8.20 (m, 1H), 13.36 (br s, 1H).
APCIMS m/z: [35ClM+H]+ 417, [37ClM+H]+ 419.
융점: 210-212℃.
[실시예 471]
4-클로로-N-[4-(2-푸릴)-5-(테트라히드로피란-4-일카르보닐)티아졸-2-일]벤즈아미드 (화합물 471)
실시예 456 과 동일하게 실시하고, 시클로프로판카르보닐 클로라이드 대신에 4-클로로벤조일 클로라이드를 사용하여, 화합물 454 (125㎎, 0.450m㏖) 로부터 표기 화합물 471 (129㎎, 69%) 을 백색 고체로서 얻었다.
1H NMR (DMSO-d6, δ ppm): 1.55-1.85 (m, 4H), 3.15-3.25 (m, 1H), 3.34-3.42 (m, 2H), 3.84-3.93 (m, 2H), 6.70 (dd, J = 1.9, 3.5 Hz, 1H), 7.44 (dd, J = 0.8, 3.5 Hz, 1H), 7.65 (dd, J= 1.6, 8.4 Hz, 2H), 7.90 (dd, J = 0.8, 1.9 Hz, 1H), 8.15 (dd, J = 1.6, 8.4 Hz, 2H), 13.35 (br s, 1H).
APCIMS m/z: [35ClM+H]+ 417, [37ClM+H]+ 419.
융점: 204-206℃.
[실시예 472]
2-시아노-N-[4-(2-푸릴)-5-(테트라히드로피란-4-일카르보닐)티아졸-2-일]벤 즈아미드 (화합물 472)
실시예 465 와 동일하게 실시하고, 3-(디메틸아미노)벤조산 대신에 2-시아노벤조산을 사용하여, 화합물 454 (125㎎, 0.450m㏖) 로부터 표기 화합물 472 (35.3㎎, 19%) 를 황색 고체로서 얻었다.
1H NMR (DMSO-d6, δ ppm): 1.50-1.80 (m, 4H), 3.12-3.22 (m, 1H), 3.28- 3.38 (m, 2H), 3.88 (ddd. J = 2.2, 11.3, 11.3 Hz, 2H), 6.73 (dd, J = 1.9, 3.5 Hz, 1H), 7.50 (d, J = 3.5 Hz, 1H), 7.80-8.20 (m, 5H), 11.27 (br s, 1H).
APCIMS m/z: [M+H]+ 408.
융점: 221-224℃.
[실시예 473]
3-시아노-N-[4-(2-푸릴)-5-(테트라히드로피란-4-일카르보닐)티아졸-2-일]벤즈아미드 (화합물 473)
실시예 465 와 동일하게 실시하고, 3-(디메틸아미노)벤조산 대신에 3-시아노벤조산을 사용하여, 화합물 454 (125㎎, 0.450m㏖) 로부터 표기 화합물 473 (166㎎, 90%) 을 분홍색 고체로서 얻었다.
1H NMR (DMSO-d6, δ ppm): 1.55-1.76 (m, 4H), 3.15-3.25 (m, 1H), 3.37 (ddd, J = 1.6, 11.6, 11.6 Hz, 2H), 3.80-3.91 (m, 2H), 6.71 (dd, J = 1.6, 3.2 Hz, 1H), 7.45 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 7.79 (dd, J = 7.8, 7.8 Hz, 1H), 7.92 (d, J = 1.6 Hz, 1H ), 8.14 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 8.40 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 8.58 (s, 1H), 13.47 (br s, 1H).
APCIMS m/z: [M+H]+ 408.
융점: 257-260℃.
[실시예 474]
4-시아노-N-[4-(2-푸릴)-5-(테트라히드로피란-4-일카르보닐)티아졸-2-일]벤즈아미드 (화합물 474)
실시예 465 와 동일하게 실시하고, 3-(디메틸아미노)벤조산 대신에 4-시아노벤조산을 사용하여, 화합물 454 (125㎎, 0.450m㏖) 로부터 표기 화합물 474 (35.3㎎, 19%) 를 얻었다.
1H NMR (DMSO-d6, δ ppm): 1.50-1.80 (m, 4H), 3.10-3.30 (m, 1H), 3.35-3.50 (m, 2H), 3.84-3.93 (m, 2H), 6.70 (dd, J = 1.9, 3.5 Hz, 1H), 7.44 (d, J = 3.5 Hz, 1H), 7.90 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 8.05 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 8.26 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 13.53 (br s, 1H).
APCIMS m/z: [M-H]- 406.
융점: 231-234℃.
[실시예 475]
N-[4-(2-푸릴)-5-(테트라히드로피란-4-일카르보닐)티아졸-2-일]-2-(트리플루 오로메톡시)벤즈아미드 (화합물 475)
화합물 454 (125㎎, 0.450m㏖) 및 DMAP (2.69mg,0.022m㏖) 를 피리딘 (2mL) 에 현탁하고, 2-(트리플루오로메톡시)벤조일 클로라이드 (202㎎, 0.900m㏖) 를 첨가하여, 80℃ 에서 6시간 교반하였다. 반응액을 수 중에 주입하고, 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 포화식염수로 세정하고, 무수황산마그네슘으로 건조시킨 후, 용매를 감압하에서 증류 제거하였다. 얻어진 잔류물을 에탄올로 재결정함으로써, 표기 화합물 475 (111㎎, 53%) 를 담황색 고체로서 얻었다.
1H NMR (DMSO-d6, δ ppm): 1.50-1.80 (m, 4H), 3.10-3.22 (m, 1H), 3.36 (ddd, J = 2.2, 11.3, 11.3 Hz, 2H), 3.85-3.92 (m, 2H), 6.70 (dd, J = 1.6, 3.5 Hz, 1H), 7.41 (d, J = 3.5 Hz, 1H), 7.52-7.60 (m, 2H), 7.73 (ddd, J = 1.6, 7.6, 7.6 Hz 1H), 7.83 (dd, J = 1.6, 7.6 Hz, 1H), 7.89 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 13.41 (br s, 1H).
APCIMS m/z: [M+H]+ 467.
융점: 131-134℃.
[실시예 476]
N-[4-(2-푸릴)-5-(테트라히드로피란-4-일카르보닐)티아졸-2-일]-3-(트리플루오로메톡시)벤즈아미드 (화합물 476)
실시예 456 과 동일하게 실시하고, 시클로프로판카르보닐 클로라이드 대신에 3-(트리플루오로메톡시)벤조일 클로라이드를 사용하여, 화합물 454 (125㎎, 0.450m ㏖) 로부터 표기 화합물 476 (170㎎, 81%) 을 다색(茶色) 고체로서 얻었다.
1H NMR (DMSO-d6, δ ppm): 1.50-1.80 (m, 4H), 3.10-3.25 (m, 1H), 3.36 (ddd, J = 2.2, 11.6, 11.6 Hz, 2H), 3.85-3.93 (m, 2H), 6.71 (dd, J = 1.6, 3.2 Hz, 1H), 7.45 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 7.68-7.75 (m, 2H), 7.90 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 8.12-8.21 (m, 2H), 13.49 (br s, 1H).
APCIMS m/z: [M+H]+ 467.
융점: 197-198℃.
[실시예 477]
N-[4-(2-푸릴)-5-(테트라히드로피란-4-일카르보닐)티아졸-2-일]-4-(트리플루오로메톡시)벤즈아미드 (화합물 477)
실시예 456 과 동일하게 실시하고, 시클로프로판카르보닐 클로라이드 대신에 4-(트리플루오로메톡시)벤조일 클로라이드를 사용하여, 화합물 454 (125㎎, 0.450m㏖) 로부터 표기 화합물 477 (156㎎, 74%) 을 담갈색 고체로서 얻었다.
1H NMR (DMSO-d6, δ ppm): 1.50-1.80 (m, 4H), 3.15-3.25 (m, 1H), 3.36 (ddd, J = 2.2, 11.6, 11.6 Hz, 2H), 3.85-3.94 (m, 2H), 6.70 (dd, J = 1.6, 3.2 Hz, 1H), 7.44 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 7.57 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.90 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 8.27 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 13.39 (br s, 1H).
APCIMS m/z: [M+H]+ 467.
융점: 177-180℃.
[실시예 478]
4-(클로로메틸)-N-[4-(2-푸릴)-5-(테트라히드로피란-4-일카르보닐)티아졸-2-일]벤즈아미드 (화합물 478)
4-(클로로메틸)벤조일 클로라이드 (942㎎, 4.99m㏖) 를 THF (16mL) 에 용해하고, 화합물 454 (1.11g, 3.99m㏖), 트리에틸아민 (0.840mL, 5.98m㏖) 및 DMAP (50.0㎎, 0.400m㏖) 를 첨가하여, 가열 환류하에서 2시간 교반하였다. 반응액을 감압하에서 농축하고, 얻어진 잔류물에 물을 첨가하여, 클로로포름으로 추출하였다. 유기층을 포화탄산수소나트륨 수용액 및 포화식염수로 순차 세정하고, 무수황산마그네슘으로 건조시킨 후, 용매를 감압하에서 증류 제거하였다. 얻어진 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (클로로포름:메탄올=99:1) 에 의해 정제하고, 메탄올로 리슬러리함으로써 표기 화합물 478 (1.42g, 83%) 을 황토색 고체로서 얻었다.
1H NMR (DMSO-d6, δ ppm): 1.55-1.78 (m, 4H), 3.13-3.27 (m, 1H), 3.36 (ddd, J = 2.4, 11.3, 11.3 Hz, 2H), 3.89 (ddd, J = 2.4, 3.8, 11.3 Hz, 2H), 4.86 (s, 2H), 6.70 (dd, J = 1.9, 3.5 Hz, 1H), 7.44 (dd, J = 0.5, 3.5 Hz, 1H), 7.63 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.90 (dd, J = 0.5, 1.9 Hz, 1H), 8.14 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 13.30 (br s, 1H).
APCIMS m/z: [35ClM+H]+ 431, [37ClM+H]+ 433.
[실시예 479]
4-(디메틸아미노메틸)-N-[4-(2-푸릴)-5-(테트라히드로피란-4-일카르보닐)티아졸-2-일]벤즈아미드 (화합물 479)
화합물 478 (340㎎, 0.789m㏖) 을 2㏖/L 디메틸아민의 THF 용액 (20mL, 39.5m㏖) 에 첨가하여, 60℃ 에서 하룻밤 교반하였다. 용매를 감압하에서 증류 제거하고, 얻어진 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (클로로포름:메탄올=19:1) 에 의해 정제하여, 에탄올과 디에틸에테르의 혼합용매로 리슬러리함으로써, 표기 화합물 479 (153㎎, 44%) 를 황색 고체로서 얻었다.
1H NMR (DMSO-d6, δ ppm): 1.55-1.80 (m, 4H), 2.20 (s, 6H), 3.10-3.20 (m, 1H), 3.36 (ddd, J = 2.4, 11.6, 11.6 Hz, 2H), 3.52 (s, 2H), 3.85-3.93 (m, 2H), 6.70 (dd, J = 1.9, 3.5 Hz, 1H), 7.44 (d, J = 3.5 Hz, 1H), 7.48 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.90 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 8.12 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 13.06 (br s, 1H).
APCIMS m/z: [M+H]+ 440.
융점: 109-112℃.
[실시예 480]
N-[4-(2-푸릴)-5-(테트라히드로피란-4-일카르보닐)티아졸-2-일]-4-(피페리디노메틸)벤즈아미드 (화합물 480)
화합물 478 (340㎎, 0.789m㏖) 을 THF (3mL) 에 현탁하고, 피페리딘 (0.390ml, 3.95m㏖) 을 첨가하고, 가열 환류하에서 1.5시간 교반하였다. 용매 를 감압하에서 증류 제거하고, 얻어진 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (클로로포름:메탄올=4:1) 에 의해 정제하여, 디에틸에테르로 리슬러리함으로써, 표기 화합물 480 (262㎎, 69%) 을 백색 고체로서 얻었다.
1H NMR (DMSO-d6, δ ppm): 1.20-1.50 (m, 6H), 1.50-1.80 (m, 6H), 2.30-2.45 (m, 2H), 3.10-3.25 (m, 1H), 3.30-3.45 (m, 2H), 3.55 (s, 2H), 3.85-3.93 (m, 2H), 6.69 (dd, J = 1.6, 3.2 Hz, 1H), 7.44 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 7.48 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.90 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 8.11 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 13.07 (br s, 1H).
APCIMS m/z: [M+H]+ 480.
융점: 160-162℃.
[실시예 481]
N-[4-(2-푸릴)-5-(테트라히드로피란-4-일카르보닐)티아졸-2-일]-4-(4-히드록시피페리디노메틸)벤즈아미드 (화합물 481)
실시예 480 과 동일하게 실시하고, 피페리딘 대신에 4-히드록시피페리딘을 사용하여, 화합물 478 (340㎎, 0.789m㏖) 로부터 표기 화합물 481 (380㎎, 97%) 을 담황색 고체로서 얻었다.
1H NMR (DMSO-d6, δ ppm): 1.40-1.50 (m, 2H), 1.65-1.85 (m, 4H), 2.00-2.10 (m, 2H), 2.85-2.90 (m, 2H), 2.84 (ddd, J = 3.5, 9.4, 11.3 Hz, 2H), 3.05-3.20 (m, 1H), 3.20-3.40 (m, 3H), 3.45 (s, 2H), 3.70-3.80 (m, 1H), 3.85-3.95 (m, 2H), 4.45-4.50 (m, 1H), 6.63 (dd, J = 1.6, 3.5 Hz, 1H), 7.35 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.41 (d, J = 3.5 Hz, 1H), 7.80 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 8.09 (d, J = 8.4 Hz, 2H).
APCIMS m/z: [M+H]+ 496.
융점: 194-195℃.
[실시예 482]
N-[4-(2-푸릴)-5-(테트라히드로피란-4-일카르보닐)티아졸-2-일]-4-(모르폴리노메틸)벤즈아미드 (화합물 482)
실시예 480 과 동일하게 실시하고, 피페리딘 대신에 모르폴린을 사용하여, 화합물 478 (340㎎, 0.789m㏖) 로부터 표기 화합물 482 (322㎎, 85%) 를 담황색 고체로서 얻었다.
1H NMR (DMSO-d6, δ ppm): 1.50-1.80 (m, 4H), 2.38 (t, J = 4.3 Hz, 4H), 3.10-3.25 (m, 1H), 3.36 (ddd, J = 2.4, 11.3, 11.3 Hz, 2H), 3.56 (s, 2H), 3.59 (t, J = 4.3 Hz, 4H), 3.85-3.93 (m, 2H), 6.69 (dd, J = 1.9, 3.5 Hz, 1H), 7.44 (dd, J = 0.8, 3.5 Hz, 1H), 7.49 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.89 (dd, J = 0.8, 1.9 Hz, 1H), 8.12 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 12.67 (br s, 1H).
APCIMS m/z: [M+H]+ 482.
융점: 92-96℃.
[실시예 483]
N-[4-(2-푸릴)-5-(테트라히드로피란-4-일카르보닐)티아졸-2-일]-2,3-디메톡시벤즈아미드 (화합물 483)
실시예 465 와 동일하게 실시하고, 4-(디메틸아미노)벤조산 대신에 2,3-디메톡시벤조산을 사용하고, 메탄올과 디에틸에테르의 혼합용매로 리슬러리함으로써, 화합물 454 (125㎎, 0.450m㏖) 로부터 표기 화합물 483 (158㎎, 79%) 을 담황색 고체로서 얻었다.
1H NMR (DMSO-d6, δ ppm): 1.50-1.75 (m, 4H), 3.15-3.25 (m, 1H), 3.36 (ddd, J = 2.4, 11.3, 11.3 Hz, 2H), 3.83 (s, 3H), 3.84-3.94 (m, 2H), 3.87 (s, 3H), 6.69 (dd, J = 1.9, 3.5 Hz, 1H), 7.17-7.21 (m, 2H), 7.23-7.30 (m, 1H), 7.41 (dd, J = 0.5, 3.5 Hz, 1H), 7.89 (dd, J = 0.5, 1.9 Hz, 1H), 12.80 (br s, 1H).
APCIMS m/z: [M+H]+ 443.
융점: 198-200℃.
[실시예 484]
N-[4-(2-푸릴)-5-(테트라히드로피란-4-일카르보닐)티아졸-2-일]-2,4-디메톡시벤즈아미드 (화합물 484)
실시예 456 과 동일하게 실시하고, 시클로프로판카르보닐 클로라이드 대신에 2,4-디메톡시벤조일 클로라이드를 사용하고, 메탄올로 리슬러리함으로써, 화합물 454 (125㎎, 0.150m㏖) 로부터 표기 화합물 484 (156㎎, 78%) 를 다색 고체로서 얻 었다.
1H NMR (DMSO-d6, δ ppm): 1.54-1.75 (m, 4H), 3.12-3.22 (m, 1H), 3.34 (ddd, J = 2.4, 11.3, 11.3 Hz, 2H), 3.89 (s, 3H), 3.90-3.95 (m, 2H), 3.97 (s, 3H), 6.69 (dd, J = 1.9, 3.2 Hz, 1H), 6.72-6.77 (m, 2H), 7,41 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 7.80 (dd, J = 3.0, 8.4 Hz, 1H), 7.89 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 11.94 (br s, 1H).
APCIMS m/z: [M+H]+ 443.
융점: 219-222℃.
[실시예 485]
N-[4-(2-푸릴)-5-(테트라히드로피란-4-일카르보닐)티아졸-2-일]-2,5-디메톡시벤즈아미드 (화합물 485)
실시예 465 와 동일하게 실시하고, 4-(디메틸아미노)벤조산 대신에 2,5-디메톡시벤조산을 사용하여, 에탄올로 리슬러리함으로써, 화합물 454 (125㎎, 0.450m㏖) 로부터 표기 화합물 485 (172㎎, 86%) 를 담황색 고체로서 얻었다.
1H NMR (DMSO-d6, δ ppm): 1.50-1.80 (m, 4H), 3.10-3.25 (m, 1H), 3.35 (ddd, J = 2.2, 11.3, 11.3 Hz, 2H), 3.77 (s, 3H), 3.80-3.92 (m, 2H), 3.88 (s, 3H), 6.69 (dd, J = 1.9, 3.5 Hz, 1H), 7.15-7.24 (m, 2H), 7.25-7.31 (m, 1H), 7.41 (d, J = 3.5 Hz, 1H), 7.90 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 12.44 (br s, 1H).
APCIMS m/z: [M+H]+ 443.
융점: 107-110℃.
[실시예 486]
N-[4-(2-푸릴)-5-(테트라히드로피란-4-일카르보닐)티아졸-2-일]-2,6-디메톡시벤즈아미드 (화합물 486)
실시예 456 과 동일하게 실시하고, 시클로프로판카르보닐 클로라이드 대신에 2,6-디메톡시벤조일 클로라이드를 사용하여, 에탄올과 디에틸에테르와 아세트산에틸의 혼합용매로 재결정함으로써, 화합물 454 (125㎎, 0.450m㏖) 로부터 표기 화합물 486 (91.1㎎, 46%) 을 분홍색 고체로서 얻었다.
1H NMR (DMSO-d6, δ ppm): 1.54-1.76 (m, 4H), 3.12-3.24 (m, 1H), 3.32-3.42 (m, 2H), 3.76 (s, 6H), 3.84-3.92 (m, 2H), 6.68 (dd, J = 1.6, 3.0 Hz, 1H), 6.75 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.37 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 7.42 (t, J = 8.4 Hz, 1H), 7.88 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 12.93 (br s, 1H).
APCIMS m/z: [M+H]+ 443.
융점: 152-156℃.
[실시예 487]
N-[4-(2-푸릴)-5-(테트라히드로피란-4-일카르보닐)티아졸-2-일]-3,4-디메톡시벤즈아미드 (화합물 487)
실시예 456 과 동일하게 실시하고, 시클로프로판카르보닐 클로라이드 대신에 3,4-디메톡시벤조일 클로라이드를 사용하여, 에탄올로 리슬러리함으로써, 화합물 454 (125㎎, 0.450m㏖) 로부터 표기 화합물 487 (150㎎, 75%) 을 다색 고체로서 얻었다.
1H NMR (DMSO-d6, δ ppm): 1.55-1.80 (m, 4H), 3.10-3.25 (m, 1H), 3.35 (ddd, J = 2.2, 11.3, 11.3 Hz, 2H), 3.86 (s, 3H), 3.87 (s, 3H), 3.88-3.92 (m, 2H), 6.70 (dd, J = 1.6, 3.2 Hz, 1H), 7.13 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.45 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 7.78-7.82 (m, 2H), 7.84 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 13.11 (br s, 1H).
APCIMS m/z: [M+H]+ 443.
융점: 289-292℃.
[실시예 488]
N-[4-(2-푸릴)-5-(테트라히드로피란-4-일카르보닐)티아졸-2-일]-3,5-디메톡시벤즈아미드 (화합물 488)
실시예 456 과 동일하게 실시하고, 시클로프로판카르보닐 클로라이드 대신에 3,5-디메톡시벤조일 클로라이드를 사용하여, 메탄올로 리슬러리함으로써, 화합물 454 (125㎎, 0.450m㏖) 로부터 표기 화합물 488 (179㎎, 93%) 을 담갈색 고체로서 얻었다.
1H NMR (DMSO-d6, δ ppm): 1.50-1.80 (m, 4H), 3.10-3.25 (m, 1H), 3.36 (ddd, J = 2.2, 11.3, 11.3 Hz, 2H), 3.84 (s, 6H), 3.80-3.92 (m, 2H), 6.70 (dd, J = 1.9, 3.5 Hz, 1H), 6.78 (t, J = 2.7 Hz, 1H), 7.35 (d, J = 2.7 Hz, 2H), 7.45 (dd, J = 0.8, 3.5 Hz, 1H), 7.91 (dd, J = 0.8, 1.9 Hz, 1H), 13.25 (br s, 1H).
APCIMS m/z: [M+H]+ 443.
융점: 278-280℃.
[실시예 489]
2,3-디플루오로-N-[4-(2-푸릴)-5-(테트라히드로피란-4-일카르보닐)티아졸-2-일]벤즈아미드 (화합물 489)
실시예 456 과 동일하게 실시하고, 시클로프로판카르보닐 클로라이드 대신에 2,3-디플루오로벤조일 클로라이드를 사용하여, 에탄올과 디에틸에테르의 혼합용매로 재결정함으로써, 화합물 454 (125㎎, 0.450m㏖) 로부터 표기 화합물 489 (116㎎, 62%) 를 다색 고체로서 얻었다.
1H NMR (DMSO-d6, δ ppm): 1.50-1.80 (m, 4H), 3.15-3.25 (m, 1H), 3.36 (ddd, J = 2.4, 11.3, 11.3 Hz, 2H), 3.84-3.93 (m, 2H), 6.70 (dd, J = 1.6, 3.5 Hz, 1H), 7.34-7.41 (m, 1H), 7.42 (dd, J = 0.8, 3.5 Hz, 1H), 7.57-7.77 (m, 2H), 7.90 (dd, J = 0.8, 1.6 Hz, 1H), 13.42 (br s, 1H).
APCIMS m/z: [M+H]+ 419.
융점: 154-160℃.
[실시예 490]
2,4-디플루오로-N-[4-(2-푸릴)-5-(테트라히드로피란-4-일카르보닐)티아졸-2- 일]벤즈아미드 (화합물 490)
실시예 456 과 동일하게 실시하고, 시클로프로판카르보닐 클로라이드 대신에 2,4-디플루오로벤조일 클로라이드를 사용하여, 에탄올로 리슬러리함으로써, 화합물 454 (125㎎, 0.450m㏖) 로부터 표기 화합물 490 (170㎎, 90%) 을 다색 고체로서 얻었다.
1H NMR (DMSO-d6, δ ppm): 1.50-1.80 (m, 4H), 3.15-3.25 (m, 1H), 3.36 (ddd, J = 2.2, 11.3, 11.3 Hz, 2H), 3.84-3.93 (m, 2H), 6.70 (dd, J = 1.6, 3.5 Hz, 1H), 7.22-7.32 (m, 1H), 7.42 (dd, J = 0.8, 3.5 Hz, 1H), 7.44-7.52 (m, 1H), 7.85- 7.92 (m, 2H), 13.28 (br s, 1H).
APCIMS m/z: [M+H]+ 419.
융점: 213-215℃.
[실시예 491]
2,5-디플루오로-N-[4-(2-푸릴)-5-(테트라히드로피란-4-일카르보닐)티아졸-2-일]벤즈아미드 (화합물 491)
실시예 456 과 동일하게 실시하고, 시클로프로판카르보닐 클로라이드 대신에 2,5-디플루오로벤조일 클로라이드를 사용하여, 디에틸에테르로 리슬러리함으로써, 화합물 454 (125㎎, 0.450m㏖) 로부터 표기 화합물 491 (164㎎, 87%) 을 다색 고체로서 얻었다.
1H NMR (DMSO-d6, δ ppm): 1.50-1.80 (m, 4H), 3.15-3.25 (m, 1H), 3.36 (ddd, J = 2.2, 11.3, 11.3 Hz, 2H), 3.88 (ddd, J = 2.2, 4.3, 11.3 Hz, 2H), 6.70 (dd, J = 1.9, 3.5 Hz, 1H), 7.41 (dd, J = 0.8, 3.5 Hz, 1H), 7.43-7.58 (m, 2H), 7.68 (ddd, J = 3.0, 5.4, 8.4 Hz, 1H), 7.90 (dd, J = 0.8, 1.9 Hz, 1H), 13.37 (br s, 1H).
APCIMS m/z: [M+H]+ 419.
융점: 172-174℃.
[실시예 492]
2,6-디플루오로-N-[4-(2-푸릴)-5-(테트라히드로피란-4-일카르보닐)티아졸-2-일]벤즈아미드 (화합물 492)
실시예 456 과 동일하게 실시하고, 시클로프로판카르보닐 클로라이드 대신에 2,6-디플루오로벤조일 클로라이드를 사용하고, 에탄올과 디에틸에테르의 혼합용매로 리슬러리함으로써, 화합물 454 (125㎎, 0.450m㏖) 로부터 표기 화합물 492 (120㎎, 69%) 를 다색 고체로서 얻었다.
1H NMR (DMSO-d6, δ ppm): 1.50-1.80 (m, 4H), 3.15-3.25 (m, 1H), 3.36 (ddd, J = 2.4, 11.6, 11.6 Hz, 2H), 3.83-3.92 (m, 2H), 6.70 (dd, J = 1.6, 3.5 Hz, 1H), 7.29 (t, J = 8.1 Hz, 1H), 7.40 (d, J = 3.5 Hz, 1H), 7.60-7.73 (m, 2H), 7.90 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 13.60 (br s, 1H).
APCIMS m/z: [M+H]+ 419.
융점: 168-170℃.
[실시예 493]
3,4-디플루오로-N-[4-(2-푸릴)-5-(테트라히드로피란-4-일카르보닐)티아졸-2-일]벤즈아미드 (화합물 493)
실시예 456 과 동일하게 실시하고, 시클로프로판카르보닐 클로라이드 대신에 3,4-디플루오로벤조일 클로라이드를 사용하여, 디에틸에테르로 리슬러리함으로써, 화합물 454 (125㎎, 0.450m㏖) 로부터 표기 화합물 493 (145㎎, 77%) 을 다색 고체로서 얻었다.
1H NMR (DMSO-d6, δ ppm): 1.50-1.80 (m, 4H), 3.15-3.25 (m, 1H), 3.36 (ddd, J = 2.4, 11.6, 11.6 Hz, 2H), 3.83-3.92 (m, 2H), 6.70 (dd, J = 1.9, 3.5 Hz, 1H), 7.45 (d, J = 3.5 Hz, 1H), 7.63-7.73 (m, 1H), 7.90 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 8.02-8.08 (m, 1H), 8.24 (ddd, J = 2.2, 7.5, 11.3 Hz, 1H), 13.37 (br s, 1H).
APCIMS m/z: [M+H]+ 419.
융점: 208-210℃.
[실시예 494]
3,5-디플루오로-N-[4-(2-푸릴)-5-(테트라히드로피란-4-일카르보닐)티아졸-2-일]벤즈아미드 (화합물 494)
실시예 456 과 동일하게 실시하고, 시클로프로판카르보닐 클로라이드 대신에 3,5-디플루오로벤조일 클로라이드를 사용하여, 에탄올과 디에틸에테르의 혼합용매로 리슬러리함으로써, 화합물 454 (125㎎, 0.450m㏖) 로부터 표기 화합물 494 (165㎎, 88%) 를 다색 고체로서 얻었다.
1H NMR (DMSO-d6, δ ppm): 1.50-1.80 (m, 4H), 3.15-3.25 (m, 1H), 3.36 (ddd, J = 2.4, 11.3, 11.3 Hz, 2H), 3.83-3.93 (m, 2H), 6.71 (dd, J = 1.9, 3.5 Hz, 1H), 7.44 (dd, J = 0.8, 3.5 Hz, 1H), 7.58-7.67 (m, 1H), 7.84-7.90 (m, 2H), 7.91 (dd, J = 0.8, 1.9 Hz, 1H), 13.43 (br s, 1H).
APCIMS m/z: [M+H]+ 419.
융점: 259-265℃.
[실시예 495]
N-[4-(2-푸릴)-5-(테트라히드로피란-4-일카르보닐)티아졸-2-일]-1,4-벤조디옥산-5-카르복사미드 (화합물 495)
실시예 455 와 동일하게 실시하고, 이소니코틴산 대신에 1,4-벤조디옥산-5-카르복실산을 사용하여, 화합물 454 (125㎎, 0.450m㏖) 로부터 표기 화합물 495 (145㎎, 73%) 를 다색 고체로서 얻었다.
1H NMR (DMSO-d6, δ ppm): 1.50-1.80 (m, 4H), 3.10-3.22 (m, 1H), 3.35 (ddd, J = 2.4, 11.6, 11.6 Hz, 2H), 3.83-3.93 (m, 2H), 4.29-4.34 (m, 2H), 4.39-4.43 (m, 2H), 6.69 (dd, J = 1.6, 3.2 Hz, 1H), 6.96 (dd, J = 7.8, 7.8 Hz, 1H), 7.09 (dd, J = 1.6, 7.8 Hz, 1H), 7.23 (dd, J = 1.6, 7.8 Hz, 1H), 7.42 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 7.89 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 12.52 (br s, 1H).
APCIMS m/z: [M+H]+ 441.
융점: 188-190℃.
[실시예 496]
N-[4-(2-푸릴)-5-(테트라히드로피란-4-일카르보닐)티아졸-2-일]-1,3-벤조디옥솔-5-카르복사미드 (화합물 496)
실시예 456 과 동일하게 실시하고, 시클로프로판카르보닐 클로라이드 대신에 1,3-벤조디옥솔-5-카르보닐 클로라이드를 사용하여, 에탄올로 리슬러리함으로써, 화합물 454 (125㎎, 0.450m㏖) 로부터 표기 화합물 496 (143㎎, 75%) 을 다색 고체로서 얻었다.
1H NMR (DMSO-d6, δ ppm): 1.50-1.80 (m, 4H), 3.15-3.25 (m, 1H), 3.36 (ddd, J = 2.4, 11.6, 11.6 Hz, 2H), 3.83-3.93 (m, 2H), 6.16 (s, 2H), 6.70 (dd, J = 1.6, 3.2 Hz, 1H), 7.09 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.45 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 7.70 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 7.79 (dd, J = 1.9, 8.1 Hz, 1H), 7.90 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 13.07 (br s, 1H).
APCIMS m/z: [M+H]+ 427.
융점: 194-196℃.
[실시예 497]
2,2-디플루오로-N-[4-(2-푸릴)-5-(테트라히드로피란-4-일카르보닐)티아졸-2-일]-1,3-벤조디옥솔-4-카르복사미드 (화합물 497)
실시예 456 과 동일하게 실시하고, 시클로프로판카르보닐 클로라이드 대신에 2,2-디플루오로-1,3-벤조디옥솔-4-카르보닐 클로라이드를 사용하여, 에탄올로 리슬러리함으로써, 화합물 454 (125㎎, 0.450m㏖) 로부터 표기 화합물 497 (161㎎, 77%) 을 다색 고체로서 얻었다.
1H NMR (DMSO-d6, δ ppm): 1.50-1.80 (m, 4H), 3.10-3.30 (m, 1H), 3.36 (ddd, J = 2.2, 11.6, 11.6 Hz, 2H), 3.85-3.92 (m, 2H), 6.70 (dd, J = 1.6, 3.2 Hz, 1H), 7.37 (dd, J = 8.1, 8.1 Hz, 1H), 7.45 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 7.69 (dd, J =0.8, 8.1 Hz, 1H), 7.82 (dd, J = 0.8, 8.1 Hz, 1H), 7.90 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 13.43 (br s, 1H).
APCIMS m/z: [M+H]+ 463.
융점: 206-207℃.
[실시예 498]
2,2-디플루오로-N-[4-(2-푸릴)-5-(테트라히드로피란-4-일카르보닐)티아졸-2-일]-1,3-벤조디옥솔5-카르복사미드 (화합물 498)
실시예 456 과 동일하게 실시하고, 시클로프로판카르보닐 클로라이드 대신에 2,2-디플루오로-1,3-벤조디옥솔-5-카르보닐 클로라이드를 사용하여, 에탄올로 리슬러리함으로써, 화합물 454 (125㎎, 0.450m㏖) 로부터 표기 화합물 498 (98.5㎎, 47%) 을 얻었다.
1H NMR (DMSO-d6, δ ppm): 1.50-1.80 (m, 4H), 3.15-3.25 (m, 1H), 3.36 (ddd, J = 2.4, 11.6, 11.6 Hz, 2H), 3.85-3.92 (m, 2H), 6.70 (dd, J = 1.6, 3.5 Hz, 1H), 7.45 (d, J = 3.5 Hz, 1H), 7.63 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.90 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 8.08 (dd, J = 1.6, 8.6 Hz, 1H), 8.18 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 13.33 (br s, 1H).
APCIMS m/z: [M+H]+ 463.
융점: 124-129℃.
[실시예 499]
2-클로로-N-[4-(2-푸릴)-5-(테트라히드로피란-4-일카르보닐)티아졸-2-일]피리딘-4-카르복사미드 (화합물 499)
공정 1
2-클로로이소니코틴산 (707㎎, 4.49m㏖) 을 염화티오닐 (10mL) 에 현탁하여, 가열 환류하에서 7시간 교반하였다. 반응액을 감압하에서 농축함으로써, 2-클로로이소니코티노일 클로라이드를 얻었다.
공정 2
실시예 456 과 동일하게 실시하고, 시클로프로판카르보닐 클로라이드 대신에 공정 1 에서 얻어진 2-클로로이소니코티노일 클로라이드를 사용하여, 에탄올로 재 결정함으로써, 화합물 454 (125㎎, 0.450m㏖) 로부터 표기 화합물 499 (90.3㎎, 48%) 를 황색 고체로서 얻었다.
1H NMR (DMSO-d6, δ ppm): 1.50-1.80 (m, 4H), 3.15-3.25 (m, 1H), 3.36 (ddd, J = 2.7, 11.3, 11.3 Hz, 2H), 3.85-3.92 (m, 2H), 6.71 (dd, J = 1.6, 3.5 Hz, 1H), 7.44 (dd, J = 0.8, 3.5 Hz, 1H), 7.92 (dd, J = 0.8, 1.6 Hz, 1H), 8.01 (dd, J = 1.4, 5.1 Hz, 1H), 8.17 (dd, J = 0.8, 1.4 Hz, 1H), 8.67 (dd, J = 0.8, 5.1 Hz, 1H), 13.64 (br s, 1H).
APCIMS m/z: [35ClM+H]+ 418, [37ClM+H]+ 420.
융점: 185-186℃.
[실시예 500]
N-[4-(2-푸릴)-5-(테트라히드로피란-4-일카르보닐)티아졸-2-일]-2-메틸피리딘-4-카르복사미드 (화합물 500)
실시예 465 와 동일하게 실시하고, 3-(디메틸아미노)벤조산 대신에 2-메틸이소니코틴산을 사용하여, 디에틸에테르로 리슬러리함으로써, 화합물 454 (125㎎, 0.450m㏖) 로부터 표기 화합물 500 (22.0㎎, 12%) 을 얻었다.
1H NMR (DMSO-d6, δ ppm): 1.50-1.80 (m, 4H), 2.58 (s, 3H), 3.15-3.25 (m, 1H), 3.35-3.38 (m, 2H), 3.83-3.93 (m, 2H), 6.71 (dd, J = 1.9, 3.5 Hz, 1H), 7.43 (dd, J = 0.8, 3.5 Hz, 1H), 7.81 (dd, J = 1.1, 5.1 Hz, 1H), 7.89-7.92 (m, 2H), 8.68 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 13.48 (br s, 1H).
APCIMS m/z: [M+H]+ 398.
융점: 169-173℃.
[실시예 501]
N-[4-(2-푸릴)-5-(테트라히드로피란-4-일카르보닐)티아졸-2-일]피리딘-3-카르복사미드 (화합물 501)
실시예 464 와 동일하게 실시하고, 3-(디메틸아미노)벤조산 대신에 니코틴산을 사용하여, 에탄올로 재결정을 해서, 화합물 454 (1.67g, 6.00m㏖) 로부터 표기 화합물 501 (1.72g, 75%) 을 담황색 고체로서 얻었다.
1H NMR (DMSO-d6, δ ppm): 1.54-1.76 (m, 4H), 3.15-3.25 (m, 1H), 3.36 (ddd, J = 2.2, 11.3, 11.3 Hz, 2H), 3.84-3.93 (m, 2H), 6.71 (dd, J = 1.9, 3.5 Hz, 1H), 7.45 (d, J = 3.5 Hz, 1H), 7.61 (dd, J = 4.9, 8.4 Hz, 1H), 7.90 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 8.46 (ddd, J = 2.2, 2.2, 8.4 Hz, 1H), 8.80 (dd, J = 2.2, 4.9 Hz, 1H), 9.25 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 13.50 (br s, 1H).
APCIMS m/z: [M+H]+ 384.
융점: 209-212℃.
[실시예 502]
2-클로로-N-[4-(2-푸릴)-5-(테트라히드로피란-4-일카르보닐)티아졸-2-일]피 리딘-5-카르복사미드 (화합물 502)
화합물 454 (125㎎, 0.450m㏖) 및 DMAP (3.0㎎, 0.022m㏖) 를 피리딘 (2mL) 에 현탁하고, 6-클로로니코티노일 클로라이드 (158㎎, 0.897m㏖) 를 첨가하여, 80℃ 에서 1시간 교반하였다. 반응액에 물을 첨가하고, 클로로포름으로 추출하였다. 유기층을 포화식염수로 세정하고, 무수황산마그네슘으로 건조시킨 후, 용매를 감압하에서 증류 제거하였다. 얻어진 잔류물을 에탄올로 리슬러리함으로써, 표기 화합물 502 (138㎎, 73%) 를 담갈색 고체로서 얻었다.
1H NMR (DMSO-d6, δ ppm): 1.50-1.80 (m, 4H), 3.15-3.27 (m, 1H), 3.36 (ddd, J = 2.2, 11.6, 11.6 Hz, 2H), 3.89 (ddd, J = 2.2, 4.0, 11.6 Hz, 2H), 6.71 (dd, J = 1.9, 3.5 Hz, 1H), 7.44 (dd, J = 0.5, 3.5 Hz, 1H), 7.76 (dd, J = 0.5, 8.6 Hz, 1H), 7.91 (dd, J = 0.5, 1.9 Hz, 1H), 8.49 (dd, J = 2.7, 8.6 Hz, 1H), 9.90 (dd, J = 0.5, 2.7 Hz, 1H), 13.55 (br s, 1H).
APCIMS m/z: [35ClM+H]+ 416, [37ClM+H]+ 418.
융점: 233-235℃.
[실시예 503]
N-[4-(2-푸릴)-5-(테트라히드로피란-4-일카르보닐)티아졸-2-일]-2-모르폴리노피리딘-5-카르복사미드 (화합물 503)
화합물 502 (100㎎, 0.239m㏖) 를 1,4-디옥산 (1mL) 에 현탁하고, 모르폴린 (0.063mL, 0.72m㏖) 을 첨가하여, 100℃ 에서 하룻밤 교반하였다. 반응액을 감 압하에서 농축하고, 얻어진 잔류물을 에탄올로 리슬러리함으로써, 표기 화합물 503 (109㎎, 97m㏖) 을 담갈색 고체로서 얻었다.
1H NMR (DMSO-d6, δ ppm): 1.50-1.75 (m, 4H), 3.12-3.23 (m, 1H), 3.35 (ddd, J = 2.4, 11.6, 11.6 Hz, 2H), 3.60-3.70 (m, 8H), 3.83-3.93 (m, 2H), 6.69 (dd, J = 1.6, 3.2 Hz, 1H), 6.94 (d, J = 9.4 Hz, 1H), 7.45 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 7.89 (d, J = 1.6, Hz, 1H), 8.24 (dd, J = 2.4, 9.4 Hz, 1H), 8.90 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 12.98 (br s, 1H).
APCIMS m/z: [M+H]+ 469.
융점: 166-170℃.
[실시예 504]
N-[4-(2-푸릴)-5-(테트라히드로피란-4-일카르보닐)티아졸-2-일]-2-메틸피리딘-5-카르복사미드 (화합물 504)
실시예 455 와 동일하게 실시하고, 이소니코틴산 대신에 6-메틸니코틴산 (247㎎, 1.80m㏖) 을 사용하여, 에탄올로 재결정함으로써, 화합물 454 (125㎎, 0.450m㏖) 로부터 표기 화합물 504 (97.5㎎, 55%) 를 담갈색 고체로서 얻었다.
1H NMR (DMSO-d6, δ ppm): 1.54-1.78 (m, 4H), 2.57 (s, 3H), 3.16-3.25 (m, 1H), 3.32-3.48 (m, 2H), 3.84-3.93 (m, 2H), 6.70 (dd, J = 1.9, 3.5 Hz, 1H), 7.43-7.49 (m, 2H), 7.91 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 8.35 (dd, J = 2.4, 8.1Hz, 1H), 9.14 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 13.40 (br s, 1H).
APCIMS m/z: [M+H]+ 398.
융점: 209-211℃.
[실시예 505]
N-[4-(2-푸릴)-5-(테트라히드로피란-4-일카르보닐)티아졸-2-일]-2-(트리플루오로메틸)피리딘-5-카르복사미드 (화합물 505)
실시예 464 와 동일하게 실시하고, 3-(디메틸아미노)벤조산 대신에 6-(트리플루오로메틸)니코틴산을 사용하여, 화합물 454 (125㎎, 0.450m㏖) 로부터 표기 화합물 505 (168㎎, 82%) 를 얻었다.
1H NMR (DMSO-d6, δ ppm): 1.50-1.80 (m, 4H), 3.15-3.25 (m, 1H), 3.37 (ddd, J = 2.4, 11.3, 11.3 Hz, 2H), 3.89 (ddd, J = 2.4, 4.3, 11.3 Hz, 2H), 6.72 (dd, J = 1.9, 3.5 Hz, 1H), 7.45 (dd, J = 0.8, 3.5 Hz, 1H), 7.92 (dd, J = 0.8, 1.9 Hz, 1H), 8.15 (dd, J = 0.8, 8.1 Hz, 1H), 8.72 (dd, J = 1.6, 8.1 Hz, 1H), 9.39 (dd, J = 0.8, 1.6 Hz, 1H), 13.71 (br s, 1H).
APCIMS m/z: [M+H]+ 452.
융점: 217-222℃.
[실시예 506]
N-[4-(2-푸릴)-5-(테트라히드로피란-4-일카르보닐)티아졸-2-일]-5-메틸피리 딘-3-카르복사미드 (화합물 506)
실시예 464 와 동일하게 실시하고, 3-(디메틸아미노)벤조산 대신에 5-메틸니코틴산을 사용하여, 에탄올로 리슬러리함으로써, 화합물 454 (125㎎, 0.450m㏖) 로부터 표기 화합물 506 (147㎎, 82%) 을 담갈색 고체로서 얻었다.
1H NMR (DMSO-d6, δ ppm): 1.50-1.80 (m, 4H), 2.40 (s, 3H), 3.15-3.25 (m, 1H), 3.36 (ddd, J = 2.4, 11.6, 11.6 Hz, 2H), 3.89 (ddd, J = 2.2, 4.4, 11.6 Hz, 2H), 6.71 (dd, J = 1.9, 3.2 Hz, 1H), 7.43 (dd, J = 0.8, 3.2 Hz, 1H), 7.91 (dd, J = 0.8, 1.9 Hz, 1H), 8.28-8.31 (m, 1H), 8.67 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 9.05 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 13.42 (br s, 1H).
APCIMS m/z: [M+H]+ 398.
융점: 239-243℃.
[실시예 507]
N-[4-(2-푸릴)-5-(테트라히드로피란-4-일카르보닐)티아졸-2-일]피리딘-2-카르복사미드 (화합물 507)
실시예 464 와 동일하게 실시하고, 3-(디메틸아미노)벤조산 대신에 피콜린산을 사용하여, 에탄올로 리슬러리함으로써, 화합물 454 (125㎎, 0.450m㏖) 로부터 표기 화합물 507 (105㎎, 61%) 을 담갈색 고체로서 얻었다.
1H NMR (DMSO-d6, δ ppm): 1.53-1.78 (m, 4H), 3.15-3.27 (m, 1H), 3.35 (ddd, J = 2.4, 11.6, 11.6 Hz, 2H), 3.88 (ddd, J = 2.4, 4.3, 11.6 Hz, 2H), 6.71 (dd, J = 1.6, 3.2 Hz, 1H), 7.37 (dd, J = 0.8, 3.2 Hz, 1H), 7.74 (ddd, J = 1.3, 4.9, 7.5 Hz, 1H), 7.92 (dd, J = 0.8, 1.6 Hz, 1H), 8.11 (ddd, J = 1.6, 7.5, 7.5 Hz, 1H), 8.20 (ddd, J = 1.3, 1.3, 7.5 Hz, 1H), 8.78 (ddd, J = 1.3, 1.6, 4.9 Hz, 1H), 12.62 (br s, 1H).
APCIMS m/z: [M+H]+ 384.
융점: 185-186℃.
[실시예 508]
N-[4-(2-푸릴)-5-(테트라히드로피란-4-일카르보닐)티아졸-2-일]-2-메틸피리미딘-5-카르복사미드 (화합물 508)
실시예 228 과 동일하게 실시하고, 화합물 186 대신에 화합물 454 (200㎎, 0.719m㏖) 로부터 비정제 화합물 508 을 얻었다. 그 비정제 화합물 508 을 에탄올과 물의 혼합용매로 재결정함으로써, 표기 화합물 508 (118㎎, 41%) 을 담다색 고체로서 얻었다.
1H NMR (DMSO-d6, δ ppm): 1.55-176 (m, 4H), 2.73 (s, 3H), 3.16-3.30 (m, 1H), 3.30-3.50 (m, 2H), 3.80-3.93 (m, 2H), 6.71 (dd, J = 1.6, 3.2 Hz, 1H), 7.44 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 7.92 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 9.29 (s, 2H), 13.58 (br s, 1H).
APCIMS m/z: [M+H]+ 399.
[실시예 509]
N-[4-(2-푸릴)-5-(테트라히드로피란-4-일카르보닐)티아졸-2-일]피라진-2-카르복사미드 (화합물 509)
실시예 455 와 동일하게 실시하고, 이소니코틴산 대신에 피라진-2-카르복실산을 사용하여, 에탄올로 리슬러리함으로써, 화합물 454 (125㎎, 0.450m㏖) 로부터 표기 화합물 509 (111㎎, 64%) 를 다색 고체로서 얻었다.
1H NMR (DMSO-d6, δ ppm): 1.50-1.80 (m, 4H), 3.10-3.30 (m, 1H), 3.35 (ddd, J = 2.2, 11.3, 11.3 Hz, 2H), 3.85-3.94 (m, 2H), 6.71 (dd, J = 1.9, 3.5 Hz, 1H), 7.39 (d, J = 3.5 Hz, 1H), 7.92 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 8.85 (dd, J = 1.3, 2.4 Hz, 1H), 8.96 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 9.33 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 13.18 (br s, 1H).
APCIMS m/z: [M+H]+ 385.
융점: 200-205℃.
[실시예 510]
N-[4-(2-푸릴)-5-(테트라히드로피란-4-일카르보닐)티아졸-2-일]-5-메틸피라진-2-카르복사미드 (화합물 510)
실시예 455 와 동일하게 실시하고, 이소니코틴산 대신에 5-메틸피라진-2-카 르복실산을 사용하여, 에탄올로 리슬러리함으로써, 화합물 454 (125㎎, 0.450m㏖) 로부터 표기 화합물 510 (118㎎, 66%) 을 다색 고체로서 얻었다.
1H NMR (DMSO-d6, δ ppm): 1.50-1.80 (m, 4H), 2.65 (s, 3H), 3.15-3.25 (m, 1H), 3.35 (ddd, J = 2.2, 11.3, 11.3 Hz, 2H), 3.85-3.93 (m, 2H), 6.71 (dd, J = 1.9, 3.5 Hz, 1H), 7.38 (dd, J = 0.5, 3.5 Hz, 1H), 7.92 (dd, J = 0.5, 1.9 Hz, 1H), 8.74 (d, J = 1.1 Hz, 1H), 9.20 (d, J = 1.1 Hz, 1H), 13.07 (br s, 1H).
APCIMS m/z: [M+H]+ 399.
융점: 130-131℃.
[실시예 511]
N-[4-(2-푸릴)-5-(테트라히드로피란-4-일카르보닐)티아졸-2-일]푸란-2-카르복사미드 (화합물 511)
화합물 454 (556㎎, 2.00m㏖) 및 DMAP (24.4㎎, 0.200m㏖) 를 피리딘 (8mL) 에 현탁하고, 2-푸로일 클로라이드 (0.394mL, 4.00m㏖) 를 첨가하여, 50℃ 에서 2시간 교반하였다. 반응액을 수 중에 주입하고, 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 포화식염수로 세정하고, 무수황산마그네슘으로 건조시킨 후, 용매를 감압하에서 증류 제거하였다. 얻어진 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (클로로포름:메탄올=19:1) 에 의해 정제하여, 에탄올로 재결정함으로써, 표기 화합물 511 (491㎎, 66%) 을 백색 고체로서 얻었다.
1H NMR (DMSO-d6, δ ppm): 1.54-1.74 (m, 4H), 3.13-3.24 (m, 1H), 3.26-3.40 (m, 2H), 3.84-3.92 (m, 2H), 6.70 (dd, J = 1.6, 3.5 Hz, 1H), 6.77 (dd, J = 1.6, 3.5 Hz, 1H), 7.42 (d, J = 3.5 Hz, 1H), 7.78 (d, J = 3.5 Hz, 1H), 7.90 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 8.06 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 13.22 (br s, 1H).
APCIMS m/z: [M+H]+ 373.
융점: 196-198℃.
[실시예 512]
N-[4-(2-푸릴)-5-(테트라히드로피란-4-일카르보닐)티아졸-2-일]-5-메틸푸란-2-카르복사미드 (화합물 512)
공정 1
2-메틸푸란 (9.02mL, 100m㏖) 및 N,N,N',N'-테트라메틸에틸렌디아민 (12.1mL, 80.0m㏖) 을 THF (200mL) 에 용해하고, -78℃, 아르곤 기류하에서, 1.59㏖/L n-부틸리튬의 n-헥산 용액 (50.3mL, 80.0m㏖) 을 첨가하여, 실온에서 1시간 교반하였다. 반응액에 -78℃ 에서 DMF (31.0mL, 400m㏖) 를 적하하여, 실온에서 1.5시간 교반하였다. 반응액을 포화염화암모늄 수용액에 주입하고, 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 포화식염수로 세정하고, 무수황산마그네슘으로 건조시킨 후, 용매를 감압하에서 증류 제거하였다. 얻어진 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (헥산:아세트산에틸=7:3) 에 의해 정제함으로써, 5-메틸푸란-2-카르발데히드 (7.46 g.68%) 를 얻었다.
1H NMR (CDCl3, δ ppm): 2.42 (s, 3H), 6.23 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 7.22 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 9.51 (s, 1H).
공정 2
공정 1 에서 얻어진 5-메틸푸란-2-카르발데히드 (2.20g, 20.0m㏖) 를 2-메틸-2-프로판올 (150mL) 과 물 (40mL) 의 혼합용매에 용해하고, 2-메틸-2-부텐 (10.6mL, 100m㏖) 및 인산2수소나트륨 (2.40g, 20.0m㏖) 을 첨가하여, 실온에서 15분간 교반하였다. 반응액에 79% 아염소산나트륨 (8.01g, 70.0m㏖) 을 조금씩 첨가하여, 실온에서 1시간 교반하였다. 반응액에 4㏖/L 염산을 첨가하여 pH 를 3 으로 조정한 후, 클로로포름으로 추출하였다. 유기층을 무수황산마그네슘으로 건조시킨 후, 용매를 감압하에서 증류 제거하였다. 얻어진 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (클로로포름:메탄올=17:3) 에 의해 정제함으로써 5-메틸푸란-2-카르복실산 (606㎎, 24%) 을 얻었다.
1H NMR (CDCl3, δ ppm): 2.41 (s, 3H), 6.17 (d, J = 3.5 Hz, 1H), 7.26 (d, J = 3.5 Hz, 1H).
공정 3
실시예 455 와 동일하게 실시하고, 이소니코틴산 대신에 공정 2 에서 얻어진 5-메틸푸란-2-카르복실산을 사용하여, 에탄올로 리슬러리함으로써, 화합물 454 (125㎎, 0.450m㏖) 로부터 표기 화합물 512 (123㎎, 71%) 를 다색 고체로서 얻었 다.
1H NMR (DMSO-d6, δ ppm): 1.50-1.80 (m, 4H), 2.40 (s, 3H), 3.13-3.24 (m, 1H), 3.34 (ddd, J = 2.4, 11.6, 11.6 Hz, 2H), 3.84-3.91 (m, 2H), 6.41 (d, J = 3.5 Hz, 1H), 6.70 (dd, J = 1.6, 3.5 Hz, 1H), 7.41 (dd, J = 0.8, 3.5 Hz, 1H), 7.70 (d, J = 3.5 Hz, 1H), 7.90 (dd, J = 0.8, 1,9 Hz, 1H), 13.08 (br s, 1H).
APCIMS m/z: [M+H]+ 387.
융점: 209-212℃.
[실시예 513]
5-포르밀-N-[4-(2-푸릴)-5-(테트라히드로피란-4-일카르보닐)티아졸-2-일]푸란-2-카르복사미드 (화합물 513)
실시예 465 와 동일하게 실시하고, 4-(디메틸아미노)벤조산 대신에 5-포르밀푸란-2-카르복실산을 사용하여, 에탄올로 리슬러리함으로써, 화합물 454 (2.78g, 10.0m㏖) 로부터 표기 화합물 513 (2.43g, 61%) 을 황색 고체로서 얻었다.
1H NMR (DMSO-d6, δ ppm): 1.50-1.80 (m, 4H), 3.10-3.22 (m, 1H), 3.35 (ddd, J = 2.2, 11.6, 11.6 Hz, 2H), 3.82-3.92 (m, 2H), 6.70 (dd, J = 1.6, 3.5 Hz, 1H), 7.41 (d, J = 3.5 Hz, 1H), 7.67 (d, J = 3.8 Hz 1H), 7.87 (d, J = 3.8 Hz, 1H), 7.90 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 9.78 (s, 1H), 13.63 (br s, 1H).
APCIMS m/z: [M+H]+ 401.
[실시예 514]
N-[4-(2-푸릴)-5-(테트라히드로피란-4-일카르보닐)티아졸-2-일]-5-(히드록시이미노)푸란-2-카르복사미드 (화합물 514)
화합물 513 (2.40g, 6.00m㏖) 을 에탄올 (24mL) 에 현탁하고, 염산히드록실아민 (438㎎, 6.30m㏖) 을 첨가하여, 60℃ 에서 1시간 교반하였다. 석출된 고체를 여과 채취함으로써 표기 화합물 514 (2.09g, 84%) 를 담다색 고체로서 얻었다.
[실시예 515]
5-시아노-N-[4-(2-푸릴)-5-(테트라히드로피란-4-일카르보닐)티아졸-2-일]푸란-2-카르복사미드 (화합물 515)
화합물 514 (2.08g, 5.00m㏖) 및 트리에틸아민 (0.836mL, 6.00m㏖) 을 디클로로메탄 (20mL) 에 현탁하고, 0℃ 에서 2-클로로-1,3-디메틸이미다졸리늄 클로라이드 (2.03g, 12.0m㏖) 를 첨가하였다. 0℃ 에서 30분간 교반한 후, 트리에틸아민 (0.836mL, 6.00m㏖) 을 첨가하여, 0℃ 에서 5분간 교반하였다. 반응액에 포화탄산수소나트륨 수용액을 첨가하고, 클로로포름으로 추출하였다. 유기층을 무수황산마그네슘으로 건조시킨 후, 용매를 감압하에서 증류 제거하였다. 얻어진 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (클로로포름:메탄올=49:1) 에 의해 정제하고, 에탄올과 물의 혼합용매 (3:1) 로 재결정함으로써, 표기 화합물 515 (1.26g, 63%) 를 담갈색 고체로서 얻었다.
1H NMR (DMSO-d6, δ ppm): 1.50-1.75 (m, 4H), 3.15-3.35 (m, 3H), 3.85-3.92 (m, 2H), 6.71 (dd, J = 1.6, 3.2 Hz, 1H), 7.43 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 7.82 (d, J = 4.1 Hz, 1H), 7.86 (d, J = 4.1 Hz, 1H), 7.91 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 13.66 (br s, 1H).
APCIMS m/z: [M+H]+ 398.
융점: 222-223℃.
[실시예 516]
N-[4-(2-푸릴)-5-(테트라히드로피란-4-일카르보닐)티아졸-2-일]푸란-3-카르복사미드 (화합물 516)
실시예 464 와 동일하게 실시하고, 3-(디메틸아미노)벤조산 대신에 푸란-3-카르복실산을 사용하여, 에탄올로 리슬러리함으로써, 화합물 454 (125㎎, 0.450m㏖) 로부터 표기 화합물 516 (111㎎, 66%) 을 옅은 분홍색 고체로서 얻었다.
1H NMR (DMSO-d6, δ ppm): 1.53-1.73 (m, 4H), 3.13-3.24 (m, 1H), 3.40 (ddd, J = 2.4, 11.3, 11.3 Hz, 2H), 3.88 (ddd, J = 2.4, 4.0, 11.3 Hz, 2H), 6.70 (dd, J = 1.9, 3.5 Hz, 1H), 7.12-7.14 (m, 1H), 7.43 (dd, J = 0.8, 3.5 Hz, 1H), 7.85-7.89 (m, 1H), 7.90 (dd, J = 0.8, 1.9 Hz, 1H), 8.65-8.69 (m, 1H), 13.08 (br s, 1H).
APCIMS m/z: [M+H]+ 373.
융점: 236-238℃.
[실시예 517]
N-[4-(2-푸릴)-5-(테트라히드로피란-4-일카르보닐)티아졸-2-일]티오펜-2-카르복사미드 (화합물 517)
실시예 455 와 동일하게 실시하고, 이소니코틴산 대신에 티오펜-2-카르복실산을 사용하여, 에탄올로 리슬러리함으로써, 화합물 454 (125㎎, 0.450m㏖) 로부터 표기 화합물 517 (158㎎, 90%) 을 담갈색 고체로서 얻었다.
1H NMR (DMSO-d6, δ ppm): 1.53-1.77 (m, 4H), 3.12-3.24 (m, 1H), 3.35 (ddd, J = 2.4, 11.3, 11.3 Hz, 2H), 3.89 (ddd, J = 2.4, 3.8, 11.3 Hz, 2H), 6.70 (dd, J = 1.9, 3.5 Hz, 1H), 7.28 (dd, J = 1.4, 4.9 Hz, 1H), 7.45 (dd, J = 0.5, 3.5 Hz 1H), 7.90 (dd, J = 0.5, 1.9 Hz, 1H), 8.04 (dd, J = 0.8, 4.9 Hz, 1H), 8.34 (dd, J = 0.8, 1.4 Hz, 1H), 13.35 (br s, 1H).
APCIMS m/z: [M+H]+ 389.
융점: 231-232℃.
[실시예 518]
N-[4-(2-푸릴)-5-(테트라히드로피란-4-일카르보닐)티아졸-2-일]티오펜-3-카르복사미드 (화합물 518)
실시예 455 와 동일하게 실시하고, 이소니코틴산 대신에 티오펜-3-카르복실산을 사용하여, 에탄올로 리슬러리함으로써, 화합물 454 (125㎎, 0.450m㏖) 로부터 표기 화합물 518 (148㎎, 85%) 을 담다색 고체로서 얻었다.
1H NMR (DMSO-d6, δ ppm): 1.54-1.76 (m, 4H), 3.13-3.25 (m, 1H), 3.35 (ddd, J = 2.2, 11.6, 11.6 Hz, 2H), 3.84-3.93 (m, 2H), 6.70 (dd, J = 1.6, 3.2 Hz, 1H), 7.44 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 7.72 (dd, J = 2.7, 5.1 Hz, 1H), 7.78 (dd, J = 1.3, 2.7 Hz, 1H), 7.90 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 8.70 (dd, J = 1.3, 2.7 Hz, 1H), 13.13 (br s, 1H).
APCIMS m/z: [M+H]+ 389.
융점: 227-229℃.
[실시예 519]
N-[4-(2-푸릴)-5-(테트라히드로피란-4-일카르보닐)티아졸-2-일]-1-메틸피라졸-4-카르복사미드 (화합물 519)
실시예 499 와 동일하게 실시하고, 2-클로로이소니코틴산 대신에 1-메틸피라졸-4-카르복실산을 사용하여, 에탄올로 리슬러리함으로써, 화합물 454 (125㎎, 0.450m㏖) 로부터 표기 화합물 519 (67.2㎎, 39%) 를 담황색 고체로서 얻었다.
1H NMR (DMSO-d6, δ ppm): 1.50-1.75 (m, 4H), 3.10-3.20 (m, 1H), 3.35 (ddd, J = 2.2, 11.3, 11.3 Hz, 2H), 3.88 (ddd, J = 2.2, 4.1, 11.3 Hz, 2H), 3.92 (s, 3H), 6.70 (dd, J = 1.6, 3.5 Hz, 1H), 7.44 (dd, J = 0.8, 1.6 Hz, 1H), 7.90 (dd, J = 0.8, 3.5 Hz, 1H), 8.22 (s, 1H), 8.53 (s, 1H), 12.94 (br s, 1H).
APCIMS m/z: [M+H]+ 387.
융점: 243-247℃.
[실시예 520]
1-에틸-N-[4-(2-푸릴)-5-(테트라히드로피란-4-일카르보닐)티아졸-2-일]피라졸-4-카르복사미드 (화합물 520)
실시예 499 와 동일하게 실시하고, 2-클로로이소니코틴산 대신에 1-에틸피라졸-4-카르복실산을 사용하여, 디에틸에테르로 리슬러리함으로써, 화합물 454 (125㎎, 0.450m㏖) 로부터 표기 화합물 520 (74.9㎎, 42%) 을 담황색 고체로서 얻었다.
1H NMR (DMSO-d6, δ ppm): 1.41 (t, J = 7.0 Hz, 3H), 1.50-1.80 (m, 4H), 3.10-3.25 (m, 1H), 3.30-3.45 (m, 2H), 3.83-3.92 (m, 2H), 4.21 (q, J = 7.0 Hz, 2H), 6.70 (dd, J = 1,6, 3.5 Hz, 1H), 7.43 (d, J = 3.5 Hz, 1H), 7.90 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 8.23 (s, 1H), 8.58 (s, 1H). 12.93 (br s, 1H).
APCIMS m/z: [M+H]+ 401.
융점: 170-174℃.
[실시예 521]
N-[4-(2-푸릴)-5-(테트라히드로피란-4-일카르보닐)티아졸-2-일]-1-페닐피라졸-4-카르복사미드 (화합물 521)
실시예 499 와 동일하게 실시하고, 2-클로로이소니코틴산 대신에 1-페닐피라 졸-4-카르복실산을 사용하여, 에탄올로 리슬러리함으로써, 화합물 454 (125㎎, 0.450m㏖) 로부터 표기 화합물 521 (131㎎, 65%) 을 담황색 고체로서 얻었다.
1H NMR (DMSO-d6, δ ppm): 1.50-1.80 (m, 4H), 3.20-3.30 (m, 1H), 3.30-3.45 (m, 2H), 3.82-3.92 (m, 2H), 6.71 (dd, J = 1,6, 3.2 Hz, 1H), 7.38-7.44 (m, 2H), 7.43 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 7.55-7.62 (m, 2H), 7.85-7.93 (m, 2H), 8.50 (s, 1H), 9.30 (s, 1H), 13.08 (br s, 1H).
APCIMS m/z: [M+H]+ 449.
융점: 217-220℃.
[실시예 522]
N-[4-(2-푸릴)-5-(테트라히드로피란-4-일카르보닐)티아졸-2-일]이속사졸-5-카르복사미드 (화합물 522)
실시예 456 과 동일하게 실시하고, 시클로프로판카르보닐 클로라이드 대신에 이속사졸-5-카르보닐 클로라이드를 사용하여, 에탄올과 디에틸에테르의 혼합용매로 리슬러리함으로써, 화합물 454 (125㎎, 0.450m㏖) 로부터 표기 화합물 522 (118㎎, 70%) 를 황색 고체로서 얻었다.
1H NMR (DMSO-d6, δ ppm): 1.53-1.79 (m, 4H), 3.15-3.26 (m, 1H), 3.36 (ddd, J = 2.2, 11.6, 11.6 Hz, 2H), 3.83-3.92 (m, 2H), 6.71 (dd, J = 1.6, 3.5 Hz, 1H), 7.42 (d, J = 3.5 Hz, 1H), 7.59 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 7.91 (d, J = 1.6 Hz, 1H) 8.87 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 13.78 (br s, 1H).
APCIMS m/z: [M+H]+ 372.
[실시예 523]
N-[4-(2-푸릴)-5-(테트라히드로피란-4-일카르보닐)티아졸-2-일]테트라히드로푸란-2-카르복사미드 (화합물 523)
실시예 465 와 동일하게 실시하고, 4-(디메틸아미노)벤조산 대신에 테트라히드로푸란-2-카르복실산을 사용하여, 디에틸에테르로 리슬러리함으로써, 화합물 454 (125㎎, 0.450m㏖) 로부터 표기 화합물 523 (111㎎, 66%) 을 얻었다.
1H NMR (DMSO-d6, δ ppm): 1.50-1.75 (m, 4H), 1.80-2.20 (m, 3H), 2.20-2.30 (m, 1H), 3.10-3.25 (m, 1H), 3.33 (ddd, J = 2.2, 11.3, 11.3 Hz, 2H), 3.77-4.02 (m, 4H), 4.58 (dd, J = 5.4, 8.1 Hz, 1H), 6.69 (dd, J = 1.9, 3.5 Hz, 1H), 7.38 (dd, J = 0.8, 3.5 Hz, 1H), 7.89 (dd, J = 0,8, 1.9 Hz, 1H), 12.66 (br s, 1H).
APCIMS m/z: [M+H]+ 377.
융점: 115-117℃.
[실시예 524]
N-[4-(2-푸릴)-5-(테트라히드로피란-4-일카르보닐)티아졸-2-일]테트라히드로푸란-3-카르복사미드 (화합물 524)
화합물 454 (125㎎, 0.450m㏖), 테트라히드로푸란-3-카르복실산 (1.72mL, 1.8m㏖), EDC 염산염 (344㎎, 1.80m㏖) 및 1-히드록시벤조트리아졸 1수화물 (276㎎, 1.80m㏖) 을 첨가하여, 60℃ 에서 3.5시간 교반하였다. 반응액을 포화탄산수소나트륨 수용액에 주입하고, 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 포화식염수로 세정하고, 무수황산마그네슘으로 건조시킨 후, 용매를 감압하에서 증류 제거하였다. 얻어진 잔류물을 디에틸에테르로 리슬러리함으로써 표기 화합물 524 (142㎎, 84%) 를 얻었다.
1H NMR (DMSO-d6, δ ppm): 1.50-1.80 (m, 4H), 2.05-2.15 (m, 2H), 3.10-3.25 (m, 1H), 3.30-3.45 (m, 3H), 3.70-4.00 (m, 6H), 6.69 (dd, J = 1.9, 3.5 Hz, 1H), 7.40 (dd, J = 0.8, 3.5 Hz, 1H), 7.89 (dd, J = 0.8, 1.9 Hz, 1H), 12.90 (br s, 1H).
APCIMS m/z: [M+H]+ 377.
융점: 164-166℃.
[실시예 525]
N-[4-(2-푸릴)-5-(테트라히드로피란-4-일카르보닐)티아졸-2-일]-2-(테트라히드로피란-4-일)아세트아미드 (화합물 525)
실시예 465 와 동일하게 실시하고, 4-(디메틸아미노)벤조산 대신에 테트라히드로피란-4-일아세트산을 사용하여, 디에틸에테르로 리슬러리함으로써, 화합물 454 (125㎎, 0.450m㏖) 로부터 표기 화합물 525 (139㎎, 76%) 를 담갈색 고체로서 얻었다.
1H NMR (DMSO-d6, δ ppm): 1.20-1.40 (m, 2H), 1.50-1.75 (m, 8H), 1.95-2.10 (m, 1H), 2.43 (d, J = 7.0 Hz, 2H), 3.15-3.30 (m, 1H), 3.33 (ddd, J = 2.2, 11.6, 11.6 Hz, 2H), 3.80-3.90 (m, 4H), 6.69 (dd, J = 1.9, 3.5 Hz, 1H), 7.39 (dd, J = 0.8, 3.5 Hz, 1H), 7.88 (dd, J = 0,8, 1.9 Hz, 1H), 12.77 (br s, 1H).
APCIMS m/z: [M+H]+ 405.
융점: 206-209℃.
[실시예 526]
N-[4-(2-푸릴)-5-(테트라히드로피란-4-일카르보닐)티아졸-2-일]-2-페닐아세트아미드 (화합물 526)
실시예 511 과 동일하게 실시하고, 2-푸로일 클로라이드 대신에 페닐아세틸 클로라이드를 사용하여, 에탄올과 헥산의 혼합용매로 리슬러리함으로써, 화합물 454 (125㎎, 0.450m㏖) 로부터 표기 화합물 526 (81.4㎎, 46%) 을 등색(橙色) 고체로서 얻었다.
1H NMR (DMSO-d6, δ ppm): 1.49-1.75 (m, 4H), 3.08-3.20 (m, 1H), 3.36-3.50 (m, 2H), 3.82 (s, 2H), 3.83-3.90 (m, 2H), 6.69 (dd, J = 1.9, 3.5 Hz, 1H), 7.20-7.35 (m, 5H), 7.40 (d, J = 3.5 Hz, 1H), 7.89 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 13.02 (br s, 1H).
APCIMS m/z: [M+H]+ 397.
융점: 140-142℃.
[실시예 527]
N-[4-(2-푸릴)-5-(테트라히드로피란-4-일카르보닐)티아졸-2-일]-3-페닐프로판아미드 (화합물 527)
실시예 502 와 동일하게 실시하고, 6-클로로니코티노일 클로라이드 대신에 3-페닐프로피오닐 클로라이드를 사용하여, 에탄올로 리슬러리함으로써, 화합물 454 (125㎎, 0.450m㏖) 로부터 표기 화합물 527 (96.4㎎, 52%) 을 담다색 고체로서 얻었다.
1H NMR (DMSO-d6, δ ppm): 1.50-1.67 (m, 4H), 2.81 (t, J = 6.7 Hz, 2H), 2.94 (t, J = 6.7 Hz, 2H), 3.10-3.22 (m, 1H), 3.34 (ddd, J = 2.4, 10.8, 10.8 Hz, 2H), 3.83-3.93 (m, 2H), 6.68 (dd, J = 1.9, 3.5 Hz, 1H), 7.15-7.29 (m, 5H), 7.38 (d, J = 3.5 Hz, 1H), 7.88 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 12.78 (br s, 1H).
APCIMS m/z: [M+H]+ 411.
융점: 161-164℃.
[실시예 528]
N-[4-(2-푸릴)-5-(테트라히드로피란-4-일카르보닐)티아졸-2-일]-3-페닐아크릴아미드 (화합물 528)
실시예 456 과 동일하게 실시하고, 시클로프로판카르보닐 클로라이드 대신에 신나모일 클로라이드를 사용하여, 메탄올로 리슬러리함으로써, 화합물 454 (125㎎, 0.450m㏖) 로부터 표기 화합물 528 (146㎎, 79%) 을 담등색 고체로서 얻었다.
1H NMR (DMSO-d6, δ ppm): 1.50-1.75 (m, 4H), 3.10-3.30 (m, 1H), 3.35-3.45 (m, 2H), 3.83-3.93 (m, 2H), 6.70 (dd, J = 1.6, 3.2 Hz, 1H), 6.92 (d, J = 15.6 Hz, 1H), 7.40 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 7.45-7.51 (m, 3H), 7.63-7.69 (m, 2H), 7.80 (d, J = 15.6 Hz, 1H), 7.91 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 13.04 (br s, 1H).
APCIMS m/z: [M+H]+ 409.
융점: 253-256℃.
[실시예 529]
N-[4-(2-푸릴)-5-(테트라히드로피란-4-일카르보닐)티아졸-2-일]-2-페녹시아세트아미드 (화합물 529)
실시예 455 와 동일하게 실시하고, 이소니코틴산 대신에 페녹시아세트산을 사용하여, 메탄올로 리슬러리함으로써, 화합물 454 (125㎎, 0.450m㏖) 로부터 표기 화합물 529 (140㎎, 75%) 를 담다색 고체로서 얻었다.
1H NMR (DMSO-d6, δ ppm): 1.50-1.78 (m, 4H), 3.11-3.23 (m, 1H), 3.32-3.38 (m, 2H), 3.82-3.88 (m, 2H), 4.92 (s, 2H), 6.70 (dd, J = 1.9, 3.5 Hz, 1H), 6.95-7.02 (m, 3H), 7.31 (dd, J = 7.8, 7.8 Hz, 2H), 7.39 (d, J = 3.5 Hz, 1H), 7.90 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 13.05 (br s, 1H).
APCIMS m/z: [M+H]+ 413.
융점: 148-150℃.
[실시예 530]
N-[4-(2-푸릴)-5-(테트라히드로피란-4-일카르보닐)티아졸-2-일]-2-메톡시아세트아미드 (화합물 530)
실시예 456 과 동일하게 실시하고, 시클로프로판카르보닐 클로라이드 대신에 메톡시아세틸 클로라이드를 사용하여, 에탄올로 리슬러리함으로써, 화합물 454 (125㎎, 0.450m㏖) 로부터 표기 화합물 530 (81.2㎎, 51%) 을 적자색 고체로서 얻었다.
1H NMR (DMSO-d6, δ ppm): 1.50-1.80 (m, 4H), 3.10-3.22 (m, 1H), 3.34 (ddd, J = 2.2, 11.3, 11.3 Hz, 2H), 3.36 (s. 3H), 3.87 (ddd, J = 2.2, 4.3, 11.3 Hz, 2H), 4.20 (s, 2H), 6.69 (dd, J = 1.6, 3.2 Hz, 1H), 7.38 (dd, J = 0.8, 3.2 Hz, 1H), 7.89 (dd, J = 0.8, 1.6 Hz, 1H), 12.75 (br s, 1H).
APCIMS m/z: [M+H]+ 351.
융점: 148-149℃.
[실시예 531]
2-브로모-N-[4-(2-푸릴)-5-(테트라히드로피란-4-일카르보닐)티아졸-2-일]아세트아미드 (화합물 531)
화합물 454 (1.39g, 5.00m㏖), 트리에틸아민 (3.06mL, 22.0m㏖) 및 DMAP (61.0㎎, 0.500m㏖) 를 THF (30mL) 에 현탁하고, 0℃ 에서 브로모아세틸브로마이드 (1.64mL, 20.0m㏖) 를 적하하여, 실온에서 2시간 교반하였다. 반응액에 물을 첨가하고, 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 포화식염수로 세정하고, 무수황산마그네슘으로 건조시킨 후, 용매를 감압하에서 증류 제거하였다. 얻어진 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (클로로포름:메탄올=99:1) 에 의해 정제하고, 디에틸에테르로 리슬러리함으로써 표기 화합물 531 (1.59g, 80%) 을 담갈색 고체로서 얻었다.
1H NMR (CDCl3, δ ppm): 1.65-2.00 (m, 4H), 3.15 (tt, J = 4.3, 10.7 Hz, 1H), 3.49 (ddd, J = 2.8, 11.4, 11.4 Hz, 2H), 4.00-4.08 (m, 2H), 4.05 (s, 2H), 6.58 (dd, J = 1.8, 3.6 Hz, 1H), 7.58 (dd, J = 0.8, 1.8 Hz, 1H), 7.74 (dd, J = 0.8, 3.6 Hz, 1H).
[실시예 532]
2-에톡시-N-[4-(2-푸릴)-5-(테트라히드로피란-4-일카르보닐)티아졸-2-일]아세트아미드 (화합물 532)
나트륨에톡시드 (62.0㎎, 0.900m㏖) 를 에탄올 (2mL) 에 용해하고, 화합물 531 (120㎎, 0.300m㏖) 을 첨가하여, 60℃ 에서 3시간 교반하였다. 반응액을 감압하에서 농축하고, 얻어진 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (클로로포름:메탄올=99:1) 에 의해 정제하여, 2-프로판올로 결정화함으로써 표기 화합물 532 (53.4㎎, 49%) 를 얻었다.
1H NMR (DMSO-d6, δ ppm): 1.16 (t, J = 7.0 Hz, 3H), 1.50-1.75 (m, 4H), 3.10-3.25 (m, 1H), 3.34 (ddd, J = 2.7, 11.6, 11.6 Hz, 2H), 3.56 (q, J = 7.0 Hz, 2H), 3.87 (ddd, J = 2.7, 4.3, 11.6 Hz, 2H), 4.23 (s, 2H), 6.69 (dd, J = 1.9, 3.5 Hz, 1H), 7.38 (dd, J = 0.8, 3.5 Hz, 1H), 7.89 (dd, J = 0.8, 1.9 Hz, 1H), 12.70 (br s, 1H).
APCIMS m/z: [M+H]+ 365.
융점: 121-126℃.
[실시예 533]
2-(디메틸아미노)-N-[4-(2-푸릴)-5-(테트라히드로피란-4-일카르보닐)티아졸-2-일]아세트아미드 (화합물 533)
화합물 531 (120㎎, 0.300m㏖) 을 THF (2mL) 에 용해하고, 2㏖/L 디메틸아민의 THF 용액 (0.90mL, 1.80m㏖) 을 첨가하여, 실온에서 4.5시간 교반하였다. 반응액을 감압하에서 농축하고, 얻어진 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (클로로포름) 에 의해 정제하여, 2-프로판올과 디에틸에테르의 혼합용매로 리슬러리함으로써 표기 화합물 533 (64.1㎎, 10%) 을 얻었다.
1H NMR (DMSO-d6, δ ppm): 1.50-1.75 (m, 4H), 2.32 (s, 6H), 3.10-3.22 (m, 1H), 3.30 (s, 2H), 3.30-3.45 (m, 2H), 3.83-3.92 (m, 2H), 6.68 (dd, J = 1.6, 3.5 Hz, 1H), 7.38 (d, J = 3.5 Hz, 1H), 7.88 (d, J = 1.6 Hz, 1H).
APCIMS m/z: [M+H]+ 364.
융점: 129-130℃.
[실시예 534]
N-[4-(2-푸릴)-5-(테트라히드로피란-4-일카르보닐)티아졸-2-일]-2-[N-(2-메톡시에틸)-N-메틸아미노]아세트아미드 (화합물 534)
실시예 533 과 동일하게 실시하고, 디메틸아민의 THF 용액 대신에 N-(2-메톡시에틸)-N-메틸아민을 사용하여, 화합물 531 (120㎎, 0.300m㏖) 로부터 표기 화합물 534 (78.1㎎, 64%) 를 얻었다.
1H NMR (DMSO-d6, δ ppm): 1.50-1.75 (m, 4H), 2.37 (s, 3H), 2.69 (t, J = 5.4 Hz, 2H), 3.10-3.20 (m, 1H), 3.26 (s, 3H), 3.34 (ddd, J = 2.4, 11.3, 11.3 Hz, 2H), 3.44 (s, 2H), 3.44 (q, J = 5.4 Hz, 2H), 3.87 (ddd, J = 2.4, 3.8, 11.3 Hz, 2H), 6.69 (dd, J = 1.9, 3.5 Hz, 1H), 7.38 (d, J = 3.5 Hz, 1H), 7.89 (d, J = 1.9 Hz, 1H).
APCIMS m/z: [M+H]+ 408.
융점: 103-105℃.
[실시예 535]
2-[N,N-비스(2-메톡시에틸)아미노]-N-[4-(2-푸릴)-5-(테트라히드로피란-4-일카르보닐)티아졸-2-일]아세트아미드 (화합물 535)
실시예 533 과 동일하게 실시하고, 디메틸아민의 THF 용액 대신에 N,N-비스(2-메톡시에틸)아민을 사용하여, 2-프로판올로 재결정함으로써, 화합물 531 (120㎎, 0.300m㏖) 로부터 표기 화합물 535 (51.0㎎, 38%) 를 백색 고체로서 얻었다.
1H NMR (CDCl3, δ ppm): 1.70-2.00 (m, 4H), 2.88 (t, J = 5.1 Hz, 4H), 3.10-3.20 (m, 1H), 3.23 (s, 6H), 3.30-3.40 (m, 2H), 3.49 (t, J = 5.1 Hz, 4H), 3.58 (s, 2H), 4.03 (ddd, J = 2.7, 3.8, 11.3 Hz, 2H), 6.55 (dd, J = 1.6, 3.5 Hz, 1H), 7.56 (dd, J = 0.8, 1.6 Hz, 1H), 7.64 (dd, J = 0.8, 3.5 Hz, 1H), 11.55 (br s, 1H).
APCIMS m/z: [M+H]+ 452.
[실시예 536]
N-[4-(2-푸릴)-5-(테트라히드로피란-4-일카르보닐)티아졸-2-일]-2-(1-피롤리디닐)아세트아미드 (화합물 536)
실시예 533 과 동일하게 실시하고, 디메틸아민의 THF 용액 대신에 피롤리딘 (0.076mL, 0.90m㏖) 을 사용하여, 디에틸에테르로 리슬러리함으로써, 화합물 531 (120㎎, 0.300m㏖) 로부터 표기 화합물 536 (66.1㎎, 57%) 을 백색 고체로서 얻었다.
1H NMR (DMSO-d6, δ ppm): 1.50-1.80 (m, 6H), 2.63-2.71 (m, 4H), 3.10-3.22 (m, 1H), 3.25-3.40 (m, 4H), 3.51 (s, 2H), 3.87 (ddd, J = 2.2, 4.0, 12.1 Hz, 2H), 6.68 (dd, J = 1.9, 3.5 Hz, 1H), 7.38 (dd, J = 0.8, 3.5 Hz, 1H), 7.87 (dd, J = 0.8, 1.9 Hz, 1H).
APCIMS m/z: [M+H]+ 390.
융점: 115-117℃.
[실시예 537]
N-[4-(2-푸릴)-5-(테트라히드로피란-4-일카르보닐)티아졸-2-일]-2-[(2R)-2-(메톡시메틸)피롤리딘-1-일]아세트아미드 (화합물 537)
실시예 533 과 동일하게 실시하고, 디메틸아민의 THF 용액 대신에 (R)-2-메톡시메틸피롤리딘 (104㎎, 0.900m㏖) 을 사용하여, 2-프로판올과 헥산의 혼합용매로 리슬러리함으로써, 화합물 531 (120㎎, 0.300m㏖) 로부터 표기 화합물 537 (100㎎, 77%) 을 백색 고체로서 얻었다.
1H NMR (DMSO-d6, δ ppm): 1.45-1.95 (m, 8H), 2.84-2.89 (m, 1H), 3.00-3.05 (m, 1H), 3.10-3.40 (m, 6H), 3.20 (s, 3H), 3.48 (d, J = 16.7 Hz, 1H), 3.72 (d, J = 16.7 Hz, 1H), 3.87 (ddd, J = 2.4, 4.0, 11.6 Hz, 2H), 6.69 (dd, J = 1.9, 3.5 Hz, 1H), 7.39 (dd, J = 0.8, 3.5 Hz, 1H), 7.89 (dd, J = 0.8, 1.9 Hz, 1H).
APCIMS m/z: [M+H]+ 434.
융점: 103-104℃.
[실시예 538]
N-[4-(2-푸릴)-5-(테트라히드로피란-4-일카르보닐)티아졸-2-일]-2-[(2S)-2-(메톡시메틸)피롤리딘-1-일]아세트아미드 (화합물 538)
실시예 533 과 동일하게 실시하고, 디메틸아민의 THF 용액 대신에 (S)-2-메톡시메틸피롤리딘 (104㎎, 0.900m㏖) 을 사용하여, 2-프로판올-헥산의 혼합용매로 리슬러리함으로써, 화합물 531 (120㎎, 0.300m㏖) 로부터 표기 화합물 538 (92.6㎎, 71%) 을 백색 고체로서 얻었다.
1H NMR (DMSO-d6, δ ppm): 1.45-1.95 (m, 8H), 2.84-2.89 (m, 1H), 3.00-3.05 (m, 1H), 3.10-3.40 (m, 6H), 3.20 (s, 3H), 3.48 (d, J = 16.7 Hz, 1H), 3.72 (d, J = 16.7 Hz, 1H), 3.87 (ddd, J = 2.4, 4.0, 11.6 Hz, 2H), 6.69 (dd, J = 1.9, 3.5 Hz, 1H), 7.39 (dd, J = 0.8, 3.5 Hz, 1H), 7.89 (dd, J = 0.8, 1.9 Hz, 1H).
APCIMS m/z: [M+H]+ 434.
융점: 102-103℃.
[실시예 539]
N-[4-(2-푸릴)-5-(테트라히드로피란-4-일카르보닐)티아졸-2-일]-2-[3-(디메틸아미노)피롤리딘-1-일]아세트아미드 (화합물 539)
실시예 533 과 동일하게 실시하고, 디메틸아민의 THF 용액 대신에 3-(디메틸아미노)피롤리딘 (103㎎, 0.900m㏖) 을 사용하여, 디에틸에테르로부터 재결정해서, 화합물 531 (120㎎, 0.300m㏖) 로부터 표기 화합물 539 (73.9㎎, 57%) 를 담다색 고체로서 얻었다.
1H NMR (CDCl3, δ ppm): 1.70-2.15 (m, 6H), 2.26 (m, 6H), 2.45-2.55 (m, 1H), 2.55-2.80 (m, 2H), 2.85-3.05 (m, 2H), 3.10-3.20 (m, 1H), 3.40-3.60 (m, 4H), 4.00-4.09 (m, 2H), 6.58 (dd, J = 1.6, 3.2 Hz, 1H), 7.59 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.78 (d, J = 3.2 Hz, 1H).
APCIMS m/z: [M+H]+ 433.
[실시예 540]
N-[4-(2-푸릴)-5-(테트라히드로피란-4-일카르보닐)티아졸-2-일]-2-(이소인돌린-2-일)아세트아미드 (화합물 540)
실시예 533 과 동일하게 실시하고, 디메틸아민의 THF 용액 대신에 이소인돌린 (110㎎, 0.900m㏖) 을 사용하여, 에탄올과 디에틸에테르의 혼합용매로 리슬러리함으로써, 화합물 531 (120㎎, 0.300m㏖) 로부터 표기 화합물 540 (87.2㎎, 66%) 을 다색 고체로서 얻었다.
1H NMR (CDCl3, δ ppm): 1.70-2.00 (m, 4H), 3.10-3.20 (m, 1H), 3.49 (ddd, J = 2.7, 11.3, 11.3 Hz, 2H), 3.73 (s, 2H), 4.04 (ddd, J = 2.7, 3.5, 11.3 Hz, 2H), 4.16 (s, 4H), 6.55 (dd, J = 1.9, 3.8 Hz, 1H), 7.20-7.30 (m, 4H), 7.54 (dd, J = 0.8, 1.9 Hz, 1H), 7.77 (dd, J = 0.8, 3.8 Hz, 1H).
APCIMS m/z: [M+H]+ 438.
[실시예 541]
N-[4-(2-푸릴)-5-(테트라히드로피란-4-일카르보닐)티아졸-2-일]-2-(티아졸리딘-3-일)아세트아미드 (화합물 541)
실시예 533 과 동일하게 실시하고, 디메틸아민의 THF 용액 대신에 티아졸리딘 (0.071mL, 0.90m㏖) 을 사용하여, 디에틸에테르로 리슬러리함으로써, 화합물 531 (120㎎, 0.300m㏖) 로부터 표기 화합물 541 (70.7㎎, 58%) 을 백색 고체로서 얻었다.
1H NMR (CDCl3, δ ppm): 1.75-2.00 (m, 4H), 2.96-3.03 (m, 2H), 3.10-3.20 (m, 3H), 3.37 (s, 2H), 3.49 (ddd, J = 3.0, 11.6, 11.6 Hz, 2H), 4.04 (ddd, J = 3.0, 4.0, 11.6 Hz, 2H), 4.04 (s, 2H), 6.58 (dd, J = 1.9, 3.5 Hz, 1H), 7.59 (dd, J = 0.8, 1.9 Hz, 1H), 7.82 (dd, J = 0.8, 3.5 Hz, 1H), 10.71 (br s, 1H).
APCIMS m/z: [M+H]+ 408.
[실시예 542]
N-[4-(2-푸릴)-5-(테트라히드로피란-4-일카르보닐)티아졸-2-일]-2-피페리디노아세트아미드 (화합물 542)
실시예 533 과 동일하게 실시하고, 디메틸아민의 THF 용액 대신에 피페리딘 (0.09mL, 0.9m㏖) 을 사용하여, 디에틸에테르로 리슬러리함으로써, 화합물 531 (120㎎, 0.300m㏖) 로부터 표기 화합물 542 (78.5㎎, 65%) 를 담황색 고체로서 얻었다.
1H NMR (DMSO-d6, δ ppm): 1.35-1.45 (m, 2H), 1.50-1.80 (m, 8H), 3.05-3.20 (m, 1H), 3.29 (s, 2H), 3.30-3.50 (m, 6H), 3.87 (ddd, J = 2.4, 3.8, 11.6 Hz, 2H), 6.68 (dd, J = 1.9, 3.5 Hz, 1H), 7.39 (dd, J = 0.5, 3.5 Hz, 1H), 7.88 (dd, J = 0.5, 1.9 Hz, 1H).
APCIMS m/z: [M+H]+ 404.
융점: 146-147℃.
[실시예 543]
N-[4-(2-푸릴)-5-(테트라히드로피란-4-일카르보닐)티아졸-2-일]-2-(4-히드록시피페리디노)아세트아미드 (화합물 543)
실시예 533 과 동일하게 실시하고, 디메틸아민의 THF 용액 대신에 4-히드록시피페리딘 (92㎎, 0.90m㏖) 을 사용하여, 디에틸에테르로 재결정함으로써, 화합물 531 (120㎎, 0.300m㏖) 로부터 표기 화합물 543 (79.2㎎, 63%) 을 백색 고체로서 얻었다.
1H NMR (DMSO-d6, δ ppm): 1.30-1.50 (m, 2H), 1.50-1.75 (m, 6H), 2.28 (ddd, J = 2.4, 9.7, 12.1 Hz, 2H), 2.80-2.90 (m, 2H), 3.10-3.22 (m, 1H), 3.30-3.50 (m, 4H), 3.33 (s, 2H), 3.83-3.92 (m, 2H), 6.69 (dd, J = 1.9, 3.5 Hz, 1H), 7.39 (dd, J = 0.8, 3.5 Hz, 1H), 7.88 (dd, J = 0.8, 1.9 Hz, 1H).
APCIMS m/z: [M+H]+ 420.
융점: 178-180℃.
[실시예 544]
N-[4-(2-푸릴)-5-(테트라히드로피란-4-일카르보닐)티아졸-2-일]-2-(3-히드록시피페리디노)아세트아미드 (화합물 544)
실시예 533 과 동일하게 실시하고, 디메틸아민의 THF 용액 대신에 3-히드록시피페리딘을 사용하여, 디이소프로필에테르로 재결정함으로써, 화합물 531 (120㎎, 0.300m㏖) 로부터 표기 화합물 544 (78.5㎎, 65%) 를 백색 고체로서 얻었다.
1H NMR (CDCl3, δ ppm): 1.75-2.00 (m, 8H), 2.45-2.60 (m, 2H), 2.55-2.70 (m, 1H), 2.82 (dd, J = 2.4, 8.1 Hz, 1H), 3.10-3.20 (m, 1H), 3.31 (s, 2H), 3.48 (ddd, J = 2.7, 11.3, 11.3 Hz, 2H), 3.80-3.95 (m, 1H), 4.03 (ddd, J = 2.4, 4.0, 11.3 Hz, 2H), 6.57 (dd, J = 1.6, 3.2 Hz, 1H), 7.58 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.74 (d, J = 3.2 Hz, 1H).
APCIMS m/z: [M+H]+ 420.
[실시예 545]
N-[4-(2-푸릴)-5-(테트라히드로피란-4-일카르보닐)티아졸-2-일]-2-(4-메톡시피페리디노)아세트아미드 (화합물 545)
화합물 531 (120㎎, 0.300m㏖) 및 4-메톡시피페리딘염산염 (139㎎, 0.900m㏖) 을 THF (4mL) 에 현탁하고, 트리에틸아민 (0.140mL, 0.990m㏖) 을 적하하여, 실온에서 1.5시간 교반하였다. 반응액을 감압하에서 농축하고, 얻어진 잔류물 을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (클로로포름:메탄올=49:1) 에 의해 정제하여, 디이소프로필에테르와 디에틸에테르의 혼합용매로 리슬러리함으로써 표기 화합물 545 (96.0㎎, 74%) 를 백색 고체로서 얻었다.
1H NMR (DMSO-d6, δ ppm): 1.40-1.85 (m, 8H), 2.32 (ddd, J = 2.7, 9.2, 11.6 Hz, 2H), 2.70-2.80 (m, 2H), 3.22 (s, 3H), 3.30-3.80 (m, 4H), 3.34 (s, 2H), 3.87 (ddd, J = 2.2, 4.3, 11.3 Hz, 2H), 6.69 (dd, J = 1.6, 3.5 Hz, 1H), 7.39 (dd, J = 0.8, 3.5 Hz, 1H), 7.88 (dd, J = 0.8, 1.6 Hz, 1H).
APCIMS m/z: [M+H]+ 434.
융점: 109-111℃.
[실시예 546]
N-[4-(2-푸릴)-5-(테트라히드로피란-4-일카르보닐)티아졸-2-일]-2-(4-히드록시-4-메틸피페리디노)아세트아미드 (화합물 546)
실시예 533 과 동일하게 실시하고, 디메틸아민의 THF 용액 대신에 4-히드록시-4-메틸피페리딘을 사용하여, 디이소프로필에테르로 리슬러리함으로써, 화합물 531 (120㎎, 0.300m㏖) 로부터 표기 화합물 546 (105㎎, 81%) 을 백색 고체로서 얻었다.
1H NMR (CDCl3, δ ppm): 1.11 (s, 3H), 1.45-1.75 (m, 8H), 2.50-2.55 (m, 4H), 3.10-3.20 (m, 1H), 3.34 (ddd, J = 2.7, 11.3, 11.3 Hz, 2H), 3.34 (s, 2H), 3.87 (ddd, J = 2.7, 4.3, 11.3 Hz, 2H), 6.68 (dd, J = 1.6, 3.5 Hz, 1H), 7.39 (dd, J = 0.5, 3.5 Hz, 1H), 7.88 (dd, J = 0.5, 1.6 Hz, 1H).
APCIMS m/z: [M+H]+ 434.
융점: 151-153℃.
[실시예 547]
N-[4-(2-푸릴)-5-(테트라히드로피란-4-일카르보닐)티아졸-2-일]-2-(3-히드록시메틸피페리디노)아세트아미드 (화합물 547)
실시예 533 과 동일하게 실시하고, 디메틸아민의 THF 용액 대신에 3-히드록시메틸피페리딘 (104㎎, 0.900m㏖) 을 사용하여, 디이소프로필에테르로 재결정함으로써, 화합물 531 (120㎎, 0.300m㏖) 로부터 표기 화합물 547 (79.8㎎, 61%) 을 담다색 고체로서 얻었다.
1H NMR (CDCl3, δ ppm): 1.60-2.00 (m, 9H), 2.08-2.18 (m, 1H), 2.18-2.38 (m, 1H), 2.71-2.91(m, 1H), 2.94 (dd, J = 1.6, 10.8 Hz, 1H), 3.10-3.20 (m, 1H), 3.28 (s, 2H), 3.48 (ddd, J = 3.0, 11.3, 11.3 Hz, 2H), 3.50-3.64 (m, 2H), 4.04 (ddd, J = 3.0, 4.0, 11.3 Hz, 2H), 6.57 (dd, J = 1.6, 3.5 Hz, 1H), 7.59 (dd, J = 0.8, 1.6 Hz, 1H), 7.76 (dd, J = 0.8, 3.5 Hz, 1H).
APCIMS m/z: [M+H]+ 434.
[실시예 548]
N-[4-(2-푸릴)-5-(테트라히드로피란-4-일카르보닐)티아졸-2-일]-2-(4-히드록시메틸피페리디노)아세트아미드 (화합물 548)
실시예 533 과 동일하게 실시하고, 디메틸아민의 THF 용액 대신에 4-히드록시메틸피페리딘 (104㎎, 0.900m㏖) 을 사용하여, 디에틸에테르로 재결정함으로써, 화합물 531 (120㎎, 0.300m㏖) 로부터 표기 화합물 548 (104㎎, 80%) 을 백색 고체로서 얻었다.
1H NMR (CDCl3, δ ppm): 1.30-1.60 (m, 3H), 1.70-2.00 (m, 8H), 2.31 (ddd, J = 2.4, 11.9, 11.9 Hz, 2H), 2.86-2.96 (m, 2H), 3.10-3.20 (m, 1H), 3.28 (s, 2H), 3.48 (ddd, J = 3.0, 11.6, 11.6 Hz, 2H), 3.55 (d, J = 3.5 Hz, 2H), 4.04 (ddd, J = 3.0, 4.0, 11.6 Hz, 2H), 6.58 (dd, J = 1.6, 3.5 Hz, 1H), 7.59 (dd, J = 0.8, 1.6 Hz, 1H), 7.77 (dd, J = 0.8, 3.5 Hz, 1H).
APCIMS m/z: [M+H]+ 434.
[실시예 549]
N-[4-(2-푸릴)-5-(테트라히드로피란-4-일카르보닐)티아졸-2-일]-2-[4-(2-히드록시프로판-2-일)피페리디노]아세트아미드 (화합물 549)
실시예 533 과 동일하게 실시하고, 디메틸아민의 THF 용액 대신에 4-(2-히드록시프로판-2-일)피페리딘 (130㎎, 0.900m㏖) 을 사용하여, 에탄올과 디에틸에테르의 혼합용매로 리슬러리함으로써, 화합물 531 (120㎎, 0.300m㏖) 로부터 표기 화합물 549 (121㎎, 87%) 를 백색 고체로서 얻었다.
1H NMR (CDCl3, δ ppm): 1.22 (s, 6H), 1.40-1.60 (m, 4H), 1.70-2.00 (m, 6H), 2.26 (ddd, J = 2.2, 11.3, 11.3 Hz, 2H) 2.93-3.00 (m, 2H), 3.05-3.15 (m, 1H), 3.27 (s, 2H), 3.49 (ddd, J = 2.7, 11.3, 11.3 Hz, 2H), 4.03 (ddd, J = 2.7, 3.8, 11.3 Hz, 2H), 6.57 (dd, J = 1.6, 3.5 Hz, 1H), 7.59 (dd, J = 0.8, 1.6 Hz, 1H), 7.79 (dd, J = 0.8, 3.5 Hz, 1H).
APCIMS m/z: [M+H]+ 462.
[실시예 550]
N-[4-(2-푸릴)-5-(테트라히드로피란-4-일카르보닐)티아졸-2-일]-2-[4-(2-히드록시-2-메틸프로필)피페리디노]아세트아미드 (화합물 550)
실시예 533 과 동일하게 실시하고, 디메틸아민의 THF 용액 대신에 4-(2-히드록시-2-메틸프로필)피페리딘 (142㎎, 0.900m㏖) 을 사용하여, 디에틸에테르로 재결정함으로써, 화합물 531 (120㎎, 0.300m㏖) 로부터 표기 화합물 550 (108㎎, 76%) 을 회백색 고체로서 얻었다.
1H NMR (CDCl3, δ ppm): 1.26 (s, 6H), 1.40-1.70 (m, 3H), 1.70-2.00 (m, 8H), 2.27-2.34 (m, 2H), 2.80-2.90 (m, 2H), 3.10-3.20 (m, 1H), 3.25 (s, 2H), 3.42-3.54 (m, 3H), 3.99-4.09 (m, 2H), 6.57 (dd, J = 1.6, 3.5 Hz, 1H), 7.59 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.78 (d, J = 3.5 Hz, 1H).
APCIMS m/z: [M+H]+ 476.
[실시예 551]
N-[4-(2-푸릴)-5-(테트라히드로피란-4-일카르보닐)티아졸-2-일]-2-[4-(1-피롤리디닐)피페리디노]아세트아미드 (화합물 551)
실시예 533 과 동일하게 실시하고, 디메틸아민의 THF 용액 대신에 4-(1-피롤리디닐)피페리딘 (140㎎, 0.900m㏖) 을 사용하여, 디에틸에테르로 리슬러리함으로써, 화합물 531 (120㎎, 0.300m㏖) 로부터 표기 화합물 551 (55.1㎎, 39%) 을 담등색 고체로서 얻었다.
1H NMR (DMSO-d6, δ ppm): 1.30-1.75 (m, 12H), 1.95-2.05 (m, 1H), 2.10-2.20 (m, 2H), 2.70-2.85 (m, 2H), 3.10-3.20 (m, 1H), 3.25-3.40 (m, 8H), 3.83-3.93 (m, 2H), 6.68 (dd, J = 1.6, 3.2 Hz, 1H), 7.39 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 7.88 (d, J = 1.6 Hz, 1H).
ESIMS m/z: [M+H]+ 473.
융점: 183-184℃.
[실시예 552]
N-[4-(2-푸릴)-5-(테트라히드로피란-4-일카르보닐)티아졸-2-일]-2-(4-피페리디노피페리디노)아세트아미드 (화합물 552)
실시예 533 과 동일하게 실시하고, 디메틸아민의 THF 용액 대신에 4-피페리디노피페리딘 (152㎎, 0.900m㏖) 을 사용하여, 에탄올과 디에틸에테르의 혼합용매로 리슬러리함으로써, 화합물 531 (120㎎, 0.300m㏖) 로부터 표기 화합물 552 (82.7㎎, 57%) 를 담다색 고체로서 얻었다.
1H NMR (DMSO-d6, δ ppm): 1.30-1.75 (m, 12H), 2.13-2.20 (m, 2H), 2.50-2.60 (m, 3H), 2.80-2.95 (m, 2H), 3.15-3.25 (m, 1H), 3.25-3.40 (m, 6H), 3.33 (s, 2H), 3.83-3.93 (m, 2H), 6.69 (dd, J = 1.6, 3.5 Hz, 1H), 7.39 (dd, J = 0.8, 3.5 Hz, 1H), 7.88 (dd, J = 0.8, 1.6 Hz, 1H).
APCIMS m/z: [M+H]+ 487.
융점: 177-179℃.
[실시예 553]
N-[4-(2-푸릴)-5-(테트라히드로피란-4-일카르보닐)티아졸-2-일]-2-(4-모르폴리노피페리디노)아세트아미드 (화합물 553)
실시예 533 과 동일하게 실시하고, 디메틸아민의 THF 용액 대신에 4-모르폴리노피페리딘 (153㎎, 0.900m㏖) 을 사용하여, 디에틸에테르로 리슬러리함으로써, 화합물 531 (120㎎, 0.300m㏖) 로부터 표기 화합물 553 (109㎎, 75%) 을 담황록색 고체로서 얻었다.
1H NMR (DMSO-d6, δ ppm): 1.30-1.55 (m, 2H), 1.55-1.80 (m, 6H), 2.05-2.30 (m, 3H), 2.44 (t, J = 4.3 Hz, 4H), 2.90 (d, J = 11.6 Hz, 2H), 3.10-3.25 (m, 1H), 3.34 (ddd, J = 2.2, 11.3, 11.3 Hz, 2H), 3.34 (s, 2H), 3.56 (t, J = 4.3 Hz, 4H), 3.87 (ddd, J = 2.2, 3.8, 11.3 Hz, 2H), 6.69 (dd, J = 1.9, 3.5 Hz, 1H), 7.39 (dd, J = 0.5, 3.5 Hz, 1H), 7.88 (dd, J = 0.5, 1.9 Hz, 1H).
APCIMS m/z: [M+H]+ 489.
융점: 193-195℃.
[실시예 554]
2-(1,4-디옥사-8-아자스피로[4.5]데칸-8-일)-N-[4-(2-푸릴)-5-(테트라히드로피란-4-일카르보닐)티아졸-2-일]아세트아미드 (화합물 554)
실시예 533 과 동일하게 실시하고, 디메틸아민의 THF 용액 대신에 1,4-디옥사-8-아자스피로[4.5]데칸 (0.240mL, 1.80m㏖) 을 사용하여, 디에틸에테르로 리슬러리함으로써, 화합물 531 (120㎎, 0.300m㏖) 로부터 표기 화합물 554 (122㎎, 88%) 를 백색 고체로서 얻었다.
1H NMR (DMSO-d6, δ ppm): 1.52-1.75 (m, 8H), 2.55-2.70 (m, 4H), 3.15-3.25 (m, 1H), 3.25-3.35 (m, 2H), 3.37 (s, 2H), 3.86 (s, 4H), 3.86-3.93 (m, 2H), 6.69 (dd, J = 1.9, 3.5 Hz, 1H), 7.39 (d, J = 3.5 Hz, 1H), 7.89 (d, J = 1.9 Hz, 1H).
APCIMS m/z: [M+H]+ 462.
융점: 186-187℃.
[실시예 555]
2-(4-시아노피페리디노)-N-[4-(2-푸릴)-5-(테트라히드로피란-4-일카르보닐) 티아졸-2-일]아세트아미드 (화합물 555)
실시예 533 과 동일하게 실시하고, 디메틸아민의 THF 용액 대신에 4-시아노피페리딘 (99.0㎎, 0.900m㏖) 을 사용하여, 디에틸에테르로 리슬러리함으로써, 화합물 531 (120㎎, 0.300m㏖) 로부터 표기 화합물 555 (88.9㎎, 69%) 를 담다색 고체로서 얻었다.
1H NMR (DMSO-d6, δ ppm): 1.50-1.80 (m, 6H), 2.65-2.75 (m, 2H), 2.85-3.00 (m, 1H), 3.10-3.20 (m, 1H), 3.30-3.50 (m, 6H), 3.40 (s, 2H), 3.83-3.93 (m, 2H), 6.69 (dd, J = 1.9, 3.5 Hz, 1H), 7.40 (d, J = 3.5 Hz, 1H), 7.89 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 12.59 (br s, 1H).
APCIMS m/z: [M+H]+ 429.
[실시예 556]
2-(4,4-디플루오로피페리디노)-N-[4-(2-푸릴)-5-(테트라히드로피란-4-일카르보닐)티아졸-2-일]아세트아미드 (화합물 556)
실시예 545 와 동일하게 실시하고, 4-메톡시피페리딘염산염 대신에 4,4-디플루오로피페리딘염산염 (142㎎, 0.900m㏖) 을 사용하여, 디에틸에테르로 리슬러리함으로써, 화합물 531 (120㎎, 0.300m㏖) 로부터 표기 화합물 556 (104㎎, 79%) 을 백색 고체로서 얻었다.
1H NMR (CDCl3, δ ppm): 1.70-2.00 (m, 4H), 2.00-2.20 (m, 4H), 2.70-2.80 (m, 4H), 3.05-3.20 (m, 1H), 3.37 (s, 2H), 3.47 (ddd, J = 2.7, 11.3, 11.3 Hz, 2H), 4.04 (ddd, J = 2.7, 4.0, 11.3 Hz, 2H), 6.58 (dd, J = 1.9, 3.8 Hz, 1H), 7.59 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 7.77 (d, J = 3.8 Hz, 1H), 10.43 (br s, 1H).
APCIMS m/z: [M+H]+ 440.
[실시예 557]
N-[4-(2-푸릴)-5-(테트라히드로피란-4-일카르보닐)티아졸-2-일]-2-(1,2,3,6-테트라히드로피리딘-1-일)아세트아미드 (화합물 557)
실시예 533 과 동일하게 실시하고, 디메틸아민의 THF 용액 대신에 1,2,3,6-테트라히드로피리딘 (0.825mL, 0.900m㏖) 을 사용하여, 에탄올과 디에틸에테르의 혼합용매로 리슬러리함으로써, 화합물 531 (120㎎, 0.300m㏖) 로부터 표기 화합물 557 (63.0㎎, 52%) 을 얻었다.
1H NMR (CDCl3, δ ppm): 1.70-1.95 (m, 4H), 2.20-2.35 (m, 2H), 2.73-2.77 (m, 1H), 3.05-3.20 (m, 3H), 3.37 (s, 2H), 3.49 (ddd, J = 2.7, 11.6, 11.6 Hz, 2H), 4.04 (ddd, J = 2.7, 4.0, 11.6 Hz, 2H), 5.60-5.70 (m, 1H), 5.75-5.85 (m, 1H), 6.57 (dd, J = 1.9, 3.5 Hz, 1H), 7.59 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 7.79 (d, J = 3.5 Hz, 1H).
APCIMS m/z: [M+H]+ 402.
[실시예 558]
N-[4-(2-푸릴)-5-(테트라히드로피란-4-일카르보닐)티아졸-2-일]-2-모르폴리노아세트아미드 (화합물 558)
화합물 454 (13.9g, 50.0m㏖) 및 트리에틸아민 (15.3mL, 110m㏖) 을 THF (200mL) 에 현탁하고, 0℃ 에서 브로모아세틸브로마이드 (8.80mL, 100m㏖) 의 THF 용액 (50mL) 을 적하하여, 실온에서 1시간 교반하였다. 0℃ 에서, 반응액에 브로모아세틸브로마이드 (17.6mL, 200m㏖) 의 THF 용액 (100mL) 을 첨가하여, 실온에서 2시간 교반하였다. 0℃ 에서, 반응액에 모르폴린 (61.2mL, 700m㏖) 및 트리에틸아민 (97.6mL, 700m㏖) 의 THF 용액 (100mL) 을 적하하여, 실온에서 30분간 교반하였다. 반응액을 물 (500mL) 과 아세트산에틸 (500mL) 의 혼합물에 주입하고, 여과하여, 얻어진 여과액을 분액(分液)하였다. 유기층을 포화탄산수소나트륨 수용액 및 포화식염수로 순차 세정하고, 무수황산마그네슘으로 건조시킨 후, 용매를 감압하에서 증류 제거하였다. 얻어진 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (클로로포름:메탄올=97:3) 에 의해 정제하여, 에탄올로 재결정함으로써 표기 화합물 558 (8.17g, 40%) 을 담갈색 고체로서 얻었다.
1H NMR (DMSO-d6, δ ppm): 1.50-1.80 (m, 4H), 3.15-3.25 (m, 1H), 3.33-3.38 (m, 6H), 3.39 (s, 2H), 3.60 (t, J = 4.6 Hz, 4H), 3.87 (ddd, J = 2.4, 4.0, 11.6 Hz, 2H), 6.71 (dd, J = 1.6, 3.5 Hz, 1H), 7.39 (dd, J = 0.8, 3.5 Hz, 1H), 7.89 (dd, J = 0.8, 1.6 Hz, 1H), 12.63 (br s, 1H).
APCIMS m/z: [M+H]+ 406.
융점: 110-104℃.
[실시예 559]
2-(cis-2,6-디메틸모르폴리노)-N-[4-(2-푸릴)-5-(테트라히드로피란-4-일카르보닐)티아졸-2-일]아세트아미드 (화합물 559)
실시예 533 과 동일하게 실시하고, 디메틸아민의 THF 용액 대신에 cis-2,6-디메틸모르폴린 (0.110mL, 0.900m㏖) 을 사용하여, 에탄올과 디에틸에테르의 혼합용매로 재결정함으로써, 화합물 531 (120㎎, 0.300m㏖) 로부터 표기 화합물 559 (76.7㎎, 59%) 를 회백색 고체로서 얻었다.
1H NMR (CDCl3, δ ppm): 1.18 (d, J = 6.2 Hz, 6H), 1.70-2.00 (m, 4H), 2.00-2.10 (m, 2H), 2.65-2.80 (m, 4H), 3.05-3.20 (m, 1H), 3.28 (s, 2H), 3.49 (ddd, J = 3.0, 11.3, 11.3 Hz, 2H), 4.04 (ddd, J = 3.0, 4.0, 11.3 Hz, 2H), 6.58 (dd, J = 1.9, 3.8 Hz, 1H), 7.60 (dd, J = 0.8, 1.9 Hz, 1H), 7.78 (dd, J = 0.8, 3.8 Hz, 1H), 10.45 (br s, 1H).
APCIMS m/z: [M+H]+ 434.
[실시예 560]
2-[4-(tert-부톡시카르보닐)피페라진-1-일]-N-[4-(2-푸릴)-5-(테트라히드로피란-4-일카르보닐)티아졸-2-일]아세트아미드 (화합물 560)
실시예 533 과 동일하게 실시하고, 디메틸아민의 THF 용액 대신에 1-(tert-부톡시카르보닐)피페라진 (504㎎, 2.70m㏖) 을 사용하여, 화합물 531 (360㎎, 504m ㏖) 로부터 표기 화합물 560 (428㎎, 94%) 을 얻었다.
1H NMR (CDCl3, δ ppm): 1.44 (s, 9H), 1.70-2.00 (m, 4H), 2.57 (t, J = 4.9 Hz, 4H), 3.05-3.20 (m, 1H), 3.32 (s, 2H), 3.49 (ddd, J = 2.7, 11.6, 11.6 Hz, 2H), 3.53 (t, J = 4.9 Hz, 4H), 4.04 (ddd, J = 2.7, 4.0, 11.6 Hz, 2H), 6.58 (dd, J = 1.9, 3.8 Hz, 1H), 7.59 (dd, J = 0.8, 1.9 Hz, 1H), 7.78 (dd, J = 0.8, 3.8 Hz, 1H), 10.46 (br s, 1H).
APCIMS m/z: [M+H]+ 505.
[실시예 561]
N-[4-(2-푸릴)-5-(테트라히드로피란-4-일카르보닐)티아졸-2-일]-2-(1-피페라지닐)아세트아미드 (화합물 561)
화합물 560 (428㎎, 0.849m㏖) 을 디클로로메탄 (3mL) 에 용해하고, 0℃ 에서 트리플루오로아세트산 (3mL) 을 첨가하여, 실온에서 3시간 교반하였다. 반응액을 감압하에서 농축하고, 얻어진 잔류물에 포화탄산수소나트륨 수용액을 첨가하여, 클로로포름으로 추출하였다. 유기층을 무수황산마그네슘으로 건조시킨 후, 용매를 감압하에서 증류 제거하였다. 얻어진 잔류물을 디에틸에테르로 리슬러리함으로써 표기 화합물 561 (263㎎, 77%) 을 얻었다.
1H NMR (CDCl3, δ ppm): 1.50-1.80 (m, 4H), 2.74-2.80 (m, 4H), 3.10-3.20 (m, 1H), 3.34 (s, 2H), 3.35-3.45 (m, 8H), 3.87 (ddd, J = 2.2, 4.3, 11.1 Hz, 2H), 6.67 (dd, J = 1.9, 3.5 Hz, 1H), 7.38 (dd, J = 0.5, 3.5 Hz, 1H), 7.87 (dd, J = 0.5, 1.9 Hz, 1H).
APCIMS m/z: [M+H]+ 405.
[실시예 562]
N-[4-(2-푸릴)-5-(테트라히드로피란-4-일카르보닐)티아졸-2-일]-2-(4-메틸피페라진-1-일)아세트아미드 (화합물 562)
실시예 533 과 동일하게 실시하고, 디메틸아민의 THF 용액 대신에 1-메틸피페라진 (0.100mL, 0.900m㏖) 을 사용하여, 디에틸에테르로 재결정함으로써, 화합물 531 (120㎎, 0.300m㏖) 로부터 표기 화합물 562 (43.4㎎, 35%) 를 담등색 고체로서 얻었다.
1H NMR (DMSO-d6, δ ppm): 1.40-1.75 (m, 4H), 2.30-2.45 (m, 4H), 3.10-3.22 (m, 1H), 3.33 (s, 3H), 3.34-3.50 (m, 8H), 3.87 (ddd, J = 2.2, 12.1, 12.1 Hz, 2H), 6.69 (dd, J = 1.9, 3.5 Hz, 1H), 7.39 (dd, J = 0.8, 3.5 Hz, 1H), 7.89 (dd, J = 0,8, 1.9 Hz, 1H).
APCIMS m/z: [M+H]+ 419.
융점: 106-112℃.
[실시예 563]
N-[4-(2-푸릴)-5-(테트라히드로피란-4-일카르보닐)티아졸-2-일]-2-(4-이소프 로필피페라진-1-일)아세트아미드 (화합물 563)
실시예 533 과 동일하게 실시하고, 디메틸아민의 THF 용액 대신에 1-이소프로필피페라진 (115㎎, 0.900m㏖) 을 사용하여, 에탄올과 디에틸에테르의 혼합용매로 리슬러리함으로써, 화합물 531 (120㎎, 0.300m㏖) 로부터 표기 화합물 563 (85.5㎎, 64%) 을 회색 고체로서 얻었다.
1H NMR (DMSO-d6, δ ppm): 1.08 (d, J = 6.5 Hz, 6H), 1.70-2.00 (m, 4H), 2.65-2.80 (m, 9H), 3.05-3.20 (m, 1H), 3.30 (s, 2H), 3.49 (ddd, J = 2.7, 11.3, 11.3 Hz, 2H), 3.95-4.05 (m, 2H), 6.58 (dd, J = 1.6, 3.2 Hz, 1H), 7.59 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.79 (d, J = 3.2 Hz, 1H).
APCIMS m/z: [M+H]+ 447.
[실시예 564]
2-[4-(에톡시카르보닐)피페라진-1-일]-N-[4-(2-푸릴)-5-(테트라히드로피란-4-일카르보닐)티아졸-2-일]아세트아미드 (화합물 564)
실시예 533 과 동일하게 실시하고, 디메틸아민의 THF 용액 대신에 1-에톡시카르보닐피페라진 (0.266mL, 18.0m㏖) 을 사용하여, 에탄올로 재결정함으로써, 화합물 531 (120㎎, 0.300m㏖) 로부터 표기 화합물 564 (58.7㎎, 41%) 를 백색 고체로서 얻었다.
1H NMR (DMSO-d6, δ ppm): 1.28 (t, J = 7.0 Hz, 3H), 1.75-2.00 (m, 4H), 2.59 (dd, J = 7.5, 7.8 Hz, 4H), 3.05-3.20 (m, 1H), 3.33 (s, 2H), 3.48 (ddd, J = 3.0, 11.6, 11.6 Hz, 2H), 3.59 (dd, J = 7.5, 7.8 Hz, 4H), 4.04 (ddd, J = 3.0, 4.0, 11.6 Hz, 2H), 4.16 (q, J = 7.0 Hz, 2H), 6.58 (dd, J = 1.9, 3.8 Hz, 1H), 7.59 (dd, J = 0.5, 1.9 Hz, 1H), 7.78 (dd, J = 0.5, 3.8 Hz, 1H), 10.44 (br s, 1H).
APCIMS m/z: [M+H]+ 477.
[실시예 565]
N-[4-(2-푸릴)-5-(테트라히드로피란-4-일카르보닐)티아졸-2-일]-2-[4-(2-히드록시-2-메틸프로필)피페라진-1-일]아세트아미드 (화합물 565)
실시예 533 과 동일하게 실시하고, 디메틸아민의 THF 용액 대신에 1-(2-히드록시-2-메틸프로필)피페라진 (143㎎, 9.00m㏖) 을 사용하여, 디이소프로필에테르와 헥산의 혼합용매로 리슬러리함으로써, 화합물 531 (120㎎, 0.300m㏖) 로부터 표기 화합물 565 (112㎎, 78%) 를 담등색 고체로서 얻었다.
1H NMR (DMSO-d6, δ ppm): 1.07 (s, 6H), 1.50-1.80 (m, 4H), 2.48-2.58 (m, 4H), 3.10-3.40 (m, 10H), 3.38 (s, 2H), 3.83-3.92 (m, 2H), 6.69 (dd, J = 1.9, 3.5 Hz, 1H), 7.39 (d, J = 3.5 Hz, 1H), 7.88 (d, J = 1.9 Hz, 1H).
APCIMS m/z: [M+H]+ 477.
융점: 106-108℃.
[실시예 566]
N-[4-(2-푸릴)-5-(테트라히드로피란-4-일카르보닐)티아졸-2-일]-2-[4-(2-메톡시-2-메틸프로필)피페라진-1-일]아세트아미드 (화합물 566)
실시예 533 과 동일하게 실시하고, 디메틸아민의 THF 용액 대신에 1-(2-메톡시-2-메틸프로필)피페라진 (155㎎, 9.00m㏖) 을 사용하여, 디이소프로필에테르와 헥산의 혼합용매로 리슬러리함으로써, 화합물 531 (120㎎, 0.300m㏖) 로부터 표기 화합물 566 (66.5㎎, 45%) 을 담등색 고체로서 얻었다.
1H NMR (DMSO-d6, δ ppm): 1.08 (s, 6H), 1.50-1.80 (m, 4H), 2.51-2.53 (m, 4H), 3.07 (s, 3H), 3.10-3.22 (m, 3H), 3.30-3.45 (m, 6H), 3.32 (s, 2H), 3.83-3.92 (m, 2H), 6.69 (dd, J = 1.9, 3.5 Hz, 1H), 7.39 (d, J = 3.5 Hz, 1H), 7.88 (d, J = 1.9 Hz, 1H).
APCIMS m/z: [M+H]+ 491.
융점: 105-107℃.
[실시예 567]
N-[4-(2-푸릴)-5-(테트라히드로피란-4-일카르보닐)티아졸-2-일]-2-{4-[(1-메톡시시클로프로필)메틸]피페라진-1-일}아세트아미드 (화합물 567)
실시예 533 과 동일하게 실시하고, 디메틸아민의 THF 용액 대신에 1-[(1-메톡시시클로프로필)메틸]피페라진 (154㎎, 9.00m㏖) 을 사용하여, 에탄올과 디에틸에테르의 혼합용매로 리슬러리함으로써, 화합물 531 (120㎎, 0.300m㏖) 로부터 표 기 화합물 567 (56.0㎎, 38%) 을 담다색 고체로서 얻었다.
1H NMR (DMSO-d6, δ ppm): 0.40-0.44 (m, 2H), 0.65-0.69 (m, 2H), 1.50-1.80 (m, 4H), 2.46 (s, 2H), 2.49-2.55 (m, 4H), 3.10-3.20 (m, 1H), 3.20 (s, 3H), 3.30-3.80 (m, 6H), 3.33 (s, 2H), 3.83-3.92 (m, 2H), 6.69 (dd, J = 1.9, 3.5 Hz, 1H), 7.39 (d, J = 3.5 Hz, 1H), 7.88 (d, J = 1.9 Hz, 1H).
APCIMS m/z: [M+H]+ 489.
융점: 155-157℃.
[실시예 568]
N-[4-(2-푸릴)-5-(테트라히드로피란-4-일카르보닐)티아졸-2-일]-2-[(7R, 8aS)-7-메톡시옥타히드로피롤로[1,2-a]피라진-2-일]아세트아미드 (화합물 568)
실시예 533 과 동일하게 실시하고, 디메틸아민의 THF 용액 대신에 (7R, 8aS)-7-메톡시옥타히드로피롤로[1,2-a]피라진 (141㎎, 9.00m㏖) 을 사용하여, 디에틸에테르로 재결정함으로써, 화합물 531 (120㎎, 0.300m㏖) 로부터 표기 화합물 568 (63.2㎎, 44%) 을 백색 고체로서 얻었다.
1H NMR (DMSO-d6, δ ppm): 1.40-1.80 (m, 7H), 1.95-2.05 (m, 2H), 2.20-2.35 (m, 2H), 2.70-2.97 (m, 4H), 3.15-3.20 (m, 1H), 3.16 (s, 3H), 3.25-3.40 (m, 1H), 3.38 (s, 2H), 3.83-3.93 (m, 4H), 6.69 (dd, J = 1.9, 3.5 Hz, 1H), 7.39 (d, J = 3.5 Hz, 1H), 7.88 (d, J = 1.9 Hz, 1H).
APCIMS m/z: [M+H]+ 475.
[실시예 569]
N-[4-(2-푸릴)-5-(테트라히드로피란-4-일카르보닐)티아졸-2-일]-2-[(7R, 8aS)-7-히드록시옥타히드로피롤로[1,2-a]피라진-2-일]아세트아미드 (화합물 569)
화합물 531 (120㎎, 0.300m㏖) 을 THF (2mL) 에 용해하고, (7R, 8aS)-7-(테트라히드로피란-2-일)옥시옥타히드로피롤로[1,2-a]피라진 (204㎎, 0.900m㏖) 을 첨가하여, 실온에서 2.5시간 교반하였다. 반응액을 감압하에서 농축하고, 얻어진 잔류물을 에탄올 (3mL) 에 용해한 후, 2㏖/L 염산 (3mL) 을 첨가하여, 실온에서 하룻밤 교반하였다. 반응액을 감압하에서 농축하고, 얻어진 잔류물을 수 중에 주입하여, 2㏖/L 수산화나트륨 수용액으로 pH 를 8 로 조정한 후, 클로로포름으로 추출하였다. 유기층을 식염수로 세정하고, 무수황산마그네슘으로 건조시킨 후, 용매를 감압하에서 증류 제거하였다. 얻어진 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (클로로포름:메탄올=23:2) 에 의해 정제하고, 에탄올과 디에틸에테르의 혼합용매로 재결정함으로써 표기 화합물 569 (46.5㎎, 34%) 를 얻었다.
1H NMR (DMSO-d6, δ ppm): 1.50-1.80 (m, 6H), 1.90-2.00 (m, 2H), 2.10-2.20 (m, 3H), 2.35-2.45 (m, 2H), 2.45-2.50 (m, 1H), 3.10-3.20 (m, 1H), 3.30-3.50 (m, 3H), 3.34 (s, 2H), 3.83-3.92 (m, 2H), 4.14-4.20 (m, 1H), 6.69 (dd, J = 1.9, 3.5 Hz, 1H), 7.39 (d, J = 3.5 Hz, 1H), 7.89 (d, J = 1.9 Hz, 1H).
APCIMS m/z: [M+H]+ 461.
[실시예 570]
N-[4-(2-푸릴)-5-(테트라히드로피란-4-일카르보닐)티아졸-2-일]-2-[옥타히드로피라지노[2,1-c][1,4]티아진-8-일]아세트아미드 (화합물 570)
실시예 533 과 동일하게 실시하고, 디메틸아민의 THF 용액 대신에 옥타히드로피라지노[2,1-c][1,4]티아진 (143㎎, 9.00m㏖) 을 사용하여, 디에틸에테르로 재결정함으로써, 화합물 531 (120㎎, 0.300m㏖) 로부터 표기 화합물 570 (113㎎, 79%) 을 얻었다.
1H NMR (DMSO-d6, δ ppm): 1.50-1.80 (m, 4H), 1.95-2.00 (m, 1H), 2.05-2.40 (m, 6H), 2.55-2.80 (m, 4H), 2.95-3.05 (m, 1H), 3.10-3.20 (m, 1H), 3.30-3.50 (m, 5H), 3.83-3.93 (m, 2H), 6.69 (dd, J = 1.6, 3.2 Hz, 1H), 7.39 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 7.88 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 12.60 (br s, 1H).
APCIMS m/z: [M+H]+ 477.
[실시예 571]
N-[4-(2-푸릴)-5-(테트라히드로피란-4-일카르보닐)티아졸-2-일]-2-[4-(테트라히드로피란-4-일)피페라진-1-일]아세트아미드 (화합물 571)
실시예 533 과 동일하게 실시하고, 디메틸아민의 THF 용액 대신에 1-(테트라히드로피란-4-일)피페라진 (154㎎, 9.00m㏖) 을 사용하여, 에탄올과 디에틸에테르 의 혼합용매로 리슬러리함으로써, 화합물 531 (120㎎, 0.300m㏖) 로부터 표기 화합물 571 (79.8㎎, 54%) 을 얻었다.
1H NMR (CDCl3, δ ppm): 1.75-2.00 (m, 6H), 2.75-2.85 (m, 45H), 3.05-3.20 (m, 1H), 3.31 (s, 2H), 3.36-3.54 (m, 6H), 4.00-4.10 (m, 8H), 6.58 (dd, J = 1.9, 3.5 Hz, 1H), 7.60 (dd, J = 0.8, 1.9 Hz, 1H), 7.79 (dd, J = 0.8, 3.5 Hz, 1H).
APCIMS m/z: [M+H]+ 489.
[실시예 572]
N-[4-(2-푸릴)-5-(테트라히드로피란-4-일카르보닐)티아졸-2-일]-2-(4-옥소옥타히드로피라지노[2,1-c][1,4]옥사진-8-일)아세트아미드 (화합물 572)
실시예 533 과 동일하게 실시하고, 디메틸아민의 THF 용액 대신에 4-옥소옥타히드로피라지노[2,1-c][1,4]옥사진 (141㎎, 9.00m㏖) 을 사용하여, 에탄올로 재결정함으로써, 화합물 531 (120㎎, 0.300m㏖) 로부터 표기 화합물 572 (127㎎, 89%) 를 옅은 분홍색 고체로서 얻었다.
1H NMR (CDCl3, δ ppm): 1.75-2.00 (m, 4H), 2.29 (dd, J = 11.0, 11.0 Hz, 1H), 2.41 (ddd, J = 3.6, 11.0, 11.0 Hz, 1H), 2.75-2.88 (m, 1H), 2.88-3.00 (m, 2H), 3.05-3.20 (m, 1H), 3.37 (s, 2H), 3.49 (ddd, J = 2.7, 11.0, 11.0 Hz, 2H), 3.55 (dd, J = 7.0, 11.0 Hz, 1H), 3.65-3.80 (m, 1H), 3.96-4.08 (m, 3H), 4.18 (d, J = 7.0 Hz, 2H), 4.66 (dd, J = 2.7, 11.9 Hz, 1H), 6.59 (dd, J = 1.9, 3.8 Hz, 1H), 7.60 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 7.78 (d, J = 3.8 Hz, 1H), 10.35 (br s, 1H).
APCIMS m/z: [M+H]+ 475.
[실시예 573]
N-[4-(2-푸릴)-5-(테트라히드로피란-4-일카르보닐)티아졸-2-일]-2-(옥타히드로피라지노[2,1-c][1,4]옥사진-8-일)아세트아미드 (화합물 573)
실시예 533 과 동일하게 실시하고, 디메틸아민의 THF 용액 대신에 옥타히드로피라지노[2,1-c][1,4]옥사진 (128㎎, 9.00m㏖) 을 사용하여, 에탄올로 재결정함으로써, 화합물 531 (120㎎, 0.300m㏖) 로부터 표기 화합물 573 (75.8㎎, 55%) 을 얻었다.
1H NMR (CDCl3, δ ppm): 1.70-2.00 (m, 4H), 2.11 (dd, J = 13.2, 13.2 Hz, 1H), 2.35-2.85 (m, 8H), 3.05-3.20 (m, 1H), 3.23 (dd, J = 13.2, 13.2 Hz, 1H), 3.30 (s, 2H), 3.48 (ddd, J = 2.7, 11.3, 11.3 Hz, 2H), 3.60-3.72 (m, 2H), 3.88 (dd, J = 3.5, 11.1 Hz, 1H), 4.04 (ddd, J = 2.7, 4.0, 11.3 Hz, 2H), 6.58 (dd, J = 1.6, 3.5 Hz, 1H), 7.60 (dd, J = 0.8, 1.6 Hz, 1H), 7.78 (dd, J = 0.8, 3.5 Hz, 1H), 10.46 (br s, 1H).
APCIMS m/z: [M+H]+ 461.
[실시예 574]
N-[4-(2-푸릴)-5-(테트라히드로피란-4-일카르보닐)티아졸-2-일]-2-(1-메틸- 2-옥소피페라진-4-일)아세트아미드 (화합물 574)
실시예 533 과 동일하게 실시하고, 디메틸아민의 THF 용액 대신에 1-메틸-2-옥소피페라진 (103㎎, 0.900m㏖) 을 사용하여, 에탄올과 디에틸에테르의 혼합용매로 재결정함으로써, 화합물 531 (120㎎, 0.300m㏖) 로부터 표기 화합물 574 (86.1㎎, 66%) 를 다색 고체로서 얻었다.
1H NMR (CDCl3, δ ppm): 1.75-2.00 (m, 4H), 2.92 (dd, J = 5.1, 5.6 Hz, 2H), 3.02 (s, 3H), 3.10-3.20 (m, 1H), 3.32 (s, 2H), 3.41 (s, 2H), 3.45 (dd, J = 5.1, 5.6 Hz, 2H), 3.48 (ddd, J = 2.7, 11.3, 11.3 Hz, 2H), 4.04 (ddd, J = 2.7, 4.0, 11.3 Hz, 2H), 6.57 (dd, J = 1.9, 3.8 Hz, 1H), 7.59 (dd, J = 0.8, 1.9 Hz, 1H), 7.79 (dd, J = 0.8, 3.8 Hz, 1H), 10.40 (br s, 1H).
APCIMS m/z: [M+H]+ 433.
[실시예 575]
N-[4-(2-푸릴)-5-(테트라히드로피란-4-일카르보닐)티아졸-2-일]-2-(1,4-퍼히드로옥사제핀-4-일)아세트아미드 (화합물 575)
실시예 545 와 동일하게 실시하고, 4-메톡시피페리딘염산염 대신에 1,4-퍼히드록사제판염산염 (125㎎, 0.900m㏖) 을 사용하여, 디에틸에테르로 리슬러리함으로써, 화합물 531 (120㎎, 0.300m㏖) 로부터 표기 화합물 575 (83.5㎎, 66%) 를 백색 고체로서 얻었다.
1H NMR (CDCl3, δ ppm): 1.70-2.00 (m, 6H), 2.86-2.93 (m, 4H), 3.10-3.20 (m, 1H), 3.47 (s, 2H), 3.48 (ddd, J = 2.7, 11.1, 11.1 Hz, 2H), 3.75-3.87 (m, 4H), 4.03 (ddd, J = 2.7, 3.7, 11.1 Hz, 2H), 6.57 (dd, J = 1.9, 3.5 Hz, 1H), 7.59 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 7.78 (d, J = 3.5 Hz, 1H).
APCIMS m/z: [M+H]+ 420.
[실시예 576]
N-[4-(2-푸릴)-5-(테트라히드로피란-4-일카르보닐)티아졸-2-일]-2-(4-메틸-1,4-디아제판-1-일)아세트아미드 (화합물 576)
실시예 533 과 동일하게 실시하고, 디메틸아민의 THF 용액 대신에 1-메틸-1,4-디아제판 (143㎎, 0.900m㏖) 을 사용하여, 에탄올과 디에틸에테르의 혼합용매로 재결정함으로써, 화합물 531 (120㎎, 0.300m㏖) 로부터 표기 화합물 576 (50.3㎎, 39%) 을 얻었다.
1H NMR (DMSO-d6, δ ppm): 1.50-1.80 (m, 4H), 1.85-2.00 (m, 2H), 2.78 (s, 3H), 2.80-2.90 (m, 2H), 2.95-3.05 (m, 2H), 3.10-3.20 (m, 1H), 3.30-3.45 (m, 6H), 3.62 (s, 2H), 3.83-3.93 (m, 2H), 6.69 (dd, J = 1.6, 3.5 Hz, 1H), 7.40 (d, J = 3.5 Hz, 1H), 7.89 (d, J = 1.6 Hz, 1H).
APCIMS m/z: [M+H]+ 433.
융점: 94-96℃.
[실시예 577]
N-[4-(2-푸릴)-5-(테트라히드로피란-4-일카르보닐)티아졸-2-일]-2-(아다만탄-1-일아미노)아세트아미드 (화합물 577)
실시예 533 과 동일하게 실시하고, 디메틸아민의 THF 용액 대신에 1-아다만틸아민 (136㎎, 0.900m㏖) 을 사용하여, 디에틸에테르로 리슬러리함으로써, 화합물 531 (120㎎, 0.300m㏖) 로부터 표기 화합물 577 (92.6㎎, 66%) 을 담다색 고체로서 얻었다.
1H NMR (DMSO-d6, δ ppm): 1.50-1.80 (m, 16H), 2.00-2.05 (m, 3H), 3.10-3.25 (m, 1H), 3.35-3.50 (m, 2H), 3.53 (s, 2H), 3.87 (ddd, J = 2.4, 4.0, 12.1 Hz, 2H), 6.66 (dd, J = 1.6, 3.2 Hz, 1H), 7.33 (dd, J = 0.8, 3.2 Hz, 1H), 7.84 (dd, J = 0.8, 1.6 Hz, 1H).
APCIMS m/z: [M+H]+ 470.
융점: 168-170℃.
[실시예 578]
N-[4-(2-푸릴)-5-(테트라히드로피란-4-일카르보닐)티아졸-2-일]-2-(3-히드록시아다만탄-1-일아미노)아세트아미드 (화합물 578)
실시예 533 과 동일하게 실시하고, 디메틸아민의 THF 용액 대신에 1-아미노-3-히드록시아다만탄 (151㎎, 0.900m㏖) 을 사용하여, 디에틸에테르로 리슬러리함으로써, 화합물 531 (120㎎, 0.300m㏖) 로부터 표기 화합물 578 (102㎎, 70%) 을 얻 었다.
1H NMR (DMSO-d6, δ ppm): 1.25-1.75 (m, 16H), 2.10-2.15 (m, 2H), 3.05-3.20 (m, 1H), 3.30-3.40 (m, 2H), 3.51 (s, 2H), 3.84-3.90 (m, 2H), 6.66 (dd, J = 1.9, 3.5 Hz, 1H), 7.34 (dd, J = 0.5, 3.5 Hz, 1H), 7.85 (dd, J = 0.5, 1.9 Hz, 1H).
APCIMS m/z: [M+H]+ 486.
융점: 176-178℃.
[실시예 579]
N-[4-(2-푸릴)-5-(테트라히드로피란-4-일카르보닐)티아졸-2-일]-2-(1-이미다졸릴)아세트아미드 (화합물 579)
실시예 533 과 동일하게 실시하고, 디메틸아민의 THF 용액 대신에 이미다졸 (62.0㎎, 0.900m㏖) 을 사용하여, 에탄올과 디에틸에테르의 혼합용매로 재결정함으로써, 화합물 531 (120㎎, 0.300m㏖) 로부터 표기 화합물 579 (43.2㎎, 37%) 를 얻었다.
1H NMR (CDCl3, δ ppm): 1.70-2.00 (m, 4H), 3.05-3.20 (m, 1H), 3.40-3.50 (m, 2H), 3.90-4.10 (m, 2H), 4.98 (s, 2H), 6.54 (dd, J = 1.6, 3.2 Hz, 1H), 7.07 (s, 1H), 7.18 (s, 1H), 7.53 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.65 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 7.73 (s, 1H).
APCIMS m/z: [M+H]+ 387.
[실시예 580]
N-[4-(2-푸릴)-5-(테트라히드로피란-4-일카르보닐)티아졸-2-일]-2-(2-메틸이미다졸-1-일)아세트아미드 (화합물 580)
실시예 533 과 동일하게 실시하고, 디메틸아민의 THF 용액 대신에 2-메틸이미다졸 (74.0㎎, 0.900m㏖) 을 사용하여, 에탄올과 디에틸에테르의 혼합용매로 재결정함으로써, 화합물 531 (120㎎, 0.300m㏖) 로부터 표기 화합물 580 (9.1㎎, 8%) 을 얻었다.
1H NMR (DMSO-d6, δ ppm): 1.70-1.95 (m, 4H), 2.43 (s, 3H), 3.10-3.20 (m, 1H), 3.45 (ddd, J = 2.7, 11.3, 11.3 Hz, 2H), 4.00-4.05 (m, 2H), 4.93 (s, 2H), 6.53 (dd, J = 1.6, 3.2 Hz, 1H), 6.96 (d, J = 0.5 Hz, 1H), 7.03 (d, J = 0.5 Hz, 1H), 7.43 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.66 (d, J = 3.2 Hz, 1H).
APCIMS m/z: [M+H]+ 401.
[실시예 581]
N-[4-(2-푸릴)-5-(테트라히드로피란-4-일카르보닐)티아졸-2-일]카르바민산에틸 (화합물 581)
실시예 456 과 동일하게 실시하고, 시클로프로판카르보닐 클로라이드 대신에 클로로포름산에틸을 사용하여, 화합물 454 (125㎎, 0.450m㏖) 로부터 표기 화합물 581 (73.6㎎, 47%) 을 얻었다.
1H NMR (DMSO-d6, δ ppm): 1.27 (t, J = 7.0 Hz, 3H), 1.50-1.76 (m, 4H), 3.05-3.18 (m, 1H), 3.22-3.40 (m, 2H), 3.82-3.92 (m, 2H), 4.25 (q, J = 7.0 Hz, 2H), 6.68 (dd, J = 1.6, 3.2 Hz, 1H), 7.36 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 7.88 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 12.39 (br s, 1H).
APCIMS m/z: [M+H]+ 351.
융점: 152-153℃.
[실시예 582]
N-[4-(2-푸릴)-5-(4-메틸테트라히드로피란-4-일카르보닐)티아졸-2-일]카르바민산 tert-부틸 (화합물 582)
공정 1
테트라히드로피란-4-카르복실산메틸 (2.88g, 20.0m㏖) 을 THF (100mL) 에 용해하고, 0℃ 에서 2.0㏖/L 리튬디이소프로필아미드의 THF 용액 (22.0㎖, 44.0m㏖) 을 첨가하여, 실온에서 30분 교반하였다. 반응액에 요오드화메틸 (4.98㎖, 40.0m㏖) 을 적하하여, 1시간 교반하였다. 반응액을 물에 주입하고, 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 무수황산마그네슘으로 건조시킨 후, 용매를 감압하에서 증류 제거하였다. 얻어진 잔류물을 실리카겔 크로마토그래피 (헥산:아세트산에틸=1:1) 에 의해 정제함으로써, 4-메틸테트라히드로피란-4-카르복실산메틸 (1.93g, 61%) 을 얻었다.
1H NMR (CDCl3, δ ppm): 1.20 (s, 3H), 1.42-1.52 (m, 2H), 2.01-2.08 (m, 2H), 3.40-3.49 (m, 2H), 3.9 (s, 3H), 3.73-3.81 (m, 2H).
공정 2
실시예 445 의 공정 2 와 동일하게 실시하고, 1,4-디옥사스피로[4,5]데칸-8-카르복실산에틸 대신에 공정 1 에서 얻어지는 4-메틸테트라히드로피란-4-카르복실산메틸 (2.32g, 14.6m㏖) 로부터 N-메톡시-4,N-디메틸테트라히드로피란-4-카르복사미드 (886㎎, 32%) 를 얻었다.
공정 3
참고예 8 에서 얻어지는 화합물 h (817㎎, 2.37m㏖) 를 THF (17mL) 에 용해하고, -78℃, 아르곤 기류하에서 1.57㏖/L n-부틸리튬의 n-헥산 용액 (3.32mL, 5.21m㏖) 을 첨가하여, -78℃ 에서 15분간 교반하였다. 반응액에 공정 2 에서 얻어진 N-메톡시-4,N-디메틸테트라히드로피란-4-카르복사미드 (886㎎, 4.73m㏖) 를 적하하여, 실온에서 하룻밤 교반하였다. 반응액을 포화염화암모늄 수용액에 주입하고, 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 포화식염수로 세정하고, 무수황산마그네슘으로 건조시킨 후, 용매를 감압하에서 증류 제거하였다. 얻어진 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (헥산:아세트산에틸=1:1) 에 의해 정제함으로써 표기 화합물 582 (449㎎, 48%) 를 얻었다.
1H NMR (CDCl3, δ ppm): 1.40 (s, 3H), 1.52 (s, 9H), 1.60-1.68 (m, 2H), 3.55- 3.71 (m, 4H), 6.46 (dd, J = 1.8, 3.5 Hz, 1H), 7.14 (d, J = 3.5 Hz, 1H), 7.46 (d, J= 1.8 Hz, 1H).
[실시예 583]
2-아미노-4-(2-푸릴)티아졸-5-일 4-메틸테트라히드로피란-4-일 케톤 (화합물 583)
화합물 582 (210㎎, 0.535m㏖) 를 트리플루오로아세트산 (2mL) 에 용해하고, 실온에서 1시간 교반하였다. 용매를 감압하에서 증류 제거하여 얻어진 잔류물에 포화탄산수소나트륨 수용액을 첨가하고, 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 포화식염수로 세정하고, 무수황산마그네슘으로 건조시킨 후, 용매를 감압하에서 증류 제거하였다. 얻어진 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (아세트산에틸) 에 의해 정제함으로써 표기 화합물 583 (156㎎, 100%) 을 얻었다.
1H NMR (CDCl3, δ ppm): 1.25 (s, 3H), 1.48-1.54 (m, 2H), 1.98-2.09 (m, 2H), 3.30-3.62 (m, 4H), 6.54 (dd, J = 1.8, 3.5 Hz, 1H), 6.98 (dd, J = 0.8, 3.5 Hz, 1H), 7.68 (dd, J = 0.8, 1.8 Hz, 1H), 7.72 (br s, 2H).
[실시예 584]
N-[4-(2-푸릴)-5-(4-메톡시테트라히드로피란-4-일카르보닐)티아졸-2-일]카르바민산 tert-부틸 (화합물 584)
실시예 185 와 동일하게 실시하고, 피콜린산 대신에 4-메톡시테트라히드로푸란-4-카르복실산을 사용하여, 참고예 8 에서 얻어지는 화합물 h (690㎎, 2.00m㏖) 로부터 표기 화합물 584 (167㎎, 20%) 를 얻었다.
1H NMR (CDCl3, δ ppm): 1.52 (s, 9H), 1.93-2.11 (m, 4H), 3.23 (s, 3H), 3.76-3.79 (m, 4H), 6.53 (dd, J = 1.8, 3.3 Hz, 1H), 7.55 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.80 (d, J = 3.3 Hz, 1H).
[실시예 585]
2-아미노-4-(2-푸릴)티아졸-5-일 4-메톡시테트라히드로피란-4-일 케톤 (화합물 585)
실시예 583 과 동일하게 실시하고, 화합물 582 대신에 화합물 584 (167㎎, 0.409m㏖) 로부터 표기 화합물 585 (124㎎, 98%) 를 얻었다.
1H NMR (CDCl3, δ ppm): 1.85-2.09 (m, 4H), 3.22 (s, 3H), 3.73-3.78 (m, 4H), 5.64 (br s, 2H), 6.52 (dd, J = 1.8, 3.6 Hz, 1H), 7.54 (dd, J = 0.8, 1.8 Hz, 1H), 7.91 (dd, J = 0.8, 3.6 Hz, 1H).
[실시예 586]
N-{4-(2-푸릴)-5-[1-히드록시-1-(테트라히드로티오피란-4-일)메틸]티아졸-2-일}카르바민산 tert-부틸 (화합물 586)
실시예 92 와 동일하게 실시하고, DMF 대신에 테트라히드로티오피란-4-카르발데히드를 사용하여, 참고예 8 에서 얻어지는 화합물 h (2.92g, 8.45m㏖) 로부터 표기 화합물 586 (2.17g, 65%) 을 얻었다.
1H NMR (CDCl3, δ ppm): 1.46 (s, 9H), 1.66-1.86 (m, 4H), 2.50-2.67 (m, 5H), 5.26-5.29 (m, 1H), 6.45 (dd, J = 1.8, 3.3 Hz, 1H), 6.66 (dd, J = 0.8, 3.3 Hz, 1H), 7.43 (dd, J = 0.8, 1.8 Hz, 1H).
[실시예 587]
N-[4-(2-푸릴)-5-(테트라히드로티오피란-4-일카르보닐)티아졸-2-일]카르바민산 tert-부틸 (화합물 587)
실시예 297 과 동일하게 실시하고, 화합물 296 대신에 화합물 586 (680㎎, 1.71m㏖) 으로부터 표기 화합물 587 (444㎎, 66%) 을 얻었다.
1H NMR (CDCl3, δ ppm): 1.42 (s, 9H), 1.95-2.26 (m, 4H), 2.69-2.94 (m, 5H), 6.55 (dd, J = 1.8, 3.5 Hz, 1H), 7.52 (d, 1.8 Hz, 1H), 7.77 (d, J = 3.5 Hz, 1H).
[실시예 588]
2-아미노-4-(2-푸릴)티아졸-5-일 테트라히드로티오피란-4-일 케톤 (화합물 588)
실시예 583 과 동일하게 실시하고, 화합물 582 대신에 화합물 587 (497㎎, 1.26m㏖) 로부터 표기 화합물 588 (241㎎, 62%) 을 얻었다.
1H NMR (CDCl3, δ ppm): 1.84-1.93 (m, 2H), 2.13-2.20 (m, 2H), 2.65-2.83 (m, 5H), 6.56 (dd, J = 1.7, 3.3 Hz, 1H), 7.52 (d, J = 3.3 Hz, 1H), 7.56 (d, J = 1.7 Hz, 1H).
[실시예 589]
N-[4-(2-푸릴)-5-(테트라히드로티오피란-4-일카르보닐)티아졸-2-일]피리딘-4-카르복사미드 (화합물 589)
화합물 588 (120㎎, 0.408m㏖) 을 DMF (2mL) 에 용해하고, 이소니코틴산 (150㎎, 1.22m㏖), EDC 염산염 (234㎎, 1.22m㏖) 및 1-히드록시벤조트리아졸 1수화물 (187㎎, 1.22m㏖) 을 첨가하여, 60℃ 에서 3시간 교반하였다. 반응액을 수 중에 주입하고, 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 포화식염수로 세정하고, 무수황산마그네슘으로 건조시킨 후, 용매를 감압하에서 증류 제거하였다. 얻어진 잔류물을 2-프로판올로 재결정함으로써, 표기 화합물 589 (106㎎, 65%) 를 얻었다.
1H NMR (CDCl3, δ ppm): 1.88-2.05 (m, 2H), 2.22-2.29 (m, 2H), 2.68-2.84 (m, 4H), 2.94-3.03 (m, 1H), 6.51 (dd, J = 1.8, 3.6 Hz, 1H), 7.48 (dd, J = 0.7, 3.6 Hz, 1H), 7.71-7.48 (m, 3H), 8.85 (d, J = 6.3 Hz, 2H), 10.6 (br s, 1H).
APCIMS m/z: [M-H]- 398.
융점: 203-210℃.
[실시예 590]
N-[4-(2-푸릴)-5-(테트라히드로티오피란-4-일카르보닐)티아졸-2-일]-2-메틸피리미딘-5-카르복사미드 (화합물 590)
실시예 228 과 동일하게 실시하고, 화합물 186 대신에 화합물 588 (100㎎, 0.340m㏖) 로부터 표기 화합물 590 (40.0㎎, 28%) 을 얻었다.
1H NMR (DMSO-d6, δ ppm): 1.65-1.69 (m, 2H), 2.13-2.17 (m, 2H), 2.65-2.73 (m, 4H), 2.73 (s, 3H), 3.04-3.20 (m, 1H), 6.71 (dd, J = 1.7, 3.5 Hz, 1H), 7.43 (d, J = 3.5 Hz, 1H), 7.92 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 9.29 (s, 2H).
APCIMS m/z: [M+H]+ 415.
융점: 238-240℃.
[실시예 591]
N-[4-(2-푸릴)-5-(1-옥소테트라히드로티오피란-4-일카르보닐)티아졸-2-일]카르바민산 tert-부틸 (화합물 591)
화합물 587 (500㎎, 1.27m㏖) 을 클로로포름 (13mL) 에 용해하고, m-클로로과벤조산 (219㎎, 1.27m㏖) 을 첨가하여, 실온에서 3시간 교반하였다. 반응액을 물에 주입하고, 클로로포름으로 추출하였다. 유기층을 포화식염수로 세정한 다음, 무수황산마그네슘으로 건조시킨 후, 용매를 감압하에서 증류 제거하였다. 얻어진 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (아세트산에틸) 에 의해 정제함으로써, 표기 화합물 591 (359㎎, 69%) 을 얻었다.
1H NMR (CDCl3, δ ppm): 1.51 (s, 9H), 1.93-2.09 (m, 2H), 2.41-2.76 (m, 4H), 3.08-3.30 (m, 3H), 6.56 (dd, J = 1.8, 3.3 Hz, 1H), 7.56 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.60 (d, J = 3.3 Hz, 1H).
[실시예 592]
2-아미노-4-(2-푸릴)티아졸-5-일 1-옥소테트라히드로티오피란-4-일 케톤 (화합물 592)
실시예 583 과 동일하게 실시하고, 화합물 582 대신에 화합물 591 (359㎎, 0.874m㏖) 로부터 표기 화합물 592 (234㎎, 86%) 를 얻었다.
1H NMR (DMSO-d6, δ ppm): 1.62-1.75 (m, 2H), 2.01-2.26 (m, 2H), 2.51-2.68 (m, 2H), 2.85-3.24 (m, 3H), 6.64-6.67 (m, 1H), 7.26-7.32 (m, 1H), 7.84-7.89 (m, 1H), 8.02-8.04 (m, 2H).
[실시예 593]
N-[4-(2-푸릴)-5-(1,1-디옥소테트라히드로티오피란-4-일카르보닐)티아졸-2-일]카르바민산 tert-부틸 (화합물 593)
실시예 591 과 동일하게 실시하고, m-클로로과벤조산 (870㎎, 5.04m㏖) 을 사용하여, 화합물 587 (995㎎, 2.52m㏖) 로부터 표기 화합물 593 (242㎎, 22%) 을 얻었다.
1H NMR (CDCl3, δ ppm): 1.51 (s, 9H), 2.29-2.48 (m, 4H), 2.96-3.01 (m, 2H), 3.15-3.28 (m, 3H), 6.56 (dd, J = 1.7, 3.5 Hz, 1H), 7.55 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 7.63 (d, J = 3.5 Hz, 1H).
[실시예 594]
2-아미노-4-(2-푸릴)티아졸-5-일 1,1-디옥소테트라히드로티오피란-4-일 케톤 (화합물 594)
실시예 583 과 동일하게 실시하고, 화합물 582 대신에 화합물 593 (242㎎, 0.567m㏖) 으로부터 표기 화합물 594 (167㎎, 90%) 를 얻었다.
1H NMR (DMSO-d6, δ ppm): 1.96-2.15 (m, 4H), 3.05-3.20 (m, 5H), 6.66 (dd, J = 1.8, 3.5 Hz, 1H), 7.33 (d, J = 3.5 Hz, 1H), 7.88 (d, J = 1.8 Hz, 1H).
[실시예 595]
N-[4-(2-푸릴)-5-(1-히드록시-2-페닐에틸)티아졸-2-일]카르바민산 tert-부틸 (화합물 595)
실시예 99 와 동일하게 실시하고, 브롬화페닐마그네슘 대신에 1.03㏖/L 염화벤질마그네슘의 THF 용액 (2.60mL, 2.68m㏖) 을 사용하여, 화합물 98 대신에 화합물 92 (194㎎, 0.660m㏖) 로부터 표기 화합물 595 (255㎎, 100%) 를 얻었다.
1H NMR (CDCl3, δ ppm): 1.47 (s, 9H), 2.44-2.46 (m, 1H), 2.92 (s, 1H), 6.46 (dd, J = 1.8, 3.3 Hz, 1H), 6.60 (d, J = 3.3 Hz, 1H), 7.01-7.40 (m, 7H), 8.95 (br s, 1H).
ESIMS m/z: [M+H]+ 387.
[실시예 596]
N-[4-(2-푸릴)-5-페닐아세틸티아졸-2-일]카르바민산 tert-부틸 (화합물 596)
실시예 297 과 동일하게 실시하고, 화합물 296 대신에 화합물 595 (255㎎, 0.66m㏖) 로부터 표기 화합물 596 (130㎎, 51%) 을 얻었다.
1H NMR (CDCl3, δ ppm): 1.54 (s, 9H), 4.13 (s, 2H), 6.53 (dd, J = 1.8, 3.3 Hz, 1H), 7.20-7.40 (m, 5H), 7.56 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.79 (d, J = 3.3 Hz, 1H), 8.60 (brs, 1H).
ESIMS m/z: [M+H]+ 385.
[실시예 597]
2-아미노-4-(2-푸릴)티아졸-5-일 벤질 케톤 (화합물 597)
실시예 583 과 동일하게 실시하고, 화합물 582 대신에 화합물 596 (126㎎, 0.330m㏖) 으로부터 표기 화합물 597 (91.2㎎, 97%) 을 얻었다.
1H NMR (CDCl3, δ ppm): 4.01 (s, 2H), 5.68 (br s, 2H), 6.53 (dd, J = 1.7 Hz, 3.6 Hz, 1H), 7.18-7.35 (m, 5H), 7.55 (dd, J = 0.7, 1.8 Hz, 1H), 7.68 (dd, J = 0.7 Hz, 3.6 Hz, 1H).
ESIMS m/z: [M+H]+ 285.
[실시예 598]
N-[4-(2-푸릴)-5-[1-히드록시-2-(2-메톡시페닐)에틸]티아졸-2-일]카르바민산 tert-부틸 (화합물 598)
실시예 99 와 동일하게 실시하고, 브롬화페닐마그네슘 대신에 0.25㏖/L 염화 (2-메톡시)벤질마그네슘의 THF 용액 (25.0mL, 6.25m㏖) 을 사용하여, 화합물 98 대신에 화합물 92 (506㎎, 1.72m㏖) 로부터 표기 화합물 598 (716㎎, 100%) 을 얻었다.
1H NMR (CDCl3, δ ppm): 1.50 (s, 9H), 3.75 (s, 3H), 4.69 (s, 2H), 5.65 (brs, 1H), 6.46 (dd, J = 1.8, 3.5 Hz, 1H), 6.70 (dd, J = 0.7 Hz, 1.8 Hz, 1H), 6.75-7.00 (m, 2H), 7.10-7.35 (m, 2H), 7.46 (dd, J = 0.7 Hz, 3.5 Hz, 1H), 8.45 (br s, 1H).
ESIMS m/z: [M+H]+ 417.
[실시예 599]
N-[4-(2-푸릴)-5-[2-(2-메톡시페닐)아세틸]티아졸-2-일]카르바민산 tert-부틸 (화합물 599)
실시예 297 과 동일하게 실시하고, 화합물 296 대신에 화합물 598 (716㎎, 1.72m㏖) 로부터 표기 화합물 599 (218㎎, 31%) 를 얻었다.
1H NMR (CDCl3, δ ppm): 1.54 (s, 9H), 3.77 (s, 3H), 4.13 (s, 2H), 6.50 (dd, J = 1.8, 3.7 Hz, 1H), 6.88 (dd, J = 1.1 Hz, 8.4 Hz, 1H), 6.93 (ddd, J = 1.1 Hz, 7.3 Hz, 7.4 Hz, 1H), 7.15 (dd, J = 1.6 Hz, 7.3 Hz, 1H), 7.25 (ddd, J = 1.6 Hz, 7.4 Hz, 7.5 Hz, 1H), 7.54 (dd, J = 0.7 Hz, 1.8 Hz, 1H), 7.79 (dd, J = 0.7 Hz, 3.7 Hz, 1H), 8.58 (brs, 1H).
ESIMS m/z: [M+H]+ 415.
[실시예 600]
2-아미노-4-(2-푸릴)티아졸-5-일 2-메톡시벤질 케톤 (화합물 600)
실시예 583 과 동일하게 실시하고, 화합물 582 대신에 화합물 599 (218㎎, 0.527m㏖) 로부터 표기 화합물 600 (162㎎, 98%) 을 얻었다.
1H NMR (CDCl3, δ ppm): 3.77 (s, 3H), 4.01 (s, 2H), 5.51 (brs, 2H), 6.49 (dd, J = 1.8, 3.5 Hz, 1H), 6.82-6.95 (m, 2H), 7.10-7.29 (m, 2H), 7.59 (dd, J = 0.7, 1.8 Hz, 1H), 7.75 (dd, J = 0.7, 3.5 Hz, 1H).
ESIMS m/z: [M+H]+ 315.
[실시예 601]
N-[4-(5-메틸푸란-2-일)-5-(4-피리딜)티아졸-2-일]피리딘-4-카르복사미드 (화합물 601)
실시예 1 과 동일하게 실시하고, 화합물 a 대신에 참고예 27 에서 얻어지는 화합물 aa (46.1㎎, 0.179m㏖) 를 사용함으로써 표기 화합물 601 (31.1㎎, 48%) 을 얻었다.
1H NMR (DMSO-d6, δ ppm): 2.23 (s, 3H), 6.21 (s, 1H), 6.58 (s, 1H), 7.51 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 8.03 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 8.64 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 8.84 (d, J = 6.0 Hz, 2H).
ESIMS m/z: [M+H]+ 363.
융점: 274-276℃.
[실시예 602]
N-[4-(3-메틸푸란-2-일)-5-(4-피리딜)티아졸-2-일]피리딘-4-카르복사미드 (화합물 602)
실시예 1 과 동일하게 실시하고, 화합물 a 대신에 참고예 28 에서 얻어지는 화합물 ab (106㎎, 0.413m㏖) 를 사용함으로써 표기 화합물 602 (61.1㎎, 41%) 를 얻었다.
1H NMR (DMSO-d6, δ ppm): 1.99 (s, 3H), 6.50 (s, 1H), 7.27 (dd, J = 1.6, 6.1 Hz, 2H), 7.63 (s, 1H), 8.02 (dd, J = 1.6, 6.1 Hz, 2H), 8.57 (dd, J = 1.6, 6.1 Hz, 2H), 8.84 (dd, J = 1.6, 6.1 Hz, 2H).
ESIMS m/z: [M+H]+ 363.
융점: 254-257℃.
[실시예 603]
N-[4-(3-페닐푸란-2-일)-5-(4-피리딜)티아졸-2-일]피리딘-4-카르복사미드 (화합물 603)
실시예 1 과 동일하게 실시하고, 화합물 a 대신에 참고예 29 에서 얻어지는 화합물 ac (22.5㎎, 0.070m㏖) 를 사용함으로써 표기 화합물 603 (14.5㎎, 49%) 을 얻었다.
1H NMR (CD3OD, δ ppm): 6.70 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 7.07-7.14 (m, 5H), 7.29 (d, J = 5.8 Hz, 2H), 7.61 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 7.89 (d, J = 5.8 Hz, 2H), 8.32-8.35 (m, 2H), 8.65-8.72 (m, 2H).
ESIMS m/z: [M+H]+ 425.
융점: 190-192℃.
[실시예 604]
N-{5-(4-피리딜)-4-[3-(4-피리딜)푸란-2-일]티아졸-2-일}피리딘-4-카르복사미드 (화합물 604)
실시예 1 과 동일하게 실시하고, 화합물 a 대신에 참고예 30 에서 얻어지는 화합물 ad (35.2㎎, 0.110m㏖) 를 사용함으로써 표기 화합물 604 (9.90㎎, 21%) 를 얻었다.
1H NMR (CD3OD, δ ppm): 6.92 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.17 (dd, J = 1.3, 4.8 Hz, 2H), 7.33 (d, J = 4.8 Hz, 2H), 7.72 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.98 (dd, J = 1.3, 4.8 Hz, 2H), 8.34-8.37 (m, 4H), 8.78 (d, J = 4.8 Hz, 2H).
ESIMS m/z: [M+H]+ 426.
[실시예 605]
N-[4-(3-푸릴)-5-(4-피리딜)티아졸-2-일]피리딘-4-카르복사미드 (화합물 605)
실시예 1 과 동일하게 실시하고, 화합물 a 대신에 참고예 31 에서 얻어지는 화합물 ae (109㎎, 0.450m㏖) 를 사용함으로써 표기 화합물 605 (155㎎, 99%) 를 얻었다.
1H NMR (DMSO-d6, δ ppm): 6.43 (dd, J = 0.8, 2.0 Hz, 1H), 7.48 (dd, J = 1.6, 4.5 Hz, 2H), 7.72 (dd, J = 1.5, 2.0 Hz, 1H), 7.88 (dd, J = 0.8, 1.5 Hz, 1H), 8.02 (dd, J = 1.6, 4.4 Hz, 2H), 8.63 (dd, J = 1.6, 4.5 Hz, 2H), 8.83 (dd, J = 1.6, 4.4 Hz, 2H), 13.31 (br s, 1H).
ESIMS m/z: [M+H]+ 349.
융점: 251-254℃.
[실시예 606]
N-[4-(3-푸릴)-5-(피리딘-2-일카르보닐)티아졸-2-일]카르바민산 tert-부틸 (화합물 606)
실시예 185 와 동일하게 실시하고, 화합물 h 대신에 참고예 32 에서 얻어지는 화합물 af (508㎎, 1.47m㏖) 를 사용함으로써 표기 화합물 606 (310㎎, 57%) 을 얻었다.
[실시예 607]
2-아미노-4-(3-푸릴)티아졸-5-일 2-피리딜 케톤 (화합물 607)
실시예 186 과 동일하게 실시하고, 화합물 185 대신에 화합물 606 (331㎎, 0.892m㏖) 을 사용함으로써 표기 화합물 607 (199㎎, 88%) 을 얻었다.
1H NMR (CDCl3, δ ppm): 5.66 (br s, 2H), 7.07 (dd, J = 0.6, 1.8 Hz, 1H), 7.44-7.46 (m, 1H), 7.45-7.51 (m, 1H), 7.85-7.91 (m, 1H), 8.16-8.22 (m, 1H), 8.64-8.67 (m, 1H), 8.72-8.73 (m, 1H).
[실시예 608]
N-[4-(3-푸릴)-5-(피리딘-2-일카르보닐)티아졸-2-일]피리딘-4-카르복사미드 (화합물 608)
실시예 1 과 동일하게 실시하고, 화합물 a 대신에 화합물 607 (87.4㎎, 0.322m㏖) 을 사용함으로써 표기 화합물 608 (96.8㎎, 80%) 을 얻었다.
1H NMR (DMSO-d6, δ ppm): 7.07-7.08 (m, 1H), 7.70-7.76 (m, 1H), 7.78-7.79 (m, 1H), 8.05 (d, J = 5.9 Hz, 2H), 8.07-8.17 (m, 2H), 8.66-8.70 (m, 1H), 8.82-8.86 (m, 3H), 13.4 (br s, 1H).
ESIMS m/z: [M+H]+ 377.
융점: 264-266℃.
[실시예 609]
N-[4-(3-푸릴)-5-(테트라히드로피란-4-일카르보닐)티아졸2-일]카르바민산 tert-부틸 (화합물 609)
실시예 185 와 동일하게 실시하고, 피콜린산 대신에 테트라히드로피란-4-카르복실산을 사용하여, 화합물 h 대신에 참고예 32 에서 얻어지는 화합물 af (3.68g, 10.7m㏖) 로부터 표기 화합물 609 (2.66g, 66%) 를 얻었다.
1H NMR (CDCl3, δ ppm): 1.49 (s, 9H), 1.76-1.97 (m, 4H), 3.09 (tt, J = 4.0, 11.0 Hz, 1H), 3.49 (ddd, J = 2.6, 11.4, 11.4 Hz, 2H), 4.06 (ddd, J = 2.6, 4.0, 11.4 Hz, 2H), 7.01 (dd, J = 0.7, 1.8 Hz, 1H), 7.44 (dd, J = 1.5, 1.8 Hz, 1H), 8.69 (dd, J = 0.7, 1.5 Hz, 1H), 9.24 (br s, 1H).
APCIMS m/z: [M+H]+ 379.
[실시예 610]
2-아미노-4-(3-푸릴)티아졸-5-일 테트라히드로피란-4-일 케톤 (화합물 610)
실시예 186 과 동일하게 실시하고, 화합물 185 대신에 화합물 609 (1.92g, 5.07m㏖) 를 사용함으로써 표기 화합물 610 (1.41g, 99%) 을 얻었다.
1H NMR (CDCl3, δ ppm): 1.69-1.95 (m, 4H), 2.88 (tt, J = 3.9, 11.0 Hz, 1H), 3.41 (ddd, J = 2.4, 11.6, 11.6 Hz, 2H), 4.02 (ddd, J = 2.4, 4.2, 11.6 Hz, 2H), 5.34 (br s, 2H), 6.95 (dd, J = 0.7, 1.8 Hz, 1H), 7.45 (dd, J = 1.6, 1.8 Hz, 1H), 8.52 (dd, J = 0.7, 1.6 Hz, 1H).
APCIMS m/z: [M+H]+ 279.
[실시예 611]
N-[4-(3-푸릴)-5-(테트라히드로피란-4-일카르보닐)티아졸-2-일]시클로프로판카르복사미드 (화합물 611)
실시예 187 과 동일하게 실시하고, 이소니코틴산 대신에 시클로프로판카르복실산을 사용하여, 에탄올과 물의 혼합용매로 재결정함으로써, 화합물 186 대신에 화합물 610 (150㎎, 0.435m㏖) 으로부터 표기 화합물 611 (98.6㎎, 66%) 을 백색 고체로서 얻었다.
1H NMR (CDCl3, δ ppm): 0.90-1.00 (m, 2H), 1.14-1.22 (m, 2H), 1.42-1.52 (m, 1H), 1.76-1.98 (m, 4H), 3.08 (tt, J = 4.4, 10.6 Hz, 1H), 3.48 (ddd, J = 2.6, 11.4, 11.4 Hz, 2H), 4.04 (ddd, J = 2.6, 4.0, 11.4 Hz, 2H), 7.02 (dd, J = 0.7, 1.8 Hz, 1H), 7.47 (dd, J = 1.5, 1.8 Hz, 1H), 8.66 (dd, J = 0.7, 1.5 Hz, 1H), 10.11 (br s, 1H).
APCIMS m/z: [M+H]+ 347.
융점: 231-232℃.
[실시예 612]
2-클로로-N-[4-(3-푸릴)-5-(테트라히드로피란-4-일카르보닐)티아졸-2-일]피리딘-5-카르복사미드 (화합물 612)
실시예 188 과 동일하게 실시하고, 염화아세틸 대신에 6-클로로니코티노일 클로라이드를 사용하여, 에탄올로 리슬러리함으로써, 화합물 186 대신에 화합물 610 (100㎎, 0.359m㏖) 으로부터 표기 화합물 612 (110㎎, 73%) 를 백색 고체로서 얻었다.
1H NMR (CDCl3, δ ppm): 1.74-2.00 (m, 4H), 3.13 (tt, J = 4.2, 10.6 Hz, 1H), 3.50 (ddd, J = 2.8, 11.4, 11.4 Hz, 2H), 4.04 (ddd, J = 2.8, 4.3, 11.4 Hz, 2H), 6.97 (dd, J = 0.8, 1.8 Hz, 1H), 7.43 (dd, J = 1.6, 1.8 Hz, 1H), 7.51 (dd, J = 0.7, 8.4 Hz, 1H), 8.21 (dd, J = 2.5, 8.4 Hz, 1H), 8.57 (dd, J = 0.8, 1.6 Hz, 1H), 8.95 (dd, J = 0.7, 2.5 Hz, 1H).
APCIMS m/z: [35ClM-H]- 416, [37ClM-H]- 418.
융점: 237-239℃.
[실시예 613]
N-[4-(3-푸릴)-5-(테트라히드로피란-4-일카르보닐)티아졸-2-일]-5-메틸피리딘-3-카르복사미드 (화합물 613)
실시예 187 과 동일하게 실시하고, 이소니코틴산 대신에 5-메틸니코틴산을 사용하여, 에탄올과 물의 혼합용매로 재결정함으로써, 화합물 186 대신에 화합물 610 (59.8㎎, 0.215m㏖) 으로부터 표기 화합물 613 (46.5㎎, 53%) 을 백색 고체로서 얻었다.
1H NMR (CDCl3, δ ppm): 1.79-2.01 (m, 4H), 2.48 (s, 3H), 3.15 (tt, J = 4.0, 10.6Hz, 1H), 3.52 (ddd, J = 2.7, 11.4, 11.4 Hz, 2H), 4.06 (ddd, J = 2.7, 4.0, 11.4 Hz, 2H), 7.01 (dd, J = 0.7, 1.8 Hz, 1H), 7.46 (dd, J = 1.6, 1.8 Hz, 1H), 8.06-8.10 (m, 1H), 8.66 (dd, J = 0.7, 1.6 Hz, 1H), 8.71 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 9.01 (d, J = 2.2 Hz, 1H).
APCIMS m/z: [M+H]+ 398.
융점: 244-246℃.
[실시예 614]
N-[4-(3-푸릴)-5-(테트라히드로피란-4-일카르보닐)티아졸-2-일]-2-메틸피리딘-5-카르복사미드 (화합물 614)
실시예 187 과 동일하게 실시하고, 이소니코틴산 대신에 6-메틸니코틴산 (290㎎, 2.11m㏖) 을 사용하여, 화합물 186 대신에 화합물 610 (96.0㎎, 0.345m㏖) 으로부터 표기 화합물 614 (120㎎, 87%) 를 얻었다.
1H NMR (DMSO-d6, δ ppm): 1.56-1.78 (m, 4H), 2.58 (s, 3H), 3.16-3.24 (m, 1H), 3.36-3.44 (m, 2H), 3.88-3.92 (m, 2H), 7.05 (dd, J = 0.8, 1.5 Hz, 1H), 7.47 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.80 (dd, J = 1.0, 1.5 Hz, 1H), 8.35 (dd, J = 2.4, 8.3 Hz, 1H), 8.62 (dd, J = 0.8, 1.0 Hz, 1H), 9.14 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 13.30 (br s, 1H).
ESIMS m/z: [M+H]+ 398.
융점: 217-219℃
[실시예 615]
N-[4-(3-푸릴)-5-(테트라히드로피란-4-일카르보닐)티아졸-2-일]-2-메틸피리딘-4-카르복사미드 (화합물 615)
화합물 610 (100㎎, 0.359m㏖) 을 DMF (3mL) 에 용해하고, 2-메틸이소니코틴산염산염 (249㎎, 1.44m㏖), EDC 염산염 (558㎎, 2.91m㏖), 1-히드록시벤조트리아졸 1수화물 (463㎎, 3.02m㏖) 및 트리에틸아민 (0.400mL, 2.87m㏖) 을 첨가하여, 80℃ 에서 하룻밤 교반하였다. 반응액을 탄산수소나트륨 수용액에 주입하고, 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 포화식염수로 세정하고, 무수황산마그네슘으로 건조시킨 후, 용매를 감압하에서 증류 제거하였다. 얻어진 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (헥산:아세트산에틸=3:1) 에 의해 정제하고, 에탄올과 물의 혼합용매로 재결정함으로써, 표기 화합물 615 (73.1㎎, 51%) 를 백색 고체로서 얻었다.
1H NMR (CDCl3, δ ppm): 1.76-2.01 (m, 4H), 2.71 (s, 3H), 3.15 (tt, J = 4.0, 10.6 Hz, 1H), 3.52 (ddd, J = 2.8, 11.4, 11.4 Hz, 2H), 4.02-4.12 (m, 2H), 7.02 (dd, J = 0.7, 1.8 Hz, 1H), 7.48 (dd, J = 1.6, 1.8 Hz, 1H), 7.57-7.63 (m, 1H), 7.67 (m, 1H), 8.67, (dd, J = 0.7, 1.6 Hz, 1H), 8.78 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 9.74 (br s, 1H).
APCIMS m/z: [M-H]- 396.
융점: 202-204℃.
[실시예 616]
2-클로로-N-[4-(3-푸릴)-5-(테트라히드로피란-4-일카르보닐)티아졸-2-일]피리딘-4-카르복사미드 (화합물 616)
화합물 610 (100㎎, 0.359m㏖) 을 피리딘 (3mL) 에 용해하고, 6-클로로이소니코티노일클로라이드 (560㎎, 3.18m㏖) 및 DMAP (4.40㎎, 0.0360m㏖) 를 첨가하여, 80℃ 에서 3시간 교반하였다. 반응액을 감압하에서 농축하고, 얻어진 잔류물을 포화탄산수소나트륨 수용액에 주입하여, 석출된 고체를 여과 채취하였다. 얻어진 고체를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (헥산:아세트산에틸=3:1) 에 의해 정제하고, 에탄올과 물의 혼합용매로 재결정함으로써, 표기 화합물 616 (54.5㎎, 36%) 을 백색 고체로서 얻었다.
1H NMR (CDCl3, δ ppm): 1.79-2.01 (m, 4H), 3.14 (tt, J = 4.0, 10.8 Hz, 1H), 3.53 (ddd, J = 2.5, 11.6, 11.6 Hz, 2H), 4.07 (ddd, J = 2.5, 4.0, 11.6 Hz, 2H), 6.99 (dd, J = 0.7, 1.8 Hz, 1H), 7.47 (dd, J = 1.6, 1.8 Hz, 1H), 7.70 (dd, J = 1.6, 5.1 Hz, 1H), 7.82 (dd, J = 0.7, 1.6 Hz, 1H), 8.65 (dd, J = 0.6, 1.6 Hz, 1H), 8.67 (dd, J = 0.6, 5.1 Hz, 1H), 9.73 (br s, 1H).
APCIMS m/z: [35ClM-H]- 416, [37ClM-H]- 418.
융점: 202-204℃.
[실시예 617]
N-[4-(3-푸릴)-5-(테트라히드로피란-4-일카르보닐)티아졸-2-일]-2-메틸피리미딘-5-카르복사미드 (화합물 617)
실시예 228 과 동일하게 실시하고, 화합물 186 대신에 화합물 610 (104㎎, 0.372m㏖) 을 사용함으로써 표기 화합물 617 (42.6㎎, 29%) 을 얻었다.
1H NMR (CDCl3, δ ppm): 1.80-2.00 (m, 4H), 2.86 (s, 3H), 3.14 (tt, J = 4.4, 10.5 Hz, 1H), 3.52 (ddd, J = 2.8, 11.4, 11.4 Hz, 2H), 4.02-4.12 (m, 2H), 6.92 (dd, J = 0.7, 1.8 Hz, 1H), 7.41 (dd, J = 1.5, 1.8 Hz, 1H), 8.56 (dd, J = 0.7, 1.5 Hz, 1H), 9.15 (s, 2H), 10.39 (br s, 1H).
ESIMS m/z: [M+H]+ 399.
융점: 225-227℃
[실시예 618]
N-[4-(3-푸릴)-5-(테트라히드로피란-4-일카르보닐)티아졸-2-일]-2-(3-피리딜)아세트아미드 (화합물 618)
화합물 610 (102㎎, 0.366m㏖) 을 DMF (3mL) 에 용해하고, 3-피리딜아세트산염산염 (635㎎, 3.66m㏖), EDC 염산염 (702㎎, 3.66m㏖), 1-히드록시벤조트리아졸 1수화물 (561㎎, 3.66m㏖) 및 트리에틸아민 (0.510mL, 3.66m㏖) 을 첨가하여, 80℃ 에서 10시간 교반하였다. 반응액을 포화탄산수소나트륨 수용액에 주입하고, 석출된 고체를 여과 채취하였다. 얻어진 고체를 실리카겔 크로마토그래피 (헥산:아세트산에틸=2:1) 에 의해 정제하고, 에탄올과 물의 혼합용매로 재결정함으로써, 표기 화합물 618 (74.6㎎, 52%) 을 백색 고체로서 얻었다.
1H NMR (CDCl3, δ ppm): 1.75-1.94 (m, 4H), 3.08 (tt, J = 4.4, 10.5 Hz, 1H), 3.48 (ddd, J = 2.5, 11.4, 11.4 Hz, 2H), 3.82 (s, 2H), 4.04 (ddd, J = 2.5, 4.1, 11.4 Hz, 2H), 6.92 (dd, J = 0.8, 1.8 Hz, 1H), 7.36 (ddd, J = 0.7, 4.8, 7.7 Hz, 1H), 7.47 (dd, J = 1.6, 1.8 Hz, 1H), 7.67-7.73 (m, 1H), 8.55-8.67 (m, 3H), 9.41 (br s, 1H).
APCIMS m/z: [M+H]+ 398.
융점: 195-197℃.
[실시예 619]
N-[4-(3-푸릴)-5-(테트라히드로피란-4-일카르보닐)티아졸-2-일]-3-메톡시벤즈아미드 (화합물 619)
실시예 188 과 동일하게 실시하고, 염화아세틸 대신에 3-메톡시벤조일 클로라이드를 사용하여, 에탄올과 물의 혼합용매로 재결정함으로써, 화합물 186 대신에 화합물 610 (100㎎, 0.359m㏖) 으로부터 표기 화합물 619 (90.0㎎, 61%) 를 백색 고체로서 얻었다.
1H NMR (CDCl3, δ ppm): 1.79-2.01 (m, 4H), 3.15 (tt, J = 4.6, 10.7 Hz, 1H), 3.52 (ddd, J = 2.6, 11.6, 11.6 Hz, 2H), 3.90 (s, 3H), 4.06 (ddd, J = 2.6, 3.9, 11.6 Hz, 2H), 7.04 (dd, J = 0.7, 1.8 Hz, 1H), 7.20 (ddd, J = 2.6, 2.6, 6.6 Hz, 1H), 7.46-7.54 (m, 4H), 8.68 (dd, J = 0.7, 1.5 Hz, 1H), 9.52 (br s, 1H).
APCIMS m/z: [M+H]+ 413.
융점: 194-196℃.
[실시예 620]
4-플루오로-N-[4-(3-푸릴)-5-(테트라히드로피란-4-일카르보닐)티아졸-2-일]벤즈아미드 (화합물 620)
실시예 188 과 동일하게 실시하고, 염화아세틸 대신에 4-플루오로벤조일 클로라이드를 사용하여, 에탄올과 물의 혼합용매로 재결정함으로써, 화합물 186 대신에 화합물 610 (100㎎, 0.359m㏖) 으로부터 표기 화합물 620 (68.3㎎, 47%) 을 백색 고체로서 얻었다.
1H NMR (CDCl3, δ ppm): 1.79-2.01 (m, 4H), 3.15 (tt, J = 4.4, 10.6 Hz, 1H), 3.52 (ddd, J = 2.6, 11.4, 11.4 Hz, 2H), 4.06 (ddd, J = 2.6, 4.0, 11.4 Hz, 2H), 7.02 (dd, J = 0.7, 1.8 Hz, 1H), 7.20-7.30 (m, 2H), 7.46 (dd, J = 1.5, 1.8 Hz, 1H), 7.96-8.04 (m, 2H), 8.67 (0.7, 1.5 Hz, 1H), 9.63 (br s, 1H).
APCIMS m/z: [M+H]+ 401.
융점: 231-232℃.
[실시예 621]
N-[4-(3-푸릴)-5-(테트라히드로피란-4-일카르보닐)티아졸-2-일]-2-모르폴리 노아세트아미드 (화합물 621)
실시예 287 과 동일하게 실시하고, 화합물 286 대신에 화합물 610 (204㎎, 0.745m㏖) 을 사용함으로써 표기 화합물 621 (68.4㎎, 23%) 을 얻었다.
1H NMR (CDCl3, δ ppm): 1.76-1.97 (m, 4H), 2.62-2.69 (m, 4H), 3.10 (tt, J = 4.2, 10.8 Hz, 1H), 3.31 (s, 2H), 3.49 (ddd, J = 2.8, 11.6, 11.6 Hz, 2H), 3.80-3.86 (m, 4H), 4.04 (ddd, J = 2.4, 4.4, 11.6 Hz, 2H), 7.04 (dd, J = 0.7, 1.8 Hz, 1H), 7.48 (dd, J = 1.5, 1.8 Hz, 1H), 8.64 (dd, J = 0.7, 1.5 Hz, 1H), 10.35 (br s, 1H).
[실시예 622]
N-[5-(시클로펜틸카르보닐)-4-(2-푸릴)티아졸-2-일]디시클로프로판카르복사미드 (화합물 622)
화합물 452 (88.9㎎, 0.339m㏖) 를 THF (5mL) 에 용해하고, 시클로프로판카르보닐클로라이드 (0.188mL, 1.98m㏖) 및 트리에틸아민 (0.279mL, 2.00m㏖) 을 첨가하여, 50℃ 에서 하룻밤 교반하였다. 반응액에 포화탄산수소나트륨 수용액을 첨가하고, 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 포화식염수로 세정하고, 무수황산마그네슘으로 건조시킨 후, 용매를 감압하에서 증류 제거하였다. 얻어진 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (헥산:아세트산에틸=3:1) 에 의해 정제함으로써, 표기 화합물 622 (135㎎, 100%) 를 담갈색 결정으로서 얻었다.
1H NMR (CDCl3, δ ppm): 1.06-1.14 (m, 4H), 1.30-1.36 (m, 4H), 1.56-1.80 (m, 4H), 1.87-1.96 (m, 4H), 2.08-2.18 (m, 1H), 3.38-3.44 (m, 2H), 6.53 (dd, J = 1.7 Hz, 3.5 Hz, 1H), 7.50 (dd, J = 0.7 Hz, 3.5 Hz, 1H), 7.55 (dd, J = 0.7 Hz, 1.7 Hz, 1H).
ESIMS m/z: [M+H]+ 331.
융점: 87-88℃.
[실시예 623]
N-[5-(2-에톡시아세틸)-4-(2-푸릴)티아졸-2-일]-N-메틸카르바민산 tert-부틸 (화합물 623)
공정 1
참고예 8 에서 얻어지는 화합물 h (2.00g, 5.79m㏖) 를 DMF (29mL) 에 용해하고, 55% 수소화나트륨 (278㎎, 6.37m㏖) 을 첨가하여, 실온에서 30분간 교반하였다. 반응액에 요오드화메틸 (0.793mL, 12.7m㏖) 을 적하하여, 실온에서 1시간 교반하였다. 반응액을 수 중에 주입하고, 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 무수황산마그네슘으로 건조시킨 후, 용매를 감압하에서 증류 제거하였다. 얻어진 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (헥산:아세트산에틸=1:1) 에 의해 정제함으로써, N-[5-브로모-4-(2-푸릴)티아졸-2-일]-N-메틸카르바민산 tert-부틸 (2.08g, 100%) 을 얻었다.
1H NMR (CDCl3, δ ppm): 1.57 (s, 9H), 3.54 (s, 3H), 6.48 (dd, J = 1.8, 3.5 Hz, 1H), 6.97 (dd, J = 0.7, 3.5 Hz, 1H), 7.50 (dd, J = 0.7, 1.8 Hz, 1H).
공정 2
공정 1 에서 얻어지는 N-[5-브로모-4-(2-푸릴)티아졸-2-일]-N-메틸카르바민산 tert-부틸 (1.41g, 3.93m㏖) 을 THF (19mL) 에 용해하고, -78℃, 아르곤 기류하에서, 1.57㏖/L n-부틸리튬의 n-헥산 용액 (2.75mL, 4.32m㏖) 을 첨가하여, -78℃ 에서 15분간 교반하였다. 반응액에 2-에톡시-N-메톡시-N-메틸아세트아미드 (1.74g, 11.8m㏖) 를 첨가하여, 실온에서 2시간 교반하였다. 반응액을 포화염화암모늄 수용액에 주입하고, 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 포화식염수로 세정하고, 무수황산마그네슘으로 건조시킨 후, 용매를 감압하에서 증류 제거하였다. 얻어진 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (헥산:아세트산에틸=1:1) 에 의해 정제하여, 표기 화합물 623 (550㎎, 38%) 을 얻었다.
1H NMR (CDCl3, δ ppm): 1.24 (t, J = 6.9 Hz, 3H), 1.59 (s, 9H), 3.58 (q, J = 6.9 Hz, 2H), 3.61 (s, 3H), 4.46 (s, 2H), 6.52 (dd, J = 1.8, 3.5 Hz, 1H), 7.55 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.59 (d, J = 3.5 Hz, 1H).
[실시예 624]
에톡시메틸 4-(2-푸릴)-2-(메틸아미노)티아졸-5-일 케톤 (화합물 624)
화합물 623 (550㎎, 1.50m㏖) 을 트리플루오로아세트산 (2mL) 에 용해하여, 1시간 교반하였다. 반응액을 감압하에서 농축하고, 얻어진 잔류물에 포화탄산수소나트륨을 첨가하여, 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 포화식염수로 세정하고, 무수황산마그네슘으로 건조시킨 후, 용매를 감압하에서 증류 제거하였다. 얻어진 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (아세트산에틸) 에 의해 정제함으로써, 표기 화합물 624 (344㎎, 86%) 를 얻었다.
1H NMR (CDCl3, δ ppm): 1.24 (t, J = 6.9 Hz, 3H), 3.00 (d, J = 4.3 Hz, 3H), 3.57 (q, J= 6.9 Hz, 2H), 4.45 (s, 2H), 6.53 (dd, J = 1.8, 3.5 Hz, 1H), 6.72-6.74 (m, 1H), 7.54 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.69 (d, J = 3.5 Hz, 1H).
[실시예 625]
2-(벤질아미노)-4-(2-푸릴)티아졸-5-일 테트라히드로피란-4-일 케톤 (화합물 625)
실시예 623 과 동일하게 실시하고, 요오드화메틸 대신에 브롬화벤질을 사용하여, 2-에톡시-N-메톡시-N-메틸아세트아미드 대신에 N-메톡시-N-메틸테트라히드로피란-4-카르복사미드를 사용하여, 참고예 8 에서 얻어지는 화합물 h 로부터 N-벤질-N-[4-(2-푸릴)-5-(테트라히드로피란-4-일카르보닐)티아졸-2-일]카르바민산 tert-부틸을 얻었다. 실시예 624 와 동일하게 실시하고, 화합물 623 대신에 얻어진 N-벤질-N-[4-(2-푸릴)-5-(테트라히드로피란-4-일카르보닐)티아졸-2-일]카르바민산 tert-부틸로부터 표기 화합물 625 를 얻었다.
1H NMR (CDCl3, δ ppm): 1.65-1.90 (m, 4H), 2.98 (tt, J = 3.8, 10.9 Hz, 1H), 3.38 (ddd, J = 2.4, 10.9, 10.9 Hz, 2H), 4.00 (ddd, J = 2.4, 4.8, 10.9 Hz, 2H), 4.50 (d, J = 4.4 Hz, 2H), 6.53 (dd, J = 1.8, 3.5 Hz, 1H), 7.33-7.41 (m, 5H), 7.49 (dd, J = 0.8, 1.8 Hz, 1H), 7.52 (dd, J = 0.8, 3.5 Hz, 1H).
[실시예 626]
4-(2-푸릴)-2-(메틸아미노)티아졸-5일 테트라히드로피란-4-일 케톤 (화합물 626)
실시예 623 과 동일하게 실시하고, 2-에톡시-N-메톡시-N-메틸아세트아미드 대신에 N-메톡시-N-메틸테트라히드로피란-4-카르복사미드를 사용하여, 참고예 8 에서 얻어지는 화합물 h 로부터 N-[4-(2-푸릴)-5-(테트라히드로피란-4-일카르보닐)티아졸-2-일]-N-메틸카르바민산 tert-부틸을 얻었다. 실시예 624 와 동일하게 실시하고, 화합물 623 대신에 얻어진 N-[4-(2-푸릴)-5-(테트라히드로피란-4-일카르보닐)티아졸-2-일]-N-메틸카르바민산 tert-부틸로부터 표기 화합물 626 을 얻었다.
1H NMR (CDCl3, δ ppm): 1.65-1.90 (m, 4H), 2.95-3.10 (m, 1H), 3.11-3.20 (m, 3H), 3.38 (ddd, J = 2.4, 10.9, 10.9 Hz, 2H), 4.00 (ddd, J = 2.4, 4.8, 10.9 Hz, 2H), 4.50 (d, J = 4.4 Hz, 2H), 6.53 (dd, J = 1.8, 3.5 Hz, 1H), 7.49 (dd, J = 0.8, 1.8 Hz, 1H), 7.52 (dd, J = 0.8, 3.5 Hz, 1H).
[실시예 627]
2-(tert-부틸아미노)-4-(2-푸릴)티아졸-5-일 테트라히드로피란-4-일 케톤 (화합물 627)
실시예 623 과 동일하게 실시하고, 요오드화메틸 대신에 2-요오드-2-메틸프로판을 사용하고, 2-에톡시-N-메톡시-N-메틸아세트아미드 대신에 N-메톡시-N-메틸테트라히드로피란-4-카르복사미드를 사용하여, 참고예 8 에서 얻어지는 화합물 h 로부터 N-(tert-부틸)-N-[4-(2-푸릴)-5-(테트라히드로피란-4-일카르보닐)티아졸-2-일]카르바민산 tert-부틸을 얻었다. 실시예 624 와 동일하게 실시하고, 화합물 623 대신에 얻어진 N-(tert-부틸)-N-[4-(2-푸릴)-5-(테트라히드로피란-4-일카르보닐)티아졸-2-일]카르바민산 tert-부틸로부터 표기 화합물 627 을 얻었다.
1H NMR (CDCl3, δ ppm): 1.49 (s, 9H), 1.72-1.96 (m, 4H), 3.05 (tt, J = 3.8, 11.1 Hz, 1H), 3.41 (ddd, J = 2.3, 11.1, 11.1 Hz, 2H), 4.02 (ddd, J = 2.3, 4.0, 11.1 Hz, 2H), 5.84 (br s, 1H), 6.55 (dd, J = 1.8, 3.5 Hz, 1H), 7.48 (d, J = 3.5 Hz, 1H), 7.54 (d, J = 1.8 Hz, 1H).
[실시예 628]
4-(2-푸릴)-2-(2,2,4,4-테트라메틸부틸아미노)티아졸-5-일 테트라히드로피란-4-일 케톤 (화합물 628)
실시예 623 과 동일하게 실시하고, 요오드화메틸 대신에 2-클로로-2,2,4,4-테트라메틸부탄을 사용하여, 2-에톡시-N-메톡시-N-메틸아세트아미드 대신에 N-메톡시-N-메틸테트라히드로피란-4-카르복사미드를 사용하여, 참고예 8 에서 얻어지는 화합물 h 로부터 N-[4-(2-푸릴)-5-(테트라히드로피란-4-일카르보닐)티아졸-2-일]-N-(2,2,4,4-테트라메틸부틸아미노)카르바민산 tert-부틸을 얻었다. 실시예 624 와 동일하게 실시하고, 화합물 623 대신에 얻어진 N-[4-(2-푸릴)-5-(테트라히드로피란-4-일카르보닐)티아졸-2-일]-N-(2,2,4,4-테트라메틸부틸아미노)카르바민산 tert-부틸로부터 표기 화합물 628 을 얻었다.
1H NMR (CDCl3, δ ppm): 1.03 (s, 9H), 1.50 (s, 6H), 1.71-1.80 (m, 4H), 1.80 (s, 2H), 3.05 (tt, J = 3.9, 11.2 Hz, 1H), 3.40 (ddd, J = 1.6, 11.6, 11.6 Hz, 2H), 3.95-4.10 (m, 2H), 5.87 (br s, 1H), 6.55 (dd, J = 1.8, 3.5 Hz, 1H), 7.45 (d, J = 3.5 Hz, 1H), 7.54 (d, J = 1.8 Hz, 1H).
[실시예 629]
N-[4-(2-푸릴)-5-(4-히드록시-1-메틸피페리딘-4-일)티아졸-2-일]벤즈아미드 (화합물 629)
실시예 92 와 동일하게 실시하고, DMF 대신에 1-메틸-4-피페리돈 (1.39mL, 113m㏖) 을 사용하여, 화합물 h 대신에 참고예 14 의 공정 1 에서 얻어진 N-[5-브로모-4-(2-푸릴)티아졸-2-일]벤즈아미드 (1.13g, 3.23m㏖) 로부터 표기 화합물 629 (48.5㎎, 4%) 를 얻었다.
1H NMR (CDCl3, δ ppm): 2.03-2.39 (m, 4H), 2.37 (s, 3H), 2.59-2.67 (m, 2H), 2.70-2.83 (m, 2H), 6.44 (dd, J = 1.9, 3.5 Hz, 1H), 6.75 (dd, J = 0.5, 3.5 Hz, 1H), 7.41-7.50 (m, 2H), 7.45 (dd, J = 0.5, 1.9 Hz, 1H), 7.52-7.60 (m, 1H), 7.84-7.91 (m, 2H).
[실시예 630]
2-아미노-4-(2-피리딜)티아졸-5-일 2-피리딜 케톤 (화합물 630)
1,3-디(2-피리딜)프로판-1,3-디온 (1.17g, 5.15m㏖) 을 아세트산 (20mL) 에 용해하고, 브롬 (856㎎, 5.35m㏖) 을 첨가하여, 80℃ 에서 1시간 교반하였다. 반응액을 감압하에서 농축하고, 얻어진 잔류물을 에탄올 (30mL) 에 현탁한 후, 트리에틸아민 (0.750mL, 5.38m㏖) 및 티오우레아 (416㎎, 5.47m㏖) 를 첨가하여, 가열 환류하에서 30분간 교반하였다. 반응액에 포화탄산수소나트륨 수용액을 첨가하고, 클로로포름으로 추출하였다. 용매를 감압하에서 증류 제거하고, 얻어진 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (클로로포름; 메탄올=9:1) 에 의해 정제함으로써, 표기 화합물 630 (739㎎, 51%) 을 얻었다.
1H NMR (DMSO-d6, δ ppm): 7.09-7.27 (m, 2H), 7.32-7.37 (m, 1H), 7.58 (d, J = 0.9, 7.8 Hz, 1H), 7.70-7.75 (m, 2H), 7.80-7.88 (m, 1H), 8.01 (br s, 2H), 8.15 (d, J = 4.8 Hz, 1H).
[실시예 631]
N-[4-(2-피리딜)-5-(피리딘-2-일카르보닐)티아졸-2-일]피리딘-4-카르복사미드 (화합물 631)
실시예 1 과 동일하게 실시하고, 화합물 a 대신에 화합물 630 (739㎎, 2.62m ㏖) 을 사용함으로써 표기 화합물 631 (680㎎, 67%) 을 얻었다.
1H NMR (DMSO-d6, δ ppm): 7.19-7.24 (m, 1H), 7.45-7.50 (m, 1H), 7.82-7.85 (m, 2H), 7.96-7.98 (m, 2H), 8.05 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 8.12 (d, J = 4.6 Hz, 1H), 8.32 (d, J = 4.6 Hz, 1H), 8.85 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 13.5 (br s, 1H).
ESIMS m/z: [M+H]+ 388.
융점: 232-234℃.
[실시예 632]
N-[4-페닐-5-(피리딘-2-일카르보닐)티아졸-2-일]카르바민산 tert-부틸 (화합물 632)
공정 1
참고예 7 과 동일하게 실시하고, 2-아세틸푸란 대신에 아세토페논 (3.18g, 26.5m㏖) 을 사용함으로써 2-아미노-5-브로모-4-페닐티아졸 (3.56g, 53%) 을 얻었다.
1H NMR (CDCl3, δ ppm): 5.03 (br s, 2H), 7.31-7.44 (m, 3H), 7.84 (dd, J = 1.6, 8.4 Hz, 2H).
공정 2
실시예 92 의 공정 1 과 동일하게 실시하고, 화합물 g 대신에 공정 1 에서 얻어진 2-아미노-5-브로모-4-페닐티아졸 (691㎎, 2.71m㏖) 을 사용함으로써 N-[5- 브로모-4-페닐티아졸-2-일]카르바민산 tert-부틸 (499㎎, 52%) 을 얻었다.
1H NMR (DMSO-d6, δ ppm): 1.50 (s, 9H), 7.37-7.50 (m, 3H), 7.83 (d, J = 6.7 Hz, 2H).
공정 3
실시예 185 와 동일하게 실시하고, 화합물 h 대신에 공정 2 에서 얻어진 N-[5-브로모-4-페닐티아졸-2-일]카르바민산 tert-부틸 (499㎎, 1.41m㏖) 을 사용함으로써 표기 화합물 632 (355㎎, 66%) 를 얻었다.
1H NMR (CDCl3, δ ppm): 1.55 (s, 9H), 7.35-7.46 (m, 4H), 7.55-7.59 (m, 2H), 7.76-7.86 (m, 1H), 8.00-8.06 (m, 1H), 8.31 (br s, 1H), 8.63-8.67 (m, 1H).
[실시예 633]
2-아미노-4-페닐티아졸-5-일 2-피리딜 케톤 (화합물 633)
실시예 186 과 동일하게 실시하고, 화합물 185 대신에 화합물 632 (355㎎, 0.931m㏖) 를 사용함으로써 표기 화합물 633 (256㎎, 98%) 을 얻었다.
1H NMR (DMSO-d6, δ ppm): 7.28-7.21 (m, 3H), 7.40 (d, J = 7.4 Hz, 2H), 7.47 (dd, J = 7.0, 7.7 Hz, 1H), 7.79 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.89 (dd, J = 7.0, 7.7 Hz, 1H), 8.03 (br s, 2H), 8.45 (d, J = 7.0 Hz, 1H).
[실시예 634]
N-[4-페닐-5-(피리딘-2-일카르보닐)티아졸-2-일]피리딘-4-카르복사미드 (화 합물 634)
실시예 187 과 동일하게 실시하고, 화합물 186 대신에 화합물 633 (256㎎, 0.911m㏖) 을 사용함으로써 표기 화합물 634 (247㎎, 70%) 를 얻었다.
1H NMR (DMSO-d6, δ ppm): 7.35-7.38 (m, 3H), 7.54-7.57 (m, 2H), 7.61-7.66 (m, 1H), 8.00-8.03 (m, 2H), 8.04 (dd, J = 1.3, 4.6 Hz, 2H), 8.67 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 8.84 (dd, J = 1.3, 4.6 Hz, 2H), 13.39 (br s, 1H).
ESIMS m/z: [M+H]+ 387.
융점: 231-235℃
[참고예 1]
2-아미노-4-(2-푸릴)-5-(4-피리딜)티아졸 (화합물 a)
공정 1
WO03/35639 에 기재된 방법에 따라서 얻어지는 1-(2-푸릴)-2-(4-피리딜)에타논 (4.15g, 22.2m㏖) 을 아세트산 (22mL) 에 용해하고, 브롬 (3.54g, 22.2m㏖) 을 첨가하여, 80℃ 에서 1시간 교반하였다. 반응액을 얼음물로 냉각한 후, 아세트산에틸을 첨가하고, 석출된 결정을 여과 채취함으로써, 2-브로모-1-(2-푸릴)-2-(4-피리딜)에타논브롬화수소산염 (7.59g, 99%) 을 얻었다.
1H NMR (DMSO-d6, δ ppm): 6.58 (dd, J = 1.7, 3.7 Hz, 1H), 7.01(1H, s), 7.91 (dd, J = 0.8, 3.7 Hz, 1H), 8.19 (dd, J = 0.8, 1.7 Hz, 1H), 8.21 (d, J = 5.6 Hz, 2H), 8.97 (d, J = 5.6 Hz, 2H).
공정 2
2-브로모-1-(2-푸릴)-2-(4-피리딜)에타논브롬화수소산염 (7.59g, 21.9m㏖) 을 에탄올 (110mL) 에 현탁시키고, 트리에틸아민 (3.35mL, 24.1m㏖) 을 첨가하여, 실온에서 30분간 교반하였다. 반응혼합물에 티오우레아 (1.83g, 24.1m㏖) 를 첨가하고, 가열 환류하에서 30분간 교반하였다. 반응혼합물을 실온까지 방랭한 후, 포화탄산수소나트륨 수용액을 첨가하여, 클로로포름으로 추출하였다. 유기층을 포화식염수로 세정하고, 무수황산마그네슘으로 건조시킨 후, 용매를 감압하에서 증류 제거하였다. 얻어진 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (클로로포름:메탄올=10:1) 에 의해 정제함으로써, 표기 화합물 a (5.10g, 96%) 를 담황색 결정으로서 얻었다.
1H NMR (DMSO-d6, δ ppm): 6.55 (dd, J = 1.7, 3.3 Hz, 1H), 6.63 (dd, J = 0.7, 3.3 Hz, 1H), 7.34 (dd, J = 1.7, 6.3 Hz, 2H), 7.43 (br s, 2H), 7.60 (dd, J = 0.7, 1.7 Hz, 1H), 8.50 (dd, J = 1.7, 6.3 Hz, 2H).
[참고예 2]
2-아미노-4-(2-푸릴)-5-(2-피리딜)티아졸 (화합물 b)
참고예 1 과 동일하게 실시하고, 1-(2-푸릴)-2-(4-피리딜)에타논 대신에 1-(2-푸릴)-2-(2-피리딜)에타논 (936㎎, 5.00m㏖) 으로부터 표기 화합물 b (155㎎, 13%, 2 공정) 를 얻었다.
1H NMR (DMSO-d6, δ ppm): 6.56 (dd, J = 1.8, 3.3 Hz, 1H), 6.62 (dd, J = 0.7, 3.3 Hz, 1H), 7.26 (dd, J = 1.7, 4.4 Hz, 2H), 7.44 (br s, 2H), 7.60 (dd, J = 0.7, 1.8 Hz, 1H), 8.50 (dd, J = 1.7, 4.4 Hz, 2H).
[참고예 3]
2-아미노-4-(2-푸릴)-5-페닐티아졸 (화합물 c)
참고예 1 과 동일하게 실시하고, 1-(2-푸릴)-2-(4-피리딜)에타논 대신에 1-(2-푸릴)-2-페닐에타논 (2.75g, 14.8m㏖) 으로부터 표기 화합물 c (1.47g, 41%, 2 공정) 를 얻었다.
1H NMR (DMSO-d6, δ ppm): 6.43-6.47 (m, 2H), 7.14 (br s, 2H), 7.28-7.35 (m, 5H), 7.49 (d, J = 1.7 Hz, 1H).
[참고예 4]
2-아미노-5-벤질-4-(2-푸릴)티아졸브롬화수소산염 (화합물 d)
참고예 1 의 공정 1 과 동일하게 실시하고, 1-(2-푸릴)-2-(4-피리딜)에타논 대신에 1-(2-푸릴)-3-페닐프로파논 (1.19g, 5.94m㏖) 을 사용하여, 2-브로모-1-(2-푸릴)-3-페닐프로파논 (1.66g, 5.94m㏖) 을 얻었다. 얻어진 화합물을 아세토니트릴 (15mL) 에 용해하고, 티오우레아 (0.49g, 6.44m㏖) 를 첨가하여, 가열 환류하에서 1시간 교반하였다. 반응액을 실온까지 방랭시키고, 석출된 고체를 여과 채취함으로써, 표기 화합물 d (1.21g, 60%) 를 얻었다.
1H NMR (DMSO-d6, δ ppm): 4.25 (s, 2H), 6.70 (dd, J = 1.7, 3.3 Hz, 1H), 6.91 (dd, J = 3.3 Hz, 1H), 7.27-7.35 (m, 5H), 7.90 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 9.05 (br s, 2H).
[참고예 5]
2-아미노-5-(에톡시카르보닐)-4-(2-푸릴)티아졸브롬화수소산염 (화합물 e)
참고예 4 와 동일하게 실시하고, 1-(2-푸릴)-2-(4-피리딜)에타논 대신에 푸로일아세트산에틸 (2.73g, 15m㏖) 로부터 표기 화합물 e (2.91g, 61%) 를 얻었다.
1H NMR (DMSO-d6, δ ppm): 1.25 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 4.19 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 6.63 (dd, J = 1.7, 3.5 Hz, 1H), 7.50 (dd, J = 0.7, 3.5 Hz, 1H), 7.67 (br s, 2H), 7.79 (dd, J = 0.7, 1.7 Hz, 1H).
[참고예 6]
2-아미노-4-(2-푸릴)-5-메틸티아졸 (화합물 f)
참고예 1 과 동일하게 실시하고, 1-(2-푸릴)-2-(4-피리딜)에타논 대신에 1-(2-푸릴)프로파논 (500㎎, 4.03m㏖) 으로부터, 표기 화합물 f (245㎎, 34%) 를 얻었다.
1H NMR (CDCl3, δ ppm): 2.48 (s, 3H), 4.82 (br s, 2H), 6.45 (dd, J = 1.8, 3.3 Hz, 1H), 6.53 (dd, J = 0.7, 3.3 Hz, 1H), 7.43 (dd, J = 0.7, 1.8 Hz, 1H)
[참고예 7]
2-아미노-5-브로모-4-(2-푸릴)티아졸 (화합물 g)
공정 1
2-아세틸푸란 (5.1g, 46.0m㏖) 을 디클로로메탄 (50mL) 과 메탄올 (50mL) 의 혼합용매에 용해하고, 테트라(n-부틸)암모늄트리브로마이드 (22.3g, 46.0m㏖) 를 첨가하여, 실온에서 1시간 교반하였다. 반응액을 감압하에서 농축하고, 얻어진 잔류물에 물을 첨가하여, 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 포화식염수로 세정하고, 무수황산마그네슘으로 건조시킨 후, 용매를 감압하에서 증류 제거하였다. 얻어진 잔류물을 아세토니트릴 (60mL) 에 용해하고, 티오우레아 (3.5g, 46.0m㏖) 를 첨가하여, 가열 환류하에서 30분간 교반하였다. 석출된 고체를 여과 채취하고, 얻어진 고체를 포화탄산수소나트륨 수용액과 아세트산에틸의 혼합용매에 용해하여, 분액하였다. 유기층을 포화식염수로 세정하고, 무수황산마그네슘으로 건조시킨 후, 용매를 감압하에서 증류 제거하였다. 얻어진 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (헥산:아세트산에틸=3:1) 에 의해 정제함으로써, 2-아미노-4-(2-푸릴)티아졸 (1.53g, 20%) 을 얻었다.
1H NMR (CDCl3, δ ppm): 5.17 (br s, 2H), 6.43 (dd, J = 2.0, 3.3 Hz, 1H), 6.61 (d, J = 3.3 Hz, 1H), 6.69 (s, 1H), 7.49 (d, J = 2.0 Hz, 1H).
공정 2
공정 1 에서 얻어진 2-아미노-4-(2-푸릴)티아졸 (330㎎, 1.99m㏖) 을 클로로포름 (4mL) 에 현탁하고, N-브로모숙신산이미드 (360㎎, 2.02m㏖) 를 첨가하여, 실 온에서 1시간 교반하였다. 반응액에 물을 첨가하고, 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 포화식염수로 세정하고, 무수황산마그네슘으로 건조시킨 후, 용매를 감압하에서 증류 제거함으로써, 표기 화합물 g (438㎎, 90%) 를 얻었다.
1H NMR (CDCl3, δ ppm): 5.08 (br s, 2H), 6.48 (dd, J = 2.0, 3.3 Hz, 1H), 6.96 (d, J = 3.3 Hz, 1H), 7.48 (d, J = 2.0 Hz, 1H).
[참고예 8]
N-[5-브로모-4-(2-푸릴)티아졸-2-일]카르바민산 tert-부틸 (화합물 h)
참고예 7 에서 얻어지는 화합물 g (12.0g, 49.0m㏖), 2탄산 디-tert-부틸 (21.3g, 97.9m㏖), 트리에틸아민 (17.1mL, 122m㏖) 및 N,N-디메틸아미노피리딘 (0.60g, 4.91m㏖) 을 DMI (200mL) 에 용해하여, 실온에서 하룻밤 교반하였다. 반응액에 물을 첨가하고, 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 포화식염수로 세정하고, 무수황산마그네슘으로 건조시킨 후, 용매를 감압하에서 증류 제거하였다. 얻어진 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (헥산:아세트산에틸=5:1) 에 의해 정제함으로써, 표기 화합물 h (14.2g, 84%) 를 얻었다.
1H NMR (DMSO-d6, δ ppm): 1.49 (s, 9H), 6.64 (dd, J = 2.0, 3.3 Hz, 1H), 6.91 (dd, J = 0.7, 3.3 Hz, 1H), 7.80 (dd, J = 0.7, 2.0 Hz, 1H).
[참고예 9]
2-아미노-5-브로모-4-(5-브로모-2-푸릴)티아졸 (화합물 i)
참고예 7 에서 얻어지는 화합물 g (500㎎, 2.04m㏖) 를 DMF (10mL) 에 용해하고, N-브로모숙신산이미드 (363㎎, 2.04m㏖) 를 첨가하여, 실온에서 1시간 교반하였다. 반응액에 물을 첨가하고, 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 포화식염수로 세정하고, 무수황산마그네슘으로 건조시킨 후, 용매를 감압하에서 증류 제거하였다. 얻어진 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (헥산:아세트산에틸=4:1) 에 의해 정제함으로써, 표기 화합물 i (379㎎, 57%) 를 얻었다.
1H NMR (CDCl3, δ ppm): 5.16 (br s, 2H), 6.44 (d, J = 3.3 Hz, 1H), 6.91 (d, J = 3.3 Hz, 1H)
[참고예 10]
N-[5-브로모-4-(2-푸릴)티아졸-2-일]피리딘-4-카르복사미드 (화합물 j)
실시예 1 과 동일하게 실시하고, 화합물 a 대신에 참고예 7 에서 얻어지는 화합물 g (332㎎, 1.36m㏖) 를 사용하여, 표기 화합물 j (382㎎, 81%) 를 얻었다.
1H NMR (DMSO-d6, δ ppm): 6.68 (dd, J = 1.8, 3.5 Hz, 1H), 7.01 (d, J = 3.5 Hz, 1H), 7.85 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 8.01 (d, J = 4.8 Hz, 2H), 8.82 (d, J = 4.8 Hz, 2H), 13.48 (br s, 1H).
ESIMS m/z: [79BrM-H]- 348, [81BrM-H]- 350.
[참고예 11]
2-메톡시이소니코틴산 (화합물 k)
US6,509,361 에 기재된 방법에 따라서 얻어지는 2-메톡시이소니코틴산메틸 (6.35g, 38.0m㏖) 을 메탄올 (39mL) 과 물 (13mL) 의 혼합용매에 용해하고, 수산화리튬 1수화물 (7.97g, 190m㏖) 을 첨가하여, 실온에서 2시간 교반하였다. 메탄올을 감압하에서 증류 제거하고, 얻어진 수용액에 4㏖/L 염산을 첨가하여, pH 를 3 으로 조정하였다. 석출된 고체를 여과 채취함으로써, 표기 화합물 k (4.72g, 81%) 를 백색 고체로서 얻었다.
1H NMR (DMSO-d6, δ ppm): 3.90 (s, 3H), 7.19 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 7.39 (dd, J = 5.3, 1.9 Hz, 1H), 8.dd (d, J = 5.3 Hz, 1H).
APCIMS m/z: [M+H]+ 154.
[참고예 12]
2-(4-메톡시벤질옥시)이소니코틴산 (화합물 l)
55% 수소화나트륨 (2.49g, 0.0570m㏖) 을 DMF (19mL) 에 현탁하고, 빙랭하, 4-메톡시벤질알코올 (7.12mL, 57.0m㏖) 을 첨가하여, 실온에서 1시간 교반하였다. 반응혼합물에 2-클로로이소니코틴산 (3.00g, 19.0m㏖) 을 첨가하여, 80℃ 에서 2시간 교반하였다. 반응액을 포화식염수 (60mL) 와 물 (60mL) 의 혼합물에 주입하고, 10% 염산으로 용액의 pH 를 5 로 조정한 후, 빙랭하에서 1시간 교반하였다. 석출된 고체를 여과 채취함으로써, 표기 화합물 l (5.26g, 정량적) 을 백색 고체로서 얻었다.
1H NMR (DMSO-d6, δ ppm): 3.75 (s, 3H), 5.31 (s, 2H), 6.94 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.21 (s, 1H), 7.39 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 7.40 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 8.34 (d, J = 5.4 Hz, 1H).
APCIMS m/z: [M+H]+ 260.
[참고예 13]
2-아미노-4-(2-푸릴)-5-(2-메틸피리딘-4-일)티아졸 (화합물 m)
공정 1
3,4-디메틸피리딘 (2.25mL, 20.0m㏖) 및 푸란-2-카르복실산에틸 (5.02mL, 40.0m㏖) 을 THF (20mL) 에 용해하고, 0℃ 에서 1.0㏖/L 리튬헥사메틸디실라지드의 THF 용액 (40.0mL, 40.0m㏖) 을 적하하여, 실온에서 1.5시간 교반하였다. 반응액을 포화염화암모늄 수용액에 주입하고, 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 포화염화암모늄 수용액 및 포화식염수로 순차 세정하고, 무수황산마그네슘으로 건조시킨 후, 용매를 감압하에서 증류 제거하였다. 얻어진 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (헥산:아세트산에틸=1:2) 에 의해 정제함으로써, 1-(2-푸릴)-2-(3-메틸피리딘-4-일)에타논 (3.34g, 16.6m㏖) 을 얻었다.
1H NMR (CDCl3, δ ppm): 2.32 (s, 3H), 4.18 (s, 2H), 6.58 (dd, J = 1.8, 3.6 Hz, 1H), 7.11 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 7.26 (dd, J = 0.7, 3.6 Hz, 1H), 7.62 (dd, J = 0.7, 1.8 Hz, 1H), 8.38 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 8.41 (s, 1H).
APCIMS m/z: [M+H]+ 260.
공정 2
참고예 1 과 동일하게 실시하고, 1-(2-푸릴)-2-(4-피리딜)에타논 대신에 공정 1 에서 얻어진 1-(2-푸릴)-2-(3-메틸피리딘-4-일)에타논 (1.61g, 8.00m㏖) 을 사용함으로써 표기 화합물 m (1.67g, 81%) 을 얻었다.
1H NMR (DMSO-d6, δ ppm): 2.05 (s, 3H), 6.39 (dd, J = 0.8, 3.5 Hz, 1H), 6.45 (dd, J = 1.7, 3.5 Hz, 1H), 7.25 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 7.29 (br s, 2H), 7.46 (dd, J = 0.8, 1.7 Hz, 1H), 8.39 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 8.48 (s, 1H).
[참고예 14]
N-[4-(2-푸릴)-5-요오드티아졸-2-일]벤즈아미드 (화합물 n)
공정 1
참고예 7 에서 얻어지는 화합물 g (10.0g, 40.8m㏖) 를 피리딘 (136mL) 에 용해하고, 빙랭하, 4-디메틸아미노피리딘 (250㎎, 2.04m㏖) 및 염화벤조일 (8.05mL, 69.4m㏖) 을 첨가하여, 실온에서 30분간 교반하였다. 반응액에 물을 첨가하고, 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 무수황산마그네슘으로 건조시킨 후, 용매를 감압하에서 증류 제거하였다. 얻어진 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (헥산:아세트산에틸=10:1) 에 의해 정제함으로써, N-[5-브로모-4-(2-푸릴)티아졸-2-일]벤즈아미드 (12.0g, 84%) 를 백색 고체로서 얻었다.
1H NMR (CDCl3, δ ppm): 6.67 (dd, J = 1.6, 3.5 Hz, 1H), 7.01 (d, J = 3.5 Hz, 1H), 7.46-7.71 (m, 3H), 7.84 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 8.09-8.17 (m, 2H).
공정 2
실시예 92 와 동일하게 실시하고, DMF 대신에 요오드 (26.3g, 104m㏖) 를 사용하고, 화합물 h 대신에 공정 1 에서 얻어진 N-[5-브로모-4-(2-푸릴)티아졸-2-일]벤즈아미드 (10.3g, 29.6m㏖) 를 사용함으로써 표기 화합물 n (6.56g, 56%) 을 백색 고체로서 얻었다.
1H NMR (CDCl3, δ ppm): 6.48 (dd, J = 1.8, 3.3 Hz, 1H), 7.15 (d, J = 3.3 Hz, 1H), 7.42-7.65 (m, 3H), 7.45 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.85-7.93 (m, 2H), 10.04 (br s, 1H).
[참고예 15]
2-아미노-4-(2-푸릴)-5-(2-메틸페닐)티아졸 (화합물 o)
공정 1
건조시킨 요오드화아연 (100㎎) 및 푸르푸랄 (1.99mL, 24.0m㏖) 의 혼합물에, 0℃ 에서 트리메틸실릴시아니드 (3.52mL, 26.4m㏖) 을 첨가하여, 0℃ 에서 30분간 교반하였다. 반응혼합물에 THF (20mL) 를 첨가하고, -78℃ 에서 1.0㏖/L 리튬헥사메틸디실라시드의 THF 용액 (24.0mL, 24.0m㏖) 을 적하하여, 동온도에서 15분간 교반하였다. 반응혼합물에 2-메틸벤질브로마이드 (2.68mL, 20.0m㏖) 의 THF 용액 (10mL) 을 첨가하여, 실온에서 1시간 교반하였다. 반응혼합물에 1.0㏖/L 테트라(n-부틸)암모늄플로리드 (26.4mL, 26.4m㏖) 를 첨가하여, 실온에서 30분간 교반하였다. 반응액에 포화염화암모늄 수용액을 첨가하고, 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 포화염화암모늄 수용액 및 포화식염수로 순차 세정하고, 무수황산마그네슘으로 건조시킨 후, 용매를 감압하에서 증류 제거하였다. 얻어진 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (헥산:아세트산에틸=4:1) 에 의해 정제함으로써 1-(2-푸릴)-2-(2-메틸페닐)에타논 (3.33g, 83%) 을 얻었다.
1H NMR (CDCl3, δ ppm): 2.31 (s, 3H), 4.16 (s, 2H), 6.53 (dd, J = 1.8, 3.6 Hz, 1H), 7.15-7.21 (m, 5H), 7.59 (dd, J = 0.8, 1.8 Hz, 1H)
공정 2
참고예 1 과 동일하게 실시하고, 1-(2-푸릴)-2-(4-피리딜)에타논 대신에 공정 1 에서 얻어진 1-(2-푸릴)-2-(2-메틸페닐)에타논 (3.33g, 16.6m㏖) 을 사용함으로써 표기 화합물 o (1.62g, 38%) 를 얻었다.
[참고예 16]
2-아미노-4-(2-푸릴)-5-(2-옥소-1,2-디히드로피리딘-4-일)티아졸 (화합물 p)
공정 1
참고예 1 과 동일하게 실시하고, 1-(2-푸릴)-2-(4-피리딜)에타논 대신에 WO03/35639 에 기재된 방법에 따라서 얻어지는 2-(2-플루오로피리딘-4-일)-1-(2-푸릴)에타논 (6.16g, 30.0m㏖) 을 사용함으로써, 2-아미노-5-(2-플루오로피리딘-4- 일)-4-(2-푸릴)티아졸 (4.86g, 62%) 을 얻었다.
APCIMS m/z:[M+H]+ 262.
공정 2
공정 1 에서 얻어진 2-아미노-5-(2-플루오로피리딘-4-일)-4-(2-푸릴)티아졸 (2.00g, 7.65m㏖) 을 6㏖/L 염산 (20mL) 에 현탁시켜, 가열 환류하에서 1시간 교반하였다. 반응액에 10㏖/L 수산화나트륨 수용액을 첨가하여 중화하고, 석출된 고체를 여과 채취하였다. 얻어진 고체를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (클로로포름:메탄올=17:3) 에 의해 정제함으로써 표기 화합물 p (1.01g, 51%) 를 황색 고체로서 얻었다.
1H NMR (DMSO-d6, δ ppm): 5.98 (dd, J = 1.8, 6.9 Hz, 1H), 6.18 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 6.56 (dd, J = 1.7, 3.5 Hz, 1H), 6.62 (d, J = 3.5 hz, 1H), 7.28 (d, J = 6.9 Hz, 1H), 7.42 (br s, 2H), 7.65 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 11.44 (br s, 1H)..
APCIMS m/z: [M+H]+ 260.
[참고예 17]
2-아미노-4-(2-푸릴)-5-(2-옥소-1,2-디히드로피리딘-5-일)티아졸 (화합물 q)
공정 1
참고예 1 과 동일하게 실시하고, 1-(2-푸릴)-2-(4-피리딜)에타논 대신에 WO03/35639 에 기재된 방법에 따라서 얻어지는 2-(2-클로로피리딘-5-일)-1-(2-푸 릴)에타논 (13.8g, 62.0m㏖) 을 사용함으로써, 2-아미노-5-(2-클로로피리딘-5-일)-4-(2-푸릴)티아졸 (11.6g, 67%) 을 얻었다.
1H NMR (DMSO-d6, δ ppm): 6.52 (dd, J = 1.7, 3.5 Hz, 1H), 6.57 (d, J = 3.5 Hz, 1H), 7.36 (br s, 2H), 7.50-7.52 (m, 2H), 7.80 (dd, J = 2.6, 8.3 Hz, 1H), 8.37 (d, J = 2.6 Hz, 1H).
APCIMS m/z: [35ClM+H]+ 278, [37ClM+H]+ 280.
공정 2
공정 1 에서 얻어진 2-아미노-5-(2-클로로피리딘-5-일)-4-(2-푸릴)티아졸 (2.22g, 80.0m㏖) 및 28% 나트륨메톡시드의 메탄올 용액 (4.63g, 24.0m㏖) 을 1,4-디옥산 (8mL) 에 현탁하여, 95℃ 에서 2시간 교반하였다. 반응액을 감압하에서 농축하고, 얻어진 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (클로로포름:메탄올=9:1) 에 의해 정제함으로써, 2-아미노-4-(2-푸릴)-5-(2-메톡시피리딘-5-일)티아졸 (1.32g, 60%) 을 얻었다.
1H NMR (DMSO-d6, δ ppm): 3.88 (s, 3H), 6.47-6.49 (m, 2H), 6.84 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.20 (br s, 2H), 7.51 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 7.66 (dd, J = 2.5, 8.6 Hz, 1H), 8.16 (d, J = 2.5 Hz, 1H).
APCIMS m/z: [M+H]+ 274.
공정 3
공정 2 에서 얻어진 2-아미노-4-(2-푸릴)-5-(2-메톡시피리딘-5-일)티아졸 (1.32g, 4.83m㏖) 을 48% 브롬화수소산 (4mL) 과 아세트산 (4mL) 의 혼합물에 현탁하여, 100℃ 에서 2시간 교반하였다. 반응액에 10㏖/L 수산화나트륨 수용액을 첨가하여 중화하고, 석출된 고체를 여과 채취하였다. 얻어진 고체를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (클로로포름:메탄올=4:1) 에 의해 정제함으로써 표기 화합물 q (870㎎, 70%) 를 얻었다.
1H NMR (DMSO-d6, δ ppm): 6.33 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 6.47-6.49 (m, 2H), 7.14 (br s, 2H), 7.35-7.39 (m, 2H), 7.56 (dd, J = 0.8, 1.7 Hz, 1H), 11.78 (br s, 1H)..
APCIMS m/z: [M+H]+ 260.
[참고예 18]
2-아미노-5-(1-에틸-6-옥소-1,6-디히드로피리딘-2-일)-4-(2-푸릴)티아졸 (화합물 r)
공정 1
헤테로사이클 (Heterocycles), 제24권, p.2169 (1986년) 에 기재된 방법에 따라서 얻어지는 6-옥소-1,6-디히드로피리딘-2-카르복실산에틸 (16.7g, 100m㏖) 을 DMF (200mL) 에 용해하고, 탄산칼륨 (20.7g, 150m㏖) 을 첨가하여, 실온에서 1시간 교반하였다. 반응혼합물에 요오드화에틸 (16.0mL, 200m㏖) 을 첨가하여, 60℃ 에서 3시간 교반하였다. 반응액을 수 중에 주입하고, 아세트산에틸로 추출하였 다. 유기층을 포화식염수로 세정하고, 무수황산마그네슘으로 건조시킨 후, 용매를 증류 제거하였다. 얻어진 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (헥산:아세트산에틸=1:1) 에 의해 정제함으로써, 1-에틸-6-옥소-1,6-디히드로피리딘-2-카르복실산에틸 (3.17g, 16%) 을 얻었다.
공정 2
공정 1 에서 얻어진 1-에틸-6-옥소-1,6-디히드로피리딘-2-카르복실산에틸 (2.25g, 11.5m㏖) 을 에탄올 (50mL) 에 용해하고, 0℃ 에서 염화칼슘 (2.56g, 23.1m㏖) 및 수소화붕소나트륨 (2.18g, 57.6m㏖) 을 첨가하여, 0℃ 에서 2시간 교반하였다. 반응혼합물을 감압하에서 농축하고, 얻어진 잔류물에 포화염화암모늄 수용액을 첨가하여, 실온에서 30분간 교반하였다. 반응혼합물을 클로로포름으로 추출하였다. 유기층을 무수황산마그네슘으로 건조시킨 후, 용매를 감압하에서 증류 제거하였다. 얻어진 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (클로로포름:메탄올=49:1) 에 의해 정제함으로써, 1-에틸-6-(히드록시메틸)-2-옥소-1,2-디히드로피리딘 (1.51g, 76%) 을 얻었다.
1H NMR (CDCl3, δ ppm): 1.31 (t, J = 7.0 Hz, 3H), 4.14 (q, J = 7.0 Hz, 2H), 3.22 (t, J = 5.7 Hz, 1H), 4.60 (d, J = 5.7 Hz, 1H), 6.27 (dd, J = 1.4, 7.0 Hz, 1H), 6.49 (dd, J = 1.4, 9.2 Hz, 1H), 7.27 (dd, J = 7.0, 9.2 Hz, 1H).
APCIMS m/z: [M+H]+ 154.
공정 3
공정 2 에서 얻어진 1-에틸-6-(히드록시메틸)-2-옥소-1,2-디히드로피리딘 (1.51g, 9.86m㏖) 및 트리에틸아민 (2.06mL, 14.8m㏖) 을 디클로로메탄 (40mL) 에 용해하고, 0℃ 에서 염화메탄술포닐 (0.920mL, 11.8m㏖) 을 적하하여, 0℃ 에서 30분간 교반하였다. 반응액에 물을 첨가하고, 클로로포름으로 추출하였다. 유기층을 포화식염수로 세정하고, 무수황산마그네슘으로 건조시켜서, 용매를 감압하에서 증류 제거함으로써, 1-에틸-6-(메탄술포닐옥시메틸)-2-옥소-1,2-디히드로피리딘 (2.29g, 100%) 을 얻었다.
1H NMR (CDCl3, δ ppm): 1.36 (t, J = 7.5 Hz, 3H), 3.07 (s, 3H), 4.12 (q, J = 7.5 Hz, 2H), 5.13 (s, 2H), 6.32 (dd, J = 1.5, 6.6 Hz, 1H), 6.65 (dd, J = 1.5, 9.3 Hz, 1H), 7.29 (dd, J = 6.6, 9.3 Hz, 1H).
APCIMS m/z: [M+H]+ 232.
공정 4
참고예 15 와 동일하게 실시하고, 2-메틸벤질브로마이드 대신에 공정 3 에서 얻어진 1-에틸-6-(메탄술포닐옥시메틸)-2-옥소-1,2-디히드로피리딘 (2.23g, 9.86m㏖) 을 사용함으로써, 표기 화합물 r (913㎎, 32%) 을 얻었다.
1H NMR (DMSO-d6, δ ppm): 1.01 (t, J = 6.9 Hz, 3H), 3.30-3.50 (m. 2H), 6.29 (dd, J = 1.5, 6.9 Hz, 1H), 6.43-6.49 (m, 3H), 7.39 (dd, J = 6.9, 9.0 Hz, 1H), 7.44-7.46 (br s, 2H), 7.54-7.56 (m, 1H).
APCIMS m/z: [M+H]+ 288.
[참고예 19]
2-아미노-5-(1-에틸-6-옥소-1,6-디히드로피리다진-3-일)-4-(2-푸릴)티아졸 (화합물 s)
공정 1
2-아세틸푸란 (3.30g, 30.0m㏖) 을 THF (30mL) 에 용해하여, -78℃ 까지 냉각하였다. 1.0㏖/L 헥사메틸디실라잔리튬의 THF 용액 (33.3mL, 33.0m㏖) 을 첨가하여, 실온까지 승온한 후, 실온에서 15분간 교반하였다. 반응혼합물을 -78℃ 까지 냉각하고, WO03/039451 에 기재된 방법에 의해 얻어지는 1-에틸-6-옥소-3-(트리플루오로메탄술포닐옥시)-1,6-디히드로피리다진 (4.08g, 15.0m㏖) 의 THF (5mL) 용액을 적하하여, 실온에서 1.5시간 교반하였다. 반응액을 수 중에 주입하고, 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 포화식염수로 세정하고, 무수황산마그네슘으로 건조시킨 후, 용매를 감압하에서 증류 제거하였다. 얻어진 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (헥산:아세트산에틸=1:1) 에 의해 정제함으로써 2-(1-에틸-6-옥소-1,6-디히드로피리다진-3-일)-1-(2-푸릴)에타논 (1.01g, 29%) 을 얻었다.
1H NMR (CDCl3, δ ppm): 1.33 (t, J = 7.3 Hz, 3H), 4.13 (s, 2H), 4.16 (q, J = 7.3 Hz, 2H), 6.57 (dd, J = 1.8, 3.6 Hz, 1H), 6.88 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 7.21 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 7.29 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 7.62 (d, J = 1.8 Hz, 1H).
공정 2
참고예 1 과 동일하게 실시하고, 1-(2-푸릴)-2-(4-피리딜)에타논 대신에 공정 1 에서 얻어지는 2-(1-에틸-6-옥소-1,6-디히드로피리다진-3-일)-1-(2-푸릴)에타논 (1.00g, 4.31m㏖) 을 사용함으로써 표기 화합물 s (191㎎, 14%) 를 얻었다.
1H NMR (CDCl3, δ ppm): 1.38 (t, J = 7.0 Hz, 3H), 4.20 (q, J = 7.0 Hz, 2H), 5.41 (br s, 2H), 6.47 (dd, J = 1.8, 3.3 Hz, 1H), 6.71 (d, J = 3.3 Hz, 1H), 6.81 (d, J = 9.9 Hz, 1H), 7.33 (d, J = 9.9 Hz, 1H), 7.41 (d, J = 1.8 Hz, 1H).
[참고예 20]
2-아미노-5-(1-이소프로필-6-옥소-1,6-디히드로피리다진-3-일)-4-(2-푸릴)티아졸 (화합물 t)
공정 1
참고예 19 의 공정 1 과 동일하게 실시하고, 1-에틸-6-옥소-3-(트리플루오로메탄술포닐옥시)-1,6-디히드로피리다진 대신에 WO03/039451 에 기재된 방법에 의해 얻어지는 1-이소프로필-6-옥소-3-(트리플루오로메탄술포닐옥시)-1,6-디히드로피리다진 (2.86g, 10.0m㏖) 을 사용함으로써 1-(2-푸릴)-2-(1-이소프로필-6-옥소-1,6-디히드로피리다진-3-일)에타논 (961㎎, 39%) 을 얻었다.
1H NMR (CDCl3, δ ppm): 1.28-1.30 (m, 6H), 4.14 (s, 2H), 5.20-5.30 (m, 1H), 6.56 (dd, J = 1.8, 3.6 Hz, 1H), 6.85 (d, J = 9.4 Hz, 1H), 7.17 (d, J = 9.4 Hz, 1H), 7.29 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 7.61 (d, J = 1.8 Hz, 1H).
공정 2
참고예 1 과 동일하게 실시하고, 1-(2-푸릴)-2-(4-피리딜)에타논 대신에 공정 1 에서 얻어지는 1-(2-푸릴)-2-(1-이소프로필-6-옥소-1,6-디히드로피리다진-3-일)에타논 (960㎎, 3.90m㏖) 을 사용함으로써 표기 화합물 t (331㎎, 28%) 를 얻었다.
1H NMR (CDCl3, δ ppm): 1.36-1.39 (m, 6H), 5.27-5.36 (m, 1H), 6.49 (dd, J = 1.8, 3.3 Hz, 1H), 6.69 (dd, J = 0.8, 3.3 Hz, 1H), 6.82 (d, J = 9.7 Hz, 1H), 7.34 (d, J = 9.7 Hz, 1H), 7.44 (dd, J = 0.8, 1.8 Hz, 1H).
[참고예 21]
1-에틸-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-5-카르복실산 (화합물 u)
공정 1
4-메톡시벤질알코올 (11.9㎖, 95.2m㏖) 을 DMF (150mL) 에 용해하고, 0℃ 에서 55% 수소화나트륨 (4.15g, 95.2m㏖) 을 첨가하여, 실온에서 1시간 교반하였다. 반응혼합물에 6-클로로니코틴산 (5.00g, 31.7m㏖) 의 DMF (10mL) 용액을 첨가하여, 80℃ 에서 2시간 교반하였다. 반응액에 물 (200mL) 을 첨가하고, 4㏖/L 염산 (30mL) 을 적하하여, 석출된 고체를 여과 채취함으로써, 6-(4-메톡시벤질옥시)니코틴산 (8.15g, 99%) 을 얻었다.
1H NMR (DMSO-d6, δ ppm): 3.75 (s, 3H), 5.35 (s, 2H), 6.92 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 6.94 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.40 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 8.15 (dd, J = 2.4, 8.6 Hz, 1H), 8.74 (d, J = 2.4 Hz, 1H).
공정 2
공정 1 에서 얻어지는 6-(4-메톡시벤질옥시)니코틴산 (8.10g, 31.2m㏖) 을 DMF (250㎖) 에 용해하고, 탄산칼륨 (8.64g, 62.5m㏖) 및 요오드화메틸 (3.89mL, 62.5m㏖) 을 첨가하여, 실온에서 1시간 교반하였다. 반응액에 물을 첨가하고, 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 포화식염수로 세정하고, 무수황산마그네슘으로 건조시킨 후, 용매를 감압하에서 증류 제거하였다. 얻어진 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (아세트산에틸) 에 의해 정제함으로써 6-(4-메톡시벤질옥시)니코틴산메틸 (3.78g, 44%) 을 얻었다.
1H NMR (CDCl3, δ ppm): 3.81 (s, 3H), 3.91 (s, 3H), 5.37 (s, 2H), 6.78 (dd, J = 0.7, 8.6 Hz, 1H), 6.91 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.39 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 8.15 (dd, J = 2.4, 8.6 Hz, 1H), 8.84 (dd, J = 0.7, 2.4 Hz, 1H).
공정 3
공정 2 에서 얻어지는 6-(4-메톡시벤질옥시)니코틴산메틸 (2.66g, 9.73m㏖) 및 아니솔 (10.6mL) 을 트리플루오로아세트산 (15mL) 에 용해하여, 실온에서 30분간 교반하였다. 반응액을 감압하에서 농축하고, 얻어진 잔류물에 포화탄산수소 나트륨을 첨가하여, 클로로포름으로 추출하였다. 유기층을 무수황산마그네슘으로 건조시킨 후, 용매를 감압하에서 증류 제거하고, 석출된 고체를 여과 채취함으로써 2-옥소-1,2-디히드로피리딘-5-카르복실산메틸 (1.33g, 89%) 을 얻었다.
1H NMR (CDCl3, δ ppm): 3.87 (s, 3H), 6.58 (dd, J = 0.7, 9.5 Hz, 1H), 8.00 (dd, J = 2.6, 9.5 Hz, 1H), 8.20 (dd, J = 0.7, 2.6 Hz, 1H).
공정 4
공정 3 에서 얻어지는 2-옥소-1,2-디히드로피리딘-5-카르복실산 메틸 (400㎎, 2.61m㏖) 을 DMF (3mL) 에 용해하고, 55% 수소화나트륨 (125㎎, 2.87m㏖) 및 요오드화에틸 (0.230mL, 2.87m㏖) 을 첨가하여, 실온에서 2시간 교반하였다. 반응액에 물을 첨가하고, 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 포화식염수로 세정하고, 무수황산마그네슘으로 건조시킨 후, 용매를 감압하에서 증류 제거하였다. 얻어진 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (아세트산에틸) 에 의해 정제함으로써, 1-에틸-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-5-카르복실산메틸 (375㎎, 79%) 을 얻었다.
1H NMR (CDCl3, δ ppm): 1.39 (t, J =7.2 Hz, 3H), 3.86 (s, 3H), 4.03 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 6.53 (d, J =9.5 Hz, 1H), 7.83 (dd, J = 2.6, 9.5 Hz, 1H), 8.18 (d, J = 2.6 Hz, 1H).
공정 5
공정 4 에서 얻어지는 1-에틸-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-5-카르복실산메틸 (375㎎, 2.07m㏖) 을 물과 메탄올의 혼합용매 (1:1) (20mL) 에 용해하고, 수산화리튬 1수화물 (191㎎, 4.55m㏖) 을 첨가하여, 실온에서 1시간 교반하였다. 반응액에 3㏖/L 염산을 첨가하여 중화하고, 석출된 고체를 여과 채취함으로써 표기 화합물 u (224㎎, 65%) 를 얻었다.
1H NMR (DMSO-d6, δ ppm): 1.21 (t, J = 7.1 Hz, 3H), 3.97 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 6.39 (d, J = 9.4 Hz, 1H), 7.76 (dd, J= 2.5, 9.4 Hz, 1H), 8.43 (d, J = 2.5 Hz, 1H).
[참고예 22]
2-옥소-1-(4-피리딜메틸)-1,2-디히드로피리딘-5-카르복실산 (화합물 v)
참고예 21 의 공정 4 및 5 과 동일하게 실시하고, 요오드화에틸 대신에 4-클로로메틸피리딘염산염을 사용하여, 참고예 21 의 공정 3 에서 얻어지는 2-옥소-1,2-디히드로피리딘카르복실산-5-메틸 (400㎎, 2.61m㏖) 로부터, 표기 화합물 v (490㎎, 82%) 를 얻었다.
1H NMR (DMSO-d6, δ ppm): 5.16 (s, 2H), 6.30 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.15 (d, J = 5.9 Hz, 2H), 7.89 (dd, J = 2.3, 9.2 Hz, 1H), 8.15 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 8.50 (d, J = 5.9 Hz, 2H).
[참고예 23]
1-벤질-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-4-카르복실산 (화합물 w)
공정 1
참고예 12 에서 얻어지는 화합물 l (20.4g, 84.0m㏖) 을 트리플루오로아세트산 (168mL) 에 용해하고, 아니솔 (91.1mL, 0.840㏖) 을 첨가하여, 실온에서 3시간 교반하였다. 반응액을 감압하에서 농축하고, 얻어진 잔류물을 아세트산에틸로 리슬러리함으로써, 2-옥소-1,2-디히드로피리딘-4-카르복실산 (6.99g, 60%) 을 백색 고체로서 얻었다.
1H NMR (DMSO-d6, δ ppm): 6.51 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 6.80 (d, 1H), 7.49 (d, J = 6.8 Hz, 1H).
공정 2
공정 1 에서 얻어지는 2-옥소-1,2-디히드로피리딘-4-카르복실산 (2.00g, 14.4m㏖) 을 DMF (29mL) 에 용해하고, 탄산칼륨 (7.95g, 57.6m㏖) 및 브롬화벤질 (5.13mL, 43.2m㏖) 을 첨가하여, 50℃ 에서 2시간 교반하였다. 반응액에 물을 첨가하고, 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 포화식염수로 세정하고, 무수황산마그네슘으로 건조시킨 후, 용매를 감압하에서 증류 제거하였다. 얻어진 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (헥산:아세트산에틸=2:1) 에 의해 정제함으로써, 1-벤질-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-4-카르복실산벤질 (1.58g, 34%) 을 백색 고체로서 얻었다.
1H NMR (CDCl3, δ ppm): 5.14 (s, 2H), 5.31 (s, 2H), 7.23-7.41 (m, 13H).
공정 3
공정 2 에서 얻어진 1-벤질-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-4-카르복실산벤질 (1.08g, 3.38m㏖) 을 메탄올 (7mL) 및 물 (7mL) 의 혼합용매에 용해하고, 수산화나트륨 (0.680g, 16.9m㏖) 을 첨가하여, 가열 환류하에서 30분간 교반하였다. 반응액을 물 (50mL) 에 주입하고, 10% 염산을 첨가하여 pH 를 4.5 로 조정한 후, 실온에서 1시간 교반하였다. 석출된 고체를 여과 채취함으로써, 표기 화합물 w (151㎎, 20%) 를 백색 고체로서 얻었다.
1H NMR (DMSO-d6, δ ppm): 5.10 (s, 2H), 6.57 (dd, J = 1.9, 7.0 Hz, 1H), 6.78 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 7.23-7.39 (m, 5H), 7.76 (d, J = 7.0 Hz, 1H).
[참고예 24]
1-메틸-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-4-카르복실산 (화합물 x)
참고예 23 의 공정 2 및 3 과 동일하게 실시하고, 브롬화벤질 대신에 요오드화메틸을 사용함으로써, 참고예 23 의 공정 1 에서 얻어지는 2-옥소-1,2-디히드로피리딘-4-카르복실산 (2.00g, 14.4m㏖) 으로부터 표기 화합물 x (1.20g, 50%) 를 무색 유상 물질로서 얻었다.
1H NMR (CDCl3, δ ppm): 3.55 (s, 3H), 3.89 (s, 3H), 6.64 (dd, J = 1.9 Hz, 1H), 7.19 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 7.33 (d, J = 7.0 Hz, 1H).
[참고예 25]
4-(2-푸릴)-5-(피리딘-2-일카르보닐)티아졸-2-일 이소시아네이트 (화합물 y)
화합물 186 (200㎎, 0.737m㏖) 을 디클로로메탄 (15mL) 에 현탁하고, 카르보닐디이미다졸 (179㎎, 1.11m㏖) 를 실온에서 첨가하여, 실온에서 2시간 교반하였다. 반응액에 헥산 (7.5mL) 을 첨가하고, 석출된 고체를 여과 채취함으로써 표기 화합물 y (133㎎, 61%) 를 갈색 고체로서 얻었다.
[참고예 26]
2-포르밀-5-메톡시피리딘 (화합물 z)
테트라헤드론 애시메트리 (Tetrahedron Asymmetry), 제12권, p.1047 (2001년) 에 기재된 방법에 의해 얻어지는 2-메톡시-5-(히드록시메틸)피리딘 (11.6g, 83.5m㏖) 을 클로로포름 (160mL) 에 용해하고, 이산화망간 (14.5g, 167m㏖) 을 첨가하여, 가열 환류하에서 1시간 교반하였다. 반응액을 여과하고, 여과액을 감압하에서 농축하였다. 얻어진 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (헥산:아세트산에틸=3:2) 에 의해 정제함으로써, 표기 화합물 z (4.32g, 37%) 를 백색 고체로서 얻었다.
1H NMR (CDCl3, δ ppm): 3.96 (s, 3H), 7.31 (dd, J =2.8, 8.7 Hz, 1H), 7.97 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 8.44 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 9.99 (s, 1H).
[참고예 27]
2-아미노-4-(5-메틸푸란-2-일)-5-(4-피리딜)티아졸 (화합물 aa)
참고예 13 과 동일하게 실시하고, 3,4-디메틸피리딘 대신에 4-메틸피리딘을 사용하여, 푸란-2-카르복실산에틸 대신에 5-메틸푸란-2-카르복실산에틸 (163㎎, 1.06m㏖) 로부터 표기 화합물 aa (80.0㎎, 30%) 를 얻었다.
1H NMR (CDCl3, δ ppm): 2.28 (s, 3H), 5.28 (br s, 2H), 6.04 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 6.53 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 7.43 (d, J = 6.5 Hz, 2H), 8.53 (d, J = 6.2 Hz, 2H).
[참고예 28]
2-아미노-4-(3-메틸푸란-2-일)-5-(4-피리딜)티아졸 (화합물 ab)
참고예 13 과 동일하게 실시하고, 3,4-디메틸피리딘 대신에 4-메틸피리딘을 사용하여, 푸란-2-카르복실산에틸 대신에 3-메틸푸란-2-카르복실산에틸 (572㎎, 3.71m㏖) 로부터 표기 화합물 ab (536㎎, 71%) 를 얻었다.
1H NMR (CD3OD, δ ppm): 1.81 (s, 3H), 6.28 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 6.99 (d, J = 6.3 Hz, 2H), 7.35 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 8.26 (d, J = 6.3 Hz, 2H).
[참고예 29]
2-아미노-4-(3-페닐푸란-2-일)-5-(4-피리딜)티아졸 (화합물 ac)
공정 1
3-브로모푸란-2-카르복실산 (1.86g, 9.75m㏖), 요오드화에틸 (3.1mL, 38.8m㏖) 및 탄산세슘 (4.80g, 14.7m㏖) 을 아세토니트릴 (50mL) 에 현탁하여, 80℃ 에 서 3시간 교반하였다. 반응액에 포화탄산수소나트륨 수용액을 첨가하고, 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 무수황산마그네슘으로 건조시킨 후, 용매를 감압하에서 증류 제거하였다. 얻어진 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (헥산:아세트산에틸=9:1) 에 의해 정제함으로써, 3-브로모푸란-2-카르복실산에틸 (1.16g, 54%) 을 얻었다.
1H NMR (CDCl3, δ ppm): 1.40 (t, J = 7.1 Hz, 3H), 4.39 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 6.59 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.49 (d, J = 1.8 Hz, 1H).
공정 2
공정 1 에서 얻어진 3-브로모푸란-2-카르복실산에틸 (307㎎, 1.40m㏖), 페닐보론산 (208㎎, 1.71m㏖), 디클로로비스(트리-o-톨릴포스핀)팔라듐 (Ⅱ) (60.3㎎, 0.008m㏖) 및 탄산칼륨 (387㎎, 2.80m㏖) 을 톨루엔 (13mL) 과 에탄올 (0.65mL) 과 물 (1.4mL) 의 혼합용매에 용해하여, 90℃ 에서 6시간 교반하였다. 반응액에 포화탄산수소나트륨 수용액을 첨가하고, 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 포화식염수로 세정하고, 무수황산마그네슘으로 건조시킨 후, 용매를 감압하에서 증류 제거하였다. 얻어진 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (헥산:아세트산에틸=6:6) 에 의해 정제함으로써, 3-페닐푸란-2-카르복실산에틸 (290㎎, 96%) 을 얻었다.
1H NMR (CDCl3, δ ppm): 1.30 (t, J = 7.3 Hz, 3H), 4.31 (q, J = 7.3 Hz, 2H), 6.61-6.62 (m, 1H), 7.35-7.44 (m, 3H), 7.54-7.60 (m, 3H).
공정 3
참고예 13 과 동일하게 실시하고, 3,4-디메틸피리딘 대신에 4-메틸피리딘을 사용하고, 푸란-2-카르복실산에틸 대신에 공정 2 에서 얻어진 3-페닐푸란-2-카르복실산에틸 (277㎎, 1.28m㏖) 을 사용하여, 2-(3-페닐푸란-2-일)-1-(4-피리딜)에타논 (230㎎, 75%) 을 얻었다.
1H NMR (CDCl3, δ ppm): 4.20 (s, 2H), 6.71-6.72 (m, 1H), 7.23 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 7.37-7.44 (m, 3H), 7.61-7.65 (m, 3H), 8.54 (d, J = 6.0Hz, 2H).
공정 4
참고예 1 과 동일하게 실시하고, 1-(2-푸릴)-2-(4-피리딜)에타논 대신에 공정 3 에서 얻어진 1-(2-푸릴)-2-(3-페닐푸란-2-일)에타논 (292㎎, 0.850m㏖) 을 사용하여, 표기 화합물 ac (22.5㎎, 8%) 를 얻었다.
1H NMR (CD3OD, δ ppm): 5.47 (br s, 2H), 6.64 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 6.84 (d, J = 6.2 Hz, 2H), 7.11-7.22 (m, 5H), 7.51 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 8.28 (d, J = 5.9 Hz, 2H).
[참고예 30]
2-아미노-5-(4-피리딜)-4-[3-(4-피리딜)푸란-2-일]티아졸 (화합물 ad)
공정 1
참고예 29 의 공정 1 에서 얻어진 3-브로모푸란-2-카르복실산에틸 (296㎎, 1.35m㏖), 4-(트리-n-부틸스탄닐)피리딘 (550㎎, 1.51m㏖) 및 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐 (0) (157㎎, 0.136m㏖) 을 THF (10mL) 에 용해하여, 가열 환류하에서 4시간 교반하였다. 반응액에 불화암모늄 수용액을 첨가하고, 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 무수황산마그네슘으로 건조시킨 후, 용매를 감압하에서 증류 제거하였다. 얻어진 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (헥산:아세트산에틸=2:3) 에 의해 정제함으로써, 3-(4-피리딜)푸란-2-카르복실산에틸 (133㎎, 45%) 을 얻었다.
1H NMR (CDCl3, δ ppm): 1.33 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 4.34 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 6.66 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.51 (d, J = 6.2 Hz, 2H), 7.63 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 8.66 (d, J = 6.2 Hz, 2H).
공정 2
참고예 13 과 동일하게 실시하고, 3,4-디메틸피리딘 대신에 4-메틸피리딘을 사용하여, 푸란-2-카르복실산에틸 대신에 공정 1 에서 얻어진 3-(4-피리딜)푸란-2-카르복실산에틸 (133㎎, 0.612m㏖) 로부터 표기 화합물 ad (35.3㎎, 18%) 를 얻었다.
1H NMR (CDCl3, δ ppm): 5.21 (br s, 2H), 6.69 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 6.87 (d, J = 6.1 Hz, 2H), 7.18-7.21 (m, 2H), 7.55 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 8.36 (d, J = 6.1 Hz, 2H), 8.43 (d, J = 6.1 Hz, 2H).
[참고예 31]
2-아미노-4-(3-푸릴)-5-(4-피리딜)티아졸 (화합물 ae)
참고예 13 과 동일하게 실시하고, 3,4-디메틸피리딘 대신에 4-메틸피리딘을 사용하여, 푸란-3-카르복실산에틸 (502㎎, 3.58m㏖) 로부터 표기 화합물 ae (216㎎, 25%) 를 얻었다.
1H NMR (CD3OD, δ ppm): 6.38 (d, J= 2.8 Hz, 1H), 7.36 (d, J = 6.3 Hz, 2H), 7.50 (dd, J = 2,3, 2.8 Hz, 1H), 7.67 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 8.41 (d, J = 6.3 Hz, 2H).
[참고예 32]
N-[5-브로모-4-(3-푸릴)티아졸-2-일]카르바민산 tert-부틸 (화합물 af)
참고예 7 과 동일하게 실시하고, 2-아세틸푸란 대신에 3-아세틸푸란 (1.00g, 8.82m㏖) 을 사용함으로써 2-아미노-5-브로모-4-(3-푸릴)티아졸을 얻었다. 참고예 8 과 동일하게 실시하고, 2-아미노-5-브로모-4-(2-푸릴)티아졸 대신에 2-아미노-5-브로모-4-(3-푸릴)티아졸로부터 표기 화합물 af (845㎎, 28%) 를 얻었다.
1H NMR (CDCl3, δ ppm): 1.54 (s, 9H), 6.97 (dd, J = 0.9, 1.7 Hz, 1H), 7.46 (dd, J =1.7, 1.7 Hz, 1H), 8.07 (0.9, 1.7 Hz, 1H).
[제제예 1]
정제 (화합물 1)
통상적인 방법에 의해 다음의 조성으로 이루어지는 정제를 조제한다. 화합물 1 (40g), 유당 (286.8g) 및 감자전분 (60g) 을 혼합하고, 여기에 히드록시프로필셀룰로오스의 10% 수용액 (120g) 을 첨가한다. 이 혼합물을 통상적인 방법에 의해 혼련하고, 조립(造粒)하여 건조시킨 후, 정립(整粒)하여 타정용 과립으로 한다. 여기에 스테아르산마그네슘 (1.2g) 을 첨가 혼합하고, 직경 8㎜ 의 절굿공이를 가진 타정기 (기쿠스이사 제조 RT-15형) 로 타정하여 정제 (1정당 활성성분 20㎎ 을 함유한다) 를 얻는다.
처방 화합물 1 20㎎
유당 143.4㎎
감자전분 30㎎
히드록시프로필셀룰로오스 6㎎
스테아르산마그네슘 0.6㎎
200㎎
[제제예 2]
정제 (화합물 86)
화합물 86 (40g) 을 사용하여, 제제예 1 과 동일하게 실시해서 표기 정제 (1정당 활성성분 20㎎ 을 함유한다) 를 얻는다.
처방 화합물 86 20㎎
유당 143.4㎎
감자전분 30㎎
히드록시프로필셀룰로오스 6㎎
스테아르산마그네슘 0.6㎎
200㎎
[제제예 3]
주사제 (화합물 99)
통상적인 방법에 의해 다음의 조성으로 이루어지는 주사제를 조제한다. 화합물 99 (1g) 및 D-만니톨 (5g) 을 주사용 증류수에 첨가 혼합하고, 또 염산 및 수산화나트륨 수용액을 첨가하여 pH 를 6 으로 조정한 후, 주사용 증류수에 의해 전체량을 1000mL 로 한다. 얻어진 혼합액을 유리 바이알에 2mL 씩 무균적으로 충전하여, 주사제 (1바이알당 활성성분 2㎎ 을 함유한다) 를 얻는다.
처방 화합물 99 2㎎
D-만니톨 10㎎
염산 적량
수산화나트륨 수용액 적량
주사용 증류수 적량
2.00mL
본 발명에 의해, 티아졸 유도체 또는 그 약리학적으로 허용되는 염을 유효성 분으로서 함유하는 아데노신 A2A 수용체 길항제, 아데노신 A2A 수용체 길항작용을 가지고, 아데노신 A2A 수용체가 관여하는 각종 질환의 치료 및/또는 예방에 유용한 티아졸 유도체 또는 그 약리학적으로 허용되는 염 등이 제공된다.

Claims (50)

  1. 일반식 (Ⅰ)
    Figure 112006045163155-PCT00088
    {식 중,
    n 은 0∼3 의 정수를 나타내고,
    R1 은 치환 또는 비치환의 시클로알킬,
    치환 또는 비치환의 아릴,
    치환 또는 비치환의 지환식 복소환기 또는
    치환 또는 비치환의 방향족 복소환기
    를 나타내고,
    R2 는 할로겐,
    치환 또는 비치환의 저급 알킬,
    치환 또는 비치환의 저급 알케닐,
    치환 또는 비치환의 저급 알키닐,
    치환 또는 비치환의 시클로알킬,
    치환 또는 비치환의 아릴,
    치환 또는 비치환의 아르알킬,
    치환 또는 비치환의 지환식 복소환기,
    치환 또는 비치환의 방향족 복소환기,
    치환 또는 비치환의 지환식 복소환 알킬,
    치환 또는 비치환의 방향족 복소환 알킬,
    -NR5R6 (식 중,
    R5 및 R6 은 동일하거나 또는 다르며,
    수소원자,
    치환 또는 비치환의 저급 알킬,
    치환 또는 비치환의 저급 알케닐,
    치환 또는 비치환의 저급 알키닐,
    치환 또는 비치환의 저급 알카노일,
    치환 또는 비치환의 시클로알킬,
    치환 또는 비치환의 아릴,
    치환 또는 비치환의 아르알킬,
    치환 또는 비치환의 지환식 복소환기,
    치환 또는 비치환의 방향족 복소환기,
    치환 또는 비치환의 지환식 복소환 알킬 또는
    치환 또는 비치환의 방향족 복소환 알킬
    을 나타낸다),
    -OR7 (식 중,
    R7 은 수소원자,
    치환 또는 비치환의 저급 알킬,
    치환 또는 비치환의 저급 알카노일,
    치환 또는 비치환의 시클로알킬,
    치환 또는 비치환의 아릴,
    치환 또는 비치환의 아르알킬,
    치환 또는 비치환의 지환식 복소환기,
    치환 또는 비치환의 방향족 복소환기,
    치환 또는 비치환의 지환식 복소환 알킬 또는
    치환 또는 비치환의 방향족 복소환 알킬
    을 나타낸다) 또는
    -COR8 [식 중,
    R8 은 수소원자,
    치환 또는 비치환의 저급 알킬,
    치환 또는 비치환의 저급 알케닐,
    치환 또는 비치환의 저급 알키닐,
    치환 또는 비치환의 시클로알킬,
    치환 또는 비치환의 아릴,
    치환 또는 비치환의 아르알킬,
    치환 또는 비치환의 지환식 복소환기,
    치환 또는 비치환의 방향족 복소환기,
    치환 또는 비치환의 지환식 복소환 알킬,
    치환 또는 비치환의 방향족 복소환 알킬,
    -NR9R10 (식 중,
    R9 및 R10 은 동일하거나 또는 다르며,
    수소원자,
    치환 또는 비치환의 저급 알킬,
    치환 또는 비치환의 저급 알케닐,
    치환 또는 비치환의 저급 알키닐,
    치환 또는 비치환의 저급 알카노일,
    치환 또는 비치환의 저급 알콕시,
    치환 또는 비치환의 시클로알킬,
    치환 또는 비치환의 아릴,
    치환 또는 비치환의 아르알킬,
    치환 또는 비치환의 지환식 복소환기,
    치환 또는 비치환의 방향족 복소환기,
    치환 또는 비치환의 지환식 복소환 알킬 또는
    치환 또는 비치환의 방향족 복소환 알킬
    을 나타낸다) 또는
    -OR11 (식 중,
    R11 은 수소원자,
    치환 또는 비치환의 저급 알킬,
    치환 또는 비치환의 저급 알케닐,
    치환 또는 비치환의 저급 알키닐,
    치환 또는 비치환의 시클로알킬,
    치환 또는 비치환의 아릴,
    치환 또는 비치환의 아르알킬,
    치환 또는 비치환의 지환식 복소환기,
    치환 또는 비치환의 방향족 복소환기,
    치환 또는 비치환의 지환식 복소환 알킬 또는
    치환 또는 비치환의 방향족 복소환 알킬
    을 나타낸다) 를 나타낸다] 를 나타내고,
    R3 및 R4 는 동일하거나 또는 다르며,
    수소원자,
    치환 또는 비치환의 저급 알킬,
    치환 또는 비치환의 저급 알케닐,
    치환 또는 비치환의 저급 알키닐,
    치환 또는 비치환의 아르알킬,
    치환 또는 비치환의 지환식 복소환 알킬,
    치환 또는 비치환의 방향족 복소환 알킬,
    -COR12 [식 중,
    R12 는 수소원자,
    치환 또는 비치환의 저급 알킬,
    치환 또는 비치환의 저급 알케닐,
    치환 또는 비치환의 저급 알키닐,
    치환 또는 비치환의 시클로알킬,
    치환 또는 비치환의 아릴,
    치환 또는 비치환의 아르알킬,
    치환 또는 비치환의 지환식 복소환기,
    치환 또는 비치환의 방향족 복소환기,
    치환 또는 비치환의 지환식 복소환 알킬,
    치환 또는 비치환의 방향족 복소환 알킬,
    -NR13R14 (식 중,
    R13 및 R14 는 동일하거나 또는 다르며,
    수소원자,
    치환 또는 비치환의 저급 알킬,
    치환 또는 비치환의 저급 알케닐,
    치환 또는 비치환의 저급 알키닐,
    치환 또는 비치환의 저급 알카노일,
    치환 또는 비치환의 저급 알콕시,
    치환 또는 비치환의 시클로알킬,
    치환 또는 비치환의 아릴,
    치환 또는 비치환의 아르알킬,
    치환 또는 비치환의 지환식 복소환기,
    치환 또는 비치환의 방향족 복소환기,
    치환 또는 비치환의 지환식 복소환 알킬 또는
    치환 또는 비치환의 방향족 복소환 알킬
    을 나타낸다) 또는
    -OR15 (식 중,
    R15 는 수소원자,
    치환 또는 비치환의 저급 알킬,
    치환 또는 비치환의 저급 알케닐,
    치환 또는 비치환의 저급 알키닐,
    치환 또는 비치환의 시클로알킬,
    치환 또는 비치환의 아릴,
    치환 또는 비치환의 아르알킬,
    치환 또는 비치환의 지환식 복소환기,
    치환 또는 비치환의 방향족 복소환기,
    치환 또는 비치환의 지환식 복소환 알킬 또는
    치환 또는 비치환의 방향족 복소환 알킬
    을 나타낸다)
    를 나타낸다]
    를 나타내지만,
    단,
    R1 이 치환 또는 비치환의 페닐이고, 또한 n 이 0 일 때,
    R2 는 치환 또는 비치환의 6-옥소-1,6-디히드로피리다진-3-일이 아니다}
    로 나타내는 티아졸 유도체 또는 그 약리학적으로 허용되는 염을 유효성분으로서 함유하는 아데노신 A2A 수용체 길항제.
  2. 제 1 항에 있어서,
    R1 이 치환 또는 비치환의 아릴 또는 치환 또는 비치환의 방향족 복소환기인 아데노신 A2A 수용체 길항제.
  3. 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서,
    n 이 0 인 아데노신 A2A 수용체 길항제.
  4. 제 1 항 내지 제 3 항 중 어느 한 항에 있어서,
    R2 가 치환 또는 비치환의 저급 알킬, 치환 또는 비치환의 아릴, 치환 또는 비치환의 지환식 복소환기, 치환 또는 비치환의 방향족 복소환기, 치환 또는 비치환의 지환식 복소환 알킬, 치환 또는 비치환의 방향족 복소환 알킬 또는 -COR8 (식 중, R8 은 상기와 동일한 의미이다) 인 아데노신 A2A 수용체 길항제.
  5. 제 1 항 내지 제 3 항 중 어느 한 항에 있어서,
    R2 가 치환 또는 비치환의 아릴인 아데노신 A2A 수용체 길항제.
  6. 제 1 항 내지 제 3 항 중 어느 한 항에 있어서,
    R2 가 치환 또는 비치환의 지환식 복소환기 또는 치환 또는 비치환의 방향족 복소환기인 아데노신 A2A 수용체 길항제.
  7. 제 1 항 내지 제 3 항 중 어느 한 항에 있어서,
    R2 가 -COR8 (식 중, R8 은 상기와 동일한 의미이다) 인 아데노신 A2A 수용체 길항제.
  8. 제 1 항 내지 제 4 항 및 제 7 항 중 어느 한 항에 있어서,
    R8 이 수소원자, 치환 또는 비치환의 저급 알킬, 치환 또는 비치환의 저급 알케닐, 치환 또는 비치환의 저급 알키닐, 치환 또는 비치환의 시클로알킬, 치환 또는 비치환의 아릴, 치환 또는 비치환의 아르알킬, 치환 또는 비치환의 지환식 복소환기, 치환 또는 비치환의 방향족 복소환기, 치환 또는 비치환의 지환식 복소환 알킬 또는 치환 또는 비치환의 방향족 복소환 알킬인 아데노신 A2A 수용체 길항제.
  9. 제 1 항 내지 제 4 항 및 제 7 항 중 어느 한 항에 있어서,
    R8 이 치환 또는 비치환의 시클로알킬, 치환 또는 비치환의 아릴, 치환 또는 비치환의 지환식 복소환기 또는 치환 또는 비치환의 방향족 복소환기인 아데노신 A2A 수용체 길항제.
  10. 제 1 항 내지 제 4 항 및 제 7 항 중 어느 한 항에 있어서,
    R8 이 치환 또는 비치환의 아릴, 치환 또는 비치환의 지환식 복소환기 또는 치환 또는 비치환의 방향족 복소환기인 아데노신 A2A 수용체 길항제.
  11. 제 1 항 내지 제 10 항 중 어느 한 항에 있어서,
    R3 이 수소원자인 아데노신 A2A 수용체 길항제.
  12. 제 1 항 내지 제 10 항 중 어느 한 항에 있어서,
    R3 이 저급 알킬 또는 아르알킬인 아데노신 A2A 수용체 길항제.
  13. 제 11 항 또는 제 12 항에 있어서,
    R4 가 -COR12 (식 중, R12 는 상기와 동일한 의미이다) 인 아데노신 A2A 수용체 길항제.
  14. 제 11 항 또는 제 12 항에 있어서,
    R4 가 -COR12a (식 중, R12a 는 치환 또는 비치환의 저급 알킬, 치환 또는 비치환의 저급 알콕시, 치환 또는 비치환의 시클로알킬, 치환 또는 비치환의 아릴, 치환 또는 비치환의 아르알킬, 치환 또는 비치환의 지환식 복소환기, 치환 또는 비치환의 방향족 복소환기, 치환 또는 비치환의 지환식 복소환 알킬 또는 치환 또는 비치환의 방향족 복소환 알킬을 나타낸다) 인 아데노신 A2A 수용체 길항제.
  15. 제 1 항 내지 제 10 항 중 어느 한 항에 있어서,
    R3 및 R4 가 동일하거나 또는 다르며 -COR12 (식 중, R12 는 상기와 동일한 의미이다) 인 아데노신 A2A 수용체 길항제.
  16. 제 1 항에 있어서,
    n 이 0 이고, R1 이 치환 또는 비치환의 적어도 1개의 산소원자를 함유하는 5원자 고리 방향족 복소환기이고, R2 가 -COR8a (식 중, R8a 는 치환 또는 비치환의 지환식 복소환기를 나타낸다) 인 아데노신 A2A 수용체 길항제.
  17. 제 16 항에 있어서,
    R1 이 치환 또는 비치환의 푸릴인 아데노신 A2A 수용체 길항제.
  18. 제 16 항 또는 제 17 항에 있어서,
    R8a 가 치환 또는 비치환의 적어도 1개의 산소원자를 함유하는 지환식 복소환기인 아데노신 A2A 수용체 길항제.
  19. 제 1 항 내지 제 10 항 및 제 16 항 내지 제 18 항 중 어느 한 항에 있어서,
    R3 이 수소원자이고, R4 가 치환 또는 비치환의 저급 알킬, 치환 또는 비치환의 아르알킬 또는 치환 또는 비치환의 방향족 복소환 알킬인 아데노신 A2A 수용체 길항제.
  20. 제 1 항 내지 제 10 항 및 제 16 항 내지 제 18 항 중 어느 한 항에 있어서,
    R3 이 수소원자이고, R4 가 저급 알킬, 아르알킬 또는 방향족 복소환 알킬인 아데노신 A2A 수용체 길항제.
  21. 제 1 항 내지 제 10 항 및 제 16 항 내지 제 18 항 중 어느 한 항에 있어서,
    R3 및 R4 가 동일하거나 또는 다르며 치환 또는 비치환의 저급 알킬, 치환 또는 비치환의 아르알킬 또는 치환 또는 비치환의 방향족 복소환 알킬인 아데노신 A2A 수용체 길항제.
  22. 제 1 항 내지 제 21 항 중 어느 한 항에 기재된 티아졸 유도체 또는 그 약리학적으로 허용되는 염을 유효성분으로서 함유하는 아데노신 A2A 수용체가 관여하는 질환의 치료 및/또는 예방제.
  23. 제 22 항에 있어서,
    아데노신 A2A 수용체가 관여하는 질환이 파킨슨병인 치료 및/또는 예방제.
  24. 식 (ⅠA)
    Figure 112006045163155-PCT00089
    [식 중,
    R1A 는 치환 또는 비치환의 적어도 1개의 산소원자를 함유하는 5원자 고리 방향족 복소환기 (단, 5-포스포노푸란-2-일 및 5-니트로푸란-2-일 중에서 선택되는 기를 제외한다) 를 나타내고,
    R12 및 n 은 각각 상기와 동일한 의미이고,
    R3A 는 수소원자,
    치환 또는 비치환의 저급 알킬,
    치환 또는 비치환의 저급 알케닐,
    치환 또는 비치환의 저급 알키닐,
    치환 또는 비치환의 아르알킬,
    치환 또는 비치환의 지환식 복소환 알킬,
    치환 또는 비치환의 방향족 복소환 알킬 또는
    -COR12A (식 중, R12A 는 상기 R12 와 동일한 의미이다)
    를 나타내고,
    R2A 는 치환 또는 비치환의 저급 알킬,
    치환 또는 비치환의 저급 알케닐,
    치환 또는 비치환의 저급 알키닐,
    치환 또는 비치환의 시클로알킬,
    치환 또는 비치환의 아릴,
    치환 또는 비치환의 아르알킬,
    치환 또는 비치환의 지환식 복소환기,
    치환 또는 비치환의 방향족 복소환기 (단, 2-푸릴을 제외한다),
    치환 또는 비치환의 지환식 복소환 알킬,
    치환 또는 비치환의 방향족 복소환 알킬,
    -NR5R6 (식 중, R5 및 R6 은 각각 상기와 동일한 의미이다),
    -OR7 (식 중, R7 은 상기와 동일한 의미이다) 또는
    -COR8 (식 중, R8 은 상기와 동일한 의미이다)
    를 나타낸다]
    로 나타내는 티아졸 유도체 또는 그 약리학적으로 허용되는 염.
  25. 제 24 항에 있어서,
    R1A 가 치환 또는 비치환의 푸릴인 티아졸 유도체 또는 그 약리학적으로 허용되는 염.
  26. 제 24 항 또는 제 25 항에 있어서,
    n 이 0 인 티아졸 유도체 또는 그 약리학적으로 허용되는 염.
  27. 제 24 항 내지 제 26 항 중 어느 한 항에 있어서,
    R2A 가 치환 또는 비치환의 저급 알킬, 치환 또는 비치환의 아릴, 치환 또는 비치환의 지환식 복소환기, 치환 또는 비치환의 방향족 복소환기, 치환 또는 비치환의 지환식 복소환 알킬, 치환 또는 비치환의 방향족 복소환 알킬 또는 -COR8 (식 중, R8 은 상기와 동일한 의미이다) 인 티아졸 유도체 또는 그 약리학적으로 허용되는 염.
  28. 제 24 항 내지 제 26 항 중 어느 한 항에 있어서,
    R2A 가 치환 또는 비치환의 아릴인 티아졸 유도체 또는 그 약리학적으로 허용되는 염.
  29. 제 24 항 내지 제 26 항 중 어느 한 항에 있어서,
    R2A 가 치환 또는 비치환의 지환식 복소환기 또는 치환 또는 비치환의 방향족 복소환기인 티아졸 유도체 또는 그 약리학적으로 허용되는 염.
  30. 제 24 항 내지 제 26 항 중 어느 한 항에 있어서,
    R2A 가 -COR8 (식 중, R8 은 상기와 동일한 의미이다) 인 티아졸 유도체 또는 그 약리학적으로 허용되는 염.
  31. 제 30 항에 있어서,
    R8 이 수소원자, 치환 또는 비치환의 저급 알킬, 치환 또는 비치환의 저급 알케닐, 치환 또는 비치환의 저급 알키닐, 치환 또는 비치환의 시클로알킬, 치환 또는 비치환의 아릴, 치환 또는 비치환의 아르알킬, 치환 또는 비치환의 지환식 복소환기, 치환 또는 비치환의 방향족 복소환기, 치환 또는 비치환의 지환식 복소환 알킬 또는 치환 또는 비치환의 방향족 복소환 알킬인 티아졸 유도체 또는 그 약리학적으로 허용되는 염.
  32. 제 30 항에 있어서,
    R8 이 치환 또는 비치환의 시클로알킬, 치환 또는 비치환의 아릴, 치환 또는 비치환의 지환식 복소환기 또는 치환 또는 비치환의 방향족 복소환기인 티아졸 유도체 또는 그 약리학적으로 허용되는 염.
  33. 제 30 항에 있어서,
    R8 이 치환 또는 비치환의 아릴, 치환 또는 비치환의 지환식 복소환기 또는 치환 또는 비치환의 방향족 복소환기인 티아졸 유도체 또는 그 약리학적으로 허용되는 염.
  34. 제 24 항 내지 제 33 항 중 어느 한 항에 있어서,
    R3A 가 수소원자인 티아졸 유도체 또는 그 약리학적으로 허용되는 염.
  35. 제 24 항 내지 제 33 항 중 어느 한 항에 있어서,
    R3A 가 저급 알킬 또는 아르알킬인 티아졸 유도체 또는 그 약리학적으로 허용되는 염.
  36. 제 24 항 내지 제 33 항 중 어느 한 항에 있어서,
    R3A 가 -COR12A (식 중, R12A 는 상기와 동일한 의미이다) 인 티아졸 유도체 또는 그 약리학적으로 허용되는 염.
  37. 제 36 항에 있어서,
    R12A 가 치환 또는 비치환의 저급 알킬, 치환 또는 비치환의 저급 알콕시, 치환 또는 비치환의 시클로알킬, 치환 또는 비치환의 아릴, 치환 또는 비치환의 아르알킬, 치환 또는 비치환의 지환식 복소환기, 치환 또는 비치환의 방향족 복소환기, 치환 또는 비치환의 지환식 복소환 알킬 또는 치환 또는 비치환의 방향족 복소환 알킬인 티아졸 유도체 또는 그 약리학적으로 허용되는 염.
  38. 제 24 항 내지 제 37 항 중 어느 한 항에 있어서,
    R12 가 치환 또는 비치환의 저급 알킬, 치환 또는 비치환의 저급 알콕시, 치환 또는 비치환의 시클로알킬, 치환 또는 비치환의 아릴, 치환 또는 비치환의 아르알킬, 치환 또는 비치환의 지환식 복소환기, 치환 또는 비치환의 방향족 복소환기, 치환 또는 비치환의 지환식 복소환 알킬 또는 치환 또는 비치환의 방향족 복소환 알킬인 티아졸 유도체 또는 그 약리학적으로 허용되는 염.
  39. 식 (ⅠB)
    Figure 112006045163155-PCT00090
    (식 중,
    n 및 R1A 는 각각 상기와 동일한 의미이고,
    R3B 는 수소원자,
    치환 또는 비치환의 저급 알킬,
    치환 또는 비치환의 저급 알케닐,
    치환 또는 비치환의 저급 알키닐,
    치환 또는 비치환의 아르알킬 또는
    치환 또는 비치환의 지환식 복소환 알킬,
    치환 또는 비치환의 방향족 복소환 알킬
    을 나타내고,
    R4B 는 치환 또는 비치환의 저급 알킬,
    치환 또는 비치환의 저급 알케닐,
    치환 또는 비치환의 저급 알키닐,
    치환 또는 비치환의 아르알킬 또는
    치환 또는 비치환의 지환식 복소환 알킬,
    치환 또는 비치환의 방향족 복소환 알킬
    을 나타내고,
    R8B 는 수소원자,
    치환 또는 비치환의 저급 알킬,
    치환 또는 비치환의 저급 알케닐,
    치환 또는 비치환의 저급 알키닐,
    치환 또는 비치환의 시클로알킬,
    치환 또는 비치환의 아릴,
    치환 또는 비치환의 아르알킬,
    치환 또는 비치환의 지환식 복소환기,
    치환 또는 비치환의 방향족 복소환기,
    치환 또는 비치환의 지환식 복소환 알킬 또는
    치환 또는 비치환의 방향족 복소환 알킬
    을 나타낸다)
    로 나타내는 티아졸 유도체 또는 그 약리학적으로 허용되는 염.
  40. 제 39 항에 있어서,
    R1A 가 치환 또는 비치환의 푸릴인 티아졸 유도체 또는 그 약리학적으로 허용되는 염.
  41. 제 39 항 또는 제40 항에 있어서,
    n 이 0 인 티아졸 유도체 또는 그 약리학적으로 허용되는 염.
  42. 제 39 항 내지 제 41 항 중 어느 한 항에 있어서,
    R8B 가 치환 또는 비치환의 적어도 1개의 산소원자를 함유하는 지환식 복소환기인 티아졸 유도체 또는 그 약리학적으로 허용되는 염.
  43. 제 39 항 내지 제 42 항 중 어느 한 항에 있어서,
    R3B 가 수소원자인 티아졸 유도체 또는 그 약리학적으로 허용되는 염.
  44. 제 43 항에 있어서,
    R4B 가 저급 알킬, 아르알킬 또는 방향족 복소환 아르알킬인 티아졸 유도체 또는 그 약리학적으로 허용되는 염.
  45. 제 24 항 내지 제 44 항 중 어느 한 항에 기재된 티아졸 유도체 또는 그 약리학적으로 허용되는 염을 유효성분으로서 함유하는 의약.
  46. 제 24 항 내지 제 44 항 중 어느 한 항에 기재된 티아졸 유도체 또는 그 약리학적으로 허용되는 염을 유효성분으로서 함유하는 아데노신 A2A 수용체 길항제.
  47. 제 24 항 내지 제 44 항 중 어느 한 항에 기재된 티아졸 유도체 또는 그 약리학적으로 허용되는 염을 유효성분으로서 함유하는 아데노신 A2A 수용체가 관여하는 질환의 치료 및/또는 예방제.
  48. 제 24 항 내지 제 44 항 중 어느 한 항에 기재된 티아졸 유도체 또는 그 약리학적으로 허용되는 염을 유효성분으로서 함유하는 중추신경질환의 치료 및/또는 예방제.
  49. 제 24 항 내지 제 44 항 중 어느 한 항에 기재된 티아졸 유도체 또는 그 약리학적으로 허용되는 염을 유효성분으로서 함유하는 파킨슨병의 치료 및/또는 예방제.
  50. 일반식 (Ⅰ)
    Figure 112006045163155-PCT00091
    (식 중, n, R1, R2, R3 및 R4 는 각각 상기와 동일한 의미이다) 로 나타내는 티아졸 유도체 또는 그 약리학적으로 허용되는 염의 유효량을 투여하는 것을 특징으로 하는 아데노신 A2A 수용체가 관여하는 질환의 치료 및/또는 예방방법.
KR1020067012796A 2003-12-26 2004-12-24 티아졸 유도체 KR101168625B1 (ko)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP2003432777 2003-12-26
JPJP-P-2003-00432777 2003-12-26
PCT/JP2004/019778 WO2005063743A1 (ja) 2003-12-26 2004-12-24 チアゾール誘導体

Publications (2)

Publication Number Publication Date
KR20060126519A true KR20060126519A (ko) 2006-12-07
KR101168625B1 KR101168625B1 (ko) 2012-07-30

Family

ID=34736491

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
KR1020067012796A KR101168625B1 (ko) 2003-12-26 2004-12-24 티아졸 유도체

Country Status (22)

Country Link
US (4) US7718808B2 (ko)
EP (2) EP1700856B1 (ko)
JP (1) JP4638355B2 (ko)
KR (1) KR101168625B1 (ko)
CN (1) CN1902196B (ko)
AU (1) AU2004309279B2 (ko)
BR (1) BRPI0418082B8 (ko)
CA (1) CA2551611C (ko)
CY (2) CY1117132T1 (ko)
DK (2) DK3002283T3 (ko)
EA (1) EA013249B1 (ko)
ES (2) ES2555308T3 (ko)
HK (1) HK1091837A1 (ko)
HU (1) HUE025659T2 (ko)
LT (1) LT3002283T (ko)
NO (1) NO338017B1 (ko)
PL (2) PL3002283T3 (ko)
PT (2) PT1700856E (ko)
SI (2) SI3002283T1 (ko)
TW (1) TWI349550B (ko)
WO (1) WO2005063743A1 (ko)
ZA (1) ZA200606027B (ko)

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
KR20120023019A (ko) * 2009-04-28 2012-03-12 교와 핫꼬 기린 가부시키가이샤 운동 장해 치료제

Families Citing this family (36)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
TW200524887A (en) * 2003-10-27 2005-08-01 Lundbeck & Co As H N-thiazol-2-yl-benzamide derivatives
EA200700707A1 (ru) 2004-09-22 2007-08-31 Х. Лундбекк А/С Производные 2-ациламинотиазола
EP1868616A2 (en) * 2005-03-29 2007-12-26 The University of Maryland, Baltimore Inhibitors for extracellular signal-regulated kinase docking domains and uses therefor
US7674912B2 (en) * 2005-04-25 2010-03-09 H. Lundbeck A/S Pro-drugs of N-thiazol-2-yl-benzamide derivatives
US20100280023A1 (en) * 2005-06-23 2010-11-04 Kyowa Hakko Kogyo Co., Ltd. Thiazole derivatives
DK1921077T3 (en) 2005-08-02 2017-10-23 Kyowa Hakko Kirin Co Ltd Means for treating and / or preventing sleep disorders
WO2007022415A2 (en) * 2005-08-18 2007-02-22 Pharmacopeia, Inc. Substituted 2-aminothiazoles for treating neurodegenerative diseases
EP1983980A4 (en) 2006-01-25 2010-05-05 Synta Pharmaceuticals Corp THIAZOL AND THIADIAZOL COMPOUNDS FOR USES IN RELATION TO INFLAMMATION AND IMMUNITY
NZ575346A (en) * 2006-09-01 2012-02-24 Vertex Pharma 5- (2-furyl)-1, 3-thiazole derivatives useful as inhibitors of phosphatidylinositol 3-kinase
GB0701426D0 (en) * 2007-01-25 2007-03-07 Univ Sheffield Compounds and their use
WO2009015236A1 (en) * 2007-07-23 2009-01-29 Synosia Therapeutics 4-hydroxy-4-methyl-piperidine-1-carboxylic acid (4-methoxy-7-morpholin-4-yl-benzothiazol-2-yl)-amide for the treatment of post-traumatic stress disorder
TWI473614B (zh) * 2008-05-29 2015-02-21 Kyowa Hakko Kirin Co Ltd Anti-analgesic inhibitors
EP2322223A4 (en) * 2008-07-23 2012-08-22 Kyowa Hakko Kirin Co Ltd THERAPEUTIC AGENT AGAINST MIGRAINE
CN101747327B (zh) * 2008-12-02 2013-03-27 中国人民解放军军事医学科学院毒物药物研究所 芳酰胺基噻唑类衍生物及其制备方法和用途
EP2198710A1 (de) * 2008-12-19 2010-06-23 Bayer CropScience AG Verwendung von 5-Pyridin-4yl-(1,3)Thiazole zur Bekämpfung phytopathogener Pilze
US8426590B2 (en) * 2009-03-23 2013-04-23 Cipla Limited Process for the preparation of doxazosin and salts thereof
UA113383C2 (xx) * 2009-09-02 2017-01-25 Терапевтичний агент для лікування тривожних розладів
UA110097C2 (uk) * 2009-09-02 2015-11-25 Терапевтичний агент для лікування розладів настрою
WO2011047129A1 (en) * 2009-10-15 2011-04-21 Southern Research Institute Treatment of neurodegenerative diseases, causation of memory enhancement, and assay for screening compounds for such
CA2809830C (en) 2010-08-27 2019-09-10 Calcimedica, Inc. Compounds comprising n-acyl-2-amino-1,3-thiazole for modulating intracellular calcium
WO2012027965A1 (en) * 2010-09-01 2012-03-08 Glaxo Group Limited Novel compounds
WO2012113774A1 (en) * 2011-02-24 2012-08-30 Nerviano Medical Sciences S.R.L. Thiazolylphenyl-benzenesulfonamido derivatives as kinase inhibitors
WO2013170115A1 (en) 2012-05-11 2013-11-14 Abbvie Inc. Pyridazine and pyridine derivatives as nampt inhibitors
RU2534617C2 (ru) * 2012-09-21 2014-11-27 Федеральное государственное бюджетное образовательное учреждение высшего профессионального образования "Оренбургский государственный университет" Регулятор коллективного поведения ("чувство кворума") у бактерий
US9512116B2 (en) 2012-10-12 2016-12-06 Calcimedica, Inc. Compounds that modulate intracellular calcium
EP2878339A1 (en) * 2013-12-02 2015-06-03 Siena Biotech S.p.A. SIP3 antagonists
MA41090A (fr) * 2014-12-03 2017-10-10 H Lundbeck As Antagoniste de a2a faiblement dosé pour le traitement du tdah et de la maladie de parkinson
JOP20200093A1 (ar) 2015-01-09 2017-06-16 Kyowa Kirin Co Ltd طريقة لإنتاج مشتق ثيازول
ES2578363B1 (es) * 2015-01-22 2017-01-31 Palobiofarma, S.L. Moduladores de los receptores A3 de adenosina
JO3544B1 (ar) * 2015-03-19 2020-07-05 Kyowa Kirin Co Ltd عامل علاجي للاختلال الوظيفي في الفص الجبهي
WO2016160938A1 (en) * 2015-04-02 2016-10-06 Abbvie Inc. N-(1,3-thiazol-2-yl)pyrimidine-5-carboxamides as trpv3 modulators
ES2676535B1 (es) * 2017-01-20 2019-04-29 Palobiofarma Sl Moduladores de los receptores a3 de adenosina
CN109293652B (zh) * 2017-07-24 2021-10-22 四川科伦博泰生物医药股份有限公司 一种取代的噻唑衍生物及其用途
WO2019072143A1 (zh) * 2017-10-11 2019-04-18 上海迪诺医药科技有限公司 4-氨基吡啶衍生物、其药物组合物、制备方法及应用
GB202011996D0 (en) * 2020-07-31 2020-09-16 Adorx Therapeutics Ltd Antagonist compounds
GB2615307A (en) * 2022-01-28 2023-08-09 Adorx Therapeutics Ltd Antagonist compounds

Family Cites Families (86)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
IT1183061B (it) * 1984-07-31 1987-10-05 Zambon Spa Composti dotati di attivita'antiallergica
US4666138A (en) * 1985-09-06 1987-05-19 Dearman Timothy Charles External reforming pipe clamp
EP0372125A1 (en) 1988-11-08 1990-06-13 Akzo N.V. Oxazole and thiazole derivatives
IE68593B1 (en) 1989-12-06 1996-06-26 Sanofi Sa Heterocyclic substituted acylaminothiazoles their preparation and pharmaceutical compositions containing them
US5166203A (en) 1990-08-30 1992-11-24 Kanebo, Ltd. Quinolinecarboxylic acid derivatives, antibacterial agent containing the same
FR2677356B1 (fr) 1991-06-05 1995-03-17 Sanofi Sa Derives heterocycliques d'acylamino-2 thiazoles-5 substitues, leur preparation et compositions pharmaceutiques en contenant.
GB9204958D0 (en) 1992-03-06 1992-04-22 Fujisawa Pharmaceutical Co Thiazole derivatives
CA2132724A1 (en) 1992-04-10 1993-10-28 Robert Zamboni Thiazole-substituted benzyl alcohols as leukotriene antagonists
FR2692893B1 (fr) 1992-06-24 1994-09-02 Sanofi Elf Dérivés alkylamino ramifiés du thiazole, leurs procédés de préparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent.
AU689972B2 (en) 1994-11-29 1998-04-09 Hisamitsu Pharmaceutical Co., Inc. Antibacterial preparation or bactericide comprising 2-aminothiazole derivative and/or salt thereof
WO1997003058A1 (fr) 1995-07-07 1997-01-30 Taisho Pharmaceutical Co., Ltd. Derives de 4-alkylthiazoline
JPH1087490A (ja) 1996-09-10 1998-04-07 Sagami Chem Res Center インターロイキン６生産抑制剤、骨吸収抑制剤、抗骨粗鬆症剤、及びチアゾール化合物
BR9810151A (pt) 1997-06-19 2000-08-08 Du Pont Pharm Co Composto, composição farmacêutica e método para tratamento ou prevenção de uma desordem tromoboembólica
DE69821132T2 (de) 1997-10-27 2004-10-21 Takeda Chemical Industries Ltd 1,3-thiazole als adenosine a3 rezeptor antagonisten zur behandlung von asthma, allergien und diabetes
JPH11209284A (ja) 1998-01-27 1999-08-03 Sagami Chem Res Center 骨形成促進剤
AU4506399A (en) 1998-06-05 1999-12-30 Novartis Ag Aryl pyridinyl thiazoles
AU761267C (en) 1998-09-09 2007-08-09 Metabasis Therapeutics, Inc. Novel heteroaromatic inhibitors of fructose 1,6-bisphosphatase
US6756360B1 (en) 1998-12-24 2004-06-29 Metabasis Therapeutics, Inc. Combination of FBPase inhibitors and insulin sensitizers for the treatment of diabetes
DE69926400T2 (de) * 1998-12-24 2006-05-24 Metabasis Therapeutics Inc., San Diego Zusammensetzung enthaltend insulin-sensibilisierenden wirkstoffe und inhibitoren der fruktose-1,6-bisphosphatase (fbpase) zur behandlung von diabetes
RU2001129155A (ru) 1999-03-26 2003-08-10 Еро-Сельтик С.А. (Lu) Соединения с арильными заместителями (варианты), фармацевтическая композиция и способ лечения расстройства, чувствительного к блокаде натриевых каналов у млекопитающего, способ лечения, профилактики различных заболеваний или уменьшения интенсивности гибели или потери нейронов (варианты), способ облегчения или предупреждения эпилептических припадков у животного (варианты), соединение - радиоактивный лиганд для участка связывания в натриевом канале
JP3333774B2 (ja) 1999-04-23 2002-10-15 武田薬品工業株式会社 ５−ピリジル−１，３−アゾール化合物、その製造法及び用途
JP2000302680A (ja) 1999-04-23 2000-10-31 Takeda Chem Ind Ltd 脳保護剤
CN1156471C (zh) * 1999-04-23 2004-07-07 武田药品工业株式会社 5-吡啶基-1,3-唑系化合物、它们的制备方法及用途
WO2001010865A1 (fr) * 1999-08-06 2001-02-15 Takeda Chemical Industries, Ltd. INHIBITEURS DE p38MAP KINASE
JP2001114690A (ja) * 1999-08-06 2001-04-24 Takeda Chem Ind Ltd ｐ３８ＭＡＰキナーゼ阻害剤
AR035016A1 (es) 1999-08-25 2004-04-14 Takeda Chemical Industries Ltd Composicion de azol promotor de produccion/secrecion de neurotrofina, compuesto prodroga del mismo, composicion farmaceutica que lo comprende y uso del mismo para preparar esta ultima.
SK8892002A3 (en) 1999-12-22 2003-04-01 Metabasis Therapeutics Inc Novel bisamidate phosphonate prodrugs, process for their preparation and use thereof
CN1426303A (zh) 2000-01-19 2003-06-25 奥尔顿有限公司 噻唑、咪唑和噁唑化合物以及与蛋白老化相关疾病的治疗
TWI284639B (en) 2000-01-24 2007-08-01 Shionogi & Co A compound having thrombopoietin receptor agonistic effect
JP2002302488A (ja) * 2000-03-30 2002-10-18 Takeda Chem Ind Ltd 置換１，３−チアゾール化合物、その製造法および用途
WO2001074811A2 (en) 2000-03-30 2001-10-11 Takeda Chemical Industries, Ltd. Substituted 1,3-thiazole compounds, their production and use
US7563774B2 (en) 2000-06-29 2009-07-21 Metabasis Therapeutics, Inc. Combination of FBPase inhibitors and antidiabetic agents useful for the treatment of diabetes
CN101301294A (zh) 2000-07-06 2008-11-12 症变治疗公司 Fbp酶抑制剂与抗糖尿病药联合用于治疗糖尿病
JP2002053566A (ja) 2000-08-11 2002-02-19 Japan Tobacco Inc チアゾール化合物及びその医薬用途
AU2002213467A1 (en) 2000-10-11 2002-04-22 Chemocentryx, Inc. Modulation of ccr4 function
EP1345890A1 (en) 2000-11-17 2003-09-24 Novo Nordisk A/S Glucagon antagonists/inverse agonists
GB0028383D0 (en) 2000-11-21 2001-01-03 Novartis Ag Organic compounds
CA2436739A1 (en) * 2000-12-26 2002-07-04 Takeda Chemical Industries, Ltd. Combination agent
JP2002302458A (ja) * 2000-12-26 2002-10-18 Takeda Chem Ind Ltd 併用薬
US20040097555A1 (en) 2000-12-26 2004-05-20 Shinegori Ohkawa Concomitant drugs
WO2002051836A1 (fr) 2000-12-27 2002-07-04 Kyowa Hakko Kogyo Co., Ltd. Inhibiteur de dipeptidyl peptidase iv
EP1359910A4 (en) 2000-12-29 2006-07-05 Alteon Inc PROCESS FOR THE TREATMENT OF GLAUCOM II B
EP1353676A4 (en) 2000-12-29 2006-05-31 Alteon Inc METHOD FOR THE TREATMENT OF FIBROUS OR OTHER INDICATIONS
JP4145654B2 (ja) 2001-01-26 2008-09-03 塩野義製薬株式会社 トロンボポエチン受容体アゴニスト作用を有する環状化合物
EP1394154A4 (en) * 2001-03-23 2005-05-18 Takeda Pharmaceutical HETEROCYCLIC DERIVATIVE WITH FIVE MEMBERS OF ALKANOIC ACID
WO2002079204A1 (fr) 2001-03-28 2002-10-10 Kyowa Hakko Kogyo Co., Ltd. Derive 8-thiazolyl[1,2,4]triazolo[1,5-c]pyrimidine
GB2375517A (en) 2001-05-17 2002-11-20 Reckitt Benckiser A water-soluble injection moulded container
WO2002094798A1 (fr) 2001-05-23 2002-11-28 Nippon Soda Co.,Ltd. Preparation de composes thiazole
US7144903B2 (en) 2001-05-23 2006-12-05 Amgen Inc. CCR4 antagonists
WO2002100433A1 (en) * 2001-06-11 2002-12-19 Takeda Chemical Industries, Ltd. Medicinal compositions
EP1407770B1 (en) 2001-06-26 2013-06-05 Takeda Pharmaceutical Company Limited Tgf-beta superfamily production/secretion promoter
WO2003015777A1 (en) 2001-08-13 2003-02-27 Lion Bioscience Ag Nr1h4 nuclear receptor binding compounds
EP1285914B1 (en) 2001-08-13 2007-12-19 PheneX Pharmaceuticals AG Nr1h4 nuclear receptor binding compounds
TWI330183B (ko) 2001-10-22 2010-09-11 Eisai R&D Man Co Ltd
WO2003037451A1 (en) * 2001-11-01 2003-05-08 Samuel Stone Golfing aid
WO2003039529A1 (en) 2001-11-07 2003-05-15 4Sc A.G. Selective antibacterial agents
JP2005510508A (ja) 2001-11-08 2005-04-21 藤沢薬品工業株式会社 アデノシンアンタゴニストとしてのチアゾールピリダジノン類
US6620811B2 (en) 2001-11-19 2003-09-16 Hoffmann-La Roche Inc. Isonicotin- and nicotinamide derivatives of benzothiazoles
CN1319967C (zh) 2002-01-18 2007-06-06 安斯泰来制药有限公司 2－酰基氨基噻唑衍生物或其盐
WO2003062215A1 (en) 2002-01-25 2003-07-31 Kylix Pharmaceuticals B.V. 4(hetero-) aryl substituted (thia-/oxa-/pyra) zoles for inhibition of tie-2
US20030158199A1 (en) 2002-01-25 2003-08-21 Kylix, B.V. Novel compounds for inhibition of Tie-2
WO2003072554A1 (en) 2002-02-28 2003-09-04 Takeda Chemical Industries, Ltd. Azole compounds
US7338969B2 (en) 2002-03-08 2008-03-04 Quonova, Llc Modulation of pathogenicity
US7335779B2 (en) 2002-03-08 2008-02-26 Quonova, Llc Modulation of pathogenicity
US7462635B2 (en) 2002-03-14 2008-12-09 Takeda Pharmaceutical Company Limited Thiazole and oxazole VDAC regulator
US20030236287A1 (en) * 2002-05-03 2003-12-25 Piotrowski David W. Positive allosteric modulators of the nicotinic acetylcholine receptor
JP2003335680A (ja) 2002-05-21 2003-11-25 Otsuka Pharmaceut Factory Inc Ａｃａｔ−１阻害剤
EA011707B1 (ru) 2002-06-11 2009-04-28 Инститьют Оф Медисинал Молекьюлар Дизайн. Инк. Лекарственное средство для лечения нейродегенеративных заболеваний
PL215132B1 (pl) 2002-06-27 2013-10-31 Novo Nordisk As Pochodna arylokarbonylowa jako srodek terapeutyczny, jej zastosowanie i kompozycja farmaceutyczna ja zawierajaca
FR2842523A1 (fr) * 2002-07-17 2004-01-23 Sanofi Synthelabo Derives d'acylaminothiazole, leur preparation et leur application en therapeutique
CN100381429C (zh) 2002-08-07 2008-04-16 霍夫曼-拉罗奇有限公司 噻唑衍生物
NZ540161A (en) 2002-10-30 2008-03-28 Vertex Pharma Compositions useful as inhibitors of rock and other protein kinases
US20040235925A1 (en) * 2002-12-17 2004-11-25 Pharmacia Corporation Method for the treatment, prevention, or inhibition of a CNS disorder and/or pain and inflammation using a combination of duloxetine, venlafaxine or atomoxetine and a cyclooxygenase-2 selective inhibitor and compositions thereof
US20040192743A1 (en) 2003-02-12 2004-09-30 Mjalli Adnan M.M. Substituted azole derivatives as therapeutic agents
JP4629657B2 (ja) * 2003-04-11 2011-02-09 ハイ・ポイント・ファーマスーティカルズ、エルエルシー １１β−ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼ１型化活性化合物
EA200501607A1 (ru) * 2003-04-14 2006-06-30 ДЗЕ ИНСТИТЬЮТС ФОР ФАРМАСЬЮТИКАЛ ДИСКАВЕРИ, ЭлЭлСи Замещённые фенилалкановые кислоты
MXPA05011539A (es) * 2003-04-30 2006-01-23 Inst For Pharm Discovery Inc Acidos carboxilicos sustituidos con heterociclo como inhibidores de la proteina tirosina-fosfatasa-1b.
GB0313914D0 (en) * 2003-06-16 2003-07-23 Smithkline Beecham Corp Compounds
EP1664006A2 (en) * 2003-09-06 2006-06-07 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Modulators of atp-binding cassette transporters
US20060015494A1 (en) 2003-11-26 2006-01-19 Keating Brett M Use of image similarity in selecting a representative visual image for a group of visual images
EA200700707A1 (ru) 2004-09-22 2007-08-31 Х. Лундбекк А/С Производные 2-ациламинотиазола
DK1921077T3 (en) * 2005-08-02 2017-10-23 Kyowa Hakko Kirin Co Ltd Means for treating and / or preventing sleep disorders
EP2322223A4 (en) * 2008-07-23 2012-08-22 Kyowa Hakko Kirin Co Ltd THERAPEUTIC AGENT AGAINST MIGRAINE
TWI548411B (zh) * 2009-04-28 2016-09-11 Kyowa Hakko Kirin Co Ltd Exercise disorder treatment
UA110097C2 (uk) * 2009-09-02 2015-11-25 Терапевтичний агент для лікування розладів настрою
UA113383C2 (xx) * 2009-09-02 2017-01-25 Терапевтичний агент для лікування тривожних розладів

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
KR20120023019A (ko) * 2009-04-28 2012-03-12 교와 핫꼬 기린 가부시키가이샤 운동 장해 치료제

Also Published As

Publication number Publication date
US8420827B2 (en) 2013-04-16
HUE025659T2 (en) 2016-04-28
US20100256361A1 (en) 2010-10-07
BRPI0418082A (pt) 2007-04-17
DK1700856T3 (en) 2015-12-14
SI1700856T1 (sl) 2016-02-29
CA2551611A1 (en) 2005-07-14
JP4638355B2 (ja) 2011-02-23
CA2551611C (en) 2013-06-25
EA200601235A1 (ru) 2006-12-29
ZA200606027B (en) 2021-04-28
NO20063446L (no) 2006-09-08
US20130267509A1 (en) 2013-10-10
WO2005063743A1 (ja) 2005-07-14
US8889718B2 (en) 2014-11-18
AU2004309279B2 (en) 2010-07-15
AU2004309279A1 (en) 2005-07-14
PT1700856E (pt) 2016-02-19
TWI349550B (en) 2011-10-01
EP3002283B1 (en) 2017-06-14
US7718808B2 (en) 2010-05-18
US20110105486A1 (en) 2011-05-05
ES2555308T3 (es) 2015-12-30
BRPI0418082B8 (pt) 2021-05-25
EP1700856A1 (en) 2006-09-13
PL1700856T3 (pl) 2016-05-31
CN1902196B (zh) 2010-12-29
CY1117132T1 (el) 2017-04-05
CY1119261T1 (el) 2018-02-14
TW200529830A (en) 2005-09-16
HK1091837A1 (en) 2007-01-26
SI3002283T1 (en) 2018-06-29
ES2629414T3 (es) 2017-08-09
EP1700856B1 (en) 2015-11-11
US20070105919A1 (en) 2007-05-10
CN1902196A (zh) 2007-01-24
KR101168625B1 (ko) 2012-07-30
LT3002283T (lt) 2017-09-11
NO338017B1 (no) 2016-07-18
EP1700856A4 (en) 2009-06-24
EP3002283A1 (en) 2016-04-06
BRPI0418082B1 (pt) 2019-09-24
EA013249B1 (ru) 2010-04-30
PT3002283T (pt) 2017-08-30
PL3002283T3 (pl) 2017-10-31
JPWO2005063743A1 (ja) 2007-07-19
DK3002283T3 (en) 2017-07-10
US7880013B2 (en) 2011-02-01

Similar Documents

Publication Publication Date Title
KR101168625B1 (ko) 티아졸 유도체
DK1921077T3 (en) Means for treating and / or preventing sleep disorders
JP4310109B2 (ja) ピラゾリル基を置換基として有する含窒素縮合環化合物およびその医薬組成物
US11014881B2 (en) Hepatitis B capsid assembly modulators
WO2013170112A1 (en) Nampt inhibitors
MXPA06007357A (en) Thiazole derivative

Legal Events

Date Code Title Description
A201 Request for examination
E701 Decision to grant or registration of patent right
GRNT Written decision to grant
FPAY Annual fee payment

Payment date: 20150708

Year of fee payment: 4

FPAY Annual fee payment

Payment date: 20160603

Year of fee payment: 5

FPAY Annual fee payment

Payment date: 20170511

Year of fee payment: 6

FPAY Annual fee payment

Payment date: 20180611

Year of fee payment: 7

FPAY Annual fee payment

Payment date: 20190612

Year of fee payment: 8